/
Author: Мюррей Дж.Д.
Tags: биологические науки в целом математика биологические науки естественные науки
ISBN: 978-5-93972-882-9
Year: 2011
Text
Джеймс Мюррей
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ
БИОЛОГИЯ
У > 4-76
ББК 2$«М1
М987
Издание осуществлено при финансовой поддержке Российского
фонда фундаментальных исследований по проекту №09-04-07084.
Ммррем 1ж.Д.
кая биология. Том II. Пространственные модели и их прило-
л. ш» в био медицине. — М.-Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая ди-
мшка , Ич веский институт компьютерных исследований, 2011. — 1104 с.
яя книга представляет собой второй том знаменитого издания Джейм-
св vg ррек по математической биологии, которое выдержало за рубежом несколько
В ней изложены захватывающие проблемы, возникающие в биомедицин-
\. и обозначен широкий спектр вопросов, эффективное изучение которых
* < при помощи математического моделирования. Во втором томе Мюррей
^1ся более подробно на таких вопросах, как моделирование динами-
кв блинных bj аимоотношений, рост раковых опухолей, температуро-чувствительное
«el•> »мнис пола, территориальность волков, взаимодействие волков с оленями
• выживание и т. д., и вводит новые приложения. В книге также рассматриваются
к мw с 1 епции моделирования, даются справочный материал и ссылки на до-
аяи ельную литературу. Большое внимание уделено обсуждению связей между
воа. ими и кспериментальными данными.
Данная книга вкупе с первым томом вводит в область теоретической и мате-
। кой иологии и представляет собой прекрасную основу для междисципли-
' .х исследований в области биологических и медицинских наук.
ЬН\ ^8-5-93972-882-9
ББК 28в641
Translation from the English language edition:
i ematical Biology II by J. D. Murray
J J. D Murray, 2003
ger-Verlag Heidelberg 1989, 1993
Published by Springer-Verlag New York
Sponger is a part of Springer Science+Business Media
All Rights Reserved
c riq вод на русский язык:
евский институт компьютерных исследований, 2011
Оглавление
Предисловие к третьему изданию.............................. xv
Предисловие к первому изданию.............................. xxi
Глава 1. Многокомпонентные волны и практические области
применения................................................ 1
1.1. Интуитивные ожидания................................ 1
1.2. Волны погони и бегства в системах «хищник-жертва» ... 7
1.3. Модель конкуренции за пространственное распростране-
ние серой белки в Британии.............................. 16
1.4. Распространение организмов, созданных методами генной
инженерии............................................... 26
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского . 45
1.6. Волны в возбудимых средах.......................... 54
1.7. Бегущие волновые пакеты в системах реакций с диффузией
и колебательной кинетикой............................... 64
1.8. Спиральные волны .................................. 69
1.9. Решения со спиральными волнами в системах реакций
с диффузией типа Л — ы................................. 79
Упражнения .............................................. 86
Глава 2. Формирование пространственных структур в реакци-
онно-диффузионных системах .............................. 91
2.1. Роль пространственных структур в биологии.......... 91
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу) ... 97
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости: линейный
анализ устойчивости и эволюция пространственной струк-
туры .................................................. 104
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма
зарождения структуры....................................117
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство, эф-
фекты геометрии и масштаба в моделях структурообразо-,
вания...................................................133
viii
Оглавление
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение.............147
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели: про-
странственная неоднородность в модели почкоеда............154
2.8. Пространственные структуры в скалярных моделях взаи-
модействия популяций с диффузией и адвекцией: страте-
гии экологического контроля...............................162
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах реак-
ций с диффузией: общие и частные результаты ..............169
Упражнения ..............................................175
Глава 3. Окраска шкур животных и другие практические прило-
жения реакционно-диффузионных механизмов ................183
3.1. Окраска шкур млекопитающих — «Как леопард получил
свои пятна»...............................................184
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных .... 202
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки......210
3.4. Моделирование структуры, образуемой волосками в мутов-
ке Acetabularia...........................................236
Глава 4. Формирование структур в растущих областях: аллигато-
ры и змеи................................................252
4.1. Формирование полосатых структур у аллигаторов: экспе-
рименты ..................................................253
4.2. Модельный подход: определение времени формирования
полос...............................................257
4.3. Полосы и теневые полосы на коже аллигатора.........262
4.4. Структурообразование при формировании зубов аллигато-
ра: предпосылки и актуальность проблемы...................270
4.5. Биология закладки зубов............................273
4.6. Моделирование закладки зачатков зубов: предпосылки . . . 280
4.7. Модельный механизм структурообразования при закладке
зубов аллигатора..........................................283
4.8. Результаты и сравнение с экспериментальными данными . . 295
4.9. Предсказания на основе численных экспериментов......298
4.10. Заключительные замечания о структурообразовании при
закладке зубов аллигатора ................................305
4.11. Формирование пигментных узоров на коже змей........309
4.12. Модельный механизм клеточного хемотаксиса..........313
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей.........318
4.14. Распространение узора в системе клеточного хемотаксиса .327
Оглавление ix
Глава 5. Бактериальные пространственные структуры и хемотак-
сис ......................................................332
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты...............332
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli на по-
лутвердой среде..........................................342
5.3. Модель жидкой фазы: интуитивный анализ формирования
пространственных структур ...............................351
5.4. Интерпретация аналитических результатов и численных
решений .................................................360
5.5. Модель полутвердой фазы для S. typhimurium...............367
5.6. Линейный анализ базовой модели полутвердой фазы . . . .369
5.7. Краткое описание и результаты нелинейного анализа . . . .377
5.8. Результаты моделирования, параметрические простран-
ства, базовые структуры .................................383
5.9. Численные результаты для экспериментальных начальных
условий..................................................388
5.10. Возникновение пространственных структур в виде концен-
трических колец в модели экспериментов на полутвердой
среде ...................................................395
5.11. Ветвистые структуры, образуемые Bacillus subtilis..401
Глава 6. Механическая теория образования структур и форм
в процессе развития.......................................407
6.1. Введение, мотивация и биологические предпосылки .... 407
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза . . . .417
6.3. Линейный анализ, дисперсионное уравнение и способ-
ность к формированию пространственных структур...........433
6.4. Простые механические модели со сложными дисперси-
онными соотношениями, порождающие пространственные
структуры................................................438
6.5. Периодические структуры зачатков перьев..................453
6.6. Формирование хрящевой ткани в морфогенезе конечностей
и правила морфогенеза....................................460
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона...............471
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса...................483
6.9. Формирование микроворсинок...............................493
6.10. Формирование сложных пространственных структур и мо-
дели взаимодействия тканей...............................502
Упражнения ....................................................518
X
Оглавление
Глава 7. Эволюция, законы морфогенеза, ограничения развития
и тератология.................................................521
7.1. Эволюция и морфогенез ..................................521
7.2. Эволюция и морфогенетические правила формирования
хряща в конечностях позвоночных..........................528
7.3. Тератология (Чудовища) .................................536
7.4. Ограничения развития, правила морфогенеза и послед-
ствия эволюции 541
Глава 8. Механическая теория формирования сети сосудов . . . 547
8.1. Биологические предпосылки и мотивация ..................547
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса при вас-
кулогенезе...............................................549
8.3. Значения параметров.....................................560
8.4. Анализ уравнений модели ................................562
8.5. Структуры сети сосудов: численные эксперименты и выводы 570
Глава 9. Заживление повреждений эпидермиса......................580
9.1. Краткая история заживления ран..........................580
9.2. Биологические предпосылки: раны эпидермиса..............585
9.3. Модель заживления повреждений эпидермиса................588
9.4. Безразмерный вид, линейная устойчивость и значения па-
раметров ................................................591
9.5. Численные решения для модели заживления раны эпидер-
миса ....................................................593
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели . 594
9.7. Медицинские следствия модели повреждения эпидермиса . 605
9.8. Механизмы заживления ран эпидермиса у эмбрионов . . . .614
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона: меха-
ническая модель..........................................618
9.10. Двумерная механическая модель перестройки актиновых
филаментов под действием напряжения......................632
Глава 10. Заживление проникающих ран.............................643
10.1. Предпосылки и мотивация — общие и биологические .... 643
10.2. Логика заживления ран и исходные модели.................648
10.3. Краткое описание более поздних разработок...............655
10.4. Модель движимого фибробластами заживления ран: оста-
точные деформации и перестройка тканей...................659
10.5. Решения модельных уравнений и сравнение с экспериментом 665
10.6. Модель заживления ран Cook (1995) ..................... 670
Оглавление
xi
10.7. Секреция и деградация матрикса...........................676
10.8. Движение клеток в ориентированной среде..................679
10.9. Модельная система заживления проникающих ран, учиты-
вающая структуру ткани ..................................683
10.10. Одномерная модель структуры патологических рубцов . . . 690
10.11. Нерешенные проблемы заживления ран...............695
10.12. Заключительные замечания о заживлении ран........699
Глава 11. Рост и регуляция опухолей мозга.........................702
11.1. Медицинские предпосылки...........................705
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы . .710
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров .... 720
11.4. Инвазия опухоли в мозге крысы........................... 731
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге..............736
11.6. Модельные сценарии лечения: Общие замечания.......757
11.7. Моделирование резекции опухоли в однородной ткани . . . 759
11.8. Аналитическое решение для рецидива опухоли после ре-
зекции ..................................................764
11.9. Моделирование хирургической резекции при неоднородно-
сти ткани мозга .........................................769
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли . . 776
11.11. Моделирование поликлональности и клеточных мутаций
опухоли........................................................791
Глава 12. Нейронные модели формирования пространственных
структур.................................................802
12.1. Описание пространственных структур при генерации им-
пульса нейроном при помощи простой модели активации-
ингибирования.......................................... . 803
12.2. Механизм формирования полос в зрительной коре.....812
12.3. Модель механизмов мозга, определяющих пространствен-
ные структуры галлюцинаций...............................819
12.4. Модель нейронной активности для узоров раковин мол-
люсков ..................................................833
12.5. Шаманизм и наскальная живопись...........................855
Упражнения ....................................................859
Глава 13. Географическое распространение и контроль эпидемий 862
13.1. Простая модель пространственного распространения эпи-
демии ....................................................... 862
xii
Оглавление
13.2. Распространение «черной смерти» в Европе в 1347-1350
годах ...................................................867
13.3. Краткая история бешенства: факты и мифы............872
13.4. Пространственное распространение бешенства среди ли-
сиц I: предпосылки и простая модель................878
13.5. Пространственное распространение бешенства среди ли-
сиц II: трехкомпонентная (SIR) модель....................889
13.6. Стратегии контроля, основанные на распространении вол-
ны в свободную от эпидемии область: Оценка ширины ба-
рьера против бешенства...................................908
13.7. Аналитическое приближение ширины контролирующего
барьера против бешенства ................................912
13.8. Двумерные фронты эпизоотии и влияние различий плот-
ности лисиц: Количественные предсказания для вспышки
бешенства в Англии.......................................918
13.9. Влияние иммунитета лисиц на пространственное распро-
странение бешенства......................................926
Упражнения ..............................................941
Глава 14. Территориальность волков, взаимодействие между вол-
ками и оленями и выживание ..............................943
14.1. Введение и экология волков ........................943
14.2. Модели формирования территории волчьей стаи: Модель
«Одна стая — индивидуальный участок»...............952
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай . . . 959
14.4. Модель «хищник-жертва» для волков и оленей.........972
14.5. Заключительные замечания о территориальности волков
и выживании оленей.................................979
14.6. Пространственная структура индивидуальных участков
койотов............................................982
14.7. Конфликт между племенами чиппева и сиу в 1750-1850 годах984
Приложение А. Общие результаты для оператора Лапласа в огра-
ниченных областях........................................987
Литература..................................................991
Предметный указатель........................................1039
Именной указатель...........................................1068
Моей жене Шейле, с которой я счастливо живу
уже более сорока лет, и нашим детям, Марку и Саре
... que se el fuera de su consejo al tiempo de la
general criacion del mundo, i de lo que en el se
encierra, i se halld ra con el, se huvieran producido
iformado algunas cosas mejor quefueran hechas,
i otras ni se hicieran, и se enmendaran i corrigieran.
Альфонс X (Альфонс Мудрый), 1221-1284
Король Кастилии и Леона
Если бы Бог, создавая мир, спросил
у меня совета, я бы подсказал ему, как
устроить вселенную попроще.
Предисловие к третьему изданию
В последние 13 лет, прошедшие со времени выхода первого издания
этой книги, математическая биология стремительно развивалась, и для нее
стали находить все новые области применения. Существование математиче-
ской биологии как самостоятельной науки неоспоримо. Одним из практиче-
ских показателей этого является рост числа соответствующих должностей
в научном секторе, медицинской сфере и промышленности; другим — уве-
личение числа людей, состоящих в соответствующих научных обществах.
Количество ученых, задействованных сегодня в этой сфере, измеряется
тысячами. Математическое моделирование применяется во всех основных
медико-биологических дисциплинах. Одной из неожиданных и удивитель-
но удачных сфер применения является психология, в рамках которой зани-
маются моделированием взаимоотношений между людьми, включая случаи
изнасилований на свиданиях и прогнозирование разводов.
Развитие математической биологии повлекло за собой появление спе-
циализированных отраслей, которые, в сущности, являются самостоятель-
ными областями науки, такими, как механика биологических жидкостей,
теоретическая экология и т. д. Возникает естественный вопрос, почему я ре-
шил, что существует потребность в выпуске нового издания книги, носив-
шей незатейливое название «Математическая биология». Неразумно счи-
тать, что в одной-единственной книге возможно охватить хотя бы- основы
каждой из подотраслей науки. Само собой разумеется, что это справедливо
и для настоящего издания. Однако мне кажется, что выпуск нового издания
оправдан, так как эта книга способна указать непосвященным на некото-
рые увлекательные проблемы, возникающие в биологии, а также показать
широту тематики, в которой применяется моделирование.
Во многих областях науки основные положения относительно стабиль-
ны, но благодаря развитию математической биологии за последние 13 лет,
стало невозможно нарисовать подробную картину всех подходов к изуче-
нию данного предмета, как это было возможно в 80-х годах. Даже тогда
такие важные отрасли, как стохастическое моделирование, механика био-
логических жидкостей и др. не были включены в книгу. Ввиду этих- обсто-
ятельств новое издание освещает лишь основные понятия моделирования
xvi
Предисловие к третьему изданию
(в области экологии и в чуть меньшей степени — эпидемиологии), а ссыл-
ки для дальнейшего изучения приводятся в тексте. Наряду с последними
достижениями в других сферах, обсуждаются новые области применения
моделирования, такие как супружеские взаимоотношения (том I), рост ра-
ковых опухолей (том II), формирование пола в зависимости от температу-
ры (том I) и территориальные отношения у волков (том II). Я бы с удо-
вольствием включил в книгу и ряд других уникальных достижений, но это
невозможно просто из-за нехватки места. По этой же причине трудно бы-
ло выбрать наиболее важные темы. Я попытался показать разнообразие
достижений математической биологии, но сама возможность сделать это
изначально вызывала сомнения.
Что касается общего подхода, то он имеет весьма практическую на-
правленность, поскольку основное внимание в этом издании уделено тес-
ной связи многих моделей с экспериментальными данными и клинически-
ми наблюдениями, а также оценке реальных значений параметров. И все же
в некоторых главах невозможно соотнести математические модели с кон-
кретными экспериментами или даже с определенными биологическими
объектами. Тем не менее такой подход породил множество экспериментов,
основанных на моделировании как способе изучения реального механизма.
Некоторые разделы, в которых связь с биологией была не столь очевид-
на, были удалены. Но некоторые, ориентированные, скорее, на математи-
ческие и технические проблемы, однако имеющие тесную связь с медико-
биологическими проблемами, были сохранены в образовательных целях.
Я все сильнее убеждаюсь в правильности высказанной в предисловии
к первому изданию мысли о том, что же на самом деле представляет собой
«хорошая» математическая биология. Одним из наиболее вдохновляющих
свойств новых глав является их междисциплинарный характер. Математи-
ческая, или теоретическая, биология, без сомнения, является преимуще-
ственно междисциплинарной наукой.
Общей целью теоретического моделирования и экспериментальных
исследований в биологии является выяснение основополагающих биоло-
гических процессов, приводящих к конкретному наблюдаемому явлению,
будь то формирование структур в развитии, динамика взаимоотношений
популяций в эпидемиологии, нейронные связи и обработка информации,
рост опухолей, супружеские отношения и т.д. Однако следует отметить,
что математическое описание биологических явлений не представляет со-
бой объяснение процесса. Основным достоинством любой теории является
ее предсказательная сила, и даже если разные модели демонстрируют схо-
жее пространственно-временное поведение, их легко различить по экспе-
риментам, которые они предполагают, и, конечно, по их связи с реальной
биологией. В книге вы найдете множество таких примеров.
Предисловие к третьему изданию
xvii
Зачем использовать математику для изучения таких сложных и малопо-
нятных явлений, как развитие, ангиогенез, заживление ран, динамика взаи-
модействия популяций, регуляторные сети, брачные взаимодействия и т. д.?
Мы считаем, что математику, а точнее, теоретическое моделирование, нуж-
но развивать, если мы надеемся когда-нибудь превратить понимание осно-
вополагающих механизмов в предсказательную науку. Математика необхо-
дима для того, чтобы связать уровень, на котором находится основная часть
наших знаний (в развитии это клеточный уровень и ниже), с макроскопиче-
ским уровнем наблюдаемых структур. В случае заживления ран и форми-
рования шрамов, например, математических подход позволяет проследить
логику процесса восстановления тканей. Даже если бы механизмы были
хорошо изучены (а до этого еще далеко), математика была бы необходи-
ма для изучения последствий изменения различных параметров, связанных
с каждым конкретным процессом. В случае заживления ран и роста опу-
холей (а теперь еще и ангиогенеза в его связи с возможными способами
терапии рака) количество различных доступных способов лечения ранений
и рака становится слишком велико для того, чтобы можно было выбрать
из них наиболее подходящий в каждом конкретном случае. Чтобы решить
этот вопрос, необходимо найти способ моделирования конкретных сцена-
риев лечения, прежде чем применять их на практике. Уже сейчас такой
подход используется для определения эффективности различных методов
лечения опухолей мозга (глиобластом) и двушаговых режимов терапии ра-
ка кожи.
Целью этих приложений не является создание математических моде-
лей, учитывающих абсолютно все процессы, потому что даже если бы это
было возможно, конечная модель не предоставляла бы почти никаких дан-
ных о ключевых взаимодействиях в системе. Скорее, целью создания мо-
делей является улавливание сути различных взаимодействий, позволяющее
полнее понять их последствия. По мере появления все большего количества
данных о биологических системах усложняются модели и описывающий их
математический аппарат.
Например, в случае эмбриогенеза мы еще далеки от того, чтобы надеж-
но моделировать реальное биологическое развитие, несмотря на огромное
количество посвященных этому вопросу моделей и теорий. Даже ключевые
процессы до сих пор большей Частью малопонятны. Несмотря на ограни-
чения, я считаю, что изучение логики формирования структур целесооб-
разно или, скорее, необходимо, даже при нынешнем нашем уровне знаний.
Это позволяет нам взять гипотетический механизм и исследовать его по-
следствия в виде математической модели, сделать предсказания и предло-
жить эксперименты, подтверждающие или опровергающие модель; даже
xviii
Предисловие к третьему изданию
это способно пролить свет на биологический процесс. Сам процесс созда-
ния математической модели может быть полезен. Мы должны не только
следовать конкретному механизму, но и выбирать ключевые его аспекты,
главные действующие лица (переменные) и механизмы, согласно которым
они изменяются. Таким образом, мы участвуем в создании фундамента, на
котором должно основываться наше понимание. Модельные уравнения, ма-
тематический анализ и численные эксперименты служат для качественного
и количественного описания результатов такой логической цепочки.
Новое издание состоит из двух томов. Первый том представляет со-
бой введение в область математической биологии; математический аппарат,
в основном, включает в себя обыкновенные дифференциальные уравнения,
но встречается и несколько базовых моделей в частных производных. Пер-
вый том доступен как аспирантам, так и студентам. Том II требует больше
знаний в области дифференциальных уравнений в частных производных
и более подходит для аспирантов и в качестве справочного издания.
Мне хотелось бы поблагодарить за поддержку и великодушие множе-
ство людей (среди них заключенный из Новой Англии), присылавших мне
письма со времени выхода первого издания этой книги. Многие из них взя-
ли на себя труд сообщить мне об ошибках и опечатках, внесли предложения
о том, как расширить модели, предложили сотрудничество и так далее. Их
вклад привел к множеству успешных междисциплинарных исследователь-
ских проектов, некоторые из которых описаны в этой книге. Я хочу побла-
годарить своих коллег Марка Кота и Хонга Куана, своих студентов, особен-
но Патришу Берджесс, Джулиана Кука, Трейси Джексон, Марка Льюиса,
Филипа Майни, Патрика Нельсона, Джонатана Шерратта, Кристин Свон-
сон и Ребекку Тайсон, за их советы или тщательное вычитывание частей
рукописи. Я также хочу поблагодарить своего бывшего секретаря Эрика
Хинкле за заботу, глубокомыслие и преданность работе, благодаря кото-
рым от перевел большую часть рукописи в BT^X, и за его общую помощь
в отслеживании и структурировании множества невразумительных ссылок
и материалов.
Я очень благодарен профессору кафедры психологии университета Ва-
шингтона Джону Готтману, являющемуся мировым лидером в клинических
исследованиях супружеских и семейных взаимоотношений, с которым мне
повезло сотрудничать в течение почти десяти лет. Без его заразительного
энтузиазма, глубокой веры в использование математического моделирова-
ния, практического понимания человеческих отношений и стойкости перед
лицом моего начального скептицизма я бы никогда не принял участия в раз-
витии общей теории супружеских взаимоотношений. Я нахожусь в долгу
перед профессором Эллвортом К. Алвордом-младшим, главой отделения
Предисловие к третьему изданию
нейропатологии университета Вашингтона, с которым я сотрудничал по-
следние семь лет, разрабатывая модели роста и контроля опухолей мозга.
Что же до моего общего и, я надеюсь, практического подхода к моделиро-
ванию, то им я обязан профессору Джорджу Ф. Керриеру, который сильно
повлиял на меня в мое первое посещение Гарварда, когда я приехал в Аме-
рику в 1956 году. Его потрясающие проницательность и способность выде-
лять ключевые элементы сложной задачи, объединяя их для создания реа-
листичной и информативной модели, представляют собой талант, который
я пытался развить в себе в течение всей моей карьеры. Наконец, несмотря
на то, что невозможно поблагодарить поименно всех моих бывших студен-
тов, аспирантов, сотрудников, многочисленных коллабораторов и коллег по
всему миру, вдохновлявших меня на работу в этой области, я несомненно
нахожусь у них в долгу.
Оглядываясь на мои занятия математикой и биологическими науками
за последние почти тридцать лет, я сожалею, в основном, о том, что не
начал работать в этой области намного лет раньше.
Бейнбридж Айланд, Дж. Д. Мюррей
Вашингтон
Январь 2002 г.
Предисловие к первому изданию
Математике всегда удавалось извлечь немалую пользу из своих вза-
имоотношений с развивающимися науками, причем каждое последующее
- я'модействие существенно оживляет и улучшает эту область. Совершен-
н< ясно, что главной наукой ближайшего будущего будет биомедицина. Что-
обеспечить дальнейшее процветание своей науки, математикам придет-
заняться и биологией. Памятуя о том, сколь полезной для математики
л i.i iacb физика и как повлияла на нее математика, становится ясно, что
cv и математики не «влезут» в бионауки, они просто-напросто останутся
стороне от научных открытий, которые обещают стать самыми важными
и в тнительными за всю историю науки.
Математическая биология представляет собой быстро растущий, ши-
роко признанный, хотя и не вполне ясно определенный предмет и, на мой
в гтяд, является наиболее интересной областью приложения математики.
Сегодня, когда очень быстро развивается количественный аспект биологии,
с с более обширное присутствие математики в этой науке становится неиз-
аным. Необходимость междисциплинарных взаимосвязей обусловлива-
г с я сложностью биологических наук. Для математиков биология открыва-
ершенно новые и потрясающие возможности, тогда как для биолога
ческое моделирование становится дополнительным инструментом
ж. ело аний, аналогичным новой мощной лабораторной методике, но ис-
льно при надлежащем использовании и с учетом существующих
/ний. При этом нужно отметить, что самонадеянное применение
этиками, мало что понимающими в настоящей биологии, своей эзо-
грической науки для решения биологических проблем вкупе с необосно-
м- ными притязаниями на важность подобных теорий мало способствует
продвижению столь важных междисциплинарных взаимоотношений.
Интересным и полезным может быть лишь такое математическое ис-
/чедол чие в области биологии, которое является релевантным, прежде
Кего, с позиций самой биологии. Лучшие модели демонстрируют прин-
цип действия того или иного процесса и предсказывают возможные его
. 1едсгвия. Если таковые не являются очевидными для биологов, и ес-
хм ваши предсказания оказываются правильными, вам удастся обратить на
xxii
Предисловие к первому изданию
себя внимание биологов. На основе этого можно будет развить предполо-
жения касательно механизмов, управляющих данным процессом. Истинное
междисциплинарное исследование и использование моделей может иметь
поразительные результаты, многие из которых описаны в этой книге.
Предварительного знания биологии от читателя не потребуется. При
обсуждении каждой темы я буду давать краткое описание ее биологическо-
го аспекта, достаточное для понимания изучаемых моделей. Несмотря на
всю важность стохастических моделей, я все же решил остановиться только
на моделях детерминистических, что позволило мне сохранить объем кни-
ги в разумных пределах. Эта книга представляет собой некоторый набор
методов моделирования с многочисленными примерами, взятыми из эколо-
гии населения, реакционной кинетики, теории биологических осциллято-
ров, онтогенетики, теории эволюции, эпидемиологии и прочих областей.
Основной упор на протяжении всей книги делается на практическое
применение математических моделей, способствующих выявлению базо-
вых механизмов, лежащих в основе биологических процессов. В книге так-
же описаны некоторые подвохи, которые могут ожидать нас при бездумном,
наивном или невежественном использовании описанных моделей. Я наде-
юсь представить вниманию своего читателя практический и реалистичный
взгляд на биологическое моделирование и математические методы, необ-
ходимые для получения приблизительных количественных решений, и тем
самым подтолкнуть его к пониманию всей важности соотнесения этих мо-
делей и полученных результатов с реальными биологическими проблема-
ми, ожидающими своего решения. Если использование той или иной мо-
дели стимулирует биологические эксперименты (даже если впоследствии
будет доказана ошибочность этой модели), ее можно считать успешной.
Математические модели могут дать биологическое понимание и оказать-
ся очень полезными для обобщения, толкования и интерполяции реальных
данных. Я надеюсь, что читатель также поймет, что (конечно же, на дан-
ном этапе) обычно не бывает «правильной» модели: создание аналогичных
временных или пространственных шаблонов экспериментально наблюдае-
мых процессов — это лишь первый шаг, который совсем не означает, что
к данной модели будет применен именно такой механизм. Математические
описания ничего не объясняют. Ни при каких обстоятельствах математи-
ка в одиночку не способна дать полное решение биологической проблемы.
Современная биология находится на таком этапе развития, где математикам
не стоит даже пытаться строить всеобъемлющие теории. Для достижения
реальности, стимулирования и содействия изменению механизмов матема-
тических моделей с целью более точного отражения биологии математики
должны работать в тесном сотрудничестве с биологами.
Предисловие к первому изданию
xxiii
Я назвал свою книгу «Математическая биология», однако ее нельзя
авторитетным всеобъемлющим учебником по данному предмету
ютя бы потому, что такого учебника просто не может быть. Невероятно
• иной объем данной области требует весьма ограниченного выбора рас-
1ваемых тем. Некоторые модели я намеренно оставил в более про-
ч виде для педагогических целей. Исключение из общего списка той или
г »й темы (например популяционной генетики) ни в коем случае не значит,
считаю ее неважной. Однако я надеюсь, что спектр рассмотренных
• гните вопросов продемонстрирует читателю, насколько интересным мо-
• быть междисциплинарное сотрудничество и какую важную роль в нем
сыграть математика. Главная задача этой книги заключается в пред-
ании некоторых базовых и в большой степени общепринятых тео-
ретических основ множества биологических моделей. Я не стану утвер-
ждать, что представленный материал содержит самые последние достиже-
различных областях, многие из которых постоянно расширяются. Ни
- коем случае нельзя считать исчерпывающим и так уже очень длинный
с 1 нсок использованной литературы, поэтому я приношу извинения многим
авторам, которые должны были оказаться в этом списке, но так в него и не
попали.
Располагая подробно разобранными моделями образцов и проникнув-
шись философией данной книги, читатель должен реалистично взглянуть
на моделирование истинно практических задач. С математической точки
зрения искусство хорошего моделирования базируется: 1) на правильном
понимании и оценке биологической проблемы; 2) реалистичном матема-
тическом представлении важных биологических явлений; 3) нахождении
полезных решений, лучше количественных; и, что особенно важно, 4) био-
логическом толковании математических результатов в смысле понимания
предсказаний. Именно биология диктует математике, но не наоборот.
Иногда математика может быть очень простой. О полезности математи-
ческого исследования в биологии судят не по математическим стандартам,
а по совершенно другим, но не менее жестким нормам.
Эту книгу можно использовать и на курсах физики самого разного
уровня. Математика, необходимая для междисциплинарного биомедицин-
ского исследования, варьируется от очень простой до весьма сложной. От-
дельные главы использовались на курсах прикладной математики в Окс-
фордском университете для студентов последнего года обучения и аспи-
рантов первого года обучения. В США этот материал также использовался
на курсах для студентов со второго по последний год обучения. Материал
также будет доступен для более теоретически ориентированных биологов,
разбирающихся в математическом анализе и дифференциальной геометрии.
xxiv
Предисловие к первому изданию
Мне хотелось бы поблагодарить многих своих коллег из самых разных
частей света, которые на протяжении прошедших нескольких лет коммен-
тировали разные главы моей рукописи, давали ценные советы и любезно
обеспечивали меня фотографиями. Особую благодарность мне хотелось бы
выразить доктору Филипу Майни, Дэвиду Лейну и Диане Вудвард, а также
моим сегодняшним аспирантам, которые столь внимательно читали мно-
гочисленные черновики, особенно Дэниелю Бэнтилу, Меган Берк, Дэви-
ду Кроуфорду, Майклу Дженкинсу, Марку Льюису, Гвен Литтлворт, Мэри
Майерскаф, Кэтрин Роджерс и Луизе Шоу.
Оксфордский университет,
Великобритания
Январь 1989 г.
Дж. Д. Мюррей
Глава 1
Многокомпонентные волны
и практические области применения
1.1. Интуитивные ожидания
В томе I было показано, что если разрешить пространственное рас-
пространение одного из реагирующих веществ или компонентов реакции,
возможно появление решений с бегущим волновым фронтом. Такие реше-
ния приводят к плавному переходу от одного стационарного состояния про-
странственно независимой системы к другому. Например, в случае уравне-
ния Фишера-Колмогорова ((13.4) в томе I) волновое решение соединяло
стационарные точки и = 0ии = 1. На рисунке 13.1 тома I этот эффект по-
казан для случая эволюции распространяющегося волнового пакета. В па-
раграфе 13.5 тома I, в котором рассматривается модель пространственного
распространения почкоеда, было показано, как такие бегущие волны могут
соединить любые два стационарных состояния пространственно независи-
мой динамической системы. В этой и нескольких последующих главах мы
рассмотрим системы, состоящие из нескольких компонентов — клеток, реа-
гирующих веществ, популяций, бактерий и так далее. Большей частью мы
сконцентрируемся на системах реакций с диффузией, описывающих меха-
низм хемотаксиса. Эти системы мы вывели в параграфах 11.2 и 11.4 тома I.
В случае систем реакций с диффузией (11.8), том I, мы имеем следующее
уравнение:
^ = f(u) + L»V2u, (1.1)
где и — вектор реагирующих веществ, f — нелинейная функция, описыва-
ющая кинетику, a D — матрица коэффициентов диффузии, в данном случае
она принимается постоянной.
Прежде чем анализировать систему, постараемся получить интуитив-
ное представление о том, какие решения могут быть получены. Как будет
показано далее, таких решений очень много. Из-за аналитических трудно-
стей и алгебраических сложностей, встречающихся при анализе нелиней-
2
Глава 1
ных систем уравнений реакций с диффузией, описывающих хемотаксис,
интуитивный подход часто становится ключом к тому, с чего стоит начать
и чего стоит ожидать. В соответствии с философией этой книги, такого ро-
да интуиция является важным элементом моделирования и анализа. Также
стоит добавить обычное предостережение о том, что в основном (но не
всегда) нас будут интересовать устойчивые решения типа бегущей волны.
Анализ на устойчивость таких решений обычно совсем непрост, особенно
для двух и более измерений, и во многих случаях еще не был произведен.
Сначала рассмотрим однокомпонентную модель в одномерном про-
странстве х, обладающую несколькими стационарными состояниями. Такая
система была представлена в параграфе 13.5 тома I. Она имела три стаци-
онарных состояния щ, i = 1,2,3, из которых ui и из устойчивы в случае
пространственной однородности системы. Предположим, что в начальный
момент времени и находится в одной из стационарных точек, скажем, и =
= щ для всех х. Теперь предположим, что мы неожиданно поменяли и
на 1/3 при х < 0. В этом случае в результате диффузии появится бегущий
волновой фронт, распространяющийся в область и = щ, и в конце концов
и = из заполнит все пространство. Как было показано, включение диффу-
зионных эффектов в данном случае приводит к появлению у реакционно-
диффузионного уравнения решения с плавным бегущим волновым фрон-
том. В случае многокомпонентных систем, где f имеет несколько стацио-
нарных состояний, стоит ожидать похожие волновые решения, соединяю-
щие стационарные точки. Несмотря на то, что математически может суще-
ствовать большое количество решений, нас, конечно же, будут интересовать
только неотрицательные. Такого рода многокомпонентные решения с дви-
жущимися волнами обычно сложнее получить аналитически, но базовые
подходы более или менее те же, хотя и существует несколько интерес-
ных отличий. Одно из них может встретиться в моделях взаимодействия
хищник-жертва с пространственным распространением за счет диффузии.
В этом случае бегущий фронт похож на волну бегства жертвы и волну
преследования ее хищником; мы рассмотрим такую ситуацию в парагра-
фе 1.2. В параграфе 1.5 мы обсудим бегущие волновые фронты в реакции
Белоусова-Жаботинского и сравним аналитические результаты с экспери-
ментом. Мы также рассмотрим реальные примеры волн конкуренции, свя-
занных с пространственным распространением генетически сконструиро-
ванных организмов, а также серой и обыкновенной белок.
В главе 13 тома I было показано, что в случае одного реагирующего
вещества или одной популяции невозможно существование решений с пре-
дельным циклом, если отсутствует эффект запаздывания (который мы здесь
не рассматриваем). Однако в случае нескольких реагентов или взаимодей-
1.1. Интуитивные ожидания
3
мщих видов, как мы показали в главе 3 тома I, при бифуркации устой-
ч и во го стационарного состояния могут появиться устойчивые автоколеба-
ня. Это происходит, когда параметр, скажем 7, преодолевает критическое
1» чение 7с. Теперь предположим, что такая реакционная кинетика содер-
гтся в нашей системе реакций с диффузией (1.1), и в начальный момент
^емени 7 > 7с для всех х; таким образом, в системе наблюдаются колеба-
яр я Если теперь локально возмутить колебания на короткий промежуток
смени в маленькой области пространства, например 0 < |ж| е 1,
колебаний в этой области будет отличаться от фазы окружающей сре-
ы То есть, мы получаем что-то вроде локализованного «водителя ритма»,
и иффузия будет стремиться уменьшить различия между ним и окружа-
ющей средой. Как было отмечено выше, резкое изменение и может при-
ьести к появлению распространяющейся волны. Следовательно, в данном
тучае при регулярном изменении и в маленькой круглой области, связан-
ой с внешней средой, получается регулярное рождение бегущего волно-
ft эго фронта от водителя ритма. Таким образом, в нашей системе реакций
с диффузией стоит ожидать появления движущегося по объему бегущего
волнового пакета разницы концентраций. Такие решения мы рассмотрим
в параграфе 1.7.
В слхчае трех и более уравнений, как было показано в главе 3, том 1,
возможно появление хаотических колебаний. Также они более чем веро-
ятны в случае единственного уравнения с запаздывающим аргументом из
главы 1 тома I. Таким образом, существует вероятность довольно сложных
волновых явлений, если мы представим, скажем, маленькую хаотически
колеблющуюся область в регулярной среде. Такие более сложные волно-
вые решения могут существовать в одномерном пространстве. В двух- или
трехмерном пространстве поведение решений может стать довольно при-
чудливым. Интересно, что хаотическое поведение может появиться и без
хаотического водителя ритма; смотри рисунок 1.23 в параграфе 1.9.
Теперь рассмотрим двумерное пространство. Представим маленькую
круглую область, колеблющуюся с отличной от колебаний окружающей
среды частотой. В этом случае стоит ожидать бегущий волновой пакет в ви-
де ь онцентрических окружностей, распространяющихся из центра водителя
ритма; по понятным причинам их часто называют «мишенями». Такие вол-
ны впервые были открыты экспериментально Заикиным и Жаботинским
[Z iikin and Zhabotinskii, 1970] в реакции Белоусова-Жаботинского: смот-
ри рисунок 1.1(a) в качестве примера. В статье Тайсона и Файфа [Tyson
and Fife, 1980] обсуждаются «мишени» в модели Филда-Нойеса реакции
Белоусова-Жаботинского, которую мы подробно рассмотрели в главе 8.
Аналитические методы Тайсона й Файфа применимы и для других систем.
4
Глава 1
Можно рассматривать осциллятор как водитель ритма, непрерывно
движущийся по окружности. Перенесем эту аналогию на системы реакций
с диффузией: водитель ритма движется по маленькой окружности и в каж-
дой точке этой окружности непрерывно создает волну, распространяющую-
ся в окружающую среду. В результате получатся не «мишени», но спираль-
ные волны с центром в автоколебательном водителе ритма. Опять же такие
структуры были найдены в реакции Белоусова-Жаботинского; смотри ри-
сунок 1.1(b) и, например, работы Уинфри [Winfree, 1974], Мюллера и др.
[Muller et al., 1985] и Агладзе и Кринского [Agladze and Krinskii, 1982].
Смотри также впечатляющие рисунки 1.16-1.20 в параграфе 1.8, посвящен-
ном спиральным волнам. В своих статьях Курамото и Kora [Kuramoto and
Koga, 1981] и Агладзе и Кринский [Agladze and Krinskii, 1982], например,
демонстрируют возникновение хаотических волновых структур; смотри ни-
же рисунок 1.23. Если рассмотреть такие волны в трехмерном простран-
стве, их топологическая структура поражает: каждая часть базовой «дву-
мерной» спирали сама по себе спираль; фотографии реальных трехмерных
волн смотри, например, у Уинфри [Winfree, 1974] и Уэлша и др. [Welsh et
al., 1983], а обсуждение топологических аспектов — у Уинфри и Штрогаца
[Winfree and Strogatz, 1984] и Уинфри [Winfree, 2000]. Большой объем рабо-
ты по спиральным волнам был сделан Мимурой и его коллегами; смотри,
например, статью Ягиситы и др. [Yagisita et al., 1998] и данные там ссылки
на более ранние статьи.
Такого рода концентрические и спиральные волны часто встречаются
в биологии. Спиральные волны, в частности, имеют существенное прак-
тическое значение для медицины, особенно для кардиологии и нейробио-
логии. Мы коснемся некоторых аспектов ниже. Слизневик Disctyostelium
discoideum — очень хороший биологический объект для изучения автоволн,
что продемонстрировано на рисунке 1.1(c); смотри также статью Ньюэлла
[Newell, 1983] и рисунок 1.18.
Теперь рассмотрим ситуацию диффузионной реакции, обладающей
единственным устойчивым стационарным состоянием. Но при достаточ-
ном возмущении это состояние способно демонстрировать пороговое по-
ведение того типа, что мы рассматривали в параграфах 3.8 тома I, а так-
же в параграфе 7.5, последнее — это модель ФицХью-Нагумо проведения
потенциала действия Ходжкина-Хаксли в нервных клетках. Предположим,
что в начальный момент времени вся пространственная система находится
в устойчивом стационарном состоянии, и мы возмущаем маленькую об-
ласть таким образом, что возмущение локально приводит к пороговому по-
ведению. Несмотря на то, что в конце концов возмущение исчезнет, сперва
в фазовом пространстве оно будет сильно отклоняться от среднего значения
1.1. Интуитивные ожидания
5
Рис. 1.1. (а) «Мишени» (концентрические волны), возникающие в реакции Бело-
усова-Жаботинского благодаря пейсмейкерному ядру. Фотографии сделаны с разни-
цей примерно в 1 минуту. (Ь) Спиральные волны, возникшие благодаря аккуратному
перемешиванию реагента. Спиральные волны крутятся с периодом около 2 минут.
(Воспроизведено с разрешения А. Т. Уинфри), (с) В слизневике Disctyostelium, аме-
бовидные клетки в определенный момент своего группового развития испускают
периодический химический сигнал, циклический АМФ, являющийся хемоаттрак-
тантом для клеток. Определенные пейсмейкерные клетки запускают концентриче-
ские и спиральные волны. Темные и светлые полосы возникают благодаря различ-
ным оптическим свойствам движущихся и неподвижных клеток. Клетки кажутся
яркими, когда движутся, и темными, когда стоят на месте
6
Глава 1
(от окружающей среды). Таким образом, некоторое время ситуация будет
схожа с описанной выше, когда существуют два различных состояния, стре-
мящиеся за счет диффузии создать бегущий волновой фронт. Результатом
возможности существования порогового поведения в этом случае станет
возникновение основы для бегущей импульсной волны. Мы рассмотрим
такие пороговые волны в параграфе 1.6.
Когда волны перпендикулярно сопряжены, возможно проанализиро-
вать базовую возбудимую модельную систему, что было сделано Гаспаром
и его коллегами [Gaspar et al., 1991]. Помимо прочего, они показали, как
взаимодействующие концентрические волны могут дать спиральные вол-
ны, и как могут возникнуть сложные плоские волновые структуры. Петров
и др. [Petrov et al., 1994] также исследовали модельную систему реакций
с диффузией с автокатализом, описываемым кубической функцией, и рас-
сматривали такие явления как отражение волн и продольное расщепление
волн. Паскуаль [Pascual, 1993] численно показал, что в определенных стан-
дартных моделях «хищник-жертва» с диффузией вдоль пространственно-
го градиента может существовать временной хаос в фиксированной точке,
а также представил доказательства существования пути к этим точкам при
увеличении диффузии. Шерратт и др. [Sherratt et al., 1995] изучали иска-
женную модель «хищник-жертва» в одномерном пространстве и показали
рождение хаоса после волны вторжения. Появление на первый взгляд ха-
отического поведения считали артефактом численной схемы, использовав-
шейся для изучения распространения волн. Меркин и др. [Merkin et al.,
1996] тоже исследовали вызванное волновыми процессами появление ха-
оса, используя двухкомпонентную модель с кубическими реакционными
членами. Эпштейн и Шоуолтер [Epstein and Showalter, 1996] дали интерес-
ный обзор сложных явлений, связанных с колебаниями, волновых струк-
тур и хаоса, возможных в нелинейных динамических системах. В сборни-
ке статей под редакцией Майни [Maini, 1995] показано, насколько распро-
странены и разнообразны пространственно-временные явления в биологии.
В сборнике приведены примеры из различных областей: лечение ран, рост
опухолей, индивидуальные перемещения в популяциях, межклеточные вза-
имодействия и других.
Для определенных областей значений параметров бегущие волны так-
же существуют в модельных механизмах хемотаксиса вроде предложенного
для слизневика Disctyostelium (см. параграф 11.4, том I); смотри, например,
статьи Келлера и Сигеля [Keller and Segel, 1971] и Келлера и Одела [Keller
and Odell, 1975]. Более сложные бактериальные волны, оставляющие после
себя квазиустойчивые пространственные структуры, были описаны Тайсоном
и др. [Tyson et al., 1998, 1999]. Некоторые из них мы рассмотрим в главе 5.
1.2. ВОЛНЫ ПОГОНИ И БЕГСТВА В СИСТЕМАХ «ХИЩНИК-ЖЕРТВА»
7
Очевидно, что пространственные волновые явления в многокомпо-
нентных системах реакций с диффузией, описывающих хемотаксис, гораз-
до разнообразнее, чем в однокомпонентных моделях. А если разрешить
хаотические водители ритма, запаздывающие кинетики и тому подобное,
то спектр явлений становится еще шире. Несмотря на то, что было прове-
дено множество исследований, лишь отдельные из которых мы упомянули
выше, многие практические проблемы еще только будут исследованы и,
без сомнения, породят новые впечатляющие и важные пространственно-
временные явления. Очевидно, что здесь мы сможем детально рассмотреть
.тишь несколько примеров. Позже в главе 13 мы рассмотрим иной практи-
ческий пример, связанный с бешенством, когда будем обсуждать простран-
ственное распространение эпидемий.
1.2. Волны погони и бегства в системах «хищник-жертва»
Если хищники и их жертвы распределены в пространстве, очевидно,
что будут возникать временные пространственные вариации численности
популяций, так как хищники перемещаются, чтобы схватить добычу, а до-
быча, в свою очередь, движется, чтобы избежать хищников. Путешествую-
щие стаи были изучены для случаев океанического планктона, маленького
морского организма [Wyatt, 1973], миграции животных, грибов и расти-
тельности (например, [Lefever and Lejeune, 1997; Lejeune and Tlidi, 1999]).
Также они часто встречаются, например, при движении примитивных орга-
низмов в зону, содержащую питательные вещества. В главе 5 мы довольно
подробно рассмотрим некоторые модели и сложные волновые и простран-
ственные явления, связанные с ответом определенных бактерий на хемотак-
сические сигналы. В этом параграфе мы рассмотрим, большей частью для
иллюстрации аналитических методов, простую систему «хищник-жертва»
с диффузией и покажем, как могут появиться решения с бегущим волновым
фронтом. Мы будем изучать модифицированную модель Лотки-Вольтерра
(см. параграф 3.1, том I) с логистическим ростом количества жертв и диф-
фузионным распределением хищников и жертв. Данбар [Dunbar 1983, 1984[
подробно описал эту модель. Мы рассмотрим следующий модельный ме-
ханизм:
= АС/( 1 - ) - BUV + £>iV2t7,
ot \ К J
= CUV - DV + D2V2V,
ot
' (1-2)
8
Глава 1
где U — численность жертв, V — численность хищников, A,B}C,DhK -
положительные константы, описывающие емкость экологической ниши по-
пуляции жертв, a и Z>2 — коэффициенты диффузии. Обезразмерим си-
стему, подставив в нее следующие выражения:
= U v = bv t* = At,
A \
D2)
1/2
D*
Di
D2’
D
CK'
x
_ CK
a~ A ’
b =
Мы рассматриваем только одномерную задачу, следовательно, (1.2) примет
следующий вид:
(1-3)
Нас, конечно же, интересуют только неотрицательные решения.
Анализ пространственно независимой системы — прямое применение
метода, описанного в главе 3, том I; это простой анализ методом фазовой
плоскости. Система обладает тремя стационарными состояниями: (1) (0,0);
(2) (0,1), то есть хищников нет, а жертвы имеют максимальную произ-
водительность; (3) (6, 1 — 6), то есть сосуществование обоих видов при
b < 1, что мы и используем в дальнейшем анализе. Доказательство того,
что (0,0) и (0,1) являются неустойчивыми, а (6,1 — 6) — устойчивый узел
при 4а 6/(1 — 6), и устойчивый фокус при 4а > 6/(1 — 6), оставим
в качестве упражнения читателям. Более того, в положительном квадранте
фазовой плоскости (u,v) это стационарное состояние является глобально
устойчивым, так как функция Ляпунова для системы (1.3) при д/дх = 0
имеет следующий вид:
L(tz,v) = а и — Ь —
v — 1 + 6 — (1 — 6)ln(
То есть L(6,1 — 6) = 0,L(a,i;) положительна для всех других (u,v) в по-
ложительном квадранте, и dL/dt < 0 (см., например, [Jordan and Smith,
1999] для доступного изложения понятия функций Ляпунова и их исполь-
зования). Вспомним из параграфа 3.1 тома I, что в простейшей системе
Лотки-Вольтерра, а именно (1.2), без ограничения роста популяции жертв
1.2. ВОЛНЫ ПОГОНИ И БЕГСТВА В СИСТЕМАХ «ХИЩНИК-ЖЕРТВА»
9
ненулевое сосуществующее стационарное состояние было лишь нейтраль-
но устойчивым, то есть не имело практического применения. Модифици-
рованная система (1.2) более реалистична.
Теперь будем искать решение (1.3) с бегущей волной постоянной фор-
мы. Для этого обычным образом (см. главу 13, том I) зададим следующие
функции:
и(х, t) = U(z), v(x,t) = V(z), z = x + ct, (1.4)
где с — положительная скорость волны, которую мы должны найти. Ес-
ли существуют решения типа (1.4), то они представляют собой бегущие
волны, движущиеся справа налево в плоскости х. Подстановка этих выра-
жений в (1.3) дает систему обыкновенных дифференциальных уравнений
cU' = U(1 - U - V) 4- DU", eV' = aV(U - 6) 4- V", (1.5)
где штрих означает дифференцирование по z.
Анализ системы (1.5) включает в себя исследование четырехмерного
фазового пространства. В данном примере мы рассматриваем более про-
стой случай, а именно: предполагаем, что диффузия жертв гораздо мед-
леннее диффузии хищников Z>2- Таким образом, в первом приближении мы
принимаем D(= D1JD2) = 0. Это эквивалентно системе «планктон — тра-
воядные», в которой двигаться могут только травоядные. Можно ожидать,
что качественное поведение системы при D 0 будет более или менее
похоже на поведение при D = 0, что в данном случае так и есть [Dunbar,
1984]. При подстановке D = 0 в (1.5) система становится системой обык-
новенных дифференциальных уравнений первого порядка, а именно
и' = U^-^7V\ V' = w, W' = cW — aV{U -b). (1.6)
В фазовом пространстве (C7, V, W) существует два неустойчивых- стацио-
нарных состояния (0,0,0) и (1,0,0) и одно устойчивое (5,1 — 5,0); как
было отмечено выше, нас интересует только случай 5 < 1. Исходя из опы-
та анализа уравнения Фишера-Колмогорова, подробно описанного в пара-
графе 13.2 тома I, можно увидеть, что в системе (1.6) есть вероятность
существования бегущей волны, движущейся от (1,0,0) к (5,1 — 5,0) и от
0.0.0) к (5,1 — 5,0). Следовательно, нужно искать решения (C7(z), V(z))
системы (1.6), удовлетворяющие следующим граничным условиям:
t/(-oo) = l, V(-oo) = 0, С/(оо) = 5, V(oo) = l-5 (1.7)
и
Г|-эс)=0. V(-oc) = 0. С(ос)=6. У(оо) = 1-Ь. ' (1.8)
10
Глава 1
Здесь мы рассмотрим задачу о граничных значениях (1.6) только
для (1.7). Сначала линеаризуем систему в особой точке (1,0,0), то есть
для стационарного состояния и = l,v = 0, и обычным образом найдем
собственные значения А (процедура подробно описана в главе 3 тома I). Их
можно найти из характеристического уравнения следующей матрицы:
-А 1
—а(1 — 6) с — А
= 0.
Собственные значения равны
А1 =-|> А2)А3 = 1{С±[С2-4а(1-</2}.
(1-9)
Таким образом, существует неустойчивое многообразие, определяемое соб-
ственными векторами, связанными с положительными собственными зна-
чениями А2 и Аз при любых с > 0. Далее, состояние (1,0,0) неустойчиво
колебательным образом, если с2 < 4а(1 — 6). Следовательно, решение с бе-
гущим волновым фронтом при неотрицательных U и V может существо-
вать, только если
с [4а(1 — 6)]1//2, b < 1.
(1-Ю)
Если с удовлетворяет этому условию, может существовать реалистичное
решение с ограниченной снизу скоростью волны, стремящееся к и = 1
и v = 0 при z > — оо. Это напоминает бегущие волны, описанные в главе 13
тома I.
Однако эти решения могут качественно отличаться от решений из гла-
вы 13 тома I, что видно при рассмотрении приближения решения (С7, V)
к стационарному состоянию (6,1 — 6). Линеаризация в окрестности особой
точки (6,1 — 6,0) даст следующую матрицу для нахождения собственных
значений А:
0
1
-А
= 0.
—а(1 — 6) 0 с-А
Значения А являются решениями следующего кубического характеристиче-
ского уравнения:
р(А) = А3 - А2 7с - |) - ХЬ - ЛЛ1 = о.
(1-11)
1.2. ВОЛНЫ ПОГОНИ И БЕГСТВА В СИСТЕМАХ «ХИЩНИК-ЖЕРТВА» 11
Для того чтобы понять, как ведут себя решения этого уравнения при раз-
личных параметрах, построим функцию р(А) для действительных Л и по-
смотрим, где она пересекает р(А) = 0. Продифференцируем р(А), чтобы
найти локальные максимум и минимум:
Ам ? Ат — Q
\ 2
с-|) +зг>
1/2-1
не зависящие от а. При а = 0 находим корни уравнения (1.11):
А = 0, Ai, Аг =
\ 2
с-|) + 46
1/2-.
показанные на рисунке 1.2. Теперь мы видим, как корни зависят от а.
Из (1.11) необходимо, что при увеличении а от нуля, следует всего лишь
отнять а6(1 — Ъ)/с от кривой р(А, а = 0). Так как локальные экстремумы
не зависят от а, мы получаем ситуацию, изображенную на рисунке. При
0 < а < а* существуют два отрицательных и один положительный корень.
При а = а* отрицательные корни равны, тогда как при а > а* отрица-
тельные корни становятся комплексными с отрицательной действительной
частью. Последний результат возможен только, в том случае когда а боль-
ше а* на непрерывный аргумент. Можно найти а* аналитически. Такие
же результаты можно получить, использовав критерий Рауса-Гурвица (см.
приложение Б тома I), но здесь мы не будем его применять, так как это
интуитивно менее понятно.
Рис. 1.2. Характеристический многочлен р(А) из (1.11) как функция от А при раз-
личных а. Существует такое критическое значение а*, что при а > а* существуют
только один положительный действительный корень и два комплексных с отрица-
тельными действительными частямй
12
Глава 1
Существование критического а* означает, что при а > а* волновые
решения (17, V) системы (1.6) с граничными условиями (1.7) приближают-
ся к стационарному состоянию (Ь, 1 — Ь) колебательным образом, тогда как
при а < а* они монотонны. На рисунке 1.3 показаны два типа поведения
решений.
(а) (Ь)
Рис. 1.3. Типичные примеры двух типов волн погони, описываемых волновыми
решениями системы «хищник (v) — жертва (и)» (1.3) при пренебрежимо малой
подвижности жертвы. Волны движутся налево со скоростью с. (а) Колебательное
приближение к стационарному состоянию (6,1 — 6), когда а > а*. (Ь) Монотонное
приближение (u, v) к (d, 1 — Ь) при а а*
Полная система «хищник-жертва» (1.3), в которой диффундируют
и хищник, и жертва, также дает способные к колебательному поведению ре-
шения с бегущим волновым фронтом [Dunbar, 1983, 1984]. Доказательство
существования таких волн включает в себя аккуратный анализ системы на
фазовой плоскости для того, чтобы показать наличие траектории, лежащей
в положительном квадранте и соединяющей подходящие особые точки. Та-
кие волны иногда называют «волнами преследования и бегства», хотя на
рисунке 1.3 не видно следов бегства жертв, так как они просто тихонько
размножаются и ждут, пока их съедят.
Модели «хищник-жертва» с погоней и бегством типа реакция — диф-
фузия — адвекция
Совершенно иным типом систем «хищник-жертва» с погоней и бег-
ством являются системы, в которых жертвы пытаются избежать хищни-
ков, а хищники ловят добычу, только если они с ней взаимодействуют.
1.2. Волны ПОГОНИ И БЕГСТВА в системах «хищник-жертва»
13
В результате получается совершенно другой тип пространственного вза-
имодействия. Здесь для иллюстрации мы кратко опишем одну такую мо-
дель в одномерной форме. Предположим, что жертвы (и) и хищники (у)
могут передвигаться со скоростями соответственно ci и С2- Также предпо-
ложим, что вклад диффузии в пространственное распределение популяций
пренебрежимо мал, и что каждая популяция подчиняется своей собствен-
ной динамике с собственным стационарным состоянием или состояниями.
Теперь обратимся к рисунку 1.4 и рассмотрим первое изображение 1.4(a).
В этом случае популяции не взаимодействуют, и так как пространственное
распространение за счет диффузии отсутствует, популяция в любой области
пространства просто увеличивается или уменьшается до тех пор, пока вся
область не окажется в стационарном состоянии, соответствующем данной
популяции. Динамическая ситуация в этом случае изображена на рисун-
ке 1.4(a): обе популяции просто движутся без пространственного распро-
странения со своими невозмущенными скоростями ci и С2 так, что ширина
волн остается постоянной при и и v, стремящимся к своим стационарным
состояниям. Теперь предположим, что когда хищники догоняют жертв, по-
следние пытаются сбежать, двигаясь в противоположную от хищников сто-
рону с увеличившейся скоростью, пропорциональной градиенту хищников.
Другими словами, если есть перекрывание, как на рисунке 1.4(b), жертвы
пытаются уйти от увеличившегося количества хищников. На базовом, но
не тривиальном уровне мы можем промоделировать эту ситуацию с помо-
щью уравнений сохранения (см. главу 11 тома I), включающих адвективные
эффекты:
ut - [(ci + hivx)u]x = f(u, v), (1-12)
Vt - [(c2 - h2ux)v\x = g(v,u), (1.13)
где f и g описывают динамику популяций, a hi и h? — положительные
параметры, связанные с отступлением и преследованием жертв и хищников
в результате взаимодействия. Существуют законы сохранения для и и v, так
что члены в левых частях уравнений должны быть в дивергентной форме.
Теперь объясним разные члены уравнений.
Члены f и д, описывающие взаимодействие, могут принимать практи-
чески любой вид в зависимости от рассматриваемой ситуации «хищник-
жертва». Обычно /(ц,0) представляет собой такую динамику жертв, при
которой популяция просто растет или уменьшается до ненулевого стацио-
нарного состояния. Влияние хищников заключается в уменьшении значе-
ния стационарного состояния жертв, то есть /(ц,0) > f(u,v > 0). Ана-
логично стационарное состояние при динамике д(у,и ф 0) больше, чем
прид(г>,0).
14
Глава 1
Рис. 1.4. (а) Популяции хищников и жертв пространственно разделены, и каждая
подчиняется собственной динамике: они не взаимодействуют и просто движутся
с собственными невозмущенными скоростями ci и С2. Каждая популяция увели-
чивается, пока не достигнет стационарного состояния (us,vs), определяемого ее
индивидуальной динамикой. Заметим, что здесь нет распространения, так что про-
странственная ширина «волн» wu и wv остается неизменной. (Ь) Когда популяции
перекрываются, жертвы увеличивают свою скорость на h\vXy hi >0 для того, что-
бы сбежать от хищников, тогда как хищники тоже ускоряются на — h2Ux,h,2 > 0,
чтобы догнать жертв; смысл этих членов описан в тексте
Чтобы понять физические процессы, происходящие с адвективными
членами, предположим, что в (1.12) hi = 0. В результате получим следую-
щее выражение:
щ - суих = f(u,v),
которое просто описывает динамику жертв в движущейся со скоростью ci
рамке. Это видно, если использовать в качестве независимых переменных
z = х + c^t и t. В этом случае уравнение принимает простой вид ut =
= f(u,v). Если С2 = ci, то уравнение для хищников при /ц = 0 принимает
вид vt = g(v,u). Таким образом, существуют бегущие волны изменяющих
свою численность популяций. Когда же они достигают своего стационар-
ного состояния, как показано на рисунке 1.4(a), они становятся бегущими
(цилиндрическими) волнами постоянной формы.
1.2. ВОЛНЫ ПОГОНИ И БЕГСТВА В СИСТЕМАХ «ХИЩНИК-ЖЕРТВА»
15
Рассмотрим более сложный случай, когда hi и положительны
и С1т^С2. Обратимся к области перекрывания на рисунке 1.4(b): влияние
члена Ьуих в (1.12), положительного, так как vx > 0, заключается в локаль-
ном увеличении скорости движения волны жертв влево. Влияние члена —
h2UXi положительного, так как их < 0, приводит к увеличению локальной
адвекции хищника. Сложная природа взаимодействия зависит от формы
решений, а именно их и vx, относительной величины параметров ci,C2, hi
и h,2 и динамики взаимодействия. Так как уравнения нелинейны благодаря
адвективным членам (и динамикам), существует вероятность решений, при
которых и и v претерпевают скачкообразные изменения; смотри, например,
[Murrey, 1968, 1970, 1973] и для случая системы реакций с диффузией па-
раграф 13.5 в главе 13 (том I).
Прежде чем оставить эту тему, интересно будет записать модельную
систему (1.12), (1.13) в другой форме. Проведя дифференцирование левых
частей, получим следующую систему уравнений:
ut - [(ci + hivx)]ux = f(u, v) + hiuvxx,
vt - [(c2 - h2Ux)]vx = g(v,u) - tl2VUxx. (1.14)
В этой форме видно, что члены при hi и h*z в правых частях уравнений
описывают встречную диффузию (кросс-диффузию), в одном случае по-
ложительную, в другом — отрицательную. Встречная диффузия, которая,
конечно, имеет значение только в многокомпонентных моделях, была опи-
сана в параграфе 11.2 тома I: она появляется, когда диффузионная матрица
не строго диагональная. Это диффузионный член в уравнении для одно-
го компонента, включающий в себя другой компонент. Например, hiuvxx
является в уравнении для и подобием диффузионного члена для г, с коэф-
фициентом «диффузии» hiu. Обычно встречная диффузия бывает членом
d^Dv^/dx в уравнении для и. Приведенный выше пример показывает по-
явление встречной диффузии в практической модельной задаче — и это
необычно.
Математический анализ систем типа (1.12)—(1.14) сложен и нераз-
вит. Некоторая аналитическая работа была проделана Хасимото [Hasimoto,
1974], Йошикавой и Ямагути [Yoshikawa and Yamaguti, 1974], изучавши-
ми случай, когда = 0, и Мюрреем и Коэном [Murray and Cohen,
1983], которые изучали систему с ненулевыми hi и /гг- Хасимото полу-
чил аналитические решения системы (1.12) и (1.13) при hi = h,2 = 0
и со специальными формами /(и, г) = liuv, g(u, v) = где li и /2 —
константы. Он показал, как при определенных обстоятельствах может про-
изойти коллапс. Вероятность Цайти новые интересные решения для систем
типа (1.12)—(1.14) очень велика.
16
Глава 1
Двумерные задачи, включающие в себя адвективные погоню и бегство,
имеют экологическую важность и особенно сложны, такие задачи не были
пока исследованы. Например, в первом издании этой книги было сделано
предположение, что было бы очень интересно создать модель «хищник-
жертва», учитывающую территорию распространения видов. Рассматривая
модель «хищник-жертва» для волков и лосей в Канаде, мы предположи-
ли, что в модель можно включить эффект ограниченности территории вол-
ков, чтобы посмотреть, может ли «ничья земля» стать безопасной гаванью
для лосей. Интуитивной причиной таких рассуждений было то, что волки
редко пересекают границу соседней территории. Существуют некоторые
указания на то, что лоси вправду передвигаются вдоль границ территории
волков. Было проведено исследование этой темы, мы подробно обсудим его
в главе 14.
Волновые явления, возникающие, когда адвекция сопряжена с кине-
тикой, например в биохимических ионообменных колонках, сходны с опи-
санными выше. Случай сопряжения уравнения, описывающего единствен-
ную реакцию, с адвекцией был подробно изучен Голдстейном и Мюрреем
[Goldstein and Murray, 1959]. Из гладких начальных данных появляются
интересные скачкообразные волновые решения. Математические методы,
разработанные в этом исследовании, имеют прямое отношение к описан-
ным выше задачам. Когда в такой конвекционной ситуации одновременно
происходит несколько ионных обменов, появляется хроматография — эф-
фективный биохимический аналитический метод.
1.3. Модель конкуренции за пространственное
распространение серой белки в Британии
Введение и некоторые факты
В начале XX века североамериканские каролинские серые белки
(Sciurus carolinensis) были завезены в различные области Британии, осо-
бенно много на юго-восток. С тех пор серые белки успешно заселили
Британию далеко на север, вплоть до Шотландских низин. Одновремен-
но с этим местные обыкновенные белки Sciurus vulgaris исчезли из этих
областей.
Ллойд [Lloyd, 1983] заметил, что приток серых белок в местности,
прежде занимаемые обыкновенными белками, обычно совпадал с умень-
шением количества и последующим исчезновением обыкновенных белок
только через несколько лет после перекрывания областей распространения
этих видов.
1.3. Модель конкуренции за распространение серой белки
17
Данные о распространении белок на территории Британии показывают
негативное влияние серых белок на обыкновенных [Williamson, 1996]. Мак-
Киннон [MacKinnon, 1978] привел несколько причин почему конкуренция
является наиболее вероятной из трех предложенных гипотез исчезновения
обыкновенных белок [Reynolds, 1985]. Эти гипотезы: конкуренция с серы-
ми белками; экологические изменения, уменьшившие популяции обыкно-
венных белок независимо от серых; и болезни, такие как «беличий грипп»,
перешедшие на обыкновенных белок. Конечно, эти причины не исключают
друг друга.
До того как серые белки были привезены в Британию, обыкновен-
ные белки эволюционировали без всякой межвидовой конкуренции, так что
естественный отбор способствовал скромному уровню размножения с ма-
лыми численными потерями. Серые белки, с другой стороны, эволюциони-
ровали в условиях жесткой межвидовой конкуренции с красной (бурунду-
ковой) и лисьей белками, так что отбор проходил в сторону более активного
размножения. И серые, и обыкновенные белки способны давать потомство
дважды в год, но более мелкие обыкновенные белки редко имеют в помете
больше двух или трех детенышей, тогда как у серых белок по четыре-пять
отпрысков.
В Северной Америке эти виды занимают разные редко пересекающи-
еся экологические ниши: серые белки предпочитают смешанные листвен-
ные леса, обыкновенные белки — северные хвойные. С другой стороны,
в Британии в отсутствие серых белок местные обыкновенные белки долж-
ны были эволюционировать так, чтобы заселить и лиственные, и хвойные
леса. Работа Холма [Holm, 1987] также говорит в пользу гипотезы о том,
что серые белки имеют конкурентное преимущество в областях, занятых
лиственными лесами, где обыкновенные белки большей частью были вы-
теснены серыми. К тому же североамериканская серая белка почти в два ра-
за превышает по массе обыкновенную. В разных местообитаниях эти виды
показывают сходные социальную организацию, рацион питания и экологи-
ческие границы, а в пределах одной территории стоит ожидать еще большее
сходство между ними в использовании ресурсов. Таким образом, сосуще-
ствование столь похожих видов неизбежно становится невозможным, если
им приходится бороться за одни и те же ресурсы.
Таким образом, кажется разумным предположить, что взаимодействие
(большей частью непрямое за счет конкуренции за ресурсы, но также и пря-
мое, например преследование) между двумя видами способствовало вытес-
нению из лиственных лесов Британии обыкновенных белок серыми. Окубо
и др. [Okubo et al., 1989] изучили замещение обыкновенной белки серой
белкой и на основании приведенных выше фактов предложили и иссле-
18
Глава 1
довали конкурентную модель. Именно эту модель мы рассмотрим в этом
параграфе. Окубо и его коллеги также использовали модель, чтобы имити-
ровать случайное заселение серых белок в области распространения обык-
новенных, то есть показать возможный ход колонизации. Они сравнили ре-
зультат моделирования с реальными данными.
Модель конкуренции
Обозначим плотности популяций серой и обыкновенных белок в об-
ласти пространства X в момент времени Т как Sr(X, Т) и S2(X, Т) соот-
ветственно. С учетом того, что они конкурируют за одинаковые пищевые
ресурсы, одна из возможных моделей — это модифицированная система
Лотки-Вольтерра с диффузией (см. главу 5, том I), а именно:
= D^St + aiSi(1 - ЬА - C1S2),
^ = D2V2S2 + a2S2(l-b2S2-c2S1), (1.15)
где при i = 1,2, a>i — суммарные коэффициенты рождаемости, 1/bi — емко-
сти экологических ниш, Ci — коэффициенты конкуренции, a Di — диффу-
зионные коэффициенты. Все параметры неотрицательны. Члены, описыва-
ющие взаимодействие (кинетику), просто определяют логистический рост
с конкуренцией. По причинам, изложенным выше, предполагаем, что серые
белки вытесняют обыкновенных:
&2 > Cl, С2 > &1- (1.16)
Теперь мы хотим исследовать возможность существования бегущих
волн погони, которые ведут к вытеснению обыкновенных белок серыми.
Сперва обезразмерим модельную систему, введя следующие переменные:
0i = biSi,i = l,2,t = = (ai/Bi)1/2X,
71 = С1/&2,72 = C2/6i,fc = Dz/Di'Oi = ax/a<2. (1-17)
В результате (1.15) преобразуется в систему следующего вида:
^.=V4+ 01(1 -0J -7102),
^=fcV20!+а02(1-02-7201). (1.18)
1.3. Модель конкуренции за распространение серой белки
19
С учетом (1.16) получаем
71 <1, 72 > 1. (1.19)
Мы подробно проанализировали специфическую модель конкурен-
ции (1.18) без диффузии в главе 5 тома I. Она имеет три однородных ста-
ционарных состояния, которые в отсутствие диффузии после стандартного
анализа методом фазовой плоскости имеют следующие значения: (0,0) —
неустойчивый узел, (1,0) — устойчивый узел, (0,1) — седло. Таким обра-
зом, после включения диффузии по уже привычному алгоритму получа-
ем возможность существования траектории (решения), идущей от (0,1) до
(1,0), и бегущей волны, соединяющей критические точки. Это соответству-
ет экологической ситуации, когда серые белки (0J полностью вытесняют
обыкновенных (02 )• Такая ситуация относится к категории конкурентного
исключения (см. глава 5, том I).
В одномерном пространстве х = х нас интересуют решения (1.18)
с бегущими волнами следующего вида:
Qi=0i(z), i = 1,2, z = х — ct, с > 0, (1.20)
где с — скорость волны. 0i(z) и 02(z) представляют автоволновые решения
постоянной формы, движущиеся со скоростью с по х в положительную
сторону. С учетом этого уравнения (1.18) принимают следующий вид:
—4- с-^ 4- 01(1 - 01 - 710г) = 0,
dzz az
к^ + с^ + а02(1-е2-'Г201)=О. (1-21)
dzz dz
Граничные условия для (1.21):
01 = 1,02 = 0 при z = —оо; 01 = 0, 02 = 1 при z = оо. (1.22)
То есть асимптотически серые (01) белки вытесняют обыкновенных (02) по
мере распространения волны со скоростью с, которую мы все еще должны
найти.
Хосоно [Hosono, 1988] исследовал существование бегущих волн в си-
стеме (1.18) с учетом (1.19) и (1.22) при определенных условиях, наложен-
ных на значения параметров. В общем, система обыкновенных дифферен-
циальных уравнений (1.18) не может быть решена аналитически. Однако
в особом случае, когда к = а = 1 и: 714- 72 = 2, можно получить некоторые
20
ГЛАВА 1
аналитические результаты. Просуммируем два уравнения системы (1.21)
и получим следующее выражение:
+ 0(1 - 0) = 0, 0 = 01 + 02, (1.23)
dzz dz
которое является известным уравнением Фишера-Колмогорова, подробно
рассмотренным в главе 13, том I. Это уравнение, как мы знаем, имеет авто-
волновые решения с подходящими граничными условиями на ±оо. Однако
граничные условия в данном случае будут отличаться от случая классиче-
ского уравнения Фишера-Колмогорова, из (1.22) получаем
в = 1 при z = ±оо. (1-24)
Следовательно, для любых z выполняется
О = 1=^01 + 02 = 1. (1.25)
Подставив (1.25) в первое уравнение (1-21), получим
^+с^ + (72 - 1)02(1 - 02) = °, (1.26)
dz dz
которое опять же представляет собой уравнение Фишера-Колмогорова от-
носительно 0i с граничными условиями (1.22). С учетом результатов для
скорости волны получаем, что скорость фронта волны для серых белок
будет больше или равна минимуму скорости волны Фишера-Колмогорова
для (1.26), то есть выполняется следующее условие:
С > cmin = 2(1 - 7i)1/2, 7! < 1. (1.27)
Аналогично из второго уравнения (1.21) с учетом (1.25) получаем уравне-
ние для 02-
^v+c^ + (72 - 1)02(1 -02) = ° (1.28)
dz dz
с граничными условиями (1.22). Это дает следующий результат для обык-
новенных белок:
С > cmin = 2(72 - I)1/2, 72 > 1. (1.29)
1.3. Модель конкуренции за распространение серой белки
21
Так как 71 + 72 = 2 (и учитывая, что k = а = 1), эти две минималь-
ные волновые скорости равны. В терминах размерных величин, мы, таким
образом, получаем размерную минимальную скорость волны,
Г ( г\Лх1С1
Cmin = 2 1-т1
\ ^2 ) _
(1.30)
Оценка параметров
Теперь необходимо связать анализ с реальной ситуацией конкуренции,
существующей в Британии. Скорость бегущих волн зависит от парамет-
ров модели (1.15), так что нам нужно получить оценки параметров, чтобы
сравнить теоретическую скорость волны с имеющимися данными. Как не
раз было сказано, это необходимый аспект близкого к реальности модели-
рования.
Теперь рассмотрим собственные коэффициенты рождаемости щ и U2-
Окубо и др. [Okubo et al., 1989] использовали модифицированную матрицу
Лесли, подробно описанную Ульямсоном и Брауном [Williamson and Brown,
1986]. По существу, оценки должны производиться при нулевой плотно-
сти популяции, но демографические данные обычно описывают популяции
вблизи их равновесной плотности. При оценке суммарных коэффициентов
рождаемости учитываются три параметра, а именно: соотношение полов,
уровень рождаемости и уровень смертности. Соотношение полов принима-
ем один к одному. Определить же уровни рождаемости и смертности не так
легко. Они зависят от таких факторов, как размер и частота помета и его за-
висимость от возраста, распределение по возрасту, где и когда были собра-
ны данные, количества пищевых ресурсов и средней продолжительности
жизни; в статье Окубо и др. [Okubo et al., 1989] описано, какие факторы
необходимо учитывать. После тщательного анализа различных, зачастую
противоречивых источников они получили оценку реального коэффициен-
та рождаемости серой белки: = 0,82/год со стабильным распределением
по возрасту около трех молодых особей на одну взрослую; и обыкновен-
ной белки: U2 = 0,61/год с возрастным распределением чуть больше двух
молодых особей на одну взрослую.
Оценка емкостей экологических ниш 1/fei и 1/&2 также требует акку-
ратного исследования доступной литературы, что Окубо и др. также про-
делали. Они предложили следующие емкости экологических ниш: 1/fei =
= 10/га и 1/&2 = 0,75/га для серой и обыкновенной белок соответственно.
К сожалению, численной информации о величинах коэффициентов
конкуренции не существует. Однако в модели для оценки скоростей бегу-
22
Глава 1
щих волн нужны только отношения С1/&2 = 71 и C2/bi = 72. При рассмот-
рении скорости распространения серой белки нам нужна лишь оценка 71;
вспомним, что 0 < 7i < 1. Так как 71 в выражении для минимальной скоро-
сти волны встречается в члене (1—71 )1^2, скорость волны не сильно зависит
от 71, если его значение мало, а именно не больше чем примерно 0,6. Сто-
ит ожидать, что коэффициент конкуренции ci (обыкновенные белки против
серых) мал. Следовательно, этот факт и то, что емкость экологической ни-
ши 1 также мала, разумно будет предположить, что значение 71 близко
к нулю, и, таким образом, минимальная скорость бегущей волны для серых
белок, Cmin, примерно определяется выражением (1.30) как 2(Z?iai)1/2.
В численных экспериментах, проведенных Окубо и др., было использова-
но несколько значений 7$, так как анализ, который мы провели выше, был
возможен только при определенных значениях этих параметров.
Теперь рассмотрим коэффициенты диффузии D\ и D^. Они необхо-
димы для описания распространения волны, и их очень сложно оценить.
(Такая же проблема оценки диффузии возникнет позже в этой книге, когда
будут рассматриваться пространственное распространение бешенства в по-
пуляции лисиц, бактериальные структуры и раковые клетки в мозге.) Пря-
мое наблюдение перемещений практически невозможно и обычно кратко-
временно. Опубликованные оценки скорости движения сильно варьируют.
Также существует передвижение между лесами.
Таблица 1.1. Коэффициенты двумерной диффузии серой белки как функция от рас-
стояния I км между лесными массивами. Минимальная скорость распространения
волны Cmin км/год = 2(aiDi)1/2, ai = 0,82/год. Из [Okubo et al., 1989]
1 (км) 1 2 5 10 15 20
Di (км'2/год) 0,179 0,714 4,46 17,9 40,2 71,4
Cmin (км/год) 0,77 1,53 3,82 7,66 11,5 15,3
Для серой белки максимальный одномерный коэффициент диффузии
составляет 1,25 км2/год, двумерный — 0,63 км2/год; коэффициенты бы-
ли определены на основании индивидуальных передвижений. Однако для
перемещений между лесами эти коэффициенты могут не подходить. Если
годовое распространение серой белки происходит большей частью между
лесами, а не в пределах одного леса, эти коэффициенты слишком малы,
чтобы отображать реальное положение дел. Окубо и др. предположили, что
коэффициент диффузии серой белки может иметь порядок 10 - 20 км2/год,
а не 1 км2/год. У них есть эвристическое доказательство этого утвержде-
1.3. Модель конкуренции за распространение серой белки
23
орое мы сейчас приведем в защиту больших величин коэффициен-
м диффузии.
осмотрим группу лесных массивов, каждый из которых имеет оди-
вую площадь А гектаров (га), соседствует с четырьмя другими и от-
сягн от их на расстояние I. Предположим, что лесной массив заполнен
серыми белками с емкостью экологической ниши 10/га. Это означает, что
• лому лесу находится п = ЮЛ особей. При истинном коэффициенте
тк’жласмосги ai = 0,82/год, на следующий год лесной массив будет вме-
о 22.7А животных (так как е0,82 = 2,27), из которых 12,7 А животных
переселиться в другие места. Предполагая, что животные перейдут
- йшие леса, (12,7/4)Л = 3,175Л особей поселятся в соседнем лесу,
часть заполнится серыми белками за время г = 1,4 года (ЮЛ =
ЗД75Ле0,82т), после чего произойдет следующее расселение. Другими
ми, серые белки расселяются по соседним лесным массивам каждые
года. С [едовательно, двумерный коэффициент диффузии для серой бел-
о м окно определить следующим образом:
Di = Z2/(4 х 1,4)км2/год = Z2/5,6 км2/год. (1.31)
аблице 1.1 приведены посчитанный с помощью (1.31) коэффициент
>фузии Di как функция от Z. В статье Ульямсона и Брауна (1986)
; ,дена оценка скорости распространения серой белки, составляющая
7 км год. Следовательно, среднее расстояние между соседними лесными
вами 10 км (что разумно) даст минимальную скорость бегущих волн,
ы --ошо со ласующуюся с реальными данными.
Срав ение теоретического уровня расселения с реальными данными
Одни м из лучших источников информации о распространении серой
1 ; ритании является книга Рейнольдса [Reynolds, 1985], который
- ча эь вопрос в Восточной Англии в период с 1960 по 1981 годы. Коло-
D • и В неточной Англии серой белкой произошла относительно недавно,
ru терри^эрии графства Норфолк в 1959 году серых белок не было, а обык-
* венные более-менее встречались как в 1959 году, так и во время более
. его учета в 1971. Однако к 1971 г. серая белка занимала уже около
чины территории Норфолка.
Рейн льде с использованием квадратной сетки с ячейками 5 х 5 км
вил ряд карт, показывающих годовое распределение серых и обыкно-
•chj jx б лок в период с 1960 по 1981 годы. Основываясь на этих картах,
Vai -1MCOH и Браун (1986) рассчитали уровень расселения серой белки за
М 1981 годы. Полученный ими уровень расселения составил от'5 до
24
Глава 1
10 км в год, среднее значение — 7,7 км/год. Это значение упоминалось
выше, если использовать его в уравнении Фишера-Колмогорова для мини-
мальной скорости волны, то получим примерный коэффициент диффузии
серой белки Di = 17,9 км2/год. Таким образом, существует подтверждение
приведенной выше эвристической оценки коэффициентов диффузии.
Решения безразмерной системы (1.18) должны быть получены числен-
но, если использовать значения 7, не удовлетворяющие условию 71 + 72 =
= 2. В одномерной задаче волны качественно совпадают с ожидаемыми
из граничных условий и формы уравнений, даже при взаимно независи-
мых значениях 7. Для серых белок будет существовать волна продвиже-
ния, качественно совпадающая с типичной волной Фишера-Колмогорова,
тогда как для обыкновенной белки будет существовать волна отступле-
ния (фактически зеркальное отражение); эти результаты показаны у Оку-
бо и др. Колонизация, конечно же, происходит в двумерном пространстве,
для которого аналитических решений распространения волновых фронтов
не существует — это очень сложная проблема. В особом случае радиаль-
но симметричного расселения серой белки, скорость захватнической вол-
ны меньше, чем в соответствующем одномерном случае (благодаря члену
(l/r)(5#i/5r) и эквиваленту $2 в лапласиане). Численные решения найти
относительно просто. Мы начали с маленькой рассеянной популяции серой
белки в области, преимущественно заселенной обыкновенной белкой. Эти
маленькие области серых белок начали увеличиваться, сливаться с другими
областями серых белок и в конце концов полностью вытеснили популяцию
обыкновенных белок.
Базовая модель распространения популяции путем диффузии и роста
типа модели Фишера-Колмогорова берет начало в исходном источнике, ко-
торый радиально распространяется, в конце концов становясь одномерной
волной, так как член (1/т)(Э01/Эг) стремится к нулю при г —► оо. То же са-
мое происходит и в описанной выше модели, хотя конкурентные волны про-
движения более медленные. Это неудивительно, если принять во внимание
то, что эффективный коэффициент рождаемости серых белок меньше, чем
логистический рост. Существует большое количества карт (ссылки смотри
в [Okubo et al., 1989]), описывающих продвижение серых белок и отступ-
ление обыкновенных, начиная с 1930 года. Поведение, представленное на
рисунке 1.5, дает хорошее представление об основных структурах. Значе-
ния параметров были основаны на подробном обзоре Рейнольдса. Однако
параметры, а значит, и ход конкуренции неизбежно зависят от климата,
плотности деревьев, их типа и так далее. По-видимому, многочисленные
особенности вытеснения обыкновенных белок серыми нашли место в этой
простой модели конкуренции. Также этот случай можно рассматривать как
1.3. Модель конкуренции за распространение серой белки
25
Рис. 1.5. а, Ь. Двумерное численное решение безразмерных модельных уравне-
ний (1.18) для прямоугольника 4.9 х 2.4 с условием нулевого потока на грани-
цах. Сначала обыкновенные белки заселяют область с единичной нормализованной
'плотностью, с небольшими вкраплениями серых белок с плотностью 0.1 в точках
(1.9, 0.4), (3.9, 0.4), (2.9, 0.9) и (2.4, 1.4). (а) Поверхность, показывающая решение
в момент времени t = 5; базовая плотность серых белок — 0.0, обыкновенных —
1.0. Решения в последующие моменты времени: (b) t = 20, (с) t = 20, (d) t = 30.
По мере эволюции системы плотность серых белок начинает увеличиваться, и они
начинают распространяться, в то время как обыкновенные белки отступают. В кон-
це концов серые вытесняют обыкновенных белок. Значения параметров: 71 = 0.2,
= 1.5, а = 0.82/0.61, к = 1 (2?1 = D2 = 0.001). Из [Okubo et al., 1989] ’
26
Глава 1
Рис. 1.5. с, d (продолжение)
практический пример конкурентного исключения, описанного в главе 5 то-
ма I.
1.4. Распространение организмов, созданных методами
генной инженерии
В настоящее время все чаще используют технологии рекомбинантных
ДНК для модификации растений (и животных) с тем, чтобы они выполняли
специфическую сельскохозяйственную функцию. Однако все больше бес-
покойства вызывает возможное нарушение экосистемы такими генетически
1.4. Распространение организмов
27
« 'рованными организмами или даже их воздействие на климат. Ис-
я пространственно-временной динамики генетически модифици-
организмов в естественной среде приобретают все большую ак-
жж стъ. Ученые, по-видимому, не пришли к единому мнению касатель-
а и ограничения распространения генетически модифицированных
ов. Например, фруктовые деревья были модифицированы таким
• t ч, чтобы убивали вредителей, садящихся на их листья. Также изу-
- способы создания деревьев, очищающих загрязненную почву. Ко-
гибридные растения широко использовались в течение длительного
цгсмени, но без прямого вмешательства генной инженерии. В еще более
речивом случае генетически модифицированных (а также клониро-
ам ы х) животных мы сталкиваемся с другими серьезными опасностями.
олгзование, связанное с выращиванием органов для пересадки чело-
век . т авит различные эпидемиологические проблемы. Однако как бы ни
вали луддиты, генетические манипуляции с растениями и живот-
ш мн (включая человека) вошли в употребление.
Одна из главных задач, связанных с генетически модифицированными
<м 1ми, — понять, насколько далеко и быстро они могут распростра-
в связи с различными экологическими сценариями и планами управ-
Беспристрастная оценка степени риска, связанного с появлением та-
«] л фганизмов, позволила бы развить стратегии эффективного сдержива-
массового распространения. До сих пор имеется мало надежной
ественной информации для оценки скорости распространения и ана-
можных стратегий сдерживания. Первые шаги в этом направлении
сззеланы Крайвагеном с сотр. [Cruywagen et al., 1996].
Генетически модифицированные микроорганизмы особенно хорошо
жхщ к тся математическому анализу, поскольку они постоянно размножа-
ю с я, не обладают сложным поведением, и динамика их популяций опи-
си вас I ся простыми моделями. Примером такого микроорганизма является
Pteuvomonas syringae (ice munus bacteria}, которая помогает смягчить холо-
нее : ювреждение зерновых культур, заселяя листву и вытесняя вызываю-
щие холодовое повреждение штаммы Pseudomonas syringae [Lindow, 1987].
В этом параграфе мы построим модель, позволяющую получить ко-
ественные данные о пространственно-временном распределении гене-
ически модифицированных организмов в пространственно гетерогенной
среде; мы будем следовать работе [Cruywagen et al., 1996]. Мы получим ин-
формацию о риске взрывного распространения искусственной популяции
ю исходной точки, оценив скорости распространения и роста исследуе-
мого организма, а также конкурирующих видов. Мы обратим особенное
внимание на то, может ли распространение сдерживаться географическими
28
Глава 1
барьерами, например водой, полями различных культур или просто участ-
ком пустоши.
В качестве базовой модели мы выберем систему двух конкурирующих
и диффундирующих видов, ту самую, которую мы использовали в преды-
дущем параграфе для описания распространения серой белки в Британии.
Как мы видели, эта модель объясняет, почему внесенная извне серая белка
захватывала пространство за счет местной обыкновенной белки, популяции
которой исчезали в областях конкуренции видов.
Большинство моделей заселения рассматривают заселение как бегу-
щую волну, движущуюся в однородной среде. Однако поскольку в среде
существуют неоднородности (природные или искусственные), такая ситуа-
ция почти никогда не встречается. Неоднородность не только представляет
собой очевидное свойство природы, похоже, что она является одним из
наиболее важных факторов, влияющих на динамику популяции.
Первая работа по анализу распространяющегося фронта волны в ге-
терогенной неограниченной среде обитания для уравнения Фишера-
Колмогорова, описывающая один вид с логистическим ростом популяции
и распространением в пространстве, принадлежит Shigesada с соавт. (1986)
(см. также книгу [Shigesada & Kawasaki, 1997]). Здесь же мы опять исполь-
зуем модель конкуренции Лотки-Вольтерра с диффузией для моделирова-
ния популяционной динамики природных микроорганизмов и конкурирую-
щих с ними искусственных микроорганизмов. Однако мы модифицировали
эту модель, чтобы учесть пространственно неоднородное окружение, пред-
полагая существование областей с периодической структурой, состоящих
из хороших и плохих участков. Хорошие участки обозначают благоприят-
ные регионы, где могут появляться микроорганизмы, в то время как плохие
участки моделируют неблагоприятные барьеры, подавляющие распростра-
нение микроорганизмов. В особенности нас интересуют условия заселения
и сдерживания популяции генетически модифицированных организмов.
Хотя цель нашего обсуждения — определить условия распростране-
ния генетически модифицированных организмов, эти модели и их анализ
применимы также и в случае внедрения других экзотических видов, когда
целью является их сдерживание или в некоторых случаях намеренное их
распространение.
Пусть Е(х, t) — численность модифицированных микроорганизмов,
и N(x,t) — ^модифицированных. Здесь мы рассматриваем только одно-
мерный случай. Мы используем классическую динамику Лотки-Вольтерра
для описания конкуренции между нашими модифицированными и природ-
ными микроорганизмами и позволим ключевым параметрам варьировать
по пространству, отражая неоднородность среды. Таким образом, модель
1.4. Распространение организмов
29
т системы имеет вид
— = — D(x) — + rEE\G(x) - аЕЕ - bEN],
ot ох у ох /
ON д Л, ч
“^7 = d(x)~^r
ot ох у ох )
(1-32)
(1.33)
+ nv7V[0(z) - ajvTV - bNE],
К D х) и d(x) представляют собой пространственно-зависимые диффузн-
ое коэффициенты гЕ и т/у — естественные скорости роста организмов,
араметры нормированы таким образом, чтобы максимальные значе-
ункций G(x) и g(x), определяющих соответствующие емкости среды,
и равны единице. Положительные параметры аЕ и а;у отражают эф-
фект внут твидовой конкуренции, в то время как Ье и 5/v представляют
ко эфициенты межвидовой конкуренции.
В настоящем параграфе мы моделируем неоднородность среды, пред-
ав что диффузия и емкости среды D(x), d(x), G(x) и g(x) варьируют
о ространству периодическим образом. Мы принимаем, что I — период
^ранственных колебаний. По определению,
D(x) = D(x + Z), d(x) = d(x + Z),
G(x) = G(x + Z), g(x) = g(x + Z).
(1-34)
Мы предполагаем, что первоначально в системе отсутствуют моди-
фицированные организмы, то есть E(x,G) = 0, следовательно, популяция
?ирс щых микроорганизмов ЛГ(я,0) удовлетворяет уравнению
(d(x)^\ + rNN(g(x) - aNN) = 0.
OX у ox J
(1.35)
Модифицированные организмы затем появляются в некоторой точке, ко-
торую мы принимаем за начало отсчета. Начальное распределение E(x,f)
* федставлено начальными условиями
Е(ж,0) =
Н>0
0
если |ж| хс
если |ж| > хС)
(1.36)
где Н — положительная постоянная.
Чтобы реализовать идею о благоприятных и неблагоприятных участ-
ках пространства, представим себе среду, состоящую из двух типов од-
нородных участков, скажем, участок 1 длиной Zi, благоприятный участок,
30
Глава 1
и участок 2 длиной Z2, неблагоприятный, идущие поочередно вдоль оси х,
так что I = Zi +12. В неблагоприятных участках диффузия и емкость среды
для организма меньше, чем в благоприятных участках. Это означает, что
неблагоприятный участок представляет собой враждебную среду, которая
ограничивает рост популяции либо предотвращает ее распространение. Со-
ответственно, функции D(x); d(x), G(x) и д(х) являются периодическими
функциями от х. На участке 1, где ml < х < ml + Zi, т = 0,1,2,...,
D(x) = Dx > 0, d(x) = dx > 0, G(z) = 1, g(x) = 1 (1.37)
и на участке 2, где ml — I2 < х < ml, т = 0,1,2,...,
D(x) = D2> 0, d(x) = d2 > 0, G(x) = G2, tf(x) = 92- (1.38)
Поскольку участок 1 благоприятен,
Di D2) di > cfo 1 > G2, 1 > 92- (1.39)
Рисунок 1.6 представляет пример того, как диффузия модифицированных
микроорганизмов может варьировать по пространству.
Рис. 1.6. Распределение в пространстве коэффициента диффузии генетически моди-
фицированных микроорганизмов, D(x), в периодическом окружении. Имеются два
типа участков: благоприятный участок длины Zi, или участок 1, с ббльшим коэффи-
циентом диффузии, и неблагоприятный участок длины I2, или участок 2, с меньшим
коэффициентом диффузии
1.4. Распространение организмов
31
На границах между участками, скажем, при х = Xi, с учетом
Х2т = Я2т+1 = + h ДЛЯ 7П = 0, ±1, ±2, . . . (1.40)
плотности популяций и потоки непрерывны, так что
lim E(x,t) = lim E(x,t),
X—x—*X-
lim TV (я, t) = lim 7V(z,t),
x—x—>x~
dE(x,t)
hm D(x) ——— = hm D(x) ———,
x—►x^’ uX x—>x^ uX
.9N(x,t) .. 9N(x,t)
hm d(x)----------= hm d(x)------------.
x—>x+ dx x—>x~ их
Таким образом, математически задача определена. Мы хотим ответить
на следующие ключевые вопросы: (i) при каких условиях модифицирован-
ные штаммы будут успешно заселять среду в случае их низкой концентра-
ции? и (ii) если произошло успешное заселение, будет ли искусственный
вид доминировать над природным, или два вида будут сосуществовать? Мы
будем следовать Shigesada с соавт. (1986) и рассматривать задачу в беско-
нечной области пространства, предполагая, что диффузия и емкость среды
различны для участков различного типа. Мы сконцентрируем свое внима-
ние на устойчивости системы к заселениям, начинающимся с очень неболь-
шого числа модифицированных организмов. Математически это означает,
что мы можем использовать линейный анализ пространственно-временных
возмущений в окрестности стационарных состояний.
Приведение системы к безразмерному виду
Обезразмерим систему, вводя
/ \ !/2
( ГЕ \
е = оеЕ, п = a^N, t* = геЪ х* = х I — I ,
\Ь'1/
= о-Ы = ®, г = —, 7. = ^, 7„ = ^,
D\ D\ те QN аЕ
(X 1/2 / \ 1/2 / \ 1/2
й) • !’ = ,1(й) ' !5-'2(й) <141)
32
Глава 1
Безразмерные уравнения модели, в которых мы для удобства опускаем звез-
дочку, приобретают вид
где
де _ д
dt дх
дп _ д
dt дх
= { О
Г (L
= 1
I “2
+ e[G(x) -е-7еп],
+ rn[g(a:) -п-7пе],
(1-42)
(1-43)
если ml < х <ml + l\
если ml — I2 < x < ml,
если ml < x < ml -I- /1
если ml — I2 < x < ml,
(1.44)
и функции G(x) и g(x) такие же, как раньше (см. (1.37)—(1.39)).
На границах между участками х = Xi, где Xi = ml при г = 2т и Xi =
= ml + Zi при г = 2т + 1 (т = 0,1,2,...), безразмерные условия имеют
вид
lim e(z,t) = lim e(x,t), lim n(x,t) = lim_n(x,t) (1-45)
x—x—>x~ x—>x+ x—>x~
de(x,t) , de(x,t)
hm D(x)—7; = hm D(x)— ,
x^x+ dx x^x~ dx
dn(x,t) , dn(x,t) . .
hm d(x)——- = hm d(x)— ---------- (1.4b;
x_^x+ dx x^x- dx
для всех целых г.
Условия сдерживания для случая с отсутствием мозаичности
В случае, когда вся область благоприятна, длина неблагоприятных
участков равняется нулю, I2 = 0. Поэтому везде D(x) = 1, d(x) = d\,
G(x) = 1 и g(x) = 1. Это приводит к модели конкуренции Лотки-Вольтерра
с диффузией, рассмотренной нами в предыдущем параграфе.
Начальное стационарное состояние сводится к ei = 0, ni = 1, которое
в дальнейшем мы будем называть стационарным состоянием с доминиро-
ванием природного вида. Существует два других стационарных состояния:
с доминированием вида-захватчика, когда модифицированные организмы
1.4. Распространение организмов
33
млс гняют природных, то есть в2 = 1, П2 = 0, и стационарное состояние
еств.»ванием видов, представленное соотношениями
7п - 1 7е - 1
-------7’ 713 ~ -------7*
7п7е “ 1 7п7е “ 1
(1-47)
еднее соотношение, разумеется, имеет смысл только тогда, когда оно
Ж1гтел1 но, то есть либо если 7е < 1 и 7n < 1, как в случае слабой
•ежвидовой конкуренции, либо если > 1 и 7n > 1, что представляет
луч ай сильной межвидовой конкуренции для обоих видов. Триви-
ое нулевое стационарное состояние здесь не имеет реального смысла,
в анного типа взаимодействий не имеется других решений, стационар-
ы 1 ю Тьюрингу, то есть тех, для которых выполняется условие нулевого
• на границе.
в случае с конкуренцией обыкновенной и серой белки, здесь воз-
решения типа бегущей волны, соединяющей стационарное состо-
। с доминированием природного вида (ei, ni) и состояние с домини-
> «ан нем вида-захватчика (в2, пг) или состояние сосуществования (вз, П3).
Тж е pei ?ния относятся к волнам заселения микроорганизмов, ведущим
нению природного вада либо к новому стационарному состоянию
с жныией численностью популяции природного вида.
Обыч 1ый линейный анализ устойчивости в окрестности начального
.'вцмонариого состояния с доминированием природного вида, (ei,ni) дает
> /1Я, при которых заселение состоится. Если искать решения линеари-
квяной системы в виде elkx+Xt, то получим дисперсионное соотношение
вляем в качестве упражнения)
A(fc2) = i [-b(fc2) ± v/62(fc2) - 4c(fc2)], (1.48)
сж
Ь(к2} = k2(d\ 4-1) 4- (7е - 1) 4- г,
с(А;2) = d\k* 4- [7е - 1 4- т\к2 4- г(7е - 1). (1-49)
Стационарное состояние с доминированием природного вида линейно
игу ст йчиво, если существует такое к2, что А(&2) > 0. Из дисперсионного
: отношения мы можем видеть, что если уе > 1, то начальное стацио-
< ное с стояние всегда линейно устойчиво, так как Ъ(к2) и с(к2} всегда
• ‘тожительны. Однако если 7е < 1, то тогда существуют значения к, для
«лторых это стационарное состояние неустойчиво, и заселение искусствен-
ного вида, е, увенчается успехом.
34
Глава 1
Если теперь мы линеаризуем систему в окрестности других стацио-
нарных состояний, мы сможем определить их устойчивость сходным об-
разом (еще одно упражнение). Стационарное состояние с доминированием
вида-захватчика, (62,712), устойчиво при уп > 1 и неустойчиво при уп < 1.
Стационарное состояние с сосуществованием видов, (ез, пз), устойчиво, ес-
ли 7П < 1 и 7е < 1, и неустойчиво, если уп > 1 и уе > 1. Если уе < 1 < уп
или 7n < 1 < 7е, стационарное состояние с сосуществованием не имеет
реального смысла, так как либо ез, либо пз в (1.47) становятся отрицатель-
ными. Тривиальное стационарное состояние всегда линейно неустойчиво,
так как в отсутствие местного вида могут заселиться как природный, так
и искусственный штаммы или оба штамма.
Поскольку мы уже рассматривали бегущие волны заселения в преды-
дущем параграфе, не будем здесь повторяться. В итоге, если стационар-
ное состояние с доминированием природного вида неустойчиво, то ко-
гда 7е < 1, существует бегущая волна, соединяющая состояние с при-
родным доминированием и состояние с доминированием искусственного
штамма, но только при условии уп > 1. С другой стороны, бегущая волна,
соединяющая состояние с доминированием природного штамма и состоя-
ние сосуществования видов, возникает только в случае уп < 1. Численные
решения для случая уе < 1 и уп < 1 аналогичны изображенным на рисун-
ке 1.5.
Требование, чтобы состояние с доминированием природного вида бы-
ло неустойчивым, то есть уе < 1, означает, в терминах наших исходных
размерных переменных, определенных в (1.41), что эффект внутривидовой
конкуренции для природного вида должен превосходить влияние межвидо-
вой конкуренции на искусственный вид.
Если 7n > 1, это ведет к доминированию вида-захватчика, и, в тер-
минах исходных размерных параметров, это происходит, когда увеличение
плотности модифицированного вида подавляет рост популяции природного
вида в большей степени, чем скорость роста своей собственной популяции.
В случае уп < 1 ситуация меняется на обратную; мы снова имеем в виду
переменные из (1.41).
Если же, с другой стороны, состояние с доминированием природного
вида устойчиво, уе > 1, то возможно, что одновременно с этим устойчиво
и стационарное состояние с доминированием вида-захватчика, если уп > 1.
Это совпадает с условиями неустойчивости стационарного состояния с со-
существованием видов. В этом случае устойчивость состояния с домини-
рованием природного вида зависит от начальных условий (1.36). Если Н
представляет собой малое возмущение около е = 0, то состояние с домини-
рованием природного вида до конца остается устойчивым стационарным
1.4. Распространение организмов
35
пением. Однако [Cruywagen et al., 1996] с помощью численных экспе-
р ментов обнаружили, что для очень больших возмущений, соответствую-
- огромной начальной численности е, возникают бегущие волны, и ко-
им чм решением становится стационарное состояние с доминированием
-захватчика. Таким образом, сдерживание может быть гарантировано
хха всех стратегий начального внедрения искусственных организмов толь-
о • случ »е 7е > 1 и 7П < 1.
Если мы будем рассматривать всю область пространства как небла-
~рия/ ную и положим 1± = 0 вместо I2 = 0, то получим аналогичные
результаты. В этом случае, однако, ненулевые стационарные состояния от-
^гчаются от прежних. В стационарном состоянии с доминированием при-
рсго 4ида ei = 0, п\ = (?2, в стационарном состоянии с доминированием
. затчика е2 = G2, п2 = 0, в то время как стационарное состояние
ствованием имеет вид
7пС2 - 92 Уе92 ~ G2
ез =---------г-, пз =---------г-
7е7п “ 1 7е7п “ 1
(1.50)
овия устойчивости теперь определяются тем, меньше или боль-
7П, чем G2//72 и /72/G2 соответственно: состояние с сосущество-
видов устойчиво, все остальные стационарные состояния неустой-
ффузия, варьируемая по пространству
к и выше, мы снова выполним линейный анализ устойчивости
лности различных стационарных состояний, но теперь учтем из-
<е диффузии в пространстве, то есть рассмотрим случай, когда моза-
ь отражается на диффузионных функциях. Здесь мы исследуем толь-
1ь, как варьирование диффузионных коэффициентов в пространстве
на способность генетически модифицированных видов к заселению.
словия заселения
1 ачальное стационарное состояние с доминированием природного ви-
аа — ei,ni), где €1 = 0, и в зависимости от функции д(х) либо ni = 1,
Qi является периодической функцией от х с периодом, соответствую-
тлине участков.
Сак и в первом случае, давайте предположим, однако, что д(х) = 1, так
1 теперь не зависит от х: это значительно упрощает задачу. [Cruywagen
1996] рассматривает гораздо более сложную задачу, когда д(х) явля-
периодической функцией от х.
36
Глава 1
Чтобы определить устойчивость начального стационарного состояния,
линеаризуем систему в окрестности (ei,ni) = (0,1) и получим
де д (ч Зе\ Гх>/ ч ,
(1-51)
(1-52)
где е и п теперь представляют собой малые отклонения от стационарного
состояния (щ, 61) (|е| 1, |n| 1).
Здесь мы можем определить устойчивость системы, просто глядя на
уравнение для искусственного вида (1.51), так как оно не зависит от п. Это
сводит задачу о линейной устойчивости к анализу уравнений
Зе д2е н ,
зГ = з^2 + “ 7е1 на
Зе д2е
=£>2^2+е[с2-7е] на участке 2.
(1.53)
(1-54)
Подстановка е(х, t) = е xtf(x) в эти уравнения дает характеристическое
уравнение вида
^(п(х)<)+[ад-7е + л]/ = о,
ах \ ах J
(1.55)
которое известно как уравнение Хилла. Здесь, согласно нашим определени-
ям, и G(z)—7е, и D(x) — периодические функции с периодом I. Существует
общепринятая теория поведения решений уравнения Хилла, изложенная во
многих учебниках по обыкновенным дифференциальным уравнениям.
Из теории уравнения Хилла с периодическими коэффициентами из-
вестно, что существует монотонно возрастающая бесконечная последова-
тельность вещественных собственных значений А,
—оо < Ao < Al А2 < Al А2 A3 А4 < ...,
(1.56)
для которых это уравнение имеет ненулевые решения. Решения имеют пе-
риод I тогда и только тогда, когда А = А;, и период 21 тогда и только тогда,
когда А = Хг. Далее, решение, соответствующее А = Ао, не содержит нулей
и глобально неустойчиво (по пространству) в том смысле, что f —> 00 при
|х| —* оо; это подробно обсуждается в работе [Shigesada et al., 1986]. Более
1.4. Распространение организмов
льнэе изложение теории можно найти, например, в книге Коддингтона
евинсона [Coddington & Levinson 1972].
Итак, устойчивость стационарного состояния с доминированием при-
годного вида для системы уравнений в частных производных (1.53)
a i 1.54) определяется знаком Aq. Если Aq < 0, тривиальное решение (1.55)
Ь = 0 .инамически неустойчиво, и если Ао > 0, динамически устойчиво.
ruywigen et al., 1996] определили интервал значений Ао, которые обеспе-
w лют требуемые нами условия сдерживания, которые мы сейчас выведем.
О г эеделив функцию
0(.) , ад -
(1-57)
г«ем написать (1.55) в виде
dx уJ + 7е 4" A f — 0.
(1.58)
начала мы должны рассмотреть уравнение
— ( D(x) — ) + [ст + Q(a;)]zz = 0,
dx у dx j
(1.59)
с D(x) и <Э(ж) — периодические функции с периодом I и D(x) > 0. Из
фивсден того выше решения уравнения Хилла мы знаем, что периодиче-
решение и(х) = Uq(x) с периодом I, соответствующее наименьшему
. <<твенному значению а = сто, нигде не обращается в ноль. Мы можем
лазать, что и0(х) > 0 для всех х, и затем определить интегрирующий
миожител э h(х) как
/г(я) = Inuq(x). (1.60)
dx
Нод h(x) представляет собой периодическую функцию с периодом I и яв-
. ся решением уравнения
/[ад/гСг)] + D(x)h2(x) = -ао - Q(x). (1.61)
dx
Если пр ^интегрировать это уравнение по одному периоду длиной I, полу-
чим
r(C+i)z
/ D(x)h2(x) dx = -laG для вещественных С,
Xi
(1.62)
38
Глава 1
так как £)(#), h(x) и Q(x) периодичны. Таким образом, сто = 0, если инте-
грал от h2(х) равен нулю, иначе сто < 0, так как D(x) > 0.
Теперь, поскольку
/(С+1)*
/ Q(x)dx = 0 для произвольного вещественного С (1.63)
Ja
и сравнивая (1.58) и (1.59), а также используя только что полученный ре-
зультат, получим неравенство:
+ (1.64)
Итак, теперь у нас есть следующее достаточное условие для того, что-
бы До < 0, и, следовательно, чтобы система (1.53) и (1.54) была неустой-
чивой:
(l-7e)/l>(7e-G2)i2. (1.65)
Здесь возможны три варианта. Напомним, что G2 < 1.
В случае, когда уе > 1 > G2, стационарное состояние с доминирова-
нием устойчиво как в благоприятных, так и в неблагоприятных участках,
если они рассматриваются сами по себе. Обратимся снова к приведенному
выше подробному обсуждению условий устойчивости для благоприятных
и неблагоприятных участков (заметьте, что здесь д2 = 1). Хотя это и ка-
жется возможным, нельзя заключить из (1.65), что стационарное состояние
с доминированием природного вида будет устойчиво в полной задаче, так
как это всего лишь достаточное условие неустойчивости.
С другой стороны, когда 1 > G2 > 7е, стационарное состояние с доми-
нированием природного вида неустойчиво на участках обоих типов, если
они рассматриваются сами по себе. Однако из (1.65) следует, что стацио-
нарное состояние с доминированием природного вида неустойчиво и в за-
даче для всей рассматриваемой области. Итак, если емкость среды для мо-
дифицированных микроорганизмов на неблагоприятном участке (значение
которой отражает G2) превосходит их потери в результате межвидовой кон-
куренции с природными организмами (величина 7Д то искусственные ор-
ганизмы всегда заселяются.
Однако если 1 > > Gq, стационарное состояние с доминировани-
ем природного вида неустойчиво на благоприятном участке и устойчиво на
неблагоприятном участке, если рассматривать их изолированно друг от дру-
га. Какого типа участок будет обуславливать действительную устойчивость
стационарного состояния с доминированием природного вида, зависит от
1.4. Распространение организмов
39
относительного размера участков, что можно видеть из неравенства (1.65).
При увеличении длины благоприятного участка, Zi, и/или уменьшении дли-
ны неблагоприятного участка, Z2, стационарное состояние с доминировани-
ем природного вида становится неустойчивым, так что происходит вторже-
ние. Таким образом, (1.65) не является необходимым условием неустойчи-
вости и поэтому не обеспечивает точного критерия для определения устой-
чивости стационарного состояния с доминированием природного вида.
Мы начнем с нахождения решений (1.53) и (1.54) отдельно для каждо-
го типа участка. Поскольку мы ожидаем периодические решения, восполь-
зуемся разложением в ряд Фурье, чтобы найти их.
На участке 1 после некоторых алгебраических преобразований полу-
чаем решение
оо
е(х, t) = Aie~yit cos
г=0
Zi \ ‘
х - — - т/) V1 - 7е + Аг ,
Z /
(1.66)
в то время как на участке 2 имеем
оо
е(х, t) = Bie~Xit cos
г=0
£?2 ~~ 7е + Аг
D2
(1-67)
где Ai и Bi — постоянные.
При учете условий непрерывности (1.45) и (1.46) должны выполнять-
ся следующие равенства:
а/1 -7е + Ai tg (у а/1 - 7е + Ai) =
,----------------------------------- Z ,-------------------\ (1.68)
п /С*2 — 7е + Аг I 12 / С?2 — 7е + Аг \ .
= -----Di------te ( 2 V-------D,------J
для i = 0,1,2,.... Если выражения в квадратных скобках становятся отри-
цательными, мы должны использовать тождества
tgzz = ztghz, arctgzz = zarctghz. (1.69)
Конечно же, нас интересует знак наименьшего собственного значе-
ния, А = Ао, которое удовлетворяет последнему равенству. Легко показать,
что Ао отрицательно тогда и только тогда, когда выражения 1 - 7е + Ао
и G2 — 7е + Ао, встречающиеся в квадратных скобках, имеют противопо-
ложные знаки. Так как по определению G2 < 1, это может иметь место
40
Глава 1
только если < 1. Таким образом, для случая пространственно одно-
родных коэффициентов необходимое условие неустойчивости стационар-
ного состояния с доминированием природного вида, благодаря которой воз-
можно вторжение искусственного вида, заключается в том, чтобы влияние
межвидовой конкуренции на искусственный вид, Ье, было меньше влия-
ния внутривидовой конкуренции, адг, на природный вид (см. безразмерные
переменные (1.41)).
Если G2 > 7е, то Ао отрицательно, и заселение произойдет вне за-
висимости от других параметров и размеров участков, как мы обсуждали
выше. Однако если G2 < 7е < 1, тогда в зависимости от значений различ-
ных параметров Ао может быть как положительным, так и отрицательным.
Рассмотрим этот случай, в котором стационарное состояние с доминирова-
нием природного вида неустойчиво на благоприятном участке и устойчиво
на неблагоприятном участке, более подробно. Как было показано выше,
в этом случае становятся важны относительные размеры участков.
При критическом значении Ао = 0 выполняется следующее равенство:
h lie ~ G2
2 V D2
(1-70)
из которого мы можем определить критическую длину, участка 1:
7* 2 /Дг(7е — G2) , f I2 /7е — G2 1 . .
11 = п-------arctg V—------------tgh < — J—--------S . 1.71
V 1 — 7е |_V 1 “73 ( 2 V D2 J
При Zi < / J стационарное состояние с доминированием природного ви-
да должно быть устойчиво, так как Ао положительно, в то время как
при /1 > /* Ао будет отрицательно, и стационарное состояние с домини-
рованием природного вида — неустойчиво. Итак, как показано нами ранее
в этом параграфе, вид-захватчик успешно заселится, если благоприятный
участок будет достаточно велик по сравнению с неблагоприятным участ-
ком.
Заметим, что при стремлении I2 к бесконечности граничная кривая
приближается к асимптоте:
lim h(/2) = = 2 arctg (1 J2)
Z2—00 V1 - 7е У 1 - 7е
Таким образом, вторжение произойдет независимо от размера неблагопри-
ятного участка, если Ц If. Далее, так как
,т _ 2 arctg 00 _ 7г
1 VI-7е VI - 7е ’
(1-73)
1.4. Распространение организмов
41
заселение произойдет вне зависимости от значений I2, G2 (< 7е) и
если 1^1™. Область устойчивости относительно li и I2 для случая, когда
G2 < показана на рисунке 1.7(a).
Сходным образом мы можем нарисовать кривую устойчивости в ко-
ординатах 7е~/2. Мы показали, что если 7е < G2, заселение будет проис-
ходить всегда, независимо от длины участка 2 (I2). Однако при дальней-
шем увеличении 7е, когда уе становится больше G2, кривая устойчивости
приходит из бесконечности при некотором критическом значении 7в = 7^.
Асимптота этой кривой, 7^, может быть получена из следующего нелиней-
ного соотношения:
Z,^-G2)=tg2A7T-^Y (1.74)
1 7е \ z /
Область стабильности показана на рисунке 1.7(b). Заметим, что при увели-
чении li в сторону 1^, кривая устойчивости будет появляться при все более
высоких значениях 7^, в то время как при li Zf кривая устойчивости
вообще не появится.
Свойства графика устойчивости в координатах G2-I2 аналогичны
свойствам графика в координатах 7е-/2- При G2 > 7е заселение произой-
дет, однако при уменьшении G2 в области G2 < 7е кривая устойчивости
придет из бесконечности при асимптотическом значении
G2=7e + 2^tg2f-^vT^7). (1.75)
Скорость диффузии модифицированного вида на благоприятном участ-
ке (участок 2) также играет важную роль в определении устойчивости ста-
ционарного состояния с доминированием природного вида, если /i < if.
Для достаточно малых значений D2 заселение происходит независимо от
значения /2- Биологически это означает, что диффузия в неблагойриятном
участке настолько мала, что ее влияние на благоприятном участке мини-
мально. Однако при увеличении D2, кривая устойчивости выходит из бес-
конечности при критическом асимптотическом значении D2 = D^, при
этом
^2 = ^—>tg2(Ayi^;). (i.76)
7е - G2 \ 2 7
С другой стороны, при £>2 —► оо кривая устойчивости приближается
к асимптоте при 1%. Поскольку из (1.70)
£>2
-----— arctgh
7е - <?2
(1-77)
42
Глава 1
Рис. 1.7. Диаграмма устойчивости для стационарного состояния с доминированием
природного вида, полученная из (1.70), для системы с периодическим в простран-
стве распределением коэффициентов диффузии и емкости среды для популяции
сконструированных организмов. Граничные кривые обозначены сплошными лини-
ями, асимптоты — пунктирными, (а) Плоскость (Z1J2) при D2 = 0.5, 7е = 0.75,
G2 = 0.5. (Ъ) Плоскость (7е,^2) при £>2 = 0.5, h = 1.0 и G2 = 0.5. (с) Плос-
кость (P2J2) при 7е = 0.75, h = 1.0 и G2 = 0.5. Алгебраическое выражение для
асимптот приводится в тексте. Из [Cruywagen et al., 1996]
1.4. Распространение организмов
43
и применяя правило Лопиталя, получаем
lim Z2(JD2) = ^ = ^S£tg(4v/i^%\ (1-78)
2?2->оо 7е — G2 \ 2 /
Поэтому при I2 < 12 модифицированные микроорганизмы заселяются при
любой скорости диффузии. На рисунке 1.7(c) показан график устойчивости
в координатах £>2-^2-
Мы можем заключить, что для уе < 1 необходимыми условиями сдер-
живания является требование G2 < а также
h<ll l2>lc2, G2<Gc2, D2>Dc2. (1.79)
Эти неравенства показывают, что сдерживание может быть гарантировано
как понижением или G2, так и повышением 7е, D2 или 12. Вспомним из
вышесказанного, что 7е < 1 подразумевает неустойчивость стационарно-
го состояния с доминированием природного вида в благоприятном участке,
в то время как, с другой стороны, G2 < 7е предполагает, что оно устойчиво
в неблагоприятном участке. Однако простейший способ обеспечить устой-
чивость стационарного состояния с доминированием природного вида —
удерживать уе > 1, как мы обсуждали выше.
Необходимо отметить здесь, что линейная устойчивость обсуждалась
нами для всей мозаичной области в целом. И хотя заселение произо-
шло где-то в рассматриваемой области, может случиться, что в зависи-
мости от начальных условий оно имеет локальный характер и в дей-
ствительности в определенном участке подавлено. Такой случай возможен
при 1 > 7е > G2. Хотя стационарное состояние с доминированием природ-
ного вида может быть устойчиво в полной задаче, оно локально неустой-
чиво на благоприятном участке. В некоторых случаях возможно локальное
заселение благоприятного участка, являющееся следствием малых началь-
ных возмущений е на этом участке. [Cruywagen et al., 1996] рассматривают
такой пример.
Мы только что нашли условия устойчивости стационарного состояния
с доминированием природного вида, (ei,ni). Существуют еще три стаци-
онарных состояния, нулевое стационарное состояние, (во,по), стационар-
ное состояние с доминированием вида-захватчика (62,712) и стационарное
состояние с сосуществованием видов (вз,пз). Мы можем определить, бу-
дет ли решение и при каких условиях эволюционировать в какое-либо из
этих стационарных состояний. Понятно, что в этих случаях ожидаются ре-
шения типа бегущей волны, соединяющей неустойчивое стационарное со-
стояние с доминированием природного вида и другое стационарное состоя-
ние. [Cruywagen et al., 1996] проанализировали эти стационарные состояния
44
Глава 1
способом, сходным с вышеописанным, и показали, что соблюдение нера-
венств 7е > 1 и 7П < 1 — единственный способ сдерживания, безопасный
при любых начальных плотностях искусственных организмов. Сравнивая
результаты с результатом, полученным выше, мы видим, что варьирование
диффузии не влияет на условия устойчивости.
[Cruywagen et al., 1996] также рассмотрели эффект варьирования емко-
сти среды, полагая, что G(x) и д(х) периодичны в пространстве, что озна-
чает пространственную периодичность решений, соответствующих всем
трем ненулевым стационарным состояниям. Определение их устойчивости
затруднительно, поэтому они использовали метод возмущений, чтобы най-
ти приблизительные условия устойчивости.
Хотя модель [Cruywagen et al., 1996] на самом деле слишком проста,
чтобы быть правдоподобной, она определяет несколько ключевых вариан-
тов влияния неоднородной среды на заселение в системах с конкуренцией.
Несмотря на относительную простоту, подробный анализ весьма громоздок
и требует большого объема вычислений. [Cruywagen et al., 1996] состави-
ли достаточно сложную сводную таблицу приближенных предсказаний со-
существования, вытеснения и заселения для генетически модифицирован-
ных микроорганизмов, конкурирующих со штаммом дикого типа, в терми-
нах различных параметров, форм диффузии и переменных емкостей среды,
включая размеры участков. Прежде всего, хотя вторжение менее вероятно
в случае, когда образуются большие неблагоприятные «рвы», окружающие
внутренний пригодный для жизни остров, как только этот внутренний ост-
ров станет достаточно большим, никакая окружающая неблагоприятная об-
ласть не сможет предотвратить вторжение. В общем случае уменьшение от-
носительного размера участка того типа, в котором преобладает природный
вид, увеличивает вероятность вторжения инородных видов. Возможно, наи-
более интересный сценарий включает ситуацию, в которой заселение мо-
жет произойти локально (внутри одного из участков), но не осуществиться
глобально. Это ситуация, при которой результаты не ясны на интуитивном
уровне, и математическая модель особенна полезна.
Дальнейшие исследования моделей, включающих адвективный транс-
порт, так же, как и разделение прикрепленных и подвижных классов, прове-
дены Льюисом с соавт. [Lewis et al., 1996]; см. также работу Льюса и Шмит-
ца [Lewis & Schmitz, 1996]. В этой работе учитывается, что микроорганиз-
мы населяют различные неподвижные и подвижные компартменты, такие
как корни растений, различные хозяева, почвенные воды и воздух. Работа
Lewis (1996) и книга статей под редакцией Tilman & Kareiva (1997) осо-
бенно актуальны в вопросах пространственного распространения видов-
захватчиков. Наконец, любое изучение и расширение базовой модели долж-
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского 45
но быть согласовано с полевыми исследованиями для оценки параметров
межвидовой конкуренции, чтобы гарантировать реалистичность прогнозов
[Kareiva, 1990].
1.5. Бегущий фронт волны в реакции
Белоусова-Жаботинского
Одна из причин пристального изучения химических волн в реакции
Белоусова-Жаботинского заключается просто в том, что на данный момент
это одна из многих подобных реакций, в которых наблюдаются сходные
волны и структуры. Такие реакции используются как модели биологиче-
ских систем, формирующих структуры, и в этом качестве они стимули-
ровали многие эксперименты по эмбриональному развитию и значительно
углубили наше понимание некоторых сложных волновых явлений в сердце
и других органах тела. И хотя исследование этих химических волн инте-
ресно само по себе, мы обсудим их здесь с педагогической целью и пока-
жем, как их использование помогает продвинуться в понимании механиз-
мов формирования биологических структур.
Волны на рисунке 1.1(a) представляют собой движущиеся полосы кон-
центраций в реакции Белоусова-Жаботинского, они генерируются локали-
зованными водителями ритма. В настоящем параграфе мы построим и про-
анализируем модель распространяющего фронта такой волны. Вдалеке от
центра волна практически плоская, так что мы рассмотрим здесь одно-
мерную задачу и частично будем следовать аналитической работе Мюррея
[Мштеу, 1976]. Причина, по которой мы исследуем конкретно эту задачу, за-
ложена в предположении, что скорость волнового фронта зависит в первую
очередь от концентрации ключевых реагентов: бромистой кислоты (HBrOg)
и бромид-иона (Вг“), обозначаемых соответственно хну. Детальный ана-
лиз модели кинетики реакции см. в главе 8 первого тома, а именно в пара-
графе 8.1. Настоящий параграф, однако, можно прочесть независимо, начав
со схемы реакции (1.80), см. ниже. Мы полагаем, что указанные реагенты
диффундируют с коэффициентом диффузии D. Мы считаем, что волновой
фронт подчиняется реакционному процессу I, а именно: последовательно-
сти реакций, которая (i) уменьшает концентрацию бромида вплоть до ма-
лого значения, (ii) повышает концентрацию бромистой кислоты до макси-
мальной и в которой (iii) катализатор — ион церия — находится в состоянии
Се3+. Поскольку концентрация Се4+ в параграфе 8.1 первого тома обозна-
чена через z, последнее подразумевает, что z = 0. Упрощенная последо-
вательность реакций, составленная из уравнений (8.2), том I, беэ реакции
46
Глава 1
с церием и с z = 0 принимает вид
А + Y X + Р,
А + X 2Х,
X + Y ^2Р,
2Х Р + А,
(1.80)
где X и Y обозначают бромистую кислоту и бромид-ион соответственно,
и коэффициенты к — скорости реакции. Р (компонент НВгО) не появится
в нашем анализе, концентрация А (ВгО3-) постоянна.
Применяя закон действующих масс (см. главу 6 первого тома) к этой
схеме, используя строчные буквы для обозначения концентраций, и учиты-
вая диффузию X и Y, имеем
дх о д2х
— = к\ау - к2ху + к3ах - к±хл +
ду д2у
— = -klay-k2XV + D^,
(1.81)
где s — пространственная переменная. Соответствующие безразмерные пе-
ременные имеют вид
к±х к3а" к2у v = Т’ к3аг
t* = k3at, j- kik^ ~ к^к3
(1.82)
где г — параметр, отражающий тот факт, что концентрацию бромид-иона
далеко перед волновым фронтом на большом от него расстоянии можно
экспериментально варьировать. С учетом последних равенств (1.81) при-
нимает вид (мы опускаем звездочку для простоты обозначений)
ди д2и
— = Lrv + u(l - и - rv) + .
dt ds2
dv __ , d2v
- = -Mv-buv+-^.
(1.83)
Используя оценки величин различных скоростей реакции и параметров из
главы 8 тома I, уравнения (8.4), находим
L^M = О(10-4), 6 = 0(1).
Параметр г пробегает значения от примерно 5 до 50.
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского 47
В безразмерных обозначениях (1.82) правдоподобные стационарные
состояния имеют вид
и = v = 0; и = 1, v = 0, (1-84)
так что мы ожидаем, что и и v ограничены 0(1). Итак, в первом прибли-
жении, так как в (1.83) L 1 и М <С 1, мы можем пренебречь этими
членами, и таким образом перейти к уравнению для переднего фронта бе-
гущей волны в реакции Белоусова-Жаботинского, а именно:
ди . д2и
dv
dt
d2v
"“' + 7ь^
(1.85)
где г и b — положительные параметры, являющиеся 0(1). Заметим, что
уга аппроксимация модели вводит новое стационарное состояние (О, S'),
где S > 0 может принимать любые значения. Это обусловлено тем, что
мы моделируем только фронт волны, а не весь волновой импульс, с любой
стороны которого v —> 0.
Давайте взглянем на решения (1.85) типа волнового фронта, в которых
волна движется из области с высокой концентрацией бромистой кислоты
в область с низкой концентрацией бромистой кислоты при уменьшении
концентрации бромид-иона. Учитывая (1.84), мы, следовательно, должны
искать волны со следующими граничными условиями:
u(—oo,t)=0, v(-oo,t) = l, u(oo,t) = l, v(oo,t)=0, (1.86)
и волны будут двигаться влево.
Перед тем как начать поиск волновых решений, мы должны заме-
тить, что существует несколько частных случаев, в которых задача сводится
к уравнению Фишера-Колмогорова. Если принять
v= —-(1-u), 6/1, г/О, (1.87)
Г
система (1.85) сводится к
du , z. . д2и
48
Глава 1
то есть к уравнению Фишера-Колмогорова (13.4), том I, которое имеет ре-
шением движущийся монотонный волновой фронт, идущий из и = 0 в и =
= 1 со скоростью с 2\/b. Поскольку нас интересуют здесь только неот-
рицательные и и г>, мы должны соблюдать условие b < 1 в (1.87). Если мы
примем начальное условие
u(s,0) ~ O(exp[-/3s]) при s —► оо
то, как мы показали в главе 13 первого тома, асимптотическая скорость
возникающей бегущей волны есть
'’Ч’
2у/Ь,
О <0<Vb,
$>Jb.
(1.88)
Решения типа волнового фронта, которые дает уравнение Фишера-
Колмогорова со значением г>, как в (1.87), не имеют, однако, практического
значения, кроме случая 1 — b = г, поскольку мы требуем, чтобы и и v
удовлетворяли граничным условиям (1.86), согласно которым v = 0, ко-
гда и = 1 и v = 1, когда и = 0. Скорость волны соответствующего решения
уравнения Фишера-Колмогорова с подходящими начальными условиями,
а именно:
0,
u(s,0) = < /i(s),
1,
при
f S < Si,
< Si < S < S2,
82 < <8,
(1.89)
где /i(s) — положительная монотонная непрерывная функция с /i(si) = 0
и /1(52) = 1, составляет с = 2\/b = 2\/1 — г, из (1.88), и v = 1 - и. При
этом обязательно 0 < г С 1.
Мы можем в дальнейшем использовать результаты решения уравнения
Фишера-Колмогорова, применяя принцип максимума для уравнений пара-
болического типа. Обозначим через u/(s,t) единственное решение уравне-
ния
ди/ х д2и/
— - U/(l - Uf) + dg2 , (1.90)
Uf( — OO,t) = 0, U/(oO,t) = 1,
с начальными условиями (1.89). Асимптотическое решение типа бегущего
волнового фронта обладает скоростью с = 2. Теперь напишем
w(s, t) = u(s, t) — Uf(s, t)
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского 49
и позволим u(s, t) иметь те же самые начальные условия, как и Uf, а имен-
но (1.89). Вычитая (1.90) из уравнения для и, задаваемого в (1.85), и ис-
пользуя w, определенное в последнем уравнении, получаем
— Wt + [1 — (U + U/)]w = rUV.
Мы ограничиваем наши решения интервалом 0 < и < 1, и, так как
< 1, имеем [1 — (и + u/)] < 1, и, следовательно, мы не можем ис-
пользовать обычный принцип максимума непосредственно. Если мы по-
ложим W = wexp[—Kt], где К > 0 — конечная постоянная, последнее
уравнение приобретает вид
Waa - Wt + [1 - (u + Uf) - K\W = ruve~Kt > 0.
Выбирая К > 0, мы получаем [1 — (и + иf) — К] <0, и принцип максиму-
ма теперь может быть применен к IV-уравнению. Это означает, что W, и,
следовательно, w, имеют максимум при t = 0 или s = оо. Однако wmax =
= (и — и/)тах = 0 при t = 0 и s = ±оо, так что мы получаем следующий
результат:
u(s,t) Uf(s,t) для всех s,t > 0.
Это значит, что решение (1.85) для и во всех точках меньше, чем решение
уравнения Фишера-Колмогорова Uf, соответствующее начальным услови-
ям (1.89), либо равно ему. Таким образом, если среди решений (1.85) есть
решения типа бегущего волнового фронта с граничными условиями (1.86)
и начальными условиями, эквивалентными (1.89), то их скорости волны
лимитируются скоростью Фишера-Колмогорова, и мы имеем следующее
ограничение сверху: с(г, Ь) < 2 для всех значений параметров г и Ь. Ин-
туитивно мы могли бы ожидать, что любое такое волновое решение (1.85)
имеет скорость с < 2, ибо при uv 0 член — ruv в первом из уравне-
ний (1.85) напоминает член, описывающий сток, вдобавок к кинетическому
члену и(1 — и). Это подавляет рост и во всех точках по сравнению с вол-
новым решением Фишера-Колмогорова, так что мы могли бы ожидать, что
значение и скорость и ограничены сверху решением уравнения Фишера-
Колмогорова.
Различные предельные значения скорости волны с как функции от г
и b могут быть вычислены на основании системы (1.85). Нужно, однако,
соблюдать осторожность в этих вычислениях, поскольку предельные слу-
чаи бывают неоднозначными; мы будем специально делать оговорки в со-
ответствующих местах.
Если b = 0, то уравнение для v в (1.85) превращается в основное
уравнение диффузии vt = vss, которое не может иметь волновых решений.
50
Глава 1
Это означает, что и первое уравнение в (1.85) не имеет волнового реше-
ния, поскольку при этом требуется, чтобы и и v распространялись с оди-
наковой скоростью. Следовательно, предел с(Ь —» 0, г) = 0 для г > 0. Если
же Ь —> оо, (1.85) говорит о том, что v = 0 (мы исключаем тривиальное
решение и = 0), при этом с(Ь —» оо,г) = 2 для всех г 0. Теперь, ес-
ли г = О, уравнения для и и v не связаны с u-уравнением, являющимся
основным уравнением Фишера-Колмогорова (1.90), которое с начальными
условиями (1.89) имеет волновые решения с с = 2, что означает, что соот-
ветствующее решение для v также имеет скорость 2. Это дает предельный
случай с(Ь, г —* 0) = 2 при b > 0. Если г —> оо, то и = 0 или v = О,
и любой из этих случаев предполагает отсутствие волнового решения, по-
этому с(6, г —> оо) = 0. Заметим, что здесь мы имеем дело с неоднозначным
предельным случаем: предел г —> оо при v / 0 не аналогичен ситуации,
когда мы полагаем v = 0 и после этого позволяем г —> оо. В последнем
случае и подчиняется уравнению Фишера-Колмогорова, и г не оказывает
влияния. Однако, как сказано выше, нас интересуют бегущие волны, в ко-
торых ни и, ни v не равны тождественно нулю. Имея это в виду, мы можем
суммировать сказанное:
с(0,г) = 0, г > 0; с(оо,г)=2, г 0;
v ’ fl 91)
с(Ь, 0) = 2, 6 > 0; с(Ь, оо)=0, 6^0. 7
Как мы убедимся в дальнейшем, первое из них не дает полной картины для
малых Ъ.
Задача нахождения волновых решений системы (1.85) при использо-
вании преобразования бегущей волны
u(s,£) = /(z), v(s,t) = g(z), z = s + ct
и при начальных условиях (1.86) принимает вид
f"-cf' + f(l-f-rg)=O, д"-eg'-bfg = Q,
/(оо) = ff(-oo) - 1, /(-00) = з(оо) = 0.
Используя различные ограничения и методы оценивания для монотонных
решений (1.92) при f 0 и д 0, Мюррей [Murray, 1976] получил в общем
случае ограничения на с относительно параметров гиб:
[2(6 + 2г)]-1/2 2. (1.93)
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского 51
Система (1.85) с начальными и граничными условиями (1.86) и (1.89),
была решена численно Мюрреем [Murray, 1976], и некоторые из получен-
ных результатов показаны на рисунке 1.8. Отметим, что внутри области на
рисунке 1.8(b), ограниченной b = 0, с2 = 45 и с = 2, не существует неот-
рицательных решений. Граничная кривая с2 = 45 получена путем решения
частного случая, в котором v = 1 — и и 5 = 1 - г, г < 1. Более полное чис-
ленное исследование модельной системы (1.85) выполнено Манораньяном
и Митчеллом (1983).
Рис. 1.8. (а) Типичное численное решение типа волнового фронта для системы, мо-
делирующей реакцию Белоусова-Жаботинского (1.85) относительно и и v при 5 =
= 1.25 и двух значениях параметра г, задающего концентрацию бромида далеко
впереди бегущего фронта. Кривые для и при этих значениях параметра г практи-
чески неразличимы. (Ь) Волновая скорость с решений в виде волнового фронта как
функция от 5 для различных г. Из [Murray, 1976]
Давайте теперь вернемся к эксперименту. Как видно из рисунка 1.8(a),
если мы зафиксируем 5, то увеличение параметра г (что с учетом обез-
размеривания (1.82) эквивалентно повышению концентрации бромид-иона
(Вг“) в области перед бегущим фронтом волны) приводит к уменьшению
крутизны v-кривой. То есть волновой фронт становится менее выражен-
ным. С другой стороны, при фиксированном г и увеличении 5 волновой
фронт становится резче. Мы можем получить некоторую, хотя и неточную,
оценку действительной ширины волнового фронта, исходя из ширины рас-
считанного волнового решения (назовем ее cj). Выраженная через размер-
ные переменные, эта величина равна cjp, причем из (1.82)
/ D\1/2
(Jp = -— I ш
\к3а /
4.5 х 10 4о>см,
52
Глава 1
где мы приняли D « 2 х 10-5 см2с-1, типичное значение для доста-
точно малых молекул, таких как те, с которыми мы имеем здесь дело,
и к$а ~ 102с-1, полученное из значений параметров в (8.4) в главе 8. Как
видно из рисунка 1.8(a), ш составляет около 10, что дает ujd порядка 10-3
см. Это совпадает по порядку с экспериментальным значением; волновой
фронт очень узок.
Другое практическое предсказание, как показано на рисунке 1.8(b), за-
ключается в том, что если b больше примерно двух, то, как можно убе-
диться, для фиксированного г скорость волны практически не зависит от Ь.
Вычисления для значений Ь вплоть до 50 подтверждают это наблюдение.
Это также можно наблюдать экспериментально.
Учитывая приведение к безразмерному виду (1.82), размерная ско-
рость, скажем, cd, дается выражением
cd = (fc3aP)1/2c(r,b),
где г — мера концентрации бромида перед волновым фронтом и b = къ/кд.
Опираясь на оценки параметров, приведенные в главе 8 тома I, уравне-
ние (8.4), имеем J « 1. Численное значение г не слишком очевидно, экс-
периментально оправданными являются значения 5 — 50. Если г имеет по-
рядок 0(10), и Ь примерно равно 1, мы получаем из рисунка 1.8(b), что
безразмерная скорость волны должна быть порядка О(10-1); точное значе-
ние с может быть вычислено на основании модельной системы. Со значени-
ями D и к^а, указанными выше, мы, таким образом, получим, что cd имеет
порядок 0(4.5 х 10-3 см с-1), или 0(2.7 х 10-1см мин-1), что опять-таки
попадает в интервал наблюдаемых значений. Ввиду удовлетворительного
количественного совпадения с экспериментом, и учитывая, что результа-
ты модели имитируют распространение волнового фронта, мы предполага-
ем, что скорость распространения волнового фронта в реакции Белоусова-
Жаботинского в первую очередь определяется передним, а не задним фрон-
том.
Наконец, что касается скорости распространению фронта реакционно-
диффузионной волны в сравнении с простой диффузией, то время, требу-
ющееся волновому фронту для преодоления 1 см, равно 0(10/2.7 мин),
то есть около 4 минут, а диффузионное время имеет порядок 0(1 см2/О),
а именно 0(5 х 104 с), или примерно 850 минут. Таким образом, мы мо-
жем уверенно сказать, что как способ передачи информации посредством
изменения химической концентрации реакционно-диффузионные волны на
несколько порядков быстрее, нежели чистая диффузия, если рассматрива-
емые расстояния не очень малы. Далее мы подробно обсудим проблему
1.5. Бегущий фронт волны в реакции Белоусова-Жаботинского 53
формирования структур в связи с зародышевым развитием, где интересу-
ющие расстояния составляют порядка клеточного диаметра, так что диф-
фузия снова становится приемлемым механизмом передачи информации.
Однако, как мы увидим, это не единственный возможный механизм в кон-
тексте эмбрионального развития. Модельная система (1.85) исследовалась
несколькими авторами. Гиббс [Gibbs, 1980], например, доказал существова-
ние и монотонность бегущих волн. Интересная формулировка таких бегу-
щих волн, как задач Стефана, вкупе с анализом сингулярных возмущений
задачи Стефана, соответствующей модели Мюррея (1.85), в которой оба
параметра гиб велики, предложена Ortoleva & Schmidt (1985).
Шоуолтер с сотрудниками внесли большой вклад в изучение движу-
щихся фронтов, главным образом связанный с экспериментами, многие из
которых включали в себя реакцию Белоусова-Жаботинского. Например,
Меркину с соавт. [Merkin et al., 1996] удалось наблюдать индуцирован-
ный волнами хаос, полученный в простой модели кубического автокатализа
с химической обратной связью. Их модель включает кубическую автоката-
литическую обратную связь согласно схеме
А 4- 2В —+ ЗВ, скорость реакции = к^аЬ2,
а также стадию разложения
В —+ С, скорость реакции = fcg6,
где а и b — концентрации А и В. Постановка реакции включала в себя
залитую гелем реакционную зону, на одном конце которой установлен ре-
зервуар с фиксированным а0, и с ним может происходить обмен а, и на
другой стороне — резервуар с фиксированным Ьо, с которым происходил
обмен Ь. Реакционно-диффузионная система задается уравнениями
да
— = DaV2cl 4- kf(ao — а) — k^ab2,
Оь
at
= DBV2b + kf(b0 - b) + k^ab2 - k2b,
где kf — постоянный параметр, описывающий приток и отток реагентов,
и параметры D — их соответствующие диффузионные коэффициенты. Хо-
тя эти уравнения, на первый взгляд, не слишком отличаются от прежних,
за исключением деталей реакции, к тому многому, что было известно ра-
нее, они прибавляют весьма интересный спектр решений. Меркин с соавт.
[Merkin et al., 1996] показали с помощью линейного анализа, поиска вол-
новых решений и численного (в одном и двух измерениях) исследования,
54
Глава 1
что существует интервал значений безразмерных параметров /1 = kia^/kf
и ф = (kf + k2)/kf, при которых могут возникать бегущие волновые фрон-
ты, движущиеся импульсные волны, бифуркации Хопфа и даже хаотиче-
ское поведение, последнее имеет место в области за бегущей волной.
1.6. Волны в возбудимых средах
Одна из наиболее полно изученных систем с возбудимым поведени-
ем — нейронные коммуникации нервных клеток с помощью электрических
сигналов. Мы обсуждали важнейшую модель Ходжкина-Хаксли в седьмой
главе первого тома и построили математическую карикатуру — уравне-
ния ФитцХью-Нагумо (ФХН). Здесь мы для начала рассмотрим, просто
для примера, пространственно-временную модель ФХН и продемонстри-
руем существование бегущих импульсных волн, которые распространяют-
ся только в том случае, если превышен определенный порог возбуждения.
Под импульсом мы подразумеваем здесь волну, представляющую собой от-
клонение от стационарного значения и возврат к нему — как в одиночной
волне на воде; см., например, рисунок 1.10. Мы будем рассматривать моде-
ли с кинетикой
ut = vt = g(u,v)
для особого класса функций f и д. Описываемое нами приближение имеет
весьма общий характер и применяется к широкому классу качественных
моделей возбудимой среды, в которых изоклины качественно совпадают
с изображенными на рисунке 1.9(a). Настоящий параграф можно изучать
и не имея в виду реальную физиологическую систему, если расценивать
систему уравнений (1.94), выписанную ниже, просто как пример модели
возбудимой среды.
Как показано в параграфе 7.5 тома I, в отсутствие какого-либо варьи-
рования по пространству, то есть в пространственно-фиксированной ситу-
ации, уравнения ФХН показывают пороговое поведение во времени, что
отражено на рисунке 7.12, том I (см. также параграф 3.8, том I). Система
ФХН без приложенного тока (1а = 0), но с разрешенной пространственной
«диффузией» трансмембранного потенциала и незначительными изменени-
ями для согласования обозначений, принятых в первом и втором томах,
имеет вид
du ft \ , nd2u dv к
— = + (LS4)
f(u) = u(a — u)(u - 1).
1.6. ВОЛНЫ В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ
55
Рис. 1.9. (а) Характерные изоклины возбудимой кинетики. Здесь кинетика подразу-
мевает только одно стационарное состояние, S, глобально устойчивое, но обладаю-
ваее свойством возбудимости. (Ь) Изоклины системы ФитцХью-Нагумо с возбуди-
мостью (1.94): начало координат — единственное стационарное состояние
Здесь и напрямую относится к мембранному потенциалу (V в параграфе 7.5
первого тома), и v играет роль нескольких переменных, соответствующих
кладу в трансмембранный ток натрия, калия и других ионов. Коэффициент
«диффузии» D соответствует осевому току в аксоне, и, согласно уравнению
сохранения тока (7.38) в параграфе 7.5, том I, изменение потенциала в про-
странстве дает вклад {d/^Ti)Vxx в правую часть, где — удельное сопро-
тивление ий — диаметр аксона. Параметры 0 < а < 1, Ьиу положительны.
Изоклины «кинетики» на плоскости (u, v) показаны на рисунке 1.9(b).
В данном параграфе мы хотим продемонстрировать, откуда берутся
решения типа бегущей волны для реакционно-диффузионных систем
с возбудимой кинетикой. Существует несколько важных физиологических
приложений, кроме описания распространения потенциала действия
в нервах с помощью модели ФХН. Одно из таких важных приложений
относится к волнам, возникающим в мышечной ткани, особенно в сер-
дечной мышце: двух- и трехмерное моделирование этих возбудимых волн
тесно связано с проблемой трепетания и фибрилляции предсердий (см.,
например, [Winfree, 1983а,Ь]. Другой пример — реверберирующие волны
корковой депрессии в коре головного мозга [Shibata & Bures, 1974]. Двух-
и трехмерные возбудимые волны также могут возникнуть в реакции
Белоусова-Жаботинского и других реакциях. Ниже мы снова обратимся
к этим приложениям. Система (1.94) была изучена довольно подробно,
и мы приведем лишь небольшую выдержку из длинного и постоянно
пополняющегося списка работ. В частности, в обзоре Ринзеля [Rinzel,
1981] обсуждаются модели в нейробиологии. Ринзель и Келлер [Rinzel
56
Глава 1
& Keller, 1973] рассмотрели кусочно-линейное подобие системы (1.94),
в котором 7 = 0, и получили аналитические результаты для движущихся
импульсов и периодических волновых пакетов: примененный здесь метод
анализа нашел более широкое применение и зачастую является единствен-
ным способом аналитического исследования таких нелинейных систем.
Карикатурная форма модели, в которой /(и) заменена кусочно-линейной
аппроксимацией f(u) = Н(и — а) — и, где Н обозначает функцию
Хевисайда (Н(з?) = 0 при х < 0, Н(х) = 1 при х > 0), исследована
МакКином [McKean, 1970], тогда как Ферое [Feroe, 1982] рассмотрел
устойчивость решений типа множественных импульсов для этой модели.
Икеда и др. [Ikeda et al., 1986] исследовал систему Ходжкина-Хаксли и
продемонстрировал неустойчивость определенных медленных волновых
решений. Случай, когда b и 7 в (1.94) таковы, что v = Ъи/'у пересекает
u-изоклину, образуя три стационарных состояния, был изучен Ринзелем
и Терманом [Rinzel & Terman, 1982]. Общее обсуждение и обзор волн
в возбудимых средах дан, к примеру, в работах Кинера [Keener, 1980],
Зыкова [Zykov, 1988] и Тайсона и Кинера [Tyson & Keener, 1988], Кар-
пентер (1979) приводит обзор явлений периодического образования пачек
импульсов в возбудимых мембранах. В книге Кинера и Снейда [Keener
& Sneyd, 1998] также обсуждается это явление; см. также ссылки в ней.
Решения (1.94) типа бегущих волн, в которых и и v являются функ-
циями только движущейся координаты z = х — ct, удовлетворяют систе-
ме (1.94), заданной относительно движущейся координаты, а именно:
Du" 4- си! 4- f(u) — v = 0, си' 4- bu — yv = 0, z = х — ct, (1.95)
где штрих обозначает дифференцирование по z9 и волновую скорость с
требуется определить. Граничные условия, соответствующие одиночному
импульсу:
и —► 0^ и' —► 0, v —► 0 при |г| —* оо, (1.96)
и типичный импульс имеет вид, показанный на рисунке 1.10(a). Соответ-
ствующая фазовая траектория на плоскости (и, и), в общем, схожа с изоб-
раженной на рисунке 1.10(b).
Начальные условия играют принципиальную роль в существовании
движущихся импульсов. И мы можем интуитивно понять почему. Предста-
вим себе, что у нас есть некоторая область пространства, в которой (u, и) из-
начально находятся в нуле в состоянии покоя, и мы возмущаем ее, локально
увеличивая и в небольшой области, сохраняя v = 0, как на рисунке 1.11(a).
Если возмущение в своем максимуме и было меньше, чем порог ид на ри-
сунке 1.10(b) (и на рисунке 1.11(c)), то кинетика вынуждает и вернуться
1.6. ВОЛНЫ В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ
57
Ршс. 1.10. (а) Типичное решение в виде бегущего импульса, или уединенной водны,
хи системы с возбудимостью (1.94). (Ъ) Соответствующая фазовая траектория на
иосжхгги (и, и). Заметьте особенности изоклин, задающие порог. Отклонение от
мажа координат на значение и < ил просто вернется в начало, и и всегда будет
меньше, чем ид. Отклонение, достигшее значения и > ил9 вызовет большое смеще-
ние, качественно описывающееся ABC DO. Положение С находится аналитически,
как объяснено в тексте
а начало, и пространственное возмущение просто нивелируется. С другой
стороны, если возмущение превысило порог ид, то кинетикой инициирует-
ся значительное отклонение как и, так и и, что обозначено через О ВС DO
на рисунке 1.11(c). Когда волна запущена, задний фронт представлен на
фазовой плоскости отрезком CD. Хотя интуитивно понятно, что передний
фронт должен соответствовать 0В, положение CD не столь очевидно. Да-
вайте теперь рассмотрим этот важный аспект бегущих импульсов.
Аналитически легче понять, что происходит, если мы положим, что b
и 7 в (1.94) малы, так что мы можем написать
b = eL, 7 = еМ, 0 < е « 1,
и (1-94) принимает вид
ut = Duxx + f(u) — v, vt = e(Lu — Mv). (1.97)
Теперь вернемся к рисунку 1.10(a) и рассмотрим передний фронт ОАВ.
В предельном случае е —> 0 последнее уравнение говорит о том, что v «
const и, как видно из рисунков 1.10(a) и 1.10(b), эта постоянная равняется
нулю. Уравнение для и в (1.97) тогда принимает вид
щ = Duxx 4- /(и), f(u) = и(а — u)(u — 1), (1.98)
где /(п) схематично изображена как функция от и на рисунке 1.10ф). Она
определяет три стационарных состояния: и = 0, и = а и и = 1. В отсут-
58
Глава 1
Рис. 1.11. (а) Отклонение, показанное сплошной линией, имеет umax < и а,
где и а — пороговое значение на рисунке 1.10(b). Решением является просто убы-
вающий со временем импульс, что отражает (Ь). Если начальные условия соответ-
ствуют пунктирной линии, то максимальное значение и превышает порог и а, и это
инициирует бегущий импульс, такой, как на рисунке 1.10(a). (с) Характерные фазо-
вые траектории для и и v в зависимости от того, больше или меньше начальное и,
чем и а • Положение отстающей части траектории CD обсуждается в тексте
ствие диффузии (1.98) подразумевает, что и = 0 и и = 1 линейно устойчи-
вы, а и = а неустойчиво. Таким образом, мы можем иметь решение типа
бегущей волны, соединяющей и = 0 с и = 1. Уравнение (1.98) являет-
ся частным случаем уравнения, рассмотренного в параграфе 13.5 тома I,
а именно уравнения (13.73), которое имеет точное аналитическое реше-
ние (13.78) с уникальной волновой скоростью (13.77). Таким образом, для
волнового решения мы здесь получаем
1/2
u = u(z), z — х — ct\ с = I — 1 (1—2a), (1.99)
и, стало быть, волновая скорость положительна, если а < 1/2. Это совпа-
дает с условием, полученным нами посредством процедуры определения
1.6. ВОЛНЫ В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ
59
знака (13.70) в первом томе, которое в случае (1.98) имеет вид
с = 0 если /* f(u) du = 0.
J о
Согласно рисунку 1.10(b), площадь, ограниченная 0Л и кривой v = f(u),
меньше, чем площадь, заключенная между АВ и кривой v = f(u), так
что с > 0; интегрирование дает с > 0 для всех а < 1/2.
Мы пришли к системе уравнений для фронта импульсной волны, пре-
небрегая членами с е в (1.97). Это дает нам вклад в импульс, соответствую-
щий ОЛВ на рисунке 1.10(b). Вдоль ВС v меняется. Как видно из (1.97), из-
менение v занимает длительное время, на самом деле это О(1/е), посколь-
ку vt = О(е). Чтобы получить эту часть решения, мы должны провести
анализ сингулярных возмущений (см., например, [Keener, 1980]), позволя-
ющий заключить, что существует медленный переходный период, в течение
которого и не претерпевает больших изменений, a v изменяется. Это часть
импульса, обозначенная как ВС на рисунках 1.10(a) и 1.10(b).
Принципиальный вопрос, немедленно возникающий здесь, состоит
в том, когда происходит следующий быстрый переход, другими словами,
где на фазовой траектории находится точка С. Вспомним, что мы иссле-
дуем существование импульсных решений, которые движутся, не меняя
формы. Чтобы это было так, скорость заднего фронта, а именно: скорость
волнового решения, идущего из С в D через Р на рисунке 1.10(a) (и на ри-
сунке 1.11(c)), должна равняться скорости переднего фронта 0AB. В этой
части траектории v ~ vc, и уравнение для заднего фронта волны из (1.97)
имеет вид
ut = Duxx + f(u) - vc- (1.100)
Решение этого уравнения в виде волнового фронта должно представляться
так
U = ll(z), Z = х — ct\ u( —Ос) = Up, ll(oo) = Uc-
Мы снова приводим аналитическое решение и единственное значение его
волновой скорости в обозначениях ис, up и ио, как при анализе в пара-
графе 13.5, том I. Согласно этому анализу волновая скорость дается выра-
жением
/ D\ 1/2
с=( —1 (ис — 2ир + ио)- (1.101)
Из равенства для f(u) в (1.98) корни ис, ио и up уравнения /(u) = vc вы-
ражены через vc- Волновая скорость с в (1.101) представляет собой с(г>с),
60
Глава 1
функцию от vc- Теперь мы определим значение vc, вводя требование, что-
бы с(ус} равнялось прежде вычисленному значению скорости фронта им-
пульсной волны, а именно: с = (D/2)1/2(l — 2а), из (1.99). Это возможно,
в принципе, поскольку vc является решением многочлена.
Чтобы завершить аналитическое определение импульсной волны, рас-
смотрим теперь часть решения и фазовую траекторию D0 на рисунках 1.10
и 1.11(c). Как и для части ВС, во время этой стадии v снова изменяется
как 0(1) в течение времени О(1/е). Это так называемый рефрактерный
период явления. Рисунок 1.12 показывает пример вычисления для систе-
мы (1.94), в котором кубическая f(u) аппроксимируется кусочно-линейным
выражением f(u) = Н(и — а) — и.
Рис. 1.12. Эволюция решения типа бегущего импульса при начальных условиях
в виде прямоугольного импульса для системы с возбудимостью (1.97) с f(u) =
= Н(и — а) - и при а = 0.25, D = 1, е = 0.1, L = 1, М = 0.5. Волна движется
вправо. Из [Rinzel & Terman, 1982] с изменениями, с разрешения J. Rinzel
Пороговые волны также получены для более общих моделей возбу-
димой среды. Чтобы выделить основные аналитические концепции, да-
вайте рассмотрим двухкомпонентную систему, в которой одна из реак-
ций протекает с большой скоростью. Чтобы облегчить анализ, рассмотрим
реакционно-диффузионную систему
eut = e2Dxuxx + /(u, v), vt = e2D2vxx + g(u, v), (1.102)
где 0 < £ < 1 и кинетики f и g имеют изоклины, аналогичные изображен-
ным на рисунке 1.13(a), и мы пользуемся малостью параметра е. Ключевым
свойством формы f(u, v) =0 является то, что качественно она описывается
кубической параболой. Эта форма типична для многих реакций, включаю-
щих активацию и ингибирование (ср. параграф 6.6 и параграф 6.7, том I).
1.6. ВОЛНЫ В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ
61
Рис. 1.13. (а) Схематический чертеж изоклин f(u, v) = 0, д(и, v) = 0 системы
с возбудимостью (1.102). Решение типа бегущего импульса соответствует траекто-
рии, показанной пунктиром. (Ь) Типичное импульсное решение для ии v
Система (1.102) возбудима в отсутствие диффузии. В параграфе 3.8
первого тома было дано весьма расплывчатое описание порогового меха-
низма. Там мы обсуждали систему, где реагенты претерпевали значитель-
ное отклонение на фазовой плоскости, если возмущение было соответству-
ющего типа и достаточной величины. Лучше и гораздо точнее будет ска-
зать, что механизм обладает свойством возбудимости, если стимул доста-
точной величины может инициировать бегущий импульс, распространяю-
щийся сквозь среду.
При 0 < е «С 1 О(1)-формой системы (1.102) является уравне-
ние /(u, v) = 0, решение которого, как мы предполагаем, даст нам и в виде
многозначной функции от v. Из рисунка 1.13(a) мы видим, что для всех
заданных vm < v < vm имеется три решения f (и, v) = 0 относительно и:
они представляют собой точки пересечений линии v = const с изокли-
ной /(u, v) = 0. Аналогично в случае рассмотренной выше системы ФХН
мы можем таким образом получить решение типа волнового фронта, со-
единяющее S и А, а также задний фронт ВС и медленный переход между
ними. Время изменения и от его значения в S до значения в А мало. Об
этом говорит уравнение f(u, v) = 0 (см. рисунок 1.13(a)), так как если про-
изошло возмущение, достигшее значения и справа от D, то и мгновенно
перескакивает в точку А, поскольку и движется так, чтобы /(u,v) снова
стало равным нулю. В действительности, этот переход занимает время по-
рядка 0(8). С другой стороны, прохождение отрезков АВ и CS требует
относительно длительного времени, порядка 0(1), а отрезок ВС покрыва-
ется опять-таки за время порядка 0(8).
62
Глава 1
Аналитическое исследование импульсных решений громоздко; по-
дробный анализ в общем случае дан Кинером [Keener, 1980]. Здесь мы
рассмотрим в качестве иллюстрации, как можно приступить к анализу пе-
реднего фронта, то есть займемся переходом из S в А на рисунках 1.13(a)
и 1.13(b). Переход происходит быстро, за время порядка 0(e) и простран-
ственно представляет собой узкий фронт шириной порядка 0(e); см. рису-
нок 1.13(b). На такие порядки величин указывает приближение сингуляр-
ных возмущений, примененное к уравнениям (1.102). Это подразумевает
введение новых независимых переменных с использованием преобразова-
ний
где хт — положение фронта перехода, которое нам на данном этапе (или
уровне анализа) не пригодится. Всякий раз, когда вводится хт, это позволя-
ет установить положение переднего фронта импульсной волны в начальную
точку £ = 0 на ^-плоскости. Подставляя в (1.102), устремляя в —* 0 и фик-
сируя т и 7, как обычно при анализе сингулярных возмущений (см. [Murray,
1984] или [Kevorkian & Cole, 1996]), приводим О(1)-систему к виду
ur = 4-/(u, v), vT = 0. (1.104)
Итак, если рассматривать линию SA, то второе уравнение становится про-
сто v = vs, и нам нужно решить уравнение
ит = + /(u, vs). (1.105)
Это просто скалярное уравнение для и, в котором f имеет три стационар-
ных состояния, а именно us, up и и а, качественно не отличающихся от
рассмотренных в последней главе. По сути, это то же самое уравнение, что
и (13.62), которое 5иы подробно обсуждали в параграфе 13, тома I. В от-
сутствие диффузии стационарные состояния в точках S, D и А являются
соответственно устойчивым, неустойчивым и устойчивым. Мы уже демон-
стрировали в параграфе 13.5 тома I, как может существовать решение типа
бегущей монотонной волны с единственной волновой скоростью, соединя-
ющей us и и а, как показано на рисунке 1.13(b).
Для полного решения требуется определить волновую скорость, а так-
же другие части импульса, именно АВ, ВС и CS, чтобы убедиться, что
они последовательно соединяются друг с другом. Это представляет собой
интересный пример анализа сингулярных возмущений. Он был выполнен
Кинером [Keener, 1980], который в том числе представил численные реше-
ния, так же как и анализ пороговых волн в двумерном пространстве.
1.6. ВОЛНЫ В ВОЗБУДИМЫХ СРЕДАХ
63
Другой тип пороговых волн, представляющих практический интерес,
возникает, когда изоклины f(u,v) = 0, д(и, v) = 0 пересекаются как на
рисунке 1.14(a). В этом случае имеются три стационарных состояния. При-
меняя нормировку, аналогичную (1.102), мы теперь получаем узкий фронт
из А в D и более медленный переход DC, по сути, такие же, как вышеопи-
санные. Мы можем определить знак волновой скорости таким же способом,
как описано в параграфе 13.5 тома I. В этом случае у волны имеется хвост,
поскольку С представляет собой линейно устойчивое стационарное состо-
яние. Рисунок 1.14(b) представляет собой типичный пример фронта такой
пороговой волны. Здесь существует также вероятность волны перехода, по-
лучившейся в результате возмущения однородного стационарного состо-
яния С, запускающего переход в состояние А. Ринзель и Терман [Rinzel
& Terman, 1988] изучали такие волны в контексте ФХН.
Рис. 1.14. (а) Изоклины f(u,v) = 0, g(u,v) = 0, задающие три стационарных со-
стояния: при такой кинетике А и С линейно устойчивы, а В — неустойчиво. (Ь) Ти-
пичная бегущая волна, совершающая переход из А в С, если начальное отклонение
от А достаточно велико и е в (1.102) мало
Пороговые волны возможны для весьма широкого спектра реальных
систем — на самом деле, для любой системы, способной демонстриро-
вать пороговое поведение. Например, Бриттон и Мюррей [Britton & Murray,
1979] изучали их в колебательных системах с субстратным ингибированием
(см. также книгу [Britton, 1986]. Новые волновые явления и их потенциаль-
ное использование описано в статье [Steinbock et al., 1996], выпущенной
группой Шоуолтера: в ней излагается новая концепция логических венти-
лей, основанных на химических волнах в возбудимых системах, и, кроме
того (как в большинстве работ этой группы), идеи и их анализ подкрепля-
ются показательными и оригинальными экспериментами.
64
Глава 1
1.7. Бегущие волновые пакеты в системах реакции
с диффузией и колебательной кинетикой
Решения типа волновых пакетов для общего случая реакционно-
диффузионных систем, в кинетике которых возможен предельный цикл, ин-
тенсивно изучались, плодотворными оказались математические работы КЬ-
пелла и Ховарда [Kopell & Howard, 1973; Howard & Kopell, 1977]. Несколь-
ко обзорных статей в книге под редакцией Филда и Бюргера [Field & Binger,
1985] относятся к теме данного параграфа; остальные ссылки будут приве-
дены в соответствующих местах.
Мы будем иметь дело, в общем, с эволюцией системы (1.1), для на-
ших целей мы ограничимся одним пространственным измерением и для
простоты алгебраических преобразований внесем коэффициент диффузии
в новую нормированную пространственную переменную х —► z/D1/2. Си-
стема уравнений имеет вид
$=f(u)+-5- <1ло6)
at ах*
Мы предполагаем, что в пространственно-однородной системе
^=f(u,7), (1107)
at
где 7 — бифуркационный параметр, имеется устойчивое стационарное со-
стояние при 7 < 7с, и через бифуркацию Хопфа (см., к примеру, [Strogatz,
1994], возникает устойчивый предельный цикл при 7 > 7с, то есть при 7 =
= 7с + £, где 0 < £ 1, предельный цикл малой амплитуды существует
и устойчив.
Решение типа плоского волнового пакета имеет вид
u(z, t) = U(z), z = at — far, (1.108)
где U — периодическая функция от «фазы» z с периодом 2х. Здесь а > 0 —
частота и к — волновое число, длина волны w = 2ir/k. Волна движется
со скоростью с = a/к. Эта форма несколько отличается от общей фор-
мы бегущей волны, используемой в главе 13 первого тома, а также в этой
главе выше, и может быть сведена к ней нормировкой времени. Подстанов-
ка (1.108) в (1.106) дает следующую систему обыкновенных дифференци-
альных уравнений для U:
*2U" - all' + f(U) = 0, (1.109)
1.7. Бегущие волновые пакеты в системах реакций
65
где штрих обозначает дифференцирование по z. Наша задача — найти а
и к, такие, чтобы последнее уравнение имело периодическое решение от-
носительно U с периодом 2%.
Вместо того чтобы рассматривать общий случай (см. [Kopell & Ho-
ward, 1973] и комментарии ниже), будет целесообразнее и алгебраически
проще обсудить в качестве примера анализ модельной системы А — cj, опи-
санной в параграфе 7.4, том I, и задаваемой уравнениями (7.30). Позже
мы сопоставим ее с общими реакционно-диффузионными системами, со-
ответствующими реальным биологическим ситуациям. Механизм модели
с двумя реагентами, скажем, (u, v), записывается как
Здесь cj(t) и А(т) — вещественные функции г. Если то — изолированный
ноль А(т), при котором то > 0, А'(то) < 0 и cj(to) 0, тогда простран-
ственно однородная система (то есть такая, для которой д2/дх2 = 0) имеет
решение в виде предельного цикла (см. параграф 7.4, том I и (1.113) ниже).
Удобно перейти от переменных (u, v) к полярным переменным (г, 0),
где 0 — фаза:
u = rcos0, v = rsin0, (1.111)
тогда (1.110) примет вид
rt = тА(т) + гхх - г02,
п z \ 1 z 2п \
= w(r) + -^(r20x)x.
Если то > 0 существует и Д' (го) < 0, то мы немедленно приходим к асимп-
тотически устойчивому решению типа предельного цикла, которое имеет
вид
т = т0, 0 = 0Q+u(ro)t, (1.113)
где 0q — некоторая произвольная фаза. Подстановка в (1.111) дает предель-
ный цикл, выраженный через переменные и и v:
и = r0cos[cj(ro)t 4- 0О], = rosin[cj(ro)£ + 0о], (1.114)
у которого имеется частота cj(to) и амплитуда tq.
Предположим, что мы ищем решения типа плоской бегущей волны
в полярных координатах:
г = d, 0 = at - кх.
’ (1.115)
66
Глава 1
Подставляя в (1.112), мы получаем следующие необходимые и достаточные
условия, чтобы это выражение представляло собой решение в виде бегущей
волны:
a = cv(a), к2 = А(а). (1.116)
Таким образом, вводя для удобства параметр а, мы получаем семейство
решений системы (1.110), задаваемых лишь одним параметром:
и = qcos |ш(а)£ — д;Л1/2(а)], v = asin |ш(а)£ — д;Л1/2(а)^. (1.117)
Скорость волны дается выражением
Если г = а —> го, то есть существует решение для динамики А —
— ш в виде предельного цикла, то волновое число плоских волн стремится
к нулю. Это означает, что мы должны искать решения типа плоского вол-
нового пакета в окрестности предельного цикла. Корей & Howard (1973)
показали, как провести такой анализ в общем случае. Здесь мы рассмотрим
частный простой, но нетривиальный случай, в котором А (г) и ш (г) таковы,
что кинетика в (1.110) удовлетворяет критерию Хопфа, и этот случай мы
легко можем проанализировать и получить решение в виде волнового па-
кета; мы будем, в основном, следовать аналитической работе Эрментрута
[Ermentrout, 1981].
Пусть
ш(г) = 1, А(г)=7-г2. (1.119)
Тогда динамика в (1.110) имеет стационарное состояние и = v = 0, которое
является устойчивым при 7 < 0 и неустойчивым при 7 > 0. 7 = 0 представ-
ляет собой бифуркационное значение 7С, так что при 7 = 0 собственные
значения линеаризованной в окрестности точки и = v = 0 системы рав-
ны ±г. Это стандартный критерий бифуркации Хопфа (см. [Strogatz, 1994]),
так что мы ожидаем предельный цикл малой амплитуды для небольших по-
ложительных 7, то есть 7 = 7С + г при 0 < е < 1. С учетом полученных
выше общих решений (1.117), поскольку А = 0 при г = ^/7, эти решения
в виде предельного цикла даются выражениями
= ^/7 cost, v7(t) = ^ysint, 7>0 (1.120)
и в полярных переменных
r0 = ^/7, 0 = t + 0o, (1.121)
1.7. Бегущие волновые пакеты в системах реакций
67
где 0q — некоторая произвольная фаза, которую мы можем принять равной
нулю.
Теперь рассмотрим реакционно-диффузионную систему (1.112) с Л
и ш из (1.119). При подстановке решения типа бегущей волны в виде
г = т0, 0 = at - кх
находим, как и ожидалось из (1.116),
сг = 1, fc2 = 7-r§, 0 < т0 <
что приводит к решению в виде волнового пакета малой амплитуды:
u = r0 cos(t - ф - rg]1/2),
v = то sin(t — х[7 — г2]1/2).
Рисунок 1.15 иллюстрирует эти решения, имеющие амплитуду т0 < у/у
и длину волны L = 2тг/(7 — Tq)1/2.
Рис. 1.15. Решение системы А — ш (1.110) в виде бегущей волны малой амплитуды,
Л и ш даются соотношением (1.119). Волновая скорость с = ст/к = [7 — г2]-1/2
и длина волны L = 2тг[7 — г2]“1/2 зависит от амплитуды го: 0 < го < д/т
Такие бегущие волновые пакеты имеют значение только в случае, на-
пример, мишеневидных структур (рисунок 1.1), если они устойчивы. Ли-
нейная устойчивость рассматриваемой нами системы может быть опреде-
лена, но в общем случае это далеко не простая задача. Наш случай — это
редкий пример, когда мы можем провести анализ без затруднений.
Влияние диффузии на кинетику реакции, которая обладает периодиче-
ским поведением, заключается в генерации решений типа бегущих волно-
вых пакетов. Специфическая нелинейность в приведенном выше примере
с системой Л — и, а именно Л(т) = 7 - г2, характерна для задач с бифурка-
цией Хопфа. По-видимому, реакционно-диффузионные механизмы, нри ко-
торых локальная кинетика реакции происходит по типу предельного цикла,
68
Глава 1
рождающегося посредством бифуркации Хопфа, также будут генерировать
волновые пакеты. Чтобы показать это, достаточно продемонстрировать, что
в общем случае реакционно-диффузионные системы, обладающие указан-
ным свойством, аналогичны системам А - си в окрестности бифуркации
Хопфа.
Рассмотрим двухкомпонентную систему
ut = F(u, v] 7) + £>V2u, vt = G(u, v\ у) -I- DV2v, (1.123)
где F и G — кинетики реакции. Из соображений алгебраической простоты
предположим, что (1.123) обладает стационарным состоянием при и = v =
= 0 и система без диффузии (D = 0) демонстрирует переход посредством
бифуркации Хопфа к предельному циклу при бифуркационном значении ус-
Теперь представим и и v как возмущения около нулевого стационарного
значения и запишем
D 0\
° DJ'
Элементы матрицы М являются функциями бифуркационного параметра 7.
Линеаризованная форма (1.123) в таком случае имеет вид
Tt = МТ + PV2T,
(1.124)
и полная система (1.123) может быть записана как
Tt = МТ + PV2T + Н, Н= Г ) (1.125)
где f и д обозначают нелинейные относительно и и v вклады в F и G
в окрестности и = v = 0.
Поскольку кинетика реакции претерпевает бифуркацию Хопфа
при 7 = 7с, собственные значения матрицы М, обозначим их а, таковы,
что Re <7(7) < 0 при 7 < ус, Rea(yc) = 0, 1ш<7(7с) Ои Re (7(7) > 0
при 7 > 7с- Итак, при 7 = ус,
TrM = 0, detM>0 => <r(7c) = ±i(detM)1/2. (1.126)
Введем матрицу с постоянными коэффициентами N и матрицу с непо-
стоянными коэффициентами W:
Т = NW => Wt =N~1MNW + N~1PN'V2W + N-1H, (1.127)
1.8. Спиральные волны
69
что следует из (1.125). Теперь выберем N, такую, что
N~^MN=([ при 7 = 7с => к2 = detМ]у=Ус.
\ К и /
В преобразованной системе (1.127) мы теперь имеем коэффициенты лине-
аризованной матрицы
Ом “««’)' (1128)
где
q(7c) = 0 = (5(7c), /?(7)/0. (1.129)
Это значит, что общая система (1.123) с бифуркацией Хопфа в стационар-
ном состоянии может быть преобразована к виду, который в окрестности
бифуркации 7с является Л — cj-формой (ср. (1.110)). Этот результат доста-
точно важен, ибо аналитические выводы, справедливые для систем А —
- cj, во многих случаях могут быть перенесены на реальные реакционно-
диффузионные системы. Этот вывод не ограничивается ситуацией, в ко-
торой коэффициенты диффузии для и и v равны, как это было показано
Даффи с соавт. [Duffy et al., 1980], рассмотревшими подобный вывод в от-
ношении спиральных волн; последние представляют собой предмет следу-
ющего параграфа.
Если мы наблюдаем волновые пакеты в системах с колебательной ки-
нетикой, то, вероятно, должны ожидать более сложные явления в случаях
кинетик, демонстрирующих удвоение периода и хаос. Тип хаотического
поведения, обнаруженный Меркиным с сотр. [Merkin et al., 1996] и кратко
описанный выше, не обусловлен таким переходом к хаосу через удвоение
периода.
1.8. Спиральные волны
Вращающиеся спиральные волны спонтанно возникают в связи с са-
мыми разнообразными биологическими, психологическими и химически-
ми системами. Широко изученный класс — волны, возникающие в реакции
Белоусова-Жаботинского. Эта система гораздо проще, нежели физиологи-
ческие системы, в которых мы подробно не знаем действующего механиз-
ма, в отличие от механизма реакции Белоусова-Жаботинского. Экспери-
ментальная работа со спиральными волнами в этой реакции была проде-
лана многими людьми, такими как Уинфри [Winfree, 1974], который сыг-
рал большую роль в их ранних исследованиях и последующем применении
70
Глава 1
этих концепций к кардиологическим проблемам, а также Кринский [Krinski
et al., 1986] и Мюллер с соавт. [Miiller et al., 1985, 1986, 1987]. Послед-
няя группа разработала оригинальный экспериментальный метод, позволя-
ющий количественно оценить реальную концентрацию посредством изме-
рения поглощения света. Рисунок 1.16, так же как рисунки 1.19 и 1.20, пока-
зывает некоторые экспериментально зарегистрированные спиральные вол-
ны в реакции Белоусова-Жаботинского; см. также рисунок 1.1(b). Хотя спи-
рали на этих рисунках симметричны, это отнюдь не единственно возмож-
ная форма структуры; см., к примеру, Winfree (1974) и Muller et al. (1986),
которые привели впечатляющие примеры сложных спиральных волн. Боль-
шое количество работ посвящено математическому исследованию спираль-
ных волн и, в частности, модели ФКН с диффузией. Кинер и Тайсон
[Keener & Tyson, 1986] проанализировали спиральные волны в реакционно-
диффузионных системах с возбудимой кинетикой в общем виде. Они при-
менили свой метод к модели ФКН с диффузией, и результаты показали хо-
рошее согласие с экспериментом. Другие примеры несимметричных, также
как и симметричных спиралей, хотя и в несколько ином контексте, отра-
жены на рисунке 1.18. В книге Кинера и Снейда [Keener & Sneyd, 1998]
приведено множество примеров спиральных волн. Общее обсуждение спи-
ральных волн было дано, например, Кинером [Keener, 1986], который пред-
ставил геометрическую теорию, Зыковым [Zykov, 1988] в его книге о волно-
вых процессах в возбудимых средах и в книге Гриндрода [Grindrod, 1996].
Рис. 1.16. Спиральные волны в тонком (1 мм) слое в реакции Белоусова-Жаботин-
ского с возбудимостью. Показан квадрат со стороной 9 мм. (Из [Muller et al., 1986]
с любезного разрешения Т. Plesser)
Большая оригинальная и плодотворная работа по химическим спи-
ральным волнам выполнена Шоуолтером и его сотрудниками. В работе
1.8. Спиральные волны
71
Amemiya et al. (1996), например, они используют модель Филда-Кереша-
Нойеса (ФКН) для реакции Белоусова-Жаботинского (аналогичную опи-
санной в главе 8 первого тома), которая демонстрирует возбудимую кине-
тику, чтобы исследовать трехмерные спиральные волны и выполнить соот-
ветствующие эксперименты, подтверждающие их анализ; см. другие ссыл-
ки в ней.
Известно множество других важных случаев появления спиральных
волн. В ткани мозга могут наблюдаться электрохимические волны «распро-
страняющейся депрессии», которая движется по коре головного мозга. Эти
волны характеризуются деполяризацией мембраны нейронов и снижением
их активности. Шибата и Бюреш [Shibata & Bure§, 1972, 1974] экспери-
ментально исследовали это явление и продемонстрировали существование
спиральных волн, вращающихся около повреждения в мозговой ткани, взя-
той из коры мозга крысы. Рисунок 1.17(a) схематично показывает волно-
вое поведение, которое они наблюдали. Keener & Sneyd (1998) обсужда-
ли волновое движение вообще и в частности типы распространения волн,
обнаруженные в системе Ходжкина-Хаксли и в ее карикатуре — системе
уравнений ФитцХью-Нагумо. Они также описывают ритмичность сердца,
распространение волн и кальциевые волны; некоторые из рассматриваемых
волновых явлений весьма отличаются от тех, которые описываются в на-
шей книге, например эффекты кривизны волны. Общая процедура учета
эффектов кривизны, в частности, на искривленных поверхностях, основан-
ная на эйкональном подходе, изложена Гриндродом с соавт. [Grindrod et al.,
1991].
Исследователи продолжают открывать новые явления и новые при-
ложения реакционно-диффузионных моделей и спиральных волн. При их
изучении лучше всего начать с работ Winfree, а также статей, в них упо-
мянутых. Например, Winfree et al. (1996) сопоставляют бегущие волны
и движения в сердечной мышце и нервах, которые обладают «возбуди-
мостью». Они получили сложные периодические бегущие волны, напоми-
нающие спирали, которые расходятся из вихревых колец, служащих орга-
низующими центрами. Winfree (1994b) использует типичную возбудимую
реакционно-диффузионную систему и показывает, что общая конфигура-
ция этих вихревых линий представляет собой турбулентный узел. Система,
использованная им, имела следующий вид:
ди « Г и3 1 ,
а=’“+["“'з‘“Т£’
dv v \
v + e(v + H--).
(1.130)
72
Глава 1
Рис. 1.17. (а) Эволюция спиральных реверберирующих волн распространяющейся
кортикальной депрессии вокруг повреждения (барьер тепловой коагуляции) в пра-
вом полушарии коры мозга крысы. Волны были вызваны химическим путем. В за-
крашенных областях потенциал отличается от потенциала остальной ткани (по
[Shibata & Виге§, 1974]) (b) Вращающиеся спиральные волны, экспериментально
индуцированные в мышце сердца кролика (левое предсердие): числа показывают
миллисекунды. Каждая область преодолевается за 10 мс, буквы соответствуют точ-
кам на сердечной мышце (справа). Правый рисунок также изображает изохронные
линии, то есть линии, вдоль которых при прохождении волны потенциал одинаков.
(Воспроизведено из [Allessie et al., 1977], с любезного разрешения М. A. Allessie
и Американской ассоциации кардиологов)
Когда в результате нарушения координированных сокращений сердеч-
ной мышцы наступает смерть, это зачастую бывает вызвано фибрилляцией.
1.8. Спиральные волны
73
В сердце, испытывающем фибрилляцию, маленькие области сокращаются
совершенно независимо от остальных. Сердце при этом похоже, как от-
мечено выше, на горстку копошащихся червей — это просто колышущаяся
масса ткани. Если такое нарушение длится более нескольких минут, обычно
наступает смерть. Кринский [Krinskii 1978; Krinskii et al., 1986], например,
обсуждал спиральные волны в математических моделях сердечной арит-
мии. Winfree (1983a,b) рассматривал возможные приложения к проблеме
внезапной сердечной смерти. Он предположил, что предпосылкой для фиб-
рилляции служит появление вращающихся волн электрических импульсов.
Рисунок 1.17(b) иллюстрирует такие волны, индуцированные в ткани серд-
ца кролика Аллесси с сотр. [Allessie et al., 1977]. Эти авторы [Allessie et al.,
1973,1976; Smeets et al., 1986] также выполнили полное экспериментальное
исследование распространения вращающихся волн в сердечной мышце.
Winfree (1994а; 1995) выдвинул интересную гипотезу, что внезапную
сердечную смерть могут вызывать трехмерные роторы (волны спирального
типа) электрической активности, которые внезапно становятся неустойчи-
выми, когда толщина сердца превышает некоторое критическое значение;
см. в этих работах ссылки на статьи других авторов из данной области. За
последние 20 лет он провел масштабное исследование сложных волновых
явлений в мышечной ткани. Например, электрические аспекты, фронты
активации, анизотропия и тому подобное оказались важными в физиологии
сердца и подробно обсуждались Winfree (1997) в связи с реакционно-диф-
фузионными системами. Он также обсуждает роль диффузии электрическо-
го потенциала, электрической турбулентности, кривизны фронта активации
и анизотропии в сердечной мышце и их возможный вклад в сбой работы
сердца. В его работе предлагаются возможные варианты восстановитель-
ной терапии после серьезных нарушений, таких как фибрилляция желу-
дочков. Серией своих статей, моделирующих активность мышечной ткани
сердца, Уинфри значительно углубил наше понимание феномена внезапной
сердечной смерти и в корне изменил прежние (медицинские) убеждения.
Спирали, возникающие в сигнальных структурах слизевика Dictyo-
stelium discoideum, также весьма впечатляющи, как показано на рисун-
ке 1.18. Модель таких волн, основанная на согласованной с эксперимен-
том кинетической схеме, была предложена Тайсоном с сотр. [Tyson et al.,
1989a,b).
В этом случае (как и вообще) действительно важно, что несмотря на
очевидное сходство между рисунками 1.1(b) и 1.18, не следует думать, что
модель реакции Белоусова-Жаботинского является подходящей моделью
для описания структур, образуемых слизевиками, так как механизмы их
возникновения совершенно другие.
74
Глава 1
Рис. 1.18. Спиральные сигнальные структуры, образуемые слизевиком Dictyostelium
discoideum, отражающие усиление сигнализации с помощью хемоаттрактанта (цик-
лического АМФ). Снимки сделаны с интервалом около 10 минут, и на каждом при-
сутствуют около 5 х 107 амеб. Диаметр чашки Петри 50 мм. Амебы движутся пери-
одически, и светлые и темные полосы, проявляющиеся в темнопольном освещении,
отражают разницу в оптических свойствах между движущимися и неподвижными
амебами. Светлые клетки движутся, темные стоят. Эволюция структур в конце кон-
цов приводит к образованию бактериальных зон. (Из [Newell, 1983] с любезного
согласия Р. С. Newell)
Хотя образование структур правильного типа существенно для успеш-
ного моделирования, главная цель состоит в понимании механизма, лежа-
щего в основе явления.
Тот факт, что крупномасштабные спирали существуют в теоретических
реакционно-диффузионных моделях, нельзя рассматривать как доказатель-
1.8. Спиральные волны
75
ство справедливости этого механизма и возможности применения этих мо-
делей в практических целях.
Что мы подразумеваем под спиральной волной с математической
точки зрения? В случае с реакцией Белоусова-Жаботинского, например,
это вращающаяся, периодическая во времени пространственная структу-
ра, представляющая собой распределение концентраций реагентов; см. ри-
сунки 1.17 и 1.20. Произведенный в некоторый фиксированный момент
времени мгновенный снимок показывает типичную спиральную структуру.
На видеоклипе можно наблюдать, как вся спиральная структура движет-
ся подобно вращающейся часовой пружине. Рисунок 1.19 отражает такой
мгновенный снимок, а также несколько структур, зарегистрированных че-
рез равные промежутки времени и наложенных друг на друга. Узкие вол-
новые фронты являются контурами с одинаковой концентрацией, то есть
изоконцентрационными линиями.
Представим теперь спиральную волну, вращающуюся вокруг своего
центра. Если Вы окажетесь в какой-то фиксированной точке среды, то ло-
кально Вы сможете наблюдать прохождение волнового пакета всякий раз,
когда через эту точку проходит фронт спиральной волны.
Как мы видели в главе 9 тома I, состояние или концентрация реаген-
та может быть описана как функция фазы, ф. Очевидно, при обсуждении
спиральных волн целесообразнее использовать полярные координаты гиб.
Простая вращающаяся спираль описывается периодической функцией фа-
зы ф, при этом
ф = Qt ± т9 + ^(г), (1.131)
где Q — частота, тп — число ветвей спирали и ф(г) — функция, описыва-
ющая тип спирали. Знак ± перед слагаемым т9 определяет направление
вращения. На рисунке 1.20 приведены примеры спиралей с одной и тремя
ветвями, а также экспериментальный пример последней. Примем, к при-
меру, ф = 0 и взглянем на стационарную ситуацию: мы получим простое
геометрическое описание спирали (1.131) — спираль с одной ветвью, на-
пример, дается 9 = ф(г). Конкретный вид ф(г) может быть
9 = аг, 9 = alnr (1.132)
при а > 0, эти два случая представляют собой соответственно архимедо-
ву и логарифмическую спирали. Для спирали, развертывающейся вокруг
центрального ядра, соответствующие функции имеют вид:
9 = а(г — го), 0 = а1п(г —го). (1.133)
На рисунке 1.20(a) представлена типичная архимедова спираль, на рисун-
ке 1.20(b) — пример спирали при.т = 3.
76
Глава 1
(b)
Рис. 1.19. (а) Мгновенный снимок (квадрат со стороной 4.5 мм) спиральной волны
в тонком (1 мм) слое реакции Белоусова-Жаботинского с возбудимостью. Шкала
серого отражает уровень интенсивности прошедшего света (всего было измерено
семь уровней), что в свою очередь соответствует изоконцентрационным линиям од-
ного из реагентов. (Ь) Шкала серого подчеркивает детали геометрии изоконцентра-
пионных линий одного из регентов реакции, (с) Суперпозиция мгновенных сним-
ков (квадраты со стороной 4.5 мм), зарегистрированных с трехсекундным интер-
валом, включая изображенный на (а). Группа снимков покрывает примерно один
полный виток спирали. Всего измерено шесть уровней интенсивности света. От-
метьте наличие небольшой центральной области. (Из [Muller et al., 1985] с любез-
ного разрешения Т. Plesser и Американской ассоциации содействия развитию науки:
Copyright 1985 AAAS)
1.8. Спиральные волны
77
(d)
Рис. 1.20. (а) Типичная архимедова спираль с одной ветвью. Реальная спиральная
линия есть линия постоянной фазы ф, то есть линия постоянной концентрации.
(Ь) Типичная спираль с тремя ветвями, (с) Трехмерная спираль. Она напоминает
свиток и была экспериментально продемонстрирована Уэлшем с сотр. [Welsh et
al., 1983] в реакции Белоусова-Жаботинского. (d) Экспериментально зарегистриро-
ванная спираль с тремя ветвями в реакции Белоусова-Жаботинского. (Из [Agladze
& Krinskii, 1982] с любезного разрешения В. И. Кринского)
Математически спиральную конфигурацию концентрации реагирую-
щего вещества, скажем, и, можно выразить как
и(г, 6, t) = F(</>),
(1.134)
где F(</>) — периодическая, с периодом 2тг, функция от фазы ф, задаваемая
выражением (1.131). При фиксированном t мы получаем мгновенный сни-
мок спирали, форма которой налагает определенные ограничения на ^(г)
в (1.131); аг и a In г в (1.132) — простые случаи. Смешанный тип,'напри-
78
Глава 1
мер, имеет ф(г) = ar + bin г с постоянными а и Ь. Принимая, что в (1.134)
ф такое же, как в (1.131), фиксируя г и t и вращаясь вокруг центра, полу-
чаем m-кратную симметрию, при этом т — число ветвей; пример с т = 3
приведен на рисунке 1.20(b) и рисунке 1.20(d), последний зарегистрирован
экспериментально Агладзе и Кринским [Agladze & Krinskii, 1982]. Если мы
зафиксируем г и 0, то есть остановимся в определенной точке, мы увидим
прохождение волновых фронтов, как было описано выше. Если волновой
фронт прошел в момент времени t = to и при этом, скажем, ф = фо, то сле-
дующая волна ожидается в момент времени t = to + 2?r/Q и при этом ф =
— Фо “Ь 2тг.
Если мы посмотрим на мгновенный снимок спирали и проследим
взглядом из центра вдоль прямой линии, то интуитивно заметим, что су-
ществует некоторая длина волны, ассоциированная со спиралью, однако
она изменяется по мере удаление от центра. Если один волновой фронт
встретился в точке п, а следующий по ходу — в точке Г2, то мы можем
определить длину волны как
А = Г2 — Г1, 0(г2) = 0(п) + 2тг.
Из (1.131) с фиксированным t имеем вдоль кривой ф = const,
Фе + Фг
dr
d6 ±
J </>=const
= 0,
и, таким образом, если взять для определенности —т0 в (1.131),
dr
d0 ж .
L J </>=const
Длина волны А (г) теперь задается соотношением
/•0(г)+2тг
А(г) = /
J0(r)
1-^+^ Г т
’e(r) [<W))
d0,
где г как функция от 0 дана (1.131) при постоянных t и ф, которые можно
принять равными нулю. Для архимедовой спирали г = 0/а, таким образом,
ф' = а и длина волны есть А = т/а.
Шаг спирали определяется выражением
dr т
d0 ж . ф'(г) ’
L j </>=const V '
1.9. Решения со спиральными волнами
79
что для архимедовой спирали, для которой = а, дает постоянный
шаг mlа, а для логарифмической спирали — шаг mr/а, поскольку =
= а/г. Для больших г шаг последней велик, то есть спираль слабо закру-
чена, в то время как для малых г шаг небольшой, и мы имеем дело с туго
закрученной спиралью.
Прежде чем обсуждать аналитические решения конкретной реак-
ционно-диффузионной системы, мы должны отметить некоторые числен-
ные исследования случаев, порождающих спиральные волны, выполнен-
ные Кринским с соавт. [Krinskii et al., 1986] и Тсуджикава с соавт.
[Tsujikawa et al., 1989]. Последняя группа рассмотрела механизм возбуди-
мости ФитцХью-Нагумо (1.94) и численно исследовала распространение
волн возбуждения конечной протяженности в пространстве. Рисунок 1.21
отражает временную последовательность бегущих волн возбуждения и де-
монстрирует эволюцию спиральных волн; подобные рисунки, показываю-
щие эволюцию волн, были получены Krinskii et al. (1986), которые довольно
подробно рассмотрели эволюцию спиральных волн. Эволюционирующие
структуры на этих рисунках очень похожи на растущие спирали, наблюда-
ющиеся экспериментально в реакции Белоусова-Жаботинского.
Рис. 1.21. Эволюция спиральных волн для двумерной модели ФитцХью-Нагу-
мо (1.94), а именно: ut = u(a-u)(l-u)-v+DV2u, vt =bu—yv для потенциалов
действия возбудимого нерва. Значения параметров: D = 2 х 10“6, а = 0.25, Ъ =
= 10“3, 7 = 3 х 10“3. В темных областях и а, то есть и в возбужденном
состоянии. (Из [Tsujikawa et al., 1989] с любезного разрешения М. Mimura)
1.9. Решения со спиральными волнами в системах
реакций с диффузией типа А — си
Многие авторы исследовали решения типа спиральной волны для об-
щих реакционно-диффузионных моделей, такие как Коэн с соавт. [Cohen
et al., 1978], Даффи с соавт. [Duffy et al., 1980], Копелл и Ховард [Корей
80
Глава 1
& Howard, 1981] и Михайлов и Кринский [Mikhailov & Krinskii, 1983]. Осо-
бо следует упомянуть работы Кинера и Тайсона [Keener & Tyson, 1986], ка-
сающиеся реакции Белоусова-Жаботинского, и Тайсона с соавт. (1989а,Ь),
посвященные слизевику Dictyostelium, Анализ обычно весьма непрост и за-
частую требует применения асимптотических методов. Как мы видели вы-
ше, в параграфе 1.7, системы А—о;, которые демонстрируют решения в виде
волновых пакетов, могут быть использованы в качестве модельной системы
из-за относительной алгебраической простоты их аналитического исследо-
вания. Решения типа спиральной волны для систем А — ш были изучены,
например, Гринбергом [Greenberg, 1981], Хаганом [Hagan, 1982], Курамото
и Kora [Kuramoto & Koga, 1981] и Kora [Koga, 1982]. Список ссылок в дан-
ном случае весьма обширен; другие относящиеся к проблеме ссылки при-
ведены в указанных работах и в книге Кинера и Снейда [Keener & Sneyd,
1998]. В этом параграфе мы приведем некоторые решения системы А — о;.
Реакционно-диффузионный механизм типа А — cj для двух реагирую-
щих веществ записывается как
9 = /А(а) -а>(а)\ ЛА 2 АЛ Л2 = U2 + v2, (1.135)
dt\v) А(а) ) \yj \vp
где и А (а) — вещественные функции от А. (Изменения в обозначе-
ниях по сравнению с (1.110) позволяют нам использовать г как обычную
полярную координату.) Мы предполагаем, что кинетика представляет собой
колебания типа предельного цикла, что налагает обычные ограничения на А
и именно, если Ао — изолированный ноль А (а) для некоторого Ао > 0
и А'(Ао) < 0 и cj(Ao) / 0, то пространственно однородная система, то
есть для которой D = 0, имеет решение в виде устойчивого предельного
цикла u2+v2 = Ао с частотой цикла о>(Ао) (см. параграф 7.4 первого тома).
Полагая w = и + w, (1.135) принимает вид одиночного комплексного
уравнения
wt = (Л + iuj)w + Z)V2w. (1.136)
Форма этого уравнения предполагает, что
w = Аехр [г0], (1.137)
где А — амплитуда переменной w и ф — ее фаза. Подставляя это выраже-
ние в (1.136) и приравнивая действительные и мнимые части, получаем
следующую систему уравнений для А и ф:
At = АХ(а) - DA\V4>\2 + DV2A,
<t>t =w(a) + 2^-1D(VA- Чф) + ПЪ2ф, ’
1.9. Решения со спиральными волнами
81
которая представляет собой полярную форму системы А — ш. Полярные ко-
ординаты г и в соответствуют использованным для спиральных волн. Осно-
вываясь на (1.131) и обсуждении, приведенном в предыдущем параграфе,
мы будем искать решения в форме
А = А(г), ф = fit + тО + ^(г), (1.139)
где П — неизвестная частота и т — количество ветвей спирали. Подста-
новка этого выражения в (1.138) дает обыкновенные дифференциальные
уравнения для Аиф:
/ 1 9Д'\
Оф" + + = о>(а),
\ г А /
(1.140)
где штрих обозначает дифференцирование по г. При умножении второго
уравнения на г А2, интегрирование дает
v-'(r) = £ sA\s)[Q - u>(A(s))] ds. (1.141)
Формы (1.140) и (1.141) удобны для анализа и являются уравнениями, ле-
жащими в основе многих работ по спиральным волнам в системах А —
использующих асимптотические методы, теоремы о фиксированной точке,
анализ фазовой плоскости и тому подобное.
Прежде чем анализировать (1.140), мы должны выбрать подходящие
граничные условия. Мы хотим, чтобы решения были регулярными в начале
координат и ограничены при г —► оо. Первое условие, учитывая форму
уравнений для А и ф', требует, чтобы
А(0) = 0, ^'(0) = 0.
(1-142)
Если А —> Аоо при г —► оо, то мы имеем, из (1.141),
~ дДг Jq - cv(Aoo)]ds =
[П - w(Aoo)k
=------jo------ прнг-юо,
и, таким образом, ф' ограничено только в случае П = си(Аоо). Первое из
уравнений (1.140) определяет ф'(оо) как [А(Аоо)//)]1/2. Итак, мы имеем
82
Глава 1
дисперсионное соотношение
'l/j'too) =
г АСЛоо)!1/2
(1.143)
Г2 — и(л4.0о),
D
которое показывает, как амплитуда на бесконечности определяет частоту Q.
В окрестности г = 0 примем
оо
А(г) ~ гс апгп при г —> О,
п=0
где ао ф 0, подставим в первое уравнение из (1.140) и, как обычно, прирав-
няем слагаемые с одинаковыми степенями т. Если принять равным нулю
коэффициент самого низкого порядка, а именно гс~2, получим
с(с - 1) + с - тп2 = 0 => с = ±т.
Для того чтобы А (г) было несингулярным при г —> 0, мы должны вы-
брать с = т, что приводит к
А(г) ~ аогт при г —> 0,
где ао — неизвестная постоянная, не равная нулю. Математически задача
состоит в том, чтобы определить ао и Q, такие, чтобы А(г) и гр'(г) остались
ограниченными при г —> оо. Из (1.137), (1.139) и последнего уравнения мы
получаем, что и и v ведут себя как
М (rm cos[nt + т0 + V-(0)]\
\vj \rm sin[Qt + тв + "0(0)] /
Koga (1982) аналитически и численно изучил фазовые сингулярности
и спирали со многими ветвями для Л — и-систем с
Л(а) = 1 - A2, cj(a) = -/ЗА2, (1.145)
где /3 > 0. Рисунок 1.22 показывает вычисленные им решения для спиралей
с одной и двумя ветвями.
Основной стартовой точкой для поиска решений является предположе-
ние о том, что функционально и и v задаются как
(и\ = ( со^ш + т& + V>(r)]A n 14fn
\vj \A(r) sin[fit + m0 + т/>(г)] у
1.9. Решения со спиральными волнами
83
Рис. 1.22. Численные решения системы Л — и» (1.135) в виде спиральной волны
с (а) одной ветвью и (Ь) двумя ветвями, Ли и даются соотношением (1.145) с (3 —
= 1. На границах квадрата соблюдается условие нулевого потока. В закрашенных
областях и > 0. (Из [Koga, 1982], с любезного разрешения S. Koga)
При постоянной А(г) и ос In г эти уравнения, как мы показали, зада-
ют вращающуюся спиральную волну. Cohen et al. (1978) доказали, что для
определенного класса Л(а) и и>(а) система (1.136) имеет решением враща-
ющиеся спиральные волны в форме (1.146), удовлетворяющие граничным
условиям и приближающиеся к архимедовой и логарифмической спира-
лям, то есть ~ сг и ~ с In г при г —> оо. Duffy et al. (1980) показали,
как свести общий случай реакционно-диффузионной системы с предель-
ным циклом в кинетике и различными коэффициентами диффузии для и
и v к случаю, проанализированному Cohen et al. (1978).
Kuramoto & Koga (1981) численно исследовали частный случай систе-
мы Л — cj, в котором
А(а) = е аЛ2, и>(а) = с — ЬА2,
где е >0иа> 0. С этими условиями система (1.136) принимает вид
wt = (б + ic)w — (а + ib)|w|2w + Z>V2w.
Мы можем избавиться от членов, содержащих с, приняв w —> welct (что
алгебраически то же самое, как если бы мы положили с = 0), и затем
перенормировать w, t и пространственные переменные согласно
/ a\V2 /eV/2
W, i-rt, Г,
84
Глава 1
чтобы получить упрощенную форму
wt = w - (1 + i/?)|w|2w + V2w,
(1-147)
где /3 = b/a. Пространственно-независимая форма последнего уравнения
имеет решение в виде предельного цикла w = exp (—i/3t).
Kuramoto & Koga (1981) численно изучили решения (1.147) типа спи-
ральной волны при изменении \(3\. Они обнаружили, что для малых |/3|
имеет место постоянно вращающаяся спираль, подобная изображенной на
рисунке 1.22(a) и задаваемая (1.144). При увеличении \/3\ эти спиральные
волны становятся неустойчивыми и оказываются хаотическими при боль-
ших |/?|. Рисунок 1.23 показывает результаты для |/3| = 3.5.
Т=4.50
Г =6.00
Т= 7.50
Т= 10.50
Т= 12.00
Рис. 1.23. Развитие во времени (Т) хаотических структур для системы А — и (1.147)
при Р = 3.5 и условии нулевого потока на границах. (Из [Kuramoto & Koga, 1981]
с любезного разрешения Y. Kuramoto)
Kuramoto & Koga (1981) предполагают, что при этом начинают по-
являться и вызывать хаотические неустойчивости «бесфазовые» точки,
или черные дыры, такие, какие мы обсуждали в главе 9 тома I. Сравни-
1.9. Решения со спиральными волнами
85
вая (1.147) и (1.136), мы видим, что Л = 1 — А2, ш = —/ЗА2 и, таким
образом, /3 представляет собой меру того, насколько сильно зависит ча-
стота локального предельного цикла от амплитуды А. Так как А изменя-
ется с изменением пространственной координаты г, мы имеем ситуацию
сродни набору связанных и соответствующим образом синхронизованных
осцилляторов. При увеличении |Д| увеличивается разброс среди осцил-
ляторов. Так как устойчивые вращающиеся волны требуют определенной
синхронности, увеличение разброса среди локальных «осцилляторов» стре-
мится нарушить синхронность, порождая бесфазовые точки и, следователь-
но, хаос. Хаос, или турбулентность в волновых фронтах, в реакционно-
диффузионных механизмах были подробно рассмотрены Kuramoto (1980);
по поводу интереснейшей проблемы пространственного хаоса см. также
другие ссылки в этой работе.
Завершая этот параграф, давайте взглянем на одномерный аналог спи-
ральной волны, а именно: на импульсную волну, испускаемую из центра,
расположенного в начале координат, периодически и поочередно в разные
стороны от центра. Если бы импульс был испущен симметрично, то мы
имели бы аналог мишеневидной структуры. Давайте рассмотрим (1.138)
с V2 = д2!дх\ А(а) = 1 — А2 и о; (a) = qA2. Теперь примем
Х ~* ^/2 ’ A = ф = Ы + ф(х')
и получим в качестве уравнений для А и
Ахх + А(1-А2-^2)=0,
, ‘^А-х'Фх п д2
'Фхх Н--~А— = Q - <?А<
Граничные условия имеют вид
А(х) ~ а$х при х —> 0, V^(0) = 0?
А (ж), фх(х) ограничены при х —* оо.
(1.148)
Задача сводится к нахождению ао и Q как функций от q, таких, чтобы
решение задачи Коши для зависящих от времени уравнений было ограни-
ченным. Одно из таких решений есть, как можно убедиться,
/о\1/2
А(х) = ( — \ tgh(z/>/2),
.1/2 (Ы49)
Фх(х) = (1 - — ) tgh(ar/\/2), Q2 + = 0.
\ Л / 7.Л 7
86
Глава 1
Эти решения генерируются периодически в начале координат, поочередно
в ту и другую сторону.
Устойчивость бегущих волн, в частности спиральных волн, часто бы-
вает трудно продемонстрировать аналитически, работа Ферое [Feroe, 1982],
посвященная устойчивости возбудимых волн в модели ФХН, иллюстриру-
ет это в полной мере. Однако некоторые выводы об устойчивости можно
получить, избегая длинного и сложного анализа, в случае решений А —
системы в виде волновых пакетов. В общем случае аналитическое опре-
деление устойчивости спиральных волн до сих пор далеко от завершения,
хотя численно доказано, что многие из них все же устойчивы. Как кратко
замечено выше, недавно Ягишита с соавт. [Yagisita et al., 1998], исследо-
вали спиральные волны на сфере в возбудимой реакционно-диффузионной
системе. Помимо прочего, они показали, что центр спирали вращается. Они
рассматривали распространение как в однородной, так и в неоднородной
среде.
Существуют биологические волны, являющиеся решениями модель-
ных механизмов, отличающихся от реакционно-диффузионных систем. На-
пример, несколько механохимических моделей образования структур и
форм, которые будут обсуждаться нами позже, в главе 6, также имеют
решения типа бегущих волн. Волны, которые выстраиваются в простран-
ственную структуру по прохождении канала, опять-таки имеют большое
значение, в чем мы также убедимся позже. В заключение этой главы, мы,
наверное, должны снова подчеркнуть, насколько важными являются волно-
вые явления в биологии. И хотя это следует из материала данной главы,
они, вероятно, приобретают еще большее значение в вопросах коммуни-
кации тканей в процессе эмбрионального развития. Образование стацио-
нарных пространственных структур и форм — проблема столь же высокой
значимости, и она будет подробно обсуждаться на протяжении последую-
щих глав.
Упражнения
1. Рассмотрим модифицированную систему хищник-жертва Лотки-
Вольтерра, в которой хищники распространяются посредством диф-
фузии намного быстрее жертв; безразмерные уравнения имеют вид
Эи . х dv , Э2и
где а > 0, 0 < 6 < 1 и и и v обозначают хищников и жертв соот-
ветственно. Исследуйте существование реалистичного решения в виде
1.9. Решения со спиральными волнами
87
бегущего со скоростью с волнового фронта, выраженного через пере-
менную бегущей волны х + ct9 в котором волновой фронт соединяет
стационарные состояния u = v = 0nu = b, v = l — Ь. Покажите, что
такое волновое решение не может существовать, если с удовлетворяет
условию 0 < с < [4а(1 - Ь)]1/2, но может, если с [4а(1 — Ь)]1/2. Да-
лее, покажите, что существует значение а*, такое, что при а > a*(u,v)
приближается к (Ь, 1 — Ь) экспоненциально посредством затухающих
колебаний при больших х 4- ct.
2. Рассмотрим модифицированную систему хищник-жертва Лотки-
Вольтерра
^ = AU (1--^-BUV + DJJXX,
ot \ К J
dV
— = CUV - DV 4- D2VXX,
ot
где U и V — соответственно плотности популяций хищников и жертв,
А, В, С, D и К, емкость среды для жертв, — положительные констан-
ты и Di и D2 — коэффициенты диффузии. Для случая, когда распро-
странение хищников происходит медленно по сравнению с жертвами,
покажите, что соответствующее приведение системы к безразмерному
виду в первом приближении (для D2/D\ « 0) дает
ди (л \ ( 1Л
Исследуйте существование решений в виде бегущего волнового фрон-
та.
3. Стадии квадратичного и кубического автокатализа в химической реак-
ции могут быть представлены схемой
А 4- В —> 2В, скорость реакции = kqab,
А + 2В —> ЗВ, скорость реакции = kcab2,
где а и b — концентрации А и В, и коэффициенты к — константы
скорости. При равных коэффициентах диффузии D для А и В, эта
схема приводит к реакционно-диффузионным системам следующего
вида:
= BV2a — kcab2 — kqab,
ot
= DV2b 4- kcab2 4- kqab.
88
Глава 1
Сначала обезразмерьте систему, а затем покажите, что она может быть
сведена к одному скалярному уравнению с полиномиальными реакци-
онными членами.
Далее рассмотрите ситуацию, когда существует лишь кубический авто-
катализ, то есть kq = 0, кс 0, и затем — ситуацию, когда учитывается
лишь член, соответствующий квадратичному автокатализу, то есть ко-
гда kq / 0, кс = 0. Для одномерного случая исследуйте возможные бе-
гущие волны, выраженные через координату бегущей волны z = x — ct,
где с — волновая скорость.
4. Простейшая система хищник-жертва описывается следующими урав-
нениями модели:
ди _ д2и ди . _ д2и
Исследуйте возможное существование реалистичного решения с бегу-
щим волновым фронтом, при котором А > 0 и и(—оо, t) = v(oo, t) = О,
u(oo,t) = v(—oo,t) = К, К — положительная постоянная. Приведи-
те в качестве примера любой частный случай. Какую ситуацию может
моделировать эта система?
5. Подвижные группы микроорганизмов, которые хемотаксис заставляет
передвигаться в определенном направлении, внедряются в область, на-
сыщенную питательным ресурсом, и поедают его по пути. Модель для
этой ситуации задается уравнениями
Db^ CL&
а
дх
at = —kb,
где b(x, t) и а(х, t) — соответственно бактерии и питательное вещество,
a D, х и к — положительные постоянные. Найдите решения в виде бе-
гущей волны как функции от z = х — et, где с — волновая скорость,
с граничными условиями b —► 0 при |z| —► оо, а —► 0 при z —► —оо,
а —* 1 при z —► оо. Исходя из этого, покажите, что b(z) и a(z) удовле-
творяют соотношениям
, Ь [kbx
—^-с2
а
, kb
и — ,
с
где штрих обозначает дифференцирование по z, и затем получите со-
отношение между b(z) и a(z).
1.9. Решения со спиральными волнами
89
В частном случае, когда у = 2D, покажите, что
ф) = [1 + Ke~cz/D] , b(z) = e~cz/D [1 + Ke~cz/D^ ,
где К — произвольная положительная постоянная, эквивалентная ли-
нейному перемещению, она может быть приравнена 1. Схематично на-
рисуйте волновые решения и объясните, что происходит с биологиче-
ской точки зрения.
6. Рассмотрим модель двухкомпонентного восстановления (1.85), описы-
вающую волновой фронт в реакции Белоусова-Жаботинского, в кото-
рой параметры г = b 1. Другими словами, представим систему
UV z UV
ut =-------h Ц1 - и) + ихх, vt =-------Н vxx, 0 < с < 1.
£ £
Посредством поиска волновых решений, разложенных в ряд по степе-
ням £,
покажите, переходя к О(е), что uq и vq должны удовлетворять уравне-
ниям:
UqVq = 0, Uq + CUq + Uq(1 - Uq) = Vq + CVq.
Отсюда выведите, что задача нахождения волнового решения разбива-
ется на две части, в одной из которых uq 0, vq = 0, а в другой uq = О,
vq 7^ 0. Рассуждайте в предположении, что переход происходит в точ-
ке г = 0. Схематично изобразите ожидаемую форму решения.
В области, где vq = 0, уравнение для uq представляет собой уравнение
Фишера-Колмогорова, но с другими граничными условиями. Необхо-
димо, чтобы и(—оо) = 1 и uo(0) = 0. Хотя uq = 0 для всех z 0, в об-
щем случае Uq(0) не обязательно должно быть нулем. Это приводит
к противоречию, поскольку Uq(0) 0 подразумевает приток uq в об-
ласти z > 0, что не соответствует ограничению uq = 0 для всех z 0.
Такая ситуация носит название задачи Стефана. Чтобы быть физи-
чески непротиворечивыми, мы должны расширить граничные условия
с целью убедиться, что нет никакого притока uq в области z > 0. Таким
образом, полная формулировка задачи относительно uq включает в се-
бя уравнение Фишера-Колмогорова плюс граничные условия jzq(O) =
= ^(0) = 0, и(—оо) = 1. Изменит ли это Ваше схематичное изображе-
90
Глава 1
ние волны? Как Вы думаете, такая волна движется быстрее или мед-
леннее волны Фишера-Колмогорова? Дайте математическое и физи-
ческое обоснование Вашему ответу. [Рассмотренная асимптотическая
форма с b 7^ г была подробно изучена Schmidt & Ortoleva (1980), кото-
рые сформулировали задачу способом, описанным здесь, и получили
аналитические результаты для волновых характеристик.]
7. Кусочно-линейная форма модели ФХН, задаваемая (1.94), имеет вид
ut = /(и) - v + Duxx, vt=bu- уи, f(u) = Н(и - а) - и,
где Н — функция Хевисайда, определенная как H(s) = Q для s<0,
H(s) = 1 для s > 0, и 0 < а < 1, 6, D и у — положительные постоян-
ные. Для случая, когда b и у малы и имеется единственное состояние
покоя и = v = 0, качественно исследуйте существование, форму и ско-
рость бегущего одиночного импульса.
8. Кусочно-линейная форма модели ФХН может быть записана в виде
ut = №) - v + Duxx, vt = е(и - 7v), f(u) = Н(и - а) - и,
где где Н — функция Хевисайда, определенная как H(s) = 0 для s < 0,
H(s) = 1 для s>0, и 0 < а < 1, e, D иу — положительные постоян-
ные. Схематично нарисуйте изоклины и определите условия для пара-
метров а и 7, при которых существуют три стационарных состояния.
Для случая е < 1 и а и 7, принадлежащих области, в которой суще-
ствуют три стационарных состояния, исследуйте существование поро-
гового бегущего волнового фронта, соединяющего нулевое состояние
покоя и другое устойчивое состояние покоя, при условии, что изна-
чально область находилась в нулевом состоянии покоя. Определите
уникальную волновую скорость такого фронта в приближении 0(1)
при малом е. Нарисуйте волновое решение и сформулируйте соответ-
ствующие замечания качественного характера относительно величины
и формы начальных условий, порождающих такой бегущий волновой
фронт. Для случая, когда и и v изначально находятся везде в нену-
левом стационарном состоянии, обсудите возможность существования
волны, соединяющей это состояние с нулевым состоянием покоя.
[Задачи 6 и 7 были подробно аналитически изучены Ринзелем и Тер-
маном [Rinzel & Terman, 1982].]
Глава 2
Формирование пространственных
структур в реакционно-диффузионных
системах
2.1. Роль пространственных структур в биологии
Эмбриология — это раздел биологии, изучающий формирование и раз-
витие зародыша от момента оплодотворения до момента рождения. Разви-
тие зародыша представляет собой последовательный процесс, следующий
некоторому базовому плану, который закладывается обычно очень рано,
еще в период беременности. В случае человека, например, считается, что
этот момент наступает на пятой неделе развития. Данной теме посвящено
много книг; к примеру, книга Слэка [Slack, 1983] представляет собой хоро-
шо написанный отчет о ранних стадиях развития от яйца к эмбриону. Мор-
фогенез, раздел эмбриологии, с которым мы чаще всего будем иметь дело,
занимается изучением процессов формирования структур и форм. На се-
годняшний день неизвестно, каким образом устанавливается базовый план
развития, так же как и то, насколько необходимы механизмы образования
пространственных структур для дифференцировки различных органов1.
Последующие главы и большая часть настоящей будут посвящены ме-
ханизмам, которые могут быть ответственны за процессы формирования
1 Профессор Жан-Пьер Обен в своей книге Mutational and Morphological Analysis замечает,
что слово морфологический введено Гёте (1749-1832). Гёте провел много времени, рассуж-
дая о биологии (биология как дисциплина берет свое начало в 1806 году). Обен описывает
теорию растительной эволюции Гёте, в которой предполагается, что большинство растений
развились из одного первичного растения. За исключением Жеффруа Ст. Хилэра, выдающего-
ся французского биолога первой четверти девятнадцатого века, посвятившего большую часть
своей деятельности тератологии, или монстрам (см. главу 7), никто не принял ее серьезно.
Гёте был весьма огорчен этим и жаловался на трудности работы в области, в которой ты не
специалист: эта проблема существует и по сей день. Работы Гёте были подвергнуты пере-
оценке в двадцатом веке, в первую очередь историками науки (см., например, работы [Lenoir,
1984; Brady, 1984] и другие ссылки в них).
92
Глава 2
пространственных структур в различных ситуациях при зародышевом раз-
витии. Волновые явления, разумеется, также порождают структуры, однако
это пространственно-временные структуры. Здесь нас будут интересовать
стационарные пространственно неоднородные структуры. В данной гла-
ве мы опишем и проанализируем реакционно-диффузионные механизмы
формирования структур, по большей части в связи с вопросами биологии
развития. Параграф 2.7, однако, посвящен экологическим аспектам форми-
рования структур, которые включают в себя возможные стратегии борьбы
с насекомыми-вредителями, — в этом случае математический анализ модели
отличается, но может быть напрямую применен ко многим экологическим
ситуациям.
Вопросов, которые мы хотели бы разрешить или, что более вероятно,
хотя бы немного прояснить, великое множество. Например, существуют
ли общие принципы, используемые бактериями при образовании сложных
структур и волчьими стаями, когда они метят свою территорию? Простран-
ственные структуры встречаются повсеместно в биомедицинских науках,
и расшифровка принципов их формирования, без сомнения, одна из глав-
ных задач фундаментальной науки. В остальной части книги мы исследуем
довольно много механизмов, генерирующих структуры в самых разных си-
стемах.
Деление клеток начинается после оплодотворения. Когда клетки раз-
вивающегося эмбриона уже в достаточной степени поделились, ключевой
проблемой является то, каким образом однородная масса клеток простран-
ственно организуется, обеспечивая процесс последовательного развития.
С биологической точки зрения клетки дифференцируются в зависимости от
того, какое положение в пространственной организации они занимают. Они
также могут перемещаться внутри эмбриона. Последний феномен является
важным элементом морфогенеза, он дал начало новому подходу к генера-
ции структур и форм, довольно подробно обсуждаемому в главе 6.
Невозможно не восхищаться и не быть очарованным изобилием, раз-
нообразием и красотой биологических структур. На рисунке 2.1 приведе-
ны только четыре примера. Каким образом сформировались эти структуры,
так же как миллионы других, до сих пор неясно, хотя имеется определен-
ный прогресс в нескольких различных направлениях, таких как раннее об-
разование структур в зародыше дрозофилы, пространственные структуры,
образуемые слизевиками, и бактериальные структуры, обсуждаемые в гла-
ве 5. Проблемы формирования структур, представленные на рисунке 2.1
всего лишь несколькими примерами, весьма разнообразны.
В качестве примечания к рисунку 2.1(c) отметим антенну мотылька.
Эта антенна очень эффективно собирает молекулы химического пахучего
2.1. Роль ПРОСТРАНСТВЕННЫХ СТРУКТУР В БИОЛОГИИ
93
(Ъ)
Рис. 2.1. (а) Леопард (Pantera pardus) в Национальном парке Серенгети, Танза-
ния. Обратите внимание, что структура складывается из отдельных пятен. (Фото-
графия любезно предоставлена Hans Kruuk.) (b) Радиолярии (Trissocyclus spaeridium
и Eucecryphalus genbouri). Это мелкие морские организмы — простейшие — порядка
одного миллиметра в диаметре. (По [Haekel, 1862, 1887].) Архитектура радиолярий
удивительно разнообразна (см., к примеру, репродукции некоторых рисунков Гекке-
ля в издании Dover Archive Series, [Haeckel, 1974], а также историческое отступле-
ние о Геккеле в параграфе 6.1). (с) Мотылек (Hyalophora cecropia). Отметьте узоры
на крыльях, а также полосатые структуры на теле насекомого и устройство антенн
(d) Королевская Калифорнийская змея. Иногда узор представляет собой не полосу
на спине змеи, а состоит из поперечных лент. (Фотография любезно предоставлена
Lloyd Lemke)
94
Глава 2
вещества, феромона под названием бомбикол, выделяемого самками для
привлечения самцов. В случае тутового шелкопряда самец, не способный
летать, может почувствовать феромон, испущенный самкой, на расстоянии
километра и двигаться по направлению возрастания концентрации к самке.
Эффективность фильтрования такой антенны, которая собирает и, по сути,
считает молекулы, ставит весьма разнообразные и интересные проблемы
математической биологии, связанные с формированием структур, обсужда-
емых в этой книге, а именно: каким образом такая фильтрующая антенна
может быть спроектирована, чтобы быть максимально эффективной. Эта
конкретная задача, связанная с интересной механикой и диффузией жидко-
сти, подробно рассмотрена Мюрреем [Murray, 1977].
Фундаментальное значение структур и форм в биологии самоочевид-
но. Насколько мы понимаем, какую бы структуру мы ни наблюдали в жи-
вотном мире, практически ни в одном случае не известен процесс, от-
ветственный за образование этой структуры. Исследования формирования
структур часто критикуют за то, что они не включают в модели гены. Но
такой критицизм возникает на любом уровне абстракции сложной системы
к соответствующей более простой. Необходимо помнить, что от геномно-
го уровня до генерации структур и форм, в особенности в зародышевом
развитии, обычно лежит длинный путь. Разумеется, гены играют принци-
пиальную роль, и механизмы должны генетически контролироваться, одна-
ко гены сами по себе не могут создавать структуры. Они лишь намечают
план, или дают рецепт, для формирования структур. Многие из наблюдае-
мых структур едва ли могут быть предсказаны на основании только лишь
генетической информации. Другая важная биологическая проблема — как
физически генетическая информация обуславливает необходимую структу-
ру или форму. Многие исследования в биологии развития, как эксперимен-
тальные, так и теоретические, посвящены попытке выяснить механизмы,
участвующие в генерации структур и форм в раннем развитии. В после-
дующих нескольких главах мы подробно обсудим некоторые предлагаемые
механизмы, которые показывают значение математического моделирования
в попытке вскрыть истинные механизмы, вовлеченные в морфогенез.
Феноменологическая концепция формирования структур и дифферен-
цировки, основанная на понятии позиционной информации была предло-
жена Вольпертом ([Wolpert, 1969], см. также обзоры 1971 и 1981 годов).
Он предположил, что клетки реагируют на химическую концентрацию
(или концентрацию морфогена) и дифференцируются, согласно заложенной
в них программе, в клетки различных типов, например, в хрящевую ткань.
В основной вводной статье Вольперта (1977) дается весьма ясное, без из-
лишних технических деталей описание формирования структуры и формы
2.1. РОЛЬ ПРОСТРАНСТВЕННЫХ СТРУКТУР В БИОЛОГИИ
95
> животных, а также основных идей и приложений его теории позицион-
ной информации. Несмотря на то, что это феноменологический подход, не
учитывающий какого-либо реального механизма, он дал начало огромному
числу наглядных экспериментальных исследований. Многие из них посвя-
щены структурированию хряща конечностей куриных эмбрионов и перьев
зародышей других птиц, таких как перепел и цесарка (см., к примеру, ра-
боту [Richardson et al., 1991] и ссылки в ней). Просмотр литературы по
позиционной информации в развитии дает громадное количество ссылок.
Однако хотя это простая и привлекательная идея, значительно расширив-
шая наши знания об определенных аспектах развития, она не содержит
в себе механизма явления.
Концепция предварительной химической структуры в эмбриогенезе
делит процесс развития на несколько стадий; необходимым первым шагом
является создание пространственной структуры в распределении химиче-
ской концентрации морфогена. Название «морфоген» для такого вещества
обусловлено его влиянием на морфогенез. Обозначение «позиционная ин-
формация» основывается на химических предпосылках к специализации
клеток, когда клетки могут считывать свое местоположение в координатах
химической концентрации и, согласно ему, дифференцироваться, претерпе-
вать соответствующее изменение формы либо согласованно мигрировать.
Таким образом, если предструктура установилась, процесс морфогенеза яв-
ляется ведомым. Позиционная информация не зависит от конкретного меха-
низма, устанавливающего пространственную предструктуру концентрации
морфогена. В данной главе мы изучим реакционно-диффузионные модели
как возможные механизмы генерации биологических структур. Базовая хи-
мическая теория, или реакционно-диффузионная теория морфогенеза, была
предложена в классической работе Тьюринга [Turing, 1952]. Реакционно-
диффузионная теория, которой на данный момент посвящена обширная ли-
тература, сама по себе является предметом исследований.
Учитывая сложность форм животного мира, концепция позиционной
информации с необходимостью подразумевает весьма замысловатую ин-
терпретацию «морфогенной карты» клеткой. Это станет понятным, если
мы вспомним, насколько сложна сама клетка, независимо от того, имеет
ли она дело с позиционной информацией или просто каким-либо образом
реагирует на небольшие изменения химической концентрации. Структура,
получающаяся путем реакции с диффузией, может быть весьма малого мас-
штаба, как показывают экспериментальные структуры на рисунке 2.11. Гру-
бо говоря, сложность клетки можно себе представить, если сравнить массу
на один бит информации молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кис-
лоты) клетки, составляющую примерно 10-22, и аналогичный показатель
96
Глава 2
для, скажем, электронного луча (примерно 10“10) или для магнитной лен-
ты (около 10-5). Самый современный и компактный компьютерный чип —
просто-напросто устройство гораздо более низкого класса, нежели клетка.
Важное соображение, вытекающее из теоретических моделей, — то,
что любая структура содержит в себе собственную историю. Чтобы оце-
нить нашу роль в попытке понять биологические процессы, представим
следующую аналогию с работой инженера [Murray et al., 1998]. Одно дело
предположить, что для моста требуется тысяча тонн стали, и что при мень-
шем количестве сооружение не выдержит нагрузки, а если взять больше,
то оно будет слишком жестким. Совсем другое дело — дать инструкцию
рабочим, как лучше всего соединять детали друг с другом. В морфогене-
зе, например, принципиально, чтобы клетки, участвующие в формирова-
нии и разрушении тканей, были достаточно компетентны, что обеспечива-
ет правильный набор ингредиентов и начальных инструкций, которым они
должны следовать, образуя тот или иной элемент. Это дает надежду многим
исследователям в поисках полного понимания, позволяющего делать пред-
сказания. Однако похоже, что глобальный эффект такого замысловатого по-
ведения клетки должен быть чувствителен к последовательности событий,
происходящих в процессе развития. Как ученые мы должны найти способ
таким образом распорядиться своими весьма скромными возможностями
изучения движущей силы эмбриогенеза, чтобы направить эксперименталь-
ные исследования на получение приемлемого конечного результата.
Никакая конкретная модель, выдвинутая для объяснения процесса
формирования какой-либо биологической структуры, и даже все такие мо-
дели, вместе взятые, не могут рассматриваться как полная модель. В слу-
чае некоторых широко изученных задач (таких как образование структур
в развивающемся зачатке конечности) каждая модель проясняет какой-либо
аспект процесса, и мы теперь можем сказать, какие принципиально важные
элементы должны учитываться в полной модели. Эти исследования при-
званы помочь выяснить, в каких вопросах нам недостает знаний, и пред-
ложить направления, в которых плодотворная экспериментальная работа
может привести нас к ответу. Кстати, критическим испытанием таких тео-
ретических конструкций является как раз их влияние на сообщество экспе-
риментаторов2.
2 Что касается механической теории структурообразования, обсуждаемой ниже, то после
нашей дискуссии Льюис Вольперт (мой друг и коллега на протяжении многих лет), который
не верил в механическую теорию структурообразования, поставил несколько экспериментов
специально для того, чтобы ее опровергнуть. Хотя эксперименты в действительности не сдела-
ли этого, он открыл кое-что новое в том процессе, изучением которого занимался, — а именно,
в структурообразовании в зачатке конечности цыпленка. Вклад теории в биологию был оче-
виден, несмотря на то, что ее никто не собирался подтверждать. Он полностью признает, что
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу) 97
Завершая этот параграф, нужно еще раз подчеркнуть, что математиче-
ское описание процессов образования структур, так же как и феноменоло-
гическое, не объясняют явления. Это общепринято, но зачастую упускается
из виду.
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу)
Тьюринг (1952) предположил, что при определенных условиях веще-
ства могут реагировать и диффундировать, формируя при этом стацио-
нарные гетерогенные пространственные структуры в распределении кон-
центрации компонента или морфогена. В главе 11 первого тома мы вы-
вели уравнения, управляющие реакционно-диффузионными механизмами,
а именно (11.16), которые мы будем рассматривать здесь в форме
Яг* *
— =f(c) + DV2c, (2.1)
ot
где с — вектор концентраций морфогена, f представляет собой кинетику
реакции и D — диагональная матрица положительных постоянных коэффи-
циентов диффузии. В настоящей главе будут по большей части рассмотре-
ны модели с двумя химическими компонентами, скажем, А(г, t) и
Система уравнений в этих случаях имеет вид
яд
— =F(A,B) + DaV2A,
* (2-2)
— =G(A,B) + DbV2B,
ot
где F hG — кинетики реакций, всегда нелинейные.
Идея Тьюринга (1952) столь же глубока, сколь и проста. Он утвер-
ждает, что если в отсутствие диффузии (то есть Da = Db = 0) А и В
стремятся к линейно устойчивому однородному стационарному состоянию,
то при определенных условиях, которые будут выведены нами, простран-
ственно неоднородные структуры могут возникнуть из-за неустойчивости,
обусловленной диффузией в случае Da / Db- Поскольку диффузия обычно
рассматривается как стабилизирующий процесс, это предположение весьма
неординарно. Чтобы понять, как диффузия может приводить к неустойчиво-
сти, рассмотрим следующую, хотя и нереалистичную, но информативную
Аналогию.
«пюгда не поставил бы таких экспериментов, если бы эта теория не стимулиров&ла (или,
*гжно сказать, спровоцировала) его сделать это.
98
Глава 2
Представим себе поле сухой травы со множеством кузнечиков, кото-
рые, если им становится жарко, потеют и выделяют много влаги. Теперь
представим, что кто-то поджег траву в некоторой точке, и пламя начало
распространяться. Мы можем рассматривать кузнечиков как ингибиторов,
а пламя — как активатор. Если бы не было влаги, способной потушить пла-
мя, то огонь просто распространился бы по всему полю, и в результате по-
лучилась бы равномерно выгоревшая местность. Предположим, однако, что
когда кузнечикам становится достаточно жарко, они могут выделить необ-
ходимое количество влаги, чтобы остановить огонь, так что когда пламя до-
стигает увлажненной области, трава в ней не сгорает. Сценарий возникно-
вения пространственной структуры при этом следующий. Огонь начинает
распространяться — это один из «реагентов», активатор, с диффузионным
коэффициентом, скажем, Dp. Когда кузнечики, ингибирующий «реагент»,
находясь перед фронтом пламени, чувствуют его приближение, они доста-
точно быстро от него убегают, то есть их диффузионный коэффициент, ска-
жем, Dg, намного больше Dp. В этом случае кузнечики обильно потеют
и выделяют достаточно влаги, чтобы предотвратить распространение огня
в увлажненную область. Таким способом выгоревшая область ограничи-
вается конечным участком, зависящим от «диффузионных» коэффициентов
реагентов — огня и кузнечиков — и многочисленных параметров «реакции».
Если же вместо одной точки, из которой начинает распространяться огонь,
в системе будут случайно рассеяны несколько таких точек, то мы сможем
наблюдать, как в результате такого процесса появляется пространственно
неоднородное стационарное распределение выжженных и нетронутых ог-
нем участков поля, а также пространственное распределение кузнечиков,
ибо вокруг каждой начальной точки, в которой возник огонь, разыграется
описанный выше сценарий. Если кузнечики и фронт пламени будут «диф-
фундировать» с одной и той же скоростью, то таких пространственных
структур не возникнет. Понятно, что можно привести и другие аналогии;
примеры приводятся ниже, в параграфе 2.3, а также в статье Мюррея в жур-
нале Scientific American (1988).
В следующем параграфе мы опишем процесс в терминах реагирующих
и диффундирующих морфогенов и выведем необходимые условия, налагае-
мые на кинетику реакции и коэффициенты диффузии. Мы также определим
тип ожидаемых пространственных структур. Здесь мы кратко охарактери-
зуем, для дальнейшего использования, две самые простые гипотетические
системы и один пример, реализованный экспериментально, способные удо-
влетворить условиям Тьюринга для формирования структур в системе. Сей-
час известно множество других систем, которые могут быть использованы
в исследованиях образования пространственных структур. Степень их со-
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу) 99
ответствия эксперименту различна. Мы уже отмечали это во время длитель-
ной дискуссии, посвященной реакции Белоусова-Жаботинского в главе 8,
том I, и в предыдущей главе. Несмотря на то, что было найдено много
других реакционных систем, эта реакция остается основной системой, изу-
чаемой экспериментально.
Простейшая система — это реакция Шнакенберга [Schnakenberg, 1979],
обсуждаемая в главе 7 первого тома, которая, согласно (2.2), имеет следу-
ющую кинетику:
F(A, B) = ki- к2А + к3А2В,
G(A, В) = к^- к3А2В, (2'3)
где коэффициенты к — положительные константы скорости. Здесь А нара-
батывается автокаталитическим членом к3А2В в F(A, В). Это один из про-
тотипов реакционно-диффузионных систем. Другой пример — оказавший
большое влияние механизм активатора-ингибитора, предложенный Гире-
ром и Майнхардтом [Gierer & Meinhardt, 1972] и с тех пор широко изучен-
ный и использованный. Их система обсуждалась в главе 6 тома I, она имеет
вид
F(A,B) = кг -к2А+ G(A,B) = к^А2 - к5В, (2.4)
В
причем теперь А — активатор и В — ингибитор. Член к3А2/В снова опи-
сывает автокатализ. Кох и Майнхардт [Koch & Meinhardt, 1994] дали об-
зор приложений реакционно-диффузионной системы Гирера-Майнхардта
к формированию сложных биологических структур. Они привели также
исчерпывающий список литературы, посвященной приложениям конкрет-
но этой модели и ее вариантов.
Реальная эмпирическая система субстратного ингибирования, экспери-
ментально изученная Томасом [Thomas, 1975] и также детально оцисанная
в главе 6 первого тома, обладает следующей кинетикой:
В(А, В) = Ал - А;2^ - Я(А, В), G(A, В) = к3 - к4В - Н(А, В),
Н(А В} = кьАВ (2'5)
( ) к6 + к7А + к3А2 •
Здесь АиВ соответственно концентрации субстрата — кислорода — и фер-
мента уриказы. Субстратное ингибирование, очевидно, описывается Н-
членом через к&А2. Поскольку Н-члены отрицательны, они вносят вклад
в убывание А и В, скорость убывания подавляется при достаточно боль-
ших А. Реакционно-диффузионная система, основанная на кинетике моде-
ли Филда-Кереша-Нойеса (ФКИ, ср. с главой 8, том I), является особенно
100
Глава 2
важным примером, так как вполне возможно, что в этом случае экспери-
мент подтвердит теорию; ссылки приводятся ниже в соответствующих ме-
стах.
Прежде чем делать замечания относительно типов кинетики реакции,
способных генерировать структуры, мы должны привести к безразмерному
виду систему (2.2) с кинетикой реакций (2.3)—(2.5). В качестве примера
мы опишем здесь детали анализа (2.2) с F и G из (2.3), поскольку эта
система алгебраически достаточно проста, к тому же мы подробно ана-
лизировали ее в главе 7 тома I. Введем характерный масштаб длины, L,
и положим
Опуская для удобства алгебраических преобразований звездочки, получаем
безразмерную реакционно-диффузионную систему
ut = у (а — и 4- u2v) 4- V2u = if (и, v) + V2it,
vt = 7(b “ tt2v) 4- dV2v = 7<j(u, v) 4- dV2v,
где f и g определяются этими уравнениями. Мы должны были бы ввести 7
в новые длину и время, полагая 71у/2г и yt для г и t соответственно. Это
эквивалентно такому определению L, чтобы 7=1, это значит, что L =
= (£>д//с2)1//2« Однако мы оставим систему в форме (2.7) по причинам,
которые вскоре станут ясны, а также для анализа в следующем параграфе
и для использования ее в последующих главах.
Соответствующее приведение к безразмерному виду кинетики реак-
ции (2.4) и (2.5) дает (см. упражнение 1)
- / \ . ^2 / \ 9
f(u, V) = а — Ъи 4-, g(u,v)=u —v,
v
f(u, v) = a — и — h(u, v), g(u, v) = a(b — v) — h(u, v), (2.8)
h(u,v)=—f>uv .
1 4- и 4- Ku2
где a, b, a, p и К — положительные параметры. Если мы учтем подавле-
ние активатора в системе активатор-ингибитор в первом из этих случаев,
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу) 101
получим для f и д:
и2
u,v} = a-bu-l—-т------—xr, д(и, v) = и2 — v, (2.9)
v(l + ки2) \
где к — мера подавления; см. также параграф 6.7 в главе 6 первого тома.
Мюррей [Murray, 1982] детально обсудил каждую из этих систем и сравнил
их достоинства как генераторов структур, он представил систематический
аналитический метод исследования любой двухкомпонентной реакционно-
диффузионной системы. Для большинства (аналитических) примеров фор-
мирования структур посредством реакционно-диффузионного механизма
простейшая система, а именно (2.7), оказывается наиболее ясно интерпре-
тируемой среди рассмотренных систем, и, по счастью, наименее трудной
хтя исследования.
Все такие реакционно-диффузионные системы могут быть обезразме-
рены и приведены нормированием к общей форме
ut = if (и, v) + V2u, vt = уд(и, v) + dV2v, (2.10)
где d — отношение коэффициентов диффузии и 7 может иметь следующие
интерпретации:
(i) 71/2 пропорционально линейному размеру пространственной области
в одном измерении. В двух измерениях 7 пропорционально площади.
Это замечание весьма существенно, как мы увидим позже, в парагра-
фе 2.5 и в главе 3;
(ii) 7 представляет собой относительную «силу» реакционных членов. Это
означает, например, что повышение 7 может отражать повышение ак-
тивности некоторой лимитирующей стадии в последовательности ре-
акций;
riii) повышение 7 можно также рассматривать как эквивалентное сниже-
нию отношения коэффициентов диффузии d.
Преимущества такой общей формы заключаются в том, что (а) безразмер-
ные параметры d допускают более широкую биологическую интерпрета-
цию, нежели размерные параметры, и (Ь) если мы будем рассматривать
область на плоскости параметров, в которой появляется какая-то конкрет-
ная структура, то результаты удобно представлять на плоскости (7, d). Это
соображение использовано Аркьюри и Мюрреем [Arcuri & Murray, 1986].
Способны или нет системы (2.2) генерировать пространственные
структуры тьюринговского типа,- сильно зависит от кинетики реакций f
102
Глава 2
и д и значений 7 и d. Подробное рассмотрение формы изоклин дает су-
щественную начальную информацию. На рисунке 2.2 приведены примеры
типичных изоклин для fug, определяемых выражениями (2.7)—(2.9).
Рис. 2.2. Изоклины f(u,v) = 0, g(u,v) = 0. (а) Безразмерная кинетика (2.7) Шна-
кенберга (1979), а = 0.2 и b = 2.0; пунктирной линией представлен случай, ко-
гда а = —0.2, показывающий типичную ситуацию при а < 0. (Ь) Безразмерная
система Гирера и Майнхардта (1982), а = ±0.1, b = 1 в отсутствие ингибирования
активатора, (с) Эмпирическая система Томаса (1975), задаваемая (2.8) со значени-
ями параметров а = 150, b = 100, а = 1.5, р = 13, К = 0.05. (d) Кинетика (2.9)
при а > 0, b > Q и к > 0, что подразумевает ингибирование активатора; пунктирной
линией представлен случай а < 0
Несмотря на различное химическое обоснование и вывод, все эти ки-
нетики эквивалентны некоторой схеме с активатором и ингибитором и вку-
пе с неравенством коэффициентов диффузии реагентов способны генериро-
вать пространственные структуры. Концепция активации и ингибирования
в пространстве подробно обсуждалась в параграфе 11.5 в главе 11 первого
тома, и там она возникала из формулировки интегрального уравнения: см.
2.2. Диффузионно-реакционные механизмы (по Тьюрингу) 103
•равнение (11.41). Как мы увидим в следующем параграфе, принципиаль-
ным моментом для кинетики относительно образования структур является
форма изоклин и то, как они пересекаются в окрестности стационарного
состояния. Существует два больших класса, представленных на рисунке.
Окрестности стационарного состояния изоклин на рисунках 2.2(b), 2.2(c)
ж 2.2(d) похожи и относятся к одному классу, а на рисунке 2.2(a) — к дру-
гому.
хМы должны здесь заметить, что имеется еще два класса изоклин, кото-
рые мы не рассматриваем, которые обладают более чем одним положитель-
ным стационарным состоянием; мы обсуждали такую кинетику, например,
в главе 7, том I. Реакционно-диффузионные системы с такой кинетикой мо-
гут образовывать даже более сложные пространственные структуры: здесь
особенно важны начальные условия. Мы также не обсуждаем здесь си-
стемы, в которых коэффициенты диффузии зависят от пространственных
переменных и от концентрации либо плотности популяции, такие системы
интересны в экологическом контексте (вспомним дискуссию в главе 1 от-
носительно распространения генетически модифицированных организмов).
Мы вкратце коснулись случаев с диффузией, зависящей от плотности, в гла-
ве 11 первого тома. Далее в книге будут обсуждаться важные приложения,
в которых коэффициенты диффузии будут пространственно-зависимыми,
когда мы начнем моделировать распространение опухоли мозга в анатоми-
чески реалистичном мозге.
Чтобы помочь интуиции при построении модели, зачастую бывает по-
лезно схематично изобразить кинетику механизма, используя какие-либо
обозначения для автокатализа, активации, ингибирования, распада и диф-
фузии, отличающейся для активатора и ингибитора. Если мы продела-
ем это, для примера, с кинетикой активации-ингибирования, задаваемой
в (2.10) первой строчкой (2.8), мы можем принять обозначения, показан-
ные на рисунке 2.3(a).
Эффект различия коэффициентов диффузии, в данном случае с d > 1,
иллюстрирует концепцию локальной активации и латерального ингибиро-
вания, что отражено на рисунках 2.3(a) и 2.4(b). В общем виде концепция
была описана ранее, в главе 11 первого тома. Это и есть характерное про-
странственное поведение, необходимое для образования пространственных
структур: аналогия с огнем и кузнечиками — очевидный пример, в котором
огонь соответствует локальной активации, а кузнечики обеспечивают даль-
нодействующее ингибирование. Интуитивно ясно, что коэффициент диф-
фузии ингибитора должен быть больше, чем у активатора.
Концепция локальной активации и латерального ингибирования не
слишком молода и восходит по крайней мере к открытию Эрнстом Ма-
104
Глава 2
Рис. 2.3. (а) Схематическое представление системы активатор-ингибитор ut = а —
— bu + (и2/v) -I- V2u, vt — и2 — v + dV2v. (b) Пространственное представление
локальной активации и ингибирования с большим радиусом действия
хом его полос Маха в 1885 году. Это зрительная иллюзия, возникающая,
когда темные и светлые полосы расположены рядом. Рисунок 2.4 схемати-
чески иллюстрирует, что при этом происходит, и приводит пример иллюзии
Германна, основанной на этом эффекте.
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости:
линейный анализ устойчивости и эволюция
пространственной структуры
Реакционно-диффузионная система демонстрирует диффузионную
неустойчивость, иногда называемую неустойчивостью Тьюринга, если го-
могенное стационарное состояние устойчиво по отношению к малым воз-
мущениям в отсутствие диффузии, но неустойчиво по отношению к малым
пространственным возмущениям, если диффузия присутствует. Концепция
неустойчивости в биологии зачастую связана с экологическими вопросами,
в которых однородное стационарное состояние становится неустойчивым
к малым возмущениям, и популяции обычно демонстрируют колебательное
поведение во времени. Неустойчивость, с которой мы будем здесь иметь
дело, относится к совершенно другому типу. Основным процессом, обу-
славливающим пространственно неоднородную неустойчивость, является
диффузия: механизм определяет, какая именно пространственная структу-
ра возникнет. Каким образом выбирается та или иная структура или мо-
да — важный аспект анализа, который мы обсудим в этой (и последующих)
главах.
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
105
активация
(Ь)
ингибирование
про странственная
координата
(с)
Рис. 2.4. (а) Если свет падает на группу ганглионарных клеток сетчатки, то клетки
непосредственного окружения светового пятна претерпевают активацию, при этом
наблюдается латеральное ингибирование удаленных клеток. В результате получа-
ется картина локальной активации и латерального ингибирования, как показано на
рисунке (Ь). (с) Иллюзия Германа. Здесь клетки на узлах решетки окружены более
засвеченными ингибирующими соседними областями, чем клетки в других белых
участках, поэтому они сильнее ингибируются и кажутся более темными
106
Глава 2
Мы выведем здесь необходимые и достаточные условия диффузионной
неустойчивости стационарного состояния и зарождения пространственной
структуры для системы в общем виде (2.10). Для математической форму-
лировки задачи нам требуются граничные и начальные условия. Мы при-
мем условия нулевого потока на границах и некоторые заданные начальные
условия. Тогда математическая задача запишется как
ut = if (и, v) -I- V2u, vt = ig(u, v) + dV2v,
/и\ (2.11)
(n V) ) = 0, г лежит на dB\ u(r,0), v(r, 0) даны,
J
где дВ — замкнутая граница области реакционно-диффузионного процесса
и п — единичная внешняя нормаль к дВ. Существует несколько причин
для выбора условия нулевого потока на границе. Главная состоит в том,
что нас интересует самоорганизация структуры, условие нулевого потока
предотвращает какой-либо приток извне. Если бы мы наложили условие
фиксированного граничного значения на и и v, образование пространствен-
ных структур являлось бы прямым следствием граничных условий, как мы
увидим при рассмотрении экологической задачи в параграфе 2.7. В пара-
графе 2.4 мы проведем анализ конкретной одно- и двумерной ситуации
с кинетикой, задаваемой (2.7).
Соответствующее однородное стационарное состояние (uq,vq) систе-
мы (2.11) — это положительное решение уравнений
f(u, v) = 0, g(u, v) = 0. (2.12)
Поскольку мы имеем дело с диффузионной неустойчивостью, нас интересу-
ет зависящая только от пространственных переменных линейная неустой-
чивость стационарного состояния. Таким образом, в отсутствие каких-либо
вариаций по пространству однородное стационарное состояние должно
быть линейно устойчиво. Давайте первым делом найдем условия, при кото-
рых выполняется данное ограничение. Они были выведены в главе 3 перво-
го тома, но в качестве напоминания и для полноты изложения мы вкратце
повторим их вывод.
В отсутствие вариаций по пространству и и v удовлетворяют уравне-
ниям
ut = if(u,v), Vt=ig(u,v\ (2.13)
Линеаризуя в окрестности стационарного состояния (т/о, vo) точно так же,
как мы делали в главе 3 первого тома, мы принимаем
w =
и — Uq
V - Vo
(2.14)
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
107
и при малом |w| (2.13) принимает вид
wt = 7 Aw,
(2-15)
Uq,Vo
где А — матрица устойчивости. С этого момента мы считаем, что частные
производные от f и д берутся в стационарном состоянии, если не оговорено
иное. Мы будемт'еперь искать решения в виде
w ос eAt,
(2-16)
где Л — собственное значение. Стационарное состояние w = 0 линейно
устойчиво, если Re А < 0, поскольку в этом случае возмущение w —► 0
при t —► оо. Подстановка (2.16) в (2.15) определяет собственные значения А
как решения уравнения
|7Л - А/| = л = 0 =^>
У9и 79v ~ А (2.17)
=> А2 - 7(fu + gv)X + 72(/u£fo - fv9u) = 0,
так что
Al, А2 = |7 [(/и + gv) ± {(/и + gv)2 - 4(fugv - Affu)}1/2]. (2.18)
Линейная устойчивость, то есть Re А < 0, гарантирована, если
trA = fu + gv < 0, |А| = fugv - fvgu > 0. (2.19)
Так как (uq, vq) — функции параметров кинетики, эти неравенства налагают
определенные ограничения на параметры. Заметим, что во всех 'случаях
на рисунке 2.2 в окрестности стационарного состояния fu > 0, gv < 0,
и на рисунке 2.2(a) fv > 0, ди < 0, в то время как на рисунке 2.2(b)-(d)
fv < 0, ди > 0. Таким образом, trA и |А| могут быть и положительными,
и отрицательными: нас должны беспокоить только условия и интервалы
значений параметров, удовлетворяющие (2.19).
Теперь рассмотрим полную реакционно-диффузионную систему (2.11)
и снова линеаризуем в окрестности стационарного состояния, в котором
с учетом (2.14) w = 0, и получим
w( = 7 Aw + Z>V2w,
, (2.20)
108
Глава 2
Чтобы решить эту систему уравнений с учетом граничных условий (2.11),
сначала определим W (г) как не зависящее от времени решение простран-
ственной задачи на собственные значения, задаваемое выражениями
V2W -I- k2W = 0, (n • V)W = 0 для г, лежащего на дВ, (2.21)
где к — собственное значение. Например, в одномерном случае, скажем,
0 < х < a, W ос cos(n7rx/a), где п — целое число, это удовлетворяет усло-
виям нулевого потока на границе при х = 0 и х = а. Собственное значение
в этом случае равно к = птг/а. Таким образом, 1/к = а/пъ — масштаб вол-
нообразной структуры: собственное значение к называется волновым чис-
лом, и 1/к пропорционально длине волны си; в этом примере си = 2тг/к =
= 2а/п. В этой связи отсюда и далее мы будем рассматривать к как вол-
новое число. В случае конечных областей существует дискретный набор
возможных волновых чисел, поскольку п является целым числом.
Пусть Wfc(r) обозначает собственную функцию, соответствующую
волновому числу к. Каждая собственная функция Wk удовлетворяет усло-
вию нулевого потока на границе. Поскольку задача линейна, мы теперь
будем искать решения w(r, t) системы (2.20) в виде
w(r,t) =£cfceAtWfc(r), (2.22)
k
где константы Ck определяются как коэффициенты разложения начальных
условий в ряд Фурье по Wfc(r). А — собственное значение, определяю-
щее рост во времени. Подставляя это в (2.20), учитывая (2.21) и сокращая
на eXt, имеем для каждого к
AWfe = 7AWfc + Z>V2Wfc -
= 7AWfc - r>fc2Wfc.
Нам требуются нетривиальные решения для Wk, так что А определяется
корнями характеристического многочлена
\XI — yA + Dk2\ = 0.
Вычисляя определитель с А и D из (2.15) и (2.20), мы получаем собствен-
ные значения A(fc) как функции волнового числа к, являющегося корнем
уравнения
А2 + А[А:2(1 + d) - 7(/u + <?„)] + h(k2) = 0,
h(k2) = dk* - -y(dfu + gv)k2 + 721A|.
(2.23)
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
109
Стационарное состояние (uo,vq) линейно устойчиво, если оба реше-
ния (2.23) имеют Re А < 0. Мы уже наложили ограничение, что стаци-
онарное состояние должно быть устойчиво в отсутствие каких-либо про-
странственных эффектов, то есть Re А(/с2 = 0) < 0. В этом случае квад-
ратное уравнение (2.23) эквивалентно (2.17), и требование Re А < 0 дает
условия (2.19). Чтобы стационарное состояние было неустойчивым к про-
странственным возмущениям, мы должны потребовать ReA(A?) > 0 для
некоторого к 0. Это может выполняться, либо если коэффициент перед А
в (2.23) отрицателен, либо если h(к2) <0 для некоторого к 0. Поскольку
из условий (2.19), (fu+gv) < 0 и /c2(l+d) > 0 для всех к / 0, коэффициент
перед А, а именно
[fc2(l + d) - 7(/u + ft,)] > 0,
так что величина Re А (к2) может быть положительной в единственном слу-
чае, если h(k2) < 0 для некоторого к 0. Это немедленно вытекает из
решений (2.23), именно:
2А = -[fc2(l + d) - 7(/u + ft)] ± {[fc2(l + d) - 7(/u + ft)]2 - W2)}1/2.
Поскольку мы требуем, чтобы определитель |Л| > 0 из (2.19), h(k2)
в (2.23) будет отрицательно только в случае (dfu+gv) > 0. Так как из (2.19)
(А + gv) <0, это предполагает, что d / 1 и fu и gv имеют противополож-
ные знаки. Следовательно, к ограничениям (2.19) добавляется также
dfu + gv>0 => d/1. (2.24)
С учетом кинетики реакции, дающей изоклины на рисунке 2.2, мы замеча-
ем, что fu > 0 и gv < 0, так что первое условие в (2.19) и последнее нера-
венство в (2.24) требуют, чтобы отношение диффузионных коэффициентов
было d > 1. Например, в терминах механизма активатора-ингибитора (2.8)
это означает, что ингибитор должен диффундировать быстрее активатора,
как мы и отметили выше.
Соблюдение неравенства (2.24) необходимо, но не достаточно для то-
го, чтобы выполнялось Re А > 0. Чтобы h(k2) было отрицательным для
некоторого отличного от нуля к, необходимо, чтобы минимальное значе-
ние /imin было отрицательным. Из. (2.23) элементарное дифференцирование
по к2 показывает, что
frmin = 72 [|Л|- (d\~7v)21, fc2 = ^=7-^7^- (2.25)
4а . 2а
но
Глава 2
Таким образом, условие h(k2) < 0 для некоторого к2 / 0 есть
(dfu + gv)2
4d
В точке бифуркации, когда /imjn — 0, нам требуется |А| = (dfu + gv)2/4<i,
и, следовательно, для фиксированных параметров кинетики это определяет
критическое соотношение коэффициентов диффузии dc(> 1) как соответ-
ствующий корень уравнения
d2J2 + 2(2fvgu - fugv)dc + g2v = 0. (2.27)
Критическое волновое число кс тогда дается (с учетом (2.26)) выражением
1/2
(2.28)
Рисунок 2.5(a) показывает, как изменяется h(k2) в зависимости от к2 для
различных d.
12__ dcfu -I- gv
2dc
w/2
de
fu9v fv9u
d<
Рис. 2.5. (а) График h(k2), определенного в (2.23), для типичной кинетики, пока-
занной на рисунке 2.2. Когда отношение коэффициентов диффузии d превышает
критическое значение dCi h(k2) становится отрицательным на конечном интерва-
ле к2 > 0. (Ь) График наибольшего собственного значения A(fc2) из (2.23) как
функции к2. Когда d > dCi существует интервал линейно неустойчивых волновых
чисел к% < к2 < к%
Всегда, когда выполняется h(k2) < 0, (2.23) имеет решением А, по-
ложительное в некотором интервале значений волновых чисел, удовлетво-
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
111
ряющих h < 0. Из (2.23) с d > dc интервал неустойчивых волновых чи-
сел к2 < к2 < к% получен с учетом нулевых к2 и к2, при которых h(k2) = 0:
= М [(dfu + 9v} ~{(d/u + 9v}2 ~ 4(/1л1}1/2] < fc2 <
< Yd + 9^ + + ^2 - 4</И1}1/2] = %. (2'29
На рисунке 2.5(b) изображен типичный ход зависимости А (А;2) от к2. Вы-
ражение А = А(/с2) называется дисперсионным соотношением. Мы обсу-
дим значение и использование дисперсионных соотношений более подроб-
но в следующих двух параграфах. Заметим, что внутри интервала неустой-
чивых значений ReA(/c2) > 0 имеет максимум при волновом числе кт,
получающемся из (2.25) при d > dc. Это предполагает, что существует
наиболее быстро развивающаяся мода, участвующая в суммировании в вы-
ражении для w (2.22); этим выводом мы сейчас воспользуемся.
Если мы рассмотрим решение w, заданное (2.22), преобладающий
вклад при увеличении t дают те моды, для которых Re А(/с2) > 0, посколь-
ку все остальные моды экспоненциально стремятся к нулю. Как видно из
рисунка 2.5 или аналитически из (2.29), мы определяем интервал значе-
ний к2 < к2 < к2, при которых h(k2) < 0, и, следовательно, ReA(/c2) > 0,
так что из (2.22) получаем
^2
w(r,Z) ~ ^2cfceA^fc2^Wfc(r) для больших t. (2.30)
fci
Анализ и график дисперсионного соотношения, таким образом, крайне ин-
формативны, ибо из них немедленно следует, какие собственные функции,
то есть пространственные структуры, линейно неустойчивы и экспоненци-
ально растут во времени. Мы не должны забывать, что в задачах на соб-
ственные значения с конечной областью пространства волновые числа дис-
кретны, и только некоторые к из интервала (2.29) имеют смысл; далее мы
обсудим, к чему это приводит.
Ключевая идея и, собственно, то, что происходит на самом деле, за-
ключается в том, что эти линейно неустойчивые собственные функции
в (2.30), которые экспоненциально растут со временем, будут, в конце
концов, остановлены нелинейными членами в реакционно-диффузионных
уравнениях и установится окончательное стационарное пространственно
неоднородное решение. Ключевой элемент этой концепции — существо-
вание замкнутого множества (confined set), или ограниченной области
112
Глава 2
(bounding domain), для кинетики (см. главу 3 первого тома). Мы могли бы
интуитивно ожидать, что если существует замкнутое множество (confined
set) для кинетики, то же самое множество содержит решения системы с уче-
том диффузии. Это действительно верно и может быть строго доказано; см.
работу Смоллера [Smoller, 1983]. Таким образом, часть анализа конкрет-
ного механизма включает в себя демонстрацию существования замкнутого
множества в положительном квадранте. Общий нелинейный анализ эво-
люции стационарной пространственной структуры конечной амплитуды не
выполнен, однако проведен анализ сингулярных возмущений для d вблизи
бифуркационного значения dc, и получено пространственно неоднородное
решение (см., например, [Lara-Ochoa & Murray, 1983; Zhu & Murray, 1995]).
Анализ сингулярных возмущений может быть выполнен в окрестности лю-
бого критического параметра вблизи бифуркации. С помощью численных
методов было обнаружено множество неоднородных решений для разно-
образных реакционно-диффузионных механизмов, в настоящее время эти
численные методы стандартны. Результаты, представленные в следующей
главе, иллюстрируют богатство образуемых структур.
Напомним, что мы только что получили условия генерации струк-
тур двухкомпонентными реакционно-диффузионными механизмами ви-
да (2.11). Для удобства мы выпишем их здесь снова. С учетом того, что
все производные берутся в стационарном состоянии (uq, vq), они, соглас-
но (2.19), (2.24) и (2.26), имеют вид
fu “Ь 9v < 0, fu9v fv9u > О,
dfu+gv>0, (dfu + gv)2 — 4d(fugv — fvgu) > 0.
Производные fu и gv должны иметь противоположные знаки: при такой
кинетике реакции, которая показана на рисунке 2.2, fu > 0, gv < 0, так что
согласно первому и третьему соотношениям в (2.31) отношение коэффици-
ентов диффузии d > 1.
Существует две возможности для перекрестных слагаемых fv и ди, по-
скольку единственное ограничение — это fvgu < 0. Таким образом, должно
быть fv < 0 и ди > 0 или наоборот. Это соответствует качественно раз-
ным реакциям. Данные два случая схематично изображены на рисунке 2.6.
Вспомним, что реагент, способствующий росту в одном направлении, есть
активатор, а в другом — ингибитор. В случае, изображенном на рисун-
ке 2.6(a), и — активатор, обладающий также способностью самоактивации,
а ингибитор, v, ингибирует не только и, но также и самого себя. Для образо-
вания структуры необходимо, чтобы ингибитор мог диффундировать быст-
рее, чем активатор. В случае, отраженном на рисунке 2.6(b), v — активатор,
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
113
Рис. 2.6. Схематическая иллюстрация двух качественно различных случаев диф-
фузионной неустойчивости, (а) Самоактивирующийся компонент и также активи-
рует и v, ингибирующий оба реагента. Изначально растущая структура показана
на рисунке (с). (Ь) Здесь самоактивирующийся компонент и ингибирует v, но сам
активируется и результирующая структура показана на рисунке (d). Матрицы опре-
деляют знак fu, fv, ди, gv, вычисленных в стационарном состоянии, (е) и (f) Фа-
зовые плоскости реакции в окрестности стационарного состояния. Стрелки пока-
зывают направление изменений при протекании реакции (в отсутствие диффузии).
Случай (е) соответствует взаимодействиям, показанным на рисунках (а) и (с), a (f)
соответствует взаимодействиям на рисунках (Ь) и (d)
114
Глава 2
который, однако, самоингибируется и диффундирует быстрее. Существует
также еще одно различие между двумя этими случаями. Структура образу-
ется вдоль неустойчивого многообразия, соответствующего положительно-
му собственному значению. Применительно к рисунку 2.6(a) это означает,
что два компонента имеют высокую либо низкую плотность на одних и тех
же участках, и структура растет согласно рисунку 2.6(c); в случае рисун-
ка 2.6(b) и имеет высокую плотность там, где v имеет низкую плотность,
и наоборот, как на рисунке 2.6(d). Качественные характеристики фазовой
плоскости (только для реакционных членов) в окрестности стационарного
состояния показаны на рисунках 2.6(e) и (f) для двух случаев. Являются
ли структуры синфазными или противофазными — это вопрос, имеющий
фундаментальное значение для приложений к биологическим проблемам.
Чтобы на интуитивном уровне прочувствовать эти два случая, давайте
рассмотрим две различные экологические ситуации с хищниками и жерт-
вами. Пусть в первой из них, такой, как на рисунке 2.6(e), ипг обозначают
жертв и хищников соответственно. При высокой плотности хищников чис-
ленность жертв падает, а при низкой плотности — увеличивается. В окрест-
ности стационарного состояния жертвы способствуют ускоренному увели-
чению численности своей популяции. Численность хищников уменьшается,
если отношение хищников к жертвам велико, но растет в противоположном
случае. В другом примере, заимствованном из паразитологии, v — паразит,
распространяющийся подвижными хозяевами, а и — оседлый хозяин, за-
раженный паразитом. В этом случае взаимодействие в окрестности стацио-
нарного состояния такое же, как на рисунке 2.6(a), с локальным поведением
изоклин и качественными характеристиками роста, как на рисунке 2.6(e).
Необходимое условие диффузионной неустойчивости в такой ситуации
с хищниками и жертвами заключается в том, чтобы хищники передвига-
лись быстрее жертв. В этом случае формируются структуры как на рисун-
ке 2.6(c). Давайте предположим, что существует область повышенной плот-
ности жертв. В отсутствие диффузии это повышение было бы ликвидирова-
но, поскольку численность хищников временно возросла и затем вернулась
бы к стационарному состоянию. Однако если хищники передвигаются, то
возможно, что локальное повышение плотности хищников (возникшее в ре-
зультате локального повышения плотности жертв) частично рассеется, и его
не будет достаточно для того, чтобы привести плотность жертв к равнове-
сию. Когда хищники распространяются, они уменьшают плотность добычи
в близлежащих областях. Следовательно, мы можем прийти к ситуации, ко-
гда участки высокой плотности популяций хищников и жертв оказываются
разделенными областями с низкой плотностью обеих популяций. В примере
с паразитами объединение в группы неподвижных хозяев совпадает с обла-
2.3. Общие условия диффузионной неустойчивости
115
стями высокой плотности паразитов. Хозяева могут существовать в боль-
шом количестве из-за того, что паразиты продолжают заселять близлежа-
щие «мертвые зоны», в которых очень мало хозяев этого типа. Масштаб
образуемой структуры зависит от соотношения диффузионных коэффици-
ентов d.
Теперь рассмотрим второй тип взаимодействия, проиллюстрирован-
ный на рисунках 2.6(b), (d) и (f). Пусть в случае с хищниками и жертвами,
на этот раз и обозначает хищников, a v — жертв. В этом случае хищники
являются «автокатализаторами», поскольку, когда плотности близки к ста-
ционарному состоянию, повышение плотности хищников временно способ-
ствует дальнейшему возрастанию плотности, и это явление встречается до-
статочно часто. Например, повышенная плотность хищников может способ-
ствовать улучшению охоты либо увеличению эффективности размножения.
Другое отличие этого случая от предыдущего заключается в том, что теперь
жертвы передвигаются быстрее хищников.
Представим теперь, что существует область повышенной плотности
жертв. В отсутствие диффузии численность хищников увеличилась бы,
и в конечном счете обе популяции вернулись бы к стационарному состо-
янию. Однако может случиться так, что численность хищников возрастет
и снизит плотность популяции жертв до уровня ниже, чем стационарное
значение (временного повышения численности жертв достаточно, чтобы
запустить автокаталитический рост популяции хищников). Это может при-
вести к притоку жертв из расположенных вблизи регионов, что в свою
очередь вызовет уменьшение плотности хищников в этих регионах (при
том что автокатализ действует в другом направлении), тем самым позволяя
численности популяции жертв подниматься выше стационарного значения.
Может установиться структура, в которой области с соотношением «мало
хищников/много жертв» снабжают жертвами те области, где мало жертв
и большое количество хищников. В итоге автокаталитически размножаю-
щиеся хищники выигрывают как от своей локально высокой плотности,
так и от того, что находящиеся рядом области с низкой плотностью хищ-
ников обеспечивают постоянный дополнительный приток добычи. Жертвы
продолжают перемещаться в регионы с высокой численностью хищников
благодаря случайному характеру их диффузии.
Если условия (2.31) выполняются, то существует зависящий от мас-
штаба (7) набор структур с волновыми числами, определяемыми соотно-
шением (2.29), которые являются линейно неустойчивыми. Пространствен-
ные структуры, которые изначально (экспоненциально) росли, представля-
ют собой собственные функции Wfc(r) с волновыми числами в интервале
между ki и кь, определяемыми соотношениями (2.29), а именно такими,
116
Глава 2
как в (2.30). Заметим, что параметр масштаба 7 играет принципиальную
роль в этих выражениях; в следующем параграфе мы заострим на этом
наше внимание. В общем случае мы должны ожидать, что кинетические
и диффузионные коэффициенты будут фиксированы. В случае эмбриогене-
за природным варьируемым параметром является параметр 7, отражающий
характерный размер эмбриона, точнее, рассматриваемой нами части заро-
дыша (такой как, например, развивающаяся почка конечности).
Диффузионная неустойчивость в бесконечной области пространства:
непрерывный спектр собственных значений
В конечной области пространства возможные волновые числа и соот-
ветствующие пространственные длины волн допустимых структур дискрет-
ны и отчасти зависят от граничных условий. В биологии развития размер
эмбриона в процессе формирования структур зачастую достаточно велик
относительно образующейся структуры, так что «границы» не могут иг-
рать большую роль в выборе конкретных длин волн, как в случае, напри-
мер, структур волоса, чешуи, зачатков перьев, обсуждаемых в дальнейших
главах. Таким образом, для практических целей целесообразно принять об-
ласть формирования структуры бесконечной. Здесь мы опишем, как можно
определить спектр неустойчивых собственных значений для бесконечной
области — это проще, чем для ограниченной области.
Мы начнем с линеаризованной системы (2.20) и будем искать решения
в виде
w(r, t) ос exp [А£ 4- гк • г],
где к — волновой вектор с амплитудой к = |к|. Подстановка в (2.20) опять-
таки дает
\XI-yA + Dk2\ =0
и, таким образом, дисперсионное соотношение, выражающее А через вол-
новые числа к, снова дается (2.23). Интервал собственных значений, для
которых ReA(/c2) > 0 снова задается выражением (2.29). Принципиальное
отличие этой ситуации от случая с конечной областью заключается в том,
что пространственная структура существует всегда, когда в (2.29) 0 < к% <
< к2, поскольку мы не ограничены дискретным набором fc2, определяе-
мым задачей на собственные значения (2.21). Итак, в точке бифуркации,
когда /с2, задаваемая (2.28), линейно неустойчива, механизм порождает про-
странственную структуру с критической длиной волны = ‘I'nlkc. Таким
образом, структура с наискорейшим экспоненциальным ростом на рисун-
ке 2.5(b) будет той структурой, которая, как правило, возникает как мини-
мум в одном измерении: она не всегда одна и та же и зависит от числа
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 117
неустойчивых мод и начальных условий. В следующей главе, посвящен-
ной биологическим приложениям, мы увидим, что различия между ограни-
ченной областью и фактически бесконечной имеют важное биологическое
значение: замкнутость области налагает известные ограничения на допу-
стимые структуры.
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного
механизма зарождения структуры
Здесь мы рассмотрим для примера конкретную двухкомпонентную
реакционно-диффузионную систему и проведем ее подробный анализ. В
этом параграфе нам предстоит заложить основу для дальнейших прило-
жений к проблемам формирования реальных биологических структур. Мы
вычислим собственные функции, наложим на параметры конкретные усло-
вия, необходимые для зарождения пространственных структур, и опреде-
лим волновые числа и длины волн пространственных возмущений, которые
с самого начала растут экспоненциально.
Мы будем изучать простейший механизм реакции с диффузией (2.7),
сначала в одном пространственном измерении, именно:
Ut = if (и, v) + ихх = i(a-u + u2v) + ихх,
vt = 7<?(u, v) + dvxx = i(b - u2v) + dvxx.
Изоклины кинетики f = 0 и g = 0 показаны на рисунке 2.2(a). Однородное
положительное стационарное состояние (по,г>о) есть
uo=a + b, vo = ---------—, b > 0, а + Ь>0, (2.33)
(а + b)z
и в стационарном состоянии
* Ь CL . , 1 \ Э _ 2£?
/и — т5 fv = (а + Ь) >0) 9и = 1 < 0)
а + b а + о (2.34)
gv = —(а + Ь)2 < 0, fugv - fvgu = (а + b)2 > 0.
Поскольку fu и gv должны быть противоположного знака, то должно вы-
полняться b > а. С учетом этого условия (2.31) требуют
fu “И 9 v < 0 5
fu9v fv9u > 0 5
dfu “Ь 9v >
=> 0 < b — а < (а + 6)3,
=> (а + Ь)2 > 0,
=> d(b — а) > (а + Ь)3,
(2.35)
118
Глава 2
(dfu + gv) 4d(fugv fv9u) > 0,
=> [d(6 - a) - (a + b)3]2 >4d(a + b)4.
Эти неравенства определяют область в пространстве параметров (a,b, d),
так называемое пространство формирования структур (или тьюрингово
пространство), внутри которой механизм процесса неустойчив к опреде-
ленным пространственным возмущениям с некоторым волновым числом к,
которое мы вскоре определим.
Рассмотрим соответствующую задачу на собственные значения (2.21),
выбрав область как х е (0,р) с р > 0. В этом случае мы имеем уравнение
Wxx + /c2W = 0, Wx = 0 для х = 0,р, (2.36)
решения которого имеют вид
Wn(x) = An cos(n7rx/p), п = ±1, ±2,..., (2.37)
где Ап — произвольные константы. Собственные значения являются дис-
кретными волновыми числами к = птг/р. Всегда, когда выполнено (2.34),
существует интервал волновых чисел к = птг/р, лежащих между гранич-
ными значениями, определенными в (2.29), и тогда соответствующие соб-
ственные функции Wn линейно неустойчивы. Таким образом, собственные
функции (2.37) с длинами волн ш = 2тг/к = 2р/п — как раз те, которые из-
начально растут со временем как ехр{А([п7г/р]2)£}. Набор волновых чисел
из (2.29), с учетом (2.34), дается выражениями
2
— ) < к^ =
Р /
L _ [d(b — а) — (a + 6)3] — {[d(6 — а) — (а + 6)3]2 — 4d(a + д)4}1/2
2d(cz + 6)
м ___ №> 7 О ~ (Q + Ь)3] + W -<*)“(<* + Ь)3]2 ~ Ma + 6)4}1/2
2d(a -I- 6)
(2.38)
В терминах длин волн ш = 2тг/к, неустойчивые моды Wn имеют длины
волн, лежащие между и где
7Ь(о,М) = = GO = yM(a,b,dy (2’39)
Заметим, что в (2.38) большое значение имеет масштаб, количественно
выраженный через 7. Наименьшее волновое число есть тг/р, то есть п = 1.
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 119
Для фиксированных параметров а, b и d, если 7 достаточно мало, из (2.38)
следует, что допустимого к в этом интервале не существует, и, следова-
тельно, нет такой моды Wn в (2.37), которая могла бы стать неустойчивой.
Это означает, что все моды в решении w в (2.30) экспоненциально стремят-
ся к нулю, и стационарное состояние устойчиво. Ниже мы обсудим важную
роль масштабного параметра более подробно.
Из (2.30) возникающее пространственно неоднородное решение есть
сумма неустойчивых мод, а именно:
П2
w(x, t) ~ Сп ехр
П1
/ П27Г2\
А ( —5— ) t
. \ Р2 J
П7ГХ
cos-----,
р
(2.40)
где А — положительное решение квадратного уравнения (2.23) с производ-
ными из (2.34), П1 — наименьшее целое, большее или равное pk^/ir, п? —
наибольшее целое, меньшее или равное рк^ъ, и Сп — константы, опре-
деляемые разложением начальных условий для w в ряд Фурье. Начальные
условия в контексте любых биологических задач в определенной степени
стохастичны, и поэтому неизбежно, что Фурье-спектр будет содержать все-
возможные Фурье-компоненты, то есть Сп не равняется нулю. Мы можем,
следовательно, заключить на данном этапе, что 7 достаточно велико, чтобы
быть уверенным в существовании допустимых волновых чисел в интервале
неустойчивых к. Прежде чем обсуждать возможные образующиеся струк-
туры, давайте сначала получим соответствующий результат для двумерной
системы.
Рассмотрим ограниченную двумерную область, 0 < х < р, 0 < у < q,
прямоугольную границу которой мы обозначим как дВ. Пространственная
задача на собственные значения, вместо (2.36), теперь принимает вид
V2W -I- /c2W = 0, (n • V)W = 0 для (х,?/), лежащих на дВ, (2.41)
собственные функции для которой суть
(2 2 \
-7 Н----7 , (2.42)
pz )
где п и т — целые числа. Двумерные моды Wfc(x,?/), являющиеся линей-
но неустойчивыми, — это те, чьи волновые числа к, определенные в по-
следнем выражении, лежат внутри интервала неустойчивых значений вол-
новых чисел, выраженного через а, b и d в (2.38). Мы снова предполагаем,
что 7 достаточно велико, чтобы интервал неустойчивых волновых чисел
120
Глава 2
содержал хотя бы одну возможную моду. Теперь неустойчивое решение, со-
ответствующее пространственной структуре, дается (2.30) с учетом (2.42):
TVRX тптхц
Сп }t cos------------cos-------,
Р Q
n,m
(2.43)
(2 2 \
“T + “V ) < = ^№((1, 6, d),
pj qj. j
где суммирование проводится по всем парам (n, т), которые удовлетворяют
неравенству, L и М, как и раньше, даются выражением (2.38), и А(/с2)
снова представляет собой положительное решение (2.23) с выражениями
для производных f и д из (2.34). При увеличении t развивается структура,
первоначально состоящая из мод (2.43).
Теперь рассмотрим тип пространственных структур, который мы мо-
жем ожидать, исходя из неустойчивых решений в (2.40) и (2.43). Предпо-
ложим сначала, что размер области, измеряемый как 7, таков, что интервал
неустойчивых волновых чисел в (2.38) допускает только волновое число
с п = 1: соответствующее дисперсионное отношение для А, выраженного
через длины волн ш = 2р/п, проиллюстрировано на рисунке 2.7(a). Един-
ственная неустойчивая мода из (2.37) тогда есть cos(7nr/p), и растущая
неустойчивость дается (2.40) как
w(x, t) ~ Ci exp
А
t
тгх
cos —
р
где А — положительный корень квадратного уравнения (2.23) с /и, fv, ди
и gv из (2.34) и с k2 = (тг/р)2. Здесь все другие моды экспоненциально
уменьшаются со временем. Из начальных условий мы можем определить
лишь Ci. Чтобы получить интуитивное представление о том, что проис-
ходит при этом, давайте просто примем Ci как (е,е) при некотором ма-
лом положительном е, и рассмотрим морфоген и\ из последнего уравнения
и определения w из (2.14) получим
и(х, t) ~ uq + е ехр
А
t
7ГХ
cos —.
