Text
                    БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ
ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
(доказательная медицина -
клинической практике)
Под редакцией
С. Н. Мосолова
Москва
2012


УДК 616.89 ББК 56.14 Б63 Издание осуществлено при поддержке фармацевтической компании «Лундбек» Б63 Биологические методы терапии психических расстройств тельная медицина - клинической практике) / Под ред. С. Н. Мосолова - М.: Издательство «Социально-политическая мысль», 2012.- 1080 с. Настоящая книга представляет собой сборник 39 оригинальных работ, отражающих таты проведенных в последние 10 лет научных исследований отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ. Освещаются тические и практические аспекты применения новых медикаментозных и нелекарственных методов лечения психических расстройств. Особое внимание в этот раз уделяется тическому анализу данных рандомизированных контролированных исследований (РКИ), отвечающих требованиям доказательной медицины, с целью обобщения этих сведений в виде конкретных клинических рекомендаций, терапевтических алгоритмов и практических советов по ведению отдельных категорий психически больных. Из этих же практических соображений по каждому психофармакологическому классу приводятся клинико-биологические кации, современные научные данные по фармакодинамике и фармакокинетике. Книга содержит несколько глав по терапии основных психических заболеваний, включая шизофрению, рекуррентную депрессию, биполярное аффективное расстройство, тревожные расстройства, а также главу по резистентности и интолерантности к психофармакотерапии и главу по нелекарственным методам терапии, которая целиком посвящена современным методам стимуляции мозга - электросудорожной терапии и транскраниальной магнитной стимуляции. Каждую главу предваряет обзорная статья по проблеме с приведением данных систематических обзоров (мета-анализов) и имеющихся в доступной литературе РКИ. В ней также даются необходимые сведения по основным группам применяемых при этом нии психотропных препаратов. В каждом разделе приводятся также результаты собственных терапевтических исследований по оценке сравнительной эффективности и переносимости новых лекарственных средств и методов лечения на различных этапах терапии. Книга предназначена прежде всего для практических врачей-психиатров, но также будет интересна научным сотрудникам, преподавателям вузов, неврологам, фармакологам и врачам других специальностей. ISBN 978-5-91579-075-8 © Мосолов С.Н., 2012. Научное издание Сдано в набор 15 03 2012 Подписано в печать 15 04 2012 Формах 60x88/16. Бумага офсетная. Гарнитура PeterburgC. Печать офсетная Усл.-печ. л. 20,375 Уч.-изд. л 12,25. Тираж 1 000 экз. A-й завод - 500 экз.) Заказ № 112. Издательство «Социально-политическая МЫСЛЬ». 7720376@mail.ru 141200, МО, г. Пушкино, Московский проспект, дом 55. Тел. 772-03-76 Типография ООО «Телер». 125299, г. Москва, ул. Космонавта Волкова, д. 12. Лицензия на типографскую деятельность ПД № 00595
Посвящается 50-летию отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии и памяти профессора Григория Яковлевича АВРУЦКОГО
Предисловие Через 10 лет после последнего издания в 2002 году вновь выходит сборник научных трудов отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ, посвященный 50-летнему юбилею отдела и обобщивший результаты научной деятельности его сотрудников по всем направлениям биологических методов терапии хических расстройств за последнее десятилетие. Настоящий юбилей отдела практически совпадает по срокам с почти 60-летней историей психофармакотерапии как основного метода лечения психических заболеваний. В отличие от других методов терапии она носит действительно массовый и повседневный характер. Именно благодаря успехам психофармакотерапии лечение психических заболеваний, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным во внебольничных условиях, а содержание больных в психиатрических лечебницах стало приближаться к общемедицинским нормам. Перенос центра тяжести певтического процесса в амбулаторную практику позволил более успешно сочетать фармакотерапию с социо-реабилитационными и ческими методами воздействия, обеспечивая тем самым единство ческого и психосоциального подходов в лечении и не нарушая привычных для больного межперсональных связей. Последние годы ознаменованы все более широким внедрением в твенную клиническую практику нового поколения психотропных средств, обладающего прежде всего качественно более высокой переносимостью. У ряда препаратов были обнаружены новые показания, например, антикон- вульсанты и атипичные антипсихотики все шире используются в качестве нормотимической терапии для лечения и профилактики рецидивов при биполярном аффективном расстройстве, новые антидепрессанты и некоторые антиконвульсанты для лечения тревожных расстройств, атипичные хотики в терапии депрессий. Отчасти это связано с мультифункциональнос- тью нейрохимических механизмов различных структур мозга и рецепторного связывания отдельных препаратов, отчасти с несовершенством современных классификационных подходов в клинической психиатрии и отсутствием четких патогенетических различий и биологических маркеров. Тем не менее, в области понимания механизмов действия психотропных средств произошел большой прогресс, прежде всего за счет техники связывания радиоизотопных лигандов нейромедиаторами и методов прижизненной визуализации мозга. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности новых фармакологических средств и нелекарственных методов, ние показаний к их назначению, отработка методик и этических аспектов их
практического использования, разработка объективных психометрических подходов к комплексной оценке эффективности проводимой терапии и гие методологические аспекты клинических исследований, стандартизация терапии по отдельным клиническим категориям больных с разработкой терапевтических алгоритмов, основанных на принципах доказательной медицины, были главными объектами научных исследований, проводимых в отделе терапии нашего института. За прошедшее десятилетие в отделе была проведена большая работа по сравнительной оценке спектров психотропного действия новых лений антипсихотических средств, антидепрессантов и нормотимических препаратов, определены критерии безопасности их применения не только при терапии острых состояний, но и при длительной противорецидивной терапии. Разработаны критерии эффективности такой терапии, в том числе лизованные критерии ремиссии. Все проводимые исследования органично сочетают традиционный клинический подход отечественной психиатрии с высоким методологическим уровнем, предъявляемым к терапевтическим работам в мировой психиатрии. Большое внимание уделяется ным методам лечения, включая современные модификации рожной терапии, транскраниальную магнитную стимуляцию, плазмаферез, лазеротерапию, нормобарическую гипоксию и нейрофидбек. Эти методы являются важной альтернативой психофармакотерапии и находят все шее применение у больных с резистентностью и интолерантностью к ней. Накопленный опыт и большой объем научных исследований, димых в отделе терапии, позволяют разрабатывать общие теоретические направления, включая новые терапевтические подходы, методы зации и предикции терапевтического эффекта, клинико-биологические классификации психотропных средств, уточнять механизмы развития психических заболеваний и уровни патогенетического или кого воздействия. За последние годы сотрудниками отдела были получены 12 патентов и авторских свидетельств на изобретения. Появление настоящего сборника работ является не только очередной юбилейной вехой в научной деятельности отдела терапии Московского НИИ психиатрии и продолжает традиции его основоположника профессора Г. Я. Авруцкого, но и, безусловно, будет востребовано всей психиатрической общественностью и практическими врачами, поскольку все предложенные разработки направлены прежде всего на повышение эффективности и тва лечения психически больных. Директор ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздравсоцразвития РФ профессор В. Н. Краснов
Содержание Глава 1. Терапия шизофрении Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям II Актуальные дискуссионные вопросы диагностики, классификации, нейропатологии, патогенеза и терапии шизофрении <\ I Современные методы преодоления терапевтической резистентности при шизофрении 102 Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении: разработка и валидизация 118 Сравнительная эффективность медикаментозного и комплексного медикаментозно-психообразовательного подходов при оказании амбулаторной помощи больным параноидной шизофренией с частыми рецидивами 142 Клиника и терапия депрессий при шизофрении 172 Эффективность сертиндола у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики 197 Сравнительная эффективность длительной терапии инъекционным пролонгированным риспсридоном и псроральным оланзаншюм у нацией юн с шизофренией и шизоаффективным расстройством (открытое рандомизированное исследование) 223 Глава 2. Терапия аффективных расстройств 2.1. Терапия рекуррентного депрессивного расстройства Современная терапия рекуррентного депрессивного расстройства: от научных исследований к клинической практике 251 Биологические механизмы рекуррентной депрессии и действия антидепрессантов 273 Хронобиологическая модель развития депрессии и действия антидепрессантов 306 Атипичная депрессия: проблемы диагностики и терапии 338 Сравнительная профилактическая эффективность пароксетина, флуоксетина, тианептина и амитриптилина при длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства с частыми рецидивами 365 Эффективность и переносимость агомелатина при депрессивных состояниях 387 Современные методы преодоления терапевтической резистентности при рекуррентной депрессии 438 Терапевтические подходы при суицидоопасном поведении 474 2.2. Терапия биполярного аффективного расстройства Современная диагностика и терапия биполярного аффективного расстройства: от доказательных научных исследований к клинической практике 491 Проблемы диагностики и терапии биполярной депрессии: от доказательных научных исследований к клиническим рекомендациям 529 Современная терапия маниакальных и маникально-бредовых состояний: от доказательных научных исследований к клиническим рекомендациям 554
Профилактическая эффективность вальпроата натрия, ламотриджина и топирамата у больных с биполярным аффективным расстройством с частыми рецидивами (проспективное, открытое, сравнительное исследование) 586 Сравнительная эффективность антипсихотиков второго поколения при маниакальных и маниакально-бредовых состояниях (открытое рандомизированное исследование) 623 Глава 3. Терапия тревожных расстройств Современные тенденции в терапии тревожных расстройств: от научных данных к клиническим рекомендациям 643 Современные тенденции в терапии обсессивно-компульсивного расстройства: от научных исследований к клиническим рекомендациям 669 Тревожные и депрессивные расстройства: коморбидность и терапия 703 Место бензодиазепиновых транквилизаторов в современной терапии тревожных расстройств 759 Применение нейрофизиологического тренинга обратной связи (нейрофидбек) при тревожных расстройствах, резистентных к психофармакотерапии (открытое рандомизированное, контролируемое исследование) 773 Глава 4. Резистентность и интолерантность к психофармакотерапии Современные подходы к лечению больных шизофренией с интолерантностью к антипсихотической терапии 793 Клиника, диагностика и терапия тяжелых осложнений психофармакотерапии 809 Диагностика, коррекция и профилактика нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией в условиях современной антипсихотической фармакотерапии 830 Российское мультицентровое эпидемиологическое исследование по оценке нарушений обмена глюкозы и других проявлений метаболического синдрома у больных шизофренией 863 Принципы психофармакотерапии непсихотических психических расстройств у больных с очаговым органическим поражением головного мозга сосудистого и травматического генеза и нарушениями речи на этапе нейрореабилитации 885 Коррекция экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии у больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи 897 Фармакотерапия психических расстройств при беременности 913 Глава 5. Нелекарственные методы терапии психических расстройств (современные методы стимуляции мозга) Современные методы стимуляции мозга: достижения и перспективы применения ... 983 Прогноз эффективности комбинированного применения ЭСТ и атипичных антипсихотиков дибензодиазепинового ряда у резистентных к фармакотерапии больных шизофренией 1001 Применение циклической транскраниальной магнитной стимуляции и электросудорожной терапии при терапевтически резистентных депрессиях 1015 Эффективность транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) при депрессивной и негативной симптоматики у больных шизофренией 1030
Влияние электросудорожной терапии (ЭСТ) и циклической транскраниальной магнитной стимуляции (цТМС) на когнитивные функции больных терапевтически резистентными депрессиями 1042 Оценка когнитивных функций и их терапевтической динамики у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой при лечении транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) 1056 Оценка когнитивных функций и их терапевтической динамики у больных шизофренией с депрессивной симптоматикой при лечении транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) 1056
Глава 1. ТЕРАПИЯ ШИЗОФРЕНИИ
Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям Мосолов С.Н., Капилетти С.Г., Цукарзи Э.Э. Резюме: статья посвящена 60-летней эволюции антипсихотической пии шизофрении, представлены современные классификации антипсихоти- ков, основанные на структурном, нейрохимическом и клиническом принципах и определяющие спектры психотропной активности препаратов. Проведен сравнительный анализ нейрохимических механизмов действия антипсихо- тиков, показаны ограничения дофаминергической модели. В соответствии с дименсиональным подходом к симптоматике шизофрении предлагаются новые способы более эффективного воздействия на первичную негативную симптоматику и когнитивный дефицит. Дается анализ систематических обзоров рандомизированных: контролируемых исследований со сравнением антипсихотиков первого и второго поколений. Антипсихотики второго поколения обладают рядом преимуществ перед антипсихотиками первого поколения при лечении негативных симптомов и когнитивных нарушений, но, в целом, все современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково эффективны при глобальной оценке и различаются в основном по вызываемым побочным эффектам. Все антипсихотики имеют существенные ограничения, как по эффективности, так и по побочным эффектам. В настоящее время дифференцированный (индивидуализированный) подход к терапии по-прежнему является деляющим в достижении оптимального терапевтического результата. Приводятся терапевтические алгоритмы и практические рекомендации по мониторингу состояния больных на различных этапах терапии ния. Предложен новый подход к оценке эффективности (результативности) длительной амбулаторной терапии больных шизофренией, учитывающий достижение и поддержание симптоматической ремиссии, выраженность аффективной симптоматики и когнитивных нарушений, уровень ного функционирования и удовлетворенность больным лечением. За последние шесть десятилетий накоплен огромный опыт макотерапии шизофрении. Тысячи исследований позволили твенно расширить объём знаний, касающихся этиологии, патогенеза, нейробиологии, клинических особенностей лечения и профилактики 11
заболевания, а также этических и организационных подходов к занию психиатрической помощи. Шизофрения - одно из наиболее распространенных психических расстройств, характеризующееся сочетанием продуктивной (галлю- цинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям. При шизофрении отмечаются определенные морфологические и нейропатологические изменения мозга, приводящие к нарушениям его развития и созревания. Во многих случаях в детском и тковом возрасте, задолго до манифестации заболевания, ются отклонения в формировании когнитивных, моторных и вых функций, а также социальные и поведенческие нарушения. Современные патогенетические теории шизофрении предполагают, что заболевание развивается вследствие неблагоприятного действия генетических, эпигенетических и средовых факторов. В соответствии с современным дименсиональным подходом и гофакторной моделью все многообразие симптоматики шизофрении можно разделить на несколько относительно самостоятельных рий или сфер поражения психической деятельности: позитивную (бред, галлюцинации, дезорганизация речи, мышления и поведения, включая кататоно-гебефренную симптоматику), негативную (эмоционально- волевые нарушения, бедность речевой продукции, аутизм и социальная изоляция, снижение мотивации и энергетического потенциала и др.), когнитивную (нарушения памяти, критики, внимания, ния, исполнительских функций и др.) и аффективную (возбуждение, тревога, депрессия и др.). У отдельных больных и на разных этапах течения заболевания представленность этих групп симптомов может быть различной и соответственно требует различных терапевтических подходов. Кроме того, почти у половины больных шизофренией чаются коморбидные соматические (респираторные, тые, эндокринные и др.) и психические расстройства (тревожные стройства, зависимость от психоактивных веществ, включая массовое табакокурение, частое злоупотребление алкоголем и каннабиноидами, депрессия и др.). Все эти состояния требуют дополнительного учета 12
при выборе терапии и, кроме того, меняют реактивность и ность организма к фармакотерапии, а также способствуют развитию терапевтической резистентности и интолерантности. Несмотря на то, что все современные стандарты рекомендуют придерживаться рапии, многообразие клинических проявлений шизофрении и численные сопутствующие заболевания в реальности у большинства больных требуют применения комбинаций различных препаратов, что существенно увеличивает риск развития лекарственных действий, побочных эффектов и общую преждевременную смертность больных (Weinmann et al, 2009). Базовым фармакологическим классом для лечения как острых проявлений шизофрении, так и для длительной противорецидив- ной терапии являются нейролептики или антипсихотики, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад. Основной мишенью действия нейролептиков в рамках кой модели всегда являлась продуктивная (позитивная) тика, на которую все препараты этой группы оказывают тельное воздействие, то есть собственно антипсихотический эффект. Между тем, в связи со сменой клинической парадигмы развития заболевания на биопсихосоциальную модель, которая ориентируется прежде всего на качество жизни больных и социальные исходы левания, контроль только за продуктивной симптоматикой, который обеспечило открытие и введение в практику нейролептических средств, оказывается недостаточным. В ряде исследований было показано, что на уровень социально-трудовой адаптации и качество жизни больных шизофренией влияют не столько отсутствие гал- люцинаторно-бредовых расстройств, сколько выраженность тивной симптоматики и когнитивных нарушений (Tandon, 2010), на которые первое поколение нейролептиков не оказывало тически никакого влияния, а в ряде случаев в связи с развитием псевдопаркинсонизма и нейролептических депрессий приводило даже к их утяжелению (рис. 1). Кроме того, частые неврологические побочные эффекты, включая малокурабельную позднюю дискинезию, и практически неизбежное применение антихолинергических корректоров также вали формированию дополнительных когнитивных нарушений и социальной стигматизации больных. Появление второго поколе- 13
ния антипсихотических средств (АВП), так называемых ных антипсихотиков (АА), изменило эту ситуацию в лучшую рону, поскольку новые препараты по сравнению с традиционными нейролептиками значительно реже вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, включая позднюю дискинезию, уменьшают выраженность когнитивных нарушений и вторичной негативной симптоматики, а, возможно, и приводят к лучшим социальным исходам. Рис. 1. Основные клинические мишени действия антипсихотической терапии при шизофрении в рамках биопсихосоциальной модели заболевания Позитивные симптомы Антипсихотическая терапия Негативные симптомы вторичные | первичные Когнитивный дефицит Аффективные симптомы Побочные эффекты (ЭПС и др.) выраженное влияние недостаточное влияние Классификация, фармакодинамика и фармакокинетика антипсихотических средств Антипсихотическое действие нейролептиков связано венно с блокадой Б2-рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, что в свою очередь может вызвать рамидные расстройства и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады Б2-рецепторов зависит от действия на различные дофаминергические пути в ЦНС. С рованием трансмиссии в нигростриальнои системе связано развитие экстрапирамидных симптомов (ЭПС), в мезолимбической системе - антипсихотического эффекта, в тубероинфундибулярной системе - 14
гиперпролактинемии, мезокортикальной - усиление негативной симптоматики и когнитивных нарушений. Антипсихотические препараты не одинаково связываются с Б2-рецепторами в разных структурах мозга. Некоторые препараты в зависимости от емой дозы способны блокировать пресинаптические Б2/3-рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую нейропередачу, в том числе на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или щего эффекта. Атипичные антипсихотики могут также блокировать 5-НТ2-серотониновые рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, т. к. серотониновые рецепторы 2 типа расположены преимущественно в коре головного мозга, и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергичес- кой передачи. Разрешённые к применению в России нейролептики относятся к следующим химическим группам: 1. Фенотиазины и другие трициклические производные: - алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин); - пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин); - пиперазиновые (перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин). 2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен); 3. Бутирофеноны (бенперидол, галоперидол, дроперидол); 4. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); 5. Производные дибензодиазепина или бензотиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин, азенапин); 6. Производные индола или диона: - бензизоксазола (рисперидон, палиперидон); - бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон); - индола (сертиндол); - пиперазинилхинолинона (арипипразол). Алифатические фенотиазины обладают сильной адренолитичес- кой и холинолитической активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экс- 15
трапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бути- рофеноны обладают слабыми адренолитическими и холинолити- ческими, но сильными дофаминблокирующими свойствами, т. е. наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновьте фенотиазины, тиоксан- тены и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием и ренно или слабовыраженными экстрапирамидными и ринными побочными явлениями. Отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (амисульприд, кветиапин, клозапин, оланзапин, рисперидон, палиперидон, зипрасидон, арипипразол, азенапин), которые обладают достаточно выраженным общим психотическим действием и отсутствием или дозозависимыми трапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Классификация по химическому строению более характерна для антипсихотиков первого поколения (АПП). Часто химическая сификация атипсихотиков второго поколения (АВП) излишне лизирована при родстве химического строения, каждая группа может состоять всего лишь из одного препарата. Другой принцип классификации нейролептиков основан на бенностях нейрохимического механизма их действия, которое обусловливает развитие антипсихотического эффекта {табл. 1). Традиционно его связывают с влиянием на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых, особенно Б2-рецепторов в коре и лимбической системе). Обычно степень связывания ков с дофаминовыми рецепторами коррелирует с выраженностью силы их антипсихотического эффекта. Однако это правило не лютно. Например, клозапин, высокопотентный нейролептик, ется слабым антагонистом Б2-рецепторов, а некоторые их мощные антагонисты (сульпирид, хлорпромазин, арипипразол) обладают умеренной антипсихотической активностью. Возникновение пар- кинсоноподобной симптоматики зависит также от взаимодействия с мускариновыми холинергическими рецепторами (М^. В нигрост- риальной области дофаминергические нейроны образуют постсинап- тические связи с холинергическими нейронами, и эти системы дятся в реципрокных отношениях. Поэтому препараты с сильным 16
Таблица 1. Клинико-нейрохимическая классификация нейролептиков I. Селективные блокаторы дофаминовых рецепторов. II. Активные блокаторы дофаминовых ров и умеренные каторы серотониновых и cij-адренергических рецепторов. III. Неизбирательные каторы дофаминовых и серотониновых торов с ным влиянием не торы других нейромеди- аторных систем. IV Сбалансированные торы дофаминовых и серотониновых торов при умеренной активности в отношении сц-адренергических торов. V. Блокаторы вых и в меньшей степени дофаминовых рецепторов с недифференцированным влиянием на рецепторы других нейромедиаторных систем. VI. Частичные агонисты дофаминовых ров Галоперидол, суль- пирид, амисуль- прид Трифлуоперазин, перфеназин, флуфе- назин, зуклопентик- сол, флупентиксол Хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин, хлор- протиксен Рисперидон, зипра- сидон, сертиндол, палиперидон Клозапин, олан- запин, кветиапин, азенапин Арипипразол, амисульприд (?) Выраженное антипсихотическое ствие. Антинегативные, дезингибиру- ющие эффекты (при применении в небольших дозах). Высокий риск ЭПС и гиперпролактинемии. Выраженное антипсихотическое ствие, высокий риск ЭПС и гиперпролактинемии, умеренный риск гипотензии. Выраженное седативное действие, умеренный антипсихотический эффект. Низкий или умеренный риск ЭПС и гиперпролактинемии, высокий риск вегетативных (адренолитичес- ких, холинолитических и антигиста- минных побочных эффектов). Отчётливое антипсихотическое и умеренное антинегативное действие. Умеренный риск сердечно-сосудистых нарушений. Относительно низкий риск ЭПС и нейроэндокринных шений (за исключением дозозависи- мых эффектов и гиперпролактинемии у рисперидона и палиперидона). Выраженное или умеренное сихотическое и седативное действие. Высокий риск метаболических шений, вегетативных побочных тов и др., низкий риск ЭПС и докринных нарушений. Умеренное антипсихотическое и антинегативное действие с дезингибирующим компонентом. Низкий риск ЭПС, ных, метаболических и вегетативных побочных эффектов. 17
аффинитетом к М{ рецепторам, например, тиоридазин, хлорпроти- ксен, клозапин и оланзапин (табл. 2), реже вызывают ЭПС, но могут приводить к серьезным холинолитическим побочным эффектам. С выраженностью антигистаминного действия связывают развитие седативного эффекта, повышение аппетита и антиаллергические свойства, а с блокадой сц-адренорецепторов - седацию, ные и другие вегетативные эффекты. Важное значение для ких эффектов, в частности, для когнитотропного и антинегативного, имеет соотношение блокады 2 типа дофаминовых и серотониновых рецепторов (табл. 2). Дело в том, что большинство АВП в большей степени блокирует 5-НТ2-рецепторы, которые широко представлены в мезокортикальных структурах, и где их блокада ведет к ванному увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие негативной симптоматики и когнитивного дефицита при нии связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префрон- тальных корковых структурах. Таблица 2. Сравнительная сила блокирующего действия антипсихотиков на рецепторы мозга 1 Сульпирид Амисульприд Галоперидол ? - + D2 ++ +++ ++++ D3 + + + + + + + D4 ? ? - 5-НТ2А - - + 5-HT2A/D2 1:50 1:60 1:25 ai - - + - - +/- Hi - - +/- III Хлорпротиксен Тиоридазин Хлорпромазин ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ + + + ++++ +++ +++ 30:1 5:1 10:1 +++ +++ +++ ++ +++ ++ - + +++ IV V VI Клозапин Оланзапин Кветиапин +/- +(+) - + ++ + +/- +/- +/- ++ + - +++ +++ + 30:1 50:1 1:1 +++ ++ ++ +++ +++ + +++ +++ +++ Большинство АВП (IV и V группы) имеют сильный антагонизм в отношении 5-НТ2А-рецепторов, поэтому их иногда называют дофа- мино-серотониновыми антагонистами (рис. 2). 18
Рис. 2. Фармакологическая эволюция апнтипсихотической фармакотерапии Первое Дофаминовые * селек™в"ый или r _^ T преимущественный антагонизм поколение ► антагонисты в отношении D2-рецепторов (нейролептики) ПИ| Второе Дофамино- • антагонизм в отношении поколение шн^ серотониновые 5-нт2а-рецептороввыше, (атипичные антагонисты чем в отношении D2 антипсихотики) П Третье Частичные * высокий аффинитет к D2 -рецепторам поколение ~ агонисты «слабаявнутренняя (собственная) (аюипипоазол ^^^ агонисты дофаминергическая стимулирующая (арипипразол, дофамина активность оусрепренокс) # относительной слабый антагонизм I 1,1 в отношении 5-НТга-рецепторов | • агонисты mGluR 2/3-рецепторов / Четвертое Препараты «мк3-антагонисты * поколение —► с недофаминовым • агонисгы мускариновых (будущее) механизмом .^^^^ действия # частичные агонисты глициновых рецепторов Классификация имеет большое значение для практики, так как позволяет прогнозировать эффективность и переносимость той или иной группы антипсихотиков и на этом основании проводить дифференцированный выбор терапии. Однако классификация также не лишена недостатков. При схожести профилей биохимической активности с клинических позиций вряд ли правомерно отнесение к одной группе сульпирида, амисульприда и галоперидола в силу различий силы антипсихотического эффекта и риска мидных расстройств, или клозапина и кветиапина из-за ного различия силы антипсихотического эффекта. Эти особенности клинического действия препаратов связаны с другими альными фармакодинамическими параметрами. На эффективность и переносимость, помимо специфичности рецепторного связывания, влияют порог занятости числа рецепторов (клинический эффект наступает при блокаде более 60-70% рецепторов), рецепторная активность (агонизм-антагонизм) и сила аффинитета к рецепторам в разных структурах мозга, которая определяется временем циации (освобождения) молекулы препарата из мест рецепторного связывания (рис. 3). 19
