Text
                    

Больше химической литературы и прочих полезных материалов для химиков на https://vk.com/chemzone More chemistry books and other useful resources for chemists are available on https://vk.com/chemzone СНВйПИЕ vk.com/chemzone
COMPREHENSIVE ORGANIC CHEMISTRY The Synthesis and Reactions of Organic Compounds CHAIRMAN AND DEPUTY CHAIRMAN OF THE EDITORIAL BOARD SIR DEREK BARTON, F.R.S. AND W. DAVID OLLIS, F.R.S, Volume 2 Nitrogen Compounds Edited by I. O. SUTHERLAND Universily of Liverpool e PERGAMON PRESS D NEW YORK • TORONTO . SYDNEY PARIS FRANKFURT
ОБЩАЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ том 3 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ Перевод с английского канд. хим. паук А. Я. ЧЕРНЯКА Под ред. акад. Н. К. КОЧЕТКОВА и канд. хим. паук Л. В. БАКИНОВСКОГО МОСКВА, «ХИМИЯ», 1982
УДК 547 Общая органическая химия./Под род. Д. Бартона п У. Д. Оллпса. Т. 3. Азотсодержащие соединения./ Под ред. И. О. Сазерленда.— Пер. с англ./Под ред. Н. К. Кочеткова н Л. В. Бакпновского. — М.: Химия, 1982. — 736 с., нл. Третий том перевода настоящего многотомного издания по* священ азотсодержащим органическим соединениям — аминам, производным гвдроксплампна и гидразина, азоторгаппческим нонам к радикалам, нитренам, нитро- и пнтрозосоедкнениям, иминам, нитронам, нитрилам и изоцианидам; описаны методы получения этих соединении, структура, свойства, реакции, при- менение. Издание предназначено для научных работников, инже- неров-химиков, работающих на предприятиях химической, неф- техимической п других отраслей промышленности, преподава- телей и аспирантов химических н хвмвко-техпологическнх ву- зов, биохимиков и биологов. 736 с., 12 табл., 2210 литературных ссылок. л 1803000000-108 ° "050(01J-82 -Подписное © 1979 Pergamon Press Ltd. © Перевод на русский язык. Издательство «Химия», 1982 г.
СОДЕРЖАНИЕ Предисловие к тому 2 апглнГп hoiq издания 9 ЧАСТЬ 6. АМИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 11 6.1. Алифатические и циклические амины. Дж. Р, Малпасс 11 6.1.I. Методы получения аминов И 6.1.1.1. Алкилирование и деалкилирование аминов 11 6.1.1.2. Методы восстановления 16 6.LI.3. Синтез аминов с помощью реакций присоединения 21 6.1.1.4. Применение металлоргаинческих реагентов в синтезе аминов 24 6.1.1.5. Гидролитические методы получения аминов 27 6.1.1.6. Синтез аминов с помощью внутримолекулярных перегруппиро- вок 28 6.1.1.7. Получение циклических аминов 31 6.1.1.8. Разделение хвральных аминов 37 6.1.2. Свойства аминов 39 6.I.2.I. Структура и стереохимия простейших аминов 39 6.1.2.2. Спектроскопические свойства аминов 45 6.1.2.3. Основность аминов 53 6.I.2.4. Физиологическая активность аминов 58 6.1.3. Реакции аминов 61 6.1.3.1. Нуклеофильные свойства аминов 61 6.1.3.2. Основные свойства, соли четвертичных аммониевых оснований н катализ 67 6.I.3.3. Окисление аминов 72 6.1.3.4. Кислотные свойства аминов 74 6.1.3.5. Введение защитных групп в амины и их удаление 78 6.1.3.6. Реакции азиридинов 81 Литература 86 6.2. Полнфункциональные амины. Дж. М. 3. Гладых, Д. Хартли 91 6.2.1. Ненасыщенные амниы 91 6.2.1.I. Енамины 91 6.2.1.2. Аллиламниы 161 6.2.1.3. Амины алленового ряда 104 6.2.1.4. Инамниы 105 6.2.1.5. Амины ацетиленового ряда НО 6.2.2. Диамнны и полиамины 113 6.2.2.I. М-Диамнны 113 6.2.2.2. 1,2-Диамнны 116 6.2.2.3. 1,3-Диамины 121 6.2.2.4 Полиамииы 123 6.2.3. Амииоспнрты 126 6.2.3.I. 1,1-Амнноспирты 126 6.2.3.2. 1,2-Ампиоспнрты 128 6.2.3.3. 1,3-Амнноспирты 138 6.2.4. Простые амнноэфнры 139 6.2.4.1. 1,1 -Амнноэфнры 139 6.2.4.2. 1,2-Аминоэфкры 143 6.2.4.3. 1,3-Аминоэфиры 145 6.2.4.4. Макроциклические аминоэфиры 146 6.2.5. Галоген амины (С-галогсизамещеиные) 148 6.2.5.1. а-Галогенамииы 148 6.2.52. P-Гало! енамины 155 6.2.5.3. у-Галогеиамины 159 Литература 161 s
S/иолрешДожеских аминов Вечные ,?Рт7е™"нь""ро«"™ческ|1е амины Полнфупкциоиальные ароматические амины Свойства ароматических аминов в 3. Ароматические амины. 6.3.1-1- 6.3.1.2. 6.3.1.3. 6.3.1.4- 6.3.2. й Ч 2 1 Основность 6 3 2 2 Спектроскопические свойства 6 3 2 3 Физиологические свойства 633 Реакции ароматических аминов 6 3 3.1. Реакции с азотистой кислотой Б.з'з'2. Ацилирование 63 3 3 Алкилирование и арилнроваиие 6 3 ЗЛ Образование изоцианатов и производных мочевины 6.3.3.5. Окисление 6 3 3.6. Реакции с. альдегидами и кетонами 6.3.3.7. Галогенирование, нитрование и сульфирование 6 3.3.8. Реакции а.минофеиолов и N-феиилгндрокснламина 6.3.3.9. Реакции ароматических диаминов и феинлгпдразнна Литература 6.4 . Производные гидроксиламииа. Дж. С. Робертс 6.4.1. Методы получения производных гидроксиламииа 6.4.1.1. Номенклатура и вводные замечания 6.4.1.2. N-Моиозамещенные ациклические гпдрокенламины 6.4.1.3. О-За.мещснные ациклические гпдрокенламины 6.4.1.4. N.N-Дизамещенные ациклические гидроксиламниы 674.1.5. ЦО-Дизамещенные ациклические гидроксиламниы 6.4.1.6. К.М.О-Тризамещештые ациклические гидроксиламниы 6.4.1.7. N.N-Днзамещештые циклические гидроксиламниы 6.4.1.8. N.N.O-Тризамещеииые циклические гидроксиламниы (7) 6.4.1.9. N.O-Ди- и М,М,О-триза.мещениые циклические гидроксиламниы (8) и (9) 6.4.2. Физические свойства производных гидроксиламииа 6.4.2. 1, Структура и стереохимические свойства 64.2.2. Спектроскопические и кислотно-основные свойства 6.4.3. Реакции производных гидроксиламина 6.4.3.1. Нуклеофильные свойства 6.4.3.2. Окисление и восстановление 6.4.3.3. Перегруппировки 6.4.4. Оксиды аминов 6.4.4.1. Методы получения 6.4.4.2. Физические свойства 6.4.4.3. Реакции 6.4.5. Нитроксиды кНп' ^ведение- Методы получения влЙ P«S?a стереохимия и спектроскопические свойства Лтература СПИН™аЯ Л°ВуШКа " СПШ10вая «етео 6.5 Производные гидразина и родственные с------- - -3-1. Алифатические, ацпк'шческнр п ,7„ ‘ ‘ гидразины и полифуикцио. аИ" щ,кличе«ие 6-01.1. Методы получения 1ЩИОиалЬ||1« системы Реакции'13 " СтеРеох"мая I-ндразил-радикалы 168 168 168 176 181 182 191 191 193 195 196 196 201 203 206 207 211 214 218 220 224 228 228 228 229 231 231 232 232 233 234 234 238 238 240 240 240 243 245 247 247 247 248 251 251 255 259 262 263 268 268 268 275 278 284 285 285 гидразины. арнл- 6.5.1.2. 6.5.1.3. 6.5.1.4. 6.5.2. 6.5.2.1. 6
в.5.2.2. Циклические азосоедииения 287 6.5.23. Ароматические азосоедииения 288 6.5.2Л. Мопозамсщепиые диазены и дипмииы 289 6.5.25. цис-транс-Изомерия 289 6.5.2.6. Термическое и фотохимическое разложение 290 65.2.7. Прочие реакции азосоединеиий 294 6.5.2.8. Азоксисоедииення 296 6.5.2.Э. Азодиоксисоединения 299 6.5.3. Диазосоедииеиия 300 6.5.3.I. Методы получения 300 6.5.3.2. Реакции 305 6.5.4. Азиды 313 6.5.4.1. Методы получения 313 6,5.4.2. Структура и устойчивость 315 6.5.4.3. Реакции 316 6.5.5. Системы, содержащие полиазафрагмеиты 326 Литература 329 6.6. Азоторганические ионы и радикалы, нитрены и родственные частицы. Т. Л. Джилкрист 334 6.6.1. И-Галогепамины и катионы нитрения 335 6.6.1.1. Методы получения N-галогенаминов 335 6.6.1.2. Реакции с олефинами 336 6.6.1.3. Реакции с ароматическими соединениями 339 6.6.1.4. Хлорирование связей С—Н. Реакция Гофмана — Лефлера 340 6.6.1.5. Перегруппировки N-хлорамииов. Промежуточное образование ионов питрепня 341 6.6.1.6. Прочие реакции N-хлораминов 343 6.6.2. Азоторганические анионы 344 6.6.3. Азоторганические радикалы 348 6.6.3.I. Аминильиые радикалы 348 6.6.3.2. Радикалы амннпя 351 6.6.4. Нитрены 353 6.6.4.1. Методы генерирования 354 66.4.2. Структура 359 6.6.4.3. Реакции 359 Литература 367 ЧАСТЬ 7. НИТРО- и НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ. Р. Дж. Кумбс 372 7.1. Нитрозосоединения 372 7.1.1. Методы получения алифатических и ароматических иитрозосо- сдииеинй 372 7.1.2. Свойства иитрозосоединений 382 7.1.3. Реакции иитрозосоединений 387 7.1.4. Иитрозоловые кислоты 399 7.2. Нитросоединения 399 7.2.1. Методы получения ароматических и алифатических иитросоеди- пеппй 399 7.2.2. Свойства питросоедпнеиий 411 7.2.3. Реакции питросоедпнеиий 419 7.3. Нитриты и нитраты 440 7.3.1. Эфиры азотпегой кислоты 440 7.3.2. Эфиры азотной кислоты 445 7.4. Нитрозамины 449 7.4.1. Методы получения N-питрозосоединений 449 7.4.2. Свойства М-пптрозосоедш1еш|й 451 7.4.3. Реакции N-иитрозосоединений 454 7.5. Нитрамины 459 7.5.1. Методы получения нитраминов 459 7
7 5.2. Свойства нитраминов 461 7'5.3. Реакции нитраминов 463 Литература ' 466 ЧАСТЬ 8. ИМИНЫ, НИТРОНЫ. НИТРИЛЫ II изоцилииды. Дж. Тэннант '476 8.1. Азометины 476 8.1.1. Введение 476 8 111. Общие методы создания С = М-свяЗн 476 8 112. Геометрическая (син-анти) изомерия, прототропная таутомерия н молекулярные перегруппировки азометпнов 488 8.1.2. Алифатические, алициклические и содержащие ароматические заместители азометппы 494 8.1.2.1. Специфические методы синтеза простых азометпнов 494 8.1.2.2. Реакции простых азометпнов 499 8.1.2.3. Циклические азометнцы с малым циклом (азирины, азетипы и родственные соединения) 547 8.1.2.4. Сопряженные полиазаены 559 8.1.3. Имидоплгало1енпды и родственные соединения 576 8.1.З.1. Методы получения имндоилгалогенидов и родственных соедине- ний 577 8.1.3.2. Реакции импдонлгалогенндов и родственных соединений 581 8.1.4. Имидаты и родственные соединения _ 598 8.1.4.1. Методы получения имндатов, тнонмидатов и родственных со- единений 598 8.14.2. Реакции имидатов, тнонмидатов и родственных соединений 601 8.1.5. Амидины и родственные соединения 607 8.1.5.1. Методы получения амидинов и родственных соединений 607 8.1.5.2. Реакции амидинов и родственных соединений 609 8.1.6. Днполярные системы 613 8.1.6.1. Методы получения N-оксндов азометинов (нитронов) 613 8.1.6.2. Реакции N-окспдов азометпнов (нитронов) 618 8.1.6.3. Азометипимнпы и азометин-илиды 626 8.1.7. Гетерокумулены 629 8.1.7.1. Методы получения изоцианатов, изотиоцианатов, карбодиимидов и кетенимпнов 630 8.1.7.2. Реакции изоцианатов, изотиоцианатов, карбодцимидов и кетен- иминов 639 8.2. Нитрилы н иэоцианиды 8.2.1. Введение 8.2.2. Нитрилы 8.2.2.1. Общие методы получения алифатических, алициклических и аро- матических нитрилов 8.2.2.2. Реакции алифатических, алициклических и ароматических нит- рилов 8.2.3. Полнциаиосоедннеиня o n o V Методы получения полицианосоедпиеинн о.2.3.2. Реакции полициацосоединепий 8.2.4. Днполярные системы 8.2.4.1. Методы синтеза оксидов нитрилов, нитрплимицов и ннтрил-илп- 8 82.5. Имщшипды”108 НИТРИЛОВ' читрилцминов п питрил-плидов ЯОЧ О Методы получения изоциаиидов O.2.O.2. Реакции изоциаиидов Литература Предметный указатель 647 647 647 647 661 677 677 683 692 693 695 700 700 702 711 728 в
ПРЕДИСЛОВИЕ К ТОМУ 2 АНГЛИЙСКОГО ИЗДАНИЯ Классификация материала органической химии, в основе которой лежат химические особенности функциональных групп, стала уже традиционной. Этот принцип классификации не потерял своего значения, несмотря на возникновение других подходов к систематизации, например, таких, в основе которых лежат механизмы реакции. Традиционный подход, который был принят при написании «Общей органической химии», позволяет уделить особое внимание реакциям органических соединений и современным методам синтеза. Химики-органики, за- нимающиеся научно-исследовательской пли преподавательной деятельностью, ощущают наибольшую потребность в информации подобного рода. Можно на- деяться, что принятый в даиио*м томе принцип систематизации даст возможность специалистам и тем, для кого органическая химия является менее знакомой дис- циплиной, достаточно легко отыскать необходимую информацию. Основные руководства по органической химии, такие, как Губен-Вейль, со- держат полную сводку методов синтеза и реакций. Имеется также большое число монографий, которые столь же подробно охватывают специальные разделы органической химии. «Общая органическая химия» является попыткой найти компромиссное решение между специализацией н огромным объемом материала. Поэтому внимание было сконцентрировано на критическом отборе включаемого в книгу материала, и это накладывало особую ответственность на составителей. Сколь успешно справились они с этой задачей, ясно покажет то, как будет вос- принята эта книга химиками-органиками. Характерными чертами научных исследований в прошедшие два десятилетня были развитие новых синтетических методов и увеличение числа функциональных групп, используемых в органической химии. Эти успехи стали возможны благо- даря мастерству н энтузиазму талантливых исследователей, а также применению физических методов при установлении структур, использованию эффективных методов разделения и признанию общих закономерностей, сформулированных специалистами по физической органической химии. Побудительным мотивом этих исследований, приведших к успехам, был поиск путей к полному синтезу при- родных соединений сложной структуры. Вехами на этом пути являются синтезы стрихнина, резерпина, витамина Bi2> макролидных антибиотиков, антибиотиков р-лактамной природы и простагландинов. Потребность в синтетических соеди- нениях, которые должны отвечать специальным требованиям, например требова- ниям, предъявляемым фармацевтической промышленностью, также создает по- стоянный стимул для разработки эффективных методов синтеза. Отмечая эти достижения, некоторые ученые (средн них редко встречаются химикн-органпкн) считают органическую хнмнв наукой, достигшей полного раз- вития н даже отживающей свой век, и обращаются к биологической науке, переживающей, по их мнению, больший подъем и дающей ббльшие стимулы к исследованиям. Ограниченность этой точки зрения становится очевидной при знакомстве с материалом, изложенным в «Общей органической химии». Не- смотря на все возрастающее количество утонченных приемов н методов, пока 9
,ся при проведении синтезов в лаборатории аб- далеко не всегда УДа"цЯнф„ЧВОСТн, которая характеризует биохимические содютной стерео- в РеП‘°^Х не сформулированы понятия субстратной сие- „„оиессы. К тому же, в cjM сформулированы на функциональной ццфнчвости, отлнч1ше °ТЧТ0 даа последних десятилетия этого столетия станут основе. Можно ожидал , хИМИИ> н эффективность проводимых в свидетелями пР0ГРесса 1 станет сравнимой с эффективностью про- лабораториях хпмиче пожелатЬ1 чтобЬ1 «Общая органическая ХТя/в"вов скромный вклад как источник информации, а может быть, лжи X источник вдохновения для нынешнего поколения химиков-органнков. Том 2 охватывает соединения, характеризующиеся наличием азот- » фос- форсодержащих функциональных групп, а также карбоновые кислоты и их про- взводные. (В том. 3 перевода вошли части 6—8 английского издания, посвящен- ные азотсодержащим соединениям. —Прим, ред.) Читатель обнаружит, что в последние годы некоторые разделы претерпели существенно большее развитие, чем другие, что и нашло отражение в характере цитируемой литературы. Так, большая доля ссылок, относящихся к последним годам, указывает на прогресс синтетической органической химии. Однако в некоторых более традиционных областях исследований достижения в последние годы менее значительны и доля ссылок, относящихся к более раиинм годам, существенно преследовалась цель дать читателю представление о органической химии. Любая книга подобного типа является результатом и я хотел бы выразить мою искреннюю благодарность выше. В обоих случаях современном состоянии труда ее составителей, .. ..... .. каждому из них. План издания был рассчитан на сжатые сроки, которые очень трудно было выдер- жать, но авторы сделали все, чтобы решить эту задачу. Заслуживают благодар- ности издательство Пергамои Пресс н д-р Колин Дрэйтон за энергичную и эф- тозданХнигн б°ТКУ 3аХЛестыва10щег0 их потока рукописных материалов. Идея “ю □ СЭРУ Дер№У БарТ°ИУ И "Р°феСС^ Оллнсу, Ла- ввичат.,,» Р б° Ы М °° М11ОГОМ обязаны их усилиям и энтузиазму Все хетт, которая тЗеТивоТ'"' МИ™ В“раЖа,0Т также благодарность Джинн Бо- связанными с и3даинем ХГ 3а‘,ИМаЛаСЬ °р1 ^«^‘Онньши вопросами, ме1)е одного из редакторов том’а.И ,,СПР°СТЬ,е Треб°Ва™я "° хР-пе« ЛИВЕРПУЛЬ О. САЗЕРЛЕНД
ЧАСТЬ 6. АМИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 6.1. АЛИФАТИЧЕСКИЕ И ЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ ДЖ- Р. МАЛПАСС (University oj Leicester) 6.1.1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ Существует большое число препаративных методов получения аминов. Многие из них не новы, но выдержали испытание време- нем; упоминание о других, хотя сами реакции и не нашли широ- кого применения, часто встречается в литературе. Границы при- менимости недавно разработанных методов еще предстоит опреде- лить. Из этого множества методов выбраны и кратко изложены ниже принципиально важные методы. Поскольку в синтезе аминов сложной структуры неизбежно приходится использовать более простые амины, распределение материала между этим разделом п разделом 6.1.3 (реакции аминов) является достаточно условным и субъективным. Более детально многие реакции получения аминов рассмотрены в фундаментальных обзорах [1—8]. Из литературы последних лет по возможности были выбраны ссылки обобщаю- щего характера, несмотря на то что при этом в ряде случаев, не- видимому, менее очевидными становятся достижения отдельных авторов. 6.1.1.1. Алкилирование и деалкилирование аминов [1,9,10] В принципе наиболее очевидный путь синтеза аминов заключа- ется в алкилировании аммиака пли другого амина действием ал- кнлгалогеппда. Однако при проведении этой реакции возможно дальнейшее алкилирование (уравнения 1—4). RX + NH3 —> RNH3 X" —> RNH2 (первичный) (1) RX + RNH2 —> R2NH2 X’ —> R2NH (вторичный) (2) RX + R2NH —> R3NH X' —> R3N (третичный) (3) RX + R3N —> R<N X" (четвертичная аммониевая соль) (4) Несмотря на свойственные аминам различия в нуклеофильности, вряд ли можно ожидать, что эти реакции удастся остановить на 11
какой-либо определенной стадии, поэтому значение данного мето- да для лабораторной практики, в общем, ограничено. Однако пер- вичные или вторичные амины во многих случаях довольно успеш- но могут быть получены при использовании достаточного избытка аммиака или первичного амина, соответственно (конечно, если это оправдано экономически и не вызывает трудностей при последую- щем выделении продукта реакции). Используя 1 экв алкилирую- щего агента в реакции со вторичными аминами, можно получить третичные амины с высоким выходом. Наибольшее значение среди реакций данного типа имеет внутримолекулярное аминирование замещенных алканов, в результате которого получают цикличе- ские амины (см. с. 31). Реакционная способность алкилгалогенндов уменьшается в ря- ду; RI > RBr С?> RC1 3> RF. Добавление в реакционную смесь иоднд-иона инициирует обмен галогена и облегчает реакцию с дру- гими галогенидами. Реакционная способность понижается при уве- личении степени замещения в амине или RX; это обстоятельство может быть с успехом использовано, чтобы остановить приведен- ные выше реакции на более ранней стадии. Возрастание степени разветвленности алкильного радикала в RX приводит к увеличе- нию вероятности протекания конкурентного процесса — вызывае- мого аминами Р-элимннирования в соединениях, содержащих под- ходящим образом расположенные атомы водорода. С потенциаль- ной возможностью элиминирования следует считаться также и тогда, когда в качестве нуклеофильного агента используется поп R2N_ для того, чтобы увеличить реакционную способность соот- ветствующего амина. Получение первичных аминов из первичных алкилгалогенндов при действии амида натрия является, как пра- вило, удовлетворительным методом синтеза (незначительные коли- чества алкена удаляются легко), а превращение вторичных ами- нов in situ в их литиевые соли может оказаться полезным при по- лучении третичных аминов (уравнение 5) [11]. [O~lNH+K-BuBr [O”]2nbu'h (5) Избежать опасности элиминирования НХ помогает использование ненасыщенных галогенидов в сочетании с гидрированием на ко- нечной стадии синтеза. Этот вариант позволяет, кроме того, син- тезировать амины, получение которых прямым алкилированием невозможно из-за пространственных затруднений (уравнение 6) [[12]. Et Et Et । „ трет-BuNH-i ] Hj.NI I Me—C—C=CH —---------->- Me—C—CsCH --------> Me— C—C2H6 (6) C1 трет-BuNH rper-BuNH ^Уравнения 1—4 не ограничены только теми случаями, когда л — галоген. В промышленных масштабах с помощью подходящих 12
катализаторов может быть осуществлено прямое превращение спиртов в амины, а в лаборатории для получения аминов тра- диционно используют сложные эфиры. На практике можно встре- титься со множеством примеров подобных превращений, но осо- бенно широко применяют эфиры сульфоновых кислот (например X = п-толуолсульфоиилокси), в частности, для синтеза ампносаха- ров и аминостероидов, причем в соответствии с 5^2-характером реакции наблюдается стереоспецифичность замещения. Получае- мые из спиртов фосфониевые соли гладко реагируют с первичны- ми и вторичными аминами, приводя с высокими выходами со- ответственно к вторичным и третичным аминам (после выделения с помощью основания) (уравнение 7) [13]. + ДМФ или бензол R'R2NH+ R—О—PPh3 ---------------> R'R2NR + O=PPh3 (7) Однако направленное получение конкретных первичных, вто- ричных или третичных аминов методом алкилирования требует, как правило, приемов, позволяющих в большей степени контро- лировать ход реакции. Удачные способы синтеза аминов R3-xNHx, имеющих при азоте атомы водорода (х = 0, 1, 2), можно разде- лить на две группы. В случае синтеза первичных п вторичных аминов несколько связен N—Н (их число соответствует значению х) предваритель- но могут быть блокированы заместителями, из которых по край- ней мере один понижает, кроме того, реакционную способность амина. Остающийся при азоте протон может быть затем удален с помощью основания, и последующее моноалкплнрованпе не ос- ложняется более глубоким алкилированием или конкурентным элиминированием (в случае первичного или вторичного RX). Син- тез завершает удаление защитной группы (или групп). Ниже при- ведены хорошо известные синтезы Габриеля [14] (уравнение 8) и Гипзберга [1, 2] (уравнение 10) наряду с более новыми реак- циями (уравнение 9 [15], 11 [16] и 12 [17]). Особым преимуще- ством последних является использование мягких условии для уда- ления защитных групп па заключительной стадии синтеза. О О BuLI ТГФ RX НС1 HN(SPh)2 -----_'2о'о~с LiN(SPh)2 -—> RN(SP1i)2 -----------* Wft К конц. кислота . или щелочь R2N— SO2Ar -------> R'R2NSO2Ar ------------->" R‘R2NH (8) О) (Ю) 13
(cr,S02)20.CH2c±> r!NHSOiCFs Li/МИ) R2NHj EtjN _78 оС —► R'R2NSO2CF3 основание R*R2NH (И) (ЕЮ)2РОП. СС1, r2nh2 —--------------- R2NHP(OEt)2 Rix основание о О HCI ---> R’R2NH (12) —> R'R2NP(OEt)2 При алкилировании субстрата, в котором блокированы (х + 1) связей N—Н, используют образование четвертичной соли; после- дующее удаление защитных групп приводит к целевому амину (уравнение 13—16). Традиционными примерами являются реак- ции Делепина (уравнение 13) н Риттера (уравнение 14) [1, 2]. Реакция Риттера применима также и к карбениевым ионам, образующимся из алкилгалогенндов при действии кислот Льюиса и из алкенов под влиянием протонных кислот, но при этом следу- ет учитывать возможность перегруппировок карбениевого нона. Образующиеся из аминов и карбонильных соединений имины (азо- метины, основания Шиффа) важны как исходные соединения в синтезе многих аминов. Алкилирование подобных соединений (1) является ключевой стадией в уравнении 15; в уравнение Гб дит стадия алкилирования фосфинпмпнов (2) [18]. вхо- ,N. •N RX R1—N=-CR2 rnh2 EtOH 2 R (13) H2SO4 R*OH -------- « r2c=n R' -------- гидролиз -------* R‘NH2 (14) o--.c r2nh2 R2N=C: r'x R'R2N=C; гидролиз -------R’R2NH (15) (1) X’ R2N=PPh3 (2) R‘R2N—PPIlj •-дрол“> RIR2NH (16) На первый взгляд этот тивпым, когда речь вдет о подход может показаться бесперспек- ои может оказчткго с,,итезе третичных аминов (х = 0). Но четвертичных амипшо» езНым ? тех случаях, когда расщепление бирательным поонесгп» ЫХ солей (Декватерннзация) является из- мер уравнение°П ив ПР" Восста1,овле”1'ч ™ Эмде (нанри- 11 1е 17), или в примере, приведенном в уравнении 18,
где используется циклическая трпазасистема СН2СН=СН2 СНзСН—СН2 г'и prj И-Prl l+ Na, Ilg -I6CH=CH2 СНз—N—СНгРЬ > CH3—N—CH2Ph K'Pr—N—CH2Ph н-Pr Г (17) R2N'XX'NR2 1. Rix R1^ LJ 2-h2°’ D2/n-CH3 <18> NR2 R Деалкилирование аминов, в частности деметилирование, сыгра- ло важную роль в синтезе и при установлении строения, особенно в химии алкалоидов. Успешное применение деалкилирования третичных аминов с помощью бромциана [реакция Брауна (урав- нение 19)] имеет давнюю историю [1—3]; по легкости удаления отдельные группы описываются следующим рядом: аллил, бен- зил > метил > этил и т. д. Для удаления алкильных групп мож- но использовать фосген (С12С=О) или эфиры хлормуравьнной ки- слоты (уравнение 20). Было показано, что фенилхлорформиат (R1 = Ph) [20] является более эффективным реагентом, чем алкиловые сложные эфиры, и дает результаты, сравнимые с ре- зультатами реакции Брауна. По-вндимому, аллилхлорформиат на- столько эффективен как реагент для удаления алкильных групп, что ряд авторов серьезно обсуждает использование простых ал- кильных групп для защиты вторичных аминов во многостадийных синтезах [21]. Деметилирование тропннола (3) действием этого реагента (уравнение 21), протекающее с выходом 77%, выгодно отличается от реакции с этилхлорформиатом (выход 16%) и де- метилирования в условиях реакции Брауна (еще более низкий вы- ход). Закономерности, определяющие избирательность расщепле- ния, еще не выяснены, но, по-видимому, предпочтительными явля- ются разрывы при бензильном и трег-алкильном центрах; так, в случае М.М-диметил-тргт'-бутиламина образуется диметиламин. R3N + BrCN —>- RBr-|-R2NCN ► R2NH (19) (3) Особый интерес для синтеза нередко представляет модифика- ция аминов за счет С-алкплироваипя в а- пли 0-положенпе к атому азота. Однако алкилирование в такое положение (при насыщенном 15
„гярпояном атоме) прямыми методами невозможно, посколь- ку обоазованпе карбаниона рядом с атомом азота крайне новы- голно- гораздо легче генерируется электрофильным «-углеродный атом (со с реакцией Манниха, с; 23). Зеебах описал получение замаскированных вторичных а-ампнокарбанпонов путем питрози- пования вторичных аминов с последующим металлированием в а положение к азоту при низких температурах [22]. Алкилирова- ние можно осуществлять различными алкилгалогенндамн (реакции с карбонильными соединениями, нитроалкепами, «^-непредель- ными кетонами и подобными соединениями здесь не рассмат- риваются), в результате чего получают модифицированные вторич- ные амины. В качестве примера приведена проводимая в одном реакционном сосуде последовательность реакций, завершающаяся удалением нитрозогруппы с помощью НС1 или никеля Ренея (уравнение 22). Другие методы алкилирования при атоме азота и'углерода рассмотрены в последующих разделах. /СНз изО’Рг— C2H5ONO — ElOH /СНз uso-Pr—N 'NO тгф --------------> LiX'fPr- 430)2 /CH2Li изс-Рг—Nz \no PhCHH -CH2CH2Ph -----* изо-Рг—л ,СН2СН2Р11 uso-Pr—tsK 'H HC1 или Ni Ренея (22) Прямое введение аминогруппы в циклические и ациклические алканы, не содержащие функциональных групп, можно осущест- вить действием трихлорида азота в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора [23]. Таким способом удается превратить адамантан в 1-амнноадамантан с выходом 95%. 6.1.1.2. Методы восстановления Многие азотсодержащие соединения различных классов пре- вращаются в амины при восстановлении. Ниже рассмотрены осо- бенности наиболее важных реакций, а также приведен ряд при- меров, отобранных из большого разнообразия полезных, но не очень широко используемых реакций. В полном объеме такие ме- тоды получения аминов изложены в других руководствах [1, 3, 9, 24а]. (1) Восстановление амидов, гидразидов, уретанов, изоцианатов Амиды легко доступны, п их восстановление до соответствую- щих первичных, вторичных или третичных аминов с помощью алюмогцдрнда лития L1AIH4 (уравнение 23) протекает легко п с высокими выходами. При добавлении амида к избытку восста- 16
навливающего реагента реакция обычно протекает без осложпр кий: при недостатке восстановителя из некоторых N N-дизамр шейных амидов можно получить альдегиды [246]. Применение гидрида алюминия дает хорошие выходы аминов в мягких vcio- виях, даже при получении пространственно затрудненных аминов и при использовании ограниченного количества восстановителя. Применение днборапа позволяет провести восстановление более селективно [25] (уравнение 24). Борогидрид натрия можно ис- пользовать только в том случае, когда амид предварительно ак- тивирован путем превращения в четвертичную иминиевую соль (уравнение 25 [26, 27]), однако ацилоксиборогидрид натрия не требует такоГг активации [28]. о II ЫА1Н4 R'CNR2R3 ~Et2O „ЛИ ТГФ* R,CH2W (23) /СО2Ме ,СО2Ме W о NCH2PI1 NCH2Ph О X || Et3o+ “BE., | + NaBHj R'CNR2 pci5R‘C=NR*--------------” r'ch2nri (25) (X = OEt ИЛИ CI) Менее распространено восстановление ацилгндразинов (гидра- зидов), однако оно протекает столь же эффективно, приводя к аминам (уравнение 26). Уретаны (4) и изоцианаты (5) nptf вос- становлении LIA1H4 дают N-метиламины (уравнение 27), в то время как каталитическое гидрирование или обработка натрием в жидком аммиаке сопровождаются потерей карбонильного атома углерода (уравнение 28). || шлиц rcnhnh2 --------*- rch2nh2 о II ЫЛПЦ Ы'АНН RNHCOR ---------► RNHCHs *--------- RN=C==O (4) <5) О И Pd. И2 RNHCOR ------v --Д»- RNH2 или Na, NHa (4) (26) (27) (28) (2) Восстановление азидов и нитросоединений Легкость синтеза азидов в условиях стереоспецифической 8п2-реакции из галогенидов или сульфонатов пли путем присо- единения к алкенам (см. разд. 6.1.1,3) позволяет использовать их Ц.
первичных аминов. L1AIH.1 или диборан обычно для получения перв сохра11С1111см конфигурации, а каталитц. восстанавливают азид CVTCTB1Hl палладиевого или илатиново- ческое ™ДРХГХаРе? ™" несмотря на разбавление а°т. го катализатора пр азотом. В последнем случае м0СферЫ водорода вьд ₽ 'не измеНяетСя „ поэтому дл/н/ суммарный ооъем газа ир.^ должны быть использованы другие блюдення за х А иРк.спектр0СК0Ш1я). Иногда в случае катали- тпческого 'гидрирования выходы свободных аминов после выделе- е Z. данно оказывались заниженными. Это происходило, 8 частного! когда в реакционной среде присутствовали следы хло- рнрованных углеводородов (например, растворителей для снятия спектоов ЯМР), поскольку при их гидрогенолизе выделяется НС1, образующий с амином соль. Это было удачно использовано в слу- чае реакций гидрирования, приводящих к неустойчивым аминам: добавление небольшого количества хлороформа приводит к обра- зованию соли выделяющегося амина; это более мягкий метод за- щиты, чем добавление каких-либо кислот [29]. Применение ката- лизатора Линдлара позволяет избирательно восстанавливать не- насыщенные азиды (уравнение 29) [30]. /=\ ________________ 'К // \ катализатор '-' "---у Линдлара (29) 'N3 NH2 Ограниченная доступности алифатических нитросоединений (по сравнению с ароматическими) снижает их значение для син- теза аминов, несмотря на легкость восстановления. В литературе отмечаются преимущества использования комплексов рутения [например, RuC12 (PPh3) 2I для восстановления нптрогруппы в условиях гомогенного катализа [31]. (3) Восстановление нитрилов, оксимов, гидразонов Реакции восстановления кратных связей углерод — азот за- нимают особое место в арсенале синтетических методов: введение циано!руппы и ее восстановление позволяют нарастить углерод- впинпуПЬ»(УРаВНеНПе 30)’ Каталитическое гидрирование до пер- ~вого ,?В осуществляют в присутствии никеля Ренея, пал- будет свяДи«пла™™в-о катализатора при условии, что амин аХ (с помп„пНпе,В0Л“ (СМ- "Радь-ДУШпй раздел) или в виде акционной смеси/ уксУсного ангидрида, присутствующего в ре- среду Если не ппйипмя ПР” добавлеШш аммиака в’реакционную реагировать1/ / //ХР/,1)СЛОсТОР°«™' амин может вторичные или третичные амиш,Р^у10ЩИМпс« иминами (6), давая ное Направление реакции nn „n' Следует отметить, что созпатель- оправдано [32]. Эффективным аУ ПУТ" В не1<оторых случаях было ется алюмогндрид лития ппЛ осста11авл1ШаЮЩ11М агентом явлЯ- дрид лития, применение гидрида алюминия и в этом 10
случае позволяет осуществить избирательное восстановление в присутствии нитрогрупп и сложноэфирпых группировок и сохпа- НПТЬ незатронутыми сопряженные двойные связи (уравнение 31) [ЭЭ] • „2 RCs.N [RCH=NH] RCH2N'H2 (30) (6) /=Х _Л||^ /=\ г м V(31) '— 44—C==N \—'J W—CH2NH2 Последовательное проведение алкилирования и восстановле- ния позволяет получать вторичные амины из нитрилов (уравнение 32) [34]. Восстановительное удаление циапогруппы было исполь- зовано в синтезе оптически активных аминов из оптически актив- ных аминокислот [35]. + BF; ОМе (EtO)2CH вг; + МеОН | NaBH, RCsN -------------> RC=NEt ------> RC=NEt------—RCH2NHEt (32) Восстановление оксимов (7) и гидразонов (8) в различных ус- ловиях протекает достаточно гладко (уравнение 33) и открывает возможности превращения альдегидов и кетонов в амины. Ката- литическое гидрирование оксимов обычно протекает стереоселек- тивно, с присоединением водорода к менее пространственно затрудненной стороне молекулы (уравнение 35). Реакция с нат- рием в спирте (или сходные условия, для которых характерен термодинамический контроль реакции) может приводить к другой стереохимии продукта восстановления (уравнение 34) [36]. r2C=NOH —> R2CHNH2 <— R2C=NNHR (33) (7) (8) ?н НССНз На. пропанол . 11 3 ----------11- о(- NH2 (экваториальный) (34) | [^ -—у- Ц-6 -NIL (аксиальный) (35) 1 J НОАс 1 ПО' Для восстановления широко используют гидриды металлов, особенно L1A1H.!, который избирательно атакует пространственно затрудненные оксимы с наиболее доступной стороны. Однако в ходе восстановления этим реагентом могут происходить перегруп- пировки (см. с. 33). (4) Восстановительное алкилирование иминов Реакция альдегидов и кетонов с аммиаком или первичными аминами и присутствии восстанавливающего агента (уравнение оь) Называют обычно восстановительным алкилированием амии в, 19
восстановительным аминоалкилнрованием аминированием карбонильных соединений. или восстановительным C=O + H2NR -н2о C=NR восстановление н \| J)C—NHR (36) Амин может быть заменен нитросоедннением пли другим азот- содержащим соединением, превращающимся в первичный амин при восстановлении. Можно предусмотреть меры, сводящие к ми- нимуму дальнейшее алкилирование; так, в синтезе первичных аминов обычно используют избыток аммиака. Избыток первично- го амина в реакционной смеси обеспечивается медленным добав- лением карбонильного соединения; одновременно уменьшается возможность конкурирующей реакции — альдольной конденсации. Наиболее эффективно реакция проходит при использовании ти- пичного катализатора гидрирования (никель Ренея или платина) или при использовании гидридов металлов, например цианоборо- гидрида натрия или лития. Довольно часто реакция сопровожда- ется конкурентно протекающим процессом восстановления. Про- межуточно образующиеся имины могут быть, конечно, получены и другими методами (см. гл. 8.1) п гладко восстановлены с по- мощью L1AIH4 или NaBH4. Для восстановления иминов в оптиче- ски активные амины применяют хиральные борогидрпды [37]. Получение третичных аминов описанным методом было огра- ничено в основном метилированием с использованием метаналя (формальдегида). Восстановительное метилирование с использо- ванием борогидридов (уравнение 37 [38] и 38 [39]), как пра- вило, обладает преимуществами по сравнению с традиционным ме- тодом Эшвайлера — Кларка (уравнение 39). В качестве восста- навливающего агента в последнем методе используют муравп- ную кислоту; его применение иногда осложняется протеканием по- бочных реакций [40]. Фактически эта реакция является частным случаем общей реакции Лёйкарта [41] (уравнение 40); ей можно отдать предпочтение перед другими вариантами восстановитель- ного аминирования, особенно в тех случаях, когда имеются функ- циональные группы, чувствительные к воздействию других восста- навливающих агентов. Амин вводят в реакцию в виде формиата или в виде формильного производного HCONR2. /н PhCH2N^ xEt НСНО, NaBH3CN H2O, pH 6-8 (37) 1. НСНО, MeOH 2. NaBH, * > PhCIKN (38) RNHS + Н2СО (изб.) + НСООН —> —> RNMe2 (39) ;nh + o=c' +hcooh \ I ,N—С—H / I (40) 20
(5) Восстановительное деалкилирование Восстановительное деалкилирование четпон с0Леи можно осуществить действием L1A1H гг"НЬ1х аммоииевых явственным выходом проходит селективп™1ракт,1Чески с Ко- с помощью триэтплборогндрнда лития- этот по лемет,'лирование точником попов Н , обладающих зпачйтел .JaX'" ЯВляется ис- и регенерирующих третичный амин из четгХ укл.еоФилыюстыо соли [42] (уравнение 41). Бензильная групп? » "1? аммоНиевой ЛЯА- легко удаляется каталитическим гидр0Ге((0?(,п ВерТ1,чнь,х С0‘ что эта реакция происходит и в случае свобод??’ тот факт- ляет использовать бензильную группу в качеств dM“H0B. позво- удаленпя алкильных групп использовали и тиоляты Для ненне 42); проведено сравнение этого метода с размбпт (ураВ’ ранее [43]. ДЛ С РазРаоотанными + LiEt3BH CH’NMe’ r -^^77 CH2NMe2 (41) RI EtNMe2 + ------> R—NMc:, I Et PrSLl ГМФТА (42) 6.1.1.3. Синтез аминов с помощью реакций присоединения Нуклеофильное присоединение аммиака и аминов к низшим алкенам протекает с трудом; эта реакция осуществима при повы- шенных температуре и давлении в присутствии катализаторов. Стирол реагирует с аминами (уравнение 43) в присутствии ката- литического количества бутнллптпя (т. е. с литиевой солью ами- на); 1,4-присоедпненпе к диенам в аналогичных условиях приво- дит к аллиламинам [44] (уравнение 44). PhCH=CH2 + Et2NH BuLi, циклогексан PhCH2CH2NEt2 (43) Et2NH BuLl, циклогексан ___________________ NEt2 (44) Неактивированная тройная углерод-углер Д чем Р в01-1Ная ет в условиях нуклеофильного присоединен присутствии ка- связь. Реакция первичного аминаi с а1*е™ е 45) а не к проме- тализатора приводит к имину [45] UPdB ..,,ем 126). Ацети- Жуточно образующемуся енамину (ср. с ур 11ЧНых аминов ленид медн(1) катализирует присоедине е молекулы ацети- (Уравненне 46), причем в реакцию вступаю дв дает еиам11. лена. Присоединение к активированной р Ны [46] (см. разд. 6.2.1). ___ .—. zn(OActe / \_м=СНМе (45) \ )--МНг с<1(ОЛс)2 \_J \----/ 21 НСэСН +
CuCl /Н HCsCH H^I HCsCH + RsNH --► H2C=C CuCI L—с=сн (46) XNR2 R2Nz Подходы к синтезу аминов, использующие способность алкенов к электрофильному присоединению, являются, в общем, более пер- спективными, хотя для превращения первичного аддукта в амин может потребоваться вторая стадия. Разработаны многочисленные методы синтеза азидов и других предшественников аминов. Азид иода присоединяется к алкенам стерео- и региоспецпфично по ионному механизму. Эта реакция лежит в основе схем синтеза азиридинов (см. разд. 6.1.1.7) и азиринов (см. гл. 17.7), однако при восстановлении азидов дибораном и восстановительном удале- нии иода из гидрохлорида амина получают амины (уравнение47) [47]. 1. НС1 2. LiAlH4 LiAlH4 Присоединение изоцианата иода протекает аналогичным обра- зом, приводя к р-иоди.зоцианату и затем к 0-иодуретану (после реакции со спиртом). При каталитическом действии оснований Р-иодуретаны превращаются в азиридины; при действии цинка обычно удаляется иод и образуется уретан (уравнение 48) [48]. 1. INCO 2. МеОН PhCH=CHCH3 - -> PhCHCH2CH3 (48) 3. Zn» ЛсОН, EtjO J hnco2ch3 Непосредственное присоединение азотистоводородной кислоты к напряженным алкенам или алкенам с концевой двойной связью может не сопровождаться перегруппировкой, катализируемой кис- лотами (см. разд. 6.1.1.6), если реакция проводится в присутствии ацетата ртути с последующим восстановительным удалением рту- ти (уравнение 49) [49]. 1. HN3, Hg(oAc)2, ТГФ, Н20 2.К0Н, NaBH., (49) 22
Алкены можно вводить и в реакцию Риттера (см с ,/n R недавно разработанном варианте этой nLv. , од‘ Мнения к алкену применяют нитрат ртути и аиХХ^Тв этом случае за стадиен присоединения также следует восстанете Не промежуточно образующегося ртутьорганического со“ния действием борогидрида. Тем самым избегают использования сил, „ой кислоты и связанной с этим возможности перегруппировки промежуточно образующихся соединений [50]. Други? примеры синтезов, в основе которых лежит электрофильное присоединение к алкенам, встретятся в разделах 6.1.1.4 и 6.1.1.7. Возможно же аминоалкилнрование (уравнение 50) [51]. :с=С/ + со + HN^ + Н2О п ....~ так- алкенов в присутствии катализатора ИЬгОз. нагревание Fe(CO)s, давление •> H-C-C-CH2-n( (50) —с—н+ ;с=о + hn' —С—C—N; (51) Реакция Манниха дает возможность получить разнообразные а-аминоалкильные производные соединений с активным водоро- дом, используя альдегид (обычно формальдегид) и амин [24г] (уравнение 51). Обычно амин используют в виде гидрохлорида; реакцию проводят в слабокислой среде. Уравнение 52 иллюстри- рует аминоалкилнрование циклогексанона, другие примеры реак- ции Манниха приведены в последующих разделах. МеСОС! Для модификации реакции Манниха были предложены новые Удобные источники основания Манниха (часто оии могут быть син- тезированы заранее и в больших количествах). Примеры синтезов таких соединений приведены в уравнениях 53 [5-J и 1° r2nch2nr2 R2N=c№ '0Ас (53) Me2NCH2NMc2 ——Me2N=CH2 Cl (5?1) Кроме того, возможность получения силиловых ^"Р0® ”ых Ф°рм не только кетонов, но и альдегидов, к р „ к_ лот и сложных эфиров расширяет границы применен’’ J£ в 0Рбыч. Ции и позволяет использовать многие соединен,, , Р gblJI0 п0. “х условиях нереакциоииосиособиы [54]. Так™ А прОдукт в ^ено соединение (9)-ключевой "ромежуто ньш прод с«нтезе а-метилен-у-бутпролактоиа (Ю), который в свою 1
собой структурный элемент, присущий многим ХЛ»»«™етр»«11Я. о при. OSiMe3 MC3SICI -° Et3N; ДМФ О 'O I. MeLi 2. Me2N=CH2 CFjCOJ o Me2N- о I. Mel 2. Води. NaHCO3 o (9) (W) Дегидрирование аминов над палладием приводит к иминам, которые могут реагировать как с исходным амином, так и с вво- димым в реакционную среду первичным или вторичным амином, давая соответственно вторичные или третичные амины (например, уравнение 56, выход 90%) [55]. HN Pd PhCH2NHMe ——t [PhCH=NMe] ------------->- PhCH2N? I (56) 1 QU 1—< J 6.1.1.4. Применение металлорганических реагентов в синтезе аминов Борорганические соединения, получаемые из алкенов (в том числе и из пространственно затрудненных алкенов) реагируют с хлорамином (11), гидрокснламин-О-сульфокислотой (12) [56] или О-мезитиленсульфонилгидроксилампном (13) [57] с высокой степенью стереоспецифичности, давая первичные амины (уравне- ние 57). 1 (И)Х=с1; (12)x=oso3h (•») x=oso2 24
Браун разработал метод синтеза вторичных аминов на основе реакции борорганических соединений с алкилазидами. Триалкнл бораны реагируют при нагревании в ксилоле; повышенная реак- ционная способность дналкплхлорборанов позволяет получать „.алкилампны при обычной температуре, а в более жестких усло- виях - и пространственно затрудненные амины. Применение ал- цилднхлорборанов [58] (уравнение 58) еще больше увеличивает скорость реакции и способствует полному использованию алкиль- ных групп при атоме бора. В каждой реакции происходит переме- щение алкильного радикала и отщепление молекулы азота, по- следующий гидролиз во всех случаях приводит к вторичным 'ами- нам с хорошим выходом. Схема синтеза и его стереоспецифичность иллюстрируются уравнением 59. R'BCh R2N—ВС12 + 1 - +N'2 —> R'R2N—BCI2 на н2о R'R2NH (58) R2Na бензол 3.Гидролиз 1.BHCl2-Et2O, BCl3,'пентан 2. < У-N», бензол (59) Для получения третичных аминов борорганические соединения использовали не очень широко, но отдельные примеры подобных синтезов описаны (уравнение 60). Характер последней реакции (как и реакции 57) определяется особенностями структуры произ- водного амина R2NX. Получено аминопронзводное, содержащее две «уходящие» группы, 0-2,4-дпнитрофспил-М-хлоргидроксиламин (И), которое дает возможность переносить сразу две алкильные группы из борорганического соединения на один и тот же атом азота; это позволяет использовать борорганические соединения и Для синтеза циклических аминов. В примере, приведенном в урав- нении 61, образование третьей связи углерод—азот осуществляет- ся обычным способом [59]. R3B + Me2NCI —►—► Me2NR <60) 11,,Рбш'ая схема превращения хлор- и бром производных в ПВРВ11 То„рам1,ны Реакцией реактивов Гриньяра с x^°PaN"1H0M ("йртиие реа„ИамИ1Юм) иллюстрируется уравнением 62. Взапьюд Щ.егоУИВа Гр|||1ьяра с нитрилом н последующий гидро оп0щ0 из- ' Устный Пр°лукта присоединения представляетсо” ное восста- |ю ныи метод С11птсза кеТ0110В1 ОдНако непосредственно Роцц1м"е аДДукта (15) позволяет получить перво' а реактива 63). Пр» “ведения Ра и последующем гидролизе можно д
образуется также двух алкильных заместителей, однако (уравнение 64) [60]. Mg, ei2o RC1 -------> RMgCI - С1МН2 RNH2 и кетон (62) NMgX I! , R'MgX+R2CN —+ R’CR2 LiAll-h nh2 R'CHR2 (63) (15) R'MgX (изб.) + R2CN L Нагревание в толуоле 2, Гидролиз о nh2 R’CR2+R2C—R2 (64) Присоединение алкильной пли арильной группы к углерод- ному атому в a-положении к атому азота происходит при реакции соответствующего литиевого производного с гидразоном (уравне- ние 65) [1, 9]; как известно, при восстановлении образующихся гидразинов водородом в присутствии никелевого или палладиево- го катализатора получаются первичные амины [61]. Исходя из алкилиденарепсульфеиамида (16) —замаскированного амина, можно также получить первичные амины, поскольку связь S—N ,в продукте присоединения легко гидролизуется (уравнение 66) R R --->- NH—^С—N!!2 (65) / \ 2, 1НДРОЛЯЗ / \ Р<1/С / R Li R RL1 \| | гидролиз \| -V /C=NSAr --► /С—NSAr-------и—NH2 (66> (16) Вторичные амины можно получать а-алкилироваиием (уравнение 67). Для метплирс---- фопнйметнлпды (уравнение 68) 26 ПМИИОИ ирования удобно использовать сули- RQ), причем можно видеть, что хираль-
НЫЙ реагент позволяет получить оптически чистый р-хиральпыи центр) {63]. 1НСГЫ“ амии из имина R2 \ R2Mgx \ | /MgX R2 V—NR' ---------> хс—5Г г"дроли, Z 7 ” /С-nhr" (67) о II- ArSCII-j phCH=NPh ---------- О II CH2SAr СН3 , I Ni Ренея I PhCHNHPh ---------»- PhCHNHPh * • (68) Общий принцип «а-алкилнровання» может быт> „ на синтез третичных аминов. Возможность введения₽тпеу°СТРаИеН ных заместителей (уравнение 69) демонстрирует значение мета тт' органических соединении для синтеза пространственно затруднен' ных третичных аминов. Это же подтверждает превращение NN диалкиламндов в амины при действий большого избытка магний органического соединения (уравнение 70); эту реакцию часто нщ зывают реакцией Буво [3]. d 3BuMgBr Et2NCCl3 --------► EhNCBus (69) (70) 6.1.1.5. Гидролитические методы получения аминов [1—3] Как было показано выше, восстановительные “e^11Helilll| в ют превращать амиды, изоцианаты и Родс между азотом и амины; при этом характерно сохранение с углёродноп ча- карбоинльным углеродом (или, в общем у п’аСщепления связи стыо молекулы). При гидролизе в РезУдь 'ется весь дпапа- N—СО образуются амины. Ниже кратк 1ак0 не рассмат- зон гидролитических методов синтеза ами > спосОбЫ введения рнваются подробности механизмов реаки• тся в других ру- Функциональных групп; эти проблемы о ) ' .,клеофильно1”1 атаке ководствах. Амиды менее чувствительны достижениядо- молекулой воды, чем сложные эфиры, поэ у _ 11агревание и ваточной скорости гидролиза обычно Р тве катализатора применение кислоты или основания в и11Ч11Ваются толь- , М- Реакции сольволиза амидной связ! 1ЬдОвание кислотно ° случаями гидролиза (уравнение 71), /реаКцпя ,,PnB0;l!'LIO к^ализатора и соответствующего ^"^шествить избирательную . ,1НУ и сложному эфиру) позволяет У с,юж11оэфнр>1011 г Otofi11"0 По амид"01"1 группе в присутс ‘ амиды, подвер Uto6<> Устойчивые амиды, в частности N ари 27
мртанониу в присутствии трехфтористого бора [1]. Предваритель- ное превращение амида в четвертичную нмпиисвую соль (как по- казано в уравнении 25)_позволяет осуществлять превращение 8 амии под действием одной лишь воды. о ® II RSOH. катализатор II „ R'NHCR2 ——-------------R'NH2 + R3OCR3 (71) R5 = H, Aik Аналогичные методы применяют в случае имидов, а аминолиз с помощью гидразина особенно успению протекает в случае N-замещенных фталимидов в синтезе Габриэля (см. уравнение 8), причем в довольно мягких условиях. Гидролиз сульфонамидов (см. уравнение 10) требует, как правило, жестких условий реак- ции; компонентом наиболее эффективных реагентов является 48%-ная бромистоводородная кислота (в присутствии фенола, связывающего выделяющийся бром). Альтернативные методы — это восстановление натрием в нафталине или днметоксиэтане [1,2]. В соответствии с теорией при гидролизе изоцианатов, изоти- оцианатов, мочевин п уретанов в присутствии кислоты пли осно- вания образуются амины. Удобным методом удаления защитных уретановых групп оказалось действие хлористого водорода в нит- рометане [65]. Образующиеся в ходе деградации по Брауну (см. уравнение 19) цианамиды гидролизуются и декарбоксилиру- ются с помощью разбавленной кислоты. N-Нитрозампны легко гидролизуются до аминов (см. уравнение 22); расщепление п-нит- розо-Ы.М-дпалкилаиилинов является общепризнанным способом удаления защитных групп в синтезе вторичных аминов (уравне- ние 72). он. н2о NR1R2 --------з- R>R2NH + O=N 6.1.1.6. Синтез аминов с помощью внутримолекулярных перегруппировок [1, 66] Перегруппировки могут быть разбиты на две группы: пере- группировки, которые включают миграцию алкильной или ариль- ной группы к электроподефицитному атому азота, и перегруппи- ровки, для которых характерна миграция от азота к углероду. Большинство перегруппировок относится к первой группе, и их принято подразделять на типы А — Г в соответствии с обобщен- ными механизмами, приведенными в уравнениях 73—76. Отдель- ные перегруппировки рассматриваются в разделах, касающихся соответствующих функциональных групп,'Для ознакомления с дан- ными о механизме, стереохимии и степени согласованности актов выброса заместителя X и миграции R читателю следует обратить- ся к этим разделам. г 28
A. O=C=N—R'---- Б O=C=NII-R’-1 B. R‘<=Nrx —R2-C=N~R’ — —> r’nh2 о J1 > r2cnhr’ (73) (74) (75) (76) Ниже поиведены отдельные примеры перегруппировки Гофма- к галогеяашдаи [67) (уравнение 77) а паре- группировки ацилазндов по Курциусу [68] (уравнение 78) Пе- регруппировка ацнлгидроксиламинов (перегруппир ' _,,ппи. отвечает типу А для случая X = ОН (см. выше), _ Р Ру _ ровка Шмидта для карбоновых кислот (уравнение / ) У • (77) /L- ' Ас2О, .ЧаОАс /-\ 2. Гидролиз ) СО2Н з Восстановление ^nh2 Ph (А) •СОЫз СН3(СН2)1бСООН conh2 .Ph (78) (79) \—' \\Нг С11з(СН2)16МНз Различная способность к миграции наблюдается пр’!В1^Нне 80); «ой перегруппировке оксимов и их производи I. СР ым цик. при этом образуются бициклические амины с р Р веде. °м (17) и (18). Аналогичные результаты а^,Д|е 81) перегруппировки Шмидта в случае кето! Р „ ката. “алкенов (уравнение 82; схема применима и к сп ip / 13пРУемон кислотами Льюиса реакции алк~"г "тенне хлора в ^огеиидами азота (уравнение 83) [69]. °™"" Овкой яв- Рисутствии ионов серебра с последующей пер Р- р 84) [70]. U тся е1пе одним примером реакции типа Г (ур перегруппп- Хкеач"Я °Т аТ0Ма й30Та К >'гЛерОдУ 4РподХдействием основания (п^е 'етвертичных аммониевых солен под Д превращение "вРегруппировка Стивенса) (уравнение 8о). ^то 1
начинается с образования плпда (в качестве активирующей груп- пы X могут выступать COR, CO2R, фенил). R R R \| основание \1 - А \ I ^N—СНА -------->- /N-CHX ----> /N—СНХ (85) Выяснение механизма этой реакции шло непростым путем; исто- рия этого вопроса исследована в детальных обзорах [71, 72]. Для многих [I, 2]-процессов показано протекание стадий диссо- циации — рекомбинации, как это изображено в уравнении 86; на основании изучения методом ХИДПЯ предполагается, что реакция идет в клетке растворителя с участием радикальной пары [73]. С процессом образования илидов аллиламмония часто конку- рирует [2,3]-сигматропная перегруппировка; это направление ре- акции лежит в основе одного из вариантов перегруппировки зо
Соммле —Хаузера 171], применимого к бензиламмониевым сетям (уравнение 87). NaOH Н2О, ОХ' Me2N—CHCOPh С-П Р11^ ^Ме Na Nil, NHj Me2N—CHCOPh С- II Pli^ ^Ме Me2N<yHCOPh С—и (86) Ph ЧМе 6.1.1.7. Получение циклических аминов [1, 74] Многие методы, которые были рассмотрены в предыдущих раз- делах, находят применение и в синтезе циклических азотсодержа- щих соединений. Ниже приведены некоторые примеры использова- ния этих методов, однако основное внимание уделено специаль- ным методам синтеза циклических аминов, включая синтез малых циклов. (1) Реакции замещения Образование циклических аминов из 1,4-, 1,5- и 1,6-дигалоген- алканов и аммиака или аминов, как правило, протекает гладко; однако в том случае, когда продуктом реакции является вторич- ный амин, может происходить дальнейшее алкилирование. Для получения азаадамантанового скелета было использовано трпгалогеисодержащее соединение (уравнение 88) [1]. Можно использовать также подходящие галогенамнны, как это было сделано Габриэлем, осуществившим в 1888 г. синтез азиридина. Различия относительных скоростей циклизации в за- висимости от размера цикла можно оценить из данных для гало- генаминов (уравнение 89; R = Н) [75] (см. также табл, на с. 32). Ч—fjiH СН2(сН2)псНут-Вг R-NH R-N > H.Z > HZ V (89) <СНЛ (ау„ 3!