р
(2.44)
Эта неустойчивая мода, которая является доминирующим решением, появ-
ляющимся при увеличении t, показана на рисунке 2.7(b). Другими словами,
это есть структура, предсказанная из дисперсионного соотношения на ри-
сунке 2.7(a).
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 121
Рис. 2.7. (а) Типичный вид дисперсионного соотношения для фактора роста Re Л
как функции длины волны си, полученной линеаризацией в окрестности стацио-
нарного состояния. Единственная линейно неустойчивая мода имеет п = 1; для
всех остальных мод Re А < 0. (Ь) Растущая во времени линейная мода перерастает
в конце концов из случайных начальных отклонений в пространственную структуру
конечной амплитуды, как показано на (с), где затемненные области отвечают кон-
центрации, превышающей стационарное значение ио, а незатемненные области —
концентрации, не достигающей стационарного значения
Понятно, что если бы решение с экспоненциальным ростом существо-
вало на протяжении всего времени, то отсюда следовало бы, что и —> оо
при t —► оо. Для механизма (2.32) кинетика ограничена замкнутым множе-
ством внутри положительного квадранта, которое включает в себя решение.
Таким образом, решение последнего уравнения должно быть ограничено
и лежать в положительном квадранте. Мы предполагаем, что это растущее
решение в конце концов перейдет в пространственную структуру, похо-
жую на одиночную косинусоидальную моду, показанную на рисунке 2.7(b).
Как отмечено выше, анализ сингулярных возмущений в окрестности би-
фуркации по одному из параметров, например, около критического размера
области в случае параметра 7, так что только одно значение волнового чис-
ла неустойчиво, либо когда соотношение коэффициентов диффузии близко
к критическому dc, подтверждает это, как и многие численные симуляции
122
Глава 2
(2-45)
полной системы нелинейных уравнений. На рисунке 2.7(c) приведен по-
лезный способ представления пространственных структур, обусловленных
реакционно-диффузионными механизмами, — заштрихованные области со-
ответствуют концентрации, превышающей стационарное значение, а неза-
штрихованные области — концентрации, не достигающей стационарной.
Как мы увидим, такой простой способ представления результатов очень по-
лезен в приложении теории химической предструктуры к проблемам струк-
турообразования в биологии развития, где постулируется, что клетки диф-
ференцируются в том случае, когда концентрация одного из морфогенов
выше (или ниже) некоторого порогового уровня.
Давайте теперь предположим, что размер области, скажем, удвоился.
Если в качестве масштабного параметра выбрать 7, то это эквивалентно
умножению начального значения 7 на 4, поскольку в одномерной ситуа-
ции у/у пропорционален размеру, то есть в данном случае длине, области.
Это означает, что дисперсионное соотношение и интервал неустойчивых
значений просто передвигается вдоль оси к2 или вдоль оси щ2. Допустим,
начальное значение 7 = 71. Неравенства (2.38) определяют неустойчивые
моды как имеющие длину волны ш(= 2тг/к), определяемую из (2.39), имен-
Н0’ 47Г2 2 4тг2
7iL(a,b,d) > у±М(а,Ь,(1)'
Пусть это соответствует случаю, изображенному на рисунке 2.7(a), и пусть
это порождает структуру на рисунке 2.7(c). Допустим теперь, что область
вдвое увеличилась в размере. Мы теперь рассматриваем в точности ту же
область, что и на рисунке 2.7, но при этом 7 увеличилось до 471. Это эк-
вивалентно тому, как если бы мы имели такое же 71, но область была бы
в 4 раза больше, чем на рисунке 2.7. Мы выбрали первый способ для пред-
ставления изменения масштаба. Эквивалентное дисперсионное соотноше-
ние теперь показано на рисунке 2.8(a) — это то же самое соотношение, как
на рисунке 2.7(a), но сдвинутое по оси, так что длина волны возбужденной
или неустойчивой моды равна а> = р, это значит, что п = 2. Эквивалент-
ная пространственная структура тогда соответствует рисунку 2.8(b). Как
мы увидим в последующих главах, посвященных приложениям, наиболее
удобный путь представления решений в виде пространственных структур —
это учитывать масштаб единственно посредством изменения 7.
Мы, таким образом, на этом примере можем видеть, как процесс струк-
турообразования ведет себя по отношению к размеру области. Мы выбрали
для анализа базовую длину волны для данного 7 = 71, в нашем примере
это длина волны с п = 1. При увеличении размера области рано или позд-
но возникнет структура с п = 2. Чем больше область, тем более высокого
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного> механизма 123
порядка мода составляет структуру, как показано на рисунке 2.8(c). Анало-
гично, если область достаточно мала, то понятно, что существует 7 = уС9
такое, что дисперсионное соотношение, теперь сдвинутое вправо на рисун-
ке 2.8(a), не достигает даже длины волны с п = 1. В этом случае никакая
мода не является неустойчивой, и, соответственно, никакая структура не
образуется. Как мы покажем ниже, концепция критического размера обла-
сти в вопросе существования пространственной структуры имеет большое
значение как в биологии развития, так и в пространственно-зависимых эко-
логических моделях.
Заметим, что на рисунке 2.8(b) имеется два возможных решения для
одних и тех же параметров и условий нулевого потока на границах. Какое
из них будет в итоге получено, зависит от сдвига начальных условий. Их
существование вызывает принципиальные трудности с точки зрения биоло-
гии развития в связи с концепцией позиционной информации. Если клетки
дифференцируются, когда концентрация морфогена больше некоторого по-
рога, то структура, образуемая дифференцированными клетками, очевидно,
отличается от каждого из этих двух возможных решений. Однако развитие
представляет собой последовательный процесс, имеющий свою историю,
так что предыдущая стадия, как правило, определяет следующую. В кон-
тексте реакционно-диффузионных моделей это подразумевает изменение
начальных условий для одной из этих структур.
Теперь рассмотрим двумерную задачу с дисперсионным соотноше-
нием, таким, что неустойчивые моды задаются выражением (2.43). Здесь
ситуация не столь проста, поскольку для данного 7, показывающего мас-
штаб, теперь действительно неустойчивые моды зависят от геометрии об-
ласти, характеризуемой длиной р и шириной q. Относительно (2.43) первое
замечание состоит в том, что если ширина достаточно мала, то есть невели-
ко д, то даже первая мода с т = 1 не принадлежит интервалу неустойчивых
значений. В этом случае задача эквивалентна рассмотренной выше одно-
мерной ситуации. При увеличении ширины, то есть д, истинно двумерные
моды сп^Оит^О становятся неустойчивыми, поскольку тг2(п2/р2 +
+ m2/g2) лежит в интервале неустойчивых волновых чисел. Рисунок 2.9
, иллюстрирует типичные растущие во времени пространственные структу-
ры, соответствующие (2.43) с различными ненулевыми пит.
Регулярные плоские мозаичные структуры
Линейные структуры, показанные на последнем рисунке, порождаются
простейшими двумерными собственными функциями (2.41). Более слож-
ные области требуют решений уравнения
V2V> + к2,Ф = 0, (п • V)^ = 0 для г, лежащего на дБ. (2.46)
124
Глава 2
Рис. 2.8. (а) Дисперсионное отношение Re А как функция длины волны ш в случае,
когда неустойчива единственная мода с п = 2 при размере области 471; пунктирные
кривые показывают случаи 7 = 71 и 7 < ус < 71, где ус — критическое бифурка-
ционное значение масштаба области, при котором не поддерживается никакая гете-
рогенная структура. (Ь) Пространственная структура распределения морфогена и,
предсказанная дисперсионным соотношением, изображенным на рисунке (а). Пунк-
тирная линия, зеркальное отражение относительно точки и = по, также является
допустимой формой решения. Начальные условия определяют, какая структура бу-
дет получена, (с) Пространственная структура, полученная в случае, когда область
достаточно велика и вмещает количество неустойчивых мод, соответствующее п =
= 10: затемненные области отвечают концентрации морфогена и, превышающей
уровень ио, соответствующий однородному стационарному состоянию
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 125
О
О
У
Я
п = 1, т = 0 ?
У
Я
У
Я
х 0
п = 1, т = 1 ? х
Рис. 2.9. Типичные двумерные пространственные структуры, порождаемые линейно
неустойчивым решением (2.43) в случаях, когда различные волновые числа попада-
ют в интервал неустойчивых значений. Затемненные области отвечают значению и,
превышающему ио, что соответствует однородному стационарному состоянию
Если геометрия не проста, анализ быстро становится весьма трудным. Даже
в случае круговых областей собственные значения приходится определять
численно. Существуют, однако, некоторые элементарные решения для
симметричных областей, которыми можно замостить плоскость, а именно
квадраты, шестиугольники, ромбы и, путем дальнейшего дробления, тре-
угольники; это было обнаружено Кристоферсоном [Christopherson, 1940].
Другими словами, мы можем покрыть плоскость, например, правильными
гексагональными плитками. (Основную группу симметрии правильных
многоугольников составляют шестиугольники, квадраты и ромбы, включая,
разумеется, треугольники, из которых они состоят). Гексагональные струк-
туры, как мы увидим, встречаются во многих ситуациях, относящихся
к зародышевому развитию, — в качестве примера можно привести распре-
деление перьев по коже птиц (достаточно посмотреть на кожу ощипанного
цыпленка). На рисунке 2.11, см. ниже, представлены разнообразные экспе-
риментально наблюдаемые структуры. Таким образом, мы хотим получить
'решение гр, в котором единичная клетка с условием нулевого потока на гра-
ницах является одной из правильных мозаичных плиток, способных замо-
стить плоскость. То есть мы хотим иметь ячепстио-периодические решения.
Решение (2.46) для шестиугольника имеет вид
ф(х,у) =
, / y/Зу х\ , / V3y х\
cos к I--------1- — I + cos k I —--------— j + cos kx
\ Z Z / \ Z Zi /
.3
126
Глава 2
cos
+ cos
+ cos
3
(2.47)
Из линейного уравнения (2.46) следует, что 0 определено с точностью до
умножения на произвольную постоянную: в выбранной нами форме 0 = 1
в начале координат. Это решение удовлетворяет условию нулевого потока
на гексагонально-симметричных границах, если к = птг, п = ±1, ±2,....
Рисунок 2.10(a) отражает тип структуры, которую может генерировать ре-
шение.
В полярных координатах решение, как и должно быть, демонстриру-
ет инвариантность по отношению к гексагональному вращению, то есть
инвариантность к вращению на тг/З. Это означает, что
0(г, 0) = 0 (г, 0 + = Нф(г, 0) = 0(г, 0),
где Н — оператор гексагонального вращения.
Решение для квадрата есть
, . ч cos кх + cos ку
'Ф&у) =----------------=
_ cos(/cr cos 0) + cos(fcr sin 0)
(2.48)
2
где к = ±1,±2... и 0(0,0) = 1. Это решение инвариантно к вращению
квадрата на тг/2, поскольку
0(г, 0) = 0 (г, 0 + у) = S'l/jfr, 0) = ф(т, 0),
где S — оператор вращения квадрата на тг/2. Типичные структуры показаны
на рисунке 2.10(b).
Для ромба решение следующее:
, z . cos кх + cos{fc(zcos0 + ?/sin0)}
ф(х, у) = ----------=
cos {/ст cos 0} + cos{kr cos(0 — 0)}
(2.49)
2
где ф — угол между сторонами ромба и снова к = ±1, ±2.... Это решение
инвариантно к вращению ромба, то есть
0(г, 0; ф) = 0 + 7г; 0) = Яф(г, в\ 0),
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 127
к = 2тг
(Ь)
Рис. 2.10. (а) Структуры, полученные с помощью решения (2.47) с к = тг и к =
= 2тг. Заштрихованные области соответствуют ip > 0, незаштрихованные — ip < 0.
(b) Структуры, генерируемые решением (2.48) для разбиения на квадраты с к = тг
и к = 2тг. (с) Ромбические структуры из (2.49) с к = тг и к = 2тг. (d) Одномерные
цилиндрические структуры из (2.50)
где R — оператор ромбического вращения. Характерные структуры приве-
дены на рисунке 2.10(c).
128
Глава 2
Кроме того, ячеисто-периодическим решением является одномерный
вариант квадрата, то есть случай, когда решение варьируется исключитель-
но по х. Такие решения имеют вид
= cos кх, к = птг, п = ±1,±2,... (2.50)
и представляют собой цилиндры, как на рисунке 2.10(d). Они, разумеется,
являются просто одномерными решениями (2.37).
Если численно решить полную систему уравнений с начальными усло-
виями в виде малых случайных отклонений от стационарного состояния, то
окажется, что линейная теория хорошо предсказывает конечное стационар-
ное состояние в одномерном случае, особенно если неустойчивые моды
имеют большую длину волны, то есть маленькое волновое число. Для мод
с большими волновыми числами предсказания менее надежны, и даже еще
менее — для двумерных структур. Поскольку изучаемые нами уравнения
линейны и инвариантны относительно умножения на константу, мы мо-
жем получить эквивалентные решения, являющиеся просто зеркальными
отражениями друг друга относительно линии и = uq\ см. рисунок 2.8(b).
Так что возникающая структура зависит от начальных условий, и конечная
структура стремится быть наиболее близкой к начальным условиям. Отно-
сительно начальных условий существует в некотором смысле бассейн при-
тяжения для пространственных структур. И опять-таки анализ сингулярных
возмущений вблизи точки бифуркации показывает нелинейные структуры,
весьма напоминающие предсказанные линейной теорией. Однако, как пра-
вило, вдали от бифуркации линейные предсказания не столь надежны; см.
примеры вычисленных структур в следующей главе. Кроме случая простей-
ших структур, мы можем использовать линейную теорию только в качестве
проводника в мире структур, которые могут быть сгенерированы механиз-
мами структурообразования. Линейная теория, впрочем, успешно опреде-
ляет интервалы значений параметров, при которых образуются структуры.
На рисунке 2.10 представлена выборка регулярных структур, которые
могут быть получены в линейной теории реакционно-диффузионных урав-
нений. С математической (и, разумеется, экспериментальной) точки зрения
ключевой вопрос заключается в том, какие из этих структур разовьются при
данных начальных условиях. И если структура уже образована, то варьиро-
вание каких параметров сможет изменить ее на другую? Чтобы определить,
какая из многих возможных структур — шестиугольники, ромбы, квадраты
или цилиндры — будет устойчивой, мы должны выйти за рамки линей-
ной теории и выполнить анализ в приближении слабой нелинейности, то
есть проанализировать случай, когда параметры близки к бифуркационной
границе между однородностью и неоднородностью. Когда мы выполним
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 129
такой нелинейный анализ, мы сможем определить условия, налагаемые на
параметры, при которых эти стационарные пространственные неоднород-
ные решения будут устойчивы. Для реакционно-диффузионных систем это
было выполнено Эрментрутом [Ermentrout, 1991], а также Нагорска и Му-
ни [Nagorcka & Mooney, 1992], использовавшими мультимасштабный ана-
лиз сингулярных возмущений. Другие механизмы формирования структур,
а именно клеточный хемотаксис и механические механизмы структурооб-
разования, изучались Жу и Мюрреем [Zhu & Murray, 1995]. Последние
сравнили системы хемотаксиса и их способность к образованию структур
с реакционно-диффузионными системами. Жу и Мюррея (1995) особенно
интересовало определение пространств параметров, порождающих устой-
чивые полосы, точки, квадраты и шестиугольники, а также их простран-
ственные характеристики, такие как длина волны и тому подобное.
В случае точек им предстояло также определить, какое из мозаич-
ных точечных распределений будет устойчивым. Они сравнили надежность
и чувствительность различных моделей и подтвердили результаты большим
числом численных экспериментов. При этом использовались стандартные
аналитические приемы, хотя детали были достаточно сложны. Жу и Мюр-
рей [Zhu & Murray, 1995] с помощью своих численных исследований си-
стемы уравнений показали, как происходит переход от полос к точкам и
затем — к гексагональным структурам и обратно, когда шестиугольники
становятся неустойчивыми и, наконец, превращаются в полосы. В действи-
тельности шестиугольники удлиняются и приобретают ромбический харак-
тер, при этом точки выстраиваются в линии и, в конце концов, сливаются;
это интуитивно понятно. Аналитическая процедура вблизи бифуркации из-
вестна как слабо нелинейный анализ устойчивости, исчерпывающий, обзор
которого дан Уоллкиндом с сотр. [Wallkind et al., 1994]. Как правило, фор-
ма кинетики взаимодействия играет основную роль в том, какая структу-
ра будет получена. Кубические взаимодействия стремятся породить поло-
сы, в то время как квадратичные взаимодействия скорее образуют точки.
При различных начальных условиях (отличных от условия нулевого потока
* на границах) получаемые структуры могут быть очень разнообразны и не
слишком предсказуемы. Баррио с сотр. [Barrio et al., 1999] исследовал вли-
яние начальных условий и роль нелинейностей в получаемых структурах.
Опираясь на большое количество численных экспериментов, они предпо-
лагают, что такие реакционно-диффузионные механизмы могут играть роль
в образовании некоторых сложных структур, обнаруженных на коже рыб.
Структуры, которые мы до сих пор обсуждали, по большей части бы-
ли регулярными в том смысле, что они представляли собой полосы,' точ-
ки, гексагональные структуры и тому подобное. Как мы увидим в следую-
130
Глава 2
щей главе, где рассмотрим несколько практических примеров, реакционно-
диффузионные системы могут порождать огромное количество нерегуляр-
ных структур. Последняя статья Майнхардта ([Meinhardt, 2000]; см. также
ссылки в ней) посвящена обсуждению сложных структур и, в частности,
приложений реакционно-диффузионных механизмов к схемам активации
генов, теме, которую мы не затрагиваем в нашей книге. Он также опи-
сывает другие важные приложения, не рассматриваемые здесь, например
ветвящиеся структуры в морфологии растений.
В анализе способности реакционно-диффузионных механизмов
к структурообразованию реагенты, или морфогены, должны иметь различ-
ные коэффициенты диффузии. Во многих ситуациях, возникающих при раз-
витии зародыша, существуют более предпочтительные направления, при
этом диффузия одного и того же морфогена может иметь разные значения
в разных направлениях, это значит, что диффузия анизотропна. Хотя мы это
не обсуждаем здесь, это должно, как мы ожидаем, оказывать значительный
эффект на структуры, порождаемые неустойчивостью однородного состоя-
ния Тьюринга (см. упражнение 10).
Довольно давно, практически с 1970-х годов, было известно из мно-
гих численных исследований, что реакционно-диффузионные системы мо-
гут порождать стационарные структуры с конечной амплитудой. Однако
только в последние 10 лет такие стационарные структуры, иногда называе-
мые структурами Тьюринга, были обнаружены экспериментально. Прорыв
в экспериментальных исследованиях начался в 1989 году; см. работы Оянга
с соавт. [Ouyang et al., 1990, 1993], Кастетса с соавт. [Castets et al., 1990],
Оянга и Суинни [Ouyang & Swinney, 1991], Гунаратне с соавт. [Gunaratne et
al., 1994], Де Кеппера с сотр. [De Kepper et al., 1994], а также другие ссылки
в этих статьях. Последние две работы представляют собой отличные обзо-
ры, дающие общую картину некоторых из этих достижений. В последней
также описываются структуры, возникающие в результате взаимодействия
структур Тьюринга с бегущими волнами: они могут быть очень сложными
и включать в себя такие эффекты, как пространственно-временная перио-
дичность и раздвоение точек, приводящее к еще более сложным структу-
рам, и так далее. Оянг и Суинни (1991) экспериментально продемонстри-
ровали переход из неоднородного состояния к гексагональным структурам,
и, в конце концов, к полосам; это напоминает переход, обнаруженный Жу и
Мюрреем (1995) как для реакционно-диффузионного механизма структуро-
образования, так и для механизма, основанного на клеточном хемотаксисе.
Начиная с этих ранних экспериментальных работ, структуры Тьюринга бы-
ли найдены в нескольких совершенно различных реакционных системах;
химические и экспериментальные подробности детально описаны в ука-
2.4. Подробный анализ реакционно-диффузионного механизма 131
занных работах. На рисунке 2.11 показаны химические структуры Тью-
ринга, полученные экспериментально в реакционно-диффузионной системе
хлорит-иодид-малоновой кислоты, из [Gunaratne et al., 1994]. Нужно отме-
тить малый размер области и точно определенную длину волны структур,
варьирующуюся от 0.11 мм до 0.18 мм, они, безусловно, соответствуют
структурам, которые следует ожидать во многих морфогенетических слу-
чаях, и наглядно демонстрируют способность реакционно-диффузионных
механизмов воспроизводить структуры в правильном масштабе. Согласно
теоретическим исследованиям Жу и Мюррея [Zhu & Мштеу, 1994], такой
способностью обладают и другие генераторы структур. Их соответствие
морфогенетическому масштабу подтверждается в случае развивающейся
почки конечности цыпленка тем, что во время формирования структур, ас-
социированного с развитием хрящей, ширина зачатка конечности составля-
ет порядка 2 мм (см. обсуждение структурообразования в почке конечности
в главе 6). Уоллкинд и Стефенсон [Wollkind & Stephenson, 2000а, b] при-
водят обширное и исчерпывающее описание различных переходов между
структурами, включая формирование структуры «черный глаз», показанной
на рисунке 2.11. Конкретно они исследовали реакционную систему хлорид-
иодид-малоновой кислотой, с которой проводились эксперименты, и, что
важно, сравнили свои результаты с результатами этих экспериментов. Они
также соотнесли переходы между нарушающими симметрию структурами
в химических системах с аналогичными переходами, изученными в самых
различных научных областях.
Приложение концепции реакционно-диффузиойных генераторов
структур к конкретным проблемам биологии развития часто находится
в тесной связи с теорией предструктуры, в соответствии с которой клетки
дифференцируются согласно уровню концентрации морфогена там, где
они находятся. Если пространственные структуры, подобно описанным
выше, достаточно отчетливы или обладают относительно большими
градиентами, необходима менее чувствительная подстройка клеток для
выполнения ими своей роли, нежели в случае, когда структура не столь
явная либо концентрационные градиенты малы. Поэтому возможно, что
будет полезным попытаться дать количественную оценку пространствен-
ной неоднородности, имеющей биологическое значение, чтобы сравнить
различные механизмы. Другой биологически обоснованный метод будет
обсуждаться в следующем параграфе.
Бердинг [Berding, 1987] ввел функцию «неоднородности» для про-
странственных структур, сгенерированных в реакционно-диффузионных
системах с условием нулевого потока на границах. Предположим, что об-
щий механизм (2.10) в случае одной пространственной переменной дйффу-
132
Глава 2
Рис. 2.11. Химические структуры, полученные в реакционно-диффузионной систе-
ме хлорит-иодид-малоновой кислоты, из [Gunaratne et al., 1994]. Размер области
6 мм х 6 мм. (а) Множественные области с полосами с длиной волны 0.11 мм.
(Ь) Этот рисунок.отражает множественные области гексагональных структур раз-
личной ориентаций: Длина волны здесь составляет 0.12 мм. (с) На этом рисунке
снова показаны гексагональные структуры с единой границей, разделяющей гекса-
гональные решетки с различной ориентацией: длина волны здесь 0.18 мм. (d) Здесь
показана полностью сформировавшаяся структура «черный глаз»: размер области
составляет 1.6 мм х 1.6 мм. (е) Когда гексагональная структура в (d) становит-
ся неустойчивой, она деформируется в ромбические структуры, и, в конце кон-
цов, точки выстраиваются в линию, формируя полосатую структуру (так же, как
переходные структуры в работе [Zhu & Murray, 1995]: область снова имеет раз-
мер 1.6 мм х 1.6 мм. Экспериментальные подробности описаны в работе Gunaratne
et al. (1994). (Фотографии воспроизведены с любезного разрешения Harry Swinney)
зионно неустойчив, и решения приходят к пространственно неоднородному
стационарному решению U(x) и V(x) при t —► оо. Определяя параметр 7
в (2.6) как пропорциональный квадрату длины области, мы можем оценить
его размер через 7 и, таким образом, принять х принадлежащим отрез-
ку (0,1). Тогда (U, V) удовлетворяют безразмерным уравнениям
U" 4- 7/(^, V) = 0, dV" 4- 7p(t/, V) = 0,
J7'(0) = C7'(l) = V'(0) = V'(l) = 0.
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство133
Неотрицательная функция неоднородности определяется как
Н = f1 (U'2 + V'2) dx > 0 (2.52)
Jo
и зависит только от параметров системы и масштаба области 7. Н есть
«функция энергии». Проинтегрировав по частям, с учетом условия нулево-
го потока на границе в (2.51) получаем
Н = - [ (UU" + VV") dx,
Jo
что при подстановке U" и Vй из (2.51), приводит к выражению
я = 1 / [dUf(U,V) + Vg(U,V)]dx. (2.53)
d Jo
Если пространственная структура отсутствует, то U и V — просто однород-
ные стационарные решения уравнений f(U, V) = g(U,V) = 0 и, соответ-
ственно, Н = 0, как это и следует, разумеется, из определения (2.52).
Из (2.53) мы можем теперь видеть, как масштабный параметр и отно-
шение диффузионных коэффициентов появляются в определении неодно-
родности. Например, представим, что область такова, что она поддерживает
единственную волну при 7 = 7^ в терминах пространственных перемен-
ных, скажем, при длине L = L\. Если мы теперь удвоим размер области
до 2Li, то сможем вместить в нее две волны, и, как подсказывает интуиция
из (2.52) должно следовать, что Н увеличится, поскольку возросла неод-
нородность. Так как 7 ос L2, Н, из (2.53) просто умножится на четыре.
С эмбриологической точки зрения, например, это означает, что при разви-
тии эмбриона мы ожидаем все большую и большую структурированность.
Пример роста неоднородности в увеличивающейся области приведен на ри-
сунке 2.18, внизу. Бердинг (1987) обсуждает частные приложения и сравни-
вает конкретные реакционно-диффузионные механизмы по их способности
к формированию неоднородностей.
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство,
эффекты геометрии и масштаба в моделях
структурообразования
Для начала мы отметим некоторые общие свойства, касающиеся дис-
персионного соотношения, а потом используем их при рассмотревши кон-
134
Глава 2
кретного случая, проанализированного нами в последнем параграфе. Фор-
мирование пространственных структур в любой морфогенетической моде-
ли является принципиально нелинейным явлением. Однако, как мы отме-
чали, в одномерном случае можно показать существование структур про-
стым линейным анализом. Мы видели, что для формирования простран-
ственных структур необходимо одновременное выполнение двух условий.
Во-первых, пространственно однородное состояние должно быть устойчи-
вым по отношению к малым возмущениям, то есть для всех А(А;2) в (2.22)
ReA(/c2 = 0) < 0. Во-вторых, только структуры определенной простран-
ственной протяженности, то есть структуры, соответствующие определен-
ному интервалу значений волновых чисел к, для которых Re А (А;2 0), мо-
гут начать рост. Эти условия содержатся в дисперсионном отношении как
в форме (А, А;2), так и в форме (А, си2), как представлено на рисунке 2.5(b)
и рисунке 2.7(a). Последнее, например, говорит также о том, что если про-
странственная структура возмущений имеет большое к2, то есть очень ма-
ленькую длину волны, стационарное состояние снова оказывается линейно
устойчивым. Дисперсионное отношение, таким образом, сразу дает началь-
ную скорость роста или затухания структур различных размеров. Дисперси-
онные соотношения выводятся из общих уравнений эволюции механизма
образования структур. Общее, свободное от технических деталей и био-
логически ориентированное обсуждение моделей формирования структур
дано Остером и Мюрреем [Oster & Murray, 1989].
Поскольку решения линейных уравнений на собственные функции, та-
ких как (2.36), суть просто синусы или косинусы, «размер» различных
пространственных структур измеряется длиной волны тригонометрических
функций, например, cos(n7rx/p) имеет длину волны cu = 2рIn. Таким обра-
зом, поиск растущих пространственных структур сводится к определению
количества синусоидальных и косинусоидальных волн, «вмещающихся»
в область заданного размера. Двумерный случай аналогичен описанному,
но обладает большей гибкостью относительно того, как волны накладыва-
ются друг на друга.
При использовании дисперсионного соотношения весьма важен тот
факт, что оно сразу показывает, в каких случаях может вырасти структу-
ра и какого она будет размера. Кривые на рисунке 2.5(b) и рисунке 2.7(a)
являются прототипными — без излишеств — примерами дисперсионного
соотношения, генерирующего пространственные структуры. Позже мы по-
кажем, что возможны и другие формы, предполагающие различные сцена-
рии образования структур. Однако они не столь популярны, и до сих пор
во многом непонятно, какие именно структуры будут ими порождаться.
Механохимические модели, подробно обсуждаемые в главе 6, в действи-
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 135
тельности могут генерировать удивительно богатый спектр дисперсионных
соотношений (см. [Murray & Oster, 1984], большинство из которых не могут
быть получены в двух- или трехкомпонентных реакционно-диффузионных
моделях.
Прототипные дисперсионные соотношения обладают двумя суще-
ственными характеристиками, отмечавшимися выше: (i) пространственно
бесструктурное состояние (к = 0, cv = оо) неустойчиво, то есть скорость
роста волн с очень большой длиной волны отрицательна, и (ii) существует
небольшой интервал, или окно, длин волн, которые могут расти (то есть
конечный интервал неустойчивых «мод», cos(n7rx/L), для конечного чис-
ла целых п в случае ограниченной области). Из этих мод наиболее быстро
растет та, которая находится ближе всего к максимуму на дисперсионной
кривой. Эта мода, скажем, кт, является решением уравнения
о \
—_ = о => max[Re А] = ReA(fc^).
ОК
Строго говоря, в случае ограниченной области кт может не быть допусти-
мой модой. В такой ситуации это ближайшая к определенной аналитиче-
ски кт возможная мода.
Итак, дисперсионная кривая показывает, что в то время как простран-
ственно однородное состояние устойчиво, система будет поддерживать рост
структуры определенной пространственной протяженности, появилась ли
она в результате случайных флуктуаций, которые всегда присутствуют
в биологической системе, или обусловлена предыдущими стадиями раз-
вития. Как правило, один из модельных параметров «подстраивается», по-
ка дисперсионная кривая не достигает формы, качественно совпадающей
с изображенной. Например, на рисунке 2.5(b), если диффузионное отноше-
ние d меньше критического dc, Re А < 0 для всех к2. При увеличении d
кривая поднимается до тех пор, пока d не станет равно dC) после чего ее
верхушка приподнимается над осью при некотором волновом числе кс, то
есть длине волны а;с = 2тг/кс, причем косинусоидальная волна с этой дли-
ной волны начинает расти, поскольку становится допустимой собственной
функцией. Это критическое волновое число дается (2.28), и из (2.27) с уче-
том d = dc имеем критическую длину волны
de
^(fudv fv9u)
В наглядном примере (2.32) имеется 4 безразмерных параметра: а
и b — параметры кинетики, d — отношение диффузионных коэффициентов
2тг л
ис = — = 2тг
кс
136
Глава 2
и 7 — масштабный параметр. Мы обсудили то, как дисперсионное соот-
ношение меняется при изменении d, и показали, что существует бифур-
кационное значение dCi при котором однородное стационарное состояние
становится неустойчивым, при этом «размер» структуры определяется кс
или сис, задаваемым в последнем уравнении. Очень полезно знать то про-
странство параметров, включающее все параметры, в котором развивается
структура, и каким путем можно попасть в эту область, варьируя какой-
либо параметр по нашему выбору, или даже более чем один параметр. Яс-
но, что чем больше существует параметров, тем более сложным являет-
ся соответствующее параметрическое, или тьюрингово, пространство. Те-
перь мы постараемся определить (аналитически) пространство параметров
для модели (2.32), немного расширив параметрический метод, описанный
в главе 3 первого тома, чтобы выявить пространство, в котором разрешены
колебательные решения. Этот прием был развит и применен к нескольким
реакционно-диффузионным моделям Мюрреем [Murray, 1982]; это общая
процедура, приложимая к другим механизмам образования структур. Также
мы используем численные методы, например, предложенные Жу и Мюрре-
ем [Zhu & Murray, 1995].
Условия на параметры а, b и d для механизма (2.32), обеспечиваю-
щие генерацию пространственных структур, в случае достаточно большой
области, даются (2.35), при этом 7 входит через возможные неустойчи-
вые моды, определенные в (2.38). Несмотря на то, что неравенства (2.35),
возможно, самые простые из правдоподобных условий, мы должны при-
знать, что с ними анализ любого реакционно-диффузионного механизма
алгебраически слишком громоздок. С кинетикой, отличной от простейшей,
невозможно провести подобное исследование аналитически. Поэтому да-
вайте начнем с представления стационарного состояния, использованного
в параграфе 7.4, том I, а именно (7.24), с uq как неотрицательной парамет-
рической переменной, то есть vq и b выражаются через а и uq из (7.24)
(том I) или (2.33), см. выше, как
Uq — а
vq =----2—’ Ъ = и0-а. (2.55)
ио
Неравенства (2.35), определяющие условия на параметры для роста про-
странственной структуры, подразумевают, с учетом последних формул,
2а 9
Ju 1 2uqUq — 1 , = ^0’
9/ U°x (2-56)
л 2(uq — а) 9 v 7
@и 2uqVq — , gv = Un.
Uq
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 137
Теперь давайте выразим условия диффузионной неустойчивости (2.31)
через параметр uq, тогда они будут определять кривые, ограничивающие
области в пространстве параметров. Первое из них дает в качестве границы
области
л 2а э
fu 4* 9v < 0 1 < 0’
ио
=, а> t_Uo_a> wi + ц§) (2.57)
2 2
ь= Цр(1 + Цр)
2
где, поскольку нас интересует граничная кривая, b = uq — а следует из
определения стационарного состояния (2.55). Мы выражаем а с помощью
неравенства, содержащего только uq и а. Это параметрически определяет
область в пространстве (а, 5), притом что мы позволяем uq принимать лю-
бые положительные значения; если знак неравенства заменить знаком ра-
венства, (2.57) будет параметрически определять граничную кривую. Сей-
час мы проведем подобную процедуру с каждым из условий (2.31).
Второе условие из (2.31) с учетом (2.56) требует, чтобы
fu9v — fv9u >0 > 0, (2.58)
dfu 4" 9v
что выполняется автоматически. Третье условие дает
uo(d-Un) , u0(d4-u§)
2d 2d (259)
u0(d + ug)
—М—
в качестве граничной кривой.
Четвертое условие в (2.31) немного более сложное. Здесь
(dfu 4* 9v) ^d(fugv fv9u) > 0 =>
=> [uo(d — u2) — 2da]2 — 4duQ > 0 =>
=> 4a2d2 — 4aduQ(d — Uq) 4- [ug(rf — Uq)2 — 4ugrf] > 0,
что при разложении левой части на множители дает
ио Л , 2и0 и%\
а
138
Глава 2
Таким образом, это неравенство определяет две граничные кривые, а имен-
но
1 А 2ио к 1 А , 2uo , АА
а=-и0 II------7Т ~ j > Ь = и0-а=-и0 1 + ^=- + — ,
" \ V d ® / " \ у d d /
1 A 2u0 Un\ 1 A 2uq
a = —uq ( 1 + —ту — —r I, 6 = u0-a=-u0 1-----7з+~г)-
~ \ V d d / " \ v d d /
(2.60)
Кривые и ограниченные ими области, параметрически определенные
выражениями (2.57)—(2.60), задают параметрическое, или тьюрингово про-
странство (см. [Murray, 1982]), в котором стационарное состояние может
быть диффузионно неустойчивым, и соответственно, порождать простран-
ственные структуры. Как мы отметили в параграфе 2.4, первое и третье
условия в (2.35) требуют, чтобы fu и gv имели противоположные знаки, из
чего следует b > а и, соответственно, d > 1.
Нарисовать кривые (2.57)—(2.60) представляется теперь простым
упражнением; нужно просто для положительных значений uq вычислить
соответствующие а и b при данном d. Всего с учетом неравенств (2.57)—
(2.60) пять кривых определяют границы области. Здесь, как это часто бы-
вает, есть несколько лишних кривых, поскольку ограниченные им области
покрываются областями, ограниченными какой-либо другой кривой. На-
пример, в первом из (2.60)
поскольку мы предполагаем, что uq > 0, так что (2.59) автоматически вы-
полняется, если мы соблюдаем первое условие в (2.60). Аналогично, по-
скольку d > 1, »
2U° V ~ ~d) > 2U°
поэтому кривая (2.57) лежит ниже кривой (2.59); первая представляет со-
бой нижнюю границу, так что подходящая область может быть определена,
если мы используем первое выражение из (2.60). Далее, поскольку
1
2Uo
1
2U°
ио \
d / ’
может не существовать области, одновременно удовлетворяющей (2.59)
и второй кривой в (2.60).
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 139
Наконец, можно заключить, что для этого механизма требуется только
две параметрические кривые, а именно (2.57) и первая из (2.60), и про-
странство Тьюринга определяется как
b = -|ио(1 + Но),
а> -uo(l-uo)>
1
2«°
II2 \
ио \
d /
а <
, 1 / 2uo
1 + "7Т + ^Г •
2 \ \/d d J
(2.61)
Мы знаем, что когда d = 1, то тьюрингова пространства не существует, это
значит, что нет области, обеспечивающей формирование структуры. Кри-
вые, определенные (2.61), при d = 1 противоречат друг другу, и, соответ-
ственно, пространства Тьюринга не существует. Пусть теперь d принима-
ет значения больше единицы. Для некоторого критического с/, скажем, dC9
пространство Тьюринга начинает расти при d > dc. В частности, d = dc =
= 3 + 2\/2 вычисляется из (2.61) при условии, что обе кривые дают а = 0,
b = 1, и при этом значении два неравенства больше не противоречат друг
другу. Искомое пространство фактически определяется двумя поверхностя-
ми в пространстве (a,b, d). На рисунке 2.12 показаны области на сечении
плоскостью (а, 6), в которых механизм (2.32) может порождать простран-
ственные структуры.
Даже если а и b для данного d < 1 принадлежат тьюрингову про-
странству, это не гарантирует, что механизм будет генерировать простран-
ственные структуры, поскольку большую роль играют масштаб и геомет-
рия. В зависимости от величины 7 и реальной пространственной области,
в которой работает механизм, неустойчивые собственные функции, или мо-
ды, могут не являться допустимыми решениями. Здесь нам снова придет на
помощь дисперсионное соотношение. Для ясности рассмотрим задачу с од-
номерной конечной областью, сформулированной в (2.36). Собственные
значения, то есть волновые числа, к = птг/р, п = ±1,±2... дискретны.
Так что, как показано на рисунке 2.5(b), хотя дисперсионное соотношение
включает в интервал неустойчивых мод по меньшей мере одно из этих дис-
кретных значений, никакой структуры может не появиться. Стало быть, мы
должны ввести в тьюрингово пространство на рисунке 2.12 еще одну ось,
соответствующую масштабному параметру 7. Если 7 включено в число
параметров тьюрингова пространства, то оно не обязательно является од-
носвязным, поскольку, если дисперсионное соотношение при изменении 7
не содержит допустимую собственную функцию среди неустойчивых мод,
структура не формируется. Давайте рассмотрим этот вопрос и исследуем
дисперсионное соотношение более подробно.
140
Глава 2
b
Рис. 2.12. Пространство Тьюринга для (2.32), то есть параметрическое простран-
ство, в котором пространственные структуры могут быть сгенерированы механиз-
мом (2.32). Например, если d = 25, то любые значения а и 6, принадлежащие
области, ограниченной кривыми С (что соответствует d = 1) и d = 25, будут при-
водить к диффузионной неустойчивости. Пространственная структура образуется,
если область (размер которой определяется 7) достаточно велика для допустимо-
го /с2, который определяется (2.38) и (2.43)
Пространство Тьюринга содержит только безразмерные параметры, ко-
торые являются комбинациями размерных параметров модели. Парамет-
ры а, b и d на последнем рисунке, как следует из (2.6), равны
(к3\'1г
а = — I — )
А?2 \ k2 J
к* ( к3\1/2 J DB
-— -— , а = ——.
к2 \к2 J Da
Предположим, например, что d = 100, а и b имеют значения, соответству-
ющие точке Р на рисунке 2.12, то есть механизм не настроен на форми-
рование структур. Не существует единственного пути, чтобы попасть в об-
ласть формирования структур; мы должны уменьшить либо а, либо 5, пе-
реместившись в точку Q либо R соответственно. В терминах размерных
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 141
параметров, мы можем уменьшить а, например, соответствующим образом
изменив ki, къ или к$ — или сразу все эти параметры. Варьируя любой
параметр, кроме fci, мы изменим еще и 5, поэтому должны также следить
за изменением Ь. Если бы мы изменили только къ, то траектория в про-
странстве Тьюринга качественно бы совпадала с путем из Р в S. Если
мы можем варьировать d, то есть можем изменять Da либо Db, мы мо-
жем включить точку Р в область формирования структур, просто увеличи-
вая d. Интерпретируя результаты с биологической точки зрения, можно ска-
зать, что к образованию структур приводит совместное влияние несколь-
ких факторов, а не исключительно какого-то одного, так как мы можем
перейти в режим формирования структур, варьируя один из нескольких
параметров. Понятно, что мы можем прийти в какую-то точку простран-
ства одним из нескольких путей. Концепция эквивалентных эффектов, до-
стигаемых через варьирование параметров и приводящих к образованию
одной и той же структуры, очень важна при интерпретации и планиро-
вании экспериментов, связанных с любой моделью. Эта идея не являет-
ся общепринятой в биологии. Мы обсудим некоторые важные биологиче-
ские приложения использования безразмерных комбинаций в последующих
главах.
Кратко напомним, что дисперсионное соотношение для общей
реакционно-диффузионной системы (2.10) определяется как корень А (А:2)
уравнения (2.23) с наибольшей действительной частью. Ключом к задаче
о существовании неустойчивых пространственных мод является проверка,
меньше ли нуля функция
h(k2) = dk4 - y(dfu + gv)k2 + y2(fu9v - fv9u) (2.62)
для некоторого интервала k2 ± 0; см. рисунок 2.5(a). Вспомним, что произ-
водные f и g вычислены в стационарном состоянии (uq, vq), где /(uq, vq) =
= <?(uo, vq) = 0, так что h(k2) — квадратичная по к2 функция, чьи коэффи-
циенты зависят только от кинетических параметров, отношения диффузи-
онных коэффициентов d и масштабного параметра 7. Минимум функции,
^min, при к = кт соответствует А с максимальным Re А и, следовательно,
моде с наибольшим фактором роста exp[A(A;^)t]. Из (2.25) или просто из
последнего уравнения fomin имеет вид
1 Г о2 1
hmin — Л-(А^) = — —72 df2 + “V ~ %(fu9v — 2fv9u) ,
4 а
4
1 2 _ dfu 9v
2d ‘
(2.63)
142
ГЛАВА 2
Бифуркация между пространственно устойчивыми и неустойчивыми
модами происходит, когда /imin = 0. Если это выполняется, существует кри-
тическое волновое число кс, при котором, из (2.28) или опять-таки просто
из (2.62), параметры таковы, что
(< + <?J2 = 4d(fugv — fvgu) => k2c=ydfu2^9v. (2.64)
При изменении параметров в пространстве Тьюринга мы можем полу-
чить требуемое равенство, а именно первое из уравнений (2.64), позволяя
тому или иному параметру проходить через его бифуркационное значение,
при этом фиксируя значения всех других параметров. В последнем пара-
графе и на рисунке 2.5(b), например, мы выбрали для варьирования пара-
метр d и для данных а и b оценили бифуркационное значение dc. В этой
ситуации, а именно при бифуркации, то есть когда hmin(k2) = 0, одна про-
странственная структура с волновым числом кс становится неустойчивой,
или возбужденной, при d = dc 4- е, где 0 < s 1. Это критическое вол-
новое число с учетом (2.64) пропорционально ^/7, и, таким образом, мы
можем выбирать, какая пространственная структура будет инициирована
при изменении 7. Эта процедура называется селекцией мод и часто бывает
полезна в приложениях, как мы увидим позже.
В случае ограниченных областей мы можем возбудить, или сделать
неустойчивой, конкретную моду, выбрав узкую полосу неустойчивых вол-
новых чисел с желаемой модой посередине. Давайте зафиксируем парамет-
ры кинетики и положим d = dc 4- s, 0 < е С 1. Теперь получим из (2.64)
соответствующее нашему к значение 7 как
2dck2
У ~,
^cf и 4" Qv
(2.65)
где кинетические параметры в точке бифуркации, иногда называемой мар-
гинальным кинетическим состоянием (marginal kinetics state), удовлетворя-
ют первому уравнению в (2.64). Итак, варьируя 7, мы сможем выделить
любую моду, которую мы хотим возбудить. На рисунке 2.13(a) представ-
лена типичная ситуация. Аркьюри и Мюррей [Arcuri & Murray, 1986] вы-
полнили полный анализ тьюрингова пространства в подобном случае для
гораздо более сложного механизма Томаса [Thomas, 1975]. Заметим, что на
рисунке 2.13(a) при увеличении 7 hmin становится более отрицательным,
как показывает (2.63).
Предположим, что мы зафиксировали 7 и кинетические параметры и
позволили d возрастать по сравнению с бифуркационным значением dc.
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 143
Цис. 2.13. (а) Выбор неустойчивых мод (для которых h(k2) < 0 в (2.23)) с помощью
предположения, что d = dc +е9 0 < е 1 и варьирования масштаба для кинетики
Томаса (1975) (2.8); значения параметров: а = 150, b = 100, а = 1.5, р = 13,
К = 0.05, d = 27.03; критическое значение dc = 27.02. (b) Эффект увеличения d
при фиксированных значениях всех остальных параметров, таких же, как в (а).
При d —► ос интервал неустойчивых мод ограничен к2 = 0 и к2 = yfu
Из (2.63) /imin ~ -(rf/4)(7/n)2 для больших d, и поэтому при возрас-
тании d Л —> ос. Полоса неустойчивых мод содержит волновые числа,
144
Глава 2
ограниченные нулями функции h(k2) ki и к2 в (2.62). Они даются фор-
мулой (2.29) или же, как следует из (2.62), формулой
fc? = тз \(.dfu + 9v) - Wu + 9v)2 - 4d(fugv - Apu)}1/21,
4“ (2.66)
k2 = [(dfu + 9v) + {(dfu + gv)2 - 4d(/up„ - fvgu)}1/2j,
из чего следует
fc2 ~ 0, к2 ~ yfu при d —► oo. (2.67)
Итак, при фиксированном масштабе существует верхняя граница значений
волнового числа и, соответственно, нижняя граница возможных значений
длин волн пространственных структур. Рисунок 2.13(b) отражает типичный
случай для системы Томаса [Thomas, 1975], заданной в (2.8).
Если зафиксировать все кинетические параметры, каждая пара пара-
метров (d, 7) определяет единственную параболу h(k2) в (2.62), которая,
в свою очередь, определяет набор неустойчивых мод. Мы можем, таким об-
разом, разбить плоскость (d, 7) на области, в которых конкретные моды или
группы мод диффузионно неустойчивы. В случае, когда имеется несколь-
ко неустойчивых мод, в силу формы дисперсионного соотношения, как на
рисунке 2.5(b), понятно, что существует мода с наибольшей скоростью ро-
ста, поскольку существует максимальное Re А при, скажем, некотором к^.
Из (2.23) положительное собственное значение А+(/с2) дается выражением
2A+(fc2) = 7(/u + 9v) - fc2(l + d) + {Ufu + gv) - fc2(l + d)]2 - 4/i(fc2)}x/2,
которое имеет максимум при волновом числе А?ш, равном
fc2 = 4 = 727(d + l)
а — 1
г f -11/2
Jv9u
d
— fu + 9v
(2.68)
Как мы отмечали, можно предсказать, что наиболее быстро растущая кт-
мода — это та, которая доминирует, и, следовательно, та, которая разовьется
в стационарную нелинейную структуру. Это предсказание хорошо рабо-
тает только для мод низкого порядка. Причина этого в том, что для мод
более высокого порядка взаимодействие, вызванное нелинейностями, го-
раздо сложнее, чем если бы только простые моды были линейно неустой-
чивыми. Таким образом, используя (2.68), мы можем картировать области
в пространстве (d, 7), где возникает конкретная мода или, соответствен-
но, структура; см. работу Аркьюри и Мюррея [Arcuri & Murray, 1986].
2.5. Дисперсионное отношение, тьюрингово пространство 145
Рисунки 2.14(a) и (Ь) отражают карту, составленную для системы Томаса
[Thomas, 1975] в одномерном случае, вычисленную с помощью линейной
теории и для полной нелинейной системы, а на рисунке 2.14(c) изображены
пространственные структуры распределения морфогена, соответствующие
рисунку 2.14(b).
Важная область использования параметрических пространств — оцен-
ка устойчивости (robustness) механизма к случайным вариациям парамет-
ров. Предположим, что на рисунке 2.14(b) биологические условия приводят
к паре параметров ((/,7), дающих точку Р в области, скажем, моды чет-
вертого порядка. Ключевая характеристика любой модели состоит в том,
насколько она чувствительна к случайным отклонениям, неизбежным в ре-
альном мире. Из рисунка 2.14(b) мы видим, что если в последовательности
развития требуется именно мода четвертого порядка, то у нас есть неко-
торый запас пространства. (J, 7)-пространство — разумеется, всего лишь
одно из пространств, которые нужно рассмотреть, поскольку любой меха-
низм содержит также другие параметры. Поэтому, оценивая устойчивость
или чувствительность модели, мы должны также учитывать размер и форму
тьюрингова пространства, включающего все кинетические параметры. Воз-
можно, пространства (d, 7) качественно не будут особенно различаться для
разных реакционно-диффузионных систем. Что будет отличаться совершен-
но точно, так это размер и форма тьюрингова пространства, и это простран-
ство служит другим полезным критерием для сравнения устойчивости мо-
делей. Мюррей [Murray, 1982] исследовал эту проблему и сравнил несколь-
ко различных реакционно-диффузионных механизмов с учетом этого. Он
пришел к следующим выводам относительно наиболее устойчивых систем.
Система Томаса [Thomas, 1975], как и система Шнакенберга [Schnakenberg,
1979], заданные соответственно системами уравнений (2.7) и (2.8), обла-
дают относительно большими пространствами Тьюринга, тогда как модель
активатора-ингибитора Гирера и Майнхардта [Gierer & Meinhardt, 1972], за-
данная (2.9), — достаточно небольшим, структуры, ею образуемые, весьма
чувствительны к небольшим вариациям параметров. В следующей главе,
посвященной конкретным задачам формирования структур в биологии, мы
коснемся другого важного метода оценки применимости модели, который
опирается на форму дисперсионного соотношения и использованный спо-
соб приведения к безразмерному виду.
Параметрические пространства, обозначающие области конкретных
структур, были получены при начальных условиях, представляющих со-
бой случайные отклонения от однородного стационарного состояния. Даже
в случае мод низкого порядка их фаза может быть смещена из-зд смены
начальных условий. Мы можем, например, создать выпуклую структуру
146
Глава 2
Рис. 2.14. (а) Предсказанное на основе линейной теории пространство реше-
ний, показывающее области наиболее быстро растущих мод для системы Тома-
са (1975) (2.8) со значениями параметров, как на рисунке 2.13, и условием ну-
левого потока на границах. (Ь) Типичное пространство, полученное с помощью
численного моделирования полной нелинейной системы Томаса (2.8), с теми же
значениями параметров и условием нулевого потока на границах, как в (а). Каждая
точка (7, d) отмечена числом, обозначающим период и относящимся к отдельной
симуляции полной нелинейной системы, (с) Соответствующие пространственные
структуры распределения концентрации, полученные со значениями параметров d
и 7 из областей, отмеченных на рисунке (Ь). Пространственные структуры мож-
но визуализировать, если ввести пороговое значение и* и заштриховать области
си>и. Первые два распределения морфогена, например, соответствуют первым
двум структурам на рисунке 2.9. (Из [Arcuri & Murray, 1986])
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение
147
с единственным максимумом или единственным минимумом в центре обла-
сти; см. рисунок 2.8(b). Однако, даже если эта конкретная мода может быть
выделена, начальные условия могут сильно влиять на полярность структу-
ры. В случае, когда возбудимыми являются несколько мод, и одна из них,
согласно дисперсионному соотношению, доминирует, мы все равно можем
влиять на конечную структуру, задавая соответствующие начальные усло-
вия. Если начальные условия включают в себя моду достаточно большой
амплитуды, попадающую в полосу неустойчивых мод, то эта мода может
сохраниться на протяжении всей области и доминировать над всеми други-
ми неустойчивыми модами, поэтому конечная структура часто имеет длину
волны, совпадающую с этой модой. Мы обсудим это более подробно в сле-
дующем параграфе. Эти обстоятельства очень важны для биологических
приложений.
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение
Рассмотрим типичное и не слишком сложное дисперсионное отноше-
ние, выражающее фактор роста А как функцию волнового числа или длины
волны cj, такое, как на рисунке 2.5(b), для которого имеется интервал линей-
но неустойчивых волновых чисел. Давайте также предположим, что область
ограничена, так что спектр собственных значений дискретен. В последнем
параграфе мы видели, что геометрические факторы и масштаб играют клю-
чевую роль в определении формы конкретной структуры, предсказанной
линейной теорией, и это было подтверждено численными экспериментами
с нелинейной системой; см. также результаты, представленные в следую-
щей главе. Мы отметили, что начальные условия могут играть роль, напри-
мер, в установлении полярности структуры или определять возможность
возникновения какой-то конкретной структуры. Если начальные условия
представляют собой малые случайные отклонения от однородного стацио-
нарного состояния, то тогда, скорее всего, появится структура с наиболь-
шей линейной скоростью роста. Во многих ситуациях, касающихся зароды-
* шевого развития, параметром, запускающим образование структур, служит
масштаб; несколько примеров приведено, в частности, в главе 4, а также
в дальнейших главах. В других случаях отклонение от однородного стаци-
онарного состояния инициируется на одном конце пространственной об-
ласти, и развитие пространственной структуры начинается с этого места,
распространяясь, в конце концов, по всей области. Конкретная возникаю-
щая структура для данного механизма может, стало быть, принципиально
зависеть от того, как была инициирована неустойчивость. В этом параграфе
148
Глава 2
мы проведем дальнейшее исследование этого вопроса, с тем чтобы предска-
зать, какие структуры и при каких начальных условиях возникнут для дан-
ного дисперсионного соотношения, когда ключевые параметры проходят
через бифуркационные значения. Задача о том, какая появится структура,
то есть задача о селекции мод, возникает постоянно. Последующая дискус-
сия, хотя и относится к реакционно-диффузионным генераторам структур,
имеет весьма общее значение и применима к любой модели структурооб-
разования, порождающей сходный тип дисперсионного соотношения.
Рассмотрим основное дисперсионное соотношение А(о;2), где длина
волны ш = 2тг//с, к — волновое число, как на рисунке 2.15(a). Теперь возь-
мем одномерную область и рассмотрим, в свою очередь, три возможных
пути инициации структуры, как показано на рисунках 2.15(b), (с) и (d).
Сначала рассмотрим случай на рисунке 2.15(b). Здесь начальное откло-
нение обладает всеми модами, представленными в его разложении в ряд по
собственным функциям, и поэтому все моды из интервала неустойчивых
мод на рисунке 2.15(a) стимулированы. Мода с максимальным А, а имен-
но сиг, растет быстрее всех и в конце концов доминирует. Стационарная
неоднородная структура, сохраняющаяся в процессе эволюции, имеет дли-
ну ВОЛНЫ CJ2-
На рисунке 2.15(c) мы учли, что сама область может расти со скоро-
стью, достаточно низкой по сравнению со временем генерации простран-
ственной структуры. Далее в этом параграфе мы опишем карикатурную
систему, в которой этот рост происходит достаточно быстро. В главе 4 мы
тщательно разберем важные эффекты влияния увеличения области на об-
разующиеся структуры; в этом случае принципиальными станут взаимо-
действия. Для небольшого L(t) область такова, что не может содержать
никаких волн из неустойчивого интервала. Когда размер области достигает
критического значения, Lc, она может вместить в себя структуру с самой
маленькой длиной волны, а именно с длиной волны о>1. За то время, по-
ка область достаточно вырастет, чтобы стала разрешена следующая мода,
мода с длиной волны ел уже установится и будет доминировать на про-
тяжении нелинейной стадии. Таким образом, финальная структура будет
представлять собой моду с базовой длиной волны о>1.
Инициация структуры бегущей волной
Рассмотрим ситуацию, как на рисунке 2.15(d), в которой структура
инициируется на одном конце области; при этом имеют место довольно
тонкие процессы. Мы ожидаем, что финальная структура будет обладать
длиной волны, попадающей в интервал неустойчивых мод, предсказанный
дисперсионным соотношением. Чтобы понять, как можно в общем случае
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение
149
Ь Возбуждение
с одного конца
Рис. 2.15. (а) Типичное основное дисперсионное соотношение, определяющее ко-
эффициент роста А как функцию длины волны ш пространственной структуры.
(Ь) Здесь начальная неоднородность задается случайными возмущениями (белый
шум) однородного стационарного состояния uq. Возникающая структура соответ-
ствует U2 в (а), моде с наибольшей скоростью роста, (с) Эволюция структуры в рас-
тущей области. Первая возбужденная мода, ап, остается доминирующей, (d) Здесь
начальная неоднородность локализуется на одном конце области и выстраивается
в структуру, двигаясь по области. Возникающая структура имеет длину волны о>*
где-то внутри интервала неустойчивых длин волн
вычислить это волновое число, давайте начнем рассуждения с бесконечной
одномерной области и линейной системы в общем виде:
3w = 0, w(z, t) ос exp(ikx + At) => А = A(fc), (2.69)
150
Глава 2
где 3 — линейный оператор, соответствующий линейной форме реакци-
онно-диффузионных уравнений. Для (2.20), например, 3 = (д/dt) — у А —
— Z9V2, и дисперсионное соотношение А(А?) такое, как на рисунке 2.5(b)
или на последнем рисунке, рисунке 2.16(a), если заменить ш на к9 другими
словами, дисперсионное соотношение имеет классическую форму. Общее
решение w линейной системы (2.69) есть
w(z,£) = У А(/с) exp[ikx 4- A(fc)t] dk, (2.70)
где А(/с) определяется Фурье-преобразованием начальных условий w(z, 0).
Поскольку нас интересует финальная структура и не интересуют промежу-
точные, нет необходимости вычислять А (к) здесь.
Предположим, что начальные условия w(t,0) ограничены малой ко-
нечной областью вокруг х = 0, и структура выходит из этой точки. Нас
интересует волнообразная генерация структуры, как показано на рисун-
ке 2.15(d). Это означает, что мы должны рассматривать форму решения
достаточно далеко от точки инициации. Другими словами, нам нужно сфо-
кусировать наше внимание на асимптотической форме решения для боль-
ших х и t9 однако таких, чтобы x/t было порядка единицы. Это означа-
ет, что мы двигаемся со скоростью с = x/t9 и, таким образом, находимся
в окрестности «фронта», примерно там, где на второй картинке на рисун-
ке 2.15(d) нарисована стрелка (с с на конце). Запишем (2.70) в форме
w(x,t) = У А(/с) exp[a(fc)t] dk, сг(к) = ikc +Х(к), с=~£' (2-71)
Асимптотическое вычисление этого интеграла при t —> оо проводится ана-
литически с помощью продолжения подынтегральной функции на ком-
плексную к-плоскость и метода скорейшего спуска (см. книгу Мюррея,
1984, глава 3) и дает
1/2
exp{t[ifcoc + A(fc0)]},
где J — постоянная и ко (теперь комплексное) дается выражением
У(/с0) =гс+А'(/со) =0. (2.72)
Асимптотическая форма решения, таким образом, имеет вид
w(z, t) ~ exp{t[ickQ + A(fc0)]}, (2.73)
2%
где К — константа.
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение
151
Для больших t «фронт» волны, грубо говоря, находится между струк-
турообразующим хвостом и ведущим краем, инициирующим отклонения,
то есть там, где w и не растет, и не уменьшается. Таким образом, это точка,
в которой
Re[wA?0 +А(А?0)] « 0. (2.74)
В точке «фронта» волновое число есть ReA?o, и частота осцилляций реше-
ния со есть
co = 1ш[гсА?о + А(А?о)] •
Обозначим через k* волновое число структуры, формирующейся за «фрон-
том». Давайте теперь предположим, что существует правило сохранения
узлов по всему «фронту», что подразумевает
/с* с = ш = 1ш[гсА?о + A(Ajo)] • (2.75)
Три уравнения (2.72), (2.74) и (2.75) теперь определяют ко и величины, нас
интересующие, а именно с и F, соответственно скорость формирования
и волновое число стационарной структуры. Поскольку переменные ком-
плексны, определить их не так просто, как могло показаться. [Myerscough
& Murray, 1992], изучая систему с хемотаксисом (см. также главу 4), ис-
пользовали этот прием и вывели упрощенное дисперсионное соотношение,
чтобы решить эти три уравнения аналитически. Они сравнили свои ана-
литические результаты с точными численными экспериментами, при этом
соответствие было хорошим, а сравнение, безусловно, очень полезным, по-
скольку были получены аналитические результаты. Этот прием был также
использован (в численном виде) Ди и Лангером [Dee & Langer, 1983] для
реакционно-диффузионного механизма.
Динамика формирования структур в увеличивающихся областях
Временная эволюция структур в увеличивающихся областях может
быть весьма сложной, особенно если рост области сравним со временем
генерации пространственной структуры и имеются два или более простран-
ственных измерения. Изменение формы дисперсионного соотношения при
увеличении масштабного параметра 7 имеет огромное биологическое зна-
чение, как мы увидим в главе 6, в которой мы рассмотрим в качестве одно-
го из примеров образование хряща в развивающейся конечности. Здесь мы
опишем явление и обсудим два типа поведения дисперсионного соотноше-
ния при росте 7 со временем.
Форма реакционно-диффузионных уравнений в увеличивающихся об-
ластях должна быть аккуратно выведена, и это сделано в главе 4; в ко-
152
Глава 2
торой в основном описываются проблемы формирования структур и вли-
яние роста на сформированные структуры. Здесь мы рассмотрим только
карикатурную форму и продемонстрируем некоторые зависящие от време-
ни эффекты увеличивающихся областей. При этом мы не рассчитываем
просчитать все возможные последовательные пространственные структу-
ры, и, конечно, мы не сможем этого сделать. Крампин с соавт. [Crampin
et al., 1999], проведя полное аналитическое и численное исследование
реакционно-диффузионных систем в увеличивающихся областях, класси-
фицировали последовательно появляющиеся структуры. Они рассмотрели
различные формы роста и использовали индекс самоподобия для предска-
зания удвоения частоты в случае экспоненциального роста, а также по-
казали, как рост области может обуславливать увеличение устойчивости
(robustness) структуры. Кулеса с соавт. [Kulesa et al., 1996a,b] (см. также
главу 4) показали, что последовательное расположение зачатков зубов тесно
связано с ростом челюсти, что было экспериментально подтверждено. Пра-
вильная последовательность появления зачатков по большей части опреде-
ляется взаимодействием между процессом структурообразования и дина-
микой увеличения области. Несколько другой подход к рассмотрению из-
менений области был использован Мюрреем и Маерскоу (1992) в их иссле-
довании структур на коже змей, которое мы рассмотрим в четвертой главе:
они сосредоточились на бифуркациях решений стационарных уравнений
(в данном случае для системы клеточного хемотаксиса).
На рисунке 2.8(a) мы видели, что при увеличении масштаба 7 дис-
персионная кривая двигалась вдоль оси, при этом успешно возбуждались
моды с меньшими длинами волн. На рисунке 2.16(a) представлен пример
такого же поведения. На рисунке 2.16(b) показан другой возможный тип
поведения дисперсионного соотношения при увеличении масштабного па-
раметра 7. Эти два типа поведения подразумевают различные сценарии
генерации структур в увеличивающихся областях.
Рассмотрим сначала ситуацию на рисунке 2.16(a). Здесь для 7 = 71 мо-
да с длиной волны возбуждена и начинает расти. При увеличении обла-
сти мы видим, что при 7 = 72 никакая мода не принадлежит неустойчивому
интервалу, и, таким образом, структура нивелируется до пространственно
однородного стационарного состояния. При дальнейшем увеличении мас-
штаба, скажем, до 7 = 73, мы видим, что создается структура с длиной
волны cj2. Так что формирование структур — это дискретный процесс, об-
разующий больше структур при росте 7, но в котором последовательно
усложняющиеся структуры перемежаются с пространственно однородным
режимом. Рисунок 2.17(a) иллюстрирует последовательность событий при
увеличении 7, как мы только что их описали.
2.6. Селекция мод и дисперсионное отношение
153
7 возрастание
Рис. 2.16. (а) При увеличении масштабного параметра 7 с 71 до 73 дисперсион-
ное соотношение выбирает отдельные моды, разделенные промежутками, в кото-
рых не происходит образования структур. (Ь) Здесь при увеличении 7 растет коли-
чество неустойчивых мод: мода с максимальным ростом меняется с изменением 7.
Неустойчивые моды существуют при всех 7 71
Рис. 2.17. (а) Эволюция пространственных структур при смене дисперсионного со-
отношения в зависимости от масштаба 7, как показано на рисунке 2.16(a). (Ь) По-
следовательность структур, возникающая при изменении 7, согласно дисперсион-
ным соотношениям на рисунке 2.16(b)
Рассмотрим теперь, как ведет себя система, если дисперсионное от-
ношение зависит от масштаба так, как показано на рисунке 2.16(b). Здесь
эффект масштаба сводится просто к расширению интервала неустойчивых
154
Глава 2
мод. Доминирующая мода изменяется с ростом 7, так что наблюдается
непрерывная эволюция от одной моды, доминантной при, скажем, 7 = 71,
к другой моде, становящейся доминантной при 7 = 73. Динамическое раз-
витие структур иллюстрируется рисунком 2.17(b). Далее, в параграфе 6.6,
мы увидим, что свойства, показанные на рисунках 2.16 и 2.17, напрямую от-
носятся к формированию хрящевых структур в развивающейся конечности.
Сравнивая различные модели с экспериментами, не всегда удает-
ся определить адекватный промежуток времени, за который формируется
структура, чтобы выполнить эксперименты, поскольку, как правило, точ-
но не известно, когда происходит образование структур в эмбриогенезе.
В случаях, когда это возможно, проверка подобия структур является необ-
ходимым первым шагом при сравнении с теорией. Если это невозможно,
динамика формы структуры может оказаться очень важным показателем,
который может быть ключевым моментом в определении выбора механиз-
ма, который следует заложить в модель. Нам придется вспомнить эти ком-
ментарии в главах 4 и 6.
Численный пример динамического образования структур при увеличе-
нии масштаба 7 показан на рисунке 2.18.
В этих численных экспериментах время, требующееся механизму, что-
бы образовать структуру, меньше, чем характеристическое время роста, по-
скольку структуры в последовательности определенно успевают сформиро-
ваться, прежде чем распасться и образовать новую структуру. Это пример
поведения дисперсионного соотношения, как на рисунке 2.16(b), то есть тот
вариант, при котором не наблюдается пространственно однородный режим.
Очень интересна тенденция к удвоению периода, отраженная на рисун-
ке 2.18(c), не получившая пока объяснения. Аркьюри и Мюррей (1986) рас-
смотрели это явление и другие аспекты формирования структур в растущих
областях. Нужно помнить, что упомянутое исследование посвящено кари-
катурной форме реакционно-диффузионной системы в увеличивающейся
области. Точную формулировку системы с экспоненциальным увеличени-
ем области см. в главе 4; подробное обсуждение вопроса дано Крампином
с соавт. (1999).
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели:
пространственная неоднородность в модели почкоеда
Выше нами было показано, что если размер области недостаточно ве-
лик, то есть 7 слишком мало, то реакционно-диффузионные модели с усло-
виями нулевого потока на границах не могут образовывать пространствен-
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели
155
IZX
t = 5
tin
t = 95
hm
t= 40
t = 40
tin
t= 100
t = 105 t=110 t = 115
hm hm BflM
t = 160 t = 165 t = 170 (a)
hm
t= 150
t= 40
t = 45
1ДП Inn tin
t = 65 t = 95 t = 105
hm hm hm
t = 140 t = 150 t = 160
mt
t= 50
tin
t = 110
hm
t = 165
nt
t = 60
hm
t = 115
t=!70 (b)
tm IZX_ Lex. Im
t = 5 t = 25 t = 30 t = 65 t = 70
tin Inn Inn tin ЙШ«>
t = 75 t =135 t =140 t =145 t =150
Рис. 2.18. Последовательность одномерных пространственных структур, получен-
ных численно с помощью механизма (2.10) и кинетикой, определяемой вторым
уравнением в (2.8). Имеет место условие нулевого потока на границах, увеличение
области описывается через масштабный параметр y(t) = s + O.lt2 при фиксирован-
ном s. Это задает подобие реакционно-диффузионной системы для описания линей-
ного роста области, поскольку 7 пропорционально квадрату длины. Значения пара-
метров кинетики такие же, как на рисунке 2.13(a), за исключением d. (а) и (Ь) со-
ответствуют d = 30 (dc « 27), s = 100 и двум различным наборам начальных
случайных возмущений. Обратите внимание, как два набора структур сходятся при
увеличении t. (с) соответствует d = 60, s = 50. При увеличении d многие моды
в последовательности структур пропускаются, и наблюдается тенденция к прямому
удвоению частоты. (По [Arcuri & Murray, 1986])
156
Глава 2
ные структуры. Условия нулевого потока предполагают, что область реак-
ции с диффузией изолирована от внешнего окружения. В этом парагра-
фе мы рассмотрим различные условия на границах, учитывающие влия-
ние внешней среды на область реакции. Для определенности рассмотрим
реакционно-диффузионное уравнение в виде
ut = /(u) + (2.76)
и будем считать, что модель имеет экологический смысл, то есть и обо-
значает плотность популяции какого-то вида. Здесь f(u) — динамика вида,
и поэтому мы полагаем /(0) = 0, /'(0) / 0, /(uj) = 0 при i = 1, если
существует только одно (положительное) стационарное состояние, или i =
= 1,2,3, если таковых три. Далее мы возьмем в качестве популяционной
динамики f(u) динамику численности почкоеда, подробно изученную на-
ми в главе 1 первого тома, параграф 1.2, и имеющую три стационарных
состояния, как на рисунке 1.5(b) (том I). Диффузионный коэффициент D
есть мера эффективности распространения соответствующего вида.
Первым делом мы рассмотрим одномерную задачу для участка х 6
(0,L), окружение которого абсолютно неприемлемо для вида. Это значит,
что на границах участка и = 0. Математически задача имеет вид
ut = f(u) + Duxx,
u(0, t) = 0 = u(L, t), u(x, 0) = uq(x),
/(0) = 0, /'(0)> о, /Ы = о, Г(и2)>0. (2'77)
/Ы = 0, i = 1,3,
где Uq — начальная численность популяции. Вопрос, на который мы хотим
ответить, заключается в том, может ли такая модель поддерживать про-
странственные структуры.
В пространственно однородном случае и = 0 и и = неустойчивы,
a Ui и из — устойчивы. В отсутствие диффузии динамика предполагает,
что и стремится к тому или другому устойчивому стационарному состо-
янию, а к какому из них — определяется начальными условиями. В про-
странственном случае, следовательно, мы должны ожидать, что и(х, t) бу-
дет пытаться стать больше и = 0 везде, кроме границ. Поскольку их ф 0
на границах, эффект диффузии включает существование оттока и из обла-
сти (0,L). Итак, при небольших и существует два конкурирующих влия-
ния, нарастание, которое следует из динамики, и снижение за счет потерь
на границах. Первым нашим шагом будет исследование линейной задачи,
полученной линеаризацией в окрестности и = 0. Соответствующая форму-
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели
157
лировка из (2.77) имеет вид
ut = /'(0)?z + Duxx,
iz(0, f) = u(L, t) = 0, u(x, 0) = uq(x).
Мы будем искать решения в форме
u(x,t) = anext sin(n7rx/L),
п
которая удовлетворяет граничным условиям при х = 0, L. Подставляя это
решение в (2.78) и приравнивая коэффициенты при sin(n7rz/L), получа-
ем А как А = [/'(0) — £)(п7г/£)2], и, следовательно, решение есть
ц(гг, t) = ап ехр
п
П7ГХ
sin ——,
L
(2.79)
где ап определяются разложением начальных условий и$(х) в ряд Фурье.
В этом анализе нам не пригодятся коэффициенты ап. Из (2.79) мы видим,
что доминирующая мода в выражении для и имеет наибольшее А, и, соот-
ветственно, п = 1, поскольку
ехр
/ П7Г\ 2
f (0) - D I —) t < ехр
X Lj /
/'(0)-я(у)Ъ
\ L /
для всех 0 2.
Таким образом, если доминирующая мода стремится к нулю при t —► оо, то
так же ведут себя и все остальные. Следовательно, у нас есть условие для
линейной устойчивости состояния и = 0:
. / 7Г \ 2
/'(0)-£>(-) <0 => L<Lc = n
X /
(2.80)
Если говорить о размерных переменных, D имеет размерность см2с-1
(или км2год-1, или еще какая-либо шкала в зависимости от того, что нас
интересует), /'(0) — размерность с-1, поскольку это линейная рождаемость
(для малых и f(u) ~ /'(0)ц), что вместе составляет Lc в сантиметрах. Так
что если размер области меньше критического размера Lc, то и—>0 при
t —► оо, и никакая пространственная структура не возникает. Чем боль-
ше коэффициент диффузии, тем больше критический размер области, это
согласуется с наблюдением, что при повышении D увеличивается также
отток из области.
158
Глава 2
Сценарий образования пространственной структуры в увеличиваю-
щейся области таков, что когда размер области растет и L проходит через
бифуркационное значение Lc, и = 0 становится неустойчивым и первая
мода
начинает расти со временем. В конце концов в игру вступают нелинейные
эффекты, и u(x, t) стремится к стационарному пространственно неоднород-
ному решению U(x), которое, из (2.77), определяется уравнением
DU" + /(L7) = О, Z7(0) = U(L) = 0, (2.81)
где штрих обозначает дифференцирование по х. Поскольку f(U) нелиней-
но, мы, как правило, не можем получить решение U в явном виде.
Из свойства пространственной симметрии (2.77) и (2.81) — если про-
вести замену х —> — х, уравнения останутся неизменными, — мы ожидаем,
что решения будут симметричны по х в окрестности средней точки х =
= L/2. Поскольку и = 0 на границах, мы полагаем, что средняя точка
соответствует максимуму, скажем, ит, где U' = 0; представить это помо-
жет рисунок 2.19(a). Если мы умножим (2.81) на U' и проинтегрируем по х
от 0 до L, мы получим
1 Си
-DU12 + F(U) = F(um), F(U) = уо /(s) ds, (2.82)
так как U = ит, когда U' = 0. Удобно поместить начало координат
в точку L/2, чтобы U'(ty = 0 и (7(0) = ит, то есть провести заме-
ну х —► х — L/2. Тогда
/ /эх1/2 НП
(т) ^ = [FM-F(U)]^,
\ 2 / ах
что при интегрировании дает
/ Г)\ V2 гит
М= - / [F(um) - F(w)]-1/2 dw, (2.83)
\ 2 / Ju(x)
что определяет решение U(x) в неявном виде; типичные решения схематич-
но изображены на рисунке 2.19(b). Граничные условия и = 0 при х = ±L/2
и последнее уравнение дают
L = (2£»)!/2 Г”* _ F(w)]-1/2 dw Um = Um(Ly (2.84)
Jo
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели
159
Таким образом, мы получили в неявном виде ит как функцию L. Реальную
форму зависимости ит от L приходится рассчитывать численным спосо-
бом. Заметьте, что подынтегральное выражение сингулярно при w = ит,
но оно все равно интегрируется, поскольку стоит под квадратным корнем.
Обычно ит увеличивается с ростом L, как показано на рисунке 2.19(b).
Рис. 2.19. (а) Типичная стационарная структура распределения популяции и для за-
дачи (2.77) в случае длины области L, превышающей Lc, критический размер для
неустойчивости в нулевом стационарном состоянии. Обратите внимание на сим-
метрию относительно L/2. (Ь) Схематичное изображение стационарного решения
с началом координат в точке симметрии, где и = ит и их = О
Пространственные структуры в популяциях почкоеда
Теперь рассмотрим модель распространения почкоеда, динамику для
которого мы вывели в главе 1 первого тома. Здесь, если взять (1.8) в каче-
стве /(и), (2.77) принимает вид
(и\ v?
1-------- ;---о + Duxx = f(u) + Duxx, (2.85)
q J 1 +
где положительные параметры г и q относятся к безразмерным величинам,
соответствующим размерным параметрам модели (1.7), см. главу 1, том I;
пропорционально емкости среды, а г прямо пропорционально линейной
рождаемости и обратно пропорционально интенсивности поедания хищ-
никами. Популяционная динамика f(u) схематично изображена на рисун-
ке 2.20(a), где параметры принадлежат параметрической области, дающей
три стационарных состояния щ, U2 и из, при этом первое и третье линейно
устойчивы, а второе неустойчиво. Если F(u) дается выражением (2.82), то,
подставляя его в (2.84), мы имеем ит как функцию от размера области L.
Этой функции численно дал оценку Людвиг с соавт. [Ludwig et al., 1979];
форма ее отражена на рисунке 2.20(b). Существует также другое крити-
160
Глава 2
ческое значение, скажем, Lq, такое, что при L > Lq существует больше
одного решения. Ниже мы проанализируем это явление.
Рис. 2.20. (а) Типичная динамика f(u\r, q) для почкоеда, как определено в (2.85).
(Ь) Максимум численности популяции ит как функция размера области L.
При Um < ui популяция находится в режиме поддержания численности, в то время
как ит > при L > Lq, что ведет к взрыву численности популяции
С экологической точки зрения нам хотелось бы знать критический раз-
мер области Lq, при котором размножение в точке максимума численности
популяции имеет взрывной характер, то есть ит > U2 на рисунке 2.20(a).
Это определяется численным интегрированием (2.84) и показано на рисун-
ке 2.20(b). Когда L > Lq, из рисунка 2.20(b) мы видим, что существует
три возможных решения с различными ит. Два из них — одно в режи-
ме постоянной численности, другое в режиме взрывного размножения —
устойчивы, и одно состояние, находящееся между ними, неустойчиво. Ка-
кое решение будет получено, зависит от начальных условий. Далее мы рас-
смотрим возможные экологические приложения этой модели к проблемам
контроля численности почкоеда. Однако перед этим мы опишем полезный
прием аналитического определения приблизительных значений Lq.
Аналитический метод определения критического размера области
и максимума численности популяции
Численная оценка um(L), когда имеется три возможных значения
для данного L, не представляется тривиальным. Поскольку критический
размер области Lq, поддерживающий взрывной режим, является одной из
самых важных и полезных величин, требуемых для практических прило-
2.7. Образование структур в однокомпонентной модели
161
жений, мы сейчас выведем ad hoc аналитический метод ее вычисления,
используя идею, предложенную Лайонсом [Lions, 1982].
Задача о стационарных состояниях сформулирована в (2.81). Давай-
те перенормируем ее таким образом, чтобы область определялась как
х Е (0,1), произведя замену х —► x/L\ теперь эквивалентное U(x) опре-
деляется из
DU" + L2f(U) = 0, 1/(0) = 1/(1) = 0. (2.86)
Из рисунка 2.19 видно, что решение качественно напоминает синусои-
ду. С учетом приведения к х е (0,1) решение качественно ведет себя
как sin(7nr). Это означает, что U" ~ —тг21/, и, соответственно, последнее
уравнение переходит в
-D^U + «0 => (2.87)
Нас интересует такое значение L, чтобы последнее уравнение имело три
корня относительно U: это соответствует ситуации, отображенной на ри-
сунке 2.20(b), когда L > Lq. Следовательно, все, что нам нужно для опре-
деления приблизительного значения Lq — это просто нарисовать график
последнего уравнения, как на рисунке 2.21, и определить значение L, при
котором существует три решения.
Рис. 2.21. Приближенный аналитический прием для определения критических раз-
меров области Lc и Lo, которые могут поддерживать соответственно постоянную
численность и взрывное размножение популяции вида, при этом динамика описы-
вается f(U). Lc — это значение L, кдгда Div2U/L2 есть касательная к /(//) в точ-
ке U = 0. Lq дается значением L, когда DirU/L2 — касательная к f(U) в точке Р
162
Глава 2
В случае фиксированного коэффициента диффузии D мы можем ви-
деть, как решения U варьируют с изменением L. При увеличении L
от L « 0 первое критическое значение L, Lc, дается пересечением пря-
мой линии Di^U/L2 с /([/), то есть когда Dtv2/L2 = /'(0), о чем го-
ворит (2.80). При дальнейшем увеличении L мы можем определить кри-
тическое значение Lq, так как Dtt2U/Lq есть касательная к кривой f(U)
в точке Р на рисунке 2.21. Задача сводится к определению L, при котором
существует два корня уравнения
Dtt2U
L2
= f(U).
Мы оставляем в качестве упражнения (упражнение 7) вывести Lq как функ-
цию от г, q и D, если f(U) дается (2.85). Для любого данного L эта
процедура также определяет приблизительно максимальное значение U.
Из рисунка 2.21 мы с помощью этого приема можем получить рисунок,
аналогичный рисунку 2.20(b). Этот простой прием широко применяется
в задачах определения критических размеров области для структур, воз-
никающих как из нулевого стационарного состояния, так и в областях, под-
держивающих популяции с отличной от нуля численностью и обусловлен-
ных популяционной динамикой с множественными стационарными состоя-
ниями.
2.8. Пространственные структуры в скалярных моделях
взаимодействия популяций с диффузией и адвекцией:
стратегии экологического контроля
В практических приложениях таких моделей интересующая нас об-
ласть обычно двумерная, поэтому мы должны рассматривать (2.76). Также,
если принимать во внимание насекомых-вредителей, внешняя среда не яв-
ляется совершенно неприемлемой для жизни, и и = 0 на границах оказы-
вается слишком строгим ограничением. Здесь мы кратко рассмотрим одно-
и двумерную задачи, в которых внешняя область пригодна для жизни и при-
сутствует некоторое преобладающее направление ветра. Так часто бывает
в задачах о распространении насекомых, и это обстоятельство может силь-
но изменять распределение популяции в пространстве.
Предположим для удобства, что наша двумерная область — это прямо-
угольник В, заданный соотношениями O^i/^Ьи имеющий
площадь А. Случай с полностью неприемлемой для жизни внешней средой
2.8. Пространственные структуры в скалярных моделях
163
имеет вид
(2.88)
\ п А д2и\
'“ = ,w + D[d^+a?)-
и = 0 для (х,у), принадлежащих дБ.
Используя тот же прием, что и в последнем параграфе, при малых и мы
получаем линеаризованную задачу в виде
и(х, у, t) = атп ехр
/2 2
Г(0)-1?7Г2 (^ + ^-
птгх . т/ку
t > sin-----sin —-—
J a b
(2.89)
Таким образом, критический размер области, включающий как а, так и 6,
дается любой комбинацией а и 6, такой, что
a2b2 __ Dtt2
а2 + b2 = 7W
Так как
а2 + Ь2 > 2ab = 2А =>
а2Ь2
а2 + Ь2
А
Т’
мы получаем неравенство, показывающее возможность структурообразова-
ния в модели, именно:
2Птг2
/'(0)
(2.90)
Оценки для двумерных областей в общем виде были получены Мюрреем и
Спербом [Murray & Sperb, 1983]. Ясно, что математически задача сводится
к нахождению наименьшего собственного значения для рассматриваемой
пространственной области.
Во всех скалярных моделях, рассмотренных выше, полученные про-
странственные структуры обладали лишь одним максимумом. В слу-
чае с граничными условиями, соответствующими абсолютно непригодной
*к жизни внешней среде, это единственный тип структур, который может
быть сгенерирован. В двухкомпонентных реакционно-диффузионных си-
стемах мы наблюдали, однако, формирование более разнообразных струк-
тур. Возникает естественный вопрос: существует ли способ получения по-
добных структур с несколькими максимумами в одномерных однокомпо-
нентных моделях? Сейчас мы покажем, как могут возникать такие струк-
туры. \
Предположим, что существует, некоторое превалирующее направление
ветра w, который дает вклад в адвективный поток (w / V)u в уравнении
164
Глава 2
баланса для популяции u(r,t). Предположим также, что внешнее окруже-
ние не является абсолютно непригодным для жизни, и граничные условия
в этом случае имеют вид
(п • V)u + hu = 0, г принадлежит ЭВ, (2.91)
где п — единичная нормаль к границе области дВ. Параметр h есть мера
непригодности для жизни: h = оо соответствует неприемлемой для жизни
внешней среде, в то время как h = 0 подразумевает замкнутое простран-
ство, то есть в последнем случае имеют место условия нулевого потока на
границах. Математически задача формулируется так:
ut + (w • V)u = f(u) + DV2u, (2,92)
с граничными условиями (2.91) и заданным начальным распределени-
ем и(г, 0). Здесь мы рассмотрим одномерную задачу и будем следовать
аналитической работе Мюррея и Сперба (1983), которые также исследо-
вали двумерный аналог, а также общие аспекты таких задач.
Задача, которую мы вкратце рассмотрим, включает в себя одномерную
систему, которая определяет стационарные пространственно неоднородные
решения U(x). Из (2.91) и (2.92), поскольку
(w • V)u = wiux,
(n • V)u + h(u) = 0 => ux + hu = 0, x = L; ux - hu = 0, x = 0,
где wi — ^-компонента ветра w. Математическая задача для U(х) есть
DU" -u^U’ + f(U) =0,
t/'(0) - М7(0) = 0, U'(L) + hU(L) = 0. (2’93)
Исследуем задачу с помощью анализа фазовой плоскости, полагая
U' = v, DV' = W1V-f(U) => = W1V^vf{U\ (2.94)
и будем искать траектории на фазовой плоскости, которые с учетом гранич-
ных условий в (2.93) соединяют любую точку на первой из нижеследую-
щих линий с любой точкой на второй линии:
V = hU, V = -hU. (2.95)
Происходящее на фазовой плоскости отражено на рисунках 2.22(a) и (Ь),
как мы сейчас покажем.
2.8. Пространственные структуры в скалярных моделях
165
Рис. 2.22. (а) При достаточно большом h возможные траектории, соединяющие пря-
мые V = hU и V = —hU, включают траектории решения, такие, как Ti и Тг с един-
ственным максимумом Um. (b) Для достаточно малых h возможно существование
более сложных структур, соответствующих, например, траектории Т. (с) Типичное
решение Г7(х), соответствующее фазовой траектории, такой, как Т на рисунке (Ь)
Обратимся сначала к рисунку 2.22(a). Из (2.94) мы получаем
знак dV/dU в любой точке (17, V). На кривой V = f(U)/wi, dV/dU =
= 0, при этом dV/dU положительно и отрицательно, когда (17, V) лежит
* соответственно выше (при условии V > 0) и ниже этой кривой. Так, если
мы начнем на граничной линии V = hU, скажем, в точке Р, то траектория
будет качественно похожа на кривую Pi, поскольку dV/dU < 0 повсюду на
этой кривой. Если же мы начнем,. скажем, в точке S, то, хотя траектория
стартует с dV/dU < 0, она пересекает линию dV/dU = 0 и проходит через
область, где dV/dU > 0, и, соответственно, траектория загибается вверх.
Траектории Т2, 7з и Т4 являются возможными сценариями в зависимости
от параметров и точки старта траектории. Т3 и Т4 не удовлетворяют (2.94),
166
Глава 2
поскольку они не заканчиваются на граничной кривой V = -hU. Т\ м Т<2
являются допустимыми решениями, и каждая из них имеет один макси-
мум U в точке, где траектория пересекает ось V = 0.
Теперь мы хотим соотнести соответствующую длину области L с эти-
ми допустимыми траекториями. Для определенности давайте выберем тра-
екторию Т2. Обозначим ту часть решения, для которой V > 0, через У + ((7),
а для которой V < 0 — через V~(U). Если теперь мы проинтегрируем пер-
вое из уравнений (2.94) от Uq до Uq, здесь имеются в виду значения U на
концах траектории Т2, мы получим соответствующую длину области для
решений, представленных траекторией Т2, как
fUm fUQ
L= [V+(U)]~1dU+ / [V~(U)]~1dU. (2.96)
JUq J Um
Таким образом, для каждого допустимого решения мы можем получить со-
ответствующий размер области решения. Качественно форма решения U(х)
как функции от х может быть определена из фазовой траектории, посколь-
ку мы знаем — U и 17' на ней повсюду, и из последнего уравнения можем
вычислить размер области. В ситуации, представленной на рисунке 2.22(a),
может существовать только один максимум U(х). Однако в силу наличия
адвективного члена, описывающего ветер, решение больше не обладает
симметрией, как это было в последнем параграфе 2.7.
Теперь представим себе, что непригодность для жизни внешней среды
снижается, то есть уменьшается h в (2.95), так что граничные линии теперь
совпадают с нарисованными на рисунке 2.22(b). Действуя в том же ключе,
что и в случае траекторий на рисунке 2.22(a), мы видим, что возможно
существование решения, отвечающего траектории Т. Схематично изобра-
зив соответствующее решение U(х), мы видим, что здесь наблюдается два
максимума в области: см. рисунок 2.22(c). В этой ситуации, однако, мы на
самом деле совместили несколько решений. Из рисунка 2.22(b) мы видим,
что возможное решение представлено частью траектории Т от А до Bi.
Оно имеет единственный максимум и длину области Li, определяемую
выражением, эквивалентным (2.96). Таким образом, если мы ограничим
размер области до Li, это будет допустимым решением. Однако если мы
позволим L быть больше, то станет возможным продолжение траектории
от Bi до В2, и, таким образом, траектория АВ1В2 будет соответствовать
решению (2.93). Дальнейшее увеличение L позволит нам включить оста-
ток траектории вплоть до В3. Стало быть, многогорбые решения возможны
в случае достаточно больших областей. Длина L, соответствующая траек-
тории Г, получена точно таким же способом, как и выше, с использованием
аналога (2.96).
2.8. Пространственные структуры в скалярных моделях
167
Таким образом, для достаточно малых значений h становится возмож-
ным наращивать структуры, закручивая траектории вокруг точки U2 на фа-
зовой плоскости ([7, V). Для существования таких решений необходимо,
разумеется, чтобы wi ф 0. Если wi = 0, решения симметричны относи-
тельно оси U, и, стало быть, не может быть никаких спиральных решений.
Следовательно, преобладание какого-то направления ветра принципиально
для образования сложных структур. Это также влияет на критический раз-
мер области, при котором могут существовать структуры. Общие результа-
ты и дальнейший анализ даны в работе Мюррея и Сперба (1983).
Стратегии борьбы с насекомыми-вредителями
Рассмотрим теперь проблему борьбы с насекомыми-вредителями. За-
дача о лесном почкоеде явно двумерна. Как мы отметили в главе 1, том I,
параграф 1.2, хорошей стратегией борьбы является удержание популяции
на постоянном уровне. Как мы показали в параграфе 1.2, том I, было бы
стратегически оправдано, если бы параметры г и q в (2.85) можно бы-
ло изменить таким образом, чтобы существовало только одно стационар-
ное состояние. Но в реальности это экологически недостижимо. В более
правдоподобной пространственной задаче мы должны обладать другими
средствами удержания популяции вредителей на постоянном уровне, что-
бы быть уверенными в том, что занимаемые ими пространственные области
имеют размер, не поддерживающий режим взрывного роста численности.
Приведенные доводы справедливы для двумерных областей, но для нагляд-
ности давайте рассмотрим одномерную ситуацию.
Обратимся к рисунку 2.20(b). Если пространственная область была бы
разделена на участки с размером L < Lq с тем, чтобы максимум ит был
всегда меньше уровня, соответствующего режиму удержания численно-
сти, мы бы достигли своей цели. Одной из возможных стратегий является
опрыскивание области полосами так, чтобы участки, не подвергнувшиеся
опрыскиванию, имели эффективный размер L < Lq, как на рисунке 2.23(a):
сплошные вертикальные линии, разделяющие опрыснутые участки, явля-
ются границами совершенно непригодной для обитания среды.
Разумеется, непрактично истреблять всех вредителей, оставшихся на
участках, не подвергнувшихся опрыскиванию, так что более реалистичной
будет модель с граничными условиями (2.91), в которой некоторые насе-
комые могут выживать вне участков, где не была произведена обработка.
Ключевой математической задачей является определение критической ши-
рины Ьъ «разрыва» в численности популяции насекомых. Она должна быть
такова, чтобы соседние необработанные участки не давали достаточнЪго
притока насекомых, диффундирующих сквозь «разрыв», для инициации
168
Глава 2
Рис. 2.23. (а) Возможная стратегия контроля численности насекомого-вредителя,
не позволяющая ей выйти в режим взрывного размножения. Полосы — «разрывы»
в популяции насекомого — подвергаются опрыскиванию для того, чтобы размер
области L был меньше Lo, критического размера для вспышки размножения. Пунк-
тирная линия показывает наиболее часто встречающуюся на практике ситуацию.
(Ь) Эквивалентный двумерный аналог, в котором А > Ас — обычный размер об-
ласти, при котором может поддерживаться постоянная численность популяции вре-
дителя, но которого недостаточно для взрывного размножения; последнее означает,
что А < Ао
(b) Опрыскивание
взрывного роста численности, несмотря на то, что L < Lq, критическо-
го размера в условиях изоляции. Качественное распределение популяции
должно быть таким, как показано пунктирной линией на рисунке 2.23(a).
Понятно, как можно построить двумерный аналог, однако решение за-
дачи оптимизации в этом случае более сложное. Сначала из начальных
условий необходимо определить критическую область Ао, которая может
поддерживать взрывной режим размножения насекомых-вредителей. Затем
нужно вычислить ширину опрыскиваемых полос. Это нетривиальная за-
дача, хотя и вполне решаемая. Предварительное исследование таких задач
было выполнено Бен-Ю с соавт. [Ben-Yu et al., 1986].
Хотя мы рассматривали главным образом проблему почкоеда, те же
приемы и стратегии борьбы могут также применяться по отношению к дру-
гим насекомым-вредителям. Распространение насекомых ставит некоторые
очень важные экологические проблемы, такие как борьба с пчелиным вол-
ком, численность которого резко возрастает на западе США (см., например,
[Taylor, 1977]), или инвазия саранчовых в Африке. Левин (см., к примеру
[Levin, 1981а, Ъ]) провел реалистичные и практичные исследования этих
и других проблем, связанных с пространственно неоднородными экологи-
ческими моделями. Концепция стратегии «разрывов» для предотвращения
распространения эпидемий будет довольно подробно обсуждаться далее,
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
169
в главе 13, где мы рассмотрим пространственное распространение бешен-
ства; в настоящее время эта стратегия уже используется.
В связи с интересным экологическим приложением диффузионной
неустойчивости Гастингс с соавт. [Hastings et al., 1997] исследовали взрыв
численности мотылька Orgyia vetusta (western tussock moth), который, как
предположили авторы, явился следствием взаимодействия типа хищник-
жертва между мотыльками и паразитоидами. Модель, которую они ана-
лизировали, — это двухкомпонентная система, в которой жертвы лишены
способности передвигаться. Мы видели в главе 13, параграфе 13.7, том I,
как наличие некоторого количества неподвижных жертв приводит к резуль-
татам, противоречащим интуиции. Гастингс с соавт. (1997) также получили
результаты, расходящиеся с интуицией, рассматривая достаточно общую
систему с типичными взаимодействиями между хищниками и жертвами,
в которой жертвы не двигаются. Их анализ очень прост, но весьма нагляден.
Их подход напоминает прием, который мы использовали в параграфе 1.6,
посвященном волнам в возбудимой среде, в котором нам нужно было опре-
делить, где замыкается траектория, соответствующая волне, и при этом
вычислить среди прочего волновую скорость. Это приближение так или
иначе связано с существованием трех возможных стационарных состояний
в каждом пространственном положении, два из которых устойчивы, и с тем,
что существует возможность скачка от одного к другому либо имеется
довольно крутой участок, соединяющий их. Они показали, что вопреки
интуитивным предположениям пространственное распределение жертв
будет иметь наивысшую плотность на концах области, претерпевающей
взрыв численности. Это явление и наблюдалось при резком возрастании
численности Orgyia vetusta. Роль теории в предсказании поведения, про-
тиворечащего интуиции, и последующего экспериментального или путем
наблюдения подтверждения результатов очень важна в том случае, когда,
как это часто бывает, изобилие наблюдаемых фактов скорее сбивает с тол-
ку, а не проясняет явление. Статья Карейва [Kareiva, 1990], в частности,
посвящена таким отношениям между теорией и имеющимися данными.
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
реакций с диффузией: общие и частные результаты
Скалярная одномерная реакционно-диффузионная система с нулевым
потоком на границах обычно имеет вид
ut — /(^) "Ь итх> я £ (0Д)? t > 0, д
uz(0, t) = их(1, t) = 0у t > 0.
170
Глава 2
Интуиция подсказывает, что единственное устойчивое решение — это про-
странственно однородное и = ио, которое является стационарным реше-
нием для /(и) = 0: если существует более одного устойчивого реше-
ния /(и) = 0, то какое из них будет достигнуто, зависит от начальных
условий. Можно доказать, что любое пространственно неоднородное ста-
ционарное решение неустойчиво (этот анализ приведен в первом издании
книги: он включает в себя оценку собственных значений). Этот резуль-
тат нельзя полностью перенести на скалярные уравнения в более чем од-
ном пространственном измерении, как показано Матано [Matano, 1979] для
случая, когда /(и) обладает двумя линейно устойчивыми стационарными
состояниями. Однако пространственные структуры, которые могут быть
получены, зависят от границ конкретной области, скажем для определен-
ности, невыпуклых. В качестве примера можно привести гантелеобразную
область с достаточно узким перешейком. Получающаяся структура зависит
от того, насколько трудно обеспечить достаточный поток материи по пере-
шейку, чтобы адекватно среагировать на переход из одного стационарного
состояния в другое и добиться однородности.
В параграфах 2.3 и 2.4 мы видели, как реакционно-диффузионные си-
стемы с условием нулевого потока на границах могут генерировать широ-
кий спектр пространственных структур, если параметры и кинетика удо-
влетворяют определенным условиям: принципиально, чтобы коэффициен-
ты диффузии реагентов были различны. Здесь мы в общем виде покажем,
что для многокомпонентных систем структурообразование может быть на-
рушено в случае достаточно активной диффузии. Интуитивно ясно, что мы
можем этого ожидать, однако становится неочевидным, если коэффициен-
ты диффузии различны. Этот анализ, как мы покажем, дает другие условия,
включающие кинетическое время релаксации механизма, что, разумеется,
не является самоочевидным.
Перед обсуждением теории многокомпонентных многомерных си-
стем полезно рассмотреть сначала общую одномерную двухкомпонентную
реакционно-диффузионную систему
ut = f(u, v) + DiUxx,
Vt = g(u,v) + D2vxx
с условием нулевого потока на границах и начальными условиями
ux(0,t) = ux(l, t) = vx(0,t) = vx(l,t) = 0,
и(я,0) = Uo(rr),
v(z,0) = Vo(rr),
(2.98)
(2.99)
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
171
где Ug(x) и Vq(x) равны нулю при х = 0,1. Определим интеграл энергии Е
как
= + (2.100)
Он представляет собой, с точностью до 1/2, функцию неоднородности,
см. (2.52). Дифференцирование Е по t дает
dE Л
J — / y'U'x'U'xt 4“ 'Vx'Uxt) dX,
dt Jo
и при подстановке из (2.98), дифференцируя по х и интегрируя по частям,
получаем
dE
dt = j [^х (-^1 ^хх)х 4“ ^x{fu^x fv^x)^~
4“ ^х(-^2^хх)х 4“ Vx^du/Ux 4“ ^v^x)] dx =
= [uxDiuxx + vxD2vxx]q - / (D\u2xx + D2v2xx) dx+
Jo
+ / [fuU2 + gvv2 + (Л + gu)uxvx] dx.
Jo
В силу условия нулевого потока на границах внеинтегральные члены равны
нулю.
Теперь определим величины d и т как
d = min(£>i,£>2), m = max (/£ + f2 + g2u + ^)1/2 , (2.101)
u,v
где maxUiV означает максимум по и и v, принимающим все допустимые
решением значения. Если угодно, мы можем определить т как некоторую
норму, включающую производные от f и д, для нас это не принципиально.
Из уравнения для dE/dt с этими обозначениями мы имеем
4г ~d [ (u2xx+v2x)dx + 4m [ (u2+v2)dx^
«ь Jo Jo (2.1U2J
< (4m - 27T2d)E’,
где мы использовали
[ u2xxdx^7r2 [ u2dx (2.103)
Jo .• Jo
и аналогичное неравенство для v\ вывод (2.103) см. в приложении А.
172
Глава 2
Из неравенства (2.102) мы теперь видим, что если минимальный коэф-
фициент диффузии d из (2.101) достаточно велик, так что (4m — 2тг2с£) < 0,
то dE/dt < 0, что подразумевает Е —> 0 при t —> оо, ибо E(t) > 0. Это
означает, с учетом определения Е (2.100), что их —► 0 и vx —► 0, и, со-
ответственно, приводит к пространственной однородности решений и и v
при t —> оо. Этот результат не является точным, поскольку имеется мно-
го вариантов выбора т\ (2.101) лишь один из них. Цель, с которой был
получен этот результат — показать, что диффузия может подавить все про-
странственные неоднородности. Ниже мы вкратце прокомментируем био-
логическое значение полученного результата.
Сейчас мы докажем подобное утверждение для реакционно-диф-
фузионной системы в общем виде. Рассмотрим
Ut = f (u) + L>V2u, (2.104)
где u с компонентами щ, i = 1,2,... ,п есть вектор концентраций либо
плотностей популяций, D — диагональная матрица положительных диффу-
зионных коэффициентов Di, i = 1,2,..., п, и f — нелинейная кинетика. До-
казываемые нами результаты также справедливы и в случае диффузионной
матрицы с некоторыми коэффициентами кросс-диффузии, но для простоты
мы будем иметь дело лишь с (2.104). Условия нулевого потока и начальные
условия для и имеют вид
(п • V)u = 0, г принадлежит дБ, и(г, 0) = ио(г), (2.105)
где п — единичная внешняя нормаль к дВ, границе области В. Как и ра-
нее, мы предполагаем, что все решения и ограничены при всех t 0.
Практически в этом можно быть уверенным, если для кинетики существу-
ет замкнутое множество (confined set).
Теперь мы обобщим ранее проведенный анализ, будет полезно обра-
щаться к его аналогичным стадиям. Определим энергию E’(t) как
E(t) = ± [ ||Vu||2dr, (2.106)
* J в
где норма
||Vu||2 = £|Vut|2.
г=1
Пусть d — наименьшее собственное значение матрицы D, которое в случае
диагональной матрицы просто равно наименьшему среди всех компонентов
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
173
коэффициенту диффузии. Теперь определим
тп= и ||Vuf(u)||, (2.107)
max
где и принимает все допустимые значения и Vu — оператор градиента по и.
Дифференцируя E(t) в (2.106), пользуясь интегрированием по частям,
граничными условиями (2.105) и первоначальной системой (2.104), мы по-
лучаем скалярное произведение а и Ь, обозначим его через (а, Ь):
4г = [ (Vu,Vut)dr =
dt J в
= [ (Vu, VZ»V2u) dr + [ (Vu, Vf)dr =
J в J в
= [ (Vu, Z>V2u) dr — [ (V2u, DV2u) dr + [ (Vu, Vuf • Vu) dr
JdB J в J в
—d f \^72и\2 dr+ mE.
J в
(2.108)
В приложении А мы покажем, что если на дВ (п • V)u = 0, то выпол-
няется
[ |V2u|2dr [ ||Vu||2dr, (2.109)
J в J в
где р — наименьшее положительное собственное значение для
V20 4- рф = 0, (п • V)0 = 0, г принадлежит дВ,
где ф — скаляр. Используя результат (2.109) в (2.108), получаем
< (m — 2pd)E => lim E(t) = 0, если т < 2pd (2.110)
at t-^oo
и, опять-таки, если наименьший коэффициент диффузии достаточно велик,
это означает, что Vu —> 0, и, таким образом, пространственная структура
стремится к нулю при t ос.
Отмер [Othmer, 1997] отметил, что параметр т, определяемый (2.101)
и (2.107), есть мера чувствительности скоростей реакции к изменению и,
поскольку 1/т — наименьшее кинетическое время релаксации механиз-
ма. С другой стороны, \/(2pd) есть мера наибольшего времени диффузии.
Стало быть, результат (2.110), а именно для 1/m > l(2pd), означает, что
174
Глава 2
если наименьшее время релаксации для кинетики больше, чем наиболь-
шее время диффузии, то всякая пространственная структура сойдет на нет
при t —► оо. Механизм в этом случае будет управляться только кинетикой.
Вспомним, что решения последней могут включать колебания типа пре-
дельного цикла.
Предположим, что мы рассматриваем одномерный случай с типич-
ной эмбриологически правдоподобной областью, скажем, при L поряд-
ка 1 мм. Если d порядка 10“6см2с-1, то результат (2.110) означает, что
мы получим однородность, если наименьшее время релаксации кинети-
ки 1/т > £2/(2тг2с0, то есть порядка 500 с.
Рассмотрим общую систему (2.104), перенормированную таким обра-
зом, чтобы масштаб длины был равен 1, а коэффициенты диффузии были
нормированы, скажем, на D\. Теперь вернемся к формулировке, использо-
ванной ранее, в (2.10) например, в которой масштаб 7 появляется в ки-
нетике в форме 7f. Это приводит к условию устойчивости 7m — 2/z < 0
в (2.110). Из этой формы незамедлительно следует, что существует крити-
ческое 7, пропорциональное площади области, в случае одного измерения
имеющей размерность длины в квадрате, ниже которого никакая структура
не может существовать. Разумеется, этот результат аналогичен полученным
в параграфах 2.3 и 2.4.
Мы должны повторить, что здесь результаты дают качественные огра-
ничения и не являются оценками различных параметров, участвующих в
модельном механизме. Вычислить соответствующее т не так уж просто.
В параграфах 2.3 и 2.4 мы вывели конкретные количественные соотноше-
ния между параметрами для кинетики, принадлежащей к какому-то кон-
кретному классу, выполнение которых дает пространственно структуриро-
ванные решения. Общие результаты в этом параграфе, однако, применимы
ко всем типам кинетики, колебательной либо какой-то другой, при условии,
что ее решения ограничены.
В этой главе мы по большей части имели дело с кинетикой реакции ли-
бо популяционного взаимодействия, которая в отсутствие диффузии не об-
ладала колебательным поведением в рассматриваемых нами ограниченных
областях параметров. Мы можем задаться вопросом: какой тип простран-
ственной структуры может быть получен, если совместить колебательную
кинетику с диффузией.
В главе 1 мы видели, что такая комбинация могла бы породить бегу-
щие волновые пакеты, если рассматриваемая область была бы бесконечной.
Если область ограничена, мы могли бы ожидать что-то вроде регулярных
колебаний поверхности внутри области, которые бы отражали существова-
ние неустойчивых по пространству и времени мод. На деле это может слу-
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
175
читься, но это не всегда так. Один случай, который стоит отметить, — это
классическая система Лотки-Вольтерра с равными коэффициентами диф-
фузии видов. Мюррей (1975) показал, что в ограниченной области любая
пространственная неоднородность нивелируется (см. упражнение 11).
На данный момент известно несколько механизмов структурообразова-
ния, не являющихся системами реакции с диффузией и хемотаксисом. Один
из лучших критических и исчерпывающих обзоров моделей самоорганиза-
ции дан Уиттенбергом [Wittenberg, 1993]. В нем автор подробно описывает
модели и сравнивает и критически рассматривает несколько различных ме-
ханизмов, включая системы реакции с диффузией и хемотаксисом, механо-
химические механизмы и модели клеточных автоматов.
В следующей главе мы обсудим несколько конкретных биологических
задач, связанных с формированием структур. В дальнейших главах мы опи-
шем другие механизмы, которые могут образовывать структуры. Важная
система, которая была широко изучена, — механизм реакции с диффузией
и хемотаксисом, по которому образуются агрегационные структуры бакте-
риями, а также амебами слизевиков. Модель этой системы мы вывели в гла-
ве 11 первого тома, параграф 11.4. Используя точно такой же анализ, какой
мы использовали выше при обсуждении диффузионной неустойчивости,
мы можем показать, как в таких моделях могут возникать пространствен-
ные структуры, а также получить условия, налагаемые на параметры, при
которых это будет происходить (см. упражнение 9). Как отмечалось выше,
системы с хемотаксисом приобретают все большую актуальность в свя-
зи с возрастающим интересом к бактериальным структурам. Это послужи-
ло причиной включения в книгу пятой главы. Мы обсудим и совершенно
другие приложения механизмов клеточного хемотаксиса в главе 4, там мы
будем рассматривать влияние увеличивающейся области на структурообра-
зование, например, в случае формирования сложных структур на змеиной
коже.
Упражнения
1. Приведите кинетики реакций (2.4) и (2.5) к безразмерному виду (2.8).
2. Реакционно-диффузионная система с активатором и ингибитором
в безразмерной форме имеет вид
U2 2 j
щ =------bu + uxx, Vt=u -v + dvxx,
v
где b и d — положительные постоянные. Какая из переменных обо-
значает активатор, а какая — ингибитор? Определите положительные
176
Глава 2
стационарные состояния и покажите с помощью линейного анализа,
исследуя на собственные значения систему без диффузии, что кинети-
ка реакции не может иметь колебательных решений при b < 1.
Определите условия, при которых стационарное состояние становится
неустойчивым, если ввести в рассмотрение диффузию. Покажите, что
область параметров, ведущих к диффузионной неустойчивости, зада-
ется неравенствами 0 < b < 1, db > 3 + 2у/2 и схематично нарисуйте
пространство параметров (&,</), в котором имеет место диффузионная
неустойчивость. Далее, покажите, что бифуркация к такой неустойчи-
вости происходит при критическом волновом числе кС9 равном к2 =
= (1 + V2)/d.
3. Реакционно-диффузионная система типа «активатор-ингибитор» с ин-
гибированием активатора моделируется системой уравнений
и2
ut = а - bu 4- „ ~х + ихх>
и(1 4- Ки2)
Vt = и2 — v + dvxx,
где К — мера ингибирования и а, b и d — постоянные. Нарисуйте
изоклины для положительного 6, различных К > 0 и положительного
или отрицательного а.
Покажите, что (параметрическое) пространство Тьюринга (а, Ь) для
диффузионной неустойчивости параметрически определяется через
а = buo — (1 4- ^^о)2
вместе с
b > 2[и(1 4- Ku2)]-1 - 1, b > О, b > 2[и(1 + Ки2)]-2 -
b < 2[и(1 4- Ки2)]~2 - 2\/2[du(l + JCuq)]-1/2 +
где параметр uq принимает все значения в интервале (0, оо). Нарисуйте
тьюрингово пространство для (i) К = 0 и (ii) К ± 0 для различных d
[Murray, 1982].
4. Определите соответствующие осесимметричные собственные функ-
ции W и собственные значения к2 для круглой области радиуса R:
V2W + fc2W = 0, — = 0 при г = R.
dr
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
177
Известно, что интервал линейно неустойчивых волновых чисел к2 для
реакционно-диффузионного механизма (2.7) задается неравенствами
7b(a, b, d) < к2 < уМ(а, Ь, d),
где L и М определены в (2.38). Определите критический радиус об-
ласти RCi такой, что при значениях радиуса, меньших Rc, невозможна
генерация пространственных структур. Для R, немного превышающе-
го Rc, схематично изобразите ожидаемую пространственную струк-
туру.
5. Рассмотрим реакционно-диффузионный механизм
/ и2 \ 9
Щ = 7-------bu + ихх, vt = - v) + dvxx,
\ v )
где 7, b и d — положительные постоянные. Для области 0 х 1
с условием нулевого потока на границах определите дисперсионное
соотношение Л (А:2) как функцию от волнового числа к малых про-
странственных возмущений около однородного стационарного состо-
яния. Можно ли направленным изменением параметров выделить на-
растающие моды в таком механизме? Существует ли ограничение на
нарастающие моды при d —► оо и фиксированных b и 7?
6. Представим себе, что ловля рыбы контролируется государством в зоне,
простирающейся на Н км от берега (будем рассматривать ее как пря-
мую линию), однако вне этой зоны перелов настолько велик, что эф-
фективная численность популяции рыб здесь равна нулю. Предполо-
жим, что рыбы размножаются логистически, распространяются путем
диффузии и отлавливаются с интенсивностью Е. Упростите следую-
щую модель численности популяции рыб гх(т, t):
ut = ru (1 —
77) - EU + Duxx,
Jx /
и = 0 при х = Я, их = 0 при х = О,
где г, К, Е{< г) и D — положительные постоянные.
Для случая, когда рыбный запас далек от истощения, покажите, что
зона ловли рыбы Н должна быть больше ^[Z?/(r — IT)]1/2 км. Кратко
обсудите какие-либо экологические приложения.
178
Глава 2
7. Используйте приближенный метод, описанный в параграфе 2.7, чтобы
аналитически определить критическую длину Lq как функцию от г, q
и D, такую, чтобы в модели популяции почкоеда
(\ 2
U \ U
1-----I--------~ 4- Duxx, и = 0 при х = 0,1,
q J 1 4- и2
существовал режим взрыва численности. Определите максимальную
численность популяции ит для L = Lq.
8. Рассмотрим систему Лотки-Вольтерра типа «хищник-жертва» (см. гла-
ву 3, том I) с диффузией:
ut = u(l - v) 4- Duxx, Vt = dv(u - 1) 4- Dvxx
в области 0 x 1 с условием нулевого потока на границах. Умножая
первое уравнение на а (и — 1) и второе на (и — 1), покажите, что
St = DSXX - Da2,
S = аи 4- v - ln(uav), а2 = а ( — ) 4- ( — ) 0.
\ и / \ v /
Определите минимум S для всех и и v. Покажите, что с необходимо-
стью а —► 0 при t —► оо, предположив, что ст2 стремится к ненулевому
значению, и доказав, что это предположение приводит к нереальным
следствиям. Соответственно, сделайте вывод о том, что пространствен-
ные структуры не могут быть сгенерированы этой моделью в конечной
области с условием нулевого потока на границах.
(Этот результат может быть получен строго, с использованием прин-
ципов максимума; подробный анализ дан Мюрреем (1975).)
9. Амебы слизевика Dictyostelium discoideum, с плотностью популя-
ции п(т,£), выделяют химический аттрактант, циклический АМФ,
и амебы начинают агрегировать в пространстве. Одна из моделей это-
го процесса (описанная в параграфе 11.4, том I) порождает систему
уравнений, которая в своей одномерной форме имеет вид
72^ = Dnnxx ^(тЮд,)х, dt — hn kd 4- Dadxx,
где d — концентрация аттрактанта и h, к, х и диффузионные коэффи-
циенты Dn и Da суть положительные постоянные. Приведите систему
к безразмерному виду.
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
179
Рассмотрите (i) конечную область с условием нулевого потока на гра-
ницах и (й) бесконечную область. Исследуйте систему на линейную
устойчивость около стационарного состояния (при этом придется вве-
сти дополнительный параметр), выведите дисперсионное соотношение
и обсудите роль различных комбинаций параметров. Соответственно,
получите условия, налагаемые на параметры и размер области, при ко-
торых механизм начинает инициировать пространственно неоднород-
ные решения.
Согласно эксперименту, параметр хемотаксиса х увеличивается в про-
цессе жизненного цикла слизевика. Используя х как бифуркационный
параметр, определите критическую длину волны, при которой система
претерпевает бифуркацию к пространственно структурированным ре-
шениям в бесконечной области. В случае конечной области исследуйте
бифуркацию к неустойчивости при увеличении размера области.
Кратко опишите происходящие физические процессы и объясните, по-
лагаясь на интуицию, как происходит агрегация.
10. Рассмотрим безразмерную систему реакции с анизотропной диффузи-
ей
ди д2и д2и
— = .,fM+d^+d^,
dv д2и д2и
В отсутствие диффузии стационарное состояние u = (uq, vq) устойчи-
во. Проведя линейный анализ в окрестности стационарного состояния
с решениями в виде и — ио ос eAt+l(fcxI+fcyi/) 9 Где кх и ку — волновые
числа, покажите, что если
Н(к2,к2) = did3k^+piklkl+d2d4k^-'yp2kl-'yklp3+'y2(fugv-fvgu),
где
Pi = didi + с/2^з, Р2 = d%fu + digv, рз = d±fu + d2gv
таковы, что Н < 0 для некоторых к2к2 ± 0, то система может быть
диффузионно неустойчива к пространственным возмущениям. Макси-
мальный линейный рост демонстрируют те к\ и fc^, которые соответ-
ствуют минимуму Покажите, что минимум Н определяется
как
(did± - </2^3) —dtfu + d2gv
(did± —d^dz)2 digv + d^fu
к2
к2 =~у
LSJ
180
Глава 2
Для образования пространственных структур необходимо, чтобы кх,
ку имели действительные значения, для этого, исходя из последнего
уравнения, должно выполняться условие:
d4fu 4" (^29v
di9v "Ь dftfu
0
0
Рассмотрев два случая (di^-cWs) < 0 и (did4-d2d3) > 0, покажите,
что минимум Н не лежит в первом квадранте плоскости кх — ку, и что
диффузионная неустойчивость впервые возникнет при увеличении от-
ношений б/з/di, d±/d2 на одной из границ положительного квадранта.
Полагая к2х, к2 равными нулю, в свою очередь покажите, что в выра-
жении для Н условия для диффузионной неустойчивости имеют вид
difu + d29v > 0, dsfu 4- d\gv > 0,
(dtfu cfopv) 4~ 4d2d4fvgu > 0, (dzfu digv^ 4~ ^d^d^fugu >
при этом справедливы неравенства (ds/di) > dc и/или (</4/^2) > dCi
где
^c = “y2 [(2/vPu ~ fu9v) + [(%fv9u ~ fu9v)2 ~ ’
Теперь рассмотрим прямоугольную область 0 < х < а, 0 < у < b
с условием нулевого потока на границах и с постоянными а и 6, при-
чем а намного больше 6, так что область имеет форму относительно
узкого прямоугольника. Покажите, что возможна бифуркация к первой
неустойчивой моде 2, приводящая к полосам вдоль прямоугольника,
если отношение диффузионных коэффициентов превышает критиче-
ское значение. (Такой результат интуитивно ожидаем, поскольку если
только одно отношение, d±/d2 > dCi то диффузионное отношение в х-
направлении меньше, чем критическое значение, и мы можем ожидать
пространственные неоднородности только в ^/-направлении, то есть
полосатую структуру, ориентированную вдоль прямоугольника. Нели-
нейный анализ этой задачи показывает, что такая структура устойчи-
ва. Дальнейший анализ показывает, что если оба отношения превыша-
ют критическое, то может быть получена устойчивая модулированная
(волнообразная) полосатая структура, ориентированная вдоль прямо-
угольника.)
2.9. Отсутствие пространственных структур в системах
181
11. Предположим, что двухкомпонентный реакционно-диффузионный ме-
ханизм с компонентами и и v генерирует стационарные пространствен-
ные структуры U(x), V(х) в одномерной области размера L с условием
нулевого потока на обеих границах х = 0 и х = L: их =vx = 0. Пусть
функции неоднородности имеют вид
HG(w) = у [ wx dx, Hs(w) = у [ \wx - Hg(w)]2 dx.
В Jo Jo
С биологической точки зрения первая из них есть просто мера гради-
ента, а вторая — мера отклонения от простого градиента. Покажите,
что интеграл неоднородности, или энергии, есть
Я(<) = у [L(U'2+ V'2') dx = [HG(U)]2 + [HG(V)]2+Hs(U) + Hs(V)
L Jo
[Berding, 1987].
12. Покажите, что реакционно-диффузионный механизм
U£ = f(u) + DV2u,
где вектор концентраций и имеет п компонент, D — диагональная диф-
фузионная матрица с элементами di, i = 1,2,..., п и f — нелинейная
кинетика, линеаризацией приводится в окрестности положительного
стационарного состояния к виду
w£ = Aw -I- Z?V2w,
где A — матрица Якоби для f в стационарном состоянии.
Пусть к — собственное значение следующей задачи:
V2W -I- /c2W =0, (n • V)W = 0, г принадлежит дВ.
В предположении, что w ос ехр[Л£ + ik • г], покажите, что дисперсион-
ное соотношение А(А:2) дается решениями характеристического много-
члена
Р(Л) = \А - k2D - Л/| = 0.
Обозначим собственные значения Р(А) с диффузией и без нее через
и А“ соответственно. Диффузионная неустойчивость имеет место, ес-
ли Re А“ < 0, г = 1,2,..., п и по меньшей мере одно Re А* >0 для
некоторого к2 ± 0.
182
Глава 2
Как известно из матричной алгебры, существует преобразование Г,
такое, что
и - А/| = \T-\A - Л/)Т| = П(А- - Л),
г—1
Используйте этот результат и то обстоятельство, что Re Л“ <0, чтобы
показать, что di = d для всех г. Следовательно, Re Лг+ <0 для всех г, и,
стало быть необходимое условие диффузионной неустойчивости есть
требование, чтобы хотя бы один диффузионный коэффициент отличал-
ся от остальных.
13. Линеаризация реакционно-диффузионного механизма в окрестности
положительного стационарного состояния дает
wt = Aw 4- DV2w,
где А — матрица Якоби для кинетики реакции в стационарном состоя-
нии.
Если матрица А + Ат9 где Т обозначает транспонирование, устойчива,
это означает, что все ее собственные значения Л действительны и от-
рицательны. Покажите, что w • Aw < —5w • w для некоторого 5 > 0.
[Указание: полагая wt = Aw, сначала покажите, что (w2)t = 2wAw.
Затем покажите, что w? • w = wrATw и wT • wt = wTAw, и по-
лучите (w2)t = wT(A 4- AT)w. Отсюда сделайте вывод, что wAw =
= (l/2)wT(AT 4- A)w < -5w • w для некоторого 6 > 0.]
Пусть к2 — собственные значения для задачи
V2w 4- k2w = 0.
Рассмотрев dE/dt9 где
E(t) = / w • w dr,
J в
причем В — область в пространстве, покажите, что w2 —► 0 при t —► оо,
и что, следовательно, такие реакционно-диффузионные системы не мо-
гут генерировать пространственные структуры, если матрица Якоби
имеет такой вид, как здесь.
Глава 3
Окраска шкур животных и другие
практические приложения
реакционно-диффузионных механизмов
В этой главе мы обсудим некоторые реальные биологические пробле-
мы формирования структур и покажем, как модели, обсуждавшиеся выше,
в частности, в последней главе, могут быть при этом использованы. По-
скольку эта глава посвящена приложениям вышеизложенных теорий, в ней
будет гораздо больше биологии, нежели математики. Поскольку все моде-
ли образования пространственных структур с необходимостью нелинейны,
практические приложения требуют решения численными методами, если,
как это обычно бывает, полезные аналитические решения невозможны. Од-
нако предварительный линейный анализ всегда полезен и даже, как пра-
вило, необходим. При разборе каждого приложения подробно обсуждается
биологическая суть модели. Большинство из приведенных структур конеч-
ной амплитуды являются численными решениями уравнений модели и при-
меняются напрямую к конкретной биологической ситуации.
В параграфе 3.1 мы покажем, как реакционно-диффузионный меха-
низм мог бы сформировать узоры на шкурах зебры, леопарда и так да-
лее. В других параграфах мы опишем иные примеры формирования струк-
тур, а именно: узоры на крыльях бабочки в параграфе 3.3 и структу-
ры, образуемые волосками в мутовках, при регенерации у ацетабулярии
* (Acetabularia) — важной морской водоросли — в параграфе 3.4.
Реакционно-диффузионная теория может быть приложена к пробле-
мам структурообразования во многих биологических ситуациях. Например,
Кауффман с соавт. [Kauffman et al., 1978] одними из первых представили
описание ранней сегментации эмбриона плодовой мушки Drosophila
melanogaster с этой точки зрения. С учетом накопившихся знаний о ранних
стадиях развития эта модель неверна; тем не менее в свое время она была
полезна. Позднее было предложено множество реакционно-диффузионных
моделей раннего развития насекомых, а также описывалось, как они
могут взаимодействовать с экспрессией генов; см., в частности, статьи
184
Глава 3
Хандинга и Энгельгардта [Hunding & Engelhardt, 1995], Майнхардта
[Meinhardt, 1999, 2000] и Хандинга [Hunding, 1999] и ссылки в них.
Также имеется несколько очень хороших обзоров, например, статья Маини
[Maini, 1997, 1999]. Ранняя работа Бунова с соавт. [Bunow et al., 1980]
непосредственно относится к некоторым темам, затронутым в настоящей
главе, кроме всего прочего, они обсуждают чувствительность структур.
В книге Майнхардта (1982) приведено множество примеров, основанных
на реакционно-диффузионных моделях типа «активатор-ингибитор». При-
ложения покрывают широкий спектр реальных биологических проблем;
см. подборку статей в книгах под редакцией Отмера с соавт. [Othmer et al.,
1993], Кеплейна с соавт. [Chaplain et al., 1999] и Маини и Отмера (2000).
Ключевая трудность применения теории морфогенеза Тьюринга (1952)
заключается в идентификации морфогенов, и это было главным фактором,
препятствующим признанию морфогенеза как одного из основных процес-
сов в развитии; и в наши дни ситуация не изменилась. Тот факт, что неко-
торые вещества необходимы для развития, не обязательно означает, что эти
вещества являются морфогенами. Чтобы это было так, необходимо иден-
тифицировать их участие именно в процессе структурообразования. Отча-
сти по этой причине мы будем обсуждать инициацию структур волосками
у Acetabularia, где в качестве действительного морфогена предложен каль-
ций. Этой гипотезе дано теоретическое и экспериментальное подтвержде-
ние. Даже теперь, спустя 50 лет после выхода классической работы Тью-
ринга, доказательства роли реакционно-диффузионных механизмов в раз-
витии по большей части являются косвенными. Однако количество косвен-
ных доказательств столь велико, что это способствует признанию этих ме-
ханизмов как необходимого элемента развития. И, разумеется, не вызывает
вопросов их значение в экологии. Тот факт, что доказательства в основном
косвенные, никоим образом не отрицает того, что благодаря им мы значи-
тельно продвинулись в понимании многих процессов, связанных с индиви-
дуальным развитием. В остальной части книги, а также в других исследо-
ваниях, разбирается множество конкретных примеров. К сожалению, здесь
мы имеем возможность описать лишь очень малую часть полезных (в смыс-
ле помогающих нам продвинуться в понимании явления) приложений этой
теории.
3.1. Окраска шкур млекопитающих — «Как леопард
получил свои пятна»
Млекопитающие демонстрируют богатый и разнообразный спектр
окраски шкур; рисунок 3.1 показывает некоторые типичные узоры. В пре-
3.1. Окраска шкур млекопитающих
185
красно иллюстрированной (все иллюстрации нарисованы от руки) много-
томной серии книг East African Mammals, издаваемой с 1971 года Джо-
натаном Кингдоном (Jonathan Kingdon) (см., например, том, посвященный
хищникам, 1978, и крупным млекопитающим, 1979), приводится среди про-
чего, наиболее полный и точный обзор разнообразных примеров окраски
шкур животных. В книге Портманна [Portmann, 1952] приведены интерес-
ные наблюдения (некоторые из них весьма странные) по поводу структур
и форм в мире животных. Однако так же, как в случае почти всех про-
блем формирования биологических структур (что повторяется в этой книге,
словно мантра), действующий механизм до сих пор не определен. Мюррей
[Murray 1980, 1981 а, b] достаточно глубоко исследовал эту конкретную про-
блему, и эту работу мы, в основном, будем здесь обсуждать, см. также об-
щую статью Мюррея в журнале Scientific American (1988). Среди прочего,
он предположил, что один и тот же механизм может быть ответственным
за генерацию практически всех наблюдаемых распространенных структур.
Теория Мюррея базируется на гипотезе химической концентрации Сер-
ля [Searle, 1968], который одним из первых осознал потенциал механиз-
ма Тьюринга1. Тогда это соображение было, в общем-то, проигнорировано
и не воспринималось сколько-нибудь серьезно вплоть до 1970-х годов, но,
начиная с этого времени, его использование приобрело размах настоящей
индустрии. Мюррей (1980, 1981) взял реакционно-диффузионную систе-
му, обладающую способностью становиться диффузионно-неустойчивой,
в качестве возможного механизма, ответственного за выстраивание боль-
шинства схем узоров; эти схемы представляют собой морфогенные пред-
структуры окраски шкур животных. Фундаментальное предположение со-
стоит в том, что последовательная дифференцировка клеток для произ-
1 Что касается наиболее раннего упоминания о моделях раскраски шкур животных, то я ду-
маю, что оно встречается в тексте ветхозаветной Книги Бытия. Как водится, это история
о коварстве, обмане, блудодеянии, терпении, недоверии, мести и эксплуатации чужого тру-
да. В ней говорится о Лаване, его дочерях, Лии и Рахили, и Иакове, трудившемся семь лет
на благо Лавана, поскольку тот обещал отдать ему в жены Рахиль. Однако Лаван обманом
заставил Иакова жениться сперва на Лии. Не слишком честным был Лаван и в своих торго-
вых сделках. В конце концов Лаван договорился с Иаковом, каких животных тот будет брать
себе в награду за труды. Он сказал, что Иаков может забирать в качестве заработной платы
весь пятнистый и пестрый скот, а самый лучший, белый, он должен оставлять Лавану. Иаков
же склонил чашу весов в свою пользу. Вот что говорится в Библии по поводу того, как ему
удалось получить много здорового пестрого скота (Быт. 30:38-39):
«И положил прутья с нарезкою перед скотом в водопойных корытах, куда скот приходил
пить, и где, приходя пить, зачинал перед прутьями. И зачинал скот перед прутьями, и рождался
скот пестрый, и с крапинами, и с пятнами.»
Разумеется, это знаменитые пятнистые овцы Иакова, столь излюбленные фермерами, же-
лающими поразвлечься. Однако опубликовать такую теорию в авторитетном журнале будет,
пожалуй, трудновато.
186
Глава 3
водства меланина отражает пространственную структуру распределения
морфогена.
В последней главе мы показали, как такие реакционно-диффузионные
механизмы могут генерировать пространственные структуры. В настоящем
параграфе мы (i) представим результаты численных экспериментов с кон-
кретными реакционно-диффузионными системами с геометрией, отвечаю-
щей зоологическим ситуациям, (ii) сравним полученные структуры с теми,
которые наблюдались на многих животных, и, наконец, (iii) подчеркнем
косвенные доказательства, подтверждающие гипотезу о том, что, возмож-
но, требуется всего лишь один механизм. Бард [Bard, 1981] и Янг [Young,
1984] также исследовали узоры на шкурах животных с точки зрения реак-
ций с диффузией. Кошо с соавт. [Cocho et al., 1987] предложил совершенно
другую модель, основанную на межклеточном взаимодействии и энергети-
ческих соображениях: она, собственно, представляет собой модель клеточ-
ных автоматов. Савич [Savic, 1995] использовал механохимическую модель
(см. главу 6), основанную на предструктуре поляризованных клеток в эпи-
телии, поверхностном слое кожи. Несколько последующих моделей бази-
руются на применении компьютерной графики, например, модель, предло-
женная Уолтером с соавт. (Walter et al. 1998), которые также привели общий
обзор исследований в этой области и современных работ. Их «модель раз-
множающейся мозаики» основана на межклеточных взаимодействиях (по
заданным правилам) и включает клеточное деление. В частности, они ис-
пользовали ее для генерации пятен и полос на шкуре жирафа и больших ко-
шек. Структуры, полученные ими, имели сильное сходство со структурами,
обнаруженными на шкурах конкретных животных. Исследователи соотнес-
ли свою модель с недавними экспериментами на пигментных клетках. Их
модель и графический метод могут применяться на сложных поверхностях
и учитывают рост. В настоящее время можно смоделировать, в общем-то,
большинство наблюдающихся структур. Во многих отношениях существу-
ет достаточное количество моделей генерации узоров на шкурах животных.
Прогресс сейчас зависит от экспериментов, предложенных на основании
моделей, и от того, как результаты этих экспериментов могут быть интер-
претированы с точки зрения моделирования. В работах, обсуждаемых нами
в главе 4 и посвященных структурам на коже аллигатора и структурам, в ко-
торые выстраиваются его зубы, представлены примеры конкретных случа-
ев, где возможен такой прогресс.
Хотя цветные структуры на интегументе, то есть коже, млекопитаю-
щих возникают ближе к концу эмбриогенеза, мы предполагаем, что они
отражают лежащую в их основе предструктуру, закладывающуюся гораздо
раньше. У млекопитающих предструктура формируется на ранних стади-
3.1. Окраска шкур млекопитающих
187
Рис. 3.1. Типичные узоры на шкурах: (а) леопарда (Panthera pardus)\ (b) зебры
(Equus grevyi); (с) жирафа (Giraffa camelopardis tippelskirchi) (фотографии любезно
предоставлены д-ром Hans Kruuk); (d) тйгра (Felis tigris)
188
Глава 3
ях эмбрионального развития — в первые несколько недель беременности.
В случае зебры, например, это примерно 21-35 дней; период беременности
длится около 360 дней. В случае полос на коже аллигатора это происходит
примерно посредине периода беременности (около 65 суток); см. главу 4.
При образовании цветной структуры определенные генетически детер-
минированные клетки, называемые меланобластами, мигрируют по поверх-
ности эмбриона и становятся специализированными пигментными клетка-
ми, называемыми меланоцитами, которые лежат в базальном слое эпидер-
миса. Цвет волос происходит из меланоцитов, генерирующих внутри воло-
сяной луковицы меланин, который затем попадает в волос. В книге Прота
[Prota, 1992] обсуждается процесс меланогенеза как целое. В результате
экспериментов по трансплантации ученые пришли к соглашению, что ме-
ланоцит производит или не производит меланин в зависимости от присут-
ствия некоторого вещества, пусть даже мы до сих пор не знаем, что это за
вещество. С этой точки зрения наблюдаемые структуры на шкурах живот-
ных отражают лежащую в их основе химическую пред структуру, с которой
реагируют меланоциты, производя меланин.
Чтобы механизм структурообразования был применим, необходимо,
чтобы реальный размер производимой им структуры был велик по срав-
нению с диаметром клетки. Например, число клеток в пятне на шкуре
леопарда, которое в момент образования структуры имеет размеры поряд-
ка 0.5 мм, составляет около 100. Поскольку мы не знаем, какой реакционно-
диффузионный механизм работает в данном случае, и поскольку все такие
системы в действительности математически эквивалентны, как мы видели
в предыдущей главе, все, что нам нужно на этой стадии — численно иссле-
довать какую-нибудь конкретную систему. Исключительно в иллюстратив-
ных целях Мюррей (1980,1981 а, Ь) выбрал систему Томаса (1975), кинетика
которой определяется уравнениями (2.5): эта система выбрана только по-
тому, что является реальной экспериментальной системой с параметрами,
соответствующими реальной кинетике. Имеется также несколько других,
в равной степени применимых механихмов, но, пока мы не знаем, какой
из них в действительности работает, система Томаса вполне удовлетвори-
тельна для нашего исследования. Безразмерная система дается выражения-
ми (2.7) и (2.8), а именно:
ди г/ ч ^2 9v z «
= 7/w v) + V u, — = 7^(u, v) + dV v,
ot ot
f(u, v) = a - и - h(u, v), g(u, v) = a(b - v) - h(u, v),
h(u,v) =—...
1 + и + Ku2
(3-1)
3.1. Окраска шкур млекопитающих
189
Здесь а, Ь, о, р и К — положительные параметры. Отношение коэффици-
ентов диффузии, d, должно быть таково, что d > 1, чтобы была возможной
диффузионная неустойчивость. Вспомним из предыдущей главы, что мас-
штабный параметр 7 есть мера величины области.
Поскольку мы рассматриваем интегумент эмбриона млекопитающих,
наша область замкнута, и соответствующими условиями при выполнении
численного моделирования являются периодические граничные условия
с подходящими начальными условиями — случайными возмущениями око-
ло стационарного состояния. Мы предполагаем, что процесс структурооб-
разования инициируется в некоторый конкретный момент развития, что
подразумевает наперед заданные размер реакционно-диффузионной обла-
сти и ее геометрию. Этот процесс может инициироваться, например, вол-
ной, распространяющейся по поверхности эмбриона и влияющей на би-
фуркационный параметр механизма, что, в свою очередь, порождает диф-
фузионную неустойчивость. Что и как инициирует процесс структурооб-
разования — на этом мы здесь не будем останавливаться. Мы рассмотрим
только способность механизма к формированию структур, чтобы понять,
подтверждается ли доказательство для такой системы, когда мы сравнива-
ем структуры, сгенерированные механизмом, и наблюдаем узоры на шкурах
зверей с теми же геометрическими ограничениями, что и при эмбриональ-
ном развитии.
В параграфах 2.4 и 2.5 последней главы мы видели, насколько принци-
пиальными оказались размер и геометрия реакционно-диффузионной обла-
сти для определения реальной пространственной структуры распределения
концентрации морфогена, которая начинает расти в случае, если параметры
принадлежат пространству Тьюринга, где система диффузионно неустойчи-
ва, см. также рисунки 2.8 и 2.9. (Было бы весьма полезным держать в па-
мяти анализ и дискуссию, изложенные в параграфах 2.1-2.6.)
Для исследования влияния геометрии и масштаба на тип простран-
ственной структуры, генерируемой полной нелинейной системой (3.1), мы
выбрали для численной симуляции ряд двумерных областей, отражающих
Теометрические ограничения в интегументе эмбриона.
Давайте вначале рассмотрим типичные узоры, обнаруженные на хво-
стах и конечностях животных, которые мы можем представить в виде
сужающихся цилиндров, поверхность которых и будем рассматривать как
реакционно-диффузионную область. Из анализа в параграфах 2.4 и 2.5 сле-
дует, что когда механизм обладает диффузионной неустойчивостью, линей-
ная теория дает интервал неустойчивых мод, к2, выраженный через па-
раметры модельной системы: в случае двух пространственных измерений,
если область определяется неравенствами 0 < z < р, 0 < у < q, этот
190
Глава 3
интервал с учетом (2.43) определяется как
(2 2 \
Д- + —у ) < ^2 = (3.2)
р2 q2 J
где L и М — функции исключительно от кинетических параметров
реакционно-диффузионного механизма. С условиями нулевого потока на
границах, решения линейной системы включают экспоненциально расту-
щие моды в окрестности однородного стационарного состояния, и опреде-
ляются, согласно (2.43), выражением
тгг \
-у Н---Т Ь
Р2 <72 /
(3-3)
а С — постоянные, полученные разложением начальных условий в ряд Фу-
рье (здесь они не понадобятся) и суммированием по всем парам (n,m),
удовлетворяющим (3.2).
Теперь рассмотрим поверхность сужающегося цилиндра длиной s
при 0 z s и угловой переменной в. Линейная задача на соб-
ственные значения, эквивалентная таковой в (2.41), подразумевает реше-
ния W(0, г; г) уравнения
V2W+fc2W = 0, (3.4)
при условии нулевого потока при z = 0hz = sh периодичности по 0.
Поскольку здесь в качестве рассматриваемой области выступает поверх-
ность сужающегося цилиндра, радиус конуса, г, в любой точке является,
по сути, «параметром», отражающим толщину цилиндра при данном z. Со-
ответствующие решения (3.3) имеют вид
___ 2 2 2
Сп то exp[A(A;2)£] cos(ntf) cosгде к2 = + ТО?Г , (3.5)
~~~ 8 г 8
п,т
а суммирование производится по всем парам (n,m), удовлетворяющим
условию, эквивалентному (3.2), а именно
Г 7 2 ,2 т27Г2 q ,
= к{ < к2 < <к2 = уМ. (3.6)
Заметьте, что г входит сюда как параметр.
3.1. Окраска шкур млекопитающих
191
Рис. 3.2. Численные решения нелинейной системы реакция-диффузия (3.1) с усло-
виями нулевого потока на границах и начальными условиями, представляющими
собой случайные возмущения стационарного состояния. Темные области соответ-
ствуют концентрациям морфогена и, превышающим стационарное значение us.
Значения параметров а = 1.5, К = 0.1, р = 18.5, а = 92, b = 64 (при таких
значениях стационарное состояние us = 10, vs = 9), d = 10. При одной и той же
геометрии в (а) масштабный параметр 7 = 9, в (Ь) 7 = 15. Обратите внимание на
то, как узор переходит в более сложную структуру при увеличении 7. В (с) мас-
штабный фактор 7 = 25, показана область более удлиненной формы, чтобы четко
продемонстрировать переход от пятен к полосам: здесь в темных участках и < и9.
(d) Типичные узоры на хвосте взрослого гепарда (Acinonyx jubatis). (е) Типичная
раскраска хвоста взрослого ягуара (Panthera опса). (f) Пренатальная (именно пре-
натальная) расцветка хвоста самца генетты (Genetta genetta). (По [Murray, 198la, b])
(g) Типичная раскраска хвоста взрослого леопарда. Обратите внимание, что почти
весь хвост покрывают пятна, имеется всего лишь несколько полос, располагающих-
ся на самом кончике хвоста. См. также фотографию на рисунке 3.1(a), на котором
хвост леопарда удачно ниспадает, хорошо демонстрируя эту особенность. Хвост за-
родыша намного короче, это объясняет, почему узор на хвосте взрослого животного
именно таков, (h) Общий вид генетты (Genetta genetta), на котором видно пятни-
стое туловище и хвост с хорошо различимыми полосами. (Фотографии любезно
предоставлены д-ром Hans Kruuk)
192
Глава 3
Теперь рассмотрим, что это дает в отношении линейно нарастающих
пространственных структур; это, как мы видели в случае простых структур,
позволяет предсказать окончательную пространственную структуру конеч-
ной амплитуды. Если сужающийся цилиндр везде очень тонкий, это озна-
чает, что г мало. Это, в свою очередь, значит, что первая угловая мода
с п = 1 и все другие с п > 1 в (3.5) лежат вне интервала неустойчивых
мод, определяемого (3.6). В этом случае неустойчивые моды включают ва-
рьирование только по z. Другими словами, это эквивалентно одномерной
ситуации с исключительно одномерными структурами (полосами), как на
рисунке 2.8; см. также рисунок 3.2(a). Если же, однако, г достаточно велико
на одном конце, так что мода с п / 0 принадлежит интервалу неустойчивых
мод, определяемому (3.6), то имеют место также и изменения в зависимо-
сти от в. Мы, таким образом, имеем дело с ситуацией, когда существует
переход от двумерной структуры на толстом конце (концентрация зависит
и от z, и от 0) до одномерной структуры на тонком конце. Рисунки 3.2(a)
и (Ь) различаются только значением масштабного параметра 7, который яв-
ляется в данном случае бифуркационным параметром. В действительности
во всех численных экспериментах с нелинейной системой (3.1), показан-
ных на рисунках 3.2-3.4, параметры механизма фиксированы, а изменяются
исключительно размер и геометрия. Несмотря на то, что бифуркационным
параметром является масштаб (7), геометрия также играет принципиаль-
ную роль.
Структуры на хвостах, показанные на рисунке 3.2, типичны для мно-
гих пятнистых животных, в особенности для кошек (Felidae). Узоры на
шкурах гепарда, ягуара и генетты — хорошие примеры такого поведения
структур. В случае леопарда (Panthera pardus) пятна практически достига-
ют кончика хвоста, в то время как у гепарда почти всегда имеется участок,
состоящий из отдельных полос, а в случае генетты полосатым является весь
хвост. Это согласуется со структурой хвоста зародышей этих животных
в то время, когда, как мы предполагаем, действует механизм формирова-
ния структуры. У эмбриона генетты хвост удивительно одинаковый по тол-
щине на всем протяжении и притом относительно тонкий; на фотографии
взрослой генетты (рисунок 3.2(h)) волосы, как обычно, распушены. Хвост
зародыша леопарда, схематично изображенный на рисунке 3.2(g), заост-
рен и относительно короток; хвост взрослого леопарда (см. рисунки 3.1(a)
и 3.2(g)) длинный, но в нем содержится такое же количество позвонков.
Таким образом, тот факт, что пятна достигают кончика хвоста, согласуется
со структурой сильно суживающегося конуса, если и покрытого полосами,
зачастую незамкнутыми, то только в концевой части. Постнатальное рас-
тягивание хвоста также отражают пятна, располагающиеся ближе к концу
3.1. Окраска шкур млекопитающих
193
Рис. 3.3. Типичная раскраска шкур зебры: (a) Equus grevyi; (b) Equus burchelli. Гипо-
тетическая структура, в которой полосы отстоят друг от друга на 0.4 мм, наложенная
на эмбрионы зебры разных возрастов: (с) двенадцатидневный эмбрион; (d) эмбри-
он (с) по прошествии 3^4 дней, (е) Похожая структура, закладывающаяся на пятой
неделе беременности, ((с)-(е) из [Bard, 1977], с изменениями)
хвоста. Как правило, они больше пятен, располагающихся ближе к основа-
нию хвоста; см. рисунки 3.1(a) и 3.2(g).
Рассмотрим теперь типичные полосы на шкуре зебры, см. рисун-
ки 3.1(b) и 3.3(a) и (Ь). Результаты численных экспериментов, представ-
ленные на рисунке 3.2(a), говорят о том, что реакционно-диффузионные
меканизмы с легкостью могут генерировать полосы. Полосы на шкуре зеб-
ры были подробно исследованы Бардом [Bard, 1977], который показал, что
структура закладывается в третью-пятую неделю беременности. Он не об-
суждает какой-либо действительный механизм структурообразования, но,
как показывают данные настоящего параграфа, это не повод для беспо-
койства. Различные виды зебр обладают различными полосатыми узорами,
и автор поэтому предполагает, что полосы закладываются на разных сро-
ках беременности. На рисунке 3.3 показаны гипотетические эмбриональ-
194
Глава 3
Полосы
в области
Рис. 3.4. (а) Типичные примеры полос в области лопатки у зебры (Equus zebra
zebra), (b) Предсказанная на основании реакционно-диффузионного механизма про-
странственная структура: см. также рисунок 3.8(e). (По [Murray, 1980, 1981а])
ные структуры на различных этапах беременности, схематически иллю-
стрирующие эффект роста.
Не учитывая количество полос на шкуре взрослой зебры и их деформа-
цию в процессе роста, Бард (1977) вычислил, что расстояние между полоса-
ми в момент, когда они закладываются, составляет 0.4 мм. Он также вычис-
лил срок беременности, на котором создается эта структура. Рисунок 3.3(c)
с учетом деформации в процессе роста, как показано на рисунках 3.3(d)
и (е), согласуется с полосатым узором на шкуре зебры Equus burchelli, та-
ким, как на рисунке 3.3(b); см. также фотографию на рисунке 3.1(b). Зебра
Греви, Equus Grevyi, на рисунке 3.3(a) имеет намного больше полос, кото-
рые закладываются на более поздних сроках беременности, примерно на
пятой неделе; см. рисунок 3.3(e), на котором опять-таки полосы отстоят
друг от друга на 0.4 мм.
Чтобы объяснить возникновение полос, расположенных у зебры в об-
ласти лопаток (см. рисунок 3.4(a)), нам придется рассмотреть реальный
механизм образования структур, как это сделано Мюрреем (1980, 1981 а, Ь).
Мы видим, что в данном случае математическая задача заключается в сты-
ковке области линейных полос под правильным углом с другим полосатым
участком; на рисунке 3.4(b) показана структура, предсказанная реакционно-
диффузионным механизмом для такой области. Экспериментально полу-
ченная структура, показанная ниже, на рисунке 3.8(e), подтверждает мате-
матические предсказания.
Узоры на шкуре зебры очень вариабельны, хотя и подчиняются общей
схеме расположения полос. Наряду с практически черными животными,
покрытыми рядами белых пятен, можно встретить практически белых зебр
3.1. Окраска шкур млекопитающих
195
(см., к примеру, [Кингдон, 1979]). Мы вернемся к вопросу об аномальной
окраске ниже, в параграфе 3.2, посвященном тератологии узоров на шкурах.
Если мы теперь рассмотрим типичные узоры на шкуре тигра (Felis
tigris), как на рисунке 3.1(d), мы сможем понять, по аналогии с зеброй, как
формируется их полосатая структура. Период беременности у тигра длит-
ся около 105 дней. Мы ожидаем, что структура закладывается достаточно
рано, в первые несколько недель, и что в этот период механизм генерирует
разделенные одинаковыми промежутками полосы. Замечания, аналогичные
тем, которые были сделаны относительно деформации в процессе роста
для зебры, остаются в силе и для полос на шкуре тигра. У многих тигров
узоры претерпевают похожие деформации при взрослении.
Давайте теперь взглянем на жирафа, одного из самых крупных пят-
нистых животных. На рисунке 3.5(a) представлено схематическое изобра-
жение эмбриона жирафа в возрасте от 35 до 45 дней: он уже обладает
характерной формой жирафа, хотя весь период беременности длится око-
ло 457 дней. К этому времени предструктура узоров на шкуре жирафа уже
практически сформирована. Рисунок 3.5(b) — это схематически изображен-
ные типичные узоры на шее сетчатого жирафа. На рисунках 3.5(с)-(е) пред-
ставлены в приблизительно одном и том же масштабе несколько вариантов
пятен на туловищах жирафов основных разновидностей. Рисунок 3.5(f) по-
казывает типичную структуру, полученную с помощью механизма (3.1),
с теми же значениями кинетических параметров, что и для рисунка 3.2.
Мы произвольно выбрали однородное стационарное состояние в ка-
честве порога, разделяющего меланоциты, вырабатывающие меланин (по-
казаны как темные области на рисунке) и не вырабатывающие пигмента.
Разумеется, вполне возможно, что пороговое значение, запускающее мела-
ногенез, может быть как ниже, так и выше значения, соответствующего од-
нородному стационарному состоянию. Например, если мы выберем более
низкое пороговое значение, то получим другую структуру: рисунок 3.5(g) —
это пример, в котором мы выбрали более низкий порог в численном экс-
перименте, нежели для рисунка 3.5(f). Это дает более крупные области
* с выработкой меланина. Мы, таким образом, можем видеть, как узоры на
шкуре жирафов нескольких разновидностей могут быть с легкостью полу-
чены, если меланоциты запрограммированы реагировать на более низкую
концентрацию морфогена. Фотографии жирафов в работе Мюррея (1998)
иллюстрируют это особенно четко.
Существенное влияние масштаба наглядно продемонстрировано на ри-
сунке 3.6, где от картинки к картинке меняется только масштаб — что
показывает значение 7. Мы не предполагаем, что эти рисунки обязатель-
но представляют характерную форму интегумента в момент формирования
196
Глава 3
Рис. 3.5. (а) Жираф (Giraffa camelopardis)'. 35-45-дневный эмбрион. (Ь) Типичные
пятна на шее сетчатого жирафа (Giraffa camelopardis reticulata), (с)-(е) Примеры
пятен (в одном масштабе) на туловище жирафа Giraffa camelopardis (с) rothschildi,
(d) reticulata, (e) tippelskirchi. (По [Dagg, 1968]). (f) Пространственные структуры,
полученные с помощью модельного механизма (3.1), со значениями кинетических
параметров, как на рисунке 3.2. (g) Пространственные структуры, полученные в тех
же численных экспериментах, что и (f), но для более низкого порога. (Из [Murray,
1981b, 1988])
3.1. Окраска шкур млекопитающих
197
пред структуры; это всего лишь образец нетривиальной формы, на котором
можно проиллюстрировать результаты и подчеркнуть огромное влияние
масштаба на образующуюся структуру. Если размер области (7) слишком
мал, то никакая структура не возникнет. Это подробно обсуждалось нами
в предыдущей главе, однако это следует и из интервала неустойчивых мод,
например т и п в (3.6). В случае достаточно маленькой области, то есть
достаточно небольшого 7, даже наименьшие ненулевые тип лежат вне
интервала неустойчивых мод. Это подразумевает, что, как правило, очень
маленькие животные должны быть одноцветными, большинство из них та-
кими и являются. При увеличении размера 7 проходит через ряд бифурка-
ционных значений, и при этом генерируются различные пространственные
структуры. Однако для очень больших областей, как на последней картинке
на рисунке 3.6, распределение концентрации морфогена опять-таки почти
равномерное: структура в этом случае еле заметна. На первый взгляд, это
кажется странным, однако это объясняется тем, что для больших областей,
то есть больших 7, линейно неустойчивые решения, полученные из (3.3),
соответствуют большим п и т, что подразумевает структуры очень мелкого
масштаба, настолько маленькие, что их практически не видно. Это значит,
что очень большие животные, такие как слоны, должны иметь практически
равномерный окрас, как это, кстати, и бывает чаще всего.
Теперь рассмотрим первый бифуркационный переход с нарушени-
ем равномерного окраса шкуры, представленный на рисунке 3.6: рисун-
ки 3.7(а)-(с) представляют собой схематические изображения и фотогра-
фию двух впечатляющих примеров наполовину черного, наполовину бе-
лого окраса медоеда и безоарового козла. Следующая бифуркация форми-
рования структур в случае более длинного и довольно тонкого эмбриона
изящно проиллюстрирована ниже, на рисунке 3.7(d), который соответству-
ет третьей структуре на рисунке 3.6. На рисунке 3.7(e) приведен другой
пример такой же структуры, принадлежащей галловейским коровам, часто
встречающимся в Южной Шотлйндии (в тех местах, где я вырос), где они
известны под названием «белти» («belties»)2.
Во всех численных экспериментах со структурами, за исключением са-
мых простых, вроде тех, что показаны на первых трех картинках на рисун-
ке 3.6, окончательные структуры зависели от начальных условий. Однако
для данного набора параметров, а также заданных геометрии и масштаба
структуры при всех начальных условиях качественно не отличались друг
от друга. С точки зрения адекватности таких механизмов структурообразо-
вания на шкурах животных эта зависимость от начальных условий должна
рассматриваться как положительное качество модели. Причина этого в том,
2От английского «belted» — опоясанный. — Прим, перев.
198
Глава 3
Рис. 3.6. Влияние площади поверхности тела на пространственные структуры,
сформированные реакционно-диффузионным механизмом (3.1), со значениями па-
раметров а = 1.5, К = 0.125, р — 13, а — 103, b = 77 (стационарное состоя-
ние us = 23, vs = 24), d — 7. Размер области напрямую связан с 7. Сверху вниз,
слева направо значения 7 равны: 7 < 0.1; 7 = 0.5; 7 = 25; у = 250; 7 = 3000;
у = 5000. Во всех численных экспериментах использовалась область одного и то-
го же размера. Области различного размера приведены здесь исключительно для
иллюстрации. (Из [Murray, 1988] по [Murray, 1980, 1981а])
что случайные начальные условия в случае каждого отдельно взятого жи-
вотного, так же как и его окрас, есть уникальное свойство этого животного,
хотя раскраска все же принадлежит некоторому общему классу. Таким об-
разом, леопарды имеют пятнистый окрас, хотя у каждого из них пятна рас-
пределены уникальным образом. Окрасы тигров и зебр, например, могут
варьировать в широких пределах, но в то же время они всегда придержива-
ются общей схемы.
Несмотря на то, что мы рассмотрели всего лишь несколько конкретных
узоров (дальнейшее обсуждение можно найти в работах Мюррея (198la,b
1988)), мы видели, что имеет место поразительное сходство структур, сге-
нерированных моделью и обнаруженных на шкурах разнообразных живот-
3.1. Окраска шкур млекопитающих
199
(с)
Рис. 3.7. Примеры простейших структур, обнаруженных на шкурах животных:
(а) капский медоед (Mellivora capensis). (b) Взрослый безоаровый козел (Capra
aegragrus hircus). (По [Heran, 1976]). (с) Молодой безоаровый козел. (Фотографии
любезно предоставлены Avi Baron и Paul Mundro)
ных. Даже при тех ограничениях, которые мы наложили на параметры
в численных экспериментах, богатство возможных структур весьма впе-
чатляет. Структуры сильно зависят от геометрии и размеров области реак-
ции с диффузией, хотя впоследствии рост может деформировать начальную
структуру.
Суммируя вышесказанное, давайте предположим, что все окрасы
животных могут быть сгенерированы с помощью одного-единственного
механизма. Подходящей моделью может быть любой реакционно-
диффузионный механизм, способный формировать структуры, возникаю-
щие из-за диффузионной неустойчивости. Образующаяся структура опре-
деляется в момент активации механизма, поскольку в этот момент задают-
ся геометрия и размер зародышевого интегумента. Момент прохождения
волны активации (наподобие изображенной на рисунке 2.15(d)), или акти-
вационного переключения, является наследственным признаком. В случае
самых мелких животных с коротким периодом беременности мы ожидаем
равномерный окрас, что, как правило, подтверждается. Если интегумент об-
ладает большей поверхностью в момент активации, то первая бифуркация
200
Глава 3
(d)
(е)
Рис. 3.7. (продолжение) (d) Следующая бифуркация в развитии структуры ярко
и элегантно проиллюстрирована на рисунке девятнадцатого века, изображающем
муравьеда (Tamandua tetradactyl), а также (е) на шкуре галловейских коров в Юж-
ной Шотландии. (Фотографии Аллана Райта, Кастл-Дуглас, Шотландия, воспроиз-
ведено с разрешения автора)
3.1. Окраска шкур млекопитающих
201
приводит к структурам, при которых животное наполовину черное, наполо-
вину белое; см. рисунок 3.7. В случае больших (в момент активации) обла-
стей возникает все более и более структурированный окрас, при этом слож-
ность узора на шкуре возрастает в ряду от муравьедов и зебр до больших
кошек и так далее. Простые структуры удивительно устойчивы, они прак-
тически нечувствительны к условиям в момент активации механизма. При
больших размерах наблюдается наибольшая вариабельность внутри одно-
го класса, например, в случае густо покрытых пятнами жирафов. Как уже
отмечалось, мы ожидаем, что очень большие животные опять-таки должны
иметь простой равномерный окрас, что обычно и наблюдается в природе.
В качестве типичных примеров можно привести слонов, носорогов и гип-
попотамов.
Как отмечено выше, мы полагаем, что момент активации механизма
есть врожденное свойство, и, по крайней мере в случае животных, у ко-
торых окрас важен для выживания, формирование узора на шкуре начи-
нается, когда эмбрион достигает определенного размера. Разумеется, усло-
вия, определяемые поверхностью эмбриона в момент активации, обычно
являются в значительной степени случайными, и это порождает структуры,
уникальным образом зависящие от начальных условий, геометрии и раз-
мера. Очень важное свойство механизмов этого типа заключается в том,
что при заданных геометрии и масштабе структуры, полученные при раз-
личных начальных условиях, качественно одинаковы. Например, в случае
пятнистого окраса это исключительно распределение пятен, которое может
варьировать. Зарождающиеся таким образом индивидуальные черты игра-
ют большую роль, как при распознавании сородичей, так и при распознава-
нии группы. В тех случаях, когда окрас не очень важен для выживания, как,
например, у домашних кошек, нет надобности тщательно контролировать
момент активации, и поэтому полиморфизм, или вариабельность, гораздо
больше.
Идея о том, что единственный механизм мог бы генерировать все на-
блюдаемые окрасы млекопитающих, весьма привлекательна. Реакционно-
диффузионные модели, модели клеточного хемотаксиса и мощные меха-
нохимические модели, обсуждаемые ниже, в главе 6, обладают многими
свойствами, которые должны быть присущи механизму структурообразо-
вания. В действительности последние генерируют структуры даже лучше,
чем реакционно-диффузионные механизмы. Обнадеживает значительное
число косвенных данных по сравнению структур, получаемых в модели,
с конкретными окрасами животных. Разумеется, то, что многие обпще
и специфические черты окраса млекопитающих могут быть объяснены
посредством этой простой теории, не означает, что она верна, однако до
202
Глава 3
сих пор они не были удовлетворительно объяснены другой общей теорией.
При всем этом вышеприведенные результаты подтверждают гипотезу един-
ственного всеобъемлющего механизма формирования окраса животных.
В качестве интересного математического примечания, отметим, что на-
чальные стадии формирования пространственной структуры посредством
реакционно-диффузионного механизма (когда отклонения от однородности
малы), представляют собой того же типа математическую задачу на соб-
ственные значения, что и при описании колебаний тонких пластинок ли-
бо мембраны барабана. Колебательные моды при этом также подчиняют-
ся (3.4), за исключением того, что W теперь обозначает амплитуду коле-
баний. Таким образом, мы можем экспериментально подтвердить принци-
пиальность геометрии и размера для образования структур, исследуя ана-
логичные колеблющиеся мембраны барабанов. Если размер поверхности
слишком мал, то она просто не будет поддерживать колебаний это значит,
что возмущения быстро сойдут на нет. Так что нам требуется найти мем-
брану некоего минимального размера, прежде чем мы сможем возбуждать
какие-либо поддерживающиеся колебания. Если же мы рассмотрим в каче-
стве мембраны область, подобную изображенной на рисунке 3.6, в пределах
которой в нашей модели осуществлялась реакция с диффузией, мы получим
набор мод повышающейся по мере увеличения размера сложности.
Хотя довольно сложно обеспечить для колебаний те же самые гра-
ничные условия, которые мы использовали в численных экспериментах
с реакционно-диффузионной моделью, общие черты наблюдаемых струк-
тур из математических соображений должны быть аналогичными. Эквива-
лентом 7 в задаче о колеблющейся пластинке служит частота вынужденных
колебаний. Таким образом, если на пластинке, колеблющейся с заданной
частотой, формируется структура, то структура, образующаяся на анало-
гичной пластинке большего размера, будет совпадать с таковой, возника-
ющей на первоначальной пластинке, но колеблющейся с пропорционально
большей частотой. Согласно линейной теории колебаний, удвоение разме-
ра пластинки эквивалентно удвоению частоты при том же размере. Эти
эксперименты были выполнены для пластинок с формами, аналогичными
изображенным на рисунках 3.2(c), 3.4 и 3.6, и их результаты представлены
на рисунке 3.8 (более подробно см. в работе [Xu et al., 1983]).
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных
Обсуждавшаяся нами модель предлагает возможные объяснения раз-
личных аномалий раскраски шкур некоторых животных. При определен-
ных обстоятельствах смена значения одного из параметров может привести
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных 203
Рис. 3.8. Последовательность усредненных по времени голографических интерфе-
рограмм на пластинке, возбуждаемой звуковыми волнами с частотой, возрастающей
от (а) к (d). Колебательные структуры, сильно напоминают структуры на рисун-
ке 3.6. Увеличение частоты эквивалентно колебаниям с постоянной частотой при
увеличивающейся площади пластинки, (е) Этот рисунок демонстрирует колебания,
весьма близкие к предсказанной структуре на рисунке 3.4(b). На рисунке (f) ясно
продемонстрирован переход от пятен к полосам на примере пластинки сужающейся
формы. (Из [Xu et al., 1983])
к очень заметному изменению получающейся структуры. В результате того,
что механизм активировался слишком рано, например, у зебры, может ро-
204
Глава 3
Рис. 3.8. (продолжение)
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных 205
диться совершенно черное животное. Задержка инициации механизма при-
ведет к пятнам на черном фоне. Примеры обеих этих аномалий обнаружены
и описаны, к примеру, Кингдоном (1979).
Будет ли изменение параметра влиять на структуру, в значительной
степени зависит от того, насколько близко значение параметра к бифурка-
ционному (вспомните рисунок 2.14 и его обсуждение в параграфе 2.5). То,
что небольшое изменение параметра в окрестности бифуркации может при-
вести к значительным перестройкам в структуре, имеет большое значение
в теории эволюции, как мы увидим далее, в главе 7.
Нарушение обычного механизма структурообразования вполне может
быть вызвано изменением временных характеристик механизма либо любо-
го из параметров, участвующих в процессе развития. Имеется много приме-
ров таких аномалий окрасов. Например, задержка механизма формирования
структуры в случае, скажем, зебры привела бы к тому, что животное было
бы скорее покрыто пятнами, нежели полосами, поскольку область в момент
образования структуры оказалась бы больше. Такие нарушения раскраски
в прошлом часто порождали «новые» виды. Так как мы не знаем, как сфор-
мировалось большинство структур в процессе развития, неудивительно, что
обнаружение некоторых необычных окрасов могло повлечь за собой откры-
тие «новых» видов. Так произошло с гепардом, пойманным в 1926 году
в области Умвукве в Зимбабве (в то время Родезия). О нем доложили в Му-
зей естественной истории в Лондоне, а его фотография была опубликована
в английском журнале The Field в 1927 году. Рисунок 3.9(a) заимствован
из статьи Покока ([Рососк, 1927]; см. также [Ewer, 1973]). Покок, выдаю-
щийся биолог своего времени, был настолько убежден в том, что открыт
новый вид гепарда (Acinonyx), в первую очередь на основании окраса жи-
вотного, но также и по другим анатомических показателям, по которым, как
он думал, новый вид отличался от обычного гепарда (длина когтей и. т. п.),
что утвердил новый вид и назвал его Acinonyx rex. Поскольку, как мы зна-
ем, малые изменения временных характеристик механизма, генерирующего
пространственные структуры на шкуре животного, могут приводить к зна-
чительным изменениям окраса, то похоже, что в этом случае так и про-
изошло. На рисунке 3.9(b) представлена современная фотография гепарда
с похожей аномалией окраса, сделанная в Южной Африке. Интересно, что
Покок в своих комментариях отмечает необычность ситуации, когда извест-
но всего лишь несколько других особей этого нового вида, и это, конечно,
согласуется с теорией, согласно которой необходимо небольшое изменение
в механизме структурообразования, чтобы вызвать аномалии окраса шкуры.
Примечательно, что животные с аномальными окрасами на рисунке 3.9
весьма похожи друг на друга своими тянущимися по спине полосами и точ-
206
Глава 3
Рис. 3.9. (а) Изображение гепарда с аномальной расцветкой шкуры, обнаруженного
в Зимбабве в 1926 году. Сначала предполагалось, что это гибрид гепарда и лео-
парда, но затем было решено считать его новым видом, названным Acynonix rex
(из [Pocock, 1927]). (b) Современная фотография такого гепарда в Национальном
Парке Крюгера в Южной Африке. (Фотография Anthony Bannister, воспроизведено
с разрешения ABPL Image Library, Пэрклендс, Южная Африка)
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных 207
ками в области живота. Мы можем себе представить, как мог бы возник-
нуть такой узор. Если действовал вышеописанный механизм формирования
окраса (или любой эквивалентный ему, подобным образом зависящий от
геометрии и размера), то он, возможно, был активирован на более раннем
сроке беременности, когда эмбрион был гораздо меньше, чем при акти-
вации в нормальное время. При таких обстоятельствах структура должна
быть менее сложной, и с большей вероятностью образовывались бы поло-
сы. Далее, в главе 6 мы покажем, что многие структуры, такие как предше-
ственники волос на спине животных, распространяются в латеральном на-
правлении от дорсальной линии. Этот сценарий, возможно, подходит и для
формирования более сложных окрасов шкур животных. Таким образом, ес-
ли время запуска механизма сравнимо у нормальных животных и животных
с нарушениями, то формируются сложные (пятнистые) структуры, когда об-
ласть становится достаточно большой, чтобы их поддерживать, притом эти
структуры более всего напоминают обычные пятна на шкуре гепарда. Од-
нако в обоих случаях пятна менее различимы и больше по размеру, как мы
и должны были ожидать.
Имеется несколько других интересных примеров нарушения форми-
рования окраса. На рисунке 3.10 представлена фотография практически
черной зебры, цвет которой, судя по всему, является стандартным цветом,
поэтому зебры — это черные животные с белыми полосами, а не белые
животные с черными полосами3.
В этом случае, поскольку исходный цвет зебры — черный, этот фено-
мен может быть объяснен тем, что механизм мог быть активирован в обыч-
ное время в период беременности, однако время формирования структур
было сокращено, и поэтому полосы плохо сформировались и имеют малую
толщину. Судя по всему, эта зебра во всех отношениях нормальна, за ис-
ключением того, что она отличается по виду и, похоже, считается изгоем
и проводит большую часть времени в стороне от стада.
Другой пример нарушения окраса — полосатая шкура зеброподобных
овец (рисунок 3.11), появившихся в овечьем стаде в Австралии. Стандарт-
ный цвет овец обычно черный, однако эти овцы были специально выве-
дены, поскольку белая шерсть предпочтительнее4. Здесь механизм форми-
3В небольшом и не слишком серьезном статистическом исследовании, которое я проводил
в течение нескольких лет, я спрашивал у своих собеседников, думают ли они, что зебра — это
черное животное с белыми полосами или белое с черными. При этом поразительно единодуш-
но чернокожие люди отвечали, что это черное животное с белыми полосами, а люди с белым
цветом кожи придерживались противоположного мнения.
4Мой австралийский друг и коллега, который ходил в одну школу с человеком на фотогра-
фии, рассказал мне, что на шерсть таких полосатых овец был бешеный спрос. Соответственно,
их владелец пытался воспроизвести их с помощью различных стратегий спаривания, но по-
208
Глава 3
Рис. 3.10. Фотография зебры Equus burchelli с аномальной раскраской шкуры. На-
циональный парк Крюгера, Южная Африка
рования структур в некотором смысле призван сделать овцу белой, при
этом зародыш в момент закладки «структуры» настолько мал, что живот-
ное приобретает равномерный окрас. Если во время инициации механизма
зародыш больше, то развиваются структуры в форме полос.
По поводу того, что именно черный цвет является для овец стандарт-
ным, Чарльз Дарвин в своей статье 1880 года в журнале Nature писал: «По-
явление темных и пестрых овец — это возвращение к первобытной рас-
краске вида», тенденция «наиболее трудно искореняемая и быстро наби-
рающая силу в отсутствие селекции». Он обращается к цитате из письма
мистера Сандерсона (Mr. Sanderson), в котором говорится о снижении доли
пятнистых и черных овец в результате деятельности австралийских селек-
ционеров, несомненно, ускоряющей эволюционное развитие: «Раньше, в то
время, когда еще не было изгородей и у пастухов были очень большие стада
(порой по 4-5 тысяч голов), было очень важно иметь несколько овец, резко
отличающихся от других, лучше всего некоторое количество черных или
отчасти черных овец, поэтому окрашенные ягнята в то время оберегались.
ка что безуспешно. Было бы интересно посмотреть, будет ли клон наподобие овечки Долли
обладать похожим, хотя и, разумеется, не точно таким же окрасом шкуры.
3.2. Тератология: примеры аномального окраса животных 209
Рис. 3.11. Фотография, иллюстрирующая аномальную полосатую раскраску шкуры
овец в Австралии. (Фотографии воспроизведены с разрешения The Canberra Times,
Австралия)
Было легко сосчитать десяток или дюжину таких овец в стаде, и если одной
из них недоставало, то можно было с уверенностью сказать, что порядоч-
ное количество овец вместе с нею отбились от стада. Так пастух вполне мог
успешно вести счет своему стаду, учитывая только пятнистых овец. С появ-
лением изгородей стада стали меньше, и необходимость в пятнистых овцах
отпала».
Пожалуй, все, что мы на данный момент можем сказать обо всех этих
аномалиях, это то, что во всех случаях был нарушен механизм формиро-
вания окраса шкуры. Соблюдение временных рамок при активации меха-
низма формирования окраса очень важно для диких животных, поскольку
их выживание тесно связано с особенностями их расцветки. Этот меха-
низм и его генетический контроль являются важнейшими наследственны-
ми характеристиками, отклонения от которых, как правило, редко приводят
к положительному результату (вспомните случай с черной зеброй, рису-
нок 3.10). Там, где это не так принципиально, мы вправе ожидать большую
вариабельность. Это касается, например, домашних кошек и собак.
210
Глава 3
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
Разнообразие узоров на крыльях бабочек и мотыльков, так же как и их
удивительная расцветка, поражает воображение. На рисунках 3.12(a) и (Ь)
приведены два примера; см. также рисунок 3.22 ниже. Известно около мил-
лиона различных разновидностей бабочек и мотыльков5. Изучение расцве-
ток крыльев бабочек и узоров на них имеет длинную историю: зачастую
этим занимались талантливые ученые-любители, особенно в девятнадцатом
веке. В двадцатом веке начали подключаться и профессиональные ученые.
Обзор основных элементов структур на крыльях чешуекрылых дан в рабо-
тах Ниджхаута ([Nijhout, 1978], см. также [Nijhout, 1985а, 1991]) и Френча
[French, 1999]. Секимура с соавт. [Sekimura et al., 1998] рассмотрели обра-
зование узоров на крыльях с иной позиции, а именно с точки зрения раз-
мера крыльев. Несмотря на то, что многообразие расцветок крыльев оше-
ломляет, как показали Шванвич [Schwanwitsch, 1924] и Зюфферт [Suffert,
1927], в случае нимфалид имеется сравнительно небольшое число элемен-
тов структур; см., к примеру, обзор Ниджхаута (1978). На рисунке 3.12(c)
показан базовый план рисунка на крыле нимфалиды, каждый элемент име-
ет собственное название. В настоящем параграфе мы рассмотрим возмож-
ную модель механизма генерации этих регулярно повторяющихся элемен-
тов и сравним результаты с реальными узорами на крыльях конкретных
бабочек и с экспериментами.
Грубо говоря, изученные структуры на крыльях бабочек подразделя-
ются на два типа, а именно: крупные окрашенные структуры, которые мы
будем обсуждать в этом параграфе, и сетчатые узоры, образованные ячей-
ками крыла. Подобные структуры могут быть двух пространственных мас-
штабов. В первом случае клетки взаимодействуют дистанционно, во вто-
ром взаимодействия имеют место на расстояниях порядка размера самой
клетки. Также в последнем случае предшественники клеток этого размера
выстраиваются в монослой по всему эпидермису и образуют ряды, при-
5При таком громадном количестве разновидностей неудивительно, что имеется множе-
ство интереснейших фактов об их социальном поведении и размножении. Андерссон с соавт.
[Andersson et al., 2000] в своем недавнем исследовании описали поразительный процесс поло-
вой кооперации у брюквенницы {Pieris napi), который может быть интересен с точки зрения
моделирования. Традиционная теория селекции подразумевает различное давление отбора на
самцов и самок, что приводит к половому конфликту. У этих бабочек, однако, существует опре-
деленная кооперация между самцами и самками, связанная со спариванием. После спаривания
оба партнера стремятся подавить желание других еще не спарившихся самцов навязать спари-
вание самке. Андерссон с соавт. (2000) обнаружили, что самцы во время спаривания передают
самке летучий антиафродизиак, который те выделяют при навязчивом ухаживании других сам-
цов, это заставляет их быстро потерять интерес к самке. Этот антиафродизиак столь силен,
что самцы избегают даже девственных самок, искусственно опрысканных афродизиаком.
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
211
Рис. 3.12. Примеры разнообразных сложных узоров на крыльях бабочек:
(a) Stichophthalma camadeva. (Фотография любезно предоставлена Н. F. Nijhout.)
(b) Dichorragia nesimachus. (с) Схема расположения основных элементов структу-
ры на переднем и заднем крыльях нимфалиды (По [Schwanwitsch, 1924; Suffert,
1927]). Буквами обозначены: наружные полосы (В), глазчатые пятна (О), медиаль-
ные (центрально-симметричные) полосы (С), дискальные полосы (В), базальные
полоски (В), полосы корня крыла (W). Бабочка на рисунке (а) демонстрирует прак-
тически все основные элементы структуры. Формирование стрелоподобных струк-
тур на рисунке (Ь) сложно объяснить каким-либо диффузионным механизмом
близительно параллельные оси тела на расстоянии около 50/1 друг от друга.
Секимура с соавт. (1999) предложили модель образования таких параллель-
ных рядов клеток на крыльях чешуекрылых, основанную на дифференци-
альной, зависящей от начала координат адгезии клеток. Помимо прочего,
они показали, что биологически реалистичные адгезивные свойства кле-
ток могли бы обеспечить выстраивание таких рядов, притом в правильной
ориентации.
212
Глава 3
Как в случае с формированием окраса млекопитающих, узоры на кры-
льях чешуекрылых (бабочек и мотыльков) появляются ближе к завершению
процесса морфогенеза, но отражают подлежащую предструктуру, заклады-
вающуюся гораздо раньше. Предструктура у чешуекрылых, вероятно, за-
кладывается на ранней стадии куколки либо, в некоторых случаях, непо-
средственно перед ней [Nijhout, 1980а].
Здесь мы опишем и проанализируем возможный модельный механизм
формирования структур на крыльях, предложенный Мюрреем (1981b). Мы
применим его к различным экспериментам, посвященным тому, как влияет
прижигание на стадии куколки на расцветку крыльев в связи с «гипотезой
потока детерминирования» [Kuhn & von Engelgardt, 1933], и к результатам
трансплантации, связанной с развитием глазков, или стигм [Nijhout, 1980а],
описываемым ниже. Как и в последнем параграфе, основной характеристи-
кой модели является принципиальная зависимость расцветки от геометрии
и размера крыла в момент закладки структуры. Хотя разнообразие узо-
ров на крыльях бабочек может свидетельствовать о том, что существует
несколько механизмов их образования, мы, помимо прочего, покажем, как
различные на вид структуры могут быть получены с помощью одного и то-
го же механизма.
Только что нами было продемонстрировано, что узор на крыльях мо-
жет быть составлен из относительно небольшого числа структурных эле-
ментов. Из них узоры с центральной симметрией (см. рисунок 3.12(c)) ши-
роко распространены, особенно на крыльях мотыльков, и, грубо говоря, со-
стоят из картинок, являющихся зеркальным отражением друг друга относи-
тельно центральной передне-задней оси, проходящей посредине крыла (см.,
к примеру, рисунок 3.12(a)). Кун и фон Энгельгардт [Kuhn & von Engelgardt,
1933] интенсивно изучали эти узоры, пытаясь выяснить, как формируется
расцветка крыльев небольшого мотылька Ephresia kuhniella. Они предложи-
ли феноменологическую модель, в которой «поток детерминирования» бе-
рет начало на переднем и заднем краях крыла и распространяется по крылу
подобно волне, формируя окрашенные полосы передне-задней ориентации;
см. рисунок 3.13(b). Они выполнили эксперименты по микроприжиганию
крыла куколки, и их результаты согласовывались с их феноменологической
гипотезой. Работа Хенке [Henke, 1943], посвященная «распространяющим-
ся полям» на крыльях Lymantria dispar (см. рисунок 3.15(g)), также под-
тверждает эту гипотезу. Результаты анализа модельного механизма, обсуж-
даемого в этом параграфе, будут также соотнесены с их экспериментами.
Модель основана на том, что стволовые клетки в эпителии, формирующие
чешуйки, реагируют на предлежащие структуры, закладывающиеся на ста-
дии куколки либо непосредственно перед ней. Гольдшмидт [Goldschmidt,
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
213
1920] предположил, что первичные структуры могут закладываться до то-
го, как узоры станут видны, похоже, что это могут подтвердить и более
современные экспериментальные исследования.
источник
морфогена
кубитальная жилка
(d)
спинная сторона
Рис. 3.13. (а) Схема переднего крыла чешуекрылого со стандартными обозначени-
ями жилок: А, анальные; Си, кубитальные; М, медиальные; Sc, субкостальные;
D, дискальные. Участки между жилками носят название ячеек. Пунктирные линии
показывают жилки, существующие на стадии куколки, но позже атрофирующие-
ся. (Ь) Гипотетический «поток детерминации» в случае формирования центрально-
симметричных структур (по [Kuhn & von Engelhardt, 1933]). (с) Идеализирован-
ное крыло куколки, А и Р — передний и задний источники потока детерминации
(морфогена), (d) Схематическое представление правого крыла куколки примерно
6-12-дневного возраста (по [Kuhn & voh Engelhardt, 1933]). (е) Схема поперечного
сечения крыла через область, подвергшуюся прижиганию, показывающая верхний
и нижний слои эпителия и жилки (по [Kuhn & von Engelhardt, 1933])
Глазки и стигмы — важные элементы узора на крыльях многих бабо-
чек; см. примеры на рисунке 3.12(a). Результаты экспериментов на ним-
214
Глава 3
фалиде Precis coenia, приведенные Ниджхаутом (1980а), доказывают, что
фокусы глазков содержат фактор, влияющий на формирование узоров на
крыльях. Кэролл с соавт. [Caroil et al., 1994) и Френч и Брейкфилд [French
& Brakefield, 1995] также обсуждают развитие глазков; последняя рабо-
та посвящена фокальному сигналу. Фокусы глазков вырабатывают морфо-
ген, уровень концентрации которого активирует цвет-специфический фер-
мент. Приобретение расцветки, то есть меланогенез, у Precis coenia вклю-
чает в себя выработку нескольких меланинов, не все из которых произво-
дятся в одно и то же время [Nijhout, 1980b]. В другом обзоре Сибатани
[Sibatani, 1981] предлагает альтернативную модель, основанную на суще-
ствовании подлежащей предструктуры и предполагает, что в процесс фор-
мирования глазков вовлечено несколько взаимодействующих переменных.
Эти две модели необязательно являются взаимоисключающими, поскольку
модель «позиционной информации» Вольперта [Wolpert, 1969] базирует-
ся на том, что клетки специфически реагируют на уровень концентрации
некоторого морфогена.
В работе Куна и фон Энгельгардта (1933), посвященной прижиганию,
предполагается, что у Ephestia kuhniella существует по крайней мере два
механизма формирования структур, ибо получены различные эффекты в за-
висимости от того, спустя какое время после окукливания было сделано
прижигание. Возможно, при этом действует несколько независимых струк-
турообразующих систем, как предполагали Шванвич [Schwanwitsch, 1924]
и Зюфферт [Suffert, 1927]. Однако один и тот же механизм, подобный об-
суждаемому, мог бы просто запускаться несколько раз в разное время, при-
чем каждый раз были бы другими параметры механизма, геометрия области
и ее размер, и генерировались бы весьма непохожие друг на друга структу-
ры. Таким же образом, логично предположить, что число присутствующих
меланинов отражает минимальное количество механизмов либо отдельных
запусков одного механизма.
Несмотря на то, что исследования узоров на крыльях бабочек в ос-
новном посвящены попыткам понять принципы их образования и отыскать
действующий механизм (или механизмы) генерации структур, немаловаж-
ной целью этих исследований является доказательство существования диф-
фузионных полей размером более чем в 100 клеток (около 0.5 мм), что,
в общем-то, соответствует максимальному значению, экспериментально за-
регистрированному на сегодняшний день. Похоже, что в случае узоров на
крыльях бабочек существуют поля размером порядка 5 мм. С точки зрения
моделирования интересно то, что развитие структур имеет принципиально
двумерный характер, поэтому мы опять-таки должны учитывать влияние
как геометрии, так и размера. Как и в последнем параграфе, мы увидим,
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
215
что различающиеся по внешнему виду структуры могут быть образованы
одним и тем же механизмом, просто активированным в разное время при
различной геометрии и размере области.
Модельный механизм: система активации генов диффундирующим
морфогеном
Сперва мы кратко обсудим структуры, обладающие центральной сим-
метрией (см. рисунок 3.12(c)), поскольку рассматриваемый механизм ос-
нован на экспериментальной работе, посвященной именно этим структу-
рам. Эти поперечные полосы пигмента, как правило, тянутся от передне-
го до заднего края крыла и являются, вероятно, наиболее распространен-
ными структурами. Изменение положения этих полос относительно ячеек
крыла, то есть областей, ограниченных жилками и краями крыла, может
породить очень много разнообразных структур (см., к примеру, [Nijhout,
1978, 1991]); хороший этому пример представлен на рисунке 3.12(a). Рису-
нок 3.13(a) представляет собой диаграмму переднего крыла обобщенного
чешуекрылого, и иллюстрирует типичную схему жилкования, включая так-
же и жилкование дискальной ячейки (Р), внутри которой жилки со време-
нем атрофируются и практически исчезнут.
Кун и фон Энгельгардт [Kuhn & von Engelgardt, 1933] провели се-
рию экспериментов с использованием микроприжигания на стадии кукол-
ки в попытке понять, как возникает такая центральная симметрия узоров на
переднем крыле мотылька Ephestia kuhniella. Некоторые из их результатов
приведены на рисунках 3.15(а)-(с). Похоже, что они согласуются с концеп-
цией «детерминационного потока» или возникновения волны из источни-
ков на переднем и заднем крае крыла, а именно в точках А и Р на.ри-
сунке 3.13(b). Фронт этой волны соответствует положению встречных по-
лос в центрально-симметричной системе. Эксперименты Шварца [Schwartz,
1962] на другом мотыльке подтверждают существование такой детерми-
национной волны в случае центрально-симметричных систем. Здесь мы
опишем возможный механизм, действующий, как мы полагаем, сразу по-
сле окукливания, который генерирует эти структуры (так же как и другие),
и сравним результаты с экспериментом.
Мы предполагаем, что существуют источники морфогена, с концен-
трацией S, расположенные в точках А и Р на переднем и заднем краях
крыла, которые в численных экспериментах для простоты (это не являет-
ся необходимым) представлены в виде кругового сектора с углом раство-
ра в, ограниченного радиусами п и Г2, как показано на рисунке 3.13(c).
В некоторый известный момент времени, который, как мы предполагаем,
определяется генетически, выделяется заданное количество морфогена So,
216
Глава 3
и он распространяется по крылу путем диффузии. У крыла есть верхний
и нижний эпителиальные поверхностные слои клеток, каждому из которых
присуще свое жилкование, что продемонстрировано на рисунках 3.13(d)
и (е). Узор на верхней и нижней сторонах крыла определяется независимо.
При диффузии морфоген претерпевает распад в соответствии с кинетикой
первого порядка. Диффузионным полем является вся поверхность крыла,
и, следовательно, мы имеем условия нулевого потока морфогена на краях
крыла. Уравнения, определяющие концентрацию S(r, 0,t), в таком случае
имеют вид
dS = (&S- IdS 1
at \dr2 г dr г de2) '
(3.7)
где Т?(см2с-1) — коэффициент диффузии и К(с-1) — константа скорости
деградации.
Предположим, что при диффузии S по поверхности крыла клетки ре-
агируют на локальный уровень концентрации морфогена, и S активирует
ген G, который начинает вырабатывать продукт д. Мы предполагаем, что
кинетика генного продукта ведет себя как биохимический переключатель,
подобно тому, который мы обсуждали в главе 1, том I, и более подробно
в главе 6 первого тома (особенно обратите внимание на упражнение 3); см.
также рисунки 3.14(a) и (Ь). Такой механизм, как мы покажем, может вызы-
вать постоянный сдвиг уровня концентрации продукта. (Модель с похожей
кинетикой, в которой морфоген активирует цвет-специфический фермент
в зависимости от локального уровня морфогена, представляет собой дру-
гой возможный механизм.) Сейчас известно несколько таких биохимически
приемлемых механизмов-переключателей (см., к примеру, работу [Edelstein,
1972]. На данном этапе не важно, какой механизм переключения мы ис-
пользуем для продукта гена д, но для определенности мы будем пользо-
ваться стандартной кубической формой
dq Koq2
-£ = K1S+irh-K39'
CLL 214 “Г р
где все параметры Ki (г = 1,..., 4) положительны. Здесь д линейно акти-
вируется морфогеном S и, кроме того, активируется нелинейно — посред-
ством петли положительной обратной связи — и линейно деградирует про-
порционально своей концентрации. p(t;r, 0) через S зависит от простран-
ственного положения. Легко построить другие примеры: простого много-
члена с тремя корнями было бы достаточно для последних двух слагаемых
в уравнении (3.8).
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
217
Рис. 3.14. (а) Биохимический механизм переключения с типичной бистабильной ки-
нетикой, такой, как в системе (3.12). На графике изображена зависимость 7-1 dg/dt
от д при соответствующих fci, к?, кз и нескольких значениях S. Критическое значе-
ние Sc определяется из условия, что имеется два устойчивых стационарных состо-
яния при S < Sc и одно, а именно д = р3, при S > Sc. (b) Схема поведения д как
функции t, из (3.12), при различных импульсах, в которых S увеличивается от S =
= 0 до максимального значения Sm&x и затем снова уменьшается до S = 0. Самая
нижняя кривая соответствует импульсу с наименьшим Sma.x- На конечном этапе,
при больших временах д меняется прыжком с д = 0 на д = дз, если Smax прохо-
дит пороговое значение Sth(> Sc). (с) Схематический чертеж решения (3.16) для
морфогена S как функции положения г, измеренного от точки выброса морфогена
В модели подразумевается, что в точках А и Р на границах крыла
обобщенной геометрии, см. рисунок 3.13(c), выделяется морфоген концен-
трации Sq. Концентрация морфогена удовлетворяет (3.7) в пределах обла-
сти, задаваемой неравенствами
П г т2, 0 0 0о, (3.9)
и S удовлетворяет условиям нулевого потока на границах. Выработка Sq
в точках А (г = тд, 0 = 0о) и Р (г = гр, 0 = 0) описывается дельта-
функциями при t = 0: изначально всюду S = 0. Мы принимаем начальную
концентрацию продукта гена равной нулю, то есть <?(0; г, 0) = 0. Соответ-
218
Глава 3
ствующие граничные и начальные условия для математической задачи име-
ют вид
S(r, 0,0) =0, Г1 < г < г2, 0 < в < 0о,
S(rP, 0, t) = S05(t), 5(тд, 0о, t) = S0<5(t),
0 0 0O, r = ri, r = r2, (310)
4f- =0, ri < r < r2, 0 = 0, 0 = 0o,
du
0(O;r,0) = O,
где <5(t) есть дельта-функция Дирака. Уравнения (3.7) и (3.8) вместе с (3.10)
единственным образом определяют S и д для всех t > 0.
Как всегда, полезно ввести безразмерные величины, чтобы выделить
ключевые комбинации параметров и показать относительную важность раз-
личных членов уравнений. Пусть L (см) будет стандартной характерной
длиной, и а (см), например, Г2 — п, — соответствующая интересующая нас
длина крыла. Введем безразмерные величины:
, K^L2
К2 = --^=,
Dy/K^'
(3.11)
Тогда модельная система (3.7), (3.8) с учетом (3.10) принимает вид (для
простоты обозначений мы опускаем звездочки)
dS__<AS IdS 1 d2S
dt dr2 + r dr + r2 dff2 ’
= T (kiS + ^ 2 ~ fc3<z) = 7/(9; 5).
Ul \ X (J /
(3.12)
Последнее уравнение определяет f(g; S).
Вспомним из последнего параграфа причину, по которой мы ввели па-
раметр 7: с помощью этого параметра мы легко могли изменять масштаб.
Если у нашего «стандартного» крыла а = L, то есть 7 = 1, то при тех
же самых параметрах у такого же, но вдвое большего крыла а = 2L, то
есть 7 = 4, однако это можно показать на диаграмме картинкой такого же
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
219
размера, как при 7 = 1. (Вспомним, что на рисунке 3.6 использовалось это
свойство.)
Начальные и граничные условия (3.10) в безразмерной форме алгеб-
раически такие же, за исключением того, что теперь
S(rP, 0, t) = 6(t), S(rA, 0о, t) = 6(t\ (3.13)
Пороговые свойства кинетики генного продукта как переключате-
ля во втором из уравнений (3.12) можно понять, если рассмотреть гра-
фик 7-1 dg/dt как функции д, см. рисунок 3.14(a), при различных постоян-
ных значениях S и соответствующих параметрах k.
Чтобы определить интервал параметров k в (3.12), при которых ки-
нетика работает как механизм переключения, рассмотрим сначала /(<?,())
из (3.12); см. также последний рисунок. Нам нужно просто потребовать,
чтобы ^~xdg/dt = f(g,(T) имело 2 положительных стационарных состоя-
ния, то есть чтобы решения уравнения
/(9;0)-0 9 = 0, 91,9г = ^±й|_^ (3.14)
были действительны. Это выполняется в случае к>2 > 2кз. При S > 0
кривая f(g; S) просто идет вверх, и при достаточно малых S имеется три
стационарных состояния, два из которых устойчивы. S-образная кривая за-
висимости 7-1 dg/dt от д типична для механизмов переключения.
Теперь представим, что в заданный момент времени, скажем, при t =
= 0, всюду д = 0 и выделена порция морфогена S. Это активирует ген-
ный продукт, поскольку при S > 0 dg/dt > 0, и поэтому в каждой точ-
ке д возрастает со временем согласно типичной зависимости, показанной
на рисунке 3.14(b), представляющем собой график д как функции време-
ни при данном S. Если S никогда не достигает критического порогового
значения Sth(> Sc), то по прошествии длительного времени при уменьше-
нии S до нуля снижается до нуля также и д. Однако если S превышает Sc
* в течение достаточно долгого времени, то д может в достаточной степени
увеличиться, так что будет стремиться, в конце концов, к локальному ста-
ционарному состоянию, эквивалентному д$, и, таким образом, произойдет
переключение с состояния д = 0 на состояние д = дз* То, что S должно
достичь порогового значения, интуитивно понятно. Ясно также, что дета-
ли кинетики во втором из уравнений (3.12) не принципиальны до тех пор,
пока они соответствуют пороговым характеристикам, показанным на ри-
сунке 3.14.
220
Глава 3
Линейная задача для S, сформулированная уравнениями (3.12) с соот-
ветствующими граничными и начальными условиями (3.10), аналитически
не решается в какой-либо приемлемой форме. Мы знаем, что S качественно
ведет себя как на рисунке 3.14(c), при этом S достигает различных макси-
мальных значений при заданном г. Далее, при данном S(r, t) решение для д
должно быть определено численно. Кроме того, непросто определить ана-
литически критическое пороговое значение Sth, влияющее на характери-
стики переключателя; Кэт и Мюррей [Kath & Murray, 1986] представили ре-
шение этой задачи методом сингулярных возмущений в случае быстрой ки-
нетики переключения. Далее, когда мы рассмотрим формирование глазков
и так называемые зависимые структуры, мы получим некоторые прибли-
зительные аналитические результаты. В случае центрально-симметричных
структур, однако, мы будем полагаться на численные эксперименты с мо-
дельной системой.
Интуитивно мы можем понять, как механизм (3.12), в котором ко-
нечное количество морфогена So выделяется из точек А и Р, см. рису-
нок 3.13(c), может генерировать пространственные структуры в распреде-
лении генного продукта (либо цвет-специфического фермента). Импульс
морфогена диффундирует и спадает по мере распространения по поверх-
ности крыла и при движении активирует ген G, производящий д. Если
в какой-то области крыла S > Sth, то д в достаточной степени возрастает,
стартуя с д = 0, и приближается к <73, так что когда S, в конце концов,
уменьшается, д скорее продолжит двигаться по направлению к дз, нежели
вернется к д = 0. Рост д, подчиняющийся (3.12), непостоянен, и, таким об-
разом, критическое значение Sth больше, чем Sc на рисунке 3.14(a). Сопря-
жение этих процессов, диффузии и транскрипции гена, в действительности
вводит задержку по времени. Итак, если импульс морфогена диффундиру-
ет по крылу как квазиволна (см. рисунок 3.14(c)), он генерирует область
постоянно ненулевых значений д, а именно: д = дз, до тех пор, пока вдоль
некоторой кривой на поверхности крыла S не уменьшится в достаточной
степени (S < Sth), чтобы д вернулось к значению д = 0, а не продолжало
расти до д = д%. Нам интересно определить «включенный», или активиро-
ванный участок; Кэт и Мюррей (1985) также выполнили такой анализ для
случая быстрых кинетик переключения. Теперь мы применим этот меха-
низм по отношению к некоторым конкретным элементам узора.
Структуры с центральной симметрией; эффекты масштаба и гео-
метрии; сравнение с экспериментами
Для начала рассмотрим, как модель может быть применена к цент-
рально-симметричным структурам и конкретно к экспериментам Куна
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
221
и фон Энгельгардта (1933). Мы предполагаем, что морфоген S выделя-
ется из источников, находящихся в точках А и Р на краях крыла, как на
рисунке 3.13(c). Морфогеннная «волна» распространяется и спадает при
движении по крылу, пока уровень морфогена S не уменьшится до критиче-
ской коцентрации Sth, ниже которой кинетика активации генов не способ-
на поддерживать постоянно ненулевую концентрацию продукта, как опи-
сано выше. Теперь давайте соотнесем пространственную границу между
двумя стационарными уровнями концентрации генного продукта, порого-
вый фронт, с детерминационным фронтом Куна и фон Энгельгардта (1933).
Считается, что клетки, из которых складывается окончательное распределе-
ние пигмента, дифференциально реагируют в окрестности этого порогового
фронта. Идея о том, что клетки дифференциально реагируют на отмечен-
ных границах раздела концентраций морфогена, была также использована
Майнхардтом [Meinhardt, 1986] в его модели ранних этапов сегментации
эмбриона фруктовой мушки Drosophila.
Нам требуется окончательное стационарное решение для генного про-
дукта д, что предполагает решение полной, зависящей от времени и про-
странственных координат задачи (3.12) с учетом (3.13), безразмерная фор-
ма которой дается (3.10). Численные результаты, описываемые ниже, были
получены с использованием конечно-разностной схемы. Основные варьи-
руемые величины — параметры к и 7. Качественные характеристики меха-
низма формирования узора и принципиальную роль геометрии и масштаба
легче всего продемонстрировать, выбрав соответствующий набор значений
параметров и сохраняя их неизменными во всех вычислениях. Результаты
показаны на рисунках 3.12-3.15. Значения параметров не нужно подбирать
каким-либо особым образом. Во всех численных экспериментах одно и то
же количество морфогена выделяется из источников в точках А и Р посре-
дине переднего и заднего краев крыла.
Рассмотрим сначала эксперименты с мотыльком Ephestia kuhniella: его
крыло на самом деле довольно маленькое, размером с ноготь мизинца. Ри-
сунок 3.15(a) иллюстрирует нормальное крыло с типичным узором, а на
рисунках 3.15(b) и (с) представлены результаты микроприжигания [Kuhn
and von Engelhardt, 1933]. На рисунке 3.15(d) показано идеализированное
нормальное крыло: темные области отвечают ненулевой концентрации ген-
ного продукта, оставшегося после детерминационной волны морфогена.
Когда в идеальном крыле учитывается отверстие, возникающее в ре-
зультате прижигания, мы предполагаем, что в районе отверстия концентра-
ция морфогена равна нулю. Это значит, что на границе отверстия 5 = 0,
и весь морфоген, диффундирующий в отверстие, распадается. Численные
результаты, соответствующие геометрии экспериментов, показаны на ри-
222
Глава 3
отверстие
отверстие
Рис. 3.15. Действие прижигания на формирование центрально-симметричных
структур. (а)-(с) демонстрируют результаты экспериментов Куна и фон Энгельгард-
та [Kuhn & von Engelhardt, 1933] на мотыльке Ephestia kuhniella в первый день после
окукливания: (а) нормальное крыло, (Ь) и (с) крылья, подвергшиеся прижиганию;
показаны отверстия, получившиеся в результате прижигания, (d) Идеализированная
модель нормального крыла, в котором «поток детерминации» начинается в точках
выброса морфогена А и Р на переднем и заднем краях крыла: заштрихованный уча-
сток соответствует ненулевой стационарной концентрации генного продукта, (е), (Г),
(g) и (i) показывают численные решения модели с учетом прожженного отверстия,
(h) Влияние прижигания, проведенного в течение первого дня после окукливания,
на формирование поперечных полос на переднем крыле Lymantria dispar (по [Henke,
1943]). Для сравнения приведены результаты численных экспериментов: (а) соот-
ветствует (d), (b)-(e), (сНО, (g)-(h). Если в результате прижигания уничтожается
источник морфогена на заднем крае крыла, то модель предсказывает структуру,
изображенную на рисунке (i). Значения параметров, использованных при вычис-
лениях согласно модели (3.12) для идеализированного крыла (рисунок 3.13(c)) во
всех случаях (d)-(g) и (i): ki = 1.0 = кз, къ = 2.1, к = 0.1, 7 = 160; источники
морфогена располагаются при 9 = 0 и при 9 = 0.25 радиан, n = 1, тг = 3 (из
[Murray, 1981b])
сунках 3.15(e) и (f), относящихся соответственно к экспериментальным ре-
зультатам на рисунках 3.15(b) и (с). На рисунке 3.15(g) приведен другой
пример с более обширной областью прижигания, а на рисунке 3.15 пред-
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
223
ставлено крыло Lymantria dispar, подвергнутое подобному прижиганию
[Henke, 1943]. Рисунок 3.15(i) — предсказанная на основе модели структура
для случая, когда прижигание уничтожает источник морфогена на заднем
конце крыла. На сегодняшний день не известны результаты экспериментов,
устанавливающих расположение источников детерминационного потока.
Давайте теперь рассмотрим влияние геометрии и размера. Разнообра-
зие структур, генерируемых даже в такой простой модели, весьма впечат-
ляет. Для одних и тех же значений кинетических параметров к, к\, к? и кз
в (3.12) рисунки 3.16(а)-(с) иллюстрируют некоторые эффекты влияния
размера на пространственные структуры при фиксированной геометрии.
На качественном уровне они, разумеется, согласуются с нашими интуи-
тивными ожиданиями. Как мы отмечали выше, центрально-симметричные
структуры особенно широко распространены на крыльях мотыльков. На ри-
сунках 3.16(d) и (е) приведены всего два таких примера, а именно крылья
мотыльков плосколобой пяденицы (Psodos coracind) и хвостатой кисточни-
цы (Clostera curtula) соответственно; сравните их с рисунками 3.16(a) и (Ь).
Влияние геометрии также важно, и опять мы можем интуитивно пред-
сказать, какой при этом будет эффект в нашей модели при условии, что
морфоген выделяется из одних и тех же точек на краях крыла. Узоры, по-
казанные на рисунке 3.17, получены просто варьированием угла между кра-
ями крыла.
Сравнение экспериментальных результатов и результатов решения
уравнений модельной системы для соответствующих моделей вдохновляет.
Решения генерируют область, в которой произошло переключение из стаци-
онарного состояния с нулевой концентрацией генного продукта д в нену-
левое стационарное состояние. Если бы процесс повторился с участием
продукта другого гена и с несколько меньшей порцией выделившегося мор-
фогена, то мы бы, очевидно, получили одиночную узкую полосу дифферен-
цированных клеток.
Зависимые структуры
Рассмотрим теперь зависимые структуры, также широко распростра-
ненные, в которых пигмент располагается в окрестности жилок. Такие
структуры зависят от расположения жилок на крыле, отсюда название этих
структур. Здесь мы примем, что морфоген выделяется из жилок, ограничи-
вающих ячейки крыла, и, таким образом, ненулевая концентрация генного
продукта д поддерживается около жилок, и это определяет структуру, от-
ражаемую пигмент-образующими клетками. Если мы будем моделировать
ячейку крыла как круговой сектор, так же, как крыло в только что рассмот-
ренных нами случаях, то морфоген будет выделяться вдоль всей границы
224
Глава 3
Рис. 3.16. Некоторые эффекты влияния размера на пространственные структуры,
сформированные механизмом (3.12) в случае, когда морфоген выделяется из ис-
точников А и Р. В (а)-(с) использован тот же набор значений параметров, как на
рисунке 3.15, а именно: ki = 1.0 = кз, к? = 2.1, к = 0.1, область крыла опре-
деляется как n = 1, Г2 = 3, 0 = 1.0 радиан, при различных размерах области:
(а) 7 = 2; (Ь) 7 = 6; (с) 7 = 40. Крыло с 7 = 72 (> 71) имеет линейные разме-
ры, в v 72/71 раз большие, чем у крыла с 7 = 71. Темные участки соответствуют
ненулевой концентрации генного продукта, (d) Psodos coracina и (е) Clostera curtula
демонстрируют наиболее широко распространенные узоры на крыльях мотыльков
(из [Murray, 1981b])
ячейки, кроме внешней кромки. В этом случае, если мы рассмотрим очень
вытянутую ячейку крыла, так что задачу можно считать квазиодномерной,
мы сможем вывести щ$и данном Sth аналитическое выражение для ширины
пространственной структуры в распределении генного продукта.
Рассмотрим одномерную задачу, в которой заданное количество мор-
фогена выделяется в точке х = 0. Идеализированная математическая задача
имеет вид
dS
dt
а2 s ..
ж ~ yks’
(3.15)
S(x, 0) =0, х > 0,
S(O,t) = 5(t), S(oo,t)=0,
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
225
Рис. 3.17. Простые эффекты влияния геометрии на пространственные структуры.
Морфоген выделяется так же, как и на рисунке 3.16, при этом для всех численных
экспериментов с системой (3.12) используются те же самые значения параметров к
и фиксированное значение масштабного параметра 7 = 10; п = 1, Г2 = 3. Гео-
метрия варьируется исключительно изменением угла раствора сектора, в радианах:
(а) 0 = 1.0; (Ь) 0 = 0.975; (с) 0 = 0.95; (d) (9 = 0.9; (е) (9 = 0.8 и (f) (9 = 0.5
и решение в виде
х2'
.
S{T"t} = ехр
t > 0.
(3.16)
Качественно это аналогично тому, что схематично изображено на рисун-
ке 3.14(c). Для заданного х максимальное значение S, скажем, Smax, дости-
гается в момент времени tm, где
f = o 1 + {1 + 47^}^
dt kyk
что при подстановке в (3.16) дает
‘$гпах(3') —
7 А?
7Г(2 - 1)
1/2
ехр
где z — (1 + ^укх2)1^2. (3.18)
226
Глава 3
Теперь, исходя из кинетики механизма (3.12), Smax — Sth есть уровень, при
котором происходит переключение с д = 0 на д = на рисунке 3.14(a).
Подставляя в (3.8), мы можем вычислить расстояние xth от жилки, на ко-
тором д = рз, то есть, согласно нашей модели, область специфической
пигментации. Таким образом, xth есть решение уравнения
ук
(3.19)
Альтернативная форма уравнения для xth есть
Zth + In
SlhAzth -1)
ук
(3.20)
В терминах размерных переменных из (3.11) критическое расстояние
xth (см), таким образом, выражается через силу So морфогенного импуль-
са, коэффициент диффузии D(cm2c-1) и константу скорости /С(с-1). Ки-
нетические параметры из (3.12) входят в определение критического значе-
ния Sth- Аналитическая оценка Sth в случае очень быстрой кинетики акти-
вации гена приведена в работе [Kath & Murray, 1986]: такой анализ пред-
ставляет собой нетривиальный случай задачи о сингулярных возмущениях.
Теперь давайте рассмотрим зависимые структуры в связи с механиз-
мом, действующим в области, представляющей собой идеализированную
ячейку крыла, при заданном количестве морфогена, выделенного с импуль-
сом, исходящим от граничных жилок: см. рисунок 3.18. В соответствии
с вышеизложенным мы ожидаем, что существует область конечной шири-
ны с ненулевой концентрацией генного продукта д, простирающаяся по обе
стороны от жилки. Как и в случае центрально-симметричных структур, мы
ожидаем, что геометрия и размер играют главную роль в становлении окон-
чательной структуры при заданных значениях параметров модели, и мы
теперь можем интуитивно качественно предсказать поведение решений.
Теперь применим модельный механизм (3.12) к идеализированной
ячейке крыла с учетом того, что выделяется заданное количество морфо-
гена р на единицу длины граничных жилок (см. также рисунок 3.13(a)).
При тех же значениях параметров, что и на рисунках 3.16 и 3.17, уравне-
ния снова решались методом конечно-разностной схемы с учетом условия
нулевого потока на границах после того, как был испущен импульс мор-
фогена с трех краев ячейки, обозначающих жилки. Рисунки 3.18(a) и (d)
представляют собой примеры вычисленных решений, а на рисунках 3.18(b)
и (е) представлены приблизительные конечные узоры на крыльях, полу-
ченные в полной модели крыла. Роль геометрии в образовании структур
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
227
(d)
Рис. 3.18. Примеры зависимых структур, (a), (d) представляют собой рассчитанные
на основе механизма (3.12) структуры для ячейки крыла со следующими значени-
ями параметров: к = 0.1, ki = 1.0 = кз, кз = 2.1, у = 250 и силой источника
морфогена р на передней и задней жилках; (а) р = 0.075, (d) р = 0.015 и р — 0
на поперечных жилках. (Ь) и (е) Схематически изображенные структуры, состав-
ленные из рассчитанных структур в ячейках (а) и (d), наложенных на обобщенную
схему строения крыла (см. рисунок 3.13(a)): темные участки соответствуют нену-
левой концентрации генного продукта д. (с) и (f) Конкретные примеры зависимых
структур на переднем крыле двух представителей семейства Papilionidae: (с) Troides
hypotilus, (f) Troides haliphron
соответствует нашим ожиданиям. Рисунки 3.15(c) и (f) представляют собой
конкретные и типичные примеры переднего крыла бабочек Troides hypolitus
и Troides haliphron соответственно. Такие зависимые структуры весьма ши-
роко распространены в семействе парусников {Papilionidae).
Теперь рассмотрим влияние масштаба. Рисунки 3.19(a) и (Ь) схема-
тично иллюстрируют его в случае, когда жилки практически параллельны.
На рисунках 3.19(c) и (d) представлены примеры передних крыльев Troides
228
Глава 3
prattorum и Items zalmoxis. Расстояние от жилки до края пигментирован-
ной структуры нелинейно зависит от значения параметров и количества
выделенного морфогена. Если эти значения фиксированы, то расстояние от
жилки не зависит от размера. То есть, как показывает механизм, полосы
внутри ячейки варьируют в зависимости от размера ячейки крыла. Это со-
гласуется с наблюдениями Шванвича (1924), и результаты, представленные
на рисунке 3.19, демонстрируют это.
Рис. 3.19. (а) и (Ь) — идеализированные ячейки крыла, соответствующие аналити-
ческому решению (3.20), которое определяет область с ненулевой концентрацией
генного продукта. Здесь ясно прослеживается влияние размера. Ширина структуры
(в данном случае светлые участки) остается постоянной при заданных значениях
параметров, (с) и (d) — примеры зависимых структур на крыльях двух представите-
лей семейства Papilionidae: (с) Troides prattorum, (d) herus zalmoxis
Полученные результаты также согласуются с наблюдениями Шванви-
ча (1924) за нимфалидами и бабочками нескольких других семейств. Он
отмечает, что хотя ширина полос внутри ячеек (в нашем случае это область
между жилками, в которой д = 0) зависит от вида, пигментированные обла-
сти в окрестности жилок имеют один и тот же размер. У нескольких видов
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
229
структуры, наблюдающиеся в дискальной ячейке (D на рисунке 3.13(a)),
отражают существование жилок, которые впоследствии атрофировались;
см. рисунки 3.18(c) и 3.19(c), изображающие переднее крыло самки Troides
prattorium.
Глазки, или стигмы
Элементы узора в виде глазков на крыльях бабочек широко распро-
странены; см., например, рисунок 3.12(a). Брейкфилд и Френч [Brakefield
& French, 1995]; см. также ссылки в статье) изучали влияние повреждения
эпидермального слоя на формирование глазков, а Кэролл с соавт. [Caroil
et al., 1994] предположили, что градиент концентрации морфогена кон-
тролирует экспрессию генов и их участие в образовании глазков на кры-
льях бабочек. Nijhout (1980b) выполнил эксперименты по трансплантации
на бабочке Precis coenia, в которых ему удалось перенести зародышевый
глазок из одного положения на крыле в другое, где глазок в нормальных
условиях не формируется. В результате глазок сформировался в новом по-
ложении. Это может означать, что в центре глазка, возможно, существует
источник некоторого количества морфогена, и морфоген диффундирует из
центра глазка, активируя клетки, выстраивающие наблюдаемые круговые
структуры. Поэтому опять же было бы целесообразно выяснить, как выше-
описанный механизм может быть применен к некоторым из этих резуль-
татов.
Мы предполагаем, что центры глазков испускают импульс морфоге-
на точно так же, как в случае центрально-симметричных структур. Иде-
ализированная математическая задача для концентрации морфогена, пред-
ставляющая собой первое из уравнений (3.12) в плоских осесимметричных
полярных координатах, с начальными и граничными условиями из (3.10)
и (3.13) имеет вид
dS d2S dS >
dt ~ dr2 +Г dr ~ykS' (3.21)
• 5(r, 0) = 0, r > 0, S(O,t) = J(t), S(oo,t) = 0.
Решение имеет вид
1 Г
S(r, ,) = — »₽ -ykt--
t > 0,
(3.22)
и ведет себя так же, как функция от времени и пространства, схематично
изображенная на рисунке 3.14(c).
230
Глава 3
Как и ранее, мы можем вычислить размер области, в которой гены
активированы, при заданной пороговой концентрации Sth(> Sc), запускаю-
щей переход из состояния д = 0 в д = рз на рисунке 3.14(a). Точно так же,
как мы выводили (3.20), можем определить максимальное значение Smax
при данном г из (3.22) как
’ = (1 + ^2)1/2.
и, таким образом, радиус области активированных генов, скажем, rth, да-
ется последним уравнением при Smax = Sth как
Ztft+In Wl =0) Zth = {1+ykr2hy/2_ (3 23)
7 AC
Часто вокруг глазка имеется несколько концентрических окрашенных
колец. Из вышеизложенного мы знаем, какие структуры будут решения-
ми системы (3.12) с условиями, отвечающими такой ситуации с глазками.
Если же, вместо этого, мы позволим механизму сработать дважды с немно-
го отличающимся количеством выделяемого морфогена, мы получим две
отдельные перекрывающиеся области. На рисунке 3.20(a) представлен чис-
ленный результат для такого случая, рисунок 3.20(b) изображает узор кры-
ла, предсказанный в предположении, что такой глазок расположен на каж-
дой дискальной ячейке крыла; пример конкретной бабочки, демонстриру-
ющей такой результат, приведен на рисунке 3.20(c).
Ясно, что простая модель, предложенная в этом параграфе, способна
генерировать некоторые основные элементы узора на крыльях чешуекры-
лых насекомых. Мы не устаем повторять, что этого недостаточно, чтобы
утверждать, что в действительности работает именно этот механизм. Дока-
зательства, исходящие из сравнения с экспериментом, однако, все же наво-
дят на мысль о модели, основывающейся на диффузии. Как обсуждалось
нами в главе 2, мы могли бы получить такие структуры посредством со-
ответствующих манипуляций с реакционно-диффузионной системой, спо-
собной к обусловленному диффузией структурообразованию. Все, что нам
на этом этапе требуется, в том случае, если такой модельный механизм
все же на самом деле работает, это оценить значения параметров и преде-
лы, в которых они могут варьировать в контролируемых эксперименталь-
ных условиях. Таким образом, нас интересует, как можно количественно
применить модель к экспериментальным результатам Ниджхаута (1980а),
который измерил диаметр растущего глазка в зависимости от времени; ре-
зультаты представлены на рисунке 3.21.
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
231
(а) Ячейка крыла (Ь) Предсказанный (с) Mucalesis maura
с глазком: к = 0.3 узор крыла (Satyridae)
(f) Taenaris domitilla
domitilla (Amathhusidae)
(i) k= 0.1
(g) к =0.15
Рис. 3.20. (а) Структурированный глазок, образовавшийся внутри ячейки крыла
в результате испускания двух импульсов морфогена, каждый из которых индуциро-
вал собственный генный продукт. При одних и тех же параметрах в черные участ-
ка поступило меньше морфогена, чем в серые. Значения параметров к такие же,
как на рисунках 3.12-3.16, за исключением к = 0.3. (Ь) Структура целого крыла,
предсказанная на основании того, что глазок располагается в каждой ячейке крыла;
на рисунке (с) приведен типичный пример (Mycalesis maura). (d) и (е) иллюстри-
руют эффект различных констант распада к, приводящих к слиянию глазков. На
рисунке (f) приводится реальный пример (Taenaris domitilla). (g)-(i) демонстрируют
влияние геометрии
Давайте сравним результаты модели и эксперимента. Решение
для S(r,t) дается выражением (3.22). Нам'нужно получить значение г, та-
232
Глава 3
Рис. 3.21. Диаметр растущего глазка на крыле Precis coenia как функция времени,
прошедшего после окукливания. Эксперименты Ниджхаута [Nijhout, 1980а] прово-
дились при двух различных температурах: 19° С и 29° С. Сплошные кривые получе-
ны методом наилучшего соответствия согласно аналитическому выражению (3.25),
выведенному на основании простой модели диффузии морфогена (3.21)
кое, что S = Sth- Обозначим его через R, оно является функцией от t.
Из (3.22) с учетом S = Sth имеем
что дает
1 Г R2
« ехр [-^- (ад.'
t > о,
R2(t) = -4t[ykt + ln(47rZSth)]-
(3.24)
Для сравнения с экспериментами нам требуется размерный диаметр
d(= 2R). Мы рассмотрим единичный глазок, при этом диаметр контроль-
ного экспериментального глазка мы примем равным стандартной длине а,
используемой в приведении к безразмерному виду (3.11). Поскольку нас
интересует увеличение глазка до его нормального размера, то L = а и,
следовательно, 7 = 1. Таким образом, изменяющийся со временем диа-
метр d(f) на рисунке 3.21 есть просто 2/?(t), что с учетом (3.11) и (3.24)
дает
d2(t) = —16Dt (tft + ln [
I L &oa
(3.25)
= + In t + C],
3.3. Механизм формирования окраски крыльев бабочки
233
где С = ln[47rSth^/(S,oa2)] — константа и D(cm2c х) и £(сек) теперь явля-
ются размерными величинами. Заметим, что из (3.25) следует, что
d(t) ~ O([t In Z]1^2) при t —> 0. (3.26)
Максимальный диаметр dm получен тем же путем, что и раньше, при вы-
числении области активированных генов для зависимых структур, а именно
с помощью (3.20). В данном случае dm представляет собой корень уравне-
ния
/ z _ i\ / 7<d2 \1/2
z + ln +0 = 0, z= 1 + ^7Г (3-27)
Если мы теперь используем (3.25) и экспериментальные данные на
рисунке 3.21, то сможем определить D, к и С из соображений наилуч-
шего соответствия. С экспериментальной точки зрения трудно предсказать
какие-либо изменения константы распада К, поскольку мы не знаем, ка-
кой именно морфоген работает в нашем случае. Однако имеется некоторая
информация о том, как ведут себя коэффициенты диффузии при измене-
нии температуры. Таким образом, параметр, значение которого нам нужно
определить, и который мы, возможно, будем использовать на данном эта-
пе, — это коэффициент диффузии D. Из экспериментальных результатов
на рисунке 3.21 и наилучшего соответствия с (3.25) мы получаем значе-
ния D = 4 х 10"9 см2 с-1 при 29° С и D = 6 х 1О-10 см2 с-1 при 19° С.
Хотя мы не можем независимо измерить коэффициент диффузии морфоге-
на, природа которого нам неизвестна, знание порядка этих величин и того,
как D варьирует при изменении температуры, может пригодиться.
Из (3.25) мы можем получить скорость роста, v(t), глазка как d(t)/dt,
и, таким образом,
{[Kt + Ini + С] + t(K + |)}
"W~-2D (-w + b. + cnU <328>
из чего следует, что
/ 1пЛ1/2
v(t) ~ 2 ( — D—— 1 при t —* 0. (3.29)
Ниджхаут [Nijhout, 1980а] определил, что средняя волновая скорость рав-
на 0.27 мм/день при 29° С и 0.12 мм/день при 19° С. Со значениями па-
раметров, при которых достигается наилучшее соответствие, (3.28) 'дает
234
Глава 3
скорость распространения как функцию от t, причем (3.29) показывает,
насколько велика начальная скорость роста. С учетом вышеприведенных
оценок коэффициентов диффузии отношение начальных волновых скоро-
стей при 29° С и 19° С из (3.29) равно (£>29°/Digo)1/2 = (4 х 10”9/6 х
1Q-10)1/2 ~ 2.58, что соответствует экспериментальному отношению сред-
них скоростей волны, а именно 0.27/0.12 = 2.25. Это подтверждает тот
факт, что в данном случае работает диффузионный механизм образования
структур6 * *.
Известно, что температура влияет на окрашенные структуры у живот-
ных: изменение раскраски, сопровождающее смену времен года, — хоро-
ший тому пример. Этчбергер с соавт. [Etchberger et al., 1993] исследова-
ли (экспериментально) влияние температуры, диоксида углерода, кислоро-
да, а также наследственных факторов со стороны матери на пигментацию
у черепах (в частности у Trachemys scripta elegans). Они получили количе-
ственные результаты и показали, что концентрация диоксида водорода, на-
пример, оказывает большее влияние на зарождающихся структуры, нежели
температура. Ими было доказано, что эти факторы влияют не на временные
характеристики развития, но действуют на работающий механизм структу-
рообразования. Судя по всему, такая постановка задачи позволяет провести
математическое моделирование.
Если механизмы, которые обсуждались нами в настоящем параграфе,
в действительности работают, то размер поля диффузии для формирования
структур должен быть порядка нескольких миллиметров. Это намного пре-
вышает размер, характерный для процессов зародышевого развития. Один
из аргументов, свидетельствующих о том, что они, возможно, на самом
деле не работают, заключается в том, что формирование структур посред-
ством диффузии должно было бы занимать, в общем случае, слишком мно-
го времени, если расстояния превышают миллиметр; за это время структура
в достаточной степени вырастет и разовьется и будет весьма чувствительна
к различным факторам. В случае крыльев куколки, однако, этого не наблю-
дается, и структура развивается в течение нескольких дней, и за это время
6Температура вообще сильно влияет на узор крыла. Один энтомолог-любитель, живший
в наших краях в Оксфорде, время от времени инкубировал куколок бабочек, найденных в ле-
су Его интересовало, какой узор образуется на крыльях бабочек после воздействия холодового
шока (он просто помещал их в холодильник на разное время), и ему удалось в значительной
мере развить способность предугадывать, что при этом произойдет. Несколько лет спустя, на
следующее утро после внезапного и очень кратковременного майского снегопада, он обнару-
жил куколку, лежащую на земле; нижняя сторона ее была не тронута снегом. Он инкубировал
ее, и у вылупившейся бабочки (перламутровки) одно крыло было нормальным, а другое —
очень необычным. Он был поражен реакцией коллег, когда представил бабочку на встрече
энтомологов-любителей в Лондоне. Вместо ожидаемого восхищения, это вызвало всеобщую
зависть, поскольку у других не было такого замечательного экземпляра.
3.4. Моделирование структуры
235
происходят очень небольшие изменения масштаба и геометрии. Исходя из
опыта последних нескольких глав, эти возражения не оправдываются, по-
скольку, если мы вводим в рассмотрение реакционно-диффузионные меха-
низмы, при этом не только могут формироваться сложные структуры, но
и биохимические сигналы могут передаваться гораздо быстрее, нежели чи-
сто диффузионным путем. Наконец, правильное положение центров глазков
может быть легко получено в реакционно-диффузионных моделях, а испус-
кание морфогена может быть запущено прохождением волны по крылу или
активацией нерва, либо же включением генов; мы обсудим неврологиче-
ские модели в главе 12.
Судя по всему, в действительности работают несколько механизмов,
возможно, на разных стадиях развития, которые порождают разнообраз-
ные структуры на крыльях бабочек [Schwanwitch, 1924; Suffert, 1927]. На
первом шаге моделирования разумно предположить, что число механизмов
равно количеству присутствующих меланинов. В случае нимфалиды Precis
coenia это четыре меланина разного цвета [Nijhout, 1980Ь].
При относительно небольшом числе элементов структуры (по сравне-
нию с многообразием существующих структур), рассмотренных в класси-
ческой работе Зюфферта [Suffert, 1927], кажется оправданным продолжать
поиск способных к формированию структур подходящих биохимических
диффузионных моделей, подобных обсуждаемым здесь. На рисунке 3.22,
однако, приведены примеры сложных узоров на крыльях, которые еще не
удалось смоделировать с помощью таких реакционно-диффузионных меха-
низмов. Вводя анизотропию диффузии (то есть учитывая зависимость диф-
фузии от направления), можно генерировать и другие структуры, встречаю-
щиеся в природе, такие, например, как узоры, напоминающие наконечник
стрелы, как на рисунке 3.12(b) и последнем рисунке (ср. упражнение 10
после второй главы).
Возможно, нам нужно было бы подойти к проблеме структурообразо-
вания с другой стороны и задаться вопросом: «Какие структуры не могут
у быть образованы такими простыми механизмами?» Некоторые структуры
на коже рыб и змей попадают в эту категорию. В следующей главе мы об-
судим некоторые из них, а также модификации модели, позволяющие их ге-
нерировать. Узоры на крыльях бабочки весьма удобны в изучении структу-
рообразования, поскольку оказалось, что структуры на крыльях появляются
сравнительно поздно в процессе развития, и поэтому вполне красноречивы
интересные эксперименты по трансплантации [Nijhout, 1980а] и прижига-
нию с получением окрашенных структур [Nijhout, 1985b], а также оныты
с модификацией окрашенных структур посредством температурного шока
(см., к примеру, [Nijhout, 1984]). ' -
236
Глава 3
Рис. 3.22. Примеры узоров на крыльях бабочек, образование которых не было про-
моделировано. (a) Crenidominas cocordiae’, (b) Hamanumida daedalus', (с) три при-
мера из рода Cethosia. Обратите внимание на топологическое сходство этих трех
структур, начиная от удлиненной структуры слева и заканчивая более сглаженными
формами на правом рисунке. (Фотографии любезно предоставлены профессором
Н. F. Nijhout)
3.4. Моделирование структуры, образуемой волосками
в мутовке Acetabularia
Зеленая морская водоросль Acetabularia, гигантский одноклеточный
организм (см. прекрасную фотографию на рисунке 3.23) — удивитель-
ное растение, участвующее в пищевой цепи морских организмов [Bonotto,
1985]. Особый интерес для нас здесь представляет в высшей степени раз-
3.4. Моделирование структуры
237
витая способность к регенерации, которая позволяет контролировать рост
водоросли в лабораторных условиях. Обсуждению Acetabularia было по-
священо несколько конференций; см., к примеру, сборник трудов под ре-
дакцией Бонотто и др. [Bonotto et al., 1985]. В настоящем параграфе мы
опишем модель, предложенную Гудвином с соавт. [Goodwin et al., 1985], для
механизма, контролирующего периодическое расположение волосков в му-
товке регенерирующей головки Acetabularia. Имеется экспериментальное
доказательство, не только подтверждающее аналитические количественные
результаты модели, но, что более важно, свидетельствующее о том, что
инициация волосков контролируется кальцием, возможно, одним из наи-
более трудноуловимых морфогенов в процессе развития. Более подробное
описание дано в работе Гудвина с соавт. (1984).
Рис. 3.23. Морская водоросль Acetabularia ryukyuensis. (Фотографии любезно предо-
ставлены д-ром I. Shihira-Ishikawa)
Водоросль состоит из тонкой ножки около 4-5 см длиной, на вершине
которой находится круглая шляпка диаметром примерно 1 см; см. рису-
нок 3.24(a). Ножка представляет собой тонкую цилиндрическую оболочку
цитоплазмы. После отсечения мутовки свободный кальций, Са2+, ит*рает
принципиальную роль в регенераций, периодического распределения во-
238
ГЛАВА 3
Рис. 3.24. (а) Типичная зрелая Acetabularia. (b)-(d) различные стадии роста му-
товки: (Ь) удлинение, (с) уплощение кончика, (d) формирование мутовки, (е) По-
перечное сечение ножки через область роста: обратите внимание на характерные
размеры
лосков в мутовке и, в конце концов, шляпки. Выделяют несколько этапов
регенерации, они представлены на рисунках 3.24(b)-(d). После отсечения
происходит удлинение ножки, затем кончик ее становится плоским, и, на-
конец, начинает формироваться мутовка. Дальнейшее вытягивание ножки
может сопровождаться образованием других мутовок. На рисунке 3.24(e)
представлено схематичное изображение поперечного среза ножки в области
роста, размеры которого соответствуют размерам рассматриваемой в нашей
модели области.
3.4. Моделирование структуры
239
Предлагаемая нами модель и анализируемый механизм касаются про-
странственных структур, отвечающих периодическому распределению во-
лосков в мутовке. Эксперименты (см. [Goodwin et al., 1984]) показыва-
ют, что существует определенный интервал концентраций Са2+ во внеш-
ней среде, внутри которого имеет место формирование мутовки. На ри-
сунке 3.25 представлены экспериментальные результаты: если концентра-
ция кальция во внешней среде ниже примерно 2 мМ либо выше пример-
но 60 мМ, мутовки не образуются. Нормальное значение в искусственной
морской воде составляет 10 мМ Са2+. При концентрации около 5 мМ об-
разуется только один волосок, после чего формируется шляпка.
Рис. 3.25. Экспериментальные результаты по влиянию концентрации кальция во
внешней среде на формирование мутовок у Acetabularia после их отсечения. Об-
ратите внимание на нижнюю и верхнюю границы, соответственно ниже и выше
которых регенерация не наблюдается (из [Goodwin et al., 1984])
> Экспериментальные результаты свидетельствуют, что скорость переме-
щения кальция из внешней среды через наружную стенку растения тесно
связана с инициацией роста мутовки волосков. Именно по этой причине
кальций считается морфогеном, на самом деле участвующим в регенера-
ции у Acetabularia. Если он и вправду является морфогеном, то он должен
играть существенную роль в распределении волосков или даже в опреде-
лении среднего расстояния между ними, то есть длины волны распределе-
ния. Были поставлены эксперименты, определяющие влияние концентра-
ции свободного кальция во внешней среде на длину волны распределения
волосков; см. рисунок 3.25, а также рисунок 3.28. Анализ модельного меха-
240
Глава 3
низма, приведенный ниже, также подтверждает гипотезу о том, что кальций
влияет на расстояние между волосками в образующейся мутовке.
Давайте рассмотрим одно из доказательств действия реакционно-
диффузионного механизма. Прежде всего вспомним из главы 2, что ес-
ли у нас есть пространственная структура, сформированная реакционно-
диффузионной системой тьюрингова типа, то число структур зависит от
масштаба. Например, если нам дана одномерная область с несколькими
волнами концентраций морфогена, то удвоение размера области (при фик-
сированных параметрах) приведет к удвоению числа волн. Эта характери-
стика присуща реакционно-диффузионным моделям, вроде тех, что обсуж-
дались нами в последней главе. Здесь нам, пожалуй, стоит отметить, что
существуют реакционно-диффузионные механизмы, предложенные Пейтом
и Отмером [Pate & Othmer, 1984], структурообразование в которых не за-
висит от размера. Проблема независимости от размера также рассматри-
валась, к примеру, Хандингом и Соренсеном [Hunding & Sorensen, 1988].
Любую модель можно подстроить под изменения размера, соответствую-
щим образом меняя значения параметров.
Количество волосков в мутовке может варьировать от примерно 5
до 35. Эксперименты показывают, что у растений, содержащихся в одних
и тех же условиях, расстояние между волосками, скажем, w, практически
постоянно, и число волосков пропорционально радиусу ножки. Механизм,
таким образом, регулирует расстояние между волосками независимо от
размеров растения. Это соотношение между размером области и числом
структур есть свойство реакционно-диффузионных систем, как мы показа-
ли в предыдущей главе. На самом деле, как мы покажем в главе 6, посвя-
щенной самым разным механохимическим генераторам структур, это свой-
ство присуще также и другим механизмам структурообразования, в которых
подобным образом учитываются пространственные переменные. Итак, эта
характеристика никоим образом не может служить доказательством.
Харрисон с соавт. [Harrison et al., 1981] показали, что расстояние меж-
ду волосками, w, зависит от температуры среды, Т, согласно Inw <х 1/Т.
Эта аррениусовского типа температурная зависимость предполагает на-
личие факторов, относящихся к кинетике химической реакции, опять же
в рамках реакционно-диффузионной теории. Другими словами, расстояния
между волосками зависят от кинетических параметров.
Предлагаемая нами модель описывает формирование пространствен-
ного распределения морфогена (идентифицированного как кальций), кото-
рое отражает пространственное распределение волосков в мутовке. Мы
предполагаем, что инициация управляется суммарными реакциями двух
компонентов, и и v, где v — концентрация Са2+, а и — другого морфогена,
3.4. Моделирование структуры
241
на сегодняшний день неизвестного. Рассматриваемая нами пространствен-
ная область представляет собой кольцевидное сечение ножки, как показано
на рисунке 3.24(e). У нас нет достаточных оснований для выбора какой-
либо конкретной кинетики реакции для реакционно-диффузионной систе-
мы, так что мы остановимся на простейшем двухкомпонентном механизме,
а именно системе Шнакенберга [Schnackenberg, 1979], которая довольно
подробно рассматривалась нами в главе 7 первого тома, в частности, в без-
размерной форме (2.10). Она имеет вид
щ = 7(а — и 4- vu2) 4- V2u = 7/(u, v) 4- V2u, (3.30)
vt = 7(b — vu2) 4- dV2v = 7p(u, v) 4- dV2v, (3.31)
что определяет /(u,v) и g(u, v), и где a, b, у и d — положительные пара-
метры. В случае кольцевой области и и v есть функции от г, 0 и t, а сама
область определяется неравенствами
Ri г 7?0, 0 6 < 2тг, (3.32)
где Ri и Rq — безразмерные внутренний и внешний радиусы кольца, соот-
ветственно, и лапласиан
2 д2 1 д 1 д2
V2 =------к------к------.
дг2 г дг г2 дв2
(3.33)
Здесь масштабный параметр 7 пропорционален R2.
Введем еще несколько безразмерных величин и переопределим уже
существующую безразмерную переменную г как
= 5=^, R2 = R^y. (3.34)
JLi rti
Тогда система (3.30)-(3.32) принимает вид (для удобства обозначений звез-
дочки опущены)
ut = R2
vt = R2
д2и 1 ди 1 д2и
дг2 + г дг + г2 дв2 ’
d2v 1 dv 1 <92гА
дт2 + т дт + г2 дв2 / ’
(3.35)
(3.36)
и область реакции с диффузией теперь задается неравенствами
1 г 5, ОХ 0 27г.
(3.37)
242
Глава 3
С биологической точки зрения внутренняя стенка ножки непроницаема
для кальция, так что мы принимаем условия нулевого потока на границах
как для и, так и для и при г = 1. Существует некоторый суммарный по-
ток внутрь кольца. Однако внутриклеточная концентрация кальция поряд-
ка 10-4 мМ, при том что во внешней среде — от 1 мМ до 100 мМ. Таким
образом, приток кальция фактически не зависит от его внутриклеточной
концентрации. Исходя из пространственных размеров кольца, 8 имеет зна-
чение от примерно 1.05 до 1.1, что подразумевает, что кольцо достаточно
тонкое, и геометрия его может считаться квазиодномерной. Таким образом,
приток кальция вовнутрь отражает член b в уравнении для v (то есть для
кальция, уравнение (3.35)). Тогда мы можем принять условия нулевого по-
тока на внешней границе г = 6, так же как при г = 1. Итак, мы имеем дело
с системой (3.35) и (3.36) в области (3.37) с граничными условиями
ur = vr = 0 при г = 1,8. (3.38)
В последней главе мы подробно обсуждали диффузионные про-
странственные структуры, полученные с помощью таких реакционно-
диффузионных механизмов, и вывели несколько условий, которым должны
удовлетворять параметры. Здесь мы приведем такой анализ очень кратко,
поскольку он, в принципе, аналогичен. Мы рассмотрим небольшие откло-
нения от однородного стационарного состояния (iio,vo) системы уравне-
ний (3.35) и (3.36), а именно:
Uq = а + 6, vq = -—, (3.39)
(а + Ь)2
полагая
w = I “°) т/>(г, 0)ext, (3.40)
где ^(г>0) есть собственная функция лапласиана для кольцевой обла-
сти (3.37) с условиями нулевого потока на границах (3.38). Это означает,
что
V2^ 4- къ'Ф = 0, (n-V)V>=0 при г = 1,(5, (3.41)
где допустимые к — волновые числа, то есть собственные значения, кото-
рые нам необходимо определить. Так же, как и в главе 2, нас интересуют
волновые числа к, такие, что ReA(/c2) > 0. Единственное отличие между
анализом, проводимым здесь и в предыдущей главе, — то, что по-разному
решается задача на собственные значения.
3.4. Моделирование структуры
243
Задача на собственные значения
Поскольку, исходя из размеров соответствующей кольцевой области
у Acetabularia, 5 ~ 1, мы можем пренебречь в первом приближении изме-
нениями г и считать задачу на собственные значения одномерной и перио-
дической по 0 при 0 = 0(0). Так что в (3.41) изменения по г игнорируются,
(г ~ 1) и задача на собственные значения имеет вид
+ /с20 = 0, 0(О)=0(2тг), 0'(О) = 0'(2тг)
и следующие решения:
(3-42)
к = п, 0(0) = ап sinnO + bn cosn0 для целых п 1,
(3.43)
где ап и Ь,
имеет вид
— константы. В точной форме задача, как следует
из
(3.41),
при этом
Э20 1 30 1 320 2 , _ п
дг2 + г дг + г2 де2 + к °’
(3-44)
^г(1,6>) = ^г(<5,0) =0,
0(г, 0) = 0(г, 2тг), 0^(г, 0) = 2тг).
Мы будем решать (3.44) методом разделения переменных, полагая
(3.45)
т/>(г, #) = Rn(r)(an sinnd + bn cos nd),
(3.46)
что при подстановке в (3.44) дает
/ _ \
= 0, К(1) = К(«5)=0.
(3-47)
Решение имеет вид
Rn(r) = Jn{knr)Y^kn) - J^kn)Yn(knr),
(3.48)
где Jn и Yn — функции Бесселя n-го порядка, и собственные значения к2 =
= к2 определяются из граничных условий. Форма (3.48) автоматически
удовлетворяет первому из уравнений (3.45), а для второго требуется
Jn(knS)Y'(kn) - J'(kn)Yn(kn6) = 0. (3.49)
Для каждого п в последнем уравнении существует бесконечное мно-
жество решений kJn, j = 1,2,.... Эти значения были оценены численно
-1K + к2
244
Глава 3
Бриджем и Ангристом [Bridge & Angrist, 1962]. Разумеется, при 5 —> 1 за-
дача становится одномерной и собственные значения к —► п, так что мы
ожидаем к^(8) —► п при 8 —► 1. (На самом деле, это можно показать анали-
тически, полагая 8 = 1 + е в (3.49) и проведя небольшой асимптотический
анализ при е —► 0). На этом наше обсуждение задачи на собственные зна-
чения завершается.
В последней главе, а именно в параграфе 2.5, мы обсуждали роль дис-
персионного соотношения в формировании структур и получили тьюринго-
во пространство параметров, внутри которого пространственные возмуще-
ния волн с определенными волновыми числами около однородного стацио-
нарного состояния (uq, vq) в (3.39) могут стать неустойчивыми. Это значит,
что в (3.40) ReA(fc2) > 0 для некоторого интервала волновых чисел. Ин-
тервал значений волновых чисел получается из общих выражений (2.66)
в главе 2, параграф 2.5; здесь мы слегка изменили обозначения, исполь-
зуя R2 вместо 7 в (3.35) и (3.36). В таких обозначениях интервал дается
неравенством
К2 <к2< К2,
^2 ^2 Р2 (dfu + 5v) ± {(dfu +5v)2 - 4d(/u<7v - /v5u)}1/2 (3,5°)
^2,^1 = R ---------------------Yd--------------------,
причем здесь и далее до конца параграфа производные вычисляются в ста-
ционарном состоянии (uq,vo), задаваемом (3.39). В квазиодномерном слу-
чае задачи на собственные значения (3.42), собственные значения к пред-
ставляют собой просто положительные целые числа п 1. Из последнего
уравнения и (3.34) следует, что интервал линейно неустойчивых простран-
ственных структур пропорционален радиусу кольца Ri.
Для каждого собственного значения к, удовлетворяющего (3.50) суще-
ствует соответствующее ReA(fc2) > 0, и среди всех этих (дискретных) к
имеется одно, дающее максимальное значение Re А = ReA^ = ReA(fc^).
км опять же уже найдено в параграфе 2.5; имеется в виду уравнение (2.68),
которое в принятых здесь обозначениях дает
R2 I
= । л (^ + 1)
fv9u
d
fu “Ь 9v
(3.51)
Значения производных в точке (uq, vq) вычисляются, исходя из (3.39) (либо
просто берутся из (2.34)).
3.4. Моделирование структуры
245
Как мы обсуждали в главе 2, по крайней мере в одномерном случае
мода с наибольшей скоростью роста является хорошим индикатором окон-
чательной стационарной пространственной структуры с конечной амплиту-
дой. Это значит, что длина волны структуры w в квазиодномерном случае
дается безразмерной длиной w = 2тг/км, при этом км берется из (3.51).
Если мы теперь выберем радиус кольца г* как базовую длину, то в раз-
мерных обозначениях из (3.34) мы видим, что размерное волновое чис-
ло км<1 = км/т'г, и, следовательно, размерная длина волны
Гг27Г 2тг
wd = nw = —------ = ----
TiKMd KMd
не зависит от радиуса гг. Таким образом, в нашей модели расстояние меж-
ду волосками не зависит от радиуса ножки. С учетом изложенного в главе 2
этот вывод, безусловно, в точности соответствует нашим ожиданиям.
Для количественного сравнения с экспериментальными результатами,
представленными на рисунке 3.25, мы должны рассмотреть влияние изме-
нения концентрации кальция во внешней среде (то есть параметра Ь) на
формирующиеся структуры. Экспериментально установлены следующие
основные факты (см. [Goodwin et al., 1984]): (i) существует интервал кон-
центраций кальция во внешней среде, при котором мутовки формируются.
Это значит, что если значение Ь слишком велико либо слишком мало, то
волоски не образуются, (ii) Если внешняя концентрация кальция принад-
лежит этому интервалу, то расстояние между волосками уменьшается при
увеличении концентрации кальция, сначала быстро, а затем более медлен-
но. (iii) Амплитуда структуры уменьшается до нуля при достижении верх-
него или нижнего пределов концентрации Са2+. Теперь мы хотим вывести
соответствующие величины, исходя из модели, и сравнить их с перечислен-
ными основными экспериментальными фактами.
Нам необходимо вывести некоторую аналитическую меру амплиту-
ды структуры, формируемой механизмом. Фактически мы можем гене-
рировать требуемые структуры лишь за конечное время. В реакционно-
диффузионных моделях стационарное состояние достигается с математи-
ческой точки зрения только при t —► ос. Линейная теория, однако, дает
информацию о наиболее быстро растущей моде, которая, как правило, до-
минирует в процессе формирования структуры, таким образом позволяя
делать качественные предсказания окончательной картины стационарного
распределения концентраций морфогена. При этом, если принять теорию
морфогенов, весьма похоже, что инициация роста волосков происходит, ко-
гда уровень морфогена достигает некоторого порогового значения. Таким
246
Глава 3
образом, разумно предположить, что максимальная линейная скорость ро-
ста Re Х(к^) дает некоторое представление о том, какая амплитуда колеба-
ний концентрации морфогена будет в действительности наблюдаться, и ес-
ли Хм = 0, то амплитуда, очевидно, должна равняться нулю. Мы, таким
образом, можем использовать Re Х(к^) в качестве нашей меры амплитуды,
что и сделаем, подставляя км из (3.51) в выражение для А (наибольшее из
двух решений уравнения (2.23)), а именно:
2АМ = l(fu+9v) ~
а + 1
\ Г к2
+ S ?(/u + 9v) ~
а + 1
-М)
1/2
= dkM - 7(dfu + gv)kM + y(fugv - fvgu)-
С учетом кинетики из уравнений (3.35) и (3.36) и км из (3.51) после
несколько громоздких алгебраических преобразований приходим к следу-
ющему выражению для максимальной скорости роста:
Хм = Х(к2м) = —Ц- (- + (b + а)2 - [2bd(b + а)]1/21. (3.52)
а — 1 I о + а I
Рассмотрим теперь тьюрингово пространство в координатах (а, Ь) для
системы (3.30) и (3.31), представленное на рисунке 2.12 при различных
значениях диффузионного соотношения d. Для сравнения мы воспроизве-
дем одну из кривых на рисунке 3.26(a) и примем, что параметр Ъ опреде-
ляет концентрацию кальция во внешней среде. Согласно рисунку 3.26(a),
если мы рассмотрим фиксированное а, равное, скажем, ai(> am), то ко-
гда концентрация кальция становится выше нуля, как мы видим, струк-
тура не образуется до тех пор, пока концентрация не достигнет порого-
вого значения 5min. При дальнейшем увеличении b параметры попадают
в параметрическое пространство, внутри которого образуются структуры.
На рисунке 3.26(b) представлена типичная рассчитанная структура, полу-
ченная численным методом в квазиодномерном случае. В данном случае
стенка ножки достаточно тонкая, то есть 8 « 1 в (3.37), и отклонениями
по г в (3.35) и (3.36) можно пренебречь. На рисунке 3.26(c) показана со-
ответствующая структура на кольце, где темные области отвечают концен-
трации, превышающей пороговое значение. Мы предполагаем, что в этих
областях инициируется рост волосков. Если кольцевая область более ши-
рокая, то есть 8 достаточно большое (больше, чем примерно 1.2), так что
положение по г должно учитываться, формирующаяся структура является
«более двумерной»; пример такой структуры приведен на рисунке 3.26(d):
здесь 8 = 1.5.
3.4. Моделирование структуры
247
Рис. 3.26. (а) Типичное пространство Тьюринга для механизма (3.30) и (3.31) при
фиксированном d. Пространственные структуры могут генерироваться, когда а и b
лежат в отмеченных областях. (Ь) Структура, соответствующая численному реше-
нию системы (3.35)-(3.37), в которой и показано относительно стационарного зна-
чения как функция от 0 в квазиодномерном случае при 6 « 1 (то есть мы полага-
ем д/дг = 0): значения параметров а = 0.1, b = 0.9, d = 9, R = 3.45 (в стационар-
ном состоянии ио = 1.9, vq » 0.25). (с) Эквивалентная структура в стенке ножки:
закрашенные области соответствуют высокой концентрации Са2+, превышающей
заданное пороговое значение, (d) По мере увеличения ширины кольцевой области
формирующаяся структура становится более двумерной и менее регулярной
248
Глава 3
Когда b становится выше Ьтах, параметры покидают тьюрингово про-
странство, и механизм больше не генерирует структур. Это согласуется
с вышеупомянутым экспериментальным фактом (i), представленным коли-
чественно на рисунке 3.25. Отметим, что согласно рисунку 3.26(a) такое по-
ведение количественно имеет место, лишь если фиксированное а больше,
чем ат и не является слишком большим. Для фиксированного ао < а < ат
мы видим, что когда b становится больше нуля, возникают две отдельные
области, в которых возможно образование структур.
На рисунке 3.26(a), если а = ai, например, то максимальная линей-
ная скорость роста Хм равна нулю при b = Ьт-Ш и b = bmax: это может
быть получено аналитически из (3.52). При 6min < b < bmax скорость ро-
ста Хм > 0. Используя аналитическое выражение для максимальной скоро-
сти роста Хм в (3.52), мы вычислили ее зависимость от 6, принимающем
значения от 5min до Ьтах- Как мы обсуждали ранее, мы соотносим макси-
мальную скорость роста с амплитудой окончательной структуры; результа-
ты представлены на рисунке 3.27.
Рис. 3.27. Типичное поведение вычисленного максимального фактора роста Хм
из (3.52) как функция от b в том случае, когда а(> ат) и Ъ принадлежат интер-
валу параметров, дающих пространственные структуры на рисунке 3.26(a). Хм на-
прямую связана с амплитудой стационарной стоячей волны концентрации Са2+.
Сравните форму этой кривой с экспериментальными результатами на рисунке 3.25:
bmin и Ьщах эквивалентны отметкам 2 мМ и 60 мМ соответственно
Поскольку в экспериментах оценивалось также влияние концентра-
ции Са2+ во внешней среде на длину волны w, мы рассмотрим поведе-
ЗАМоделирование структуры
249
ние w, предсказанное на основе вышеописанного анализа в зависимости
от Ь. При фиксированных а и d (3.51) дает зависимость км и, следова-
тельно, длины волны w = 2тг/км от Ь. Из (3.51) следует, что при соот-
ветствующем а(> ат) длина волны уменьшается с ростом Ь, если дви-
гаться через область структурообразования на рисунке 3.26(a). На рисун-
ке 3.28 продемонстрировано поведение, предсказанное с использованием
размерной длины волны, соответствующей км в (3.51), в сравнении с экс-
периментальными результатами Гудвина с соавт. (1984). Параметры a, d
и R подобраны из соображений наилучшего соответствия, но тем не менее
необходимо количественное сравнение, если варьируется Ь.
Рис. 3.28. Экспериментальные (х) и теоретические (о) результаты, касающиеся из-
менения длины волны (расстояние между волосками в микронах (/хм)) в регенери-
рующей мутовке Acetabularia в зависимости от концентрации кальция во внешней
среде. Эта концентрация соответствует параметру Ь в модельном механизме (3.35)
и (3.36). Показаны стандартные отклонения от среднего расстояния между волос-
ками по группам растений (но не по отдельному растению). Черные точки (•) обо-
значают случаи, когда мутовки образуются, но имеются достаточно протяженные
участки, где волоски не сформировались, хотя среднее расстояние между волосками
на участках с нормальным структурообразованием совпадает с таковым у растений
с полными мутовками при данной концентрации кальция (из [Goodwin et al., 1984])
250
Глава 3
Описываемый здесь случай представляет собой пример того, как мо-
дельный механизм и экспериментальная программа могут быть напрямую
сопоставлены и далее развиваться вместе. Гипотеза о том, что кальций мо-
жет быть одним из морфогенов в реакционно-диффузионной системе была
принята во внимание, и на ее основе был предложен конкретный механизм,
удовлетворяющий некоторым условиям, продиктованным экспериментом,
таким как существование интервала концентраций кальция во внешней сре-
де, при которых структура из волосков может быть сформирована. Опреде-
ленно, не все реакционно-диффузионные механизмы демонстрируют такое
поведение.
Мы выбрали простой двухкомпонентный механизм, учитывающий
ключевые биологические факты и рассматривающий кальций как один из
морфогенов. Однако возникает вопрос, какова же природа другого морфоге-
на, и. Один из предполагаемых кандидатов — циклический АМФ (цАМФ),
выполняющий важные функции в клеточном метаболизме. цАМФ инду-
цирует выход кальция из митохондрий, а кальций ингибирует образование
цАМФ. Однако условия образования структур требуют выполнения d > 1,
что означает, что цАМФ должен диффундировать быстрее, чем кальций,
что, учитывая большую молекулярную массу цАМФ, невозможно. Другим
кандидатом является протон Н+, поскольку имеются свидетельства о тес-
ной связи между кальцием и активностью протонных насосов и pH в мор-
фогенезе Acetabularia. Однако на данном этапе идентификация какого-либо
морфогена является спорной.
Образование пространственной структуры в распределении концентра-
ции кальция может рассматриваться как предструктура для инициации ро-
ста волосков. Собственно, рост волосков, включающий механическую де-
формацию растения, происходящий вслед за инициацией, использует и от-
ражает эту предструктуру. Возможно, что кальций напрямую связан с меха-
ническими свойствами цитоплазмы, то есть оболочки ножки. Такого рода
связь может быть учтена в рамках механохимической теории морфогенеза,
подробно обсуждаемой далее, в главе 6. В действительности механизмы,
рассматриваемые в ней, не требуют образования предструктуры перед ини-
циацией роста волосков, весь процесс описывается единовременно.
Необходимость изучения более сложных систем
Хотя в последней главе мы немного затронули вопрос влияния роста
области на структуры, формируемые реакционно-диффузионными моделя-
ми, ясно, что структурообразование не всегда имеет место в статичных об-
ластях. Кроме того, условия нулевого потока на границах также не всегда
соответствуют действительности. Это заставляет нас рассмотреть механиз-
3.4. Моделирование структуры 251
мы образования структур в увеличивающихся областях и влияние разнооб-
разных граничных условий на окончательные структуры, генерируемые ме-
ханизмом. Помимо того, что мы не знаем, какие механизмы структурообра-
зования и какие морфогены участвуют в процессе развития, одной из наи-
более важных причин для теоретического изучения более сложных систем
является существование большого числа структур, которые, судя по всему,
не могут быть образованы реакционно-диффузионными системами иначе,
как откровенной подгонкой параметров, принимающих неправдоподобные
значения и тому подобное, на разных стадиях формирования структур. Три-
надцатиполосый бурундук с его вытянутыми вдоль спины сериями точек —
хороший пример такой структуры на шкуре животного. Такая же структу-
ра была получена Арагоном с соавт. [Aragon et al., 1998] в их подробном
исследовании структур на коже рыб. В следующей главе мы рассмотрим
влияние роста области, а также некоторые встречающиеся в природе слож-
ные структуры, до сих пор здесь не обсуждавшиеся.
Глава 4
Формирование структур в растущих
областях: аллигаторы и змеи
В четвертой главе первого тома мы обсуждали, каким образом опре-
деляется пол у аллигаторов (вообще говоря, у крокодилов) — и возможную
принципиальную роль, которую он играл в их удивительно долгом суще-
ствовании. Они обладают и другими замечательными признаками, связан-
ными, например, с их метаболизмом, уникальной физиологией и, разуме-
ется, их выдающимися способностями хищника1. Все эти свойства внесли
свой вклад в их выживание. В этой главе мы обсудим проблемы образо-
вания пространственных структур, непосредственно связанные с аллига-
тором, Alligator mississippiensis. В отличие от ранее обсуждавшихся задач
формирования пространственных структур, здесь будут рассмотрены раз-
личные аспекты эмбрионального роста и влияние, оказываемое ими на ре-
альный процесс структурообразования. Мы исследуем два практических
случая образования структур, для которых мы располагаем великолепны-
ми экспериментальными данными, а именно: полосатые структуры на коже
и пространственные структуры зубных зачатков (предшественников зубов).
Мы увидим, что рост играет принципиальную роль в процессе развития.
Эмбрион аллигатора особенно удобен (но только не с точки зрения ал-
лигатора) при манипуляциях в эксперименте, поскольку он не столь недо-
ступен, как эмбрион млекопитающих. Развитие происходит в яйце, отдель-
но от взрослой особи. Подробные исследования оболочки яйца и мембран
эмбриона [Ferguson, 198la,b,с, 1985] обусловили появление методов рабо-
ты с культурами с частичным отсутствием оболочек и манипуляций с эм-
брионами в течение всего периода инкубации. Благодаря составу яйца,
’Семь крокодилов за месяц съедают примерно 100 фунтов пищи, в то время как большая
собака — около 95 фунтов. Они способны к искусственной гипертермии. Вероятно, труднее
проверить приводимое Эдвардом Топселлом описание того, как некоторые люди справляют-
ся с крокодилами. В своей книге «История четвероногих тварей» (Historic of Foure-footed
Beasts, 1607) он пишет: «Как говорят иные люди, вы можете прогнать крокодила, закрыв ле-
вый глаз и неподвижно уставившись на него одним лишь правым».
4.1. Формирование полосатых структур у аллигаторов
253
в частности кинетике кальция, эмбрионы аллигатора нормально развива-
ются в культуре без оболочек. Кроме того, другой характеристикой кроко-
дилов является то, что они демонстрируют определенные признаки, подоб-
ные свойствам эмбрионов млекопитающих, принципиальным при изучении
черепно-лицевого развития у человека [Ferguson 1981с, d]; мы вернемся
к этому позже, когда будем обсуждать формирование зачатков зубов. Все
данные экспериментов, описанные в этой главе, касаются прямого наблю-
дения эмбрионов на различных стадиях развития и хирургических мани-
пуляций, осуществляемых в случае исследования зубов путем прорезания
окошек в скорлупе яйца и эмбриональных оболочках. В первом рассмотрен-
ном нами случае, а именно при формировании полосатых структур на коже
аллигаторов, теория подсказывает конкретные эксперименты, подтвержда-
ющие теоретические гипотезы. Во втором случае, касающемся регулярного
и последовательного формирования пространственных структур зачатков
зубов, теория, основываясь на имеющихся знаниях о развитии, предсказы-
вает результаты серии экспериментов, которые не были еще поставлены, но
могли бы помочь нам в понимании механизмов, лежащих в основе биоло-
гического структурообразования.
4.1. Формирование полосатых структур у аллигаторов:
эксперименты
Как уже много раз упоминалось в этой книге, в отношении формирова-
ния пространственных структур мы просто не знаем, какой механизм реаль-
но действует в процессе развития зародыша. Хотя мы и изучаем некоторые
возможные механизмы генерации структур, такие как реакция с диффузи-
ей, хемотаксис с диффузией и механические системы, экспериментальное
доказательство какого-либо конкретного механизма до сих пор не найдено.
Одно из многих затруднений состоит в том, что в некоторых ситуациях мы
не знаем, когда в процессе развития действует механизм структурообразо-
вания, а только лишь можем наблюдать его результаты. В случае образова-
ния полос у зебры, которое мы обсуждали в главе 3, мы определили вероят-
ный момент запуска механизма, основываясь на данных о количестве полос
и их размере относительно размера зародыша в этот момент. Однако твер-
дое экспериментальное подтверждение отсутствует ввиду недостаточности
данных об эмбрионах зебры. В связи с относительной простотой манипуля-
ции с зародышами и надежностью данных о развитии, получаемых в опы-
тах с эмбрионами аллигатора, Мюррей с соавт. [Murray et al., 1990] присту-
пили к изучению формирования полосатых структур на коже аллигатора.
254
Глава 4
Они попытались определить момент запуска механизма структурообразо-
вания и количественно оценить влияние размера на полосатую структуру.
В дальнейшем обсуждение отчасти будет включать в себя изложение их
работы. Затем мы используем эти результаты, чтобы показать, как теория
[Murray, 1989] подсказывает эксперименты [Deeming & Ferguson, 1989а],
помогающие решить часто возникающие вопросы, а именно: вопрос о ро-
ли генетических факторов в определении структур, в приложении к полоса-
тым структурам аллигатора. Один интересный результат заключается в том,
что, как мы покажем, генетические факторы, вопреки расхожему мнению,
не играют никакой роли в тонкостях процесса формирования полос.
Экспериментальные результаты по влиянию температуры инкубации
на количество полосу A. Mississippiensis
Только что вылупившиеся аллигаторы имеют темную коричневую или
черную окраску (результат выработки меланина) с серией белых полос на
спинной стороне от затылка до кончика хвоста, как показано на рисунке 4.1.
Новорожденные аллигаторы демонстрируют различную интенсивность
цвета темных областей тела и количество полос на теле и хвосте [Deeming
& Ferguson, 1989а]. Часто встречаются менее регулярные «теневые поло-
сы», идущие по сторонам тела. Как видно из рисунка 4.1, они переплетают-
ся с основными полосами; мы обсудим эти теневые полосы позже. Из чет-
вертой главы мы знаем, что температура инкубации определяет пол аллига-
тора, при этом самки вылупляются из яиц, инкубированных при более низ-
кой температуре, а самцы — при более высокой. Самки при 30° С, как пра-
вило, бледнее и имеют меньше белых полос, нежели самцы, вылупившиеся
из яиц при температуре 33° С [Deeming & Ferguson, 1990]. В онтогене-
зе структура становится различимой на двадцать третьей стадии развития,
что соответствует примерно 41-45 дням инкубации; подробнее см. обзор
Фергюсона [Ferguson, 1985]. Беременность длится примерно 65-70 дней.
У аллигаторов температура инкубации 33° С обуславливает быструю
дифференцировку и рост эмбриона по сравнению с 30° С. В любой задан-
ный день инкубации и на любой стадии развития до момента вылупления
эмбрионы при более высокой температуре более крупные [Ferguson, 1985;
Deeming & Ferguson, 1989b]. Как отмечено в главе 4, том I, оптимальная
температура как для самок, так и для самцов лежит в районе 32° С.
В первых трех параграфах мы изучали связь между размером зароды-
ша и структурой пигментации, демонстрируемой отдельными новорожден-
ными, и поставили важный вопрос о том, в какой момент периода беремен-
ности реально действует механизм формирования структур. Если мы хотим
когда-либо экспериментально обнаружить действительный биологический
4.1. Формирование полосатых структур у аллигаторов
255
Рис. 4.1. Типичный полосатый узор на коже молодого аллигатора. На нем, как пра-
вило, присутствуют 8 белых полос от головы до крестца и 12 полос от крестца до
кончика хвоста. Обратите внимание на теневые полосы на туловище ближе к вен-
тральной стороне и их положение относительно основных полос. Изображен эм-
брион на двадцать пятой стадии развития, что соответствует примерно 51-60 дням
периода созревания. Деление линейки соответствует миллиметру. (Фотографии лю-
безно предоставлены профессором М. W. J. Ferguson)
механизм структурообразования, то ясно, что нам принципиально важно
знать, в какой момент развития (и, разумеется, где) мы можем его обнару-
жить: когда мы видим структуру, уже слишком поздно. Хотя в этой части
главы мы не используем математических выкладок, мы будем опираться на
принципы математического моделирования, приводящие к проверяемым (и
уже проверенным) биологическим соображениям.
Мюррей с соавт. [Murray et al., 1990] посчитали количество белых по-
лос на дорсальной (верхней) стороне новорожденного аллигатора от затыл-
ка до кончика хвоста — на голове полосы отсутствуют. Количество полос
на туловище (от затылка до крестца) и на хвосте (от крестца до кончика
хвоста) регистрировалось вместе с цветом кончика хвоста. Общая длина
животного, длина от затылка до крестца и от крестца до кончика хвоста
также измерялись с точностью до 0.1 мм в различные моменты в процессе
развития. Были исследованы новорожденные аллигаторы, инкубировавши-
еся при температурах 30° С и 33° С, приводивших к появлению на свет,
256
Глава 4
соответственно, 100 % самок и 100 % самцов (экземпляры были идентичны
исследованным в работе [Deeming & Ferguson, 1989а]).
Чтобы изучить влияние пола на структуру пигментации (в частности
на количество полос), были проанализированы аллигаторы, вылупившие-
ся из яиц, изученных в эксперименте по «двойному сдвигу». В этих экс-
периментах яйца инкубировались при 33° С в течение всего периода, за
исключением дней с седьмого по четырнадцатый, когда температура инку-
бации составляла 30° С. Это привело к вылуплению 23 самцов и 5 самок,
несмотря на то, что температура 33° С способствует развитию только сам-
цов [Deeming & Ferguson, 1988]. Наличие самок говорит о том, что в неко-
торых случаях в течение этого периода времени и при этой температуре
произошло определение женского пола.
В другом эксперименте измерялись различные параметры зародыша,
при 30° С и 33° С в течение срока от 10 до 50 дня инкубации. Они включали
общую длину животного, длину от затылка до крестца и от крестца до кон-
чика хвоста [Deeming & Ferguson, 1989b]. Эмбрионам была приписана со-
ответствующая стадия развития [Ferguson , 1985]. Были проведены регрес-
сионные оценки для роста эмбриона при двух температурах. Морфомет-
рические измерения также были проведены на третьей группе эмбрионов,
инкубированных в течение 32, 36, 40, 44, 48 и 52 дней. У этих эмбрионов
также была определена стадия развития, после чего их срезы исследовались
под микроскопом на предмет ранней индикации структурообразования.
Образцы кожи, содержащие и белые, и черные полосы, были сняты
с хвостов зародышей аллигаторов на двадцать восьмой стадии развития,
то есть сразу после того, как полосатая структура стала очевидна. Их ис-
следовали с помощью методов, определяющих нервные клетки и клетки,
вырабатывающие меланин.
Прослежено четкое влияние температуры на структуру пигментации
новорожденных аллигаторов (см. таблицу 1 в работе [Murray et al., 1990]).
У животных, инкубировавшихся при 33° С, наблюдалось больше полос, чем
у инкубировавшихся при 30° С. Те животные, у которых был белый кончик
хвоста, в среднем имели на одну полосу больше, чем аллигаторы с черным
кончиком хвоста, при обеих температурах. Как правило, имелось 8 полос на
туловище и 12 на хвосте. Не было обнаружено ни значительного влияния
температуры на длину новорожденного, ни какого-либо прямого соотноше-
ния между размером детеныша и количеством полос. Количество полос не
было связано с полом: новорожденные самцы, инкубировавшиеся при 33° С
(с периодом 30° С между 7 и 14 днями), имели в среднем 19,96 полос
(+/ — 1.15), в то время как у самок в том же эксперименте наблюдалось
в среднем 20.00 (+/ - 0.71) полос.
4.2. Модельный подход
257
Регрессионные оценки соотношения времени и длины хвоста и длины
от затылка до крестца для эмбрионов, инкубированных при 30° С и 33° С,
приведены в следующих параграфах на рисунках 4.3 и 4.4 соответственно.
Чтобы облегчить сравнение, рост при двух разных температурах показан
на рисунке 4.5. При более высоких температурах зародыши росли быстрее.
Момент, в который отношение количества полос в промежутке от затылка
до крестца и от крестца до кончика хвоста составляло 8/12, как показы-
вают кривые роста, зависел от температуры: при 30° С это происходило
при 46.5 днях, а при 33° С это занимало 36.5 дней. Эти времена инкубации
соответствуют временам, зарегистрированным для двадцать третьей ста-
дии развития [Ferguson, 1985]. Общая длина зародыша также зависела от
температуры (рисунок 4.6(a)). Регрессионный анализ показал, что будучи
длиннее в любой заданный момент времени зародыши при 33° С были эк-
вивалентны зародышам при 30° С на любой заданной стадии развития (ри-
сунок 4.6(b)).
Момент времени, в который пигментация зародыша становилась оче-
видной, наступал намного раньше в случае эмбрионов при 33° С (тридцать
шестой день против сорок четвертого дня при 30° С). Стоит отметить так-
же, что структура более отчетливо наблюдалась на туловище эмбриона еще
до того, как она проявлялась на хвосте.
Было обнаружено, что меланоциты (клетки, вырабатывающие мела-
нин) присутствуют в базальном слое эпидермиса эмбрионов аллигатора,
хотя распределение и клеток, и меланина в черных и белых полосах раз-
лично. В черных полосах меланоциты были многочисленны, и наблюдалась
высокая концентрация меланина. В области белых полос меланоциты при-
сутствовали, но были редки, и хотя и вырабатывали некоторое количество
меланина, его распространение ограничивалось самой клеткой и ее ближай-
шим окружением. Области черных и белых полос на коже, то есть участки
с меланином и без него, резко отличались; экспериментальные подробности
и результаты см. в работе Мюррея с соавт. [Murray et al., 1990].
4.2. Модельный подход: определение времени
формирования полос
Хотя действительный механизм структурообразования нам неизвестен,
основная концепция практически всех моделей формирования структур мо-
жет быть выражена в терминах близкодействующей активации и дальнодей-
ствующего ингибирования, как мы отмечали в главе 2. В ней мы подроб-
но обсуждали хемотаксис и реакционно-диффузионные механизмы, далее
258
Глава 4
в книге мы рассмотрим другие системы генерации структур, такие как мо-
дели нейронных сетей и механохимическую теорию биологического струк-
турообразования Мюррея-Остера. При нашем уровне знаний биологиче-
ских процессов любая из них может претендовать на то, что именно она
представляет собой механизм формирования полос на коже аллигатора. Од-
нако, как следует из экспериментального доказательства (изучение гистоло-
гических срезов кожи, см. [Murray et al., 1990], а также вышеприведенное
краткое описание их работы), имеется некоторое основание для того, что-
бы принять в качестве механизма (хотя, на самом деле, просто для при-
мера) систему клеточного хемотаксиса с диффузией, в которой клетки са-
ми создают свой хемоаттрактант. Как такой механизм порождает простран-
ственную неоднородность, подробно обсуждалось в главе 2, и мы займемся
этим вопросом еще более плотно в главе 5. Структура появляется, когда
эффект агрегации (хемотаксис) превышает эффект рассредоточения (диф-
фузии). Здесь, однако, приобретает особую значимость последовательная
закладка простой полосатой структуры при прохождении бегущей волны,
как описано в главе 2, параграф 2.6. Причина этого в том, что наблюдаемые
полосы зародыша аллигатора появляются сначала на затылке и распростра-
няются вниз по туловищу, подобно волне.
Способность модельного механизма генерировать конкретные структу-
ры не указывает на его применимость к изучаемым биологическим пробле-
мам. Главное затруднение при проверке любой теории состоит в том, что
экспериментатор, как правило, не знает, когда в действительности структу-
рообразование имеет место. В случае аллигатора реальная полосатая струк-
тура, как на рисунке 4.1, становится визуально различимой примерно на
сороковой день беременности, длящейся около 70 дней. Практически не
вызывает сомнений, что структура закладывается гораздо раньше. Таким
образом, так как пока невозможно определить, какой механизм в действи-
тельности генерирует структуру, принципиально важно узнать, в какой мо-
мент периода беременности этот механизм активируется.
Отложение пигмента может зависеть от количества клеток, имеющихся
в данной области. Можно дать три варианта объяснения белых полос: либо
(i) меланоциты отсутствуют, либо (ii) все меланоциты вырабатывают мела-
нин на том же уровне, но йх концентрация в этой области слишком низка,
чтобы участок выглядел темным, либо (iii) формирование меланина зави-
сит от числа клеток, например, прежде чем меланин будет вырабатываться,
количество клеток внутри некоторой области должно достигнуть опреде-
ленного порогового значения. В случае эмбрионов аллигатора оказалось,
что белые полосы обусловлены малым количеством меланоцитов, которые
не производят меланин в больших количествах [Murray et al., 1990].
4121МОДЕЛЬНЫЙ ПОДХОД
259
Развитие, как правило, начинается с переднего конца эмбриона — сте-
пень дифференцировки в головной части всегда намного выше, чем в хво-
стовой. Таким образом, в процессе отложения меланина именно голова де-
монстрирует первые значительные признаки пигментации. Структура бе-
лых полос сначала наблюдается на туловище и постепенно переходит на
хвостовую часть.
Появится ли на коже пигментированный рисунок или нет, зависит от
того, вырабатывают ли пигментные клетки меланин в достаточном количе-
стве. Обсуждаемый пример модели клеточного хемотаксиса с диффузией,
несомненно, может порождать серии полос или пятен, в зависимости от
геометрии и размера, при условии, что концентрация клеток высока. Идея,
в таком случае, заключается в том, что в момент активации механизма фор-
мирования структуры эмбрион вытянут в длину и представляет собой фак-
тически одномерную область, и поэтому если механизм инициируется на
одном конце — в области затылка, то полосы закладываются последова-
тельно, как показано на рисунке 4.2(a), посредством генератора волнооб-
разных структур и проявляются затем так, как отражено на рисунке 4.2(b).
Эта волнообразная кривая есть одномерное решение [Myerscough & Murray,
1992] базовой системы клеточного хемотаксиса с диффузией (в безразмер-
ной форме), приведенной в подписи к рисунку 4.2(a) со значениями пара-
метров, заданными на рисунке. Мы обсудим эту модель более подробно
чуть позже. Здесь п обозначает плотность клеток, диффундирующих с ко-
эффициентом D (отнесенным к коэффициенту диффузии хемоаттрактанта)
и вырабатывающих собственный хемоаттрактант, с, также диффундирую-
щий. Слагаемое с а описывает вклад хемотаксиса, заставляющего клетки
двигаться по градиенту концентрации с. Выработку с клетками описывает
слагаемое с Ь, и с распадается согласно кинетике первого порядка. Началь-
ные условия представляют собой однородное стационарное распределение
клеток, возмущенное небольшим увеличением плотности клеток на одном
конце, а именно у затылка; волнообразная стационарная структура затем
распространяется вниз по спине к кончику хвоста, создавая регулярную ге-
терогенную полосатую структуру в распределении плотности клеток. Из
экспериментального доказательства на основе гистологических срезов мы
можем заключить, что все задействованные клетки являются меланоцита-
ми, но то, что они образуют темные полосы, обусловлено только высокой
плотностью клеток. Однако это всего лишь предположение.
Безотносительно реального механизма мы предполагаем, несколько
упрощая ситуацию, что время, которое требуется механизму для генера-
ции структуры, — порядка несколько часов, отчасти потому, что структура
имеет вид волны, — мало по сравнению с промежутком времени, необхо-
260
Глава 4
(с)
Рис. 4.2. (а) Типичная эволюция стационарной структуры в распределении плотно-
сти клеток, п, полученная в модельной системе клеточного хемотаксиса (4.31), см.
ниже, а именно dn/dt = D{d2n/dx2) — a{d/dx')(n{dc/dx}'), dc/dt = (д2с/дх2) +
+ (n/n + 1) — с, где с — концентрация хемоаттрактанта, значения параметров D =
= 0.25, ab/p = 2. Решение получено для малого начального (t = 0) возмущения
в точке х = 0 однородного стационарного состояния п = 1, с = 0.5. Структу-
ра, формирующая волновой фронт, движется вправо, оставляя позади регулярную
волнообразную структуру: х = 0 соответствует затылку (из [Murray et al., 1990]).
(b) Предполагаемая структура в распределении плотности клеток с равноотстоя-
щими полосами в момент генерации структуры механизмом, (с) Эмбрион Alligator
mississippiensis на стадии 21 (примерно тридцать первый день периода созревания).
