/
Author: Илиел Э. Вайлен С. Дойл М.
Tags: химия органическая химия издательство бином химические соединения стереохимия
ISBN: 978-5-94774-370-8
Year: 2007
Text
Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл
в
Основы
органической
стереохимии
Basic
Organic
Stereochemistry
ERNEST L. ELIEL
The University of North Carolina at Chapel Hill
Chapel Hill, North Carolina
SAMUEL H. WILEN
(deceased) formerly of
The City College of the City University of New York
New York, New York
MICHAEL P. DOYLE
University of Arizona
Tucson, Arizona
<Tawiley-
k'T? INTERSCIENCE
A JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION
New York • Chichester • Weinheim • Brisbane • Singapore • Toronto
Э. Илиел, С. Вайлен, М. Дойл
Основы
органической
стереохимии
Перевод с английского
д-ра хим. наук 3. А. Бредихиной
под редакцией
профессора, д-ра хим. наук А. А. Бредихина
X Москва
К БИНОМ. Лаборатория знаний
2007
УДК 541.251; 541.63+547
ББК 24.2я73
И43
Илиел Э.
И43 Основы органической стереохимии / Э. Илиел, С. Вайлен,
М. Дойл; Пер. с англ,—М.- БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007,—
703 с.: ил.
ISBN 978-5-94774-370-8 (русск.)
ISBN 0-471-37499-7 (англ.)
Фундаментальное учебное издание написано коллективом авторов из США
во главе с одним из крупнейших ученых в области органической стереохимии.
Энциклопедическая по охвату материала, книга построена очень логично
и последовательно. Материал изложен на современном уровне на основе строго
определяемых понятий (структура, конституция, конформация, конфигурация,
хиральность, энантиомер, диастереомер, группа симметрии и т. д.); в то же
время дано представление об основных исторических вехах в становлении
стереохимии и об ученых, внесших особенно заметный вклад в ее развитие.
Отдельные главы посвящены стереохимии конкретных классов соединений
(алкенов, алканов, циклоалканов), хироптическим методам, хиральности молекул,
лишенных асимметрических центров. Особое внимание уделено свойствам
стереоизомеров и методам (физическим и химическим) их идентификации
и разделения.
Для студентов, аспирантов и преподавателей химических факультетов
и вузов, а также для широкою круга специалистов-химиков.
УДК 541.251; 541.63+547
ББК 24.2я73
Издание осуществлено при финансовой поддержке
Российского фонда фундаментальных исследований
по проекту № 04-03-46011
Издание выпущено в свет при участии
Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН
Учебное издание
Илиел Эрнест, Вайлен Сэмюэль, Дойл Майкл
ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ СТЕРЕОХИМИИ
Ведущий редактор канд. хим. наук Т. И. Почкаева.
Редактор канд. хим. наук Е. Э. Григорьева. Художник Н. В. Зотова.
Художественный редактор О. Г. Лапко. Компьютерная верстка К. А. Мордвинцева
Подписано в печать 24.01.07. Формат 70x100/16. Гарнитура Таймс.
Печать офсетная. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 57,20. Тираж 300 экз. Заказ 574
БИНОМ. Лаборатория знаний. 125167, Москва, проезд Аэропорта, д. 3.
Телефон: (495)157-5272, e-mail: Lbz@aha.ru, http://www.Lbz.ru
При участии ООО ПФ «Сашко»
Отпечатано в ОАО «ИПК «Ульяновский Дом печати»
432980, г. Ульяновск, ул. Гончарова, 14
Copyright © 2001 by John Wiley & Sons, Inc. Ail rights
reserved. Authorized translation from the
English language edition published by John
ISBN 978-5-94774-370-8 (русск.) © п^во? веский язык, «БИНОМ.
ISBN 0-471-37499-7 (англ.) Лаборатория знаний», 2007
Предисловие редактора
перевода
В последние десятилетия в полуторавековой (отсчитывая от экспериментов Пас-
тера 1848 г.) истории стереохимии случился знаменательный поворот. С момен-
та своего возникновения стереохимия была проводником новых взглядов, ареной
интеллектуальных поединков, где ставились неожиданные задачи и отыскивались
остроумные решения, плавильным котлом, объединяющим идеи математики, хи-
мии и биологии, — но при этом оставалась наукой для науки. Ученые разных спе-
циальностей всегда высоко ценили достижения стереохимии, такие как открытие
хиральности вещества, выявление хиральной поляризации живой материи, точное
установление абсолютной конфигурации молекул, выявление разной реакционной
способности энантиотопных заместителей в ферментативных превращениях и многие
другие. Но все эти достижения казались далекими от насущных житейских нужд.
Как шутили стереохимики на своих конференциях (а в каждой шутке есть доля
правды), большинству человечества все равно, в какой конформации бутан сгорает
в газовой конфорке. Но когда пришло осознание, что энантиомеры в рацемических
лекарствах оказывают разное, порой противоположное действие на организм, то ситу-
ация сразу изменилась. Проблемы стереохимии немедленно переместились в зону
интересов политиков, издающих нормативные акты об обращении хиральных ле-
карств, и бизнесменов, вкладывающих миллиарды в продвижение этих лекарств на
рынок. Не развивая эту интересную тему дальше (некоторые ее аспекты затронуты
в самой книге), мы с удовлетворением заметим, что, не теряя своего интеллектуаль-
ного обаяния, стереохимия сегодня обрела колоссальное прикладное значение, что
закономерно привело к росту интереса к ней как науке и учебной дисциплине.
Имя основного автора этой книги Эрнста Илиела (которому в декабре 2006 г. испол-
нилось 85 лет) не нуждается в представлении. Прекрасный ученый, он обладает редким
талантом писать нужные книги в нужное время. При этом они не просто отражают
злобу дня (в этом качестве конкуренты всец (а найдутся), но на долгое время становятся
вехами, книгами, на которых учатся поколения ученых. Такими для русскоязычного
читателя были Стереохимия соединений углерода (Илиел Э. Стереохимия соединений
углерода. Пер. с ani л./Под ред. В. М. Потапова—М.: Мир, 1965,460 с.) и Конформацион-
ный анализ (Илиел Э., Аллинжер Н., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ.
Пер. с ашл./Под ред. А. А. Ахрема. — М.: Мир, 1969,592 с.). Без сомнения, такими ста-
нут и Основы органической стереохимии, которые читатель держит в руках.
Энциклопедическая по охвату, книга внутренне согласована и построена очень
логично. Конкретные сведения, методы и рекомендации преподносятся в ней не
6
Предисловие редактора перевода
как рецепты, существующие сами по себе, но оказываются вписанными в исто-
рический контекст и возводятся на прочном фундаменте топологии, теории сим-
метрии, термодинамики, оптики. Таким и должен быть хороший учебник.
Книга современна, читатель найдет здесь достаточное для первоначального
знакомства описание стереохимических возможностей многомерного и динами-
ческого ЯМР на разных ядрах, масс-разрешенной спектроскопии возбуждения
сверзвукового пучка (MRES), экситонной хиральности, колебательного кругового
дихроизма и других новых методов. Мы надеемся, что даже профессиональному
исследователю книга поможет выбрать полезный инструмент для работы.
Книга самодостаточна, т. е. в большинстве случаев д ля решения практической сте-
реохимической задачи читателю не придется «выходить из дома» — все необходимые
сведения, формулы и даже численные данные (конформационные энергии, инкременты
для расчета спектров ЯМР, термохимические параметры и т.п.) он найдет под одной
обложкой. В тех же случаях, когда задача выходит за пределы научной рутины, когда
она связана с применением не очень распространенного оборудования или новейших
методов, читателю предлагаются тщательно отобранные ссылки, которые или позволят
отыскать решение, или послужат фундаментом для дальнейшего поиска.
Хотелось бы заключить, что книга украсит книжную полку и студента, и сло-
жившегося ученого в любой области химии, биохимии, молекулярной биологии,
но это будет неправдой. Книга не будет украшением на полке, а станет рабочим
инструментом, переходящим из рук в руки. Судьба этой книги, как и других упо-
минавшихся книг Эрнста Илиела, — быть зачитанной до дыр!
При переводе книги на русский язык мы не делали попыток расширить и допол-
нить авторов за счет введения дополнительных ссылок. И без того библиографичес-
кий аппарат монографии огромен. Об одной сложности перевода следует сказать
отдельно. К сожалению, последнее серьезное издание по стереохимии на русском
языке (Потапов В. М. Стереохимия. — М.: Химия, 1988,464 с.) появилось почти двад-
цать лет назад.* За это время существенно обновился словарь стереохимии, поэтому
во многих случаях мы вынуждены были искать для английских терминов русскую
версию. В ряде случаев мы использовали кальки (betweenenane — битвиненащ
flip — флип', chiral derivatizing agent—хиральный дериватизирующий агент и т. п.).
В ряде случаев старались придать термину русское звучание (так термины bisignate,
consignate и dissignate мы предпочли перевести как двузнаковый, равнознаковый и
разнознаковый). Следуя общему принципу не связывать свойство хиральности с его
очень частным проявлением оптической активностью, для описания разделения
рацемата на индивидуальные энантиомеры мы не используем в тексте термин опти-
ческое расщепление, переводя английское resolution просто как расщепление. Трудно
надеяться, что все наше (и нашего редактора) словотворчество приживется, но даже
если оно послужит поводом для дискуссии по обновлению русского профессиональ-
ного химического языка, мы будем считать свою работу полезной.