Например, сульпирид в небольших дозах связывается твенно с пресинаптическими Б3-рецепторами, которые усиливают выброс дофамина и вызывают парадоксальный дезингибирующий, активирующий эффект, а кветиапин слабо блокирует О2-рецепторы и быстро высвобождается из мест связывания, что в клинике прояля- ется относительно слабым антипсихотическим эффектом и полным отсутствием ЭПС. Кроме того, аффинитет отдельных рецепторов к В2-рецепторам в различных структурах мозга может отличаться. Имеют значение и доступность препарата для связывания с торами, которая коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови и церебро-спинальной жидкости (рис. 3), в частности риспе- ридон и его метаболит (палиперидон) плохо проникают через гема- тоэнцефалический барьер (ГЭБ), и чтобы обеспечить эффективную блокаду Б2-рецепторов в лимбических структурах, его концентрация в крови должна быть выше, чем у других препаратов, что повышает вероятность блокады этих рцепторов в гипофизарной области, рая, как известно, находится за пределами гематоэнцефалического барьера и непосредственно омывается кровью. Рис. 3. Фармакологические факторы, влияющие на клиническую эффективность антипсихотической терапии Специфичность рецепторного связывания Порог занятости числа рецепторов Рецепторная активность (агонизм -антагонизм) Освобождение рецепторов сила аффинитета Недавно была создана новая группа антипсихотических средств, обозначаемых как «частичные агонисты дофаминовых рецепторов». Пока в ней только один препарат арипипразол, проходят клиничес- 20
кие исследования бифепрунокса, карипразина, аплиндора и синтез новых средств. Имеются указания, что амисульприд возможно также является частичным агонистом Б2-рецепторов (Stahl, 2009). Отличие частичных агонистов дофаминовых рецепторов от других антипсихо- тиков заключается в том, что они стабилизируют дофаминергическую трансмиссию на определенном уровне: при избытке дофамина они ее понижают за счет блокады Б2-рецепторов, ослабляя проявления психоза, а при его дефиците (в корковых структурах) стимулируют ее за счет собственной внутренней активности молекулы, что ется ослаблением апато-абулической симптоматики. При этом риск неврологических и эндокринных расстройств при их приёме очень низкий. Данные особенности позволяют рассматривать частичные агонисты дофаминовых рецепторов в качестве «антипсихотиков III поколения» (рис. 2). Ведется активный поиск новых лекарственных средств с сихотической активностью, в том числе с недофаминовым мом действия (рис. 2), включая различные рецепторные мишени в рамках глутаматергической, холинергической, серотонинергичес- кой, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиноидной и других нейромедиаторных систем мозга (Tandon et al., 2010). В частности, были получены первые обнадеживающие результаты клинической эффективности агонистов метаботропных тС1и2/3-рецепторов (Patil et al., 2007; Мосолов С. Н. с соавт., 2010), поддерживающие глутама- тергическую гипотезу развития шизофрении (Conn et al., 2009, Stone, 2011). В дальнейшем, по-видимому, терапия шизофрении будет более дифференцированной и не сможет ограничиваться только применением препаратов одного класса, а именно дофаминблоки- рующих антипсихотиков. В соответствии с современным дименсио- нальным подходом уже разрабатываются прицельные способы более эффективного воздействия на первичную негативную симптоматику и когнитивный дефицит (Kim et al., 2009; Tandon et al., 2010). Среди потенциально интересных агентов в активном изучении находятся агонисты Dj-рецепторов (Zhang et al., 2009); дофаминстимуля- торы (Marino et al., 2009); ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (Roussos et al., 2009); антагонисты 5-НТ6 рецепторов (Rose, Schaffhauser, 2010); антагонисты NMDA рецепторов - мемантин, рилузол (Lieberman et al., 2009); агонисты глициновых рецепторов - 21
D-циклосерин, глицин, D-серин, небостинел, неголамин (Labrie, Roder, 2010); ингибиторы транспортера глицина (GluTt) - саркозин и другие препараты (Javitt, 2009); ингибиторы D-аминооксидазы (Tandon et al., 2010); антагонисты метаботропных тСЬи1/5-рецепто- ров - акомпрозат (Lesage, Steckler, 2010); агонисты АМРА ров - фанампатор и другие (Tandon et al., 2010); агонисты мускари- новых рецепторов - N-десметилклозапин, ксаномелин, сабкомелин и другие (Raedler et al., 2007; Bradley et al., 2010; Leach et al., 2010; Money et al., 2010); агонисты никотиновых рецепторов - вареницил- лин, изопропициллин и другие (Money et al., 2010; Haydar, Dunlop, 2010); агонисты ГАМК-тиагабин и другие (Charych et al., 2009; Geffen et al. 2009); антагонисты а2-адренорецепторов - идазоксан, дексефароксан (Marcus et al., 2005; Tandon et al., 2010); антагонисты H3 гистаминовых рецепторов (Tiligoda et al., 2009); нейрокинин-3 (NK3) антагонисты - осапетант, тадпетант и другие (Dawson, Smith, 2010); антагонисты канабиноидных рецепторов - каннабидиол (Rose et al., 2010); нейростероиды и селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (Bortolato et al., 2008; Ritsner, 2010); каппа-опиоидные агонисты (Yoshikawa et al., 2009). Определенный интерес ляет также эпигенетическая стратегия с попыткой изменить генную экспрессию, в частности, путем применения ингибиторов метил- трансферазы и гистондеацетилазы (Deutch et al., 2008; Grayson et al., 2010), а также использование противовоспалительных, териальных и противовирусных средств (целекоксиб, ингибиторы циклооксигеназы и фосфолипазы - миноциклин, валоцикловир, цефтриаксон) (Fatemi et al., 2009; Muller, 2010; Levkovitz et al., 2010). Для практических врачей основное значение имеют кации, основанные на различии клинических эффектов тиков: выраженность общего антипсихотического действия, спектр психотропной активности, профиль побочных эффектов. Эти сификации значительно облегчают индивидуальный выбор терапии в практической деятельности. В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров: • глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие - собность препарата равномерно редуцировать различные ления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания; 22
• первичное седативное (затормаживающее) действие, димое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, сопровождается глобальным депримирующим действием на ЦНС, в том числе явлениями бра- дипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и гипнотическим действием; • избирательное (селективное) антипсихотическое действие - связано с преимущественным воздействием на отдельные птомы-мишени состояния, например, на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или дения; обычно развивается вторично вслед за глобальным психотическим эффектом; • активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и анти- аутистическое) антипсихотическое действие - обнаруживается, прежде всего, у больных шизофренией с негативной (дефицитар- ной) симптоматикой; • когнитотропное действие проявляется при применении ных антипсихотиков в их способности улучшать высшие ковые функции (память, внимание, исполнительские функции, коммуникативные и другие познавательные процессы); • депрессогенное действие - способность некоторых, щественно седативных антипсихотиков при длительном нении вызывать специфические (заторможенные) депрессии; Некоторые препараты (например, кветиапин, оланзапин, арипи- празол, зипрасидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид и др.) обладают определенной способностью редуцировать ную симптоматику у больных шизофренией. • неврологическое (экстрапирамидное) действие - связано с янием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется логическими нарушениями - от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); неврологическое действие минимально у атипичных антипсихотиков; • соматотропное действие - связано, в основном, с тью адренолитических и антихолинергических свойств препарата. Проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в том числе гипотензивных реакциях и гиперпролак- тинемии. 23
Наибольшее значение при выборе нейролептика имеет ние первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов (табл. 3), на основании чего выделяют: 1) группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлор- промазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.)> которые независимо от дозы, сразу вызывают определенный маживающий эффект; 2) препараты с мощным глобальным антипсихотическим твием или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопенти- ксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с нарастанием дозы возрастают и их купирующие хотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную матику свойства; 3) дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.), преимущественно (т. е. в большом диапазоне доз) обладающие тормаживающим, активирующим действием; 4) в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипра- сидон, сертиндол, арипипразол, палиперидон, азенапин и др.), рые, обладая отчетливым антипсихотическим эффектом, не вают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией. При замене одного антипсихотика другим следует твоваться следующими примерными эквивалентами дозировок для приема внутрь (так называемые аминазиновые эквиваленты) (см. табл. 3) Приведенные дозы и аминазиновые эквиваленты используются при пероральном приеме препаратов, в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза. Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных дениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы препаратов. 24
Таблица 3. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты антипсихотических средств хлорпромазин (аминазин) левомепромазин (тизерцин) клозапин (лепонекс, азалептин) тиоридазин (меллерил, сонапакс) хлорпротиксен (труксал) перициазин (неулептил) зуклопентиксол (клопиксол) кветиапин (сероквель) алимемазин (терален) перфеназин (этаперазин) трифлуоперазин (трифтазин, стелазин) галоперидол сультоприд (топрал) флупентиксол (флуанксол) дроперидол (дролептан) оланзапин (зипрекса) зипрасидон (зелдокс) тиаприд (тиапридал) сертиндол (сердолект) арипипразол (абилифай) рисперидон (рисполепт) палиперидон (инвега) флуфеназин (модитен) пипотиазин (пипортил) тиопроперазин (мажептил) сульпирид (эглонил) амисулытрид (солиан) ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + + + + + + - - ++ + +++ + ++ + +++ ++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ + ++ ++ +++ +++ ++ +++ ++++ ++ +++ 1,0 1,5 2,0 1,5 2,0 1,5 4,0 1,0 3,0 6,0 10,0 30,0 0,5 20,0 50,0 30,0 2,0 1,0 18,0 15,0 75,0 30,0 35,0 7,0 15,0 0,5 1,0 300 200 150 200 150 200 75 400 100 50 30 10 600 12 6 10 120 300 16 20 4 9 8 40 20 600 400 200-1000 100-500 100-900 50-600 30-500 100-300 25-150 75-750 25-40 20-100 10-100 5-60 200-1200 3-18 2-40 5-20 80-160 200-600 4-20 10-30 2-8 6-12 2-20 30-120 5-60 400-2400 150-800 25
Примечание: ++++ сильное (максимально выраженное) действие; +++ выраженное; ++ умеренное; + слабое; - отсутствует. В соответствии с концепцией аминазиновых эквивалентов, которые в целом соответствуют силе связывания препарата с Б2-рецепторами, все нейролептики представляются взаимозаменяемыми и делятся на низкопотентные, требующие применения высоких ких доз и имеющие маленький аминазиновый эквивалент (к ним относятся преимущественно седативные нейролептики), и высокопо- тентные, при применении которых аналогичный антипсихотический эффект достигается с использованием более низких дозировок. В эту группу попадают преимущественно мощные, инцизивные тики, имеющие соответственно высокий аминазиновый эквивалент и способные предотвращать прогрессирование шизофренического процесса. При проведении терапии и подборе доз имеют значение рые фармакокинетические параметры (см. табл. 4). Большинство антипсихотиков при пероральном приеме быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и подвергается экстенсивному печеночному метаболизму. Задействованные при этом изоэнзимы цитохрома Р450 для АА приведены в таблице 4. Препараты инги- бирующие эти субстраты (например, большинство селективных ингибиторов реаптейка серотонина) могут повышать концентрацию препарата в плазме крови. После глюкуронирования в печени болиты выводятся с мочей и калом. Единственными препаратами среди АА, которые подвергаются незначительному метаболизму в печени и выводятся почками в неизмененном виде, являются ами- сульприд и палиперидон. Как правило, активное вещество обладает высокой липофильностью и легко проникает через гемато-энцефа- лический барьер. Период полувыведения основных АПП (галопе- ридол, хлорпромазин) составляет около суток, пик концентрации в плазме крови достигается через 3-4 часа, метаболизм ется преимущественно изоэнзимами 2D6 и 3 А4. 26
Таблица 4. Фармакокинетика атипичных антипсихотиков Амисульприд Арипипражх/! Зипрасидон Кветиапин Клозапин Оланзапин Палиперидон Рисперидон Сертиндол 1-3 3-5 3,8-5,0 1,2-1,8 3 5-8 24 2 10 17% 99% 99% 83% 95% 93% 79% 90% 99% 11-13 75-94 (активный метаболит) 5-7 6 12 21-54C0) 24 20-32 72 почечный 2D6, ЗА4 ЗА4 ЗА4 1А2;2Е1;ЗА4 1А2 почечный 2D6; ЗА4 2D6; ЗА4 Отмена антипсихотических препаратов должна проводиться тепенно под тщательным контролем врача во избежание риска вития синдрома отмены или обострения симптоматики. Эффективность антипсихотической терапии (анализ доказательных клинических исследований) Большинство международных рандомизированных мых исследований (РКИ) по оценке эффективности современных антипсихотических средств выполнено в соответствии с концепцией позитивных и негативных расстройств, предложенной Т. Crow A980, 1985) и N. Andreasean A982), с использованием соответствующих психометрических шкал. Позитивные симптомы шизофрении в широком смысле включают бред, галлюцинации, нарушения мышления, кататонические томы, возбуждение, ощущение постороннего воздействия и тельность. Негативные симптомы определяют психическую дефици- тарность - ограничение диапазона и интенсивности эмоциональных реакций, замедление мышления и речи и социальную самоизоляцию, сопровождающуюся нарушением целенаправленного поведения. В ранних исследованиях были выявлены различия ков в способности ослаблять продуктивные расстройства в рамках 27
различных симптомокомплексов (избирательное или ческое антипсихотическое действие). Выделяются нейролептики преимущественно с антигаллюцинаторной, антибредовой, акальной, антикататонической, антифобической и другими видами активности. Исследования, показавшие эффективность антипсихо- тиков первого поколения (АПП) были проведены в 1960-1970-х гг. В них один или несколько нейролептиков сравнивались с плацебо или с седативными средствами, почти во всех этих исследованиях нейролептики оказались более эффективными (NIH, 1964). В обзоре более 100 исследований сделан вывод о том, что в подавляющем большинстве исследований с двойным слепым контролем АПП были более эффективны, чем плацебо. Все препараты были одинаково эффективны, хотя различались по эффективным дозам и побочным эффектам (Davis et al., 1989). Превосходство АПП перед плацебо подтверждено и в других, более поздних мета-анализах (Dixon et al, 1995). Кохрановский и NICE обзоры демонстрируют одинаковую эффективность хлорпромазина (Thornley et al., 2004), флупентик- сола (Systematic Review Flupentixol, 2002), флуфеназина (Systematic Review Fluphenazine, 2002), перазина (Leucht, Hartung, 2004b), nep- феназина (Systematic Review Perphenazine, 2002), пимозида (Sultana, McMonagle, 2004), сульпирида (Soares et al., 2004), тиоридазина (Sultana et al., 2004), трифлуоперазина (Marques et al., 2004) и цикло- пентиксолацетата (зуклопентиксола) (Fenton et al., 2004), но не бен- перидола (Leucht, Hartung, 2004a). Прямые сравнения АПП между собой, а также высоко- и низкопотентных нейролептиков не выявили существенных различий (Cole, 1964; Casey et al., 1968; Hollister, 1974; Davis et al., 1980). Хлорпромазин, тиоридазин и трифлуопера- зин были более эффективны, чем плацебо, а пимозид и сульпирид чуть более эффективнее. Единственным нейролептиком, который не обнаружил отчетливых преимуществ перед плацебо, был про- мазин (Davis et al., 1989; Dixon et al., 1995). Кроме того, АПП были более эффективны, чем плацебо, при долгосрочном применении для ослабления симптомов психоза и профилактики рецидива (Davis, 1975). Обзор клинических эффектов высокопотентного тика галоперидола при лечении шизофрении показал его более высокую купирующую и противорецидивную антипсихотическую 28
эффективность по сравнению с плацебо, но также и более высокий риск развития экстрапирамидных нарушений (Joy et al, 2004). В нескольких систематических обзорах РКИ по сравнению АПП и АВП были выявлены значительные расхождения данных (Geddes et al., 2000; Davis et al., 2003; Leucht et al., 2003; Jones et al., 2006, Leucht et al., 2009), которые частично объясняются мися дозами АПП. В дозах, эквивалентных 12 мг/сут галоперидола, атипичные антипсихотики не имели преимущества по показателям эффективности и общей переносимости, но реже вызывали пирамидные побочные эффекты (Geddes et al., 2000). В мета-анализе результатов сравнительных РКИ показано, что клозапин, амисуль- прид, рисперидон и оланзапин более эффективны, чем галоперидол, а другие АВП (например, кветиапин) не имели чёткого ства (Davis et al., 2003). Результат не зависел от дозы галоперидола и доз других АПП, пересчитанных в эквивалент галоперидола. При прямом сравнении амисульприда, рисперидона и оланзапина кого различия их эффективности не обнаружено. Прямое сравнение АВП не выявило каких-либо устойчивых личий между препаратами (Jonsen, Jorgensen, 2008; Tandon et al., 2008; Leucht, Komossa et al., 2009), за исключением тва клозапина перед другими АВП у терапевтически ных больных (Wahlbeck et al., 1999; Chakos et al., 2001; Lewis et al., 2006; McEvoy et al., 2006) и умеренного преимущества оланзапина по длительности удержания эффекта терапии (Lieberman et al., 2005; Jonhsen, Jorgensen, 2008; Leucht, Komossa et al., 2009). Негативные симптомы при шизофрении делятся на первичные, соответствующие самостоятельным симптомам шизофрении, и ричные, являющиеся следствием изменённого поведения из-за хотических расстройств (например, социальная изоляция вследствие параноидных идей), ЭПС (например, индуцированный тиками псевдопаркинсонизм), депрессии (постпсихотическая или лекарственно индуцированная депрессия) или действия факторов окружающей среды (недостаточная социальная активность твие госпитализации) (Carpenter et al., 1985). В большинстве случаев первичная негативная симптоматика наблюдается уже в мальной фазе заболевания в виде снижения трудовой активности, социальной самоизоляции, потери интереса или способности к учёбе 29
и работе, нарушений личной гигиены или странностям поведения (Loebel et al, 1992; Hafner, 2003). АВП обладают рядом преимуществ перед АПП при лечении тивных симптомов, по-видимому, связанных с особенностями их фармакологического действия, в частности, с преимущественной блокадой 5-НТ2А-рецепторов (МбПег, 2003). Вместе с тем, имеются данные об эффективности АПП по сравнению с плацебо при лечении негативных симптомов (Davis et al., 1989). Дело в том, что ряд АПП обладает отчетливым дозозависимым эффектом, достигающим часто уровня бимодальное™ действия. При применении низких доз ходит связывание с пресинаптическими рецепторами и ное усиление дофаминовой передачи, что клинически реализуется антинегативным и дезингибирующим эффектами, тогда как сихотический эффект достигается при полной блокаде дофаминовых рецепторов постсинаптической мембраны при применении средних и высоких доз препарата. Амисульприд является единственным АВП, который в РКИ чался в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов. В небольших дозах E0-300 мг/сут) препарат ослаблял негативные симптомы эффективнее, чем галоперидол или плацебо (МбПег et al., 1997; Loo et al., 1997; Moller, 2001, 2003; OlieJ.P. et al., 2006). По данным мета-анализа, амисульприд, оланзапин и рисперидон превосходили АПП при лечении негативных симптомов в острой фазе шизофрении (Leucht et al., 2003). В других исследованиях ари- пипразол в дозе 15 мг/сут и галоперидол 10 мг/сут уменьшали женность негативных симптомов эффективнее, чем плацебо (Капе et al., 2002). Также проводились многочисленные исследования эффективности клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона по сравнению с галоперидолом и плацебо, которые демонстрировали значимую по сравнению с плацебо редукцию негативных симптомов и прямое воздействие на них (Moller, 2003). Частота эффекта цебо в разных исследованиях колебалась от 8 до 58 %. Такой разброс частично объясняется различием определений эффекта. Кроме того, некоторое улучшение негативной симптоматики наблюдалось и в группе плацебо, что ставит под сомнение сам факт известной устойчивости и некурабельности дефицитарной симптоматики. В некоторых работах авторы пытались выделить больных с преоб- 30
ладанием негативной симптоматики (Chouinard, 1993; Lecrubier et al., 2006). Вместе с тем, большинство этих исследований не отвечали дизайну РКИ и не контролировали полностью факторы, ные с развитием вторичной негативной симптоматики, поэтому корректно доказать эффективность АВП в отношении первичной негативной симптоматики не смогли (Kirkpatrick et al., 2006). В тности, в 6-месячтюм РКИ амисульприда A50 мг/сут) и оланзапина B0 мг/сут и 5 мг/сут) не было обнаружено каких-либо различий (Lecrubier et al., 2006), за исключением оланзапина, который в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо. Оланзапин в дозе 15-20 мг/сут также в РКИ оказался более эффективен, чем кветиапин (Sirota et al., 2006) и галоперидол A5-20 мг/сут) (Lindenmayer et al., 2007) у больных с персистирующей первичной негативной симптоматикой. Результаты большого плацебо-контролируемого исследования сер- тиндола (в дозах 12,20 и 24 мг/сут) и галоперидола D,8 и 16 мг/сут) подтвердили, что сертипдол является эффективным антипсихоти- ком, при этом доза 20 мг/сут была единственной дозой, при которой выявлялось преимущество над плацебо в отношении негативных симптомов (Zimbroff et al., 1997). В другом РКИ сертиндол ходил рисперидон по редукции негативных симптомов (Azorin et al., 2006). Результаты собственного исследования подтвердили тивность сертиндола в отношении независимой коррекции тивной симптоматики при контроле продуктивной и депрессивной симптоматики и частично экстрапирамидных нарушений, которые оставались стабильными на протяжении полугодового наблюдения пациентов. Кроме того, происходило существенное улучшение зателей персонального и социального функционирования больных (Мосолов с соавт., 2011). Отдельного рассмотрения заслуживают 2 последних мета-анализа по сравнению АВП и АПП (Leucht, Corves et al., 2009) и по сравнению отдельных АВП между собой (Leucht, Komossa et al., 2009). В целях исключения влияния на оценку субъективного фактора вались только двойные слепые исследования, где в качестве группы активного контроля использовались АПП, то есть были выбраны исследования имеющие высший ранг научной доказательности. В общей сложности было проанализировано 150 РКИ, включавших 21533 пациента. В качестве активного контроля в 95 исследованиях 31
был выбран галоперидол, в 28 - хлорпромазин, в 5 - перфеназин, в 4 - флуфеназин, в 3 - флупептиксол и перазин, в 2 - тиоридазин и левомепрамазин, другие АПП использовались в остальных ных исследованиях. Первичной целью исследования было сравнение препаратов по глобальной эффективности, отдельно оценивалось влияние на позитивную, негативную и депрессивную симптоматику, частоту рецидивов, качество жизни, а также развитие ЭПС, шение массы тела и седации. Основные результаты исследования представлены на рисунке 4 и суммированы в таблице 5. Только амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались статистически значимо лучше по глобальной эффективности, чем АПП. Амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались значимо более эффективны, чем АПП в отношении редукции тивной (преимущественно галлюцинаторно-бредовой) тики, кветиапин хуже, чем АПП воздействовал на продуктивную симптоматику. Амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон оказались значимо более эффективны, чем АПП при коррекции негативной симптоматики. В большинстве исследований негативная симптоматика оценивалась по негативной под шкале PANSS и цировалась параллельно позитивной симптоматике, т. е. речь идет о влиянии на вторичную негативную симптоматику. Амисульприд, клозапин, оланзапин, арипипразол и кветиапин значимо лучше, чем АПП редуцировали депрессивную симптоматику у больных ренией. Редукция депрессивных симптомов обычно коррелирует с редукцией позитивной симптоматики, но появление депрессии может быть связано и с развитием ЭПС, в том числе так называемой «нейролептической дисфории» (Vorugant, Awad, 2004). В 17 дованиях изучалось качество жизни больных шизофренией, только амисульприд, клозапин и сертиндол обнаружили значимые имущества по сравнению с АПП. Частота рецидивов оценивалась в 14 длительных исследованиях. Оланзапин, рисперидон и сертиндол существенно более эффективно, чем АПП предотвращали развитие рецидива. При применении амисульприда, арипипразола и клоза- пина какой-либо разницы по сравнению с АПП выявить не удалось. Новый мета-анализ (Kishimoto et al., 2011) также выявил некоторое преимущество рисперидона, клозапина и оланзапина в отношении предотвращения рецидива в течение 6-месячной терапии. 32
Рис. 4. Сравнительная эффективность второго и первого поколений антипсихотических препаратов: мета-анализ РКИ при шизофрении (Leucht et al., 2009) -0,7 3 -0.6 1° -1 * 0,2 -0,7 | -0,6 Г-0,4 — I -0,2 — о — 10,2 — 0,4 . -0.6- С. -0,4 — 5 -0,2 0 - |0,2 — 0,4 -0,9 — § -0,6 — I -0,3 — ...i.. i f 1 * J I 0,3 _ 5 I -1~ 1 l i § I о г По сравнению с галоперидолом все АА вызывали значительно меньше экстрапирамидных побочных эффектов. Однако по нению с низкопотентными нейролептиками (перфеназин, хлор- промазин, флупентиксол, тиоридазин, левомепромазин) значимые 33
Таблица 5. Современная доказательная база по сравнительной эффективности и переносимости АВП по отношению к АПП по данным мета-анализа S. Leucht B009) -J5 5. X. Ф Глобальная эффективность Позитивная (продуктивная) тика Негативная симптоматика Депрессивная симптоматика Противорецидивная эффективность Качество жизни ЭПС По сравнению с галоперидолом По сравнению с низкопотентными нейролептиками Увеличение веса Излишняя седация Амисульприд + + + + ± + + ± ± Арипипразол ± ± ± + ± + ± - Клозапин + + + ± + + + + Оланзапин + + + + + ± Кветиапин + - + + ? ± + Рисперидон + + ± + + ± Сертиндол ± ± ± ± + + ± + ± Зипрасидон ± ± ± ± ? ± ± ± Примечание: + - статистически значимо лучше или чаще (больше эффект), чем АПП ± - не хуже, чем АПП (статистические различия отсутствуют) — статистически значимо хуже, чем АПП ? - нет достаточных данных ЭПС - экстрапирамидные симптомы различия были обнаружены только в отношении клозапина, олан- запина и рисперидона. По сравнению с галоперидолом наибольшую прибавку в весе давали больные при применении клозапина, олан- запина и сертиндола, кветиапин и рисперидон вызывали умеренное повышение веса, арипипразол и амисульприд массу тела чески не меняли. По отношению к низкопотентным кам никаких различий АВП обнаружено не было. При сравнении с галоперидолом клозапин и кветиапин значительно чаще вызывали 34
седацию, а арипипразол - реже. При сравнении с низкопотентными АПП только клозапин был более седативным. Таким образом, мета-анализ наиболее доказательных научных исследований различных АВП по сравнению с АПП показал, что только 4 препарата (амисульприд, клозапин, оланзапин и риспе- ридон) превосходят галоперидол и другие АПП по глобальной эффективности и воздействию на основные психопатологические синдромы шизофрении, включая позитивную, негативную и сивную симптоматику. Спектр побочных явлений существенно различался как между отдельными АВП, так и по отношению к личным группам АПП (табл. 5). Сравнение глобальной эффективности отдельных АВП между собой по данным прямых сравнительных РКИ приведено на рис. 5 (Leucht, Komossa et al., 2009). Хотя систематический анализ РКИ, проведенный Leucht с соавт. B009), и обнаружил ряд статистически значимых преимуществ АВП по сравнению с АПП прежде всего за счет огромной выборки больных, необходимо признать, что величина эффекта была очень небольшой и колебалась от 0,15 до 0,53. Это ставит под сомнение практическую ценность полученных результатов. Когнитивные нарушения наблюдаются примерно у 60 % больных шизофренией и считаются основной преградой для их социальной и профессиональной реабилитации. В многочисленных ваниях при шизофрении было показано снижение по сравнению с популяционной нормой показателей внимания, речевой беглости, памяти (особенно рабочей памяти), исполнительских функций, собности к решению задач (планирования). Когнитивный дефицит, как правило, присутствует еще до манифестации психоза и остается относительно стабильным на протяжении всего заболевания, висимо от обострений психической симптоматики. Когнитивные нарушения наиболее выражены у больных с отчетливой дефицитар- ной симптоматикой и у больных с поздними дискинезиями. Согласно большинству обзоров, АПП не оказывают благоприятного ния на когнитивные нарушения (Cassens et al., 1990; Sharma, 1999), а в больших дозах, вызывающих ЭПС, или в комбинации с холино- литиками могут их ухудшать. Два мета-анализа нескольких ных международных исследований показали, что АВП по сравнению 35