Примерно в это время закладывается пространственная структура, (d) Только что
вылупившийся аллигатор, демонстрирующий регулярные полосы. (Фотографии лю-
безно предоставлены профессором М. W. J. Ferguson)
димым для заметного роста зародыша. В этом случае механизм порождает
регулярные, с одинаковыми промежутками структуры на спине аллигатора,
такие, как показано на рисунке 4.1.
4.2. Модельный подход
261
Рис. 4.3. Сравнение динамики увеличения длины от головы до крестца и от крестца
до кончика хвоста эмбриона A. mississippiensis при температуре инкубации 30° С,
дающей 100% самок. Время указано в днях с момента откладки яиц (из [Murray et
al., 1990])
Мы не можем далее продвинуться в решении биологической пробле-
мы, а именно определить момент, когда в процессе развития образуется
структура, не обращаясь к экспериментальным данным. С учетом выше-
изложенной гипотезы, касающейся времени генерации структуры механиз-
мом, все, что нам требуется — это знать момент, когда длины от затылка до
крестца и от крестца до кончика хвоста находятся в определенном соотно-
шении, соответствующем количеству полос на каждом участке, присущему
взрослым животным. С удивительным постоянством это соотношение со-
ставляет 8 : 12. Такие данные относительно эмбрионов в период беремен-
ности редки для любых видов. К счастью, они доступны в случае аллига-
тора [Deeming & Ferguson, 1990] и представлены в другой форме Мюрреем
с соавт. [Murray et al., 1990]; рисунки 4.3 и 4.4 показывают данные об от-
носительном росте, необходимые для нашей модели.
Результаты, отраженные на рисунках 4.3 и 4.4, позволяют непосред-
ственно определить момент, когда отношение длин от головы до крестца
262
ГЛАВА 4
Рис. 4.4. Сравнение динамики увеличения длины от головы до крестца и от крестца
до кончика хвоста эмбриона A. mississippiensis при температуре инкубации 33° С,
дающей 100% самцов. Время указано в днях с момента откладки яиц (из [Murray
et al., 1990])
и от крестца до кончика хвоста равно 8 : 12, это приблизительно 46.5 дней
в случае эмбрионов, инкубированных при 30° С, и примерно 35.5 дней для
эмбрионов, инкубированных при 33° С. С точки зрения экспериментатора,
это дает вероятную оценку того, когда в реальности действует механизм, и,
таким образом, гораздо более явно фокусирует экспериментальные поиски
работающего механизма. Поскольку развитие происходит последователь-
но, и различные механизмы действуют в разное время, необходимо знать,
на какой период развития нужно обратить особенное внимание. В случае
аллигаторов, если обращать внимание только на период, непосредственно
следующий за проявлением структуры, нужный момент будет упущен.
4.3. Полосы и теневые полосы на коже аллигатора
Как отмечено выше, пигментация начинается с головного отдела и за-
тем распространяется на хвостовую часть. Таким образом, первое требо-
вание к механизму — способность генерировать бегущую волну, формиру-
4.3. ПОЛОСЫ И ТЕНЕВЫЕ ПОЛОСЫ НА КОЖЕ АЛЛИГАТОРА
263
Рис. 4.5. Сравнение динамики увеличения длины от головы до крестца и от крестца
до кончика хвоста эмбриона A. mississippiensis при двух различных температурах
инкубации, 30° С и 33° С, как функция времени, прошедшего с момента откладки
яиц (из [Murray et al., 1990])
ющую полосы, начиная с головы. Численные эксперименты с приведен-
ной выше моделью клеточного хемотаксиса при соответствующих значе-
ниях параметров могут имитировать последовательную закладку регуляр-
ной полосатой структуры; на рисунке 4.2(a) изображен типичный случай.
Здесь х = 0 соответствует головной части, и структура распространяется
в направлении хвоста, то есть в положительном направлении оси х.
На рисунке 4.2(a) структура пиков отражает распределение плотности
клеток: имеется качественно похожее распределение концентраций хемоат-
трактанта. Наблюдающиеся белые полосы мы соотносим с участками низ-
кой плотности клеток, то есть в этих областях недостаточно меланоцитов,
чтобы составить сколь-нибудь значительный пигментированный участок.
Это согласуется с наблюдением (таблица 1 в [Murray et al., 1990]), что в слу-
чае, когда на коже умещается больше полос, кончик хвоста часто имеет бе-
лый цвет. Следствием этого допущения является то, что первоначальный
окрас эмбриона — темный, в том смысле, что если бы механизм структу-
рообразования не был активирован, то имелось бы равномерное распреде-
ление плотности клеток по всему покрову зародыша, и все они могли бы
264
Глава 4
Рис. 4.6. (а) Общая длина эмбриона A. mississippiensis при двух различных темпе-
ратурах инкубации, 30° С и 33° С, как функция времени, прошедшего с момента
откладки яиц. (Ь) Длина эмбриона как функция стадии развития при 30° С и 33° С
вырабатывать меланин, при этом оттенок, возможно, был бы немного свет-
лее оттенка участка между белыми полосами в случае нормального окраса.
Такое отсутствие структуры может приводить к меланистическим формам,
которые очень редки в природе [Ferguson, 1985].
Если мы предположим, что время, которое требуется механизму для
генерации структуры, мало по сравнению с промежутком времени, необ-
ходимым для заметного роста зародыша, то механизм будет порождать ре-
гулярную, с одинаковыми промежутками структуру на спине аллигатора,
как схематично изображено на рисунках 4.2(b) и 4.7(a). С другой стороны,
если механизм работает в течение нескольких дней, и при этом способ-
ность клеток генерировать структуры медленно падает, то полосы будут
менее регулярными. Мы предполагаем, что эти структуры будут играть
роль предструктур для наблюдаемой пигментации. Действительная дли-
на волны, то есть расстояние между полосами, определяется значениями
параметров. В этой конкретной волнообразной структуре (рисунок 4.2(a))
удивляет остроконечность ее пиков, согласующаяся со структурой, наблю-
даемой на коже A. mississippiensis. Другие механизмы, упоминавшиеся вы-
ше, также могут обусловливать подобное последовательное формирование
структуры, но в них не так просто добиться такой малой ширины пиков.
Целесообразно принять, что механизм активируется в течение опреде-
ленной стадии развития. Если значения параметров остаются фиксирован-
4.3. ПОЛОСЫ И ТЕНЕВЫЕ ПОЛОСЫ НА КОЖЕ АЛЛИГАТОРА
265
латеральный
рост
Рис. 4.7. (а) Предполагаемая структура в распределении плотности клеток с равно-
отстоящими полосами в момент генерации структуры механизмом. Мы ассоцииру-
ем эту структуру с полосами в распределении плотности клеток на рисунке 4.2(a).
(Ь) Появление «теневых полос» (ср. с рисунком 4.1), предсказанных в модели как
следствие латерального роста эмбриона в области туловища в процессе формирова-
ния структуры. (Из Murray et al. 1990)
ными, количество полос зависит главным образом от длины эмбриона на
этой стадии. Данная длина зародыша позволяет разместить определенное
количество длин волн, так что чем большую длину будет иметь зародыш
на указанной стадии развития, тем больше будет количество полос. Таким
образом, значения параметров и размер эмбриона определяют количество
полос.
Давайте теперь соотнесем эти математические результаты с экспери-
ментальными, описанными в предыдущих параграфах. Для начала вспом-
ним, что более высокая температура приводит к ускорению роста и умень-
шению времени, требующегося, чтобы достичь заданной стадии развития.
Таким образом, при более высокой температуре эмбрион в момент акти-
вации механизма будет больше. Хотя температура может также влиять на
значения параметров генератора структуры, мы не ожидаем, что при разни-
це в 3° С это влияние будет очень велико; ниже мы к этому вернемся.
После того как сформировалась клеточная структура, такая, как на
рисунке 4.2 и рисунке 4.7(a), определенное время должен занять процесс
пигментации, прежде чем полосы станут видны. Стало быть, ключевой мо-
мент в образовании полос должен наступить до того, как полосы проявятся.
Между эмбрионами, инкубированными при разных температурах, имеется
разница примерно в восемь дней. Опять-таки, как было отмечено выше,
266
Глава 4
в период времени, предшествующий моменту, когда структура становится
различимой, размеры эмбрионов при 33° С значительно превышают разме-
ры эмбрионов при 30° С. Таким образом, это согласуется с тем, что сам-
цы (инкубация яиц при 33° С) должны иметь больше полос, нежели самки
(инкубация при 30° С), и что не пол, а просто длина зародыша определя-
ет количество полос. Как уже упоминалось, количество генов ограничено,
и использовать их для предопределения, скажем, точного количества и рас-
положения полос на коже самцов и самок вылупившихся аллигаторов было
бы весьма неэффективно, да и незачем.
Теоретическое предсказание и последующая проверка в эксперимен-
те, описанные здесь, ясно показали, что количество полос зависит лишь
от длины эмбриона и его размера в момент активации механизма. Об этом
и говорит результат, полученный в главе 2, в которой мы показали, что
количество полос в одномерной области напрямую соотносится с длиной
участка. Другими словами, если, к примеру, типичный механизм структу-
рообразования, будь то реакция с диффузией, реакция и хемотаксис либо
механическая система, способен породить в области две полосы, то при
удвоении длины области число полос составит четыре.
В период формирования структуры полоса (определяемая как проме-
жуток от переднего края одной белой полосы до переднего края другой)
должна появляться на туловище и хвосте через каждые L мм, где
L _ длина хвоста + длина от затылка до крестца (в момент закладки структуры)
количество полос в момент вылупления
Хотя размер полос в момент появления на свет неодинаков (ширина
к кончику хвоста увеличивается), это можно приписать просто большой
разнице в скоростях роста туловища и хвоста в процессе эмбриогенеза.
Учитывая то, что генерация структур происходит быстрее, чем рост заро-
дыша, а также то, что механизм активируется непосредственно перед тем,
как полосы станут видны, из данных таблицы 2 в работе [Murray et al.,
1990] (на основе которой получены рисунки 4.3 и 4.6) можно сделать вы-
вод, что для эмбрионов, инкубированных при
33°С : День 32 L = (56.25 + 39.50)/20.35 = 4.71 мм,
30°С : День 40 L = (53.60 + 37.20)/18.55 = 4.89 мм.
Дополнительные 7.75 мм длины эмбрионов при 33° С по сравнению
с эмбрионами при 30° С на этой стадии предполагают в среднем на 1.64
(7.75/4.71) больше полос на зародышах самцов. Качественно это согла-
суется с наблюдениями вылупившихся аллигаторов, см. Мюррей с соавт.
[Murray et al., 1990].
4.3. ПОЛОСЫ И ТЕНЕВЫЕ ПОЛОСЫ НА КОЖЕ АЛЛИГАТОРА
267
Отметим также, что в момент формирования размер полосы у сам-
ца немного меньше, чем у самки. Хотя малые вариации размера могут не
играть значительной роли, они, возможно, являются следствием влияния
температуры на параметры модели.
Некоторые эффекты влияния температуры на узор пигментации в са-
мых разных ситуациях были зафиксированы Ниджхаутом [Nijhout, 1980а]
в случае роста глазчатого пятна на крыле бабочки Precis coenia\ разница
в температуре в его экспериментах составляла 10° С. В главе 3 мы иссле-
довали этот температурный эффект с помощью реакционно-диффузионной
модели и видели, что вариации размера пятна на крыле могут быть опи-
саны через изменения значений параметров. При этом нельзя сказать, что
они не соответствовали ожидаемым значениям, вычисленным на основе
коэффициентов диффузии и констант скоростей реакции возможных био-
химических реагентов при таком изменении температуры. Результаты Хар-
рисона с соавт. [Harrison et al., 1981], касающиеся влияния температуры на
промежуток между волосками у регенерирующей Acetabularia, которые мы
также обсуждали в третьей главе, придают смысл этой гипотезе; они также
использовали реакционно-диффузионную модель.
Теневые полосы
Мы предполагаем, что время генерации полосатой структуры меньше,
чем требуется эмбриону, чтобы заметно вырасти. Если мы отменим это
предположение, то окажется, что структурообразование происходит в рас-
тущей области. При этом клетки могут вырабатывать хемоаттрактант, хотя
и с постепенно понижающейся эффективностью, но тем не менее и даль-
ше они сохраняют способность выстраивать структуры. В данном слу-
чае это означает, что область интегумента, в пределах которого действует
механизм, длиннее и, особенно в области туловища, шире. Математиче-
ская модель подразумевает, что тип структур, возникающих, когда длинная
и тонкая область после закладки главных полос становится немного ши-
ре, состоит из менее различимых «теневых полос», расположенных меж-
ду главными полосами: см. рисунки 4.1 и 4.7(b). Это согласуется с тем,
что мы знаем о влиянии масштаба и геометрии на структуру (глава 2).
Еще одно следствие увеличения времени формирования структур заклю-
чается в том, что поскольку структура закладывается с головы, ближе
к хвосту полосы становятся не столь резко различимыми. Этот признак
также часто наблюдается в эксперименте. Таким образом, механизм или
даже просто знание того, как структура формируется генераторами, мо-
гут представить объяснение более сложных деталей структурообразования
A. mississippiensis.
268
Глава 4
Как мы отмечали, похожие структуры могут возникать в любой из вы-
шеупомянутых моделей, так что выводы не зависят от того, какой механизм
в действительности имеет место, лишь бы он мог формировать структуры
относительно быстро. Поэтому реакционно-диффузионная и механохими-
ческая модели в равной мере могут играть роль этого механизма. При этом
механизмы отличаются тем, какие эксперименты они подсказывают. Меха-
низмы, которые напрямую включают в себя реальные биологические вели-
чины, такие как использованный здесь механизм либо механохимические
модели Мюррея-Остера, имеют дело непосредственно с клетками. Манипу-
лировать плотностью клеток (в данном случае это ключевой параметр) зна-
чительно проще, чем работать с неизвестными веществами в реакционно-
диффузионной теории. Как правило, проще опровергать теории, напрямую
включающие клетки и ткани, но, делая это, мы начинаем лучше пони-
мать процессы образования структур. Пример этому мы приведем далее,
когда будем обсуждать развитие хрящевых структур в конечности позво-
ночных.
Кратко излагая результаты экспериментов, мы показали, что темпера-
тура инкубации зародышей A. mississippiensis сильно влияет на количе-
ство полос на дорсальной стороне вылупившегося аллигатора, при этом
инкубация при 30° С приводит к меньшему числу полос, чем инкубация
при 33° С. Хотя мы использовали механизм структурообразования, осно-
ванный на идее о том, что клетки секретируют хемоаттрактант, с которым
реагируют, доказательство этого совершенно неубедительно. Все, что нам
требуется от механизма, это способность генерировать похожие структу-
ры при сходных ограничениях геометрии и размера. То время, когда дей-
ствует механизм закладки полос, наступает раньше, чем при 30° С. Хотя
стадия развития, на которой это происходит, также более ранняя при бо-
лее высокой температуре, время и стадия развития соотносятся таким об-
разом, что при 33° С механизм активирован в течение более длительного
времени, чем при 30° С, и, следовательно, закладывается больше полос.
Полосатая структура соотносится с полом единственно через температуру;
специфически структура не связана с полом. Все эти результаты, зареги-
стрированные нами, не зависят от конкретного механизма структурообра-
зования. Исследование в этом случае представляет собой еще один при-
мер, в котором моделирование подсказывает объяснение тому, почему у
самцов аллигатора наблюдается большее число полос, чем у самок. Вы-
шеописанные эксперименты были проведены с целью проверки модель-
ной гипотезы о том, что просто длина эмбриона, а не пол как таковой
ответственна за это различие. Теоретические предсказания были подтвер-
ждены.
4.3. ПОЛОСЫ И ТЕНЕВЫЕ ПОЛОСЫ НА КОЖЕ АЛЛИГАТОРА
269
Формирование полос на коже малька рыбы-ангела (Pomacanthus)
Еще один пример того, что может оказаться теневыми полосами — узор
на коже растущего малька рыбы-ангела (Pomacanthus), экземпляр которо-
го изображен на рисунке 4.8. Эта небольшая рыба изначально имеет три
полоски, но в процессе роста число полос увеличивается, при этом новые
возникают в промежутках между уже существующими: это последователь-
ный процесс, повторяющийся до тех пор, пока рыба не вырастет полно-
стью. Однако в отличие от теневых полос на коже аллигатора, в случае рыб
промежуточные полосы возникают сначала как тусклые и очень узкие по-
лоски, если бы происходило простое увеличение области в процессе роста
рыбы, полосы были бы того же размера. На это обратили внимание Кондо
и Асаи [Kondo & Asai, 1995]. Было предпринято несколько попыток подпра-
вить некоторые реакционно-диффузионные модели, однако объяснить осо-
бый характер наблюдаемого последовательного структурообразования так
и не удалось. Пэйнтер с соавт. [Painter et al., 1999] в своих элегантных экс-
периментах измерили скорости роста и пришли к выводу, что клетки всех
субэпидермальных тканей претерпевают митоз, включая пигментные клет-
ки. Они предложили модель, включающую в себя уравнение движения кле-
ток посредством диффузии и хемотаксиса, в котором хемотаксис модули-
руется морфогенами из независимой реакционно-диффузионной системы.
Они показали, что такой хемотаксис приводит к медленному формирова-
нию новых полос. Полученное в их модели последовательное образование
полос качественно повторяло процесс, наблюдаемый в случае рыбы-ангела.
Трудности со структурообразованием у рыб порождают задачи, отличные
от тех, что возникают в случае шкур животных или змей (см. ниже). Ара-
гон с соавт. [Aragon et al., 1998] исследовали влияние граничных условий,
роста области и сопряжения реакционно-диффузионных моделей на струк-
туры, которые могут быть образованы. Они сравнили свои результаты со
структурами пигментации у нескольких морских рыб.
В интересной статье Дентона и Роу [Denton & Rowe, 1998] выдвига-
ется гипотеза о том, как макрель (Scomber scombrus L.) использует полосы
на спине отнюдь не для маскировки (или для того, чтобы затеряться в тол-
пе), как обычно думают. Авторы утверждают, что полосы используются как
точная сигнальная информация о движении рыбы, передаваемая соседям
по стае. На каждой стороне дорсальной поверхности рыбы имеется тонкий
слой отражающих пластинок, покрывающих центральную часть светлых
и темных полос. Дентон и Роу (1998) показали, как эти отражающие пла-
стинки и распределение полос на теле могут значительно облегчить комму-
никацию. Когда рыба меняет свою ориентацию либо скорость относительно
270
Глава 4
Рис. 4.8. Типичный полосатый узор чешуи рыбы-ангела, Pomacanthus circulatis,
в возрасте 12 месяцев. Количество полос возрастает с 3 в возрасте 2 месяцев до 6
в 6 месяцев и 12 в 12 месяцев. (Фотографии из National Aquarium, Washington D.C.,
воспроизводятся с разрешения)
своих соседей, происходит изменение узора ярких пятен на дорсальной по-
верхности. Авторы убедительно доказали, что очень небольшие изменения
характера раскачивания, направления движения или угла наклона (крена,
тангажа или рысканья) немедленно приводят к резкой смене видимого узо-
ра, и предположили, что в этом и заключается главная роль такого располо-
жения полос. Широко известно, что стаи рыб координируют свое движение
с необыкновенной быстротой, и возможно, это один из способов осуществ-
ления такой координации.
4.4. Структурообразование при формировании зубов
аллигатора: предпосылки и актуальность проблемы
В первом томе мы привели несколько причин для изучения крокоди-
лов вообще, когда обсуждали их очень долгое существование на Земле.
В предыдущих параграфах этой главы мы видели, как изучение полос на
коже аллигатора позволило нам лучше понять биологию процесса. В слу-
чае зубов имеется множество причин (причем не только образовательного
характера) для изучения развития зубной системы A. mississippiensis.
Развитие зубных зачатков в челюсти аллигатора (в общем случае кро-
кодила) представляет собой еще один пример, в котором высокорегуляр-
ная пространственная структура образуется динамически. Клетки коорди-
4.4. СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЕ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ЗУБОВ АЛЛИГАТОРА 271
нируются для образования зубного зачатка, предшественника зуба, кото-
рый встраивается в точную пространственную и временную последователь-
ность зубных зачатков. Этот процесс происходит в динамически растущей
челюсти, и взаимодействие между ростом и структурообразованием играет
принципиальную роль в определении конечного промежутка между зачат-
ками и порядка их появления. Конечная структура зачатков зубов является
основой для формирования функциональной зубной системы.
Эволюция зубной системы не обходится без проблем. От врожденных
недостатков, таких как волчья пасть и заячья губа, страдают малыши по
всему миру. Такие дети могут испытывать трудности в принятии пищи,
дыхании и речи2. Даже сейчас известно совсем немного о деталях био-
логических событий, происходящих при черепно-лицевом развитии3, от-
части из-за сложности изучения эмбрионов млекопитающих in vivo. Хотя
аллигатор — рептилия, он имеет определенные признаки, подобные чертам
млекопитающих, в том, что касается зубов и челюстей, и это позволило
провести некоторые наблюдения определенных биологических процессов.
Возможность осуществить как неинвазивные, так и инвазивные исследова-
ния аллигатора A. mississippiensis in vivo позволяет нам подробно рассмот-
реть различные стадии эмбрионального развития, в котором формирова-
ние нёба и закладка зубов происходит одновременно в челюсти эмбриона.
Это делает возможным начало исследования биологических механизмов,
которые обуславливают протекание нормальных и ненормальных процес-
сов развития. Изучение структурообразования при формировании зубных
зачатков дополняет исследования нёба и представляют собой важную сто-
рону черепно-лицевого развития. Исследование развития зубной системы
и нёба у аллигаторов могло бы помочь пониманию процессов развития у че-
2 Заячью губу и волчью пасть умеют лечить (в некоторой степени) довольно давно. Эти
врожденные недостатки упоминаются Галеном (130-200 гг. н. э.), а такие врачи как Джеймс
Кук (1614-1688), дантист из Уорика, Англия, французский дантист ЛеМоньер в 1764 году
действительно разрабатывали хирургические методы лечения и исправления этих недостатков.
Порой они были ужасны. Иногда применялись специальные лигатуры, стягивающие челюсть,
для исправления волчьей пасти, в других случаях использовались особые пломбы, вроде тех,
что устанавливались на фальшивые зубы Джорджа Вашингтона.
3В 1920 году военное ведомство США опубликовало некоторые интересные статистиче-
ские данные в отчете «Дефекты развития у призывников» (Defects Found in Drafted Men).
В подробном отчете, помимо прочего, сообщалось количество призывников, страдающих вол-
чьей пастью и заячьей губой. Кроме того, в нем указывалась частота встречаемости каждого
недостатка от штата к штату. Что удивительно, частота дефекта в штатах Вермонт и Мэн, око-
ло 1.5 на 1 000 человек, примерно в 3 раза превышала средний по стране показатель и в пол-
тора раза — показатель третьего по частоте штата. Это пришлось на пик бушевавшего тогда
евгенического припадка, и апологеты евгеники пристально изучали этот отчет в надежде най-
ти подтверждение своим глупым идеям.
272
Глава 4
ловека или, по крайней мере, предложить пути предотвращения врожден-
ных аномалий и предсказать эффекты пренатального исправления волчьей
пасти [Ferguson, 1981с, 1994]. Учитывая преимущества эмбрионального за-
живления ран по сравнению с заживлением ран у взрослого (оба случая мы
будем обсуждать позже, в главах, посвященных заживлению ран), польза
этого может быть очень велика. В связи с вышеизложенным на базовом
уровне эти исследования можно легко упростить.
На рисунке 4.9 проиллюстрировано относительное сходство челюстей
аллигатора и человека (по сравнению с челюстями других млекопитаю-
щих). Существуют также и другие сходства и, конечно же, различия. У обо-
их видов имеется вторичное нёбо, один ряд зубов и сходная структура нёба,
однако люди являются бифиодонтами (два набора зубов в течение жизни)
и имеют три типа зубов, в то время как аллигаторы — полифиодонты (в те-
чение жизни несколько раз меняют зубы), с одним типом зубов, но разными
размерами.
Аллигатор
Рис. 4.9. Сравнение внешнего вида челюстей и зубов человека и 13-футового (че-
тырехметрового) аллигатора (из [Ferguson, 198Id])
4.5. БИОЛОГИЯ ЗАКЛАДКИ ЗУБОВ
273
Результаты экспериментальных исследований Вестергаарда и Фергю-
сона [Westergaard & Ferguson, 1986, 1987, 1990], посвященных закладке
и образованию пространственных структур в зачатках зубов, составляют
базу данных, из которой наблюдения и гипотезы, входящие в эту базу, могут
быть использованы в теоретической модельной схеме. В этой главе мы об-
ратимся к двум фундаментальным вопросам закладки и образования струк-
туры зубных зачатков. Первый — все тот же вечный вопрос — какой ме-
ханизм участвует в процессе формирования отдельного зачатка? Второй —
как определяется точное распределение этих зачатков зубов? Используя до-
ступные биологические данные, мы построим модельный механизм заклад-
ки зубных зачатков, в этом случае это реакционно-диффузионная систе-
ма, однако фундаментально отличающаяся от уже изученных нами систем.
В параграфе 4.8 мы приведем результаты многих численных экспериментов
и сравним их с экспериментальными данными. Затем мы используем мо-
дель, чтобы предсказать возможные исходы экспериментов, которые могут
подсказать идею дальнейших опытов. Определив работу возможных меха-
низмов, участвующих в закладке зубных зачатков, а также то, как на самом
деле она происходит, мы надеемся получить ключи к пониманию вышеупо-
мянутых врожденных черепно-лицевых недостатков у человека.
4.5. Биология закладки зубов
Зубы позвоночных могут отличаться по размеру и форме, но все же
проходят через одни и те же стадии в развитии. В челюсти позвоночного
имеется два первичных слоя клеток: эпителий, организованный в виде пла-
стов, и лежащая под ним мезенхима, состоящая из подвижных клеток, со-
единительной ткани и коллагена. На рисунке 4.10 схематично изображены
ранние события, происходящие при закладке этих тканей. Первый признак
развивающейся структуры зуба — зубной зачаток. Зачаток зуба вначале по-
является как плакода, то есть локальное утолщение эпителия полости рта.
В результате серии сложных эпителиально-мезенхимальных (дермальных)
взаимодействий, происходящих во время роста челюсти, эти сгустки эпи-
телиальных клеток внедряются в мезенхиму и вызывают локальную агре-
гацию клеток мезенхимы (папилла), формируя зачаток зуба. У некоторых
позвоночных ранние зачатки зубов дегенерируют в мезенхиме и рассасы-
ваются, у других даже первые зачатки развиваются в функционирующие
зубы. Последующие зачатки зубов формируются сходным способом и, как
в случае аллигатора, при этом соблюдается в высшей степени упорядо-
ченная пространственная и временная последовательность, после чего про-
должается формирование зубной системы. Похожие процессы имеют место
274
Глава 4
при закладке пера (см. главу 6). Здесь нас будет интересовать формирование
плакод, см. рисунок 4.10(f).
эпителий зубной валик
мезенхима
Рис. 4.10. Схематическое представление ранних событий при закладке зубов,
(а) Структура слоя клеток перед закладкой зачатка зуба. (Ь) Агрегация эпители-
ального слоя отмечает положение зачатка, (с) Инвагинация в мезенхиму, (d) Зубной
сосочек (папилла) в мезенхиме, (е) Дифференцировка клеток, формирующих ден-
тин и эмаль (из [Kulesa, 1995])
Это поднимает вопрос о взаимодействии тканей и его моделиро-
вании, который мы обсудим в шестой главе. Такие модели напрямую
относятся к формированию зубов и всегда сложны, поскольку генера-
торы структур в каждой ткани сопряжены, и такая сопряженная си-
стема должна рассматриваться как целое. Что касается эпидермально-
дермальных/мезенхимальных взаимодействий и возникновения плакод
и папилл (см. рисунок 4.10), Крайваген [Cruywagen, 1992] и Крайваген
и Мюррей [Cruywagen & Murray, 1992] представили модель взаимодей-
ствия тканей и различные упрощенные модели полной системы, а также
выполнили соответствующий анализ; кроме того, Крайваген (1992) дал ис-
черпывающий обзор проблемы взаимодействия тканей. Для исследования
4.5. БИОЛОГИЯ ЗАКЛАДКИ ЗУБОВ
275
формирования зубов, проходящего через стадию паппиллы, требуется до-
статочно изощренная модель взаимодействия тканей, поскольку она должна
включать в себя два сложных механизма структурообразования, взаимодей-
ствующих между собой.
Поскольку и закладка зубов, и формирование нёба — эмбриональные
процессы, экспериментальное изучение их подробностей затруднено ввиду
невозможности наблюдений in vivo. Чтобы понять механизмы, участвую-
щие в обоих этих процессах, необходимо предпринять подробное исследо-
вание этих стадий развития. С экспериментальной точки зрения для это-
го требуется возможность наблюдать за эмбрионом в процессе инкубации,
а также хирургически вмешиваться в этот процесс, — все это доступно,
когда эмбриогенез проходит в яйце, находящемся снаружи. Как мы упо-
минали, экспериментатор может проводить хирургическое вмешательство
и подробное наблюдение в течение всего периода инкубации в случае ал-
лигатора (вырезая отверстия в оболочке яйца и мембране).
Эти обстоятельства были использованы при эмбриологическом иссле-
довании репродуктивной биологии крокодилов [Ferguson, 198Id], структу-
ры и состава оболочки яйца и мембран эмбриона [Ferguson, 1981а], меха-
низмов формирования полос, обсуждаемых выше и, что более важно в слу-
чае закладки зубов, при изучении черепно-лицевого развития: формирова-
ние нёба и зубов [Ferguson, 198lc,d, 1988]. Как отмечалось выше, крокоди-
лы обладают множеством морфологических признаков, не характерных для
рептилий в целом, что делает их удобной моделью для сравнения с разви-
тием человеческой зубной системы. Среди крокодилов аллигаторы имеют
наиболее сходное с млекопитающими строение лицевой части черепа и вто-
ричного нёба [Ferguson, 198lb,с, d].
Пространственная и временная последовательность появления за-
чатков зубов
Вестергаард и Фергюсон [Westergaard & Ferguson, 1986, 1987, 1990]
экспериментально исследовали точную пространственную и временную
последовательность возникновения зубных зачатков у аллигатора A. mis-
sissippiensis в процессе эмбрионального развития. Первый зачаток зуба, на-
зываемый зубным детерминантом, формируется в передней части нижней
челюсти, однако это не самый передний зуб. Зубы закладываются, начиная
от детерминанта, по направлению как к переднему, так и к заднему краю
челюсти. Промежуточные зачатки формируются там, где есть свободное
пространство, при этом ближе к более зрелому соседу. Точное располо-
жение и порядок возникновения схематически показаны на рисунке 4.11,
у реального эмбриона аллигатора — на рисунке 4.13(a) и у взрослого жи-
вотного — на рисунке 4.18.
ив
Глава 4
Рис. 4.11. Порядок и время появления первых семи зубов в нижней челюсти
A. mississippiensis. (Заимствовано из [Westergaard & Ferguson, 1986].) Челюсть имеет
размер около 0.6 мм в момент формирования первого зуба и примерно 3.8 мм при
формировании четвертого
Главный вывод из экспериментальных исследований Вестергаарда
и Фергюсона (1986, 1987, i 990) заключается в том, что закладка зачат-
ков зубов напрямую соотносится с ростом челюсти и сама по себе требует
моделирования динамического структурообразования в растущей области.
По Вестергаарду и Фергюсону (1986), ранние зачатки зубов формиру-
ются по направлению к переднему и заднему краям челюсти, а промежуточ-
ные закладываются в пространстве между более ранними зачатками. Суще-
ствование такой связи между количеством ранних зачатков зубов и ростом
челюсти заставило Кулеса и его коллег [Kulesa, 1995; Kulesa et al., 1993,
1996a,b; Kulesa & Murray, 1995; Murray & Kulesa, 1996] исследовать это
соотношение. Если мы посчитаем количество зубов, формирующихся за
один день развития, мы обнаружим очевидное экспоненциальное соотно-
шение, характерное для ранних стадий развития (рисунок 4.12(a)), а уве-
личение числа зубных зачатков во время всего периода созревания имеет
характер распределения Гомпертца (рисунок 4.12(b)). Такой переход от экс-
поненциального роста к росту по Гомпертцу характерен для размножения
клеток и был промоделирован и объяснен Мюрреем и Френзеном [Murray
& Frenzen, 1986]. Из этого экспериментального доказательства следует, что
сначала в рассматриваемый нами период челюсть должна расти экспонен-
4.5. БИОЛОГИЯ ЗАКЛАДКИ ЗУБОВ
277
циально, с постоянной скоростью. Мы учтем это при формулировке мате-
матической модели в следующем параграфе.
На ранних стадиях закладки зубных зачатков в квадранте челюсти,
первые семь зачатков формируются в знакопеременной последовательно-
сти. Однако восьмой зачаток начинает незнакопеременную последователь-
ность, вновь переходящую в знакопеременную с одиннадцатого зачатка.
Формирование последующих зачатков усложнено рассасыванием прежних:
зуб 9а формируется на месте первого зачатка. Пространственная после-
довательность первых нескольких зачатков зубов, показанная на рисун-
ках 4.12 и 4.13, представляет собой одну из главных загадок при моделиро-
вании. В течение всего 65-70-дневного периода инкубации приблизительно
19 ранних зачатков зубов (рассасываемая группа) исчезают, так и не став
функциональными. Семь зубов (переходная группа) функционируют в те-
чение короткого периода (менее двух недель), а иногда рассасываются до
того, как станут выполнять свою функцию. Функциональная группа, со-
ставленная из 36 зубов, закладывается в течение эмбрионального развития
и функционирует в течение более долгого периода. Из экспериментальных
данных [Westgaard & Ferguson, 1987] для нижней челюсти следует, что по-
сле закладки семнадцатого зачатка многие плакоды формируются в области
участков, где ранее находились рассосавшиеся зачатки. Судя по всему, рост
челюсти замедляется и становится не столь принципиальным при заклад-
ке новых зачатков. Таким образом, роль ранних зачатков, похоже, состоит
в расстановке маркеров для закладки будущих зубов.
Начальная локальная конденсация клеток, обозначающих зубную пла-
коду, возникает в эпителии, однако точный сигнальный механизм инициа-
ции этого процесса неизвестен. В исследованиях сигнализации в процессе
закладки зубов внимание обращается прежде всего на локальное присут-
ствие эпидермальных факторов роста и их рецепторов [Thesleff & Partanen,
1987; Partanen et al., 1985; Kronmiller et al., 1995], взаимодействие тка-
ней [Mina & Kollar, 1987] и локальную экспрессию гомеобоксных генов
[Mackenzie et al., 1991, 1992]. В работе на мышах Теслефф и Партанен
[Thesleff & Partanen, 1987] показали, что фактор роста эпидермиса вызыва-
ет пролиферацию дентального эпителия. Кронмиллер с соавт. [Kronmiller
et al., 1991] продемонстрировал необходимость присутствия этого фактора
роста в процессе закладки зубов, показав, что закладка не происходит, если
фактор роста эпидермиса химически блокирован.
Недавние экспериментальные исследования были направлены на по-
иск молекулярных механизмов, участвующих в закладке и формировании
зачатков зубов; см. краткий обзор у Фергюсона [Ferguson, 1994]. Присут-
ствие определенных гомеобоксных генов, а именно Msxl и Msx2, было объ-
278
Глава 4
(b)
Рис. 4.12. A. mississippiensis. (а) Временная последовательность первых семи за-
чатков зубов в верхней (*) и нижней (о) челюстях (заимствовано из [Westergaard
& Ferguson, 1986, 1990]). Данные были аппроксимированы экспоненциальной кри-
вой: N(t) = TVoexp(rt). Нижняя челюсть (пунктирная кривая): No = 0.0066, г =
= 0.3077/день. Верхняя челюсть (сплошная линия): No = 0.0047, г = 0.3442/день.
(Ь) Количество зачатков зубов А^(^) как функция от времени t (дни) для верхней (4-)
и нижней (о) челюстей (заимствовано из [Westergaard & Ferguson, 1986, 1987,
1990]). Каждый набор данных был аппроксимирован кривой Гомпертца: 7V(Z)
= № ехр[—TV2 ехр(—rf)]. Нижняя челюсть (пунктирная линия): М = 71.8, №
= 8.9, г = 0.068/день. Верхняя челюсть (сплошная линия): М = 69.6, № = 12.0,
г = 0.082/день (из [Kulesa & Murray 1995])
II II
4.5. БИОЛОГИЯ ЗАКЛАДКИ ЗУБОВ
279
(а)
(Ь)
Рис. 4.13. (а) Нижняя правая получелюсть A. mississippiensis на двадцать шестой
день, показаны зачатки зубов. На врезке показано, как выглядит зубной зачаток
(наиболее выступающий) в это время. (Ь) Верхняя и нижняя челюсти молодого (А)
и старого (В) взрослых аллигаторов. Числа показывают положения зубов и их по-
рядок. У (А) зубной аппарат представлен теми же 20 функциональными зубами,
что и при вылуплении: длина планки (А) = 5 мм, длина планки (В) = 20 мм. (Из
[Westergaard & Ferguson, 1990]. Фотографии любезно предоставлены профессором
М. W. J. Ferguson)
280
Глава 4
яснено их локальной экспрессией в области формирования зуба [Mackenzie
et al., 1991, 1992], и эта экспрессия является результатом эпителиально-
мезенхимальных взаимодействий [Jowett et al., 1993; Vainio et al., 1993].
Полное формирование зубной системы представляет собой серию процес-
сов, координируемых сигнализацией и физическим взаимодействием тка-
ней. Исчерпывающий критический обзор различных моделей, гипотез и на-
ходок, начиная с 1984 года, дал Кулеса [Kulesa, 1995].
4.6. Моделирование закладки зачатков зубов:
предпосылки
Ранние эмбриологические исследования развития зубной системы реп-
тилий [Rose, 1894; Woerdeman, 1919, 1921] создали основу описательных
моделей образования зубов, которые, как правило, попадают либо в разряд
моделей, опирающихся на образование предструктуры, либо в разряд ди-
намических моделей. Первые, довольно подробно обсуждавшиеся во вто-
рой главе, используют понятие морфогена и основываются на концепции
позиционной информации [Wolpert, 1969]. Вкратце напомним, что реакция
и диффузия морфогена по ткани создает гетерогенный «ландшафт» концен-
трации морфогена, с которым клетки реагируют и соответственно этому
дифференцируются. Модель предструктуры предполагает, что в процессе
закладки зубов зачатки формируются, когда клетки реагируют на разницу
в концентрации морфогена, и, таким образом, задача состоит в определении
механизма, порождающего соответствующую пространственную структуру
в распределении концентрации морфогена. Обычно модели морфогенной
предструктуры не являются динамическими в том смысле, что с момента
завершения закладки структура не может быть изменена динамическими
факторами системы, такими, например, как увеличение размеров области.
Исследования Вёрдемана [Woerdeman, 1919, 1921] посвящены репти-
лиям Gongylus ocellatus и Crocodylus porosus, и его данные показывают,
что первый сформированный зачаток является самым передним в челюсти.
Все последующие зачатки формируются вдоль челюсти. Используя эти дан-
ные, Эдмунд [Edmund, 1960a,b] предположил, что процесс закладки зубов
имеет характер волнообразного стимула, проходящего по челюсти спереди
назад. Когда волна достигает точки закладки зуба, определенной в пред-
структуре, то в этой точке развивается плакода. Импульс исходит от хи-
мического передатчика на переднем крае челюсти. При каждом прохож-
дении этого гипотетического инициирующего импульса формируется один
ряд зубов. Эти серии волн, получившие название «Zahnreihe» (от немецко-
го «Zahn», что означает зуб, и «reihe» — ряд), Эдмунд (1960а,Ь) заимство-
4.6. Моделирование закладки зачатков зубов: предпосылки 281
вал из работы Вёрдемана (1919), первым описавшего это явление. «Тео-
рия» Zahnreihe признавалась большинством исследователей до тех пор, по-
ка Осборн [Osborn, 1970, 1971] не показал, во-первых, что нет известной
структуры закладки зубов у эмбрионов, согласующейся с этой теорией, и,
во-вторых, что Эдмунд (1960) на самом деле преобразовал данные Вёрде-
мана (1921), чтобы они согласовались с его теориями. Хотя было показа-
но, что Zahnreine-теория несовместима с экспериментальными фактами, до
сих пор широко распространено мнение, что химический волнообразный
импульс стимулирует закладку зачатков зубов.
В отличие от традиционных моделей предструктуры, динамические
модели описывают развитие структуры как самоорганизацию, то есть дина-
мический процесс, имеющий место только при динамическом росте систе-
мы и принципиально зависящий лишь от него. Параграфом выше мы по-
казали, что рост играет принципиальную роль при формировании теневых
полос на коже аллигатора. Зачатки зубов могут закладываться в соответ-
ствии с градиентами морфогена, но только посредством механизма струк-
турообразования, принимающим во внимание рост системы. Концепция ди-
намического структурообразования привела к формулировке двух моделей:
клоновая модель [Osborn, 1978] и механохимическая модель [Sneyd et al.,
1993].
Осборн [Osborn, 1978] первым попытался внедрить динамику роста
челюсти в описательную модель закладки зубов. Его клоновая модель по-
стулировала, что закладка зачатков зубов начинается с одной или несколь-
ких клеток-клонов нервного гребня, расположенных в мезенхиме, непо-
средственно под эпителием. Структура зачатков зубов формируется в ре-
зультате динамического роста клона. В этой модели отдельный клон имеет
границы, называемые зонами роста, которые могут расширяться в обе сто-
роны, как к переднему, так и к заднему краям челюсти. При увеличении
размеров клона из-за того, что клетки постоянно делятся, устанавливается
градиент возраста клеток. На краях клона, образованных последователь-
ными генерациями клеток, становится доступным незанятое пространство.
Новые зачатки закладываются, когда в пределах клона имеется достаточ-
но зрелой ткани и пространства. Основываясь на том наблюдении [Osborn,
1971], что зачатки зубов чаще формируются ближе к более зрелому из двух
соседей, Осборн (1978) пре/цюложил, что каждый новый зачаток генериру-
ет зону, в которой подавляется закладка следующего зачатка. В этой модели
общее число зачатков, сформированных в челюсти, зависит от размера, до
которого дорастает клон, и от величины ингибиторной зоны.
Механохимическая модель Снейда [Sneyd et al., 1993] описывает, как
механические движения клеток и соответствующих тканей могло бы созда-
вать структуру и форму зачатка зуба. Модель включает в себя как механо-
282
Глава 4
химический, так и реакционно-диффузионный механизмы. Закладка зубно-
го детерминанта (первый зачаток зуба) описывается как процесс, контро-
лируемый ростом челюсти, возрастной структурой эпителиальных клеток
в развивающейся челюсти и зависящей от возраста выработкой молекул
клеточной адгезии, или САМ4 (см., например, [Chuong & Edelman, 1985;
Obrink, 1986] в зубном эпителии. Согласно их численным экспериментам,
закладка зубного детерминанта происходит в правильной позиции только
в случае, если концентрация САМ быстро возрастает в ближайшем окру-
жении формирующейся плакоды и непосредственно перед ее развитием.
Таким образом, если только выработка САМ на переднем крае челюсти
не будет увеличиваться гораздо быстрее, чем растет челюсть, возникнет
неправильная структура. Главный вывод, следующий из численных экспе-
риментов, подчеркивает, как опасно прямо переносить результаты модели
с фиксированной области на структурообразование в увеличивающихся об-
ластях.
Все эти теории сталкиваются с серьезными трудностями. Серии
подробных исследований, посвященных эмбриональному развитию зуб-
ной системы нижней и верхней челюсти A. mississippiensis [Wester-
gaard& Ferguson, 1986, 1987, 1990], дают точные сведения о закладке зу-
бов с 1 по 75 день. Были выявлены определяющие последовательности
закладки и замещения, а также развитие отдельных зубов на протяжении
65-дневного инкубационного периода. Эти экспериментальные работы бы-
ли первыми достаточно подробными исследованиями, позволившими вы-
яснить с высокой точностью детали структурообразования при закладке
зубов и выделить как качественные, так и количественные несоответствия
во всех вышеописанных моделях. С точки зрения моделирования основные
результаты говорят о том, что закладка зубов тесно связана: (1) с ростом
челюсти, (2) с расстоянием между уже существующими зубами и (3) с раз-
мером и зрелостью последних.
Экспериментальные результаты подтверждают несостоятельность
Zahnreihe-теории, а также заставляют отвергнуть [Westergaard & Ferguson,
1986] клоновую модель [Osborn, 1978] на том основании, что новые зубы
развиваются не в той последовательности, которая предсказывается в моде-
ли клонов. Осборн [Osborn, 1993] предположил, что зубы в пределах квад-
ранта челюсти зародыша аллигатора могут развиваться из многих клонов,
однако начальное положение и динамика роста каждого клона не определе-
ны. Механохимическая модель [Sneyd et al., 1993], хотя и помещает зубной
детерминант в правильное (с оговорками) положение, полезна в основном
при демонстрации необходимости учета роста челюсти. Кроме того, их мо-
4От англ. Cell Adhesion Molecule. — Прим, перев.
4.7. Модельный механизм структурообразования
283
дель ничего не говорит о последовательности закладки остальных зачат-
ков. Вестергаард и Фергюсон (1986, 1987, 1990) ясно показали, что зачатки
зубов не закладываются одновременно, но динамически развиваются при
росте челюсти зародыша. Несомненно, каков бы ни был механизм форми-
рования структур в процессе закладки зубов, он должен по крайней мере
быть способен воспроизвести пространственную и временную последова-
тельность первых нескольких зачатков зубов аллигатора, известную из экс-
периментальных данных. Это представляет собой нетривиальную задачу
для моделирования. Основываясь на биологических фактах, в следующих
четырех параграфах мы построим и проанализируем динамический модель-
ный механизм закладки и определения пространственного расположения
зачатков зубов, учитывающий рост челюсти и удовлетворяющий условию
последовательного появления зачатков у A. mississippiensis.
4.7. Модельный механизм структурообразования при
закладке зубов аллигатора
Развитие эмбриональной зубной системы у аллигатора подсказывает
модельную систему, которая могла бы помочь в изучении многих аспек-
тов формирования зубов. Как мы говорили, здесь мы сфокусируемся ис-
ключительно на процессе закладки зубных зачатков. При построении ма-
тематической модели, описывающей закладку и пространственное распре-
деление зачатков зубов, мы будем опираться на известные биологические
факты. На начальном этапе наша цель — воспроизвести наблюдаемую про-
странственную структуру первых семи зубных зачатков в челюсти Alligator
mississippiensis; семи, поскольку после их закладки зубы начинают рассасы-
ваться (однако, как мы описывали выше, это происходит по определенным
правилам).
Мы начнем с дискуссии о том, каким образом биологические сведения
позволяют нам сделать некоторые количественные предположения, явля-
ющиеся частью нашей модели. Плодотворные экспериментальные работы
Вестергаарда и Фергюсона [Westergaard & Ferguson, 1986, 1987, 1990] со-
здали основу для построения модельного механизма. Недавние биологиче-
ские работы и экспериментальные исследования на мышах дополняют их
выводы. Хотя некоторые экспериментальные результаты еще не подтвер-
ждены на аллигаторах, в этих случаях мы имеем основание предполагать
сходные характеристики. Мы постараемся учесть, по возможности, столько
биологических сведений, сколько известно на данный момент.
Для модельного механизма принципиальное значение имеет учет фи-
зического роста челюсти. Закладка первых семи зачатков зубов происходит
284
Глава 4
в течение первой трети инкубационного периода зародыша аллигатора. Как
отмечалось, количество зачатков зубов, похоже, подчиняется экспоненци-
альному (рисунок 4.12(a)) соотношению для первых нескольких зачатков
и распределению Гомпертца (рисунок 4.12(b)) — для полного набора зачат-
ков в течение инкубации.
Для начала нам необходимо количественно охарактеризовать рост че-
люсти и затем ввести его в модельную систему уравнений. После этого
мы опишем, как эти основанные на химических превращениях модель-
ные уравнения могут отражать физические процессы, посредством кото-
рых в биологических механизмах закладывается зачаток зуба и последую-
щее формирование зубных зачатков. Поскольку из предыдущих глав у нас
есть значительный опыт анализа таких систем, основанных на химических
реакциях, а именно реакционно-диффузионных систем, мы лишь кратко
опишем, каким образом в системе формируются неоднородные простран-
ственные структуры, которые, как мы предполагаем, порождают в эпителии
агрегации клеток (плакоды), отмечающие места закладки зубов.
Модельные предположения
Хотя мы принимаем некоторые биологические предположения, цель
модели — охватить существенные компоненты биологического механиз-
ма и столько биологических сведений, сколько возможно. Как упомина-
ется в экспериментальной работе Вестергаарда и Фергюсона [Westergaard
& Ferguson, 1986], сравнение последовательностей закладки и положений
на правой и левой сторонах челюсти как у одного и того же, так и у раз-
ных представителей A. mississippiensis показывает отсутствие значитель-
ных различий. Таким образом, мы предполагаем наличие симметрии в про-
цессах закладки относительно правой и левой сторон челюсти. Та область
челюсти, где формируются зачатки, имеет очень малую ширину в сравне-
нии с длиной, как видно из рисунка 4.13(a), так что мы предполагаем, что
зачатки зубов формируются вдоль одномерного ряда. Мы провели линию
от заднего края челюсти к переднему (рисунок 4.14). Эта задне-передняя
одномерная ось еще более упрощается на основе экспериментальных ре-
зультатов [Westergaard &EFerguson, 1986, 1987, 1990], из которых следует,
что точки закладки зубов практически не смещаются вбок относительно
воображаемой линии, проведенной по эпителию от заднего края челюсти
к переднему.
С биологической точки зрения не известно, какой сигнал запускает за-
кладку зубов. Считается, что это контролируется клетками нервного гребня
в мезенхиме, которые каким-то образом дают клеткам эпителия сигнал при-
ступить к агрегации.
4.7. Модельный механизм структурообразования
285
Рис. 4.14. Аппроксимация передне-задней оси челюсти, вдоль которой форсируются
зубные зачатки, одномерной линией
Агрегации клеток в эпителии отмечают места закладки зубных зачат-
ков. Поскольку сигнал к началу закладки также не известен, мы предпо-
лагаем, что существует источник некоторого вещества на заднем конце че-
люсти, запускающего закладку. Каким образом включается этот источник,
мы не уточняем, что согласуется с тем, что мы знаем из биологии. Роль
источника вещества быстро сходит на нет после того, как сформировался
первый зачаток.
Экспериментальная идентификация некоторых компонентов, участву-
ющих в закладке и формировании, выявила эпидермальный фактор роста,
костный морфогенетический белок (КМБ-4), а также продукты определен-
ных гомеобоксных генов (Msxl и Msx2). Это предполагает химический ме-
ханизм закладки зачатков, в котором определенные концентрации веществ
стимулируют образование плакод на определенных участках эпителия. Та-
ким образом, мы рассматриваем реакционно-диффузионную систему, об-
ладающую, однако, некоторыми чертами, сильно отличающими ее от рас-
смотренных в предыдущих главах.
Уравнения модели
Теперь наша цель заключается в том, чтобы показать, что предложен-
ный класс механизмов закладки зачатков зубов, который мы конструируем,
следуя работам Kulesa (1995), Kulesa & Murray (1995), Murray & Kulesa
(1996) и Kulesa et al. (1996a,b), достаточен, чтобы объяснить структуру
в расположении гнезд зуба у A. mississippiensis. Чтобы построить динамиче-
скую структурообразующую систему, мы должны учесть физический рост
челюсти в системе, способной формировать структуры. Чтобы это осуще-
ствить, мы совмещаем свойства статического механизма структурообразо-
286
Глава 4
вания, опосредованного контрольным веществом, с физическим ростом че-
люсти. Результат будет представлять собой динамический механизм струк-
турообразования.
Экспериментальное доказательство требует, чтобы структура появля-
лась динамически как следствие роста челюсти, а не как результат ре-
ализации предструктуры точек закладки зубов, и, таким образом, рост
челюсти является принципиально важным элементом механизма. Из экс-
периментального доказательства экспоненциального роста челюсти (рису-
нок 4.12(a)) мы заключаем, что длина челюсти, L = L(t), удлиняется с по-
стоянной скоростью деформации, г, согласно
= rL Щ) = Loert, (4.1)
at
где при используемом нами способе приведения к безразмерному виду
Lq = 1. Экспериментальные данные позволяют нам получить хорошие
оценки для параметров. В сущности, рост области снижает концентрации
веществ.
Рассмотрим скалярное реакционно-диффузионное уравнение
ct = Dc^ + 7/(с) (4.2)
на растущей области, где D — коэффициент диффузии и 7 — масштабный
параметр являются константами, а /(с) представляет собой реакционный
член, зависящий от концентрации с. Пусть
s = количество реагента, приходящееся на отрезок длиной I => с = s/l.
Тогда в интервал времени
(t,t + At), 1^1 + Ы, S. +д!.
' I 1 + А1
что подразумевает, что изменение концентрации
s + As s s + lf(c)&t s
Ac = -----г = —;----гт------г = 7/(с)Д£ - rcAt,
/ + А/ I l + rl&t I 7
и это приводит к тому, что
г Дс И \
lim —— = 7/(с) — гс.
At—>0 At ,J v 7
4.7. Модельный механизм структурообразования
287
Следовательно, (4.2) принимает вид
ct = Dc^ + yf(c) - rc.
(4-3)
Здесь — rc есть член, описывающий разбавление.
Область растет экспоненциально. Простейший способ облегчить чис-
ленные эксперименты — переопределить переменные таким образом, чтобы
получить аналогичные уравнения на неподвижной области. Мы принима-
ем, что
х = &~rt => Ct = De~2rtcxx + 7/(с) - rc,
хе[х, L], L фиксировано.
Реакционно-диффузионное уравнение (4.3) на растущей области становит-
ся неавтономным реакционно-диффузионным уравнением на фиксирован-
ной области с коэффициентом диффузии, экспоненциально уменьшающим-
ся со временем.
Для химического механизма структурообразования мы примем в каче-
стве примера базовую безразмерную реакционно-диффузионную систему,
а именно систему (2.32) из второй главы, довольно подробно исследован-
ную нами в параграфах 2.4 и 2.5. Модифицируем ее, руководствуясь выше-
приведенным обсуждением биологии процесса, дополнив ее уравнением
для вещества с, контролирующего субстрат и путем простого ингибирова-
ния:
ди
dt
ди
dt
дс
dt
г, 2 1 92и
= y[hc-u + u и\ + —
Г, 2 "1 j
= ^[b~Uv] +d-^
х . д2с
= -6с+рд^
(4-5)
Здесь u(x, t) и v(x,t) представляют собой соответственно концентрации
субстрата и активатора. 7, как обычно, есть масштабный параметр (см. гла-
ву 3), Ъ и h — постоянные, 5 характеризует кинетику распада с первого
порядка, d, как обычно, — отношение коэффициентов диффузии активатора
и субстрата и р — отношение коэффициентов диффузии с и субстрата и.
Мы предполагаем, что источник и контролируется веществом с, инги-
битором, связанным с фактором роста эпидермиса, EGF. То есть мы при-
нимаем существование ингибирующего вещества, концентрация которого
понижается, когда повышается концентрация EGF, и наоборот. Ингибитор
вырабатывается в источнике на заднем конце челюсти.
288
Глава 4
Если мы теперь совершим трансформацию масштаба в (4.3) и обез-
размеривание с тем, чтобы область имела единичную длину, полученные
безразмерные уравнения для субстрата, и, активатора, v9 и ингибитора, с,
имеют вид (для области 0 < х < 1):
-^7 = 7 [he - и 4- u2v] -ru+ (e-2rt) (4.6)
dt L J дх2
= 7 [ь - U2v] - rv + d (e-2rt) -^4, (4-7)
Ot uX
dc c / _2rn d2c , _
_=_&_„ + p(e )—. (4.8)
Каждое уравнение (4.6)—(4.8) содержит член, описывающий разбавление
из-за роста челюсти, и зависящий от времени коэффициент диффузии, воз-
никающий из-за трансформаций координат, приводящей к фиксированной
области. Эти уравнения управляют переменными на растущей челюсти;
они были подробно изучены Кулеса [Kulesa, 1995]. Соответствующие гра-
ничные условия имеют вид
ux(0, t) = ux(l, t) = 0 = vx(0, t} = vx(l, t), (4.9)
cx(l,t) =0, c(O,t) = c0(t), (4.10)
где co(£) — возрастающая функция, соответствующая выработке вещества
на заднем конце челюсти, как описано выше. Условие (4.9) подразумевает
нулевой поток и и v на любом конце области, в то время как для с ставится
условие нулевого потока только на переднем крае (4.10). Вспомним, что
в приведении к единице участвовала только половина челюсти, это означа-
ет, что на переднем конце существует условие симметрии, что дает условие
при х = 1 в (4.10).
Из главы 2, в частности, из параграфов 2.4 и 2.5, следует, что для
интервала значений параметров и размера области, превышающего некото-
рое минимальное значение, реакционно-диффузионная система, задаваемая
первыми двумя уравнениями из (4.5) с постоянным с, способна порождать
стационарные пространственные структуры в распределении и и v. При
изменении одного или нескольких параметров в этих уравнениях система
может выбрать устойчивое неоднородное состояние либо конкретную регу-
лярную пространственную структуру. Когда ингибитор, с, в первом из (4.6)
превышает пороговое значение, формирование структур в распределении и
и v подавлено. Для с, не достигающего этого порога, механизм структу-
рообразования активирован посредством диффузионной неустойчивости,
4.7. Модельный механизм структурообразования
289
и формируется пространственная структура в распределении и и v, если
та часть области, где значение с ниже порогового, достаточно велика. Вза-
имодействие между параметрами и размером области важно для опреде-
ления конкретной структуры, причем определенные участки параметриче-
ского пространства порождают определенные структуры; см. рисунок 4.21,
на котором приведено параметрическое пространство непосредственно для
той горбатой структуры, которая нас интересует. Там анализ проводился
при постоянном значении параметра he (эквивалентного используемому
там а) и при фиксированном размере области. В ситуации, рассматрива-
емой нами здесь, размер области изменяется, и с варьирует в пространстве
и во времени. При этих условиях не так просто выполнить аналогичный
анализ. Однако, как мы покажем ниже, можно интуитивно почувствовать,
что будет происходить в такой системе.
Представление о том, что зачаток зуба становится источником инги-
битора c(x,t), находит непосредственное подтверждение в биологии. Экс-
периментальные исследования [Westergaard & Ferguson, 1986, 1987, 1990;
Osborn, 1971] позволяют нам постулировать существование зоны вокруг
вновь сформированного зуба, в которой ингибируется формирование сле-
дующего зачатка зуба. Вестергаард и Фергюсон (1986) заметили, что если
новый зачаток зуба формируется между двумя уже существующими, то он,
скорее, возникнет ближе к более зрелому соседствующему зачатку. Мате-
матически мы можем охарактеризовать эту ингибиторную зону, позволяя
каждому новому зачатку становиться источником некоторого фактора ро-
ста, ингибирующего формирование зачатков в области недавно появивше-
гося зачатка. Теперь определим область формирования нового зуба, в кото-
рой субстрат, u(x,t), переходит порог на участке области 0 < х < 1. Это
запускает новый источник, сг, вещества с в сайте формирования нового зу-
ба, что имитирует зону ингибирования. Концентрация ингибитора в этом
источнике роста зуба моделируется согласно логистическому росту:
(4.П)
где константы fci, А; 2 > 0, c(zj, t) = Ci(t) при t ti, где индекс i относится
к г-му зубу.
Математически эти источники ингибитора могут быть описаны дельта-
функциями как времени, ибо источник «срабатывает» в момент, когда и пе-
реходит порог, так и пространства, поскольку источник «действует» в той
точке, где и превысило пороговое значение. Мы определяем «включение»
источника как появление ингибитора с в точке формирования зуба соглас-
но (4.11). Эти дополнительные источники могут быть учтены в правой
dtCi-k1Ci(l кг\
290
Глава 4
части уравнения (4,8) в виде
<5(# Xi)H(u — ^threshold)— ^г)? = ^“Й Зуб, (4.12)
2=1
где 6(х — Xi) — обычная дельта-функция Дирака, а Н(и — ^threshold) есть
ступенчатая функция. Они определяются как
Г°° ( 1, если и > 0,
6(х) = 0, если х / 0, где / 5(х) dx = 1, Н(и) = < л
J-оо (0, если и < О,
(4.13)
однако с тем условием, что Н(и — uth) = 1 на любом этапе, то есть Н про-
должает равняться единице, даже если и становится ниже Это обес-
печивает функционирование источника после запуска. Функция F(t) есть
правая часть уравнения (4.11).
Как работает механизм
Чтобы получить интуитивное представление о том, как работает ме-
ханизм образования структур (4.6)-(4.8), давайте для начала рассмотрим
базовую систему (4.5), при этом будем полагать с = а, то есть постоянным,
и длину области примем равной 1 - Lc, где Lc будет определено ниже:
ди
~dt
dv
dt
г 7 ди
Г, 2 1 J
= 7 [Ь - и v] +
(4-14)
Из параграфа 2.4 мы знаем, что если параметры 7, b, d и ha принадлежат
соответствующей области в параметрическом пространстве, то существует
минимальная длина волны, ниже которой невозможно образование струк-
тур, и выше которой мода образующейся структуры зависит от длины об-
ласти (а также, разумеется, от других параметров). Мы также видели, что
существуют участки параметрического пространства (с размерностью, рав-
ной числу параметров), в которых структуры не формируются. Это в точ-
ности соответствует ситуации с рассматриваемой нами системой, за исклю-
чением того, что мы не можем определить эти участки аналитически, как
мы это делали в главе 2. Примеры двумерных сечений реального парамет-
рического пространства воспроизведены ниже, на рисунке 4.21.
Рассмотрим теперь рисунок 4.15(a), на котором схематически показано
гипотетическое пространство параметров, построенное для некоторых двух
4.7. Модельный механизм структурообразования
291
комбинация
параметров
область пространственных
комбинация параметров
(а)
(Ъ)
Рис. 4.15. (а) Схематичное изображение параметрического пространства. Структуры
будут расти, если параметры принадлежат соответствующему пространству; отме-
чены подпространства, в которых доминируют конкретные структуры. (Ь) Типич-
ное качественное решение для с третьего уравнения в системе (4.5) с источником с
при х = 0. (с) Схематическое изображение решения полной системы (4.5) при
некотором критическом Lc, соответствующее моде 2
292
Глава 4
комбинаций параметров. Видно, что существуют два подпространства, в од-
ном из них появляются и растут структуры, похожие на структуры первой
моды, а в другом имеют место структуры второй моды при условии до-
статочно большого размера области. Теперь рассмотрим рисунок 4.15(b),
иллюстрирующий типичное решение третьего уравнения в системе (4.5)
с источником вещества с в точке х = 0 и условием нулевого потока в точ-
ке х = 1. Теперь при уменьшении с (из-за члена — 8с в уравнении) по-
явится некоторое значение Lc, такое, что среднее значение с (или, скорее,
примерно среднее) при Lc < х < 1 таково, что система (4.14) может ге-
нерировать пространственную структуру, а именно структуру второй моды,
как на рисунке (4.15)(Ь), если параметры принадлежат соответствующему
подпространству. При постоянном с = а мы с определенностью можем вы-
числить с помощью методов, описанных во второй главе, что значение Lc
соответствует формированию структуры второй моды. Если с(х, t) являет-
ся решением собственного реакционно-диффузионного уравнения (третье
в системе (4.5)), то вычислить это значительно сложнее, поскольку в этом
случае необходимо решать полную систему. Тем не менее интуитивно ясно,
что для полной системы (4.5) при некоторой длине Lc начнет формиро-
ваться решение, отвечающее второй моде, как на рисунке 4.15(b), и и будет
повышаться. И опять же интуитивно понятно, что до некоторой степени
аналогичный сценарий структурообразования будет иметь место в случае
модельной системы (4.6)-(4.8) в растущей области, и что существует кри-
тическое значение Lc, при котором структура второй моды начинает рас-
ти в области Lc < х < 1. Все эти варианты поведения подтверждают-
ся, как мы покажем ниже, численными экспериментами с полной систе-
мой.
Теперь вернемся к полной системе уравнений (4.6)-(4.8) с условия-
ми (4.9) и (4.10) в фиксированной области 0 < х < 1; напомним, что об-
ласть стала неизменной в результате преобразования масштаба. Мы пред-
полагаем, что на заднем конце челюсти (х = 0) имеется начальный ис-
точник эпидермального фактора роста, с. Это вещество диффундирует по
эпителию челюсти, распадается и разбавляется из-за роста челюсти соглас-
но (4.8). При увеличении челюсти с к переднему концу (х = 1) уменьша-
ется до тех пор, пока не станет ниже критического порогового значения
на достаточно большом участке Lc < х < 1 и не нарушит устойчивость
системы «субстрат-активатбр» (более или менее обычным способом по-
средством диффузионной неустойчивости). Конкретная мода, которая на-
чинает расти, зависит от параметров. Мы выберем такие параметры, чтобы
структура в виде единичного горба (мода 2) оказалась первой неустойчивой
модой. Таким образом, когда участок области, на котором с ниже порогово-
4.7. Модельный механизм структурообразования
293
го значения, будет иметь достаточный размер, одномодовая пространствен-
ная структура в распределении и и v начнет расти как структура моды 2
на рисунке 4.15(b). В конце концов, концентрация субстрата и пересечет
верхний порог, что запустит закладку плакода (зубного зачатка), фиксируя
пространственное положение первого зуба: это и есть зубной детерминант;
см. рисунок 4.16(a).
Как упоминалось, экспериментальное доказательство [Westergaard
& Ferguson, 1986] предполагает, что зубной детерминант и каждый после-
дующий зубной зачаток становятся источниками ингибитора, порождая, та-
ким образом, зоны ингибирования. Итак, когда и становится выше опреде-
ленного порогового значения, мы приписываем положение точки, в которой
это произошло, источнику с ингибирующего вещества. Математически это
эквивалентно заданию внутреннего граничного условия на каждом зубе:
c(Xi,t) = Ci(f) (4.15)
при х = Xi и t > ti, где Ci(t) есть решение уравнения (4.11). Таким обра-
зом, с момента появления зубного детерминанта существует два источника
ингибитора, один на заднем конце челюсти, другой — в положении зубного
детерминанта Xi. Теперь при росте челюсти значение с, в конце концов,
станет ниже порогового в области между двумя источниками, и начнет об-
разовываться еще одна горбатая структура в распределении и на заднем
конце челюсти. Второй зачаток формируется на участке, где и снова пере-
секает порог структурообразования, и вновь инициированный зуб становит-
ся дополнительным источником с, как показано на рисунке 4.16(b). Таким
способом продолжается закладка остальных зубов: с(х, t) становится ниже
порогового, вызывая локальное формирование структур, если размер обла-
сти достаточно велик. При формировании структуры и пересекает порог,
и создается источник ингибитора с, то есть закладывается следующий за-
чаток зуба. Аналогичным способом появляются другие зачатки. С учетом
последовательности событий при формировании зуба (см. рисунок 4.10)
плакода, которая, как мы предполагаем, формируется там, где и превышает
порог, индуцирует агрегацию клеток, то есть формирование папиллы, в ме-
зенхиме. По вопросу о том, что возникает первым — плакода или папил-
ла, — нет полного согласия. На данном этапе моделирования мы не будем
затрагивать эту проблему, а обратимся к ней в шестой главе, когда будем
обсуждать механическую теорию структурообразования.
Всегда полезно, какой бы сложной ни была система, попытаться ин-
туитивно почувствовать, какие у нее будут решения или на что они будут
похожи.
2У4
ГЛАВА 4
задний край челюсти
передний край челюсти
Рис. 4.16. (а) Представление процесса формирования первого зачатка зуба: t =
= ti есть время, когда и = uth- Длина челюсти на этом этапе составляет при-
мерно 0.6 мм. (Ь) Представление формирования второго зачатка зуба: t = t2 есть
время, когда снова и = uth- Согласно сценарию развития, представленному на ри-
сунке 4.10, плакода, закладка которой инициируется субстратом и, и агрегация кле-
ток в мезенхиме, папилла, возникают в одном и том же месте
4.8. Результаты и сравнение с экспериментальнымиданными 295
4.8. Результаты и сравнение с экспериментальными
данными
Имея вышеописанный эвристический сценарий, мы теперь готовы
приступить к численному исследованию полного модельного механизма
и решить полную систему, чтобы выяснить пространственную и временную
последовательность закладки первых семи зачатков; подробный численный
анализ со всеми деталями и обсуждением результатов приведен в работе
Кулеса [Kulesa, 1995]; дополнительную информацию см. в работах Куле-
са и Мюррея: Kulesa & Murray (1995), Murray & Kulesa (1996) и Kulesa
et al. (1995, 1996a,b). Первым делом нам необходимо оценить набор пара-
метров моделей. Некоторые из них мы можем получить из эксперимента,
но другие должны быть определены из соображений соответствия образу-
емой пространственной структуры в распределении и. Мы можем оценить
принципиально важный параметр скорости роста г из работ Вестергаар-
да и Фергюсона [Westergaard & Ferguson, 1986, 1990]. Также мы можем
получить реальные биологические оценки для диффузионного коэффици-
ента р, так как он относится к эпидермальному фактору роста. Поскольку
константа деградации 6 также относится к эпидермальному фактору роста,
мы тоже можем ее оценить. Что касается других параметров, мы должны
использовать уравнения, чтобы получить требуемую конечную структуру.
Это было сделано путем линейного анализа упрощенной формы уравне-
ний (4.6) и (4.7), а именно системы (4.14). Мы не приводим здесь этот
анализ, поскольку он в точности повторяет анализ, подробно описанный
в главе 2, параграфы 2.4 и 2.5, где мы определили пространство, в котором
возможно образование структур, для упрощенной системы. Мы просто вы-
брали набор параметров, такой, чтобы инициировалась соответствующая
структура второй моды в распределении и, когда система становится диф-
фузионно неустойчивой. Это последовательная и простая в использовании
логическая численная процедура для определения набора значений пара-
метров в механизмах генерации любых структур [Bentil & Murray, 1991],
когда это невозможно сделать аналитически, как чаще всего и бывает. Гра-
ничные условия задаются выражениями (4.9) и (4.10) и начальными усло-
виями:
u(x,0) =u0 = h + b, u(z,0) = uo = -—rj,
(M (4.16)
c(t,0) = aexp(—kx),
где а и к — положительные параметры. Мы принимаем, что непрерывная
представляющая функция времени для источника ингибитора на заднем
296
Глава 4
крае челюсти, (4.16), имеет вид
c(O,t) = c0(t) = -mtanh(t - f)/g + j, (4.17)
где m9 f, g и j — постоянные параметры: это дает гладкую ступенчатую
функцию для начального запуска механизма структурообразования. Затем
были введены малые случайные отклонения по uq и v0, и полная нелиней-
ная модельная система (4.6)-(4.8) была решена численно для получения
пространственной и временной последовательности первых семи зачатков
зубов в нижней челюсти. Использовалась конечно-разностная схема, осно-
ванная на методе Кранка-Николсона с Дт = 0.01, At = (Дт)2. Все значе-
ния параметров даны в подписи к рисунку 4.19, на котором представлено
сравнение результатов с экспериментом.
На рисунке 4.17 показаны результаты численных экспериментов: ре-
шения по и и времена формирования первых пяти зубов, а также решения
для ингибирующего вещества с. На рисунке 4.17(a) t± есть момент вре-
мени, когда и достигает порогового значения uth, инициирующего зачаток
зуба в точке xi, и это включает источник ингибитора с в этой точке; теперь
в точке Xi находится барьер с нулевым потоком. После этого был запущен
новый численный эксперимент, с распределениями и, v и с из предыдущего
вычисления, в двух областях: 0 < х < х\ и х\ < х < 1, включая новый
источник с в точке xi. Это вычисление проводилось до тех пор, пока с сно-
ва не уменьшалось в достаточной степени на довольно большом участке,
и и не достигало снова uth в момент времени t2 в какой-либо точке одного
из участков; это положение обозначено как х2 и отмечает место заклад-
ки нового зуба, второго по счету. Следующий численный эксперимент был
проведен подобным образом, но область разбивалась уже на три участка:
0 < х < Т2, Х2 < х < х\ и Xi < х < 1. Положение определялось тем, в ка-
ком месте пространства и в очередной раз пересечет порог uth в момент
времени и в точке хз. Последовательность численных экспериментов
была, таким образом, выполнена для определения положения и времени
образования каждого зачатка зуба. Все результаты, представленные на ри-
сунке 4.17, нарисованы в пределах области [0,1], однако действительный
размер области был [0, exfp rti], где г — параметр скорости роста челюсти.
Мы можем представить результаты, приведенные на рисунке 4.17, дру-
гим способом (см. рисунок 4.18), чтобы яснее показать, где и когда опреде-
ляется формирование зачатков зубов при росте челюсти. На рисунке 4.18(a)
мы приводим трехмерный график эволюции профиля концентрации суб-
страта и как функции расстояния вдоль челюсти (нормализованной на еди-
ницу), время представлено в днях. Безразмерное время в численных экспе-
риментах соотносится с реальным временем в днях через оценку параметра
4.8. Результаты и сравнение с экспериментальными данными 297
Моделирование роста 3-5 зубов
Рис. 4.17. (а-с) Рассчитанные профили концентрации субстрата и и ингибитора с
для моментов времени tz, соответствующих формированию г-того зуба. Зуб 1 пред-
ставляет собой зубной детерминант. Пространственное положение зубного зачатка
дается xi, положениями, в которых и достигает порога uth. Решения представле-
ны на отрезке [0,1], но действительный размер области в каждый момент времени
определяется отрезком [0, exprt]. Значения параметров для всех численных экспе-
риментов приведены в подписи к рисунку 4.19
298
Глава 4
скорости экспоненциального роста г из экспериментальных данных, графи-
чески воспроизведенных на рисунке 4.12: значения даны на рисунке 4.19.
На рисунке 4.18(b) дан график зависимости времени инкубации, в днях,
от длины моделируемой челюсти, с указанием порядка появления зачатков
зубов.
Экспериментальные данные [Westergaard & Ferguson, 1990] включают
последовательность появления зубов, как для верхней, так и для нижней
челюсти A. mississippiensis, и при построении рисунка 4.12 мы опирались
именно на эти данные. Из рисунка 4.12(a) мы видим, что верхняя челюсть
немного отличается по закладке первых нескольких зачатков, а именно, ше-
стого и седьмого, места закладки которых несколько смещены. Если срав-
нивать с данными, относящимися к нижней челюсти, то можно видеть (ри-
сунок 4.12(a)), что верхняя челюсть растет с немного большей скоростью.
Для описанных численных экспериментов мы использовали в точности
одинаковые наборы параметров для верхней и нижней челюстей, за исклю-
чением несколько большей скорости роста для верхней челюсти, именно,
т = 0.34/день против т = 0.31 /день. Экспериментальные данные также
позволяют нам соотнести время симуляции Т с реальным временем t, как
описано в подписи к рисунку.
Численные эксперименты с указанием наборов параметров для после-
довательностей зубов на верхней и нижней челюстей представлены на ри-
сунке 4.19 вместе с экспериментальными данными для сравнения. Модель-
ный механизм воспроизводит правильную пространственную и временную
последовательности для первых восьми зубов в нижней челюсти и правиль-
ную последовательность для первых шести зубов в верхней челюсти. Эти
результаты воодушевляют.
Кулеса с соавт. [Kulesa et al., 1996а, b] также соотносят численные
результаты с появлением зачатков в реальной челюсти; и снова совпаде-
ние очень хорошее. Пространственные положения из экспериментальных
данных были получены путем наложения координатной сетки на рису-
нок 4.13(a). Линия на этом рисунке, лежащая вдоль зачатков зубов, была
представлена в виде параболы /(т), подогнанной к экспериментальным
данным (/(х) = bix2 + Ь2х + Ь3; bi = -0.256, b2 = 0, Ь3 = 7.28). Рас-
считанные пространственные положения авторы соотнесли с реальными,
используя длину I кривой /(х) от х = 0 до х = х* (где /(ж*) = 0) в каче-
стве безразмерной длины передне-задней оси в своих вычислениях.
4.9. Предсказания на основе численных экспериментов
Построение теоретического модельного механизма, напрямую относя-
щегося к реальной биологической проблеме, оправдывается, прежде всего,
4.9. Предсказания на основе численных экспериментов
299
Зуб 2 Зуб 3
длина челюсти в мидели
Рис. 4.18. (а) Рассчитанный профиль концентрации субстрата и как функция време-
ни и расстояния вдоль челюсти. Положение зубов определяется точкой в челюсти,
в которой и достигло порогового значения. (Ь) Длина челюсти и появление зачат-
ков зубов в зависимости от времени инкубации в днях. Все значения параметров
приведены в подписи к рисунку 4.19 (из [Kulesa, 1995])
300
Глава 4
Рис. 4.19. Сравнение численных и экспериментальных данных для последователь-
ности закладки как для верхней, так и для нижней получелюстей A. mississippiensis.
Верхняя челюсть: (*) обозначает численные данные, сплошная линия: N(t) =
= N3exp(r3^); N3 = 0.0042, гз = 0.35/день. Штрихпунктирная линия (♦ — • — •)
и (+) обозначают экспериментальные данные: N(t) = N4exp(r4^); № = 0.0047,
г4 = 0.34/день. Нижняя челюсть: (х) обозначает численные данные, пунктирная
линия (-----): N(t) = Ni exp(ri^); N\ = 0.0012, n = 0.28/день. Линия точек (•••)
и (о) обозначают экспериментальные данные: N(t) = №exp(r2f); № = 0.0066,
Г2 = 0.31/день. Время t (дни) было переведено в шкалу времени Т (численный
эксперимент) с помощью преобразования Т — a\t Л- а2\ = 27.06 и <22 = -286.6.
Параметры модели (см. (4.6)-(4.11), (4.16) и (4.17)) имеют следующие значения:
h = 1, b = 1, d = 150, г = 0.01, р = 0.5, 7 = 40, а = 0.2, кг = 0.3, к2 = 1.0,
а = 2.21, к — 0.9 и со(£) = с(0, t) = — mtanh[(£ - f)/g] + j; при этом m — 0.65,
f = 200, g = 34, j = 1.5 (из [Kulesa et al., 1996a])
предсказательной силой модели. Численные эксперименты могут опреде-
лить, способна ли модель воспроизвести наблюдаемые экспериментальные
факты. Также большое значение имеет возможность численно воссоздать
4.9. Предсказания на основе численных экспериментов
301
вероятные сценарии эксперимента. Такие виртуальные эксперименты мо-
гут быть проведены на компьютере и, соответственно, позволяют перебрать
большее количество вариантов хода эксперимента за значительно меньшее
время, нежели в физическом опыте. Выполнение численных эксперимен-
тов также зачастую бывает возможным при тех значениях параметров или
условиях, которых трудно или невозможно добиться в лаборатории. Пред-
сказания модели могут помочь идентифицировать ключевые биологические
процессы, которые являются критическими для поведения модельного ме-
ханизма и могут способствовать разработке дальнейших экспериментов,
проливающих свет на явление. Другая причина проведения подобных вир-
туальных экспериментов, разумеется, в том, чтобы проверить некоторые
модельные гипотезы.
Поскольку мы видели, что наша модель, в основном, может воспроиз-
водить экспериментальные данные, целесообразно рассмотреть несколько
экспериментов с вмешательством, которые мы можем провести численно
и сделать некоторые предсказания относительно последовательности за-
кладки зубов. Нами идентифицировано несколько разных типов возмож-
ных лабораторных экспериментов, которые могли бы быть выполнены на
челюсти эмбриона аллигатора. Мы опишем удаление зубных плакод и заме-
щение их на фрагменты эпителия, а также трансплантацию зубных плакод.
Кроме того, мы введем физические барьеры в челюсти, влияющие на про-
цессы диффузии. Несмотря на то, что модель и численная процедура, опи-
санные нами в этой главе, могут быть использованы для того, чтобы ими-
тировать несколько различных сценариев, мы покажем здесь некоторые из
наиболее интересных результатов, позволяющих делать предсказания отно-
сительно последовательности закладки зачатков. В нормальном случае по-
следовательность проиллюстрирована на рисунке 4.20(a) как для верхней,
так и для нижней челюстей A. mississippiensis.
Удаление зачатков и замена их на эпителий полости рта
Давайте рассмотрим, к чему приводит удаление первого зачатка зу-
ба непосредственно после его формирования [Murray & Kulesa, 1996]. Так
проверяется наличие источника ингибирующего фактора роста на заднем
конце челюсти. С экспериментальной точки зрения мы предполагаем, что,
когда клетки агрегируют в точке формирования первого зачатка, плакода
удаляется и заменяется фрагментом эпителия полости рта. В численных
экспериментах с модельной системой (4.6)-(4.8), когда u(x, t) пересекает
порог и отмечает сайт формирования первого зуба, мы просто не добавля-
ем новый источник ингибитора. Вместо этого, мы продолжаем численный
эксперимент, как если бы первый зачаток зуба, зубной детерминант, был
Рис. 4.20. (а) Нормальная последовательность появления первых восьми зубных
зачатков аллигатора A. mississippiensis: считая от х = 0, заднего конца челюсти, по-
рядок зачатков 7-3-6-2-8-5-1 -4. Размер челюсти на шестнадцатый день составляет
примерно 0.6 мм, а в момент формирования Зуба 4 — примерно 3.8 мм. (Ь) Зуб 1
перенесен в точку х — 0.9, то есть вперед по отношению к своему прежнему по-
ложению, и расположение зубов нарушается. Как показано, порядок становится та-
ким: 5-3-6-2-7-4-8-1. Когда Зуб 1 переносится в точку х = 0.5, измененная последо-
вательность имеет вид 5-3-6-1-4-2-7, а для х — 0.25 — 1-3-5-2-4. (с) Эффект вставки
барьера при х = 0.9: измененная последовательность имеет вид 8-4-7-2-5-1-6-3. Ко-
гда барьер вставлен в точке 0.25, последовательность имеет вид 4-2-3-1-5, а барьер
при 0.5 обуславливает последовательность 5-2-3-1-4 (из [Murray & Kulesa, 1996])
4.9. Предсказания на основе численных экспериментов
303
удален. Численный эксперимент был проведен с набором параметров, ис-
пользованным на рисунке 4.19. Модель предсказывает, что новый зачаток
зуба формируется в точности там же, откуда был удален старый зачаток,
другими словами, формирование зуба возобновляется. Концентрация инги-
битора, с(т,£), остается ниже пороговой в том участке, откуда был удален
зачаток зуба. Удаление и вставка эпителиальной ткани всего лишь задержи-
вает формирование последующего зачатка в этом сайте. Подобное предска-
зание имеет место и в случае, если удален и заменен на фрагмент эпителия
второй зачаток зуба. Остальная последовательность зубных зачатков оста-
ется нетронутой в обоих случаях. То же самое происходит и при удалении
любого зачатка зуба: формирование зуба возобновляется в прежнем сайте.
Этот результат соответствует тому, что мы ожидаем.
Трансплантация зачатков
Далее Мюррей и Кулеса (1996) рассмотрели серию экспериментов,
в которых зачаток зуба трансплантируется в различные участки полости
рта. Один из результатов представлен на рисунке 4.20, где зубной детер-
минант перенесен в точку х = 0.9. Мы предполагаем, что после формиро-
вания зачаток может быть трансплантирован и заменен на эпителиальную
ткань. Мы начали с численных экспериментов с первым зачатком, чтобы
выяснить значение зубного детерминанта.
Как только произошло формирование первого зачатка, мы численно
имитировали трансплантацию плакоды в различные положения на челю-
сти, 0 < х 1, как спереди, так и сзади от первоначального положения.
В наших численных экспериментах мы трансплантировали зубной детер-
минант в положения х = 0.25, 0.5 и 0.9 в области 0 < х 1. Случай
с трансплантацией в точку х = 0.9 показан на рисунке 4.20(b). Во всех слу-
чаях численные эксперименты предсказывают изменение последовательно-
сти закладки зубов, этот результат опять же согласуется с тем, что мы могли
бы ожидать. Не столь ясно, как именно трансплантация изменяет эту по-
следовательность. Измененные последовательности в случае, когда первый
зуб был перенесен в точки т = 0.25ит = 0.5, приведены в подписи к ри-
сунку 4.20(b).
Трансплантация первого зачатка в положение х = 0.9, вероятно, наибо-
лее показательна. Численные эксперименты показывают, что после транс-
плантации зубного детерминанта последующие семь зачатков формируют-
ся ближе к заднему краю челюсти. Это значит, что участок между транс-
плантированной плакодой и передним концом челюсти, 0.9 < х 1,
недостаточно велик, чтобы поддерживать формирование зачатка зуба, по
крайней мере до завершения формирования следующих семи зачатков (см.
304
Глава 4
рисунок 4.20(b)): теперь четвертый зуб формируется позади первого. Со-
вершенно ясно, что зубной детерминант имеет большое значение. Эффект
трансплантации зубного детерминанта в положение, более близкое к пе-
реднему концу челюсти, нежели обычное положение, описан в подписи
к рисунку 4.20(b). Могут быть проведены другие численные эксперимен-
ты с трансплантацией различных зачатков зубов, при этом, как предсказы-
вается в этом случае, наиболее значительные изменения происходят, если
переносить зачатки на самый край челюсти.
Расстановка барьеров в челюсти
Вероятно, самый простой путь влияния на последовательность заклад-
ки зубов — расставить физические барьеры на поверхности эпителия челю-
сти. Несмотря на то, что такое воздействие представляет собой род вмеша-
тельства, экспериментально нарушение эпителия челюсти можно миними-
зировать. Эти барьеры создают препятствия на пути для диффузии веществ,
которая играет принципиальную роль в модельном механизме.
В данном случае мы располагаем барьер в разных положениях в об-
ласти 0 < х < 1, при этом за опорное время, когда внедряется барьер, мы
принимаем момент закладки зубного детерминанта. Как время, так и место
появления этих барьеров очень важны. Мы численно имитировали вставку
барьера в положениях х = 0.25, 0.5 и 0.9 в челюсти. Математически барьер
представляется как условие нулевого потока в точке закладки зуба:
ux(xb,t) = vx(xb,t) = cx(xb,t) = 0 t > tb, (4.18)
где x = хь есть положение барьера и t = tb — момент вставки барье-
ра. Наиболее поразительный результат был получен в случаях, когда из-
начально были задеты области, близкие к заднему концу челюсти. Встав-
ка физического барьера в точке х = 0.9 блокирует действие источника
ингибитора, соответствующего первому зубу, на переднюю часть области,
0.9 < х < 1. Это вызывает слишком раннюю закладку зачатка зуба (в дан-
ном случае — третьего зачатка), поскольку градиент эпидермального фак-
тора роста, с(х, t), раньше пересекает нижний порог в области 0.9 < х 1,
как показано на рисунке 4.20(c). Результаты для нескольких первых зубов
после вставки барьера в точках 0.25 и 0.5 приведены на рисунке 4.20(c).
Структурная устойчивость {Robustness)
Прежде чем завершить обсуждение формирования зубов, необходи-
мо рассмотреть вопрос об устойчивости механизма структурообразования
и его временных характеристиках. Кулеса [Kulesa, 1995] подробно иссле-
довал эту проблему и определил параметрические подпространства для
4.10. Заключительные замечания о структурообразовании 305
полного модельного механизма (4.6)-(4.8) и для параметров из широкого
интервала значений. Набор параметров в системе включает в себя пара-
метры h, b, 6, р, d и 7, и, таким образом, область формирования струк-
тур в параметрическом пространстве шестимерна. В главе 2, параграф 2.5,
мы подробно изучили трехмерное параметрическое пространство, или про-
странство Тьюринга, для системы, представляющей собой систему (4.5)
с с, равным постоянному значению а. Первоначально цель Кулеса (1995)
заключалась в том, чтобы понять, существует ли набор параметров, ко-
торый дает правильную последовательность закладки первых семи зубов.
На рисунке 4.21(a) изображено двумерное сечение в плоскости 7 — d9 для
доминантных мод, п, формирующих распределение и и v: п = 2 соответ-
ствует одиночному горбу, как на рисунке 4.15. Эта модельная система опре-
деленно устойчива (robust) в том смысле, что параметрическая область для
первых семи зубов не мала. Устойчивость (robustness) напрямую относится
к малым случайным вариациям параметров, которые в действительности
имеют место в процессе эмбрионального развития. Если значения парамет-
ров принадлежат области формирования семи первых зубов, как, например,
на рисунке 4.21(b), то при небольших изменениях параметров р и 6 все
равно порядок расположения зубов будет верным, хотя, разумеется, такой
набор параметров близок к бифуркационной границе. Вероятно, для лю-
бого механизма образования пространственных структур правильно будет
сказать, что если его параметрическое пространство очень мало, то весь-
ма маловероятно, чтобы этот механизм продолжал генерировать структуры
того же типа даже при незначительных изменениях параметров, которые
всегда имеют место в реальном мире.
4.10. Заключительные замечания о структурообразовании
при закладке зубов аллигатора
Две проблемы, связанные с аллигатором A. mississippiensis, обсужда-
емые нами в этой главе, значительно отличаются с точки зрения моде-
лирования, друг от друга, однако каждая из них подчеркивает некоторые
базовые принципы близкого к реальности биологического моделирования.
Обсуждение временных характеристик формирования полос (а также фор-
мирования теневых полос) не включало в себя какую-либо конкретную мо-
дель, кроме как реакционно-диффузионную систему, рассмотренную для
иллюстративных целей. При этом излагались скорее концепции модели-
рования, а не действительная модель, которая бы была непосредственно
полезна экспериментатору. Математический анализ, подобный этому, до-
статочно прост. Разумеется, было бы интересно и полезно, если бы можно
306
Глава 4
Параметр 6
(Ъ)
Рис. 4.21. (а) Двумерное параметрическое 7 — d — пространство для систе-
мы (4.6)—(4.11) в случае конкретных мод, п, где п = 2 соответствует одиночному
горбу. 7 — масштабный параметр, d — отношение коэффициентов диффузии суб-
страта и и активатора v. Другие параметры имеют значения, как на рисунке 4.19,
за исключением b = 2.0, показательного значения b внутри рассматриваемого нами
интервала значений Ъ. Каждая точка на рисунке соответствует численному экспери-
менту с этими значениями параметров. (Ь) Параметрическое р — 5 — пространство,
где р и 6 есть соотношение коэффициентов диффузии ингибитора с и активатора v
и константа скорости распада первого порядка вещества с при г = 0.01 (примерно
посредине рассматриваемого интервала значений г) и значениях других парамет-
ров, как на рисунке 4.19, где п = 2 соответствует одиночному горбу (см. рис. 4.15).
Числа показывают количество зачатков зубов, возникающих в правильном порядке
(из [Kulesa, 1995])
4.10. Заключительные замечания о структурообразовании 307
было предложить конкретный механизм с некоторыми биологически це-
лесообразными упрощениями либо же механизм, на котором можно было
бы провести биологически возможные виртуальные эксперименты, чтобы
проверить его пригодность. С другой стороны, что касается формирования
зубов, то в этом случае был предложен механизм, основанный на извест-
ных биологических сведениях об образовании зубных зачатков. Это ближе
к тому, что, как правило, требуется, и неудивительно, что такая система
намного более сложна.
Будет, вероятно, полезно напомнить, какие сведения о формировании
зубов мы получили в результате анализа этой сложной модельной системы,
и рассмотреть некоторые другие результаты. Опираясь на известные био-
логические факты, мы построили количественный модельный механизм,
в основе которого лежит динамическая реакционно-диффузионная система.
Принципиальным элементом в этой схеме является рост челюсти. Мы по-
казали, что модельный механизм способен воспроизводить пространствен-
ную и временную последовательность закладки первых семи зачатков зу-
бов в челюсти аллигатора, а также то, что результаты хорошо совпадают
с экспериментальными.
Устойчивость (robustness) модели по отношению к варьированию мо-
дельных параметров исследовал Кулеса [Kulesa, 1995], который показал,
что существует значительного размера область в параметрическом про-
странстве, в которой поддерживается правильная последовательность за-
кладки первых семи зачатков зубов. Механизм структурообразования ока-
зался очень устойчивым (robust) к изменениям параметров в том смысле,
что для широкого интервала значений параметров, принципиальных для
механизма структурообразования, а именно 7, Ь и d9 мы можем наблюдать
пространственную структуру в виде одиночного горба в распределении и
и v и получить правильный порядок зачатков зубов. Поскольку механизм
основан отчасти на уже анализировавшейся устойчивой (robust) системе,
нельзя назвать этот результат неожиданным.
Численные эксперименты подтвердили экспериментальную гипотезу
о том, что рост челюсти принципиально важен для развития точной про-
странственной и временной последовательности закладки зачатков зубов.
Постоянная скорости роста челюсти, г, оказалась наиболее чувствитель-
ным параметром для получения правильной последовательности закладки.
В экспериментах, касающихся верхней челюсти, были использованы те же
Значения модельных параметров: все, что было необходимо — это увели-
чить г (что следовало из экспериментальных данных) для того, чтобы полу-
чить правильную последовательность для верхней челюсти, отличающуюся
от последовательности для нижней челюсти.
308
Глава 4
Конструкция модели учитывала влияние роста челюсти на механизм
«субстрат-активатор». Этот механизм структурообразования был опосре-
дован ингибитором, с(х, £), и, как показал Кулеса (1995), этот механизм,
сам по себе включающий взаимодействия субстрата, активатора и ингиби-
тора в отсутствие роста челюсти, не может дать правильной последователь-
ности закладки зачатков зубов. Он также показал, что система, состоящая
только из субстрата и активатора, но с учетом роста челюсти, опять-таки
не генерирует правильную последовательность закладки. Отсюда мы сде-
лали вывод, что каждый компонент, а именно рост челюсти и формирую-
щий структуры механизм «субстрат-акгиватор-ингибитор», необходим для
получения последовательности закладки зубов. Только в том случае, если
в модельном механизме учтены все компоненты, он способен генерировать
первые семь зачатков зубов в точной пространственной и временной после-
довательности.
Численные эксперименты предсказывают, что трансплантация зачат-
ка может в значительной степени изменять последовательность закладки.
Перенос зачатков зубов к концам челюсти вызывает наиболее сильные из-
менения в пространственной последовательности закладки. Кроме того, мы
исследовали влияние возникновения барьера, эквивалентного условию ну-
левого потока, на эпителии челюсти и показали, как это может отразиться
на последовательности закладки. Барьеры, размещенные на концах области,
вызывали наиболее значительные изменения порядка расположения зубов.
Если и дальше будут проводиться эксперименты, механизмы закладки
зачатков зубов могут быть уточнены и включать в себя реальные химиче-
ские компоненты и более точные данные о росте. Результаты молекулярно-
генетических экспериментов, связывающих экспрессию генов с биологиче-
скими процессами закладки зубов, могут предоставить новую информацию
для теоретического моделирования. Новые эксперименты могли бы помочь
сформировать более разработанный модельный механизм закладки зубов,
включающий взаимодействие тканей, в котором могли бы использовать-
ся качественные результаты представленного здесь моделирования. Анализ
подобной модели был бы очень сложен.
Разумеется, мы не можем сказать, что в действительности биологиче-
ский механизм структурообразования в процессах закладки зубов, или даже
упрощенный, но реалистичный его вариант, представляет собой что-то вро-
де такой реакционно-диффузионной системы. Мы можем только сказать,
что с большой вероятностью рост играет существенную роль в образова-
нии формируемой структуры, и что положение каждого зуба почти навер-
няка не предопределено. Однако, в конечном счете, биологическую целесо-
образность механизма покажут результаты подробных экспериментальных
4.11. Формирование пигментных узоров на коже змей
309
исследований на молекулярном уровне. Также мы можем добавить, что вза-
имодействие экспериментальных исследования и теоретического моделиро-
вания в случае обеих рассматриваемых здесь проблем привели к продвиже-
нию в понимании биологии процессов.
4.11. Формирование пигментных узоров на коже змей
Биологические предпосылки
Змеи (входящие в порядок Squamatd), и вообще рептилии и амфибии,
многочисленны и очень разнообразны по своей морфологии и физиологии.
Змеи и ящерицы демонстрируют особенно широкое разнообразие узоров
на коже, многие из которых специфичны именно для змей. Поразитель-
ная, с великолепными иллюстрациями книга Грина [Greene, 2000] — от-
личный выбор для тех, кто начинает изучать змей. Автор обсуждает их
эволюцию, многообразие, вопросы охраны, биологию, яды, социальное по-
ведение и так далее. Другая, тоже очень хорошая книга Клаубера [Klauber,
1998], имеет более конкретную тематику и является, по существу, энцикло-
педией гремучих змей.
Даже внутри одного вида часто наблюдается крайний полиморфизм.
Очень хороший пример — широко распространенная королевская кали-
форнийская змея Lampropeltis getulus californiae [Zweifel, 1981]. Аномалии
структуры часто появляются даже у отдельных змей, как показано на рисун-
ках 4.22(e) и (f). Пролистывая любой справочник, сталкиваешься не только
с простыми элементами узора, такими как поперечные и продольные поло-
сы либо обычные пятна, но также и с очень разнообразными структурами,
составленными из сложных элементов, не обнаруженных на остальных жи-
вотных. На рисунке 4.22 изображено несколько змеиных узоров, как регу-
лярных, так и нерегулярных. Как мы видели в случае узора на крыле бабоч-
ки (глава 3), сложный на вид узор может быть составлен из относительно
небольшого количества структурных элементов. С другой стороны, многие
из широко распространенных змеиных узоров, похоже, не принадлежат ни
одному из обычных классов структур, которые могут быть сгенерированы
в обычных реакционно-диффузионных моделях, если только они не моди-
фицируются различными граничными условиями, ростом или изменением
геометрии области, пространственно варьирующими параметрами и тому
подобное. В случае варьирования параметров по пространству довольно
сложно перенести результаты таких моделей на биологические ситуации.
Кожа рептилий — их самый большой орган, с ним связаны мно-
гие интересные проблемы зародышевого развития (см., например, обзор
310
Глава 4
Рис. 4.22. Типичные узоры на коже змей. На рисунках (а) и (Ь) они достаточно
регулярные, но даже в случае простых полос на рисунке (а) имеются некоторые
аберрации. На рисунках (е) и (f) можно видеть смесь основных полосатых структур.
(Фотографии любезно предоставлены Lloyd Lemke)
[Maderson, 1985]). Существенными составляющими кожи являются эпидер-
мис и расположенная под ним дерма. Основной пигментный узор остается
тем же самым после периодической замены эпидермиса — имеется в виду
известный факт сбрасывания кожи змеями и ящерицами. Предшественни-
ки пигментных клеток, называемые хроматобластами, в процессе развития
мигрируют из нервного гребня и более или менее равномерно распреде-
ляются в дерме. Как в случае с окраской шкур млекопитающих, будет ли
4.11. Формирование пигментных узоров на коже змей
311
кожа обладать пигментным рисунком, зависит от того, будут ли предпола-
гаемые пигментные клетки вырабатывать пигмент или останутся в состо-
янии покоя. Взаимодействия между этими клетками-предшественниками и
их направленное движение могут приводить к группированию окрашенных
и неокрашенных клеток в различных участках с образованием полос и пя-
тен [Bagnara & Hadley, 1973], как мы и предположили, обсуждая полосы на
коже аллигатора, см. выше. Неизвестно, когда хроматобласты приобрета-
ют способность вырабатывать пигмент. Из исследований эмбрионального
развития аллигатора следует, что клетки, вероятно, способны вырабатывать
пигмент задолго до того, как это становится возможным увидеть. Клетки,
вырабатывающие пигменты, могут также тратить некоторое время на про-
цесс деления.
Экспериментальные исследования развития пигментации и миграции
предшественников пигментных клеток проводились в основном на амфи-
биях, млекопитающих и птицах, хотя довольно много работ связано с кро-
кодилами, как мы упоминали выше. Однако известно достаточно мало ис-
следований, относящихся именно к узорам на коже рептилий, за исклю-
чением, как мы знаем, аллигатора. Предположение, лежащее в основе как
этих работ, так и нашего изложения, состоит в том, что базовые процессы
миграции, деления и дифференцировки у змей и других рептилий такие
же, как и у других животных. Достаточно мало известно об эмбриологии
змей (список работ в этой области приведен отчасти в работе Hubert (1985);
см. также остальные тома серии, посвященной рептилиям, в которой опуб-
ликована эта статья), их экологии и эволюционной биологии (упоминав-
шаяся выше книга Greene (2000) наиболее показательна). Как мы отмеча-
ли, подробные эмбриологические исследования выполнены на аллигаторе
([Ferguson, 1985; Deeming & Ferguson, 1989а]; см. также ссылки на более
ранние исследования в указанных работах).
Хуберт и Дюфор [Hubert & Dufaure, 1968] построили схему развития
асписовой гадюки (Vipera aspis). Пигментация сначала наблюдается на че-
шуйках туловища, когда длина зародыша составляет около 106 мм, и при
дальнейшем развитии распространяется на переднюю часть тела. Практи-
чески не подлежит сомнению, что структура закладывается раньше, чем
она становится видимой, как и в случае аллигатора. Данные Зера [Zehr,
1962], наблюдавшего за развитием широко распространенной обыкновен-
ной подвязочной змеи (Thamnophis sirtalis sirtalis), свидетельствуют об ана-
логичном процессе развития. Он замечает, что когда впервые проявляет-
ся пигментный узор, он не столь хорошо сформирован и становится бо-
лее определенным в процессе дальнейшего развития. (Подобное прогрес-
сирующее развитие конечной структуры наблюдается для многих узоров
312
Глава 4
на крыльях бабочек.) Тредуэлл [Treadwell, 1962] заметил, что у эмбрио-
нов бычьего полоза (Pituophis melanoleucus sayi) на двадцать девятый день
на боковых сторонах появляются три ряда пятен, а на тридцать первый
день появляются точки вдоль средней линии спины. О расписании событий
в процессе онтогенеза у змей необходимо говорить с осторожностью, по-
скольку скорость развития в значительной степени зависит от температуры
инкубации яиц либо от температуры тела у живородящих видов. В случае
асписовой гадюки, например, имеются данные о периодах беременности,
длящихся от 90 до НО дней. В случае аллигатора мы можем оценить мо-
мент закладки полосатой структуры, это происходит задолго до ее прояв-
ления. Механизм клеточного хемотаксиса с диффузией, рассматриваемый
в этом случае, аналогичен механизму, обсуждаемому здесь. Напомним, что
гистологические срезы кожи эмбрионов аллигатора показали присутствие
меланоцитов в белых участках между темными полосами, которые, одна-
ко, не вырабатывали меланин. Мы предположили, что одно из возможных
объяснений отсутствия меланогенеза у этих клеток состоит в том, что для
меланогенеза необходима некоторая пороговая плотность меланоцитов. Мы
заметили, что пороговый эффект может отвечать за образование более свет-
лых теневых полос, наблюдаемых на теле аллигатора; эти теневые полосы
лежат ближе к вентральной стороне тела и находятся между отдельными
темными полосами на спинной стороне. Подобные вставочные полосы бы-
ли обнаружены в узорах на коже некоторых рыб, а именно рыбы-ангела
(Pomacanthus\ изучением которого занимались Арагон с соавт. [Aragon et
al., 1998], Пэйнтер с соавт. [Painter et al., 1999] и Пэйнтер [Painter, 2000].
Таким образом, имеются два потенциально важных результата исследова-
ний, проведенных на аллигаторах, относящихся к структурам на коже змей.
Один из них заключается в том, что когда эмбрион заметно растет в процес-
се развития, могут генерироваться весьма разнообразные структуры. Дру-
гой результат говорит о том, что структура из презумптивных пигментных
клеток может образовываться за некоторое время до того, как они начнут
вырабатывать пигмент, и структура станет различимой.
Как и в предыдущих параграфах 4.1-4.4, нас интересуют здесь струк-
туры, которые могут быть образованы механизмом, учитывающим рост об-
ласти (в данном случае поверхности кожи) в процессе структурообразо-
вания. Мы нашли, что пространственно неоднородные решения могут до-
вольно сильно отличаться и быть гораздо сложнее структур, порождаемых
механизмом структурообразования в фиксированных областях. Похоже, что
многие из механизмов образования структур, участвующие в эмбриогенезе,
действуют во временной шкале, сопоставимой с ростом эмбриона. Маини
и его коллеги (например, [Aragon et al., 1998; Painter et al., 1999; Crampin
et al., 1999]), в частности, предприняли исследование взаимодействий меж-
4.12. Модельный механизм клеточного хемотаксиса
313
ду ростом и формированием структур в случае реакционно-диффузионных
систем.
Вполне вероятно, что удивительная новизна и сложность новых струк-
тур, возникших в рамках этой базовой системы как следствие роста об-
ласти, будет присуща структурам, сгенерированным также всеми другими
механизмами структурообразования.
На этом этапе ввиду недостатка морфологических данных, касающих-
ся эмбриологии змей, невозможно предположить, в какой момент разви-
тия эмбриона змеи работает механизм. Цель работы Мюррея и Маерскоу
[Murray & Myerscough, 1991] — предложить способ генерации некото-
рых сложных структур на коже змей. Это обычное требование, которому
в первую очередь должен с необходимостью удовлетворять любой потен-
циально возможный механизм.
4.12. Модельный механизм клеточного хемотаксиса
Модель, которую мы здесь рассматриваем, включает в себя движение
клеток. Модели формирования структур, которые напрямую рассматривают
клетки, сравнительно легко увязать с экспериментальными исследования-
ми. Имеется также некоторое экспериментальное подтверждение данных
о вариации плотности пигментных клеток в гистологических срезах, как
описано нами выше. Кроме того, Ле Дорен [Le Douarin, 1982] предложил ги-
потезу о том, что хемотаксис может быть влияющим фактором в миграции
пигментных клеток в кожу. Эвристически мы можем понять, как хемотаксис
мог бы обеспечить округлость или вытянутую форму пятен и полос. В на-
шей модели мы предполагаем, что хроматобласты и вырабатывают свой
собственный хемоаттрактант, и реагируют на него. Такой механизм может
способствовать локализации дифференцированных клеток в определенных
участках кожи, что мы можем сопоставить с наблюдаемыми структурами на
коже змей. Предполагается, что клетки, кроме того что движутся благодаря
хемотаксису, также диффундируют. Это взаимодействие деления клеток, их
диффузии и хемотаксиса может привести к пространственной неоднород-
ности. Относительно простой механизм, предложенный нами, имеет вид
дть
— = £)nV2n — qV • (nVc)v - rn(N - n), (4.19)
^ = DcV2c+^-yc, (4.20)
ot p + n
где n и с обозначают плотности клеток и хемоаттрактанта соответственно;
Dn и Dc — m коэффициенты диффузии. Мы принимаем простую логисти-
314
Глава 4
ческую форму для размножения клеток делением с постоянной линейной
скоростью деления г и начальной равномерной плотностью клеток N. Па-
раметр хемотаксиса а есть мера силы эффекта хемотаксиса. Параметры S
и 7 — это, соответственно, мера максимальной скорости секреции веществ
клетками и мера того, как быстро хемоаттрактант естественно деградиру-
ет; (3 — эквивалент константы Михаэлиса, связанный с выработкой хемоат-
трактанта. Это и есть модель, обсуждавшаяся Остером и Мюрреем [Oster &
Murray, 1989] в приложении к процессам развития. Несмотря на ее относи-
тельную простоту, она может демонстрировать эволюцию весьма сложных
пространственных структур, особенно если учесть изменение силы реак-
ции на хемоаттрактант и рост в процессе структурообразования. Сначала
приведем систему к безразмерному виду, приняв
X* — b7(A:S)] 1//2Х, t* = ^t/s, п* = п//3, С* = 7с/ S,
N* = N/fi, D* = Dn/Dc, а* = aS/^Dc\ г* = т(3/ъ
где s — масштабный фактор. Мы можем полагать, что s = 1 есть базовая
величина поверхности кожи, при этом провести численные эксперименты
при фиксированном размере области и затем увеличить s, чтобы имитиро-
вать большую поверхность кожи. Мы использовали такой прием в преды-
дущей главе. С учетом (4.21) безразмерные уравнения принимают вид (для
удобства обозначений мы опускаем звездочки)
— = l?V2n — qV • (nVc) + srn(N — n),
(4.22)
Численные эксперименты с этими уравнениями (с учетом роста) были
выполнены на простой прямоугольной области, у которой длина значитель-
но превышает ширину, с условием нулевого потока клеток и хемоаттрактан-
та на границах. Подробное численное исследование и сложные последова-
тельности бифуркаций, которые происходят при варьировании параметров,
даны в работах: Winters et al. (1990), Myerscough et al. (1990) и Maini et
al. (1991).
Причина, по которой мы рассматривали длинную прямоугольную об-
ласть, состоит в том, что узоры на коже, вероятно, закладываются на ста-
дии, когда зародыш уже приобрел специфически змееподобную, то есть
удлиненную и более или менее цилиндрическую форму, даже если он
и свернут в спираль. Подробности эмбрионального развития асписовой га-
дюки (Vipera aspis), например, описаны в работах Hubert & Dufaure (1968)
4.12. Модельный механизм клеточного хемотаксиса
315
и Hubert (1985). Хотя для большей правдоподобности лучше было бы изу-
чать модельный механизм на поверхности спиральной цилиндрической об-
ласти, трудности проведения численных экспериментов дают о себе знать
даже в случае плоской области. Здесь мы по большей части будем стал-
киваться с большим разнообразием структур, генерируемых механизмом,
так что мы рассматриваем кожу змеи как распластанную на плоскости по-
верхность цилиндра. Основные черты структур на эквивалентной цилин-
дрической поверхности будут такими же. Мы могли бы, разумеется, с тем
же успехом принять периодические граничные условия. Уравнения (4.22)
имеют одно положительное однородное стационарное состояние
no = N,
с0 =
N
1 + 7V’
(4-23)
Теперь линеаризуем систему в окрестности стационарного состояния,
как обычно полагая
п = N -I- и, c = cq + v,
и получим линейную систему
ди —_,9 , т—-9 , _
-т- = jDV2u — aNV2v — srNu,
dt
dv —о
— = V2v 4- s
ot
(4.24)
,(1 + А02
с граничными условиями на границе dD области D:
п • Vu = п • Vu = 0, хе 8D,
(4.25)
где п есть единичная внешняя нормаль к границе области D. И снова, как
обычно, мы ищем решения в виде
ос exp[zk • x 4- Xt],
что при подстановке в (4.24) дает характеристический многочлен для дис-
персионного соотношения А(А;2) как функции волнового числа к = |к|:
А2 + [(Р+ l)fc2 + rsN + s]A+
+ [Dk4 + {rsN + Ds - (sNa)/(l + N)2}k2 + rNs2] =0.
и
— V
и
V
316
Глава 4
Решение с волновым вектором к теперь должно удовлетворять граничным
условиям (4.25). Мы в точности будем следовать процедуре, подробно опи-
санной в параграфе 2.3 в главе 2, чтобы определить условия пространствен-
ных неустойчивостей.
В случае двумерной области со сторонами Lx и Ly мы рассматриваем
волновой вектор к = кх, ку, где кх = ттг/L, ку = 1тг/L при целых т
и I. Эти величины определяются из условий нулевого потока на границе
и из линейных собственных функций съз(тъх/Ьх) cos(liry)/Ly (см. пара-
граф 2.3). Таким образом, в этой прямоугольной области значения к2, при
которых могут генерироваться структуры, таковы, что А(А;2) > 0, где
к • к = к2 = 7г2
/ т2 I2 \
(4.27)
Мы можем выбрать параметры D, a, s, г и N так, чтобы выделить только
один неустойчивый волновой вектор. Такой выбор моды — просто способ
заставить конкретную структуру расти с самого начала. Волновой вектор
для изолированной моды возникает, когда А(&2) = 0, то есть когда к2 удо-
влетворяет
srN + Ds —
sNa
(1 + TV)2
к2 + s2rN = 0.
Нам требуется, чтобы это уравнение имело только одно решение по к2,
поэтому мы налагаем дальнейшее ограничение, обуславливающее равен-
ство корней, а именно:
srN -h Ds
sNa
(1 + 7V)2
- 4Ds2rN = 0.
(4.28)
Модуль критического волнового вектора в таком случае дается формулой
к2 = [s^N/D]1/2.
(4.29)
Выбирая соответствующие D, s, г и N, мы можем найти к2 из (4.27),
удовлетворяющее (4.29), и затем решить при а, удовлетворяющем (4.28)
(при этом для а выбрав больший корень, поскольку он положителен). Это
определит точку в параметрическом пространстве (TV, D, г, $, а), в кото-
рой выделена мода (4.29). Итак, решения уравнений с соответствующими
параметрами пространственно неоднородны.
4.12. Модельный механизм клеточного хемотаксиса
317
Заметим, что если мы уменьшим г или N, критическое волновое число
также уменьшится, и, стало быть, увеличится характерный размер струк-
туры, или, если параметр уменьшится ниже критического значения, струк-
тура вовсе исчезнет. Это предсказание модели могло бы, в принципе, быть
проверено экспериментально, например, экспериментальным изменением
начальной плотности клеток. Как на переход к пространственно неоднород-
ным решениям могут влиять экспериментально варьируемые параметры си-
стемы (особенно плотность клеток) в случае развития конечности, подроб-
но обсуждается в главе 7. В этом случае предсказания теории вполне точны.
Теперь предположим, что механизм клеточного хемотаксиса (4.19)
и (4.20) — один из возможных механизмов генерации структур, обнару-
женных на коже змей, и что наблюдаемые структуры отражают лежащее
в их основе распределение клеточной плотности. Как упоминалось, мы не
знаем ни того, в какой момент развития формируется структура, ни того,
сколько времени занимает этот процесс по сравнению со временем замет-
ного роста покровов эмбриона, то есть соответствующей пространствен-
ной области. Как показано в главе 3, размер области, конечно, имеет очень
большое значение. Структуры могут начать развиваться в момент, когда
один или несколько параметров проходят через бифуркационные значения,
при которых однородное стационарное состояние становится неустойчи-
вым. В следующем параграфе мы покажем некоторые из структур, которые
может порождать система уравнений, и соотнесем их с конкретными струк-
турами на коже змей.
Численные эксперименты были выполнены способом, совершенно от-
личным от того, как они проводились в случае узоров на шкурах млекопи-
тающих и структур на крыльях бабочек. Мы предполагаем, что скорость
дифференцировки клеток и развития зародыша змеи таковы, что система
с хемотаксисом приходит к стационарному состоянию или в его окрест-
ность, к тому времени, когда окончательно формируется структура пигмен-
тации. Мюррей и Маерскоу (1991) привели решение (4.24) в стационарном
состоянии; это значит, что
Z)V2n — qV • (nVc) + srn(N - n) = 0,
Эти уравнения были решены численно на длинной двумерной прямо-
угольной области с использованием программного пакета ENTWIFE при
варьировании различных параметров; процедура довольно подробно опи-
сана в работе Уинтерса с соавт. [Winters et al., 1990]. Она позволяет нахо-
318
Глава 4
дить бифуркационные решения при изменениях параметров. Здесь же нас
больше интересует приложимость найденных решений к биологическим
ситуациям. Программа позволяет проследить различные пути бифуркации,
ответвляющиеся от разных стационарных решений. Аналитическое иссле-
дование решений (4.30) конечной амплитуды, с s = 0, в одномерном случае
было выполнено Гриндродом с соавт. [Grindrod et al., 1989].
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей
Мюррей и Маерскоу [Murray & Myerscough, 1991] показали, что, ва-
рьируя значения скорости деления г и параметра хемотаксиса а, можно
генерировать самые разнообразные полосатые структуры, так же как струк-
туры из регулярно расположенных пятен. Некоторые примеры поперечно-
полосатой структуры приведены на рисунке 4.23(a). Такие поперечные по-
лосы — широко распространенный элемент узора у змей5. Один пример —
змея бэнди-бэнди (Vermicella annulata), показанная на рисунке 4.23(b). Дру-
гими примерами являются коралловый аспид (Micrurus), ленточный крайт
(Bungarus fasciatus) и поперечно-полосатая форма Lampropeltis getulus cali-
forniae (рисунок 4.23(d)).
Поперечные полосы — это то, что мы ожидаем, модель возникновения
поперечных полос обсуждалась в главе 3. Более интересен тот факт, что мо-
дель может также порождать продольные полосы, параллельные длинным
краям области, как показано на рисунке 4.24(a). Такой тип полос можно
наблюдать, например, у восточной подвязочной змеи (Thamnophis sauritus
sauritus) (рисунок 4.24(b)), у обыкновенной подвязочной змеи (Thamnophis
sirtalis sirtalis) и у четырехполосого полоза (Elaphe quatuorlineata). Удиви-
тельно, что при некоторых значениях параметров относительно небольших
изменений размера области или параметров оказывалось достаточно для
перехода от поперечных полос, генерируемых в модели, к продольным по-
лосам и наоборот: структуры, очевидно, не были устойчивыми (robust). Это
имеет большое биологическое значение, так как означает, что как попереч-
ные, так и продольные полосы могут быть присущи разным особям одного
вида. Так обстоит дело, например, в случае калифорнийской королевской
змеи (Lampropeltis getulus californiae), полосы на которой могут быть и по-
перечными (рисунок 4.23(d)), и продольными, как на рисунке 4.24(c); см.
также фотографии на рисунке 4.22(a).
5 Очень ядовитые морские змеи, как правило, имеют полосы такого типа. Эти змеи обла-
дают интересным свойством, не относящимся к нашему обсуждению: они могут всплывать
с больших глубин на поверхность моря очень быстро и при этом, что удивительно, не ис-
пытывать кессонной болезни. Это поразительное физиологическое свойство до сих пор не
получило объяснения.
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей
319
(а)
Рис. 4.23. (а) Численные примеры простых поперечных полос: стрелки обозначают
повышение плотности клеток. Значения параметров в системе (4.30) варьируют
от одного примера к другому, за исключением постоянных D = 0.25, N = з =
= 1: в первом примере г = 1.52, а = 12.31; во втором г = 1.52, а = 13.4;
в третьем г = 24.4, а = 118.68 и в четвертом г = 1.52, а = 29.61. (Ь) Поперечные
полосы на полосатой змее Vermicella annulata. (с) Пример редких тонких полос на
змее Pseudonaja modesta. (d) Поперечно-полосатая Lampropertis getulus californiae
(из [Murray & Myerscough, 1991])
320
Глава 4
Рис. 4.24. (а) Численное решение, дающее продольные полосы: стрелки обозначают
увеличение плотности клеток. Значения параметров в уравнениях (4.30): D = 0.25,
N = s = 1, г = 389.6, а = 1782. (Ь) Змея Thamnophis sauritus sauritus, как
правило, обладает продольными полосами, (с) Калифорнийская королевская змея
Lampropertis getulus californiae с продольными полосами
Выбрав соответствующие значения параметров, мы также можем ге-
нерировать решения системы (4.30) в виде регулярных пятен и крапинок,
некоторые из них представлены на рисунке 4.25. Регулярные пятна являют-
ся элементом узора у многих змей. Например, горная африканская гадюка
(Bitis atropos atropos) демонстрирует структуру из чередующихся полукру-
гов, аналогичных тем, что генерируются в этой модели.
Будут ли пятна или полосы формироваться в этой модели хемотаксиса,
зависит от начальных условий, формы и размера области, а также от значе-
ний параметров a, D, г и N. Murray & Myerscough (1991) рассматривали
только изменения параметра хемотаксиса а, но другие параметры также ис-
пользовались для иллюстрации этого соображения. При любых конкретных
начальных условиях и размерах области полосы скорее будут формировать-
ся, если параметр хемотаксической реакции а имеет низкое значение (см.,
например, бифуркационные диаграммы в работе [Maini et al., 1991]). Как
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей
321
Рис. 4.25. (а) Решение системы (4.30), дающее регулярные пятнистые структуры:
стрелки обозначают повышение плотности клеток. Значения параметров D = 0.25,
N — s — 1 при следующих значениях соответственно для трех структур: г = 28.22,
а = 135.16; г = 28.05, а = 135; г = 1.52, а — 27.06. (Ь) Регулярная пятнистая
структура на коже горной африканской гадюки Bids atropos atropos (из [Murray &
Myerscough, 1991])
следует из процедуры обезразмеривания (4.21), это также соответствует
медленной секреции либо быстрой диффузии или распаду хемоаттрактан-
та в размерных переменных. Мы можем интуитивно понять, почему это
так. Когда хемотаксическая реакция мала, должны существовать большие
участки высокой плотности клеток, чтобы вырабатывать достаточное ко-
личество хемоаттрактанта и формировать плавный градиент его концен-
трации. Этот плавный градиент необходим для привлечения достаточного
количества новых клеток в кластер, чтобы компенсировать потери при ло-
гистическом росте. Чтобы существовали плавные градиенты концентрации
хемоаттрактанта, участок низкой плотности клеток, где вырабатывается ма-
ло хемоаттрактанта, должен примыкать к участку с высокой плотностью
клеток. Таким образом, полосы, состоящие из многих клеток, но у которых
322
Глава 4
по соседству располагаются области с низкой концентрацией клеток, имеют
преимущество перед пятнами, когда значение а низко. Когда хемотаксиче-
ская реакция клеток быстрее, градиенты в концентрации хемоаттрактанта
не обязательно должны быть столь плавными. Следовательно, небольшое
количество клеток может производить достаточно хемоаттрактанта, чтобы
привлечь другие клетки в конечный кластер, и эти кластеры, скорее, будут
составлять пятна.
Существует экспериментальное основание для того, чтобы рассматри-
вать изменение фактора хемотаксиса, а, оно следует из работ, посвящен-
ным бактериальным структурам, которые будут подробно обсуждаться на-
ми в главе 5. Здесь мы взяли в уравнении модели наиболее простую форму
слагаемого, описывающего хемотаксис. В случае бактериальных структур
хемотаксис значительно изменяется в процессе структурообразования, по-
скольку он зависит от уровня хемоаттрактанта. Если хемотаксис к тому же
участвует в формировании узора змей, то вполне возможно, что хемотакси-
ческая реакция клеток будет меняться при структурообразовании.
Когда стационарная структура сформировалась, увеличение а может
либо более четко выделить структуру, либо, в некоторых случаях, привести
к качественным изменениям, как мы опишем ниже. Не было обнаруже-
но случая, когда полосы распадались бы на пятна, хотя имеются приме-
ры, когда полоса разделялась на две полосы (см. также [Maini et al., 1991;
Myerscough et al., 1990]): это происходило в отсутствие всякого деления.
При установившейся полосатой структуре повышение параметра хемотак-
сиса а дает очень узкие, четко очерченные полосы. Такие изолированные
узкие полосы пигментных клеток часто наблюдаются на коже поперечно-
полосатой ложной гадюки (Pseudonaja modestd), как показано на рисун-
ке 4.23(c). Чтобы реакционно-диффузионный механизм генерировал столь
определенные полосы, порог для выработки пигмента должен быть тонко
подстроен. В отличие от этого, в случае механизма с хемотаксисом все, что
требуется — это чтобы отношение а/D было велико. В случае пятнистых
структур повышение а обычно ведет к более четкому формированию кла-
стера, хотя в одном случае, который мы сейчас рассмотрим, наблюдались
качественные изменения.
Способность к структурообразованию этой, на первый взгляд, простой
модельной системы (хотя и нелинейной) не ограничивается простыми эле-
ментами, такими как полосы и регулярно расположенные пятна. Однако
нелегко предсказать тип сложных структур, которые могут быть получе-
ны. Например, если мы возьмем регулярную пятнистую структуру и за-
тем будем решать уравнения при возрастании хемотаксической компонен-
ты в движении клеток, но не меняя при этом формы области, структура
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей
323
сдвинется и сменится на структуру другого типа. Для достаточно большо-
го а мы получим структуру пятен, располагающихся парами, как показано
на рисунке 4.26(a). Такой узор встречается, например, на коже леопардо-
вого полоза (Elaphe situld), изображенного на рисунке 4.26(b). Встречается
Рис. 4.26. (а) Изменение структуры при повышении параметра хемотаксиса а, при-
водящее к парным пятнам: стрелки обозначают увеличение плотности клеток. Зна-
чения параметров в уравнениях (4.30): D = 0.25, N = з = 1, т = 1.52, а возрас-
тает от а = 19.92 до 63.43. (Ь) Змея Elaphe situla, демонстрирующая парные пятна
(из [Murray & Myerscough, 1991])
Принципиальным аспектом развития структуры может быть увеличе-
ние размера области (то есть поверхности кожи) в процессе структурооб-
разования. Это обусловлено влиянием роста, которое мы обсуждали в этой
главе, на узоры кожи змей. Как мы и должны были ожидать, обнаружи-
лось, что изменение формы области также приводит к более сложным
структурам. Простой продольный рост области с поперечными полосами
ведет к формированию дополнительных полос между уже существующи-
324
ГЛАВА 4
ми, в точности так, как мы видели в случае структур на коже аллигатора,
обсуждаемых выше. Два примера структур, полученных при латеральном
росте области, показаны на рисунках 4.27 и 4.28. В первом случае, см.
рисунок 4.27(a), несимметричная пятнистая структура под влиянием лате-
рального роста становится симметричной, поскольку кластеры пигменти-
рованных клеток передвигаются в центр области. Этот тип структур с цен-
тральными пятнами очень широко распространен. Среди примеров мож-
но упомянуть маисового полоза {Elaphe guttata), изображенного на рисун-
ке 4.27(b), а также различные виды рода Vipera. Начиная с немного от-
личающихся по виду пятен, латеральный рост может приводить к ромбо-
видным структурам, как на рисунке 4.28(a)(i). Если после этого область
становится немного уже, то генерируется волнистая структура, как на ри-
сунке 4.28(a)(ii). Ромбовидные структуры характерны для многих грему-
чих змей, таких как ромбический гремучник {Crotalus adamanteus), изобра-
женный на рисунке 4.28(b). Подковчатый полоз {Coluber hippocrepis) так-
же демонстрирует этот тип ромбических структур. В области хвоста, где
тело змеи уже, ромбические структуры могут смениться волнистыми по-
лосами, как и предсказывает математический анализ. Мы обсуждали это
в главе 3 как пример влияния ограничений на процесс развития. Эти ре-
зультаты говорят о том, что рост области в процессе закладки пигментных
структур, вероятно, играет принципиальную роль в развитии окончатель-
ной структуры.
Хемотаксис был выбран в качестве подходящего механизма ввиду его
важности в других развивающихся системах. В главе 5, посвященной бак-
териальным структурам, не возникает никаких вопросов относительно его
биологической применимости. Еще один довод в пользу механизма, в ко-
тором напрямую участвуют клетки, следует из работы Мюррея с соавт.,
[Murray et al., 1990], касающейся аллигатора и ранее упомянутой в этой
главе.
Хотя на основании материала прошлых глав мы могли бы ожидать
очень разнообразные и сложные структуры, Murray & Myerscough (1991)
также обнаружили структуры, отличные от ожидаемых, такие как парные
пятна, а также волнистые полосы и ромбические структуры, часто встреча-
ющиеся на коже змей.
У многих змей и ящериц узор на теле продолжается до самого кон-
чика хвоста с небольшими изменениями, даже если хвост резко сужается.
Один такой пример приведен на рисунке 4.27(b): это отличается от узоров
на шкурах многих млекопитающих, у которых хвост, если он покрыт пятна-
ми, при сужении становится поперечно-полосатым. Возможно, что эффект
агрегации в случае сильного хемотаксиса заключается в том, что пятна мо-
4.13. Простые и сложные элементы узора кожи змей
325
Рис. 4.27. (а) Латеральный рост области может привести к формированию цен-
тральных пятен: стрелки обозначают увеличение плотности клеток. Здесь ширина
области слева направо составляет: (i) 1 единицу; (й) 2.7 единиц. Значения парамет-
ров в уравнениях (4.30): D — 0.25, N = s = 1, г = 1.52, а = 20.5. (Ь) Змея Elaphe
guttata обычно имеет центральные пятна (из [Murray & Myerscough, 1991])
гут формироваться даже на сужающихся областях, хотя для подтверждения
этого необходимы дополнительные численные эксперименты. В конце кон-
цов, мы, разумеется, ожидаем, что все пятна превратятся в полосы, если
область станет в процессе формирования структур достаточно узкой. С дру-
гой стороны, сужение к хвосту у многих змей значительно более плавное,
нежели в случае млекопитающих, таких как гепард и леопард, у которых
пятна вырождаются в полосы непосредственно около кончика хвоста.
326
Глава 4
Рис. 4.28. (а) В этом случае латеральный рост области обусловил появление ром-
бических структур и волнистых линий: стрелки обозначают увеличение плотности
клеток. Здесь ширина области составляет: (i) 1.84 единиц; (ii) 1.74 единиц. Значе-
ния параметров в уравнениях (4.30): D = 0.25, N = s = 1, г = 38.05, а = 177.7.
(Ь) Примеры ромбических структур у змей: (i) Crotalus adamanteus\ (ii) Coluber
hippocrepis. Обратите внимание, к чему привело сужение хвоста в случае (ii) (из
[Murray & Myerscough, 1991])
Феноменологическое сходство между реальными узорами у змей
и сложными структурами, порождаемыми нашей моделью хемотаксиса,
воодушевляет и вдохновляет на дальнейшие теоретические исследования,
а также постановку экспериментов, чтобы изучить возможную роль хемо-
4.14. Распространение узора в системе клеточного хемотаксиса 327
таксиса, плотности клеток и размера области в формировании пигментной
структуры.
Само собой, представленная модель клеточного хемотаксиса, описы-
вающая формирование пигментированной структуры, как и прежние моде-
ли, спекулятивна. Однако в отличие от прямых реакционно-диффузионных
моделей, в ней в явном виде вводятся подвижность клеток и межклеточ-
ное взаимодействие посредством химического медиатора, существованию
которого имеется основательное биологическое подтверждение. Мы пока-
зали, что эта относительно простая модель способна генерировать многие
простые и сложные пигментные узоры, обнаруженные на различных змеях.
4.14. Распространение узора в системе клеточного
хемотаксиса
В параграфе 4.2 мы отмечали, что в случае полос аллигатора структу-
ра, как выяснилось, начинает закладываться в области головы и впослед-
ствии распространяется вниз по спине к хвосту. Как мы показали в па-
раграфе 4.12, система клеточного хемотаксиса (4.30) может генерировать
разнообразные пространственные структуры, если параметры принадлежат
соответствующему параметрическому пространству. Структуры, подобные
изображенным на рисунках (см. выше), возникают при специфических на-
чальных условиях. Мы можем интуитивно понять, что если мы введем
небольшое отклонение от стационарного состояния на одном конце обла-
сти, это инициировало бы пространственно неоднородное решение на этом
участке, которое распространялось бы все дальше по области. Маерскоу
и Мюррей [Myerscough & Murray, 1992] исследовали эту задачу для ситуа-
ции, когда деление клеток отсутствует, то есть при г = 0 в (4.22), и система
в таком случае имеет вид
= DV2n - aV • (nVc),
at
дс
dt
= V2c -I- s
n
1 + n
(4-31)
Они обнаружили, что если параметры лежат в области пространства, в ко-
торой порождаются регулярные полосатые структуры, то начальное про-
странственное возмущение на одном конце области инициирует бегущую
волну, оставляющую за собой стационарную пространственную структу-
ру регулярных полос. Рисунок 4.2 показывает типичную эволюцию такой
328
Глава 4
структуры для системы (4.30). Используя прием, описанный в парагра-
фе 2.6 в главе 2, мы можем аналитически получить оценки для длины
волны структуры и скорости распространения с помощью асимптотиче-
ских методов. Отчасти мы будем следовать работе Myerscough & Murray
(1992) и попутно вспомним метод, который мы обсуждали в общем виде
в параграфе 2.6, но рассмотрим его в связи с некоторыми конкретными
обстоятельствами.
Рассмотрим одномерную задачу и взглянем на поведение распростра-
няющегося возмущения в области его переднего фронта, где структура
только начинает формироваться. На переднем фронте амплитуда отклоне-
ния мала, и мы предполагаем, что поведение структуры управляется урав-
нениями в линеаризованной форме и линейным дисперсионным соотноше-
нием (4.24) с г = 0, а именно:
= DV2u - aNV2v,
(4.32)
Эти уравнения имеют решения в виде
ос ехр[гк • х + At],
(4.33)
^2(fc2 + s)_(iTW Г°’ (4’34)
где дисперсионное соотношение A(fc2) как функция волнового числа к да-
ется положительным решением уравнения
А2 4- [(-Z2 + 1)/с2 + $] А 4-
Мы можем использовать эту линейную аппроксимацию, чтобы записать ре-
шения (4.32) на переднем фронте как интеграл мод Фурье:
n(x, t) = f А(к) exp[ikx + A(/c2)t] dk, (4.35)
J — оо
где A(/c2) — дисперсионное соотношение, заданное (4.34).
Нас интересует поведение решения по прошествии длительного вре-
мени и вдалеке от начального возмущения. Поскольку мы рассматриваем
передний фронт возмущения при его распространении по области, (4.35)
4.14. Распространение узора в системе клеточного хемотаксиса 329
соблюдается, и мы можем переписать его в виде
/•ОО
n(Vt, t) = / А(к) exp[t^(fc)] dk,
J — оо
(4.36)
где А(к) получено из начальных условий для линейной системы (которая
нас здесь не интересует), и д(к) = ikV + А(/с2), где V есть конечная «ско-
рость распространения» и представляет собой скорость перемещения пе-
реднего фронта. Это подразумевает, что х и t — величины одного порядка,
и что фронт распространения структуры достаточно удален от начальной
точки, чтобы V было постоянным. Теперь мы используем метод скорейшего
спуска (см., например, книгу [Murray, 1984]), чтобы оценить этот интеграл
асимптотически при большом t и, соответственно, большом х с V = 0(1),
и получим
п & ехр [f {г/с* V 4-A(fe*2)}], (4.37)
где F — функция от /с, которая не играет большой роли в дальнейшем ана-
лизе. Здесь /с* — седловая точка функции д(к) на комплексной /с-плоскости,
выбранной таким образом, чтобы Rl[ik*V4-А(/с*2)] > Rl[ikV + A(/c2)]|fcGK,
где К — множество всех точек /с-плоскости, отличных от к*.
Седловые точки д(к) представляют собой решения уравнения
dg
dk
= iV 4- — = 0.
dk
(4.38)
Из численных решений, обычно похожих на изображенное на рисунке 4.2
решение, следует, что профиль (envelope) структуры имеет существенно
постоянную форму и вдалеке от начального возмущения. Стало быть, мы
можем ввести ограничение на д(к) в виде
= Rl[ik*V + A(fc*2)] = 0. (4.39)
Это гипотеза предельной устойчивости, которой вместе с (4.38) достаточ-
но, чтобы мы могли разрешить (в принципе) задачу относительно волново-
го числа, /с*, и скорости волны структурообразования, V.
Если мы рассмотрим огибающую движущейся структуры, мы увидим
(см. рисунок 4.2) осциллирующую структуру, начинающуюся на переднем
фронте огибающей. Частота осцилляций такой структуры дается формулой
(4.40)
330
Глава 4
Это частота, с которой формируются узлы на переднем фронте огибаю-
щей. Если максимумы не совпадают, то П — это также частота осцилляций
вдали от переднего фронта профиля. Пусть к' обозначает волновое чис-
ло структуры в области далеко позади переднего фронта. Тогда мы можем
написать Q = k'V, и, стало быть,
к' = Rl(k*) + 1т А^*2), (4.41)
что дает волновое число окончательной стационарной структуры.
Этот метод зависит, разумеется, от линейного поведения системы вбли-
зи переднего фронта возмущения. То есть мы предполагаем, что уравнения
слабо нелинейны в окрестности переднего фронта, вследствие чего мы мо-
жем записать решения в форме (4.35) как интеграл по модам Фурье. Однако
это предположение о слабой нелинейности не обязательно должно выпол-
няться для нелинейной системы (4.31), когда решения далеки от однород-
ного стационарного состояния. Этот метод также неявно предполагает, что
поведение решения управляется событиями на переднем фронте, и это то-
же не всегда строго соответствует ситуации. Следовательно, маловероятно,
чтобы это приближение давало хорошее количественное совпадение с вели-
чинами w = 2тг/А/ и V из численных решений. Однако мы можем ожидать
количественное согласие величин, и это можно использовать для предска-
зания V и w.
Анализ волновых структур
Применить этот метод к системе (4.31) с дисперсионным соотноше-
нием А = А(/с2), задаваемым выражением (4.34), непросто. Чтобы решить
систему относительно к и У, нам необходимо подставить А(/с2) в (4.38)
и (4.39). Результирующие уравнения очень сложны, поскольку сложна фор-
ма дисперсионного соотношения (4.34), и мы просто не в состоянии по-
лучить необходимую информацию аналитически. Чтобы обойти эту про-
блему и все-таки получить некоторое представление о закладке структуры
посредством распространения волны, Myerscough & Murray (1992) ввели
в рассмотрение упрощенное дисперсионное соотношение
А(А:2) = Г/с2(/со - /с2), Г > 0,
выбрав параметры Г и /с2, при которых оно наилучшим образом совпадало
с дисперсионным соотношением (4.34). Параметры Г и к% определяют кру-
тизну параболической аппроксимации и отрезок, отсекаемый ею на оси /с2,
соответственно. Упрощенное соотношение качественно совпадает с соот-
ношением, определяемым выражением (4.34) на принципиально значимом
4.14. Распространение узора в системе клеточного хемотаксиса 331
участке, где Л положительно. Myerscough & Murray (1992) выполнили по-
дробный анализ (включающий в себя анализ методом скорейшего спуска)
и сравнили свои приближенные результаты с полученными численным рас-
четом полной системы (4.31). Результаты не были очень близки по вели-
чине, однако важно то, что аналитический метод дает качественный вид
зависимости от параметров. В случае двух параметров мы не можем ожи-
дать особенно точного соответствия, и некоторая ошибка возникает вслед-
ствие несовершенства этого соответствия, независимо от того, как оно бы-
ло достигнуто. Интересно, однако, что, как показали Myerscough & Murray
(1992), ошибка возникает не из-за плохой подгонки упрощенной формы
дисперсионного соотношения, а, скорее, из-за линеаризации.
Приближенный метод неявно подразумевает, что скорость распростра-
нения и длина волны конечной структуры определяется событиями на пе-
реднем фронте, где применима линейная теория. Сравнение результатов
показывает, что хотя события на переднем фронте играют большую роль
в определении w и V, события позади переднего фронта, в нелинейном
режиме также оказывают значительное влияние в системе хемотаксиса.
Myerscough & Murray (1992) выдвинули предположение о том, как это мо-
жет осуществляться.
Появляющиеся максимумы плотности клеток позади переднего фрон-
та порождают максимумы концентрации хемоаттрактанта. Затем этот кон-
центрационный градиент начинает действовать на клетки на стороне пика,
более близкой к переднему фронту, подавляя их движение вперед, к следу-
ющему пику, возникающему на переднем фронте. Это означает, что клетки,
которые в линейном режиме могли бы присоединиться ко вновь сформиро-
ванному пику, либо присоединяются к предыдущему кластеру клеток, либо
более медленно участвуют в формировании пика на переднем фронте. Пер-
вый вариант объясняет, почему длина волны решения больше, чем длина
волны, определенная с помощью аналитического метода. Второй объясня-
ет, почему скорость распространения решения меньше, чем определенная
аналитически. Эти эффекты, обусловленные хемотаксисом, не возникают
в реакционно-диффузионных системах. Тем не менее описанный анали-
тический метод, примененный к сильно нелинейной системе (4.31), дает
полезные оценки скорости распространения возмущения и длины волны
конечной структуры в предположении, что максимумы позади переднего
фронта не сливаются. Единственное, что необходимо для получения оце-
нок — это удовлетворительная аппроксимация дисперсионного соотноше-
ния линейной системы.
Глава 5
Бактериальные пространственные
структуры и хемотаксис
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
Есть явные причины изучать бактерии. Например, бактерии ответ-
ственны за многие болезни, а также за большинство процессов разложения
органических веществ до неорганических. Применение микроорганизмов
во многих областях жизнедеятельности значительно увеличило наши зна-
ния об их сложной биологии. В этой главе нас будет интересовать, как за
счет локальных взаимодействий в бактериальных популяциях возникают
глобальные пространственные структуры. Под воздействием ряда экспери-
ментальных условий многие штаммы бактерий агрегируют, образуя ста-
бильные (или же временно стабильные) макроскопические пространствен-
ные структуры удивительной сложности и с заметной упорядоченностью.
Очень не просто объяснить, как формируются подобные структуры толь-
ко за счет экспериментальных данных, однако в большинстве случаев им
можно найти объяснение, используя математические модели, основанные
на знаниях о поведении бактерий. Так как здесь невозможно обсудить все
структуры, когда-либо полученные экспериментально, то мы сосредоточим-
ся на коллекции разнообразных структур, наблюдаемых Berg и его колле-
гами (смотрите [Budrene and Berg, 1991, 1995] и указанные там ссылки)
при работе с популяциями бактерий Esherichia coli (£. coli) и Salmonella
typhimurium (S. typhimurium).
E. coli и S. typhimurium — это широко распространенные виды бак-
терий: например, Е. coli изобилует в кишечнике человека, a S.typhimurium
встречается в плохо приготовленных птице и мясе. Это подвижные бакте-
рии, перемещающиеся за счет вращения длинного волосоподобного жгути-
ка [Berg, 1983]. Berg, изучая изменение их положения во времени показал,
что оно сводится к случайным блужданиям, и, следовательно, для описания
их движения можно использовать обычную фиковскую диффузию} соответ-
ствующий коэффициент диффузии был измерен экспериментально.
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
333
Важным свойством многих бактерий является то, что присутствие
определенных химических веществ в среде влияет на их движение: они
движутся преимущественно к областям с более высокой концентрацией ве-
щества, если это вещество — хемоаттрактант, или же с более низкой концен-
трацией, если репеллент. Причем чувствительность к подобным градиентам
часто зависит от концентрации вещества. Именно на феномене хемотаксиса
мы сконцентрируемся при моделировании в этой главе. Основы хемотакси-
са (и диффузии) были рассмотрены нами в разделе 11.4 главы 11 первого
тома и более подробно в последней главе. В сущности, сформируется или
нет пространственная структура, зависит от соответствующих взаимодей-
ствий между бактериальными популяциями, химическими кинетиками и
соревнующимися между собой диффузионным рассеиванием и хемотакси-
ческой агрегацией.
Budrene and Berg (1991, 1995) провели серию экспериментов для изу-
чения пространственных структур, которые могут формировать бактерии
S. typhimurium и Е. coli. Они показали, что когда в культуральной сре-
де содержатся интермедиаты цикла трикарбоновых кислот цикла Креб-
са (ЦК), особенно сукцинат или фумарат, колонии бактерий могут со-
здавать сложные, заметно регулярные структуры. Исследователи исполь-
зовали две экспериментальные методики и в результате нашли три ме-
ханизма формирования пространственных структур. По одной из мето-
дик, бактерии помещались в жидкую среду, а по другой — в полутвердую
(0,24% агар). При этом в жидкофазных экспериментах был найден один
механизм образования структур, а в экспериментах на полутвердой сре-
де — два различных механизма. Также было показано, что во всех этих
экспериментах бактерии выделяли аспартат, являющийся очень сильным
аттрактантом.
Эксперименты с Е. coli и S. typhimurium в жидкой среде
В ходе этих экспериментов за короткий промежуток времени, поряд-
ка минут, бактерии образовывали относительно простые пространственные
структуры, сохранявшиеся затем в течение получаса, прежде чем оконча-
тельно исчезнуть. В зависимости от начальных условий наблюдалось два
типа структур. Наиболее простые структуры возникали при равномерном
распределении в среде бактерий и небольшого количества интермедиатов
ЦК. В этом случае бактерии собирались в агрегаты приблизительно оди-
накового размера, распределенные по всей поверхности жидкости, причем
чаще всего можно было выделить главную область зарождения простран-
ственных структур, из которой происходило их дальнейшее распростране-
ние (рисунок 5.1(a)).
334
Глава 5
/
Рис. 5.1. Бактериальные пространственные структуры, образованные Salmonella
typhimurium в жидкой среде, (а) Изначально небольшое количество интермедиатов
ЦК и бактерии были равномерно распределены в среде. (Ь) Небольшое количество
интермедиатов ЦК было локально добавлено в среду с равномерно распределенны-
ми бактериями. (Неопубликованные результаты Н. Berg и Е. О. Budrene; фотографии
любезно предоставлены авторами и публикуются с их разрешения)
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
335
Во втором типе экспериментов начальное распределение бактерий бы-
ло равномерным, а интермедиаты ЦК добавлялись локально. Место их вве-
дения называли «точкой зарождения». В этом случае бактерии формирова-
ли агрегаты на окружности с центром в «точке зарождения», а также слу-
чайно распределенные агрегаты внутри этой окружности (рисунок 5.1(b)).
Важным во всех экспериментах на жидкой среде является то, что простран-
ственные структуры возникали за времена, недостаточные для размножения
бактерий, таким образом, деление не влияло на их формирование. Кро-
ме того, исследуемые бактерии не обладали хемотаксисом по отношению
к веществам, изначально добавленным в среду, включая стимулирующий
фактор. И как было показано экспериментаторами (Н. С. Berg, личное сооб-
щение, 1994), динамика жидкости в среде не может быть причиной возник-
новения наблюдаемых структур.
Эксперименты с Е. coli и S. typhimurium на полутвердой среде
Наиболее интересные структуры наблюдались именно в эксперимен-
тах на полутвердой среде, в особенности при использовании колоний
Е. coli. В этих экспериментах в чашку Петри с равномерно распределен-
ным стимулирующим фактором в полутвердой среде (0,24% агар), выса-
живалась содержащая большое количество бактерий «затравка». Здесь сти-
мулирующий фактор являлся основным источником пищи для микроорга-
низмов, поэтому его концентрация была значительно выше, чем в экспе-
риментах в жидкой среде. За два-три дня популяция бактерий проходит
через 25-40 циклов деления и расселяется из места изначального введе-
ния по всей поверхности чашки Петри. При этом образуются устойчи-
вые пространственные структуры, состоящие из агрегатов высокой плотно-
сти, разделенных пространством, почти полностью свободным от бактерий.
Несколько типичных структур приведено на рисунках 5.2 и 5.3. Простран-
ственные структуры, сформированные разными видами бактерий, различа-
лись. Колонии S. typhimurium образовывали непрерывные или пунктирные
концентрические окружности, в то время как структуры Е. coli были слож-
нее и с более высокой степенью симметрии. Среди большого разнообразия
этих структур преобладали спирали по типу спиралей подсолнечника, ради-
альные полосы, радиальные точки и уголки. Использование цейтраферной
киносъемки показало, что у популяций S. typhimurium и Е. coli отличаются
как сами структуры, так и механизмы их формирования.
Образование простых структур S. typhimurium начинается с разраста-
ния вокруг «затравки» бактериального «газона» с низкой плотностью кле-
ток. Через некоторое время образуется кольцо с высокой плотностью бакте-
рий и радиусом, меньшим, чем радиус «газона». После этого «газон» про-
336
Глава 5
Рис. 5.2. Типичные пространственные структуры S. typhimurium, визуализирован-
ные при помощи светорассеяния. Эксперименты были проведены Howard Berg
и Elena Budrene по методике, описанной в Budrene and Berg (1991). «Затравка» из
примерно 104 бактерий, помещалась в центр чашки Петри, содержащей 10 мл мяг-
кого агара с сукцинатом. На рисунке (а) кольца остаются более или менее непре-
рывными, тогда как на рисунке (Ь) они разбиваются на фрагменты, как описано
в тексте. Фотографии сделаны через 48 (а) и через 70 часов (Ь) после введения «за-
травки». Для указания масштаба структур слева дана 1-миллиметровая сетка. (Взя-
то из [Woodward et al., 1995], там же представлены подробности методики и другие
экспериментальные результаты)
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
337
Рис. 5.3. Пространственные структуры, сформированные Е. coli на полутвердой сре-
де. Хорошо заметна высокая регулярность структур. Светлые участки отмечают ре-
гионы с высокой плотностью бактерий. Приведенные структуры (a)-(d) обсуждают-
ся в тексте. (Взято из Budrene and Berg (1991); фотографии любезно предоставлены
доктором Howard Berg и публикуются с его разрешения)
должает разрастаться, и формируется второе кольцо с радиусом, большим,
чем у первого. Эти кольца устойчивы и, сформировавшись, более не изме-
няются. Они могут быть непрерывными, как на рисунке 5.2(a), либо пунк-
тирными как на рисунке 5.2(b). Причем взаимное расположение агрегатов
высокой плотности в двух срседних кольцах не имеет явной взаимосвязи.
В то же время более впечатляющие пространственные структуры, об-
разованные Е. coli (как изображенные на рисунке 5.3), обладали явно выра-
женным взаимодействием между соседними агрегатами. Результатом этого
взаимодействия является то, что существующие агрегаты влияют на форми-
рование последующих [Burdene and Berg, 1995]. Вместо начального бакте-
риального газона здесь возникает концентрическая окружность из активно
338
Глава 5
движущихся бактерий с центром в точке введения «затравки» и постоянно
увеличивающимся радиусом. Плотность бактерий в этом кольце нараста-
ет до того момента, пока кольцо не становится нестабильным, после чего
часть бактерий «выпадает» из него и остается позади кольца в виде аг-
регатов. Эти агрегаты состоят из подвижных бактерий и через небольшое
время распадаются из-за того, что бактерии вновь возвращаются в растущее
кольцо. Но при этом на месте агрегатов по неизвестной причине остаются
скопления неподвижных бактерий. Именно из этих неподвижных бактерий
и образуются пространственные структуры.
Видно, что от одного или двух параметров — скорости разрастания
кольца и скорости распада агрегатов — будет зависеть тип формирующейся
пространственной структуры. Если распад происходит быстро, то агрегаты
оказываются вытянутыми по радиусам кольца, и после них остаются ра-
диальные полосы из неподвижных бактерий, как на рисунках 5.3(c) и (d).
С другой стороны, если распад происходит немного медленнее, то клетки из
распавшихся агрегатов, возвращаясь в кольцо, провоцируют формирование
новых агрегатов в точке соприкосновения с ним. Это приводит к образова-
нию пространственной структуры из радиальных пунктирных линий. Если
же распад происходит еще медленнее, то разрастающееся кольцо становит-
ся нестабильным еще до того, как бактерии из распадающихся агрегатов
успеют достичь его. В этом случае новые агрегаты образуются между уже
существующими, и это приводит к формированию спиралей по типу спи-
ралей подсолнечника.
Важно помнить о том, что, как и в случае жидкофазных экспериментов,
ни одно из веществ, добавленных в чашку Петри, не являлось хемоаттрак-
тантом. Однако время жизни пространственных структур в экспериментах
на полутвердой среде, достаточно велико, чтобы вместить в себя несколько
поколений Е. coli, и поэтому деление вносит здесь важный вклад. Также
здесь нельзя не учитывать потребления стимулирующего фактора, особен-
но в случае структур, образованных разрастающимся кольцом бактерий.
Так как ни один из используемых субстратов не является хемоаттрак-
тантом, то экзогенные хемоаттрактанты не могут быть причиной форми-
рования Е. coli пространственных структур, изображенных на рисунке 5.3.
Тем не менее хемоаттрактанты играют ведущую роль в структурообразова-
нии, поскольку бактерии сами способны синтезировать и выделять сильный
аттрактант, в данном случае аспартат [Budrene and Berg, 1991]. До насто-
ящего времени считалось, что феномен хемотаксиса проявляется у Е. coli
и S. typhimurium только в их направленном движении к источнику пищи.
Но в экспериментах Budrene and Berg (1991, 1995) были получены дан-
ные о том, что бактерии сами способны продуцировать и секретировать
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
339
хемоаттрактанты и тем самым влиять друг на друга. Это напоминает по-
ведение социальных амеб Dictyostelium discoideum секретирующих цикли-
ческий АМФ как сигнал к агрегации. Поэтому в ходе моделирования мы
уделим особенное внимание процессам диффузии и хемотаксиса по отно-
шению к эндогенным хемоаттрактантам, а также тому, как их взаимодей-
ствие приводит к образованию бактериальных пространственных структур.
Следует помнить, что все эти структуры бактерии формируют на дву-
мерной поверхности чашек Петри. И из всего их разнообразия становится
ясно, что если среда была бы трехмерной, то сложность структур значи-
тельно бы возросла. Даже сфотографировать их было бы непростой экс-
периментальной задачей. Здесь мы будем моделировать только двумерные
структуры и покажем, что модели, учитывающие биологические особенно-
сти организмов, способны прогнозировать те же структуры, что получаются
в результате эксперимента.
Ясно, что феномен хемотаксиса лежит в основе формирования разно-
образных сложных геометрических структур. Но как эти сложные структу-
ры возникают из взаимодействий между индивидуальными бактериями, не
так просто понять, исходя только из экспериментальных данных1. В подоб-
ных случаях, когда биологическая интуиция не способна дать адекватных
объяснений, математическое моделирование может сыграть важную, даже
решающую роль.
Для понимания пространственных структур нужно ответить на множе-
ство вопросов, часто связанных с мелкими деталями биологических пред-
положений и оценок параметров. Например, являются ли диффузия и хемо-
таксис по отношению к эндогенным хемоаттрактантам достаточными для
объяснения формирования пространственных структур? Как влияет коли-
чество хемоаттрактанта, и как быстро он должен синтезироваться? Какие
другие пространственные структуры возможны, и какие ключевые элемен-
ты надо изменить в эксперименте, чтобы их получить? Для нашего модели-
рования многие ответы были взяты из обзора по биологии, моделированию
и численным алгоритмам Tyson (1996).
Большая часть из данных, которые мы довольно подробно рассмот-
рим, основана на серии теоретических исследований этих специфических
структур [Woodward et al., 1995; Tyson, 1996; Murray et al., 1998; Tyson et
al., 1999]. Предложенные там математические модели тщательно воспроиз-
водят известные биологические особенности организмов. Woodward et al.
(1995) — совместная работа с экспериментаторами Drs. Berg и Budrene —
1 Это была причина, из-за которой Howard Berg впервые связался со мной. Первые попытки
совместного моделирования [Woodward et al., 1995] породили информативные и интересные
экспериментальные и биологические вопросы.
340
Глава 5
рассматривают менее сложные структуры, образованные S. typhimurium
и предлагает объяснение наблюдаемой самоорганизации бактерий. Ben-
Jacob и его коллеги [Ben-Jacob et al., 1995, 2000]; и ссылки, указанные там)
также исследовали различные бактерии как теоретически, так и экспери-
ментально: множество из полученных ими структур очень сложны и весьма
впечатляющи. Пространственные структуры зависят, конечно, от значений
параметров и экспериментальных условий. В естественной среде, однако,
бактерии встречаются с массой различных условий, как благоприятных, так
и враждебных. Для приспособления к подобным внешним факторам бакте-
рии выработали стратегии взаимодействия с ними. Эти стратегии включают
в себя совместный обмен информацией, в том числе регулирующий фор-
мирование пространственных структур. Ben-Jacob (1997) и ссылки, указан-
ные там) изучал эффекты возможных коммуникационных процессов, таких
как хемотаксическая обратная связь. Включение подобной кооперативно-
сти в моделируемую хемотаксическую систему приведет, как ожидается,
к еще большему усложнению пространственных структур. Аналитические
и тщательные численные эксперименты Mimura и его коллег (смотрите, на-
пример, [Mimura and Tsujikava, 1996; Matsushita et al., 1998, 1999; Mimura
et al., 2000] и ссылки, указанные там) крайне важны для понимания ря-
да аспектов поведения сложных диффузионных хемотаксических систем.
Например, Mimura et al. (2000) разделили пространственные структуры на
различные классы (5 классов) и предположили, с одним исключением, что
наблюдаемое морфологическое разнообразие может быть обусловлено дей-
ствием диффузионной модели. Mimura and Tsujikawa (1996) рассматривали
диффузию-хемотаксис в совокупности с процессом роста популяции и для
случаев с низкой диффузией и хемотаксисом вывели уравнения, описыва-
ющие эволюцию пространственных структур во времени. В этой главе мы
обсудим специфические структуры, формируемые S. typhimurium и Е. coli,
и очень кратко коснемся сильно отличающихся от них структур, создавае-
мых Bacillus subtilis.
Все эти бактериальные структуры значительно более сложноорга-
низованные, чем те, что наблюдаются у хемотаксичных штаммов, про-
израстающих на среде, содержащей питательные вещества, являющие-
ся аттрактантами (смотри, например, [Agladze et al., 1993]. Они также
отличаются от бегущих волн у агрегирующих клеток социальных амеб
Dictyostelium discoideum, хотя бы тем, что структуры, сформированные
Е. coli и S. typhimurium, только временно стабильны. В разнообразных био-
логических системах часто оказывалось, что именно хемотаксис являлся
причиной образования пространственных структур. При этом математиче-
ские модели, включающие в себя хемотаксис (вместе с моделями диффу-
5.1. Предпосылки и экспериментальные результаты
341
зионных реакций (главы 2 и 3) и механохимическими моделями (главы 6
и 7)), — это только часть из широкой сферы интегро-дифференциальных
моделей, описывающих возникновение пространственных структур. Про-
стейшая модель формирования пространственных структур у слизевика
Dictyostelium discoideum — келлер-сэгелевская непрерывная модель, пред-
ложенная Keller и Segel (1970), уже была рассмотрена нами в главе 11,
том 1, раздел 11.4. Более биологически обоснованная дискретная модель
агрегации клеток с использованием ими сигнальных механизмов (явивша-
яся следствием новых биологических открытий) была предложена Dallon
и Othmer (1997). Подробное описание влияния колебаний цАМФ на обра-
зование пространственных структур у слизевиков предоставлено в обзоре
Othmer and Schaap (1998). После пионерской работы Keller and Segel (1970,
1971) было совершено множество попыток моделирования пространствен-
ных структур, например, работа Ben-Jacob et al. (1995), в которой для изуча-
емых бактерий в том числе учитывались пороговый уровень синтеза аспар-
тата и создаваемое бактериями «поле» отходов. В результате авторами были
получены пространственные структуры, соответствующие ряду структур,
полученных в ходе экспериментов с Е. coli. Brenner et al. (1998) прове-
ли одномерный анализ моделей формирования пространственных струк-
тур у Е. coli из разрастающегося кольца бактерий на полутвердой среде.
Они исследовали относительную значимость членов уравнений модели для
формирования пространственных структур и получили ряд аналитических
результатов: например, они вывели зависимость числа скоплений клеток
в заданной области от параметров модели.
Хемотаксис играет важную роль в широком круге практических ас-
пектов, таких как заживление ран (смотри главу 10), рост раковых опу-
холей (смотри главу И) и движение лейкоцитов к месту бактериального
заражения (смотри, например, [Lauffenburger and Kennedy, 1983; Alt and
Lauffenburger, 1987]). До недавнего времени было проведено лишь неболь-
шое число теоретических работ, в которых популяция клеток не была ста-
тичной, единственным исключением была модель бегущих волн Kennedy
and Aris (1980), в которой бактерии не только мигрировали, но также уми-
рали и воспроизводились. Оказалось, что наличие в системе феномена хе-
мотаксиса (или гаптотаксиса, схожего феномена в механической теории
формирования структур, разобранной в главе 6) приводит к значительно
большему разнообразию пространственных структур, чем, например, на-
личие только ответной реакции и диффузии. И, разумеется, если в ходе
образования пространственных структур наблюдается значительный рост
популяции клеток, спектр структур будет еще шире. Уместно было бы
добавить, что специфические структуры, создаваемые бактериями, очень
342
Глава 5
чувствительны к параметрам и условиям эксперимента, в том числе к на-
чальным условиям. Поэтому одним из потенциальных практических при-
менений способности бактерий формировать пространственные структуры
является количественная оценка степени загрязнения среды.
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli на
полутвердой среде
Собственно говоря, мы хотим промоделировать биологические меха-
низмы, регулирующие процессы структурообразования в экспериментах
Budrene and Berg (1991, 1995). Сперва мы обсудим модель экспериментов
с Е. coli на полутвердой среде. Основными участниками в этих эксперимен-
тах, по-видимому, являются бактерии (само собой), хемоаттрактант (аспар-
тат) и стимулирующий фактор (сукцинат или фумарат), поэтому мы введем
три переменные: плотность клеток, п, концентрацию хемоаттрактанта, с,
и концентрацию стимулирующего фактора, s. Бактерии способны диффун-
дировать, двигаться по градиенту концентрации хемоаттрактанта, делиться
и терять подвижность. Неподвижные бактерии для упрощения модели мы
будем считать погибшими. Хемоаттрактант диффундирует, синтезируется и
поглощается бактериями, в то время как стимулирующий фактор, тоже спо-
собный к диффузии, только расходуется ими. Вначале часто бывает полез-
ным просто записать схематические уравнения для изучаемых процессов2.
Исходя из знаний о биологических процессах, описанных в предыдущем
разделе, мы предлагаем следующую модель, включающую в себя три пере-
менные.
скорость изме- нения плотно- сти клеток, п = диффузия п + хемотаксис п по направле- нию к с + деление (рост и гибель)п (5-1)
скорость изме- нения концен- трации хемо- аттрактанта, с = диффузия с + производст- во с бактерия- ми п - потребление с бактериями п (5-2)
2И это просто необходимо при общении с экспериментаторами, не имеющими большого
опыта математического моделирования.
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli
343
скорость изменения концентрации стимули- рующего фактора, s
= диффузия S - потребление s бактериями п (5-3)
Решающим этапом моделирования является выражение этих каче-
ственных уравнений количественно. Полное описание моделирования
представлено Tyson (1996), которая, кроме того, провела оценку многих
предлагаемых в литературе параметров. Здесь мы будем обсуждать пре-
имущественно именно эту работу, вместе с работами Tyson et al. (1999)
и Murray et al. (1998).
Диффузия
Диффузионный член для хемоаттрактанта и стимулирующего фактора
в (5.2) и (5.3) весьма прост. Эти вещества диффундируют согласно мо-
дели простой фиковской диффузии с коэффициентами диффузии Dc и Ds
приблизительно равными (Н. С. Berg, личное сообщение, 1993):
Dc « Ds « 9 х 10”6 см2 с-1.
Вычисленные значения всех параметров указаны в таблице 5.1, пред-
ставленной ниже.
Мы полагаем, что популяция бактерий тоже диффундирует по фи-
ковской модели. Однако оценить коэффициент ее диффузии Dn не так
уж просто. В своей книге Berg (1983) приводит вычисление значения
константы диффузии бактерий из значения индивидуальной подвижно-
сти клетки. Он оценивает Dn « 2 х 10-6 см2 с-1. В работе Phillips et
al. (1994) сведены все значения коэффициента диффузии 7?п, предложен-
ные в литературе за последние 10 лет: значения варьируют в пределах от
Dn « 1.9(±0.9) х 10-4 см2 с-1 до Dn « 1 — 10 х 10”7 см2 с-1. Самые
недавние измерения попадают, однако, в область Dn « 1 — 3 х 10”6 см2 с-1,
что соответствует теоретическому значению, определенному Berg (1983).
Выбирая подходящий для нашей модели коэффициент диффузии необ-
ходимо учитывать, какое количество пространственных измерений было
доступно для движения бактерий во время проведения измерений. В мо-
делируемых нами экспериментах глубина жидкости или слоя агара в чашке
Петри составляла порядка 1.8 мм. В условиях ограниченного движения,
когда Е. coli находились в 10-мм-х капиллярах, их коэффициент диффузии
344
Глава 5
равнялся 5.2 х 10-6 см2 с-1, причем при увеличении диаметра капилляра
до 50 мм коэффициент диффузии снижался до2.6х10-6 см2 с-1 [Berg and
Turner, 1990]. Можно предположить, что диффузия вдоль более широких
капилляров будет еще медленнее.
Оценка коэффициентов диффузии клеток или бактерий, или любых
других объектов, кроме химических веществ, всегда является проблемой
(смотри также главы 9, 10, 11, 13 и 14). Например, при изучении движе-
ния эукариотических клеток Sherratt et al. (1993b) для оценки коэффици-
ента диффузии вынуждены были прибегнуть к целому ряду теоретических
приближений. Ford and Lauffenburger (1991) и Sherratt (1994), разрабатывая
свою модель, учитывали кинетику изменения уровня рецепторов на клетке
для нахождения ее коэффициента диффузии.
Для наших целей нет необходимости учитывать такие детали, как ко-
личество рецепторов, поскольку экспериментаторами было показано, что
абсолютная концентрация хемоаттрактанта не влияет на коэффициент диф-
фузии бактерий. В силу всего вышесказанного мы примем, что клетки диф-
фундируют с коэффициентом диффузии, равным Dn = 2-4 х 10-6 см2 с-1.
Хемотаксис
Хемотаксис, как было показано в главе 11 тома 1, приводит к направ-
ленному движению организмов по концентрационному градиенту и, таким
образом, является как бы «антидиффузией». Однако в то время как диф-
фузия клеток зависит лишь от их собственного градиента концентрации,
хемотаксис зависит от взаимодействия между клетками, концентрации хе-
моаттрактанта и его градиента. Общее выражение для хемотаксиса, запи-
санное в виде уравнения сохранения, представляет собой дивергенцию хе-
мотаксического потока:
V-JC = V JX(n,c)Vc], (5.4)
где Jc — это хемотаксический поток, х(п,с) — это до сих пор неизвест-
ная функция хемотаксиса, зависящая от п и с, плотности клеток и кон-
центрации хемоаттрактанта соответственно. Целая серия исследований бы-
ла посвящена поиску биологически достоверного выражения для функции
хемотаксиса x(n,c). В своей работе Ford and Lauffenburger (1991) проана-
лизировали основные типы предложенных хемотаксических функций. Как
и в случае с диффузионным членом, формулировки для х(п,с) предлага-
лись как из анализа микроскопического описания поведения клеток и фити-
рования кривых, так и из макроскопических результатов, полученных при
экспериментах на целых популяциях. Синтез различных приближений да-
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli
345
ет нам возможность предположить, что макроскопический вариант Lapidus
and Schiller (1976), а именно:
= 2 >2’
(fc + с)2
где к — это параметр, очень хорош. Этот подход дает наибольшее соот-
ветствие экспериментальным данным, в частности, данным Dahlquist et al.
(1972), эксперименты которых были направлены на точное определение
функциональной модели хемотаксического ответа. Любопытно, что трудо-
емкое включение в модель уровня рецепторов, проведенное другими иссле-
дователями, не привело к значительным уточнениям результатов по срав-
нению с результатами Lapidus and Schiller (1976). Основным значитель-
ным преимуществом рецепторных моделей является возможность прямо-
го сопоставления параметров модели с экспериментально наблюдаемыми
физико-химическими свойствами бактерий. Однако при изучении популя-
ций нет необходимости рассматривать такие детали. И так как мы в первую
очередь заинтересованы в моделировании и анализе поведения популяций
Е. coli и S. typhimurium как целых, то наиболее подходящий для нас хемо-
таксический коэффициент, это полученный из макроскопического подхода.
Учитывая вышесказанное, мы используем следующую форму записи хемо-
таксического коэффициента [Woodward et al., 1995]:
x(n,C) = -^-p (5.5)
(fe2 + с)2
Значения параметров к\ и к% можно определить из экспериментальных дан-
ных Dahlquist et al. (1972), из которых следует: fc2 = 5 х 10-6М и ki =
= 3.9 х 10"9М см2 с-1.
Размножение клеток
Член, описывающий размножение клеток, включает в себя как их при-
рост, так и гибель. По данным Budrene and Berg (1995), увеличение чис-
ла клеток происходит с постоянной скоростью, зависящей от доступности
сукцината. В экспериментах на полутвердой среде стимулирующий фактор,
сукцинат или фумарат, является основным источником углерода (питатель-
ным веществом) для бактерий, в то время как в жидкофазных эксперимен-
тах питательные вещества представлены также и другими соединениями
и присутствуют в неограниченном количестве. Учитывая все это, мы при-
мем, что член, отвечающий за размножение бактерий, выглядит следующим
346
Глава 5
образом:
/ s2 \
прирост и гибель клеток = к$п --------- - п , (5.6)
у k9 + sz J
где к являются параметрами.
Интуитивно подобная запись кажется вполне логичной. Она описывает
логистический рост с пределом, определяемым количеством питательных
веществ, s. Если плотность бактериальных клеток ниже предельного уров-
ня, выражение (5.6) становится положительным, и популяция нарастает.
При превышении значением п предела выражение меняет знак, и, следо-
вательно, общая плотность популяции падает. В формуле подразумевает-
ся допущение, что скорость гибели клеток пропорциональна их числу, п;
другой, но, пожалуй, менее достоверный подход заключается во введении
постоянной удельной скорости гибели клеток.
Продукция и потребление хемоаттрактанта и стимулирующего фак-
тора
Модель содержит один член, связанный с синтезом (синтез хемоат-
трактанта), и два — с потреблением (поглощение хемоаттрактанта и сти-
мулирующего фактора). Из-за нехватки имеющихся данных нам придется
положиться только на интуицию при выборе подходящей формулы для опи-
сания продукции и поглощения хемоаттрактанта.
Что касается потребления питательных веществ, мы положим, что их
исчезновение из среды происходит со скоростью, пропорциональной ско-
рости прироста клеток. Поскольку линейный коэффициент «рождаемости»
бактерий взят нами равным k^k^s2/(fcg + s2), то связанное с ним выражение
для потребления питательных веществ клетками приобретает следующую
форму:
потребление питательных веществ = к%п-----(5.7)
к9 + s2
где /сз, к9 — параметры. Эта формула имеет сигмоидную форму.
Поглощение хемоаттрактанта клетками тоже может иметь схожий сиг-
моидальный вид. Однако это химическое вещество не необходимо для раз-
вития бактерий, и, вероятно, за время эксперимента оно будет синтезиро-
вано лишь в небольшом количестве. Поэтому мы упростим модель, поло-
жив, что при контакте с молекулой аспартата клетка просто поглощает ее,
и тем самым получим выражение потребления хемоаттрактанта с одним
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli
347
параметром &7 в следующем виде:
поглощение хемоаттрактанта = kjnc. (5.8)
Член, отвечающий за синтез хемоаттрактанта, также не был детально
измерен. Мы знаем только (Н. С. Berg, личное сообщение 1993), что коли-
чество произведенного хемоаттрактанта возрастает с увеличением концен-
трации питательных веществ и, скорее всего, насыщается через какое-то
время. Это наводит на мысль о функции с насыщением, которая может
быть представлена множеством различных вариантов. Для определенности
мы выберем один из них:
2
производство хемоаттрактанта = к$з-----(5.9)
к6 + тг
где &5 и &б — новые параметры. Другой подходящий нам вариант, не учи-
тывающий насыщения:
производство хемоаттрактанта = к^зп2. (5.10)
Фактически оба эти варианта приводят к возникновению требуемых
пространственных структур, и необходимы дальнейшие эксперименты для
того, чтобы выделить один из них или прийти к формулировке какой-либо
другой функции. Решающей для нас характеристикой является поведение
функции продукции при небольших значениях п, так как при этом ее про-
изводная должна быть положительной.
Математическая модель формирования бактериальных простран-
ственных структур на полутвердой среде
Давайте теперь подставим эти функции в нашу систему схематических
уравнений (5.1)—(5.3), которая после этого примет вид
= r>nV2n - V
ot
k^s2
kg + S2
= DcV2c + k5s—- k7nc,
dt k6 + n2
g = DsV2s - k8n-^,
ot fag -J- S
k\n _
-----—Vc +k3n
(fc2 + c)2
(5.U)
(5-12)
(5.13)
348
Глава 5
где п, с и s — это соответственно плотность клеток и концентрации хемоат-
трактанта и стимулирующего фактора. В модели присутствуют три коэффи-
циента диффузии, три начальных значения (п, с и s в момент времени t = 0)
и девять параметров к. У нас есть оценки для некоторых из этих парамет-
ров, в то время как остальные могут быть определенны лишь с некоторой
степенью достоверности. Несколько из параметров при нашем сегодняш-
нем знании биологии нам вообще неизвестны. Оценку параметров мы еще
обсудим ниже.
Математическая модель формирования бактериальных простран-
ственных структур в жидкой среде
Кажется логичным предположить, что продукция хемоаттрактанта и
хемотаксический ответ в жидкофазных экспериментах определяются таки-
ми же функциями, что и в экспериментах на полутвердой среде. Различие
между этими типами экспериментов лежит, скорее, во временных харак-
теристиках процессов и в роли стимулирующего фактора. Как было под-
черкнуто выше, за время проведения жидкофазного эксперимента бакте-
рии не успевают размножиться, и, следовательно, в его модели отсутствует
член, отвечающий за прирост клеток. Кроме того, стимулирующий фактор
здесь не является основным источником пищи для клеток (тот поставляет-
ся извне), поэтому его потребление незначительно и может не учитываться
в модели. Отсюда видно, что модель жидкофазных экспериментов — это
просто частный случай модели экспериментов на полутвердой среде. По-
сле исключения размножения клеток, потребления хемоаттрактанта и сти-
мулирующего фактора из модели мы получаем следующую упрощенную
систему трех уравнений:
дп
dt
= DnV2n - V (fc2 + c)2 (5.14)
g = Z)cV2e + fc5.s-^. ot k6 + n2 (5.15)
ot (5.16)
в которой неизвестных параметров стало меньше. Последнее уравнение не
связанно с остальными, и в случае простейших жидкофазных эксперимен-
тов, где стимулирующий фактор равномерно распределен в среде, оно мо-
жет быть опущено.
5.2. Механизм моделирования экспериментов с Е. coli
349
Оценка параметров
Как было указано выше, нам известны значения некоторых парамет-
ров, и мы можем получить оценку остальных из доступной литературы,
у нас, кроме того, есть оценки для некоторых комбинаций параметров.
Произведение k^k^ — это максимальный коэффициент мгновенного роста,
обыкновенно определяемый из времени генерации (времени, необходимого
для удвоения клеточной популяции), tgent следующим образом:
коэффициент мгновенного роста =
В экспериментах с Е. coli время генерации составляло порядка 2 часов, и,
следовательно, коэффициент мгновенного роста равняется 0.35/час. Комби-
нация к^к^/к^ именуется коэффициентом продуктивности и вычисляется
экспериментаторами по соотношению
У _ вес образующихся бактерий
вес потребленного субстрата’
Аналогичная комбинация k^k^/kj — коэффициент продуктивности
бактерий в зависимости от хемоаттрактанта (источника азота). Параметры
fei и А?2 рассчитаны из измерений скорости направленного движения клеток
и хемотаксических градиентов, проведенных Dahlquist et al. (1972).
Таблица 5.1. Оценки параметров
параметр значение источник
3.9 х 10-у М см2 с"1 Danlquist et al. (1972)
к2 5 х 1СГ6 М Danlquist et al. (1972)
кз 1.62 х 10-9 час мл-1 клетка-1 Budrene and Berg (1995)
кд 3.5 х 108 клетка-1 мл-1 Budrene and Berg (1995)
kg 4 х 10-6 М2 Budrene and Berg (1995)
Dn 2 — 4 х 10-6 см2 с-1 Berg and Turner (1990)
Berg (1983)
Dc 8.9 х 10-6 см2 с-1 Berg (1983)
Ds %9 х 10-6 см2 с-1 Berg (1983)
По 108 клетка мл-1 Budrene and Berg (1991)
So 1 - 3 х 10-3 М Budrene and Berg (1995)
Budrene and Berg (1995) в ходе своих экспериментов измерили скоро-
сти роста бактерий, и это позволяет нам с достаточным основанием опре-
делить параметры к^9 кд и к$ фитированием кривых.
350
Глава 5
Они, кроме того, измерили изменение радиуса кольца во времени в экс-
периментах на полутвердой среде. Известные оценки параметров представ-
лены в таблице 5.1, там же указаны использованные источники. Значения
остальных параметров нам не известны. Однако анализ системы уравнений
в безразмерном виде будет достаточным для того, чтобы оценить значения
некоторых совокупностей параметров. Их значения будут указаны ниже,
в комментариях к изображениям численных решений системы.
Интуитивное объяснение механизмов формирования пространствен-
ных структур
Перед тем как анализировать какую-либо модель биологического про-
цесса, всегда очень полезно постараться интуитивно представить, что бу-
дет происходить с ней при особых условиях. Вспомним, что интересующее
нас пространство не бесконечно, а ограничено размерами чашки Петри, ис-
пользуемой в эксперименте. Теперь рассмотрим нашу модель (5.11)-(5.13).
В (5.13) член, отвечающий за расход $, является как бы сточной трубой
в нашей системе, и из него следует, что когда время стремится к беско-
нечности, концентрация питательных веществ, s, стремится к нулю. Это,
в свою очередь, влечет за собой то (из (5.11) и (5.12)), что со временем
размножение клеток и синтез хемоаттрактанта прекратятся, тогда как по-
требление хемоаттрактанта и гибель клеток продолжатся. Таким образом,
и плотность клеток, и концентрация хемоаттрактанта также устремятся
к нулю при стремлении времени к бесконечности. Следовательно, един-
ственным устойчивым состоянием в этой модели является то, при котором
во всем исследуемом пространстве (n, с, s,) = (0,0,0). Но это, конечно, не
та ситуация, которая нам интересна. Тем не менее из нее мы можем выне-
сти, что невозможно провести обыкновенный линейный анализ с возмуще-
ниями вблизи однородного ненулевого стационарного состояния. Вместо
этого мы должны изучить динамику решения уравнений.
Теперь рассмотрим модель экспериментов в жидкой среде, уравне-
ния (5.14)-(5.16). Из третьего уравнения следует, что в конечном итоге
стимулирующий фактор будет равномерно распределен в среде, так как
его поведение описывается классическим диффузионным уравнением, со
временем сглаживающим все пространственные неоднородности. Видно,
что в этой системе есть однородное стационарное состояние (n, с, s,) —
= (по, 0,0), где по — начальная ^концентрация бактерий, могущая выступать
еще одним варьируемым в экспериментах параметром. В (5.15) член, отве-
чающий за приток хемоаттрактанта всегда положителен, и поэтому с будет
неограниченно возрастать. В этом случае концентрация хемоаттрактанта
с течением времени станет достаточно высокой для того, чтобы значитель-
5.3. Модель жидкой фазы
351
но снизить хемотаксический ответ в (5.14) и сделать его вклад в решение
незначительным. Таким образом, определяющим членом станет диффузи-
онный член, и решение уравнения будет независимым от времени и про-
странственно гомогенным.
Стало быть, для жидкофазных экспериментов мы должны исследовать
эволюцию решения уравнений. В этой модели любая небольшая флукту-
ация в области любого стационарного состояния (например (n, с, s,) =
= (по, 0,0)) приведет к непрерывному росту концентрации хемоаттрактан-
та. Поэтому, чтобы получить что-нибудь интересное из ее анализа, нам надо
искать пространственные структуры во временном интервале между возму-
щением равномерных начальных условий и насыщением хемотаксического
ответа.
Несложно представить себе, как физическая система диффузия-хемо-
таксис в жидкофазной модели (5.14)—(5.16) способна быть причиной воз-
никновения и исчезновения клеточных агрегатов высокой плотности. При
t = 0 клетки начинают выделять хемоаттрактант, и ввиду случайности их
начального распределения концентрация хемоаттрактанта в одних областях
будет выше, чем в других. Благодаря хемотаксису эти группы с более высо-
кой концентрацией бактерий будут притягивать к себе соседние клетки, тем
самым повышая локальную клеточную плотность и снижая ее в окружаю-
щих областях. Новые клетки в скоплении тоже синтезируют хемоаттрак-
тант, повышая его локальную концентрацию с большей скоростью, чем она
растет в окрестной популяции бактерий с низкой клеточной плотностью.
Таким образом, пики и впадины в клеточной плотности и концентрации
хемоаттрактанта постоянно усиливаются. Но это еще не все, здесь, кро-
ме того, присутствует диффузия клеток и химических веществ. Она обу-
славливает дисперсионный эффект, который противостоит агрегативным
хемотаксическим процессам, и пытается сгладить эти пики и впадины или
даже предотвратить их изначальное появление. В итоге мы оказываемся
в классической ситуации локальной активации и латерального торможения
и то, какой процесс лидирует — агрегация или дисперсия, — определяется
внутренними отношениями между различными параметрами и начальными
условиями, в том числе по-
5.3. Модель жидкой фазы: интуитивный анализ
формирования пространственных структур
В предыдущем разделе в обсуждении жидкофазных экспериментов
и их моделей было показано, что пространственные структуры, состоящие
352
Глава 5
из случайно расположенных точек, скорее всего будут быстро образовы-
ваться в среде, но затем постепенно распадаться до тех пор, пока вновь
не будет достигнуто однородное состояние. Мы полагаем, что этот распад
обусловлен насыщением хемотаксического ответа. По сути, в силу того, что
продукции хемоаттрактанта клетками не противопоставлен ни один спо-
соб его деградации (или ингибирования), его количество в чашке Петри
непрерывно возрастает. И в результате хемотаксический ответ со временем
насыщается, и управление системой переходит в руки диффузии.
Кроме того, мы обнаружили, что обычный линейный анализ в окрест-
ности однородного устойчивого состояния невозможен, и поэтому нам надо
найти другой способ анализа для изучения динамики структурообразова-
ния. Метод [Tyson et al., 1999], который мы будем использовать, скорее
интуитивный, чем точный, и тем не менее как мы увидим, он достаточно
информативен, дает качественные предсказания и объясняет как времен-
ные пространственные структуры из случайно или кругообразно располо-
женных точек могут возникать в хемотаксической модели и в эксперимен-
те. Мы также приведем несколько численных решений для сравнения их
с аналитическими предсказаниями. И при аналитическом, и при численном
моделировании мы принимаем поток на границе равным нулю, что вполне
отражает экспериментальные условия.
Мы начнем с простейшей модели жидкофазных экспериментов, в сущ-
ности, являющейся не чем иным, как моделью для экспериментов на по-
лутвердой среде с нулевым делением клеток, отсутствием деградации хе-
моаттрактанта и равномерным распределением стимулирующего фактора s
в среде. Причем стимулирующий фактор здесь не потребляется и не де-
градирует и, в принципе, выступает в роли просто еще одного параметра.
С учетом этих условий система (5.14)-(5.16) превращается в
= DnV2n - fciV • Г ; Vcl, (5.17)
ot |_(fe2 + c)2
§7 = DcV2c - fc5S—(5.18)
ot ke + n2
где n и с — соответственно клеточная плотность и концентрация хемоат-
трактанта.
Для упрощения анализа мы рассмотрим одномерный случай, в котором
V2 = д21дх2. И хотя мы будем работать с одномерным пространством, по-
лученные результаты лишь с незначительными изменениями могут быть
расширены до двумерного случая (так мы уже делали в главе 2, исследуя
5.3. Модель жидкой фазы
353
реакции диффузионного структурообразования). Обезразмерим эти выра-
жения, подставив
п с s ,* к5 so
и—-—, V = —, w=—, t =——X
n0 k2 50 k2
1/2
rr,
(5.19)
> Рп
“=К'
_ ко
Dckz ’ tiq ’
и получим, опустив звездочки для простоты записи, безразмерную систему
уравнений
ди _ ^д2и _ д и dv
dt Эх2 дх (1 + у)2 дх
dv _ d2v . и2
dt дх2 ц + и2
(5.20)
(5.21)
Параметры по и so (основные параметры, которые можно менять экс-
периментально) — это соответственно начальная средняя плотность бак-
терий и концентрация стимулирующего фактора. Так как стимулирующий
фактор s не поглощается и не деградирует, w = 1. Кроме того, ввиду отсут-
ствия в экспериментах на жидкой среде размножения и гибели клеточной
популяции мы можем записать уравнение сохранения:
i
u(z, t) dx = zzqZ,
где uq — это безразмерная начальная средняя плотность клеток, которая
равна 1 при равномерной начальной плотности tiq. Значения обезразмерен-
ных параметров, представленные в таблице 5.2, рассчитаны из значений
размерных параметров, указанных в таблице 5.1. Параметр не известен.
Начальные условия эксперимента — это равномерная ненулевая клеточная
плотность и нулевая концентрация хемоаттрактанта. Итак, мы хотим найти
те решения уравнений (5.20) и (5.21), которые были бы пространственно
неоднородны и сперва нарастали, а затем со временем затухали.
Нетривиальным (т. е. с uq 0) пространственно независимым реше-
нием (5.20) и (5.21) с начальными условиями и(гг, 0) = 1, v(x,0) = 0
является
zz(rr, t) = 1.
(5.22)
354
Глава 5
Таблица 5.2. Известные и оцененные значения переменных и безразмерных пара-
метров, используемых при изучении модели поведения Е. coli и S. typhimurium на
жидкой среде (5.20) и (5.21)
Переменная Начальное значение
ио 1.0
Wo 1.0
Vo 0.0
Параметр Значение
а 80-90
d 0.25-0.5
неизвестен
Если мы предположим, что начальные условия для (5.20) и (5.21) —
это малые, 0(e), случайные флуктуации начальной клеточной плотности,
то решение надо будет искать в виде
u(x,t) = ШЖУЛ v(x,t) = + Veikx, (5.23)
гд,е Q < e 1 и к — волновые числа, в рядах Фурье для случайных началь-
ных условий. Чтобы приблизиться к реальному эксперименту, в котором
начальная концентрация хемоаттрактанта в точности равна нулю, мы при-
нимаем д(0) = 0. И для наглядности возьмем /(0) = 1. Мы будем пытаться
найти пространственно неоднородные, нарастающие со временем решения.
Так как мы ищем решения на ограниченном пространстве с нулевым
граничным потоком, мы можем найти только синусоидальные (косинусо-
идальные) решения, включающие в себя только целочисленные моды, т
(сравни глава 2, раздел 2.4), связанные с волновыми числами отношением
к2 = т№ (5.24)
Г
где I — безразмерная величина исследуемой области. Подстановка (5.23)
в (5.20) и (5.21) и обычная линеаризация (по е) дадут нам для каждого к,
О(е) уравнения
= -dfc2F(T)+a(M + l)2^G(r), (5.25)
ат rz
(5-26)
где т = р 4- 1 4-1 (заметьте, что т0 = rt=o = р + 1 > 0), F(r) = f(t)
и G(r) = g(t). Во всей системе только коэффициент при втором члене
в правой части уравнения (5.25) зависит от хемотаксического параметра а.
5.3. Модель жидкой фазы
355
Следующее аналитическое препятствие, с которым мы сталкиваемся,
это как определить поведение решений F(r) и G(t). Из (5.25) видно, что
при т —> ос коэффициент при G(t) стремится к нулю, и решение для
F(r) сводится к экспоненциальному спаду. Если это происходит, то реше-
ние (5.26) также дает экспоненциальный спад. И, таким образом, при ис-
пользовании решений в виде (5.23) наш алгоритм описывает полное исчез-
новение пространственных структур со временем. Теперь сосредоточимся
на том, как они возникают из начального беспорядка.
Для т, близкого к то (другими словами, при небольших t), мы можем
получить больше информации, объединив (5.25) и (5.26) в одно диффе-
ренциальное уравнение второго порядка для амплитуды, F(r), клеточной
плотности, формирующей пространственные структуры. Сделав это, полу-
чим
+ \k2(d + 1) + 21 + к2 (dk2 + Ц- F = 0. (5.27)
dr2 [ т\ dr \ т т2 )
Это уравнение имеет точное решение в виде вырожденных гипергео-
метрических функций, которое фактически не имеет никакой практической
пользы с точки зрения объяснения интересующего нас поведения решений
моделируемой системы. Вместо работы с ним мы проведем некоторые эв-
ристические и качественные рассуждения. Если бы мы решили опустить их
и сразу перейти к численным решениям, то было бы не так уж просто пред-
ставить себе реальные процессы, происходящие в бактериальной системе.
Для начала положим, что коэффициенты в обыкновенном дифференциаль-
ном уравнении второго порядка (5.27) меняются значительно медленнее,
чем сами функции и их производные. Это дает нам возможность на ко-
ротких интервалах т считать уравнение (5.27) уравнением второго порядка
с постоянными коэффициентами. Обозначим коэффициенты из (5.27) как
£>(т) и АГ(т) и получим
+ N(t)F = 0, (5.28)
dr2 dr
где
N(T) = k2(dk2 + ^-^y D(r) = fc2(d+l) + 2 (5.29)
Как видно, последний член в 7V(t) единственный, который содержит
в себе безразмерный параметр а (комбинацию, включающую хемотаксиче-
ские параметры). Вдобавок, только в нем в явном виде появляется параметр
356
Глава 5
/1, правда, он также содержится в выражении для т, и поэтому его эффект
на систему проанализировать сложнее. Заметьте, что D(r) положителен для
всех т > 0, тогда как 7V(r) может быть положительным, отрицательным,
или равняться нулю для т в окрестности то = 1 + /л (то есть где размерное
время t = 0). При достаточно больших т, 7V(t) > 0. Давайте на мгновение
предположим, что D(r) и АГ(т) — константы, тогда решение (5.28), которое
мы обозначим как F, выглядит как
F(t) = МеА+т + L2ex~T, А± = | [-D(r) ± ^D(r)2 - 47V(r)],
(5.30)
где L — это постоянные интегрирования. В течение небольшого промежут-
ка времени т мы можем считать /)(т) и JV(r) приблизительно постоянны-
ми. Что касается решения F, поскольку D(r) > 0 Vr, мы имеем Fe(A_) < 0
Vr. Однако знак 7?е(А+) может меняться и зависит от знака АГ(т).
На этой стадии мы главным образом заинтересованы в изучении влия-
ния хемотаксического коэффициента а и волнового числа к (или моды тп)
на решение. Обсудим сначала эффект от увеличения а. Если а станет до-
статочно велико, то 7V(t) будет отрицателен для небольших значений т,
включая то. При увеличении т, 7V(t) растет, проходит через ноль и стано-
вится положительным. Влияние на А+ будет заключаться в том, что ре-
альная часть собственного значения будет положительной для довольно
небольших т и отрицательной для больших т. Точка т = Tcrit, в которой
А+ проходит через ноль, совпадает с точкой, где N(r) становится равным
нулю. Таким образом, для небольших значений т одна из компонент экс-
поненциально растет, в то время как при больших т обе компоненты экс-
поненциально спадают. По этой причине мы предполагаем, что а облада-
ет неким дестабилизирующим действием, то есть формирование простран-
ственных структур становится более вероятным при увеличении а, так как
оно делает АГ(т) более отрицательным для т < rcrit. Мы могли предсказать
дестабилизирующий эффект а еще из (5.20), но количественная оценка де-
стабилизирующего эффекта требовала проведения этого анализа.
Вспомним, что мода тп2 = к212/тг2. При достаточно больших значени-
ях к2, Щт) из (5.29) становится положительным для всех т, и это влияет
на решения модели, делая их строго убывающими. Из этого мы делаем
вывод, что низкочастотные моды наиболее нестабильны, и мы не увидим
моды с частотой большей чем определяется уравнением
К2 = 2 (
d(l + /i) \ 1 + М
(5.31)
5.3. Модель жидкой фазы
357
полученным из решения ЛГ(то) = 0. С увеличением времени все мень-
ше и меньше мод остается нестабильными, и при т —> оо единственными
нестабильными модами будут те, что находятся в непосредственной бли-
зости от 0. Мы можем определить волновое число, характеризующее наи-
быстрейший рост, назовем его KgroW9 просто положив А(А;2) = 0 = N(r) =
= 0 и решив это уравнение относительно к2. Отсюда мы получим
2 =2(о^_\
srow т \ di~ Г
Если приближение постоянных коэффициентов в (5.28) вполне справедли-
во для небольших, но измеримых значений т, то серия решений F вычис-
ленных в последовательных интервалах Дт, может привести к решению,
которое нарастает до максимальной величины и затем спадает с ростом т.
Фаза нарастания будет длиться, пока А+ положителен. Полученные нами
численные решения уравнения подтвердили предсказанное поведение, ри-
сунок 5.4 — это результат одного из таких расчетов (используемые значения
параметров указаны в комментариях).
Реальная точка т = тсгк, соответствующая максимальному значению
F(t), Лпах» очень близка к точке тсги> аналитически определяемой следу-
ющим образом:
-A^(^crit) — 0 Tcrit —
1
к2
-1 +
2ацк2
~D~
(5.32)
1 +
Tyson et al. (1999) сравнивали ее с тсгн, полученной из численного решения:
сходство было очень высоко и увеличивалось с ростом моды к2 (пропорци-
ональной т2) и параметра а.
Различие между тсги и rcrit предоставляет нам информацию о вели-
чине d2F/dr2 в точке rcrit- По определению тсги — это момент времени,
в который dF/dr = 0, и, следовательно, (5.28) сводится к
d2F
dr2
= -^(Tcrit)F.
Tcrit
Из того, что вторая производная функции отрицательна в точке мак-
симума, мы узнаем, что N(rCnt) положителен. Таким образом, в момент т,
в который N(r) меняет знак, rcrit дает приблизительную оценку rcrit- Так
как Tcrit и Tcrit достоверно близки, величина N(rcru) может быть близка
358
Глава 5
Рис. 5.4. Амплитуда F(r) для волнового числа k = 1.6, характеризующего флуктуа-
цию начальной равномерной клеточной плотности. Вследствие (5.24) и выбранных
параметров это соответствует моде т = 5. Значения остальных параметров: d =
= 0.33, а = 80, р = 1, ио = 1, w = 1 и I = 10 (взято из [Tyson, 1996])
к нулю. Это, в свою очередь, указывает, что d2F/dT2 в точке максимума,
^тах» будет численно очень небольшим.
Поэтому мы предлагаем решать (5.28), опустив член, являющийся вто-
рой производной. 'После ряда несложных расчетов получаем решение ито-
гового обыкновенного дифференциального уравнения первого порядка:
Л (г) =
(d 4- l)fc27b 4- 2
(d 4- l)fc2r 4- 2
aMk2-(2d(d-l)/(d+l)2) 2
(5.33)
которое удовлетворяет требованию F(tq) = 1 (= /(0)). Графики решений
уравнений первого и второго порядка F(t) и Fi(r) представлены на рисун-
ках 5.5 и 5.6.
Сразу бросается в глаза значительная разница максимумов этих двух
функций. Однако если оставить эту разницу в стороне, видно, что функ-
5.3. Модель жидкой фазы
359
Рис. 5.5. Решения F(r) (сплошная линия) и Fi(r) (пунктирная линия), построенные
в зависимости от т и нормированные к интервалу между 0 и 1. (а) к = 1.3, что
соответствует моде m = 4, (b) к = 2.8, что соответствует моде тп = 9. Значения
параметров те же, что и на рисунке 5.4 (взято из [Tyson, 1996])
Рис. 5.6. Решения F(r) (сплошная линия) и Fi(r) (точки), нормализованные на
интервал между 0 и 1. (а) к = 1.3, что соответствует моде тп = 4, (Ь) к = 2.8, что
соответствует моде тп = 9. Величины параметров те же, что на рисунке 5.4 (взято
из [Tyson, 1996])
ции имеют много общего. Пики расположены примерно при одинаковом
значении т, их ширина, определяемая как интервал времени, в котором
F(r) > F(ro), почти равна, особенно при низких частотах, кроме того, они
схожим образом скошены влево. Возрастание а приводит к резкому увели-
чению как Fmax, так и Fimax. Оба решения, кроме того, похожи поведением
различных исследованных мод. Чем больше значение /с2, тем раньше насту-
пает Tcrit, и тем короче интервал времени, в котором значения F и Fi выше
начального уровня Fq.
360
Глава 5
Если мы нормируем функции F(r) и Fi(r) таким образом, чтобы их
значения лежали в области [0,1], то, как видно из рисунка 5.6, графики
решений практически идеально наложатся друг на друга. Соответствен-
но, основное различие между приблизительным и численным решениями
заключается просто в коэффициенте масштабирования. Этот коэффициент
довольно велик, и это говорит о том, что производная второго порядка в об-
ласти, удаленной от максимума, не так уж и мала.
Теперь у нас уже есть интуитивное понимание поведения решений
F(r) из (5.28). Кроме того, у нас есть приблизительное аналитическое ре-
шение Е1(т), определенное в (5.33), которое мы можем использовать для
предсказания эффектов от варьирования значений параметров модели.
5.4. Интерпретация аналитических результатов
и численных решений
Особенно сильно мы заинтересованы в предсказаниях модели, каса-
ющихся того, какое количество агрегатов сформируется, и как долго они
будут оставаться видимыми, то есть как долго значение F(r) будет доста-
точно велико. Если нелинейные эффекты не слишком сильны, то мы можем
ожидать, что количество агрегатов будет определяться комбинированным
воздействием решений, соответствующих разным модам.
Некоторые численные решения показаны на рисунке 5.7. Заметьте, что
есть одно волновое число (одна мода), превосходящее по своей амплитуде
все остальные. Мы относим это волновое число к ктах, в данном случае
fcmax = 2.20. Также заметьте, что каждое волновое число к, большее А?тах,
изначально имеет немного более высокую скорость нарастания. Но когда
эти высокочастотные моды уже начинают спадать, амплитуда ктах все еще
продолжает быстро увеличиваться. Мы предполагаем, что вначале решение
нашей системы нелинейных пространственных дифференциальных уравне-
ний определяется именно доминирующим вкладом моды ктах. Как только
решение ктах начинает само спадать, решения, соответствующие меньшим
волновым числам, становятся доминантными и сменяют друг друга в нис-
ходящем порядке. Амплитуды каждого из этих решений с к < ктах в этот
момент также находятся на стадии спада, но тем не менее на какое-то вре-
мя перекрывают решения с более высокими модами. Таким образом, с воз-
растанием времени t, мы увидим непрерывное снижение волнового числа
наблюдаемой пространственной структуры, сопровождаемое также общим
снижением амплитуды. Это соответствует экспериментально зарегистри-
рованному слипанию агрегатов и, в конце концов, исчезновению простран-
ственной структуры. Заметьте, что на приведенных графиках волновое чис-
5.4. Интерпретация аналитических результатов
361
Рис. 5.7. F(t) для разных значений к = rrwv/l, т = 4 — 9; то есть к = 1.26 —
— 2.83. Быстрее всех спадает кривая при т = 9, затем т = 8 и так далее. Кривая
с наибольшей амплитудой соответствует т = 7. Значения параметров: d = 0.33,
а = 80, /2 = 1, uq = 1, w = 1 и I = 10. Из (5.13) следует, что максимальное
волновое число К = 10.9 (взято из [Tyson, 1996])
ло решения с максимальным ростом Kgrow = 5.47 и, следовательно, /стах
в 2 раза меньше, чем Kgrow. Для всех численных решений представленных
в Tyson (1996) и Tyson (1999), /стах было значительно меньше KgTOW.
Результаты численного моделирования для одномерного случая
Теперь мы можем сравнить предсказания линейной теории с факти-
ческим поведением решений пространственных дифференциальных урав-
нений. При моделировании использовалось условие нулевого граничного
потока. Во всем исследуемом пространстве начальная концентрация хемо-
аттрактанта равнялась нулю, а клеточная плотность представляла собой
случайные флуктуации около значения uq = 1. Помимо других критери-
ев отбора решений, все они проверялись на соответствие интегралу (5.35)
сохранения бактерий, так как в жидкофазной модели можно не учитывать
ни размножение, ни гибель клеток.
362
Глава 5
Представительная временная последовательность решений при а =
= 80 показана на рисунке 5.8. Временные срезы были сделаны в моменты,
между которыми изменения в числе пиков клеточной плотности были ма-
лы, и наблюдалось просто общее снижение амплитуды пространственной
структуры. В левой колонке представлены профили клеточной плотности
при различных временах т, а в правой — соответствующие им спектры
мощности.
Как и предсказывалось из (5.32), спектры мощности показывают, что
пространственные структуры не возникают при модах, больших, чем К =
= 10.9. Кроме того, разброс «ненулевых» мод снижается при увеличе-
нии времени. В действительности распределение клеточной плотности на
начальной стадии имеет множество пиков, и с ходом времени их число
уменьшается. Наши прогнозы о том, что А;тах будет доминантной модой
в решении, не совпадают с полученными данными. Мода, на самом деле
доминирующая в решении fcmax « 1.1, в два раза меньше предсказанной
^тах — 2.2.
Результаты численного моделирования для двумерного случая
Для двух измерений мы получим те же типы поведения решений, что
и в одномерном случае. Вновь мы начинаем с небольших случайных флук-
туаций около равномерного распределения клеток и в итоге получаем про-
странственные структуры из беспорядочно расположенных точек, как пока-
зано на рисунке 5.8. Поверхность, построенная на рисунке 5.9, ясно пока-
зывает различия в клеточной плотности между агрегатами и окружающими
их областями. В начальные моменты времени число точек велико, но затем,
по мере слияния соседних агрегатов оно уменьшается. В конце концов, все
точки исчезают.
Вспомним, что именно такое поведение наблюдалось в экспериментах
на бактериях. Для начала бактерии были помещены в чашку Петри с од-
нородной концентрацией сукцината в среде. Смесь хорошо перемешивали
и оставляли в покое. При этом состояние раствора в чашке Петри станови-
лось близким к начальным условиям в нашей модели, то есть наблюдались
небольшие флуктуации около равномерного распределения клеток и сук-
цината. Через небольшой промежуток времени, порядка 20 минут, живые
бактерии агрегируют в четко различимые многочисленные скопления. Это
поведение соответствует наблюдаемым в модели случайно разбросанным
точкам, в пространстве между которыми клеточная плотность стремится
к нулю. В эксперименте видно, что бактериальные агрегаты сливаются вме-
сте, образуя меньшее число больших по размеру скоплений. Эта ситуация
тоже наблюдается в математической модели. Она заметна особенно четко,
5.4. Интерпретация аналитических результатов
363
спектральная плотность мощности
спектральная плотность мощности
Рис. 5.8. Численные решения системы уравнений (5.20) и (5.21) — одномерной мо-
дели экспериментов на жидкой среде. Слева показаны графики зависимости клеточ-
ной плотности от точки в пространстве, построенные при различных временах т.
Справа — соответствующие им графики функций спектральной плотности мощно-
сти. Начальным условием было равномерное распределение клеток в одномерной
среде, нарушенное небольшими флуктуациями порядка О(0-1). Значения парамет-
ров те же, что и на рисунке 5.7: d = 0.33, р, = 1, ио = 1, wo = 1, I = 10 и а = 80
(взято из [Tyson, 1996])
спектральная плотность мощности
спектральная плотность мощности
364
Глава 5
клетки в момент t = О
2 4 6 8
клетки в момент t = 1
2 4 6 8
клетки в момент t = 2 клетки в момент t = 3.002
60.
Рис. 5.9. (а) Эволюция двумерных пространственных структур из участков с различ-
ной плотностью клеток, возникающих при равномерном распределении стимулиру-
ющего фактора в моделируемом квадратном домене. Белым обозначены участки
с высокой клеточной плотностью, черным — с низкой, т = 0 — начальные условия,
т = 1,т = 2,т = 3.002. (Ь) Поверхность, построенная для решения при т = 2,
показывающая высокую плотность в агрегатах и низкую в промежутках между ни-
ми. Значения параметров: du = 0.33, а = 80, р, = 1, ио = 1, w = 1 и I = 10 (взято
из [Tyson, 1996])
5.4. Интерпретация аналитических результатов
365
если собрать «кино» из решений, разделенных небольшими временными
интервалами. Как в модели, так и в эксперименте точки в конце концов ис-
чезают и никак не могут быть восстановлены. Это опять же объясняется ма-
тематической моделью, как насыщение хемотаксического ответа, который
уже более не оказывает никакого эффекта на систему из-за непрерывного
роста концентрации хемоаттрактанта.
Неравномерное распределение стимулирующего фактора
До сих пор мы обсуждали только те пространственные структуры, ко-
торые появлялись в ответ на пространственно однородное распределение
стимулирующего фактора w, и проведенный выше анализ качественно объ-
ясняет экспериментально наблюдаемое поведение системы для этого слу-
чая. Но, как мы уже говорили, совсем другие структуры наблюдаются, ес-
ли стимулирующий фактор вводить в среду в виде локализованной капли.
Если наша модель верна, то она также должна воспроизводить и эти струк-
туры. Давайте вкратце проверим это.
При неравномерном распределении стимулирующего фактора мы вы-
нуждены учесть в нашей модели его диффузию. Таким образом, модель,
задаваемая уравнениями (5.20) и (5.21), должна быть расширена включе-
нием в нее уравнения для стимулирующего фактора, а именно взятым из
системы (5.14)-(5.16) в безразмерной форме. Эта более общая модель вы-
глядит следующим образом:
= dV2u - aV •
dt
---—nVV ,
(1+u)2
dv=v2v + w_^_}
dt p + u2
dw i t-z2
-dt = w’
(5.34)
(5.35)
(5.36)
где безразмерный параметр da = Ds/Dc (сравните с (5.19)). Для этой си-
стемы возникает два требования: чтобы средние значения u(x, t) и w(x, t)
в каждый момент времени были равны 1.
Численные решения этой модели показаны на рисунке 5.10. Как и в ре-
альном эксперименте (рисунок 5.1), вокруг места введения стимулирую-
щего фактора возникает кольцо с высокой клеточной плотностью. Внутри
кольца образуются агрегаты (также наблюдаемые экспериментально (ри-
сунок 5.1)), и нигде больше в среде нет такой клеточной плотности, как
в кольце. Так происходит потому, что кольцо притягивает к себе клетки,
366
Глава 5
в том числе и с наружной стороны от него, и, следовательно, количество
бактерий, доступных ему, значительно выше, чем для агрегатов в центре.
123456789
Рис. 5.10. Двумерная пространственная структура, возникающая при неравномер-
ном распределении стимулирующего фактора на квадратном поле. Стимулирующий
фактор был учтен как функция с одним пиком, расположенным в центре поля. Зна-
чения параметров, как и на рисунке 5.9 (взято из [Tyson, 1996])
Моделирование показывает, что постепенно радиус кольца уменьшает-
ся. И в конце концов он делается настолько маленьким, что кольцо факти-
чески становится просто точкой. Интересно было бы посмотреть, наблю-
дается ли такое же поведение бактериальной популяции в ходе реального
эксперимента.
Прежде чем обсуждать более сложные пространственные структуры,
полученные в экспериментах на полутвердой среде, было бы полезно крат-
ко суммировать, что мы сделали в этом разделе. Итак, мы показали, как
относительно простой, но очень наглядный анализ объясняет эволюцию
пространственных структур, состоящих из случайно или кругообразно рас-
положенных точек, возникающих и исчезающих в хемотаксической модели
эксперимента. Главной идеей было изучить скорости роста отдельных мод
на небольших временных интервалах и перейти от этого к поведению ком-
бинации из всех этих возмущающих частот. Возмущения однородной сре-
5.5. Модель полутвердой фазы для S. typhimurium 367
ды с низкими модами нестабильны, и их величина растет, но со временем
они достигают максимума и спадают вместе с уже перешедшими максимум
возмущениями с высокой модой. Это согласуется не только качественно, но
и в достаточной мере количественно с тем, что наблюдается в эксперимен-
те: скопления формируются, сливаются вместе в еще большие агрегаты и
в конце концов исчезают.
5.5. Модель полутвердой фазы для 5. typhimurium
Как мы говорили в разделе 5.1, в экспериментах на полутвердой среде
Budrene и Berg (1991) наблюдали два очень непохожих механизма форми-
рования пространственных структур. В случае 5. typhimurium тонкий бакте-
риальный «газон» разрастался из точки введения культуры, периодически
оставляя за своим краем кольца с более высокой клеточной плотностью.
Каждое из колец со временем может распасться на линию точек, но чаще
всего не раньше, чем образуется еще несколько колец большего радиуса,
как показано на рисунке 5.2. Второй механизм структурообразования про-
является у Е. coli'. вначале формируется расширяющееся кольцо с высокой
плотностью клеток. По мере расширения это кольцо оставляет за собой
небольшие бактериальные агрегаты, из которых получаются линейчатые
пространственные структуры, как на рисунке 5.3.
То, что пространственные структуры у 5. typhimurium возникают толь-
ко после прохождения бактериального «газона», позволяет предположить,
что сначала требуется установление в пространстве и времени однород-
ного состояния, лишь на основе которого образуются пространственные
структуры. Как мы показали, модель экспериментов на полутвердой сре-
де не имеет ненулевых стационарных состояний. Однако если потребле-
ние питательных веществ достаточно медленно, и мы можем пренебречь
им, то модель сокращается до двух уравнений, допускающих существова-
ние требуемого стационарного состояния. Поэтому мы предполагаем, что
в первом из механизмов структурообразования поглощение питательных
веществ пренебрежимо мало. Это допущение поддерживается тем фактом,
что в экспериментах количество присутствующей пищи было много выше
насыщающего уровня для клеток.
Второй механизм структурообразования, видимо, требует учета по-
требления питательных веществ с высокой скоростью [Budrene and Berg,
1995], так как после прохождения расширяющегося кольца их остается со-
всем небольшое количество. Следовательно, в этом случае важны все три
уравнения из модели твердофазных экспериментов.
368
Глава 5
Мы начнем с того, что обезразмерим систему уравнений (5.11)—(5.13)
для твердофазной модели. Подставив
и = £-, v=f-, w = -^=, t* = k7n0t, V*2 = _2<=_V2
n« k2 y/k^' k7n0
• Dn > Da u~ Dc' w ~ Dc ’ a ~ Dck2 ’ P ~ k7 ’ S ~ no ’ <5-37)
/? = fc5r^-, K7K2TIQ fc- ^=*6, k7y/ks' n2'
получим безразмерную модель (в которой Для простоты мы не будем писать
звездочки; значения параметров даны в таблице 5.3):
^=duV2u-aV- —xVv +ри(б-^-и\ (5.38)
dt (1 + v) \ 1 + itr /
= V2v + ц2 „ - uv, (5.39)
dt ц + иг
Qg = dwV2w - (5.40)
dt 1 + ur
Вспомним, что в экспериментах с S. typhimurium в процессе структу-
рообразования можно выделить два отдельных шага. На первом шаге воз-
никает тонкий дискообразный бактериальный газон, указывающий на то,
что в нашей системе какое-то время существует однородное в простран-
стве и времени стационарное состояние. Во время второго шага сразу за
ведущим краем «газона» формируются кластеры в форме колец с высокой
плотностью бактериальных клеток, то есть эти кольца формируются поверх
промежуточного устойчивого состояния. Так как пространственные струк-
туры продолжают образовываться еще долгое время после завершения ро-
ста бактериального «газона», поглощение питательных веществ «на газоне»
должно быть пренебрежимо мало. И, следовательно, мы только приблизим
нашу модель к реальному эксперименту, исключив динамику потребления
питательных веществ. Так же, из-за того, что концентрация питательных
веществ в среде высока, а концентрация клеток, наоборот, не велика, мы
можем рассматривать упрощенную систему из двух уравнений:
w
—— и
= duV2u - aV •
dt
--Vv + pu [6
J- \
(5.41)
5.6. Линейный анализ базовой модели полутвердой фазы 369
= V2v + 0w—^ - uv. (5.42)
dt ц + и2
Анализ этих уравнений проще, чем анализ, проведенный в разделе 5.3,
поскольку здесь присутствует однородное устойчивое состояние, при кото-
ром и и v отличны от нуля. Поэтому мы можем использовать обычный ли-
нейный анализ для того, чтобы определить, является ли это стационарное
состояние неустойчивым и способны ли в этих условиях возникать про-
странственные структуры. Мы также проведем тщательный нелинейный
анализ, некоторые из результатов которого мы обсудим ниже, так как они
очень важны для понимания формирующихся специфических простран-
ственных структур.
Таблица 5.3. Известные значения безразмерных параметров, рассчитанные из зна-
чений размерных параметров, приведенных в таблице 5.1
Параметр Значение
du 0.2-0.5
dm 0.8-1.0
a 87
6 3.5
5.6. Линейный анализ базовой модели полутвердой фазы
Линейный анализ мы обсуждали на протяжении всей второй главы,
и теперь он не представляет для нас трудности. Проведем линеариза-
цию (5.41) и (5.42) вблизи ненулевого стационарного состояния (iz*,?;*),
задаваемого следующим образом:
(5.43)
Для расчетов удобнее записать уравнения модели (5.41) и (5.42) в бо-
лее общем виде: w фактически выступает здесь в роли еще одного пара-
метра. Таким образом, мы будем рассматривать систему
= duV2u - aV • [ux(v)Vv] + /(u, v), (5.44)
^7 = dvV2v + g(u,v),
(5.45)
370
Глава 5
которая получается из уравнений (5.41) и (5.42) подстановкой
x(v) = 7iT^’ ^и’и) = ^(гТТ^"и)’
2 <5-46>
g(u, v) = (3w—-—- — uv.
p + uz
Теперь линеаризуем систему вблизи устойчивого состояния обычным
способом, положив
и = u* 4- eui, V — v*+£t>i, (5.47)
где 0 < г < 1. Подставим это выражение в (5.44) и (5.45) и получим
линеаризованные уравнения
= duV2U! - au*x*'72v1 4- /‘til + f*vi, (5.48)
ОЪ
= dv V2i>i + g*ui + , (5.49)
поскольку /* = 0 и / = 0. Здесь верхним индексом * отмечены значе-
ния в стационарной точке. Запишем линеаризованную систему в векторной
форме:
Э_
dt
Щ
V1
= (A + £>V2) (U1
(5.50)
где матрицы Ан D определяются:
fu fv D ________ &и ОШ
9и 9v _ _ 0 dv
(5.51)
Далее будем искать решения в виде
(5.52)
где необходимо найти волновой вектор к, константы с и дисперсионное
соотношение Л(к), задающее скорость роста. Подставив это в матричное
уравнение, получим уравнение
[А/ + £>|к|2 - А]
U1
«1
о
0
5.6. Линейный анализбазовой модели полутвердой фазы 371
имеющее нетривиальные решения тогда и только тогда, когда определитель
матрицы |А7 + Z)|k|2 — А| = 0 (смотрите главу 2). Итак, дисперсионное
отношение А(&2), к2 = |k|2 задается характеристическим уравнением
А2 + A[(du + dv)k2 — (f* + +
+ - (dug* + dvf* + au*x*g*u)k2 + f*g* - = 0
с решениями, обозначаемыми A+ и A".
Нам интересно найти моды пространственных структур, имеющие хо-
тя бы один положительный коэффициент роста, то есть хотя бы одно реше-
ние, имеющее RIX > 0. Поэтому мы сосредоточимся на большем из двух
решений, А+, задаваемом
А+ = j [-К*2) + И&(*2)]2 - 4c(fc2)], (5-53)
где
b(k2) = (du + dv)k2-(f:+g*),
2 4 2 (5.54)
c(fc ) = dudvk - (dug* + dvf* + &u* x* 9*uW + f*g* - f*g*u.
Вспомним рассуждения из главы 2: если ReX+ положительно (отрица-
тельно), то возмущения вблизи стационарного состояния нарастают (зату-
хают). Мы ищем решения, стабильные (А+ < 0) по отношению к времен-
ным возмущениям (то есть, к2 = 0), но нестабильные (А+ > 0) по отно-
шению хотя бы к одной пространственной моде, что похоже на ситуацию
с обусловленной диффузией нестабильностью при некоторых ненулевых ki
и &2- С точки зрения математики мы ищем множество параметров, таких,
что
А+(0) < 0, А+(А:2) > 0
при всех А:, таких, что 0 к2 < к2 < к%.
Для удовлетворения первого требования из (5.55) надо, чтобы
W = ft + gt < о, с(0) = ftgt + ftgt > 0- (5.56)
Заметьте, что эти условия влекут за собой то, что А” всегда отрица-
тельно, поэтому мы сосредоточимся только на А+. Графически эти усло-
вия дают инвертированные параболические кривые для А(А;2), имеющие
372
ГЛАВА 5
максимум справа от к2 = 0 и, следовательно, являющиеся одним из базо-
вых дисперсионных отношений, даваемым диффузионно-хемотаксически-
управляемой нестабильностью, детально рассмотренной в главе 2. Типич-
ные дисперсионные отношения изображены на рисунке 5.11, где для при-
мера мы показали, как они зависят от параметра р: при этом для довольно
небольших /1 не существует множеств к2 , к2.
Рис. 5.11. Дисперсионные отношения А(А;2) при значениях параметров: dv = 1.0,
du = 0.3, а = 80, (3 = 2, /1 = 4, 6, 8 и 10, 5 = 2, р = 1 и w = 10. Нижняя кривая
соответствует р = 4
Мы заинтересованы в поиске точки пересечения кривой с А = 0, так
как она даст нам к2 и к2- Это отвечает границе пространства параметров,
определяемого из (5.54) двумя решениями к2 уравнения
dudyk4 - (dug* + dvf* + аи*х*д^к2 + f*g* - f*g* = 0. (5.57)
В общем случае для каждого набора значений параметров существует
два, одно или вообще не существует значений к2, удовлетворяющих (5.57).
5.6. Линейный анализ базовой модели полутвердой фазы 373
В точке бифуркации, где существует только одно значение, мы имеем
,2 _ du9v + dufu + X 9и /г kq\
- 2U (5>58)
и
(dug* + duf* 4- аи*х*д£)2 - 4dudv(f*g* - f*g*) = 0, (5.59)
где kc — основное волновое число. Выразив из последнего уравнения а
и подставив его в (5.58), мы получим критические значения:
— (dugv 4- dufu) 4- 2\/dudv(g*f* ~~ g^fи) . 2 /(fu9v ~ fu9u)
а = -----------------, к с = \ --------------------------,
и X 9и V dudv
(5.60)
определяющие пространство параметров для дифузионно-химотаксически-
управляемой пространственной нестабильности. Эти значения выражены
через остальные параметры системы посредством функций х, f и д, опре-
деленных в (5.46), и значений их производных в стационарном состоянии.
Для этих результатов использовались положительные решения квад-
ратичного уравнения. Уравнение (5.60) задает основное граничное множе-
ство на пространстве параметров, разделяющее его на две области: поло-
жительных и отрицательных А. Кривая (5.59) соответствует бифуркации,
в которой А+ = 0, и, следовательно, волновые пространственные структу-
ры не растут, не затухают. Подобные кривые показаны на рисунке 5.12, где
они даны в зависимости от параметра д. Над кривой А+ > 0 все нестабиль-
ные моды пространственных структур будут нарастать для всех А;2, таких,
что /с2 < к2 < /с2 (смотри (5.57)). В этот момент мы не знаем, какие имен-
но пространственные структуры ожидать, мы только знаем, что они здесь
возможны. Для того чтобы идти дальше и определить, какая структура воз-
никнет, надо решить нелинейную задачу. В настоящее время есть только
один аналитический путь для ее решения, это так называемый нелинейный
анализ неустойчивостей, означающий анализ решений вблизи области, где
они разветвляются на задающие пространственную однородность и зада-
ющие пространственную неоднородность. Некоторые ссылки на работы,
в которых такой анализ проведен для диффузионных моделей, были даны
в главе 2. Точно таким же образом следует работать с нашим типом уравне-
ний, которые лишь немного сложнее. Zhu and Murray (1995) провели нели-
нейный анализ и вычислили аналитически область параметров для обеих
374
Глава 5
систем: диффузионной и диффузионно-хемотаксической — для сравнения
их способности создавать пространственные структуры. Как уже упомина-
лось, Tyson (1996) использовала этот метод для анализа обсуждаемых здесь
нами специфических модельных уравнений.
Граница существования / несуществования пространственных структур
Рис. 5.12. Граница в пространстве параметров (ас,/Зс) между участками, где про-
странственные структуры существуют и где нет. Для пар (о, /3) над кривой структу-
ры возможны (Л > 0), тогда как под кривой они не возможны. Значения параметров
due = 0.3, dvc = 1.0, рс = от 4 (верхняя линия) до 8 (нижняя линия) с шагом 0.5,
5С = 2, рс = 0.5 и wc = 5 (взято из [Tyson, 1996])
Мы не будем проводить здесь (довольно трудный) нелинейный ана-
лиз (подробное его обсуждение смотрите у [Zhu and Murray, 1995; Tyson,
1996]), лишь схематически опишем ход действий и приведем результаты.
Из линейного анализа мы в первую очередь узнали, в каких областях па-
раметров возможны пространственные структуры. Нелинейный анализ по-
казывает фактически, какой тип структуры сформируется. Анализ основан
на предположении, что параметры очень близки к бифуркационной кри-
вой в параметрическом пространстве. Мы разработали асимптотический
анализ, основанный на одном параметре (наиболее интересном для нас),
5.6. Линейный анализ базовой модели полутвердой фазы 375
например, хемотаксическом параметре о, находящиеся около своего би-
фуркационного значения ас на бифуркационной кривой, который после пе-
ресечения критического значения делает возможным существование про-
странственных структур в системе. Так, от решения линейной задачи мы
переходим к задаче граничных значений; например, в одномерном случае
решение системы включает в себя ех^ cos кх, где к — множество неста-
бильных волновых чисел. С точностью до линейных членов это решение
будет экспоненциально расти со скоростью ех^к\ где Х(к) — дисперси-
онное соотношение. Интуитивно, благодаря недифференциальным членам
в системе уравнений (5.38)-(5.40), понятно, что решение не может неогра-
ниченно возрастать. Проводя нелинейный анализ неустойчивостей, мы пер-
вым делом предположим, что полученное линейное решение будет соответ-
ствовать решению линейной задачи граничных условий с к2 = к2, то есть
параметры таковы, что мы находимся около бифуркационной границы су-
ществования/несуществования пространственных структур. Затем исполь-
зуем метод асимптотических возмущений, чтобы изучить решения в таком
виде, в котором их величина (или амплитуда) — это медленно меняющаяся
во времени функция. Так мы найдем условия, при которых рост амплитуды
ограничен при t —► ос. Таким образом, мы узнаем, какие из возможных раз-
личных решений эволюционируют как стабильные решения. Позже, когда
мы будем обсуждать вид возможных линейных решений задачи граничных
значений, мы приведем еще ряд подробностей, необходимых для лучшего
понимания основной методики.
Линейная задача граничных значений
Необходимым предисловием к нелинейному анализу является реше-
ние линейной задачи граничных значений. Какие типы пространственных
структур возможны, зависит от числа различных волновых векторов к, до-
пускаемых граничными условиями. На наш взгляд, было бы удобно рабо-
тать в экспериментальной области, разбитой на ячейки с повторяющимися
пространственными структурами. Так как при численном моделировании
для простоты были выбраны квадратные области, здесь мы тоже будем ис-
пользовать квадратные или прямоугольные ячейки. Итак, каждый квадрат
или прямоугольник — это ячейка с периодическими граничными условия-
ми. В общем случае регулярным разбиением мы можем получить не толь-
ко квадраты, но и полосы, шестиугольники и т. п., как мы уже обсуждали
в главе 2.
Рассмотрим прямоугольную область, S, заданную как 0 х 1Х,
О у 1У, со сторонами, обозначенными через Si : х = 0, 0 у 1У,
S2 ' х = 1Х9 0 у 1У, S3 : у = 0, 0 < х lx, S4 : у = 1У, 0 < х 1Х.
376
ГЛАВА 5
Тогда задача поиска собственных значении при периодических граничных
условиях задается следующим образом:
V2v> + к2-ф = О,
y\s3=^\sv
niSl=^iss-
(5.61)
Возможные собственные решения пространственного дифференциаль-
ного уравнения (5.61) определяются через
= A cos(kn • х) 4- В sin(kn • х), (5.62)
где к2 — разрешенные собственные вектора, которые мы обсудим ниже.
Подставив граничные условия из (5.61) в (5.62) получим систему:
cos(kn • (0,2/)) = cos(kn • (k,2/)),
< sin(kn • (я,0)) = cos(kn ’ (x, Zx)),
cos(kn • (0,?/)) = cos(kn • (^,2/)),
sin(kn • (x, 0)) = cos(kn • (x, 1У\).
После применения ряда тригонометрических тождеств система может быть
записана как
cos(fc£2/) [1 “ cos(fc^x)] 4- sin(fc2(2/) sin(fc£Zx) = 0,
< sin(fc«y) [1 - cos(fc^x)] - COSTS'y) sin(fc’k) = 0,
cos(fc’rr) [1 - cos(fc£/y)] + sin(A£z) sin(A:^y) = 0,
sin(fc*x)[l - cos(fcJ(Z2/)] - cos(fc*z)sin(fc£Zy) = 0,
где k£ = (fc*, k%). Общие решения этой системы (5.63):
i_ _ 0 i _________ 2Tl7r/lx i _____ 2p'ft/lx
1 “ 2ттг/1у ’ 2 “ 0 ’ 3 ” Zqit/ly ’
где m, n, p и q — целые числа.
Что касается параметров, то мы находимся около бифуркационной кри-
вой и, следовательно, особенно заинтересованы в решениях kn, удовлетво-
ряющих |kn |2 = fc^.
Число таких векторных решений, подходящих уравнениям (5.63), за-
висит от соотношения между 1Х и 1У. Допустим, что fc2 = (2Мтг/7)2 и S —
квадрат со сторонами lx = ly = I. Если М = 1, то существует два допусти-
мых векторных решения:
, _ °
К1 “ [2тг/1\ ’
кг =
2тг/1
0
(5.64)
5.7. Краткое описание и результаты нелинейного анализа 377
Если М = 5, то уже существует 4 возможных вектора:
ki =
кз =
2 • 5тг//J ’ к2 -
2 • Зтг/Л
2 • 47T/ZJ ’ 4 -
2 5тгД
О
2 • 47гД
2 Зк/1
(5.65)
Эти векторные решения очень важны для нелинейного анализа.
5.7. Краткое описание и результаты нелинейного анализа
Используя линейный анализ, мы можем определить только небольшой
по времени отрезок начального поведения и и v вблизи однородного со-
стояния, в тот момент, когда стационарное состояние теряет свою устой-
чивость к пространственным гетерогенным возмущениям. Получаемые из
него пространственно неоднородные решения с самого начала экспоненци-
ально возрастают и потому, очевидно, не применимы для всех времен. Для
исследуемого нами класса задач мы можем провести нелинейный анализ
и найти решение 0(e) (и, в принципе, более высоких порядков, но расче-
ты тогда будут чрезвычайно трудны), пригодное для всей шкалы времени.
Как мы уже говорили, подробности этой процедуры даны в Zhu and Murray
(1995) для ряда механизмов структурообразования, включая диффузионно-
хемотаксический. Анализ более сложных хемотаксических механизмов был
проведен Tyson (1996). Здесь мы кратко опишем аналитический метод,
называемый многомасштабным асимптотическим анализом, используемый
здесь нами для определения решений с небольшими возмущениями для
системы уравнений (5.41) и (5.42) (в общем виде (5.44) и (5.45)), досто-
верных на всей шкале времени. Начнем с того, что запишем
и = и* + и = u* -F (sui + e2U2 + £3^3 + •••),
2 3 (5.66)
v = г>* + v = v* + (evi + е V2 + е v3 + •••),
где (u*,v*) — это пространственно однородное устойчивое состояние, за-
висящие от параметров модели и, как мы видели в предыдущем разделе,
способное потерять стабильность при пересечении параметрами бифурка-
ционных значений, что приведет к возникновению пространственно неста-
бильного решения.
Зададим шкалу времени, записав
Т = wt, где 2 = -I- £2а?2 + • • • , (5.67)
где tJi, г = 1,2, ... необходимо определить.
378
Глава 5
Рассмотрим уравнение (5.44). Подставив разложения (5.66) и (5.67)
в каждый из его членов по отдельности, получим
ди ди Г72 г-72^
v“ = v"’
oV - [t*x<v)Vv] = «V [(.’ + U)(x* + Ч---)VS],
= u*y*V2v 4- (u*y* Vv + X* Vu) • Vv,
. (5.68)
+x;v(w)) • vv+ • •,
/(u, v) = f* + (/* + f*)u + i(f *u + /*Ju2 + _f‘vuv,
6 (^uuu fvvv)^ ’ ’ ’ •
Первые два выражения имеют только линейные относительно и члены,
тогда как два последних выражения включают в себя линейные, квадратич-
ные, кубические и так далее относительно и и v члены; /* = 0 из опреде-
ления стационарного состояния. Итак, (5.44) превращается в новое уравне-
ние с линейными, квадратичными и более высоких степеней относительно
и и v членами. Аналогичным способом преобразуется уравнение (5.45).
В общем виде (5.44) и (5.45) с подстановкой (5.67) и (5.68) примут вид
где * отмечают значения в стационарном состоянии (u*. v*).
Параметры Au, Q(u) и С(й) обозначают соответственно линейный,
квадратичный и кубический члены разложения хемотаксической и реакци-
онной функций около стационарного состояния. Матрицы Аи и D уже бы-
ли определены выше в ходе линейного анализа. Теперь рассмотрим неко-
торые частные случаи значений параметров модели, а именно такие, при
которых А = 0. Такое состояние возникает тогда, когда набор параметров
задается уравнениями (5.60), назовем этот набор критическим. По сути, это
означает, что этот набор параметров расположен на границе между двумя
группами решений: нарастающими, пространственно неоднородными ре-
шениями и решениями пространственно однородными.
Теперь, если мы немного отклоним один из модельных параметров, на-
зовем его а, который, в принципе, может быть любым параметром из (5.44)
5.7. Краткое описание и результаты нелинейного анализа 379
и (5.45), относительно его критического значения, то собственные значения
для временного роста станут:
А(а) = А(ас) +
оа
&ас + •
ас
дх
да
&ас + • • •
ас
причем, из определения критического параметра ас, А(ас) = 0. Возьмем
возмущения параметра такими, что
следовательно, их влияние на решение eAt+l/c i касается только измене-
ний коэффициента временного роста А. Тогда, если изменения ас делают
Яе(А(а)) положительным, мода пространственной структуры, соответству-
ющая к2, как следует из линейной теории, будет расти. И в зависимости
от параметров в результате будет достигнуто стабильное или нестабиль-
ное пространственно неоднородное решение. Если нарастание будет доста-
точно медленным, то мы можем предсказать, возникнет или нет простран-
ственная структура, и более того, какой тип структуры сформируется: точки
или полосы. Для начала отклоним значения параметров модели (5.69) в ста-
ционарном состоянии от критического набора. Для упрощения анализа мы
подействуем только на один параметр, а для сохранения общности анализа
это будет некий параметр a. Tyson (1996) провела такой анализ с парамет-
рами из модельных уравнений, и далее мы приведем ее результаты.
Представим разложение следующего вида:
а = ас + а = ас + (eai + E2az + •••). (5.70)
Подставив его в (5.69), получим ряд
= [i>*cV2 + Л*с] 2 + Q*C(S) + С*с(5)+
+a[L>:cV2 + Л;с] u + aQ:c(2)+ (5J1)
+ члены более высокого порядка,
380
Глава 5
верхний индекс с отмечает значения при критическом наборе параметров.
Изменения критического параметра а проявляются только в а, и поэтому
их эффект может быть легко выделен в ходе анализа.
Подставив разложения для всех малых величин (), а затем собрав
и приравняв члены одного порядка е, мы получим систему уравнений раз-
ного порядка е. Для простоты записи опустим верхний индекс с в даль-
нейших рассуждениях, при этом в оставшейся части анализа все значения
параметров взяты из критического набора. Для демонстрации того, как эти
уравнения выглядят, запишем системы только для 0(e) и О(е2). Однако
для проведения нелинейного анализа необходимо также учитывать систему
для О(е3), но это потребовало бы сложных алгебраических вычислений,
и в кратком описании метода мы этого делать не будем. Уравнения для
0(e) выглядят следующим образом:
О
О
rfuV2 + f*
9*и
—au*x*v2 +
(5-72)
^1 ___ L
“ Vx
Они линейны и задают матрицу коэффициентов в виде линейного опе-
ратора L. Уравнения для О(е2):
4- + Vwi
Vi] О
\fuuul + fuvUlvlD +
%9uuul + 9uvulVl + ^ffvvvl
(5.73)
-(au*x*)av2 + (/u)a"l [ui
(^)a J [Vl
В ходе анализа, требующего еще уравнения для О(е3), необходимо по-
лучить решения этих линейных систем уравнений. Это было сделано Tyson
(1996) (и схожий анализ у [Zhu and Murray, 1995]). Сложность расчетов
устрашает, но они необходимы для получения всюду достоверного на всей
временной шкале решения для 0(e) и определения, какие специфические
пространственные структуры будут стабильны.
Итак, чтобы получить результаты и выяснить, что дал нам нелиней-
ный анализ, нам нужны решения для 0(e) системы (5.72). Будем искать их
в виде
• J 1=1
(5-74)
5.7. Краткое описание и результаты нелинейного анализа 381
где
Ai = а<(Т)е^‘г + а;(Т)е-^,г (5.75)
— синусоидальная часть решения. Сопоставим ее с (5.62): ai(T) +
+ ai(T) ос В. Подстановкой (5.74) в (5.72) мы получим выражение для Vli
с точностью до постоянного произвольного множителя. Обычно он выби-
рается таким, чтобы величина вектора равнялась 1, и потому
Vh = = -__________1...........
Vli2 у/(,dv\ki\2 - д*)2 +
Так как мы работаем с параметрами только из критического набора, мы
знаем, что |£/|2 = fc2V/, и, следовательно, VI/ = VIV/.
К этому моменту нам не известны а/(Т) и аДТ), комплексные ампли-
туды (являющиеся функциями от Т — медленно изменяющегося времени,
определенного в (5.67)) решения для 0(e); амплитуда решения равняет-
ся |а/(Т)|. Нахождение этой амплитуды является ключом к нелинейному
анализу. Поэтому нам необходимо решить уравнения для 0(е2). Ввиду то-
го, что эти линейные уравнения с одним и тем же оператором L содержат
недифференцируемые члены в правой части, существует возможность по-
лучить решения с секулярными членами, включающими в себя выражения
вида х sin х, являющиеся неограниченными при больших х.
Легко понять, как возникают секулярные члены, рассмотрев простое
уравнение для и(х):
и" + и = —eu',
где штрихи обозначают дифференцирование по х, 0 < е 1. Для конкрет-
ности примем u(0) = 1, и'(0) = 0. Далее, запишем и = uq + ещ + • • •,
тем самым положив, что щ9 i = 1,2, ... все являются 0(1). Подставив
это выражение в уравнение и объединив члены по степеням е, получим
uq(x) = cosх, а также уравнение и граничные условия для щ в виде
+wi = sinx, izi(O) = ui(0) = О,
откуда ui(x) = (1/2)(sinх — cosx). Следовательно, uq + ещ + • • • не яв-
ляется всюду достоверным решением, так как ui(x) не 0(1) для всех х
из-за входящего в него секулярного члена xcosx. Асимптотический под-
ход для получения постоянно достоверных решений уравнений этого типа
подробно описан в учебнике по асимптотическому анализу Murray (1984).
Возвращаясь к рассмотрению уравнений для 0(е2), заметим, что они
не дают секулярных членов, и, следовательно, функции амплитуды ai(T)
382
Глава 5
и ai (Т) остаются неопределенными для этого порядка. Однако в случае
О(е3) секулярные члены возникают. И это значит, что с данного момента
функции амплитуды ограничены: они выбраны так, чтобы эти секулярные
члены не возникали в решении для O(s3). Мы не будем искать решения
для этого порядка. Вычисления, необходимые для получения этих уравне-
ний, называемых уравнениями Ландау, крайне сложны и обширны. Очень
важным в уравнении является входящее в него число N из (5.74), характе-
ризующее количество в решении мод, у которых |/ср| = к^. Мы видели, как
решения и собственные вектора зависят от изменения этого числа, когда
обсуждали задачу граничных величин в предыдущем разделе.
К примеру, положим N = 2, тогда, как было показано Tyson (1996),
уравнения амплитуды, или уравнения Ландау, будут следующими:
= |а1|2(ХА|а1|2+^в|а2|2) + У|а1|2, (5.77)
= |а2 |2(ХВ |ai |2 + ХА |а2|2) + У|а2|2, (5.78)
где Ха, Хд и Y — сложные функции от параметров из начальных си-
стем (5.44) и (5.45) (и тем самым (5.41) и (5.42)). |ai| и |аг| непосредствен-
но связаны с А и В из уравнения (5.62), за исключением того, что здесь
это функции от времени. Тем не менее существование стабильных про-
странственно неоднородных решений зависит от решения этих уравнений
для амплитуды при t —► оо. Уравнения для амплитуды представляют собой
обыкновенные дифференциальные уравнения с постоянными коэффициен-
тами. Они имеют следующие стационарные состояния, и их существование
определяется знаками коэффициентов:
(1) |ai|2 = 0, |a2|2 = 0,
(2) |ai|2 = 0,
(3) lai|2 = -у-, Ха |a2|2 = 0,
(5.79)
(4) |ai|2 = - — |а2|2 = - у •
Ад + Хд Ад + Хд
Первое стационарное состояние соответствует пространственной
структуре с нулевой амплитудой, то есть отсутствию какой-либо структу-
ры. Второе и третье отвечают структурам с нулевой амплитудой в одном
5.8. Результаты моделирования, параметрические пространства 383
направлении и ненулевой в другом, что дает полоски. Четвертое стационар-
ное состояние имеет ненулевую амплитуду во всех направлениях и ввиду
этого дает точки. Если ни одно из этих стационарных состояний не устой-
чиво, значит, анализ не способен показать, какой тип структуры сформи-
руется. Этот случай соответствует неопределенной области в параметриче-
ском пространстве, которое мы приведем ниже. Условия стабильности этих
стационарных состояний сведены вместе в таблице 5.4. Вычислив Ха, Хв
и У в данном пространстве параметров, мы можем использовать табли-
цу 5.4, чтобы разбить его на области, в которых возможно возникновение
точек, полос или неопределенных пространственных структур, и области,
в которых структуры не способны возникнуть. Такие области были рас-
считаны Tyson (1996) для рассматриваемых нами систем и Zhu and Murray
(1995) для более простых диффузионно-хемотаксических систем.
Таблица 5.4. Условия стабильности возможных пространственных структур для че-
тырех стационарных состояний, возникающих при числе определяющих волновых
векторов (kn)N = 2
Устойчивое состояние |«2|2) Модель Состояние стабильности
(0,0) не определено У < 0
(0, -Г/Хд) горизонтальная У > 0
линия Хв/Ха > 1
(-у/Хд,о) вертикальная У > 0
линия Хв/Ха > 1
( Y Y \ точка У > 0
\ ХА + Хв’ Xa + XbJ
ХА ± Хв < 0
5.8. Результаты моделирования, параметрические
пространства, базовые структуры
В этом разделе мы представим некоторые результаты моделирования
двух систем: уравнений (5.41) и (5.42) и немного упрощенной их версии.
Для этих моделей использовались начальные условия, идеально подходя-
щие для анализа. То есть расчеты начинались с внесения небольшого (по-
рядка е) возмущения в постоянное в пространстве и времени стационарное
решение и еще меньшего (порядка е2) возмущения в значение одного из
параметров. Кроме того, учтем, что граничные условия периодичны.
384
Глава 5
Упрощенная модель
Для начала рассмотрим следующую упрощенную модель уравне-
ний (5.41) и (5.42):
<£=duV2u-aV —
dt (1 + v)2
4- pu(6 — и),
(5.80)
= V2v 4- /Зи2 - uv.
dt
В эту модель входит только 5 параметров, и, следовательно, параметри-
ческое пространство легче для исследования, чем в случае (5.41) и (5.42).
Если мы примем du и р постоянными, то мы можем варьировать 6 и (3, а а
определять из первой части (5.61). Каждая точка на плоскости <5, /3 тогда бу-
дет соответствовать критическому набору параметров, используя который
можно будет рассчитывать Ад, Хв и Y. Этот подход позволяет выделить
различные области структурообразования на параметрическом простран-
стве, приведенном на рисунке 5.13. На этом рисунке кривые с постоянным
значением а изображаются гиперболами, заданными уравнением
Я _ (у/du + Vpdv)2 (1 + £)2
“ о j *
Мы получили численные решения для двух наборов параметров: один
из верхней области, дающей полосы, и второй из области точек. Модели-
рование проводилось на квадратных полях с шириной, достаточной, чтобы
вместить один полный период пространственной структуры. Это определи-
ло выбор:
Итак, мы ожидаем получить одну полосу, используя параметры из об-
ласти полос, и одну точку — из области точек. Это и было получено, типич-
ные результаты показаны на рисунке 5.14. Для каждого случая приведено
по два рисунка: первый отображает начальные условия, второй — простран-
ственную структуру в стационарном состоянии системы.
Заметим, что поскольку граничные условия периодичны, максимум
плотности клеток, формирующий полосу или точку, может возникнуть на
любом участке поля. Кроме того, в случае полосы ее ориентация не пред-
определена анализом, так как мы работаем на квадратном поле. Для одного
набора начальных условий будут формироваться вертикальные полосы, то-
гда как для другого — горизонтальные.
5.8. Результаты моделирования, параметрические пространства 385
Рис. 5.13. Области структурообразования для упрощенной модели (5.80) с посто-
янными значениями: du = 0.25, р = 0.01, р = 1.0 и wo = 1-0. При варьировании
величины (3 соответствующее значение а находится из уравнения (5.80). Возмуще-
ния оказываются на параметр 0. Нахождение областей структурообразования ос-
новано на оценке Ха, Хв и У, и с учетом таблицы 5.4 можно выделить области,
порождающие полосы (штриховка) и точки (светлая область)
Полная модель
Теперь мы рассмотрим более биологически достоверную модель:
= duV2u - aV
dt
w2
;---2 ~u
1 + w2
Q = V2v + 0w—-—= - uv.
dt ц + и2
(5.81)
имеющую семь параметров, включая w, и для которой у нас есть экспери-
ментальные оценки величин a, du и 6. Один из четырех оставшихся пара-
метров может быть найден из бифуркационных условий (5.58). В упрощен-
ной модели мы выражали критическое значение а через значения осталь-
ных параметров. Так как а нам известно, в этот раз мы хотим оставить
386
Глава 5
плотность клеток в момент t = О
Рис. 5.14. Результаты моделирования для упрощенной модели со значениями па-
раметров, взятыми из области точек на рисунке 5.13. Плотность клеток показана
в момент времени t = 0 и в стационарном состоянии. Профили плотности клеток
представлены для демонстрации того, что в стационарном состоянии действитель-
но возникают пространственные структуры. Для сравнения приведено начальное
состояние системы. Приложенное возмущение было £ = 0.1. Время дано в без-
размерных единицах. Белым обозначены участки с высокой клеточной плотностью,
черным — наоборот. Значения параметров: (a) du = 0.25, а = 1.50, 0 = 0.1,
6 — 15.0, р = 0.01, w = 1.0, ио — и* = 15.0, vo = v* = 1.50, к£ = 3.0 и 1Х — 1У =
= I = 3.6276 (поле, способное вместить один период 2тг колебания), пятно
(а)
его значение фиксированным и вычислить значение одного из неизвестных
параметров. Легче всего выразить параметр р через уравнение
у/а(38(р - <52)
р 4- 5(/3 4- 5)
(5.82)
Остались параметры р, /3 и w. Следовательно, нам надо исследовать
параметрические пространства (/?, р), (р, w) и (Д м).Таким образом, за-
дав значение р, мы превратили четырехмерное параметрическое простран-
ство, с которым мы столкнулись, в трехмерное. На данном этапе мы можем
5.8. Результаты моделирования, параметрические пространства 387
плотность клеток в момент t = 400
ф) 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Рис. 5.14. (продолжение) (Ь) и (с) du = 0.25, а = 2.25, /3 = 0.2, 6 = 20.0, р = 0.01,
w = 1.0, uq = и* = 20.0, г»о = г»* = 4.0, = 4.0 и lx = ly = I = 3.1416
(поле, способное вместить один период 2тг колебания), но полоса. Для (а) и (Ь)
использовалось одно и то же начальное распределение клеточной плотности, тогда
как для (с) было взято другое случайное распределение. В этом случае была полу-
чена полоса такой же амплитуды и размера, но в этот раз горизонтальная вместо
вертикальной (взято из [Tyson, 1996])
плотность клеток в момент t = 450
0.5 1 1.5 2 2.5 3
388
Глава 5
немного упростить модель, задав
1 + W2
и переписав систему в виде
§ = duV2u - aV
dt
™ x2Vv + pu(5-u),
(i + vy
y- = 4- ------- - uv.
ot p + u2
(5.83)
(5.84)
Это значительно упрощает расчеты и все еще сохраняет возможность
определить эффект от повышения или снижения значения w за счет наблю-
дения за переходом точки (/?, 6) в точку (/3,5) при увеличении w, используя
уравнение (5.81). Этот переход на плоскости {/3,8) выглядит как сигмоид-
ная кривая для каждой пары (/?, £).
С учетом этих определений неизвестными параметрами становятся (3,
6 и д. Если мы установим значение /1 фиксированным и большим (срав-
нимым с и2), то вернемся к только что разобранной упрощенной мо-
дели (5.80). Как ни удивительно, (3 не обязательно должно быть много
больше, чем /?, для получения таких же пространственных структур. При
небольших значениях /1 пространственные структуры будут другими. При-
мер показан на рисунке 5.15.
Tyson (1996) провела моделирование для параметров из областей по-
лос, точек и неопределенных структур. Результаты подтвердили аналити-
ческие предсказания о том, какой тип пространственной структуры обра-
зуется на маленьком периодическом поле, подверженном небольшим слу-
чайным возмущениям стационарного состояния. Интересно, что она так
же нашла, что стационарные состояния, порождающие пространственные
структуры, существуют, по крайней мере на части неопределенной обла-
сти, т. е. там, где анализ пока не может предсказать, какой тип структуры
образуется. Объяснение этого — интересная аналитическая задача. Приме-
ры полученных ею пространственных структур показаны на рисунке 5.16.
5.9. Численные результаты для экспериментальных
начальных условий
Нелинейный анализ только что рассмотренной модели эксперимен-
тов на полутвердой среде мы применяли только для небольших случайных
5.9. Численные результаты для начальных условий
389
Рис. 5.15. Области структурообразования для полной модели, без w. Значения пара-
метров: du = 0.25, а = 90.0 и р = 1000.0. Значения (3 и 6 (определенных в (5.83))
варьируются, соответствующее им значение р задается уравнением (5.82). Возму-
щения действуют на параметр /3. Показанные области обуславливают полосы (I),
точки (II) и неопределенные структуры (III) (взято из [Tyson, 1996])
возмущений однородного положительного стационарного состояния. А на-
чальные условия в эксперименте, как было описано в разделе 5.1, совер-
шенно другие. Изначально в среде отсутствует хемоаттрактант, и клетки
локализованы в небольшой области «затравки», что является относитель-
но большим возмущением однородного нулевого стационарного состояния.
Кроме того, вместо периодических граничных условий на небольших обла-
стях здесь имеются условия нулевого граничного потока на большой обла-
сти. Бактериальный газон, предшествующий пространственной структуре,
создает условия, необходимые для нелинейного поведения. Итак, с экспе-
риментальными начальными условиями мы ожидаем получить кольца в об-
ласти параметрического пространства, где предсказываются полосы, и раз-
битые (пунктирные) кольца в области, где предсказываются точки. Tyson
(1996) провела подробное моделирование для одномерного и двумерного
случаев с параметрами, взятыми из обеих областей: точек и полос. Здесь мы
390
Глава 5
0.2 0.4 0.6 0.8 1 0.2 0.4 0.6 0.8 1
(а) (Ь)
0.2 0.4 0.6 0.8 1
(с)
Рис. 5.16. Результаты моделирования для полной системы уравнений с параметра-
ми, взятыми из разных областей параметрического пространства, предсказываю-
щих различные пространственные структуры. Светлые области обозначают высо-
кую клеточную плотность. В каждом случае выбиралось поле, способное вместить
один период 2тг колебания. Возмущение е = 0.1. Значения параметров: du = 0.25,
а = 90.0, Р = 10.0, /1 = 100.0; далее, (а) полоса: 6 = 4.6, р — 5.5133, ио = и* =
= 4.6, vo = и* = 0.3797 и lx = ly = I = 1.213; (Ь) точка: 6 = 5.1, р = 7.797,
ио = и* = 5.1, vo = v* = 0.4747, и lx = ly = I = 1.177; (с) неопределенная струк-
тура: 6 = 5.5, р = 7.139, ио = и* = 5.5, ио = и* = 0.4233 и lx = ly = I = 1.159
(взято из [Tyson, 1996])
5.9. Численные результаты для начальных условий
391
приведем некоторые из этих ее результатов и из опубликованных в Tyson et
al. (1999).
Начнем с одномерного случая упрощенной модели экспериментов на
полутвердой среде (5.80). Используя те же значения параметров, что и на
рисунке 5.14, изображающем пространственную структуру — полосу, мы,
как и ожидалось, получаем серию из концентрических колец. В случае
же значений параметров из области точек лишь несколько небольших пят-
нышек возникают из медленно сглаживающегося начального беспорядка.
Видимо, структуры из пунктирных колец, полученные экспериментально,
формируются либо при значениях параметров из области полос, либо из
некоторой области структурообразования, не предсказанной нелинейным
анализом. Нам ни в коей мере не удается получить из нелинейного анализа
полный сценарий формирования пространственных структур.
Даже из беглого исследования параметрического пространства видно,
что в поисках интересных пространственных структур и их зависимости от
варьирования параметров нам не следует ограничивать себя только значе-
ниями параметров, полученными из нелинейного анализа. Например, если
мы увеличим хемотаксический коэффициент а, амплитуда возрастает вме-
сте с увеличением длины волны полосы. Небольшое увеличение концентра-
ции питательных веществ w приводит к росту скорости распространения
бактерий и вызывает формирование затухающих пульсаций позади фронта
распространения. Только несколько большее увеличение w заставляет пуль-
сации полностью исчезнуть ввиду того, что клеточная плотность быстро
достигает однородного положительного стационарного состояния. Пульса-
ции также формируются при пониженном уровне w, но структура в данном
случае распространяется медленнее. Коэффициент размножения, р, оказы-
вает точно такое же влияние на структурообразование, как и концентрация
питательных веществ. Уменьшение продукции хемоаттрактанта Д в два ра-
за приводит к увеличению и амплитуды, и частоты пульсаций. Предельный
уровень S непосредственно связан с амплитудой пространственной структу-
ры и с количеством времени, необходимым на ее формирование. Примеров
огромное множество.
В двумерном случае моделирование проводилось со значениями пара-
метров из области полос нелинейного анализа и приводило к формирова-
нию концентрических колец. Длина волны радиальной пространственной
структуры была меньше, чем в одномерном случае, а амплитуда примерно
совпадала. Расстояние между кольцами с ростом радиуса не менялось, как
и показано на рисунке 5.17.
Увеличение хемотаксического параметра а = 2.25 до а = 5 в дву-
мерном случае приводило к возникновению серии концентрических колец,
392
Глава 5
5 10 15 20 25
Рис. 5.17. Результаты моделирования системы (5.80) с теми же значениями пара-
метров, что и на рисунке 5.14(b), но с начальными условиями, соответствующими
условиям из эксперимента на полутвердой среде. Значения параметров: du = 0.25,
а = 2.25, (3 = 0.2, = 1.0, 6 = 20.0, р = 0.01, w = 1.0, ио = и* = 5.0 в левом
нижнем углу и vo = 0.0 (взято из [Tyson, 1996])
состоящих из точек. Временные срезы формирования структуры показаны
на рисунке 5.18 вместе с поверхностью решения в момент времени t = 70.
Как и в одномерном случае, увеличение хемотаксического коэффициента
приводит к росту длины волны и амплитуды структуры. Важно, что, как
было найдено, коэффициент потребления питательных веществ не меняет
структуру из точек на структуру из полос и даже не меняет длину волны.
Теперь рассмотрим полную модель (5.84), в которую входит еще один
параметр, обозначенный как р, характеризующий уровень насыщения про-
дукции хемоаттрактанта. Исследуя простую модель, мы нашли, что варьи-
руя параметры а, (3, р, 5 и к, можно влиять на пространственную структуру
из концентрических кругов. В основном полная модель дает те же структу-
ры, что и простая, но, как мы и ожидали, с некоторыми количественными
отличиями. В простейшем случае, когда уровень насыщения продукции хе-
моаттрактанта, р, достаточно велик, и потребление питательных веществ
невелико, полная модель фактически сводится к простой, и ведет себя точ-
5.9. Численные результаты для начальных условий
393
8(к
60.
Рис. 5.18. Результаты моделирования системы (5.80) с теми же значениями пара-
метров, что и на рисунке 5.16(b) (и на рисунке 5.14), но с начальными условиями,
соответствующими условиям из эксперимента на полутвердой среде, за исключе-
нием параметра а — 5. Вновь начальная клеточная плотность была нулевой во
всей области, кроме небольшого участка «затравки» с максимальной плотностью 5,
концентрация хемоаттрактанта везде была нулевой, а начальная концентрация пи-
тательных веществ равнялась 1 во всей исследуемой области. Показаны решения
в моменты времени от t = 40 до t = 70, с шагом в t = 5. Последнее изображение —
это поверхность решения, приведенного также выше, при t = 70 (взято из [Tyson,
1996])
394
Глава 5
Рис. 5.19. (а) Непрерывные кольца, полученные при численном решении полной
модели. Значения параметров: du = 0.25, а = 7.0, (3 = 10.0, р = 250, 6 = 10.0,
р = 0.1, w = 5.0. (Ь) Пунктирные кольца, полученные при следующих значениях
параметров: du = 0.25, а = 30.0, р — 10.0, р = 50, 6 = 10.0, р = 1.0, w =
= 0.8, к = 0.1. Обратите внимание на разобщение точек в последующих кольцах,
(с) Поверхность, построенная для структуры из пунктирных колец (Ь) (взято из
[Tyson, 1996])
но таким же образом. Важнее результаты для параметров со средними зна-
чениями, когда насыщение кривой продукции аспартата играет роль в мо-
делировании. При них мы также нашли непрерывные и пунктирные кольца,
5.10. Возникновение пространственных структур
395
как показано на рисунке 5.19(a) и (Ь). Введение учета поглощения пищи не
изменило природу кольцевых пространственных структур, за исключением
того, что заставило их постепенно исчезать, начиная с центральных и далее
к краевым.
Соответствие моделей экспериментам
Результаты моделирования очень хорошо согласуются с результатами
экспериментов на S. typhimurium, описанными в разделе 5.1. Возникнове-
нию структур предшествует разрастание бактериального газона низкой кле-
точной плотности. Каждое кольцо формируется на расстоянии от предыду-
щего и, сформировавшись, остается неподвижным. Пунктирные кольца об-
разовывались сначала в виде непрерывных колец, в дальнейшем разбивав-
шихся на точки. Все эти полученные при моделировании детали структу-
рообразования характерны для пространственных структур S. typhimurium.
Если мы возьмем значения параметров, указанные на рисунке 5.19(b)
мы получим
^7 = j = 1.6 х 10-9ml (клетка • час)-1,
Четыре кольца формируются на расстоянии я* = 10, что соответствует
значению х = 1.4 см, близкому к наблюдаемому экспериментально х « 1,
см. [Woodward et al., 1995].
5.10. Возникновение пространственных структур в виде
концентрических колец в модели экспериментов на
полутвердой среде
Наиболее впечатляющие пространственные структуры, наблюдавшие-
ся Budrene and Berg (1991), возникали из расширяющегося кольца с вы-
сокой плотностью бактериальных клеток. Эти структуры были описаны
и изображены в разделе 5.1. Начальными условиями являются локаль-
ная «затравка» из бактериальных клеток на поверхности чашки, однород-
ное распределение пищи и отсутствие в среде хемоаттрактанта. Граничное
условия: нулевой поток. Так как структурообразование начинается с непре-
рывного разрастающегося кольца, оставляющего позади себя структуру
с угловыми вариациями, естественно было бы в первую очередь рассмот-
реть бегущие волны или пульсации в одномерном случае. Начальные уста-
396
Глава 5
новки — это равномерное распределение пищи и плотная «затравка» бакте-
рий в одном месте. Хемоаттрактант в среде отсутствует.
Простейшее расширяющееся кольцо может образовываться и в отсут-
ствии продукции хемоаттрактанта. Со временем бактерии съедают пищу
и движутся к краям чашки. Клетки, оставшиеся в центре, становятся непо-
движными. На внешнем крае диффундирующего скопления клеток клеточ-
ная плотность мала, а концентрация питательных веществ велика. В ре-
зультате клетки там начинают активно делиться, повышая локальную кле-
точную плотность. Тем временем в центре области, куда изначально были
помещены бактерии, пища уже почти полностью поглощена, и ее концен-
трация снизилась до такого уровня, что доминировать начала клеточная ги-
бель. Это приводит к тому, что концентрация клеток падает в месте введе-
ния «затравки» и растет на диффузионном фронте. Так возникает бегущая
волна. Добавление хемоаттрактанта может сделать гладкое расширяющееся
кольцо нестабильным. Логично предположить, что нестабильность может
служить началом для более сложных геометрических узоров в одном, двух
и даже более измерениях и, в частности, порождать наблюдаемые в экспе-
рименте точки, остающиеся позади кольца.
Мы детально аналитически изучим этот феномен. Начнем мы с поис-
ка решения для одномерной бегущей волны в упрощенной версии модели
и будем искать его в форме координат бегущей волны z = х — ct, где с —
скорость распространения волны, которую необходимо найти. В первую
очередь рассмотрим уравнения модели экспериментов на полутвердой сре-
де (5.38)-(5.40). Запишем u(x,t) = U(z), v(x,t) = V(z) и w(x.t) = TV(z),
тогда уравнения для бегущей волны примут вид
duU" + cUf -а
W2
1 + W2
= 0,
V" + eV + (3W и2 Q - UV = 0, (5-85)
m + u2
dwW" + cW' - K.U W2 = о
1 + W2
где штрихи обозначают дифференцирование по z. Уравнения (5.85) могут
быть представлены в виде системы первого порядка из 6 уравнений для 17,
U', V, V', W, W' со стационарными состояниями
(С7, U', V, V', ТУ, ТУ') = (0,0,0,0,0,0) (5.86)
и
(U, U', V, V', W, W') = (0,0,0,0, ТУ0, 0). (5.87)
5.10. Возникновение пространственных структур
397
Первое — это стационарное состояние, существующее позади волны,
а второе — перед ней. Правдоподобные решения для U, V, и W должны
быть не отрицательны и ограниченны, и так как мы предполагаем два ста-
ционарных состояния, собственные значения должны быть вещественными
числами, а значит, в системе нет колебаний. Лианеризовав уравнения (5.85)
вблизи (5.86) и (5.87) и вычислив собственные значения, мы найдем, что
первое стационарное состояние всегда будет фокусом. Второе же будет фо-
кусом при условии
С > CInin = 2y/duP8W0. (5.88)
Для уравнения Фишсра-Коломогорова с подходящими начальными
условиями (наличие компактного носителя), детально изученного нами
в главе 13, том 1, было показано, что устойчивое решение для бегущей
волны изменяется со скоростью crnin. Интересно, что ни скорость поглоще-
ния питательных веществ, к, ни хемотаксический коэффициент а, никак не
влияют на cinin: в соответствии с линейным анализом только лишь кинети-
ки диффузии и деления бактерий определяют скорость волны.
Устойчивость расширяющегося кольца
В ходе экспериментов наблюдалось, что после того, как кольцо сфор-
мировалось и начало разрастаться по поверхности чашки Петри, периоди-
чески оно раскалывалось, оставляя за собой структуру из точек. Это позво-
ляет предположить, что нам следует искать решение для разрастающегося
кольца с локальной устойчивостью к возмущениям в радиальном направле-
нии и локальной неустойчивостью к возмущениям в угловом направлении.
Далее мы кратко опишем, как возможно получить некоторую информа-
цию о стабильности этих концентрических колец. Вследствие того, что ана-
литические предположения имитируют общий план эксперимента, мы рас-
смотрим прямоугольную область (для аналитической простоты) с началь-
ной клеточной «затравкой», расположенной вдоль одного ребра длинной I.
Перпендикулярно этому ребру мы ожидаем получить решение в виде бегу-
щей волны. Перепишем двумерную модель, заданную от координат (х, у, t),
в зависимости от координаты бегущей волны, г, и координаты, параллель-
ной фронту, у, и, следовательно, уравнения (5.38)-(5.40) примут вид
ди _ ди = у [ d2u . d2u \ _ ( д_ д \
dt dz 77 ( dz2 dy2 J \dz ’ dy J
и
(1 + v)2
dv dv
dz ’ dy
+pu
w2
6
1 + w2
(5.89)
и
398
Глава 5
dv _ dv
dt dz
d2v . d2v\
dz2 dy2J
+ 0^^
li + ur
- w,
dw _ dw _ i I d2w . d2w | _ uw2
dt dz w I dz2 dy2 J 1 + w2
Теперь допустим, что в направлении z у нас есть решение для бегущей
волны: U(z,y) = U(z), V(z,y) = V(z), wlz,y) = W(z)Vy 6 [О,I]. Затем,
по определению,
_CQU
dz
U dV
(1 + V)2 \ dz
+pU(S-^-
\ 1 + w2
-c^ =
dz
+ /3^i-UV-
fi + U2
(5.90)
dW , (02ИЛ
C^=dw[~d^)
.. uw2
1 + w2
Если это решение устойчиво к возмущениям по г, как это и имеет ме-
сто для некоторого ряда параметров, то мы можем понять, каков эффект
от возмущений, перпендикулярных направлению распространения волны,
рассматривая пространственно-временные возмущения, включающие толь-
ко пространственную координату у. Итак, сначала при подобном анализе
стабильностей мы можем рассмотреть решения для и, v и w в форме
u(z,y,t) = U(z)±uext+iky,
v(z,y,t) = V(z) + vext+iky,
w(z, у, t) = W(z) + wext+tky,
(5.91)
где й, v и w маленькие — константы. Подставив эти решения в уравне-
ния (5.89) и сгруппировав члены О(й), O(v) и O(w), мы получим линей-
ную систему уравнений вида
и
V
eXt+iky _ Q
(5.92)
5.10. Возникновение пространственных структур
399
в которой матрица А задана:
где
Л - it2 - Hl я2
-^(^+v x+k2+v
л 2UW
pS(l + W2)2
v + u2
+d k21 2Kjw
+ dwk +(1 + W2)2
(5.93)
rr . ( 6W2
H2 = - aUk\d - 2a
(1 + V)2
UV'
(1 + V)3
(5.94)
Далее, как известно, ненулевые решения для возмущений й, v и w су-
ществуют тогда и только тогда, когда | А| =0, что даст характеристическое
уравнение для дисперсионного отношения Л. Положив |А| = 0, мы полу-
чим кубическое уравнение для Л вида
А3 + АХ2 + ВХ + С = 0,
(5.95)
где А, В и С — функции от параметров, волнового числа к и функций от г,
выраженных через решения для бегущей волны [7, V, и W и их производ-
ные. Если мы на мгновение представим, что А, В и С — константы, то
условия Раусса-Гурвина (смотрите приложение А, том 1), обеспечивающие
RI(Л) < 0, будут следующими:
А > 0, С > 0, АВ - С > 0.
(5.96)
Следовательно, для достижения нестабильности, то есть Rl(A) > 0
для некоторых к2 / 0, по крайней мере одно из этих условий должно быть
нарушено. Перепишем матрицу коэффициентов А из (5.93) как
А + Ci С4 —С5
Сб А + С2 — Cj
0 А 4- сз
(5.97)
где перед членами, отрицательными при любых условиях, поставлен знак
минус, а перед очевидно положительными — знак плюс. С учетом этого
400
Глава 5
коэффициенты в (5.95):
А = ci + с2 + сз,
В = с2с2 + С1Сз + с2сз - с4с6 + с5с8, (5.98)
С = С1С2С3 - С4(СбСз + с7с8) + с5с2с8.
Теперь обсудим три необходимых для устойчивости условия. В слу-
чае А единственный член, который может быть отрицательным, это ci,
и это происходит, только если Hi из (5.94) достаточно велико. А это за-
висит от z и тем самым от нашего положения на бегущей волне. Такие
же аргументы применимы и к остальным условиям стабильности. Очевид-
но, что устойчиво или не устойчиво расширяющееся кольцо к поперечным
возмущениям, зависит от переменной бегущей волны z. Было бы странно,
если бы по крайней мере при некоторых z не нарушались условия (5.69),
и тем самым не выполнялось бы условие Re(X) > 0 для ненулевых волно-
вых чисел, что соответствует неустойчивости к поперечным возмущениям,
разбивающим разрастающееся кольцо на точки. То, что хемотаксический
параметр а входит и в Н1} ив Я2, лишний раз показывает, сколь важную
роль играет хемотаксис. Полный анализ устойчивости этих разрастающих-
ся колец — это увлекательная, но до сих пор нерешенная задача.
Tyson (1996) решила уравнения для одномерного случая и получи-
ла одну бегущую волну и последовательность из двух-четырех бегущих
волн, рассматривая полную модель с различными комбинациями парамет-
ров и учетом потребления питательных веществ. Действие параметров мо-
дели а, /?, д, <5, р и w на динамические пространственные структуры ана-
логично их рассмотренному выше действию на стационарные простран-
ственные структуры. Волновые числа волн в последовательности главным
образом зависят от хемотаксического коэффициента а.
Предсказанная и численно рассчитанная скорости волн проявляют хорошее
сходство. Вычисленная скорость волны всегда оказывалась выше (примерно
на 5-10%), чем предсказанная, cmin, как и должно быть. Из-за необходимо-
сти применять граничные условия на конечной области мы и не ожидали,
что скорость волн будет так же низка в нашем моделировании, как и cmin-
Численные решения для двумерного разрастающегося кольца
В двух измерениях было показано, что последовательность бегущих
волн превращается в расширяющееся кольцо, за которым следуют одно или
два кольца из точек. Пунктирные кольца возникают из внутренних колец,
создающих угловую нестабильность и, следовательно, распадающихся на
точки. Изображения хорошо развитых структур из концентрических колец
показаны на рисунке 5.20 в разные моменты развития.
5.11, Ветвистые структуры, образуемые Bacillus subtilis
401
(b)
Рис. 5.20. Пространственные структуры — расширяющиеся кольца S. typhimurium,
полученные при численном моделировании полной системы (5.38)-(5.40): (а) кон-
центрические кольца, превращающиеся в структуру из пунктирных колец. Значения
параметров: du = 0.25, dw = 0.8, а = 40, (3 = 10, 8 = 70, р = 1, к = 4.5 х 10“3,
р = 102. (Ь) Концентрические пунктирные кольца. Значения параметров: du = 0.26,
dw = 0.89, а = 88.9, /3 — 8, 6 = 7, р — 1, к — 10“3, р = 102 (взято из [Tyson,
1996])
Эта модель развития и ее анализ были первой математической моде-
лью процесса формирования бактериями Е. coli и S. typhimurium разрас-
тающихся кругов, создающих точки без допущения о какой-либо внеш-
ней биологической активности. Woodward et al. (1995) получили интерес-
ные пространственные структуры, предположив присутствие хемоаттрак-
танта — питательного вещества. Эксперименты с S. typhimurium проводи-
лись в подобных условиях, но в экспериментах с Е. coli такое питательное
вещество отсутствует. Нашей моделью мы показали, что хемотаксиса по
направлению к выделяемому клетками аспартату вместе с учетом погло-
щения питательных веществ достаточно для получения экспериментально
наблюдаемого поведения бактерий. Это совпадало с догадками эксперимен-
таторов.
5.11. Ветвистые структуры, образуемые Bacillus subtilis
Пространственные структуры, рассмотренные выше, довольно слож-
ны, но фактически состоят из повторяющихся точек и колец. Бактерии
402
Глава 5
Bacillus subtilis при помещении их на агар, содержащий небольшое коли-
чество питательных веществ, способны образовывать совершенно другие,
фрактального типа пространственные структуры, весьма похожие на по-
лучаемые при диффузионно-ограниченной агрегации (смотри, например,
[Matsuyama and Matsushita, 1993]). Находясь на полутвердом агаре, бак-
териальные колонии Bacillus subtilis представляют собой густо ветвящи-
еся структуры, ограниченные гладкой огибающей. Причем плотность сре-
ды влияет на процесс формирования пространственных структур. Shigesada
и ее коллеги [Kawasaki et al., 1997] изучая эту бактериальную особенность,
и составили относительно простую реакционно-диффузионную модель,
охватывающую множество экспериментально наблюдаемых характеристик
пространственных структур. Здесь мы кратко опишем их модель и пока-
жем некоторые результаты. Хотя эта модель и реакционно-диффузионная,
она нова и глубоко отлична от тех реакционно-диффузионных систем, ко-
торые мы изучали до этого момента. Она в очередной раз подчеркивает
многообразие возможных пространственных структур, образуемых такими
относительно простыми системами.
Исследователи предложили модель, состоящую из уравнений сохране-
ния бактериальных клеток и питательного вещества, заданных как
= Dn^2n
knb
1 + 7п’
g- v-(o„+ =
(5.99)
(5.100)
где п и b — это концентрация питательного вещества и плотность бактери-
альных клеток соответственно. Здесь функция knb/(l + 771), в которой к
и 7 — константы, — это скорость поглощения питательного вещества бак-
териями, и в(кпЬ/(1 -|- 7п)) — это скорость размножения клеток, 0 — коэф-
фициент конверсии. Dn и Db — соответственно коэффициенты диффузии
питательного вещества и клеток. Теперь поясним выражения для Db.
Рассуждения, на основе которых взято выражение Db = crnb, осно-
ваны на работе Ohgiwara et al. (1992), в которой изучались детали движе-
ния бактерий и было найдено, что клетки не очень охотно движутся во
внутреннюю область расширяющейся колонии, где уровень питательных
веществ низок, и энергично стремятся к периферии колонии, где уровень
питательных веществ значительно выше. Также авторы отмечают, что на
внешнем крае колонии, где клеточная плотность невелика, клетки факти-
чески теряют свою активность. Kawasaki et al. (1997) показали, что бакте-
риальные клетки становятся неподвижными, если концентрация питатель-
ного вещества либо клеточная плотность низки. Они промоделировали эти
5.11. Ветвистые структуры, образуемые Bacillus subtilis
403
эффекты, приняв бактериальную диффузию пропорциональной nb, с коэф-
фициентом пропорциональности а. Также было замечено, что хотя каждая
клетка перемещается типично случайным образом, некоторые из них про-
являют стохастические флуктуации. Авторы выразили их количественно,
записав cr = 1 + Д, где параметр Д — это величина случайных флуктуаций
относительно обыкновенной случайной диффузии.
Kawasaki et al. (1997) исследовали потенциал структурообразования
уравнений этой модели в двумерном случае с начальными условиями
п(х, 0) = по, 6(х, 0) = Ьо(х),
(5.101)
где по — концентрация изначально равномерно распределенного питатель-
ного вещества и 6о(х) — это начальная бактериальная «затравка». Из-за
относительно низкой концентрации питательного вещества в эксперимен-
тах эффект насыщения, учитываемый через член уп, пренебрежительно
мал, и потребление питательных веществ можно считать приблизительно
равным knb.
Обезразмерим уравнения, положив
t* = k(eDny/2t, х* =
(5.102)
(5.103)
Учтем вышеописанное приближение о поглощении питательных веществ,
т. е. 7 = 0, и опустим звездочки для простоты записи. Получим систему
=V2Ti-nb, (5.104)
ot
= V • (anbVb) + nb, (5.105)
ot
имеющую только один параметр о, с начальными условиями
/ ч 1/2 ✓ \ 1/2
n(x,0)=(J-J no = 1/O, b(x,O)=(^-J , 60(х) =/30(х).
(5.106)
Kawasaki et al. (1997) решили эту систему для различных ситуаций
и показали, что решения дают интересный спектр сложных пространствен-
ных структур. На рисунке 5.21 изображены некоторые примеры.
404
Глава 5
Рис. 5.21. Типичные ветвящиеся бактериальные пространственные структуры
из моделей для Bacillus subtilis, полученные при численном решении систе-
мы (5.104)-(5.105). Параметр а был подвержен возмущениям около значения ао
с случайной величиной Д. Значения параметров и времена следующие: (а) сто = 1,
I/O = 1.07, t = 396; (b) сто = 1, ио = 0.71, t = 2828; (с) ст0 = 1, и0 = 0.35, t =
= 19233; (d) сто = 4, и0 = 1.07, t = 127; (е) ст0 = 4, и0 = 0.71, t = 566; (f) сто = 4,
uq = 0.35, t = 4525. В реальном времени пространственные структуры становятся
достаточно разветвленными в среднем после двух дней. (Взято из [Kawasaki et al.,
1997] и воспроизведено с согласия Dr.N. Shigesada)
5.11. Ветвистые структуры, образуемые Bacillus subtilis
405
Кроме того, Kawasaki et al. (1997) рассмотрели случай, когда стоха-
стический параметр Д = 0. Структуры продолжали образовываться и тоже
были разветвленными, но исчезала их анизотропия, и они становились бо-
лее регулярными и симметричными. В реальности очевидно, что маленькие
случайные флуктуации концентрации питательного вещества и бактериаль-
ной плотности не дадут сформироваться столь регулярным структурам, ка-
кие получены Kawasaki et al. (1997).