А. А. Бредихин
* Книга Бакстон Ш., Робертс С. Введение в стереохимию органических соединений. Пер. с англ. —М.:
Мир, 2005, 311 с. вышла в свет после завершения нашего перевода.
Предисловие
В 1994 г. издательство John Wiley & Sons, Inc. опубликовало книгу «Stereochemistry
of Organic Compounds», написанную одним из нас (Э. Л. И) совместно с покой-
ным Сэмюэлем Г. Вайленом, которая включала так же главу Льюиса М. Манде-
ра о стереоселективном синтезе. Этот обширный том был хорошо принят чита-
телями, несмотря на его объем (1267 с.). Книга служит хорошим справочным
руководством и позволяет освежить свои знания профессиональному ученому-
химику. Для студентов она является надежным ист очником информации по сте-
реохимии, но, по-видимому, слишком велика для семестрового учебного курса.
В то же время важность стереохимического мышления продолжает возрастать
не только в традиционных разделах химии, но и в недавно возникших областях
науки, таких как химия материалов и химическая биология. Сегодня как никогда
систематическое обучение стереохимии, которую нередко считают трудной и за-
пуганной дисциплиной, необходимо и специалистам, совершенствующим свои
знания, и на начальном уровне образования.
Настоящее издание представляет собой существенно (почти вдвое) сокра-
щенную версию книги 1994 г., что делает ее более пригодной для использования
в вузовском курсе. Чтобы добиться такого сокращения, нам пришлось опустить
главу профессора Мандера о стереоселективном синтезе, и не только по причине
ее размера, но и по тому, что эта область стереохимии за шесть лет так разрослась,
что адекватное изложение предмета уже не умещается в пределы общего курса
стереохимии. (После 1994 г. по этой специальной теме опубликован ряд книг,
включая трехтомную серию, начатую в 1999 г.) Мы также опустили глоссарий,
поскольку подобный глоссарий выпущен ИЮПАК (см. [1] в гл. 2); кроме того,
значения большинства специальных терминов можно отыскать в тексте с по-
мощью предметного указателя. Мы также опустили большую часть вспомогатель-
ного материала, набранного в исходной книге мелким шрифтом, и существенно
сжали оставшийся текст. В то же время мы надеемся и даже уверены, что сохра-
нили все принципиальные положения стереохимии.
В данной книге в основном цитируется литература, вошедшая в издание 1994 г.,
хотя в некоторых бурно развивающихся областях она была дополнена более све-
жими ссылками. Мы признаем, что располагая огромным массивом ссылок, мы
не смогли избегнуть искушения и процитировали здесь слишком большое для
обычного учебника число работ, но все-таки при этом мы отдавали предпочтение
обзорным статьям и книгам. Приведенная библиография может оказаться полез-
8 Предисловие
ной, если преподаватель пожелает поручить отдельным студентам углубленное
изучение той или иной темы, а также в тех случаях, когда тема будет вынесена
для обсуждения на специальный семинар.
В тех случаях, когда предмет придется преподавать выборочно, мы рекомендуем
использовать для этого главы 1—6, 8—10 и частично главу 11. Главу 7 студенты
могут изучить самостоятельно, а главы 12 и 13 носят более углубленный характер.
Настоящая книга может служить учебным пособием для обшего курса стереохи-
мии, а также будет полезна при разработке смежных учебных курсов. С помощью
этой книги студенты смогут понять существенные элементы стереохимических
идей и концепций, познакомиться с методами анализа и соответствующим тех-
ническим оснащением, изучить терминологию и историю стереохимии.
Эрнст Л. Илиел
Майкл П. Дойл
1
Введение
1-1. Общий обзор
Стереохимия (от греч. стереос — твердый, сплошной, занимающий пространство) —
это «химия в трех измерениях». Большинство молекул трехмерны (three-dimentional,
3D), поэтому фактически стереохимия пронизывает всю химию. По существу
стереохимия не изолированная наука, а точка зрения, выбор которой определя-
ется решаемой проблемой и доступным инструментарием.
Сегодня не требуется подробно разъяснять, что третье измерение обрело
всеобъемлющее значение для понимания проблем не только органической, но
и физической, неорганической и аналитической химии, равно как и биохимии.
Поэтому химик любой специальности не сможет обойтись без стереохимических
знаний (в разумных пределах).
Уже стало привычным выделять в рамках стереохимии статический и дина-
мический аспекты. Статическая стереохимия (которую, возможно, лучше назы-
вать стереохимией молекул) имеет дело с числом стереоизомеров, их структурой
(т. е. молекулярной архитектурой), энергией, физическими свойствами и боль-
шинством спектральных свойств. Динамическая стереохимия (или стереохимия
реакций) имеет дело со стереохимическими требованиями и стереохимическими
следствиями химических реакций, включая взаимопревращения конформаци-
онных изомеров или топомеров (см. гл. 2); этот предмет тесно связан с исследо-
ваниями механизмов реакций. Как и большинство классификаций, это деление
нельзя считать строгим и обязательным, так как многие идеи и концепции трудно
отнести к одной области. Например, квантово-механическая трактовка позволяет
рассматривать и структуру молекул, и механизмы реакций, а спектроскопические
измерения могут отражать как кинетику реакции, так и строение молекулы.
1-2. История
Исторически возникновение стереохимии восходит к открытию в 1809 г. фран-
цузским физиком Малюсом плоскополяризованного света.1 В 1812 г. другой
французский ученый, Био,2 следуя ранним наблюдениям своего коллеги Араго,3
открыл, что кварцевая пластинка, вырезанная под прямым углом к оптическим
осям кристалла, вращает плоскость поляризации света на угол, пропорциональ-
10
Глава 1. Введение
ный толщине пластинки; в этом состоит явление оптического вращения. Неко-
торые кристаллы кварца поворачивают плоскость поляризации вправо, в то вре-
мя как другие поворачивают ее влево. Тремя годами позже Био4 распространил
подобные наблюдения на органические вещества: как жидкие (терпентин), так
и растворы твердых веществ (сахарозы, камфоры и винной кислоты). Био выявил
различие между вращением, вызываемым кварцем, и вращением, вызываемым
исследованными им органическими соединениями. В случае кварца оптическое
вращение — свойство кристалла; явление наблюдается только для твердого со-
стояния вещества и зависит от направления, под которым исследуется кристалл.
В случае органических соединений оптическое вращение — свойство молекулы;
по этой причине явление может наблюдаться как для твердого вещества, так и для
его жидкого и газообразного состояний, а также для его растворов.
Что касается причины оптического вращения, то еще в 1801 г. французс-
кий минералог Гаюи5 обнаружил, что кристаллы кварца проявляют гемиэдрию
(см. разд. 6-4, в). Как следствие, некоторые грани кристалла расположены так,
что образуются два вида несовместимых друг с другом тел (рис. 1.1, А и В),
относящихся друг к другу как предмет и его зеркальное изображение. (Такие
зеркально подобные кристаллы называются «энантиоморфными»; от греч. слов
энантпиос— иной, противоположный, и морфе— форма.) В 1822 г. сэр Джон
Гершель 6 заметил, что существует взаимосвязь между гемиэдрией и оптичес-
ким вращением: все кристаллы кварца, у которых особые (специфические) грани
ориентированы одинаково, вращают плоскость поляризации света в одну сто-
рону, в то время как энантиоморфные кристаллы вращают поляризованный свет
в противоположную сторону.
Рис. 1.1. Гемиэдрия кристаллов кварца. [Воспроизведено с разрешения из книги Fieser, L. F.
and Fieser, М. Organic Chemistry, 3rd ed., Heath, Lexington, MA, 1956.]
Гениальный Луи Пастер распространил эту корреляцию из мира подобных
кварцу кристаллов, вращающих поляризованный свет только в твердом состоянии,
на мир молекул, которые вращают как в твердом состоянии, так и в растворах.
[Природная dextro-винная кислота, с тех пор обозначаемая как (+)-винная кис-
лота, вращает плоскость поляризации света вправо; см. разд. 1-3.] В 1848 г. Пас-
тер 7 сумел разделить кристаллы натриево-аммониевых солей (+)- и (—)-винных
кислот в рацемической (не вращающей) смеси следующим образом. В процессе
кристаллизации соли смешанной (рацемической) кислоты, обнаруженной в вин-
ных бочках, при медленном испарении ее водного раствора образовались круп-
ные кристаллы, обладавшие, к удивлению и радости Пастера, гемиэдрическими
гранями, напоминавшими такие же грани кварца (рис. 1.1). Рассматривая эти
История
11
кристаллы через лупу, Пастеру удалось с помощью пинцета разделить их на два
сорта (в зависимости от того, вправо или влево были ориентированы их диссим-
метричные грани). Когда затем он порознь растворил кристаллы разных типов,
то обнаружил, что один раствор вращал поляризованный свет вправо [при этом
выделенные кристаллы были идентичны кристаллам соли природной (+)-кислоты],
а другой — влево. [(—)-Винная кислота до этого момента не была известна.]
Вскоре Пастер 8 пришел к пониманию аналогии между кристаллами и моле-
кулами: в обоих случаях способность вращать поляризованный свет вызывалась
диссимметрией, т. е. неидентичностью объекта (кристалла или молекулы) и его
зеркального отражения. В случае кристаллов натриево-аммониевой соли винной
кислоты это выражалось в наличии гемиэдрических граней. По аналогии, Пастер
постулировал, что и структуры молекул (+)- и (-)-винных кислот должны соот-
носиться между собой как предмет и его зеркальное отражение; он изобразил их
в виде двух несовместимых спиралей, завернутых в противоположные стороны.