Рис. 5. Эффективность отдельных АВП по данным прямых сравнительных РКИ по общему баллу PANSS (мета-анализ Leucht et al., 2009) Амисульприд Оланзапин: 4 иссл., N=701, WMD=1,6, p=0,494 Рисперидон: 2 иссл., N=291, WMD=0,4, p=0,880 Зипрасидон: 1 иссл., N=122, WMD=-2,7, p=0,397 Арипипразол Оланзапин: 2 иссл., N=794, WMD=5,0, p=0,002 Рисперидон: 2 иссл., N=372, WMD=1,5, p=0,509 Клозапин Оланзапин: 7 иссл., N=619, WMD=1,3, p=0,327 Кветиапин: 4 иссл., N=232, WMD=0,5, p=0,679 Рисперидон: 5 иссл., N=466, WMD=-0,04, p=0,987 Зипрасидон: 1 иссл., N=146,WMD=0,5, p=0,892 Зотепин: 1 иссл., N=59, WMD=-6,0, p=0,002 Оланзапин Амисульприд: 4 иссл., N=701, WMD=-1,6, p=0,494 Арипипразол: 2 иссл., N=794, WMD=-5,0, p=0,002 Клозапин. 7 иссл., N=619, WMD=-1,3, p=0,327 Кветиапин: 10 иссл., N=1449, WMD=-3,7, p<0,001 Рисперидон: 15 иссл., N= 2404, WMD=-1,9, p=0,006 Зипрасидон: 2 иссл., n=1291, WMD=-8,3, p<0,001 Кветиапин Клозапин: 4 иссл., N=232, WMD=-0,5, p=0,679 Оланзапин: 10 иссл., N=1449, WMD=3,7, p<0,001 Рисперидон: 9 иссл., N=1953, WMD=3,2, p=0,003 Зипрасидон: 2 иссл., N=710, WMD=-0,1, p=0,974 Рисперидон Амисульприд: 2 иссл., N=291, WMD=-0,4, p=0,880 Арипипразол: 2 иссл., N=372, WMD=-1,5, p=0,509 Клозапин: 5 иссл., N=466, WMD= 0,04, р=0,987 Оланзапин: 15 иссл., N=2404, WMD=1,9, p=0,006 Кветиапин: 9 иссл., N=1953, WMD=-3,2, p=0,003 Сертиндол: 2 иссл., N=493, WMD=-2,0, p=0,704 Зипрасидон: 3 иссл., N=1016, WMD=-4,6, p=0,002 Сертиндол Рисперидон: 2 иссл., N=493, WMD=2,0, p=0,704 Зипрасидон Амисульприд: 1 иссл., N=122, WMD=2,7, p=0,397 Клозапин: 1 иссл., N=146, WMD=0,5, p=0,892 Оланзапин: 4 иссл., N=1291, WMD=8,3, p<0,001 Кветиапин: 2 иссл., N=710, WMD=0,1,p=0,974 Рисперидон: 3 иссл., N=1016, WMD=4,6, p=0,002 I I I I I I + о I I I I I I + о Превосходство ^щ^н hhi^. Превосходство первого препарата второго препарата Примечание. WMD - взвешенная разность средних по баллам PANSS. Первый препарат отображен слева. Второй препарат отображен горизонтально в правой части рисунка. 36
с АПП умеренно улучшают когнитивные функции (Harvey, Keefe, 2001; Mishhara, Coldberg, 2004). По сравнению с АПП только клоза- пин, рисперидон, оланзапин и в меньшей степени кветиапин шают когнитивные функции, причем в большей степени по тестам на речевую беглость, планирование и тонкую моторную координацию и в меньшей - на обучаемость и память, хотя в некоторых ваниях были получены противоречивые результаты и имелся ряд методологических ограничений (Weis et al., 2002; Harvey et al., 2003; Kern et al., 2006; Goldberg et al., 2007; Lindenmayer et al., 2007; Keefe et al., 2007; Hill et al., 2010). Так, в рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем рисперидон F мг/сут) не имел щества перед малой дозой галоперидола E мг/сут) по показателю улучшения когнитивного функционирования при сроке терапии более двух лет (Green et al., 2002;). Прямое сравнение отдельных АВП между собой в независимых широкомасштабных исследованиях CATIE и EUFEST не выявило определенных преимуществ тов (Keefe et al., 2007; Davidson et al., 2009). Отчасти влияние АВП на когнитивные нарушения, также как и в отношении негативной симптоматики, может быть объяснено их меньшей способностью вызывать паркинсонизм и другие экстрапирамидные эффекты. Присоединение к АВП ингибитора холинэстеразы донепезила, применяемого для улучшения когнитивных функций при болезни Альцгеймера, в небольшом 12-недельном РКИ у больных нией улучшало только слуховую и зрительную память, но не нительные функции (Lee et al., 2007). Аналогичные данные на небольшой выборке больных были получены в отношении гого ингибитора холинестеразы-галантамина (Schubert et al., 2006). Однако при присоединении ривастигмина улучшения когнитивных функций обнаружено не было (Sharma et al., 2006). Интересно, что присоединение к терапии модуляторов NMDA-рецепторов цина и D-циклосерина в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не обнаружило никаких эффектов ни на когнитивные функции, ни на негативную симптоматику (Buchanan et al., 2007). В особом внимании нуждаются больные с преимущественно кататоническими симптомами. Кататонический тип шизофрении диагностируется примерно в 5 % случаев первого эпизода рении (Jablensky et al., 1992), а 10% больных, госпитализируемых 37
в психиатрические больницы, имеют выраженные кататонические симптомы (Blumer, 1997). Доказано, что АПП малоэффективны для лечения кататонии (Zemlan et al, 1986; Hawkins et al, 1995). Больные, имеющие кататонические симптомы, особенно предрасположены к развитию ЗНС (Lausberg, Hellweg, 1998). Поэтому нейролептики, преимущественно обладающие сродством к Б2-рецепторам, могут быть неэффективными для лечения кататонии и даже могут вать эти симптомы. Некоторые исследования позволяют жить, что АВП более эффективны для лечения кататонических птомов, чем АПП (Harada et al., 1991; Hesslinger et al., 2001; Valevski et al., 2001), хотя доказательных исследований в этом отношении не проводилось. Несмотря на определенный прогресс, который привнесло рение в клиническую практику АВП, необходимо признать, что драматического улучшения в течении и исходах шизофрении по сравнению с эрой применения АПП не произошло. Это отчасти подтвердило независимое от Фарминдустрии широкомасштабное исследование CATIE (Lieberman et al., 2005), в котором 74% ных шизофренией прекратили лечение по различным причинам в течение 18 месяцев. Хотя число выбывших больных вследствие неэффективности было существенно меньше в группе оланзапина, по другим показателям оценки эффективности большинство АВП не отличалось от перфеназина, который, однако, вызывал больше ЭПС. Все препараты различались по профилю побочных явлений и причинам выбывания из исследования. При этом важнейшим параметром, определявшим соотношение эффективности и симости препарата, оказался уровень применяемых доз. Побочные эффекты антипсихотической терапии, их коррекция и профилактика Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами АПП ются экстрапирамидные расстройства: острая дистония, акати- зия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия (Glazer, 2000). Добавление антихолинергического препарата, снижение дозы ного антипсихотика или перевод на лечение АВП (в настоящее время предпочтение отдаётся такой замене) составляют ности выбора при возникновении нежелательных эффектов. Риск 38
развития ЭПС выше при лечении нейролептиками из группы пипе- разиновых фенотиазинов и бутирофенонов. ЭПС легко ются, однако, их возникновение весьма трудно предвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (например, тремор, мышечную ригидность, в том числе симптом «зубчатого колеса», двигательную заторможенность, гипомимию), которые могут тать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например, тортиколис, окулогирный криз), которая может наблюдаться уже после первых дозировок; акатизию чивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление психомоторного возбуждения вследствие основного заболевания; и позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при ном применении инцизивных нейролептиков. Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены парата или может быть уменьшена присоединением центральных антихолинергических средств, так называемых корректоров лептической терапии (см. табл. 6). Назначение этих препаратов для профилактики экстрапирамидных расстройств при кой терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они ваются не у каждого больного. Кроме того, антипаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения. Основную опасность представляет поздняя дискинезия, так как она носит необратимый характер, не исчезает после отмены пии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно ющие нейролептики в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. В редких случаях поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения небольших доз нейролептика. Поздняя дискинезия наблюдается у 5% больных ежегодно в первые 5 лет лечения АПП с нием этого показателя до 50 % в популяции лиц старшего возраста. Существуют доказательства того, что клозапин редуцирует явления поздней дискинезии, в отношении других препаратов данные менее 39
убедительны. АВП вызывают позднюю дискинезию приблизительно в 10 раз реже (Correll et al, 2004). Таблица 6. Купирование побочных явлений нейролептической терапии Острая дистония Псевдопаркинсонизм (акинето-ригидный симптомокомплекс) Акатизия ЗНС Поздняя дискинезия 5-10 мг биперидена (акинетон) или дифенилгидрамин (димедрол) 50-75 мг Тригексифенидил (циклодол) 2-12 мг, бипериден (акинетон) 5-10 мг Пропранолол 10-20 мг, бипериден (акинетон) 5-10 мг Отмена нейролептика. Детоксикационная, инфузион- ная и гомеостатическая терапия, мышечные релаксанты (дантролен), непрямые агонисты дофамина По возможности прекращение приема нейролептика. Витаминотерапия С, Е. Продолжение лечения ным антипсихотиком. Гипотензия и нарушения терморегуляции - дозозависимые ные эффекты, которые могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у больных пожилого возраста; поэтому назначение нейролептиков больным после 70 лет должно иметь очень серьезные основания. Менее чем у 0,5 % больных, получающих лечение типичными (и значительно меньше атипичными) антипсихотиками, может развиться злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (акинето-ригидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства - колебания сосудистого тонуса, кардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор). Это редкое, но опасное для жизни осложнение может случиться при лечении любым нейролептиком, но чаще при применении АПП. При возникновении ЗНС необходимо ние неотложных мероприятий - отмена нейролептика, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикацион- ная, инфузионная и гомеостатическая терапия; мышечные санты (дантролен); непрямые агонисты дофамина (бромкриптин). 40
Продолжительность симптоматики (обычно 5-10 дней после отмены нейролептика) может существенно удлиняться в случае ния пролонгированных форм антипсихотиков. Несмотря на лучшую, в целом, переносимость, особенно в шении развития ЭПС при применении АВП нередко ется увеличение веса тела (особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение, ортостатическая гипотония бенно в период титрации дозы), сопровождающаяся в некоторых случаях ритмом синкоп или рефлекторной тахикардией, пирамидная симптоматика (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригирующаяся снижением дозы или антихо- линергическими препаратами), редко поздняя дискинезия (при длительном приеме); крайне редко - удлинение интервала QT с нарушением ритма (сертиндол, зипрасидон), судорожный дром (клозапин), ЗНС и диабет II типа (инсулинорезистентная гииергликемия), особенно у предрасположенных больных (при применении клозапина и оланзапина). Частота возникновения побочных эффектов АВП по сравнению с галоперидолом ставлена в таблице 7. При лечении АВП следует соблюдать осторожность у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе с нением интервала QT на ЭКГ, эпилепсией и болезнью Паркинсона; хотя и в меньшей степени по сравнению с классическими тиками, препараты усиливают действие алкоголя, влияют на рость реакций, что важно для пациентов, занятых потенциально опасными видами деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых препаратов вызывать гиперпролактинемию, повышение массы тела и ускорять ческое манифестирование диабета II типа, у предрасположенных больных перед началом лечения рекомендуется определять вень пролактина (при возможности), триглициридов и холестерина в крови, а также проводить тест на толерантность к глюкозе ную кривую»), а в процессе терапии определять уровень глюкозы 1 раз в 3 месяца в течение года и каждые 6 месяцев в последующем. Примерный график мониторирования наиболее важных ров у больных, принимающих атипичные антипсихотики, приведен в табл. 8. 41
Таблица 7. Частота развития побочных эффектов при применении АВП и галоперидола Акатизия/паркинсонизма Поздняя дискинезия Судорожный синдром3 Удлинение интервала QTa Нарушения обмена козы Нарушения липидного обмена Запоры Гипотензия Агранулоцитоз Увеличение веса * Гиперпролактинемия Галакторея Дисменорея Седация ЗНС Холинолитические3 Сексуальные нарушения Повышение трансаминаз 4-4-4- (+) + (+) (+) 4- 4-4- 0 4- +4-4- 4-4- 4-4- 4-4- + (+) 4- + 1 (+) 0 4- <+) (+) 4-4- 0 0 4- 4-4-4- 4-4- 4-4- (+) D-) 0 4- + 4- (+) 0 (+) 4-4- ( + ) 0 (+) 0 (+) (+) + ? (+) 4- 0 0 0 4-4- (+) +++ +++ 4-4-4- 4-4-4- 4- 4-4-4- 0 0 0 4-4-4- (+) 4-4-4- 4-4- 4-4- 4- (+) 0 (+) 4-4-4- 4-4-4- 4-4- 4-4- 0 4-4-4- (+) 0 0 4-4- (+) 4-4- 4- 4-4- 4-4- 4- 0 4- 4-4- +4- 4-4- 4- 0 4-4- 4-4- 4-4- 4-4- 4- (+) (+) 4- 4- 0 0 0 4- 4-4- 4-4- 4- 4-4- 0 4-4- 0 0 (+) 4-4-4- ? 4- (+) 4- 4- (+) (+) +(+) 0 0 4-4- 4- 0 0 D-) 0 0 4- (+) (+) (+) + ц (+) D-) 4-4- 4- 4- 4- 4- 0 + D-) 0 0 (+) (+) (+) 4- 4- Примечание: О - отсутствуют D-) - отдельные случаи (нет разницы с плацебо) + - очень редкие (менее 1 %) ++ - редкие (менее 10%) +4-4- - частые (более 10%) ? - данные отсутствуют * - увеличение веса в течение 6-10 недель: + = незначительное 4-+ = среднее A,5-3 кг), ++4- = сильное (более 3 кг). а - дозозависимые побочные эффекты 42 @-1,5 кг),
Таблица 8. График мониторирования некоторых соматических показателей при применении атипичных антипсихотиков Личный и семейный соматический анамнез Вес (индекс массы тела) Артериальное давление Содержание сахара в крови (натощак) Содержание липидов в крови (натощак) Формула крови* ЭКГ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Примечание: * - при применении клозапина - первые 18 недель еженедельно, а затем 1 раз в 2 недели. Практические рекомендации по применению антипсихотической фармакотерапии у больных шизофренией Широкая индивидуальная вариабельность клинических ний шизофрении, причем как в поперечном сечении (многообразие клинических состояний), так и в продольном (изменение матики в развитии самого заболевания) требует анализа ческой ситуации при выборе адекватной терапевтической тактики. Цели и стратегия лечения шизофрении зависят от фазы и тяжести заболевания. Отсутствие «совершенных» антипсихотиков диктует необходимость дифференцированного подхода к выбору препарата в каждом конкретном случае. Принятие клинического решения о выборе антипсихотика должно прежде всего учитывать шение предполагаемой эффективности и переносимости препарата. В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют 3 этапа: Первый этап - купирующая терапия начинается сразу после постановки предварительного диагноза и заканчивается установ- 43
лением клинической ремиссии, т. е. продолжается от нескольких недель до нескольких месяцев и включает в себя купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного. Основными задачами терапии острой фазы, помимо предотвращения нанесения вреда и контроля за нарушениями поведения, являются ослабление тяжести психоза и связанных с ним симптомов (бреда, галлюцинаций, возбуждения, агрессии, негативных и аффективных симптомов и др.), выявление и устранение факторов, приведших к развитию острого психоза, обеспечение скорейшего возвращения больного к самостоятельному функционированию. Второй этап - долечивание или стабилизация заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействие на негативную матику и когнитивные нарушения, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может должаться до 6 месяцев от начала острой фазы заболевания. Третий этап - длительная амбулаторная или поддерживающая терапия включает в себя сохранение достигнутой редукции тивной психотической симптоматики, влияние на негативные и нитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, то есть поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального кционирования больного. Поддерживающая терапия может длиться неопределённо долго, но не менее 1 года, чтобы можно было оценить её эффективность, и определяется активностью процесса. На первом этапе лечение проводится с учётом кой структуры обострения (приступа), которая определяет выбор психотропных средств, а также особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов ния. Выбор конкретного препарата осуществляют с учётом спектра психотропной активности антипсихотика и характера щих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяются характером 44
и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного. В случае развития острого психоза (обострение процесса) с ализацией и генерализацией психопатологической симптоматики, нарастанием её тяжести, явлениями страха, тревоги, выраженным психомоторным возбуждением, агрессивностью, враждебностью следует прибегать к назначению нейролептиков с седативным понентом действия (клозапин, хлорпромазин, хлорпротиксен и др.), в том числе парентерально. При преобладании в структуре психоза галлюцинаторно-парано- идных расстройств (явления психического автоматизма, люцинации, бред воздействия, преследования) предпочтение следует отдавать нейролептикам с выраженным антигаллюцинаторным и антибредовым действием (галоперидол, трифлуоперазин, перфе- назин, зуклопентиксол, рисперидон, палиперидон, оланзапин). Полиморфизм психопатологических расстройств с наличием симптоматики более глубоких регистров (кататонической, гебеф- ренической) требует назначения нейролептиков с мощным общим антипсихотическим (инцизивным) действием, таких как тиопропе- разин, клопиксол, а среди АВП клозапин и оланзапин. Для купирования психомоторного возбуждения у больных ренией следует придерживаться определённого алгоритма терапии (рис. 6). Рис. 6. Алгоритм терапии некупирующегося психотического возбуждения и агрессивности АВП с седативным компонентом действия: оланзапин 10-20 мг/сут, кветиапин 400-800 мг/сут, клозапин 200-600 мг/сут. В случае сложностей с приемом таблеток применение пероральных форм АВП с быстрой абсорбцией: рисперидон в каплях 4-8 мг/сут, лингвальные таблетки оланзапина 10-20 мг/сут и др. и назначение инъекционных форм АВП: оланзапин 10-30 мг/сут, зипрасидон 80-160 мг/сут И присоединение к нейролептику производных бензодиазепина в/м: лоразепам 2-4 мг/сут, феназепам 1-3 мг/сут, диазепам 5-20 мг/сут о 45
применение инъекционных форм традиционных нейролептиков: галоперидол 10-40 мг/сут, клопиксол-акуфаз 50-200 мг однократно в 1-3 дня; при необходимости совместно с антихолинергическими препаратами: акинетон 3-12 мг/сут, цикл од ол 3—12 мг/сут и дополнительное назначение малых доз традиционных нейролептиков-седатиков (низкопотентных нейролептиков): хлорпромазин 50-200 мг/сут, левомепромазин 50-150 мг/сут, хлорпротиксен 30-150 мг/сут U «быстрая транквилизация (нейролептизация)»: галоперидол 5-10 мг или галоперидол 5-10 мг + лоразепам 2 мг парентерально каждые 30—120 минут до прекращения возбуждения и Электросудорожная терапия (ЭСТ) (преимущественно при преобладании аффективно-бредовой кататонической симптоматики) U Барбитуратный наркоз или дроперидол в/м до 40-60 мг/сут При этом наиболее часто используемыми группами психотропных средств являются антипсихотики и бензодиазепины. Используемый препарат должен отвечать следующим требованиям: 1) быстрое начало действия, 2) удобство и простота применения, 3) ятный профиль безопасности, 4) короткий период полувыведения, 5) минимальный уровень лекарственных взаимодействий. Современные зарубежные стандарты терапии предполагают использовать таблетированные и инъекционные формы АВП в качестве препаратов первой линии у всех групп пациентов, в то время как традиционные нейролептики могут использоваться либо в виде альтернативы, либо остаются препаратами резерва (Chiles J. et al., 1999; NICE, 2003, 2010; АРА, 2004; RANZCP, 2005; Falkai et al., 2005, 2006; DGPPN, 2006; Moore et al., 2007; Dixon et al., 2009; Buchanan et al., 2010 и др.). При отсутствии ургентных показаний (острый психоз, сильное возбуждение) дозу антипсихотика обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или развития женного побочного эффекта. В начале вводят небольшую тестовую 46
дозу (например, 25-50 мг хлорпромазина), при отсутствии в течение 2 часов аллергических или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии) дозу постепенно увеличивают. Адекватная доза подбирается индивидуально эмпирическим путём. Алгоритм фармакотерапии типичного обострения шизофрении с учётом можности развития экстрапирамидной симптоматики приведен на рисунке 7. Рис. 7. Алгоритм фармакотерапии обострения шизофрении Традиционный или атипичный антипсихотик (в том числе при необходимости парентерально) курс монотерапии 4-6 недель Г" эффект 1 i Эффект с развитием экстрапирамидной симптоматики (ЭПС) Отсутствие эффекта Контроль за соблюдением режима терапии 1) Продолжение проводимой терапии до полного подавления или дезактуализации продуктивной симптоматики и контроля состояния, переход к продолженной и противорецидивной терапии \ эффект (см.п.1) 2) Присоединение антихолинергических корректоров Смена препарата (переход к терапии атипичным антипсихотиком, если в качестве 1 курса применялся традиционный нейролептики, наоборот) г отсутствие эффекта I увеличение дозы Купирование ЭПС, продолжение терапии (см.п.1) Персистирование ЭПС переход к терапии атипичным антипсихотиком 1 Г отсутствие эффект эффекта (см п.1) эффект (см.п 1) эффект с развитием ЭПС(см.п.2) отсутствие эффекта Дополнительное клиническое и лабораторное обследование с оценкой состояния и возможных причин развития терапевтической резистентности, применение других антипсихотиков и/или проведение специальных противорезистентных мероприятий (плазмаферез, ЭСТ и др.) I отсутствие эффекта I эффект (см.п.1) Психомоторное возбуждение купируется, как правило, в первые дни терапии. Устойчивый антипсихотический эффект развивается обычно через 3-6 недель терапии, хотя первые проявления хотического действия могут наблюдаться уже через 1-2 недели ния, что обычно коррелирует с благоприятным курсовым прогнозом (Lambert et al, 2010; Kinon et al, 2010; Derks et al, 2010). При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «нало- 47
жением» по времени новой терапии. Седативные антипсихотики с выраженным антихолинергическим действием отменяют нее, чем мощные, инцизивные препараты. В среднем дозу снижают на 30-50 % каждые 3 дня. Каких-либо убедительных доказательств дифференцированного воздействия на отдельные клинические синдромы и формы ния шизофрении не существует. Однако в отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных препаратов. Эти данные для АВП суммированы на/шс. 8. Например, клозапин в качестве препарата выбора ется только в двух случаях: при терапевтической резистентности и при увеличении суицидального риска. При преобладании вичной негативной (дефицитарной) симптоматики убедительные данные имеются только в отношении эффективности амисульприда и оланзапина, имеются также данные по эффективности кветиапина, зипрасидона, сертиндола и арипипразола. Кроме того, при ном выборе антипсихотика следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния больного. Например, при повышенном весе тела, диабете II типа и ческом синдроме не рекомендуется назначать оланзапин и клозапин, при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролакти- немией, - АПП, амисульприд и рисперидон и палиперидон, при нарушениях сердечного ритма - сертиндол, зипрасидон и тиорида- зин, а при судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности - клозапин и некоторые АПП. Безусловно при наличии соответствующих показаний и статочной эффективности антипсихотической монотерапии можно присоединение других психофармакологических препаратов. Например, имеются убедительные исследования по ности присоединения антидепрессантов в случае наличия томов депрессии в психотическом эпизоде (Whitehead et al., 2003). Антиконвульсанты и соли лития применяются в качестве тельной терапии для купирования агрессивности и импульсивного поведения (Leucht et al., 2002, 2004; Basan et al., 2004; Tichonen et al., 2009). Для коррекции проявлений тревоги, возбуждения и шений сна назначаются бензодиазепины (Wolkowitz, Pickar, 1991; Lehman et al., 2004; Volz et al., 2007; Tomas et al., 2009). 48
Рис. 8. Рекомендации по выбору атипичных антипсихотиков в отдельных клинических ситуациях при лечении шизофрении < Обострение шизофрении 1 -й эпизод АВП Низкая доза 1>1 эпизод • Предшествующее лечение • Предпочтение больного • Клиническая картина Психическое состояние Позитивные /негативные симптомы Преимущественно позитивные Я А Преимущественно негативные -у у у у II Депрессия I Когнитивные I Увеличенный I I нарушения I риск суицида I _)\ Л Д. А. Любой АВП (кроме клозапина) Любой АВП (кроме клозапина) Любой АВП (кроме клозапина) V Амисульприд V Оланзапин V Сертиндол V Арипипразол Любой АВП (кроме клозапина) V Кветиапин V Оланзапин V Амисульприд V Арипипразол Любой АВП (кроме клозапина) V Оланзапин V Рисперидон V Арипипразол Любой АВП V Клозапин Любой АВП V Амисульприд V Оланзапин V Рисперидон | Соматическое состояние Эпилепсия Метаболический синдром Эндокринные нарушения (гиперпролактинемия) Сердечно-сосудистые нарушения X Клозапин X АПП X Оланзапин X Клозапин X Амисульприд X Рисперидон X АПП X Зипразидон X Сертиндол X АПП (тиоридазин) Адекватная монотерапия 4-6 недель **^Н Контроль за соблюдением I режима терапии -► да Примечание: АВП - антипсихотик второго поколения АПП - антипсихотик первого поколения х - препарат не рекомендуется V - предпочтительный препарат (имеется больше убедительных данных в РКИ) При достижении эффекта терапия тем же антипсихотиком в тех же дозах должна быть продолжена еще по крайней мере в течение 6 цев, после чего можно рассмотреть вопрос о постепенном снижении дозы и переводе больного на противорецидивную терапию. Пациенты с первым (манифестным) эпизодом должны принимать терапию еще в течение 1-2 лет, хотя катамнестические исследования показывают, что у 75 % больных после отмены терапии развивается рецидив. 49
Пациентам с повторными обострениями рекомендуется проводить терапию минимум в течение 5 лет, а в большинстве случаев ненно. Без длительной антипсихотической терапии 60-70% ных больных шизофренией обостряются в течение года и почти 90 % больных - в течение 2 лет (Tandon et al, 2010). Несмотря на прогресс в лечении шизофрении прогноз заболевания традиционно расценивают в большинстве случаев как ятный, а рецидивы и повторные госпитализации рассматривают как естественные характеристики течения болезни. Главной целью госрочной терапии шизофрении является достижение и удержание ремиссии (Andreasen et al., 2005; Tandon et al., 2010; Мосолов С. Н. с соавт., 2011). Большое значение для выполнения этой цели имеет формирование приверженности пациентов к соблюдению режима и схемы лечения. По различным данным, 20-60 % больных нией не придерживаются рекомендованной терапии. В то же время показано, что хорошая комплаентность больных может позволить чительно снизить частоту рецидивов шизофрении. Наиболее тивным способом контроля приема терапии и снижения частоты дивов является назначение больным инъекционных лекарственных форм пролонгированного действия. Препараты пролонгированного действия назначают в форме инъекций с интервалом в 2-4 недели, что устраняет необходимость в ежедневном приёме. Имеются ные доказательства того, что дюрантные антипсихотики улучшают соблюдение режима и схемы лечения и снижают частоту рецидивов и госпитализаций (Adams et al., 2001; Nasrallah et al., 2007). Приверженность к терапии и, следовательно, ее эффективность существенно повышают психообразование и другие методы социального и психотерапевтического воздействия (прямая ная поддержка, семейная терапия, реабилитационные и тренинговые программы и др.) (Краснов с соавт., 2007; Tandon et al., 2010). С учетом биопсихосоциальной модели развития шизофрении бования к оценке эффективности долгосрочной терапии должны быть пересмотрены и включать широкий спектр различных аспектов исхода заболевания. Помимо достижения и удержания симптоматической ремиссии, т.е. редукции острой и резидуальной психопатологической симптоматики, необходимо учитывать выраженность когнитивных нарушений и аффективной симптоматики, уровень личностного 50
и социального функционирования больного, приверженность к пии, переносимость терапии и удовлетворенность лечением в целом, качество жизни больного (рис, 9). Другими словами, оценка тивности проводимой терапии должна быть, с одной стороны, лексной, т.е. отражать результативность терапевтического ства, а, с другой, дифференцированной, т.е. стремиться к достижению максимально возможного результата для данной клинической формы и типа течения шизофрении. В этой связи в настоящее время шее значение приобретает разработка стандартизированных подходов к такой оценке, включая более широкое применение валидизирован- ных психометрических шкал, опросников и тестов. Рис. 9. Комплексная оценка эффективности долгосрочной терапии больных шизофренией Симптоматическая ремиссия и продолжение (следование) терапии Когнитивное функционирование I Удовлетворенность лечением Эффективность Аффективные симптомы (депрессия и тревога) Личностное и социальное функционирование Заключение Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов твия антипсихотических средств и появления новых поколений препаратов, необходимо признать, что разработанные в 50-60-е годы прошлого века подходы к терапии шизофрении принципиально не изменились и существенного повышения эффективности лечения этого тяжелого контингента больных не произошло. Во-первых, все известные антипсихотические средства разделяют общий механизм действия, блокируя в той или иной степени второй тип дофаминовых рецепторов; с особенностями воздействия на другие нейрорецеп- торы в основном связана способность препаратов вызывать те или 51