Хотя структуры развиваются в двумерном пространстве, каждая ветвь
растет в одном измерении, за исключением моментов ветвления. Это позво-
ляет получить ряд приблизительных аналитических результатов для роста
ветви и тем самым роста всей колонии, используя одномерный вариант мо-
дели, а именно:
дп д2п 1
дЪ=д_
dt дх
4- пЬ.
(5.107)
(5.108)
Численное решение этих одномерных уравнений дает скорость ро-
ста, близкую к определяемой из двумерной версии модели. После авторы
делают следующие приближения в модели, заменяя anb и nb в уравне-
нии (5.108) на aovob и — b/К) , чтобы получить скалярное уравнение
для Ь:
Q = + izofr(l - Ъ/К). (5.109)
ut их \ их)
Здесь размножение бактерий ограничено количеством питательного веще-
ства согласно типичному логистическому росту, где К — насыщающий уро-
вень бактерий. Если мы рассмотрим (5.107) и (5.108) в отсутствие диффу-
зии, мы можем сложить уравнения, проинтегрировать и, записав n + b = uq,
получить логистическую форму db/dt = vob(l — Ь/vq) для бактерий и, та-
ким образом, соотнести К и и$. Форма уравнения (5.109) точно такая же,
как и уравнения, детально рассмотренного нами в разделе 13.4 в главе 13,
том 1, которое имеет точное решение в виде бегущей волны с волновой
скоростью Гроота колонии, задаваемой
Проста колонии —
(5.110)
Эта скорость — довольно хорошее приближение (немного завышающее
значение) и скорости роста колонии, полученной из (5.107) и (5.108).
406
Глава 5
В случаях, когда уровень питательных веществ не был низок, полную
модель (5.99) и (5.100) приходилось рассматривать с 7 / 0. Kawasaki et
al. (1997) обсудили такую ситуацию и нашли, что при росте 7 растут ши-
рина ветвей и степень сложности всей структуры. Способ, которым авторы
учитывали стохастический элемент, крайне интересен и важен, так как он
допускает некоторую неопределенность без обыкновенной для подобных
исследований сложности. Очевидно, что этот подход имеет широкий диа-
пазон применений, в том числе он применим ко многим моделям, рассмот-
ренным в этой книге.
Глава 6
Механическая теория образования
структур и форм в процессе развития
6.1. Введение, мотивация и биологические предпосылки
Несмотря на, казалось бы, непрекращающуюся череду новых интригу-
ющих открытий в различных областях биологии, от картирования генома до
клонирования животных, основные проблемы биологии развития, по суще-
ству, до сих пор не решены. В 1994 году журналом Science [Barinaga, 1994]
был проведен опрос, в котором участвовало более 100 ведущих специали-
стов в области биологии развития. Ученых спрашивали, какие нерешенные
вопросы биологии развития, по их мнению, наиболее важны, и в каких
областях ожидается прорыв в течение ближайших пяти лет.
В 66 случаях наиболее существенным нерешенным вопросом призна-
вался вопрос о том, как формируются специализированные органы тела
и ткани. Формирование структуры в эмбриологии носит название морфоге-
неза. Второй по значимости (после морфогенеза) вопрос заключался в том,
как появились существующие в природе механизмы, и как эволюция воз-
действовала на них, приводя к появлению новых видов. Кроме того, мор-
фогенез оказался вторым в списке проблем, в решении которых ожидался
значительный прогресс в течение следующих пяти лет. На вопрос о том,
в чем заключается величайшая загадка процесса развития, с большим отры-
вом лидировал вариант, «каковы молекулярные механизмы морфогенеза»?
Верхние позиции также занимал вопрос, «как закладываются структуры на
ранних стадиях эмбрионального развития»?
Сейчас, в начале XXI века, как раз по прошествии пяти лет с момента
этого исследования, мы все еще не располагаем данными о каком-либо ре-
альном механизме генерации пространственных структур в развивающемся
эмбрионе, хотя и было совершено несколько открытий, касающихся мор-
фогенеза. Не выяснено, как закладывается схема строения тела у живот-
ных. Среди «дюжины горячих вопросов на следующие полдесятка лет»,
перечисленных в исследовании, механизмы морфогенеза занимают вторую
408
Глава 6
позицию. Морфогенез включает в себя формирование структур от стадии
начальной неупорядоченной массы клеток до конечной формы тела. Изуче-
ние возможных механизмов формирования биологических структур и форм
не нуждается в оправдании. В настоящее время это направление исследо-
ваний является, несомненно, центральным в эмбриологии (и будет таковым
в обозримом будущем).
Краткий исторический экскурс
Интересно напомнить мнение, бытовавшее среди ученых второй поло-
вины девятнадцатого века, состоявшее в том, что если мы добились пони-
мания процесса развития в случае одного животного, то мы можем распро-
странить это понимание на других животных. Это, в общем, не отличается
от современной точки зрения, оправдывающей интенсивные исследования
развития фруктовой мушки, саламандры и т. п. Очень влиятельный и, по
правде говоря, противоречивый натуралист второй половины XIX и начала
XX веков Эрнст Геккель (1834-1919)1 зарисовал несколько эмбрионов на
одинаковых, по его мнению, стадиях развития, чтобы показать их сходство,
а также среди прочего доказать свой тезис о том, что «онтогенез есть сжатое
повторение филогенеза». Другими словами, это означает, что развивающи-
еся организмы заново переживают свою эволюционную историю. Напри-
мер, жаберные щели на ранних стадиях развития человеческого эмбриона
якобы отражают эволюционное происхождение от рыб. Теория, разумеет-
ся, неверна, однако это одна из теорий Геккеля, благодаря которым он до
сих пор известен. Даже сейчас эта теория отвергается не всеми. Один из его
рисунков воспроизведен на рисунке 6.1. Геккель, будучи исключительно та-
лантливым художником, просто фальсифицировал некоторые из рисунков.
Во многих случаях он рисовал зародыши непосредственно с препаратов,
однако в некоторых случаях упускал существенные элементы, например,
зачатки конечностей, так что мог говорить об отсутствии следов конечно-
стей на той стадии развития, которую имел в виду.
Жульнические махинации Геккеля были известны многим ученым того
времени, однако с середины 1990-х гг. наблюдается возрождение интереса
к Геккелю не только из-за его нечестных манипуляций с биологическими
рисунками, но также из-за некоторых других его идей, таких как существо-
вание «высшей расы», взгляд, с энтузиазмом воспринятый приверженцами
евгеники и другими людьми в первой половине XX века. В своей статье
о Геккеле Гульд [Gould, 2000] обсуждает некоторые разоблачающие факты
и рассматривает их в научном и историческом контексте; см. также корот-
кую статью Richardson & Keuck (2001) и ссылки в ней.
’Геккель, кстати, придумал слово экология, называющее, как мы знаем, одну из научных
дисциплин.
6.1. Введение, мотивация и биологические предпосылки 409
Зачаток руки Зачаток ноги Пуповина
(передней конечности) (задней конечности)
Человек
Свинья
Рептилия
Птица
Рис. 6.1. Рисунки середины XIX века, принадлежащие перу Эрнста Геккеля
(1834-1919). На них изображен ряд эмбрионов на одинаковых стадиях развития
в соответствии с представлениями автора. Он пытался доказать, что зародыши име-
ют большое сходство между собой на соответствующих стадиях своего развития
(что, разумеется, не соответствует действительности)
410
Глава 6
Как правило, модели формирования структур объединяются в группу
морфогенетических моделей. Эти модели предоставляют эмбриологу воз-
можные варианты сценария того, как закладывается структура и как могут
быть сформированы эмбриональные формы. Хотя гены, безусловно, игра-
ют принципиальную роль в управлении формированием структур, генетика
ничего не говорит ни о действительных механизмах, ни о том, как из одно-
родной массы делящихся клеток могут формироваться столь разнообразные
структуры и формы.
Вообще говоря, существуют две точки зрения на механизмы форми-
рования структур, преобладающие среди эмбриологов в последние 20 лет
или около того. Это устоявшееся представление о химической предструкту-
ре Тьюринга (то есть механизмы типа реакция-диффузия-хемотаксис, об-
суждаемые нами на протяжении предыдущих глав) и механохимический
подход Мюррея-Остера, разработанный Дж. Ф. Остером и Дж. Д. Мюрре-
ем и их коллегами (см., например, [Odell et al., 1981; Murray et al., 1983;
Oster et al., 1983; Murray & Oster 1984a,b; Lewis & Murray, 1991]). Общее
описание механического подхода было дано, например, Мюрреем и Маини
[Murray & Maini, 1986], Остером и Мюрреем [Oster & Murray, 1989], Мюр-
реем с соавт. [Murray et al., 1988], Бентилом [Bentil, 1991], Крайвагеном
[Cruywagen, 1992], Куком [Cook, 1995] и Маини (Maini, 1999). Некоторые
подробности также были изучены, например, Barocas & Tranquillo (1994,
1997a,b), Barocas et al. (1995), Ferrenq et al. (1997) и Tranqui&Tracqui (2000).
Многие другие ссылки будут приведены в соответствующих местах в этой
и четырех последующих главах.
В этой главе мы довольно подробно опишем механический подход
Мюррея-Остера к биологическому структурообразованию, в котором мы,
помимо прочего, рассмотрим роль, которую играют механические силы
в процессе морфогенетического формирования структур. Мы применим
этот подход к нескольким конкретным задачам, представляющим боль-
шой интерес для эмбриологии. В следующей цитате из статьи Вольпер-
та [Wolpert, 1977] такой механический подход к формированию структур
в процессе развития оправдывается с точки зрения клеточной биологии:
«Ясно, что яйцо содержит в себе не описание взрослого существа, но про-
грамму, по которой оно строится, и эта программа может быть проще, чем
описание. Относительно простые клеточные силы могут привести к слож-
ным изменениям формы; проще указать способ построения сложных форм,
нежели описать их».
Мне кажется, важно неопровержимо доказать необходимость исполь-
зования понятия силы в рассуждениях о морфогенетических процессах.
Следующий отрывок представляет собой, по существу, предисловие, ко-
бЛ^ВВЕДЕНИЕ^МОТИВАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ
411
торое в середине 1980-х гг. мой друг и коллега Джордж Остер и я готовили
для книги, посвященной механохимической теории биологического струк-
турообразования. Разумеется, мы были намерены не преуменьшить роль
других моделей и механизмов, подробно обсуждаемых в книге и также
имеющих огромное значение, но скорее добавить нечто новое к фундамен-
тальным вопросам морфогенеза.
Если следить в замедленном темпе за слоем клеток или за развиваю-
щимся эмбрионом, то, вероятно, первое, что бросается в глаза, — это
постоянное движение. Клетки движутся, и эмбрионы беспрерывно по-
дергиваются и сокращаются. Если вдуматься, то можно заметить, что
само слово морфогенез (morphos = форма, genesis - изменение) подра-
зумевает движения — движения, обуславливающие форму зародыша.
Любое движение порождается некоей силой. Удивительно, что этот
фундаментальный закон природы игнорировался эмбриологами и кле-
точными биологами. Даже просто упоминания о силах можно найти
всего в нескольких книгах по эмбриологии. Возможно, причина состо-
ит в том, что только недавно стало возможным измерение механиче-
ских сил на уровне клеток и тканей. Что толку размышлять о неизме-
римых величинах, в то время как две сирены — химия и генетика —
манят к себе и сулят немедленное вознаграждение?
Однако если исследователь и решает не принимать во внимание меха-
нику, то тем не менее в каждом подергивании и сокращении зародыша
главную роль играют законы Ньютона. И какую бы роль в эмбриоге-
незе ни играли химия и генетика, они должны, в конце концов, вы-
полняться посредством ньютоновской механики. Следовательно, наша
философия состоит в том, что, поскольку морфогенез (по крайней ме-
ре при ближайшем рассмотрении) есть механическое явление, целесо-
образно начать рассмотрение морфогенетических процессов с иссле-
дования сил, их вызывающих, и затем, действуя в обратном порядке,
добавить по необходимости химию и генетику.
Если оставить в стороне личные предпочтения и подспудное стремле-
ние к простоте теории, то, как нам кажется, имеется твердое обосно-
вание такого механического подхода к морфогенезу. Оно вытекает из
соображений устойчивости и эволюционной экономии.
Безусловно, можно выстраивать организм, сперва закладывая химиче-
скую предструктуру, а затем позволить клеткам исполнить свои внут-
ренние программы-инструкции, управляющие их механическим пове-
дением (например изменением формы) согласно химически определен-
ному рецепту. С этой точки зрения механика есть просто подчиненный
химии процесс. Существует большое количество биологов, полагаю-
щих, что эмбриогенез происходит именно так.
412
Глава 6
Однако построение организма таким образом весьма ненадежно
и неустойчиво. Каким образом в такой системе могли бы корректи-
роваться химические и механические возмущения, неизбежные при
эмбриональном развитии? Когда химическая предструктура сформиро-
вана, клетки должны выполнять эти инструкции независимо от любых
других случайно возникающих ситуаций. На языке теории управления,
такая система представляет собой «разомкнутую петлю»: не существу-
ет обратной связи между механическим состоянием ткани и ее химиче-
ским состоянием. Такие системы управления известны своей неустой-
чивостью, поскольку не способны корректировать и компенсировать
внешние возмущения. Единственный способ защиты от возмущений,
согласно этой схеме, состоит в том, чтобы генетическая система пред-
восхищала любое возможное механическое и химическое возмуще-
ние и кодировала ответ на него. Это, очевидно, привело бы к неве-
роятному усложнению генетической системы управления, и сложно
представить, каким образом такое приспособление могло бы возник-
нуть.
Более вероятный вариант, на наш взгляд, состоит в том, что природа
(читай: эволюция) «замкнула петлю», так что механическое состоя-
ние клетки или ткани может влиять на ее химический статус. Таким
образом, механические возмущения могут быть компенсированы, и ге-
нетические программы не будут излишне изощренны, как в системах
с разомкнутой петлей.
С этой точки зрения эмбриогенез не сводится к формированию хими-
ческой предструктуры, это, скорее, механохимический процесс, разде-
ление которого на «формирование структуры» и собственно «морфо-
генез» искусственно. Механика и химия действуют согласованно, со-
здавая пространственные структуры, не будучи подчинены друг другу,
но участвуя в процессе согласно координированной схеме с обратными
связями.
Если принять эту схему, то за ней последует и некоторая философия
моделирования. Законы химической кинетики в значительной степени
неопределенны: в отсутствие ограничения числа реакций не представ-
ляет трудное'^! создание химических сетей, виртуально демонстри-
рующих любое желаемое динамическое поведение. Законы Ньютона
и физическая химия, однако, не столь гибки. Они вводят значитель-
ные ограничения. Эти ограничения как раз и необходимы, чтобы упро-
стить механизмы, которые можно себе представить в случае развития
конкретного зародыша.
В механохимических моделях мы принимаем эту философию и про-
водим свой анализ, фокусируя внимание в первую очередь на меха-
6.1. Введение, мотивация и биологические предпосылки 413
нических силах, управляющих наблюдаемым поведением. Затем мы
сможем добавить химические взаимодействия, простейшим способом
согласующиеся с фактами, так, чтобы полученная механохимическая
модель могла устойчиво воспроизводить физическую структуру.
Нельзя сказать, что природа всегда действует простейшим возможным
способом: экономия есть человеческое понятие, а эволюция представ-
ляет собой оппортунистический процесс, выстраивающийся из доступ-
ных материалов, не сообразуясь с какой-либо глобальной схемой опти-
мизации. Однако при построении модели исследователю не подобает
произвольно усложнять схему, если простые механизмы способны вы-
полнить ту же работу.
Лучший путь выбора модели лежит через эксперимент. Нам кажет-
ся, что одна из задач составителя моделей — представить биологу-
экспериментатору список возможных вариантов, согласующихся не
только с наблюдениями, но и с известными законами физики и химии.
Эти модели предложат новые эксперименты и дадут толчок к дальней-
шему моделированию. Мы видим, что моделирование и эксперимент
завязаны друг на друга в петле обратной связи — так же как химия
и механика в наших моделях, — эта комбинация гораздо более эф-
фективна в исследованиях, нежели каждый из этих компонентов по
отдельности.
Насколько сложной должна быть модель? Предположим, что Вам нуж-
но объяснить кому-то, как работают часы. При этом, разумеется, весь-
ма пригодится понимание механики работы шестеренок и рычагов, од-
нако для того, чтобы понять принцип действия часов, Вам достаточно
просто описать их: эта шестеренка крутит эту и так далее.
В нашем случае это не очень удовлетворительный путь к пониманию
явления. Это как если бы мы имели дорожную карту с масштабом
1 миля = 1 миле. «Понимание» обычно включает в себя некоторое кон-
цептуальное представление, охватывающее существенные черты, но
опускающее детали или вторичные явления. Как определение того, что
должно входить в модель, это утверждение ничуть не хуже других.
Насколько можно упростить модель, сохранив при этом характерные
черты, присущие реальному миру, зависит не только от явления, но
и от того, как используется модель. В этих главах, посвященных ме-
ханическим аспектам морфогенеза, мы будем иметь дело только с ма-
тематическими моделями и, стало быть, с явлениями, которые могут
быть описаны с помощью уравнений определенного типа.
Математические модели, как мы уже видели, можно использовать
для подробного предсказания поведения систем. Это возможно толь-
414
Глава 6
ко в случае достаточно простого явления; для сложных систем число
параметров, которые необходимо определить, столь велико, что моде-
лирование сводится к упражнению в подгонке кривых. Модели, с ко-
торыми мы будем иметь дело в этой книге, преследуют другие цели.
Мы хотим объяснить явление, а не просто описать его.
Если задаться целью именно объяснить, а не описать, то можно ру-
ководствоваться различными критериями. Наиболее важный критерий,
на наш взгляд, сформулировал Эйнштейн: «Модель должна быть на-
столько проста, насколько это возможно. Но не проще». То есть модель
должна стараться объяснить принципы, лежащие в основе явления, но
не более того. Мы не пытаемся ни подогнать данные, ни сделать коли-
чественные предсказания. Скорее, мы стараемся понять. Таким обра-
зом, нам необходимо лишь, чтобы наша модель качественно описывала
характерные черты наиболее простым способом.
К сожалению, даже при таких скромных (или, наоборот, амбициозных)
намерениях уравнения, с которыми приходится иметь дело, возмож-
но, еще более сложны, нежели те, с которыми большинству ученых-
физиков приходилось сталкиваться. Причина этого в том, что явления,
которые мы пытаемся описать, как правило, превосходят по сложно-
сти большинство физических систем, хотя это может отражать нашу
собственную неспособность распознать лежащую в их основе прос-
тоту.
Реакционно-диффузионный подход (а также рассмотрение хемотак-
сиса) в своей основе совершенно отличается от механического подхо-
да. В приближении химической предструктуры формирование структуры
и морфогенез происходят последовательно. Сначала закладывается струк-
тура в распределении химической концентрации, затем клетки интерпрети-
руют эту предструктуру и дифференцируются согласно ей. Таким образом,
в этом подходе морфогенез представляет собой, по существу, подчиненный
процесс, начинающийся после того, как установится химическая структура.
Придание формы на основе механических сил в процессе развития зароды-
ша не рассматривается в химической теории морфогенеза. Неуловимость
этих химических морфогенов является значительным недостатком такой
теории морфогенеза. Несомненно, однако, то, что химические вещества иг-
рают принципиальную роль в эмбриональном развитии.
В механохимическом подходе считается, что структурообразование
и морфогенез происходят одновременно как единый процесс. Движения
клеток, ведущие к образованию структур и форм, и эмбриональные тка-
ни непрерывно взаимодействуют, образуя наблюдаемую пространственную
структуру. Другой важный аспект этого подхода состоит в том, что модели,
6.1. Введение, мотивация и биологические предпосылки 415
построенные в его рамках, формулируются в терминах измеримых величин,
таких как плотность клеток, силы, деформация тканей и т. п. Это концен-
трирует наше внимание на самом процессе морфогенеза и, в принципе,
лучше подходит для экспериментального исследования. Мы не перестаем
повторять, что главное в теории — это ее предсказания, и хотя каждая тео-
рия может быть способна генерировать похожие структуры, теории разли-
чаются главным образом теми экспериментами, которые они предлагают.
Далее мы обсудим некоторые из экспериментов, связанных с механической
теорией в этой и четырех следующих главах. Главы, посвященные васку-
логенезу и заживлению ран на коже, во многом опираются на концепции,
описанные в настоящей главе.
Еще один убедительный довод в пользу механизмов, в которых одно-
временно происходят структурообразование и морфогенез, состоит в том,
что такие механизмы способны к самокоррекции. Эмбриональное разви-
тие, как правило, очень устойчиво, и зародыш во многих случаях может
подстраиваться под внешние воздействия. Процесс, в соответствии с ко-
торым сначала образуется предструктура, а затем запускается морфогенез,
представляет собой, по существу, разомкнутую систему. Такие процессы
потенциально неустойчивы и должны были бы приводить к значительным
сложностям при компенсации эмбрионом таких воздействий при его раз-
витии.
В настоящей главе мы обсудим морфогенетические процессы, включа-
ющие координированное движение либо образование структур популяция-
ми клеток. Два типа ранних эмбриональных клеток, с которыми мы столк-
немся, — это фибробласты, или дермальные (мезенхимальные), клетки,
и эпидермальные, или эпителиальные, клетки. Клетки-фибробласты спо-
собны к независимому движению благодаря длинным пальцевидным от-
росткам, называемым филоподиями, или ламеллоподиями, которыми они
закрепляются в адгезивных сайтах (ими могут служить другие клетки)
и подтягивают себя к ним. Вы можете представить себе эти клетки как
нечто напоминающее крохотного осьминога. Пространственные структу-
ры, возникающие из-за агрегации клеток, проявляются как вариации плот-
ности клеток. Фибробласты также могут секретировать волокнистое веще-
ство, участвующее в образовании внеклеточного матрикса (ВКМ), в кото-
ром происходит движение клеток. Эпидермальные клетки, с другой сторо-
> ны, как правило, не движутся, а образуют слои; пространственные струк-
туры в их популяциях представляют собой деформации клеток. На рисун -
ке 6.2 схематически изображены некоторые ключевые свойства клеток этих
двух типов. Удачное описание типов клеток, свойств их движения, их ха-
рактеристик и роли в эмбриогенезе можно найти, к примеру, в руководстве
416
Глава 6
Уолбот и Холдера [Walbot & Holder, 1987]. Исчерпывающие сведения, каса-
ющиеся исключительно клетки, приведены Альбертсом с соавт. [Alberts et
al., 1994]. Материал этих книг напрямую относится к нашему изложению.
Ранние эмбриональные клетки
Мезенхимальные
Эпителиальные
Рис. 6.2. Ранние эмбриональные клетки. Мезенхимальные клетки подвижны, они
генерируют большие силы сцепления и могут вырабатывать вещество внеклеточ-
ного матрикса, являющегося частью ткани, в которой движутся клетки. Если эти
клетки поместить на тонкую пластинку из кремнийорганического каучука, сила их
сцепления деформирует пластинку; см. фотографию на рисунке 6.3. Эпителиаль-
ные клетки не могут перемещаться, но могут распластываться по поверхности ли-
бо утолщаться под действием сил, это влияет на деление клеток. (См., к примеру,
[Folkman & Moscona, 1978])
Сначала мы рассмотрим формирование пространственных струк-
тур мезенхимальными клетками (фибробластами) в раннем эмбриогенезе.
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 417
В развитии животных основной план строения тела закладывается, как
правило, в первые недели развития. Например, у человека он закладыва-
ется в первые четыре недели, притом что беременность длится примерно
280 дней. Этот процесс занимает не намного больше времени в случае жи-
рафа, у которого период беременности длится 460 дней. Это важный период
раннего эмбриогенеза, и мы ожидаем, что именно в это время действуют
механизмы генерации структур и форм, рассматриваемые нами. В главе 4
мы видели, что зародыш аллигатора очень похож на маленького аллига-
тора уже на ранних стадиях развития. Модели, обсуждаемые здесь нами,
учитывают значительно больше биологических фактов, чем большинство
моделей, рассмотренных нами ранее. Неудивительно, что эти модели бо-
лее сложны. Однако для математического биолога существенно как можно
плотнее соприкасаться с реальной биологией, чтобы ясно представлять себе
сложность биологических систем. Поэтому вполне логично заняться сейчас
рассмотрением моделирования некоторых более сложных, но соответству-
ющих действительности аспектов развития структур и форм, с которыми
могут непосредственно работать экспериментаторы. Все модели, обсуждае-
мые нами в этой главе, базируются на макроскопических экспериментально
измеряемых переменных и общепринятых свойствах эмбриональных кле-
ток. Стремление многих теоретиков и экспериментаторов использовать для
объяснения неправдоподобно простую модель зачастую ни к чему не при-
водит.
В следующем параграфе мы построим достаточно общую модель и по-
следовательно выведем более простые ее разновидности. Такой подход от-
личается от применявшегося нами до сих пор и отражает отчасти слож-
ность реального моделирования в эмбриологии, отчасти то, что, как мы
предполагаем, читатель теперь более искушен в теории.
Мы должны добавить, что при анализе этих моделей возникают слож-
ные, но интересные математические (как аналитические, так и численные)
задачи, а также вопросы, касающиеся биологического моделирования, до
сих пор не исследовавшиеся сколь-нибудь подробно.
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза
На движение эмбриональных мезенхимальных клеток оказывают вли-
яние несколько факторов. Среди них: (i) конвекция (convection), посред-
ством которой клетки могут пассивно передвигаться по деформирующему-
ся субстрату; (ii) хемотаксис — процесс, в котором химический градиент
направляет движение клеток как по градиенту концентрации, так и против
него; (iii) миграция вдоль матрикса (contact guidance), в котором преиму-
418
Глава 6
щественное направление движения определяется субстратом, по которому
ползают клетки; (iv) контактное ингибирование (contact inhibition) клеток,
когда высокая плотность клеток-соседей ингибирует движение; (v) гапто-
таксис (мы опишем его ниже), при котором клетки движутся по градиенту
натяжений; (vi) диффузия, при которой клетки движутся хоть и случайно,
но в основном против градиента плотности клеток (от большей плотности
к меньшей); (vii) гальванотаксис, когда движение по полю, генерируемому
электрическими потенциалами, возникающими в эмбрионе, задает преиму-
щественное направление движения. Эти эффекты хорошо изучены экспери-
ментально. В действительности гаптотаксис, возможно, несколько сложнее,
чем представлено здесь, поскольку в нем могут участвовать химические
процессы. Недавние исследования Perumpanani et al. (1998) показали, что
хемотаксис, опосредованный внеклеточным матриксом (мы будем обозна-
чать его ВКМ), действительно может препятствовать миграции клеток.
Модельные уравнения поля, рассматриваемые нами в этом параграфе,
учитывают ключевые факторы, влияющие на движение клеток в их вне-
клеточной среде. Мы будем учитывать не все из только что перечисленных
факторов и опустим те, которые связаны с химическими влияниями, од-
нако будет ясно, как можно их включить в рассмотрение и как можно их
количественно охарактеризовать, опираясь на значительный массив экспе-
риментальных данных. Последующий анализ уравнений поля покажет, как
появляются регулярные структуры в агрегациях клеток. Далее в этой главе
мы опишем несколько практических приложений модели, таких как высо-
коорганизованные структуры на коже, например, зачатки перьев и чешуи,
уплотнения клеток, предшествующие хрящевым структурам в развиваю-
щихся конечностях, и отпечатки пальцев.
Базовая механическая модель отражает два экспериментально уста-
новленных свойства мезенхимальных клеток in vivo: (i) клетки мигрируют
в тканевом субстрате, образованном волокнистым внеклеточным матрик-
сом (ВКМ) и другими клетками [Нау, 1981]; (ii) клетки могут генерировать
большие силы натяжения [Harris et al., 1981; Ferrenq et al., 1997; Tranqui
& Tracqui, 2000]. На рисунке 6.3 представлена фотография клеток на тон-
ком силиконовом субстрате: хорошо видны генерируемые ими линии натя-
жения и сжатия; см. также Harris et al. (1980). Базовый механизм, предлага-
емый нами, моделирует механическое взаимодействие между подвижными
клетками и эластичным субстратом, в котором они движутся.
Мезенхимальные клетки движутся за счет сил, с которыми они дей-
ствуют на окружающую их среду, состоящую из эластичного волокнистого
ВКМ и поверхностей других клеток. Они используют свои отростки, фи-
лоподии, или ламеллоподии, растущие из клетки во всех направлениях, за-
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 419
Рис. 6.3. Мезенхимальные клетки на упругом субстрате. Из-за сильного сцепления
субстрат деформируется, и в результате растяжений и сжатий возникают складки.
Эти складки могут простираться на несколько сотен клеточных диаметров. (Фото-
графия любезно предоставлена Albert К. Harris)
цепляясь ими за все, что доступно, и подтягиваясь. Биологические аспекты
этих отростков обсуждает Trinkaus (1980); см. также книгу Trinkaus (1984),
которая представляет собой полезное пособие для начинающих заниматься
моделированием морфогенеза. Остер [Oster, 1984] подробно рассматривает
механизм передвижения отдельной клетки. При движении клеток по ВКМ
они деформируют его посредством сил натяжения. Эти деформации в ВКМ
индуцируют эффекты анизотропии, что, в свою очередь, влияет на движе-
ние клеток. В конце концов совместное действие перечисленных эффектов
приводит к пространственно организованным скоплениям клеток. Базовая
модель, по существу, совпадает с предложенной Мюрреем с соавт. [Murray
et al., 1983] и Мюрреем и Остером [Murray & Oster 1984a,b], подробное
биологическое описание дано Остером с соавт. [Oster et al., 1983].
Модель, будучи непрерывной, состоит из трех уравнений, а именно: (i)
уравнение сохранения для плотности клеточной популяции, (ii) механиче-
ский баланс сил между клетками и ВКМ и (iii) закон сохранения, управля-
ющий ВКМ. Пусть п(г, t) и р(г, t) обозначают соответственно клеточную
плотность (число клеток на единицу объема) и плотность ВКМ в точке г
и в момент времени t. Обозначим через u(r, t) вектор смещения ВКМ; та-
ким образом, материальная точка в матриксе, находящаяся в положении г,
420
Глава 6
смещается в точку г + и. Мы последовательно выведем форму каждого из
этих уравнений.
Уравнение сохранения для клеток
Уравнение сохранения в общем виде записывается как (см. главу И
тома I)
= + (6.1)
ot
где J — поток клеток, то есть количество клеток, пересекающих единичную
площадь за единичный отрезок времени, и М — скорость митоза либо кле-
точной пролиферации; конкретный вид уравнения нас пока не интересует.
Для простоты мы примем логистическую модель роста численности кле-
ток, а именно rn(N — п), где г — начальная скорость пролиферации и N —
максимальная плотность клеток в отсутствие других эффектов. Мы вклю-
чаем в J некоторые из вышеупомянутых факторов, влияющих на движение
клеток.
Конвекция {Convection)
Если u(r, t) — вектор смещения для ВКМ, вклад конвективного пото-
ка Jc есть
Jc = n^. (6.2)
Здесь скорость деформации матрикса имеет вид ди/dt, и количество
перенесенных клеток есть просто эта скорость, умноженная на п. Похоже,
что конвективный поток дает наиболее важный вклад в процесс переноса
клеток. Такой вид уравнения обусловлен тем, что здесь мы не рассматрива-
ем крупномасштабные движения ткани; см. обсуждение более точных форм
уравнений в главе 10.
Случайные блуждания
Клеткам свойственны случайные блуждания, если среда гомогенна
и изотропна. Вклад классической диффузии в поток (см. главу 11, том I)
описывается членом —Vn, отражающим случайное движение, при кото-
ром клетки реагируют на локальные вариации клеточной плотности и стре-
мятся двигаться против градиента плотности клеток. Это приводит, как
обычно, к диффузионному вкладу D\ V2n в уравнении сохранения и пред-
ставляет собой локальное, или близкодействующее, случайное движение.
В развивающихся эмбрионах плотности клеток относительно высоки,
и приближение классической диффузии, работающее для разбавленных си-
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 421
стем, возможно, недостаточно. Длинные филоподии клеток могут чувство-
вать вариации клеточной плотности не только среди ближайших соседей,
и поэтому мы должны учитывать нелокальные влияния на диффузионные
блуждания, поскольку клетки чувствуют плотность в более удаленных точ-
ках и, таким образом, реагируют, скорее, на величину, усредненную по со-
седним клеткам. На рисунке 6.4 схематически представлено, почему этот
дальнодействующий эффект нужно принять во внимание. Эта дальнодей-
ствующая диффузия, возможно, не очень важна. Однако эта концепция име-
ет большое значение при рассмотрении, например, гаптотаксиса.
Близкодействующая
диффузия
Рис. 6.4. (а) Филоподии ощупывают только непосредственное окружение и опре-
деляют градиент плотности (пунктирная линия), следовательно, клетки распреде-
ляются, как обычно, случайным образом, и их поток равен — DiVn. В случае (Ь)
длинные филоподии могут чувствовать не только плотности по соседству, но также
и их средние значения, что дает поток, обусловленный дальнодействующей диф-
фузией: D2^7(y2n). Это вносит вклад в направленное распространение, не обяза-
тельно в том же направлении, что и близкодействующая диффузия (обозначенная
опять же пунктирной линией). Дальнодействующая диффузия предполагает общее
направление движения клеток из А в D, а близкодействующая диффузия — из D
вС,изВвС,изВвА
Дальнодействующая
диффузия
Клетка
Поток клеток = —D^7 п + D$7 (V2п)
Оператор Лапласа, действующий на функцию, отражает разность меж-
ду значением функции в точке г и его локальным средним, в чем можно
422
Глава 6
убедиться, записав его в простейшем конечно-разностном приближении.
С другой стороны, лапласиан может быть записан в виде
_2 nav(r,t) - n(r,t) _
V2n ос---- при R О,
(6.3)
R2
где nav есть средняя концентрация клеток в сфере радиуса R, построенной
вокруг точки г. Она определяется как
nav(r,t) = —Д-г [ n(r + s, t)ds, (6.4)
где V — объем сферы. Если разложить подынтегральное выражение в (6.4)
в ряд Тейлора и подставить nav в (6.3), то получим коэффициент пропор-
циональности 10/3. Подробное обсуждение и анализ см. снова в главе И
первого тома.
Поток клеток, таким образом, дается выражением
JD = -L>iVn + D2V(V2n), (6.5)
где Di > 0 — обычный коэффициент диффузии Фика и D<i > 0 — коэффи-
циент дальнодействующей диффузии. Вклад дальнодействующих эффектов
приводит к появлению бигармонического члена в (6.1). В рассматриваемых
нами морфогенетических ситуациях мы ожидаем, что влияние диффузии
относительно мало. Нелокальные диффузионные блуждания были рассмот-
рены Отмером [Othmer, 1969]; его работа хорошо соответствует ситуации
с клетками. Коэн и Мюррей [Cohen & Murray, 1981] построили и проана-
лизировали соответствующую модель в экологическом контексте.
Вспомним из параграфа 11.5 (глава 11 первого тома), что такая дально-
действующая диффузия оказывает стабилизирующее влияние, если D? > 0.
Мы можем немедленно в этом убедиться, если рассмотрим уравнение даль-
нодействующей диффузии, полученное подстановкой (6.5) в (6.1), и опус-
кая член М, описывающий митоз, получим
= -V • JD = L>iV2n - r>2V4n.
Теперь будем искать решения в виде п(г, t) ос exp[Af+гк • г], где к, как
обычно, обозначает волновой вектор. Подстановка этого выражения в по-
следнее уравнение дает дисперсионное соотношение в виде А = — D2A;4 —
— D\k2 < 0 для всех волновых чисел к(= |к|). Таким образом, п —> 0 при
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 423
t —► оо; это означает, что значение п = 0 устойчиво. Если в бигармониче-
ском члене (biharmonic term) D2 < 0, значение п = 0 становится неустой-
чивым для волновых чисел к2 > —D1/D2. Вопрос о том, каков может быть
вклад диффузии, на самом деле может оказаться еще более сложным. Мы
выведем другие формы уравнений ниже, в главе 10.
Гаптотаксис, или механотаксис
Натяжение, создаваемое клетками в матриксе (в результате сцепления
с ним), генерирует градиенты плотности матрикса р(г,£). Мы соотносим
плотность матрикса с плотностью сайтов адгезии, в которых способны за-
крепляться ламеллоподии клеток. Клетки, обладающие возможностью сво-
бодно двигаться в градиенте плотности сайтов адгезии, стремятся двигаться
вверх по этому градиенту, поскольку они лучше сцепляются с более плот-
ным матриксом. Это приводит к суммарному потоку клеток вверх по гра-
диенту; в простейшем приближении этот поток пропорционален п\7р. Эта
ситуация аналогична хемотаксису (см. главу 11, том I, параграф 11.4). Как
упоминалось, это явление может оказаться более сложным [Perumpanani et
al., 1998]. Из-за физических свойств матрикса и нелокальной чувствитель-
ности клеток мы должны также учитывать дальнодействующие эффекты,
подобные эффектам, обуславливающим появление бигармонического чле-
на в (6.5). В этом случае поток, обусловленнй гаптотаксисом, имеет вид
J/i = n(aiVp - a2V3/9), (6.6)
где ai > 0 и a2 > 0- Здесь мы прибегли к значительно большему упроще-
нию при включении дальнодействующих влияний, нежели в случае даль-
нодействующей диффузии.
Уравнение сохранения [плотности] клеток (6.1) с вкладами в поток J,
определяемыми формулами (6.2), (6.5) и (6.6), и делением клеток (мито-
зом), описываемым, для примера, логистической зависимостью, принимает
вид
дп
dt
-V-
+ V- [DiVn -£>2V(V2n)]-
конвекция
диффузия
(6-7)
— V • n[ai Vp — a2V3/9] + rn(N — n),
гаптотаксис митоз
где Di, D2, ai, a2, г и N — положительные параметры.
Мы не учли ни гальванотаксис, ни хемотаксис как таковые в (6.7), но
мы можем легко получить вид членов, описывающих эти вклады в поток
424
Глава 6
в их базовой форме. Если ф — электрический потенциал, то поток, обуслов-
ленный гальванотаксисом, можно записать как
Jg = (6.8)
где параметр д > 0. Если с — концентрация хемоаттрактанта, то поток,
вызванный хемотаксисом, можно записать в виде
Jo = ХпХс,
где х > 0 — параметр хемотаксиса. Другой фактор, который может оказать-
ся важным, но который мы также здесь не рассматриваем, — это направляю-
щие сигналы, то есть некоторые химические агенты в ВКМ, обуславливаю-
щие выбор направления движения. Например, имеется экспериментальное
свидетельство того, что деформации матрикса приводят к выстраиванию
волокон, что облегчает движение вдоль направления деформации по срав-
нению с движением поперек линий натяжения. Этот эффект можно учесть
в уравнении для п, предположив, что коэффициенты диффузии и гаптотак-
сиса есть функции тензора упругой деформации (см., к примеру, [Landau
& Lifshitz, 1970]2 ВКМ, определяемый как
e=i(Vu + VuT). (6.9)
В принципе, качественный вид зависимости, скажем, 191(e) и 192(e)
от е можно определить экспериментально. Мы подробно обсудим его в гла-
ве 10, а его влияние на процессы образования структур — в главе 8. В даль-
нейшем мы, однако, будем считать 19i, 192, ai и а2 постоянными.
В уравнении (6.7) мы моделируем скорость митоза (клеточной проли-
ферации) простым логистическим ростом с линейной скоростью роста г.
Конкретный вид этого члена не принципиален, пока он качественно не ме-
няется. Из экспериментальных данных хорошо известно (см., например,
[Folkman & Moscona, 1978], что скорость митоза зависит от формы клетки.
То есть в нашей непрерывной модели г должно зависеть от смещения и.
Краткий обзор ВКМ и его влияния на форму клеток, их пролиферацию
и дифференцировку можно найти в работе Watt (1986). На этой стадии,
однако, мы также не будем рассматривать этот, возможно, важный эффект.
Одна из целей настоящего параграфа — показать, как возможные эф-
фекты могут быть учтены в модели. Хотя уравнение сохранения (6.7),
2Оригинал на русском языке: Ландау Л., Лифшиц Е.М. Курс теоретической физики: Учеб,
пособ. для вузов. В 10 т. Т. VII. Теория упругости. — 6-е изд., испр. — М.: ФИЗМАТЛИТ,
2004. — Примеч. перев.
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 425
очевидно, не обладает наибольшей возможной общностью, его достаточно,
чтобы показать, каких результатов можно ожидать в более реалистичных
моделях биологического структурообразования.
Анализ таких моделей позволяет нам сравнить различные эффекты по
их способности влиять на образование структур и, следовательно, сформу-
лировать наиболее простую реалистичную систему, которая могла бы ге-
нерировать структуры и была бы экспериментально проверяемой. Более
простые системы обсуждаются далее, в параграфе 6.4. Возможно, нам нуж-
но здесь отметить, что только включение конвекции в уравнение сохране-
ния для клеточной плотности является существенным. Это соответствует
нашим интуитивным ожиданиям, по крайней мере в том, что касается эф-
фектов переноса.
Уравнение механического взаимодействия клетки и матрикса
Состав волокнистого внеклеточного матрикса, ВКМ, в котором дви-
жутся клетки, сложен, более того, его составляющие меняются в процессе
развития. Его механические свойства до сих пор не были подробно опи-
саны. Здесь же нас интересует лишь механическое взаимодействие меж-
ду клетками и матриксом. Кроме того, механические деформации малы,
так что мы в первом приближении рассматриваем композитный материал
«клетки плюс матрикс» как линейную изотропную вязкоупругую сплош-
ную среду с тензором напряжений ст (г, t).
Характерные времена движений развивающегося эмбриона очень ве-
лики (порядка часов), а пространственные масштабы очень малы (меньше
одного-двух миллиметров). Таким образом, мы имеем дело с низкими чис-
лами Рейнольдса (ср. [Purcell, 1977]), и поэтому можем игнорировать инер-
циальные эффекты в механическом уравнении для взаимодействий клет-
ки с ВКМ. То есть мы предполагаем, что силы натяжения, генерируемые
клетками, находятся в механическом равновесии с упругими возвращающи-
ми силами, возникающими в матриксе, а также любыми присутствующими
внешними силами. Механическое уравнение для системы клетка-матрикс
в таком случае имеет вид (см., например, [Landau & Lifshitz, 1970])
V • а + pF = 0, (6.10)
где F — внешняя сила, действующая на матрикс (на единицу объема мат-
рикса), а а — тензор напряжений. (Это уравнение в случае пружины с под-
вешенным грузом просто утверждает, что приложенная сила уравновеши-
вается упругой силой растянутой пружины.) Теперь мы должны промоде-
лировать различные вклады в а и F.
426
Глава 6
Сначала рассмотрим тензор напряжений <т. В него дают вклад ВКМ
и клетки, и мы можем написать
& = 0*ВКМ “Ь ^клетки* (6.11)
Обычное выражение для линейного вязкоупругого материала [Landau
& Lifshitz, 1970] приводит к следующему материальному соотношению
между напряжениями и деформацией:
^вкм = ,
вязкий элемент упругий элемент (6 12)
где Е1 = Е/(1 + р), у1 = у/(1 - 2у).
Индекс t обозначает взятие частной производной, I — единичный тен-
зор, и //2 — сдвиговая и объемная вязкости ВКМ, е — тензор деформации,
определенный выше выражением (6.9), V • и) — растяжение и Е и у —
модуль Юнга и коэффициент Пуассона соответственно.
Предположение об изотропии определенно является основным. В то
время как ВКМ может быть изотропным в отсутствие сил натяжения, гене-
рируемых клеткой (хотя даже это находится под сомнением), он, вероятно,
перестает быть изотропным, когда подвергается действию сил со сторо-
ны клеток. Хотя в этой главе мы специально не обсуждаем анизотропную
модель, мы должны осознавать, какого типа анизотропию мы могли бы
учесть в более изощренной модели. Если волокнистый материал деформи-
рован, волокна стремятся выровняться по направлению главных напряже-
ний, и эффективный модуль упругости увеличивается в направлении де-
формации. Учитывая, что основной макроскопический эффект выравнива-
ния волокон состоит в вытягивании материала в направлении деформации,
мы можем промоделировать его, приняв, что Е есть возрастающая функ-
ция растяжения 0, по крайней мере для малых 0. Разумеется, он не может
бесконечно возрастать, поскольку материал в конце концов деформируется
пластически. На рисунке 6.5 представлена типичная кривая напряжение-
деформация. Может оказаться, что у также является функцией от 0; здесь,
однако, мы принимаем его постоянным.
Волокнистые материалы также характеризуются нелокальными упру-
гими взаимодействиями, поскольку волокна могут передавать напряжение
по ВКМ из точки в точку на достаточно большие расстояния. На осно-
вании тех же доводов, которые привели к включению бигармонического
члена в уравнение сохранения плотности клеток (6.7), мы должны учесть
дальнодействующие эффекты в упругом напряжении для композитного ма-
териала. Анизотропный эффект, обсуждаемый в предыдущем параграфе,
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 427
Рис. 6.5. Эффект деформации внеклеточного матрикса заключается в выстраива-
нии волокон и увеличении жесткости материала. В одномерном случае деформа-
ция, согласно (6.9), равна е = ди/дх и растяжение в = ди/дх. Эффективный
модуль упругости Е есть градиент на кривой деформация-напряжение. Этот гради-
ент увеличивается с ростом деформации вплоть до точки перехода к пластической
деформации, в которой он выравнивается, а для больших деформаций уменьшает-
ся, поскольку материал рвется. ВКМ претерпевает сжатие, если е < 0 (при этом
также 0 < 0). Поскольку конечное количество материала (клетки + матрикс) не
может быть сжато в точку, существует нижний предел при е = — 1 (при этом также
0 —1), при приближении к которому напряжение стремится к — оо
и этот нелокальный эффект можно смоделировать, записав вместо упруго-
го вклада в (6.12)
ствкм]упругость = E'(0)[e -I- Z?iV2e -I- -I- /?2^20)1],
где Е' = Е(0)/(1 + р), р' = р/(1 - 2р)
и где параметры /3 описывают дальнодействующие эффекты. Однако на
данном этапе моделирования целесообразно положить /31 = 52 = 0 и Е(0)
постоянным. Мы подробно рассмотрим анизотропию в главе 8, и еще более
подробно — в главе 10.
Теперь рассмотрим вклад сил натяжения в тензор напряжения, то есть
клетки- Чем больше клеток, тем больше сила натяжения. Существует, одна-
ко, экспериментальное свидетельство, показывающее, что при достаточно
больших плотностях клеток установление межклеточных контактов инги-
бируется по мере уменьшения силы натяжения. Это можно смоделировать,
предполагая, что сила натяжения на единицу массы матрикса, т(п), снача-
ла повышается с ростом п, но в конце концов начинает уменьшаться для
428
Глава 6
достаточно больших п. Здесь мы просто выбираем
г(„) = (6.14)
где т есть мера силы натяжения, генерируемой клеткой, а Л — мера того, как
эта сила подавляется соседними клетками; мы вернемся к этому позднее.
Экспериментальные значения т имеют порядок 10-3 дин/мкм края клет-
ки, то есть это весьма существенные силы [Harris et al., 1981]. Реальный
вид зависимости генерируемой силы на клетку, то есть т(п)/п, от клеточ-
ной плотности может быть определен экспериментально, как было сделано
Ferrenq et al. (1997).
Несмотря на то, что натяжение играет центральную роль в образо-
вании структур при эмбриональном развитии, очень трудно количествен-
но оценить силы, порождаемые клетками, поскольку взаимодействия кле-
ток с матриксом сложны, и нелегко бывает разделить различные механи-
ческие влияния, оказываемые на реальную биологическую ткань. Ferrenq
et al. (1997) описали новый экспериментальный прием и общий подход
к количественному определению сил, генерируемых клетками эндотелия
на внеклеточный матрикс. Они первыми предложили математическую мо-
дель, основанную на механохимической теории Мюррея-Остера, подробно
описанной в этой работе, в которой были рассмотрены различные формы
напряжений, порождаемых клетками. Эта модель лежит в основе их нового
экспериментального устройства, в котором клетки высеваются на биогель
из волокон (матрикса), зажатого между двумя держателями, один из ко-
торых может перемещаться и соединен с устройством, измеряющим силу.
Сравнивая смещение в геле, вычисленное на основе модельных уравне-
ний, с экспериментальными данными, записанными с помощью подвиж-
ного держателя, они смогли упростить конкретные выражения для напря-
жений, вызванных клеточным натяжением; это было сделано с использо-
ванием различных схем эксперимента. После этого им удалось сравнить
различные аналитические выражения для этих напряжений с соответству-
ющими количественными оценками силы, а также сопоставить результаты
с экспериментами и другими известными из литературы измерениями для
различных типов клеток, сделанных в таких же или других эксперимен-
тальных установках. Ими показано, как можно получить экспериментально
обоснованную форму выражения для напряжений, обусловленных клеточ-
ным натяжением, и привели оценки для каждого рассматриваемого пара-
метра. Они пришли к выводу, что выражение
^клетки — Tpn{N2 71)1,
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 429
где значения т, силы натяжения, и параметра W2, управляющего ингиби-
рованием сцепления при увеличении плотности клеток, подтверждается
экспериментально. Эта работа являет собой великолепный пример изящ-
ного междисциплинарного исследования в области математической биоло-
гии, в котором и теория, и эксперимент играют важную роль в получении
конечного результата. Этот междисциплинарный подход был использован
также Tranqui & Tracqui (2000) в их исследовании механической сигнализа-
ции при ангиогенезе. Они опять-таки использовали механическую теорию
с тензором вязких напряжений, определяемым выражением (6.12), и тен-
зором упругих напряжений, определяемым формулой (6.13), включающей
упругие дальнодействующие эффекты.
Если филоподии, посредством которых клетки прикрепляются к ВКМ,
простираются дальше непосредственного окружения клеток, что, вероятно,
имеет место, целесообразно учитывать нелокальные эффекты аналогично
тому, как мы это делали, учитывая вклад дальнодействующих эффектов
в уравнение сохранения плотности клеток. Для нашего анализа примем,
что вклад ^клетки в тензор напряжений имеет вид
^клетки = ; о(Р + ?V2p)I, (6.15)
1 + Ап2
где 7 > 0 есть мера нелокальных дальних взаимодействий клеток с мат-
риксом. Дальнодействующие эффекты здесь, вероятно, более важны, неже-
ли дальнодействующая диффузия и гаптотаксис в уравнении сохранения
плотности клеток.
Если клетки плотно упакованы, нелокальные взаимодействия будут
в первую очередь иметь место между клетками, и этому случаю, возможно,
будет лучше соответствовать следующая форма выражения (6.15):
СГклетки = . Т-Р- -Ап + 7V2n)I. (6.16)
1 + Ап2
Существует несколько возможных форм выражений для сил натяже-
ния, и все они с достаточным основанием могут быть использованы. Один
из путей разрешения проблемы — применение молекулярного метода, пред-
ложенного Шерраттом [Sherratt, 1993]. Он вывел выражения для сил, по-
рождаемых молекулами актина, участвующими в заживлении ран у заро-
* дыша; мы обсудим этот прием в главе 9.
В заключение давайте рассмотрим объемную силу F в уравне-
нии (6.10). Учитывая интересующие нас приложения, обсуждаемые ниже,
необходимо отметить, что материал матрикса прикреплен к субстрату лежа-
щей под ним ткани (или к эпидермису) посредством того, что лучше всего
430
Глава 6
было бы описать как натяжные тросы. Мы моделируем эти возвращающие
силы как объемные силы, пропорциональные плотности ВКМ и смеще-
нию матрикса по отношению к недеформированному положению и, следо-
вательно, имеющие вид
F = -su, (6.17)
где s > 0 — параметр упругости, характеризующий связь с субстратом.
В анализируемой нами модели мы не учитываем все эффекты, кото-
рые только что обсуждали, а только те, которые, как нам кажется, наиболее
существенны на данном этапе. Таким образом, уравнение для сил, описы-
вающее в нашей модели механическое равновесие между клетками и ВКМ,
имеет вид (если быть точным) (6.10), что с учетом (6.11)-(6.17) дает
V-
Mi£t -ЬМ2#Д + Е'(в + i/fll) + тп(1 + Ап2) ^р + тУ2/?)!
L вязкость упругость клеточное натяжение
(6.18)
spu
внешние силы
где
(6.19)
Уравнение сохранения для матрикса
Уравнение сохранения для материала матрикса, р(г, t), имеет вид
+ V • (put) = 5(п, р, и), (6.20)
ot
где поток в матриксе обусловлен по большей части конвекцией, a 5(п, р, и)
есть скорость секреции материала матрикса клетками. Предполагается,
что секреция и распад играют некоторую роль в определенных ситуаци-
ях, например в организации мезенхимальных клеток, и совершенно точно
в процессе заживления ран, важном прикладном вопросе, рассматриваемом
в главе 10. Однако на рассматриваемых здесь нами временах движений
клеток мы можем пренебречь этим эффектом и положить 5 = 0. Экспери-
ментальное доказательство [Hinchliffe & Johnson, 1980] показывает, что S
равняется нулю на протяжении хондрогенеза и структурообразования в за-
чатках кожных органов.
Уравнения (6.7), (6.18) и (6.20) с S = 0 суть уравнения поля в нашем
модельном механизме структурообразования для клеток-фибробластов, ко-
торые мы сейчас рассматриваем. Три зависимые переменные — это поля
6.2. Механическая модель мезенхимального морфогенеза 431
плотности n(r,t), p(r,t) и поле смещения u(r,t). Модель включает в се-
бя 14 параметров, а именно: Di, D2, ai, а?, г, N, р2, т, А, 7, s, Е
и у, и все они в принципе могут быть измерены, некоторые из них были
изучены экспериментально, другие же исследуются в настоящее время.
Как обычно, чтобы оценить относительную важность различных эф-
фектов и упростить анализ, приведем уравнения к безразмерному виду. Ис-
пользуем общие длину и временную шкалу L и Т, равномерную плотность
матрикса ро и положим
V* = LV, 0* = 0,
# sp0L2(l + y)
3 ~ Ё ’
* а-^роТ * CL2P0T
ci 1 — п , do —------------—
1 L2 L4
i = 1,2
Mi(l + p) AT
= те ’ г = 1)2’ 7)1 = 7^’ 2
(6.21)
Р2Т
У '
Обезразмеривание свело 14 параметров к 12 их комбинациям. В зави-
симости от того, с какой временной шкалой мы имеем дело, мы можем еще
сократить этот набор из 12 параметров. Например, если мы выберем Т как
характерное время деления 1/rTV, то г* = 1; это означает, что нас интере-
сует эволюция структуры на временах порядка деления клетки. С другой
стороны, мы можем выбрать Т таким образом, чтобы 7* = 1 либо /z* = 1
при г = 1 или г = 2. Аналогично мы можем выбрать соответствующий
масштаб длины и снова уменьшить число комбинаций.
С учетом обезразмеривания (6.21) модельный механизм (6.7), (6.18)
и (6.20) с секрецией материала матрикса S = 0 (влияние члена S, описыва-
ющего источник материала матрикса, на последующий анализ исследуется
в настоящее время) принимает вид (мы опускаем звездочки для простоты
обозначений)
nt = D^n - D^n - V • [axnVp - a2nV(V2p)]-
-V • (nut) + rn(l - n),
V • {(Mlet + М20Д) + (e + Ml) + yf^(P + 7V2p)l} = spu, (6.23)
+ V • (put) = 0. (6.24)
432
Глава 6
Обратите внимание, что безразмерные параметры, все без исключения
положительные, можно разделить на параметры, связанные со свойствами
клетки, а именно ai, <12, Di, D2, г, т, Л, и параметры, относящиеся к свой-
ствам матрикса, а именно Мь М2, 7 и
Рис. 6.6. Принципиальная схема механической модели. Силы сцепления клеток иг-
рают главную роль в организации процессов формирования структур
Хотя модельная система (6.22)-(6.24) трудно поддается анализу, прин-
ципиальная схема модели вполне ясна. Она показана на рисунке 6.6. Как
мы уже отмечали, эта модель не учитывает все возможные эффекты, та-
кие как эффект секреции матрикса, диффузия, сопряженная с деформацией,
и миграция клеток вдоль волокон матрикса (contact guidance). Хотя далее
мы выведем значительно более простые системы, нам нужно выработать
некоторую концепцию того, как должна выглядеть модель, учитывающая
многие характеристики, которые биологи могут считать важными. И опять
же, как было сказано выше, одна из главных целей такого моделирования
и последующего анализа — показать, какие факторы существенны для фор-
мирования структур. Так, в начальном линейном анализе (см. ниже), мы
оставим все слагаемые в модели (6.22)-(6.24) и только лишь будем при-
равнивать к нулю различные параметры в общем решении, чтобы понять,
какие эффекты могут быть несущественными либо незаметными на фоне
других.
6.3. Линейный анализ, дисперсионное уравнение
433
6.3. Линейный анализ, дисперсионное уравнение
и способность к формированию пространственных
структур
Чтобы система уравнений (6.22)-(6.24) моделировала пространствен-
ные эффекты, наблюдаемые в эмбриональном развитии, она должна до-
пускать пространственно неоднородные решения. Сознавая сложность этих
уравнений и исходя из опыта изучения формирующих структуры моделей
в предыдущих главах, вряд ли можно надеяться, что удастся найти полез-
ные аналитические решения такой нелинейной системы. Мы знаем, однако,
что многое о способности к структурообразованию можно узнать, проведя
линейный анализ в окрестности однородного стационарного решения. Кро-
ме того, мы знаем теперь, что такие линейные предсказания не являются
абсолютно надежными и должны подкрепляться численными эксперимен-
тами, если требуется получить пространственные структуры конечной ам-
плитуды, далекие от гомогенного состояния. (Было бы полезно освежить
в памяти материал и обсуждения, относящиеся к формированию простран-
ственных структур в главе 2, особенно параграфы 2.3-2.6.)
Перед тем как выполнить линейный анализ, отметим, что эта теория
может быть использована для описания процессов структурообразования,
происходящих, например, при формировании зачатков перьев, чешуи либо
зубов; см. параграф 6.5. Начальная агрегация клеток, возникающая в дер-
ме, то есть слое, лежащем непосредственно под эпидермисом, в котором
зарождаются перья и чешуя, ненамного отличается по плотности клеток от
окружающей ткани. Таким образом, с точки зрения практического биологи-
ческого приложения целесообразно выполнить подробный линейный ана-
лиз уравнений поля, не только потому, что это первый аналитический шаг
к выяснению способности к структурообразованию и не только для того,
чтобы спланировать численные эксперименты, но и потому, что структуры
сами по себе могут включать решения, возникающие в линейном режиме.
Последние зачастую оказываются теми же самыми, что возникают в нели-
нейной теории вблизи точки бифуркации от однородного состояния. Позже
мы вернемся к биологическим приложениям и обсудим их более подробно.
Однородные стационарные решения уравнений (6.22)-(6.24) имеют
вид
п = и = р = 0; n = 1, и = р = 0; п = р = 1, и = 0. (6.25)
Первые два решения не имеют смысла, поскольку в биологической си-
туации невозможно, чтобы р = 0. Третье решение имеет физический смысл
434
Глава 6
(здесь р приведено к 1 при обезразмеривании) и линейная устойчивость
этого решения исследуется обычным способом (вспомним, в частности, па-
раграф 2.3 в главе 2) путем поиска решений линеаризованных уравнений,
полученных из уравнений (6.22)-(6.24). Мы, таким образом, принимаем,
что п - 1, р - 1 и и малы, и, подставляя в нелинейную систему и сохраняя
только линейные поп — 1,р—1ии члены, а также их производные, полу-
чаем следующую линейную систему, где для удобства записали пир для
п — 1 и р — 1 соответственно:
nt - V2n 4- 7?2V4n -I- aiV2p - a2V4p + Ot + rn = 0, (6.26)
V • |\pi£t 4- p^Otl) 4- (e 4- v'OI) -I- (nn -I- r2p 4- Ti7V2p)l| - su = 0,
(6.27)
Pt + Ot = 0, (6.28)
где
_r(l-A)
Г2 (1 + A)2 ’
(6.29)
Обратите внимание, что если А > 1, т2 < 0, то А, которое неотрица-
тельно, есть мера ингибирования межклеточного контакта.
Теперь мы ищем решения этой линеаризованной системы, полагая, что
(п, р, и) ос ехр[ст£ 4- гк • г],
(6.30)
где к — волновой вектор, а ст — линейный фактор роста (не путать с тензо-
ром напряжений). Как обычно (ср. с главой 2), подстановка (6.30) в (6.26)-
(6.28) дает дисперсионное соотношение ст = ст( А;2) как решение многочле-
на по ст, задаваемого определителем
ст 4- Dik2 4- D2k4 4- г
гкт2
0
—а\к2 — а2к4 ika
ikri - ik3Tiy —crpk2 - (1 4- v')k2 — s
ст гка
= 0,
где к = |к|. Произведя некоторые алгебраические преобразования, получа-
ем ст( А:2) как решение уравнения
а[рк2а2 4- Ь(к2)а 4- с(А:2)] = 0,
Ь(А:2) = pD2k6 4- (p£>i 4- 7Ti)A:4 4- (1 4- pr - 77 - t2)A;2 4- s,
c(A:2) = 7T1D2A;8 4- (7П£>1 - t2D2 4- D2 - a2n)A:64- (6.31)
4-(£>i 4- sD2 - T1D1 4- 7Т1Г - aiT2)A:44-
4-(r 4- sDi — ГТ1)А:2 4- rs.
6.3. Линейный анализ, дисперсионное уравнение
435
Здесь мы положили [i = /^1 + ^2 и написали rj, Т2, [1 и s вместо
Ti/(1 + р'), т2/(1 + р'), [1/(1 + г/') и $/(1 + р') соответственно. Дисперсион-
ное соотношение есть решение уравнения (6.31) с наибольшим значением
Re ст О, так что
- b(fc2) + {b2(fc2) - 4^fc2c(fc2)}1/2
(6.32)
cr(fc2) = —\ если c(fc2) = 0.
[IK
Пространственно неоднородные решения линейной системы характе-
ризуются дисперсией ст(А;2), для которой Recr(O) < 0, но для которой су-
ществует интервал неустойчивых мод с Recr(fc2) > 0 при к2 / 0. Из (6.31)
следует, что если к2 = 0 (пространственно однородный случай), мы имеем
Ь(0) = s > 0 и с(0) = rs > 0, поскольку все параметры положительны.
Стало быть, ст = —с/b < 0, и, таким образом, мы приходим к выводу об
устойчивости такого решения. Теперь нам необходимо знать условия, при
которых Recr(fc2) > 0 хотя бы для некоторых к2 Ф 0. Все решения (6.30)
с этими к линейно неустойчивы и экспоненциально растут со временем.
Как обычно, мы ожидаем, что эти неустойчивые неоднородные линейные
решения будут порождать пространственно структурированные решения
конечной амплитуды. Эвристически из системы (6.22) можно увидеть, что
такие экспоненциально растущие решения не будут неограниченно расти
ввиду наличия квадратичного члена в формуле для логистического роста.
В моделях, в которых скорость деления не равняется нулю, член, описы-
вающий ингибирование контактов, обеспечивает ограниченность решения.
Численные эксперименты с полной системой (см., например, [Perelson et
al., 1986; Bentil, 1990; Cruywagen, 1992]) это подтверждают.
Линейно неустойчивые решения в определенной степени качественно
предсказывают характер решений с конечной амплитудой. Похоже, что и
в этом случае предсказания возможны только в случае малых волновых
чисел в одномерной системе. Как мы видели во второй и третьей главах, эта
ситуация обычно, но не всегда, имеет место в реакционно-диффузионных
системах.
Как следует из дисперсионного соотношения (6.32), решение
'с Recr(fc2) > 0 может существовать лишь в том случае, если Ь(А;2) < 0,
либо c(fc2) < 0, либо выполняются оба неравенства. Поскольку все отри-
цательные члены содержат параметр натяжения т (появляющийся в форме
И и Т2), необходимое условие для того, чтобы механизм генерировал про-
436
Глава 6
странственно неоднородные решения, заключается в том, чтобы т > 0. Об-
ратите внимание, что, исходя из (6.29), тг может быть отрицательно. Кроме
того, из эвристических соображений ясно, что в нашем механизме т должно
быть положительно, поскольку в уравнении (6.23) только силы натяжения
дают вклад в процессы агрегации. Таким образом, при т > 0 достаточные
условия существования пространственно неоднородных решений выполне-
ны, если параметры таковы, что Ъ(к2) < 0 и/или c(fc2) < 0 при некотором
к2 > 0. Поскольку силы натяжения играют центральную роль, мы будем
использовать т как бифуркационный параметр. Известно, что in vitro си-
ла натяжения, порождаемая клеткой, может увеличиваться со временем (в
течение ограниченного периода времени); типичный ход этой зависимости
изображен на рисунке 6.7.
Рис. 6.7. Качественный вид зависимости силы сцепления клеток-фибробластов in
vitro от времени, прошедшего после посадки клеток в чашку, то — характерное
значение, как правило, порядка 10“2 Н/м длины края клетки
Интуитивно мы можем понять, как происходит процесс образования
структур, если используем клеточное натяжение как бифуркационный па-
раметр. Обратимся к, рисунку 6.8. На рисунке 6.8(a) сила натяжения мень-
ше критической, и ее недостаточно, чтобы превзойти упругое сопротивле-
ние ВКМ; любая неоднородность в распределении плотности клеток ниве-
лируется. При возрастании силы натяжения она проходит через критиче-
ское значение и становится больше, чем сопротивление ВКМ, и начинают
формироваться пространственные неоднородности, как показано на рисун-
ке 6.8(b). При дальнейшем увеличении силы натяжения клеток мы должны
воспользоваться дисперсионным соотношением, чтобы определить, какая
структура начнет возникать (см. рисунок 6.8(c)). Ввиду формы наших урав-
6.3. Линейный анализ, дисперсионное уравнение
437
нений (вспомним обсуждение в главе 2) здесь также имеют место анало-
гичные эффекты масштаба и геометрии, при этом чем больше область, тем
более сложные структуры возможны.
Равномерное распределение
плотности клеток
сцепление клеток г < т
критическое
Неравномерное распределение
плотности клеток т > т
критическое
(с)
Рис. 6.8. Рисунок, иллюстрирующий работу механического структурообразования.
(а) Любое возмущение клеточной плотности нивелируется, поскольку сила сцепле-
ния не превосходит упругое сопротивление ВКМ. (Ь) Когда сила сцепления прохо-
дит критическое значение, однородное стационарное состояние становится линей-
но неустойчивым, и формируется структура, конкретный вид которой определяется
дисперсионным соотношением. Здесь мы предположили, что эта структура соответ-
ствует основной моде, (с) Дальнейшее повышение силы сцепления приводит к бо-
лее сложным структурам, определяемым опять же, как правило, дисперсионным
соотношением
Мы можем качественно определить, какое влияние оказывают те или
иные слагаемые в модели на способность к формированию структур, про-
сто взглянув на выражения для b(fc2) и с(&2). Поскольку для того, чтобы
из случайного начального распределения плотности клеток возникла про-
странственная структура, нужно, чтобы Ь или с было отрицательно, вид-
(Ь)
Увеличение сцепления клеток
438
Глава 6
но, что усиление связи с субстратом (tethering), количественно выражаемой
через s, стабилизирует решения, так как делает и Ь, и с более положи-
тельными. Дальнодействующее влияние клеток на матрикс, количественно
выраженное параметром 7, также стабилизирует решения; аналогично об-
стоит дело с вязкостью. С другой стороны, дальнодействующее влияние
гаптотаксиса, через параметр &2, — всегда дестабилизирующее. Достаточно
много количественной информации можно получить просто из полиноми-
альных коэффициентов в дисперсионном соотношении. Большая ее часть,
конечно, интуитивно ясна. В случае комбинированных параметров, однако,
для выхода на биологические приложения необходим дальнейший анализ;
примеры даны в следующем параграфе.
Выражения для cr(fc2) в (6.32) и b(fc2) и c(fc2) в (6.31) определяют об-
ласти в пространстве параметров, в которых существуют пространственно
неоднородные линейно неустойчивые решения. Они также дают бифурка-
ционные поверхности в параметрическом пространстве, то есть поверхно-
сти, отделяющие однородные решения от неоднородных. Алгебраически
очень сложно определить выражение для этих поверхностей в общем виде.
В любом случае ввиду размерности параметрического пространства это ма-
ло поможет пониманию основных характеристик процесса формирования
структур. Более поучительно было бы рассмотреть различные частные слу-
чаи, в которых положить пренебрежимо малыми один или несколько факто-
ров, влияющих на движение клеток и деформацию матрикса. Результатами
такого анализа, помимо прочего, будет несколько намного более простых
модельных механизмов, все они способны генерировать пространственные
структуры. Какой механизм наиболее соответствует данной биологической
ситуации, определится из биологических соображений.
Ввиду сложности полиномов b(fc2) и c(fc2) в дисперсионном соотноше-
нии cr(fc2) в (6.32) мы можем ожидать сложную картину линейного роста.
В следующем параграфе мы рассмотрим некоторые конкретные модели, ко-
торые могут порождать пространственные структуры. Кроме того, мы по-
кажем большое разнообразие дисперсионных соотношений, которые могут
давать механические модели на основе относительно простых механизмов.
6.4. Простые механические модели со сложными
дисперсионными соотношениями, порождающие
пространственные структуры
В этом параграфе мы рассмотрим некоторые частные случаи систе-
мы (6.22)-(6.24), в которых один или несколько факторов, влияющих на
6.4. Простые механические модели
439
движение клеток либо механическое равновесие, полагаются пренебрежи-
мо малыми; каждый из этих случаев подчеркивает какую-либо черту моде-
ли. Они получаются просто приравниванием различных параметров к нулю
и исследованием соответствующего дисперсионного соотношения ст (А;2),
см. (6.32). Разумеется, это не случайный отбор: мы исследуем влияние на
Ь(А:2) ис(к2) и a priori определяем наиболее вероятный результат.
(i) D\ = D2 = ai = = 0: нет диффузии клеток и нет гаптотаксиса,
г = 0: нет клеточного деления.
Как следует из общей модели (6.22)-(6.24), механизм принимает вид
nt + V • (nut) = 0,
V • 1 (Mi£t + g20tI) + (е + t/01) + 1 ™ Лр + 7V2p)/) = spu, (6.33)
[ 1 + An2 J
pt + V • (put) = 0.
Применение простых уравнений сохранения для пи р говорит о том,
что клетки и матрикс просто перемешиваются за счет конвекции матрикса.
Как указано в параграфе 6.3, считается, что это основной транспортный
процесс. Это, в частности, становится очевидным при формировании сетей
(см. главу 8). Одномерный вариант модельного механизма имеет вид
nt + (nut)x = 0,
P'U'Xxt 'U'xx
тп
1 + Ап2
(Р + 7Рхх)
= spu,
х
(6.34)
Pt + (put)® = 0,
где мы полагаем р = (pi + р2)/(1 + ^)> т = Г(1 + s = s/(y + 1/).
Линеаризовав эту систему, получаем
Ttt + Utx = 0,
P'U'Xxt “И ^хх + [TIP + Т2П + TiPxxjx = SU,
Pt “1“ ^tx = 0»
(6.35)
где с учетом (6.24) и (6.31)
т _ _ - А)
(1 + А)’ 2 (1 + Л)2’
при этом, как мы уже сказали, т заменено на т/(1 + i/).
440
Глава 6
Для системы (6.33), как следует из (6.31), с(к2) = 0, так что диспер-
сионное соотношение (см. (6.32)) имеет вид
Ь(А:2) = 7nfc4 + (1 - n - T2)fc2 + S.
Выполнение неравенства Re ст > 0, причем здесь, разумеется, ст ве-
щественно, возможно лишь в единственном случае, когда b(fc2) < 0 при
некотором к2 > 0. Для этого требуется т\ 4- т2 > 1, и из второго соотноше-
ния в (6.36) имеем
(л + Т2 - I)2 .
^min - S < 0. (6.37)
Записав это неравенство через г, А, 7 и $, получаем
г2 - т(1 + Л)2[1 + 7з(1 + Л)] + 1(1 + А)4 > 0, (6.38)
из чего следует, что пространственные структуры будут возникать, только
если
т > тс = 1(1 + А)2 [1 + 73(1 + А) + {[1 + 73(1 + А)]2 - 1}1/2]. (6.39)
Второй корень нас не интересует, поскольку он подразумевает +
4- т2 < 1, и, как следует из (6.36), Ь(к2) > 0 для всех к. Поверхность
т = 'Тс(А, 7, з) есть бифуркационная поверхность между пространственной
однородностью и неоднородностью. Ввиду того что силы натяжения игра-
ют центральную роль, а также исходя из формы зависимости натяжения
от времени (см. рисунок 6.7), естественно принять т в качестве бифурка-
ционного параметра. Как только т станет больше критического значения
тс (значение, при котором Ь(к2) впервые обращается в нуль), происходит
бифуркация от однородного стационарного состояния к пространственно
неустойчивому состоянию. Естественными комбинациями параметров яв-
ляются т/(1 4- А)2 и 7$(1 4- А), и бифуркационная кривая зависимости
т/(1 4- А)2 от 7$(1 4- А) в данном случае представляет собой простую мо-
нотонную функцию.
Когда выполняется (6.39), дисперсионное соотношение имеет вид ти-
пичного базового дисперсионного соотношения (ср. с рисунком 2.5(b)),
6АПР0СТЫЕ МЕХАНИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ
441
инициирующего образование пространственных структур, как проиллю-
стрировано на рисунке 6.10(a) (он приведен ближе к концу этого парагра-
фа). Все волновые числа к в области, где сг(к2) > 0, линейно неустойчивы:
здесь это означает интервал fc2, на котором 6(fc2) < 0, что, учитывая (6.36),
приводит к
к2 <к2 <
fc2, к2 =
(и + т2 - 1) ± {(и + т2 - I)2 - 4S7T1}1/2
2^Т1
(6.40)
т(1 - А)
(1 + А)2’
где т, 7, А и s должны удовлетворять (6.39). Существует линейная мода
с наискорейшим ростом, которая опять же, предсказывает в одномерной
модели со случайными начальными условиями конечную нелинейную про-
странственную структуру (см. главу 2, параграф 2.6). Другой путь инициа-
ции неустойчивости приводит к выбору различных мод. Позже мы обсудим
нелинейные характеристики моделей и представим численные эксперимен-
ты с полной нелинейной моделью в связи с конкретным биологическим
приложением.
Прежде чем рассматривать другой пример, отметим форму уравне-
ния сохранения для клеток (6.35). Поскольку нет митоза, не существует
естественной плотности клеток, которую мы ассоциировали с максималь-
ным логистическим значением N в (6.7). Здесь мы можем использовать
величину N (или по, чтобы подчеркнуть разницу) в процедуре приведе-
ния к безразмерному виду, как обычно, но теперь она входит как другой
произвольный параметр, который можно варьировать. Она возникает, ко-
нечно, в нескольких безразмерных комбинациях, определяемых выражени-
ями (6.21), и поэтому предоставляет больше возможностей для экспери-
ментальных манипуляций при тестировании модели. Далее мы опишем ре-
зультаты экспериментов, в которых плотность клеток была снижена. С уче-
том (6.21) мы можем, таким образом, определить, как варьируют безраз-
мерные параметры, включающие п, и, следовательно, предсказать результат
» относительно формирования структур, исследовав дисперсионное соотно-
шение. Все модели, не включающие деление клеток, обладают этим свой-
ством. Другое свойство таких моделей состоит в том, что окончательное
решение будет зависеть от начальных условий, то есть поскольку плот-
ность клеток сохраняется, различные начальные условия (и, стало быть,
различное общее число клеток) приведут к разным структурам. Однако,
442
Глава 6
поскольку случайные возмущения малы, разница в окончательном реше-
нии будет также мала. Это с биологической точки зрения правдоподобно,
поскольку никакие две структуры в точности не совпадают.
(ii) D2 =7 = 0: нет дальнодействующей диффузии и нет взаимодей-
ствий между клетками и ВКМ. ai = а2 = 0: нет гаптотаксиса. г = 0: нет
клеточного деления.
Уравнение для клеток включает диффузию и адвекцию, и модельный
механизм имеет вид
nt = T?iV2n - V • (ntzt),
V • + p20tI) + (e + Ml) + ) = spu, (6.41)
( 1 -I- Anz J
Pt + V • (put) = 0.
Из (6.31) и (6.32) следует, что дисперсионное соотношение для этой
системы имеет вид
2 - b ± [62 - 4pfc2c]1/2
’ =---------’
, . М , (в.42)
b(fc2) = uDik* -I- (1 — и — r^k2 + s,
c(fc2) = T?ifc2[fc2(l - т2) + $].
Как отмечено выше, в этой модели однородная стационарная плотность
клеток n = 2V, где N — просто один из параметров.
Критическое значение т (и и т2 определяются (6.29)), при котором
минимальное значение b(А:2) равняется нулю, вычисляется по формуле
bminO => Т1 + т2 = 1 + 2(/xsZ?i)1/2
=> ть=о = Тс = (1 + А)2 | + (/xsr>i)1/2 , (6 43)
c(fc2) отрицательно на некотором интервале к2, если т2 > 1, то есть
с(к2) <0 => тс=о = тс = , А ф 1. (6.44)
1 — А
(В частном случае, когда А = 1, т2 = 0 в точности равняется нулю; та-
кой частный случай вряд ли интересен с биологической точки зрения.)
6.4. Простые механические модели
443
Теперь при увеличении т, что первым достигнет нуля — b или с, — за-
висит в первую очередь от других комбинаций параметров. В случае, если
первым достигает нуля минимум величины 6, это происходит при крити-
ческом волновом числе, определяемом выражением для Ь(к2) в (6.42), и
с учетом (6.43) равняется
/ \ 1/4
И,.» = 1^) (6.45)
Если т таково, что c(fc2) достигает нуля раньше, то из (6.42)
c(fc2) < 0 для всех к2 > —^-тг. (6.46)
т2 - 1
Поведение линейных и нелинейных решений принципиальным обра-
зом зависит от того, какая из величин Ь(к2) и с(к2) первой достигнет нуля,
то есть от того, будет ли тс=о больше или меньше, чем тъ=о. Предположим,
что при возрастании т от нуля равенство Ь = 0 достигается раньше. Как
следует из дисперсионного соотношения (6.42), а — комплексная величина
при тс = tb=Qf и поэтому для т, немного превышающих тс, решения:
п, р, и ~ О(ехр[Rea(fc2=0)t + zlmcr(fc2=o)t + гкь=о • г]). (6.47)
Эти решения представляют собой бегущие волны с экспоненциально
увеличивающейся амплитудой, и предсказание в этом случае таково, что
никакого стационарного решения конечной амплитуды не возникнет.
С другой стороны, если тс = 0 достигается первым, то а остается
вещественной величиной, по крайней мере вблизи критического значения
к2, и, вероятно, возникнут пространственные структуры, как в обычном
случае. В любых численных экспериментах, относящихся к конкретному
биологическому приложению, необходим очень аккуратный анализ диспер-
сионного соотношения и возможных значений параметров, которые пред-
полагается использовать, поскольку возможны переходы от режима обыч-
ных пространственных структур через неустойчивые бегущие волны снова
к пространственным структурам. Поскольку мы имеем дело с нестандарт-
ными уравнениями в частных производных, такое поведение может быть
отнесено к артефактам численного эксперимента.
В еще более простом варианте модели, генерирующем пространствен-
ные структуры, D\ = 0. В этом случае, с учетом (6.41), система принимает
вид
nt + V • (nut) = 0,
444
Глава 6
V • ((/Zi£t + Р20Д) + (е + p'0I) + Тр~2 ) = spu,
I 1 + An2 J
(6.48)
Pt + V • (put) - 0.
Здесь, как следует из (6.31), с(к2) = 0 и
a(fc2) =
~ b(k2)
цк2
Ъ(к2) = (1 - n - r2)fc2 + s.
Таким образом, нам необходимо, чтобы т и Л удовлетворяли соотно-
шению
л (1 + А)2
П + т2 > 1 => т > -—---------
о о ч (6’49)
=> <r(fc2) > 0 для всех к2 >------------------~.
2т(1 + А)-2 —1
Здесь дисперсионное соотношение, проиллюстрированное на рисун-
ке 6.11(a), приведенном в конце этого параграфа, принципиально отличает-
ся от показанного на рисунке 6.10(a), поскольку в данном случае имеется
бесконечный интервал неустойчивых волновых чисел. Это значит, что воз-
мущения с очень большими волновыми числами (что соответствует малым
длинам волн), неустойчивы. Это происходит потому, что в варианте (6.48)
не учитываются дальнодействующие эффекты, а такие влияния стремятся
сгладить структуры с малыми длинами волн. Непонятно, какая структура
разовьется при случайных начальных условиях. Окончательная структура
сильно зависит от начальных условий. Для систем с таким дисперсионным
соотношением асимптотический анализ до сих пор не проведен.
(iii) D\ = D2 = 0: клетки не диффундируют, а\ = а2 = 0: нет гапто-
таксиса. = /х2 = 0: пренебрегаем вязкоупругими свойствами ВКМ.
Система (6.22)-(6.24) сводится к виду
nt + V • (nut) = rn(l - n),
V • ((£ + v'01) + тп Ар + 7V2p)l) - spu, (6.50)
I 1 + An2 J
Pt -?V- (put) = 0,
что в случае одного пространственного измерения дает
nt + (nut)x = rn(l - n),
[ux + rn(l + An2)-1(p + 7Pxx)]x = spu, (6.51)
Pt + (put)x - 0,
6.4. Простые механические модели
445
где мы опять ввели (1 + i/) в т и s. Дисперсионное соотношение в этом
случае, с учетом (6.31) и (6.32), имеет вид
_/..2ч _ C(fc2)
6(fc2) = yrik4 + (1 - 71 - T2)k2 + S,
c(fc2) = yrirk4 + r(l - T2)k2 + rs.
(6.52)
Тогда при повышении т величина b(k2) первой достигает нуля, так
что бифуркационное значение силы натяжения определяется тс в точке, где
Ь(к2) = 0. Это выражение для Ь(к2) совпадает с выражением (6.36), и,
таким образом, критическое значение тс дается выражением (6.39). Здесь,
однако, c(fc2) не равняется в точности нулю, и поэтому дисперсионное со-
отношение достаточно сильно отличается при значениях т, превышающих
тс. Поскольку 72 = 7(1 - А)/(1 + А)2, если А > 1, с(к2) > 0 для всех к2 > 0.
Для наших целей мы, однако, примем, что А < 1, так что c(fc2) также может
стать отрицательным. Обозначим критическое значение тс в случаях, когда
Ь(к2) или с(к2) достигают нуля раньше через и соответственно,
здесь < ТсС\ В этом случае поведение &(к2) при повышении т пока-
зано на рисунке 6.9, который демонстрирует дисперсионное соотношение,
принципиально отличающееся от тех, которые мы рассматривали и обсуж-
дали ранее.
Прежде всего, обратите внимание, что на рисунке 6.9 интервал
неустойчивых волновых чисел ограничен, и что существует два бифур-
кационных значения параметра натяжения т. Возможностей формирова-
ния структур у системы с таким дисперсионным соотношением гораздо
больше, чем в случае стандартного дисперсионного соотношения (см. ри-
сунок 6.10(a)). Линейная теория, разумеется, неприменима в тех случаях,
когда линейный рост бесконечен. Итак, с точки зрения анализа мы Должны
учесть другие влияния, которые ликвидируют разрывы в ст (А;2). Это, в свою
очередь, приводит к сингулярно возмущенной задаче. Мы не будем рас-
сматривать здесь эту задачу, однако можем интуитивно понять, что такие
дисперсионные соотношения с большими линейными скоростями роста,
приводят к «быстрой фокусировке» мод с избранными волновыми числа-
ми. Например, на рисунке 6.9(e) мы можем ожидать, что моды с волновыми
числами, находящимися на левом конце левого интервала и правом конце
правого интервала, будут доминировать. Какая мода будет в конце концов
доминировать, согласно нелинейной теории зависит критическим образом
от начальных условий.
446
Глава 6
Рис. 6.9. Качественное изменение дисперсионных соотношений сг(к2) (6.52) для
модельной системы (6.50) (и (6.51)) при увеличении параметра сцепления т. Би-
фуркационные значения и тс^ обозначают значения т, при которых Ь(к2) = 0
и с(/с2) = 0 соответственно. Волновые числа неустойчивых мод обозначены жир-
ными линиями на оси к2
При больших скоростях линейного роста мы можем видеть, насколько
необходимо ингибирование межклеточных взаимодействий в полной нели-
нейной системе. Если происходит быстрая фокусировка, то существует воз-
можность неограниченного роста, например, клеточной плотности. Это,
в свою очередь, подразумевает появление решений в виде спайков. Ста-
ло быть, влияние ингибирующих членов, выраженное параметром Л, суще-
ственно. Для таких систем известно несколько потенциально интересных
аналитических проблем.
Теперь понятно, как следует изучать различные простые задачи, полу-
ченные из более сложной базовой модели (6.22)-(6.24). Другие примеры
мы оставляем в качестве упражнения.
Рисунки 6.10 и 6.11 отражают разнообразие форм дисперсионного со-
отношения, присущих классу механических моделей (6.22)-(6.24). На ри-
сунке 6.10 показаны лишь некоторые из дисперсионных соотношений, об-
6.4. Простые механические модели
447
Рис. 6.10. Примеры дисперсионных соотношений сг(Ас2), полученные из (6.32)
с учетом (6.31) для механических моделей на основе системы (6.22)-(6.24). Раз-
личные формы соответствуют конкретным условиям, перечисленным в таблице 6.1.
Реалистичные модели для систем с неограниченным ростом должны рассматри-
ваться как сингулярно возмущенные задачи с малыми значениями соответствующих
параметров в опущенных слагаемых. При этом линейный рост должен стать хотя
и большим, но конечным
падающие конечным интервалом неустойчивых мод, в то время как на ри-
сунке 6.11 отражены лишь некоторые из возможных форм с бесконечным
интервалом неустойчивых мод. Нелинейный анализ вблизи перехода к про-
странственной неоднородности, аналогичный тому, который был выполнен
448
Глава 6
Маини и Мюрреем [Maini & Murray, 1988], может использоваться для ме-
ханизмов с дисперсионным соотношением, имеющим форму, как на рисун-
ке 6.10(a). Нелинейная теория для моделей с дисперсионным соотношени-
ем, обладающим бесконечным интервалом неустойчивых мод, таким, как
на рисунке 6.11, как мы уже отмечали, еще не создана, так же как и теория
для дисперсионных соотношений, включающих бесконечно растущие моды
(рисунки 6.10(b), (e)-(g)). Хотя мы ожидаем, что структура будет в большей
степени зависеть от начальных условий, чем в случае ограниченного интер-
вала неустойчивых мод, это также не было никем установлено.
Механические модели, как мы отмечали выше, также способны гене-
рировать бегущие волны: они возникают при дисперсионном соотношении
с комплексным а. В таблице 6.3 приведены примеры моделей, поддержи-
вающих такие решения.
Таблица 6.1. Механические модели, полученные из базовой системы (6.22)-(6.24),
с дисперсионным соотношением, допускающим ограниченный интервал неустойчи-
вых волновых чисел. Положительные отличные от нуля параметры обозначены •.
Соответствующие формы дисперсионных соотношений приведены на рисунке 6.10
для значений параметров А = 0, п = тг = т
Рис. 6.10 Di d2 fll 02 г м S 7 А Условие на т
(а) О о о о о • • • о т > {1 +7S+ +[(1+7з)2-1]1/2}/2
(Ь) • о о о о • о • о 1 > т > 1/2
(с) • о о о о о о • о 1 > т > 1/2
(d) • о о о о о о • о 1 < т; Pi > (2т —1)/(т —1)
(е) • • о • • • о о • о о 1/2 > т; [r(Di -F ai) - Di - sD2]2 > > 4sDi[D2 + r(aia2 - D2)]
(0 о о о о • о • • о 1/2 < т < 1; (2r — l)2 > 4syr
(g) о о о о • о • • о т > 1; (r — I)2 > 4syr
С точки зрения биологических приложений, естественно, наиболее ин-
тересны дву- и трехмерные структуры. Из опыта исследований различных
реакционно-диффузионных моделей с хемотаксисом, а также нейронных
моделей в этой книге, мы ожидаем, что структуры, полученные в числен-
ных экспериментах с полной нелинейной моделью, будут отражать некото-
рые качественные характеристики, выведенные из анализа линеаризован-
6.4. Простые механические модели
449
Рис. 6.11. Примеры дисперсионных соотношений cr(fc2), полученных из вы-
ражения (6.32) с учетом (6.31) для механических моделей на основе систе-
мы (6.22)-(6.24), с бесконечным интервалом неустойчивых мод. В таблице 6.2
установлено соответствие моделей и конкретных форм соотношения. В случаях (g)
и (h) мнимая часть а не равна нулю
ной системы базовых модельных уравнений (6.26)-(6.28). Имеет смысл
поискать свойства симметрии решений. Осуществим это, взяв диверген-
цию от линейного уравнения баланса сил (6.27), и получим с учетом (6.26)
и (6.28) и равенства
divs = grad(divu) — ^curlcurlu,
450
ГЛАВА 6
Таблица 6.2. Механические модели, полученные из базовой системы (6.22)-(6.24),
с дисперсионным соотношением, допускающим ограниченный интервал неустойчи-
вых волновых чисел. Положительные отличные от нуля параметры обозначены •.
Соответствующие формы дисперсионных соотношений приведены на рисунке 6.11
для значений параметров Л = 0, п = Т2 = т
Рис. 6.11 Р1 Г>2 0,1 0,2 г м S 7 А Условие на т
(а) О О о о о • • о о т > 1/2
(Ь) • о о о о о • о о *т < 1/2
(с)* • • • • о о • о о г > 1/2, плюс квадратич- ное условие на т
(d) • о • о о о • о о Z>i/(L»i+ai) >т> 1/2
(е) о о о о • о • о о 1/2 < т < 1
(0 • о о о о о о о о 1/2 < т < 1
* Возможны варианты, в зависимости от вида функции с(к2) и точек, в которых
она обращается в ноль.
Таблица 6.3. Механические модели, полученные из базовой системы (6.22)-(6.24),
с дисперсионным соотношением, допускающим ограниченный интервал неустойчи-
вых волновых чисел. Положительные отличные от нуля параметры обозначены •.
Соответствующие формы дисперсионных соотношений приведены на рисунке 6.11
для значений параметров Л = 0, п = Т2 = т
Рис. 6.11 Pi d2 ai 02 г S 7 А Условие на 1 - громоздки
(g) • О О О о • • о о
(h) О о о о • • • о о
nt — V2n -h £>2V4n + ai V2p - a2V4p + 0* + rn = 0, (6.53)
V2[(p0f + (14-i/)0 + Tin 4- т2р -I- ri7V2p)] - sO = 0, (6.54)
Pt + 0t = 0, (6.55)
где ri = т/(1 -I- A), т2 = t(1 - A)/(l 4 A)2, a p = pi + p2. Определение,
по возможности, полного спектра имеющих интерес решений для такого
набора уравнений является нетривиальной задачей. Однако мы можем со-
средоточиться на поиске периодических сотообразных решений, к примеру,
регулярно заполняющих плоскость. Такие решения (ср. с главами 2 и 12)
удовлетворяют соотношению
Г(г 4- тол 4-1^2) = Г(г), (6.56)
где Г = (n, u, р), тп и I — целые числа и u>i и а>2 — независимые век-
тора. Минимальный класс таких периодических решений линейной систе-
6.4. Простые механические модели
451
мы (6.53)-(6.55) включает по меньшей мере собственные функции для
V2^ + к2ф = 0, (п • V)-0 = 0 для г принадлежит дВ, (6.57)
где п — единичный вектор нормали на границе дБ области В. При таких
граничных условиях решения периодичны. Как мы видели в главе 2, па-
раграф 2.4, и увидим в главе 12, регулярное сотообразное разбиение плос-
кости может иметь группу фундаментальной симметрии (basic symmetry
group) гексагональных, квадратных (включая цилиндрические) и ромбиче-
ских решений, определяемых соответственно уравнениями (2.47), (2.48)
и (2.49). Для удобства воспроизведем здесь эти решения в полярных коор-
динатах.
Шестиугольник :
о
(6.58)
I / 7Г 1 I I I Р
-I- cos < kr sin [ ф — — > + cos < кг sin \ ф — -
I \ о / I \ 2
Квадрат: ф(г, ф) = |[cos{A:r cos0} + cos{kr sin0}]. (6.59)
Ромб: ^(r, 0; 5) = ^[cos{A:r cos0} + cos{kr cos(0 — <5)}], (6.60)
где 6 — угол ромба. Такие симметричные решения проиллюстрированы на
рисунке 6.12.
Приближение малой деформации: упрощенная модель двумерных
структур
Во многих эмбриологических ситуациях деформация и изменения
плотности клеток и ВКМ малы. Такие упрощения приводят к линейной
модельной системе (6.26)-(6.28). Линейные системы, однако, ставят опре-
деленные задачи о долговременной устойчивости (long term stability). Мы
можем использовать приближение малой деформации, чтобы получить про-
стую модель, которая включает в, себя скалярное уравнение, содержащее
некоторые ключевые нелинейности, которые позволяют нам выполнить
нелинейный анализ в двумерном случае и получить биологически значи-
мые устойчивые нелинейные решения.
Чтобы продемонстрировать это, мы рассмотрим нелинейную безраз-
мерную систему (6.33), для которой мы примем, что нетривиальное стаци-
онарное состояние имеет вид п = р=1,и = 0. Ввиду малости деформации
452
Глава 6
мы линеаризуем уравнения сохранения для клеток и для матрикса, то есть
первое и третье уравнения в (6.33), и получим
п* + V • iit = 0 => nt + 0t = О,
pt 4- V • ut = 0 => pt + 6t = О,
поскольку растяжение в = V • и. Интегрируя по t и используя то обстоя-
тельство, что когда в = 0, п = р = 1, мы получаем
п(г, f) = 1 - 0(г, f) = p(r, t).
(6.61)
Рис. 6.12. Периодические решения (6.58)-(6.60), разбивающие плоскость и являю-
щиеся собственными функциями (6.57). Здесь темные участки соответствуют более
высокой плотности
Поскольку мы принимаем, что в мало, а именно в < 1, п и р остаются
положительными, как, разумеется, и необходимо.
Ввиду (6.61) мы теперь можем заменить внешнюю силу spu в уравне-
нии баланса сил (второе в (6.33)) его линейной аппроксимацией su. Теперь
6.5. Периодические структуры зачатков перьев
453
подставим линейные формы, связывающие п и р с величиной растяжения
(см. (6.61)), во второе из уравнений (6.33), возьмем дивергенцию от полу-
ченного уравнения и используем тензорное тождество
V • £ = grad div u - |curlcurlu.
Это приводит к следующему скалярному уравнению для растяжения О
pV20t + V20 + tV2[(1 - О)2 - 7(1 - 0)V20] - sO = 0, (6.62)
где мы ввели 1 + i/, переопределив д, т и s, и для алгебраического удоб-
ства приняли А = 0. Эффект ненулевого А заключается просто во введении
множителя [1 -|- 2А0/(1 + А)] в квадратных скобках в (6.62) и в замене т на
т/(1 + А).
Маини и Мюррей [Maini & Murray, 1988] выполнили нелинейный ана-
лиз упрощенной модели (6.62) и получили цилиндрические и гексагональ-
ные решения. Значение последних обсуждается в следующем параграфе,
посвященном приложению теории к морфогенезу кожных органов.
Наверное, здесь необходимо заметить, что спектр пространственных
структур, которые могут быть получены с помощью механизма (6.22)-
(6.24) и его многочисленных упрощенных вариантов, на несколько поряд-
ков шире, чем у реакционно-диффузионных систем — даже в случае трех-
компонентных систем. Пенроуз [Penrose, 1979] показал, что решения тен-
зорных систем имеют более широкий класс сингулярностей, нежели век-
торные системы. Поскольку уравнение взаимодействия клетки с матриксом
есть тензорное уравнение, его решения должны включать в себя сингуляр-
ности более широкого класса, чем в случае систем реакции с диффузией.
Даже в случае линейной системы (6.26)-(6.28) имеется много до сих пор
неисследованных аналитических и численных задач.
В следующих параграфах мы рассмотрим важные с биологической
точки зрения и широко изученные проблемы структурообразования, ис-
пользуя механические модели формирования структур. Как мы постоянно
повторяем, реальный механизм еще не известен, но мы полагаем, что меха-
ническая модель обоснованно претендует на это звание. По крайней мере
она включает в себя некоторые главные компоненты реального механизма.
* 6.5. Периодические структуры зачатков перьев
В период раннего эмбриогенеза часто происходит формирование регу-
лярных структур. Это особенно характерно для морфогенеза органов кожи,
454
Глава 6
таких как перья, чешуи. Эти процессы были хорошо изучены (см., к при-
меру, [Sengel, 1976; Davidson, 1983]). На стадии развития зачатка форми-
рование пера имеет много общего с процессом закладки чешуек. Здесь мы
сфокусируемся на исследовании формирования зачатков перьев у домаш-
них птиц, в частности, у цыплят. Зачатки перьев на поверхности животного
выстраиваются в характерный правильный гексагональный узор. Механи-
ческая теория Мюррея-Остера была впервые применена для описания про-
цессов закладки зачатков перьев в работах Murray et al. (1983) и Oster et al.
(1983); в этих работах был использован ход рассуждений, который мы здесь
опишем. Этот процесс был также исследован с помощью модели взаимо-
действия тканей [Cruywagen et al., 1992, 2000]; обсудим эту модель в пара-
графе 6.10. Сначала мы опишем биологическую суть проблемы и покажем,
что в этом случае целесообразно использование механической модели.
Кожа позвоночных животных состоит, по существу, из двух слоев: эпи-
телиальный эпидермис, покрывающий гораздо более толстую мезенхималь-
ную дерму и отделенный от нее волокнистой базальной мембраной. Слой
эпителиальных клеток, как правило, не способных перемещаться, может
деформироваться, как описано в параграфе 6.1. Как мы упоминали ранее,
клетки дермы тесно упакованы и способны к перемещению по внеклеточ-
ному матриксу (ВКМ). Самые ранние наблюдаемые стадии формирования
зачатков перьев и чешуи начинаются одинаково. Мы подробно опишем ини-
циацию и последующее появление зачатков перьев на спинной птерилии —
области формирования перьев на спине курицы.
У курицы первые зачатки перьев становятся видны по прошествии
около 6 недель после оплодотворения. Каждый зачаток пера состоит из
утолщения эпидермиса с одним или несколькими слоями цилиндрических
клеток, называемого плакодом, ниже которого располагается сосочек из
клеток дермы, называемый папиллой. Отличные рисунки папилл и плакод
приведены в работе Davidson (1983). Клетки дермы агрегируют по боль-
шей части за счет миграции клеток, а локализованная пролиферация иг-
рает здесь вторичную роль. До сих пор не установлено, что формируется
раньше — плакод или дермальная папилла. В настоящее время известно до-
статочно много экспериментальных работ, в которых предприняты попыт-
ки определить порядок их появления и ответить на вопрос, не возникают
ли эти структуры одновременно в результате взаимодействия эпидермиса
и дермы. Похоже, что дерма определяет формирование пространственных
структур — так показывают эксперименты с использованием эпидермально-
дермальной рекомбинации [Rawles, 1963; Dhouailly, 1975]. Мы вернемся
к этому вопросу позже, когда будем описывать системы с взаимодействи-
ем. Обсуждаемая здесь модель относится к формированию дермальной
6.5. Периодические структуры зачатков перьев
455
папиллы. Последующее развитие представляет собой координированный
процесс, в котором участвуют эпидермальный и дермальный слои клеток
[Wessells, 1977; Sengel, 1976; Cruywagen et al., 1992].
Дэвидсон [Davidson, 1983] показал, что зачаток пера у курицы закла-
дывается последовательно. На спинной птерилии формируется централь-
ная колонка клеток дермы, после чего она распадается на ряд сосочков.
По мере формирования папилл возникают линии напряжения, соединяю-
щие центры агрегации клеток. В контексте вышеописанных моделей это
согласуется с тем, что клетки стремятся определенным образом ориенти-
ровать ВКМ. Теперь боковые ряды папилл формируются последователь-
но, начиная от центральной колонки (в вентральном направлении), причем
новые сосочки располагаются между папилл предыдущего ряда; см. ри-
сунки 6.13(a)-(d). Эти латеральные ряды идут от средней линии наподобие
волны инициации структур. Эксперименты Дэвидсона [Davidson, 1983], ви-
димо, подтверждают эту теорию волны; позже мы покажем, как наша мо-
дель может объяснить эти результаты, и представим соответствующие чис-
ленные итоги.
Эти наблюдения говорят о том, что целесообразно прежде всего по-
строить модель формирования начального ряда папилл из одномерной ко-
лонки клеток и найти условия пространственной неустойчивости, порожда-
ющей ряд папилл. Это стадия 1, представляющая собой последовательный
процесс; она проиллюстрирована на рисунках 6.13(a)-(d).
В предыдущем параграфе мы видели, что в механической моде-
ли (6.22)-(6.24), а также в более простых ее вариантах (см. параграф 6.4),
когда параметр натяжения т становится больше некоторого критическо-
го значения тс, однородное стационарное состояние становится простран-
ственно неустойчивым. В случае стандартного дисперсионного соотноше-
ния, такого, как на рисунке 6.10(a), мода (6.30) с волновым числом kc, то
есть с длиной волны 2тг/кс, первой становится неустойчивой, и начинает
возникать пространственная структура, это порождает правильную струк-
туру дермальных папилл.
Численные эксперименты с полной нелинейной механической моде-
лью (6.22)-(6.24) в одномерном случае с пренебрежимо малым дальнодей-
ствующим гаптотаксисом, а2 ='0 и, что соответствует ситуации медленного
деления, г = 0, были выполнены, например, в работах Perelson et al. (1986),
Bentil (1990) и Cruywagen (1992). Перельсон с соавт. [Perelson et al., 1986],
в частности, рассмотрели проблему селекции мод в моделях со многими
параметрами и предложили простую схему для определения набора пара-
метров, позволяющего изолировать и «вырастить» структуру с заданной
длиной волны. Бентил и Мюррей [Bentil & Murray, 1991] разработали еще
456
Глава 6
Рис. 6.13. На рисунках (a)-(d) показано предсказанное последовательное разбие-
ние однородного распределения подвижных мезенхимальных клеток (клеток дер-
мы) на правильные скопления клеток с длиной волны, определяемой параметрами
модельного механизма (стадия 1). Эти скопления представляют собой зачаточные
папиллы перьев и чешуи, (е) Вертикальное сечение, качественно отражающее зача-
ток пера. Под плакодами, находящимися в эпидермисе, лежат папиллы, создающие
поле натяжений, (f) Последующие скопления клеток формируются латерально. Де-
формационное поле, порождаемое первой линией утолщений, приводит к тому, что
папиллы соседней линии смещаются и возникают между папиллами первой ли-
нии (стадия 2). Возникающая при этом периодическая структура гексагональна; ее
структурная единица показана на рисунке (g) (стадия 3). (h) Структура плакод на
эпидермисе, отражающая структуры в дерме
6.5. Периодические структуры зачатков перьев
457
более простую и удобную в употреблении схему. На рисунке 6.14(a) пред-
ставлены типичные стационарные структуры скоплений клеток (папилл),
смещения ВКМ и вариации плотности клеток. Как мы можем ожидать инту-
итивно, скопления клеток находятся в фазе с изменением плотности р ВКМ,
и обе эти величины сдвинуты по фазе относительно смещения ВКМ и.
Причина этого состоит в том, что скопления клеток собирают матрикс око-
ло областей с высокой плотностью клеток, и поэтому матрикс между ними
растягивается; на рисунке 6.13(e) показано, что, с физической точки зрения,
при этом происходит.
Структуры такого типа, как на рисунке 6.14(a) возникают только в слу-
чае, если параметр клеточного натяжения превышает определенное крити-
ческое значение (см. параграф 6.4). Таким образом, формирование струк-
туры вдоль дорсальной средней линии можно описать как волну инициа-
ции, проходящей вдоль колонки, и это можно соотнести с возрастом ткани;
эксперименты in vitro показывают, что в этом случае параметр натяжения
растет (см. рисунок 6.7). Когда сила натяжения увеличивается, т проходит
через критическое значение тс, и инициируется формирование структуры.
Обратите внимание, что в нашей модели одномерная структура возникает
единовременно целиком, в то время как в экспериментах наблюдается по-
следовательное ее развитие. Это напоминает способ формирования струк-
тур, проиллюстрированный на рисунке 2.15(d) в главе 2.
Теперь давайте рассмотрим формирование отдельной гексагональной
двумерной структуры, образуемой папиллами. Выше мы описали, как волна
инициации распространяется, начиная от средней дорсальной линии. Такой
способ распространения заставляет предположить, что структура деформа-
ций матрикса, вызванных формированием начального ряда папилл, приво-
дит к формированию вторичных скоплений в положениях, сдвинутых отно-
сительно первого ряда на половину длины волны. На рисунке 6.14(b) пока-
заны результаты соответствующих численных экспериментов, основанных
на такой последовательности событий. Обратите внимание, что структуры
смещены по фазе относительно структур на рисунке 6.14(a). Если мы взгля-
нем на рисунки 6.13(f) и (g), то сможем понять, как в такой цепи событий
возникает правильная гексагональная структура; это происходит подобно
распространению волны, идущей от дорсальной средней линии.
Однако такая «волна» не является волной в обычном смысле, посколь-
ку если разрезать слой дермы по линии, параллельной дорсальной сред-
ней линии, волна просто зародится ab initio в области за разрезом. Это
согласуется с наблюдениями Дэвидсона [Davidson, 1983], в частности, он
исследовал качественное влияние растяжения и разрезания эпидермиса на
промежутки между папиллами.
458
Глава 6
Рис. 6.14. Стационарные решения нелинейной механической модели (6.22)-(6.24)
в одномерном случае для клеточной плотности п, смещения ВКМ и и плотности
ВКМ р. (а) Были использованы периодические граничные условия, начальные усло-
вия представляли собой случайные отклонения от однородного стационарного со-
стояния п = р = 1, и = 0. (Ь) Неоднородные стационарные решения с начальной
структурой смещения как на рисунке (а). Значения параметров: D\ = ал = у =
= 10-3, Л = 0.12, т = 1.65, а = 400, /1=1. Обратите внимание, что пир
находятся в фазе друг с другом и смещены по фазе относительно и
Такой квазиодномерный вариант, хоть и возможный в рамках линей-
ной теории, в определенной степени подтверждается нелинейным числен-
ным моделированием. Лучшее подтверждение могут дать численные экс-
перименты с двумерной моделью. Однако, кроме того, с помощью нашей
модели можно предсказывать, как изменится длина волны структуры при
изменении экспериментальных параметров. Например, один из вариантов
модели предсказывает, что промежутки между папиллами увеличиваются
6.5. Периодические структуры зачатков перьев
459
при увеличении общего числа клеток N. Это согласуется с эксперимен-
тальными результатами (Dr. Duncan Davidson, личное сообщение 1983).
Одно из наиболее полезных свойств безразмерного анализа, в котором
мы имеем дело с безразмерными комбинациями параметров, заключает-
ся в том, что можно оценить, в какой степени физические влияния, коли-
чественно выраженные безразмерными параметрами, компенсируют друг
друга. Например, с учетом безразмерных комбинаций (6.21), из определе-
ния безразмерного натяжения, а именно т* = rp0./V(l + и)/Е, мы видим,
что в случае модели (6.22)-(6.24) эффект уменьшения клеточного натяже-
ния т такой же, как эффект уменьшения плотности клеток либо увеличения
модуля упругости Е. Чтобы четко проследить все эквивалентные влияния,
необходимо рассмотреть бифуркационные поверхности в пространстве па-
раметров. Важное предостережение при интерпретации результатов экспе-
риментов состоит в том, что совершенно разные изменения свойств клеток
или матрикса могут компенсировать друг друга и, следовательно, приво-
дить к эквивалентному результату. Хотя такой предостережение относится
к любому модельному механизму, нужно быть особенно бдительным в слу-
чае экспериментов с механическими моделями, поскольку морфогенетиче-
ские переменные, безусловно, отвечают реальным величинам.
Вероятно, здесь мы должны упомянуть, что существует альтернатив-
ная модель, основанная на реакционно-диффузионной теории, описанная
в работах Nagorcka (1986), Nagorcka & Mooney (1985) — модель инициа-
ции и развития зачатков чешуек и перьев — и Nagorcka & Mooney (1982) —
модель формирования волосяных волокон. См. также работу Nagorcka &
Adelson (1999), в которой, помимо прочего, обсуждаются некоторые экспе-
риментальные тесты, а также другие ссылки в ней.
Рассмотренная здесь модель не выясняет вопроса о порядке появле-
ния плакод и папилл. Тем не менее, поскольку силы клеточного натяжения
в дерме могут быть достаточно большими, модель подтверждает, что дерма
контролирует формирование структур, если не инициирует его. В настоя-
щее время ученые склонны думать, что для инициации структур необходи-
мо взаимодействие дермы и эпидермиса. Хорошо известно, что механиче-
ские деформации влияют на деление клеток, и поэтому взаимодействие тка-
ней естественным образом вписывается в механические модели; см. также
обсуждение в статье Oster et al. (1983). В работе Nagorcka et al. (1987) иссле-
довался механизм взаимодействия тканей в случае формирования сложного
узора рыбьей чешуи. Мы опишем некоторые из этих сложных структур и
соответствующие модели в параграфе 6.10. Далее в этой главе мы рассмот-
рим модели взаимодействия тканей и некоторые следствия из них. В экспе-
риментальной работе Nagawa & Nakanishi (1987) подтверждается большая
460
Глава 6
роль механического влияния мезенхимы на эпителий ветвящихся слюнных
желез.
6.6. Формирование хрящевой ткани в морфогенезе
конечностей и правила морфогенеза
Развитие конечностей у позвоночных широко изучено ввиду относи-
тельной простоты его исследования. Такие работы имеют огромное зна-
чение в эмбриологии; см., например, книгу Hinchliffe & Johnson (1980),
обзорную статью Thorogood (1983) и обзор Tickle (1999), в котором опи-
сана концепция позиционной информации и химической предструктуры,
а также приводятся современные биохимические основания такого подхо-
да. В следующей главе мы опишем некоторые эволюционные аспекты раз-
вития конечностей. Здесь мы покажем, как в механической модели может
генерироваться структура конденсированных клеток, возникающая в разви-
вающейся конечности и в конечном счете превращающаяся в хрящ; впер-
вые эта проблема затронута в работах Murray et al. (1983) и Oster et al.
(1983). Соответствующая механохимическая модель была позднее предло-
жена Остером с соавт. [Oster et al., 1985а,Ь].
Структуры развивающегося зачатка конечности, которые определяют
окончательные структуры хряща, далее превращающегося в кость, вклю-
чают в себя скопления клеток-хондроцитов, представляющих собой ме-
зенхимальные клетки (как мы и считали ранее). Эволюция хондроцитар-
ной структуры в основном происходит постепенно, вместе с развитием
зачатка конечности, который растет, начиная с дистального конца. Рису-
нок 6.15 объясняет, как может происходить хондрогенез, если геометрию
и масштаб взять в качестве бифуркационных параметров. Реальная после-
довательность структур развивающейся конечности курицы приведена на
рисунке 6.15(c); на рисунке 6.15(d) представлена фотография нормальной
конечности взрослой особи. Процесс, основанный на механической моде-
ли, можно описать следующим образом.
Пока зачаток конечности растет благодаря пролиферации клеток на
апикальном эктодермальном гребне на дистальном конце, поперечное се-
чение области ткани, включающей ВКМ и мезенхимальные клетки, пред-
ставляет собой несколько сплюснутый круг. Будем рассматривать это сече-
ние как двумерную область для нашей механической модели с условием
нулевого потока на границах для клеток п и матрикса р. Граничное усло-
вие для и определяется возвращающей силой, действующей со стороны
эпидермиса — оболочки зачатка конечности. Дисперсионное соотношение
6.6. Формирование хрящевой ткани
461
кость
Рис. 6.15. (а) Тип аксиального скопления зависит от формы поперечного сечения ко-
нечности. Сначала появляется единичное скопление, стрелка 1 (соответствующая,
например, плечевой кости на рисунке (с)). Если поперечное сечение имеет форму
эллипса, то возможно формирование двух скоплений клеток, причем при сечении
в форме профиля крыла возникают два неодинаковых скопления, стрелки 2 и 3 (на-
пример, соответствующие локтевой и плечевой костям на рисунке (с)). В длинных
цилиндрах аксиальные скопления формируют сегменты, стрелка 4 (например фа-
ланги на рисунке (с)). (Ь) Здесь показано, как механические силы изменяют форму
поперечного сечения, тем самым продуцируя требуемую последовательность хря-
щевых структур. По мере того, как клетки формируют центральное скопление, силы
их сцепления деформируют конечность, придавая ей, таким образом, форму, более
близкую к эллипсу. При критическом значении эллиптичности происходит переход
к двум скоплениям. Как формируются три скопления — важный вопрос, объяснение
которому дано в тексте; см. также рисунок 6.18(d). (с) Схема последовательности
* бифуркаций хондроиитарных (мезенхимальных) структур, предвосхищающих фор-
мирование хрящей в развивающейся конечности цыпленка, (d) Фотография нор-
мальной хрящевой структуры конечности 10-дневного цыпленка. (Фотография лю-
безно предоставлена L. Wolpert и A. Hombruch)
462
Глава 6
для механизма с такой областью напоминает дисперсионное соотношение
для реакционно-диффузионных механизмов с подобной геометрией обла-
сти, как мы подробно обсуждали в главе 2, а именно в параграфе 2.5. Давай-
те предположим, что с увеличением возраста клеток натяжение увеличива-
ется (см. рисунок 6.7) и в конце концов проходит через критическое значе-
ние тс. Форма дисперсионного соотношения такова, что в соответствующем
пространстве параметров эта первая бифуркация приводит к образованию
единственного центрального скопления клеток окружающей ткани.
Осевые скопления клеток зависят от формы поперечного сечения, как
показано на рисунке 6.15(a). Когда клетки образуют одиночное скопление,
они генерируют сильное направленное к центру напряжение (см. рису-
нок 6.15(b)). Это радиальное напряжение деформирует и без того слегка
эллиптичное поперечное сечение и делает его еще более эллиптичным. Это
изменение геометрии в свою очередь вызывает вторичную бифуркацию,
приводящую к двум скоплениям, поскольку форма сечения становится бо-
лее плоской. Сечение в форме профиля крыла дает два скопления разного
диаметра, как на рисунке 6.15(a), вариант 3: эти скопления, как мы думаем,
соответствуют локтевой и лучевой костям, показанным на фотографии на
рисунке 6.15(d).
Здесь нам следовало бы упомянуть, что такое поведение эквивалентно
ситуации со структурами, порождаемыми механизмами реакции с диффузи-
ей (и хемотаксисом), как показано на рисунках 2.14(c) и 2.17. В реакционно-
диффузионной модели закладки предструктуры при формировании хряща
также возможна аналогичная цепь событий. Однако фундаментальное раз-
личие заключается в том, что в случае механической модели скопления
клеток сами влияют на форму области и фактически могут вызывать по-
следовательность бифуркаций, показанных на рисунке 6.15(c).
После того как установится состояние с двумя скоплениями клеток,
дальнейшие рост и уплощение могут привести к образованию структур
в дистальных участках. К тому времени, когда зачаток конечности будет до-
статочно плоским, из-за рекрутирования клеток начинают отделяться друг
от друга пальцы. С этого момента в результате последующего роста про-
исходят продольные или сегментные бифуркации, причем новые скопления
клеток просто подгоняются по форме области; область же теперь увели-
чивается линейно, и мы наблюдаем просто закладку сегментов, например
фаланг, как на рисунке 6.15(c), что предсказывает рисунок 6.15(a), стрел-
ка 4.
Важно повторить здесь, что последовательность бифуркаций клеточ-
ной структуры не обязательно должна быть вызвана изменением геомет-
рии; она может явиться результатом варьирования других параметров мо-
6.6. Формирование хрящевой ткани
463
дели. Асимметричные скопления клеток могут быть обусловлены измене-
нием по пространству либо асимметричным распределением параметра по
области поперечного сечения зачатка. Существует твердое эксперименталь-
ное доказательство асимметричных свойств, отражением которых, разуме-
ется, является разница размеров и форм костей конечности, таких как луче-
вая и локтевая кости на рисунке 6.15(d). Что бы ни вызывало бифуркации,
при движении от проксимальной части конечности до ее дистального конца
естественной последовательностью служит переход от единственного скоп-
ления клеток к двум скоплениям, а затем — к нескольким, как показано на
рисунке 6.15(c); см. также рисунок 6.18.
Большая часть экспериментальных исследований хондрогенеза посвя-
щена изучению хрящевых структур, получившихся в результате трансплан-
тации тканей. Основной пласт работ, посвященных развитию конечностей
у курицы, был выполнен Льюисом Вольпертом (Lewis Wolpert) и его со-
трудниками и послужил главным стимулом для большинства современных
исследований в этом направлении, проводившихся так же, как на курицах,
и на других животных; см., к примеру, Wolpert & Hombruch (1987), Smith
& Wolpert (1981) и статью более обзорного характера Wolpert&Stein (1984).
В одной серии экспериментов брался кусочек ткани из одной части зачатка
конечности и пересаживался в другую, как показано на рисунке 6.16(a). Об-
ласть на конечности-доноре известна как зона поляризующей активности —
ЗПА. Такая пересадка приводит к возникновению двойной конечности (см.
рисунок 6.16(b)).
Рассмотрим теперь двойную конечность на рисунке 6.16(b) с позиции
нашей модели и попытаемся понять, как это могло получиться. Давайте для
определенности выберем геометрию и масштаб в качестве бифуркацион-
ных параметров. Эффект пересадки тканей заключается в уширении попе-
речного сечения конечности из-за интенсификации деления клеток на апи-
кальном эктодермальном гребне, дистальном конце зачатка крыла [Smith
& Wolpert, 1981]. Это значит, что на каждой стадии после транспланта-
ции область оказывается достаточно широкой для двойного набора скоп-
лений клеток, и поэтому возникает двойная конечность, показанная на ри-
сунке 6.16(b). Не всякая пересадка приводит к двойной конечности. Могут
быть получены различные двойные структуры в зависимости от того, куда
и в какой момент развития был вставлен трансплантат. На рисунке 6.16(c)
^продемонстрирован пример естественной двойной руки. Людям несвой-
ственно иметь шесть пальцев на руке, хотя зачастую это наследственная
черта. (Анна Болейн, одна из жен Генриха VIII, была шестипалой. К несча-
стью, ей отсекли не тот отросток.) Модель предсказывает, что если зачаток
конечности с трансплантатом геометрически ограничен, и при этом размер
464
Глава 6
Рис. 6.16. (а) Эксперименты по трансплантации, при которых небольшой участок
ткани пересаживается от одной конечности в другую. Это вызывает повышенную
пролиферацию клеток и последующее увеличение размера конечности. В резуль-
тате область становится соразмерной с областью, в которой возможно формирова-
ние нескольких скоплений на каждой стадии роста, что приводит к формированию
двойной конечности. (Ь) Фотография двойной конечности 10-дневного цыпленка,
после трансплантации в переднюю часть одной конечности участка ткани из зад-
ней части, то есть зоны поляризующей активности (ЗПА), другой конечности, как
на рисунке (а). Трансплантация вносит определенную симметрию, что приводит
к зеркально-симметричной конечности. (Из [Wolpert & Hombruch, 1987]; фотогра-
фии любезно предоставлены L. Wolpert и A. Hombruch). (с) Двойная рука мужчины
из Бостона — естественный пример аномалии. Стоит отметить отсутствие большого
пальца и зеркальную симметрию. (По [Walbot & Holder, 1987])
его сопоставим с размером обычного зачатка, то последовательность би-
фуркаций, при которой образуется двойная конечность, становится невоз-
можной. В книге Уолбот и Холдера [Walbot & Holder, 1987]) хорошо описы-
ваются такие эксперименты по трансплантации и обсуждаются результаты
с точки зрения теории позиционной информации, основанной, по существу,
на концепции химической предструктуры.
6.6. Формирование хрящевой ткани
465
Новая модель структурообразования при формировании хрящей конеч-
ности была предложена в работе Dillon & Othmer (1999). В этой модели
авторы учли взаимодействия между морфогенами в ЗПА (зоне поляризую-
щей активности) и АЭГ (апикальном эпидермальном гребне). Они проде-
монстрировали важную роль взаимодействия и, что важно, включили в мо-
дель рост в явном виде. Предложенная ими численная схема может быть
использована для изучения эффектов различных экспериментальных вме-
шательств.
Известны интересные эксперименты, в которых было показано, что
многие результаты опытов по пересадке могут быть получены, если под-
вергнуть развивающийся зачаток конечности действию ретиноевой кисло-
ты, заключенной в маленькие гранулы, вводимые в конечность. Ретиноевая
кислота медленно выходит из гранул в ткань. Количественный анализ ее
влияния приведен в статье Tickle et al. (1985); см. также Tickle (1999). На-
рушение хондрогенеза химическими веществами хорошо известно, печаль-
ный пример тому — история с талидомидом. Эти работы подчеркивают
важность любой теории, которая может помочь в расшифровке механиз-
ма хондрогенеза. Пока мы не поймем, как протекает процесс, мы вряд ли
сможем понять, как лекарственные средства, химические вещества и т. п.
нарушают этот процесс в эмбриогенезе.
Если мы взглянем на хрящевые структуры, образовавшиеся после за-
кладки начальной структуры, мы увидим (см. рисунок 6.15(c)), что име-
ется промежуток в области бифуркации, например между плечевой костью
и локтевой и лучевой костями. Будет ли такой зазор в агрегации клеток воз-
никать при переходе от одного скопления к двум, зависит от дисперсион-
ного соотношения; здесь мы имеем дело с теми же вариантами, некоторые
обсуждались нами в связи с рисунками 2.17(a) и (Ь) в главе 2. Было экспе-
риментально продемонстрировано, что в случае формирования хрящевых
структур в развивающейся конечности у многих животных бифуркация яв-
но представляет собой ветвящийся процесс, как видно из рисунка 6.17. На
самом деле в механической модели бифуркация непрерывна. Разделение
происходит благодаря рекрутированию клеток, в результате которого фор-
мируются зазоры. Такие бифуркации при структурообразовании налагают
определенные ограничения на допустимые дисперсионные соотношения,
что, в свою очередь, налагает некоторые ограничения, которым должен со-
ответствовать любой модельный механизм.
Морфогенетические правила в случае морфогенеза хрящей конечности
Если геометрия полностью симметрична, а ткань — изотропна, то
можно двигаться по бифуркационному пространству параметров от одного
466
Глава 6
Рис. 6.17. Продольное сечение зачатка конечности саламандры Ambystoma
mexicanum: обратите внимание на бифуркацию ветвления. На более поздних стади-
ях ветви Y отделяются от главного ствола путем рекрутирования клеток на концах;
они обозначены через В. Можно видеть, что в S начинается сегментация. (Фотогра-
фия любезно предоставлена Р. Alberch)
скопления к двум, трем и так далее. В случае реакционно-диффузионных
механизмов, рассмотренных нами в главе 2, для этого можно выбрать путь
в некотором пространстве параметров; конкретный пример приведен на
рисунке 2.14(b). Для механической модели это также возможно. Однако
в случае естественной анизотропии эмбриональной ткани такая изотропия
не имеет места. В таком случае возникает вопрос о том, как это влияет на
переход от двойного скопления к тройному. На наш взгляд, для всех прак-
тических целей процесс должен быть таков, чтобы одна из ветвей двой-
ного скопления претерпела бифуркацию ветвления, в то время как возле
другой возникло фокальное скопление клеток, либо же она претерпела би-
фуркацию сегментации (см. рисунок 6.18). Необходимо отметить еще один
экспериментальный факт, а именно: что в процессе хондрогенеза клетки
делятся мало [Hinchliffe & Johnson, 1980]. Это означает, что скопления кле-
ток главным образом формируются путем присоединения клеток, взятых
из окружающей ткани. Таким образом, в процессе роста зачатка конечно-
сти структурная бифуркация, следующая за бифуркацией ветвления, такая
же, как показано на рисунке 6.18(c). На рисунках 6.18(a) и (Ь) показаны
два других основных элемента, составляющих структуру скопления клеток
в развивающейся конечности.
6.6. Формирование хрящевой ткани
467
Рис. 6.18. (а)-(с) Три основных типа скоплений клеток, генерирующих хряще-
вые структуры в развивающейся конечности позвоночного. Постулируется, что они
представляют собой морфогенетические правила, согласно которым формируются
хрящевые структуры конечностей у всех позвоночных, (а) Фокальное скопление, F;
(Ь) бифуркация ветвления, В; (с) сегментированное скопление, S. (d) Дальнейшее
формирование структур ветвлением или возникновением независимых фокусов, (е)
Пример ветвящейся последовательности, показывающий, как хрящевые структу-
ры конечности саламандры могли бы быть выстроены комбинированием бифурка-
ций F, В и S
468
Глава 6
Если теперь принять, что структурные элементы на рисунках 6.18(a)-
(с) представляют собой три возможных типа скоплений клеток, то понят-
но, как можно составить любую хрящевую структуру конечности из этих
основных элементов. Передняя конечность саламандры, изображенная на
рисунке 6.18(e), — пример, иллюстрирующий этот процесс. Таким обра-
зом, даже не вдаваясь в рассмотрение конкретного механизма, мы можем
выдвинуть гипотезу о существовании важного набора морфогенетических
правил для последовательности хрящевых структур в процессе развития
конечности позвоночного. Эта гипотеза, входящая в состав теории, которая
была заложена в работах Murray et al. (1983а) и Oster et al. (1983), была
использована Остером с соавт. (Oster et al. 1988), представившими экспери-
ментальные свидетельства в ее пользу.
В вышеизложенном обсуждении мы подразумевали механическую мо-
дель структурообразования для мезенхимальных клеток. Морфогенетиче-
ские правила, выведенные нами, в равной степени применимы к реакци-
онно-диффузионным моделям формирования структур. В действительно-
сти, мы предполагаем, что эти правила не зависят от модели, или, вернее,
любой модельный механизм образования хрящевых структур должен быть
способен генерировать такую последовательность ветвящихся структур.
Предсказания модели и биологическое значение
Если мы посмотрим на бифуркацию клеточных уплотнений на рисун-
ке 6.17, мы увидим, что бифуркация непрерывна и, по существу, анало-
гична показанной на рисунке 6.18(b). Это налагает ограничения на любую
предлагаемую модель формирования хрящевых структур. Представим, что
у нас есть механизм структурообразования, которому соответствует дис-
персионное соотношение, изменяющееся, согласно рисунку 6.19(a), при из-
менении значений параметров. Если размер области — один из этих пара-
метров, то для такого случая эволюция структуры проиллюстрирована на
второй и третьей диаграммах рисунка 6.19(a). Другими словами, при росте
зачатка конечности начальное скопление клеток претерпевает бифуркацию
согласно предсказаниям, но при этом имеется однородный участок, раз-
деляющий начальное скопление клеток и У-образную бифуркацию. Если
мы теперь рассмотрим изменение дисперсионного соотношения на рисун-
ке 6.1 9(b), то с биологической точки зрения переход от одного к двум скоп-
лениям непрерывен. Это, очевидно, налагает ограничения на модельный
механизм3.
3Еще до того, как был проведен эксперимент, показанный на рисунке 6.17, я независимо
спросил двух ведущих биологов развития, в течение десятков лет изучавших формирование
хрящевых структур в развивающихся конечностях, что, по их мнению, происходит, когда пле-
6.6. Формирование хрящевой ткани
469
изменение параметра
изменение параметра
(Ь)
Рис. 6.19. Когда дисперсионное соотношение для механизма структурообразования
с изменением критического параметра меняется так, как на рисунке (а), то в случае
ветвления это означает, что перед У-образной бифуркацией имеется однородный
участок. На рисунке (Ь), напротив, характер изменения дисперсионного соотноше-
ния подразумевает непрерывную бифуркацию. Это имеет непосредственное отно-
шение к биологии развивающейся конечности
чевая кость раздваивается на лучевую и локтевую. Происходит ли это так, как показано на
рисунке 6.19(a), или так, как на рисунке (Ь)? Каждый из них ответил не колеблясь и с пол-
нейшей уверенностью: первый сказал, что это происходит, разумеется, так, как показано на
рисунке 6.19(a), а второй так же твердо заявил, что рисунок 6.19(b) верно отражает последова-
тельность событий (второй оказался прав). Интересно, что если взглянуть на развивающуюся
конечность спустя некоторое время после того, как была сделана фотография на рисунке 6.17,
мы увидим, что клетки из области непрерывного ветвления (см. рисунок 6.19(b)) перебрались
в конденсированные участки, и возник однородный участок, как на рисунке 6.19(a). Первому
из отвечавших просто не довелось увидеть зачаток конечности эмбриона в этот маленький
промежуток времени.
470
Глава 6
Данные экспериментов на амфибиях говорят о том, что осмотические
свойства ВКМ могут иметь большое значение в морфогенезе. Гиалуронат —
основной компонент ВКМ, может существовать в набухшем осмотическом
состоянии. Когда начинается конденсация хондроцитов, клетки выделяют
фермент гиалуронидазу, разлагающий гиалуронат. Это может вызвать ос-
мотический коллапс матрикса, приводя клетки, таким образом, в тесный
контакт и инициируя активные сжатия, и способствовать агрегированию
клеток. Подвижность клеток, вероятно, при таком сценарии не столь важ-
на. Модификация механической модели, включающая в себя эти химиче-
ские аспекты и дополнительные силы, вызванные действием осмотическо-
го давления, была предложена и проанализирована Остером с соавт. [Oster
et al., 1985b]. Они показали, что такая механохимическая модель может ге-
нерировать аналогичные хрящевые структуры развивающейся конечности.
Новая модель структурообразования при образовании хрящей конеч-
ности была предложена в работе Dillon & Othmer (1999), в которой авторы
учли взаимодействие между морфогенами в ЗПА (зоне поляризующей ак-
тивности) и АЭГ (апикальном эпидермальном гребне). Они продемонстри-
ровали важную роль взаимодействия и, что важно, включили в модель рост
в явном виде. Предложенная ими численная схема может быть использо-
вана для изучения эффектов различных экспериментальных вмешательств.
В статье Riddle & Tabin (1999), посвященной развитию конечностей, опи-
саны генетические аспекты, играющие, разумеется, главную роль в управ-
лении механизмами.
Основная задача теоретических исследований при изучении морфоге-
неза — предложить новые эксперименты, которые позволили бы выделить
одну модель среди нескольких предложенных моделей, каждая из кото-
рых может генерировать соответствующую последовательность структур,
наблюдаемых в хондрогенезе. Механические модели проще поддаются экс-
периментальной проверке, нежели реакционно-диффузионные модели, по-
скольку за химическими морфогенами сложно следить в опыте. В следую-
щей главе, в которой приводятся другие примеры применения этих общих
правил, мы увидим, каким образом они обуславливают ограничения, каса-
ющиеся развития, позволяющие нам делать некоторые практические пред-
сказания. Это также относится и к вопросу о существовании определенных
отклонений в развитии. Мы опишем результаты нескольких экспериментов,
основанных на этих предсказаниях; они имеют большое значение для по-
нимания эволюционного развития конечностей позвоночных. Эти морфо-
генетические правила представляют собой еще один пример биологически
значимого вывода, сформулированного в рамках конкретной концепции мо-
делирования, справедливость которого, однако, не зависит от модели, так
же как в случае полос на коже аллигатора.
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
471
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
Дерматоглифика — изучение и классификация отпечатков пальцев —
имеет длинную историю, и ее широкому применению в генетических, кли-
нических, патологических, эмбриологических, антропологических исследо-
ваниях, а также в судебной медицине (не говоря уже о хиромантии) посвя-
щена обширная описательная литература. На рисунке 6.20(a) (см. также
рисунок 12.5(c)) представлена фотография отпечатков пальцев человека,
на которой обозначены характерные общие черты. Используемые описа-
тельные методы можно условно разделить на топологические, то есть те,
которые рассматривают свойства, не меняющиеся при непрерывной дефор-
мации [Penrose, 1979], и статистические [Sparrow & Sparrow, 1985]; какой
из методов используется, зависит от области приложения. Топологические
методы могут оказаться особенно эффективными для генетических и ди-
агностических задач, поскольку папиллярные линии формируются в тече-
ние эмбриогенеза окончательно, и основные структуры не изменяются при
непрерывной деформации в процессе роста [Elsdale & Wasoff 1976; Loesch,
1983; Bard, 1990]4.
Изучая двумерные структуры, образующиеся при слиянии культур
нормальных фибробластов, и папиллярные линии на ладонях и подошвах
приматов, Elsdale & Wasoff (1976) обнаружили, что обе структуры харак-
теризуются полем параллельных друг другу линий с разного рода нару-
шениями параллельности. Поскольку разрывы были инвариантны относи-
тельно как пластических деформаций, так и жестких движений, они сде-
лали вывод, что для понимания развития кожного узора необходимы, по-
мимо анализа поведения клеток, топологические соображения. Однако то-
пологическая классификация, задающая систему правил для количествен-
ной характеристики структур, ограничена, поскольку игнорирует большую
часть геометрической информации и концентрируется в основном на ме-
тодах идентификации отпечатков пальцев. Другие же считают, что ввиду
эластичности человеческой кожи необходимо комбинировать топологиче-
ское и статистическое описание. Считается, однако, что даже удачно снятые
отпечатки пальцев, как правило, в той или иной степени искажены (из-за
трансляции, вращения или растяжения), а топологические системы должны
быть свободны от таких искажающих пластических эффектов, вызываемых
изменениями физических условий, в которых формируются сложные струк-
4Старая литература изобилует интереснейшими исследованиями. В одной книге девятна-
дцатого века автор очень обстоятельно описывает влияние самокалечения на свои отпечатки
пальцев. Когда он использовал все свои пальцы, он переключился на стопы. Результаты этого
исследования, длившегося 40 лет, оказались совершенно неубедительными, зато у автора было
множество занятных шрамов.
472
Глава 6
разветвление:
замкнутые области:
(двойное ветвление)
трирадии:
спираль:
Рис. 6.20. (а) Отпечаток пальца человека с типичными элементами узора, такими
как ветвление и трирадии; см. также рисунок 6.22. (Ь) Схемы, показывающие неко-
торые необычные ветвящиеся структуры, соответствующие папиллярным линиям.
Характерны ветвление на две или более линии и слияние линий в одну, (с) Такие би-
фуркационные структуры встречаются у пациентов с хромосомными аберрациями
(трисомия по 21-й паре хромосом). (Dr. К. de Braganca, личное сообщение 1991)
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
473
туры. Такой подход к установлению совпадения, отпечатков пальцев был
одобрен Национальным бюро стандартов США: были предложены различ-
ные недорогие алгоритмы сравнения отпечатков (см. [Sparrow & Sparrow,
1985]). С тех пор появились новые, более сложные компьютерные методы
распознавания структур при классификации.
Известно несколько исследований, посвященных общим особенностям
папиллярных узоров, в которых использовались культивирование ткани
и микроскопия (см., например, [Cummins & Midlo, 1943; Schaumann
& Alter, 1976; Green & Thomas, 1978, Elsdale & Wasoff, 1976; Okajima,
1982; Okajima & Newell-Morris, 1988; Bard, 1990], а также ссылки в этих
работах). Наблюдения Loesh (1983) показывают, что у человека, к примеру,
развитие эпидермальных папиллярных узоров, судя по всему, начинается
примерно на третий месяц внутриутробного развития. Окончательный
узор зависит от степени асимметрии и в значительной степени — от формы
подушечек пальцев: на симметричных подушечках образуются завитки,
на асимметричных — петли, а другие формы развивающихся подушечек
приводят к образованию дуг.
Исследователи не пришли к согласию относительно того, как формиру-
ются папиллярные узоры и каков механизм их возникновения. Как в случае
с другими кожными образованиями, ключевой вопрос состоит в том, мо-
гут ли дерма или эпидермис сами по себе порождать образования такого
типа. Эксперименты по пересадке (см., например, [Davidson, 1983]) сви-
детельствуют о том, что дерма и эпидермис действуют согласованно при
формировании такой структуры, как зачаток пера. Результаты гетероспеци-
фической рекомбинации мышиной плантарной (взятой с подошвы стопы)
дермы с эпидермисом других участков кожи, и наоборот [Kollar, 1970], сви-
детельствуют о том, что отсутствие волосяных луковиц и появление узоров
определяется скорее дермой, нежели эпидермисом.
Эксперименты Okajima (1982) привели к развитию метода снятия отпе-
чатков пальцев непосредственно с дермы и подтвердили, что папиллярные
линии появляются сначала в дерме. Эти линии возникают в результате про-
тивоположно направленного движения клеточных масс. Папиллярная линия
может формироваться из клеток, взятых из более глубоких слоев клеток.
Форма линии зачастую предполагает сосредоточение клеток в некоторых
областях. Узоры могут зависеть от кривизны или геометрии этой области.
В последовательности фотографий [Green & Thomas, 1978] короткие ли-
нии часто сливаются, образуя длинные. Длинные линии могут претерпевать
равномерное боковое смещение, или локальное смещение, образуя дуги;
см. рисунок 6.21(a). Иногда дугообразные линии закручиваются в завитки,
что наводит на мысль о том, что «сопротивление» двух сторон дуги неоди-
474
Глава 6
каково. Размер завитка определяется размером поля, доступного для его
формирования, что оправдывает разделение процесса образования кожного
узора на две стадии: во-первых, формирование линий, во-вторых, закрутка
этих линий в завитки, петли и т. п. Структуры, таким образом, могут воз-
никать из-за движения клеток в дерме, которая первоначально генерирует
линии, а затем скручивает их в структуры увеличивающейся сложности,
в конце концов переходящие в завитки, петли и трирадии. Генетические
нарушения могут также порождать необычные структуры, как показано на
рисунке 6.20(c).
Особенно трудный вопрос с точки зрения моделирования состоит не
только в том, как генерируются нормальные структуры, но также в том, как
формируются необычные папиллярные бифуркационные структуры, пока-
занные на рисунке 6.20(b). Эти бифуркационные структуры, как прави-
ло, связаны с некоторыми генетическими заболеваниями (см., например,
[Karev, 1986; Okajima, 1982], особенно в случае хромосомных аббераций
(трисомия по 21-й паре хромосом) (Dr. К. de Braganca, личное сообще-
ние 1991). В исследованиях Braganca были отмечены резкие изменения
направления линий (бифуркации) папиллярных узоров на кончиках паль-
цев. Известны случаи, когда две или более линии раздваивались и «сли-
вались» вместе на более поздней стадии, формируя единый элемент, (см.
рисунок 6.20(b)); эти случаи объяснялись возможным укорочением фалан-
ги в процессе развития. Такие бифуркационные структуры предполагают,
что лежащий в их основе механизм может брать начало от механического
движения клеток во внеклеточном матриксе, постоянно перемешивающего-
ся ввиду конвекции.
Зная, что механическое движение клеток во внеклеточном матриксе
может порождать бифуркационные структуры при установлении эмбрио-
нальных кожных узоров, Дэниэл Бентил и я (см. также [Bentil, 1990]) реши-
ли использовать механическое приближение, чтобы понять, может ли такой
механизм генерировать структуры, похожие на пальцевые узоры. Полная
двумерная система включает в себя тензоры напряжений для ВКМ и силы
клеточного натяжения.
Поскольку из экспериментального доказательства следует, что форми-
рование линий включает в себя механическую деформацию дермы и впо-
следствии эпидермиса, мы исследуем модель формирования папиллярных
линий, основанную на механических силах, действующих в дерме, и на
тенденции эпидермиса повторять изгибы дермы. Мы рассмотрим два су-
щественных процесса, действующих, когда клетки движутся, а именно:
перемещение посредством диффузии ВКМ и клеток, а также сайтов ад-
гезии вместе с ним, и рост ткани и клеток при формировании кожного
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
475
Рис. 6.21. (а) Развитие папиллярных линий. На фотографии видны многочислен-
ные лево- и правозакрученные завитки. Поле часто оказывается разделенным на
области с различными структурами, в которых линии трирадиев сходятся под уг-
лом примерно 120° друг к другу. (Из [Green & Thomas, 1978]; фотографию любезно
предоставил Howard Green.) (b) Численное неоднородное стационарное решение
модельной системы с однородными граничными условиями на квадратной области
со случайными начальными возмущениями плотности клеток. Здесь поле смеще-
ния, соответствующее пассивному движению ВКМ, отражает типичную последова-
тельность событий в начале формирования структур на коже эмбриона. Значения
параметров: т = 1.1, м = Mi + М2 = 0-7, D = 0.002, ai = 0.003, s = 140.0,
ТП = Г = 0, 7/г = Мг/2(1 + Ш ~ ^2 = 1-0
476
Глава 6
узора. Полная рассматриваемая модель включает в себя источник ВКМ,
зависящий от плотности клеток и матрикса. Мы предполагаем, что движе-
ние клеток и силы их натяжения вместе с пролиферацией могут порож-
дать ветвящиеся структуры на непрерывном субстрате ВКМ и при непре-
рывно изменяющейся плотности клеток. Мигрирующие клетки следуют за
ветвящимися структурами, поскольку их несет с собой тканевый матрикс.
Мы учитываем член, описывающий нелокальное (дальнодействующее) на-
тяжение в уравнении взаимодействия клеток и матрикса. Как мы видели
выше, включение этого нелокального члена приводит к устойчивым про-
странственным структурам. С этими замечаниями, используя (6.7) с =
= <12 = 0, (6.18) с тп/(1 + Ап2) = тп, поскольку плотность клеток, как
правило, мала, и (6.20) с S(n,p, и) = тпр(ро — р),т и ро — константы,
модельный механизм принимает вид
= Di V2n - V • (nut) - ai V • nVp + rn(N - n),
диффузия конвекция гаптотаксис митоз
Migt + + E'(e + v'ffT) + rn(p + 7V2p)I
вязкость упругость клеточное натяжение
spu
внешние силы
+ V • (put) = mnp(po - р)
конвекция выработка матрикса
(6.63)
(6.64)
(6.65)
Вероятно, источник выработки матрикса необходим для ветвления.
Из предыдущих параграфов мы знаем, что эта система, задаваемая
уравнениями (6.63)-(6.65), может генерировать целый спектр сложных
пространственных структур, если параметры лежат в соответствующих
пределах. После приведения системы к безразмерному виду с использо-
ванием (6.21) линеаризации в окрестности соответствующего стационар-
ного состояния и = 0, п = р = 1, и поиска решений, пропорциональных
ge-t-bik.x^ мы П0Лучаем (см. параграф 6.3) дисперсионное соотношение, ана-
логичное (6.31), но учитывающее вклад выработки матрикса (см. (6.65)),
что делает характеристический многочлен кубическим, а именно:
а(/с2)сг3 4- 6(fc2)cr2 4- c(fc2)cr 4- d(k2) = 0,
а(к2) = рк2, b(k2) = (/ijDi 4- уг)к* 4- [1 4- р(г 4- т) — 2т]к2 4- з,
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона 477
c(fc2) = + [(1 + тц — t)Di + (7г — ai)r]A;4+
+[r + тп + sDi + туг — (г + m)r]k2 + (г + m)s, (6.66)
d(k2) = m[Dik4 + (г + sDi)k2 + rs],
для которого <7 = 0 не является решением, как это было в параграфе 6.3.
Здесь для установления линейной устойчивости необходимо воспользовать-
ся критерием Рауса-Гурвица для кубического многочлена (см. приложе-
ние В, том I). В таком случае стационарное состояние неустойчиво, если
для любых к2 / 0 a(fc2) 7^ 0, и коэффициенты в формуле (6.66) удовлетво-
ряют неравенству
(6.67)
Условие Рауса-Гурвица (6.67) сложно использовать аналитически, по-
скольку оно содержит многочлены высокого порядка по к2 и нескольким
параметрам. Поэтому мы оптимизировали наш анализ и использовали гра-
фический способ следующим образом. Прежде всего мы выбрали клеточ-
ное натяжение, г, в качестве бифуркационного параметра, управляющего
образованием структур, в дисперсионном соотношении. Если т = 0, то
Ь(к2) > 0 и с(А:2) > 0 для всех длин волн к, и система (6.63)-(6.65) не спо-
собна к формированию пространственных структур. Критическое значение
натяжения, тс, появляется в квадратичной форме. Затем мы использовали
метод логического поиска значений параметров (Logical Parameter Search,
LPS), предложенный Bentil & Murray (1991), чтобы получить наборы па-
раметров, дающие необходимые нам дисперсионные кривые. Метод LPS —
компьютерная процедура поиска, в которой сканируются интервалы зна-
чений параметров и генерируются наборы параметров, удовлетворяющие
некоторым заданным логическим условиям, а именно: условиям неустой-
чивости и формирования пространственных структур, и этот метод можно
легко распространить на задачи более высокой размерности. Чтобы выде-
лить отдельные целочисленные моды, мы выбрали биологически значимые
интервалы параметров (насколько это возможно при нынешнем уровне зна-
ний в этой области биологии) для каждого интересующего нас параметра.
Далее мы настроили итеративную процедуру на эти интервалы параметров
и оценили корни дисперсионного соотношения с помощью метода Ньютона
* и использовали численный алгоритм, чтобы найти корни уравнения (6.67)
(со знаком равенства). Затем процедура LPS проверяла, соблюдаются ли
условия неустойчивости, и, соответственно, требования для структурооб-
разования оказывались удовлетворенными для конкретных мод при раз-
личных наборах параметров внутри параметрического пространства. Поиск
478
Глава 6
продолжался до тех пор, пока не будут проверены все интервалы парамет-
ров. Этот метод, судя по всему, особенно полезен в случае поиска наборов
параметров при критическом значении клеточного натяжения т = тс.
В соответствии с линейными предсказаниями [Bentil & Murray, 1993]
любой из полученных наборов дает гарантию того, что в результате чис-
ленного эксперимента получится желаемая пространственно неоднородная
структура. Начальные условия включали в себя стационарные значения
и случайные отклонения от стационарного значения плотности популяции
клеток. На первом этапе мы рассмотрели квадратные и прямоугольные об-
ласти как области, характеризующие форму ладоней и подошв.
Сравнение численных результатов с экспериментами in vitro
Здесь мы опишем некоторые структуры, полученные как прямые ре-
шения модельных уравнений в двумерной области, и сравним их с резуль-
татами отдельных экспериментов in vitro и реальными кожными узорами.
Как мы видели, эти механизмы могут генерировать пространственные
структуры в распределении зависимых переменных. Мы можем получить
различные векторные поля смещения (деформации), соответствующие ве-
личине и направлению структур смещения клеток в композитном материа-
ле «клетки-матрикс». Вектор смещения и представляет собой направление
предпочтительной ориентации ткани в окрестности какой-либо точки после
начального возмущения клеточной плотности. Ниже мы соотнесем наши
численные эксперименты с некоторыми эксперментами in vitro.
1. Появление искривленных папиллярных линий в культуре человеческих
эпидермальных клеток. Эксперименты in vitro, проведенные Green
& Thomas (1978), показывают, что можно усовершенствовать серийное
культивирование человеческих эпидермальных кератиноцитов, вве-
дя в культуру летально облученные фибробласты (обычно это ЗТЗ-
клетки). Присутствие ЗТЗ-клеток стимулирует рост колоний эпидер-
мальных клеток и в конце концов приводит к слиянию отдельных ко-
лоний с образованием единого слоя примерно на 21 день. На более
поздней стадии (между 30 и 40 днями) некоторые клетки начинают
формировать утолщенные папиллярные линии, напоминающие дуги,
петли и завитки. Таким образом, культуры, выращенные из дезагреги-
рованных человеческих эпидермальных клеток, срастаются в единый
слой, после чего следует появление структур, напоминающих челове-
ческие папиллярные линии. Хотя данные клетки — не клетки дермы,
этот результат подчеркивает, помимо прочего, важную роль деления
клеток в процессе структурообразования. На рисунке 6.21(a) показа-
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
479
на развитая структура, полученная в культуре человеческих керати-
ноцитов. Для сравнения на рисунке 6.21(b) приведено численное ре-
шение модельной системы (6.63)-(6.65) на квадратной области. Здесь
мы предполагаем, что движение клеток по субстрату ВКМ, который
пассивно перемещается благодаря конвекции, а также окончательные
смещения и поля деформаций, порождаемые конвекцией и другими
процессами, предшествуют структурообразованию на коже.
2. Возникновение искривленных линий в культуре фибробластов. Elsdale
& Wasoff (1976) исследовали способ организации плотноупакованных
клеток. Поучительная дискуссия на эту тему приведена в книге Bard
(1990). Культивировались нормальные человеческие диплоидные фиб-
робласты легких, и было исследовано структурообразование с помо-
щью метода цейтраферной микрокиносъемки. Клетки перемещались
и в конце концов стабилизировали образующуюся мозаику фибробла-
стов, когда возникает единый слой. В результате единая структура фор-
мировала мозаику из нескольких параллельных элементов. При слия-
нии культуры в единый слой соседние элементы объединялись, если
клетки, их составляющие, имели одинаковую ориентацию с точностью
примерно 20°. Объединение ингибировалось, если ориентации силь-
но различались, и возникали разрывы, имеющие характерную форму
провала между гребнями клеток. Эксперименты Erickson (1978), до-
полняют исследования Elsdale & Wasoff (1976) и показывают, что ко-
гда клетки контактируют друг с другом под малым углом, всего лишь
небольшая часть их филоподий ингибирует этот контакт, и соседние
клетки скользят и присоединяются друг к другу. При больших углах
контакта клетки могут переползать друг через друга или расходиться.
Угол контакта, при котором происходит смена поведения, был оценен
для различных тканей. Например, эмбриональные фибробласты легких
могут перестраиваться, если угол контакта меньше 20°. В этом отно-
шении интересна также работа Edelstein-Keshet & Ermentrout .(1990),
посвященная образованию параллельных элементов узора.
Elsdale & Wasoff (1976) изучили организацию фибробластов, исполь-
зуя методы геометрической топологии. Они вычислили топологиче-
ский индекс структурных элементов и охарактеризовали геометрию
структур в соответствии с этими индексами.
В статье Penrose (1979) подробно обсуждаются папиллярные узоры
в общем виде, а также способ вычисления их индексов; автор при-
водит большое количество примеров. Важно отметить, что папилляр-
ные узоры не являются векторными полями. Предположим, к примеру,
480
Глава 6
что мы рассматриваем классические точки типа центра или дикрити-
ческой точки, см. рисунок 6.22(a) и 6.22(b) (они соответствуют ри-
сункам A. 1(d) и (f) в приложении А первого тома). Сначала нарисуем
окружность вокруг особой точки, начнем с точки, лежащей на этой
окружности, и будем двигаться по ней против часовой стрелки. При
этом вектор меняет свое направление, увеличиваясь на 2тг, когда мы
возвращаемся в точку, из которой начали движение. Индекс получает-
ся при делении угла, на который повернулся вектор, на 2тг. В этих двух
случаях вектор повернулся на угол, равный 2тг, так что обе эти особые
точки имеют индекс -hl. С другой стороны, если мы рассмотрим сед-
ло, показанное на рисунке 6.22(c), угол изменится на —2тг, и поэтому
индекс будет равен —1. Например, дипольная особая точка имеет ин-
декс +2: это все равно что две особые точки, подобные изображенным
на рисунке 6.22(a). Если имеется группа особых точек, и можно во-
круг всей группы начертить окружность, то тогда индекс группы будет
равен сумме индексов особых точек по отдельности.
Теперь рассмотрим папиллярные узоры, в которых линии не имеют
направления, как в случае особых точек на рисунках 6.22(d)-(f). Ни од-
на из них не может появиться в векторном поле. Отсюда следует вывод
[Penrose, 1979], что папиллярные линии не порождаются векторным по-
лем и не являются линиями, вдоль которых некоторая величина постоянна
(как линия тока при движении несжимаемой невязкой жидкости). Penrose
(1979) пришел к заключению, что эти особые точки, вероятно, формирует
«нечто, имеющее тензорный характер, например, напряжение или деформа-
цию, или, быть может, кривизну поверхности». В модельных механизмах,
которые мы предлагаем для описания формирования отпечатков пальцев,
как раз и присутствует все вышеперечисленное. Отпечаток пальца, пока-
занный на рисунке 12.5 в главе 12, представляет собой хороший пример
сингулярности двойной петли, показанной на рисунке 6.22(f).
Теперь рассмотрим особые точки на рисунках 6.22(d)-(f). Если мы бу-
дем двигаться по окружности, в которой расположена особая точка, напри-
мер на рисунке 6.22(d), то она инвариантна относительно вращения на тг,
и, следовательно, ее индекс равен +(1/2). В случае трирадия на рисун-
ке 6.22(e) особая точка имеет индекс, равный —(1/2), а группа особых то-
чек на рисунке 6.22(f) имеет индекс 1 = (+1/2) + (+1/2).
На рисунках 6.22(d) и (е) представлены простейшие особые точки па-
пиллярного узора простейшего типа. Другие, по существу, являются ком-
бинациями этих особых точек: например, структура на рисунке 6.22(f) со-
ставлена из двух петель. Вместо того, чтобы оперировать с этими дробными
6.7. Формирование отпечатков пальцев у эмбриона
481
(g)
Рис. 6.22. Типичные векторные особенности: (а) центр: индекс -hl. (b) Дикрити-
ческая точка: индекс -hl. (с) Седло: индекс -1. (d) Особая точка в папиллярном
узоре: индекс +(1/2). (е) Трирадий: индекс -(1/2). (f) Множественные особенно-
сти папиллярного узора, а именно: две особенности, подобные изображенным на
рисунке (d), в целом имеют индекс +1. (g) Решение модельной системы уравнений
для поля смещения в прямоугольной области с однородными граничными услови-
ями. Поле смещения, соответствующее пассивному движению ВКМ опять же ти-
пично для образования структур на коже эмбриона. В численных экспериментах
Получаются структуры, напоминающие квадрирадий и имеющие топологический
индекс п = — 1. Значения параметров: т = 0.76, = Mi + М2 = 0.04, D = 0.08,
ai = 0.005, s = 100, m = г = 0.0, 7 = 0.042, 77* — ^г/2(1 + i/), 771 — 772 — 1.0
482
Глава 6
индексами и отличать их от векторных сингулярностей, мы можем опреде-
лить их как множители при тг, а не 2тг, и обозначить их через N. Тогда
индекс трирадия N = — 1, петли N = -hl, а сложной комбинации из двух
петель на рисунке 6.22(f) N = 2. Если мы имеем папиллярный узор, со-
ставленный из L петель и Т трирадиев в замкнутой области, индекс будет
N = L - Т.
Penrose (1979) использовал эти идеи для описания нормальной челове-
ческой руки, на которой можно наблюдать множество петель и трирадиев
(так же как и других особенностей, см. рисунок 6.22). Представим теперь,
что рука являет собой плоскость, причем линии на границах этой плос-
кости будут простыми папиллярными линиями, нормальными к границе,
за исключением кончиков пальцев, где они параллельны краю (другими
словами, при движении вокруг кончика пальца угол не меняется). Если
двигаться вдоль границы отдельного пальца, угол меняется (на — тг) толь-
ко в промежутке между пальцами. Таким образом, двигаясь по всей руке,
имеем N — —(D— 1), где D — количество пальцев. Если мы рассмотрим
только петли и трирадии, мы получим с учетом N = L — Т соотношение
между числом пальцев и количеством особых точек в виде D + L — Т = 1,
или, для нормальной руки, Т — L = 4. В нормальных отпечатках пальцев
присутствуют, однако, и более сложные особые точки, см. рисунки 6.20
и 6.22.
На рисунке 6.22(g) мы привели типичное решение модельных урав-
нений в прямоугольной области. С точки зрения численного моделирова-
ния на переориентацию влияет форма области. Первоначально клетки бы-
ли случайно распределены по ВКМ, но по прошествии некоторого времени
взаимодействие клеток и матрикса порождает поля смещения; структуры
этого типа сильно напоминают экспериментальные структуры, полученные
Elsdale & Wasoff (1976); см. также Bard (1990).
Делая первый шаг к пониманию поведения структур и формирова-
ния ранних кожных узоров, в этом параграфе мы сконцентрировали свое
внимание на полях смещения, порождаемых в ВКМ дермы, поскольку, как
мы упоминали, из экспериментального доказательства следует, что папил-
лярные узоры формируются в дерме [Okajima, 1982], и дерма посылает
морфогенетические сигналы через базальную пластинку в эпителий5. Ме-
ханическая модель (6.63)-(6.65) может порождать устойчивые поля сме-
5 Когда мы с одним из старших офицеров полиции Оксфорда обсуждали отпечатки пальцев
(он специализируется на этом), он сообщил мне, что один из методов идентификации лич-
ности утопленника — по отпечаткам с дермы пальцев. Если тело пробыло в воде достаточно
большой промежуток времени, то эпидермис может отслоиться, и останется только дерма. По
ней можно в точности восстановить отпечатки пальцев, которые человек имел при жизни.
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
483
щения, имеющие характеристики, сходные с характеристиками структур,
полученных при культивировании фибробластов. Полученные решения об-
ладают свойствами, которые, по-видимому, нельзя получить, например,
в реакционно-диффузионных моделях. Было бы интересно посмотреть, ка-
кое количественное влияние на структуры, генерируемые в модели, оказы-
вали бы деление клеток и наработка матрикса. В нашей модели ориентации
в полях смещения могут изменяться лишь непрерывно и систематически
от точки к точке по всему матриксу ткани, за исключением особых точек.
Elsdale & Wasoff (1976) выделили основные черты, которые должны быть
присущи особым точкам в таких непрерывных моделях «клетки-матрикс»,
а именно: что структуры должны быть инвариантны по отношению к вра-
щению на 7Г, то есть обладать соответствующей симметрией.
Что касается геометрии границы, то, возможно, более бы соответство-
вало действительности, если бы мы исследовали модель на полукруглой
области с отростками в форме пальцев, что больше напоминает ладони и
подошвы приматов. Интересно было бы также исследовать другие типы
граничных условий и их влияние на структурообразование.
Отметим в порядке примечания, что поскольку окончательная струк-
тура зависит от начальных условий (которые in vivo всегда в той или иной
мере случайны), из вышеизложенного следует, что никакие два человека
не могут иметь идентичных отпечатков пальцев — даже однояйцевые близ-
нецы.
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
Модели, рассмотренные нами в предыдущих параграфах, относились
к внутренней ткани, то есть к дерме, или мезенхиме. Эпителий, внешняя
ткань, состоящая из клеток эпидермиса, представляет собой другую ткане-
вую систему зародыша на ранних стадиях развития, играющую большую
роль в регуляции эмбриогенеза. Мы кратко упоминали о взаимодействии
между дермой и эпидермисом при формировании зачатков органов кожи;
вспомним обсуждение структурообразования при закладке зачатков зубов
в главе 4. Функционирование многих органов базируется на взаимодей-
ствии тканей, так что его значение нельзя переоценить; см., например, ра-
боту Nagawa & Nakanishi (1987), исследовавших, в частности, механиче-
ские эффекты. Необходимой предпосылкой для понимания взаимодействия
дермы и эпидермиса является модель, описывающая эпидермис. Здесь мы
опишем модель эпителия. Как отмечалось, клетки, составляющие его, силь-
но отличаются от клеток-фибробластов, рассмотренных выше. Они не мо-
гут активно перемещаться, но образуют слои, способные изгибаться и де-
484
Глава 6
формироваться в процессе эмбриогенеза; см. рисунок 6.2. При таких де-
формациях клетки стремятся сохранить контакт с ближайшими соседними
клетками и, что важно, в отличие от клеток дермы, в нормальных усло-
виях они не способны генерировать силы натяжения. Известны некоторые
исключения, одно из которых мы обсудим далее, в главе 9, когда будем
рассматривать модель заживления ран в эпидермисе.
Odell et al. (1981) смоделировали эпидермис как слой отдельных кле-
ток, связанных с базальной мембраной. Используя модель механизма со-
кращения в клетке, они показали, как много морфогенетических движений
эпителиальных слоев могут вызвать механические взаимодействия между
составляющими его клетками. В основе их модели лежит механохимия ци-
топлазмы, внутренней среды клетки, которая объясняет способность кле-
ток к сокращению. Непрерывная модель, которую мы опишем в этой главе,
была предложена в работе Murray & Oster (1984а). Она основана на дис-
кретной модели Odella et al. (1981).
Другая, хотя и сродни описываемой, модель эпителиального движения
была предложена Mittenthal & Mazo (1983). В их модели эпителий рассмат-
ривается как жидкая упругая оболочка, позволяющая клеткам перераспре-
деляться, и такая пространственная неоднородность порождает натяжения,
способные изменить форму оболочки.
Некоторые биологические сведения о цитоплазме
Цитоплазма (цитогель) клеток состоит по большей части из вязкоупру-
гого геля, представляющего собой макромолекулярные волокна, состоящие
в основном из молекул актина, связанных между собой миозиновыми мо-
стиками. Этот же структурный элемент участвует в мышечном сокраще-
нии. Такая система обладает сложными характеристиками отклика и яв-
ляется динамической структурой. Клетка может активно сокращаться, ре-
гулируя сборку и разборку поперечных связывающих мостиков, и претер-
певать различные изменения формы. Когда волокна связаны прочно, ци-
топлазма приобретает свойства геля, а когда связь между ними слабая,
цитоплазма превращается в золь. Здесь мы сконцентрируем свое внима-
ние только на двух механических свойствах, которые позволяют отнести
рассматриваемое сложное явление к процессам, управляемым механохими-
чески.
Химический контроль способности клеток к сокращению, регулиру-
ющий переход из золя в гель или количество поперечных сшивок в ак-
томиозине, по большей части осуществляется за счет изменений локаль-
ной концентрации свободного кальция в цитоплазме. Кальций регулирует
интенсивность превращения в золь и в гель и машинерию клеточного со-
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
485
кращения. На рисунке 6.23 представлена схема взаимодействия основных
компонентов сократительного аппарата, однако на данном уровне рассмот-
рения мы не будем иметь дело именно с такой схемой.
превращения
в золь
Рис. 6.23. Микроскопическое описание. Цитогель состоит из актина и миозина, ге-
нерирующих силы натяжения. Ферменты, превращающие гель в золь и золь в гель,
управляют связностью геля и, соответственно, вязкостью и упругостью. Хотя на са-
мом деле в этом участвует целый комплекс химических веществ, в нашей модели
мы принимаем, что свободный кальций управляет активностью этих ферментов и,
стало быть, контролирует аппарат сокращения. Мы моделируем цитогель как непре-
рывную вязкоупругую среду, обладающую вязкостью, модулем упругости и силой
активного натяжения т
Низкие концентрации кальция способствуют образованию поперечных
связей в геле, и при этом, согласно концепции скользящих нитей (как
в мышцах), больше мостиков может участвовать в сокращении. Это при-
водит к тому, что волокна стремятся стать короче, а связь между ними —
сильнее. Это аналогично увеличению силы сжатой мышцы по сравнению
с растянутой мышцей — вы можете поднять гораздо больший вес, если
ваша рука согнута, нежели на выпрямленной руке. Итак, при повышении
концентрации кальция гель сначада начинает активно сокращаться. Если же
концентрация становится слишком большой, то гель начинает превращать-
ся в золь (сеть начинает распадаться) и не может поддерживать какое-либо
напряжение. Поэтому существует «окно» концентрации кальция, оптималь-
ное для сократительной активности. Таким образом, концентрация свобод-
ного кальция и механические силы, связанные с цитогелем, должны быть
ключевыми переменными в нашей механической модели.
486
Глава 6
Уравнение баланса сил при сокращении цитогеля
Мы моделируем эпителиальный слой клеток как вязкоупругий конти-
нуум, состоящий из цитогеля. Как в случае модели мезенхимальных клеток,
силы инерции пренебрежимо малы, так что уравнение баланса механиче-
ских сил можно записать в виде
V • + сге) + pF = 0, (6.68)
где F представляет собой внешние силы на единицу плотности цитогеля,
р — плотность цитогеля (предполагается постоянной), и напряжение есть
сумма вязкого напряжения су у и упругого напряжения бт#, задаваемых фор-
мулами (6.12):
<тЕ = Е(1 + + i/0bfl) + , (6.69)
упругое напряжение напряжение в результате
J F активного сокращения
где т — вклад активного натяжения в упругое напряжение и е, О, I, /zi,
Е, и ни1 обозначают то же, что и в уравнении взаимодействия клетки
и матрикса (6.18) в модели дермы, параграф 6.2. Здесь, однако, нелинейная
зависимость параметров от зависимых переменных иная.
Существует соотношение между двумя моделями. В мезенхимальной
модели мы рассматривали материал «клетки-матрикс» как упругую непре-
рывную среду, в которую были внедрены подвижные элементы, способные
к сокращению, то есть клетки дермы. В рассматриваемой здесь модели
упругая среда также содержит способные к сокращению элементы — акто-
миозиновые комплексы. Однако нет надобности учитывать какое-либо дви-
жение этих сократительных элементов, за исключением деформации само-
го слоя цитогеля. В нашей модели эпителия роль клеток теперь выполняет
химический триггер сокращения, а именно: концентрация свободного каль-
ция, которую мы будем обозначать через c(r,t). Поэтому мы моделируем
определяющие параметры р\ и /12, Е и т в тензоре напряжений в (6.69),
как описано ниже. В действительности, как мы делали в параграфе 6.2, мы
сначала приведем более общую модель, нежели та, которую мы будем впо-
следствии анализировать, не только для полноты изложения, но и потому,
что полная модель ставит интересные и до сих пор нерешенные математи-
ческие задачи.
1. Параметры вязкости р\ и Распадение сети связей в геле, вызы-
ваемое кальцием, приводит к резкому уменьшению вязкости, поэтому
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
487
Рис. 6.24. Типичная нелинейная зависимость материальных параметров в тензоре
напряжений в (6.69) от зависимых переменных. Рисунки (а) и (Ь) отражают резкое
снижение вязкости и модуля упругости актомиозиновой сети при переходе из геля
в золь, (с) Натяжение, вызванное актомиозином, как функция от с
мы моделируем параметры /ii(c), i = 1,2 типичной сигмоидальной
кривой, как показано на рисунке 6.24(a).
2. Упругость. Характеристическое свойство актомиозиновых волокон со-
стоит в том, что при возрастании перекрывания актиновых филаментов
увеличивается также число поперечных сшивок, так что волокна ста-
новятся прочнее при их сокращении. Аналогично, когда волокнистый
материал растянут, волокна стремятся ориентироваться по направле-
нию напряжения, и эффективная упругость повышается. Так же как
в случае полной модели дермы, это означает, что материал облада-
ет анизотропией. Эти нелинейные эффекты мы можем смоделировать,
взяв модель упругости Е как функцию растяжения 0. Целесообразно
начать, выбрав E(ff) как возрастающую функцию растяжения (см. ри-
сунок 6.24(b)).
3. Активное натяжение. Волокнистый материал цитогеля начинает гене-
рировать силы сокращения с момента, когда запускается сокращение
актомиозинового комплекса. Начало сокращения приходится на мик-
ромолярные концентрации кальция. Когда концентрация кальция ста-
новится слишком высокой, волокнистый материал не может порождать
какое-либо напряжение, вызванное сокращением. Мы, таким образом,
моделируем вклад активного напряжения т(с) функцией от концентра-
ции кальция, как показано на рисунке 6.24(c).
488
Глава 6
4. Объемная сила. Движение эпителиального слоя подавляется из-за того,
что он прикреплен к базальной мембране, отделяющей его от мезен-
химы, мостиками, аналогичными «натяжным тросам» в модели дермы.
Мы предполагаем, что эта возвращающая сила на единицу плотности
цитогеля, F = su, где з — коэффициент, отражающий силу связей,
и u(r, t) — смещение материальной точки цитогеля. Эта форма анало-
гична используемой в модели для дермы.
Мы учитываем эти эффекты в тензоре напряжений (6.69) и уравнении
баланса сил (6.68) для цитогеля, которое принимает вид
V • + £(1 + 4- и101 + т(с)1]| - spu = 0. (6.70)
Для простоты расчетов мы принимаем вязкости pi, i = 1,2 и Е посто-
янными. Анализ, включающий переменные вязкости и модуль упругости,
был бы весьма интересен, особенно в отношении способности модели по-
рождать бегущую волну.
Уравнение сохранения для кальция
Сначала мы должны описать некоторые химические характеристики
цитогеля. Кальций содержится в мембранных везикулах, разбросанных по
цитогелю. Он выделяется из этих везикул в автокаталитическом процес-
се, известном как индуцированный кальцием выброс кальция. Это озна-
чает, что если концентрация свободного кальция вне везикулы превышает
определенное пороговое значение, пузырек выбрасывает наружу свой за-
пас кальция (это напоминает принцип работы сливного бачка). Мы можем
смоделировать это с помощью пороговой кинетики. Если мы предположим,
что скорость возвращения кальция в везикулы подчиняется кинетике перво-
го порядка, то можем объединить эти процессы в функцию кинетики 7? (с):
2
Я(с) = -^—-<5с, (6.71)
1 +/3с2
где а, (3 и 6 — положительные постоянные. R(c) имеет типичную S'-
образную форму, как показано на рисунке 6.25(a): если 4/?<52 < а2, то су-
ществует два линейно устойчивых состояния при с = 0ис = сзИ одно
неустойчивое состояние при с = eg.
Высвобождение кальция может также запускаться деформацией цито-
геля, это явление известно как стретч-активация (stretch-activation). Мы мо-
жем смоделировать этот эффект, включив в кинетику R(с) член у0, где 7 —
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
489
Рис. 6.25. (а) Качественная форма функции кинетики Я (с) для кальций-индуциро-
ванного выброса кальция. Высвобождение кальция запускается возрастанием кон-
центрации кальция: происходит переключение из нулевого стационарного состоя-
ния в состояние с = сЗ. (Ь) Выброс кальция, индуцированный деформацией, то есть
стретч-активация (stretch-activation), в основе которого лежит кинетическая функ-
ция Я(с) + 7# в уравнении (6.72) при условии, что ув превышает определенное
пороговое значение, в — растяжение
выброс кальция в расчете на единицу деформации ив — растяжение. На ри-
сунке 6.25(b) показано, что происходит при введении этого члена и как он
может стимулировать выброс кальция, если деформация превышает некото-
рое пороговое значение. (В некоторых мышцах насекомых, ответственных
за полет, также имеет место такое явление, в этом случае растяжение сти-
мулирует сокращение посредством локального выброса кальция.)
Разумеется, кальций, помимо этого, диффундирует, так что мы прихо-
дим к уравнению сохранения для кальция в виде
= DV2c + R(c) + ув =
= DV2c + Qc2 9 - <5с + 76»,
1 + {3cz
(6.72)
где D — коэффициент диффузии кальция. Мы уже подробно обсуждали это
уравнение в главе 3, параграф 3.3 (ср. также упражнение 3 в главе 6) и по-
* казали, что это приводит к возбудимой кинетике. Мы должны подчеркнуть
здесь, что кинетика в (6.72) — просто модель, учитывающая качественные
характеристики кальциевой кинетики. Биохимические детали процесса до
сих пор не полностью выяснены.
490
Глава 6
Механохимическая модель цитогеля состоит из уравнения механиче-
ского равновесия (6.70) и уравнения сохранения для кальция (6.72). Они
сопряжены друг с другом через слагаемое т(с) в (6.70), описывающее
кальций-индуцированное натяжение, и слагаемое ув в (6.72), описываю-
щее активацию деформацией. При последующем анализе мы можем при-
нять Е(0), вязкости г = 1,2 и плотность р постоянными.
Приведем систему к безразмерному виду с помощью соотношений
= Ь '•=«. <= = # = г
«•=«, = = (. = 1,2),
<•=., Ис,=(1±^), (6-73)
& ОСз
а* = 0* - 0С1 7* = т~, D* = -Ц-,
6 ’ Р 3> г 5сз> Ь2^
где L — некоторый характерный масштаб длины, сз — наибольшее из значе-
ний с, при которых 7?(с) обращается в ноль (см. рисунок 6.25(b)). Подстав-
ляя эти соотношения в (6.70) и (6.72) и опуская звездочки для простоты
обозначений, получаем безразмерные уравнения для континуума цитогеля
в виде
V • {piet + /12ОЛ + £ + + т(с)1} = su,
= Z?V2c + а(? - с + ув = DV2c + R(c) + ув. (6'74)
dt 1 + 0с2
Граничные условия зависят от рассматриваемой нами биологической
задачи. Как правило, это условие нулевого потока для кальция и перио-
дические условия либо условие отсутствия напряжения для механического
уравнения.
Линейная устойчивость однородного стационарного решения систе-
мы (6.74), а именно:
u = 0 = O, с = a.i = 1,2,3, (6.75)
где Ci — точки, в которых R(с) обращается в ноль, могут быть определены
обычным способом. Мы оставляем это в качестве упражнения.
Помня о взаимодействии тканей, мы можем понять, как можно моди-
фицировать эту модель, включив в нее механическое влияние со стороны
6.8. Механохимическая модель для эпидермиса
491
дермы на основе ее механической модели. В уравнении для кальция влия-
ние дермы будет пропорционально Ор, где 0d~ вклад в растяжение, вноси-
мый дермой. Если параметр активации деформацией 7 недостаточно велик
для того, чтобы стационарное состояние с = С3, и = 0 было устойчиво при
к2 > 0, вклад со стороны дермы Od может инициировать эпидермальную
неустойчивость, поскольку он увеличивает член уО в уравнении для каль-
ция, втором из уравнений (6.74). Включение такого члена также изменяет
возможные стационарные состояния, поскольку они теперь определяются
соотношениями
R(c) + 0D=O, и = 0.
Качественный эффект 0d в том случае, если он постоянен, можно легко
понять, например, из рисунка 6.25(b); пороговый эффект для достаточно
больших значений 0d очевиден.
Теперь понятно, что взаимодействие тканей — естественное следствие
в таких механических моделях. Неоднородное распределение клеток дермы
может запустить формирование плакод в эпителиальном слое. В такой по-
следовательности событий папиллы предшествуют плакодам. С другой сто-
роны, эпидермальная модель также может генерировать пространственные
структуры сама по себе и, в свою очередь, влиять на механизмы, работа-
ющие в дерме, перенося деформацию на нее и, следовательно, на структу-
ры дермы. Кроме того, разрушение однородного состояния в эпидермаль-
ной модели может запустить приток кальция (возможно, из реакционно-
диффузионной системы). Итак, на данном этапе мы не можем установить
порядок появления плакод и папилл, основываясь лишь на анализе этих
моделей, без дополнительных экспериментальных данных. Однако привле-
кательной чертой моделей является то, что в них можно так естественно
ввести взаимодействие между дермой и эпидермисом.
Решения модели цитогеля в виде бегущих волн
Одна из интересных черт модели Odell et al. (1981) — ее способность
генерировать распространяющиеся волны в эпителии. Интуитивно мы ожи-
даем, что наша непрерывная модель будет обладать аналогичным поведе-
нием. Появление волн сокращения — распространенное явление в эмбрио-
генезе; см. обсуждение волны в яйцеклетках после оплодотворения.
Одномерная задача о бегущей волне может быть решена численно, од-
* нако чтобы определить поведение решения в зависимости от параметров,
можно рассмотреть упрощенные формы уравнений, сохраняющие ключе-
вые качественные черты поведения, для которых мы можем получить ана-
литические решения.
492
Глава 6
Одномерный вариант (6.74) имеет вид
puXxt 4" иХт 4- т (с)сх — SU = 0, (g
Ct DCxx Rip) У'М'Х ~ 6,
где p = /zi 4- /12- Здесь мы, переопределяя /i и s, включили в них (1 +
+ i/). В таком случае мы можем искать решения типа бегущих волн (ср.
с главой 13 тома I, параграф 13.1) в виде
u(x,t) = C7(z), c(z, t) = C(z); z = x + Vt, (6.77)
где V — скорость волны; при V > 0 волна движется влево. Подстановка
в (6.76) дает
p,VU'"+ U"+ т'(С')С - sU = 0,
VC - DC" - R(C) -yU' = 0,
где R(C) и т(С) качественно совпадают с показанными на рисунках 6.25(a)
и 6.24(c) соответственно. Этой системе соответствует фазовое пространство
четвертого порядка, решения которого пришлось бы искать численно.
Чтобы провести аналитическое исследование, мы можем воспользо-
ваться приемом, предложенным Ринзелем и Келлером [Rinzel & Keller,
1973] для волн в системе ФитцХью-Нагумо (ср. с главой 1, параграф 1.6),
заключающимся в кусочно-линейном приближении нелинейных функций
R(C) и т(С). В этом методе сохраняются ключевые качественные черты
полной нелинейной задачи, но при этом она сводится к линейной задаче,
в которой используются разные линейные системы для разных интерва-
лов z. Процедура включает в себя также стыковку решений на границах.
Соответствующая линейная форма имеет вид
т(С) = Н(С)-Н(С-С2),
Я(С) = -С + Я(С-с2), ’
где Н(С — С2) — функция Хевйсайда, то есть Н = 0, если С < С2, и Н = 1,
если С > С2. Эти функциональные формы содержат в себе основную каче-
ственную характеристику нелинейной формы R(c) и силы натяжения т(с).
Аналитический и численный приемы, использованные в работе Lane et al.
(1987) в похожей задаче, могут быть применены и в этом случае; на данный
момент этого не сделано.
Lane et al. (1987) исследовали только передние фронты волн. Их ана-
литический подход можно использовать для рассмотрения задних фронтов
6.9. Формирование микроворсинок
493
волновых решений. В принципе, возможно построение импульсных реше-
ний, с алгебраической точки зрения это, скорее всего, довольно трудно.
Модель также применима для описания волн в яйцеклетках позво-
ночных после оплодотворения, которые мы довольно подробно обсужда-
ли в главе 13, том I, параграф 13.6. Там мы сфокусировали свое внима-
ние на кальциевых волнах, пробегающих по яйцеклетке. Мы отметили, что
эти волны сопровождаются волнами деформации и сослались на материал
настоящей главы. Lane et al. (1987) исследовали вышеописанную модель
цитогеля в сферической геометрии, представляющей поверхность яйца, и
изучили поверхностные волны, имея в виду волны, возникающие после
оплодотворения; см. рисунок 13.12, том I. Будет полезно перечитать пара-
граф 13.6 первого тома в свете полной механохимической модели цитогеля
и ее анализа, представленного нами в настоящем параграфе.
6.9. Формирование микроворсинок
На микрофотографиях поверхности клеток часто можно наблюдать
популяции микроворсинок, представляющих собой складки на клеточной
мембране, которые образуют правильный гексагональный узор (см. фото-
графию на рисунке 6.26). Oster et al. (1985а) предложили модификацию
модели, описанной в параграфе 6.8 для объяснения этих структур; именно
этот вариант модели мы сейчас обсудим.
В основе модели лежит следующий сценарий. Прежде всего, цитогель
получает сигнал к сокращению, возможно, при повышении концентрации
кальция, и когда это происходит, формируются пространственные струк-
туры из-за неустойчивости однородного стационарного состояния. Авторы
предположили, что наблюдаемые гексагональные структуры по существу
являются гексагональными периодическими решениями, отвечающими ге-
нерируемой структуре натяжений. Поэтому установившаяся структура со-
здает решетку лакун, или областей, с низкой плотностью актомиозина. По-
сле этого осмотическое давление выпячивает эти области наружу и ини-
циирует формирование микроворсинок. Один из новых элементов модели
состоит в учете осмотического давления.
Биологические предпосылки модели заключаются в следующем: (i)
подкорковый слой непосредственно под апикальной мембраной состоит по
, большей части из геля с большой плотностью актина, (ii) Гель может сокра-
щаться по механизму скользящих нитей, включающему образование мио-
зиновых мостиков между актиновыми филаментами, как в вышеописанной
модели эпителия; см. рисунок 6.23. Мы покажем, что этих предположений
достаточно, чтобы быть уверенным в том, что актиновый слой не обяза-
494
Глава 6
(b)
Рис. 6.26. (а) Микрофотография гексагональной структуры на поверхности клет-
ки после того, как микроворсинки (складки) были срезаны. Разметка на фото-
графии подчеркивает гексагональный узор. (Фотография любезно предоставлена
A. J. Hudspeth.) (b) Вид на микроворсинки со стороны цитоплазмы, то есть изнут-
ри клетки. Обратите внимание на полосы ориентированных актиновых филамен-
тов, окружающих области с низкой плотностью актина. (Микрофотография любезно
предоставлена D. Begg)
6.9. Формирование микроворсинок
495
тельно остается пространственно однородным, а может формировать пери-
одическую матрицу актиновых филаментов. Такое распределение актино-
вых волокон может являться заготовкой для формирования микроворсинок
посредством осмотических сил.
Здесь мы должны привести комментарий Nagawa & Nakanishi (1987)
о том, что клетки дермы имеют наибольшую сократительную активность.
В настоящем параграфе мы кратко опишем модель и приведем ана-
лиз только для одномерного случая. Обобщение на случай более высоких
размерностей производится так же, как в предыдущих параграфах. Мы рас-
смотрим механохимическую модель цитогеля, включающую в себя кинети-
ку переходов золь-гель и кальциевую кинетику, каждая из которых удо-
влетворяет уравнениям состояния, и уравнение механического равновесия
различных сил, действующих на гель. Основное отличие этой модели за-
ключается, однако, в наличии дополнительной силы осмотического давле-
ния, в процессах эмбрионального развития оно практически всегда при-
сутствует.
Мы принимаем, что цитогель представляет собой вязкоупругий конти-
нуум, включающий два компонента, золь, S(x, t), и гель, G(x, t), состояние
которого определяется концентрацией кальция, c(x,t). Возможен обрати-
мый переход из геля в золь. Актомиозиновый гель сделан из поперечно-
сшитых филаментов, а золь состоит из волокон, не связанных между со-
бой. Состояние цитогеля задается распределениями концентраций золя, ге-
ля и кальция и деформацией геля, е(= их(х, £)).
Мы предполагаем, что золь, гель и кальций диффундируют, хотя ко-
эффициент диффузии геля намного меньше (ввиду наличия поперечных
сшивок), чем коэффициент диффузии золя и кальция. Также целесообразно
предположить, что конвективные потоки тоже дают свой вклад (вспомним
параграф 6.2) в уравнение сохранения для геля и золя.
Учитывая опыт исследования предыдущих механохимических моде-
лей, уравнения сохранения для S, G и с берутся в виде
Золь: St + (Sut'jx = DsSxx - F(S, G, e),
Гель: Gt + (Gut)x = DqGxx — F(S, G, e),
Кальций: ct — D c^XX + R(c,e),
(6.80)
(6.81)
(6.82)
где коэффициенты D — коэффициенты диффузии, а /?(с,е) качественно
соответствует кинетике R(c) в (6.71), плюс член, соответствующий акти-
вации деформацией (ср. с рисунком 6.25). Конкретная форма кинетических
членов в (6.80) и (6.81) отражает сохранение системы золь-гель: напри-
мер, уменьшение количества золя напрямую компенсируется возрастанием
496
Глава 6
количества геля. Эти два уравнения можно свести к одному дифференци-
альному уравнению и одному алгебраическому, а именно: G + S = const.
Функция F(S, G,s) подробно описывает кинетику перехода золь-гель и ее
зависимость от деформации. Мы берем ее в виде
F(S,G,s) = k+(e)S - /c_(s)G. (6.83)
Схематические формы скоростей, &+(е) и fc_(e), показаны на рисун-
ке 6.27(a). Эти формы согласуются с поведением реакции золь-гель, при
котором, если гель растягивается, то есть е увеличивается, его плотность
понижается, и возрастает скорость перехода в гель. Обратно, если гель со-
кращается, его плотность растет, и ускоряется переход в золь. Таким об-
разом, концентрация геля может повышаться при увеличении деформации;
на рисунке 6.27(b) проиллюстрированы равновесные состояния в системе
золь-гель.
Рис. 6.27. (а) Качественная форма перехода в гель /с+(е) и в золь /с_(е). (Ь) В неде-
формированном состоянии гель (G) находится в химическом равновесии с золем
(S). Когда гель сокращается, его плотность увеличивается, и химическое равно-
весие сдвигается в сторону зольной фазы, а если гель растянут, то плотность геля
понижается, так что равновесие сдвигается в сторону образования геля. Таким обра-
зом, равновесная доля геля есть возрастающая функция деформации. Длина стрелок
показывает относительные изменения скоростей перехода при сжатии и растяжении
В уравнении механического равновесия осмотическое давление дает
главный вклад в случае геля и является убывающей функцией деформации.
По определению деформации е —1. (Например, если мы рассмотрим
полосу геля, в нерастянутом состоянии имеющую длину Lq, а в деформи-
рованном — L, то деформация есть (L — Lq)/Lq\ абсолютный минимум
L равняется нулю, поэтому минимальная деформация равняется -1.) При
6.9. Формирование микроворсинок 497
е —> — 1 осмотическое давление становится неограниченно большим (мы не
можем сжать конечное количество геля до нулевого объема), а для больших
деформаций осмотический эффект мал. Поэтому качественно мы модели-
руем осмотические силы, учитывая вклад в тензор напряжений в виде
где 7г — положительный параметр.
Ввиду того что гель состоит из длинных закрученных нитей, при мо-
делировании упругих сил учитывается не только классическое линейное
соотношение между напряжением и деформацией, но также и дальнодей-
ствующие эффекты (ср. с параграфом 6.2). Мы моделируем это тензором
напряжений
аЕ = GE(e - /Зехх),
где Е — модуль упругости, а /3 > 0 — мера дальнодействующего упругого
эффекта; вспомним обсуждение дальнодействующих эффектов в парагра-
фе 6.2. Множитель G обусловлен тем, что упругая сила действует через
волокна геля, и поэтому чем больше геля, тем больше сила. Упругие силы
противодействуют осмотическому давлению.
Вклад активного сокращения геля зависит от концентрации кальция
и деформации. Мы моделируем его как
Gr(c)
° а = ;—2’
1 + е2
где т(с) есть мера величины активного натяжения, зависящая от концентра-
ции кальции с, увеличивающаяся с ростом с, по крайней мере при низких
значениях с. Вид зависимости от е подсказывает тот факт, что сила сокра-
щения меньше, если гель растянут, то есть при увеличении е. Нам опять
же требуется множитель G, поскольку натяжение действует через волокна
геля.
Наконец, гель обладает эффективной вязкостью, вызывающей вязкую
силу
av = G/iet,
где /1 — вязкость. И эта сила действует через волокна геля.
Все силы уравновешивают друг друга, и поэтому мы имеем уравнение
механического равновесия для континуума:
= [<7q 4" &Е 4“ & А 4“ (Ту]х = О,
498
Глава 6
ст — т-™-; - GE(e — 0ехх) — -—- Gpet .
------* ' 1 + е (6.84)
упругость--------------✓ вязкость 4 7
осмос активное
напряжение
Здесь нет внешних объемных сил, ограничивающих поведение геля. Об-
ратите внимание, что только осмотическое давление стремится растянуть
гель.
Уравнения (6.80)-(6.82) и (6.84), вместе с материальными соотноше-
ниями для F(S,G,e) и R(c, е), а также соответствующими граничными
и начальными условиями, составляют механохимическую модель для ци-
тогелевого слоя.
Упрощенная модельная система
Эта система нелинейных уравнений в частных производных может
быть проанализирована в линейном базисе подобно тому, как мы уже де-
лали много раз, чтобы продемонстрировать способность к формированию
структур. С алгебраической точки зрения такое корректное исследование
трудновыполнимо и будет неоправданно сложным, если мы хотим просто
показать мощный потенциал этого механизма к формированию структур.
Полная система, кроме того, ставит трудноразрешимые численные задачи.
Поэтому для того, чтобы подчеркнуть потенциал модели, мы рассмотрим
упрощенную модель, сохраняющую основные физические характеристики.
Предположим, что диффузия кальция происходит намного быстрее,
чем диффузия геля и чем вязкий ответ геля (то есть Dc DG, р). То-
гда, исходя из (6.82), мы можем принять с постоянной (поскольку Dc от-
носительно велик). Таким образом, с теперь входит только как параметр,
и мы можем заменить т(с) на т. Если мы предположим, что коэффициенты
диффузии золя и геля совпадают, то с учетом (6.80) и (6.81) S + G = So,
постоянной величине, и поэтому S = So — G.
При интегрировании уравнения баланса сил (6.84) мы получаем
Gpet = GE0exx + H(G,s), (6.85)
где
Я(С,£) = T-Z7 - 7^2 - GEs - ст°’ (6-86)
1 + 8 1 +
здесь постоянное напряжение <то отрицательно, принимая во внимание
условие, использованное в (6.84).
Уравнение (6.85) записано в форме «реакционно-диффузионного»
уравнения, где деформация, е, играет роль «реагента» с «кинетикой», опре-
6.9. Формирование микроворсинок
499
деляемой H(G, е). Коэффициент «диффузии» зависит от концентрации геля
и констант упругости Е и /3.
При S = So — G уравнение для геля (6.81) принимает вид
Gt 4- (GrUt)x — k+(e)So — [fc+(e) 4- /c_(s)]G 4-DqGxx. (6.87)
Теперь введем безразмерные величины
z-i* G * * x .* tE
‘-’о vb
(6.88)
При этом (6.85), (6.86) и (6.87) принимают вид (для простоты обозна-
чений мы опускаем звездочки)
G^t = GeXx + f (G, е), Gt 4- (Gut)x = DGXX 4- g(G, e), (6.89)
где
f(G, e) = —сто 4- -----
1 + s 14-s2 (6.90)
^(G,s) =/c+(s) — [/c+(s) 4-A:_(s)]G,
причем качественные формы &+(е) и k-(e) представлены на рисун-
ке 6.27(a).
«Реакционно-диффузионная» система (6.89), вместе с (6.90) подобна
системе, подробно обсуждавшейся в главах 1 и 3, поэтому мы уже знаем
ее широкие возможности для генерации пространственных структур. Хотя
в большинстве этих исследований не учитывалась конвекция, ее присут-
ствие просто увеличивает способность системы образовывать стационар-
ные и волновые структуры. Типичные изоклины f = 0 и д = 0 показаны
на рисунке 6.28. Обратите внимание, что существует нетривиальное ста-
ционарное состояние (es, Gs). Заметьте также, что «реагент» (деформация)
может принимать отрицательные значения; она ограничена снизу значени-
’ ем е = -1.
Если мы, как обычно, линеаризуем систему в окрестности стационар-
ного состояния, записав
(w, v) = (G - Gs, £ — es) ос exp[At 4- ikx], (6.91)
500
Глава 6
Рис. 6.28. Изоклины f(G,e) = 0, g(G, е) = 0 для «реакционно-диффузионной»
системы напряжение-концентрация геля (6.89) и (6.90) с такими значениями пара-
метров, при которых система может генерировать стационарные пространственно
неоднородные структуры в распределении G и е
подставим (6.91) в линеаризованный вариант системы (6.89), а именно
в систему
Gavt = Gavxx + fGw + fev,
г-ч (o.92)
wt -I- G3vt = Dwxx + gcw -I- g£v,
где частные производные от f и д взяты в стационарном состоянии (Gs, es).
Получим дисперсионное соотношение А(/с2) как функцию волнового чис-
ла к. Оно находится как корень уравнения
GSA2 + b(fc)A + d(k) = 0, (6.93)
где
6(fc) = G.(l + D)k2 - [A + GagG - GafG],
d(k) = GaDk* - [Dfe + GagG]k2 + [fegG - fGge].
Чтобы получить неоднородные структуры, нам требуется
Re А(0) <0 =>
ReA(fc) >0 =>
6(0) > 0,
Ь(к) < о
d(0) > 0,
> и/или
d(k) < 0
(6.95)
при некоторых к 0.
Первое из этих соотношений, выраженное через производные от f и д
в стационарном состоянии, имеет вид
“[А + Gsgc — Gsfc] > 0, f£gc — fcde > 0. (6.96)
6.9. Формирование микроворсинок
501
Из рисунка 6.28 можно видеть, что
Л>0, /G<0, ^>0, <7с<0, (6.97)
и поэтому (6.96) налагает конкретные условия на параметры в функциях f
и д в формулах (6.90). Для пространственной неустойчивости нам теперь
требуется выполнение второго набора условий из (6.95). Ввиду первого из
соотношений (6.96) Ь(к) в (6.94) не может быть положительным, поэтому
единственная возможность для образования структуры — чтобы d(k) стало
отрицательным. Это может произойти, только если коэффициент при к2 от-
рицателен и минимум d(k) также отрицателен. Это приводит к следующим
условиям на параметры для пространственно неустойчивых мод:
Dfe + GsgG > 0,
(D/e + GsgG)2 - 4GsD(f£gG - fGge) >0
вместе с (6.96). Формы f и д как функции G и е таковы, что эти условия
могут быть выполнены.
Из главы 2 мы знаем, что такие реакционно-диффузионные системы
могут генерировать множество одномерных структур, а в двумерном слу-
чае — гексагональные структуры. Хотя здесь мы рассматривали только од-
номерную модель, двумерная система способна порождать гексагональные
структуры. Другой сценарий формирования гексагональных структур, при
этом являющийся с точки зрения генерации правильных двумерных струк-
тур более устойчивым процессом, наблюдается, если структуры формиру-
ются последовательно, как происходило при образовании зачатков перьев
(см. параграф 6.5), и каждый последующий ряд смещался на половину дли-
ны волны относительно предыдущего.
Теперь давайте вернемся к образованию микроворсинок и рисун-
ку 6.26. Натяжение, генерируемое актомиозиновыми волокнами, ориенти-
рует гель в направлении напряжения. Таким образом, сократимый гель фор-
мирует структуру натяжений, состоящую из гексагонально расположенных
и должным образом ориентированных волокон. Далее, в промежутках меж-
ду областями высокой плотности гель менее плотный и хуже противостоит
осмотическому давлению, постоянно присутствующему в клетке и стремя-
щемуся ее раздуть. Предположение, как упоминалось в начале этого пара-
графа, состоит в том, что под давлением слой геля в этих участках начи-
нает формировать микроворсинки, схема расположения которых показана
на рисунке 6.26. Она соответствует стационарной структуре, генерируемой
модельным механизмом.
502
Глава 6
6.10. Формирование сложных пространственных структур
и модели взаимодействия тканей
У многих рептилий и других животных образуются структуры, вы-
строенные эпидермальными чешуйками и находящимися под ними остео-
дермами, представляющими собой окостеневшие пластинки. Эти структу-
ры не описываются простым взаимно-однозначным соотношением разме-
ров, хотя и являются все же в высокой степени упорядоченными; на рисун-
ке 6.29 приведены некоторые конкретные примеры. Известны также при-
меры чешуи, в которых регулярный узор оказывается суперпозицией двух
структур с различными базовыми длинами волн; наглядные примеры при-
ведены на рисунке 6.30.
Опыты по рекомбинации эпидермальной и дермальной тканей (напри-
мер, [Rawles, 1963; Dhouailly, 1975; Sengel, 1976]) четко показали, насколь-
ко важны взаимодействия между эпителиальным и мезенхимальным слоя-
ми в процессе формирования структур на коже. Dhouailly (1975) исследо-
вала взаимодействие, комбинируя ткани дермы и эпидермиса разных ви-
дов, принадлежащих к трем различным зоологическим классам, а именно:
к классу млекопитающих (мыши), птиц (цыплята) и рептилий (ящерицы).
Результаты ее экспериментов по рекомбинации говорят о том, что сигнал,
исходящий из дермы, влияет на структуры эпидермиса. Например, дерма
цыпленка, культивируемая с эпидермисом любого типа, стимулирует фор-
мирование отростков, специфичных для эпидермиса, но имеющих типич-
ную форму, размер и распределение, подобные тем, что наблюдаются при
формировании зачатка пера.
В параграфе 6.5 мы предложили механическую модель генерации па-
пилл дермы. С помощью модели из параграфа 6.8 можно также генериро-
вать пространственные структуры, ассоциированные с плакодами. В работе
Nagorcka (1986) предлагается реакционно-диффузионный механизм иници-
ации и развития зачатков (см. также [Nagorcka, 1988; Nagorcka & Mooney,
1985, 1992]), а также формирования самих отростков, например, волосяных
волокон [Nagorcka & Mooney, 1982, 1992; Nagorcka & Adelson, 1999].
До появления моделей взаимодействия тканей никакая традиционная
реакционно-диффузионная модель не была способна порождать сложные
пространственные структуры, подобные изображенным на рисунках 6.29
и 6.30. (Задание пространственной зависимости параметров неприемле-
мо, так как это значит просто изначально заложить требуемую структу-
ру.) Структуры на рисунке 6.30 можно рассматривать как суперпозицию
двух структур, длины волн которых различаются по крайней мере в два
раза, как можно видеть, сравнивая расстояние между соседними малень-
6,10. Формирование сложных пространственных структур 503
Рис. 6.29. Примеры различных соотношений между остеодермами (окостеневши-
ми пластинками кожи) и лежащими сверху роговыми эпидермальными чешуйка-
ми. (По [Otto, 1908]). (а) Участок кожи на спине ящерицы поясохвоста Zonurus
cordylus. (b) Дорсальный каудальный (хвостовой) участок кожи глазчатого кальци-
да Chalcides (Gongylus) ocellatus, небольшой ящерицы из семейства Scincidae. (с)
Это участок кожи около клоаки (анального отверстия) аптечного сцинка Scincus
officinalis, (d) Область кожи на животе широко распространенного стенного геккона
Tarentola mauritanica: здесь мы выделили одну из больших эпидермальных чешу-
ек. Маленькие образования представляют собой остеодермы. (Из [Nagorcka et al.,
1987])
кими чешуйками, обозначенными As, и соседними большими чешуйками,
обозначенными как А/.
Для образования этих сложных структур необходимо использовать
структуры, которые могут быть сформированы посредством интерактив-
ного механизма, совмещающего модели дермы и эпидермиса. В работе
Nagawa & Nakanishi (1987) обосновывается это положение.
504
Глава 6
Рис. 6.30. (а) Пример структуры, образованной зачатками перьев, состоящей из
двух основных элементов с большим и маленьким диаметром. Ее можно видеть на
участке кожи под клювом у разных видов широко распространенной птицы лысу-
хи, Fulica atra, после 12 дней инкубации. Этой структуре соответствуют две длины
волны, As и At, а именно: расстояния между соседними маленькими и большими пе-
рьевыми фолликулами соответственно (по [Gerber, 1939]). (b) Типичные маленькие
и большие чешуйки на дорсальном головном участке кожи ящериц, в данном слу-
чае — Cyrtodactylus fedschenkoi из семейства Gekkonidae (по [Leviton & Anderson,
1984]). Изменение узора от участка к участку может быть количественно оцене-
но с помощью отношения Xs/Xi. (с) В этом примере расположение маленьких
и больших эпидермальных чешуек в точности совпадает с расположением лежа-
щих под ними костных пластинок (остеодерм), формирующих вторичный кожный
панцирь, по крайней мере у некоторых видов броненосца, таких как изображенный
здесь Dasypus novemcinctus. (d) Костные чешуйки на панцире Glyptodon (по [Romer,
1962]), предка броненосца. (Из [Nagorcka et al., 1987])
6.10. Формирование сложных пространственных структур 505
С начала 1990-х годов было предпринято несколько исследований,
в которых учитывалось взаимодействие. Nagorcka (1986) первым предло-
жил механизм взаимодействия тканей для описания инициации зачатков
органов кожи. Его модель состояла из реакционно-диффузионной модели
эпидермиса, управляемой механизмом химического переключения в дерме.
Пространственная предструктура в распределении концентрации морфоге-
на, устанавливающаяся в эпидермисе в таком случае, предоставляет по-
зиционную информацию для структурообразования в эпидермисе и инду-
цирует агрегацию клеток дермы. Были рассмотрены различные варианты,
и соответствующие модели были выдвинуты Nagorcka & Mooney (напри-
мер, [1982, 1985, 1992]). Nagorcka et al. (1987) рассмотрели способность
к образованию структур совмещенного механизма, состоящего из модели
механического натяжения клеток дермы и реакционно-диффузионной мо-
дели эпидермиса, взаимодействующих друг с другом. В их модели концен-
трация морфогена в эпидермисе контролирует определенные механические
свойства дермы. В свою очередь, клетки дермы вырабатывают фактор, вы-
зывающий секрецию морфогена в эпидермисе. Они численно показали, что
их модель взаимодействия тканей, основанная на комбинированном меха-
низме, может генерировать правильные пространственные структуры, по-
добные изображенным на рисунке 6.30, как единые структуры. Это было
подтверждено подробным аналитическим исследованием подобных систем
Shaw & Murray (1990). В этих составных моделях каждая субмодель спо-
собна генерировать пространственные структуры с любой длиной волны,
так что при соответствующем их согласовании полная модель может давать
суперпозицию структур с двумя разными длинами волн, имитируя, таким
образом, некоторые схемы расположения чешуй у рептилий, показанных на
рисунке 6.30.
Можно рассматривать дисперсионное соотношение для комбинирован-
ного механизма как два независимых дисперсионных соотношения, для
каждого из которых имеется свой набор неустойчивых волновых чисел.
В случае слабого сопряжения целесообразно рассматривать составной ме-
ханизм как неустойчивый по отношению к возмущениям с длинами волн,
примерно равными As иА/, которые характеризуют механизмы независимо
друг от друга. Полученные структуры аналогичны приведенным на рисун-
ке 6.30 при условии, что для этий механизмов имеется большое различие
между длинами волн. Наблюдаемые структуры могут генерировать любые
йва механизма, дисперсионные соотношения которых характеризуются дву-
мя несовпадающими интервалами неустойчивых волновых чисел. Механи-
ческая модель обеспечивает такие дисперсионные соотношения; см., к при-
меру, рисунок 6.9(e).
506
Глава 6
Рассмотрим систему в общем виде, обозначив ее F(m) = 0, причем
m — вектор зависимых переменных. Предположим, что существует стаци-
онарное состояние m = mg. Как обычно, будем искать возмущения этого
однородного решения линеаризованной системы в виде
w = m - mg ос ехр[А£ + гк.х],
где к — волновой вектор линейных возмущений. С учетом этого мы по-
лучаем характеристический многочлен по А, скажем, Р(А) = 0, решение
которого дает дисперсионное соотношение А = А(к, р), где р есть на-
бор параметров системы. Если механизм способен генерировать простран-
ственные структуры, мы знаем, что в некотором интервале волновых чисел
при соответствующих значениях параметров Re А > 0, а это значит, что
структуры с такими волновыми числами экспоненциально растут со време-
нем. Типичная ситуация показана на рисунке 6.31. Линейно неустойчивые
моды переходят в пространственно неоднородные стационарные решения,
если учесть нелинейные члены модели. Мы имели дело со многими таки-
ми характеристическими многочленами, дисперсионными соотношениями
и параметрическими пространствами, в которых генерируются простран-
ственно неоднородные структуры.
В простейшем случае, когда есть только один механизм формирования
структур, структура может представлять собой регулярное разбиение плос-
кости, либо, если размер области позволяет, случайные начальные усло-
вия могут привести к крайне неупорядоченной совокупности пятен. В од-
номерном случае длина волны или, скорее, спектр длин волн окончатель-
ной структуры, как правило, лежит в пределах полосы неустойчивых длин
волн, предсказанной на основе дисперсионного соотношения. Теперь да-
вайте рассмотрим сопряжение двух генераторов структур в контексте во-
проса об интерактивном характере закладки органов кожи и взаимодей-
ствии дермы и эпидермиса. Предполагается, что в обеих отдельно взятых
тканях возможны процессы структурообразования.
Обозначим механизм структурообразования в эпидермисе и дерме че-
рез F^m#) = 0 и Fp(mp) = 0 соответственно. Каждый механизм мо-
жет порождать дисперсионное соотношение, показывающее возможность
формирования структур. Теперь предположим, что продукт деятельности
каждой из тканей влияет на другую ткань. Например, представим себе, что
эпидермальный механизм — реакционно-диффузионный, а процессы, про-
исходящие в дерме, — механические. Натяжение клеток дермы может зави-
сеть от концентрации морфогена, диффундирующего из эпидермиса. Вли-
яние дермы может заключаться в деформации тканей, что, в свою очередь,
влияет на производство морфогена. Обозначим силу взаимодействий как
6.10. Формирование сложных пространственных структур 507
Р(А)
Рис. 6.31. В случае механических моделей один из используемых нами бифуркаци-
онных параметров — сцепление клеток т. При увеличении силы сцепления в типич-
ном случае характеристический многочлен Р(А) как функция от А в конце концов
пересекает ось, как на рисунке (а), что показывает существование пространственно
неоднородных решений для А с положительной вещественной частью, как пока-
зано на рисунке (Ь). Дисперсионное соотношение, А(/с2), дает интервал линейно
неустойчивых волновых чисел, которые в одномерном случае зачастую предсказы-
вают окончательное стационарное решение; обычно это мода с наибольшим линей-
ным ростом
параметры S и Г и представим сопряженную систему «эпидермис-дерма»
в виде
Fs(ms, шр; 6) = 0, Fp(mp, Г) = 0.
Эта система имеет однородное стационарное состояние, в окрестности
которого мы можем выполнить линейный анализ, подчеркивающий эффект
взаимодействия тканей. Для типичных схем генерации структур и, в част-
ности, для системы, исследованной в работе Nagorcka et al. (1987), харак-
теристический многочлен для сопряженной системы имеет вид
Р(А) = Pd(X)PeW - <5Г7(А) = 0, (6.99)
где 1(A) — многочлен по А, а Р/)(А) и Ре(Х) — соответствующие харак-
теристические многочлены для механизмов, работающих в тканях по от-
дельности. Решение этих многочленов, обычно имеющих порядок не ниже
четвертого, дает дисперсионное соотношение для модели взаимодействия.
Количественную оценку силы взаимодействия дает произведение <5Г. Ти-
пичные многочлены и соответствующие дисперсионные соотношения схе-
матично изображены на рисунке 6.32.
508
Глава 6
\(fc), i= 1, 2, 3
(b)
Рис. 6.32. (а) Типичный составной характеристический многочлен для модели взаи-
модействия тканей; соответствующие дисперсионные соотношения показаны на ри-
сунке (Ь). Обратите внимание, что увеличение параметров взаимодействия, 8 и Г,
приводит к более сложным пространственным структурам, поскольку возбуждает
другие А (/с), соответствующие линейно неустойчивым модам
Доминантные моды, соответствующие каждому из Xi(k\ обозначают-
ся как ki, и среди решений линеаризованной системы преобладают следу-
ющие:
тЕ mfo) I ~ aieA(fcl)f+ifcia: + a2eA(fc2)f+ifc21 + • • , (6.100)
mD - m(D’J
где шя(0), mr>(0) — однородные стационарные состояния сопряженной
системы. Из этого можно видеть, что решение представляет собой супер-
позицию нескольких доминантных неустойчивых мод (см. рисунок 6.32),
и, поскольку моды с волновыми числами кг и кз растут быстрее, чем с /сг,
окончательная структура представляет собой суперпозицию двух струк-
тур с длинами волн 2?r/fci и 2л/кз. Численные эксперименты Nagorcka
6.10. Формирование сложных пространственных структур 509
et al. (1987) с полной нелинейной моделью, а именно: с реакционно-
диффузионной системой в сопряжении с механической системой, показа-
ли, что это происходит в том случае, когда образующая структуры система
близка к переходу от однородного состояния к структурированному. Ис-
пользуемый ими конкретный механизм — это вариант модели (6.22)-(6.24),
именно:
nt = £4V2n - qV • (nVp) - V • (nut),
V • [(Miet + /W) + (e + »/0I) + (r(n, V, p)I)] = spu, (6.101)
Pt + V • (put) = 0,
где натяжение зависит от концентрации морфогена V в базальном слое
эпидермиса и определяется формулой
/ TZ х / ^2 Л +Г(У- Vo)
т(п, V, р) = тп(р + ?V2p)---—2-
(6.102)
1 + Ап2
Параметры имеют то же значение, что и в предыдущих параграфах.
Реакционно-диффузионная система, используемая ими для базального
слоя эпидермиса, имеет вид
Vt = Dv^2V + V2W - V + А[1 + <5(n - По)],
Wt = DwV2W - V2W + В,
(6.103)
где А и В — постоянные величины, а по — стационарное решение уравне-
ния (6.101). 5 и Г являются мерами величины взаимодействия между двумя
системами. Это система, для которой характеристический многочлен имеет
вид (6.99).
Nagorcka et al. (1987) и Shaw & Murray (1990) рассмотрели конкретные
ситуации, когда S 0, Г = 0, что подразумевает, что эпидермис влияет на
дерму, но не дерма на эпидермис, и S = 0, Г 0, при этом лишь дерма
влияет на эпидермис, но не наоборот. В каждом из этих случаев необходи-
мо решить только одну систему уравнений. Они также исследовали случай,
когда S 7^ 0, Г ф 0, что соответствует ситуации, в которой дерма и эпидер-
мис взаимно влияют друг на друга. В этом случае нужно решать полную
«систему.
Результат решения полной сопряженной системы со значениями пара-
метров, использованных на рисунке 6.33(d), не слишком отличается от по-
казанного на рисунке 6.33(b), где низкочастотное варьирование п вызывает
510
Глава 6
сильное изменение пространственной структуры в распределении V. Вы-
сокочастотное варьирование V оказывает незначительное влияние на кон-
центрацию клеток дермы п. В этих численных экспериментах волновое
число ку » кп. С другой стороны, если параметры выбраны таким обра-
зом, чтобы ку С кп, мы можем ожидать, что изменение V будет мало, а п,
напротив, будет сильно варьировать.
Эти результаты говорят о том, что в зависимости от отношения волно-
вых чисел для двух отдельных механизмов мы зачастую можем пренебречь
влиянием дермы на эпидермис (случай, когда кп значительно больше ку),
либо наоборот. Nagorcka et al. (1987) использовали это в своих двумерных
численных экспериментах, касающихся структур на рисунках 6.29 и 6.30.
Механизм взаимодействия тканей: молекулы клеточной адгезии
(САМ)
Модели взаимодействия, которые мы только что обсуждали, основаны
на различных биологических гипотезах. Мы до сих пор ничего не знаем
ни о том, какой процесс на самом деле происходит, ни о каких-либо клю-
чевых его элементах. Здесь мы опишем другую модель, основанную на
экспериментах Gallin et al. (1986). Они обнаружили, что нарушение балан-
са нейрональных молекул клеточной адгезии (neural cell adhesion molecules,
N-CAM) в коже цыпленка приводит к значительным изменениям в дерме.
Кроме того, согласно их результатам, молекулы клеточной адгезии вовле-
чены в процесс сигнализации.
По сути, существует два возможных пути сигнализации между ме-
зенхимой и эпителием. В одном из них используются химические сигна-
лы, например, паракринные сигналы, а другой лежит через механическое
взаимодействие эпителия и дермы, находящихся в непосредственном кон-
такте друг с другом. Могут быть задействованы либо один, либо другой
путь, либо оба сразу. Таким образом, мы опишем здесь совершенно дру-
гой механизм, который включает в себя молекулы САМ и базируется на
экспериментальной работе Chuong & Edelman (1985). Они предположили,
чтр некоторый фактор, вырабатываемый L-CAM-положительными клетка-
ми дермы (возможно, это гормон или пептид), запускает формирование
сгустков клеток дермы. Этот фактор может действовать как агент хемотак-
сиса и стимулировать экспрессию N-САМ, что индуцирует образование N-
САМ-связанных папилл; это согласуется с результатами Gallin et al. (1986).
Эксперименты по рекомбинации Dhouailly (1975) также подтверждают, что
сигнал, вырабатываемый в дерме, вовлечен в образование структур эпидер-
миса. Это позволило Ghuong & Edelman (1985) предположить, что форми-
рование эпидермальной плакоды индуцируется фактором, вырабатываемым
6.10. Формирование сложных пространственных структур 511
Рис. 6.33. (а) Одномерное решение для V (сплошная линия) реакционно-диффузи-
онной системы (6.103) приведено на рисунках (а), (Ь) и (с) и показывает влияние
дермы. Использованы следующие значения параметров: Dv = 0.1, Dw = 4.5, А =
= 0.25, В = 0.75 и фиксированные граничные значения. На рисунке (а) влияния
дермы нет, то есть 5 = 0, а на рисунке (Ь) 6 = 0.4, на (с) 6 = 1.0. Пунктирные
линии показывают значение вынуждающей функции (forcing function) А6(п — no).
На рисунке (d) показано решение составной системы (6.101)-(6.103) с упрощен-
ным вариантом уравнений (6.101) и (6.102) со значениями параметров Di = 1.0,
/xi + = 5614, s = 0.22, т = 500, А = 0.3. Параметры взаимодействия 5 = 8.0,
F = 0.1. В упрощенном варианте влияние плотности матрикса р пренебрежимо ма-
ло, то есть а = у = 0, р = ро = 1.0, и уравнение для р не нужно. Опять же, показан
морфоген V (сплошная линия) и величина А5(п — по) (пунктирная линия), однако
теперь это является частью решения. По горизонтальной оси отложено расстояние
в единицах длины волны распределения V (по [Nagorcka et al., 1987])
512
Глава 6
развивающимся сгустком клеток дермы. Когда формирование зачатка пера
завершено, индуцирующие факторы модифицируются таким образом, что
начинают тормозить агрегацию. Поскольку эти факторы могут быть актив-
ны в соседних участках ткани, периодические структуры зачатков перьев
могут самоорганизовываться.
Cruywagen & Murray (1992) предложили модель взаимодействующих
тканей, подробно описанную ниже. Она основана на работе Gallin et al.
(1986), схема ее приведена на рисунке 6.34.
Рис. 6.34. Схема модели взаимодействия тканей Крайвагена.и Мюррея [Cruywagen
& Murray, 1992]. Клетки дермы, п, вырабатывают морфоген, s, который диффунди-
рует в эпидермис, где он обозначен через з. В эпидермисе з увеличивает сцепление
клеток, что, в свою очередь, вызывает агрегацию клеток. Аналогично ё, вырабаты-
ваемый эпителиальными клетками, JV, диффундирует в дерму, и там он обознача-
ется как е. В дерме е действует как хемоаттрактант для клеток дермы, вызывая их
агрегацию
В механизме участвуют семь полевых переменных, он содержит эле-
менты реакционно-диффузионных и механических систем. Эпидермальные
переменные в точке х и момент времени t следующие:
АГ(х, t) = плотность клеток эпидермиса;
u(x, t) = смещение материальной точки эпидермиса, которая
изначально находилась в х;
ё(х, t) = концентрация сигнального морфогена, вырабатываемого
в эпидермисе;
s(x, t) = концентрация в эпидермисе сигнального морфогена,
вырабатываемого в дерме.
Аналогично, переменные для дермы:
n(x, t) = плотность клеток дермы;
е(х, t) = концентрация в дерме сигнального морфогена,
вырабатываемого эпидермисом;
6.10. Формирование сложных пространственных структур 513
s(x, t) = концентрация в дерме сигнального морфогена,
вырабатываемого в дерме.
Обозначения для переменных и параметров, относящиеся к концентра-
ции морфогенов в эпидермальном слое, отличаются от переменных и пара-
метров для слоя дермы наличием крышки.
Полезно взглянуть на рисунок 6.34, на котором схематично нарисована
следующая последовательность событий. Мы рассматриваем эпителиаль-
ный слой как двумерный вязкоупругий континуум, находящийся в равно-
весии (вспомним параграф 6.8), причем клетки эпидермиса движутся толь-
ко благодаря конвекции. Мы предполагаем, что эпидермальный морфоген,
ё(х, t), выделяемый клетками эпидермиса, диффундирует из области вы-
сокой концентрации в эпидермисе в область низкой концентрации в дер-
ме. Там морфоген, е(х, t), действует как хемоаттрактант на клетки дер-
мы, вызывая их агрегацию и формирование папилл. Аналогично морфоген
s(x, t) представляет собой сигнал, вырабатываемый клетками дермы, ко-
торый диффундирует через базальную мембрану в эпидермальный слой.
В нем этот морфоген, имеющий концентрацию s(x, t), увеличивает клеточ-
ное натяжение, вызывая агрегацию клеток, что в конечном счете приводит
к образованию плакода.
Несмотря на кажущуюся простоту схемы взаимодействия (рису-
нок 6.34), модель на самом деле довольно сложна. Мы приводим полную
систему уравнений, отражающую это качественное описание, отчасти для
того, чтобы показать, что слишком сильное упрощение иногда оставляет
в стороне принципиальные характеристики. Различные части модели осно-
ваны на вышеописанных (параграфы 6.2 и 6.8) моделях, а также на реакци-
онно-диффузионных системах с хемотаксисом.
Для эпидермиса мы имеем
dt
конвекция
V • Miet + M2^tI + S'[(e - /3iV2e) +i/(0 - /32V20)I] +
(6.104)
ВЯЗКОСТЬ
упругость
rs2(l+cs2) 4
pu
= 0,
клеточное натяжение-1 объемные силы
514
Глава 6
||= Ь^е + f(N,s) - Ре(ё — e) -
диффузия секреция сигнал дермы распад
Й = DsV2s + Ps(s - s) - vNs ,
диффузия вклад дермы распад
где De, Ds, 01, /?2, Ре, Рз, Р, т, у, и, постоянны; функция воспроизведения
есть функция от N и з, возрастающая по N и убывающая по з; конкретная
ее форма не принципиальна. Первое и второе уравнения в (6.104) пред-
ставляют собой варианты (6.7) и (6.72), при этом з заменяет с в зависи-
мости концентрации морфогена от натяжения; мы, таким образом, учиты-
ваем дальнодействующие эффекты в упругих переменных, поскольку они
могут быть важны. Третье и четвертое уравнения — типичные реакционно-
диффузионные уравнения, слагаемые в которых соответствуют вышеопи-
санному сценарию.
Уравнения для дермы имеют вид
= Z?V2n - aV • nVe +rn(n0-n),
диффузия хемотаксис деление
|f= + s(n’e) -A(s-s)- ^Ns ,
диффузия секреция утечка распад
fl = Ре^2 у + Ре(е-е) - тле
диффузия сигнал эпидермиса метаболизм
(6.105)
где De, D3, у9 у постоянны, а функция р(п,е), конкретный вид которой
опять же не важен, описывает выработку s; она увеличивается с ростом п.
Эти уравнения являются типичными реакционно-диффузионными уравне-
ниями, причем в первом учитывается хемотаксис. Вид этих уравнений ос-
нован на приведенной выше биологической схеме.
Эти модельные уравнения были решены численно Крайвагеном
и Мюрреем [Cruywagen & Murray, 1992], см. также [Cruywagen, 1992]),
которые выполнили нелинейный анализ при небольших деформациях, ис-
пользуя концепции, изложенные в параграфе 6.4, позволяющие уменьшить
количество уравнений. Они также исследовали некоторые стационарные
решения, и использовали метод LPS [Bentil & Murray, 1991], чтобы най-
ти нужные значения параметров. Мы не приводим здесь этот анализ, но
6.10. Формирование сложных пространственных структур 515
с помощью линейного анализа можно получить много полезной информа-
ции; мы оставляем это в качестве упражнения (алгебраически достаточно
сложного). Из линейного анализа следует, что взаимодействие двух путей
сигнализации существенно для образования пространственных структур.
На самом деле для того, чтобы возникла пространственная структура, эпи-
дермальное натяжение и хемотаксис в дерме, вызванные химическими сиг-
налами, должны быть большими, соответствующие интенсивности клеточ-
ного метаболизма должны быть низкими, и химическая диффузия через
мембрану должна происходить быстро. Дальнодействующие упругие воз-
вращающие силы также важны для генерации когерентной структуры.
Структурная устойчивость (robustness) механизмов и морфогенез
При эмбриональном развитии зачастую множество процессов работает
одновременно на разных уровнях организации: генетическом, клеточном,
тканевом и т.п. При этом они удивительно хорошо согласованы так что
в итоге получаются более или менее одинаковые копии животного. Весь
процесс в целом весьма устойчив (robust). Мы уже касались этого вопроса,
когда обсуждали параметрические пространства для конкретных структур
(глава 2). Как мы видели в главе 4, размер пространства представляет собой
один из нескольких показателей устойчивости механизма.
Основная задача отдельной модели структурообразования с конечным
интервалом возбудимых пространственных мод заключается в том, чтобы
сгенерировать сложную структуру, являющуюся комбинацией двух (или бо-
лее) различных пространственных структур с различными длинами волн.
В случае многих чешуйчатых структур, например у броненосца и многих
ящериц (некоторые из них показаны на рисунке 6.30), можно наблюдать
регулярный узор, в котором большие чешуйки окружены маленькими. Ес-
ли представлен только один пространственный масштаб, одного генерато-
ра структур с требуемой модой будет достаточно для формирования такой
структуры, как зачаток органа. Если у отдельного механизма структурооб-
разования имеются две более или менее равнозначные моды (как мы знаем,
это возможно в механических моделях, описанных выше), то окончательная
структура будет зависеть от начальных условий. Учитывая случайный ха-
рактер, присущий развитию организма, результат будет представлять собой
случайное распределение структур обоих пространственных масштабов.
Поскольку значение взаимодействия тканей при развитии многих ор-
ганов, таких как чешуя и зачатки перьев, очевидно, кажется целесообраз-
ным исследовать способность моделей взаимодействия тканей образовы-
вать структуры, что и было выполнено Nagorcka et al. (1987). Мы виде-
ли некоторые эффекты сопряжения реакционно-диффузионного генерато-
516
Глава 6
ра структур с другим генератором структур посредством варьируемого по
пространству силового члена. Это представляло собой упрощенную модель
сопряжения двух механизмов, у каждого из которых была своя предпочти-
тельная длина волны. Модель Крайвагена-Мюррея [Cruywagen & Murray,
1992] представляет собой полную модельную систему, описывающую вза-
имодействие тканей и генерирующую сложные, но регулярные структуры
зачатков органов кожи. Они показали, что оба механизма (один работает
в эпидермисе, другой — в дерме) одновременно вовлечены в процесс фор-
мирования структур. Их модель порождала регулярные сложные структу-
ры, такие, как изображенные выше узоры на коже ящериц.
В статье Murray (1990) (см. также [Cruywagen & Murray, 1992]) приве-
ден краткий обзор как биологической, так и математической сторон вопро-
са. Они показали, как выбор пространственной моды меняется в зависимо-
сти от силы взаимодействия между двумя механизмами. Если механизмы
сопряжены, целесообразно предположить, что спектр структур шире, неже-
ли в случае отдельного механизма самого по себе. Это можно ожидать,
исходя из простой линейной теории (см. выше). Нелинейный анализ (см.
[Shaw & Murray, 1990] вблизи перехода к неоднородности, однако, отбира-
ет конкретную структуру, а именно: ту, что быстрее всех растет, несмотря
на то, что другие, с позиции линейной теории, могут быть количественно
близки к ней по величине экспоненциального роста. Обширные численные
исследования полных нелинейных систем недвусмысленно показывают, что
спектр возможных решений сильно ограничен: число возбудимых мод резко
сокращается. Это являет собой один из самых интересных аспектов взаимо-
действия тканей, а именно: что спектр структур для составного механизма
обычно намного меньше, чем сумма двух классов структур, порождаемых
генераторами по отдельности. На самом деле, как отметил Murray (1990),
существует, по-видимому, мощный бассейн притяжения для конкретного
и сильно ограниченного набора теоретически возможных структур. Понят-
но, что нелинейность и сопряжение увеличивают силу бассейна притяже-
ния конкретной структуры.
Из правила уменьшения количества возможных структур при сопряже-
нии механизмов имеются важные исключения. Одно из них — случай, когда
ни один из механизмов не может порождать структуры сам по себе, но их
сопряжение приводит к образованию структур [Shaw & Murray, 1990]. Мо-
дель Крайвагена-Мюррея — другое исключение, но здесь сопряжение есть
неотъемлемая часть механизма, и хотя это модель взаимодействия тканей,
по существу, она представляет собой один механизм.
Хорошо известно, что в случае пространственно независимых осцил-
ляторов сопряжение приводит к фазовой синхронизации при определенном
6.10. Формирование сложных пространственных структур 517
периоде. То, что наблюдаем мы, является своего рода пространственной
фазовой синхронизацией. В этом параграфе, как и в цитируемых нами ра-
ботах, показано, что сопряжение множественных мод может изменить сим-
метрию моды. Сопряжение генераторов структур, каждого со своим бас-
сейном притяжения, вместо их усложнения приводит к уменьшению ко-
личества возможных структур. Кроме того, численные эксперименты по-
казывают, что эти структуры в высокой степени устойчивы (robust), более
устойчивы, чем решения, порождаемые механизмами по отдельности.
Мы, соответственно, предполагаем, что динамическое сопряжение
между различными механизмами значительно уменьшает число степеней
свободы, доступной для целой системы, внося свой вклад в устойчивость
(robustness) морфогенеза. Если это верно, то следствия этого многое внесут
в наше понимание процессов развития и эволюции.
Мы считаем, что наша догадка может быть верна и в более общем
случае, при сопряжении многих механизмов развития, каждый из кото-
рых своей собственной модой изменяет симметрию мод других механиз-
мов. Как мы видели, сопряжение отдельных механизмов полезно в слу-
чае моделирования взаимодействия тканей. Мы также видели, что если две
линейные моды различных систем присутствуют одновременно, они стя-
гивают свое пространство состояний, поскольку при этом увеличиваются
разные собственные вектора соответствующих переменных, и при одно-
временном росте мод они должны взаимно изменять симметрию друг дру-
га так же, как при нелинейном сопряжении механизмов. Это было описано
в работах Nagorcka et al. (1987), Shaw & Murray (1990), Cruywagen (1992)
и Cruywagen & Murray (1992). Если в области присутствует больше од-
ной моды, нелинейное сопряжение между этими модами может привести
к окончательной структуре, совершенно не зависящей от ориентации пер-
вых нескольких мод. Другими словами, сопряжение мод одной системы, так
же как сопряжение мод нескольких систем, может обуславливать устойчи-
вость (robustness) морфологии структуры в большом бассейне притяжения
в пространстве состояний и, почти наверняка, в пространстве параметров.
То есть динамическое сопряжение различных механизмов или тканей, во-
влеченных в развитие, уменьшает число возможных путей эволюции систе-
мы из-за нарушения симметрии, что упрощает результат и стабилизирует
► структуру. Если это верно, то это может сильно повлиять на наше пред-
ставление о том, как возникают структуры в процессе эмбриогенеза, и мы
можем выдвинуть гипотезу о том, что это еще один пример морфогенети-
ческого закона, который мы обсудим в следующей главе.
В заключение необходимо сказать, что механохимические процессы,
без сомнения, участвуют в эмбриогенезе. Описанные нами модели в этой
518
Глава 6
и некоторых последующих главах представляют собой совершенно дру-
гой подход к реакционно-диффузионным процессам, и, согласно концеп-
ции этих моделей, механические силы могут быть основными факторами,
формирующими правильную последовательность тканевых структур и из-
менений формы, обнаруженных в развивающихся эмбрионах. Эти модели
основаны просто на законах механики в применении к клеткам ткани и их
окружению и на известных биологических и биохимических фактах, при
этом важно, что используемые параметры измеримы в принципе, для неко-
торых из них имеются количественные оценки.
Мы должны добавить, что эти модели все же являются базовыми си-
стемами (даже сложная модель взаимодействия тканей, см. рисунок 6.34),
и требуется провести большую аналитическую работу, чтобы понять, как
можно их дополнить. Вслед за этим, как обычно, потребуется модифици-
ровать модель, чтобы она соответствовала биологическим данным. Однако
результатов приведенного здесь анализа достаточно, чтобы продемонстри-
ровать разнообразие порождаемых структур и возникающие трудные матема-
тические задачи. Модели правдоподобно описывают многие морфогенети-
ческие ситуации, интенсивно исследуемые в настоящее время. Некоторые
примеры применения моделей мы опишем в последующих главах. Результаты
и основные идеи инициировали новые экспериментальные исследования
и позволили по-другому взглянуть на многие эмбриологические проблемы.
Упражнения
1. Механическая модель структурообразования состоит из следующих
уравнений для n(z,t) — плотности клеток, u(x,t) — смещения мат-
рикса и р(х, t) — плотности матрикса:
nt + (nut)x = О,
pUxxt Н- 'U'xx Н- 4“ 7Рхх]х SpU — О,
Pt + (рщ)х = о,
где р, т, 7 и s — положительные параметры. Кратко опишите, какие
механические эффекты учитываются в этом модельном механизме. По-
кажите, исходя из основных принципов, что дисперсионное соотноше-
ние а (к2) в окрестности однородного нетривиального стационарного
состояния имеет вид
утк4 4- (1 — 2т)к2 4- s
рк2
где к — волновое число.
67 (^) = -
6.10. Формирование сложных пространственных структур 519
Схематично нарисуйте дисперсионное соотношение как функцию
от к2 и определите критическое значение (или значения) натяжения тс,
при которых однородное стационарное состояние становится линейно
неустойчивым. Определите длину волны неустойчивой моды в точке
перехода к неоднородности.
Определите и нарисуйте на плоскости (7s, т) пространство, в пределах
которого система линейно неустойчива. Покажите, что наиболее быст-
ро растущая мода имеет волновое число (s/ут)1^. Покажите, таким
образом, что для фиксированного значения 7s длина волны наиболее
быстро растущей неустойчиво^! моды обратно пропорциональна корню
из силы связи с субстратом (tethering).
2. Механическая модель, описывающая образование структур клетками
дермы с плотностью п, находящимися в матриксе с плотностью р, сме-
щение которого измеряется величиной и, имеет вид
nt = Dxnxx - D2nxxxx - а(прх)х - (nut)x + rn(l - n),
puxxt -F uxx + r[n(p + ypxx)]x = sup,
Pt + (put)x = 0,
где все параметры неотрицательны. Объясните, что физически обозна-
чает каждый член.
Покажите, что тривиальное стационарное состояние неустойчиво,
и определите дисперсионное соотношение а (А;2) для нетривиального
стационарного состояния п = р = 1, и = 0.
Схематично нарисуйте дисперсионное соотношение а как функцию
от к2 при различных значениях т для случая, когда эффекты вязкости
пренебрежимо малы. Кратко обсудите возможности для формирования
пространственных структур. Теперь изобразите дисперсионное соот-
ношение, когда параметр вязкости 0 < д « 1, и отметьте принципи-
альные отличия от случая, когда р = 0.
3. Рассмотрим безразмерные Уравнения для континуума цитогеля, имею-
щие вид
V • {pi€t + М2#Д + е + у'01 + т(с)1} = SU,
§ = £>V2c + 9 -с + уО = DV2c + Я(с) +
dt 1 + (3cz
520
Глава 6
где е и в — тензор деформаций и растяжение соответственно, и —
смещение материальной точки цитогеля, с — концентрация свободного
кальция. Функция активного натяжения т(с) показана на рисунке 6.24,
и Mi, М2, a, D, у и /3 постоянны.
Исследуйте на линейную устойчивость однородное стационарное со-
стояние Ci, г = 1,2,3 и покажите, что дисперсионное соотношение
а = а(к2), где а — временной фактор экспоненциального роста, а к —
волновое число линейного возмущения, имеет вид
р,к2а2 4- Ь(к2)а 4- d(k2) = 0,
Ь(к2) = iiDk* 4- (1 4- у’ - pft'^k2 4- s,
d(k2} = D(1 4- у')к* + [sD + 7т' - (1 + yf)R^\k2 - sR^
где
M = Mi+M2, R'i = R'(ci), T-=rf(ci), г = 1,2,3.
Покажите, что модель способна генерировать пространственные
структуры, если 7 достаточно велико. Определите критическое вол-
новое число в точке бифуркации.
Глава 7
Эволюция, законы морфогенеза,
ограничения развития и тератология
7.1. Эволюция и морфогенез
Мы никогда до конца не поймем процесс эволюции, пока не узна-
ем, как окружающая среда влияет на механизмы, создающие структуры
и формы в эмбриогенезе. Ведь естественный отбор для осуществления из-
менений должен воздействовать именно на программы развития. В связи
с этим нам требуется морфологический подход к эволюции, который вы-
ведет нас за пределы традиционного уровня исследований к морфологи-
ческому объяснению наблюдаемого разнообразия. Позже в этой главе мы
обсудим некоторые конкретные примеры, в которых за счет эксперимен-
тального воздействия на морфогенез достигались ранние с эволюционной
точки зрения эмбриональные формы. В этой главе нет математики как та-
ковой, и она является более-менее обособленной и чисто биологической.
Однако развитие идей и их практические применения прочно основаны
на моделях (и их анализе), тщательно разобранных в предыдущих главах,
в частности в главах 2, 3, 4 и 6.
Естественный отбор — это эволюционный процесс, приводящий к пре-
имущественному выживанию тех, кто лучше приспособлен к окружающей
среде. Существует невероятное многообразие форм, и подобное много-
образие возникает из-за случайных генетических мутаций и перестроек.
Следовательно, мы можем спросить, почему не наблюдается непрерывный
спектр структур, форм и так далее даже внутри одного вида. Возможно,
ответ в том, что программы развития обязаны быть достаточно надеж-
ными и способными противостоять определенному количеству случайных
воздействий. Например, из многочисленных генетических исследований на
плодовой мушке Drosophila следует то, что существует лишь ограниченное
количество видимых мутаций, фактически совсем небольшое.
Основная догма состоит в том, что эволюция никогда не поворачивает
в обратном направлении, хотя может быть и не так уж просто сформули-
522
Глава 7
ровать, что имеется в виду под «направлением» эволюции. Однако с точки
зрения морфологического подхода нет причин полагать, что если в ходе
эволюции конечности позвоночных из трехпалых становятся четырехпалы-
ми, то при подходящих условиях не произойдет «обратный» переход от че-
тырехпалого варианта к трехпалому. Из рассмотренных нами механизмов
формирования структур это просто означает изменение в программе по-
следовательного ветвления. В разделе 7.4 мы приведем пример, в котором
ученые экспериментальными воздействиями меняли параметры механизма
морфогенеза, что приводило к возникновению эмбриональных форм, поз-
воляющих сказать, что эволюция повернута назад относительно принятого
направления.
Если мы возьмем развитие конечности у позвоночных, то, как мы ви-
дели в разделе 6.6 предыдущей главы, это развитие было последовательным
в том смысле, что плечевая кость предшествовала формированию лучевой
и локтевой костей, в свою очередь предшествующих формированию сле-
дующих хрящевых структур, таких как фаланги. Как конкретный пример,
мы доказали, что формирование плечевой кости может управлять последу-
ющей бифуркацией, влияя на геометрические параметры зачатка конечно-
сти. Кроме того, мы видели, как в экспериментах трансплантация меняла
последовательность структур, и показали, что с механистической точки зре-
ния это является естественным следствием.
Вот почему возникает тесно связанная с концепцией бифуркационных
программ, идея о дискретных событиях, посредством которых происходят
отдельные переходы от одной структуры к другой при достижении некото-
рым параметром бифуркационного значения. Возможность дискретных из-
менений внутри видов, противопоставляемая плавным изменениям, лежит
в основе яростной полемики между эволюционистами, придерживающими-
ся так называемого прерывистого равновесия, и сторонниками филетиче-
ского градуализма, которая ведется последние несколько десятилетий. (Для
обозначения прерывистого равновесия также используется термин неодар-
винизм). Проще говоря, прерывистое равновесие утверждает, что эволюци-
онные изменения, или видообразование, и морфологические расхождения
происходят практически мгновенно по геологической шкале времени, тогда
как градуализм подразумевает более постепенный переход к новым видам
и структурам. Аргументы для доказательства обеих теорий берутся из «па-
леонтологической летописи», причем иногда одни и те же данные тракту-
ются в пользу каждой из них. Рисунок 7.1 схематически изображает две эти
противоположные теории.
Для строгого наблюдательного подхода к этому вопросу мы нуждаемся
в более подробной палеонтологической летописи, чем есть у нас сейчас и,
7.1. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕЗ
523
морфология
прерывистое
равновесие
филетический градуализм
Рис. 7.1. Прерывистое равновесие подразумевает, что при движении по геологиче-
ской шкале времени эволюционные изменения и видообразование происходят очень
быстро (по геологическому времени) по сравнению с промежутками неизменного
состояния между ними. Филетический градуализм утверждает, что видообразование
и расхождение это постепенные эволюционные процессы
возможно, даже, чем когда-либо может быть. Время от времени открытия
новых отложений окаменелостей увеличивают «палеонтологическое разре-
шение» процессов видообразования. Например, Williamson (198la,b) опи-
сал одно из таких отложений ископаемых моллюсков в северной Кении
и использовал эти данные для подтверждения своей точки зрения на эво-
люцию. Или Sheldon (1987) собрал палеонтологический материал из отло-
жений в южном Уэльсе и, базируясь на своих исследованиях трилобитов
(крабоподобных морских существ, достигающих от нескольких миллимет-
ров до десятков сантиметров в размере), привел доказательства градуали-
стической теории. Исторически идею прерывистого равновесия ввел Дар-
вин (1873) в шестом и более поздних изданиях своей книги «Происхож-
дение видов», в которой он пишет (смотри заключение в конце главы XI,
страница 139): «Хотя каждый вид и должен был пройти через многочис-
ленные переходные стадии, периоды, в продолжение которых- каждый вид
подвергался модификации, хотя и многочисленные и продолжительные, ес-
ли измерять их годами, были, вероятно, непродолжительны по сравнению
с теми периодами, в течение которых каждый вид оставался в неизменном
состоянии». (Перевод с шестого издания (Лондон, 1872); Ответственный
редактор академик А. Л. Тахтаджян.) (Соответствующий отрывок в первом
издании находится в заключении главы X, страница 139.)
Из проведенного нами в предыдущих главах изучения механизмов
структурообразования это противостояние кажется надуманным. Мы ви-
524
Глава 7
дели, в частности в главах со 2 по 6, что медленное изменение параметра
может влиять на итоговую пространственную структуру как непрерывным,
так и дискретным способом. Например, обсудим механизм образования узо-
ров на крыльях бабочки из раздела 3.3. Плавное изменение одного из пара-
метров, связанного, скажем, с формированием пятнышка на крыле, приво-
дит к плавному изменению размера этого пятнышка. Выражение (например
уравнение (3.24)) для его радиуса показывает непрерывную зависимость
от параметров моделируемого механизма. В лабораторных условиях таким
изменяемым параметром может быть, например, температура. Подобные
плавные изменения, очевидно, согласуются с градуалистическим взглядом
на эволюцию.
С другой стороны, давайте рассмотрим рисунки 2.14(b) и (с), кото-
рые мы для удобства повторно приводим здесь как рисунки 7.2(a) и (Ь).
Они наглядно отражают зависимость между дискретными пространствен-
ными структурами и двумя безразмерными параметрами модели. Еще один
пример дан на рисунке 4.21 в главе 4, там показано, что в случае форми-
рования зачатков зубов параметрическое пространство тоже поделено на
области с резко отличающимися итоговыми пространственными структу-
рами. Рисунки 7.2 и 4.21 являют собой бифуркационные пространства для
реакционно-диффузионных механизмов, но мы уже получили аналогичные
бифуркационные пространства для механохимических моделей в предыду-
щей главе и для других типов механизмов структурообразования. В разде-
ле 6.6 предыдущей главы мы наблюдали, что трансплантация ткани влия-
ла на хрящевые структуры в развивающейся конечности, стимулируя кле-
точные деления и тем самым увеличивая размер зачатка конечности как
такового. Давайте для большей наглядности сконцентрируемся на разви-
тии конечностей у позвоночных. На рисунке 7.2(a), если сопоставим ко-
личество клеток с размером домена 7, мы увидим, что при непрерыв-
ном увеличении 7 и фиксированном d, скажем d = 100, возникнет ряд
бифуркационных значений для 7, в которых происходит резкий переход
от одной структуры к другой (структуры показаны на рисунке 7.2(b)).
Следовательно, плавное изменение параметра в этих случаях приводит
к резким изменениям в итоговой пространственной структуре. И эти из-
менения структур, очевидно, согласуются с теорией прерывистого равно-
весия.
Таким образом, в зависимости от выбранного нами конкретного меха-
низма и особенностей структурообразования мы можем получить как плав-
ные, так и прерывистые изменения в системе. И это подчеркивает, что для
понимания процессов эволюции, как мы уже говорили выше, необходимо
понять входящие в нее морфогенетические процессы.
7.1. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕЗ
525
Рис. 7.2. (а) Пространство решений для реакционно-диффузионного механизма (си-
стема (2.8) из главы 2) с размером домена 7 и коэффициентом диффузии морфоге-
на d. (b) Пространственные структуры из областей разной концентрации морфогена
при значениях параметров 7 и d, взятых из различных областей, указанных на (а)
(взято из [Arcuri and Murray, 1986])
Хотя идея о том, что морфогенез крайне важен для понимания меха-
низмов расхождения видов, уходит своими корнями в середину XIX века,
относительно недавно она вновь была поднята для более систематического
изучения, см., например, Alberch (1980) и Oster and Alberch (1982); опи-
шем вкратце основные темы их работ. Oster et al. (1988) предоставили де-
тальное изучение морфологии конечностей позвоночных, в основе которого
лежат взгляды на законы формообразования, описанные в предыдущей гла-
ве. Вторая работа приводит экспериментальные данные, подтверждающие
морфогенетическую точку зрения авторов на эволюционные изменения; да-
526
Глава 7
лее в данной главе мы изложим основные их идеи и некоторые подтвержда-
ющие доказательства.
Морфогенез — это сложный динамический процесс, в котором раз-
витие происходит поэтапно, и каждый шаг следует, или ответвляется, от
предыдущего. Alberch (1980, 1982) и Oster and Alberch (1982) предлагают
рассматривать развитие включающим в себя лишь небольшой набор правил
клеточных и механохимических взаимодействий, способных, как мы виде-
ли в предыдущей главе, задавать формирование сложных пространствен-
ных структур. Независимо от конкретных механизмов авторы рассматри-
вали программы развития как постоянно усложняющиеся взаимодействия
между клеточными популяциями и их генной активностью. Каждый этап
структурообразования характеризовался своей собственной динамикой (ме-
ханизмом) и, в свою очередь, задал некие ограничения на следующие эта-
пы. Это становится ясно и из нашего изучения моделей формирования
пространственных структур, в которых параметры должны принадлежать
определенной области параметрического пространства, чтобы обусловить
возникновение определенных структур; смотрите, например, рисунок 7.2.
Alberch (1982) и Oster and Alberch (1982) схематически поясняют свои идеи
о программах развития и бифуркациях на диаграмме, приведенной на ри-
сунке 7.3.
Если количество или размер мутаций достаточно велики или довольно
близки к бифуркационным границам, то могут происходить качественные
изменения в морфологии. Добавив к нашим знаниям механизмов струк-
турообразования схему, изображенную на рисунке 7.3, мы можем понять,
как различные области устойчивости соответствуют различным фенотипам,
и как некоторые генетические мутации могут приводить к значительным
морфологическим изменениям, притом, что другие мутации такого эффекта
не оказывают. Но не только это, также можно увидеть, как топология па-
раметрического пространства ограничивает переходы между разными мор-
фологиями. Например, переход между позицией 1 и 2 более вероятен, чем
между 1 и 5, и боле$ того, для движения от 1 к 5 необходимо пройти через
промежуточные стадии. Важным моментом является то, что существую-
щая морфология принципиально зависит от истории развития предшеству-
ющих форм. Из этого следует, что возникновение новых морфологических
форм неслучайно, и оно вполне может иметь дискретный характер. Alberch
(1980) отмечал: «Нам необходимо взглянуть на организм как на единое
целое, на продукт программ развития, подчиняющихся эволюционным и
функциональным взаимодействиям. В эволюции селекция может выбрать
победителя в предложенной игре, но развитие не случайным образом на-
значает игроков».
7.1. Эволюция И МОРФОГЕНЕЗ
527
Рис. 7.3. Схема, поясняющая, как некоторые случайные генетические мутации могут
приводить к новым стабильным фенотипам. Например, здесь случайная генетиче-
ская мутация влияет на величину различных параметров развития. Пока параметры
в определенной области, скажем, в области 1, механизмы развития задают конкрет-
ную структуру 1 на следующей плоскости, это возможный фенотип. В зависимости
от размера случайной мутации мы можем перейти из одной области параметров
в другую и получить, таким образом, другой фенотип. Тут существует ограничен-
ное количество возможных фенотипов. На следующем этапе селекция включается
в игру, и это приводит к некоторому числу реализовавшихся фенотипов (взято из
[Oster and Alberch, 1982])
Ограничения развития
В предыдущих главах мы показали, что на заданные морфогенетиче-
ские механизмы, структуры и размеры накладываются некоторые ограни-
чения развития. Например, в главе 3, разделе 3.1 мы отмечали, что у пят-
528
Глава 7
нистых животных хвост может быть полосатым, но никак не наоборот. Для
случая, когда формирование пространственных структур связанно с кожей
зачатков частей тела, как и обсуждалось в предыдущей главе, у нас есть
несколько механических примеров, проявляющих схожие ограничения раз-
вития. Holder (1983) провел изучение обширного материала из 145 рук и ног
представителей четырех классов четырехногих позвоночных. Он пришел
к выводу, что ограничения развития были крайне важны в эволюции струк-
туры пальцев.
Рисунок 7.4 (относящийся также к главе 4, рисунку 4.10) изображает
ряд ключевых механических этапов в раннем развитии некоторых органов
кожи, таких как перья, чешуя и зубы. Раздел 6.6 был посвящен пробле-
ме образования структур из клеточных уплотнений, которые мы соотносим
с кожными бугорками. В модели эпителиальных пластов, рассмотренной
в разделе 6.8, мы видели, как пространственно гетерогенные структуры мо-
гут быть инициированы и сформированы под действием пространственных
структур дермы. Odell et al. (1981) показали, как могут возникать дефор-
мации пластов из отдельных клеток, как на рисунке 7.4. При дальнейшем
изучении развития мы должны задать вопрос, возможно ли свернуть на дру-
гой путь развития, нарушив механическое действие внутри системы. Есть
экспериментальные подтверждения, что внешне воздействия могут пере-
вести систему с пути развития чешуй на путь развития перьев, например,
работа Dhouailly et al. (1980), в которой зачатки органов кожи обрабаты-
вались ретиноевой кислотой. В этих экспериментах, перья возникали на
месте чешуек на ногах цыпленка.
7.2. Эволюция и морфогенетические правила
формирования хряща в конечностях позвоночных
В разделе 6.6 предыдущей главы мы показали, как механическая мо-
дель может описывать формирование хрящевых структур в конечности по-
звоночного. Там мы предложили простой набор основных морфогенети-
ческих правил развития для объяснения того, как устанавливаются глав-
ные особенности хрящевых структур конечности. Здесь же мы использу-
ем эти результаты вместе с сравнительным анализом морфологии конечно-
стей и экспериментальными эмбриологическими исследованиями их раз-
вития для подтверждения нашей основной теории (фактически механизм-
независимой) морфогенеза конечности. И затем рассмотрим наши резуль-
таты в контексте эволюции. Нижеследующее главным образом основано
на работе Oster et al. (1988), возникшей из дискуссии между George Oster,
покойным Pere Alberch и мной в 1985 г.
7.2. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРАВИЛА
529
эпидермис
базальная мембрана
дерма, внеклеточный
матрикс и соединительные
волокна
I
плакоды
ориентирование
внеклеточного матрикса
бугорки
Рис. 7.4. Ключевые механические события в дерме и эпидермисе в процессе фор-
мирования зачатков органов кожи
Поскольку конечность — это один из наиболее морфологически разно-
образных органов позвоночных, и, кроме того, конечность — одна из наи-
более простых систем для изучения развития, то неудивительно, что посвя-
530
Глава 7
щенные ей работы так важны для эмбриологии и эволюционной биологии.
В добавление к этому существует богатая палеонтологическая летопись, от-
ражающая эволюцию многообразия конечностей (смотрите, например, об-
стоятельный биологический обзор [Hinchliffe and Johnson, 1980]).
Хотя морфогенез кажется детерминированным в макроскопической
шкале, в микроскопической шкале клеточная активность в ходе формиро-
вания конечности включает в себя изрядную долю случайности. Возника-
ющая с некоторой высокой вероятностью упорядоченность — это резуль-
тат усреднения. Мы обсуждали в разделе 6.6, что некоторые морфогене-
тические события крайне маловероятны, например трифуркация из одного
хрящеобразующего уплотнения. Математически, конечно, они не являются
строго запрещенным механизмом структурообразования, будь он механо-
химическим или реакционно-диффузионным, но очень маловероятны из-
за того, что для них требуется очень точный выбор условий и настройка
параметров. Это один из примеров «ограничений развития», хотя термин
«настройка развития» был бы более уместен.
Вспомним основные результаты, полученные в разделе 6.6, рассмотрев
«морфогенетические правила» для образования хрящевых структур конеч-
ности. Они сведены вместе на рисунках 6.18(а)-(с), ключевые элементы
которых мы для удобства повторим на рисунке 7.5.
Рис. 7.5. Морфогенетические правила: есть три базовых типа клеточной конденса-
ции, а именно: единичной фокальное уплотнение, F, как на (а); бифуркация ветв-
ления, В, как на (Ь); и сегментация, S, как на (с). Более сложные структуры могут
образовываться из-за комбинирования этих основных бифуркаций; смотрите рисун-
ки 7.8, 7.11 (сравните с рисунком 6.18(e)) и 7.12
Морфогенез начинается с однородного поля мезенхимальных клеток,
из которых образуются предшествующие зародышевому хрящу фокальные
уплотнения, расположенные на проксимальном участке зачатка конечности.
При использовании механической модели, обсужденной в предыдущей гла-
ве, это является прямым следствием моделирования, включающего в себя
клетки, внеклеточный матрикс (ВКМ) и его движение. При использовании
7.2. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРАВИЛА
531
модели Oster et al. (1985а, b) кроме того учитываются разнообразные меха-
нохимические процессы. Последовательная дифференциация мезенхималь-
ных клеток непосредственно связанна с конденсацией. Видимо, диффе-
ренциация и морфогенез хряща являются взаимосвязанными феноменами.
Альтернативная клеточно-хемотаксисная модель с клеточной дифференциа-
цией, при которой одновременно происходят и конденсация, и морфогенез,
была предложена Oster and Murray (1989).
Вокруг центра хрящеобразования возникает зона пополнения. То есть
агрегация клеток автокатализирует себя, истощая при этом запасы клеток
в окружающей ткани. За счет этого быстро возникает латеральное инги-
бирующее поле, препятствующее дальнейшей агрегации. Поскольку распо-
ложенные поблизости центры концентрируют в себе клетки, это приводит
к появлению между ними пространств, почти свободных от клеток. Други-
ми словами, центры конденсации создают «зоны влияния», внутри которых
невозможно формирование других центров.
Как только хрящеобразующий элемент сформировался как таковой,
клетки разделяются по двум областям: внешняя область состоит из упло-
щенных концентрически упорядоченных клеток, тогда как клетки из внут-
ренней области имеют округлую форму. После этого внешние клетки диф-
ференцируются в надхрящницу, окружающую формирующуюся кость. Как
было предложено в работах Archer et al. (1983) и Oster et al. (1985a,b), над-
хрящница ограничивает латеральный рост хряща и усиливает его удлине-
ние. Она также ограничивает латеральный приток дополнительных клеток,
таким образом, новые мезенхимальные клетки присоединяются к начально-
му уплотнению только на дистальном конце, и это приводит к линейному
росту, как показано на рисунке 7.6, который изображает основные особен-
ности процесса конденсации.
Как мы отмечали в разделе 6.6, морфогенетические пространственные
структуры конечности чаще всего закладываются последовательно, а не во
всей ткани сразу [Hinchliffe and Johnson, 1980]. Последний способ был бы,
скорее всего, нестабильным. Теоретические модели показывают, что после-
довательное формирование пространственных структур гораздо более ста-
бильно и воспроизводимо. Возвращаясь к модели, описывающей форми-
рование пространственных структур на шкурах животных, рассмотренной
в главе 3, разделе 3.1, вспомним, что итоговая структура зависит от началь-
• ных условий, в отличие от устойчивых шестиугольников из зачатков перьев
и узоров из чешуек у птиц, описанных в разделе 6.5, и данных полученных
из моделирования Perelson et al. (1986).
Хотя большинство из последовательностей формирования структур
идут в проксимально-дистальном направлении, дифференциация пальце-
532
Глава 7
О О
Рис. 7.6. Схематическое изображение процессов клеточной конденсации, (а) Вна-
чале клетки агрегируют, образуя фокальное уплотнение. (Ь) Развитие хрящевых
элементов ограничивает приток клеток к дистальному концу структуры, (с) При
подходящих условиях уплотнение подвергается бифуркации (по мотивам [Shubin
and Alberch, 1986])
вой дуги (смотрите рисунок 7.11) происходит последовательно от перед-
них элементов к задним. Начало дифференциации пальцевой дуги сопро-
вождается резким уширением и уплощением дистального участка зачатка
конечности, принимающего форму «весла». Из типичных дисперсионных
соотношений для механизмов генерации пространственных структур вид-
но (вспомните, например, детальное обсуждение в главе 2, разделе 2.5),
что подобные изменения геометрии могут вызывать образование незави-
симых структур, и это ключ к пониманию данного кажущегося исключе-
ния из правил о последовательном формировании. Физически это означает,
что там, где пространство достаточно велико, возможно зарождение новых
независимых областей агрегации, причем достаточно удаленных от боль-
ших соседей, чтобы быть способным без их влияния притягивать к себе
дополнительные клетки. Конечно, остальные параметры модели тоже важ-
ны для итоговой структуры и для ее последовательной генерации и ини-
циации. Главная особенность заключается в том, что независимо от того,
будет ли хрящеобразующая конденсация следствием действия реакционно-
диффузионного механизма или же механохимического механизма, парамет-
ры модели, включающие в себя размер и форму растущего зачатка конечно-
7.2. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРАВИЛА
533
сти, критически важны для контроля процесса структурообразования. Экс-
периментальные воздействия явно подтверждают их важность.
Alberch and Gale (1983) обрабатывали выборку зачатков конечностей
ингибитором митоза — колхицином. Это вещество уменьшало размер ко-
нечности за счет снижения клеточного деления. Как и предсказывалось из
наших знаний о моделях структурообразования и их дисперсионных соот-
ношениях, подобное уменьшение размера ткани ведет к уменьшению числа
бифуркационных точек, что показано на рисунке 7.7.
Заметьте, что мы не можем исключать вероятность того, что колхицин
влияет на момент возникновения и количество точек бифуркации, переклю-
чая какие-то другие параметры развития, такие как межклеточные контак-
ты или подвижность клеток, в дополнение к изменению размера областей
«пополнения» новыми клетками. Эти переключения, конечно, по-прежнему
согласуются с теорией. И в настоящий момент требуются дополнительные
эксперименты, чтобы выбирать среди различных возможных влияний. Глав-
ная мысль заключается в том, что эксперименты подтвердили, что измене-
ния в параметрах развития (в данном случае в размере ткани) могут менять
нормальную последовательность точек бифуркации и, соответственно, до-
вольно сильно менять морфологию конечности.
Используя основные идеи о формировании хрящевых структур из ра-
боты Oster et al. (1983), Shubin and Alberch (1986) провели серию сравни-
тельных исследований на амфибиях, рептилиях, птицах и млекопитающих
и подтвердили гипотезу, что формирование конечности тетрапод состоит
из повторения процессов фокальной конденсации, сегментации и ветвле-
ния. Более того, они показали, что пространственные структуры, сформиро-
ванные агрегированными хрящеобразующими клетками, проявляют неко-
торые заметные закономерности в формировании структуры конечности.
Рисунок 7.8 представляет некоторые из их результатов, остальные примеры
также даны в Oster et al. (1988).
Конденсация, ветвление и сегментация — это характерные свойства
хрящеобразующей ткани, хотя момент и место конденсации зависит от ря-
да факторов. Стабильность и воспроизводимость конденсирующихся про-
странственных структур критически зависит от последовательного формо-
образования. Patou (1973) в ходе очень интересных экспериментов выде-
лил хрящеобразующие ткани из зачатков лап утиных и куриных эмбрионов
и раздробил их на отдельные клетки. Затем две клеточные популяции были
смешаны и введены в пустую оболочку зачатка конечности. Итоговая хря-
щевая структура была сильно аномальной и не проявляла основных свойств
ни одного из двух видов, как видно из рисунка 7.9. Однако во всех случа-
ях структуры формировались за счет последовательного повторения трех
534
Глава 7
Рис. 7.7. Экспериментально индуцированные изменения в лапе саламандры
Ambystoma mexicanum и лягушки Xenopus laevis, вызванные обработкой зачатков
конечности колхицином, (а) Нормальная правая нога саламандры и (Ь) обработан-
ная левая нога, (с) Нормальная правая нога лягушки и (d) обработанная левая нога.
(Взято из [Alberch and Gale, 1983]; фотографии любезно предоставлены Dr. Реге
Alberch)
7.2. ЭВОЛЮЦИЯ И МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРАВИЛА
535
Рис. 7.8. Сравнительные примеры ветвления и сегментации хрящевых структур,
(а) Амфибии. Передняя лапа лягушки Xenopus laevis. (b) Рептилии. Передняя лапа
саламандры Ambystoma mexicanum. (с) Млекопитающие. Конечность домовой мыши
Mus musculus. Все эти структуры формируются за счет поочередного применения
трех основных морфогенетических правил, показанных на рисунке 7.5
536
Глава 7
основных процессов: конденсации, ветвления и сегментации, как показано
на рисунке 7.5. Эти результаты подтверждают теоретические заключения
о том, что ветвление, сегментация и конденсация de novo являются отраже-
нием основных свойств клеток в хрящеобразующей ткани.
Рис. 7.9. Хрящевые структуры, полученные после того, как клетки из зачатков ко-
нечностей эмбрионов утки и курицы были выделены, смешаны вместе и затем вве-
дены в пустую оболочку зачатка конечности (взято из [Patou, 1973]). Структуры
высоко нерегулярные, но также образующиеся из взаимодействия трех основных
морфогенетических правил (рисунок 7.5)
Теперь мы убеждаемся, что изучение механизмов формирования про-
странственных структур может помочь более точно определить понятие
«ограничения развития». Приведенные выше обсуждения вместе с разде-
лом 6.6, посвященные морфогенезу конечности, это только один из приме-
ров. Он основан на последовательном формировании структур из агрегиро-
ванных клеток, определяющих в итоге строение конечности.
7.3. Тератология (Чудовища)
Наше изучение теоретических моделей формирования пространствен-
ных структур показало, что существуют значительные ограничения на об-
разование в ходе хондрогенеза возможных структур (как, впрочем, и на
другие аспекты развития). Из морфогенетических законов, описанных в
предыдущей главе, следует, например, что возникновение трифуркации, то
есть, ветвления одного элемента на три или более, одного на много, крайне
маловероятны. Хотя последовательный рост может создать условия для воз-
7.3. Тератология (Чудовища)
537
никновения разделения одного на три, теория полагает все ветвления изна-
чально двойными. Так поступают ввиду того, что трифуркации возможны
только в очень узком диапазоне значений параметров и условий экспери-
мента. Если мы учтем асимметрию, это сделает трифуркации даже еще
менее вероятными. Потребность в столь точной комбинации условий почти
всегда приводит к нестабильным пространственным структурам, даже для
численного решения модели процесса.
Alberch (1989) применил это представление о маловероятности три-
фуркаций и к другим примерам внутренних ограничений развития. Он
утверждал, что именно поэтому мы не встречаем никаких трехглавых чу-
довищ. Хотя существует множество примеров двухголовых змей и других
рептилий, сиамских близнецов и так далее. Рисунки 7.10(а)-(с) изобража-
ют три основных типа сросшихся близнецов. Совсем мало было сообще-
ний о трехголовых чудовищах, причем часто их достоверность оставалась
под вопросом. Если мы вернемся к ограничению ветвления бифуркациями,
следующему из вышеописанных морфогенетических законов, в частности,
положим, что трифуркации очень маловероятны, то трехголовые чудовища
все равно могут возникать через бифуркацию оси тела, как у скелета на ри-
сунке 7.10(d), сопровождаемую второй бифуркацией одной из ветвей, как
показано на рисунке 7.10(e)1.
У науки, изучающей чудовищ, — тератологии — долгая история. Искус-
ство (один из особенно хороших источников — это работы Иеронима Босха)
и мифология полны впечатляющих монстров и новых морфологий. Напри-
мер, одно средневековое описание трехголового человека утверждает, что
тот был рожден с одной человеческой головой, второй — волчьей, а вместо
третьей была лишенная кожи кровоточащая масса. Он в конце концов умер
после того, как предстал перед городским советом, но перед этим произнес
ряд ужасных пророчеств! Или картина Дюрера, на которой изображен теле-
нок с двумя телами, соединенными одной головой кроме того, популярной
темой была голова Медузы, окруженная многочисленными змеями, картина
Рубенса, изображающая ее, конечно, хорошо известна.
’Этот пример был найден в середине 1980-х коллегой по работе (историком) после дис-
куссии за обедом в моем колледже в Оксфорде. Я рассказывал об отсутствии трехголовых
чудовищ, за исключением мифологических, в основном описанных в средневековых бестиа-
риях. Он сказал, что видел пример одного такого чудовища — того, что воспроизведен здесь.
Я отнесся к этому скептически, но добавил, что если на самом деле существовало чудовище
с одним телом и тремя головами, то я могу предсказать его общую форму. Мы договорились,
что если я окажусь прав (беглый набросок был помещен в запечатанный конверт), то выиг-
раю приз — бутылку вина. После изучения основных морфогенетических законов развития
становится очевидно, что подобная форма могла возникнуть только за счет бифуркации оси
тела, сопровождаемой второй бифуркацией одной из ветвей — как и изображено на рисунке.
В итоге бутылка вина была моей.
538
Глава 7
(а)
(Ъ)
Рис. 7.10. (a)-(d) Типичные примеры трех основных типов сиамских близнецов
у людей. Существуют необычайно похожие формы у рыб. В случае (а) удвоение
возникает из бифуркации оси тела, в то время как более распространенный случай
(Ь) является следствием сращения. Оно может происходить через любую часть тела,
(с) Пример сращения через участок груди (взято из [Stockard, 1921]). (d) Скелет
(XIX век) Dicephalus маленького мальчика и (е) изображение Tricephalus (XIX век)
7.3. Тератология (Чудовища)
539
Чудовища завораживали людей на протяжении длительного времени.
Ранняя интересная попытка классифицировать монстров была предпринята
Амброзием Паре в 1573 году в его книге «Чудовища и Чудеса». Он пола-
гал, например, что неправильное смешение мужского и женского семени
порождает чудовищ. Межвидовое смешение семени давало начало суще-
ствам, состоящим сразу из человека и животного, таким как кентавр. Паре
считал, что сжатие утробы может быть причиной рождения гермафродита.
Кроме того, он считал, как было (и все еще) принято, что гнев Господа так-
же играл тут не последнюю роль. Книга Pallister (1982) описывает труды
Паре и его классификацию чудовищ.
Средневековая и более поздняя литература богата описаниями неверо-
ятного зверинца из чудовищ, согласно современным знаниям совершенно
невозможных. Некоторые, однако, напоминают пороки развития, вызывае-
мые талодомидом. Здесь ссылки на трехголовых чудовищ вновь редки (ес-
ли не считать тех, у кого вместо головы был набор рогов), зато множество
упоминаний о многоруких и многопалых. Некоторые из наиболее фантасти-
ческих считались детьми любовниц священников (в то время в Англии не
могли упустить шанса посмеяться над папством). Литература выступает как
окно на взгляды людей того времени. Один чудесный пример — это книга
Уильяма Тёрнера, МА (магистра искусств, закончившего Оксфорд), бывше-
го викарием из Валбертона в Англии в 1697 г., когда его книга была издана.
Это было более чем через 30 лет спустя после основания Лондонского Ко-
ролевского Общества с такими научными гигантами, как Ньютон (довольно
язвительный человек, между прочим считавший, что его основным вкладом
в знание были его работы по религии). Это была эпоха длинных названий;
название книги Тёрнера следующее:
«Полная история поразительных Божьих промыслов, как кары Его, так
и милости, произошедших в наше время, взятых из книг знаменитых пи-
сателей, собственных наблюдений автора и многочисленных сообщений,
присланных ему со всех концов Трех Королевств. К которой добавлены
наиболее интересные места из Работ о Природе и Искусстве» (Лондон:
Напечатано John Dunton в Raven, на Jewen Street). Автор рекомендует их
«как полезные для священников, их проповедей и назиданий и добрых хри-
стиан, для чтения в уединении или в кругу семьи».
Он приводит пример Рождения Чудовища и концепции Человека'.
«... Ребенок, ужасного вида, со страшными пылающими глазами; ртом
и ноздрями, подобными бычьим; длинными рогами и волосатой, как у со-
баки, спиной. У него были лица обезьян на месте сосков; под пупком у него
находились кошачьи глаза, прикрепленные к низу живота и выглядящие от-
540
Глава 7
вратительно. У него было по собачей голове над обоими локтями и над
чашечками коленей, вывернутыми назад. Он был криворукий и кривоно-
гий; ступни его, как лапы лебедя, и хвост, поднятый вверх, как крюк на пол
локтя длины. Он прожил четыре часа с момента своего рождения и пред
своей смертью сказал следующее: “Ищите Господа, Бог ваш близится”».
Жоффруа Сент-Илер, один из крупнейших ученых своего времени,
много писал о чудовищах и особенно выделял отсутствие трехголовых мон-
стров и издал подробную работу по тератологии в 1836. Он также предлагал
множество идей о том, как они возникают. Наиболее интересная литерату-
ра XIX века, посвященная монстрам, относится в основном ко второй поло-
вине столетия и началу XX века. Конференция CIBA в 1947 году была по-
священа чудовищам в природе [Hamburger, 1947] и искусстве [Вот, 1947].
Hamburger (1947) воспроизвел иллюстрации и фотографии многочислен-
ных примеров, в том числе один с схожий приведенным на рисунке 7.10(c),
известный как Genovese Со Но redo, являющийся ассиметричными сиамски-
ми близнецами, сросшимися в районе груди, у меньшего из них имелась
голова, одна нога и по три пальца на каждой руке.
Stockard (1921; и другие ссылки, указанные там) активно изучал те-
ратологию и провел ряд самых ранних экспериментов на рыбах, обраба-
тывая их эмбрионы химическими веществами вроде хлорида магния. Ужа-
сающий тератогенный эффект талидомида подтвержден многочисленными
данными, и, как уже упоминалось в предыдущих главах, существуют бо-
лее современные препараты, например ретиноевая кислота, для получения
хрящевых аномалий. Stockard (1921) в деталях рассматривает заболевание
«многопалость», то есть когда на руке или ноге находятся дополнительные
пальцы, в том числе у близнецов, так как они появляются из одной яйце-
клетки, а не из смешения двух. Hamburger (1947) также описывал случаи
циклопии (одноглазые существа) у человека. Stockard (1909) искусственно
получил одноглазых чудовищ, используя химические вещества, в том числе
хлорид магния.
История тератологии со времен Аристотеля до наших дней (прояв-
ляющаяся, например, в многочисленных фильмах ужасов, использующих
мифических монстров) всегда привлекала людей. В XIX веке коллекцио-
нирование скелетов естественных тератологий было практически хобби: на
рисунке 7.10(d) один из примеров — маленький мальчик. Скелеты гигантов
и гномов часто были желанной и предвкушаемой добычей еще при жизни
их хозяев. Hamburger (1947) описывает случай Charles Byrne, ирландско-
го гиганта высотой 7 футов'и 8-3/4 дюйма (2.36 метра). Byrne, совсем не
хотел, чтобы его тело в конце концов оказалось в музее, и предпринял мно-
гочисленные меры предосторожности, чтобы этого не случилось, в част-
7 А. Ограничения развития, правила морфогенеза
541
ности, он договорился с рыбаками, что те потопят его тело в Ирландском
канале. Однако после смерти его желание было нарушено известным хи-
рургом John Hunter, сумевшим раздобыть его тело (несомненно, при помо-
щи большой взятки), и теперь скелет Byrne выставлен в музее Королевского
колледжа хирургии в Англии.
Тератология подчеркнула ряд наиболее фундаментальных вопросов
в эволюции, в том числе почему в природе невозможны некоторые формы.
Процессы развития, как мы уже видели, содержат в себе разнообразные
системы ограничений, влияющих на эволюцию изучаемой системы. Таким
образом, мы возвращаемся к тому, о чем говорили раньше, то есть мы долж-
ны осознать роль внутренних, а не только внешних факторов, если хотим
понять эволюцию. Alberch (1989) приводит тщательное рассмотрение этого
подхода и, кроме того, помещает его в исторический контекст. Тератоло-
гия, помимо всего прочего, предоставляет прекрасный источник информа-
ции о потенциале процессов развития. Она также показывает, какие типы
монстров возможны, а какие нет. Интересно, что схожие морфологии най-
дены у совершенно разных видов, и это позволяет сделать предположение
о сходстве части процессов развития.
7.4. Ограничения развития, правила морфогенеза
и последствия эволюции
Изменчивость и отбор — это две основные составляющие эволюцион-
ного процесса. Генетические мутации создают нововведения в популяции,
в то время как естественный отбор ограничен степенью вариабельности, хо-
тя она обычно достаточно высока. Как правило, нет прямого соответствия
генетического и морфологического расхождений. Это отсутствие соответ-
ствия позволяет предположить, что необходимо искать некоторые ограни-
чения на итоговый фенотип при переходе от генов к фенотипу, подобные
ограничениям, возникающим в процессе развития. Важно помнить, что ге-
ны не задают пространственные структуры, они меняют план строения,
влияя на молекулярные структуры или регулируя другие гены, управля-
ющие клеточным поведением. Итак, повторим то, что мы уже говорили
в начале главы, а именно: что только с пониманием механизмов развития
возможно обратиться к вопросу о том, как гены задают упорядоченные ана-
томические структуры.
Существует немалый интерес к роли ограничений в эволюции, кото-
рый и привел к широкому использованию термина «ограничение развития»
(смотрите, например, обзор [Levinton, 1986]). К несчастью, понятие «огра-
542
Глава 7
ничение развития», как упоминалось раньше, часто используется неточно
для описания феноменологических структур [Williamson, 1981b]. Из вы-
шеприведенных обсуждения и примеров применения морфогенетических
законов для процесса формирования хрящевых структур конечности мы
видим, как они могли изменяться в ходе эволюции, и, таким образом, спо-
собны дать более точное и функциональное определение термину «ограни-
чения развития». С этой точки зрения мы можем решить некоторые загадки,
связанные с эволюционными гомологиями (то есть феномен, при котором
объекты обладают одним филогенетическим происхождением, но разной
итоговой структурой) костяных структур скелетов взрослых особей.
На рисунке 7.7 показано, что применение митотических ингибиторов
на развивающуюся конечность приводит к формированию маленькой ко-
нечности с закономерным снижением числа пальцев и элементов пред-
плюсны. Воздействуя подобным образом на процесс развития, мы полу-
чаем морфологии, характеризующиеся отсутствием некоторых элементов.
Отсутствие элементов является следствием невозможности для растуще-
го центра хрящеобразования подвергнуться сегментации или ветвлению.
Можно провести параллель между структурами, полученными в этих экспе-
риментах, и разнообразием структур конечностей различных видов в при-
роде.
Предельный экспериментальный вариант конечности саламандры
(Ambystoma) (обработанной митотическим ингибитором) проявляет пора-
зительное сходство с структурами конечностей педоморфных, или ранних
эмбриональных форм протеев (Proteus), как показано на рисунке 7.11. Это
дает возможность предположить, что Proteus и Ambystoma используют об-
щий механизм развития и, следовательно, общий набор ограничений раз-
вития. Схожесть может быть объяснена при помощи свойств бифуркаций,
или, скорее, неспособности агрегатов к бифуркации во время формирова-
ния структуры, что ограничивает морфогенетические процессы тремя типа-
ми пространственной конденсации, перечисленными в нашем списке мор-
фогенетических правил.
Рискованно сопоставлять геометрически схожие элементы, не зная ле-
жащие в их основе программы развития, так как процессы, формирующие
эти элементы, могут сильно различаться. Например, нехватка пальцев, как
на рисунке 7.7, может быть результатом сбоя бифуркации ветвления. И, сле-
довательно, нет смысла спрашивать, какой именно палец отсутствует, так
как нормальная последовательность была изменена; смотрите также рисун-
ки 7.11 и 7.12. На последнем рисунке Alberch (1989) использует морфо-
генетические «законы», приведенные на рисунке 7.5, чтобы показать, как
можно объяснить различия.