Таким образом, эти две кислоты оказываются энантиоморфными на молекулярном
уровне; мы называем их энантиомерами. [Окончание -мер (как в словах изомер,
полимер и олигомер, от греч. мерос — часть) обычно используют в терминах,
относящихся к молекулярным частицам.]
В 1874 г. Вант Гофф 9 в Утрехте (Голландия) и Ле Бель 10 в Париже незави-
симо друг от друга и почти одновременно предложили структурное обоснование
энантиомерии в соединениях типа Cabcd: четыре заместителя при центральном
углеродном атоме размещены тетраэдрически. Вант Гофф работал у Кекуле и был
приверженцем структурной теории; поэтому он сумел совершенно точно описать
пространственную организацию таких молекул: четыре связи углеродного атома
направлены к вершинам правильного тетраэдра (рис. 1.2), причем оказываются
возможными два несовместимых размещения (два энантиомера), зеркально отоб-
ражающих друг друга.
Рис. 1.2. Тетраэдрический атом углерода.
Мы называем модель, соответствующую конкретному энантиомеру (например,
на рис. 1.2 А), и молекулу, которая описывается такой моделью, «хиральными»
(что означает «подобными руке», от греч. хейр — рука) по той причине, что, как
и руки, молекулы несовместимы со своими зеркальными отображениями. Термин
«хиральный» впервые использовал в 1893 г. лорд Кельвин,11 впоследствии его
вновь открыл Уайт,12 а окончательно утвердили в химической литературе Мис-
лоу,13 Кан, Ингольд и Прелог.14 Последние ввели определение, согласно которому
некоторая модель является хиральной, если она не обладает никакими элемен-
тами симметрии (плоскостью, центром, зеркально-поворотными осями; см. гл. 4),
12
Глава 1. Введение
кроме простых осей вращения. Использование этого термина сопровождается
определенной неточностью или некоторой долей двусмысленности. Когда хираль-
ной является молекула, то она, по аналогии с рукой, должна быть либо «левой»,
либо «правой». Когда же мы называем хиральным вещество или некоторый его
образец, то это просто обозначает, что оно (он) состоит из хиральных молекул;
при этом вовсе не обязательно, что все эти молекулы одинаковы с точки зрения
хиральности (R или S, Мили Р; см. гл. 5)*. Можно выделить два предельных случая
(плюс бесконечное число промежуточных вариантов). В первом случае образец
состоит из одинаковых (с точки зрения хиральности) молекул (гомохиральных
молекул); такой образец называют хиральным и «нерацемическим». Во втором
(противоположном) случае образец состоит из одинакового (или почти одинако-
вого) числа разных с точки зрения хиральности молекул (т. е. гетерохиральных
молекул), такой образец хиральный, но рацемический. Таким образом, утверж-
дение, что макроскопический образец (в отличие от индивидуальной молекулы)
хирален, следует считать не вполне ясным и поэтому в некоторых случаях недо-
статочным; может потребоваться дополнительное указание, является ли образец
рацемическим или нерацемическим. Отсутствие точности в понимании этого вело
к определенного рода заблуждениям, например, в заголовках статей, когда про-
возглашается синтез некоторого хирального природного соединения, но остается
непонятным, желает ли исследователь просто привлечь внимание к самому факту
хиральности обсуждаемой в статье структуры, либо продукт действительно был
синтезирован в виде единственного энантиомера (т. е. ансамбля гомохиральных
молекул; этот ансамбль, впрочем, не стоит называть гомохиральным образцом).
Ситуация даже еще более запутана, чем это изложено выше. Термин «хираль-
ный, рацемический» почти не допускает вольного толкования. Хиральный рацеми-
ческий означает, что образец образован равным (в пределах нормальных стохасти-
ческих флуктуаций) количеством молекул с противоположными конфигурациями.
Но и в «хиральном нерацемическом» образце может присутствовать некоторое
количество молекул с конфигурацией, противоположной той, которой обладает
большинство; т. е. такой образец не обязательно является энантиомерно чистым
(или энантиочистым). Методы экспериментального контроля, является ли образец
энантиочистым или он просто энантиообогащен, обсуждаются в разд. 6-5.
Из гипотезы Вант Гоффа непосредственно следует, что для алкенов, в которых
тетраэдры связаны вдоль одного ребра (рис. 1.3), возможна z/wc—щрпнс-изомерия
(см. гл. 9). И уже в 1875 г. Вант Гофф 9Ь предсказал стереоизомерию алленов,
которую не удавалось обнаружить в лабораторных исследованиях до 1935 г.
(см. гл. 13).
а- /а
t щ=с=с;
ь хь
Рис. 1.3. Тетраэдрическое представление алкенов и алленов.
* В оригинале в качестве синонима понятия «абсолютная конфигурация» используется выражение
«sense of chirality», что можно перевести как «направление (или знак) хиральности». Для русского
языка термин неудобен, поэтому мы будем использовать термин «конфигурация» или говорить,
что молекулы одинаковые (разные) с точки зрения хиральности. — Прим. перев.
Поляриметрия и оптическое вращение
13
Гипотеза Вант Гоффа и Ле Беля с небольшими модификациями устояла до
сегодняшнего дня. И зрительный образ молекул, создаваемый при дифракции
рентгеновских лучей или электронов, и интерпретация колебательных спектров
[ИК (инфракрасных) или КР (комбинационного рассеяния)] подтвердили, что атом
углерода действительно тетраэдрический. Квантово-механические расчеты 15,16
сходятся в предсказании гораздо меньшей энергии для тетраэдрической молекулы
метана, чем для (гипотетической) молекулы метана с плоской геометрией.
Вант Гофф отмечал, что если бы молекулы СХ2У2 были плоскими (фактически, квадрат-
но-пирамидальными), то для них существовали бы два изомера, а обнаружен только один.
Подробное обсуждение вопроса можно найти в книге Уэланда17.
1-3. Поляриметрия и оптическое вращение
В разд. 1-2 упоминалось, что открытия поляризованного света и оптического вра-
щения привели к появлению концепции молекулярной хиральности, на которой
в свою очередь базируется вся стереохимия. По этой причине поляризованному
свету и оптическому вращению обычно уделяется значительная роль в начальных
курсах стереохимии. В настоящей книге мы будем исходить из того, что цент-
ральной темой стереохимии является молекулярная архитектура, в значительной
мере включающая в себя понятие хиральности, и возникающие в результате трех-
мерной организации соответствия (подобные соответствию правой руки и правой
перчатки, фермента и его природного субстрата) или несоответствия (как у пра-
вой руки и левой перчатки, фермента и энантиомера его природного субстрата).
При таком понимании предмета поляриметрия и оптическое вращение важны
как инструменты для обнаружения хиральности, но не являются необходимым
условием для ее существования. Поэтому сведения о поляриметрии изложены
кратко, мы предполагаем, что природа поляризованного света и принципы рабо-
ты поляриметра уже знакомы читателю.
Наблюдаемый угол поворота плоскости поляризации света оптически актив-
ной жидкостью, раствором или (в более редких случаях) газом или твердым
телом обычно обозначается символом а. Угол может быть либо положительным
(+), либо отрицательным (—) в зависимости от того, происходит ли поворот по
часовой стрелке, т. е. вправо {dextro), или против часовой стрелки, т. е. влево
{levo), с точки зрения наблюдателя, по направлению к которому движется луч
поляризованного света. (При этом направления вращения оказываются проти-
воположными тем, которые видны вдоль уходящего луча.) Следует заметить,
что непосредственное измерение не позволяет различить углы поворота а±180°и
{п — целое число), поскольку, если при прохождении через поляриметр плос-
кость поляризации света повернется на ±180°, ее новое положение полностью
совпадет с исходным. Фактически, публикуемые измеренные значения а всегда
находятся в пределах между -90° и +90°. Так, например, невозможно заметить
различия между поворотами на+ 50, +230, +410 или-130°. Для выявления этих
различий следует измерить вращение для по меньшей мере еще одной концен-
трации. Поскольку величина оптического вращения пропорциональна концент-
рации (см. ниже), то при 10-кратном разбавлении исходных растворов оптичес-
14
Глава 1. Введение
кое вращение составит +5, +23, +41 или —13° соответственно, т. е. измеряемые
величины будут хорошо различаться. Экспериментальное определение значений
при двух различающихся концентрациях почти всегда позволяет однозначно
определить величину а. Измерение вращения в более короткой трубке является
альтернативным методом для растворов, этот метод особенно удобен для чистых
жидкостей. Так, для ранее упомянутых образцов при использовании кюветы дли-
ной в одну четверть от первоначальной (т. е. 0.25 дм вместо 1 дм) зарегистриро-
ванные величины вращения составят соответственно +12.5, +57.5, —77.5° (что
эквивалентно +102.5°) и —32.5°; и вновь все значения становятся четко различи-
мыми. (Заметим, что использование кюветы половинной длины (т. е. переход от
1 дм к 0.5 дм) сохранило бы неопределенность между первым и третьим (+25°
или +205° = 180°+ 25°) и между четвертым и вторым (—65° и +115°= 180°—65°)
наблюдаемыми значениями.)