О 2 3 4 Относительная скорость циклизация 0,014 800 14 0,02 (азиридин) (азетидин) (пирролидин) (пиперидин) (азациклогептан) Кпочевымп интермедиатами в синтезе часто являются р-амн- ноеппрты, однако OH-rpvnna является довольно невыгодной «ухо- дящей» группой, что делает непосредственное замещение затруд- нительным. В основе метода получения азиридинов, разработан- ного Бенкером, лежит превращение ОН-группы в сложиоэфирную действием серной кислоты н последующая циклизация в присут- ствии основания. p-Ампноспирты легко получаются из оксиранов (см. разд. 6.2.3), однако описаны и способы превращения оксира- нов в азиридины [76]. Нуклеофильное замещение галогена на азот протекает по ме- ханизму S»2, поэтому замыкание цикла — стереоспецифический процесс. Одни из вариантов этого метода (на примере синтеза азетпдиновой циклической системы) включает использование 1,3- днбромпропапа и толуолсульфонамида; при этом образуется N-толуолсульфоннльное производное (19), которое может быть также получено из 3-амннопропанола (уравнение 90) [I, 74]. Внутримолекулярное замещение уходящей группы при азоте при- водит к азиридинам (уравнение 91) [74], Если'активирующей карбонильной группой является карбонил амидной группировки, то образуются а-лактамы [77] (уравнение 92), однако в этом случае не удается осуществить полное восстановление карбонильной груп- пы с помощью L1AIH4 (хотя этот метод восстановления имеет общий характер); в результате реакции получают р-ампноспирт. |№ — NH С5НцОП характер); в результате реакции получают j NHa TsCl, пиридин I------NHTs Na ---\ <S °C '------v EtOH 'OH \0Ts r—NTs (90) /R2 R'-CO—x ,NZ \Z \x О , II R'CHjCNHR2 основание ------->- R'CO—. (19) /R2 -у COR' NR2 (91) трет-BuOC.l, трет- BuO~ Na‘ (92) =0 NR2 (2) Методы восстановления азп?ид11ИыСС(емЮхпеяНИ" азнР"иов шдрвдами металлов получают 32
зывается каталитическое гидрирование, как, например для пре- вращения пирролов и пиридинов в пирролидины и пиперидины При восстановлении LiA1H4 некоторые оксимы превращаются в азиридины [78] (уравнение 93); используется и другой вариант получения азиридинов, заключающийся в обработке иодметилата диметилгпдразопа кетона реактивом Гриньяра [79], «-Хлориро- вание нитрилов [80] или иминов [81, 82] с последующим восста- новлением также позволяет получать азиридины (уравнение 94), к этому же результату приводит восстановительная циклизация Й-(р-бромалкил)ампдофосфатов, получаемых из алкенов [83]. PhCH2 PhClZ ОН LIAlU, PhcH, u :NH (93) Ph H R1 LIAIH< R'CHCsN R‘CCH=NR2 I Cl (3) Реакции радикала аминия Известная реакция Гофмана—Лефлера [23] позволяет по- лучать пирролидины путем циклизации N-галогенампнов, проис- ходящей при неактивировапном б-углеродном атоме (уравнение 95). Реакцию проводили в присутствии различных кислот; для инициирования использовали также нагревание, облучение или химические инициаторы. Описанным методом был синтезирован ряд соединений, включая алкалоиды пирролидинового ряда. Кон- курирующим направлением реакции является циклизация по е-углеродиому атому, причем иногда этот путь может стать, пре- обладающим, если его протеканию способствуют конформацион- ные факторы [84] (уравнение 96). (94) (96) Радикалы аминия, образующиеся из зоамипов, могут также присоединяться 2 Зак. Ю5 N-галоген- или N-нитро- к двойным связям по 33
подробности разд. 6.6.1, RHVTOH- и межмолекулярному механизмам (уравнение 97). Основ- S ссылки па работы нескольких групп, ведущих исследования В данном направлении, можно найти в статье [85], ппппп«.,». механизмов описанных реакций рассматриваются в /Н \ RN + .С—С. I I RNH—С—С—CI I I (97) (4) Каталитическое аминирование Прямое аминирование неактнвированных алкенов в присутст- вии палладия разработано Хегедусом, который применил эту реак- цию для замыкания цикла, используя даже первичные алкил- и арпламнпы. Замыкание цикла происходит при углеродном атоме двойной связи, несущем наибольшее число заместителей. Проме- жуточно образующиеся палладпйорганические соединения или ал- кены подвергаются затем гидрированию (уравнения 98 99) [86]. IPdCl. (cHaCN)2, ТГФ --------------->- !. NEt3 (смесь изомеров) Аминирование в аллильное положение, катализируемое палла- дием, Трост применил в синтезе алкалоидов [87]. Построение ме- зембринового скелета (уравнение 100) включает реакции обсуж- давшиеся в разд. 6.1.1.2; на последней стадии осуществляется ка- тализируемая циклизация по аллильному центру уществляется ка ____ 1.I.IAIH. -СНО i.Tsci, J-PhCHO, бензол 2,NaBH4 з. Ас2О, НС104 "ОАе з.МвСН ОАс Ы1А1Н. (ЮО) NH J11 34
(5) Циклоприсоединение Реакции циклоприсоединения дают возможность получать са- мые разнообразные циклические амины. Присоединение карбенов к иминам даст азиридины [88] (уравнение 101). Хорошо известно прямое присоединение нитренов к алкенам [89] (см., например, уравнение 113, с. 43], а термически или фотохимически иниции- руемое отщепление азота из трназолннов (20) нередко приводит к азиридинам с достаточным выходом [90] (уравнение 102). (20) Превращения алкенов в азиридины были рассмотрены в разд, б.1.1.3, однако днхлора.ткплбораны способны стереоспецнфически превращать промежуточно получаемые р-иодазиды во вторичные амины (ср. уравнение 58), а затем путем внутримолекулярного замещения атома иода в азиридины, в которых сохраняется сте- реохимия исходного алкена (уравнение 103) [91]. 1. r’bci, г.Основание К- Н Г103) Особый интерес представляет внутримолекулярное присоеди- нение нитренов к двойным связям. Эти превращения часто более эффективны, чем межмолекулярные присоединения н позволяют получать напряженные полициклические амины [92]. Ниже для сравнения изображено образование азабпцнк.тобутана этим мето- дом, а также присоединением метиленового звена к азприну с по- мощью ди.метилсульфоиийметплнда [93] или обычным нуклео- фильным замещением [94]; во всех случаях образуется одно и то Же соединение (уравнение 104). Присоединение изоцианатов к алкенам широко использовали в синтезе [J-лактамов [95]. Предпочтение отдается N-хлорсульфо- ннлизоцнапату (21) благодаря его высокой реакционной способ- ности даже в случае простейших незамещенных алкенов, региос пецифичностн и легкости удаления М-хлорсульфонпльиой группы [96] после завершения циклизации. N-Хлорсульфоннлпзоцнанат 2* 35
5нг5Мег. ТГФ R=Ph (1Н) NaOH (водн.). A облагает свойствами электрофила, содержащего в одной молекуле разные реакционные центры [97]; это проявляется в его способно- сти взаимодействовать с л-спстемоп, создавая положительный заряд при углеродном атоме, затем карбокатионный центр атаку- ется атомом азота, несущим отрицательный заряд. В условиях кинетического контроля происходит 1,2-прпсоедпненпе (уравнение 105), однако в определенных условиях N-хлорсульфоиил-р-лакта- мы могут снова раскрываться, образуя диполярные частицы и способствуя, таким образом, 1,4-прпсоед11иепню к ациклическим или циклическим диенам (например, уравнение 106) [98]. Осу- ществлено 1,6-прпсоеднненпе к циклическим триенам и тетраепам; в тех случаях, когда возможны скелетные перегруппировки карбе- ниевого иона, подобные перегруппировки с последующим замы- канием цикла также приводили к пяти- и шестичленпым цикли- ческим структурам [96]. Присоединение кетенов к иминам дает Р-лактамы. использования других азотсодержащих ' >азом за- ?HX:oR“Z'Mep°B использования других азотсодержащих мешенных азапик?ИЛ°В ДЛЯ П0ЛУ'1е11НЯ определенным образом за- лают СИИТС311ПОВЯТ1>В’ И° Л11ШЬ 11еМ110г11е из этих реагентов позво- стемы. Исключение '"исходные» незамещенные циклические си- м является тозилцнапид, который легко при* 36
соединяется к циклопситадисну, давая при последующем гидро- лизе первичного аддукта соединение (22; п= I) [99]. Присоединение углеродных мостиков к легко получаемым азот- содержащим циклам иллюстрируется на примерах присоедине- ния двухуглеродных фрагментов [65, 100) (уравнение 107) и трехуглеродного фрагмента [101] (уравнение 108). Последний синтез дополняет классический подход, основанный на реакции Робинсона — Шеифа. В этом подходе к помощью двукратной ре- акции Маппиха осуществляется «биогенетически похожий» син- тез троиииопа (23; /1 = 2, R = Me) и исевдонельтьерина (23; п = 3, R = Me) [102] (уравнение 109). При использовании многих из приведенных выше реакций не- обходимы дальнейшие операции, например восстановление на по- следней стадии, и ясно, что выбранные примеры лишь наглядно демонстрируют большое разнообразие методов, находящих приме- нение в синтезе циклических аминов. 6.1.1.8. Разделение хиральных аминов Многие природные вещества выделены в виде оптически чис- тых форм, однако в лабораторной практике необходимость разде- ления рацемических смесей на энантиомерные компоненты стала очевидной уже давно. Общие сведения об оптической активности, Разделении антиподов и их чистоте можно найти в гл. 1 тома 1 и в обзорах [103]. Некоторое представление о методах, применяе- мых для разделения хиральных аминов, дацо в этом разделе, а вопросы асимметрии самого атома азота более подробно рассмот- рены в следующем разделе. 37
й основе классического способа растепления хпральных ами- В ° ®Рпкпия между рацемическим амином и оптически ак- пмой^щгкхгой11 (ypaBiieinieP 110), в результате которой образуют- с^дпастереомерные соли, различающиеся по свойствам. На про- гмЛ.Лмин! „ 1(+)-Амии • (+)-Кислота} { (^) Амин J 'Кислота «—*- ц_).дМцц . (Ц-)-Кислота} > тяжешш последних ста лет для этой цели использовали многие оптически активные кислоты [7, 103], осооенио часто - винную кислоту п ее производные, а также такие сильные сульфокисло- ты как камфорсульфокислоту-10. В свою очередь для разделения оптически активных кислот применяют оптически чистые амины, как природные (например, хинин, бруцин), так и синтетические (например, 1-феннлэтиламин). Наряду с образованием солен имеется и’другой способ расщепления, заключающийся в получе- нии диастереомеров с ковалентной связью п их разделении. Этот метод применим в том случае, если регенерация свободного амина протекает достаточно легко и эффективно, как, например, в слу- чае диастереомерных уретанов, получаемых из рацемических ами- нов и оптически активных ментнлхлорформиатов. Стандартным приемом разделения диастереомеров продолжает оставаться дроб- ная кристаллизация, однако часто для разделения диастереомеров с ковалентной связью более удобными могут оказаться хромато- графические методы. Адсорбционная хроматография иа колонках с лактозой пли ацетатом целлюлозы была использована для час- тичного разделения аминов. Многие ферменты обладают способностью распознавать хи- ральность, п часто происходит абсолютное различение энантио- мерных молекул «гостя» молекулами биокатализатора, выступаю- щего в роли «хозяина». Это используют для удаления из смеси одного энантиомера, что позволяет выделить оставшийся энантио- мер. В последнее время привлекли внимание синтетические хи- ральные макроциклы, способные различать хиральность; несом- ненно, что перспективы использования подобных соединений очень широки. Крам с сотр. осуществили синтез различных макроцик- лических краун-эфпров, в структуру которых включены хпраль- ные бпнафтнльиые фрагменты. Распределение первичной алкпл- аммонпевой соли^ между водной фазой и органической фазой, содержащей такой хиральный комплексон, который играет роль «хозяина», приводит к избирательному комплексообразованию, степень которого можно оценить путем сравнения коэффициентов распределения обоих энантиомеров. Этот принцип лег в основу разделения на антиподы солей сложных эфиров аминокислот ме- /КНДКОСТНО" 11 распределительной хроматографии; в по- М сл7чае хнральиый комплексон ковалентно связан с силн- чест«₽”е^"опол,1ст11родьнь,м сорбентом [104]. Используя в ка- пронзвочипр с'.’Г ”сточников хпральных центров углеводы и их ’ ддарт с сотр. синтезировали хпральпые компл&к- 38
соны типа (24) и показали, что энантиомеры гексафторфосфатов рацемических аминов комплексуются с этими макроциклическими эфирами по-разному. В этой же работе [105], а также в разд. 6.1.2.2 описаны спектроскопические методы контроля за распреде- лением энантиомеров и определения их абсолютной конфигура- ции. Кинетические методы разделения диастереомеров основаны иа разнице энергий не основных, а переходных состояний. Компо- ненты рацемического амина могут реагировать с хиральным реа- гентом, например с ( + )-камфорсульфоннлхлорндом-10, с различ- ными скоростями, это позволяет выделить оптически обогащенный исходный амин в том случае, если реакция прекращена незадолго до ее полного завершения. Однако при этом редко удается достичь высокой степени оптической чистоты. Асимметрические синтезы с использованием ахиральных субстратов и хиральных реагентов во многих случаях дали возможность получать оптически активные амины. Обычно в подобных реакциях обогащение смеси одним из энантиомеров бывает небольшим, но может достигать и 100% (см. уравнение 68). 6.1.2. СВОЙСТВА АМИНОВ 6.1.2.1. Структура и стереохимия простейших аминов Атом азота в аммиаке н в простейших аминах находится в со- стоянии др3-гнбрнднзацпп, поэтому естественно, что расположение трех двухэлектронных связен п свободной электронной пары в про- странстве приближается к геометрии тетраэдра. Это наводит на мысль об аналогии с углеродным атомом с его способностью вы- зывать появление оптической активности. Однако выделение двух энантиомеров (25) и (27) с тремя различными алкильными заме- стителями невозможно вследствие легкости взаимных превраще- ний этих энантиомеров (уравнение 111). Инверсия протекает че- рез переходное состояние (26), в котором атом азота находится в состоянии зр’-гибриднзацнн, а свободная электронная пара зани- мает рг-орбнталь. Для аммиака (скорость взаимного превращения составляет около 2-10н с"!) и простейших аминов свободная энергия ак- тивации этого процесса мала (табл. 6.1.1). Если же вместо 3»
(25) (26) (27) (111) свободной электронной пары имеется a-связь, как в случае четвер- тичных аммониевых солей, например (28), и N-оксидов, конфи- гурация при атоме азота характеризуется значительной устойчи’ Таблица 6.1.1. Барьеры инверсии у азота в ациклических и циклических аминах [108] Соединение К AG*, 3 кДж/моль Температура, NH, (30) ~ 25 6 — HNMe2 (31) — ~ 18,4 ° — NF, (32) — ~ 251 r — (33) Me 28,5 -125 (34) Cl 38,5 —87 Onr (35) Me 35,2 -98 (36) Cl 43,1 -68 r-NR (37) Me 42,7 -69 1 1 (38) Cl 56,1 -20 (39) Et 81,2 108 l/NR (40) трет-Ви 71,2 52 (41) Ph 49,0 -40 (42) CO2Me 29,7 -138 l/NEt (43) — 43,1 -65 Me'—is. ,NC1 (44) — 111,8 д 80 °\ .NBu-грет (45) — 138,2 120 Me—N /NCH,Pli (46) 114,3 д 70 Me — 2H,Ph ° ПО данным м|<кроволнойоп"Гп«твоск,1"Ы:! 1?аст“°р"телях; 6 ПО данным ИК-спектроскопни; вым исследования кинетики эиимердаации? npil6jIlllKeHHO рассчитаииаи величина; Адо дан- 40
востыо. В этих случаях взаимопревращения энантиомеров путем пиганлпого обмена аналогичны ......1 - Уг«рм. Если .ее по паппииоп izMl ятшптол ____ ' 11 ......ыическои системы, разделение энантиомеров - -Г П 3Hd лигандного обмена аналогичны соответствующи не, например (29), являются элементами бицик инверсия исключается и возможно [1, Ю6]. СН2СН2Ме N—СН2СНМе,, I Me ОН (28) (2S) Стереохимическое поведение подобных «статических» систем изучено достаточно хорошо, и а последнее десятилетие предметом все более пристального внимания исследователей стала динамиче- ская стереохимия соединении азота. С помощью метода динамите- ской спектроскопия ЯМР можно измерять энергии активации в ин- тервале 20—105 кДж/моль (~5—25 ккал/моль); классические кинетические методы применимы для измерения более высоких энергий. Влияние напряжения и электронных факторов выяснено, в общем, достаточно хорошо. Ниже показано, что при наличии подходящих заместителей энергия активации процесса инверсии может достигать значения ~100 кДж/моль, допускающего разде- ление инвертомеров физическими методами при комнатной темпе- ратуре. Характер влияния искажения валентных углов становится по- нятным при рассмотрении примеров, приведенных в табл. 6.1.1, например соединений (33), (35), (37) и (39), для которых мак- симальная разница энергий активации составляет 53 кДж/моль. В ходе инверсии валентный угол связей С—N—С в переходном состоянии должен стать равным 120°. В случае ациклических аминов или циклических аминов с достаточнс большим размером цикла, например (33), этот переход совершается относительно легко, ио все более затрудняется по мере уменьшения размера цикла. Хотя в малых циклах напряжение несомненно существует ( и способствует увеличению энергии основного состояния с тетра- эдрической гибридизацией, в плоском переходном состоянии влияние напряжения еще более значительно. В результате этого происходит общее увеличение энергии активации, которое может быть очень существенным, как, например, в азиридинах (3 ) и (44). Вследствие легкости измерения температуры, при которой происходит усреднение сигналов в спектрах ЯМР энантиомерных азиридинов, эта циклическая структура была использована в честве эталона сравнения при изучении влияния замес и . • Увеличение объема заместителей при атоме азота Анческон системе) и вызванное этим их пространствен 41
оттаскивание приводит к дестабилизации основного состояния с тет- паэдоической гибридизацией. Это отталкивание может несколько уменьшиться в плоском переходном состоянии, приводя к ослаб- лению напряжения в цикле и снижению барьера активации. Были получены чанные, показывающие, что в некоторых случаях, например’(23; R = трет-Ви, п = 3) [ПО], происходит существен- ное уплощение пирамидальной структуры при атоме азота. Гораздо сильнее энергия активации уменьшается при сопряже- нии свободной электронной пары азота с соседней п-системой, как в случаях (41), (42) и (43). Подобное сопряжение более вы- ражено в переходном состоянии, в котором свободная электрон- ная пара занимает р-орбпталь, а не в основном состоянии, где гораздо сильнее проявляется s-характер. Сопряжением можно объяснить, например, низкий барьер активации для процесса ин- версии при атоме азота в амидах, для которых эта величина ле- жит ниже уровня чувствительности методов измерения, основан- ных на ЯМР-спектроскоппи. Присоединение электроотрицательных атомов к атому азота увеличивает s-характер свободной электронной пары. Это в свою очередь приводит к дестабилизации переходного состояния по сравнению с основным состоянием и к возрастанию энергетиче- ского барьера. Предположили, что причиной подобного изменения энергетических характеристик при замещении гетероатомамп яв- ляются н другие факторы, включая взаимное отталкивание сво- бодных электронных пар. Однако для пас в данном случае суще- ственно то, что барьер активации действительно возрастает, как это следует из ряда примеров, приведенных в табл. 6.1.1, при замещении алкильной группы атомом хлора. Действительно, зна- чительная дестабилизация переходного состояния в сравнении с основным состоянием происходит при одновременном воздействии двух факторов — напряжения цикла и «гетерозамещеиня». При этом возникает возможность разделять пнвертомеры азота [на- пример, в случае (44) методом газожидкостной хроматографии], хотя в данном случае они являются диастереомерами, а не энан- тиомерами. При асимметрическом хлорировании азиридина (47) с помощью оптически активных хлорирующих агентов при низ- ких температурах была получена смесь двух N-хлорзамещениых энантиомеров в неравных количествах (уравнение 112), обладаю- щая оптической активностью. Однако при О °C в течение несколь- ких суток происходит полная рацемизация этой смеси [III]. При- соединение нитрена к стиролу в условиях кинетического контроля протекает стереопзбирательно (уравнение 113) и приводит только к си«-ипвертомеру (48) в результате сильного притяжения между фенильной н N-фталимидной группами в переходном состоянии. Соединение (48) сохраняет свою стереохимическую чистоту при температурах ниже О °C, обращение конфигурации при азоте про- исходит лишь при повышении температуры. Таким образом, усло- вия термодинамического контроля способствуют цолному переходу 42
(ИЗ) в форму диастереомерного анти-инвертомера (49), в котором от- сутствуют невыгодные пространственные взаимодействия [112]. Гетероатом, который способствует повышению энергетическо- го барьера в структурах (44) и (48), является экзоцнклическим. Однако высокие значения энергии активации наблюдаются также и для соединении, содержащих эндоцпклпческий гетероатом, та- ких, как оксазиридпны (45) и диазирпдины (46) (см. табл. 6.1.1). Суммарное влияние нескольких гетероатомов наиболее сильно проявилось в NF3 (32); энергия активации для него оценивается в 251 кДж/моль. Данные для других напряженных азабициклнческнх систем пока еще довольно ограничены. В настоящее время проявляется значительный интерес к изучению состава смесей двух инвертоме- ров, которые не равноценны энергетически, то есть не являются нзоэиергетическпми. Причины необычно высоких значений барье- ров активации в 7-азанорборнанах и 7-азанорборнадиенах (50, 51) не ясны. В этих соединениях валентный угол между связями С—N—С такой же, как в азетидинах (38), но при этом барьер инверсии выше на 30—40 кДж/моль. Интересно отметить, что до- статочно низкая скорость взаимопревращения (50) и (51) позво- ляет обнаружить, что эти два соединения ведут себя по-разному в реакции сольволиза, протекающей в присутствии ионов серебра [114] (уравнение 114). Направление реакции определяется кон- фигурацией уходящего от азота атома хлора; эта реакция являет- ся ярким и в то же время редким примером стереоэлектронного контроля процесса сольволиза в химии азота в сравнении с бес- численным множеством подобных случаев в химии соединении углерода. Заслуживает обсуждения проблема вращения вокруг связи азот — углерод в ациклических аминах и циклических аминах с большим размером цикла, а также возможность инверсии Циклов- Барьер инверсии в простейших алкилампиах обычно выше, чем барьер вращения вокруг связен (для метиламина , 8,4 кДж/моль, соответственно), и анализ таких случа ым вает затруднения. С энергетической точки зрения наиболее выг д 43
Cl способом достижения эквивалентного пространственного рас- положения трех групп R в группировке R3C—N (например, трех метильных радикалов в трет-бутилыюй группе) обычно является простое вращение вокруг связей, которое протекает независимо от более медленного процесса инверсии. Однако в пространствен- но затрудненных трпалкпламннах, для которых скорости этих двух процессов могут быть примерно одинаковыми пли энергия актива- ции процесса инверсии выше барьера активации вращения вокруг связей, инверсия больше не является независимым процессом. Для подобных случаев Бушвеллер интерпретировал эквивалентное распределение трех групп R в пространстве как результат сопря- женного протекания процессов вращения вокруг связи R3C—N и инверсии при азоте [115]. Вопрос о вращении вокруг валентных связей не возникает в том случае, когда азот является элементом циклической системы, по крайней мере в уже рассматривавшихся 3-, 4-, 5- и 7-членных азациклах. В этих системах имеют место процессы искажения цикла (ring-puckering) или псевдовращепия (пли оба этих процес- са), но они протекают с такой большой скоростью, что не мешают изучению инверсии методом динамической ЯМР-спектроскоппп. Циклическая система пиперидина, напротив, привлекла к себе больше внимания, чем все остальные азамопоциклические соедине- ния вместе взятые. Этот интерес объясняется широким распрост- ранением этой системы в природных веществах, легкостью полу- лучения и сходством с циклогексаном. Для нее характерно равно- весие междУ двумя возможными кресловидиыми конформациями ' 1 11 I )> в которых группа R занимает соответственно аксиаль- ное или экваториальное положение. инверсии цикла происходит взаимное превраще- ние аксиального и экваториального конформеров, причем для N- ХХПвТнПИ₽а (52*53; R = Me> предпочтительным является экваториальное расположение метильной группы. В ходе критичв- 44
ского рассмотрения методов, используемых в конформационном анализе (включая работы по протоиированию в условиях кине- тического контроля, которое позволяет «фиксировать» конформа- ционные состояния в форме четвертичных аммониевых солей), Робинсон высказал предположение, что конформационная энергия систем недооценивалась [116]. Несмотря на наличие обще- принятой точки зрения на пространственную геометрию цикличе- ской системы пиперидина и значения барьера активации инверсии цикла (около 44—50 кДж/моль), по-прежнему спорным остается вопрос, находится ли связь N—Н в пиперидине (52^53; R = Н) предпочтительно в экваториальном положении [117, 119] или нет [118а]. Анет, используя метод высокопольиой ЯМР-спектроско- пии, обнаружил медленную инверсию при атоме азота в пипери- дине при очень низких температурах [119]; инверсия при азоте оказывается быстрым процессом по сравнению с инверсией цикла как для пиперидина, так п для азациклооктапа (54), для которо- го принята конформация «ванна-кресло» (boat-chair), присущая самому цпклооктаиу. Энергия инверсии цикла, приводящей ко вто- рому возможному конформеру «ванна-кресло», для (54) составля- ет 33,5—37,5 кДж/моль; заместитель при азоте занимает исклю- чительно экваториальное положение [1186]. Соотношения между экваториальными и аксиальными изомерами различных аминоцик- логексанов определены в работе [120]; в этой же работе обсужда- ется возможность применения спектроскопии ЯМР 13С для такого рода исследований. 6.1.2.2, Спектроскопические свойства аминов Исчерпывающее описание спектроскопии аминогруппы являет- ся слишком обширной задачей и в рамках данной книги представ- ляется затруднительным. В этом разделе изложены спектральные характеристики, имеющие наибольшее аналитическое значение Для идентификации аминогруппы, и отмечены некоторые послед яче достижения в этой области. (1) ИК-Спектроскопия [121] Характеристические валентные колебания евязе’'п^Н перв1« f!blx алкпламшюв в растворе наблюдаются при 33 Антисимметричные колебания) и при 3320-зло 45
/симметричные колебания), причем взаимное расположение ЭТ11Х полос связано эмпирически выведенным соотношением Vs 345 53 + 0,876vas. Валентные колебания связей NH ариламииов сме- щены в более высокочастотную область. Вторичную аминогруппу характеризует наличие одной полосы в области 3360—3310 см-i. Необходимо подчеркнуть, что при измерении ИК-спектров аминов следует использовать неполярные растворители (дп-, три- и тет- рахлорметаиы, сероуглерод), поскольку за счет ассоциации, вызы- ваемой образованием водородных связей в полярных растворите- лях, особенно в конденсированной фазе, происходит уширение указанных полос и смещение их в область более низких частот (до 100 см-1). Дополнительным подтверждением структуры пер- вичного амина может служить наличие полосы деформационных колебаний связи N—Н в области ~ 1560—1650 см-1. Однако идентификация третичных аминов и попытки анализа валентных колебаний С—N в низкочастотной области спектра редко дают удовлетворительные результаты при использовании обычных прие- мов ИК-спектроскошш. (2) ПМР-Спектроскопия [122] Сигналы протонов при углеродном атоме, непосредственно связанном с электроотрицательным атомом азота, обнаругкива- ются в характеристической области слабых полей. Так, для N-ме- тильных групп простых алкиламинов, как правило, они лежат в интервале б 2,0—2,5. Сигналы протонов N-метплеповой и N-метп- новой групп располагаются в еще менее сильных полях (при- мерно до б 3,1). Однако на значение химического сдвига существен- ное влияние может оказывать наличие ненасыщенных заместите- лей или других гетероатомов при углеродном атоме метиленовой или метиковой группы; так, например резонансный сигнал метиле- новой группы в бензиламине наблюдается при 6 4. Попытки пред- сказать характер влияния нескольких заместителей с помощью принципов аддитивности ие всегда успешны; часто существенное значение имеет зависимость химического сдвига от стереохимиче- ских факторов, особенно для циклических систем, в которых влия- ние относительно удаленных групп может быть значительным. Для большей достоверности отнесения сигналов обычно проводят сравнение с соединениями, имеющими близкое строение. Простой способ отнесения сигнала протонов при углеродном атоме в «-по- ложении к атому азота основан на иротоинрованпи азота, в ре- зультате чего происходит заметное смещение сигнала в сторону слабых полей иа 0,5—1,0 млн-1. Протоиироваиие достигается при использовании в качестве растворителя трпфторуксусной ки- слоты; иногда достаточно добавления нескольких капель этой ки- слоты к раствору амина в CDCU (при условии удовлетворитель- ной растворимости образующейся соли). Протоиироваиие являет- ся полезным приемом, позволяющим избежать перекрывания си- 46
риалов в спектре и оцепить число протонов H-C-N в исследуе- мой молекуле. Еше более значительного упрощения сложных спектров аминов можно добиться за счет использования парамагнитных комплексных соединений редкоземельных элементов в качестве «сдвигающих реагентов» (шпфт-реагенты) [124, 125]. Свободные электрон- ные пары многих функциональных групп вовлекаются в образова- ние координационной связи с комплексами, например с трис(ди- нпвалоплметанатоевроппем Eu(dpm)3 (55). Вторичное магнитное поле, обусловленное магнитным моментом парамагнитного иона вызывает изменения химических сдвигов соседних ядер (псевдо- контактные сдвиги). Если не учитывать возможные взаимодей- ствия через валентные связи (контактные сдвиги), то можно при- нять, что такие изменения зависят от удаленности этих ядер от поиа металла. Кроме того, изменения в спектре определяются кон- центрацией шпфт-реагента. Это часто позволяет разделить пере- крывающиеся сигналы и осуществить их отнесение, а также упро- стить спектры второго порядка до спектров первого порядка. Как правило, для сигналов первичных аминов наблюдаются смещения того же порядка, что и для любых других функциональных групп. В аминах с большей степенью замещения (вторичные и третичные амины) из-за пространственных затруднений возможно снижение эффективности комплексования, вследствие чего смещения сигна- лов происходят в меньшей степени. При повышенных концентра- циях шнфт-реагентов наблюдается уширение сигналов, в резуль- тате чего теряется информация о спин-спиновом расщеплении. Шифт-реагеиты успешно применялись для изучения стереохимиче- ских п конформационных проблем, несмотря на возможность нарушения положения равновесия в конформационно подвижной системе за счет присутствия этих комплексующих соединений. (55) (56) Оба энантиомера хирального амина, например а-фенилэтил- амина (56), имеют идентичные спектры ПМР. Однако при превра- Щевип рацемического амина в смесь двух диастереомерных солей (см. уравнение 110) энаитпотопные протоны (например, Нх) становятся диастереотопными и часто наблюдаются в спектре в Впде раздельных сигналов. Это позволяет количественно оцени- вать оптическую чистоту энантиомеров путем интегрирования "МР-спектров. В подобных случаях различие в химических сдвн- Гах является результатом внутримолекулярного взаимодействия, 47
пптко па спектры хиральных молекул могут влиять и воздейст. вия межмолекуляриого характера. Процесс комплексообразования с амином может быть обратимым, а время существования дпасте- пеомерпых комплексов очень коротким, и тем не менее удается зафиксировать влияние усреднения во времени па спектр ПМР. Дтя получения раздельных сигналов от эпантпотопиых протонов в ряде соединений Пиркл использовал хнральиыс растворители [123]. Гораздо более значительных различии химических сдвигов энаитпотопных протонов можно достичь С ПОМОЩЬЮ ПОДХОДЯЩИХ оптически активных шифт-реагеитов; этот прием получил широкое распространение [124, 125]. Так, оптически активный комплекс европия (57) позволяет получать для сигналов метильной группы в энантиомерах (56) разницу в химических сдвигах до 0,18 млн-1, а для сигналов метшювых протонов Нх до 0,92 млн-1. Значение химического сдвига сигнала протона группы NH в аминах колеблется в интервале б 0,5—5,0; положение этого сигнала в значительной степени зависит от природы раствори- теля, концентрации и температуры, поскольку эти факторы влия- ют на образование межмолекулярных водородных связей. Вслед- ствие этого точное значение химического сдвига протона амино- группы в указанном интервале имеет очень ограниченное значение для идентификации. Быстрый обмен протонов па дейтерий, про- исходящий в растворе амина в DoO, приводит к исчезновению из спектра сигнала протона группы NH (сигнал DOH появляется при б к. 5). Интегрирование спектра позволяет обнаружить исчезнове- ние резонансного сигнала NH, даже если этот сигнал ие был раз- решен в сложной картине спектра. Сигналы группы NH, как пра- вило, бывают уширенными из-за влияния квадрупольного момента ядер l4N, способствующего более быстрой спин-решеточной ре- лаксации. Это уширение препятствует выявлению сппп-спипового взаимодействия ядер 'Н, ’Н и >Н, ИМ. (3) Спектроскопия ЯМР 3 * * * * * * * * * 13С Огромные возможности метода ЯМР-спектроскопип с импульс- ным преобразованием Фурье способствуют все более широкому его применению в органической химии. Этот метод оказывается особенно полезным в случае ядер 13С. Ранее использованию пре- имуществ ядер |3С— более широкая резонансная область и как следствие лучшее разрешение сигналов (резонансные сигналы атомов углерода в органических соединениях наблюдаются в ин- тервале —-200 мли~')—препятствовали низкая чувствительность регистрации ядер 13С, равная '/ел чувствительности *Н, в соче- ™ С всвысоким естественным содержанием этого изотопа (1,1 /о). Облучение образца в постоянном магнитном поле им- пульсом мощности, покрывающим весь набор частот для данного типа ядер, возбуждает одновременно все ядра; при релаксации образца Поглощенная энергия выделяется в виде сложной волно- 48
вой формы, которая может быть преобразована с помощью ком- шиотера в тот же набор частот, что и в обычном экспери- менте при медленном прохождении всего интервала частот. Нако- пление сигналов в спектре путем многократного повторения импульсов, чередующихся через короткие интервалы времени до- статочные для релаксации, осуществляют до тех пор, пока конеч- ное преобразование не приведет к приемлемому соотношению спгнал/шум (для этого в случае ядер 13С могут потребоваться сотни и тысячи импульсов) п получению удовлетворительных спектров при естественном содержании изотопа 13С даже для разбавленных растворов. Обычная процедура шумовой развязки от протонов упрощает спектры за счет исключения всех взаимо- действии ядер 13С и >Н и приводит, как правило, к одному сиг- налу для каждого углеродного атома и к увеличению интенсивно- сти сигналов за счет проявления ядерпого эффекта Оверхаузера. Спектрометры П усовершенствованные методики съемки спектров, позволяющие получать информацию о спип-спиповом взаимодей- ствии (то есть о расщеплении резонансных сигналов и значениях констант спип-спинового взаимодействия ядер 13С и 'Н) рассмат- риваются в превосходно написанных руководствах [126]. Следует отметить, что количественное интегрирование сигналов в спектре ЯМР |3С возможно только в том случае, если ядериый эффект Оверхаузера не имеет места и если задержка между импульсами превышает время сппи-решеточной релаксации наблюдаемых ядер (+). Однако на практике такие случаи очень редки. Спектры ПМР углеводородов, содержащих функциональные группы, позволяют получать определенную информацию о протонах при углеродных атомах, соседних с функциональной группой. В противоположность этому с помощью спектроскопии ЯМР |3С можно легко зафиксировать влияние заместителей в углерод- ной цепи даже для S-углеродного атома. Введение аминогруппы в пентан в положение 1 приводит к следующим смещениям сиг- налов ядер 13С (в млн-1) относительно их положения в спектре пентана: +28,8(a), +И,7(₽), — 4,8(у), +0,5(6) («+» означает смещение в слабое поле). Подобная чувствительность к замещению н тот факт, что эффекты замещения в спектрах ЯМР |3С имеютпоч- тп аддитивный характер, дали возможность Джерассп вывести кор- реляционные формулы, которые позволяют с высоком степенью достоверности предсказать химические сдвиги сигналов углерода Для неизвестного ациклического алифатического амина [12/J. первый взгляд смещение сигнала у-углеродного атома в спль о ноле может показаться неожиданным, но эта особенность я . ся общим свойством циклических и ациклических стрхкт^р случае, если в углеводород введена метильная группа ’ птель. Полярный заместитель. Считают, что это смещен! .. впем нои степени обусловлено пространственным 1’4-взаш £ Очередь связанных заместителей в гош-ротамере, я 3 яминах 11271. ает возможность изучать поворотную изомерш - 49
,п „поь-тпк! ЯМР 13С для простых циклических амп- ОП,1еаИнюТгДЖсоед11неи»11 сложного строения, например алкалои- пов 11 МНО1 .t дметОда спектроскопии ЯМР |3С демонстрирует пример взятой из работы Уэикерта, Жано и сотр [128]. Ими был ПО v‘ien спектр виидолииина, в котором наблюдались отдельные сигнато от каждого из 21 углеродного атома, и на основании от- несения всех линий в спектре для ............а вместо структуры (58) (принятой ранее для всего семейства алкалоидов) была была предложена структура (59). Применение шпфт-реагеитов в спек- троскопии ЯМР 13С не играет такой роли, как при анализе спек- тров ПМР, поскольку спектрам ЯМР 13С в гораздо меньшей степени свойственно перекрывание сигналов. Однако шифт-реа- генты с успехом применялись для отнесения линий в спектрах и решения других задач, например для выяснения предпочтитель- ной ориентации свободных электронных пар в молекулах азаби- цнклов [113, 129]. (4) Спектроскопия ЯМР на ядрах азота Спектроскопия ЯМР на ядрах азота для большинства хими- ков-органиков является сравнительно мало известным методом. Здесь будут отмечены лишь характерные особенности метода, подробнее с этим методом читатель может ознакомиться в более авторитетных источниках [130]. Естественное содержание изото- пов 14N п 15N составляет соответственно 99,64 н 0,36%, причем оба типа ядер примерно в 1000 раз менее чувствительны к воз- буждению, чем ядра 44. Чаще используется спектроскопия ЯМР на ядрах 14N, однако в последнее время увеличивается число ра- бот, выполненных с применением спектроскопии ЯМР l5N. Это связано с внедрением в практику импульсной ЯМР-спектроскопнп, которая делает возможной съемку спектров при естественном со- держании изотопа и не требует предварительного введения метки N, являющегося достаточно дорогостоящей процедурой. Ядра имеют электрический квадрупольный момент, небольшие релаксации являются причиной характерного ушпренпЯ Ппп, »,, (т”п1,чнои является ширина сигналов в 20—1000 Гц). "°, V - «-окоразреиюииых спектров возможно в основном при использовании изотопа ,bN. для которого характерна ширина 50
резонансных сигналов ~1 Гц. Интересной особенностью упоошя ющей анализ ЯМР-сиектров на ядрах азота, является то ^тп химические сдвиги могут быть измерены как от сигналов >«N ток „ от сигналов N. Эти величины взаимозаменяемы поскоя™ „е существует экспериментальной разницы в константах экоанн рОваш1Я азота для обоих изотопов. Приводившиеся ранее данный 0 различии химических сдвигов для изотопов азота являются ошибочными. Химические сдвиги сигналов азота в органнч™ соединениях располагаются в области ~800 млн-'. Их Значительную часть сведении о структуре органических ими нов получают уже при использовании спектроскопии ПМР и ямо ,3С; применение спектроскопии ЯМР на ядрах азота ~ явные преимущества при изучении азидов, азосоедпнений тоиазо лннов И т. д. Однако иногда очень полезной оказывается’возмож- иость идентифицировать первичные, вторичные и третичные ами- ны по значениям химических сдвигов атомов азота. Очень значи- тельное смещение сигналов происходит при протонировании азота- данные об изменении химических сдвигов под влиянием протони- рованпя нашли применение при изучении таутомерии и в конфор- мационном анализе. Данные об изменении констант 'Н, 15Х'-спнн- спинового взаимодействия использовались для решения разнооб- разных задач, в частности для изучения инверсии при атоме азота [131]. Была изучена возможность использования спин-спн- нового взаимодействия ядер 5 * * * * * * * 13С и 1SN для оценки гибридизации ]132]. Многие сведения о характере спектров ЯМР l5N получены при исследовании соединений, обогащенных изотопом 15N. Иллю- страцией возможности использования спектроскопии ЯМР 15N (при естественном их содержании) и получаемых при этом спек- тральных характеристик (химических сдвигов ядер 15N и кон- стант спин-спинового взаимодействия ядер >Н и 15N) для изуче- ния нуклеозидов н нуклеотидов служит работа Робертса [133], в которой описывается также практическая сторона этого метода. (5) Масс-спектроскопия [/34] В масс-спектрах аминов пик молекулярного иона (М+) редко имеет высокую интенсивность, но в обычных условиях съемки спектров (при ионизующем напряжении 70 эВ) он, как правило, вполне различим. Считается общепринятым, что при электронном Ударе происходит потеря одного из неспаренных электронов азота. Величина М+ особенно полезна для идентификации моноамннов (практически для любых соединений, содержащих нечетное число втомов азота), поскольку поп М+ имеет в таком случае нечетное значение tn[e в отличие от четных значений М+ для соединении, “Держащих атомы Н, С, О, S, С1 и т. д. Кроме того,, точ- "°е определение относительной молекулярной массы г° ио,,а позволяет однозначно установить молекуляр . '-"У аиал1гзируемого соединения, 51
Mnnfionee интенсивный нон в спектре первичного алкнламнна пПпХтся Обычно в результате a-разрыва, преимущественно ?гптя .I не исключительно) за счет элиминирования самого боль- П10ГО ачкнльного фрагмента (уравнение 115). Нередко происходят пазоыв’ы В-, Y-. б- " более удаленных углерод-углеродных связей, особенно в'случае первичных аминов с высшим алкильным ра- дикалом- при этом возникают серин ионов с понижающейся ин- тенсивностью которые отличаются па 14 единиц массы, например, mle 30 (основной пик), 44, 58, 72 и т. д. (уравнение 115, R> = R’ = H). R1 г ~+ R^CH^CH^C^-NIU 5 ? И2 У Р <* -К3СН2С112 R1 \=nh2 R? (115) Аналогичная фрагментация может происходить во вторичных и третичных аминах. При этом обычно обнаруживаются ионы, име- ющие четное значение отношения заряда к массе и образующиеся в результате всех возможных «-разрывов, причем, как правило, более интенсивными являются ноны, возникающие путем элими- нирования более тяжелых радикалов. Далее может происходить перегруппировка, сопровождающаяся потерей алкеновых фраг- ментов (например, уравнение 116). ch2ch2r’ н R’^-tf-CH2CH2R’-^R’cH=A( R*CH=i/ R’ R* V r2 (116) «-Разрывы характерны и для фрагментации циклических ами- нов, например пиперидина (уравнение 117) и циклоалкиламннов, с HN* HNt HN* М~ 1 м* наиболее интенсивными часто оказываются пики 1 а-Н. Гомоли- для которых м—1, образующиеся в результате потери радикала а-Н. Гомоли- тический разрыв одной из связей цикла приводит к сохранению пяямопЛп’,’0Г<> *рагме1|та в молекуле, а характер замещения и метании определя|От разнообразие путей дальнейшей фраг- алкил^н i’v пвключа|ощих перегруппировку н элиминирование зи ™ РаДикалов и (или) алкеновых фрагментов [134]. В свя- и поири '.’.„Л™ ВСе больи1ее значение приобретает накопление вс^О0озо^стаСю^пррТр°4МеТрИЧеСК°^ 1И1Ф°РмаЦИИ с помощью ЭВМ. Р Щ е значение приобретает представление данных 62