1А. Ограничения развития, правила морфогенеза
543
Рис. 7.11. Сравнение эмбриональных хрящеобразующих структур у саламандр (а)
Ambystoma mexicanum и (b) Proteus anguinus. Зарождающаяся малая берцовая кость
fibula (F) создает бифуркацию на малоберцовую кость предплюсны fibulare (/)
и промежуточную кость предплюсны intermedium (г). У Proteus anguinus, однако,
это событие ветвления заменено сегментацией F только на один элемент, вопрос f
это или i не имеет ответа и, в принципе, некорректен (из [Shubin and Alberch, 1986])
Благодаря этим примерам видно, что не так уж просто сравнивать са-
ми хрящевые элементы скорее надо сравнивать создающие их морфогене-
тические процессы. Таким образом, формирование элементов конечности
возможно сравнивать, используя бифуркационные структуры из хрящеоб-
разующих уплотнений, а эволюционные изменения могут сводиться к че-
редованию конденсации, ветвления и сегментации.
В начале этой главы мы упоминали о возможности повернуть эволю-
цию вспять. Это явно возможно, если мы рассматриваем эволюцию в ви-
де простого изменения механических (или, скорее, механистических) па-
раметров. Рисунок 7.12 — это несомненный пример того, как это проис-
ходит только за счет изменения морфогенетических процессов, тем самым
эволюционные изменения, безусловно, не должны все время иметь одно
направление. Изменения в окружающей среде, очевидно, способны влиять
на параметры механизма формирования и, таким образом, на структуру.
Другой пример приведен в интересной статье, посвященной меланиновой
пигментации у птиц. Price and Pavelka (1996) исследовали эволюцию цвет-
* ных узоров с точки зрения процессов развития и эволюции с использова-
нием философии ограниченных областей и их влияния на структуры. Хотя
они основывали свои аргументы на реакционно-диффузионной теории, они
могли бы с тем же результатом исходить из механической теории формиро-
544
Глава 7
экспериментальная естественная
изменчивость изменчивость
Рис. 7.12. Эффект от обработки лап саламандры Ambystoma mexicanum ингибитором
митоза колхицином заключается в снижении числа элементов скелета, например, от
четырехпалой конечности (Ь) к двупалой (с). Колхицин уменьшает число клеток
в конечности (и тем самым ее размер). Пунктирные линии обозначают бифурка-
ционные процессы, произошедшие в ходе развития; Ь и s — это соответственно
ветвления и сегментации, как на рисунках 7.5(b) и (с). Утрата элементов при нару-
шениях развития или в ходе эволюции обычно связана с неспособностью фокаль-
ного уплотнения подвергнутся ветвлению. Звездочки отмечают ошибки в процессе
сегментации (взято из [Alberch, 1988])
7 А. Ограничения развития, правила морфогенеза
545
вания структур или из рассмотрения хемотаксической системы. Они про-
вели сравнительный анализ многих видов птиц и показали, что разнооб-
разные элементы узоров в течение эволюции терялись и появлялись вновь.
Их гипотеза состоит в том, что простой сдвиг пороговой чувствительности
может быть причиной этих перемен. Они полагают, что разделение двух
различных ролей селекции и процессов развития может показать, как меха-
низмы развития были изменены в этом и предыдущих поколениях.
В заключение заметим, что законы развития, построенные на после-
довательности бифуркаций, позволяют предположить, что метод описа-
ния разнообразия конечностей с использованием «преобразования сетки»
Д’Арси Томпсона может быть ошибочным [Thompson, 1917]. Он показы-
вает, например, что наложением сетки на силуэт рыбы возможно «полу-
чить» различные виды, просто деформируя структуру сетки. Этот метод
дает только феноменологическое описание. Такой тип сравнения геомет-
рий хорош лишь для «топологических» деформаций, он исключает ветвле-
ние и конденсацию de novo, поскольку подобные бифуркации разрушают
лежащее в его основе приближение о непрерывности, в рамках которого
метод работает.
Заключение
Специфический набор законов развития, сжато представленный на ри-
сунке 7.5, предоставляет сценарий формирования конечности позвоночно-
го. Подобная схема позволяет нам более точно определить, что мы имеем
ввиду под ограничениями развития. Это ни на минуту не предполагает,
что этот список полон или окончателен; тем не менее такие законы ука-
зывают на новый подход к изучению морфологии конечностей и дают воз-
можность представить, как форма конечностей тетрапод была ограничена
в ходе эволюции. Они также показывают как чрезвычайно полезное изуче-
ние механизмов формирования пространственных структур способно дать
практические «законы» развития.
Развитие конечности начинается с возникновения тонких трубчатых
элементов. Начальная форма элементов подвергается двум специфическим
ограничениям развития: (i) формирование конечности должно быть в значи-
тельной степени последовательным, и (ii) проксимальный элемент иници-
ируется единичной фокальной конденсацией. Последующее формирование
дистальных элементов происходит из этого уплотнения за счет ветвления
и сегментации, используя базовые элементы, указанные на рисунке 7.5.
Растущий зачаток конечности часто образует широкую дистальную
лопасть, внутри которой есть пространство для формирования фокаль-
ных уплотнений, активного ветвления и сегментации на элементы запястья
546
Глава 7
и предплюсны. Ветвление и сегментация ингибируют побочные ответвле-
ния за счет притяжения к себе окружающих клеток. Если лопасть доста-
точно велика, то могут возникать независимые фокальные уплотнения —
пальцевая дуга. Последовательное формирование происходит по направле-
нию от переднего конца к заднему, то есть от «густонаселенной» части
лопасти к «свободному полю».
Известно, что конечность имеет характерный период роста, лимитиру-
ющий ее итоговый размер. Число бифуркаций ветвления также ограничено.
Возможно, с этим связан тот факт, что конечность в основном имеет 5 или
6 пальцев. Как мы видели в разделе 6.6 предыдущей главы, эксперимен-
ты с трансплантацией, приводящие к сдвоенной конечности (смотрите ри-
сунки 6.16(a) и (Ь)), требовали значительно большее количество ткани для
создания дополнительных пальцев.
По мере дальнейшего изучения процессов морфогенеза, исследуя не
только случай формирования конечности, мы сможем расширить неболь-
шой (все еще) список законов развития. И это будет открывать нам новые
ограничения эволюции морфологии конечности. Нам кажется, что механи-
стический подход, использованный нами, дает более точное определение
термину «ограничение развития» в эволюции.
Глава 8
Механическая теория формирования
сети сосудов
8.1. Биологические предпосылки и мотивация
Васкулогенез in vivo представляет собой формирование крупных кро-
вяных сосудов из клеток (эндотелиальных клеток и ангиобластов). В свою
очередь, термин ангиогенез относится к образованию более мелких сосу-
дов как отростков уже существующих. Термин ангиогенез впервые возник
в 1935 году для описания формирования новых кровяных сосудов в плацен-
те. Основной мотивацией моделирования, описанного в этой главе, являет-
ся попытка нахождения основных элементов, лежащих в основе механизма
образования такого рода пространственных структур. Так как исследования
in vivo зачастую сталкиваются с разнообразными сложностями, связанными
с чувствительностью системы, большая часть экспериментов в данной об-
ласти проводилась на (биологических) системах in vitro. Развитие изучения
ангиогенеза in vitro (на биологических моделях) обеспечило контролируе-
мые системы для исследования формирования кровяных сосудов [Folkman
and Haudenschild, 1980]. Если допустить, что эксперименты in vitro поз-
воляют получить структуры, наблюдаемые in vivo, то модельные системы
предоставляют информацию о механизме формирования структур in vivo.
В этой главе мы, в основном, рассматриваем плоские сосудистые сети, ко-
торые скорее относятся к васкулогенезу, чем к ангиогенезу, который всегда
происходит в трехмерном пространстве.
Ангиогенез, как и формирование сосудов в общем, играет основную
роль в процессах заживления ран, разрастания опухолей, морфогенеза и то-
му подобном. В статье Фолкмана [Folkman, 1982], которая сейчас рассмат-
ривается в числе самых важных работ о злокачественных опухолях органов,
автор выдвинул гипотезу о том, что если ингибировать неоваскуляризацию,
станет возможным остановить рост опухоли или по крайней мере поддер-
живать ее размеры на уровне 2-3 мм в диаметре; смотри также обзорную
статью Folkman (1976) о росте сосудов в опухолях. Автор развивал мысль
548
Глава 8
о том, что такого рода антиангиогенез может служить основой для нового
метода терапии рака. Он представил убедительные доказательства того, что
опухоли вырабатывают химическое соединение, фактор ангиогенеза опу-
холей, вызывающее неоваскуляризацию. Его работу игнорировали (и даже
высмеивали) вплоть до конца 90-х годов XX века, когда были обнаружены
факторы, останавливающие ангиогенез: эндостатин, эндогенный ингиби-
тор ангиогенеза и роста опухолей, и ангиостатин [O’Reilly et al., 1997]1.
Даже талидомид испытывает второе рождение — было показано, что он
ингибирует ангиогенез [D’Amato et al., 1994]. В заключение своей статьи
Фолкман поставил несколько важных медицинских проблем, до сих пор
предоставляющих широкое поле для моделирования и приобретших осо-
бое значение в свете последних открытий2. Folkman and Klagsbrun (1987)
описали несколько обнаруженных в опухолях факторов ангиогенеза. С точ-
ки зрения терапии рака особенно важен тот факт, что в отличие от химио-
терапии, вызывающей приобретенную устойчивость к лекарствам (смот-
ри главу И), основанное на антиангиогенезе лечение в экспериментальных
условиях не обладает таким свойством [Boehm et al., 1997]. Обзорная статья
Folkman (1995) посвящена клиническому применению результатов исследо-
ваний ангиогенеза. В статье Kerbel (1997) дан обзор последних достижений
в этой области. Sage (1997а) рассмотрела несколько отдельно взятых бел-
ковых регуляторов ангиогенеза и описала результаты исследования роли
белка SPARC, подавляющего метастазирование раковых клеток меланомы
человека [Sage, 1997b]. Сфера исследования антиангиогенеза в данное вре-
мя быстро расширяется, и постоянно возникают новые области, где моде-
лирование могло бы приобрести большое значение.
После прочтения некоторых ранних работ Фолкмана в начале 90-х го-
дов XX века мы начали исследования, направленные на моделирование
биологических процессов, связанных с наблюдаемыми при ангиогенезе
пространственными структурами. Мы не могли не заметить, что даже ес-
ли не обращать внимания на связь с раковыми заболеваниями, это важная
и интересная проблема. В этой главе описано применение механохимиче-
ской (хотя на самом деле — чисто механической) теории процесса формиро-
вания подобных пространственных структур. Хотя эти исследования были
1 Когда в 1997 году в мировой прессе появилась информация об этих соединениях, наряду
с дичайшими предсказаниями, они были провозглашены святым граалем терапии рака. После
того, как срочные интервью были розданы и восторги прессы поутихли, Фолкман заметил:
«Если вы — больная раком мышь, мы можем о вас позаботиться».
2Статьи Джуды Фолкмана, которые я читал, являются образчиками научной ясности
и изобилуют оригинальными идеями. Я очень рекомендую прочитать их всем, кто думает
о работе в данной конкретной области, потому что они открывают новые пути не только для
моделирования.
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
549
вдохновлены идеями Фолкмана 70-х годов XX века, модель напрямую свя-
зана с экспериментами, проводившимися Сейд и Верноном и их коллегами
[Vernon et al., 1995]. Эти работы также были использованы для сравнения
теоретических и экспериментальных результатов (смотри ниже) и послу-
жили основой для оценки большинства параметров, этапа, необходимого
для практического применения любой модели к конкретной биологической
проблеме.
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
при васкулогенезе
Изучение in vitro систем ангиогенеза показало важную механическую
роль внеклеточного матрикса в процессах васкулогенеза. Помимо проче-
го, он предоставляет необходимый каркас для миграции клеток, распла-
стывания клеток (что важно для регуляции клеточного цикла) [Вгау, 1992]
и морфогенеза (например [Vernon, 1992]). Клетки не просто создают и раз-
рушают внеклеточный матрикс, они также изменяют его структуру за счет
механических воздействий. При помощи синтеза и деградации клетки спо-
собны влиять на механические свойства вещества внеклеточного матрик-
са, а благодаря физическим воздействиям они способны реорганизовывать
его фибриллярные компоненты в матричные нити, которые используют-
ся ими в качестве путей миграции и сигналов к движению (смотри также
подробное обсуждение в главе 10). Такой механистический сценарий вза-
имодействия клеток и внеклеточного матрикса, приводящего к формирова-
нию сложных пространственных структур при морфогенезе, дает серьез-
ную причину применить механическую теорию Мюррея-Остера (смотри
главу 6). Способность взаимодействий между клетками и матриксом вли-
ять на расположение матрикса и таким образом воздействовать на движение
клеток часто встречается в морфогенезе (обсуждение этого вопроса смотри
в [Mannoussaki, 1996; Mannoussaki et al., 1996; Murray et al., 1998]). Основ-
ным справочным изданием по данному вопросу является сборник экспери-
ментальных и теоретических статей о морфогенезе сосудов под редакцией
Little et al. (1998) (хорошее предисловие к книге написано Фолкманом).
Механические и гидромеханические силы играют важную роль в про-
цессе развития сосудистой системы. Еще в 1893 году Тома предположил
значительное влияние (жидкостных) механических факторов на рост кро-
веносных сосудов во время развития плода. В обзорной статье о роли меха-
нических сил в процессе ангиогенеза [Hudlicka and Brown, 1993] описаны
наблюдения Тома того, как ветвление сосудов в растущем эмбрионе может
являться следствием взаимодействия скорости движения и давления крови.
550
Глава 8
С тех пор многочисленные исследования пролили свет на роль, которую ме-
ханические силы играют в развитии сосудистой системы: они также могут
влиять на раннее ветвление в развивающихся легких [Lubkin and Murray,
1995].
Изучение того, как механические силы влияют на развитие сети сосу-
дов, в основном проводилось по двум направлениям. Одно из них сфоку-
сировалось на описании макроскопической перестройки сосудов. В данном
случае термин «перестройка сосудов» относится как к изменению струк-
туры стенок сосудов, так и к обусловленному ростом и гибелью капилля-
ров изменению рисунка сосудистого древа. Например, изменения кровяного
давления могут привести к модификации толщины различных сосудистых
структур, и, например, повышенное давление в легочных артериях во вре-
мя гипертензии приводит к утолщению интимы (наиболее глубоко распо-
ложенной оболочки мембраны или органа) и внешнего слоя кровеносных
сосудов [Fung and Liu, 1991]. Изменение давления крови на стенки сосудов
может играть важную роль в перестройке сосудистой сети [Price and Skalak,
1994]. Кроме того, напряжение сдвига сосудов и структура кровяного тока
рассматриваются как причины перестройки сосудистой сети в случае ро-
ста толщины поверхности путем интеркаляции присутствующего в объеме
вещества (врастание) [Patan et al., 1996].
Второе направление сконцентрировалось на прояснении механизма,
при помощи которого механические силы, приложенные к клеткам сосудов,
меняют экспрессию генов [Ando and Kamiya, 1996], и молекулярных эффек-
тах, связанных с регуляторными путями. Здесь также было показано, что
напряжение сдвига, возникающее в результате тока крови, изменяет фор-
му клеток и влияет на организацию цитоскелета, что в свою очередь может
повлиять на клеточный цикл [Ingber et al., 1995]. Напряжение сдвига стиму-
лирует синтез ДНК эндотелиальными клетками [Ando et al., 1990], а также
миграцию (как мы увидим ниже) и пролиферацию клеток эндотелия.
Обзоры роли механических сил в развитии и перестройке сосудов да-
ны, например, в Hudlicka and Brown (1993) и Skalak and Price (1996).
Несмотря на несколько иной подход, работы Чэплейна и его коллег
о капиллярных сетях относятся к материалу данной главы (смотри статью
[Chaplain and Anderson, 1999] для получения общих сведений о вопросе, по-
дробностях предыдущих работ и ссылок на другие теоретические работы
по ангиогенезу). Авторы в основном интересуются ангиогенезом, вызван-
ным опухолями. Их непрерывные модели включают в себя ответ клеток
на хемотаксис и гаптдтаксис (смотри главу 6), а направление гаптотакси-
са определяется секретируемым клетками фибронектином. Их модели тес-
но связаны с экспериментальными работами в этой области (доступный
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
551
и полный обзор, особенно подробно описывающий связь экспериментов
с теоретическими моделями, смотри в [Schor et al., 1999]).
Здесь мы описываем механическую модель, основанную на механо-
химическом аппарате моделирования Мюррея-Остера из главы 6 (подход
был развит в статьях [Manoussaki, 1996; Manoussaki et al., 1996; Murray
et al. 1998]. Основной целью этого подхода является нахождение ключе-
вых взаимодействий между механическими силами, создаваемыми клетка-
ми и внеклеточным матриксом. Мы покажем, что чисто механическая вер-
сия теории способна описать экспериментально наблюдаемые структуры
и их формирование в процессе морфогенеза. Такая механистическая мо-
дель, по существу, основана на очень простых физических понятиях и не
рассматривает типы клеток и матрикса, а, скорее, описывает возможные
механические взаимодействия между различными компонентами системы.
Вкратце: клетки прилипают к матричной подложке и благодаря силам на-
тяжения деформируют матрикс и прикрепленные к нему клетки. Агрегаты
клеток и матрикса формируются согласованно. Вследствие неоднородности
матрикса и плотности клеток между кластерами возникают линии напря-
жения натяжения клеток. Эти линии соотносятся с фибриллами матрикса,
вдоль которых клетки активно передвигаются, и, таким образом, формиру-
ют клеточные пути между кластерами.
Вышедшая не так давно статья [Tranqui and Tracqui, 2000] напрямую
относится к работе, описанной в этой главе, но более ориентирована кон-
кретно на ангиогенез. Авторы используют основанную на экспериментах
in vitro механическую модель для генерации похожих на капилляры струк-
тур. В модели в уравнение сохранения числа клеток включены изотроп-
ная диффузия и гаптотаксис, а также дальнодействующие упругие эффек-
ты (смотри главу 6). Авторам также удалось получить оценки всех встре-
чающихся в модели параметров. Особенно интересно то, что полученные
аналитически критические значения параметров для развития структур со-
относятся с пороговыми значениями экспериментальных переменных. Пу-
тем численного моделирования одномерного случая авторы получили про-
странственные структуры в фибриновом геле и плотность клеток, сравни-
мые с наблюдаемыми экспериментально.
Экспериментальная модель формирования сосудистой сети in vitro
Эксперименты in vitro Вернона, Сейдж и их коллег [Vernon et al., 1992,
1995] показали, что различные эндотелиальные клетки (а именно бычьи эн-
дотелиальные клетки аорты, БЭКА), фибробласты кожи человека и клетки
гладкой мускулатуры человека при культивировании на гелевой базальной
мембране (матригеле) перестраивают матрикс и образуют сети. Более того,
552
Глава 8
клетки также способны формировать сети и на других достаточно эластич-
ных субстратах, например гелях на основе коллагена I типа. Исследования
дают основание предположить, что механизм формирования структур не
зависит от типа клеток или матрикса, и механистический подход позволяет
правдоподобно описать общие принципы процессов возникновения упоря-
доченных пространственных структур [Vernon et al., 1992, 1995; Tranqui and
Tracqui, 2000].
В опытах клетки сеяли на слои матригеля толщиной 60 дм-600 дм.
Матригель представляет собой матрикс, сформированный слоями фиб-
рилл коллагена и обогащенный ламинином, способствующим адгезии кле-
ток. Для всех исследованных клеток процесс одинаков: клетки прилипают
к матриксу и начинают тянуть его к себе при помощи похожих на пальцы
филоподий. Это приводит к движению матрикса и прикрепленных к нему
клеток. В конце концов формируются клеточные агрегаты, между которы-
ми располагается значительное количество матрикса. В результате вдоль
кластеров образуются линии напряжения натяжения клеток. Силы натя-
жения, которые фибробласты прикладывают к тонкой силиконовой резине
(смотри 6.3 в главе 6), создают отчетливые линии напряжения [Harris et
al., 1980]. Со временем компоненты матрикса формируют между соседни-
ми кластерами и вдоль линий напряжения фибриллярные тяжи структури-
рованного матрикса. После образования линий соприкасающиеся с ними
клетки вытягиваются, становятся биполярными, ориентируются параллель-
но линиям и становятся очень подвижными и мигрируют вдоль матрич-
ных путей, таким образом формируя клеточные тяжи. В конце концов, при-
мерно через 24 часа после посева, плоскость культивирования представ-
ляет собой мозаику из многоугольников, стороны которых сформированы
клеточными тяжами [Vernon et al., 1992]. Со временем некоторые из этих
многоугольников увеличиваются, другие схлопываются, подобно сфинкте-
ру, и формируют более крупные многоугольники. Такого рода непрерывная
перестройка сопровождается согласованными искажениями толщины мат-
ригеля. На рисунке 8.1 показано типичное экспериментально наблюдаемое
пространственно-временное развитие сети тяжей. На 8.1(i) представлена
фотография такой сети в большом масштабе. На фибриллярных тяжах на-
блюдались удлинение и миграция клеток, которые начались только после
того, как эти тяжи возникли. Более того, клетки, не соприкасавшиеся с фиб-
риллярными линиями, не удлинялись и более или менее не меняли своего
положения в пространстве. Структура непрерывно развивалась: некоторые
фибриллярные линии обрывались, тогда как другие удлинялись, что при-
водило к тому, что некоторые многоугольники увеличивались в размерах,
когда другие уменьшались или совсем исчезали. После 24 часов культиви-
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
553
рования большая часть матригеля оказалась в агрегатах, а остаток вошел
в состав тяжей, соединяющих агрегаты.
Содержание коллагена (компонента тканевого матрикса) влияет на
формирование сетей. Скорее всего, это происходит за счет того, что кол-
лаген меняет жесткость матрикса и таким образом влияет на натяжение
матрикса клетками. Толщина слоя матрикса также влияет на размер сети:
на тонких слоях сети либо не образуются, либо они очень малы. Если есть
градиент толщины матрикса, то большие сети будут образовываться на бо-
лее толстых участках матрикса. Мы вернемся к этим экспериментальным
результатам ниже, когда будем сравнивать эксперимент и модельные пред-
сказания.
Эти результаты предполагают, что механические взаимодействия игра-
ют ведущую роль в развитии пространственных структур. Мы количествен-
но опишем эти взаимодействия в математической модели ниже. Как мы
увидим, решения уравнений для предложенного механизма подтверждают
ключевую роль физических сил в формировании сетевых структур. Таким
образом, математическая модель предоставляет инструмент для определе-
ния того, какое именно из механических свойств внеклеточного матрикса
контролирует процесс структурирования, а также позволяет оценить, как
параметры могут влиять на размер структур. Модель предоставляет воз-
можность реализации различных сценариев формирования пространствен-
ных структур, описывающих влияние экспериментально варьируемых па-
раметров, например, толщины матричного геля, плотности клеток и тому
подобного. На практике толщина геля, на котором посеяны клетки, очень
мала, в особенности в сравнении с пространственными размерами домена
взаимодействия клеток с матриксом, поэтому для сопоставления с экспери-
ментами in vitro достаточно использовать двумерную модель.
Модельный механистический механизм формирования сосудистой се-
ти
Двумерная математическая модель количественно описывает простей-
ший экспериментальный механический сценарий, приведенной выше. Обо-
значим среднюю локальную плотность клеток через п (клеток мм-2). Мы
не учитываем пролиферацию клеток; в культурах на матригеле для агрега-
ции первой клетки и возникновения линий напряжения требуется 4 часа,
сети же полностью формируются через 24 часа. Время между двумя по-
следовательными митозами у эндотелиальных клеток составляет 17 часов,
что позволяет предположить, что в клеточной культуре не происходит зна-
чительных изменений, влияющих на процесс формирования упорядочен-
ных структур. Однако включить в модель пролиферацию клеток и матрик-
554
Глава 8
Рис. 8.1. (А)-(Н) Развитие плоской сети бычьих эндотелиальных клеток аор-
ты (БЭКА), культивируемых на базальной мембране из искусственного матрикса
(БММ, матригель). Стрелками показаны тяжи; х на (А), (С) и (Н) обозначает одну
и ту же точку. (Фотография является собственностью доктора Р. Б. Вернона и вос-
произведена с его разрешения). (I) Клетки, культивировавшиеся в течение 48 часов
на расположенном на поверхности матригеля монослое. Хорошо видно, что клетки
образуют типичную сеть. Каждый тяж (стрелкой показан один) состоит из мно-
жества клеток. Фотографии были получены методом темнопольной микроскопии.
(Фотография является собственностью доктора Чарльза Литтла и воспроизведена с
его разрешения)
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
555
са несложно, и сейчас такие исследования ведутся. Основываясь на зна-
ниях о применении механистического механизма формирования структур,
полученных в других главах, особенно в главе 10, посвященной полному
заживлению ран, можно представить общий вид модели. Ниже мы будем
следовать работам Manoussaki (1996) и Murray et al. (1998).
Здесь мы рассмотрим только приближение малого растяжения. Не-
смотря на то, что это не экспериментально наблюдаемый случай, он ясно
показывает, участвуют ли исследуемые процессы в формировании струк-
тур.
Предположим, что изменения локальной плотности клеток являются
результатом сочетания двух движений: конвективного потока частиц и за-
висящего от растяжения анизотропного тензора случайного движения (диф-
фузии). Пусть конвективный поток Jконвекция = nv, где v(t, t/, t) обозначает
матрицу скорости в точке (х, у) в момент времени t. Здесь, для приближе-
ния малого растяжения, v = иь где и — вектор смещения матрикса. (Смот-
ри обсуждение формы записи конвективной скорости в случае конечного
растяжения в предыдущей главе.)
Мы моделируем поток, существующий благодаря клеточной локомо-
ции, за счет зависящего от растяжения анизотропного случайного движе-
ния, преимущественно происходящего вдоль областей расположенного на
одной линии матрикса. Пусть D(e) — тензор случайного движения (диф-
фузии), зависящий от растяжения матрикса е = (l/2)(Vu + VuT). Таким
образом, поток за счет активного движения описывается следующим урав-
нением:
диффузия = -V(D(e)n) = -nVD(e) - D(e)Vn.
Вид члена D(e) зависит от конкретных допущений о том, как ведут себя
клетки в поле растяжения. Конкретный вид как для конечных, так и для
малых растяжений был впервые выведен Куком [Cook, 1995]. Он исполь-
зовал предположение о том, что смещение движения уширяется в одном
направлении и/или сжимается в перпендикулярном направлении. Мы вы-
ведем различные формы D(e) в главе о заживлении кожных ран, а именно
в параграфе 10.8. Для малых растяжений D(e) имеет вид (8.2), приведен-
ный здесь.
Уравнение сохранения плотности клеток имеет вид
-^ = -V.(n^) + V-V-(D(e)n), (8.1)
<Эп _ , 5и.
где —---скорость изменения плотности клеток, —V • (п-^—) — конвекция,
dt dt
V • V • (D(e)n) — зависящее от растяжения случайное движение. Согласно
556
Глава 8
главе 10, выражению (10.54), на плоскости выполняется
€11 ~ €22 €12 \
+ (8'2’
2 2 /
Здесь ei 1, 622, €12 и 621 — компоненты тензора растяжения, е, a Do — ко-
эффициент самопроизвольной подвижности в отсутствие растяжения. Ос-
новным принципом, лежащим в основе вывода этой матрицы диффузии,
является то, что во время случайного блуждания клетки обычно движутся
в фибриллярном пространстве в тангенциальном направлении по отноше-
нию к фибрилле, на которой клетка находилась в начальный момент време-
ни. Но в реальности все несколько сложнее; смотри обсуждение в парагра-
фе 10.8.
Уравнение силового баланса
Так как мы рассматриваем только малые растяжения, будем моделиро-
вать матрикс как вязкоупругую среду, свойства которой остаются постоян-
ными на начальных этапах процесса образования пространственных струк-
тур. Мы будем следовать непрерывной постановке задачи, которую мы ис-
пользовали и в других случаях в этой книге, но добавим несколько необхо-
димых допущений. Как было сказано выше, площадь матрикса много боль-
ше его толщины, это позволяет аппроксимировать матрикс как двумерную
среду. Также предполагаем, что производимое клетками растяжение огра-
ничивается плоскостью, параллельной поверхности чашки (или приблизи-
тельно матрикса), другими словами, мы рассматриваем среду в приближе-
нии плоского напряжения. Движению матрикса препятствует его прикреп-
ление к чашке. Для сравнения — на ангиогенез in vivo влияет потенциальное
прикрепление фибриллярных и клеточных компонентов к ткани и их длина.
В ткани действуют следующие силы: (i) налагаемое клетками натяже-
ние; (й) сопротивление за счет контакта матрикса и чашки и (iii) вязкоупру-
гие силы, мешающие клеткам деформировать матрикс. В процессе форми-
рования пространственных структур можно пренебречь влиянием инерции
по сравнению с другими силами. Таким образом, в любой точке силы на-
ходятся в равновесии, и мы получаем уравнение
^матрикс Гклетки ГПрИКрепление — 0.
вязкоупругая + вызванное + прикрепление
возвращающая клетками к чашке
сила растяжение
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
557
(8-4)
Клеточные силы и ответ матрикса описываются при помощи дивергенции
соответствующего тензора напряжения в пределах объема матрикса. При
этом FjcnerKH = V • (Тклетки, где сТклетки — тензор напряжения матрикса за счет
влияния клеток, а Гматрикс = V • бгМэтрикс, где Матрикс — тензор вязкоупругого
напряжения вещества матрикса. Прикрепление — внешняя сила, препятствую-
щая смешению матрикса.
Вызванное клетками натяжение Плетки зависит от локальной плотно-
сти клеток и других факторов, которые мы обсуждали в различных местах
этой книги, особенно в главах 6 и 10 о заживлении ран. Для рассматрива-
емой в этой главе задачи достаточно взять простую качественную форму
описания вызванного клетками напряжения матрикса, а именно:
- п т
^"клетки — Т 9 1,
1 + ап/
где т (дин/клетка) представляет собой напряжение матрикса, вызванное од-
ной клеткой, в случае низкой плотности клеток, а а — параметр, количе-
ственно описывающий влияние соседних клеток на силу натяжения; смотри
также главу 6 и приведенное там обсуждение различных функциональных
форм и их связи с экспериментальными данными. Для рассматриваемых
нами плотностей тензор напряжения примерно равен ml. Параметр а ко-
личественно описывает уменьшение натяжения клеток при больших плот-
ностях клеток и отражает верхний предел всех возможных сил натяжения;
также он не позволяет возникать неестественно большим силам.
Несмотря на то, что мы используем уравнение (8.4), стоит повторить,
что это лишь приемлемое качественное описание. Как было сказано выше,
из-за сложности взаимодействия клеток и матрикса и разделения различ-
ных механических эффектов в реальных биологических тканях растяжение
клеток измерить крайне затруднительно. Однако существует эффективный
экспериментальный метод и общий подход для количественного описания
сил, прилагаемых клетками эндотелия к внеклеточному матриксу [Ferrenq
et al., 1997]; смотри описание этого метода в главе 6.
Так как мы рассматриваем малые растяжения, запишем вязкоупругие
напряжения, бгМатрикс, возникающие в матриксе в ответ на натяжение клеток,
в линейной форме Фойхта, которую мы использовали раньше в этой книге
(смотри также [Fung, 1993]). В этой форме вязкие и упругие напряжения
складываются линейно. Таким образом, получаем
^"матрикс Н" ^"вязкость “Ь ^"упругость = “Ь “Ь F (б + У 01), (8*5)
где параметры /zi, /22 (дин сек-1) — объемная вязкость и вязкость сдвига,
в = V • и — разряжение матрикса вдоль плоскости чашки, Е' = F/(l + у)
558
Глава 8
и у1 = д//(1 — 2и). Е — это модуль Юнга, количественно описывающий
жесткость вещества, а и (мм/мм) — отношение Пуассона описывающее на-
сколько полоска геля сожмется в одном направлении при растяжении ее на
единицу длины в перпендикулярном направлении.
Теперь рассмотрим прикрепление матрикса к чашке. Эксперименты
показывают, что некоторые фибриллы матрикса остаются прикрепленны-
ми к чашке, тогда как остальные движутся поперек нижележащих частей
матрикса. Влияние сети на поверхность матрикса и прикрепление фибрилл
к чашке выражается в сопротивлении, которое в двумерном приближении
отсутствия скольжения в случае трехмерного геля с локальной толщиной р
можно описать как вязкое сопротивление:
^прикрепление —
(8-6)
Здесь р(т, у, t) (мм) представляет собой толщину матрикса, as — меру силы
сопротивления матрикса за счет прикрепления. Мы предполагаем, что чем
больше слоев матрикса (то есть чем больше р) между клетками и чашкой,
тем меньше адгезия матрикса к чашке будет препятствовать перестройке
матрикса в вышележащих слоях. Если толщина матрикса велика, как in vitro
в случае неплоского формирования структур или в случае in vivo, модель
становится трехмерной, и эта внешняя сила приравнивается к нулю в боль-
шинстве случаев.
Толщина матрикса
Так как в данной двумерной задаче вертикальное напряжение crzz = О,
можно получить соотношение между компонентами растяжения по трем
направлениям: схх, €уу, ezz. Согласно закону Гука, в трехмерном случае
получаем
Когда существует направленное по оси z напряжение ezz, толщину матрик-
са можно рассчитать по формуле p(x,y,t) = р0(х,у)(1 + ezz). Из этой же
формулы можно вывести зависимость толщины р от времени и простран-
ственных координат, а именно:
p(x,y,t) = p0(x,y)(l + ezz) = ро (1 — т _P2t/ 0
(8-7)
где в — разряжение матрикса.
8.2. Взаимодействие клеток и внеклеточного матрикса
559
Граничные условия для уравнений модели
Эксперименты показывают, что матрикс практически не движется от-
носительно края чашки. Это факт в модели учитывается благодаря тому, что
в качестве граничного условия принимается нулевое смещение. Если обо-
значить область через В, то получается, что и(х, т/, t) = 0 для всех (ж, у)
на дБ. Таким образом, для прямоугольной области (которую мы использо-
вали вместо круглой просто для упрощения численного программирования
и уменьшения времени компьютерного счета) со сторонами а и Ъ это усло-
вие принимает следующий вид:
u(z, у = a, Г) = u(z, у = b,t) = u(z = а, т/, t) = u(x = Ь, т/, t) = 0, (8.8)
где u(z, у, t) — смещение в положении х = (х, у) в момент времени t.
Клетки, конечно же, остаются в пределах чашки, что дает граничное усло-
вие нулевого потока клеток, имеющее следующий вид:
^клетки = nv - V • (D(e)n) =0, х на дБ, (8.9)
где, как и выше, скорость v = и* в используемом нами приближении,
a D(e) задается уравнением (8.2).
Уравнение сохранения числа клеток (8.1) и уравнение силового ба-
ланса (8.3) и различные выражения, заданные в (8.2) и (8.4)-(8.7), вместе
составляют модельный механизм. Уравнения должны быть решены с гра-
ничными условиями (8.8) и (8.9) и начальными плотностями клеток и рас-
пределением матрикса, соответствующими экспериментальным данным.
Сначала обезразмерим уравнения, введя следующие переменные:
* п * Р * u
п = —, Р = —, U = —,
По Ро В
* 2 * ТПо(1 + ^)
а = ап0 , т =----------,
Е
t
Т’ S ЕТро
€* = е, е* = 0,
П* D* //* Мг(1 + ^) . 9
D = ЕТ г = 1’2’
(8.10)
где L пТ — типичные длина и временная шкала (L, например, может быть
• размером чашки), по — начальная плотность посева клеток, а ро — началь-
ная толщина однородного слоя матрикса. С учетом этих выражений, модель
принимает вид
— + V • (nut) = V • V • (D(e)n),
ot
560
Глава 8
“Ь М20Д + € + V0I +
rnl
1 4- an2
s
= -uf,
p
(8.П)
р(я, у, i) = 1 — vf),
где мы для удобства опустили звездочки в верхнем индексе. Приведенные
выше граничные условия в безразмерном виде остаются такими же, только
размерности приведены к L.
8.3. Значения параметров
Различные параметры, описывающие поведение клеток и свойства
матрикса, в разной степени зависят от растяжения и напряжения (и, сле-
довательно, ориентации фибрилл) матрикса. Такое свойство биологических
веществ делает оценку параметров особенно сложной. В главе, посвящен-
ной заживлению проникающих ран, мы увидим, насколько сложными могут
быть эти зависимости. Однако приняв допущение о том, что анизотропия
не сильно влияет на значение параметров, мы можем получить из лите-
ратурных данных приблизительные оценки для большинства параметров,
описывающих поведение клеток и свойства матрикса, а именно: жесткость
матрикса (модуль Юнга), отношение Пуассона и коэффициент случайного
блуждания клеток; значения приведены в таблице 8.1. Некоторые характе-
ристики свойств вещества могут быть получены благодаря экспериментам
по деформации и релаксации матрикса [Fung, 1993]. Реологические свой-
ства гелей на основе коллагена типа I [Barocas et al., 1995] и гелей, получен-
ных из тканей, например, стекловидного тела [Lee et al., 1993, 1994а,b], бы-
ли изучены при помощи метода медленной деформации, описанного в этих
статьях. Мы используем результаты, относящиеся к тканям примерно такой
же структуры, что и матрицы, использовавшиеся в экспериментах [Vernon
et al., 1992]; экспериментов по изучению механических свойств матригеля
не существует.
Жесткость матрикса описывается модулем упругости вещества
(Е дин см-2) и определяется, в основном, типом, количеством и орга-
низацией фибриллярных компонентов. Например, передняя часть стекло-
видного тела свиньи и задняя часть стекловидного тела быка обладают
сходным составом коллагенов, а модули упругости для них составляют
26.93 дин см-2 и 8.01 дин см-2 соответственно [Lee et al., 1994а,Ь]. Так
как коллагеновые гели, используемые в экспериментах по формированию
сосудистых сетей, имеют сходный состав коллагенов, будем предполагать,
что модули упругости для них лежат в тех же пределах.
Вязкость сдвига, /zi, геля на основе коллагена I с концентрацией
2.1 мг мл-1, была измерена при помощи испытаний на текучесть (опре-
8.3. Значения параметров
561
Таблица 8.1. Оценка параметров, полученная из литературы и экспериментов
Параметр Область значений
Натяжение на клетку, т Модуль Юнга, Е Отношение Пуассона, и Вязкость сдвига, Вязкость сдвига, Случайное блуждание, Do Средняя плотность клеток, по Параметр прикрепления, s 0.03-0.7 дин клетка-1 8-27 дин см-2 0.2 (см см-1) 2.5 х 102—7 х 107 дин сек см-2 105—109 дин сек см-2 4-9 хЮ-9 см2 сек-1 4 х 104—2 х 105 клеток см-2 106—1011 дин сек см-3
деления долговременной прочности при статической нагрузке) и состави-
ла 7.4 х 106 пуаз [Barocas et al., 1995], когда как для задней части стекловид-
ного тела быка оценки составляют 2.5 х 102 пуаз [Lee et al., 1994]. Возмож-
но, несоответствие значений объясняется различной структурой этих ге-
лей, так как содержание коллагена в последнем в 14 раз больше. Конечно,
модель позволяет предсказать влияние различных вязкостей на конечную
структуру сети; такие расчеты были сделаны [Manoussaki, 1996; Murray
et al., 1998]. Влияние объемной вязкости на структуру будет значительно
больше влияния вязкости сдвига.
Натяжение в расчете на клетку, г дин клетка-1, примем сравнимым
с натяжением эндотелиальных клеток пупочной вены человека, составляю-
щей примерно 6.1 х 104 дин клетка-2 в случае сплошного монослоя клеток
[Kolodney and Wysolmerski, 1992]. На основе рисунков, полученных для
плотностей клеток около 2.25-4 х 105 клеток см-2, оцениваем силу натя-
жения, приходящуюся на одну клетку: она находится в пределах т » 0.15-
0.27 дин клетка-1. Ранние оценки предсказывали натяжение клеток не ме-
нее 0.03 дин клетка-1 [Harris et al., 1980].
Теоретически значение отношения Пуассона (коэффициента попереч-
ного сжатия) (у см см-1), безразмерного параметра, может быть получено
путем растяжения вещества на определенную величину и измерейия его
сжатия в перпендикулярном направлении. Отношение относительного рас-
тяжения к сжатию дает порядок параметра. На практике такие измерения
для мягких материалов, типа коллагеновых гелей, очень сложны, так как
значение и меняется с течением времени по мере того, как фибрилляр-
ный компонент отделяется от водного компонента геля: эти фазы, жесткая
и твердая, будут обладать различными отношениями Пуассона. Отношение
Пуассона для фибриллярной сети такого рода гелей, которые представляют
собой результат высушивания жидкости, по оценкам, составляет v « 0.2
[Scherer et al., 1991].
562
Глава 8
Коэффициент блуждания клеток для эндотелиальных клеток был рас-
считан при помощи анализа миграции [Hoying and Williams, 1996]. Значе-
ния для эндотелиальных (клетки эндотелия микрососудов человека) клеток
на желатине составили 9.5 ± 1.2 х 10-9 см2 сек-1 в присутствии фактора
роста эндотелиальных клеток, 2.6 ± 0.6 х 10~9 см2 сек-1 в его отсутствие
и 19.3 ± 4.22 х 10"9 см2 сек-1 на фибронектине.
Параметр прикрепления, s, был предложен в модели, и эксперимен-
тальных данных о нем нет. Его можно оценить, приняв, что (s/p)ut имеет
тот же порядок, что и член вязкости сдвига, когда толщина матрикса велика
и составляет порядка 1 см. Опять же моделирование может количественно
описать влияние варьирования этого параметра.
В нашем исследовании нас интересуют ранние стадии развития сете-
вых структур, что позволяет принять параметры примерно постоянными.
Как работает механизм образования модели
Предположим, что изначально гель и клетки распределены равномер-
но; мы вводим небольшое случайное изменение в плотность клетки. Это
так называемый классический сценарий локальной активации и латераль-
ного торможения. Растяжение, создаваемое клетками, растет с увеличением
плотности клетки, поэтому напряжение, которое испытывает матрикс, будет
максимальным в областях высокой плотности клеток. Поэтому расположен-
ные там клетки притягивают к себе матрикс из соседних областей с более
низкой плотностью клеток. Скапливаясь в этих областях, матрикс приносит
с собой приставшие к нему клетки. Таким образом, если силы сцепления
достаточно велики, чтобы преодолеть силу упругого восстановления мат-
рикса, то образуются области более высокой плотности клеток, в результате
чего возникает пространственная неоднородность плотностей клеток и мат-
рикса. Напряжение, существующее внутри этих скоплений, приводит к пе-
реориентации волокон в направлениях между скоплениями клеток. Клетки,
соприкасающиеся с этими областями переориентированных волокон, дви-
жутся по данным направлениям быстрее, и области переориентированных
волокон заполняются клетками.
8.4. Анализ уравнений модели
С учетом приведенного выше сценария развития пространственных
структур и опыта предыдущих глав мы можем провести линейный и, воз-
можно, нелинейный анализ на устойчивость уравнений модели в окрестно-
сти имеющего смысл стационарного состояния, которое здесь имеет коор-
динаты
п9 = 1, ps = 1, us = 0. (8.12)
8.4. Анализ уравнений модели
563
Здесь мы проведем только линейный анализ устойчивости, чтобы опреде-
лить области значения параметров, при которых происходит формирова-
ние структур, и выявить ключевые параметры, значения которых определя-
ют способность системы генерировать пространственные структуры. Так-
же мы получим представление о потенциальном механизме образования
структур.
Линеаризуем (8.11) в окрестности однородного стационарного состо-
яния (8.12). Для этого зададим п = 1+й, р = 1 + Д и = йи, для удобства
опустив черточки над символами, получим следующую линеаризованную
систему:
nt + V • u( = Z)0V2 (n + -^ V • u
V • [//i€t 4- 4- € 4- 4- wn] = sut,
P = —vO,
где n, p, u теперь обозначают малые отклонения от стационарного состоя-
ния (1, 1, 0) и
т Л-а)
1 (1 + а)2‘
Как обычно, будем искать решения в виде
(n,p,u) ос e<Tt+ik'x, (8.14)
где ст и к соответственно обозначают скорость роста структур и волно-
вой вектор. После утомительных алгебраических преобразований получаем
якобиан (здесь размера 4x4, так как два уравнения включают компонен-
ты и), который дает нам характеристическое уравнение для ст следующего
вида:
ст [(pi/c2 4- 2s)cr 4- к2] [(р/с2 4- s)cr2 4- b(k2)a 4- с(/с2)] = 0, (8.15)
где р = pi 4- Р2, к2 = |к|2 и
6(fc2) = nD^ + lsD + l+v-r^k2, c(fc2) =Dfc4(l + i/--|ri). (8.16)
Для того чтобы не забыть смысл параметров, запишем их в размерной
форме для уравнений (8.15) и (8.16):
$(1 4- v)L2 тп0(1 + i/)(l - апо)
g ~ ----------- 7“i == ------------------
ЕТр0 Е(1 + ап^) (8.17)
_ (/л +/z2)(l + _ v п _ Во?
М - ЕТ ’ 1 —2i/’ L2 '
564
Глава 8
У уравнения (8.15) четыре корня, а, а именно:
=
-b(k2) ± ^(fc2) - 4(Mk2 + s)c(fc2)
2(ji]k2 + s)
к2
” =* °’ ”=0-
В зависимости от знака
Д = \/Ь2(к2) — 4(/1/с2 + s)c(/c2)
(8.18)
(8.19)
решения, определяемые уравнением (8.14), могут быть действительными
или комплексными.
Формирование пространственных структур и их границы
Довольно ясную картину потенциала формирования пространствен-
ных структур при данном механизме можно получить путем детального
исследования корней ст, заданных в (8.18). Согласованная генерация про-
странственных структур требует, чтобы о (к2 = 0) < 0 и чтобы существо-
вали такие волновые числа к2 > 0, что Recr(A:2) > 0; смотри главу 6,
где дано полное описание правомерности такого подхода. В сущности, эти
условия гарантируют устойчивость однородного стационарного состояния,
но позволяют ему быть неустойчивым по отношению к пространственным
возмущениям, некоторые из которых в конце концов будут экспоненциаль-
но нарастать. Очевидно, что при к2 = 0 первое условие удовлетворяется
согласно (8.15). Теперь кратко рассмотрим второе условие.
Наибольшим корнем является ai из (8.18), и, следовательно, можно
сконцентрировать свое внимание на нем. Согласно (8.16) b(fc2) и c(fc2) мо-
гут быть одновременно либо положительными, либо отрицательными в за-
висимости от относительной величины п, других параметров и волново-
го числа к. Здесь мы обсудим только несколько из возможных случаев,
оставив полный анализ и количественное описание областей значений па-
раметров формирования пространственных структур в качестве полезного
и практического с биологической точки зрения учебного упражнения.
Сначала рассмотрим особый случай, когда клетки не диффундируют,
то есть D = 0. Согласно (8.16) и (8.18) в этом случае наибольшим о будет
Ь(к2) _ (л - 1 - и)к2
рк2 + s рк2 + s
(8.20)
8.4. Анализ уравнений модели
565
и, следовательно, если параметр натяжения клеток ti > 1 + 1/, cri > О
для всех к2 > 0, все пространственные моды будут экспоненциально воз-
растать (в пределах данной линейной теории) согласно (8.14). Так как все
моды неустойчивы, конечная структура будет зависеть исключительно от
начальных условий. Как мы покажем ниже в численных экспериментах,
получаемые при таких условиях структуры обычно довольно случайны,
но обладают плотной согласованной организацией. Интересным следстви-
ем здесь является то, что структуры формируются исключительно за счет
взаимодействия различных механических сил, присутствующих в системе,
а именно: натяжения клеток, сопротивления матрикса и чашки Петри дви-
жению и того, как они двигают клетки за счет конвекции. Часто считается,
что диффузия является ключевым, если не обязательным, условием образо-
вания имеющих реальный смысл пространственных структур.
Область параметров т\ > 2(1 + и): область I
Рассмотрим <71 из (8.18) вместе с выражениями в (8.16) при к2 > 0;
сейчас, конечно, D 0. Если с(к2) < 0, то cfi > 0, и однородное стацио-
нарное состояние линейно неустойчиво. Следовательно, если т\ > 2(1 Н- !✓),
все волновые числа к2 > 0, решения неустойчивы, и опять конечные струк-
туры зависят от начальных условий.
В размерном виде с учетом (8.17) получается, что малые отклонения
плотности клеток от однородного стационарного состояния могут привести
к нестабильности матрикса, при этом начинается формирование простран-
ственных структур плотностей клеток и матрикса, если
топо(1 + 1/)(1 -an2) / tz \
Е(1 + ап§)2 \ "1 — 2i//
2£'(1 - р)(1 + ап2)2
Т > n0(l + i/)(l - 2р)(1 - ап§)'
В этой области значений параметров все волновые числа неустойчивы неза-
висимо от величин D и s. Типичное дисперсионное соотношение для дан-
ных границ параметров показано на рисунке 8.2(a).
Так как в экспериментах отношение плотности клеток к плотности
«сплошной» культуры (где начинают играть роль эффекты тесноты) состав-
ляет величины порядка 0.1-0.4, (1 + angt)2/(l — ап2) « 1, то последнее
условие приобретает следующий простой вид:
2Е,(1 - и)
т > п0(1 + ^)(1 -21/)’
566
Глава 8
Рис. 8.2. (а)-(с) Типичные дисперсионные соотношения сг(/с2), дающие линей-
ную скорость роста пространственных неустойчивостей, (а) Бесконечная область
неустойчивых волновых чисел при действительных а (к2). Значения парамет-
ров: s = 10, а = 0.01, р = 1, у = 0.2, т = 5, D = 0.001. (Ь) Неустойчивый
рост более сложен (и интересен) — конечная часть области демонстрирует решения
с нарастающими колебаниями. Значения параметров: s = 10, а = 0.01, р = 0.3,
у = 0.2, т = 1.4, D = 0.001. (с) Конечная область неустойчивых нарастающих
колебаний. Значения параметров: s = 10, а = 0.01, р = 0.3, у = 0.2, т — 2.4,
D = 0.001 (из [Manoussaki, 1996]). (d) Пример областей параметров при различ-
ном поведении решений для у = 1. Области I, II, III и IV соответствуют областям
поведения решений, приведенным в таблице 8.2
8.4. Анализ уравнений модели
567
Мы сразу получаем некоторые качественные результаты о роли клю-
чевых параметров в экспериментах, а именно: чем больше плотность по-
сева (по), тем вероятнее формирование пространственных структур. Дру-
гие качественные результаты, показывающие, как формируются структуры,
можно получить из последующего подробного анализа.
Область параметров Т\ < 2(1 + z/), sD > 1 + у: область II
В этой области значений с(А:2) > 0 при всех к2 > 0, следователь-
но, неустойчивость, то есть Reai > 0, может возникнуть, только ес-
ли Ь(к2) < 0. Если sD > 1 + и, то коэффициент при члене порядка О(к2)
всегда положителен, как и Ъ(к2). Следовательно, однородное стационарное
состояние всегда устойчиво, и возникновение пространственных структур
невозможно.
Область параметров т\ < 2(1 + и}, sD < 1 + и: область III
Если sD < 1 + и, то, согласно (8.19) и (8.16), корни Д имеют вид
к20 = 0,к^,к1 = (1 + и - sD ± хХ-П[2(1 + р) - и]). (8.22)
Теперь (после некоторого количества алгебраических преобразований) мы
можем сказать, что если параметры удовлетворяют выражениям
Л < 2(1 + й, sD < 1 + у,
_____________- (8.23)
1 + v + У$£)[2(1 + z/) - sD] < Т1 < 2(1 + z/),
дисперсионное соотношение, ai, согласно (8.18), является комплексным
для волновых чисел к2 < к2 < к%. Подробная запись выглядит следующим
образом:
Reai(A:2) > 0,0 < к2 < A;2,4 Reai(A:2) < 0,к2 < к2 < оо,
Imcri(fc2) > 0, к2 < к2 < A:2, Imai (А:2) = 0,0 < к2 < к%, к2 > А:2,
(8.24)
где к2 имеет такое же значение, что и А:2, если кривая для Re а (А:2) = 0. Ти-
пичная дисперсионная форма этой области параметров показана на рисун-
ке 8.2(b). Заметим, что в данном случае существует конечная область значе-
ний неустойчивых мод, и наиболее быстро возрастающая может быть полу-
чена из выражения для а (А:2). Также здесь существует вероятность возник-
новения колебательно нарастающих отклонений, так как при к% < к2 < к ,
Re ai > 0, Im ai / 0.
568
Глава 8
Область параметров Т\ < 2(1 + z/), sD < 2(1 + у): область IV
Сходный анализ дает нам количественное поведение дисперсионного
соотношения для параметров в пределах
T!<2(1 + p), sD< 2(1 + р),
i -------- (8 • 2 о}
1 + v + sD < ri < 1 + v + ysZ)[2(l + и) — sD].
В этом случае мы получаем следующее поведение дисперсионного соотно-
шения:
Re (71 (А;2) > 0,0 < к2 < к2, Re cri(k2) < О, А:2 < к2 < оо,
1ш (71 (А:2) > 0,0 < к2 < A;2, Im (7i(А:2) = 0, к2 < к2, (8.26)
к2 = (и - 1 - v - sD)/pD,
где A?i определяется выражением (8.22).
В этом случае существует конечная область неустойчивых мод, и все
они возрастают колебательным образом. Пример такого дисперсионного со-
отношения приведен на рисунке 8.2(c).
Мы получили довольно полную картину того, как параметры определя-
ют устойчивость однородного стационарного состояния, а также ответили
на вопрос, будет ли механизм приводить к возникновению пространствен-
ных структур. На рисунке 8.2(d) показана область значений параметра и —
— sD, поделенная на области I, II, III и IV, приведенные выше. Область
значений параметров на самом деле имеет шесть измерений согласно без-
размерным параметрам D, pi, р2, И и s.
Влияние варьирования параметров на формирование пространствен-
ных структур
Линейный анализ предоставляет способ классификации ожидаемых
типов неустойчивости — экспоненциального роста, возрастающих экспо-
ненциальных колебаний или совмещения обоих типов, — когда значения
параметров находятся в различных областях параметрического портрета
и при различных значениях величин, характеризующих относительный
рост неустойчивых волновых чисел.
В таблице 8.2 приведены типы возрастающей неустойчивости для раз-
личных областей параметров. Перейти к размерным параметрам можно,
используя определение безразмерных параметров (8.17). Объяснение та,
ть, тс дано в подписи к таблице 8.2. Критическим параметром, очевидно,
является натяжение клеток, которое в размерном виде включает отношение
8.4. Анализ уравнений модели
569
Таблица 8.2. Налагаемые на параметры условия, необходимые для формирования
пространственных структур. Области I, II, III и IV показаны на рисунке 8.2. Пара-
метры определяются выражениями: и = т(1 — апо)/(1 4- сто)2, та = 2(1 4-г/),
тъ = 1 + у 4- ^/s£>[2(l + р) - sD], тс = 1 + у + sD
Область Границы значений па- раметров Линейное поведение решений
I Та < Тг Постоянный экспоненциальный рост для всех ненулевых волновых чисел
II Та > Тг sD 1 4- у Пространственные структуры не формиру- ются
III ТЪ < Т1 < Та sD <14-^ Колебательный рост в конечной области значений волновых чисел
IV Тс < Т1 < Тъ sD <14-^ Нарастающие колебания в конечной обла- сти значений волновых чисел
растяжения клеток, т, к модулю Юнга, Е, матрикса. Было исследовано вли-
яние варьирования параметров на скорость роста, ст [Manoussaki, 1996]. Вся
необходимая информация для проведения такого анализа заключена в при-
веденных выше выражениях для а. Нужно лишь построить дисперсионное
соотношение для всех параметров, кроме одного (или двух, если мы ис-
пользуем трехмерное пространство). В качестве примера предположим, что
у нас есть набор параметров, дающий точку в области IV на рисунке 8.2(d);
то есть стационарное состояние неустойчиво за счет возрастающих колеба-
ний. Теперь зафиксируем все параметры, кроме параметра прикрепления
к чашке Петри, s, и дадим ему увеличиваться. Из рисунка видно, что при
достаточно больших s мы перейдем в устойчивую область II. Следователь-
но, такой набор параметров, увеличивающий силу прикрепления матрикса
к чашке, может ингибировать формирование пространственных структур:
это можно было бы предположить и интуитивно.
Интуитивно еще стоит ожидать, что увеличение диффузии будет ин-
гибировать формирование структур. Менее очевидно, однако, то, что ес-
ли D возрастает, это усилит рост маленьких волновых чисел: при увели-
чении D кривая на рисунке 8.2(a) движется вниз, одновременно сильно
сужая область наиболее быстрых мод роста, таким образом давая преиму-
щество малым волновым числам, или большим длинам волн. Многие явле-
ния интуитивно ожидаемы, например, увеличение вязкости будет ингиби-
ровать формирование пространственных структур. Менее понятно то, что
570
Глава 8
при уменьшении натяжения будет ингибироваться и в конце концов будет
подавлен рост самых больших волновых чисел, что приведет к конечно-
му числу неустойчивых волновых чисел, рост которых будет представлять
собой комбинацию постоянного и колебательного роста. Однако стоит об-
ратить внимание на то, что такого рода влияние варьирования параметров
основано на линейной теории устойчивости и не может быть подтвержде-
но количественно, если принимать во внимание нелинейные эффекты. На
момент написания книги нелинейный анализ системы еще не был произ-
веден. Однако существует специфический метод [Zhu and Murray, 1995],
который можно было бы применить к данным уравнениям, хотя тут воз-
можны некоторые трудности, связанные с необходимостью использовать
в модели биологически реалистичные значения параметров.
8.5. Структуры сети сосудов: численные эксперименты
и выводы
Мы получили интуитивно понятное представление о том, будут ли
формироваться пространственные структуры и как на это влияют значе-
ния параметров. Для того чтобы найти реальные структуры и их зависи-
мость от параметров, необходимо численно решить уравнения модели. Та-
кого рода численные решения дают дальнейшие полезные знания, помога-
ют оценить относительную важность различных элементов и предсказать,
как изменения этих факторов повлияют на рост и форму пространственных
структур. Обширные численные эксперименты были проведены Мануссаки
[Manoussaki, 1996], и некоторые из полученных ею результатов приведены
и описаны в этом параграфе (смотри также [Manoussaki et al., 1996; Murray
et al., 1998]).
Начальные условия в экспериментах представляли собой либо малое
случайное отклонение плотности клеток в окрестности однородного стаци-
онарного состояния п = 1, либо случайно распределенные малые скопле-
ния клеток. В начальный момент времени матрикс находился в однородном
стационарном состоянии р = 1. В некоторых экспериментах толщина мат-
рикса варьировала (это влияет на параметр прикрепления s). Также варьи-
ровались и другие параметры для того, чтобы количественно определить
их влияние на время формирования структуры и ее характеристики. Также
мы промоделировали случай, когда в распределении матригеля существу-
ет наклонный градиент плотности, и получили ступенчатую сеть, которая
впоследствии была исследована экспериментально, что подтвердило наши
предсказания. Здесь мы приводим только некоторые результаты, получен-
8.5. Структуры сети сосудов
571
ные, когда в качестве начальных условий использовалось малое случайное
отклонение плотности клеток от однородного стационарного состояния.
В численных экспериментах мы следовали границам и областям пара-
метров, полученным в результате приведенного выше линейного анализа.
Как и было предсказано, малые начальные отклонения клеток приводили
к нестабильностям в плотностях клеток и матрикса, развивающимся в про-
странственные структуры вроде тех, что показаны на рисунке 8.3. Так как
со временем агрегаты захватывают все больше соседних клеток, эти началь-
ные неоднородности нарастают и непрерывно перестраивают себя. В конце
концов плотности клеток и матрикса формировали сеть небольших асим-
метричных многоугольников, ограниченных клеточными тяжами. Со вре-
менем они становились меньше и исчезали или, скорее, срастались, фор-
мируя большие многоугольники. Через длительное время клетки начинали
мигрировать в направлении границы и скапливаться там. Матрикс также
тянется к границам. Видео пространственно-временного поведения реше-
ния очень ясно это демонстрирует и, более того, удивительно напоминает
замедленную съемку эксперимента in vitro.
Рис. 8.3. Примеры численных экспериментов, демонстрирующих развивающуюся
сеть клеточных структур. Изначально матрикс был однородным. Слева направо ри-
сунки: малые случайные отклонения плотности клеток в окрестности однородно-
го стационарного состояния п — 1 при t = 0, развитие ясно очерченной сети
в размерные моменты времени t = 12 и t = 24. Белым показаны области вы-
сокой плотности клеток, черным обозначены области очень маленькой плотности
клеток. Регулярные структуры не образуются, но существуют легко определяемые
границы размеров колец сети. Сторона квадрата соответствует 400/хм. Размерные
значения параметров (безразмерные значения можно получить при помощи вы-
ражений (8.10)): т = 0.06 дин клетка-1, D = 0.4 х 10-11 см2 сек-1, и = 0.2,
/и = 1.5 х 107 дин сек см-2, /12 = 0.9 х 107 дин сек см-2, s = 1О10 дин сек см-3,
а = 4 х 10-13 (клетка см-2)-2, Е = 20 дин см-2 при по = 2 х 104 клетка см-2,
плотность матригеля 10 д/м — 14 мм. Изменение плотности сети матрикса повторяет
изменение плотности клеток (из [Manoussaki et al., 1996])
572
Глава 8
Приведенные здесь результаты теперь необходимо сравнить с типич-
ными экспериментальными структурами, представленными на рисунке 8.1:
они удивительно похожи. Этот факт совместно с другими описанными ни-
же сравнительными аспектами, показывает, что предложенный нами ме-
ханизм формирования сети in vitro является серьезным кандидатом на роль
реального механизма формирования пространственных структур. Мы пред-
полагаем, что он по крайней мере описывает некоторые основные элемен-
ты, которые должен включать такой механизм. Существуют и другие до-
казательства участия физического механизма в данном процессе (смотри
работу [Tranqui and Tracqui, 2000], кратко описанную в параграфе 8.2).
Когда плотность клеток все еще представляет собой малые отклонения
в окрестности однородного стационарного состояния, а матрикс в началь-
ный момент времени находится в однородном стационарном состоянии,
толщина матрикса точно следует плотности клеток; смотри также рису-
нок 8.4, на котором показаны плотности и клеток, и матрикса. Этого стоило
ожидать в режиме линейного роста согласно линейным уравнениям (8.13).
Из рисунка 8.4 также следует, что клетки и матрикс находятся в фазе друг
с другом и не в фазе с деформацией. Например, согласно третьему уравне-
нию в (8.13) и решению в форме (8.14) получаем
р = а 2eat+ik x = eat+ik x+i7r/2.
С учетом (8.13) можно аналогичным образом показать, что п также нахо-
дится не в фазе с деформацией, и что пир находятся в фазе.
Даже в нелинейном режиме численных экспериментов интуитивно
стоит ожидать довольно тесную связь между клеточными и матричны-
ми структурами. Именно это нами и было обнаружено: картина развития
структуры матрикса почти полностью совпадает с картиной развития кле-
точной структуры, показанной на рисунке 8.3. Согласно линеаризованной
модельной системе, в случае отсутствия диффузии уравнение сохранения
плотности клеток (при интегрировании по t) и толщина матрикса в (8.13)
практически совпадают, отличаясь только параметром и в уравнении для р.
В случае области значений, использованных для коэффициента диффузии,
влияние диффузии очень мало. Это позволяет ожидать, что клетки и мат-
рикс покажут очень сходное развитие структур.
Сходство пространственных структур клеток и матрикса также име-
ет смысл с биологической точки зрения. По мере того как клетки дефор-
мируют матрикс, последний стремится образовать похожие на тяжи сети,
и так как клетки, изначально распределенные довольно однородно, пассив-
но передвигаются на перестраивающемся матриксе, они формируют схо-
жие сети. Конечно, если клетки расположены в матриксе неоднородно, то
8.5. Структуры сети сосудов
573
Рис. 8.4. Численные решения для клеток, помещенных на матрикс с линейно воз-
растающей толщиной от р = 0.01 до р — 0.1 (внизу рисунка). На (а)-(с) показаны
плотности клеток, на (d)-(f) — плотности матрикса. Темным показана малая плот-
ность (черный обозначает очень малую плотность клеток и толщину матрикса), то-
гда как светлые области обозначают более высокие плотности. Значения параметров
такие же, как на рисунке 8.3 (из [Manoussaki, 1996])
плотности матрикса и клеток больше не согласуются. В этом случае клетки
деформируют матрикс вокруг себя, и конечные деформации количественно
зависят от значения параметров.
Дальнейшим подтверждением тесной связи клеток и матрикса являет-
ся график разрежения в = V • и. В данном случае стоит ожидать, что обла-
сти большого разрежения будут находиться там, где мало клеток и матрик-
са. Здесь стоило бы ожидать, что структура разрежения будет представлять
собой зеркальное отражение рисунка 8.3, только светлые области будут там,
где находятся темные. Опять же* именно это мы и наблюдали в численных
экспериментах.
Толщина матрикса влияет на размер пространственных структур
Эксперименты показывают, что толщина матрикса влияет как на раз-
мер сетей, так и на то, будут они формироваться или нет. Более тонкий
матрикс приводит к тому, что образуются меньшие многоугольники, и когда
574
Глава 8
толщина падает ниже некоего порогового уровня, структуры не образуют-
ся. В нашей модели толщина матрикса отражена в безразмерном параметре
прикрепления з; смотри (8.10). Если мы сравним этот результат с приве-
денным выше анализом и особенно рисунком 8.2(d), то увидим, что если
набор параметров соответствует области, в которой образуются структуры,
скажем, III или IV, то при увеличении $, то есть при уменьшении ро, мы
перейдем в область II, где формирования сетей не происходит. Определение
количественного влияния варьирования этого параметра на многоугольные
структуры требует нелинейного анализа.
Так как в экспериментах характер многоугольной структуры зависит от
толщины матрикса, мы решили модельные уравнения в том случае, когда
начальное распределение матрикса имеет градиент толщины. Толщина мат-
рикса линейно менялась от р = 0.01 на одном конце области до р = 0.1 на
другом. Сначала казалось, что почти все случайные отклонения нарастают
с одинаковой скоростью, но вскоре, в момент времени t = 6, оказалось, что
только клетки на конце большой толщины образуют структуры, тогда как
на тонком конце они оставались неорганизованными. В области с малой
толщиной сети не образовывались относительно долгое время, до t = 24,
после чего они оставались очень маленькими до t = 40. На рисунке 8.4 по-
казаны результаты этих численных экспериментов как для плотности кле-
ток, так и для плотности матрикса.
Если начальная плотность матрикса была выше, например, изменялась
от р = 0.5 до р = 1.5, формировались сети большего размера, но разница
между более толстым и более тонким концами области была менее заметна,
чем в экспериментах с меньшей плотностью матрикса.
Если растяжение клеток достаточно велико, будут образовываться про-
странственные структуры: это соответствует области I в таблице 8.2, где
безразмерный параметр и > то. В размерном виде это условие задано вы-
ражением (8.19), в котором толщина матрикса, ро, отсутствует. Это означа-
ет, что по крайней мере на малых временах толщина матрикса не влияет на
скорость роста пространственных структур. По мере того как приобретают
значение нелинейные эффекты, толщина матрикса начинает влиять на раз-
мер образующихся се^ей. Численные эксперименты показали, что струк-
туры возникают при любой толщине (из тех, что были исследованы), но
время, необходимое для возникновения сетей, увеличивалось с увеличе-
нием толщины матрикса. Этого стоило ожидать, так как в данном случае
необходимо переместить больше вещества матрикса, прежде чем возникнет
достаточная неоднородность.
Как мы отметили раньше, в экспериментах матрикс и клетки через
длительное время перестройки начинают накапливаться на границе чаш-
8.5. Структуры сети сосудов
575
и В численных экспериментах [Manoussaki, 1996] на больших временах
6*оо обнаружено сходное поведение: клетки и матрикс в конце концов об-
тиювывали скопления высокой плотности вдоль границы области. Такого
гю-и явление накопления клеток около твердой границы, возможно, явля-
ется примером десмотаксиса. Этот термин описывает склонность клеток
в фибриллярном окружении мигрировать в направлении твердых тел, если
таковые присутствуют. Более того, численные эксперименты ясно показали,
что граница значительно влияет на пространственную структуру.
Также был промоделирован случай, когда в начальный момент време-
ни в системе находились отдельные скопления клеток [Manoussaki, 1996].
Интуитивно мы представляем себе, что качественно происходит. Сначала
скопление сжимается за счет рекрутирования новых клеток таким образом,
что на краю группы плотность клеток несколько выше, и матрикс под клет-
ками накапливается, тогда как вокруг клеток он становится тоньше. В конце
концов, скопление распадается. Более интересные события происходят то-
гда, когда в системе присутствуют два или более скоплений клеток. Здесь,
если группы находятся на достаточном расстоянии, чтобы влиять друг на
друга, стоит ожидать формирования между ними чего-то вроде аккумули-
рующей клетки «автострады».
Влияние варьирования параметров
Многие эффекты подтвердили наши ожидания. В случае натяжения
клеток моделирование подтвердило результаты линейного анализа устой-
чивости: увеличение натяжения клеток, г, приводит к тому, что структуры
формируются быстрее. Большее натяжение также приводит к увеличению
максимально возможного расстояния между двумя группами клеток, на ко-
тором они способны влиять друг на друга, и это приводит к формированию
больших сетей. То же самое было показано и в опытах на культурах кле-
ток.
Сначала казалось удивительным то, что диффузия играет небольшую
роль в том, формируются ли структуры или нет. Но при зрелом размышле-
нии, так как возникновение пространственной структуры в основном зави-
сит от взаимодействия различных сил, этого стоило ожидать. Конечно, если
диффузионный параметр, D, достаточно велик (D 10-2), он имеет значе-
ние. Его влияние становится важным, когда исследуется размытие структур.
* Даже в отсутствие диффузии (D = 0), если натяжение достаточно велико,
структуры формируются. Клетки все еще движутся в направлении областей
сжатия матрикса. Смещенная миграция клеток может быть элементом ме-
ханизма формирования структур in vivo и in vitro, но мы показали, что она
не является необходимым условием.
576
Глава 8
Одним из неожиданных результатов нашего анализа было то, что
анизотропия не является необходимым условием формирования структур:
в модели натяжение клеток направлено изотропно, и единственный компо-
нент модели, показывающий анизотропное поведение (а именно, движение
клеток, связанное с предпочтительными направлениями диффузии), играл
незначительную роль в формировании сетей. Анализ и численные экспе-
рименты показывают, что изотропное растяжение клеток и конвективное
движение необходимы для генерации формирования структур, по крайней
мере in vitro. В главе 6, в обсуждении механохимической теории Мюррея-
Остера, было отмечено, что клетки благодаря растяжению филоподий мо-
гут изменять свое пространственное окружение и таким образом влиять
на формирующуюся структуру. Обсуждаемый здесь случай является ярким
примером такого развития событий.
Изменение значений параметров вязкости, и ^2, влияет на скорость
формирования структуры. Большие значения вязкости приводят к тому, что
структуре требуется больше времени для формирования, но это, как и сле-
довало ожидать, не меняет вида структуры. Увеличение параметра прикреп-
ления к чашке s обладает таким же свойством: если он достаточно велик,
и мы находимся в соответствующей области значений параметров, то, как
было отмечено выше, он способен ингибировать формирование структур.
Так как диффузия (и анизотропия) не являются необходимыми услови-
ями для формирования этих сетей, можно значительно упростить модель,
задав D = 0. В этом случае уравнения (8.11) приобретают следующий вид:
nt + V • (nut) = 0,
t-r Г Л т TTll
V • Ml€t + М20Д + € + У01 + -—;-----х
1 + ст2
s
= -ut,
р
(8.27)
р(т, 7/, t) = 1 — У0.
Если мы применим в этом уравнении приближение малого растяжения
для п, то после линеаризации в окрестности п = 1 и интегрирования полу-
чим
п* + V • (ut) = 0 => п = 1 — 0.
Если мы теперь подставим этот результат и выражение для р в уравнение
силового баланса, то получим единственное (векторное) уравнение в каче-
стве модельного механизма формирования сети, а именно:
т(1-0)1
Q
uf. (8.28)
V • Ml + М20Д + € + У01 + —-—J--TVJ = ----
[ 1 + q(1-0)2J 1 - У0
8.5. Структуры сети сосудов
577
Если хтя исследования формирования структур линеаризуем это уравнение
• окрестности 6 = и = 0, то получим
V • + € + 1/01 —
01 = sut.
(8.29)
С учетом векторного соотношения V • е = grad div и — (1/2)curl curl и,
и после использования дивергенции (8.29) получаем следующее скалярное
уравнение относительно 0:
^20t + 1 + v —
т(1 — о)
(1 + а)2
V20 - s0t = О,
(8.30)
где /1 = /zi + /х2.
Теперь будем искать решения в виде
6>схе^+гкх. (8.31)
При подстановке в (8.30) получаем следующее дисперсионное соотноше-
ние:
’(fc2) “ У, (8.32)
д/ъ + S
Таким образом, все отклонения волновых чисел неустойчивы, если для
т > (1 + й (1 + « 1 + v для а С 1, (8.33)
1 — а
Такой же результат мы получили раньше в случае D = 0.
Начальные условия играют важную роль в формировании конкретной
структуры. Насколько важную, частично зависит от вида дисперсионного
соотношения: если существует бесконечная область неустойчивых волно-
вых чисел, как в описанной здесь модели, начальные условия очень важны.
Несмотря на то, что вид структуры зависит от начального отклонения, ее
качественные свойства остаются неизменными. Именно качественная при-
рода и скорость роста структуры в первую очередь зависят от параметров
* модели.
Описанное здесь моделирование является практическим биологиче-
ским применением механической теории формирования структур Мюррея-
Остера. Важно также то, что в данном случае существуют эксперименталь-
ные исследования, напрямую связанные с предметом модели. Это первое
578
Глава 8
математическое описание взаимодействия клеток и матрикса при форми-
ровании сосудистых сетей, в котором все переменные в принципе могут
быть измерены. Тот факт, что нам удалось оценить основные параметры
и таким образом получить структурированные сети, очень похожие на на-
блюдаемые экспериментально in vitro, дает основание предположить, что,
возможно, нам удалось выделить ключевые составляющие процесса струк-
туризации.
До сих пор существует немало проблем, связанных с этой моделью
формирования сетей клеток и матрикса, с экспериментальными исследова-
ниями и формированием сетей in vivo. Приведенный здесь анализ был ис-
ключительно линейным. Несмотря на то, что нелинейный анализ, основан-
ный на многошкальном асимптотическом анализе (смотри, например, [Zhu
and Murray, 1995]), можно применить к формированию пространственных
структур вблизи бифуркации в направлении неоднородности, он ограничен
только этим случаем — формированием сети вблизи бифуркации. В дан-
ной конкретной модели такой анализ может быть использован только для
бифуркационных границ некоторых из параметров. В конечном счете, как
было описано выше, результирующая структура представляет собой ма-
ленькие скопления клеток и матрикса на границе области. Однако нелиней-
ная теория показала бы, какая из различных двумерных структур устойчива
или, скорее, квазиустойчива — скорее всего, шестиугольники. Основы ме-
тода были разработаны для механизма реакций с диффузией [Ermentrout,
1991].
В общем и целом нелинейные методы [Zhu and Murray, 1995], при-
мененные по отношению к нескольким различным типам формирования
структур, показали, что скорость роста должна составлять величину поряд-
ка е2, где 0 < е < 1. Затем в систему вводят малое возмущение зави-
симых переменных в окрестности однородного стационарного состояния
порядка О(е). За счет исследования устойчивости амплитудной функции,
предположительно появляющейся в решении, находится структура, форми-
рующаяся длительное время. Такой же метод был использован в исследова-
нии бактериальных структур [Tyson, 1996], которое мы подробно обсудили
в главе 5. Однако, как мы отметили выше, существуют сложности, связан-
ные с прямым применением этого метода к описанной здесь модели. Таким
образом, необходимо модифицировать метод. Анализ вполне возможен, но,
скорее всего, совсем непрост.
Значительным улучшением модели может стать более реалистичное
описание матрикса (смотри, например, [Cook, 1995]), которое мы подроб-
но рассмотрим в главе 10, посвященной заживлению ран. Модель, конечно,
будет значительно сложнее, но более реалистичной с точки зрения биоло-
8.5. Структуры сети сосудов
579
*-ческой системы и исследований in vivo. Формулировка модели, помимо
т\?чего, будет учитывать пластичность тканей и сделает возможным опи-
напряженных конфигураций. Мы покажем это в главе 10.
Очевидно, что основным направлением расширения модели будут ис-
. тсдования in vivo и ангиогенез, связанный с контролем роста опухолей,
.-омянутым в параграфе 8.1. Такое применение модели потребует введения
• нее нескольких новых свойств. Даже в связи с дальнейшими эксперимен-
там и in vitro теория может быть расширена таким образом, чтобы включать
атияние секретируемых клетками молекул на свойства вещества матрикса,
пролиферацию клеток и клеточную секрецию. Соответственно, она смогла
бы предоставить аналитический способ оценки относительной важности
этих факторов во время васкулогенеза и ангиогенеза. Также модель может
быть использована для изучения влияния пространственного варьирования
параметров на структуру; случай градиента плотности матрикса является
таким примером. Мы верим, что способность данной модели имитировать
экспериментальные наблюдения дает повод для оптимизма. Возможно, ее
можно использовать в качестве средства предсказания результатов других
экспериментов и в идеале — предсказания последствий экспериментально-
го нарушения действующего in vivo механизма. Стоит повторить, что пред-
ставленная здесь модель является моделью формирования сосудов путем
васкулогенеза, а не ангиогенеза.
Несмотря на множественные совпадения решений модельных урав-
нений с экспериментальными наблюдениями, модель не является полным
описанием данного явления. Одним из ключевых допущений является при-
ближение малых растяжений и отсутствие пластичности матрикса. Но,
несмотря на это, базовая модель хорошо описывает важные аспекты вза-
имодействия матрикса и клеток, и многие ее предсказания о формирова-
нии нерегулярных сетей были подтверждены экспериментально, например,
в случае градиента толщины матрикса.
Глава 9
Заживление повреждений эпидермиса
9.1. Краткая история заживления ран
В письменных источниках любой цивилизации встречаются упомина-
ния о заживлении и лечении ран. История медицины является устоявшейся
научной дисциплиной, и современная историческая литература по меди-
цине и хирургии обширна. Подробный обзор западной медицины, написан-
ный специалистами в этой области, дан в сборнике статей под редакцией
Loudon (1997). Также стоит рекомендовать ставшую уже классической ве-
ликолепно иллюстрированную книгу Lyons and Petrucelli (1978). Существу-
ют и более специализированные книги, посвященные, например, хирургии
и лечению ран в древнем мире [Majno, 1975]. Одно из наиболее ранних
описаний того, как следует лечить раны, встречается в древнеегипетском
хирургическом папирусе Эдвина Смита, датируемом временем правления
XIII династии (около 2500 лет д. н. э.). На рисунке 9.1 приведен отрывок из
этого папируса, описывающий рану мягких тканей виска без повреждения
кости, а на рисунке 9.2 показан разбор (с переводом) конкретного случая,
состоящий из заголовка, описания осмотра пациента, диагноза и рекомен-
дуемого лечения.
Необычайно часто в исторических источниках встречается восхище-
ние человеческим телом и упоминаются методы устранения дефектов и ле-
чения ран, которые мы сейчас называем хирургией. После того, как по
приказу Нерона была убита его мать Агриппина, он, по легенде, тут же по-
спешил исследовать ее труп, а затем во время пира обсуждал достоинства
и недостатки ее конечйостей. Эту историю в Средние века использовали
для дискредитации известного гонителя ранних христиан, так как в те вре-
мена разрезание человеческого тела для получения знаний было табуирова-
но (это сохранилось и поныне во многих общинах). Извлечение внутренних
органов для того, чтобы понять их функцию, считалось богохульством. Бо-
лее того, это было свидетельством высокомерия, потому что нельзя узнать
о человеческом теле больше, чем описал великий Гален (ок. 129-216) в сво-
их трудах. Гален давал практические медицинские рекомендации, напри-
9.1. Краткая история заживления ран
581
„\}~14сМ. i-SV'8
"'ВЬ — 01 Вр с х™ о °-'- “ & | э_3га $GC&
-rF«. 3 Р I? 4~® f ° 4ЙХ.С I Лй й <>р'Я £ X
9» й -О/-V : ХА-i *-1 ? « ©
л=?$'гЛ'|||= - - йч9Г^
=“ДЙ Д>£ ДД’’КТ'=“г;‘‘Й’ХЧ-ЯД/Д-'4|1.<х7'
(Ь)
Рис. 9.1. (а) Выдержка из хирургического папируса Эдвина Смита (ок. XIII ди-
настии). В ней описывается рана мягких тканей виска без повреждения кости.
(Ь) Иероглифическая транслитерация [Breasted, 1930]
мер, он так написал об операциях на черепе: «Недостатком использования
долота является то, что голова сильно трясется под ударами молотка».
В его эпоху были классифицированы восемь различных переломов чере-
па. Анатомия как наука вновь возникла только в XV веке благодаря хи-
рургам, цирюльникам и палачам, обладавшим сомнительной привилегией
проводить манипуляции над человеческой кровью и тканями. В XIV веке
хирургия все еще рассматривалась как ручной труд на службе настоящей
медицины, а на большинство хирургов смотрели как на «невеж, варваров,
авантюристов, проходимцев, развратников, головорезов, держателей бор-
делей, сутенеров и шарлатанов^ очень немногие из них были грамотны.
582
Глава 9
™ i®®°
Рис. 9.2. Выдержка из хирургического папируса Эдвина Смита (ок. XIII династии),
(а) Заглавие: Указания в связи с раной на его виске. (Ь) Осмотр: Если ты осматри-
ваешь человека с раной на виске, если рана неглубокая, когда она не проникает до
кости, ты должен прощупать рану. Ты должен найти его височную кость без рас-
калывания, (или) отверстия, (или) разрушения, (заключение диагноза), (с) Диагноз:
Ты должен сказать в его отношении: «У него рана на виске. Недуг, который я буду
лечить», (d) Лечение: На первый день ты должен привязать к ране свежее мясо,
(и) ты должен потом лечить салом, (и) медом каждый день, пока она не заживет (из
[Breasted, 1930])
9.1. Краткая история заживления ран
583
Состояние хирургии было таким же убогим, как и ее применение на прак-
тике.
Хирургические операции (некоторые методы которых вгоняют в ужас)
проводились тысячелетиями. В средние века существовало множество ди-
ких, страшных, но эффективных методов анестезии. Приведем один при-
мер: губку, пропитанную смесью опиума, белены, сока тутовой ягоды, ла-
тука, болиголова, мандрагоры и плюща, высушивают и, после увлажнения,
«вдыхают» (по-видимому, проглатывают); после операции пациента будят
закапыванием в нос сока фенхеля. В средние века мандрагора была основ-
ным снотворным средством, предпочитаемым опиуму и болиголову, кото-
рые, в отличие от «холодных лекарств четвертой степени», имеют «третью
степень». Джон Донн, развратник1, ставший поэтом и клириком, сказал:
«Ее действие — между сном и ядом», а Марло в своей пьесе «Мальтий-
ский еврей» (Акт V, сцена 1) писал: «Настой из мака выпил с мандрагорой,
заснул, они же думали: я мертв,... » (перевод В. Рождественского).
Великим светилом хирургии в средневековый период был Анри де
Мондевиль (1260(?)-ок.1320), хирург и ученый-медик, родившийся в Мон-
девиле вблизи Кан во Франции. Он имел образование и официально был
клириком. Он умер «asthmaticus, tussiculosis, phthisicus» — кашляя, стра-
дая от астмы и туберкулеза. Им много сделано для того, чтобы переме-
нить средневековый взгляд на хирургию и ее практическое применение.
Он учил и писал о хирургии и анатомии, веря, например, что для того,
чтобы раны быстро заживали, их нужно промывать без препарирования,
лечить без раздражающих повязок и в закрытом виде. Он извлекал кусочки
железа из тканей при помощи магнита. Он не рекомендовал диеты (обыч-
ная практика в те времена), веря в вино и другие «напитки ранений». На
рисунке 9.3а представлена копия средневекового рисунка, на котором, как
считается, изображен Мондевиль (хотя, скорее всего, это не так).
Фундаментальный труд Мондевиля «Хирургия» (Chirurgie) (самые по-
следние переводы с латыни, на которой написана книга, сделаны на фран-
цузском), повлиявшая не на одно поколение врачей, писался десять лет,
начиная с 1306 года, и так и остался незаконченным. Это прямолинейная,
остроумная и откровенная книга — как и ее автор. Он не терпел невеже-
ственных коллег, замечая: «Гураздо больше хирургов знают, как вызвать
нагноение, чем вылечить рану». Он выступал против устаревшего, но все
еще обожествляемого Галена. Мондевиль сказал: «Бог не мог истратить
все свои творческие усилия на создание Галена».
В его трудах немало практических советов и повседневной филосо-
фии: «Для хирурга в наши дни бессмысленно обладать искусством, нау-
1 Говорят, в молодости он написал следующую молитву: «Боже, даруй мне добродетель-
ность — но не сейчас».
584
Глава 9
Рис. 9.3. (а) Известное изображение средневекового хирурга Анри де Мондеви-
ля (1260(?)-ок.1320), чей труд по хирургии был, возможно, наиболее влиятельной
в этой области книгой позднего Средневекового периода. (Воспроизводится с раз-
решения Wellcome Trust Library.) (b) Иллюстрации из средневековой книги по ме-
дицине. Похоже, что любое заболевание считалось излечимым тем или иным спо-
собом! (с) Способ извлечения наконечника стрелы. По крайней мере он точно был
быстрым
INT ERPRETА ТIO
(с)
9.2. Биологические предпосылки: раны эпидермиса
585
кой и навыками операций, если у него не хватает находчивости и знаний,
чтобы это позволяло ему зарабатывать на жизнь». Он также откровенно
хотел наживаться на богатых и лечить бесплатно бедных. Некоторые его
практические советы отражают эпоху, в которой он жил: «Держите своего
пациента в приподнятом состоянии духа при помощи скрипичной музы-
ки и десятиструнного псалтыря, поддельных писем, сообщающих о смер-
ти врагов, или — если он религиозен — вестями о том, что его произвели
в епископы». Он также учил тому, как «возвращать» потерянную девствен-
ность, что было в те времена крайне доходным делом. Кратко его заветы
звучат следующим образом: «... не морщиться от зловония; знать, как ре-
зать и уничтожать, подобно мяснику; уметь вежливо лгать и знать, как
деликатно выманить у пациента подарки и деньги». Он также глубоко ве-
рил в хирургию и критиковал шарлатанов-докторов (он думал, что доктора,
в противовес хирургам, были высокомерны и необразованны, что, конеч-
но, во многих случаях было правдой). Он писал (в Ars Medica, «Искусстве
медицины»): «Хирургия является и искусством, и наукой. Хирургия точнее,
предпочтительнее, благороднее, идеальнее, необходимее и прибыльнее... ».
9.2. Биологические предпосылки: раны эпидермиса
На базовом уровне заживление ран необходимо для сохранения це-
лостности органов после потери ткани. Это широкая область, включающая
в себя некоторые аспекты практически каждого раздела биологии. Благода-
ря разнообразию и сложности клеточных, биохимических и биофизических
механизмов, принимающих участие в заживлении, регуляция этого важного
биологического процесса, несмотря на интенсивные исследования, до сих
пор мало понятна. Эта глава представляет собой лишь введение в некото-
рые модели, предложенные для описания заживления повреждений эпидер-
миса, тогда как в следующей главе мы будем рассматривать глубокие раны,
затрагивающие слой дермы. Значительная часть моделей заживления ран
(особенно это относится к содержанию этой главы) была разработана Ку-
ком, Мэйни, Шераттом, Траккуем и их коллегами; ссылки на работы будут
приведены в соответствующих местах этой и следующей глав. Мы будем
рассматривать только раны млекопитающих.
Процесс заживления ран традиционно подразделяют на три стадии:
воспаление (формирование кровяного тромба, приток лейкоцитов и так да-
лее), стягивание раны и перестройка внеклеточного матрикса в ткани рубца.
В случае глубоких ран происходит удаление как дермы, так и надлежащего
эпидермиса. На второй стадии происходят миграция эпидермиса, когда эпи-
дермальные клетки распространяются по всей площади раны, и контракция
586
Глава 9
раны, когда основная масса раны сокращается, что приводит к движению
краев внутрь. В случае повреждения эпидермиса стягивание раны — эпи-
телизация — происходит исключительно за счет миграции эпидермиса, что
позволяет исследовать этот процесс независимо от контракции раны, в ко-
торой участвует дерма. Заживление ран эпидермиса происходит по-разному
у взрослых млекопитающих и эмбрионов. В следующей главе мы обсудим
заживление глубоких ран; оно несколько сложнее. Далее в этой главе нас
будет интересовать только заживление ран эпидермиса как у взрослых, так
и у эмбрионов.
Механизм миграции эпидермиса до сих пор не до конца понятен, что,
конечно, является одной из причин построения моделей. Пространный об-
зор заживления ран эпидермиса был написан Sheratt (1991). Нормальные
эпидермальные клетки не способны к движению. Однако вблизи раны они
претерпевают радикальное изменение фенотипа, в результате чего получа-
ют способность передвигаться с помощью похожих на пальцы ламеллопо-
дий [Clark, 1988]. Несмотря на то, что основным фактором, контролирую-
щим движение клеток, по-видимому, является контактное торможение (на-
пример [Bereiter-Hanh, 1986]), скорее всего, регуляция происходит за счет
градиента фактора роста и хемотаксиса, контактного направления и мито-
генетических явлений. Также в процессе участвуют автоингибиторы, они
подробно описаны (краткий обзор смотри в [Sheratt and Murray, 1992], где
также обсуждаются некоторые клинические аспекты). Ниже мы включаем
в модели определенные аспекты регуляции эпителизации, связанные с ак-
тиваторами и ингибиторами, так как их участие было показано в экспери-
ментах.
В целом распространяющийся эпителиальный слой состоит из одной
или двух уплощенных клеток на продвигающемся вперед крае и эпидер-
миса позади этого фронта, составляющего в глубину 2-4 клетки. Было
предложено несколько механизмов движения этого слоя. Согласно одному
из них, «механизму качения», ведущие клетки успешно имплантируются
в качестве новых базальных клеток, принимают овальную или кубовид-
ную форму и закрепляются на поверхности раны. Остальные клетки катят-
ся по ним. С другой стороны, согласно «механизму скольжения», клетки
внутренней части слоя пассивно следуют тянущей силе клеток ведущего
края. Однако все мигрирующие клетки потенциально способны к движе-
нию: например, если в мигрирующем слое появляется отверстие, клетки
на его краях формируют ламеллоподии и движутся внутрь, чтобы закрыть
повреждение ([Trinkaus, 1984], хорошее справочное пособие о силах в эм-
бриогенезе). Несмотря на то, что морфологические данные по заживлению
эпидермальных ран млекопитающих неплохо объясняются механизмом ка-
9.2. Биологические предпосылки: раны эпидермиса
587
чения, несомненных доказательств нет, тогда как механизм скольжения был
подтвержден в более простых системах, например при стягивании ран эпи-
дермиса у амфибий [Radice, 1980].
После травмы не происходит немедленного повышения скорости вос-
произведения клеток, деление происходит в границах нормальной скорости
митоза клеток эпидермиса; миграция эпидермиса представляет собой рас-
пространение уже существующих клеток. Однако вскоре после начала ми-
грации в полосе нового эпидермиса рядом с раной (толщиной около 1 мм)
митотическая активность увеличивается, что приводит к появлению допол-
нительного источника популяции клеток [Bereiter-Hanh, 1986]. Активнее
всего митоз происходит на краю раны, скорость его может в 15 раз пре-
вышать нормальную скорость деления эпидермальных клеток [Danjo et al.,
1987]; в стороны от повреждения скорость быстро уменьшается. Что яв-
ляется стимулом к увеличению митотической активности, до сих пор не
известно; были предложены различные факторы. Однако в этом точно при-
нимают участие по крайней мере два явления: отсутствие контактного тор-
можения, которое применимо к митозу в той же степени, что и к движению
клеток [Clark, 1988], и изменение формы клеток, то есть их уплощение при
распространении вглубь раны. Последнее также приводит к увеличению
скорости деления [Folkman and Moscona, 1978]. Сейчас мы кратко опишем
существующие экспериментальные доказательства того, что эпидермаль-
ные клетки синтезируют химические соединения как для ингибирования
митоза, так и для его стимуляции.
Есть немало доказательств существования ингибирующих регулято-
ров роста. Хорошо изучены два эпидермальных ингибитора, работающих
на разных стадиях клеточного цикла (их химические свойства описаны
в [Fremuth, 1984]. Экспериментальные работы по исследованию зависимо-
стей «доза-эффект» показали общее увеличение ингибирования при уве-
личении дозы, но, помимо этого факта, убедительных доказательств нет.
Были проведены исследования изменения во времени скорости пролифе-
рации вблизи края раны у мышей, и было показано, что ингибирование
происходит в трех разных точках клеточного цикла [Yamaguchi et al., 1974].
Краткий обзор различных доводов об ингибиторной роли соединений дан
Sheratt and Murray (1992).
Также в исследованиях in vitro и in vivo было показано существование
активаторов роста эпидермиса, синтезируемых самими клетками [Eisinger
et al., 1988a,b). В экспериментах in vivo экстракт культуры клеток эпидер-
миса при прикладывании его на подложке к ранам свиней увеличивал ско-
рость миграции эпидермиса. В опытах in vitro тот же экстракт увеличивал
скорость роста культур эпидермальных клеток.
588
Глава 9
Недавно было показано, что активатор митоза фактор роста кератино-
цитов является важным регулятором заживления ран эпидермиса. Он син-
тезируется в дерме сразу после ранения в ответ на сигналы эпидермиса
[Werner et al., 1994].
9.3. Модель заживления повреждений эпидермиса
Sherrat and Murray предложили две простые модели этого процес-
са (1990) и, основываясь на экспериментальных данных, сделали вывод,
что представленная ниже модель более реалистична с биологической точ-
ки зрения. Предпочтительная модель, показывающая лучшее согласование
с экспериментом, состоит из двух уравнений сохранения. Одно из них запи-
сывается для плотности клеток эпителия на единицу площади (п), второе —
для концентрации регулирующего митоз химического соединения (с). Пом-
ня о приведенных выше замечаниях, мы рассматриваем два случая, в одном
из которых это химическое вещество активирует митоз, а в другом — инги-
бирует. Толщина эпидермиса достаточно мала, чтобы рассматривать рану
в двумерном пространстве. Размеры раны составляют несколько сантимет-
ров, а толщина эпидермиса имеет порядок О(Ю-2) см. Уравнения модели
имеют следующий общий вид:
Для моделирования контррлируемой путем контактного торможения
миграции клеток в уравнении используем диффузионный член. В данном
случае так же, как и в описанных в главе 6 моделях с участием диффузии
на короткие расстояния, принимаем коэффициент диффузии постоянным
и независимым от п. Было показано, что в отсутствие биохимической ре-
гуляции зависящий от плотности диффузионный член [Sherrat and Murray,
1990] не способен дать описание ключевых аспектов процесса заживле-
ния, показанных экспериментально [Van den Brenk, 1956; Crosson et al.,
9.3. Модель заживления повреждений эпидермиса
589
1986; Zieske et al., 1987; Lindquist, 1946; Frantz et al., 1989]; результаты
этих экспериментов приведены ниже на рисунке 9.6. Теперь рассмотрим по
порядку математическое представление всех реакционных членов.
Разрушение активного соединения во времени обычно идет в соответ-
ствии с кинетикой первого порядка, поэтому будем описывать его привыч-
ным членом —Ас, где А — положительная константа скорости реакции.
Член, описывающий синтез химического соединения клетками, ска-
жем /(п), более сложен. Это функция от п, такая, что /(0) = 0, так как
в отсутствие клеток не может идти синтеза вещества, и /(по) = Асо, то
есть состояние без раны является стационарным. Здесь tlq и со обозначают
плотность клеток и концентрацию соединения до ранения соответственно;
мы предполагаем, что концентрация вещества не равна нулю до поврежде-
ния. Далее, функция /(п) должна отражать соответствующий ответ клеток
в зависимости от того, активирует или ингибирует это соединение митоз.
Типичный качественный вид /(п) для обоих случаев показан на рисун-
ке 9.4. Точнее, мы берем простую функциональную форму, соответствую-
щую этим требованиям, а именно:
f(n) = Асо • — • ( -6 Qо | для активатора, (9.3)
П0 \ П2 + Сх )
f(n) = • п для ингибитора, (9.4)
По
где а — положительный параметр, связанный с максимальной скоростью
синтеза вещества.
Естественная потеря клеток происходит за счет отшелушивания внеш-
него слоя эпидермальных клеток. Следовательно, скорость этого процесса
можно принять пропорциональной п, скажем, кп, где к — еще один поло-
жительный параметр.
Теперь нужно рассмотреть функциональную форму для контролируе-
мого химическим веществом деления клеток. Мы выбираем этот член та-
ким образом, чтобы при с = со, то есть концентрации вещества без ране-
ния, сумма этого и предыдущего членов для потери клеток (это стоящий
в правой части уравнения кинетический член для п) давала логистический
рост вида кп(1 — п/п$). Как мы видели, это часто используемый в биологи-
ческих моделях прием описания простого роста популяции; к — линейная
скорость митоза. Таким образом, этот член примет в модели следующий
вид: s(c)n(2 — п/по), где s(c) отражает химическую регуляцию митоза, то
есть s(cq) = к\ качественный вид s(c) показан на рисунке 9.5 для двух
возможный случаев — активации и ингибирования. В случае химического
590
Глава 9
(b)
Рис. 9.4. Качественная форма функции У(п), отражающая скорость синтеза хими-
ческого соединения эпидермальными клетками, п: (а) активатор; (Ь) ингибитор
Рис. 9.5. Качественная форма функции s(c), отражающей химическую регуляцию
митоза: (а) активатор; (Ь) ингибитор. Здесь со — стационарное состояние концен-
трации соединения в состоянии до ранения, а к — параметр, обратный времени
клеточного цикла. • обозначает стационарное состояние без ранения
активатора для больших с включено падение s(c) до s(0), так как это бы-
ло показано экспериментально [Eisinger, 1988а]; мы покажем, что это не
сильно влияет на решение уравнений модели. В обоих случаях необходи-
мо, чтобы 0 < Sqo < smax = hk, где h — постоянная величина, a Sqo = к/2.
Опять же, берем простые функциональные формы, соответствующие тре-
бованиям:
$(с) = к •
2ст(Л-/3)с 1 + с2т - 2hcocm
+ 13] ’ ГЖ 13 = («-»„.)’
(9-5)
9.4. Безразмерный вид, линейнаяустойчивость
591
для активатора, здесь ст(> со) — еще один постоянный параметр, связан-
ный с максимальным уровнем химической активации митоза. Для ингиби-
тора получаем следующее уравнение:
s(c)= (9-6>
2 (п 1)с “Б cq
Подставляем эти математические формы в приведенную выше словес-
ную систему уравнений (9.1) и (9.2) и получаем
= Z)V2n + s(c)n f2 —— — кп, (9.7)
ot \ По /
до
— = DcV2c + /(n)-Ac. (9.8)
Теперь мы представляем себе сценарий, имитирующий многие экспе-
рименты, а именно: мы формируем область раны путем удаления эпидер-
миса, что дает нам следующие начальные условия:
п = с = 0 при t = 0 в пределах области раны, (9.9)
и граничные условия:
п = по, с = с0 на границе раны при любых t. (9.10)
В биологической литературе нет согласия о том, митоз ли вызыва-
ет клеточную миграцию или наоборот (смотри, например, [Potten et al.,
1984; Wright and Alison, 1984]). Описанные ниже и имеющие биологиче-
ский смысл модельные результаты основаны на предположении, что оба
процесса зависят от локальной плотности клеток.
9.4. Безразмерный вид, линейная устойчивость
и значения параметров
Как обычно, теперь обезразмерим модельную систему уравнений. Ис-
пользуем масштаб длины L (типичные линейные размеры раны) и времен-
ную шкалу 1/к (время клеточного цикла кажется наиболее подходящей вре-
менной шкалой). Введем безразмерные величины (обозначены *)
» п * с г D
п =—, с =—, г = — , t — kt, V =7-70,
По Со L kL fo 11А
_ jEs _ A ( }
c kL2’ k' Cm co ’ 01 no'
592
Глава 9
Согласно этим определениям, безразмерная система уравнений принимает
следующий вид (звездочки для удобства отбрасываем):
= £>V2n 4- s(c)n(2 - n) — n, dt (9.12)
757 = PcV2c + Xg(n) - Ac. at (9.13)
Начальные условия записываются следующим образом:
п = с = 0 при t = 0 в пределах области раны, (9-14)
а граничные условия принимают вид:
п = 1 и с=1на границе раны при любых t. (9.15)
Здесь для активатора справедливо
п(гЛ - n(1 + Q2) - 2cm(fe ~ /?)С , д 9\?Ч — 2 2 ’ 2 i 2 + п2 + or с-п + с2 а 1 + <?т - 2/lCm rae/S= C-CnP ' (9.16)
а для ингибитора:
. . , , (h- l)c+h S(n)-n, »Ы=2(л_1)с + 1, (9-17)
где принимаем h > 1 и с™ > 1.
Требуется, чтобы состояние без раны было устойчиво по отношению
к малым возмущениям, а состояние с раной было неустойчивым. Простой
линейный анализ (который мы оставим в качестве упражнения) показывает,
что эти требования выполняются:
$(0) > 1/2 =>
ст > (2/1- 1) + [(2/г- I)2 - 1JV2
h> 1/2
для активатора,
для ингибитора.
(9.18)
Значения параметров
Мы можем оценить некоторые параметры, а именно А и /с, из экспе-
риментальных данных. Оценку для А можно получить благодаря данным
9.5. Численные решения для модели заживления раны эпидермиса 593
опытов для случая химического ингибитора [Brugal and Pelmont, 1975]. Бы-
ло показано уменьшение скорости пролиферации эпителия кишечника в те-
чение 12-го часа после инъекции эпителиального экстракта. Также удалось
подавлять синтез ДНК эпидермальными клетками путем повторных инъек-
ций экстракта эпидермиса через каждые 12 часов [Hennings et al., 1969].
Основываясь на этих исследованиях, за время полужизни разрушения ак-
тивного соединения принимаем 12 часов. Если в (9.13) мы рассматрива-
ем только член разрушения, это даст экспоненциальное падение со време-
нем полужизни, составляющим А-11п2. Таким образом, принимаем А =
= 0.05(~ (1/12) 1п2ч-1).
В случае химического активатора количественных эксперименталь-
ных данных мало. Однако сравнение работ по химическим активаторам
при заживлении ран [Eisinger et al., 1988a,b] и клинических исследований
[Rytomaa and Kiviniemi, 1969, 1970] предполагает примерно в 6 раз более
длинную временную шкалу активности активатора, чем ингибитора. Таким
образом, для активатора принимаем А = 0.3 ч-1.
Параметр к представляет собой обратную величину времени клеточно-
го цикла эпидермальных клеток. Он разный для разных видов, но обычно
составляет примерно 100 часов [Wright, 1983]. Следовательно, примем к =
= 0.01 ч-1. Коэффициенты диффузии D и Dc были оценены путем фи-
тирования данных по заживлению ран [Sheratt and Murray, 1990], так как
на настоящий момент нет экспериментальных данных, из которых их мож-
но было бы определить точно. Были получены следующие значения: D =
= 3.5 х Ю-10 см2с-1, Dc = 3.1 х 10-7 см2с-1 для активатора, D =
= 6.9 х 10-11 см2с-1, Dc = 5.9 х 10-6 см2с-1 для ингибитора. Эти зна-
чения соответствуют биологическим данным для клеток и биохимических
соединений с относительно низким молекулярным весом.
9.5. Численные решения для модели заживления раны
эпидермиса
Модельная система уравнений (9.12) и (9.13) была решена численно
с учетом условий (9.14)—(9.18) в радиально симметричном случае, и было
проведено сравнение результатов с данными, полученными в разнообраз-
ных экспериментах как in vitro, так и in vivo [Sherratt and Murray, 1990,
1991]. Модельные результаты и количественные данные эксперименталь-
ных исследований эпителизации приведены на рисунке 9.6. Например, в од-
ном из экспериментов с круглого участка диаметром 1 см на ушах кроликов
был удален слой эпидермиса [Van der Brenk, 1956]. При этом аккуратно еле-
594
Глава 9
дили за тем, чтобы не оставить в ране волосяных фолликул. Это позволяет
применить нашу модель, в которой нет никаких «внутренних» источников
клеток эпидермиса. Для прояснения понятия «радиус раны» стоит сказать,
что в модели рана считается «зажившей», если плотность клеток достига-
ет 80% от плотности клеток до ранения, то есть при п = 0.8 в безразмер-
ных терминах [Sherratt and Murray, 1990, 1991]. Такой выбор уровня (80%)
довольно произволен, но незначительно влияет на результат, так как ре-
шения для п и с являются бегущими волнами (это мы обсудим ниже). На
рисунке 9.7 изображены графики зависимостей тг и с от г для набора рав-
ноотстоящих времен.
Помимо хорошего согласования с экспериментальными данными, чис-
ленные решения также показывают наличие двух фаз (лаг-фазы и линей-
ной фазы), характеризующих процесс заживления ран эпидермиса (смотри,
например, [Snowden, 1984]). Постоянную скорость линейной фазы можно
примерно определить визуально по графику зависимости п от г. Для ради-
уса раны 0.5 см размерная скорость волны составляет 2.6 х 10-3 мм ч-1 для
активатора и 1.2 х 10-3 мм ч”1 для ингибитора. Эти результаты сравнимы,
например, с полученной экспериментально скоростью 8.6 х 10-3 мм ч-1
[Van der Brenk, 1956].
Интересным результатом сравнения численных решений с эксперимен-
тальными данными является то, что при использованных значениях пара-
метров (настолько точных, насколько мы способны их определить) разница
между активаторным и ингибиторным механизмами невелика. Это частич-
но объясняет отсутствие единодушия в вопросе о том, какой механизм ра-
ботает при эпителизации. Ниже будет показано, что эти два возможных
механизма различаются по временам заживления раны. Также мы обсудим
влияние геометрии раны на время заживления.
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной
модели
z Для обоих типов химических соединений качественная форма реше-
ния в линейной фазе представляет собой волну постоянной формы, дви-
жущуюся с постоянной скоростью. Такое решение предполагает существо-
вание бегущей волны заживления. Ее можно проанализировать, если рас-
смотреть одномерный случай, а не двумерный радиально симметричный,
как мы делали выше. Такой случай подходит с биологической точки зрения
для больших ран любой более или менее регулярной формы, так как в хо-
рошем приближении процесс заживления большую часть времени можно
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели 595
Рис. 9.6. Уменьшение радиуса раны со временем при нормальном заживлении круг-
лой раны; время выражено в процентах от полного времени заживления (такая шка-
ла используется в большинстве экспериментальных работ). Сплошная линия соот-
ветствует активаторному механизму, пунктирная — ингибиторному. Для сравнения
приведены экспериментальные данные для различных видов животных и местопо-
ложений ран, но во всех случаях раны имели диаметр около 1 см, то есть значения,
использованного в модели. Данные приведены из: □, О — Van den Brenk (1956);
Д — Crosson et al. (1986); <0> Zieske et al. (1987); — Lindquist (1946); * — Frantz
et al. (1989). В экспериментах Lindquist (1946) присутствует сокращение дермы, мы
экстраполировали результаты на случай без сокращения. В модели использованы
следующие безразмерные значения параметров для активаторного механизма: D =
= 5 х 10-4, Dc = 0.45, Л = 30, h = 10, а = 0.1, ст = 40; для ингибиторного
механизма: D = 10“4, Dc = 0.85, Л = 5, h = 10. Стоит заметить, что для обоих
типов регуляции митоза модельные решения согласуются с экспериментальными
данными (из [Sherratt and Murray, 1992])
рассматривать как одномерный. Численные решения модельных уравнений
для одномерного пространства незначительно отличаются от приведенных
на рисунках 9.6 и 9.22; безразмерная скорость волны составляет пример-
но 0.05 для активатора и 0.03 для ингибитора.
596
Глава 9
Рис. 9.7. Плотность клеток (п) и концентрация химического соединения (с), полу-
ченные из (9.12) и (9.13), как функции от радиуса (г) для набора равноотстоящих
моментов времени, (а) Биохимическая активация митоза при следующих значени-
ях параметров: D = 5 х 10-4, Dc = 0.45, А = 30, h = 10, а = 0.1, Ст = 40;
(Ь) биохимическое ингибирование митоза при следующих значениях параметров:
D = 10“4, Dc = 0.85, А = 5, h = 10 (из [Sherratt and Murray, 1990, 1991])
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели 597
Будем искать решения с бегущими волнами в виде n(x,t) = N(z),
с(х, t) = C(z), z = х + at, где a — положительная скорость волны, так как
мы считаем, что волны движутся влево. Подставляем эти решения в мо-
дельные уравнения (9.12) и (9.13) и получаем следующую систему обык-
новенных дифференциальных уравнений:
aNf = DN" + s(C)7V(2 - N) - TV, (9.19)
aC' = DcC" 4- A0(7V) - AC, (9.20)
где штрихами обозначено дифференцирование по z. Разумные с биологи-
ческой точки зрения граничные условия имеют следующий вид:
АГ(-оо) = С(-оо) = 0, ДГ(+оо) = С(+оо) - 1,
ДГ'(±оо) = С"(±оо) = 0. ‘ ’
Так как система обыкновенных дифференциальных уравнений имеет
четвертый порядок, и, следовательно, глобальный анализ в этом случае
сложен, рассмотрим два разумных приближения для уменьшения порядка
системы. Во-первых, будем рассматривать бесконечные А, во-вторых, при-
мем D равным нулю. В случае используемых нами значений параметров
значения этих безразмерных параметров будут следующими: D = 5 х 10“4,
А = 30 для активатора, и D = 10“4, А = 5 для ингибитора. С биологиче-
ской точки зрения первое приближение соответствует тому, что химическая
кинетика всегда находится в состоянии равновесия, а второе означает от-
сутствие клеточной диффузии, то есть увеличение плотности клеток про-
исходит исключительно за счет митоза.
В численных решениях с ст для любых х и t и для случая активато-
ра хорошим приближением будет взять в качестве $(с) простую линейную
функцию, а именно:
/ч 2(Л —1)
$(с) « 7с 4-1 - 7, где 7 =----——.
Стп 2
Численные решения системы уравнений (9.12) и (9.13) с учетом линейной
формы незначительно отличаются от полученных выше. Мы используем
это линейное приближение в последующем анализе, так как оно значитель-
но упрощает алгебраическое рассмотрение задачи. Приближение справед-
ливо при ст 1.
Решения с бегущими волнами при А = оо
Здесь мы считаем, что производными во втором уравнении можно пре-
небречь по сравнению с реакционными членами. Интуитивно понятно, что
598
Глава 9
это разумное приближение для случая ингибитора (Л = 5), и хорошее —
для случая активатора (А = 30). Система (9.21) в этом случае упрощается
до обыкновенного дифференциального уравнения второго порядка относи-
тельно N:
N" = ^N' - -1 где V’(Af) = s2VS^)(2 - N) - N. (9.22)
Будем искать решения при граничных условиях (9.22), то есть 7V(+oo) = 1,
7V(—оо) = 0 и Nf(±oo) = 0 и, конечно, всегда N 0.
График на промежутке (0,1) имеет преимущественно парабо-
лическую форму для обеих форм g(N): (9.16), формы для активатора,
и (9.17), формы для ингибитора. Следовательно, это уравнение можно ис-
следовать согласно стандартному анализу решений с бегущими волнами
уравнения Фишера-Колмогорова: ut = ихх + и(1 — и), подробно описанно-
му в главе 13 тома I. Для каждой скорости волны а amin = 2[£>(2s(0) —
— I)]1/2 существует единственное решение требуемого вида. Как обычно,
будем ожидать перехода решения в бегущую волну с а = amin при следу-
ющих начальных условиях: N = 1 для достаточно больших z и N = 0 при
достаточно маленьких z. Биологически реалистичные начальные условия
для нашей задачи несомненно удовлетворяют этим требованиям. Использу-
емые нами значения параметров дают следующие безразмерные значения
для скорости волны: amin = 0.01 для активатора и amin = 0.09 для ин-
гибитора. Эти значения сравнимы с найденными численно решениями си-
стемы (9.12) и (9.13). Расхождения указывают на неточность приближения
химического равновесия, при котором химическое соединение распадается
по мере синтеза; интуитивно можно было бы предположить более низкую
скорость волны для активатора и более высокую для ингибитора.
В случае ингибитора также можно получить приблизительное анали-
тическое решение для бегущей волны. Если мы изменим масштаб незави-
симой переменной, £ = z/a, (9.22) принимает следующий вид:
eN" - N' + V>(7V) = 0, гдее = £>/а2, (9.23)
а штрихи означают d/dC^ = z/а. Это выглядит как задача малого воз-
мущения с малым параметром с « 0.01, но ее можно решить и методами
регулярных возмущений. Это аналогично решению задачи бегущего фронта
в уравнении Фишера-Колмогорова в главе 13 тома I. Однако есть несколь-
ко важных различий, поэтому мы проведем анализ для того, чтобы описать
метод, не встречающийся больше нигде в этой книге. В случае активатора
этот метод не работает, так как параметр е « 5 скорее велик, чем мал. Та-
ким образом, следуя алгоритму, описанному в главе 13 тома I, будем искать
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели 599
ie с регулярным возмущением уравнения (9.23) в виде
2V(C; е) = N0(O + еМ(С) + e2N2(Q + ...,
и эдстановке в (9.23) и приравнивании коэффициентов при степе-
<» ’ дает
uNq
Исп льзуем следующие граничные условия:
TVo(-oc) = 0, 7Vo(O) = 1/2, М)(+оо) = 1,
М(-оо) = М(0) = М(+оо) = 0 для г 1.
Величина N(0) является произвольной; ее нужно выбрать для получе-
- единственного решения (это просто фиксирует нулевые точки z и Q.
Пусть N 0) = 1 /2, что дает нам следующее выражение:
rNo _d£_ _
~ J1/2 V>(C ~
= (Wt)ln(27Vo) - dr-?)ln[2(1 “ JV°)1+
\2n — 1/ yon. — 2 J
(47i - 3)(/г - 1) [2(/i- 1)2VO 4-2(2/i — 1)'
+ (2n - l)(3/i - 2) “ [ 5/i-3
ля ингибитора, принимая, как и раньше, h > 1. Его нельзя получить в яв-
ном виде, как в случае простого уравнения Фишера-Колмогорова Однако,
заметив, что £ является монотонно возрастающей функцией от No, будем
ассматривать No, а не £, в качестве независимой переменной. Теперь
dN1 = N d^No>>
dQ 1 dN0 + d£2 ’
что после деления на dNo/dQ даст
М dip(No) d (dN0\
fV0 “ dNo/dC ’ dN0 + dN0 \ d( )
M d^N0) d^(No) dN0
= 7V7----1-TTr— ПРИ использовании —— = V’(A'o).
V’(TVo) dN0 dN0 <
600
Глава 9
d
Почленное деление на V’(Mt) дает
dN0 ,^(Ао) “ln[V,(2Vo)1. = °’
Следовательно, так как М = 0 при No = 1/2 (при С = 0), получаем
N1 =^(АГ0)1п
'Жо)~
.^(1/2).
Рис. 9.8. Сравнение №(^)(~ (сплошная кривая) и численного решения n(r, t)
уравнений (9.12) и (9.13) (кривая с точками) для модели ингибитора. Поправка по-
рядка О(е) eNo к члену ведущего порядка Nq в асимптотическом решении уравне-
ния (9.23) настолько мала, что здесь ее не видно. Значения параметров: D = 10-4,
Dc = 0.85, А = 5, h = 10
Графики зависимостей Nq и Nq + eN\ от z изображены на рисун-
ке 9.8. Также на рисунке показано сравнение этих решений с численными
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели 601
иями уравнений (9.12) и (9.13) в момент времени посредине линей-
кзы аживления раны. Графики показывают, что поправка первого
• ке достаточно мала, и аналитические решения неплохо согласу-
: • с решениями дифференциального уравнения в частных производных
▼жиейной части волнового фронта. Однако они не показывают того, что
ределенной области волнового фронта п > 1. Это недостаток прибли-
мм Л = оо.
Решения с бегущими волнами при D = 0
В свете недостатков предыдущего приближения, теперь рассмотрим
приближение D = 0. Вспомним, что D = 5 х 10-4 для активаторной Mo-
s' и D = 10“4 для ингибиторной. Система четвертого порядка в данном
с чае редуцируется до третьего порядка:
N'=—— + — s(C)N(2 — N), (9.24)
а а
с"=кс‘+кс - £sm- (9-25)
Б>дем искать решения в соответствии с граничными условиями
—оо) - С(—оо) = 0, TV(-hoo) = С(+оо) = 1, С"(±оо) = 0, при N,
С ( для любых z. Это непростая аналитическая задача.
Эта задача была решена численно, что тоже не особенно легко (подроб-
. гм смотри в [Sherratt and Murray, 1991]. Сравнение полученных таким
•. юм решений с численными решениями полной системы дифференци-
. тьных уравнений в частных производных (9.12) и (9.13) представлено на
юунке 9.9: как для активаторной, так и для ингибиторной моделей близкое
тве -ствие говорит о том, что D = 0 — хорошее приближение.
Методом фазовой плоскости можно получить верхнюю границу волно-
вой скорости для активатора. Численное решение системы (9.24) и (9.25)
иближается к стационарному состоянию монотонно. Однако при исполь-
л емых нами значениях параметров, линейный анализ этих уравнений вбли-
зи стационарного состояния показывает существование двух собственных
чисел с отрицательными действительными частями в стационарном состоя-
нии и третьего — действительного и положительного. Более того, собствен-
ные значения с отрицательными действительными частями являются ком-
плексными (что подразумевает колебательное поведение), если а < атах,
где а Пах — значение а, при котором характеристическое уравнение имеет
два отрицательных равных друг другу корня. После дальнейших преоб-
разований это условие дает следующее кубическое уравнение относитель-
602
Глава 9
Рис. 9.9. Сравнение численных решений уравнений (9.12) и (9.13) (сплошные кри-
вые) и уравнений (9.24) и (9.25) (пунктирные кривые), (а) Активаторная модель.
Значения параметров: D = 5 х 10-4, Dc = 0.45, Л = 30, h = 10, а = 0.1, ст = 40,
а = 0.05. (Ь) Ингибиторная модель. Значения параметров: D = 10-4, Dc = 0.85,
А = 5, h = 10, а = 0.03. Значения волновой скорости а были рассчитаны с исполь-
зованием численных решений системы уравнений (9.12) и (9.13)
9.6. Решения с бегущими волнами для эпидермальной модели 603
max*
{[(1 + А)2 - 4Г]/(4Рс)}а^.ах+
+ {4Г(3 + О2) - 18(1 + А)Г + 2(1 + Л)2(1 + 2Л)}4ах+
+ £»с{(1 + А)2 + ЗГ(6А + 2 - ЭГ)}^ + 4£)2Г = 0,
г Г = А[1 — s'(l)g'(l)]. Для наших значений параметров это уравнение
« единственное решение в точке (0.0,0.1), и численное решение да-
с едующую верхнюю границу волновой скорости: атах ~ 0.0546. Это
r hjko к безразмерной скорости волны, равной 0.05, которая была найдена
ьтате численного решения системы (9.12) и (9.13).
Бла одаря значениям параметров мы можем вновь получить аналити-
еские решение системы (9.23) и (9.24) для активатора методами теории
-узярчых возмущений. Это несколько сложнее алгебраически, но прин-
: тот же. В этом случае запишем уравнения в виде
aN' = с(С - 1)7V(2 - ДГ) + N(1 - N), (9.26)
DcC" - аС - АС = -А ’ (9.27)
во 1де<ь е(= 2(Д — 1)/(ст — 2) « 0.47) является малым параметром. При
а к ом значении е к решению порядка 0(1) строго необходима поправка
ка О(е). Как и раньше, будем искать решения в виде
W(«5 е) = W0(z) + CVi(z) + e27V2(z) + ...,
C(z; е) = C0(z) + eCi(z) + e2C2(z) + ....
осле подстановки этих выражений в систему обыкновенных дифференци-
альных уравнений (9.26) и (9.27), замены независимой переменной на £ =
= ez а и приравнивания коэффициентов при е члены порядка 0(1) дают
= No - N*,
к^Со)' - £С' - АСо = -А
где к = Dc/a2 и штрихами обозначены d/d£. Соответствующими гранич-
ными условиями будут следующие: 7Vo(+oo) = О(+оо) = 1, 7Vo(O) =
= G)(0) = 0 при 7Vq(1) = 1/2 Для единообразия. Решением для 2V0 бу-
дет просто Nq = £/(1 + £). Для Со общее решение получают стандартным
эдом варьирования параметров:
= m = +?-№", (9.29)
604
ГЛАВА 9
где ____
, ±1 F(£) ± 1 ± V1 + 4А«
= и 9 =——
Согласно этому,
А(1 + а2) Г ,+ Г
/1 + 4А« |/ x(9++1)[^(i)+ а2]
z(<r+l)[jV2(a;) + Q2]
Здесь для сходимости при ( = 0 и 4-оо необходимы (но не достаточны) два
постоянных предела интегрирования.
Теперь рассмотрим граничные условия, подразумевающие сходимость.
Для этого исследуем поведение интегралов в последнем выражении для Со
при £ —> 0 и £ —> +оо. Получаем
]. [+°° М>(*)
Д+оЛ /с rr(9++i)[W02(a;) + a2] dx
1 [+°° N0(x)
0ч+ J1/e z(*++i)[ед + а2]
-0’+(1 + 1/0)(-1/02)
в™ q+0(«+-D[0-2 + а2(1 + 1/0)2]
_ 1
q+(1 4-а2)*
Здесь мы использовали правило Лопиталя и на третьем шаге — выражение
для No- Аналогично,
Иш Еч I ----------—------dx =---------
«-+« Jo x^-+i)[N^x) + a^] <г(1 + а2)’
и, следовательно,
r х _ А(1 + а2) 1 ( 1 1 А
° °° y/i + 4Ак 1+а2 \9+ q~)
после использования выражений для q±. Точно так же выполняется и усло-
вие для = 0.
9.7. Медицинские следствия модели повреждения эпидермиса 605
Теперь рассмотрим возмущения первого порядка, дающие после при-
равнивания коэффициентов при е следующее выражение:
= М(1 - 2N0) + (Со - 1)М>(2 - No),
Г п,2 _ дг2
<(££!)'-£С;-ЛС1 = -А(1 +а2) ° М.
Теперь граничные условия имеют следующий вид:
М(0) = М(+оо) = G(0) = G(+OO) = м(1) = 0.
В первом уравнении подстановка No = £/(1 4- £), почленное умножение на
интегрирующее звено (1 4-1/£)2 и интегрирование дают
1 Л ( 2 \
№ = ГГ^/1Р»Ы-ч(1 + ^
Применение правила Лопиталя показывает, что граничные условия
удовлетворяются. Тогда (9.29) дает Ci, и повторное использование правила
Лопиталя вновь подтверждает выполнение граничных условий. Повторяя
этот процесс, можно вывести (несмотря на муторную алгебру) все члены
этого ряда. Это покажет, что A, Dc и а появляются в каждом члене ря-
да (9.28) и, следовательно, в решении в целом, только в составе сочетаний
параметров q± и А/\/1 4- 4Ак.
Тот факт, что такая относительно простая модель заживления ран эпи-
дермиса, в которой значения параметров почти не основываются на опыт-
ных фактах, дает такое хорошее соответствие с экспериментальными дан-
ными о нормальном заживлении круглых ран как в случае химической акти-
вации, так и ингибирования митоза, вдохновляет. Эти результаты подтвер-
ждают точку зрения о том, что биохимическая регуляция митоза является
фундаментальным процессом при миграции эпидермиса во время заживле-
нии ран. Аналитическое исследование решений было возможно потому, что
большую часть процесса заживления численные решения аппроксимируют
бегущие волны. Анализ двух биологически реалистичных приближений да-
ет информацию об их аккуратности и, что очень полезно, роли различных
модельных параметров в скорости заживления раны.
9.7. Медицинские следствия модели повреждения
эпидермиса
Доступные экспериментальные данные предполагают, что митогенная
авторегуляция является основным механизмом контроля заживления ран
606
Глава 9
эпидермиса. Существование автоингибиторов и автоактиваторов доказано.
В неповрежденном эпидермисе гомеостаз поддерживается за счет взаи-
модействия активаторов и ингибиторов роста [Watt, 1988a,b], и участие
этих регуляторов в эпителизации было показано как in vitro, так и in vivo
[Eisinger et al., 1988a,b; Madden et al., 1989; Yamaguchi et al., 1974].
Рассмотренные выше модели заживления ран эпидермиса позволяют
нам выделить ключевые аспекты лежащей в основе процесса биологии
и изучить эти аспекты по отдельности. Также они позволяют благодаря по-
лученным аналитическим результатам исследовать влияние изменения па-
раметров. Так как результаты моделирования согласуются с существующи-
ми экспериментальными данными (вспомним рисунок 9.6), теперь на осно-
ве модели можно делать предположения, которые, возможно, приведут к но-
вым идеям и зададут направление экспериментальных исследований. Этим
мы и займемся в этом параграфе, следуя работам Sherratt и Murray (1992а, Ь)
и приведенному в них обсуждению такого рода предположений насчет эпи-
телизации.
Актуальное применение регуляторов митоза
Так как наша модель миграции эпидермиса концентрируется на хими-
ческой авторегуляции деления клеток, начнем с изучения влияния добав-
ления на поверхность раны дополнительного количества регулирующего
митоз вещества. Sherratt и Murray (1992a,b) сначала рассмотрели влияние
единственного, однократного добавления активаторного и ингибиторного
веществ в различные моменты заживления, но такой подход не показал
каких-либо значительных изменений, даже когда концентрация вещества
была настолько велика, что уже не могла считаться реалистичной с экс-
периментальной точки зрения. Как можно интуитивно догадаться, это бы-
ло вызвано сочетанием диффузионного движения добавленного вещества
в направлении от раны и экспоненциальным уменьшением количества ак-
тивного соединения. Такой результат предполагает другой подход, а имен-
но: постепенное выделение регуляторного вещества в рану. В эксперименте
этого можно достичь при помощи повязки, смоченной либо в растворе изо-
лированного регуляторного вещества, либо в экстракте клеток эпидермиса
или в экссудате (такой метод был использован in vivo Eisinger (1988a,b) и
Madden с соавторами (1989)). Когда в модели используется такой способ
высвобождения вещества, профиль заживления значительно меняется, как
показано на рисунке 9.10. Такая исправленная модель, описывающая в том
числе и постоянную повязку с активатором или ингибитором, представляет
собой уравнения (9.12) и (9.13) с добавлением дополнительного постоян-
ного члена Сповязка в правой части уравнения относительно с. Затем можно
9.7. Медицинские следствия модели повреждения эпидермиса 607
задавать различные уровни применяемого химического регулятора. Задан-
ная скорость выделения химического соединения имеет большее влияние
в случае ингибитора, чем в случае активатора, так как экспериментальные
данные показывают, что скорость уменьшения количества вещества значи-
тельно выше в случае активатора [Sherratt и Murray, 1990].
Рис. 9.10. Модельные предсказания влияния постоянного постепенного выделения
регулирующего митоз химического соединения сПОвязка на заживление раны эпидер-
миса. Сплошными кривыми показаны контрольные раны для случая автоингиби-
рования и случая автоактивации митоза; время показано в процентах от общего
времени заживления в этих случаях. Пунктирные кривые обозначают профиль за-
живления при добавлении химического вещества в область раны в течение всего
процесса заживления. В каждом случае результаты приведены для двух разных ско-
ростей выделения вещества: сПОвязка = 0.2 (пунктирная кривая) и сПОвязка = 0.5 (то-
чечная кривая) в час в случае активатора, и сПОвязка = 0.02 (пунктирная кривая) и
Сповязка = 0.05 (точечная кривая) в час в случае ингибитора. В размерных терминах,
это концентрация регуляторного вещества в неповрежденном эпидермисе, а именно
со, используемое в (9.11)
К сожалению, эксперименты Eisinger с соавторами (1988а,Ь) и Madden
с соавторами (1989) носят чисто качественный характер. Однако предска-
зания, проиллюстрированные на рисунке 9.10, могли бы быть сравнены
с такими же качественными данными, если бы они существовали. Более
того, математическая формулировка зависит только от скорости выделения
608
Глава 9
вещества в час и концентрации его в неповрежденной коже. Следовательно,
экспериментальные измерения скорости выделения вещества, необходимой
для получения заданного изменения общего времени заживления, позволят
с помощью модели количественно предсказать концентрацию регуляторов
митоза, присутствующих в неповрежденном эпидермисе in vivo.
Изменение геометрии раны
Несмотря на то, что выше мы для простоты рассматривали только
круглые раны, модель легко решается (конечно, численно) при любой на-
чальной форме раны. Одной из первоначальных целей моделирования было
исследование и, если получится, количественное описание влияния формы
раны на процесс заживления. Для этого необходимо идентифицировать те
аспекты начальной геометрии раны, которые можно описать количествен-
но. Для четырехугольных ран можно, например, выбрать начальное отно-
шение средних линий и, таким образом, сравнить времена заживления для
четырехугольников. Можем взять, для примера, граничную функцию в ко-
ординатах х, у вида у = хр, где 0 < р < оо, что для р — 1 дает ромб, затем
овал и, наконец, прямоугольник при р —> оо. Sherratt и Murray (1992a,b)
приводят некоторые результаты для такого варьирования геометрии раны
и сравнивают влияние изменения формы на время заживления. Можно по-
ступить и иначе: взять семейство заостренно-овальных граничных функ-
ций, количественно описываемых следующей функцией:
. f у i A i
У = /shaped; a) = - 1 + —
z \ a
1
2а
JL
2
211/2
(9.30)
при — 1 < а < 1. Это функциональная форма дуги окружности с центром
в точке ((1/2) - (1/2а), (1/2) + (1/2а)) и радиусом [(1/2)(1 -I- (1а2))]1/2.
При а —> 1 мы получаем остроконечную форму, когда как при а = 0 мы
получаем ромб. При положительных а получаем овалы. На рисунке 9.11
показано, как меняется форма в зависимости от параметра а.
Решения для четырех разных форм изображены на рисунке 9.12. Эти
решения позволяют в нашей модели предсказать изменение времени зажив-
ления в зависимости от различных аспектов начальной формы раны. В од-
ном из своих исследований Sherratt и Murray (1992a,b) рассмотрели влия-
ние отношения длины к ширине прямоугольной раны с заданной начальной
площадью на время заживления и сделали несколько предсказаний, касаю-
9.7. Медицинские следствия модели повреждения эпидермиса 609
Рис. 9.11. Формы раны, параметризованные с помощью единственного парамет-
ра а, лежащего в границах от —1 до +1. Случаю а = 0 соответствует рана ром-
бовидной формы. Математическое описание каждой из границ раны задано выра-
жением (9.30). В решениях нашей модели задаем отношение длин средних линий
составляет 3 : 2
щихся как химической активации, так ингибирования митоза. Как и предпо-
лагалось, время заживления уменьшается при увеличении отношения дли-
ны к ширине, более того, не было найдено значительных различий между
результатами для двух типов химической регуляции. Эти результаты стоило
бы проверить при помощи количественных экспериментальных данных.
Однако более интересно изменять реальную форму начальной раны.
Для того чтобы количественно описать такой модельный эксперимент, бу-
дем рассматривать единственное семейство параметров форм раны, опреде-
ляемое уравнением (9.30) (смотри рисунок 9.11) и изображенное на рисун-
ке 9.13. Для простоты все формы раны на рисунке показаны с одинаковой
длиной средней линии, но в наших решениях средние линии подбираются
при заданном отношении таким образом, чтобы начальная площадь раны
была во всех случаях одинаковой, а именно нормированной на 1. При уве-
личении параметра а от —1 до +1 начальная форма раны изменятся от
610
Глава 9
Рис. 9.12. Край раны для последовательности равноотстоящих моментов времени
при различных начальных формах раны. В модельном эксперименте начальная пло-
щадь всех фигур равнялась 1. (а) Заживление раны заостренной формы из семей-
ства, изображенного на рисунке 9.11 при а = —0.8 в случае активаторного меха-
низма. (Ь) Заживление овальной раны из семейства, изображенного на рисунке 9.11
при а = +0.8 в случае активаторного механизма, (с) Заживление раны в форме
«глаза», предсказанное для случая ингибиторного механизма, (d) Заживление пря-
моугольной раны, предсказанное для случая ингибиторного механизма. Значения
параметров совпадают со значениями на рисунке 9.6: для активаторного механизма,
D = 5 х 10“4, Dc = 0.45, Л = 30, h = 10, а = 0.1, ст = 40; для ингибиторного
механизма, D = 10-4, Dc = 0.85, Л = 5, h = 10 (из [Sherratt and Murray, 1992а,b])
заостренной формы через ромб при а = 0 до овала и, в конце концов,
превращается в эллипс при а = +1. Решая уравнения модели для всего
диапазона значений а, можно предсказать зависимость времени заживле-
ния от начальной формы раны. Результаты, изображенные на рисунке 9.13,
показывают, что авторегуляция митоза при помощи химических активатора
и ингибитора дает одинаковую зависимость времени заживления от формы
раны в случае заостренной формы (а < 0), но довольно сильно различаю-
щиеся зависимости для овальных форм (а > 0). Такое различие встречает-
ся и в других исследованных семействах геометрических форм поврежде-
ний; этот результат подсказывает возможный экспериментальный подход
9/ЛМедицинские следствия модели повреждения эпидермиса 611
хтя дискриминации процессов заживления, контролируемых автоактиваци-
ей и автоингибированием митоза.
Рис. 9.13. Изменение времени заживления раны в зависимости от отношения дли-
ны к ширине прямоугольной раны, предсказанное в нашей модели для автоактива-
ции (—) и автоингибирования (-) пролиферации клеток. Время заживления дано
в процентах от времени заживления ромбовидной раны при а = 0. Значения па-
раметров совпадают с приведенными на рисунке 9.12, и начальная площадь раны
всегда задается равной 1 (из [Sherratt and Murray, 1992а, b])
Объяснение такого различия между двумя механизмами содержится
в изменении формы раны во время заживления. Как схематично показано
на рисунке 9.14, когда рана исходно имеет заостренную форму, край раны
закругляется во время заживления как в случае активатора, так и в случае
ингибитора. В отличие от этого овальные раны во время заживления упло-
щаются, и этот эффект гораздо ярче проявляется в случае ингибиторного
механизма, чем активаторного. Уплощение приводит к большему перимет-
ру раны и, следовательно, более быстрому ее заживлению.
Такое объяснение ставит важный вопрос о том, какие ключевые фак-
торы контролируют уровень уплощения овальных ран во время заживле-
612
Глава 9
Акгиваторный
Ингибиторный
механизм
механизм
Рис. 9.14. Схематическое изображение изменения формы раны в процессе заживле-
ния. Модель предсказывает, что заостренная рана закругляется во время заживления
как в случае активатора, так и в случае ингибитора. Овальная рана, напротив, упло-
щается во время заживления. Более того, это уплощение сильнее для ингибиторного
механизма, чем для активаторного
ния. Для того чтобы ответить, Sherratt и Murray (1992a,b) рассмотрели
очень простое уравнение, которое математически имитирует полную мо-
дель, а именно:
— = 72п + Гп(1-п), (9.31)
ot
где Г — единственный безразмерный параметр, отражающий относитель-
ные вклады в процесс заживления клеточного митоза и миграции клеток;
чем больше Г, тем больше влияние митоза.
Это уравнение не учитывает биохимические влияния, и от него не сто-
ит ожидать количественного описания механизма заживления. Однако мы
можем использовать эту простую модель для исследования зависимости
изменения формы раны от двух базовых аспектов процесса заживления.
Результаты показаны на рисунке 9.15: увеличение Г соответствует увели-
чению роли митоза относительно роли миграции клеток. Начальная форма
9.7. Медицинские следствия модели повреждения эпидермиса613
раны была овальной с отношением средних линий, равным 2. Во время
заживления край раны стал более плоским при увеличении Г. Это озна-
чает, что изменение формы во время заживления является конкурентным
процессом, во время которого миграция клеток ведет к округлению раны,
тогда как деление клеток вызывает ее уплощение. Такое простое предска-
зание можно проверить в биохимическом эксперименте путем изменения
относительной важности одного из этих двух процессов.
Рис. 9.15. Иллюстрация зависимости изменения формы раны от относительных
вкладов деления клеток и миграции клеток в процессе заживления. График пока-
зывает отношение длин средних линий раны вблизи стягивания, когда ее площадь
достигает 10% от начальной величины, в соответствии с предсказаниями простой
имитации (9.31) полной модели (9.12) и (9.13) для разных значений Г. При увели-
чении Г деление клеток в процессе заживления становится важнее, чем миграция
клеток. Рана становится более плоской при увеличении Г. В каждом случае, рана
изначально имеет эллиптическую форму с отношением средних линий, равным 2.
Начальная площадь раны всегда равна 1 (из [Sherratt and Murray, 1992а, b])
Несмотря на то, что модель (9.12) и (9.13), без сомнения, является зна-
чительным упрощением процесса эпителизации in vivo, мы думаем, что она
все равно полезна в качестве первого приближения, позволяющего предска-
зать влияние добавления регуляторов митоза на заживление ран и рассмот-
реть изменение времени заживления в зависимости от формы повреждения.
Последнее исследование позволило предложить вероятный механизм кон-
тролирования изменения формы раны во время заживления. Важно отме-
тить, что все предсказания доступны для проверки на опыте и предлагают
614
Глава 9
новые эксперименты, способные углубить наше нынешнее понимание ме-
ханизмов, ответственных за заживление ран эпидермиса.
Клинический аспект эпителизации мы здесь не обсуждали, но он имеет
огромное значение в связи с пересадкой кожи и использованием замените-
лей кожи. Модельные аспекты этого вопроса очень интересны, перспектив-
ны, актуальны и потенциально очень полезны для пластической хирургии.
Несмотря на то, что пластическая хирургия связана, скорее, с глубокими ра-
нами, затрагивающими лежащую ниже дерму, стоит отметить это здесь, так
как количество исследований, посвященных заменителям кожи, неуклонно
растет (смотри, например, [Green, 1991; Bertolami et al., 1991]). В следую-
щей главе мы обсудим моделирование гораздо более сложных процессов
заживления глубоких ран.
Несмотря на то, что полученные в данной модели результаты потвер-
ждают точку зрения о том, что биохимическая регуляция митоза играет зна-
чительную роль в процессе эпителизации, они не исключают вклад физи-
ческих механизмов стягивания раны вроде тех, которые мы обсудим в сле-
дующем параграфе.
9.8. Механизмы заживления ран эпидермиса у эмбрионов
Заживление ран эпидермиса в коже эмбрионов млекопитающих значи-
тельно отличается от того, что происходит в эпидермисе взрослых особей.
Хотя это и не было специально отмечено выше, наша модель описывает
эпителизацию у взрослых. Когда повреждается взрослая кожа, окружаю-
щие эпидермальные клетки движутся вглубь раны, закрывая дефект. При-
нято считать, что механизм стягивания раны заключается в движении кле-
ток при помощи ламеллоподий вблизи края повреждения. Помимо этого,
почти все аспекты заживления ран эпидермиса у взрослых млекопитаю-
щих регулируются биохимическими факторами роста. Несмотря на то, что
некоторые детали процесса до сих пор обсуждаются, ключевые элементы
общепризнаны, и именно их мы включили в наши модели. Эмбриональное
заживление ран эпидермиса гораздо менее изучено и значительно отлича-
ется. Краткий обзор обоих процессов дан Sherratt et al. (1992).
Экспериментальные работы Martin and Lewis (1991, 1992) дают осно-
вание предположить, что заживление ран эпидермиса у эмбрионов проис-
ходит по совершенно другому механизму. При помощи вольфрамовой иглы
они наносили повреждения на дорсальную поверхность зачатков крыльев
четырехдневных куриных эмбрионов. Авторы отрезали квадратный кусо-
чек кожи со стороной примерно 0.5 мм и толщиной 0.1 мм. Таким образом
удалялись эпидермис, базальная мембрана и тонкий слой нижележащей ме-
9.8. Механизмы заживления ран эпидермиса у эмбрионов 615
зенхимы. Раны полностью заживали довольно быстро, обычно в течение
20 часов. Несмотря на то, что мезенхимальная контракция играла некото-
рую роль в заживлении, также происходило активное движение эпидермиса
по поверхности мезенхимы. Однако, в отличие от взрослых клеток эпи-
дермиса, не было никаких признаков наличия ламеллоподий на краевом
фронте раны, как показано на рисунке 9.16(a). Отсутствие ламеллоподий
согласовалось с другим важным наблюдением, сделанным в ходе экспери-
мента, а именно тем, что когда небольшой кусочек эмбриональной кожи
прививали на обнаженный участок поверхности зачатка конечности, при-
витый эпидермис вместо того, чтобы распространяться по лежащей под
ним оголенной мезенхиме, сокращался, открывая собственную мезенхиму.
Это явление говорит о том, что механизм, лежащий в основе движения эпи-
дермиса, может заключаться в круговом механическом напряжении на сво-
бодных краях, работающем как стяжной трос, затягивающий края внутрь.
Такой механизм мог бы привести к стягиванию отверстия в эпидермисе
и сокращению островка эпидермиса.
В поисках причины такого «эффекта стяжного троса» Martin and
Lewis (1991, 1992) исследовали распределение в заживающих ранах акти-
новых филаментов. Для этого они окрашивали образцы содержащим флуо-
ресцентную метку фаллоидином, селективно связывающим актиновые фи-
ламенты. Такой подход показал наличие вокруг края раны эпидермиса тол-
стого тяжа актина; он показан на рисунках 9.16(b) и (с). Тяж располага-
ется в пределах ведущего края базальных клеток: это очень узкая полоса.
Экспериментальные наблюдения показали, что актиновый тяж от клетки
к клетке непрерывен (за исключением нескольких точек), скорее всего, за
счет адгезионных контактов; он появлялся в течение первого часа зажив-
ления и оставался вплоть до полного стягивания раны. Предварительные
данные предполагают, что актиновый тяж может также формироваться на
периферии сокращающегося эпидермиса в привитой коже, упомянутой вы-
ше. Простые резаные раны (рисунок 9.17) вдоль проксимодистальной оси
конечности можно нанести за несколько секунд, тогда как для удаления
островка кожи с зачатка конечности требуется 5-10 минут. В обзорной ста-
тье Sherrat et al. (1992) сказано, что данные по резаным ранам указывают на
то, что клетки на краю повреждения начинают организовывать свой актин
в тяжи через несколько минут после пореза, хотя для достижения конеч-
ной толщины тяжа необходим час и больше времени. Ниже мы рассмотрим
модели, в которых применяется концепция актинового тяжа и его роли в эм-
бриональных ранах.
Различные механизмы заживления ран эпидермиса у эмбрионов
и взрослых млекопитающих ставят множество задач для математическо-
616
Глава 9
(а) (Ъ)
(с)
Рис. 9.16. (а) Микрография края раны эпидермиса куриного эмбриона через 12 ча-
сов после операции, сделанная сканирующим электронным микроскопом. Рана бы-
ла нанесена на четвертый день инкубации путем удаления квадратного участка ко-
жи эмбриона с дорсальной поверхности зачатка крыла цыпленка. Эпидермис рас-
положен сверху, уплощенная поверхность оголенной мезенхимы — снизу. Отметим
гладкий край эпидермиса и отсутствие похожих на пальцы ламеллоподий. Деление
шкалы составляет 10 дм. (Ь) и (с) Изображение фронта раны эпидермиса на дор-
сальной стороне зачатка крыла цыпленка через 12 часов заживления, полученное
в режиме оптического среза конфокальным сканирующим лазерным микроскопом.
Ткань была окрашена меченным родамином фаллоидином, связывающим актино-
вые филаменты; срезы параллельны плоскости эпидермиса. Эпидермис расположен
снизу и слева, оголенная мезенхима (в основном ниже плоскости среза) — сверху
и справа. (Ь) Поверхностный срез в плоскости эпитрихия, чьи широкие плоские
клетки обрамлены кортикальным актином, (с) Оптический срез, сделанный при-
мерно на 4 дм ниже, в плоскости базальных клеток эпидермиса, показывающий
актиновый тяж у фронта раны. Деление шкалы для (Ь) и (с) 50 дм. (Из [Sherratt et
al., 1992], впервые опубликовано в [Martin and Lewis, 1991])
9.8. Механизмы заживления ран эпидермиса у эмбрионов 617
Рис. 9.17. Сканирующая электронная микрофотография линейной резаной раны
эпидермиса куриного эмбриона сразу после операции. Рана была нанесена на дор-
сальную поверхность зачатка крыла через 4 дня после инкубации (стадия 22/23).
Тонкие стрелки показывают край эпидермальной раны, более толстые стрелки от-
мечают край нижележащей мезенхимы. Эпидермис отошел от нижележащей мезен-
химы примерно на 3(М0 дм. Деление шкалы 100 дм (из [Sherratt et al., 1992])
го моделирования. Возможно, одним из наиболее важных аспектов зажив-
ления эмбриональных ран является то, что после них не остается шра-
мов, причем не только в случае эпидермиса. Понимание различий этих
двух процессов может иметь далеко идущее применение в клиническом
лечении ран (смотри, например, [Martin, 1997]). Внутриутробная хирур-
гия — крайне рискованное поле, обладающее многими привлекательны-
ми чертами и опасностями и вызывающее острую полемику из-за мно-
жества связанных с ней этических проблем. Существует много защитни-
ков лечения несмертельных заболеваний вроде деформаций лица и дру-
гих дефектов. Мы уже упоминали о потенциале исправления волчьей па-
сти в главе 4. Хорошо начать знакомство с вопросом с обзорной статьи
Longaker and Adzick (1991) и посвященной заживлению ран у эмбрионов
книги под их редакцией [Adzick and Longaker, 1991]. В статье Ferguson and
Howarth (1991) в этом сборнике рассматривается бесшрамное заживление
ран у сумчатых, и перечислены многие аспекты, отличающие заживление
у эмбрионов от такового у взрослых особей. Причиной изучения сумчатых
618
Глава 9
является то, что их детеныши, в отличие от большинства млекопитающих,
рождаются недоразвитыми. Также важна статья Martin (1997); в ней ав-
тор рассматривает заживление ран с точки зрения идеальной (бесшрамной)
регенерации кожи. В этой области существует огромное количество лите-
ратуры и изобилие данных.
Еще одним аспектом заживления ран, связанным с кожей, являются
доступные сейчас методы создания клеточных слоев для лечения ожогов,
пластической хирургии и так далее из суспензий диссоциированных кле-
ток, которые быстро пролиферируют и формируют сплошные монослои.
Общее состояние этой области описано в статье Green (1991) в Scientific
American. Количество знаний в этой области также постоянно возрастает,
и возникают все новые задачи для моделирования, связанные с формирова-
нием монослоев клеток.
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона:
механическая модель
Результаты экспериментов Martin и Lewis (1991, 1992) ставят два ос-
новных вопроса: во-первых, как формируется актиновый тяж, во-вторых,
как он способствует стягиванию раны, если, конечно, это является его
функцией? Здесь мы рассмотрим первый из этих вопросов. Актиновый тяж
формируется в ответ на образование свободной границы на краю раны.
В этом параграфе мы рассмотрим в терминах механического ответа на сво-
бодную границу возможные объяснения агрегации и быстрой полимериза-
ции актиновых филаментов на краю раны, приводящих к формированию
актинового тяжа.
На тех стадиях развития, которые нас интересуют, эпидермис эмбрио-
на состоит из двух слоев клеток: поверхностный слой — эпитрихий — на-
поминает расположением клеток мостовую, нижележащий базальный слой
состоит из клеток квадратной формы. Актиновый тяж образуется в базаль-
ном слое, и именно к нему применимо наше моделирование; смотри также
рисунок 9.16. Базальные клетки формируют сплошной слой, прикреплен-
ный к нижележащей базальной мембране. После ранения цитоскелет этих
клеток за минуты претерпевает стремительные изменения и достигает но-
вого квазиравновесного состояния после формирования на краю раны ак-
тинового тяжа. Именно это состояние мы постараемся проанализировать.
Конечно, по мере заживления новое «равновесное» состояние будет менять-
ся, но это будет происходить в течение часов; здесь мы не рассматриваем
процессы, происходящие на таком большом масштабе времени.
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
619
Так как очевидно, что силы играют ключевую роль в процессе, мы
будем моделировать начальный ответ на повреждение при помощи усо-
вершенствованной механохимической модели деформации эпителиальных
слоев, впервые предложенной Murray и Oster (1984). Они рассматривали
эпителий как линейную, изотропную, вязкоупругую сплошную среду и вы-
водили уравнение баланса для различных действующих сил; базовая мо-
дель была описана в главе 6. В их модели растяжение клеток регулиро-
валось кальцием, и, следовательно, они включили уравнение для кальция.
Здесь мы модифицируем эту модель, чтобы исследовать новое равновес-
ное состояние базальных клеток после ранения. Влиянием вязкости можно
пренебречь, так как нас интересует только кратковременное «равновесное»
состояние. Это значительно упрощает модель. Однако важным усовершен-
ствованием модели Мюррея-Остера, предложенным Sherratt (1991), явля-
ется влияние анизотропии микрофиламентов, что, как мы увидим, играет
ключевую роль в нашей системе и в процессе заживления раны.
Механические свойства сплошных клеточных слоев в значитель-
ной степени определяются внутриклеточными актиновыми филаментами
[Pollard, 1990]. В эпителиальных слоях межклеточные адгезионные контак-
ты служат местами соединения актиновых филаментов, и, таким образом,
внутриклеточные актиновые филаменты образуют за счет трансмембран-
ных белков в местах этих контактов двумерную межклеточную сеть. Наша
модель рассматривает равновесное состояние этой сети. Силы, действую-
щие на клетку эпидермиса со стороны окружающих клеток через сеть акти-
новых филаментов, можно разделить на два типа: упругие силы и активные
сжимающие силы; влияние осмотического давления мы включаем в поня-
тие «сжимающих сил». Эластичность сети актиновых филаментов опреде-
ляется глубоким взаимопроникновением длинных нитей актина, приводя-
щим к их иммобилизации [Janmey et al., 1988]. Как мы подробно обсуждали
в главе 6, силы растяжения клеток наблюдались в различных клеточных ти-
пах, и они играют значительную роль в процессе формирования простран-
ственных структур.
В равновесии эти упругие и растягивающие силы уравновешивают-
ся упругими возвращающими силами, возникающими за счет прикрепле-
ния клеток к нижележащей мезенхиме. Просуммируем условия баланса
сил в базальном слое клеток. После ранения эпидермис сдвигается отно-
сительно нижележащей мезенхимы до тех пор, пока не наступит механи-
ческое равновесие. Упругие и растягивающие напряжения накладываются
окружающими клетками в каждой точке слоя и обеспечивают наступающее
после ранения равновесие; эти упругие и сжимающие силы уравновеши-
вают возвращающие силы, возникающие за счет прикрепления к субстра-
620
Глава 9
ту. Движение «пружин» отражает локальную деформацию поверхностной
мезенхимы, происходящую за счет натяжения эпидермиса. На самом деле,
мезенхима и эпидермис разделены базальной мембраной, и в нашей модели
мы предполагаем, что места прикрепления фиксированы в базальной мем-
бране, и что в ответ на ранение происходит сминание (таким образом, что
места прикреплений становятся ближе друг к другу) до уровня, соответ-
ствующего наиболее компактной организации клеточного слоя. Таким об-
разом, уравнение модели, предсказывающее новую равновесную конфигу-
рацию сети актиновых филаментов эпидермиса после ранения, имеет сле-
дующий общий вид:
упругие силы сети актиновых филаментов +
+ силы растяжения, налагаемые актиновыми филаментами =
= упругие возвращающие силы за счет прикрепления к субстрату.
Теперь нужно количественно описать члены этого уравнения; полезно бу-
дет вспомнить соответствующее обсуждение в параграфе 6.2 в главе 6.
В равновесии тензор напряжений <т принимает следующий вид:
cr = G[Ee 4-ГУ-ul[ + tGI , (9.32)
упругое напряжение активное сжимающее напряжение
где и — смещение материальной точки, исходно находившейся в положе-
нии г, тензор деформации е = (1/2)(Уи4-Уит), G(r) — плотность внутри-
клеточных актиновых филаментов в материальной точке, исходно находив-
шейся в г, Е и Г — положительные параметры (упругости), I — единичный
тензор. Вообще говоря, как мы обсудим ниже, растяжение т является функ-
цией локальной компактизации ткани. В отличие от общего вида, исполь-
зованного в главе 6, здесь нет членов вязкости, так как мы рассматриваем
только состояние равновесия.
Теперь рассмотрим возвращающие силы, возникающие за счет при-
крепления к субстрату, и действующие через клеточные контакты. Значе-
ние этих сил было показано экспериментально Hergott et al. (1989). В со-
ответствии с концепцией главы 6 (а также с работами [Murray and Oster,
1984a,b]), будем моделировать эти возвращающие силы выражением AGu,
где А — мера прочности этих контактов. Коэффициент пропорционально-
сти, G, отражает плотность актиновых филаментов и, как мы увидим, также
ориентацию филаментов. Таким образом, нужно решить следующее новое
уравнение равновесия:
(9.33)
У • <7 - AGU = О,
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
621
где <7 определяется уравнением (9.32). Так как по сравнению с размера-
ми раны в эксперименте клеточный слой бесконечен, получаем граничные
условия
и(оо) =0, <7 • п = 0 на свободной границе, (9.34)
где п — единичный вектор, направленный по нормали к краю раны. В на-
чальный момент времени в отсутствие раны граничным условием бу-
дет и = 0 повсюду. Для развивающегося эмбриона последнее допущение
не является тривиальным. Оно основано на том экспериментальном факте,
что плотность клеток однородна, и контакты с субстратом формируются до-
статочно быстро для того, чтобы можно было пренебречь возвращающими
силами.
Важным моментом в моделировании является то, как связать плот-
ность микрофиламентов, G, в точке и величину изменения компактизации
ткани, происходящей за счет смещения, и, этой и соседних точек относи-
тельно их начального положения; мы обозначим это сжатие Д. Например,
могла бы наблюдаться полимеризация актина на краю раны. Доказательств
этого нет, так что предполагаем, что в ответ на ранение такой полимери-
зации не происходит, и, следовательно, количество актиновых филаментов
постоянно в данной области при ее деформации в результате поврежде-
ния. Это означает, что функция плотности актина G удовлетворяет выраже-
нию G(r)(l — А) = к, где к — константа. В качестве первого приближения
примем Д ~ — V - и. Таким образом, уравнение сохранения актина примет
вид
G(r)(l + V • и) = к, (9.35)
где к — константа. Член V • и представляет собой расширение области,
обозначаемое через 0.
Существует немало экспериментальных доказательств того, что акти-
новые филаменты стремятся ориентироваться параллельно максимальному
приложенному механическому напряжению (смотри, например, основопо-
лагающую работу Kolega (1986) и более раннее исследование Chen (1981)).
В работе Kolega (1981) было показано, что клетки эпидермиса рыб под
давлением выстраиваются в один ряд за несколько секунд. В статье
Chen (1981) продемонстрировано, что фибробласты цыплят переориенти-
руют свои актиновые филаменты за время порядка 15 секунд. Если пред-
ставить сеть ненатянутых актиновых фибрилл (нечто вроде металлической
мочалки) и приложить к ней напряжение, это приведет к концентрации
плотности актина за счет его выстраивания вдоль линий напряжения (поду-
майте опять о металлической мочалке и том, как ее сжать: нити стремятся
ориентироваться в направлении сжатия).
622
Глава 9
Когда актиновые филаменты находятся в компактном состоянии, сум-
ма сил растяжения, приложенных по отдельности, меньше, чем общая си-
ла при их одновременном действии. Это происходит благодаря образова-
нию миозиновых мостиков между нитями актина (смотри, например, книгу
[Alberts et al., 1994]). Следуя работам Oster (1984), Oster и Odell (1984)
и Oster et al. (1985a), для количественного описания сжатия актиновых
филаментов используем форму т = то/(1 — /ЗА), где /3 — параметр. Со-
гласно этой форме уменьшение растяжения (то есть увеличение сжатия)
приводит к увеличению механического напряжения растяжения клеток за
счет увеличения плотности актиновых фибрилл и, благодаря синергизму,
увеличению напряжения растяжения в расчете на каждый филамент. Так
как интуитивно понятно, что первое из этих явлений имеет больший эф-
фект, принимаем, что параметр (3 < 1. Это условие налагает границы
на т, так как А < 1 за счет того, что область не может сжаться до точ-
ки. В нашем последующем анализе будем рассматривать 0 < (3 < 1. Murray
и Oster (1984a,b), первыми предложившие непрерывную модель морфоге-
неза эпителия, принимали (3 = 0. Здесь мы вновь аппроксимируем сжатие
выражением А » — V • и, и, следовательно, член активного растяжения т
будет функцией расширения и определятся выражением
т - (9-36)
где 0 < (3 < 1 — параметр, который, как мы увидим далее, является ключе-
вым. Согласно этому выражению и условию, наложенному на параметр (3,
т ограничено. По крайней мере это справедливо до тех пор, пока аппрокси-
мация А « - Vu не противоречит здравому смыслу, что бывает, например,
когда V • и < —1 (этот случай возникнет в следующем параграфе, и нам
придется с ним разобраться).
Согласно форме функций G и т и выражению (9.32) модельное урав-
нение (9.33) принимает вид
V-
к
1 +Vu
Ее. 4- ГХ7 • ul 4-
tqI \
1 + (3V • u J
Аки
1 4-V u
(9.37)
Теперь обезразмерим (9.37), введя следующие безразмерные парамет-
ры:
г* = r/L, u* = u/L, Е* = Е/т0, Г* = Г/т0, А’ = XL2/r0, (9.38)
где безразмерные величины обозначены *, a L — характерная длина раны,
например начальный радиус круглой раны. Два из этих безразмерных пара-
метров, Е* и Г*, отражают механические свойства сети микрофиламентов
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
623
•лии, а Л* описывает величину сопротивления эпителия смещению
чет прикрепления к нижележащей мезенхиме. Четвертый безразмерный
Ф*метр, отражает степень, в которой сжатие сети актиновых филамен-
। . вечичивает напряжение растяжения в расчете на один филамент. Как
отмечено выше, здесь играет роль явление синергизма, и интуитивно
тно, что вместе актиновые филаменты производят большую силу рас-
гтжения, чем сумма сил растяжения, прикладываемых ими по отдельности,
г 1 ... как при увеличении степени перекрывания филаментов формируются
почните льные миозиновые мостики [Oster и Odell, 1984]. В отличие от
г.гих случаев применения механохимических моделей, эксперименталь-
ных данных для оценки значений параметров просто нет. Подстановка этих
ичин в (9.37) дает следующее безразмерное модельное уравнение:
1 / m т I
- —— I Ее + EV • ul + -——
1 + V • u \ 1 + /?V • u
Au
1 +Vu
(9.39)
гэе для удобства опущены *. Теперь нам нужно получить решение это-
го урав [ения с учетом безразмерных граничных условий, определяемых
сражениями (9.34); в безразмерной форме они выглядят точно так же.
равнение силового баланса, предложенное Murray и Oster (1984a,b) для
IX модели морфогенеза эпидермиса, совпадает с (9.37) при /3 = 0, но у них
1стяжение т является функцией концентрации кальция (смотри главу 6).
Стоит вновь отметить значение в нашей модели ориентации актино-
вых филаментов, вызванной напряжением. Актиновый тяж на краю раны
состо т из агрегированных микрофиламентов, расположенных в ряд па-
алле ьно краю. Экспериментальные данные показывают, что такая ориен-
тация может быть прямым следствием анизотропного поля механических
напряжений вблизи края раны, что делает край свободной границей. Глу-
бокий математический анализ этого явления сделан Sherratt и Lewis (1993)
и Sherratt (1993). Мы будем анализировать (9.39), следуя большей частью
выв ту Sherratt (1993).
Решение одномерной модели и ограничения, налагаемые на параметры
Наиболее подробные количественные данные о начальном ответе эпи-
дер лиса эмбриона на повреждение существуют для случая резаной раны,
которую можно промоделировать одномерной формой уравнения, которая,
со! 1асно (9.39), имеет вид
d |~ 1 А 1
dx 1 + их \ Ux + 1 + /Зих J
Хи
1 4” Ux
(9.40)
624
Глава 9
(Е + Г)их + —
(9.42)
(9.43)
с граничными условиями из (9.34):
= 0 при х = 0, и = 0 при х = оо. (9.41)
Принимаем, что граница раны находится при х = 0. Теперь проанализи-
руем систему и покажем, что если параметры удовлетворяют некоторым
условиям, существует единственное решение и\ метод анализа обычен, но
математические выкладки довольно сложны, хотя и стоят потраченных уси-
лий благодаря получаемым в конце биологическим следствиям.
Интегрирование (9.40) и использование второго граничного условия
при х = оо дает
±\и2 = Р(их).
Функция Р(их) определяется выражением
P(uI) = (Е + Г)[их - log(l + tlx)] + log(l + их)~
2-(3 , „ п ч 1 1
"/3(1 -(3) og( + " W+0^) + 0'
где (3 < 1 находится в реалистичных с биологической точки зрения грани-
цах.
Граничное условие на краю раны х = 0 можно записать, соглас-
но (9.41), в следующем виде:
Q(uI) = (E + r)^2 + (E + r)uI + l = 0. (9.44)
Это выражение имеет действительные корни, когда их < 0. Но соглас-
но (9.42) и (9.43) их = 0, только если и = 0, и, следовательно, граничное
условие (9.41) при х = оо приводит к тому, что решение и должно моно-
тонно убывать при увеличении х. Вспомним, что физическое ограничение
на то, что область не может сжаться до точки, означает, что нас интересует
решение, при котором — 1 < их 0.
Теперь рассмотрим роль /3. При (Е + Г) > (1/(1 - /?)), Р(их) —► +оо
при их —► -1+, тогда как для (Е + Г) < (1/(1 - /?)), Р(их) —► -оо
при их —► —1+. Когда (Е + Г) = (1/(1 - /?)), после несложных алгеб-
раических преобразований, получаем:
р(-1> = да24[г^-1ов(1-я-
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
625
• выражение строго положительно при 0 < /3 < 1, так как ((2 — /3)//3(1 —
1 > 0, и
d0[2-0
/?2
(2 —/3)2(1 —/3)
—2/3)/(2 — /3) — log(l — (3)]p=o = 0, следовательно, получаем
-^-log(l-/3)] >0
z p
< <1. Дифференцирование P(ux) по и
Ux
p'(u 1 = + Г)ца:_____fab_______________________
1+UX (l + ^Uj:)2 (1 +UE)(H-/3ua;)’
мет P'(0) = 0. После повторного дифференцирования получим
Г 0) = Е 4- Г — (1 4- /3). Следовательно, при маленьких их Р(их) имеет
-т «е знак, что и Е 4- Г - (1 4- /3).
Таким образом, за исключением корня их = 0, имеем
P'(uI) = 0 (Е + Г)(1 + 0их)2 = /3(1 + их) + (14- 0их)
= ДгАп [1 - (^ + П ± + Г)(/3 - 1) + 1],
4- 1 ) L J
и тсдэвательно, эти корни действительны тогда и только тогда, когда Е 4-
* Г < (1/(1 — /3)). В этом случае больший корень лежит в промежутке
-1.0) при Е 4- Г > (1 4- /3) и положителен, если Е 4- Г < 1 4- /3; меньший
ее отрицательный корень меньше -1. При
7 Ап [1 — (Е + г) + \/(Е + Г)(/3- 1) + 1] < 0
4" 1 ) L J
<=> У(Е + Г)(/3 - 1) + 1 < Е + Г - 1
<=> Е + Г > 1 и (Е + Г)(/3 - 1) + 1 < (Е + Г - I)2
Е + Г > 1 + /3,
—[1 - (Е + Г) + х/(Е + Г)(/3-1)4-1] > -1
/9(15 4" 1 J L -»
л/(Е4-Г)(/3-1)4-1 > -[(Е + Г)(/3 - 1) + 1],
626
Глава 9
что удовлетворяется, если (Е 4- Г) / (1/(1 — /3)). В этом случае корень
равен —1, и
д,,Д п [1 - (Я + Г) + х/(Е + Г)(/?-1) + 1] < -1
Р(£Ь + 1 ) L J
-^(S + r)(/3-l) + l < -(Е + Г)(0 - 1) - 1
<=>(£ +Г)(/3 - 1) + 1 < 1, так как £ +
<=> >3 < 1.
Теперь рассмотрим корни q± граничного условия (9.44), а именно:
9± = йрхп [“(£ + г> ± \/(^ + г)2-W + Г)].
+ 1 ) L J
Эти корни действительны тогда и только тогда, когда Е 4- Г > 4/3. В этом
случае они оба отрицательны. Но Q(0) = 1 и Q(-l) = (Е 4- Г)(/3 - 1) +
-I-1, следовательно, если (Е 4- Г) > (1/(1 — /3)), один корень квадратного
уравнения относительно Q лежит на отрезке (—1,0), то есть
Q+G(-1,O) и q_ < -1, если Е 4- Г > (9.45)
С другой стороны, если 4/3 < (Е 4- Г) < (1/(1 — /?)), несложные преобра-
зования покажут, что
— 1<q+,q_<0, если (3 > q+,q_ < — 1, если /3 < -i (9.46)
Мы получили предварительные результаты и теперь можем рассмот-
реть свойства решений и(х) уравнений (9.42)-(9.44) при /3 < 1. Соглас-
но (9.46) и виду функции Р(их), если (Е 4- Г) > (1/(1 - /3)), существует
единственное монотонно убывающее решение уравнения (9.42) при (9.44),
так как Р(их) монотонно убывает от 4-оо до нуля на промежутке (—1,0].
Это означает, что существует однозначное соответствие между и 0
и их е (—1,0], что задано основным уравнением (9.42), и существует
единственный корень их граничного условия (9.44), лежащий в преде-
лах (-1,0).
Если 14-/3 < (Е4-Г) < (1/(1— /3)), существует единственное решение
при /3>1/2, Е4-Г> 4/3; последнее подразумевает, что q± действительны
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
627
и < Ртах < Q+- Здесь ртах — такое значение их, при котором макси-
мум Р(их) лежит на (—1,0), то есть
Ртах = п [1 - (Я + Г) + x/(F + r)G3-l) + ll .
/9(25 + 1 ) L J
Р(иж) убывает до нуля на [ртах,0]« Следовательно, существует однознач-
ное соответствие между и е [0, Р(ртах)] и их € [ртах,0], заданное урав-
нением (9.42). Более того, один из корней их граничного условия (9.44)
лежит в пределах (ртах> 0). Вспомним, что условия 0 > 1/2иЕ’ + Г>4/3
означают, что Е+Г > 1+Д Эти три условия необходимы, когда 1+/2 < Е+
+ Г < (1/(1 — /3)), за исключением особого случая Е + Г = 40. В этом
случае, если 0 > 1/2, ртах = Q+ = Q- = —(1/2/3), и, следовательно,
существует единственное решение. При этом, если 0 < 1/2, q+ = q_ =
= —(1/2/3) < pmax, и решений нет.
Теперь покажем, что если 40 < Е + Г < (1/(1 - /?)), 0 > 1/2, получа-
ем q_ < Ртах < <7+- Имеем
9- < Ртах *=* - У(£ + Г)2-4/3(Е + Г)
< 2 - (Е + Г) + 2у/(Ё + Г)(/3 - 1) + 1
4=> (Е 4- Г)2 - 4(Е + Г)/3 >
> [2 — (Е + Г) + 2У(Е 4- Г)(/3 -1)4-1]2 или
2 - (Е + Г) + 2^/(Е + Г)(/3-1)4-1 > 0
2[(Е + Г)(/3 - 1) 4-1] <
< (Е 4- Г - 2)х/(Е 4- Г)(/3 - 1) 4-1 или
2>/(Е 4-Г)(/3 - 1) 4-1 > Е 4- Г - 2
2^(£ + Г)(/3 - 1) 4-1 / Е + Г - 2
<=$> Е 4- Г 4/3
или
Ртах < 9+ 2 - (Е + Г) + 2-У(Е 4-Г)(/3 — 1) 4-1 <
< \/(Е 4-Г)2 — 4/3(Е 4-Г) >
Г !-----------------12
> [2 - (Е 4- Г) 4- 2^/(Е 4- Г)(/3 - 1) 4-1] <
< (Е 4-Г)2 - 4/3(Е 4-Г) или
628
Глава 9
2 - (Е + Г) + + + Х < о
2[(Е + Г)(/3 - 1) + 1]_____
< (Я + Г-2)\/СЕ + Г)(/3 - 1) + 1 или
2^ + Г)(^ - 1) + 1 < Е + Г - 2
Е + Г > 4Д
где мы использовали тот факт, что Е + Г > 40 и 0 > 1/2, из чего следует,
что Е 4- Г > 2.
Единственный случай для 0 < 1, который мы до сих пор не рассмот-
рели, это когда Е + Г = (1/(1 — /?)). Здесь Р(—1) конечно и положительно,
a F'(—1) = 0. Однако, когда Е + Г = (1/(1 - /?)), корни Q, определяемые
выражением (9.44), равны:
Q+ = -1 и q_ = 1 - — < -1, если 0 <
q_ = -l и q+ = 1 - е (-1,0), если
Р *
В этом случае Р'(—1) = 0, и, следовательно, согласно (9.42), и(0) > 0
и цх(0) = -1. Это означает, что цхх(0) не определяется и недопустимо, так
как начальное уравнение (9.40) имеет второй порядок. Наконец, получаем,
что при Е + Г = (1/(1— /3)) единственное решение, удовлетворяющее
условию их > — 1, существует тогда и только тогда, когда 0 > 1/2.
Мы показали, что в реалистичном с биологической точки зрения слу-
чае, когда 0 < 1, единственное монотонно убывающее решение уравне-
ния (9.40) с граничными условиями (9.44), удовлетворяющее физическому
ограничению их > —1, существует тогда и только тогда, когда парамет-
ры Е, Г и 0 удовлетворяют выражениям
-С/ ~г 1
/3^(Я + Г),
1^Е + Г^2,
Е + Г>2.
(9.47)
Sherratt (1993), для того чтобы создать общую картину поведения модели,
провел этот анализ и для 0^1.
Численные решения при значениях параметров, удовлетворяющих
условиям (9.47), сравнили с экспериментальными данными Martin
и Lewis (1991). Решения должны были показывать не только интенсивную
перестройку актина на краю раны, но и величину сокращения клеточных
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
629
осв < окращение составляет величину порядка 60/хм. Sherratt (1991) по-
учил решения в больших пределах изменения значений параметров, от-
ражают ше явление сокращения. Однако для того, чтобы показать интен-
*ное выстраивание актина вблизи границы раны, что означает наличие
роге пика функции G(x) вблизи х = 0, было необходимо, чтобы не толь-
* < 1/2, нои£ + Г-1/(1-/3) были малы и положительны: согласно
ервому выражению в (9.47), Е + Г > 1/(1 - /3). Решения в случае реза-
ж й ра» ы дали сокращение примерно на 14% (несколько клеточных длин),
гпшовый тяж формировался на расстояние примерно в две клеточные
Решения становились все чувствительнее при приближении Е + Г
преде iy 1/(1 — /3). Следовательно, для данных Е + Г существует опреде-
<ное критическое /3, определяемое из (9.47) как /3crit = 1 — 1/СЕ + Г).
Для случая /3 > 1/2 было невозможно получить решения, отражаю-
оба ключевых экспериментальных наблюдения, примерную величину
ращения и значительную перестройку актина на границе. Это означает,
параметры должны иметь значения, близкие к критическим бифурка-
и иным. Прежде чем рассматривать модификацию этой модели, направ-
:нную на устранение недостатков, связанных с отсутствием согласования
экспериментом, нужно рассмотреть радиально симметричное решение,
также важно для общего случая двумерных ран.
Двумерное радиально симметричное решение
Прежде чем обсуждать биологическое значение параметров и усло-
вий (9.47), рассмотрим радиально симметричный случай круглой раны,
круглые раны сложнее получить экспериментально, так как процесс удале-
• ч кусочка эпидермиса по времени сопоставим с формированием актино-
воп т жа вокруг края раны. В этом случае и = и(г)г, где г — единичный
,‘ктор, направленный по радиусу, и безразмерный тензор напряжений на
плоскости в полярных координатах имеет вид
р(г) 0
о q(r)
(9.48)
где р(г) и q(r) — радиальное и тангенциальное главные значения напряже-
ния. Из (9.32) в безразмерной форме, согласно (9.38), получаем (из членов
квадратных скобках в (9.39))
р(г) =
Q(r) =
Ей' + Г(и' + u/r) + [1 + Р(и' + и/г)]-1
1 + и' + и/г
Еи/г + Г(г/ + u/r) + [1 + /3(и' + и/т)\~1
1 + и' + и/г
(9.49)
630
Глава 9
где штрих обозначает дифференцирование по г, и мы использовали тот
факт, что V-u = u' + u/r в радиально симметричной плоскости в полярных
координатах. Следовательно,
(9.50)
где мы использовали следующие отношения:
дг л 96 дг А дё
л" = °’ = °’
дг дг дО ди
Подставим эти выражения для р(г) и q(r) в модельное уравнение (9.39)
и получим
d ’ Ей' + Г(и' + u/r) + [1 + /3(и' + u/r)] 1' +
dr [ 1 + и' + u/r J
u' — u/r rXu
I _ ___________
1 + u' + u/r 1 + u' 4- u/r'
Теперь используем размерное L при обезразмеривании в качестве началь-
ного радиуса раны, что даст нам следующие граничные условия соглас-
но (9.34):
Ей' 4- Г(г? 4- и/г) 4- [1 4- 0(и' 4- n/г)]-1 = 0 при г = 1, (9.52)
и = 0 при г = оо. (9.53)
Для того чтобы составить себе представление о размерах, скажем, что
мы рассматриваем рану с радиусом около 500 /хм, а на стадии развития ку-
риных эмбрионов, использованных в экспериментах, типичная клетка име-
ет диаметр около 10/хм. Это дает безразмерный диаметр клетки 0.02.
Sherratt (1991) подробно исследовал уравнение (9.51) и показал, что
решения при постоянном растяжении, то есть при (3 = 0, не отражают экс-
периментально наблюдаемую интенсивную реорганизацию актина вблизи
края раны. Именно поэтому он исследовал более реалистичную модель,
в которой 0 /0 (смотри также [Sherratt, 1993]).
9.9. Полимеризация актина при повреждении эмбриона
631
В модели есть четыре параметра: Е, Г, Л и /3, и детальное числен-
ное исследование зависимости решения от этих параметров показало, что
в одномерном случае существует единственное монотонно убывающее ре-
шение в определенных границах значений параметров. Как и следовало
ожидать из результатов для одномерного случая, здесь опять есть критиче-
ское /3 = /3cr\t, зависящее от других параметров, выше которого решения не
могут быть найдены. Двумерное /5сги меньше, чем в одномерном случае.
При больших Л Sherratt (1993) вывел в терминах других параметров ана-
литическую асимптотическую оценку для /Зсгц, хорошо соответствующую
полученной в численных экспериментах величине.
Рис. 9.18. На (а) изображено типичное решение и(г) модельных уравне-
ний (9.51)-(9.53) для (3, близкого к /3Crit; безразмерная плотность актина G(r) =
= 1/(1 + V • и) показана на (Ь). Значения параметров: Л = 3.0, Е = 0.5, Г = 0.8,
/3 = 0.255. Размерный радиус раны L = 500 ^м. Отметим большую концентрацию
актина на краю раны (из [Sherratt, 1991])
Плотность актина на границе раны, G(l), в радиально симметричном
случае определяется выражением G(l) = 1/[1 + и'(1) + ^(1)]. Для и(1) > 0
это означает, что при больших G(l) необходимо, чтобы u'(l) < —1. Однако
в решениях это все равно приводит к растяжению V • и > — 1, как и должно
быть. Типичное решение (9.51)-(9.53) показано на рисунке 9.18.
Биологическая интерпретация параметров
Параметры Е и Г напрямую связаны с упругими свойствами слоя эпи-
дермиса, тогда как А относится к прочности прикрепления эпидермиса к ба-
632
Глава 9
зальному слою; такая интерпретация интуитивно понятна. Параметр /3 иг-
рает ключевую роль в формировании актинового тяжа, и ему можно дать
следующую интерпретацию. Вспомним, что этот параметр является мерой
того, как плотность актиновых фибрилл влияет на силу растяжения. Как
было отмечено, это, скорее всего, происходит за счет формирования миози-
новых мостиков между филаментами актина (такое объяснение было пред-
ложено Oster и Odell (1984) в их механической модели цитогелей). Так как
процесс формирования тяжа происходит за времена порядка нескольких
минут, можно ожидать, что (3 будет возрастать со временем. Следователь-
но, решения уравнения модели при увеличении /3 можно рассматривать
как изменение во времени смещения эпидермиса, происходящее в первые
несколько минут после ранения. Параметр /3 не достигает критического
значения /Зсгц благодаря физическим ограничениям, налагаемым на упа-
ковку актиновых филаментов. Интерпретация /3 будет подразумевать, что
плотности актиновых филаментов и миозина на краю повреждения после
ранения увеличиваются параллельно. Это предположение было экспери-
ментально подтверждено Bennett et al. (1993).
9.10. Двумерная механическая модель перестройки
актиновых филаментов под действием напряжения
Несмотря на то, что модель заживления ран у эмбрионов в преды-
дущем параграфе отражает формирование тяжа настолько, что в ней об-
наруживается экспериментально наблюдаемое повышение плотности акти-
на на границе раны, она не показывает расхождение краев раны (рису-
нок 9.18(a)). Расхождение происходит на расстояние много большее, чем
несколько клеточных длин (в безразмерных терминах размер клетки со-
ставляет примерно 0.02). Это означает, что нам нужно пересмотреть модель
для радиально симметричного случая. Более того, в модели из последнего
параграфа есть принципиальная трудность, так как u'(l) < —1 означает,
что клетки на краю раны меняются местами после повреждения. Другими
словами, ведущие клетки до ранения не остаются таковыми после; в экс-
перименте такого явления не наблюдается. Эта проблема возникает из-за
способа, которым мы моделировали синергизм сжатия актиновых филамен-
тов Д. Вспомним, что в модельном уравнении (9.36) мы брали г как воз-
растающую функцию локального сжатия, использовали вид т = т0(1 — /ЗД)
и приняли приближение Д ~ V • и. Здесь Д — доля объема до повреждения,
на которую сокращается цитогель во время первичного ответа на ранение.
Если мы рассмотрим бесконечно малый прямоугольник, стороны которо-
го ориентированы вдоль главных осей двумерного тензора напряжений е,
9.10. Двумерная механическая модель
633
эы ция преобразует прямоугольник в другой прямоугольник. Следова-
тельно, А = 1 — (1 -I- pi) (1 4- рг)» где pi и р2 — компоненты вектора смеще-
- и вдоль основного направления; этот материал хорошо описан в книге
Segel (1977). В приведенной выше модели мы выбрали Д ~ — (pi 4-Р2) =
—V • и в соответствии с линейной теорией упругости. Как только любой
ktjpob р станет равным -1, как в предыдущем параграфе для ради-
11ьно симметричной раны, приближение перестает быть достаточно акку-
ным. Следовательно, в этом параграфе мы рассмотрим модель (9.33)
исльно симметричном двумерном случае при
Д = -(Pl +р2 +Р1Р2) = -(г/ + и/г + ии'/г). (9.54)
Этот более точный вид Д не меняет модельного уравнения в одно-
мерна ч случае, так как только один из векторов р не равен нулю. Линей-
№ я форма тензора напряжений (9.32) также сохраняет силу (смотри [Segel,
1977]). В двумерном случае такой выбор Д влияет на G и т в (9.35) и (9.36).
:нзор напряжений, заданный уравнением (9.48), включает в себя главные
значения напряжения, которые мы обозначим и Uq для того, чтобы от-
личить их от р(г) и q(t). Теперь вместо выражений в (9.49) получаем
_ Ей' + Г(г/ 4- u/r) + [1 + /3(и' -I- и/г 4- гш'/г)]-1
1 4- и1 4- и/г 4- ии’/т ’
_ Еи/г 4- Г(и' 4- и/г) 4- [1 4- Р(и' 4- и/г 4- гш'/г)]-1
1 4- и' 4- и/т 4- ии1/т
Модельное уравнение принимает следующий вид вместо (9.51) (и с уче-
9.50)):
d ’ Ей' 4- Г(п' 4- и/г) + [14- /3(и' 4- и/г 4- ии'/г)]-1
dr 1 + и' + u/r + uu'/r /п
/ / > (9-56)
и — и/г тли
1 4- и' 4- и/г 4- ии'/г 1 4- и' 4- и/г 4- ии'/г
Гр шчные условия вместо (9.52) и (9.53) становятся
Ей' 4- Г(и' + и/г) 4- [1 4- /3(и' + и/г + ии'/г)]-1 = 0 при г = 1, (9.57)
и = 0 при г = оо.
(9.58)
Когда Sherratt (1991) решил это уравнение с такими граничными усло-
ви [ми, он вновь нашел, как и стоило ожидать, критическое значение пара-
ме гра Z?crit, выше которого решения не могут быть найдены. Он также обна-
ру кил, что решения для некоторых диапазонов параметров демонстрируют
634
Глава 9
интенсивную агрегацию актина на краю раны. Однако было невозможно
получить формирование актинового тяжа и экспериментально наблюдае-
мое расхождение краев раны на 10-15% с сокращением только 4-5 веду-
щих слоев клеток. Таким образом, было необходимо еще сильнее модифи-
цировать модель, но вопрос заключался в том, как это сделать. Несмотря
на то, что мы кратко обсудили влияние сжатия на сеть актиновых фиб-
рилл, это явление было промоделировано как скаляр, и, следовательно,
не учитывалось предпочтительная упаковка филаментов (интуитивно по-
нятно, что это может иметь большое значение). Теперь мы дальше мо-
дифицируем модель для того, чтобы включить в нее это явление, вновь
следуя работе Sherratt (1991); подход кратко описан в работе Sherratt et
al. (1992).
На рисунке 9.19 показано идеализированное представление структу-
ры сети актиновых филаментов под действием механического напряжения.
Если напряжение неизотропно, филаменты ориентируются во всех направ-
лениях, но обычно стремятся расположиться параллельно главным напря-
жениям.
Рис. 9.19. Диаграммное представление эффекта перестройки актиновых филаментов
в результате наложения механического напряжения. На (а) показан идеализирован-
ный двумерный случай; на (Ь) показано сходное развитие событий для круглых ран
и актинового тяжа
9.10. Двумерная механическая модель
635
Экспериментальные данные Chen (1981) и Kolega (1986) показывают,
что упаковка актиновых фибрилл или их перестройка происходят за време-
на порядка минут. Таким образом, мы вновь предполагаем, что процесс ор-
ганизации актина в ответ на напряжение происходит моментально. Включе-
ние в двумерную геометрию структуры фибрилл приводит к значительным
изменениям поведения модели.
Как мы описывали, когда на сеть микрофиламентов действует неизо-
тропное поле напряжений, филаменты стремятся выстроиться вдоль на-
правления максимального напряжения. В отсутствие подробных данных
о биологических механизмах, ответственных за такую вызванную механи-
ческим напряжением перестройку, мы разрабатываем модель этого явле-
ния, основываясь на нескольких интуитивно правдоподобных допущениях
[Sherratt, 1991; Sherratt et al., 1992; Sherratt and Lewis, 1993]. (Родственный,
но совершенно отличный подход описан в следующей главе, посвященной
глубоким ранам дермы.) Наиболее важным допущением здесь является то,
что перестройка представляет собой прямой ответ на соотношение глав-
ных компонентов напряжения, скажем, и сг2. Эти главные составляющие
тензора напряжений описываются выражениями
0’1= Gi4- FV • и] + G\t,
(72 = С?2[^^2 + rv • и] + G2T , (9.59)
упругое напряжение активное напряжение сжатия
где Gi и G2 — эффективные плотности актиновых филаментов вдоль глав-
ных осей напряжения. Здесь, как и раньше, и(г) описывает смещение мате-
риальной точки, находившейся в начальный момент времени в г, 61 и 62 —
главные компоненты тензора деформаций е = (l/2)(VuH-VuT),a£?HF —
положительные параметры. Тензоры напряжений и деформации сг и е име-
ют одинаковые главные оси. Форма (9.59) является стандартным представ-
лением равновесия в механической теории морфогенеза Мюррея-Остера,
которую мы подробно рассмотрели в главе 6. Именно эту форму исполь-
зовали Murray и Oster (1984a,b), но с тем важным отличием, что здесь мы
берем т как функцию от локального сжатия, а конкретный вид функций G
выводится описанным ниже способом.
Мы моделируем функции плотности актиновых филаментов [Sherratt
et al., 1992] следующим образом:
/.7Г/2
Gi = Go / F(</>;<71/(72)cosфс1ф, (9.60)
Jo
636
Глава 9
Г7Г/2
G2 = Go / F(^ai/a2)sin(/)d(f),
Jo
где Go (г) — локальная «скалярная» плотность актиновых филаментов,
a F((/>; (У\/(У2^Ф — доля актиновых филаментов в данной точке, ориентиро-
ванных под углом ф и ф + 6ф относительно оси г, для данного отношения
главных компонентов напряжения <71/(72, которое в радиально симметрич-
ном случае равно (7гг/<700. Функция F должна удовлетворять следующим
условиям:
(i) F(</>; 0) =<5(</>): когда напряжение однонаправлено, все актиновые фи-
ламенты ориентированы в этом направлении;
(ii) F(</>; 1) постоянно: когда напряжение изотропно, сеть микрофиламен-
тов ориентирована случайным образом;
(iii) J’72 СГ1/СГ2 )d</> = 1 для всех <7i и (72: упаковка филаментов не
влияет на общее количество актиновых филаментов. Вспомним, что F
представляет собой функцию плотности вероятности;
(iv) F(</>; (71/(72) = F((1/2)tt - </>; <7i/<72): условие симметрии.
Последнее условие подразумевает, что
/•тг/2 /«^/2
/ F(<ф]al/a2)sinфdф = / F(</>; (72/cri) cos</>d</>.
Jo Jo
Несмотря на то, что эти условия очень специфичны, они не определя-
ют вида функции F. Sherratt и Lewis (1993) придумали форму функции F,
удовлетворяющую этим условиям, и показали, что в хорошем приближении
выполняется
Г7’’/2 7Г0-Р
/0 т°1/<Г2)соз0<г^г(т„ + (т-_-2^. (9.61)
Положительный параметр р отражает чувствительность сети микрофила-
ментов к изменению поля ме/анических напряжений. В дальнейшем для
упрощения математических выкладок мы будем брать р = 1. В модели
без перестройки фибрилл р = 0. Следовательно, в рассматриваемом нами
равновесии после ранения главные компоненты тензора напряжений в кле-
точных слоях определяются выражениями (9.59), где плотности актиновых
филаментов Gi и G2 заданы в (9.60) и (9.61), как
Gi = Go -----, G2 = Go ----------------о. . (9.62)
2(71 4" (?Г — 2)(72 2(72 + (7Г — 2)(71
9.10. Двумерная механическая модель
637
Новая модель теперь представляет собой (9.33), в которой ст опреде-
ляется выражениями (9.59), а плотности актина Gi и G2 - выражения-
ми (9.62). В случае радиально симметричной раны главные оси тензора
напряжений совмещены с радиальной и тангенциальной осями координат,
а именно направлениями г и в. В этом случае ст\ = сггг, (72 = (Tee, Q = trr,
б 2 = tee, и радиальная и тангенциальная компоненты плотностей актино-
вых филаментов G\ = Gr и G2 = Gq. Здесь, согласно (9.59) и (9.62), мы
получаем решение для компонент напряжения и после простейших преоб-
разований получаем
-------[2и' - (тг — 2)?z/r] + Г(г/ -h ?z/r)+
4 — 7Г
и
г
ии
2?
аее = -------[2и/г - (тг - 2)и'] + Г (г/ + u/r)+
4 — 7Г
(9.63)
/\ 1 -1
ии \
г )
и
Подстановка в (9.33) этих выражений и конечных выражений для Gr и Go,
с учетом (9.62), после некоторых преобразований дает нам вместо (9.56)
следующее очень нелинейное обыкновенное дифференциальное уравнение
относительно и:
[Ф + 2^/(4 — 7г)](г + и) + Г(т — и2/г) Х
х А / ии'\ / . и\
лги 1 + и Ч-------1-----— [и---------х
\ Г Г J X г /
f 2Е А и ии'\ ,9ч т .
----- 1 +-------и'2 +----- + Г 1 - и'2) + Ф(1 + и')
14 — 7Г у г г / )
(9.64)
где
= (тг - 2)Еи
(4 — 7г)г
1 + /3 + 2/3 (и' +
12
(9.65)
1 + {3 I и' + 4-
Граничными условиями здесь служат агг = 0 при г = 1, край раны,
и и(оо) = 0.
638
Глава 9
Распределения плотности актина Gr(r) и Ge(r) в радиальном и азиму-
тальном направлениях теперь определяются выражениями (9.62) при ai =
= arr и сг2 = аее, полученными из (9.63), и растяжении на границе раны
на 'u(l). Конечно, уравнение (9.64) нужно решать численно, что и было
сделано Sherratt (1991) (смотри также [Sherratt et al., 1992; Sherratt, 1993]).
Модельное уравнение имеет решение тогда, когда значения параметров
находятся в четко определенной области параметров, а именно: (3 должен
находиться вблизи границы этой области. Модельные решения демонстри-
руют как более интенсивную агрегацию актиновых филаментов на краю
раны, так и ярко выраженную перестройку этих агрегированных филамен-
тов на границе повреждения, что показано на рисунках 9.22 и 9.23. Более
того, при соответствующих значениях параметров решения модели также
предсказывают такой же уровень отхождения эпидермиса относительно ни-
жележащей мезенхимы, как и найденный экспериментально, а именно око-
ло 30-40/хм (рисунки 9.16 и 9.21). Для того чтобы более ярко показать со-
ответствие предсказанной плотности актиновых филаментов с эксперимен-
тальными результатами, Martin и Lewis (1991), Sherratt et al. (1992) исполь-
зовали модельные решения для имитации оптического среза через базаль-
ный слой эпидермиса образца, окрашенного содержащим флуоресцентную
метку фаллоидином. Для этого мы представили нужным образом норми-
рованное распределение актиновых филаментов, предсказанное в модели,
как распределение интенсивности окраски фаллоидином. Наш эксперимент
показан на рисунке 9.22; он хорошо соответствует экспериментальным дан-
ным, приведенным на рисунке 9.16(b).
Как было отмечено Sherratt et al. (1992), наша модель предполагает,
что начальное формирование актинового тяжа в эпидермальных ранах эм-
брионов может быть просто побочным продуктом наступающего после ра-
нения механического равновесия в слое клеток эпидермиса. Главным ас-
пектом формирования тяжа служит явление вызванной механическим на-
пряжением перестройки актиновых филаментов, проиллюстрированной ри-
сунками 9.22 и 9.23. Это явление выстраивания может играть важную роль
в большом количестве процессов, происходящих в норме при морфогенезе,
но ответ на повреждение демонстрирует несколько другой случай, в кото-
ром реорганизация вызвана изменением внешних условий, а именно: обра-
зованием при ранении свободной границы.
Несколько заключительных замечаний о заживлении ран у эмбрионов
Процесс заживления ран эпидермиса создает широкий круг практи-
ческих и полезных возможностей для моделирования. Здесь мы сконцен-
трировались на двух ключевых вопросах: роли биохимической регуляции
9.10. Двумерная механическая модель
639
। .. 9.20. Предсказанная в модели плотность актиновых филаментов, уложенных
। л.шальном (----) и тангенциальном (—) направлениях вблизи края круглой ра-
при значениях параметров, близких к границе области, для которой существует
шение. Расстояние от края раны отложено по горизонтальной оси, а плотность ак-
.1новых филаментов выражена в относительных единицах (однородной) плотности
ж> говреждения. Значения безразмерных параметров: А = 3.0, Е = 0.5, Г = 0.8,
3 = 0.48; масштаб длины L (радиус раны) составляет L = 500/лм. (Результаты
рал 1ально симметричного случая были любезно предоставлены профессором
J \. She Tatt)
митоза в эпидермисе зрелых млекопитающих и механизме формирования
вого тяжа в эмбриональной системе. Эти процессы демонстрируют
-ень разное поведение и требуют разные типы моделей: в первом случае
дель реакции с диффузией при условии сохранения числа клеток и фак-
иров роста при продвижении фронта раны, во втором — механическую мо-
:пь, вписывающую баланс сил в цитоскелете. Как было отмечено Sherratt
et al. (1992), эти две модели не представляют собой взаимоисключающие
пции заживления ран. Скорее, они описывают различные аспекты это-
с ложного процесса. Как бы то ни было, эти модели обращают внимание
1 не соторые заметные отличия заживления ран эпидермиса у эмбрионов
и взрослых особей. Конечно, движущей силой заживления повреждения
640
Глава 9
Рис. 9.21. Предсказанное в модели смещение слоя эпидермальных клеток относи-
тельно положения до повреждения в ответ на линейную резаную рану. Предсказан-
ное смещение края раны (36/хм) примерно равно полученному экспериментально
значению (смотри рисунок 9.16). Аналитическое исследование модельных уравне-
ний, подробно описанное Sherratt (1993), показывает, как и интуитивно понятно,
что смещение края раны увеличивается при увеличении параметров упругости Е
и Г и уменьшается при увеличении параметров адгезии и растяжения А и т0. Были
использованы следующие значения безразмерных параметров упругости и адгезии:
А = 3.0, Е — 0.2, Г = 0.75, 0 = 0.177 при масштабе длины L — 500/хм. Эти зна-
чения параметров близки к границе области параметров, для которой существуют
решения (из [Sherratt et al., 1992])
эпидермиса у взрослых не является актиновый тяж, и процесс движения
за счет ламеллоподий исключает существование постоянного тяжа вокруг
края раны. И наоборот, эмбриональные клетки способны передвигаться при
помощи ламеллоподий, так как in vitro раны на эмбриональных листках за-
живают путем переползания клеток, а не по механизму стяжного троса. Что
же до роли регуляции митоза в эмбрионах и взрослых организмах, то разни-
ца возникает, скорее всего, из-за различий в размерах рассматриваемых по-
вреждений. Другим значительным отличием является то, что концентрация
факторов роста в ранениях плода, по-видимому, гораздо ниже [Whitby and
Ferguson, 1991]. Но это явление, зависящее от поведения соединительной
ткани при заживлении раны, требует отдельной математической модели.
Существование такого рода значительных механических сил было по-
казано для нескольких процессов эмбриогенеза. Например, если малень-
9.10. Двумерная механическая модель
641
Масштаб = 10 /лт
Обнаженная Актиновый Отошедший
мезенхима тяж эпидермис
Рис. 9.22. Моделирование оптического среза, проходящего через базальный слой
эпидермиса. Показан предсказываемый модельными решениями ответ ткани на
круглую рану с радиусом 500 /лм после окрашивания содержащим флуоресцентную
метку фаллоидином. Мы представляем предсказанное в модели и соответствующим
образом нормированное распределение актиновых филаментов как распределение
вероятности окрашивания фаллоидином. Рисунок показывает положения [и(г) + г]г
9 миллионов точек после ранения. Радиальная координата для этого распределения
случайна, а угловая координата выбрана произвольно из однородного распределе-
ния. Значения безразмерных параметров: А = 1.5, Е = 0.29, Г = 0.77, (3 = 0.2876;
это означает, что /3Crit « 0.2878. Масштаб = 10 /хм (из [Sherratt et al., 1992])
кая часть эмбриона прорвется через слой эпидермиса, она в конце концов
будет ампутирована при помощи сжимающегося актинового тяжа (доктор
Susan Bryant, личное общение, 2000). Здесь мощные механические силы
действуют по принципу боа-констриктора. Даже поверхностное изучение
заживления ран эпидермиса открывает множество примечательных задач
для моделирования. Например, очевидно, что при формировании тяжа ак-
тиновых филаментов геометрия играет важную роль. Здесь мы рассмотрели
только линейный и радиально симметричный случаи. Асимметричные дву-
642
Глава 9
Край раны
Рис. 9.23. Полученная на модели вызванная механическим напряжением предпо-
чтительная упаковка сети микрофиламентов в ответ на линейную резаную рану.
Предсказанное в модели и соответствующим образом нормированное распределе-
ние актиновых филаментов представлено как распределение интенсивности свече-
ния локальных маленьких линейных сегментов. На рисунке изображено 800 таких
линейных сегментов с центром в точке, ортогональное расстояние от которой до
края раны выбрано случайно для однородного распределения. Ориентация линей-
ных сегментов выбрана случайно из распределения F расположений актиновых
филаментов, описанного выше. Значения безразмерных параметров: Л = 3.0, Е =
= 0.26, Г = 0.7, /3 = 0.22, масштаб длины L = 500 /лм (из [Sherratt et al., 1992])
мерные формы могли бы продемонстрировать другие сценарии заживления
ран. В нашем обсуждении заживления повреждения эпидермиса у эмбрио-
нов мы рассматривали только равновесное состояние. Было бы интересно
включить деление клеток и затягивание раны, следующие за формирова-
нием актинового тяжа. В следующей главе мы будем иметь дело именно
с затягиванием ран, но в случае глубоких повреждений, затрагивающих
дерму.
Глава 10
Заживление проникающих ран
10.1. Предпосылки и мотивация — общие и биологические
В отличие от рассмотренных в предыдущей главе ран эпидермиса, про-
никающие раны представляют собой глубокие раны кожи, и их заживление
необходимо для сохранения целостности внутренних органов после потери
ткани. Такие раны часто приводят к образованию шрамов — яркому свиде-
тельству того, что заживление ран у млекопитающих в постнатальный пе-
риод является, скорее, процессом исправления, а не регенерации. Во время
начального периода заживления ткань в пределах раны постоянно перестра-
ивается, и в течение месяцев, а то и лет после ранения рубец остается види-
мым и механически отличным от окружающей ткани. Более того, заживле-
ние ран часто сопровождается значительной контракцией, или сокращени-
ем области раны, что может подчеркивать неблагообразность шрама и при-
вести к потере функциональности. Именно на этих двух аспектах зажив-
ления ран — контракции и формировании рубца — была сконцентрирована
большая часть моделей. По сравнению с заживлением ран эпидермиса био-
логические процессы здесь еще разнообразнее, а наше понимание их еще
меньше. Заживление проникающих ран включает в себя не только заживле-
ние повреждений дермы, но и эпителизацию. Многие из приведенных ниже
общих замечаний также применимы и к заживлению ран эпидермиса.
Значение заживления ран очевидно. Например, серьезные ожоги отно-
сятся к дермальным ранам; только в США более 2 миллионов людей еже-
годно получают термические травмы. Однако заживление ран имеет еще
более далеко идущие следствия. Например, существует предположение, что
формирование рубцов связано с фибропластическими болезнями типа кон-
трактуры Дюпюитрена [Gabbiani and Majno, 1972]. Образование растяжек
во время беременности является еще одним примером остаточной деформа-
ции ткани после растяжения; мы кратко рассмотрим модель этого процесса
ниже. Раны дермы имеют много общего с повреждениями роговицы, име-
ющими большое значение при радиальной кератотомии [Jester et al., 1992;
Petroll et al., 1993]. Рестеноз (сужение просвета артерий) после лечения ате-
644
Глава 10
росклероза методом баллонной ангиопластики также влечет за собой фиб-
розный ответ, сходный с заживлением ран [Forrester et al., 1993]. Другими
заболеваниями, при которых наблюдается вызываемая клетками контрак-
ция тканей, являются, например, цирроз печени, фиброз легких, склеродер-
ма и заболевания, приводящие к тракционному отслоению сетчатки; список
можно продолжить. Однако существует более широкий контекст, по кото-
рому можно судить о ценности исследований заживления ран. Заживление
ран представляет собой уникальное явление, находящееся на стыке меди-
цины и биологии развития. Заживление проникающих ран включает в себя
процессы клеточной дифференцировки, миграции и пролиферации, созда-
ния новой ткани и механической деформации ткани за счет содержащихся
в ней клеток. Каждый из этих процессов имеет аналог в развитии, и да-
же если бы результат восстановления ткани нас не интересовал, изучать
заживление ран стоило бы для получения знаний о связанных с ним про-
цессах развития. К ним относятся развитие костей, формирование сомитов,
примордий кожи и нефронов в почках, васкуляризация и тому подобное.
Сложные и интересные биологические и математические задачи в этой об-
ласти неисчислимы, и необходимость междисциплинарных исследований
обоснованна и очевидна. Святым Граалем проникающих ран является за-
живление без шрамов.
Как было отмечено в кратком обзоре в начале предыдущей главы, изу-
чение заживления ран имеет очень долгую историю и является одной из
самых древних научных дисциплин [Majno, 1975]. В результате в большом
количестве литературы описывается заживление глубоких (проникающих)
ран через процессы воспалительного ответа, образования грануляционной
ткани и перестройки рубцовой ткани. Помимо чисто научных исследований
заживления ран, существует хорошо развитое искусство манипуляции рана-
ми, особенно в отношении контроля инфицирования и умышленного нане-
сения ран, трансплантации и так далее. Однако многие вопросы, с самого
начала интересовавшие исследователей, остаются без ответа1. Например,
почему круглые раны заживают медленнее^ и с менее удовлетворительны-
!В 1994 году я посетил IV Ежегодное собрание общества заживления тканей, куда меня
пригласили сделать доклад; там было несколько сотен десятиминутных сообщений по теме,
а на самом собрании присутствовало порядка тысячи человек. Число нерешенных проблем
в этой области и недостаток фундаментальных исследований для их решения были потря-
сающими. Очень много коротких докладов, по сути своей, служили единственной цели за-
столбить территорию (многие с надеждами на патенты) и представляли собой описание того,
каким химическим веществом пропитали повязку, к какой ране эту повязку приложили и что
в результате наблюдали.
2Это было отмечено самим Гиппократом. Хирург Амброз Парэ, живший в XVII веке, отме-
тил: «L’ulcere rond ne reQoit cure, s’il ne prend une autre figure»; иными словами, круглая рана
не заживет, если не примет другой формы.
10.1. Предпосылки и мотивация — общие и биологические 645
ми результатами? Мы до сих пор не знаем, что приводит к патологическим
шрамам — гипертрофическим рубцам и келоидам, последние часто возни-
кают в результате серьезных ожогов.
Процесс заживления повреждения количественно описывается не-
сколькими способами, например: измерением площади, скорости сокраще-
ния и прочности раны. Особенности шрама в основном отражают органи-
зацию коллагена во внеклеточном матриксе. Эксперименты на животных
и наблюдение ранений у людей привели к созданию эмпирических пра-
вил, например, раны, расположенные параллельно линиям натяжения ко-
жи, обычно заживают лучше. Без сомнений, такие знания очень полезны.
Однако по мере того, как увеличивается количество способов, при помощи
которых мы можем вмешаться в естественный процесс, необходимость по-
нимания механизмов, вовлеченных в заживление проникающих ран, и пред-
сказание альтернативных исходов становятся все более насущными. Мы
должны заключить, что несмотря на то, что наше понимание деталей про-
цесса стремительно увеличивается, большинство наших знаний на данный
момент находится на уровне, когда эти знания трудно применить к кли-
нически важным макроскопическим свойствам шрамов. Мы считаем, что
именно в данной области математическое моделирование может принести
много пользы.
Сейчас исследования заживления ран ведутся активнее, чем когда-
либо. Частично это является результатом развития разнообразных областей
науки, но также этому способствует положение заживления ран на стыке
биологии развития и медицины. Определенные события вызвали нынеш-
ний энтузиазм в этой области. Во-первых, в начале 80-х гг. было обнару-
жено, что раны плода у млекопитающих заживают без образования шра-
мов. В последней главе мы подробно обсудили работы Sherratt и его коллег
(смотри [Sherratt, 1991, 1993; Sherratt et al., 1992]), посвященные заживле-
нию ран у эмбрионов. Эти работы дали многим исследователям надежду
на то, что возможно «повернуть время вспять» и заставить раны взрослых
заживать без рубцевания. Во-вторых, много исследований сейчас направле-
но на факторы роста. Эти химические соединения участвуют в регуляции
множества важнейших процессов заживления ран. Сейчас ведутся актив-
ные клинические исследования по активации и ингибированию факторов
роста. Наконец, как было отмечено в предыдущей главе, подает надежды
разработка искусственной кожи для трансплантации.
В последующих параграфах мы рассмотрим несколько математиче-
ских моделей заживления проникающих ран и частично будем следовать
работам Murray et al. (1998), Tanquillo and Murray (1992, 1993), Tracqui et
al. (1993) и Cook (1995) (эта диссертация, большая часть которой, к сожа-
646
Глава 10
лению, не опубликована, представляет собой полное, оригинальное и глу-
бокое исследование заживления проникающих ран и, возможно, предлагает
на данный момент наиболее доступное и оптимальное лечение). После опи-
сания биомедицинских аспектов, мы дадим краткий обзор существующих
на данный момент моделей; здесь невозможно привести полный обзор со-
временной литературы. Мы в основном будем обращать внимание на био-
медицинские аспекты моделирования развивающихся со временем тканей,
что ставит заживление ран в более широкий контекст. Мы также обсудим
другие направления будущих исследований, как экспериментальных, так
и теоретических, и закончим некоторыми общими замечаниями о значимо-
сти математических моделей для изучения заживления проникающих ран.
Биомедицинские наблюдения и вопросы
Длительный процесс заживления проникающих ран происходит сле-
дующим образом [Clark, 1991]. Сразу после повреждения края раны сокра-
щаются благодаря естественному натяжению кожи, и происходит воспали-
тельный ответ. Это вызывает пролиферацию специализированных клеток,
называемых фибробластами, и их проникновение в рану. Там они заклады-
вают тканевый матрикс, к которому прилагают сократительную силу, и та-
ким образом заполняют и закрывают рану. Одновременно идет ангиогенез
(формирование кровяных сосудов). Ярко-красная ткань, заполняющая ра-
ну, называется грануляционной тканью. Рана постепенно покрывается рас-
пространяющимся эпителием, но дермальные и эпидермальные процессы
по своей сути являются независимыми [Peacock, 1984]. Внутриклеточный
матрикс постоянно перестраивается, сначала очень быстро, затем, в тече-
ние многих месяцев после ранения, медленнее. В большинстве случаев,
в результате появляется шрам, отличающийся от окружающей его кожи.
Площадь раны
Многие авторы измеряли во времени площадь и периметр раны или от-
мечали максимальную величину стягивания и сокращения раны. Мы в ос-
новном будем использовать для количественного сравнения теоретических
предсказаний с экспериментом данные McGrath и Simon (1983); смотри ри-
сунок 10.5. Обычно сразу после повреждения края раны сокращаются за
счет натяжения кожи. Вслед за латентным периодом в 5-10 дней в резуль-
тате сократительной активности внутри повреждения площадь раны на-
чинает быстро уменьшаться (на 5-10% ежедневно). Кривая сокращения
в конце концов, достигает своего минимума, и площадь перестает замет-
но изменяться в течение долгого периода времени. Конечная сокращенная
площадь может составлять около 1/5 от начального значения (это зависит
10.1. Предпосылки и мотивация — общие и биологические 647
от типа раны). Иногда происходит незначительная ретракция краев раны
(шрам немного расширяется).
Форма раны
Существуют разногласия по поводу влияния формы раны на скорость
сокращения [McGrath and Simon, 1983; Cook, 1995]. Изменение формы ра-
ны, сопровождающее контракцию, в большой степени зависит от начальной
формы, ориентации раны относительно линий натяжения кожи и в меньшей
степени — от рыхлости окружающей ткани (в работе [Cook, 1995] приведе-
но подробное обсуждение). Круглые раны заживают путем уменьшения пе-
риметра (принимая эллиптическую или овальную форму), тогда как много-
угольные раны не показывают значительного изменения длины периметра:
края движутся внутрь, и формируются шрамы, напоминающие по форме
звезду. В работе Bertolami et al. (1991), помимо прочего, путем наблюдения
движения вытатуированных меток исследуется контракция ткани в резуль-
тате трансплантации кожи.
Растяжение
Общепризнанно, что раны, параллельные линиям натяжения кожи, за-
живают с более удовлетворительными результатами, и хирурги использу-
ют различные методы для уменьшения растяжения поперек раны (в рабо-
те [Hinderer, 1977] обсуждаются хирургические способы предотвращения
нежелательного чрезмерного рубцевания). Натяжение кожи влияет на ве-
личину и ход контракции и стягивания, и оно также принимает участие
в формировании патологических рубцов. Избыточное натяжение приводит
к широким рубцам, но разумное использование этого свойства кожи может
улучшить прочность шрама [Timmenga et al., 1991].
Механические свойства
Рана по мере заживления становится более жесткой, прочной и рас-
тяжимой, и форма кривой «напряжения-деформации» (отношение между
напряжением и деформацией) изменяется во времени. Что определяет эти
изменения, неизвестно, но наблюдались многочисленные корреляции с ор-
ганизацией матрикса (особенно коллагена).
Патологические шрамы
Патологические шрамы, называемые гипертрофическими рубцами или
келоидами, созревают либо очень медленно, либо вообще не созревают
[Kischer et al., 1990]. Последнее почти всегда происходит в случае тяжелых
ожогов [Kischer et al., 1982]. Оба типа патологий характеризуются ненор-
648
Глава 10
мальной организацией коллагена, при которой часто наблюдаются «узел-
ки», необычная ориентация фибрилл и неестественные механические свой-
ства. Приложение к ране натяжения, по-видимому, играет роль в детерми-
нировании структуры внеклеточного матрикса.
Теории
Cook (1995) дал обширный критический обзор различных теорий кон-
тракции ран и формирования шрамов. Большинство современных авторов
верят, что сократительные силы накладываются миофибробластами, хо-
тя некоторые придерживаются мнения, что обычные фибробласты важны
в той же, если не большей степени [Ehrlich, 1989; Grierson et al., 1988]. Су-
ществуют явные различия в организации (включая ориентацию фибрилл)
рубцовой ткани и нормальной кожи, но причины формирования патологи-
ческих шрамов до сих пор неясны.
10.2. Логика заживления ран и исходные модели
Насколько нам известно, первые математические модели возможно-
го механизма контракции ран дермы были созданы Murray и Tranquillo
[Murray et al., 1988; Tranquillo and Murray, 1992, 1993]. Они основывались
на часто применяемой в этой книге механической теории Мюррея-Остера,
подробно описанной выше в главе 6. Несмотря на то, что исходно эта тео-
рия была предложена в контексте формирования структур в развитии, ее
естественно распространить и на заживление ран, так как в обоих случа-
ях ключевую роль играют механические взаимодействия между клетками
и вязкоупругим внеклеточным матриксом (ВКМ), где они обитают и через
который движутся. Различные варианты базовых моделей включают в себя
движение клеток (диффузия, хемотаксис, гаптотаксис, гаптокинез), обнов-
ление внеклеточного матрикса, пролиферацию и смерть клеток, осмотиче-
ские силы и механические взаимодействия между слоями тканей.
Одним из основных достижений математического моделирования на
данный момент является выделение важнейших компонентов процессов
контракции раны и формирования рубца; ярким примером служит, на-
пример, фундаментальный вклад описанных в предыдущей главе работ
Sherratt (1991, 1993). Основные принципы логики контракции раны и фор-
мирования рубца схематически представлены на рисунке 10.1 [Murray et al.,
1998]. Специализированные клетки, фибробласты, вторгаются в рану и спо-
собны деформировать (сокращать) внеклеточный матрикс, за счет которого
они движутся. Вторжение может быть усилено хемотаксисом, гаптотакси-
сом или контактным ведением (важным аспектом васкулогенеза и ангио-
10.2. Логика заживления ран и исходные модели
649
а, рассматриваемых в главе 8). Фибробласты также играют важную
иь в перестройке (создании и деградации) внеклеточного матрикса. Суб-
альные структуры и сам внеклеточный матрикс препятствуют сокра-
тьным напряжениям, создаваемым фибробластами (или их специали-
тч ванными фенотипическими разновидностями, миофибробластами).
с 10.1. Ключевые переменные и процессы в заживлении проникающих ран. Та-
• гв , руктура лежит в основе математической модели: для каждой переменной тре-
эволюционное уравнение с членами, соответствующими различным процес-
• - В яч йке баланса сил содержатся переменная (импульс) и уравнение сохране-
Такое ограничение определяет другую переменную, деформацию. Аббревиату-
- 4КМ» относится к внеклеточному матриксу
Мы переведем различные ключевые процессы в математическую фор-
ниже. Так как конечные уравнения сложны, мы вновь сначала запишем
-> несные» уравнения, показывающие, как сочетаются различные части.
Ь еделяк, рассматривающих структуру внеклеточного матрикса, требуют-
с ледующие уравнения (особенно важен параграф 10.6, но смотри и сле-
:•«. цие четыре):
скорость изменения (пассивное) движение за счет
плотности клеток деформации ВКМ
(тктивное) движение
4- + пролиферация/дифференциация,
огносительно ВКМ
скорость изменения движение за счет
= + синтез — деградация,
плотности ВКМ деформации
объемные силы = силы растяжения + силы сопротивления ВКМ.
650
Глава 10
В правой части последнего уравнения силы обычно выражаются в виде
дивергенции напряжения — здесь это сумма напряжения растяжения и на-
пряжения внеклеточного матрикса.
Теперь приведем в качестве примера одного типа моделей основные
уравнения модели Murray et al. (1988). Это позволит нам пролить свет
на то, почему необходимо развивать более сложные модели. Большинство
последующих моделей, затрагивающих клеточные силы, содержат многие
из этих ключевых элементов. Уравнения базовой модели выводятся после-
довательно из предположений сохранения клеток, внеклеточного' матрикса
и импульса сплошной среды (континуума) относительно фиксированных
(эйлеровых) координат. Это соответствует приведенным выше уравнениям.
Клетки движутся за счет конвекции и диффузии и размножаются, внекле-
точный матрикс движется за счет конвекции. На сплошную среду действу-
ют активные силы растяжения и объемные силы за счет упругого прикреп-
ления к субдермальному слою. Ответ внеклеточного матрикса считается
линейным вязкоупругим. Благодаря выбранной временной шкале, инерци-
онными эффектами можно пренебречь.
Запишем уравнение сохранения числа клеток
— + V • (nuf) = V • (DVn) + rn(n0 - n) (Ю-1)
ot
и уравнение сохранения внеклеточного матрикса
— + V • (put) = 0.
Равновесие сил определяется следующим выражением:
V- Piet + p20tI + Е'(е + i/ffl) + -^—1 = spu.
1 -I- АП2
(Ю.2)
(10.3)
Здесь п — плотность клеток, по — значение плотности в стационарном со-
стоянии до повреждения, р — плотность матрикса, и — вектор смещения
внеклеточного матрикса, е = (l/2)(Vu + Vur) — тензор напряжения, 0 =
= V • и — расширение, I — единичный тензор, Е' = Е/{1 + z/), где Е —
модуль Юнга, г/ — соотношение Пуассона, zZ = (z//l — 2z/), р? — вяз-
кость сдвига и объемная вязкость соответственно, D — коэффициент по-
движности клеток, г — максимальная скорость митоза, s — коэффициент
упругости прикрепления и Л — параметр, количественно описывающий
зависимость клеточного растяжения от п. Последний член в левой части
10.2. Логика заживления ран и исходные модели
651
\ 1 авнения представляет собой член активного клеточного растяжения, то-
как в правой ч^сти уравнения описана объемная сила, возникающая
1 счет субдермального прикрепления. Отметим, что в этих уравнениях не
,итывается обновление матрикса.
Вопрос о том, как количественно описать силы растяжения клеток,
•чень важен, и сейчас его активно исследуют экспериментально. Выбран-
ный нами способ неплох для качественного описания, и мы приводим его
ключительно в качестве примера. Огромный вклад в этот вопрос внес-
ли Ferrenq et al. (1997), записавшие конкретные формы выражений для сил
• рминах биологических параметров. Основополагающие работы Barocas
Tranquillo (1997a,b) и Barocas et al. (1995) посвящены нескольким аспек-
взаимосвязи клеточного растяжения и деформации фибриллярной сети.
Последнее играет важную роль в подходе Cook (1995) к моделированию
имодействия клеток и внеклеточного матрикса, который мы частично
удим ниже.
Теперь введем безразмерные переменные и параметры:
* п *Р *u*r
п = —, Р = —, U = —, Г =
По pq L L
. _ t * _ spo£2(l 4-
~ Т’ 8 ~ Ё ’
х. . 2 » троПо(И-р) *
А = Апд, г =---—---, г = гпоТ,
Е
(10-4)
е* = е, 0* = 0,
DT ж _ /1Д1 + г/)
IT’ ~ ЁТ
ое L и Т — любые подходящие пространственная и временная шкалы.
Уравнения принимают следующий вид:
— + V • (пи*) = V • (DVn) -I- rn(l - n),
+ V-(put) = 0, (10.5)
Piet 4- р2#Д + (e + i/0I) -I- 2-1
1 4- Anz
= spu,
мы опустили * для удобства.
Начальными условиями для этой системы являются и = 0, п = 1,
р = 1 при г вне начальной границы раны и п = 0 внутри раны. Так
• внеклеточный матрикс не синтезируется, необходимо предположить,
652
Глава 10
что р(г, 0) = 1 в пределах раны. Такое допущение также разумно потому,
что мы предполагаем, что (фибриновый) кровяной тромб образуется мгно-
венно по сравнению с фазой контракции [Clark, 1985]. Более того, Murray
et al. (1988) предположили, что матрикс раны обладает такими же механи-
ческими свойствами, что и окружающий матрикс, и остается таким по мере
того, как происходит его модификация путем клеточного биосинтеза.
Как и во всех моделях, значения параметров играют важную роль.
В случае этой базовой модели набор параметров должен удовлетворять
определенным ограничениям. А именно: однородное стационарное состоя-
ние должно быть устойчиво к возмущениям зависимых переменных. Бла-
годаря большому количеству проведенных нами в этой книге анализов на
устойчивость, линейный анализ уравнений (10.5) в окрестности однород-
ного (неповрежденного) стационарного состояния п=1,р=1,и = 0
будет уже рутинной процедурой. Оставим в качестве упражнения доказа-
тельство того, что необходимыми и достаточными условиями устойчивости
будут следующие:
/ т \ 2т
’ + T~rTV<0 “* 1 +~ (iTIF < °'
Большинство количественных исследований заживления ран проводились
на животных. Существует принципиальное различие между заживлением
ран у человека и животных. У животных под дермой есть кожная мышца
(panniculus camosus), отсутствующая у человека. Она обеспечивает боль-
шую подвижность кожи в ответ на механическое напряжение. У животных
до 100% площади раны могут быть стянуты за счет контракции; у чело-
века в норме эта величина составляет от 20 до 40%. Однако, считается,
что механизм заживления ран одинаков. Раны у животных изучают так-
же для того, чтобы определить, повреждения какой формы затягиваются
быстрее и с наименьшим рубцеванием. Это обычно делается путем изме-
рения плошади раны, нанесенной путем разреза. Чаще всего используют
вытатуированные метки для очерчивания границ раны и разделения про-
цессов контракции и эпителизации (смотри, например, статью [Bertolami
et al., 1991]). Одной из наиболее подходящих для количественного сравне-
ния наших результатов с экспериментальными является работа McGrath и
Simon (1983), в которой исследовались проникающие раны у крыс. Авторы
показали, что во время заживления наблюдается быстрая фаза ретракции,
за которой следуют фаза плато и контракции. Последнюю можно описать
простой экспоненциальной зависимостью от времени:
A(t) = Af + (Aq — Af) exp(—kct), (10.6)
10.2. Логика заживления ран и исходные модели
653
где Ао — площадь раны после начала контракции, Af — площадь после за-
вершения контракции, обе площади нормированы на площадь после нане-
сения повреждения, а кс — константа скорости контракции. На рисунке 10.2
приведены экспериментальные результаты McGrath и Simon (1983).
Рис. 10.2. График отношения площади раны в данный момент времени к площа-
ди раны сразу после нанесения повреждения для случая проникающего ранения
> крыс (данные из [McGrath and Simon, 1983]). Ао — площадь раны в момент на-
чала контракции, Af — площадь после окончания контракции и Ас = Ао — А; —
сокращенная площадь
В работе Murray et al. (1988) было показано, что в базовой модели
может появиться решение с устойчивым неоднородным стационарным со-
стоянием, развивающимся из исходного раненого состояния. Однако оно
качественно не согласовалось с существующими данными по контрасти-
рующим ранам при использованных значениях параметров и значительно
отличалось от данных, приведенных на рисунке 10.2. Как правило, в модели
наблюдались внезапная ретракция границ раны в направлении наружу (то
есть в одномерном случае и > 0) и релаксация внутрь к невозмущенному
состоянию и = 0, а не контракция границ раны внутрь (и < 0); это, оче-
654
Глава 10
видно, значительный изъян модели. Таким образом, обнаружилось, что па-
раметры, которые рассматривались нами как минимальный набор свойств,
применимых для описания заживления проникающих ран, не подходят для
адекватного моделирования контракции.
Мы, конечно, сделали несколько значительных допущений при со-
здании модельной системы (10.5), таких как приближение малых дефор-
маций, отсутствие синтеза внеклеточного матрикса и так далее. В рабо-
те Tranquillo и Murray (1992) подробно рассматриваются недостатки этой
модели и исследуются усовершенствованные версии. В статье Tranquillo
и Murray (1993) обсуждается клиническое применение моделирования.
Здесь мы в образовательных целях кратко обсудим возможные исправле-
ния недостатков модели. В последующих параграфах мы рассмотрим более
реалистичные варианты, которые, однако, основываются на тех же базо-
вых принципах. В работе Murray et al. (1988) был поставлен вопрос о том,
как модифицировать приведенную выше модель и сделать ее более реали-
стичной с биологической точки зрения. Все улучшения касаются клеточных
функций и свойств внеклеточного матрикса. За исключением члена, описы-
вающего биосинтез внеклеточного матрикса, причиной модификаций было
широко признанное влияние синтезируемых при воспалении биохимиче-
ских медиаторов на функционирование фибробластов. Это влияние может
быть крайне сложным, и про него пока мало что известно. Одним из спо-
собов введения в модель некоторых аспектов этого явления может служить
включение специального уравнения для этих биохимических медиаторов.
Но вместо этого, Murray et al. (1988) и Tranquillo и Murray (1992, 1993)
ввели зависимость от медиаторов в член растяжения клеток, задав
т = То
Т/С \
1 + с/’
1 +
где т/ — параметр усиления растяжения, a tq — исходное растяжение кле-
ток. Затем они описали биохимический медиатор как функцию, а именно:
с = со ехр(—х2/а),
где со — концентрация в центре раны, х — расстояние от центра раны, на —
параметр, описывающий пространственное влияние медиатора, действую-
щего в центре раны. В работе Tranquillo и Murray (1992) подробно иссле-
дована такая модифицированная система, и было показано, что для подхо-
дящих границ значений параметров решения для смещения ткани неплохо
согласовывались с экспериментом. Авторы также обсудили другие возмож-
ные изменения, например, включение хемотаксиса, биосинтеза внеклеточ-
ного матрикса и вариации роста клеток.
10.3. Краткое описание более поздних разработок
655
Основным критическим замечанием к этой модели является прили-
вание градиента концентрации медиатора, а не вывод его из автономно
. жданной модели воспаления. Это делает сравнение результатов с экспе-
? летальными данными несколько неубедительным. Такой подход также
носгью обходит вопрос о роли случайных факторов и единой регуляции
htj акции раны. Однако он показывает, как регуляция функционирова-
ч фибробластов медиаторами воспаления может привести к описанному
•мше сценарию заживления раны. Tranquillo и Murray (1992) исследовали
«слияние клеточных сил растяжения при таком модельном ходе процесса.
В описанном выше формализме существует несколько недостатков,
• •мимо связанных с воспалительным ответом, например, игнорирование
^достаточно исследованных клеток биосинтеза и внеклеточного матрик-
а Более того, теория основана на формализме вязкоупругих напряжений
с малыми деформациями, тогда как in vivo в контракции раны участву-
конечные напряжения. Следовательно, необходимы более реалистичные
прсделяющие соотношения между напряжением и деформацией, в особен-
сти описание анизотропности ориентации фибрилл, которую мы обсуж-
или выше в главе о заживлении ран эпидермиса у эмбрионов. В проникаю-
щих ранах это гораздо сложнее. Несмотря на эти трудности, простые моде-
। описанные в рамках такого подхода, предоставили способ исследования
ния (как одновременного, так и по отдельности) известных и предпола-
. емых механизмов пролиферации клеток, миграции, ответа на растяжение,
геолог ических свойств внеклеточного матрикса. В последующих парагра-
мы опишем несколько более реалистичных моделей, предложенных
• исс едованных на основе приведенных выше модельных принципов.
10.3. Краткое описание более поздних разработок
Здесь мы кратко просуммируем обзор Murray et al. (1998). С тех пор
ок были опубликованы первые модели заживления ран, математическое
делярование значительно продвинулось. Более сложные варианты опи-
. мной выше модели учитывают многообразие типов клеток (и различия
у типами) и типов или фаз развития внеклеточного матрикса (кото-
заимодействуют друг с другом, обладают разными механическими
. ^ йс вами и по-разному влияют на клетки). Другие модели также включа-
•л .юлолнительные уравнения для биохимических соединений (например
жторов роста), регулирующих пролиферацию, подвижность и сокраще-
ние клеток. Для более реалистичного моделирования механических свойств
иви заюшегося внеклеточного матрикса также требуются дополнительные
давления.
656
Глава 10
Maini, Sherratt и их коллеги представили некоторые очень интересные
результаты, состоящие в следующем. Olsen et al. (1995) расширили модель
Murray-Tranquillo, включив в нее в явном виде взаимное превращение раз-
личных типов фибробластов, стимулирующие растяжение миофибробласты
и более сложную воспалительную динамику. Модель описывает наблюдае-
мые экспериментально временные изменения плотности миофибробластов
и факторов роста. Рана короткое время находится в закрытом состоянии,
и происходит перестройка (медленная) внеклеточного матрикса. Olsen et
al. (1996) при помощи механической модели и упрощенной имитации связа-
ли образование патологических рубцов с существованием альтернативных
стационарных состояний. Например, большая скорость синтеза факторов
роста может вызвать распространение патологического состояния по всей
ране и в окружающую ткань. В дополнение к этой работе Dale et al. (1996)
использовали немеханическую модель для исследования соотношения со-
держания коллагена I и коллагена III (известно, что это отношение связано
с толщиной фибрилл и качеством рубца), фокусируясь на регуляции за счет
изоформ трансформирующего фактора роста (ТФР) (эти соединения можно
нанести местно).
Недавняя работа группы Maini-Sherratt [Dalon et al., 1999], посвящен-
ная динамике внеклеточного матрикса, внесла важный вклад в исследова-
ние регенерации и реорганизации ткани и формирования рубцов в целом.
В модели клетки были дискретны, а матрикс непрерывен: ориентация кле-
ток и фибрилл играет наиболее важную роль в процессе. Работа Edelstein-
Keshet и ее коллег (смотри [Edelstein-Keshet and Ermentrout, 1990; Mogilner
and Edelstein-Keshet, 1996] и другие ссылки в этих статьях), посвященная
ориентации клеток, практически противоположна этому подходу. Dallon
et al. ((1999); смотри там другие ссылки) показали, как движение клеток
направляется матричным субстратом и как, в свою очередь, клетки пере-
ориентируют внеклеточный матрикс. Авторы смогли, благодаря множеству
численных экспериментов при различных биологических допущениях, ко-
личественно описать влияние клеточного контактного ведения, исходную
ориентацию фибрилл матрикса синтез и деградацию матрикса, и так да-
лее. Они представили наглядные графики, демонстрирующие влияние этих
различных факторов на конечную упаковку фибрилл. Авторы пришли к вы-
воду, что во время заживления раны поток клеток представляет собой осо-
бенно важный фактор ориентации ткани.
Tranqui et al. (1995) расширили механический формализм Мюррея-
Остера и включили в модель два различных типа внеклеточного матрикса:
ранний провизорный матрикс и замещающий его коллагеновый матрикс,
характерный для зрелых рубцов. Ключевым свойством этой модели являет-
10.3. Краткое описание более поздних разработок 657
ci то, гго обновление внеклеточного матрикса приводит к пластической де-
:<?рм ции, в результате чего после запуска воспалительного процесса рана
сто нно находится в сокращенном состоянии. Barocas и Tranquillo (1994,
97а) раздельно рассматривали внеклеточную жидкость и фибриллярную
сеть, из которых состоит внеклеточный матрикс (это потенциально важно
а случ ie коллагеновых гелей, способных сокращаться гораздо быстрей, чем
раны). В этих моделях заживления ран авторы используют прием устремле-
на* к гулю, что в результате приводит обратно к редукции до первоначаль-
ной простой однофазной модели. Однако важное усовершенствование со-
стоя: авторам удалось учесть анизотропию матрикса через тензор ори-
ац и, основанный на тензоре напряжений. Тензор ориентации фибрилл
пред ?ляет движение клеток (контактное ведение) и растяжение (которое
*сли [ивается при увеличении количества фибрилл, упакованных парал-
< ьн >)• В круглых ранах контактное ведение может уменьшить величину
сокращения раны, так как клетки стремятся расположиться (и прикладыва-
силу растяжения) по окружности [Barocas and Tranquillo, 1997].
Cook (1995) расширил модель Murray et al. (1988) и Tranquillo
и Мштау (1992) в основном за счет введения в модель более реалистич-
ных м ханических свойств, структуры развивающегося анизотропного вне-
। еточного матрикса, эффективной деформации и связанного с ними тен-
эора ориентации фибрилл. Помимо влияния на качество рубца, ориента-
; ч ф ибрилл по типу обратной связи влияет на (i) движение клеток (поток
• еток за счет контактного ведения (contact guidance)), зависит от эффек-
• ной деформации так же, как и в модели Barocas и Tranquillo (1997а),
в 1вод Cook был основан на случайных блужданиях) и (ii) растяже-
н е клеток (наибольшая сила сокращения направлена вдоль ориентации
ибри л). Cook (1995) также ввел ортотропное механическое напряжение
т» ни (и ориентацию раны относительно линий натяжения кожи). В от-
тмчие от предыдущих моделей, силы сокращения вне раны и на поздних
х рубцевания принимались равными нулю. Наконец, это было пер-
ь исследование, в котором были получены численные решения уравнений
• :аум рном пространстве (радиально симметричные решения значительно
сличаются от линейных).
Результаты Cook (1995) были следующими: (i) исследование измене-
формы раны, скорости сокращения и упаковки фибрилл (ориентация
;чны оказалась очень важной); (ii) истинная деформируемость: раны оста-
гокращенном состоянии (и ориентация фибрилл анизотропная) в от-
е медиаторов воспаления или любых других введенных извне раз-
между кожей и зрелым шрамом; (iii) сильное контактное ведение:
способно привести к неустойчивостям (формированию пространствен-
658
Глава 10
ных структур), наводящим на мысли об узелках упакованных фибрилл в па-
тологических рубцах. Наконец, крайне упрощенная модель, основанная на
линейной упругости, показала, что круглые раны должны сокращаться наи-
более медленно (что согласуется с экспериментом). Роль формы раны еще
будет рассмотрена в полной модели.
Биомеханика развивающейся ткани
Ранние модели заживления ран выводились из механических моде-
лей Мюррея-Остера (описанных в главе 6) для таких процессов развития,
как расположение кожных примордий (волос, перьев, чешуи) и дохрящево-
го формирования структуры развивающихся конечностей. Заживление ран
можно рассматривать как один из множества морфогенетических процес-
сов, при которых происходит рост и перестройка тканей, как у эмбрионов,
так и у зрелых особей. В доступно написанном обзоре Taber (1995) расска-
зывается, как такого рода процессы происходят в костях, скелетных мыш-
цах, сердце и артериях. Автор также описывает некоторые теоретические
достижения, позволившие рассматривать биомеханику роста и перестройки
тканей в рамках механики сплошных сред.
В классической теории упругости поле напряжений характеризует
отображение материальных точек в начальном состоянии и их локализа-
цию в деформированном состоянии. Механические свойства вещества опи-
сываются уравнением, связывающим напряжение и деформацию. Наконец,
приложенные объемные силы и граничная нагрузка определяют глобаль-
ную деформацию через уравнения равновесия, связывающие деформации
в веществе. Несмотря на то, что конечные деформации и нелинейные урав-
нения состояния усложняют анализ, применение теории вязкоупругих сред
к биологическим объектам не отличается от применения ее к объектам
неживой природы. Как только разрабатывается эксперимент для опреде-
ления подходящих уравнений состояния для всех различающихся по ме-
ханическим свойствам элементов (что представляет собой крайне нетриви-
альную задачу), становится возможным решить широкий круг биомедицин-
ских задач (в [Fung, 1993] приведено множество примеров).
Однако существуют два свойства живых тканей, требующие расши-
рения классической механики сплошных сред. Во-первых, биологические
вещества способны содержать остаточные напряжения: даже после снятия
всех внешних сил напряжение может существовать внутри ткани. Оста-
точные напряжения можно косвенно наблюдать путем вырезания кусочков
ткани и одновременного измерения деформации (например [Fung and Liu,
1989]). Существование остаточных напряжений не соответствует допуще-
нию классической теории упругости, в которой начальное состояние пол-
10.4. Модель движимого фибробластами заживления ран
659
ностью свободно от напряжений. Вторая проблема состоит в том, что жи-
вые ткани способны изменять свою форму, структуру и даже материальные
свойства либо в результате естественного процесса развития (например ро-
ста), либо в ответ на другие сигналы (к примеру, ранение или приложенное
напряжение). Таким образом, классическая механика должна быть расши-
рена для описания роста и перестройки тканей.
Несколько ученых, включая Cook (1995), в конкретном случае зажив-
ления проникающих ран затрагивали эти проблемы. Rodriguez et al. (1994)
создали на языке тензоров общую теорию конечных деформаций для упру-
гих биоматериалов, описывающую как остаточные напряжения, так и объ-
емный рост и перестройку ткани (поверхностный рост, происходящий, на-
пример, в костях, был описан в работе [Skalak et al., 1982]; смотри в [Taber,
1995] другие ссылки). Теория Rodriguez применима для широкого круга
биомедицинских процессов, включая заживление проникающих ран.
Невозможно рассказать обо всех интересных усовершенствованиях
моделирования заживления ран. Для тех, кто серьезно интересуется этим
вопросом, упомянутые выше статьи являются обязательным чтением. Мы
ограничимся описанием работ Tranqui et al. (1995) и особенно Cook (1995),
так как большая часть этих результатов до сих пор не опубликована.
10.4. Модель движимого фибробластами заживления ран:
остаточные деформации и перестройка тканей
В этом параграфе мы обсудим механическую модель Tracqui et
al. (1993) фаз контракции и релаксации заживающих проникающих ран, ос-
нованную на внеклеточном контроле налагаемых мигрирующими фиброб-
ластами сил растяжения. Мы предполагаем, что такие объемные взаимодей-
ствия между клетками и их окружением зависят от вязкоупругих свойств
как провизорного матрикса, исходно формирующегося на месте поврежде-
ния, так и заново синтезируемого коллагенового матрикса, секретируемого
в то же время. Важно также отметить, что, помимо этого, мы включаем
в модель упругий ответ коллагенового матрикса на клеточное растяжение.
Данная механическая модель справедлива для разных наблюдаемых экспе-
риментально во времени стадий движения границ раны. Более того, она
предоставляет количественное описание остаточных напряжений и дефор-
маций, возникающих за счет упругого ответа и перестройки внеклеточного
матрикса, что может помочь охарактеризовать формирование рубцовой тка-
ни во время заживления раны.
В описываемой нами модели мы сконцентрируемся на контракции ра-
ны и связанным с ней смещением во времени границ раны. В модели пред-
660
Глава 10
принята попытка охарактеризовать некоторые из основных биологических
факторов, учет взаимодействия которых достаточен для по крайней мере
качественного описания динамики краев раны. В этом параграфе мы рас-
смотрим только одномерный случай.
Кратко просуммируем рассматриваемый процесс заживления раны:
биологические подробности даны ниже. Движение исходных краев раны
в направлении центра повреждения (контракция раны) происходит за счет
механических взаимодействий между фибробластами и миофибробластами
и окружающим внеклеточным матриксом; хороший обзор дан в Jennings et
al. (1992). В кожных ранах такое уменьшение площади раны происходит по-
сле начального расширения границ повреждения, проистекающего за счет
существующего в коже внутреннего натяжения. Затем наблюдается латент-
ная фаза, во время которой не происходит значительных движений. Идущая
следом фаза контракции характеризуется экспоненциальным уменьшением
площади раны, как показано на рисунке 10.2. Затем происходит неполная
релаксация, ведущая к устойчивой контракции раны. На рисунке 10.2, де-
монстрирующем экспериментальные данные McGrath и Simon (1983), изоб-
ражены все эти фазы. Латентная фаза длится около недели, тогда как экспо-
ненциальная фаза продолжается примерно до начала шестой недели. Эпи-
телизация начинается в начале третьей недели и, в конце концов, сливается
с кривой заживления примерно на восьмой неделе.
Мы уже обсудили различные гипотезы, объясняющие движение границ
раны внутрь; смотри также Welch et al. (1990). Судя по экспериментальным
данным, стягивание осуществляется за счет тянущей силы, то есть движе-
ние внутрь краев происходит благодаря силам, лежащим в регенерирую-
щей ткани в области раны. В этом параграфе мы рассматриваем модель
контракции раны, основанную на модуляции за счет отличий в свойствах
различных внеклеточных матриксов прилагаемой фибробластами силы рас-
тяжения.
В основу концептуальной модели положен ряд экспериментальных
данных. Во-первых, неравномерность растяжения фибробластами различ-
ных субстратов, включая коллаген, документально подтверждается в клас-
сической статье Harris et al. (1981), на которую мы часто ссылались в этой
книге (смотри также [Guidry, 1992]). Помимо этого, некоторые шаги пере-
стройки внеклеточного объема на ранних стадиях заживления раны были
охарактеризованы Guidry и Grinell (1986). Коагуляция активирует фибрин,
в котором образуются перекрестные сшивки, что приводит к формирова-
нию начального матрикса, фибринового тромба. Помимо этого, в состав
такой гелеподобной сети также входят различные белки плазмы. Фибро-
нектины, исходно содержащиеся в плазме в растворенной форме и затем
10.4. Модель движимого фибробластами заживления ран
661
локально выделяемые фибробластами, могут связываться с фибрином, кол-
лагеном, гиалуроновой кислотой и рецепторами на поверхности фибробла-
стов. Благодаря этому они способствуют некоторой стабилизации движе-
ния и растяжения фибробластов (смотри, например, [Jennings et al., 1992]).
С другой стороны, связывание гиалуроновой кислоты с фибрином увели-
чивает объем и стабилизирует фибриновый гель, создавая более пористую
среду [Stem et al., 1992; Tranquillo and Murray, 1992]. Состоящий из гиалу-
роновой кислоты и фибрина матрикс создает в пределах раны вязкоупругий
деформируемый объем, в котором фибробласты и миофибробласты могут
мигрировать и пролиферировать. В то же время клетки деградируют этот
провизорный матрикс и секретируют новый коллагеновый матрикс, обла-
дающий другими свойствами [Welch et al., 1990].
Только что описанный биологический сценарий был рассмотрен в мо-
дельной концепции, развитой в главе 6 для описания конденсации клеток
в деформируемом внеклеточном объеме, а также в параграфе 10.1. Мы от-
метили некоторые недостатки такого формализма, основным из которых
является искусственно налагаемый биохимический градиент. Здесь мы ис-
следуем, как контракция раны следует из нелинейных внутренних механи-
ческих свойств внеклеточного матрикса раны.
Упругий ответ внеклеточного матрикса на силы растяжения клеток
Данная модель снова учитывает миграцию клеток, митоз и силы растя-
жения, налагаемые клетками на внеклеточный матрикс. Однако здесь при-
сутствуют некоторые базовые отличия от рассмотренных ранее моделей.
В данном случае в модели присутствуют четыре зависимые переменные,
а именно: концентрация фибробластов п(х, t), концентрация коллагенового
внеклеточного матрикса р(х, t), концентрация питательного внеклеточного
матрикса внутри раны т(х, t) и смещение и(х, t) внеклеточного матрикса
в точке х в момент времени t. Здесь мы рассматриваем одномерную рану,
расположенную вдоль оси х, где х = 0 в центре раны, а х = 1 соответ-
ствует исходному краю раны в пределах области, составляющей половину
шкалы L.
Модель включает обязательные уравнения сохранения и равновесия
сил. Предполагаем, что фибробласты движутся за счет случайной мигра-
ции и пассивной конвекции, также им свойственен логистический митоти-
ческий рост. Включение уравнения для провизорного матрикса основыва-
ется на приведенных выше рассуждениях и экспериментальной литературе.
Мы предполагаем, что провизорный матрикс деградирует. Он представля-
ет собой вязкоупругий изотропный объем с распределенным напряжением
растяжения клеток и не прикреплен к субдермальным слоям. Для колла-
662
Глава 10
генового матрикса ВКМ в моделях выше, будем рассматривать биосинтез
и примем, что это упругопластический вязкий объем с распределенным на-
пряжением растяжения клеток и упругим субдермальным прикреплением.
Основанием включения упругопластического поведения коллагенового
матрикса в ответ на силы, возникающие за счет растяжения клеток, главным
образом служат эксперименты, в которых фибробласты сокращают гидра-
тированные коллагеновые гели. Guidry и Grinnell (1986) показали, что по-
сле удаления клеток с сокращенных гелей тяжи коллагеновых фибрилл,
сформировавшиеся вокруг и между клетками, остаются на месте. Сходное
поведение можно наблюдать и в отсутствие клеток при центрифугировании
геля. Именно моделирование этого поведения отличает данную модель от
приведенных выше уравнений равновесия сил.
Механические взаимодействия между клетками и внеклеточным мат-
риксом
Общее уравнение силового баланса для матрикса вновь задается ра-
венством дивергенции напряжений и внешних сил, то есть
V • [<Твкм(я, *) + «ТклеткиСг, t)] = SpU^X, t), (10.7)
где (ТвкмСМ) — тензор напряжений внеклеточного матрикса,
а о’клеТки(я;, t) — напряжение растяжения, налагаемое клетками на вне-
клеточный матрикс. Член spu(x,t) описывает растяжение коллагенового
матрикса за счет его связей с внешним субстратом через субдермальные
прикрепления (по сути, как простая пружина): эта форма аналогична (10.5).
Положительный параметр s отражает силу прикрепления.
Напряжение сгвкм складывается из упругопластической и вязкой со-
ставляющих:
^ВКМ = ^упргугопластическое 4~ ^вязкое- (10.8)
Моделирование тензора о\пР1угопластическое имеет наибольшее значение
и определяет отличие данной модели от предыдущих. Это напряжение объ-
ясняется пассивными упругими свойствами питательного матрикса и нели-
нейными упругими и пластическими характеристиками коллагенового мат-
рикса. Для того чтобы описать нелинейное упругое поведение матрикса,
будем использовать гипоупругий формализм, основанный на дифферен-
циальном виде зависимости деформации от напряжения. Согласно этому
формализму, состояние напряжения зависит как от состояния деформации
в данный момент времени, так и от пути, по которому напряжение при-
шло к данному состоянию. Общая форма уравнения состояния в тензорной
10.4. Модель движимого фибробластами заживления ран
663
форме была дана Chen и Mizuno (1990):
d(Tij = C'ijklfapq^d'Cki) (10.9)
где Cijki обычно называют тензором тангенциальной жесткости вещества.
Мы применим простейший класс гипоупругих моделей, в которых
дифференциальная зависимость деформации от напряжения формулирует-
ся напрямую как расширение изотропной линейной упругой модели пу-
тем замены констант упругости переменными тангенциальными величина-
ми, представляющими собой функции инварианта деформации. Рассмот-
рим дифференциальное (одномерное) соотношение между напряжением а
и деформацией с в следующем виде:
da(x, t) = Et(s, Tn)dc(x, t), (10.10)
где тангенциальный коэффициент жесткости Ет^.р.тп) является функци-
ей деформации е и изменяющейся со временем плотности внеклеточного
матрикса. К тому же, эксперименты на коллагеновых гелях [Guidry and
Grinell, 1986] показали, что эффект пластичности коллагенового матрик-
са зависит от плотности матрикса р и провизорного матрикса тп. Таким
образом, пространственно-временное поведение тангенциального коэффи-
циента упругости Ет(е,р, тп) можно описать следующим выражением:
= (S-P)EOp-QEOm + a[p^- + S\e\). (10.11)
Постоянные Eqp и Еот представляют собой характеристические моду-
ли упругости коллагенового и питательного матриксов соответственно. Их
можно связать с коэффициентами Ламэ Аир нормированной плотности
каждого вещества (смотри, например, [Chen and Mizuno, 1990] или [Лан-
дау и Лифшиц, 1970]). Члены S(n,p, т) и Р(п, р, тп) относятся к изме-
нению количества секретируемого и деградируемого матриксов соответ-
ственно, а член Q(n, р, тп) представляет собой количество деградированно-
го питательного матрикса. Коэффициент а — это положительная констан-
та, определяющая амплитуду пластического ответа коллагенового матрик-
са под действием увеличивающегося растяжения или увеличивающегося
сжатия (приложение нагрузки). Когда сжатие или растяжение уменьшается
(снятие нагрузки), а равняется нулю.
Согласно этим гипотезам, выражение для сгупр1угопластиЧеское принимает
следующий вид:
/*^ (9б(з?, t?) J
^упргугопластическое(^> ^) = J Ет(& Р^Тп) dt — (jR{x^t). (10.12)
664
Глава 10
Увеличение модуля жесткости Ет(е, р, тп) создает во внеклеточном матрик-
се остаточное напряжение &r(x9 t)9 которое можно рассчитать из (10.10)
в начале стадии снятия нагрузки.
Тензор напряжений амзюе определяется в общем виде следующим ис-
пользовавшимся ранее выражением (как в (10.3), например):
де дв .
<7 = ma+wa' <1013)
где pi и /12 — вязкость сдвига и объемная вязкость соответственно, а в —
расширение. Коэффициенты вязкости pi и /12 зависят от плотности вне-
клеточного матрикса и деформации е. Для простоты предположим, что эти
коэффициенты равны коэффициентам упругости, помноженным на един-
ственный параметр. Такое часто применяемое приближение использует
симметричную структуру е и de/dt упругого и вязкого напряжений соот-
ветственно [Ландау и Лифшиц, 1970].
Будем моделировать силу растяжения, прилагаемую клетками к мат-
риксу, приняв, что она пропорциональна плотностям матрикса p(x,t)
и тп(х, t)9 следующим образом:
^клетки = ^клетки = yri2 (10.14)
где константы т0 и и отражают силу растяжения, а параметр 7 представ-
ляет собой меру насыщения напряжения растяжения по мере увеличения
плотности клеток.
Уравнения сохранения матрикса и клеток
Сохранение плотности коллагенового матрикса моделируется следую-
щим уравнением:
др д ( ди\ 9/ . , .
а + di \р а) = (10-15>
Здесь мы считаем, что скорость биосинтеза клетками коллагенового мат-
рикса саморегулируется вблизи порога насыщения ро через положительную
скорость пролиферации Ь.
Уменьшение плотности провизорного матрикса, который изначально
присутствует в ране и переносится и деградируется клетками, описывается
уравнением первого порядка
дт д ( ди\
10.5. Решения модельных уравнений
665
где ш — положительная константа спада. Мы предполагаем, что непре-
рывной генерации провизорного матрикса не происходит; он формируется
только на самых ранних стадиях после нанесения ранения.
Уравнение сохранения клеток состоит из обычных членов, а именно:
диффузии с коэффициентом Z), конвекции вместе с внеклеточным матрик-
сом со скоростью du/dt и ингибирования митоза при высоких плотностях
клеток, которое вновь описывается кривой логистического роста гп(по —
- п), где т — скорость митоза. Скорость du/dt представляет собой аппрок-
симацию скорости конвекции; смотри обсуждение ниже. Таким образом,
уравнение имеет следующий вид:
dn di du\
dt dx \ dt )
= ^^2 +m(n°-n).
(10.17)
Модельный механизм теперь описывается четырьмя уравнениями (10.7),
10.15)—(10.17) для четырех зависимых переменных n, р, m и и, а различ-
ные члены в (10.7) определяются выражениями (10.8)-(10.14);
10.5. Решения модельных уравнений и сравнение
с экспериментом
Как обычно, первым делом необходимо обезразмерить уравнения
и ввести подходящие граничные и начальные условия. Обезразмеривание
оставим в качестве упражнения; оно довольно стандартно. Примем, что
в начальном состоянии рана (0 х < 1) заполнена питательным матрик-
сом, свободным от фибробластов: именно поэтому в уравнении для пита-
тельного матрикса (10.16) отсутствует член продукции. Окружающую дер-
му аппроксимируем через объем размера L > 1. Предполагаем, что в на-
чальный момент времени клетки и коллагеновый матрикс присутствуют
исключительно вне раны. В качестве граничных условий примем
u(0, t) = 0,
u(L,t) = 0,
дп((М) = о
dx
dnf^t) Q
dx
dpQf) _n
дх
n
dx
dx
dx
Для присвоения значений модельным параметрам на данный момент
недостаточно данных. Вслед за работой Tranquillo и Murray (1992), возь-
мем значения параметров, качественно согласующиеся с эксперименталь-
ной кривой McGrath и Simon (1983), изображенной на рисунке 10.2. Как бы-
666
Глава 10
ло описано выше, фаза контракции резаных проникающих ран у крыс мо-
жет быть описана простой экспоненциальной временной зависимостью для
площади раны, A(t), заданной выражением (10.6). В отсутствие адекват-
ной информации о реологических свойствах провизорного матрикса в чис-
ленных решениях Tracqui et al. (1995) для модулей упругости Eqp и Еот
в (10.11) были взяты одинаковые значения. Для того чтобы исследовать
влияние пластичности коллагенового матрикса на динамику контракции ра-
ны, авторы брали различные значения параметра а. Ниже мы приводим
именно результаты Tracqui et al. (1995).
Сначала рассмотрим случай, когда пластичность отсутствует, то
есть а = 0 в (10.11). По мере того как фибробласты заселяют рану (рису-
нок 10.3(a)), они деградируют временный матрикс раны (рисунок 10.3(d))
и секретируют новый коллагеновый матрикс (рисунок 10.3(c)). На рисун-
ке 10.3(b) изображен график движения краев раны в зависимости от време-
ни. За начальной ретракцией следует лаг-фаза, а за ней экспоненциальная
фаза контракции, которую можно описать соотношением (10.6). Основным
недостатком этой модели, как мы и ожидали, является то, что в ней от-
сутствует устойчивая контракция, ц(1,оо) < 0, наблюдаемая эксперимен-
тально, и площадь раны релаксирует до своей исходной величины. В этом
случае кривая «напряжение-деформация» на краю раны, как и ожидалось,
представляет собой почти ровную прямую.
В более интересном и биологически реалистичном нелинейном упру-
гопластическом случае а / 0 заново секретируемый матрикс не релак-
сирует полностью до ненапряженного состояния после релаксации сокра-
щенного состояния. Первые стадии изменения площади раны со време-
нем на рисунке 10.4(a) качественно согласуются с экспериментальной кри-
вой на рисунке 10.2. Более интересен тот факт, что полученное на моде-
ли изменение площади раны со временем в целом, включая конечное рас-
ширение, согласуется с поведением, наблюдаемым в нескольких экспери-
ментальных случаях (например, [McGrath and Simon, 1983; Madison and
Gronwall, 1992]). Сокращение составляющих внеклеточного матрикса со-
храняется после заселения раны мигрирующими клетками и замены про-
визорного матрикса коллагеновым. Это происходит благодаря изменению
тангенциального модуля Ет (рисунок 10.4(c)) и соответствующему нарас-
танию остаточного напряжения <тл (рисунок 10.4(d)). На рисунке 10.4(b)
показана соответствующая нелинейная кривая зависимости деформации
от напряжения на границе раны; обратите внимание на направление вре-
мени.
Решение на рисунке 10.4(a) сходно с экспериментальными данными
McGrath и Simon (1983), изображенными на рисунке 10.5.
10.5. Решения модельных уравнений
667
Рис. 10.3. Характерные примеры результатов, полученные на модели без пластич-
ности (а = 0). Динамика пространственно-временных профилей (а) концентрации
фибробластов; (с) концентрации коллагенового матрикса и (d) концентрации про-
визорного матрикса в зависимости от расстояния от центра раны для нескольких
моментов времени после ранения. Кривые соответствуют временам t = 1,2,3,....
Размер половины раны составляет 1 внутри области размера L = 5. (Ь) Соответ-
ствующая относительная площадь раны как функция от времени. Значения пара-
метров: b = 0.5, и = 0.1, D = 0.1, то = 0.5, п = 1.0, г = 1.0, s = 1.0, Еот =
= ЕоР = 1.0 (из [Tracqui et al., 1995])
668
Глава 10
Рис. 10.4. Характерные примеры результатов, полученные на модели с пластич-
ностью, а / 0. (а) Относительная площадь раны как функция времени; (Ь) про-
филь «напряжение-деформация» на краю раны. Пространственно-временные про-
фили тангенциальных модулей жесткости (с) и остаточного напряжения (d). Стрел-
ки показывают возрастание времени. Обозначения и значения параметров совпада-
ют с приведенными на рисунке 10.3, за исключением того, что а = 500 и п = 2.0
(из [Tracqui et al., 1995])
1015^Решения модельных уравнений
669
Рис. 10.5. Сравнение решения для модели с пластичностью для площади раны как
функции времени с рисунка 10.4(b) с данными McGrath и Simon (1983) с рисун-
ка 10.2. Обозначения и значения параметров совпадают с приведенными на рисун-
ке 10.3 с такими же исключениями, как на рисунке 10.4
В рассмотренных в этом параграфе моделях важнейшую роль играет
включение упругопластических эффектов, что, как мы видели, необходимо
для получения конечного стационарного состояния деформации кожи после
заживления раны. В модели также показаны фазы расширения, временной
задержки, контракции и релаксации кожной раны, наблюдаемые экспери-
ментально.
Определение остаточных напряжения и деформации, связанных с за-
данным временным изменением площади раны, предоставляет возмож-
ность измерить баланс между силами растяжения, приводящими к контрак-
ции раны, и силами напряжения, которые могут привести к неполному вос-
становлению ткани и ее функциональных свойств [Dunn et al., 1985]. Мы
предполагаем, что деформация, сохраняющаяся в коллагеновом матриксе
после завершения фазы фибробластов, может служить мерой тяжести руб-
цевания. На рисунке 10.6 показаны различия между линейным упругим
670
Глава 10
ответом, следующим за повреждением, и нелинейным пластическим от-
ветом, приводящим к остаточному смещению ткани. Очевидно, было бы
очень удобно, если бы этот тип моделей давал общую основу для иссле-
дования различных гипотез и позволял делать соответствующую оценку
модельных параметров в данных, полученных in vivo и in vitro. Конечно,
сохраняется возможность того, что определенные улучшения этой модели
могут привести к разработке новых стратегий лечения, связанных с кон-
тракцией ран. В последующих параграфах 10.6-10.10 мы обсудим другой
подход к определению остаточных деформаций матрикса ткани, сохраня-
ющий, однако, некоторые описанные здесь базовые концепции. Мы также
обратимся к некоторым недостаткам рассмотренной здесь модели.
10.6. Модель заживления ран Cook (1995)
В большинстве моделей проникающих ран, начиная с модели Murray et
al. (1988), использовались следующие допущения, часть из которых мы уже
упоминали: (1) малые напряжения, линейная вязкоупругая среда (это осно-
вано на модели Фойгта, в которой невозможна пластическая деформация);
(2) изотропные материальные свойства внеклеточного матрикса; (3) изо-
тропные напряжения сокращения; (4) отсутствие попыток связать обнов-
ление и перестройку внеклеточного матрикса с изменением механических
свойств (включая состояния нулевого напряжения и остаточные напряже-
ния и деформации). Модель, описанная в предыдущем параграфе, является
исключением в отношении пункта (4) благодаря выводу более сложного
соотношения, определяющего связь между напряжением и деформацией.
Cook (1995) был первым исследователем, обратившим внимание на недо-
статки всех этих ограничений и включившим в модель остаточные дефор-
мации, ориентацию фибрилл и рассмотрение конечных деформаций. Сей-
час мы обсудим некоторые аспекты его модели. В описываемой здесь ра-
боте рассматривается двумерное пространство, что делает ее более слож-
ной, но более важно то, что с ее помощью можно напрямую количественно
описать влияние геометрии заживления раны на рубцевание. Приведенный
в этом параграфе материал дает более полное представление об исследова-
нии заживления ран, описанном в Murray et al. (1998).
В общих чертах, с каждой точкой пространства соотнесены плотность
матрикса, остаточная деформация и распределение ориентации фибрилл.
В модели Cook (1995) эти параметры характеризуют шрам, определяют ме-
ханические свойства внеклеточного матрикса (через уравнение материаль-
ного баланса, основанное на микроструктуре), анизотропный тензор напря-
жений сокращения и, наконец, движение клеток. По существу, для плотно-
10.6. Модель заживления ран Срок (1995)
671
0
0 Рана
Расстояние
Модель нелинейного пластического ответа ткани
Остаточное
смещение
ткани
Расстояние
t
|-
0 Рана
Рис. 10.6. Сравнение решений для модели с пластичностью (а / 0) и без пластич-
ности (а = 0). Значения параметров совпадают с приведенными на рисунке 10.3
с такими же исключениями, как на рисунке 10.4
ста, ориентации и остаточных деформаций внеклеточного матрикса требу-
ются эволюционные уравнения, позволяющие учесть перестройку и рост.
Упростить модель можно благодаря приближению однородного распреде-
672
Глава 10
ления ориентации в состоянии нулевого напряжения: для остаточной де-
формации возникает единственное дополнительное уравнение. Мы выве-
дем эти уравнения в эйлеровой системе координат для приближения малых
деформаций, что позволит упростить изложение, но даст возможность кос-
нуться и случая конечных деформаций. Но прежде нам необходимо полу-
чить некоторые предварительные результаты.
Ключевой составляющей здесь является количественное описание
остаточных деформаций и их связи с матриксом. Здесь невозможно оку-
нуться во все детали анализа Cook (1995). Достаточно сказать, что он вы-
водит сложную нелинейную теорию развивающейся структуры внеклеточ-
ного матрикса и влияния ориентации и движения составляющих его фиб-
рилл. Здесь мы даем лишь относительно краткий набросок его изложения,
выводим одну из модельных систем и приводим еще одну для примера
и возможных будущих исследований. Для того чтобы проделать все это,
нам необходимо получить с использованием матричной алгебры несколько
предварительных результатов.
Предварительные результаты для деформации матрикса
Под действием общей деформации, переводящей точку Хг в точку =
= Xi + щ, где щ — смещение, малая окрестность точки трансформируется
согласно выражению
л Г1+ —
^^1 __► дхх
dx2 9^2
. дх\
ди± “
&Г2
4- -^2
дх2.
dxi
dx2
= (7 + Vu) dx = dy,
(10.18)
где I — единичная матрица. Можно выразить это в терминах деформиро-
ванного состояния, а именно:
dx = (7 - Vyu)dy = Mdy,
где матрица М задана следующим образом:
М = (7 - Vyu) =
1 _ дЦ1
/l/i
ди2
- дух
дщ I
ду2 ___ dxj
^и2 dyj
ду2 J
(10.19)
Например, под действием такой трансформации окружность dx.TI dx = 1
отображается (деформируется) в эллипс dyTMTMdy = 1. Затем мы мо-
жем найти матрицу поворота F, удовлетворяющую соотношению РТР = I
и переводящую симметричную матрицу МТМ в диагональную, то есть
10.6. Модель заживления ран Срок (1995)673
.сформационную» матрицу. Если мы теперь примем, что dz = Рт dy, то
чЧИМ
(dz)TPTMTMPdz = dzT Л dz = 1,
е матрица Л = diag(Ai, Л2) является диагональной, и в которой Л; пред-
пяют собой собственные значения матрицы деформации МТМ, а Р
;• с гоит из нормированных собственных векторов.
Cook (1995) вывел распределения ориентации и растяжения, получен-
под действием общей деформации, через исходно однородное распре-
тсние релаксированных фибрилл. Затем он вывел эволюционные урав-
щ ля плотности фибрилл, распределения ориентации фибрилл и рас-
ределения растяжений, основываясь на скорости (Лагранжа) у = Du/Dt
кая производная и), материальной скорости, при линейной аппрокси-
1 ‘ = du/dt.
Пластичность, состояние нулевого напряжения и эффективная де-
• г Mai ия
Как было отмечено выше, проблема реалистичного моделирования за-
жмаления проникающих ран заключается в том, что необходимо учитывать
чность внеклеточного матрикса. Механическая пластичность вклю-
т 1 :ебя формирование и разрыв химических связей во время деформа-
и таким образом, что ткань не возвращается в исходное, недеформиро-
^нное состояние. Для заживления ран, однако, более важна пластичность
ж ес* * ройки, возникающая за счет перестройки ткани клетками не только
Ф ля деформации, но и после. В рассмотренной в предыдущем парагра-
фе модели формировался новый матрикс, а провизорный матрикс (который
• с \одно заполнял область раны) непрерывно деградировал. Мы уже отме-
чали, чго в человеческом теле есть широко признанные линии натяжения
юки3 (которыми пользуются пластические хирурги), что позволяет коже
с ре аксировать полностью после окончания заживления раны. Модели
лжив пения ран, таким образом, должны позволить напряжениям и неод-
>ро; юму распределению фибрилл существовать в равновесии. На дан-
ом Эхапе развития наших знаний о пластичности ткани in vivo и in vitro,
-; бх димо вывести эволюционные уравнения для переменных структуры
• -кл точного матрикса, основанные на множестве упрощающих прибли-
жений. Тонкие подробности распределений растяжения и ориентации не
Ан гомия этих линий натяжения кожи достаточно подробно была изучена Лангером
не> ецком статьи выходили с 1862 года; переводы на английский смотри в [Langer,
*м. b с, d]). Он писал о расслоении и линиях натяжения и довольно точно нанес их на
[ ‘ловеческого тела; они известны как линии Лангера. Эти линии расслоения отража-
ори нтацию фибрилл коллагена и сохраняются на протяжении всей взрослой жизни, за
•ист** ением случаев повышенного механического напряжения, например при беременности.
674
ГЛАВА 10
включены напрямую, но, скорее, подразумеваются в эффективной дефор-
мации и пластических эффектах через эволюцию состояния нулевого на-
пряжения.
Возможно локально деформировать матрикс таким образом, что в нем
нет напряжения. Это означает, что состояние нулевого напряжения пред-
ставляет собой деформированное состояние, при котором локальный мат-
рикс свободен от напряжений. Это справедливо для каждой точки, но это
не означает, что мы можем создать деформацию, позволяющую ткани вер-
нуться в ненапряженное состояние.
При восстановлении поврежденной области происходит генерация
матрикса и его деградация, и, следовательно, через некоторое время с на-
чальным состоянием остается мало связи. Мы вводим понятие эффектив-
ной деформации, то есть деформации относящейся к состоянию нулево-
го напряжения. Теперь введем остаточную деформацию, представляющую
собой состояние нулевого напряжения, относящееся к исходной конфигу-
рации. Эффективную деформацию можно рассчитать из остаточной и ис-
тинной деформаций с учетом начального состояния, как показано на рисун-
ке 10.7.
состояние нулевого напряжения, dz текущее (деформированное) состояние, dy
Рис. 10.7. Схематическая деформация элемента ткани из начального состояния в де-
формированное состояние в данный момент времени и из состояния нулевого на-
пряжения. Матрицы деформации обозначены через М и N, объяснение им дано
в тексте
Вместо того чтобы рассматривать плотности фибрилл, сделаем еще од-
но допущение и предположим, вполне логично, что фибриллы распределе-
ны однородно и не растянуты, когда ткань находится в состоянии нулевого
10.6. Модель заживления ран Срок (1995)675
ал ряжения. Cook (1995) рассмотрел более сложный подход, в котором нет
и то допущения.
Теп рь обратимся к рисунку 10.7, и пусть точки в начальной конфигу-
рации имеют координаты Xi, в состоянии нулевого напряжения — а в на-
тоящем деформированном состоянии — уг. Рассмотрим малый элемент
-ространства, dx, в окрестности определенной точки в начальном состо-
янии. Соответственно, элементами пространства в состоянии нулевого на-
ряжения и деформированном состоянии будут dz и dy, как схематически
оказано на рисунке 10.7. Запишем линейную трансформацию в следую-
щем виде:
dz = N dx, dx = М dy, (10.20)
е если yi = Xi i щ и Xi = Z{ + щ, матрицы М и N определяются
едующим образом (ср. (10.19)):
’ _ dui дщ
M = (/-Vyu) = dyi OU2 ду2 1 _ °U2
- dy! _ dvi dy2- dui (10.21)
N = (I - Vxl) = dxj. дУ2 dx2 1 _ 9у2
dx\ дх2-
Теперь эффективная деформация из состояния нулевого напряжения в со-
стояние в данный момент времени должна удовлетворять соотношению
dz = NMdy, (10.22)
которое дает матрицу эффективной деформации следующего вида:
MTNTNM = MTZM, (10.23)
где Z = NTN — матрица остаточной деформации, связывающая состоя-
ние нулевого напряжения с начальным состоянием; остаточную деформа-
цию Z мы хотим рассчитать.
Приближение малых деформаций
Теперь рассчитаем выражения для малых деформаций. Пусть
(10.24)
676
Глава 10
где 8ij = 1 при г = j, 8ij = 0 при i / j, а запятой мы обозначаем диффе-
ренцирование. В этом случае
Мт ZM = 6ij + 2zij — u^j — Uj,i- (10.25)
Но бесконечно малая деформация егд связана с матрицей эффективной де-
формации, MTZM, следующим соотношением:
М ZM = ^ij = “Ь ~ &ij %ij • (10.26)
Следовательно, при таком приближении малых деформаций, когда остаточ-
ная и истинная деформации малы, эффективная деформация равна разно-
сти истинной деформации, обозначаемой здесь и эффективной дефор-
мации Zij. Мы применим этот результат ниже в наших уравнениях модели
заживления ран.
10.7. Секреция и деградация матрикса
Прежде чем записать уравнения модели, необходимо рассмотреть до-
бавление и удаление фибрилл матрикса; вновь для вывода подходящих
уравнений мы будем использовать средние значения вместо различных
плотностей фибрилл.
Потеря фибрилл влияет на напряжение, но не на остаточную деформа-
цию в том случае, если мы предположим, что она влияет на все фибриллы
одинаковым образом. Если все фибриллы добавлены в релаксированном со-
стоянии, а секреция и деградация происходят непрерывно, в конце концов,
клеточный матрикс станет полностью релаксированным, что не наблюдает-
ся в тканях кожи и рубца. Следовательно, мы предполагаем, что при увели-
чении плотности матрикса все большее количество коллагена добавляется
к существовавшим ранее фибриллам. Мы предполагаем, что не добавля-
емый к присутствующим в ткани фибриллам коллаген формирует новые
ненапряженные фибриллы.
Вспомнив приведенные выше рассуждения, можно рассмотреть эффек-
тивную деформацию как эллипс dyTМтZM dy = 1, главные оси которого
совпадают с направлениями собственных векторов матрицы Мт ZM и име-
ют длину 1/ y/Xi. Эффект добавления новых фибрилл заключается в релак-
сации собственных значений эффективной деформации к 1: собственные
вектора при этом не меняются. Теперь сделаем следующий ключевой шаг
разработки модели — выведем изменение остаточной деформации при до-
бавлении новых фибрилл.
10.7. Секреция и деградация матрикса
677
Пусть эффективное напряжение в момент времени t будет соответство-
вать матрице MTZ(t)M с собственными значениями Ai(£). Предположим,
что
^=/(Л), (10.27)
где f(&i) — невозрастающая функция, удовлетворяющая выраже-
нию /(1) = 0 и зависящая в общем случае от скорости секреции и плотно-
сти матрикса; мы выведем /(Л) в явном виде ниже. Здесь DK/Dt — полная
производная. Матрица поворота, Р, удовлетворяет выражению
PTMTZ(t)MP = \(t)T, (10.28)
где A(t) — диагональная матрица с соответствующими собственными зна-
чениями ЛД^). Согласно предположенному уравнению (10.27) получаем
\i(t + dt) = + dt[/(Ai(t))]. (10.29)
Следовательно,
PTMTZ(t + dt)MP = A(t + dt) =A(f) + dt{diag[/(Ai),/(A2)]}. (10.30)
Таким образом,
Z{t + dt) = (M~1)TP[A(t) + dt{diag[/(A1), /(Л2)]}]РТМ-1, (10.31)
и эволюционное уравнение для Z за счет релаксации собственных значений
принимает следующий вид:
D7
— = (M-1)TP{d^g[f^1),f(A2)]}PTM-1. (10.32)
После упрощения трех внутренних матриц (сделано ниже) это выражение
становится основой эволюционного уравнения для остаточной деформа-
ции. В эйлеровой форме мы должны добавить член конвекции и, конечно,
конкретизировать функцию f(Ai), что также сделано ниже.
Теперь рассмотрим функцию /(А;). Мы можем аппроксимировать сек-
рецию матрикса путем задания ее как функции усреднения собственных
значений, которые определяются следующим выражением:
/г = Л“1/2. (10.33)
В момент времени t длина главных осей составляет li(t). После малого
приращения времени, dt, плотность добавленных ненапряженных фибрилл
678
Глава 10
(10.34)
(10.35)
составит g(5')(dS/dt)dt, а плотность добавленного к существующим фиб-
риллам коллагена равна [1—q(S)](dS/dt)dt, где dS/dt — локальная скорость
секреции. Функция q(S) описывает долю добавленных к ненапряженному
состоянию новых фибрилл и является функцией плотности матрикса S,
представляющей собой меру зрелости ткани; мы вернемся к этому позже.
Таким образом, главные собственные значения в момент времени t + dt
равны
(s + [1 - 9(S)]-f dt) k(t) + (9(S)-f dt) (1)
li(t + dt) =--------------------------------------
S+^dt
dt
что приводит к выражению
РЦ _ q(S) dS (л , ч
Dt S dt ( г)'
Это уравнение показывает, как длина главных осей релаксирует к 1. Это
последнее уравнение и (10.33) приводят к выражению для скорости изме-
нения собственных значений, а именно:
= (1 - ^)Ai = /(Ai)’ (10-36)
которое определяет необходимую нам функцию в (10.32). Можно восполь-
зоваться альтернативным подходом и предположить, что происходит усред-
нение А, а не Z, и в результате сходных рассуждений получить
= ^^(1-Ai) = /(Ai)’ {10-37)
что представляет собой похожую, но несколько более простую форму.
В этом случае эволюционное уравнение для остаточной деформации мат-
рикса Z принимает следующий вид:
= (10-38)
так как diag[/(Ai),/(Л2)] = (q(S) / S)(dS/ dt)[l - diag(Ai,Л2)]. Как мы
покажем ниже, (10.36) и (10.37) согласуются в пределе малых деформаций,
а (10.38) равно приближению малых деформаций для эволюции Z. Простой
вид функции q(S) представляет собой пару прямых линий, как изображено
на рисунке 10.8.
10.8. Движение клеток в ориентированной среде
679
П сближение малых деформаций для остаточных деформаций
Обратим наше внимание на уравнение (10.38) и применим те же опре-
сни* малых деформаций, что и в (10.24), при М, заданном выражени-
ем (11 .21). Использовав тот факт, что (М-1)Т7И-1 = (ММТ)~] и Z =
4- 2zZJ, после немногочисленных преобразований получим, что линей-
ома (10.38) имеет следующий вид:
Dzij _ q(S) dS ,
~dT = ~s~ ~dt le°'" Zij
(10.39)
равнение показывает, что остаточная деформация zl3 релаксирует
иной деформации ег; = (l/2)(w<j 4- иъг). Несмотря на то, что мы
трели только (10.38) в качестве уравнения для линеаризации, лине-
хгм^а ия (10.37) приводит к точно такому же результату.
№
10.8. Типичная функция доли, q(S), нового коллагена, входящего в состав но-
п ^напряженных фибрилл, как функция плотности матрикса S. При высоких
»т»( стях весь новый коллаген добавляется к существующим фибриллам, так что
1сходит дальнейшей релаксации за счет процессов секреции и деградации
агена
В работе Cook (1995) приведенные выше рассуждения рассмотрены
алях и выводятся структурные уравнения состояния для мягких тка-
Для целей, преследуемых нами в этой главе, (10.39) представляет со-
й необходимое для модели эволюционное уравнение.