иные побочные эффекты, а также в большей или меньшей степени воздействовать на различные симптомы заболевания. Во-вторых, не было обнаружено явного преимущества отдельных препаратов как по глобальной эффективности (за исключением клозапина у тически резистентных больных), так и в отношении отдельных групп симптомов (галлюцинаторно-бредовых, кататонических, негативных, когнитивных и др.), противорецидивного эффекта, социальных дов (Lieberman et al., 2005; Jones et al., 2006; Keefe et al, 2007; Swartz et al., 2007; Leucht et al., 2009; Tandon et al., 2010) или в отношении отдельных групп больных, например, у пациентов с первым тическим эпизодом (Kahn et al., 2008; Sikich et al., 2008; Davidson et al., 2009). Некоторое преимущество АВП при негативной матике и при когнитивных нарушениях отчасти может быть нено влиянием ЭПС, которые часто развиваются при применении АПП. Убедительных данных по воздействию антипсихотиков на вичную негативную (дефицитарную) симптоматику не получено (Kirkpatrick et al., 2006). В-третьих, все антипсихотики значительно различаются между собой по переносимости и спектру вызываемых побочных эффектов. При этом АВП вызывают значительно меньше ЭПС, но чаще приводят к метаболическим нарушениям. Таким образом, все современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково тивны при глобальной оценке и различаются в основном по емым побочным эффектам. Все антипсихотики имеют существенные ограничения как по эффективности, так и по побочным эффектам (около 70 % больных в течение года прекращают прием терапии, после чего у большинства больных следует обострение состояния). АВП отличаются прежде всего лучшей неврологической мостью и большей эффективностью в отношении негативной томатики (преимущественно вторичной) и когнитивных нарушений, обеспечивая в целом несколько более высокий уровень социальной адаптации. Все новые препараты различаются между собой по ношению эффективности и переносимости и не являются ными. В настоящее время не существует никаких доказательных предпосылок для антипсихотической полипрагмазии, которая в льных случаях может быть более эффективной, но представляет собой скорее творческую задачу для врача. Дифференцированный 52
(индивидуализированный) подход к терапии по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического тата; при этом важнейшими критериями остаются клиническая тина, подбор адекватной дозы и тщательный мониторинг состояния больного, а необоснованная смена препарата у стабильного больного увеличивает риск развития обострения. Литература 1. Джонс П., Бакли П. Шизофрения. М., «Медпрессинформ», 2008, с. 192. 2. Краснов В.Н, Гурович И. Я., Мосолов С. Н., Шмуклер А. Б. Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство. Медпрактика - М, Москва, 2007. 3. Мосолов С. Н., Смулевич А. Б., Незнамов Н. Г. и др. Антипсихотический эффект агонис- тов М-ГЛЮ2 3 рецепторов: новый подход в лечении шизофрении (Российское мультицентро- вое исследование)//Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2010, № 7, с. 16-23. 4. Мосолов СП. Шкалы психометрической оценки симшомашки шизофрении и ция негативных и позитивных расстройств. М., «Новый цвет», 2001. 5. Мосолов С. Н., Капилетти С. Г., Жигарева Н. П. и др. Длительная терапия сертиндолом больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики//Современная терапия психических расстройств, 2011, № 2, с. 17-26. 6. Мосолов С. Н., Потапов А. В., Шафаренко А. А. и др. Валидизация стандартизированных клинико-функциональных критериев ремиссии при шизофрении//Социальная и клиническая психиатрия, 2011, Т. 21, № 3, с. 36-42. 7. Adams С. Е., Fen ton М. К. Р., Quraishi S. et al. Systematic meta-review of depot antipsychotic drugs for people with schizophrenia//Br.J. Psychiatry, 2001, Vol. 179, p. 290-299. 8. Andreasen N. С Negative symptoms in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 1982, Vol. 39, p. 784-788. 9. Andreasen N. C. Symptoms, signs and diagnosis of schizophrenia//Lancet, 1995, Vol. 346, p. 977-481. 10. Andreasen N. C, Carpenter W.T., KaneJ.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus//Am. J. Psychiatry, 2005, Vol. 162, p. 941-449. И. АРА. Treating Schizophrenia a Quick Reference Guide//APA, Washington DC, 2004, p. 122-145. 12. Azorin J., Strub N., Loft H. et al.A double-blind, controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderate-to-severe schizophrenia//Intern Clin Psychopharm., 2006, Vol. 21, p. 59-64. 13. Basan A., Kissling W., Leucht S. et al. Valproate as an adjunct to antipsychotics for schizophrenia: a systematic review of randomized trials//Schizophr. Res., 2004, Vol. 70, p. 33-37. 14. Blumer D. Catatonia and the neuroleptics: Psychobiologic significance of remote and recent findings//Comp. Psychiatry, 1997, Vol. 38; № 4; p. 193-201. 15. Bortolato M., Frau R., Orri M., Antipsychotic properties of 5-alpha- reductase inhibitors//Neuropsychopharmacol. 2008, Vol. 33, p. 3146-3156. 16. Bradley S. R., Lameh J., Ohrmund L. et al. AC-260584, an orally bioavailable M A) receptor allosteric agonist, improves cognitive performance in an animal model//Neuropharmacology, 2010, Vol. 58, p. 365-373. 53
17. Buchanan R. W., Javitt D. C, Marder S. R. et al. The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): the efficacy of glutamatergis agents for negative symptoms and cognitive impairments//Am. J. Psychiatry, 2007, Vol. 164; № 10; p. 1593-1602. 18. Buchanan R. W., Kreyenbuhl J., Kelly et al. The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statement//Schizophr. Bull., 2010, Vol. 36, p. 71-93. 19. Carpenter W.T. Jr., Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of negative symptoms//Schizophr. Bull., 1985, Vol. 11, p. 440-52. 20. Casey J. E., Lasky J.J. Klett C.J. et al. Treatment of schizophrenic patients with phenothiazine derivatives//Am.J. Psychiatry, 1968, Vol. 116, p. 97-105. 21. Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, Gutheil TG. Neuroleptics: effects on neuropsychological function in chronic schizophrenic patients//Schizophr Bull, 1990, Vol. 16; p. 477-99. 22. Chakos M., Lieberman J., Hoffman E. et al. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials//Am.J. Psychiatry, 2001, Vol. 158, p. 518-526. 23. Charych E. I., Liu E, Moss S.J. et al. GABAA receptors and their associated proteins: Implications in the etiology and treatment of schizophrenia and related disorders//Neuropharmacol., 2009, Vol. 57, p. 481-495. 24. Chiles J. A., Miller A. L., Crismon M. L. et al. The Texas medication algorithm project: development and implementation of the schizophrenia algorithm//Psychiat. Serv., 1999, Vol. 50, №1, p. 69-74. 25. Chouinard G., Jones В., Remington G. et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of resperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients//J. Clin. Psychopharmacol., 1993, Vol. 13, p. 25-40. 26. Cole J. O. Evolution of drug treatments in psychiatry//Proc. Annu. Meet. Am. Psychopathol., 1964, Vol. 52, p. 14-31. 27. Conn J. P. Lindsley C. W., Jones С. К. et al. Activation of metabotropic glutamate receptors as a novel approach for the treatment of schizophrenia//Trends Pharmacol. Sci., 2009, Vol. 30, p. 25-31. 28. Correll C. U., Leucht S., Kane J. M. et al. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies//Am.J. Psychiatr., 2004, Vol. 161, №3, p. 414-425. 29. Crow T.J. The two syndrome concept, origins and current status//Schiz. Bull., 1985, Vol. 11, p. 471-477. 30. Crow T.J. The emperors of the schizophrenia polygene have no clothes/Psychol.Med., 2008, № 8, p. 1-5. 31. Davidson M., Galderisi S., Weiser M. et al. Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: a randomized, open-label clinical trial (EUFEST)//Am.J. Psychiatry, 2009, Vol. 166, p. 675-682. 32. Davis J.M. Overview: Maintenance therapy in psychiatry: I. Schizophrenia//Am.J. Psychiatry, 1975, Vol. 132, p. 1237-1245. 33. Davis J. M., Chen N., Glick I. D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics//Arch. Gen. Psychiat. 2003, Vol. 60, № 6, p. 553-64. 34. Davis J.M., Schaffer с. В., Killam G. A. et al. Important issues in the drug treatment of schizophrenia//Schizophr. Bull, 1980, № 6, p. 70-87. 35. Davis J. M., Barter T.J., Kane J. M. Antipsychotics drugs/Comprehensive textbook of psychiatry (Kaplan H.I., Sadock B.J. eds). Williams, Wilkins, Baltimore, 1989. 36. Dawson L. A., Smoth P. W. Therapeutic utility of NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia//Curr. Pharm. Des., 2010, Vol. 16, p. 344-357. 54
37. Derks E. M., Fleischhacker W. W., Boter H. et al. Antipsychotic drug treatment in first-episode psychosis//J. Clin. Psychopharmacol., 2010, Vol. 30, p. 176-180. 38. Deutch S, I., Rosse R. В., Mastrppaolo J. Epigenetic therapeutic strategies for the treatment of neuropsychiatric disoders: ready for prime time?//Clin. Neuropharmacol., 2008, Vol. 31, p. 104-119. 39. DGPPN. Praxisleitlinien in Psychiatrie and Psychotherapie. Band 1 - Behandlungsleitlinie Schizophrenic Darmstadt, Steinkopff-Verlag, 2006. 40. Dixon L. В., Lehman A. R, LevineJ Conventional antipsychotic medication for schizophrenia//Schizophrenia Bull., 1995, Vol. 21, p. 567-577. 41. Dixon L.B., Perkins В., Calmes С Guideline watch (September 2009): Practice Guideline for the treatment of patients with schizophrenia, 2009. 42. Falkai P., Wobrock Th., Lieberman J. et al. WFSBP Guidelines for treatment of schizophrenia, Part 1: acute treatment//World Jour. Biol. Psychiat, 2005, Vol. 6, № 4, p. 132-191. 43. Falkai p., Wobrock Th., Lieberman J. et al. WFSBP Guidelines for treatment of schizophrenia, Part 2: long-term treatment//World Jour. Biol. Psychiat., 2006, Vol. 7, № 1, p. 5-40. 44. Fatemi S. H., Potential microbial origins of schizophrenia and their treatments//Drugs Todey, 45, 2009, p. 305-318. 45. Fenton M., Coutinho E. S. F., Campbell С Zuclopenthixol acetate in the treatment of acute schizophrenia and similar serious mental illnesses (Cochrane Review) 2004. In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 46. GeddesJ., Freemantle N., Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and regression analysis//BMJ, 2000, Vol. 321, p. 1371-76. 47. Geffen Y., Nudelman A., Gil-Ad I. et al. BL-1020: a novel antipsychotic /Irug with GABAergic activity and low catalepsy, is efficacious in a rat model of schizophrenia//Eur. Neuropsychopharmacol., 2009, Vol. 19, p. 1-13. 48. Goldberg Т. Е., Goldman R. S., Burdick К. Е. et al. Cognitive improvement after treatment with second-generatijn antipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is it a practice effect?//Arch. Gen. Psychiatry, 2007, Vol. 64, № 10, p. 1115-1122. 49. Grayson D. R., Kundakovic M., Sharma R. P. Is there a role for histone deacetylase inhibitors in the pharmacotherapy of psychiatric disoders?//Mol. Pharmacol, Vol. 77,2010, p. 126-135. 50. Green M. F, Kern R. S., Heaton R. K. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS//Schizophr. Res., 2004, Vol. 72, № 1, p. 41-51. 51. Glazer W. M. Extrapyramidal side effects, tardive dyskinesia, and the concept of schizophrenia//J. Clin. Psychiatr, 2000, Vol. 61, p. 16-21. 52. Harada T, Otsuki S, Fujiwara Y. Effectiveness of zotepine in therapy-refractory psychoses. An open, multicenter study in eight psychiatric clinics//Fortschr Neurol Psychiatry, 1991, Vol. 59, Suppl, № 1, p. 41-44. 53. Harvey P. D., Keefe R. S. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment//Am. J. Psychiatry, 2001, Vol. 178, p. 506-517. 54. Harvey P. D., Napolitano J. A., Mao L. et al. Comparative effects of risperidone on and olazapine on cognition in elderly patients with schizophrenia or schizoaffective disorder//Int J Geriatr Psychiatry, 2003, Vol. 18, № 9, p. 820-829. 55. Hawkins J. M., Archer K.J., Strakowski S. M., Keck P.E. Somatic treatment of catatonia//Int.J. Psychiatry Med, 1995, Vol. 25, № 4, p. 345-369. 56. Haydar S.N., Dunlop J. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors - targets for the development of drugs to treat cognitive impairment associated with schizophrenia and Alzheimer's disease//Curr. Top. Med. Chem., 2010, Vol. 10, p. 144-152. 55
57. Hesslinger В., Walden J., Normann C. Acute and long-term treatment of catatonia with risperidone//Pharmacopsychiatry, 2001, Vol. 34, № 1, p. 25-6. 58. Hill S. K., Bishop J. R., Palumbo D. et al. Effect of second generation antipsychotics on cognition: current issues and future challenges//Expert Rev. Neurother, 2010, Vol. 10, p. 43-57. 59. Hollister L. E. Clinical differences among phenothiazines in schizophrenics. In: Forrest I. S., Carr C.J., Usdin E. (eds.)//The Phenothiazines and Structurally Related Drugs, Raven Press, New York, 1974, p. 667-673. 60. Jablensky A., Sartorius N., Ernberg G , Anker M., Korten A., Cooper J. E., Day R., Bertelsen A. Schizophrenia: Manifestations, incidence, and course in different cultures//A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monjgr Suppl, 1992, Vol. 20, p. 1-97. 61. Javit D.C. Glycine transport inhibitors for the treatment of schizophrenia: symptom and disease modification//Curr. Oppin. Drug Discov. Develop., 2009, Vol. 12, p. 468-478. 62. Jones P. В., Barnes T. R., Davies L et al. Randomized controlled trials of the effect on quality of life of second- vs first-generation antipsychotic: drugs in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 2006, Vol. 63, p. 1079-1087. 63. Johnsen E., Jorgensen h. A. Effectiveness of second generation antipsychotics: a systematic review of randomized trials//BMC Psychiatry, 2008, Vol. 8, p. 31. 64. Joy С. В., Adams C. E., Lawrie S. M. Haloperidol versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review). 2004. In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 65. Kahn R. S., Fleischhacker w. W, Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first- episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial//Lancet, 2008, Vol. 371, p. 1085-1097. 66. Kay S. R., Singh M. M. Cognitive abnormality in schizophrenia: A dual process model//Biol. Psychiat, 1979, Vol. 14, p. 155-176. 67. Keefe R. S. E., Bilder R. M., Davis S. M. et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE trial//Arch. Gen. Psychiatry, 2007, Vol. 64, p. 633-647. 68. Keefe R. S., Eesley С. Е., Рое М. P. Defining a cognitive function decrement in schizophrenia//Biol. Psychiatry, 2005, Vol. 57, № 6, p. 688-692. 69. Keefe R. S., Fenton W. S. How should DSM-V criteria for schizophrenia include cognitive impairment?//Schizophr. Bull, 2007, Vol. 33, № 4, p. 912-920. 70. Keefe R. S., Sweeney J. A., Gu H. et al. Effects of olanzapine, quetiapine, and risperidone on neurocognitive function in early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison//Am. J. Psychiatry, 2007, Vol. 164, № 7, p. 1061-1071. 71. Kern R. S., Green M.F., Cornblatt B.A. et al. The neurocognitive effects of aripiprazole: an openlabel comparison with olanzapine//Psychopharmacology (Berl), 2006, Vol. 187, № 3; p. 312-320. 72. Kim. H., Maneen M.J., Stahl. S. M. Building a better antipsychotic: receptor targets for the treatment of multiple symptom dimensions of schizophrenia//Neurotherapeutics, 2009, Vol. 6, p. 78-85. 73. Kinon B.J., Chen L, Ascher-Svanum H. et al. Early response to antipsychotic drug therapy as a clinical marker of subsequent response in the treatment of schizophrenia//Neuropsychopharmacol., 2010, Vol. 35, p. 581-590. 74. Kirkpatrick В., Buchanan R. W, Ross D. E., Carpenter W.T. A Separate Disease within the Syndrome of Schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 2001, Vol. 58, p. 165-171. 75. Kirkpatrick В., Fenton W. S., Carpenter W.T. et al. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms//Schizophr. Bull., 2006, Vol. 32, p. 214-219. 56
76. Kishimoto Т., Agarwal V., Kishi Т., Leucht S. et al. Relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of second generation antipsychotics verms first-generation antipsychotics//Mol. Psychiatry, 2011, Vol. 12, p. 432-436. 77. Labrie V., Roder J. С The involvement of the NMDA receptor-D-serine/Glycine site in the pathophysiology and treatment of schizophrenia//Neurosci. Biobehav., 2010, Vol. 34, p. 351-372. 78. Lambert M., Schimmelmann B. C, Nber D. et al. Early- and delayed- antipsychopic response and prediction of outcome in 528 severely impaired patients with schizophrenia treated with amisulpri(lc//Pharmacopsychiatry, 2010, Vol. 42, p. 277-283. 79. Lausberg H., Hellweg R. Catatonic dilemma. Therapy with lorazepam and clozapine//Nervenarzt, 1998, Vol. 69, № 9, p. 818-822. 80. Leach K., Loiacono R.E., Felder C.C. et al. Molecular mechanism of action and in vivo validation of an M4-muscarinic receptor allosteric modulator with potential antipsychotic properties//Neuropsychopharmacol., 2010, Vol. 35, p. 855-869. 81. Lecrubier Y, Quintin P., Bouhassire M. et al. The treatment of negative symptoms and deficit states of chronic schizophrenia: olanzapine compared to amisulptide and placebo in a 6-month double-blind controlled trial//Acta Psychiat. Scand., 2006, Vol. 114, p. 319-327. 82. Lee B.J., LeeJ.G., Kim Y. H. A 12-week, double-, lind, placebo-cjntrolled nrial of donepezil as an adjunct to haloperidol for treating cognitive im pairments in patients with chronic schizophrenia//J Psychopharmacol, 2007, Vol. 21, № 4, p. 421-427. 83. Lehman A. E, Kreyenbuhl J., Buchanan R. W. et al. The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT): updated treatment recommendations//Schizophrenia Bull., 2004, Vol. 30, №2,. p. 193-217. 84. Lesage A., Steckler T. Metabotropic glutamate mGlUj receptor stimulation and blockade: Therapeutic opportunities in psychiatric illness//Eur.J. Pharmacology, 2010, Vol. 639, p. 2-16. 85. Leucht S., McGrath J. White P. et al. Carbamazepine augmentation for schizophrenia: how good is the evidence?//J. Clin. Psychiatry, 2002, Vol. 63, p. 218-224. 86. Leucht S., Barnes T. R., Kissling W., et al. Relapse prevention in schizophrenia with new- generation antipsychotics: a systematic review of exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials//Am. J. Psychiat., 2003, Vol. 160, № 7, p. 1209-22. 87. Leucht S., Kissling W., McGrath J. Lithium for schizophrenia revisited: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials//J. Clin. Psychiatry, 2004, Vol. 65, p. 177-186. 88. Leucht S., Hartung B. Benperidol for schizophrenia (Cochrane Review). 2004a. In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 89. Leucht S., Hartung B. Perazine for schizophrenia (Cochrane Review). 2004b. In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 90. Leucht S., Corves C, Arbter D., Engel R., Li C, Davis J. Second-generation versus first- generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis//Lancet, 2009, Vol. 373, p. 31-41. 91. Leucht S., Komossa K., Pummel-Kluge C. et al. A Meta-Analysis of Head-to-Head Comparisons of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia//Am. J. Psychiatry, 2009, Vol. 166, p. 2-13. 92. Lewis S. W, Barnes T. R., Davies L. et al. Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia//Schizophr. Bull., 2006, Vol. 32, p. 715-723. 93. Levkovitz Y, Mtndlovich S., Riwkes S., A Double-blind, randomized study of minocycline for the treatment of negative and cognitive symptoms in early-phase schizophrenia//J. Clin. Psychiatry, 2010, Vol. 71, p. 138-149. 94. LiebermanJ. A., Stroup T. S., McEvoyJ.P. et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Chronic Schizopfrenia//The New England Journal of Medicine, 2005, Vol. 353, № 12, p. 1209-1223. 57
95. LiebermanJ. A., Papadakis К., Csernansky J. et al. A randomized, placebo-controlled study of memantine as adjunctive treatment in patients with schizophrenia//Neuropsychopharmacol., 2009, Vol. 34, p. 1322-1329. 96. Lindenmayer J. P. , Khan A., Iskander A. et al. A randomized controlled trial of olanzapine versus haloperidol in the treatment of primary negative symptoms and neurocognitive deficits in schizophrenia//J. Clin. Psychiatry, 2007, Vol. 68, № 3; p. 368-379. 97. Loo H., Poirier-Littre M. E, Theron H. et al. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia//Brit.J. Psychiatry, 1997, Vol. 270, p. 18-22. 98. Marino M.J., Knutsen L.J.S., Williams M. Emerging opportunities for antipsychotic drug discovery in the postgenomic era//J. Med. Chem., 2008, Vol. 51, p. 1077-1107. 99. Marques L.O., Lima M.S., Soares B.G.O. Trifluoperazine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 100. McEvoy J. P., LiebermanJ. A., Stroup J. P. et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior antipsychotic treatment//Am.J. Psychiatry, 2006, Vol. 163, p. 600-610. 101. Mishara A. L., Goldberg Т. Е. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book//Biol. Psychiatry, 2004, Vol. 55, p. 1013-1022. 102. Money Т. Т., Scarr E., Udawela M. et al. Treating schizophrenia: novel targets for the cholinergic system//CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2010, Vol. 9, p. 241-256. 103. Mortimer A. M. Cognitive function in schizophrenia - do neuroleptics make a difference?//Pharmacol. Biochem. Behav, 1997, Vol. 56, p. 789-795. 104. Moller H.J., Boyer P. , Fleurot O., Rein W. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol//Psychopharmacology, 1997, Vol. 132, p. 396-401. 105. Moller H.J. Amisulpride: efficacy in the management of chronic patients with predominant negative symptoms of schizophrenia//Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci., 2001, Vol. 251, p. 217-224. 106. Moller H.J. Management of negative symptoms of schizophrenia: new treatment options//SNS drugs, 2003, Vol. 17, p. 793-823. 107. Moore ТА., Buchanan R.W., Buckley P. E, Chiles J. A., Conley R.R., Crismon M.L. et al. The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006 update//J. Clin.. Psychiatry, 2007, Vol. 68, p. 1751-1762. 108. Muller N., CJX-2 inhibitors as antidepressant and antipsychotics: clinical evidence//Curr. Opin.Investig. Drugs, 2010, № 11, p. 31-42. 109. Nasrallah H. A. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-С ATI E era//Acta Psychiatr. Scand., 2007, Vol. 115, p. 260-267. 110. Nasrallah H. A., Keshavan M. S., Benes F. M. et al. Proceedings and Data From The schizophrenia Summit: a clinical appraisal to improve the management of schizophrenia//J. Clin. Psychiatry, 2009, Vol. 70, Suppl. 1, p. 4-46. 111. National Institutes of Health Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 1964; № 10, p. 246-261. 112. National Collaborating Centre for Mental Health: Schizophrenia. Full national clinical guidelines on core interventions in primary and secondary care. London, Gaskell and British Psychological Society, 2003, p. 252. 113. NICE. Guideline on core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care (updated edition). London, 2010. 58
114. Olie J. P. , Spina E., Murray S., Yang R. Ziprasidone and amisulpride effectively treat negative symptoms of schizophrenia: results of 12-week, double-blind study//Int. Clin. Psychopharmacol., 2006, Vol. 21, p. 143-151. 115. Patil S.T., Zhang L, Martenyi F. et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schiaophrenia: a randomized phase 2 clinical trial//Nat. Med., 2007, Vol. 13, p. 1102-1107. 116. Raedler T.J., Bymaster F. P. , Tandon R. et al. Towards a muscarinic hypothesis pf schizophrenia//Mol. Psychiatry, 2007, Vol. 12, p. 232-246. 117. RANZCP. Royal Ausralian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia and related disordcrs//Aust. N Z J Psychiatry; 2005, Vol. 39; p. 1-30. 118. Rosenheck R., Perlick D., Bingham S. et al. European First Episode Trial (EUFEST) comparing Ziprazidone, Amisulpride, Quetiapine, Olanzapine and Haloperidol in a randomized open-label one-year design//Lancet, 2007, Vol. 465, p. 307-312. 119. Roser P. , Vollenweider EX., Kawohl W. Potential antipsychotic properties of central canabinoid (CB1) receptor antagonists//World J. Biol. Psychiatry. 2010, № 11, p. 208-219. 120. Rosse G., Schaffhauser H. 5-HT6 receptor antagonists as potential therapeutics for congnitive impairment//Curr. Top Med. Chem., 2010, Vol. 10, p. 207-221. 121. Rossler W., Salize H.J., Van Os J. et al. Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders//Eur. NeuropsychopharmacoL, 2005, Vol. 15, № 4, p. 399-409. 122. Roussos P., Giakoumaki S.G., Bitsio P. Tolcapone effects on gating working memory and mood interact with the synonymous catechol-O-methyltransferase rs4818 c/g polymorphism//Biol. Psychiatry, 2009, Vol. 66, p. 997-1004. 123. Rund B. R. A review of longitudinal studies of cognitive functions in schizophrenia patients//Schizophr. Bull., 1998, Vol. 24, p. 425-435. 124. Schubert M. H., Young K. A., Hicks P. B. Galantamine improves cognition in schizophrenic patients stabilized on risperidone//Biol. Psychiatry, 2006, Vol. 60, № 6, p. 530-533. 125. Sharma T. Cognitive effects of conventional and atypical antipsychotic in schizophrenia//Br.J. Psychiatry, 1999, Vol. 174, suppl. № 38, p. 44-51. 126. Sharma Т., Reed C, Aasen I. et al. Cognitive effects of adjunctive 24-weeks rivastigmine treatment to antipsychotics in schizophrenia: a randomized, placebo- controlled, double-blind inverstigation//Schizophr. Res., 2006, Vol. 85, № 1-3, p. 73-83. 127. Sikich L., Franzier J.A., McClellanJ. et al. Double-blind comparison of first- and second- generation antipsychitics in early-onset schizophrenia and schizo-affective disorder: findings from the treatment of early-onset schizophrenia spectrum disorders (TEOSS) study//Am. J. Psychiatry, 2008, Vol. 165, p. 1420-1431. 128. Sirota P., Pannet I., Koren A., Tchernichovsky E. Quetiapine versus olanzapine for the treatment of negative symptoms in patients with schizophrenia//Hum. Psychopharmacol., 2006, Vol. 21, p. 227-234. 129. Soares B. G. O., Fenton M., Chue P. Sulpiride for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 130. Snitz B. E., Macdonald A. W. 3rd, Carter C. S. Cognitive deficits in unaffected first-degree relatives of schizophrenia patients: a meta-analytic review of putative endophenotypes//Schizophr. Bull., 2006, Vol. 32, № 1, p. 179-194. 131. Stahl S.M. Antipsychotics, Cambridge University Press, № 4, 2009, p. 108. 132. Stone J.H. Glutamatergic antipsychotic drugs: a new dawn in the treatment of schizophrenia?//Ther. Adv. Psychopharmacology, 2011, № 1, p. 5-18. 133. Sultana A., Reilly J., Fenton M. Thioridazine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 2004, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 59
134. Sultana A., mcMONAGLE t. Pimozide for schizophrenia or related Psychoses (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. 2004. Chichester, UK: John Wiley&Sons Ltd. 135. Swartz M. S., Perkins D. O., Stroup T. S. et al. Effects of antipsychotic medications on psychosocial functioning in patients with chronic schizophrenia: findings from the NIMH CATIE study//Am.J. Psychiatry, 2007, Vol. 164, p. 428-436. 136. Tandon R., Moller H.J. Belmaker R. H. et al. World Psychiatry Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia//Schizophr. Res., 2008, Vol. 100, p. 20-38. 137. Tandon R., Nasrallah H., Keshavan M S. Schizophrenia. «Just the facts»: 5. Treatment and prevention, Past, present and future//Schizophr. Res., 2010, Vol. 122, p. 1-23. 138. Thomas P., Alptekin K., Gheorghe M. et al. Management of patients presenting with acute psychotic episodes of schizophrenia//CNS Drugs, 2009, Vol. 23, p. 193-212. 139. Thornley В., RathboneJ., Adams C.E. Awad G. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review), 2004. In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd. 140. Tiihonen J. Wahlbeck K. et al. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis//Schizophr. Res., 2009, Vol. 109, p. 10-14. 141. Tiligada E., Zampeli E., Sander K., Stark H. Histamine H3 and H4 receptors as novel drug targets//Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, Vol. 18, p. 1519-1531. 142. Valevski A., Loebl Т., Keren T, Bodinger L., Weizmam A. Response of catatonia to risperidone: Two case reports//Clin. Neuropharmacol., 2001, Vol. 24, № 4, p. 228-231. 143. Volz A., Khorsand V, Gillies D. et al. Benzodiazepins for schizophrenia//Cochrane database Syst. Rev., 2007, CD006391. 144. Vorugant L., Awad A. G. Neuroleptic dysphoria: towards a new synthesis//Psychopharmacology, 2004, Vol. 171, p. 121-132. 145. Wahlbeck K., Cheine M., Essali A. et al. Evidence of clozapine's effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials//Am. J. Psychiatry, 1999, Vol. 156, p. 990-999. 146. Weinmann S., Read J., Aderhold V Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia: systematic review//Schizophr. Res., 2009, Vol. 113, p. 1-11. 147. Whitehead C, Moss S., Cardno A. et al. Antidepressants for the treatment of depression in schizophrenia: a systematic review//Psychol. Med., 2003, Vol. 33, p. 589-599. 148. Weiss E. M., Bilder R. M., Fleischhaker W. W. The effects of second-generation antipsychotics on cognitive functioning and psychosocial outcome in schizophrenia//Psychopharmacology (Berlin), 2002, Vol. 162, № 1, p. 11-17. 149. Wolkowitz D.M/. Pickar D. Benzodiazepine in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal//Am.J. Psychiatry, 1991, Vol. 148, p. 714-726. 150. Yoshikawa S., Hareyama N., Ikeda K. Effects of TRK-820, a selective kappa opioid receptor agonist, on rat schizophrenia models//Eur.J. Pharmacol, 2009, Vol. 606, p. 102-108. 151. Zemlan F. P. , Hirschowitz J., Sautter E, Garver D. L. Relationship of psychotic symptom clusters in schizophrenia to neuroleptic treatment and growth hormone response to apomorphine//Psychiatry Res., 1986, Vol. 18, № 3, p. 239-255. 152. Zhang P. P., Xiong В., Zhen X. et al. Dopamine Dt receptor ligands: where we are now and where are we going//Med. Res. Rev., 2009, Vol. 29, p. 272-294. 153. Zimbroff D. L., Kane J.M, Tamminga C. et al. Controlled dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia//Am. J. Psychiat., 1997, Vol. 154, p. 782-791.