Био обнаружил, что наблюдаемая величина вращения пропорциональна длине
I ячейки или трубки, содержащей оптически активную жидкость или раствор,
и концентрации с (или плотности в случае чистой жидкости): а=[а]с/ (закон
Био). Величина константы пропорциональности [а] зависит от избранных единиц.
В поляриметрии принято выражать I в дециметрах, поскольку длина используе-
мых ячеек обычно составляет 0.25,0.5,1 или 2 дм, а с в г-мл 1 или (что предпоч-
тительнее для растворов) в граммах на 100 мл. Таким образом,
1 J / (дм)с(г/мл) /(дм )с'(г/100мл) ' '
Удельное вращение [а] зависит от длины волны и температуры, которые
обычно указываются нижним и верхним индексами соответственно; таким
образом, запись [а]р5 обозначает удельное вращение для света с длиной волны
D-линии натрия (589 нм) при 25°С. Кроме того, величина [а] также зависит от
растворителя и в некоторой степени от концентрации (иным образом, чем это
отражено в законе Био), поэтому все это тоже следует отражать при записи.
Обычно это делается путем добавления такой информации в скобках, например
[а]мб= _ Ю.8+0.1 (с 5.77,95% этанол) означает, что измерено удельное вращение
при 20°С для света с длиной волны 546 нм в 95%-ном этаноле при концентрации
5.77 г/100 мл. Влияние растворителя и концентрации на измеряемую величину
удельного вращения связано в первую очередь с явлениями ассоциации, которые
более подробно обсуждаются в гл. 12.
Величина [а] измеряется в градсм2т а не в градусах.18 В этой книге значения [а] приво-
дятся без указания единиц (предполагается, что это всегда 10_| град см2т~') и (в отличие
от наблюдаемого угла вращения а) никогда не обозначаются градусами.
Для чистых жидкостей, поскольку их плотность при данной температуре
постоянна, можно просто указывать наблюдаемое вращение, одновременно
приведя длину ячейки, например а^5= +44° (чистая жидкость, 1= 1 дм); Здесь
выражение «чистая жидкость» указывает на то, что вращение относится к не-
разбавленной жидкости. Однако и в подобных случаях предпочтительнее
приводить удельное вращение. Так, если плотность исследуемой жидкости
при 25 °C составляет 1.1, удельное вращение [о.]р5 = +40 (чистая жидкость)
[44/(7-1.1)].
Поляриметрия и оптическое вращение
15
Поскольку оптическое вращение пропорционально числу молекул, с которыми
на своем пути встречается пучок поляризованного света, из двух веществ, имею-
щих разную молекулярную массу и одинаковую способность вращать плоскость
поляризации света, вещество с меньшей молекулярной массой будет обладать
большим удельным вращением просто потому, что содержит большее число час-
тиц на единицу массы. Для компенсации этого эффекта и для перевода величины
вращения в молярную шкалу вводится термин «молярное вращение», величина
которого определяется как произведение удельного вращения на молекулярную
массу, деленное на 100. (Делитель служит для приведения численных значений
молярного вращения в шкалу, приблизительно совпадающую со шкалой удельного
вращения. Для соединения с молекулярной массой М= 100 величины удельного
и молярного вращения совпадают.) Таким образом, обозначив молярное враще-
ние символом [Ф], получим
L 1 100 ((дм) с"(моль/100 мл) v ’
Выбор растворителя особенно сильно сказывается на величине вращения
полярных соединений, поскольку он влияет на характеристики их сольватации
и ассоциации (см. гл. 12). Существенные изменения удельного вращения со сме-
ной растворителя не являются чем-то необычным; обращение знака происхо-
дит редко, но тем не менее отмечено в ряде случаев (гл. 12). Зависимость от pH
среды — также обычное явление для кислот и оснований, для которых известны
случаи инверсии знака вращения. Например, свободная (5)-(+)-молочная кис-
лота — правовращающая в воде, в то время как ее натриевая соль левовращаю-
щая. 19 Подобным образом L-лейцин левовращающий в воде, но правовращающий
в водной соляной кислоте.20
Еще более замечательные изменения оптического вращения, сопровождаемые
сменой положительного знака на отрицательный, наблюдаются по мере разбав-
ления растворов 2-метил-2-этилянтарной кислоты в хлороформе (содержащем
0.7% этанола).21 Обращение знака (точка, отвечающая нулевому вращению)
происходит при концентрации 6.3%. Это явление (предположительно, связан-
ное с ассоциацией) характерно для растворителей с низкой полярностью (СНС13
или СН2С12); обращение знака не наблюдается при растворении этого вещества
в спиртах, пиридине, диглиме или ацетонитриле. 2-Метил-2-этилянтарная кис-
лота замечательна также тем, что присутствие одного энантиомера влияет на
величину вращения другого энантиомера иным образом, выходящим за рамки
очевидной взаимной компенсации оптической активности. 22-23 К этим явлениям
мы еще вернемся позже (гл. 12).
Литература
1. Malus, Е. L. Mem. Soc. d’Arceuil 1809,2, 143.
2. Biot, J. В. Mem. Cl. Sci. Math. Phys. Inst. Imp. Fr. 1812,13, 1.
3. Arago, D. F., Mem. Cl. Sci. Math. Phys. Inst. Imp. Fr. 1811,12, 93, 115.
4. Biot, J. B. Bull. Soc. Philomath. Paris 1815, 190.
16
Глава 1. Введение
5. Найу, R. J. Traite de Mineralogie, Chez Louis, Paris, 1801.
6. Herschel, J. F. W. Trans. Cambridge Philos. Soc. 1822,1, 43.
7. Pasteur, L. Ann. Chim. Phys., 1848,24 [3], 442.
8. Пастер Л. «Исследования о молекулярной диссимметрии естественных органических
соединений. Лекции, прочитанные в Парижском химическом обществе 20 января и
3 февраля 1860 г.», в кн.: Луи Пастер. Избранные труды в двух томах. Т.1. Пер. с
франц./Под ред. А. А. Имшенецкого. - М.: Изд-во АН СССР, 1960, с. 9-48.
9. (a) van’t Hoff, J. Н. Arch. Need. Sci. Exacles Nat. 1874, 9, 445; see also Bull. Soc. Chim.
Fr. 1875,23 [2], 295. English transl. Richardson, G. M. (see ref. 8) and Bentley, О. T,
eds., Classics in the Theory of Chemical Combination, Classics of Science, Vol. 1, Dover
Publications, New York, 1963; reprinted by Krieger, Malabar, FL, 1981. (b) van’t Hoff. J. H.
La Chimie dans FEspace, Bazendijk, Rotterdam, The Netherlands, 1875. 8. (Есть перевод:
Вант Гофф. «О структурных формулах в пространстве.» В кн.: Быков Г. В. История
стереохимии органических соединений. — М.: Наука, 1966, с. 41—47.)
10. Le Bel, J. A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1874,22 [2], 337; see also Richardson, G. M. (ref 8). (Есть
перевод: Ле Бель. «Об отношениях, которые существуют между атомными формулами
органических тел и вращательной способностью их растворов.» В кн.: Быков Г. В.
История стереохимии органических соединений. — М.: Наука, 1966, с. 48—53.)
11. Kelvin, Lord. The Second Robert Boyle Lecture in J. Oxford Univ. Junior Scientific Club 1894,
[18], 25.
12. Whyte, L. L. Nature, 1957, 180, 513; ibid. 1958,182, 198.
13. Mislow, K. Introduction to Stereochemistry, Benjamin, New York, 1965, p. 52.
14. Cahn, R. S., Ingold, Sir C., and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385.
15. Monkhorst, H. J. Chem. Commun. 1968, 1111; Hoffman, R., Alder, R. W., and Wilcox, C. F.
J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 4992.
16. D. Rottiger and G. Erker, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 812.
17. Wheland G. A. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., Wiley, New York, 1960.
18. Snatzke, G. Personal communication to S. H. Wilen, 1989/90.
19. Borsook H., Huffman, H. M., and Liu, Y.-P. J. Biol. Chem. 1933,102, 449.
20. Stoddard M. P. and Dunn, M. S. J. Biol. Chem. 1942, 142, 329.
21. Krow, G. and Hill, R. K. Chem. Commun. 1968,430.
22. Horeau, A. Tetrahedron Lett. 1969,3121.
23. Horeau, A. and Giicttc, J. P. Tetrahedron 1974, 30, 1923.
2
Структура
2-1. Понятие, систематика,
внутренние координаты, изомеры
Как говорилось в разд. 1-1, статическая стереохимия имеет дело с формой молекул
(молекулярной архитектурой или молекулярной структурой). Номенклатурные
правила Международного союза по чистой и прикладной химии (ИЮПАК) 1 не
дают однозначного определения термина «структура». Мы будем использовать
его в том смысле, который принят в кристаллографии, обозначая им положение
в пространстве всех атомов, образующих молекулу. При таком понимании моле-
кулярную структуру можно определить через декартовы координаты атомов или
с помощью косоугольных координат, которыми кристаллографы часто пользуют-
ся для кристаллов, принадлежащих к моноклинной, триклинной, тригональной
и гексагональной системам.
Рис. 2.1. Внутренние координаты.
Для многих целей (см. разд. 2-6) оказывается удобнее использовать «внутрен-
ние координаты»: длины связей (межатомные расстояния) г, валентные углы 0,
торсионные углы ю или т. Поскольку абсолютное положение или ориентация
молекулы в пространстве не имеет значения для структуры, достаточно указать
только относительное положение атомов в пределах молекулы. Таким образом,
для двухатомной молекулы A-В (рис. 2.1) структура полностью определяется ука-
занием природы ядер А и В и расстоянием г между их центрами (длиной связи).