масс-спектров в строго определенном виде. С помощью ЭВМ часто удается идентифицировать ннкн молекулярных ионов, а данные спектров высокого разрешения дают возможность установить состав каждого иона (помимо его массы в относительной интен- сивности). Специальные программы для ЭВМ позволяют выво- дить структуры на основании данных масс-спектров низкого раз- решения. Эффективность этих программ может быть значительно повышена за счет привлечения данных ПМР-спектров. Дже- рассн реализовал на практике многообещающий подход к одно- значному отнесению структуры любого неизвестного амина, за- ключающийся в объединении данных, полученных с помощью таких мощных методов, как масс-спектрометрия и спектроскопия ЯМР |3С и их анализе с помощью ЭВМ [135]. Значение этого подхода становится очевидным, если напомнить, что молекуляр- ной формуле C21H45N отвечает более 38-Ю6 структурных изо- меров. (6) УФ-Спектроскопия Интерес к спектрам, наблюдаемым в УФ- н видимой областях спектра, обусловлен главным образом возможностью определения абсолютной конфигурации хиральных аминов по данным спектров кругового дихроизма (КД). Выступая в роли монодентатных ли- гандов в медных комплексах, хиральные амины могут вызывать появление в области между 400 п 800 нм двух эффектов Коттона противоположного знака. Для определения абсолютной конфигу- рации необходимо лишь знание знаков эффектов Коттона, и этот метод позволяет получать те же результаты, что и применение других комплексов, например лантаноидных шифт-реагентов. Сформулированы правила, связывающие абсолютную конфигура- цию N-салпцилнденовых производных хиральных аминов с харак- тером спектров кругового дихроизма [137], хотя аналогичные правила для N-нитрозоамниов были пересмотрены [138]. 6.1.2.3. Основность аминов Наличие свободной электронной пары у атома азота придает аИ||ногруппе основные свойства. В соответствии с теорией Брея- птеда основание является акцептором протона; образующуюся Ротоипроваипую форму амина (нон аммония) называют сопря- ^""Ой кислотой (см. уравнение 118). Согласно определению т амнн может образовывать связь с кислотами « ьюп , сП(.,.Ль с любыми частицами, имеющими вакантную ор • > эдектп1^'10 ПР,11,ЯТ>> участие в создании связи с нсП°^ь яется Частш°Н110" па1’Ь1 основания. Таким образом, ПРОТО ’ ебе ЧаиКп М "Римером кислот Льюиса, но именно он привлек к Шшее внимание. R3N : + АН RjNH + A (па) 53
Равновесие кислота — основание устанавливается довольно г Лпо Тпои обсуждении основности следует рассмотреть поло. । я ение равновесия в данной системе. Оно определяется разностью AfiniBHX энергий AG0 основания н сопряженной кислоты. На относительную устойчивость этих двух частиц влияют три основ, ш х Фактора- электронные факторы, природа растворителя „ ётоуктурные особенности, которые будут рассмотрены ниже. В таяние электронных факторов на основность можно оценить I с помощью данных об основности в газовой фазе, полученных рядом методов, таких, например, как масс-спектрометрия пли ионный циклотронный резонанс. Эти методы позволяют изучать иои-молекулярные взаимодействия (уравнение 119) ц рассчиты- вать AG° по уравнению 120, где GB — основность в газовой фазе. (119) ' (120) GG° = GB (A) - GB (B) Результаты, полученные при изучении большого числа алкил- аминов, были использованы для количественной оценки влияния алкильных групп на основность самих аминов. Порядок возра- ' стапия этого влияния согласуется с увеличением электронодонор- ного «индуктивного эффекта» алкильных групп, который оказы- вает сравнительно более сильное стабилизующее воздействие на протонированные формы аминов, чем на свободные амины. В соот- ветствии с этим наблюдается увеличение основности, например, в следующем ряду: NH3 < MeNH2 < EtNH; < h-BuNH2 < Me2NH < Me3N < Et3N < h-Bu3N Понятие «индуктивный эффект» достаточно хорошо обоснова- но экспериментально и является очень полезным для химиков- органиков, однако стало очевидным, что алкильные группы спо- собны стабилизовать не только положительные, но и отрицатель- ные ионы. Это следует из характера кислотности спиртов в газо- вой фазе [139, 140] (ВиОН > ЕЮН > МеОН > Н3О) и влияния алкильных заместителей на увеличение силы кислоты в растворе, тот эффект можно представить как результат делокализации положительного или отрицательного заряда в молекуле вслед- ствие поляризации различных связен. Как п следует ожидать, Г-Ру°0ТРШ1аТеЛЬНЬ,е ат0МЬ| П0НИжают основность, например, ch3ch2nh2 > fch2ch2nh2 > f2chch2nh2 > F3CCH2NH2 ценка основности в газовой фазе относительно аммиака Дала возможность сравнить (табл. 6.1.2); важно отметит Йн4 + В NH3 + ВН AG° = OB (NH3) — GB (В) циклические и ациклические амины '->> что для аминов, имеющих аиало- 54
Таблица 6.1.2. Основность некоторых аминов a . ----------------------------------------<«юорц фазе Сослимние А0°' кДж'моль Соединение I N I - кДж/иоль -101,7 -103,0 —84,2 -84,6 —75,4 -75,0 -46,9 -64,9 -28,1 -47,3 —54,4 гкчные заместители, значения AG° близки (отрицательные значе- ния указывают на большую силу основания). Отклонение, наблю- даемое в случае азиридина, находит объяснение в рамках теории гибридизации: орбиталь свободной электронной пары в азиридине носит более выраженный s-характер, чем в диметиламине, и поэтому менее вероятно ее участие в образовании связи с пр то ном. Для бензиламинов, по-видимому, экспериментальных данны недостаточно; для трех первичных аминов, представле ы табл. 6.1.2, наблюдается удовлетворительная корреляция ме ду характером гибридизации 0-углеродного атома >> значениi . Закономерности, выявленные для основности разлп н . иов в газовой фазе, привлекают своей простотон " ’ Большинство экспериментов в органической химии су ‘ 0. ся в растворах, п в этих случаях изменение основноет гДа описываться приблизительно такими же_ зак • Р вимНг,' как и вслучае газовой фазы (например, BiisN > ,,~п>.но 2 4-дини- получепныг; для растворов в хлорбензоле относг льно 2Д дини. рофенола). Однако часто эти выводы не носят основности- та\ в бензоле наблюдается следующий «°Рад°км °™ в, я- > Bu3N > BuNH2. В течение многих лет Хх рас- тпп°СОбы1' пнтеРес к закономерностям, существу ю ‘ свОбОдная 3iienrX' В Этом слУчае основным параметром • вь1раЖаемая ок,Ргия пРот°1И1рованпя основания в воде Ди ( -н г’дО^НгО) = сопряженной введены !п/?7 1пКа]. Значения р/(а для простейших аминов I “W 6.1.3, 55
Таблица 6.1.3. гт/пяжемных алкиламинам (ПгО, -<> С) Соединение R3N R2NH RNH, Nils 10,85 9,80 11,09 10,73 10,80 10,66 9,25 Отсутствие четкой закономерности в поведении алкиламинов объясняли по-разному. Влияние пространственных факторов на стадии протонпрованпя можно не учитывать, и долгое время при- знавалась важность эффектов сольватации, протекающей в раз- личной степени. Наличие данных по основности в газовой фазе, подтверждающих закономерное повышение силы основания под воздействием электронных факторов при увеличении числа ал- кильных заместителей, служит теперь надежным критерием при сравнении. Недавно Ауэ применил эти данные в сочетании с из- вестными термодинамическими параметрами в водных растворах для всестороннего анализа дифференциальной сольватации [142]. В ряду алкиламинов теплоты гидратации обычно закономерно понижаются с увеличением размеров молекул. Это влияние алкильных заместителей, называемое гидрофобными эффектами, изучено недостаточно, однако предполагают, что подобные эффек- ты почти полностью отсутствуют в нейтральных и протонирован- ных аминах, находящихся в водной системе. Считают, что в растворе важным фактором является влияние на сопряженную кислоту ослабления взаимодействия между растворителем п прото- нированным амином при делокализации заряда в ноне. К тем же выводам приходят при интерпретации этого явления с точки зре- ния электростатической сольватации (считают, что энергия соль- ватации и ионный объем связаны обратной зависимостью) и соль- ватации с участием специфических водородных связен (при этом каждая специфическая водородная связь ослабляется вследствие делокализации положительного заряда в ионе). Таким образом, в тех случаях, когда усиление поляризуемости вследствие увели- чения числа алкильных заместителей приводит к стабилизации иона аммония за счет делокализации заряда, сольватация нона должна происходить менее экзотермпчпо, способствуя ослаблению стабилизующего влияния заместителей по сравнению с тем, что 'новеесчммАп,.прГаЗОВ01' фа3е- ПоэтомУ в ряду алифатических ами- степенно оепХ * ВяЛ‘1Я1",е увели',е1шя степени алкилирования по- ряда в тех слмиВ еТ/" может Фактически приводить к обращению Р Д в тех случаях (например, Me3N в табл. 6.1.3), когда эффект 56
шепьшеппя стабилизации при сольватации сильнее, чем внутри- Пекулярное стабилизующее влияние алкильных заместителей И наоборот, В тех случаях, когда индуктивные эффекты могут вы- звать дестабилизацию иона аммония, ион будет обладать повы- шенной плотностью заряда на атоме азота и лучше сольватиро- ваться; здесь вновь наблюдается противодействие электронным оЛЛектам. Важность сольватации можно подчеркнуть тем, что изменение свободной энергии при переходе ионов аммония из тазовой фазы в водный раствор может составлять до 25— 110 кДж/м0ЛЬ (пРнмеРно аналогично изменению AG° за счет электронных эффектов алкильных заместителей в газовой фазе). Для более подробного и систематического знакомства с термоди- намическим аспектом данной проблемы н уяснения природы эф- фектов сольватации читателю следует обратиться к работам [140-142]. В данном разделе не будет дублироваться обсуждение явле- ния постепенного понижения основности при переходе от алкил- ампнов к ариламинам (см. разд. 6 3.2) и амидам (см. разд. 9.4.2). Понижение основности по мере усиления s-характера азота (на- пример, в пиридине и нитрилах) также освещается в соответст- вующих разделах. Как уже отмечалось, данные, говорящие о каком-либо влиянии пространственных факторов на перенос протона в газовой фазе, отсутствуют, по при описании взаимодействия аминов с кислота- ми Льюиса (уравнение 121) становится важным учет объема за- местителей Этот фактор впервые был рассмотрен в классическом исследования Брауна. R3N + ВМе3 R3N->BMe3 (121) Сравнение теплот диссоциации комплексов аминов с кислота- ми Льюиса и теплот диссоциации соответствующих аммониевых ионов позволяет достаточно точно оценить энергию пространствен- ного напряжения, которое наблюдается у аминов, содержащих заместители различного объема (табл. 6.1.4). „ Измерение констант равновесия дает сведения о сооственной основности ряда ам инов, для которых пространственные факторы не меняются, а изменение заместителей происходит на большем Удалении от атома азота. Были изучены [Ю6] многие ДРУ™ комплексы аминов, например комплексы с ионами »еоталл°в'Х' лексы с лантаноидными элементами (см. разд. • )> ' нами ц иолнпнтросоедпненпямп, включая пикрин У ме> ^еакцпя образования пикратов лежит в основе клас да идентификации аминов. , ,, межмоле- куг,?,11Ног11Уппы обладают способностью к в у р . ‘.цпональ- НЫм?Н°В ооооииацип друг с другом или с ДРУГ1|‘' , связ11 (амин группами. Оба возможных типа водородной связи I 57
ТлЛшиа 61.4. Энергия пространственного напряжения для аддуктов аминов и три метилбора 1140] Энергия пространственного напряжения, кДж/мо.ть Амин Энергия простра11сгаен напряжения ° КДж/моль' Me«NH 12,1 18,1 29,3 Et2NH зод TpeT-BuNHj 33 5 Et3N 71,2 выступает как донор водорода или как акцептор) иллюстрирова- ны формулами (60) п (61). Термином «водородная связь» в каж- '4N—Н--Х X / /| (60) (61) дом случае принято обозначать более слабую из двух связей с водородом. Образование водородных связей происходит в твер- дом состоянии, в жидкой фазе, в растворе, а иногда даже в в газовой фазе. По прочности водородная связь (~8— 40 кДж/моль) является промежуточной между ковалентными и ван-дер-ваальсовыми связями. Особая важность этого типа связи была продемонстрирована в ходе обсуждения основности в вод- ном растворе. Определенное влияние водородных связен па физи- ческие свойства выражается в том, что температуры кипения пер- вичных аминов выше, чем температуры кипения углеводородов приблизительно той же молекулярной массы, хотя в случае тре- тичных аминов этот эффект, естественно, исчезает. Были изучены спектроскопические проявления водородной связи; эти наблюде- ния лежат в основе способов ее обнаружения и изучения. Про- блеме водородной связи посвящены краткие обзоры [1431 и об- ширные монографии [144]. 6.1.2.4. Физиологическая активность аминов В основе физиологической активности аминов [145—146], пе' сомненно, лежит их способность образовывать водородные, кова- лентные и ионные связи, которые определяют способность аминов приближаться к рецепторному сайту в организме, реагировать с 58
... и образовывать, нарушать или модифицировать химические '"язи. Обсуждение важности водородных связей в аминокисло- тах белках н в каталитических процессах можно найти в ссыл- ках упомянутых выше, ц в работах, приведенных в томе 10 на- стоящего издания. Перенос аминов из водного раствора к рецеп- торным сайтам регулируется прочностью связей с растворителем. Ионные связи играют определенную роль при взаимодействии лекарственного препарата с рецептором. Наиболее активные сое- динения ионизованы или способны к ионизации при физиологиче- ских значениях pH; к ним относится ряд азотистых оснований, для которых характерны очень тонкие вариации р/(а при измене- НИИ структуры и т. д. В том случае, когда соли четвертичных ам- мониевых оснований полностью ионизованы (см. разд. 6.1.3.2), проницаемость клеточной мембраны для этих соединений пони- жается, однако при наличии в равновесной смеси даже неболь- шого количества свободного амина проникновение через мембрану может иметь место. Большой интерес представляет выяснение возможности передачи заряда в процессах взаимодействия лекар- ственного препарата с рецептором. Сложные ненасыщенные ами- ны рассматривались как доноры, а некоторые соли ненасыщенных четвертичных аммониевых оснований как акцепторы, но эти ис- следования, по-видимому, еще не достигли того уровня, когда могут быть сформулированы сколько-нибудь убедительные кор- реляции между структурой и биологической активностью [145]. Обсуждавшиеся выше взаимодействия являются обратимыми, обычно за исключением случаев образования новой ковалентной связи, например при замещении водорода у атома азота в первич- ном или вторичном амине. Действующие таким образом лекар- ственные препараты, по существу, более токсичны; так, например, ярп алкилировании атома азота в аминокислотах образуются так называемые азотистые иприты. В процессах вторичного метаболизма в растениях возникают алкалоиды — весьма многочисленная группа соединений, содер- жащих по крайней мере один атом азота, часто входящий в ци- клическую систему. Примеры подобных соединений были приве- дены в разделе 6.1.1, а многие классы алкалоидов, в основе кото- рых лежат структуры пиридина, хинолина, индола и т. д., рас- смотрены в томе 8. Почти все алкалоиды обладают тем или иным фармакологическим действием, спектр их свойств от чрезвычайной токсичности и способности вызывать психические Расстройства до пригодности для использования в качестве лекар- ственных препаратов [148]. Выяснено, что ряд аминов, получен- Н(Ь1Х чисто синтетическим путем или путем последовательной моди- у1каиии структуры алкалоидов, обладает полезными для челове- а терапевтическими свойствами; эти соединения могут ыть "'пользованы для лечения заболеваний, вызываемых "араз»т»РГ ""пчи в организме человека животными, насекомыми, rpi 59
„ бяктеоиями. Прочие важные азотсодержащие соединения йда*—гл-224" »>• '«"««'it (СМ гл. 23.5) И родственные соединения, рассматрпвак)н'“ в томе 10. Здесь стоит упомянуть наличие в организме человек биологически активных аминов, образующихся путем декарбо кодирования а-аминокпслот (то есть, в конечном итоге, из бед. ков) при действии ряда ферментов [146]. При изучении этих превращений возникают трудности, поскольку в амии превращает- ся лишь небольшая часть белка. Однако несмотря иа низкую текущую концентрацию этих аминов, установлена их необычайно важная роль, в частности, для функционирования тканей мышц и мозга. Были подробно изучены возрастные изменения содержа- ния аминов и установлены соответствия между аномально высо- ким или низким содержанием аминов и определенными патологи- ческими состояниями. Эти корреляции нередко имеют большое значение для диагностики. В организме человека обнаружены амины, являющиеся производными ароматических аминокислот (обычно модифицированные путем гидроксилирования, 0- и N-метилирования, ацилирования и т. д.), например, (62) — (64). В тканях организма человека обнаружены также менее хорошо изученные алкиламнны, например этнламнп, нзопентнламин, «-бу- тил- и изобутиламины, а также путресцин (66) и кадаверин (67) (из орнитина и лизина), присутствие которых обычно связано с самым крайним патологическим состоянием, смертью. H2N(CH2)nNHj (62) R1 = Н, I?2 — Н; допамин (65) серотошш (63) Rl = Me, R2 = OH; адреналин (64) R' = H, R2 = OH; норадреналин (66) «=4 (67) я=5 Биологически активные амины имеют определенное значение для развития различных опухолевых тканей. Существует связь между метаболизмом аминов в ткани мозга и болезнью Паркин сона, обусловленной взаимозависимым недостатком (62), (64) н (65), который может быть следствием нарушения механизмов накопления. В клетках крови и тканей организма происходи1 временное накопление природных аминов, которые могут вклю- чаться в молекулы белков организма, зачастую с сохранением их физиологического действия. Основной путь выведения аминов и3 организма заключается в ферментативном окислительном дезам»’ Д° С00тветствУюи1Их карбоновых кислот. Вещества, пё =1"С ЭТ0Т ир011есс' нашли применение в качестве тера- ких препаратов для лечения психических заболевании.
6.1.3. РЕАКЦИИ АМИНОВ 6.1.З.1. Нуклеофильные свойства аминов [8,10] Химическое поведение аминов в значительной степени оппепо ляется наличием свободной электронной пары на атоме азота и обусловленной этим способностью атаковать электрофильны» центры. В принципе небезосновательно ожидать корреляции меж" ду нуклеофильным характером атома азота и его основностью хотя нуклеофильность является кинетическим понятием а основ’ ность рассматривалась (см. разд. 6.1.2.3) с точки зрения термо- динамики протонированпя. В том случае, когда для ряда аминов пространственные (но не электронные) факторы постоянны, экс- периментально определенные значения основности могут’быть использованы для оценки нуклеофильности, но, как обычно, пер- востепенное значение имеют пространственные факторы. Ниже рассматриваются только алкиламины. По своему поведению арил- амины и амиды, например, резко от них отличаются; в этих со- единениях в конкурентную реакцию с электрофильной частицей может вступить ароматическое кольцо н карбонильный кислород, соответственно. (1) Алкилирование Примеры нуклеофильного замещения аминов под действием алкилгалогенндов, алкилсульфонатов и других агентов отмечались выше при рассмотрении синтеза аминов. Характерная для этих процессов кинетика второго порядка, стереохимический результат реакции и чувствительность к пространственным факторам согла- суются с механизмом S№. Скорость реакции определяется нуклео- фильностью амина, легкостью ухода замещаемой группы и поляр- ностью растворителя (поскольку заряд возникает в переходном состоянии). То обстоятельство, что амины обладают основными свойствами, может осложнять ход реакции вследствие конкури- рующих межмолекулярпых реакций отщепления в случае развет- вленных алкилгалогенндов (уравнение 122), особенно когда в Р-положепин к уходящей группе имеется активирующая функция, например фенильная группа. RsN + ^'CHClbX —> R3NH Х"+/С=СН2 Обычно простые алкены не подвергаются нуклеофильной ата ке. однако описаны условия катализа, способствующего пр иению к алкенам, диенам н стиролам (см. разд. • • • • При действии аминов на алкены, содержащие груп ’ |1е п0 ^,е|<тропоакцепторнымп свойствами, происходит пр i пе1ШЯ Михаэлю, поскольку при образовании промежут i (122)
создаются условия для лучшей стабилизации отрицательного ряда (уравнение 123) [1]. Относительная реакционная R RNH2 + сн2=сп-с=о R I CH2—СП—С—О rnh2 за. способ. R CH2_CH2-Lo (123) RNH ность при fl-углеродном атоме в алкенах, замещенных подобньи образом, соответствует реакционной способности самих замести' телей в реакции с аминами: а,р-пеиасыщенные альдегиды > кет„' ны > нитрилы > сложные эфиры > амиды > кислоты. Пр0. дуктом реакции является основание Манниха (см. уравнение 123) Использование таких оснований Манниха (образующихся в соот- ветствии с уравнением 51) в качестве исходных соединений в син- тезе а,₽-непредельных карбонильных соединений демонстрирует фактически возможности реакции, обратной аминированию алке- на [24г] (уравнение 124, а также уравнение 7). Присоединение аминов к простейшим алкинам иллюстрируют уравнения 45 и 46 Нуклеофильному присоединению к активированным алкинам по- священ обзор [46]. 0 сг Г ° 1 0 || + KCN. Н2О II нем II PhCCH2CH2NHMe ---------->- l_PhCCH=CH2J -----► PhCCH2CH2CN (124) кипячение i ' 1 Атака амина по карбонильной группе альдегидов и кетонов описывается уравнением 125. Промежуточно образующиеся 1-ами- ноеппрты (68) не всегда удается выделить (см. разд. 6.2.3),одна- ко детально изучен механизм их образования [149]. Вопросы общего кислотно-основного катализа в случае таких сложных реакций, протекающих в водной среде, рассматриваются в об- зоре Дженкса [150]. В том случае, когда в реакции принимают участие первичные амины, дегидратация промежуточно образую- щегося соединения (68) в условиях кислотного катализа приводит к иминам, в случае вторичных аминов образуются соответствую- щие имипиевые соли. Значение этих реакций, представляющих собой первую стадию при восстановительном алкилировании и в реакциях Манниха, было уже отмечено выше. R'R2NH + ;с=о I R2=H R'R2N—С—ОН ч=* I (126) (68) „Следует отметить, что существует аналогия между кето-еноль- ной н нмии-епампшюй таутомерией (уравнение 126). (126) 62
Епамнны МОЖНО получить ПЧ ВТОрнчпЫХ амИНов и ПОДХОДЯЩИХ карбонильных соединении в присутствии кислотного катализатов? например п-толуолсульфокислоты, с азеотропной отгонкой воды Значение енаминов в синтезе органических соединений рассмот- рено в разд. 6.2.1. (2) Ацилирование Ацилирование аминов путем нуклеофильной атаки по карбо- нильной группе, содержащей потенциальную уходящею группу схематически изображено уравнением 127. Эта реакция дает воз- RNHa + С—О + I RNII2—С—О' X I RX'H—С=О + НХ (127) нежность получать вторичные и третичные амиды из первичных и вторичных аминов. Третичные амины обычно не реакционноспо- собны, однако в реакциях с хлорангпдрнда.ми кислот образуют солеобразные продукты присоединения. По реакционной способно- сти производные карбоновых кислот располагаются в обыч- ной последовательности: RCOC1 > (RCO)2O > RCOOR > RCONH2 > RCOOH, причем в отличие от энергичной реакции аминов с хлорангидрпдамн кислот для реакции солей аминов с карбоновыми кислотами необходима перегонка. Первичные амины реагируют со сложными эфирами быстрее, чем аммиак, а в ряду аминов, для которых стерпческий фактор остается постоянным, скорость реакции возрастает с увеличением основности амина. Од- нако пространственные факторы вновь приобретают значение в случае вторичных п разветвленных аминов, а также в реакциях со сложными эфирами, имеющими объемистые алкильные замести- тели; в подобных случаях скорости реакций замедляются. Резуль- таты исследования Механизмов реакций для ряда карбонильных соединений приведены в обзоре [10], аминолпзу сложных эфиров посвящена работа [151]. Более детальное обсуждение этойреак- цип имеется в ч. 9, однако отдельные моменты, важные в препара- тивном отношении, следует отметить уже здесь. При использова- нии таких ацнлгалогенпдов, которые являются относительно сла- быми ацилирующими агентами, или при ацилировании аминов с пониженной нуклеофильностью часто необходимо связывать НС1, чтобы сместить равновесие в сторону образования амида. В реак- циях со сложными эфирами использовали металлические соли алкпламидов. Нередко оказывается удобным применять гидрид натрия в дпполярпых апротонных растворителях [152] (см., на- пример, уравнение 128). При добавлении амина к смеси сложного эфира и трехбромнстого бора реакция гладко протекает в мягких условиях [153]. О N.H l\ II / \ /.001 --->- \—CNH—( ) <128) AejSO \/ \ / 63
Ргкомепдуемой обычно перегонки соли амина н карбоцом • юты можно избежать при использовании Т1С14 или SiCl4 ..up 1154 1551. Для создания амидной связи в пептидном спйтТз" применяли многие другие методы активации карбоксилы 110ЙпХПм1ШФ0ваи»е (амидный обмен) имеет ограниченное пре- павативное значение, но может быть использовано в реакциях форчплпроваппя [10] (уравнение 129). Используя гомогенный катализатор, карбонил рутения, при атмосферном давлении [157J, удается избежать повышенных давлений, необходимых для фор- матирования с помощью оксида углерода. McONa PhCHjNIh + Alc-NCHO ---> PhCH2NHCMO + Me2NH (129) При взаимодействии аминов с фосгеном образуются карбамо- илхлорпды RsNCOCl, однако в случае первичных аминов проис- ходит отщепление НС1, приводящее к изоцианатам. Изоцианаты реагируют с аминами, давая производные мочевины (уравнение 130). Эффективными ацилирующими агентами являются кетены; наиболее часто используется легко получаемый простейший ке- тен [1, 10] (уравнение 131). О RJNH + R2N=C=O —> R|N—С—NHR2 (130) RNH2 + СН2=С=О —> О II RNHCCHa (131) (3) Сульфирование Амины весьма энергично реагируют с триоксидом серы; одна- ко в растворе наблюдается более умеренное протекание реакции, при этом образуются производные сульфамицовой кислоты (урав- нение 132). Соединения цвиттерионной природы, получаемые из третичных аминов (уравнение 133), используются как сульфирую- щие агенты; они образуются также в реакции N-оксидов третичных аминов (см. разд. 6.1.3.3) с диоксидом серы. R'R!NH+SO3 —> R1R2NSO3H (R1, R2 = Н, Aik) (132) R3N + SO3 —> RsN—SO3 (133) Сульфонилхлорпды реагируют с аминами, давая сульфоиамн- 6 ’ эта Реакц11я лежит в основе классического пичн^гх ,111тпотРГа’ 11спользуемого для различения первичных, вто- *онн Xлппи₽Л ичных аМ||НОВ- При действии избытка беизолсуль- R = Н) РотоПьШ пПДрв“Ч1,ь1й ам,ш получают сульфонамид (69; щоонч ы °Z „°бра3у£Т волоРаствориму|о соль (70). В случае реакция приводит к нейтральным сульфонами- 64
дам (69), а третичные амины не реагируют. Препаративное зна- чение разделения аминов но Гинзбергу иногда преувеличивается. Na* PhSO2cl NaOH R1R2NH ~NaOlI " R'R2N~SO2PI1 - R|=H > R2NSO2Ph (134) (69) (70) (4) Галогенирование Галогенирование аминов но атому азота является окислитель- ным процессом, требующим источника положительно заряженного галогена. Реакция ооычно осуществляется с помощью гипогало- гепита натрия пли соответствующей кислоты; нередко амин в виде гидрохлорида добавляют к водному раствору гипогалогенита. При взаимодействии первичных аминов с гипохлоритом или гипобро- мнтом образуются N-галоген- (71; R1 = Н) или Ы.К'-дигалогенами- ны (72); в случае вторичных аминов получают N-хлорпроизвод- ные даже при проведении реакции на холоду. NaOX NaOX R'R2NH ------> R'R2NX - > R2NX2 (135) К* = И X = галоген (71) (72) Хорошие результаты дает применение раствора хлорновати- стой кислоты в эфире или трет-бутилгнпохлорита [7]; предвари- тельно можно определить концентрации обоих реагентов, чтобы обеспечить монохлорпроваиие первичных аминов. N-Хлорирование с последующим дегидрохлорированием действием основания при- водит к превращению амина в кетон [7] (уравнение 136) (в дан- ном случае в прегненолон); элиминирование в мягких условиях [158], имеющее преимущества перед альтернативными способами элиминирования (по Коупу пли Гофману) дает алкены (уравне- ние 137), -"с\ NaOBt Vhnhci ----* RZ Me. ;chnh2 IIOCI, Et2O NajSO^ ,NH2 r2c; XCH3 Me. XC=NH RZ HOCI. Et2O Na2SO, A'C12 r2c/ XCH3 и2о CuCI ДУ.сО R2C=CH2 (136) (137) Получение галогенпроизводных (71) нередко удается осуще- ствить непосредственным взаимодействием с галогенами в буфер- ном водном растворе. Третичные амины при взаимодействии с молекулярным бромом (или с хлором) в ССЬ превращаются в га- логениды четвертичного N-галогеиаммония (73). Однако в присут- ствии воды происходит элиминирование, а гидролиз образующейся 3 Зак. 105 65
пмшшевоп соли (74) приводит к карбонильному соеД1|11С1111ю и вторичному амину (75) (уравнение 138). (CH3)3N (СПз)зЙ-Вг (СНзЙ=СН2 -> (73) (74) —> (СНз)А'Н + HCI ю (138) (75) N-Xiop- пли М-бромсукцннимиды в эфирном растворе могут действовать па амины как галогенирующие агенты, по-внднмому, путем прямого обмена галогена (такой обмен был доказан в слу- чае днметнламнна и N-хлорсукцпннмнда [159]). Ранее отмеча- лось, какое большое значение имеют реакционноспособные N-хлор- прои’зводпые для реакции аминирования, в реакции Гофмана — Лефлера п в реакции сольволиза, катализируемой нонами сереб- ра. Эти производные являются источником ионов и радикалов азота (см. гл. 6.6); подробному рассмотрению методов получения и реакционной способности N-хлор- и N-бромамниов посвящен обзор [23]. (5) Нитрозирование Нитрозированне аминов происходит путем нуклеофильной ата- ки свободной электронной пары атома азота на соединения, явля- ющиеся источником иона N0+, например ON—N02, ON—0Н2 или ON—Hal. Так, например, нитрозирование можно осуществлять, действуя нитрозилгалогенидом в инертных растворителях типа эфира, однако более распространенный метод нитрозировання включает генерирование водной азотистой кислоты HNO2 нз соли этой кислоты сильной кислотой в водном или уксуснокислом рас- творе. Сама HNO2 в молекулярной форме не реагирует непосред- ственно с аминами. В равновесии находится целый ряд частиц; большинство работ, посвященных детальному изучению механиз- ма этой реакции, было выполнено на примере нитрозировання ароматических аминов [10]. Для эффективного протекания нитро- зирования необходимо наличие свободного амина; при работе с алкиламинами pH реакционной смеси должен быть не ниже трех, в то время как ароматические амины, которые (являясь более слабыми основаниями) содержат в равновесной смеси до- статочное количество свободного амина могут реагировать и при более низких значениях pH. Вторичные амины реагируют гладко (и обратимо), давая N-нитрозонроизводные, не обладающие основными свойствами н, как правило, легко выделяющиеся из раствора. Как было пока- зано выше (см. уравнение 22), подобные интермедиаты, образую- щиеся при действии алкнлнптритов, являются ключевыми соеди- нениями при проведении а-алкилировапия вторичных аминов. Гретнчные амины не реагируют с азотистой кислотой, и с помощью этой реакции их можно отличить от первичных п вторичных ами- 66
нов. Однако в действительности реакция происходит легко лишь в том случае, когда присутствует свободный амин (то есть в том случае, когда значение pH не очень низкое). Промежуточно обра- зующееся N-ннтрозосоединенне претерпевает расщепление; пре- имущественно происходит отрыв небольших по размеру алкиль- ных групп и бензильной группы, при этом образуются вторичные амины, нитрозируемые избытком реагента (уравнение 139). \ ONX nchr2 -----* chr2 —> n=cr2--------* / /\ / -O=ci<2 NO )N—NO (139) Наиболее интересны первичные амины, поскольку они реаги- руют со всевозможными нитрознрующими агентами (уравнение 140). Промежуточно образующееся N-нитрозосОедннениё имеет в этом случае водород при атоме азота, поэтому возможно новое направление реакции, приводящее к неустойчивому алкилдиазо- нневому иону (76). Быстрый выброс молекулы азота сопровож- дается образованием карбенневых ионов, реакционная способ- ность и перегруппировки которых [160, 161J подробно рассмотре- ны в гл. 2.7. Некоторые алкилдиазониевые солн, содержащие водород при углеродном атоме в a-положении к аминогруппе, пре- вращаются в нейтральные дназоалканы [162] (см. разд. 6.5.3). ONX + RNH2 ---->- RNH2—NO -----> RNHN=O —► -н+ -—► RN=NOH —> R\'=N —► Продукты дезаминирования (140) (76) Для ннтрознровання применяли также N2O4. Применение это- го реагента при низких температурах позволяет проводить дез- аминирование первичных аминов, содержащих первичные или вторичные алкильные заместители, в более мягких условиях, при- чем вероятность протекания перегруппировки или реакций отще- пления уменьшается, а выходы возрастают [163]. Арилдиазоние- вые соли гораздо более устойчивы по сравнению с алкильными аналогами вследствие резонансного взаимодействия между аро- матическим кольцом н диазогруппой. Они могут подвергаться нуклеофильной атаке первичными и вторичными аминами, обра- зуя трназепы (уравнение 141). ArN=N + HNR, —> Ar.V=N—NR2 (141) 6.1.3.2, Основные свойства, соли четвертичных аммониевых оснований и катализ Протоиироваиие аминов, приводящее к образованию солей, а также основность по отношению к кислотам Льюиса обсужда- лись в разд. 6.1.2.3. При алкилировании аминов получаются з» 67
„ртвептичные аммониевые солп, однако из-за крайней чувствптздь, ногти этой реакции к пространственным факторам в случае В1ХС X аииламшюв и разветвленных трналкнламипов она протекает не всегда легко. В подобных случаях полезным оказывается пр,, ененне реакционно-способных эфиров трнфторметансульфок„е, лоты [164], а образованию продуктов реакции, несущих заряд в значительной степени способствует использование днполярнцх апротонных растворителей. Несмотря на пониженную пуклеофиль- ность, пространственно затрудненные амины сохраняют способ- ность’ связывать протоны (то есть связывать кислоту, образую- шуюся при алкилировании аминов). Это было удачно использова- но при проведении реакции исчерпывающей кватернизации (образование четвертичной соли). Эта реакция иллюстрируется на примере метилирования чрезвычайно слабого основания (77; рЛа = 2,6) в присутствии основания (78), не обладающего нуклео- фильными свойствами (p/G = 11,25) (уравнение 142) [165]. (77) (78) Примеры напряженных азнрндинневых и азетидипиевых солей приведены в разд. 6.1.3.6, а вопросу стереоизбпрательности в про- цессе кватернизации третичных аминов посвящен обзор [166]. Изучен обмен алкильных групп в четвертичных солях [167]; уда- ление алкильных групп, приводящее к нейтральным аминам, рас- сматривалось в разд. 6.1.1.2. Начиная с 1851 г., для получения алкенов стали применять четвертичные аммониевые соли (расщепление по Гофману) [160, 168]. Расщепление проводят путем нагревания четвертичного аммониевого основания (обычно получаемого из галогенида дей- ствием оксида серебра) примерно до 100—150 °C в водном или спиртовом растворе; использование смеси безводных ДМСО н ТГФ позволяет успешно провести реакцию н при комнатной тем- пературе [169]. Четвертичные аммониевые основания полностью ионизованы и являются столь же сильными основаниями, как гидроксид натрия; иногда используют алкоксиды тетраалкнламмо- ния пли солп с другими аннонами основного характера (см., на- пример, уравнение 159). Классической областью применения этой реакции было установление структуры неизвестных аминов с предварительным «исчерпывающим метилированием» (напри- мер, по уравнению 143). Реакция протекает по механизму £2; в случае простых соеди- нений происходит отщепление наиболее кислого н (или) наиболее доступного атома водорода (правила отщепления по Гофману) с образованием алкена с наименьшим числом алкильных заме- ьв
стптелеп (уравнение 144). Показано, что из трео-изомера (79) образуется траис-а-метилстильбеп (а из эритро-изомера — цис- а-метилстпльбен); эти результаты согласуются с механизмом акга-элимпнпроваиия (уравнение 145), который обычно н наблю- дается. 103%) ♦ -ОН л|----* СН2=СН2 + EtNPr2 (CH3CH2)2N(CH2CH2CH3)2 ----- (1%) (144) 1--->• СН3СН=СН2 + PrNEt. Ph Me (*NMe3 /СГТ’РЬ ЕЮ H H (79) (145) Заместители при 0-углеродном атоме, способные к сопряже- нию, п конформационные факторы влияют па регио- н стереоспеци- фичность элиминирования (схема 146). Наличие фенильной груп- пы в (80) и (81) придает Р-водородному атому более кислый ха- рактер и, кроме того, способствует образованию более устойчивой двойной связи в продукте реакции. В соединении (80) происходит онти-элпмиипроваипе, но оно невозможно в соединении (81), в котором должно осуществляться син-элимпнироваипе через переходное состояние, для которого в свою очередь характерно коплаиариое расположение отщепляющихся групп. Различие в ско- ростях реакций для (80) и (81) (133: 1) свидетельствует о суще- ственном преобладании ««тп-элпминнровапия над смя-элпмннпро- ваппем и в то же время ясно показывает, что сии-элимпнпрова- ппе ие является запрещенным процессом в том случае, когда ант«-элпмп1шровапие невозможно. Необходимость копланарности заместителей (двугранный угол, равный 0 пли 180° между отще- пляющимися группами) подтверждается результатом, полученным в случае жесткой системы (уравнение 147), для которой наблю- дается исключительно счи-элнминировапне. 09
При действии сильного основания возможно удаление а-водо- оодного атома вместо ^-водородного атома в ионе четвертичного аммониевого основания; обычно при этом получают плпд (82) [1701 Предположили, что плиды являются промежуточными со- единениями в ходе расщепления по Гофману, но играют очень незначительную роль в реакциях, осуществляемых в обычных ус- ловиях. Например, замена |3-Н на D в (81) приводит не к DCH2NMe2, как следовало бы ожидать в случае механизма, включающего илид, а к Me3N в соответствии с нормальным би- молекулярным син-элпмииированнем. Однако образование плпдов является основным процессом в тех случаях, когда галогениды четвертичных аммониевых оснований обрабатывают сильными металлорганическпми основаниями, например фениллптием (ср. с перегруппировкой Стивенса, разд. 6.1.1.6); стереоспецифическое син-элиминированне протекает в соответствии с уравнением 148 [168]. СН3 CH,NR2 (148) Когда имеются факторы, создающие значительные препятствия для атаки по |3-водородпому атому, или когда подлежащие отще- плению группы с большим трудом занимают коплапариое распо- ложение, происходит конкурирующая реакция образования про- дуктов замещения (уравнение 149). Если необходимо направить реакцию в сторону замещения, то лучших результатов можно ожидать при использовании явно выраженных нуклеофилов, а не сильных оснований. В соответствии с этим при пиролизе галоге- нидов четвертичных аммониевых оснований получаются алкплга- логенпды, а не алкены. С успехом применяют и многие дру- гие нуклеофилы, но, вероятно, наиболее широко пспольэуют карб- анионы, обеспечивающие образование повой углерод-углеродной Me Io R—N—Me ~Х Me -> RNMe2 + МеХ (149) ТО
Амины широко используют в органическом синтезе в качестве оснований (например, в реакциях дегидрогалогенирования). Для связывания кислот, выделяющихся в ходе таких реакций, как этерификация или образование амидов, обычно применяют тре- тичные амины. Большой успех был достигнут при использовании тетраалкнламмоииевых солей в качестве катализаторов фазового переноса при проведении реакций в двухфазных системах. К реак- циям, которые включают эту форму катализа, относятся генери- рование днгалогенкарбенов [172, 173], окисление аминов гипохло- ритом [171], многие реакции нуклеофильного замещения и синтез изоцнапндов из первичных аминов по Гофману. Другие случаи применения этого типа реакций приведены в обзорах [172, 173], в которых обсуждаются и механизмы этих реакций; приводится также оценка эффективности применения различных солей чет- вертичных алкнламмониевых (и фосфониевых) оснований [174]. Простое объяснение описанных выше реакций иллюстрируется схемой (150), в которой показано превращение алкилбромида RBr в производное RX (где, например, Х = цианид, азид, тиофе- ноксид). Анион X- переносится ионом четвертичного аммониевого основания Q+ из водной фазы в органическую, которая содержит алкилбромид. Подвергшийся замещению бромид-ион возвращает- ся затем в водную фазу, чтобы вновь принять участие в реакцион- ном цикле. После завершения реакции RX может быть выделен из органической фазы с помощью минимального числа операций. Значение этого подхода заключается в возможности успешного проведения в мягких условиях реакций между такими соедине- ниями, как неорганические солп п нейтральные органические молекулы, причем очевидно, что отпадает необходимость в высо- ких температурах и в специальных растворителях (которые под- ходили бы для обоих компонентов). Не возникают трудности и при выделении продукта реакции. Водная фаза Na+ X’ + Q+ Br’ Q+ X + \та+ Вг ------------------1!-----------------— (I50) Органическая RX + Q+ Br <— Q+ X + RBr фаза Q+ = mou четвертичного аммониевого основания Дальнейшее развитие этого метода применительно к реакции замещения атома брома в алкнлбромидах на цпаннд-нон связано с применением гетерогенного катализатора (полистирол, с кото- рым связана соль четвертичного аммониевого основания), Посколь- ку катализатор не смешивается ни с водной, ни с органической фазой, этот метод получил название «трехфазного катализа» [175]. 71
6.1.3.3. Окисление аминов Длины легко окисляются. Возможны многочисленные варцаи ты проведения этого процесса, и продолжают появляться всё новые и новые реагенты, обладающие большей избирательностью нлн повышающие эффективность синтезов. Основные методы окисления аминов описаны в этом разделе, а более подробны^ сведения можно найти в работах [1, 10]. [О] |OJ |О) RNH2 ---г [RNHOH] ----* 1RNO] ---> RNO2 (15|) [О, r2nh —> r2noh (152) |OJ R3N > P-\’->0 (153) Уравнения 151 —153 в обобщенном виде представляют «при- соединение кислорода» к аминам, например, при действии пер- окснкислот п пероксида водорода. Гпдрокснлампн и нптрозопро- изводные являются промежуточными соединениями при получе- нии алкилнитросоеднненпй (с.м, гл. 7.2) из первичных аминов; дналкилгидроксилампны п N-окснды образуются соответственно из вторичных и третичных аминов (см. гл. 6.4). N-Оксиды могут быть снова превращены в исходный амин действием восстанови- телей, например трпфенилфосфина. Термический распад аминоксидов (элиминирование по Коупу [160]) происходит очень легко; ио характеру протекания его мож- но сравнить с реакциями элиминирования, описанными в разд. 6.1.3.2. Распад подчиняется закономерностям механизма £, (уравнение 154); циклическое пятпчленпое переходное состояние должно быть плоским и лишь в немногих случаях конформацион- ные ограничения препятствуют успешному и стереоспецифичному протеканию син-элимипирования, приводящего к алкенам с высо- ким выходом. Условия реакции являются мягкими; при использо- вании в качестве растворителя диметилсульфокспда и тетрагид- рофурана температура реакции может быть понижена до комнат- ной. В случае бензил- и аллиламппов, не содержащих атомов водорода при p-углеродном атоме, происходит перегруппировка Мензенгеймера [176] (уравнение 155), которая очень похожа па перегруппировку нлидов азота по Стивенсу (см. разд. 6.1.1.6). Ряд данных свидетельствует в пользу несинхронного [1,2]-сдвига, PhCH—ЙМе2 Н2С*) 07 ---► PWCH=CH2+Me2NOH PhCH2—NMe2 —PIiCH2ONMc2 (155> О’ 72