Актуальные дискуссионные вопросы диагностики, классификации, нейропатологии, патогенеза и терапии шизофрении Мосолов С. Н. Резюме: в статье обсуждаются актуальные теоретические проблемы классификации, синдромологии, течения, нейропатологии и терапии рении. В дискуссионном ключе сравниваются особенности традиционного отечественного и современного зарубежного подходов. В частности, даются преимущества и недостатки категориального и дименсионального подходов к дефиниции и классификации шизофрении, а также кий и синдромальный принципы диагностики. Излагаются основные доводы отногенетической и нейродегенеративной теорий патогенеза шизофрении, а также гипотезы эндофенотипов. Рассматривается вклад генетических и эпигенетических факторов в развитии заболевания и мультифакторный этиопатогенез. Излагаются новые нейропсихологические и ческие концепции шизофрении, в частности, «синдрома ональной разобщенности», «первичного когнитивного дефицита», «синдрома дизрегуляции салиенса». В заключении дается анализ результатов последних систематических обзоров широкомасштабных сравнительных исследований двух поколений антипсихотических средств и перечисляются наиболее спективные направления развития медикаментозной терапии шизофрении. В 2011 году исполнилось 100 лет, как швейцарский психиатр Е. Блейлер, дал новое имя самому загадочному заболеванию в истории психиатрии. Проблема шизофрении, безусловно, до сих пор является краеугольным камнем всей психиатрии, поскольку определяет вень ее развития и отношения по таким коренным вопросам, как сификация, диагностика, прогноз, психопатология, нейропатология и, конечно, этические, терапевтические и организационные подходы к оказанию психиатрической помощи. Е. Блейлер, считал, что хопатология шизофрении является самой интригующей среди всех психических заболеваний, поскольку позволяет проникнуть в тонкие механизмы функционирования психики как больных, так и здоровых людей. Следует также упомянуть, что шизофрения является одним из самых затратных для общества заболеваний, доставляющих неиз- 61
меримые страдания не только больным, но и их близким (Awad A. G., VorugantiLN.,2008). На протяжении нескольких десятилетий шизофрения являлась главным предметом исследований отечественной науки, прежде всего академической школы во главе с А. В. Снежневским. Выделенные им типы течения заболевания и динамический стереотип развития ромов являются важными ориентирами для оценки индивидуального прогноза и большим теоретическим вкладом в учение о шизофрении и в общую психопатологию в целом. Подавляющее большинство чественных врачей воспитано на этой клинико-динамической дигме. Вместе с тем, в последние годы появилось достаточно много новых эпидемиологических, клинико-социальных, генетических, нейропсихологических, клинико-терапевтических и биологических, включая нейровизуализационные и нейрохимические, научных ных о шизофрении, не укладывающихся в традиционные координаты классической немецкой и отечественной школы. Более того, эти ные, полученные преимущественно американскими и британскими исследователями, привели к появлению ряда новых теоретических концепций и воззрений, предлагаемых в качестве основы для смотра классификации раздела «Психотические расстройства» как в рамках DSM-V, так и МКБ-11. Вместе с тем, некоторые тезисы наших западных коллег представляются весьма дискуссионными и нуждаются в специальном обсуждении. Начать стоит с довольно популярного в последнее время в американской литературе определения шизофрении как нического синдрома, характеризующегося набором психических и поведенческих феноменов» (смотри, например, одну из них монографий, переведенных нами на русский язык, П. Джонса и П. Бакли «Шизофрения», 2008). И далее обычно приводится почти весь набор психотических позитивных и негативных симптомов, включая нарушения когнитивных функций, но без указания тера течения и социально-трудового прогноза. Изначально это деление принадлежит известному и весьма влиятельному в ной психиатрии американскому исследователю Нэнси Андреасен (Andreasen N. С, 1995), которая сделала очень много для развития концепции позитивных и негативных симптомов при шизофрении (подробное изложение и критика этой концепции приводилась нами 62
ранее - Мосолов С. Н., 2001), но по образованию является гом. Может быть отчасти поэтому определение так контрастирует с традиционной медицинской моделью заболеваний, в которой для врача принципиально важно, наряду с феноменологией, установить причины, этиологию, патогенез, прогноз течения с вероятным дом и, главное, оказать посильную помощь больному, т. е. подобрать максимально адекватную, желательно патогенетическую, терапию. Справедливости ради нужно отметить, что не все западные дователи разделяют эту точку зрения. В руководстве Kaplan H., Sadock В. A996) шизофрения - это заболевание, протекающее с хотическими симптомами, которые значительно нарушают дение больного, изменяют его мышление, эмоциональные реакции и восприятие окружающего. Современные британские клинические рекомендации по шизофрении (National Collaborating Centre for Mental Health, 2003) определяют ее как расстройство (или группу расстройств), при котором изменяется восприятие, мышление, аффект и поведение и развиваются позитивные (галлюцинации и бред) и/или негативные (эмоциональная тупость, обеднение речи, отсутствие побуждений, социальная отгороженность и жение собственными нуждами) симптомы, причем соотношение наличия и выраженности этих симптомов у отдельных больных может существенно отличаться. В действующей американской сификации DSM-IV в качестве обязательных вводятся параметры длительности психоза (не менее 6 месяцев) и снижение уровня ального и профессионального функционирования. В международной классификации МКБ-10 шизофрения характеризуется тальными и характерными расстройствами мышления и восприятия, а также неадекватным или сниженным аффектом». Вместе с тем, идея Нэнси Андреасен об относительной фичности шизофренической симптоматики получает все большее распространение и признание, особенно у наших коллег в США. Так, весьма уважаемые и известные во всем мире американские ученые Buchanan R.W. и Carpenter W. Т. B000) в широко известном водстве по психиатрии также определяют шизофрению как ческий синдром, характеризующийся разнообразной и тяжелой хопатологической симптоматикой, включающий в себя нарушения мышления, восприятия, эмоций, двигательной сферы и поведения; 63
хотя выраженность симптоматики может существенно различаться у отдельных индивидуумов и меняться в течение жизни, суммарный эффект заболевания имеет, как правило, длительный и тельный для личности характер». Многие известные тели считают, что шизофрения в том виде, в котором ее понимали Крепелин и Блейлер, вообще не существует, а имеются по крайней мере 2 или более относительно независимых синдромов (Strauss J. S., Carpenter W.T., 1974; Crow T.J., 1985; Kirkpatrick B. et al, 2001 и др.). Отечественная психиатрическая школа является более вативной и традиционно придерживается нозологических позиций классической немецкой психиатрии. Впрочем и в отечественной психиатрии тоже прослеживается определенная эволюция взглядов. Так, в руководстве А. В. Снежневского A983) приводится ющее определение шизофрении - «прогредиентное психическое заболевание, характеризующееся диссоциативностью психических функций, т. е. утратой единства психических процессов, с быстро или медленно развивающимися изменениями личности особого типа (снижение энергетического потенциала, прогрессирующая интравертированность, эмоциональное оскудение) и ными продуктивными психопатологическими расстройствами». В руководстве А. С. Тиганова A999) приводится близкое ние, хотя делается акцент на различные варианты течения и более четкое разделение позитивных (продуктивных) и негативных стройств: «шизофрения - психическое заболевание, щееся дисгармоничностью и утратой единства психических функций (мышления, эмоций, моторики), длительным непрерывным или ступообразным течением и разной выраженностью продуктивных (позитивных) и негативных расстройств, приводящих к изменениям личности в виде аутизма, снижения энергетического потенциала, эмоционального обеднения и нарастающей инвертированное™». Однако, в более свежих отечественных справочных руководствах (Гофман А. Г., 2006) шизофрения предстает уже как «группа пространенных психотических расстройств, характеризующаяся утратой единства психических процессов, связи между мышлением, контактом с окружающей действительностью и эмоциональным откликом на происходящие события, с неблагоприятными скими и социальными последствиями». 64
Очевидно, что ни одно определение не является идеальным и жает концептуальные предпочтения авторов, а в отсутствие чивых биологических маркеров и четких представлений об этиопа- тогенезе и патофизиологических механизмах заболевания, по сути дела, является лишь отражением относительной беспомощности клинического подхода. Однако следует отметить, что практически во всех дефинициях отдается дань широкому феноменологическому спектру расстройств, наблюдающихся при шизофрении и вающих практически все сферы психической деятельности - ление, эмоции, память и поведение. Это разнообразие нарушений психических функций с их диссоциацией и утратой целостной монии, с одной стороны, создает у врача ощущение необычности, уникальности и даже в этой связи определенной специфичности или своеобразия клинической картины, которое некоторые старые авторы, использующие феноменологический метод, описывали как особое, с трудом поддающееся вербализации и анализу, «чувство шизофрении» (например, «Geitihl praecox» - Rumke), а, с другой, определяет широкую индивидуальную вариабельность ких проявлений, причем как в поперечном сечении (многообразие клинических состояний), так и в продольном (изменение тики в развитии самого заболевания и в динамике терапевтического процесса). Кроме того, начиная с Крепелина и заканчивая ными классификациями, в большинстве дефиниций подчеркивается хронический (рецидивирующий или непрерывный), но ятный в целом, характер течения заболевания, а также снижение в той или иной степени и в сфере уровня социального вания вплоть до серьезной дезадаптации и инвалидизации больного. Это необычайное разнообразие клинической симптоматики и форм течения, особенно если принять также во внимание и кие последствия заболевания, делает шизофрению уникальным медицинским расстройством, бросающим вызов всем современным научным дисциплинам и предопределяющим проведение широких мультидисциплинарных исследований. Согласно исследованию ВОЗ по оценке глобального бремени болезней в мире, шизофрения входит в 10 наиболее частых причин, приводящих к стойкой нетрудоспособности (инвалидности) в ляции лиц молодого возраста A5-44 лет) (Rossler W. et. al., 2005). 65
Другими словами, в отличие от иных ослабоумливающих процессов шизофрения поражает людей на пике их продуктивности и ного роста. Имеется и ряд других интригующих фактов и загадок, касающихся шизофрении. Например, удивительная стабильность в различных популяциях эпидемиологических показателей, щая транскультуральный характер - распространенность в нии устойчиво составляет около 1 %. Или другие вопросы: почему это заболевание чаще всего развивается в первой половине взрослой жизни и практически не встречается до пубертатного возраста? Идет ли при этом речь о нарушении механизмов онтогенеза и цессов созревания мозга или о раннем начале какого-либо тивного процесса? Не совсем ясно соотношение вклада в нический эндофенотип генетических и средовых факторов, не говоря уже о других факторах риска, таких как пренатальные инфекции, родовые осложнения или употребление наркотических или психо- томиметических веществ типа каннабиса, мескалина и амфетамина. Некоторыми зарубежными исследователями, например, в последнее время каннабиноидам отводится чуть ли не патогенетическая роль в развитии манифестного психоза при шизофрении (Semple P. M. et al., 2005; Moore Т. Н. М. et al., 2007; Henquet С. et al, 2008). Существенные разногласия между исследователями ются в отношении признания шизофрении нейродегенеративным заболеванием с прогрессирующими структурными изменениями мозга, прежде всего уменьшением объема серого вещества в ной коре. Несмотря на большое количество убедительных работ, показывающих структурные нарушения мозга у больных нией (Molina V. et al., 2004; Nakamura M. et al., 2007; Van Harren N. E., 2007 и др.), по-видимому, не совсем корректно признание их нейро- дегенеративными прежде всего в силу недостаточности доказательств в отношении собственно нейрональной дегенерации (по типу, мер, болезни Альцгеймера), а не каких-то других элементов серого вещества (глиоцитов, нейропиля и т.д.). Например, количественное микроскопическое исследование нейрональной плотности в предлоб- ной коре у умерших больных шизофренией не обнаружило потери нейронов (Benes EM. et al., 1986; Selemon L.D. et al., 1995). Нельзя также исключить, что регулярно выявляемые морфологические находки, прежде всего у больных с тяжелыми формами заболевания 66
и после длительного течения, связаны со вторичными процессами, например, вследствие социальной изоляции и изменения стиля жизни или вследствие массивной фармакотерапии. Остается нятным также, насколько специфичными для шизофрении являются выявленные нарушения, и как они связаны с конкретными кими формами и проявлениями психоза? Не следует недооценивать влияние на развитие заболевания и подобных морфологических изменений средовых факторов (например, явлений хронического стресса, инфекций, токсических воздействий и др.) и нарушений развития (дизонтогенеза) (Murray R. M. et al., 2004), в том числе и в перинатальном периоде, например, нарушение пролиферации и миграции нейронов в кору головного мозга или естественного апоп- тоза нервных клеток в процессе развития (Murray R. M., Lewis S. W., 1987; Weinberger D. R. et al, 1987; Gogtay N. et al., 2004). Большинство сторонников нейродегенеративной гипотезы вития шизофрении ориентируются на данные многочисленных нейровизуализационных исследований, таких как магнито-резо- нансная томография (MRT), позитронно-эмиссионная томография (PET), единичная фотоно-эмиссионная компьютерная фия (SPECT), функциональная магнитно-резонансная томография (fMRT), магнито-резонансная спектроскопия (MRS), диффузионно- тензорная томография (DTI) и др., которые в последние годы мают большой удельный вес в структуре публикаций в различных научных журналах и выступлений на конференциях, а также активно обсуждаются на специализированных интернет-сайтах, где подобные находки часто подаются броско, в виде сенсации, претендующей на открытие этиопатогенеза заболевания (Nasrallah H. et al., 2009). К настоящему времени выявлено более 50 различных отклонений вещества головного мозга от нормы, которые весьма разнообразны, непостоянны и с трудом поддаются обобщению (Honea R. et al., 2005). Наиболее регулярные изменения обнаруживаются в левой височной доле, а также в левой лобной и парагиппокампальной линах. Хотя в большинстве работ речь идет об уменьшении серого вещества мозга, т.е. о потере нейронов, в ряде исследований было показано снижение плотности белого вещества и, следовательно, нарушение проводящих путей (Wright С. et al., 2000; Spalletta G., 2003; Konrad A., Winterer G., 2008). Возможно, на противоречивость 67
морфологических находок влияют неоднородность выборок ных шизофренией, включая диагностические расхождения, возраст начала заболевания и длительность его течения, преобладание той или иной психопатологической симптоматики, коморбидные вания, отногенетические вредности, социально-стрессовые факторы, фармакотерапию и др. Вместе с тем, сами ученые, разработчики новых нейровизуализационных методик, относятся к ним тельно более скромно и иногда даже скептически, всегда обращая внимание на их недостаточную разрешающую способность, ческие сложности при подсчете вокселей или использованных матических процедур обработки сигнала, и призывают к ности при интерпретации полученных картинок (Kubicki M. et al, 2007; Konrad A., Winterer G., 2008). Во всяком случае постморталь- ные исследования нередко не подтверждают выдвигаемые нейро- морфологические гипотезы (Brown R. et al., 1986; Harrison P.J., 1999; Lewis D. A., 2002). Кроме того, сложно представить, что 2-3%-ная постепенная утрата вещества мозга (даже несмотря на то, что это в 2 раза выше естественной убыли) может приводить к столь ярким клиническим проявлениям с нарушением функции. Значительно больший интерес представляет гипотеза нарушения при шизофрении функциональных (нейрональных) связей между различными отделами мозга, т. е. фактически расщепление или «схизис» в понимании Е. Блейлера, что подтверждается ными нейровизуализационными исследованиями (Volkov N. D. et al., 1988; Weinberger P.R. et al., 1992; Lim K.O., Helpern J. A., 2002; Meyer-Lindenberg A. S. et al., 2005; Konrad A., Winterer G., 2008 и др.). Наиболее часто выявляется нарушение лобно-височных, лобно- теменных, лобно-таламических и межполушарных связей. При этом, возможно, вследствие демиелинизации и дегенерации глиальных клеток (Selemon I.D., Goldman-Rakic P. S., 1999; Markova E. et al., 2001; UranouvaN. A. et al., 2001; Davis K.L. et al., 2003;) отмечается ослабление проводимости и нарушается функциональное действие между нейронами, в том числе вследствие ограниченной синаптической пластичности и недостаточности NMDA рецепторов (Stephan К. A. et al., 2009). Наряду с этим, нейровизуализационные методы, по мере их шенствования, все чаще и не без успеха используются для поиска 68
нейрохимических и генетических маркеров заболевания и предик- ции терапевтического эффекта. Более того, в ряде терапевтических исследований показана известная динамичность морфологических изменений серого вещества коры мозга при лечении традиционными нейролептиками и антипсихотиками второго поколения. Последние, по данным некоторых исследований, приводили к увеличению его объема, в то время как при применении галоперидола и других типичных нейролептиков происходила потеря серого вещества (Chakos M.H. et al., 1995; Cahn W. et al., 2002; LiebermanJ.A. et al., 2005; Molina V. et al., 2005). На основании этих данных ряд авторов делает вывод о снижении нейротоксичности процесса и даже о «ней- ропротективном» действии современной антипсихотической пии (Cahn W. et al., 2006; LiebermanJ.A. et al, 2007; Bartzokis G. et al., 2007; Krebs M. et al., 2007), что пока представляется сомнительным в смысле истинного усиления нейропластичности. Скорее речь идет об общем противодействии неблагоприятным тенденциям процесса, чем о собственно патогенетическом или нейропротективном твии. Не очень понятно патофизиологическое и клиническое ние этих морфологических изменений, не говоря уже о методических изъянах исследований: отсутствии контрольной группы со танным течением и слепой оценки, разнородности использованных методик и препаратов, длительности их применения, корреляции с экстрапирамидными побочными эффектами и т.д. Огромное число работ в западной литературе в последние годы посвящено когнитивным нарушениям при шизофрении. Действительно, также как в начале XX века психиатры были увлечены ассоциативной психологией и Блейровскими фическими» нарушениями мышления (разрыхление ассоциаций, соскальзывания, тангенциальное мышление, шперрунги, резонерство и т.д.), так и в последние годы наблюдается ренессанс идей Мореля и Крепелина о развитии преждевременного когнитивного дефицита уже на преморбидной стадии или на ранних этапах заболевания, т. е. в юношеском возрасте. В отличие от классиков в настоящее время считается, что когнитивный дефицит формируется еще до манифеста психоза и остается относительно стабильным на протяжении всего заболевания и при этом мало связан с продуктивной и негативной симптоматикой шизофрении (Saykin A.J. et al.,1991; Rund B. R., 1998; 69
Green M. F. et al., 2004; Keefe R. S. et al., 2005; Heinrichs, 2005). Более того когнитивные функции затрагиваются неравномерно, в шей мере страдают исполнительские функции, социальная когниция, рабочая и вербальная память, отчасти внимание и речь. Не вает сомнения, что когнитивные нарушения являются важным и, по-видимому, относительно независимым компонентом тики шизофрении, принимающим участие в формировании дефекта и влияющим на уровень функционирования и социальной адаптации больного. На этом основании некоторые авторы даже предлагают ввести их в качестве дополнительного диагностического критерия шизофрении в новый пересмотр американской классификации DSM-V (Keefe R. S., Fenton W. S., 2007; Nasrallah H. et al., 2009). Однако, одними лишь когнитивными нарушениями, да еще не ющимися в течение жизни, трудно объяснить прогрессирование заболевания, нарастание социальной дезадаптации и руинирование личности. Более того, остаются серьезные сомнения в ности выявляемых когнитивных расстройств (Hill S.K. et al., 2004; Cuesta M.J. et al., 2007; Arts B. et al., 2008; Bora et al., 2010), также как и формальных ассоциативных нарушений мышления, обрывов мыслей, снижения уровня абстрактного мышления, резонерства и т.д., неспецифичность для шизофрении которых неоднократно показывалась нашими западными коллегами (Strauss J. S. et al., 1974; Kay S. R., Singh M. M., 1979; Andreasen N.C, 1982; Crow Т., 1985; и др.). С учетом того, что сходный профиль когнитивных нарушений наблюдается у ближайших родственников больного (Snitz В. Е. et al., 2006 и др.), речь, по-видимому, идет о какой-то накапливающейся наследственной предрасположенности (дегенерации в понимании Маньяна), или генетическом диатезе, который облегчает ческие пусковые механизмы психоза (не исключено как торной нейрореакции) и последующее развитие дегенеративного (возможно аутоиммунного) процесса. Большинство экспертов соглашаются с тем, что лучшими и лее перспективными этиологическими детерминантами при рении являются генетические факторы. Вместе с факторами жающей среды они определяют около 80 % предрасположенности к шизофрении (Cardno A. G. et al., 1999; Sullivan P. E, 2008). Сложно оспаривать данные мета-анализа Sullivan P. F. et al. B003) о высоком 70
уровне наследуемости и полигенной природе шизофрении. Вместе с тем, несмотря на выявление полиморфизма ряда генов кандидатов, таких как NRG1 (нейрорегулин 1), DISCI (нарушенный при рении 1), GAD1, GRM3 (метаботропный глутаматный рецептор 3 типа), DTNBP1 (дисбендин 1), DRD1-4 (дофаминовые торы), DAOA, AKT1, RGS4, холецистокинин А, ген СОМТ, катехол- о-метилтрансферазы и др. (Callicott J.H. et al., 2005; Cannon D. et al., 2005; Tunbridge E. M. et al, 2006; Hall J. et al., 2006; Goldberg Т. Е. et al., 2006; Duan J. et al., 2007; Li P., He L, 2007; Lewandowski K. P., 2007; Nicodemus K.K. et al., 2007; Straub R.E. et al., 2007; Tan H.Y. et al., 2007, 2008; Chubb J.E. et al., 2008; Schwab S.G. et al., 2008; Talkowski M.E. et al., 2008; Hanninen K. et al., 2008; BuckholtzJ.W. et al., 2008; Munado M. R. et al., 2008) и фантастические, в целом, успехи генетики в эру расшифровки генома человека, в отношении шизофрении прогресс пока выглядит более чем скромно. Во всяком случае с настораживающей регулярностью наблюдается низкая производимость выявленных аллельных полиморфизмов и их связь с диагнозом шизофрении (Sanders A. R. et al., 2008; Alkelni A. et al., 2008), а несколько геномных сканирований у более чем 300 сиблин- говых пар, а также исследования по генетическому сцеплению ружили весьма противоречивые результаты (Me ClellanJ. M. et al., 2007) и очень низкую величину эффекта, что, например, вызвало серьезный скептицизм одного их ведущих британских шизофрено- логов Т. Crow B007, 2008). Хотя при шизофрении описано более 20 наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, например, 22qll, 16pll.2, Iq42/llql4 и X хромосомы (Delisi L.E. et al., 1994; 2002; Blackwood D. H. et al., 2001; Williams N. M. et al., 2006; McCarthy S. E. et al., 2009), общее количество затронутых генов в этих областях составляет более 4000, т.е. около 25% всего генома, что ствует о недостаточной специфичности сделанных находок. Кроме того, остаются до конца не понятны механизмы нейробиологи- ческой реализации генного дефекта и не определена вероятность вклада отдельных генов или их взаимодействий в ность к развитию заболевания. Помимо мало что объясняющих слов о «полигенной» природе, необходимо отметить мультифакторный этиопатогенез (генетические, онтогенетические, средовые, стрессо- 71
вые и другие факторы), мультифункциональность генов (плейот- ропия), взаимодействие генов (эпистазис), полигенный контроль высших нервных функций и сильное влияние эпигенетических факторов на экспрессию генов, что значительно осложняет ние генотипа расстройств шизофренического спектра. Не очень ясна также роль редких, но высоко пенетрантных мутаций, которые могут быть индивидуально специфическими и накапливаются в отдельных семьях или обособленных географических областях (McClellan J. et al., 2007). Нельзя исключить также влияние на экспрессию генов и психотического эндофенотипа эпигенетических факторов, что может опосредоваться, например, через реакцию метилирования ДНК и изменение гистонов хроматиновой структуры (Petronis A. et al., 1999; Costa E. et al., 2006; Delisi L. E. et al., 2007; Crow T. J., 2007; Tandon R. et al., 2008). Кроме того, выяснилось, что общие с шизофренией кие мутации существуют и при других психических заболеваниях, особенно при биполярном аффективном расстройстве (Collier D.A, et al., 2008; O'Donovan M. С, et al., 2008; Purcell S. M. et al., 2009; Ivleva E. I. et al., 2010). Вместе с тем, столбовая дорога выяснения биологической природы шизофрении и других психозов находится именно в рамках генетической науки и ее взаимодействия с менными нейрохимическими, нейрофизиологическими и нейровизу- ализационными исследованиями. Речь, в частности, идет о геномном картировании областей риска с выяснением роли нуклеотидного полиморфизма, связанного с генами, определяющими высокий вень наследования при шизофрении, идентификаций локализации нейрональных сетей или структур, связанных с экспрессией этих генов. Кроме того, определенный прогресс в генотипировании может принести выделение более однородных клинических или клинико- биологических эндофенотипов (промежуточных фенотипов) рении, в частности, с использованием дименсионального подхода. Не меньше нерешенных проблем существует и в клинической области, включая классификационные и диагностические проблемы. До сих пор мы четко не представляем себе границ шизофрении. Хотя диагноз шизофрении строится по принципу исключения, с чем, в частности, категорически не согласны многие британские и американские исследователи, т. е. последовательно исключаются, 72
например, органические (включая соматические заболевания, сикацию и другие причины) и аффективные расстройства, а также шизоаффективный психоз и шизотипическое расстройство личности, мы точно не знаем есть ли четкие границы искусственно выделенных диагностических категорий или существует целый спектр ренических расстройств с перекрытием симптоматики с тивными или обсессивно-компульсивным расстройствами, а также с шизотипическим личностным расстройством, плавно переходящим в шизоидию и в шизотаксические нарушения, нередко ющиеся в общей популяции (Van Os J., 2003; Van Os et al., 2009). В частности, ведущий британский эксперт по проблеме нии Т. Crow B007, 2008) считает, что шизофренические синдромы составляют с аффективными единый спектр расстройств, страняющийся на субсиндромальные формы в общей популяции, что отчасти подтверждается последними генетическими исследованиями (Ahmed et al., 2007; O'Donovan M.C. et al., 2008; Purcell S.M. et al., 2009). Клинические и нейробиологические исследования также не смогли провести четкой демаркационной линии между ренией и биполярным аффективным расстройством (Kendell R. Е., Brockington I. Е, 1980; Adler С. ML, Strakowsky S. M., 2003; Owen M. J. et al., 2007; Ivleva E. I. et al., 2010). Шизоаффективное расстройство, являющееся промежуточной диагностической категорией между этими заболеваниями, в клинико-биологических исследованиях, включая лонгитудинальные работы, также не подтвердило своей диагностической валидности и самостоятельности (Schwartz J. E. et al., 2000; Jager M. et al., 2004; Volmer-Larsen A. et al., 2006; Cheniaux E. et al., 2008; Heckers S., 2009) и, по-видимому, будет исключено из новых классификаций (Tandon R., Maj M., 2008). Отчасти это связано с методологическими проблемами ных классификаций, где шизофрения подается скорее как ная, качественно самостоятельная диагностическая единица гия или синдром?), чем как некая патология, варьирующаяся в своей интенсивности и поддающаяся измерению (т. е. как континуум или спектр переходящих одно в другое состояний). Соответственно вый или категориальный подход подразумевает наличие четких ниц между нормой и патологией, а также другими диагностическими единицами и невозможность диагностики заболевания до момента 73
манифеста основной симптоматики, удовлетворяющей ным психиатрическим сообществом и часто весьма несовершенным операциональным критериям. В случае присутствия полного или частичного набора симптомов, удовлетворяющих критериям сразу двух или более диагностических категорий, возникает искусственная проблема коморбидности или выделения сомнительных переходных клинических категорий. Ярким примером успешного ного подхода в психиатрии является синтез Крепелина параноидного психоза, кататонии, гебефрении и простой формы слабоумия в ную нозологию - раннее слабоумие и отделение его от маниакально- депрессивного психоза. В последнее время за рубежом все чаще раздаются голоса, что этот синтез был ошибкой, приведшей к мированию неспецифической клинической единицы с размытыми границами и фактически помешал поиску генетических и ческих маркеров заболевания. Этим авторам более продуктивным представляется выделение кататонической формы в отдельный неспецифический синдром, связанный с гиперергической реакцией на экзогенный или эндогенный токсикоз, и разделение параноидного психоза и гебефрении как более однородных категорий с нием термина шизофрении (Taylor M. A. et al, 2010). Другой, получивший в последние годы распространение в ной психиатрии и прежде всего в США, дименсиональный подход уходит своими корнями в концепцию «единого психоза» Гризингера (Griesinger W., 1877,1886) и Гохэ (Hoche A., 1925) и, конечно, лучше описывает все многообразие клинических проявлений при рении, поскольку рассматривает поражение отдельных сфер ческой деятельности, например, позитивную симптоматику, иногда отдельно галлюцинаторно-бредовую и психомоторную (кататоно- гебефренную), негативную симптоматику, эмоциональную сферу (аффективные нарушения), когнитивную сферу и т.д., однако ностью размывает классификационные границы. Более того, многие наши западные коллеги предлагают не включать в новые кации традиционные крепелиновские формы шизофрении, нив их клиническими дименсиями, выраженность которых может меняться в зависимости от стадии развития заболевания (Regier D. А., 2007; Fiedorowicz J. G. et al., 2008; Tandon R., 2009). Эти предложения основаны на ряде современных проспективных исследований, обна,- 74