Для трехатомной молекулы АВС (рис. 2.1), кроме природы А, В и С, их связности
(т. е. указания, какой атом с каким связан) и длин связей А-В (ад) и В—С (г2),
необходимо дополнительно определить величину валентного угла 9. Для четы-
рехатомной молекулы ABCD ситуация еще усложняется: в дополнение к природе
и связности атомов, длинам связей г}, г2, г3 и валентным углам 0Ь 02 для точного
определения положения в пространстве всех четырех атомов А, В, С и D необхо-
kochegara@gmail.com
18
Глава 2. Структура
димо задать торсионный угол ю (рис. 2.1). Торсионный угол со определяется как
угол между плоскостями АВС и BCD (рис. 2.2), причем обязательно имеет знак.
Если поворот от плоскости АВС к плоскости BCD (от элемента, расположенного
впереди, к элементу, расположенному сзади) осуществляется по часовой стрелке
(рис. 2.2), то угол со положительный, если против часовой стрелки (рис. 2.2) —
угол со считается отрицательным. Для определения знака со безразлично, где нахо-
дится наблюдатель, и рассматривает ли он последовательность ABCD со стороны
АВ по направлению к CD или со стороны CD по направлению к АВ.
В А
ю (угол отрицательный)
со (угол положительный)
Рис. 2.2. Торсионный угол
Для каждого дополнительного атома (например, Е в системе ABCD-Е) необ-
ходимо указать три дополнительные координаты: длину связи D—Е, валентный
угол 0 (CDE) и торсионный угол со (BCDE). Таким образом, общее количество
независимых координат для нелинейной «-атомной молекулы составляет Зн-6.
Для цепи из п атомов в качестве внутренних координат можно выбрать длины
п— 1 связей (для определения координат первого атома такая характеристика не
нужна), значения п-2 валентных углов (не требуются для первых двух атомов)
и н-3 торсионных углов, (определяющих положения атомов после третьего). При-
мер подобного описания (5 атомов. 9 координат) приведен на рис. 2.1 (справа).
(Ситуация усложняется для разветвленных молекул, колец или молекул с тремя
и более коллинеарными атомами.)
В то время как при переходе от молекулы к молекуле величины торсионных
углов изменяются в широких пределах и даже валентные углы заметно отклоня-
ются от стандартных значений (например, угол ССС уменьшается от нормального
значения 112° для пропана до 88° в циклобутане), длины связей обычно постоянны
(см., однако, разд. 2-2 и 2-7). Стандартные значения длин2 для распространенных
связей с участием атомом углерода приведены в табл. 2.1.
Таблица 2.1. Стандартные длины связей.
Единицы измерения С-С с=с с=с с-н C-F CCI С-Вг C-N СО С=О C-S
А 1.53 1.34 1.20 1.09 1.38 1.77 1.94 1.47 1.43 1.22 1.82
ИМ 153 134 120 109 138 177 194 147 143 122 182
Хотя молекулярная структура может быть полностью описана перечислением
координат атомов (декартовых, внутренних или иных), удобнее выделить кон-
фигурационную и конформационную составляющие, к которым можно свести
(хотя и не без трудностей) все стереохимические особенности молекулы. Таким
Понятие, систематика, внутренние координаты, изомеры
19
образом, понятие структуры включает в себя конституцию (связность), конфи-
гурацию и конформацию.
Под «изомерами» мы понимаем вещества, обладающие одинаковым составом
и молекулярной массой, но различающиеся по свойствам. На молекулярном уровне
такие вещества обладают одинаковым количеством атомов одних и тех же типов,
но различаются своей структурой. Различия могут быть связаны с конституцией
(конституционные изомеры) или со стереохимической организацией (стереоизо-
меры). В свою очередь стереоизомеры могут различаться конфигурацией (кон-
фигурационные изомеры) или, обладая одинаковой конфигурацией, различаться
конформацией (конформационные изомеры или конформеры) (см. разд. 2-3 и 2-4).
Иной способ классификации стереоизомеров рассмотрен в гл. 3.
В кристалле положения молекул и образующих их атомов, как правило,
хорошо определены. Если принебречь незначительными атомными смещениями,
то молекулы в кристалле можно рассматривать как жесткие объекты с хорошо
определенной формой, симметрией и размерами; жесткие модели могут удов-
летворительно отражать их свойства. Жесткость, однако, не сохраняется при
переходе к подвижным состояниям (газу, жидкости или раствору). Молекуляр-
ные колебания при этом приобретаю! большую амплитуду, что ведет к меньшей
определенности таких характеристик, как длины связей и валентные углы. В не-
которых случаях, например в результате инверсии в третичных аминах (NRR'R")
или вращения вокруг простых связей (торсионные движения) (допустим, вокруг
центральной связи в С1Н2С-СН2С1), могут возникать разные структуры. Такие
изменения, часто происходящие с большой скоростью уже при комнатной темпе-
ратуре, заставляют задуматься о том, что же в действительности означает поня-
тие «молекула». Обычно этот термин определяют как «наименьшее количество
химического вещества». При этом неявно подразумевается, что все такие субъ-
единицы одинаковы, однако это может и не соответствовать истине. Так, хорошо
известно, что макроскопический образец хлорциклогексана (рис. 2.3) состоит из
молекул с экваториальной и аксиальной ориентацией атомов хлора. В ПК спектре
такого образца оба вида молекул четко различимы, например по частоте вален-
тных колебаний С-С1. Тем не менее во многих других случаях, например при
перегонке, хроматографировании или в химических реакциях, хлорциклогексан
ведет себя как однородное вещество. Проявление обсуждаемых свойств зависит
и от температуры. При комнатной температуре хлорциклогексан характеризуется
простым спектром ЯМР на ядрах 13С: в спектре 13С видно всего четыре разных
сигнала. Но при — 100°С, что существенно ниже «температуры коалесценции»
(см. разд. 8-4.г), видны уже отдельные спектры обеих структур (рис. 2.3), и число
сигналов удваивается. Таким образом, хлорциклогексан, очевидно, состоит из
молекул двух типов, но возможность их идентификации зависит и от метода
исследования (выделение, ЯМР или ПК), и от температуры (при - 150°С оба изо-
мера хлорциклогексана могут быть выделены,3 см. разд. 11-4).
Рис. 2.3. Хлорциклогексан.
20
1 лава 2. Структура
2-2. Конституция
Термин «конституция» включает в себя число, тип и связность атомов в молеку-
ле. * Конституция может быть представлена двумерным (2D) графом, в котором
связанные ребром атомы соединены химической связью (простой, двойной или
тройной). Альтернативным представлением молекулы из п атомов является матрица
и2 с нулевыми элементами для несвязанных атомов и с элементами, равными 1,2
или 3, для атомов, связанных, простой, двойной и тройной связями соответствен-
но. Таким образом, изомерные молекулы этилового спирта (этанола) и димс гило-
вого эфира (оксибисметана) с общей формулой С2НЙО могут быть представлены
приведенными ниже графическими формулами А и В4,5 или матрицами С и D6
(такие матрицы особенно удобны для компьютерных манипуляций).
Г н2
н3—с2—с,—о—н,
I I и
н6 н,
А
с, с2 о н, н2 н3 н„ н, не
С, 110 110 0 0
С, 1 0 0 0 0 1 1 1
О10 100000
Н,001 00000
Н2 1000 0000
HjlOOOO 000
Н4 010000 00
Н3 0 1 0 0 0 0 0 о
Н6 01000000
с
г г
н —с,—о-с —н,
г г
Н, Н6
в
с. с2 о н, н2 н3 н4 Н3 Нб
С, 0 11110 0 0
С, О 1 0 0 0 1 1 1
011 0 0 0 0 0 0
Н, 100 00000
Н2 1000 0000
Н3 10000 000
Н4 010000 00
Н3 0100000 о
Н6 01000000
D
Эти молекулы явно различаются своей связностью и являются конституцион-
ными изомерами. Такие изомеры можно различи ть с помощью дифракционных
методов, однако удобнее в этих целях использовать более простые критерии, такие
как кислотность, летучесть (отражающую наличие или отсутствие водородных
связей) или спектральные тесты на присутствие ОН-группы в молекуле спирта.
Для того чтобы изобразить конституционную формулу или построить матрицу
связности, следует определить, существует или отсутствует химическая связь между
данной парой атомов в молекуле с известной структурой. Поскольку экспериментально
трудно обнаружить наличие электронной плотности между атомами (см. разд. 2-5),
связи обычно размещают таким образом, чтобы а) соблюсти нормальную валент-
ность атомов и б) учесть расстояния между ними. Как правило, два атома углерода,
считают связанными, если для них межъядерное расстояние меньше, чем 160 пм
(1.6 А) [сумма атомных радиусов для простой связи составляет 153 пм (1.53 А);
см. табл. 2.1]. Два атома углерода считаются несвязанными, если это расстояние
превышает 270 пм (2.7 А) [сумма ван-дер-ваальсовых радиусов составляет 340 пм
(3.4 А)]. Промежуточные значения межъядерных расстояний встречаются редко.
Более прагматичное определение было дано Полингом:7 «Химическая связь
между двумя атомами или группами атомов существует в том случае, когда между
Следует отметить, что по сути это определение в основном совпадает с более привычным поняти-
ем «структурная формула»—Прим. перев.