однако термическая перегруппировка N-оксидов N-аллиламинов [177] (уравнение 156) связана с протеканием синхронных [2,3]- спгматропных процессов. н Me2NO Me (.156) Хотя описанные выше реакции окисления обычно можно осу- ществить в соответствующих условиях, в случае первичных и вто- ричных аминов часто сталкиваются с затруднениями, если угле- родный атом, расположенный рядом с атомом азота, связан с во- дородом. Удаленпе всех атомов водорода, например, при действии перманганата в нейтральном или щелочном растворе может при- вести к иминам, енаминам, нитрилам (уравнения 157 и 158) или их производным. R*=H R'R2CHNH2 —> R'R2C=NH --------> R‘CsN (157) RCH2CH2Nr2 —> RCH=CHNR2 (158) Способы окисления весьма разнообразны: диоксид марганца [178] используют для превращения третичных N’-метнламинов в N-фор- мильные производные и первичных аминов в альдегиды; превра- щение аминов в альдегиды и кетоны осуществляют с помощью сульфоннлнероксндов при низких температурах [179], гипохлори- та (в присутствии катализаторов фазового переноса) [171J и солен золота п палладия [180]. Тетраоксид рутения избирательно окисляет метиленовые звенья, находящиеся в а-положенин к тре- тичному атому азота, с образованием карбонильной функции; эта реакция лежит в основе часто используемого метода деграда- ции [181]. Леонард с сотр. использовали соли ртути [24в] для окисления третичных аминов в соли нмпння (которые в условиях реакции могут находиться в равновесии с таутомерной енампнной фор- мой). Реакция протекает через стадию ангп-элпмннпрования в промежуточно образующемся комплексе типа (83). Обычно обра- зуется импнпевая соль с наибольшим числом заместителей, часто ее можно выделить в виде перхлората. Эти соединения являются электрофильными агентами, находящими применение в синтезе. На примере синтеза производного азацпклоионана показана ну- клеофильная атака нмпнпевых солен (уравнение 159); синтез включает стадии кватерпнзацпп и направленного элиминирования по Гофману. Гидролиз нмпнпевых солей (уравнение 160) при- водит к удалению алкильных заместителей в амине; эта реак- ция обратна реакции восстановительного алкилирования (см. разд. 6.1.1.2) и является ключевой стадиен в интересном синтезе алкалоида спартеина (84), в котором дважды используется реак- ция Манниха (уравнение 161). 73
1.Реакция Манниха 2 Восстановление (161) Окисление первичных аминов тетраацетатом свинца протекает, по-видимому, через промежуточное образование нитренов [182] (см. разд. 6.6.4). Этим методом из N-аминофталнмида и был по- лучен нитрен, фигурирующий в уравнении 113. 6.1.3.4. Кислотные свойства аминов Основность аминов довольно подробно обсуждалась в разд. 6.1.2.3, однако аминогруппа первичных н вторичных аминов способна также отдавать протон, проявляя тем самым свойства очень слабой кислоты. Изучены [183] ароматические амины, ими- ды и аналогичные соединения (в тех случаях, когда сопряженное основание стабилизуется путем взаимодействия с соседней л-сис- темой), однако для алкилампиов простейшего строения, по-видн- мому, таких данных очень мало. Значения рКа Для аммиака И диэтпламниа составляют соответственно 34 и 36, что соответствует кислотности протонов метильной группы толуола. Слабая кислот- ность аминов означает, что сопряженные нм основания обладают значительной силой; действительно, алкнлампды щелочных метал- 74
лов являются сильнейшими из известных гетероатомных основа- ний. Однако металлалкилы превосходят их по основности и это обстоятельство позволяет получать металлические соли аминов (уравнение 162). RjNH + MR2 r'n- M+ + r2h (162) Эти основания представляют значительный интерес для син- теза, особенно в тех случаях, когда одна или, лучше, две алкиль- ные группы R являются вторичными или третичными и, таким образом, экранируют анионный центр на азоте, препятствуя при- ближению электрофильных частиц, за исключением частиц, ми- нимальных по размеру, например протона *. От использования простых диалкнлампдов перешли к таким соединениям, как диизо- пропиламнд лития (85), дицнклогексиламнд лития (86), 2,2,6,6- тетраметилпиперндид лития (Li—ТМП) (87) и 1,1,3,3-тетраметил- М-(1-этилцпклогекспл)бутиламид лития (88).. Все эти вещества (85) (86) (87) (88) получаются довольно легко, хотя из-за пространственных затруд- нений синтез соединения (88) путем реакции исходного амина с метиллптием продолжается в течение нескольких часов. Эти (и им подобные) соединения представляют собой эффективные основания, не обладающие нуклеофильными свойствами и способ- ные избирательно отрывать протоны от субстратов, которым свой- ственна чрезвычайная чувствительность к нуклеофильной атаке обычными основаниями. Ненуклсофнльные основания имеют еще одно преимущество: они обладают высокой растворимостью Даже в неполярных растворителях. Критический разбор особых достоинств различных иеиуклеофпльных оснований имеется в об- зоре [184]; ниже приведены примеры, ясно демонстрирующие преимущества оснований этого типа. Ценность аринов как промежуточных соединений в органиче- ском синтезе снижается в тех случаях, когда атака арниов осно- ваниями, используемыми для их получения, происходит гораздо быстрее, чем другими реагентами, вводимыми в реакционную среду. При попытках осуществить реакцию, изображенную .. * Подобные основания были названы протонными гарпунами 0 011,1 напоминают скорее жертву гарпуна, кита, устройство поло Р I 1 о таково, что он может поглощать планктон для удовлетворения своего ч\до нциото аппетита, по ие может заглатывать крупных рыб. 75
n vmBiieiiiiii 163, С помощью амида натрия u о-бромаппзола полу- ирны лишь продукты осмолеиия. При действии псиуклеоф11ЛЬ||щ оснований па бензилхлориды могут образоваться оеизилкарбспы; их присоединение к алкенам или алкинам приводит соответствен’ но к циклопропанам пли циклопропенам с хорошими выходами, причем реакция не осложняется конкурирующим процессом бен- зилирования основания. В уравнении 164 представлен пример превращения, которое, как и следовало ожидать, не удается осу- ществить с помощью традиционных оснований (реактивы Гринь- яра, алкоксиды, алкиллптий); однако при использовании нену- клеофильных оснований реакция протекает успешно с выходами до 90%. Эти основания имеют еще одно очевидное преимущество, заключающееся в том, что в процессе обработки реакционной смеси амин может быть легко отделен от нейтральных продуктов реакции и регенерирован. ,ОМе ,ОМе Ы-ТМП. LICsCPh / \ е \—С1 ---------------------> е 2—CsCPh (163) (8О»/о) CO2Et основание _ PhCOCl I Et,CHCO2Et *• Et2CCO2Et------------------->- PhCOCEb (164) Повышенная основность солей аминов с успехом используется в реакциях анионной полимеризации алкенов и в процессе обмена водорода па дейтерий. Металлические соли аминов сравнимы с 3-аминопроппламидом калия (89), необычным «сверхоснова- ннем» (поскольку в качестве противоиона выступает ион калия), которое является, по-впдимому, внутренне сольватированным [185]. Последнее обстоятельство исключает снижение активности за счет ассоциации, которое наблюдается в случае многих других сильных оснований, поэтому реакционная способность (89) в реак- циях изомеризации (при использовании в качестве растворителя сухого исходного диамина) в 1О5—1О6 раз выше, чем реакцион- ная способность трет-бутокепда калия в ДМСО и примерно равна реакционной способности диметиламида лития в гексаметнлтрн- амидофосфате [186]. Другим интересным примером «внутренне сольватированного» основания является соединение (90), образу- ющееся при действии гидрида калия на моноаза-18-краун-б-эфнр [187]. Образование тесной ионной пары в этом соединении невоз- можно из-за координации иона калия в полости макроцикла. Краун-эфпр (90) используется для проведения реакций 1,2-элп- минпрованпя н обнаруживает высокую растворимость в углеводо- родах типа толуола. В растворах щелочных металлов (как правило, натрий пли лнтнн) в жидком аммиаке имеются сольватированные электроны, тн реагенты являются эффективными восстанавливающими сис- 76
к* (89) темями многоцелевого назначения, которые особенно часто при- меняли для восстановления сопряженных молекул (восстановле- ние по Берчу) и которые сыграли громадную роль в сннтетнче- ских исследованиях [188]. R = H, Aik, AlkO Циклогексадиены-1,4 образуются из производных бензола в условиях кинетического (а не термодинамического) контроля, обусловленных присутствием спирта, который препятствует созда- нию концентрации а.иид-нонов, достаточной для протекания ката- лизируемой изомеризации в диен-1,3 н, следовательно, восстано- влению до циклогексенов. Электронодонорные заместители (R = алкнл, алкокси) в ароматическом кольце оказываются в положе- ниях, не подвергшихся восстановлению (см. уравнение 165), а электропоакцепторные группы оказываются у атомов углерода, подвергшихся восстановлению. Таким образом, когда R в (91) является алкоксигруппой, гидролиз простого эфира енола (92) водной уксусной кислотой приводит к р,у-непредельному кетону (действие минеральной кислоты вызывает смещение двойной свя- зи и образование сопряженной системы). Преимущество системы литий — алкиламины заключается в возможности работать при комнатной температуре (и более высоких температурах), но эти системы действуют более энергично и с меньшей из иратель КОСТЬЮ. 77
6.1 3.5. Введение защитных групп в амины и их удаление [4,7,189, 190] Аминогруппу нередко требуется защищать, если она М0Жм быть затронута в условиях реакции, проведение которой цеобх^ днмо для модификации функциональных групп в каких-либо дпу гих частях сложной молекулы. Необходимым требованием к лю бой защитной группе является легкость н избирательность введения и удаления, причем, желательно, в мягких условиях Основной интерес к защите аминогруппы связан с важностью этой процедуры для пептидного синтеза (см. гл. 23.6), но мы це намерены связывать методы защиты аминогруппы только с этой частной областью. Ниже рассмотрены примеры защитных групп относящихся к различным классам органических соединений' включая, по мере возможности, новые методы защиты. Мы не будем подробно останавливаться на реакциях, которые были опи- саны в других разделах этой главы. (1) Амиды Простейшей реакцией, служащей целям защиты аминогруппы, является, вероятно, превращение в амид; обратным процессом является гидролиз. Широко используются простые ацилпропзвод- ные (формильные, ацетильные, бензоильные); галогенацетильные группы, подобные трпфторацетильной, расщепляются в настоль- ко мягких щелочных условиях, что регенерацию свободного ами- на можно осуществить с помощью ионообменных смол полнампн- ной природы [189]. Другие защитные группы (и методы их удале- ния) были упомянуты в связи с рассмотрением синтеза аминов; это циклические имиды, арилсульфонильпые, трифторметилсульфо- ннльные н фосфорильные группы (см. уравнения 8—12)./1-Толуол- сульфонильная (тозильная) группа была использована в реак- ции, описываемой уравнением 90. Эта группа может быть избира- тельно введена в амины в присутствии ОН-группы с помощью пер- хлората М-метил-Ы-тозилпирролидиния [191]. Новые методы уда- ления сульфонильных защитных групп связаны с использованием действия света [192], раствора серной кислоты в уксусной кис- лоте [193] пли бис(2-метокснэтокси)алюмогндрида натрия [194]. О II C1CH2CNHR о-диамннобепзол о (166) 78
Интересные методы удаления защитных групп, включающие внутримолекулярное участие соседних групп, были применены в случае ацильных защитных групп [189j, таких, как а-хлораце- тпльная группа (уравнение 166); защитная группа (93) (получае- мая из 94) «приводит к амидам с лабильностью сложноэфирной группы» [195] (уравнение 167). у 1 RNH2 (93) CONHR CHzOCOPh (94) CHjONa. СНзОИ. 20‘С (167) (2) Уретаны Бензилоксикарбоннльная и трег-бутилоксикарбонцльная груп- пы могут быть введены в амины с помощью соответствующих хлорформиатов или азпдоформнатов (уравнение 168). О Q II у ZCOR3 || R'R2NH ~цп „п. > R'R’N'COR3 (168) НВг, НОАс R2 = Н, Aik; Z = CI, N3; R3 = Ph, PhCH2, трег-Ви Для удаления этих защитных групп применяли различные спо- собы. Гидролиз происходит в более мягких условиях, чем гидро- лиз амидов (см. разд. 6.1.1.5); можно применить также восстано- вительное расщепление (см. разд. 6.1.1.2). Для введения защит- ной группы рекомендуется также применение аллнлхлорформиата [196]; удаление аллплокснкарбонильной группы осуществляется с помощью системы Ni(CO)4 — MesNCHzCH’NMe, ДМФ Н2О. Уретан (95) устойчив к действию кислот п оснований; спо- соб регенерации амина из подобных соединений приведен в урав- нении 169 [197]. 9-Флуоренилметпльная группа может быть О (169) 0 CH2OCNHR 9-аптрил—СЩСО ХО2. ДМФ RNH2 . ГУ-* CHSS- »* -20 °C, Д.ЧФ (95) 79
удалена путем растворения защищенного амина в жидком амМ11_ '[190] а-Бромбутилокснкарбонпльные производные устойчцвь, ' инертных растворителях, таких, как бензол; преимуществом это,° защитной группы является чувствительность к обычному сольво' визу. Удаление защитной группы сольволизом в этаноле объясни ется соучастием соседней группы (уравнение 170) [190]. О О О СН2Вг II I RNHCx /СМе, О О о Eton + —> rnh=c; rnh2 + о=с: (ПО) Очевидно, что при превращении вторичных аминов в амиды не остается свободных NH-rpynn, а первичные амины, как правило, дают амиды или уретаны, которые хотя и являются менее реак- ционноспособными, но все еще обладают свободной NH-группой. Интересный вариант защиты аминогруппы, который (подобно об- разованию имида) связан с образованием двух новых связей с атомами углерода, представлен в уравнении 171. (3) Имины Аналогичный результат получают в случае иминов, образу- ющихся из первичных аминов и бензальдегида или других альде- гидов. Арнлиденовые производные, стабилизованные за счет обра- зования водородной связи, более устойчивы в условиях восстано- вительного удаления защитной группы, чем обычные бензилидено- вые производные (уравнение 172) [189, 198]. (4) Алкильные и другие группы Бензплгалогениды реагируют с аминами, давая моно- (или ди-) бензильные производные. Бензильная группа может быть удалена каталитическим гидрогенолизом (см. разд. 6.1.1.2), а также другими методами, например действием натрия в жидком аммиаке. Бензоильная защитная группа может быть восстаповле- 80
„ Лрнзплъпую (метод восстановления — гм „„ бывает еще одни путь к получению бензил ам^о’Г’кпо25’’ ЧТ0 т превращение лежит в основе восстановитец, пг“’ роме того> Гения бензоильной группы. Аллилхлорформиа'т может^ы?.УДЭ’ „ользоваи для удаления не только бензильных защитных rnv*40’ " и простых алкильных групп (см. уравнения 20 2П йЙРРУ ’ Тпцфенилметнльного (тритильного) заместителя легко осуществляется действием трнтплхлорида и основан"7 пример пиридина; эту защитную группу можно удалить мягким кислотным гидролизом или каталитическим гидрогенолизом Вве дение в ароматические кольца тритильной группы заместителей’ повышающих устойчивость карбениевого иона, еще более увечи’ чивает чувствительность этой группы к кислоте, а большой объем этой защитной группы может также способствовать уменьшению уязвимости других заместителей, находящихся в а-положеиии к аминогруппе, по отношению к нежелательным воздействиям [189]. 6.1.3.6. Реакции азиридинов Многие реакции циклических аминов (с небольшим размером цикла) и циклических N-алкпламинов аналогичны уже описан- ным реакциям вторичных и третичных аминов. Однако напряже- ние, существующее в малых циклах, в частности в азиридинах (энергия напряжения 113 кДж/моль), приводит к гораздо более легкому раскрытию цикла путем расщепления связей С—N и, иногда, С—С. Ниже описаны некоторые реакции азиридинов, протекающие с сохранением и раскрытием цикла. Поведение ази- ридинов обычно заметно изменяется при наличии у атома азота заместителей (таких, как ацил н фенил), которые могут вступать в сопряжение со свободными парами электронов; однако такие амиды п ариламнны здесь подробно рассматриваться не будут. Имеющиеся полные обзоры, посвященные азиридинам [75] и цик- лическим аминам [74], содержат более подробное описание при- веденных ниже реакций. Более выраженный s-характер свободной пары электронов атома азота в N-алкилазиридинах (см. с. 55) не приводит к сколько-нибудь существенным качественным изменениям характе- ра нуклеофильности. С протонами и кислотами Льюиса азпрндп- пы образуют четвертичные аммониевые соли; однако эти соли, как правило, являются реакционноспособными по отношению нуклеофильным агентам, и их можно выделить лишь в тех < аях, когда используются растворители и противоионы р Рат, тстрафторборат и т. д ) со слабыми нуклеофильными сво^ генчт"1’ Сол“ а311Рпдиния могут быть синтезированы ₽ 173); о.,„ЭТ1,Лам1,11°в с помощью перхлората серебра (>Р синте- зе ЯВля10тся обычными промежуточными соедини ы в рСа. *ех слУчаях> когда азот играет роль У430,1'85.1,^ в^обзоре ‘ Щиях замещения (например, уравнение 174) I 61
[200] обобщены работы в области ЗЭРЯД' AgClO, r2nch2ch2ci —77—* малых гетероциклов, песУЩ11.х -ст (174) N-Алкилироваиие вторичных азиридинов с помощью алкилга- логенидов п аналогичных соединений требует присутствия основа- ния (часто используется избыток триэтнламина пли неорганиче- ского основания, например карбоната калия) для быстрого н не- обратимого связывания выделяющегося галогецоводорода пли других продуктов кислотной природы. Таким образом исключает- ся' катализируемое кислотой раскрытие цикла. Нуклеофильное присоединение вторичных азиридинов к альдегидам и кетонам происходит обычным образом, а присоединение по Михаэлю к а,p-непредельным карбонильным соединениям и нитрилам, а так- же к стиролам осуществляется в отсутствие кислоты или основа- ния (уравнение 175). В реакциях раскрытия оксиранового цикла (уравнение 176) азиридины ведут себя как нуклеофильные части- цы, причем азиридиновый цикл сохраняется, однако в некоторых случаях реакция может осложняться полимеризацией. (175) (176) Реакции ацилирования, сульфонилирования и фосфорилирова- ния при атоме азота обычно осуществляют действием соответ- ствующего хлорангндрпда (или заменяющего его реагента) при низких температурах и в присутствии основания. N-Галогеназн- риднны получают в обычных условиях (см. разд. 6.1.3.1); их ис- пользовали в синтезе 1,Г-дпазнридлнов (уравнение 177), вводя в реакцию с литиевыми производными азиридинов (ср. разд. 6.1.3.4). итрозирование азиридинов действием нитрозилхлорлда при ииз- 62
ких температурах приводит к ожидаемым N-иитрозопропзводным которые устойчивы только при низких температурах и быстро’ разлагаются даже при температурах ниже комнатной, претео.щ вая стереоспецифическое превращение в соответствующие алкены (уравнение 178). Аналогичное стереоспецифичное дезаминирова- ние можно осуществить с помощью дпфторамина. Р R R NOCl.Etp Н -78°С R R , R R н'-Л/’-'н N—NO (178) J Нн Во многих случаях можно провести модификацию заместите- лей, не затрагивая азиридиновый цикл, который устойчив к реагентам типа LiAlH.(. Даже избирательное каталитическое гид- рирование ненасыщенных заместителей может происходить без на- рушения целостности азиридинового цикла, который, однако, мож- но раскрыть при использовании соответствующего’ катализатора в особых условиях (уравнение 179). При гидрогенолизе С-алкил- азирпдинов наблюдается преимущественное расщепление связи между атомом азота и наименее замещенным углеродным атомом цикла; в С-арилпроизводных разрывается связь между атомом азота и углеродным атомом, несущим арильный заместитель. Н2. катализатор I I (179) NR H NHR кетонной группе (заместитель) осуще- циклпческой структуры; $к2-замещение наличии хороших уходящих групп про- Реакции Гриньяра по ствляются без нарушения у углеродных атомов при исходит также, как правило, с сохранением цикла. Незамещен- ный азиридиновый цикл раскрывается нуклеофильными агента- ми, однако эта реакция протекает медленно (уравнение 180). В тех случаях, когда при атоме азота имеется ацильная пли дру- гая группа, способная стабилизовать возникающий отрицатель- ный заряд, реакция происходит быстрее. Заметное влияние кис- лого катализатора на повышение скорости расщепления связи С—N можно уяснить, обратившись к уравнению 181. Так, рас- крытие цикла в (96) под действием амина в отсутствие катализа- тора (уравнение 182) (которое иллюстрирует также обращение конфигурации при атоме углерода, подвергшемся нуклеофильной атаке) можно противопоставить быстрой реакции азиридинов с водной кислотой при обычных температурах и носящей характер взрывного процесса полимеризации, происходящей при оораоотке незамещенного азиридина кислотой. В связи с этим часто 1,ео * «"МЫ особые меры предосторожности, чтобы исключить услов; оторые могут способствовать полимеризации при пров Реакции с азиридинами. 83
H;NEt. H2o 120°C, 16дней II Me NIIEt /—^41 EtNH Me (182) NEt (96) Раскрытие цикла протекает в основном по механизму Sn2 (раскрытие незамещенного азиридина водой полностью отвечает этому механизму), однако не исключается и некоторый вклад 5м1-механизма, в том случае, когда расположение алкильных или других заместителей способствует стабилизации образующегося карбениевого иона. Описание реакции раскрытия азиридинового цикла с точки зрения «чистых» SnI- и 5н2-механпзмов не дает удовлетворительного объяснения соотношения двух возможных продуктов реакции, получаемых при раскрытии несимметрично замещенных азиридинов, однако обычно легко решить, какой из двух углеродных атомов цикла «более чувствителен к Sn 1-атаке» (например, бензильный углерод или углерод, несущий большое число алкильных заместителей), а какой — «более чувствителен к 5м2-атаке» (наименее замещенный углерод). Можно ожидать, что изменение полярности растворителя или нуклеофильности атакующих групп будет обычным образом влиять на характер разрыва и образования связей в переходном состоянии; во многих случаях можно удовлетворительно объяснить результаты реак- ш'г использовании сильного нуклеофильного агента (NCS-) 5»2-замеи1ение происходит при первичном углеродном атоме (уравнение 183). Если разрыв связи опережает образование новой связи, атаке подвергается наиболее «5^1-чувствительный» углеродный атом (уравнение 184). Me Me Ph Me IISCN | + -----» NCSCH2CNH3 SCN I Me Ph ИС1, u2o 1 t ---------> C1CI1CH2NH3 СГ (183) (184) 84
Раскрытие цикла в азиридинах под действием воды, галоген- ,.ул<ащкх кислот и других реагентов не имеет большого нрена- С° tBiioro значения, так как 0-амнноспнрты или 0-галогенамины Рат1 сами являются исходными соединениями в синтезах азири- ,,aCQB (см. разд. 6.1.1.7). Больший интерес представляет раскры- Д11" азнрнДн,,0В0Г0 чикла аминами, в результате чего получают диамины, а также использование других нуклеофильных аген- тов (уравнение 185). R2COCI О 1 C1CH2CH2NRCR2 (185) Азиридины могут претерпевать многие перегруппировки, при- водящие к расширению цикла [74, 75, 201]; отдельные примеры образования 4-, 5-, 6- и 7-членных циклов приведены в уравне- ниях 186—189. Во всех случаях основным фактором, способству- ющим перегруппировке, является уменьшение напряжения цикла. Расширение азиридинового цикла с образованием азетндннона (уравнение 186) не относится к типичным перегруппировкам [202], однако перегруппировки впннлазиридинов, приводящие к 3-пирролннам (уравнение 187) могут происходить при нагревании [203] или в условиях катализа нуклеофильными реагентами, на- пример иодпд-ноном [204]. Сольволиз N-хлоразирпдинов [205] COON а Ви-трет (186) SOC12, 25 °C NaH, ТГФ представлен в уравнении 188; были тщательно исследованы ката- лизируемые нонами серебра реакции конфигурационно устойчи- вых N-хлоразиридинов [70]. К термическим электроциклическим реакциям относится перегруппировка Коупа (уравнение 189) и заключительная стадия в уравнении 190 [206]. Предыдущие ста- Д|1И этой схемы демонстрируют сохранение азиридинового цикла в ходе осуществления реакций с использованием реаген 85
потенциально спосооных раскрывать цикл. Однако эти рСаГе принимают участие в более быстрых реакциях, проиСходЯЩ11"Т« других частях молекулы. (189) ЛИТЕРАТУРА 1. «Meihodicum Chimicum», vol. 6, «С—N Compounds», ed F. Zymalkowski, Academic, New York, 1975, pp. 439—597. 2. «The Chemistry of the Amino Group», ed. S. Patai, Interscience, London, 1968. 3. «Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)», vol. XI/I, 4th edn., E. Muller, Thieme, Stuttgart, 1957. 4. /. T. Harrison and S. Harrison, «Compendium of Organic Synthetic Methods», Wiley, New York, vol. 1 (1971) and vol. 2 (1974). 5. C. A. Buehler and D. E. Pearson, «Survey of Organic Synthesis», Wiley-In- terscience, New York, 1970. 6. H. Goldwhite, in «Rodd’s Chemistry ol Carbon Compounds», 2nd edn., _ e,d- Coffey- Elsevier, Amsterdam 1965, vol. lb, chapter 6. 7. L. F. Fieser and M. Fieser, «Reagents for Organic Synthesis», Wiley, New York, 1967—1977, vol.s. 1—6 [Физер Л. Физер M. Реагенты для органиче- ского синтеза. Т. 1—6. М., Мир, 1970—1975.] о. Р. A. S. Smith, «The Chemistry of Open-Chain Nitrogen Compounds», «Ben- jamin, New York, 1965, vol. I, chanter 2. 9. M. S. Gibson, в cc. 2, chapter 2, p 37. 10. В. C Challis and A. R. Butler, в cc. 2, chapter 6, p. 277. , „ * 1969 ^42 ’ Ш^'а1таЬе' T' pupta’ and T- P- Pan- Bul1- c,lcirL Soc’ Ja|’ ’ !?' S F Hennion and R. S Hanzel, J. Amer. Clicm. Soc., 1960, 82, 4908 7 7Snt£a!s,a’ S 'P Murahashi, and I. Morltani, Tetrahedron Letters, 919 ’ Gibson and R- W'. Bradshaw, Angew. Chem. Internal. Edn., I9b . Ik V Mukaiyama and T. Taguchi, Tetrahedron Letters, 1970, 3411. . B. Hendrickson and R. Bergeron, Tetrahedron Letters, 1973, 3839. 86
17 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. Л. Zwierzak and J. B. Piotrowicz, Angew. Chem. Internal Edn 1977 16 107 H. Zimmer, M. Jayawant, and P Outsell, J. Org. Chem., 197o’, 33, 2826 У. Ohsluro, M. Komatsu, and T. Agawa, Synthesis 1971 89 /. D. Hobson and J. G. McCluskey, J. Chem, Soc. ’(C) 1967 2015 Я. A- ?^0П' R C Sc'mUr’ L BumS’ and J' B- P^e< Tetrahedron Letters 1977, 1507- ’ D. Seebach and D. Enders, Angew. Chem. Internal. Edn 1975 14 15 P. Kovacic, M. K. Lowely, and K. IR. Pield, Chem. Rev 1970 70 639 ' H. 0. House, «Modern Synthetic Reactions», Beniamin, Menlo Park Califnr nia, 1972, (a) p. 71; (6) p. 81; (в) p. 401; (?) p. 655. ’ Г H. C. Brown and P. Heim, J. Org. Chem., 1973, 38, 912. R, F. Borch, Tetrahedron Letters, 1968, 61. A. Rahman, A. Basha, N. Waheed, and S. Ahmed, Tetrahedron Letters 1976 219. IV. Umino, T. Iwakuma, and N. Itoh, Tetrahedron Letters 1976 763 J. A. Secrist III and M. HZ. Logue, J. Org. Chem., 1972, 37, 335.' E. J. Corey, K. C. Nicolaou, R. D. Balanson, and Y. Machida Synthesis 1975 590. J. F. Knifton, J. Org. Chem., 1975, 40, 519. M. Rabinovitz, in «The Chemistry of the Cyano Group», ed. Z. Rappoport Interscience, London, 1970, p. 307. N, M. Yoon and H. C. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 1968 90, 2927 R. F. Borch, J. Org. Chem., 1969, 34, 627. S. Yamada, K. Tomioka, and K. Koga, Tetrahedron Letters, 1976, 61. R. Rausser, L. Weber, E. B. Hershberg, and E. P. Oliveto, J. Org. Chem 1966 31. 1342, 1346. J. F. Archer, D R. Boyd, W. R. Jackson, M. F. Grundon, and It7. A. Khan J. Chem. Soc. (C), 1971, 2560. R. F, Borch and A. I. Hassid, J. Org. Chem., 1972, 37, 1673. B. L. Sondengam, J. H. Hemo, and G. Charles, Tetrahedron Letters, 1973, 261. S. H. Pine and B. L. Sanchez, J. Org. Chem., 1971, 36, 829. H. 117, Gibson, Chem. Rev., 1969, 69, 673. M. P. Cooke Jr. and R. M. Parlman, J. Org. Chem., 1975, 40, 531. J. P. Kulney, G. B. Fuller, R. Greenhouse, and I. Itoh, Synth. Comm., 1974, - 1 gg J. Schlott, J. C. Falk, and K- W. Narducy, J. Org. Chem., 1972, 37, 4243. Ц7. Kruse and R. F. Kleinschmidt, J. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 213. /. Miller and R. Tanaka, in «Selective Organic Transformations», B. S. Thyagarajan, Wiley-Interscience, New York, 1970, vol. 1, p. 143. Hassner, Accounts Chem. Res., 1971, 4, 9 и приведенные там ссылки. Hasser, R. P. Hoblitt, С. H. Heathcock, J. E. Kropp, and M. Lorber, J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 1326. С. H. Heathcock, Angew. Chem. Internal. Edn., 1969,-8. 134. H. C. Brown and J. T. Kurek, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, o647- A. F. M. Iqbal, Helv Chim. Acla, 1971. 54, 1440. S. J. de Solms, J. Org. Chem., 1976, 41, 2650. G. Kinast and L.-F. Tietze Angew. Chem. Internal. Edn., 1976. 15, 239. N. L. Holy and Y. F. Wang, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 944. N. Yoshimura, I. Moritani, T. Sliimamura, and S.-I. Murahashi, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3038. „ „ „ . ,„„r rhom M. И7. Rathke, N. Inoue, K- R. Varma, and H. C. Brown, J. Amer. Che . Soc., 1966, 88, 2870. u , Y. Tamura, J. Minamikawa, and M. Ikeda, Synthesis, 1У77, „ H. C. Brown M. M. Midland, and A. B. Levy, J. Amer. Chem. Soc., 19/3, 95, 2394. R. H. Mueller, Tetrahedron Leiters, 1976. 2925. G. Alvernhe and A. Laurent, Tetrahedron Letters, 1973 I0W. E. J. Corey R. J. McCaully, ami II. S. Saclidev, J. Amer. Chem. 00c, 92, 2476. 4, 7?. С. S. ed. Л. A.
₽ л navis and P A. Mancinelli, J. Org. Chem., 1977, 42, 398. G.ATs^l4hashi, S. Iriuchijinia, and K. Manila, Tetrahedron Letters, ^O'Connor Quart. Rev , 1970, 24. 553. L A Carpino and D. E. Barr, 5. Org. Chem., 1966, 31, 764. D V. Banthorpe, в co. 2, chapter 10, p. 58o. P G Gassman and R. L. Cnjberg, J- Amer Chem Soc., 1969, 91, 2047 C Kaiser and J. Weinstock, Org. Synth., 1971, 51, 48. p Kovacic, M. K. Lowely, and P. D. Roslcos, Tetrahedron, 1970, 26, 529 p G Gassman, Accounts Chem. Res., 1970, 3, 26. A R Lepleti and A. G. Giunianini. in «Mechanisms of Molecular Minratin™, ed. B. S. Thvagarajan, Wiley-Intcrsciencc, New York, 1971, vol. 3. b S H Pine, Org. Reactions, 1970, 18, 403. F. D. Ollis, M. Rey, I. 0. Sutherland, and G. L. Class, J. C. S. Chem. Comm 1975, 543. R. Livingtone, in «Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds», 2nd edn ed. S. Coffey, Elsevier, Amsterdam, 1973, vol. IVA. О. C. Denner and G. E. Ha/n, «Ethylenimine and Other Aziridines», Academic New York, 1969. 1. Shahak, К Utah, and J. Blum, Tetrahedron Letters, 1976, 4003. /. Lengyel and J. C. Sheehan, Angew. Chem. Internal. Edn., 1968, 7, 25. K. Kotera and K. Kitahonoki, Org. Synth., 1968, 48, 20. G. Alvernhe, S. Arsenyiadis, R. Chaabouni, and A. Laurent, Tetrahedron Lei- ter 1975 355 K. Ichimura and M. Ohta, Bull. Chem. Soc. Japan, 1967, 40, 432. IV. DeKimpe, R. Verge, L. DeBuyck, and N. Schamp, Synth. Comm., 1975, 5, 269. L. Duhamel and S.-Y. Valnot, Tetrahedron Letters, 1974, 3167. A. Zwierzak and K. Osowska, Angew. Chem. Internal. Edn., 1976, 15, 302. R. M. Duperyre and A. Rassat, Tetrahedron Letters, 1973, 2699. R. A. Perry, S. C. Chen, В. C. Menon K. Hanaya and Y. L. Chow, Canad. J. Chem, 1976, 54, 2385. L. S. Hegedus, G. F. Allen, and E. L. Waterman, J. Amer. Chem. Soc, 1976, 98, 2674. В. M. Trost and J. P. Genet, J. Amer. Chem. Soc, 1976, 98, 8516. H. Yamanaka 1. Kikui, K. Teramura and T. Ando J. Org. Chem, 1976, 41, 3794. «Nitrenes», ed. W. Lwowski, Wiley, New York, 1970. P. Scheiner. in «Selective Organic Transformations», ed. В. C. Thyagarajan, Wdey-Interscience, New York, 1970 vol 1, p 327 A. B. Levy and H. C. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 1973, 95, 4067. 7 P°rt°gl‘ese and D. T. Sepp, Tetrahedron, 1973, 29, 2253. „ , G Hartmann and D. A. Robertson, J. Amer. Chem. Soc, 1972, 94, 2758. W. Funke, Angew. Chem. Internat. Edn, 1969, 8, 70. A. S. Isaacs, Chem. Soc. Rev, 1976, 5, 181. I л Klassen and A. Hassner, Chem. Rev, 1976, 76, 389. . и iqrt апЧлгм' Allen lr-- and M- J- Broadhurst, J. Amer. Chem. Soc., ijii, Уо, 4oO<5. / r ^mass ,a'\d Р,- Tweddle, J. C. S. Perkin I, 1977, 874. s 1Э73. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. эд f г IYYI— ГТ И’ J' ‘ с, Ь. Perkin I, 19//, 8/4. 100 А р м„ Хап Le"sen, J. Org. Chem. 1974, 39, 564. ’ G R' “j IJ'™’ J- Or« Chem> 1975' 4°’ 255L t Edn 1974 13’ fI0C/'"!^’ a"d M. R. Hoffman, Angew. Chem. Internal. Edn., 816^ C°Pe' Dryden, and C. F. Flowed, Org. Syntli. Coll. Vol. 4, 1963, ^'^^'t^science^^w York^Tg^^voI.^e'^^lbT^ W. D yCur°i8saDanAd p - n Cra"1’ J' Anicr- Chem. Soc, 1976, 98, 3038. Comm., 1975,’835 U,t!'er> Л F- s‘°ddart, and G. II. Sones, J. C. S. Chem. 103. 104. 105. 88
106 / IF Smith, в cc. 2, р. 161. ;07; L. МJackman and F. A. Cotton, «Dynamic N. М. R. Spectroscopy», Acade- mic New Уогк, ty/o. rj 108. J. в. lambert, «Topics inI Stereochemistry», ed. N. L. Allinger and E. L. Eliel Wilcy-Intcrscience, New York, 1971, vol. 6, p. 19. ’ 109 J M. Lehn, Fortschr. Chem. Forsch., 1970, 15, 311 110. ! R- Wiseman, H. O. Krabbenhoft, and R. E. Lee, J. Org. Chem., 1977, 42, HI. R. Annunziata, R. Fornasier, and F. Montanari, J. C. S. Chem. Comm., 1972 112. R- s. Atkinson and J. R. Malpass, J. C. S. Perkin I, 1977, 2242 [13. EMorishima and K. Yosliikawa, J. Amer. Chem. Soc., 1975 97 2950 [14 V. Rautenstrauch, .1. C. S. Chem. Comm., 1969, 1122. 115 С. H. Bushweller, W. G. Anderson, P. E. Stevenson and J IF O'Neil I Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 4338. ' ' 116. P. J- Crowley, M. J. T. Robinson, and M. G. Ward, Tetrahedron 1977 33 915. ' ’ ’ 117. I. D. Blackburne, A. R. Ratritsky, and У. Takeuchi, Accounts Chem Res [975 8, 300. 118a. Z. B. Lambert and S. I. Featherman, Chem. Rev., 1975, 75. 611. [186.7. B. Lambert and S. A. Khan, J. Org. Chem., 1975, 40, 369. 119. F. A. L. Anet and I. Yavari, J. Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 2794. [20. FL Booth and M. L. Jozefowitz, J. C. S. Perkin II, 1976, 895. 121. L. I. Bellamy, «Infra-Red Spectra of Complex Molecules», 3rd edn., Chapman and Hall, London, 1975. 122. L. M. Jackman and S. Sternhell, «Applications of NMR Spectroscopy in Organic Chemistry», 2nd edn., Pergamon, Oxford, 1969. 123. IF. H. Pirkle and S. D. Beare, J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5150. 124. В. C. Mayo, Chem. Soc. Rev., 1973, 2, 49. 125. A. F. Cockerill, G. L. O. Davies, R. C. Harden, and D. M. Rackham, Chem. Rev., 1973, 73, 553. G. C. Levy and G. L. Nelson, «1SC Nuclear Magnetic Resonance for Organic Chemists», Wiley-Interscience, New York, 1972; J. B. Slathers, <13C NMR Spectroscopy», Academic, New York, 1972. Fl. Eggert and C. Djerassi, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 3710. A. Ahond, M.-M. Janot, N. Langlois, G. Lukacs, P. Potier, P. Rasoanaivo, M. Sangare, N. Neuss, M. Plat, J. Le Men, E. IF. Hagaman, and E. Wenkert, J. Amer. Chem., Soc., 1974, 96, 633. K. Jankowski, J. Org. Chem., 1976, 41, 3321. «15N NMR», ed. M. Witanowski and G. A. Webb, Plenum, Pondon, 1973. H. Paulsen and IF. Greve, Chem. Ber., 1970, 103, 486. J. M. Schulman and T. Venanzi, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 6739. К Markowski G. R. Sullivan, and J. D. Roberts, J, Amer. Chem. Soc., 1977, 99, 714. , , H. Budzikiewicz, C. Djerassi, and D. H. Williams, «Mass Spectrometry ol Organic Compounds», Holden-Day, San Francisco, 1967. R. E. Carhart and C. Djerassi, J. C. S. Perkin II, 1973, 1753. F. Rerek and G. Snatzke, Angew. Chem. Internal. Edn 19/,a, 14, 109 II. E. Smith J R. Neergaard, Ё. P. Burrows, and F.-M. Chen, J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96. 2908. „ , . , T , h . , p) B. Liberek J. Ciarkowski K. Plucinska, and K. Stachowiak, Tetrahedron Let tors, 1976, 1407. R- IF. Taft and L. S. Levitt, J. Org. Chem., 1977, 42, 916. R. IF. Taft, in «Proton Transfer Reactions», ed E. Caldin and Got , Chapman and Hall, London. 1975, chapter 2. E- M. Arnett, в cc. 140, chapter 3. т r. royg 98, Л H. Aue, IE M. Webb, and M. T. Bowers, J. Amer. Chem. So ., L C. Speakman. «The Hydrogen Bond and Other Intermokcular Forces , Chemical Society, London, 1975. 126. 127. 128. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 89
«The Hydrogen Bond» ed- P- Schuster. G. Zandet, «ml C. ^Encyclopedia oi Pharmacology and Therapeutics», secti r vol 1 «Structure-Activity Relationships», ed. C. J. Cavallito, Perganton fF4rS and K. Eysell, «Biologically Active Amines Found in Man» p„ gamon. Oxford, 1969. r r F Banks в cc. 2, chapter 9, p. 499. r A koan «An Introduction to the Alkaloids», Blackwell, Oxford tear ° M |ay“r’, B. Pinsky, A. Sclionbrunn, and W. Washtien, J. Amer. Cfiem Soc. 1974, 96, 7998. Ц7 P lencks Chem. Rev., 1972, 72, 70o. T D Singh and R. It7. Taft. J. Amer. Chem. Soc., 1975, 97, 3867. В Singh Tetrahedron Letters, 1971, 321. И Yazawa К Tanaka, and К. Kariyone, Tetrahedron Letters, 1974,3995 T H. Chan and L. T. L. Wong, J. Org. Chem., 1969, 34, 2766. J O Wilson and H. Weingarten. Canad. J. Chem.. 1970, 48, 983. S Yamada Y. Kasai, and T. Shoioiri, Tetrahedron Letters, 1973, 1595. j' I Byerley G. L. Rempel, N. Takebe, and B. R. James, J. C. S. Chem Comm., 1971, 1482. J. A. Tonnis, P. Donndelinger, С. K. Daniels, and Kovacic, J. C. S. Chem. Comm., 1975, 560. T. Higuchl and J. Hasegawa, J. Phys. Chem., 1965, 69, 796. E. H. White and D. J, Woodcock, в cc. 2, chapter 8, p. 407. C. J. Collins, Accounts Chem. Res., 1971, 4, 315. Al. Regilz, Synthesis, 1972, 351. D. H. R. Barton and S. C. Narang, J. C. S. Perkin I, 1977, 1114. J. Burden and V. C. R. McLoughlin, Tetrahedron, 1965, 21, I. H. Z, Sommer, H. I. Lipp, and L. L. Jackson, J. Org. Chem., 1971, 36, 824. A. T. Bottini, in «Selective Organic Transformations», ed. B. S. Thyagarajan, Wiley-Interscience, New York, 1970, vol. I, p. 89. T. H. Lane and J. L. Speier, J. Org. Chem., 1976, 41, 2714. J. L. Coke, in «Selective Organic Transformations», cd. B. S. Thyagarajan Wiley-Interscience, New York, 1972, vol. 2, p. 269. J. E. Hofmann, T. J. Wallace, and A. Schriesheitn, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1561 / Zugarauescu and M. Petrovanu, «N-Ylid Chemistry», McGraw-Hill, New York, 1976. J ',70 Г V Loe, and П H- Freedman, Tetrahedron Letters, 1976, 1641. И, , n “ehmlow, Angew. Chem. Internal. Edn., 1974 13, 170 173. J. Dockx, Synthesis, 1973, 441. 174. A. W. Harriott and D. Picker, J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 2345. 17Г о л '^7 J J- Лтег- chem- Soc- 1976, 98, 6270. „L ; (,°,h,nsl?n^ in «Mechanisms of Molecular Migrations», ed. B. S. Tltya- 177 I &W' ey’ nn7Cience’ Ncw York> 1969. vol. 2, p. 249. 78 A I k ' t?da- a'ld Y- ,пои«е- J- c- s- Chem. Comm., 1973, 848. ITO d и и У?’ Synthesis, 1976, 133. inn м г „'[man, J. Amer. Chem. Soc., 1976 98 6702 181’ О' ВеНом"с ap‘l T'S'-Hc11’ 1 Org- Chtm-, '976, 41, 2742. Chem ?OT6 il 27ВД m’ Morlacchi- N- and V. Tortorella, J. Org. 183 T Quart- Rcv., 1971, 25, 407 '84. R. A MO^so°n and С Лтсг Chem- Soc- l97fl' 98’ 3399' s 6RI 582. ' " and C' Dougherty, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 95, 581. । Й^Г?Г^ С5'“тС','™72СОзГ1'4975' 222 У' °Vol^’ l970er(lS6tre'ra!ledrOn LettCrS’ 1977’ 32t Y. W0Jmn„, B cc 2> chap(er (j ^66g 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 185. 186. 187. '89. v: Woiman, 90
190. 191. 192. 193. 194. 195. 196. 197. 198. 199. 200. 201. 202. 203. 204. 205. 206. I Л. Carpino, Accounts Chem. Res., 1973, 6, 191 K. Kamata. S. Kosuda, and Y. Ban, j, c. S. Chem Comm., 1972, A. Abad, D. Meiller, J. P. Pele, and C. Porlella, Tetrahedron Letters 1971 4555. ’ 1 P. D. Carpenter and M. Lennon, J. C. S. Chem. Comm 1973 664 £ H. Gold and E. Babad, J. Org. Chem., 1972 37 2208 B. F. Cain, J. Org. Chem., 1976, 41, 2029. E. J. Corey and J. VY. Suggs, J. Org. Chem., 1973 38, 3223 A. Kornblum and A. Scoll, J. Org. Chem., 1977, 42, 399 B. G. Ramsay and R. !. Sloodley, J. Chem. Soc. (Q 1971 3864 C. F. Hammer S R Heller, and 7. H. Craig, Tetrahedron’ 1972 28 239 D. R- Crist and N. J. Leonard, Angew. Chem. Internal. Edn 1969 R 069 H. VY. Heine, in «Mechanisms of Molecular Migrations» ed В S Thvaat' rajan, Wiley-Interscience, New York, 1971, vol. 3 p. 145 У g 7. A. Deyrup and S. C Clough, J. Amer. Chem. Soc., 1969 91 4590 R S. Atkinson and C. W. Rees, J. Chem. Soc. (C) 1969 778 ’ P. Scheiner, J. Org. Chem., 1967, 32, 2628. D. C. Harwell and C. W. Rees, J. C. S. Chem. Comm., 1969, 1428. E. Vogel, IV. Prelzer, and IV. A. Boll. Tetrahedron Letters, 1965, 3613. 6.2. ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АМИНЫ ДЖ. М. 3. ГЛАДЫХ, Д. ХАРТЛИ (Allen and Handbury’s Research Lid., Ware Herljordschire} 6.2.1. НЕНАСЫЩЕННЫЕ АМИНЫ 6.2.1.1. Енамины В 1954 г. в практику органического синтеза был введен до- вольно общий метод препаративного алкилирования п ацилирова- ния карбонильных соединении с помощью третичных енаминов (1) [1, 2]. Начиная с этого времени было выполнено значитель- ное количество работ по химии енаминов; проблеме енаминов по- священы обзоры [3—7]. (1) Методы получения Из альдегидов и кетонов. Наиболее общим методом получения енаминов является конденсация альдегидов и кетонов со вторич- ными аминами (уравнение 1). Были описаны многочисленные модификации этого метода. Для повышения скорости реакции бен- зол может быть заменен более высококипящимн растворителя- ми— толуолом или ксилолом, применение которых также способ- ствует азеотропном)' удалению воды [8, 9]. Могут быть также использованы такие кислые катализаторы, как п-тол}олс\льфо кислота [10]. Для удаления воды используют н осушающие аген ТЬ|> например карбид кальция [И] пли молекулярные сита 1 R3 R4 R3 R'R-'NH + О=С—CH—R5 r'R2N—С=С—R' + H2O (О (О 91
Источником амина в описываемой реакции служат „е то ап,,с амины. Например, циклогексанон при кипячении с ‘ ° стметилтрпампдофосфатом (3) в течение 40 мин превращает*"’ значительной степени в 1-двметнлампноцпклогексеи (2) Тетракис(днметиламино)титан (4) гладко превращает 3-мети ’ бутанон-2 в енамин (5) [14]; этот метод особенно пригоден 2 синтеза енаминов из пространственно затрудненных кетонов „ тля синтеза ендпампнов из N.N-диалкнлацетамидов [15]. NMe2 NMe2 Mc2N—Р=О I NMe2 NMe2 I Me2N—Ti—NMe2 I NMe2 (2) (3) NMe2 ) CH2=C—CHMe2 (4) Rs R\* । \j=C—CHR4R5 R2/ X' Из иминиевых солей. Иминиевые соли типа (6) реагируют с основаниями давая енамины (1), и, следовательноц-методы их по- лучения взаимосвязаны (см. также разд. 6.2.5.1). Алкилированию иминов с помощью алкнлгалогеиидов посвящен обзор [16]. На приведенном ниже примере показано, что алкилирование имина (7) приводит к пмнниевой соли (8), которая при действии основания превращается в енамин (9) [17] (уравнение 2). аминов через енамииов из циклических третичных ботан Леонардом и сотг,°"'°е полУчеШ1е иминиевых солей разра- ' Р’ в результате систематического изучения
окисляющего действия ацетата ртути п„ показано на примере превращения х« ,L. e"t,llle этого метоп, дегидрохинолизидии (11) прн дей °а,^ади«а (|0) в Д1^а водной уксусной кислоте [18J (уравнеш е 3) Ртути в 5%-ной Из лактамов. Пяти- и шестичленные циклические N-алкиллак- тамЫ, например (12), прн взаимодействии с реактивами Гринья- ра дают пирролины (13а) и пииеридеины (136) [4]. Эта реак- ция открывает возможность синтеза циклических енаминов, кото- рые нельзя получить другими способами (уравнение 4). / RMgX z—(СН2)п °=\ /---------------” 'М > (4) NMe NMe (12) (13а) n = 1 (136) л = 2 Частичное восстановление ароматических аминов. При исполь- зовании восстанавливающей системы литии — н-нропиламин джу- лолидпи (14) восстанавливается до енамина тетрагндроджулоли- дина (15), а I-метил-1,2,3,4-тетрагидрохпнолин (16) в тех же усло- виях превращается в смесь енаминов (17) и (18) [19] (урав- нения 5, 6). (2) Структура и свойства енамина можно представить две мезомервые свободная электронная пара атома азота мо- с л-электронами двойной связи. Для электро- BUd.uOmnOCT.’i: по атому азота рвом случае образуется енам.мо- --------------------------- /901 93 Структура. Для формы, в которых W перекрываться u .. ~„«.„nPTn фильнои атаки открываются две в з. или ПО Р-углеродиому атому; в пер*”--- /20). Ччевая соль (19), во втором — нмичне
к 1954 г. появилось сообщение [1] о том, что метилппПн енамина (21) с последующим кислотным гидролизом при₽в°0Вд^ ПРИВОДНТ R (20) моноалкплкетону. Очевидно, что эта реакция включает промежу- точное образование енамина (23) из имннпевого попа (22), кото- рый далее не алкилируется. Образование изомерного енамина (24) исключается по пространственным причинам [8], так как в этом случае имело бы место ощутимое взаимодействие между ме- тильной группой и метиленовой группой, соседней с атомом азо- та, при условии сохранения перекрывания между свободной элек- тронной парой азота и двойной связью. Было высказано предпо- ложение [20], что метильная группа в (23) должна иметь акси- альную ориентацию, поскольку в альтернативной конформации метильная группа была бы почти копланарной с метиленовой группой, соседней с атомом азота, и в значительной степени пре- пятствовала бы атаке по этому центру. Позднее аксиальная ориентация метильной группы в (23) была однозначно доказа- (21) (22) (23) Спектроскопия. в ИК-спектрах 1630—1660 сдвиг 94 (24) Валентные колебания двойной связи енамшю» см-1 loo ЯД1Яе^ся в ВИде интенсивной полосы пр па 20—50 гм-1 Эта полоса обнаруживает пшеохромнь в том случае, когда протонировав!