руживших крайнюю неоднородность вариантов течения и исходов крепелиновских форм (Fenton W. S., McGlashan Т. Н., 1991; Deister A., Marneros А., 1992; Van der Does AJ. W. et al., 1993; Helmes E., Landmark J., 2003), отсутствие различий между ними по тической эффективности антипсихотической терапии (Regier D. А., 2007; Suvisaari J. et al., 2009), а также по генетическим и зиологическим параметрам (Kendler К. S. et al., 1988; Tsuang M.T., Faraone S. V., 1995; Jablensky A., 2006; Peralta V., Cuesta M.J., 2007; Fanous A.H., Kendler K. S., 2008), что вступает в прямое чие с результатами многолетней работы школы А. В. Снежневского A983). Такой механистический редукционисткий подход не может не вызывать тревоги у отечественных клиницистов, поскольку делает прогноз течения заболевания еще менее определенным. Какой из этих подходов является более продуктивным и ным, рассудит время, но основным критерием истины, по-видимому, будут служить нейробиологические исследования, которые должны уже в ближайшем будущем показать, что лучше описывает ческую природу шизофрении. Пока очевидно, что дименсиональная модель лучше, чем категориальная согласуется с полигенной мой наследования при шизофрении, в рамках которой множественное взаимодействие нескольких генов с факторами окружающей среды формирует различной степени выраженности риски, лагающие к развитию тех или иных фенотипических проявлений шизофрении (Faraone S. V. с соавт., 2000; Уотсон Дж.,2008; Crespi, 2009). Кроме того, мультидименсиональный подход позволяет более эффективно подобрать адекватную фармакотерапию. Дело в том, что терапевтическое воздействие на отдельные сферы ких нарушений, такие как позитивные и негативные симптомы и ней- рокогнитивный дефицит подразумевает использование препаратов с разным, а часто даже с противоположным механизмом действия. Другой инновацией в современной Западной психиатрии стала попытка выделения групп лиц с высоким риском развития психоза и поиск преморбидных факторов риска. Причем одни авторы сматривают эти факторы в контексте развития заболевания с тепенным увеличением степени риска (от преморбидных стадий до продромальных) (Schenkel L. S., Silverstein S. M., 2004; Yung A. R. et al., 2010; McGorry P.D. et al., 2010), а другие выделяют так назы- 75
ваемые мягкие, подпороговые признаки или «аттенуированный психотический синдром» (Cannon Т. D. et al., 2008; Heckers S., 2009; Carpenter W.T., 2009; Woods S. W. et al., 2009; Ruhrmann S. et al., 2010). Последний рабочей группой по разработке DSM-V был предложен в качестве новой диагностической категории (Carpenter W.T., 2009; Carpenter W.N., Van Os J, 2011) (табл. 1). Таблица 1. Критерии аттенуированного психотического синдрома по DSM-V (проект) Все 6 признаков из ниже перечисленных: A. Характерные симптомы: по крайней мере один из следующих в мягкой форме при отсутствии нарушений в оценке реальности, но достаточно отчетливо выраженных и/или достаточно частых, чтобы их можно было не замечать: 1) бредовые идеи, 2) галлюцинации, 3) дезорганизация речи. B. Частота/наличие: симптомы критерия А должны выявляться на тяжении последнего месяца с частотой не реже 1 раза в неделю. C. Прогрессирование (течение): симптомы критерия А должны виться или значительно усилиться на протяжении последнего года. D. Дистресс, нетрудоспособность, обращение за лечебной помощью: симптомы критерия А вызывают заметный дистресс и затруднения функционирования (деятельности) пациента и/или родственника, и/или наблюдающего лица, что приводит в обращению за помощью. E. Симптомы критерия А не могут быть лучшим образом объяснены критериями других диагнозов DSM-V, включая употребление хоактивных веществ. F. Никогда не были достигнуты критерии любого другого психотического расстройства по DSM-V. Разработанные критерии фактически касаются затяжного про- дрома психотического эпизода и основаны на проспективных дениях большой когорты подростков и молодых людей, у рых за несколько лет до манифестации заболевания наблюдались различные субпсихотические симптомы и проблемы с адаптацией в школе или дома (Cannon Т. D. et al., 2008; Ruhrmann S. et al., 2010). По сравнению со здоровой популяцией у этих подростков в течение ближайших 2 лет значительно чаще развивался манифестный психоз 76
(в 10-30% случаев против 0,02%). Среди наиболее часто ющихся бредовых переживаний были нестойкие идеи отношения, подозрительность, необычные (не соответствующие культуральной среде) мысли, верования, реже - идеи преследования, влияния, воздействия, овладения и другие фантастические идеи. Несколько реже наблюдались нарушения восприятия, дереализация с дением или искажением реальности, акоазмы, акустическое «эхо», слуховые галлюцинации. Особый интерес представляют признаки дезорганизации мышления и речи, характеризующиеся от ативных (формальных) нарушений мышления (фрагментарность, паралогичность, нецеленаправленность, соскальзывания, тангенци- альность, неологизмы) до обеднения или искажения мыслительной деятельности и речевой продукции - (обрывы мыслей (шперунги), оскудение речи (олигофазия), обеднение ассоциаций, нарушения понимания письменной и устной продукции, неуправляемость ления, магическое мышление, непроизвольные мысли, эхо-мысли, путаница или наплывы мыслей и др.). Последние по своей менологии приближаются к малым психическим автоматизмам, описанным в свое время Клерамбо. Многие из этих позитивных подпороговых симптомов могли тельное время оставаться стабильными и не перерастали в психоз, также как это происходит при малопрогредиентных формах рении или шизотипическим расстройстве личности. Кроме того, известно, что в популяции около 10% населения при анкетировании обнаруживают идеи, близкие к бредовым (например, верят в довство, инопланетян) или «слышат голоса», а распространенность «общего психотического синдрома» составляет 3%, причем только около трети из них отвечают критериям шизофрении (Perala J. et al, 2007; Carpenter W. Т., Van Os J., 2011). Помимо продуктивной симптоматики и ухудшения рования, у этих больных нередко обнаруживаются когнитивный дефицит и негативные симптомы (Hafner H., Van der Heiden W. 1999; Klosterkotter J. et al., 2008), которые, на наш взгляд, представляют не меньшую диагностическую и предиктивную ценность. Однако в предлагаемые критерии эти нарушения не включены. Важными прогностическими признаками развития психоза, также не ченными в критерии, нам представляются наследственная отягощен- 17
ность расстройствами шизофренического спектра и перенесенные пренатальные и перинатальные вредности и мягкие неврологические знаки («минимальная мозговая дисфункция»), входящие в понятие патологически измененной (органической) почвы в понимании С.Г.ЖислинаA963). Не меньший интерес, с точки зрения выделения группы риска, представляют и менее специфичные расстройства, наблюдаемые на более ранних этапах заболевания в преморбидной фазе, такие как тонкие когнитивные нарушения (нарушения внимания, рабочей памяти, беглости речевой продукции, процесса планирования и плексного решения задач, понимания речи и др.), плохая мость в школе, социальная устраненность, эмоциональный дефицит (Schenkel L. S., Silverstein S. M., 2004). В этой связи следует упомянуть классические работы немецкого исследователя Г. Хубера с его достаточно стройной концепцией «базисных симптомов» (Huber G., 1969, 1982), под которыми зумеваются неспецифические первичные субъективные переживания больных, непосредственно связанные с патологическим мозговым процессом и являющиеся основой для их переработки и развития сложного комплекса вторичных симптомов, то есть завершенных шизофренических феноменов. К базисным симптомам Г. Хубер относил преимущественно неспецифические нарушения ческого круга, такие как падение активности и недостаток ческого тонуса, плохая переносимость бытовых стрессов, ких и физических нагрузок, вегетативные нарушения центрального генеза, коэнестезии, готовность к формированию идей отношения («смутный бредовый аффект» по К. Шнайдеру), сложности в трации внимания, а также особое первичное когнитивное тво, часто описываемое больными как «неуправляемое мышление» и связанное с нарушением процессов переработки (избирательной фильтрации) информации (Sulwold E, 1977). «Неуправляемость мышления» представляет собой субъективный феномен, то есть осознается больными и описывается ими как нарушение мышления, внимания и памяти. Речь идет, например, о постоянном новении побочных ассоциаций, о неспособности сосредоточиться, о внезапных обрывах мыслей, остановках действия, о непонимании слов или последовательности предложений при чтении или на слух. 78
Наряду с идеаторным расстройством, наблюдаются интерференция реакций в двигательной сфере, утрата автоматизированных навыков, неуверенность при различении положительных и отрицательных эмоциональных характеристик, представлений, восприятий. Общим знаменателем всех этих нарушений является неспособность к лению конкурирующих тенденций. При дезавтоматизации невные, привычные движения и действия не могут совершиться без фиксации на них внимания и требуют волевых усилий. Базисные симптомы, особенно такие, как протопатические стройства телесного чувства (коэнестезии), снижение витального тонуса и энергии, неспособность аффекта к быстрому угасанию, элементарные расстройства восприятия, разнообразная вегетативная симптоматика, имеют переходный ческий характер, и поэтому Г. Хубер обозначает их как стратные», то есть располагающиеся ближе к мозговому субстрату. В свете этих представлений генез шизофренической симптоматики выстраивается следующим образом: первичными являются рохимические нарушения в лимбико-кортикальных структурах (дофеноменологическая и соматическая сфера); отсюда происходят первичные когнитивные нарушения, которые выражаются в нии избирательной фильтрации («сверхвключаемость») и вания информации (трансфеноменологическая сфера); следствием этого является появление неспецифических базисных (дефицитар- ных) симптомов, которые подвергаются психореактивному дованию - амальгамированию с различного рода адаптационными реакциями или «антропологической матрицей» по W. Janzarik A968), что и приводит в конечном счете к типичным шизофреническим феноменам. Любопытно, что уже в те годы автор предлагал начинать антипсихотическую терапию как можно раньше в продромальной фазе, считая, что лечение может воспрепятствовать ции психоза и замедлить развитие личностных изменений, а также стойких базисных стадий с резидуальной симптоматикой по типу «чистого дефекта» (HuberG., 1988). В настоящее время вопросы лечить или не лечить и когда начинать лечение по-прежнему являются самыми дискуссионными. В этом смысле предлагаемая нашими американскими коллегами концепция аттенуированного психотического синдрома уже подразумевает необ- 79
ходимость оказания помощи, поскольку эти лица испытывают тельный дистресс, нарушения функционирования и часто сами ищут медицинской или психологической помощи. Собственно отсутствие юридических оснований оказания помощи этому контингенту и лось главной причиной разработки новой диагностической категории с предложением включить ее в современную систематику ческих расстройств. Большинство исследователей, занимающихся этой проблемой, считают, что на продромальной стадии с наличием отчетливой субпсихотической симптоматики или с так называемым ультравысоким риском развития психоза применение тозной терапии вполне оправдано и может предотвратить, облегчить или по крайней мере затормозить развитие манифестного психоза (Cannon T.D. et al, 2002; McGorry P.D. et al., 2002; Compton M.T., 2004; Lee S. et al., 2005; Van Os J., Delespaul P., 2005; McGlashan Т.Н. et al., 2006,2007; Tandon R., et al., 2009). В литературе мы обнаружили только 2 небольших (примерно по 30 больных в группах) тивных исследования применения небольших доз рисперидона местно с когнитивно-поведенческой терапией (McGorry P.D. et al., 2002) и оланзапина (McGlashan et al., 2006), которые при сравнении с контрольной группой, где терапия не проводилась, смогли чески корректно подтвердить эту рекомендацию. Вместе с тем, зательные проспективные исследования эффективности такой пии на больших выборках отсутствуют, а благоприятное ее влияние на отдаленное течение и исход заболевания, по данным некоторых авторов, представляется сомнительным (Yung A. R., McGorry P. D., 2007; McGorry P. D. et al., 2008, 2010; Carpenter W. Т., Van Os J., 2011). Кроме того, существуют и серьезные этические ограничения в связи с возможностью ошибочного применения антипсихотиков с высоко вероятным развитием побочных эффектов в случаях, когда мягкие признаки остаются стабильными и не переходят в развернутую хотическую симптоматику. Число таких лиц в зависимости от уровня риска и тяжести продромальных симптомов может достигать от 30 % до 70% (McGorry P.D. et al., 2002, 2010; Schultze-Luter F. et al., 2007; Nasrallah H. A. et al., 2009; Heckers S., 2009; Yung A. R. et al., 2010). Еще одна важнейшая клинико-диагностическая проблема - насколько собственно психотическая (продуктивная) тика, включая такие кардинальные диагностические признаки, как 80
симптомы I ранга Курта Шнайдера, является патогномоничной для шизофрении? Феноменологически близкая шизофреноподобная симптоматика встречается при многих органических заболеваниях, включая соматогенные и интоксикационные психозы, эпилепсию, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травматические поражения головного мозга и т.д., и диагностическая валидность их мала (Peralta V, Cuesta M. J., 1999 и др.). Многие тические исследования показывают, что все психозы имеют общий генетический диатез (Wildenauer D. В. et al., 1999; Owen M.J. et al., 2007). Если предположить, что в соответствии с теоретическими зрениями стратификационной теории Джексона (Jackson J. H., 1931) позитивная симптоматика является неспецифическим эпифеноменом, что-то вроде «лихорадки» при тяжелых психических расстройствах, то скорее всего это лишь отдаленное последствие достаточно ного патофизиологического мозгового процесса, каким, по-видимому, является шизофрения. В этой связи диагностическая и кационная опора на психотическую (продуктивную) симптоматику представляется малоперспективной и даже ошибочной парадигмой в расшифровке этиопатогенеза шизофрении. К сожалению, менные классификационные критерии в большей степени построены именно на примате продуктивных расстройств (преимущественно симптомов I ранга Шнайдера) в ущерб диагностической значимости негативных симптомов и когнитивных нарушений, которые чески являются не менее важными, хотя бы потому, что обычно уже предшествуют первому психотическому эпизоду и в большей степени определяют социальный прогноз заболевания. Отчасти так сложилось исторически и было связано с тем, что разработчики первых менных операциональных критериев шизофрении находились под влиянием эмпирических идей американского философа С. G. Hempel A961), который занимался таксонометрией, что не подразумевало учета динамики симптомов и течения заболевания. Феноменология шизофрении хорошо изучена и относительно валидна с точки зрения клинической диагностики, прогноза и эффектов терапии. Однако надежность ее значительно ется при биологических исследованиях, оперирующих понятиями эмоций, мышления и поведения в связи с мозговыми процессами. С точки зрения нейропсихологии и нейрофизиологии, наблюдае- 81
мые при шизофрении феномены представляются сложным набором смешанных эффектов вследствие взаимодействия между первичной дисфункцией и психологическими реакциями. Например, идный бред обычно включает в себя чувство страха (острую угрозу жизни), то есть измененный аффект (интенсивную эмоциональную реакцию), нарушение процесса мышления (ошибки ции), искаженное восприятие реальности с ослаблением обратной связи, то есть потерю логического и социального контроля ситуации. Обманы восприятия наступают вследствие повышенного уровня тревоги и сложностей в анализе возросшего потока информации. В результате попытки когнитивного контроля за ситуацией приводят к ложным интерпретациям (бреду). Если мы хотим приблизиться к биологическому пониманию нических феноменов, мы должны попытаться транслировать их в более простые нейрофизиологические функции и реакции или в так называемые «эндофенотипы», отражающие конкретные вые процессы, которые, например, можно зарегистрировать с щью нейровизуализационных методик. Эта идея безусловно не нова. Вернике, Джексон, Мейнерт, Крепелин, Блейлер, Фрейд, Бехтерев, Павлов и многие другие великие психиатры и физиологи посвятили решению этой задачи немало усилий еще на заре формирования научной психиатрии, и мы до сих пор находимся под обаянием их личностей и идей. Вместе с тем, последние достижения в понимании нейрофизиологических механизмов работы мозга, в частности, как постоянно взаимодействующих нейрональных сетей с нием новых и разрушением старых, не подкрепляемых, связей или замкнутых (по типу обратной связи) петель, позволяют надеяться на достижение некоторого прогресса в этом вопросе. В настоящее время хорошо изучены нейросети лобной коры, в частности, ная петля, контролирующая психомоторную активность; экзекутив- ная (исполнительская) петля, отвечающая за функцию планирования, т. е. последовательность действий; лимбическая петля, связанная с эмоциональной подпиткой, в том числе моторных актов (например, мимики и жестов) и сопутствующих вегетативных реакций; и лобно- височная петля, вовлеченная в формирование речи (Parves D. et al., 2001). В соответствии с этим все психопатологические феномены (поведенческие и субъективные) аллоцируются в психомоторную, 82
речевую и эмоциональную сферы. Этот подход, хотя и не стью, больше согласуется с дименсиональной моделью нии. Поэтому параноидный бред теоретически можно объяснить первичным нарушением эмоциональной или речевой сферы, что соответственно ассоциируется с разными клиническими феноменами чувственного (сенсорного или аффектогенного) или интерпретатив- ного бреда, связанного с формальными нарушениями мышления. Вербальные галлюцинации также относятся к нарушениям речевой сферы, что подтверждается частым выявлением нарушений ной памяти у этих больных (Heindrich A., Strik W.K., 1997). Более того, Dierks T. et al. A999) обнаружили, что вербальные ции у больных шизофренией ассоциируются с активацией в извилине Хешля и зоне Брока, отвечающей за моторную речь. Это рует с активацией зоны Брока и снижением активности в извилине Хешля у здоровых добровольцев при феномене «внутренней речи» (Frith CD. et al., 1991). Другими словами, при шизофрении пает патологическая активация сразу двух областей, которая в норме наблюдается только при наличии внешнего акустического стимула. Эта излишняя «двойная» активация сопровождается ошибочной сенсорной перцепцией собственной «внутренней речи», то есть витием псевдогаллюцинаций. В настоящее время достаточно трудно объяснить все фенотипи- ческое многообразие клинических проявлений шизофрении в ках одной нозологической единицы с единой латентной структурой и общим патогенезом. Современные операциональные критерии больше похожи на описание некоего «психотического синдрома», который может быть либо проявлением различных патологических процессов (заболеваний), либо представлять собой определенное диагностическое единство (спектр расстройств) с различным феноти- пическим выражением в виде преобладающего поражения отдельных сфер психической деятельности и стоящих за этим достаточно цифических нейрональных механизмов. Более того, наши западные коллеги в последнее время все более активно, подобно японским психиатрам, предлагают отказаться от термина «шизофрения» (в вальном переводе означающего «расщепление психики») как тизирующего и не отражающего клинической и биологической ности психотического расстройства (Ahmed et al., 2007; http://www. 83
caslcampain.com и др). В частности, некоторые авторы полагают, что было бы более правильным обозначить это расстройство как «дезин- тегративное расстройство» («Togo Shitcho Sho» - Sato M., 2006), «синдром дизрегуляции дофаминергической системы» (Murray R., 2008), «синдром дисфункционального восприятия» («Dysfunctional perception syndrome», 2009), начинающийся в юности синдром вых (мотивационных) и когнитивных нарушений с расстройством восприятия (youth onset conative, cognitive and reality distortion - CONCORD, Keshavan M.S. et al., 2011) или «Salience dysregulation syndrome» (van Os J., 2009, van Os J., Kapur S., 2009). Последнее предложение нуждается в особом обсуждении, кольку было недавно опубликовано в виде передовицы в Британском журнале психиатрии, поддержано Лондонским институтом атрии и получило большой резонанс в научной литературе. Термин довольно затруднительно перевести на русский язык каким-либо одним словом. В качестве возможных вариантов можно жить «синдром нарушения различения (приоритезации) лов», «синдром сверхвключаемости объектов восприятия», ром нарушения избирательной фильтрации информации» или для обсуждения временно сохранить оригинальный английский вариант «синдром дизрегуляции салиенса». Речь идет о нарушении сального физиологического феномена - способности различать или приоритезировать значимые стимулы от фоновых и незначимых. В нейрофизиологическом смысле этот феномен лежит в, основе функции внимания, облегчая процесс обучения, поскольку воляет организму сконцентрировать ограниченные перцептивные и когнитивные ресурсы на наиболее выделяющихся и заметных объектах или явлениях из всей поступающей сенсорной ции. Основным мозговым субстратом, отвечающим за этот выбор, являются мезолимбические и лимбические структуры, а основным нейромедиатором, принимающим участие в формировании реакции на значимый стимул, является дофамин, который фактически разует нейтральный бит информации в эмоционально окрашенную мотивационную реакцию. Нарушение этого нейрофизиологического механизма (салиенса) ведет к тому, что не замечаемые в норме вещи и факты вдруг начинают казаться важными, приобретают особое значение и эмоциональную окраску. При этом на нейрохимическом 84
уровне происходит резкое усиление дофаминергической активности в мезолимбической области мозга. Авторы идеи считают, что в нципе любую продуктивную психопатологическую симптоматику при шизофрении можно объяснить этим феноменом. В частности, бред представляется попыткой патологического осмысления в ках своего опыта неправильно приоритезированной информации, поступающей извне, а псевдогаллюцинации - актуализацией непри- оретизированных внутренних представлений, ассоциаций и минаний. Снижая дофаминергическую активность, антипсихотики подавляют механизм салиенса, в том числе и патологический, тически лишая ответ на ложный стимул эмоциональной окраски, энергии и мотивационной значимости (Berridge К. С, Robinson Т. Е., 1998). Клинически это проявляется в виде быстрой нормализации поведения, развитии индифферентности с дистанцированием от хопатологических переживаний и последующей более постепенной дезактуализации галлюцинаторно-бредовых расстройств. Обсуждая нашумевшую новую гипотезу механизма развития шизофренического симптомокомплекса, справедливо будет нуть старые работы немецких авторов, которые в качестве базисного расстройства при шизофрении описывали «утрату иерархии ков», «неуправляемое мышление» и готовность к формированию идей отношения, связанные с нарушением процессов переработки (избирательной фильтрации) информации, описывая при этом мен «свервключаемости» внимания, (Suwold E, 1977; Huber G., 1982), а также предположения британских коллег о поломке «когнитивного фильтра» (Hemsley P.R., Zawada S.L., 1976) и особенно ния Ю. Ф. Полякова, который как на одну из главных тик мышления больного шизофренией, приводящей к развитию других психопатологических феноменов, указывал на «нарушение избирательности актуализации знаний на основе прошлого опыта» (Поляков Ю. Ф., 1974) или «опору на латентные признаки» в мании Б. В. Зейгарник A962). Хотя идея искажения ности фильтрации стимулов и сверхвключаемости объектов ятия и опыта давно привлекалась для объяснения феноменологии шизофрении, новый всплеск интереса был вызван статьей ского психиатра Ш. Капура, в которой автор попытался связать этот механизм не только с симптоматикой, но и с биологическими 85
параметрами и терапией, в частности, с дофаминергической теорией развития шизофрении (Kapur S., 2003; Kapur S. et al., 2009). Очевидно, что нарушение дофаминергического механизма сали- енса наблюдается при всех психозах, а не только при шизофрении. Отчасти поэтому авторы стоят на жесткой синдромальной позиции, которая подразумевает, что констелляция характерных симптомов может быть вызвана различными причинами. Они считают, что строгая научная доказательная база нозологической валидности концепции шизофрении отсутствует, т.к. не выявлено специфических причин, симптомов, течения и терапии заболевания, а также каких- либо генетических, морфологических, нейрохимических и других биологических маркеров. Поэтому на настоящем этапе развития науки отдается предпочтение синдромальной системе классификации с комбинированием категориального и дименсионального подходов и определением критериев психотического расстройства аналогично функциональному термину «метаболического синдрома» в терапии (van Os J., 2009). Более того, будучи членом комитетов по разработке новых классификаций, авторитетный голландский ученый Джим ван Ос активно лоббирует идею замены термина «шизофрения» на «salience syndrome» в DSM-V и МКБ-11 (van Os J., 2009). Нужно сказать, что смена терминологии оправдана, если она опирается на новые научные знания и существенно меняет наши представления о той или иной патологии. Пока предлагаемые варианты имеют имущественно дестигматизирующий, социальный контекст и лишь частично, с позиции лишь одной нейрофизиологической гипотезы, объясняют некоторые продуктивные симптомы психоза и мало двигают нас в отношении сущности (этиологии и патогенеза) левания, в частности роли негативных и когнитивных нарушений. Концепция дизрегуляции нейрофизиологического феномена сали- енса является не единственной новой гипотезой, объясняющей витие основных психопатологических феноменов при шизофрении. Среди наиболее популярных в последнее время у зарубежных коллег гипотез следует упомянуть следующие: • нарушение взаимосвязи (разобщение) нейрональных сетей (Volkow N. D. et al., 1986; Weinberger D. R. et al., 1992; Selemon L. D., Goldman-Rakic P.S., 1999; Konrad A., Winterer G., 2008) или ром структурно-функциональной рассогласованности (Structural 86
and functional disconnectivity syndrome), отчасти связанный с дефектом (сниженной активностью) NMDA рецепторов (Parnas J. et al., 1996; Umbricht D. et al., 2000; Andreasen N. C, 2000) или с недостаточностью внутриклеточного эндогенного регулятора окислительных реакций - глютатиона (Do К. Q. et al., 2004); • нарушение межполушарной интеграции и синхронизации с обладанием патологической активности правой гемисферы (Nasrallah Н. А., 1985; Spencer К. М. et al., 2003); • нарушения спонтанного контроля (совпадения) моторного акта и его образа вследствие патологических упреждающих разрядов (corollary discharge) с нарушением формирования сенсорных «эфферентных копий», что приводит к нарушению осознания действия и процесса перцепции и, следовательно, адекватной оценке реальных событий (ошибочной атрибуции) (Feinberg L, 1978; Frith С. D., Done D.J., 1988; Frith С. D. et al., 2000; Ford J. M., Mathalon D. H., 2005; Wible C. G. et al., 2009). • нарушения в системе «зеркальных нейронов», которые были открыты G. Rizzolatti с соавт. A996) в лобно-теменной и ной областях и отвечают за научение путем имитации и зания действий и эмоций других людей (Cataneo L, Rizzolatti G., 2009); считается, что при шизофрении происходит незаконное усиление идеаторной модели происходящих событий и сование ее с реальностью (Wille G. et al., 2009). Все эти новейшие гипотезы в основном касаются различных рон дезинтеграции связей между отдельными мозговыми рами, объясняют лишь часть симптоматики шизофрении (в ном, галлюцинаторно-бредовые феномены) и удивительным образом совпадают с предположениями родоначальников нозологической концепции шизофрении Э. Крепелина и Е. Блейлера, высказанными еще в начале прошлого века. Для полноты обзора следует упомянуть также ную дофаминергическую гипотезу шизофрении (Carlsson A., 1988), в которой большое значение придается нарушениям в корковых структурах генетической экспрессии D1 и NMDA рецепторов и вичная роль отводится дефекту глутаматергической трансмиссии (Kim J.S. et al., 1980; Deutsch.I. et al., 1989; Caisson M., Carlsson A., 1990; Javitt D. C, Zukin S. R., 1991), а также нарушения в ГАМК- 87
ергической (Lewis D. A., Hashimoto Т., 2007) и в холинергической (Tandon R., Greden J. E, 1989) нейромедиаторных системах, которые на корковом уровне частично ответственны за развитие негативной симптоматики и когнитивного дефицита. К сожалению, ни одна из нейрохимических гипотез не может полностью объяснить все многообразие симптоматики и течения шизофрении. С блокадой дофаминергической трансмиссии в основном связаны редукция позитивной симптоматики и нормализация поведения, но она никак не объясняет структурные изменения мозга и нарастание дефици- тарных проявлений с социальной дезадаптацией. Полиморфизм генов, связанных с дофаминовой системой, никак не объясняет также высокий уровень наследуемости при шизофрении. Скорее всего изменения в дофаминергической системе являются вторичными. Определенный интерес представляет также воспалительная и иммунная теории шизофрении, связанные с поражением глиальных клеток и оксидантным стрессом (Do К. Q. et al., 2004; Muller N., Schwarz M. J., 2008; Bitanihirwe B. K., Woo T. U., 2011). Исходя из старой ригидной клинической концепции мы также мало продвинулись в отношении решения терапевтических задач при шизофрении. Несмотря на широкое распространение кой фармакотерапии, единственной более менее успешной мишенью ее применения уже около полувека по-прежнему является именно малоспецифичная позитивная психотическая симптоматика, и, тически, речь идет о такой же неспецифичной (симптоматической) терапии, основанной на блокаде дофаминовой трансмиссии. Несмотря на огромный прогресс, который был достигнут в последнее летие в понимании нейрохимических механизмов симптоматики шизофрении и действия современных нейролептических средств, мы пока все также не умеем излечивать шизофрению, как и сто лет назад. Намеренное исключение из диагностических критериев шизофрении этиопатогенетических факторов препятствует разработке новых более продуктивных и патогенетических подходов к терапии. В последние годы в США и в Европе было проведено несколько ных, мультицентровых и независимых от фармацевтических ний исследований по оценке сравнительной эффективности и носимости отдельных представителей нового и старого поколений антипсихотической фармакотерапии, выполненных в соответствии 88