Конституция
21
ними действуют силы, ведущие к образованию агрегата, стабильного настолько,
чтобы химику было удобно рассматривать его как самостоятельное молекулярное
образование». Это определение, выдержанное скорее в энергетических терминах,
чем в геометрических, применимо в первую очередь к межмолекулярным связям.
Например, мы можем рассматривать водородные мостики в димере уксусной
кислоты (рис. 2.4, А) как истинные связи, поскольку димерная структура сохра-
няется даже в газовой фазе, сказывается на температуре кипения и видна в ИК
спектре. Напротив, можно не считать химической связью водородный мостик
между двумя молекулами метилмеркаптана CH3SH (рис. 2.4, В), поскольку такое
взаимодействие почти не сказывается на свойствах вещества. Аналогично, рас-
сматривая внутримолекулярные взаимодействия, можно не обращать внимания
на очень слабую водородную связь, возникающую между концевыми группами
в молекуле этилендиамина (рис. 2.4, С), но нельзя игнорировать водородные связи
между пептидными единицами в полипептиде (рис. 2.4, D), поскольку именно
эти связи ответственны за вторичную структуру белков.
о—н—оч
нэс—с( S-—сн3
о—н—о
А
Рис. 2.4. Водородные связи.
В разд. 2-1 мы обсуждали вопрос о структурной однородности. Например,
кетонная (1) и енольная (2) формы ацетоуксусного эфира, находящиеся в равно-
весии, демонстрируют разные спектры ЯМР и могут быть разделены вакуумной
перегонкой в кварцевой посуде. Но, будучи нагреты в присутствии следов осно-
вания, они становятся «таутомерными», т. е. находятся в быстром равновесии.
При таких условиях эти две формы неразделимы, и даже их спектры ЯМР могут
слиться в один усредненный. Тем не менее два молекулярных типа продолжают
сосуществовать, что легко проверить методом ИК спектроскопии или тщатель-
ным разделением смеси после нейтрализации основания.
СН3—С—СН2—СО2С2Н5 СН3—С=СН—СО2С2Н
О ОН
5
2
Другой тип таутомерии, называемый валентной таутомерией, можно проил-
люстрировать на примере бульвалена (рис. 2.5). Благодаря возможности мигра-
ции связей, как это показано на рис. 2.5, эта молекула существует в виде 1209 600
22
Глава 2. Структура
(10!/3) структур. Эти структуры вырождены (т. е. полностью совместимы, если
пренебречь нумерацией атомов), но при комнатной температуре в спектре ЯМР 13С
можно различить сигналы атомов углерода, принадлежащих винильному, аллиль-
ному, циклопропильному и другим типам. Однако при температуре 100°С миг-
рация связей или реорганизация («перетекание») становится настолько быстрой,
что во временной шкале ЯМР атомы углерода теряют индивидуальный характер,
и в спектре виден единственный сигнал 13С. Тем не менее более чем 106 «пере-
текающих» друг в друга структур продолжают сосуществовать, но спектр ЯМР
соответствует некоторому усредненному типу, а не конкретной молекуле.8 *
Рис. 2.5. Бульвален
ит.д
2-3. Конфигурация
Молекулы, обладающие одинаковой конституцией, тем не менее мотуг различать-
ся. Так, в бромфторхлорметане (CHFCIBr) атомы могут быть связаны только единст-
венным образом, но он может существовать (рис. 2.6) в виде двух энантиомеров
(несовместимых структур, являющихся зеркальным отражением друг друга).9-11
Про такие молекулы говорят, что они различаются своей конфигурацией. При ис-
следовании образца 1,2-дихлорэтана методом ИК спектроскопии12 обнаружено, что
сосуществуют по меньшей мере два изомера: гош и анти (рис. 2.7). Про подобные
изомерные структуры говорят; что они различаются конформацией. На рис. 2.7 изоб-
ражены три заторможенных конформационных изомера 1,2-дихлорэгана. Структуры
А и С являются энантиомерными и, следовательно, неразличимыми с помощью ПК-
спектроскопии (или любого другого скалярного метода наблюдения, см. с. 46).
Рис. 2.6. Энантиомеры CHFCIBr.
А
гош
В С
анти гош (энантиомер формы А)
Рис. 2.7. 1,2-Дихлорэтан.
Конфигурация
23
В отличие от конституции, которая может быть передана 2В-графом соединен-
ных связями атомов, конфигурация и конформация передают трехмерную (3D) или
стереохимическую компоненту структуры молекулы. Основное отличие конфигу-
рации от конформации заключается в том, что конфигурационные различия подра-
зумевают различия в валентных углах, в то время как конформационные различия
связаны прежде всего с различиями в торсионных углах (в обоих случаях различия
могут состоять только в знаке). Если рассматривать ансамбль из четырех атомов А,
В, С и D, то для него возможны два различных типа связности (конституции), при-
веденные на рис. 2.8. Для ансамбля а, считая и длины связей (A-В, В-С и C-D),
и валентные углы (АВС и BCD) постоянными, можно генерировать бесконечное
число структур путем вращения фрагментов вокруг центральной связи В-С,
т. е. изменяя торсионный угол ABC/BCD, ю (ABCD). Про такие структуры говорят,
что они различаются конформацией. Конформационные различия (рис. 2.8, см. также
рис. 2.2 и 2.7) не зависят от природы атомов А, В, С и D; различные конформации
могут существовать даже в том случае, когда все атомы одинаковы (т. е. в системе
А—А—А—А), лишь бы три атома подряд не оказались коллинеарными. Напротив,
ансамбль b не предполагает конформационной изменчивости, но если B#C#D,
т. е. если атом А является хиральным (или, как будет сказано ниже, стереогенным),
возможны два способа расположения заместителей, изображенные на рис. 2.6.
Говорят, что две эти молекулы различаются конфигурацией.
Если рассматривать молекулу Ь и ее зеркальное отражение (энантиомер) со
стороны основания «треножника» В—С-D (с атомом А в вершине), можно видеть
два разных расположения (рис. 2.9): последовательность В—С-D выстраивается по
часовой стрелке (вверху) или против часовой стрелки (внизу). [Верхний ансамбль
в системе Кана—Ингольда—Прелога обозначается символом R (см. гл. 5), а ниж-
ний — символом S.J Выявленное различие означает, что 3D угол, формируемый
заместителями В, С и D у опорного атома А, противоположен по знаку для этих
двух (R и S) конфигураций.
Рис. 2.9. Молекулы, устроенные по типу треножника.
24
Глава 2. Структура
Четкое различие между конфигурацией и конформацией, как они определены
выше, нельзя установить на основании величины энергетических барьеров.
Энергетический барьер между молекулами с противоположной конфигурацией
может быть весьма низким, как в случае NMeEtPr [метилпропилэтиламин,
8 ккал-моль-1 (33.5 кДж-моль *)], умеренным, как в случае PMePrPh [метил-
пропилфенилфосфин, 32.1 ккал-моль 1 (134 кДж-моль-1)],13,14 или большим,
как для тетразамещенных метанов (в которых структура, подобная приведен-
ной на рис. 2.8, Ь, модифицирована введением четвертого заместителя). Во
всех трех случаях энантиомеры рассматриваются как молекулы, различаю-
щиеся по конфигурации.
Принято считать, что молекулы типа b обладают конфигурационной изоме-
рией. Для молекул типа а ситуация не столь очевидна. Как показано ниже, к этому
типу относится широкий набор структур.
2-4. Конформация
Обратившись к рис. 2.1, можно обнаружить, что задание конституции и кон-
фигурации еще не позволяет четко зафиксировать положение атомов моле-
кулы в пространстве, поскольку изменения структуры могут порождаться
изменением торсионного угла со, как это показано на рис. 2.7. Таким образом,
чтобы завершить описание структуры, следует точно указать торсионные
углы. Под «конформацией» молекулы данной конституции и конфигурации
понимают расположение атомов вокруг всех связей, которое задается указа-
нием величин и знаков всех необходимых торсионных углов. Конформация
может быть описана строго с указанием точной величины и знака торсион-
ных углов (см. рис. 2.2), а может быть описана приблизительно, с указанием
этих углов в некоторых пределах. Обычно используется последний подход,
поскольку точные значения торсионных углов, особенно для молекул в жид-
кой и газообразной фазах, часто неизвестны. Основные положения принятой
системы классификации конформаций 15 сведены в табл. 2.2 и представлены
на рис. 2.10.
Таблица 2.2. Обозначение торсионных углов (по Кляйну-Прелогу)
Торсионный угол (со) Обозначение Символ
от-30° до+30° синперипланарный sp°
от + 30° до +90° + синклинальный +sc6
от + 90° до + 150° + антиклинальный + ас
от +150° до -150° антиперпланарный аре
от 150° до 90° — антиклинальный -ас
от-90° до -30° - синклинальный - чсб
" Для значения <<>=() ° часто используется обозначение сип или заслоненное.
6 Для значения со=60° часто используется обозначение гош.
“ Для значения ю= 180° часто используется обозначение анти (или, что менее точно, транс).
Конформация
25
-30>-----<30°
Z /\ /\ -+ /Г
№.А<лМл1н1Ж \ SP / \ ' С'ань'ль**'6*6-0
/ -SC \ / +SC \
-90° I---—Д-------«0°
' \ -ас / \ +ас j , +QC.