енаминов по 0-углеродиому атому приводит к обпЯзо«я ветствующих имничевых солей. Указанное смевши ИЮ с00т’ ся [22-24] для определения положения двой^й Ис|,ользует- телыю атома азота. Это смещение не наблюдает а СВЯЗИ Отиоси- ие лротопируются при Р-углеродном атоме ’ есЛИ ена“ииы планарности и электронного перекрывания в А 0ТсутстВия ко- В УФ-спектре наличие двойной связи сопп„ еме енамина. азота, вызывает батохромный сдвиг полосы поХиТ С атол,о‘! телыю ее положения для насыщенных аминов ; ’Я о?ТНОСИ' е 3000). Вследствие этого максимум попюшрД "акс 215 нм- расположен прн 230 +10 нм, а их коэсЬЛииие ДЛЯ енам,1НОв Р(е 5000-9000) обнаруживает гиперхромны? эффект особенности спектров могут быть объяснены с точки ™ b Э™ крывания свободной электронной пары азота и пере’ двойной связи. Р а и ^-электронов Спектры протонного магнитного резонанса енямчип родным атомом также имеют характерный вид. Положение™^ ческого сдвига а-винильного протона отражает степень Хект вания между свободной электронной парой атома азота Тдвой-’ нои связью [26]: чем меньше степень перекрывания, тем в более сильном поле наблюдается резонансный сигнал протона Няппи мер, сигнал вннильного протона енамина (21) расположен ппй б 4,17 (в млн ; в более слабом поле относительно тетраметнт силана). Этот сигнал смещается в слабое поле в область 6 4 55- 4,62 в случае аналогичных енаминов - производных морфолина и пиперидина, но наблюдается при 6 5,24 в случае N-феннлена.мина (25), в котором свободная электронная пара атома азота вовле- кается в сопряжение с фенильной группой, так что степень пере- крывания с двойной связью енамина оказывается очень незначи- тельной. (25) Свойства. Степень проявления енаминами ос я.япкпль'ных видимому, зависит от наличия или отсутствия а- и iР - групп. а-Алкильные заместители повышают ° ’енамп- алкильные группы понижают ее [27]. Стевенв лыл0 устаиовле- иов была измерена для растворов в хлороформ, , ( ОСНОва- ио, что енамины являются в 10-30 раз ол енаМ1|На иро- ниями, чем исходные вторичные аМ11нь';/пппт01111р0ВаНная форма зонируется в ‘первую очередь, н эта_^прото^ у, дат может перегруппировываться в Ср-прото1 Р в аминную Рая затем легко гидролизуется, превращаясь
„ карбонильную составляющие. При алкплирова.......епампновп,, хпорнафто.хиноном образуется пурпурная окраска; эта реакция ла предложена как удобная качественная проба на енамины [28] (3) Реакции Алкилирование. В прнципе алкилирование енаминов молод осуществляться как по углероду, так н по азоту, но на практике как правило, протекает С-алкплпрование. Легкость алкилирова- ния определяется структурой енамина п, в частности, его основ- ностью и легкостью образования тригонального атома в переход- ном состоянии, а также природой алкилирующего агента и раст. верителя. Енамины, производные ацетальдегида или моиозамещенных ацетальдегидов, обычно не алкилируются [29], поскольку в усло- виях алкилирования осуществляется их самоконденсация. Однако в тех случаях, когда енамины содержат объемистые заместители, продукты С-алкилнровашгя могут быть получены с хорошими вы- ходами [30]. Например, енамин (26) первоначально N-алкнлиру- ется бензилбромпдом, но дальнейшее нагревание с последующим гидролизом приводит к продукту С-алкилпрования (27), вероят- но, за счет межмолекулярной реакции (уравнение 8) [31]. Me I. л | Me2NCH=CMe2 + PhCH2Br -----------> PhCH2CCH=O (8) 2, I ндролиз । Ме (26) (27) Прямое С-алкилирование происходит при действии аллил- и пропаргилгалогепндов, а также алкилгалогенидов на енамины, получаемые из циклических кетонов; реакция чувствительна к по- лярности растворителя [32]. Алкилирование енамина обладает преимуществами по сравне- нию с непосредственным алкилированием кетона, поскольку в первом случае главным продуктом реакции обычно является мо- ноалкпльное производное [8, 32]; однако при использовании силь- ного органического основания и избытка алкилгалогепида преоб- ладает процесс диалкилироваиия [32]. Так, к примеру, реакция енамина (21) с аллилбромпдом (2 моль) в присутствии дпцпкло- гекенлэтиламина с последующим гидролизом образующегося алкилированного енамина приводит к 2,6-диаллилцнклогексаноиу (28) с почти количественным выходом (уравнение 9). О сн2=снсн-. (21) —> •СН2СГ1=СН2 (9) (28) 96
В диенаминах, например (29), имеются т. «еиия для электрофильной атзки; атсп, Яя три возможных поло в р. и 6-положениях. Однако реакции ироХ," атомы редь при P-Углеродном атоме. Так, иапр^Т В ”ервУ’° °че дпенамина (29) с метилиодидом в ДМфР в случае реакции кристаллическая N-метиламмониевая соль тчы ™ 1|) °®Разхется одиако нагревание смеси енамина (241 „ °' с вь1ходом ’929f>- шении 1:1, или соли (30), в дМф\ ’ Лв соотно- ла, 70 ч) при последующем гидролизе" дает тпп, Паян11ая аМву- реакции - С-алкилпрованный дикетои /з > Один пР°Дукт экспериментальных данных четко доказывает ' Ряд дРУ™х в результате диссоциации соли (30) с послеХш пР°НСХОдит ваяием. сдующим С-алкилиро- о о о- (29) Арилирование. лом, в результате получают 2-арилкетон (32) [34]. Ме (31) Енамин (21) реагирует с 2,4-динитрохлорбензо- чего после гидролиза с очень высоким выходом О (21)+ С1 >—no2 (Ю) ;—NO2 no2 NO2 (32) Ацилирование. Ацилированию енаминов посвящен обзор [35]. Енамины ацилируются по углероду или азоту, но обычно проис- ходит С-ацнлирование. Поскольку енамины являются более силь- ными основаниями, чем ацилированные енамины, половина взято- го количества енамина превращается в соль, однако потерю ена- мина можно предотвратить путем добавления в реакционную смесь органического основания, например трнэтпламина [36]. Ацилирование енаминов, полученных из альдегидов, протекает нормально в том случае, если енамин добавляют к хлорангидрн ДУ кислоты [37]; добавление енамина (33) к ацетплхлорид} в эфире приводит к образованию пмпнпевон соли (34), при гидрол Зе которой получают кетоальдегид (35) с выходом оо /0. С Г СОМе СОМе ofV.CH=cMe3 Ме_,С—СНО (П) (38) 4 Зак. log (34) (35) 97
нтма й-дикарбонильных соединений ацнлироВаН)1с Помимо с11НтеаРТР путь К получению самых разнообразных енаминов ««Р’^пбоциклпческцх в гетероциклических СИСТем ациклических, кароо ц реагирует с дикетсном и Вслед. |35]. Например, Д 'атому в дненаминовои системе об- ствие атаки по р Р ,37) (уравнение 12) (38]. Кроме того разуется 7<8-'ll,ri'0T гРлсроДиому атому енамины реагируют с ИЗо’_ тизамсшеиные 1 ₽ . д ла’КтаМы [39, 40]. Так, например, 0 цианатами, ДаваЯ Р поонсходит экзотермическая реакция с фе. случае енамина (2b) ронс^ образуется р-лактам (38), К0- Ш1ЛПЗоиианатом,"В ™ анилида (39) [31] (уравне- торын можно прогпдролизовать до вне 13). Me- (86) NMe2 _ р—|=СН2 (12) Me I Me—С—СО—NHPh I сно (39) Енамины Me PhNCO Me____________ Ме2ХСН=СМе2-------->- I Me2N-----NPh |=O на Н20 (13) простои соедине- (26) (88) Гидролиз, Этой теме посвящен обзор [41]. ...... структуры легко гидролизуются, образуя карбонильное нне и вторичный амин. Результаты, полученные при изучении ско- рости гидролиза .4-(2-метилпропеннл) морфолина (40) в разбав- ленных фосфатных буферных растворах, объясняются с точки зрения равновесия, существующего между свободным енамином и енаммонневым ионом (уравнение 14). В условиях этой реакции Ме2С=СН—HNy у + Н2О Ме2С=СН—+ Н3О+ (14) (40) двойная связь енаммоииевого иона не подвергается электрофиль- ной атаке, поскольку свободная электронная пара азота уже не взаимодействует с двойной связью. Было показано, что гидролИЗ енамина (40) в интервале pH 4,1—9,5 подчиняется закономерно стям общего кислотного катализа. Кинетические измерения, про- веденные для сходного по строению енамина (41) в водных аце- татных буферных растворах н в разбавленной хлорной кислоте, казали, что общий основной катализ имеет место и в слабокис лои среде.
Галогенирование. Бромирование енамина (42) протекает изби- рательно [42] н приводит к монобромеиамину, при гидролизе ко- торого образуется а-бромкетоп (43). При прямом бромировании кетона, синтетического предшественника енамина (42), происхо- дит замещение как в а-положении к кетогрунне, так и в аромати- ческом кольце. При действии на еиамииы N-бром- и N-хлорсук- цинимндов получают р-галогененамины [43]. ОМе ОМе (42) (43) Реакции с галогенцианами. Енамин (21) вступает в реакцию с хлорцианом (I экв) в присутствии трпэтилампна (1 экв) в диоксане, в результате чего после гидролиза промежуточно обра- зующегося цианенамнна получают 2-цианоииклогексанон (44) с хорошим выходом [44]. CN (21) (44) Реакции с альдегидами. Получаемые из циклических кетонов енамины реагируют с алифатическими и ароматическими альдеги- дами, давая с хорошими выходами 2-моноалкилиденовые произ- водные кетонов [45]. По-впдимому, первой стадией реакции яв- ляется образование диполярного иона (46), который после пере- носа протона теряет молекул)' воды, превращаясь в диенамин (47), а последний при гидролизе дает непредельный кетон (48) (уравнение 17). О' 4* 99
„иклоприсоедииения. Енамины — производные 11ИКЛи. Реакции никло Р И]1 е аз11ДаМ1| образуют производна веских кетонов- leiiaMiii| (49) реагирует с «-ннтрофеинлаэп- Тма3давая трназолин (50), который ирн действии кислоты 11ре. ^р щаетм <51) (УР‘”ие,8> I46’' (13) NOj (48) (50) (51) Получаемые из циклогексанона енамины в условиях хорошо известной реакции [47, 48] присоединяют дпхлоркарбеи, давая аддукт состава 1 : 1. Енамин (49) реагирует таким образом с дихлоркарбеном в интервале температур от —10 до —20 °C; в результате реакции образуется устойчивый аддукт (52), при тер- мическом разложении и гидролизе которого получают кетон (53) (уравнение 19). (53) Алкилсульфоннлхлориды, имеющие атом водорода в «-положе- нии, также присоединяются к енаминам, являющимся производ- ными альдегидов и циклических кетонов, с образованием цикли- ческих сульфонов. Например, при взаимодействии енамина (49) С ''ета|^У;|ьФО|1НЛХЛОР!!дОм получают сульфон (54) [49] (урав- SOs (49) + MeSOsCl +- ен (54) npH?inManMviiacT^e реа.КцИИ’ Енамины н диенамины могут ных 2 ,п Фотох11М11',есК11Х реакциях; примеры Р 1 щений приведены в уравнениях 21—23 150—521. 100 (20) также подоб-
(a) R=H, n=4 (6) R=H, n=5 (в) R=Me, n=4 (21) (22) (23) Восстановление. Двойная связь енаминов легко восстанавли- вается с помощью борогидрида натрия или алюмогидрида лития; при этом получают насыщенные амины [53]. 6.2.1.2. Аллиламины В этом разделе рассматриваются Методы получения, свойства и реакции простых аминов, содержащих аллильную группировку, например аллилампна (55), который является характерным пред- ставителем этого класса соединений. (1) Методы получения При реакции аллилхлорпда (56) с водным раствором аммиака или аминами в присутствии хлорида медп(1) образуются аллил- амины с выходами 36—90% [54]. Аллиламин может быть полу- чен также (выход 64%) обработкой аллилхлорпда (56) гуаниди- ном с последующим щелочным гидролизом (уравнение 24) с вы- делением продукта реакции перегонкой [55]. NH || NaOH СН2=СНСН2С1 + NHz—С—NH2 -------> CH2=CHCH2NH2 (24) (56) (55) Аллиламины могут быть получены гидролизом аллилпзотпо- цианатов соляной кислотой [56]. Сходный метод получения вклю- чает перегруппировку аллилтпоцианатов в изотиоцианаты и гидролиз образующегося продукта реакции (уравнение 25). Этот Ю1
п.ставтяет практический интерес, поскольку позволяет метол пР^с2аВ„.3.1МС1Цеиныс аллиламины, с трудом получаем,,,с синтезировать а Для сш,теза аллпламипов применяют другими ме' о ское восстановление акрилонитрила, наир,,. ТТН1 свиниовом катоде [58], и катализируемое иаллад„ем ититрование аминов с помощью простых п сложных аллиловых эфиров (уравнение 26) |59). NH2 н+ I R'R2C=CHCH,SCN —> R'R2CCH=CH2 -----> R'R2CCH=CH2 Pd Et2NH -f- MeCO2CH2CH=CH2 Et2NCH2CH=CH2 (2) Свойства Наличие аллильной двойной связи снижает основность аминов [60] (р/Са Для аллнламина 9,49, для дпаллиламина 9,29 и для трпаллпламина 8,31). Эти данные получены при измерении основ- ности в воде; значения относительной ......-..- гранс-аллиламинов были определены потенциометрическим ти- трованием в нитробензоле |61]. Данные ИК-спектра аллнламина (25) (26) основности у-замещенных показывают, что влияние орбитали свободной электронной пары при азоте, изменяющей индукционный эффект аллильной группы, на положение и интен- сивность полосы поглощения аминогруппы крайне незначительно при условии сохранения хр3-гибрпдизации атома азота (62]. В спектре ЯМР олефиновые протоны аллнламина имеют следу- ющие химические сдвиги (6): 5,95 (Н‘), 5,03 (Н2) и 5,14 (Н3) [63]. н3, ,ch2nh2 >=< (55) Н!' н' (3) Реакции По отношению к алкилирующим и ацилирующим агентам, а В РеаД'1!1И образования оснований Шиффа с альдегидами nnnBulo ° проявляет себя как типичный амин. Лзометино- на с ппмпп1СВЯЗЬ В 0с,|0ван11ЯХ Шиффа может быть восстановле- активированной хлоридом ни- при — с помощью алюминиевой фольги ртути (II) (уравнение 27) (64] келя Ренея (уравнение ' этом сохраняется. ;> или водородом в присутствии 28) (65]; аллильная двойная связь СН;СОМе + (55) А1 HgCI2 Me ch2chnhch2ch=ch2 (27) 102
оно •СНгЫНСНгСН=СН! (28) Для олефиновой связи не характерны какие-либо особые хи- мические свойства, хотя в определенных случаях как аминогруп- па, так и двойная связь могут вступать в химическую реакцию; например, аллплампн (57) реагирует с димедоном, давая енамн- нокетоп (58), при облучении которого получается трицикличе- ский кетон (59) [66] (уравнение 29). (И) О MeNHCH2CH=CH2 + (58) (29) Было показано, что комплексные соединения аллиламинов с палладием реагируют с нуклеофильными атомами углерода, а продукты реакции можно восстановить до сложных у-амнноэфи- ров или кетонов с высоким выходом [67]. В уравнении 30 приве- ден пример такой реакции; в качестве нуклеофильного агента используется анион дпэтилмалонового эфира. MeaNCH2CH=CH2 (EtO2C)2CH Cl I / -Д' Л Me Me (30) Перегруппировки типа перегруппировки Клайзена для аллиламинов не так характерны, как для соответствующих про- стых аллиловых эфиров. Однако примеры перегруппировки N- аллпланилппа (60) [68], катализируемой кислотой Льюиса, и термической перегруппировки оксазина (61) [60] показали, что перегруппировки этого типа могут быть использованы в органи- ческом синтезе (уравнения 31 и 32). nhch2ch=ch2 (60) A, ZnCh ксилол •ОН2СМ«СН2 nh2 (31) 103
6.2.1.3. Амины алленового ряда (1) Методы получения В литературе имеется довольно мало сведений об аминах алленового ряда. Однако были синтезированы такие тетраамнно- аллены, как (64), путем взаимодействия 1,3-днампно-1,3-дпхлор- аллил-катпоиа (62) (в виде соли с перхлорат-анионом) с вторич- ным амином и последующего превращения продукта реакции (63) в амин (64) при обработке н-бутиллитием или избытком амида натрия в безводном жидком аммиаке [70] (уравнение 33). Cl CI Me2NH г NMe2 н.Вии, Me2N/S/^NMe2 Me ^NMez в сю; н cio; (62) (63) Me2N< xNMe2 —+ V,=C=C(f (88) Me2br д^Ме2 (64) Аллены с первичной аминогруппой в боковой цепи, например (66), были получены исходя из спиртов (65), содержащих одно- временно двойную и тройную связи (уравнение 34) [71], а также восстановлением азидов аналогичного строения (67) с помощью LiAlH4 [72] (уравнение 35). Реакции же цинк- и магнийоргани- ческих производных 1-бромбутина-2 с простыми геж-амшюэфира- ми и с алъдпминами были использованы в синтезе третичных (68) и вторичных а-аллеиаминов (69) [73]. CHsCCRl(OH)C(R2)=CHR3 —> CHsCCR'=CR2CH(OAc)R3 (65) 104 —> CH2=C=CR'CHR2CH(OH)R3 ----------------► ri-MuC0H,SO2Cl г-.т 1. Фталимид калия CH2^C=»CR'CHR2CHR3OSO2CliH<Me---------------- 2. n2Hj —► CH2=C=CR'CHR2CH(NH2)R3 (66) R=IC„H. R’ — Me; R'=IV=R3—Me (84)
C№=CCR'=CR2CHR’N3 ------ (07) R । Me, R2 —H; Me R I I CH2-C=C—CHNEt2 (68) R — H или Ph * CH2=C=CR'CHR2CHR3NH2 (35) R' — R2 = Me, R3 —H Me R I I CH2=C=C—CHNHEt (69) R a= Ph или Me2CH (2) Свойства Амины алленового ряда, например (64), представляют собой жидкости, которые можно перегонять. Они не разлагаются при хранении в отсутствие воздуха и влаги, однако самопроизвольно реагируют с воздухом. (3) Реакции Алленамии (70) реагирует с водой, давая амид (71); его ана- лог (64) при реакции с фенилцнанатом и суспензией серы в сме- си дихлорметана и эфира образует соли (72а) и (726), выделен- ные в виде перхлоратов, а с диоксидом углерода дает бетаин (73) [73]. Et2N. ,NEt2 Н20 Et2N\ )С=С=С/ -------► ;C=CHCONEt2 (36) Et2N/ 'NEt2 Et2NZ (70) (71) Me2N NMe2 Me2N NMe2 (72a) R = CN (73) (726) R = SH 6.2.1.4. Ииамины [74,75] Название «пнамин» введено, чтобы подчеркнуть аналогию между К,К-дизамешенными 1-ампноалкннами-1 (74) и соответ- ствующими соединениями олефинового ряда, известными как «енамины». zR2 R'—С^С—N' (74) \R3 (1) Методы получения Первый представитель пнампнов (75) был получен в 1958 г. случайно в результате пропаргиловой перегруппировки [76] (уравнение 37). 105
(75) Впоследствии было показано, что пропаргиламины можно полу- чить в мягких условиях и с хорошим выходом и затем изомери- зовать в инамнны в присутствии основания, например гидроксида калия в дпметилсульфокспде [77]. Хотя первоначально эта реак- ция применялась исключительно к N-арилзамещенным производ- ным, позднее она была распространена п на N-алкильные произ- водные за счет использования особых катализаторов, таких, как амид натрия на оксиде алюминия [78]. В настоящее время наряду с изомеризацией для получения пнампнов применяют реакции элиминирования и замещения. Так, например, отщепление галогена в а,р-дигалогеиенамипах (76) дей- ствием бутнллптия [79] или отщепление хлористого водорода в 1,1-дпхлорампнах (77) с помощью М.М-дизамещениых амидов ли- тия [80] приводит к инамипам. Синтезу инаминов, исходя из а- хлоренаминов, посвящен обзор [81]. С1 С1 I I R'C=C.\R-’R3 (76) I I + R'CH2C—NR2R3 R'CH2C=NR2R3 Cl cr - (77) Элиминирование метантнола в N,S-ацеталях кетена (78) [80] или сероводорода в фенилтиоацетампдах (79) [82] при действии ами- дов лития пли натрия также позволяет получать ииамины (урав- нения 38, 39). SMe (78) Ph—СН=С—N (38) S Ph—СН2—С—NR2R3 —> (74) (79) (39) Присоединение дихлоркарбепа к енамину (80) с последующим Дегидрохлорированием под действием трет-бутоксида калия в лнметплсульфоксиде приводит к алкенпнамипу (81) [83] (уравне- __лабораторный способ синтеза инаминов (74; R2 — ' = Et) заключается но взаимодействии дпфторалкепа (82) с диэтнламидом лития [84]. Последний реагент замещает также 106
Меч J)C=CHNMe; Me/ (80) Me Me Tp<?r-BuOK CHCIm rper-BuOK ДМС0 CH2 II Me—C—CsC-NMe2 (81) (40) атом галогена в фенилхлорацетилене (83), давая инамин (84) с высоким выходом [85]. Кроме того, реакция 1-галогеналкинов с алифатическими третичными аминами приводит к солям четвер- тичных аммониевых оснований (85), которые декватернизацией избытком третичного амина могут быть превращены в инамин (86) [85, 86]. RCH=CF2 Ph—CsC- С! Ph—С=С—NEt2 (82) (83) (84) R3N R>OeC—X -----> R'CsC—NR| X' R'C=C—NR22 (41) (85) (86) В реакции с дналкиламидамн лития [87] вместо соответству- ющих галогенпропзводных как предшественников инаминов (74) могут быть применены простые эфиры ацетиленового ряда, напри- мер (87). EtOsCOEt (87) (2) Свойства [75] Инамины представляют собой, как правило, бесцветные жид- кости с запахом, напоминающим запах аминов. Обычно они устойчивы к действию повышенных температур и безопасны в ра- боте, особенно третичные С-замещенные соединения. В полярных растворителях инамины обладают повышенной реакционной спо- собностью; их реакционная способность зависит от характера за- местителей при азоте. Как и следовало ожидать, N-арпл- и N- трифторметилпроизводные являются соответственно наиболее устойчивыми и наименее реакционноспособными соединениями. В ИК-спектрах несимметрично замещенных инаминов наблю- дается сильная полоса поглощения при 2220 см~‘, характерная почти для всех дизамещенных производных. (3) Реакции Реакционную способность инаминов можно объяснить с точки зрения двух резонансных структур (88) и (89), хотя, по-видимо- му, первая из них преобладает. В результате электрофильной 107
атаки на ииамипы возникают структуры кетенпмпппя, энерГеТп. чески менее выгодные, чем пмнипсвыс соли, получаемые из ена. мпнов [88]. Следовательно, можно ожидать, что ппамнпы буДут реагировать с монофункциональными нуклеофильными агентами хуже, чем енамины, причем реакция будет осуществляться пре. имущественно путем присоединения в ос- и р-положення по отно- шению к атому азота. —C=C=N; —C^C—N' (88) (89) Нуклеофильное присоединение. Катализируемая кислотой гид- ратация инампнов (74) с образованием амидов (R'CH2CONR2R3) является, по-видимому, одной из первых изученных реакций инаминов [89]. Гидратация ииаминов протекает настолько лег- ко, что инамины были использованы в качестве дегидратирующих агентов в синтезах ангидридов кислот, амидов и пептидов [90 91]. Аналогичным образом спирты и амины также присоединяются к инамииам (уравнения 42 [90] и 43 [89]). ZR! Р.'-С=С->/ (74) 4R3 Eton xNR’R3 н2о,н+ -----R'CH=c( ---------------► R'CIACOOEt (42) X)Et HNEtj /NEt2 (74) -------► r'ch—c; MSIR2R8 (43) Ацилирование. Ацилгалогениды, такие, как фосген, тиофосген и тионилхлорид, реагируют с инампиами (74), давая аддукты типа (90) практически с количественным выходом [92]. Продукты при- соединения термически устойчивы и могут быть перегнаны в ва- кууме без разложения. Однако в этих соединениях имеются два реакционноспособных атома хлора, которые могут взаимодей- ствовать с бифункциональными агентами, давая гетероцикличе- ские соединения, например (91) [93] (уравнение 44). О R' NR2R3 II I I G1—С—С=С—Cl + (91) (44) (90) Реакции циклоприсоединения. Инамииы присоединяются к раз- личным активированным двойным связям с образованием цикли- ческих продуктов. Например, они реагируют с 1,2-дифепилмети- ленциклопропеиами, давая 3-амннофульвены (92), которые нельзя 108
получить обычными методами [94]. При реакции инамина с ди- метиловым эфиром ацетилендпкарбоновой кислоты образуется за мешенный анилин (93) [90]. (92) (93) Реакция инаминов с кетенами, например ннамина (95) с кете- ном (94), протекает легко, по-внднмому, через стадию образова- ния промежуточного цвиттерионного соединения (96) [95] и при- водит к цнклобутенону (97) с почти количественным выходом (уравнение 45). Однако незамещенный кетен реагирует с инами- ном (98), давая в качестве главного продукта реакции аллен (99). Предполагают, что в этом случае циклизация промежуточ- ного цвиттериона затрагивает и атом кислорода, в результате чего образуется оксет (100), который быстро перегруппировы- вается в аллен (99) (уравнение 46). Ph2c=C=O + Phc^CNEtz —> (98) (46) (100) ,Ме —>- сн:=с=<\ \cONEt2 (99) Кетенимпны (101а) и (1016) также вступают в реакцию ци- клоприсоединения к ниаминам (95) и (98), давая -аш ’ ны (102) [96[ (уравнение 47); однако эти реакции протекаю более медленно, чем аналогичные реакции цпклоприсоединен кетенами [95]. Циклоприсоединение ни амина представляет особый интерес, (98) к 5-метплциклогексенону поскольку гидролиз продукта 109
(95) или Г R=O=C—NPh „,, + В-С_С-НРЬ - [ ,(r_l_c_.a (IOIa) (1016) R циклоприсоединения в контролируемых условиях приводит к кис- лоте (103) с тремя асимметричными центрами, которые имеют лишь показанную ниже относительную конфигурацию (уравне- ние 48) [97]. (103) Реакции циклоприсоединения инаминов к хинонам можно инициировать как фотохимическим способом, так и термически. Отдельные примеры подобных реакций приведены в уравнениях 49 и 50 [98]. (49) ацетиленового 6.2.1.5. Амины ацетиленового ряда В этом разделе рассмотрены другие амины ^п»^0ТЛ'1Ча'°"1"еся по структуре от инаминов. Некоторых аспектов этой темы касаются обзоры [99, 100]. но
(Г) Методы получения Пропаргиламивы (105) могут быть получены из галогенацети- лспов типа (104) действием избытка аммиака или соответству- ющего амина (101] (уравнение 51), при использовании гексаме- тилентетрамина (102] или по реакции с литиевыми производными вторичных аминов [103]. Реакция Манниха с монозамещенными ацетиленами в присутствии медного катализатора является наи- более распространенным методом синтеза третичных пропаргил- аминов (105) [101, 104]. Пропаргиламин простейшего строения легко получается в условиях синтеза Габриэля (уравнение 52) [105]. R2R3\H R'C^CCH2Br --------> R'C=CCH2NR2R8 (51) (104) (105) Бутин-З-амин (106) был синтезирован с помощью реакции аце- тиленидов металлов с галогенаминами [106] (уравнение 53), а соединения с более длинной алкильной цепью, например (107), могут быть получены путем восстановления соответствующего амида ацетиленового ряда алюмогидридом лития (107] (уравне- ние 54). CHsCNa + BrCH2CH2NH2 —> CtesC—CH2CH2NH2 (53) (106) Me Me | LiAIH, I MeCs=C—CH2CHCONR‘R2----------* MeCsCCH2CHCH2NR'R2 (54) (107) (2) Свойства Для экспериментально измеренных значений рХа в случае третичных ацетиленовых аминов была установлена связь с кон- стантой а в уравнении Тафта [108]. Значение рКа для пропаргил- ампна составляет 8,15. Были сняты ИК- и КР-спектры некоторых ацетиленовых ами- нов и диаминов; полоса поглощения в о6ласт^ 600—650 см 1 была отнесена к деформационным колебаниям С = Сг1 [109]. изу- чен также характер масс-сиектрометрической фрагментации неко- торых вторичных и третичных ацетпленамннов [НО]. Отдельные ацетиленовые амины обладают значительно» биологической активностью; особого внимания заслуживают иар- ГИЛИН (108) и оксотреморип (109). Паргилин является ннгиинтором ill
ыоиоампиооксидазы и эффективно снижает кровяное давле. Нне хотя побочные действия и ограничивают его применение Оксотреморпи вызывает судороги в организме животных и ис- пользуется в лабораторных исследованиях для выявления лекар- ственных препаратов, пригодных для лечения болезни Паркин- сона. Me РЬСнД-СНг-С^СН Q)N-CHs-teC-CH2-N^J (108) (109) (3) Реакции В этом разделе основное внимание уделено перегруппировкам н реакциям циклизации ацетиленовых аминов, а также превраще- ниям, затрагивающим обе функциональные группы. Прототропная перегруппировка вторичных пропаргплампнов (ПО) приводит к иминам (111) [111], в то время как третичные амины, например (112), в присутствии калия или амида калия на оксиде алюминия [112] перегруппировываются в ипамины (113). CHsC—СН2—NHR —> СН2=СН— CH=NHR (55) (НО) (111) СН=С—СН2—NEt2 —>- Me—CsC—NEt2 (56) (112) (113) Перегруппировка диацетиленамина (114), катализируемая трег-бутокспдом калия, является более сложным процессом п приводит к трем основным продуктам реакции (уравнение 57) [113]. /СеСРЬ MeN^ —> ^CsCPh (114) Ph Ph Реакции циклизации с участием ацетиленовых аминов широко используются в синтезе гетероциклических соединений, например натпм°ЛтТ!НЯ/ТИазолинов (,15) по Реакции с бензоилизотиоциа- (Уравнение 58). Аналогичным образом циклизация ропаргиламипов под действием полнфосфорной кислоты 112
легла в основу нового подхода к „зопавннов (117) [115] (уравнения Me I PhCONCS H2N—С—CsCH ----------- I Me (116) и (58) синтезу изохинолинов 59, 60). Реакциям циклизации ацетиленовых аминов посвящен обзор [116]. Региоспецифичная гидратация пропаргиламинов (118) дей- ствием серной кислоты, содержащей сульфат ртути(II), позво- ляет легко получать амины типа (119), которые являются замас- кированными винилкетонамн (120). Эта реакция была использо- вана для получения ключевого промежуточного соединения (121) в синтезе эстрона [104]. RC=C—CH2NEt2 —> RCOCH2CH2NEt2 —» RCOCH=CH2 (61) (118) (119) (120) IIPNE', jOO (121) 6.2.2. ДИАМИНЫ И ПОЛИАМИНЫ 6.2.2.1. 1,1-Диамины [117] Эти соединения, структура которых представлена общей фор- мулой (122), называют также гел-диаминамн или амнналями. Rs R'R-’N—С—NR’R4 I R" (122) 113
(1) Методы получения 1,1-Дпампвы могут быть получены реакцией метилендцгя нидов с аммиаком пли аминами [118] и конденсацией альдеЛ°Ге' или кетонов с вторичными аминами [119]. В качестве nrv/l,fl0B веществ —.....рП»пП1>,^тп„ ,........ Мых лотовый 62, 63). были использованы соединения, содержащие Дихлорма- фрагмент [120], и фспилглиоксаль [121] (уравнения HNRSRI О (62) PhCOCHO + HNR3R* —> PhCOCH(NR3R’)2 (63) Реакция карбиноламинов (см. разд. 6.2.3.1) с первичными или вторичными аминами также является хорошим методом по- лучения 1,1-диаминов [47]. Так, несимметричные 1,1-диамины (123) могут быть синтезированы [122] реакцией формальдегида с дициклогексилампном и другим вторичным амином (уравне- ние 64). Аналогичным путем получены [123] трициклические соединения (124) (уравнение 65). (C6H,,),2NH + HCHO + R3R’NH —> (C6H,,)2NCH2NR3R< (64) (123) (66) (124) Этилендиамины, например Ы,Ы'-дифенилэтилендиамин (125), так- же реагируют с альдегидами, давая имидазолины (126) (уравне- ние 66), которые обычно выделяют в кристаллическом виде (128) (66) (67) 114
9) Эта реакция была предложена для идентификации альде- ' [124]. Было показано, что реакция фенолов с олефинами ia,гример (|27Б Двойная связь которых обогащена электронами’ также приводит к имидазолинам (128) [125| (уравнение 67L (2) Свойства Устойчивость 1,1-диаминов определяется их также свойствами веществ, с которыми они находятсяа те. Например, метилендиамин H2NCH2NH2 не был rL™ КОНтак' бодном состоянии, однако жидкий тетпя«рТ„ Д 1ен в сво- Me2NCH2NMe2 устойчив в водноГрёетГо^ пали, такие, как (124) и (126) — кпистяпп икл,,ческие амн- у’стойчпвые в щелочной (но не в’ кислой) средё^Некотооые^™3’ ... ные 1,1-диамины, имеющие водородный атом е [126], и вторичные 1,1-днамины RNHCH2NHR II171 ке разлагаются на амин и имин. 1 ... жно перегонять при атмосферном давлении. Однако третич- их мол, „ио1А„пш ..------- в положении 2 ] при перегон- (3) Реакции Хаит и Вагнер [127] изучили действие кислоты на 1,1-диами- ны и образование солей 1,1-диаминов. Они пришли к выводу,что большинство ампналей разлагаются при действии кислот в при- сутствии или в отсутствие воды или спиртов. И хотя можно по- лучить соли некоторых более устойчивых 1,1-диаминов, как пра- вило, эти соли недостаточно устойчивы при хранении вследствие разложения до карбениевого иона, стабилизованного наличием атома азота: R—N—СН2 I R—Й=СН2 I В работе [128] (129). приведены данные о гидролизе имидазолинов NMe NMe (129) В присутствии кислот спирты превращают 1,Ьдпамнны в аце- тали (131), однако при использовании мягко девствующих ката- лизаторов, например гидрохлорида пиридина, можно выделить фостой 1,1-аминоэфир (130) [117]. RJNCH.NRJ + R,0H C5"5N-HCI> r=och2nrJ R?0CH’0R’ (68) (130) (,31) 115
1 1 .Диамины легко расщепляются в условиях каталитическое пигоогенолиза и при действии дпбораиа (уравнения 69, 70)ог° также при восстановлении металлами, например цинком, рас'’ '* Гяемымн в щелочи [117]. Хлорапгидрпды кислот, галогены, гал£ геново дороды, метплхлорметиловыи эфир и метплхлорметилсуль фид также расщепляют 1,1-диамины, давая а-галогена R‘R2NCH2C1 (см. разд. 6.2.5.1). Ми ИЦ (69) (70) Алкилирование 1,1-диаминов протекает медленно; это говорит о том, что они обладают менее сильными нуклеофильными свой- ствами, чем простые амины. Однако из них тем не менее могут быть получены соли моночетвертичных аммониевых оснований, например (132а) [129]. Получена также и соль (1326); согласно Me2NCH2NMe3 ВГ Me3NCH2NMes 2Г (132а) (1326) литературным данным [130] она устойчива при хранении в атмо- сфере сухого азота. Однако, как правило, эти соли неустойчивы, что свидетельствует о том, что появлявшиеся ранее в литературе сведения о получении этих соединений были ошибочными [130]. 6.2.2.2. 1,2-Диамины В этом разделе рассматриваются в основном синтез, свойства и реакции замещенных этилендиаминов (133) и, в частности, са- могб этилендиамина (133; R1 = R2 = R3 = R4 = Н), Rk ,RS ^NCH2CH2N(^ (183) (7) Методы получения Хотя реакция аммиака с 1,2-дигалогепэтаном при комнатной ^99 ПрИ нагРеваиии под давлением приводит к эти- скопыги . ’ эт0т метоД ие совсем удовлетворителен, по- У ет происходить дальнейшее алкилирование с образо- 116
пем пиперазина и линейных полимеров [131]. В основе более , ачного метода получеш.я этилеидиамина лежит синтез ,юГаб- пиэлю (уравнение 71). По этому методу дибромэтаи фталимидом калия, а образующийся переводят в этилендиамин [132]. О нагревают замещенный фталимид ВгСН2СН2Вг кислота, щелочь NH2NH2.H2O (133) (71) Еще один вариант синтеза основан на реакции 1,2-дихлорэта- на с мочевиной при повышенных температурах, приводящей к бис(мочевине) NHzCONHCHoCHzNHCONHs, которая гидролизу- ется в щелочных условиях до этилендиамина [133]. Кроме того удовлетворительными методами синтеза этилендиаминов (133) являются также перегруппировка Курциуса диазидов янтарной кислоты и восстановление а-нитроаминов и а-аминонитрилов [134]. (2) Аминоенамины 1,2-Бис(диалкиламино)этилены (аминоенампны) (135) полу- чают из третичных 2,2-дихлорэтиламииов (134) реакцией с ами- дами лития с последующим элиминированием амина при нагрева- нии [135] (уравнение 72). L1AIH, L,NR2 CUCCONR? -----------► CI0CHCH2NRI -------- (134) nr? hcch2nr] NR? (72) (13Я) (3) Свойства Сведения о свойствах этилендиамииа содержатся в обзоре [136]. Во многих отношениях его физические свойства напоми- нают свойства воды, однако этплендиампн является^ сильным основанием с двумя константами диссоциации, pAi 10,0 и Р'Н 7,0 (при 20 °C). 117
- „„леп-шампп как полярный растворитель сра, Безводны» эг11Л?’ 4 11ел применение как растворитель с жидким ^'"Литоватя слабых кислот [137]. ЛЛ1‘ потеипиометрп еск в газовой фазе было обнаруЖеНо Пр» 1,3>'чи “" тнпендиампиа, объединенных водородным,, СВя.’ чТО для МОЛ^на значительная энергия напряжения. Это уиа31>). зями, характерназ! водородная связь стремится к линейной вает на то что геометрии I1 „ /..) этпленднашша в интервале темпера- освдяет1,9Д [139]. ТУРКак7ам этилендпампн, так в Ы=PR^ лендпа^иштетрауксуснаЯ]^'^|''°1с".;1.1Л0В образу1ОТ хелаты [140]. “ ФоГгмент 1 2-диамина является элементом структуры некото- оы лекарственных препаратов, в частности, входит в состав ^т»гистами!1пых препаратов, родственных пириламину (неоан- терган) (136). __ \—N—СНг—(f /—ОМе (136) 'N । \=/ CH2CH2NMe2 (4) Реакции Наиболее важными реакциями этилепднамина, отличающими его от обычных аминов, являются реакции, в которых принимают участие обе аминогруппы и образуются циклические соединения.. В качестве примера ниже приведены реакции с диэтилкарбона- том (137) [141], сероуглеродом (138) [142], 1,3-дикетонами (139) [143], пирокатехином (140) [144], сложными эфирами 2-галоген- карбоновых кислот (141) [145] и дигалогенпронзводнымн (142) [146] (уравнения 73—78). ЕЮ. (133) + V=O ею/ (137) NH NH (133) + cs2 (188) (133) + R‘COCH2COR2 (75) (189) 118
(142) Так же как и другие а,о>-дпамнны, этилендиамин реагирует с альдегидами, образуя альдимины (143), и с адипиновой кисло- той, давая полиамиды типа найлона [147]. RCH=\CH2CH2N=CHR (143) (5) Пиперазин Основанием для рассмотрения этого циклического 1,2-диами- на (144а) и его производных в специальном разделе служит зна- чительный объем сведений, касающихся химии этих соединений. (144а) R'=R2 = H (1446) R1 = R- Получеиие. га-Нитрозоанилин может вступать в конденсацию с этплендпбромидом, а образующееся ди (л-нитрозофепнлпропз- водное (1446) расщепляется в щелочной среде, превращаясь в «-нитрозофенол н пиперазин. Этаполамин HOCH2CH2NH2 или М-(2-гндрокспэтил) этилен диамин HOCH2CH2NHCH2CH2NH2 мож- но превратить в пиперазин с помощью процесса цпклодегпдрата- Чии. Пиперазин можно получить также восстановлением 2,5-дпке- топиперазина натрием в спирте [148]. Свойства. Пиперазин (144а) представляет собой гигроскопич- ное вещество, которое образует гексагпдрат п легко растворимо в воде. Константы диссоциации этого соединения в водном ра- створе составляют 9,8 (pKi) и 5,7 (рКг)- Пиперазиновое ядро входит в состав самых разнообразных соединений, проявляющих биологическую активность [150]. Неко- торые препараты интересные с медицинской точки зрения, пред- ъявлены формулами (145) - (150). Сам пиперазин и некоторые 119
его производные являются аптпге.пьмннтиыми препаратами, на- пример дпэтилкарбамазян (гетразан) (145), применяющийся прп лечения филариоза. Пипсразииовый цикл является элементом структуры ряда транквилизаторов, таких, например, как npoiii водное фепотиазпна — трпфторперазин (стелазии) (146) и тиотиксен (наван) (147). Пиперазиновый цикл присутствует так- же в структуре гидроксизина (атаракс) (148), родственного Цик. лизину (валопд) (149) — препарату, который применяется ддя облегчения приступов морской болезни. Относительно недавно в качестве препарата для снижения повышенного кровяного давле- ния был предложен празосин (гиповаз) (150). (149) (150) Реакции. При действии хлорангидрндов или ангидридов кислот или сложных эфиров пиперазины дают моно- пли диацплпроиз- водные в зависимости от относительной концентрации реагентов. Аналогично, несмотря па легкость образования диалкилпипера- зинов, при взаимодействии 2 моль пиперазина с 1 моль алкилга- логепида получают моноалкилпроизводные пиперазина с выхода- ми 50—60% [151]. Однако легкость получения и очистки моно- CICOOEI ------>• EtOCON NH конц. I1CI ----------- RH.il (79) 120
«пиперазинов часто делает оправданным применены» -гг, gon схемы синтеза моноалкилпроизводшй (урав^Х' [152]. 6.2.2.3. 1,3-Диамины (1) Методы получения Для синтеза 1,3-дпамииопропаиа (пропандиамин-131 (кп м0Гут быть использованы методы аналогичные методам получе- „я этнлеидпамина: а) реакция 1,3-дигалогенпропанов с аммиа ом, хотя предпочтительнее использовать синтез Габриэля с фтали- мидом калия (уравнение 80); б) перегруппировка Курциуса диа- Вг(СН2)3Вг —>- H2N(CH2)3NH2 (151) (80) зида глутаровой кислоты ЫзСО(СН2)зСОКтз пли перегруппировка Гофмана диамида глутаровой кислоты H2NCO(CH2) 3CONH2; в) восстановление [З-аминонптрплов [131]. Пропандпа.мнн-1,3 по- лучают также с помощью модификации последнего метода—ка- талитическим гидрированием акрилонитрила над никелем Ренея при высоком давлении в присутствии аммиака [153]. (2) Свойства Значения констант диссоциации пропандиамниа-1,3 в водном растворе при 20 °C составляют 10,6 (р/С) и 8,65 (рКл). В ин- тервале температур 298—318 К дипольный момент (ц) пропан- диампна-1,3 равен 1,94 Д [154]. З-Аминопроппламид калия, «сверхоснование», легко получае- мое из гидрида калия и избытка пропандиампна-1,3, проявляет исключительную активность в прототропных реакциях [155]. Под воздействием этого реагента, например, происходит чрезвычайно быстрый процесс миграции тройной связи из середины углеродной Цепи в концевое положение; эта миграция получила название «ацетиленовой молнии» (уравнение 81). I. КН, (151) rerw (81) H(CH2)mCsC(CH2)„H —>• H(CH2)m+„C^CH ( ) Данные ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о том, чт -1 Ротонироваппые формы некоторых 1,3-дпаминов еущест . ЭД6 Циклических соединении с водородной связью [ 121
п ... масс-сиектрометрпческом распаде 1,3-дпаминов под дей. П ч ектрониоп, удара характеристическим процессом ЯВЛя. нейтральной молекулы амина 113 Мо. ЛеККил^даамнношй фрагмент - обычный элемент струну. ; комических препаратов, оказывающих воздействие на е й г .ьцхю нервную систему, таких, например, как антндепрес- еаит нминрамнн (тофрапил) (152). (152) N CH..CH?CH2NMe2 (3) Реакции Химические свойства пропандпамнна-1,3 (151) аналогичны свойствам этилеидиамина. Так, его можно моиоацилировать и алкилировать способами, аналогичными способам, описанным выше (см. разд. 6.2.2.2). Он реагирует, например, с альдегидами, карбонатами и 1.2-днкетопамп, давая соответственно циклические соединения (153) — (155) (уравнения 82 [159], 83 [160], 84 [158]). HN-, RCHO + (151) —> к—( \ (82) НХ— . (153) /ОЕ1 HN—, (151) + O=C( —> О=( ) (83) Х»Е1 HN~^ (154) Ph\zO Ph. „У—\ (151) + Y —> Y \ (84) PbY'4) Ph/4N_/ (155) При нагревании гидрохлорида пропаиднамина-1,3 с ацетатом натрия при 170 200 °C образуется тетрагидропнрпмндип (156), однако при 270 С продуктом реакции является М.М'-днацетилпро- папдиамин (157) [158]. N-, ) MeCONH(CH2)3NHCOMe HN-7 (156) (157) 122
в.2.2.4. Полиамииы (1) Гексаметилентетрамин (гексамин) (158) Получение. Амин (158) легко получается при упаривании '.алыегида и концентрированного раствоояУ Л? fMeCH Сойства и структура. Амин (158) РредстТля “Х Г621' „,авкое белое кристаллическое вещество, возгоняется ,щи ”аНИи в вакууме. Его структура была установлена мет , ре‘ еновской дпффракцни. Как и 1,1-дпамины, амин Н58 очень слабыми основными и нуклеофильными свойств, станта его диссоциации (рК.) в видном разоре^при'’25°°С равна 6,3. Препарат, состоящий из гексамина и миндальной кислоты не пользуется при лечении заболеваний мочевыводящих путей Реакции. Вследствие слабой нуклеофильности гексамин подвей гается однократному алкилированию, и то с трудом В качееХ алкилирующих агентов могут выступать только реакционной собные соединения типа бензил-, аллил- и фенацилгалогеинлов В результате реакции образуются гексаминневые соли. Подобные соли являются ключевыми соединениями в синтезе первичных аминов (163) по Делепину (уравнение 85) и в синтезе альдегидов (162) по Соммле (уравнение 86). В основе реакции Делепина [163] лежит катализируемый кислотами алкоголиз соли (159) позволяющий вывести формальдегид из реакционной среды в виде относительно инертного ацеталя формальдегида. В реакции Соммле [164] формальдимин (160), образовавшийся при гидро- лизе соли (159) в слабокислой среде, дегидрирует амин (161) до имина, при гидролизе которого получается альдегид. Раствор гексаметилентетрамина в уксусной кислоте использо- вали в качестве мягкого окисляющего агента для превращения СН2К (168) (‘59) [rCHjNHj + CH2=Nh1 RCH2NH3Ci+3NH4CI +6CHjOEtj2 (85) (16‘) (160) (163) г рсН=1ун + M₽NH2j ------>- ECHO + 3NH3 + MeNH2 + 5CH2O (86) J (162) 123
аминов в альдегиды пли кетоны [165]. В реакции Даффа i16R, гексамин реагирует с активированным фенолом в ирисутс-ги глнцерпнборной кислоты, в результате чего с низкими выходам,, образуются о- или (если орто-положення заняты) п-гидрок " бензальдегиды. Было установлено, что различные ароматические соединения, даже простые углеводороды, при нагревании с тек- самином и трифторуксусиои кислотой превращаются в альдегиды причем в случае активированных ароматических производных вы- ходы выше [167]. Гексамин (158) реагирует также с дымящей азотной кислотой лучше всего в присутствии нитрата аммония и уксусного ангщр рида, давая взрывчатое вещество циклонит (гексоген) (164) [168]. O2N-N^N—no2 1^ J (164) N—NO2 (2) Линейные и макроциклические полиамины Установлено, что конденсация первичных п вторичных диами- нов с электрофильными агентами приводит к линейным полиме- рам. Например, при взаимодействии пиперазина с альдегидами [169] и с метпленбпс(акриламидом) [170] образуются соответст- венно полимеры (165) и (166). Однако недавно стал возмож- ным синтез разнообразных макроциклических полпаминов. (165) О О II II NCH2CH2—С—NHCH2NH—С—СН2СН2- (166) Основные типы полученных макроциклических соединений представлены формулами (167) — (172) [171]. , HN. СН2Г >СН,1 2л^ЫН \ 2/' (166) Циклические полнамииы обычно получают с помощью реакций конденсации, в которых ион переходного металла выступает в роли матрицы, удерживающей реагенты в положении, благо- приятном для образования продукта реакции. Это явление полу- чило название координирующего матричного эффекта. Прямая конденсация с участием карбонильных соединений и комплексов металл — амин дает удовлетворительные результаты 124
(172а) (1726) (1726) лишь в случае соединений никеля (II) и меди(П). Диссоциация возникающих комплексов происходит с таким трудом, что во мно- гих случаях получение макроциклов, не содержащих металла, представляет сложную проблему. Тем не менее из некоторых ком- плексов никеля(II) были регенерированы циклические полиами- ны, например, с помощью агентов, еще сильнее связывающих ме- таллы, таких, как циаппд-пон в водном растворе (уравне- ние 87). Циклические полиампны были получены также прямой конденсацией диаминов с карбонильными соединениями. После выделения свободного амина могут быть получены его комплек- сы с ионами других металлов. NiL2t + 4CN —► Ni(CN);" + L L =лиганд Для макробициклнческнх диаминов типа (172) характерны три конфигурации (172а) —(172в) [172]. ои/-о«/-Изомер (1726; k = I = т = 9) при растворении в 50%-ной дейтеротрн- фторуксусной кислоте превращается в /n-in-изомер, по достиже- нии равновесия смесь содержит примерно 40% изомера (172а) н около 60% изомера (1726). Галогенид-ионы взаимодействуют с формой (172а), в результате чего образуется новын катион, в ко- вром галогенид-нон заключен в полость молекулы бпцнклнческо- Го амина. Этот процесс включает диффузию галогеннд-пона в по- ^ость бициклического амина и получил название катапиноза. Радующиеся ионные пары называются катапинатнымн ионами. ^Ругие примеры комплексных ионов и ионов включения приведе- ны в разд. 6.2.4.4. н мУг8ТО1)Ые линейные полнамины. например .«=«• 125 (87)