с принципами доказательной медицины (PORT - Lehman et al, 2003; Buchanan R. W. et al., 2010; CATIE - Lieberman J. A. et al., 2005; CAFE - Me Evoy M. et al., 2006; CUtLLASS -Jones P. B. et al., 2006; EUFEST - Rosenheck R. et al., 2007; Kahn R. S. et al., 2008 и др.). Их анализ, а также данные современных систематических обзоров (Geddes J., et al., 2000; Davis J. et al., 2003; Leucht S. et al., 2003, 2009; Tandon R. et al., 2008; Kishimoto T. et al., 2011; Cochrane Library, 2011 и др.) позволяют лать следующие предварительные выводы: • все современные антипсихотические препараты имеют больше сходств, чем различий, примерно одинаково эффективны при глобальной оценке и различаются в основном по вызываемым побочным эффектам; • все антипсихотики имеют существенные ограничения как по эффективности, так и по побочным эффектам (около 70 % больных в течение года прекращают прием терапии, после чего у большинства больных следует обострение состояния); • второе поколение АА отличается прежде всего лучшей ческой переносимостью и большей эффективностью в отношении негативной симптоматики (преимущественно вторичной) и тивных нарушений, обеспечивая в целом несколько более высокий уровень социальной адаптации. Преимущества АА у впервые выявленных больных шизофренией нуждаются в подтверждении в дополнительных сравнительных рандомизированных ких исследованиях; • все новые препараты различаются между собой по соотношению эффективности и переносимости и не являются идеальными; • клозапин является одним из самых эффективных препаратов, особенно при терапевтической резистентности, а также у больных с агрессивностью и повышенным суицидальным риском, но бует проведения гематологического мониторинга и вызывает серьезные побочные эффекты; в ультрарезистентных случаях можно повышение эффективности клозапина путем ния к терапии некоторых антипсихотиков или антидепрессантов; • дифференцированный (индивидуализированный) подход к пии по-прежнему является определяющим в достижении мального терапевтического результата; при этом важнейшими 89
критериями остаются клиническая картина, подбор адекватной дозы и тщательный мониторинг состояния больного; • необоснованная смена препарата у стабильного больного чивает риск развития обострения; • в настоящее время не существует никаких доказательных посылок для антипсихотической полипрагмазии, которая в льных случаях может быть более эффективной (особенно у певтически резистентных больных), но представляет собой скорее творческую задачу для врача. В целом терапевтические результаты, полученные в этих тоящих исследованиях, нужно оценить как весьма скромные - почти у 70% больных в течение 1-2 лет отмечался рецидив независимо от применяемого препарата. По-видимому, дальнейший прогресс в терапии шизофрении будет связан с разработкой новых тов с недофаминергическим механизмом действия, таких, например, как агонисты глутаматных метаботропных рецепторов 2 типа, аго- нисты мускариновых рецепторов, NK3 нейрокиновые антагонисты или средств, прицельно и, главное, более эффективно воздействующих на негативную симптоматику и когнитивные нарушения (ингибиторы холинэстеразы, частичные агонисты ГАМК и никотиновых рецепторов, мазиндол, мемантин и др.). Другим перспективным подходом, ятно, является как можно более раннее начало терапии с попыткой задержки прогрессирования заболевания и предотвращения шения развития мозговых связей вследствие неблагоприятного имодействия генетических и средовых факторов риска. Однако этот подход предполагает обнаружение надежных биологических маркёров заболевания и точного знания нейрохимических мишений ного воздействия с целью блокады экспрессии патологических генов. Вот те основные, но далеко конечно не все, наиболее кие вопросы, в которых отмечаются серьезные разногласия между традиционным отечественным и современным западным кими подходами к проблеме шизофрении и которые должны активно обсуждаться на специальных конференциях. Итогом этой работы должен явиться план действий по модернизации наших научных учреждений с выделением нескольких наиболее важных тельских направлений. 90
Литература 1. Гофман А. Г. (ред.) Психиатрия. Справочник практического врача. М, «Медпрессинформ», 2006, 591 с. 2. Гризингер В. Душевные болезни. Спб., 1886. 3. Джонс П., Бакли П. Шизофрения. М, «Медпрессинформ», 2008,192 с. 4. Жислин С. Г. Очерки клинической психиатрии. М., «Медицина», 1965, 320 с. 5. Зейгарник Б. В. Патология мышления, М., 1962, 244 с. 6. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и ция негативных и позитивных расстройств. М., «Новый цвет», 2001, 238 с. 7. Поляков Ю. Ф. Патология познавательной деятельности при шизофрении. - М., «Медицина» 1974,168 с. 8. Снежневский А. В. (ред.) Руководство по психиатрии, Т. 1, М. «Медицина», 1983, с. 299. 9. Тиганов А. С. (ред.) Руководство по психиатрии, Т. 1, М. «Медицина», 1989. 10. Уотсон Д. ДНК и мозг (в поисках генов психических заболеваний). Лекция 3 июля 2008 г. в г. Москве, http://elementy.ru/lib/430639. 11. Alder СМ., Strakowski, S.M. Boundaries of schizophrenia//Psychiatr. Clin.N. Am., 2003, Vol. 26, p. 1-23 12. Ahmed A., Iqbal E., Fujii V., Daryl M. The spectrum of psychotic disorders: neurobiology, etiology, and pathogenesis//Cambridgc, UK: Cambridge University Press, 2007. 13. Alkelai A., Baum A., Carless M. et al. The XVth World Congress of Psychiatric Genetics, October 7-11, Rapporteur summaries of oral presentations//Am. J. Med. Genet. Part B. Neuropsychiatr. Genet., 2008, Vol. 147B, p. 233-277. 14. Andreasen N. С Negative symptoms in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 1982, Vol. 39, p. 784-788. 15. Andreasean N. С Symptoms, signs and diagnosis of schizophrenia//Lancet, 1995, Vol. 346, p. 477-481. 16. Andreasen N. С Schizophrenia: the fundamental questions//Brain Res. Brain. Res. Rev., 2000, Vol. 31, p. 106-112. 17. Arts В., Jabben N., Krabbendam L. et al. Meta-analyses of cognitive functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives//Psychol. Med., 2008, Vol. 38, p. 771-85. 18. Awad A. G., Voruganti L. N. The burden of schizophrenia on caregivers: a review//Pharmacoeconomics, 2008, Vol. 26, № 2, p. 149-162. 19. Bartzokis G., Lu PH., Nuechterlein К. Н. et al. Differential effects of typical and atypical antipsychotics on brain myelination in schizophrenia//Schizophr. Res., 2007, Vol. 93, p. 13-22. 20. Benes F. M., Davidson J., Bird E. D. Quantiative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex of schizophrenics//Arch. Gen. Psychiatry, 1986, Vol. 43, № 1, p. 31-35. 21. Berridge К. С, Robinson Т. Е. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience?//Brain Res Brain Res. Rev., 1998, Vol. 28, p. 309-369. 22. Bitanihirwe B. K., Woo T. U. Oxidative stress in schizophrenia: an integrated approach//Neurosci. Biobehav. Rev., 2011, Vol. 35, № 3, p. 878-893. 23. Bora A. et al. Cognitive impairment in schizophrenia and affective psychoses: implications for DSM-V criteria and beyond//Schizophren. Bull, 2010, Vol. 36, p. 36-42. 24. Brown R., Colter N., Corsellis J. A. et al. Postmortem evidence of structural brain changes in schizophrenia. Differences in brain weight, temporal horn area, and parahyppocampal gyrus compared with affective disorders//Arch. Gen. Psychiatry, 1986, Vol. 43, p. 36-42. 91
25. Buchanan R.W., Carpenter W. Т., Schizophrenia. Introduction and overview./Kaplan В., Sadock V. (eds.) Comprehensive textbook of psychiatry. 7th edition, Vol. I., Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins. 2000, p. 1096-1110. 26. BuckholtzJ.W., Callicott J.H., Kolachana B. et al. Genetic variation in MAOA modulates ventromedial prefrontal circuity mediating individual differences in human personality//Mol. Psychiatry, 2008, Vol. 13, № 3, p. 313-324. 27. Cahn W., Pol H. E., Lems E. В., van Haren N. E. et al. Brain volume changes in first-episode schizophrenia: a 1-year follow-up study//Arch. Gen. Psychiatry, 2002, Vol. 59, p. 1002-1010. 28. Cahn W., van Haren N.E., Hulshoff Pol H. E. ct al. Brain volume changes in the first year of illness and 5-year outcome of schizophrenia//Br. J. Psychiatry, 2006, Vol. 189, p. 381-382. 29. Callicott J.H., straub R.E., Pezawas L. et al. Variation in DISCI affects hippocampal structure and function and increases risk for schizophrenia//Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005, Vol. 102, № 24, p. 8627-8632. 30. Campaign for The Abolition of The Schizophrenia Label (http://www/caslcampaign.com/). 31. Cannon T. D., Hennah W., van Erp T. G. et al. Association of DISC1/TRAX halotypes with schizophrenia, reduced prefrontal gray matter, and impaired short- and long-term memory//Arch. Gen. Psychiatry, 2005, Vol. 62, № 11, p. 1205-1213. 32. Cannon T. D., Huttunen M. O., Dahlstrom M. et al. Antipsychotic drug treatment in the prodromal phase of schizophrenia//Am. J. Psychiatry, 2002, Vol. 159, № 7, p. 1230 -1232. 33. Cannon T. D., Cadenhead K., Cornblatt B. et al. Prediction of psychosis in youth at high clinical risk: a multisite longitudinal study in North America//Arch. Gen. Psychiatry, 2008, Vol. 65, p. 28-37. 34. Cardno A. G., Marshall E. J., Coid B. et al. Heritability estimated for psychotic disorders: the Maudsley twin psychosis series//Arch. Gen. Psychiatry, 1999, Vol. 56, p. 162-168. 35. Carlsson A. The current status of the dopamine hypothesis of schizophrenia//Neuropsychopharmacology, 1988, Vol. 1, p. 179-186. 36. Carlsson M., Carlsson A. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia - implications for schizophrenia and Parkinson's disease (review)//Trends. Neurosci., 1990, Vol. 13, p. 272-276. 37. Carpenter W. T. Anticipating DSM-V: should psychosis risk become a diagnostic class?/Schizophr. Bull, 2009, Vol. 35, p. 841-843. 38. Chakos M.H., LiebermanJ. A., Alvir J. et al. Caudate nuclei volumes in schizophrenic patients treated with typical antipsychotics or clozapine//Lancet, 1995, Vol. 345, p. 456-457. 39. Cheniaux E., Landeira-Fernandez J., Lessa Telles L. et al. Does schizoaffective disorder really exist? A systematic review of the studies that compared schizoaffective disorder with schizophrenia or mood disorders//J. Affect. Disord., 2008, Vol. 106, p. 209-217 40. Chubb J.E., Bradshaw D.C., Soares D.J. et al. The DISC locus in psychiatric illness//Mol. Psychiatry, 2008, Vol. 13, p. 36-64. 41. Cochrane Library, Meta-analyses on the efficacy of different drugs and interventions in schizophrenia (up to September 2011). 42. Collier D. A. Schizophrenia: the polygene princess and the pea//Psychol. Med., 2008, p. 1-5. 43. Compton M.T. Considering schizophrenia from a prevention perspective//Am. J. Prev. Med., 2004, Vol. 26, p. 178-185. 44. Costa E., Dong E., Grayson D. R. et al. Epigenetic targets in GABAergic neurons to treat schizophrenia//Adv. Pharmacol, 2006, Vol. 54, p. 95-117. 45. Crespi Psychosis and autism as diametrical disorders of the social brain (http://www. bbsonline.org/Preprints/Crespi-02162007). 46. Crow T. J. The two syndrome concept, origins and current status//Schiz. Bull, 1985, Vol. 11, p. 471-477. 92
47. Crow T.J. How and why genetic linkage has not solved the problem of psychosis: review and hypothesis/Am. J. Psychiatry, 2007, V. 164, p. 13-21. 48. Crow T.J. The emperors of the schizophrenia polygene have no clothes//Psychol.Med., 2008, p. 1-5. 49. Cuesta M. J., Peralta V., Zarzuela A. Empirical validation of competing definitions of schizophrenia: a polydiagnostic study of cognitive impairment in non-affective psychosis//Schizophr. Res., 2007, Vol. 95, p. 39-47. 50. Davis J., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics//Arch. Gen Psychiat., 2003, Vol. 60, № 6, p. 553-64. 51. Davis K. L., Stewart D.G., Friedman J. I. et al. White-matter changes in schizophrenia: evidence for myelin-related dysfunction//Arch. Gen. Psychiatry, 2003, Vol. 60, p. 443-456. 52. Deister A., Marneros A. Long term stability of subtypes in schizophrenia disorders: a comparison of four diagnostic systems//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 1992, Vol. 242, p. 184-190 53. DeLisi L. E., Friedrich U., WahlstrowJ. et al. Schizophrenia and sex chromosome anomalies//Schizophr. Bull., 1994, Vol. 20, p. 495-505. 54. DeLisi L. E., Shaw S. H., Crow T.J. et al. A genome-wide san for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder//Am. J. Psychiatry, 2002, Vol. 159, p. 803-812. 55. Deutsch S.I., Mastropaolo J., Schwartz B. L. et al. A «Glutamatergic hypothesis» of schizophrenia//Clin.Neuropharmacol., 1989, Vol. 12, p. 1-13. 56. Dierks Т., Linden D. E., Jandl M. et al. Activation of Heschl's gyrus during auditory hallucinations//Neuron, 1999, Vol. 22, p. 615-621. 57. Do K. Q., Bove T P., Cuenod M. Schizophrenia: glutathione deficit as a new vulnerability factor factor for disconnectivity syndrome//Schweizer Archiv Neurol. Psychiat., 2004, Vol. 155, № 8, p. 375-385. 58. Dysfunctional Perception Syndrome (http://astridvanwoerkom.wordpress. com/2009/10/09/schizophrenia-now-called-dysfunctional-perception-syndrom/) 59. Duan J., Martinez M., Sanders A. R. et al. DTNBP1 and schizophrenia: association evidence in the 3'end of the gene//Hum. Hered., 2007, Vol. 64, p. 97-106. 60. Fanous A. H., Kendler K. S. Genetics of clinical features and subtypes of schizophrenia: a review of the recent literature//Current Psychiatry Reports, 2008, Vol. 10, p. 164-170 61. Faraone S. V, Seidman I.J., Kremen W. S. et al. Neuropsychologic functioning among the nonspecific relatives of schizophrenic patients: a four-year follow up study//J. Abnorm. Psychol., 1999, Vol. 108, p. 176-181. 62. Feinberg I. Efference copy and corollary discharge: implications for thinking and its disorders//Schizophr. Bull., 1978, Vol. 4, p. 636-640. 63. Fenton W. S., McGlashan T. H. Natural history of schizophrenia subtypes. 1. Longitudinal study of paranoid, hebephrenic, and undifferentiated schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 1991, Vol. 48, p. 969-977 64. Fiedorowicz J.G., Epping E. A., Flaum M. Toward defining schizophrenia as a more useful clinical construct//Curr. Psychiatry Rep., 2008, Vol. 10, p. 344-351 65. Ford J. M., Mathalon D. H. Corollary discharge dysfunction in schizophrenia: can it explain auditory hallucination?//Int.J. PsychophysioL, 2005, Vol. 58, p. 179-189. 66. Frith С D., Done D.J. Towards a neuropsychology of schizophrenia//Br.J. Psychiatry, 1988, Vol. 153, p. 437-443. 67. Frith C. D., Friston K. J., Liddle P. F., Frackowiak R. S. A PET study of word flnding//Neuropsychologia, 1991, Vol. 29, p. 1137-1148. 93
68. Frith С. D., Blakemore S., Wolpert D. M. Explaining the symptoms of schizophrenia: abnormalities in the awareness of action//Brain Ress., 2000, Vol. 31, № 2-3, p. 357-363. 69. Jackson J. H. Selected writings. Holder and Stoughton, London, 1931, Vol. 1, p. 411. 70. Javitt D. C, Zukin S. R. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia//Am.J. Psychiatry, 1991, Vol. 148, p. 1301-1308. 71. GeddesJ., Freemantle N., Harrison P. et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and regression analysis//BMJ, 2000, № 321, p. 1371-76. 72. Gogtay N., Gied J.N., Lusk L. et al. Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Vol. 101, № 21, p. 8174-8179. 73. Goldberg T. E., Straub R. E., Callicott J. H. et al. The G72/G30 gene complex and cognitive abnormalities in schizophrenia//Neuropsychopharmacology, 2006, Vol. 31 (9), p. 2022-2032. 74. Green M. E, Kern R. S., Heaton R. K. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS//Schizophr. Res., 2004, Vol. 72, № 1, p. 41-51. 75. Griesinger W. Die Pathologic und Therapie der psychischen Krankheiten. Braunsduweig: Verlag von Friedrich Wreden, 1871,53-85. 76. Hafner H., van der Heinden W. The course of schizophrenia in the light of modern follow-up studies: the ABC and WHO studies//Eur. Arch. Psychiatry, Clin. Neurosci., 1999, Vol. 249, Suppl. 4, p. 14-26. 77. Hall J., Whalley H. C, Job d. E. et al. A neuregulin 1 variant associated with abnormal cortical function and psychotic symptoms//Nat. Neurosci, 2006, Vol. 9 A2), p. 1477-1478. 78. Hanninen k., Katila H., Saarela M. et al. Interleukin-1 beta gene polymorphism and its interactions with neuroregulin-1 gene polymorphism are associated with schizophrenia//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 2008, Vol. 258, p. 10-15. 79. Harrison P. J. The neuropathology of schizophrenia. A critical review of the data and their interpretation//Brain, 1999, Vol. 122, p. 593-624. 80. Heckers S. Who is at risk for a psychotic disorder?//Schizophr. Bull., 2009, Vol. 35, p. 847-850. 81. Heckers S. Is schizoaffective disorder a useful diagnoses?//Curr. Psychiatry Res., 2009, Vol. 13, p. 332-337 82. Heidrich A., Strik W. K. Auditory P300 topography and neuropsychological test performance: evidence for left hemispheric dysfunction in schizophrenia//Biol. Psychiatry, 1999, Vol. 41, p. 327-335. 83. Heinrichs R.W. The primacy of cognition in schizophrenia//Am. Psychol., 2005, Vol. 60 C), p. 229-242. 84. Helmes E., Landmark J. Subtypes of schizophrenia: a cluster analytic approach//Can. J. Psychiatry, 2003, Vol. 48, p. 702-708 85. Hempel C.G. Introduction to problems of taxonomy//In Hempel C/G/, ZubinJ., editors. Field Studies in the Mtntal Disoders. New York: Grune&Stratton; 1961, p. 3-22. 86. Hemsley D. R., Zawada S. L. «Filtering» and the cognitive deficit in schizophrenia//Br.J. Psychiatry, 1976, Vol. 128, p. 456-461. 87. Henquet C, Di Forti M., Morrison P. et al. Gene-Environment Interplay Between Cannabis and Psychosis//Schizophr. Bull., 2008, Vol. 34, № 6, p. 1111-1121. 88. Hill S. K., Keshavan M. S., Thase M. E. et al. Neuropsychological dysfunction in antipsychotic-naive first-episode unipolar psychotic depression//Am.J. Psychiatry, 2004, Vol. 161, №6, p. 996-1003. 89. Hoche A. Die Medizin der Gegenwart in Sellbstdarstellungen, 1925. 94
90. Honea R., Crow T.J., Passingham D., et al., Regional deficits in brain volume in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies//Am.J. Psychiatry, 2005, Vol. 162, № 12, p. 2233-2245. 91. Huber G. Schizophrenia and Cyclothymia, the results and problems//Stuttgart, 1969. 92. Huber G. Das Konzeptsubstratnaher Basis Symptome und seine Bedeutungfiir Theorie und Therapieschizophrener Erkrankungen//Nervenarzt, 1982, Vol. 54, № 1, p. 23-32. 93. Huber G. Konzept substratnaher Basis Symptome und seine Bedentung fur Theorie und Therapie Schizophrener Erkrankungen//Nervenarrt, 1982, Bd.54, № 1, S. 23-32. 94. Ivleva E. I., Morris D. W., Moaters A E et al. Genetics and intermediate phenotypes of the schizophrenia - bipolar disorder boundary//Neurosci. Biobehav. Rev., 2010, Vol. 34, p. 897-921 95. Jablensky A. Subtyping schizophrenia: implications for genetic research//Mol Psychiatry, 2006, Vol. 11, p. 815-836 96. Jager M., Bottlender R., Strauss A., Moller H.J. Fifteen-year follow-up of ICD-10 schizoaffective disorders compared with schizophrenia and affective disorders//Acta Psychiatry Scand., 2004, Vol. 109, p. 30-37 97. Janzarik W. The Types of schizophrenia. Berlin, Heidelberg, New-York, 1968. 98. Janzarik W. SchizophreneVerlaufe. Heidelberg, New York, 1968. 99. Jones P. В., Barnes T. R., Davies L, et al. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1)//Arch. Gen. Psychiatry, 2006, Vol. 63, p 1079-1087. 100. Kahn R. S., Fleischhacker W. W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first- episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial//Lancet 2008, Vol. 371, p. 1085-1097. 101. Kaplan В., Sadock V Handbook of clinical psychiatry. 4th ed., Williams, Wilkins, 1998,505 p. 102. Kapur S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framenork linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia//Am.J. Psychiatry, 2003, Vol. 160, № 1, p. 13-23. 103. Kapur S., Mizrahi M., Li M. From dopamine to salience to psychosis - linking biology, pharmacology and phenomenology of psychosis//Schizophrenia Research, 2009, Vol. 79, °№ 1, p. 59-68. 104. Kay S. R., Singh M. M. Cognitive abnormality in schizophrenia: A dual process model//Biol. Psychiat, 1979, Vol. 14, p. 155-176 105. Keefe R. S., Eesley С. Е., Рое М. P. Defining a cognitive function decrement in schizophrenia//Biol. Psychiatry, 2005, Vol. 57, № 6, p. 688-692. 106. Keefe R. S., Fenton W. S. How should DSM-V criteria for schizophrenia include cognitive impairment?//Schizophr. Bull, 2007, Vol. 33, № 4, p. 912-920. 107. Kendell R. E., Brockington I.F. The identification of disease entities and the relationship between schizophrenia and affective psychoses//Br.J. Med. Bull., 1980, Vol. 137, p. 324-331 108. Kendler K. S., Gruenberg A. M., Tsuang M.T. A family study of the subtypes of schizophrenia//Am.J. Psychiatry, 1980, Vol. 145, p. 57-62 109. Keshavan M.S., Nasrallah H. A., Tandon R. Schizophrenia, «Just the facts» 6. Moving ahead with the schizophrenia concept: from the elephant to the mouse//Schizophrenia Res., 2011, Vol. 127, p. 3-13. 110. Kim J.S., Kornhuber H.H., Schmid-Burgk W., Holzmuller B. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis of schizophrenia//Neurosci. Lett., 1980, Vol. 20, p. 379-382. 111. Kirkpatrick В., Buchanan R. W., Ross D.E., Carpenter W.T. A Separate Disease within the Syndrome of Schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 2001, Vol. 58, p. 165-171. 95
112. Kishimoto Т., Agarwal V., Kishi Т. et al. Relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus first-generation antipsychotics//Mol. Psychiatry, 2011. 113. Klosterkotter J., Schultze-Lutter E, Ruhrmann S. Kraepelin and psychotic prodromal conditions//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 2008, Vol. 258, Suppl. 2, p. 74-84. 114. Konrad A., Winterer G. Disturbed structural connectivity in schizophrenia primary factor in pathology or epiphenomenon?//Schizophr. Bull, 2008, Vol. 34, p. 72-92. 115. Krebs M, Leopold K., Hinzpeter A. et al. Neuroprotective agents in schizophrenia and affective disordcrs//Expcrt Opin Pharmacothcr, 2006, Vol. 7, № 7, p. 837-848/ 116. Kubicki m., McCarley R., Westin С F. et al. A review of diffusion tensor imaging studies in schizophrenia//J. Psychiatr. Res., 2007, Vol. 41, p. 15-30. 117. Lee C, McGlashan Т. М., Woods S. W. Prevention of schizophrenia: can it be achieved?//CNS Drugs, 2005, Vol. 19, p. 193-206 118. Lehman A.E, KreyenbuhlJ., Buchanan R. W. et al. The Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT): updated treatment recommendations//Schizophrenia Bull., 2004, Vol. 30, №2,. p. 193-217. 119. Leucht S., Barnes T. R., Kissling W, et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review of exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials//Am. J. Psychiat, 2003, Vol. 160, № 7, p. 1209-22. 120. Leucht S., Corves C, Arbter D., Engel R., Li C, Davis J. Second-generation versus first- generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis//Lancet, 2009, Vol. 373, p. 31-41. 121. Leucht S., Komossa K., Pummel-Kluge С et al. A Meta-Analysis of Head-to-Head Comparisons of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia//Am. J. Psychiatry, 2009, Vol. 166, p. 2. 122. Lewandowski К. Е. Relationship of catechol-O-methyltransferase to schizophrenia and its correlates: evidence for associations and complex interactions//Harv. Rev. Psychiatry, 2007, Vol. 15, p. 233-244. 123. Lewis D. A. The human brain revisited: opportunities and challenges in postmortem studies of psychiatric disorders//Neuropsychopharmacology, 2002, Vol. 26, p. 143-144. 124. Lewis D. A., Hashimoto T. Deciphering the disease process of schizophrenia: the contribution of cortical GABA neurons//Int. Rev. Neurobiol., 2007, Vol. 78, p. 109-131. 125. LiebermanJ.A., Stroup T.S., McEvoyJ.P. et al. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Chronic Schizophrenia//TheNew England Journal of Medicine, 2005, Vol. 353, № 12, p. 1209-1223. 126. LiebermanJ.A., Tollefson G.D., Charles С et al. Antipsychotic drug effects on brain morphology in first-episode psychosis//Arch. Gen. Psychiatry, 2005, Vol. 62, p. 361-370. 127. Lieberman J. A., Perkins D. O., Jarskog L. F. Neuroprotection: a therapeutic strategy to prevent deterioration associated with schizophrenia//CNS Spectr., 2007, Vol. 12, № 3 suppl. 4, p. 1-13. 128. Lim K. O., Helpern J. A. Neuropsychiatric applications of DTI - a review//NMR Biomed., 2002, Vol. 15, p. 587-593. 129. Markova E., Okhotin V, Mosolov S. et al. The similarity of degenerative changes in the dendrites of olfactory tubercle spiny neurons in schizophrenia and basal forebrain reticular neuron in Alzheimer disease//The World Jour. Biol. Psychiatry, 2001, Vol. 2, Suppl. 1, p. 38. 130. McCarthy S. E., Makarov V, Kirov G. et al. «Microduplications of 16pll.2 are associated with schizophrenia»//Nature Genetics, 2009, Vol. 41, № 11, p. 1223-1227. 131. McGlashan Т.Н., Zipursky R.В., Perkins D. et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis//Am. J.. Psychiatry, 2006, Vol. 163, № 5, p. 790-799. 96
132. McGlashan T. H., Addington J., Cannon Т. et al. Recruitment and treatment practices for help-seeking «prodromal» patients//Schizophr. Bull, 2007, Vol. 33, № 3, p. 715-726. 133. McClellan J. M., Susser E., King M. C. Schizophrenia: a common disease caused by multiple rare alleles//British Journal Psychiatry, 2007, № 3, Vol. 190, p. 194-199. 134. Me Evoy M. et al. Poster presented at Annual New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting, June 12-16, 2006, Boca Raton, Florida, USA. 135. McGorry P.D., Allot K., Jackson H.J. Diagnosis and the staging model of psychosis//The recognition and management of early psychosis/eds. H.J.Jackson, P. D. McGorry, Cambtidge University Press., 2010, p. 17-27. 136. McGorry P. D., Yung A. R., Phillips L.J. et al. Randomized controlled trial of interventions designed to reduce the risk of progression to first-episode psychosis in a clinical sample with subthreshold symptoms//Arch. Gen. Psychiatry, 2002, Vol. 59, № 10, p. 921-928. 137. McGorry P. D., Yung A. R., Bechdolf A. et al. Back to the future: predicting and reshaping the course of psychotic disorder//Arch. Gen. Psychiatry, 2008, Vol. 65, № 1, p. 25-27. 138. Meyer-Lindenberg A. S., Olsen R. K. et al. Regionally specific disturbance of dorsolateral prefrontal-hippocampal functional connectivity in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 2005, Vol. 61, p. 379-386. 139. Molina V, Sanz J., Sarramea F. et al. Lower prefrontal gray matter volume in schizophrenia in chronic but not in first episode schizophrenia patients//Psychiatry Res., 2004, Vol. 131, № 1, p. 45-56. 140. Molina V, Reig S., Sanz J. et al. Increase in Gray Matter Volume and Decrease in White Matter Volume in the Cerebral Cortex during Treatment with Atypical Neuroleptics in Schizophrenia//Eur.J. Psychiat., 2005, Vol. 19, №.4 http://dx.doi. org/10.4321/S0213-61632005000400004 141. Moore T. H. M., Zammit S., Lingford-Hughes A. et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review//Lancet., 2007, Vol. 370, p. 319-328. 142. MullerN., Schwarz M.J. A psychoneuroimmunological perspective to Emil Kraepelins dichotomy: schizophrenia and major depression as inflammatory CNS disorders//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 2008, Vol. 258, Suppl. 2, p. 97-106. 143. Munafo M. R., Atwood A. S., Flint J. Neuregulin 1 genotype and schizophrenia//Schizophr. Bull., 2008, Vol. 34, p. 9-12. 144. Murray R., 2008 (personal communication). 145. Murray R. M., Sham P., Van Os J. et al. A developmental model for similarities and dissimilarities between schizophrenia and bipolar disorder//Schizophr. Res., 2004, Vol. 71, p. 405-16. 146. Nakamura M., Salisbury D. E, Hirayasu Y. et al. Neocortical gray matter volume in first- episode schizophrenia and first-episode affective psychosis: a cross-sectional and longitudinal MRI study//Biol. Psychiatry, 2007, Vol. 62, № 7, p. 773-783. 147. Nasrallah H. A., Keshavan M.S., Benes F.M. et al. Proceedings and Data From The schizophrenia Summit: a clinical appraisal to improve the management of schizophrenia//J. Clin. Psychiatry, 2009, Vol. 70, Suppl. 1, p. 4-46. 148. Nasrallah H. A. The unintegrated right cerebral hemispheric consciousness as alien intruder: a possible mechanism for Schneiderian delusions in schizophrenia//Compr. Psychiary, 1985, Vol. 26, p. 273-282. 149. National Collaborating Centre for Mental Health: Schizophrenia. Full national clinical guidelines on core interventions in primary and secondary care. London, Gaskell and British Psychological Society, 2003, 252 p. 150. Nicodemus K.K., Kolachana B.S., Vakkalanka R. et al. Evidence for statistical epistasis between catechol-O-methyltransferase (COMT) and polymorphisms inRGS4, G72, GRM3 and DISCI: influence on risk of schizophrenia//Hum. Genet., 2007, Vol. 120, p. 889-906. 97
151. O'Donovan M.C., CradockN., Owen M.J. Schizophrenia: complex genetics, not fairy tales//Psychol. Med., 2008, p. 1-3. 152. Owen M.J., Craddock N., Jablensky A. The genetic deconstruction of psychosis//Schizophr. Bull, 2007, Vol. 33, p. 905-11. 153. ParnasJ., Bovet P., Innocenti G. M. Schizophrenic trait features, binding, and cortico- cortical connectivity: a neurodevelopmental pathogenetic hypothesis//Neurology, Psychiatry and Brain research, 1996, Vol. 4, p. 185-196. 154. PeralaJ., Suvisaari J., Saarni S.I. et al. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population//Arch. Gen. Psychiatry, 2007, Vol. 64, p. 19-28 155. Peralta V, Cuesta M.J. Diagnostic significance of Schneider's first-rank symptoms in schizophrenia. Comparative study between schizophrenic and non-schizophrenic psychotic disorders//Br.J. psychiatry, 1999, Vol. 174, p. 243-248. 156. Peralta V, Cuesta M.J. How many and which are the psychological dimensions of schizophrenia//Schizophr. Bull., 2007, Vol. 33, p. 905-911. 157. Petronis A., Paterson A.D., Kennedy J.L. Schizophrenia: an epigenetic Puzzle?//Schizophr. Bull., 1999, Vol. 25, p. 639-655. 158. Purcell S. M., Wray N. R., Stone J. L. et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder//Nature, 2009, Vol. 460, № 8, p. 748-752. 159. Purves D., Fugustine G.J., Fitzpatrick D. et al. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland: Sinauer;2001,p. 406. 160 Rcgicr D. A. Time for a fresh start? Rethinking psychosis in DSM-V//Schizophr Bull., 2007, Vol. 33, p. 843-845. 161. Rizzolatti G., Fadiga L, Gallese V, Fogassi L. Premotor cortex and the recognition of motor actions//Brain res. Cogn. Brain Res., 1996, Vol. 3, № 2, p. 131-141. 162. Rosenheck R., Perlick D., Bingham S. et al. European First Episode Trial (EUFEST) comparing Ziprazidone, Amisulpride, Quetiapine, Olanzapine and Haloperidol in a randomized open-label one-year design//Lancet, 2007, Vol. 356, p. 1344-1350. 163. Rossler W., Salize H.J., Van Os J. et al. Size of burden of schizophrenia and psychotic disorders//Eur. Neuropsychopharmacol., 2005, Vol. 15, № 4, p. 399-409. 164. Ruhrmann S., Schultze-Lutter F., Salokangas R. K. et al. Prediction of psychosis in adolescents and young adults at high risk: results from the Prospective Prediction of Psychosis Study//Arch. Gen. Psychiatry, 2010, Vol. 67, p. 241-251. 165. Rund B. R. A review of longitudinal studies of cognitive functions in schizophrenia patients//Schizophr. Bull., 1998, Vol. 24, p. 425-435. 166. Sanders A. R., DuanJ., Levinson D. F. et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatric genetics//Am.J. Psychiatry, 2008, Vol. 165, p. 497-506. 167. Sato M. Renaming schizophrenia: a Japanese perspective//World Psychiatry, 2006, Vol. 1, p. 53-55. 168. Saykin A.J., Gur R. C, Gur R. E. et al. Neuropsychological function decrement in schizophrenia: selective impairment in memory and learning//Arch. Gen psychiatry, 1991, Vol. 48, № 7, p. 618-624. 169. Schwab S. G., Plummer C, Albus M. et al. DNA sequence variants in the metabotropic glutamate receptor 3 and risk to schizophrenia: an association study//Psychiatr. Genet., 2008, Vol. 18, p. 25-30. 170. Selemon L.D., Rajkowska G., Goidman-Rakic P. S. Abnormally high neuronal density in the schizophrenic cortex: a morphometric analysis of prefrontal area 9 and occipital area 17//Arch. Gen. Psychiatry, 1995, Vol. 52, M> 10, p. 805-818. 98