।—-&.С- (ХиТи1бЛиии/6б<Р,\ / \ / '
\У \/
-150° 150° г ✓
й Th и ?рплб Р ръ
Рис. 2.10. Обозначение торсионных углов (по Кляйну-Прелогу).
Многие конформации, например заслоненные конформации в этане, не отвечают
минимумам энергии. Те же, которые соответствуют им (например, изображенные
на рис. 2.7 конформации С1СН2СН2С1), могут быть названы «конформационными
изомерами» или «конформерами». Конформация ациклических молекул более
подробно рассматривается в гл. 10.
В заключение мы обсудим два весьма интересных и неочевидных случая.
Инверсия кольца в молекуле хлорциклогексана (рис. 2.3) является конформаци-
онным изменением, так как два изомера различаются торсионными углами, но
не валентными (хотя некоторое изменение валентных углов может сопровождать
процесс конформационного перехода), транс- и z/wc-Изомеры 1,4-диметилцик-
логексана (рис. 2.11) различаются по конфигурации, но формы, получающиеся
после инверсии кольца (A/В или С/D соответственно) каждого индивидуаль-
ного конфигурационного изомера, отличаются друг от друга только конформа-
цией. Формы, получающиеся при инверсии кольца цис- 1,2-диметилциклогексана
(рис. 2.12, А, В) также различаются только конформацией, хотя две этп формы
являются энантиомерами (см. разд. 11-4.в и рис. 11.20).
Рис. 2.11. 1,4-Диметилциклогексаны: а — конформационное изменение; цис- и транс-томе-
ры различаются конфигурацией.
Рис. 2.12. 1/г«?-1,2-Диметилциклогексан.
В
26
Глава 2. Структура
2-5. Определение структуры
Структуру молекулы можно установить, исследуя отдельно конституцию,
конфигурацию и конформацию или определяя все эти характеристики одно-
временно. В этой книге мы не будем касаться методов установления консти-
туции; способы определения конфигурации обсуждаются в гл. 5, а конформа-
ции — в гл. 10 и 11. Здесь же мы кратко рассмотрим наиболее важные методы
комплексного определения структуры: рентгеновский и нейтронный дифрак-
ционный анализ, дифракцию электронов и микроволновую спектроскопию.
Два первых метода применимы к твердой фазе, два последних — к газовой.
Немногие методы пригодны для прямого установления структуры в жидкой
фазе или в растворе: довольно ограниченное применение имеет ИК-спектро-
скопия в совокупности с анализом нормальных координат; метод лантанидных
сдвигающих реагентов в ЯМР, хотя иногда и бывает исключительно эффек-
тивным, все же, по-видимому, обладает ограниченными возможностями. Для
решения этой задачи применялся также ЯМР в нематической фазе; вероятно,
наилучшим методом является 2D ЯМР с количественной оценкой ядерных
эффектов Оверхаузера (NOESY, см. с. 28 и 29 ).
Рентгеноструктурный анализ16,17 является наиболее мощным методом опре-
деления структуры кристаллических соединений как для самых малых молекул,
которые могут быть переведены в кристаллическое состояние (при необходимости
анализ может.быть осуществлен при низких температурах), так и для столь боль-
ших, как белки. Рентгеновское излучение с подходящей длиной волны направляют
на монокристалл исследуемого вещества размерами 0.1-1 мм. Рентгеновский
луч рассеивается на атомах (в большей степени на электронных оболочках, чем
на ядрах), и интерференцию рассеянного излучения регистрируют в виде диф-
ракционной картины.
Если структура соединения известна, то дифракционная картина поддается
точному расчету, при этом желаемая обратная операция осуществляется не столь
однозначно. Решающим при определении структуры является связанный преоб-
разованием Фурье с плотностью рассеяния «структурный фактор». Он харак-
теризуется модулем (абсолютной величиной) и фазой. Дифракционная картина
позволяет найти модули структурных факторов, но не их фазы (по крайней мере,
не позволяет сделать это непосредственно). Поэт ому для определения структуры,
необходимо получить отсутствующую фазовую информацию.
В классическом (хотя и редко используемом сегодня) методе,18 проблема фаз
решалась путем введения в молекулу тяжелого атома (как правило, из второго
длинного периода системы Менделеева или еще более тяжелого). Положение тяже-
лого атома в элементарной ячейке обычно можно установить непосредственно из
дифракционной картины, и уже с помощью этой информации определить фазы
некоторых амплитуд рассеяния. (Элементарная ячейка является наименьшей гео-
метрической единицей, трансляцией которой вдоль трех осей может быть порож-
дена полная трехмерная ст руктура кристалла. Обычно элементарная ячейка содер-
жит более одной молекулы.) Такая процедура позволяет установить некоторую
«пробную структуру», отталкиваясь от которой, в процессе «уточнения» методом
наименьших квадратов могут быть получены более точные координаты атомов
и фазовые множители оставшихся амплитуд рассеяния. Процедура уточнения
Определение структуры
27
включает расчет дифракционной картины для пробной структуры с последую-
щим внесением небольших поправок для достижения лучшего согласия расчета
с экспериментом; показателем согласия служит 7?-фактор (см. ниже). Для введе-
ния тяжелого атома обычно прибегают к получению производного, подобного
и-бромбензоату, но достаточно, если тяжелый атом содержится в растворителе,
образующем с исследуемым соединением кристаллический сольват.19
В результате пионерской работы Карле и Хауптманна,20 отмеченной в 1985 г.
Нобелевской премией по химии, стало возможным решать фазовую проблему
«прямыми методами», основанными на математической обработке (подстановке
символов) данных об интенсивностях. Этот метод21,22 сегодня применяется на
рутинном уровне для молекул умеренного размера, включая довольно большие
органические структуры (о возможности применения данного подхода к макро-
молекулам см.23). Он позволяет получить более точные структурные данные, чем
метод тяжелого атома, поскольку потенциальные искажения, вносимые в струк-
туру тяжелым атомом, при данном подходе отсутствуют.
Для качественного рентгеноструктурного анализа необходимы хорошие крис-
таллы. Они не должны быть обязательно большими, но должны быть монокрис-
таллами, без двойникования. Поскольку и в кристалле имеют место молекуляр-
ные колебания, дифракционный анализ устанавливает усредненное положение
атомов. В процессе анализа можно количественно охарактеризовать тепловое
движение атомов; «температурные факторы» вдоль всех трех осей характери-
зуют средние квадратичные амплитуды тепловых колебаний. В общем случае
эти колебания анизотропны (т. е. различаются по величине в направлениях трех
главных осей) и могут быть включены в изображение позиций атомов в виде
эллипсоидов. Иногда молекулярные колебания в некоторых фрагментах молекулы
столь велики, что положения атомов не могут быть установлены с достаточной
точностью. В таком случае говорят о динамической разупорядоченности части
структуры. Но чаще разупорядоченность (статическая разупорядоченность)
возникает из-за сосуществования в кристалле двух различных структур (напри-
мер, двух различных конформаций) для одной молекулы.24 Это может привести
к неверной интерпретации структуры.25 Неопределенности атомных положений,
возникающие вследствие теплового движения, могут быть уменьшены при про-
ведении кристаллографического эксперимента при низких температурах.
Качество подгонки структуры (характеристика, важная для процесса уточ-
нения, см. выше) выражается Д-фактором (фактором расходимости), который
количественно оценивает согласие между наблюдаемыми структурными ампли-
тудами и этими же характеристиками, вычисленными для промежуточной или
окончательной структуры. Чем меньше /?-фактор, тем лучше соответствие.
А = -----—----о----
Ж|
где |F| — абсолютные величины структурных факторов.
В качестве дополнения к рентгеноструктурному анализу иногда используется
метод дифракции нейтронов (нейтронография).26,27 Для его реализации необхо-
дим сильный поток нейтронов из атомного реактора, а кристаллы должны быть
28
Глава 2. Структура
несколько более крупными, чем для рентгеноструктурного анализа. Однако этот
метод обладает рядом преимуществ, из которых основным является то, что лег-
кие атомы, такие как водород, дейтерий или литий, гораздо сильнее рассеивают
нейтроны (по сравнению с рентгеновским излучением). Расположение атомов
водорода по данным дифракции рентгеновских лучей устанавливается неточно
и обычно основывается на разнице экспериментально наблюдаемой электронной
плотности и рассчитанной в пренебрежении атомами водорода. Иногда локализа-
ция атомов водорода осуществляется просто на основе модельных соображений.
Напротив, дифракция нейтронов позволяет точно определить расположение ато-
мов водорода или дейтерия. Причем дейтерированные соединения более пред-
почтительны, поскольку водород сильно поглощает нейтроны и, таким образом,
значительно уменьшает интенсивность дифракционной картины.
Метод дифракции электронов 28 предназначен для определения структур в га-
зовой фазе. Рассеяние падающих электронов вызывается главным образом ядрами
атомов, при этом метод позволяет определить межъядерные расстояния как между
связанными, так и между несвязанными атомами. Длины связей рассчитываются
с большей точностью, чем в рентгеноструктурном анализе, однако метод пригоден
лишь для молекул сравнительно малого размера; не только потому, что образец
должен обладать заметной летучестью, но также и потому, что трудности интер-
претации дифракционной картины возрастают пропорционально квадрату числа
атомов. Возможности электронографии могут быть расширены при совместном
использовании с другими методами, такими, как микроволновая или колебатель-
ная спектроскопия (см. ниже) или с квантово-химическими расчетами ab initio
(см. разд. 2-6).28 Как будет видно в гл. 11, этот метод полезен при исследовании
конформационной изомерии.