Avhkiuiii: установлено [173], что эти соединения связаны с фа|[. торами, стимулирующими в ингибирующими процесс деления клеток. 6.2.3. АМИНОСПИРТЫ 6.2.3.1. 1,1-Аминоспирты Эти соединения, являющиеся а-гидроксиамннамн с общей фор. мулон (173), называют также карбпноламннами. R3 R'R2N—С—ОН (173) I R« (1) Методы получения Аммиак и амины присоединяются к низкомолекулярным аль- дегидам, образуя 1,1-аминоспирты. Механизм конденсации фор- мальдегида п аммиака, приводящей к получению амипометанола, изучен с помощью спектрофотометрии. Однако продукт реакции неустойчив и легко отщепляет молекулу воды, давая гексамети- лентетрамин (158) [174]. В случае первичных и вторичных ами- нов формальдегид действует в кислой среде как метилирующий агент, однако в присутствии щелочи легко образуется 1,1-амино- спирт. При конденсации других алифатических альдегидов с аммиаком получают 1,1-ампноспирты, которые можно выделить в кристаллическом состоянии, однако во многих случаях эти «аль- дегндаммпаки» представляют собой, вероятно, гидраты 2,4,6- трпалкнлгексагидро-1,3,5-трназинов [175]. Кетоны (например, ацетон) могут вступать в конденсацию с аммиаком п аминами, образуя сложную смесь продуктов реак- ции; однако известны примеры выделения карбннолампнов и в случае кетонов. Например, циклопропанон реагирует с аминами, давая 1,1-ампноспирты с хорошими выходами [176]. В 1,1-амнпо- спирты могут быть превращены также некоторые полуацетали; например, при взаимодействии бициклического полуацеталя (174) с метиламином получают аминоеппрт (175) (уравнение 88) [177]. (174) (175) Гидратация азометпнов часто приводит к 1,1-аминоспнртам, если продукты реакции стабилизованы за счет межмолекулярных водородных связей. Этот процесс особенно типичен для гетеро- циклических систем [178] и при образовании пеевдооснованпн 113 солен четвертичных оснований [179]. 126
(2) Свойства Соединения, образующиеся при взаимодействии формальдеги- да первичных аминов, как правило, представляют собой бес- цветные реакционноспособные жидкости, однако при пропускании тока аммиака через эфирныи раствор ацетальдегида получают кристаллическое вещество, которое существует не в форме про- стого мономера, а, скорее всего, в виде трнгндрата триметилгек- Сагидро-1,3,5-трназнна |180]. Это соединение и .ipvrue представи- тели класса «альдегидаммиаков» |RCH(OH)NH2]„ обычно неустойчивы во влажном воздухе; однако нх стабильность увеличи- вается по мере возрастания величины заместителя R. 1,1-Амино- спирты, полученные из альдегидов и аммиака или первичных ами- нов, даже при хранении склонны терять воду н тримеризоваться Однако отдельные 1,1-амнноспирты, способные к образованию внутримолекулярных водородных связей, например (176) [181] И (177) [182], согласно литературным данным, обладают значи- тельной устойчивостью. R1 I CH2CCO2R3 * * * * 8 I NHCH(OH)R2 НО НО (176) О2\— О S >—сн.\н—С I он (177) N разбавленными кис- (3) Реакции «Альдегндаммиаки» легко гидролизуются лотами; при этом происходит регенерация компонентов, образо- вавших эти соединения. Вследствие этого для очистки альдегидов иногда получают их аддукты с аммиаком. Дегидратация этих аддуктов в мягких условиях приводит не к алкн.тнденнмнну RCH = NH, а к 2,4,6-трпалкнлгексагидро-1,3,5-триазинам [174]. Аддукты, образованные высшими альдегидами и первичными аминами, в меньшей степени проявляют склонность к полимери- зации; в ЭТ|1Х СЛуЧаях выделяют соответствующие основания Шиффа. Механизмы образования карбниоламинов и их дегидра- тации рассматриваются в обзоре (183]. 1.1-Амнноспи рты, как правило, очень неустойчивы, ооразова |111е производных обычного типа для них не характерно, хотяI описано N-ацилпрованне с помощью кетена [l/о]. Однако J1'- фильные агенты могут замещать гидроксильную группу, и «ымн реакциями 1,1-амнносппртов являются реакции с пер - «ыми н вторичными аминами, приводящие соответственно аминам и 1,1-аминоэфирам (см. разд. 6.2.2 и о. . )• 127
6.2.3.2. 1,2-Аминоспирты Этот раздел посвящен описанию этанолами лы (178) и включает рассмотрение химии (179), представляющих собой особую группу 1,2 R' Rs НО—С—С—NR’R® I I R2 R Лг R3 НО—С—С.~NRr’Rs Н Н нов общей форму, арплэтаполаминов -амииосппртов. (178) (179) (1) Методы получения 1,2-Ампноспирты, в частности 2-аминоэтаполы R5RGNCH2CH2OH н 2-аминопропанолы R5R6NCH2CH2(ОН)Ме обычно получают пу- тем раскрытия цикла в легко получаемых этилен- и пропиленок- сидах. Скорость реакции аминов с эпоксидом (180) и направле- ние раскрытия цикла определяются характером пространственных и электронных факторов в нуклеофильном агенте и замести- телях R1 и R2, а также константой диэлектрической проницае- мости и температурой растворителя. Как правило, атака аминами начинается у наименее пространственно затрудненного центра, в результате чего происходит гранс-анти-пернпланарное раскрытие цикла по механизму SN2, как, например, при образовании соеди- нения (181). В некоторых случаях, особенно когда заместители R1 и R2 способны стабилизовать частичный положительный заряд при наиболее пространственно затрудненном атоме углерода, мо- жет происходить конкурирующая реакция, в результате которой образуется продукт (182). Протеканию этого процесса способ- ствует повышение температуры реакции. QU «аномальный» . г, «нормальный» I путь 1\ \ / \ путь I R‘R2C-CH2 <------------ \/ \ -----------------> RIR2C-СН2 (89) NRSR6 R’ NR5R“ (182) (180) (181) В результате изучения реакции этаиоламина с эпоксидами [184] было показано, что гидроксильная группа может способ- ствовать раскрытию цикла по механизму, изображенному в фор- муле (183). Этот «пуш-пульный» механизм, при котором груп- па ОН выступает в роли слабого электрофила, обусловливаюше- Г2 R1 128
уклеофпльного раскрыт.^ эпок™ '!<i y,,eJ",4eHIie ₽0 Наряду с ямпнолпаом эпоксидов в ряде случаев ботее vnr>6 |1ЫМ может оказаться другой вариант раскрытия эпоХдов Л' чаюшийся в использовании в качестве нуклеофил™ ;,-^’ а азид-аипопа с последующим восстановлением азиднойф,2' In,, алюмогидридом лития или дибораном [18f,| (уравнение 90)' О Н2 X НО R5 „'.v-z.». ,ч R N3 NH, R1in,y~—V1"1 R R2 R4 Считают, что катализируемый кислотой гидролиз азиридинов с препаративной точки зрения ие представляет большого интере- са [186], однако этот метод применяли для получения отдельных 1,2-амнноспиртов [187, 188]. Данные кинетических исследований показывают, что разрыв связи при углеродном атоме, предпочти- тельно образующем карбокатионный центр, происходит по меха- низму SN1. Однако это допущение не полностью объясняет стерео- избирательность, наблюдаемую при кислотном гидролизе бицик- лического соединения (184) (уравнение 91), поэтому был предло- жен механизм, промежуточный между SN1 п Зм2 [189]. Ph. ,sJJH f '1 0,2h.H2SO4 ч I J so-/. дмсо-н2оУ (91) (184) 957. Методы получения 1,2-аминоспиртов, исходя из эпоксидов или азиридинов, приводят обычно к транс-\,2-аминоспиртам или сме- сям цис- и транс-изомеров. Поэтому заслуживает внимания иссле- дование Шарплесса и сотр. [190], направленное на разраоотку стерео- и регпоизбирательных синтезов цис- 1,2-аминоспиртов. ти авторы обнаружили, что хлорамин Т реагирует с олефинами в присутствии каталитических количеств тетраокснда ОСМ‘1Я с ’ Разовапнем сульфамидных производных цис- 1’2'aMIIBJ: Р ея °,следующее удаление сульфамидной группы осу «ствием натрия в жидком аммиаке (уравнение 92). он он Na. ХНз (92) NHTs NH2 МеЖут₽УГ0М ва1’1|анте этого метода [191], K0T°P“eB™fi реагентвза- иц01'-°'|1!ое образование сульфамида, пмпд восстановлении Им°ДеиСТвует Непосредственно с олефинами, а прн восста 6 3“к. 105 TsNCI Na+ "1% 0,0.,
продуктов реакции получают /(/«.МЛамшюснирты с высоким,, выходами (уравнение 93). „ '• OsCi|' rp.-pBuNI^Caju, ]>1|С!1(О1!)С!1 Ni!UlJ.r PhCH=CH; 1 Апробированные методы Ний в этаполамнны приведен превращения карбонильных ы в уравнениях 94—100. Вг соедини- ВГ2. СНС1з I R’CCTCHaR3 —----------R’COCllR NRSR“ 1 R’COCllR3 R2MgHr HO NR6R“ I I R'R2C—CHR3 (94) |n2. Pt OH NR5R6 R'CH—CHR3 (95) Br OH Br OH NR5R“ I NaBHi I I RSR6NH I I R'COCHR3 --------> R'CH—CHR3-----------y R'CH—CHR3 (96) NOH OH NH2 пептилпптрит II Ha, PI I I {'COCHaR3 ----------+ R'COCR3----------► R'CH—CHR3 (97) OH OH HCN 1 LiAIH, I R'CHO ------* R'CHCN--------> R'CHCHaNHj (98) OH Ha, Pd, RSNHa I R'COCHO -----------> R'CHCHaNHR5 (99) OH 112. PI I R'COCN----------> R'CHCHaNHa (Ю0) Использование этих методов в синтезе арплэтаиоламниов обсуждается в работах [192, 1931. Область применения цнангидринового синтеза (уравнение 98) ограничивается альдегидами, однако введение в практику органи- ческого синтеза триметплсилилцнаиида позволило распространить этот метод и на некоторые кетоны [194]. В присутствии катали- тических количеств иодида цинка образование а-силилоксипитри- лов (185) протекает быстро даже при комнатной температуре и 1,2-аминоспирты (186) получают с хорошим общим выходом (67—98%) (уравнение 101). ОН 1. LIAlIl., | ------> R1—С—R2 2. Н* | CH.N1I2 <101> (186) OSiMe; MejSiCN R'COR2 ----------> Ziilj R1—С—R2 CN (186) 130
В настоящее время для получения 1,2-аминоспиртов испочь- зу|0Т «замаскированные» а-аминокарбапионы. Зеебах и Эндере [195] установили, что нитрозирование вторичных метиламинов позволяет вводить атом лития к углеродному атому, находящему- ся в а-положеиии к азоту. Образовавшийся карбанион легко реагирует с карбонильными соединениями, давая аддукты (187), которые превращаются в 1,2-амииоспнрты с высоким выходом (уравнение 102). NO NO EtONO | MeNHR5 ------->- MeNR5 (изо-Рг)г№ Li* | -------------> Li+ ’CH2NR6 R1R2CO H2O OH NO OH I I H+ | —► R'R2CCH2NR5 -------> R'R2CCH2NHR5 (102) (187) Разработана методика проведения описанной последователь- ности реакций в одном реакционном сосуде, сводящая к миниму- му контакт с потенциально канцерогенными N-нитрозоамннами [196]. Другой возможный вариант, позволяющий исключить рабо- ту с N-нитрозосоедипениями, состоит в использовании литий- производпого N-(дифенилметплеи)метиламина (188) (197] (урав- нение 103). ОН ОН R1R2CO | И+ I LiCH2N=CPh2 ------->- R'R2CCHN=CPh2 --->- R>R2CCH2NH2 (103) (188) В реакциях с кетонами и альдегидами металлические произ- водные изоцианпдов (189) также могут выступать в роли «замас- кированных» а-аминокарбаиионов (198]. Для того чтобы избе- жать образования побочных продуктов, анион (190) превращают в ацетат и при последующем гидролизе получают этаноламнн (191) с высоким общим выходом (уравнение 104). Li Li+ ’О \’С I RIR-’CO | I AcCl R’R’CNC --------> R'R2C—CR3R< --------* (189) (190) г AcO NC I OH NH2 —» LR'R2C—CR3R‘J —R‘R!C—CR3R’ (KM) (191) Реакция металлических производных пиридинов (192) и ме- таллических производных 2-алкппамииов (194) с карбонильными соединениями лежит в основе специальных методов получения 1,2-амииоспиртов, для структуры которых характерно наличие пиперидинового цикла (например. 193) [199] или ацетиленового Фрагмента (195) (200], соответственно. 5* 131
(105) nr-'R’ h° “r5r‘ I R1R2CO I I Li(iH_C=CR --------” R'R’C-CHteCR (194) (>95) (106) Синтезы, включающие восстановление аминокислот „ли их сложных эфиров алюмогидридом лития [201] (уравнение 107), или действие реактивов Гриньяра [202] на сложные эфиры ами- нокислот (уравнение 108) также могут быть использованы для получения ’1,2-амниоспиртов (196) и (197), соответственно. R3 ЫАЦ-Ц R8 I R2OOC—С—NR'RS I R* R'MgBr HOCH2—C—NR5R5 I R (196) R' R8 I I HOC—C—NR5R8 I I R‘ R* (Ю7) (108) (197) (2) Свойства 1,2-Ампноспирты с низкой молекулярной массой в большин- стве своем являются вязкими жидкостями, обладающими силыю- основнымп свойствами. Они растворимы в воде и нс отщепляют аммиак. В случае благоприятной стереохимии они образуют координационные соединения с солями меди и кобальта [203, 204]. Основные свойства 1,2-амипоспнртов, отличающие их от дру- гих алканоламинов, обусловлены образованием водородной связи между гидроксильной и аминогруппами. Вследствие электроотри- цательного характера гидроксильной группы понижается основ- ность аминной формы (198), однако водородная связь способ- ствует стабилизации протонированного иона (199). Влияние во- дородной связи на реакционную способность и спектральные особенности отдельных функциональных групп наиболее четко изло- жено в статье Рапопорта и Масамупе [205], посвященной стерео- химическому отнесению цис- и транс-изомеров 10-гидроксикодеи- на (200). Данные, полученные при изучении растворимости, ИК- спектров и рКа, были использованы для объяснения легкости окисления цис-изомера и его деградации по Гофману и для 132
объяснения устойчивости к гидрогенолизу ной группы в транс-изомере. бензильной гидроксиль- Фрагмеит 1,2-ампноспирта в виде этаноламина, холина или серина является структурным элементом глицеринфосфатов (201) и сфингозинов (202), относящихся к различным классам фосфати- дов. Эти соединения, в состав которых входит как липофильная, так и гидрофильная группы, представляют собой, вероятно, пере- ходный тип между водорастворимым белком и неполярными липидами п играют определенную роль в разнообразных физиоло- гических процессах наряду с их основной функцией в метаболизме жиров. CH=CH(CH2)i2Me неон I RCONHCH I CH2OR2 (202) R2 = CH2CH2NMe3 , У кефалины R1 = CH2CH2NMe3 ) R1 = CH2CHNH2; лецитин I СО2Н RCO = остаток жирной кислоты CHSOCOR I RCOOCH О I II ch2opor> I он (201) R1 = CH2CH,NH2 Входящий в состав фосфатидов в качестве основания холин выполняет также специфические функции как донор метильной группы в процессе превращения гомоцистеина в незаменимую аминокислоту метионин и как предшественник ацетилхолина AcOCH3CH2N+Me3, являющегося .химическим медиатором некото- рых механизмов нервной регуляции в организме человека, таких, как парасимпатические процессы в периферической нервной си- стеме. Фрагмент 1,2-амппосппрта входит также в состав двух других физиологически важных соединений: адреналина (203) и нор- адреналина (204)—главных медиаторов симпатической нервной системы. Терапевтическая ценность этих катехппампнов признана уже давно; история их открытия, получения и первых попыток 133
,тпх соединений интересно описана Хартунгом синтеза аналогов этих с 30 лет наметился прогресс в ’ ... соединений, которые оказывают то же действие, медиаторы, или изменяют его характер. Для .I.",-, активности важно наличие 1,2-амино- г Лпагмента'"'однако вариация заместителя при атоме спиртового фрагмен , |а пЮВОЛИЛа получить широко приме- клинической практике терапевтические средства, напри- (205) -- (208). R\ CH(OH)CH2NHR2 [206]. Однако лишь области поиска соед что и эти природные проявления биологической азота пли в остатке няемые в к.... мер соединения но- (203) R^OH, R2 = Me (204) R’ = OH, R2 = H (205) R' = OH, R2 = uao-Pr; изопреналин (меднгалер); бронхорасширяющее средство (206) R’ — HOCHo, R2 = Tper-Bu; сальбутамол (веитолин); бронхорасширяюшее средство (207) R’=H2NCO, R2 = CH(Me)CH2CH2Ph; лабсталол (трандейт): антигипертензивное средство НО. CH(OH)CH2NHBu-rper но/ (208); тербуталин (бриканил); броихорасширяющее средство (3) Реакции Химические реакции 1,2-амииоспиртов можно рассмотреть на примере свойств простейшего представителя этого класса соеди- нений, этаноламина. Для него характерны реакции по обеим функциональным группам, хотя во многих случаях на скорость реакции влияет наличие внутримолекулярной водородной связи, римером служит замедление скорости алкилирования амино- р ппы | и/]. Следовательно, особенность химического поведения те ,а,п"1'0СП"рТОВ. связаиа с возможностью проведения пзбира- тзкже nenvfК1-11И fKaK П° амии0'- так 11 по спиртовой группе, а Ю1Ш1Х обе (hvu" образова|"1Я Циклических соединений, затрагива- ющих обе функциональные группы. ствляется"₽п,Впппе> ЗТОМа азота в 1,2-ампноспиртах легко осуиге- использоПанипРэквпммьиогоИО?аИ11Й (|1апр"меР’ ппрпдииа) при гидроксильная группа поп° к“Л|,чества алкилирующего агента; он группы на алкгД. Р "е затРагивается. Замещение создания ка рбен1?еКвогоИГРУППУ °бЫ'"10 требУет предварительного группу. Имеются aamuJ,0II\i "а УглеР°Дном атоме, несущем ОН- к > деются данные о N-алкилировании этаноламина при ки-
пдченпп с производными четвертичных оснований (208], однако белее удачным способом моно-Гй-алкилпровання является восста- новительное алкилирование и присутствии альдегида или кетона, как например, при почти количественном превращении этанол- амн’на в N-изопропилпроизводное [209]. Так же легко осуществляется катализируемое основанием ацилирование атома азота; гидроксильная группа при этом не затрагивается. Для избирательного ацилирования гидроксильной группы обычно необходимо предварительно защитить атом азота. Наиболее простой способ защиты аминогруппы заключается в протоинроваиип с помощью минеральной кислоты, а последующее ацилирование гидроксильной группы осуществляют хлорангидри- до.м кислоты. Аналогичный метод был использован в синтезе триалкилсплилоксипроизводных гидрохлорида эфедрина в безвод- ных условиях [210] (уравнение 109). ОН Me RaSiO Me I I t RsSiCl. C5H5N I I t PhCH—CHNH^Me Cl’ -----------> PhCH— CHNH2Me СГ (109) Для замещения гидроксильной функции галогеном или алко- кепгруппой используются условия, в которых углеродный атом, несущий гидроксильную группу, образует карбенпевын нон (см. разд. 6.2.4 и 6.2.5). Для превращения этаноламнна в 2-бромэтил- амин необходимо нагревание с 48%-ной бромистоводородной кислотой |211], тогда как арплэтаноламины можно превратить в хлорамины (209) с помощью хлористого водорода на холоду [212] (уравнение 110). ОН С1 I * по I * ArCIJCHjNHs СГ ---> ArCHCHsNHj СГ (110) (209) Предварительное образование карбениевого иона лежит также в основе метода Венк.тера (уравнение 111), позволяющего пре- вращать 1,2-амивоспирты в азиридины путем перегонки их О- сульфатов в присутствии щелочи. Замыкание цикла облегчается при использовании 1,2-дизамещенных этаноламинов; при этом по- вышаются и выходы азиридинов (186,213]. он oso; nh I H2SO, I + "ОН / \ RCHCH:NH2 ------RCHCHjNHa ------► RHC---СНг (HI) Карбенпевые ионы, получаемые из арплэтаноламинов, нашли особое применение в синтезе 4-арилтетрагидропзохпнолпнов с по- мощью катализируемой кислотами циклизации N-бензилпропзвод- ных (уравнение 112) (214]. Аг НО Аг | СО- - ОС» 135
гпглых условиях арилэтаиоламипы могут вступать в В силь"° " 'обусловленные «окснамииовым распадом» побочные речки . 0>ъяснеш1я этого распада было предложи (ураВНемехЯнпзма однако последние данные подтвердили Промс. нодва механп , енамина (211) и не было обнаружено ни- ,21"1|2|5>- он он ArCH-CHR3 (2Ю) /R3 АгСН=С OH NR5R° ArCH—CHRS - -> ArCHiCOR3 (113) (211) При обработке иодной кислотой 1,2-аминоспирты с первичной или вторичной аминогруппой могут также расщепляться по углерод-углеродной связи в соответствии с реакцией, аналогич- ной реакции расщепления а-глпколей [216]. Соединения с третич- ной аминогруппой не реагируют с перйодатом, по расщепляются при действии тетраацетата свинца (уравнение 114) по механиз- му, включающему образование иминиевого попа (212) [217]. PhCH(OH)CH2N( \ —> PhCHO + Tch2=N ')1 (114) '—' L \—/J(212) Окисление перманганатом калия было использовано как метод превращения протонированных 1,2-ампноспиртов (213) в амино- кислоты (уравнение 115), однако выходы были ниже, чем при использовании соответствующих N-ацилпроизводных [218]. R3 । R3 R“R5NCCH2OH 7-^^- R«R5N-C—СООН R< ' ' (213) Гоф^Ваа|1уРобнчн»Япп[2пМИНОСПИртОВ c ,,оследУ1Ощим распадом по чаях (см. 1|апппмрп'В0ДИТ К Э||оксиДам, Однако в некоторых слу- углеродио’й связи f2P19]1>aB"e"lie И6) П₽ОИСХ°ДИТ разрыв углерод- (115) (116) ВСН(0Н)-у; ОН^ОСН2СН2НЗше Me / Термине i . еапии с помощью хлооТп1т<,СеТа1,Иа’ ПОлУчаемого при кватерни- 136 ц та НатРия, используется также как
метод обнаружения этаиоламипов [220J. Образующийся в этой реакции ацетальдегид можно определить с помощью раствора, со- держащего морфолин и нитропруссид натрия (уравнение 1’17). CICH2CO2Na „ д R2NCH2CH2OH ---------► R2NCH2CHzOH ---->- R2NHCH2CC2H + СНзСНО СНгСО; (117) При действии нитрозирующих агентов на 1,2-аминоспирты мо- жет происходить перегруппировка, аналогичная пинаколиновой перегруппировке [221, 222] (уравнение 118). R2 R3 | | I. нмо2 R'-c-c-r4 но nh2 г R2 R3 -1 R2 I I I R'—С—С—R4 —► R1—С—С—R3 I ‘ 8 1 L НО J OR4 (118) Частным примером этой перегруппировки является расшире- ние цикла 1-аминометилциклоалканолов (перегруппировка Тиф- феио — Демьянова), широко используемая для превращения цик- лических спиртов или кетонов в циклические же продукты, цикл которых содержит на один атом углерода больше (уравне- ние 119). W/0H HHO2 W п / У ------>- ( У=О (119) 'У \ch2nh2 '----------' Кроме образования оксазолинов и морфолинов соответственно из карбонильных соединений и этпленоксида (см. разд. 6.2.4) пер- вичные и вторичные 1,2-амииоспирты способны реагировать с ря- дом реагентов, давая циклические соединения; типичные примеры приведены в уравнениях 120—123 [223—226]. 137
(i.2.3.3. 1,3-Аминоспирты (1) Методы получения „ . .„„„тп R'R2C(OH)CH2CH2NR3R4 обычно получаю, | З-Лмнноспирты К к DIDirnfH ГН ND1D1 ikj"1 .«mm, ft-ампнокетонов R K CUL112С112М R !R4 2271 HpeiXuecTBeiu'io алюмогидрндом лития (228]. Другой метод по- биения I 3-амнпоспп|>тов действием реактивов Гриньяра нередко ' зет низкие выходы, что обусловлено енолизацпен кетона и по- следующим образованием соли. Несмотря на это осложнение, реакция в ряде случаев находит применение [229]; лучшие ре- зультаты дает использование литийорганических соединений 1230] Для получения 1,3-ампноспнртов в реакциях с реактивами Гриньяра и с восстанавливающими агентами гидриднои природы можно исходить также из 0-а.минокислот и их сложных эфиров [231]. Поскольку ненасыщенные цианоэфнры (215) легко получают- ся по реакции Кпевеиагеля (232], восстановление этих соедине- ний алюмогидрндом лития может оказаться наилучшим способом получения некоторых 1,3-амнпоспнртов (уравнение 124) [231]. ZCN RCH=CZ —> RCH2—CH— ch2nh2 ^•CChEt I CH2OH (124) (215) Еще один общий метод получения 1,3-ам|шосппртов состоит в катализируемом основаниями алкилировании ампиосоединенпй или их N-ацилпропзводных действием 1,3-галогеигидринов в кон- тролируемых условиях с последующим удалением N-защитной Э™ мет°Д позволяет получать производные пиперидина (216) с хорошим выходом (233] (уравнение 125). Me .Me NCH2CH2CH2OH (125) (216) оказалось возмож- аммнака или ямкип» емое основанием присоединение лени у а е, ад ™°ВЫМ СП"рТаМ при повышенном дав- ₽-Щ.каХилыи: ^-вов^оио^ аминирование снг=снсн2он Mc2NCH2CH2CH2OH (Месо)2сн2 ♦ Me2NCH(Me)CH2CI 1(01 l)Me (126) (127) 138
(2) Свойства Сходство свойств этого класса соединений и 1,2-амииоспиртов заклю,,аетСЯ в том, что и в данном случае внутримолекулярная водородная связь увеличивает устойчивость и растворимость и понижает основность. Значение рКа З-гидроксипроииламина прн 25 °C составляет 9,96. (3) Реакции Как и для 1,2-амииоспнртов, для 1,3-амииоспиртов характер- ной химической особенностью является возможность избиратель- ного ацилирования или алкилирования как но атому азота, так и по атому кислорода. Гидрокси- и аминогруппы 1,3-амииоспир- тов с первичной пли вторичной аминогруппой могут, кроме того, вступать в реакции циклизации с образованием производных 1,3- оксазина. Так, например, конденсация с альдегидами и некоторы- ми кетонами приводит к тетрагидро-1,3-оксазинам (217) [236]. (217) 6.2.4. ПРОСТЫЕ АМИНОЭФИРЫ 6.2.4.1. 1,1-Аминоэфиры [117,237] Эти простые эфиры карбииоламинов изображают общей фор- мулой (218). R3 R'RWCOR5 (218) (/) Методы получения 1,1- Амииосппрты, полученные in situ из шиффовых оснований RCH = NR или методом, описанным в разд. 6.2.3, реагируют со спиртами, образуя простые 1,1-ампноэфвры. Наилучшие резуль- таты этот метод дает в случае относительно стабильных карбннол- аминов, полученных, например, из формальдегида и вторичных аминов (уравнение 128). Альтернативный метод получения 1,1- аминоэфиров (219) состоит во взаимодействии вторичных аминов с простыми 1,1-галогенэфирами. например с C1CH?OR [5, 238]. EtOH EtjNH + HCHO —> EtiNCHjOH -----------► EbN’CH.OEt (128) (2)9) 139
(2) Свойства Ничише 1,1-ампноэфпры представляют собой жидко- ..... которые можно перегонять без разложения, часто даже поп атмосферном давлении. Они легко растворяются в органиче- ских растворителях и не растворяются в воде. Точно измерить основность этих аминов невозможно, поскольку они очень легко гидролизуются разбавленными кислотами, однако ва основании рассчитанных для них значений р/G, можно предположить, что индуктивный эффект простои эфирной группы понижает основ- ность па 2—3 единицы по сравнению с основностью соответству- ющих алкпламннов. (3) Реакции 1,1-Амнноэфиры более устойчивы, чем исходные карбинолами- 11Ы, однако химическое поведение обоих классов соединений весь- ма схоже. Опп проявляют себя как электрофильные агенты по отношению к ряду соединений: реакции этого типа приводят к за- мещению алкоксигруппы. Например, при действии хлористого во- дорода пли галогенангндрндов карбоновых кислот 1,1-амнпоэфп- ры превращаются в а-галогенампиы R'R’NC(R3R4)Hal (см. разд. 6.2.5.1). В условиях каталитического гидрогенолиза или при действии алюмогндрида лития происходит восстановительное расщепление 1,1-аминоэфиров до соответствующих аминов R‘R2NCHR3R4 [239]. Простые 1,1-амнноэфиры получили широкое распространение как аминометилирующие реагенты (уравнение 129) [240], причем особенно легко происходит замещение в пара-положение фенолов, даже при комнатной температуре и в отсутствие обычно добав- ляемой кислоты (уравнение 130). Кроме того, в отличие от обыч- ной реакции Мапниха простой амнноэфпр (219) реагирует с хлормагниевым енолятом (220), давая р-аминокетон (221) [241] (уравнение 131). 3 ’ 1 1 140
Высокая реакционная способность 1,1-аминоэфиоов теплю К реактивам Гриньяра позволила разработать способ "ff'Zi ,'аЛО,с,,адов и ацетиленов соответственно амины (222) {242] и аминоспирты ацетиленового 1243]. В модификации этои методики для получения И а 'он (225) |244] используют реакцию а-бромамидов (224) эфирами в присутствии магния. ' PI1CHNR] + R-Max OBu no OTHO- простой (i-аминоами- амино- PhCHNRj 1 R2 (222) NR'R2 НО(СН2)4СНС=СН (132) ,NR'R2 (224) CHsCMgBr + ( ;o BrC(Me)2CONH2 + О NCH»OBu (223) (225) (134) (133) (4) Оксазолидины [245] Характерными представителями простых циклических 1,1-ами- иоэфиров являются оксазолидины (226). Получение. Общий метод получения циклических простых эфи- ров карбпполамнпов (226) из 1,2-аыиноспиртов и альдегидов или кетонов показан в уравнении 135. Однако только кетоны легко конденсируются с первичными 0-гидроксиалкиламииами (227; R1 = Н). R3 NR‘ R3R2CO + HOCH2CH2NHR1 —* X I (135) “Н2° R2/ \ X О (227) (226) Получение оксазолидинов восстановлением оксазолинов, на- пример (228), сопровождается осложнениями вследствие легкости сверхвосстаповлення до ампноеппртов (231) (схема 136). Однако продукты восстановления (230) солей четвертичных аммониевых оснований (229) борогидрпдом натрия не находятся в равновесии со своей ациклической формой и могут быть выделены /246]. Соль четвертичного основания (229) реагирует с двумя экви- валентами реактива Гриньяра в эфире; при этом в результате Раскрытия цикла образуется аминоспирт (232). Этот процесс, включающий образование комплекса между магнием и атомом кислорода оксазолидппового цикла, может быть подавлен р Проведении реакции в гексаметплтрпампдофосфате (г<.к 141
R’ClhNllC(Me)jCH’OH R’ \—NMe о( УСМе2 HjNClMehCHzOU R'CO.H---------------- (231) fNaBH4. EtOH R’ о' )с.Ме2 Mel MeNO2 (228) R?MgHaI, EtzO R;C-V I ,/Me '4C(Me)2CH2OH (230) NaBlli, ЕЮН R1 NMe О\^СМе2 (136) (229) RSMgHal, ГМФТА R1 R2 V-NMe о; )сМе2 (232) этом растворителе арильные, бен- (233) фосфортрнамид, ГМФТА). В этом растворителе арильные, бен- зильные и алкенильные (но не алифатические) реактивы Гринья- ра взаимодействуют с солью (229), образуя оксазолпдпны (233) [246]. _ Свойства. Оксазолндины представляют собой жидкие или твер- дые вещества, которые можно перегонять. Они не поглощают в ближней ультрафиолетовой области, за исключением тех слу- чаев, когда в структуре присутствуют хромофорные заместители. Но в ИК-спектрах оксазолпдинов наблюдается характеристиче- ский триплет полос поглощения в области 1200—1080 см-1. Для ПМР-спектров оксазолпдинов типа (230) 1247] характер- но наличиесигналов в следующих областях: б 4,82—3,90 (OCHN), Зр7як,ш4и2 v0™2)- 6 2,19—2,0! (NMe) и 6 [,18—0,95 (СМе2). н пГипвм ’ СТ0|,ч,,п°сть оксазолидпиов в условиях гидролиза, и этаноп’ямш|МПКа’ <~>кеазол11-'1Ш|, полученный из цпклопептанопа зуются киспп^хГНДР°’1!1пУеТея водой- Вее оксазолндины гидроли- |И1Н. Описаны птп/° '2-амнносппртов и карбонильных соедине- пропзвотные окг^г™Ше -СТойчнвые гидрохлориды н N-ацильные путь окислительно[245’ Оксазолпдинь. можно подверг- 137) 12451- ппп Раешеп'лепшо в аминокислоты (уравнение 138- см. также гзгГрдяГ "НХ Реагс11тов Гриньяра (уравнение 1 1-101 или при восстановлении образуются
замешенные амипоспирты (231). Однако все возрастающее эиаче соединения ) 12491. пне они приобретают именно как промежуточные сеед при синтезе альде! идов или кетонов из оксаэолинов (228) /—°, КМпО, —Ph --------► HO2CCH2NHMe + PhCOOH NMe (137) /—0 —Ph + MeCH=CHMgBr NMe Ph MeCH=CHCHNMeCH2CH2OH (138) (5) Тетрагидро-1;3-оксазины Методы получения, свойства и реакции тетрагпдро-1,3-оксази- цов (234) почти такие же, как и в случае оксазолидннов; этн сведе- ния изложены в обзорах [236, 250, 251], Тетрагпдро-1,3-оксазпны (234) приобрели большое значение в последние несколько лет как промежуточные соединения в чрезвычайно широко распространенном методе синтеза карбоно- вых кислот из дпгидро-1,3-оксазннов (235) [246]. (234) (235) 6.2.4.2. 1,2-Аминоэфиры (1) Методы получения Общим методом получения простых 1,2-ампноэфнров R’OCH2CH2NR2R3 является алкилирование соответствующих 1,2-амипоспиртов (см. разд. 6.2.3.2) дпалкилсульфатом в сильно- кислом растворе (уравнение 139) [252], 2-Метоксиэтиламин (236) можно также получить с очень высоким выходом по реакции эти- ленимипа (237) с метанолом в присутствии тре.хфтористого бора [253] (уравнение 140). Me2SO4. 6н. HCI. АсОН НОС.Ч2СН2МН2 --------------------> МеОСН2СН.\Н2 (139) (236) \Н BF-. / \ 4- МеОН -------- (236) (140) (237) 2-Метокснэтиламин (236) был синтезирован и нз монометило- вого эфира этиленгликоля (238) при действии аммиака и водоро- да в присутствии никелевого катализатора при атмосферно* из
Г9541 а также реакцией тозилата (239) с бис (бензол- даВжП,Т„(.пом пития и последующим взаимодействием с тнофе. SSSKV--. „ом 2±!> Ме—(/ y-SO2OCH2CH2OMe --------------. НОСНгСНгОМе ме Х^/ (239) <238) —» (PhS)2NCH2CH2OMe -------” (236) (141) (2) Морфолины [251,252] Получаемые из этиленоксида и 1,2-аминоспнртов диэтанол- амины (240) (см. разд. 6.2.3.2) легко циклизуются в кислой среде, образуя тетрагидро-1,4-оксазины (241) с высоким выходом. При нагревании с концентрированными минеральными кислотами дп. этаиоламин превращается в морфолин (241а), тогда как при на- гревании гидрохлорида (2406) в метаноле образуется диметиль- ный аналог (2416). Морфолин (241а) и его N-замещеииые про- изводные легко получаются также при взаимодействии 2,2-дихлордиэтилового эфира (242а) пли дисульфопата дпэтилен- гликоля (2426) с аммиаком или аминами. О н7 HO(CH2)2NHCR2CH2OH —> СХ' NH к (142) (240а) R = H (241а) R = Н (2406) R = Me (2416) R = Me КНз ХСН2СН2ОСН2СН2Х > (241а) (143) (242а) X = CI (2426) X = OSO2Ph прос- (3) Свойства > эффекта алкоксигруипы основность ниже основности соответствующих алкил- например, для 2-мегоксиэгиламииа (236) рХа = 9,61, а Из-за индуктивного тых 1,2-амииоэфнров i аминов; г------- ДЛЯ морфолина (241а) рХа = 8,33 (прн 20°С),' ' г1ПЗПП1Р я пiirh о типп л..... ,, ' простые амииоэфиры растворимы Низшие алифатические в воде. пскотооых ”«тТаЯ группа является элементом структуры ион и седативнойTBeHIIblX пРепаРатов, обладающих аитпгпстамин- ных Д11фепиапамчаКТ"А1ЮеТЬ10' в чг,гтиости, соединений, родствен- вый никл иаЩ)о1ееУчтсто'|1Лп'!',') (243)' КрОме Т°Г°’ M0p(!>0JI!’110' мент в некоторых пХ, |1сп°льзуют как третичноаминнын ФРаг' нервную систему- f„i₽ варатах’ воздействующих па центральную У- является также важным элементом струк- 144
тупы недавно предложенного валян) (244). Ph2CHOCH2CH2NMe2 (243) .\П (244) (ви- (4) Реакции Реакции 1,2-амнноэфиров обусловлены наличием простой эфирной и аминогрупп. Эти соединения устойчивы. Так, морфолин не гидролизуется водой при 200 С, 10%-ным водным гидроксидом натрия или 11 и. соляной кислотой, а также не окисляется пер" манганатом калия. Однако при действии пероксида водорода он превращается в 4-гидрокспморфолпн. Морфолиновый цикл рас- крывается бромцнаиом, а при распаде солн четвертичного основа- ния (245) по Гофману образуется простой виниловый эфир (246). О\ /NMe> I —» О\__________/NMe2 (144) (24Б) (246) Морфолин обладает также свойствами хорошего нуклеофила, и вследствие этого его предпочитают всем другим вторичным аминам в таких реакциях, как реакция Маннпха (уравнение 145) [256], и модификация Киндлера реакции Внльгеродта (уравне- ние 146) [257]. с/ ^йн2 СГ + МеСОМе + НСНО —> с/ ^ЫСН2СН2СОМе • HCI (145) (146) СН2СООН 6.2.4.3. 1,3-Аминоэфиры (I) Методы получения З-Метокснпропнлампп можно получить прямым пнем З-гпдроксппроппламнпа диметилсульфатом в к । Д ₽ творе [258| а также восстановлением З-метоксппроппопптрп MeOCH.CH^CN в условиях каталитического «рова.шя над никелем Ренея в присутствии аммиака [259] (вых Д /о) Действием натрия в спирте [260]. 145
1,3 женин легко , л л,„пи содержащие гидроксильную группу в поло- ’^'(247) представляют собой важную группу соединений, полЙмЫхР пз эпихлоргидрина (уравнение 147) [261]. / \ кон / \ R2NH2 R.OH + C1CH2^^ — R'0CH>----------------* он R'OCH2CHCH2NHR2 (247) (U7) (2) Свойства и реакции Как п в случае простых 1,2-аминоэфиров, свойства и реакции 1,3-амипоэфпров складываются из свойств, присущих алкокси- и аминогруппам. 2-Гидроксианалоги (247) и особенно те соединения, в которых R является арильной группой, имеют значение как терапевтические средства. Подобные соединения подавляют действие адреналина на рецепторы организма, в частности на адренорецепторы сердца. На основе этих веществ был создан ряд лекарственных препара- тов для лечения ангины, сердечной аритмии, а в последнее время и для лечения гипертонии. Наиболее широко используемыми пре- паратами являются пропранолол (индерал) (248а) и окспрено- лол (тразпкор) (2486). ROCH2CH(OH)CH2NHCHMes (248а) (2486) 6.2.4.4. Макроциклические аминоэфиры [262—264] (/) Методы получения ДоВатРеТХт?^,1пЭфИрЬ' ТППа (255> МОГУТ быть получены после- Реакция дпампппР7!МспИ’ приведеН11ЫХ в Уравнении 148 [265]. бавлеппом пасттпр249 С д11ХЛора|1П1дридом (250) в сильно раз- становленпп алюмогито'щт‘Т К Л1,амидУ <251). который при вос- Дает тетраоксадпамйнР(2521 В К1|пящем тетрагпдрофуране хлорангпдридом , ’’ г’10 соед||1|ение конденсируют с ди- дмеск„н.диампд. (253) воестТ^.’’’.'^.^Р^тате этого б|1ЦПК- ноборапа) (254), кОТо1,,ц;ОССТаиавлива1О'г Дпбораиом до бнс(ами- ляпой кислотой ппевпа’п^Л.?"010 очеРедь. при гидролизе 6 И. со- ОбщиП кыход кощчХТпХт ДПГ1,дР°хд°РИд Диамина (255). пательпости реакций гп Ролукта ПР” проведении этой иоследо- составляет около 25% (уравнение 148).
(254) Gh.HCI Г 0 0 1 (255) (148) Макроциклические аминоэфиры получают также, не прибегая к сильному разбавлению реагентов, используемых обычно для циклизации [266]. Описано получение макротрпцпклнческого амииоэфира (256) [267] н макротетрациклпческого амииоэфпра (257) [268], а также соединений типа (258) [271]. 147
(2) Свойства . гптктсоиым свойством макробнцнклнческпх амино. , На" игшетсяРнх способность образовывать соединения включе, эфиров двоя ’°” иахад11ТСЯ в центральной полости макооб цик«ческой системы, такой, например, как (256). Для “того нового класса комплексов металлов было предложено на- ЗВ7оеХюш|Те'Т1?255Г9является очень сильным комплексующим агентом- в его водном растворе медленно растворяется осадок сульфата бария, а в бензольном растворе - перманганат калия. Изменения, происходящие в растворах соединения (255), напри- мер в хлороформе, к которым была добавлена соль металла, можно проследить с помощью ЯМР-спектроскопни. Так, тиоциа- нат калия растворяется за несколько секунд, тогда как растворе- ние хлорида бария требует нескольких дней. Комплекс амииоэфи- ра (255) с калием более устойчив, чем комплексы с натрием пли рубидием; комплексы с литием н цезием крайне неустойчивы [270]. Соединения типа (258) также образуют криптаты, например, с КВг, CsBr и ВаВг2 [271). Описаны крпптат-апиопы, схемати- чески представленные формулой (259) [272]. Липин, соединяющие атомы азота в (259), изображают полиметнленовые цепи, и хотя в роли криптандов выступают полициклические тетрампны, этот при- мер включен в данный раздел для общности изложения. Еще один пример крпптат-анпона сходного строения приведен в разде- ле 6.2.2.4. Аииои X- удерживается в полости молекулы тетрапрото- нированного лиганда водородными связями. На сегодняшний день, по-видимому, наиболее устойчивым анионным комплексом является хлоридныи комплекс. Изучение подобных соединений должно пред- ставлять интерес в связи с развертыванием исследований по изу- чению связывания и транспорта анионов в биологических мем- бранах. в.2.5. ГАЛОГЕНАМИНЫ (С-ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ) 6.2.5.1. а-Галогенамины (1) Методы получения а-Галогенамнны (261) „огут быТь способами: действием галогена реакцией галогеповодородов с й-дпа л кил аминоэфира.мп (262 \ '(2621С /МШ,алям’1 (260) или 1 лд (УРавне1111я 149, 150) Можно предположить, ,1Т0 прпппй „ ется присоединение катиона (нЛп, даеи ЭТ|1Х реакции явля- И8 катиона (например, хлорония или протона) получены [273] следующими । па ампиали ([, 1-дпамппы) (260), : аминалямп (260) пли простыми п взаимодействием ацплгалогсшн простыми а-дналкпламппоэфнрами
R3 R3 I llalx I R.R2N-СИ-NR'R2 ----------- R'R2N-CH-Hal + R.R2NX (I49) <260) (261) X = Hal, H, COR6 Г Ha!X R3 R'R’N-CH-OR’ R'R2N-CH-HaI + R<OX (150) (262) (261) X = H, COR6 к свободной паре электронов у атома азота. Образующийся при этом аддукт затем распадается, давая более устойчивые фрагмен- ты, в том числе и а-галогеиампн (261). ’Из всех ранее упомянутых методов наилучшнм методом полу- чения а-галогенамннов является взаимодействие ацилгалогенпдов с ампиалями (260). Исходные соединения доступны, распад про- дукта присоединения протекает количественно н сразу же вы- падают солеобразные а-галогеиамнны в аналитически чистом со- стоянии. Прн увеличении объема заместителей при атоме азота выходы уменьшаются вследствие повышения растворимости а-га.то- генамииов в органическом растворителе. Ампиали (260) расщепляются фторангндридами карбоновых кислот лишь после повышения реакционной способности фторан- гидрпдов добавлением в реакционную среду эфирата трехфторис- того бора. (2) Свойства а-Галогенампиы нерастворимы почти во всех инертных рас- творителях [273]. Эти соединения правильнее всего изображать в виде галогенпдных солей карбенневых ионов (263), стабилизо- ванных за счет наличия атома азота [274]. (263) На Г С этим способом написания согласуются также и другие фак- ты (уравнения 151). Так, а-галогенамины образуют в ацетонитри- ле кристаллические перхлораты с перхлоратом серебра, при соль- волизе безводной синильной кислотой получают замещенные амп- ноацетоиитрилы (264), а взаимодействие с реактивами Гриньяра в эфире приводит к третичным аминам (265). Фторметнлдпалкнламнпы CH2FNR‘R2 [275] представляют собой нпзкокипящпе жидкости, физические свойства которых о лее всего согласуются с ковалентным характером связи угле Род —фтор. Однако их реакционная способность напоминает ре- акЦИоипую способность хлоридов, бромидов Н 11ОД11Д0В, нмеющи- и°нное строение. 149
(261) R\ /R’ xn-ch; R3/ XCN (264) ft IICM R'MgBy *---- (263) -------* ^АвСЮ, R'\+ /” >\=cz cio; Rs/ 'I?1 R'\ /R3 ;n—chz R2/ \R< (265) (151) Поп контакте с водой а-галогенамппы разлагаются, образуя эквпмольные количества соли соответствующего амина и альде. гида. (3) Реакции а-Галогенамнны обладают свойствами мощнейших амипометн- лпрующпх агентов, реагирующих с большинством анионных н нуклеофильных центров; многочисленные реакции этого типа систематизированы ниже. Для общности изложения сс-галогепами- ны во всех случаях изображены в форме пммопиевой соли [см. (263)1. Образование связи С—С [276]. Реакция с цианидами. а-Гало- генампны реагируют с цианидами или цианистым водородом, об- разуя а-амипонитрилы. Например, хлорид N-(метоксикарбоиилме- тилен)пипериднния (266), легко получаемый из дихлоруксусной кислоты, вступает в реакцию с безводной синильной кислотой, давая пнпернднпоинаноацетат (267) (уравнение 152; см. также уравнение 151). CN С* исх /—\ I N=CHCO;Me СГ -----> <__/N-CH-CChMe (152) (266) (267) Реакции с соединениями с активной метиленовой группой. Введение диалкиламипомстнлыюй группы в соединения, содержа щне активные метиленовые звенья, можно осуществить по реак- ции металлических солей этих соединений с а-галогеиамииами. пппично^0?-0пКрЬ1ВаеТ Путь к получению диалкиламппометпльпых тпимп „"]Х Р'Д11Кетоиов 11 Р-кетоэфпров, которые обычными ме- Напонмрн Н1!^!'’ет’1Л1’РУ10Тся с трудом или вовсе не реагируют, реагппхют с об 0РмеТ11ЛП|1пеР'1Д1ш и натрпйдпэтилэтилмалонат этплмалоиовой кислХ"Э<11ИРа П1'Пер"Д11“0ЫеТ“Л' с октавной метиленовой группой. I5Q CH2-C(CO2Et)2 (268)
Механизм образования азетидннона (271) также можно рас- сматривать как процесс, включающий промежуточное образова- ть а-галогеиампиа (уравнение 153). Получающиеся при взаи- модействии шиффовых основании (269) и соответствующих гало- геиангпдрилов карбоновых кислот аддукты (270) циклизуются в присутствии трнэтпламина с образованием азетидинонов (271) [278]. R'- _р<снгСОС1 Frir2CH—R’ R‘R3CI-1—N—г?3"] I I СГ L r4ch2—со r*ch2—со J (270) RJ/ (269) Et3N (153) R2 R'—I—\_R3 R’~----1=0 (271) металлорганическими соединениями. Замещенные синтезировать реакцией а-галогенамииов с реактн- Реакции с амины можно _ , __ вамп Гриньяра (уравнение 154) [274, 279—281] (см. также урав- ние 151). R3 R1\t RMgX R1\ I ;n=c( сг ----------> ;nchr R2Z \R3 R2/ (154) В результате реакции аллнлмагнийгалогенидов с а-галоген- аминами с почти количественным выходом получают уф-ненасы- щениые амины (272), которые превращаются в 3-хлорамины прн присоединении хлористого водорода (уравнение 155) [276]. R\ + /н :у=сх R'/ XR3 СГ СН2=СНСПгМвВг R3 | HCI R'R2NCHCH2CH==CH, —>- (272) R3 Cl —> RiR2NCHCH2CHMe (155) Реакция дибромалкпламииов (273) (получаемых присоедине- нием брома к енаминам) в форме пммоппевои соли с реактивами I риньяра приводит к а-разветвленным р-бромалкиламинам (2/4), которые реагируют с еще одной молекулой ал кил маги и пором ида. Образующийся реактив Гриньяра (275) гидролизуется затем до амина (276) [282]. 151
(274) R3 Н2О I ---* RCH2CHNR‘R« (276) (166) Br R3 ?r ZR' RSMgBr I I R3MgBr RUcH=< Br- RC1I—CH—NRlR2 — XR2 (273) BrMg R3 __, RCH—CHNR'R: (275) Литийорганические соединения реагируют с а-галогенампнами анаюгичным образом, давая а-амшюалкилпроизводные; два за- служивающих внимания примера показаны в уравнениях 157, 158. Реакция жидкого диметилфторметнлампна с трихлорметиллц- тием (278) при —110 °C приводит к диметил (₽,₽,р-трихлорэтил)- амину (277), который выделяют в виде солянокислой солп с вы- ходом 70%. В результате обработки основания подпетым метилом получают соль четвертичного основания (279) с выходом 90% [275]. CIsCLi (278) Mel ♦ Me2NCH2F --------1- Cl»CCH2NMe2 -----> CI3CCH2NMe3 Г (157) (277) (279) При взаимодействии 2,2-дифеиил-1-хлорэтена (280) с «-бутил- литием при —110 °C образуется карбеноид (281), который реаги- рует с а-галогенампном, давая амин (282) [283]. CI , н-ВиЫ | R1R-’N=CHR3 СГ РЪ2С=СНС1 ------->- Ph2C--=C—L1 -- (280) (281) Cl R’ —>- Ph2C=C—CH—NR'R2 (282) Реакции с олефинами. Реакция а-метилстпрола (283) с суспен- зией диметилхлорметиламнна (284) в ацетонитриле при компат- отиошеншИ([284]ВОДИТ * и30меР0в (285> » <286’ в С°‘ Me 1 phC=CH2 + Me2N=CH2 CI’ (283) (284) В аналогичном превращении (vo Щеииых коричных кислот (287) ется Декарбоксилированием хлориды замещенных аллил’ 152 (158) CHj Me ® I PhCCH2CH2NMe2 + PhC=ClICH2NMe2 (159) (285) (286) авнеине 160) реакция заме- с а-галогепаминами сопровожда- в результате чего образуются гидро- аминов (288) [285].