10.8. Движение клеток в ориентированной среде
Очевидно, для модели нам необходимо знать, как клетки вторгают-
в рану после повреждения. Этот процесс малопонятен, так как в нем
может участвовать множество механизмов, таких как хемотаксис, гаптотак-
сис (рассмотренный в главе 6) и контактное ведение. Контактное ведение
680
Глава 10
представляет собой процесс, благодаря которому клетки мигрируют вдоль
путей во внеклеточном матриксе. Его роль была рассмотрена множеством
авторов; смотри, например, книгу Bard (1990) и приведенные в ней ссылки.
Manoussaki et al. (1996) и Murray et al. (1998) включили контактное направ-
ление в свои модели формирования сосудистой сети, которые мы обсудили
в главе 8. Как известно, фибробласты прилагают силы растяжения (смотри
главу 6), которые участвуют в разнообразных морфогенетических явлени-
ях, а направленное движение во многих из этих случаев происходит за
счет гаптотаксиса, то есть движения по направлению увеличения градиен-
та адгезии; в некоторых недавних моделях в этой области было показано
участие этого процесса в формировании узора крыльев бабочек [Sekimura
et al., 1999].
Несмотря на то, что сигнал для ориентировки действует в двух на-
правлениях, а клеточное движение может происходить в любом из них,
оказывается, что во многих развивающихся системах наблюдается однона-
правленное движение. Здесь мы кратко обсудим явление контактного веде-
ния и, вновь следуя работе Cook (1995), покажем, что в матриксе, в котором
ориентиры варьируют, даже если общая плотность матрикса постоянна (что
исключает гаптотаксис) и отсутствуют хемоаттрактанты, должно ожидать-
ся направленное движение. Другими словами, сигналы для ориентировки
могут привести к однонаправленному движению. Широко признано, что
деформация матрикса может происходить в результате клеточного растя-
жения ([Harris et al., 1984], смотри также главу 6), и это, в свою очередь,
приводит, как мы видели, к пассивной конвекции (смотри главу 6). Следо-
вательно, при заживлении раны возможно как активное, так и пассивное
движение клеток, сопряженное с деформацией матрикса.
Ключевым шагом является понимание того, как информация о дефор-
мации и перестройке матрикса связана с движением клеток. Этот вопрос
является фундаментальным и достаточно сложным. Здесь мы рассмотрим
лишь самый простой случай, которого достаточно для понимания изложен-
ного в этой главе материала. Cook (1995) опять же глубоко разбирает этот
вопрос. Дальше мы будем следовать использованным ранее обозначениям.
В однородной среде простое уравнение случайных блужданий дает
эволюционное уравнение для плотности клеток п следующего вида:
= п«. (10.40)
dt
где для простоты мы взяли в качестве матрицы диффузии единичную мат-
рицу. Теперь предположим, что область диффузии деформирована, и мы
измеряем плотности относительно деформированного состояния. Другими
10.8. Движение клеток в ориентированной среде
681
• вами, клетки осуществляют случайное блуждание в одном простран-
тогда как мы наблюдаем за ними в другом, деформированном про-
бстве. Мы хотим знать, как в этом пространстве выглядит диффузия.
Предположим, что исходное пространство, в котором происходит диффу-
1. деформируется согласно трансформации Хг —► уг, а матрица деформа-
лм имеет вид = dxi/dyi. Масштабирующий фактор площади состав-
ет 1/|тПг7|, следовательно, плотности клеток связаны соотношением
n(x, t) =
|m0|
(10.41)
ерь получим уравнение для эволюции плотности клеток, ДГ, путем под-
овки (10.41) в выражение для n(x, t) (10.40):
(10.42)
где mZJ обозначает обратную матрицу, а индексы ij — индексы сум-
вания. Теперь нужно подставить это выражение в стандартную форму
хранения
8N
— = [А^+В^]Л. (10.43)
Пусть тг^ = Cij/Д, где детерминант Д = |т^| и
Cij —
Х2,2
— ^2,1
- ^1,2
*^1,1
(10.44)
огласно этому определению получаем
^ij,i — 0-
(10.45)
1рименив последнее уравнение, можно доказать, что
т^Д
rj
— тJ
Д ) „
J ,3
= - mikmjk^- N
,3 Д
(10.46)
j
-1 J
Если теперь мы введем следующее обозначение:
Dij = mikmjk,
(10.47)
682
Глава 10
уравнение для 7V, а именно (10.42), можно записать в виде
dN
~dt
DijNj +
Dij
|Z?|V2
AjIAj А дг
2|A J .
что представляет собой уравнение сохранения. Здесь М = тгз и
Dij = mikmjk = (МТМ)~Х и \D\ = \Dij\ = Д~2. (10.49)
В противоположность (10.43) обычная форма уравнения диффузии выгля-
дит следующим образом:
8N
— = [П0.^.].. (10.50)
Фундаментальным отличием является присутствие в (10.48) члена конвек-
ции, а именно, второго члена в первой правой части уравнения. Это означа-
ет, что существует дрейф клеток в направлении области высокого сжатия:
N = константа больше не является решением. Представление о том, что
двунаправленные сигналы ориентации не могут привести к однонаправ-
ленному движению, является ошибочным. Отметим, что стационарным со-
стоянием в пространстве х являются п = константа, тогда как в простран-
стве у — N = константа I7?!1/2.
Матрица коэффициентов диффузии в поле деформаций
Теперь мы можем использовать нелинейный вид матрицы деформа-
ции МТМ для получения выражения для в (10.49). Здесь, однако, мы
может делать расчеты вновь только для приближения малых деформаций.
Так как для малых деформаций имеем
ДГ — TTlij —- Sij §ij €ij —— §ij (10.51)
и получаем следующую аппроксимацию:
МТМ = 6ij - 2(ij, где бу =
1 f d"lli d^l/j
2 \ ду3 + ду,.
(10.52)
представляет собой линейный тензор,
и (10.52):
Следовательно, согласно (10.49)
mikmjk = (МТМ)-’ =
2 + бц — 622 2б12
2б12 2 + 622 — €11 ’
(10.53)
10.9. Модельная система заживления проникающих ран
683
ким образом, мы получаем выражение для матрицы коэффициентов
j :узии D:
В 2 + бц — 622 2б12
4 2б12 2 + б22-ец
(10.54)
• (1995), основываясь на микроскопических свойствах фибрилл, выво-
азличные формы клеточного потока J для случаев, когда клетки на-
ся в среде с некоторым распределением ориентации фибрилл и когда
>» не движутся вслед за фибриллами. Он использует распределения ве-
. -костей, в которых задает вероятность движения клеток в заданном на-
* чтении, и выводит уравнения для потока и, следовательно, соответству-
уравнение диффузии для N. Для случая, когда клетки не движутся
аправлению ориентации фибрилл, он получил следующее выражение
Ш диффузии:
= -V J = [DDijN]^. (10.55)
И к новь однородная плотность клеток не является решением для стаци-
• .рного состояния. Также важно отметить, что в этом уравнении пере-
менный коэффициент диффузии возникает под знаком обеих производных,
[вой вид диффузионного члена используется в первом приведенном ниже
ш «.льном механизме и множественных численных экспериментах.
10.9. Модельная система заживления проникающих ран,
учитывающая структуру ткани
Теперь мы приведем основные уравнения модельного механизма
кюк (1995) для конечных деформаций. Затем мы дадим приближение
ых деформаций. Ключевым элементом моделирования, как это было
обсуждаемой в параграфах 10.4 и 10.5 работе Tracqui et al. (1993), яв-
• ся структура внеклеточного матрикса, и в особенности ее влияние на
жение клеток. Несмотря на то, что основой нашего рассуждения о полях
: ^рмации и напряжений является создающее их клеточное растяжение,
бходимо помнить, что в системе также присутствует пассивная конвек-
- со скоростью р; мы обсудим этот аспект ниже.
Уравнения (специфические детали которых мы очень скоро рассмот-
рим) для плотности клеток (7V), плотности внеклеточного матрикса (S),
«ещения (ui), остаточной деформации (Zzj) и равновесия сил значительно
тичаются от использованных выше и имеют следующий вид:
8N
— = [DijN]tij-[N^]ti + f(N),
684
Глава 10
-XT = -[S^h + <71(ВД -р2(ВД,
ot
dut
— (io56)
91 {N' S) [(мл/Т)-1 - za] ~ ^Zijtk,
ОТ о
+ Tij] tj = bi(S,Ui).
Выражения для истинного градиента деформации (относительно дефор-
мированного состояния), эффективной деформации, напряжения, матрицы
диффузии и растяжения будут следующими:
Mij — $ij ^ij — 9^
Dij = l(Tr + ~ mTzm\ ' = T(N> S^/D'
Tr - Trace[MTZM], Д = Det[MTZM],
(10.57)
где повторяющиеся a — индексы суммирования; здесь eQOC = бц -I- 622,
матрица деформации М определяется выражением (10.19), а матрица на-
пряжений Z — выражением (10.23). Прежде чем рассматривать различные
функции в (10.56) и T(N, S) в (10.57), вспомним, что представляют собой
члены уравнений.
Уравнение для плотности клеток N
Первый член, включающий в себя матрицу диффузии, описывает влия-
ние контактного ведения, представляет собой функцию деформации и име-
ет вид (10.55). Если бы мы рассматривали контактное ведение, действую-
щее вдоль направления фибрилл, этот член имел бы другой вид: матрица
диффузии тогда бы определялась выражениями (10.48) и (10.49). Второй
член в правой части представляет собой вклад пассивного конвекционно-
го потока клеток с материальной скоростью v при деформации сплошной
среды (континуума) «матрикс-клетки». Последний член, f(N)9 — это вклад
пролиферации клеток, включающий в себя смерть, дифференцировку и де-
дифференцировку клеток. Также f(N), скорее всего, является функцией
деформации, так как известно, что форма клеток может влиять на митоз
(например, если клетка слишком плоская, она делиться не будет).
Эволюционное уравнение для N основано на законе сохранения и за-
писывается в эйлеровой системе отсчета (в противовес лагранжевой систе-
ме отсчета), то есть координатная система фиксирована, и вещество дви-
10.9. Модельная система заживления проникающих ран
685
жется мимо нее. Это обычный способ записи уравнения для закона со-
хранения. Суп/ествует разница между v, материальной скоростью, и чле-
ном ди/dt, производной смещения точки в фиксированной системе коорди-
нат. Когда мы рассматриваем конечные деформации, эти понятия не одина-
ковы, и необходимо еще одно уравнение, а именно третье в (10.56). Однако
в случае малых деформаций эти члены совпадают.
Уравнение для плотности матрикса, S
Ткань также подвергается конвекции, так как является частью контину-
ума «матрикс-клетки». Мы разделили члены секреции, дг, и деградации, р2,
матрикса, так как в модели только член секреции через напряжение матрик-
са Z влияет на механическую пластичность.
Уравнение для остаточной деформации матрикса, Z
В этом уравнении, показывающем, как изменяется тензор остаточной
деформации Z, использована выведенная нами выше специфическая форма
пластической перестройки. Функция q(S) описывает долю заново секрети-
рованного матрикса, формирующего в ткани новые фибриллы. Последний
член, член конвекции, похож на соответствующий член в уравнении для
плотности клеток и представляет собой вклад перехода из лагранжевой си-
стемы координат в эйлерову. Второе определение в (10.57) определяет эф-
фективную деформацию, как только рассчитаны остаточная деформация Z
и матрица деформации М.
Уравнение силового баланса
Это ставшее уже традиционным уравнение говорит о том, что в лю-
бой момент времени силы находятся в квазиравновесии. Использованный
нами вид отношения между напряжением и деформацией задан третьим
уравнением в (10.57), определяющим тензор напряжений cr2J. Выбранный
нами специальный вид для клеточного растяжения, Tij, задан в (10.57). Мы
обсудим объемную силу, bi, и T(N, S) ниже.
Рассмотрим специальные функции и некоторые причины, по которым
мы выбрали вид членов в (10.57). Ключевой составляющей является кле-
точное растяжение. Сначала предположим, что в присутствии ориентации
фибрилл оно напрямую связано с клеточным движением таким же обра-
зом, как матрица диффузии связана с ориентацией фибрилл. Существует
экспериментальное подтверждение такого взаимодействия между клетками
и матриксом: клетки стремятся выстроиться в соответствии с их фибрил-
лярным окружением (смотри, например, экспериментальную работу Vernon
et al. (1992, 1995) и обсуждение в главе 8). Без сомнений, другие факторы
686
Глава 10
также имеют значение, но нам не хватает экспериментальных фактов для
включения их в наш формализм; очевидно, не учтенные нами влияния ве-
лики. Таким образом, мы моделируем (неизотропный) тензор клеточного
растяжения следующим уравнением:
т0-=7(ВД^,
где величина растяжения, T(N, S), еще должна быть определена.
Клеточное растяжение является функцией плотности клеток, но зави-
симость его такова, что вне раны растяжение практически равно нулю.
У нас нет никаких биологических данных о том, как растяжение зависит
от плотности матрикса S, но мы предполагаем, что на налагаемое одной
клеткой растяжение сильно влияет расстояние до соседней клетки. Таким
образом, растяжение будем записывать в следующем виде:
D (
Tij=T(N,S)-^ T(N,S)=tgSn{1- = ] , (10.58)
где в — положительная (четная) константа, a rG — растяжение в расчете
на одну клетку. Согласно этому выражению при N = N сила растяжения
равна нулю.
Как и многое другое в заживлении ран, синтез и деградация внекле-
точного матрикса еще малоизучены. Поэтому для их описания мы берем
простые линейные формы, в которых продукция пропорциональна плотно-
сти клеток, а деградация — плотности матрикса S. Таким образом,
9i(N, S) = KiTV, g2(N, S) = k2N, S. (10.59)
Первое выражение означает, что клетки в неповрежденной коже (вдали от
раны) продолжают синтезировать внеклеточный матрикс с той же скоро-
стью, что и клетки в ране. Однако мы предполагаем, что по мере созрева-
ния внеклеточного матрикса этот эффект имеет меньшее влияние, и, следо-
вательно, мы используем плотность матрикса S в качестве меры зрелости
ткани. Эффект созревания отражен в функции продукции q(S), представля-
ющей собой убывающую функцию от заново секретированного коллагена,
из которого состоят новые фибриллы. При q(S) —► 0 единственным резуль-
татом обновления матрикса является поддержание плотности на постоян-
ном уровне. Это отражает следующая простая функция:
{5
1 - j при S < Д (10 60)
0 в противном случае,
10.9. Модельная система заживления проникающих ран
687
параметр. Отметим, что согласно второму выражению в (10.56)
. - уравнений в (10.59) подразумевают £уществование однородного
опарного состояния плотности матрикса S = кх/к2- Это означает, что
осматриваем разницу в плотности матрикса в пределах раны и вне
ментация составляющих внеклеточный матрикс фибрилл за счет эф-
юй деформации является единственной мерой качества рубца.
Наконец, нам необходимо промоделировать силы £убдермального при-
ния, отраженные в Ьг;. они сопротивляются деформации. Мы предпо-
« что они пропорциональны смещению и, следовательно, принимаем
bi(S.и) = aSui, (10.61)
— константа. Согласно виду уравнения силового баланса, в котором
гт внеклеточного матрикса и растяжение положительны, а > 0. Несмот-
ia то, что мы приняли параметр а постоянным, в трехмерных вариантах
он, без сомнений, зависит от глубины раны.
Наконец, после объединения всех функций модель заживления ран
(1995) при конечных деформациях описывается уравнениями (10.56)
.57), где функции для пролиферации клеток, секреции матрикса, де-
Мхиши матрикса, величины растяжения, объемной силы и доли новых
| абрнлл определяются выражениями
f = rN (1 - = \, pi = KiN, д2 = k2NS,
Т = t0SN 1
= ) , bi = аЗщ,
nJ
при S < /3,
(10.62)
в противном случае.
1м удобства параметры модели перечислены в таблице 10.1.
В завершение, начальные условия состоят из ортотропно растянутого
ка ткани. Это означает, что относительно состояния до растяжения
чествует начальная деформация, которая соотносится с естественным
«жением кожи и отвечает за стягивание при ранении. В численных экс-
лментах Cook (1995) граница ткани во время контракции и ретракции
ила зафиксирована. Это значительно отличается от сценария, который мы
• ждали в связи с заживлением ран эпидермиса.
В первой фазе процесса путем вырезания участка ткани создается ра-
- то есть происходит уменьшение плотности внеклеточного матрикса. За-
688
Глава 10
Таблица 10.1. Определение символов и параметров описываемой выражения-
ми (10.56), (10.57) и (10.62) модели заживления проникающих ран при конечных
деформациях
Символ Определение
N стационарное состояние плотности клеток
D коэффициент диффузии
г скорость роста при малых плотностях
К1 скорость секреции внеклеточного матрикса
«2 скорость деградации внеклеточного матрикса
0 порог зрелости матрикса
TQ, 0 параметры растяжения
X жесткость матрикса
а величина объемной силы
тем при ретракции раны решается уравнение силового баланса. Так как ре-
тракция считается моментальной, единственным происходящим процессом
является конвекция клеток и внеклеточного матрикса. Сам процесс зажив-
ления раны только начинается с расширенной области с низкой плотно-
стью внеклеточного матрикса, представляющей собой определение раны.
Вне раны клетки готовы к пролиферации, движению в рану и созданию
там нового внеклеточного матрикса. В модели подразумевается, что клетки
в ране продуцируются за счет члена f(N) в уравнении плотности клеток.
Повсюду через края ткани поток клеток и матрикса равен нулю.
Модель заживления ран в приближении малых деформаций
В случае малых деформаций модельные уравнения несколько упроща-
ются. Согласно (10.56) и (10.57) они приобретают следующий вид:
8N
gi = + /’
dS .
— = -[SviLi + g! -g2,
(10.63)
dt ”
dzij q
~dT = S91{eij ~ Zij' ~ VkZi^k'
= bi,
где функции совпадают с приведенными в (10.62), но тензоры напряже-
ния внеклеточного матрикса, матрицы диффузии, эффективной деформа-
10.9. Модельная система заживления проникающих ран
689
лии, истинной деформации и активного напряжения сжатия теперь имеют
•Щ
qq] ,
Dij = + (2
£ij = zij >
_ 1 / дщ duj\ (10.64)
2 dxi /
Dij
T.. — т___—
TlJ 1 D ’
На данном этапе следует, пожалуй, кратко повторить пройденное. Важ-
1ым расширением концепции Murray et al. (1988) и в меньшей степени —
vодели Tracqui et al. (1993) является то, что напряжение внеклеточного мат-
рикса, (Jij, матрица диффузии, и активное напряжение сжатия, т^, за-
висят от эффективной деформации, которая в приближении малых де-
формаций совпадает с разностью истинной деформации Коши, и оста-
точной деформации, Zij. Остаточная деформация представляет собой «по-
правку» к эффективной деформации за счет изменений в состоянии нуле-
вого напряжения. Эволюционное уравнение для включает в себя член,
1 висящий от обновления внеклеточного матрикса, и член конвекции (так
как мы используем эйлеровы координаты). Вид члена обновления внекле-
точного матрикса объясняется тем, что в недеформированном состоянии,
согласно нашим предположениям, только некоторая доля q нового матрик-
са добавляется к уже существующей фибриллярной сети (таким образом,
атяжение кожи может поддерживаться даже при непрерывном обновлении
внеклеточного матрикса).
Похожий на диффузию член, описывающий активное движение кле-
ток, представляет собой разновидность контактного направления. Так как
(матрица диффузии» Dij возникает под знаком обеих производных, она
содержит как конвекционный, так и диффузионный компоненты. Это вы-
ражение выводится из концепции случайных блужданий в предположении,
что движение зависит от ориентации фибрилл (которая зависит от эффек-
тивной деформации). Отметим, что такой же тензор появляется в члене
напряжения сжатия, . Когда клетки движутся в направлении ориентации
фибрилл, они прилагают большую силу в этом направлении.
Cook (1995) численно исследовал модель малых деформаций при рас-
смотренных выше начальных и граничных условиях. В связи с расширени-
ем / зя более сложной геометрии ран особенно интересен двумерный слу-
чай. Численные эксперименты показывают, как должна изменяться со врег
690
Глава 10
менем ориентация фибрилл при различной ориентации раны относительно
направления натяжения кожи. На рисунке 10.9 показано, как варьирует ори-
ентация фибрилл в эллиптической ране. Овальная рана ориентирована пер-
пендикулярно натяжению кожи (направленному вертикально). На рисун-
ке 10.9(a) показана рана в расширенном состоянии до начала контракции,
а на рисунке 10.9(c) — состояние контракции через 25 дней после ранения.
На каждом рисунке показано поле направлений. Черно-белая шкала пока-
зывает величину анизотропии: более светлые области говорят о большей
анизотропии. Приведенная справа шкала количественно описывает разли-
чия.
На рисунке 10.9(a) показаны состояние ретракции и периферическая
упаковка по краям: рана, скорее, открывается, а не удлиняется, когда ее
длинная ось ориентирована параллельно направлению натяжения кожи.
К 5-му дню (рисунок 10.9(b)) рана начинает сокращаться, а фибриллы стре-
мятся ориентироваться согласно длине раны. Обратите внимание на упаков-
ку фибрилл вне раны и на то, как далеко простирается эффект контракции.
К 25-му дню рана слегка раскрыта. Основная масса фибрилл внутри раны
ориентирована параллельно натяжению кожи. Поведение во времени ра-
ны, чья длинная ось изначально ориентирована параллельно направлению
натяжения кожи, показывает другой ход заживления.
10.10. Одномерная модель структуры патологических
рубцов
Интересно исследовать возможность существования в этих моделях
потенциала формирования пространственных структур за счет контактного
ведения и клеточного растяжения. Это помогло бы нам получить некото-
рые сведения об агрегации коллагена и клеток, которая наблюдается в па-
тологических рубцах, например, при их гипертрофии [Kischer et al., 1982].
Контактное ведение управляет движением клеток в области повышенного
сжатия, и так как эти области возникают благодаря повышенной плотно-
сти клеток, возможно, существует положительная обратная связь (или ло-
кальная активация и латеральное ингибирование) для увеличения неодно-
родности и, в конце концов, формирования устойчивых пространственных
структур. Было показано, что такой ход событий возможен в моделях се-
тей, которые мы обсуждали в главе 8. Растяжки при беременности (striae
gravidarum) приводят к рубцеванию как последствию растяжения во время
последнего триместра беременности: часто они имеют вид довольно регу-
лярных почти параллельных линий. Мы думаем, что рассмотренные здесь
10.10. Одномерная модель структуры патологических рубцов 691
(а) (Ъ)
(с)
Рис. 10.9. Эллиптическая рана, ориентированная перпендикулярно линиям натяже-
ния кожи. Черно-белая шкала показывает величину анизотропии; в более светлых
областях фибриллы в большей степени ориентированы в одном направлении (обра-
тите внимание на шкалу справа), (а) Состояние ретракции до начала заживления.
(Ь) Рана через 5 дней после нанесения, (с) День 25-й после ранения. Значения пара-
метров: область = 10 см х 10 см, рана = 4.8 см х 3.6 см, начальные деформаций =
= 2.5 % и 1.25 %, D — 4 х 10-6м2/день, 0 — 2, то = 3, х = 1, г = 0.05/день (соот-
ветствует времени удвоения, составляющему 14 дней), и «1 = «2 = 0.04/день. На-
чальные условия: отсутствие клеток и 80%-я потеря внеклеточного матрикса в ране
692
Глава 10
модели могли бы частично объяснить это явление. Эти стрии могут быть
примером перестройки ткани, напрямую связанной с процессом реоргани-
зации при заживлении проникающих ран. Во время беременности происхо-
дит множество физиологических изменений, и растяжки могут появляться
не только на животе (смотри, например, статью Eiling и Powell (1997)).
При помощи этих моделей Cook (1995) исследовал одномерные ра-
ны и деформацию клетками пластического матрикса. Здесь мы вновь по-
дробно рассмотрим одномерный случай, так как он затрагивает только свя-
занное с внеклеточным матриксом движение клеток, деформацию конти-
нуума «матрикс-клетки» за счет баланса между клеточным растяжением
и сопротивлением матрикса и конвекцию матрикса и клеток вследствие
деформации. При /, и р2, равных нулю, нам не требуется уравнение
для остаточной деформации zij, и, следовательно, ею можно пренебречь.
Таким образом, в данном случае эффективная и истинная деформации рав-
ны. В таких обстоятельствах, согласно модельной философии, заключенной
в системе (10.56) и (10.57), подходящей первой моделью для исследования
потенциального формирования пространственных структур будет следую-
щая:
Nt = (D(ux)N)xx-(Nv)x,
St = ~(Sv)x,
ut = z/(l - ux),
[a(ux,N, S) 4- t(ux)]x = aSu,
где теперь
D(ux) = 7?o(l 4- 7^x), cr(ux) = Sxux, Tij = r0SN(l + 6ux), (10.66)
a 7 и 6 определяют силу влияния ориентации фибрилл на движение и рас-
тяжение соответственно, и D(ux) вновь возникает под знаком обеих про-
изводных, отражая зависимое от источника движение (в приближении слу-
чайных блужданий) и контактное ведение; здесь Do является константой.
Теперь, как мы делали это уже множество раз в этой книге (смот-
ри, например, главы 3 и 6), проведем стандартный линейный анализ на
устойчивость уравнений (10.65) при (10.66). Сначала обезразмерим систе-
му и будем искать возмущения вблизи решения для однородного стацио-
нарного состояния. Введем характерные длину, L, и время, Г, и запишем
следующие выражения:
п* = 7V/7V, s* = S/Sb, = t/T, х* = x/L,
Dq=DqT/L2, x*=x/aL2, T^=T0N/aL2,
10.10. Одномерная модель структуры патологических рубцов 693
где N и Sq — однородные невозмущенные плотности клеток и матрикса,
соответственно. Мы могли бы выбрать шкалы времени и длины таким об-
разом, чтобы они были связаны с размерными параметрами, и благодаря
этому еще уменьшить число параметров. Например, можно взять шкалу
пины L, связанную с жесткостью матрикса х и силой субдермального
прикрепления а, приняв, что L = yfxja X* = 1, а время Т связать со
временем диффузии, то есть Т = L2/Dq = х/(<^7?о)_=> = 1- Тогда бы
у нас остался один безразмерный параметр Tq = tqN/x- Мы остановимся
на выборе свободных временной и пространственной шкал, представлен-
ных в (10.67), и тогда модельная система (10.65), после отбрасывания для
удобства *, примет вид
nt = [£>о(1 - (nut)x,
St = -(sut)x, (10.68)
[$X^ + To(l + Sux)sti]x = su,
где мы уже применили линеаризацию уравнения смещения (третьего
в (10.65)), приняв v = ut.
Соответствующим однородным решением для стационарного состоя-
ния* системы (10.68), отражающим невозмущенную кожу, будет (n, s,u) =
= (1,1,0). Будем искать решения линеаризованной системы (10.68) ви-
да [n, s, и]т ос exp(At + ikx) то есть
Tit — Dqzlxxx -J- Dtfynxx uxt^
st = -их^ (10.69)
X'U'XX 4“ 4“ Sx Ч- Suxx) = U>
Дисперсионное уравнение для скорости роста Л для каждой моды к опре-
деляется выражением
Л 4- D^k2 0 ikX 4- iDoyk3 0 Л ikX ikr0 ikr0 -k2(x + <^о) “ 1 = 0) (10.70)
которое можно упростить до . _ -£>pfc2[fc2(x + Stq - 7Tq - тр) + 1] (10.71)
fc2(x + 6t0 - 2ro) + 1
Границы значений параметров и волновые числа к, при которых Л (А:2) > 0,
приводят к растущим пространственным структурам.
694
Глава 10
Согласно (10.71), если к2 мало, но не равно нулю, А < 0, и, следо-
вательно, малые волновые числа, соответствующие большим длинам волн,
устойчивы. Если к2 » 1, получаем
д ~ -£>ofc2(x + бтр - утр - То)
~ (X + йт0 - 2т0)
Следовательно, если параметры х, tq, у и 6 находятся в подходящей обла-
сти значений, возможно, что А больше нуля, и, таким образом, стационар-
ное состояние неустойчиво. Например, если 7 + 1 > 6 > 2, выполнение
условия для А > 0 требует tq > х/(? — $ + !)•
Очевидно, что контактное направление и клеточное растяжение, если
они достаточно велики, могут дестабилизировать ткань и привести к воз-
никновению развивающихся в пространстве неустойчивостей, проявляю-
щихся в агрегации клеток и ткани. Благодаря дисперсионному уравнению,
мы можем сделать несколько качественных наблюдений. Чем больше 7, то
есть чем больше ответ движения на упаковку, тем меньше необходимое
для неустойчивости растяжение. Это тот вывод, который мы интуитивно
ожидали, так как, предположительно, контактное ведение дестабилизирует.
Точно так же было в главе 8, когда сети формировались благодаря неустой-
чивостям. С другой стороны, ответ растяжения на выстраивание матрикса
через параметр 8 обладает стабилизирующим эффектом, так как при сжа-
тии растяжение стремится уменьшиться в направлении сжатия.
Из-за вида дисперсионного отношения (10.72), если значения парамет-
ров дают А = 0 для некоторых критических к2, все моды к2 > к2 также бу-
дут неустойчивыми, и наиболее быстро будут возрастать моды, наибольшие
из возможных, то есть возмущения с самыми маленькими длинами волн.
Предположим, например, что 6 > 2, следовательно, если то > х/[1 + 7 — <5]
согласно (10.71), все волновые числа, большие, чем к2 = 1/[то(1 + 7 — 8) —
— х], неустойчивы. Линейная теория, как мы видели ранее, не может пред-
сказать конечную пространственную структуру: начальные условия играют
важнейшую роль. Даже в задаче для конечной области начальные усло-
вия значительно влияют на конечную структуру. Проблема неограничен-
ного роста больших волновых чисел возникала в некоторых механических
моделях в главе 6, и там растяжение фактически усреднялось в некоторой
окрестности точки. Здесь этого можно достичь путем введения эффектов
дальнодействия с фактором s + Qsxx в член растяжения (смотри главу 6),
где < — параметр.
Теперь вернемся к вопросу растяжек при беременности. Приведенный
выше одномерный анализ показал, что могут возникать пространственные
10.11. Нерешенные проблемы заживления ран
695
неустойчивости. Наш опыт по части механизмов формирования простран-
ственных структур подсказывает, что это приведет к возникновению серии
волн, различающихся для малых и больших плотностей клеток. В главе 8
мы видели, как контактное направление приводит к случайным сетям тка-
ни, вдоль которых движутся клетки. Эта ситуация схожа с описанной здесь,
но присутствует одно очень важное отличие: in vivo кожа испытывает натя-
жение, и, следовательно, в эквивалентной двумерной задаче должно быть
учтено влияние рассмотренных здесь различных деформаций. Мы предпо-
лагаем, что взаимодействие кожной ткани и вызванного деформацией рас-
тяжения приводит к направленным рубцовым растяжкам; нерегулярность
линий in vivo вызвана, скорее всего, обычными случайными начальны-
ми условиями и, конечно, общей двумерной неоднородностью растянутой
(и в той же степени нерастянутой) кожи.
10.11. Нерешенные проблемы заживления ран
*
Описанная выше модель конечных деформаций существенно затраги-
вает проблему анизотропии вещества, столь важную для процесса форми-
рования рубцов и их структуры. В более общей теории ориентация и эф-
фективная деформация не сопряжены. В этой области необходимо проде-
лать еще много работы. Несмотря на сложность модели Cook (1995), она
могла бы приобрести большую общность и гибкость, если бы ее совме-
стили с теорией конечных деформаций (но изотропного роста) Rodriguez et
al. (1994) и теорией тензора структуры Cowin (1996) и Cowin et al. (1992);
смотри также Tozeren и Skalak (1998). Описание роста и деформации под
действием конечных деформаций Rodriguez et al. (1994) обладает далеко
идущими следствиями для заживления ран и многих других морфогене-
тических процессов, в которых участвует механическое сжатие. В работе
Murray et al. (1998) очень кратко (и довольно запутанно) описана эта об-
щая теория роста и перестройки. Функциональные формы определенных
членов являются ключевыми составляющими этих моделей. Некоторые из
них появились благодаря экспериментам, тогда как другие, как, например,
функциональная зависимость силы от ориентации филаментов в описан-
ной в предыдущей главе работе Sherratt и Lewis (1993) о заживлении ран
у эмбрионов, основаны на теоретическом подходе. Также формы некото-
рых выражений могут быть выведены из более микроскопического под-
хода, основанного на моделировании Edelstein-Keshet и Ermentrout (1998)
и Ermentrout и Edelstein-Keshet (1998) динамики актиновых филаментов
с учетом полимеризации и фрагментации (смотри также ссылки в этих
696
Глава 10
статьях). Spiros и Edelstein-Keshet (1998) связывают свою модель динами-
ки актиновых структур с существующими экспериментальными данными
и оценками параметров. Работа Mogilner и Oster (1996), посвященная то-
му, как клеточная подвижность может вызываться полимеризацией актина,
также важна для обсуждаемой здесь области.
Как мы сказали выше, заживление ран невероятно сложно и неверо-
ятно важно. Проблем — легион. Работа Cook (1995) представляет собой
фундаментальный вклад в эту область, открывший множество практически
доступных и очень важных путей изучения проникающих ран. Этот подход
обратил внимание на не затрагиваемые ранее вопросы: Murray et al. (1998)
предложили следующий неполный список открытых проблем и областей
для дальнейшего теоретического и экспериментального изучения.
Источник клеток, пролиферация, дифференцировка и миграция
Во всех описанных моделях клетки мигрируют в рану из окружающей
ткани (в плоскости кожи). Однако источник фибробластов и миофибробла-
стов до сих пор не до конца понятен, и они могут мигрировать из неболь-
ших участков менее поврежденной ткани или даже мигрировать в рану
из нижележащих слоев кожи. Более того, несмотря на то, что в процессе
задействовано несколько фенотипов, регуляция дифференцировки и дедиф-
ференцировки и различия в свойствах между разными типами клеток слабо
изучены. Также нам необходимо знать больше о сигналах, управляющих
движением клеток. В качестве объяснения были предложены хаотическое
движение, хемотаксис, гаптотаксис, гаптокинез и контактное ведение. Тре-
буется понять, как клетки отвечают на разнообразие окружения, наблюдаю-
щееся во время заживления проникающих ран. Эксперименты с коллагеном
(типа работы [Barocas and Tranquillo, 1994]) должны помочь получить от-
веты на многие вопросы.
Напряжение сокращения
Мы рассмотрели различия между статической и динамической генера-
цией напряжения сокращения. Нам необходимо узнать больше о его време-
нах и регуляции (например, о том, что вызывает насыщение и что представ-
ляет собой ответ внеклеточного матрикса), а также разделить процессы кон-
тракции клеток и наращения напряжения во внеклеточном матриксе за счет
квазипостоянной локальной перестройки его структуры. Работы Tracqui
и его коллег (например Ferrenq et al. (1997) и Tranqui and Tracqui (2000)),
посвященные количественному описанию клеточного растяжения и инте-
грации взаимодействий между клетками и матриксом, представляют собой
перспективный новый подход, особенно в области заживления ран.
10.11. Нерешенные проблемы заживления ран
697
Структура, обновление и механика внеклеточного матрикса
Мы имели дело только с теоретическими аспектами взаимоотношений
шстлу обновлением, структурой и механическими свойствами внеклеточ-
матрикса. В идеале хотелось бы, чтобы материальные свойства раз-
•чающейся ткани стали объектом биомедицинских исследований на всех
с ях процесса заживления. Например, на каких временах ткань рубца
сивно) обладает вязкоупругими свойствами? Каковы остаточные напря-
жения? Эксперименты по нанесению серии малых порезов являются в дан-
случае единственным выходом. Нужно ли рассматривать разные фазы
м типы фибрилл? Также нужно знать, что определяет упаковку и растя-
ine новых фибрилл, и уметь отделять синтез от деградации. В данной
* чдети очень мало экспериментальных данных. Раны роговицы и экспе-
нты с коллагеном должны предоставить больше информации. Работа
timi. Sherratt и их коллег особенно важна в этой области (например [Dale
1995, 1996; Olsen et al., 1995, 1996; Dallon et al., 1999]). Необходимы
иче кие дополнения для корректного рассмотрения изменения свя-
ьлания з сани рубца с гиподермой. Для этого пригодным кажется подход,
1 лй с описанным для перестройки внеклеточного матрикса в плоскости
। рубца. Эксперименты, в которых края сокращающейся раны были
-1 ушены и расширялись, показали, что это важный аспект пластичности
ракции раны.
Биох мические взаимодействия
В регуляции различных процессов заживления ран принимает участие
множество реагирующих и диффундирующих биохимических соединений
пример факторы роста). Выделение функции каждого из этих веществ
Чдет долгим и трудоемким процессом. В работе участвует множество лабо-
фий, и для интерпретации их результатов понадобятся математические
* лдели.
Геометрия
Необходимо провести более полные теоретические исследования
а двумерном пространстве, изучить различные формы, размеры и ориен-
лцию ран, а также влияние трансплантации и заменителей кожи. Послед-
ие вопросы напрямую затрагиваются в работах Green: смотри, например,
•озорную статью Green (1991). Автор разработал новый метод культиви-
?- вания человеческих клеток для дальнейшего их использования в каче-
стве трансплантатов при ожогах и других повреждениях. Его ранние рабо-
ы [Green and Thomas, 1978], посвященные пространственным структурам
фибробластов, также очень интересны. Численные эксперименты в трех-
698
Глава 10
мерном пространстве позволят нам более реалистично рассматривать влия-
ние изменения глубины ран и связывания с субдермальными слоями. Также
мы получим возможность исследовать патологические рубцы, выступаю-
щие над поверхностью кожи (и за счет изменения граничных условий будет
изучена терапия давлением).
Расчеты и анализ
Построение теоретических моделей роста тканей в пределах методо-
логии конечных элементов представляет собой полезную теоретическую
работу. На данный момент во всех моделях использовались конечные раз-
ности, но, возможно, конечные элементы лучше подходят. С точки зрения
анализа нам необходимо исследовать возможность существования неустой-
чивостей в моделях заживления ран. Линейный анализ на устойчивость
упрощенных моделей предполагает, что в условиях, например, повышен-
ного напряжения сокращения однородные решения не будут существовать
даже в почти однородной среде вокруг рубца. Если численные экспери-
менты в двумерном пространстве предсказывают плотные тяжи ориенти-
рованных фибрилл, у нас, возможно, появляется объяснение наблюдаемых
в ткани рубца узелков; мы кратко обсудили этот вопрос в предыдущем па-
раграфе. Работа по васкулогенезу, описанная в главе 8, рассматривает этот
процесс как типичную механохимическую систему, и это дает нам осно-
вание сохранять оптимизм в отношении продуктивности такого рассмот-
рения. В описанной там модели, контактное ведение играет важную роль
в формировании расположенными в матриксе клетками пространственной
сети. По существу, неустойчивости могут привести к численным задачам,
в которых масштаб пространственной структуры должен быть разрешен
на сетке. Более того, сами модели не могут быть грубыми, если неустой-
чивости не приводят к устойчивым структурам, в которых преобладают
конечные пространственные шкалы.
Проблемы, к которым может обратиться математическое моделиро-
вание, включают в себя значительное количество важных биологических
и медицинских задач. Некоторые из них мы уже упоминали. В случае обыч-
ной раны можно применить моделирование для исследования: (i) ретракции
(величины и формы расширившейся раны); (ii) кривой контракции (лаг-
фазы, линейной, экспоненциальной или ретракции какого-либо другого ви-
да и поздней ретракции); (iii) формы сократившейся раны; (iv) рубцевания
как в пределах, так и вне раны (измеренного, например, при помощи мак-
симума упакованности фибрилл или деформации). Основные исследования
затрагивают: (i) влияние размера раны; (ii) влияние размера области (то
есть размера окружающей ткани); (iii) влияние натяжения кожи; (iv) влия-
10.12. Заключительные замечания о заживлении ран
699
ме орие тации раны ^относительно линий натяжения кожи); (v) влияние
мы р чы (круглой, треугольной, прямоугольной и так далее); (vi) изме-
е клс точной пролиферации (факторы ускорения роста); (vii) изменение
нации клеток (включая эффект хемотаксиса и роль подвижности, опре-
• ?мой филаментами); (viii) изменение обновления матрикса; (ix) изме-
<е св данного с жесткостью матрикса растяжения и (х) изменение каче-
ых форм различных функций моделей. Другими аспектами, к кото-
‘vm можно обратиться, являются: (i) трансплантация и сохранение участка
• м вну ри раны; (ii) наложение швов на рану и их удаление; (iii) сея-
ное с механическими неустойчивостями формирование патологических
-*^-.юв; (iv) сопряжение субдермального прикрепления с пластичностью
отражения развития матрикса. Конечно, многое из перечисленного тре-
* т знач гтельного расширения моделей, но благодаря опыту моделирова-
ли этой и предыдущей глав мы по крайней мере можем сделать реалистич-
• е с биологической точки зрения предварительные предположения о том,
«д> ми должны быть эти улучшения.
10.12. Заключительные замечания о заживлении ран
Несмотря на то, что мы говорили об этом раньше [Murray et al., 1998],
ит повторить, почему мы применяем математику для исследования та-
сложного и малопонятного вопроса, как заживление ран. Мы утвер-
• 1ем, ч । о математику нужно использовать, если мы надеемся превратить
•нимание фундаментальных процессов в предсказательную науку. Мате-
рика необходима для того, чтобы установить связь между уровнем, на
•ром накапливается большинство наших знаний (клеточный и ниже),
макроскопическим уровнем рубца как такового. Именно последний явля-
т.я ост вной заботой хирурга и пациента. Математический подход позво-
«ет исследовать логику заживления ран. Даже если бы механизмы процес-
.4 были изучены — а на данном этапе это, конечно, не так, — математика
« надобилась бы для исследования последствий манипуляций различными
лраметрами, связанными с каждым конкретным сценарием лечения ран.
;е увел ичивающееся число доступных методов лечения скоро станет для
врачей чрезмерным, поэтому нам необходимо найти способ моделирования
•^нкретных терапевтических протоколов до их применения на практике.
Также нужно помнить важный вывод, следующий из моделей: в шраме
держится его история. Рассмотрим инженерную аналогию [Murray et al.,
998] нашей роли в исследовании процесса заживления ран. Одно дело ска-
зать, что для постройки моста необходима одна тонна стали. Совсем дру-
гое дело — объяснить, почему при меньшем количестве стали конструкция
700
Глава 10
окажется слишком слабой, а при большем — слишком жесткой. И совсем
другое дело — дать инструкции рабочим о том, как лучше соединить части
вместе. Можно представить, что клетки, участвующие в восстановлении
ткани, обладают достаточными «знаниями» для того, чтобы при наличии
нужного набора составляющих и начальных инструкций справиться с глу-
бокой раной кожи таким образом, что результат будет больше похож на нор-
мальную ткань, а не на рубец. Судя по всему, на такой сценарий надеются
те, кто подбирает правильный «коктейль» ростовых факторов для нанесе-
ния на рану. Однако нам кажется сомнительным, что глобальный результат
такой сложной клеточной активности может быть чувствителен к последо-
вательности событий, происходящих во время восстановления ткани. Как
руководители мы должны думать о том, как воспользоваться теми огра-
ниченными возможностями, какие у нас есть в отношении коммуникации
с рабочей силой, чтобы направить процесс заживления раны в сторону при-
емлемого конечного состояния. Это может звучать слишком философски,
но даже беглый взгляд на описываемые в литера!уре теории формирования
рубцов показывает пристрастие авторов к упрощенным объяснениям. На-
пример, часто говорится о том, что патологические рубцы являются след-
ствием дефектов синтеза или деградации коллагена. Мы предполагаем, что
для формирования шрама не обязательно нарушение какой-либо функции.
Восстановление ткани, в конце концов, представляет собой процесс, фун-
даментально отличный от морфогенеза. Тело обладает лишь ограниченным
набором «правил», которым оно должно руководствоваться при неограни-
ченном числе возможных «проблем» заживления.
Без сомнений, мы еще далеки от надежного моделирования ран. Мало-
понятен не только активный клеточный контроль ключевых процессов, но
и сами раны сложно воспроизводить, так как одинаковые раны на разных
частях тела будут заживать с разной скоростью и разными результатами.
Но, несмотря на эти ограничения, мы думаем, что изучение логики зажив-
ления ран стоит усилий даже при нашем нынешнем уровне знаний. Оно
позволяет нам исследовать последствия гипотетического механизма в фор-
ме математической модели, делать предсказания и предлагать эксперимен-
ты, подтверждающие или опровергающие модель; даже последнее проли-
вает свет на биологию предмета. В самом деле, процесс построения мате-
матической модели может быть полезен сам по себе. Мы должны не только
неотс!упно следовать определенному механизму, но и решать, что являет-
ся по-настоящему важным в заживлении ран, выбирать ключевых игроков
(переменные) и ключевые процессы, согласно которым они меняются. Та-
ким образом, мы строим каркас, на который навешиваем наше понимание
заживления ран. Следующие за этим уравнения, математический анализ
10.12. Заключительные замечания о заживлении ран
701
меленные эксперименты служат для количественного и качественного
- сделс 1ия последствий наших логических построений.
При менение механизмов математического моделирования в исследо-
заживления ран уже пролило свет на некоторые ранее малопонят-
ше вопросы. Стремительный взлет биотехнологий привел к более слож-
им экспериментам, и такие исследования основаны на наших достиже-
кх в г внимании взаимодействий внеклеточного матрикса и клеток, ис-
:ьзов 1 нии факторов роста и биоматериалов, более мощных компьютеров
тожн IX методов культивирования клеток. Упомянутая выше экспери-
ксальная работа Green (1991) и методы Bertolami et al. (1991), связанные
1менителями кожи, представляют собой лишь два примера. Доступная
чформ щя позволяет нам соотносить микроскопические и макроскопиче-
явл ния при помощи математических моделей. В связи с этим работа
оок (1е 95) предоставляет основу для изучения важных проблем грануля-
жжной ткани и формирования рубцов во время контракции раны и пере-
ройки матрикса. Патологические рубцы связаны с аномальной структу-
й внеклеточного матрикса [Dunn et al., 1995]. Работы Dale et al. (1995)
• Olsen et al. (1995) особенно важны. Помимо прочего, эти модели позво-
ляй нам серьезно обратиться к хирургическим аспектам ориентации ран
носительно линий натяжения и их формы и геометрии для минимиза-
рубцевания. Мы считаем, что построение моделей микроскопического
к легочного) уровня для определения макроскопической модели, то есть ис-
тьзов 1нный нами здесь подход, является плодотворным. Реалистичные
дели, в конце концов, должны будут учитывать конечные деформации,
делает развитие подходящих уравнений состояния для биоматериалов
бенно актуальным. Также важны макроскопические и микроскопиче-
л не измерения клеточного растяжения в пределах биологических тканей.
Узкого рода исследования проводились, например, Delvoye et al. (1991),
rrenq et al. (1997) и Tranqui и Tracqui (2000).
Ни одну из рассмотренных нами моделей, и даже их объединение,
тьзя считать полной моделью заживления проникающих ран, даже ес-
’ мы будем мыслить в терминах только контракции раны и формирования
. бца. । )днако каждая модель пролила свет на какой-либо аспект процес-
са, и теперь мы знаем, какие элементы будут играть основную роль в за-
вершенной модели. Эти исследования дали понять, где наши знания были
граничены, и показали направления, куда может привести нас плодотвор-
ая экс ериментальная работа. В самом деле, основным показателем тео-
сшческих построений является их влияние на экспериментаторов. Эта об-
ласть науки сейчас достигла некоторого уровня зрелости, и мы верим, что
будущий диалог между экспериментаторами и прикладными математиками
скором времени приведет нас к бесшрамному заживлению ран.
Глава 11
Рост и регуляция опухолей мозга
Краткая историческая перспектива хирургии мозга
Хирургия мозга и черепа имеет удивительно долгую историю и, воз-
можно, представляет собой наиболее древнее из хирургических вмеша-
тельств. Книги под редакцией Greenblatt (1997) и Walker (1951) очень
увлекательны. В древнеегипетском хирургическом папирусе Эдвина Сми-
та (ок. 2500 д. н. э.) содержится одно из самых ранних описаний лечения
ран головы, в котором в качестве процедуры описана трепанация, или тре-
финация. Трефинация — это хирургическое удаление части кости черепа.
Было обнаружено множество черепов, демонстрирующих следы заживших
краниотомий; эта процедура далеко не всегда была смертельной, и значи-
тельное число таких заживших краниотомий говорит о некотором успехе
в этой области.
Verano и его коллеги (смотри [Verano et al., 1999, 2000; Arriaza et al.,
1998] и приведенные там ссылки) приводят интересные примеры трефи-
нации и других серьезных хирургических операций, например, ампутации
ног, обнаруженные при археологических раскопках в древних местах оби-
тания прибрежных культур Перу и инков. В статье Arriaza et al. (1998)
приведена удивительная фотография черепа члена племени инков (из ар-
хеологического музея в Куско, Перу), демонстрирующая четыре зажившие
при жизни пациента трефинации. Каждая трефинация на этом черепе имеет
размер порядка 5 см в диаметре.
Существует множество средневековых изображений на бумаге и де-
реве хирургических операций на голове (смотри также историческое от-
ступление о хирургии и заживлении ран в главе 9). Процедуры проведения
трефинации различны. На рисунке 11.1(a) из средневекового манускрипта
показано, как это могло происходить, а на рисунке 11.1(b) из другого сред-
невекового источника изображен результат успешного завершения опера-
ции (хотя пациент не демонстрирует особого энтузиазма и выглядит до-
вольно несчастным). На рисунке 11.1(c) представлен карикатурный пример
операции в поздний средневековый период: трефинацию проводит группа
РОСТ И РЕГУЛЯЦИЯ ОПУХОЛЕЙ МОЗГА
703
ветеринаров, это говорит о том, что в те времени люди думали о хирургах.
Как было упомянуто в главе, посвященной заживлению ран эпидермиса, Га-
лен, который, как доподлинно известно, проводил трефинации, давал очень
практические рекомендации, например: «недостатком использования доло-
та является то, что голова сильно трясется под ударами молотка».
(с)
Рис. 11.1. (а) Средневековое изображение начала операции на черепе. (Ь) Рисунок из
манускрипта времен позднего Средневековья, на котором изображено послеопера-
ционное наложение швов, (с) Операция на мозге, проводящаяся группой «хирургов»
животных. Эта гравюра иллюстрирует плохое мнение людей о хирургах в Средние
века. (Собственность Wellcome Trust Medical Library, воспроизведено с разрешения)
704
Глава 11
Рикардо из Пармы пишет в своем труде 1170 года Practica Chirugiae
(«Практическая хирургия»): «При мании или меланхолии на вершине головы
делается разрез крестообразной формы, и в черепе делается отверстие,
чтобы позволить ядовитому веществу испариться наружу. Пациента при-
вязывают цепями, и рану лечат, как описано выше». На классической кар-
тине загадочного Иеронима Босха конца XV — начала XVI века «Извле-
чение камней глупости», или «Операция глупости», выставленной в музее
Прадо в Мадриде, изображено, как человек делает надрез на голове си-
дящего мужчины. Надпись (в переводе Cinotto (1969)) гласит: «Господин,
извлеки камни глупости, мое имя “кастрированная такса"». В те времена
«кастрированными таксами» часто называли дураков. Сумасшествие часто
приписывали камням в голове. Историки искусства и другие ученые до сих
пор обсуждают интерпретацию этой картины и не могут прийти к единому
мнению. Например, некоторые считают, что картина высмеивает странству-
ющих средневековых шарлатанов, повсюду пытавшихся «вылечить» трепа-
нацией безумие и другие недуги. Другие же утверждают, что это так ча-
сто встречающаяся в картинах Босха аллегория человеческих легковерия
и глупости. В классической книге «Анатомия меланхолии» Роберта Бер-
тона (1962) сказано: «Не будет неправильным просверлить инструментом
череп, чтобы выпустить ядовитые пары ... Гурий одним лишь сверлением
излечил благородного человека в Савое, оставив отверстие открытым на
месяц, благодаря чему после двух месяцев меланхолии и безумия человеку
было даровано облегчение».
Количество случаев трефинации пошло на убыль в начале XIX века,
когда хирургические операции перенеслись в госпитали. Причиной тому
было резкое увеличение смертности за счет того, что больницы в то время
были раем для инфекций. (Даже сейчас инфекции в больницах являются
частой причиной смерти, несмотря на то, что прогноз выживаемости стал
значительно лучше).
Трепанация (до сих пор) используется туземными племенами в различ-
ных случаях, таких как безумие, депрессия, расстройства поведения (лобо-
томии до сих пор проводятся во многих больницах профессиональными
хирургами), для облегчения последствий травм головы от ударов (таких
как вдавленные переломы черепа), падений с деревьев или просто столк-
новений с дверной притолкой. У Marggets (1967), и особенно в интерес-
ной статье Furnas et al. (1985) (смотри там более ранние ссылки), описаны
с потрясающими медицинскими деталями (и множеством фотографий ре-
альных операций) трепанации, проводящиеся традиционными краниотоми-
стами племени Кисии в Кении. Краниотомисты (называемые «омобари»)
очень искусны, и их очень уважают. Они используют различные травы
11.1. Медицинские предпосылки
705
и лекарства для ускорения заживления и предотвращения инфекции. Ча-
сто операции проводят на свежем воздухе. Омобари используют несколь-
ко инструментов для скобления черепа, обычно участка около 5x5 см2,
оставляя очень тонкий слой. Затем они остроконечным инструментом про-
тыкают эту мембрану, открывая твердую мозговую оболочку. Однако неко-
торые также используют дрель или ножовку. Целью лечения может быть,
например, удаление осколков кости (образовавшихся в результате удара по
голове), ослабление давления или сильных головных болей. Уровень смерт-
ности при этом невелик, а пациенты вполне довольны результатами.
11.1. Медицинские предпосылки
Раковые опухоли, или неоплазмы, возникают в результате мутаций од-
ной или нескольких клеток. Клетки при этом претерпевают быстрый некон-
тролируемый рост, тем самым нарушая функционирование нормальной тка-
ни. Существует множество различных раковых заболеваний, каждое из ко-
торых имеет свои характеристики. В этой главе нас будут интересовать
только опухоли мозга, в особенности глиомы, или глиобластомы, которые
составляют около половины диагностированных первичных опухолей моз-
га: это крайне неприятные опухоли с очень удручающим прогнозом вы-
здоровления. Глиомы очень инвазивны и проникают в окружающие тка-
ни. Значительно возросшие за последние 20 лет возможности детекции
новообразований (которые, однако, до сих пор прискорбно неадекватны)
при помощи компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной то-
мографии (МРТ) привели к более раннему диагностированию глиом. Но
несмотря на этот прогресс, достоинства раннего лечения были минималь-
ны (смотри, например, [Silbergeld et al., 1991; Alvord and Shaw, 1991; Kelley
and Hunt, 1994; Cook et al., 1995; Burgess et al., 1997]). Например, даже при
обширном хирургическом удалении ткани за пределами хорошо видимой
границы опухоли, регенерация на краю области резекции всегда в конечном
итоге приводит к смерти (смотри, например, [Matsukado et al., 1961; Kreth
et al., 1993; Woodward et al., 1996] и приведенные там ссылки). Невозмож-
ность резекции опухоли аналогична тому, чтобы пытаться загасить лесной
пожар, находясь позади фронта его распространения. Действие огня (роста
опухоли) наиболее велико на периферии.
Мозг в основном состоит из двух типов ткани: серого вещества и бе-
лого вещества. Серое вещество состоит из тел нейронов и глиальных кле-
ток, контролирующих активность мозга. Кора (или «кортекс») представляет
собой оболочку, состоящую из серого вещества и покрывающую мозг. Тя-
жи фибрилл белого вещества — это миелиновые отростки аксонов нейро-
706
Глава 11
нов, расположенных во внутренних областях мозга. Мозолистое тело пред-
ставляет собой толстый тяж волокон белого вещества, соединяющий ле-
вое и правое полушария переднего мозга. Внутри каждого полушария со-
держатся несколько тяжей белого вещества, связывающих кору с ядрами
серого вещества в глубине мозга; смотри рисунок 11.2. На рисунке 11.3
представлены две фотографии человеческого мозга, на которых видны рас-
пределение белого и серого вещества и мозолистое тело.
Глиомы и неоплазмы глиальных клеток (нервных клеток, способных
к делению) обычно возникают в верхних участках полушарий, но могут
наблюдаться по всему мозгу [Alvord and Shaw, 1991]. Астроцитомы, раз-
вивающиеся в результате патологического деления клеток глии — астроци-
тов, являются наиболее распространенным видом глиом. В зависимости от
степени агрессивности астроцитомы подразделяют на несколько подкатего-
рий. Астроцитомы наименее агрессивны (низкая степень), анапластические
астроцитомы более агрессивны (промежуточная степень), а глиобластомы
(многоформные) наиболее агрессивны (высокая степень). Степень опухоли
указывает на уровень злокачественности и основывается на уровне анапла-
зии (или нарушения функционирования и формы) раковых клеток, наблю-
даемом под микроскопом. Глиомы часто содержат клетки разных степеней,
и наиболее высокая, или злокачественная, степень определяет общую сте-
пень, хотя большая часть опухоли может иметь и меньшую степень. До сих
пор среди медиков не существует общей договоренности о классификации
опухолей.
Как правило, клетки высокой степени агрессивности характеризуются
большей способностью проникать в нормальную ткань и, следовательно,
более злокачественны. Однако, даже несмотря на их способность к инвазии,
глиомы редко метастазируют за пределы мозга.
Прогноз для пациентов с неоплазмами, затрагивающими нервную си-
стему, зависит от многих факторов. Основным элементом прогноза являет-
ся количественный расчет пространственно-временного распространения
опухоли, но также необходимо учитывать анатомическое положение опухо-
ли и эффективность различных методов лечения.
Так как мы считаем, что представленное в этой главе моделирование
имеет практическое значение для лечения пациентов, необходимо дать бо-
лее подробную медицинскую информацию, играющую, по нашему мне-
нию, важную роль в реалистичном математическом моделировании.
Сложности лечения опухолей мозга
Огромное количество экспериментальных и несколько теоретических
работ были посвящены попыткам понять, почему глиомы так сложно ле-
11.1. Медицинские предпосылки
707
(а)
(Ь)
Рис. 11.2. Два среза человеческого мозга, на которых видны волокнистое белое ве-
щество и мозолистое тело, соединяющее правое и левое полушария (рисунок явля-
ется собственностью доктора Е. С. Alvord, Jr.)
708
Глава 11
Рис. 11.3. Срез человеческого мозга. Кора состоит из серого вещества и связана
с расположенными в глубине ядрами серого вещества тяжами волокон белого веще-
ства. Мозолистое тело — это тракт белого вещества, соединяющий правое и левое
полушария мозга. (Рисунок воспроизведен с разрешения профессора Paul Pietsch;
получен из рисунка 5-30 Virtual Hospital Т. Н. Williams, N. Gluhbegovic и J. Y. Jew.
http://www.vh.org/Providers/Textbooks/BrainAnatomy.html)
чить. В отличие от других опухолей, глиомы могут быть в большой степени
диффузными. Эксперименты показывают, что через 7 дней после импланта-
ции опухоли в мозг крысы, клетки глиомы можно обнаружить по всей нерв-
ной системе [Silbergeld and Chicoine, 1997]. Локально, в месте имплантации
раковой ткани, сохраняется рост плотной опухоли, но отдельные раковые
клетки присутствуют во всей центральной нервной системе ([Silbergeld and
Chicoine, 1997] и Silbergeld, личное общение, 1998). Большинство методов
лечения глиом направлены локально на тело опухоли, тогда как на самом
деле рост и инвазия происходят в других местах.
Существуют различные часто применяемые методы лечения глиом.
В основном это химиотерапия, радиационная терапия и хирургическое вме-
шательство. Резекция, хирургическое удаление доступной части опухоли,
имеет сомнительную историю успеха. Изучение глиом показало частые ре-
цидивы роста опухоли на границе резекции (смотри, например, [Silbergeld
and Chicoine, 1997; Woodward et al., 1996; Kreth et al., 1993; Kelley and Hunt,
11.1. Медицинские предпосылки
709
1994] и приведенные там ссылки). Экспериментаторы и теоретики увере-
ны, что за регенерацию опухоли после хирургической операции ответствен-
ны клетки, заселившие удаленные участки нервной системы [Chicoine and
Silbergeld, 1995; Silbergeld and Chicoine, 1997]. Так как плотность раковых
клеток (сохранившихся после резекции) наиболее высока на границе резек-
ции, повторный рост наиболее вероятен в этом месте. С другой стороны,
Silbergeld и Chicoine (1997) предположили (и сейчас проверяют свою гипо-
тезу), что поврежденная ткань мозга в месте резекции выделяет цитокины,
привлекающие диффузно распространившиеся опухолевые клетки. Как бы
то ни было, оба объяснения согласуются с утверждением о том, что диф-
фузная природа глиом лежит в основе рецидивов опухоли вблизи границы
резекции. Разница гипотез состоит в том, что первая представляет собой
физическую модель, а вторая, скорее, биохимическую. В этой главе мы ис-
следуем модель (по сути своей очень простую — даже линейную) лечения
резекцией и поймем, почему оно обычно не помогает. Как мы покажем,
резекция минимально увеличивает ожидаемую продолжительность жизни;
мы сравним этот результат и предсказания с клиническими данными.
В основе химиотерапии лежит использование специальных ядовитых
для опухоли химических соединений. Мозг естественным путем защищен
от этих и других типов веществ сложной капиллярной структурой гема-
тоэнцефалического барьера. Водорастворимые лекарства, ионы и белки не
могут проникнуть сквозь гематоэнцефалический барьер, но жирораство-
римые — могут. Многие из методов химиотерапии основаны на клеточ-
ном цикле: лекарства активируются его определенными фазами. Silbergeld
и Chicoine (1997) показали, что способные к движению клетки вдали от
тела опухоли не вступают в стадию митоза, так что специфические для от-
дельных стадий клеточного цикла лекарства и радиационная терапия име-
ют ограниченную эффективность. Более того, глиомы часто бывают гете-
рогенными опухолями. Действию тех лекарств, которые все-таки достига-
ют раковых клеток, препятствует часто связанная с неоднородностью ра-
ковых клеток лекарственная устойчивость. Когда один тип клеток отвеча-
ет на лечение и вымирает, другой ждет возможности доминировать. Для
описания этого явления необходима модель, включающая в себя мутацию
клеток в устойчивые к лекарствам клетки. Другими словами, требуется по-
ликлональная модель. Ниже мы опишем и проанализируем такую модель
химиотерапии и вновь сравним результаты с клиническими данными.
Биологическая сложность глиом делает их лечение трудной задачей.
Для планирования эффективных (или кажущихся таковыми) стратегий ле-
чения критическими являются информация о скоростях роста и характери-
стика инвазивности раковых клеток. Использование математического мо-
710
Глава 11
делирования может помочь количественно описать влияние резекции, хи-
миотерапии и радиации (ее целью является уничтожение раковых клеток
с помощью радиоактивного излучения) на рост и диффузию злокачествен-
ных глиом. В этой главе, для того чтобы помочь выбрать лучшие или даже
оптимальные для пациента условия терапии, мы прольем свет на некоторые
аспекты лечения опухолей мозга. Основной нашей целью является разви-
тие интерактивных компьютерных моделей, при помощи которых станет
возможным исследовать ход и результаты различных стратегий лечения
конкретных опухолей. Мы уверены, что описанные в этой главе работы
приближают нас к достижению этой цели. Сказав это необходимо, одна-
ко, отметить, что все описанные выше методы лечения очень редко пока-
зывают хорошие результаты. Существует острая необходимость создания
совершенно нового подхода к лечению глиом; несколько методов сейчас
разрабатываются.
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии
глиомы
Биологические и клинические аспекты глиом, как и остальных опухо-
лей, до сих пор недостаточно изучены, а их пространственно-временной
рост малопонятен. Поэтому при создании модели нам приходится делать
несколько значительных допущений. В этом мы в основном полагались на
медицинский вклад доктора Е. С. Alvord (профессор невропатологии, уни-
верситет Вашингтона), с кем Дж. Д. Мюррей сотрудничает с начала 90-х го-
дов. Эта группа объединила множество студентов и научных сотрудников,
каждый из которых является автором какой-либо из упомянутых ниже ста-
тьей, где приведено больше медицинских подробностей. В основном здесь
мы обсудим их работы и соответствующие медицинские исследования опу-
холей мозга.
В соответствии с провозглашаемой в этой книге философией, мы
начнем с простой модели, в достаточной степени описывающей явление,
и дальше будем отталкиваться от нее. Простейшие теоретические модели
рассматривают только общее количество клеток в опухоли, а рост опухо-
ли в них обычно бывает экспоненциальным, логистическим или идет по
закону Гомперца [Swan, 1987; Marusic et al., 1994]. В таких моделях обыч-
но не учитывается пространственное распределение клеток в конкретном
анатомическом положении или пространственное распространение раковых
клеток. Эти аспекты являются критическими для оценки роста опухоли,
так как они определяют ее инвазивность и видимую границу. В больший-
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы 711
стве методов лечения, например при оценке наиболее вероятного исхода
хирургической резекции, необходимо определить уровень распространения
раковых клеток [Alvord, 1991]. До появления описанной в этой главе рабо-
ты отсутствие даже простейших моделей, описывающих рост и рецидивы
человеческих глиом, не позволяло объяснить, почему результаты лечения
путем хирургического вмешательства были столь неудовлетворительными
[Nazzarro and Neuwelt, 1990; Kreth et al., 1993]. Одним из удивительных
аспектов описанной здесь работы является то, что очень простая (линей-
ная) детерминистическая модель способна предоставить важную и полез-
ную клиническую информацию, направленную на помощь пациентам.
В этом параграфе мы разработаем математическую модель простран-
ственно-временной динамики роста опухоли. Важно отметить, что у нас
есть возможность оценить значения параметров, включая пролиферацию,
или скорость роста, и коэффициент диффузии клеток, из клинических
данных, полученных благодаря независимым экспериментальным работам
и сделанным методом компьютерной томографии (КТ) последовательным
снимкам пациентов. Все это описано ниже в посвященном химиотерапии
параграфе 11.10, где также описывается, что показывают снимки КТ и для
чего используются.
Как только мы докажем реальность воссоздания некоторых кинетиче-
ских событий инвазии из гистологических срезов, станет возможным ис-
следовать, используя те же типы данных других пациентов, глиомы с дру-
гим характерным ростом и геометрией и влияние различных видов тера-
пии (хирургия, химио- и/или радиотерапия). Картина роста опухоли опре-
деляет макро- и микроскопические характеристики не только классических
опухолей различной степени злокачественности, но и «смешанных глиом»
и «многоцентровых глиом» [Alvord, 1992].
В предыдущих математических моделях [Tracqui et al., 1995; Cruy-
wagen et al., 1995; Cook et al., 1995; Woodward et al., 1996; Burgess et al.,
1997] использовался теоретический подход, направленный на описание ин-
вазивной природы глиом (как с лечением, так и без него) путем разделения
двух характеристик: пролиферации и диффузии. Здесь диффузия представ-
ляет собой активную подвижность клеток глиомы. Эти модели показали,
что диффузия более важна для выживаемости, чем скорость пролиферации
опухоли. Исследования in vivo продемонстрировали, что имплантирован-
ные в одно полушарие мозга крысы клетки злокачественной глиомы быст-
ро проникают в противоположное полушарие, распространяясь по трак-
там белого вещества [Kelley and Hunt, 1994; Silbergeld and Chicoine, 1997].
Диффузия клеток глиомы по белому веществу отличается от диффузии по
серому и включается в более реалистичную модель.
712
Глава 11
В базовой модели считается, что развитие популяции клеток глиомы
в основном зависит от пролиферации и диффузии. Предполагается, что
клетки опухоли растут экспоненциально. Это разумное отражение биоло-
гии для интересующих нас временных шкал, а именно времени жизни па-
циента. Несмотря на то что в некоторых глиомах наблюдается формирова-
ние некротического ядра (области погибших клеток), только разросшиеся,
медленно диффундирующие опухоли в значительной степени подвержены
некрозу; мы не включаем это явление, но модель можно модифицировать,
если это потребуется. Более того, типичный логистический рост будет бо-
лее аккуратно описывать опухоль, но нас больше интересует диффузионная
природа поведения глиом и рассматриваемые медицинские временные шка-
лы. Логистический рост легко можно включить. (Для случая рака груди Hart
et al. (1998) и Shochat et al. (1999) показали, что экспоненциальный рост не
является допустимым приближением.) Silbergeld и Chicoine (1997) предпо-
ложили, что диффузия является хорошим приближением для описания по-
движности клеток опухоли. Очень хороший обзор инвазии глиом написан
Giese и Westphal (1996). Позже мы покажем, что диффузией в достаточной
мере моделируется наблюдаемая in vitro динамика распространения клеток.
Пусть с(х, ?) — число клеток в положении х в момент времени t. Базо-
вая модель в размерном виде будет представлять собой следующее уравне-
ние сохранения:
g = VJ + pc, (11.1)
ot
где р (время-1) — чистая скорость роста клеток, включающая в себя про-
лиферацию и смерть (потерю). Пусть диффузионный поток клеток J будет
пропорционален градиенту плотности клеток:
J = PVc, (11.2)
где D (длина2/время) — коэффициент диффузии клеток опухоли мозга.
В упомянутых выше теоретических моделях ткань мозга считалась гомо-
генной, следовательно, диффузия и скорость роста клеток опухоли при-
нимаются одинаковыми по всему мозгу. Это, конечно, не подходит для
адекватного описания инвазии опухоли из серого вещества в белое. При
постоянной диффузии основное уравнение (11.1) с учетом (11.2), примет
вид
дс ?.
— =DV2c + pc. (11.3)
Как мы увидим, эта модель согласуется со сделанными при помощи ком-
пьютерной томографии снимками, на которых она основывается, и дает
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазииглиомы 713
удивительно хорошие результаты по предсказанию выживаемости при раз-
личных сценариях лечения [Tracqui et al., 1995; Cruywagen et al., 1995;
Cook et al., 1995; Woodward et al., 1996; Burgess et al., 1997]. Мы подробно
обсудим некоторые из этих моделей и результаты их исследования ниже.
Несмотря на то что модели показали удивительно хорошие (в свете сде-
ланных серьезных упрощений) результаты, они содержали несколько фун-
даментальных допущений, которые теперь можно рассмотреть, что было
сделано Swanson (1999) и Swanson et al. (2000). Например, если источник
клеток глиомы располагается в заданной области пространства, в большин-
стве предыдущих моделей для упрощения численного решения (и игно-
рирования анатомических границ) считалось, что «фронт» наблюдаемых
клеток распространяется симметрично из этого источника. Конечно, все
авторы знали, что клинические и экспериментальные наблюдения говорят
о том, что симметрия в росте опухолей встречается редко. Первая модель,
которую мы здесь подробно рассмотрим, учитывает это явление, а также
неоднородность ткани мозга.
Белое вещество служит проводником для инвазии клеток глиомы из
коры в ядра серого вещества. Коэффициент диффузии (подвижность) кле-
ток глиомы больше в белом веществе, чем в сером. Исследования in vivo
показали, что имплантированные в одно полушарие мозга крысы злокаче-
ственные клетки глиомы быстро проникают в противоположное полушарие
по трактам белого вещества [Chicoine and Silbergeld, 1995; Silbergeld and
Chicoine, 1997; Kelley and Hunt, 1994]. Модель, которую мы сейчас будем
исследовать, включает в себя влияние неоднородности ткани на диффузию
клеток и скорость роста опухоли, что позволяет более аккуратно имити-
ровать наблюдаемую экспериментально и в клинике асимметрию видимых
границ опухоли.
Модель с пространственной неоднородностью
В нашей модели мы можем учесть пространственную неоднородность,
приняв, что коэффициент диффузии D зависит от пространственной пере-
менной х. Таким образом, мы разделяем области серого и белого вещества.
Вместо (11.3) получаем
____________________________ ___ ___
-= = V-(Z?(x)Vc)+pc. (11.4)
ot
Граничными условиями для потока будет то, что на анатомических гра-
ницах мозга и желудочков его величина равняется нулю. Следовательно,
если В — это область мозга, для которой решается уравнение (11.4), гра-
ничными условиями будут:
n-£>(x)Vc = 0 при х на дБ, (11.5)
714
Глава 11
где п — единичная нормаль к границе дВ области В. Очевидно, что
при геометрической сложности анатомически аккуратного описания моз-
га (которое мы используем) перед нами стоит очень трудная аналитиче-
ская и нетривиальная численная задачи, даже если рассматривать систе-
му в двумерном пространстве. Мы исследовали эту модель как в двумер-
ном, так и в трехмерном пространствах при анатомически аккуратном рас-
пределении белого и серого вещества, полученном при помощи EMMA
(Extensible MATLAB Medical Analysis). Это программное обеспечение было
разработано Collins et al. (1998) в Центре изображений мозга МакКоннелла
(McConnell Brain Imaging Centre) (Монреальский неврологический инсти-
тут) для упрощения анализа медицинских изображений. На рисунке 11.4
показан пример распределения белого и серого вещества на горизонталь-
ном срезе мозга, полученный при помощи EMMA.
Сначала мы используем упрощенную анатомическую область мозга
крысы. Численные эксперименты и аналитические результаты этого упро-
щенного случая мы сравним с экспериментальными данными, получен-
ными и проанализированными в лаборатории невропатологии Медицин-
ской школы университета Вашингтона (нашими коллабораторами) докто-
ром Ellsworth Alvord, Jr. (главой лаборатории) и доктором Daniel Silbergeld
(неврологическая хирургия). Затем мы подробно рассмотрим модель на
анатомически точной области человеческого мозга в двумерном и трехмер-
ном пространствах.
Сначала обезразмерим пространственно неоднородную модель, что,
как обычно, уменьшит количество эффективных параметров системы и по-
кажет относительную важность отдельных членов (без учета размернос-
тей). Для того чтобы получить некоторое представление о рассматриваемых
величинах, скажем, что в маленькой опухоли может содержаться 1011 рако-
вых клеток, а коэффициент диффузии имеет порядок 10“4 см2/день. Оцен-
ки параметров приведены ниже в нескольких таблицах.
Мы считаем, что коэффициент диффузии постоянен, но различен для
двух тканей — белого и серого вещества. Следовательно, нам нужно решить
уравнение
5 = V (D(x)Vc) + pc, (11.6)
at
где _
—, 4 f Dq для x в белом веществе,
Р(х) = _ (11.7)
( Dc ддя х в сером веществе.
Применим граничные условия нулевого потока
п • D(x)Vc = 0 для х на дВ
(П-8)
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы 715
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
(а)
20 40 60 80 100 120 140 160 180
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
(Ь)
20 40 60 80 100 120 140 160 180
Серое вещество
Белое вещество
Рис. 11.4. Распределение серого и белого вещества на горизонтальном срезе мозга.
Рисунок был получен при помощи программного обеспечения EMMA (Extensible
MATLAB Medical Analysis), разработанного Collins et al. (1998). (Смотри ниже ком-
ментарий в подписи к рисунку 11.10)
716
Глава 11
и начальные условия с(х, 0) = /(х); мы вернемся к подходящему виду /(х)
ниже.
Введем следующие безразмерные переменные:
X- /^х
А. — 4 / _ А.,
V D6
t = pt, c(x,t) = ^c(J^x,pt\
pNQ d6 j
(П.9)
где Nq = J f(x)dx представляет собой начальное число клеток опухоли
в мозгу в модельный момент времени t = 0. Согласно этому (11.6) прини-
мает вид
Ос
— = V • (Z>(x)Vc) + с,
ot
(11.10)
где
для х в белом веществе,
£>(х) = <
Dc
y=D-6
для х в сером веществе
1
(11-11)
при c(x, 0) = /(x) = pNo)f{y/p/x) и n • D(x)Vc = 0 для x на dB.
При таком обезразмеривании диффузия измеряется по пространственной
шкале диффузии белого вещества, а время измеряется по шкале времени
роста опухоли.
Теперь рассмотрим вид начального условия и подходящий вид функ-
ции /(х). Теоретически опухоль зародилась как одна раковая клетка, но
время появления этой начальной клетки и тип роста и распространения
ранних раковых клеток неизвестны. Мы предполагаем, что в момент пер-
вого сканирования процесс диффузии уже разрушил любое предыдущее,
возможно, однородное распределение клеток. Следовательно, клетки мож-
но описать нормальным распределением с максимумом плотности клеток,
а, в центре, хо, опухоли. Таким образом, получаем
с(х, 0) = а ехр
(И-12)
где b описывает распространение опухолевых клеток.
Начальная аналитическая оценка времени выживания
В клинике раковые клетки невозможно обнаружить при очень низких
плотностях. На снимке КТ профиль опухоли определяется неким нену-
левым уровнем разрешения, соответствующим плотности клеток с* (око-
ло 40000 клеток/см2). Ниже этого порога раковые клетки нельзя обнару-
жить при помощи компьютерной томографии. Типичный последовательный
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы 717
срез КТ, по сути, представляет собой набор изображений на нескольких
уровнях мозга, где располагается опухоль. Из них составляется примерная
трехмерная форма. На рисунке 11.5 показан идеализированный снимок опу-
холи с тремя уровнями. По нему мы можем определить примерный размер
опухоли и радиус эквивалентной сферы; смотри параграф 11.10, в котором
снимки пациентов используются, чтобы напрямую оценить параметры для
определения размеров и роста опухоли.
Рис. 11.5. Идеализированное трехуровневое изображение, полученное при помощи
компьютерной томографии (КТ). Имея три области обнаруженных раковых клеток,
мы можем воссоздать примерные форму и объем опухоли. Пример реального сним-
ка приведен на рисунке 11.12
В случае постоянной скорости роста р и однородной диффузии 7?(х) =
= D уравнение (11.3) в двух пространственных измерениях с начальным
источником клеток опухоли TVo в виде дельта-функции в положении х = 0
имеет решение
- TVn / - г2 \
с(х, t) = -——= ехр ( pt — —= ), (11.13)
v J 4л Dt 4DtJ v 7
где f — осесимметричная радиальная координата. Если обнаруживаемая по-
роговая плотность равна с*, то радиус г* профиля опухоли, определяемый
выражением (11.13), при с(х, t) = с* равен
= 2y/Dpt\/1 —L In ( 47rDt ~ 2y/~Dpt при больших t.
у pt \ Nq J
(П-14)
718
Глава 11
Последнее выражение, очевидно, представляет собой асимптотическую
форму радиальной распространяющейся волны осесимметричного уравне-
ния Фишера-Колмогорова, ее скорость равна 2y/Dp (смотри главу 13 то-
ма I). Следовательно, если опухоль можно обнаружить, когда ее радиус
равен Гдетект, и опухоль смертельна, когда ее радиус равен гСмерть, можно
аппроксимировать время выживания без лечения следующим образом:
ВреМЯ ВЫЖИВаНИЯ = ^смерть ^детект ~
1 .
~ /т=с— V детект ^смерть)-
VDp
Это выражение показывает, что и D, и р являются определяющими пара-
метрами времени выживания: увеличение D или р его уменьшит. Средний
радиус (или, скорее, эквивалентный радиус), при котором опухоль можно
обнаружить, составляет 1.5 см, а смертельный — 3 см [Burgess et al., 1997].
Эти оценки радиуса обнаружения и смертельного радиуса представляют со-
бой лишь средние значения, наблюдаемые клинически [Blankenberg et al.,
1995]; разброс довольно велик. При таких радиусах время выживания без
лечения примерно равно 3/(2тД5р). При опухоли высокой степени (зна-
чения параметров приведены ниже в параграфе 11.5, таблица 11.5), пред-
полагаемое в модели время выживания без лечения составляет примерно
200 дней. Это соответствует наблюдаемому среднему сроку выживания при
лечении глиобластомы, составляющему от 6 до 12 месяцев [Alvord, 1991].
В терминах безразмерных переменных, заданных в (11.9), получаем
/ 1 Dc*
r*=2t\l------In^Z, '0 = 4тг——. (11.15)
V t pNo
В зависимости от параметра гр наблюдаемый радиус опухоли во времени
либо монотонно возрастает, либо существует задержка между инициацией
опухоли и ее видимым развитием, этот временной промежуток иногда на-
зывают фазой установки. Вкратце, это время, которое требуется опухоли
для формирования, прежде чем она будет способна распространяться.
Продолжительность фазы установки ty можно легко рассчитать, поста-
вив в (11.5) г* = 0 и t = ty, что дает
Zy = ln^iy. (11.16)
Фаза установки существует только при гр > 1. Это сразу видно, если по-
строить график гр = ety/ty: минимум кривой находится в точке ty = е,
11.2. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы 719
и, следовательно, решение существует только при > е. Это определя-
ет соотношение между всеми параметрами, и может быть полезным для
соотнесения экспериментальных данных и модельных параметров. Соглас-
но (11.6) продолжительность фазы установки возрастает при увеличении -0,
и так как чр ос D/р, она возрастает и при увеличении отношения D/p.
При фиксированном чр безразмерный радиус обнаружения г* опреде-
ляется единственной кривой. Следовательно, мы можем сказать, что у опу-
холи высокой степени (то есть большое р, большое D) и опухоли низкой
степени (то есть маленькое р, маленькое D) отношения D/p (и, следова-
тельно, V0 будут одинаковы. Радиус обнаружения опухоли г* увеличивается
одинаковым образом для опухолей высокой и низкой степени, но последней
требуется больше времени для достижения смертельного радиуса. Несмот-
ря на то, что пространственные характеристики инвазии одинаковы для
фиксированных чр, временные шкалы для них могут быть очень разными.
Пространственное распространение в неоднородной среде в основном,
исследовалось в контексте экологии. Например, Cantrell и Cosner (1991)
промоделировали динамику популяции, заселяющей неоднородную среду,
с использованием логистического уравнения с диффузией со скоростями
роста, зависящими от точки пространства. Их интересовало влияние про-
странственного распределения благоприятных и неблагоприятных областей
на общую пригодность среды. Cruywagen et al. (1996) промоделировали
риск распространения полученных методом генетической инженерии орга-
низмов с использованием модели реакций с диффузией в пространственно
неоднородной среде. Условия вторжения организма определялись для слу-
чая периодических по пространству скоростей диффузии и емкости эколо-
гической ниши. Их работа обсуждается в главе 1. В своей книге, посвящен-
ной биологическому заселению, Shigesada и Kawasaki (1997) рассматрива-
ют распределение с кусочно-постоянным варьирующим по пространству
коэффициентом диффузии. Среда состоит из расположенных в определен-
ном порядке благоприятных и неблагоприятных областей. При периоди-
ческих по пространству коэффициентах диффузии и логистическом росте
они показали существование распространяющихся периодических волно-
вых решений.
Применительно к пространственному распространению опухолей моз-
га в неоднородной среде Swanson (1999) провела одномерный анализ мо-
дельного уравнения (11.10) с учетом (11.11), в котором пространствен-
ная область состояла из маленькой области белого вещества порядка 0(e),
окруженного бесконечной областью серого вещества. Граничные условия
включали в себя непрерывность плотности клеток и поток клеток на гра-
нице между областями белого и серого вещества. С асимптотической точки
720
Глава 11
зрения при с <С 1, так как коэффициент диффузии больше в белой обла-
сти, чем в серой, интуитивно стоило бы ожидать примерно постоянную
плотность клеток в белой области. Это было подтверждено аналитически.
11.3. Распространение опухоли in vitro*, оценка параметров
Эксперименты in vitro часто используются для того, чтобы лучше, оха-
рактеризовать поведение in vivo. Обычно некоторые оценки параметров по-
лучают благодаря наблюдениям in vitro. В основе оценки параметров из
экспериментальных данных лежит предположение о том, что наш модель-
ный подход и сама модель применимы к этим экспериментам. В этом пара-
графе мы рассмотрим два таких эксперимента для определения оценочных
значений параметров. Мы подробно обсудим этот вопрос, потому что оцен-
ка параметров особенно важна при выборе возможной стратегии лечения
каждого отдельного пациента.
Нормальные глиальные клетки имеют очень низкую скорость дви-
жения [Silbergeld and Chicoine, 1997], но клетки глиомы могут демон-
стрировать патологически высокие скорости [Chicoine and Silbergeld, 1995;
Giese et al., 1996a,b,c; Giese и Westphal 1996, Pilkington 1997a,b, Silbergeld
и Chicoine 1997, Amberger et al., 1998; Giese et al., 1998]. При помо-
щи замедленной съемки под микроскопом и других методов Chicoine
и Silbergeld (1995) количественно охарактеризовали способность клеток
опухоли мозга к движению и инвазии in vivo и in vitro. Их результаты гово-
рят о том, что in vitro средняя линейная скорость клеток глиомы человека
составляет 12.5 /хм/час, a in vivo минимальное значение линейной скорости
равно 4.8 /хм/час.
Эксперименты Chicoine и Silbergeld {1995) in vitro: Подвижность кле-
ток
Chicoine и Silbergeld (1995) разработали метод анализа подвижности
клеток опухоли, известный под названием «проба круглой чашки». На
центральный диск диаметром 2 см 8-сантиметровой чашки Петри нано-
сят 2 х 104 клеток. Митоз ингибируют, и ежедневные микроскопические
исследования чашки показывают пространственное распространение кле-
точной популяции. Мы можем использовать нашу модель, так как она при-
менима к этому эксперименту, для оценки коэффициента диффузии клеток
глиомы in vitro.
В данном случае роста нет, следовательно, р = 0, и нет неоднородно-
сти диффузии, так что D(x) = D. Размерная модель (11.3) (с радиальной
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров 721
симметрией) принимает вид
5 = OV2c. (11.17)
Ot
Граничные условия нулевого потока будут следующими:
n-Vc(f,F) =0 при г = Ro, (11.18)
где Rq — радиус чашки Петри; в эксперименте Rq = 4 см. В начальный
момент времени клетки однородно распределены в центральной круглой
области радиуса R:
c(r,ty = coH(R-r), (11.19)
где Н — функция Хевисайда, a R = 1 в экспериментах Chicoine et al. (1995).
Так как митоз блокирован, рост отсутствует, и в чашке Петри во время
эксперимента находится N = cq^R2 клеток.
Обезразмерим модель, введя следующие переменные:
х D _
c(x,t) =
_ ( X D -\
\ Др Rq J
Со
(11.20)
где N = cqttR2 — начальное количество опухолевых клеток в момент вре-
мени t = 0. Безразмерная модель, которая благодаря радиальной симметрии
включает в себя только радиальную координату г, принимает вид
дс д2с 1 дс .
дс
с(т, 0) = Я(А - г), — = 0 при г = 1,
дг
(11-21)
где Л = R/Ro', в случае экспериментов с пробами круглой чашки Л = 1/4.
Асимптотическая аппроксимация плотности клеток с(г, в, t)
Если предположить, что чашка Петри достаточно велика, Rq R, мы
можем аппроксимировать решение при помощи уравнения (11.13) при р =
= 0, то есть решением простого диффузионного уравнения на бесконечной
области. Однако Л = 1/4 не мало, и, следовательно, нам необходимо ис-
пользовать более точную аппроксимацию.
Решение уравнения (11.21) является классическим для уравнений,
включающих функции Бесселя, и получается стандартными методами;
722
Глава 11
смотри, например, Kevorkian (1999) или Carslaw и Jaeger (1959). Его можно
вывести при помощи суперпозиции основного решения на интегрируемом
от 0 до Л кольце радиуса го.
Так как нас в первую очередь интересуют большие t, нам необходима
лишь асимптотическая аппроксимация решения. Решение для кольца кле-
ток при го определяется выражением
Скольцо(г,*;го) = — ехр
47ГГ
r2 + rg\ /ГГО\
(11.22)
где Iq — модифицированная функция Бесселя. Асимптотически, при ма-
леньких rro/2t, это решение приблизительно равно
1 / Г2 + Гл
^кольцо v j Л)) ~ “J 7 exp I —
47ГГ \ 4t
j.
4
\2t J \\ 2t J J\
(11.23)
При го = 0 это дает, очевидно, точное решение для точечного источника
клеток, расположенного в начале координат.
Для диска клеток радиуса R получаем
с(г, 0) = Н(А - г) = 2тг / сКольцо(г, 0; r0)r0 dr0.
Jo
Совмещая это с аппроксимацией (11.23), решение полной задачи (11.21)
с начальным условием диска принимает вид
c(r, t) = 2тг / сКОлыю(г, t; го)го dr0 ~
Jo
_iL / _г2
е 4t 1 _ е 4t + _ е 4t
\ / 4t
(11.24)
1 -
е 4*
если и = rX/2t мало. В случае экспериментов Chicoine и Silbergeld (1995)
v = г/St.
Теперь применим приблизительное решение (11.24) для получения
оценки коэффициента диффузии клеток глиомы in vitro. Мы предполагаем,
что оценка будет наиболее точной для маленьких г и t ~ 0(1) и больше. На
рисунке 11.6(a) представлен график экспериментальных измерений плотно-
сти клеток в пробе круглой чашки из Chicoine и Silbergeld (1995) и (раз-
мерный) вид асимптотического решения (11.24) при D = 0.002 см2/час
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров 723
Асимптотическое решение
и экспериментальные данные
О Радиальное расстояние
от центра чашки
Численное решение
и экспериментальные данные
Радиальное расстояние
от центра чашки
(Ъ)
Рис. 11.6. Сравнение полученных в экспериментах in vitro Chicoine и Silber-
geld (1995) плотностей клеток с (а) асимптотической аппроксимацией (11.24)
и (Ь) численным решением (11.22) (из [Swanson, 1999]). Плотности клеток наблю-
дались для клеток смешанной глиомы в пробе круглой чашки. Асимптотическая
аппроксимация справедлива только для промежуточных t и маленьких г (то есть,
маленьких r\/2t). Кривые соответствуют экспериментальным временам наблюде-
ния t = 24, 48, 72, 96, 120 часов
в различные экспериментальные моменты времени. Swanson (1999) чис-
ленно решила полную задачу (11.22) при D = 0.002 см2/час с эксперимен-
тальными данными, приведенными на рисунке 11.6(a); ее результаты пред-
ставлены на рисунке 11.6(b). Сравнение двух рисунков говорит о том, что
асимптотическая аппроксимация (11.24) достаточно точна для нахождения
оценочных значений параметров.
Асимптотическая аппроксимация для среднего расстояния клеток,
(г), от исходного инокулята
Chicoine и Silbergeld (1995) также рассчитали среднее расстояние от
* начала отсчета, (г), для клеток глиомы в пробе круглой чашки. Для опре-
деления (г) нам нужно проинтегрировать решения по всем г. Асимптоти-
ческое решение (11.24) строго справедливо только для маленьких rA/2t,
которые не малы для произвольно больших г. Следовательно, нам требует-
ся рассчитать (г) полностью.
724
Глава 11
Если c(r, t) представляет собой распределение клеток в момент вре-
мени t, то среднее радиальное расстояние клеток от начала отсчета (г)
определяется выражением
Jo rc(r,t)dr Jo
где c(r, t) задается интегралом в (11.24). Ответ дается в терминах инте-
грала, который мы аппроксимируем для больших и малых t. Для этого
потребуются алгебраические преобразования и прямое применение метода
Лапласа для расчета интегралов, содержащих малые и большие параметры
(смотри, например, [Murray, 1984] для объяснения метода). Для малых t
при А = 1/42 получаем
(г) ~
3 + 2АА2
6АА2
(l + erf(7AA)) -
5
6А2<\Л437г
5 + 2АА2 ЛА2
67? АА2
6t + A2 Г г ( А \1 20 /Т2 10t + A2 £
ЗА [1+erf Gwl " ЗА2 V 7+ 37?А2 е
2А 4t , 1
+ _ + при А = — —> оо.
(11.26)
erf — функция ошибок.
При t —► 0 (А —> оо) (г) приближается к 2Л/3, что соответствует точ-
ному среднему радиальному расстоянию, обусловленному (безразмерным)
начальным распределением клеток.
Для больших t (маленьких А) среднее смещение определяется выра-
жением
. / \2 \4 \
W = '/S(1 + 16i-7^ + -)- (1L27)
При больших t средний радиус сводится к случаю точечного источника
в начале отсчета: (г) = y/iri (в размерном виде: (г) = у/TrDt). Это означает,
что через большой промежуток времени диффузия распространит популя-
цию таким образом, что начальное распределение установить будет невоз-
можно. Однако на больших временах становится важно влияние границ
чашки Петри. Так как клеткам в чашке Петри в экспериментах Chicoine
и Silbergeld (1995) не позволялось расти, при t —> оо плотность клеток
стремится к однородному стационарному состоянию с —> Л2 (в размерном
виде: с -> ё0Л2). Следовательно, для расчета среднего смещения необходи-
мо использовать более аккуратную асимптотическую оценку поведения на
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров 725
больших временах, учитывающую стационарное состояние
(г) = 2тг f г2c(r,t) dr 2тг [ X2r2dr=^-X2. (11.28)
Jo Jo 3
Это выражение представляет собой предельный случай экспериментов
в чашке Петри на больших временах. Сравнение с экспериментальными
результатами показывает, что ни одно из этих приближений не дает до-
статочно точного совпадения, хотя аппроксимация для маленьких времен
лучше.
Chicoine и Silbergeld (1995) рассчитали «средний радиус» несколько
иным способом, чем тот, что мы использовали здесь. Их расчеты пренебре-
гали вкладом клеток внутри начального кольца радиуса R. Это соответству-
ет замене нижнего предела 0 в интеграле (11.25) на Л. Если мы обозначим
этот новый «средний радиус» через (г*), он удовлетворяет выражению
/л° г(г ~
rc(r, t) dr
27Г
r(r — Л)с(г, t)
dr.
(11.29)
Swanson (1999) показала, что применив те же методы аппроксимации, ко-
торые мы использовали выше для (г), можно получить
/ 2?rt2 40 г—« _ ..
(г ' ~ i---\2 q7i------V+• •• для маленьких t (больших А).
(11.30)
Вспомним, что R = 1, и в экспериментах это дает Л = 1/4.
Эксперименты показывают, что клетки глиобластомы достигают края
чашки Петри за 96 часов. Это говорит о том, что представленные на рисун-
ке 11.7(c) оценки завышены.
На рисунке 11.7 мы построили средний радиус (г*), рассчитанный
из экспериментальных наблюдений при помощи асимптотического выра-
жения (11.30), которое справедливо только для маленьких t. Согласно ри-
сунку, оценки коэффициентов диффузии для анапластической астроцито-
мы, смешанной глиомы и клеток многоформной глиобластомы составляют
соответственно 1.6 х 10-4 см2/час, 2 х 10-3 см2/час и 3 х 10-3 см2/час.
Таким образом, при увеличении злокачественности опухоли, увеличивается
подвижность ее клеток. Более того, эти результаты показывают, что in vitro
между подвижностью клеток анапластической астроцитомы промежуточ-
ной степени агрессивности и клеток глиобластомы высокой степени агрес-
сивности существует разница в два раза.
726
Глава 11
Многоформная глиобластома
Рис. 11.7. Асимптотическая аппроксимация среднего радиуса (г*) из (11.30)
в зависимости от времени для клеток (а) анапластической астроцитомы
(D = 1.6 х 10"3 см2/час), (Ь) смешанной глиомы (D = 2 х 10-3 см2/час) и (с) мно-
гоформной глиобластомы (D = 3 х 10“3 см2/час). Решение однородного стационар-
ного состояния определяет долговременный предел (пунктирная линия) среднего
радиуса (г*), заданного выражением (11.31) (из [Swanson, 1999])
На рисунке 11.7 видно, что асимптотическая оценка (11.26) распро-
странения клеток глиобластомы превышает средний радиус при t > 96 ча-
сов. Это ожидаемый результат, так как Chicoine и Silbergeld (1995) наблю-
дали, что клетки глиобластомы движутся настолько быстро, что способны
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров 727
достичь края чашки Петри за 96 часов, и, следовательно, становятся важны
граничные эффекты. Клетки анапластической астроцитомы и смешанной
глиомы способны достичь краев чашки Петри только на больших време-
нах.
Согласно расчету (г) существует предел стационарного состояния для
популяции опухолевых клеток в чашке Петри, а именно с —► Л2 на больших
временах. Мы можем рассчитать, какое влияние оказывает это стационар-
ное состояние на предельное значение (г*):
2 - ЗЛ + А3
3(1 - А2)
(11.31)
при t —► оо . Это предельное значение присутствует на рисунке 11.7 и опре-
деляет завышенную оценку (г*) в асимптотической аппроксимации (11.30)
для клеток многоформной глиобластомы на рисунке 11.7(c).
Эксперименты in vitro Giese et al. (1996a, b, с): Подвижность и проли-
ферация клеток
Как мы отметили выше, подвижность клеток глиомы в белом веществе
больше, чем в сером. Для того чтобы охарактеризовать увеличение ско-
рости клеток глиомы на миелине, ключевом компоненте белого вещества,
Giese et al. (1996b) провели эксперименты in vitro. Методика их наблюдений
совпадала с использованной Chicoine и Silbergeld (1995), но они рассмат-
ривали более короткие временные шкалы, а именно 40 и 100 часов. Но
основным различием было то, что Giese et al. (1996b) позволили клеткам
пролиферировать во время эксперимента. Они также свели вместе резуль-
таты для увеличения радиуса видимого фронта опухолевых клеток. Более
того, начальный инокулят клеток покрывал меньшую область, чем в экспе-
риментах Chicoine и Silbergeld (1995). Следовательно, стоит ожидать, что
эксперимент будет лучше моделироваться следующим уравнением:
rjr _____о
= DV с + рс при г Ro, (11.32)
Ul
*
где радиус 7?о представляет собой радиус чашки Петри, в которой клеткам
позволено мигрировать, а лапласиан осесимметричен. Условия нулевого по-
тока на границе имеют вид
n-Vc(f,f) = 0 прит = 7?о, (11.33)
728
Глава 11
где п — внешняя нормаль к краю чашки. В исходный момент времени в на-
чале координат находится точечный источник N клеток:
с(г, 0) = N6(r).
(11.34)
Для достаточно больших Rq решение примерно равно (11.13), то есть:
N ( - г2 \
dr, Ч ~ —77= ехр pt — ——= .
4 } ^Dt F V ±Dt 7
(11.35)
Для оценки коэффициентов диффузии из экспериментальных данных
мы используем приближение Фишера-Колмогорова. Мы видели, что в слу-
чае одномерного уравнения Фишера-Колмогорова, подробно рассмотрен-
ного в главе 13, том I, скорость бегущей волны определяется выражени-
ем v = 2y/pD, где D и р — коэффициент диффузии и линейная скорость
роста соответственно. Следовательно, популяция, управляемая только ро-
стом и диффузией, распространяется со скоростью 2\/pD в течение про-
должительного промежутка времени. В двумерном случае, заданном урав-
нениями (11.32)—(11.34), концентрация опухолевых клеток определяется
выражением (11.35), если граница Rq расположена достаточно далеко, что-
бы аппроксимировать бесконечную область. Так как экспериментально мы
можем проследить профиль клеток опухоли выше некоторого порогового
уровня обнаружения с*, такая подстановка в последнее уравнение и реше-
ние его относительно D дает:
г2_
D = -^=- [pt — \n(4c*TrDt/N)] 1 ~
г2 _ _ _
« —о Для больших t, так как pt In t.
4pt
Пусть v = r/t — скорость профиля фронта; следовательно,
V2
D&-. (11.36)
4р
Таким образом, мы связываем коэффициенты диффузии в белом и сером
веществе Dw = и Dc = v^/4p с экспериментально наблюдаемыми
линейными скоростями vq и vc соответственно. Для того чтобы вывести
оценки коэффициентов диффузии, нам необходимо определить скорость
роста клеток опухоли. Теперь применим приближение (11.36) для экспе-
риментальных результатов.
11.3. Распространение опухоли in vitro: оценка параметров 729
Стоит сделать важное замечание. Согласно этому выводу оценка
Фишера-Колмогорова предполагает, что очень низкая скорость роста и вы-
сокая линейная скорость дают завышенные оценки скорости диффузии как
в белом веществе, так и в сером. Так как пролиферация и скорость движе-
ния обычно (положительно) коррелируют со злокачественностью (что мы
покажем ниже), популяции опухолевых клеток с высокой линейной ско-
ростью распространения могут иметь высокую (или по крайней мере не
низкую) скорость роста. Конечно, определенные опухоли промежуточной
степени с маленькими р и большими D могут плодить субпопуляции с еще
большими D, хотя при этом р будет возрастать минимально, если вообще
будет.
Giese et al. (1996b) определили границы распространения во времени
популяции на миелине. То есть с учетом некоторого порога обнаружения с*
радиус видимой области опухолевых клеток измерялся как функция от вре-
мени. Согласно (11.14) радиус обнаружения г* популяции клеток опухоли
определяется выражением
r*-2^Dpt (11.37)
при больших t. На рисунке 11.8 представлена линейная аппроксимация
методом наименьших квадратов экспериментальных наблюдений Giese et
al. (1996b) видимого радиуса в зависимости от времени для трех клеточ-
ных линий глиобластомы (G-112, G-140, G-168). Наклон кривых был при-
нят равным 2y/pD. Следовательно, имея оценку для скорости роста р, мы
можем вывести значение коэффициента диффузии D из этих линейных ап-
проксимаций данных методом наименьших квадратов.
Рис. 11.8. Модельные предсказания радиуса обнаружения г* для эксперименталь-
ных наблюдений Giese et al. (1996b) для различных линий глиобластомы: (a) G-112,
(b) G-140, (с) G-168 на контрольном субстрате; о соответствует внеклеточному мат-
риксу, а -|- обозначает миелин белого вещества (из [Swanson, 1999])
730
Глава 11
В таблице 11.1 мы привели наклоны для линейных аппроксимаций
на рисунке 11.8. Предположив, что р одинаково, когда клетки мигрируют
по контрольному внеклеточному матриксу (ВКМ) или миелину, мы можем
использовать наклоны из таблицы 11.1 для вывода соотношения коэффи-
циентов диффузии на ВКМ и миелине. Обозначим через /?вкм и гвкм ко-
эффициент диффузии и линейную скорость клеток соответственно на вне-
клеточном матриксе. Точно так же, обозначим через DM и vM коэффициент
диффузии и линейную скорость клеток на миелине соответственно. Следо-
вательно, линейные скорости удовлетворяют соотношениям
D ( \
г>вкм = 2\/р£>вкм, = 2\/рДи => п — ( —— ) • (11.38)
Ь'вкм \ vbkm /
Согласно величинам скоростей, приведенным в таблице 11.1, отношение
коэффициентов диффузии на миелине и внеклеточном матриксе составляет
примерно 2. После соотнесения /?Вкм с коэффициентом диффузии в сером
веществе, мы можем сказать, что коэффициент диффузии в белом веществе
в два раза больше, чем в сером. Очевидно, условия экспериментов in vitro
отличаются от наблюдаемых in vivo условий, но благодаря этому результату
мы можем ожидать по крайней мере двукратную разницу между коэффи-
циентами диффузии in vivo и in vitro.
Таблица 11.1. Скорость v увеличения радиуса обнаружения опухоли, определя-
емая наклоном аппроксимации методом наименьших квадратов данных Giese et
al. (1996b), представленных на рисунке 11.8. Результаты предполагают, что при дан-
ных экспериментальных условиях между коэффициентами диффузии по внеклеточ-
ному матриксу (ВКМ) и миелину существует разница в 2-3 раза
Клеточная линия Скорость на миелине (см/час) Скорость на ВКМ (см/час) Отношение между коэффициентами диффузии на миелине и ВКМ
Vu VBKM ДчАРвкм
G-112 2.6 х 10-3 1.5 х 10-3 3.00
G-140 1.9 х 10-3 1.3 х 10-3 2.14
G-112 3.5 х 1(Г3 2.5 х 10“3 1.96
Как и всегда в экспериментах, перед нами стоит вопрос, насколько
наблюдаемое в чашке Петри поведение аналогично тому, что происходит
in vivo. Чтобы разобраться с этой проблемой, в экспериментах обычно со-
здают различные условия. В таблице 11.2 приведены результаты другой
11.4. Инвазия опухоли в мозге крысы
731
серии экспериментов Giese et al. (1996b). Каждая строка таблицы 11.2 соот-
ветствует несколько измененным условиям, определяющимся количеством
добавляемой к клеткам эмбриональной телячьей сыворотки. При увеличе-
нии концентрации сыворотки (опыты 1 —> 4) скорость роста опухолевых
клеток возрастает, а подвижность достигает своего максимума, а затем на-
чинает падать. Для различных экспериментальных условий мы теперь ис-
пользуем аппроксимацию скорости распространения, заданную приближе-
нием Фишера-Колмогорова для скорости волны при больших t, а именно
2y/~pD (по сути, производную по t выражения (11.37)), и выведем коэффи-
циент диффузии клеток глиобластомы из D = v2/4p.
Таблица 11.2. Экспериментальные наблюдения Giese et al. (1996b) скорости дви-
жения видимого радиуса опухоли ивкм во внеклеточном матриксе и скорости ро-
ста р. Из значений vbkm и р при помощи аппроксимации Фишера-Колмогорова D =
= v2Цр получаем коэффициенты диффузии. Каждая строка соответствует несколь-
ко отличным условиям эксперимента (определяющимся количеством добавляемой
к клеткам эмбриональной телячьей сыворотки)
Номер опыта Скорость на ВКМ г>вкм (см/час) Скорость роста р (1/день) Коэффициент диффузии Dbkm (см2/час)
1 6 х 10“4 .075 3 х 10-5
2 1.2 х 10-3 .1 9 х 10"®
3 1.55 х 10-3 .2 7 х 10"®
4 1.15 х 10-3 .575 10-®
Теперь мы объединим все описанные выше результаты для определе-
ния оценочных значений параметров для клеток глиомы in vitro. В табли-
це 11.3 приведены различные оценки параметров, полученные нами для
экспериментов in vitro.
11.4. Инвазия опухоли в мозге крысы
Для изучения инвазии опухоли in vivo часто используют крыс. В случае
глиом опухоль обычно имплантируют в кору головного мозга крысы и поз-
воляют ей расти и распространяться. Через некоторое время крысу умерщ-
вляют и оценивают динамику опухоли. Экспериментальные исследования
глиом у крыс предоставили оценки минимальной линейной скорости опу-
холевых клеток. Несмотря на то что клетки глиомы не движутся линейно,
если они обнаруживаются на каком-либо расстоянии от места имплантации
после умерщвления подопытного животного, клетки должны были переме-
732
Глава И
Таблица 11.3. Оценки параметров экспериментов in vitro для глиом от средней сте-
пени (анапластическая астроцитома) до высокой степени (многоформная глиобла-
стома) (из [Swanson, 1999])
Параметр Обозначение Границы значений Единицы измерения
Линейная скорость на ВКМ VBKM 0.6 - 2.1 х 10-3 см/час
Линейная скорость на миелине 1.8 - 3.0 х 10-3 см/час
Коэффициент диффузии на ВКМ Г>вкм 1.0 - 9.0 х 10-5 см2/час
Коэффициент диффузии на миелине > 0.2 - 2.0 х 10-4 см2/час
Собственная скорость роста р 0.075 - 0.575 день-1
щаться с некоторой минимальной линейной скоростью. Можно связать эту
линейную скорость со скоростью наблюдаемого радиуса опухоли, когда по-
рог концентрации обнаружения опухоли очень мал. Модельным уравнени-
ем, описывающим динамику опухолевых клеток in vivo в крысах, является
неоднородная модель, выведенная в параграфе 11.2 и определяемая уравне-
нием (11.4) в размерной форме.
Оценка параметров для мозга крысы in vivo
При помощи замедленной съемки под микроскопом и других методов
Chicoine и Silbergeld (1995^ и Silbergeld и Chicoine (1997) количественно
описали подвижность и инвазивность клеток опухоли мозга in vivo в кры-
сах. Их оценки предполагают, что минимальная линейная скорость in vivo
в крысах составляет 4.8 /хм/час.
Нас больше всего интересуют различия значений параметров в обла-
стях серого и белого вещества. Для средней линейной скорости были пред-
ложены значения 36^м/час и 70^м/час для серого (vc) и белого (ръ) ве-
щества соответственно (D. L. Silbergeld, личное сообщение, 1998). Эти зна-
чения превышают приведенные в предыдущем параграфе оценки, но они
соответствуют развитию новых экспериментальных методов определения
подвижности. Проблема нахождения точных значений параметров не мо-
жет иметь окончательного решения. Даже имея в своем распоряжении наи-
лучшие из возможных теоретических методов, нам приходится полагаться
11.4. Инвазия опухоли в мозге крысы
733
на постоянно совершенствующиеся экспериментальные методы, и, следо-
вательно, оценки параметров будут меняться.
Таблица 11.4. Оценки параметров для модели мозга крысы, полученные с ис-
пользованием приближения Фишера-Колмогорова (11.36), линейных скоростей из
D. L. Silbergeld (личное сообщение, 1998) и времен удвоения из Alvord и Shaw (1991)
Параметр Обозначение Границы значений Единицы измерения
Линейная скорость в сером веществе Линейная скорость в белом веществе Коэффициент диффузии в сером веществе Коэффициент диффузии в белом веществе Время удвоения опухоли Собственная скорость роста Vc Vf> Dc De tyn p 36 ±12 70 ±15 .008 - 3.3 .032 - 12.0 0.001 - 0.1 /хм/час jzM/час см2/день см2/день месяцы день-1
Клетки глиомы не движутся линейно, поэтому мы будем моделиро-
вать их подвижность при помощи случайных блужданий. Для того что-
бы связать линейную скорость, v, пролиферацию, р, и диффузию за счет
случайных блужданий, D, мы вновь применим приближение Фишера-
Колмогорова D « и2/4р из (11.36), как было сделано Burgess et al. (1997).
Мы вновь соотнесем коэффициенты диффузии в белом и сером веще-
стве Dq = и Dc = v%/4p с экспериментально наблюдаемыми ли-
нейными скоростями vq и vc соответственно. Для вывода оценок коэффи-
циентов диффузии нам необходимо определить скорость роста клеток опу-
холи. В работе Alvord и Shaw (1991) приводятся времена удвоения глиом
in vivo, составляющие от недели до месяца. Результаты оценки парамет-
ров для крыс in vivo представлены в таблице 11.4. Согласно им, используя
приближение Фишера-Колмогорова (описанное в предыдущем параграфе)
при очень низкой скорости роста и высокой линейной скорости, получают-
ся большие значения скорости диффузии опухолевых клеток как в белом,
так и в сером веществе. Поскольку, как мы видели выше, пролиферация и
подвижность обычно (положительно) коррелируют со злокачественностью,
популяции раковых клеток с высокими линейными скоростями могут об-
ладать высокими (или по крайней мере немаленькими) скоростями роста.
Следовательно, приведенные в таблице 11.4 очень большие значения коэф-
фициентов диффузии могут быть не такими уж точными.
734
Глава 11
Численные эксперименты по инвазии опухоли в мозге крыс
В ранних исследованиях инвазии опухоли без лечения [Burgess et al.,
1997] мозг считался однородным. Swanson (1999) исследовала возросшую
способность к инвазии, связанную с введением неоднородности как по-
следствия учета белого и серого вещества. Сначала рассмотрим простую
топологию мозга крысы, изображенную на рисунке 11.9. Для иллюстрации
она предположила, что коэффициент диффузии в белом веществе примерно
в десять раз превышает коэффициент диффузии в сером. Согласно оценкам
параметров в таблице 11.4, экспериментальные результаты говорят о том,
что коэффициент диффузии в белом веществе в 2-100 раз больше, чем в се-
ром.
Рис. 11.9. Геометрия коронарного среза мозга крысы. Белое вещество показано бе-
лым цветом, серое — темно-серым. Мозолистое тело представляет собой арку белого
вещества, соединяющую правое и левое полушария переднего среза мозга. Ширина
мозга составляет примерно 1.5 мм (перерисовано из [Toga et al., 1995])
Широко признано, что мозолистое тело является обычным путем ин-
вазии клеток опухоли в противоположное полушарие. В коронарной плос-
кости упрощенной топологии мозга крысы на рисунке 11.9 мозолистое тело
представляет собой компактную арку волокон белого вещества, соединяю-
щую правое и левое полушария. В численных экспериментах мы аппрокси-
мировали мозолистое тело мозга крысы при помощи регулярной области,
ограниченной изображенной на рисунке 11.10 кривой в форме пары рогов.
11.4. Инвазия опухоли в мозге крысы
735
Низкая
плотность
Рис. 11.10. В мозг была введена маленькая опухоль, которая диффундировала в со-
ответствии с моделью. Видно увеличение инвазии за счет волокон белого ве-
щества; мозолистое тело довольно быстро заполняется раковыми клетками. Зна-
чения модельных параметров: Dc = 1.3 х 10-3 см2день-1, 7?б = ЮРС, р =
= 1.2 х 10-2 день-1 (из [Swanson, 1999]). (Шкала представляет собой черно-белую
копию оригинальной цветной шкалы (синий при низкой плотности через желтый
к красному при высокой плотности). Плотность увеличивается от внешних линий
в направлении центра исходной опухоли)
В предварительных расчетах мозолистое тело, представляемое в форме
бумеранга, соединялось с состоящей из серого вещества корой при помощи
радиально расходящихся из него волокон белого вещества, как показано на
рисунке 11.10(a)—(d). Вспомним, что мозолистое тело представляет собой
толстый тяж волокон белого вещества. Нити белого вещества, выходящие
из мозолистого тела и соединяющие его с корой, гораздо тоньше, чем са-
мо мозолистое тело. Они представляются как прямые линии. В человече-
ском мозге эти криволинейные волокна, соединяющие кору и мозолистое
тело, можно идентифицировать по тонкому следу раковых клеток. Для того
чтобы показать, как инвазии опухоли способствуют волокна белого веще-
ства и мозолистое тело, Swanson (1999) промоделировала систему уравне-
ний (11.10) и (11.11) с граничными условиями нулевого потока и услови-
ями непрерывности и сохранения, описанными в параграфе 11.2. Наличие
волокон позволяет клеткам опухоли быстрее достигать отдаленных обла-
стей мозга. В обзорной статье Giese и Westphal (1996) приведено несколько
примеров того, как в человеческом мозге распространению опухоли спо-
собствовало мозолистое тело.
736
Глава 11
Численные эксперименты на рисунке 11.10, во время которых в систе-
му вводилась маленькая опухоль, и она росла и диффундировала в соответ-
ствии с моделью, показали значительное увеличение инвазивности и спо-
собности к проникновению клеток в удаленные области в присутствии бе-
лого вещества. За относительно короткий промежуток времени клетки опу-
холи заполняют мозолистое тело, что было показано и экспериментально,
и клинически в человеческом мозге (смотри [Giese and Westphal, 1996]).
Эксперименты показали, что опухолевые клетки мигрируют по мозо-
листому телу латерально. Именно благодаря латеральному характеру ми-
грации считается, что клетки глиомы движутся большей частью вдоль во-
локон белого вещества в мозолистом теле (смотри, например, [Giese and
Westphal, 1996]). Численные эксперименты на рисунке 11.10 показывают,
что анизотропия диффузии не является обязательной для объемного лате-
рального движения края опухоли через мозолистое тело. Можно поспорить
о том, представляют ли собой различные коэффициенты диффузии в белом
и сером веществе вид анизотропии. Такая латеральная инвазия усиливается
физиологической структурой мозга в области мозолистого тела — желудоч-
ки под ним и кора над ним способствуют латеральной инвазии.
На рисунке 11.11 представлено моделирование мозга крысы с анато-
мическими границами, а также пространственно неоднородным распреде-
лением белого и серого вещества, как на рисунке 11.9. За счет ограничения
коры мозга крысы вблизи границ происходит концентрация клеток опухо-
ли. Более того, так как мозолистое тело располагается между желудочками
и корой мозга, стоит ожидать заметное увеличение инвазии через мозоли-
стое тело в противоположное полушарие.
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
Простая геометрия крысиного мозга может служить хорошей моделью
топологии мозга человеческого эмбриона, в котором кора гладкая. Слож-
ная геометрия взрослого человеческого мозга только усиливает эффекты,
которые мы наблюдали в мозге крыс. Стоит ожидать увеличение влияния
границ и более сложной картины инвазии за счет неоднородного распреде-
ления серого и белого вещества. Здесь мы рассмотрим применение модели
к геометрии человеческого мозга и исследуем последствия гетерогенной
диффузии для распространения виртуальной опухоли.
Нашу модель стало возможным применить для описания инвазии опу-
холи в человеческом мозге благодаря программному обеспечению базы дан-
ных Brain Web1 [Collins et al., 1998] и упомянутому выше EMMA. Кратко,
1 http://www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/.
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
737
Рост и диффузия до t = 0.83333 при h = 0.01 и у =0.1
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
х
(а)
Рис. 11.11. Моделирование мозга крысы в присутствии мозолистого тела. Значения
параметров: Dc = 1.3 х 10-3 см2день-1, De = 10Z)c, р = 1.2 х 10-2 день-1 в
моменты времени: (a) t « 0.83, (b) t « 1.67, (с) t « 2.5, (d) t « 3.3 (из [Swanson,
1999])
EMMA (Extensible MATLAB Medical Analysis) представляет собой инстру-
мент манипуляции медицинскими изображениями. База данных BrainWeb
была создана при помощи симулятора магнитно-резонансной томографии
(МРТ). В ней заданы локализация и распределение серого и белого веще-
ства на изображениях мозга в трех пространственных измерениях на сет-
ке 181 х217х 181. Она была создана для визуализации, управления и изу-
738
Глава 11
Рост и диффузия до t = 1.6667 при h = 0.01 и и у =0.1
Рис. 11.11. (Продолжение). (Смотри комментарий в подписи к рисунку 11.10)
чения статических изображений в MATLAB. В этом параграфе мы опишем
несколько численных экспериментов, проведенных Swanson et al. (2000)
с использованием модельной системы (11.10) и (11.11). Для упрощения
демонстрации результаты представлены на двумерных срезах. Также бы-
ли проведены трехмерные исследования, некоторые из которых мы также
обсудим ниже.
Оценка параметров
Оценочные значения параметров были получены из данных по астро-
цитомам промежуточной и высокой (глиобластома) степени. Астроцитомы
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
739
Рост и диффузия до t = 2.5 при h = 0.01 и и у =0.1
Рис. 11.11. (Продолжение). (Смотри комментарий в подписи к рисунку 11.10)
высокой степени составляют ~ 50 % всех астроцитом, которые, в свою оче-
редь, составляют ~ 50 % всех первичных опухолей мозга [Alvord and Shaw,
1991].
Мы будем использовать время удвоения глиомы, приведенное в Alvord
и Shaw (1991): от одной недели до 12 месяцев. Таким образом, для про-
лиферации клеток астроцитомы высокой степени мы будем брать скорость
роста р = 0.012/день, соответствующую 60-дневному времени удвоения.
В предыдущем параграфе мы обсудили наблюдаемую на крысах
in vitro и in vivo подвижность клеток глиомы и использовали эксперимен-
740
Глава 11
Рост и диффузия до t = 3.3333 при h = 0.01 и у =0.1
Рис. 11.11. (Продолжение). (Смотри комментарий в подписи к рисунку 11.10)
тальные данные Chicoine и Silbergeld (1995) и Silbergeld и Chicoine (1997)
для оценки значений модельных параметров.
В модели человеческого мозга нас интересуют различия в значениях
параметров в областях серого и белого вещества. На практике данные, опи-
сывающие рост и инвазию опухоли у пациента, получают при помощи ком-
пьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Как было упомянуто выше, полученные этими методами снимки показы-
вают приблизительный профиль детектируемой части опухоли. На рисун-
ке 11.5 представлен идеализированный вид снимка КТ; на самом деле изоб-
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
741
ражение гораздо менее четкое. Данное исследование началось с анализа
серии снимков КТ пациента с анапластической астроцитомой в последний
год его жизни. Пациент прошел несколько различных курсов химиотерапии
и радиотерапии, которые мы подробно обсудим в параграфе 11.10; пример
одного из снимков приведен на рисунке 11.12.
Рис. 11.12. Снимки КТ в последний год жизни проходящего курсы химиотерапии
и радиотерапии пациента с анапластической астроцитомой. Снимок слева был сде-
лан примерно через 180 дней после снимка справа (рисунки взяты из [Tracqui et al.,
1995])
Как и в предыдущем параграфе, мы используем приближение Фишера-
Колмогорова для аппроксимации D в терминах линейной скорости v и ско-
рости роста р. Таким образом, получаем Dq = v%/4p и Dc = г^/4р с экспе-
риментально наблюдаемыми линейными скоростями и vc соответствен-
но. Теперь нам нужно определить vq и vc для данного пациента. Информа-
цию о распространении опухоли в мозге пациента проще всего получить
при помощи КТ, МРТ или других методов томографии. Для определения
скоростей фронта опухоли в сером и белом веществе мы будем исполь-
зовать снимки КТ, на основе которых была разработана исходная модель
(смотри рисунок 11.12). В пределах правого полушария край детектируе-
мой опухоли сдвинулся примерно на 1.5 см за 180 дней [Tracqui et al., 1995;
742
Глава 11
Woodward et al., 1996], то есть средняя скорость v = 8.0 х 10“3 см/день.
При скорости роста р = 0.012/день приближение Фишера-Колмогорова да-
ет коэффициент диффузии D = v2/4p = 1.3 х 10-3 см2/день. Благодаря
близости опухоли к глубоким мозговым ядрам (серому веществу в правом
полушарии) мы соотнесем это значение с величиной диффузии в сером
веществе, следовательно, vc « 8.0 х 10“3 см/день [Tracqui et al., 1995]
и Dc « 1.3 х 10“3 см2/день. Согласно снимкам КТ, скорость движения края
опухоли через мозолистое тело (белое вещество) была в два-три раза боль-
ше, чем в преимущественно сером веществе, следовательно, будем считать,
что vq > 2vc « 1.6 х 10“2 см/день и Dq > 4jDc « 4.2 х 10“3 см2/день.
В наших численных экспериментах мы обычно предполагали пятикратную
разницу коэффициентов диффузии в белом и сером веществе, то есть Dq =
= 5£>с.
Таблица 11.5. Оценка параметров из клинических данных для глиомы человека вы-
сокой степени (из [Swanson, 1999])
Параметр Обозначение Границы значений
Линейная скорость в сером веществе Линейная скорость в белом веществе Коэффициент диффузии в сером веществе Коэффициент диффузии в белом веществе Время удвоения опухоли Чистая скорость роста Vc V6 Dc D. ty p 8.0 x IO-3 см/день > 1.6 x 10-2 см/день 1.3 x 10-3 см2/день > 4.2 x 10-3 см2/день 2 месяца 1.2 х 10-2 день-1
Теперь мы можем оценить коэффициент диффузии из линейной ско-
рости отдельных клеток глиомы, применив среднеквадратичное расстояние
(в двумерном пространстве) от начала отсчета:
(г2) = 4Dt.
Так как рост не включен в это определение, величина D, рассчитанная по
этой формуле при помощи экспериментальных данных о прогрессе про-
филя опухоли, будет выше, чем реальный коэффициент диффузии. Оценки
параметров (основанные на данных о пациенте) для глиомы высокой сте-
пени представлены в таблице 11.5.
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
743
Численное моделирование системы: Инвазия виртуальной опухоли
Решение уравнений модели на анатомически точной области представ-
ляет собой непростую задачу. В наших численных экспериментах [Swanson,
1999; Swanson et al., 2000] мы взяли десятикратно различающиеся значе-
ния р и D для моделирования опухолей разной степени: высокой степе-
ни (большая р и большой D), промежуточной степени (большая р и ма-
ленький D или маленькая р и большой D) и низкой степени (маленькая р
и маленький D). Woodward et al. (1996) обнаружили, что такие границы
значений хорошо применимы к различным типам роста и инвазии глиомы.
Численное моделирование позволяет нам проследить инвазию виртуальной
опухоли любого начального размера, распространяющейся из любой обла-
сти мозга.
Рис. 11.13. Область модельного счета и места локализации опухолей. Серое и белое
вещество показаны соответственно серым и белым цветом. Положение 1 соответ-
ствует месту локализации опухоли нижней теменной доли, положение 2 — верхней
теменной доли, положение 3 — височной доли
744
Глава 11
На рисунке 11.13 показан полученный при помощи EMMA коронар-
ный срез человеческого мозга, представляющий собой область нашего мо-
делирования. На рисунке белое и серое вещество показаны соответственно
белым и серым цветом. На рисунке 11.13 отмечены три интересующих нас
места расположения опухоли: положение 1 соответствует опухоли верхней
теменной доли, положение 2 — опухоли нижней теменной доли, положе-
ние 3 — опухоли височной доли. В каждой из этих локализаций мы рас-
смотрели 4 степени опухоли, определяемые десятикратными различиями
в скоростях роста р и коэффициентах диффузии D: высокую степень (боль-
шая р, большой D), промежуточную степень (большая р, маленький D или
маленькая р, большой D) и низкую степень (маленькая р, маленький D).
Инвазия опухоли как функция начального положения
За счет неоднородности ткани мозга и геометрии коры, что очень хо-
рошо видно на рисунке 11.13, динамика инвазии может быть очень разной
в зависимости от локализации основной массы опухоли. Для данной степе-
ни опухоли, то есть фиксированных р и D, величина инвазии различается
для каждого места расположения опухоли, как показано на рисунках 11.14-
11.16, и зависит от локального распределения серого и белого вещества
и расстояния от анатомических границ.
На рисунке 11.15 показано моделирование опухоли высокой степени
(большая р, большой D) в положении 2 (обозначенном на рисунке 11.13)
в пределах мозга. Рисунок 11.15(a) представляет собой детектируемую
часть опухоли на улучшенном снимке КТ при постановке диагноза. Здесь
мы предполагаем, что диагноз ставится тогда, когда детектируемая опухоль,
то есть часть опухоли, плотность которой превышает порог обнаружения,
покрывает область, эквивалентную кругу диаметром 3 см. Несмотря на то,
что опухоль выглядит довольно компактной, при увеличении возможностей
обнаружения в 20 раз (математически мы можем задать любое положитель-
ное значение порога), что соответствует плотности 500 клеток/см2, на ри-
сунке 11.15(c) видно, что опухоль распространилась по всей правой лобной
доле и через мозолистое тело в противоположное полушарие. На рисун-
ке 11.15(b) показана детектируемая часть опухоли на улучшенном сним-
ке КТ через 140 дней в момент смерти. Здесь считается, что смерть на-
ступает тогда, когда детектируемая опухоль (опять же часть опухоли, плот-
ность которой превышает порог обнаружения) покрывает область, эквива-
лентную кругу с диаметром 6 см. При увеличении возможностей обнару-
жения до уровня, соответствующего 500 опухолевым клеткам/см2, рисун-
ки 11.15(b) и (d) показывают инвазию, которую невозможно обнаружить
на данном уровне развития технологии улучшенной КТ. Отметим, что на
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
745
Детектируемая с повышенным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw = 0.0065
(а)
Детектируемая с пониженным порогом
Смертельная с повышенным порогом
Рис. 11.14. Моделирование инвазии опухоли для глиомы высокой степени в поло-
жении 1 в верхней теменной доле: (а) и (Ь) при постановке диагноза; (с) и (d) в мо-
мент смерти; (а) и (с) изображение, видимое на снимке КТ; (Ь) и (d) расчет при 5 %
от пороговой (граничной) концентрации клеток для КТ (из [Swanson et al., 2000]).
(Смотри комментарий в подписи к рисунку 11.10)
Смертельная с пониженным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw= 0.0065
(d)
746
ГЛАВА 11
Детектируемая с повышенным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw = 0.0065
(а)
Детектируемая с пониженным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw= 0.0065
(b)
Смертельная с повышенным порогом
Рис. 11.15. Моделирование инвазии опухоли для глиомы высокой степени в поло-
жении 2 в нижней теменной доле: (а) и (Ь) при постановке диагноза; (с) и (d) в мо-
мент смерти; (а) и (с) изображение, видимое на снимке КТ; (Ь) и (d) расчет при 5 %
от пороговой (граничной) концентрации клеток для КТ (из [Swanson et al., 2000]).
(Смотри комментарий в подписи к рисунку 11.10)
Смертельная с пониженным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; 0.0065
(d)
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
747
Детектируемая с повышенным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw= 0.0065
(а)
Смертельная с повышенным порогом
Детектируемая с пониженным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw = 0.0065
(b)
Смертельная с пониженным порогом
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw= 0.0065
(с)
р = 0.012; Dg = 0.0013; Dw= 0.0065
(d)
Рис. 11.16. Моделирование инвазии опухоли для глиомы высокой степени в положе-
нии 3 в височной доле: (а) и (Ь) при постановке диагноза; (с) и (d) в момент смерти;
(а) и (с) изображение, видимое на снимке КТ; (Ь) и (d) расчет при 5 % от порого-
вой (граничной) концентрации клеток для КТ (из [Swanson et al., 2000]). (Смотри
комментарий в подписи к рисунку 11.10)
748
Глава 11
рисунках 11.15(b) и (d) не видно всей величины инвазии опухоли, скорее,
эти изображения демонстрируют увеличение возможностей обнаружения,
связанных с теоретическим методом визуализации.
Swanson (1999) также сравнила модельную инвазию опухоли в слу-
чае глиомы высокой степени в положении 3 на рисунке 11.13 с инвазией,
наблюдавшейся клинически при помощи посмертного микроскопического
анализа целого мозга Burger et al. (1988). Она обнаружила образования,
сходные с результатами подпороговой КТ для моделирования инвазии опу-
холи высокой степени, изображенными на рисунках 11.16(b) и (d).
Время выживания без лечения как функция положения опухоли
В таблице 11.6 дано количественное описание влияния положения опу-
холи на время выживания для 4 гипотетических степеней опухоли, соответ-
ствующих десятикратным различиям в скоростях роста, р, и коэффициен-
тах диффузии, Рс и Рб-
Таблица 11.6. Времена выживания для глиом различных степеней в различных ме-
стах локализации в человеческом мозге, приведенных на рисунке 11.13. Коэффици-
ент диффузии в белом веществе, D&, в пять раз превышает коэффициент диффузии
в сером, DCi для каждой степени опухоли (из [Swanson, 1999])
Скорость роста р (1/день) Коэффициент диффузии в сером веществе Dc (см2/день) Время выживания tB (день) Положение
Степень 1 2 3
Высокая (ББ) Промежуточная (БМ) Промежуточная (МБ) Низкая (ММ) 1.2 х 10-2 1.2 х 10"2 1.2 х 10"3 1.2 х 10"3 1.3 х 10-3 1.3 х 10-4 1.3 х 10-3 1.3 х 10"4 109.7 398.2 55.5 1097.2 137.5 494.9 259.3 1375.0 172.7 581.9 347.2 1726.9
В таблице 11.6 время диагноза определяется моментом, когда детек-
тируемая опухоль покрывает область тг(1.5)2 см2, то есть область, эквива-
лентную круглой опухоли радиусом 1.5 см. Время смерти наступает, ко-
гда детектируемая опухоль покрывает область тг(3)2 см2, что эквивалентно
круглой опухоли с радиусом 3 см. Клинически определяемое время выжи-
вания tn — это время от диагностирования до смерти. Отметим, что коэф-
фициент диффузии в белом веществе пятикратно превышает коэффициент
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
749
диффузии в сером веществе для каждой степени опухоли, указанной в таб-
лице 11.6. Также стоит заметить, что опухоли, расположенные в височной
доле, связаны с повышенным временем выживания без лечения после по-
становки диагноза.
В приближении однородного коэффициента диффузии в гомогенной
ткани мозга в параграфе 11.2 мы получили примерное время выживания,
а именно:
1
время выживания ~
Т смерть Г детект ) •
(11.39)
Мы можем провести грубое сравнение результатов в таблице 11.6, если
примем Гсмерть — Гдетект = 1.5 см и, для случая опухоли высокой степени,
р = 1.2 х 10“2/день и коэффициент диффузии 1.3 х 10“3 < D^6.5x
х 10“3 см2/день (подвижность между серым и белым веществом). Время
выживания тогда будет составлять от 170 до 380 дней. Для опухоли низкой
степени с р = 1.2 х 10“3/день и 1.3 х 10"4 D 6.5 х 10“4 см2/день
мы получим от 1 698 до 3 798 дней. Меньшие из этих времен выживания
довольно близки к значениям, приведенным в таблице 11.6 для опухолей
высокой и низкой степени в положении 3. В общем, такая грубая оцен-
ка вполне соответствует действительности, если использовать меньший из
двух ( для серого и белого вещества) коэффициентов диффузии. Burgess et
al. (1997) решили полную сферически симметричную трехмерную модель
и получили для опухоли высокой степени с р = 1.2 х 10~2/день и D =
= 1.3 х 10-3 см2/день время выживания 179 дней, а для опухоли низкой
степени с р = 1.2 х 10“3/день и D = 1.3 х 10~4 см2/день — время вы-
живания 1 796 дней. Сравнение этого приближения с однородным случаем
показывает хорошее соответствие. Положение 3 имеет наилучший прогноз
в отношении времени выживания, следовательно, для опухолей в других
местах приблизительное время выживания сильно завышено. В случае опу-
холи, локализованной в положении 1, при высокой степени оценка завыше-
на примерно на 50 %, а при низкой степени — примерно на 85 %.
На рисунке 11.13 видно, что благодаря геометрии височной доли, белое
вещество направляет клетки опухоли к глубоким мозговым ядрам (серому
веществу). Таким образом, инвазия опухоли из положения 3 ограничена,
и этой глиоме соответствует лучший прогноз; смотри таблицу 11.6. Точно
так же сравнивая рисунки 11.13 и 11.15, легко видеть, что опухоль в поло-
жении 2 ограничена сверху и медиально и имеет прямой доступ к белому
веществу лучистого венца мозолистого тела. Опухоль в положении 1 име-
ет наихудший прогноз, так как она примыкает к лучистому венцу белого
вещества и не взаимодействует с анатомическими границами, кроме как
латерально.
750
Глава 11
Как и следовало ожидать, представленные в таблице 11.6 результаты
указывают на то, что глиомы высокой степени обычно имеют наихудший
прогноз, тогда как опухоли низкой степени обладают самыми большими
временами выживания, а опухоли промежуточной степени — промежуточ-
ными. Однако обладающие высокой пролиферативной активностью глио-
мы промежуточной степени имеют лучший прогноз, чем опухоли той же
степени, характеризующиеся высокой способностью к диффузии. В поло-
жении 1 последние имеют даже худший прогноз, чем глиомы высокой сте-
пени. Это означает, что способность опухолевых клеток диффундировать
является более важным показателем при составлении прогноза выживае-
мости, чем скорость роста. Все прогнозы пессимистичны.
Теперь на основе степени опухоли и ее расположения экстраполируем
теоретические кривые ожидания. Для каждой степени опухоли будем ва-
рьировать скорость роста, р, и подвижность, D, в пределах ±50 % от вели-
чин, указанных в таблице 11.6. Таким образом, у нас получается 9 гипоте-
тических пациентов для каждой из 4 комбинаций скорости роста и коэффи-
циентов диффузии. Времена выживания для опухолей в различных положе-
ниях представлены на рисунке 11.17. Каждая из 3 кривых для заданной сте-
пени опухоли определяет времена выживания 9 пациентов с глиомами без
лечения. На рисунке 11.17(a) представлены опухоли высокой степени (ББ),
характеризующиеся большими скоростью роста р и коэффициентом диф-
фузии D. Другая крайность (ММ) показана на рисунке 11.17(d). Промежу-
точные популяции клеток с комбинациями большая-маленький (БМ) и ма-
ленькая-большой (МБ) р и D представлены на рисунках 11.17(b) и (с). От-
метим, что опухоли височной доли (положение 3) во всех случаях имеют
лучший прогноз. Несмотря на то что кривые кажутся похожими, времен-
ные шкалы на каждом графике значительно различаются. Насколько нам
известно, клинических данных для сравнения не существует, так как мы
моделируем опухоли без лечения. (Мы обсудим модификации модели для
учета различных методов лечения ниже.) Однако, как было отмечено выше,
даже после хирургической резекции можно найти клинические результаты,
относящиеся к различному расположению глиом.
Как и стоило ожидать, доля опухоли, которую можно обнаружить
при помощи улучшенной КТ, уменьшается при увеличении коэффициен-
та диффузии и уменьшении скорости роста. Если скорость роста фиксиро-
вана, при возрастании диффузии опухолевые клетки мигрируют на боль-
шие расстояния. Таким образом, диффузия сглаживает пространственное
распределение клеток глиомы. При фиксированном коэффициенте диффу-
зии и уменьшающейся скорости роста уменьшается вероятность того, что
опухоль разрастется до детектируемого уровня. Интересно, что если отно-
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
751
диагностирования (годы) диагностирования (годы)
(а) (Ь)
диагностирования (годы) диагностирования (годы)
(с) (d)
Рис. 11.17. Теоретические кривые выживания для глиом всех степеней без лечения:
(а) опухоли высокой степени с большой скоростью роста (р) и большим коэффи-
циентом диффузии (Dc, De); (b) опухоли промежуточной степени с большой скоро-
стью роста (р) и маленькими коэффициентами диффузии (Dc, (с) опухоли про-
межуточной степени с маленькой скоростью роста (р) и большими коэффициентами
диффузии (Dc,Dz)\ (d) опухоли низкой степени с маленькой скоростью роста (р)
и маленькой диффузией (7?с, Ds)
752
Глава 11
шение скорости роста к коэффициенту диффузии фиксировано, но р и D
изменяются, детектируемая часть опухоли остается постоянной. Такое по-
ведение может быть очень важным при исследовании конкретных случаев
заболевания, когда независимые оценки коэффициента диффузии и скоро-
сти роста невозможны.
В модели порог обнаружения соответствует плотности клеток
40000 клеток/см2. Если плотность выше этого значения, опухоль видна на
полученном при помощи улучшенной КТ снимке, тогда как если она ниже,
то обнаружить глиому невозможно. Из-за диффузной природы глиом мы
можем «детектировать» при помощи современных методов только малую
часть реальной опухоли. Это факт был доказан Chicoine и Silbergeld (1995)
и Silbergeld и Chicoine (1997) в экспериментах с культурами клеток опу-
холи из гистологически нормального мозга вдали от места расположения
основной массы глиомы.
Преимуществом математического моделирования является возмож-
ность теоретически изменять любой параметр и анализировать его влия-
ние, таким образом имитируя гипотетический эксперимент. Математически
уменьшив в нашей модели порог обнаружения, мы смогли визуализиро-
вать необходимость увеличения возможностей детекции медицинских ме-
тодов диагностики. На рисунке 11.18 показано влияние, которое оказывает
уменьшение порога обнаружения на детектируемую реально долю опухоли.
Улучшение возможностей обнаружения увеличивает размер детектируемой
части опухоли, но скорость увеличения зависит от степени и положения
глиомы. Отметим, что кривые детекции опухолей высокой и низкой степе-
ней совпадают. Это означает, что соотношение между скоростью роста р
и коэффициентом диффузии D является основным критерием, определя-
ющим обнаруживаемую часть опухоли. Опять же, это говорит о том, что
инвазивная природа опухоли характеризуется отношением D/р. Следова-
тельно, упрощается еще один потенциальный способ практического при-
менения модели для пациентов, так как нет необходимости в независимой
оценке параметров D и р. Очевидно, задача состоит в нахождении D/р.
Отметим, что на рисунке 11.18 медленно растущим и быстро диффун-
дирующим опухолям промежуточной степени соответствует наименьшая
обнаруживаемая при диагностировании доля опухоли. Это, очевидно, про-
исходит за счет высокой инвазивности таких опухолей. Глиомы высокой
и низкой степеней связаны с т^кой же детектируемой долей опухоли, что
и функция порога обнаружения. Разница между глиомами высокой и низкой
степени состоит во временной шкале, на которой происходит рост и инва-
зия. Опухолям высокой степени для распространения требуется очень мало
времени. Инвазия глиом низкой степени может идти по тому же пути, что
и при высокой степени, но гораздо медленнее.
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
753
Положение 1: Опухоль верхней теменной доли
(а)
Положение 2: Опухоль нижней теменной доли
(Ъ)
Рис. 11.18. Процент детектируемого объема опухоли при различном расположении
как функция от порога обнаружения. Плотность 40000 клеток/см2 представляет
собой порог детекции метода КТ (из [Swanson et al., 2000])
754
Глава 11
(с)
Рис. 11.18. (Продолжение)
Теперь мы должны задать ключевой вопрос: как трехмерное модели-
рование повлияет на эти результаты? Численные эксперименты, очевидно,
в этом случае гораздо сложнее. Burgess et al. (1997) исследовали трехмер-
ную модель в сферически симметричном случае с постоянной диффузи-
ей. Они изучали влияние скоростей роста и коэффициентов диффузии на
пространственное распространение опухолей после резекции и без нее. Их
особенно интересовало количественное описание влияния объема удален-
ной опухоли на увеличение времени выживания. На более точной модели
были также проведены численные эксперименты. На рисунке 11.19 приве-
ден пример таких экспериментов для опухоли в позиции 3 (смотри рису-
нок 11.13) без лечения и показано распределение клеток в момент смерти.
Краткое повторение допущений и ограничений модели
Прежде чем обсуждать различные сценарии лечения, стоит повторить
сделанные в модели допущения. В модели считается, что клетки глиомы
растут экспоненциально с постоянной скоростью, р. Мы не включили фор-
мирование некротического ядра (которое можно учесть при помощи логи-
стической динамики роста клеток): оно ярко выражено в некоторых гл ио-
11.5. Инвазия опухоли в человеческом мозге
755
Рис. 11.19. Пространственное распространение раковых клеток в момент смерти
для виртуальной опухоли в положении 3 (рисунок 11.13), отмеченном «звездочкой»,
для трех срезов через трехмерную опухоль, а именно саггитального, коронарного
и горизонтального, пересекающихся в месте локализации опухоли. (а)-(с) При по-
становке диагноза, (d)-(f) в момент смерти. Темные линии показывают границы
опухоли, видные на снимках КТ, порог для которой составляет 40 000 клеток/см2
(из [Swanson et al., 2000])
756
Глава 11
мах, но только опухоли с высокой пролиферативной активностью и медлен-
ной диффузией значительно подвергаются некрозу. В действительности на-
ши экспериментальные данные соответствуют опухолям без некроза (ана-
пластическим астроцитомам). Tracqui et al. (1995), Woodward et al. (1996)
и Burgess et al. (1997) показали, что результаты в модели с логистическим
ростом незначительно отличаются от результатов, полученных для экспо-
ненциального роста. Tracqui et al. (1995) показали, что при логистическом
росте уменьшается промежуток времени до идентификации опухоли, и что
при уменьшении плотности некротических клеток падает время выжива-
ния.
Диффузия начинается примерно через 23 поколения, когда опухоль со-
стоит примерно из 4 х 103 клеток; мы предполагаем, что с этого момента
рост и инвазия глиомы описываются модельным уравнением (11.6). Без
этого ограничения не происходит формирования локальной массы опухо-
ли, что соответствует определенным случаям глиоматоза головного мозга.
В нашей модели в качестве примера коэффициент диффузии в белом
веществе примерно в пять раз превышал коэффициент диффузии в сером.
Скорее всего, диффузии вдоль индивидуальных волокон белого вещества
свойственна некоторая анизотропия, но сеть волокон с точки зрения целого
мозга очень сложна. Существует несколько путей усиления латеральной и
в некоторой степени теменной диффузии, таких как мозолистое тело. Из-
менения полного коэффициента диффузии, возможно, было бы достаточно
для имитации увеличения подвижности глиомы в белом веществе. Хоро-
шее совпадение результатов Burgess et al. (1997) с клиническими данными
подтверждает это предположение.
Опухоль достигает детектируемого уровня при критической плотности
40000 клеток/см2, соответствующей порогу обнаружения методом улуч-
шенной КТ. Это значение было получено при помощи анализа гистологиче-
ских срезов, полученных при аутопсии и КТ терминальных стадий глиомы
[Tracqui et al., 1995]. Опухоль диагностируют, когда детектируемая область
достигает в среднем тг(1.5)2 см2 (область эквивалентна круглой опухоли
радиусом 1.5 см). Глиома смертельна, когда ее диаметр становится вдвое
больше диаметра при постановке диагноза (то есть при площади 9тг см2).
Такой выбор параметров был сделан на основе среднего размера глиом
при сканировании или аутопсии пациентов, но в реальности разброс очень
велик.
Несмотря на то что учитываются границы мозга и неоднородность тка-
ни, мы не вводим в модель разрушения нормальной ткани за счет инвазии
клеток опухоли. Сейчас экспериментаторы выясняют, обладают ли опухо-
левые клетки способностью разрушать здоровую паренхиму мозга вдали от
места локализации опухоли и влиять на время выживания.
11.6. Модельные сценарии лечения: Общие замечания
757
Численные эксперименты можно проводить как в двумерном, так
и в трехмерном пространстве. Конечно, трехмерное моделирование лучше,
и его гораздо проще визуализировать для сравнения с двумерными снимка-
ми КТ и МРТ. На практике мы фиттируем модель по данным, полученным
при помощи двумерных снимков КТ пациентов (схематически показанных
на рисунке 11.5). Использования двумерных расчетов, конечно, не доста-
точно.
Несмотря на множество допущений, модель позволила нам получить
несколько потенциально полезных для медицины результатов. В частности,
мы показали, что у опухолей височной доли может быть лучший прогноз,
чем у опухолей теменной доли. Несмотря на то что разница времен выжи-
вания этих двух типов глиом может казаться статистически незначитель-
ной в клинических исследованиях, она может быть причиной по крайней
мере некоторой изменчивости экспериментальных данных. Модель также
позволила нам включить некоторую значительную степень неоднородно-
сти ткани мозга для учета ассиметричных форм опухолей. Мы также смог-
ли промоделировать наблюдаемые в клинике формы опухолей и оценить
времена выживания пациентов. Конечно, это требует дальнейшего клини-
ческого анализа для того, чтобы определить, соответствуют ли модельные
времена медицинским данным. Благодаря подробному описанию локально-
го распределения белого и серого вещества в головном мозге, наша модель
имеет значительный неисследованный потенциал, некоторые аспекты кото-
рого мы обсудим в последующих параграфах.
11.6. Модельные сценарии лечения: Общие замечания
Как мы уже отмечали, прогноз для пациентов с глиомой нельзя на-
звать обнадеживающим, и он зависит от множества факторов, включая тип
неоплазмы и степень злокачественности. Предлагаемая нами относительно
простая модель учитывает скорости роста и диффузии глиомы и неодно-
родность ткани мозга. Как мы видели, результаты в предыдущих парагра-
фах достаточно хорошо согласуются с клиническими данными [Cruywagen
et al., 1995; Tracqui et al., 1995; Cook et al., 1995; Woodward et al., 1996;
Burgess et al., 1997; Swanson et al., 2000]. Это позволяет нам думать, что мо-
дель можно использовать для предсказания времен выживания пациентов
после различного лечения, а именно: хирургической резекции, радиации
и химиотерапии.
Основной проблемой современных стратегий лечения является локаль-
ная направленность терапии, когда на самом деДе действие роста и инва-
зии опухоли происходит в другом месте (смотри, например, [Gaspar et al.,
758
Глава 11
1992; Liang and Weil, 1998]). Описание неудачных методов лечения глиомы
составляет значительную часть клинической и экспериментальной литера-
туры о предмете (например, [Yount et al., 1998] и приведенные там ссыл-
ки). Конечно, локальная терапия желательна для уменьшения тела опухо-
ли, которая, в основном, ответственна за вызываемые давлением симптомы.
Однако она не способна контролировать подвижные распространяющиеся
клетки, отвечающие за рецидив опухоли [Silbergeld and Chicoine, 1997].
Часто бывает непонятным, какой из методов лечения глиомы наиболее
подходит пациенту, вне зависимости от того, принимается ли во внимание
последующее качество жизни. Злокачественные глиомы за счет свойствен-
ной им инвазивности редко можно вылечить при помощи одной лишь хи-
рургической или радиологической резекции. Сейчас проводятся исследова-
ния по разработке совершенно новых методов, например, вирусов, атакую-
щих клетки опухоли. Было показано, что различные степени резекции ми-
нимально увеличивают время выживания при многоцентровой глиобласто-
ме, хотя в случае (анапластических) астроцитом низкой степени увеличе-
ние более значительно. Так как лечение при помощи одной только резекции
оказалось неэффективным, для увеличения времени выживания пациентов
были разработаны составные терапии, совмещающие резекцию, радиацию,
химиотерапию и другие подходы. В обзорной статье Giese и Westphal (1996)
обсуждаются перспективы неинвазивного лечения. Во множестве клиниче-
ских исследований делались попытки показать эффективность различных
методов терапии и их комбинаций (смотри, например, [Ramina et al., 1999]
и приведенные там многочисленные ссылки). Как ни странно, некоторые
комбинации методов лечения оказались по разным причинам менее эф-
фективны, чем эти методы по отдельности. Относительно недавно было
показано, что в определенных клетках глиобластомы ионизирующая ради-
ация может ингибировать вызванную химиотерапией смерть клеток (апап-
тоз) [Yount et al., 1998]. (Также существуют предположения о том, что ра-
ковые клетки могут использовать антиоксиданты для предотвращения сво-
его разрушения.) Неудачу составного лечения можно объяснить мутацией
клеток, вызванной агрессивными химическими соединениями и радиацией.
Раковые клетки, по определению, представляют собой мутированные «нор-
мальные» клетки, следовательно, по мере накопления мутаций они могут
становиться все более злокачественными и не поддающимися лечению. Мы
обсудим поликлональные модели после того, как рассмотрим модификацию
базовой модели для описания влияния химиотерапии.
Очевидно, для каждого пациента существует определенный порог ин-
тенсивности лечения, и очень важно определить оптимальную минималь-
ную стратегию. Более того, даже при одинаковых размерах опухолей, ги-
11.7. Моделирование резекции опухоли в однородной ткани 759
стологической злокачественности и анатомическом расположении опреде-
ленные методы лечения работают лучше для одних пациентов, чем для
других. Не существует универсального метода терапии, но для принятия
решения о наилучшем курсе лечения для пациента необходимо учитывать
всю доступную информацию о раке. Мы считаем, что реалистичное мо-
делирование может помочь в разрешении этой сложной проблемы за счет
количественного описания определенных аспектов поведения виртуальных
глиом с лечением и без него.
Как мы увидим, наша модель после небольших модификаций, позволя-
ет учесть влияние химиотерапии, радиации и резекции на пространственно-
временное поведение опухоли. Такое свойство модели позволяет нам срав-
нивать прогнозируемые рост и инвазию опухоли при различных сценариях
лечения, давая, таким образом, некоторое представление об оптимальном
курсе лечения. При заданных месте расположения, размере, форме, коэф-
фициенте диффузии и скорости роста конкретной опухоли наша модель
может помочь выбрать лучший тип терапии для увеличения времени вы-
живания, то есть времени между постановкой диагноза и смертью.
11.7. Моделирование резекции опухоли в однородной
ткани
Ранее наша модель применялась Cook (доктор J. Cook, личное обще-
ние, 1994), Woodward et al. (1996) и Burgess et al. (1997) для изучения вли-
яния резекции на время выживания пациентов в пространственно однород-
ном случае (11.3) в двумерном пространстве. Анализ, проведенный этими
авторами, показал, что хирургическое удаление добавляет чуть больше, чем
два месяца жизни. Рецидив опухоли (на снимках КТ) происходит за счет
клеток с низкой плотностью, распространившихся на большое расстояние
от места локализации основной массы опухоли.
Математически хирургическую резекцию моделировали путем удале-
ния всех клеток опухоли из заданной области. Предполагалось, что смерть
наступает, либо когда видимая опухоль достигает определенного радиуса,
либо когда общее число раковых клеток становится больше критическо-
го значения. При заданных размере, степени и месте расположения опу-
холи, эти модели могут имитировать влияние различных площади и гео-
метрии резекции на время выживания. Woodward et al. (1996) взяли на-
чальные условия (11.12), и когда опухоль достигала детектируемой при
помощи КТ площади, эквивалентной кругу радиусом 1.5 см, область уда-
ляли. Woodward et al. (1996) оценивали коэффициент диффузии не так, как
было описано выше; их метод подробно описан в статьях Cruywagen et
760
Глава 11
al. (1995) и Tracqui et al. (1995). Woodward et al. (1996) брали снимки KT на
трех уровнях опухоли (идеализированное представление смотри на рисун-
ке 11.5) и рассчитывали площадь опухоли на каждом уровне. Затем при за-
данном параметре пролиферации, р, они численно решали модельное урав-
нение и определяли коэффициент диффузии, наиболее точно описывающий
плотность клеток для порога обнаружения на снимках на каждом из трех
уровней. Это дало три оценочных значения коэффициента диффузии, по
одному на каждый уровень, и авторы брали среднее: интересно и довольно
важно то, что величины D незначительно варьировали для разных уровней
сканирования. Мы более подробно обсудим процедуру в параграфе 11.10.
Оценив значения параметров, Woodward et al. (1996) для опухолей
детектируемого при помощи КТ размера 1.5 см в радиусе проводили ги-
потетические резекции разного диаметра. Состояние после резекции бра-
лось как начальное условие, и авторы численно решали уравнение модели
до тех пор, пока рецидивная опухоль не достигала смертельного размера,
то есть 6 см в диаметре. Конечно, опухоль теперь уже представляла собой не
диск, а, скорее, кольцо с низкой плотностью клеток внутри и снаружи. Чис-
ленные эксперименты проводились с учетом анатомических границ, вклю-
чая желудочки (так же поступали [Tracqui et al., 1995; Cruywagen et al., 1995]
при моделировании химиотерапии); как было показано нами в предыдущих
параграфах, такие ограничения значительно влияют на результаты. Кон-
центрирование клеток в пределах ограниченной области значительно за-
медляет пространственное распространение опухоли. Cook (доктор J. Cook,
личное общение, 1994) разработал аналитический метод исследования этой
проблемы и получил предельные значения параметров для случая, когда до
диагностирования клетки характеризовались такими же параметрами ро-
ста, что и после. Мы обсудим его результаты в следующем параграфе.
Woodward et al. (1996) рассмотрели три диаметра резекции, S, а имен-
но: S = 3, 4 и 5 см. В каждом случае плотность клеток вне области резек-
ции, очевидно, меньше, чем уровень обнаружения. С медицинской точки
зрения S = 3 см моделирует «полную резекцию» опухоли. Следовательно,
большие диаметры резекции соответствуют еще большим удаленным обла-
стям. Смерть, наступающая, когда визуально детектируемая опухоль дости-
гает площади, эквивалентной кругу радиусом 3 см, соответствует объему
опухоли примерно 113 см3.
На рисунке 11.20(a) показаны суммарные кривые выживания для пред-
положения об однородной популяции девяти идеализированных пациентов
со всеми возможными комбинациями трех значений р и трех значений D.
Каждая популяция подвергается четырем видам хирургического вмеша-
тельства: S = 0 соответствует только биопсии (без резекции), S = 3 со-
11.7. Моделирование резекции опухоли в однородной ткани 761
ответствует «полной резекции», тогда как S = 4 и S = 5 соответствуют
возрастающим резекциям края опухоли; мы не можем рассматривать S = 6,
так как этот случай считается смертельным. На рисунке 11.20(b) показано
сравнение рассчитанных кривых выживания с кривыми для 115 пациентов
из работы Kreth et al. (1993). Одна часть пациентов (58 человек) подверг-
лась биопсии и лечению радиацией, вторая (57 человек) — хирургической
резекции и радиации. Все они умерли в течение 100 недель. Среднее вре-
мя выживания группы биопсии составило 32 недели, группы резекции —
39.5 недель. Среднее увеличение времени выживания на 7.7 недели меж-
ду резекциями S = 0 и S = 4 хорошо согласуется со средним значением
в 7.5 недели, полученным Kreth et al. (1993). Однако в численных экспери-
ментах нам требовалась на 1 см более обширная резекция, чем реальные
резекции Kreth et al. (1993), для того, чтобы ее можно было учесть при
заданном порогом значении плотности клеток. Удивительно, что результа-
ты даже такой относительно простой модели, описывающей однородную
ткань, но учитывающую анатомические границы мозга, так хорошо соот-
ветствуют клиническим данным.
Woodward et al. (1996) также исследовали влияние варьирования па-
раметров р и D в десять раз относительно нижнего и верхнего пределов
значений, использованных на рисунке 11.20, таким образом имитируя че-
тыре степени опухоли: от глиомы высокой степени с большими ри D (ББ)
до опухоли с маленькими р и D (ММ). При создании популяций из девяти
гипотетических пациентов для каждой из четырех комбинаций парамет-
ров считалось, что в пределах каждого параметра и рассчитанных времен
выживания возможна 50%-я вариация. На рисунке 11.21 представлены ре-
зультаты. Рисунок 11.21(a), на котором изображен случай опухоли высокой
степени, совпадает с рисунком 11.20(a) (приведен для сравнения), а на ри-
сунке 11.21 (d) показаны результаты для опухоли низкой степени.
Несмотря на то что кривые на рисунке 11.21 выглядят довольно похо-
жими, временные шкалы значительно различаются. Наклон кривых умень-
шается в направлении от опухоли степени «большая р — большой D» к опу-
холи «маленькая р — маленький D». Если поместить все кривые на одну
временную шкалу, станет возможным сравнить их напрямую с реальными
клиническими данными, собранными Alvord (1992). Его результаты гово-
рят о большом разнообразии поведения глиом, что показано и на модели.
Следует добавить, что в вопросе классификации глиом среди медиков нет
единогласия. Возможно, нашу теоретическую модель можно использовать
как основу для такой классификации.
На рисунке 11.22 показано влияние различных радиусов резекции на
последующее время выживания в предположении, что радиус опухоли 3 см
762
Глава 11
Глиобластома: Моделирование резекции
Рис. 11.20. (а) Модельные суммарные времена выживания 9 пациентов с высокими
скоростями роста и диффузие^ опухоли. 4 кривые соответствуют областям резек-
ции S = 0, 3, 4, 5 см в диаметре, затрагивающим опухоль и лежащие рядом ткани.
Каждая кривая представляет 9 пациентов со всеми возможными комбинациями ско-
рости роста р = 0.8 х 10-2, 1.2 х 10-2 или 2.4 х 10-2/день и D = 4.32 х 10"4,
1.0х 10-4 и 1.3 х 10-3 см2/день. Средние времена выживания составляют 33.4 неде-
ли без резекции (5 = 0) и 35.0, 41.1 и 52.6 недель с резекцией. (Ь) Сравнение с ре-
альными кривыми выживания из Kreth et al. (1993) для пациентов, которым сделали
только биопсию (К93биопсия), и пациентов с резекцией (К93хир.), обе группы па-
циентов также прошли курс интенсивной радиотерапии (из [Woodward et al., 1996])
11.7. Моделирование резекции опухоли в однородной ткани 763
промежуточная степень низкая степень
Рис. 11.21. Времена выживания для различных размеров резекции для популяции
из 9 гипотетических пациентов, сформированной в предположении 50%-й вариа-
ции скоростей роста и диффузии. Каждое семейство из четырех кривых состоит из
различных размеров резекции опухоли и окружающей ее ткани S = 0, 3, 4, 5 см
в диаметре, (а) Высокая степень, то есть с большими р и D (ББ); (с) промежуточная
степень с маленькой р и большим D (МБ); (d) низкая степень опухоли с маленьки-
ми р и D (ММ) (из [Woodward et al., 1996])
является смертельным. Как и стоило ожидать, рисунок говорит о том, что
резекция оказывает значительное влияние только на медленно диффунди-
рующие опухоли. Мы вновь показали, что диффузия лежит в основе слож-
ности лечения и рецидивов глиом.
764
Глава 11
Предсказанное время выживания
для радиусов резекции
Радиус резекции (см)
Рис. 11.22. Пространственно однородная модель предсказывает увеличение времени
при различных размерах резекции [Woodward et al., 1995]
Одим из важнейших выводов, которые можно сделать из приведенного
выше подробного анализа и сравнения с клиническими данными, заключа-
ется в том, что не существует доказательств увеличения времени жизни
после хирургической резекции, по крайней мере у пациентов с астроци-
томами промежуточной и высокой степени. Такой же вывод был сделан
Nazzaro и Neuwalt (1990), исследовавшими 33 отчета за последние 50 лет.
Kreth et al. (1993) отметили статически незначительное увеличение времени
выживания, составившее 7.5 недель. Kreth et al. (1993) также написали, что
достоинства резекции сложно доказать и в случае опухолей низкой степени.
Несмотря на то что мы изменяли скорость роста клеток опухоли, для
каждой отдельной опухоли она предполагалась постоянной. Как было отме-
чено Woodward et al. (1996), считается, что край опухоли состоит из менее
злокачественных клеток, но они все равно являются раковыми и растут вне
зависимости от того, сколько ткани вне видимой (при помощи КТ) области
опухоли удалено.
11.8. Аналитическое решение для рецидива опухоли после
резекции
Cook (доктор J. Cook, личное общение, 1994) аналитически рассмотрел
эффект резекции в однородной ткани. Как было отмечено выше, математи-
11.8. Аналитическое решение для рецидива опухоли 765
чески хирургическую резекцию моделируют путем удаления всех опухоле-
вых клеток в пределах заданной области с центром в опухоли. Здесь мы
представим анализ Cook. Предполагается, что рак смертелен, если видимая
площадь опухоли достигает размера, эквивалентного заданному кругу ра-
диусом 3 см, или если численность раковых клеток превышает критическое
значение. Мы считаем, что объемные эффекты резекции достаточно точно
можно описать при помощи однородного случая, но тонкости, связанные
с местом положения опухоли и локальной неоднородностью ткани, могут
повлиять на конечный результат; Ниже мы рассмотрим этот случай.
Безразмерная модель была выведена в параграфе 11.2 и задается урав-
нениями (11.10) и (11.11) с граничными условиями (11.8). Безразмерные
переменные и параметры даны в (11.9). Без пространственной неоднород-
ности коэффициента диффузии, то есть D(x) = 1, модельные уравнения
принимают вид
(11.40)
До и после резекции популяция клеток опухоли удовлетворяет этому урав-
нению, но с разными начальными условиями.
Для простоты и ввиду удивительно хороших результатов (при сравне-
нии с клиническими данными) описанных выше двумерных исследований
будем рассматривать задачу для состояния после резекции в двумерном
пространстве в полярных координатах. Мы считаем, что опухоль зароди-
лась из точечного источника N в начале координат, и, следовательно, со-
стояние до резекции удовлетворяет (11.38) при 0 < t < tp, где tp — время
резекции при начальном условии спререзекц(^ 0) = N6(r). В бесконечной
области решение определяется выражением (11.13), которое в безразмер-
ном виде в момент времени tp имеет вид
Во время резекции удаляется центральное ядро радиусом Rp, следователь-
но, состояние после резекции удовлетворяет выражению (11.38) при t > tp
и начальных условиях (t = tp):
Оюстрезекц(^, $> ^р) — —
= NH(r~ -йр)Спререзекц(7’» ^р) =
(11.42)
N / г2
где Н — функция Хевисайда.
766
Глава 11
Согласно принципу суперпозиции, решение для состояния после ре-
зекции с такими начальными условиями можно представить в виде инте-
грала
/»27Г 7*00
Cnocipe3e№(r,0,tp) = / / F(r, 0, t; a, tp)F(£, а)£ d£ da при t > tp,
Jo Jo
где К — фундаментальное решение уравнения (11.38) для источника в точ-
ке (г, 0) = (£, а), введенного в момент времени t = tp
r,z n , x 1 ( r2 + f2 - 2r£ cos(0 — a)
K(r, в, t; a, tp) = _ —j exp (t - tp -
4(«-tp)
Теперь
/ r2
expV 4?t^r
Спо-Резекц(г, 0, t) =
Г /-2тг / 2rf .
——— cos(0 - a) da d£.
tpj /
>oo
e e2
4tp 4(t - tp)
x /
Ido
Рассмотрим второй интеграл в квадратных скобках. Обозначим его Т
и введем замену переменных v = 6 — а. Следовательно, получаем
г2тг гв
1 = eAcos«)-Q'> da = / eAcosv dv, (11.43)
Jo Л-2тг
где A = 2r£/(4(t — tp)). Так как мы хотим в конце концов проинтегри-
ровать Т от £ = Rp до оо, а А пропорционально £, интересующим нас
пределом являются большие А. Более того, согласно численным экспе-
риментам, безразмерное время t = pi является величиной порядка 0(1)
для рассматриваемых нами пределов скоростей роста р. Эти два наблюде-
ния подтверждают необходимость использования пределов при больших А.
Для больших А мы можем применить метод Лапласа (смотри, например,
[Murray, 1984] для аппроксимации Т\ в этом методе используется тот факт,
что интеграл определяется вкладом вблизи максимума экспоненты: макси-
мум cosv = 1, следовательно, v = 0 при 2тг. Меняя масштаб вблизи v = О,
получаем для больших А
Т = 2 J еА^ <v2/2)-^dv ~ еА J е A^2^dv ~ eA\^
11.8. Аналитическое решение для рецидива опухоли
767
Согласно этому
. . . __ yj'l'Ke
в, t) ~ _
t_ г2 ._Л_
4(t-tp) / roo 4tp 4(t-tp)T2(t-tp)
e*
= N----=
2(t - tp)
_ el _ (r-e)2A
4tp 4(t —tp)/ ?
при A —> оо. Пусть
- tp) J JRp
где p(e) = V?. ft(e) = (C2/r) + (rtp/t) - 2(ftp/t) и x = rt/(4tp(t - tp)), что
мы можем аппроксимировать при помощи метода Лапласа для больших х.
Это выражение эквивалентно предположению о том, что t « tp и г ~ 0(1)
или t » tp и г » 4£р. Асимптотический вклад начинает играть роль вблизи
минимума h(£), то есть £ = rtp/t. Существует две возможности:
(i) Минимум лежит в пределах интегрирования: (rtp/t) > Rp. Введение
новой переменной w = £ — (rtp/r) и разложение в ряд для больших х
дает
J - tp) е r2/4f₽ + О
4^p(t tp)
rt
3/2
e-2/4tP
при x —► 00.
(11.44)
(ii) Минимум не лежит в пределах интегрирования: (rtp/t) < Rp. Введе-
ние новой переменной w = £ — Rp и разложение в ряд для больших х
дает
^р)\/^р f _ (г ~ ^р)2 А .
Rpt - rtp еХР ( 4tp 4(t - tp) у
, /-> / ( Rp(Rpt — tpr)^ 4tp(t tp)
+0 r,J г ;) при 1 ” ”
(11.45)
768
Глава 11
Теперь соберем вместе эти результаты для получения решения для со-
стояния после резекции в виде
Спострезекц (т' > t)
Г------------ Нр (г-Яр)2
N / (* ~ *р)Др 4tp “ 4(t—tp)
4(Ept - rip) у г7г3
JV_ (t-(r2/4tp))
4?rt
/ t D
при r < — Rp,
при r > Rp.
tp
(11.46)
Эти выражения справедливы только для больших (t/2tp)(z'JRp/(2(t — tp)))
и (rRp/(2(t — tp))). Из этого решения видно, что вне зависимости от пло-
щади резекции решение в конце концов будет экспоненциально расти до
критического размера.
Рис. 11.23. Радиус опухоли после резекции и без нее, рассчитанный при помо-
щи (11.49)
Нас в основном интересует, насколько различаются рост популяции
опухолевых клеток и инвазия в зависимости от того, была ли проведена ре-
зекция или нет. Следовательно, будем рассматривать фронт раковых клеток,
распространяющийся в ткань за пределами основной массы опухоли. При
помощи асимптотического решения (11.43) мы можем понять, как замед-
ляется распространяющийся фронт раковых клеток в результате резекции.
При г > (t/tp)Rp мы можем записать асимптотическое решение для состо-
11.9. Моделирование хирургической резекции
769
яния после резекции в следующем виде:
N ( г2
Спострезекц(г, 0, £) ~ ~л ~ ехр I t — ——
QlTt 4tp
/ ^2
= Снерезекц(т') £) ехР
где (ср. (11.41))
Снерезекц(Л ^> ^) — л , exp It
4тгс \ 4с
(11.48)
Последнее выражение представляет собой аналитическое решение в слу-
чае без резекции. Следовательно, после хирургического вмешательства
концентрация опухолевых клеток вокруг удаленной области уменьшается
в ехр(—(r2/4tp) +г2/4£) раз, это справедливо, только если асимптотиче-
ские параметры (определенные выше) достаточно велики. Если мы предпо-
ложим, что порогом видимой при помощи КТ клеточной плотности являет-
ся с*, внешний радиус детектируемой опухоли удовлетворяет выражению
7^ И 44^
' пострезекц
ln(47rtc*/7V)
t
ln(47rtc*/2V)\ _ 2
. I Т'нерезекц
(11.49)
при tp < t < (r/Rp)tp. На рисунке 11.23 показан детектируемый радиус
опухоли после резекции и без нее, полученный при помощи асимптотиче-
ской формы последнего уравнения.
11.9. Моделирование хирургической резекции при
неоднородности ткани мозга
Swanson (1999) моделировала резекцию в случае анатомически точной
структуры мозга, которую мы описали выше. Принцип рассмотрения та-
• кой же, как и в предыдущем параграфе, но математическая задача гораздо
сложнее. Разница состоит в пространственной неоднородности коэффици-
ента диффузии за счет распределения серого и белого вещества в мозге.
Как и раньше, до резекции популяция опухолевых клеток описывается мо-
дельной системой, выведенной в параграфе 11.2. Математическая задача
770
Глава 11
с резекцией описывается следующей безразмерной системой:
— = V(D(x)Vc) + c
(11.50)
при t > tp, где
Р(х) = <
при х е белое вещество,
при х е серое вещество,
(11.51)
при с(х, £р) = F(x), начальному распределению клеток после резекции,
и п • Z?(x)V = 0 для х на дБ (границе мозга).
Здесь нас интересует влияние резекции на рост и инвазию опухоли.
При помощи описанных выше методов для роста опухоли без лечения мы
можем рассмотреть влияние резекции на опухоли в различных областях
мозга. Решения только численные. В качестве примера мы будем рассмат-
ривать опухоли в положении 1 (нижняя теменная доля) и только высокой
степени, то есть при больших скорости роста и диффузии; в Swanson (1999)
приведены результаты для всех степеней опухоли. Скорость роста р не по-
является в безразмерной модели, но, конечно, присутствует в процедуре
обезразмеривания (смотри (11.9)).
На рисунке 11.24 показан модельный ответ глиомы высокой степени
в положении 1 (смотри рисунок 11.13) на полную резекцию, то есть уда-
ление детектируемой (при помощи КТ) части опухоли. На рисунке 11.25
показана эволюция той же самой опухоли после обширной резекции, то
есть удаления области, вдвое превышающей детектируемую часть опухо-
ли. Вспомним, что полная резекция соответствует удалению части опухо-
ли, эквивалентной кругу радиусом 1.5 см, другими словами, общая пло-
щадь резекции (как она видна на снимке КТ) составляет тг(1.5)2 см2. Как
было отмечено выше, термин «полная резекция» часто используется ней-
рохирургами для описания удачного удаления опухоли, после которого на
улучшенном снимке КТ не остается видимой части опухоли. Максималь-
ная область обширной резекции соответствует удалению области опухоли,
эквивалентной кругу радиусом 3 см, то есть общая площадь резекции (ви-
димая на снимке КТ) равна тгЗ2 см2. Максимальная область резекции в ра-
боте Woodward et al. (1996) была эквивалентна кругу с радиусом 2.5 см.
Такой сценарий отражает современную тенденцию удалять не только детек-
тируемую опухоль, но и некоторое количество выглядящей здоровой ткани
вокруг нее. Это незначительно влияет на конечный результат.
11.9. Моделирование хирургической резекции
771
Детектируемая с повышенным порогом
(а)
Резекция с повышенным порогом
Резекция с пониженным порогом
(с)
Рис. 11.24. Моделирование инвазии опухоли высокой степени в положении 1 в верх-
ней теменной доле после полной резекции: (а) в момент постановки диагноза
(до резекции); (Ь) сразу после резекции детектируемой опухоли, то есть полная
•резекция; (с) и (d) рецидив опухоли (60 дней спустя); изображения на (а) и (с) ими-
тируют снимки КТ; (Ь) и (d) представляют собой расчет при 5%-й концентрации
клеток относительно порога обнаружения КТ (из [Swanson, 1999]). (Смотри ком-
ментарий в подписи к рисунку 11.10)
772
Глава 11
На рисунке 11.24(a) показана детектируемая (на снимке КТ) часть опу-
холи при постановке диагноза, то есть при t = tp. Сразу после этого
происходит полная резекция; на рисунке 11.24(b) показан истинный раз-
мер опухоли, полученный при помощи порога обнаружения, который мы
использовали в параграфе 11.7. Мы видим, что резекция удалила только
часть общего объема опухоли, а именно 36.9 % (смотри таблицу 11.7). Че-
рез 60 дней детектируемая площадь опухоли выросла с 0 до л(1.5)2 см2,
другими словами, случился рецидив опухоли. Рецидивная глиома представ-
ляет собой кольцо детектируемой опухоли, окружающее место резекции.
Это является характерным для человеческой глиомы. Обнаруживаемая на
снимке КТ часть рецидивной опухоли и реальная опухоль показаны на ри-
сунках 11.24(c) и (d) соответственно. Если не рассматривать никакого дру-
гого лечения, опухоль становится смертельной через 130 дней после резек-
ции.
Если провести обширную резекцию (смотри рисунок 11.25(b)), удаля-
ется 86.7 % общего объема опухоли (смотри таблицу 11.7). Рецидив опухо-
ли происходит через 225 дней. Рецидивная опухоль не образует кольца во-
круг области резекции, но формирует изолированные островки вблизи края
резекции (смотри рисунок 11.25(c)). Очевидно, на рецидив после обшир-
ной резекции значительно влияют анатомические границы мозга. Так как
концентрация опухолевых клеток после хирургического вмешательства до-
вольно мала, единая опухоль не образуется. Сохранившиеся после резекции
раковые клетки продолжают диффундировать и концентрируются на встре-
чающихся им на пути границах. Пример наблюдавшегося в клинике мно-
гоочагового рецидива показан на рисунке 11.26. Если не применялось дру-
гих методов лечения, модельная опухоль смертельна через 253 дня после
резекции, то есть происходит увеличение времени выживания на 123 дня
или примерно 100%. Такой тип рецидива после обширной резекции часто
рассматривается как «новая» опухоль, не связанная с удаленной. Модель
показывает, что на самом деле такие новообразования являются частями
той же опухоли, распространившимися при помощи диффузии и ставшими
теперь видимыми.
Время выживания после резекции в неоднородном объеме
Несмотря на то что распространившиеся при помощи диффузии клет-
ки напрямую влияют на время выживания пациентов, будет полезно рас-
смотреть следствия из модели для идеализированного смертельного раз-
мера опухоли, который мы рассматривали выше. Мы провели численные
эксперименты, аналогичные описанным ранее для опухолей в других по-
ложениях (смотри рисунок 11.13), а именно в положениях 2 и 3; резуль-
11.9. Моделирование хирургической резекции
773
Детектируемая с повышенным порогом
(а)
Резекция с повышенным порогом
Резекция с пониженным порогом
(Ъ)
Резекция с пониженным порогом
(с)
(d)
Рис. 11.25. Моделирование инвазии опухоли высокой степени в положении 1 в верх-
ней теменной доле после обширной резекции за пределами детектируемой на сним-
ках КТ опухоли: (а) в момент постановки диагноза (до резекции); (Ь) после об-
ширной резекции области, превышающей детектируемую опухоль; (с) и (d) реци-
див опухоли (253 дня спустя); изображения на (а) и (с) имитируют снимки КТ;
(Ь) и (d) представляют собой расчет при 5 %-й концентрации клеток относитель-
но порога обнаружения КТ (из [Swanson, 1999]). (Смотри комментарий в подписи
к рисунку 11.10)
774
Глава 11
Рис. 11.26. Типичный клинический пример многоочагового рецидива после резек-
ции глиобластомы. Снимки 58-летнего мужчины с диагнозом «глиобластома». На
рисунках (а) и (Ь) показана гистологическая инвазия. На рисунках (с) и (d) показана
полная резекция, после которой пациент прошел курсы химиотерапии и радиотера-
пии. На рисунках (е) и (f) показан локальный рецидив через 6 месяцев. (Данные
и рисунки были предоставлены доктором Alf Giese)
11.9. Моделирование хирургической резекции
775
таты моделирования приведены в статье Swanson (1999). На рисунке 11.27
показаны времена выживания для опухолей во всех трех положениях для
случаев глиомы высокой степени и двух промежуточных степеней. Резуль-
таты для опухоли низкой степени не приведены, их поведение аналогично
поведению глиом высокой степени, но характеризуется более длинными
временными шкалами.
Рис. 11.27. Время выживания как функция радиуса резекции. Время выживания при
глиоме низкой степени в десять раз больше, чем при глиоме высокой степени
В таблицах 11.7 и 11.8 собраны результаты по временам выживания
и резекции. Мы приводим данные для различных долей общего объема опу-
холи, удаленных при полной или обширной резекции. Согласно нашим мо-
ив
Глава 11
дельным допущениям, полная резекция позволяет удалить всего лишь 12 %
от общего размера опухоли, так как уже при постановке диагноза она диф-
фузно распространилась на большое расстояние. При обширной резекции
можно удалить больше половины опухоли. Эффективность резекции зави-
сит, конечно, от отношения коэффициента диффузии D и скорости роста р.
Более того, как мы уже отмечали выше, локализация опухоли относительно
анатомических границ мозга также значительно влияет на предсказанные
в модели времена выживания.
Таблица 11.7. Доля (в процентах) удаленного объема опухоли и времена выжива-
ния для всех положений при полной резекции опухолей высокой степени и двух
промежуточных степеней (из [Swanson, 1999])
Поло- жение р (/день) D (см2/день) после полной резекции Удаленный % (дни) Время выживания
1 1.2 х КГ2 1.3 х 10-3 36.9 127.3
1.2 х 10-2 1.3 х 10~3 95.5 420.8
1.2 х 10-4 1.3 х 10-4 12.5 129.6
2 1.2 х 10~2 1.3 х 10~3 41.3 169.0
1.2 х 10-2 1.3 х 10~3 92.9 525.5
1.2 х 10~4 1.3 х 10-4 13.1 462.9
3 1.2 х 10-2 1.3 х 10-3 48.3 127.3
1.2 х 10-2 1.3 х 10-3 95.8 613.9
1.2 х 10-4 1.3 х Ю-4 15.9 486.1
Связь между временем выживания и объемом удаленной опухоли за-
висит от множества факторов. В частности, очень важно иметь представ-
ление о физическом окружении места локализации опухоли, например, об
удаленности анатомических границ и распределении белого и серого веще-
ства. Обладая такой информацией, мы можем использовать данный подход
для более точного определения эффективности хирургического вмешатель-
ства. Существуют и другие методы лечения, и один из наиболее важных из
них, а именно химиотерапию, мы подробно обсудим ниже.
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост
опухоли
В этом параграфе мы опишем модель, разработанную Cruywagen et
al. (1995) и Tracqui et al. (1995) для количественного описания влияния хи-
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 777
Таблица 11.8. Доля (в процентах) удаленного объема опухоли и времена выживания
для всех положений при обширной резекции (из [Swanson, 1999])
Поло- жение р (/день) D (см2/день) после обширной резекции Удаленный % (дни) Время выживания
1 1.2 х 10“* 1.3 х 10-3 86.7 253.7
1.2 х 10-2 1.3 х 10-3 99.9 868.5
1.2 х 1СГ4 1.3 х 1(Г4 55.7 1078.7
2 1.2 х 1(Г2 1.3 х 10-3 92.4 337.0
1.2 х 1(Г2 1.3 х 10-3 99.9 945.0
1.2 х 10-4 1.3 х 1СГ4 44.2 1046.3
3 1.2 х 10-2 1.3 х 10-3 96.2 438.0
1.2 х 10-2 1.3 х 10~3 99.8 985.6
1.2 х 1(Г4 1.3 х 10-4 52.8 1078.7
миотерапии на рост опухоли. Эта модель частично основывается на количе-
ственном анализе изображений гистологических срезов глиомы человече-
ского мозга, особенно на измерении площади/объема поперечного сечения
последовательных снимков КТ во время прохождения пациентом химио-
терапии. Мы оценивали модельные параметры при помощи методов оп-
тимизации, добиваясь наилучшего совпадения модельной области опухоли
и данных КТ. Мы проводили численные эксперименты в двумерной обла-
сти, учитывающей геометрию мозга (только желудочки и череп) и есте-
ственные границы диффузии. Результаты использовали для определения
влияния химиотерапии на пространственно-временной рост опухоли. В ра-
боте [Shochat et al., 1999] приведены результаты компьютерных вычислений
различных основанных на обыкновенных дифференциальных уравнениях
базовых моделей для расчета эффективности протоколов химиотерапий для
лечения рака груди.
Одной из причин обсуждения этой работы является то, что она яв-
ляется примером несколько другого подхода к моделированию опухолей.
Помимо этого, она показывает, как оцениваются модельные параметры из
клинических данных, полученных из последовательных компьютерных то-
мограмм (КТ) анапластической астроцитомы пациента, проходящего курсы
радиотерапии и химиотерапии. Такой подход оправдан в том случае, если
другие методы или независимые данные недоступны. Как и раньше, в мо-
дель был включен временной ход лечения, и при помощи использования
методов оптимизации для фитгирования модельного ответа к эксперимен-
778
Глава 11
тальным данным была получена оценка эффективности химиотерапии пу-
тем идентификации параметров, характеризующих скорость гибели опухо-
левых клеток.
Как и в приведенных выше рассуждениях, как только доказана воз-
можность воссоздания некоторых кинетических событий инвазии из ги-
стологических срезов, появляется надежда на то, что такую модель можно
будет применять для исследования других глиом с различными характерны-
ми ростом и геометрией. Более того, существует возможность использовать
модель для изучения влияния различных видов терапии, привлекая те же
типы данных о других пациентах.
Экспериментальные данные
По причине того что многие пациенты с опухолями мозга умирают
слишком быстро после обнаружения опухоли, и им не делают достаточ-
ное количество последовательных снимков, нам очень повезло, когда по-
явилась возможность исследовать одного пациента с анапластической аст-
роцитомой, которого диагностировали и лечили облучением рентгеновски-
ми лучами тремя годами ранее. Опухоль рецидивировала, и ее лечили при
помощи химиотерапии с умеренным успехом, а снимки КТ периодически
делали в течение 12 месяцев до смерти пациента. При помощи сканирова-
ния наблюдали один или более участков опухоли. Площадь большей части
опухоли (часть а) измерялась на трех различных уровнях мозга (вышеупо-
мянутые уровни 1, 2 и 3; смотри рисунок 11.3) при помощи цифрового
планшета и компьютерного метода измерения площади. Так как уровни,
на которых записывались площади, не всегда точно совпадали для различ-
ных сканирований, некоторые точки в данных были получены при помощи
линейной интерполяции между соседними большим и меньшим уровнями.
В течение последнего года жизни пациент прошел два различных курса
химиотерапии (рисунок 11.28). Первый курс повторялся пять раз и включал
в себя шесть лекарственных препаратов (6-тиогуанин, прокарбазин, дибро-
модульцитол, CCNN, 5-флуороурацил и гидроксимочевина давались в те-
чение 15 дней каждые 6-8 недель, что позволяло костному мозгу регени-
рировать). Второй состоял из двух курсов цисплатина с перерывом в один
месяц. Помимо этого, пациента в течение последних трех недель облучали
пучком нейтронов.
Плотность клеток опухоли определяли при помощи анализа изобра-
жений биопсии, взятой во время первого сканирования. Число ядер в мм2
ткани опухоли усредняли по пяти изображениям. Эту плотность клеток ис-
пользовали в качестве начального условия модели. Другое измерение плот-
ности опухолевых клеток провели на полученной во время аутопсии ткани.
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 779
Время лечения (дни)
Время наблюдения (дни)
Рис. 11.28. Опухоль измеряется на разных уровнях (вспомним рисунок 11.5), упомя-
нутых выше как уровни мозга 1, 2 и 3, на 8 сканированиях КТ, сделанных в течение
12 месяцев до смерти пациента. В течение того же последнего года жизни паци-
ент прошел 5 циклов из 6 лекарств (протокол UW), два цикла цисплатина и курс
облучения нейтронным пучком (из [Tracqui et al., 1995])
В этом случае количество ядер на мм2 ткани также усредняли по пяти
изображениям. Эта плотность клеток использовалась в модели в качестве
порога, выше которого область считалась опухолевой.
Математическая модель
Будем считать, что ткань однородна, то есть коэффициент диффу-
зии и параметр скорости роста примем постоянными. Базовая математи-
ческая модель, без включения влияния химиотерапии, описывается урав-
780
Глава И
пением (11.3) с граничным условием нулевого потока на анатомических
границах мозга.
Теперь необходимо количественно описать влияние химиотерапии.
Сделаем это, предположив, что смерть клеток в результате химиотера-
пии может быть промоделирована при помощи линейной скорости гибе-
ли, JC(t)c(x, £), где функция K(t) описывает временной профиль лечения.
Далее предположим, что для рассматриваемых временных шкал действие
химиотерапии в первом приближении можно промоделировать ступенчатой
функцией с постоянной амплитудой:
7<(t) =
fci
fc2
еСЛИ t
еСЛИ t +
в других случаях,
г = 1,3,..., 9,
j = 1,3, (11.52)
где i и ti.i+i — времена соответственно начала и окончания каждого
из пяти циклов первого вида химиотерапии с шестью лекарствами, a t2j
и fej+i соответствуют начальному и конечному времени второго курса
химиотерапии, как показано на рисунке 11.29. С учетом этого и уравне-
ния (11.3) получаем базовое уравнение для одного типа клеток:
С7С ^—,9 тг, х
— = Z)V2c + pc - K(t)c.
(11.53)
Теперь нам необходимы начальные и граничные условия. Теоретиче-
ски опухоль началась с одной раковой клетки, но время появления этой
исходной клетки, тип ее роста и скорость распространения ранних раковых
клеток неизвестны. Так как необходимы приблизительные начальные усло-
вия, мы предположили, как и раньше, что во время первого сканирования
процесс диффузии уже разрушил более раннее однородное распределение
клеток. Следовательно, мы предполагаем, что клетки подчинялись нормаль-
ному распределению с максимальной плотностью клеток, а, в центре, хо,
опухоли на рассматриваемом уровне, таким образом, получаем
х,0) = аехр (—Х°1 \ (11.54)
у и /
где b — мера распространения опухолевых клеток.
Для граничных условий нам требуется, чтобы поток клеток вне мозга
или в желудочки был равен нулю, следовательно, для границ области мы
вновь получаем выражение
n-Vc(x,t) =0, (11.55)
где п — единичный вектор нормали к границе.
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 781
Время наблюдения (дни)
Время лечения (дни)
Рис. 11.29. Модельное временное изменение площади опухоли на каждом из рас-
сматриваемых уровней мозга. Модельная система (11.56)—(11.59) была решена чис-
ленно на двумерной сетке, учитывающей различное расположение границ мозга
и желудочков на каждом уровне. При помощи процедуры оптимизации были опре-
делены параметры, дающие наилучшее совпадение модельной площади опухоли
с данными КТ при подборе методом наименьших квадратов. Также показано влия-
ние химиотерапий на каждом уровне (из [Tracqui et aL, 1995])
Первая попытка описания пространственно-временного развития опу-
холи с использованием гипотезы единственной популяции клеток, то есть
782
Глава 11
при помощи приведенной выше модели, оказалась неудачной, так как на
модели не наблюдались качественные изменения поведения опухоли, пока-
занные в клинических исследованиях. А именно: было невозможно описать
наблюдаемое в клинике резкое увеличение площади опухоли после первого
курса химиотерапии (смотри рисунок 11.28), означающее неудачу лечения.
Это навело на мысль о том, что необходима поликлональная модель, и учет
клеточных мутаций может быть разумной первой модификацией.
Таким образом, было необходимо модифицировать модель и включить
в нее две клеточные популяции. Клетки первого типа, обозначенные ci (х, t)
и чувствительные как к первому курсу химиотерапии (протокол UW с ис-
пользованием шести лекарств), так и ко второму (цисплатин), во время пер-
вого сканирования составляют большую часть опухоли (расчеты показали,
что более 90%). Клетки второго типа, обозначенные сг(х, t), предполага-
ются нечувствительными к первому курсу химиотерапии, но, возможно,
реагирующими на второй курс. Они составляют оставшуюся часть популя-
ции раковых клеток. Для моделирования влияния химиотерапии мы счита-
ли, что гибель клеток пропорциональна количеству клеток, присутствую-
щих во время химиотерапии и чувствительных к данному методу лечения.
Второй тип опухолевых клеток мог возникнуть благодаря более ранней ге-
нетической мутации, которая могла быть как спонтанной, так и вызванной
радиационной терапией тремя годами ранее или похожей мутацией, возник-
шей в начале самой химиотерапии. Согласно этой гипотезе, пролиферация
второй клеточной популяции определяется начальной плотностью клеток
данного типа. Goldie и Coldman (1979) предложили использовать в моде-
лях другую гипотезу, а именно: включить вероятность мутации в каждом
поколении клеток. Мы далее будем предполагать, что обе популяции кле-
ток обладают одинаковыми диффузионными свойствами, но могут иметь
различные скорости роста.
Модель двух клеточных популяций
В данной модели мы не рассматриваем вторую популяцию клеток как
мутированную. Скорее, она представляет собой отдельную клеточную ли-
нию. В следующем параграфе мы опишем поликлональную модель. Здесь
мы рассматриваем две популяции клеток, ci(x, t) и сг(х, t), с одинаковы-
ми коэффициентами диффузии D, но, возможно, с различными скоростями
роста, ri и Г2. Таким образом, приняв в качестве базовой модель (11.53),
получаем для двух клеточных популяций следующую модель:
= £>V2C1 + г1С1 - Ki(t)ci - K2(t)ci, (11-56)
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 783
= DV2C2 + Г2С2 — Т<2(^)С2-
Ot
Здесь мы предполагаем, что первый тип клеток, ci, чувствителен в обоим
видам лечения, а второй тип, С2, устойчив к первому курсу химиотерапии,
но чувствителен ко второму, то есть
' к2,
K2(t) = к2,
о
если £1,г £1,г+ь г = 1,3,5,7,9,
в противном случае,
если *2,1 + 4 < t *2,2 + б,
если *2,3 *2,4 + 2,
в противном случае.
(11.57)
Времена t^i, i = 1,10 и j = 1,4 напрямую соответствуют приведен-
ным на рисунке 11.29. Здесь (и в численных экспериментах) мы считаем,
что первая химиотерапия действует с момента начала лечения до времени
его окончания, а вторая начинает работать только через 0-4 дня после даты
начала и остается эффективной в течение 2 дней после последнего введения
лекарств. Точные временные промежутки неизвестны, но эти предположе-
ния дают лучшее согласование с клиническими данными.
Соответствующие граничные условия имеют вид (ср. (11.55))
п • Vci =0, п • VC2 = 0.
(11.58)
Начальные пространственные условия будут следующими (ср. (11.54)):
-|х-хр|
b
ci(x, 0) = а± ехр
Ог(х,0) = а2 ехр
(11.59)
Параметр а = а\ + а,2 представляет собой максимальную начальную плот-
ность клеток (расположенных в центре опухоли хо), а параметр b — меру
распространения раковых клеток.
Исходные значения параметров а и b оцениваются из плотностей кле-
ток, рассчитанных из биопсии во время первого сканирования и площади
первого сканирования. Таким образом, в момент получения первого сним-
* ка значение модельной площади близко к определенному эксперименталь-
но. Параметр (ц (максимальную начальную плотность клеток первой по-
пуляции) еще нужно оценить. Предполагая наличие начальной однородной
трехмерной диффузии опухоли в направлении от ее границ, были выбра-
ны различные начальные условия для исходной концентрации клеток на
784
Глава 11
Таблица 11.9. Модельные параметры для каждого уровня, определенные путем оп-
тимизации для получения наилучшего совпадения модельной площади опухоли
с данными КТ при подборе методом наименьших квадратов. Здесь D — коэффи-
циент диффузии клеток, и игг - скорости роста и Tdi nTdz — времена удвоения
численности клеток. Параметры ki и /сг представляют собой скорости гибели кле-
ток в результате двух курсов химиотерапии. Мы предполагаем, что в момент време-
ни первого сканирования («начальное» условие) клетки подчинялись нормальному
распределению с параметрами а и 6, характеризующими соответственно плотность
клеток в центре опухоли и начальное распределение клеток. Начальное процентное
содержание клеток типа 2 было определено методом оптимизации. Средневзвешен-
ная остаточная сумма квадратов используется для оценки фиттирования модельной
площади опухоли к данным сканирования КТ (из [Tracqui et al., 1995])
Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3
Модельные параметры D (см2/день) D (см2/сек) И (1/день) Tdi (дни) г2 (1/день) Td2 (дни) (1/день) А?2 (1/день) Начальные условия а b (см2) начальный % типа 2 остаточная сумма квадратов 1.11 х 10-2 1.29 х 10~7 1.05 х 10-2 66.0 1.24 х Ю-2 55.7 3.91 х 10-2 2.85 х 10-2 706 5.68 6.66% 1480 1.08 х 10-2 1.24 х 10~7 1.03 х 10-2 67.4 1.10 х 10-2 63.2 5.5 х 10“ 2 2.99 х 10-2 1120 5.68 7.95 % 158 1.05 х 10~2 1.21 х 10“7 1.07 х 10“2 64.7 1.14 х 10~2 60.6 5.10 х 10-2 3.23 х 10-2 814 5.68 9.09% 155
разных уровнях, соответствующие различным начальным площадям, из-
меренным во время первого сканирования. Начальная плотность клеток а
в центре опухоли на уровне 2, таким образом, выше, чем на уровнях 1 и 3.
Соответственно, коэффициент Ь, характеризующий начальное распределе-
ние клеток, немного больше для уровня 2 по сравнению с двумя другими
уровнями. Таблица 11.9 показывает, как эти оценки параметров соотносятся
на каждом уровне.
Численные методы и результаты
Две клеточные популяции, ci(x, t) и С2(х, £), были получены путем
численного интегрирования модельной системы (11.56)-(11.59), Непосред-
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 785
ственной задачей является определение значений параметров. Как и расчет
площади опухоли из снимка КТ, численное определение модельной пло-
щади требует пороговой плотности клеток, сПОр- С математической точки
зрения мы можем выбрать ее любой, какая нам нравится. Однако, так как
наша модель привязана к клиническим данным, необходимо использовать
другой подход. Согласно экспериментальным данным, полученным путем
сравнения гистологических срезов при аутопсии с терминальными сним-
ками КТ, постоянное значение нормированного порога составляет 40 % от
плотности при биопсии. Это разумное предположение, но, очевидно, бы-
ло бы лучше, если бы мы могли располагать полученной из снимков сре-
зов мозга независимой оценкой порога. Мы можем, однако, количественно
продемонстрировать влияние варьирования значения порога на модельные
параметры. Например, довольно большое уменьшение порога обнаружения
на 25% изменяет параметры менее, чем на 10%. При этом величины D
и ki немного уменьшаются, а скорости роста г\ и Г2 немного возрастают;
мы вернемся к этому вопросу ниже. Подробности численного моделирова-
ния даны в статьях Tracqui et al. (1995) и Cruywagen et al. (1995).
Начальные значения модельных параметров, которые дали хорошее
совпадение с данными наблюдений, были определены эвристически; у нас
есть некоторое представление об этих значениях из литературы (некоторые
данные приведены в предыдущих параграфах), но здесь они были исходно
оценены из экспериментальных данных по временам удвоения численно-
сти клеток из Alvord и Shaw (1991) и подвижности in vitro из Chicoine
и Silbergeld (1995). Параметры модели, приведенные в таблице 11.9, были
получены при помощи метода оптимизации. Затем был применен глобаль-
ный метод для исправления фиттирования решения модели к клиническим
данным путем оптимизации^ шести неизвестных модельных параметров.
В этой модели неизвестными параметрами являются коэффициент
диффузии D, две скорости роста п и г 2 первой и второй клеточных по-
пуляций соответственно и величины ki и к2, характеризующие скорости
2 Минимизированным критерием служила среднеквадратическая функция F, в которой
каждому члену был присвоен вес в соответствии с вариациями экспериментальной точки
[Ottaway, 1973], а именно:
Е - s*)* Е 2
2 = 1________
Е(^-5г)2’
2 = 1
где т — число экспериментальных точек, п — число измерений каждой точки, Si — среднее
значение площади, a S* — модельная площадь в каждой точке. Алгоритм оптимизации был
сопряжен с процедурой численного интегрирования, которая позволила получить модельные
значения в каждый момент времени наблюдения.
786
Глава 11
гибели двух клеточных популяций во время двух различных химиотерапий.
Процентное соотношение клеток типа 1 и типа 2 в начальный момент вре-
мени (то есть во время первого сканирования) также является неизвестным
параметром.
Общая плотность раковых клеток, с(х, t) = ci(x, t) 4- C2(x,t), была
получена при помощи численного решения. Учитывались анатомические
границы черепа и желудочков на каждом уровне.
На рисунке 11.29 показано модельное развитие во времени площади
опухоли на каждом из трех уровней 1, 2 и 3. В численных эксперимен-
тах площадь опухоли возрастает вплоть до начала первого курса химио-
терапии. Как и ожидалось, уменьшение площади опухоли больше в случае
большего значения эффективности первой химиотерапии, тогда как уве-
личение значений коэффициента диффузии D или скорости роста г\ имеет
обратный эффект. Для того чтобы получить увеличение площади опухо-
ли до окончания первого курса химиотерапии, влияние к\ должно урав-
новешиваться скоростью роста второй популяции, Г2- Влияние второй хи-
миотерапии описывается величиной /сг • Значения этих параметров, так же
как начальная структура опухоли, являются критическими для определения
пространственно-временного изменения опухоли. Включение физиологиче-
ских границ мозга и положения желудочков в модель оказывают существен-
ное влияние на результаты: границы не только вносят вклад в увеличение
плотности клеток за счет концентрирования клеток в ограниченной обла-
сти, но также существует максимальное значение площади опухоли, соот-
ветствующее мозгу без желудочков.
Модельное развитие области опухоли находится в хорошем соответ-
ствии с экспериментальными данными. Хорошее совпадение было получе-
но для всех трех уровней, что указывает на справедливость модели, учи-
тывая широкий разброс экспериментальных точек, наблюдаемый на более
поздних участках кривых, то есть во время второго курса химиотерапии
(смотри рисунок 11.28). Также обнадеживает то, что для рассматриваемых
трех уровней получены одинаковые значения модельных параметров (таб-
лица 11.9), чего и следовало ожидать, если в поведении и свойствах клеток
не предполагается никаких специфических различий на разных уровнях.
Для параметров и характеризующих эффективность химиотерапий,
получены большие различия между уровнями. Однако пилообразная фор-
ма кривой на рисунке 11.30, получающаяся в результате последовательных
курсов лечения, чувствительна к малейшим изменениям начального или
конечного времени каждой ступенчатой функции, моделирующей соответ-
ствующую стадию химиотерапии. Следовательно, такие вариации следует
ожидать в отсутствие более подробной информации о кинетике лечения,
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 787
которая могла бы позволить нам создать более точную модель действия
химиотерапии во времени.
Tracqui et al. (1995) провели повторную оптимизацию, уменьшив порог
обнаружения на 25 % и сохранив такую же величину критерия оптимиза-
ции, чтобы посмотреть, как это повлияет на оценочные значения парамет-
ров. Они обнаружили, что это вызывает значительно меньшее изменение,
менее чем на 10%, других оцененных параметров с немного возросши-
ми значениями D и ki и немного уменьшенными значениями скоростей
роста ri и г2. Они также провели численные эксперименты для того, что-
бы представить пространственно-временное изменение опухоли в терминах
общей численности раковых клеток и двух субпопуляций. Они обнаружили,
как и следовало ожидать из предпосылок модели, что несмотря на то, что
численность клеток типа 1 уменьшается, численность клеток типа 2 увели-
чивается. Очевидно, смерть пациента была вызвана размножением клеточ-
ной субпопуляции типа 2.
На рисунке 11.30 показаны двумерные изображения модельной опухо-
ли и для сравнения — изображения опухоли, полученные при сканирова-
нии в дни 113 и 300. Предположение однородного объема приводит к то-
му, что модельная опухоль имеет более регулярную форму, чем наблюда-
емая опухоль. Изменение уровней сканирования с одновременным изме-
нением положения желудочков не позволяет точно отслеживать развитие
формы опухоли. Эта проблема не возникала в рассмотренном выше подхо-
де Swanson (1999).
Как было отмечено выше, модельные параметры были оценены из
клинических данных. Базовые параметры, пролиферация клеток и коэф-
фициент диффузии устойчивы, то есть малые изменения их значений да-
ют количественно сходные результаты. С другой стороны, параметры, ха-
рактеризующие силу и продолжительность химиотерапии, как было сказа-
но выше, более чувствительны к малым изменениям. Более важным, чем
совпадение параметров на различных уровнях, является согласованность
между модельными и наблюдаемыми значениями, полученными в других
экспериментах и из других биологических данных (таблицы 11.5 и 11.6).
Это подтверждает применимость метода, использованного для оценки пара-
метров.
Начальная плотность клеток (день 1) соответствует среднему значе-
нию 1026 клеток/мм2, полученному при проведенной после первого скани-
рования биопсии. Плотность клеток, полученная в численном эксперимен-
те, в конце времени моделирования (день 356) имеет среднюю величину
710 клеток/мм2, что очень близко к измеренному при аутопсии среднему
значению плотности, а именно 710 клеток/мм2.
788
Глава 11
(а)
(b)
(с) (d)
Рис. 11.30. Изображение пространственного распространения опухоли в мозге в (а)
день 113 и (Ь) день 300, и для сравнения на (с) и (d) приведены снимки КТ в те же
моменты времени (из [Tracqui et al., 1995])
11.10. Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли 789
Оцененная на модели скорость роста второй мутантной популяции
клеток незначительно отличается от скорости роста первой популяции. Со-
ответствующие времена удвоения составляют 66 дней для первой клеточ-
ной популяции и 60 дней для второго типа клеток (таблица 11.9), что со-
гласуется со значениями, заявленными для такого типа неоплазмы [Alvord
and Shaw, 1991].
Величина коэффициента диффузии в таблице 11.9 (здесь размер-
ность см2/день) была определена при помощи масштабного множите-
ля (5/2.2)2 между снимком и реальным размером мозга. Среднее значение,
полученное в модели, равно 1.25 х 10“7 см2/сек. Это значение можно срав-
нить с оценкой скорости миграции раковых клеток in vitro [Chicoine and
Silbergeld, 1995]. Применив экспериментально полученную величину ско-
рости v = 15 микрон/час и средние значения скоростей роста из модели,
р = 1.2 х 10-2/день, получаем оценку D = v2/4р = 3.13 х 10-7 см2/с;
смотри также таблицу 11.5.
Очевидно, необходимо проанализировать другие случаи заболевания,
чтобы установить границы значений различных параметров, определен-
ных в настоящем случае. Для этого необходимо наличие по крайней мере
нескольких сканирований МРТ или КТ, проводившихся в течение доволь-
но продолжительного промежутка времени (желательно не меньше года),
и гистологические пробы опухоли и ее границ, полученные при помощи
биопсии или аутопсии. По причине того, что оценочные времена удвоения
астроцитом варьируют от одной недели до одного года и более, обычно
в зависимости от гистологической степени злокачественности, стоит ожи-
дать, что соответствующие изменения г\ и Г2 будет возможно определить
при помощи модели и для других пациентов. Конечно, астроцитомы могут
непредсказуемо реагировать на радио- и/или химиотерапию, так что мы
ожидаем соответствующих различий в параметрах и
Возможно, один из наиболее критических вопросов заключается в том,
насколько варьирует коэффициент диффузии D в разных глиомах? Также
важно знать, вносят ли концентрация клеток или их тип независимый вклад
в D.
Современные методы терапии глиомы ограничены устойчивостью моз-
га к рентгеновскому облучению и гемопоэтических тканей к химиотерапии.
Но можно предположить, что при развитии дополнительных методов тера-
пии определение параметров в модели может помочь планировать дозы
и продолжительность этих методов лечения.
Предсказание ответа опухоли на терапию является целью, достижению
которой могут способствовать математические модели. Это преимущество
особенно важно для химиотерапии, которая страдает от недостатка знаний
790
Глава 11
о фармокинетике и существовании устойчивых к лекарствам субпопуляций
в пределах больших популяций клеток (оба фактора варьируют от паци-
ента к пациенту). Знание типичных значений модельных параметров для
данного типа опухоли мозга может предоставить предварительную оценку
ответа роста опухоли на рутинное лечение. Доступная в Интернете адап-
тация параметров для пространства и специфические данные, полученные
из каждого нового снимка КТ или МРТ пациента, могут помочь оценить
необходимые для достижения оптимального метода доставки лекарств по-
правки.
Вновь стоит повторить наши предостережения о применении моделей.
Необходимо провести большое количество аккуратных исследований и про-
верок модельных предсказаний, прежде чем будет достигнута оптимальная
клиническая стратегия. Но данный подход позволяет улучшить лечение ра-
ка вне зависимости от обнаружения совершенно новых лекарств. Скорее,
наша модель предлагает оптимальное использование и оценку in situ уже
существующих методов.
Конечно, у модели есть несколько очевидных ограничений. Неодно-
родность опухоли можно учесть, приняв во внимание различные популяции
со специфическими кинетическими характеристиками и, возможно, конку-
рентным взаимодействием. Оба этих фактора способны повлиять на дина-
мику роста опухоли [Michelson et al., 1987]. Влияние различного планирова-
ния терапии легко можно исследовать, изменив временные границы ступен-
чатых функций, моделирующих химиотерапию. Форму этих функций будет
возможным изменить, как только появится больше информации о фармо-
кинетике лекарственных препаратов. Влияние различных степеней хирур-
гической эксцизии было исследовано на такого типа модели Woodward et
al. (1996) и совсем недавно Swanson (1999) и Swanson et al. (2000), которые
включили облегченную диффузию в направлении тяжей белого вещества.
Несмотря на то что мы моделируем подвижность при помощи диффузии,
кажется сомнительным, что опухолевые клетки пассивно диффундируют
по нормальной ткани мозга, которая слишком вязка, чтобы позволить тако-
го рода пассивное движение. Наоборот, экспериментально было показано
[Silbergeld and Chicoine, 1995], что опухолевые клетки, по-видимому, ми-
грируют при помощи активных амебовидных процессов. Математическая
концепция, в раКгках которой была разработана данная модель, достаточно
универсальна для того, чтобы формализовать эти особенности, что подтвер-
ждается представленными в этой книге различными моделями популяцион-
ной динамики. В статье Tracqui (1995) этот аспект рассматривается путем
сравнения приведенного в этом параграфе подхода с минимальными гипо-
тезами, связывающими клеточную подвижность и силы растяжения. Дру-
11.11. Моделирование поликлональности
791
гие ограничения и предложения по улучшению модели описаны в Tracqui
et al. (1995).
При таком подходе к оценке параметров необходима дополнительная
работа для определения того, до какой степени моделирование опухоли как
трехмерного объекта модифицирует оценку модельных параметров, осо-
бенно коэффициента диффузии. Большой вклад в этот вопрос был внесен
работой Swanson (1999) и Swanson et al. (2000). Автор также применила
свой подход [Swanson, 1999] к проблеме химиотерапии. Однако преимуще-
ство более аккуратного описания явления потребует трехмерного анализа
границ мозга и желудочков, а также включения неоднородного распределе-
ния белого и серого вещества.
11.11. Моделирование поликлональности и клеточных
мутаций опухоли
За исключением предыдущего параграфа, мы всегда предполагали, что
популяция опухолевых клеток однородна и состоит из одного типа клеток.
Несмотря на хорошее количественное совпадение с экспериментальными
данными, такими как ожидаемая продолжительность жизни после резек-
ции, ^b предыдущем параграфе было показано, что наблюдаемая в глиомах
различная чувствительность к лекарствам химиотерапии требует модели
с неоднородностью опухолевых клеток. Известно, что глиомы гетерогенны
(поликлональны), причем неоднородность возрастает с увеличением степе-
ни. Считается, что более злокачественные клетки более склонны к мутаци-
ям, что приводит к увеличению гетерогенности. Следовательно, стоит ожи-
дать, что в опухоли будут наблюдаться различные типы клеток (например
[Pilkington, 1992]. Базовую модель можно расширить таким образом, что-
бы она включала в себя случай поликлональной опухоли. Как мы видели
в предыдущем параграфе, для этого в опухоль просто нужно включить две
(или несколько) клеточных популяций, обладающих различными скоростя-
ми диффузии и роста. В модельном уравнении (11-3) (случай однородной
ткани) плотность клеток с становится вектором плотностей с, а коэффици-
ент диффузии D и скорость роста р превращаются в диагональные матрицы
коэффициентов диффузии и скоростей роста соответственно. Общая попу-
. ляция клеток в заданной точке пространства и в заданный момент времени,
(xj), представляет собой сумму компонентов вектора с. В модели химио-
терапии в предыдущем параграфе мы считали, что две клеточные популя-
ции независимы. Однако часто это условие для субпопуляций не выполня-
ется, и они связаны событиями мутаций, передающими раковые клетки от
792
Глава 11
клеточной популяции г клеточной популяции j. Довольно общую, но базо-
вую модель, учитывающую поликлональность популяции, можно записать
в размерном виде следующим образом:
лу»
= V-(Z>Vc) + pc + Tc, (11.60)
ot
где Т — матрица, описывающая перенос между субпопуляциями. Для за-
вершения математической задачи введем начальные и граничные условия:
п • jDVc = 0 при х на дВ (границах мозга),
с(х, 0) = f (х) при х на В (области мозга).
Мы предполагаем, что введение в опухоль нескольких клеточных популя-
ций приведет к увеличению неоднородности структуры роста модельной
опухоли. Клинические и экспериментальные результаты показали ветвле-
ние видимой части опухоли.
В этом параграфе мы рассмотрим в качестве примера существование
двух субпопуляций-клонов в пределах опухоли с передачей мутаций. А точ-
нее, мы предполагаем, что одна популяция имеет высокую скорость роста
и низкий коэффициент диффузии, тогда как вторая популяция имеет сред-
нюю скорость роста и высокий коэффициент диффузии; можно рассмот-
реть и другие сценарии. Пусть
Pi
0
0\
Р2/ ’
f-к
\ fc °/
Р =
где параметры D, р и к постоянны, и (11.60) принимает вид:
дц ______ ______
~^=т = V • (Z?i Viz) -I- piu — кй,
dt
(уу ____ __
-7F = V • (Z>2Vv) + p2v + ku
ot
(11.61)
при заданных начальных условиях й(х, 0) = /(х) и U(x, 0) = р(х). С уче-
том того, что й — быстрее делящаяся популяция, a v — быстрее диффун-
дирующая популяция, D2 > Di и pi > р2. мы будем предпола-
гать, что изначально присутствовали только опухолевые клетки (/(х) > 0
и <?(х) = 0). Существует небольшая вероятность, к <С pi, того, что клет-
ки й мутируют с образованием клеток v. Несмотря на то, что мы сюда это
не включаем, каждая клеточная популяция может сохранять способность
диффундировать быстрее в областях белого вещества.
11.11. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПОЛИКЛОНАЛЬНОСТИ
793
Сначала предположим, что существует источник й опухолевых клеток,
мутировавших из здоровых клеток и способных пролиферировать быстрее,
чем соседние нормальные клетки, таким образом формируя опухоль. Мож-
но рассматривать к как вероятность мутации опухолевых клеток й в быстро
диффундирующую раковую популяцию клеток и.
Введем безразмерные переменные:
х = ./^х, t = pit, /3 = — < 1, а = —, (11.62)
V Pi pi Di
u(x,t) = й (, /-^х, Pit), v(x,t) = —!-й (\/j^x,pitY (11.63)
Pl^O \v / Pl^O \V /
где uq = f f(x) dx — общая численность исходной популяции раковых
клеток. Рост измеряется на временной шкале пролиферации популяции й,
а диффузия на пространственной шкале диффузии клеток й.
Уравнения (11.61) принимают следующий вид:
ди ^9
= V и + и — аи,
dt
ди —2 п
— = pV и + ри + аи.
dt
(11.64)
(11.65)
Параметр а = к/pi <SC 1 — доля роста клеток первой субпопуляции, утра-
ченная вследствие мутации.
В одномерном пространстве на конечной области можно записать ана-
литические решения, из которых, как мы увидим, можно сделать некоторые
очень интересные и важные выводы. В одномерном пространстве:
ди д2и
_ = __ + „_га,
ди
dt
д2и
= + ри + аи.
дх2
(11.66)
(11.67)
Пусть начальный источник клеток опухоли и будет следующим: и(х, 0) =
= £(#), и пусть i?(rr, 0) = 0. Популяция и диффундирует быстрее, чем и,
следовательно, и > 1. Скорость роста популяции и больше, чем и, следо-
вательно, /3 < 1. Скорость роста и много больше вероятности мутации,
следовательно, а 1.
794
Глава 11
Уравнение (11.66) можно решить отдельно от уравнения относитель-
но v. Решение будет следующим:
1 ( х^
u(x,t) = Vtnt ехр V1 ” - 4?
Подстановка этого выражения в уравнение для v (11.67) дает
dv d2v . 1 (. . х2\
— = р—у 4- fiv + а—= ехр (1 - a)t - — .
dt дх2 y/kitt \ 4t J
(11.68)
(11.69)
Для того чтобы решить это уравнение, применим к пространственной
переменной х преобразование Фурье. Преобразование и его обратная функ-
ция определяются следующими выражениями:
•Л/СМ)](*;^) = [ f(x,t)e~l“xdx,
J — оо
1 Г00
= — / F{t-,w)eiux dw.
271” J-оо
Следовательно, преобразованное уравнение для v примет вид
= р(ш>)2 V 4- (3V -I- ае^~а~^2^ при V(t = 0; а;) = 0,
ot
где V(t,aj) = F[v(x, t)]. Решение V тогда определяется выражением
Обратное преобразование после алгебраических выкладок дает v(x, t):
v(x,t) = F 1[V(t;o;)] =
= аГ1 LC1-*-"2)* - e(Z?-^2)tl *^-1
1
1 - a - /3 4- oj2(p - 1)
f (^-C)2\
Г00 exp I, 4t ; exp(-Alfl)
e=-oo %/4тг4 A(p — 1)
f°° 4 4p< ; exp(-Aiei)
(=-<x> y/Amd, Л(и — 1)
(П-71)
11.11. Моделирование поликлональности
795
Если мы теперь предположим, что 1-Q-/3 > 0, интегрирование интегралов
свертывания даст
a exp
v(x, t) =
l/(1 - а - /3)
и - 1
-erf
2А(у - 1)
х — 2Avt
2\/vt
eAx
е~Ах
erf
x 4- 2At
2\Tt
х — 2At
2y/t
— erf
x 4-
2\fvt
11.72)
где A = ^/(1 - а — /3)/(р - 1). Важным следствием из этого решения явля-
ется то, что при определенных значениях а исходно отсутствовавшая суб-
популяция v может, в конце концов, преобладать в росте опухоли. Swanson
(1999) при помощи этого решения рассчитала на компьютере две попу-
ляции. На рисунке 11.31 показан переход от преобладания быстро расту-
щей популяции и к преобладанию быстро диффундирующей популяции v.
Несмотря на то что исходная опухоль состояла только из клеток и, на боль-
ших временах субпопуляция v способна стать преобладающей. Это зависит
от параметра вероятности мутации а. Мы вновь обнаружили, что диффузия
более важна для роста и инвазии глиомы, чем пролиферация.
Нас интересуют два пути рассмотрения смены доминирующей попу-
ляции: (i) в общем объеме популяции клеток опухоли на поздних временах
преобладает вторая, более агрессивная, субпопуляция v; (ii) v преобладает
в единственной точке или группе точек, скажем, вблизи центра опухоли, но
не обязательно заполняет весь объем.
Во время биопсии опухоли образец ткани извлекают из довольно слу-
чайного места опухоли. Считается, что анализ кусочка ткани даст акку-
ратную картину структуры опухоли. Так как обычно справедливо, что
опухолевые клетки различных степеней гистологически (физически) от-
личаются друг от друга, патолог может рассчитать долю опухоли, имею-
щую определенную степень, основываясь на биопсии ткани. А именно:
мы ожидаем, что биопсия предоставит информацию о распределении кло-
нов в общем объеме опухоли, и результаты не будут значительно отли-
чаться от тех, которые можно было бы получить, если анализировалась
вся опухоль (как делается после смерти пациента). Согласно приведенно-
му ниже анализу Swanson (1999) и нашему обсуждению смены преобла-
дающей популяции, совсем необязательно, что при помощи биопсии воз-
можно определить точную структуру распределения клеток (объема опу-
холи).
Рис. 11.31. Смена преобладающей популяции синаи. Между t = 0.2 и t = 50 про-
исходит смена доминирующей субпопуляции: быстро пролиферирующие клетки и
сменяются быстро диффундирующими клетками v. Значения параметров: а = 0.5,
и = 10 и /3 = 0.1 (из [Swanson, 1999])
Смена преобладающей Популяции в данной точке пространства
Для того чтобы определить, будет ли популяция v преобладать в струк-
туре опухоли в заданной точке пространства, например в центре опухо-
ли х = 0, откуда будет взята биопсия, мы рассмотрим соотношение между
субпопуляциями v(x, f)/u(x^ t). Конечно, для малых времен t это отноше-
ние меньше 1, так как исходно и — присутствующая в опухоли популяция.
Клетки v начинают доминировать, если отношение v/и > 1.
11.11. Моделирование поликлональности
797
Для больших t отношение между популяциями можно аппроксимиро-
вать следующим образом:
2а а(у — 1) / 1\
u(rc,t) 1 — а — /3 (1-Q-/3)2
ах2[з:2(1 - а - /3) — 4(р - 1)] /1\ / 1 \
16(1 - а - /3) / + \&)'
Следовательно, для больших времен соотношение стремится к посто-
янной величине 2а/(1 - а — 0). Если 2а/(1 - а — /3) > 1, то вторая субпо-
пуляция v преобладает на больших временах. Условие преобладания диф-
фундирующей популяции v в точке (х = 0) задано выражением
- > 1 => 0 > 1 - За.
(П-74)
Отметим, что параметрическое условие не зависит от l/, отношения ко-
эффициентов диффузии и и v. Мы также можем применить асимптотиче-
ское выражение (11.73) для оценки времени, на котором произойдет смена
доминирующей популяции. Задав (11.73) равным 1 и решая получившееся
уравнение относительно I, мы обнаружим, что время, на котором происхо-
дит смена преобладающей популяции, скажем, ^преобладание, примерно равно
^преобладание
а(у — 1)
(2а + /3 — I)2 — а
(11.75)
Это выражение зависит от у и положительно, если удовлетворяется усло-
вие (11.74) смены доминирующей популяции в точке. Для больших у ко-
эффициент диффузии клеток v намного превышает коэффициент диффузии
клеток и, и время смены доминантной популяции велико. Однако если па-
раметры а и 0 удовлетворяют параметрическому условию (11.74), время
смены может быть довольно коротким, если коэффициенты диффузии име-
ют близкие значения (у « 1).
Смена преобладающей популяции в объеме
Теперь рассмотрим случай, когда мы можем анализировать опухоль
полностью и по отдельности определить доли объема, занимаемые клет-
ками и и v. С биологической точки зрения это аналогично подробному
посмертному анализу мозга. В данном случае смена доминантной популя-
ции происходит, если объем, занимаемый клетками и, превышает объем,
заселенный клетками и.
798
Глава 11
Модельные уравнения (11.66) и (11.67) определяют пространственно-
временную динамику субпопуляций и и v. Интегрируя эти выражения по
пространству, мы можем определить временное поведение объемов суб-
популяций опухолевых клеток. Обозначим объемы, занимаемые клетка-
ми и и и, через Vu (t) и V^(t) соответственно. Следовательно,
/•ОО /*ОО
yu(t) = / u(x,t)dx и Vv(t) = / v(x,f)dx.
J—oo J—оо
(11.76)
Интегрируя уравнения (11.66) и (11.67) по всему пространству (конечной
области), получаем
= (1 - а)К при К(0) - 1,
dt
= (3Vv + aVu при V„(0) = 0.
dt
Решение первого уравнения дает
vu(t) = (11.77)
и, следовательно, Vv удовлетворяет выражению
= 0Vv + при У„(0) = 0. (11.78)
Последнее уравнение имеет следующее решение:
q (е^-
' (11J9)
Смена преобладающей популяции в объеме происходит, если отноше-
ние Vv/Vu = 1 на некотором конечном времени. Следовательно,
— = 1 => e(l-a-(3)t _ ____________а
Vu "2а + /3-1^
_ 1 - / а \
=> «преобладание - j _ Q J ,
(11.80)
где время смены доминирования существует (то есть положительно), если
1 — а — /3 > 0 и 2а + /3 — 1 > 0.
11.11. Моделирование поликлональности
799
Рис. 11.32. Области значений параметров, при которых происходит смена домини-
рующей популяции: (а) в точке (здесь в х = 0); (Ь) в объеме; (с) в точке и в объеме
(из [Swanson, 1999])
Аналогично условие для параметров для смены преобладающей популяции
в объеме имеет следующий вид:
1-2а</3<1 —а. (11.81)
На рисунке 11.32 показаны области значений параметров (на плоско-
сти а—(3) для смены преобладающей популяции в точке, в объеме и в обоих
случаях вместе. Затемненный участок на рисунке 11.32(a) показывает об-
ласть значений параметров, при которых происходит смена доминирования
в точке (скажем, в начале координат), тогда как на рисунке 11.32(b) пока-
заны значения параметров, при которых возможна смена преобладающей
популяции в объеме. Очевидно, существуют значения параметров а и /39
при которых происходит смена доминирующей популяции в точке, но не
происходит в объеме. Это говорит о невозможности точной биопсии опухо-
ли. Анализ образца ткани, извлеченного из цента опухоли, не обязательно
покажет истинную структуру опухоли.
Многоклеточная модель с учетом поликлональности опухоли
Теперь кратко рассмотрим простую модель с однородной диффузи-
ей, в которой происходят мутации одной клеточной линии в другую, но
в которой присутствует п линий. Формализм схож с тем, который мы
использовали выше, но существует вероятность намного более сложной
•пространственно-временной динамики. В безразмерном виде задачу можно
записать следующим образом:
дс
— = V • (DVc) + Рс + Тс, (11.82)
ot
800
Глава 11
где с удовлетворяет выражениям
n-79Vc = 0 для х на ЗВ, с(х, 0) = f(x), (11.83)
здесь D, Р и Т — матрица коэффициентов диффузии, матрица скоростей
роста и матрица смены доминирования между популяциями соответствен-
но.
Задача нахождения собственных значений определяется выражениями
V • (DVW) + №w(x) = 0, п • DVW = 0, (11.84)
где К — собственные значения. Теперь будем искать решения (ср. глава 2)
в виде
с(х, t; Ki) (х е(р+т~к2/)*1 (11.85)
где Ki — дискретные собственные значения, а I — единичная мат-
рица. Нужно помнить, что в степени экспоненты содержится матрица.
Пространственно-временное поведение в линейном базисе определяется
собственными значениями a{pi,Ki, Di), где pi и Di — составляющие мат-
рицы роста и диффузионной матрицы соответственно. Собственные значе-
ния определяются выражением
|Р + Т-(Т<2 + <7)7| = 0. (11.86)
Анализ пространственно-временного поведения решений в данном
случае представляет собой обобщение двухкомпонентной модельной си-
стемы, которую мы подробно обсуждали в нескольких главах этой книги.
Следствия для роста и инвазии опухоли, подчиняющихся такого рода мо-
дели, до сих пор не исследованы.
Несколько заключительных замечаний
Рак не одиночное заболевание. Мы рассмотрели лишь несколько ба-
зовых моделей роста и регуляции опухолей мозга. Мы увидели, что да-
же простые линейные модели, рассмотренные в этой главе, предоставляют
удивительное разнообразие потенциально применимых на практике резуль-
татов. Очевидно, этот модельный подход требует дальнейшего развития.
Существует большое количество литературы о моделировании других
опухолей. Невозможно упомянуть все работы в этой области. Начать стоит
с нескольких статей о раке и связанных с ним вопросов в книге под редак-
цией Chaplain et al. (1999). В других опухолях встречаются разнообразные
биологические явления, например: ангиогенез и формирование капилляр-
ных сетей (Chaplain и Anderson 1999), формирование пространственных
11.11. Моделирование поликлональности
801
структур в динамике макрофагов при раке [Owen and Sherratt, 1997], вли-
яние ингибиторов и клеточной адгезии [Byrne and Chaplain, 1995, 1996]
и клеточное растяжение [Holmes and Sleeman, 2000]. Очевидно, что исполь-
зование реалистичных моделей может помочь прояснить многие сложные
процессы, принимающие участие в росте злокачественных опухолей (или
по крайней мере поставить правильные вопросы): чем теснее связь с меди-
циной, тем более полезны результаты.
Очень хорошим примером того, что такого рода тесная связь между
теорией и экспериментом может быть очень плодотворной, является но-
вый подход к лечению рака, в частности меланомы, разработанный Jackson
и ее коллегами [Jackson, 1998; Jackson et al., 1999a,b, с). Ее работа направ-
лена на улучшение эффективности химиотерапевтических агентов для ле-
чения рака. Подход заключается в двухэтапном процессе, разработанном
таким образом, чтобы минимизировать токсичность для организма и одно-
временно максимизировать ее для рака. Лечение включает в себя антитела-
конъюгаты с ферментами (ЕСА) в сочетании с пролекарствами. Антитело,
которое связывается с присутствующим в опухоли антигеном, сшивается
с ферментом, отсутствующим в организме пациента, и вводится в кровяное
русло. ЕСА распределяется в тканях по всему телу, но в конце концов бла-
годаря высокому сродству, концентрируется в опухоли. Затем в организм
вводят пролекарство, и фермент превращает его в токсичную форму. Таким
образом, лекарство попадает в опухоль, минимально проникая в нормаль-
ные ткани и кровяное русло. Моделирование заключается в применении
этого сценария и базовых биохимических знаний и создании реалистич-
ной модели, которую можно было бы проверить in vitro. Модельный ме-
ханизм учитывает пространство и время и приводит к возникновению раз-
личных типов систем нелинейных сопряженных дифференциальных урав-
нений в частных переменных. Благодаря экспериментальному междисци-
плинарному сотрудничеству Jackson (1998) смогла приписать параметрам
своей модели реалистичные значения, что делает сравнение с эксперимен-
том таким значимым, а ее подход — важным. Полученное ею хорошее ко-
личественное совпадение с экспериментами (некоторые из которых были
мотивированы ее теорией) особенно важно для такого подхода к методам
химиотерапии различных видов рака, но, к сожалению, не для опухолей
мозга.
Глава 12
Нейронные модели формирования
пространственных структур
Возможно, наиболее очевидными и сложными примерами формирова-
ния пространственных структур являются связанные с нервной системой
процессы распознавания образов, передачи зрительной информации в мозг
и другие. Это широкое поле для исследований. В этой главе мы дадим
некоторое представление о моделях, включающих в себя нервные клетки
в качестве генераторов пространственных структур. В основе концепции
нервной деятельности лежит нервная клетка, или нейрон. Нейрон состоит
из тела клетки с дендритами, аксонами и синапсами. Он немного напо-
минает дерево, в котором корнями служат дендриты, основанием — тело,
стволом — аксон, а многочисленными ветвями — синапсы. Клетка получает
информацию от других клеток через дендриты, передает сообщения по ак-
сонам на синапсы, которые, в свою очередь, передают сигнал на дендриты
других клеток. Это ключевой неврологический процесс функционирования
мозга. Аксоны связывают клетки между собой, и из них состоит белое ве-
щество мозга, тогда как серое вещество слагается из дендритов и синапсов;
на рисунке 11.4 в предыдущей главе показано распределение серого и бело-
го вещества в человеческом мозге. Параграф 12.1 мы начнем с простой ска-
лярной модели, представим основные принципы и покажем, как в модели
нейронного типа возникают пространственные структуры. В параграфе 12.2
мы выведем основанную на нейронной активации модель формирования
полос доминирования одного из глаз в зрительной коре, а в параграфе 12.3
обсудим теорию структуры галлюцинаций. В параграфе 12.4 мы опишем
и проанализируем приложение теории нейронной активации к формиро-
ванию узора ракушек моллюсков. Наконец, в параграфе 12.5 мы обсудим
возможную связь между вызванными наркотическими веществами галлю-
цинациями и палеолитической наскальной живописью и шаманизмом.
12.1. Описание пространственных структур
803
12.1. Описание пространственных структур при
генерации импульса нейроном при помощи простой
модели активации-ингибирования
Нервные клетки способны спонтанно генерировать импульс, то есть
они демонстрируют неожиданный всплеск активности. Также они способ-
ны генерировать импульсы один за другим с постоянной скоростью. Созда-
ние клеткой импульса зависит от ее автономной скорости генерации и от
поступающей от соседних клеток возбуждающей и тормозящей информа-
ции. Эта информация может передаваться и от далеко расположенных кле-
ток, то есть возможны дальнодействующие взаимодействия. Получаемые
клеткой сигналы могут быть положительными, то есть приводящими к по-
вышению активности, или отрицательными, то есть ингибирующими. В па-
раграфе 11.5 в главе 1 тома I мы кратко обсудили интегральное уравнение,
а именно (11.4), основанное на схожем принципе. Мы показали, как оно
связано с моделью диффузионного типа и использовали его для того, что-
бы пояснить идею диффузии на большие расстояния. Здесь мы вновь его
обсудим, но уже значительно подробнее, так как оно является ключевой со-
ставляющей моделей, которые мы будем рассматривать позже. Несмотря на
то что эта модель служит, скорее, образовательным целям и не описывает
какое-либо конкретное явление, она математически тесно связана с особым
случаем нейронной модели, который мы обсудим в следующем параграфе.
Рассмотрим одномерный случай, в котором клетки являются функци-
ями только х и t. Обозначим через п(£, х) скорость генерации импульса
клетками. Мы предполагаем, что в отсутствие влияния соседей клетки мо-
гут находиться в состоянии покоя или генерировать импульсы автономно
с одинаковой скоростью, которую мы нормируем на 1. Возмущенная ско-
рость генерации импульса клетками подчиняется следующему уравнению:
$ = /(п), (12.1)
at
где нули функции /(п) находятся в точках п = 0 и n = 1, то есть в ста-
ционарном состоянии; вид функции изображен на рисунке 12.1(a). Здесь
единственным устойчивым стационарным состоянием является п = 1. f(ri)
может демонстрировать пороговую кинетику с двумя устойчивыми состо-
яниями, при этом существует неустойчивое стационарное состояние, ска-
жем, пс, такое, что если п > пс, п —► 1, и если п < пс, п —► 0. Типич-
ная форма /(п) с двумя устойчивыми состояниями представлена на рисун-
ке 12.1(b). Кинетика динамики генерации импульса (12.1) определяет по-
следующую скорость генерации при любой начальной скорости п. В случае
804
Глава 12
кинетики с двумя устойчивыми состояниями, если п(я, 0) = 0, информа-
ция от соседних клеток способна временно увеличить скорость генерации
импульса до п > пс. В этом случае клетки могут со временем начать «вы-
стреливать» с постоянной скоростью п = 1.
Рис. 12.1. Форма функции изменения скорости генерации импульса /(п): (а) случай
с единственной положительной стационарной скоростью генерации импульса; при-
мером является функция /(п) = гп(1 — п); (Ь) пример пороговой кинетики с двумя
устойчивыми состояниями с линейной стационарной скоростью п = 1 и состоянием
покоя п = 0. Возмущение от п = 0 до п > пс подразумевает, что п —♦ 1: примером
является функция /(n) = гп(п - пс)(1 — п)
Теперь введем в модель пространственную вариацию и включим вли-
яние соседних клеток в положении х' на скорость генерации импульса кле-
ток в положении х. Мы предполагаем, что влияние близких соседей боль-
ше, чем влияние дальних; пространственная вариация заключена в весовой
функции w, представляющей собой функцию от |х — ж'|. Мы должны объ-
единить влияние всех соседних клеток на скорость генерации импульса.
Промоделируем это путем включения интеграла свертывания, включающе-
го в себя функцию влияния.
Для ясности будем использовать изображенную на рисунке 12.1(a)
функцию /(п), положительное стационарное состояние которой располо-
жено в точке п = 1. Теперь модифицируем (12.1) таким образом, что ес-
ли w > 0, то при п > 1 существует положительный вклад от соседних
клеток в скорость генерации импульса, а при п < 1 — отрицательный. Сле-
довательно, возможной первой Попыткой моделирования механизма будет
следующее интегро-дифференциальное уравнение:
= f(n) + J^w(x- ж/)[п(я:/, t) - 1]dx' = (12
= /(n) + w * (n - 1),
где D — пространственная область, в которой определена функция влия-
ния w(rr), а * обозначает свертку, описываемую данным уравнением. Вид
12.1. Описание пространственных структур
805
уравнения (12.2) гарантирует, что п = 1 является решением. Для того что-
бы завершить формулировку модели, необходимо конкретизировать функ-
цию влияния w. Мы предполагаем, что она симметрична, следовательно
w(|x — я/|) = w(x — х) = w(x — х).
Несимметричная функция влияния может возникнуть, например, в резуль-
тате наложения градиента. Для того чтобы п всегда было неотрицательным,
необходимо, чтобы nt > 0 для малых п. Это требует справедливости сле-
дующего выражения:
/* w(|t — т'|) dx' < 0. (12.3)
Jd
Так как /(п) —► 0 при увеличении пив соответствии (12.2), это выражение
можно упростить до
<dt ~ ~ fD - dx' > °’
Это условие выполняется для типичных функций влияния, которые мы
используем в практических приложениях; смотри, например, анализ пока-
зательного примера в (12.13) ниже.
В данной модели мы считаем, что клетка обладает короткодействую-
щим активирующим влиянием и дальнодействующим ингибирующим. Та-
кое поведение клеток характерно для моделей, которые мы будем обсуждать
в следующих параграфах. Принципы формирования структур, основанные
на локальной активации и латеральном, или дальнодействующем, ингиби-
ровании, были подробно рассмотрены в предыдущих главах. Такое влияние
клеток друг на друга включено в функцию влияния, изображенную на ри-
сунке 12.2. На бесконечной области w(z) представляет собой симметрич-
ную функцию переменной z = х — т', удовлетворяющую условию
w(z) —► 0 при |z| —> оо; z = х — х'. (12.4)
Интуитивно понятно, как механизм (12.2) с w(z), изображенной на ри-
сунке 12.2, может привести к возникновению пространственных структур.
В качестве конкретного примера рассмотрим /(п), представленную на ри-
сунке 12.1(a), то есть п = 1 является пространственно однородным стацио-
нарным состоянием уравнения (12.2). Теперь введем малое пространствен-
но неоднородное возмущение вблизи п = 1. Если п > 1 в малой области
вблизи х, где w > 0, влияние интегрального члена будет выражаться в авто-
каталитическом увеличении п в этой области. Одновременно будет проис-
ходить ингибирование ближайшего окружения, где w < 0. Таким образом,
806
Глава 12
малые возмущения, большие, чем стационарное состояние, будут возрас-
тать, тогда как возмущения, меньшие, чем стационарное состояние, будут
уменьшаться, приводя к усилению неоднородности. Это классический слу-
чай активации-ингибирования для генерации пространственных структур.
Конечно, мы хотим аналитически количественно описать рост и длину вол-
ны структуры в терминах модельных параметров.
Рис. 12.2. Типичная функция влияния w(z), демонстрирующая локальную актива-
цию и дальнодействующее ингибирование. w(z) является мерой влияния клеток
в положении х' на клетки в положении ж; здесь z = х — х
Рассмотрим бесконечную область и линеаризуем (12.2) вблизи поло-
жительного стационарного состояния п = 1, введя следующую перемен-
ную:
и = п - 1, |и| < 1
/оо
w(|z - о/|)и(а/, t) dx', a = |/'( 1) |. (12.5)
-oo
Теперь, как обычно, будем искать решения в виде
и(х, t) сх ехр[А£ -I- ikx], (12.6)
где к — волновое число, а А — ростовой фактор. Подставив выражение
в (12.5), введя замену переменной z = х' — х в интеграле и сокра-
тив ехр[А£ -I- ikx], получим из (12.5) А как функцию от к, то есть дис-
персионное соотношение
А = — а+ f w(z)exp[ikz]dz = —а + Ил(/с), (12.7)
J — оо
12.1. Описание пространственных структур
807
«оо
оо
ь) ехр
где W(fc), определяемое последним уравнением, представляет собой пре-
образование Фурье функции влияния w(z). Необходимо помнить, что для
рассматриваемых нами функций влияния w(z) = w(|z|). Конечно, мы могли
бы решить (12.5) в общем виде, применив преобразование Фурье и теоре-
му о свертке для интегрального члена. Это эквивалентно суммированию и
в (12.6) по всем к.
Простую симметричную функцию влияния, например, вида, показан-
ного на рисунке 12.2, можно задать при помощи комбинации экспоненци-
альных функций вида
ехр[—bx2], b > 0, (12.8)
со следующим преобразованием Фурье:
(12.9)
Эта экспоненциальная функция и ее преобразование изображены на рисун-
ке 12.3(a).
Наиболее важным для наших целей свойством преобразования Фурье
является тот факт, что чем выше и уже функция в пространстве х, тем
короче и шире ее преобразование в пространстве к. На рисунке 12.3(b)
показано, как задать функцию влияния с близкодействующей активацией
и дЯльнодействующим ингибированием при помощи двух разных функций
влияния. На рисунке 12.3(c) схематически показано соответствующее пре-
образование Фурье. Преобразованная функция iy(/t) похожа по форме на
исходную функцию влияния w(z), но расположенную вверх ногами.
Теперь рассмотрим дисперсионное соотношение (12.7), определяющее
фактор роста А = А(/с). Благодаря подробному обсуждению дисперсионных
соотношений в главе 2, и особенно в параграфе 2.5, мы можем в значи-
тельной степени определить потенциал формирования пространственных
структур в модели. При помощи формы преобразования функции влияния
типа активация-ингибирование, изображенной на рисунке 12.3(c), мы мо-
жем построить А как функцию от к, как показано на рисунке 12.4. Из (12.7)
видно, что если параметр а(> 0) достаточно велик (и он, очевидно, являет-
ся стабилизирующим фактором в уравнении (12.5)), А < 0 для всех волно-
вых чисел к, и однородное решение п = 1 линейно устойчиво для всех про-
странственных возмущений. При уменьшении параметра а достигается зна-
чение критической бифуркации ас, где А = 0 и А > 0 для конечной области
значений к при а < ас. Критическая бифуркация ас зависит от структуры
функции влияния: она достигается на рисунке 12.3(c), на котором из (12.10)
определяется км как ас = №\км) при км из (12.10). При а < ас для лю-
бого < к < къ на рисунке 12.4 Х(к) > 0, и решение и(х, t) в (12.6)
808
Глава 12
Рис. 12.3. (а) Простая экспоненциальная функция влияния и ее преобразование Фу-
рье. Следует отметить, как соотносятся между собой высота и ширина в простран-
ствах х и к. (Ь) Типичные функции влияния с активацией (we) и ингибированием
(wz), дающие составную функцию влияния w = we — wi с локальной активаци-
ей (ш > 0) и дальнодействующим ингибированием (ш < 0). (с) Схематическое
изображение W(к) = We (к) — Wi(k)9 преобразования Фурье функции we — wj.
Вновь отметим, как связаны ширина и высота функции влияния на рисунке (Ь) и ее
преобразования
12.1. Описание пространственных структур
809
экспоненциально возрастает со временем как ехр[А(/с)£]. Существует доми-
нирующая в линейном решении самая быстрорастущая мода с волновым
числом км из (12.10). Со временем линейная теория перестает действо-
вать, нелинейные члены в (12.2) ограничивают решение, и оно переходит
в пространственно неоднородное стационарное состояние. В одномерном
случае финальная структура стационарного состояния с конечной амплиту-
дой обычно тесно связана с длиной волны самой быстрорастущей линей-
ной моды, как было и в рассмотренных в предыдущих главах механизмах
формирования пространственных структур.
Рис. 12.4. Дисперсионное соотношение Л(/с) как функция от волнового числа к
из (12.7) для различных значений параметра бифуркации a. W(k), изображенное на
рисунке 12.3(c), определяет W(/cm) и км
Предположим, что 0 < а < ас. Тогда при увеличении t доминирую-
щая часть решения и(х, t) уравнения (12.5) определяется суммой всех экс-
поненциально возрастающих мод вида (12.6), то есть мод, чьи волновые
числа находятся в границах от к\ до /с 2 на рисунке 12.4, а именно:
и(хь t) ~ / А(к) exp[A(/c)Z -I- ikx] dk,
Jk],
где A(k) определяется начальными условиями. Все остальные моды экспо-
ненциально стремятся к нулю, так как А (/с) < 0. Метод Лапласа асимпто-
тического разложения в ряд (смотри [Murray, 1994]) дает
и(х, t) ~ А(км)
-27Г
tX"(kM)
1/2
схр[А(/сд// )t + гкмх]-
810
Глава 12
Максимальное значение А определяется величиной A(fcw), где Х'(км) яв-
ляется максимумом функции W(fc)? то есть
AM = A(fcM), Wm)=0, W"(fcM)<0. (12.10)
Появление пространственных структур согласно дисперсионному соотно-
шению на рисунке 12.4, обладает почти, но не совсем, простым дисперси-
онным соотношением, описанным в главе 2. Оно значительно отличается
при а —► 0. Согласно (12.7) А = W(k) при а = 0, что, как видно из рисун-
ка 12.3(c), дает бесконечную область значений неустойчивых волновых чи-
сел справа от к®, где W(k) = 0. Таким образом, возмущения с очень боль-
шими волновыми числами — и очень маленькими длинами волн — неустой-
чивы. Конечные стационарные пространственные структуры в этом случае
обычно критически зависят от начальных условий. В следующих парагра-
фах численные решения моделей покажут, что даже в двумерном простран-
стве могут преобладать структуры, состоящие из нерегулярных полос. Ко-
нечная структура в данном случае является строго нелинейным явлением.
В главе 11 тома I мы связывали интегральную формулировку (12.2)
с дифференциальным уравнением формализма реакций с диффузией, в ко-
тором пространственные взаимодействия происходят за счет диффузии.
Для того чтобы связать наш анализ с обсуждением в главе 11 тома I, нач-
нем с (12.2) в конечной области с симметричной w и зададим z = х' - х.
В результате получаем уравнение
nt = f(n) + I* w(z)\n(x + z, t) — l]dz. (12.11)
J—oo
Если действие функции влияния ограничено малой окрестностью вбли-
зи z = 0, можем разложить п{х — z) в ряд Тейлора:
/оо />оо
w(z) dz + пх / zw(z) dz+
-оо J — оо
/ОО />ОО
z2w(z)dz + ^ z3wzdz + ---.
-oo J—oo
Интегралы представляют собой моменты w(z). Благодаря свойству симмет-
рии w(z) нечетные моменты функции влияния, то есть моменты с нечетны-
ми степенями z в подынтегральной функции, равны нулю, следовательно:
nt = f(n) + w0(n — 1) + и>2Пхх -I- w4nxxxx Ч-
W2m = —Ц Г z2mw(z) dz, m = 0, 1, 2, ... , (12'12)
(2m)! j—oo
12.1. Описание пространственных структур
811
где W2m — момент с порядковым номером 2m функции влияния w, Знаки
моментов критически зависят от вида w.
В качестве примера возьмем функцию влияния следующего вида:
w(z) = 6i ехр
61 > 62,
(12.13)
где 61, 62, di и d2 — положительные параметры; такой вид соответству-
ет изображению на рисунке 12.3(b). Его преобразование (сравни с (12.9))
имеет вид
W(k) =
w(z) exp[iz/c]dz
*7г < 61 cZi ехр
(<W
4
(d2k)'2
4';'
(12.14)
- 62^2 ехр
что соответствует рисунку 12.3(c), если
W(0) < 0 => Mi - b2d2 < 0.
(12.15)
В данном случае км на рисунке 12.3(c) и в (12.10) существует и определя-
ется ненулевыми решениями уравнения Wr(k) = 0, а именно:
к2 = - In
М № ~
62
61
>0,
(12.16)
так как d^di > 1 и 62^2/616/1 > 1.
Моменты W2m» определяемые выражением (12.12), можно рассчитать
точно из функции влияния (12.13), заметив, что выражение
1(6) =
ехр[—6z2]dz =
(12.17)
после последовательного дифференцирования по 6 сразу дает четные мо-
менты. Например,
/ \ 1/2 foo
1'(Ь) = ) = - / z2exp[-bz2]dz.
X 6 / J — сю
812
Глава 12
При помощи w(z) в (12.13) определяем моменты:
wq = х/тг(Ь1</1 — 62^2)1 = — ^2^2)1 • • • (12.18)
и так далее; в зависимости от параметров они могут быть как положитель-
ными, так и отрицательными. Решение о том, каким членом стоит ограни-
чить разложение в (12.12), зависит от относительной величины моментов.
Чем шире пространственное действие функции влияния, тем больше чле-
нов требуется в разложении.
Если для (12.13) выполняется (12.15), то wq < 0 и W2 < 0. При wq < 0
эта функция влияния удовлетворяет критерию (12.3), благодаря которому
решение для п в (12.2) всегда неотрицательно. В пространственно незави-
симом случае это также очевидно из (12.12) для малых п, так как
/(п) + w0(n - 1) ~ -Wo > 0.
Если W2 < 0, то есть диффузия отрицательна, этот член является дестаби-
лизирующим, тогда как если W4 < 0, то есть диффузия на большие рассто-
яния отрицательна, член четвертого порядка является стабилизирующим.
Такая ситуация возникает в модифицированных моделях, описанных ниже
в параграфе 12.4. Развитие пространственно структурированных решений
уравнений высокого порядка типа (12.12) при W2 < 0, W4 < 0, было по-
дробно проанализировано Cohen и Murray (1981), чей метод анализа можно
также применить к модельному механизму (12.2).
Теперь, после того как мы рассмотрели некоторые базовые идеи, обсу-
дим конкретные практические нейронные модели.
12.2. Механизм формирования полос в зрительной коре
Зрительная информация передается по зрительному нерву от клеток
сетчатки в каждом глазу через нечто вроде ретранслятора, носящего назва-
ние латерального коленчатого тела, в зрительную кору. Информация от каж-
дого глаза передается независимо и распределяется в специальном слое —
слое IVc — коры. Эксперименты по электрофизиологической регистрации
активности зрительной коры кошек и обезьян показали, что пространствен-
ная структура нервных клеток, нейронов, в зрительной коре, стимулируе-
мой правым глазом, представляет собой полосы, чередующиеся с полосами
нейронов, которые можно стимулировать через левый глаза. Как было ска-
зано выше, эти нейроны ветвятся и образуют синапсы (области, в которых
12.2. Механизм формирования полос в зрительной коре
813
нервные импульсы передаются от одного нейрона другому). Путем пере-
мещения электрода в пределах коры и соотнесения ответа с получаемой
от глаз информацией было обнаружено, что полосы имеют ширину около
350 рт и отстоят друг от друга примерно на такое же расстояние. Это по-
лосы доминирования одного из глаз, объяснение природы которых связано
с именами D. Н. Hubei и Т. N. Wiesel [Hubei and Wiesel, 1977]. За эту работу
в 1981 году они получили Нобелевскую премию. На рисунке 12.5(a) показа-
на реконструкция пространственной структуры полос доминирования глаз,
полученная на макаках.
Рис. 12.5. (а) Пространственная структура полос доминирования одного из глаз
в зрительной коре макаки. Темные полосы соответствуют областям, получающим
информацию от одного из глаз, тогда как незакрашенные области получают инфор-
мацию от другого (из [Hubei and Wiesel, 1977]). (b) Полосатая структура на боку
зебры Грэви (смотри также рисунок 3.3(a)). (с) Типичная структура отпечатка паль-
ца человека
Появление полос доминирования глаз свойственно не всем млекопита-
ющим: у мышей, крыс и американских обезьян они отсутствуют. Возможно,
они не являются необходимыми для зрения, но связаны с каким-то другим
процессом. Даже у животных, у которых они есть, полосы не всегда так
ярко выражены, как у макак или кошек.
Трудно не удивляться тому, насколько полосы доминирования глаз по-
хожи на множество других, встречающихся в природе, например: полосы
зебр на рисунке 12.5(b) и отпечатки пальцев на рисунке 12.5(c). Конечно, не
стоит придавать этому сходству слишком большое значение. Несмотря на
то, что модель нейронного типа могла бы описать окраску шкур животных
(хотя я в этом сильно сомневаюсь), она точно не подходит для описания
формирования отпечатков пальцев. Механохимический механизм, описан-
ный ранее в главе 6, является возможным кандидатом для решения этой
задачи, что и было сделано в параграфе 6.7.
814
Глава 12
В случае обезьян считается, что начальный процесс формирования
структур начинается до появления на свет детеныша и становится видимым
незадолго до рождения. Процесс завершается в возрасте шести недель. Са-
ма структура полос может изменяться до тех пор, пока полностью не сфор-
мируется [Hubei et al., 1977]. Например, удаление или заклеивание одного
глаза примерно через 7 недель после рождения приводит к тому, что шири-
на полос, отражающих вклад этого глаза, становится уже, тогда как полосы
другого глаза уширяются. Для формирования такого монокулярного зрения
существует критический промежуток времени, так как повязка на одном
глазу в возрасте около двух месяцев, после завершения образования полос,
уже не влияет на структуру коры.
Hubei et al. (1977) предположили, что полосы формируются в процес-
се развития в результате конкуренции между глазами в коре. То есть если
в области доминируют входящие синапсы от правого глаза, это ингибирует
формирование синапсов левого глаза и активирует формирование синап-
сов правого. Это сходно с механизмом активации-ингибирования с двумя
компонентами. Интуитивно понятно, как такой механизм может привести
к возникновению пространственных структур в исходном однородном рас-
пределении неспецифических синапсов в коре. Более того, эта идея привле-
кательна еще и потому, что соотносится с экспериментами по закрыванию
одного глаза в процессе развития. Например, если один глаз закрыт, отсут-
ствует ингибирование синапсов другого глаза, и, следовательно, полосы не
образуются. Swindale (1980) в своей основополагающей статье предложил
модельный механизм, основанный на идее Hubei et al. (1977), и именно его
модель мы подробно рассмотрим в этом параграфе.
Модельный механизм возникновения полос доминирования глаз
По своей сути модель представляет собой расширение модели, опи-
санной в предыдущем параграфе, только здесь мы будем рассматривать два
класса клеток. Представим слой (IVc) зрительной коры — слой, в кото-
ром формируются полосы доминирования глаз, — как двумерную область
D и обозначим плотности синапсов левого и правого глаз на поверхности
коры в положении г в момент времени t через пь(г,£) и пд(г, t) соот-
ветственно. Функция стимула, определяющая влияние окружающих кле-
ток (нейронов), состоит из положительной и отрицательной частей, кото-
рые соответственно активируют и ингибируют рост клеток. Как и раньше,
она представляет собой сумму произведений весовой функции влияния (w)
и плотности клеток (п). Стимул от окружающих синапсов, как отрицатель-
ный, так и положительный, действующий, например, на скорость роста си-
напсов правого глаза п#, представляет собой сумму, sr, соответствующих
12.2. Механизм формирования полос в зрительной коре
815
сверток, то есть
wRR*nR = / пл(|г - r*|)wflfl(r*)dr*,
JD
WLR*nL= / nL(|r-r*|)wlJ?(r*)dr*, Sr = Wrr * TIr + WLR * TlL.
JD
(12.19)
Функция стимула sl для левых синапсов til определяется аналогичным
образом. Разумно предположить, что в условиях нормального развития вли-
яние активации и ингибирования от каждого типа синапсов симметрично,
то есть
WRR = WLL = Wa, WRL = WLR = Wi.
Мы предполагаем, что весовые функции влияния демонстрируют актива-
цию на малых расстояниях и дальнодействующее, или латеральное, инги-
бирование, как показано на рисунке 12.2. При этом область активации име-
ет размер порядка половины ширины полосы, скажем, 200 /zm, а область
ингибирования составляет примерно от 200 до 600 р/т. На рисунке 12.6
изображены качественные формы wa и Wi, соответствующие описанной
выше идее о том, что правые синапсы локально стимулируют рост правых
синапсов и латерально ингибируют рост левых синапсов и наоборот.
Рис. 12.6. Типичные активирующая, wa, и ингибирующая, Wi, функции влияния для
формирования полос доминирования одного из глаз как функции от г. Область ак-
тивации вблизи начала координат имеет порядок 200 /im, а область ингибирования
составляет около 400 рт
Конечно, плотности клеток nR и til должны быть неотрицательными
и ограничиваться сверху некоторой плотностью клеток, скажем, N. Стоит
включить эти ограничения в формулировку модели при помощи зависящих
от плотности мультипликативных множителей при функциях стимула. Та-
816
Глава 12
ким образом, мы предлагаем следующий модельный механизм:
= f(nR)[wa *nR + Wi* nL],
т (12.20)
= f(.nL)[wa *nL + Wi* ПД],
где f (п) имеет нули при п = 0 и п = /'(0) > 0 и f'(N) < 0; на данном
этапе разумно использовать для /(п) логистический вид.
Анализ модели
Механизм (12.20), в котором /(п) имеет описанный выше качествен-
ный вид, очевидно, ограничивает рост синапсов и отражает, например, су-
ществование некоторого фактора, снижающего скорость роста синапсов
с увеличением их плотности. В модели также подразумевается, что если
синапсы данного глаза когда-либо исчезнут из области коры, они не смогут
возникнуть заново.
Последнее свойство эквивалентно заявлению о том, что стационарные
состояния пц = 0, til = N и til = 0, tir = N устойчивы. Например,
предположим, что нас интересует tir, и посмотрим на устойчивость tir =
= 0, nL = N согласно первому уравнению в (12.20). Для определенности
возьмем У(п) = n(7V - п). Для малых tir в заданной области любой рост
ингибируется присутствием вблизи пь, то есть wf пь < 0 в первом урав-
нении (12.20). Следовательно, в этой области сохранение только членов
первого порядка в tir в (12.20) приведет к следующему уравнению:
« NnRWi * N < 0,
ot
и, следовательно, стационарное состояние tir = 0, пь = N устойчиво.
Свойство симметрии системы (12.20) указывает на то, что состояние пь =
= 0, tir = N также линейно устойчиво.
Было проведено множество численных экспериментов с таким началь-
ным распределением, что в любой точке общая плотность, а именно tir +
+ пь, является постоянной и равняется N. Этот случай мог бы быть ре-
ализован, если бы в коре было постоянное количество постсинаптических
сайтов, занимаемых синапсом от одного или другого глаза. Такое предполо-
жение означает, что dnR/dt = —dn^/dt. Уравнения в (12.20), записанные
в терминах одной из плотностей, должны совпадать. Для этого требуется,
чтобы wa = — Wi. Это значительно упрощает модель, которую тогда можно
12.2. Механизм формирования полос в зрительной коре
817
редуцировать следующим образом:
= f(.nR)[wa * (2пд - ДГ)] = f(nR)[2wa * nR - Д'],
г (12.21)
nL = N — nR, К = N wo(|r- r’|)dr*.
Jd
В результате получается скалярное уравнение для ид, обладающее сход-
ными свойствами с рассмотренным в предыдущем параграфе уравнением;
wa(r), функция влияния, изображенная на рисунке 12.6 сплошной линией,
сходна с изображенной на рисунке 12.2.
Уравнение (12.21) обладает тремя стационарными состояниями:
пд = 0,пь = TV; пц = N,til = 0; tir = пь = (12.22)
Мы уже показали, что первые два линейно устойчивы.
Теперь рассмотрим устойчивость третьего стационарного состояния,
при котором синапсы из каждого глаза равномерно распределены по коре.
Интуитивно можно предположить, что в модели это состояние неустойчи-
во. Рассмотрим малое отклонение w(r, t) вблизи стационарного состояния,
подставим его в первое уравнение в (12.21), сохраним члены первого по-
рядка в и и получим
ut = ±N2[wa*u]. (12.23)
Это уравнение совпадает с (12.5) при а = 0. Теперь будем искать реше-
ния в том же виде, что и в (12.6), но в двумерном пространстве, то есть
следующим образом:
u(r, t) ос exp[At 4- ik • г], (12.24)
где к — собственный вектор с длиной волны 2тг//с, где к = |к|. Подстановка
в (12.23) дает следующее дисперсионное соотношение:
л = |№iya(fc), Wa(k) = j wa(r - r*|)exp[ik- r*]dr*. (12.25)
Wa(/c) представляет собой преобразование Фурье функции влияния wa
в области коры.
Если мы рассмотрим одномерный случай, ТУа(/с) по форме сходно
с W(k) на рисунке 12.3(c), так как wa сходно здесь с W(k). Согласно ри-
сунку 12.4, существует бесконечная область неустойчивых волновых чисел.
818
Глава 12
Несмотря на то что существует волновое число км, дающее максималь-
ную скорость роста Х = Хм, неочевидно, что оно будет преобладать после
включения нелинейных эффектов. В действительности численные экспе-
рименты сильно зависят от начальных условий, что свойственно случаям,
когда существует бесконечное число неустойчивых мод. Двумерный случай
сходен в том смысле, что существует бесконечная область значений волно-
вых векторов к, дающих в (12.24) линейно неустойчивые моды. Преобла-
дающее решение определяется интегралом мод в (12.24) с Х(к) из (12.25)
в пространстве к для всех неустойчивых волновых чисел, а именно при
Wa(k) > 0: оно бесконечно по величине. Неустойчивость приводит к про-
странственно неоднородному стационарному состоянию.
Численное моделирование механизма подтверждает эти выводы и при-
водит к возникновению пространственных структур типа изображенных на
рисунке 12.7(a), где показан результат одного из компьютерных экспери-
ментов.
Рис. 12.7. (а) Численное решение модели при постоянной общей плотности синап-
сов N и с антисимметричными функциями влияния (wa = —wj, то есть механиз-
ма (12.21). Функция влияния, сходная с (12.13), имела вид wa = Аехр[—r2/dl] —
— Вехр[—(г — /г)2/^]- Значения параметров: А = 0.3, В = 1.0, di = 5,^2 =
= 1.4, h — 3:7. Темные и светлые области соответствуют конечному стационарному
состоянию плотностей синапсов hr и щ. (Ь) Полосы, возникающие в результате
численного эксперимента с включением однонаправленного 20%-го роста во вре-
мя формирования структуры: здесь tlr и пь могут изменяться независимо. Для wa
и Wi была использована та же функция влияния, что и в (а). Значения параметров:
А — 1, В = 0.9, di = 3, d2 = 10, h = 0 для wa и А = —1, В = — 1, di = 4, d2 —
= 10, h = 0 для Wi (согласно [Swindale, 1980])
Развитие зрительных полос охватывает временной промежуток
в несколько недель, в течение которого происходит значительный рост зри-
тельной коры. Это может повлиять на структуру полос, формирующихся
12.3. Модель механизмов мозга
819
согласно модельному механизму. Численные решения указывают на то, что
полосы стремятся ориентироваться в направлении роста, как показано на
рисунке 12.7(b).
При помощи сконструированной здесь модели можно провести множе-
ство «экспериментов», например монокулярную депривацию. Этого можно
добиться путем ограничения поступающей от одного из глаз информации
на некоторый промежуток времени в течение развития. Swindale (1980)
провел численные эксперименты для этого случая и обнаружил критиче-
ские промежутки времени, когда ограничение зрения играло существенную
роль; его результаты согласуются с результатами реальных экспериментов.
Интересно отметить, что в данной и других нейронных моделях пре-
обладают полосатые структуры, тогда как модели реакций с диффузией на
больших областях пространства обычно приводят к формированию более
«пятнистых» структур. Интересно с математической точки зрения, поче-
му так происходит. Условия для возникновения пятен и полос в несколь-
ких различных механизмах формирования пространственных структур (хо-
тя и не в данной модели) были выведены Zhu и Murray (1995). Линейный
анализ показывает, что существует бесконечная область неустойчивых мод
с собственными значениями, ограниченными вдали от к = 0. С точки зре-
ния линейной неустойчивости это основное различие между дисперсион-
ными соотношениями, приведенными здесь и в главе 2. Было бы интересно
определить, когда в модели с дисперсионным соотношением неограничен-
ной областью значений неустойчивых волновых чисел, 0 < к < оо, пре-
обладают нерегулярные полосы в противовес отдельным изолированным
участкам.
12.3. Модель механизмов мозга, определяющих
пространственные структуры галлюцинаций
Галлюцинации возникают во многих случаях, например: при мигренях,
эпилепсии, тяжелом сифилисе, особенно с 60-х годов, в результате внеш-
него стимула, вызванного такими наркотическими веществами как очень
опасные ЛСД и мескалин (добываемый из кактуса пейоте). Общее опи-
сание дано в статье Oster (1970), более подробное можно найти в работе
Kluver (1967).
* Галлюциногенные вещества приобрели некий оттенок таинственности,
так как потребители чувствовали, что наркотики способны изменить их
восприятие реальности. Интенсивные исследования Kluver (1967) вызван-
ных наркотическими веществами галлюцинаций показали, что на ранних
этапах подопытный видит серии простых геометрических форм, которые
820
Глава 12
можно объединить в четыре типа. Этими четырьмя категориями являют-
ся [Kliiver, 1967]: (i) решетка, сеть, медовые соты; (ii) паутина; (in) спи-
раль; (iv) туннель, воронка, конус. На рисунке 12.8 изображены типичные
примеры таких структур. На рисунке 12.8(a) тип узора характеризуется ре-
гулярным заполнением плоскости повторяющимся элементом; паутина на
рисунке 12.8(b) представляет собой искаженный рисунок 12.8(a).
Рис. 12.8. Типичные примеры четырех основных структур, наблюдаемых подопыт-
ными во время галлюцинаций: (а) решетка; (Ь) паутина; (с) спираль; (d) туннель
и воронка (согласно [Ermentrout and Cowan, 1979])
Галлюцинации не зависят от периферической входящей информации:
например, было показано, что ЛСД может вызывать зрительные галлюци-
нации у слепых подопытных. Эти эксперименты, а также эксперименты
по стимулированию электродами подкорковых областей для формирования
зрительных ощущений показали, что галлюцинации возникают в зритель-
ной коре. Основополагающая работа Ermentrout и Cowan (1979) строится
на предположении о том, что галлюцинации формируются в коре. Авторы
предложили и проанализировали модель нейронной сети генерации базо-
вых структур; смотри также более общее обсуждение нервной активности
Cowan (1982) и менее техническое, но более физиологическое толкование
Cowan (1987). Ermentrout и Cowan (1979) предположили, что галлюцинации
берут начало в неустойчивостях нервной активности в зрительной коре;
в этом параграфе мы подробно обсудим их модель.
12.3. Модель механизмов мозга
821
Геометрия базовых структур в зрительной коре
Изображение на сетчатке конформно проецируется на область коры
мозга. Изображение на сетчатке, описываемое в полярных координатах
(г, в), искажается в процессе копирования в изображение в коре, где оно
описывается уже в (х, у), декартовых координатах. Нам необходимо промо-
делировать механизм формирования проекции на коре. Плотность упаковки
ганглионарных клеток сетчатки (то есть клеток, передающих изображение
на латеральное коленчатое тело, которое, в свою очередь, переносит его
в кору) уменьшается с удалением от центра. Следовательно, малые объек-
ты в центре зрительного поля гораздо больше, чем их образ в плоскости
коры. Таким образом, малая область dxdy на плоскости коры соответствует
MrdrdO на диске сетчатки, где М — параметр увеличения коры, являющий-
ся функцией г и в. Cowan (1977) вывел конкретный вид зрительно-мозговой
трансформации из физиологических измерений: он определяется выраже-
ниями
х = Qln[/fr + (1 + ^г2)1/2], у = а/3г6(1 4- /32г2)“1у/2, (12.26)
где а и /3 — константы. Вблизи центра (центральной ямки сетчатки) зри-
тельного поля, то есть при малых г, трансформацию можно аппроксимиро-
вать выражениями
х ~ а/Зг, у ~ а/ЗгО, г <С 1, (12.27)
тогда как для достаточно далеких от центра г (немного больших, чем те-
лесный угол в 1°) справедливо выражение
х ~ а 1п[2/3г], у ~ ав. (12.28)
Таким образом, за исключением области, близкой к центральной ямке, точ-
ка на сетчатке, выражаемая через комплексную координату г, связана с точ-
кой с комплексной координатой w в зрительной коре следующими соотно-
шениями:
w = х 4- гу = aln[2/?r] 4- iaO = aln[z], z = 2/3r exp[z#]. (12.29)
Это обычное комплексное логарифмическое отображение. Оно подроб-
но исследовалось в связи с зрительно-мозговым коэффициентом увеличе-
ния М. На рисунке 12.9 показаны типичные структуры в плоскости сет-
чатки и соответствующие им формы в плоскости коры, получающиеся
в результате трансформации (12.29); смотри любые книги по комплексным
822
Глава 12
Рис. 12.9. Пространственные структуры под действием зрительно-мозговой транс-
формации. (а) Решетчатые структуры на рисунке 12.8(a), за исключением искаже-
ний, не меняются. Остальные структуры в зрительном поле во время галлюцинаций
представлены слева, а соответствующие им изображения в коре — справа: (с) тун-
нель; (d) воронка; (е) спираль (согласно [Ermentrout and Cowan, 1979])
12.3. Модель механизмов мозга
823
переменным, в которых обсуждаются конформные отображения в ком-
плексной плоскости, или просто примените (12.29) к различным формам,
например кругам, прямоугольникам и так далее. Таким образом, при помо-
щи рисунка 12.9 можно классифицировать структуры в коре мозга, которые
способны возникать в данном механизме: (i) сетчатые структуры, состоя-
щие из квадратов и шестиугольников, и (ii) закрученные в постоянном на-
правлении структуры. Все эти паттерны заполняют плоскость и относятся
к классу дважды периодических структур на плоскости. В параграфе 2.4
главы 2 мы видели, что механизм реакции с диффузией может привести
к возникновению сходных структур, по крайней мере вблизи бифуркации
от однородности к неоднородности.
Нейронный модельный механизм
В основе модели лежит предположение о том, что действие нар-
котиков или любой другой фактор, вызывающий галлюцинации, приво-
дит к неустойчивостям в нервной активности зрительной коры, и эти
неустойчивости вызывают у подопытного зрительные ощущения. В модели
Ermentrout и Cowan (1979) считается, что нейроны коры, или нервные клет-
ки, бывают двух типов: возбуждающими и тормозящими. Также предпола-
гается, что нейроны влияют на активность и скорость генерации импульса
друг друга (вспомним обсуждение в параграфе 12.1). Обозначим непрерыв-
но распределенные в пространстве скорости генерации нервного импульса
клетками двух типов через e(r, t) и г (г, t) и предположим, что клетки в по-
ложении г в момент времени t влияют сами на себя и на соседние клетки
путем возбуждения и торможения. Примерно так же мы описывали актива-
цию и ингибирование в предыдущем параграфе через функции влияния.
Здесь активность в момент времени t строго зависит от истории пред-
шествующей активности, и, следовательно, вместо зависимых переменных
е и i мы введем зависящие от направления времени активности
= f h(t-T)(e^r,t^dT, (12.30)
где h(t) — временная функция ответа, включающая в себя времена затуха-
ния и задержки; h(t) представляет собой убывающую со временем функ-
цию, обычно она аппроксимируется экспонентой ехр[—at] при а > 0.
Существуют физиологические доказательства (смотри, например,
[Ermentrout and Cowan, 1979]) того, что активность зависит от самоакти-
вации через Е и ингибирования через I. Активности Е и I также экс-
поненциально убывают со временем. Следовательно, модельный механизм
824
Глава 12
можно записать следующим образом:
— —Е + Se(&eeWee * Е — olieWie * /),
757 = -I + Si(aEiWEi * Е - anwii * I),
(12.31)
Рис. 12.10. (а) Типичный пороговый ответ функции S(f); (b) типичная функция
влияния w(r) в модельном механизме (12.31)
где, согласно физиологическим экспериментам, функции Se и Si пред-
ставляют собой типичные пороговые функции своего аргумента типа S,
изображенной на рисунке 12.10(a), а коэффициенты а — константы, связан-
ные с физиологией, например доза наркотика; отметим, что S ограничена
для всех значений аргумента и 5(0) = 0. Свертки берутся по двумерной
области зрительной коры, а функции влияния неотрицательны, симмет-
ричны и убывают с расстоянием, как показано на рисунке 12.10(b): при-
мером служит симметричная убывающая экспоненциальная функция типа
ехр[—(т2 -I- у2)]. Аргумент функции взаимодействия, например Se, отража-
ет разницу между весовой активацией локального возбуждения и локаль-
ным торможением, происходящим за счет присутствия ингибиторов. Инги-
биторы усиливаются за счет аргумента функции Si в уравнении для I через
свертку wei- Ингибиторы также способны снижать собственную продук-
цию через свертку wn. Существует некоторое сходство с моделью, которую
мы обсуждали в предыдущем параграфе, за исключением того, что актива-
ция и ингибирование включены в каждую функцию влияния.
Анализ на устойчивость
Теперь исследуем пространственно однородное стационарное состоя-
ние системы (12.31), а именно Е = I = 0, то есть состояние покоя, на
12.3. МОДЕЛЬ МЕХАНИЗМОВ МОЗГА
825
E(r,t)\
7(М)/
линейную устойчивость. Нелинейность в системе содержится в функци-
ях S, следовательно, линеаризованный вид (12.31) при малых Е и I будет
следующим:
~Е + S'^O^aEEWEE * Е — a/E'wiE * /),
(12.32)
= — I + S'E(0)(aEiWEi * Е — anwii * I),
где, согласно виду кривых на рисунке 12.10(a), производные 5^(0)
и Sj(O) — положительные константы. Теперь точно так же, как в преды-
дущих двух параграфах, будем искать пространственно структурированные
решения. Единственным отличием является то, что здесь мы имеем дело
с системой, а не единственными уравнениями (12.5) и (12.23). Будем ис-
кать решение в виде
= V exp[At + гк • г] = V exp[At + ik^x + г^г/], (12.33)
где к — волновой вектор с волновыми числами ki и /с2 в координатной
плоскости (z,?/); А — ростовой фактор, а V — собственный вектор. Если
А > 0 для определенных к, эти собственные функции линейно неустойчивы.
Подстановка (12.33) в линейную систему (12.32) дает квадратное урав-
нение относительно А = А(/с), то есть дисперсионное соотношение, где
к = |k| = (к2 + fc^)1/2- Например, согласно (12.33)
wee * Е = / мее(|г- r*|) exp[At + гк • r]dr* =
Jd
= exp[At] / и>£:я(|и|)ехр[гк • u + гк • г] du = ,100/П
JD (12.34)
= exp[At + гк • г] / wee(|u|) ехр[гк • u]du =
Jd
= Wee (к) exp[A£ + гк • r],
где WE£?(k) — двумерное преобразование Фурье функции wee(E) по обла-
сти коры D. Типичный качественный вид функций влияния w и их преоб-
разований будет следующим:
w(r) = exp[-6(z2 + т/2)]
=> W(k) = Е ехр[—/с2/46], к2 = fc2 + к%.
826
Глава 12
Подстановка (12.33) в (12.32) и сокращение exp[At + ik • г] дает квадратное
уравнение для А, определяемое характеристическим многочленом:
—А — 1 + Se&eeWee —S'EaiE^iE
S'jOleiWei -А - 1 - S'janWn
= 0. (12.36)
Для упрощения алгебраических преобразований включим производные
S^(0) и Sj(O) в один из параметров а. Ожидая при увеличении некото-
рого параметра, скажем, р, бифуркацию, приводящую к пространственно
структурированным решениям, вновь для упрощения предположим, что
механизм регулируется параметром р, являющимся множителем при па-
раметрах а. Следовательно, вместо а будем писать ра. В случае вызванных
наркотическими веществами галлюцинаций р может быть связан с дозой.
Согласно этим новым обозначениям
S'eoiee = РйЕЕ, SEaiE = paiE,
с/ of (12.37)
=рац, bjOLEi =paEi,
и (12.36) для А принимает вид
Л2 + L(k)A + М(к) = 0,
L(kj = 2 - раЕЕИ<ЕЕ(к) + ра//И//(к),
М(к) = 1 + p2aiEaEiWiE(k)WEi(k) — poeeWeeW—
- P2aEEau^EE(k)W/i(k) + pajjWn(k).