171. Selemon 1. D., Goldman-Rakic P. S. The reduced neuropil hypothesis: a circuit-based model of schizophrenia (review)//Biol. Psychiatry, 1999, Vol. 45, p. 17-25. 172. Semple D. M., Mclntosh A. M., Lawrie S. M. Cannabis as a risk factor for psychosis: systematic review//J. Psychopharmacol., 2005, Vol. 19, p. 187-194. 173. Schenkel L. S., Silverstein S.M. Dimensions of premorbid functioning in schizophrenia: a rewiew of neuromotor, cognitive, social, and behavioral domains//Genetic, Social and General. Psychol. Monogr., 2004, Vol. 130, p. 241-270. 174. Schwartz R. S., Fennig S., Tenenberg-Karant M., Carlson G., et al. Congruence of diagnoses 2 years after first-admission diagnosis of psychosis//Arch. Gen. Psychiatry, 2000, Vol. 38, p. 283-288 175. Snitz B. E., Macdonald A. W. 3rd, Carter С S. Cognitive deficits in unaffected first-degree relatives of schizophrenia patients: a meta-analytic review of putative endophenotypes//Schizophr. Bull, 2006, Vol. 32, № 1, p. 179-194. 176. Spalletta G., Tomaiuolo E, Marino V. et al. Chronic schizophrenia as a brain misconnection syndrome: a white matter voxel-based morphometry study//Schizophr. Res., 2003, Vol. 64, № 1, p. 15-23. 177. Spencer K. M., Nestor P. G., Niznikiewicz M. A. et al. Abnormal neural synchrony in schizophrenia//J. Neurosci., 2003, Vol. 23, p. 7407-7411. 178. Stephan K. A., Baldeweg Т., Friston K.J. Synaptic plasticity and disconnection in schizophrenia//Biol. Psychiatry, 2006, Vol. 59, p. 929-939. 179. Straub R. E., Lipska B. K., Egan M. E et al. Allelic variation in GAD1 (GAD67) is associated with schizophrenia and influences cortical function and expression//Mol. Psychiatry, 2007, Vol. 12, № 9, p. 854-869. 180. Strauss J. S., Carpenter W.T., Bartko J.J. The diagnosis and understanding of schizophrenia: III. Speculations on the process that underlie schizophrenic symptoms and signs//Schizophr. Bull, 1974, Vol. 11, p. 61-76. 181. Sullivan P. F. The dice are rolling for schizophrenia genetics//Psychol. Med., 2008, p. 1-4. 182. Sullivan P. E, Kendler K. S., Neale M. C. Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies//Arch. Gen. Psychiatry, 2003, Vol. 60, p. 1187-1192. 183. Siillwold L. Symptome schizophrener Erkrankungen. Uncharakteristische Basisstorungen.- Mongraphien ans dem Gesamtgebiete der Psychiatric Bd.13, Berlin, 1977. 184. SuvisaariJ., PeralaJ., Saarni S. I., et al. The epidemiology and descriptive and predictive validity of DSN-IV delusional disorder and subtypes of schizophrenia//Clin. Schizopr. Related Psychology, 2009, Vol. 2, p. 289-297 185. Talkowski M. E., Kirov G., Bamne M. et al. A network of dopaminergic gene variations implicated as risk factors for schizophrenia//Hum. Mol. Genet., 2008, Vol. 17, p. 747-758. 186. Tan H. Y, Nicodemus K. K., Chen Q. et al. Genetic variation in AKT1 is linked to dopamine- associated prefrontal cortical structure and function in humans//J. Clin. Invest, 2008, Vol. 118, № 6, p. 2200-2208. 187. Tandon R., Greden. F. Cholinergic hyperactivity and negative schizophrenic symptoms//Arch. Gen Psychiatry, 1989, Vol. 46, p. 745-753. 188. Tandon R., Keshavan M.S., Nasrallah H. A. Schizophrenia, «Just the facts»: What we know in 2008, Part 1: Overview//Schizophr. Res., 2008, Vol. 100, p. 4-19. 189. Tandon R., Belmaker R. H., Gattaz W. F. et al. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia//Schizophr Res, 2008, Vol. 100, p. 20-38. 190. Tandon R., Maj M. Nosological status and definition of schizophrenia: some considerations for DSM-V and ICD-11//Asian J. Psychiatry, 2008, Vol. 1, p. 22-27. 99
191. Tandon R., Nasrallah H.A., Keshavan M.S. Schizophrenia, «just the facts». 4. Clinical feature and conceptualization//Schizophr. Res., 2009, Vol. 110, p. 1-23. 192. Tandon R., Keshavan M.S., Nasrallah H. A. Schizophrenia, «Just the facts»: What we know in 2008, Part 2: Epidemiology and etiology//Schizophr. Res., 2008, Vol. 102, p. 1-18. 193. Tandon R., Keshavan M. S., Nasrallah H. A. Schizophrenia, «Just the facts»: Treatment and prevention. Past, present and future//Schizophr. Res., 2010, Vol. 122, p. 1-23. 194. Taylor M. A., Shorter E., Vaidya N. A., Fink M. The failure of the schizophrenia concept and the argument for its replacement by hebephrenia: applying the medical model for disease rccognition//Acta Psychiatr. Scand ,2010, Vol. 122, p. 173-183. 195. Tsuang M.T., Faraone S. V. The case for heterogeneity in the etiology of schizophrenia//Schizopr. Res., 1995, Vol. 17, p. 161-175. 196. Tunbrige E. M., Harrison P.J., Weinberger D. R. Catechol-O-menthyltransferase, cognition, and psychosis: Vall58Met and beyond//Biol. Psychiatry, 2006, Vol. 60, № 2, p. 141-151. 197. Umbricht D., Schmid L, Koller R. et al. Ketamine-induced deficits in auditory and visual context-dependent processing in healthy volunteers: implications for models of cognitive deficits in schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 2000, Vol. 57, p. 1139-1147. 198. UranovaN. A., Orlovskaya D.D., Vikhreva O. Electron microscopy of oligodendroglia in severe mental illness//Brain Res. Bull, 2001, Vol. 55, p. 597-610. 199. Van der Does A.J. W, Linszen D. H., Dingemans, P. M.A.J. et al. A dimensional and categorical approach to the symptomatology of recent-onset schizophrenia//J Nerv. Ment. Dis., 1993, Vol. 181, p. 744-749. 200. Van Haren N. E., Hulshoff Pol H. E., Schnack H. G. et al. Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness: a 5-year follow-up study//Neuropsychopharmacology, 2007, Vol. 32, № 10, p. 2057-2066. 201. Van Os J. Is there a continuum of psychotic experiences in the general population?//Epidemiol. Psychiatr. Soc, 2003, Vol. 12, p. 242-252 202. Van Os J. Salience syndrome replaces schizophrenia in DSM-V and ICD-11: psychiatry's evidence-based entry into the 21st century?//Acta Psychiatr. Scand., 2009, Vol. 120, № 5; p. 72-363. 203. Van Os J. A salience dysregulation syndrome//Br. J. Psychiatry, 2009, Vol. 194, M> 2, p. 3-101. 204. Van Os.J., Delespaul P. Toward a world consensus on prevention of schizophrenia//Dialogues Clin. Neurosci, 2005, № 7, p. 53-67 205. Van Os J, Kapur S. Schizophrenia//Lancet, 2009, Vol. 374, p. 635-45. 206. Van Os J., Linscott R. J., Myin-Germeys I. et al. A systematic review and meta-analysis of the psychosis continuum: evidence for a psychosis proneness-persistence-impairment model of psychotic disorder//Psychol. Med., 2009, Vol. 39, p. 179-195 207. Vollmer-Larsen A., Jacobsen ТВ., Hemmingsen R., Parnas J. Schizoaffective disorder - the ratability of its clinical diagnostic use//Acta Psychiatr Scand, 2006, Vol. 113, p. 402-407 208. VolkowN. D., Wolf A. P., BrodieJ. D. et al. Brain interactions in chronic schizophrenics under resting and activation conditions//Schizophr. Res., 1988, Vol. 1, p. 47-53. 209. Weinberger D. R. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia//Arch. Gen. Psychiatry, 1987, Vol. 44, p. 660-669. 210. Weinberger D. R., Berman K. E, Suddath F. et al. Evidence of dysfuncion of a pefrontal- limbic network in schizophrenia: a magnetic resonance imaging and regional cerebral flow of discordant twins//Am.J. Psychiatry, 1992, Vol. 149, p. 890-897. 211. Wible C.G., Preus A. P., Hashimoto R. A congnitive neuroscience view of schizophrenic symptoms: abnormal activation of a system for social perception and communication//Brain Imaging Behav, 2009, Vol. 3, № 1, p. 85-110. 100
212. Wildenauer D.B., Schwab S.G., Maier W et al. Do schizophrenia and affective disorder share succeptibility genes?//Schizophr. Res., 1999, Vol. 39, p. 107-111. 213. Williams N.M., O'Donovan M. C, Owen M.J. Chromosomal 22 deletion syndrome and schizophrenia//Int. Rev. Neurobiology, 2006, Vol. 73, p. 1-27. 214. Woods S. W, Addington J., Cadenhead K. S. et al. Validity of the prodromal risk syndrome for first psychosis: findings from the North American Prodrome Longitudinal Study//Schizophr. Bull., 2009, Vol. 35, p. 894-908. 215. Wright I.C., Rabe-Hesketh S., Woodruff P. W. et al. Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia//Am.J. Psychiatry, 2000, Vol. 157, № 1, p. 16-25. 216. Yung AR, McGorry PD. Prediction of psychosis: setting the stage//Br. J. Psychiatry, 2007, Vol.51,Sl-S8. 217. Yung A. R., Klosterkotter J., Cornblatt В., Scgultze-Lutter F. At-risk mental state and prediction./The recognition and management of early psychosis/eds. H.J.Jackson, P.D. McGorry/Cambridge University Press, 2010, p. 83-105.
Современные методы преодоления терапевтической резистентности при шизофрении Оленева Е.В., Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П. В. Резюме: в настоящей работе приведен обзор литературы, посвященной терапевтической резистентности при шизофрении, ее определение, миология, вопросы классификации; перечислены распространенные методы преодоления лекарственной резистентности, при этом особое внимание лено электросудорожной терапии, монотерапии клозапином, оланзапином и другими атипичными антипсихотиками, комбинации клозапина с ными аугментирующими средствами; также в работе приведен алгоритм последовательных противорезистентных мероприятий (по Мосолову С.Н., 2002) и результаты собственного исследования эффективности дорожной терапии в комбинации с антипсихотиками дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрении. Проблема терапевтической резистентности при шизофрении не теряет своей актуальности и на сегодняшний день. Несмотря на изменение границ самого понятия терапевтической ности, появление новых антипсихотических препаратов, разработку специальных методик, призванных воздействовать на резистентность, количество больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным и составляет около 30% (Kane J., 1988; Conley R., 1997; Мосолов С. Н. 2002). О неоднозначности определения терапевтической резистентности позволяет судить тот факт, что и по настоящий момент вует множество актуальных классификаций этого понятия, причем большинство из них были предложены во второй половине шлого века. В современной литературе нередко встречаются понятия «первичной» и «вторичной» резистентности в понимании авторов (Жислин С. Г., 1962; Glatzel J., 1973; Pichot P., 1974; Bauer R., 1979). Многие исследователи акцентируют внимание на разграничении резистентности острых и хронических состояний (Pichot P., 1974). По прежнему широко применяется классификация, предложенная в 1988 г Авруцким Г. Я. и Недува А. А. Эта классификация гает выделение четырех групп резистентности, при этом разделение 102
групп происходит по степени влияния на формирование ности клинических или терапевтических факторов. Согласно наиболее современной и общеприменимой систематике, отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии ляется на первичную (истинную) резистентность, вторичную резис- тентность, псевдорезистентность и отрицательную резистентность (Мосолов С. Н., 2002). Первичная резистентность связана с неблагоприятным течением заболевания, или изначально низкой курабельностью состояния, и, по сути, является резистентностью, обусловленной клиническими факторами (по Авруцкому Г. Я. и Недува А. А.). Вторичная резистентность представляет собой отсутствие эффекта от применяемого лечения по мере увеличения его длительности и связана с развитием так называемого феномена адаптации к хофармакотерапии (Недува А. А., 1981). Псевдорезистентность связана с неадекватностью терапии в целом. Роль неадекватной терапии в формировании терапевтической тентности была установлена еще в 70-х годах прошлого века, тогда же было сформулировано понятие «относительной» резистентности или «псевдорезистентности» (Heimann Н., 1974; Громова М. М., 1976), под которыми понимается отсутствие терапевтического эффекта в связи с несвоевременным началом лечения, его неадекватностью и недостаточной интенсивностью. По некоторым данным, резистентность» составляет 50-60 % всех случаев резистентности (Мосолов С.Н., 2001). Необходимо отметить, что далеко не всегда «вина» за появление эффекта «псевдорезистентности» лежит чительно на враче - низкая комплайентность пациента приводит к таким же последствиям, сводя на нет эффект даже самой ной и своевременной терапии. Безусловно, первым и наиболее важным в преодолении тентности является соблюдение основных принципов адекватной терапии. Можно определить адекватную терапию как сочетание следующих факторов: адекватная диагностика, адекватная дозировка, адекватная продолжительность терапии (Мосолов С. Н., 2002). Под отрицательной резистентностью или интолерантностью к терапии подразумевается повышенная чувствительность к витию побочных эффектов. В случаях интолерантности добиться 103
желаемого терапевтического эффекта невозможно, так как ность побочной симптоматики превышает по силе основное действие психотропного препарата и приводит к невозможности наращивания дозировок до уровня адекватных. Необходимо отметить, что в рамках общего понятия резистен- тности при шизофрении в последние годы отдельно выделяется резистентность негативной симптоматики (Bondolfi G.,1998). Как известно, традиционно негативная симптоматика рассматривается в рамках формирования основного шизофренического дефекта, по определению практически не поддающегося терапии, то есть изначально малокурабельного. Развитие психофармакотерапии в целом и антипсихотической терапии в частности, привело к тому, что антипсихотики второго поколения в значительно большей степени способны воздействовать на негативную симптоматику. Однако вопрос, о какой негативной симптоматике, первичной или вторичной, идет речь, не может таться решенным на сегодняшний день. Ряд авторов вполне номерно высказывает сомнения в способности атипичных антипси- хотиков влиять на первичную негативную симптоматику (Калинин В. В., 1999), что объективно связано с трудностью дифференцировки этих понятий и явной недостаточностью доказательных ний, посвященных данному вопросу. Необходимо отметить существование еще одной составляющей эволюции определения терапевтической резистентности. Понятие терапевтической резистентности претерпевало нения в зависимости от тех целей, что ставила перед собой хиатрия, и от тех возможностей, которыми она располагала. Если в 50-е годы 20 века главной задачей антипсихотической терапии являлась собственно редукция симптоматики, то в дальнейшем на первый план стали выступать вопросы предупреждения торных обострений и улучшения качества жизни. Соответственно, первоначально под резистентностью понималась в целом чивость психоза к терапии (Hall D., 1968). Затем, по мере рения спектра применяемых антипсихотических средств, понятие терапевтической резистентности также претерпело изменения, и речь уже шла об отсутствии эффекта при 2-3 последовательных курсах антипсихотической терапии (McCreadie R., 1977). С конца 104
80-х годов прошлого века все больше внимания стало уделяться вопросам социальной реабилитации больного, если в формулировке Kane J. A988) ключевым является понятие «хорошего рования», то Meltzer H. A992) предполагает резистентность у ентов, у которых не удалось восстановить преморбидный уровень социального функционирования. Группа европейских исследователей под руководством Brenner H. D. и Merlo M. С. в 1995 г. предложила многоосевой подход к определению терапевтической резистентности при шизофрении. Предлагаются следующие «оси»: 1) стойкие позитивные и негативные симптомы умеренной и высокой степеней тяжести; 2) когнитивные нарушения в нескольких сферах, препятствующие нормальному ному и социальному функционированию; 3) рекуррентные тивные расстройства и суицидальное поведение; 4) нарушенное профессиональное и социальное функционирование; 5) субъективно плохое качество жизни; 6) дезорганизованное (нелепое) поведение; 7) одна попытка лечения типичным нейролептиком в адекватной дозе (эквивалентно 2-20 мг галоперидола в сут) в течение 6-12 недель. Авторы предлагают использовать собственную оценочную шкалу для динамической оценки эффективности лечения по приведенным выше «осям». Существуют менее емкие, «утилитарные» определения тической резистентности при шизофрении, применяемые, щественно, в клинических исследований. Например, во втором издании Практических рекомендаций по лечению шизофрении Американской психиатрической ассоциации B004) приведено дующее определение: под терапевтической резистентностью ется незначительное снижение тяжести продуктивных расстройств или полное отсутствие положительной динамики в состоянии ного после последовательного лечения двумя нейролептиками личных фармакологических групп в течение 6-8 недель в среднете- рапевтических или максимально допустимых дозах. Наиболее сбалансированными представляются операциональные критерии терапевтически резистентной шизофрении, предложенные организацией IPAP (International Psychopharmacology Algorithm Project, 2003): 105
• Постоянно присутствующие психопатологические симптомы, имущественно позитивные, средней или высокой степени тяжести: галлюцинаторное и/или бредовое поведение, расстройства ления (концептуальная дезорганизация), подозрительность. • Отсутствие стабильного периода удовлетворительного ного и/или профессионального функционирования в течение 5 лет. • Отсутствие значимой редукции психопатологической матики после проведения минимум двух 4-6-недельных курсов терапии антипсихотиками 2 разных химических классов в дозах, эквивалентных >400 мг/сут хлорпромазина. Необходимость поиска методик преодоления терапевтической резистентности возникла задолго до появления пии, одновременно с развитием биологической терапии шизофрении. На сегодняшний день можно выделить несколько направлений одоления терапевтической резистентности: 1. Применение шоковых (обрывающих) методов терапии (ЭСТ, ИКТ и ее модификации). 2. Усиление действия собственно антипсихотической терапии (использование комбинаций антипсихотиков, назначение ких дозировок, метод «зигзага», метод «обрыва» терапии и т.д.) 3. Использование специальных методик, способных изменять реактивность организма и усиливать терапевтический ответ (гемосорбция, плазмаферез, ВЛОК (внутривенное лазерное облучение крови)). 4. Применение новых антипсихотиков с ожидаемым воздействием на резистентность. 5. Аугментация основной антипсихотической терапии различными добавочными агентами (нормотимики-антиконвульсанты, соли лития, антидепрессанты). 6. Экспериментальные методики с недоказанной тью (добавление в схему лечения агонистов или блокаторов NMDA-рецепторов, агонистов гистаминовых Н3-рецепторов, агонистов М- и Н-холинорецепторов, со-3-полиненасыщенных жирных кислот, применение нестероидных противоспалитель- ных средств, иммуномодуляторов и другое). 106
Монотерапия клозапином «Золотым стандартом» антипсихотика с противорезистентной ностью является клозапин (Kane et al., 1988). Исследование Капе J. A988) показало убедительное превосходство клозапина над хлор- промазином при терапии резистентной шизофрении, после чего клозапин стал считаться эталоном при лечении резистентной рении. В методических рекомендациях NICE (Национальный титут высококачественной клинической практики) но шизофрении 2002 года рекомендуется применять клозапин широко и на более раннем этапе, чем это принято. При этом уточняется, что назначению клозапина должен предшествовать курс лечения одним антипсихо- тиком второго поколения (АПВП). Общепризнанное мнение о клозапине как о «золотом стандарте» при терапевтически резистентной шизофрении получило нительный вес в 2008 году, когда секция психофармакотерапии Всемирной психиатрической ассоциации опубликовала заключение о сравнительной эффективности 51 антипсихотика первого ления (АППП) и 11 АПВП при шизофрении. Заключение вывалось на 1600 рандомизированных контролируемых ниях. Один из выводов международного коллектива авторов звучит следующим образом: эффективность клозапина при шизофрении, рефрактерной к лечению, превышает таковую у всех известных антипсихотиков. Это мнение не в полной мере разделяет коллектив авторов под руководством Leucht. S. В обширном мета-анализе нительных исследований B009 г.) эффективности АПВП G8 дований, 13558 пациентов) не обнаружено значимого превосходства клозапина над оланзапином, рисперидоном, кветиапином и зипра- сидоном. Авторы связывают это с методическим несовершенством некоторых исследований, недостаточной дозировкой клозапина и другими обстоятельствами. Чтобы утвердить превосходство пина, основываясь на принципах доказательной медицины, Leucht S. и соавт. предлагают провести статистически мощное двойное слепое независимое исследование высоких доз клозапина у пациентов, рактерных к терапии. По данным разных авторов, доля респондеров при лечении пином терапевтически резистентных больных варьируется в точно широких пределах и составляет от 42 % (Breier A., 1993) до 75 % 107
(Conley R., 1998). Важным фактором является продолжительность лечения. По данным Meltzer H. Y. A992), 30% пациентов реагируют на лечение к 6-й неделе, 20 % - через 3 месяца, 10-20 % - через 6 цев. Автор заключает, что монотерапию клозапином целесообразно проводить в течение шести месяцев. В контексте применения клозапина при терапевтически тентной шизофрении нужно упомянуть обзор, подготовленный Pantelis С. и Lambert Т. B003). Вместо термина «терапевтическая резистентность» авторы предлагают использовать более широкий и демократичный термин «неполное восстановление» (incomplete recovery). Они небезосновательно полагают, что терапевтическая резистентность суть не однородный феномен, она связана с гией в нескольких сферах психической деятельности. По их данным клозапин наиболее эффективен в сфере продуктивных симптомов, сопоставим по эффективности с оланзапином в сфере ных симптомов и несколько эффективнее оланзапина в отношении суицидального поведения. Pantelis и Lambert предлагают трехста- дийный алгоритм лечения лекарственными препаратами не стью восстановившихся (терапевтически резистентных) пациентов. Первая стадия алгоритма подразумевает исключение ной» резистентности в понимании отечественных авторов, т. е. мизацию текущей схемы лечения с повышением дозы и коррекцией побочных эффектов. На второй стадии рекомендуется перевод ента на АПВП (оланзапин, рисперидон, кветиапин или амисуль- прид) в течение 6-8 недель. Лишь при неэффективности этой меры рекомендуется использовать клозапин. Такой «осторожный» подход к назначению клозапина объясняется побочными эффектами рата, хорошо знакомыми каждому клиницисту. Речь идет о дозозави- симом риске нейтропении и агранулоцитоза (например, по данным австралийских исследователей (Copolov D., et al., 1998), риск тия нейтропении и лейкопении составляет 2,6%, агранулоцитоза - 0,9%), метаболических побочных эффектов, а именно нарушении толерантности к глюкозе, гипергликемии, прибавке массы тела, сахарном диабете II типа (Newcomer J. и соавт., 2002), снижении порога судорожной готовности, сердечно-сосудистых осложнениях и других явлениях. Несмотря на вышесказанное, можно утверждать, что на настоящем этапе развития психофармакотерапии клозапин 108
остается, с определенными ограничениями, наиболее эффективным препаратом при терапевтически резистентной шизофрении. Аугментация клозапина другими антипсихотиками При лечении больных шизофрении с терапевтической резистентнос- тью клозапином часто применяют дополнительные, «усиливающие» препараты. Клозапин обладает широким спектром рецепторной активности, однако довольно слабо связывает все подтипы миновых рецепторов (Stahl S. 2000, Kammen D., Marder S. 2005). Закономерно возник интерес к использованию бензамидов в тве дополняющих препаратов. В двойном-слепом плацебо-контро- лируемом исследовании 28 пациентов в течение 10 недель получали сульпирид либо плацебо в дополнение к основной терапии запином (Shiloh R. et al, 1997). В группе сульпирида обнаружено снижение показателей шкалы BPRS (Краткая психиатрическая оценочная шкала) и SAPS (Шкале оценки позитивных симптомов) на 42,4 и 50,4 %, соответственно. В другом открытом, не рованном исследовании 28 пациентов в течение 6 месяце получали амисульприд в дополнении к клозапину (Munro J., 2004). Показано статистически достоверное улучшение по шкалам PANSS (Шкала оценки позитивных и негативных симптомов), SANS (Шкала оценки негативных симптомов) и GAS (Шкала общей оценки) без чимых изменений в профиле побочных эффектов. В последние годы опубликовано несколько мета-анализов аугментации пина другими АПВП. В одном из них (Taylor D., Smith L., 2009) проанализировано 10 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования аугментации клозапина различными АПВП (в общей сложности охватывающих 522 пациента). Получены статистически достоверные сведения о преимуществе дополнительного АПВП над плацебо. В мета-анализе, проведенном итальянскими вателями получены противоположные результаты (Barbui С. et al., 2008). В этот анализ вошло 21 исследования с различным дизайном C исследования с фенотиазиновыми препаратами, 8 с бензамидами и 10 с рисперидоном в качестве аугметирующих средств). Авторы пришли к выводу, что в настоящее время стратегия аугментация клозапина при резистентной шизофрении не имеет доказанных преимуществ над монотерапией. В упомянутых выше исследова- 109
ниях основным критерием включения было «недостаточное» или «неадекватное» реагирование больных на монотерапию клозапином. Оланзапин В ряду прочих атипичных нейролептиков наибольший интерес ставляет оланзапин, как наиболее близкий по химической структуре и спектру действия к клозапину. В настоящее время противорезис- тентная активность оланзапина, применяемого в виде монотерапии, обнаружена во многих исследованиях (Breier A., 1999; Tollefson G, Kuntz A, 1999; Volavka J, 2002 и др.), однако полученные результаты более неоднозначны, чем в случае с клозапином. Мнения телей расходятся от отрицания у оланзапина противорезистентной активности (Conley R. et al, 1998), до ее наличия в большей, чем у кло- запина, степени (Tollefson G, Kuntz A, 1999). Из недавно проведенных исследований нужно отметить работу Meltzer и соавт., ную в 2008 году. В этом рандомизированном двойном слепом довании сравнивалась эффективность клозапина C00-900 мг/сут, N=21) и оланзапина в высоких дозах B5-45 мг/сут, N=19) у больных терапевтически резистентной шизофренией. Авторы пришли к чению, что оланзапин в нестандартно высокой дозе по меньшей мере сопоставим по эффективности с клозапином в стандартной дозе. Очевидно, что небольшой объем выборки и выраженные кие побочные эффеткы оланзапина (прибавка массы тела превышает таковую у клозапина, р=0,01) не позволяют использовать результаты этого исследования в качестве клинических рекомендаций. Другие атипичные антипсихотики: рисперидон, кветиапин, арипипразол, зипрасидон В раннем открытом неслепом исследовании Smith R. с соавт. A996) показана определенная эффективность рисперидона у ных к терапии пациентов, в первую очередь, в сфере позитивных симптомов. В двойном слепом, рандомизированном нии Wirshing D. с соавт. A999) рисперидон оказался эффективнее галоперидола у рефрактерных к терапии пациентов (в группе 6 мг рисперидона наблюдалось лучшие показатели по шкале BPRS). Что касается сравнительной эффективности рисперидона и клозапина, в большинстве исследований показано очевидное преимущество 110
клозапина (Flynn S. et al., 1998; Lindenmayer J. et al., 1998). Лишь в нескольких ранних исследованиях кветиапина показана его тивность у некоторых резистентных к терапии пациентов (Reznik I. et al., 1996). Арипипразол обнаружил умеренную эффективность у пациентов, резистентных к рисперидону или оланзапину (Kungel М. et al., 2003), в том числе в высоких дозах (Crossman A. et al., 2006). В 8-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-конт- ролируемом исследовании аугментации клозапина арипипразолом (Chang J. и соавт., 2008) обнаружено, что комбинированной терапии сопутствует значительное улучшение в сфере негативной томатики, а также меньшие уровни пролактина и триглицеридов. Что касается зипрасидона, стоит упомянуть исследование ной терапии зипрасидоном у резистентных больных шизофренией, выполненное (Loebel А. с соавт., 2007). По данным авторов, зипраси- дон в дозе 40-160 мг/сут подходит для длительной A год) терапии резистентной шизофрении и не вызывает значимых метаболических и экстрапирамидных нежелательных явлений (редукция тики по шкале PANSS и противорецидивный эффект наблюдались у 53% пациентов, включенных в исследование). Электросудорожная терапия Отдельно нужно рассмотреть вопрос о применении рожной терапии (ЭСТ) как биологического метода преодоления терапевтической резистентности. Теоретическим обоснованием ее применения при шизофрении являлась известная концепция об антагонистическом влиянии эпилептических припадков на хотическую симптоматику и в целом на прогредиентность течения шизофрении. В основе данной концепции находилось ние L. Meduna о биологическом антагонизме эпилепсии и рении, который имеет нейроморфологическое подтверждение: при эпилепсии наблюдается пролиферация нейроглии, тогда как у ных шизофренией, напротив, ее разрежение. Из этого следовал вывод о возможности лечить шизофрению, искусственно вызывая судорожные приступы, способные стимулировать продукцию ней- роглиальной ткани. Основным показанием к назначению ЭСТ в настоящее время ется тяжелая эндогенная депрессия с высоким суицидальным риском 111
или психотической симптоматикой, а также депрессия, резистентная к терапии антидепрессантами. Необходимо отметить, что ность метода ЭСТ как монотерапии при резистентной шизофрении относительно невелика - эффект достигается у 5-10% резистентных больных шизофренией (Morrison D., 1996). Причем исследований в этом направлении проводилось крайне мало. Клозапин и электросудорожная терапия Представления о синергизме клозапина и ЭСТ наиболее подробно описаны М Fink B001). Он выделяет два физиологических аспекта. Первый аспект связан со способностью клозапина снижать рожный порог и даже спонтанно вызывать припадки и судорожную активность на ЭЭГ. Это свойство клозапина позволило некоторым авторам (Stevens J., 1995) предположить, что в основе ческого действия клозапина лежит возрастающая возбудимость подкорковых областей мозг