Ме2Й=СН2 СГ + Me2N—О CH=CHCO2H (287) CO2H •CH—CHCH2NHMe2 2СГ •• —> Me2N CH=CHCH2NHMe2 СГ (160) (288) а-Галогепампны могут реагировать также с диенами по ме- ханизму циклоприсоединения типа реакции Дильса — Альдера; примером служит реакция с 2,3-диметилбутадиеном (уравнение 161) [286]. Me Me .Me N=CH2 Br" + CH2=C—C=CH2 —Me Br' (161) Реакции с енаминами. В результате присоединения 1-морфо- лино-2-метилпропена (289) к N-.хлорметнлморфолину (290) (сус- пензия в ацетонитриле) получается прозрачный раствор, из кото- рого при добавлении эфира осаждается соль (291). При гидро- лизе последней образуется 2,2-диметил-З-морфолпнопропаналь (292) [287] (уравнение 162). Cl' CH2=N' О (2901 ме2с=сн—n; ;о (289) /—\ С' */ \ ’он °\ )n—СН2—СМе2—CH=N О (291) /~\ /Н о N—СН2—СМе2—С (162) (292) Реакции с диазосоединениями. а-Галогенамины энергично реагируют с дпазосоедпиеппями, превращаясь в производные | - хлорэтилампиа (293) [288]. Rs R'R2NCII 4Ial + CH2N2 (261) R3 RiR’NCHCHsCI (293) (163) 153
амины могут рсо* 1 0TCVTCTBIIe катализатора (уравнение 164) Д^ваГироизводпыебепзнлампиа. (261) |- Аг" —* iVR-NCHAr (164) Г„«гезы через u.utdu фосфонин. а-Галогенампны реагируют с С Л .Дп-мими- ион этом за счет формального а-элпмн- ^фовХ^азуютея аллены [289]. Этплпдеитрпфеиилфосфоран Ж днметил-а-хлорбензилампн образуют фосфониевую соль 295 которая отщепляет «-протон в результате перевлидирова- ния н затем претерпевает р-элиминироваиие с образованием фе- нилаллена (296) с 60%-ным выходом (уравнение 165). СГ Me NMe2 |PhCH=X.'l«l сГ + I I 12941 PhsP=CHMe--------------- P'i3P—CH CHPh (294) (295> Me NMej I I Ph3P=C—CHPh (165) CH2—C—CHPh (296) Образование связи C—N. Взаимодействие а-галогепамииов с азиридинами приводит к образованию мопочетвертпчных имнда- золидиниевых солей [290]. Например, N-(р-феиилэтпл) азиридпи (297) реагирует с М-хлорметплшшерпдипом (298), давая азнрп- диниевую соль, которая перегруппировывается в устойчивое мо- ночетвертичиое соединение (299) (уравнение 166). ____ СГ CH2=nQ \ / |288i ~ \ / /—\ PhCH,CH2N--------------- phCHaCHjNCHjN^ СГ —> (297) СН2СН;С1 РЬСНгСНг—\—CHgN^ PhCHzCHjN7 'n СГ (166) (299) Образование связи С—О. Реакция а-галотепамимов с этилен- оксидом, эпихлоргидрином, стиролоксидом и оксетаном сопровож- дается раскрытием никла, а образующиеся р- пли у-хлоралкоксн- метилампны циклизуются в соли оксазолидипия (300; л = 1) пли тетрагидрооксазнния (300; п = 2) [2911. п<'е2^₽а3°ВанИ2 СВЯЗИ С— Р. N-Хлорметилпиперндин (298) pearli- р. с трнэтилфосфитом, при этом с выделением этил хлор н да обра’ 154
о Cl- C1L=N^)O + —ЧСНЛ„ [o^NCH2OCH2(CH2)aCI (290) (CH2)„ (300) зуется диэтиловый эфир пиперидииометилфосфоновой кислоты (301) [292]. О СГ СН2=Х\ ^+(Е1О)3Р —> (EtO)2PCHA'^^ + EtCl (168) (298) (301) Образование связи С—S. Взаимодействие соли хлорметилди- этпламина (302) с тираном в ацетонитриле приводит к получе- нию гигроскопичного хлорида М.М-диэтилтиазолидиния (303а). Спиртовый раствор этого соединения реагирует с 70%-ной пер- хлорной кислотой, давая устойчивый на воздухе перхлорат (3036) ]293]. S * .V .—. / \ + СГ CHP=NEf2 —> RsCHjNEts —> \’Et2 X’ (169) I/ cl- \z (302) (303a) X = Cl (3036) X = C1O4 сс-Галогеиамнны реагируют с ксаптогената.мп калия (304) в апротонных растворителях; при этом с хорошими выходами по- лучают дпалкилампнометилтпокарбонаты, например (305) [294]. S S ROCS’ К++ (302) —» ROC—SCH.NEh (170) (304) (305) 6.2.5.2. р-Галогенамины (7) Методы получения [295] Р-Галогенамины R'R2NCH2CH2Ha! (306) обычно получают в инертном растворителе из соответствующих 2-ампносппртов при Действии: а) тионплхлорида [296] 'или хлористого водорода. б) тиоиилбромнда 1296] пли бромпстоводороднои кислоты i-s/j. в) пептахлорида фосфора пли тригалогенпда фосфора в безвод- оом хлороформе [298]. Фторпропзводные (306, На! ) 155
в этаноле [298] 1(2о (8вв) R'R’N | X- ’ нагреванием вторичного амина с 1-бром-2-фторЭтаном r'R2NCH2CH2OH + их (17|) (307) Способы получения р-галогенаминов из а-галогенамшюв пред, ставлены в уравнениях 157, 158, 163. (2) Свойства б-Галогеиамины обладают основными свойствами и образуют кпнстатлическпе соли, иногда обладающие гигроскопичностью. В Гатогеиамииы в форме свободных оснований умеренно раство- римы в воде, однако, например, в водном ацетоне они растворя- ются с образованием этнлеппмшшевых солей (307), которые в свою очередь реагируют с водой с образованием 1,2-аминоспиртов [299]. Ионы этнлениминня реагируют также со свободным хлор- амином. давая соли пиперазпння (308) [299]. Фторпроизводные (306; Hal — F) в водном ацетоне разлагаются очень медленно или вовсе не разлагаются [300]. (307) + (80S) —у R'R2N^ ^NR'R2 2Х" (172) (308) 0-Галогенамнны (306) обладают ярко выраженными фармако- логическими свойствами [295]; онн ингибируют действие норадре- налина н адреналина на специфические адренорецепторы. Одним из таких так называемых а-адренергических блокирующих препа- ратов является фенокснбеизамин (дибеизилнн) (309), который применялся для лечения гипертонии и нормализации кроветока в периферической сосудистой системе. PhOCH2CH(Me)NCH2CH2Cl (309) CH2Ph (3) Реакции К™ уже отмечалось выше, ₽-галогенамины (306) легко цикли- явтяютея °®Разованнем этиленимнниевых ионов (307), которые В ' 196Q г л 'ежуточиыми соединениями в реакциях замещения, этих оеакпийПр f1,K0BaH 0030Р [301], посвященный применению этих реакции в медицинской химии. ным PpeI?eHTOMMa(NIi)aKU1n Р'га-10геиам"на (306) с нуклеофилы и галогенидщону ’и LТ’,ОДЯи1ая к ам.щу NuCH2CH2NR'R* в реакциях с паавртП°„0ЪЯСНЯет изменен1'й, которые наблюдаются можно объяснить оГш еИ|1ЫМ|1 гал°ге»амннамп. Такие изменения единений, котооые млгр°Ва'1Нем ЦИКЛ1|ческпх промежуточных со- -,т РаскРываться двумя различными сносо- 100
бамп. приводя к двум изомерам. Например, р-хлорамин (3101 иреврашаегся в ион этилеииминия (311) (уравнение 173)- ней со 'вльпая частина может атаковать этот ион как по а-С (хрщщ „не 174), так и по р-С (уравнение 175). ' R3 ci-ch-ch2nr‘r2 • fl л 1 (310) R2 R* fl/ \,/R2 R3 । N''p> f 11,11 Nu-CHjr-CH-NR'Ri (174» R3 R3 Nu—CH—CH2—NR'R2 (1751 Очевидно, что когда R = H, в обоих случаях должно образо- ваться одно п то же соединение. Как правило, когда R =# Н, со- отношение образующихся изомеров определяется особенностями строения р-галогенамина и нуклеофильного реагента. При синте- зе антигистаминного препарата прометазина (уравнение 176) в смеси преобладает более активный изомер (312) [302]. С1СН(Ме)СН2ХМе2 S S -СОЗ <оо N N I I МеСНСН2\Ме2 CH>CH(Me)NMe, (312) (176) Взаимопревращения 2-хлорметнлпнрролидннов (314) и 3-хлор- ииперидппов (315) (уравнение 177) объясняются промежуточным образованием общего для них бициклического катиона (313). Кроме того, обе циклические системы (314) и (315) при прове- дении реакций нуклеофильного замещения (уравнение 178) [303 307] превращаются в одно и то же производное (316). Ьч * R --у Лсн2 (177) \—/ СзСн-ci (зи) (313) <S*S) 157
(316a) X“CN (3166) х-он ойпяются очень активными алкилирующими р-Га.тогеиамИны „сак1(Нп при атомах кислорода, серы, агентами; ^''ньв уравнениях 179-184 [308-313Ь азота н углерода прнвме У г Ph,CHO’ Na+ + ClCH.CHiNAtc; (317) Р-Гллогеиямииы pb2CHOCH2CH2NMe2 (179) PhCH(OH)CO.Ag + BrCH5CH2NMe3 Вг ► —> phCH(OH)CO2CH2CH2NMe3 Br’ (180) 'SH (317) ’—** HSCHjCHsNMea (181) Ph2CHCOXU + ClCH2CH2N’^> Ph2CHCONHCH2CH2NQ) (182) CH2CH2NMe2 CH2CH2NMe2 knh2 I Ph2CHCH2CH2OEi + (317) -----* Ph2CCH2CH2OEt (184) При взаимодействии с магнием в тетрагндрофуране (3-галоген- амины не образуют реактивов Гриньяра. Например, 2-диметил- амнноэтилхлорид превращается в этилен (уравнение 185). Кроме того, в результате вторичной реакции между N-хлормагцпйдиме- тиламином (318) и р-галогенамином (317) (уравнение 186) обра- зуется диамин (319) [314]. Однако морфолииоэтплхлорнд (320) димеризуется с образованием дисинропиперазинпевой соли [31а]. (317) +Mg —> Me2NMgCl + СН2=СН2 (318) (317)+ (318) —+ Me2NCH2CH2NMe2 + MgCU (319) (321) (185) (186) (187) (З-'i) 138
6.2.5.3. у-Га.югснамины (I) Методы получения Первоначально гидробромид З-бромнропиламина Br(CH2)3NH>- IfBr был синтезнровац 110 методу Габриэля путем расщеп- ления фталимида (322) бромистоводородиой кислотой; этот метод (322) псе еше широко применяют для получения у-галогенаминов с пер- вичной аминогруппой [316]. Третичные амины аналогичного строения (323), как правило, получают путем взаимодействия 1,3-дигалогенпропанов с вторич- ными аминами в инертном растворителе [317] или действием тионилгалогенидов иа З-дналкнламинопропанолы, например (324) [318] (уравнения 188, 189). С1(СН2)3Вг+ RIR2NH —> C1(CH2)3NR'R2 (188) (323) SOC12 HO(CH2)3NR1R2 --------► (323) (189) (324) у-Галогенамииы можно также получить из а-галогенамннов (уравнение 155). (2) Свойства Как основания у-галогенампны образуют кристаллические соли, которые иногда обладают гигроскопичностью. у-Га.тоген- амины в виде свободных оснований умеренно растворимы в воде. В очень разбавленных растворах у-бромпропн.тди.метиламии (325) претерпевает внутримолекулярную циклизацию, давая кри- сталлическую соль (326) (уравнение 190) [319]. Наблюдалась __NMe2 Вг' Br(CH2)3NMe2—> | | (190) (325) (326) —е Вг(СН2)3 (326) г Me I* —N—(СН2)3— I L Me NMe.- жВг’ (191) (327) 159
„ПШ1ЯЯ перегруппировка солп (326) в линейный поли- также медлен * Р, '|91) [3!9]. Другие у-бромнропиламины, мер (327) (}|>< . Ц N.N-дибутилнроизводиые, также об- так"е ^иетвёптпчпые соли в результате внутримолекулярной разуют четвер сОедПнеипя, по-впдимому, более устойчивы циклизации, но л. (320]. Реакции Реакциям у-галогенаминов посвящен опубликованный в г969 г. обзор [301], в котором особое внимание уделено применению этих реакций в медицинской химии. Циклические соли типа (326) играют, по-впдимому, определен- ную роль в реакциях замещения в у-галогена1иипах. Например, при нуклеофильном замещении в За-хлортропане (328а) За-кон- фигурация сохраняется н в продукте реакции (329). Этот факт может быть объяснен образованием циклического промежуточного соединения (3286) (уравнение 192) [32/]. По отношению к нуклеофильным центрам у-галогенампны являются эффективными алкилирующими агентами (уравнения 193-/97) [322-325]. (H2N)2C=S H’N\ Cl C1(CH2)3NMC! ------>- \—S(CH2)3NMe; IW НО' ---► HS(CH2)3NMe2 (193) (339) (194) (CH2)3NMe2 . Na _ <3301 I ,rnc. Ph2CO 777* PhjC-O' 2Na+ —♦ Ph?C(CH2)3NMe2 (195> Nr»3 112•) ОИ PhoCO | , El2N(CH2)3MgCI -> Ph,C(CH2)3NEt2 <196' (331) uO^CaX N ^^NX^(CH2)3NMe2 160
п отличие от р-галогенаминов у-галогенамины реагируют с ,,аПшем нормальным образом, давая реактивы Гриньяра, напри- мер (331). Эта реакция была использована в синтезе б-гидрокси- аминов (уравнение 196J [324] н для аминоалкнлирования гетеро- dIV ___,,,tv оПАППИАИПЙ (УПяпиаипр 1Q7\ fQORl 1 /331). Эта реакция мер /________,„„о юйс циклических соединений (уравнение 197) [3251'.' ЛИТЕРАТУРА I о. stork, R. Terrell, and 1. Szmuszkovicz, J. Amer. Chem. Soc., 1954 76 2029- ' ' ' о 0. stork and H. K. Landesman, J. Amer. Soc., 1956, 78, 5128. 3 J, Szmuszkovicz, Adv. Org. Chem. (963), 4, 1. 4' K. Blaha and 0. Cervinka, Adv. Heterocyclic Chem., 1966, 6, 147. 5' «Enamines: Synthesis, Structure and Reactions», ed. A. G. Cook, Marcel Dekker, New York, 1969 6a. M E. Kuehne. Synthesis, 1970, 510. 6б'. P. IT. Hickmoll and H. Suschitzky, Chem. and Ind. (London), 1970, 1188 7. S. F. Dyke, «Chemistry of Enamines», Cambridge University Press. 1973. 8. G. Stork, A. Brizzolara, H. Landesman, I. Szmuszkouiicz, and R. Terrell J. Amer. Chem. Soc., 1963, 85, 207. 9. R. Fusco, G. Bianchelli, and S. Rossi, Gazzetta, 1961, 91, 825. 10. M. E. Herr and F. If. Heyl, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 5927. 11. I. L. Johnson, M. E. Herr, J. C. Babcock, A. E. Fonken, J. E. Stafford, and F. If. Heyl, J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 430. 12. K. Taguchi and F. H. Weslheimer, J. Org. Cliem., 1971, 36, 1570. 13. R. S. Monson, D. N. Priest, and J. C. Ullrey, Tetrahedron Letters, 1972, 929. 14. It. Weingarten and If. A. White, J. Org. Chem., 1966, 31, 4041. 15. H. Weingarten and W. /1. White, J. Amer. Cliem. Soc., 1966, 88, 850. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. I. Coerdeler in «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), Thieme, Stuttgart, vol. XI/2, pp. 616—618. G. N. Walker and D. Alkalay, J. Org. Chem., 1967, 32, 2213. N. J. Leonard, A. S. Hay, R. W. Fulmer, and V. If. Gash, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 439. A'. J. Leonard, С. K. Steinhardt, and C. Lee, J. Org. Chem., 1962, 27, 4027. If R. N. Williamson, Tetrahedron, 1958, 3, 314. F. Johnson and A. Whitehead, Tetrahedron Letters, 1964, 3825. G. Opilz, H. Hellmann, and H. If. Schubert, Annalen, 1959, 623. 112. У . I. Leonard and V. W. Gash, J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 2781. У J. Leonard and A. G. Cook, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 5627. У . /. Leonard and D. M. Locke, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 437. If. D. Gurowilz and M. A. Joseph, J. Org. Chem., 1967, 32, 3289. R- L. Hinman, Tetrahedron, 1968, 24, 185. У . B. Henbest and P. Slade, J. Chem. Soc., 1960, 1555. G. Opitz and H. Mildenberger, Angew. Chem., 1960, 72, 169; Annalen, 1961, 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 6 T. J. Curphey and J. C. Hung, Chem. Comm., 1967, 510. К- C. Brannock and R. D. Burpitt, J. Org. Chem., 1961, 26, 3576. , • Opdz, H. Mildenberger, and H. Suhr, Annalen, 1961, 649, 47. U- K. Pandil, If. A. Zwart Voorspuij, and P. Houdewind, Tetrahedron Let- ‘"s. 1972, 1997. n' £ Kuehne, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 837. e’ Kickmott, Chem. and Ind. (London), 1974, 731. S. Iliiilig, E. Benzing and E. / icke, Chem. Ber.. 1957, 90, 2833. R о a,l(l Yoshizawa, J. Org. Chem., 1967, 32. 404. Mp Millwanp J. Chem. Soc,. 1960, 26. 1069 84 4988 Perelmana and S. A. Mizsak, J. Amer. Cliem. Soc., 1962, 84, 49 Opdz and J. Roch, Angew. Chem., 1963, 75, 167. Зак, 105 161
41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. F 1 Staminas, in «Enamines: Synthesis, Structure, and i A G Cook Marcel Dekker, New York, 1969, pp. JOI—i 13. Keactl°ns>, M £ Kuehne,.}. Amer. Chem. Soc., 1961, 83, 1492. e' I Ниппа and M V. Lessard, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 2439 Al E Kuehne, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 5400. L Birkofer S. M. Kim, and H. D. Engels, Chem. Ber., 1962, 95, 1495 D. Pocar, G. Bianchetti, and P. Dalia Croce, Gazzetta, 1965, 95, 1220 Л1. Ohno, Tetrahedron Letters, 1963, 1753. ! Wokinsky, D. Chan, and R. Novak, Chem. and Ind. (London) logs G Stork and I. Borowitz, J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 313. ’ ’ 67 68 69 70 71 72 * * * * * * * *°- E. Elkik and P. Vaudescal, Compt. rend., 1967, 264, 1779. LA Paquette Tetrahedron Letters, 1963, 2027. О L. Chapman and G. L. Eton, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 5329. I «7. Daly and B. Witkop, J. Org. Chem., 1962, 27, 4104. N M. Morlyan, A. G. Muradyan. L. O. Esayan, and Sli. O. Badanuan Ar myan. khim. Zliur., 1975, 28. 75 (Chem. Abs., 1975, 83, 9062) [H. M. Морлян А Г Мурадян, Л. О. Эсаян, 111. О. Баданян—Арм. хим. жури, 1975 28 75]. ’ ’ М. Olomucki and Р. Hebrard, Tetrahedron Letters, 1969, 13. M. T. Leffler, Org. Synth. Coll. vol. II, 1943, 24. R. H. De Wolfe and W. G. Young, in «The Chemistry of Alkenes», cd. S. Pa- tai, Interseience, London, 1964, 724. У. D. Smirnov, L. I. Saltykova, and A. P. Tomilov, Zhur. priklad. Khim 1970, 43, 1620 (Chem. Abs., 1970, 73, 87351) |7O. Д. Смирнов, Л. И. Сал- тыкова, А. П. Томилов — /КПХ, 1970, 43, 1620]. 59. К. Takahashi, A. Miyake, and G. Hata, Bull. Chem. Soc. Japan, 1972, 45, 230 (Chem. Abs., 1972, 76, 98 670). 60. I. IE. Smith, in «The Chemistry of the Amino Group», ed. S. Patai, Intersci- ence, London, 1968, 178. 61. R. I. Kruglikova, G. R. Kalinina, and Z. F. Abramova, Reakts. spos. org. Soedinenii, 1972. 9, 79 (Chem. Abs., 1972, 77, 100 551) fP. И. Кругликова, Г. P. Калинина, 3. Ф. Абрамова — Реакционная способность органических соединений, 1972, 9, 79]. 62. Р. J. Krueger and D. W. Smith, Canad. J. Chem., 1967, 45, 1605. 63. O. Yamamoto, M. Yanagisawa, H. Tomita, T. Ogawa, Y. Senga, K. Hayandzu, and F. Taka/ Analyt. Chem., 1972, 44, 2180. 64. Chinoin Gyogyszer-es Vegyeszeti Fermekck Gyara Rt„ Brit. Pat. 1 242 109 (1971) (Chem. Abs., 1972, 76, 34 015). 65. IE. Himmele, IE. Aquila, H. Siegel, A. Amann and H. Giertz, Ger. Offen., 2 157 454 (1973) (Chem. Abs., 1973, 79, 42 248). 66. У. Tamura, 11. Ishihashi, M. Hirai, Y. Kila and M. Ikeda, J. Org. Chem., 1975, 40, 2702. 67. R. A. Holton and R. A. Kjonaas, J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 4177. 68. N. Takamatsu, S. Inoue, and Y. Kishi, Tetrahedron Letters, 1971, 4661. 69. R. E. Ireland and A. K. Willard, J. Org. Chem., 1974, 39, 421. 70. H. G. Viehe, Z. Janousek, R. Compiler and D. Lach Angew. Chem. Internal. Edn., 1973, 12, 566. 71. J. P. Dulcere, B. Ragonnet, M. Sanlelli and M. Bertrand Compt. rend., 1972, 0-7Л O-7C ’ ’ 1 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. Л P Dulcere, M. SanteW, and M. Bertrand, Compt. rend., 1970, 271, 585. C. Niverl and L. Miginiac, Compt. rend., 1971, 272, 1996. „ "4 V‘e,,e- Ange« Chem. Internal. Edn., 1967, 6, 767. n. G. Viehe, in «Chemistry of Acetylenes»,ed H G Viehe Marcel Dekker, New York, 1969, pp 861—912. ’ • H. E . Zaugg. L. R. Swett, and G. R. Slone, J. Org. Chem., 1958, 23, 1389. 1. L. Dumont, Compt rend., 1965, 261, 1710. A./. Hubert and H. G. Viehe, J. Chem. Soc. (C) 1968 228. о u a'u ,, Barbara. Bull. Soc. ehim. France, 1965, 2787. 5' 584^ C’ ^a^eul>’ a'}d W. G. Viehe, Angew. Chem. Internal. Edn., 19чб, 162
81. 82. 83. 84. 85 8G 87. 88 91. Ghosez and I. Marchand-Brynaert in «Iminlum Salts in Organic Che- niistry», part 1, ed. H. Bohme and Ц. G. Viehe, Wiley, London. 1976, vol. 9. p. 421. A. Ilalleux, //. Reimlinger, and H. G. Viehe, Tetrahedron Letters 1970 3141 Г968' Т^ОЭ5, E' Ri ‘“PS’ A' N' КиГ‘г’ AngeW C U 1,,’1ег"а*'’ Ed" D. R. Strobach, J. Org. Chem , 1971, 36. 1438. II. G. Viehe and M. Reinstein, Angew. Chem. Internal. Edn. 1964 3, 506 fl. G. Viehe, S. I. Miller, and 1. I. Dickstein. Angew. Chem ’internet Edn 1964, 3, 582. P. P. Monlijn, E. Harryvan, and L. Brandsma, Rec Trav chim 1964 83 1211. ’ ’ ’ M. E. Kuehne and P. J. Sheeran, J. Org. Chem., 1968, 33, 4406 lz. Wolf and F. Kowitz, Annatcn. I960, 638, 33. fl. G. Viehe, R. Fuks, and M. Reinstein, Angew. Chem. Internal. Edn 1964 3. 58E F. Weygand, W. Konig, R. Buyfe, and H. G. Viehe, Chem. Ber. J 965 98, 3632. 92. R. Buyle and H. G. Viehe, Tetrahedron. 1968, 24, 3987. 93. R. Buyle and H. G. Viehe. Tetrahedron, 1969, 25, 3453. 94. T. Eicher and T. Pfister, Tetrahedron Letters, 1972 , 3969. 95. M. Delaunois and L. Ghosez, /Angew. Chem. Internal. Edn.. 1969, 8, 72. 96. L. Chosez and C. de Perez, Angew. Chem. Internal. Edn., 1971. 10, 184. 97. J. Ficini and A. M- Touzin, Tetrahedron Letters, 1974. 1447. 98. M- E. Kuehne and H. Linde, J. Org. Chem., 1972, 37, 4031. 99. R. A. Raphael, «Acetylenic Compounds in Organic Synthesis», Butterworths, London, 1955, pp. 61—64. 100. M. Olomucki, Ann. Chim. (Italy), 1960, 5, 845. 101. D. Z. Simon, R. L. Salvador, and G. Champagne, J. Medicin. Chem., 1970. 13, 1249. 102. Y. Besace, A. Marszak-Fleury, and I. Marszak, Bull. Soc. chim. France 1971, 1468. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. Hl. 112. E. V. Ermilova, N. E. Khlebnikova, L. A. Remizova, and 1. A. Favorskaya, Zhur. org. Khim., 1974, 10. 2290 (Chem. Abs. 1975. 82. 72 493) [E. В. Ерми- лова, H. С. Хлебникова, Л. А. Ремизова, И. А. Фаворская — ЖОХ. 1974, 10, 2290] G. H. Doubglas, L M. H. Graves. D. Hartley, G. A. Hughes. B. J- McLough- lin, J. Siddall, and H. Smith, J. Chem. Soc., 1963, 5072. C. Glacet and R. Coupe, Bull. Soc. chim. France, 1963, 2464; modified by L. Brandsma, «Preparative Acetylenic Chemistry». Elsevier, Amsterdam, 1971, pp. 165—166. /. L. Dumont. W. Chodkiewicz. and P. Cadiol, Bull. Soc. chim. France, 1967, 588. R. S. Gyuli-Kevkhyan, L. S. Papoyan, and G. T. Tatevosyan, Armyan. khim. Zhur., 1973, 26, 837 (Chem. Abs.\ 1974, 80. 81951) [P. С. Гюли-Кевхян. Л. С. Папоян, F. T. Татевосян — Арм. хим. журн., 1973, 26, 837]. /. Koshkina. L. ,4. Remizova, E. Г. Ermilova, and I. .4. Favorskaya Reakts. spos. org. Soedinenii, 1970, 7, 944 (Chem. Abs.. 1971, 75. 19 604) \И. Л1. Кошкина, Л. А. Ремизова, E. В. Ермилова. H. А. Фаворская — Реакционная способность органических соединении, 1970, 7, 944]. Z. Alaune, Z Talaikyte, and V. Mozolis, Liet. TSR Mokslu Akad. Darb.. Ser. B., 1967. 67 (Chem. Abs., 1968, 68, 64090). C. Bogenioft Y. Svensson, and B. Karlen, Acta Ptiarm. Suec., 1973, 10. 21o (Chem. Abs., 1973, 79. 77618). D. A. Ben-Efraim, Tetrahedron, 1973, 29. 4111. H. G. Viehe and A. 1. Hubert, U. S. Pat.. 3 439 038/1969 (Chem. Abs.. 1969, 71. 13 131) P.'l. Carral! and Soon Bin Neoh, J. Amer. Chem. Soc 1975 97, 3255. I- N. Azerbaev L. A. Tsoi. L. T. Kalkabaei-a. *2 H л-o' gelerotsikl. Soedinenii 1971. 199 (Chem. abs., 19/4, 80. 133a’2) [//. H. Азер- 6* 163
115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143 144. 146. 147. 148. 149. баев Л Я. Uou. •'!. T. Кабаева. " " Амксеева ~ Х,,м,,я гстс,Роцпк.Ц|. dnd * D- J- C' S- P^kin I, 1973, ₽58f«fe, and H. G. Viehe, in «Chemistry of Acetylenes», ed. II. G. Viehe, Marce^Dekker, New York,J9^9, Nitrogen Compounds», Benjamin, New Yorki ^wloncsMd H F- Phalen, J. Amer. Chem. Soc., 1925, 47, 1343. П Blanche ti DPocar, and R. Stradi, Gazzetta. 1970, 100, 726. T Kaop E Lender, and E. Ziegler, Monatch., 1968, 99, 990. 11 B6hm’eandY. S Sadanandam, Arch. Pharm. 1973. 306, 227. 0. Zinner and W. Kliegel. Chem. Ber., 1967, 100, 2515. H. R. Hensel, Chem Ber., 1966, 99, 868. H 117 Wanzlick and IV. Lochel, Chem. Ber., 1953, 86, 1 163. L Hocker, H. Giesecke, and R. Merten, Angew. Chem., 1976, 88, 151. C. Mannich and H. Davidsen, Ber. 1936, 69, 2106. 117. C. Hunt and E. C. Wagner, J. Org. Chem., 1951, 16, 1792. T. H. Fife and J. E. C. Hutchins, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 2536. H. Bohme and W. Lehners, Annalen, 1955, 595, 169. H. Bohine, M. Dahne, IV. Lehners, and E. Ritter, Annalen, 1969, 723, 34. «Chemistry oi Carbon Compounds», ed. E. H. Rodd, Elsevier, Amsterdam, 1951, vol. IA. p. 697. H. G. Ing and R. H F. Manske, J. Chem. Soc., 1926, 2348. USSR Pat., 176303 (Chem. Abs., 1966, 64, II 084) \E. P. Чертой. А. П. Тор- ба Авт. свид. СССР № 176 303]. R. B. Wagner and H. D, Zook, «Synthetic Organic Chemistry», Chapman and Hall, London, 1953, p. 691. A. Ilalleux and H. G. Viehe, !. Chem. Soc. (C), 1968, 1726. С. H. Shih, Petrochem., 1973, 12 (3), 49 (Chem. Abs. 1974, 80, 3010). M. L. Moss, J. H. Elliott, and R. T. Hall, Analyt. Chem., 1948, 20, 784. R. Yamdagni and P. Kebarle, J. Amer. Cliem. Soc., 1973 95, 3504 ₽. Trunel, Ann. Chim. (France), 1939, 12, 93 (Chem. Abs., 1939, 33, 8066). «Chelating Agents and Metal Chelates», ed. F. P. Dwyer and D. P. Mellor, Academic, London. 1964. A. P. iV. Franchimont and E. A. Rlobbie, Rec. Trav. chim, 1888, 7, 258; J Chem. Soc., 1889, 124. C' Cr °’ Ede"s- and ' Allan, Org. Synth. Coll. Vol. Ill, 6. Schwarzenbach and K. Lutz, Helv. Chim. Acta 1940 23, 1139 «Cheims ry of Carbon Compounds», ed. E. H. Rodd,' El sevier, Amsterdam, 19o4, vol. П1А, p. 466. p'fnl“r,i"7rl!^ e" A1artcl1- J- Amer- Chem. Soc., 1950 72, 4301. p (Л“"£ rF. Bergstrom, J. Amer. Chem., 1931, 53, 1846. Res Ini-. V' im “mV.» r!lara' a"d T- Morisita, Bull. Inst. Phys. Chem. Res. Tokyo, 1940, 19, 1448 (Chem. Abs., 1943, 37, 6900) №9emvol.r5;VB, pp 13n38,C?3m4rndW' ed' E' H' R°dd' E,SeVier’ Ams,erdanb 15, №8S’ <Piperazine>>' Kirk-Othmer Encyci. Chem. Techuol, 2nd Edn., 1968, 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. M. Popescu, Farmacia (Bucarest), 1972, 30, 535 54 (C1Z’ Abs 1974ra80m27 2^).M' СЖ'П' I973' 54' W L McEwen o’ »' HUr"n' arld E J' De"/o,‘, S. Kushner, L. M. Braneone. и II at 3260759 “'ЧЛ Subbar,,1. Org. Chem., 1948, 13, 134. я srejbft; IS: 8-g ”5’ !.' Hi^and W^S ALiVa]mnl'‘trhS' Лтег' Chem' Soe ’ 1975' 97’ 891- rrine ana 117. 5. Li, J, Qrg. Chem., 1975, 40, 1795. 164
162. J 63. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. ,Г7 G Eckhardt, /(. J. Goebel, G. Tondorj, and S Geonerhcn м |57' trometry 1974, 9, 1073. ueonechea, Org. Mass Spec- [58 T. Haga and RMajimaBer., 1903, 36, 333; J. Chem. Soc. 1903 291 159. f959',’volyivk par|2°9n5. C°mp0Unds^ ed- E Rodd, Elsevier,'Amsterdam, ГКО E. Fischer and H. Koch, Annalen, 1886, 232, 222- J Chem Snr 1яяк сот 6L 1- Га/ter «Formaldehyde», 3rd edn., Reinhold, New York ИЭб^п' 5п’ -- F. Meissner, E. Schwiedessen, and D. F. Othmer, Ind. Eng. Chem 1954 46 724 A. T. Bottini, V. Dev and 1 Klinck, Org. Synth. Coll. Vol V W3 ill S. J- Angyal, Org. Reactions, 1954, 8, 197. ’ S. J- Angyal, G. B. Barlin, and P. C. Wailes, J. Chem. Soc. 1953 1740 L N. Ferguson, Chem. Rev., 1946, 38, 230. ' ' U’ W. E. Smith, J. Org. Chem , 1972, 37, 3972. Г. E. Bachmann and J. C. Sheehan, J. Amer. Chem. Soc., 1949 71 1842 IF. T. Forsee, Jr. and С. B. Pollard, J. Amer. Chem. Soc.' 1935’ 57’ 2363 G. E. Hulse, U. S. Pat. 2759913 (1956) (Chem. Abs., 1956, 50 17’533) 171. J. J- Christensen, J. O. Hill, and R. M. Izatt, Science, 1971 '174 459’ 172. С. H. Park and 11. E. Simmons, J. Amer. Chem. Soc., 1968, 90, 2431. 173. J. C. Allen, C. J. Smith, M. C. Curry, and I. M. Gaugas Nature 1977 267, 623. 174. A. Kawasaki and У. Ogata, Mem. Fac. Eng. Nagoya Univ., 1967 19 1 (Chem. Abs., 1968, 69, 58 669). 175. A. T. Nielsen, R. L. Atkins, D. W. Moore, R. Scott, D. Mallory, and J. M. La- Berge, J. Org. Chem., 1973, 38, 3288. N. J. Turro and W. B. Hammond, Tetrahedron Letters, 1967, 3085. H. 0. Krabbenhoft, J. R. Wiseman, and С. B. Quinn, J. Amer. Chem. Soc 1974, 96, 258. 176. 177. 178. A. Albert, Adv. Heterocyclic Chem., 1976, 20, 117. 179. D. Beke, Adv. Heterocyclic Chem., 1963, 1, 167. 180. E. W. Lund, Acta Chem. Scand., 1958, 12, 1768. 181. A. Hajos and P. Soliar, Experientia, 1965, 20, 434. 182. J. M. I. Gladych, Chem. and Ind. (London), 1966, 31. 183. P. У. Sollenberger, and R. B. Martin, in «The Chemistry of the Amino Group», ed. S. Patai, Interscience, London, 1968, p. 349. 184. D. R. Barfield, Seng-neon Gan, and R. H. Smithers, J. C. S. Perkin I. 1977, 666. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193. 194. 195. 196. 197. D. D. Miller F -L. Hsu, K- N. Salman, and P. H. Patil, J. Medicin. Chem., 1976, 19, I80'. P. E. Fanta, in «The Chemistry of Heterocyclic Compounds with Three and Four Members Rings», ed. A. Weissberger, Interscience, New York, 1964, vol. I, p. 524. _ FL M. Kissman D. S. Tarbell, and J. Williams, J. Amer. Chem. Soc.. 19o3, 7o, 2959. S. Eguchi, and У. Ishii, Bull. Chem. Soc. Japan, 1963, 36, 1434. , G. Berti, G. Camlci, B. Macchia, F. Macchia, and L. Monti, Tetrahedron Letters 1972 2591 К. B. Sharpless, A. O. Chong, and K. Oshima, J. Org. Chem. 1976, 41 177. К. B. Sharpless, D. IF. Patrick, L. K- Truesdale, and S. A. Biller, J. Amer. Chem. Soc., 1975 97, 2305. , . „ R. T. Britain, D. lack, and A. C. Ritchie, in «Advances m Drug Research ed. N. J. Harper and A. B. Simmonds, Academic, London, 1970, »ol. 6, R. ^Howe, A. F. Crowther, J. S. Stephenson, B. S. Rao. and L. H. South, J Medicin. Chem. 1968, 11, 1000. 1974 39 914. D. A. Evans, G. L. Carroll, and l.. К- Tr«esrfa/e J. 0ro. -. - Wein- D. Seebach and D. Enders, «New Synthetic Methods», g heim, 1975, vol. 2, p. 66. „ „ nQ ,0Q„ D. Seebach and D. Enders, Chem. Ber.. 197o, 108, 12J3. lnternat Fdn., T. Kauffmann E. Koppelmann, and II. Berg, Angew. Chem. Internal. Ldn.., 1970, 9, 163. ’ 165
108. D. Hoppe, «1 p. 17. 199. /. Sant, 200. 201. 202. F 203. 204. 205. 206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220. 221. 222. 223. 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232. 233. 234. 235. - .. .... <Ncw Synthetic Methods», Verlag Chemie, Weinheim, 1975, vol. 2, ' it- D. Nobles Vacik. and Af. V. About Enein, J. Pharm. Sei., i971i w_ 936. f nnfj p Mercier Synthesis, 1977, 183. , Л. Epselern and F Метет Ilelv. Chiin. Acta, 1948, 31, 2088. . p. Rarrer and P.Portmmn i p Beltz eche and Л. Elulicfi, l i iy>u , ш H eber and E. Levip Annalen, 1932 aOO 14. "• 11 ~ rr ; Г W J С11СШ. SOC., 1У32, 2oOl. H CRapojport"andS. ’ ^ne^.A^r. S°C’ l955’ ?7' 4330' 1 ^DiUonand^ ManfsM.’S. Amer.’Chem. Soc., 1975, 97, 5417. 8 H n g and W. Barron, Chem. Ber. 1957, 90, 395, 403 £ Л1 Hancock and .1. C. Cope. Org. Synth., 1946 26 38. 4 H Beckett, D. C. Taylor, and I. IK Gorrocl, J. Pharmacol., 1975, 27, 588. О Kamtn and C. S. Marvel, Org. Synth. Coll. Vol. I, 1941, 25. 8 Racldin and I. Enemark, J. Medicin. Chem, 1969, 12, f089. «.Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyf)», Thieme, Stuttgart, 1958, vol 11/111 228. T. J. Schwan. 0. S. Lougheed, and S. E. Burrotis, J. Heterocyclic Chem., 1974, 11 807 s.’/l. Fine and I. Shreiner, J. Org. Chem., 1974, 39, 1009. E. L. Jackson. Org. Reactions, 1944, 2, 341. J. B. Aylward. Quart. Rev., 1971, 25, 407. 7. H. Billman and E. E Parker, J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 538. A C. Cope and E. R. Trumbull, Org. Reactions, I960, 11, 355. M. J. Rosen, Analyt. Chem., 1955, 27, 114. C. J. Collins, Accounts Chem. Res., 1971, 4, 315. D. V. Bantliorpe, in «Chemistry oi the Amino Group», ed. S. Patai, Intersci- ence, London, 1968, 585. S. Raines and C. A. Kovacs. J. Medicin. Chem., 1968, 11, 854. M. E. Open and D. Swern, Chem. Rev., 1967, 67, 197’. J. A. Deyrup and C. L. Moyer, J. Org. Chem., 1969, 34, 175. H. Witte and ll’< Seeliger, Angew. Chem. Internal Edn., 1972, 1 1, 287. F. F.Blicke, Org. Reactions, 1942, 1, 303. K. Hayes and G. Drake, J. Org. Chem., 1950 15 873 R. Baltcly and J. W. Billinghurst, J Org. Chem. 1965, 30, 4330. П M ?,ar,r,on’ G- H- ,ial1- ' L- H- F- Ridley, R. G. W. Spicketl, and D. K. Vallance, J. Medicin. Chem., 1965, 8, 836. .4, Durnov, 0. Messwarb, and H. H. Frey, Chem. Ber., 1950, 83, 445. u. Jones, Org. Reactions, 1967, 15, 204. 1940?'7^«№’ U' Salvador~ Md S. C. Laskowski, J. Amer. Chem. Soc., 11, 00OO, O. Hromatka, Ber., 1942, 75, 131. ear 7 Srk‘la and F' Keil- BeK 1929, 62B, 1142 237. H Heterocyclic Chem., 1963, 2, 311. 238 MtUlcrr,',1965yV%VI/3’PP™eme, 1060. ,a"' On’ L' 0,rardei’ and A. Boucherle, Bull. Soc. chim. France, 1954, 24(3 H. HMnan^ and С Cm?’ rl'em' Ber" I957. 90’ I5' 241. M. Charl>eftiierMoGr'izePHZ'pCh-^ ,Ber" 1956’ 89' 8k 242. A95T ^StewaH ^^‘1957 5^73^’ B' Тс,10“ЬаГ’ ComP1' rend ' ?4Л' ? Glacel and'D. CouiuEr i' Amer- Chem. Soc., 1955, 77, 1098. 244. 1 Canceill, J. Jaeyues ‘nri R rP ' r<ind'. 1968. 267- 1624. 2«- 53,а5Ь9СОГПР‘' rend- 1959' 248' 331 L 247- > C. Nordin, J Het'ero^c^Chem'.’^t'^ 987' 166
248. 249. 250. 251. 252 253. 254. 255. 256. 257. 258. 259. 260. 261. 262. 263. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270. 271. 272. 273. 274. 275. 276. 277 278. 279. 280. 281. 282. 283. 284. 285. 286 287 288. 289. 290. 291. 292 293 J LUini and ll. Normant, Bull. Soc. chim. France 1957 1454 д J. Meyers and E. D. Mihelich, Angew. Chem 1976 88 321 ‘Hek'r0CytliC CM'Pom.ds». ed. R. C. Llumltl0, W.ley, ^R Ramage E. H Rodd, and j'.K- Lundquist, in «Chemistry of the Car- bon Compounds», ed, E, H, Rodd, Elsevier, Amsterdam, I960 vol. IVC p. 1465. ’ ’ Brit Pat. 1070307/1967 (Chem. Abs., 1967, 67, 53 671). U. Harder, E. Pfeil, and K. F. Zenner, Chem. Ber 1964 97 5Ю й/й1960Г54^ пТж"' and W' LeViS' U- S’ Pat-' 2928877/1960 (Chem. T. Mukaiyama and T. Taguchi, Tetrahedron Letters, 1970 3411 Г. F. Blicke, Org. Reactions, 1942, 1, 303. M. Carmack and M. A Spielman, Org. Reactions. 1946. 3. 83 Brit. Pat. 1070307/1967 (Chem. Abs, 1967, 67, 53 671). L L. Boguslavskaya, L. Kh. Vinograd. and Y. B. SMeinberg zhur priklad Khim., 1961, 34, 1392 (Chem. Abs., 1961, 55. 23332) [Я. Л. Богуславская Л. X. Виноград, Ю. Б. Штейнберг — ЖПХ, 1961. 34, 1392]. A. N. Kost and V. G. Yashunskii, Doklady Akad. Nauk SSSR. 1952. 83. 93 (Chem. Abs, 1953, 47, 2696) [A. H. Кост, В. Г. Яшунский — ДАН СССР 1952, 83, 93]. A. F. Crowther and L. Н. Smith. J. Medicin. Chem, 1968, 11, 1009. J. M. Lehn, «Structure and Bonding», Springer, Berlin, 1973. vol. 16. p. 1. B. Dietrich, J. M. Lehn, and J. P. Sauvage, Chem. L’nseret Zeit, 1973. 7, 120. G. №. Gokel and H. D. Durst, Synthesis, 1976. 168. B. Deitrich, I. M. Lehn, and J. P. Sauvage, Tetrahedron Letters. 1969, 2885. /. E. Richman and T. I. Atkins, J Amer. Chem. Soc, 1974. 96, 2268. /. Cheney. I. M. Lehn, J, P. Sauvage, and Л1. E. Stubbs, J. C S. Chem. Comm., 1972, 1100. I. M. Lehn, J. Simon, and J. Wagner, Angew. Chem. Internal. Edn, 1973, 12, 578. B. Dietrich, J. M. Lehn, and J. P. Sauvage, Tetrahedron Letters. 1969. 2889. M. R. Trnter and C. J. Pedersen, Endeavour. 1971. 30. 142. E. Graf and J. M. Lehn. J. Amer. Chem. Soc, 1975. 97. 5022. E. Graf and 1. M. Lehn. J. Amer. Chem. Soc, 1976. 98. 6403. H. Bohme and K. Hartke. Chem. Ber., 1960. 93, 1305 и цитированные там работы. г> - Г-. « Z-. Т? L/_10X7 ОЛ OTlflQ н. н. н. н. G. Н. Н. 92, 1608. „„ Н. Bohme and Н. Ellenberg. Chem. Ber, 1959. 92 2976. A. Kirrmann E. Elkik and P. Vaudescal. Compt. rend, 1966. 262, 1268. H. Bohme and №. Stammberger. Arch. Pharm.. 1972_ 30a зва. H. Bdhme and №. Fresenius Arch Pharm., 1972. 30a, 601. H. Bohme and №. Fresenius, Arch. Pharm, 1972, 30a 610. H. Bdhme K. Hartke and A. Miiller. Chem. Ber 1963. 96, 607 H. Bdhme, K. Osmers. and P. Wagner. Tetrahedron Letter., 1972. 278a. W. Bdhme, E Mundlos, №. Lehners, and О. E. Herboth. Chem. Ber, i.ar, 90, 2008. J. Bestmann, Angew. Chem, 1965. 77. 651. Bilme and H. Orth, Clietn. Ber, 1966 99. 2842. H. Bdhme and P. Wagner, Chem. Ber, 1969, 10--bal H. Bdhme. L. Koch, and E. Kohler Chem Ber 196 95. 1849. //. Bdhme and G. Ddhler, Chem. Ber., 1970, 103, 3058. Вогте, Е. Mundlos, and О. Е. Herboth, Chem. Ber., 1957, 90, 2003. Bohme and M. Hilp, Chem. Ber., 1970, 103, 104. Gross and E. Hoft Angew. Chem. Internal. Edn., 1967. 6, 335. Bohme E Mundlos, and G. Keitzer. Chem. Ber.. 1958. 91, 656. Bohme. S. Efel, and K. Hartke. Chem. Ber, 1965. 98, 1463. 4 K. Bose. Spiegelman. and M. S. Manhas. Tetrahedron Letters. 1971 3167. Bohme. №. Lehners, and G. Keitzer, Chem. Ber. 19o8. 91. 340. Bdhme, H. Ellenberg. О. E. Herboth. and №. Lehners. Chem. Ber., 19o9, Н. II. Н. 167
294. //. Bokme anil D. И. Oito, .Arch. Pharm., 1967, 647 295. I. D. P. Graham, in «Progress in Medicinal Chcimstrv» r- - чл,..г 1 ппЛт. Builirworilw, 1962, vol. 2, p 132 ’ о. p 296. ...................................................... A 297. 298. 299. 300. 301. 302. 303. 304. 305. 306. 307. 308. 309. 310. 311. 312. 313. 314. 316. 317. 318. 319. 320. 321. 322. 323. 324. 325. eigmw * — * iZ //“£7'7 Ь&Я* f. ВЯМЪ S, cw s/s 'ai?S f- «" /a"lcs- •' Chem Soc- 1953’ 1865- ^F Aden and N B. Chapman. J- Chem. Soc., 1960. 1482. V J' C'”m- m ’Д4П21°3- Af Mioraue and l. P. Darios, Chim. 1 her.. 1969, 4 363. P Charpentier. Conipt, rend., 1947, 225, 306; P. Charpentier and p. p)ltcro^ n“c fuson end C. L Zirkle. J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 2760. E, G. Brain, F. P. Doyle, and M. D. Mehta. ,1. Chem. Soc., 1961, 633. R H Reitsema, J. Amer. Cliem. Soc., 1949, 71, 2041. / H Biel E. P. Sprengeler, H. A. Leiser, J. Horner, A. Drukker, and H L Friedman. J. Amer. Cliem. Soc., 1955, 77, 2250; J. H. Biel, W. K. Horn and H. .4. Leiser. ibid., 1959. 81. 2527. R. Paul and S. Tchelitchefj. Bull. Soc. chim. France, 1958, 736. T. F. Dankova, A'. A. Preobrazhenskii, and M. A. Miropolskaya, Zhur. ob- schchet Khim., 1951, 21, 570 {Chem. Abs., 1951, 45, 8484) [7, Ф. Данкова, H. А. Преображенский. M. А. Миропольская — ЖОХ, 1951, 21, 570]. H. Horensiein and H. Pdhlicke, Ber., 1938, 7l, 1644, IF. O. Foye and D. H. Kay, J. Pharm. Sci., 1962, 51, 1098. M. Bockmiihl and G. Ehrhait, Annalen, 1949, 561, 52. С. P. Hullrer, C. D/erassi. IF. L. Beears, R. L. Mayer, and C. R. Scholz, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1999. A'. Sperber, Л1 Sherlock, and D. Papa, J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, Ц22. H. Gurien. J. Org. Chem., 1963. 28, 878. 1. P. Mason and H. IF. Block, J. Amer. Chem. Soc., 1940, 62, 1443. S. Gabriel and 1. Weiner. Ber., 1888, 21, 2669. Swiss Pat. 221596/1942 (Chem. Abs’, 1949, 43, 666) R. C F.lderfield. L. C. Craig. Il7 M. Lauer. R. T. Arnold, IF. /. Gensler, , ‘’nr'u H- Be",brH. H- R- Mighton, J. Tinker, J. Galbreath, A. D. Hol- G- Goldman, J. T. Maynard, and hl. Picus, J. Amer. Chem. Soc., 1946, oe, idlb. C F. Gibbs and C. S. .Marvel, J. Amer. Chem. Soc., 1935 57, 1137. C. F Gibbs andC. S Marvel, J. Amer. Chem. Soc., 1934, 56, 725. lAmw/’ Яе.п-,Г- R' Lewis- l- W' Schulenberg. and M. I. Unset, 7 Am er. Chem. Soc., 1957, 79, 6337. Fi ^'Lli8^r' Helv' Cllim- Ac,a- 1954, 37, 472. A' Mww hi ППсн- ' Ei Casefl' lr' J- Or(?- Chem-, 1965, 30, 3959. A. Marxer, Helv. Chim. Acta, 1941, 24 209E. arper, U. Salzmann. and F. Hofer. Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2507. 6.3. АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ p. ДЖ. ЛИНДСЕИ (IC1 Organics Division, Blackley, Manchester) 6.3.1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ 6.3.1.1. Первичные ароматические амины включа°отЬ1’восст'ГноХш1р ДЛЯ с“”'1еэа ароматических аминов, в ряду ароматическиуНПе пптРосоеД»ненпй, реакции замещения перегруппировки II пе- галоге|1,1Р°113водпых н гпдрокснсоедпненпи. » рс/кс, прямое аминирование. 168
(1) Восстановление Первичные ароматические амины наиболее часто получают восстановлением соответствующих ароматических нитросоедиие- пнй. Восстановление можно вести в кислых или основных усло- виях или прямым воздействием водорода в присутствии катализа- тора, Выбор восстанавливающего агента в значительной степени определяется природой других групп, присутствующих в молеку- ле. Как правило, предпочитают восстанавливающие агенты кислой природы, основные агенты обычно стараются не применять. Ка- талитическое восстановление применяют в особенности в случае таких соединений, как н-нитроацетаннлид, содержащий группу, которая может гидролизоваться в кислом растворе. Варианты методов синтеза ароматических аминов путем восстановления нит- росоединений систематизированы ниже (уравнения 1—9). —NO2 + 6TiCl3 + 6НС1 —► —N'H2 + 6TiCl< + 2Н2О (1) ---NO2 + 3Fe + 6HCI —► ууу—NH2 + 3FeCl3 + 2H2O (2) ЛА—jy=N + 2Na2S2O4 + 4Н2О —>- 2 —NH2 + 4NaHSO, (3) dNO2 /NH2 NaOH. S fl \ —Et ------► --Et (4) (69%) ею2с—yyy—no2 e102Hi 25 ;c>- Eto2c——NH’ (5) (91—100%) Me_AA__N0 PdA Me—ЛЛ—XH2-HC1 (6) me \ /.«и: CHCls \_/ (89%) 169
Повоино часто для восстановления используют комбинацию кислоты. Обычно применяют олово [1], железо Илн инк и соляную кислоту, наиболее удобно проводить восстановлю ние раствора пптросоедпиення в спирте [2]. Типичном методикой п я табораторных условий является методика Адамса „ ДжонСо. „я 131- классический метод Вешана [4] - восстановление желе- том в уксусной кислоте. Метод восстановления хлоридом или сульфатом титана (Ш) в соответствующей кислоте лежит в осно- ве количественного определения ннтрогрупп. В промышленных масштабах анилин * * обычно готовят вос- становлением нитробензола действием железа в небольшом коли- честве соляной кислоты; общий выход на стадиях нитрования и восстановления превышает 98%. Образующийся хлорид желе- за(П) в значительной степени гидролизуется до гидроксида и сво- бодной минеральной кислоты, которая вновь вступает в реакцию. Восстановление нитросоединения в кислом растворе протекает через стадии промежуточного образования нитрозо- и гидроксил- алинопропзводпых (уравнение 10). В щелочном растворе реак- ция протекает по тем же направлениям (уравнение 11), однако в этих условиях промежуточно образующиеся нитрозо- и гидро- ксиламннопронзводпые конденсируются с образованием азокси- соедннений (1), которые при дальнейшем восстановлении и окис- лении могут быть превращены в гидразосоединення (2) и азосо- едпнеиия (3). При восстановлении азо- и гидразосоеднненнй с помощью гидросульфита натрия получают амины с хорошим ходом. ДгМО2 —> АгХ’О —>- ArNHOH —> ArNHj О ArNO +ArNHOH —> ArN'=NAr —> ArNH—NHAr —> ArN=NAr <>) (2) (3) бензола1''1/ ± П°ЛуЧеН C выходом 65% при нагревании нитро- Оппсано тяк-кРДЫМ едким иатР°м в изопропиловом спирте [5]. смесыс гиппокгн0ОССТановление ароматических нитросоединений творе [6) Р ДЭ иат')ПЯ ” сеРы в метанолыю-ацетоновом рас- каталитХскоГ?вдр!нРХиТнГ1ГН8Ь ™тросое№Не11 ий является гладко и приводит к 8’ ’ восстаиовленпе протекает Дом. В качестве катя оно ветствУющему амину с высоким выхо- и палладий на угле 1Ч1аТ<1/>0В пр11ме!,ЯЛ!< никель Реиея, платину соединений, азидов нитпчп/'аТаЛИТ"ЧССКОе п°сстаиовление нитро- д ’ ”ИТРПЛОВ ,1Л” оксимов в растворителе, содер- * Впервые синтез анилин» 9 осуществлен Н. Н. Зииииым в 1849^ ,УПЛЯМИПа 11 -«-аминобензойиой кислоты был получения" ,еульф"яом аммония. В%астояС1Х"ОВЛе'тСМ с00™атстеующих иптро- еппп, % М|'!1°п Ряда апт|>ах1Н1П11з ™я,11 время этот метод применяют для гении. — Прии ред, и юстичного восстановления полппитро- 170 вы- (10) (II)
жащем небольшое количество хлороформа, приводит к гидрохло- ридам амшюв [Ю]. Интересным примером каталитического вос- становления является использование природного газа 1111 Так при восстановлении нитробензола с помощью природного'газа’ содержащего 93 А метана, при повышенной температуре и в пои- сутствни Cr-Ni-Co-катализатора выход анилина составляет 90% Восстановление нитробензола в парах осуществляли с помощью водяного газа в присутствии угля как катализатора [121 Анилин н алкиланплииы можно получить высокотемператур- ным дегидрированием-восстановлением иптроциклогексана в при- сутствии ряда катализаторов [13]. 1 Вместо методов прямого гидрирования можно с успехом при- менять восстановление питросоедпнеиий действием борогпдрида натрия п платинового или палладиевого катализатора. Для избирательного восстановления нитрогруппы в присут- ствии других функциональных групп разработано несколько мето- дов. Так, метанольные растворы додекакарбонилтрижелеза Fe3(CO)i2 избирательно восстанавливают ароматические ннтросо- единения в амины с высоким выходом при наличии самых разнооб- разных функциональных групп [14, 15] (уравнение 12). бензол, кипячение ArNO2 + Fe3(CO)|2 + СН3ОН ------->- ArNH; (12) При использовании этого метода получают только амин; не про- исходит образования азо- пли азоксипропзводных, не затрагива- ются щелоче- и кнслотолабпльные группы и остаются без изме- нений карбонильная группа и двойная связь. Этим методом нз со- ответствующих иитросоедииенип были получены анилин (77%), о- и п-хлораиилины (83%, 86%),и-толуидпн (73%),л- и п-фенилен- диамииы (95%, 63%), о-броманилин (86%) и п-аминофенол (66%). Если нитрососдинеиие содержит ненасыщенную боковую цепь или альдегидную группу в ароматическом ядре, восстановления этих групп можно избежать, применяя в качестве восстанавливающего агента сульфат железа(П). Если присутствует только альдегидная группа, то можно применить хлорид олова(П). Гидразпигпдрат в присутствии небольшого количества никеля Ренея избирательно восстанавливает ароматические питросоединения до аминов с очень хорошим выходом [16]. (2) Замещение галогена Атом галогена в ароматическом ядре инертен в условиях нуклеофильного замещения, и поэтому при действии аммиака на ароматическое галогеипроизводпое трудно получить амин. Есте- ственно поэтому, что этот метод очень ограниченно применяется в синтезе ароматических аминов. Однако атом галогена в аро.ма тическом ядре оказывается гораздо более реакциоиноспосооных, если в орто- и пара-положепнях. находятся нитроза.местптелп. 171
в этих случаях реакция нами протекает легко и хлорпропзводиых с аммиаком или ами- приводит к первичным, вторичным или ТР7"Нпро"зводпь1е бензола удается превратить в анилин пр„ действии амидов натрия или калия в жидком аммиаке при Ш13. кой температуре (уравнение 13). NH3 (жпдк.) ArX + NaNH2---------------- ArNH2 + NaX (13) Замещение амидами металлов может протекать по одному из двух направлений или по обоим направлениям одновременно [17 18]. Первый путь —это обычное нуклеофильное замещение (уравнение 14). /н . Л~~\ /NH2 —X" •х + nh2 ад (14) Второй путь включает образованиедегидробензола (уравнения 15, 16). С помощью галогенпроизводиых бензола, меченных 14С, было показано, что аминогруппа оказывается частично у мечен- ного углерода, а частично у углеродного атома в орто-положенпп, в результате чего образуется смесь анилинов. Для объяснения этих результатов было постулировано промежуточное образова- ние дегидробензола (4). пара- или жета-Замещенные галогеипронзводные дают смесь анилинов, а орто-замещепиый галогенид — только Л1ета-замещеи- иыи анилин. I, Рал°ген0113Фталип реагирует исключительно через промежу- таламии°овРа3°ВаНИС дег11ДРонаФталина’ Давая смесь 1- и 2-наф- с вмным^м^1"10 также полУчить при нагревании хлорбензола давлением (ЕХ.щ "iT"™" °КС"Да ПрИ 200°СП°Д _______ н 1е механизм этого процесса не ясен. 2\=/ С1 + 2!4нз + Си2О —> —NH2 + 2CuC1+Н2О (W) (80%) 172
(3) Замещение гидроксильной группы Методы превращения фенолов в соответствующие анилины то есТь методы замещения гидроксильной группы в ароматическом кольце на аминогруппу в том же положении, весьма немногочис- ленны п имеют ограниченное применение. При соблюдении соот- ветствующих условии такая замена происходит в случае фенолов склонных к таутомерным превращениям, например в случае наф- толов и резорцинов. Область применения хороню известной реак- ции фенолов с сульфитом аммония (реакция Бухерера) (уравне- ние 18) ограничена, в общем, нафтолами и гидрокси- и ампнофе- ноламп. Для фенолов, активированных наличием электроноакцеп- торных заместителей, например для 2,4-дпнитрофенола, также характерно замещение гидроксильной группы [19], Поэтому в ряду производных бензола для получения амина гидроксильную группу следует, как правило, превратить в другую функциональ- ную группу. ОН ЩИЩЗОз nh2 (95%) (18) Фенол можно превратить в сложный эфир днэтплфосфорной кислоты (уравнение 19); реакция этого эфира с амидом калия и раствором металлического калия в жидком аммиаке позволяет получить анилин [20] (уравнение 20). ArOH + NaOH+ (ЕЮ)2РОС1 —> ArOPO(OEt)2 (19) (80-90%) ЫНз (жидк.) ArOPO(OEt)2 + KNH2 + К ----------->- ArNH2 (20) (70%) Другой достаточно общий метод превращения ароматических гидрокспсоедннеиий в соответствующие амины [21] изображен Уравнением 21. Так, например, получаемый из фенола и гидрида 173
ЩеночЯТ натрия реагирует с 2-феиил-4-хлор. натрия в Д»м,'«с ‘!звзя 2-фснпл-4-фенокспхнпазолин (6). Прп хпназолшюм РГ (6\ перСГрупппровывается с образованием „атревапчп хппазол 'Лепота (7). гидролизом которого мож. 2-3-Д|1Феи,'-’'!^ ,и с выходом 7! % но получить аншюв табе анилин готовят непосредственно в промыш ие осуществляют в паровой фазе прп Sff «•’“«»»« SiO2 — AhOs; выход анилина 93 /о- (4) Перегруппировки Перегруппировка Гофмана. Перегруппировка Гофмана (уравне- ние 22) [23, 24] состоит в превращении амида при обработке бромом в щелочном растворе или гнпобромнтом щелочного ме- талла в амни, содержащий на один углеродный атом меньше. При проведении этого процесса в промышленности используют хлор. Эта реакция и родственные перегруппировки Курцпуса к Лоссена протекают по общему механизму [25], включающему образование изоцианата (9) в результате миграции арильной группы к атому азота с пониженной электронной плотностью в промежуточно образующемся ацилннтрене (8). Гидролиз изоциа- ната (9) приводит к амину (уравнение 23). Вг2. “ОН н2о ArCONHj ----------9- ArNCO -----> ArNH2 (22) О О II II Ar-C-NH2 Ar-C-N3 I ВгО~,~ОН__________ д (Гофман) I (Курциус) + + (23) ° -он ° _ Ar C-NHOAc Ar^C^j; >- Ar—№=0=0 Ar»H2 (») Перегруппировка Гофмана была успешно использована для превращения бензамида [26], нафтамида и их гомологов в соот- ветствующие амины с высоким выходом. Так, например, салицнл- амид при действии щелочного раствора гипохлорита превращает- ся в о-амшгафенол с выходом 72%. Перегруппировка Курциуса. В обзоре [27] детально рассмот- рено расщепление азидов карбоновых кислот по Курц»УсУ (уравнения 24 и 23) и проведено сравнение эффективности этой реакции и перегруппировки Гофмана, которой она родственна. 174
фактически обе реакции служат методами превращения иеских карбоновых кислот или их сложных эфиров аромати- в амины. АгСОгН ArCOCl ArCO2R ArCONHXH, MONO ArCON, -n2 н2о _> АгМСО ------> ArNHj (24) Превращение карбоновых кислот проводят через стадию поо межуточного образования хлорангидрида кислоты, а превращение сложных эфиров через стадию образования гидразида. Обра- зовавшийся ацилазид (уравнение 24) теряет молекулу азота и перегруппировывается в арилпзоцпаиат. Далее протекают те же превращения, что и при перегруппировке Гофмана (уравнение 22) На практике реакция Курцпуса дает хорошие выходы аминов Перегруппировка Курцпуса не имеет каких-либо существенных преимуществ перед реакцией Гофмана, но ее предпочитают в случае ароматических карбоновых кислот, содержащих в качестве заместителей активные атомы галогена. Перегруппировка Лоссеиа. Общим для перегруппировки Лоссе- на [28] (уравнения 25 и 23), которую претерпевают соли щелоч- ных металлов гидроксамовых кислот и их производных, и реак- ций Гофмана и Курпиуса является образование изоцианата в ка- честве первичного продукта реакции при перегруппировке ацил- нптреиа. При гидролизе изоцианата образуется амин. Практиче- ски реакция проводится не со свободными гидроксамовыми кис- лотами, а с нх О-ацильными производными, что позволяет полу- чить более высокие выходы целевого продукта. В препаративном плане перегруппировка Лоссеиа имеет меньшее значение, чем реакции Гофмана и Курцпуса, и находит ограниченное примене- ние в органическом синтезе. _______нго________ I ArCO—NK—ОСОСНз —► ArN=C=O + СН3СО2К АгХН- (25) Реакция Шмидта. Реакция Шмидта [29] (уравнение 26) это реакция между эквимольиыми количествами азотистоводородной кислоты и карбонильного соединения в присутствии сильной ми- неральной кислоты. Эта реакция является удобным методом пре вращения карбоновых кислот в амины, а ее преимущество по сравнению с реакциями Гофмана и Курцпуса заключается в о - иостадиппости процесса. Механизм реакции Шмидта в рс> , аналогичен механизму реакции КурииУса 11 включает о ра ‘ ацнлазпда в качестве промежуточного соединения. р ДУ Р • тпческих соединений эта реакция дает хорошие °“*°д ’ 'дом пример, бензойная кислота превращается в аи1 выходы 85% |30]. Заметное влияние на скорость реакции и выходы аминов оказывают положение и тин замс^Т"™ ота да£т л-толс- скои карбоновой кислоте. Так, ,/-толуиловая кислота да ?