Как обычно, решения типа (12.33) линейно устойчивы, если Re А < 0,
и неустойчивы, если Re А > 0. Так как нас интересуют пространственные
структуры, возникающие из пространственно структурированных неустой-
чивостей, необходимо, чтобы пространственно независимая задача была
устойчивой, то есть ReA(O) < 0; вспомним соответствующее обсуждение
в параграфе 2.3 в главе 2. В данном случае это выполняется, если
ReA(fc = 0) < 0 => L(0) > 0, М(0) > 0. (12.39)
Эти выражения налагают ограничения на параметры в (12.38).
Теперь рассмотрим дисперсионное соотношение А = А(/с), то есть ре-
шение уравнения (12.38). Согласно типичному виду функций влияния, на-
пример (12.35), IV(k) стремится к нулю при к —> ос. В этом случае (12.38)
принимает вид
А2 + 2А+1«0=>А<0 при к —> оо.
12.3. Модель механизмов мозга
827
Таким образом, решения с большими волновыми числами, то есть решения
с к 1, и, следовательно, маленькими длинами волн линейно устойчивы.
Это, а также условие (12.39), указывает на формирование базовых про-
странственных структур типа дисперсионного соотношения, изображенно-
го на рисунке 12.11. Здесь мы использовали параметр р в качестве бифур-
кационного параметра, который мы рассмотрим отдельно.
Рис. 12.11. Базовое дисперсионное соотношение, дающее скорость роста А(&) как
функцию волнового числа к = |к|. Параметром бифуркации служит р (например до-
за наркотика); при бифуркации от пространственно однородного к пространственно
неоднородному решению, где р = рс, критическое волновое число равно кс =
= (/£ 4- /С2с)1/2
Таким образом, механизм формирования пространственных структур
очень похож на другие механизмы, рассмотренные в предыдущих пара-
графах. Это означает, что структура возникает, когда параметр переходит
через определенное значение, скажем, рс, и что для больших р существу-
ет конечная область значений экспоненциально возрастающих во времени
неустойчивых волновых чисел, О(ехр[А(/с)ф, где А(/с) > 0 для конечной
области значений к. При р = рс + е, где 0 < е <С 1, пространственно
структурированные решения примерно равны решениям линейной систе-
мы (12.32). В главе 2 мы решали точно такие же линейные задачи нахож-
дения собственных значений, например (2.46). Асимптотический метод, ко-
торый необходимо применить, чтобы показать это, уже стал стандартным,
например, Lara-Ochoa и Murray (1983) использовали его в случае реакции
с диффузией, a Zhu и Murray (1995) применили его к нескольким механиз-
828
Глава 12
мам генерации структур, включая систему «хемотаксис-диффузия» и меха-
ническую систему.
Теперь рассмотрим типы структур, которые мы можем получить при
помощи линейной системы (12.32), и соотнесем их с галлюциногенными
структурами, изображенными на рисунке 12.9. Вблизи точки бифуркации
пространственно неоднородные решения вытекают из экспоненциальной
формы в (12.33), а именно:
Уехрг[/с1£ 4- к2у], к% + к% = к*, (12.40)
где V — собственный вектор, относящийся к собственному значению кс,
а к\ и к2 — волновые числа в направлении вдоль координатных осей. Нас
особенно интересуют единицы решения, способные образовывать мозаи-
ку на плоскости, например: завитки, шестиугольники и так далее. Будет
полезным вспомнить последнюю часть параграфа 2.4, где мы исследовали
такого рода решения и их связь с основными группами симметрии шести-
угольника, квадрата и ромба. Все такие решения могут быть составлены из
различных сочетаний специфических базовых единиц:
ехрг[/сс:г], ехр[/сс?/], ехр[кс(у cos ф 4- хsin ф)], (12.41)
которые периодичны с периодом 2тг/кс в направлении оси х, оси у и пер-
пендикулярно линиям у cos ф 4- х sin ф9 составляющим с осью х углы ±ф
соответственно.
Сначала рассмотрим наиболее простые периодические структуры
в зрительной коре, а именно: расположенные справа фигуры на рисун-
ках 12.9(c), (d) и (е). Выражения для стационарного состояния с малой
амплитудой для Е и I имеют вид
Ет\Х' = V(Pc’ fcc) cos(a + fccz) (12.42)
в случае вертикальных полос, где а — константа, которая служит для фик-
сирования начала отсчета. Структуры имеют период 2тг/кс и изображены
на рисунке 12.12(a); они соответствуют изображенным справа на рисун-
ке 12.9(c). Е и I постоянны вдоль линий х = константа. Точно так же вы-
ражение
Ет\Х' У\) = v(Pc, cos(a + ксУ) (12.43)
отражает горизонтальные полосы, изображенные на рисунке 12.12(b), ко-
торые, в свою очередь, соотносятся с показанными справа на рисун-
ке 12.9(d). Структуры, соответствующие рисунку 12.9(e), изображены на
12.3. Модель механизмов мозга
829
рисунке 12.1р(с) и описываются выражением
Е(х.у)\
,I(x,y)J
= V(pc,kc) cos(a + ксх cosф + kcy sin ф),
(12.44)
где a — константа
2тгДс
Рис. Г2.12. (а) Стационарные решения для Е и I из (12.42), дающие вертикальные
полосы, то есть радиально симметричные структуры. (Ь) и (с) показывают соответ-
ственно, горизонтальные и повернутые на угол ф радиально симметричные струк-
туры, сообразно полученные из решений (12.43) и (12.44). Обратите внимание на
сходство этих структур с изображенными на рисунке 12.9 и соответствующие им
зрительные образы
Теперь рассмотрим единицы решения с гексагональной симметрией,
то есть структуры на рисунке 12.9(a). Мы хотим составить такие решения
для Е и /, чтобы они были инвариантны под действием гексагонального
оператора вращения Н. В полярных координатах (г, 0) это означает, что
Н[Е(г, 6»)] = Е(г, в + £) = Е(т, 0). (12.45)
О
Такие шестиугольные решения требуют специальных экспоненциальных
функций вида
ехр
ехр[г/сст];
*1с = ±^, *2с = ^,
к\с = кс, kic = О-
830
Глава 12
Таким образом, соответствующие Ей I определяются выражениями (смот-
ри также (2.47) в параграфе 2.4)
ЛЕ(я,?/)\ _ 2 Г Г / y/Зу аД"|
\1(х,у)) ~ V ^с’^с cos а + М 2 +2у +
(12.46)
4- cos b 4- kt
где а, b и с — константы. В полярных координатах инвариантной под дей-
ствием гексагонального поворота (12.45) формой решения будет следую-
щая:
(^(х^у)^ = ^c){cos[a + kcr sin(6 -I- тг/6)]+
4- cos[b 4- kcr sin(0 — тг/6)] 4- cos[c 4- kcr cos(0 — тг/6)]}.
(12.47)
Процедура генерации других структур, квадратов и ромбов, очевидна.
В случае квадратной решетки, связанной с рисунком 12.9(b), соответству-
ющим решением будет (сравни также с (2.48) в параграфе 2.4)
= v(Pc, ^c){C0s[a + ксх] + cos[d + kcy]}. (12.48)
Решение для ромбической мозаики будет следующим (сравни с (2.49)):
( Г(Х) = V(Pcj){cos[ct4-А;с:г]4-cos[b4-/сс(я?cos<£4-sin<£)]}, (12.49)
\ * l2') У) /
где вновь а и b — константы. Структуры, возникающие из этих решений,
изображены на рисунке 12.14.
Проведенный выше линейный анализ модели нейронной сети (12.31),
в которой происходит формирование пространственных структур плотно-
стей возбуждающих и ингибирующих синапсов нервных клеток в зритель-
ной коре мозга, показывает, что такой механизм способен приводить к воз-
никновению необходимых структур, соответствующих базовым галлюци-
ногенным паттернам на рисунке 12.9. Эти структуры зарождаются, когда
физиологический параметр р становится больше бифуркационного значе-
ния. Это обычный способ создания пространственных структур с диспер-
сионным соотношением вида, изображенного на рисунке 12.11. Моделиро-
вание здесь во многом схоже с рассмотренным в предыдущем параграфе.
12.3. Модель механизмов мозга
831
2тгА
ЛООСПВ
ЙдддЯ
issssa
ЖмЙСИ
Рис. 12.13. Шестиугольные структуры из решения вблизи бифуркации (12.46) с дву-
мя разными наборами параметров а,Ь и с. В темных областях Е > 0, в светлых
Е < 0; на линиях контура как так и Е(х,у) постоянны, (а) а = b = с
= 0; соответствующие контуры одной шестиугольной ячейки показаны на (Ь). (с)
а = 7г/2, & = с = 0; на (d) изображены соответствующие контурные линии для
одной ячейки. Сравните эти структуры с галлюциногенными изображениями на ри-
сунке 12.9(a) (согласно [Ermentrout and Cowan, 1979])
Модель предполагает, что с физиологической точки зрения реальные раз-
меры структур, связанных с галлюциногенными паттернами, можно срав-
нивать, и их размеры должны составлять около 2 мм. Дальнейшее обсужде-
ние применения модели и физиологических следствий из нее можно найти
в работе Cowan (1987).
Если модельный механизм является объяснением структуры галлю-
цинаций, описанные нами решения должны быть устойчивыми. Вопрос
устойчивости не является легким, и, в общем, по крайней мере на данном
этапе, наилучшим методом определения устойчивости является численное
моделирование полной системы нелинейных уравнений. Однако бифурка-
ционный и асимптотический анализ предоставляют достаточно указаний на
832
Глава 12
2^А
(с)
(d)
Рис. 12.14. Решетчатые структуры, заполняющие область с квадратными или ромби-
ческими ячейками. В темных областях Е > 0, в светлых Е < 0; на линиях контура
и Е(х,у) постоянны, (а) Решение (12.48) при а = b = с = 0; на (Ь) по-
казаны контуры отдельной ячейки, (с) b = — а = тг/2; контуры отдельной ячейки
изображены на (d). Сравните эти структуры с галлюциногенными изображениями
на рисунке 12.9(b). (е) Ромбическое решение (12.49) при а = b = тг; на (f) изоб-
ражены контурные линии отдельной ромбической ячейки (согласно [Ermentrout and
Cowan, 1979])
устойчивость или неустойчивость модели (смотри [Zhu and Murray, 1995]).
Этот анализ был проведен Ermentrout и Cowan (1979).
Tass (1995) использовал сходную модель для исследования спонтанно-
го формирования структур по время эпилептических припадков. В отличие
от модели Ermentrout и Cowan (1979), в которой возбудимость активатора
и ингибитора повышены, Tass (1995) уменьшил влияние ингибитора на ак-
тиватор. В основе этого решения лежали экспериментальные данные [Klee
et al., 1991] о том, что причиной эпилептических припадков является умень-
шение действия тормозящих нейронов на возбуждающие нейроны. В своей
основополагающей работе Tass (1995) провел множество численных экспе-
риментов на своей модели и получил показанные для активатора структуры
12.4. Модель нейронной активности
833
и соответствующие галлюциногенные изображения. Он также исследовал
влияние шума на изображения в коре и обнаружил, что, например, звезды
и спирали вращаются стохастически. С другой стороны, кольца пульсиру-
ют стохастически. Его работа привносит в структуру галлюцинаций инте-
ресную и важную динамическую составляющую и значительно расширяет
эффективную область структур.
12.4. Модель нейронной активности для узоров раковин
моллюсков
Затейливые и красочные узоры раковин моллюсков почти также эф-
фектны, как узоры крыльев бабочек; смотри, например, рисунок 12.15. При-
чины возникновения таких узоров, в отличие от случая с бабочками, до сих
пор туманны, так как многие из этих удивительно раскрашенных животных
проводят свою жизнь зарытыми в грязь.
Рис. 12.15. Примеры часто встречающихся узоров ракушек: (a) Conus marmoreus; (b)
Citarium pica, (c) Conus textus; (d) распространенные узоры, часто встречающиеся,
например, на раковинах улиток
Ermentrout et al. (1986) предположили, что узоры, скорее всего, не слу-
жат для приспособления, и именно поэтому у некоторых видов наблюдается
такой полиморфизм окраски. Новаторская модель Ermentrout et al. (1986),
834
Глава 12
которую мы подробно обсудим в этом параграфе с математической точки
зрения, объединяет в себе элементы дискретных временных моделей (смот-
ри главы 2-4 тома I) и непрерывную пространственную вариацию, кото-
рую мы использовали в предыдущих параграфах. Было предпринято еще
несколько попыток описания наблюдаемых узоров моллюсков: Waddington
и Cowe (1969) и Wolfram (1984), например, использовали феноменологи-
ческий подход клеточного автомата, тогда как Meinhardt и Klinger (1987)
применили модель реакции с диффузией и активацией-ингибированием,
которую Meinhardt (1995) также использовал в своей замечательно иллю-
стрированной книге об окраске моллюсков. Все эти модели способны опи-
сать большое число наиболее распространенных узоров ракушек. Следо-
вательно, как мы не устаем повторять, единственным путем определения
того, какой механизм более подходит, являются различные эксперименты,
предполагаемые моделями. Только так можно принять взвешенное реше-
ние. Однако окраска ракушек формируется в течение нескольких лет, и бы-
ло бы удивительным, если бы система реакции с диффузией была способ-
на сохранять необходимую согласованность столь продолжительный про-
межуток времени. Нервная система, с другой стороны, является интегриро-
ванной частью физиологии моллюсков всю их жизнь. Что касается моделей
клеточных автоматов, они не связаны ни с каким из базовых биологических
процессов, участвующих в росте и развитии моллюсков.
Рис. 12.16. (а) Типичная структура спиральной раковины. (Ь) Основные элементы
анатомии мантийной области раковины (согласно [Ermentrout et al., 1986])
Типичная ракушка имеет форму конической спирали и состоит из по-
лых витков, в которых располагаются внутренние органы животного; смот-
ри рисунок 12.16(a). Эти витки уложены последовательно вокруг централь-
ного ядра и заканчиваются на устье; смотри рисунок 12.16(a). Понятный
12.4. Модель нейронной активности
835
вводный обзор биологии моллюсков можно найти в учебнике Barnes (1980).
Прямо под раковиной находится мантия, в которой расположены эпители-
альные клетки, секретирующие материал для роста ракушки. На рисун-
ке 12.16(b) представлена упрощенная схема анатомии области мантии. В ос-
нове модели Ermentrout et al. (1986) лежит предположение о том, что секре-
торная активность эпителиальных клеток контролируется нервной активно-
стью и клетки иннервируются центральным ганглием (концентрированной
массой нервных клеток — неким подобием мозга). Клетки активируются и
ингибируются нейронной сетью, связывающей секреторные клетки с ган-
глием.
Нейронная модель формирования узора раковины
Специфическими предположениями в модели были следующие:
(i) Клетки на краю мантии секретируют материал дискретно.
(ii) Секреция зависит от (а) нейронной стимуляции, S, из окружающих
областей мантии и (Ь) аккумуляции ингибиторного вещества, R, со-
держащегося в секреторной клетке.
(iii) Стимуляция секреторных клеток нейронной сетью включает в себя
разность между возбуждающим и тормозящим импульсами, поступа-
ющими из окружающей ткани (вспомним обсуждение в предыдущих
двух параграфах).
Известно, что отложение раковины происходит периодически. Считается,
что в начале каждого секреторного периода мантия ориентируется согласно
предыдущему узору и расширяет его. Ориентирование происходит за счет
восприятия (наподобие ощущения вкуса) пигментированных (или, наобо-
рот, неокрашенных) областей, возникших в предыдущие периоды секреции.
С другой стороны, существует вероятность того, что пигментированная ра-
ковина, образовавшаяся в предыдущий период, локально стимулирует ней-
роны мантии продолжать данный узор.
Теперь объединим эти предположения в модельном механизме с дис-
кретным временем и непрерывным пространством. Полезно обратиться
к рисунку 12.17. Рассмотрим край мантии, содержащий ряд секреторных
клеток или пигментных клеток мантии; координатная ось х расположена
вдоль этого ряда. Пусть Pt(x) — количество пигмента, секретированного
клеткой в точке х в момент времени t (за единицу периода принята 1).
Пусть At(x) — средняя активность нейронной сети мантии, Rt(x) — ко-
личество ингибиторного вещества, производимого клетками, а функцио-
836
Глава 12
нал S[F] — стимуляция нейронной сети, зависящая от P*-i, пигмента, сек-
ретированного в предыдущий период. Несмотря на то, что конечные узоры
двумерны, способ их формирования позволяет нам рассматривать, по су-
ществу, одномерную модель.
Рис. 12.17. Схематическая модель нейронной активации и регуляции секреции пиг-
мента; смотри объяснения в тексте. Здесь ПКМ обозначает пигментные клетки ман-
тии, НПК — нейроны пигментных клеток, НСМ — нейронную сеть мантии и ЦГ —
центральный ганглий. Буквой R обозначены рецепторные клетки, узнающие отло-
женный за период времени t пигмент, Р — пигментные клетки, секретирующие пиг-
мент в период времени £+1, Е — возбуждающие нейроны и I — тормозящие нейроны
(согласно [Ermentrout et al., 1986])
Модельное уравнение нейронной активности имеет следующий вид:
At+1(x) = S[Pt(x)] - Rt(x). (12.50)
Это уравнение означает, что нейронная активность стимулируется активно-
стью нейронной сети в предыдущий период (S[Pt]) и тормозится ингиби-
торным веществом, произведенным в предыдущий период (Ff). Мы пред-
полагаем, что количество ингибиторного вещества, Rt, линейно зависит от
количества пигмента, секретированного в предыдущий период. Одновре-
менно с постоянной линейной скоростью 6 происходит его деградация. Та-
ким образом, основным уравнением сохранения для Rt будет следующее:
Rt+i(x) = yPt(x) + 6Rt(x), (12.51)
где скорость продукции 7 < 1 и скорость деградации S < 1 — положи-
тельные параметры. Так как это дискретное уравнение (вспомним главу 2
12.4. Модель нейронной активности
837
тома I), стоит отметить, что член убывания положителен. Например, при
7 = 0, Rt убывает на каждом временном шаге, если 0 < 6 < 1; Rt увели-
чивается, если S > 1.
Теперь предположим, что пигмент будет секретироваться, только ес-
ли активность мантии превысит за счет стимуляции некоторый порог, ска-
жем, Л*. Таким образом, можно записать
Pt(x) = Н(А — Л*), (12.52)
где Н — функция Хевисайда; Н = 0 при Л < Л* и Н = 1 при Л > Л*.
На данном этапе моделирования разумно предположить, что секреция
пигмента Pt просто пропорциональна активности At, и включить порого-
вое поведение в функцию стимуляции S|PJ. Теперь модель упростится до
системы
Pt+1(x) = 5[ад] - Rt(x), (12.53)
Rt+i(x) = ”fPt(x) + 6Rt(x). (12.54)
Эту систему мы подробно изучим.
Теперь рассмотрим функционал нейронной стимуляции S[Pt]. Он
включает в себя возбуждающее и тормозящее влияние. Несмотря на то что
секреция в заданный момент времени t + 1 зависит только от возбуждения
в течение временного периода от t до t -F 1, возбуждение в каждый пери-
од зависит от восприятия пигментного узора, возникшего в предыдущий
период. Разумно предположить, что временные константы нейронных вза-
имодействий значительно быстрее, чем константы скорости роста ракови-
ны. Это позволяет нам использовать среднюю скорость генерации импульса
в мантии. Теперь запишем возбуждение Et+i(x) и торможение Л+1(х) как
интегралы свертки:
Et+i(z) = I wE(\x'- x\)Pt(x')dx'= wE * Pt,
(12.55)
It+i(x) = / Wi(\x'- x^Ptix'jdx'= Wi * Pt,
где Q — область мантии, которая может быть круглой или иметь конеч-
ную длину в зависимости от рассматриваемой раковины. Возбуждающие
и тормозящие функции влияния we и wj отражают эффект нейронных кон-
тактов между клетками в xf и клетками в х. Они описывают нелокальное
пространственное влияние, знакомое нам по предыдущим параграфам этой
главы. На рисунке 12.18(a) показан общий вид этих функций влияния, а на
838
Глава 12
рисунке 12.17 схематично изображено их совместное действие, а именно:
положительное возбуждение (+) и отрицательное торможение (-) в ней-
ронной сети мантии (НСМ).
Рис. 12.18. (а) Схематический вид возбуждающей, we, и тормозящей, wi, функций
влияния в (12.55). Ширина тормозящей функции влияния больше, чем активирую-
щей; сравни с рисунком 12.3(b). (Ь) Типичный пороговый вид функции стимуляции
S[F] в модельном уравнении (12.53): Р* — приблизительное пороговое значение,
эквивалентное порогу активации Л* в (12.52)
Согласно анализу в параграфах 12.1-12.3 (и благодаря приобретенно-
му опыту), мы знаем, что необходимо, чтобы ширина тормозящей функ-
ции влияния, wj, была больше, чем ширина возбуждающей, we', смотри
рисунок 12.18(a). Исключительно для того, чтобы численный эксперимент
был иллюстративным, Ermentrout et al. (1986) выбрали следующие функции
влияния:
Wj = 0 для |х| > ffj ,j = E, I,
Wj = qj {2P — [1 — cos(7tx/<Tj)]p} для |x| &j, j = E,I,
где qi подбирается таким образом, чтобы
Wj(x)dx = aj, j = E,I. (12.57)
Параметры crj характеризуют ширину функций влияния; в нашей модели
От параметра р, который, конечно, может также быть р7, зависит
заостренность вершины. Для маленьких р пик функций влияния острый,
тогда как при больших р он почти прямоугольный. Амплитуды возбуждаю-
щей и тормозящей функций влияния управляются параметром otj. В нашей
системе стоит ожидать, что &е > &I-
Функционал стимуляции S состоит из разности между возбуждаю-
щими и тормозящими элементами. Для анализа подходит и общий вид,
12.4. Модель нейронной активности
839
типа изображенного на рисунке 12.18(b), но для численных эксперимен-
тов требуется обладающая пороговым поведением специфическая форма S.
Ermentrout et al. (1986) выбрали следующую:
w = wn - аде*)],
Sj(u) = {1 + exp[-Vj(u - j — E,I,
где от Vj зависит заостренность порогового переключателя, расположенно-
го в 0j. Заостренность (Sj{0j)) увеличивается при увеличении vf, 0j соот-
ветствует Р* на рисунке 12.18(b).
Полная модельная система, использованная в численных эксперимен-
тах, задается уравнениями (12.53)-( 12.58): она включает в себя 11 парамет-
ров или 12, если брать разные р в (12.56). Изменение масштаба уменьшает
число параметров, тогда как некоторые из них возникают только в про-
изведениях. Параметрами функций влияния служат а, а и р, с порогом
генерации импульса связаны v и 0, динамическими параметрами в (12.53)
и (12.54) являются 6 и 7. Теперь мы аналитически исследуем, как в модели
возникают пространственные структуры.
Линейный анализ на устойчивость
Уравнения (12.53) и (12.54) могут быть объединены в единственное
скалярное уравнение путем однократного интегрирования (12.53) по време-
ни и повторного использования (12.54) и (12.53) для получения следующего
выражения:
Pt+2 = S[P(+1] - 7Pt - <5(ад - P+i) = ,
= S[Pt+1] + 5Pt+1 - <5S[Pt] - yPt. 1 ’
Для упрощения обозначений мы написали Pt вместо Pt (ж) и так далее.
Как обычно при линейной устойчивости, будем искать однородное ста-
ционарное состояние, скажем, Ро, приложим к нему линейное возмуще-
ние и проанализируем результирующее линейное уравнение. Из выраже-
ния (12.59) следует:
Ро = S[P0] + 6PG - 6S[P0] - 7F0
(l-5)S[Pol (12-60)
Согласно виду S[P] на рисунке 12.18(b), существует по крайней мере одно
положительное решение для стационарного состояния: для того, чтобы это
840
Глава 12
увидеть, нужно просто нарисовать каждую часть уравнения как функцию
от Pq. Теперь линеаризуем вблизи Pq. Для этого запишем
Pt(x) = Pq + ut(x), |ut| малы. (12.61)
Подставив это выражение в (12.59) и сохранив только линейные члены в и,
получим
Ut+2 — Lofat+i] — 8ut+i + <5Lo[ut] 4- ул* = 0,
Lo[u] = S'e(Pq)we *u— Sj(Pq)wi * u,
где Lq — линейный интегральный оператор (свертки). Собственные функ-
ции Lq в периодической области длины L имеют вид ехр[2тггпх/£], п =
= 1,2,.... Так как мы считаем, что конечные линейные размеры L области,
то есть длина губы раковины, много больше, чем область функций влияния,
эти собственные функции приблизительно совпадают с функциями для L.
Так как (12.62) представляет собой линейное уравнение, дискретное
по времени и непрерывное по пространству х, будем искать решения в сле-
дующем виде:
ut ос Af ехр[г/сж]. (12.63)
Это выражение после подстановки в (12.62) дает
Af+2 exp[zfcz] - At+1Lo[exp[iA;x]] - (5Af+1 exp[zfcz]+
+ <5Af Z/o[ехр[гА?гг]] 4- yXl ехр[г/сж] = 0.
Здесь
Ло[ехр[гА;х]] = Se(Pq) / wf(|z' — ж|) exp[ikx']dx'—
- S'i(Po) J - x|) exp[ifcr']da/ = (12.65)
= exp^HS^W^fc) - S'jW^k)} =
= exp[ikx]L* (k),
что определяет L*(Aj), где IVe(^) и Wj(k), преобразования Фурье функций
we(x) и wi(x) по области Q, имеют вид
Wj(fc) = / Wj(z)exp[izk\dz, j = E,I. (12.66)
12.4. Модель нейронной активности
841
Применив (12.65) в (12.64) и сократив А* ехр[г/сх], получаем характеристи-
ческое уравнение для А:
А2 - A(L*(fc) + 6) + (6L*(k) + 7) = А2 + a(fc)A + fc(fc) = 0, (12.67)
которое определяет параметры а(к) и Ь(к). Решения А = A(fc) дают диспер-
сионные соотношения для линейной задачи (12.62).
В отличие от предыдущих моделей, переменная времени в решени-
ях дискретна, и, следовательно, для линейной устойчивости необходимо,
чтобы |А(А?) | < 1 (вспомним анализ в главе 2). То есть для того чтобы ре-
шения (12.62) был устойчивыми для всех к, А (А;) из (12.67) должна лежать
в единичной окружности в комплексной плоскости А. Согласно (12.67),
А = i[-а ± (а2 - 46)1/2], (12.68)
и, следовательно, после простых алгебраических преобразований мы полу-
чаем, что условие |А| < 1 удовлетворяется, если а(к) и Ь(к) лежат в преде-
лах треугольника на плоскости (а, Ь), как показано на рисунке 12.19(a).
Теперь рассмотрим пространственные неустойчивости, возникающие,
когда | А| превышает бифуркационное значение 1. Это означает, что решения
А должны двигаться поперек единичной окружности на комплексной плос-
кости А. Развитие структур из таких дисперсионных соотношений несколь-
ко более тонкое, чем в рассмотренных ранее моделях. Новые свойства на-
прямую связаны с дискретностью времени в модели. Типичные диспер-
сионные соотношения изображены на рисунке 12.19(b), одно для А > 1,
другое для А < — 1. В последнем случае неустойчивость (12.63) колеба-
тельно возрастает со временем, наиболее быстро растущие моды имеют
волновые числа к = 0, другими словами, пространственная однородность
отсутствует. Мы вернемся к этому случаю ниже.
Модельные параметры, которые, очевидно, включают в себя форму
возбуждающей и тормозящей функций влияния w и w/, определяют точку,
скажем, (ао5&о), в параметрическом пространстве (а, Ь) согласно определе-
ниям а и b в (12.67). Из рисунка 12.19(a) видно, что если (ао>^о) лежит
в пределах треугольной области, |А| < 1 и стационарное состояние Pq
устойчиво, так как согласно (12.63) ut(x) —> 0 при t —> оо. Неустойчи-
вость зарождается, когда параметр (или параметры) изменяется таким об-
разом, что соответствующая точка в плоскости (а, Ь) покидает треугольник
устойчивости. В анализе и моделях в предыдущих параграфах общее дей-
ствие рассматриваемых здесь возбуждающей и тормозящей функций вли-
яния сходно с действием одной функции, скажем, w(x), приводящей к ло-
кальной, или близкодействующей, активации и дальнодействующему, или
842
Глава 12
Рис. 12.19. (а) Единичный круг в плоскости Л и область устойчивости на пара-
метрической плоскости (а, 6). (Ь) Типичные дисперсионные соотношения Л(/с) для
пространственной неустойчивости: так как решение (12.63) дискретно по време-
ни, неустойчивость возникает, если |Л| > 1. Для простоты в данном случае эти
формы имеют действительную Л; смотри рисунок 12.20(b) с комплексной Л. (с) Пу-
ти возникновения неустойчивости на плоскости Л для каждого типа бифуркации
из треугольника устойчивости. Они были получены при помощи решений для Л
в (12.68) и рассмотрения знаков а и b
12.4. Модель нейронной активности
843
латеральному, ингибированию. Свойства w(x) и ее преобразования Фурье
W(к) качественно совпадают соответственно с составной функцией влия-
ния в линейной свертке Lq [гг(гс)], заданной в (12.62), и ее преобразованием
Фурье L*(k), заданным в (12.65). На рисунке 12.20(a) показана типичная
составная функция влияния, скажем, L(x), эквивалентная двум компонен-
там в LQ(x), и ее Фурье-преобразование L*(k). Вспомним сходный вид
функций на рисунках 12.3(b) и (с).
Рис. 12.20. (а) Качественная форма составной функции влияния L(x) в свертке
Lq(x) в (12.62), то есть разность между возбуждающей и тормозящей свертками,
и ее преобразование Фурье £*(&); сравни с рисунком 12.3(c). (Ь) и (с) Типич-
ные дисперсионные соотношения, приводящие к возникновению пространственных
структур. На (Ь) собственные функции (12.63) неустойчивы для конечной области
значений собственных чисел 0 < ki < к < к?, тогда как на (с) неустойчивые моды
включают к = 0 в качестве самой быстрорастущей собственной функции
Теперь рассмотрим, какой тип структур возникает, когда параметр пре-
вышает критическое бифуркационное значение, то есть А покидает круг на
рисунке 12.19(a). Существуют три пути, по которым А может покинуть еди-
ничную окружность, то есть бифуркация через: (i) А = 1, (ii) А = — 1 и (iii)
А = ехр[г0], ф 7^ 0, ф ф тг. По очереди рассмотрим следствия из этих
путей.
844
Глава 12
(i) Бифуркация через А = 1
Из рисунка 12.19(c), полученного в результате анализа уравне-
ния (12.68), видно, что такой путь реализуется, если одновременно a(k) < О
и Ь(к) < 0, и точка (а, 6) пересекает бифуркационную линию на плоскости
(а, Ь) в третьем квадранте. Согласно определению в (12.67), это означает,
что для области значений волновых чисел к
6 > —L*(k) >^=>52>г
О
(12.69)
Сравнив с правой частью рисунка 12.20(a), мы видим, что область значений
возможных волновых чисел к, удовлетворяющих (12.69), находится вблизи
к = 0.
Согласно (12.61) и (12.62)
Pt+i(z) - Ро « А* ехр[г/сгЕ].
(12.70)
Эта функция возрастает во времени для всех собственных функций с вол-
новыми числами к из области значений, удовлетворяющей (12.69). Наибо-
лее быстро растущее решение сдерживается минимальным к. Если к = 0,
получаем
Р*+1(я)-Р0осА*(0). (12.71)
В этом случае на раковине возникает пространственная структура, состо-
ящая из равноотстоящих друг от друга горизонтальных линий — однород-
ных полос, параллельных краю ракушки. Эти полосы прирастают и яв-
ляются однородными пигментными линиями, откладываемыми на каждом
временном шаге; смотри рисунок 12.21(a), а также центральный узор на
рисунке 12.15(d). Если к 0, то пространственная неоднородность будет
возникать в следующем случае.
(ii) Бифуркация через А = — 1
Из рисунка 12.19(c) видно, что такая ситуация возникает, если а(к) > 0
и Ъ(к) < 0, бифуркационная линия на плоскости (а, Ь) пересекается в чет-
вертом квадранте. Согласно определениям в (12.67), для это необходимо,
чтобы
L ' d
Теперь, согласно (12.61) и (12.62),
Pt+i(x) — Ро ос А* ехр[г/сгг],
(12.72)
(12.73)
12.4. Модель нейронной активности
845
27Г
км
(Ь)
///
Рис. 12.21. (а) Пигментная структура, состоящая из горизонтальных полос и воз-
никающая в результате бифуркации при А = +1. Структура генерируется реше-
ниями (12.71). (Ь) Пространственная структура, состоящая из вертикальных полос
из (12.74), возникающая, когда бифуркация происходит вЛ = -1. (с) Узоры, возни-
кающие в результате сложных бифуркаций из (12.76)
которая растет со временем для собственных функций с волновыми чис-
лами к в области, ограниченной fci и с максимальной А, Хм = Х(кмУ
смотри также рисунок 12.20(b). Следовательно, через некоторое время пре-
обладающим решением будет следующее:
Pt+i(x) - Pq сх Хм exp[ikMx]. (12.74)
Так как Хм — действительное число, большее 1, А^ всегда положительно,
следовательно, пигмент, откладываемый на каждом шаге, всегда располага-
ется на одной прямой с пигментом, секретированный на предыдущем шаге.
Таким образом, (12.74) приводит к вертикальным равноотстоящим полоса-
тым структурам с длиной волны 2^/км. показанным на рисунке 12.21(b):
это базовые продольные полосы.
(iii) Бифуркация через X = ехр[г0], ф 0, ф р
Из рисунка 12.19(c) видно, что в этом случае точка (а,Ь) должна по-
кинуть треугольник устойчивости в первом или втором квадранте, следова-
тельно, Ь(к) > 0 и а(к) может быть как положительным, так и отрицатель-
ным. Для определенности возьмем a(fc) > 0. Согласно (12.67) для этого
требуется, чтобы
W + 7 > 0 => <52 < ?.
(12.75)
846
Глава 12
При таком типе бифуркации
Pt+i(x) - Pq сх А*ехр[гЛж]. (12.76)
Так как здесь А — комплексное число, на каждом временном шаге структура
сдвигается относительно оси х на расстояние, равное аргументу А. Таким
образом, это решение приводит к полосам, расположенным под постоян-
ным углом, или структурам типа «шахматной доски». Они изображены на
рисунке 12.21(c). Наклонные линии являются одним из основных узоров
раковин.
Значения параметров и масштаб определяют, какие структуры образу-
ются. Один пример роли параметров можно получить, например, из огра-
ничений для 6 и 7 в (12.69) и (12.75). В первом случае формируются при-
растающие линии, как на рисунке 12.21(a), тогда как во втором возника-
ют наклонные полосы, как на рисунке 12.21(c). 6 и 7 в модели (12.53)
и (12.54) представляют собой соответственно скорости деградации и про-
дукции ингибиторного вещества Rt. Отсюда возникает бифуркационная ли-
ния на плоскости (5,7), а именно 62 = у, при пересечении которой структу-
ра меняется с равноотстоящих линий на наклонные линии или «шахматную
доску». Предположим, что происходит формирование клетчатой структуры,
то есть 62 < 7. Если вдруг произойдет снижение продукции ингибиторного
вещества (Rt), то есть уменьшится 7, впоследствии будут формироваться
горизонтальные полосы. Такое внезапное изменение узора наблюдается на
многих раковинах; смотри пример на рисунке 12.22(d).
Формирующиеся в нейронной модели пространственные структуры
Конечно, предсказание структуры на рисунке 12.21 основано на ли-
нейной теории, а конечные устойчивые узоры возникают согласно полной
нелинейной модели и должны быть получены численно [Ermentrout et al.,
1986]. Однако линейный анализ хорошо предсказывает структуры с конеч-
ной амплитудой, формирующиеся в полной нелинейной системе. В пред-
ставленных ниже численных экспериментах были использованы функции
влияния w в (12.56) и функции стимула S в (12.58) с одинаковым v. Модель
решалась в виде единственного дифференциального уравнения второго по-
рядка (12.59) со случайными начальными условиями.
Узоры зависят от значений параметров. В параметрическом простран-
стве существуют бифуркационные линии и поверхности, при пересечении
которых происходит бифуркация структур. На рисунках 12.22(а)-(с) пока-
заны продольные линии, клетчатые узоры и наклонные полосы на примере
одного вида. На рисунке 12.15(d) показан хороший пример вертикальных
12.4. Модель нейронной активности
847
(а) (Ь) (с)
Рис. 12.22. На (а)-(с) представлены примеры основных пигментных узоров рако-
вин Bankivia fasciatcr. (а) продольные полосы; (Ь) клетчатая структура; (с) наклон-
ные или диагональные полосы, (d) Резкое изменение узора раковины Neritta turrita
после поломки раковины. (Из [Ermentrout et al., 1986]; фотографии принадлежат
J. Campbell)
848
Глава 12
линий. Если во время развития происходит пересечение бифуркационной
плоскости, структура резко меняется; пример показан на рисунке 12.22(d).
Направление наклонных полос также зависит от значений парамет-
ров. В модели мы предполагали, что в ходе роста мантии параметры не
менялись. Несложно представить себе ситуацию, когда в мантии существу-
ет градиент значений параметров, что может придать наклон направлению
полос. В ходе роста градиент может изменить свое направление, таким об-
разом вызвав изменение направления линий. Это может привести к ветвя-
щимся структурам, примеры которых показаны на рисунке 12.23. Также на
рисунке 12.23 показано численное моделирование таких узоров.
При помощи модели можно получить широкий круг часто наблюда-
емых узоров (смотри [Ermentrout et al., 1986], где представлены примеры
структур, которые здесь не обсуждаются). Они включают в себя, например,
волнистые полосы, галочки, нерегулярные полосатые узоры, треугольники
и так далее. На рисунке 12.24(a) показан пример нерегулярных извили-
стых полос, а на рисунке 12.24(b) — типичный треугольный узор, часто
встречающийся у моллюсков рода конусов. В последнем численном экспе-
рименте использовались более дальнодействующие функции влияния. Из
численного моделирования следует, что порог возбуждения и кинетические
параметры в уравнении для ингибиторного вещества Rt имеют особенно
важное значение для конечных структур.
В определенных лимитирующих условиях модель (12.53) и (12.54) мо-
жет редуцироваться [Ermentrout et al., 1986] до механизма клеточного ав-
томата, исследованного Wolfram (1984) и демонстрирующего хаотические
и треугольные узоры. Стоит ожидать, что такие же хаотические структуры
могут быть воспроизведены и в данной системе: в качестве примеров мож-
но рассматривать узоры на рисунке 12.24. Здесь был исследован только по-
тенциал формирования базовых структур в такого рода нейронных моделях
с дискретным временем. Если такие механизмы управляют формированием
узора раковин, то раковина является твердой копией нейронной активности
мантии моллюска и ее взаимодействия с геометрией ракушки.
Как было отмечено во введении, схожие узоры могут быть созданы
при помощи моделей реакций с диффузией. Это неудивительно, так как,
и мы показали это раньше, механизм такого типа может быть сформулиро-
ван в терминах близкодействующей активации и дальнодействуюшего ин-
гибирования. Механохимические модели формирования пространственных
структур, рассмотренные в главе 6, также способны воспроизводить сход-
ные структуры.
Для того чтобы посмотреть, как связана дискретная по времени мо-
дель с непрерывной моделью, кратко рассмотрим аналог, который можно
12.4. Модель нейронной активности
849
(а)
(Ь)
Рис. 12.23. Примеры ветвящихся узоров: (а) извилистые полосы на раковине Neritta
'turrita и результат моделирования. Значения параметров: 6е = 1, = 100, &е =
= 5, а/ = 4, &е = 0.05, aj = 0.2, 7 = 0.8, 6 = 0.4, v = 2. (b) Узор раковины
Bankivia fasciata и соответствующий компьютерный эксперимент. (Из [Ermentrout et
al., 1986]; фотографии принадлежат J. Campbell)
850
Глава 12
(а)
(b)
Рис. 12.24. (а) Два примера нерегулярного извилистого полосатого узора раковины
Bankivia fasciata и результаты моделирования. Значения параметров: 6е = 4.5, 6i =
= 0.32, ole = 15, ai = 0.5, сге = 0.1, сп = 0.15, 7 = 0.1, 5 = 0.8, v = 8. (b)
Типичные треугольные узоры моллюсков рода конусов (показан участок раковины
Conus episcopus; смотри также рисунок 12.15(c)) и соответствующий численный
эксперимент. Значения параметров: 0е = 5.5, 61 = 5.5, as = 10, Qz = 4, &e = 0.1,
ai = 0.2, 7 = 0.3, 6 = 0.2, v = 8 (согласно [Ermentrout et al., 1986])
получить путем применения непрерывной аппроксимации к исследованной
нами дискретной модели.
Аналог модели с непрерывным временем
Если вычесть Pt и Rt из обеих частей уравнений (12.53) и (12.54),
соответственно, получим
Pt+i(z) - Pt(x) = S[Ft(z)] - -Rt(z) - Pt(x),
Rt+\(x) - Rt^x) = -yPt(x) + SRt^x) - Rt(x).
Из этого следует аналогичная непрерывная модель следующего вида:
= 5[F] — R — P, (12.77)
(1-5)7?, (12.78)
12.4. Модель нейронной активности
851
где Р(х, t) и Я(х, t) — теперь функции непрерывных времени и простран-
ства, а 5[Р] имеет сигмоидальную форму как функция своего аргумента на
рисунке 12.18(b). Из обычной формулировки модели мы помним, что 7 < 1
и 6 < 1. Если в (12.58) мы возьмем одинаковые возбуждающую и тор-
мозящую функциональные формы Sj и Se, тогда согласно (12.55) можно
записать
S[P] = S(wE *P-wi*P) = S(w* Р), (12.79)
где w(x) — типичная функция влияния с локальной активацией и латераль-
ным ингибированием типа изображенной на рисунке 12.20(a). Механизм
непрерывной модели, заданный уравнениями (12.77)-( 12.79), представляет
собой интегро-дифференциальную систему уравнений.
Если теперь мы будем считать, что функция влияния действует только
в малой окрестности вблизи х, можно применить для разложения интеграла
в ряд ту же процедуру, что и в параграфе 12.1. В результате получаем
I w(|a/ - x\)P(x')dx' = I w(z)P(x + z)dz ~
J (12.80)
ox* ox*
где мы использовали свойства симметрии функции влияния. Моменты за-
писываются следующим образом:
м2т = -Ц / z2mw(z)dz, т = 1,2,.... (12.81)
(2т)! J
Если функция влияния очень узкая, то моменты высокого порядка
|^2m|,m 2, малы по сравнению с \Mq\ и IMzI, что позволяет разло-
жить S в (12.79) в ряд Тейлора; (12.77) и (12.78) упрощаются до знакомой
системы реакции с диффузией:
^=S(M0P)-R-P + D^ = f(P,R) + D^, (12.82)
ot дх* дх*
^=yP-(l-5)R = g(P,R). (12.83)
Здесь заданы кинетические функции fug, коэффициент диффузии D =
= М2. На рисунке 12.25 схематически показаны нуль-изоклины для вида
функции S, показанного на рисунке 12.18(b): существует по крайней мере
одно положительное стационарное состояние.
852
Глава 12
Рис. 12.25. Схематическое изображение изоклин /(Р, R) = 0, р(Р, R) = 0 на фазовой
плоскости для системы реакций с диффузией (12.82) и (12.83). При уменьшении 7
стационарное состояние движется вправо от А к В
Мы подробно анализировали системы реакций с диффузией в главе 2
и знаем, что в подходящих условиях могут возникать пространственные
структуры (смотри параграф 2.3 в главе 2). Здесь мы кратко исследуем,
может ли система (12.82) и (12.83) быть неустойчивой за счет диффузии
и, следовательно, генерировать пространственные структуры. Сразу можно
сказать, что если единственное стационарное состояние находится в точ-
ке В, то в системе пространственные структуры не будут возникать ни при
каких условиях (смотри главу 2). Далее мы рассмотрим стационарное со-
стояние в точке А, где Ра > Рм, как на рисунке 12.25.
Оставим в качестве упражнения доказательство того, что дисперси-
онное соотношение А = A(fc) вблизи стационарного состояния на рисун-
ке 12.25 определяется следующим характеристическим уравнением:
Л2 + а(к)Х + b(fc) = 0, (12.84)
где
a(k) = Dk2-(fp+gR),
_ (12.85)
b(fc) = —gRDk2 + (fpgR - fRgp),
здесь производные функций /(Р, R) и р(Р, R) рассчитываются в однород-
ном стационарном состоянии. Согласно (12.83) др = —(1 - 6) < 0 и fp мо-
жет быть как положительной, так и отрицательной. Нам необходимо, чтобы
12.4. Модель нейронной активности
853
в системе возникали пространственные структуры по Тьюрингу. Следова-
тельно, требуется выполнение неравенств (смотри параграф 2.3)
fp + 9r < 0, fpgR - fpgp > 0. (12.86)
Таким образом, а(к) > 0 и, так как др < 0, Ь(к) > 0 для любых к. В этом
случае решения уравнения (12.84) имеют Re А < 0, и, следовательно, эта
конкретная система не способна производить пространственные структуры.
Однако, рассмотрение еще не закончено.
Привычный вид реакции с диффузией был получен путем завершения
разложения интеграла в ряд в (12.80) на втором моменте М2. Если дей-
ствие возбуждения торможения менее локально, то нам необходимо вклю-
чить моменты более высокого порядка, как мы делали в главе 6. Более того,
в (12.83) мы по умолчанию предположили, что D = М2 положителен. Это
неверно: D зависит от формы функции влияния активации-ингибирования.
Если латеральное торможение действует сильнее и на больших расстояни-
ях, М2 в (12.81) может быть отрицательным. Если функция влияния такова,
что это справедливо, мы должны включить по крайней мере один момент
высокого порядка, а именно М±д^Р/дх\ и больше, если М± положителен.
Причиной является то, что если D = М2 < 0, то диффузия в (12.82) являет-
ся дестабилизирующей (вспомните обсуждение в параграфе 11.5 в главе 11
тома I и в главе 6). Однако если мы учтем диффузию на большие расстоя-
ния, то вместо (12.82) и (12.83) мы получим
(12.87)
^=7Р-(1-<5)Я = 5(/’Л), (12-88)
где теперь = —М2 > 0, D2 = —М± > 0 являются коэффициента-
ми диффузии, а оператор высокого четвертого порядка представляет собой
нелокальный, или дальнодействующий, элемент диффузии.
Линейный анализ системы (12.87) и (12.88) дает дисперсионное соот-
ношение, аналогичное (12.84), но со следующими параметрами:
а(к) = D2k4 - Drk2 - (fP + gR),
=D^-Dtp-Up-1+S), (1289)
b(k) = —D2gRk4 + gpDik2 + (fpgR - fnffp),
= D2(l - 6)k4 - (1 - - [(1 - S)fp + 7/p].
854
Глава 12
Если любой из параметров a(fc) или 6(к) становится отрицательным для
области неотрицательных волновых чисел fc, то Re А > 0, и стационарное
состояние пространственно неустойчиво. а(к) и Ь(к) представляют собой
квадратные уравнения относительно к2 с отрицательным коэффициентом
при к2. На рисунке 12.26 для примера показан a(fc), b(fc) ведет себя ка-
чественно таким же образом. Очевидно, что если Di достаточно велик,
то есть представляет собой дестабилизирующий член, система становится
линейно неустойчивой.
Рис. 12.26. Схематическое изображение а(к) из (12.89). При а(к) < 0 в дисперси-
онном соотношении А(/с) системы (12.87) и (12.88) Re А > 0 для набора волновых
чисел, моды с такими волновыми числами линейно неустойчивы. При а(/с) < 0 или
b(fc)<0, ReA>0n формируются пространственные структуры
Согласно (12.89), так как др < 0, минимум а(к) и Ь(к) расположен
в точке к2т = Р!/2Р2 и
а{кт) — (fp 1 + ^)>
2 (12-90)
b(M = -(1 - 6)^- - [/р(1 - <5) 4- 7/я].
Следовательно, бифуркация стационарного состояния происходит при
A = Dc, где
— min — 4Z?2(/p -14-5), 4Z>2 ( fp +
7/h
1-5
(12.91)
Благодаря (12.86) оба члена в правой части (12.91) положительны. При
Di > Dc существует набор неустойчивых мод с такими волновыми чис-
12.5. Шаманизм и наскальная живопись
855
лами к, что Re Х(к) > 0 при к 0, так как а(к) < 0; смотри рисунок 12.26.
Таким образом, в системе (12.87) и (12.88) могут возникать пространствен-
ные структуры. В данной аналогичной модели с непрерывным временем
мы смогли наблюдать развитие узоров раковин в ходе роста благодаря мед-
ленному изменению параметров, например, Z?i, бифуркационного парамет-
ра, который мы использовали здесь в качестве примера. Однако, так как
рост и формирование структуры происходят на одной и той же временной
шкале, возможно будет более удобным использовать модели типа рассмот-
ренных в главе 4.
Все модели, рассмотренные в этой главе, основаны на локальной акти-
вации и дальнодействующем ингибировании. По многим причинам инте-
гральная формулировка более удобна, чем традиционная запись дифферен-
циальных уравнений, так как первая интуитивно легче соотносится с био-
логическими принципами. Также легко видеть, как возникают простран-
ственные структуры. Предложенные здесь в параграфах 12.2-12.4 механиз-
мы имеют под собой физиологическое основание, но на данном этапе тре-
буется большее количество экспериментов для доказательства их примени-
мости.
12.5. Шаманизм и наскальная живопись
В параграфе 12.3 мы описали модельный механизм генерации зритель-
ных галлюцинаций, включающий возбуждающие и тормозящие нейроны, —
модель активатора и ингибитора; некоторые изображения и соответствую-
щие им фигуры в зрительной коре показаны на рисунке 12.9. Зрительное
восприятие, конечно, не зависит от света, что легко можно доказать, закрыв
глаза и расслабившись. Более сложные узоры при закрытых глазах можно
получить, надавив пальцем в углу каждого глаза: в зависимости от дав-
ления можно увидеть различные структуры. Такие самоосвещенные узоры
называются фосфенами (смотри обзоры [Oster, 1970; Kluver, 1967] и другие
ссылки ниже) и представляют собой изображения, формирующиеся в глазу
и мозге по некоему независимому от света механизму. Выше было упомя-
нуто, что галлюциногенные вещества, эпилепсия, мигрени, определенные
душевные заболевания и различные болезни также способны вызывать гал-
люцинации. По-видимому, существует тесная связь между фосфенами и
другими вызванными наркотиками галлюцинациями. Обзор этого явления
с физиологической, биохимической и психологической точек зрения дан
в Asaad и Shapiro (1986).
Аборигены по всем миру очень давно знают, что некоторые растения,
например мескалин, способны вызывать галлюцинации и транс. Наркоти-
856
Глава 12
ческие и психоделические свойства этих растений и их производных ис-
пользовались шаманами как для медицинских, так и для культовых целей
в совершенно разных и несвязанных культурах с доисторических времен.
Wellman (1978) предположил, что наскальная живопись индейцев Север-
ной Америки могла быть создана шаманами, когда они были под воздей-
ствием галлюциногенных веществ. Автор особенно обратил внимание на
две области. Первая — это район проживания индейцев чумаш и йокутс
в северной Калифорнии, где разноцветные рисунки показывают сходные
мотивы с изображениями, возникающими во время вызванного дурманом
(вид Datura) транса. Вторая область — это низовье реки Пекос в Техасе.
Там шаманские рисунки демонстрируют аспекты, которые, как считает-
ся, являются концептуальными аналогами культа семян мескала (Sophora
secondiflora), практиковавшегося индейцами Великой долины.
Kellogg et al. (1965) исследовали каракули большого количества ма-
леньких детей различного этнического происхождения в возрасте от двух
до четырех лет. Авторы обнаружили, что детские рисунки обладают ярко
выраженными характеристиками фосфенов. Им удалось разложить повто-
ряющиеся формы по 15 различным группам. Kellogg и ее коллеги предпо-
ложили, что детские каракули являются производным фосфенов и анало-
гичны образам, которые можно вызвать при помощи электрического раз-
ряда у взрослых. Kellogg et al. (1965) сделали вывод, что маленькие дети
развивают способность рисовать или, скорее, малевать геометрические фи-
гуры только в возрасте до трех лет, зато затем они быстро учатся рисовать
разнообразные фигуры, используя базовые структуры. Исследователи пред-
положили, что активация такого рода рисования происходит в результате
активации заранее сформированных нейронных сетей в зрительной систе-
ме (вспомните описание формирования полос в коре в параграфе 12.2).
Эти базовые формы развиваются из исходных каракулей через фигуры, их
комбинирование и агрегацию, ведущие, в конце концов, к настоящим изоб-
ражениям; несколько примеров представлено на рисунке 12.27.
Повсеместная распространенность некоторых повторяющихся изобра-
жений или фосфенов, вызванных галлюциногенными растениями, застави-
ла ученых по-новому взглянуть на некоторые европейские и североамери-
канские наскальные рисунки. Эти примеры живописи времен позднего па-
леолита в археологической литературе долгое время интерпретировали с эт-
нографической точки зрения. В течение второй половины XX века многие
авторы (смотри, например, [Wellmann, 1978; Lewis-Williams and Dowson,
1988; Hedges, 1992, 1993] и многочисленные приведенные в этих работах
ссылки) предположили, что такое искусство могло быть создано шамана-
ми под действием галлюциногенных наркотиков. Эти авторы представляют
12.5. Шаманизм и наскальная живопись
857
# tt® Ej
Рис. 12.27. Примеры детских каракулей. Происходит развитие от базовых караку-
лей, вроде изображенных на рисунке (а), к диаграммам на (Ь), затем к комбинациям
и агрегациям на (с), что, в конце концов, приводит к изображениям людей и жи-
вотных. Первый пример «человека» на (d) представляет собой кусок ткани, выре-
занный и нарисованный (чтобы изобразить меня) нашей дочерью Сарой Робертсон
(Мюррей) в четыре с половиной года. Она также нарисовала и «кошку». Kellogg et
al. (1965) дает полную классификацию такого рода примеров
убедительные доказательства связи между базовыми фосфенами, наскаль-
ной живописью и узорами и изображениями, вызванными галлюциноген-
ными веществами.
Помимо изучения большого количества посвященной вопросу литера-
туры, Lewis-Williams и Dowson (1988) предложили модель классификации
изображений без учета этнографических аналогий. Также для подкрепле-
ния своих гипотез они исследовали шаманские практики в Южной Африке.
Так как ограниченное число возможных зрительных изображений (как вы-
• званных наркотическими веществами, так и независимых от них) возникает
в нервной системе человека, можно предположить, что вне зависимости от
культурного происхождения галлюцинирующие люди будут видеть сход-
ные структуры. Однако в различных культурах шаманы будут интерпрети-
ровать эти видения в контексте собственного опыта. Эти изображения по
858
Глава 12
сути своей являются вариациями и местными культурными интерпретаци-
ями базовых структур (и их комбинаций), основанных на модели, которую
мы рассматривали ранее в параграфе 12.3 и ее расширении, предложенном
Tass (1995). Исследования Tass (1995) по влиянию шума на изображения
в коре значительно увеличили реальное число возможных галлюциноген-
ных структур, и некоторые из них отражены в наскальной живописи.
Интересно, хотя благодаря нашим нынешним знаниям не так уж и уди-
вительно, что эти мотивы часто возникают в наскальной живописи в отда-
ленных друг от друга географически регионах, например: на западе Се-
верной Америки, в пещерах времен палеолита в Европе и в южной Афри-
ке. Очевидно, существует некоторая универсальность базовых форм, кото-
рая имеет правдоподобное научное объяснение. На рисунке 12.28(a) вид-
но, как базовые структуры могут легко превратиться в пример темы, часто
встречающейся в живописи горы Сан в Южной Африке и живописи индей-
цев шошон на горе Косо в большом бассейне Калифорнии. Возможно, эти
формы могут превратиться даже в фигуру на рисунке 12.28(c). На рисун-
ках 12.28(b) и (d) показаны примеры изображений, обнаруженных в составе
древних наскальных рисунков в отдаленных друг от друга областях. Более
сложный пример, связывающий фосфены и антропоморфные изображения,
показан на рисунке 12.29. Многие из базовых фигур (наскальной живописи)
и связанные с ними вариации часто встречаются и в современном искусстве
американских индейцев.
Несмотря на то что деформации, топологические и динамические,
и изменения простых базовых форм могли служить основой изображений,
обнаруженных в петроглифах и наскальных изображениях, сами по себе эти
изображения не могут служить доказательством гипотезы об их происхож-
дении из нескольких базовых форм. Убедительным доказательством служат
данные, полученные в результате кропотливых и интенсивных исследова-
ний. Эти данные полностью изменяют многие давно устоявшиеся в архео-
логической литературе взгляды. Как сказал Hedges (доктор К. Hedges, лич-
ное общение, 2000): «Многое из того, что было малопонятно в наскальной
живописи, теперь можно лучше интерпретировать в контексте шаманизма
и зрительных образов. Большая часть наскальной живописи показатель-
на — нужно только понять, что она показывает... Претерпевая в состоянии
транса трансформацию, шаман вступает в другую реальность. В наскаль-
ной живописи мы видим многие из образов этой реальности, и мы только
начинаем их понимать».
В качестве последнего замечания, стоит отметить, что соответствие
между формами наскальной живописи и фосфенами, каким бы образом они
ни были вызваны, не доказывает связь между образами наскальных рисун-
12.5. Шаманизм и наскальная живопись
859
Рис. 12'28. (а) Пример базовой структуры, развивающейся до культовых изображе-
ний в рисунках горы Сан (второе, третье и пятое) в Южной Африке и рисунках
племени шошон на горе Косо (четвертое) в Калифорнии (перерисовано из [Lewis-
Williams and Dowson, 1988]). (b) Примеры базовых зубчатых узоров фосфенов и по-
хожие мотивы из пещер. Здесь структура (i) возникала при мигрени, (ii) представ-
ляет собой галлюцинацию из шаманской живописи племени тукано в Колумбии,
(iii) — наскальное изображение из Монтевидео, Баха, Калифорния, (iv) — наскаль-
ная живопись племени хохокам из центральной Аризоны, a (v) — петроглиф из ка-
ньона Грейпвайн в Неваде, (с) Фигура из МакКой Спринг, Калифорния (из [Hedges,
1992]). (d) Забавный рисунок на горе Сан (Южная Африка), изображающий челове-
ка, смотрящего вниз с обрыва (из [Lewis-Williams and Dowson, 1988]) (рисунки (b)
и (с) принадлежат К. Hedges)
ков и относительно простым механистическим подходом, описанным в па-
раграфе 12.3. Однако этот подход способен предложить важные следствия,
которые могут углубить наше понимание определенных явлений формиро-
вания зрительных образов в разуме людей от детей до шаманов.
Упражнения
1. Рассмотрите следующую модель, состоящую из одного интегрального
уравнения:
= /(n) + I w(x — х')[п(х\ t) — l]dx',
О* J-оо
860
Глава 12
Рис. 12.29. Пример антропоморфного изображения (Ь) из каньона Ренегейд, гряда
Косо, Калифорния, явно напоминающего фосфен (a) [Walker, 1981], состоящий из
структур, которые можно получить из фигур, показанных в параграфе 12.3. (Из
[Hedges, 1992]; рисунки принадлежат К. Hedges)
где п = 1 является нулем функции /(п) = 0 и /'(1) < 0. Составьте
функции влияния w активации-ингибирования из (i) простых квадрат-
ных волн и (ii) экспоненциальных функций вида ехр[|ж|/а]. Изобразите
полученное дисперсионное соотношение А (А;) и определите критиче-
ские значения параметров для возникновения пространственно струк-
турированных решений. Определите скорость волны наиболее быстро
растущей моды в линейно неустойчивом решении.
2. Рассмотрите модель формирования полос доминирования одного из
глаз, описываемую следующей системой:
= /(^r)\wrr * TlR + wlr * hl],
= f{jlL)[wLL *nL + Wrl * nR\,
где til и tir — плотности синапсов левого и правого глаз, * обозначает
свертку и /(n) = n(7V — п), где N — постоянная общая плотность
12.5. Шаманизм и наскальная живопись
861
синапсов, то есть til + nR = N. Функции влияния w изображены на
рисунке 12.6.
Сперва покажите, что сохранение общей плотности синапсов подразу-
мевает, что
WRR — “ WL, WLL — -Wlh.
Задав переменные
u = nR-nL,w = wRR + wLL, к = N * (wrr - Wll),
покажите, что модельный механизм редуцируется до единственного
уравнения свертки
= (N2 -u2)(w*u + K).
[При симметрии глаз wrr = wll и, следовательно, К = 0.]
Если изначально tir = пь, то и мало при малых t и, следовательно,
^ = N2(w*u + K).
Если область одномерна, х € (—оо, оо), покажите при помощи анализа
дисперсионного соотношения, что пространственно структурирован-
ные решения для и(х, t) будут развиваться во времени.
В случае симметрии глаз (wrr = wll) определите длину волны наи-
более быстро растущей моды в терминах параметров при функции вли-
яния, описываемой выражением (12.13).
3. Модель узора ракушки описывается системой (12.53) и (12.54). Подбе-
рите функции Хевисайда для функций стимуляции S в (12.56) и пря-
моугольный вид возбуждающей (w^) и тормозящей (w/) функций вли-
яния в (12.55); помните о том, что ингибирование должно быть более
дальнодействующим, чем активация. Таким образом, выведите дис-
кретную линейную систему, управляющую структурой пигментации
Pt(x) и ингибиторным веществом Rt(x).
Начав с дискретной линейной модели, выведите уравнение, описыва-
ющее Pt (х) при больших t, когда продукция Rt за счет Pt равна нулю,
то есть параметр 7 = 0.
Глава 13
Географическое распространение
и контроль эпидемий
Географическое распространение эпидемий менее понятно и гораз-
до менее изучено, чем временное развитие и контроль болезней и эпиде-
мий. Очевидна необходимость создания реалистичных моделей простран-
ственно-временного развития эпидемий, будь то инфекционные заболева-
ния, склонность к наркотической зависимости или слухи и дезинформация.
Ключевой вопрос заключается в том, как включить и количественно опи-
сать влияние пространства. В этой главе мы опишем диффузионную модель
географического распространения произвольной эпидемии, и затем приме-
ним ее к хорошо известному реальному случаю, а именно, к до сих пор
вызывающей острый интерес средневековой эпидемии «черной смерти»
в 1347-1350 годах. Затем мы обсудим практические модели существующей
в данный момент эпидемии бешенства, распространяющейся по континен-
тальной Европе и достигшей уже северного побережья Франции. Эти типы
моделей, конечно, применимы не только для эпидемий.
13.1. Простая модель пространственного распространения
эпидемии
Здесь мы рассмотрим упрощенную версию эпидемиологической мо-
дели, подробно описанной в главе 10 тома I, в параграфе 10.2. Предполо-
жим, что популяция состоит только из двух субпопуляций, инфицирован-
ной /(х, t) и восприимчивой S(x, t), взаимодействующих друг с другом.
Однако теперь I и S являются функциями не только времени, но и про-
странства х. Мы будем моделировать пространственное распределение I
и S при помощи простой диффузии, и изначально будем предполагать, что
инфицированные и восприимчивые особи имеют одинаковый коэффициент
диффузии D. Как и ранее, будем считать, что переход из восприимчивой
субпопуляции в инфицированную пропорционален rSI, где г — постоян-
ный параметр. Такой вид означает, что rS — это число восприимчивых,
13.1. Простая модель распространения эпидемии
863
подхвативших болезнь от каждого инфицированного. Параметр г представ-
ляет собой меру эффективности передачи заболевания от инфицированных
восприимчивым. Будем предполагать, что вызванная болезнью скорость ги-
бели инфицированных равна аГ9 1/ а — средняя продолжительность жизни
инфицированной особи. Согласно этим допущениям базовый модельный
механизм развития и пространственного распространения заболевания име-
ет следующий вид:
= —rIS + DV2S,
= rIS - al + DV2/,
(13-1)
где a, г и D — положительные константы. Эти уравнения представляют
собой (10.1) и (10.2) из главы 10 тома I с добавлением диффузионных чле-
нов. Интересующая нас задача заключается во введении некоторого числа
инфицированных особей в однородную популяцию с начальной гомоген-
ной цлотностью восприимчивых особей So и определении географического
и в временного распространения эпидемии.
Здесь мы будем рассматривать только одномерную задачу; ниже же
представим результаты исследования двумерного случая. Обезразмерим си-
стему, введя следующие переменные:
е = rSot, А =
rSo
(13-2)
где So — репрезентативная популяция. Модель (13.1) принимает вид (для
удобства записи опускаем звездочки)
(13.3)
» Параметры а, г и D в размерной модели (13.1) были редуцированы до од-
ного безразмерного эффективного параметра, А. Базовое репродуктивное
число (см. глава 10, том I, параграф 10.2) инфекции равно 1/А, у него есть
несколько эквивалентных определений. Например, 1/А — это число вторич-
ных случаев заболевания, появившихся в результате передачи заболевания
864
Глава 13
от одной первично инфицированной особи в полностью восприимчивой
популяции. Оно также служит мерой двух важных временных шкал: свя-
занной со временем заразности болезни, 1/(г5Ь), и средней продолжитель-
ности жизни, 1/а, инфицированной особи.
Здесь мы рассматриваем конкретную задачу пространственного рас-
пространения инфекционной волны эпидемии в однородной популяции
восприимчивых особей. Мы хотим определить условия существования та-
кого рода бегущей волны и, в случае ее существования, скорость ее движе-
ния.
Будем обычным образом искать решения типа «бегущая волна» (см.
глава 1), задав следующие функции:
I(x, t) = /(г), S(x, t) = S(z), z = x — ct, (13.4)
где с — скорость волны, которую мы должны найти. Мы описываем вол-
ну постоянной формы, движущуюся в положительном направлении оси х.
Подстановка (13.4) в (13.3) дает систему обыкновенных дифференциаль-
ных уравнений:
Г + cl' + I(S - А) = О, S" + cS' -IS = 0, (13.5)
где штрихом обозначено дифференцирование по z. Задача нахождения соб-
ственных значений заключается в определении области значений А, для ко-
торой существует решение с положительной волновой скоростью с и неот-
рицательными I и S, такими, что
/(-оо) = /(оо) = О, 0 S(-oo) < S(oo) = 1. (13.6)
Условие для / предполагает пульсирующую волну инфицированных, про-
никающую в неинфицированную популяцию. На рисунке 13.1 показана эта
волна; другим примером служит представленный ниже рисунок 13.5, свя-
занный с распространением волны эпидемии бешенства, только в этом слу-
чае диффундирует лишь инфицированная популяция /.
Система (13.5) представляет собой систему на фазовой плоскости чет-
вертого порядка. Мы можем определить нижнюю границу допустимых ско-
ростей волны с, применив тот же метод, что мы использовали в главе 13
тома I, параграфе 13.2 в связи с волновыми решениями уравнения Фишера-
Колмогорова. Здесь мы линеаризуем первое уравнение системы (13.5) вбли-
зи переднего края волны, где S —* 1 и / —*0. В результате получаем
/" + сГ + (1 - А)/ « 0 (13.7)
13.1. Простая модель распространения эпидемии
865
Рис. 13.1. Бегущая волна эпидемии с постоянной формой, рассчитанная из системы
дифференциальных уравнений в частных производных (13.3) при Л = 0.75 и на-
чальных условиях (то есть с компактным носителем), совместимых с (13.6). Здесь
пульсирующая волна инфицированных (/) движется в популяцию восприимчивых
(S) со скоростью с = 1, которая в размерном виде согласно (13.2) равна (rSoP)1/2,
смотри выражение для аналитической волновой скорости (13.11) при Л = a/rSv =
= 0.75
со следующими решениями:
Z(z) ос ехр
[(-с ± {с2 - 4(1 - Л)}1/2)^].
(13.8)
Так как нам необходимо, чтобы Z(z) —* 0 при /(г) > 0, это решение не
может быть колебательным вблизи I = 0, иначе I(z) < 0 для некоторых z.
Следовательно, если существует решение с бегущей волной, волновая ско-
рость с и Л должны удовлетворять условиям
с >2(1- А)1/2,
Л < 1.
(13.9)
Если А > 1 волновых решений не существует, следовательно, это и есть
необходимое пороговое условие распространения волны эпидемии. Соглас-
но (13.2) в размерном виде пороговое условие принимает вид
-£- < i.
rS0
(13.10)
Такое же пороговое условие используется в главе 10 тома I, параграфе 10.2
для существования эпидемии в пространственно однородном случае.
Опыт решения уравнения Фишера-Колмогорова показывает, что тако-
го рода бегущие волны, рассчитанные из полной нелинейной системы, бу-
дут, кроме исключительных условий, развиваться в распространяющуюся
866
Глава 13
волну с минимальной скоростью с = 2(1 — А)1/2. В размерном виде с уче-
том (13.2) скорость волны, скажем, V, определяется выражением:
V = (rS0/?)1/2c = 2(rS0^)1/2
-р/2
1----—
г Sb J
<i
rS0
(13.11)
Решение с бегущей волной S(z) не может обладать локальным мак-
симумом, так как S' = 0, и второе уравнение (13.5) показывает, что 5" =
= IS > 0, что подразумевает существование локального минимума. Следо-
вательно, S(z) — монотонно возрастающая функция z. Линеаризация вто-
рого уравнения системы (13.5) при z —* оо, где S = 1 — s, при малых s,
дает
s" + cs' — I = 0.
После подстановки Z(z) из (13.8) получаем
5(г) ~ 1 - 0(ехр[{-с ± [с2 - 4(1 - Л)]1/2}z/2]),
и, следовательно, при z —> оо S(z) —> 1 по экспоненте.
Пороговый результат (13.10) обладает несколькими важными след-
ствиями. Например, очевидно, что существует минимальная критическая
плотность популяции Sc = а/г, при которой может возникнуть эпиде-
мия. С другой стороны, для заданной начальной численности популяции
Sq и скорости гибели а существует критический коэффициент заражения
гс = a/So9 если он не превышен, эпидемия не распространяется. При
заданных коэффициенте заражения и плотности восприимчивой популя-
ции мы также можем получить пороговую смертность, ас = tSq. Если
а > аС9 эпидемия также не возникнет. Следовательно, чем быстрее на-
ступает смерть от заболевания, тем меньше шансов, что возникнет рас-
пространяющаяся по популяции волна эпидемии. Все эти следствия име-
ют значение для стратегий контроля. Восприимчивую популяцию можно
уменьшить путем вакцинации или выбраковки; мы обсудим этот аспект
и влияние иммунитета ниже. Если возможно уменьшить фактор заразно-
сти болезни г при заданных смертности и плотности популяции So путем
изоляции, медицинского вмешательства и так далее, то существует веро-
ятность нарушить условие (13.10) и, следовательно, вновь предотвратить
распространение эпидемии. Наконец, при a/(rSo) < 1 в качестве порого-
вого условия неожиданный приток восприимчивых особей может привести
к тому, что Sq превысит SC9 и, таким образом, начнется эпидемия.
Здесь мы рассмотрели только простую двухкомпонентную эпидемио-
логическую модель. Приведенный здесь анализ можно распространить и на
13.2. Распространение «черной смерти» в Европе
867
трехкомпонентную систему SIR. Конечно, он будет уже сложнее. В пара-
графах 13.5-13.9 мы обсудим такую модель для современной европейской
эпидемии бешенства.
13.2. Распространение «черной смерти» в Европе
в 1347-1350 годах
Историческое отступление о «черной смерти» и чуме в XX веке
Увлечение «черной смертью», катастрофической пандемией чумы,
пронесшейся по Европе в середине XIV века, не ослабилось с течением вре-
мени. Одним из примеров в современном контексте может служить «Чума»
Альбера Камю, опубликованная в 1947 г. Созданные за прошедшие века
многочисленные описания «черной смерти», будь они фактическими или
романтизированными, вызывают в воображении образы ужасающей бой-
ни, дикой невоздержанности, невероятной смелости и альтруизма и пора-
зительных религиозных крайностей.
«Черная смерть», бубонная чума, была вызвана бактерией (Bacillus
pestis) и передавалась через блох в основном от черных крыс человеку.
Обычно она была смертельной. В статье Langer (1964) приведены красоч-
ное описание чумы и некоторая важная статистика. В исторической статье
McEvedy (1988) обсуждается развитие пандемии и дан обзор современных
представлений о периодических вспышках бубонной чумы. Чума впервые
появилась в Италии приблизительно в декабре 1347 года. Ее привезли на
корабле с Востока, где она бушевала годами. В течение следующих несколь-
ких лет она распространилась по Европе, двигаясь со скоростью 200-400
миль в год. Погибло от четверти до трети популяции и примерно 80 % тех,
кто заразился, скончались в течение 2-3 дней. На рисунке 13.2 показано
пространственно-временное распространение волнового фронта болезни.
После того как эпидемия «черной смерти» закончилась, что случилось
около 1350 года, в Германии в 1356 г. внезапно вновь появилась чума. С тех
пор периодические вспышки возникали каждые несколько лет, хотя ни од-
на из них не могла сравниться по жестокости с эпидемией «черной смер-
ти» в 1347 году. В параграфе 13.4 мы опишем очевидную модификацию
приведенной там базовой модели для учета частичного восстановления по-
пуляции после прохождения волны пандемии. Эти результаты объясняют
меньшие периодические вспышки, возникающие позади основного фрон-
та (рисунки 13.6 и 13.7). На рисунках 13.9 и 13.10 в параграфе 13.5, ил-
люстрирующих трехкомпонентную модель пространственного распростра-
нения эпидемии бешенства, показаны еще более сильные периодические
868
Глава 13
Рис. 13.2. Примерная хронология распространения «черной смерти» в Европе
в 1347-1350 годах (согласно [Langer, 1964])
волны эпидемии, следующие за начальной вспышкой. В этом разделе мы
сможем аналитически оценить период повторных вспышек.
Реакция на чуму в Европе в Средние века и позже была очень разной
(точно так же, как и сейчас в отношении чумы и современной эпидемии
СПИДа)1. Группы кающихся грешников, неистово бичуя свои полуголые
тела и проповедуя близящийся конец света, бродили по деревням; до сих
’Джон Кальвин, ученый, теолог, непревзойденный мастер портить другим удовольствие
и человек колоссальных эго и добродетельности, был убежден, что чуму в Женеву, где он
находился, принесли ведьмы. Он бежал от эпидемии, движимый ужасом, и смог выжить (к
сожалению). Его губительное влияние до сих пор чувствуется в психике шотландцев и их
обществе и, я в этом уверен, внесло вклад в многовековую массовую эмиграцию шотландцев,
13.2. Распространение «черной смерти» в Европе
869
пор сохранились элегантные и прекрасно выделанные ручки кнутов бо-
гатых кающихся. В это время Европа изобиловала лекарствами от чумы.
В конце XV века недавно открытое в Вестфалей-Липпе в Германии лече-
ние включало в себя следующие приготовления. От почти созревшего яйца
отрезали вершину, и птенцу давали выбраться. Оставшийся желток смеши-
вали со свежим шафраном, помещали обратно в яйцо, и запаивали его теми
же скорлупками, которые удалили вначале. Затем яйцо жарили до тех пор,
пока оно не становилось коричневым. После чего по рецепту необходимо
было смешать белую горчицу, немного укропа, журавлиный клюв и пана-
цею (популярное в те времена шарлатанское лекарство). Жертве болезни
нужно было проглотить смесь и яйцо, и после этого ничего не есть в тече-
ние 7 часов. О том, насколько эффективно было такое лекарство, записей
нет!
Болезнь, включающая в себя три разновидности: бубонную, легочную
и септицемическую, вызывается бациллой, переносимой в основном блоха-
ми, которые, в свою очередь, переносятся крысами, мышами и другими жи-
вотными. При септицемической чуме бациллы очень быстро размножаются
в крови жертвы. Эта форма практически всегда смертельна (даже сейчас),
с лечением или без: жертва обычно гибнет очень быстро и часто неожидан-
но. Септицемическая форма часто развивается из легочной, которая очень
заразна. Существуют описания жертв чумы, которые вдруг медленно осе-
дали и тут же умирали. Вполне возможно, что это были септицемические
случаи у людей, заразившихся через кашель жертв легочной формы. Дети
во время лондонской Великой чумы в 1664-1666 годах, пик которой при-
шелся на 1665 год, пели широко известную песенку:
«Ring-а ring о’roses,
A pocket full of posies.
A-tishoo, A-tishoo.
We all fall down.»
«Вокруг роз в хоровод,
В кармане — букет цветов.
Апчихи, апчхи.
Мы все упадем.»
Считается, что эта детская песенка была создана во времена «черной
смерти». Лук и чеснок держали у носа в «букетах» или в похожих на го-
товы птиц масках лекарей, чтобы не вдыхать зловоние, которое считалось
причиной болезни.
направленную на то, чтобы избавиться от его депрессивного, фаталистического и неумолимого
взгляда на жизнь.
870
Глава 13
Значительно больше, чем о «черной смерти», известно о лондонской
Великой чуме 1665 года. Однако отношение людей отличалось не сильно,
возможно, лишь фанатичных кающихся грешников было поменьше. Автор
известных дневников Сэмюэл Пепис описал такого рода сцену «непристой-
ного и развратного характера», имевшую место в моем родном универ-
ситетском городе Оксфорде. Plus са change...! (Чем больше перемен...!)
Очень увлекательное описание эпидемии Даниэля Дефо (1722) вызывает
в воображении живые образы: «В то время человек увядал, как трава, и его
краткое земное существование проносилось мимолетной тенью. Наши ули-
цы кишели заразой, и ее действие было столь гибельным, что церковные
дворы не могли вместить мертвецов. Некоторое время казалось, будто ан-
гелу мести было позволено обнажить свой огненный меч».
Существует широко распространенное мнение, что чума более или ме-
нее перестала быть проблемой после Великой лондонской чумы. Однако, из
книги Gregg (1985) видно, что это далеко не так. Последняя пандемия чу-
мы началась в провинции Юннань в Китае около 1850 года и официально
закончилась, согласно данным Всемирной организации здравоохранения,
только в 1959 г.: на ее счету более 13 миллионов смертей, и она затронула
большую часть мира. Зарегистрированные с 1959 года случаи (и благода-
ря невежеству или политической целесообразности эти цифры необходимо
рассматривать как заниженные) говорят о том, что эпидемии чумы все еще
с нами. Тысячи, погибшие от нее во время войны во Вьетнаме, особенно
между 1965 и 1975 годами, яркий тому пример.
Около 1900 года чуму привезли на корабле на северо-запад Америки.
За три года эпидемии в Сан-Франциско, начавшейся сразу после землетря-
сения 1906 года, было зарегистрировано около 200 смертей. Этой эпидемии
посвящена статья Risse (1992). В результате этой эпидемии западная часть
США, особенно, Нью-Мексико, сейчас является одним из самых больших
в мире остаточных очагов чумы (особенно в мышах и полевках) — второй
расположен в России. Бацилла чумы непрерывно распространялась от за-
падного побережья на восток, и в 1984 году ее обнаружили у животных
на Среднем Западе. Волновой фронт продвигался в среднем на 35 миль
в год. Болезнь переносится множеством диких животных. Крысы не явля-
ются единственным переносчиком: чуму обнаружили еще почти у 30 видов
млекопитающих, включая, например, белок, бурундуков, койотов, луговых
собачек, мышей, полевок, домашних животных и летучих мышей. Совре-
менная успокоенность небольшим ежегодным числом смертей от чумы не
оправдана. Если или, скорее, когда чума достигнет восточного побережья
США и его огромных городов, потенциал возникновения эпидемии будет
очень велик. Например, в Нью-Йорке, по оценкам, на одного человека при-
13.2. Распространение «черной смерти» в Европе
871
ходится одна крыса, а мышей — также очень эффективных переносчиков
болезни — на одну больше. Преобладающий ныне недостаток касающихся
чумы знаний и опасений несет серьезную угрозу. Симптомы чумы часто не
распознают или в лучшем случае диагностируют слишком поздно. Таким
образом, жертва свободно подвергает опасности заражения значительное
число людей, особенно в случае легочной чумы, являющейся одной из са-
мых заразных болезней, известных человеку.
Вернемся к нашему моделированию и применим простую эпидемиоло-
гическую модель к распространению «черной смерти». Сначала необходи-
мо оценить параметры, что по причине недостатка точных фактов о соци-
альных условиях в те времена представляет собой непростую задачу. Noble
(1974) применил такую модель для исследования распространения чумы
и после изучения известных фактов предложил примерные значения пара-
метров, некоторые из которых мы используем.
В 1347 году в Европе проживало около 85 000000 людей, следователь-
но, плотность популяции составляла Sq « 50/миль2. Особенно сложно
оценить коэффициент передачи заболевания г и коэффициент диффузии D.
Предположим, что распространение новостей происходит за счет диффузии
с коэффициентом диффузии D. Время, за которое новость преодолеет рас-
стояние в L миль исключительно за счет диффузии, составит O(L2/D) лет.
Предположим, что при существовавших в то время ограниченных коммуни-
кациях, новости и слухи, скажем, путешествовали со скоростью примерно
100 миль/год, это дает значение D « 104 миль2/год. Для передачи забо-
левания блохи должны перепрыгивать с крыс на людей, а люди должны
быть достаточно близко для того, чтобы заразить других, это должно быть
отражено в величине г. Оценка Noble (1974) параметра г составила 0.4
миль2/год. Он взял средний инфекционный период в две недели (возмож-
но, слишком длительный), дающий смертность а » 15/год. Таким образом,
Л = a/(rSu) » 0.75. При заданной в (13.11) скорости волны в терминах
модельных параметров получаем скорость распространения чумы, V:
V = 2(rS0Z))1/2
1-_2_
rSo]
1/2
140 миль/год.
Несмотря на то что это несколько меньше, чем скорость 200-400 миль/год,
йриведенная в статье Langer (1964), это неплохое совпадение ввиду грубых
оценок неизвестных, то есть неопределимых, параметров.
Конечно, это очень упрощенная модель, она не учитывает множество
факторов, например: неоднородность плотности популяции, стохастиче-
ский элемент и так далее. Однако она вполне отражает некоторые гло-
872
Глава 13
бальные свойства географического распространения эпидемии. Как было
отмечено в главе 10, параграфе 10.2, томе I, исследованная Raggett (1982)
стохастическая модель эпидемии чумы в 1665-1666 годах в деревне Айм
не дала хорошего совпадения с данными детерминистической модели. Сто-
хастические элементы, однако, более важны в пространственных моделях,
особенно если описываемые числа малы.
Keeling и Gilligan (2000) недавно предложили интересную новую мо-
дель пространственно-временного распространения случаев заболевания
бубонной чумой (каждый год от нее умирают несколько тысяч человек)2.
Чума является зоонозом (болезнью, передающейся от животных челове-
ку), и во многих областях, где она существует, в ее распространении явно
участвуют крысы. Их модель, помимо человеческой популяции, учитывает
крысиную и включает в себя стохастичность. Они показали, что болезнь
может оставаться в субпопуляции крыс, таким образом позволяя чуме со-
храняться многие годы. Авторы обсуждают как детерминистическую, так
и стохастическую версии своей модели и используют клеточный автомат
для включения пространственной стохастичности. Благодаря анализу полу-
ченных ими моделей, помимо прочего, они получили критерий распростра-
нения болезни в человеческой популяции в терминах крысиной популяции.
Они используют данные о популяции грызунов в Северной Америке и при-
меняют современные оценки для параметров.
13.3. Краткая история бешенства: факты и мифы
Бешенство — Средневековый взгляд
Бешенство, возможно, самая ужасающая болезнь: пациент испыты-
вает пугающие, кошмарные ощущения, прежде чем скончаться в долгой
и страшной агонии. Святой Августин Гиппонский включил эту болезнь
в составленный им список несчастий (включавший в себя такие вещи, как
безумие, тюремное заключение и разорение). Несмотря на то что сейчас до-
ступна эффективная вакцина против бешенства, надежная, даже если вве-
сти ее вскоре после контакта с больным животным, опасность бешенства
в наше время так же актуальна, как и всегда. Если человек достигнет ста-
дии бешенства, то есть начнет проявлять клинические симптомы, лечения
не существует. Более того, нигде и никогда не упоминался какой-либо эф-
2Когда я посещал Национальную лабораторию в Лос-Аламосе в Нью-Мексико в 1985 году,
погиб четырнадцатилетний мальчик из соседней деревни, заразившись при перекладывании
бревен из поленницы, в которой умерли от болезни инфицированные бурундуки. Он заразился
септицемической формой и скончался в течение трех дней
13.3. Краткая история бешенства: факты и мифы
873
фекгивный метод лечения. Доктор Патриция Моррисон (личное общение,
1992), изучавшая исторические аспекты заболевания, рассказала следую-
щую историю об епископе Льежском Святом Губерте, жившем в VIII веке3.
Через сто лет после смерти Губерта, его тело вырыли (и, по легенде,
оно не было тронуто разложением) и перевезли в бедный монастырь в Ар-
деннах. Аббату и монахам монастыря отчаянно требовалась какая-нибудь
реликвия для привлечения паломников, поднятия престижа и общего мо-
рального состояния. Труп Губерта как раз был такой реликвией, и неудиви-
тельно, что по его прибытии стали происходить удивительные случаи ис-
целения паломников. Вокруг монастыря вырос городок — Св. Губерт в Ар-
деннах. В туристическом бюро, расположенном сейчас в доме аббата мона-
стыря, можно взять брошюры о святом и его обращении в веру. Губерт, мо-
лодой аристократ, во время охоты увидел белого оленя с распятием между
рогами. Иисус обратился к нему, и Губерт решил стать служителем церкви.
По-видимому, это чистый плагиат: история полностью совпадает с «Жити-
ем Святого Евстафия». Святой Губерт является покровителем охотников.
Во всех церемониях, проводящихся в наше время в городе, редко когда
упоминается о его роли в истории бешенства.
В XI веке монах написал, что укушенных бешеным (или предполагае-
мым таковым) животным, обычно волком или собакой, необходимо приве-
сти в усыпальницу Святого Губерта. Священник должен был разрезать лоб
паломника и вложить в порез нитку, взятую из епископальной столы свя-
того Губерта. Позднее монахи утверждали, что стола была соткана Девой
Марией и доставлена ангелом. Связь между ритуалом с нитью (носящим
название la taille) и бешенством объясняется, скорее всего, тем, что в те
времена считалось, что болезнь вызывается червями, живущими в заднем
проходе или под языком собаки. Таким образом, нитка из столы святого
служила чем-то вроде прививки от бешенства. Средневековое облачение,
которое за века видимо не уменьшилось, до сих пор можно увидеть в раке
в огромной и очень популярной среди паломников церкви. В начале XVIII
века, во времена расцвета легенд о вампирах (смотри ниже), согласно цер-
ковным записям, 1956 человек прошли обряд la taille. В ритуал верили еще
в 20-х годах XX века, и, я подозреваю, последователи у него существуют
3Наш разговор состоялся в не очень подходящем для такой темы месте, а именно за обе-
дом в Корпус-Кристи-Колледж, моем оксфордском колледже. Доктор Моррисон, арт-критик
financial Times (Лондон), впоследствии написала статью для газеты («Святое “исцеление” от
бешенства», Financial Times, 29-30 августа 1992 года), в которой обсуждались приводимое
ниже моделирование, современные взгляды и история Святого Губерта. Я считаю, что это еще
одно доказательство легкости, с которой могут пересекаться разные академические дисципли-
ны. Конечно, этому очень способствует, если в процессе участвует изысканная кухня, как это
было в «Столе на возвышении», где могут обедать только члены факультета и их гости.
874
Глава 13
и ныне4. В церкви, недалеко от алтаря Святого Губерта, к стене придела-
но большое металлическое кольцо, к которому привязывали извивающих-
ся, кричащих, стонущих, лающих и бьющихся в конвульсиях несчастных.
Время от времени они «исцелялись», что означало, что за них вступался
Святой Губерт. Истерическое бешенство, при котором люди думали, что
у них бешенство, и проявляли большинство симптомов болезни, было не
раз описано. Если привязанный к кольцу несчастный после необходимого
девятидневного ожидания умирал, значит, Святой Губерт решил за него не
заступаться. Это беспроигрышная ситуация для святого и монастыря.
Бешенство и легенды о вампирах
Вампиры впервые были упомянуты в последней четверти XVII века,
и приобрели большую популярность. Считалось, что они представляют со-
бой ожившие трупы, поднявшиеся из могил в поисках еды, которой им
служила кровь спящих людей. В XVIII веке их очень боялись, особенно на
Балканах, и, согласно Вольтеру, они были «единственной темой разговоров
с 1730 по 1735 год». В посвященной легенде о вампирах интересной статье
Gomez-Alonso (1998) предложено возможное объяснение исходным веро-
ваниям. Автор считает, что в этом могло сыграть роль бешенство, и именно
из его работы взяты описанные ниже основные элементы; в его статье при-
веден всеобъемлющий список использованной литературы, как старой, так
и новой. (Брезгливым натурам, возможно, не стоит читать дальше, хотя
я и опустил наиболее ужасающие описания.)
Легенда берет свое начало в появившемся в конце XVII века сообще-
нии о существовании трупов, наполненных жидкой кровью, предположи-
тельно высосанной у людей и животных. Некоторые деревенские жители
утверждали, что видели призрак в форме собаки, другие — в форме от-
вратительного человека, нападающего на людей и хватающего их за горло.
Другие кровавые подробности приведены в статье. Историй становилось
все больше. В деревне Медведья в Сербии в 1731 и 1732 годах в смертях
нескольких жителей обвиняли вампиров. Следы вампиризма обнаружили
у 17 эксгумированных трупов, их проткнули кольями, обезглавили и кре-
мировали: это было причиной упомянутой Вольтером «единственной темы
разговора», подхваченной многими известными деятелями Просвещения.
Дракула с его литературной и кинематографической славой появился толь-
ко в самом конце XIX века.
4Доктор Моррисон рассказала, что когда при посещении церкви она спросила церковного
старосту про la taille, он ответил, что теперь никто не верит в эту ерунду, хотя он и слышал
о том, как несколько людей, которых предположительно кусали бешеные собаки, приходили
и просили провести la taille.
13.3. Краткая история бешенства: факты и мифы
875
Вампирам приписывалось множество привычек, например, покидать
свои могилы для совершения полового акта или убийства невинных жертв
ради их крови. Человек мог стать вампиром, если на него нападал один из
них, он съел животное, убитое вампиром, умер от бешенства или чумы или
даже просто был хорошим любовником; существовало множество других
способов стать вампиром. Неудивительно, что имелось множество противо-
ядий от того, чтобы стать одним из них. Существовало два явных указания
на то, что труп является вампиром: выступающие гениталии и распухшее
от крови, вытекающей через рот, тело.
Бешенство представляет собой зооноз, то есть болезнь, которая мо-
жет передаваться от позвоночных человеку. На стадии возбуждения симп-
томы могут включать в себя неожиданное агрессивное и буйное поведение.
Некоторые заболевания лимбической системы могут влиять на сексуальное
поведение. Разложение трупов, захороненных в холодных и сырых местах,
часто Может задерживаться за счет того, что подкожные ткани становятся
воскообразными. Что же касается жидкой крови, то при некоторых заболе-
ваниях жидкая стадия продлевается, и когда разложение начинается, внут-
ренние органы растворяются, и образовавшиеся газы раздувают различные
части тела, такие как половые органы и лицо. В результате язык вывалива-
ется, и кровь начинает вытекать через рот.
Теперь рассмотрим некоторые симптомы человеческого бешенства.
У большинства людей развивается «возбужденная» стадия, а не парали-
тическая. Она характеризуется бессонницей, неконтролируемым возбужде-
нием, водобоязнью (устаревшее название болезни), мышечными спазмами,
страхом видеть себя в зеркале и другими крайне неприятными и странны-
ми проявлениями. Спазмы могут привести к тому, что лицевые мышцы раз-
двинут губы в гримасе, демонстрирующей зубы, и человек будет издавать
невнятные звуки. Существуют истории о больных бешенством людях, кото-
рые, как бешеные собаки, жестоко нападали на людей (в том числе и кусая
их). Во время промежуточных тихих периодов у пациентов изо рта идет
кровь. Также бешенство может проявляться в гиперсексуальности, с мно-
годневной эрекцией, частыми половыми актами и жестокими попытками
изнасилований (смотри, например, [Warrell, 1977]).
Бешенство может передаваться от человека человеку различными спо-
собами, например: через укусы животных (или людей), генитальный грибок
итак далее [Warrell, 1977]. Было предложено множество теорий, объясняю-
щих легенды о вампирах, от простого суеверия до шизофрении. Во време-
на эпидемии тела хоронили в неглубоких могилах, и их часто откапывали
собаки или волки, таким образом способствуя возникновению верования
о том, что вампиры восстают из своих могил. До XIX века бродячие боль-
876
Глава 13
ные бешенством люди благодаря своей агрессивности и гиперсексуально-
сти также могли подпитывать легенды о вампирах. В своей богатой доку-
ментальными источниками статье Gomez-Alonso (1998) делает удивитель-
ное и очень правдоподобное предположение о том, что именно бешенство
привело к возникновению легенд о вампирах. История бешенства и от-
ношения к нему увлекательна, захватывающа, часто ужасающа и иногда
забавна.
Бешенство: Англия в XVIII и XIX веках
Ritvo (1987) в своей замечательной исторической книге о социологии
животных и людей в Викторианской Англии приводит несколько изуми-
тельных фактов и показывает удивительное понимание отношения к бешен-
ству в Англии XIX-го века. Некоторые из упомянутых ею взглядов и веро-
ваний очень забавны.
В Англии в XIX веке произошло несколько вспышек бешенства (их
количество было очень невелико), которые нанесли серьезный ущерб и по-
родили несколько очень смешных законов и взглядов. Джордж Флеминг,
известный ветеринар, написал в своем трактате «Бешенство и водобоязнь»,
что «у предположения о том, что сильное сексуальное возбуждение может
вызвать бешенство, есть основания». Позволялось тонко намекать на вза-
имосвязь между сексом, грехом и бешенством: викторианцы это обожали.
Считалось, что собаки браконьеров — «дворняжки и ищейки» — наиболее
предрасположены к бешенству.
Географическая распространенность и частота вспышек увеличились
в XIX веке, хотя число жертв было невелико. Например, в 1877 погибло
79 человек, в 1879 — 35, в 1875 — 47 (что соответствует двум смертям от
бешенства на миллион человек). Для рядового жителя Англии в конце XIX
века вероятность быть убитым в десять раз превышала вероятность уме-
реть от бешенства. Ritvo (1987) цитирует некоторые забавные комментарии
тех лет, например, из Kennel Review, где давалось следующее определе-
ние водобоязни (бешенства): «Своеобразная форма помешательства, кото-
рая охватывает мужчин и заставляет их убивать собак». Схожее мнение
было высказано начальником медицинской службы Чарльзом Александром
Гордоном в его выступлении в Комиссии по бешенству Палаты лордов.
Пережитки некоторых взглядов более ранних веков, даже Средневе-
ковья, все еще сохранялись во второй половине XX века и, без сомнения,
существуют и поныне.
Бешенство: Современная ситуация
Бешенство до сих пор является очень серьезным заболеванием, в раз-
ной степени встречающимся практически во всех странах мира, за ис-
13.3. Краткая история бешенства: факты и мифы
877
ключением Британии, Ирландии, Швеции, Австралии, Новой Зеландии
и нескольких других. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, 1998)
предоставляет подробные данные о болезни и является источником по-
следней (1994) общемировой статистики, дающей некоторое представле-
ние о серьезности проблемы бешенства. По оценкам, по всему миру число
случаев заболевания у людей составляет 35 000-45 000, из них 10-20 в Ев-
ропе, 4-8 в Северной Америке, 200-400 в Латинской Америке, 500-5 000
в Африке, 35 000-45 000 в Азии и 30000-40000 в Индии. Например, в Бан-
гладеш в 1994 году было зарегистрировано 3 000 случаев бешенства, когда
как в США эта цифра составила 6 случаев, а в 1995, 1996 и 1997 гг. — по
4 случая. Во Франции был 1 случай в 1994 и по 3 в 1995 и 1996 гг. Число
случаев бешенства у животных, конечно, гораздо выше: в США в 1994 г.
было официально подтверждено 8224 случая, а в Бангладеш — 960 под-
твержденных лабораторно и 3 500 неподтвержденных.
, Вакцинация является основной стратегией контроля бешенства в боль-
шей части Европы. Aubert (1997) описывает статус бешенства во Франции
как результат вакцинации (вакцину вводят с пищей весной и летом два
года подряд), проводящейся с 1986 года. С 1989 по 1996 гг. бешенство
у животных было практически полностью искоренено в тех областях, где
использовали вакцинацию. Франция создала иммунологический барьер от
Ла-Манша до Швейцарии, таким образом не давая болезни распростра-
ниться на юг. Aubert (1997) отмечает, что все случаи собачьего бешенства
за последние 20 лет наблюдались у импортированных животных, послед-
ний раз это произошло в 1995 году, и их можно было избежать за счет более
строгого пограничного контроля.
Pastoret (1998) рассматривает ситуацию с бешенством в Бельгии и от-
мечает, что после периода элиминации, оно вновь появилось в 1994 году.
Barrat и Aubert (1993) рассказывают о затухании бешенства во Франции
в 1989 году, причиной чего, по их мнению, частично являются колебания
вроде тех, что наблюдаются в модели.
По причине глобального общемирового передвижения людей и живот-
ных неизбежно то, что бешенство будет появляться в странах, до этого
свободных от болезни. Британской паранойе по поводу бешенства способ-
ствовали строительство туннеля под Ла-Маншем и тот факт, что летучие
мыши переносят болезнь. Зараженные летучие мыши были обнаружены
• в некоторых местностях Бельгии. Teulieres и Saliou (1995) отмечают, что
несмотря на то, что с 1970 по 1993 годы не было зарегистрировано случа-
ев заболевания бешенством у домашних животных, 14 человек скончались
от болезни в энзоотических областях во Франции. Протокол вакцинации
людей, принятый в 1988 году, в настоящее время основывается на внутри-
878
Глава 13
мышечных инъекциях, двух в день 0 в два разных места, и ревакцинацию
в дни 7 и 21; неудачных случаев применения протокола зарегистрировано
не было. Центр по контролю за заболеваниями (CDC) в Атланте рекомен-
дует ревакцинацию людей в опасных зонах в дни 0, 7, 28 и 365; защита
сохраняется в течение трех лет.
Летучие мыши-вампиры являются важным резервуаром бешенства, на-
пример, в Мексике и Латинской Америке, где они служили причиной вспы-
шек заболевания среди скота. В Азии, Латинской Америке и Африке ос-
новной проблемой является энзоотическое собачье бешенство. Большин-
ство людей заразились через укусы или царапины, нанесенные бешеным
животным, хотя также возможно воздушно-капельное заражение в пеще-
рах, где обитают летучие мыши-носители. Несмотря на то что бешенство
редко встречается в США, обычно его причиной является укус зараженной
летучей мыши. Из 25 случаев в 1980-1999 годах все, кроме трех, были вы-
званы летучими мышами. Люди, укушенные в бодрствующем состоянии,
почувствуют укол. Однако если человек спит, острые, как иглы, зубы ле-
тучей мыши почти не оставят ранки, и их можно даже не почувствовать;
скорее всего, это и является основной причиной всех случаев заболевания.
Центр по контролю за заболеваниями (CDC) рекомендует сделать вакцина-
цию (сейчас это пять инъекций в руку в течение четырех недель), если вы
проснулись и обнаружили в своей комнате летучую мышь.
Было несколько странных и трагических случаев передачи заболева-
ния, включая четырнадцатилетнюю девушку, заразившуюся от собаки, ли-
завшей ее гениталии. Может также произойти передача от человека к чело-
веку: случай, когда женщина заразилась при пересадке роговицы от боль-
ного мужчины [Houff et al., 1979], особенно грустен. Только после того, как
оба скончались от паралитической формы, в их глазах обнаружили вирус.
Пересадка роговицы также стала причиной передачи от человека человеку
болезни Кройцфельда-Якоба [Duffy et al., 1974], которая считается чело-
веческой формой губкообразной энцефалопатии — коровьего бешенства, —
заражение которой происходит при поедании мяса больного животного.
13.4. Пространственное распространение бешенства среди
лисиц I: предпосылки и простая модель
Бешенство, как было отмечено в предыдущем параграфе, широко рас-
пространено по всему миру, и эпидемии случаются довольно часто. За по-
следние несколько сотен лет Европа неоднократно подвергалась эпидеми-
ям бешенства. Неизвестно, почему около пятидесяти лет назад, до начала
13.4. Распространение бешенства среди лисиц I
879
нынешней эпидемии, болезнь не проявляла себя. Однако анализ представ-
ленных здесь моделей предлагает возможный сценарий.
Современная европейская эпизоотия (эпидемия среди животных), по-
видимому, началась около 1939 года в Польше, и с тех пор продвигается
на запад с постоянной скоростью порядка 30-60 км в год. Ее распростра-
нение замедляется лишь временно за счет таких преград, как реки, горы
и автобаны. Рыжие лисицы являются основными жертвами современной
европейской эпидемии. Распространение эпидемии сходно с бегущей вол-
ной, изображенной на рисунке 13.3.
Бешенство, вирусная инфекция центральной нервной системы, пере-
дается через прямой контакт. Собаки являются главной причиной передачи
заболевания человеку. Как было отмечено выше, случаи заболевания бе-
шенством у людей, по крайней мере в Европе и Америке, сейчас редки.
Количество смертей ограничено несколькими случаями в год, хотя в разви-
вающихся странах эта цифра значительно больше. Однако влияние бешен-
ства на других животных, домашних и диких, серьезно. Во Франции только
в 1980 году было зарегистрировано 314 случаев заболевания домашних жи-
вотных и 1280 случаев — диких. Бешенство справедливо является причиной
беспокойства и требует интенсивного исследования и разработки стратегий
контроля, которые мы обсудим в параграфе 13.6.
На рисунке 13.3 показано продвижение эпидемии бешенства во Фран-
ции. Карта составлена на основе данных французского Национального цен-
тра исследований бешенства (Centre National d’Etudes sur la Rage), которые
собирали каждые два года между 1969 и 1977 годами на северо-востоке
страны. В книге Macdonald (1980) более подробно обсуждается ситуация
во Франции и описывается влияние вакцинации и результаты прекращения
этой программы контроля. Однако, с тех пор производились попытки ре-
гуляции распространения при помощи вакцины, добавляемой к приманке,
и в нескольких европейских странах эта стратегия имела успех.
Эпидемия бешенства также быстро распространяется по восточному
побережью Америки: основными переносчиками здесь являются барсуки.
В данном случае развитие эпидемии было значительно ускорено импорти-
рованием в Вирджинию (в охотничьи клубы) инфицированных барсуков из
Джорджии и Флориды.
Вновь обратимся к рисунку 13.1. Видно, что, как и в случае системы,
описывающей пространственно однородную эпидемию (глава 10, том I),
после угасания эпидемии часть восприимчивых выживает. Было бы полез-
ным аналитически оценить долю выживших в пространственной модели.
Это возможно сделать при помощи следующей очень простой, но пролива-
ющей свет на некоторые аспекты распространения бешенства модели.
880
Глава 13
Рис. 13.3. Пространственное развитие эпизоотии бешенства во Франции с 1969 по
1977 годы: отметим (неоднородное) волнообразное пространственное распростра-
нение. (Данные из Национального центра исследования бешенства)
Рыжие (обыкновенные) лисицы составляют около 70% всех зареги-
стрированных в Западной Европе случаев. Несмотря на то что Британия
13.4. Распространение бешенства среди лисиц I
881
примерно с 1900 года свободна от бешенства, болезнь может снова быть
ввезена в страну при помощи нелегального импорта животных или даже
за счет инфицированных летучих мышей с континента. В Британии мо-
жет возникнуть очень серьезная проблема, так как плотность лисиц, со-
бак и кошек в городах и сельской местности очень велика. Например,
в Бристоле плотность лисиц составляет порядка 12 лисиц/км2, тогда как
в сельской местности плотность популяции не превышает 2-4 лисиц/км2.
В книге, посвященной лисам и бешенству, Macdonald (1980) представле-
но множество фактов и данных для Британии. Общие данные о бешен-
стве в Европе доступны в Национальном центре исследования бешенства
во Франции. Книги под редакцией Kaplan (1977) и Bacon (1985) посвяще-
ны популяционной динамике бешенства, в них можно найти биологиче-
ские и экологические предпосылки, а также некоторые данные о заболе-
вании.
Очень важно понять, как эпизоотический волновой фронт бешенства
проникает в незараженные области, какие методы контроля способны оста-
новить его и как различные параметры влияют на распространение. По-
следующие параграфы данной главы будут посвящены этим проблемам.
Материал в основном восходит к модели Murray et al. (1986) и в данном
параграфе — к значительно более простой, но менее реалистичной модели
Kallen et al. (1985). Модели и стратегии контроля, предлагаемые в парагра-
фах 13.6 и 13.9, конкретно относятся к нынешней европейской эпизоотии
лисиц, но тип модели применим ко многим другим пространственно рас-
пространяющимся эпидемиям.
Пространственное распространение эпидемий обычно представляет
собой очень сложный процесс, и бешенство здесь не исключение. В мо-
делировании такого сложного процесса мы можем постараться учесть как
можно больше фактов, что обязательно повлечет за собой включение боль-
шого числа параметров, оценки которых сложно получить на основе имею-
щихся в наличии данных. С другой стороны, можно начать с как можно бо-
лее простой модели, учитывающей ключевые элементы и позволяющей по-
лучить оценки меньшего числа параметров. Это компромисс между широ-
той охвата и, следовательно, сложностью и трудностью оценки множества
параметров и упрощенным подходом, при котором значения параметров
можно корректно вычислить. В случае описанных в этой главе моделей мы
применили последнюю стратегию. Несмотря на свою простоту, они ставят
очень важные практические вопросы и дают оценки различных характери-
стик пространственного распространения эпидемий. Хотя в этом параграфе
описывается и анализируется очень простая модель, для нее возможно по-
лучение полезных аналитических результатов.
882
Глава 13
Несмотря на то что в динамике пространственного распространения
бешенства участвует значительное число различных видов животных, ра-
зумно предположить, что определяющим фактором является экология ли-
сиц, главного носителя болезни. Предположим, что пространственное рас-
пространение эпизоотии происходит за счет случайной беспорядочной ми-
грации больных бешенством лисиц. Незараженные лисы, судя по всему,
не отходят далеко от своей территории [Macdonald, 1980]. Мы разделим
популяцию лисиц на две группы: восприимчивую и зараженную бешен-
ством. Несмотря на то что конечная модель описывает некоторые аспекты
пространственного распространения эпизоотического фронта, она не учи-
тывает основного свойства бешенства, а именно: длительного инкубацион-
ного периода, занимающего от 12 до 150 дней от момента укуса до начала
клинической инфекционной стадии. Мы включим этот аспект в более реа-
листичную модель, представленную в параграфе 13.5.
Для контроля и — в идеальном случае — предотвращения распростра-
нения заболевания необходимо понять, как бешенство распространяется и,
следовательно, определить влияние возможных стратегий контроля. Имен-
но поэтому мы сначала исследуем очень простую модифицированную вер-
сию эпидемиологической модельной системы (13.1), описывающей некото-
рые ключевые элементы распространения бешенства в популяции лисиц.
Затем мы используем эту модель для получения некоторых оценок для ос-
новополагающих фактов, связанных с эпизоотической волной.
Мы считаем, что лисицы подразделяются на две группы, инфициро-
ванную, I, и восприимчивую, S; инфицированная состоит из больных бе-
шенством особей и тех, кто находится в инкубационном периоде. Основны-
ми допущениями являются следующие, (i) Вирус бешенства, содержащийся
в слюне больной лисицы, передается от инфицированной особи восприим-
чивой. Лисицы заражаются со средней скоростью в расчете на одну особь
г/, где г — коэффициент передачи, определяющий интенсивность контак-
тов между группами, (ii) Бешенство всегда смертельно, и лисицы гибнут
со скоростью а в расчете на особь, таким образом, средняя продолжи-
тельность жизни инфицированной лисы равна 1/а. (iii) Лисицы являются
территориальными животными и разделяют сельскую местность на непе-
рекрывающиеся области, (iv) Вирус бешенства проникает в центральную
нервную систему и вызывает изменение поведения животных. Если вирус
проникает в епинной мозг, он вызывает паралич. Если же он оказывается
в лимбической системе, то лисица начинает проявлять временную агрес-
сию, в результате которой животное теряет чувство территории и блуждает
более-менее случайным образом. Следовательно, будем предполагать, что
только инфицированные особи распространяются с коэффициентом диффу-
13.4. Распространение бешенства среди лисиц I
883
зии D км2/год. Согласно этим допущениям наша модель совпадает с (13.1),
за исключением того, что восприимчивые особи не передвигаются. Здесь
мы исключаем миграцию молодых особей в поисках собственной терри-
тории. Когда это происходит, они стараются оставаться как можно ближе
к своей исходной территории. Таким образом, одномерная модельная си-
стема имеет следующий вид:
= ~rIS’
Ц = rIS -al + D^.
dt дх2
(13.12)
Исходя из анализа в предыдущем параграфе, мы ожидаем, что у модели
есть решения с бегущими волнами, скорость распространения которых за-
висит только от значений параметров. Реалистичная оценка этих несколь-
ких параметров очень важна, что не делает ее более легкой.
С учетом обезразмеривания система (13.12) принимает вид (ср. (13.3))
f=-«
dt
dt дх2
(13.13)
где теперь S, I, х и t безразмерны и, как и в предыдущем параграфе, А =
= a/rSv — мера скорости гибели в сравнении с интенсивностью контак-
тов. Как и всегда, интенсивность контактов является ключевым элементом
модели, и точное ее значение неизвестно. Мы считаем, что пороговым зна-
чением вновь является А = 1, но теперь мы это докажем (смотри также
упражнение 2).
Решения с бегущим волновым фронтом модели (13.13) имеют вид
S(x, t) — S(z), I(x, t) = I(z), z = x - ct,
(13.14)
где с — волновая скорость. Будем искать решения, удовлетворяющие следу-
ющим граничным условиям:
S(oo) = 1, S'(-oo) = 0, Z(oo) = Z(-oo) = 0. (13.15)
Для того чтобы понять, какой тип волны стоит ожидать в модели, обра-
тимся к рисунку 13.1. Отметим, что производная S(z) стремится к нулю
884
Глава 13
при z —► — оо, так как мы ожидаем, что некоторое, пока не определен-
ное остаточное число восприимчивых особей переживет эпидемию. С уче-
том (13.14) система (13.13) принимает вид
cS' = IS,
I" + cl' + I(S - A) = 0.
(13.16)
Линеаризация вблизи I = 0 и S = 1 (точно так же мы делали в преды-
дущем параграфе) и условие того, что I всегда неотрицательно (в результа-
те А < 1), дает следующую скорость волны:
с 2(1 - А)1/2, А < 1.
(13.17)
В случае данной модели мы можем провести дальнейший анализ
и определить долю восприимчивых, переживших эпидемию. Согласно пер-
вому уравнению в (13.16), I = cS'/S, что при подстановке во второе урав-
нение дает
cS'(S - А)
-±s-L = °-
После интегрирования получаем
I' 4- cl + cS — сА In S = const.
Применив граничные условия из (13.15) при z —► оо, где S = 1,1 = 0, и при
I' = 0 получаем, что константа равна с. Если теперь мы устремим z —► — оо,
вновь используя (13.15) при I = Г = 0, получим следующее трансцендент-
ное уравнение для выжившей восприимчивой популяции, скажем, <т, после
прохождения эпизоотического волнового фронта:
а — A In а = 1, А < 1, а = S(-oo),
что не зависит от с. Запишем его в виде
£—- = А<1=>0<ст<А<1.
In о
(13.18)
(13.19)
Согласно (13.19), например, при А = 0.4 о = 0.1, тогда как при А = 0.7
а = 0.5. А является мерой жестокости эпидемии. Чем меньше А, тем мень-
ше количество выживших восприимчивых, другими словами, эпидемия ху-
же. На рисунке 13.4 показана зависимость доли выживших восприимчивых
от А, рассчитанная из (13.18), кривая была получена путем построения А
как функции от а.
13.4. Распространение бешенства среди лисиц I
885
Рис. 13.4. Доля, ст, исходной плотности восприимчивых лисиц, выживших после
прохождения волны эпидемии как функция от степени эпидемии: здесь, в терминах
исходных размерных переменных, а = S(—oo)/Sq и X = a/rSo
Критическим бифуркационным значением А является А = 1, что в раз-
мерных терминах согласно (13.2) означает, что a/(rSb) = 1. Если А > 1,
волна эпидемии не будет распространяться. Этого стоило ожидать, так как
если а > г So, скорость гибели превышает скорость появления новых инфи-
цированных. Как и раньше, наличие бифуркации означает, что при задан-
ных г и а существует критический минимум плотности лисиц Sc = d/r,
ниже которого бешенство не может сохраняться в популяции, и введение
инфицированных особей не вызовет эпидемии.
Когда бешенство не удерживается в ограниченном ареале, то есть
А < 1, рассчитанная скорость распространения волны эпидемии равна ми-
нимальной из возможных скоростей, а именно с = 2(1 — А)1/2, что в раз-
мерном виде согласно (13.17) и (13.2) дает
с = 2[L>(rSo - а)]1/2. (13.20)
На рисунке 13.5 показан пример рассчитанного решения с бегущим фрон-
том для S и I из (13.13) при А = 0.5. Согласно рисунку 13.4, при А = 0.5
доля выживших восприимчивых равна а & 0.2.
Теперь сравним качественный вид восприимчивой популяции лисиц
во время эпидемии с рисунка 13.5 с наблюдаемыми данными для конти-
нентальной Европы, показанными на рисунке 13.6. Очевидно, между хо-
886
Глава 13
дом схематических кривых позади фронта есть различие. Модель (13.13)
направлена только на описание прохождения фронта эпидемии. Ясно, что
после прохождения волнового фронта численность восприимчивой попу-
ляции вновь будет возрастать, так как лисицы будут находиться в среде,
предоставляющей большую емкость экологической ниши. Другими слова-
ми, временная шкала модели (13.13) значительно меньше, чем шкала, свя-
занная с колебаниями, изображенными на рисунке 13.6. Для того чтобы
учесть в нашей модели ситуацию, возникающую после прохождения вол-
нового фронта, необходимо включить член размножения лисиц. Если мы
промоделируем этот процесс при помощи простого логистического роста,
вместо первого уравнения в (13.13) получим следующее уравнение для вос-
приимчивых:
$£ = -rIS + Bs(l- (13.21)
Ot у Do J
где В — линейная скорость роста. Применив обезразмеривание (13.2) к но-
вой системе, получим
= -IS + bS(l- S),
(13.22)
где Ь = B/rSv, то есть, отношение между линейной скоростью размно-
жения и базовым числом инфекции в расчете на одну инфицированную
особь. На рисунке 13.7 показан пример результирующей волны эпидемии
для восприимчивых и инфицированных, полученный численным решени-
ем (13.22); теперь мы получили хорошее качественное согласование между
модельными результатами и наблюдаемыми данными на рисунке 13.6. Ко-
лебания затухают, и, в конце концов, S —► А и I —► 6(1 - А), т. е. решени-
ям (13.22) в стационарном состоянии позади фронта.
Несмотря на то что длина волны квазипериодических вспышек как
во времени, так и в пространстве получена путем численного решения,
можно получить некоторые полезные аналитические результаты даже для
более сложной модели (13.22). Начнем с размерной версии системы (13.22),
а именно:
^ = -rSI + BS[l-4- J,
Ot у Do/
= rSI - al +
dt дх2
(13.23)
13.4. Распространение бешенства среди лисиц I
887
-60 -40-20 0 20 40 60 80 100
Расстояние (км)
Рис. 13.5. Безразмерное решение для волнового фронта эпидемии для восприим-
чивой (S) и инфицированной (I) популяций лисиц, рассчитанное из (13.13): здесь
А = 0.5. Скорость волны с = у/2. Отметим качественное сходство с рисунком 13 1
Введем безразмерные величины:
U=^-,V=-^-,t* = BT,x* = (^] х,
до Г»до \ D)
х а „ rSo
(13.24)
и получим, опустив для простоты звездочки, следующую безразмерную мо-
дель:
K = (13.23)
V, - aV(U — A) + V„.
Эти уравнения сходны с уравнениями (1.3) в главе 1, за исключением диф-
фузии жертв, и с а и А вместо а и Ъ в (1.3). Эту систему мы подробно
исследовали в параграфе 1.2. Решениями (13.25) в стационарном состоя-
нии будут (0, 0), (1, 0) и (А, 1 — А). Последнее существует только в поло-
жительном квадранте при А < 1. Если обычным способом искать решения
с бегущей волной (см. уравнения (1.5)), анализ трехмерного фазового про-
странства (L7, V,W), где W = V', дан в 1.2. Там мы показали, что при
А < 1 существует решение с бегущей волной, соединяющее стационарные
состояния (1, 0) и (А, 1 — А). Также мы показали, что существует такое
пороговое значение а = а*, что при а > а* волна колебательно прибли-
жается к (А, 1 — А), тогда как при а < а* это происходит монотонно (см.
рисунок 1.3). Численное решение на рисунке 13.7 соответствует а > а*.
888
Глава 13
Рис. 13.6. Флуктуации плотности восприимчивой популяции лисиц как функция
прохождения эпизоотии бешенства, полученные из данных Национального центра
исследований бешенства в 1977 г. В размерных терминах So — это незараженная
восприимчивая популяция перед волной эпидемии. Отметим периодические, но за-
тухающие флуктуации S, следующие за основным волновым фронтом по мере того,
как S стремится к своему стационарному состоянию (согласно [Macdonald, 1980])
Теперь вернемся к наблюдению из параграфа 13.2 о последовательных
вспышках чумы, следовавших за исходной эпидемией «черной смерти». Ес-
ли модифицировать уравнение для восприимчивых в модели (13.1) таким
образом, чтобы учесть восстановление популяции, мы вновь получим по-
следовательные периодические вспышки болезни, следующие за первичной
эпидемией заболевания, сходные с изображенными на рисунках 13.6 и 13.7.
Это слишком поверхностное объяснение, так как распространение «черной
смерти» управлялось взаимодействием популяций: людей, блох, крыс и так
далее. Несмотря на простоту модели, результаты качественно описывают
некоторые важные наблюдаемые явления. Как и в случае многих других
рассмотренных нами моделей, даже такой простой подход способен поста-
вить важные вопросы.
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
889
Рис. 13.7. Решение с бегущей волной эпидемии для восприимчивых (S) и инфи-
цированных (Z) лисиц из (13.22) с учетом логистического роста восприимчивой
популяции. Значения параметров: b = 0.05, А = 0.5. Отметим качественное сход-
ство с данными, изображенными на рисунке 13.6. За исходным фронтом следуют
повторные, но меньшие вспышки заболевания (согласно [Kallen et al., 1985])
13.5. Пространственное распространение бешенства среди
лисиц II: трехкомпонентная (SIR) модель
Практическая польза разработки стратегий контроля для ограничения
пространственного распространения эпидемии требует рассмотрения бо-
лее реалистичных и более сложных моделей, позволяющих количественно
сравнивать теоретические результаты с известными данными и делать прак-
тические предсказания с большей уверенностью. Описанная в предыдущем
параграфе модель, хотя и отражает некоторые аспекты распространения
эпизоотического фронта, все равно слишком примитивна для количествен-
ных расчетов. Одним из основных допущений предыдущей модели было
исключение длительного инкубационного периода, который, как было от-
мечено выше, может составлять от 12 до 150 дней. Только по его истечении
лисицы заболевают. В данном параграфе мы рассмотрим более реалистич-
ную модель, которая учитывает, помимо прочего, и этот аспект. С ее помо-
щью мы получим количественные оценки различных времен и расстояний,
важных для эпидемиологии и общественного здоровья.
В данном параграфе мы рассмотрим трехкомпонентную модель, в ко-
торой, как и раньше, миграция лисиц считается основной причиной про-
странственного распространения бешенства. Несмотря на то что данные
о передвижениях бешеных лисиц в природе скудны, они существуют, неко-
890
Глава 13
торые мы впоследствии используем для оценки ключевого параметра —
коэффициента диффузии больных лисиц.
Разрабатываемая нами модель относительно проста, но некоторые па-
раметры все равно сложно оценить на основе доступных данных. Такие
оценки параметров необходимы в любой реалистичной модели, следова-
тельно, очень важно узнать как можно больше об экологии лисиц и влия-
нии бешенства на их поведение. Это поможет улучшить оценку наиболее
важных параметров.
Представленные здесь модель, анализ и результаты основаны на ра-
боте Murray et al. (1986), в которой можно найти больше подробностей
и выводов. Это расширение работы Anderson et al. (1981) (в которой рас-
сматривалась только зависимость от времени) путем включения простран-
ственных эффектов, а именно пространственного распределения бешеных
лисиц. Ниже, в параграфе 13.9, мы будем учитывать распределение всех
лисиц.
Мы рассматриваем трехкомпонентную модель SIR, в которой популя-
ция лисиц разделена на восприимчивых особей, S, инфицированных, но не
заразных особей, I, и заразных бешеных лисиц, R. Необходимость учета
по крайней мере трех субпопуляций основывается на длительном инкуба-
ционном периоде вируса в теле животного, длящемся от 12 до 150 дней
(иногда дольше), и в течение которого животное ведет себя нормально и не
передает заболевание, и следующим за ним относительно кратком периоде
(от 1 до 10 дней) клинического проявления симптомов.
Основные допущения модели тесно связаны с перечисленными
в предыдущем параграфе (с немного отличными обозначениями), но для
удобства мы повторим их здесь. Допущениями служат:
(i) Динамика популяции лисиц в отсутствие бешенства может быть ап-
проксимирована простым логистическим уравнением
f = («-i)S(l-f),
где а — линейная скорость размножения, b — истинный коэффициент
смертности и К — емкость экологической ниши. Параметры а, b и К
могут варьировать в зависимости от среды обитания, но на данном эта-
пе мы примем их постоянными. Ниже, когда мы представим численные
результаты для английского «эксперимента», мы будем считать, что К
варьирует, что справедливо для Англии.
(ii) Бешенство передается от бешеной лисицы восприимчивой через пря-
мой контакт между животными, обычно посредством укуса. Воспри-
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
891
имчивые лисицы становятся инфицированными со средней скоростью
(в расчете на одну особь) (3R, которая пропорциональна числу беше-
ных лисиц. Коэффициент передачи Д, принимаемый постоянным, ха-
рактеризует интенсивность контактов между двумя субпопуляциями.
(iii) Инфицированные особи становятся заразными (бешеными) со средней
скоростью в расчете на особь ст, где 1/сг — средняя продолжительность
инкубационного периода.
(iv) Бешенство всегда смертельно, больные лисицы погибают со средней
скоростью в расчете на особь а : 1/а — средняя продолжительность
клинической стадии заболевания.
(v) Бешеные и инфицированные лисицы продолжают влиять на окружа-
ющую среду и погибают, помимо бешенства, и от других причин, но
численность их здорового потомства пренебрежимо мала. Эти эффек-
ты невелики, но включены в модель для полноты.
Для того чтобы учесть пространственные эффекты, необходимо сде-
лать следующие допущения:
(vi) Лисицы — территориальные животные, они разделяют местность на
неперекрывающиеся области.
(vii) Бешенство влияет на центральную нервную систему, и примерно по-
ловина зараженных лисиц проходят так называемую «стадию возбуж-
дения» и демонстрируют ассоциируемые с заболеванием агрессивные
симптомы. У остальных особей вирус влияет на спинной мозг и вызы-
вает паралич. Лисицы в стадии возбуждения могут становиться агрес-
сивными и растерянными, терять чувство направления и территориаль-
ное поведение и блуждать случайным образом. Именно таких лисиц
мы считаем основной причиной пространственного распространения
заболевания.
На основе этих допущений составляем следующую модель простран-
ственного и временного развития эпизоотии бешенства:
g£ = oS_bS_<!L^_^s,
01
% = -Ы- + (13.26)
01 1\
dR .р (a — b)NR d2R
^~-Ы>----------ъ----+<rl-aR + D—2,
892
Глава 13
где общая численность популяции равна
N = S + I + R. (13.27)
Мы записали уравнения в таком виде для того, чтобы было понятно зна-
чение каждого члена. Единственный член прибавления численности — это
рождение восприимчивых лисиц. Все они гибнут естественным образом:
средняя продолжительность жизни составляет 1/Ь лет. Член (а — b)N/K
в каждом уравнении характеризует сокращение пищевых ресурсов всеми
лисами. Переход из восприимчивого состояния в заразное учтен в члене
/3RS, а из инфицированного в заразное — в al. Бешеные лисицы также
умирают от болезни, и это описывается членом aR, средняя продолжи-
тельность жизни бешеной лисицы равна 1/а. Бешеные лисицы также диф-
фундируют с коэффициентом диффузии D. Типичные значения парамет-
ров, за исключением очень важного D, приведены в таблице 13.1. Если
в отсутствие пространственных эффектов мы сложим уравнения (13.26), то
получим
= aS - bN - (Q ~ Ь)АГ2 - aR, (13.28)
dt К.
что эквивалентно логистическому виду для общей численности популяции.
Таблица 13.1. Значения параметров для бешенства среди лисиц (из [Anderson et al.,
1981])
Параметр Символ Значение
Средняя скорость размножения а 1 лисица год-1
Средняя истинная скорость гибели b 0.5 лисиц год-1
Средняя продолжительность клинической стадии болезни 1/а 5 дней
Средняя продолжительность инкубационно- го периода 1/(7 28 дней
Критическая емкость экологической ниши Кт 1 лисица км-2
Коэффициент распространения заболевания /з 80 км2 год-1
Емкость экологической ниши к 0.25-4.0 лисиц км-2
Мы записали уравнения в одномерном виде, но используем полный
двумерный вид, когда применим модель к распространению болезни в ре-
зультате гипотетической вспышки в Англии.
В модели не учитывается пространственное распределение бешенства
среди молодых мигрирующих лисиц, которые могут быть укушены во вре-
мя поиска территории и переносить бешенство до наступления клиниче-
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
893
ской стадии. Это справедливое допущение, так как бешенство гораздо реже
встречается у молодняка, чем у взрослых особей [Artois and Aubert, 1982;
Macdonald, 1980].
Пространственно однородные стационарные решения системы (13.26),
помимо нулевого стационарного состояния, выражаются следующим обра-
зом:
So = Р~'\а(ЗК - а(а - Ь)]~2{[(а + Ь)(ЗК+
+ (а - Ь)(а + а)][ст/ЗК(ст + Ь) + а(а - Ь)(ст + а)]},
10 = [<т/вК — а(а — Ь)]-1[(а + Ъ)(ЗК + (а — + а)]7?о>
Ro = {/3[af3K — а(а — 6)]}~1 (а — Ь)[а/ЗК — (ст + а)(а + а)].
В пространственно однородном случае (£> = 0), когда бешенство по-
является в устойчивой популяции здоровых лисиц, возможны три варианта
развития событий. Какой из них произойдет, зависит от размера К относи-
тельно критической емкости экологической ниши Кт, которая определяет-
ся из условия ненулевой величины стационарного состояния Rq в послед-
нем уравнении, а именно:
Кт =
(а + а)(а + а)
а/3
(13.30)
Если К < Кт, эпидемиологического порогового значения емкости эко-
логической ниши, бешенство, в конце концов, исчезнет (R —> 0,1 —> 0),
и численность популяции вернется к своей исходной величине S = К.
С другой стороны, если К больше, чем Кт, численность популяции ко-
леблется вблизи стационарного состояния. Стандартный линейный анализ
на устойчивость стационарного состояния (JSq,Iq,Rq) (эквивалентный ко-
торому мы проведем ниже для К > Кт) показывает, что если К не на
много превышает Кт, стационарное состояние устойчиво, и отклонения
затухают колебательным образом. С другой стороны, если К значительно
превышает Кт, существует решение с предельным циклом. Таким образом,
для величины К существуют две бифуркации, а именно: Кт и критическая
К между автоколебаниями и устойчивым стационарным состоянием.
Согласно эпидемиологическим данным, бешенство исчезает из попу-
ляции, если емкость экологической ниши находится в пределах от 0.2 до
1.0 лисиц/км2 (WHO Report (1973), Macdonald (1980), Steck and Wandeler
(1980), Anderson et al. (1981), Boegel et al. (1981)). Параметр /?, характеризу-
ющий интенсивность контактов между бешеными и здоровыми лисицами,
невозможно оценить напрямую в связи со сложностями наблюдения этих
894
Глава 13
контактов. Anderson et al. (1981) использовали выражение (13.30) для кос-
венной оценки (3, так как в наличии имеются оценки для Кт и всех осталь-
ных параметров, за исключением /3. Оценка параметров всегда очень важ-
на в реалистичном моделировании. В работе Murray et al. (1986) подробно
обсуждается влияние таких оценок на пространственное распространение
бешенства: модель довольно устойчива к изменению многих параметров
в пределах некоторого диапазона вокруг использованных значений. Другой
метод получения информации о параметрах при недостатке наблюдений
приведен в Bentil and Murray (1991).
При К > Кт выбранные значения параметров, перечисленные в таб-
лице 13.1, дают 3-5-летние периоды колебаний и 0-4%-ю равновесную пер-
систенцию (сохранение вируса в функционально активном состоянии) бе-
шенства, р, где р определяется выражением
^0 1 ^0 + Гц)
Эти результаты согласуются с доступными эпидемиологическими данными
[Toma and Andral, 1977; Macdonald, 1980; Steck and Wandeler, 1980; Jackson
and Schneider, 1984].
Эпизоотические бегущие волновые фронты и скорость их распро-
странения
Введем следующие безразмерные величины:
с_ S I R „_N K'q К' К' К' а — а 1 а + b е~ рК ' ~ рк’ PK'd~ рк ’ (13-32) х = x't = @КТ’
при которых модельные уравнения (13.26) и (13.27) принимают вид:
= е(1 - n)s - rs, dq . r . _=„_(д+л+е„),, (13.33) & =W-(a + en)7-+|^, от ox n = s + q + r.
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
895
Данная система имеет положительное однородное стационарное состояние
(s0, Qo,г0), определяемое уравнениями (13.29) после деления (Sq.Iq.Rq)
на К. Условие (13.30) возникновения эпидемии, а именно К > К?, прини-
мает вид
0<d< 1 + ^т^
(13.34)
Система (13.33) теперь зависит только от 4 безразмерных параметров
е, б, р и d, тогда как исходная размерная система включала 7 параметров.
Значения этих безразмерных параметров можно получить при помощи ис-
ходных оценок а, Ь, а, а, К и /3, приведенных в таблице 13.1. Если взять
типичную емкость экологической ниши К = 2 лисицы/км2, получим е =
3 = 0.003, р = 0.08 и d = 0.46. Тот факт, что е и 6 относительно малые
числа по сравнению с 1, р, б и 1 — d можно использовать для упрощения
анализа модельной системы (13.33) и получения полезных аналитических
результатов; смотри ниже и в Murray et al. (1986).
Возможно, на данном этапе полезно вновь сказать о значительном пре-
имуществе обезразмеривания, а именно о том, что вариация величин, пред-
ставляющих собой сгруппированные в процессе обезразмеривания «реаль-
ные» параметры, демонстрирует те же эффекты, что и вариация настоящих
полевых параметров. Например, малые величины е и б означают, что во
время эпидемии скорость инфицирования относительно превышает скоро-
сти размножения и гибели от других причин помимо бешенства.
Теперь будем искать эпизоотические волновые решения систе-
мы (13.33), движущиеся с постоянной скоростью v в невозмущенную, сво-
бодную от бешенства область. (Для упрощения алгебраических преобразо-
ваний мы будем использовать обозначения, отличные от использованных
ранее в этой главе.) Таким образом, мы ищем решения s, q и г как функции
единственной переменной £ = х + vt, которые удовлетворяют выражениям:
vs' = s(l — n)s — rs.
vq' = rs — (p + 5 + En)q,
vr' = pq — (d + En)r + r",
(13.35)
n = s + q + r,
где штрихом обозначено дифференцирование по £ и где s —* 1, q —> 0, г —> 0
при £ —> — оо, то есть перед волновым фронтом. Как обычно, конечно, нас
интересуют только неотрицательные решения. Далее мы будем использо-
вать тот факт, что е <С 1 и б 1.
Система (13.35) имеет три возможных решения в стационарном состо-
янии для (s, g,r) в положительном квадранте, а именно: (1, 0, 0), (0, 0, 0)
896
Глава 13
и (so,Qo,^o), где so, qo и го определяются в (13.29) после деления на К.
Так как е и 6 малы, для первого порядка по е и 6 выполняется
л । । Ed 4- 6 1 £d(l d) .
So = а 4- е 4-----— d, qo =-------г.----, г0 = е(1 - d).
(13.36)
Согласно полным выражениям для (so,go,ro) любые so, qo и го неотрица-
тельны только тогда, когда выполняется пороговое условие (13.34).
Обладающее необходимыми свойствами решение с бегущим волновым
фронтом (13.35) представляет собой траекторию в четырехмерном фазовом
пространстве системы (13.35), движущемся от равновесия при s = 1, q =
= г = 0 к одной из двух других равновесных точек, (0,0,0) или (so, qo, ro)-
Мы не будем приводить здесь весь вывод, так как это обычная процедура,
которой мы следовали как в этом, так и в первом томе, мы лишь кратко
опишем различные шаги, а этапы исследования оставим в качестве упраж-
нения.
Запишем (13.35) как четырехмерную систему первого порядка
в (s, Q,r,r') и линеаризуем ее вблизи критической точки (s,q, г,г') =
= (1,0,0,0). Как обычно, это дает линейную систему, решения кото-
рой представляют собой линейную комбинацию собственных решений
Xi exp(Ai£), где х^ и А* — четыре собственных вектора и собственных значе-
ния матрицы устойчивости. Таким образом, можно определить поведение
решения вблизи критической точки, рассматривая все возможные комби-
нации собственных решений. Если ReAi > 0, то Xiexp(A{£) —> 0 при
£ —> оо, и траектория приближается к критической точке, тогда как если
Re Xi > 0, траектория выходит из критической точки. Таким образом, тра-
ектории, покидающие критическую точку, соответствуют линейным ком-
бинациям собственных решений с Re Xi > 0. Если собственное значение
является комплексным числом, то соответствующее ему собственное реше-
ние колеблется. После некоторых алгебраических преобразований находим,
что все четыре собственных значения линейной системы вблизи (1,0,0,0)
равны А = — e/v < 0 и получаем корни кубического уравнения
/(А) =А3 4- Г ——у------А2 — (d 4- /2 4- S 4- 2е)А4-
' ' (13.37)
/1(1 - d - с) - (<5 4- E)(d 4- е)
4 - .
Отметим, что /(А) —> оо при А —> оо и /(А) —► —оо при А —> —оо. Более
того, если условие (13.36) выполняется, то /(0) > 0 и f имеет отрицатель-
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
897
ный наклон при Л = 0. В зависимости от значений различных параметров,
/(Л) может иметь разный вид, что показано на рисунке 13.8.
Рис. 13.8. Кубическая собственная функция /(А) в (13.37), нули которой представ-
ляют собой собственные значения линеаризованной системы вблизи (1,0,0). Реше-
ния имеют либо два положительных корня, как на (а), либо два комплексных корня
с Re А > 0, как на (Ь), либо двойной действительный корень Ас, как на (с)
При фиксированных значениях параметров при изменении скорости
vf(X) последовательно принимает формы, изображенные на рисунке 13.8.
Следовательно, тогда, когда выполняется пороговое условие (13.34), f име-
ет один отрицательный действительный корень и в зависимости от значе-
ния скорости волны либо два положительных действительных корня, либо
два комплексных. Когда скорость v становится такой, что (13,37) имеет
комплексные корни, возникают колебательные решения, подразумевающие
отрицательные численности популяций, что не имеет физического смыс-
ла. Бифуркационное значение v между реалистичным и нереалистичным
решениями, скажем, vc, представляет собой значение, при котором (13.37)
имеет двойной корень, как на рисунке 13.8(c). Таким образом, возможные
значения скоростей бегущих волн определяются vc. Это можно доказать,
задав у = 0 и df/dX = 0 и исключив А для получения уравнения для vc
в терминах параметров. После достаточно сложных алгебраических преоб-
разований мы находим, что с точностью до первого порядка по е и <5, ско-
рость vc определяется положительными действительными корнями д(у*)9
898
Глава 13
где g(z) задано выражением
g(z) = [4/z + (d - м)2] z3 4- 2 [3/iz(l - d)(3d 4- /z) 4- (d 4- /z)2(2d 4- /z)] z24-
+ m2 [(d + /z)2 - 6(1 - d)(3d + /z) - 27(1 - d)2] z—
-4/z4(1-c0.
(13.38)
Когда выполняется пороговое условие (13.34), g(z) отрицательно и ^gfdz2
положительно при z = 0. Схематичное изображение g(z} показывает, что
эта функция имеет единственный положительный корень, соответствую-
щий минимальной возможной скорости волны эпизоотии.
Теперь покажем, что траектория не может идти от критической точки,
где s = 1, g = 0, г = 0, к началу координат, где s = q = г = 0. Линеариза-
ция (13.35) вблизи начала координат дает собственные решения:
= а ехр
----v--- , Ьехр
1/21
С, х ехр —
где
= к - («+1,
и верхний индекс Т обозначает транспонирование. Достаточно близко к на-
чалу координат приближающиеся к нему траектории представляют собой
линейные комбинации двух собственных решений с отрицательными экс-
понентами, и, следовательно, они подходят к началу координат в плоскости
s = 0. Для системы (13.35) «время» обратимо в том смысле, что мы мо-
жем заменить £ на — £ и проследить траекторию в обратном направлении.
Задав т = — £ в (13.35) и приняв, что исходно s = 0, видим, что s = 0
для всех положительных т, независимо от начальных значений г и q. Это
означает, что траектория, у которой s = 0 для любых £, имела s = 0 при
всех предыдущих £ и будет иметь s = 0 для всех последующих £. Следова-
тельно, траектория не может выходить из s = 1, входить в плоскость s = 0
и подходить к началу координат.
Это означает, что бегущие волны могут возникнуть, только если суще-
ствует траектория, идущая из s = 1 в критическую точку (зоЛо,Л))- Для
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II 899
этого необходимо выполнение условия (13.34). Для того чтобы определить
поведение волны при приближении к этой критической точке, линеаризу-
ем (13.35) вблизи (sqjQo^o) и получим (после некоторых преобразований)
следующие собственные значения:
Ai, А2 = |
2
(v “ v) + +
(13.39)
с точностью до первого порядка по е и 6 и
Лз, Л4 = ±
£/zd(l - d)
/z 4- d
(13.40)
- ed [2v(/z + d)2]
/z(l — d) (— 1 ) 4- (д 4- d)2
\v J
с точностью до второго порядка по е и 6. Л1 положительно и, сле-
довательно, вблизи критической точки любое решение, приближающее-
ся к (so, ) при £ —► оо, представляет собой линейную комбинацию
собственных решений, соответствующих А2, Аз и А4. Так как |А2|
|Ке(Аз, А4)|, амплитуда соответствующего собственного решения
уменьшается гораздо быстрее, чем у решений с комплексными собственны-
ми значениями. Таким образом, достаточно далеко от «хвоста» волны (то
есть при достаточно больших £) решения, соответствующие комплексным
собственным значениям, определяют поведение бегущей волны. Собствен-
ные вектора, связанные с этими значениями, определяются матрицей
3 - So
Q-Qo
г - г0
1
ed(l —d)11/2
. + d)
ед(1 —d)l1/2
d(/i 4- d)
e/i(l - d)
v(p- + d) /
которая при произвольной линейной комбинации собственных решений да-
ет для достаточно больших £
s - s0 ~ [Acoscj£/l’ 4- Bsincj£/v] ехр(—A£/v),
900
Глава 13
q — Qo ~ -^[Asincj£/v — Bcoscj£/v] exp(-A£/v),
M (13.41)
r — ro ~ ^[Asincj£/v - Bcoscj£/v]exp(—A£/v).
Здесь и — период волн, определяемый мнимой частью комплексных соб-
ственных значений, поделенной на v9 и А — скорость убывания амплитуды,
определяемая действительной частью этих собственных значений, также
поделенной на v. А и В — константы, зависящие от того, каким образом
траектория приближается к (so, <7о, го), что, конечно, нельзя определить из
линейного анализа.
Теперь используем тот факт, что е и 6 малы, и получим опреде-
ленные полезные асимптотические аналитические приближения [Murray
et al., 1986]. Согласно приблизительным значениям стационарного состо-
яния (13.36) плотность бешеных лисиц составляет го = nq^/d. Соглас-
но (13.41) далеко позади «хвоста» волны, то есть при больших т —
— го ~ /z(q —Qo)/d. Это означает, что профили плотностей инфицированных
и больных лисиц сходны, отличаясь лишь шкалами. В наших компьютер-
ных экспериментах полной нелинейной системы, типа представленных на
рисунках 13.9 и 13.10, убедительное сходство профилей сохраняется для
всей волны. Этот удивительный факт предполагает, что в связи со слож-
ностью трехкомпонентной модели будет очень полезно аналитически по-
лучить условия, при которых задача бегущей волны для трехкомпонентной
модели может быть в хорошем приближении заменена двухкомпонентной
моделью. Другими словами, мы могли бы, например, заменить трехком-
понентную систему SIR, включающую в себя восприимчивую, инфициро-
ванную и бешеную субпопуляции, на двухкомпонентную систему, содер-
жащую только восприимчивых и больных особей. Зараженная, но еще не
бешеная популяция лисиц в этом случае определяется простым масштаби-
рованием бешеной популяции, а именно:
«(О ~ (13-42)
При определенных условиях возможно дать аналитическое объяснение то-
му, почему происходит это явление. Из модельной системы (13.35) это
неочевидно. Математический анализ основывается на том, что /z мало по
сравнению с d и безразмерной волновой скоростью vt но велико в сравне-
нии с е и 6. Анализ сингулярных возмущений довольно сложен и подробно
описан в Murray et al. (1986).
Для получения истинных решений с бегущим волновым фронтом эпи-
зоотии мы должны численно решить систему уравнений в частных про-
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
901
Рис. 13.9. Популяции восприимчивых, инфицированных и бешеных лисиц после
прохождения волны эпидемии бешенства, полученные численным моделировани-
ем в соответствии с механизмом (13.37)-( 13.40). Плотность лисиц в незаражен-
ной зоне перед фронтом эпидемии принята равной емкости экологической ниши 2
лисицы/км2, типичному значению (усредненному по годовому циклу) для большей
части континентальной Европы. Время и расстояние между повторными вспышка-
ми и волновая скорость получены из модели при значениях параметров, указанных
в таблице 13.1, и коэффициенте диффузии D = 200 км2/год
изводных (13.33), начиная с s = 1 (то есть в размерных терминах вос-
приимчивая популяция равна S = К, невозмущенной емкости экологиче-
ской ниши) по всему пространству и малой концентрации бешеных ли-
сиц в начале координат. Когда пороговый критерий (13.34) удовлетворяет-
ся, формируется волна эпидемии, движущаяся от исходной концентрации
бешеных лисиц с почти постоянной скоростью. Конечно, если пороговое
неравенство (13.34) не выполняется, бешенство исчезает, и популяция ли-
сиц возвращается к емкости экологической ниши. На рисунке 13.9 показан
902
Глава 13
Направление развития волны эпидемии
Рис. 13.10. Популяции лисиц во время прохождения волны эпидемии бешенства,
когда плотность лисиц в фронте эпидемии равна емкости экологической ниши 4.6
лисиц/км2, что типично для некоторых областей Англии. Коэффициент диффузии
D = 200 км2/год, значения остальных параметров указаны в таблице 13.1. Сравните
различные длины волн и периоды повторных вспышек, следующих за фронтом,
с рисунком 13.9. Эпидемия в Англии сильнее (из [Murray et al., 1986])
пример бегущего волнового фронта, развивающегося при значениях пара-
метров, подходящих для современной эпизоотии в континентальной Ев-
ропе. Волна состоит из фронта бешенства, в котором наибольшее число
лисиц погибает от болезни, и колебательного «хвоста», в котором каждая
следующая вспышка бешенства меньше, чем предыдущая. Колебания по-
степенно затухают, и популяции достигают постоянных ненулевых значе-
ний при нулевых численностях бешеной и инфицированной популяций. На
рисунке 13.10 показаны флуктуации плотности лисиц для бегущей волны
эпизоотии при параметрах, подходящих для Англии; отметим большую ам-
плитуду флуктуаций восприимчивой популяции по сравнению с ситуацией
на рисунке 13.9.
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
903
При параметрах, указанных в таблице 13.1, пороговое условие (13.34)
удовлетворяется, и
е и 6 С 1, d, fi и 1 - d. (13.43)
При таких условиях за волновым фронтом следует колебательный «хвост».
Аналитически минимальная скорость определяется, как v = z1/2, где z —
единственный положительный корень кубического уравнения (13.38). Гра-
фик для этого корня v изображен на рисунке 13.11 при 0 d 1. Все
найденные численно волны движутся с этой минимальной скоростью, ко-
торая согласно (13.32) в размерном виде описывается уравнением
V = (D/3K)V2v.
(13.44)
Например, при указанных в таблице 13.1 значениях параметров, коэффици-
енте диффузии 200 км2/год и емкости экологической ниши 2 лисицы/км2
мы рассчитываем d и fi из (13.32) и определяем соответствующую v из ри-
сунка 13.11— это дает размерную скорость распространения V = 51 км/год.
Описанный выше линейный анализ вблизи стационарного состояния
(«о^о^о) показал, что для достаточно больших времен волна стремится
к затухающим колебаниям, определяемым выражением (13.41). В терминах
исходных переменных (х, t) эти решения можно записать в виде:
s(x,t) = Sq + Acos[cu(£ + x/v) + ip] exp[—X(t -I- x/v)\,
q(x,t) = q0 + ^s-s0Y, (1345)
r(x,t) =r0 + ^(q- Qo)
для первого порядка по е и <5, где штрихами обозначено дифференцирова-
ние по (t -I- x/v), и безразмерное волновое число си определяется выраже-
нием
1/2
-1 1/2
fid(\ — d)
fi + d
+ O(e3/2)
(13.46)
CU = £
при скорости затухания, заданной уравнением:
sd
2(д + d)2
M(4-l)(l-d) + (M + d)2
\v /
(13.47)
А и ф — константы. Отметим, что фаза колебаний восприимчивой попу-
ляции на 90° отличается от фаз инфицированной и, как было отмечено
904
Глава 13
Рис. 13.11. Безразмерная скорость распространения фронта эпидемии v как функция
от безразмерного параметра р, для различных значений d. Вспомним, что /1 связан
с временем инкубации вируса бешенства, a d относится к продолжительности симп-
томатического, инфекционного, периода; смотри (13.32). Размерная скорость волны
определяется выражением V = Отметим, что v = 0 при d 1, что со-
ответствует емкости экологической ниши, меньшей, чем критическое значение (из
[Murray et al., 1986])
выше, бешеной популяций. (Эта симметрия нарушается, если колебания
рассчитывать для больших порядков в е и <5.) Как мы также отмечали вы-
ше, отношение пропорциональности г — q (13.42) сохраняется повсюду, что
подтверждается численными экспериментами при использовании парамет-
ров, имеющих физический смысл.
Анализ сингулярных возмущений Murray et al. (1986) дает несколько
полезных аппроксимаций, связанных с эпидемией. Например, максималь-
ные плотности инфицированных и бешеных лисиц во время первой вспыш-
ки определяются выражениями
~ Л , 1 - d
Гтах ~ М I lnd+ —j—
(13.48)
Qmax ~ d I In d 4-
1 — d
d
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
905
которые в размерных терминах выглядят следующим образом:
~ аКт Г, (Кт\ , К 1
Лтах ~ а рп J + 1
(13.49)
Отах ~ Кт
Так как при К < Кт, пороговой емкости экологической ниши, эпидемии
не возникает, Ятах И Отах равны нулю при К = Кт- Отметим, ЧТО Rmax
и Отах возрастают при превышении К значения Кт-
Как только мы из (13.38) получили безразмерную волновую скорость
v(= г1/2), можем определить из (13.47) скорость затухания Л. Оказывается,
что А всегда положительна. Это означает, что поведение по типу предель-
ного цикла, которое может показывать система (13.26) без диффузии, то
есть при D = 0, при достаточно больших К > Кт исчезает при учете диф-
фузии: колебания всегда затухают до стационарного состояния (so, Qo> Л))-
Размерная скорость затухания равна /ЗКХ. Размерный период повторной
эпидемии составляет
Т=^~,
где и можно найти из (13.46); в терминах исходных размерных параметров
согласно (13.32) период Т равен
Т = 2тг{(а + бт + Ь) (а-Ь)(а + Ь)<т<Н
L I
1/2
(13.50)
Отметим, что Т уменьшается при увеличении К. Следовательно, в общем,
чем больше плотность лисиц до появления бешенства, тем реже будут воз-
никать вспышки далеко позади фронта; это согласуется с некоторыми на-
блюдениями [Macdonald, 1980]. Однако, численно мы показали, что вблизи
фронта, где нелинейности важны, время между вспышками может возрас-
тать при увеличении К; смотри рисунки 13.9 и 13.10. Как только мы нашли
размерные скорость V и период Г, мы можем получить размерную длину
волны L = VT.
Оценка коэффициента диффузии D и чувствительность волновой ско-
рости и длины волны эпидемии к варьированию D
Для того чтобы рассчитать реальную размерную скорость V эпизоотии
и, следовательно, период и длину волны повторных вспышек эпидемии,
906
Глава 13
следующих за основным фронтом, нам необходимо оценить коэффициент
диффузии, который характеризует скорость, с которой блуждают бешеные
лисицы. О поведении бешеных лисиц в природе известно мало, поэтому
оценить D очень трудно.
Andral et al. (1982) отследили перемещения трех взрослых бешеных
лисиц в естественной среде. Они заразили пойманных лисиц вирусом бе-
шенства, надели на них посылающие сигнал ошейники и отпустили их
в месте поимки. Они следили за передвижениями лисиц сначала во время
инкубационного периода, а затем во время стадии возбуждения, и наблюда-
ли вызванные болезнью изменения. Как только проявлялись симптомы бе-
шенства, характер повседневной активности животных менялся. Рисунки,
изображающие территорию животного во время инкубационного периода
и основные перемещения в фазу бешенства для каждой лисицы, показы-
вают, что все трое покинули свой индивидуальный участок во время фазы
возбуждения, но ушли от него недалеко.
Murray et al. (1986) использовали результаты Andral et al. (1982) для
довольно примитивной оценки коэффициента диффузии по формуле
N
J=1
(расстояние по прямой от исходной точки)2
4 х (время от начала)
где суммирование производится по всем исследованным лисам. При помо-
щи расстояния от начала фазы возбуждения до точки гибели и примерной
продолжительности стадии проявления симптомов бешенства оценили D,
составивший 50 км2/год. Так как две из трех лисиц умерли гораздо бли-
же к исходной точке, чем их среднее расстояние от нее, это, скорее всего,
наименьшая граница значений D. Очень грубую оценку верхней границы
можно получить из максимального расстояния, пройденного какой-либо ли-
сицей от исходной точки. Примерно в середине фазы возбуждения одна из
лисиц отдалилась от начальной точки на 2.7 км, что дает оценку верхней
границы D, составляющую 330 км2/год.
Существуют другие способы оценки коэффициента диффузии. Напри-
мер, D можно оценить как произведение средней площади территории
и средней скорости к, с которой лисица покидает дом. В своей двухком-
понентной модели Kallen et al. (1985) предположили, что инфицированные
лисицы покидают индивидуальную территорию в конце одномесячного ин-
кубационного периода, то есть тогда, когда становятся бешеными. Приняв,
что средняя площадь территории составляет примерно 5 км2, они получи-
ли D = 60 км2. Для того чтобы определить D в трехкомпонентной модели,
нам необходимо оценить среднюю скорость, с которой лисы покидают свою
13.5. Распространение бешенства среди лисиц II
907
территорию после начала клинической стадии. Если наблюдается N зара-
женных лисиц, и j-ая покидает свою территорию во временной интервал tj
после проявления симптомов, то к можно оценить по формуле
Так как примерно у половины инфицированных лисиц развивается пара-
литическое бешенство, и они никогда не покидают свою индивидуальную
территорию, tj бесконечно примерно для N/2 животных. Для лисиц в ста-
дии возбуждения, если предположить, что половина из них также никогда
не покидает свою территорию, а остальные в конце концов равномерно рас-
пространятся за временной промежуток в 6 дней, во время которого длится
болезнь, можно получить следующую оценку:
N/4 6
= " = 40год1-
N tj 24 j дней
Сохранив оценку средней площади территории 5 км2 [Toma and Andral,
1977; Macdonald, 1980], получаем D = 190 км2/год.
Альтернативным способом служит оценка средних длины и скорости
свободного пробега бешеных лисиц. Общее среднее расстояние, ежедневно
покрываемое животными в стадии возбуждения, по данным Andral et al.
(1982), составляет 9 км. Предположим, что это типичное значение, и что,
например, бешеная лисица, не останавливаясь, проходит 100 м, прежде чем
отвлекается и меняет направление. Тогда D = (скорость) х (длина пути)
дает коэффициент диффузии 330 км2/год, такой же, как верхняя граница,
полученная нами ранее. Все эти методы определения D, в принципе, долж-
ны были бы давать одинаковый результат, если бы было проведено доста-
точное число наблюдений поведения лисиц. На данном этапе нам просто
не хватает знаний о поведении бешеных лисиц для того, чтобы получить
лучшие оценки.
Так как скорость волны пропорциональна D1/2, изменение D от 50 до
330 км2/год увеличивает V в 2.6 раз. В таблице 13.2 указана чувствитель-
ность скорости и длины волны как функция емкости экологической ниши
для D = 200 км2/год.
Другим параметром, оценка которого вызывает затруднения, является
коэффициент передачи заболевания /3. Как было сказано выше, его можно
оценить, инвертировав пороговое выражение (13.30). Но на практике абсо-
908
Глава 13
Таблица 13.2. Зависимость волновой скорости и асимптотической длины волны (то
есть расстояния между последовательными вспышками эпидемии) от емкости эко-
логической ниши, рассчитанной при D = 200 км2/год и значениях других парамет-
ров, указанных в таблице 13.1
К (лисиц/км2) или К/Кт5 Емкость экологической ниши V (км/год) Скорость фронта эпидемии L (км) Расстояние между последовательными вспышками/пиками
1.5 35 150
2.0 50 210
2.5 70 220
3.0 80 250
лютные величины плотностей популяции лисиц получить сложно; их обыч-
но оценивают из зарегистрированного количества погибших (застреленных
или отравленных газом) лисиц и некоторого предположения о проценте, ко-
торый составляет это число от всей популяции, или путем сравнения терри-
тории с областями с известной плотностью животных. В свою очередь, это
означает, что особенно сложно оценить Кт, а из литературы (WHO Report
(1973), Steck and Wandeler (1980), Macdonald et al. (1981), Gurtler and Zimen
(1982)) можно получить значения в промежутке от 0.2 до 1.2 лисиц/км2.
Так как нахождение К/Кт подразумевает только сравнение численностей
популяций, это отношение получить проще, чем К и Кт по отдельности.
На данном этапе важным вопросом является, насколько количествен-
ные результаты чувствительны к неопределенности в параметрах. Этот ас-
пект и трудности оценки других параметров обсуждаются в работе Murray
et al. (1986).
13.6. Стратегии контроля, основанные на
распространении волны в свободную от эпидемии
область: Оценка ширины барьера против бешенства
Здесь мы обсудим одну вероятную стратегию контроля, разработанную
Murray et al. (1986). Она заключается в создании защитного барьера про-
тив эпизоотии бешенства за счет уменьшения восприимчивой популяции
лисиц до уровня, меньшего, чем критическая плотность Кт, в областях,
5Параметры (3 и К присутствуют в формулах 13.2 и в рассчитанных в таблице величинах
только как произведение /ЗК. Из уравнения (13.30), /ЗК = (К/Кт)(<г + а)(а + а)/а. Таким
образом, для получения результата необходимо только знание отношения емкости экологиче-
ской ниши в данном конкретном случае к ее критическому значению.
13.6. Оценка ширины барьера против бешенства
909
расположенных спереди от распространяющейся волны. Эта стратегия име-
ла успех, например, в Дании, а именно в Ютландии. Она также применя-
лась в некоторых областях Италии и Швейцарии, где ее старательно при-
держивались, но результаты оказались противоречивыми [Macdonald, 1980;
Westergaard, 1982]. Такого рода барьер можно создать либо истреблением,
либо вакцинацией. По причине того что истребление снимает границы тер-
риторий, возможна более быстрая колонизация молодыми лисицами, что
может усилить распространение заболевания. Вакцинация меньше наруша-
ет экологию, более эффективна и, возможно, менее затратна.
Для того чтобы «барьер» для бешенства был эффективен, нам необ-
ходимы аккуратные оценки как его ширины, так и допустимой плотности
восприимчивой популяции лисиц в его пределах. Здесь мы аналитически
выведем оценки того, насколько широк должен быть защитный барьер, что-
бы предотвратить проникновение бешенства в другие области. Мы также
опишем некоторые результаты численного моделирования полной системы
уравнений (13.33). Далее мы будем использовать слова «инфицированная
лисица» по отношению ко всем животным с бешенством вне зависимости
от того, заразны они или нет.
Если мы будем наблюдать за прохождением эпизоотии бешенства
в фиксированной точке, то заметим, что за каждой вспышкой заболевания
следует длительный спокойный период, во время которого случаев бешен-
ства очень мало; это видно на рисунках 13.9 и 13.10. Пространственное
и временное измерения таковы, что вторичная волна эпидемии находит-
ся далеко позади от первичной, что позволяет первой волне либо пройти
через барьер, либо затухнуть к моменту прихода второй. Каждая последую-
щая вспышка слабее, чем предыдущая. Следовательно, разумно предполо-
жить, что для остановки всех последующих вспышек будут эффективны те
же схемы уменьшения популяции, которые работали для остановки первой
волны эпидемии. Таким образом, мы будем рассматривать только шири-
ну барьера, рассчитанного на остановку первой вспышки. Ширина барьера
зависит от величины плотности восприимчивой популяции лисиц в его пре-
делах.
Мы моделируем пространственное распределение при помощи детер-
министического диффузионного механизма, поэтому с точки зрения стро-
гой математики плотность инфицированных лисиц нигде не может быть
равна нулю. Это происходит из-за того, что мы считаем плотности лисиц
'непрерывными во времени и пространстве, а не рассматриваем отдельные
особи, и оттого, что распределение бешеных лисиц мы моделируем при по-
мощи классической диффузии. Таким образом, мы не можем просто при-
вести эпизоотическую волну в область барьера конечной ширины и опре-
910
Глава 13
делить, остается ли плотность инфицированных лисиц на другой стороне
равной нулю или нет. Вероятность всегда существует, но экспоненциаль-
но мала. Следовательно, вне зависимости от того, насколько широк барьер,
в конце концов достаточное число инфицированных лисиц прорвется через
него, и эпизоотия вновь начнется на другой стороне. Таким образом, мы
должны думать о том, когда вероятность того, что лисица достигнет другой
стороны барьера, будет допустима мала.
Целью любой схемы контроля является сохранение малой плотно-
сти лисиц, поэтому мы рассматриваем барьер как область, в которой ем-
кость экологической ниши меньше, чем Кт, критическое пороговое значе-
ние (13.30) для возникновения эпидемии, и предполагаем, что плотность
лисиц упала до этого значения задолго до того, как пришел фронт эпизоо-
тии. Для того чтобы получить оценку ширины барьера мы исследуем пове-
дение модели, когда область уменьшенной восприимчивой популяции ли-
сиц начинается в точке х = 0 и заканчивается в бесконечности. Сперва мы
приведем результаты численных экспериментов на полной системе (13.33),
а затем получим приблизительные аналитические результаты.
На рисунках 13.12 и 13.13 показано, что происходит, когда волна эпи-
зоотии, приходящая слева, сталкивается с областью барьера. Вспомним, что
волна эпизоотии не может распространяться, когда емкость экологической
ниши меньше, чем критическая величина Кт- Точка максимальной плот-
ности популяции инфицированных лисиц располагается в х = 0. По мере
того как волна инфекции движется в область х > 0, она уплощается, умень-
шается ее амплитуда, и общее число инфицированных лисиц сокращается.
В конце концов останется меньше р инфицированных лисиц/км2, где р —
некоторое малое число. Пусть tc(p) — момент времени, когда это происхо-
дит. Теперь подберем такое р, чтобы вероятность встречи инфицированной
и восприимчивой лисиц после этого времени была пренебрежимо мала. Так
как волна не может распространяться в области барьера, она просто зату-
хает, следовательно, в любой момент времени плотность инфицированных
лисиц максимальна на краю области барьера и убывает с увеличением х
по экспоненте от х2, как мы покажем ниже. Пусть шириной барьера бу-
дет точка хс, в которой плотность инфицированных лисиц равна заданной
(маленькой) доле m от значения в начале координат, то есть6
Z(zc, tc) + R(xc, tc) = m[/(0, tc) 4- Я(0, tc)]. (13.51)
Доступные данные говорят о том, что невозможно удалить всех лисиц
с территории — в лучшем случае можно достичь 70%-го сокращения по-
пуляции [Macdonald, 1980]. На рисунке 13.14 показана зависимость шири-
6Сторого говоря, хс и tc здесь безразмерны.
13.6. Оценка ширины барьера против бешенства
911
Рис. 13.12. Поведение бегущего фронта эпизоотии при его столкновении с разры-
вом в восприимчивой популяции лисиц. Графики изображают (а) восприимчивую
и (Ь) бешеную популяции лисиц для набора времен по мере того, как волна под-
ходит к области барьера, останавливается и исчезает. Они были получены путем
численного решения уравнений (13.37)—(13.40) при емкости экологической ниши
в области за пределами вертикальных линий, равной 2 лисицы/км2, и в области
между линиями, равной 0.4 лисицы/км2. Остальные значения параметров приве-
дены в таблице 13.1. Отметим, что восприимчивая популяция сразу вне барьера
немного выше, чем в других областях, так как небольшое количество бешеных ли-
сиц приходит в эту область справа. Как было отмечено в параграфе 13.5, плот-
ность лисиц, находящихся в инкубационном периоде, пропорциональна популяции
бешеных животных: при данных значениях параметров она в 5.6 раз превышает
плотность бешеных. Времена и плотности нормированы в пределах компьютерной
модели (из [Murray et aL, 1986])
ны барьера в терминах процентной доли сокращения популяции в области
барьера от различного выбора средней продолжительности клинического
течения заболевания, 1/а.
В численных экспериментах, результаты которых представлены на ри-
сунке 13.14, величина /ЗК за пределами барьера равнялась 160 год-1, чис-
ленность инфицированных лисиц в критический момент времени составля-
ла р = 0.5 лисиц/км2, доля тп в (13.51) была произвольно выбрана равной
10-4 и все остальные параметры, за исключением а, совпадали с указанны-
ми в таблице 13.1. Согласно этим предположениям, для любого заданного а
безразмерные величины в (13.32) дают d = (а + 0.5 год-1)/(160 год-1),
и (13.30) дает емкость экологической ниши за пределами барьера К =
Рис. 13.13. График показывает общую плотность инфицированных лисиц на ки-
лометр (интеграл по области х инфицированных лисиц I + R) как функцию от
времени для случая, показанного на рисунке 13.12, начиная с момента, когда фронт
эпидемии достигает барьера (из [Murray et al., 1986])
= 149/(а 4- 0.5 год-1) лисиц на квадратный км в год. Например, если мы
предположим, что период бешенства длится в среднем 3.8 дней, то d = 0.6
и К = 1.5 лисиц/км2 за пределами барьера. Если схема сокращения попу-
ляции способна уменьшить емкость экологической ниши до 0.4 лисиц/км2
в пределах барьера задолго до прихода эпидемии, то = 0.26 и, соглас-
но рисунку 13.14, хь = 15. Если взять коэффициент диффузии, равный
Z) = 200 км2/год, то (13.32) дает ширину барьера, равную 17 км. Конеч-
но, выбор р и т зависит от того, насколько осторожными мы хотим быть:
в работе Murray et al. (1986) обсуждается чувствительность модели к варьи-
рованию этих параметров. Максимальное значение I + R в момент време-
ни tc для всех расчетов было меньше 0.15 лисиц/км2. Даже при большом т,
например, т = 10“2, на защищенной барьером стороне меньше 0.0015 ин-
фицированных лисиц на квадратный километр.
13.7. Аналитическое приближение ширины
контролирующего барьера против бешенства
Мы можем аналитически определить приблизительную функциональ-
ную зависимость ширины барьера от параметров. Поведение различных
плотностей популяции лисиц в области барьера после того, как его дости-
13.7. Аналитическое приближение ширины
913
Рис. 13.14. Предсказанная на модели зависимость ширины барьера от исходной чис-
ленности восприимчивой популяции в пределах барьера. Ширина барьера в безраз-
мерных терминах отложена против отношения емкостей экологических ниш внутри
барьера и вне его для различных значений продолжительности клинической ста-
дии заболевания, l/a(d « а/РК). Кривые были получены численным решением
(13.33) до тех пор, пока общая инфицированная популяция лисиц во время пер-
вой вспышки эпидемии не становилась равной 0.5 лисиц/км. Как описано в тексте,
мы используем эти кривые для расчета ширины барьера, которую можно перевести
в размерный вид при помощи (13.32). Размерная ширина барьера Хс определяется
выражением (Т?/^К)1/2хс, где хс — безразмерная ширина барьера при т = 10-4.
РК равнялось 160 год-1, а все остальные параметры, кроме q, брались из табли-
цы 13.1. Например, если мы предположим, что 1/а = 5 дней, то d = 0.46, и ем-
кость экологической ниши за пределами барьера равна 2 лисицы/км2. Если внутри
барьера емкость экологической ниши принимается равной 0.4 лисицы/км2, то Sb =
= 0.2, и, согласно рисунку, хс = 18. Предположив, что D = 200 км2/год, получим
модельную ширину барьера Хс = 20 км (из [Murray et al., 1986])
гает волна эпизоотии, должно быть сходным со случаем, когда концентри-
рованная локальная плотность инфицированных и бешеных лисиц в момент
времени t = 0 (с тем же самым общим числом I и R в волне эпизоотии)
вводится в точке х = 0 в области, где емкость экологической ниши повсю-
ду равна исходной плотности лисиц в области барьера. Затем мы можем
получить оценку ширины барьера, рассмотрев следующую идеализирован-
914
Глава 13
ную задачу. Предположим, что емкость экологической ниши равна 0 для
всех х, что означает, что плотность восприимчивых лисиц s = 0. В момент
времени t ф 0 возьмем т = го6(х) и q = qv6(x), где 6(х) — дельта-функция
Дирака (то есть мы считаем, что все то бешеных лисиц в начальный момент
времени сконцентрированы в х = 0).
Начнем с предположения о том, что при х 0 все восприимчивые ли-
сицы были удалены, например, путем истребления или вакцинации. Здесь
в нашем анализе мы вводим дополнительное приближение, предполагая,
что нелинейными членами в уравнениях для лисиц в инкубационном пери-
оде и бешеных животных можно пренебречь. Так как е и 6 — малые пара-
метры, это кажется разумным приближением. Дальнейшее подтверждение
справедливости этих приближений следует из численных расчетов ширины
барьера, которые показали, что она не изменяется, если пренебречь этими
условиями. Согласно этим допущениям уравнения (13.33) упрощаются до
следующей линейной системы:
dq(x, i) .
—— = -pq(x,t),
(13-52)
По соображениям симметрии, вместо того, чтобы рассматривать задачу ис-
точника лисиц в виде ^-функции в точке х = 0 и t = 0, который затем
движется в область х 0, можно заменить начальные условия следующи-
ми выражениями:
q(x, 0) = 2qo<5(z), r(z,0) = 2r05(x), (13.53)
и взамен рассматривать область — оо < х < оо. Проникновение инфици-
рованных лисиц в область барьера описывается уравнениями (13.52) с на-
чальными условиями (13.53). Особенно нас интересует момент времени ic,
в который популяция в области барьера уменьшается до заданного уров-
ня р, определяемого косвенно по формуле
(-д-) / fa(Mc) +r(x,fc)](fa: = р, (13.54)
\ Р / Jo
и ширина барьера, хс, которая, как было обсуждено выше, в неявном виде
задана уравнением
q(zc, tc) + r(xc, to) = m[g(0, tc) + r(0, ic)].
(13.55)
13.7. Аналитическое приближение ширины
915
Сначала оценим tc. Интегрирование уравнений (13.52) по х от 0 до оо
дает два обыкновенных дифференциальных уравнения:
dQW
-цг = ~»Q
^^ = -dF*(t) + dQ*(i),
(13.56)
где
Q*(t) = / q(x,t)dx, F*(t) = / [q(x, t) + r(x, t)]dx.
Jo Jo
Начальные условия для (13.56) следующие: F*(0) = qo + ro, Q*(0) = qo-
Первое уравнение в (13.56) решается тривиально для (?*(£), которое затем
используется во втором уравнении для получения следующего уравнения
для F*, а именно: (нормированной) общей численности лисиц в области
х > 0:
= —dF* + dqoe~^. (13.57)
При заданных начальных условиях решение этого уравнения имеет вид
F‘(t) =
go + r0 -
^0 ] e-dt + dqo e_^t
d — р\ d — p
(13.58)
Критическое время tc может быть определено из (13.54) путем решения
уравнения
/ В \‘/!
"Ш
Отметим, что каждый из двух членов в правой части (13.58) включает
в себя экспоненциальный фактор. Так как при разумных значениях полевых
параметров d> р и d — /z = o(l/tc), первым из этих членов можно прене-
бречь по сравнению со вторым, если tc достаточно велико. Предположим,
что это справедливо, и докажем это апостериори. Следовательно, прене-
брегая первым членом, результирующее алгебраическое уравнение можно
решить и получить следующий результат:
tc ss 1 1п
P(d - ц)
(13.59)
916
Глава 13
Типичные значения 6 и /х составляют 0.46 и 0.08 соответственно.
(KD//3y^2qQ можно аппроксимировать при помощи рисунка 13.13 и того
факта, что q ~ следовательно, общее число инфицированных лисиц
удовлетворяет выражению
Г (I + R)dX = Y/2 (1 + g) до.
Согласно рисунку 13.13,
f (7 + R)dX « 6.9 лисиц/км,
J—оо
что дает (KD//?)1/2^ « 5.9 лисиц/км. При р = 0.5 лисиц/км (13.59) дает
оценку tc « 33 при данных значениях параметров, и, следовательно, от-
ношение двух экспоненциальных функций ехр[—dtc] и ехр[—ptc] пример-
но равно 3 х 10“6, что оправдывает пренебрежение меньшей экспонентой
в (13.58) в приведенном выше анализе.
Теперь выведем оценку для ширины барьера хс. Для этого необходимо
решить задачу, поставленную уравнениями (13.52) и (13.53). Первое урав-
нение в (13.52) дает
q(x,t) = 2д0<5(я)е“< (13.60)
Подстановка (13.60) во второе уравнение дает
% = -dr + + 2q0^x)e-^, (13.61)
ot dxz
решение которого при начальных условиях (13.53) имеет вид
, .4 2г0
r(x, t) — —— ехр
V 7ft
+ e-M<r*(z,t),
4t v 7
где r*(x, t) является решением уравнения
^ = (M-d)r’ + ^ + 2goMW (13-62)
Ot дх
с однородными исходными данными. Это уравнение можно решить при
помощи преобразований Лапласа.
13.7. Аналитическое приближение ширины
917
Обозначим преобразование Лапласа г* через р, то есть
r*(x,t)e stdt,Res>G.
Тогда р удовлетворяет неоднородному обыкновенному дифференциальному
уравнению:
+ (р - d — s)p = - ^0^(х), _OQ < д; < оо, Res > 0. (13.63)
dxz й
Нас интересует только решение при х > 0, оно определяется выражением
р(х, $) = PQO
ехр[—(s + d — р)1/2^]
s(s + d - p)1/2
Таким образом, обратив преобразование, получаем
r*(rr,t) =
PQo f exp[-(s + rf-p)1/2x]est
——7 I -------------------------cis
Jc s(s + d — p)1/2
(13.64)
где С — контур Бромвича. Сингулярности в подынтегральной функции яв-
ляются полюсом при s = 0 и точкой ветвления при s = —(d — p). Точку
ветвления можно пронести вдоль отрицательной действительной оси на-
лево от исходного положения, деформируя контур интегрирования таким
образом, чтобы он лежал выше и ниже отрицательной действительной оси.
Так как это необходимо только для расчета r*(x, t) при t = tc, можно пред-
положить, что в интеграле (13.64) t 1. Если теперь мы применим метод
наискорейшего спуска (смотри, например, главу 6 в книге [Murray, 1984]),
основной вклад в интеграл будет вносить вычет в полюсе s = 0, вклад от
точки ветвления в сравнении экспоненциально мал, что дает
< d — р.
(13.65)
Справедливость этого неравенства доказана ниже. Таким образом, мы на-
ходим асимптотическое решение для r(x, t):
r(x, t) ~ехр — у-- dt + —- ехр [—pt — (d — р)1/2^ • (13.66)
v?rt L 4t J y/d — p L -I
918
Глава 13
Для того чтобы оценить ширину барьера, отметим, что формула (13.55)
не может быть напрямую использована, так как согласно (13.60) q(x, t) все-
гда включает 5-функцию. Вместо этого, заменим (13.55) выражением
т(хс, tc) = тг(0, tc). (13.67)
Предположение (13.65) и t » 1 вновь можно использовать для того, что-
бы оправдать пренебрежение первым членом в (13.66) по сравнению со
вторым. Согласно (13.67) и (13.66) оценить ширину барьера можно по фор-
муле
zc~(d-M)1/2ln(^y (13.68)
Если взять т = 10-4 и использованные ранее для оценки tc значения
параметров, легко подтверждается, что предположение (13.65) справедливо
при t = tc и х = хс, так как (д?с/2£с)2 » 0.05 и d — /z « 0.38.
Отметим, что по крайней мере в лидирующем порядке, формула для
хс не зависит от критического времени tc. Расчет tc был необходим только
для доказательства предположения о «больших £», которое использовалось
в анализе.
В размерных терминах (13.68) с использованием (13.32) дает
/ \ 1/2
х' ~ -JK - ЫЬ) >"“ 03-69)
Типичные значения параметров приведены в таблице 13.1.
В выражении (13.68) зависимость хс от 6 и т грубо согласуется с ри-
сунком 13.14. Это также означает, что ширина барьера не должна быть
очень чувствительной к р, что, как было показано Murray et al. (1986), спра-
ведливо, когда емкость экологической ниши в барьере не слишком близка
к критическому значению.
13.8. Двумерные фронты эпизоотии и влияние различий
плотности лисиц: Количественные предсказания для
вспышки бешенства в Англии
Обычно популяции лисиц неоднородны, они различаются в зависимо-
сти от благоприятности среды и емкости экологической ниши. Это спра-
ведливо для Англии, где, как ни удивительно, наибольшие плотности (пре-
вышающие среднее значение в два-три раза) встречаются в таких городах,
как Бристоль.
13.8. Двумерные фронты эпизоотии
919
Сначала мы рассмотрим случай, когда эпизоотическая волна сталки-
вается с локальной областью, в которой емкость экологической ниши от-
личается от остальной среды. Мы все еще используем модельную систе-
му (13.26), но в данном двумерном случае диффузионный член в уравне-
нии для бешеной популяции в (13.26) заменяется на DV2R. Предположим,
что емкость ниши, К, и начальная плотность восприимчивой популяции
лисиц равны некоторой величине, однородной повсюду в квадратной обла-
сти, за исключением маленького участка в центре квадрата, где она имеет
другое значение. Теперь введем однородное распределение бешеных лисиц
вдоль одной из сторон квадрата таким образом, чтобы одномерный фронт
эпидемии шел от края до края области, и численно решим модельные урав-
нения. На рисунке 13.15 показаны полученные плотности популяций беше-
ных и восприимчивых лисиц для случая повышенной начальной плотности
восприимчивых животных в центральном участке.
Из рисунка 13.15(b) видно, что через участок с повышенной емко-
стью экологической ниши фронт движется быстрее. Это бьЬю очевидно
и эвристически. Остаточная популяция лисиц после прохождения первой
вспышки эпидемии немного ниже на участке с повышенной К, чем во всей
окружающей области. Обратный эффект наблюдается, если волна сталки-
вается с участком с пониженной плотностью восприимчивых лисиц. Инте-
ресным свойством системы является тот факт, что участок с пониженной
плотностью предоставляет некоторую защиту для окружающей его обла-
сти. В кольце вокруг этого участка всегда меньше случаев бешенства, и ко-
нечная плотность восприимчивой популяции здесь выше, чем в более от-
даленных участках. Область барьера в предыдущем параграфе также обла-
дает этим свойством. Это является следствием того, что на участке с пони-
женной плотностью невозможна диффузия такого же количества бешеных
лисиц, что в остальной области, — по сути, существует предпочтительное
направление диффузии. Участок с повышенной плотностью оказывает об-
ратное влияние. Здесь эпидемия продвигается впереди основного фронта
на участок с повышенной плотностью; смотри центральный рисунок на
рисунке 13.15(c). Таким эффектом фокусировки можно было бы объяснить
некоторые случаи возникновения вспышек бешенства впереди фронта. Воз-
можно, эти эффекты являются причиной искривленной формы эпизоотиче-
ского фронта, изображенного на рисунке 13.13.
Как было отмечено выше, Англия остается свободной от бешенства (за
исключением небольшой эпидемии после Первой мировой войны), в ос-
новном благодаря строгим законам о карантине7 и осведомленности обще-
7В 2000 году в определенных странах эти законы ослабили после того, как стали уверены,
что вакцинация и некоторые другие меры, такие как анализы крови и мечение, привели к тому,
что животные наверняка стали свободны от бешенства.
920
Глава 13
Рис. 13.15. Влияние на фронт эпидемии столкновения волны рапространения с об-
ластью повышенной начальной плотности восприимчивых лисиц (и, следовательно,
с повышенной емкостью экологической ниши). Уравнения (13.37)-( 13.40) решались
в квадрате при однородных начальных значениях свободной от бешенства плотно-
сти лисиц и емкости экологической ниши повсюду, кроме прямоугольного участка
в центре, где они были выше в 1.7 раз. Результаты показаны для трех последователь-
ных времен, а именно по мере того, как волна приходит с одной стороны, достигает
участка с повышенной плотностью и покидает его. (а) Трехмерный график плотно-
сти восприимчивых лисиц. (Ь) Контурное изображение плотности восприимчивых
лисиц с интервалами между линиями 0.1; плотность была нормирована таким об-
разом, чтобы 1 была максимумом, (с) Трехмерное изображение плотности бешеных
лисиц в каждой точке квадрата
ства о потенциальных опасностях. Из-за близости болезни на севере Фран-
ции и усиления частного мореплавания между континентальной Европой
и Британией кажется неизбежным занесение бешенства в Англию в неда-
леком будущем. Появление болезни в Британии может стать очень серьез-
ной проблемой, потому что, как мы отмечали выше, в Англии очень высока
плотность лисиц как в городах, так и в сельской местности. Дополнитель-
ной причиной беспокойства является несомненная совместимость город-
13.8. Двумерные фронты эпизоотии
921
ских лисиц и кошек [Macdonald, 1980]. Если не применять мер контроля,
чего, конечно, не произойдет, эпидемия станет очень быстро распростра-
няться по всей Англии. Мы можем использовать нашу модель для получе-
ния грубых оценок положения фронта эпидемии, если в популяции лисиц
возникнет бешенство.
В работе Macdonald (1980) приведена карта приблизительных плотно-
стей лисиц в Англии (за исключением больших городских областей с по-
вышенной плотностью). Murray et al. (1986) нанесли на нижнюю половину
Англии сетку и, основываясь на карте Macdonald (1980), присвоили каждой
ячейке определенную плотность. Использовали контурные линии с норми-
ровкой от 0 до 1; рельефная карта плотностей показана на рисунке 13.16.
Значение 1 соответствует 2.4 взрослых лисиц на квадратный километр вес-
ной. Исследуемая модель, в сущности, записывается в терминах усреднен-
ных по годовому циклу жизни плотностей лисиц. До введения бешенства
численность популяции достигает своего максимума сразу после щенения,
а затем постепенно возвращается к значению, свойственному взрослой по-
пуляции весной. Средняя плотность примерно равна среднему между по-
пуляциями незадолго до и сразу после щенения. Соотношение между сам-
цами и самками составляет около 1.2:1, и самки рожают в среднем от 3.7
до 4.2 детенышей в год [Lloyd et al., 1976]. Таким образом, средняя чис-
ленность популяции примерно в 1.9 раз превышает весеннюю численность
взрослых особей, а 1 соответствует емкости экологической ниши, равной
4.6 лисиц/км2, то есть наиболее темным областям на рисунке 13.16.
Использовав емкости экологической ниши (и начальные плотности ли-
сиц), изображенные на рисунке 13.16, и предположив, что эпидемия бешен-
ства начинается вблизи Саутгемптона, двумерный вид уравнения (13.33)
решали численно. Значения параметров приведены в таблице 13.1, коэф-
фициент диффузии равнялся 200 км2/год. Численное моделирование заня-
ло примерно 120 минут на расположенном в Национальной лаборатории
в Лос-Аламосе компьютере CRAY ХМР-48. Результаты представлены на
рисунках 13.17 и 13.18. Положение фронта каждые 120 дней показано на
рисунке 13.17. Видно, что при таких высоких плотностях лисиц эпидемия
очень быстро достигает большинства исследуемых областей. В течение 4
лет фронт достигает Манчестера. Последовательность на рисунке 13.18 по-
казывает, что, как и в случае однородной плотности, большинство случаев
бешенства сконцентрировано в узкой полосе на краю фронта; восприим-
чивая популяция крайне эффективно истребляется эпидемией и частично
восстанавливается до того, как начинается новая волна. На рисунке 13.18
показана вторая вспышка, начинающаяся в Саутгемптоне примерно через 7
лет после первой.
922
Глава 13
Рис. 13.16. Использованные в численном моделировании плотности лисиц в южной
половине Англии. На контурных изображениях значения нормированы таким обра-
зом, чтобы лежать между 0 и 1, где 1 соответствует 2.4 взрослых лисиц/км2 весной
или среднему значению 4.6 лисиц/км2в течение всего года. Эти значения основаны
на оценках Macdonald (1980), который отмечает, что карты плотности, скорее всего,
не очень точны, но основаны на квалифицированных оценках
Конечно, эти количественные предсказания можно рассматривать толь-
ко как грубые оценки. Macdonald (1980) отмечает, что плотности лисиц на
его карте — не более чем догадки, основанные на его знании экологии этих
животных. Как было сказано выше, для того, чтобы получить аккуратную
оценку коэффициента диффузии, недостаточно информации о поведении
бешеных лисиц. Это означает, что скорость волны может составлять от по-
ловины до четырех третьих от рассчитанного нами значения. Мы также
пренебрегли такими географическими факторами, как реки, которые предо-
ставляют канал для эпидемии, ускоряя ее распространение параллельно
берегам и временно замедляя ее прохождение вперед. Однако данная от-
носительно простая модель SIR дает приемлемую количественную оценку
распространения бешенства в Англии в случае, если эпидемия не будет
13.8. Двумерные фронты эпизоотии
923
Рис. 13.17. Положение волнового фронта через каждые 120 дней, предсказанное
в модели (13.33), при пространственно неоднородных плотностях лисиц на рисун-
ке 13.16, то есть параметры зависят от пространства. Здесь коэффициент диффузии
равен 200 км2/год, а остальные параметры взяты из таблицы 13.1 (из [Murray et al.,
1986])
замечена. Модель также предоставляет возможность оценки реалистичной
ширины барьера, который по крайней мере может серьезно затруднить рас-
пространение болезни.
Исследованная нами модель включает в себя множество характерных
свойств заболевания и экологии лисиц. Модель достаточно проста для того,
чтобы позволить нам получить довольно надежные оценки всех парамет-
ров, кроме коэффициента диффузии, для которого мы получили диапазон
значений. Анализ модели дает вполне определенные предсказания о пове-
дении волны эпидемии в различном окружении, что, в свою очередь, дает
»нам понимание некоторых количественных характеристик пространствен-
ного движения эпидемии и механизмов передачи болезни, ответственных
за ее распространение. Например, неизвестно, является ли основной при-
чиной пространственного распространения эпидемии вторжение дезориен-
тированных бешеных лисиц на территории соседей (как мы предположили)
924
Глава 13
360 дней 720 дней 1,080 дней
1,434 дня 1,799 дней 2,159 дней
2,519 дней 2,879 дней 2,239 дней
Рис. 13.18. Фронт эпидемии по мере движения по южной части Англии. Результаты
были получены путем численного решения (13.33) при локальных емкостях эколо-
гической ниши и плотностях восприимчивых лисиц, показанных на рисунке 13.16.
Изначально в Саутгемптон на южном побережье была введена локальная плотность
бешеных лисиц, и ей было позволено распространяться. Контурные графики плот-
ности бешеных лисиц даны для последовательных времен, по мере того как волна
движется от своего источника. Отметим, что, как и в одномерном случае, в области
позади фронта остается несколько бешеных лисиц. Также отметим повторное по-
явление второй волны эпидемии меньшей интенсивности, которая начинается при-
мерно через 7 лет после исходной вспышки и движется с такой же скоростью. Здесь
D = 200 км2/год, а остальные параметры взяты из таблицы 13.1 (из [Murray et al.,
1986])
13.8. Двумерные фронты эпизоотии
925
или миграция здоровых, но несущих в себе болезнь молодых лисиц. Воз-
можно, оба механизма одинаково важны. Изолировав один из механизмов,
мы можем определить поведение волны эпидемии в случае, если это ос-
новной фактор ее пространственного распространения, сравнить результа-
ты с наблюдениями в континентальной Европе и решить, возможно ли,
что это доминирующий процесс. Наши результаты показывают, что для
описания поведения современной эпидемии достаточно учитывать блужда-
ние дезориентированных бешеных лисиц. Было бы интересно исследовать
модель, в которой основной причиной пространственного распростране-
ния бешенства является миграция молодых животных. Также известно, что
определенный процент лисиц обладает иммунитетом к бешенству. Такого
рода эффекты можно включить в общую канву модели, и мы исследуем их
в следующем параграфе.
Наша модель неплохо согласуется с доступными эпидемиологически-
ми данными, несмотря на неизвестное точное значение коэффициента диф-
фузии. При начальной плотности животных 2 лисицы/км2, что совпадает
с плотностями, зарегистрированными на большей части континента, и при
любом разумном выборе коэффициента диффузии полученная в модели
скорость эпидемиологического фронта, 25-65 км/год, охватывает типично
наблюдаемый диапазон 30-60 км/год. Скорость волны возрастает с увели-
чением плотности лисиц и падает до нуля, когда плотность уменьшается
до критического значения. Модель также предсказывает, что бешенство по-
сле первой вспышки почти полностью исчезнет примерно на 5 лет, а затем
возникнет снова, и вторая вспышка будет слабее, чем первая. Это хорошо
согласуется с тем, что происходит во многих частях Европы. Еще одним ин-
тересным свойством, следующим из модели, является усиленное движение
эпидемии бешенства в области повышенной плотности до всего остально-
го фронта. Мы предполагаем, что это явление может помочь объяснить,
почему иногда возникают вспышки далеко впереди от основной эпидемии.
Полоса пониженной численности популяции восприимчивых лисиц
способна сдержать развитие эпидемии и защитить незаряженную область
впереди фронта. Для того чтобы такой метод контроля эффективно работал,
необходимо иметь представление о том, насколько широким должен быть
барьер. Для случая нашей модельной схемы контроля на рисунке 13.14 по-
казана безразмерная оценка величины барьера. Если исходно плотность со-
ставляет 2 лисицы/км2, и схема ослабления эффективна на 80 %, то, соглас-
но рисунку 13.14, ширина барьера в зависимости от коэффициента диффу-
зии должна составлять 10-25 км. Это правильный порядок, если сравнивать
с барьерами, доказавшими свою эффективность в Дании и некоторых ча-
стях Швейцарии. В Дании интенсивные меры контроля были применены
926
Глава 13
к полосе шириной 20 км, в прилегающей, также 20-километровой области
контроль был слабее.
Интересно узнать, какой метод нужно использовать, чтобы сдержать
вспышку эпидемии. Представленная здесь модель показывает, что вакцина-
ция более эффективна, чем отравление газом или яд в пище, так как первое
поможет ограничить распространение инфицированных лисиц, тогда как
второе его только усилит. Содержащие вакцину куриные головы оказались
довольно эффективны в Онтарио: метод основывается на пристрастии ли-
сиц к этому кушанью. Но необязательно это сработает в случае городских
популяций8 (Доктор Stephen Harris, личное общение). Другая проблема вак-
цинации заключается в том, что иногда ее применение в популяции одного
вида может вызвать болезнь в популяции другого вида, что, по-видимому,
справедливо для рыжих и серых лисиц.
Существует немалая вероятность того, что бешенство в конце концов
достигнет Англии и других незараженных областей. Очевидно, задолго до
появления заболевания необходимо обладать как можно большим количе-
ством знаний о нем, его передаче и распространении. Плотность лисиц
в Англии в большом количестве областей намного превышает плотность на
континенте, и здесь эпидемия может развиваться иначе. На рисунках 13.17
и 13.18 представлены модельные предсказания для определенного выбора
коэффициента диффузии и некоторые оценки современной популяции ли-
сиц в южной части Англии. Возможно, наиболее пугающим аспектом этих
результатов является скорость, с которой эпидемия способна распростра-
няться по центральной области, а именно 100 км/год. Также беспокоит по-
вторное появление болезни через несколько лет после прохождения фронта
эпидемии: период относительной свободы от бешенства обязательно при-
ведет к безалаберности.
13.9. Влияние иммунитета лисиц на пространственное
распространение бешенства
Известно, что у определенной доли лисиц развивается естественный
иммунитет к бешенству. Интересно попробовать количественно описать его
влияние на пространственное распространение заболевания. Это было сде-
лано Murray и Seward (1992), и их модификацию описанных в предыду-
щих параграфах моделей мы кратко рассмотрим здесь; подробности и бо-
лее полное сопоставление с полученными выше результатами можно най-
8Интересно, что средняя продолжительность жизни городских лисиц значительно меньше,
чем живущих в природе, — без сомнения, это вина фаст-фуда в их повседневном меню.
13.9. Влияние иммунитета лисиц
927
ти в их статье. Авторы показали, что при реалистичных оценках размера
иммунного класса иммунитет слабо влияет на скорость распространения
начальной волны бешенства, но способен изменить поведение периодиче-
ских вспышек, связанных с осциллирующим «хвостом» волны. Они также
исследовали влияние иммунитета на необходимую для сдерживания эпи-
демии ширину барьера против бешенства, и учли пространственное рас-
пределение восприимчивых и инфицированных лисиц. И, наконец, авторы
исследовали гипотезу, согласно которой, необходимая ширина барьера мо-
жет зависеть от того, был ли он создан путем истребления лисиц или их
вакцинации против бешенства. Они не обнаружили значительных измене-
ний ширины, за исключением случаев, когда скорость пространственного
распространения велика или размер иммунного класса резко увеличивает-
ся. Мы обсудим их модель, так как ее методология применима не только
к описанию пространственного распространения бешенства. Имея это в ви-
ду, мы также включим диффузию всех популяций.
В модели SIR в предыдущих параграфах мы предполагали, что беше-
ные лисицы погибают. На самом деле было показано, что некоторые жи-
вотные выздоравливают, и у определенной доли выживших вырабатывается
иммунитет к заболеванию. Steck и Wandeler (1980) в нескольких экспери-
ментальных исследованиях обнаружили, что около 2 % всех инфицирован-
ных лисиц вырабатывают иммунитет. В природе оценить иммунный статус
популяции лисиц гораздо сложнее. В своей работе Steck и Wandeler (1980)
также представили данные, согласно которым не более 8 % лисиц, пережив-
ших прохождение фронта эпидемии, обладают иммунитетом к болезни. Од-
нако некоторые оценки говорят о более высоком проценте, до 20 % в США,
где бешенство распространяется как серыми (JJrocyon cinereoargenteus), так
и рыжими лисицами. (Из-за смешения видов нашу модель нельзя напрямую
использовать в этом случае, но ее можно расширить при помощи правиль-
ного подбора параметров.) Wandeler (1987) отметил, что редкость задоку-
ментированных случаев выживания после наступления клинической стадии
болезни у зараженных как в природе, так и в лаборатории животных про-
тиворечит частоте сообщений об обнаружении в сыворотке крови диких
животных нейтрализующих бешенство антител. Неизвестно, действитель-
но ли эти сообщения говорят о выздоровлении после клинической стадии.
В целом, наиболее вероятным является то, что развитие иммунитета воз-
’ можно, но не играет значительной роли в распространении заболевания.
Таким образом, интересно рассмотреть влияние введения иммунного клас-
са в модель из параграфа 13.5. Мы ожидаем, что при малой доле обладаю-
щих иммунитетом лисиц результаты, полученные в модифицированной мо-
дели, будут слабо отличаться от первоначальных. Такую модель интересно
928
Глава 13
разработать не только в учебных целях, но и для того, чтобы подтвердить
это предположение, количественно описать влияние увеличения иммунного
класса на пространственное распространение и учесть передачу иммуните-
та потомству.
Мы разделим популяцию лисиц на четыре группы: восприимчивые ли-
сицы с плотностью популяции S; инфицированные, но незаразные лисицы
с плотностью I; заразные бешеные лисицы, R, и иммунные невосприим-
чивые лисицы, Z. В основе такого разделения, как и раньше, лежит дли-
тельный инкубационный период бешенства в организме инфицированного
животного, составляющий 12-135 дней. Как было отмечено выше, во вре-
мя этого периода лисицы ведут себя естественно и не могут передавать
болезнь. Вспомним также, что клинический период относительно краток
и длится 1-10 дней.
Ключевыми допущениями служат перечисленные в параграфе 13.5
пункты (i)-(vi), а также следующее.
(i) Бешенство не всегда смертельно. Больные лисицы погибают со сред-
ней скоростью в расчете на особь а (где 1/а — средняя продолжитель-
ность клинической стадии), а выздоравливают и развивают иммунитет
со средней скоростью в расчете на одну особь 7. Значение 7 рассчи-
тывается из доли р бешеных лисиц, становящихся иммунными, где
7
Р = —;—•
а + 7
Лисицы, которые выздоровели без формирования иммунитета, будут
составлять лишь малую долю восприимчивого класса, поэтому мы не
будем их сюда включать.
(ii) Бешеные и инфицированные лисицы продолжают влиять на окружаю-
щую среду и погибают от отличных от бешенства причин, но количе-
ством их здорового потомства можно пренебречь.
(iii) Иммунные лисицы могут производить восприимчивое или иммунное
потомство. Мы исследуем два крайних случая: все потомство будет
считаться либо восприимчивым, либо иммунным.
Согласно новым,. (i)-(iii), и приведенным в параграфе 13.5 допущениям
получаем следующую усовершенствованную модель:
dS (п м 1
+ a'Z — /3RS,
13.9. Влияние иммунитета лисиц
929
^-=(3RS-aI- b+(a-b)^
ul JX
dR
dT
dZ
dT
N
= aI-aR-yR- b + (a-b)^ R + Dr^£,
oX
(13.70)
= yR+(a — a*)Z — 6+(a-6)^ Z,
где теперь общая численность популяции равна
7V = S + I + tf + Z.
Если мы предполагаем, что иммунные лисицы имеют только восприимчи-
вое потомство, то а* = а; если они имеют только иммунное потомство,
то а* =0. Здесь мы будем рассматривать только одномерную задачу, так
как нашей основной задачей является исследование изменений в простран-
ственном распространении бешенства за счет включения иммунного клас-
са. В частности, мы можем рассмотреть влияние включения иммунного
класса на (i) скорость волны эпизоотии, (ii) поведение повторных эпиде-
мий после прохождения основного эпидемиологического фронта, как это
было показано в предыдущих параграфах, и (iii) стратегии контроля.
Скорость распространения эпизоотии бешенства
Теперь мы обезразмерим модельную систему при помощи тех же без-
размерных переменных и параметров, что и в (13.29), но добавим меру
иммунитета. Для упрощения ссылок приведем здесь обезразмеривание пол-
ностью:
а — Ь
(ЗК
г Ь сг j ot + b У
~ /ЗК' М “ (3K'd~ /ЗК ,v~ (ЗК’
(13.71)
/ /0 17 \ V2
х = (Т") Xyt = 0КТ''
что дает
^| = е(1 - n)s + (е + 6)*z - rs,
ot
да
— = rs - (/Z + 6 4- en)q,
(13.72)
£ =
930
Глава 13
§ = uq - (v + d + en)r +
Ot dx (1372)
= vr + [(s + <5) - (e + <5)*]z - (<5 + en)z,
ОЪ
где n = s + q + r + z и (e -I- 6)* = (e 4- 5), если иммунный класс произ-
водит только восприимчивое потомство, или (е + <5)* = 0 в случае только
иммунного потомства.
Сначала рассмотрим случай, когда иммунные лисицы производят толь-
ко восприимчивое потомство. Четырехкомпонентная модель была численно
решена Murray и Seward (1992) для пяти значений процентной доли им-
мунных лисиц: р = 2%, 5%, 10%, 15%, 20%. Мы считаем, что большие
величины нельзя использовать в этой модели для реалистичного описания
ситуации в Европе, но мы включим их для того, чтобы посмотреть их вли-
яние на модельные предсказания. Было показано, что в трехкомпонентной
и четырехкомпонентной моделях форма как исходной волны, так и повтор-
ных вспышек отличается незначительно: они похожи на изображенные на
рисунках 13.9 и 13.10. Однако авторы обнаружили следующие последствия
введения иммунной популяции:
(i) скорость начальной волны уменьшается;
(ii) численности инфицированной и бешеной популяций не так велики,
как во время исходной вспышки;
(iii) при возникновении эпидемии бешенства численность восприимчивой
популяции падает не настолько сильно;
(iv) время между повторными вспышками уменьшается.
Первые три пункта можно было предсказать интуитивно, а четвер-
тый следует из них. Эти эффекты становятся более выраженными при уве-
личении процента иммунных животных. Согласно аналитическому анали-
зу и численным результатам для трехкомпонентной системы из парагра-
фа 13.5, скорость начальной волны составляет примерно 51 км год-1 при
К = 2 лисицы/км2 и 103 км год"1 при К = 4.6 лисиц/км2. Посчитанные на
компьютере скорости волн для четырехкомпонентного случая приведены
в таблице 13.3.
Основное влияние включение иммунной популяции (но производя-
щей восприимчивое потомство) оказывает на «хвост» начальной волны.
В трехкомпонентной модели для того, чтобы восприимчивая популяция ли-
сиц восстановилась настолько, чтобы стала возможной повторная вспышка,
13.9. Влияние иммунитета лисиц
931
Таблица 13.3. Скорость фронта волны эпизоотии при различных уровнях иммуни-
тета и плотностях лисиц (из [Murray and Seward, 1992])
К = 2 лисицы км 2 К = 4.6 лисиц км 2
% Иммунных Скорость волны (год-1) % Иммунных Скорость волны (км год-1)
0 51 0 103
2 49 2 102
5 47 5 100
10 43 10 93
15 40 15 92
20 36 20 89
требовалось 5 лет при К = 2 лисицы/км2 и 11 лет при К = 4.6 лисиц/км2.
В четырехкомпонентном случае первая повторная вспышка происходит че-
рез гораздо меньший промежуток времени, что показано в таблице 13.4.
Murray и Seward (1992) обнаружили, что восприимчивая популяция в че-
тырехкомпонентной модели уменьшается не настолько сильно, как в трех-
компонентном случае. Более того, первоначальная численность популяции
восстанавливается значительно быстрее, за счет чего уменьшается время
перед повторной вспышкой.
Таблица 13.4. Время до следующей вспышки и его зависимость от численности
восприимчивого потомства (из [Murray and Seward, 1992])
К = 2 лисицы км 2 К — 4.6 лисиц км 2
% Иммунных Время восстановления (годы) % Иммунных Время восстановления (годы)
0 5.0 0 11.0
2 4.8 2 7.8
5 4.3 5 5.8
10 3.8 10 4.1
15 3.2 15 3.2
20 3.0 20 2.7
Еще одним заметным отличием четырехкомпонентного случая являет-
ся увеличение затухания колебаний в «хвосте» волны. В пространственно
однородном случае, то есть в (13.70) при Dr = 0, существует ненуле-
вое стационарное состояние, определяемое системой (13.70) при а* = а.
В трехкомпонентной модели, то есть в (13.70) при Z = 0 и 7 = 0, существу-
ет критическая емкость экологической ниши Кт, заданная в (13.30) и необ-
ходимая для существования ненулевого стационарного состояния (13.29).
932
Глава 13
Величины стационарного состояния и Кт легко получаются в результате
несложных алгебраических преобразований. В четырехкомпонентной мо-
дели аналитическое решение найти сложно, но можно напрямую числен-
но оценить стационарные состояния и критическую емкость экологической
ниши, Кт- Murray и Seward (1992) обнаружили в этом случае, что доля им-
мунных животных возрастает, и рассчитанное решение быстрее достигает
своего стационарного состояния.
Для случая, когда иммунные лисицы производят только иммунное
потомство, модель была решена при тех же значениях емкости экологиче-
ской ниши К и доле иммунных животных р, что и в предыдущем случае.
Допущение об иммунном потомстве не влияет на распространение началь-
ной эпидемии — волновые скорости совпадают с приведенными в табли-
це 13.2, что было подтверждено численно. Этого стоило ожидать, так как
иммунная популяция не существует до тех пор, пока не прошла первая
волна эпидемии.
Основной эффект также наблюдается в «хвосте» первой волны, но
здесь отличия между четырехкомпонентной моделью с восприимчивым
потомством и исходной трехкомпонентной моделью значительны. После
прохождения начальной волны эпизоотии иммунные лисицы формируют
значительную долю популяции, и это приводит к сильному затуханию по-
следующих вспышек болезни. При емкости экологической ниши К = 2
лисицы/км2 время до второй вспышки больше, чем в трехкомпонентной
модели, и возрастает с увеличением доли иммунных лисиц, как показа-
но в таблице 13.5. При К = 4.6 лисиц/км2 и 2% иммунных лисиц вторая
вспышка происходит через 18 лет; при 5 % невосприимчивых животных —
через 21 год. Полученные графики очень сходны при доле иммунных ли-
сиц, превышающей 5 %, и К = 4.6 лисиц/км2.
Таблица 13.5. Время до повторной вспышки при иммунном потомстве (из [Murray
and Seward, 1992])
К = 2 лисицы км 2
% Иммунных Время восстановления (годы)
0 5.0
2 5.4
5 5.6
10 6.2
15 6.8
20 8.1
Эти различия можно объяснить, рассмотрев стационарное решение си-
стемы (13.70) при а* = 0. В данном случае не существует имеющего физи-
13.9. Влияние иммунитета лисиц
933
ческий смысл решения с положительными значениями I и R. В модели для
того, чтобы было достигнуто стационарное состояние, необходимо, чтобы
эпидемия бешенства затухла. В таком случае (13.70) упрощается до закона
логистического роста для оставшейся общей популяции лисиц, S 4- Z. Ста-
ционарное решение дает So + ZG = К, и относительные значения SG и Zo
определяются их начальными значениями. Время, за которое система до-
стигает стационарного состояния, зависит от емкости экологической ниши
и доли иммунных лисиц. При увеличении как К, так и р, система быстрее
достигает стационарного состояния.
Мы видим, что как в случае восприимчивого, так и в случае иммун-
ного потомства применение четырехкомпонентной модели мало влияет на
распространение первичной вспышки бешенства. Волновая скорость зна-
чительно меняется, только если предполагается большая доля иммунных
лисиц. Тогда основное влияние четырехкомпонентной модели наблюдается
в «хвосте» волны, причем оно сильно зависит от того, какое потомство мы
рассматриваем — восприимчивое или иммунное.
Как мы упоминали выше, предположение об исключительно воспри-
имчивом или исключительно иммунном потомстве — это упрощение. По-
мимо прочих влияний, иммунные и восприимчивые лисицы будут скре-
щиваться, и доля обладающего иммунитетом потомства будет зависеть от
относительных размеров иммунной и восприимчивой популяций. В модель
можно включить уравнения, описывающие наследование, но это приведет
к гораздо более сложной системе, чем трех- или четырехкомпонентная.
Сделанный на основе модели вывод о том, что низкий уровень естествен-
ного иммунитета (2-5 %) незначительно влияет на скорость волны, согла-
суется с наблюдениями, в соответствии с которыми недостаточность имму-
нитета является одним из основных факторов распространения бешенства
среди лисиц (смотри, например, [Blancou, 1988]). Наиболее важным резуль-
татом низкого уровня иммунизации является уменьшение времени перед
вторичной вспышкой при К = 4.6 лисиц/км-2.
Влияние на иммунитет методов контроля, связанных с барьером от
бешенства
Важной отраслью применения моделей распространения инфекцион-
ных заболеваний является оценка различных методов контроля для сдер-
живания болезни. В параграфе 13.6 мы рассматривали одну из возможных
стратегий — создание «бреши» перед исходной волной. Вспомним, что под
«брешью» мы имели в виду область, в которой численность популяции вос-
приимчивых лисиц была сокращена до уровня, меньшего, чем критическая
емкость экологической ниши, в результате чего волна эпизоотии не могла
934
Глава 13
там распространяться. Представленная здесь модель также позволяет оце-
нить необходимую ширину барьера при различных значениях параметров.
На практике барьер можно создать двумя способами. Во-первых, мож-
но истреблять лисиц путем интенсивной охоты (этот метод применяли
в Дании) либо отравления газом лисьих нор во время периода размно-
жения [Wandeler, 1987]. Вторым способом является вакцинация, которая
была успешно проведена в Швейцарии [Wandeler et al., 1987]. Мы можем
сравнить эти два подхода при помощи модели. Как было отмечено вы-
ше, потенциальным недостатком истребления лисиц является то, что сни-
женная плотность популяции может способствовать распространению ли-
сиц в область барьера, таким образом снижая его эффективность. Такую
миграцию можно промоделировать путем введения диффузионных членов
в выражения для восприимчивой и инфицированной популяций, то есть
нужно включить в первые два уравнения трехкомпонентной модели члены
Ds(d2S/dX2) и Di(d2I/дХ2). Влияние диффузионных членов выражает-
ся в усреднении популяций внутри и снаружи от барьера. Yachi et al. (1989)
исследовали трехкомпонентную модель с диффузией восприимчивых и ин-
фицированных лисиц, приняв скорости диффузии равными для всех трех
популяций, и обнаружили, что в таких условиях возможно значительное
увеличение скорости распространения эпизоотии. В статье Murray и Seward
(1992) рассмотрен случай, когда скорости диффузии восприимчивой и ин-
фицированной популяций меньше, чем скорость бешеной популяции. Вак-
цинацию можно промоделировать, задав в четырехкомпонентной системе
отличную от нуля исходную численность иммунной популяции Z.
Мы можем оценить необходимую ширину барьера, численно решив
систему уравнений и приняв, что область пониженной плотности лисиц на-
чинается в точке х = 0 и продолжается в бесконечность. Волна эпизоотии
продвигается в эту область, и со временем оставшееся общее число инфи-
цированных лисиц будет меньше, чем F на км-1, где термин «инфициро-
ванные» относится к любым лисицам с бешенством, заразные они или нет.
Величина F должна быть достаточно малой, то есть значительно меньшей,
чем критическая емкость экологической ниши заболевания. Пусть tc(F) —
момент времени, когда плотность падает ниже F. Как и раньше, ширину
барьера задает точка хС9 где плотность инфицированных лисиц представля-
ет собой заданную (малую) долю т от значения в х = 0, таким образом,
получаем (ср. (13.51))
q(zc, tc) + r(zc, tc) = tc) + r(0, tc)].
Как было отмечено, существует два способа моделирования области по-
ниженной плотности популяции: можно уменьшить емкость экологической
13.9. Влияние иммунитета лисиц
935
ниши К или снизить исходную численность восприимчивой популяции S.
Уменьшение К соответствует пролонгированной программе контроля, то
есть плотность восприимчивой популяции поддерживается на пониженном
уровне в течение некоторого времени. Именно этот подход мы применяли
в параграфе 13.6. Зависимости ширины барьера от емкости экологической
ниши в пределах барьера, параметров d, F и т изображены на рисун-
ке 13.14 в параграфе 13.6.
Murray и Seward (1992) сначала рассмотрели влияние распростране-
ния всех лисиц при помоши трехкомпонентной модели, то есть без учета
иммунной популяции. Модель в данном случае представляет собой (13.70)
при Z = 7 = 0, но с диффузионными членами для S и I, а именно:
N
N
К
^ = (a-b)(l-^)S-l3RS + Ds^
di
дТ
dR
дТ
дХ2'
= aI-aR- [b+(a-b)^l R+DR^£.
Л о л
(13.73)
Эту же систему рассматривали Yachi et al. (1989). Как было сказано вы-
ше, оценить коэффициенты диффузии очень сложно. Грубую оценку мож-
но получить, следуя описанной в параграфе 13.5 процедуре, а именно: взяв
произведение среднего размера территории и средней скорости, с которой
лисицы покидают родные места. Приняв в качестве средней площади тер-
ритории 5 км2 и предположив, что скорость размножения 1 лисица год-1
совпадает со скоростью миграции с родной территории, получаем Ds =
= Dj = 5 км2 год-1. Скорее всего, это заниженная оценка, например,
Gamerin et al. (1986), основываясь на дискретной модели распространения
бешенства, получил 8 км в качестве граничного расстояния миграции мо-
лодых лисиц. Численные результаты были получены для величин 5 км2
год-1, 20 км2 год-1, 50 км2 год-1 и ради любопытства — 200 км2 год-1.
Теперь необходимо расширить описанную в параграфе 13.6 схему рас-
чета ширины барьера для того, чтобы промоделировать распространение
лисиц из области с нормальной плотностью популяции в область барьера.
Murray и Seward (1992) пересчитали ширину барьера без диффузии при по-
мощи метода из параграфа 13.6, приняв F = 0.5 лисиц км-1 и тп = 10-4.
При полученных значениях ширины авторы составили условия задачи та-
ким образом, чтобы барьер рассчитанной ширины находился между двумя
областями с нормальной плотностью, и запустили численное моделирова-
ние, наблюдая проникновение волны эпизоотии в область барьера. Конечно,
936
Глава 13
в результате диффузии бешенство в конце концов появится с другой сторо-
ны от барьера, но для этого понадобится гораздо больше времени, чем если
бы барьера не было. Затем авторы рассчитали две стратегии контроля при
К = 2 лисицы км-2, а именно: «одноразовый» подход, при котором сокра-
щается численность восприимчивой популяции в области барьера, и под-
ход, при котором в барьере поддерживается низкая емкость экологической
ниши, то есть при постоянном контроле. Ширина барьеров в обоих слу-
чаях совпадала; оказалось, что при коэффициентах диффузии Ds = Dj =
200 км2 год-1 более эффективно просто уменьшить исходную плотность
восприимчивой популяции. Обе стратегии одинаково действенны в том
смысле, что волне эпизоотии требуется одинаковое время для прохождения
барьера вне зависимости от того, каким способом он был создан. Время
интегрирования, за которое были получены результаты, соответствует фи-
зическому времени примерно в один год, а барьер создавался примерно за
три месяца до того, как его достигала волна. Если «одноразовый» подход
использовался в течение большего промежутка времени, чем три месяца,
он становился менее эффективным. Более того, при этом подходе, когда
плотность восприимчивой популяции в барьере равнялась 1.2 лисиц км-2,
общая численность инфицированной популяции лисиц не падала до F = 0.5
лисиц км-1. Многочисленные графики для различных стратегий создания
барьера, коэффициентов диффузии и емкостей экологических ниш приве-
дены в работе Murray и Seward (1992).
Проиллюстрируем влияние вакцинации на примере четырехкомпо-
нентной модели с иммунной популяцией Z, обозначающей вакцинирован-
ных лисиц. В данном случае ширина барьера рассчитывается при помо-
щи схемы, изложенной в параграфе 13.6. Мы решили уравнения модели
для распространения волны в область пониженной плотности восприим-
чивых лисиц S(X, 0) при отличной от нуля исходной плотности популя-
ции вакцинированных лисиц, Z(X, 0) = К - S(X, 0). Если предположить,
что эти вакцинированные лисицы дают восприимчивое потомство, то ба-
рьер был создан при помощи «одноразового» подхода. Вакцинация исход-
ной популяции производится только один раз. Позволив вакцинированным
лисицам производить «иммунное» потомство, мы можем грубо промодели-
ровать влияние постоянной программы вакцинации.
Результаты на рисунке 13.19 представляют собой сравнение базовой
ширины барьеров (то есть без диффузии и без естественного иммуните-
та), полученных из трехкомпонентной и четырехкомпонентной моделей при
К = 2 лисицы км-2. Легко видеть, что в общем случае ширина барьера
в четырехкомпонентной модели больше. Случай, когда вакцинированные
лисицы дают восприимчивое потомство, сходен со случаем, когда воспри-
13.9. Влияние иммунитета лисиц
937
имчивые животные диффундируют в область барьера. Как показано на ри-
сунке 13.20, при скоростях диффузии в трехкомпонентной модели между
20 и 50 км2 год-1 ширина барьеров совпадает с результатами для четырех-
компонентной модели. Не совсем понятно, почему постоянная программа
вакцинации менее эффективна, чем истребление лисиц. Как мы отмечали
выше, в четырехкомпонентной модели инфицированная и бешеная популя-
ции во время первичной вспышки не так велики. Однако затем численности
этих популяций падают медленнее, чем в трехкомпонентной модели. В ре-
зультате для того, чтобы общая численность инфицированных лисиц стала
меньше, чем F, требуется больше времени, и болезнь распространяется
дальше в восприимчивую популяцию (даже если снизить ее численность),
а рассчитанная ширина барьера больше. Сложно судить о том, насколько
наблюдаемое в модели распространение заболевания зависит от природы
дифференциальных уравнений, а насколько — от влияния иммунных лисиц
на окружающую среду Стоит отметить, что у постоянной программы вак-
цинации по сравнению с «одноразовой» стратегией есть два преимущества:
ширина барьеров немного меньше и, что важнее, есть возможность создать
барьер при больших плотностях популяций.
При К = 4.6 лисиц км-2 сложнее создать барьер. В случае, ко-
гда вакцинированные лисицы дают восприимчивое потомство, невозможно
создать барьер при плотности восприимчивой популяции, превышающей
0.4 лисиц км-2. В предположении «иммунного» потомства при уменьшен-
ной плотности популяции, равной 1.38 лисиц км-1, и F = 1.5 лисиц км-1
ширина барьера равна 36 км. Оказалось, что при данной плотности попу-
ляции невозможно создать барьер, приняв F = 0.5 лисиц км-1.
Если включить в четырехкомпонентную модель естественный имму-
нитет, ширина барьера уменьшается, но изменения невелики, если исполь-
зовать малый процент (2-5 %) иммунных лисиц от всей популяции. При
20%, как при восприимчивом, так и при «иммунном» потомстве барьер
сокращается на 5-10 км. Результаты представлены на рисунке 13.20 для
случая «иммунного» потомства (постоянная программа контроля).
Помня о том, что эти математические модели дают лишь грубые оцен-
ки необходимой ширины барьеров, сделаем следующие наблюдения. Наи-
более эффективной стратегией создания барьера является программа вы-
браковки лисиц. Только в том случае, если это приведет к значительной
миграции соседних лисиц в область барьера, более эффективным будет ис-
пользование стратегии вакцинации. Сложно создать барьер в области с вы-
сокой емкостью экологической ниши. Постоянная стратегия контроля по
сравнению с «одноразовым» подходом обычно дает меньшую ширину ба-
рьера и возможность создания барьера при более высокой плотности попу-
ляции лисиц.
938
Глава 13
Рис. 13.19. Сравнение ширины барьеров, полученных в трехкомпонентной (истреб-
ление лисиц для создания барьера) и четырехкомпонентной (вакцинация для созда-
ния барьера) моделях при емкости экологической ниши за пределами барьера К = 2
лисицы км-2. Здесь ширина барьера (в километрах) отложена против плотности
восприимчивой популяции в области барьера для постоянной программы контроля
и «одноразового» подхода. Представлены графики для самого простого случая, то
есть в трехкомпонентной модели диффундирует только бешеная популяция, а в че-
тырехкомпонентной модели не учитывается естественный иммунитет. Обозначения:
□: трехкомпонентная модель, постоянный контроль; Q: трехкомпонентная модель,
одноразовая стратегия; Дг четырехкомпонентная модель, постоянный контроль; +:
четырехкомпонентная модель, одноразовая стратегия (из [Murray and Seward, 1992])
Здесь мы в основном рассматривали пространственное распростране-
ние эпидемии. Важные и интересные задачи связаны со стратегиями кон-
троля, когда, например, бешенство уже присутствует в сообществе. Инте-
ресная и очень практическая модель для данного случая была предложена
Frerichs и Prawda (1975) для городских областей Колумбии: разработанная
ими модель касалась собачьего бешенства. Мы рассмотрели модифициро-
13.9. Влияние иммунитета лисиц
939
Рис. 13.20. Сравнение ширины барьеров трехкомпонентной модели при различных
скоростях диффузии (сплошные линии) и четырехкомпонентной модели при раз-
личных уровнях естественного иммунитета (пунктирные линии). Ширина барьера
в километрах отложена против плотности восприимчивой популяции в области ба-
рьера. Емкость экологической ниши за пределами барьера равна К = 2 лисицы
км-2. В обоих случаях барьер создавался при помощи постоянной программы кон-
троля, то есть в трехкомпонентной модели путем сокращения емкости экологиче-
ской ниши, а в четырехкомпонентной — за счет допущения об иммунном потомстве.
Легко видеть, что в трехкомпонентной модели барьеры становятся шире при уве-
личении диффузии. В четырехкомпонентной модели, как мы и ожидали, ширина
барьеров уменьшается при увеличении числа носителей естественного иммуните-
та. Обозначения: □: в отсутствие диффузии или иммунитета; Q: 5 км2 год-1 или
5 %; Д: 20 км2 год-1 или 10%; +: 50 км2 год-1 или 15 %; х: 200 км2 год-1 или
20% (из [Murray and Seward, 1992])
ванное применение их подхода в главе 10 тома I, когда обсуждали стратегии
контроля бычьего туберкулеза и взаимодействие скота с барсуками, являю-
щимися переносчиками заболевания.
940
Глава 13
Рассмотренный в этой главе тип моделей имеет широкое применение,
например, для описания пространственного распространения насекомых-
вредителей, пчелиных волков (смотри в Taylor (1977) данные о распростра-
нении в Южной Америке), различных животных, растений и так далее.
Некоторые предостережения
Исследование такого рода моделей пространственного распростране-
ния эпидемий показывает, что, несмотря на их сложность, нам все равно
необходимо делать серьезные допущения. Само понятие барьера требует
рассмотрения вопроса о том, что считать истреблением популяции в обла-
сти барьера. Представленное в параграфе 13.6 обсуждение одинаково отно-
сится и к моделированию в этом параграфе.
Несмотря на то что эти непрерывные модели помогли нам лучше по-
нять механизм передачи и пространственную динамику заболевания, а так-
же позволили нам сделать несколько полезных качественных и количе-
ственных выводов, многие их аспекты можно подвергнуть справедливой
критике. Например, в работе Mollison (1991) сделано несколько дельных
замечаний о сравнительных преимуществах и недостатках детерминистиче-
ских и стохастических моделей. Даже рассмотренные здесь (относительно)
простые модели станут на несколько порядков сложнее, если включить сто-
хастичность. Во многих случаях различие между этими подходами заклю-
чается в том, что без учета стохастичности вообще невозможно рассматри-
вать данную ситуацию; роль стохастичности в любом случае необходимо
прояснить.
Можно привести обоснованные доводы о том, что дискретные модели
можно сделать более реалистичными (хотя оценка параметров станет слож-
нее). Лисицы живут на отдельных территориях семьями, следовательно, ин-
фекция вероятнее будет распространяться в пределах семьи. Размножение
скорее дискретно, а не непрерывно. Можно продолжить расширение мо-
дели и для других аспектов поведения лисиц. Такого рода эффекты можно
включить в модели с непрерывным пространством и дискретным временем.
В любом моделировании приходится идти на компромисс между про-
стотой и возможностью оценки параметров и включением большего числа
характеристик, что приводит к усложнению оценки параметров и расчета
и интерпретации вытекающих из решений выводов. Очевидный недоста-
ток модели связан с резервуаром болезни позади волны эпидемии, когда
рассчитанная популяция по сути находится на уровне вымирания инфици-
рованной популяции; такая же проблема существует и в дискретных мо-
делях. Другой недостаток заключается в предположении о неком среднем
времени инкубации (1/сг), тогда как на практике существует распределе-
13.9. Влияние иммунитета лисиц
941
ние, и этот параметр может значительно варьировать. Были описаны слу-
чаи (хотя они и очень редки), когда у содержавшихся в карантине в Англии
собак бешенство развивалось через 6 месяцев. Последние два замечания,
очевидно, взаимосвязаны. Недавно в интересной статье Fowler (2000) была
вновь исследована описанная в параграфе 13.6 модель с учетом этих двух
аспектов, а именно инкубации и вымирания. Было показано, что включение
распределения времени инкубации может объяснить, почему не происходит
вымирания. Fowler (2000) также получил асимптотические оценки для ми-
нимальной плотности инфицированных лисиц. Таким образом, несмотря
на то, что в данной области присутствует стохастичность, даже вымирание
вида можно включить в непрерывную модель.
Упражнения
1. Рассмотрите следующую безразмерную модель эпидемии:
St = —IS + Sxx’t It = IS — XI IXx>
где A > 0. Найдите такие решения с бегущими волнами S(z) и I(z)
при z = х — ct, чтобы
S'(—оо) = 0, S(oo) = 1, /(—оо) = /(оо) = 0,
где штрихом обозначено дифференцирование по z.
Докажите, что для всех конечных z, 0 < S < 1. Для этого покажи-
те, что S'(z) > 0 — монотонная функция для —оо < z < оо. Также
покажите, что (S -I- /)' > 0, и, следовательно, для — оо < z < оо,
S(z) + /(г) < 1.
Докажите, что
/•ОО /*ОО /*оо
/ I(z')dz' > / I(z')S(z')dz' = Х I(z')dz',
J — ОО J— ОО J— оо
и, следовательно, что пороговым критерием существования решения
с бегущей волной эпидемии будет А < 1.
2. Модель бешенства, включающая логистический рост восприимчивой
* популяции S и диффузионное распределение инфицированной попу-
ляции, имеет вид
^ = -rIS + bS (l--f\^=rIS-aI + D^,
dt у So J dt dx2
942
Глава 13
где г, a, b, D и Sq — положительные постоянные параметры. Обезраз-
мерьте систему и получите следующие выражения:
щ = ихх + uv — Au, Vt = —uv + bv(l — и),
где и соответствует I, a v — S. Найдите решения с бегущими волнами
при и>0ии>0и покажите путем линеаризации далеко впереди
фронта, где v —* 1 и и —* 0, что волна может существовать, если
Л < 1, и, таким образом, минимальная скорость волны равна 2(1 —
— Л)1/2. Каким будет стационарное состояние далеко позади волны?
Глава 14
Территориальность волков,
взаимодействие между волками
и оленями и выживание
14.1. Введение и экология волков
Территориальность является фундаментальным аспектом экологии
многих млекопитающих, в особенности хищников, таких как волки, львы,
гиены, гиеновые собаки и барсуки. Территориальность хорошо изучена.
В случае волков, чьими жертвами обычно являются лоси и олени, сразу
встает вопрос о том, как хищники и добыча сосуществуют на земле, поде-
ленной на отдельные территории хищников1. Это, в свою очередь, ставит
вопросы о том, чем определяются территории и как поддерживаются их
границы. Очевидно, это очень важно для экологии такого рода хищных жи-
вотных. В этой главе мы рассмотрим вопрос о формировании территорий
млекопитающих, конкретно — в отношении волков, и определим ее роль
в выживании волков и оленей. К счастью, по последнему аспекту суще-
ствует большое количество данных. Несмотря на многочисленные иссле-
дования того, как формируются и поддерживаются территории стай, эти
процессы не рассматривали с точки зрения их механизмов до 90-х годов
XX века, до появления работ Lewis и Murray (1993), White (1995), White
et al. (1996a,b), Lewis et al. (1997, 1998), Moorcroft et al. (1999) и Lewis
и Moorcroft (2001). Авторы исследовали пространственно-временные ас-
пекты формирования территорий, поддержания их границ и выживаемо-
сти волков и оленей. Большая часть изложенного в этой главе материала
’Впервые я заинтересовался этим вопросом во время поездки в Университет Британской
Колумбии в конце 70-х годов, когда за обедом обсуждался интеллект животных. Кто-то за-
метил, что волки особенно умны и сообразительны, о чем не раз упоминалось по крайней
мере со времен Древнего Рима. В Канаде их основным источником пропитания обычно слу-
жат лоси. Я задался вопросом, как, если волки такие умные, лоси способны выживать. Но
лишь в 90-е годы Марк Льюис (Mark Lewis) и я начали смотреть на проблему с точки зрения
математического моделирования. Вскоре к нам присоединилась Джейн Уайт (Jane White).
944
Глава 14
основывается на этих работах. Но сначала мы представим некоторые све-
дения об экологии волков.
Книга (содержащая множество прекрасных фотографий) Meeh (1991),
который исследовал волков почти 40 лет, является лучшим введением в био-
логию и экологию волков. В ней дан великолепный обзор основных аспек-
тов поведения и социальной организации животных; автор также рассмат-
ривает некоторые практические вопросы охраны волков. В своих работах
Meeh сделал очень много для того, чтобы изменить широко распространен-
ную традиционную (и ошибочную) точку зрения в отношении этих удиви-
тельных животных. Он также отмечает, что истории о волках, нападающих
на людей, большей частью всего лишь мифы. Он пишет: «Я не сомневаюсь,
что если волк — а тем более, целая стая — захотел убить кого-нибудь, он
легко бы это сделал. Я вблизи наблюдал, как волки убивают свою добычу,
в этот момент они стремительны и тихи. Парочка хороших укусов, и чело-
век был бы мертв. Однако, факт остается фактом: в Северной Америке не
было зарегистрировано ни одного случая, когда бы здоровый, небешеный
волк неспровоцированно нанес тяжелые повреждения человеку».
Раньше волки были одними из наиболее распространенных в Северном
полушарии животных. На рисунке 14.1 показано современное и прошлое
распределение волков.
Волки — это социальные хищники, обычно проживающие стаями,
представляющими собой семью из 3-15 животных. Благодаря интенсивным
полевым исследованиям в северо-восточной Миннесоте нескольких стай
(часто с применением методов радиопрослеживания или телеметрии) была
получена информация об использовании земли различными стаями. Терри-
тории отдельных стай сохраняются в течение нескольких лет и простран-
ственно разделены, редко пересекаясь в приграничных областях; смотри
рисунок 14.2.
Животные обычно избегают границ территорий, что уменьшает шанс
возникновения конфликта, который часто ведет к гибели одного или
нескольких лидеров стаи (альфа-пары). Последнее, в свою очередь, может
привести к распаду стаи. В северо-восточной Миннесоте размеры терри-
торий варьируют, составляя обычно 100-310 км2. Приграничные области
между соседними стаями, известные как «буферные зоны», редко посеща-
ются членами стай. Буферные зоны, представляющие собой нечто вроде
«ничьей земли», имеют ширину около 2 км и могут составлять до 25^40 %
всей доступной территории.
Некоторые наиболее удивительные пространственные структуры, на-
блюдаемые на территориях волков, были описаны Meeh (1973) и van
Ballenberghe et al. (1975). Эти работы предоставили фундамент для опи-
14.1. Введение и экология волков
945
Рис. 14.1. Прошлое и настоящее географическое распределение волков из книги
Meeh (1991) (воспроизводится с разрешения Voyageur Press Inc. (правообладателя)).
Благодаря недавнему повторному внедрению волчьих стай в восточной части США,
а именно в Иеллоустоунский национальный парк, ареал протянулся за 49-ю парал-
лель, разделяющую Канаду и США
сания на модели механизма сосуществования волков и их добычи на от-
носительно близком расстоянии друг от друга [Lewis and Murray, 1993;
White, 1995; White et al., 1996a, b, 1998]. Нашей целью была разработка
модели механизмов формирования территорий с заданным в явном виде
пространством, включающей в себя движение, ольфакторное (запаховое)
мечение и взаимодействие волков. Модель должна была позволять полу-
чать пространственные структуры, наблюдаемые в волчьих экосистемах на
северо-востоке Миннесоты. Знание принципов формирования территорий
стай и структуры индивидуальных участков обитания очень важно для по-
нимания экологии многих сообществ млекопитающих. Конечно, другие ас-
пекты, такие как социальная организация, спаривание и демография, также
важны (смотри, например, [Clutton-Brock, 1989]). Посвященная этим вопро-
сам литература обширна и разнообразна; здесь мы приводим лишь несколь-
ко ссылок (смотри множество ссылок, процитированных в этих работах).
White (1995) написали подробный обзор литературы и модельных исследо-
ваний, а в статьях Lewis et al. (1998) и Moorcroft и Lewis (2001) дан обзор
946
Глава 14
° Волк 450 из стаи Латсена
© ф ® О © Места пленения
* Волк 075 из стаи озера Уорд
Рис. 14.2. Радиолокации и границы индивидуальных участков пяти взрослых и го-
довалых обыкновенных волков, определенные при помощи радиопрослеживания
в северо-восточной Миннесоте летом 1971 года. (Скопировано из Ballenberghe et
al. (1975) и воспроизводится с разрешения Общества любителей диких животных
(Wildlife Society) (правообладателя))
недавних теоретических работ. В последней статье представлены некото-
рые интересные данные о койотах, полученные при помощи рассматривае-
мых в этой главе механистических моделей.
Биологические предпосылки и данные, использованные для создания
механизменных моделей, большей частью основаны на широкомасштаб-
ном радиопрослеживании волков {Cams lupus) на северо-востоке Миннесо-
ты последние 25 лет. Эти исследования значительно облегчили наблюде-
ние волчьих территорий. Однако, наиболее известные и подробные количе-
ственные исследования численности волков были взяты из проекта нацио-
нального парка Айсл-Ройал (Isle Royal Project).
Национальный парк Айсл-Ройал представляет собой остров площадью
немногим больше 200 квадратных миль, расположенный в Верхнем озере
вблизи границы между Миннесотой и Онтарио. Во время особенно холод-
ной зимы в 1949 году, когда лед соединил остров с материком, несколько
14.1. Введение и экология волков
947
волков перешли на остров. Они устроились там, питаясь, в основном, лося-
ми. С 1959 года, помимо прочего (например численностей колоний бобров
и выдр), регистрировались реальные численности волков и лосей. В ре-
зультате был собран уникальный набор данных о взаимодействии и выжи-
вании волков и лосей. Доктор Рольф Петерсон (Dr. Rolf Peterson, School
of Forestry and Wood Products, Michigan Technical University, Houghton,
Michigan 49931-1295, U.S.A.) является руководителем проекта. В отчете
[Peterson, 1999] за 1998 и 1999 годы представлены обзор и некоторые коли-
чественные аспекты экологии острова. Часть данных о численности волков
и оленей и территориях волчьих стай приводится ниже. Эта продолжи-
тельная работа, длящаяся более 40 лет, невероятно важна, она позволила
провести множество разнообразных исследований. Например, помимо по-
пуляции волков и территориального распределения, сейчас изучается влия-
ние инбридинга, патология болезней и так далее, а также динамика других
популяций животных на острове и их взаимодействие. Собранные данные
представляют собой великолепный источник для модельных исследований
популяционных взаимодействий. На рисунке 14.3 показаны популяции вол-
ков и лосей, территории волчьих стай и распределение лосей на Айсл-
Ройале в 1999 году.
Волки способны покрывать около 50 км за 24 часа, и, таким обра-
зом, они могут пройти значительную часть своей территории за один день.
Тем не менее, если учесть размеры стаи и площадь территорий в северо-
восточной Миннесоте, становится понятным, что физическое присутствие
не предоставляет достаточного механизма защиты территории. Основы-
ваясь на многолетних полевых наблюдениях, Meeh (1991) предполагает,
что волчьи территории формируются и поддерживаются за счет взаимной
агрессии между стаями и двух систем предостережения: ольфакторного ме-
чения и воя. Это приводит к образованию мозаики территорий на всем
протяжении ареала обитания волков. Тогда как вой дает временную инфор-
мацию о местоположении стаи, сложный рисунок ольфакторных меток слу-
жит в качестве точной информации о правах на территорию в отсутствие
членов стаи. Нам необходимо включить ольфакторное мечение в наши мо-
дели.
У всех хищников обоняние является основным чувством2. Волки ис-
пользуют разнообразные ольфакторные указатели, но исследования поведе-
2Как было отмечено ранее, одомашненные самцы тутового шелкопряда (Bombyx топ) ис-
пользуют оптимально сконструированные фильтры на усиках для того, чтобы распознавать
химический аттрактант, бомбикол, выделяемый самками. Самцы шелкопряда не способны ле-
тать, поэтому для того, чтобы найти самку, им необходимо идти в направлении увеличения
градиента концентрации: в некоторых экспериментах они могли пройти до километра!
948
Глава 14
Численности популяций лосей и волков в 1959-1999 гт.
Рис. 14.3. Национальный парк Айсл-Ройал: (а) численности популяций волков и ло-
сей с 1959 года. (Ь) Территории волчьих стай зимой 1999 года. В том году размеры
стай были следующими: 11 в восточной стае III (ВС III), 10 в средней стае II (СС
II) и 2 в западной стае II (ЗС II). (с) Распределение лосей согласно учету в феврале
1999 года. (Все рисунки приводятся из работы Peterson (1999) с разрешения доктора
Рольфа Петерсона)
14.1. Введение и экология волков
949
ния показали, что мочеиспускание с поднятой задней лапой (МПЗЛ) наибо-
лее важно для мечения территории и поддержания ее границ. Метки МПЗЛ
расположены по всей территории вдоль волчьих троп, но гораздо важнее
то, что их количество значительно увеличивается вблизи буферной зоны,
что приводит к высоким концентрациям меток МПЗЛ от всех стай в дан-
ной области; на рисунке 14.4 показано типичное распределение этих меток
вокруг территории стаи. В отличие от других ольфакторных знаков, исполь-
зуемых волками, МПЗЛ мало коррелирует с размерами стаи, так как такого
рода мечение является прерогативой нескольких половозрелых доминант-
ных волков. Чаще всего это альфа-пара, которая единственная размножа-
ется и доминирует надо всеми остальными членами стаи: волчьи стаи со-
циально сильно структурированы. Наблюдения также показали отвращение
к меткам МПЗЛ, сделанным соседними стаями.
Белохвостые олени являются основной добычей волков в северо-
восточной Миннесоте, и их распределение сезонно меняется. В летние ме-
сяцы олени распределены по всей области обитания, но зимой они собира-
ются в выгонах, как показано на рисунке 14.5. Несмотря на относительную
однородность пищи и условий обитания по всей исследованной области,
олени и летом, и зимой стремятся оставаться в буферных зонах между тер-
риториями стай. Существует предположение, что причиной такой неодно-
родности распределения оленей может быть перепад численности хищни-
ков, вызванный территориальной природой волков.
Как было отмечено, основной движущей силой описанной здесь ра-
боты являются данные о взаимодействии волков и оленей, собранные
в северо-восточной Миннесоте. При помощи радиопрослеживания отдель-
ных членов стаи или скоординированной расширенной семейной группы
стало возможным определить пространственную структуру распределения
волков. Волки обычно остаются в пределах четко обозначенных территорий
[Meeh, 1973; Van Ballenberghe et al., 1975], которые до некоторой степени,
пересекаются только на границах, как показано на рисунках 14.2 и 14.3. Эти
территории эффективно разделяют сферу полномочий над пространственно
распределенными ресурсами добычи.
Конкретные детали поведения и экологии волков зависят от условий
локальной среды обитания: существуют, например, принципиальные раз-
личия между условиями на Айсл-Ройале и материке. Несмотря на то что
мы в основном будем рассматривать северо-восточную Миннесоту, наши
результаты применимы к другим областям и территориальным млекопи-
тающим. Это было доказано в интересном исследовании койотов (Canis
latrans) Moorcroft et al. (1999), которое мы обсудим позже. Деятельность
волков протекает на различных временных шкалах — годовых, сезонных
950
Глава 14
Рис. 14.4. Типичное распределение меток МПЗЛ в пределах территории волчьей
стаи и вне ее в северо-восточной Миннесоте. Уровень ольфакторного мечения как
проживающей на территории стаи, так и соседних стай наиболее высок вблизи
границ. Различными значками (черные квадратики и кружки, белые квадратики,
кружки и треугольники) обозначены метки разных стай. (Из Peters и Meeh (1975)
и воспроизводится с разрешения доктора Дэвида Мэка (Dr. David Meeh))
и дневных. Таким образом, ключевым элементом моделирования жизни
волков является определение подходящей временной шкалы.
Сезонность играет важную роль в экологии как волков, так и оленей,
что особенно ярко проявляется в репродуктивном поведении обоих видов.
Волки приносят потомство весной: щенки появляются в апреле или мае,
и все лето деятельность волков концентрируется вокруг логова. Олени про-
изводят потомство ранним летом. Весь оставшийся год любые изменения
численности являются результатом смертности, эмиграции или иммигра-
КЬВведение И ЭКОЛОГИЯ ВОЛКОВ
951
Рис. 14.5. Полученные при помощи радиопрослеживания зимние выгоны и лет-
ний ареал оленей в сравнении с территориями волчьих стай. (Из [Hoskinson and
Meeh, 1976] и воспроизводится с разрешения Общества любителей диких живот-
ных (Wildlife Society) (правообладателя))
ции. Вся волчья стая помогает кормить щенков [Meeh, 1970]; взрослые осо-
би каждый день делают вылазки и возвращаются с едой. Поздним летом,
когда щенки становятся сильнее, логово может быть покинуто и предпо-
чтение отдано наземным местам отдыха. Осенью и зимой щенки способны
активно передвигаться и путешествовать вместе со стаей, редко возвраща-
ясь в логово или место отдыха. В нашем моделировании динамики терри-
торий стай мы не будем включать ежегодные процессы рождения и гибели
(смотри [White, 1995], но сконцентрируемся на кратковременной динамике
* поведения и передвижения.
При формулировании модели мы не будем делать базовых предполо-
жений о размерах и протяженности территорий как таковых, а покажем,
что территориальная структура появляется естественно, как решение мо-
дельных уравнений в стационарном состоянии. Математически полученная
952
Глава 14
территориальная структура обладает теми же ключевыми свойствами, что
и наблюдаемая в природе, а именно буферными зонами между соседними
стаями, где волки встречаются редко, и повышенными уровнями ольфак-
торных меток вблизи границ территорий. В представленном в этой главе
материале показана разработка модели и ее подробный анализ. Помимо
прочих аспектов, мы также покажем, как поведенческие ответы на чуж-
дые ольфакторные метки определяет качественный вид конечных простран-
ственных территорий.
Было разработано очень мало количественных моделей для объясне-
ния пространственной динамики территорий в случае, когда конкуренция за
пространство является ключевым фактором. Насколько нам известно, опи-
санные здесь модель и ее варианты [Lewis and Murray, 1993; White, 1995;
White et al., 1996a,b] представляют собой единственный формализм с выра-
женным в явном виде пространством, созданный для того, чтобы показать,
как формируются территории стай во времени на основании поведенче-
ских взаимодействий. С другой стороны, существуют многочисленные по-
левые исследования территориальности стай, включающие в себя наблюде-
ние различных хищных млекопитающих, помимо волков, например: львов,
барсуков, гиен и гиеновых собак (ссылки на эти работы приведены в [White
et al., 1998].
14.2. Модели формирования территории волчьей стаи:
Модель «Одна стая — индивидуальный участок»
Несмотря на сложность поведения и экологии волков и оленей, наблю-
даемая в северо-восточной Миннесоте устойчивость территорий стай и рас-
пределения волков и оленей говорит о том, что могут существовать неко-
торые базовые механизмы, лежащие в основе пространственной структу-
ры и динамики экосистемы. Описанные в предыдущем параграфе предпо-
сылки формируют фундамент моделирования, которое мы сейчас обсудим.
Принципиальной движущей силой моделирования было выяснение того,
могут ли простые правила поведения помочь ответить на следующие во-
просы (не все из которых мы здесь рассматриваем).
(i) Можем ли мы показать, как формируются территории стай, определить
их размер и объяснить, почему они устойчивы на протяжении многих
лет?
(ii) Когда в качестве добычи мы рассматриваем оленей, можно ли показать,
почему они концентрируются в основном в буферных зонах между
территориями отдельных стай?
14.2. Модели формирования территории волчьей стаи
953
(iii) Можем ли мы объяснить зимнее учащение случаев нарушения границ
буферных зон, стычки между волками, голодание волков и изменение
территорий, связанные со сменой сезонов?
(iv) Можем ли мы предсказать динамику волков при низкой зимней чис-
ленности оленей?
(v) Можем ли мы количественно описать популяционную динамику, раз-
меры территорий и буферных зон и сезонные изменения, основываясь
на поведенческих параметрах? Насколько чувствительны эти предска-
зания к изменениям в поведении?
(vi) Стабилизируют ли буферные зоны взаимодействия между волками
и оленями, предоставляя последним укрытие? Если это так, как рабо-
тает это укрытие? Оно сглаживает колебания численности, защищает
популяцию от вымирания или и то, и другое?
(vii) Можно ли считать происходящую дважды в год миграцию стабилизи-
рующим фактором во взаимодействии волков и оленей?
Как здесь было отмечено, существуют сезонные изменения экологии
волков. Так как нас в основном интересует формирование территорий, мы
будем рассматривать их формирование и поддержание границ только в лет-
ние месяцы, не включая ежегодных процессов размножения. Следователь-
но, модель направлена на описание структуры передвижений волков, ко-
торую мы в последующих параграфах свяжем с вызванной хищничеством
смертностью оленей и некоторыми аспектами их передвижения.
Благодаря относительно малой численности обоих видов, существу-
ют потенциально продолжительные периоды времени, во время которых
части территорий не заняты волками (или оленями). В связи с этим удоб-
но применить вероятностный подход, при котором параметры состояния
представляют собой ожидаемые плотности волков в точке х в момент вре-
мени t; непосредственные полевые наблюдения обычно не дают точных
плотностей.
В связи с вероятностным подходом и выбором меток МПЗЛ в качестве
метода разграничивания территорий модель с двумя стаями волков может
включать следующие параметры состояния:
t) = ожидаемая плотность волков из стаи номер 1;
v(x, t) = ожидаемая плотность волков из стаи номер 2;
р(х, t) = ожидаемая плотность меток МПЗЛ волчьей стаи номер 1;
q(x, t) = ожидаемая плотность меток МПЗЛ волчьей стаи номер 2.
954
Глава 14
В течение летних месяцев члены стаи передвигаются в основном во-
круг логова, но им необходимо некоторое время проводить в поисках пищи
вдали от логова. Мы ожидаем, что на простейшем уровне, движение волков,
независимо от реакции на другие стаи, определяется (i) распределением во
время поиска пищи и другой деятельности (например мечения МПЗЛ) и (ii)
движением обратно к логову, когда животные возвращаются к центру соци-
альной организации для того, чтобы заботиться о потомстве. Следователь-
но, при таком сценарии типичное словесное уравнение для единственной
стаи без МПЗЛ и вклада оленей будет следующим:
Скорость изменения ожидаемой плотности волков =
= Скорость изменения за счет движения волков к логову +
4- Скорость изменения за счет распределения волков вдали
от областей высокой плотности в поисках пищи.
Ключевой вопрос заключается в том, как промоделировать пространствен-
ные передвижения.
Полевые исследования показали, что волки используют когнитивные
карты и знают о своем местоположении в пределах территории. Следова-
тельно, движение обратно к месту логова происходит по более-менее пря-
мой линии. С математической точки зрения такого рода движение можно
представить как направленное движение, или конвекцию, с потоком, Ju,
который для стаи и принимает вид
Ju I конвекция = —Сц(х — XU)1Z, (14.1)
где хи — местоположение логова, а Цх- хи) - зависящая от простран-
ства скорость движения; Okubo (1986) использовал сходный вид в модели
распределения насекомых, которую мы обсуждали в главе 11 тома I и в ко-
торой применили разрывную функцию ^(х — xu) = cusgn(x — xu), где Си,
скорость движения, постоянна. Непрерывная версия (14.1), описывающая
замедление и конечную остановку при движении волков к логову, имеет
вид
cu(x - xu) = cutanh(/3r)X гХц, (14.2)
где г = ||х — хи ||. Параметр си теперь является мерой максимальной ско-
рости волка при движении в сторону логова, а /3 характеризует изменение
скорости конвективного движения при приближении к логову. В пределе
при (3 —> оо (14.2) стремится к разрывной форме. В присутствии чужих
ольфакторных меток описывающий скорость движения коэффициент мо-
жет быть модифицирован таким образом, чтобы включать ответ на чужие
метки. Как это сделать, мы опишем позднее.
14.2. Модели формирования территории волчьей стаи
955
Теперь рассмотрим движение в результате деятельности по добыва-
нию пищи. В первом случае мы предположим, что источник пищи обилен
и однороден, во втором, описанном ниже, в явном виде включим в модель
плотность оленей.
В первом случае наиболее простым допущением будет то, что не су-
ществует предпочтительного направления движения в процессе добывания
пищи, и, следовательно, это случайные блуждания. Это соответствует слу-
чаю, когда пища однородно распределена по всей области пространства.
Дополнительно предполагается, что движение может зависеть от плотно-
сти. Как мы теперь знаем, с математической точки зрения такое движение
может быть представлено как диффузионный поток, Ju, который для вол-
чьей стаи и принимает вид
Ju I диффузия = 7?(tt)V?Z, (14.3)
где D(u) = duun с постоянным du и п > 0 представляет собой зависящий
от плотности коэффициент диффузии. При положительных п зависимость
от плотности можно интерпретировать как увеличение скорости движения
в областях, более знакомых волчьей стае.
Рассмотрим простейший случай единственной изолированной волчьей
стаи. Соединив движение обратно к логову, чтобы заботиться о детенышах,
(14.1), с движением от логова для поиска пищи, (14.3), получаем модельное
уравнение сохранения:
^ + V-J„ = 0^^=V - [с„(х - xu)u + Dv(u)Vu]. (14.4)
Теперь нам необходимо рассмотреть подходящие начальные и гранич-
ные условия. Реалистичные с биологической точки зрения граничные усло-
вия могут включать локальную миграционную динамику. Однако наиболее
простые из возможных граничные условия предполагают, что волки не им-
мигрируют в интересующую нас область, обозначаемую Q, и не эмигриру-
ют из нее. Эту область нужно определить. Таким образом, мы накладываем
на и условие нулевого потока на границах, а именно:
Jun = 0 на границе 5Q, (14.5)
Где п — внешняя единичная нормаль к границе области, 5Q. Начальные
условия, описывающие ожидаемое пространственное распределение вол-
ков в начале периода исследования, определяются выражением
?z(x, t) = ?zo(x).
(14-6)
956
Глава 14
В любой момент времени общая численность волков, Q, в области Q равна
Q= I u(x,t)dx. (14.7)
JQ
При помощи (14.4) мы получаем, что
-О- / u(x,t)dx = / -^-iz(x,t)dx = - / V-Judx = - / Ju • nds = 0.
dtJn Jndt Jn JdQ
(14.8)
Следовательно, условие нулевого потока на границах (14.5) гарантирует
постоянную численность волков в стае в пределах области Q.
Мы находим среднюю плотность волков в стае, Uq9 по всей области Q
как:
Uq = ~ [ u0(x)dx, (14.9)
где А — площадь территории Q. Теперь математическая задача задана пол-
ностью.
Предположим, что мы рассматриваем задачу, не зависимую от време-
ни. Уравнение (14.4) принимает вид
0 = V • [си(х - хи)и 4- Du(uyVu]. (14.10)
Для примера рассмотрим одномерный случай при условии нулево-
го потока через границу (14.5) и с непрерывным видом конвекции (14.2)
и получим распределение плотностей и размер территории в стационар-
ном состоянии как функции от размера стаи. Пусть в дальнейшем завися-
щий от плотности коэффициент диффузии будет определяться выражением
Du(u) = duun. Тогда последнее уравнение после интегрирования по х при-
нимает вид
c^utanh(3(х - хи) 4- duun^ = const. (14.11)
dx
Линейная диффузия, п = 0
Здесь D(u) = du и равно константе. Применив условие нулевого по-
тока на границах, после интегрирования сразу получаем решение в стаци-
онарном состоянии, us(x)9 в одномерном пространстве:
22, (х) — _______________—_______________
[cosh/3(z — zu)]Cu/(du/3) ’
(14.12)
14.2. Модели формирования территории волчьей стаи
957
где В, постоянная интегрирования, определяется из условия сохране-
ния (14.7) при заданной численности волков в стае, Q, а именно:
_________dx_________
[coshj0(# — xu)]Cu^du^
(14.13)
Нелинейная диффузия, п > О
Здесь интегрирование уравнения (14.11) дает
и3(х) = <
cosh /Зхъ
cosh/3(z — хи)
при |я - xj хъ
в противном случае,
(14.14)
где радиус влияния стаи, хъ, в неявном виде задан выражением
о1”
cosh /Зхъ
cosh/3(a? — хи)
1/п
dx = Q.
(14.15)
«1П
о
Здесь Q — численность волков в стае, определенная выше в (14.7). (Урав-
нение (14.14) представляет собой слабое решение (14.11) в том смысле,
что оно удовлетворяет (14.11) во всех точках, за исключением х = ±ггь.)
Сходные результаты были получены в главе 11 тома I для положительных
степеней коэффициента диффузии п.
Ключевое различие между двумя решениями (п = 0 и п > 0) заклю-
чается в том, что когда деятельность по поиску пищи описывается обыч-
ной фиковской диффузией (п = 0), не формируется определенной границы
территории, тогда как при диффузии, зависящей от плотности (п > 0),
формируются территории с конечными границами (вспомните подробное
обсуждение в главе 11 тома I). На рисунке 14.6(a) показан пример времен-
ного развития распределения волков в стационарном состоянии при п > 0,
полученный численным решением (14.4).
Рисунок 14.6(d) представляет собой пример отношения между раз-
мерами стаи и территории, заданного уравнениями (14.14) и (14.15), при
типичных значениях параметров. White (1995) оценила значения пара-
метров из полевых данных и показала, что величины 0.25 < п < 0.5,
0.006 < р 0.02, 0.5 < du < 2.08 представляют собой разумные оцен-
ки завышенных коэффициентов диффузии, связанных с более крупными
стаями и, следовательно, большими территориями.
958
Глава 14
(d)
Рис. 14.6. Развитие во времени решения в стационарном состоянии для единствен-
ной стаи в одномерном пространстве с зависящей от плотности диффузией (п =
= 0.5): на (а) и (Ь) различные начальные условия, но решения в стационарном
состоянии совпадают. Значения параметров: /3 = 1, си = 1, du = 0.03. (с) Ради-
ально симметричное решение в стационарном состоянии для единственной стаи.
Значения параметров: п = 1, (3 = 1, Си = 1, du = 0.05. (d) Отношение между
территорией (2хъ) и размером стаи в терминах плотности волков, полученной из
неявного соотношения (14.15), при следующих типичных значениях параметров: п
= 0.5, /3 = 0.001, Си = 1, du = 2 (из [White, 1995])
Соотношение, изображенное на рисунке 14.6(d), напоминает об идеях
McNab (1963) и Okubo (1980), которые предположили, что размер инди-
видуального ареала, R, у млекопитающих связан с потреблением энергии
в расчете на одно животное и, следовательно, с массой тела, W, по степен-
ному закону, R = aWb, где а — константа, а д ~ 0.75.
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 959
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих
стай
Реакция на соседние стаи происходит, в основном, через метки МПЗЛ.
Конкретная природа этой реакции (в терминах движения волков) мало-
понятна. Ее исследовали двумя различными способами. В первом случае
присутствие чужих меток МПЗЛ увеличивает скорость движения обратно
в сторону логова (центральной территории) и одновременно производство
собственных меток МПЗЛ. Во втором случае волки реагируют на градиент
чужих меток, перемещаясь в направлении уменьшения концентрации с од-
новременным увеличением продукции собственных ольфакторных меток.
Несмотря на то что в обоих случаях наблюдается сходное поведение, есть
несколько различий, к которым мы вернемся ниже.
Так как метки МПЗЛ в каждой стае производятся несколькими взрос-
лыми доминирующими волками, местоположение этих особей является
ключевым элементом для определения структуры мечения МПЗЛ. Для
удобства нашей модели мы можем описать местоположение такого до-
минантного волка при помощи вероятностной функции плотности, опре-
деляющей вероятность нахождения животного в точке х в момент вре-
мени t. Для любой заданной стаи мы суммируем вероятностные функ-
ции плотности по числу волков, делающих метки МПЗЛ. Таким образом,
мы получаем характеристику ожидаемой плотности волков, производящих
метки МПЗЛ, в стае в точке х в момент времени t. В дальнейшем мы
будем называть эту величину ожидаемой локальной плотностью волков
в стае.
В модели, в которой рассматриваются две соседние взаимодействую-
щие (по сути, конкурирующие) стаи, в качестве параметров состояния нас
интересуют ожидаемые локальные плотности волков в стае номер 1, ?z(x, t);
ожидаемые локальные плотности волков в стае номер 2, и(х, t); МПЗЛ стаи
номер 1, р(х,£), и МПЗЛ стаи номер 2, q(x, t).
Теперь мы должны включить в модель уравнения для плотностей
МПЗЛ, отражающие ответ волков на чужие метки МПЗЛ других стай. Осно-
вываясь на приведенных выше данных, мы предполагаем, что когда члены
стаи встречают метку МПЗЛ соседней стаи, они движутся от этих меток
обратно к логову, одновременно увеличивая собственное МПЗЛ. Несмотря
на то что при взаимодействии смежных стай может произойти смертельная
схватка, для удобства моделирования популяций мы будем предполагать,
что такого рода взаимодействия крайне редки, и численность волков оста-
ется постоянной на протяжении всего времени моделирования. Вспомним,
что мы моделируем только летние месяцы.
960
Глава 14
Словесное уравнение динамики волков (стаи 1) теперь принимает вид:
Скорость изменения ожидаемой плотности волков (стая 1) =
= Скорость изменения за счет движения волков стаи 1
в сторону логова +
-I- Скорость изменения за счет распределения волков стаи 1 +
+ Скорость изменения за счет движения волков стаи 1
от меток МПЗЛ стаи 2.
Каждый из членов этого уравнения мы теперь должны количественно опи-
сать. Сначала рассмотрим движение в ответ на чужие метки МПЗЛ. Мы
рассматриваем два пути моделирования движения, вызванного уровнем
МПЗЛ. В первом случае предполагается, что ответ выражается в увеличе-
нии скорости движения обратно к логову. В самом крайнем случае считает-
ся, что такое движение происходит только в присутствии конкурирующей
особи с МПЗЛ, но его можно модифицировать таким образом, чтобы оно
было независимым от соседних стай. В любом случае описанный в преды-
дущем параграфе конвективный поток, JCu, (14.1) принимает вид
JCu = —cu(x - xu, q)u, (14.16)
где для того, чтобы показать зависимость от чужих меток МПЗЛ, q, мы
записываем скорость как cu(x — xu,q), что является такой функцией от q,
что dcu/dq 0, так как в присутствии чужих меток волки бегут обратно
к логову. Функция cu(x — xu,q) обычно представляет собой ограниченную
монотонно возрастающую функцию от q\ эту функцию можно качественно
описать уравнением вида Aq/(В + q), где А и В — константы.
Во втором случае ответ на метки МПЗЛ выражается в том, что волки
движутся вниз по градиенту концентрации чужого запаха. В этом случае
движение математически моделируется потоком, , определяемым выра-
жением
= au(q)uVq, (14.17)
где au(q) — другая монотонно неубывающая функция. Собрав все вместе,
получаем уравнение сохранения для волков стаи 1:
^ + V-[JCu+Jdu+Jau] = 0, (14.18)
где потоки заданы выражениями
JCu = -исц(х - xu, q), cu(0) 0, 0,
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 961
Jdu = -c!u(w)Vtt,
du(0) > > О,
du
JGu =
au(0) 0,5^ 0.
Уравнение движения второй волчьей стаи совпадает с уравнением для
стаи 1,
Скорость изменения ожидаемой плотности волков (стая 2) =
= Скорость изменения за счет движения волков стаи 2
в сторону логова +
+ Скорость изменения за счет распределения волков стаи 2 +
+ Скорость изменения за счет движения волков стаи 2
от меток МПЗЛ стаи 1
и математически записывается следующим образом:
^ + V.[JCv+Jdv+JeJ = 0I (14.19)
где
dc
JCt, = -^(х - xv,p), Сг,(0) 0,-7^ 0,
ар
Jd„ = -dv(v)Vv, ^(0) 0,0,
dv
JQl, = av (p)vVp, av (0) 0, 0.
dp
Теперь нам необходимо промоделировать изменение плотностей меток
МПЗЛ р и q. Пространственное распределение меток напрямую зависит от
местоположения производящих их волков. Полевые исследования показа-
ли, что на некотором невысоком уровне по всей территории (вдоль волчьих
троп) непрерывно происходит мечение МПЗЛ. Еще было показано, что чу-
жие метки увеличивают скорость мечения вблизи себя. (Также увеличение
происходит вблизи места убийства.) Помимо этого, сила меток уменьша-
ется со временем, и несмотря на то, что здесь мы предполагаем кинетику
убывания первого порядка, скорость также существенно зависит от усло-
вий окружающей среды (таких как выпадение осадков, температура, тол-
щина снежного покрова и так далее). Объединение этих трех компонентов
962
Глава 14
дает следующее основное уравнение для распределения плотности меток
МПЗЛ для стаи 1:
^=u[lp + mp(q)]-fpP, (14.20)
где 1Р и fp — константы, характеризующие соответственно мечение МПЗЛ
на невысоком уровне и кинетику убывания первого порядка. Функцию
mp(q) приемлемо принять ограниченной и монотонно неубывающей, вновь
типичного вида Aq/{B + g), где А и В — константы. Это означает, что не
может существовать бесконечной скорости производства мочи, и более вы-
сокий уровень чужих меток МПЗЛ вызывает более сильный ответ, по край-
ней мере при небольшом уровне. Сходное уравнение справедливо и для
стаи 2, а именно:
= v[lq+mq(p)]-fqq. (14.21)
Для того чтобы завершить математическую формулировку нашей мо-
дели для двух стай, нам требуются начальные и граничные условия. Как
и в модели единственной стаи, реалистичные с биологической точки зре-
ния граничные условия могут включать локальную миграционную дина-
мику. Однако наиболее простые граничные условия возникают, когда мы
предполагаем, что волки не иммигрируют в область П и не эмигрируют из
нее. Вновь для и и v мы задаем условия нулевого потока на границе, 5Q,
то есть
[JCu + + Jau] • П = 0 на dQ (14.22)
и
[JCv + + JaJ • n = 0 на dQ, (14.23)
где n — внешняя единичная нормаль к границе области решений, 5Q. На-
чальные условия описывают ожидаемое пространственное распределение
волков и меток МПЗЛ в начале периода исследований и определяются вы-
ражениями
u(x,0) = ио(х), к(х, 0) = 1?о(х), р(х,0) =Рп(х), g(x,0) = q0(x). (14.24)
Мы вновь можем показать, что условия нулевого потока на грани-
це (14.22) и (14.23) гарантируют постоянное число волков в каждой стае
в пределах области Q. В любой момент времени общая численность волков
стаи 1 в области Q равна
/ и(х. t)dx.
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 963
Следовательно, применив (14.18) и теорему о дивергенции, получаем для
волчьей стаи 1
А [
dtJn
u(x,t)dx = j ^u(x,t)dx =
— [ V • [JCu + + Jau]dx = — I [JCu + Jdu + J«u] • nds — 0.
JQ JdQ
Аналогичное доказательство справедливо и для стаи 2.
Область Q определяется выражением
А= f dx.
Jo.
Таким образом, средние плотности волков стаи 1 и стаи 2 по всей области
Q равны
и0 = У Uo(x)dx, vo = -1 у i>0(x)dx. (14.25)
Теперь обезразмерим модельную систему (14.18)-(14.21) и граничные
и начальные условия (14.22)-( 14.24). Это позволит нам нормировать плот-
ность волков и размер области, а также, как обычно, уменьшить число па-
раметров. Задав длину L = А1/771, где т — размерность области решений
(тп = 1 или т = 2), мы вводим безразмерные величины, обозначаемые
«звездочками»:
и' v* — — v* = а* = t* =tf х* =
Uo' V0’P Uolp,Q Volq’ Jp' L’
__ Cy ____ Cy d* _ du _ dy
Cu~lTpCv~4p' u~Wp V~Wp
* * (LyUftlp * TTip * "CClq fq
au = a* = Шр=V mq = ф=Tp’
(14.26)
(14.27)
(14.28)
Для того чтобы безразмерные величины были однозначно определен-
ными, мы в неявном виде предполагаем, что волки из обеих стай существо-
вали изначально (Z7o > 0, Vo > 0)» область Q имеет больший нуля размер
(L > 0), обе волчьи стаи обладают ненулевым небольшим уровнем мечения
МПЗЛ (Zp > 0,1д > 0), и интенсивность меток МПЗЛ убывает со временем
(/р > 0, /д > 0). Опустив «звездочки» для упрощения записи, мы получаем
следующую безразмерную систему:
^ + V-[JCu+Jdu+Jo„] = 0,
(14.29)
964
Глава 14
^ + V-[Jc„+Jdv+JoJ-0, (14.30)
Qp =u[l+mp(g)]-p, (14.31)
= v[l 4- m9(p)] - (14.32)
где потоки определяются выражениями
JCu = -иси(х - xu,q), Jdu = Jau = au(q)uVq, (14.33)
•U = -vcv(x - xv,p), Jdv = -dv(v)Vv, Jav = av(p)vVp, (14.34)
в которых функции cu, cv, dU9 dv, aU9 av — неотрицательные функции (или
константы), описанные выше.
Граничные условия (14.22) и (14.23) не меняются. Подходящим обез-
размериванием начальных данных будет
* v-o * vo * Pofp * Qofp
и° Vo' Po ~ W? q° ~ W
что также не меняет начальные условия после опускания «звездочек». От-
метим также, что обезразмеривание пространства приравняло безразмер-
ную область Q к единице. Более того, согласно этому обезразмериванию
/ u(x,t)dx = / v(x,t)dx = l.
(14.35)
и, следовательно, в любой момент времени и(хД) и v(x, t) представляют
собой вероятностные функции плотности для местоположения волков.
Теперь нам необходимо конкретизировать подходящий вид функций
взаимодействия в модельных уравнениях. Lewis et al. (1997) показали, что
если возрастающая функция мечения т принимает вид, который мы описа-
ли выше (а именно: вид вогнутой вниз функции плотности ольфакторных
меток), то независимые от времени решения (14.29)-( 14.32) удовлетворя-
ют системе обыкновенных дифференциальных уравнений, где простран-
ство является независимой переменной. Интегральные условия (14.35) пе-
реходят в начальные условия для обыкновенных дифференциальных урав-
нений. Конечные ожидаемые функции плотности волков монотонно убыва-
ют с увеличением расстояния от логова. Для буферной зоны необходимо,
чтобы величина и + v была минимальна между логовами. Для этого будет
14,3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 965
достаточно предположить, что функция движения, с^, также представляет
собой вогнутую вниз функцию плотности чужих запаховых меток.
Для упрощения анализа и лучшей наглядности Lewis et al. (1997) рас-
сматривали одномерную систему, где логова располагались на противопо-
ложных концах области (хи = 0,xv = 1). Авторы также опустили ответ
на чужие метки МПЗЛ. Таким образом, решения в стационарном состоя-
нии (14.29)-(14.32) удовлетворяют выражениям:
0 — ["7и]т, Ju dyTlx - cu(ru,q)u, (14.36)
0 = Jy z= dvvx + Су(гъ,р)у, (14.37)
0 = и[1 + mp(q)] - p, (14.38)
0 = v[l + mq(p)] ~ Фя, (14.39)
где ru, rv — расстояния, измеренные от соответствующего логова. Гранич-
ные условия теперь принимают вид
Л, Ju = 0 при х = 0,1, (14.40)
а условия сохранения (14.35):
u(x)dx = / v(x)dx = 1. (14.41)
Jo
В общем случае при любых фиксированных значениях и и v предпо-
ложение функциональной зависимости т означает, что р и q могут быть
однозначно определены как функции и и v.
Итак, Lewis et al. (1997) доказали, что если mp(g) и mq(p) представ-
ляют собой вогнутые вниз функции, то территории определяются системой
двух обыкновенных дифференциальных уравнений с конкретными началь-
ными значениями при х = 0. Авторы показали, что ожидаемая плотность
волков в каждой стае ограничена сверху и снизу. Это, в свою очередь, озна-
чает, что ожидаемая плотность ольфакторных меток для каждой стаи поло-
жительна и ограничена сверху. Нужно быть очень осторожным при выборе
вида этих функций. В описанном ранее случае [Lewis and Murray, 1993],
где тр и mq были линейными функциями, в определенных областях зна-
чений параметров мог произойти «всплеск» р и q. С биологической точки
зрения это неудивительно, так как линейные тр и mq подразумевают, что
* возможны произвольно большие скорости мечения МПЗЛ.
Существование буферной зоны между стаями
Теперь мы покажем, что буферная зона, то есть внутренний минимум
и + v, возникает при достаточно общих допущениях, касающихся функции
966
Глава 14
двигательного ответа. Для упрощения алгебраических преобразовании и
наглядности будем рассматривать одномерное пространство и две идентич-
ные взаимодействующие стаи (то есть du = dv = d, ф = 1 и так далее). Ло-
гова вновь расположены на противоположных концах области, и мы пред-
полагаем, что функция двигательного ответа с не зависит от пространства
в явном виде. Также мы считаем, что функции мечения т имеют одина-
ковый вид. Таким образом, после интегрирования (14.36) и (14.37) и при-
менения граничных условий (14.40) уравнения (14.36)—(14.39) принимают
вид:
= 1с(р)о,
dx d dxd
р = u[l 4- q = v[q + m(p)].
Они подчиняются интегральным ограничениям (14.41).
Решение этой системы инвариантно при х —> 1-х, и <-+ v, р <-+ q
и, следовательно, симметрично относительно центральной точки х = 1/2.
Таким образом, при х = 1/2 получаем:
л л du dv dp dq
u = v, p = q, 0 > — =- —,
dx dx dx dx
<*(« + v) = 0 dq = l + m(p) dv > Q
dx ’ dx 14- vm'(p) dx
(u 4~ v)xx —
= y.c(p)v - c(q)u}x =
= |{c'(p)«Px - c(p)ux} =
= I£<p)p1 =
d dx 1 P
2u2 d fc(p)n / уД
_ 2u2 / d ( c(p)\ r. v , Ф) ,7 . I
~ dp I ~P~ H1 + + ~p~m f •
Для того чтобы правая часть последней строки была положительна, доста-
точно, чтобы с(р) была выпуклой. В этом случае х = 1/2 является мини-
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 967
мумом для и 4- v, что соответствует буферной зоне между взаимодействую-
щими стаями.
В статье Lewis et al. (1997) рассматриваются другие аналитические ас-
пекты этих моделей, например, зависимость территорий от поведенческих
реакций, таких как: (i) отсутствие мечения в ответ на чужие метки МПЗЛ;
(ii) мечение в ответ на чужие метки МПЗЛ; (iii) изменение движения в ответ
на чужие метки; (iv) изменение мечения в ответ на чужие метки. Например,
в случае движения под изменением мы понимаем, что до того момента, как
чужой запах не достигнет некоторого критического значения, скажем, qC9
движение обратно к логову отсутствует (то есть с(х — xu,g)). Однако по-
сле того как это произошло, с увеличивается до своего конечного значения.
В этом случае мы можем принять c(g) = cxH(q — qc). Сходное изменение
ответа на чужие ольфакторные метки можно включить в модель при помо-
щи сопоставимой функции мечения m(q). Такой вид функций альтернати-
вен функциям с постоянным наклоном c(q) и m(g), показанным на рисун-
ке 14.7. В работах White (1995), White et al. (1996a,b) и Lewis et al. (1997)
также довольно подробно исследованы численные решения этих модель-
ных систем как в одномерном, так и в двумерном пространстве. Некоторые
численные результаты представлены ниже на рисунке 14.9 и в следующем
параграфе.
Рис. 14.7. Кусочно-линейные формы совпадающих функций движения cu(q) и cv(p)
и совпадающих функций мечения МПЗЛ mp(q) и mg(p)
Теперь рассмотрим два конкретных примера, основанных на описан-
ных выше общих видах функций. Эти примеры подробно разобраны в ра-
боте White et al. (1998).
Чужие метки МПЗЛ влияют на движение обратно в логово
Здесь мы рассмотрим случай, когда встреча с чужими метками МПЗЛ
вызывает увеличение движения обратно в сторону логова и одновременное
968
Глава 14
увеличение продукции меток МПЗЛ. Также для описания распределения
во время поиска пищи мы включим простую диффузию. Согласно такому
сценарию, уравнения (14.29)-(14.32) принимают вид:
% = V • [с„(х - xu, q)u + duVu], ut = V [с„(х - Xt,,p)v + drVv], 5p — = u[l + mp(9)] - p, = v[l + m,(p)] - (14.42) (14.43) (14.44) (14.45)
Мы рассматриваем простейший случай, когда сит представляют
собой кусочно-линейные функции, как показано на рисунке 14.7. Лого-
ва вновь расположены на противоположных концах одномерной области
(хи = 0, xv = 1). Решения в стационарном состоянии (14.42)-(14.45) при
условии нулевого потока через границы и с учетом вида функций, изобра-
женных на рисунке 14.7, определяются выражениями
и(1 4- fiv) и(1 4- gu)
Р "i 2 ’ "i 2 ’
1 — JJTUV 1 — pUV
и после интегрирования (14.42) и (14.43) получаем
л uv(l + p,u) , л uv(14-/w) , л
О = 7—-----5—- 4- dux, 0 = -у-----------—- 4- dvx, (14.47)
1 — fjL^UV 1 - fJTUV
где g и 7 — наклон функций, заданных на рисунке 14.7. Если мы напишем
следующее равенство:
r(w)= Г тгЬ, = i (14-48)
то из (14.47) видно, что
Г(и) 4- Г(г?) = Г(и(0)) 4- Г(и(0)) = fc(u(0), v(0)), константа. (14.49)
Следовательно, выражение
(1 4- Mu)(l + Mv) = exp(/ifc)
(14.50)
14.3. Территориальная модель для нескольких волчьих стай 969
дает и в терминах v и наоборот. В особом случае при р = 0, (14.47) озна-
чает, что
О = yuv 4- dux, 0 = —yuv 4- dvx => dux 4- yu(K - и) = О,
где К = [и(0) 4- u(0)]/d — положительная константа. Это уравнение имеет
решение:
~ 1 + Me'lKx/d ’
где М и L = (14- М)и(О) — константы; это решение представляет собой
монотонно убывающую функцию от х.
Теперь вернемся к случаю, когда р 0. Подстановка (14.50) в (14.47)
дает пару несвязанных дифференциальных уравнений для и и v, которые
можно решить. Дифференцирование (14.50) дает
'U'X
0 = —------1-----—.
1 4- pv 14- ри
Это уравнение можно использовать для упрощения выражений для рх nqx,
полученных из (14.46). Получаем
(1 + /ш)(ди-1) (l + /w)(/w-l)
Рх (1-puv)2 Х'Чх (1-puv)2 k 7
Так как и(х) и v(x) представляют собой монотонно убывающие функ-
ции расстояния от логова, внутренние максимумы р(х) и q(x) определяют-
ся только тогда, когда и(х) = 1/р и v(x) = 1/р соответственно. Следо-
вательно, внутренний максимум р существует тогда и только тогда, когда
и(0) 1/р и(1), а внутренний максимум q тогда и только тогда, когда
v(0) 1/р и(1). Другими словами, если функция поведенческого ответа
т достаточно крута, то 1/р достаточно велика, и появляются чашеобраз-
ные плотности ольфакторных меток, как показано на рисунке 14.8.