7П<>/ в то время как льтолуиловая кислота — ниш С выходом /и/0, ' » лишь 24°/о .«-толуидина- ArCO2H + HN, —ArNH2 + N, + CO, (26) пР„егр¥иПировка Бекмана. Перегруппировке Бекмана (уравие- „ 2П псвХ обзор [31]. При действии на кетоксим реаген- Z кислой природы, таких как пентахлорид фосфора, дифосфор, пентаоксид серная кислота, триоксид серы, тноиплхлорид или тпХорпд бора, образуется амид, который можно гидролизом пеоевести в амин. Так, например, ацетофенон превращается в анп. 1Л11Н с хорошим выходом (уравнение 28). Лг2С=хон __> ArCONHAr —> ArNHj + ЛгСО2Н (27) НО, О? гидролиз 4C=NPh —► /С—NHPh --------► ph\ XC=NOH PhNHs + МеСО2Н (28) Наиболее интересной особенностью реакции Бекмана является то, что определяющим для миграции алкильного или арильного заместителя является не нх природа, а стереохимическое распо- ложение. Мигрирующей группой всегда является арильный пли алкильный заместитель в кетоксиме, находящийся в анти-положе- нии к гидроксильной группе (уравнение 29). R'\ R-’/ НО, V=N R2/ \R1 (29) (5) Прямое аминирование Этот метод имеет ограниченное значение для синтеза. Прямое аминирование бензольного ядра протекает удовлетворительно лишь в крайне жестких условиях. Одни из методов включает реакцию бензола с безводным аммиаком при высоких температу- рах 11 давлениях в присутствии катализатора, состоящего пз соли молибдена, вольфрама или хрома и оксида меди или никеля [32] (уравнение 30). + NH3 MoSs, CuO 30 атм, 400 °C, 3 чХ (30) (100 %) 6.З.1.2. Вторичные и третичные ароматические амины (1) N-Ллкил- и N ,П-диалкилариламины р!,'. У У/У'У/'Действии „а ввили,, алкллгллогеиида сб- USУ,««»• Дастся в третичный амин (например,
enaBiieiiue 31). В качестве алкилирующих агентов могут быть ис- ’тьзовапы также алкилсульфаты и сульфонаты, такие, ка ди- "етилсульфат пли этил-п-толуолсульфонат. Часто образуется есь вторичного и третичного аминов, которую можно р!зд= помощью реакции с ацетаигпдридом или бевзолсульфокилхлори юм- Вторичны)! амин реагирует с образованием амида или суль- фонамида- которые не обладают основными свойствами а тое- ’„чиый амии неивступает в реакцию, и его можно извлечь мине- ральной кислотой. NH2 + Mel —> Mel •NHMe ----- NMe2 (31) Алкилирование первичных ароматических аминов можно осу- ществить с помощью триалкилортоформиатов в присутствии сер- ной кислоты [33, 34]. Первичным продуктом реакции является ^алкилформанплид, который легко гидролизуется с образова- нием N-алкиланилииа, Таким образом, например, N-этил-л-хлор- анилпн можно с хорошим выходом получить из л-хлоранилина, триэтилортоформиата и серной кислоты (уравнение 32). NHi Et—N—СНО NHEt (80—86%) (87—92%) N-Алкилироваппе можно также проводить в присутствии ще- лочных металлов [35]. При растворении натрия в анилине обра- зуется анилид натрия; образование анилида можно катализиро- вать добавлением металлов или их оксидов. При введении в такой раствор этилена под давлением получается смесь N-этилаинлинз (86%) и Ы.Ы-диэтилаиплииа (9°/о), алкилирования ароматиче- ского ядра при этом не происходит. Эта реакция применима в случае толуидинов, феиплеидиампнов и нафтнламииов. Реакция анилина с первичными алифатическими спиртами также может приводить к N-алкилпропзводным. Так, например, если нагревать сульфат анилина с метаиолом под давлением, о разуется смесь моно- и дпалкилаиплшюв (уравнение 33). Неак- можно проводить также в присутствии никеля Ренея |3б, I или кислотного катализатора [38] (уравнения 34 и ) ArNH2 -р МеОН —> NH- + RO1I ArNHMe + Н2О NI Ренея кипячение, 16 ч ArNMej МеОП NHR (82%) (33) (34) R=Et, Рг, Ви 177
Nib + McOH SIO2, Л1гОз 3 ч, 280 °C, давление, (98%) (35) Эта реакция лежит в основе промышленного способа получе- ния N-алкил- и Ы.Ы-дпалкпланилшюв: анилин и его сульфат или гидрохлорид нагревают с нужным спиртом под давлением прн температурах до 170-180 °C. В качестве катализатора использу- ют порошок меди пли хлорид кальция. Обычно выбирают усло- вия, позволяющие получить преимущественно вторичный или тре- тичный амин, которые очищают перегонкой. Особые методы получения вторичных аминов. Для получения вторичных аминов существует несколько особых методов. Для этого необходимо защитить одну из связей N—И в первичном ами- не, чтобы сохранить ее при проведении дальнейших реакций. Приемы защиты аминогруппы рассмотрены в обзорах [39—42]. Удобным и широко распространенным методом защиты амино- группы является превращение амина в амид или замещенный амид. Наиболее часто для зашиты аминогруппы в ходе реакций алкилирования используют ацетильную группу, более устойчи- вую по сравнению с формильной группой [39]. Ацетильные произ- водные первичных амшюв получают ацилированием с помощью хлораигидрнда пли ангидрида кислоты. Ацетанилид может давать натриевое производное, которое легко реагирует с алкплгалоге- нидом; получаемый при этом N-алкплацетанилид в кислых или щелочных условиях гидролизуется до вторичного амина (уравне- ние 36). Mel КОН АгКНСОМе —> ArNCOMe Na+ ——-----> ArN(Me)COMc ----> ArNHMe (36) Т0ЛУ°Л (90%) Введение защитной группы по одной из N — Н-связей в пер- вичном амине может сопровождаться увеличением реакционной способности другой связи; это наблюдается, например, в случае превращения первичного амина во вторичный путем алкилирова- ния бензол- пли Д-толуолсульфонильиых производных. Гидролиз 178
Восстановительное алкилирование Кои ароматического амина с альдегидом или "СацИЯ ^винного шая конденсация с кетоном приводят к Ши*ж^иЛегко пРотекаю- ИН1 аннлу, который можно восстановить у Основаии>о (11) водородом в присутствии никеля Ренея пп 8 кислоте или вторичный амин [43] (уравнение 38) ' Р ЭТОм образуется RCHO + ArNH, рсн=ж. КСпр.Х'НАг (38) В случае низших алифатических альдегидов типа формальде- гида получают сложную смесь продуктов реакции, при восстанов- им которой образуется смесь первичных, вторичных и третич- ных аминов. Разработан простой метод восстановительного алкилирования, дают111”1 хорошие результаты [44]. Первичные или вторичные ароматические амины можно алкилировать или арнлировать дей- ствием алифатических и ароматических альдегидов в присутствии аниона гндридотетракарбонилжелеза MHFe(CO)4. С препаратив- ной точки зрения преимуществом этого метода является возмож- ность получения, главным образом, моно- или диалкилпронз- водных из первичных аминов просто за счет изменения мольного соотношения амина, альдегида и MHFe(CO)4 (см., например, уравнения 39 и 40). 1:2:2* ft \ NH2 + HCHO — (39) NHMo (65%) Me_0_NH2 + HCHO Me-Q^-NMe, (80%) (Я •Соотношение ArNH,, НСНО и MHFc(CO)4. Прочие методы. Моноалкиланнлнны можно ‘''|Н^31’Р^0м путем восстановления N-алкплфенплгидрокснлами ю Р в присутствии палладия на угле [45] (уравнение )• ArNIIOH — ArNROH ArNHR <41’ Интересный общин метод синтеза [46] 8 бен- алкил- или арилдпхлорбораиов с °РгаИ'1,,е“'еся соединение зольном растворе. Промежуточно образу щается в со- (12) в условиях щелочного гидролиза легко nPeBP|QQO/ /уравке- ответствующ|й) вторичный амин с выходами 84- 1W/о (.1 пне 42) NaOH. 132_^ ArRNII (42) RBC12 + ArN3 —> ArRNBCh (12) 179
аплоятических углеводородов с галогепамииами пьп ± невысоки, хотя в некоторых случаях удается добиться вЬ1сР0. «у выходов Так, например, реакция N-хлордиметиламииа [491 КЙЛ ВЫХидм1. _____„ nirnwiTiltia м ППТПГШРТЙгдо rxnl “ 90% бя— хлорида алюминия и ^нитрометана при 0°С (43) (90%) ОН KsFe(CN)e. КОН, Н2О / -----------------** \ /------NHMe (93%) (44) При действии трикалийгексацианоферрата на третичные аро- матические амины происходит N-деметилпрование с образованием вторичных аминов [50] (уравнение 44). (2) N-Арил- и И,И-диариламины Реакция первичного ароматического амина с арплгалогенндом протекает с трудом, и ее осуществление требует специальных условий. Так, дифениламин н его гомологи можно получить по реакции Ульмана, которая заключается в нагревании анилина или ацетанилида с бромбеизолом в нитробензоле в присутствии меди или иодида меди и карбоната калия (уравнение 45). Си PhNHCOMe + PhBr + К2СО3 --> Ph2NH + СОг + MeCO.K + KBr (45) (60%) Реакция дифениламина с нодбензолом в нитробензоле в ана- логичных условиях или в присутствии солей лития приводит к трнфеннлампну с высоким выходом [51, 52] (уравнение 46). Ди- фениламин можно также получить по реакции анилина с фено- лом в присутствии хлорида цинка или трнхлорнда сурьмы (урав- 47 * * * * 2Ph2NH + 2РЫ + К2СО3 2PlisN + СОг + 2KI +Н2О (85%) ОкЛгт , г,!.,,,, ZnCi2 , 260’С PhOH + PhNH2 -----------------> Ph2NII + H2O (46) (47) испо^Ллпяи!63" диФеинламниа и его производных может быть мена) 1531 н еРС| (1УппиРовка нмпдатов (перегруппировка Чеп- Хр1д1м1АпЛЛ1,Ме^ПрИ взапмодействнн бензанилида с пента- Ф ф ра образуется имндонлхлорид (13), обработка 180
агового замещенным фенолятом натрия приводит к , S)P При нагревании последнего происходит перегруппировка^ JX, щелочной гидролиз которого дает вторичный ами? (>рав пение 48)• ArNHCOPh + PCIs —> ArN=CCIPh -----—т г дг^=с/°Аг ^Ph (13) (14) Аг\ “он —> NCOPh -----> ArNHAr1 Аг'/ Технический способ получения дифениламина состоит в нагре- вании смеси анилина и его гидрохлорида чаще всего в присут- ствии хлорида алюминия [54] под давлением и при высокой тем- пературе (уравнение 49). PhNHs + PhNH2-HCl + AlCl3 ph2NH (49 (95%) 6.3.1.3. Нафтиламины (1) а-Нафтиламин (1-аминонафталин) а-Нафтпламин впервые получил Н. Н. Зинии [48] при восста- новлении 1-нптронафталина сульфидом аммония. Обычными ме- тодами получения а-нафтнламина являются: восстановление в растворе кислоты действием железа, цинка или хлорида олова (II) и каталитическое гидрирование. Этими методами а-нафтпл- амин удается получать с хорошими выходами. Описано [55] по- лучение а-нафтиламина с высоким выходом при восстановлении 1-нитронафталина дисульфидом натрия в водном растворе в при- сутствии небольшого количества натриевой соли ароматической сульфо- или карбоновой кислоты (уравнение 50). а-Нафтпламнн можно также получить нагреванием а-нафтола с комплексом хло- рида цинка с аммиаком (уравнение 51). NO» № (81%) 181
(2) fr-Нафтиламин (2-аминонафталин') п„я получения р-нафтиламина обычно не используют восста- „пвлеиие поскольку 2-питропафталин труднодоступен. Практиче- скор значение имеет лишь одни метод — аминирование легкодо. степного В-нафтола. Этот метод известен под названием реакции Бухерера [56-58]. р-Нафтол нагревают иод давлением с раство- ром сульфита аммония и аммиаком при laU—lol) С, прн этом происходит почти количественное превращение в нафтплампн (уравнение 52). Механизм реакции Бухерера [59] представлен уравнением 53. •ОН (NH.|l2SO3, 150 Dc. nh2 давление, 8 ч (52) OH ffso; so; (15) О -USO (53) NH NHa (54) so; (16) Кетоформа (15) р-пафтола н пмннопроизводное (16) стабили- зованы за счет присоединения бпсульфит-поиа. Как а-, так п р-нафтиламип были получены нагреванием соответствующих наф- тойных кислот с гидроксиламином и полпфосфорион кислотой [60[ (уравнение 54). /СООН MH2OH-HC1 ПФК, 160 °C. кон' (82%) 6.3.1.4. Полифункциональные ароматические амииы (/) Ароматические амины, содержащие алкильные заместители в кольце метпплГ'п™1’1 Н КС||Лилины обычно получают с помощью общих нов Так Н(1е»1Ь3^еМЫХ для синтсза первичных ароматических ами- гановлепие о-, л1- н /г-ннтротолуола, например, дей- 182
стВпеи железа в разбавленной соляной кислоте позпо "„тветствуюшип изомер толуидина. позволяет полуЧиТь При реакции ароматических аминов с апКРип аН1Ш1да алюмиппя происходит алкилпроваине зппПР”Сутетвин ,ра [61, 62[. Каталитическое действие анилида я „ Р матическ°Ео йыть значительно усилено введением хлорида ал1пм'°МИ'!,)Я Мож« катализаторов Фриделя — Крафтса таких Я ИЛ(* ДРУ- s3(IV), тетрахлориды титана и кремния,’ трифтоп°Л0‘ риД цинка. Так, при нагревании анилина, алюминия R ИЛИ хло' синяя и этилена под давлением образуется Р й Хл0Ри-1а а.тю- (гравяение 55). Реакция протекает через порт»™, ЭТНЛапИли» зованпе анилида алюминия. Не Наблюдается заме нМЬНОе °бра' положение или N-алкплпровання. Аналогичным пйпДТ В пара' превращается в г^етнл-б-этнланилнп с выходом 87 о?’™5'"' лундин дает 4-метил-2,6-д11этплаи11лиН с выходом 95°/ П'™' В ряду ксилидинов происходит подобным же образом r ®ЩеИПе условиях а-нафтиламнн превращается в 1 о ™ же с выходом 90%. Р Я В 1 амино’2'Этилнафта.1нн nh2 nh2 .. .,r. Ek xEt . Л1. Л1С1з >5^ j + 2СН2=СН2 ------------► Т Г (55) (96%) Ароматические амины, алкилированные в ядро, также из соответствующих гидроксисоедииеиий промежуточного превращения в диэтплфосфаты Me Мс Л-Он ИЩСОЬРОС, Jv/OPO(OE‘b ,. !(ЭТ1г, К г L JL 2. NaOH *” L 1 2. КНз I ^'Ме Me получают через стадию (уравнение 56). Me X/NH; (56) Me (78%) Применяются также реакции Гофмана и ШмД^о'вой при гофмаиовскоп перегруппировке аМ1,ла аРперегрупппровка кислоты получают п-толуидпн с выходом 98/о, Р к с0. Шмидта в случае о-, м- и «-толуиловых кис Р °тветству|о|цим толуидинам с выходами 4о, 24 о (2) Диамины и триамины плсстаиовлеипсм о-нитро- О'Фенплеидиамни обычно получают ®°,с „иртового раствора Сплина действием цинковой пыли и - пе о-иитроаиплин' едког° натра. Каталитическое палладия на Ф>'ллеР0' ’присутствии палладия на угле [64] । высоким выход • Лй земле [65] также приводит к дпамн»)
57 58). Если необходимо сохранить ацетильнук (уравнения , „ в первиЧ„ых ароматических аминов 'ij'iiue использовать каталитическое гидрирование (уравнение 59). NHa NaOH. кипячение 3Zn + н»о NO.* nh2 (85%) •NH, NH, (57) NH» NO, Н2. Pd/C f |Г 70—90 °C. давление (85—90%) (58) NHCOMe Н2, Pt. спирт (59) л-Фенилендпамппы можно получить восстановлением легко- доступных .ч-динитробензолов с помощью железа в соляной кис- лоте' Например [66], восстановлением в этаноле 2,4-динитрото- луол превращается в 2,4-дпампнотолуол (уравнение GO). EtOH. Fc, HCl (74%) (60) л-Фепилендиамин получают восстановлением п-нитроанилнна или восстановлением n-амипоазобензола гидросульфитом натрия пли хлоридом олова (II) в соляной кислоте. льТолунднп можно превратить в 2,5-диампнотолуол аналогичным образом (уравне- ние 61). Me Me пьм г, , )/ \ ... К1ОН А \ Na2S2O4 PnN2Cl + —nh2 ------>- Ph—N=N—/ X)—nh, —--------* (17) Me —> H2\— NHj+PhNHs (61) В ряду три-, тетра- и пентааминобензолов нх устойчивость по- степенно падает. Эти соединения можно получить восстановле- на соответствующих иитросоедпнений. В другом варианте ами< 184
„rnviuiy вводят непосредственно, через пппм». "зосоединения [67] как в синтезе,2,4,Р5-тетХмТ°^ПОЛучение „.фенилеидпамииа (уравнение 62). ‘Раамцнобензола из 1. *N2ceH4so- ВД NH2 (62) H:N nh2 (85%) (3) Аминофенолы Аминофенолы обычно получают восстановлением ™ юШНх нитрофенолов чаще всего действием с^ьфата вводном аммиаке. Используют также и каталитической (П) ванне, п-аминофенол можно получить гидрированием нитробензо' ла [68] в гетерогенной системе в присутствии серной кислоты н платинового или палладиевого катализатора (уравнение 63? / \ Н2. Pd г—х ' \___/ N°2 H2SO4, 60-120 «с* Н0 \ /------NH2 (73%) Полинитрофенолы при восстановлении превращаются в почи- аминофеиолы; например, прн восстановлении аммониевой соли 2,4-дпнптропафтола-1 (18) гидросульфитом натрия получают 2,4-диаминонафтол-1 (уравнение 64). о- nh; no2 + 6Na2S2O4 + 8НоО —-> (63) NO2 (18) ОН nh2 + HNaHSO3 + Na(NH4)SOs (64) NH2 Другой метод введения аминогруппы в фенольные соединения ключастся в проведении реакции сочетания с солью арилдиазо- ппп " Последующем восстановлении образующегося гидроксиазо- л.\ 1<3!!О-'11!ОГ°, например (19), гидросульфитом натрия пли хлорн- noilvOJ'OBa(I1) [69—72] Например, 2- и 4-ампноиафтолы-1 можно ств1ЧПТЬ/13 нафтола-1 с выходами 72—75 и 8- 85 А, с0° 1Н0 (уравнение 65). Но этим способом нельзя получит 185
t аналогичного строения, так сочетаются С солями дпазопия в щепа-положение, он л-ампнофеполы пли ампяовафтолы как фенолы < тл««г ОН 1. n,c6h4so; 2. №011 он NaaSgO.) пли SnCI2 (65) N=NC6H(SO3Na nh2 (19) Для превращения гидроксибензойиых кислот в аминофенолы можно воспользоваться реакцией Шмидта. Так, л-гндроксибепзой- ная кислота превращается в лпамннофеиол с выходом 80%. Одна- ко салициловая кислота в условиях перегруппировки Шмидта дает только 2! % о-аминофеиола; перегруппировка Гофмана в слу- чае салициламида позволяет получить о-амннофенол с выходом 70%. (4) Нитроамины Непосредственное действие азотной кислоты на анилин дает неудовлетворительные результаты, поскольку аминогруппа чув- ствительна к окислению. Однако аминогруппу легко защитить ацетилированием. Так, нитрование ацетанилида с последующим гидролизом приводит преимущественно к п-нцтроанилину (урав- нение 66). Если необходимо получить о-ннтроанилип, то пара- положение можно блокировать сульфированием (уравнение 67). (66) IS6 (56%) (67)
Иптроамины можно получить также в результате замещения £”На аммиаком в активированных нитроароматических гало См"' изпример, о- и n-нитроанилины могут быть получены ге пней о- и п-хлориптробепзолов с аммиаком. Подобным «« С РеаКЦЙЯ 2’4-д,шнтР°-1-хл°Рбензола с аммиаком в прнД °ВРНИ ацетата аммония приводит к 2,4-динитроанилину [731 /уравнение 68). и zno2 ,no2 МеСО2МН< .—( Cl + 2NHs |70 oC 6q 1 O2N--'J оЛ (68) (68-76%) л-Ннтроапнлии и его аналоги обычно получают частичным восстановлением .н-дииптробензола гидросульфпдом аммония или натрия [74]. Используют также сульфид натрия, сульфид аммо- ния и хлорид олова (II) в соляной кислоте. Эта реакция примени- ма и к дннптрофенолам; например, 2-амнно-4-нитрофенол получен частичным восстановлением 2,4-динитрофенола [75] (уравне- ние 69). (58-61%) .и- и н-Нитроаинлины были получены с помощью реакции Гоф- мана из соответствующих N-бромиптробензамидов (уравнение 70); о-, л- н n-ннтроанилпны можно получить с хорошим выходом из соответствующих иптробензойиых кислот по реакции Шмидта. ,CONHBr /NHj O2N-Q O.N-0 (70) (70%) Достаточно подробно описано [76] получение нитронафтил амилов. Прямое нитрование а- н р-нафтиламина удается осущест В|,Ть обычно лишь при низких температурах в концентрированн i серной кислоте, прп этом образуются 5- и в-нптропроп^однь^ Ацетил-а-нафтиламин нитруется как правило, в по Nils (71) (60%) 187
и 4 в то время как N-ацетал-р-нафтиламин дает преимущест НО Лпитролропзводиое. 4-Нитро-а-нафтиламип может быть „оХ Чен прямым аминированием нитроиафталина с помощью гидро^' спламииа [77] (уравнение 71). (5) Галогенсмины Наличие аминогруппы активирует орто- и нара-положення в анилине таким образом, что по этим положениям очень легко осу. ществляются реакции с бромом И хлором. Так, взаимодействие анилина с бромом приводит к 2,4,6-трпзамещенному производному с количественным выходом; эта реакция используется для обна- ружения анилина (уравнение 72). Трихлорлроизводное можно получить с высоким выходом обработкой анилина безводным хло- ристым водородом и хлором [78] (уравнение 73). Большая часть других ароматических аминов бронируется по всем имеющимся в молекуле орто- и нора-положениям по отношению к аминогруп- пе; например, толуидины дают дибромпроизводные с высоким выходом. NH2 -V ЗВгз н2о (100%) (73) степени галогенирования необходимо дезак- Для уменьшения степени галогенирования необходимо дезак- тивировать аминогруппу с помощью ацетилирования. При этом понижается электронная плотность как в ароматическом ядре, так и на атоме азота (по сравнению с анилином), поскольку свободная электронная пара азота вовлекается в сопряжение с амидной связью (20). Несмотря на дезактивирующий эффект (20), степень активации ароматического ядра все еще достаточна для избирательного галогенирования в орто- и пара-положеииЯ- Ацетильная группа легко удаляется в условиях кислотного или щелочного гидролиза, при этом регенерируется амии. Так, гало- 1в8
получают р,„1Рованием ацетанилида с последующим гидролизом ге^Роге(!анилии (уравнение 74). (20) (80%) (74) о-Галогепаиилппы можно синтезировать из анилина, защи- тив предварительно /гара-положение сульфированием (уравне- ние 75), затем сульфогруппу удаляют гидролизом. Другой вари- ант синтеза о-хлоранилипа состоит в восстановлении о-нитрохлор- бензола активированным железом [79] (уравнение 76). При действии безводного хлорида олова(II) на иитрооензол происходит одновременное восстановление и хлорирование, в ре- зультате чего образуется /i-хлорацетанплид с количественным вы- ходом [80] (уравнение 77). —NO2 + Ac2O+ SnCl2-2H2O —> Cl—NHAc (77) (100%) Для получения галогепамипов используют реакции Гоф''31|а Шмидта. Например, льбромапплпп получают из - р ' а. ** -“°;”"™' ..........................................— 189
п ши 1811 ’ реакцию проводят в присутствии нитрометана, 2? служит источником гпдрокснлампна (уравнение 78). CHsN'Qa. ПФК Л~\ c|_ZA-COiII -Koil7l^ (80%) KOTO (78 коп, из °C Гатогсннафтнламнны обычно получают восстановлением гало- гснннтронафталинов железом в соляной или серной кислоте В качестве восстанавливающих агентов можно также использо- вать гидросульфит натрия или водород в присутствии никеля Ренея. (6) Аминобензолсульфокислоты п-Аминобензолсульфокпслоту (сульфаниловую кислоту) полу- чают нагреванием равных частей анилина н концентрированной серной кислоты до 180°C. Механизм реакции включает миграцию сульфогруппы от атома азота в ароматическое ядро (уравне- ние 79). HjSO) ISO °C NHSO3H -Н2О НОз S---—NHj ~ (79) Из производных этого типа наиболее трудно получить о-ами- нобензолсульфокпслоту (ортанпловую кислоту). Нанлучшнй ме- тод ее синтеза состоит в сульфировании n-броманилпна с после- дующим удалением брома восстановлением (уравнение 80). -ч-Аминобензолсульфокислоту (метаниловую кислоту) синтезиру- ют восстановлением лмштробеизолсульфокнслоты, получаемой сульфированием нитробензола дымящей серной кислотой при 60—70 °C (уравнение 81). NO2 no2 nh2 восстановление (81) SO3H ^^SO3H мн [821: ппямым Lm к синтезируют несколькими метода- Бухерера [831" исхли^1’'^'30^а'Шем 1!аФт|1ламинов; по реакции талнисульфокислот с "3 наФт,олсУльФокпслот; нитрованием наф- последующим восстановлением продукта
пеакчии и аминированием галогеннафталинсульфокислот. Приме- ром таких превращении является последовательность реакций включающая стадии нитрования и восстановления (уравнение 82). 6.3.2. СВОЙСТВА АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ 6.3.2.1. Основность [85,86] Основность ароматического амина определяется доступностью свободной электронной пары на атоме азота для протонирования. В случае анилина она понижена за счет резонансной стабилиза- ции, возникающей вследствие взаимодействия свободной пары электронов с делокализованными л-орбиталями ароматического кольца: В результате этого анилин оказывается более ела ю’ пнем по сравнению с аммиаком или алифатпчески» и - • Структуры дифениламина и трифениламина открывают ше возможностей для резонансной стабилизации i, Ф вообще еще более слабое основание, чем анилин, а трпфе i • м пред. нельзя считать основанием. Исходя из строения ’’’’ случае, сказать, что резонансная стабилизация максим . ' е п‘о от. если аминогруппа может занимать к0,“анар' действительности, ношению к ароматическому кольцу. ОдНа значительной сте- итя резонансная стабилизация и происход 0Го кольца печи, полная копланарность аминогруппы и Р “С достигается. ароматическое ядро Введение заместителей при азоте и. f могут вызывать Изменяет основность анилина. Эти зам,,т и’_д/. (мезомерные) т/ или —1- (индуктивные) эффекты и +А - 19J
п вследствие этого они повышают или понижают эффекты, стабилизации свободной пары электр0110 степень 1овательно, ароматические амины могут зиачи. атома азота- • ' от друга ио основности. тельно отличаться ДР) нп ме тс же 311ачС1111я рК N-McT,kial "Г ‘"'“же Хотя метильная группа вызывает „ояв- caw а""Тп, ио -o 4-/-эффскта, он не настолько значителен, чтобы ление небо.iwiio + ь резонансную стабилизацию. В случае существенно • .1Г1о.1ат11ческнх амнион следует также при. ^”аа^ние * реох!1м!1ЧССКпе факторы. Между N-алкиль- "^заместителями и водородными атомами в орто-иоложен11ях аоомэтического кольца могут возникать пространственные взан. действия в результате чего понижается степень планарНОСТИ молекХ Этот эффект становится все более выраженным при увеличении числа и объема N-алкильных заместителей и прнво- пнт к существенному снижению степени резонансной стабилиза- ции и повышению силы основания. Эти взаимоотношения поясня- ют значения рКа для N-алкиланнлинов, приведенные ниже: PhNHj 4,58 PhNEt2 6,56 PhX'HMe 4,85 PhNHCHMe2 5,77 PhNMet, 5,06 PhN(CHMe2)2 7,37 PhNHE 5,П Влияние заместителей в цикле па основность ароматических аминов зависит не только от мезомерного и индуктивного эффек- тов, но и от положения заместителей (табл. 6.3.1). Метильная группа оказывает небольшой положительный индуктивный эф- фект, и можно ожидать, что введение такого заместителя в аро- матическое кольцо вызовет небольшое повышение основности. Это и наблюдается в действительности для мета- и пара-заме- щепных анилинов, по не для орто-изомера. Этот аномальный «орто-эффект» не ограничивается только метильной группой, но наблюдается и для других заместителей. Причины этого явления понятны пока не полностью. Таблица 6.3.1. Основность замещенных анилинов (p7fa) Заместитель Р^а орто-изомера лета-изомера пара-изомера S!4’ 4,45 4,72 5,10 nb 2,64 3,50 3,98 ОСН 4.74 4,30 5,65 NH 3 4’52 4,21 5,34 NH2 V4 4,98 6,16 Нитрогруппа вызывает появление сильного —1- п —М-эфФ614" тов, и поэтому нитроаиилнны являются гораздо более слабыми 192
„пями, чем анилин. В случае onro- и „„ ос"ов»я стабилизация амина еще более ycini^TИЗомеров на"с" аЛЬиейшему понижению основности.* 5 ’ ТСЯ’ что Д"ТК '°\* /”А " °\. /=ч N—< >—NH2 «-► ф:=А_♦ \=/ -п/ \ /~NH* резо- приво- Галогениды как заместители вызывают сильный _/ с1,тельно слабый J-M-эффект поэтому хлоранилины более°сла- бые основания, чем анилин. В случае лара-изомера +М-эффект направлен против +Л4-эффекта аминогруппы, что приводит ?не ольшому усилению основности Гидроксильная, алкокситьная и аминогруппы вызывают сильный +/-эффект, и при введении в лйра-положение эти „группы обусловливают увеличение основно- сти в гораздо большей степени. В ряду нафтиламинов заместители, находящиеся в том же кольце, что и ам1шогруппа, вызывают те же эффекты, что и в ряду анилинов. Если заместители находятся в соседнем коль- це то эти эффекты выражены гораздо слабее. 6.3.2.2. Спектроскопические свойства (1) ИК-Спектры [87] Для ИК-спектров первичных ароматических аминов характер- но присутствие двух полос поглощения в области 3500—3300 см-1, обусловленных симметричными и несимметричными валентными колебаниями связей N—Н. В спектрах первичных аминов обна- руживается поглощение в области 1650—1590 см-1 за счет де- формационных колебаний связей N—Н. Наличие водородной свя- зи приводит к смещению полос поглощения в область более низ- ких частот. В спектрах вторичных аминов наблюдается только полоса валентных колебаний N—Н при 3500—3300 см-1, а по- лоса деформационных колебаний N—Н, как правило, слишком слаба и не проявляется. Третичные амины не имеют поглощения в области валентных колебаний N—Н н поэтому их крайне труд- но идентифицировать с помощью ИК-спектров. Частоты поглоще- ния ароматических аминов в ИК-областп спектра (в см приведены ниже: . &еМаЬминКы0Леба,,ИЯ N~H 3500-3300 (ср.)- Вгоричиые амины 3500-3300 (=₽•) >т»чиые амины Поглощение отс5тствуе 5еР»иХ“аачшны,ИЬ,е КОлеба"НЯ N“H 1650-1590 (с.-ср.) Вт°Ричные амины [63о-15о0 (ел.)____ иди в п°тосы, смещающиеся в область низких частот при Г, ; 'чае твердых образцов, °лна полоса. 1 Зак. Jos 193
(2) Спектры Я MP о „пч-гнх классов органических соединении, из спект- Как И ДЛЯ Д1 ’>“• амина можно извлечь цепную информа. ра ЯМР apo'iaT"2Le' резонанс протонов NH-группы ароматиче- цшо о его струной ’ задается в виде единичных узких спгиа. ского амина ои' 9 е_4 7 ,1Т0 типично для быстрого химического в ° ^мов водорода’аминогруппы. При разбавлении образца обмена ат0“0в -1ТРеПеМ сигналы смещаются в более сильное ”''пГ Сигналы протонов группы N-CH алифатических замести- поле. Сигналь Р д несколько смещены в более слабое поле телец при aiu. п010женнем в спектрах аналогичных алкил- амннов8’в случае ‘ацетилирования или протонирования N-алкил- ап ламинов эти сигналы заметно (примерно на 0,5 млн-') сдай- Хтея в более слабое поле. Для химических сдвигов (в млн-') аооматпческих протонов характерно значительное смещение в сторону сильных полей по сравнению с их положением в спектре бензола: о-Н Л4-Н п«Н Ph\’H2 —0,75 -0,24 -0,63 PhNMe2 -0,60 —0,10 -0,62 Сигналы ароматических протонов также смещаются в слабое поле прн ацетилировании (о-Н---------1-0,8, лг-Н---(-0,3, п-Н — 4-0,5 млн-1) или протоипрованнн (о-Н и п-Н---------(-1,0 и л-Н — —(-0,5 млн-') ароматического амина. Не менее информативны в спектры ЯМР 13С; как и следовало ожидать, наличие амино- заместителей вызывает смещение резонансных сигналов орто- и пара-углеродных атомов в сильное поле по сравнению с положе- нием линий в спектре незамещенного бензола (табл. 6.3.2). Таблица 6.3.2. Данные спектров ЯМР '3С для углеродных атомов ароматического кольца ароматических аминов С0Н5Х Химические сдвиги ядер 13CS Анилин (X = NH2) N,N-Диметил авилин С-1 147,9 (+19,2) Орто 116,3 (-12,4) мета 130,0 (+1,3) пара 119,2 (-9,5) (Х = .\'Ме2) 101,0 (-f-22,b) 113,1 (—15,6) 129,7 (+1,0) 117,2 (-11,5) Мд+Диэтиланилин (X = NEts) Ацетанилид 148,6 (+19,9) IQA О/i < . . 113,4 (-15,3) 130,1 (+1,4) 116,5 (-12,2) (X = NHCOMe) (оУ.о 11Д) 118,8 (-9,9) 128,9 (+0,2) 123,1 (-5,6) а Химические сдвиги (п „ терлзуют смещение сигиц-юв от'пгпп-лг^Т1,10С!Пе‘'ь‘ю (шкала 6); цифры в скобках харак иложения сигнала углерода в спектра бензола. 194
(3) УФ-Спектры [58] для УФ-спектра бензола характерны две интенсивные полосы поглощения при 80 и 200 им и более слабая полоса поглоще- ния при 260 нм. При замещении бензола характер всех трех по- лос значительно изменяется. Введение полярных заместителей имеющих свободные электронные пары, например аминогруппы приводит к явно выраженному смещению полос поглощения н значительному увеличению их интенсивности. Так, например, в случае анилина полоса при 200 им (первичная, или 'TQ-nonoca) смещается до 230 нм (е 8600), а полоса при 260 нм (вторичная, Илп бензольная полоса) смешается до 280 нм (е 1430). Анало- гичные изменения наблюдаются в УФ-снектре диметиланилина [Хмакс В спирте 251 нм (е 14000) и 299 нм (е 2100)]. Как н сле- довало ожидать, эти изменения сильно подавляются при протони- ровании, и УФ-спектр катиона анилииия |/.„акс 203 нм (е 7500) н 254 нм (е 160)] напоминает спектр бензола. Эти измене- ния УФ-спектров ароматических аминов в растворах кислот мо- гут быть использованы как тест на наличие структуры сопряжен- ного ароматического амина. 6.3.2.3. Физиологические свойства Ароматические амины широко используются в качестве полу- продуктов при производстве красителей, фармацевтических пре- паратов и в резиновой промышленности. Некоторые из них очень токсичны, другие токсичны лишь в незначительной степени, мно- гие ароматические амины раздражают кожные покровы и явля- ются сенсибилизаторами. Особым токсикологическим свойством ароматических аминов является их способность образовывать мет- гемоглобин [89], продукт окисления гемоглобина, который дей- ствует угнетающим образом на центральную нервную систему человека. Обычно амин проникает в организм человека через кожу или при вдыхании паров. В последнее время амины стали предметом интенсивного изучения в связи с возможностью про- являенпя ими канцерогенных свойств. Уже в 1895 г. были заре- гистрированы случаи рака мочевого пузыря у рабочих предприя- тий по производству красителей, где в качестве исходного сырья использовался анилин. Однако в настоящее время считают, что предполагавшаяся ранее канцерогенность анилина на самом деле обусловлена примесями. Известно лишь ограниченное число кан-