Во второй иллюстративной модели, описанной в White et al. (1998), ав-
торы объединили описанный при помощи хемотаксиса двигательный ответ
на чужие метки МПЗЛ, движение обратно в логово и основанное на диффу-
зии движение по поиску пищи. Исследованная в работе модель выводится
*из (14.29)—(14.34) и имеет вид:
= V • [сц(х - хи)и 4- Du(u)Vu - au(q)uVq\,
(14.52)
f-y = V • [cv(x - xv)v 4- Dv(y)S7v - av(p)v\7p\,
970
Глава 14
Рис. 14.8. Решения системы (14.42)-( 14.45) в стационарном состоянии при кусочно-
линейных функциях, показанных на рисунке 14.7. Решения соответствуют аналити-
ческим решениям уравнений (14.46) и (14.47) для плотностей волков и меток МПЗЛ.
Отметим повышенное ольфакторное мечение вблизи границ между стаями. Соглас-
но последнему уравнению пересечение линии и = 1//1 с и(х) дает положение
максимума р, плотности меток МПЗЛ стаи и. Аналогично, пересечение v = 1/р
с v(x) дает максимум q, плотности меток МПЗЛ стаи v. Модельные параметры:
du = dv = 0.333, р = 1.1 и 7 = 1, где 7 — наклон функций с(-) на рисунке 14.7 (из
[Lewis et al., 1997])
я? = u[/p + mp(g)] -fpP,
dq (14’52)
= v[/g + m,(p)] - fqq.
Мы используем такое же обезразмеривание, как в (14.26)-( 14.28), и полу-
чаем
77 = V • [cu(x - xu, q)u + duVu - au(q)uVq], (14.53)
14,3, Территориальная модель для нескольких волчьих стай 971
= V • [сДх - xv,p)v + dvVv - av(p)vVp], (14.54)
=u[l + mp(g)]-p, (14.55)
= г>[1 + mg(p)] - 0g. (14.56)
Вновь анализ независимой от времени системы дает набор обыкновен-
ных дифференциальных уравнений и предоставляет определенные крите-
рии развития буферной зоны между двумя стаями. Дальнейшее исследова-
ние указывает на то, что приведенный выше вид двигательного ответа на
метки МПЗЛ смещает положение максимума ожидаемой плотности волков
из точки логова в более удаленное от соседней стаи положение.
Модель также демонстрирует, как может происходить разделение стаи
в ответ на чужие метки МПЗЛ. Причиной этого служит необходимость из-
бежать перекрывания соседних территорий. Такое развитие событий можно
проиллюстрировать на упрощенном примере, когда только одна стая, ска-
жем, стая 2, отвечает на чужие метки МПЗЛ реакцией избегания, и ни одна
из стай не увеличивает свое мечение в присутствии чужих меток. Пусть
au(g) = 0, av(p) = xv, mp(q) = 0, mq{p) = 0, du(u) = du, dv(v) = dv.
(14.57)
Тогда для одномерной независимой от времени системы (согласно (14.55)
и (14.56)) выполняется
р(х) = и(х), q(x) =
Ф
и, применив (14.2), согласно (14.53) и (14.54) получаем
О = сии tanh/3(rr — хи) + duux,
О = cvv tanh/3(rr — xv) + dvvx -I- xvvux.
Решениями этих уравнений будут:
ufz) =______________4____________
[cosh Да: — rru)]c"/(/3du) ’
v(x\ _ e-V>(cosh/3(a:-xu)]__________C__________
k ' [cosh Дгг — zo)]70 ’
(14.58)
(14.59)
(14.60)
972
Глава 14
при
_ -А-Ху __ Сц _____ Су
~ ~d^’ 7u ~dJ3,yv~ dJ3'
Тогда сохранение размера волчьей стаи (14.35) дает
Jq [cosh/3(z -
[ e-^cosh-7U (3{x-xu)________C__________fa _ ।
'n [cosh (3(x - zj]7"
(14.61)
(14.62)
Функция v(x) может принимать две формы с одним или двумя макси-
мумами, как показано на рисунках 14.9(a) и (Ь); в обоих случаях существует
максимальное значение при некоторых х > хи (предполагая, что хи < xv).
Отметим, что распределение стаи 1 остается симметричным относительно
логова. Стая 2 имеет единственный максимум, если
А = и(хи)<^.
Это означает, что существует критическая относительная сила адгезии меж-
ду стаями, выше которой стая, обладающая более сильным ответом на чу-
жие метки МПЗЛ, может быть вынуждена разделить свою территорию.
На рисунках 14.9(c) и (d) показано решение в стационарном состо-
янии (14.53)-( 14.56) для трех равных стай и суммарная плотность меток
МПЗЛ (от трех стай вместе), которая, очевидно, соответствует области
большого количества меток вдоль границ между стаями.
14.4. Модель «хищник-жертва» для волков и оленей
Теперь нам нужно включить оленей в качестве новой динамической
переменной. Учитывая популяцию оленей в явном виде, мы сможем бо-
лее точно описать поиск пищи волками, который раньше мы моделировали
при помощи случайной диффузии. Здесь мы представим движение, свя-
занное с поиском пищи, как прямой ответ волков на плотность оленей.
В самом простом виде «жертво-таксис» описывает локальный ответ волков
на «градиент оленей». Другими словами, волки движутся в сторону обла-
стей с повышенной плотностью оленей (более плотная популяция оленей
предполагает большую вероятность удачной охоты). Очевидно, это грубое
упрощение, но оно дает фундамент, на котором можно построить более
14.4. Модель «хищник-жертва» для волков и оленей
973
Рис. 14.9. Решения системы (14.53)-(14.56) в стационарном состоянии, когда толь-
ко стая 2 (с логовом в точке xv = 0.8) реагирует на чужие метки МПЗЛ через
движение. На распределение стаи 1, таким образом, не влияет присутствие стаи 2,
и плотность волков симметрична относительно положения логова в точке хи = 0.2.
На рисунке (а) относительная сила адгезии стаи 1 недостаточна для разделения
стаи 2, и, следовательно, плотность стаи 2 имеет единственный максимум, распо-
ложенный вблизи логова. Однако на (Ь) распределение плотности стаи 2 обладает
двумя максимумами, соответствующими идее разделения. Параметры модели: си =
= du = dv — Xv = 0 = 1 и на (a)cv = 2, на (b)cv = 0.5. Пунктирной линией
показана и(х), сплошной - v(x). (с) и (d) Трехмерные графики плотностей волков
и меток МПЗЛ в стационарном состоянии для трех идентичных стай, полученные
численным моделированием варианта системы (14.53)-(14.56) для трех стай при
си = 0.5, (3 = 0.5, п = 0, au(q) — 0.25g/(l + q), ф = l,m(g) = 2g/(5 + q). Отме-
тим высокий уровень МПЗЛ на границах территорий стай (из [White et al., 1996а,
1998])
914
Глава 14
реалистичные модели ответа на жертв. С математической точки зрения та-
кой вид таксиса выражается через поток: например, для волков стаи 1 (и)
получаем
колени = O’u'uV/l, (14.63)
где h — ожидаемая плотность оленей, а <ти — параметр, количественно ха-
рактеризующий силу таксиса.
Уравнение модели, описывающее плотность оленей, несколько проще.
Так как нет данных об активном избегании популяции волков (кроме слу-
чаев спасения от прямой атаки), мы предполагаем, что олени не соверша-
ют крупномасштабных движений в пределах своего летнего ареала. Таким
образом, распределение их плотности определяется уровнем хищничества
волков, и популяцию оленей можно промоделировать уравнением
& = -(auu + avv)g(h), (14.64)
где аи и av — константы, a g(h) — некоторая типичная нелинейная функ-
ция с насыщением, например, д = ah/(I + bit) или д = aZim/(l + &hm),
т > 1, где а и b — положительные константы. Мы могли бы включить член
естественной гибели (типа —kh, например), но естественная смертность
в летние месяцы значительно меньше, чем гибель (особенно детенышей)
от волков.
Теперь мы можем записать базовую модель взаимодействия волков
и оленей и его роль в территориальности. Мы объединяем элементы опи-
санных выше моделей взаимодействия волчьих стай с последними двумя
уравнениями, относящимися к оленям. В случае двух волчьих стай мы по-
лучаем следующую систему (в размерном виде):
—= V • [cu(z - Хи)и - auu\7h\,
= V • [сДя - xv)v - avvVh]y
dv
= u[Zp + mp(q, /г)] - fpp, (14.65)
=v[lq+mq(p,h)]-fgq,
= ~(auu + avv)g(h).
Эта модель сильнее отличается от приведенных выше общих форм, так
как здесь мы включаем ответ продукции меток МПЗЛ на плотность оленей.
14А Модель «хищник-жертва» для волков и оленей
975
Это вытекает из полевых наблюдений, которые говорят о том, что МПЗЛ
увеличивается в местах убийства добычи ([Peters and Meeh, 1975] Schmidt,
личное общение, 1994).
Как и в случае оленей, мы могли бы включить в правые части урав-
нений для волков дополнительные члены, например гибель в результате
голодания и конфликтов между стаями. В уравнении для и, например, они
могли бы иметь вид — auufu(h)(fu — положительная убывающая функция
от h) и — kuuv соответственно. Однако рассматриваемые в этой главе мо-
дели относятся к лету, когда голодание и конфликты между стаями редки,
поэтому при анализе разумно приравнять эти члены к нулю. Представлен-
ные ниже численные эксперименты показывают временное развитие реше-
ний за ограниченный период. Согласно последнему уравнению в (14.65)
численность популяции оленей уменьшается со временем и в конце концов
становится равной нулю. Например, численное моделирование, показанное
на рисунке 14.10, эквивалентно временному промежутку в 24 недели. Более
полная модель, включающая сезонное размножение оленей, описана в ста-
тье White et al. (1998); в этом контексте авторы также обсуждают вопрос
вымирания оленей.
Оценка параметров
Параметры играют ключевую роль во взаимодействии волков и оленей,
как в отношении территориальности, так и выживания. Оценка — даже гру-
бая — некоторых параметров очень сложна, так как для нее требуются зна-
ния о поведенческих ответах и социальной организации животных. White
(1995) получила некоторые оценки из литературы.
У нас есть правдоподобные оценки размера стай, составляющие 3-15
волков, что дает область значений Q в (14.7) и территорий от 100-300 км2.
Таким образом, получаем общую площадь А = (100 — 300)п, где п — число
волчьих стай.
Согласно полевым наблюдениям [Peters and Meeh, 1975], чем свежее
метка МПЗЛ, тем вероятнее она вызовет продукцию новых меток. Пред-
полагается, что метки обычно можно обнаружить в течение недели, следо-
вательно, оценка параметра скорости убывания составляет fp «(1/7)/день.
Волки часто передвигаются со скоростью 5-8 км/день. Так как рассматри-
ваемые нами временные шкалы выражаются в днях, получаем оценку для
еи « 5-30 км/день: маловероятно, что волк за день пройдет большее рас-
стояние, чем диаметр его территории. Так же мы можем предположить, что,
помимо момента убийства добычи, скорость движения обратно к логову не
сильно отличается от скорости движения во время поиска оленя. Это озна-
чает, что мы можем считать параметр «жертво-такиса», сги, маленьким, так
передвижения в поисках добычи вряд ли велики в масштабе км2/день.
976
Глава 14
Рис. 14.10. Решения системы (14.65) (при v = q = 0) для единственной стаи вол-
ков в одномерном пространстве при си = 3.5, /3 = 0.001, аи = 0.2, аи = 0.02
и тр(/г) = 10/г1О/(0.4510 + /г10). На (а) показано зависимое от времени распреде-
ление плотности волков, на (Ь) зависимое от времени распределение оленей и на
(с) зависимое от времени распределение плотности меток МПЗЛ. Время числен-
ного моделирования эквивалентно 24 неделям. Смертность оленей за этот период
составила примерно 18.5 % (из [White et al., 1996а])
14.4. Модель «хищник-жертва» для волков и оленей
977
Для того чтобы оценить смертность оленей, аи, предположим, что
в (14.64) g(h) = 0 и v = 0. Это дает
rt
h(x,t) = h(x,0)ехр[—аи I u(x, s)ds].
Jo
Летом выживаемость взрослых оленей относительно высока, в отличие от
выживаемости детенышей. Согласно данным Nelson и Meeh (1991), прием-
лемая оценка общей смертности в летние месяцы составляет 30 %. В расче-
те на день это дает смертность около 0.002 %. Если мы предположим, что
размер стаи постоянен, это дает аи = О(Ю-2). Это, конечно, справедли-
во только для случая, когда на оленей охотится одна стая волков. Оценку
нужно пересчитать в случае рассмотрения нескольких стай.
Стоит повторить, что эти оценки дают лишь общее представление о ве-
личине параметров. Они используются ниже в некоторых численных экспе-
риментах. Оценки параметров на основе подробных полевых исследований
территориальности койотов были получены Moorcroft et al. (1999); мы крат-
ко обсудим их работу ниже.
White (1995), White et al. (1996a,b) и Lewis et al. (1997) провели множе-
ство численных экспериментов с описанными выше различными модель-
ными системами уравнений. На рисунке 14.10 представлен пример тако-
го численного решения для случая единственной волчьей стаи, популяции
оленей и мечения МПЗЛ, то есть для модели, полученной из первого, тре-
тьего и пятого уравнений системы (14.65).
Для того чтобы получить ясное представление о том, как территории
развиваются и разграничиваются, а также о ключевых свойствах взаимо-
действия волков и оленей и их выживания, необходимо рассмотреть по
крайней мере три волчьи стаи и популяцию оленей. Это означает, что нам
требуется 7 зависящих от времени сопряженных дифференциальных урав-
нений в частных производных в двумерном пространстве: три для ожида-
емых плотностей волков, три для плотностей МПЗЛ и одно для популя-
ции оленей. На рисунке 14.11 показан один такой численный эксперимент
с тремя (идентичными) волчьими стаями. На рисунке хорошо видны про-
странственное распределение территорий и места предпочтительного вы-
паса оленей, которые в основном расположены в буферных зонах между
конкурирующими волчьими стаями.
• Из рисунка 14.10 следует, что пищевые ресурсы играют важную роль
в формировании и поддержании структуры территорий и выживании как
волков, так и оленей. Множественные численные эксперименты системы
«волки-олени» были проведены White (1995), White et al. (1996a,b) и Lewis
978
Глава 14
(а)
0,2
0
(b)
Рис. 14.11. Численное моделирование трех волчьих стай и стада оленей в двумерном
пространстве. На (а) показана суммарная плотность волков, на (Ь) оленей. Уравне-
ния представляют собой эквивалентную (14.65) систему для трех стай. Движение
обратно к логову имеет вид (14.2). Отметим, что олени в основном концентрируют-
ся в буферных зонах, то есть областях высокой суммарной плотности меток МПЗЛ
всех стай. Параметры совпадают для всех стай: Си = 0.2, fi = 0.5, аи = 0.25,
аи = 0.1 и т(р, h) = ЮЛ10/(0.4510 + Д10). Логова расположены на сетке 70x70
в точках (19.5, 19.5), (24.5, 44.5) и (44.5, 29.5) (из [White et al., 1996а])
14,5. Заключительные замечания о территориальности волков 979
et al. (1997). Авторы обнаружили следующие интересные свойства этих
моделей.
(i) Как показано на рисунке 14.10, прежде чем распространиться вглубь
области, волки концентрируются рядом с логовом. Так происходит из-
за того, что начальное распределение плотности оленей однородно,
и в уравнении, описывающем движение волков, основную роль играет
конвективный член, отвечающий за возвращение волков в логово. Ес-
ли бы это не приводило к возникновению градиента оленей, волки бы
собирались в области логова. В этом смысле взаимодействие между
волками и оленями создает механизм формирования территории вол-
чьей стаи.
(ii) Плотность меток МПЗЛ наиболее высока в районе границы террито-
рии. Это является результатом повышенной плотности оленей в этой
области и, следовательно, большей вероятности убийства добычи,
а места, где это происходит, часто помечаются запахом. Несмотря на то
что места убийства вряд ли являются причиной повышенного уровня
меток МПЗЛ на границах территорий, они вполне могут играть неко-
торую роль в таком пространственном распределении.
(iii) Как показано на рисунке 14.11 (случай трех соседствующих стай),
возникающая в модели единственной популяции волков симметрия
распределения плотностей исчезает, если происходит взаимодействие
нескольких стай. В этом случае интересным результатом является по-
явление между территориями стай буферной области, где плотность
оленей наибольшая. Более того, взаимодействия между стаями и оле-
нями, без мечения МПЗЛ, достаточно для того, чтобы возникала такая
структура. В такого рода моделях это происходит потому, что волки
увеличивают локальные градиенты оленей, и когда две соседние стаи
подходят к популяции оленей с двух сторон, это приводит к возникно-
вению градиента с максимумом между стаями. С экологической точки
зрения не существует причин, по которым волк из одной стаи стал бы
двигаться поперек градиента добычи, так как плотность оленей с дру-
гой стороны будет ниже, и к тому же тогда бы увеличился риск кон-
фликта между стаями.
, 14.5. Заключительные замечания о территориальности
волков и выживании оленей
Механизменные модели, которые мы обсуждали в этой главе, большей
частью основывались на подробных исследованиях взаимодействия вол-
980
Глава 14
ков и оленей и территориальности волков в северо-восточной Миннесоте.
Все эти модели опирались на простые правила поведения животных, и ре-
шения сравнивались с полевыми наблюдениями формирования, размеров,
структуры и поддержания территорий. Дальнейший анализ этих моделей
и некоторые другие их варианты можно найти в приведенных в данной
главе ссылках. Существует еще немало аспектов, требующих дальнейшего
изучения.
Одним из важнейших аспектов моделей с дифференциальными уравне-
ниями в частных производных с выраженными в явном виде пространством
и временем является тот факт, что территории формируются естественно,
в отсутствие предписанных границ. Когда изолированная стая движется
в сторону логова и в направлении от него, описанная в параграфе 14.2
простейшая модель (14.4) предсказывает размер территории как функцию
от размера стаи (рисунок 14.6). Этот результат потенциально важен для
процесса повторного заселения волков, происходящего во многих частях
Северной Америки, например, в Йеллоустоунском национальном парке. Су-
ществуют данные о том, что сильная адгезия свойственна и изолированным
стаям. Модель индивидуального участка единственной стаи имитирует это
наблюдение, и возникающая адгезия может быть объяснена оптимальными
размерами стаи, которая достаточно велика для того, чтобы быть способной
убивать крупную добычу, но все равно способна поддерживать необходи-
мые социальные взаимодействия. Конечно, в этой простой модели форми-
рующиеся территории симметричны относительно логова.
Мы также обсудили модели для нескольких стай, различающиеся по
ответам на метки МПЗЛ. Во всех случаях взаимодействия между стаями на-
рушали территориальную симметрию, наблюдавшуюся в случае единствен-
ной стаи. Возможно, наиболее важным аспектом этих моделей является то,
что в них возникают буферные зоны между территориями стай. Подроб-
ный анализ (часть можно найти в статьях, процитированных в [White et al.,
1996a,b; Lewis et al., 1997] показал, что присутствие или отсутствие этих
зон зависит от формы и крутизны функции ответа на ольфакторные метки.
Более того, численное моделирование в двумерном пространстве показа-
ло, что смена направления в функции двигательного ответа и продукции
меток в функции ответа на запаховые метки необходима для возникнове-
ния реалистичных территорий с буферными зонами, в которых наблюдает-
ся повышенная плотность МПЗЛ. Эти результаты предполагают, что мож-
но провести полезные полевые исследования ответа волков на различные
уровни мечения МПЗЛ как путем продукции меток МПЗЛ, так и путем из-
бегания чужого запаха. Если эти ответы действительно важны в процессе
формирования территории, то тогда, когда волки уже знакомы с чужими
14.5. Заключительные замечания о территориальности волков 981
метками, в природе переключение поведения должно наблюдаться в обо-
их случаях.
Анализ моделей «жертво-таксиса», рассмотренный в параграфе 14.3,
показал, как модели могут быть использованы для исследования различий
между стаями и их ответами на мечение МПЗЛ. В приведенном там приме-
ре было показано, что стая может быть разделена, если ее ответ на чужие
метки МПЗЛ значительно сильнее, чем у соседней стаи с высокой адгези-
ей (то есть стаи, у которой велика вероятность нахождения вблизи логова).
Дальнейшие теоретические исследования этого вопроса можно найти в ста-
тье White (1995).
Несмотря на то что ольфакторное мечение играет основную роль
в поддержании границ территории, как было отмечено выше, вой также
является важным механизмом защиты индивидуального участка. Будущие
исследования влияния этого кратковременного дальнодействующего сигна-
ла помогут лучше понять механизмы территориальности. Вой можно было
бы включить в более сложные модели.
Наш анализ взаимодействия волков и оленей показал, что ими мож-
но объяснить многие аспекты наблюдаемой в северо-восточной Миннесоте
территориальной структуры. Движение волков в области повышенной плот-
ности оленей приводит к пространственной сегрегации конкурирующих
хищников (соседних стай) и их добычи (оленей) за счет создания гради-
ентов жертв между стаями. Более того, увеличение мечения МПЗЛ вблизи
буферных зон частично можно объяснить повышенной плотностью оленей
и, следовательно, учащением их убийства волками (что приводит к некото-
рому повышению уровня ольфакторного мечения). Следуя философии этой
книги, мы постарались основывать исходные модели на общепринятых по-
веденческих характеристиках, надеясь на лучшее понимание того, какие
механизмы могут принимать участие в процессе. Несмотря на то, что эти
модели основаны на довольно фундаментальных предположениях, им дале-
ко до совершенства. И все же они ставят перед полевыми экологами очень
важные вопросы о взаимодействии жертв и хищников в случае террито-
риальности последних. Когда мы будем иметь представление о том, какую
еще информацию мы могли бы получить из экологических исследований,
станет возможным создать более сложные модели.
Как мы видели в этой книге, нелинейные дифференциальные урав-
нения в частных производных применяются в различном экологическом
жонтексте. Однако, мы считаем, что описанное в этой главе моделирование
представляет собой новый подход к описанию и пониманию поведенческих
аспектов территориальности. Выбор компонентов модели был обусловлен
скорее экологическими исследованиями, а не математическим аппаратом
982
Глава 14
описания индивидуальных перемещений. Некоторые современные иссле-
дования в данной сфере, носящие более количественный характер, описа-
ны в следующем параграфе. Представленные здесь модели, хотя и осно-
ваны на довольно общих предположениях, показали, что сложная природа
формирования волчьих территорий, поддержания их границ и выживания
волков и оленей может быть объяснена при помощи нескольких относи-
тельно простых поведенческих правил. Описанная в следующем параграфе
работа, посвященная койотам и основанная на представленном выше моде-
лировании, подтверждает эту точку зрения. Новый компонент был введен
в интересной статье Lewis и Moorcroft (2001). Авторы включили некоторые
аспекты теории игр в механистическую теорию моделей индивидуальных
участков волков. Они оценили важные параметры и показали, что подходя-
щий выбор параметров приводит к формированию территорий, защищен-
ных от вторжения групп с альтернативным поведением.
14.6. Пространственная структура индивидуальных
участков койотов
Несмотря на то что полученные в результате анализа модели каче-
ственные предсказания распределения земли между волками и оленями хо-
рошо согласуются с полевыми наблюдениями, более практическое количе-
ственное применение этого моделирования было представлено в основопо-
лагающей статье Moorcroft et al. ((1999); смотри также [Moorcroft, 1997]).
Авторы исследовали структуру индивидуальных участков койотов (Canis
la trans). В работе также было показано, что разделение территории играет
важную роль в пространственном распределении как хищников, так и их
добычи. Это первый случай применения теории к эмпирическим моделям
индивидуальных участков, когда параметры могут быть оценены на основе
полевых исследований. Более того, эта работа доказывает широкую приме-
нимость описанного выше общего механистического подхода.
Moorcroft et al. (1999) отмечают несколько преимуществ такой комби-
нации (теоретических и эмпирических) исследований. Во-первых, модель-
ное фитирование может быть использовано для оценки различных гипо-
тез, связанных с пространственным распределением земельных ресурсов
и динамики исследуемых видов. Во-вторых, модель позволяет предсказать
влияние внешних возмущений на животные сообщества и использование
ресурсов.
Moorcroft et al. (1999) использовали описанные выше модели, в основ-
ном модель, предложенную Lewis и Murray (1993), для того, чтобы оха-
14.6. Пространственная структура участков койотов
983
растеризовать индивидуальные участки койотов в экологическом заповед-
нике Хэнфорда (Hanford Arid Lands Ecological Resort) в штате Вашингтон,
США. По существу, Moorcroft et al. (1999) показали, какие ключевые ком-
поненты влияют на движение койотов в этой области. Авторы доказали,
что основное влияние оказывает встреча с чужими метками МПЗЛ, при-
водящая к движению обратно в логово и усилению собственного ольфак-
торного мечения. Подробное аналитическое и экологическое исследование,
посвященное конкретно койотам, можно найти в работе Moorcroft (1997).
Moorcroft et al. (1999) провели два различных анализа. Во-первых, при
помощи радиопрослеживания они следили за индивидуальными переме-
щениями койотов из одной стаи и фитировали данные об индивидуальном
участке по модели Lewis и Murray (1993). Во-вторых, они вновь применили
модель Lewis и Murray (1993) и с ее помощью исследовали пространствен-
ную структуру шести граничащих стай. Они использовали фитирование
решений для единственной стаи для того, чтобы предсказать ожидаемое
распределение ольфакторных меток по всей территории, пространственную
структуру индивидуальных движений и влияние удаления одной стаи с ее
индивидуального участка. Они показали, что модель описывает наблюдае-
мую пространственную структуру индивидуальных участков, включая по-
ложение и границы соседних стай. Как мы видели на рисунке 14.9(d), в слу-
чае трех стай наибольшую концентрацию ольфакторных меток стоит ожи-
дать в центральной области. То же самое наблюдалось в работе Moorcroft
et al. (1999).
Описанные в этой главе принципы моделирования и аналитические ре-
зультаты для индивидуальных участков, мечения МПЗЛ и пространствен-
ного распределения земли между хищниками и их добычей в применении
к системам «волки-олени» дают хорошее качественное совпадение с поле-
выми наблюдениями. Значение работы Moorcroft et al. (1999) заключается
в том, что авторам удалось показать, что «механистические принципы ана-
лиза индивидуальных участков предоставляют возможность прямого со-
единения теоретических и эмпирических исследований структуры ареалов
животных. Формулировка и применение моделей, в которых предсказывае-
мая структура использования пространства формально нормирована на уро-
вень описания индивидуального движения и поведения, в отличие от более
ранних описательных подходов, предоставляют методологию для прямой
•проверки гипотез, связанных с факторами, управляющими формированием
индивидуальных участков. Этот аспект в сочетании со способностью пред-
сказывать индивидуальное поведение и изменение индивидуальных участ-
ков после возмущения позволяют развить количественное, упрощенное по-
нимание структуры ареалов распространения животных». Обсуждение этой
984
Глава 14
работы и связанные с ней механистические модели территорий можно най-
ти в статье Moorcroft и Lewis (2001).
14.7. Конфликт между племенами чиппева и сиу
в 1750-1850 годах
Предложенную нами в этой главе механистическую теорию можно
применить и к человеческим сообществам. В этом параграфе мы рассмот-
рим пример, который оправдывает межплеменные войны как традицион-
ный способ выживания. Morgan (1887) предположил, что буферные зоны
или спорные территории между племенами являются универсальным свой-
ством племенных обществ3. Такие буферные зоны между устоявшимися
племенными территориями обычно не занимались ни одним из племен. Их
посещали только сильные охотничьи группы (в 15-20 человек), так как
риск межплеменного конфликта был велик. В интересной статье Hickerson
(1965) обсуждается ситуация в применении к межплеменным буферным зо-
нам в долине верхней Миссисипи во второй половине XVIII века и первой
половине XIX века, когда в качестве добычи служили белохвостые олени.
Именно из этой работы были почерпнуты следующие факты.
Между территориями традиционных врагов чиппева и сиу в Вискон-
сине и Миннесоте пролегала обширная заросшая лесом буферная зона, да-
вавшая укрытие съедобным животным, а именно белохвостому оленю. На
рисунке 14.12 показаны примерные границы между племенами и буферная
зона между деревнями чиппева и сиу (обычно ее ширина не превышала
20 миль). Только в редкие моменты перемирия члены племен могли вхо-
дить в буферную зону для охоты и расстановки ловушек. Как отмечает
Hickerson (1965), даже во время экономического и экологического застоя,
предшествовавшего периоду резерваций, ни одно из племен не занимало
эту область дольше, чем несколько дней. Буферная зона между чиппева
и сиу была областью обильной охоты.
Как отмечает Hickerson (1965), эта буферная зона была очень устой-
чивой и существовала с 1750 по 1850 годы, что примерно соответствует
промежутку времени между поселением в этой области чиппева и нача-
лом периода резерваций. Hickerson (1965) предположил, что именно олени
определяли спорность этой территории. Война между племенами — за до-
бычу в буферной зоне — защитила оленей, которые были основным источ-
ником пищи, от вымирания.
3 Когда я был маленьким мальчиком и жил в сельской местности в Шотландии, каждый год
нам напоминали о средневековом обозначении территории и поддержании границ в рамках
формального «Объезда границы». Во время этого мероприятия группа местных всадников
объезжала официальные границы городка.
14.7. Конфликт между племенами чиппева и сиу
985
Спорная территория ------------- Граница по договору
в Прейрие-Дю-Шине, 1825 год
Рис. 14.12. Межплеменная буферная зона между поселениями чиппева и сиу в Вис-
консине и Миннесоте в период с 1750 по 1850 годы. (Скопировано из Hickerson
(1965) и воспроизводится с разрешения Американской ассоциации поддержки раз-
вития науки (American Association for Advancement of Science) (правообладателя))
В 1825 году в Прейрие-Дю-Шине между племенами был заключен до-
говор об установлении границы. Однако племена постоянно обвиняли друг
друга в нарушении перемирия и пересечении установленной территориаль-
ной границы. В 1831 году сиу (одно из самых воинственных племен) вновь
начали войну. От широкомасштабного противостояния племена защитило
лишь терпение чиппева.
В 1828 году, всего через три года после подписания мирного договора,
в деревнях сиу и чиппева начался голод. Пик его пришелся на 1831 год,
очень тяжелыми также были 1835-1838 годы. В эти периоды часто сообща-
986
Глава 14
лось о нарушении границ обоими племенами, искавшими добычу. Согласно
описаниям служащих, отвечавших за наблюдение за выполнением переми-
рия, условия в обоих племенах были ужасающими. Атаки и контратаки
часто были очень кровавыми. Летом 1839 года, после инцидента с чиппева
в 1838 году, сиу убили более сотни чиппева, возвращавшихся со встречи со
своим наблюдателем. После этой атаки война продолжилась, и буферная зо-
на стала такой же, какой она была в 1826 году. В этом виде она сохранилась
до периода резерваций, начавшегося в 50-х годах XIX века.
Периоды перемирия любой продолжительности приводили к тому, что
численность дичи — в основном белохвостого оленя, которого было про-
ще поймать, — в буферной зоне быстро уменьшалась, и начинался голод.
Тогда вновь начинались военные действия, и буферная зона восстанавли-
валась. Пока «ничья земля» существовала, что обеспечивалось постоянной
межплеменной враждой, олени были способны выживать в достаточном ко-
личестве для того, чтобы обеспечивать пищей оба племени с разных сторон
от спорной территории. В заключение Hickerson (1965) пишет: «Поддержа-
ние буфера, то есть война, которая делала большую часть среды обитания
оленей буфером, была способом удовлетворения нужд чиппева и сиу. Во
время продолжительного перемирия даже в небольших областях вроде до-
лины реки Санта-Крус, когда охота происходила в буферной зоне, запасы
оленьего мяса истощались, и в ответ на голод вновь начиналась война».
Приложение А
Общие результаты для оператора
Лапласа в ограниченных областях
В параграфе 2.9 главы 2 мы использовали результат, который заклю-
чается в том, что функция и(х) при их = 0 на х = 0, 1 удовлетворяет
неравенству
/ u^xdx тг2 / u^dx, (А.1)
Jo Jo
и более общий результат:
f |V2u|2dr ц [ ||Vu||2dr,
В JdB
(А.2)
где В — конечная область, ограниченная односвязной поверхностью дВ,
на которой выполняются условия нулевого потока (Неймана), а именно:
п • Vu = 0, где п — единичная внешняя нормаль к дВ. В (А.2), — наи-
меньшее положительное собственное значение V2 + для В при выпол-
нении условий Неймана на дВ и || • || обозначает евклидову норму. Под
евклидовой нормой мы понимаем, например,
|| Vu|| = max
rE.B
21 V2
(А.З)
г = (xj), j = 1, 2,3; u = (izj, г = 1, 2,..., n.
Мы докажем эти стандартные результаты в этом разделе: (А.1) является
особым случаем (А.2), при котором и — единственная скалярная величина,
а г — единственная пространственная переменная.
Для наглядности мы сначала пошагово выведем одномерный резуль-
тат (А.1), а затем докажем общий результат (А.2).
988
Приложение А
Рассмотрим уравнение для скалярной функции w(x), представляющей
собой функцию одной пространственной переменной х и заданной выра-
жением
wxx + p,w = О, (А.4)
где /1 — общие собственные значения для решений уравнения, удовлетво-
ряющего условиям Неймана на границах, а именно:
шх(х) = 0 на х = 0,1. (А.5)
Ортогональные собственные функции {фк(х)} и собственные значения
{/ifc}, где к = 0,1,2,..для (А.4) и (А.5) имеют вид
фк(х) = COSjJ^X, Цк = fc27T2, к = 0,1,... (А.6)
Любая функция w(x), удовлетворяющая условиям нулевого потока (А.5),
может быть записана в терминах разложения в ряд (Фурье) собственных
функций фк(х). То же самое можно сделать с производными w(x)9 которые,
мы считаем, существуют. Пусть
оо оо
Wxx(x) = ^2 акфк(х) = ^ак cos(kirx), (А.7)
к=0 к=0
где, как обычно,
ак = 2 wxx(x) cos(k7rx)dx, к > О,
Jo
ао = / wxx{x)dx = [wx(z)]q = 0.
Jo
Следовательно, двойное интегрирование (А.7) и применение условий (А.5)
дает
оо
w(x) = У2 -т&кф+ь°ф°'
к=1
где Ьо и фо — константы. Таким образом, так как ао = 0,
/ w^(x)dx = [wwx]q - / wwxxdx =
Jo Jo
= - wwxxdx =
Jo
Общиерезультаты для оператора Лапласа
989
оо
cos(fc7rz) У2 cos(fc7nr) dx+
Jc=l
оо
Jc=l
оо
У2 ак cos(k7rx)
Jc=l
dx =
= 1
2
И мы получили (А.1); /ii — наименьшее положительное собственное значе-
ние мл для любого к.
Доказательство общего результата (А.2) просто повторяет скалярную
версию.
Вновь пусть последовательность {фк(г)}, к = 0,1,2,..., представляет
собой ортонормированные функции собственных векторов, удовлетворяю-
щие выражению
V2W + JLZW = О,
где w(r) — векторная функция пространственной переменной г, а м — общее
собственное значение. Пусть соответствующими собственными значениями
{фк} будет последовательность {/ik}, к = 0,1,2,..., где они находятся
в таком порядке, чтобы мо = 0, 0 < Mi < М2- • •• Отметим также, что в этом
случае Фо — константа.
Пусть w(r) — функция, определенная для г в области В и удовлетворя-
ющая условию нулевого потока п • Vw = 0 при г на дВ. Тогда мы можем
записать
оо
V2w = ^акфк(т),
к=0
. ак= [ (V2w,0fc)dr, (А-8)
JB
ао = {Фо, I V2wdr) = (0о, I Vwdr) = 0.
JВ JdB
990
Приложение А
Здесь (•) обозначает внутреннее (скалярное) произведение. Дважды проин-
тегрировав V2w, получаем
оо
w(r) = 52 + ЬоФо,
fc=l
где bo и ф0 — константы. Это выражение и выражение для V2w после
интегрирования по частям дает
|| Vw||2dr = / (w, п • Vw)dr — / (w, V2w)dr =
JdB J В
fc=l
fc=l
что совпадает с результатом (А.2), так как — наименьшее положительное
собственное значение.
Литература
[1] N. S. Adzick and M. T. Longaker, editors. Fetal Wound Healing. Elsevier, New
York, 1991.
[2] K. LAgladze and V. I. Krinskii. Multi-armed vortices in an active chemical
medium. Nature, 286:424-426, 1982.
[3] К. I. Agladze, E. O. Budrene, G. Ivanitsky, and V. I. Krinskii. Wave mechanisms of
pattern formation in microbial populations. Proc. R. Soc. bond. B, 253:131-135,
1993.
[4] P. Alberch. Ontogenesis and morphological diversification. Amer. Zool., 20:653-
667, 1980.
[5] P. Alberch. Developmental constraints in evolutionary processes. In J. T. Bonner,
editor, Evolution and Development, Dahlem Conference Report, volume 20, pages
313-332. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1982.
[6] P. Alberch. The logic of monsters: evidence for internal constraint in development
and evolution. Geo. Bios, Memoire Speciale, 12:21-57, 1989.
[7] P. Alberch and E. Gale. Size dependency during the development of the amphibian
foot. Colchicine induced digital loss and reduction. J. Embryol. Exp. Morphol.,
76:177-197, 1983.
[8] B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and J. D. Watson. Molecular
Biology of The Cell (3rd edition). Garland, New York and London, 1994.
[9] M.A.Allessie, ELM.Bonke, and EG.J.Schopman. Circus movement in rabbit
atrial muscle as a mechanism of tachycardia. Circ. Res., 33:54-62, 1973.
[10] M.A.Allessie, ELM.Bonke, and EG.J.Schopman. Circus movement in rabbit
atrial muscle as a mechanism of tachycardia. II. The role of nonuniform recovery
of excitability in the occurrence of unidirectional block, as studied with multiple
microelectrodes. Circ. Res., 39:168-177, 1976.
[11] M.A.Allessie, ELM.Bonke, and EG.J.Schopman. Circus movement in rabbit
atrial muscle as a mechanism of tachycardia. III. The ’leading circle’ concept:
a new model of circus movement in cardiac tissue without the involvement of
an anatomical obstacle. Circ. Res., 41:9-18, 1977.
[12] W.Alt and D. A. Lauffenburger. Transient behaviour of a chemotaxis system
modelling certain types of tissue inflammation. J. Math. Biol., 24:691-722, 1987.
992
Литература
[13] Е. С. Alvord, Jr. Simple model of recurrent gliomas. J. Neurosurg., 75:337-338,
1991.
[14] E.C. Alvord, Jr. Is necrosis helpful in grading of gliomas? J. Neuropathol. and
Exp. Neurology, 51:127-132, 1992.
[15] E.C.Alvord, Jr. and C.M.Shaw. Neoplasms affecting the nervous system in the
elderly. In S. Duckett, editor, The Pathology of the Aging Human Nervous System,
pages 210-281. Lea and Febiger, Philadelphia, 1991.
[16] V. R. Amberger, T. Hensel, N. Ogata, and M. E. Schwab. Spreading and migration
of human glioma and rat C6 cells on central nervous system myelin in vitro
is correlated with tumor malignancy and involves a metalloproteolytic activity.
Cancer Res., 58:149-158, 1998.
[17] T. Amemiya, S.KAar, P. Kettunen, and K. Showalter. Spiral wave formation in
three-dimensional excitable media. Phys. Rev. Lett., 77:3244-3247, 1996.
[18] R. M. Anderson, H. C. Jackson, R. M. May, and A. M. Smith. Population dynamics
of fox rabies in Europe. Nature, 289:765-771, 1981.
[19] J. Andersson, A.-K. Borg-Karlson, and C.Wiklund. Sexual cooperation and
conflict in butterflies: A male-transferred anti-aphrodisiac reduces harassment of
recently mated females. Proc. R. Soc. bond. B, 267:1271-1275, 2000.
[20] J. Ando and A. Kamiya. Flow-dependent regulation of gene expression in vascular
endothelial cells. Japanese Heart J., 37:19-32, 1996.
[21] J. Ando, T. Komatsuda, C. Ishikawa, and A. Kamiya. Fluid shear stress enhanced
DNA synthesis in cultured endothelial cells during repair of mechanical
denudation. Biorheology, 27:675-684, 1990.
[22] J. Ando, H. Nomura, and A. Kamiya. The effect of fluid shear stress on the
migration and proliferation of cultured endothelial cells. Microvascular Res.,
33:62-70, 1987.
[23] L. Andral, M. Artois, M. F. A. Aubert, and J.Blancou. Radio-tracking of rabid
foxes. Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis., 5:285-291, 1982.
[24] J. L. Aragon, C. Varea, R. A. Barrio, and P. K. Maini. Spatial patterning in modified
Turing systems: application to pigmentation patterns on marine fish. Forma,
13:213-221, 199k
[25] C. Archer, P. Rooney, and L. Wolpert. The early growth and morphogenesis of limb
cartilage. In J. Fallon and A. Kaplan, editors, Limb Development and Regeneration,
pages 267-276, part A. A. R. Liss, New York, 1983.
[26] P. Arcuri and J. D. Murray. Pattern sensitivity to boundary and initial conditions in
reaction-diffusion models. J. Math. Biol., 24:141-165, 1986.
[27] B.T. Arriaza, P. Cardenas-Arroyo, E.Kleiss, and J. W. Verano. South American
mummies: culture and disease. In A. Cockbum, E. Cockbum, and T. A. Reyman,
editors, Mummies, Diseases and Ancient Cultures, pages 190-236. Cambridge
University Press, Cambridge, UK, 1998.
Литература
993
[28] М, Artois and N. F. A. Aubert. Structure des populations (age et sexe) de renard
en zones indemn^s ou atteintes de rage. Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis.,
5:237-245, 1982.
[29] G. Asaad and B. Shapiro, Hallucinations: theoretical and clinical overview. Amer. J.
Psychiatry, 143:1088-1097, 1986.
[30] M. Aubert. Cunent status of animal rabies in France. Medicine Tropicale, 57:45-
51, 1997.
[31] P. J. Bacon, editor. Population Dynamics of Rabies in Wildlife. Academic, New
York, 1985.
[32] J. T.Bagnara and M. E. Hadley. Chromatophores and Colour Change: The
Comparative Physiology of Animal Regenration. Prentice-Hall, New Jersey, 1973.
[33] J.B.L.Bard. A unity underlying the different zebra striping patterns. J. Zool.
(Land.), 183:527-539, 1977.
[34] J. B. L. Bard. A model for generating aspects of zebra and other mammalian coat
patterns. J. Theor. Biol,, 93:363-385, 1981.
[35] J.B.L.Bard. Morphogenesis: The Cellular and Molecular Processes
of Developmental Anatomy. Cambridge University Press, Cambridge, UK,
1990.
[36] M.Barinaga. Looking to development’s future. Science, 266:561-564, 1994.
[37] F, R, Barkalow, R. B. Hamilton, and R.F. Soots. The vital statistics of an
unexploited gray squirrel population. J. Wildl. Mgmnt., 34:489-500, 1970.
[38] F. S. Barkalow. A record Grey squirrell litter. J. Mammal., 48:141, 1967.
[39] R.D. Barnes. Invertebrate Zoology. Saunders, Philadelphia, 1980.
[40] V. H. Barocas and R. T. Tranquillo. Biphasic theory and in vitro assays of cell-fibril
mechanical interactions in tissue-equivalent gels. In V. C. Mow, F. Guilak, R. Tran-
Son-Tay, and R. M. Hochmuth, editors, Cell Mechanics and Cellular Engineering,
volume 119. Springer-Verlag, New York, 1994.
[41] VH. Barocas and R. T. Tranquillo. An isotropic biphasic theory of tissue-
equivalent mechanics: the interplay among cell traction, fibrillar network
deformation, fibril alignment and cell contact guidance. J. Biomech. Eng.,
119:137-145, 1997a.
[42] VH.Barocas and R.T.Tranquillo. A finite element solution for the anisotropic
biphasic theory of tissue-equivalent mechanics: the effect of contact guidance
on isometric cell traction measurement. J. Biomech. Eng., 119:261-268, 1997b.
[43] V. H. Barocas, A. G. Moon, and R. T. Tranquillo. The fibroblast-populated collagen
microsphere assay of cell traction force — Part 2: Measurement of the cell traction
parameter. J. Biomech. Eng., 117:161-170, 1995.
994
Литература
[44] J. Barrat and M. F. Aubert: Current status of fox rabies in Europe. Onderstepoort J.
Veterinary Res., 60:357-363, 1993.
[45] R. A. Barrio, C.Varea, and J. L. Aragon. A two-dimensional numerical study
of spatial pattern formation in interacting systems. Bull. Math. Biol., 61:483-505,
1999.
[46] W.M. Bement, P.Forscher, and M. S. Mooseker. A novel cytoskeletal structure
involved in purse string wound closure and cell polarity maintenance. J. Cell Biol.,
121:565-578, 1993.
[47] E. Ben-Jacob. From snowflake formation to growth of bacterial colonies II:
Cooperative formation of complex colonial patterns. Contemporary Physics,
38:205-241, 1997.
[48] E. Ben-Jacob, I. Cohen, I. Golding, and Y. Kozlovsky. Modeling branching and
chiral colonial patterning of lubricating bacteria. In P. K. Maini and H. G. Othmer,
editors, Mathematical Models for Biological Pattern Formation, pages 211-253.
Springer-Verlag, New York, 2000.
[49] E. Ben-Jacob, O. Shochet, I. Cohen, A.Tenenbaum, A.Czirok, and T.Vicsek.
Cooperative strategies in formation of complex bacterial patterns. Fractals, 3:849-
868, 1995.
[50] G. Ben-Yu, A. R. Mitchell, and B. D. Sleeman. Spatial effects in a two-dimensional
model of the budworm-balsam fir ecosystem. Comp, and Maths, with Appls. (B),
12:1117-1132, 1986.
[51] D. E. Bentil. Aspects of Dynamic Pattern Formation in Embryology and Epidemio-
logy. PhD thesis, University of Oxford, 1990.
[52] D.E. Bentil and J. D. Murray. Pattern selection in biological pattern formation
mechanisms. Appl. Maths. Letters, 4:1-5, 1991.
[53] D.E.Bentil and J.D.Murray. On the mechanical theory of biological pattern
formation. Physica D, 63:161-190, 1993.
[54] C.Berding. On the heterogeneity of reaction-diffusion generated patterns. Bull.
Math. Biol., 49:233-252, 1987.
[55] J. Bereiter-Hahn. Epidermal cell migration and wound repair. In J. Bereiter-
Hahn, A.G.Matoltsy, and K. S. Richards, editors, Biology of the Integument,
volume 2 (Vertebrates), pages 443-471. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New
York, 1986.
[56] H. C. Berg. Random Walks in Biology. Princeton University Press, Princeton, NJ,
1983.
[57] H. C. Berg and L. Turner. Chemotaxis of bacteria in glass capillary arrays.
Biophys. J., 58:919-930, 1990.
[58] C. N. Bertolami, V. Shetty, J. E.Milavec, D.G. Ellis, and H. M. Cherrick.
Preparation and evaluation of a nonpropietary bilayer skin subsitute. Plastic
and Reconstructive Surg., 87:1089-1098, 1991.
Литература
995
[59] J. Blancou. Ecology and epidemiology of fox rabies. Rev. Infect. Dis., 10
(Suppl. 4):S606-S609, 1988.
[60] E G. Blankenberg, R. L.Teplitz, W. Ellis, M. S. Salamat, B.H. Min, L. Hall,
D. B. Boothroyd, I. M. Johnstone, and D. R. Enzmann. The influence of volumetric
tumor doubling time, DNA ploidy and histologic grade on survival of patients with
intracranial astrocytomas. Amer. J. Neuroradiology, 16:1001-1012, 1995.
[61] K.Boegel, H. Moegle, F. Steck, W.Krocza, and L. Andral. Assessment of fox
control in areas of wildlife rabies. Bull. WHO, 59:269-279, 1981.
[62] T. Boehm, J. Folkman, T. Browder, and M. S. O’Reilly. Antiangiogenic therapy
of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature, 390:404-
407, 1997.
[63] S.Bonotto. Acetabularia as a link in the marine food chain. In S. Bonotto,
F. Cinelli, and R. Billiau, editors, Proc. 6th Intern. Symp. on Acetabulria. Pisa,
1984, pages 67-80, Mol, Belgium, 1985. Belgian Nuclear Center, C.E.N.-S.C.K.
[64] W. Bom. Monsters in An. CIBA Symp., 9:684-696, 1947.
[65] R. H. Brady. The causal dimension of Goethe’s morphology. J. Social Biol. Struct.,
7:325-344, 1984.
[66] P. M. Brakefield and V. French. Eyespot development on butterfly wings:
the epidermal response to damage. Dev. Biol., 168:98-111, 1995.
[67] D. Bray, editor. Cell Movements. Garland Publishing, New York, 1992.
[68] J. H. Breasted. Edwin Smith Surgical Papyrus. University of Chicago Press,
Chicago, 1930.
[69] M. P. Brenner, L. S. Levitov, and E. O. Budrene. Physical mechanisms for chemo-
tactic pattern formation by bacteria. Biophys. J., 74:1677-1693, 1998.
[70] J. F. Bridge and S.E.Angrist. An extended table of roots of J^x^Ynibx) —
- Jn(bx)Y^x) = 0. Math. Comp., 16:198-204, 1962.
[71] N.F. Britton. Reaction-Diffusion Equations and Their Applications to Biology.
Academic, New York, 1986.
[72] N. F. Britton and J. D. Murray. Threshold wave and cell-cell avalanche behaviour
in a class of substrate inhibition oscillators. J. Theor. Biol., 77:317-332, 1979.
[73] G. Brugal and J. Pelmont. Existence of two chalone-like substances in intestinal
extract from the adult newt, inhibiting embryonic intestinal cell proliferation. Cell
Tiss. Kinet., 8:171-187, 1975.
[74] E.O. Budrene and H. C. Berg. Complex patterns formed by motile cells of
Escherichia coli. Nature, 349:630-633, 1991.
[75] E.O.Budrene and H.C.Berg. Dynamics of formation of symmetrical patterns
of chemotactic bacteria. Nature, 376:49-53, 1995.
996
Литература
[76] В. Bunow, J.-P. Kemevez, G. Joly, and D. Thomas. Pattern formation by reaction-
diffusion instabilities: application to morphogenesis in Drosophila. J. Theor. Biol.,
84:629-649, 1980.
[77] P. C. Burger, E. R. Heinz, T. Shibata, and P. Kleihues. Topographic anatomy and CT
corrrelations in the untreated glioblastoma multiforme. J. Neurosurg., 68:698-704,
1988.
[78] P.K.Burgess, P.M.Kulesa, J.D.Murray, and E.C.Alvord, Jr. The interaction of
growth rates and diffusion coefficients in a three-dimensional mathematical model
of gliomas. J. Neuropath, and Exp. Neurology, 56(6):704-713, June 1997.
[79] R. Burton. The Anatomy of Melancholy. J. M. Dent, London, 1652.
[80] H. M. Byrne and M. A. J. Chaplain. Mathematical models for tumour angiogenesis:
numerical simulations and nonlinear wave solutions. Bull. Math. Biol., 57:461-
486, 1995.
[81] H. M. Byrne and M. A. J. Chaplain. On the role of cell-cell adhesion in models for
solid tumour growth. Math. Comp. Modelling, 24:1-17, 1996.
[82] R.S. Cantrell and C.Cosner. The effects of spatial heterogeneity in population
dynamics. J. Math. Biol., 29:315-338, 1991.
[83] G. A. Carpenter. Bursting phenomena in excitable membranes. SIAM J. Appl.
Math., 36:334-372, 1979.
[84] S.B. Carroll, J. Gates, D.N. Keyes, S.W. Paddock, G. R. F. Panganiban, J. E. Sele-
gue, and J. A. Williams. Pattern formation and eyespot determination in butterfly
wings. Science, 265:109-114, 1994.
[85] H.S. Carslaw and J. C. Jaeger. Conduction of Heat in Solids. Clarendon Press,
Oxford, second edition, 1959.
[86] V. Castets, E. Dulos, J. Boissonade, and P. De Kepper. Experimental evidence of a
sustained standing Turing-type nonequilibrium chemical pattern. Phys. Rev. Lett.,
64:2953-2956, 1990.
[87] M. A. J. Chaplain and A. R. A. Anderson. Modelling the growth and form
of capillary networks. In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan,
editors, On Growth and Form. Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology,
pages 225-249. John Wiley, New York, 1999.
[88] M. A. J. Chaplain, G. D. Singh, and J. C. McLachlan, editors. On Growth and Form.
Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology. John Wiley, New York, 1999.
[89] G.Chauvet. Hierarchical functional organisation of formal biological systems:
a dynamical approach. I, III and III. Phil Trans. Roy. Soc. Lond. B, 339:425-481,
1993.
[90] W. F. Chen. Mechanism of retraction of the trailing edge during fibroblast
movement. J. Cell Biol., 90:198-200, 1981.
Литература
997
[91] W. F. Chen and E. Mizuno. Nonlinear Analysis in Soil Mechanics. Elsevier, New
York, 1990.
[92] M. R. Chicoine and D. L. Silbergeld. Assessment of brain tumor cell motility in
vivo and in vitro. J. Neurosurg., 82:615-622, 1995.
[93] D. G. Christopherson. Note on the vibration of membranes. Quart. J. Math. Oxford
Ser., 11:63-65, 1940.
[94] C.M. Chuong and G. M. Edelman. Expression of cell-adhesion molecules in
embryonic induction. I, Morphogenesis of nestling feathers. J. Cell Biol.,
101:1009-1026, 1985.
[95] M. Cinotti. The Complete Works of Bosch. Rizzoli, New York, 1969.
[96] R. A. F. Clark. Cutaneous tissue repair: basic biological considerations. J. Amer.
Acad. Dermatol., 13:701-725, 1985.
[97] R. A. F. Clark. Overview and general considerations of wound repair.
In R. A. F. Clark and P. M. Henson, editors, The Molecular and Cellular Biology
of Wound Repair, pages 3-33. Plenum, New York, 1988.
[98] R.A.F.Clark. Wound repair. Curr. Op. Cell Biol., 1:1000-1008, 1989.
[99] R. A. F. Clark. Cutaneous wound repair. In L. A. Goldsmith, editor, Physiology,
Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, pages 576-601. Oxford
University Press, New York, 1991.
[100] R.A.F. Clark and P.M. Henson, editors. The Molecular and Cellular Biology
of Wound Repair. Plenum, New York, 1988.
[101] T. Clutton-Brock. Mammalian mating systems. Proc. R. Soc. bond. B, 236:339-
372, 1989.
[102] G. Cocho, R. Perez-Pascual, J. L. Rius, and F. Soto. Discrete systems, cell-cell
interactions and color pattern of animals. I. Conflicting dynamics and pattern
formation. II. Clonal theory and cellular automata. J. Theor. Biol., 125:419-447,
1987.
[103] E. A. Coddington and N. Levinson. Theory of Ordinary Differential Equations.
McGraw-Hill, New York, 1972.
[104] D.S. Cohen and J. D. Murray. A generalized diffusion model for growth and
dispersal in a population. J. Math. Biol., 12:237-249, 1981.
[105] D.S.Cohen, J.C.Neu, and R.R.Rosales. Rotating spiral wave solutions of
reaction-diffusion equations. SIAM J. Appl. Math., 35:536-547, 1978.
[106] D.L. Collins, A. P. Zijdenbos, V. Kollokian, J. G. Sled, N. J.Kabani, C. J. Holmes,
and A. C. Evans. Design and construction of a realistic digital brain phantom. IEEE
Trans. Medical Imaging, 17(3):463-468, June 1998.
[107] J. Cook. Mathematical Models for Dermal Wound Healing: Wound Contraction
and Scar Formation. PhD thesis, Department of Applied Mathematics, University
of Washington, Seattle, WA, 1995.
998
Литература
[108] J. Cook, D. E. Woodward, P. Tracqui, and J. D. Murray. Resection of gliomas and
life expectancy. J. Neuro-Oncol., 24:131, 1995.
[109] J. D. Cowan. Some remarks on channel bandwidths for visual contrast detection.
Bull. Neurosci. Res., 15:492-515, 1977.
[110] J. D. Cowan. Spontaneous symmetry breaking in large-scale nervous activity. Inti.
J. Quantum Chem., 22:1059-1082, 1982.
[Ill] J.D.Cowan. Brain mechanisms underlying visual hallucinations. In D.Paines,
editor, Emerging Syntheses in Science. Addison-Wesley, New York, 1987.
[112] S.C. Cowin. Wolff’s law of trabecular architecture at remodelling equilibrium.
J. Biomech. Engr., 108:83-88, 1986.
[113] S.C.Cowin, A.M.Sadegh, and G.M.Luo. An evolutionary Wolff law for
trabecular architecture. J. Biomech. Engr., 114:129-136, 1992.
[114] E. J. Crampin, E. A. Gaffney, and P.K. Maini. Reaction diffusion on growing
domains: scenarios for robust pattern formation. Bull. Math. Biol., 61:1093-1120,
1999.
[115] J. Crank. The Mathematics of Diffusion. Clarendon Press, Oxford, 1975.
[116] C.E. Crosson, S.D.Klyce, and R. W. Beuerman. Epithelial wound closure
in the rabbbit cornea wounds. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 27:464-73, 1986.
[117] G. C. Cruywagen. Tissue Interaction and Spatial Pattern formation. PhD thesis,
University of Oxford, 1992.
[118] G. C. Cruywagen and J. D. Murray. On a tissue interaction model for skin pattern
formation. J. Nonlinear Sci., 2:217-240, 1992.
[119] G. C. Cruywagen, P.Kareiva, M. A. Lewis, and J. D. Murray. Competition in
a spatially heterogeneous environment: modelling the risk of spread of a
genetically engineered population. Theor. Popul. Biol., 49:1-38, 1996.
[120] G.C.Cruywagen, P.K.Maini, and J.D.Murray. Sequential pattern formation in a
model for skin morphogenesis. IMA J. Maths. Appl. in Medic and Biol., 9:227-248,
1992.
[121] G.C.Cruywagen, P.K.Maini, and J.D.Murray. Sequential and synchronous
skin pattern formation. In H.G.Othmer, P.K.Maini, and J.D.Murray, editors,
Experimental and Theoretical Advances in Biological Pattern Formation,
volume 259 of NATO ASI Series A: Life Sciences, pages 61-64. Plenum, New
York, 1993.
[122] G.C.Cruywagen, P.K.Maini, and J.D.Murray. Travelling waves in a tissue
interaction model for skin pattern formation. J. Math. Biol., 33:193-210, 1994.
[123] G. C. Cruywagen, P. K. Maini, and J. D. Murray. An envelope method for analyzing
sequential pattern formation. SIAM J. Appl. Math., 61:213-231, 2000.
Литература
999
[124] G. С. Cruywagen, D. Е. Woodward, P. Tracqui, G.T.Bartoo, J. D. Murray, and
E.C. Alvord, Jr. The modeling of diffusive tumours. J. Biol. Systems, 3(4):937-
945, 1995.
[125] H. Cummins and C. Midlo. Fingerprints, Palms and Soles. An Introduction to
Dermatoglyphics. Blakiston, Philadelphia, 1943.
[126] A. I. Dagg. External features of giraffe. Extrait de Mammalia, 32:657-669, 1968.
[127] T. F. Dagi. The management of head trauma. In S. H. Greenblatt, editor, A History
of Neurosurgery, pages 289-344. American Association of Neurological Surgeons,
Park Ridge, IL, 1997.
[128] F. W. Dahlquist, P. Lovely, and D. E. Koshland. Qualitative analysis of bacterial
migration in chemotaxis. Nature, New Biol., 236:120-123, 1972.
[129] P. D. Dale, J. A. Sherratt, and P. K. Maini. Corneal epithelial wound healing. J. Biol.
Sys., 3:957-965, 1995.
[130] P. D. Dale, J. A. Sherratt, and P. K. Maini. A mathematical model for collagen fibre
formation during foetal and adult dermal wound healing. Proc. R. Soc. bond. B,
263:653-660, 1996.
[131] J. C. Dallon and H. G. Othmer. A discrete cell model with adaptive signalling for
aggregation of Dictyostelium discoideum. Phil. Trans. R. Soc. bond. B, 352:391-
417, 1997.
[132] J. C. Dallon and H. G. Othmer. A continuum analysis of the chemotactic signal seen
by Dictyostelium discoideum. J. Theor. Biol., 194:461-484, 1998.
[133] J. C. Dallon, J. A. Sherratt, and P. K. Maini. Mathematical modelling of extracellular
matrix dynamics using discrete cells: fiber orientation and tissue regeneration.
J. Theor. Biol., 199:449-471, 1999.
[134] R. J. D’Amato, M. S. Loughmman, E. Flynn, and J. Folkman. Thalidomide is
an inhibitor of angiogenesis. Proc. Nat. Acad. Sci. (U.S.), 91:4082-4085, 1994.
[135] S. Danjo, J. Friend, and R. A. Throft. Conjunctival epithelium in healing of corneal
epithelial wounds. Invest. Opthalmol. Vis. Sci., 28:1445-1449, 1987.
[136] C. Darwin. The Origin of Species. John Murray, London, sixth edition, 1873.
[137] D. Davidson. The mechanism of feather pattern development in the chick.
I. The time of determination of feather position. II. Control of the sequence
of pattern formation. J. Embryol. Exp. Morph., 74:245-273, 1983.
* [138] P. De Kepper, Q. Ouyang, J. Boissonade, and J. C. Roux. Sustained coherent spatial
structures in a quasi-ID reaction-diffusion system. React. Kinet. Cat. Lett., 42:275-
288, 1990.
[139] P. De Kepper, J.-J. Perraud, B. Rudovics, and E. Dulos. Experimental study
of stationary Turing patterns and their interaction with traveling waves in a
chemical system. Intern. J. Bifurcation & Chaos, 4:1215-1231, 1994.
1000
Литература
[140] G. Dee and J. S. Langer. Propagating pattern selection. Phys. Rev. Letters, 50:383-
386, 1983.
[141 ] D. C. Deeming and M. W. J. Ferguson. Environmental regulation of sex determina-
tion in reptiles. Phil. Trans. R. Soc. bond. B, 322:19-39, 1988.
[142] D.C. Deeming and M. W. J. Ferguson. The mechanism of temperature dependent
sex determination in crocodilians: a hypothesis. Am. Zool., 29:973-985, 1989a.
[143] D. C. Deeming and M. W. J. Ferguson. In the heat of the nest. New Scientist, 25:33-
38, 1989b.
[144] D.C.Deeming and M.W.J.Ferguson. Morphometric analysis of embryonic
development in Alligator mississippiensis, Crocodylus johnstoni and Crocodylus
porosus. J. Zool. Lond., 221:419-439, 1990.
[145] Daniel Defoe. In E. W. Brayley, editor, A Journal of the Plague Year: or Memorials
of the Great Pestilence in London in 1665. Thomas Tegg, London, 1722.
[146] P. Delvoye, P. Wiliquet, J. L. Leveque, B. Nusgens, and C. Lapiere. Measurement of
mechanical forces generated by skin fibroblasts embedded in a three-dimensional
collagen gel. J. Invest. Dermatol., 97:898-902, 1991.
[147] E. J. Denton and D.M. Rowe. Bands against stripes on the backs of mackerel
Scomber scombrus L. Proc. R. Soc. Lond. B, 265:1051-1058, 1998.
[148] D. Dhouailly. Formation of cutaneous appendages in dermoepidermal recombina-
tion between reptiles, birds and mammals. Wilhelm Roux Arch. EntwMech. Org.,
177:323-340, 1975.
[149] D. Dhouailly, M. Hardy, and P. Sengel. Formation of feathers on chick foot scales:
a stage-dependent morphogenetic response to retinoic acid. J. Embryol. Exp.
Morphol., 58:63-78, 1980.
[150] R. Dillon and H.G. Othmer. A mathematical model for outgrowth and spatial
patterning of the vertebrate limb bud. J. Theor. Biol., 197:295-330, 1999.
[151] M.R. Duffy, N.F. Britton, and J. D. Murray. Spiral wave solutions of practical
reaction-diffusion systems. SIAM J. Appl. Math., 39:8-13, 1980.
[152] P. Duffy, J. Wolf et al. Possible person-to-person transmission of Creitzfeldt-Jakob
disease. N. Engl. J. Med., 290:692-693, 1974.
[153] S.R. Dunbar. Travelling wave solutions of diffusive Lotka-Volterra equations.
J. Math. Biol., 17:11-32, 1983.
[154] S.R.Dunbar. Travelling wave solutions of diffusive Lotka-Volterra equations:
a heteroclinic connection in R4. Trans. Amer. Math. Soc., 268:557-594, 1984.
[155] M. G. Dunn, F. H. Silver, and D. A. Swann. Mechanical analysis of hypertropic scar
tissue: structural basis for apparent increased rigidity. J. Investig. Derm., 84:9-13,
1985.
Литература
1001
[156] G. М. Edelman. Cell adhesion molecules in the regulation of animal form and tissue
pattern. Annu. Rev. Cell Biol., 2:81-116, 1986.
[157] В. B. Edelstein. The dynamics of cellular differentiation and associated pattern
formation. J. Theor. Biol., 37:221-243, 1972.
[158] L. Edelstein-Keshet and G. B. Ermentrout. Models for contact-mediated pattern
formation: cells that form parallel arrays. J. Math. Biol., 29:33-58, 1990.
[159] L. Edelstein-Keshet and G. B. Ermentrout. Models for the length distributions
of actin filaments: I. Simple polymerization and fragmentation. Bull. Math. Biol.,
60:449-475, 1998.
[160] A. G. Edmund. Dentition. In C. Gans, A.d’A. Bellairs, and T.S. Parson, editors,
Biology of the Reptilia I, volume Morphology A, pages 115-200. Academic,
London, 1960a.
[161] A. G. Edmund. Evolution of dental patterns in the lower vertebrates. In Evolution:
Its Science and Doctrine. R. Soc. Can. Studia Varia. Ser. 4, pages 45-52, 1960b.
[162] H.P. Ehrlich. Wound closure: evidence of cooperation between fibroblasts and
collagen matrix. Eye, 2:149-157, 1989.
[163] M. Eisinger, S. Sadan, LA. Silver, and R. B. Flick. Growth regulation of skin cells
by epidermal cell-derived factors: implications for wound healing. Proc. Nat. Acad.
Sci. U.S.A., 85:1937-1941, 1988a.
[164] M. Eisinger, S. Sadan, R. Soehnchen, and I. A. Silver. Wound healing by epidermal-
derived factors: Experimental and preliminary chemical studies. In A. Barbul,
E. Pines, M. Caldwell, and T. K. Hunt, editors, Growth Factors and Other Aspects
of Wound Healing, pages 291-302. Alan R. Liss, New York, 1988b.
[165] S.V. Eiling and F.C. Powell. Physiological changes in the skin during pregnancy.
Clin. Dermatol., 15:35-43, 1997.
[166] T. Elsdale and F. Wasoff. Fibroblast cultures and dermatoglyphics: the topology
of two planar patterns. Wilhelm Roux Arch., 180:121-147, 1976.
[167] I. R. Epstein and K. Showalter. Nonlinear chemical dynamics: oscillations, patterns,
and chaos. J. Phys. Chem., 100:13132-13147, 1996.
[168] C. A. Erickson. Analysis of the formation of parallel arrays in BHK cells in vitro.
Exp. Cell Res., 115:303-315, 1978.
[169] B. Ermentrout, J. Campbell, and G. Oster. A model for shell patterns based
on neural activity. The Veliger, 28:369-388, 1986.
[170] G. B. Ermentrout. Stable small amplitude solutions in reaction-diffusion systems.
Q. Appl. Math., 39:61-86, 1981.
[171] G. B. Ermentrout. Stripes or spots? Nonlinear effects in bifurcation of reaction
diffusion equations on the square. Proc. R. Soc. Lond. A, 434:413-417, 1991.
1002
Литература
[172] G. В. Ermentrout and J. Cowan. A mathematical theory of visual hallucination
patterns. Biol. Cybem., 34:137-150, 1979.
[173] G. B. Ermentrout and L. Edelstein-Keshet. Models for the length distributions
of actin filaments; II. Polymerization and fragmentation by gelsolin acting together.
Bull. Math. Biol., 60:477-$03, 1998.
[174] C. R. Etchberger, M. A. Ewert, J. B. Phillips, and C.E. Nelson. Environmental and
maternal influences on embryonic pigmentation in a turtle (Trachemys scripta
elegans). J. ZooL bond., 230:529-539, 1993.
[175] R.F.Ewer. The Carnivores. Cornell University Press, Ithaca, NY, 1973.
[176] M. W. J. Ferguson. The structure and composition of the eggshell and embryonic
membranes of Alligator mississippiensis. Trans. Zool. Soc. bond., 36:99-152,
1981a.
[177] M. W. J. Ferguson. The structure and development of the palate in Alligator
mississippiensis. Arch. Oral Biol., 26:427-443, 1981b.
[178] M. W. J. Ferguson. Developmental mechanisms in normal and abnormal palate
formation with particular reference to aetiology, pathogenesis and prevention
of cleft palate. Brit. J. Orthodont., 8(3): 115-137, 1981c.
[179] M. W. J. Ferguson. Review: The value of the American alligator (Alligator
mississippiensis) as a model for research in craniofacial development.
J. Craniofacial Genetics, 1:123-144, 198Id.
[180] M. W. J. Ferguson. Reproductive biology and embryology of the crocodilians.
In C. Gans, F. Billet, and P. Maderson, editors, Biology of the Reptilia, volume 14A,
pages 329-491. John Wiley, New York, 1985.
[181] M. W. J. Ferguson. Palate development. Development Suppl., 103:41-61, 1988.
[182] M. W. J. Ferguson. Craniofacial malformations: towards a molecular understanding.
Nature~Genetics, 6:329-330, 1994.
[183] M. W. J. Ferguson and G.F. Howarth. Marsupial models of scarless fetal wound
healing. In N. S.’Adzick and M. T. Longaker, editors, Fetal Wound Healing, pages
95-124. Elsevier, New York, 1991.
[184] J.A. Feroe. Existence and stability of multiple impulse solutions of a nerve
equation. SIAM J. Appl. Math., 42:235-246, 1982.
[185] I. Ferrenq, L. Tranqui, B. Vailhe, P. Y. Gumery, and P. Tracqui. Modelling biological
gel contraction by cells: Mechanocellular formulation and cell traction force
quantification. Acta Biotheoretica, 45:267-293, 1997.
[186] R. J. Field and M. Burger, editors. Oscillations and Travelling Waves in Chemical
Systems. John Wiley, New York, 1985.
[187] R. A. Fisher. The wave of advance of advantageous genes. Ann. Eugenics, 7:353-
369, 1937.
Литература
1003
[188] J, Folkman. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann.
Surg, 175:409-416, 1972.
[189] J. Folkman. The vascularization of tumors. Sci. Amer., 234:58-73, 1976.
[190] J. Folkman. Clinical applications of research on angiogenesis. A'ew Eng. J. Med.,
333:1757-1763, 1995.
[191] J. Folkman and C. Haudenschild. Angiogenesis in vitro. Nature, 288:551-556,
1980.
[192] J. Folkman and M. Klagsbrun. Angiogeneic factors. Science, 235:442-447, 1987.
[193] J. Folkman and A. Moscona. Role of cell shape in growth control. Nature, 273:345-
349, 1978.
[194] R. M. Ford and D. A. Lauffenburger. Analysis of chemotactic bacterial distributions
in population migration assays using a mathematical model applicable to steep or
shallow attractant gradients. Bull. Math. Biol., 53:721-749, 1991.
[195] J. S. Forrester, M.Fishbein, T. R.Helfan, and J. Fagin. A paradigm for restenosis
based on cell biology: clues for the development of new preventive therapies.
J. Amer. Coll. Cardiology, 17:758-769, 1993.
[196] A. C. Fowler. The effect of incubation time distribution on the extinction
characteristics of a rabies epizootic. Bull. Math. Biol., 62:633-655, 2000.
[197] LM. Frantz, B.M. Dupuy, H.E. Kaufman, and R. W. Beuerman. The effect
of collagen shields on epithelial wound healing in rabbits. Am. J. Ophthalmol.,
108:524-8, 1989.
[198] F. Fremuth. Chalones and specific growth factors in normal and tumor growth.
Acta Univ. Carol. Mongr., 110, 1984.
[199] V. French. Pattern formation on butterfly wings. In M. A. J. Chaplain, G. D. Singh,
and J. C. McLachlan, editors, On Growth and Form. Spatio-Temporal Pattern
Formation in Biology, pages 31-46. John Wiley, New York, 1999.
[200] V. French and P. M. Brakefield. Eyespot development on butterfly wings: The focal
signal. Dev. Biol., 168:112-123, 1995.
[201] R. R. Frerichs and J. Prawda. A computer simulation model for the control of rabies
in an urban area of Colombia. Management Science, 22:411-421, 1975.
[202] Y. C.Fung. Biomechanics. Mechanical Properties of Living Tissue. Springer-
Verlag, Berlin, 1993.
[203] Y. C. Fung and S. Q. Liu. Change of residual strains in arteries due to hypertrophy
caused by aortic constriction. Circ. Research, 65:1340-1349, 1989.
[204] Y.C.Fung and S.Q.Liu. Changes of zero-stress state of rat pulmonary arteries
in hypotoxic hypertension. J. Appl. Physiol., 70:2455-2470, 1991.
1004
Литература
[205] D. W. Furnas, M. Ashraf Sheikh, P. van den Hombergh, and I. M. Nunda. Tradi-
tional craniotomies of the Kisi tribe of Kenya. Annals Plastic Surg., 15:538-556,
1985.
[206] G. Gabbiani and G. Majno. Dupuytren’s contracture: fibroblast contraction?
An ultrastractural study. Amer. J. Pathol., 66:131-146, 1972.
[207] W. J. Gallin, C.-M. Chuong, L. H. Finkel, and G. M. Edelman. Antibodies to liver
cell adhesion molecules perturb inductive interactions and alter feather pattern
and structure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:8235-8239, 1986.
[208] P. Gamerin and A.-J.Hazout, S.Valleron. Estimation of two epidemiological
parameters of fox rabies: the length of incubation period and the dispersion
distance of cubs. Ecol. Mod., 33:123-135, 1986.
[209] L.E. Gaspar, B. J. Fisher, D. R. Macdonald, D.V.LeBer, E. C. Halperin, S. C. Se-
hold, and J. G. Caimcross. Supratentorial malignant glioma: patterns of recurrence
and implication for external beam local treatment. Intern. J. Radiation Oncol. Biol.
Phys., 24:55-57, 1992.
[210] V. Gaspar, J. Matelko, and K. Showalter. Transverse coupling of chemical waves.
Chaos, 1:435-444, 1991.
[211] I. Geoffrey Saint-Hilaire. Traite de Teratologic, volume 1-3. Bailli6re, Paris, 1836.
[212] A. Gerber. Die embryonale und postembryonale Pterylose der Alectromorphae.
Rev. Suisse Zool., 46:161-324, 1939.
[213] R.G. Gibbs. Travelling waves in the Belousov-Zhabotinskii reaction. SIAM J.
Appl. Math., 38:422-444, 1980.
[214] A. Gierer and H. Meinhardt. A theory of biological pattern formation. Kybemetik,
12:30-39, 1972.
[215] A. Giese and M. Westphal. Glioma invasion in the central nervous system.
Neurosurgery, 39(2):235-252, 1996.
[216] A. Giese, L. Kluwe, B. Laube, H. Meissner, M. Berens, and M. Westphal. Migration
of human glioma cells on myelin. Neurosurgery, 38(4):755-764, 1996a.
[217] A. Giese, B. Laube, S.Zapf, U. Mangold, and M. Westphal. Glioma cell adhesion
and migration on human brain sections. Anticancer Res., 18:2435-2448, 1998.
[218] A. Giese, M.A. Loo, N.Tran, D. Haskett, S.W. Coons, and M.E. Berens. Dicho-
tomy of astrocytoma migration and proliferation. Intern. J. Cancer, 67:275-282,
1996b.
[219] A. Giese, R. Schroder, A. Steiner, and M. Westphal. Migration of human glioma
cells in response to tumour cyst fluids. Acta Neurochirurgica, 138:1331-1340,
1996c.
[220] J. H. Goldie and A. J. Coldman. A mathematical model for realting the drug
sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treatment Rep.,
66:439, 1979.
Литература
1005
[221] R. Goldschmidt. Die quantitativen Grundlagen von Vererbung und Arbildung.
Springer-Verlag, Berlin, 1920.
[222] S. Goldstein and J. D. Murray. On the mathematics of exchange processes in
fixed columns. III. The solution for general entry conditions, and a method
of obtaining asymptotic expressions. IV. Limiting values, and correction terms, for
the kinetic-theory solution with general entry conditions. V. The equilibrium-theory
and perturbation solutions, and their connection with kinetic-theory solutions,
for general entry conditions. Proc. R. Soc. bond. A, 257:334-375, 1959.
[223] J. Gomez-Alonso. Rabies, a possible explanation for the vampire legend. Amer.
Acad. Neurology, 51:856-859, 1998.
[224] B.C. Goodwin, J. D. Murray, and D. Baldwin. Calcium: the elusive morphogen
in Acetabularia. In S. Bonotto, F. Cinelli, and R. Billiau, editors, Proc. 6th Intern.
Symp. on Acetabularia. Belgian Nuclear Center, C.E.N.-S.C.K. Mol, Belgium,
1984, pages 101-108, Pisa, 1985.
[225] Gould, S. J. Anscheulich (Atrocious). Natural History, March: 42-49, 2000.
[226] H. Green. Cultured cells for the treatment of disease. Sci. Amer., 265(5):96-102,
1991.
[227] H. Green and J. Thomas. Pattern formation by cultured human epidermal cells:
development of curved ridges resembling dermatoglyphs. Science, 200:1385-1388,
1978.
[228] J.M.Greenberg. Spiral waves for A — w systems. Adv. Appl. Math., 2:450^455,
1981.
[229] S. H. Greenblatt, editor. A History of Neurosurgery. American Association
of Neurological Surgeons, Park Ridge, IL, 1997.
[230] H. W. Greene. Snakes: The Evolution of Mystery in Nature. University of California
Press, Berkeley, CA, 2000.
[231] C.T. Gregg. Plague: An Ancient Disease in the Twentieth Century. University of
New Mexico Press, Albuquerque, 1985.
[232] I. Grierson, J. Joseph, M. Miller, and J. E. Day. Wound repair: the fibroblasts and
the inhibition of scar formation. Eye, 2:135-148, 1988.
[233] P. Grindrod. The Theory and Applications of Reaction-Diffusion Equations —
Patterns and Waves. Oxford University Press, New York, 1996.
[234] P. Grindrod, M. A. Lewis, and J. D. Murray. A geometrical approach to wave-type
solutions of excitable reaction-diffusion systems. Proc. R. Soc. bond. A, 433:151-
* 164, 1991.
[235] P. Grindrod, J. D. Murray, and S. Sinha. Steady state spatial patterns in a cell-
chemotaxis model. J. Maths. Appl. Medic, and Biol., 6:69-79, 1989.
[236] C. Guidry. Extracellular matrix contraction by fibroblasts: peptide promoters and
second messengers. Cancer Metast. Rev., 11:45-54, 1992.
1006
Литература
[237] С. Guidry and F. Grinnell. Contraction of hydrated collagen gels by fibroblasts:
evidence for two mechanisms by which collagen fibrils are stabilized. Collagen
Rel. Res., 6:515-529, 1986.
[238] G. H. Gunaratne, Q. Ouyang, and H. L. Swinney. Pattern formation in the presence
of symmetries. Phys. Rev. E, 50:2802-2820, 1994.
[239] W. Gurtler and E. Zimen. The use of baits to estimate fox numbers. Comp. Immun.
Microbiol. Infec. Dis., 5:277-283, 1982.
[240] E. Haeckel. Die Radiolaren. Georg von Reimer, Berlin, 1862. (Vol. I) 1862,
(Vol. II) 1887.
[241] E. Haeckel. Art Forms in Nature. Dover, New York, 1974.
[242] P.S.Hagan. Spiral waves in reaction diffusion equations. SIAM J. Appl. Math.,
42:762-786, 1982.
[243] P. A. Hall and D. A. Levinson. Assessment of cell proliferation in histological
material. J. Clin. Pathology, 43:184-192, 1990.
[244] V. Hamburger. Monsters in Nature. CIBA Symposium, 9:666-683, 1947.
[245] A. K. Harris. Traction, and its relations to contraction in tissue cell locomotion.
In R. Bellairs, A. Curtis, and G.Dunn, editors, Cell Behaviour, pages 109-134.
Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1982.
[246] A. K. Harris, D. Stopak, and P. Warner. Generation of spatially periodic patterns by
a mechanical instability: A me hanical alternative to the Turing model. J. Embryol.
Exp. Morph., 80:1-20, 1984.
[247] A. K. Harris, D. Stopak, and D. Wild. Fibroblast traction as a mechanism for
collagen morphogenesis. Nature, 290:249-251, 1981.
[248] A. K. Harris, P. Ward, and D. Stopak. Silicon rubber substrata: a new wrinkle in the
study of cell locomotion. Science, 208:177-179, 1980.
[249] L.G.Harrison, J.Snell, R.Verdi, D.E.Vogt, G.D.Zeiss, and B.D.Green. Hair
morphogenesis in Acetabularia mediterranea'. temperature-dependent spacing and
models of morphogen waVes. Protoplasma, 106:211-221, 1981.
[250] D.Hart, E. Shochat, and Z.Agur. The growth law of primary breast cancer
as inferred from mammography screening trials data. British J. Cancer, 78:382-
387, 1998.
[251] H. Hasimoto. Exact solution of a certain semi-linear system of partial differential
equations related to a migrating predation problem. Proc. Japan Acad., 50:623-
627, 1974.
[252] A. Hastings, S. Harrison, and K. McCann. Unexpected spatial patterns in an insect
outbreak match a predator diffusion model. Proc. R. Soc. Lond. B, 264:1837-1840,
1997.
[253] E. Hay. Cell Biology of the Extracellular Matrix. Plenum, New York, 1981.
Литература
1007
[254] К. Hedges. Shamanistic aspects of California rock art. In L. Bean, editor, California
Indian Shamanism, pages 67-88. Ballena, Menlo Park, CA, 1992.
[255] K. Hedges. Origines chamaniques de Fart rupestre dans 1’Ouest Americain.
L’Anthropologic (Paris), 97:675-691, 1993.
[256] K. Henke. Vergleichende und experimentelle Untersuchungen an Lymatria zur
Musterbildung auf dem Schmetterlingsfluegel. Nachr. Akad. Wiss. Goettingen,
Math.-Physik. (KI), pages 1-48, 1943.
[257] H. Hennings, K. Elgio, and O.H. Iversen. Delayed inhibition of epidermal DNA
synthesis after injection of an aqueous skin extract (chalone). Virchows Arch. Abt.
В Zellpath., 4:45-53, 1969.
[258] I. Heran. Animal Colouration: The Nature and Purpose of Colours in Invertebrates.
Hamlyn, London, 1976.
[259] G. J. Hergott, M. Sandig, and V. I. Kalnins. Cytoskeletal organisation of migrating
retinal pigment epithelial cells during wound healing in organ culture. Cell Motil,
13:83-93, 1989.
[260] H. Hickerson. The Virginia deer and intertribal buffer zones in the upper
Mississippi valley. In A. Leeds and A. Vayta, editors, Man, Culture and Animals.
The Role of Animals on Human Ecological Adjustments, pages 43-65. Amer.
Assoc. Adv. Sci., Washington, DC, 1965.
[261] J. Hinchliffe and D. Johnson. The Development of the Vertebrate Limb. Clarendon,
Oxford, 1980.
[262] U. T. Hinderer. Prevention of unsatisfactory scarring. Clinics in Plast. Surg.,
4(2): 199-205, 1977.
[263] N. Holder. Developmental constraints and the evolution of the vertebrate digit
patterns. J. Theor. Biol., 104:451-471, 1983.
[264] J. Holm. Squirrels. Whittet, London, 1987.
[265] M. J. Holmes and B. D. Sleeman. A mathematical model of tumour angiogenesis
incorporating cellular traction and viscoelastic effects. J. Theor. Biol., 202:95-112,
2000.
[266] R. L. Hoskinson and L. D. Meeh. White-tailed deer migration and its role in wolf
predation. J. Wildl. Manag., 40:429^441, 1976.
[267] Y. Hosono. Singular perturbation analysis of travelling waves for diffusive Lotka-
Vblterra competitive models. In Numerical and Applied Mathematics Part II
(Paris, 1988) (IMACS Ann. Comput. Appl. Math., 1, 2), pages 687-692, Baltzer,
Basel, 1989.
[268] S.A. Houff and R.C. Burton. Human-to-human transmission of rabies virus
by corneal transplantation. N. Engl. J. Med., 300:603-604, 1979.
[269] L.N. Howard and N. Kopell. Slowly varying waves and shock structures
in reaction-diffusion equations. Studies in Appl. Math., 56:95-145, 1977.
1008
Литература
[270] А. Н. Howe. A Theoretical Inquiry into the Physical Cause of Epidemic Diseases.
J. Churchill, London, 1865.
[271] J.B.Hoying and S. K. Williams. Measurement of endothelial cell migration using
an improved linear migration assay. Microcirculation, 3(2): 167-174, 1996.
[272] D.H. Hubei and T.N. Wiesel. Functional architecture of macaque monkey visual
cortex. Proc. R. Soc. bond. B, 198:1-59, 1977.
[273] D.H.Hubei, T.N. Wiesel, and S.LeVay. Plasticity of ocular dominance columns
in monkey striate cortex. Phil. Trans. R. Soc. bond. B, 278:131-163, 1977.
[274] J. Hubert. Embryology of the Squamata. In C. Gans and F. Billet, editors, Biology
of the Reptilia, volume 14, pages 1-34. John Wiley, New York, 1985.
[275] J. Hubert and J. P. Dufaure. Table de developpment de la vipere aspic: Vipera aspis.
Bull. Soc. Zool. France, 93:135-148, 1968.
[276] O. Hudlicka and M. D. Brown. Physical forces and angiogenesis. In G. M. Rubanyi,
editor, Mechanoreception by the Vascular Wall, pages 197-241. Futura, Mount
Kisco, NY, 1993.
[277] A. Hunding. Turing structures of the second kind. In M. A. J. Chaplain, G. D. Singh,
and J. C. McLachlan, editors, On Growth and Form. Spatio-temporal Pattern
Formation in Biology, pages 75-88. John Wiley, New York, 1999.
[278] A. Hunding and R. Engelhardt. Early biological morphogenesis and nonlinear
dynamics. J. Theor. Biol., 173:401-413, 1995.
[279] A. Hunding and P. G. Sorensen. Size adaption of Turing prepattems. J. Math. Biol.,
26:27-39, 1988.
[280] N. Ikeda, H. Yamamoto, and T. Sato. Pathology of the pacemaker network. Math.
Modelling, 7:889-904, 1986.
[281] D. E. Ingber, D. Prusty, Z. Sun, H. Betensky, and N. Wang. Cell shape, cytoskeletal
mechanics, and cell cycle control in angiogenesis. J. Biomechanics, 28:1471-1484,
1995.
[282] H.C. Jackson and L. G. Schneider. Rabies in the Federal Republic of Germany,
1950—81: the influence of landscape. Bull. WHO, 62:99-106, 1984.
[283] T.L. Jackson. Mathematical Models in Two-Step Cancer Chemotherapy. PhD
thesis, Department of Applied Mathematics, University of Washington, Seattle,
WA, 1998.
[284] T.L.Jackson, S.R.Lubkin, and J.D.Murray. Theoretical analysis of conjugate
localization in two-step cancer treatment. J. Math. Biol., 39:335-376, 1999a.
[285] T. L. Jackson, S. R. Lubkin, S. R. Siemens, N. O. Ken, P. D. Senter, and J. D. Murray.
Mathematical and experimental analysis of localization of anti-tumor anti-body-
enzyme conjugates. Br. J. Cancer, 80:1747-1753, 1999b.
Литература
1009
[286] Т. L. Jackson, P.D. Senter, and J, D. Murray. Development and validation
of a mathematical model to describe antibody enzyme conjugates. J. Theor. Medic.,
2:93-111, 1999c.
[287] P.A.Janmey, S.Hvidt, J. Peetermans, J. Lamb, J. D. Ferry, and T.P.Stoggel.
Viscoelasticity of F-actin and F-actin/gelsolin complexes. Biochemistry, 27:8218-
27, 1988.
[288] R.W. Jennings and T.K.Hunt. Overview of postnatal wound healing.
In N.S. Adzick and M. T. Longaker, editors, Fetal Wound Healing, pages 25-52.
Elsevier, New York, 1991.
[289] J. V. Jester, W.M. Petroll, W.Feng, J. Essepian, and H. D. Cavanagh. Radial
keratotomy. 1. The wound healing process and measurement of incisional gape
in two animal models using in vivo confocal microscopy. Investig. Opthal. and
Visual Set, 33:3255-3270, 1992.
[290] D.W. Jordan and P. Smith. Nonlinear Ordinary Differential Equations. Oxford
University Press, Oxford, third edition, 1999.
[291] A.K.Jowett, S. Vainio, M. W. J. Ferguson, P.T. Sharpe, and I. Thesleff. Epithelial-
mesenchymal interactions are required for msxl and msx2 gene expression
in the developing murine molar tooth. Development, 117:461-470, 1993.
[292] A. Kallen, P. Arcuri, and J. D. Murray. A simple model for the spatial spread and
control of rabies. J. Theor. Biol., 116:377-393, 1985.
[293] C. Kaplan, editor. Rabies: The Facts. Oxford University Press, Oxford, 1977.
[294] P. Kareiva. Population dynamics in spatially complex environments — Theory and
data. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B, 330:175-190, 1990.
[295] G. B, Karev. Digital dermatoglyphics of Bulgarians from northeastern Bulgaria.
Amer. J. Phys. Anthrop., 69:37-50, 1986.
[296] W. L. Kath and J. D. Murray. Analysis of a model biological switch. SIAM J. Appl.
Math., 45:943-955, 1986.
[297] S. A. Kauffman, R. Shymko, and K. Trabert. Control of sequential compartment
in Drosophila. Science, 199:259-270, 1978.
[298] K. Kawasaki, A. Mochizuki, M. Matsushita, T. Umeda, and N. Shigesada. Modeling
spatio-temporal patterns generated by Bacillus subtilis. J. Theor. Biol., 188:177-
185, 1997.
[299] M. J. Keeling and C. A. Gilligan. Bubonic plague: a metapopulation model of
a zoonosis. Proc. R. Soc. Lond. B, 267:2219-2230, 2000.
[300] J. Keener and J. Sneyd. Mathematical Physiology. Springer, New York, 1998.
[301] J. P. Keener. Waves in excitable media. SIAM J. Appl. Math., 39:528-548, 1980.
[302] J. P. Keener. A geometrical theory for spiral waves in excitable media. SIAM J.
Appl. Math., 46:1039-1056, 1986.
1010
Литература
[303] J. Р. Keener and J. J. Tyson. Spiral waves in the Belousov-Zhabotinskii reaction.
PhysicaD, 21:307-324, 1986.
[304] E. F. Keller and G. M. Odell. Necessary and sufficient conditions for chemotactic
bands. Math. Biosci., 27:309-317, 1975.
[305] E.F. Keller and L.A. Segel. Initiation of slime mold aggregation viewed as
an instability. J. Theor. Biol., 26:399-415, 1970.
[306] E. F. Keller and L. A. Segel. Travelling bands of chemotactic bacteria: a theoretical
analysis. J. Theor. Biol., 30:235-248, 1971.
[307] P. J. Kelley and C.Hunt. The limited value of cytoreductive surgery in elderly
patients with malignant gliomas. Neurosurgery, 34:62-61, 1994.
[308] R. Kellogg, M. Knoll, and J. Kugler. Form-similarity between phosphenes of adults
and pre-school children’s scribblings. Nature, 208:1129-1130, 1965.
[309] C.R. Kennedy and R.Aris. Traveling waves in a simple population model
involving growth and death. Bull. Math. Biol., 42:397-429, 1980.
[310] R. S.Kerbel. A cancer therapy resistant to resistance. Nature, 390:335-336, 1997.
[311] L.D. Ketchum, I. K. Cohen, and F.W. Masters. Hypertrophic scars and keloids:
A collective review. Plast. Recon. Surg., 53:140-154, 1974.
[312] J. Kevorkian. Partial Differential Equations: Analytical Solution Techniques (2nd
edition). Springer-Verlag, New York, 1999.
[313] J. Kevorkian and J. D. Cole. Multiple Scale and Singular Perturbation Methods.
Springer-Verlag, New York, 1996.
[314] J. Kingdon. East African Mammals. An Atlas of Evolution in Africa. IIIA.
Carnivores. Academic, London, 1978.
[315] J. Kingdon. East African Mammals. An Atlas of Evolution in Africa. IIIB. Large
mammals. Academic, London, 1979.
[316] C.W. Kischer, J. Pindur, P. Krasovitch, and E. Kischer. Characteristics
of granulatioe tissue which promote hypertrophic scarring. Scan. Microscopy,
4:877-888, 1990.
[317] C.W.Kischer, M.R.Shetlar, and M.Chvapil. Hypertrophic scars and keloids:
a review and new concept concerning their origin. Scan. Electron Microscopy,
4:1699-1713, 1982.
[318] L. M. Klauber. Rattlesnakes: Their Habits, Life Histories, and Influence
on Mankind. University of California Press, Berkeley, CA, 1998.
[319] M. R. Klee, H. D. Lux, and E.-J. Speckmann, editors. Physiology, Pharmacology
and Development of Epileptogeneic Phenomena. Springer-Verlag, Berlin,
Heidelberg, New York, 1991.
[320] H. Kliiver. Mescal and Mechanisms of Hallucinations. University of Chicago Press,
Chicago, 1967.
Литература
1011
[321] A. J. Koch and Н. Meinhardt. Biological pattern formation: from basic mechanisms
to complex structures. Rev. of Modern Phys., 66:1481-1507, 1994.
[322] S.Koga. Rotating spiral waves in reaction-diffusion systems-phase singularities
of multi-armed spirals. Prog. Theor. Phys., 67:164-178, 1982.
[323] J. Kolega. Effects of mechanical tension on protrusive activity and microfilament
and intermediate filament organization in an epidermal epithelium moving in
culture. J. Cell Biol., 102:1400-11, 1986.
[324] E. J. Kollar. The induction of hair follicles in embryonic dermal papillae. J. Invest.
Dermatol., 55:374-378, 1970.
[325] M. S. Kolodney and R. B. Wysolmerski. Isometric contraction by fibroblasts and
endothelial cells in tissue culture: a quantitative study. J. Cell Biol., 117:73-82,
1992.
[326] S. Kondo and R.Asai. A reaction-diffusion wave on the skin of the marine
angelfish Pomacanthus. Nature, 376:765-768, 1995.
[327] N. Kopell and L. N. Howard. Plane wave solutions to reaction-diffusion equations.
Studies in Appl. Math., 42:291-328, 1973.
[328] N. Kopell and L.N. Howard. Target patterns and spiral solutions to reaction-
diffusion equations with more than one space dimension. Adv. Appl. Math., 2:417-
449, 1981.
[329] F. W.Kreth, P.C.Wamke, R. Scheremet, and С. B. Ostertag. Surgical resection
and radiation therapy versus biopsy and radiation therapy in the treatment
of glioblastoma multiforme. J. Neurosurg., 78:762-766, May 1993.
[330] V. I. Krinsky. Mathematical models of cardiac arrhythmias (spiral waves).
Pharmac. Then (B), 3:539-555, 1978.
[331] V. I. Krinsky, A. B. Medvinskii, and A. V. Parfilov. Evolutionary autonomous spiral
waves (in the heart). Mathematical Cybernetics. Popular Ser. (Life Sciences), 8:1-
48, 1986. In Russian.
[332] J. E. Kronmiller, W. B. Upholt, and E. J. Kollar. EGF antisense oligodeoxynucleo-
tides block murine odontogenesis in vitro. Dev. Biol., 147:485-488, 1991.
[333] A. Kuhn and A. von Engelhardt. Uber die Determination des Symmetriesystems
auf dem Vorderfliigel von Ephestia kuehniella. Z. Wilhelm Roux Arch. Entw. Meeh.
Org., 130:660-703, 1933.
• [334] P.M. Kulesa. A Model Mechanism for the Initiation and Spatial Patterning of
Teeth Primordia in the Alligator. PhD thesis, Department of Applied Mathematics,
University of Washington, Seattle, WA, 1995.
[335] P. M. Kulesa and J. D. Murray. Modelling the wave-like initiation of teeth primordia
in the alligator. Forma, 10:259-280, 1995.
1012
Литература
[336] Р. М. Kulesa, G. С. Cruywagen, S. R. Lubkin, М. W. J. Ferguson, and J. D. Murray.
Modelling the spatial patterning of teeth primordia in the alligator. Acta
Biotheoretica, 44:349-358, 1996a.
[337] P. M. Kulesa, G. C. Cruywagen, S. R. Lubkin, P. K. Maini, J. Sneyd, M. W. J. Fergu-
son, and J. D. Murray. On a model mechanism for the spatial patterning of teeth
primordia in the alligator. J. Theor. Biol., 180:287-296, 1996b.
[338] P. M. Kulesa, G. C. Cruywagen, S. R. Lubkin, P. K. Maini, J. Sneyd, and J. D. Mur-
ray. Modelling the spatial patterning of the teeth primordia in the lower jaw of
Alligator mississippiensis. J. Biol. Systems, 3:975-985, 1993.
[339] K. Kuramoto. Instability and turbulence of wavefronts in reaction-diffusion sys-
tems. Prog. Theor. Phys., 63:1885-1903, 1980.
[340] K. Kuramoto and S. Koga. Turbulized rotating chemical waves. Prog. Theor. Phys.,
66:1081-1085, 1981.
[341] L. Landau and E. Lifshitz. Theory of Elasticity. Pergamon, New York, second
edition, 1970.
[342] D.C.Lane, J.D.Murray, and V.S.Manoranjan. Analysis of wave phenomena
in a morphogenetic mechanochemical model and an application to post-fertilisation
waves on eggs. IMA J. Math. Applied Medic, and. Biol., 4:309-331, 1987.
[343] K. Langer. On the anatomy and physiology of the skin. I. the cleavabffity of cutis
(original 1862, in German). Br. J. Plast. Surg., 31:3-8, 1978a.
[344] K. Langer. On the anatomy and physiology of the skin. II. Skin tension (original
1862, in German). Br. J. Plast. Surg., 31:93-106, 1978b.
[345] K. Langer. On the anatomy and physiology of the skin. III. The elasticity of the
cutis (original 1862, in German). Br. J. Plast. Surg., 31:185-199, 1978c.
[346] K. Langer. On the anatomy and physiology of the skin. IV. The swelling
capabilities of the skin (original 1862, in German). Br. J. Plast. Surg., 31:185-
199, 1978d.
[347] W. L. Langer. The Black Death. Sci. Amer., pages 114-121, February 1964.
[348] I. R. Lapidis and R. Schiller. Model for the chemotactic response of a bacterial
population. Biophys. J., 16:779-789, 1976.
[349] F. Lara-Ochoa. A generalized reaction diffusion model for spatial stmctureformed
by mobile cells. Biosystems, 17:35-50, 1984.
[350] F. Lara-Ochoa and J. D. Murray. A nonlinear analysis for spatial structure in a reac-
tion-diffusion model. Bull. Math. Biol., 45:917-930, 1983.
[351] D. A. Lauffenburger and C. R. Kennedy. Localised bacterial infection in a distribu-
ted model for tissue inflammation. J. Math. Biol., 16:141-163, 1983.
[352] N. M. Le Douarin. The Neural Crest. Cambridge University Press, Cambridge, UK,
1982.
Литература
1013
[353] В. Lee, L. Mitchell, and G.Buchsbaum. Rheology of the vitreous body. Part 1:
Viscoelasticity of human vitreous. Biorheology, 29:521-533, 1993.
[354] B.Lee, L.Mitchell, and G.Buchsbaum. Rheology of the vitreous body: Part 2.
Viscoelasticity of bovine and porcine vitreous. Biorheology, 31:327-338, 1994a.
[355] B.Lee, L.Mitchell, and G.Buchsbaum. Rheology of the vitreous body: Part 3.
Concentration of electrolytes, collagen and hyaluronic acid. Biorheology, 31:339-
351, 1994b.
[356] R. Lefever and O. Lejeune. On the origin of tiger bush. Bull. Math. Biol., 59:263-
294, 1997.
[357] O. Lejeune and M. Tlidi. A model for the explanation of vegetation stripes (tiger
bush). J. Veg. Sci., 10:201-208, 1999.
[358] T. Lenoir. The eternal laws of form: morphotypes and the conditions of existence
in Goethe’s biological thought. J. Social Biol. Struct., 7:317-324, 1984.
[359] S. A. Levin. Models of population dispersal. In S. Busenberg and K. Cooke, editors,
Differential Equations and Applications to Ecology, Epidemics and Population
Problems, pages 1-18. Academic, New York, 1981a.
[360] S. A. Levin. The role of theoretical ecology in the description and understanding
of populations in heterogeneous environments. Amer. Zool., 21:865-875, 1981b.
[361] J. Levinton. Developmental constraints and evolutionary saltations: a discussion
and critique. In G. Stebbins and F. Ayala, editors, Genetics and Evolution. Plenum,
New York, 1986.
[362] A. E. Leviton and S. C. Anderson. Description of a new species of Cyrtodactylus
from Afghanistan with remarks on the status of Gymnodactylus longpipes and
Cyrtodactylus fedtschenkoi. J. Herpes, 18:270-276, 1984.
[363] M. A. Lewis. Variability, patchiness, and jump dispersal in the spread of an
invading population. In D. Tilman and P.Kareiva, editors, Spatial Ecology. The
Role of Space in Population Dynamics and Interspecific Interactions, pages 46-
69. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1997.
[364] M. A. Lewis and P. Moorcroft. ESS analysis of mechanistic models for territoria-
lity: The value of signals in spatial resource partitioning. J. Theor. Biol., 210:449-
461, 2001.
[365] M. A. Lewis and J. D. Murray. Analysis of stable two-dimensional patterns
in contractile cytogel. J. Nonlin. Sci., 1:289-311, 1991.
рбб] M. A. Lewis and J. D. Murray. Modelling territoriality and wolf-deer interactions.
Nature, 366:738-740, 1993.
[367] M. A. Lewis and G. Schmitz. Biological invasion of an organism with separate
mobile and stationary states: modeling and anlaysis. Forma, 11:1-25, 1996.
1014
Литература
[368] М. A. Lewis, G. Schmitz, Р. Kareiva, and J. T. Trevors. Models to examine contain-
ment and spread of genetically engineered organisms. J. Mol. Ecol., 5:165-175,
1996.
[369] M. A. Lewis, K. A. J. White, and J. D. Murray. Analysis of a model for wolf
territories. J. Math. Biol., 35:749-774, 1997.
[370] J. D. Lewis-Williams and T. A. Dowson. The signs of all times. Entopic phenomena
in upper palaeolithic art. Current Anthropol., 29:201-245, 1988.
[371] B.C. Liang and M.Weil. Locoregional approaches to therapy with gliomas
as the paradigm. Current Opinion in Oncology, 10:201-206, 1998.
[372] S.Lindow. Competitive exclusion of epiphytic bacteria. Appl. Envt. Microbiol.,
53:2520-2527, 1987.
[373] G. Lindquist. The healing of skin defects, an experimental study of the white rat.
Acta Chirurgica Scandinavica, 94:1-163, 1946. Supplement 107.
[374] P. L. Lions. On the existence of positive solutions of semilinear elliptic equations.
SIAM Rev., 24:441-467, 1982.
[375] C. D. Little, V. Mironov, and E. H. Sage, editors. Vascular Morphogenesis: In Vivo,
In Vitro and In Mente. Birkhauser, Boston, 1998.
[376] H.G. Lloyd. Past and present distribution of red and grey squirrels. Mamm. Res.,
13:69-80, 1983.
[377] H. G. Lloyd, B. Jensen, J. L. Van Haaften, F. J. J. Niewold, A. Wandeler, K. Boegel,
and A. A. Arata. Annual turnover of fox populations in Europe. Zbl. Vet. Med.,
23:580-589, 1976.
[378] D. Z. Loesch. Quantitative Dermatoglyphics: Classification, Genetics, and Patho-
logy. Oxford University Press, Oxford, 1983.
[379] M. T. Longaker and N. S. Adzick. The biology of fetal wound healing: A review.
Plastic and Reconstructive Surg., 87:788-798, 1991.
[380] I. Loudon, editor. Biomathematics and Cell Kinetics. Oxford University Press,
Oxford, 1997.
[381] S.R.Lubkin and J. D. Murray. A mechanism for early branching in lung
morphogenesis. J. Math. Biol., 34:77-94, 1995.
[382] D. Ludwig, D.G. Aronson, and H. F. Weinberger. Spatial patterning of the spruce
budworm. J. Math. Biol., 8:217-258, 1979.
[383] A. S. Lyons and R. J. Petrucelli. Medicine: An Illustrated History. Harry N. Abrams,
New York, 1978.
[384] D. W.MacDonald. Rabies and Wildlife: A Biologist's Perspective. Oxford Univer-
sity Press, Oxford, 1980.
Литература
1015
[385] A. MacKenzie, М. W. J. Ferguson, and P.T. Sharpe. Expression patterns of the
homeebox gene, Hox-8, in the mouse embryo suggest a role in specifying tooth
initiation and.shape. Development, 115:403-420, 1992.
[386] A. MacKenzie, J. L. Leeming, A. K. Jowett, M. W. J. Ferguson, and P. T. Sharpe. The
homeobox gene, Hox-7.1 has specific regional and temporal expression patterns
during early murine craniofacial embryogenesis, especially tooth development in
vivo and in vitro. Development, 111:269-285, 1991.
[387] K. MacKinnon. Competition between red and grey squirrels. Mamm. Res., 8:185-
190, 1978.
[388] M.R. Madden, E. Nolan, J. L. Finkelstein, R.W.Yurt, J. Smeland, C.W. Goodwin,
J. Hefton, and L. Staiano-Coico. Comparison of an occlusive and a semi-occlusive
dressing and the effect of the wound eudate upon keratinocyte proliferation.
J. Trauma, 29:924-31, 1989.
[389] P. F. A. Maderson. Some developmental problems of the reptilian integument.
In C. Gans, F. Billet, and P. F. A. Maderson, editors, Biology of the Reptilia, vo-
lume 14, pages 523-598. John Wiley, New York, 1985.
[390] J. B. Madison and R. R. Gronwall. Influence of wound shape on wound contraction
in horses. Am. J. Vet. Res., 53:1575-1577, 1992.
[391] P.K. Maini. Travelling waves in biology, chemistry, ecology and medicine. Part 1.
FORMA (Special Issue: P.K. Maini, editor), 10:145-280, 1995.
[392] P. K. Maini. Travelling waves in biology, chemistry, ecology and medicine. Part 2.
FORMA (Special Issue: P.K. Maini, editor), 11:1-80, 1996.
[393] P.K.Maini. Bones, feathers, teeth and coatmarkings: a unified model. Science
Progress, 80:217-229, 1997.
[394] P.K.Maim. Some mathematical models for biological pattern formation.
In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan, editors, On Growth and
Form. Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology, pages 111-128. John Wiley,
New York, 1999.
[395] P.K.Maini and J.D.Murray. A nonlinear analysis of a mechanical model
for biological pattern formation. SIAM J. Appl. Math., 48:1064-1072, 1988.
[396] P. K. Maini and H. G. Othmer, editors. Mathematical Models for Biological Pattern
Formation. Springer-Verlag, New York/2000.
[397] P.K.Maini, M.R.Myerscough, K.H.Winters, and J.D.Murray. Bifurcating
spatially heterogeneous solutions in a chemotaxis model for biological pattern
formation. Bull. Math. Biol., 53:701-719, 1991.
f398] G. Majno. The Healing Hand. Man and Wound in the Ancient World. Harvard
University Press, Cambridge, 1975.
[399] V. S. Manoranjan and A. R. Mitchell. A numerical study of the Belousov-
Zhabotinskii reaction using Galerkin finite element methods. J. Math. Biol.,
16:251-260, 1983.
1016
Литература
[400] D. Manoussaki. Modelling Formation of Planar Vascular Networks in vitro. PhD
thesis. Department of Applied Mathematics, University of Washington, Seattle,
WA, 1996.
[401] D. Manoussaki, S.R. Lubkin, R.B. Vernon, and J. D. Murray. A mechanical model
for the formation of vascular networks in vitro. Acta Biotheoretica, 44:271-282,
1996.
[402] E. L. Margetts. Trepanation of the skull by the medicine-men of primitive
cultures, with particular reference to present-day native East African practice.
In D. Brothwell and A.T. Sandison, editors, Diseases in Antiquity, pages 673-701.
Charles C. Thomas, Springfield, IL, 1967.
[403] P. Martin. Wound healing—Aiming for perfect skin regeneration. Science, 276:75-
81, 1997.
[404] P. Martin and J. Lewis. The mechanics of embryonic skin wound healing-limb bud
lesions in mouse and chick embryos. In N. S. Adzick and M. T. Longaker, editors,
Fetal Wound Healing, pages 265-279. Elsevier, New York, 1991.
[405] P. Martin and J. Lewis. Actin cables and epidermal movement in embryonic wound
healing. Nature, 360:179-183, 1992.
[406] M. Marusic, Z.Bajzer, J.P.Freyer, and S. Vuk-Pavlovic. Analysis of growth
of multicellular tumour spheroids by mathematical models. Cell Prolif., 27:73-94,
1994.
[407] H. Matano. Asymptotic behaviour and stability of solutions of semilinear diffusion
equations. Publ. Res. Inst. Math. Sci. Kyoto, 15:401-454, 1979.
[408] Y. Matsukado, C. S. McCarthy, and J.W.Kemohan. The growth of glioblastoma
multiforme (asytrocytomas, grades 3 and 4) in neurosurgical practice. J. Neuro-
surg., 18:636-644, 1961.
[409] M. M. Matsushita, J. Wakita, H. Itoh, I.Arai, T. Matsuyama, H. Sakaguchi, and
M. Mimura. Formation of colony patterns by a bacterial population. Physica A,
274:190-199, 1999.
[410] M. M. Matsushita, J. Wakita, H. Itoh, I. Rifols, T. Matsuyama, H. Sakaguchi, and
M. Mimura. Interface growth and pattern formation in bacterial colonies. Physica
A, 249:517-524, 1998.
[411] T. Matsuyama and M. Matsushita. Fractal morphogenesis by a bacterial cell
population. Crit. Rev. Microbiol., 19:117-135, 1993.
[412] C. McEvedy. The bubonic plague. Sci. Amen, pages 74-79, February 1988.
[413] M.H. McGrath and R.H. Simon. Wound geometry and the kinetics of wound
contraction. Plast. and Reconst. Surg., 72:66-73, 1983.
[414] H.P. McKean. Nagumo’s equation. Adv. in Math., 4:209-223, 1970.
[415] B.K. McNab. Bio-energetics and the determination of home range size. Am. Nat.,
97:133-140, 1963.
Литература
1017
[416] . L. D. Meeh. The Ecology and Behavior of an Endangered Species. Natural History
Press, Garden City, NY, 1970.
[417] L. D. Meeh. Wolf numbers in the Superior National Forest of Minnesota. Technical
Report, US Forest Service, 1973. Research Paper NC-97.
[418] L. D.Mech. The Way of the Wolf Voyageur, Stillwater, MN, 1991.
[419] H. Meinhardt. Models of Biological Pattern Formation. Academic, London, 1982.
[420] H. Meinhardt. Hierarchical inductions of cell states: a model for segmentation
of Drosophila. J. Cell Sci., 4:357-381, 1986. (Suppl.)
[421] H. Meinhardt. The Algorithmic Beauty of Sea Shells. Springer-Verlag, Berlin, 1995.
[422] H. Meinhardt. On pattern and growth. In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and
J. C. McLachlan, editors, On Growth and Form. Spatio-Temporal Pattern
Formation in Biology, pages 129-148. John Wiley, New York, 1999.
[423] H. Meinhardt. Beyond spots and stripes: generation of more complex patterns and
modifications and additions of the basic reaction. In P. K. Maini and H. G. Othmer,
editors, Mathematical Models for Biological Pattern Formation, pages 143-164.
Springer-Verlag, New York, 2000.
[424] H. Meinhardt and M. Klingler. A model for pattern generation on the shells
of molluscs. J. Theor. Biol., 126:63-89, 1987.
[425] J.H.Merkin, V. Petrov, S.K. Scott, and K. Showalter. Wave-induced chemical
chaos. Phys. Rev. Letters, 76:546-549, 1996.
[426] S. Michelson and J. Leith. Autocrine and paracrine growth factors in tumor growth:
a mathematical model. Bull. Math. Biol., 53:639-656, 1991.
[427] S. Michelson, В. E. Miller, A. S. Glicksman, and J. Leith. Tumor micro-ecology and
competitive interactions. J. Theor. Biol., 128:233-246, 1987.
[428] A. S. Mikhailov and V. I. Krinsky. Rotating spiral waves in excitable media:
The analytical results. Physica D, 9:346-371, 1983.
[429] M. Mimura and T. Tsujikawa. Aggregating pattern dynamics in a chemotaxis model
including growth. Physica A, 230:499-543, 1996.
[430] M. Mimura and M. Yamaguti. Pattern formation in interacting and diffusing
systems in population biology. Adv. Biophys., 15:19-65, 1982.
[431] M. Mimura, H. Sakaguchi, and M. Matsushita. Reaction-diffusion modelling
of bacterial colony patterns. Physica A, 282:283-303, 2000.
[432] M. Mina and E. J. Kollar. The induction of odontogenesis in non-dental
« mesenchyme combined with early murine mandibular arch epithelium. Archs. Oral
Biol., 32(2): 123-127. 1987.
[433] J. E. Mittenthal and R. M. Mazo. A model for shape generation by strain and cell-
cell adhesion in the epithelium of an arthropod leg segment. J. Theor. Biol.,
100:443-483. 1983.
1018
Литература
[434] A. Mogilner and L. Edelstein-Keshet. Spatio-angular order in populations of self-
aligning objects: formation of oriented patches. Physica D, 89:346-367, 1996.
[435] A. Mogilner and G.F. Oster. Cell motility driven by actin polimerization.
Biophys. J., 71:3030-3045, 1996.
[436] D. Mollison. Dependence of epidemic and population velocities on basic
parameters. Math. Biosci., 107:255-287, 1991.
[437] P.R. Montague and M. J. Friedlander. Morphogenesis and territorial coverage
by isolated mammalian retinal ganglion cells. J. Neurosci., 11:1440-1457, 1991.
[438] P. Moorcroft. Territoriality and Carnivore Home Ranges. PhD thesis, Princeton
University, Princeton, NJ, 1997.
[439] P. Moorcroft and M. A. Lewis. Home Range Patterns: Mechanistic Approaches to
the Analysis of Animal Movement. Princeton University Press, Princeton, NJ, 2001.
[440] P. Moorcroft, M. A. Lewis, and R. Crabtree. Analysis of coyote home range using
a mechanistic home range model. Ecology, 80:1656-1665, 1999.
[441] L. H. Morgan. Ancient Society. Charles H. Kerr, Chicago, 1877.
[442] S. C. Miiller, T. Plesser, and B. Hess. The structure of the core of the spiral wave in
the Belousov-Zhabotinskii reaction. Science, 230:661-663, 1985.
[443] S.C. Miiller, T. Plesser, and B. Hess. Two-dimensional spectrophotometry and
pseudo-color representation of chemical patterns. Naturwiss., 73:165-179, 1986.
[444] S. C. Muller, T. Plesser, and B. Hess. Two-dimensional spectrophotometry of spiral
wave propagation in the Belousov-Zhabotinskii reaction. I. Experiments and
digital representation. II. Geometric and kinematic parameters. Physica D, 24:71-
96, 1987.
[445] J. D. Murray. Singular perturbations of a class of nonlinear hyperbolic and
parabolic equations. J. Maths, and Physics, 47:111-133, 1968.
[446] J. D. Murray. Perturbation effects on the decay of discontinuous solutions
of nonlinear first order wave equations. SIAM J. Appl. Math., 19:273-298, 1970a.
[447] J. D. Murray. On the Gunn effect and other physical examples of perturbed
conservation equations. J. Fluid Meeh., 44:315-346, 1970b.
[448] J. D. Murray. On Burgers’ model equations for turbulence. J. Fluid Meeh., 59:263-
279, 1973.
[449] J. D. Murray. Non-existence of wave solutions for a class of reaction diffusion
equations given by the Volterra interacting-population equations with diffusion.
J. Theor. Biol., 52:459^469, 1975.
[450] J. D. Murray. On travelling wave solutions in a model for the Belousov-
Zhabotinskii reaction. J. Theor. Biol., 52:329-353, 1976.
[451] J. D. Murray. Nonlinear Differential Equation Models in Biology. Clarendon,
Oxford, 1977.
Литература
1019
[452] J. D. Murray. A pattern formation mechanism and its application to mammalian
coat markings. In ’Vito Volterra’ Symposium on Mathematical Models
in Biology. Accademia dei Lincei, Rome, Dec. 1979, volume 39 of Leet.
Notes in Biomathematics, pages 360-399. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-
New York, 1980.
[453] J. D. Murray. On pattern formation mechanisms for Lepidopteran wing patterns and
mammalian coat markings. Phil. Trans. R. Soc. bond. B, 295:473-496, 1981a.
[454] J. D. Murray. A pre-pattern formation mechanism for animal coat markings.
J. Theor. Biol., 88:161-199,1981b.
[455] J. D. Murray. Parameter space for Turing instability in reaction diffusion mecha-
nisms: a comparison of models. J. Theor. Biol., 98:143-163, 1982.
[456] J. D. Murray. On a mechanical model for morphogenesis: Mesenchymal patterns.
In W. Jager and J. D. Murray, editors, Conference on: Modelling of Patterns
in Space and Time, Heidelberg 1983. Lecture Notes in Biomathematics series,
55:279-291, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1983.
[457] J. D. Murray. Asymptotic Analysis. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York,
second edition, 1984.
[458] J. D. Murray. How the leopard gets its spots. Sci. Amer., 258(3):8O-87, 1988.
[459] J. D. Murray. Modelling the pattern generating mechanism in the formation
of stripes on alligators. In B. Simon, A. Truman, and I. M. Davies, editors,
IXth Intern. Congr. Mathematical Physics 1988, pages 208-213, 1989. Adam
Hilger, Bristol.
[460] J. D. Murray. Complex pattern formation and tissue interaction. In J. Demongeot
and V. Capasso, editors, 1st Europ. Confer, on Applies. Maths, to Medic, and Biol.
1990, pages 495-505, Winnipeg, Canada, 1993. Wuerz Publishing.
[461] J. D. Murray and G. C. Cruywagen. Threshold bifurcation in tissue interaction
models for spatial pattern formation. Proc. R. Soc. bond. A, 443:1-16, 1994.
[462] J. D. Murray and C.L. Frenzen. A cell justification for Gompertz’ equation.
SIAM J. Appl. Math., 46:614-629, 1986.
[463] J. D. Murray and P.M. Kulesa. On a dynamic reaction-diffusion mechanism:
the spatial patterning of teeth primordia in the alligator. J. Chem. Soc., Faraday
Trans., 92:2927-2932, 1996.
[464] J. D. Murray and P. K. Maini. A new approach to the generation of pattern and form
in embryology. Sci. Prog. (Oxf), 70:539-553, 1986.
[465] J. D. Murray and M. R. Myerscough. Pigmentation pattern formation on snakes.
J. Theor. Biol., 149:339-360, 1991.
[466] J. D. Murray and G. F. Oster. Cell traction models for generating pattern and form
in morphogenesis. J. Math. Biol., 19:265-279, 1984a.
1020
Литература
[467] J. D. Murray and G. F. Oster. Generation of biological pattern and form.
IMA J. Math. Appl. in Medic, and Biol., 1:51-75, 1984b.
[468] J. D. Murray and W. L. Seward. On the spatial spread of rabies among foxes with
immunity. J. Theor. Biol., 156:327-348, 1992.
[469] J. D. Murray, D. C. Deeming, and M. W. J. Ferguson. Size-dependent pigmentation-
pattern formation in embryos of Alligator mississippiensis'. Time of initiation
of pattern generation mechanism. Proc. R. Soc. bond. B, 239:279-293, 1990.
[470] J. D. Murray, P. K. Maini, and R. T. Tranquillo. Mechanical models for generating
biological pattern and form in development. Physics Reports, 171:60-84, 1988.
[471] J. D. Murray, D. Manoussaki, S. R. Lubkin, and R. B. Vernon. A mechanical theory
of in vitro vascular network formation. In C. D. Little, V. Mironov, and E. H. Sage,
editors, Vascular Morphogenesis: In Vivo, In Vitro and In Mente, pages 173-188.
Birkhaiiser, Boston, 1998.
[472] J. D. Murray, G. F. Oster, and A. K. Harris. A mechanical model for mesenchymal
morphogenesis. J. Math. Biol., 17:125-129, 1983.
[473] J. D. Murray, E. A. Stanley, and D. L. Brown. On the spatial spread of rabies among
foxes. Proc. R. Soc. bond. B, 229:111-150, 1986.
[474] J. D. Murray and J. E. R. Cohen. On nonlinear convection dispersal effects
in an interacting population model. SIAM J. Appl. Math., 43:66-78, 1983.
[475] J. D. Murray and R.P.Sperb. Minimum domains for spatial patterns in a class
of reaction diffusion equations. J. Math. Biol., 18:169-184, 1983.
[476] J. D. Murray and K.R. Swanson. On the mechanical theory of biological
pattern formation with applications to wound healing and angiogenesis.
In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan, editors, On Growth and
Form: Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology, pages 251-285. John Wiley,
Chichester, UK, 1999.
[477] J. D. Murray, J. Cook, S.R. Lubkin, and R.C. Tyson. Spatial pattern formation
in biology: I. Dermal wound healing. II. Bacterial patterns. J. Franklin Inst.,
335:303-332, 1998.
[478] M. P Myerscough and J. D. Murray. Analysis of propagating pattern
in a chemotaxis system. Bull. Math. Biol., 54:77-94, 1992.
[479] M. R. Myerscough, P. K. Maini, J. D. Murray, and К. H. Winters. Two-dimensional
pattern formation in a chemotactic system. In T.L. Vincent, A. I. Mees, and
L. S. Jennings, editors, Dynamics of Complex Interconnected Biological Systems,
pages 65-83. Birkhauser, Boston, 1990.
[480] H.Nagawa and Y.Nakanishi. Mechanical aspects of the mesenchymal influence
on epithelial branching morphogenesis of mouse salivary gland. Development,
101:491-500, 1987.
Литература
1021
[481] В. N. Nagorcka. The role of a reaction-diffusion system in the initiation of skin
organ primordia. I. The first wave of initiation. J. Theor. BioL, 121:449-475, 1986.
[482] B.N. Nagorcka. A pattern formation mechanism to control spatial organisation
in the embryo of Drosophila melanogaster. J. Theor. Biol., 132:277-306, 1988.
[483] B. N. Nagorcka and D. A. Adelson. Pattern formation mechanisms in skin and hair:
Some experimental tests. In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan,
editors, On Growth and Form: Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology,
pages 89-110. John Wiley, Chichester, UK, 1999.
[484] B.N.Nagorcka and J.R.Mooney. The role of a reaction-diffusion system in the
formation of hair fibres. J. Theor. BioL, 98:575-607, 1982.
[485] B.N.Nagorcka and J.R.Mooney. The role of a reaction-diffusion system in the
initiation of primary hair follicles. J. Theor. Biol., 114:243-272, 1985.
[486] B.N.Nagorcka and J.R.Mooney. From stripes to spots: prepattems which can be
produced in the skin by reaction-diffusion systems. IMA J. Math. Appl. Med. and
Biol., 9:249-267, 1992.
[487] B. N. Nagorcka, V. S. Manoranjan, and J. D. Murray. Complex spatial patterns from
tissue interactions — An illustrative model. J. Theor. Biol., 128:359-374, 1987.
[488] J. M.Nazzaro and E.A.Neuwelt. The role of surgery in the management
of supranterorial intermediate and high-grade astrocytomas in adults. J. Neurosurg.,
73:331-344, 1990.
[489] M. E. Nelson and L. D. Meeh. Wolf predation risk associated with white-tailed deer
movements. Can. J. Zool., 69:2696-2699, 1991.
[490] P.C. Newell. Attraction and adhesion in the slime mold Dictyostelium.
In J. E. Smith, editor, Fungal Differentiation: A Contemporary Synthesis, pages
43-71. Marcel Dekker, New York, 1983.
[491] H. F.Nijhout. Wing pattern formation in Lepidoptera: a model. J. Exp. Zool.,
206:119-136, 1978.
[492] H.F.Nijhout. Pattern formation in Lepidopteran wings: determination of
an eyespot. Devi. Biol., 80:267-274, 1980a.
[493] H. F. Nijhout. Ontogeny of the color pattern formation on the wings of Precis
coenia (Lepidoptera: Nymphalidae). Devi. Biol., 80:275-288, 1980b.
[494] H.F.Nijhout. Colour pattern modification by coldshock in Lepidoptera.
J. Embryol. Exp. Morph., 81:287-305, 1984.
[495] H.F.Nijhout. The developmental physiology of colour patterns in Lepidoptera.
Adv. Insect Physiol., 18:181-247, 1985a.
[496] H. F. Nijhout. Cautery-induced colour patterns in Precis coenia (Lepidoptera: Zool.
Nymphalidae). J. Embryol. Exp. Morph., 86:191-302, 1985b.
1022
Литература
[497] H.F. Nijhout. The Development and Evolution of Butterfly Wing Patterns.
Smithsonian Institution Press, Washington, DC, 1991.
[498] J. V. Noble. Geographic and temporal development of plagues. Nature, 250:726-
728, 1974.
[499] B.Obrink. Epithelial cell adhesion molecules. Exp. Cell Res., 163:1-21, 1986.
[500] G. Odell, G.F. Oster, B. Bumside, and P. Alberch. The mechanical basis
for morphogenesis. Dev. Biol., 85:446-462, 1981.
[501] M. Ohgiwara, M. Matsushita, and T. Matsuyama. Morphological changes in growth
phenomena of bacterial colony patterns. J. Phys. Soc. Japan, 61:816-822, 1992.
[502] M. Okajima. A methodological approach to the development of epidermal ridges.
Prog, in Dermatol. Res., 20:175-188, 1982.
[503] M. Okajima and L. Newell-Morris. Development of dermal ridges in volar skin
of fetal pigtailed macaques Macaca nemestrina. Amer. J. Anat., 183:323-327,
1988.
[504] A. Okubo. Diffusion and Ecological Problems: Mathematical Models. Springer-
Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1980.
[505] A. Okubo. Dynamical aspects of animal grouping: swarms, schools, flocks and
herds. Adv. Biophys., 22:1-94, 1986.
[506] A. Okubo, P. K. Maini, M. H. Williamson, and J. D. Murray. On the spatial spread
of the grey squirrel in Britain. Proc. R. Soc. bond. B, 238:113-125, 1989.
[507] L. Olsen, J. A. Sherratt, and P.K. Maini. A mechanochemical model for adult
dermal wound contraction and the permanence of the contracted tissue
displacement profile. J. Theor. Biol., 177:113-128, 1995.
[508] L.Olsen, J.A.Sherratt, and P.K.Maini. A mathematical model for fibro-
proliferative wound healing disorders. Bull. Math. Biol., 58:787-808, 1996.
[509] M. S. O’Reilly, T. Boehm, Y. Shing, N.Fukai, G. Vasios, W. S.Lane, E. Flynn,
J. R. Birkhead, B.R. Olsen, and J. Folkman. Endostatin: an endogenous inhibitor
of angiogenesis and tumor growth. Cell, 88:277-285, 1997.
[510] M. S. O’Reilly, L. Holmgren, С. C. Chen, and J. Folkman. Angiostatin induces and
sustains dormancy of human primary tumors in mice. Nature Medicine, 2:689-692,
1996.
[511] P.J.Ortoleva and S'. L. Schmidt. The structure and variety of chemical waves.
In R. J. Field and M. Burger, editors, Oscillations and Travelling Waves
in Chemical Systems, pages 333-418. John Wiley, New York, 1985.
[512] J. W.Osborn. New approach to Zahnreihen. Nature, bond., 225:343-346, 1970.
[513] J. W. Osborn. The ontogeny of tooth succession in Lacerta vivpara Jacquin.
Proc. R. Soc. Lond., B179:261-289, 1971.
Литература
1023
[514] J. W. Osborn. Morphogenetic gradients: fields versus clones. In P.M. Butler and
K. A.Joysey, editors, Development, Function and Evolution of Teeth, pages 171—
201. Academic, London and New York, 1978.
[515] J. W. Osborn. A model simulating tooth morphogenesis without morphogenes.
J. Theor. Biol., 165:429^45, 1993.
[516] Gerold F. Oster. ’Phosphenes’—The patterns we see when we close our eyes are
clues to how the eye works. Sci. Amer., pages 82-88, February, 1970.
[517] G.F. Oster and G.M. Odell. The mechanochemistry of cytogels. Physica D,
12:333-350, 1984.
[518] G. F. Oster. On the crawling of cells. J. Embryol. Exp. Morphol., 83:329-364, 1984.
(Suppl.).
[519] G.F.Oster and P. Alberch. Evolution and bifurcation of developmental programs.
Evolution, 36:444-459, 1982.
[520] G.F.Oster and J.D.Murray. Pattern formation models and developmental
constraints. J. Exp. Zool., 251:186-202, 1989.
[521] G.F.Oster, J.D.Murray, and A.K.Harris. Mechanical aspects of mesenchymal
morphogenesis. J. Embryol. Exp. Morphol., 78:83-125, 1983.
[522] G. F. Oster, J. D. Murray, and P. K. Maini. A model for chondrogenic condensations
in the developing limb: the role of extracellular matrix and cell tractions.
J. Embryol. Exp. Morphol., 89:93-112, 1985a.
[523] G.F.Oster, J.D.Murray, and G.M.Odell. The formation of microvilli.
In Molecular Determinants of Animal Form, pages 365-384. Alan R. Liss, New
York, 1985b.
[524] G. F. Oster, N. Shubin, J. D. Murray, and P. Alberch. Evolution and morphogenetic
rules. The shape of the vertebrate limb in ontogeny and phylogeny. Evolution,
42:862-884, 1988.
[525] H. Othmer. Interactions of Reaction and Diffusion in Open Systems. PhD thesis,
Chemical Engineering Department and University of Minnesota, 1969.
[526] H. G. Othmer. Current problems in pattern formation. Amer. Math. Assoc. Leets,
on Math, in the Life Sciences, 9:57-85, 1977.
[527] H.G.Othmer, P.K.Maini, and J.D.Murray, editors. Mathematical Models for
Biological Pattern Formation. Plenum, New York, 1993.
[528] J. H. Ottaway. Normalization in the fitting of data by iterative methods: application
* to tracer kinetics and enzyme kinetics. Biochem. J., 134:729-736, 1973.
[529] H.Otto. Die Beschuppung der Brevilinguir und Ascaleten. Jenaische Zeit. Wiss.,
44:193-252, 1908.
[530] Q. Ouyang and H. L. Swinney. Transition from a uniform state to hexagonal and
striped Turing patterns. Nature, 352:610-612, 1991.
1024
Литература
[531] Q. Ouyang, V. Castets, J. Boissonade, J. C. Roux, P. DeKepper, and H. L. Swinney.
Sustained patterns in chlorite-iodide reactions in a one-dimensional reactor.
J. Chem. Phys., 95:352-360, 1990.
[532] Q. Ouyang, G. H. Gunaratne, and H.L. Swinney. Rhombic patterns: broken
hexagonal symmetry. Chaos, 3:707-711, 1993.
[533] M. R. Owen and J. A. Sherratt. Pattern formation and spatiotemporal irregularity in
a model for macrophage-tumour interactions. J. Theor. Biol., 189:63-80, 1997.
[534] K. J. Painter. Models for pigment pattern formation in the skin of fishes.
In P.K.Maini and H.G.Othmer, editors, Mathematical Models for Biological
Pattern Formation, pages 59-82. Springer, New York, 2000.
[535] K.J.Painter, P.K.Maini, and H.G.Othmer. Stripe formation in juvenile
Pomacanthus explained by a generalised Turing mechanism with chemotaxis.
Proc. Nat. Acad. Sci. (U.S.), 96:5549-5554, 1999.
[536] J.-L. Pallister. Introduction to «On Monsters and Marvels» by Ambroise Pare.
University of Chicago Press, Chicago, 1982.
[537] A. M. Partanen, P.Ekblom, and I. Thesleff. Epidermal growth factor inhibits
morphogenesis and cell differentiation in cultured mouse embryonic teeth. Dev.
Biol., 111:84-94, 1985.
[538] M. Pascual. Diffusion-induced chaos in a spatial predator-prey system. Proc.
R. Soc. Lond. B, 251:1-7, 1993.
[539] P. P. Pastoret. Evolution of fox rabies in Belgium and the European Union. Bull, et
Mem. Acad. Roy. Medicine de Belgique, 153:93-98, 1998.
[540] S.Patan, L. L.Munn, and R.K. Jain. Intussusceptive microvascular growth
in a human colon adenocarcinoma xenograft: a novel mechanism of tumor
angiogenesis. Microvascular Research, 51:229-249, 1996.
[541] E.Pate and H.G.Othmer. Applications of a model for scale-invariant pattern
formation. Differentiation, 28:1-8, 1984.
[542] M. Patou. Analyse de la morphogenese du pied des oiseaux a I’aise de melanges
cellulaires interspecifiques. I. Etude morphologique. J. Embryol. Exp. Morphol.,
29:175-196, 1973.
[543] E.E. Peacock. Wound Repair. W. B. Saunders, Philapdelphia, 1984.
[544] R. Penrose. The topology of ridge systems. Ann. Hum. Genet. Lond., 42:435-444,
1979.
[545] A.S.Perelson, P.K.Maini, J.D.Murray, J.M.Hyman, and G.F.Oster. Nonlinear
pattern selection in a mechanical model for morphogenesis. J. Math. Biol., 24:525-
541, 1986.
[546] A. J. Perumpanani, D. L. Simmons, A. J. H. Gearing, К. M. Miller, G. Ward, J. Nor-
bury, M. Scheemann, and J. A. Sherratt. Extracellular matrix-mediated chemotaxis
can impede cell migration. Proc. R. Soc. Lond. B, 265:2347-2352, 1998.
Литература
1025
[547] R. Peters and L. D. Meeh. Scent-marking in wolves. Am. Nat., 63:628-637, 1975.
[548] R. O. Peterson. Ecological studies of wolves on Isle Royale. Technical Report,
School of Forestry, Michigan Technical University, 1999.
[549] W.M. Petroll, H. D. Cavanagh, P. Barry, P. Andrews, and J. V. Jester. Quantitative
analysis of stress fibre orientation during corneal wound contraction. J. Cell Sci.,
104:353-363, 1993.
[550] V. Petrov, S.K. Scott, and K. Showalter. Excitability, wave reflection, and wave
splitting in a cubic autocatalysis reaction-diffusion system. Phil. Trans. R. Soc. A,
347:631-642, 1994.
[551] B. R. Phillips, J. A. Quinn, and H. Goldfine. Random motility of swimming
bacteria: Single cells compared to cell populations. AIChE J., 40:334-348, 1994.
[552] G. J. Pilkington. Glioma heterogeneity in vitro: the significance of growth factors
and gangliosides. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 18:434-442, 1992.
[553] G. J. Pilkington. The paradox of neoplastic glial cell invasion of the brain and
apparent metastatic failure. Anticancer Res., 17:4103-4106, 1997a.
[554] G. J. Pilkington. In vitro and in vivo models for the study of brain tumor invasion.
Anticancer Res., 17:4107-4110, 1997b.
[555] R. I.Pocock. Description of anew species of cheetah (Acinonyx). Proc. R. Soc.
Lond, 1927:245-252, 1927.
[556] T.D. Pollard. Actin. Curr. Op. Cell Biol., 2:33-40, 1990.
[557] A.Portmann. Animal Forms and Patterns. A Study of the Appearance of Animals.
(English translation). Faber and Faber, London, 1952.
[558] C. S.Potten, W. J. Hume, and E. K. Parkinson. Migration and mitosis in the
epidermis. Br. J. Dermatol., 111:695-699, 1984.
[559] R. J. Price and R. Skalak. Circumferential wall stress as a mechanism for arteriolar
rarefaction and proliferation in a network model. Microvascular Research, 47:188-
202, 1994.
[560] T. Price and M. Pavelka. Evolution of a colour pattern: history, development, and
selection. J. Evol. Biol., 9:451-470, 1996.
[561] G. Prota. Melanins and Melanogenesis. Academic, London, 1992.
[562] E. Purcell. Life at low Reynolds number. Amer. J. Phys., 45:1-11, 1977.
[563] G. Radice. The spreading of epithelial cells during wound closure in Xenopus
larvae. Dev. Biol., 76:26-46, 1980.
[564] La Rage. Centre Natiomle d’Etudes sur la Rage. CERN, Paris, 1977.
[565] G.F.Raggett. Modelling the Eyam plague. Bull. Inst. Math, and its Applic.,
18:221-226, 1982.
1026
Литература
[566] R. Ramina, M. C. Neto, М. Meneses, W. О. Arruda, S. C. Hunhevicz, and A. A. Ped-
rozo. Management of deep-seated ghomas. Critical Rev. Neurosurg., 9:34-40,
1999.
[567] M. Rawles. Tissue interactions in scale and feather development as studied
in dermal-epidermal recombinations. J. Embryol. Exp. Morph., 11:765-789, 1963.
[568] J. C. Reynolds. Details of the geographic replacement of the red squirrel (Sciurus
vulgaris) by the grey squirrel (Sciurus carolinensis) in Eastern England. J. Animal
Ecology, 54:149-162, 1985.
[569] M. K. Richardson, A. Hombruch, and L. Wolpert. Pigment patterns in neural crest
chimeras constructed from quail and guinea fowl embryos. Dev. Biol., 143:309-
319, 1991.
[570] M. K. Richardson and G.Keuck. A question of intent: when is a ’schematic*
illustration or fraud? Nature, 410:144, 2001.
[571] R. D. Riddle and C. J. Tabin. How limbs develop. Scientific American, pages 54-59,
February 1999.
[572] J. Rinzel. Models in neurobiology. In R. H. Enns, B.L. Jones, R.M. Miura, and
S. S. Rangnekar, editors, Nonlinear Phenomena in Physics and Biology, pages 345-
367. Plenum, New York, 1981.
[573] J. Rinzel and J. B. Keller. Traveling wave solutions of a nerve conduction equation.
Biophys. J., 13:1313-1337, 1973.
[574] J. Rinzel and D. Terman. Propagation phenomena in a bistable reaction-diffusion
system. SIAM J. Appl. Math., 42:1111-1137, 1982.
[575] G. B. Risse. A long pull, a strong pull and all together—San Francisco and bubonic
plague 1907-1908. Bull. Hist. Med., 66:260-286, 1992.
[576] H. Ritvo. The Animal Estate. The English and Other Creatures in the Victorian
Age. Harvard University Press, Cambridge, 1987.
[577] E. K. Rodriguez, A.Hoger, and A. D. McCulloch. Stress-dependent finite growth
in soft elastic tissues. J. Biomech., 27:455-467, 1994.
[578] A. S. Romer. Vertebrate Palaeontology. University of Chicago Press, Chicago,
1977.
[579] E. Rose. Ueber die Zahnentwicklung der Crocodile. Morph. Arbeit., 3:195-228,
1894.
[580] T. Rytomaa and K. Kiviniemi. Chloroma repression induced by the granulocytic
chalone. Nature, 222:995-996, 1969.
[581] T. Rytomaa and K. Kiviniemi. Regression of generalised leukemia in rat induced
by the graaulocytic chalone. Eur. J. Cancer, 6:401-410, 1970.
[582] E. H. Sage. Pieces of eight: bioactive fragments of extracellular proteins
as regulators of angiogenesis. Trends in Cell Biol., 7:182-186, 1997a.
Литература
1027
[583] Е.Н. Sage. Terms of attachment: SPARC and tumorigenesis. Nature Medicine,
3:171-176, 1997b.
[584] D. Savic. Models of pattern formation in animal coatings. J. Theor. Biol., 172:299-
303, 1995.
[585] B. Schaumann and M. Alter. Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-
Verlag, New York, 1976.
[586] G.W. Scherer, H. Hdach, and J. Phalippou. Thermal expansion of gels: A novel
method for measuring permeability. J. of Non-Crystalline Solids, 130:157-170,
1991.
[587] S. Schmidt and P.Ortoleva. Asymptotic solutions of the FKN chemical wave
equation. J. Chem. Phys., 72:2733-2736, 1980.
[588] J. Schnackenberg. Simple chemical reaction systems with limit cycle behaviour.
J. Theor. Biol., 81:389-400, 1979.
[589] A. M. Schor, S. L. Schor, and R. Baillie. Angiogenesis: experimental data relevant
to theoretical analysis. In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan,
editors, On Growth and Form. Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology,
pages 201-224. John Wiley, New York, 1999.
[590] B. N. Schwanwitsch. On the ground-plan of wing-pattern in nymphalids and other
families of rhopalocerous Lepidoptera. Proc. Zool. Soc. (Lond.), 34:509-528, 1924.
[591] V. Schwartz. Neue Versuche zur Determination des zentralen Symmetriesystems
bei Plodia interpunctella. Biol. Zentr., 81:19-44, 1962.
[592] A. G. Searle. Comparative Genetics of Coat Colour in Mammals. Academic,
London, 1968.
[593] L. A. Segel, editor. Mathematics Applied to Continuum Mechanics. Macmillan,
New York, 1977.
[594] T. Sekimura, P. K. Maini, J. B. Nardi, M. Zhu, and J. D. Murray. Pattern formation
in lepidopteran wings. Comments in Theor. BioL, 5:69-87, 1998.
[595] T.Sekimura, M.Zhu, J.Cook, P.K.Maini, and J.D.Murray. Pattern formation
of scale cells in lepidoptera differential origin-dependent cell adhesion. Bull. Math.
Biol., 61:807-827, 1999.
[596] P. Sengel. Morphogenesis of Skin. Cambridge University Press, Cambridge, UK,
1976.
[597] L. J. Shaw and J. D. Murray. Analysis of a model for complex skin patterns. SIAM J.
Appl. Math., 50:279-293, 1990.
[598] P.R. Sheldon. Parallel gradualistic evolution of Ordovician trilobites. Nature,
330:561-563, 1987.
[599] J. A. Sherratt. Mathematical Models of Wound Healing. PhD thesis, University
of Oxford, 1991.
1028
Литература
[600] J. A. Sherratt. Actin aggregation and embryonic epidermal wound healing. J. Math,
Biol., 31:703-716, 1993.
[601] J. A. Sherratt. Chemotaxis and chemokinesis in eukaryotic cells: the Keller-Segel
equations as an approximation to a detailed model. Bull. Math. Biol., 56:129-146,
1994.
[602] J. A. Sherratt and J. Lewis. Stress-induced alignment of actin filaments and the
mechanics of cytogel. Bull. Math. Biol., 55:637-654, 1993.
[603] J. A. Sherratt and J. D. Murray. Models of epidermal wound healing. Proc. R. Soc.
bond. B, 241:29-36, 1990.
[604] J. A. Sherratt and J. D. Murray. Mathematical analysis of a basic model
for epidermal wound healing. J. Math. Biol., 29:389-404, 1991.
[605] J. A. Sherratt and J. D. Murray. Epidermal wound healing: A theoretical approach.
Comm. Theor. Biol., 2:315-333, 1992a.
[606] J. A. Sherratt and J. D. Murray. Epidermal wound healing: the clinical implications
of a simple mathematical model. Cell Transplant, 1:365-371, 1992b.
[607] J. A. Sherratt, M. A. Lewis, and A. C. Fowler. Ecological chaos in the wake of
invasion. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92:2524-2528, 1995.
[608] J. A. Sherratt, P. Martin, J. D. Murray, and J. Lewis. Mathematical models of wound
healing in embryonic and adult epidermis. IMA J. Math. Appl. Med. & Biol., 9:177-
196, 1992.
[609] J. A. Sherratt, E. H. Sage, and J. D. Murray. Chemical control of eukaryotic cell
movement: a new model. J. Theor. Biol., 162:23-44, 1993b.
[610] M. Shibata and J. Bure§. Reverberation of cortical spreading depression along
closed pathways in rat cerebral cortex. J. Neurophysiol., 35:381-388, 1972.
[611] M. Shibata and J. Bure§. Optimum topographical conditions for reverberating
cortical spreading depression in rats. J. Neurobiol., 5:107-118, 1974.
[612] N. Shigesada and K. Kawasaki. Biological Invasions: Theory and Practice. Oxford
University Press, Oxford, 1997.
[613] N. Shigesada, K. Kawasaki, and E. Teramoto. Travelling periodic waves
in heterogeneous environments. Theor. Popul. Biol., 30:143-160, 1986.
[614] E. Shochat, D. Hart, and Z.Agur. Using computer simulation for evaluating the
efficacy of breast cancer chemotherapy protocols. Math. Models and Methods in
Appl. Sciences, 9:599-615, 1999.
[615] N. Shubin and P. Alberch. A morphogenetic appraoch to the origin and basic
organisation of the tetrapod limb. In M. Hecht, B. Wallace, and W. Steere, editors,
Evolutionary Biology, volume 20, pages 319-387. Plenum, New York, 1986.
[616] S. Shuster. The cause of striae distensae. A da Dermato- Venereologica, 59:161-169,
1979. (Supplement 85).
Литература
1029
[617] A. Sibatani. Wing homeosis in Lepidoptera: a survey. Devi. Biol., 79:1-18, 1981.
[618] D. L. Silbergeld and M. R. Chicoine. Isolation and characterization of human
malignant glioma cells from histologically normal brain. J. Neuwsurg., 86:525-
531, March 1997.
[619] D.L.Silbergeld, R.C.Rostomily, and E.C.Alvord, Jr. The cause of death
in patients with glioblastoma is multifactorial: Clinical factors and autopsy findings
in 117 cases of supratentorial glioblastoma in adults. J. Neuro-Oncol., 10:179-185,
1991.
[620] R. Skalak and R. J. Price. The role of mechanical stresses in microvascular
remodeling. Microcirculation, 3:143-165, 1996.
[621] R. Skalak, G.Dasgupta, M. Moss, E. Often, P. Dullemeijer, and H. Vilmann.
Analytical description of growth. J. Theor. BioL, 94:555-577, 1982.
[622] J. M. W. Slack. From Egg to Embryo. Determinative Events in Early Development.
Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1983.
[623] J. L. R. M. Smeets, M. A. Allessie, W. J. E.P. Lammers, F. I. M. Bonke, and J. Hol-
len. The wavelength of the cardiac impulse and the reentrant arrhythmias
in isolated rabbit atrium. The role of heart rate, autonomic transmitters, temperature
and potassium. Circ. Res., 73:96-108, 1986.
[624] J. C. Smith and L. Wolpert. Pattern formation along the anterioposterior axis of the
chick wing: the increase in width following a polarizing region graft and the effect
of X-irradiation. J. Embryol. Exp. Morph., 63:127-144, 1981.
[625] J. Smoller. Shock Waves and Reaction-Diffusion Equations. Springer-Verlag,
Berlin-Heidelberg-New York, 1983.
[626] J. Sneyd, A. Atri, M. W. J. Ferguson, M. A. Lewis, W. Seward, and J. D. Murray.
A model for the spatial patterning of teeth primordia in the Alligator: Initiation
of the dental determinant. J. Theor. Biol., 165:633-658, 1993.
[627] J. M. Snowden. Wound closure: an analysis of the relative contributions
of contraction and epithelial-ization. J. Surg. Res., 37:453-463, 1984.
[628] M. K. Sparrow and P. J. Sparrow. Topological Approach to the Matching of Single
Fingerprints: Development of Algorithms for Use on Rolled Impressions. US Govt.
Printing Office (NBS/SP-50/124), Washington, DC, 1985.
[629] A. Spiros and L. Edelstein-Keshet. Testing a model for the dynamics of actin
structures with biological parameter values. Bull. Math. Biol., 60:275-305, 1998.
[630] F. Steck and A. Wandeler. The epidemiology of fox rabies in Europe. Epidem. Rev,
2:71-96, 1980.
[631] O. Steinbock, P. Kuttunen, and K. Showalter. Chemical wave logic gates. J. Chem.
Phys., 100:18970-18975, 1996.
1030
Литература
[632] М. G. Stem, М. Т. Longaker, and R. Stem. Hyaluronic acid and its modulation
in fetal and adult wound. In N. S. Adzick and M. T. Longaker, editors, Fetal Wound
Healing, pages 189-198. Elsevier, New York, 1992.
[633] C. R. Stockard. The artificial production of one-eyed monsters and other defects,
which occur in nature, by the use of chemicals. Proc. Assoc, of Amer. Anatomists,
111(4): 167—173, 1909.
[634] C. R. Stockard. Development rate and structural expression: an experimental study
of twins, «double monsters» and single deformities, and the interaction among
embryonic organs during their origin and development. Amer. J. Anatomy, 28:115-
266, 1921.
[635] S. H. Strogatz. Nonlinear Dynamics and Chaos: with Applications in Physics,
Biology, Chemistry, and Engineering. Addison-Wesley, Reading, MA, 1994.
[636] F. A. Stuart, K.H. Mahmood, J. L. Stanford, and D. G. Pritchard. Development of
diagnostic test for, and vaccination against, tuberculosis in badgers. Mammal.
Review, 18:74-75, 1988.
[637] F. Suffert. Zur vergleichenden Analyse der Schmetterlingszeichnung. Bull. Zentr.,
47:385-413, 1927.
[638] G.W. Swan. Tumour growth models and cancer therapy. In J. R. Thomson and
B. W. Brown, editors, Cancer Modeling, pages 91-104. Marcel Dekker, New York,
1987.
[639] K. R. Swanson. Mathematical Modeling of the Growth and Control of Tumors. PhD
thesis, University of Washington, Seattle, WA, 1999.
[640] K.R. Swanson, E.C. Alvord, Jr, and J. D. Murray. A quantitative model for
differential motility of gliomas in grey and white matter. Cell Prolif, 33:317-329,
2000.
[641] N. V. Swindale. A model for the formation of ocular dominance stripes. Proc. R.
Soc. Lond. B, 208:243-264, 1980.
[642] L. A. Taber. Biomechanics of growth, remodeling, and morphogenesis. Appl. Meeh.
Rev., 48:487-545, 1995.
[643] P.Tass. Cortical pattern formation during visual hallucinations. J. Biol. Phys.,
21:177-210, 1995.
[644] O. R. Taylor. The past and possible future spread of Africanized honeybees in the
Americas. Bee World, 58:19-30, 1977.
[645] L.Teulieres and P. Saliou. 'Rabies in France, 100 years after Pasteur. Presse
Medicale, 24:134-135, 1995.
[646] I. Thesleff and A. M. Partanen. Localization and quantitation of 1251-epidermal
growth factor binding in mouse embryonic tooth and other embryonic tissues
at different developmental stages. Dev. Biol., 120:186-197, 1987.
Литература
1031
[647] R. Thoma. Untersuchungen her die Histogenese und Histomechanik. Enkeverlag,
Stuttgart, 1893.
[648] D. Thomas. Artificial enzyme membranes, transport, memory, and oscillatory
phenomena. In D. Thomas and J.-P. Kemevez, editors, Analysis and Control
of Immobilized Enzyme Systems, pages 115-150. Springer-Verlag, Berlin-
Heidelberg-New York, 1975.
[649] D’Arcy W. Thompson. On Growth and Form. Cambridge University Press,
Cambridge, UK, 1917.
[650] P. Thorogood. Morphogenesis of cartilage. In B.K.Hall, editor, Cartilage:
Development, Differentiation and Growth, volume 2. Academic, New York, 1983.
[651] C. Tickle. Development of the vertebrate limb: a model for growth and patterning.
In M. A. J. Chaplain, G.D. Singh, and J. C. McLachlan, editors, On Growth and
Form. Spatio-Temporal Pattern Formation in Biology, pages 13-29. John Wiley,
New York, 1999.
[652] C. Tickle, J. Lee, and G. Eichele. A quantitative analysis of the effect of all-trans-
retinoic acid on the pattern of chick wing development. Dev. Biol., 109:82-95,
1985.
[653] D. Tilman and P. Kareiva, editors. Spatial Ecology. The Role of Space in Population
Dynamics and Interspecific Interactions. Princeton University Press, Princeton, NJ,
1997.
[654] E. J. F. Timmenga, T. T. Andreassen, H. J. Houthoff, and P. J. Klopper. The effect of
mechanical stress on healing skin wounds: an experimental study in rabbits using
tissue expansion. Brit. J. Plastic Surg., 44:514-519, 1991.
[655] E. C. Titchmarsh. Eigenfunctions Expansions Associated with Second-Order
Differential Equations. Clarendon, Oxford, 1964.
[656] A. W. Toga, E. M. Santori, R. Hazani, and K. Ambach. A 3D digital map of the rat
brain. Brain Res. Bull., 38:77-85, 1995.
[657] B.Toma and L. Andral. Epidemiology of fox rabies. Adv. Vir. Res., 21:15, 1977.
[658] A.Tozeren and R. Skalak. Interaction of stress and growth in a fibrous tissue.
J. Theor. Biol., 130:337-350, 1988.
[659] P. Tracqui. From passive diffusion to active cellular migration in mathematical
models of tumour invasion. Acta Biotheoretica, 43:443-464, 1995.
[660] P. Tracqui, G. C. Cruywagen, D. E. Woodward, G.T.Bartoo, J. D. Murray, and
E. C. Alvord, Jr. A mathematical model of glioma growth: the effect of
chemotherapy on spatio-temporal growth. Cell Proliferation, 28:17-31, 1995.
[661] P. Tracqui, D. E. Woodward, G. C. Cruywagen, and J. D. Murray. A mechanical
model for fibroblastdriven wound healing. J. Biol. Syst., 3:1075-1085, 1993.
1032
Литература
[662] L. Tranqui and P. Tracqui. Mechanical signalling and angiogenesis, the integration
of cell-extracellular matrix couplings. C. R. Acad, Sci. Paris, Science de la Vie,
323:31-47, 2000.
[663] R. T. Tranquillo and D. A. Lauffenburger. Stochastic model of leukocyte
chemosensory movement. J. Math. Biol., 25:229-262, 1987.
[664] R. T. Tranquillo and J. D. Murray. Continuum model of fibroblast-driven wound
contraction: inflammation mediation. J. Theor. Biol., 158:135-172, 1992.
[665] R. T. Tranquillo and J. D. Murray. Mechanistic model of wound contraction,
J. Surg. Research, 55:233-247, 1993.
[666] R. W. Treadwell. Time and sequence of appearance of certain gross structures
in Pituophis melanoleucus sayi embryos. Herpetologica, 18:120-124, 1962.
[667] J. P. Trinkaus. Formation of protrusions of the cell surface during tissue cell
movement. In R.D. Hynes and C.E.Fox, editors, Tumor Cell Surfaces and
Malignancy, pages 887-906. Alan R.Liss, New York, 1980.
[668] J. P. Trinkaus. Cells into Organs. The Forces that Shape the Embryo. Prentice-Hall,
Englewood Cliffs, NJ, 1984.
[669] T. Tsujikawa, T.Nagai, M. Mimura, R. Kobayashi, and H.Dceda. Stability
properties of traveling pulse solutions of the higher dimensional FitzHugh-
Nagumo equations. Japan J. Appl. Math., 6:341-366, 1989.
[670] A. M. Turing. The chemical basis of morphogenesis. Phil Trans. R. Soc. bond. B,
23131-12, 1952.
[671] W. Turner. A Compleat History Of the Most Remarkable Providence, both
of Judgement and Mercy, Which have hapened in this Present Age. John Duynton,
Raven, Jewet Street, London, 1697.
[672] J. J. Tyson and P.C.Fife. Target patterns in a realistic model of the Belousov-
Zhabotinskii reaction. J. Chem. Phys., 75:2224-2237, 1980.
[673] J. J. Tyson and J. P. Keener. Singular perturbation theory of travelling waves in
excitable media (a review). Physica D, 32:327-361, 1988.
[674] J. J. Tyson, K. A. Alexander, V. S. Manoranjan, and J. D. Murray. Cyclic-AMP
waves during aggregation of Dictyostelium amoebae. Development, 106:421-426,
1989a.
[675] J. J. Tyson, K. A. Alexander, V. S. Manoranjan, and J. D. Murray. Spiral waves of
cyclic-АМР in a model of slime mold aggregation. Physica D, 34:193-207, 1989b.
[676] R.C. Tyson. Pattern Formation by E. coli. — Mathematical and Numerical
Investigation of a Biological Phenomenon. PhD thesis, Department of Applied
Mathematics, University of Washington, Seattle, WA, 1996.
[677] R. C. Tyson, S. R. Lubkin, and J. D. Murray. A minimal mechanism for bacterial
pattern formation. Proc. R. Soc. bond. B, 266:299-304, 1998.
Литература
1033
[678] R, С. Tyson, S.R. Lubkin, and J. D. Murray. Model and analysis of chemotactic
bacterial patterns in liquid medium. J. Math. Biol., 38:359-375, 1999.
[679] S. Vainio, I. Karanvanova, A. Jowett, and I. Thesleff. Identification of BMP-4 as a
signal mediating secondary induction between epithelial and mesenchymal tissues
during early tooth development. Cell, 75:45-58, 1993.
[680] E. S. Valenstein. History of psychosurgery. In S. H. Greenblatt, editor, A History
of Neurosurgery, pages 499-516. American Society of Neurological Surgeons,
Park Ridge, IL, 1997.
[681] Vvan Ballenberghe, A. W. Erickson, and D. Byman. Ecology of the timber wolf
in Northeastern Minnesota. Wildl. Monogr., 43:1-43, 1975.
[682] H. A. S.Van den Brenk. Studies in restorative growth processes in mammalian
wound healing. Br. J. Surg, 43:525-550, 1956.
[683] J. W. Verano, L. S. Anderson, and R. Franco. Foot amputation by the Moche
of ancient Peru: osteological evidence and archaeological context. Int. J.
OsteoarchaeoL, 10:177-188, 2000.
[684] J. W. Verano, S.Uceda, C. Chapdelaine, R. Tello, M. I. Paredes, and V. Pimentel.
Modified human skulls from the urban sector of the pyramids of Moche, northern
Peru. Latin American Antiquity, 10:59-70, 1999.
[685] R.B. Vernon and E. H. Sage. Between molecules and morphology, extracellular
matrix and creation of vascular form. Amer. J. of Pathol., 147:873-883, 1995.
[686] R.B.Vernon, J.C.Angello, M.L.Iruela-Arispe, T.F.Lane, and E.H.Sage.
Reorganization of basement membrane matrices by cellular traction promotes
the formation of cellular networks in vitro. Laboratory Investigation, 66:536-547,
1992.
[687] R. B. Vernon, S. L. Lara, M. L. Drake, M. L. Iruela-Arispe, J. C. Angello, C. D. Litt-
le, T.N. Wight, and E. H. Sage. Organized type I collagen influences endothelial
patterns during «spontaneous» angiogenesis in vitro'. Planar cultures as models of
vascular development. In Vitro Vascular and Dev. Biol., 31:120-131, 1995.
[688] С. H. Waddington and J. Cowe. Computer simulations of a molluscan pigmentation
pattern. J. Theor. Biol., 25:219-225, 1969.
[689] V. Walbot and N. Holder. Developmental Biology, Random House, New York,
1987.
[690] H. Walker, editor. A History of Neurological Surgery. Williams and Wilkins,
Baltimore, 1951.
[691] J. Walker. About phosphenes: luminous patterns that appear when the eyes are
closed. Scientific American, 244:174-184, 1981.
[692] M. Walter, A. Fournier, and M. Reimers. Clonal mosaic model for the synthesis
of mammalian coat patterns. Graphics Interface '98 (Intern. Computer Graphics
Conf. Vancouver), pages 82-91, 1998.
1034
Литература
[693] A. Wandeler. Rabies virus. In M. J. Appel, editor, Virus Infections of Carnivores,
pages 449-461. Elsevier Science, Amsterdam, 1987.
[694] D. A. Warrell. Rabies in man. In C. Kapalan, editor, Rabies: the Fads, pages 32-52.
Oxford University Press, Oxford, 1977.
[695] F. M. Watt. The extracellular matrix and cell shape. Trends in Biochem. Sci.,
11:482-485, 1986.
[696] F. M. Watt. Proliferation and terminal differentiation of human epidermal
keratinocytes in culture. Biochem. Soc. Trans., 16:666-668, 1988a.
[697] F. M. Watt. The epidermal keratinocyte. Bioessays, 8:163-167, 1988b.
[698] G. T. Watt. Wound shape and tissue tension in healing. Brit. J. Surg., 47:555-561,
1959.
[699] M. P. Welch, G. F. Odland, and A. F. Clark. Temporal relationships of F-actin bundle
formation, collagen and fibronectin matrix assembly, and fibronectin receptor
expression to wound contraction. J. Cell Biol., 110:133-145, 1990.
[700] K. F. Wellmann. North American Indian rock art and hallucinogenic drugs. J. Amer.
Medical Assoc., 239:1524-1527, 1978.
[701] B. J. Welsh, J. Gomatam, and A. E. Burgess. Three-dimensional chemical waves in
the Belousov-Zhabotinskii reaction. Nature, 304:611-614, 1983.
[702] S. Werner, H. Smola, X. Liao, M. T. Longaker, T. Krieg, P. H. Hofschneider, and
L. T. Williams. The function of KGF in epithelial morphogenesis and wound
reepithelialization. Science, 266:819-822, 1994.
[703] N. Wessells. Tissue Interaction in Development. W. A. Benjamin, Menlo Park, CA,
1977.
[704] B. Westergaard and M. W. J. Ferguson. Development of the dentition in Alligator
mississippiensis, early embryonic development in the lower jaw. J. Zool. bond.,
210:575-597, 1986.
[705] B. Westergaard and M.W. J. Ferguson. Development of the dentition in Alligator
mississippiensis, later development in the lower jaws of embryos, hatchlings and
young juveniles. J. Zool. bond., 212:191-222, 1987.
[706] B. Westergaard and M. W. J. Ferguson. Development of the dentition in Alligator
mississippiensis, upper jaw dental and craniofacial development in embryos,
hatchlings, and young juveniles, with a comparison to lower jaw development.
Amer. J. Anatomy, 187:393-421, 1990.
[707] J. M. Westergaard. Measures applied in Denmark to control the rabies epizootic
in 1977-1980. Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis., 5:383-387, 1982.
[708] D. J. Whitby and M. W. J. Ferguson. The extracellular matrix of lip wounds in fetal,
neonatal and adult mice. Development, 112:651—668, 1991.
Литература
1035
[709] К. A. J. White. Territoriality and Survival in Wolf-Deer Interactions. PhD thesis,
Department of Applied Mathematics, University of Washington, Seattle, WA,
1995.
[710] K. A. J. White, M. A. Lewis, and J. D. Murray. A model for wolf-pack territory
formation and maintenance. J. Theor. Biol., 178:29-43, 1996a.
[711] K. A. J. White, M. A. Lewis, and J. D. Murray. Wolf-deer interactions:
a mathematical model. Proc. R. Soc. bond. B, 263:299-305, 1996b.
[712] K. A. J. White, M. A. Lewis, and J. D. Murray. On wolf territoriality and deer
survival. In J. Bascompte and R. V. Sole, editors, Modeling Spatiotemporal
Dynamics in Ecology, pages 105-126. Springer-Verlag, New York, 1998.
[713] M. H. Williamson. Biological Invasions. Chapman and Hall, London, 1996.
[714] M. H. Williamson and K.C. Brown. The analysis and modelling of British
invasions. Phil. Trans. R. Soc. bond. B, 314:505-522, 1986.
[715] P. G. Williamson. Palaeontological documentation of speciation in Cenozoic
molluscs from Turkana Basan. Nature, 293:437-443, 1981a.
[716] P. G. Williamson. Morphological stasis and developmental constraints: real
problems for neo-Darwinism. Nature, 294:214-215, 1981b.
[717] A. T. Winfree. Spiral waves of chemical activity. Science, 175:634-636, 1972.
[718] A. T. Winfree. Rotating chemical reactions. Sci. Amer., 230(6):82-95, 1974.
[719] A. T. Winfree. The rotor in reaction-diffusion problems and in sudden cardiac
death. In M. Cosnard and J.Demongeot, editors, Led. Notes in Biomathematics
(Luminy Symposium on Oscillations, 1981), volume 49, pages 201-207. Springer-
Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1983a.
[720] A.T. Winfree. Sudden cardiac death: a problem in topology. Sci. Amer.,
248(5): 144-161, 1983b.
[721] A. T. Winfree. The Timing of Biological Clocks. Scientific American Books, New
York, 1987a.
[722] A. T. Winfree. When Time Breaks Down: The Three-Dimensional Dynamics of
Electrochemical Waves and Cardiac Arrhythmias. Princeton University Press,
Princeton, NJ, 1987b.
[723] A. T. Winfree. Electrical turbulence in three-dimensional heart muscle. Science,
266:1003-1006, 1994a.
[724] A. T. Winfree. Persistent tangled vortex rings in generic excitable media. Nature,
371:233-236, 1994b.
[725] A. T. Winfree. Mechanisms of cardiac fibrillation. Science, 270:1222-1225, 1995.
[726] A. T. Winfree. Heart muscle as a reaction diffusion medium: the roles of electrical
potential diffusion, activation front curvature, and anisotropy. Internal. J. Bifurc.
and Chaos Appl. Sci. Engrg., 7:487-526, 1997.
1036
Литература
[727] А. Т. Winfree. The Geometry of Biological Time. Springer-Verlag, Berlin-
Heidelberg-New York, 2nd edition, 2000.
[728] A. T. Winfree and S. H. Strogatz. Organising centres for three-dimensional chemical
waves. Nature, 311:611-615, 1984.
[729] A. T. Winfree, G. Caudle, P. McGuire, and Z. Szilagyi. Quantitative optical
tomography of chemical waves and their organising centers. Chaos, 6:617-626,
1996.
[730] К. H.Winters, M.R.Myerscough, P.K.Maini, and J.D.Murray. Tracking bifur-
cating solutions of a model biological pattern generator. IMPACT of Computing
in Sci. and Eng., 2:355-371, 1990.
[731] R. Wittenberg. Models of Self-Organisation in Biological Development. Master’s
thesis, University of Cape Town, 1993.
[732] M. W. Woerdeman. Beitrage zur Entwicklungsgeschichte von Zahnen und Gebiss
der Reptilien. Beitrag I. Die Anlage und Entwicklung des embryonalen Gebisses
als Ganzes. Arch, mikrosk. Anat., 92:104-192, 1919.
[733] M. W. Woerdeman. Beitrage zur Entwicklungsgeschichte von Zahnen und Gebiss
der Reptilien. Beitrag IV. Uber die Anlage und Entwicklung derZahne. Arch,
mikrosk. Anat., 95:265-395, 1921.
[734] S. Wolfram. Cellular automate as models of complexity. Nature, 311:419-424,
1984.
[735] D. J. Wollkind and L. E. Stephenson. Chemical Turing pattern formation analyses:
Comparison of theory and experiment. SIAM J. Appl. Math., 61:387-431, 2000a.
[736] D. J. Wollkind and L. E. Stephenson. Chemical Turing patterns: a model system
of a paradigm for morphogenesis. In P.K.Maini and H.G.Othmer, editors,
Mathematical Models for Biological Pattern Formation, pages 113-142. Springer-
Verlag, New York, 2000b.
[737] D. J. Wollkind, V. S. Manoranjan, and L. Zhang. Weakly nonlinear stability analyses
of prototype reaction-diffusion model equations. SIAM Rev., 36:176-214, 1994.
[738] L. Wolpert. Positional information and the spatial pattern of cellular differentiation.
J. Theor. Biol., 25:1-47, 1969.
[739] L. Wolpert. Positional information and pattern formation. Curr. Top. Dev. Biol.,
6:183-224, 1971.
[740] L. Wolpert. The development of pattern and form in animals. Carolina Biol.
Readers, 1(5): 1-16, 1977.
[741] L. Wolpert. Positional information and pattern formation. Phil. Trans. R. Soc.
Lond. B, 295:441-450, 1981.
[742] L. Wolpert and A. Hombruch. Positional signalling and the development of the
humeras in the chick limb bud. Development, 100:333-338, 1987.
Литература
1037
[743] L. Wolpert and W.D. Stein. Molecular aspects of early development.
In G. M. Malacinski and S.V. Bryant, editors, Proc. Symp. on Molecular
Aspects of Early Development (Annual Meeting Amer. Soc. Zoologists, Louisville,
1982). pages 2-21, MacMillan, New York, 1984.
[744] D. E. Woodward, J. Cook, P. Tracqui, G. C. Cruywagen, J. D. Murray, and E. C. Al-
vord, Jr. A mathematical model of glioma growth: the effect of extent of surgical
resection. Cell Proliferation. 29:269-288, 1996.
[745] D.E.Woodward, R.C.Tyson, J.D.Murray, E.O.Budrene, and H.Berg. Spatio-
temporal patterns generated by Salmonella typhimurium. Biophysical J.. 68:2181—
2189, 1995.
[746] N. A. Wright. Cell proliferation kinetics of the epidermis. In L. A. Goldsmith,
editor, Biochemistry and Physiology of the Skin, pages 203-229. Oxford University
Press, Oxford, 1983.
[747] N. A. Wright and M. Alison. Biology of Epithelial Cell Populations. Clarendon,
Oxford, 1984,
[748] T. Wyatt. The biology of Oikopleara dioica and Fritillaria borealis in the Southern
Bight. Mar. Biol.. 22:137-158, 1973.
[749] Y. Xu, С. M. Vest, and J. D. Murray. Holographic interferometry used to demonst-
rate a theory of pattern formation in animal coats. Appl. Optics., 22:3479-3483,
1983.
[750] S. Yachi, K. Kawasaki, N. Shigesada, and E. Teramoto. Spatial patterns of propaga-
ting waves of fox rabies. Forma, 4:3-12, 1989.
[751] H.Yagisita, M. Mimura, and M. Yamada. Spiral wave behaviors in an excitable
reaction-diffusion system on a sphere. Physica D. 124:126-136, 1998.
[752] T. Yamaguchi, T. Hirobe, Y. Kinjo, and K. Manaka. The effect of chalone on the
cell cycle in the epidermis during wound healing. Exp. Cell Res., 89:247-254,
1974.
[753] A.Yoshikawa and M. Yamaguti. On some further properties of solutions to a
certain semi-linear system of partial differential equations. Publ. RIMS, Kyoto
Univ., 9:577-595, 1974.
[754] D. A. Young. A local activator-inhibitor model of vertebrate skin patterns. Math.
Biosciences, 72:51-58, 1984.
|755] G.L. Yount, D. A. Haas-Kogan, K.S. Levine, K.D. Aidape, and M. A. Israel.
Ionizing radiation inhibits chemotherapy-induced apoptosis in cultured glioma
cells: implications for combined modality therapy. Cancer Res., 58:3819-3825,
1998.
[756] A.N.Zaikin and A. M. Zhabotinskii. Concentration wave propagation in two-
dimensional liquid-phase self-organising system. Nature, 225:535-537, 1970.
1038
ЛИТЕРАТУРА
[757] L. R. Zehr. Stages in the development of the common garter snake Thamnophis
sirtalis sirtalis. Copeia, 1962:322-329, 1962.
[758] M.Zhu and J. D. Murray. Parameter domains for generating spatial pattern:
a comparison of reaction-diffusion and cell-chemotaxis models. Intern.
J. Bifurcation & Chaos, 5:1503-1524, 1995.
[759] J. D. Zieske, S. C. Higashij, S. J. Spurrmic, and I. K. Gipson. Biosynthetic response
of the rabbit cornea to a keratectomy wound. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,
28:1668-1677, 1987.
[760] R. G. Zweifel. Genetics of color pattern polymorphism in the California king snake.
J. Heredity, 72:238-244, 1981.
[761] V.S. Zykov. Modelling of Wave Processes in Excitable Media. Manchester
University Press, Manchester, 1988.
Предметный указатель
Л-ш система, 65
— в полярных координатах, 80
— решения с волновыми пакетами, 64,
67
— спиральные волны, 79, 81, 83
«Мишени», 2
— реакция Белоусова-Жаботинского, 4
Adelson, D. А., 460, 503
Adzick, N. S., 616
Agladze, К. I., 5, 76, 77, 339
Alberch, R, 466, 527-528, 531, 532, 537,
542, 543
Alberts, В., 415, 621
Alligator mississippiensis, 252
Allessie, M. A., 71, 72
Alt, W., 341
Alter M., 473
Alvord, E.C., 705-707, 710, 711, 713
Amberger, V. R., 720
Ambystoma mexicanum (саламандра), 534
— передняя конечность, 534, 541, 543
Amemiya, T., 72
Anderson, A. R.A., 550, 800-801
Anderson, R. M., 889, 892
Anderson, S.C., 504
Andersson, J., 210
Ando, J., 550
Andral, L., 894, 906, 907
Angrist, S. E., 243
Aragon, J. L., 250, 312
Archer, C., 529
Arcuri, R, 94, 142-145, 153, 154, 521
Aris, R., 341
Arriaza, В. T., 702
Artois, M., 891
Asaad, G., 855
Asai, R., 269
Aubert, M., 877, 891
Aubin, J.-R, 91
Bacillus pestis (чума), 868
Bacon, RJ., 881
Bagnara, J. T., 311
Bankivia fasciata, 848
Bard, J.B.L., 186, 192, 193, 471, 680
Barinaga, M., 407
Barkalow, F. S., 17
Barnes, R. D., 834
Barocas, V. H., 408, 561, 650, 656, 696
Baron, A., 198
Barrat, J., 877
Barrio, R. A., 128
Begg, D., 494
Bement, W. M., 632
Ben-Jacob, E., 339
Ben-Yu, G., 168
Bentil, D.E., 295, 408, 435, 475, 477, 478,
514, 892
Berding, C., 130, 133, 181
Bereiter-Hahn, J., 587
Berg, H.C., 332, 334, 336, 338, 342, 346
Bertolami, C.N., 612, 646, 652
Blancou, J., 933
Blankenberg, F. G., 718
Boegel, K., 892
Boehm, T., 549
Bonotto, S., 236, 237
Bom, W., 539
Bosch, Hieronymus, 538, 702
1040
Предметный указатель
Brady, R.H.,91
Brakefield, P.M., 213, 228
Bray, D., 549
Breasted, J.H., 581, 583
Bridge, J. E, 243
Britton, N. E, 64
Brown, K.C.,21,22
Brown, M. D., 550
Brugal, G., 593
Bryant, S., 641
Budrene, E. O., 332, 334, 336
Bunow, B., 183
Bures, J., 54, 71
Burger, M., 64
Burger, P. C., 771
Burgess, P.K., 711, 712, 771-773
Byrne, H.M., 801
CAM
— зубы, 281
— молекулы клеточной адгезии, 509
Campbell, J., 847, 848
Camus, A., 868
Cantrell, R. S., 718
Carpenter, J. A., 55
Carroll, S.B.,213
Castets, V., 130
Chaplain, M. A.J., 183, 550, 801
Chen, W. E, 621, 662
Chicoine, M.R, 706-708, 711, 712, 720-
723, 725, 726, 769
Christopherson, D. G., 124
Chuong, C.-M., 281, 511
Cinotto, M., 703
Citarium picus, 833
Clark, R. A. E, 587, 645, 650
Clostera cultura (хвостатая кисточница),
223
Clutton-Brock, T., 945
Cocho, G., 186
Coddington, E. A., 36
Cohen, D. S., 16, 79, 83, 421, 812
Coldman, A. J., 781
Collins, D.L., 713
Conus marmarius, 833
Conus textus, 820
Cook, J., 408, 555, 578, 585, 645, 646, 656,
657, 670, 671, 673, 674, 680, 682, 687,
711, 712, 773
Cosner, C., 718
Cowan, J.D., 819-823, 830, 831
Cowe, J., 833
Crampin, E.J., 151
Crenidomimas cocordiae, 234
Crosson, С. E., 588, 593
Cruywagen, G. C., 26, 35, 274, 408, 435,
454, 511, 514, 711, 712, 718, 773, 776
Cummins, H., 473
Cyrtodactylus fedschenkoi (ящерица), 504
D’Amato, R. D., 549
Dagg, A. I., 195
Dahlquist, EW, 344
Dale, P. D., 654, 696, 700
Dallon, J.C., 341,656, 696
Darwin, C., 207, 520
Dasypus novemcinctus (броненосец), 504
Davidson, D., 453, 454, 457, 458
de Braganca, K., 472
Dee, G., 151
Deeming, D.C., 253, 254, 259, 311
Defaure, J. P., 314
Delvoye, P., 700
Denton, E. J., 270
Dhouailly, D„ 454, 502, 528
Dictyostelium discoideum, 5, 7, 79
— пространственные структуры, 178
— спиральные структуры, 73
Dillon, R., 464, 471
Dowson, T. A., 857
Drosophila melanogaster (плодовая муш-
ка), 183
Dufaure, J.P., 311
Duffy, M. R., 68, 79, 83
Dunbar, S.R., 7, 10, 12
Dunn, M. G., 668, 700
Предметный указатель
1041
Е. coli структуры, 336
Edelman, G.L.,281,511
Edelstein, В. В., 217
Edelstein-Keshet, L„ 480, 654-656, 695
Edmund, A. G., 280
Eisinger, M„ 588, 590, 593, 606
Eiling, S.V., 691
Elsdale, T., 471
EMMA, 713, 714
Engelhardt, R., 183
Epstein, I. R., 5
Erickson, C. A., 480
Ermentrout, G.B., 66, 128, 480, 577, 695,
819-823, 830-835, 838, 846-850
Etchberger, C. R., 233
Ferguson, M.W.J., 252-254, 257, 259,
263, 271, 275, 281, 288, 311, 616, 640
Feroe, J. A., 55, 85
Ferrenq, L, 408, 418, 427, 557, 650, 696,
700
Field, R.J.,64
Fife, P. C., 2
Folkman, J., 416, 424, 547, 549, 587
Ford, R. M„ 344
Forrester, J. S., 643
Fowler, A. C„ 940
Frantz, J. M., 589, 593
Fremuth, M., 588
French, V., 211, 213, 228
Frenzen, C. L., 276
Frerichs, R. R., 938
Fulic atra (лысуха), 504
Fung, Y.C., 550, 561,657
Furnas, D. W., 705
Gaspar, V., 5
Gabbiani, G., 643
Gale, E., 531,532
Galen, 580
Gallin, W. J., 509
Gamerin, P., 934
Gaspar, L. E., 773
Geoffroy St.-Hilaire, L, 91, 527
Gerber, A., 504
Gibbs, R. J., 52
Gierer, A., 99, 101, 147
Giese, A., 711, 720, 726, 769, 773, 775
Gilligan, C. A., 871
Glyptodon (броненосец), 504
Goethe, J. von, 91
Goldie, J.H., 781
Goldschmidt, R., 213
Goldstein, S., 16
Gompertz, 276
Goodwin, В. C., 237, 239, 246
Gould, S. J., 408
Green, H., 473, 474, 612, 697
Greenberg, J. M., 79
Greenblatt, S. H., 702
Greene, H. W., 310
Gregg, С. T., 870
Grindrod, P., 70, 71, 318
Grinell, E, 660, 662
Gronwall, R. R., 667
Guidry, C., 659, 660
Gunaratne, G. H., 130, 131
Gurtler, W., 908
Hadley, M.E., 311
Haeckel, E., 94, 408
Hagan, P. S., 79
Hamanumida daedalus, 234
Hamburger, V., 539
Harris, A.K., 418, 427, 551, 562, 659, 680
Harris, S., 925
Harrison, L. G., 240, 267
Hasimoto, H., 14
Hastings, A., 168
Haudenschild, C., 547
Hay, E., 418
Hedges, K., 857-859
Henke, K., 211,221
Hennings, H., 593
Heran, L, 198
Hergott, G. J., 619
1042
Предметный указатель
Hickerson, Н., 984 Hinchliffe, J. R., 430, 460, 468, 528, 529 Hinderer, U.T., 646 Holder, N„ 415, 464, 527 Holm, J., 17 Holmes, M.J., 801 Hombruch, A., 461-464 Hoskinson, R. L., 950 Hosono, Y, 19 Houff, S.A. 878 Howard, L. N., 64-66, 79 Hoying, J. B., 562 Hubei, D.H., 812, 814 Hubert, J., 311,314 Hudlicka, O., 550 Hudspeth, A. J., 494 Hunding, A„ 183, 239 Hunt, C., 705, 707, 711 Keller, J. B., 7, 54, 493 Kelley, P. J., 705, 707, 711,712 Kellogg, R., 856 Kennedy, C. R., 341 Kerbel, R. S., 549 Keuck, G, 408 Kevorkian, J., 721 Kingdon, J., 184 Kischer, C.W., 646 Kiviniemi, K., 593 Kluver, H., 819 Klagsbrun, M., 549 Klauber, L.M., 310 Klee, M. R., 831 Klingler, M., 833 Koch, A. J„ 99 Koga, S., 5, 79, 81-84 Kolega, J., 621
Ice minus бактерии, 26 Ikeda, N., 55 Ingber, D., 550 Iterus zalmoxis, 228 Kollar, E. J„ 276, 473 Kolodney, M. S., 562 Kondo, S., 269 Kopell, N., 64-66, 79 Kreth, F.W., 705, 707, 710, 773
Jackson, H. C., 894 Jackson, T. L., 801 Janmey, P. A., 618 Jennings, R. W., 659 Jester, J. V, 643 Johnson, D. R., 430, 460, 468, 528, 529 Jordan, D. W., 8 Jowett, A. K., 276 Krinsky (Krinskii), V. I., 5, 70, 72, 76, 77, 79 Kronmiller, J. E., 276 Kruuk, H., 94, 185, 190 Kuhn, A., 211-215, 220, 221 Kulesa, P. M., 151, 274, 276, Til, 280, 285, 288, 295, 298, 300, 303-309 Kuramoto, K., 5, 79, 83, 84
Kallen, A., 881, 887, 906 Kamiya, A., 550 Kaplan, C., 881 Kareiva, P., 43, 168 Karev, G. B., 475 Kath, W. L., 220, 226 Kauffman, S.A., 183 Kawasaki, K., 28, 403-406, 718 Keeling, M.J., 871 Keener, J., 55, 57, 60, 62, 70, 79 Keller, E. E, 7, 339 Landau, L., 424, 425, 663 Lane, D. C., 493 Langer, J. S., 151 Langer, K., 673 Langer, W. L., 868 Lapidus, R., 344 Lara-Ochoa, E, 112, 827 Lauffenburger, D.A., 341, 344 Le Douarin, N. M., 313 Lee, B., 561 Lefever, R., 7
Предметный указатель
1043
Lejeune, О., 7
Lemke, L., 94, 310
Lenoir, R., 91
Lepidoptera (см. также бабочки и мо-
тыльки)
— обобщенное крыло, 213
Levin, S.A., 168
Levinson, N., 36
Levinton, J., 541
Leviton, A. E., 504
Lewis, J., 614, 615, 624, 629, 634, 635,
638, 695
Lewis, M. A., 43, 408, 944, 969, 982, 983
Lewis-Williams, J. D., 857
Liang, В. C., 773
Lifshitz, E., 424, 425, 663
Lindow, S., 26
Lindquist, G., 589, 593
Lions, P.L., 160
Little, C., 550, 554
Liu, S.Q., 550, 657
Lloyd, G.H., 12., 921
Loesch, D. Z., 471
Longaker, M. T., 616
Loudon, L, 580
LPS
— Логический поиск значений парамет-
ров, 477
Lubkin, S. R., 550
Ludwig, D., 158
Lymantria dispar, 221
Lyons, A. S., 580
Muller, S. C., 7, 70, 75
Macdonald, D. W., 878, 881, 891-894, 905,
907-909, 921-922
Mach, E., 102
MacKenzie, A., 276
MacKinnon, K., 16
Madden, M. R., 606
Maderson, P. F. A., 311
Madison, J. B., 667
Maini, P.K., 7, 183, 312, 314, 321, 323,
408, 446, 453, 585, 654, 696
Majno, J., 580, 643
Manoranjan, V. S., 51
Manoussaki, D., 549, 550, 565, 570-572
Margetts, E. L., 705
Martin, P., 614-618, 629, 637
Marusic, M., 710
Matano, H., 169
Matsukado, Y., 705
Matsushita, M., 339, 402
Matsuyama, T., 402
Mazo, R. M., 484
McEvedy, C., 868
McGrath, M. H., 646, 652, 653, 659
McKean, H. P., 55
McNab, В. K., 957
Meeh, L. D., 944, 946, 949, 950, 977
Meinhardt, H., 99, 101, 128, 147, 183, 220,
833
Merkin, J.H., 52
Michelson, S., 789
Midlo, C., 473
Mimura, M., 5, 79, 339
Mina, M„ 276
Mitchell, A.R., 51
Mittenthal, J. E., 484
Mizuno, E., 662, 663
Mogilner, A., 656, 695
Mollison, D., 940
Mondeville, Henry de, 581, 586
Monro, P., 198
Mooney, J. D., 460, 503
Mooney, J. R., 128
Moorcroft, P.R., 943, 945, 982, 983
Morgan, L. H., 983
Morrison, R, 872, 874
Moscona, A., 416, 424
Murrey, J. D., 14, 16, 45, 50, 52, 62, 64, 92,
95, 98, 100, 101, 112, 128, 134, 135,
138, 142-147, 150, 151, 153, 154, 163,
166, 173, 176, 178, 184, 186, 188, 190-
196, 199, 211, 220-223, 226, 253, 254,
1044
Предметный указатель
257, 274, 276, 277, 285, 295, 301, 319,
327, 328, 339, 342, 372, 377, 381, 408,
419, 421, 446, 454, 460, 468, 477, 478,
484, 505, 511, 515, 516, 521, 529, 549,
550, 577, 583, 587, 588, 593, 600, 606,
608-610, 618, 621, 622, 635, 645, 654,
656, 657, 699, 710, 808, 812, 819, 827,
881, 889, 892, 894, 900-906, 908, 912-
914, 917-924, 927, 930-931, 933-938,
943-944, 982
Mus musculus (Мышь), 534
Mycalesis maura, 230
Myerscough, M. R., 150, 151, 257, 314,
319, 323, 327, 328
Nagawa, H., 460, 483, 495, 503
Nagorcka, B.N., 128, 460, 504, 508
Nakanishi, Y., 460, 483, 495
Nazarro, J.M., 710, 774
Nelson, M. E., 977
Neritta turrit a, 847
Neuwelt, E.A., 710, 774
Newell, P.C., 4, 5, 73
Newell-Morris, L., 473
Nijhout, H.F., 210-215, 228, 229, 233-
236, 265
Noble, J. V., 870
O’Reilly, M. S., 547
Obrink, B., 281
Odell, G. M, 408, 484, 491, 528, 621, 622,
632
Ohgiwara, M., 403
Okajima, M., 473
Okubo, A., 17, 21-24, 953, 957
Olsen, L., 654, 696, 700
Ortoleva, P. J., 89
Osborn, J. W., 280, 288
Oster, G.E, 134, 408, 411, 419, 454, 460,
468, 470, 484, 493, 527-529, 532, 618,
619, 621, 622, 632, 635, 648, 695, 819
Othmer, H.G., 173, 183, 239, 341, 421,
464, 471
Ottaway, J. H., 785
Otto, H., 503
Ouyang, Q., 130
Owen, M. R., 801
Painter, KJ., 269, 312
Pallister, J.-L., 538
Papilonidae (бабочки)
— окраска крыльев, 227, 228
Pare, Ambroise, 538
Partanen, A. M., 276
Pascual, M., 5
Pastoret, P. P., 877
Patan, S., 550
Pate, E., 239
Patou, M., 536
Pavelka, M., 544
Peacock, E. E., 645
Pelmont, J., 593
Penrose, R., 453, 471, 480
Pepys, Samuel, 870
Perelson, A. S., 435, 457, 529
Perumpanani, A. J., 418
Peters, R. R, 949, 974, 977
Peterson, R. O., 948
Petroll, W. M., 643
Petrov, V., 5
Petrucelli, R. J., 580
Phillips, B. R., 342
Pilkington, G.J., 720, 791
Plesser, T., 70
Pocock, R. I., 204
Pollard, T.D., 618
Portmann, A., 184
Potten, C. S., 591
Powell, EC., 691
Prawda, J., 938
Precis coenia, 213
Price, R. J., 550
Price, T, 544
Proteus anquinus (саламандра), 542
Prota, G., 186
Psodos coracincK 223
Предметный указатель
1045
Purcell, Е., 424
Rose, С., 280
Radice, G., 587
Raggett, G.E, 871
Ramina, R., 773
Rawles, M., 454, 502
Reynolds, J. C., 16, 22
Richardson, M. K., 95, 408
Riddle, R.D., 471
Rinzel, J., 54, 55, 58, 64, 90, 493
Risse, G. B., 870
Ritvo, H., 876
Robertson, I. M., 856
Robertson, S. C. J., 856
Rodriguez, E. K., 657
Romer, A. S., 504
Rowe, D. M., 270
Rytomaa, T., 593
Sage, E.H., 549, 551
Saliou, P., 877
Savic, D., 186
Schaap, P., 341
Schaumann, B., 473
Scherer, G. W., 562
Schiller, R., 344
Schmidt, L., 974
Schmidt, S. L., 89
Schmitz, G., 43
Schnakenberg, J., 98, 101, 147, 240
Schneider, L. G., 894
Schor, A. M., 550
Schwanwitsch, B.N., 210, 211, 215, 227,
234
Schwartz, V., 215
Scincus officinalis (ящерица), 503
Searle, A. G., 184
Segel, L.A., 7, 339, 633
Sekimura, T., 211, 680
Sengel, P., 454, 502
Seward, W.L., 927, 930, 931, 938
Shapiro, B., 855
Shaw, C.-M., 705, 706
Shaw, L. J., 505
Sheldon, P.R., 520
Sherratt, J.A.S., 5, 344, 428, 527, 585,
587, 588, 593, 600, 606, 607, 614-616,
624, 629, 631, 633, 634, 636, 637, 648,
695, 696, 801
Shibata, M., 54, 71
Shigesada, N., 28, 36, 402, 405, 718
Shihira-Ishikawa, I., 236
Shochat, E., 777
Showalter, K., 5, 52, 70
Shubin, N., 531, 532, 542
Shuster, S., 643
Sibatani, A., 213
Silbergeld, D.L., 705-708, 711-713, 720,
722, 723, 769
Simon, R. H., 646, 652, 659
SIR модели (эпидемиологические)
— пространственное распространение
бешенства среди лисиц, 889
Skalak, R., 657, 695
Skalak, Т. С., 550
Slack, 91
Sleeman, В. D., 801
Smeets, J. L., 72
Smith, J. C., 464
Smith, P., 8
Smoller, J., 112
Sneyd, J., 55, 70, 71, 280
Snowden, J. M., 593
Sparrow, M. K., 471
Sparrow, P. J., 471
Sperb, R. P., 163, 166
Spiros, A., 695
Steck, E, 892, 894, 907, 927
Stein, W.D., 463
Steinbock, O., 64
Stephenson, L.E., 130
Stem, M. G., 660
Stockard, C. R., 537, 539
Strogatz, S. H., 5, 64
Suffert, E, 210, 211,215, 234
1046
Предметный указатель
Swan, G. W., 710
Swanson, K.R., 712, 713, 718, 722, 769,
770, 774, 775
Swindale, N. V., 814, 817
S0rensen, P. G., 239
Taber, L.A., 657
Tabin, C.J., 471
Taenaris domitilla, 230
Tarantola mauritanica (ящерица), 503
Tass, R, 831, 858
Taylor, O.R., 168, 941
Terman, D., 55, 58, 64, 90
Teulieres, L., 877
Thesleff, L., 276
Thoma, R., 550
Thomas, D., 99, 101, 142-147, 188
Thomas, J., 473, 474, 697
Thompson, D’Arcy, W., 544
Thorogood, R, 460
Tickle, C., 460, 466
Tilman, D., 43
Timmenga, E. J. F., 646
Tlidi, M., 7
Toga, A.W., 769
Toma, B., 894, 907
Tracqui, R, 408, 418, 428, 551, 571, 585,
645, 656, 659, 666, 667, 696, 711, 712,
770, 773, 776, 791
Tranqui, L., 408, 418, 428, 551, 571, 697,
700
Tranquillo, R.T., 408, 645, 650-654, 656,
696
Treadwell, R. W., 312
Trinkaus, J. R, 418, 587
Troides
— haliphron, 227
— hypotilus, 227
— plattorum, 228
Tsujikawa, T., 79, 339
Turing, A.M., 95-98, 183
Turner, L., 344
Turner, W., 538
Tyson, J., 2, 55, 70, 72, 79
Tyson, R., 7, 339, 342, 351, 361, 372, 377,
383, 577
Vainio, S., 276
Valenstein, V. S., 702
Van Ballenberghe, V, 945
Van den Brenk, H. A. S., 588, 593
Verano, J.W., 702
Vemon, R.B., 549, 554, 685
Von Engelhardt, A, 211-215, 220, 221
Waddington, С. H., 833
Walbot, V, 415, 464
Walker, A. E., 702
Walter, M„ 186
Wandeler, A., 892, 894, 908, 927, 933
Warrell, D.A., 876
Wasoff, E, 471
Watt, F.M., 424, 606
Weil, M., 773
Welch, M. R, 659
Wellcome Trust, 703
Wellman, K.F., 855, 857
Welsh, B. J., 5, 76
Werner, S., 588
Wessells, N., 454
Westergaard, B., 271, 275, 281, 288
Westergaard, J. M., 908
Westphal, M., 769, 773
Whitby, D. J., 640
White, K. A. J., 957, 974-978, 980
Wiesel, T.N., 812
Williams, S.K., 562
Williamson, M.H., 16,21,22
Williamson, R, 520, 541
Winfree, A. T., 70, 72
Winters, K. W., 314
Wittenberg, R., 173
Woerdeman, M. W, 280
Wolfram, S., 833, 847
Wollkind, D. J., 128, 130
Wolpert, L„ 95, 97, 215, 280,411, 461-Л64
Предметный указатель
1047
Woodward, D.E., 335, 338, 339, 705, 707,
711, 712, 773
Wright, N.A., 593
Wyatt, T„ 7
Wysolmerski, R.D., 562
Xenopus laevis (лягушка), 532, 534
Xu, Y, 202, 203
Y-образная (или ветвящаяся) бифурка-
ция, 531
Yachi, S., 934
Yagisita, H., 5, 85
Yamaguchi, T., 588
Yamaguti, M., 14
Yoshikawa, A., 14
Young, D.A., 186
Yount, G.L., 773
Zehr, D.R., 311
Zhabotinskii, A. M., 2
Zhu, M„ 112, 128, 130, 372, 377, 570, 577,
819
Zieske, J. D., 588, 593
Zimen, E., 908
Zonurus cordylus (ящерица), 503
Zweifel, R.G., 310
Zykov, V. S., 55, 70
Автокатализ, 99
Айсл-Ройал (исследование волков), 946
Аксиальное скопление (клеток), 461-463
Аксон, 802
Активатор, 98
Активатор-ингибитор, 112
— кинетика, 99
— нейронная модель, 802, 814-815
— система реакция-диффузия, 102, 175
— устойчивость, 147
— функции влияния, 815
Актина упаковка, 632
— предсказания модели заживления ра-
ны, 640
Актиновые филаменты
— перестройка под действием напряже-
ния, 622
— функция плотности, 636
Актиновый тяж
— время образования, 614
— образование, 618
— роль в заживлении ран, 614
Актомиозин, 485, 486
Аллигатор
— влияние температуры на полосы, 253
— время формирования полос, 256
— генетика, 253
— данные о росте, 259
— зубной детерминант, 275
— меланин, 255-256
— первоначальный окрас, 262
— полосатые структуры, 253
— полосы, 254, 262
— последовательность зубов, 275
— последовательность появления зубов,
275
— распределение полос, 259
— структура пигментации и пол, 254
— теневые полосы, 253, 267
— хирургические манипуляции, 252
— число полос, 255
— эксперименты по «двойному сдвигу»,
254
Ангиогенез, 549
— анализ модели, 562
— взаимодействие клеток и внеклеточ-
ного матрикса, 549
— значения параметров, 560
— механическая модель, 551
— модельные сетевые структуры, 570
— область параметров для возникнове-
ния структур, 568
— эндостатин, 547
Анестезия
— средневековый рецепт, 581
Антитела-конъюгаты с ферментами, 801
Апикальный эктодермальный гребень,
460
1048
Предметный указатель
Аррениусовская температурная зависи- мость, 240 Атеросклероз, 643 Ацетобулярия (Acetabularia), 183, 184, 236 — регенерация, 237 — регенерация мутовки, 237 — структуры, образуемые волосками, 236 — интерпретация аналитических резуль- татов, 360 — интуитивное объяснение, 349 — линейная задача, 375 — модельные результаты для расширяю- щихся колец, 395 — модельные эксперименты, 388 — фазовый анализ модели жидкой сре- ды, 351 — численные решения, 360
Бабочек (и мотыльков) окраска крыльев, 210 — Cethosia, 234 — Crenidomimas cocordiae, 234 — Dichorragia nesimachus, 210 — Hamanumida daedalus, 234 — Items zalmoxis, 228 — Lymantria dispar, 211 — Mycalesis maura, 230 — Precis coenia, 213, 228, 234 — Psodos coracina, 223 — Stichophthalma camadeva, 210 — Taeneris domitilla, 230 — Troides haliphron, 227 — Troides hypolitus, 227. — Troides plattorum, 227, 228 — влияние температуры, 232 — глазки (см. также стигмы), 213, 228 — жилкование крыльев, 213 — зависимые структуры, 223, 227 — стигмы, 211, 228 — эксперименты по прижиганию, 221, 236 — эксперименты по трансплантации, 228 База данных BrainWeb, 770 Базальная пластинка, 483 Базовое репродуктивное число (эпиде- мии), 863 Бактериальные зоны, 73 Бактериальные структуры — ветвление, 405 — численные решения модели жидкой среды, 361 — экспериментальные начальные усло- вия, 388 Бактерии — Bacillus subtilis, 402 — ice minus, 26 — анализ модели полутвердой среды, 369 — анализ формирования структур, 351 — ветвящиеся пространственные струк- туры, 405 — значения коэффициента диффузии, 344 — коэффициент диффузии, 342 — коэффициент продуктивности, 348 — математическая модель, 346, 348 — модель жидкой среды, 348 — модель полутвердой среды, 346, 367 — модельные расчеты и эксперименты, 395 — нелинейный анализ, 377 — предпосылки, 332 — пролиферация, 345 — пространственные структуры, 336 — расширяющиеся кольца, 395 — результаты для двумерных расширяю- щихся колец, 400 — стохастические флуктуации, 403 — схематические уравнения модели, 341 — устойчивость расширяющихся колец, 397 — функция хемотаксиса, 344
Предметный указатель
1049
— хемотаксис, 332
— численные результаты для модели по-
лутвердой среды, 383
— численные решения модели жидкой
среды, 361
— экспериментальные результаты, 332
— эксперименты, 333
— эксперименты по получению струк-
тур, 333
Бассейн притяжения, 127
Бегство (хишник-жертва)
— модель, 12
Бегущая волна
— Белоусов-Жаботинский, 45
— импульс, 56, 58
— инициация структуры, 148
— механическая модель, 442, 446
— микроорганизмы, 88
— модель цитогеля, 491
— пакет, 2, 64
Безоаровый козел (Capra aegragrus
hircus), 198
Белка
— параметры конкуренции, 21
— пространственное распространение,
16
Белок
- SPARC, 549
Белоусова-Жаботинского реакция
— бегущий фронт волны, 45, 50
— волновая скорость, 50
Белохвостый олень, 946
Бешенства вспышка
— аналитическое приближение, 914
— истребление, 933
— сравнение методов, 934
Бешенство
- США, 927
— барьер, 908
— влияние вакцинации лисиц, 935
— влияние иммунитета, 927
— влияние иммунитета на скорость вол-
ны, 930, 931
— диффузия лисиц, 935
— допущения иммунной модели, 928
— иммунное потомство, 931
— легенда о вампирах, 874
— методы контроля, 933
— модель с иммунитетом, 929
— передача от человека к человеку, 878
— персистенция эпидемии, 892
— сексуальность, 876
— скорость волны при иммунитете ли-
сиц, 929
— современная ситуация, 877
— сравнение стратегий контроля, 938
— средневековые представления, 872
— стратегии контроля, 935
— ширина барьера, 937
Бешенство (лисиц)
— английский «эксперимент», 890
— барьер, 907, 911
— вакцинация, 925
— волна эпидемии, 865, 884, 901
— вспышка в Англии, 918
— двумерный фронт эпидемии, 907, 922,
924
— зависимость скорости волны от емко-
сти экологической ниши, 903
— модель SIR пространственного рас-
пространения, 889
— оценка коэффициента диффузии мо-
дели, 906
— период повторных вспышек эпиде-
мии, 906, 925
— плотность лисиц (в Англии), 921
— повторная вспышка, 922
— предсказания вспышки, 918
— простая модель пространственного
распространения, 889
— распространение, 869, 878, 907
— скорость волны эпидемии, 878, 884,
903
— стадия возбуждения, 890
— стратегии контроля, 881, 908, 925
— флуктуации эпидемии, 886
1050
Предметный указатель
— частота эпидемий, 905 — ширина барьера, 914, 927 — эпидемия, 862 — эпизоотия в Англии, 921, 924 Бешенство (собачье), 940 Биологические вещества, 657 Биология развития — обзор нерешенных вопросов, 407 Биомеханика — развивающейся ткани, 657 Биохимическое — переключение, 216 Броненосец, 504 Бубонная чума, 868 Бурундук, 250 Буферная зона — существование, 965 Внеклеточный матрикс (см. также ВКМ), 415 Водитель ритма (пейсмейкер), 4-5 — хаотический, 5 Водоросль, 236 Возбудимая кинетика — ФитцХью-Нагумо, 52 Возбудимость — определение, 60 Волк — плотность функции вероятности, 964 — формирование территории, 952 Волки — Айсл-Ройал, 945, 948 — Миннесота, 945, 946 — влияние МПЗЛ, 967 — модель нескольких стай, 959 — переключение движения, 980
ВКМ (внеклеточный матрикс), 415 — перестройка, 659 — сайты адгезии, 423 — смещение, 420 — состояние нулевого напряжения, 673 — упругий ответ в ранах, 660 — упругость, 673 — эффективная деформация, 673 Вампиры, 876 Васкулогенез, 547 — анализ модели, 562 — модельные сетевые структуры, 570 Васкулогенетическая сеть — модельные структуры, 571, 572 — нерешенные проблемы, 577 Васкуляризация, 547 Ветвление легких в процессе развития, 550 Ветвящаяся (или У-образн£я) бифурка- ция, 470, 531 Ветвящиеся структуры у бактерий, 402 Взаимодействие тканей, модели, 502 Видообразование, 520 Виртуальная опухоль, 770 — начальная локализация, 770 — переключение запахового мечения, 980 — роль сезонности, 949 — системы предупреждения, 946 — уравнения модели двух стай, 964 Волков и оленей взаимодействие — вымирание оленей, 974 — модель, 972 — оценка параметров, 974 — размножение оленей, 974 Волков передвижение — хемотаксис, 968 Волна — Лотка-Вольтерра, 7 — бегство, 7 — в возбудимых средах, 52 — волновой пакет малой амплитуды, 67 — двумерная эпизоотии (лисиц), 918 — заселение, 18 — индуцированный хаос, 52 — колебательная кинетика, 64 — логические вентили, 64 — многокомпонентная, 1 — мышечная ткань, 54 — пакеты, 64
Предметный указатель
1051
— погоня, 7, 12
— после оплодотворения, 493
— распространяющаяся кортикальная
депрессия, 71
— скорость распространения эпизоотии,
894
— спиральная, 5
— трехмерная, 5
— хаотическая, 5
— чума, 870
— эпидемия, 865
— эпидемия бешенства, 865, 878
— эпизоотия, 881, 885, 894
Волновое число, 107
— дискретное, 118
— критическое, 135
Волновой вектор, 117
Волновой фронт
— реакция Белоусова-Жаботинского, 45
Волны в яйцеклетках после оплодотво-
рения, 491
Волокон упаковка, 425
Волоски
— инициация в Acetabularia, 237
— расстояние в мутовке Acetabularia,
240, 249
— структуры в Acetabularia, 236
Волосы
— образование, 460
— фолликулы, 186
— цвет, 186
Волчьи территории, 950, 952
Волчья пасть, 270
Волчья стая
— буферная зона, 965
— разделение, 973
— размеры территорий, 959
— территории, 950
Восстановления повреждения модель
— медицинские следствия, 605
Время выживания, 715
— зависимость от степени опухоли, 773
— при резекции опухоли, 773-775
Всемирная организация здравоохране-
ния (ВОЗ), 870, 892, 907
Встречная диффузия (кросс-диффузия),
14
Выживание
— прогноз и положение опухоли, 773
Вязкость
— объемная, 425
— сдвига, 425
Галловейские коровы, 198
Галлюцинаций структуры, 819, 827, 830
— вызванные наркотиками, 819
— геометрия, 819
— изображения в коре, 823
— основные, 820
— полярная форма, 819
Галлюцинация
— доза наркотика, 826
Гальванотаксис, 418, 423
Ганглионарные клетки сетчатки, 103
Гаптотаксис, 418, 423
— дальнодействующий, 423
Генетика
— влияние на структуру, 253
Генетическая модификация
— животных, 26
Генетическая мутация, 541
Генетически модифицированные микро-
бы
— влияние размера участка на заселе-
ние, 43
Генетически модифицированные орга-
низмы, 23
— пространственное распространение,
23
— риски, 26
— сдерживание, 32, 35
— условия заселения, 35
— устойчивость и диффузия, 43
Генетта (Genetta genetta), 190, 192
Гены, 408
1052
Предметный указатель
Географическое распространение эпиде- мий, 862 Геометрия — влияние на структуру, 133 Гепард — нарушение окраски шкуры, 206 Гепард (Acinonyx jubatis), 190, 192 Гиалуронат, 470 Гиалуронидаза, 470 Гиппократ, 644 Гиппопотамы, 201 Глазки — модельный механизм, 228 Глиома, 705 — базовая модель, 710 Глиомы, 706 Глиомы клетки — диффузия in vitro, 720 — подвижность, 720 Голографические интерферограммы, 202 Гомеобоксные гены — зубов, 276 — комплексное (механические модели), 438 — механическая модель (клетки-мат- рикс), 431, 435 — механохимическая модель золь-гель, 495 — модель нейронной активности (рако- вин), 841 — селекция мод, 147 — спиральная волна, 80 Диффузионная неустойчивость, 104 — граничные условия, 107 — начальные условия, 115 — непрерывные собственные значения, 117 — общие условия, 104, 112 — пример «хищник-жертва», 113 — пример из паразитологии, 113 — рассмотрение других случаев, 112 — схематическая иллюстрация, 113 Диффузия — анизотропная, 179 — в ориентированной среде, 680
Дальнодействующая диффузия, 421 Дальнодействующие (латеральные) — диффузия, 853 — ингибирование, 102, 804 — параметры упругости, 425, 428 Дальнодействующий гаптотаксис, 423 Дельта-функция, 290 Дендрит, 802 Дерматоглифика, 471 Детские каракули, 856 Дефо, Даниэль, 870 Деформации — матрица, 673 — тензор, 425 — в поле деформаций, 682 — встречная (кросс-), 14 — лис, 935 — однонаправленная, 682 — поле, 215, 233 Диффундирующий морфоген — система активации генов, 215 Длина волны — изменение в зависимости от концен- трации морфогена (кальция), 249 — критическая, 117 — расстояние между волосками (Acetabularia), 244 Естественный отбор, 519
Дисперсионное соотношение, 81, ПО, 117, 120, 122, 133, 134, 806, 842 — бесконечный интервал неустойчивых волновых чисел, 449, 810 — быстрая фокусировка, 445 Животных окраска шкур, 183 — вариабельность, 201 — конечности, 189 — полиморфизм, 201
Предметный указатель
1053
— размер, 188
— тератология, 203
— хвост, 190
— численные решения, 190
Жираф
— Giraffa camelopardis reticulata, 195
— Giraffa camelopardis rothschildi, 195
— Giraffa camelopardis tippelskirchi, 185
— Giraffa camelopardis, 195
— окраска шкуры, 185, 195
— эмбрион, 195
ЗПА (зона поляризующей активности),
463
Зависимые структуры, 223, 227, 228
Задача Стефана, 52
Заживление ран
— актуальное применение, 606
— введение, 585
— влияние геометрии, 606
— временные предсказания, 607
— заключительные замечания, 699
— история, 580
— логика, 648
— нерешенные проблемы, 695
— эпидермальная модель, 588, 590, 593
Заживление ран у эмбриона, 271
Закладка зачатка зуба
— модель, 280
Заполняющие пространство структуры
— базовые единицы, 450, 828
— в полярных координатах, 124, 450,
819, 829
— квадрат, 125, 450, 831
— плоские, 124, 822
— полосы/радиально симметричные
структуры, 128, 828
— регулярные, 450, 819, 822
- ромб, 127, 450, 831
— шестиугольник, 124, 450, 822, 829,
830
Заселение
— варьируемая по пространству диффу-
зия, 35
Зачатки
— зубов, 252
— перьев и чешуек, 453
Зачаток
— зуб, 270
Зачаток конечности, 461, 466
Заячья губа, 270
Зебра, 186
— Equus burchelli, 193
— Equus grevyi, 185
— Equus zebra, 193
— беременность, 186
— окраска шкуры, 185, 192, 193
— полосы в области лопатки, 193
— структура полос, 193, 812
— тератология окраски шкуры, 207
— эмбрион, 193
Змей окраска
— аномалии, 310
— влияние изменения параметра хемо-
таксиса, 321, 324
— волнистые линии, 327
— кожа, 309
— ромбические структуры, 323
— центральные пятна, 325
Змея
— сложные структуры, 318
Золь-гель
— механохимическая модель, 495
— обратимый переход, 495
— тензор напряжений, 496
— упрощенная «реакционно-диффузионная»
модель с конвекцией, 499
Зона влияния (клеток), 529
Зона пополнения (клеток), 529
Зона рыболовства, 176
Зрение
— монокулярное, 814
Зрительная кора, 802, 814
— базовые геометрические структуры,
819
1054
Предметный указатель
— геометрия базовых структур, 822 — механизм формирования полос, 812 — структуры, 823, 828 Зрительно-мозговая трансформация, 820, 823 Зуб — биология закладки, 273 — зачаток, 273 — зубной детерминант, 275, 293 — мезенхима, 273 — папилла, 273 — последовательность, 277 Зубная система, 270 — человека и аллигатора, 273 Зубы - САМ, 281 — Zahnreihe-теория, 280 — виртуальные эксперименты, 300 — гомеобоксные гены, 276 — данные о закладке, 281 — клоновая модель, 281 — модельные эксперименты, 301 — оценка параметров, 295 — предсказания на основе численных экспериментов, 300 — эксперименты по трансплантации, 301 — эксперименты с барьерами, 303 — эпидермальный фактор роста, 276, 287 Зубы аллигатора — виртуальные эксперименты, 300 — сравнение с экспериментальными данными, 297 Иллюзия Германа, 103 Иммунитета влияние (у лисиц), 933 Инвазия опухоли — в крысином мозге, 769 — в человеческом мозге, 769 — зависимость от положения, 770 — зависимость от степени, 770 Ингибитор, 98 Индейцы — Чиппева и Сиу, 984 Интегумент, 201 — эмбрион млекопитающих, 188 Ионный обмен, 16 Кальций — влияние на расстояние между волос- ками Acetabularia, 249 — волны в яйцеклетках, 491 — механизм кальций-индуцированного выброса, 488 — пороговая кинетика, 488 — уравнение сохранения (модель цито- геля), 489 Кальций-индуцированный выброс каль- ция, 488 Кинетика — Гирера-Майнхардга, 99, 101 — Томаса, 99, 101 — Шнакенберга, 98, 101 — задержка, 2 — маргинальное состояние, 142 Клетка — возбудимые, 822 — дермы, 415 — дифференциация, 95
Изоклины — возбудимая кинетика, 55 — кинетика Гирера-Майнхардта, 101 — кинетика Томаса, 101 — кинетика Шнакенберга, 101 — система ФитцХью-Нагумо, 55 Изотропия, 425 Изохронные линии, 71 — ингибирование межклеточных кон- тактов, 428 — ингибиторные, 822 — конвективный поток, 420 — контактное направление, 680 — мезенхимальные, 416, 419 — мембрана, 493 — модель хемотаксиса, 529
Предметный указатель
1055
— направляющие сигналы, 423
— нервные, 802
— пигментные, 186, 224, 835
— подвижные, 416
— поток, обусловленный гальванотакси-
сом, 423
— поток, обусловленный гаптотаксисом,
423
— поток, обусловленный хемотаксисом,
423
— секреторные, 834
— сетчатки, 812
— силы натяжения, 416, 419, 424, 427
— скопления, 460-461
— скорость пролиферации, 419
— случайные блуждания, 420
— структурные бифуркации, 461, 463
— транспорт, 420
— уравнение сохранения, 419
— уравнения взаимодействия с матрик-
сом, 424
— уравнения поля матрикса, 430
— фибробласты, 415
— хондроцит, 460
— хроматобласты, 311
— эмбриональные, 415
— эпидермальные, 415, 588
— эпителиальные, 834
Клеточный автомат, 186, 833, 834
Кожи (органа) зачатки, 418, 527
Кожи структура
— змея, 309
Кожные папиллы, 455
Кожные узоры
— сравнение модели с экспериментом,
478
Койоты, 982
— пространственная структура индиви-
дуальных участков, 982
— экологический заповедник Хэнфорда,
982
Колебания, 202
— пластинка, 202
Колхицин, 531, 532, 543
— влияние на хрящевые структуры, 532
Компактизация ткани, 621
Компьютерная томография, 705
Конвекция
— диффузионные модели популяций,
175
— клеток, 418, 420
— модели взаимодействия популяций,
12, 162
Конкурентное вытеснение, 23
Конкуренции модель
— оценка параметров, 21
Конкуренция
— волны, 18
— между глазами, 814
— модель конкуренции белок, 17
— серой и обыкновенной белок, 16
— сравнение модели с опытными дан-
ными, 16
Контактное направление, 418, 680
Кора больших полушарий, 706
— волны депрессии, 54, 71
— параметр увеличения, 820
Кора головного мозга
— волны, 71
Коровы: галловейские, 198
Коровье бешенство, 878
Королевская калифорнийская змея, 94
Кошачьи {Felidae), 192
— окраска шкур, 192
Коэффициент диффузии
— анизотропной, 236
— дальнодействующий, 423, 853
— критическое соотношение, 108
— система ФХН (ФитцХью-Нагумо), 52
Краниотомия
— племя Кисии, 705
Критический размер области, 155
— аналитическое определение, 162
Кройцфельда-Якоба болезнь, 878
Крысиный мозг
— инвазия опухоли, 769
1056
Предметный указатель
— оценка параметров, 769
ЛСД, 819
Ламеллоподия, 416
Лангера линии, 673
Ландау уравнения, 381
Лапласиан
— общие результаты, 987
Латеральное коленчатое тело, 812
Леопард (Panthera pardus), 94, 184, 185
— окраска хвоста, 192
— окраска шкуры, 185
— хвост зародышей, 190, 192
Линии расслоения, 673
Лисицы
— вакцинация от бешенства, 935
— иммунитет, 927
— численность популяции в Англии, 919
— эпизоотия, 881
Логический поиск значений параметров
(LPS), 477
Локальная (близкодействующая) актива-
ция, 102, 804
Лотки-Вольтерра
— бегущий волновой фронт, 7
— система хищник-жертва с распреде-
лением, 87, 178
Лучевая кость, 461
Лягушка (Xenopus laevis), 532, 534
Магнитная резонансная томография, 705
Масштаб (размер)
— влияние, 196
— влияние на структуру, 133
— выбор неустойчивых мод, 143
— инвариантные механизмы, 239
— критический, 122, 173
— параметр, 115, 121
Матрица Лесли, 21
Маха полосы, 102
Медоед (Mellivora capensis), 198
Межплеменные
— буферные зоны, 984
— конфликты, 984
Мезенхимальные клетки, 416, 419
Меланин, 186, 215
— аллигатор, 255
Меланобласт, 186
Меланогенез, 186
Меланома, 801
Меланоцит, 186, 196
— аллигатор, 255
Мембранный потенциал, 54
Мескалин, 819
Метки МПЗЛ
— распределение, 949
Механизм клеточной адгезии, 509
Механизм сокращения (актомиозин),
485
Механизм формирования структур
— взаимодействие дермы и эпидермиса,
502
— зависимый (крыло бабочки), 223
— зачатки перьев, 453
— клетки(фибробласты)-матрикс, 431
— механические модели, 408
— микроворсинки, 493
— модели взаимодействия, 509
— мутовка (Acetabularia), 239
— начальные условия, 147
— нейронная модель (раковин), 834
— нейронные, 802, 822
— окраска шкур животных, 201
— полосы доминирования глаз, 815
— селекция мод, 142
— узор крыльев, 215
— устойчивость, 147
— цитогель, 485
— чувствительность, 147
Механическая модель, 418
— бифуркационная поверхность (струк-
туры), 439
— двумерные структуры, 451
— линейный анализ, 433
— приближение малой деформации, 451
— принципиальная схема, 431
Предметный указатель
1057
— простые модели, 438
— уравнение сохранения матрикса, 430
— эпидермиса, 483
Механическая теория
— мотивация, 407
— обоснование, 411
Механические
— модели, 407
— формообразование, 413
Механические (клетки-ВКМ)
— уравнение равновесия, 430
— уравнение сокращения цитогеля, 485
— уравнения поля, 431
Механические силы
— развитие сети сосудов, 550
Механический механизм
— дальнодействующее натяжение, 475
— устойчивость формирования струк-
тур, 514
Механотаксис, 423
Механохимическая модель, 134, 201, 495
— золь-гель-кальций, 495
— слой цитогеля, 498
Микробы
— условия заселения, 35
Микроворсинки, 493
— микрофотография, 494
Микроприжигание, 221
Миозин, 485
Митоз
— временная шкала, 431
— ингибитор, 543
— скорость, 419
Митотическое влияние на хрящевые
структуры, 541
Млекопитающие
— восточной Африки, 184
Млекопитающих окраска шкур, 184
Ъ1ода
— выбор, 143
— неустойчивая, 119
— полярность, 147
— самая быстрорастущая, ПО
— селекция, 142, 147
Модель Cook
— заживления проникающих ран, 687
Модель ангиогенеза
— область параметров для возникнове-
ния структур, 564
Модель клеточного хемотаксиса, 313
— распространяющиеся структуры, 327
Модель опухоли мозга
— оценка параметров, 720
Модель хемотаксиса клеток
— аналитические результаты, 330
Мозг
— Центр изображений мозга МакКон-
нелла, 713
— база данных, 770
— инвазия опухолей у человека, 770
— коронарный срез, 770
— поперечный срез, 707
— структуры галлюцинаций, 819
— человеческий, 708
Мозолистое тело, 708
Молекулы клеточной адгезии
— нейрональные, 509
Монокулярные
— депривация, 817
— зрение, 814
Морфоген, 95, 415
— кальций, 184
— карта, 95
— механизм переключения, 216, 217
— роль в структурообразовании, 184
Морфогенез, 91, 407, 519
— кожный орган, 453
— конечностей, 460, 468
— механические модели, 408
— устойчивость, 516
— химическая теория, 95
— эволюция, 519
Морфогенетические правила, 468, 528,
541
— конечностей позвоночных, 528, 529
— основные бифуркации, 529
1058
Предметный указатель
Морфогенетический закон, 516
Морфологическое расхождение, 541
Мотыльки (см. также бабочки)
— Ephistia kuhniella, 211, 215, 221
— Hyalophora cecropia, 94
— антенны, 92
— взрыв численности, 167
— окраска крыльев, 210
— плосколобая пяденица (Psodos
coracina), 223
— хвостатая кисточница (Clostera
curtula), 223
— эксперименты по прижиганию, 221
Муравьед (Tamandua tetradactyl), 199
Мышь (Mus musculus), 534
Надхрящница, 529
Напряжение-концентрация геля,
«реакционно-диффузионная» систе-
ма, 500
Напряжений тензор, 425
— вязкий, 425
— клетки (натяжение), 427
— упругий, 425
Наркотик
— галлюциноген, 819
Насекомые
— взрыв численности, 167
— популяционные структуры, 154
— популяционные структуры с конвек-
цией, 162
— стратегия контроля численности вре-
дителей, 167
Наскальная живопись, 858
Наскальные изображения, 802
Натяжение клеток
— вид функции напряжения, 428
— экспериментальные данные, 427
Натяжения силы (клеток), 427
Национальный центр исследования бе-
шенства, 878, 879, 881
Нейрон, 802, 812
— автономная скорость сигнализации,
802, 803
— мантия (моллюсков), 834
Нейронная модель
— анализ на устойчивость, 825, 838
— дисперсионное соотношение, 826, 827
— пространственная сигнализация, 802
— структура раковин, 834, 835
— формирование структур, 802, 822
Нейронная модель раковин
— приближение непрерывного времени,
850
Нейронный процесс, 802
Нелокальная
— дисперсия (клеток), 421
Нелокальные
— упругие взаимодействия, 425
Неодарвинизм, 520
Неоднородности интегралы, 169, 181
Нервная
— активность, 819
— модель активности раковин, 834
— неустойчивость, 825
— стимуляция, 834
Нервные клетки, 802
Нервные сигналы
— весовая функция, 803
Нерешенные вопросы развития, 407
Неустойчивость
— аналогия, 98
Нимфалиды, 210, 211
— основные элементы окраски крыльев,
210, 211
— стигмы, 213
Носороги, 201
Обезьяна, 812
— макака, 812
Общество любителей диких животных
(Wildlife Society), 945
Овцы
— тератология окраски шкуры, 208
Окраска шкур
Предметный указатель
1059
— нарушения, 203
Олени
— выживание, 979
— зимние выгоны, 950
— летний ареал, 950
Онтогенез, 408
Оптический нерв, 812
Опухолевых клеток диффузия
— белое и серое вещество, 729
Опухоли биопсия
— невозможность, 799
Опухоли модель
— поликлональность, 800
— с пространственной неоднородно-
стью, 712
Опухоли площадь
— измерение на основании снимков КТ,
777
Опухоли прогноз
— сравнение с данными, 773
Опухоли распространение
— in vitro, 720
— одномерный анализ, 718
— оценка параметров, 720
Опухоли резекция
— время выживания пациентов, 773
— с пространственной неоднородно-
стью, 774
Опухоли рецидив
— аналитическое решение, 774
Опухоль
— глиома, 705
— лечение резекцией, 773
— лечение химиотерапией, 776
— мутация клеток, 791
— параметры крысиного мозга, 769
— предпосылки, 705
— применение модели, 773
— размер обнаружения, 717
— резекция, 706
— сценарии лечения, 773
— химиотерапия, 708
Опухоль мозга, 706
— анапластические астроцитомы, 706
— астроцитомы, 706
— в трехмерном пространстве, 772
— виртуальная опухоль, 770
— время выживания, 715, 773
— время выживания без лечения, 771
— глиомы, 706
— ограничения модели, 772
— положение с наилучшим прогнозом,
771
— положение с наихудшим прогнозом,
771
— рецидив, 775
— с пространственной неоднородно-
стью, 712
— степень, 706
— терапия, 773
— трудности лечения, 706
— у крыс, 769
— у человека, 769
— химиотерапия, 776
Осмотический
— коллапс, 470
Осмотическое
— давление, 496
Остановка ангиогенеза, 547
Остаточная деформация матрикса, 676
Остеодермы, 504
Отпечатки пальцев
— алгоритмы сравнения, 473
— взаимодействие дермы и эпидермиса,
473
— необычные узоры, 472
— сравнение модели с экспериментом,
478
— формирование, 471
— хромосомные аберрации, 472
Отпечаток пальца, 812
Пальцевая дуга, 529
Папиллы, 455, 457, 527
Параметр увеличения коры, 820
Переключение
1060
Предметный указатель
— механизм морфоген-ген, 217
Перестройка тканей, 659
Перьев зачатки
— формирование, 453
— шестиугольная структура, 455, 457
Пигментные
— клетки, 186
— области структурах крыльев (бабочек
и мотыльков), 227
Плакоды, 454, 455, 527
Планктон-травоядные система, 10
Племен выживание, 984
Плечевая кость, 461
Плодовая мушка (Drosophila
melanogaster), 183
Повторное заселение волков, 979
Подавление диффузии, 171
Позвоночные
— законы развития конечностей, 544
— кожа, 454
— правила морфогенеза хрящей, 528
— развитие конечностей, 468
Позиционная информация, 94, 123
Поликлональность опухолей
— смена преобладающей популяции,
795
Полосы аллигатора
— влияние температуры, 253, 255
Полосы доминирования глаз, 802, 812
— влияние роста области, 817
— макака, 812
— механизм образования, 814
— области активации/ингибирования,
814-815
— функция влияния активации/ингибированияуюдель конечных деформаций, 683
815
Полосы макрели
— практическое применение, 270
Полосы рыбы-ангела, 269
Полосы у аллигатора, 253
Полосы, механизм образования (нейрон-
ный), 812
Порог
— активности мантии (раковин), 835
— волны, 62
— волны эпидемии, 865
— концентрации, 123
— механизм переключения, 218
— скорость гибели (при эпидемии), 867
— функции, 822, 825, 836
Поток детерминирования, 211, 213, 221
— гипотеза, 211
Почкоед
— взрыв численности, 158
— критические размеры области, 158—
162
— максимум численности популяции,
160
— образование пространственных
структур, 154
— поддержание численности, 158
Предструктура
— инициация волосков (Acetabularia),
249
— морфоген, 186
— теория, 130
— шкура жирафа, 195
Прерывистое равновесие, 520
Проникающая рана
— базовая модель, 648
— взаимодействие клеток и ВКМ, 662
— вопросы, 645
— деградация матрикса, 676
— количественное описание заживле-
ния, 644
— матрица деформаций, 673
— механические свойства, 646
— модель малых деформаций, 688
— обзор достижений, 654
— одномерная модель, 690
— остаточные напряжения, 657
— патологические шрамы, 646
— патологическое рубцевание, 654
— площадь, 645
— принципиальный ход заживления, 645
Предметный указатель
1061
— различия между человеком и живот-
ными, 652
— растяжение, 646
— с перестройкой ткани, 659
— секреция матрикса, 676
— сравнение с экспериментом, 665
— упругий ответ ВКМ, 660
— упругопластическое напряжение, 662
— упругость, 673
— форма, 646
— эффективная деформация, 676
Проникающей раны модель
— начальные условия, 687
Проникающие раны
— предпосылки, 643
Простейшие, 94
Пространственная структура
— большая диффузия, 171
— нейронная модель (раковин), 838-892
— почкоед, 158
— реакционно-диффузионное формиро-
вание, 104
— формирование, 92
Пространственная фазовая синхрониза-
ция, 516
Пространство параметров, 137
— параметрический метод, 135
Птерилия, 454
Пчелиные волки, 168, 940
Радиолярии (Trissocyclus spaeridium,
Eucecryphalus genbouri), 94
Развитие
— законы, 544
— конечности, 152
— ограничения, 527, 536, 541, 544
— последовательность, 92
— программа последовательного ветвле-
ния, 519
— структуры и формы, 92
Разомкнутая система, 415
Рак
— меланома, 801
Рак молочной железы, 711, 777
Раковина (моллюска)
— Bankivia fasciata, 847-850
— Citarium picus, 833
— Conus marmarius, 833
— Conus textus, 820
— Neritta turrita, 847, 848
— Conus episcopus, 850
— базовая структура, 834
— бифуркация структуры, 841
— взаимодействие структуры с геомет-
рией, 848
— модель с непрерывным временем, 850
— основные элементы, 834
— полиморфизм структур, 833
Раковинные структуры
— модель нейронной активности, 833
— примеры, 833
Рана
— ожоги, 643
— остаточная деформация, 659
— проникающие (дермы), 643
— результаты модели эпидермиса, 593
— роговицы, 643
— ход заживления проникающих ран,
648
— эмбрион, 614
Рана эмбриона
— двумерная модель, 632
— интерпретация параметров, 631
— критический параметр, 629
— модель перестройки с напряжением,
632
— отхождение краев, 637
— сравнение с данными, 629
Рана эпидермиса
— имитация, 610
— сохранение актина, 621
— сумчатые, 616
Раны
— без шрамов, 616
— эмбрион, 616
— эпидермальные, 585
1062
Предметный указатель
Раны модель
— конечные деформации, 687
— со структурой ВКМ, 683
Распределение актина
— предсказание модели заживления ра-
ны, 638
Распространение узора (структуры), 327
Растяжение (матрица), 425
Растяжки при беременности, 690
Расширение ткани, 621
Реакции-диффузии уравнения
— X-ш системы, 65, 79
— автоволновая кинетика, 64
— конвекция, 162
— линейный анализ на устойчивость,
104
— модель нейронной активности (рако-
вин), 850
— отсутствие пространственных струк-
тур, 168
— рассчитанные структуры, 190
— устойчивость структур, 147
Реакционно-диффузионные волны
— колебательная кинетика, 64
Реакционно-диффузионный механизм
— Тьюринга, 97
— анализ инициации структур, 117
— конвекция, 162
— практическое применение, 183
— с ингибированием активатора, 175
Реакция
— снижение концентрации в результате
роста, 285
Реакция-диффузия-хемотаксис, 175
Регенерация (Acetabularia)
— волосков (мутовки) Acetabularia, 239
— задача о собственных значениях, 243
— модельный механизм, 240
Резекция, 706
Рекция-диффузия
— анизотропная диффузия, 179
— дискретные собственные значения,
117
Рестеноз, 643
Ретиноевая кислота, 466, 528
Рефрактерный период, 58
Рост аллигаторов
— влияние температуры, 253
Рост глазков на крыльях
— Precis coenia, 232
Рыбы
— коммуникация, 270
— пигментация, 270
Саламандра
— варианты хрящей конечности, 542
— педоморфная форма, 542
Самоорганизация, 104
Саранча, 168
Святой Августин Гиппонский, 872
Святой Губерт, 872
Сегментированное скопление, 469, 529
Селекция мод
— общий механизм, 147-148
Сердечная мышца, 54
— вращающиеся волны, 70, 71
Сеть
— пространственно-временное разви-
тие, 553
Синапс, 802
Скорость сигнализации, 822
Слон, 198
Смена преобладания
— линий раковых клеток, 796, 798
Снимок КТ
— на примере пациента, 727
Собственная функция
— двумерная, 119
— линейно неустойчивая, 118
— одномерная, 117-118
— осесимметричная, 176
— реакции-диффузии, 117
— сотообразное разбиение плоскости,
124, 450
Собственные значения
Предметный указатель
1063
— задача пространственной реак-
ции-диффузии, 107
— задача регенерации мутовки
Acetabularia, 243
— непрерывный спектр, 117
Соотношение между напряжением и де-
формацией, 425
Сопряженные механизмы
— изменение симметрии, 516
— спектр структур, 515
Сосудистая сеть
— дисперсионное соотношение, 565
— модель, 553
— развитие, 554
— экспериментальная модель, 551
Спираль
— Архимеда, 76
— вращающаяся, 73
— логарифмическая, 76
Спиральные волны, 5, 70, 73, 83
— X-ш системы, 79
— дисперсионное соотношение, 81
— реакция Белоусова-Жаботинского, 70
— сердечная мышца, 71
— сердечные аритмии, 71
— ткань мозга, 71
— хаотические, 84
Средневековая хирургия мозга, 703
Средневековые медицинские рисунки,
586
Стигмы структура, 228, 230
— временный рост, 232
— модельный механизм, 228
Стимула функция (синапса), 815
Стимуляции функция, 836
Стратегия контроля численности
— насекомых, 167
Стретч-активация, 488
Структура
— бассейн притяжения, 515
— биология развития, 121
— бифуркация, 192, 201
— в экологии, 154
— вариабельность, 201
— влияние масштаба и геометрии, 133,
196, 223
— волоски Acetabularia, 236
— галловейские коровы, 198
— галлюциногенные, 819, 820, 830
— дважды периодические на плоскости,
822, 828
— динамика в увеличивающихся обла-
стях, 151
— зависимые, 223
— запускающий образование параметр,
148
— зрительная кора, 820
— зрительные галлюцинации, 819
— инициация, 117
— инициация бегущей волны, 148
— конечная амплитуда, 183
— конечности животных, 188
— критический размер области, 155
— крыло бабочек и мотыльков, 211
— крыло бабочки, 210
— микроворсинки, 489
— образование в биологии, 91
— образование в однокомпонентных мо-
делях, 154
— отсутствие в системах реакция-диф-
фузия, 168
— периодические актиновые филамен-
ты, 495
— периодические зачатки перьев, 453
— полиморфизм, 201
— полосы доминирования глаз, 812, 817
— последовательность бифуркаций, 198
— предпочтительность полос, 819
— размер, 134
— размер пятен леопарда, 188
— раковины, 833
— распространение, 149
— рассчитанные, 190
— рост глазков у бабочек, 232
— сетчатки, 816
— сложные, 503
1064
Предметный указатель
— сужающийся цилиндр, 189
— суперпозиция, 502
— трифуркация, 536
— устойчивость, 147, 514
— функция неоднородности, 133, 169
— функция энергии, 133
— хвост, 189-192
— хонрогенез, 463
— хрящ (конечности), 460
— шестиугольная структура зачатков пе-
рьев, 455, 457
— шкуры животных, 183
Структуры
— Е. coli, 336
— бабочки, 211
— голография, 202
Ступенчатая функция, 290
Субстрат
— ингибирование, 99
Талидомид
— остановка ангиогенеза, 547
Температурный шок (узор крыльев), 236
Теневые полосы
— рыбы-ангела, 269
Тератология, 536
— окраски шкур животных, 203
— рождения чудовища, 539
— хлорид магния, 539
Территориальность волков
— влияние на оленей, 974
Территорий формирование
— одна волчья стая, 952
Тигр (Felis tigris), 185 '
— окраска шкуры, 185, 193
Тканей взаимодействие, 483
— влияние, 510
— механизм, 502, 511
— механизм САМ, 509
Томаса
— кинетика, 99
— механизм, 188
Топологический индекс структурных
элементов, 480
Трепанация, 702
Трепетание предсердий, 54
Трефинация
— Перу, 702
Трифуркационная структура, 536
Трифуркация, 528
Тьюринг
— механизм, 97
— неустойчивость, 104
— пространство, 118, 135, 138, 142
— структуры, 130
Уединенный импульс, 56
— анализ сингулярных возмущений, 62
Узоры с центральной симметрией, 211—
215, 220, 221
— механизм формирования, 215
— эксперименты, 220, 221
— эффекты масштаба и геометрии, 220,
223, 224
Упаковка актина, вызванная напряжени-
ем, 632
Упругость
— объемная сила, 428
— параметр, 428
— тензор деформации, 424, 425
— тензор напряжений, 425
Уравнение сохранения (клеток), 419, 423
Уравнения амплитуды
— бактериальная модель, 381
Ускорение роста опухоли
— мозолистое тело человека, 769
Устойчивость структуры, 514
Фаланги, 461
Феноменологические структуры, 541
Фермент
— гиалуронидаза, 470
— уриказа, 99
Феромоны, 92
Фибрилляция (сердечная), 54
Предметный указатель
1065
— спиральные волны, 72
Фибробласты
— развитие искривленных папиллярных
линий, 478
— человека, 478
Филитический градуализм, 520
Филогенез, 408
Филоподия, 415
ФитцХью-Нагумо модель
— кусочно-линейная, 89
Фишер—Колмогоров
— оценка диффузии, 727
Фокальное скопление (клеток), 468
Формирование структур
— быстрая фокусировка, 445
— в увеличивающихся областях, 151
— взаимодействие тканей, 502
— модель бактерий, 346, 348
— последовательное, 514
— пространство, 118
Фосфены, 855
Функция влияния
— вид, 822, 825
— локальная активация-дальнодейству-
ющее ингибирование, 804, 836
— моменты, 810
— симметричная экспоненциальная,
806, 810, 825
— эффекты, 803, 804
Функция плотности актина, 621
Хаос
— индуцированный волнами, 52
— пространственный, 84
Характеристический многочлен, 11, 107,
182
— модель нейронной активности (рако-
вин), 841
— система реакция-диффузия, 107
Хемоаттрактант
— аспартат, 333
— сукцинат, 333
Хемотаксис
— в системе бактерии - питательное ве-
щество, 88
— влияние варьирования параметров,
320
— клеток, 418
— у бактерий, 332
— функция, 344
Хилла уравнение, 36
Химиотерапия, 708, 776
— данные о пациентах, 777
— медицинские подробности, 777
— модель двух типов клеток, 781
— численные методы, 784
— численные результаты, 784
Химическая предструктура, 95, 408
— окраска шкур животных, 186
— сравнение с механохимической гене-
рацией структур, 412
Хирургия
— Хирургический папирус Эдвина Сми-
та, 580, 702
— средневековая, 581
Хирургия мозга
— история, 702
Хищник-жертва
— волки-лоси, 16
— волны, 7
— коллапс, 16
— погоня и бегство, 12
Хищники, 184
Хондрогенез, 460
— механическая модель, 460
Хондрогенез конечностей курицы, 461
Хондроцит, 460
Хрящ
— патологические структуры, 536
— правила морфогенеза, 468
— формирование, 460
Хрящевые структуры
— влияние колхицина, 532
Хрящеобразования центр, 529
Цветные структуры, 186
1066
Предметный указатель
Центр изображений мозга МакКоннела, 713 Центральный ганглий, 834 Циклический-АМФ, 4, 178, 248 Цитогель, 484 — натяжение, 486 — сокращение, 485 — уравнение баланса сил, 486 Цитогеля модель — бегущие волны, 491 — кусочно-линейное приближение, 493 — уравнения, 489 Цитоплазма, 237, 249 Шрамы — патологические, 646, 690 Эбриогенез — силы, 587 Эволюционная гомология, 541 Эволюционные изменения, 542 — морфогенетический взгляд, 527 Эволюция — в обратном направлении, 542 — морфологический взгляд, 519 Экологический — контроль, 162, 168 Эмбриология, 91
Человеческая рука — число петель и трирадиев, 481 Человеческий мозг — параметры модели, 770 Черепно-лицевое развитие человека, 252 Черная смерть, 862 — распространение, 867, 868 Четырехногие — позвоночные, 527 — развитие конечностей, 532 Чешуйки, 502 — эпидермальные, 502, 504 Чудовища, 537, 539 — рождение, 539 — трехголовость, 537 Чума — Bacillus pestis, 868 — Великая лондонская чума, 870 — Черная смерть, 868 — в XX веке, 867 — остаточные очаги, 870 — септицемическая, 869 — современная встречаемость и модель, 871 — эпидемия в Сан-Франциско, 870 Эмбрион — заживление ран, 614 — механизм заживления ран, 614 — отхождение краев раны, 637 Эмбриональные раны — двумерное решение, 629 — механизм упаковки актина, 618 — одномерное решение, 624 — упаковка актина, 618 Эмбриональный рост, 252 Эндостатин, 547 Энергии интеграл, 169, 172, 181 — метод для отсутствия пространствен- ных структур, 168 Эпидемия — бешенство, 878 — волны, 863, 887, 901 — географическое распространение, 862 — двумерная волна бешенства для ва- рьирующей плотности лисиц, 918 — двумерный фронт волны бешенства, 918 — критическая плотность популяции, 867 — критический коэффициент заражения, 867
Шаманизм, 802, 855 Шнакенберга кинетика, 98 — тьюрингово пространство, 138, 139 — модель SIR пространственного рас- пространения бешенства, 889 — модель бешенства, 881
Предметный указатель
1067
— периодические вспышки, 869
— простая модель пространственного
распространения, 862
— пространственное распространение
среди лисиц, 878
— равновесная персистенция, 892
— скорость волны, 863, 894
— скорость волны бешенства, 905
— стратегия контроля (бешенство), 908
— тяжесть, 884
— флуктуации, 892
— частота вспышек бешенства, 905
— чума, 867
— чума в Сан-Франциско, 870
Эпидермальное смещение
— ход во времени, 632
Эпидермальный фактор роста
— зубов, 276
Эпидермис
— идеальная регенерация кожи, 616
— механохимическая модель, 483
— модель заживления ран, 590
Эпидермиса клетки, 587
— развитие искривленных папиллярных
линий, 478
Эпидермиса ран заживление
— заключительные замечания, 638
— митотический активатор, 588
Эпидермиса ран модель
— медицинские следствия, 605
— оценка параметров, 591
— решения с бегущими волнами, 594-
600
— условия устойчивости, 593
Эпидермиса раны
— модельные уравнения, 590
— у эмбриона, 614
— численные решения, 593
Эпизоотии волна (бешенства), 884
Эпилепсия, 855
Эпилептические припадки, 831
Эпителий, 213, 834
— модель, 485
Эффективной деформации матрица, 676
Ягуар (Panthera опса), 190, 192
Ящерица
— Cyrtodactilus fedschenkoi, 504
— Tarantola, 503
— Zonurus cordylus, 503
Именной указатель
Adelson, D.A., 460, 503
Adzick, N. S., 616
Agladze, K. L, 5, 76, 77, 339
Alberch, P„ 466, 527-528, 531, 532, 537,
542, 543
Alberts, B., 415, 621
Allessie, M. A., 71, 72
Alt, W., 341
Alter M., 473
Alvord, E.C., 705-707, 710, 711, 713
Amberger, V. R., 720
Amemiya, T., 72
Anderson, A.R.A., 550, 800-801
Anderson, R. M., 889, 892
Anderson, S. C., 504
Andersson, J., 210
Ando, J., 550
Andral, L., 894, 906, 907
Angrist, S. E., 243
Aragon, J. L., 250, 312
Archer, C., 529
Arcuri, P„ 94, 142-145, 153, 154, 521
Aris, R„ 341
Arriaza, В. T., 702
Artois, M., 891
Asaad, G., 855
Asai, R., 269
Aubert, M., 877, 891
Aubin, J.-P., 91
Bagnara, J. T., 311
Bard, J.B.L., 186, 192, 193, 471, 680
Barinaga, M., 407
Barkalow, F. S., 17
Barnes, R. D., 834
Barocas, V.H., 408, 561, 650, 656, 696
Baron, A., 198
Barrat, J., 877
Barrio, R. A., 128
Begg, D., 494
Bement, W.M., 632
Ben-Jacob, E., 339
Ben-Yu, G., 168
Bentil, D. E„ 295, 408, 435, 475, 477, 478,
514, 892
Berding, C„ 130, 133, 181
Bereiter-Hahn, J., 587
Berg, H.C., 332, 334, 336, 338, 342, 346
Bertolami, C. N., 612, 646, 652
Blancou, J., 933
Blankenberg, F.G., 718
Boegel, K„ 892
Boehm, T., 549
Bonotto, S., 236, 237
Bom, W., 539
Bosch, Hieronymus, 538, 702
Brady, R. H., 91
Brakefield, P.M.,213, 228
Bray, D., 549
Breasted, J. H., 581, 583
Bridge, J. F., 243
Britton, N. E, 64
Brown, K.C., 21, 22
Brown, M. D., 550
Brugal, G., 593
Bryant, S., 641
Budrene, E.O., 332, 334, 336
Bunow, B., 183
Bure§, J., 54, 71
Burger, M., 64
Именной указатель
1069
Burger, Р. С., 771
Burgess, Р.К., 711, 712, 771-773
Byrne, Н.М., 801
Campbell, J., 847, 848
Camus, A., 868
Cantrell, R. S., 718
Carpenter, J. A., 55
Carroll, S.B., 213
Castets, V., 130
Chaplain, M. A. J., 183, 550, 801
Chen, W. F., 621,662
Chicoine, M.R., 706-708, 711, 712, 720-
723, 725, 726, 769
Christopherson, D.G., 124
Chuong, C.-M., 281, 511
Cinotto, M., 703
Clark, R.A.F., 587, 645, 650
Clutton-Brock, T., 945
Cocho, G., 186
Coddington, E. A., 36
Cohen, D. S., 16, 79, 83, 421, 812
Coldman, A. J., 781
Collins, D.L., 713
Cook, J„ 408, 555, 578, 585, 645, 646, 656,
657, 670, 671, 673, 674, 680, 682, 687,
711,712, 773
Cosner, C., 718
Cowan, J.D., 819-823, 830, 831
Cowe, J., 833
Crampin, E.J., 151
Crosson, С. E., 588, 593
Cruywagen, G. C., 26, 35, 274, 408, 435,
454, 511, 514, 711, 712, 718, 773, 776
Cummins, H., 473
D’Amato, R.D., 549
Dagg, A. I., 195
Dahlquist, F. W., 344
Dale, P.D., 654, 696, 700
Dallon, J.C., 341, 656, 696
Darwin, C., 207, 520
Davidson, D„ 453, 454, 457, 458
De Braganca, K., 472
Dee, G., 151
Deeming, D.C., 253, 254, 259, 311
Defoe, Daniel, 870
Delvoye, P., 700
Denton, E. J., 270
Dhouailly, D., 454, 502, 528
Dillon, R., 464, 471
Dowson, T. A., 857
Dufaure, J. R, 311, 314
Duffy, M. R., 68, 79, 83
Dunbar, S.R., 7, 10, 12
Dunn, M. G., 668, 700
Edelman, G.L.,281,511
Edelstein, В. B., 217
Edelstein-Keshet, L., 480, 654-656, 695
Edmund, A. G., 280
Eisinger, M., 588, 590, 593, 606
Eiling, S. V., 691
Elsdale, T., 471
Engelhardt, R., 183
Epstein, I. R., 5
Erickson, C. A., 480
Ermentrout, G. B., 66, 128, 480, 577, 695,
819-823, 830-835, 838, 846-850
Etchberger, C. R., 233
Ferguson, 252-254, 257, 259,
263, 271, 275, 281, 288, 311, 616, 640
Feroe, J. A., 55, 85
Ferrenq, I., 408, 418, 427, 557, 650, 696,
700
Field, R.J., 64
Fife, P. C., 2
Folkman, J., 416, 424, 547, 549, 587
Ford, R. M., 344
Forrester, J. S., 643
Fowler, A. C., 940
Frantz, J. M„ 589, 593
Fremuth, M., 588
French, V„ 211, 213, 228
Frenzen, C. L., 276
1070
Именной указатель
Frerichs, R.R., 938 Fung, Y.C., 550, 561, 657 Furnas, D. W., 705 Hasimoto, H., 14 Hastings, A., 168 Haudenschild, C., 547 Hay, E., 418
Gaspar, V., 5 Gabbiani, G., 643 Gale, E„ 531, 532 Galen, 580 Gallin, W. J., 509 Gamerin, P., 934 Gaspar, L. E., 773 Geoffrey St.-Hilaire, I., 91, 527 Gerber, A., 504 Gibbs, R.J., 52 Gierer, A., 99, 101, 147 Giese, A., 711, 720, 726, 769, 773, 775 Gilligan, C. A., 871 Goethe, J. von, 91 Goldie, J. H., 781 Goldschmidt, R., 213 Goldstein, S., 16 Gompertz, 276 Goodwin, B.C., 237, 239, 246 Gould, S.J, 408 Green, H., 473, 474, 612, 697 Greenberg, J. M., 79 Greenblatt, S. H., 702 Greene, H.W., 310 Gregg, С. T., 870 Grindrod, P., 70, 71, 318 Grinell, E, 660, 662 Gronwall, R. R., 667 Guidry, C., 659, 660 Gunaratne, G.H., 130, 131 Gurtler, W., 908 Hedges, K, 857-859 Henke, K., 211, 221 Hennings, H., 593 Her^n, L, 198 Hergott, G. J., 619 Hickerson, H., 984 Hinchliffe, J.R., 430, 460, 468, 528, 529 Hinderer, U. T., 646 Holder, N., 415, 464, 527 Holm, J., 17 Holmes, M.J., 801 Hombruch, A., 461-464 Hoskinson, R. L., 950 Hosono, Y., 19 Houff, S.A., 878 Howard, L. N., 64-66, 79 Hoying, J. B., 562 Hubei, D.H., 812, 814 Hubert, J., 311, 314 Hudlicka, O., 550 Hudspeth, A. J., 494 Hunding, A., 183, 239 Hunt, C., 705, 707, 711 Ikeda, N., 55 Ingber, D., 550 Jackson, H. C., 894 Jackson, T. L., 801 Janmey, P.A., 618 Jennings, R. W., 659 Jester, J. V, 643 Johnson, D.R., 430, 460, 468, 528, 529
Hadley, M. E., 311 Haeckel, E., 94, 408 Hagan, P. S., 79 Hamburger, V., 539 Harris, A.K., 418, 427, 551, 562, 659, 680 Harris, S., 925 Harrison, L. G., 240, 267 Jordan, D. W., 8 Jowett, A. K., 276 Kallen, A., 881, 887, 906 Kamiya, A., 550 Kaplan, C., 881 Kareiva, R, 43, 168
Именной указатель
1071
Karev, G. В., 475
Kath, W.L., 220, 226
Kauffman, S.A., 183
Kawasaki, К., 28, 403^106, 718
Keeling, M. I, 871
Keener, J., 55, 57, 60, 62, 70, 79
Keller, E.F., 7, 339
Keller, IB., 7, 54, 493
Kelley, P. I, 705, 707,711,712
Kellogg, R., 856
Kennedy, C. R., 341
Kerbel, R. S., 549
Keuck, G., 408
Kevorkian, J., 721
Kingdon, J., 184
Kischer, C. W., 646
Kiviniemi, K., 593
Kluver, H., 819
Klagsbrun, M., 549
Klauber, L.M., 310
Klee, M. R., 831
Klingler, M., 833
Koch, A. I, 99
Koga, S., 5, 79, 81-84
Kolega, I, 621
Kollar, E. I, 276, 473
Kolodney, M. S., 562
Kondo, S., 269
Kopell, N., 64-66, 79
Kreth, F. W., 705, 707, 710, 773
Krinsky (Krinskii), V. I., 5, 70, 72, 76, 77,
79
Kronmiller, J. E., 276
Kruuk, H., 94, 185, 190
Kuhn, A., 211-215, 220, 221
Kulesa, P. M., 151, 274, 276, 277, 280, 285,
288, 295, 298, 300, 303-309
Kuramoto, K., 5, 79, 83, 84
Landau, L., 424, 425, 663
Lane, D. C., 493
Langer, J. S., 151
Langer, K., 673
Langer, W. L., 868
Lapidus, R., 344
Lara-Ochoa, F., 112, 827
Lauffenburger, D.A., 341, 344
Le Douarin, N.M., 313
Lee, B., 561
Lefever, R., 7
Lejeune, O., 7
Lemke, L., 94, 310
Lenoir, R., 91
Levin, S.A., 168
Levinson, N., 36
Levinton, J., 541
Leviton, A. E., 504
Lewis, I, 614, 615, 624, 629, 634, 635,
638, 695
Lewis, M. A., 43, 408, 944, 969, 982, 983
Lewis-Williams, J. D., 857
Liang, В. C., 773
Lifshitz, E., 424, 425, 663
Lindow, S., 26
Lindquist, G., 589, 593
Lions, P. L., 160
Little, C, 550, 554
Liu, S.Q., 550, 657
Lloyd, G.H., 12., 921
Loesch, D.Z., 471
Longaker, M. T., 616
Loudon, I., 580
Ludwig, D., 158
Lyons, A. S., 580
Muller, S.C., 7, 70, 75
Macdonald, D. W., 878, 881, 891-894, 905,
907-909, 921-922
Mach, E., 102
MacKenzie, A., 276
MacKinnon, K., 16
Madden, M.R., 606
Maderson, P. F. A., 311
Madison, J. B., 667
Maini, P.K., 7, 183, 312, 314, 321, 323,
408, 446, 453, 585, 654, 696
1072
Именной указатель
Majno, J., 580, 643
Manoranjan, V. S., 51
Manoussaki, D., 549, 550, 565, 570-572
Margetts, E. L., 705
Martin, R, 614-618, 629, 637
Marusic, M., 710
Matano, H., 169
Matsukado, Y, 705
Matsushita, M., 339, 402
Matsuyama, T., 402
Mazo, R. M., 484
McEvedy, C., 868
McGrath, M. H„ 646, 652, 653, 659
McKean, H. P., 55
McNab, В. K., 957
Meeh, L. D., 944, 946, 949, 950, 977
Meinhardt, H., 99, 101, 128, 147, 183, 220,
833
Merkin, J. H., 52
Michelson, S., 789
Midlo, C., 473
Mimura, M., 5, 79, 339
Mina, M., 276
Mitchell, A. R., 51
Mittenthal, J. E., 484
Mizuno, E., 662, 663
Mogilner, A., 656, 695
Mollison, D., 940
Mondeville, Henry de, 581, 586
Monro, R, 198
Mooney, J.R., 128, 460, 503
Moorcroft, P.R., 943, 945, 982, 983
Morgan, L. H., 983
Morrison, R, 872, 874
Moscona, A., 416, 424
Murrey, J. D., 14, 16, 45, 50, 52, 62, 64, 92,
95, 98, 100, 101, 112, 128, 134, 135,
138, 142-147, 150, 151, 153, 154, 163,
166, 173, 176, 178, 184, 186, 188, 190-
196, 199, 211, 220-223, 226, 253, 254,
257, 274, 276, 277, 285, 295, 301, 319,
327, 328, 339, 342, 372, 377, 381, 408,
419, 421, 446, 454, 460, 468, 477, 478,
484, 505, 511, 515, 516, 521, 529, 549,
550, 577, 583, 587, 588, 593, 600, 606,
608-610, 618, 621, 622, 635, 645, 654,
656, 657, 699, 710, 808, 812, 819, 827,
881, 889, 892, 894, 900-906, 908, 912-
914, 917-924, 927, 930-931, 933-938,
943-944, 982
Myerscough, M. R., 150, 151, 257, 314,
319, 323, 327, 328
Nagawa, H., 460, 483, 495, 503
Nagorcka, B.N., 128, 460, 504, 508
Nakanishi, Y, 460, 483, 495
Nazarro, J. M., 710, 774
Nelson, M. E., 977
Neuwelt, E. A., 710, 774
Newell, P.C., 4, 5, 73
Newell-Morris, L., 473
Nijhout, H.F., 210-215, 228, 229, 233-
236, 265
Noble, J. V, 870
O’Reilly, M. S., 547
Obrink, B., 281
Odell, G. M., 408, 484, 491, 528, 621, 622,
632
Ohgiwara, M., 403
Okajima, M., 473
Okubo, A., 17, 21-24, 953, 957
Olsen, L., 654, 696, 700
Ortoleva, P. J., 89
Osborn, J. W., 280, 288
Oster, G.F., 134, 408, 411, 419, 454, 460,
468, 470, 484, 493, 527-529, 532, 618,
619, 621, 622, 632, 635, 648, 695, 819
Othmer, H.G., 173, 183, 239, 341, 421,
464, 471
Ottaway, J. H., 785
Otto, H., 503
Ouyang, Q., 130
Owen, M. R., 801
Painter, K. J., 269,312
Pallister, J.-L., 538
Именной указатель
1073
Раге, Ambroise, 538 Partanen, А. М., 276 Pascual, М., 5 Pastoret, Р.Р., 877 Patan, S., 550 Pate, E„ 239 Patou, M., 536 Pavelka, M., 544 Peacock, E. E., 645 Pelmont, J., 593 Penrose, R., 453, 471, 480 Pepys, Samuel, 870 Perelson, A. S., 435, 457, 529 Perumpanani, A. J., 418 Peters, R.P., 949, 974, 977 Peterson, R. 0., 948 Petroll, W.M, 643 Petrov, V, 5 Petrucelli, R. J., 580 Phillips, B. R„ 342 Pilkington, G. J., 720, 791 Plesser, T., 70 Pocock, R. L, 204 Pollard, T.D., 618 Portmann, A., 184 Potten, C. S., 591 Powell, EC., 691 Prawda, J., 938 Price, R. J., 550 Price, T., 544 Prota, G., 186 Purcell, E., 424 Robertson, S. C. J., 856 Rodriguez, E. K., 657 Romer, A. S., 504 Rowe, D. M., 270 Rytomaa, T., 593 Sage, E.H., 549, 551 Saliou, P., 877 Savic, D., 186 Schnakenberg, J., 98, 101, 147, 240 Schneider, L. G., 894 Schor, A. M., 550 Schwanwitsch, B.N., 210, 211, 215, 227, 234 Schwartz, V., 215 Searle, A. G., 184 Segel, L.A., 7, 339, 633 Sekimura, T., 211, 680 Sengel, P., 454, 502 Seward, W.L, 927, 930, 931, 938 Shapiro, B., 855 Shaw, C.-M., 705, 706 Shaw, L. J., 505 Sheldon, P.R., 520 Sherratt, J.A.S., 5, 344, 428, 527, 585, 587, 588, 593, 600, 606, 607, 614-616, 624, 629, 631, 633, 634, 636, 637, 648, 695, 696, 801 Shibata, M., 54, 71 Shigesada, N., 28, 36, 402, 405, 718 Shihira-Ishikawa, I., 236 Shochat, E., 777 Showalter, K., 5, 52, 70
Rose, C., 280 Radice, G., 587 Raggett, G. E, 871 Ramina, R., 773 Rawles, M., 454, 502 Richardson, M. K., 95, 408 Riddle, R. D., 471 Rinzel, J., 54, 55, 58, 64, 90, 493 Risse, G. B., 870 Ritvo, H., 876 Shubin, N., 531, 532, 542 Shuster, S., 643 Sibatani, A., 213 Silbergeld, D.L., 705-708, 711-713, 720, 722, 723, 769 Simon, R. H., 646, 652, 659 Skalak, R., 657, 695 Skalak, T. C., 550 Slack, 91 Sleeman, B. D., 801
1074
Именной указатель
Smeets, J. L., 72
Smith, J. C., 464
Smith, P., 8
Smoller, J., 112
Sneyd, J., 55, 70, 71, 280
Snowden, J. M., 593
Sparrow, M. K., 471
Sparrow, P. I, 471
Sperb, R.P., 163, 166
Spiros, A., 695
Steck, E, 892, 894, 907, 927
Stein, W.D., 463
Steinbock, O., 64
Stephenson, L.E., 130
Stem, M. G., 660
Stockard, C.R., 537, 539
Strogatz, S. H., 5, 64
Suffert, E, 210, 211,215, 234
Swan, G.W., 710
Swanson, K.R., 712, 713, 718, 722, 769,
770, 774, 775
Swindale, N.V., 814, 817
S0rensen, P. G., 239
Taber, L.A., 657
Tabin, C.J., 471
Tass, P., 831, 858
Taylor, O.R., 168, 941
Terman, D., 55, 58, 64, 90
Teulieres, L., 877
Thesleff, L., 276
Thoma, R., 550
Thomas, D., 99, 101, 142-147, 188
Thomas, J., 473, 474, 697
Thompson, D’Arcy, W., 544
Thorogood, P., 460
Tickle, C., 460, 466
Tilman, D., 43
Timmenga, E. J. E, 646
Tlidi, M„ 7
Toga, A.W., 769
Toma, B., 894, 907
Tracqui, P., 408, 418, 428, 551, 571, 585,
645, 656, 659, 666, 667, 696, 711, 712,
770, 773, 776, 791
Tranqui, L., 408, 418, 428, 551, 571, 697,
700
Tranquillo, R.T, 408, 645, 650-654, 656,
696
Treadwell, R.W, 312
Trinkaus, J.P., 418, 587
Tsujikawa, T., 79, 339
Turing, A.M., 95-98, 183
Turner, L., 344
Turner, W., 538
Tyson, J., 2, 55, 70, 72, 79
Tyson, R., 7, 339, 342, 351, 361, 372, 377,
383, 577
Vainio, S., 276
Valenstein, V. S., 702
Verano, J. W., 702
Vernon, R.B., 549, 554, 685
Von Engelhardt, A„ 211-215, 220, 221
Waddington, С. H., 833
Walbot, V, 415, 464
Walker, A. E„ 702
Walter, M., 186
Wandeler, A., 892, 894, 908, 927, 933
Warrell, D. A., 876
Wasoff, E, 471
Watt, EM., 424, 606
Weil, M., 773
Welch, M. P., 659
Wellman, К. E, 855, 857
Welsh, B.J., 5, 76
Werner, S., 588
Wessells, N., 454
Westergaard, B, 271, 275, 281, 288
Westergaard, J. M., 908
Westphal, M., 769, 773
Whitby, D. J., 640
White, K. A. J., 957, 974-978, 980
Wiesel, T.N., 812
Именной указатель
1075
Williams, S. К., 562
Williamson, М.Н., 16,21,22
Williamson, P„ 520, 541
Winfree, A. T., 70, 72
Winters, K.W.,314
Wittenberg, R., 173
Woerdeman, M. W, 280
Wolfram, S., 833, 847
Wollkind, D.J., 128, 130
Wolpert, L., 95, 97, 215, 280, 411, 461—464
Woodward, D. E., 335, 338, 339, 705, 707,
711, 712, 773
Wright, N. A., 593
Wyatt, T., 7
Wysolmerski, R. D., 562
Xu, Y., 202, 203
Yachi, S., 934
Yagisita, H., 5, 85
Yamaguchi, T., 588
Yamaguti, M., 14
Yoshikawa, A., 14
Young, D.A., 186
Yount, G. L., 773
Zweifel, R.G., 310
Zykov, V. S., 55, 70
Агладзе, К.И., 5, 76, 77, 339
Аллесси, M.A., 71, 72
Альберте, Б., 415, 621
Ангрист, С.Э., 243
Андерссон, Дж., 210
Арагон, Дж.Л., 250, 312
Аркьюри, П., 94, 142-145, 153, 154, 521
Асаи, Р., 269
Бард, Дж.Б.Л., 186, 192, 193, 471, 680
Баррио, Р.А., 128
Бен-Ю, Г., 168
Бентил, Д.Э., 295,408,435,475,477, 478,
514, 892
Бердинг, К., 130, 133, 181
Бонотто, С., 236, 237
Босх, Иероним, 538, 702
Браун, К.К., 21, 22
Брейкфилд, 213, 228
Бридж, Дж.Ф., 243
Бриттон, Н.Ф., 64
Бунов, Б., 183
Бюргер, М., 64
Бюреш, Й., 54, 71
Вердеман, М.У., 280
Вернон, Р.Б., 549, 554, 685
Вестергаард, Б., 271, 275, 281, 288
Вольдерт, Л., 95, 97, 215, 280, 411, 461-
464
Гален, 580
Гаспар, В., 5
Гастингс, А., 168
Геккель, Э., 94, 408
Гете, Й. фон, 91
Гиббс, Р.Дж., 52
Гирер, А., 99, 101, 147
Голдстейн, С., 16
Гольдшмидт, Р., 213
Гомпертц, 276
Грин, X., 473, 474, 612, 697
Гринберг, Дж.М., 79
Гриндрод, П., 70, 71, 318
Гудвин, Б.К., 237, 239, 246
Гульд, С.Дж., 408
Гунаратне, Г.Х., 130, 131
Данбар, С.Р., 7, 10, 12
Дарвин, Ч., 207, 520
Даффи, М.Р., 68, 79, 83
Дентон, Э.Дж., 270
Дефо, Даниэль, 870
Ди, Г, 151
Дэвидсон, Д., 453, 454, 457, 458
Дюфор, 311, 314
Зыков, В.С., 55, 70
Зюфферт, Ф., 210, 211, 215, 234
1076
Именной указатель
Икеда, Н., 55
Йошикава, А., 14
Кавасаки, К., 28, 403-406, 718
Камю, А., 868
Карейва, П., 43, 168
Карпентер, Дж.А., 55
Кастете, В., 130
Кауффман, С.А., 183
Келлер, Дж.Б., 7, 54, 493
Келлер, Э.Ф., 7, 339
Кеплейн, М.Э.Дж., 183, 550, 801
Кингдон, Дж., 184
Кинер, Дж., 55, 57, 60, 62, 70, 79
Клаубер, Л.М., 310
Kora, С., 5, 79, 81-84
Коддингтон, Э.А., 36
Кондо, С., 269
Коппель, Н., 64-66, 79
Кох, А.Дж., 99
Кошо, Г., 186
Коэн, Д.С., 16, 79, 83, 421, 812
Крайваген, Г.К., 26, 35, 274, 408, 435,
454, 511, 514, 711, 712, 718, 773, 776
Крампин, Э.Дж., 151
Кринский, В.И., 5, 70, 72, 76, 77, 79
Кристоферсон, Д.Г., 124
Кронмиллер, Дж.Э., 276
Кук, Дж., 408, 555, 578, 585, 645, 646,
656, 657, 670, 671, 673, 674, 680, 682,
687,711,712, 773
Кулеса, П.М., 151, 274, 276, 277, 280,
285, 288, 295, 298, 300, 303-309
Кун, А., 211-215, 220, 221
Курамото, К., 5, 79, 83, 84
Кэролл, С.Б., 213
Кэт, У.Л., 220, 226
Лайонс, П.Л., 160
Лангер, Дж.С., 151
Лангер, К., 673
Ландау, Л., 424, 425, 663
Ле Дорен, Н.М., 313
Левин, С.А., 168
Левинсон, И., 36
Лифшиц, Е., 424, 425, 663
Ллойд, Г.Х., 12., 921
Льюис, М.А., 43, 408, 944, 969, 982, 983
Людвиг, Д., 158
Маерскоу, М.Р., 150, 151, 257, 314, 319,
323, 327, 328
Маини, П.К., 7, 183, 312, 314, 321, 323,
408, 446, 453, 585, 654, 696
Майнхардт, X., 99, 101, 128, 147, 183,
220, 833
МакКин, Х.П., 55
МакКиннон, К., 16
Матано, X., 169
Мах, Э., 102
Меркин, Дж.Х., 52
Митчелл, А.Р., 51
Мондевиль, Анри де, 581, 586
Муни, Дж.Р., 128, 460, 503
Мюллер, С.К., 7, 70, 75
Мюррей, Дж.Д., 14, 16, 45, 50, 52, 62,
64, 92, 95, 98, 100, 101, 112, 128, 134,
135, 138, 142-147, 150, 151, 153, 154,
163, 166, 173, 176, 178, 184, 186, 188,
190-196, 199, 211, 220-223, 226, 253,
254, 257, 274, 276, 277, 285, 295, 301,
319, 327, 328, 339, 342, 372, 377, 381,
408, 419, 421, 446, 454, 460, 468, 477,
478, 484, 505, 511, 515, 516, 521, 529,
549, 550, 577, 583, 587, 588, 593, 600,
606, 608-610, 618, 621, 622, 635, 645,
654, 656, 657, 699, 710, 808, 812, 819,
827, 881, 889, 892, 894, 900-906, 908,
912-914, 917-924, 927, 930-931, 933-
938, 943-944, 982
Нагорска, Б.Н., 128, 460, 504, 508
Ниджхаут, Х.Ф., 210-215, 228, 229, 233-
236, 265
Ньюэлл, П.К., 4, 5, 73
Обен, Ж.-П., 91
Именной указатель
1077
Одел, Г.М., 408, 484, 491, 528, 621, 622,
632
Окубо, А., 17, 21-24, 953, 957
Осборн, Дж.У., 280, 288
Остер, Г.Ф, 134, 408, 411, 419, 454, 460,
468, 470, 484, 493, 527-529, 532, 618,
619, 621, 622, 632, 635, 648, 695, 819
Отмер, Х.Г., 173, 183, 239, 341, 421, 464,
471
Оянг, К., 130
Паре, Амброзий, 538
Партанен, А.М., 276
Паскуаль, М., 5
Пейт, Э., 239
Пенроуз, Р., 453, 471, 480
Пепис, Сэмюэл, 870
Перельсон, А.С., 435, 457, 529
Петров, В., 5
Покок, Р.И., 204
Портманн, А., 184
Прота, Г., 186
Пэйнтер, К.Дж., 269, 312
Ринзел, Дж., 54, 55, 58, 64, 90, 493
Робертсон, С.К.Дж., 856
Роу, Д.М., 270
Савич, Д., 186
Секимура, Т., 211, 680
Серль, А.Ж., 184
Сибатани, А., 213
Сигель, Л.А., 7, 339, 633
Слэк, Дж.М.У., 91
Смоллер, Дж., 112
Снейд, Дж., 55, 70, 71, 280
Соренсен, П.Г., 239
Сперб, Р.П., 163, 166
Стефенсон, Л.Э., 130
Тайсон, Дж., 2, 55, 70, 72, 79
Терман, Д., 55, 58, 64, 90
Тернер, У, 538
Теслефф, Л., 276
Томас, Д., 99, 101, 142-147, 188
Томпсон, Д’Арси, У, 544
Тредуэлл, Р.У., 312
Тьюринг, А.М., 95-98, 183
Уильямсон, М.Х., 16, 21, 22
Уинтерс, К.У., 314
Уинфри, А.Т., 70, 72
Уиттенберг, Р., 173
Уолбот, В., 415, 464
Уоллкинд, Д.Дж., 128, 130
Уолтер, М., 186
Уэлш, Б.Дж., 5, 76
Файф, П.К., 2
Фергюсон, М.У.Дж., 252-254, 257, 259,
263, 271, 275, 281, 288, 311, 616, 640
Ферое, Дж.А., 55, 85
Филд, Р.Дж., 64
Фолкман, Дж., 416, 424, 547, 549, 587
Фон Энгельгардт, А., 211-215, 220, 221
Френзен, К.Л., 276
Френч, В., 211, 213, 228
Хаган, П.С., 79
Хандинг, А., 183, 239
Харрисон, Л.Г., 240, 267
Хасимото, X., 14
Хенке, К., 211, 221
Ховард, Л.Н., 64-66, 79
Холдер, Н., 415, 464, 527
Холм, Дж., 17
Хосоно, Й., 19
Хуберт, Дж, 311, 314
Шванвич, Б.Н., 210, 211, 215, 227, 234
Шварц, В, 215
Шерратт, Дж.А.С, 5, 344, 428, 527, 585,
587, 588, 593, 600, 606, 607, 614-616,
624, 629, 631, 633, 634, 636, 637, 648,
695. 696, 801
Шибата, М., 54, 71
Шнакенберг, Дж., 98, 101, 147, 240
Шоултер, К., 5, 52, 70
Штрогатц, С.Х., 5, 64
1078
Именной указатель
Эдмунд, А.Г., 280 Этчбергер, К.Р., 233
Энгельгардт, Р., 183
Эпштейн, И.Р., 5 Ягисита, X., 5, 85
Эрментрут, Г.Б., 66, 128, 480, 577, 695, Ямагути, М., 14
819-823, 830-835, 838, 846-850 Янг, Д.А., 186
Джеймс Д. Мюррей
Математическая биология
Том II. Пространственные модели
И ИХ ПРИЛОЖЕНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕ
Дизайнер Л. Н. Хисамутдинова
Технический редактор А. В. Широбоков
Компьютерный набор и верстка А. В. Моторин
Корректор О. А. Шемякина
Подписано в печать 18.01.2011. Формат 60 х 841/16.
Печать офсетная. Усл. печ.л. 64,17. Уч. изд. л. 68,95.
Гарнитура Таймс. Бумага офсетная № 1. Заказ №77.
АНО «Ижевский институт компьютерных исследований»
426034, г. Ижевск, ул. Университетская, I.
http://shop.rcd.ru E-mail: mail@rcd.ru Телефакс: (+73412) 500-295
Уважаемые читатели!
Интересующие Вас книги нашего издательства можно заказать че-
рез наш Интернет-магазин http://shop.rcd.ru или по электронной почте
subscribe@rcd.ru
Книги можно приобрести в наших представительствах:
МОСКВА
Институт машиноведения им. А. А. Благонравова РАН
ул. Бардина, д. 4, корп. 3, к. 414, тел.: (499) 135-54-37, (495) 641-69-38
ИЖЕВСК
Удмуртский государственный университет
ул. Университетская, д. 1, корп. 4, 2 эт., к. 211, тел./факс: (3412) 50-02-95
Также книги можно приобрести:
МОСКВА
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
ГЗ (1 эт.), Физический ф-т (1 эт.), Гуманитарный ф-т (0 и 1 эт.),
Биологический ф-т (1 эт.).
Российский государственный университет нефти и газа им. И. М. Губкина
ГЗ (3-4 эт.), книжные киоски фирмы «Аргумент».
Магазины:
МОСКВА: «Дом научно-технической книги»
Ленинский пр., 40, тел.: 137-06-33
«Московский дом книги»
ул. Новый Арбат, 8, тел.: 290-45-07
ДОЛГОПРУДНЫЙ: Книжный магазин «Физматкнига»
новый корп. МФТИ, 1 эт., тел.: 409-93-28
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ: «Санкт-Петербургский дом книги»
Невский проспект, 28
Издательство СПбГУ, Магазин №1
Университетская набережная, 7/9