Еще одним методом для определения структуры в газовой фазе, примени-
мым к малым молекулам, обладающим дипольными моментами, является мик-
роволновая спектроскопия.29 Этот метод, прежде всего, позволяет определить
дипольный момент и моменты инерции исследуемых молекул. Для получения
данных о структуре соединения обычно требуется исследовать несколько изотоп-
нозамещенных образцов и объединить информацию, полученную для каждого
в отдельности. Из-за необходимости использовать несколько различных образ-
цов, из-за ангармоничности потенциальной функции и по ряду других причин
длины связей, получаемые методом микроволновой спектроскопии, незначи-
тельно, но систематически отличаются от аналогичных данных, полученных
дифракционными методами; эта проблема широко обсуждалась.30 Определе-
ние структуры методом микроволновой спектроскопии, как и методом элект-
ронографии, может быть более эффективным в комбинации с теоретическими
расчетами31 (см. ниже).
Анализ нормальных координат позволяет установить структуру, исходя из
данных ИК-спектроскопии и спектроскопии КР, путем полной теоретической
интерпретации всех колебательных частот. Такой метод редко используется для
определения полной структуры и ограничен сравнительно малыми молекулами,
для которых доступна обширная спектроскопическая информация.
Наилучшим из доступных сегодня методом определения полной структуры
в растворе, несомненно, является двумерный (2D) ЯМР. Основными (хотя и не
единственными) методиками являются протонная корреляционная спектроскопия,
Определение структуры
29
базирующаяся на скалярных (COSY) и диполь-дипольных спин-спиновых взаимо-
действиях (NOESY)32 (последняя позволяет точно определять ядерные эффекты
Оверхаузера). Наиболее плодотворным оказалось применение этих методов для
анализа структуры пептидов, небольших белков и нуклеиновых кислот.33 Здесь
этот метод обсуждается по необходимости кратко.
Для отнесения сигналов к отдельным протонам, принадлежащим индивиду-
альным аминокислотам в пептидных цепочках, используется комбинация методов
COSY и NpESY. Лишь геминальные и вицинальные протоны спиново связаны
достаточно сильно, чтобы дать кросс-пики в протон-протонном COSY, хотя метод
может быть распространен и на некоторые более дальние взаимодействия. Так,
слабопольный протон -CH(NI 12)- аланина может быть отнесен точно, поскольку
только такой протон в природных аминокислотах взаимодействует с метильной
группой: СЯ3-С//(МН2)-СО2Н. Хотя взаимодействие также имеет место между
протоном, находящимся в еще более слабом поле, и метильной группой в трео-
нине С/7з-С//ОН-СН(КН2)-СО2Н. Ядерные эффекты Оверхаузера (NOE) можно
использовать для обнаружения протонов, прос гранственно сближенных друг с дру-
гом в пределах одного остатка, таких как орто- и альфа-протоны в ароматичес-
ких (Аг) остатках Аг-СН2-, а также протоны в 1,3-положениях (Н-С-С-С-Н).
Еще более полезна возможность идентифицировать протоны, близко располо-
женные в различных остатках. Так, NOE наблюдаются для протонов в смежных
остатках, особенно это касается протонов CH/NH в — CH— СО—NH-, что может
помочь в установлении последовательности аминокислот. Однако NOE наблю-
даются и для остатков, далеко отстоящих в цепочке, но пространственно сбли-
женных, как в а-спиралях и Р-складчатых листах; таким образом, NOE служит
инструментом установления конформации. Поскольку величина NOE обратно
пропорциональна шестой степени расстояния, чтобы NOE наблюдался, рассто-
яние между протонами должно попадать в интервал приблизительно до 500 пм
(5 А). Выводы о структуре представляются в виде набора расстояний между про-
тонами, определенных на основе интенсивности эффектов Оверхаузера между
каждой проявляющей NOE парой.
Дополнительная информация может быть получена из спектров ЯМР пепти-
дов, в которые специально введены метки 15N или 13С; при этом введение изото-
пов азота особенно ценно, поскольку эффект для них легче обнаруживается, что
очень полезно в гетероядерных методах COSY и NOESY. Иногда информация
может быть получена из данных о скоростях обмена амидных протонов. В то
время как обычно они очень высоки, для амидных протонов, сильно связанных
водородными связями во вторичной структуре пептидов или скрытых в глубине
белка, они могут оказаться медленными во временной шкале ЯМР. И, наконец,
немаловажно, что метод NOESY также можно использовать для демонстрации
межмолекулярной ассоциации пептидов (как в четвертичной структуре белков),
нуклеиновых кислот (как в двойных спиралях), нуклеиновых кислот с белками
и нуклеиновых кислот с лекарствами.
Химику часто бывает нужно знать особенности структуры тех молекул, с ко-
торыми он работает, или, если такие данные недоступны, структуру химически
похожих соединений. К счастью, существует ряд подборок молекул, для которых
структуры определены точно2-34’35 (см. также36 о Кембриджском банке струк-
турных данных).
30
Глава 2. Структура
2-6. Расчетные методы определения структуры
Гипотетически, конструируя молекулу из некоторого набора атомов, на основании
принципов квантовой механики можно вычислить, какое именно расположение
атомов соответствует абсолютному минимуму общей энергии для получившей-
ся конструкции. Именно такое расположение должно соответствовать реальной
структуре. (Общие принципы такого подхода описаны в монографии37.)
На практике этот подход встречает определенные ограничения. Принци-
пиально и структура, и энергия, и другие свойства определяются уравнением
Шредингера. Точное решение этого уравнения возможно только для очень
малых молекул, таких как Н2, а для молекул большего размера используются
различные приближенные методы, которые оказываются весьма эффективными.
К наиболее мощным относятся методы, обозначаемые терминами ab initio,38,39
а также методы функционала плотности.40-41 В зависимости от условий (объема
исходных данных, глубины учета корреляции электронов) результаты могут ока-
заться более или менее точными; вообще говоря, чем точнее метод, тем больше
он требует компьютерного времени. Из-за ограниченных вычислительных воз-
можностей компьютеров (которые, впрочем, постоянно возрастают) размер
молекул, доступных расчетам данным методом, обратно пропорционален точ-
ности результата. В лучшем случае энергии молекул могут быть рассчитаны 42
с погрешностью менее 1 ккал-моль 1 (такая точность необходима для расчета
энергетических различий между конформациями; см. гл. 10 и 11). Но методы,
обеспечивающие такую точность, на сегодня применимы лишь к молекулам,
состоящим менее чем из 100 атомов. Молекулы большего размера могут быть
рассчитаны так называемыми полуэмпирическими методами,43 которые (в
отличие от методов ab initio) включают в себя параметры, полученные из экс-
периментальных данных для ограниченного набора соединений; обычно эти
методы менее надежны, чем методы ab initio.
Следует понимать, что вычисления относятся к изолированным молекулам,
а следовательно, к газовой фазе. Структура в твердом состоянии может оказаться
близкой, поскольку относительная величина сил, действующих в кристаллической
решетке, часто невелика, за исключением тех случаев, когда возникают сильные
межмолекулярные водородные связи или электростатические взаимодействия.
Однако расчеты, выполненные для газовой фазы, обычно не могут быть перене-
сены на фазу жидкую, поскольку энергии сольватации и ассоциации имеют тот
же порядок. Разрабатываются методы, позволяющие учитывать влияние раство-
рителя, либо рассматривая непосредственно специфические взаимодействия
с молекулами растворителя,44 либо суммируя энергию сольватации всей соль-
ватной оболочки.45
Иной подход, где сложность рассматриваемых молекул накладывает меньше
ограничений, был предложен Вестхаймером и Майером,46 а также Хиллом.47
Метод 48 50заключается в том, что с помощью некоторых «механических» под-
ходов рассчитывается избыточная энергия («стерическая энергия») данного
набора атомов в некоторой (в какой-то мере гипотетической) молекуле, пре-
вышающая энергетический минимум, которым этот набор обладал бы, если
бы некоторые типы дестабилизирующих взаимодействий (см. ниже) были
«исключены».
Расчетные методы определения структуры
31
Эта энергия может быть представлена в виде набора вкладов: напряжение,
вызванное растяжением или сжатием связи; напряжение, вызванное искаже-
нием валентных и торсионных углов; несвязывающее взаимодействие; электро-
статическое взаимодействие; наконец (для жидкой фазы), энергия сольватации.
Затем (с использованием компьютерных программ) эти параметры согласованно
изменяются таким образом, чтобы минимизировать общую энергию. Геометрия,
отвечающая минимуму энергии, считается реальной предсказанной структурой
исследуемой молекулы, а сумма энергии этого абсолютного минимума и оста-
точной стерической энергии в рассчитанном минимуме принимается за теплоту
образования. Следует также сделать поправки на энергию нулевого уровня и на
энергию тепловых колебаний. К счастью, чаще нас интересуют не столько сами
вычисленные энергии, сколько разницы в энергиях между изомерными конфи-
гурациями или конформациями. В этом случае член, связанный с абсолютной
энергией минимума, исчезает при вычислении разницы в энергии между двумя
изомерами.
Данный подход позволяет рассчитывать и молекулярную структуру, и энергию.
Иногда его называют «методом молекулярной механики», «методом оптимизации
энергии» или «методом силового поля». Первое и наиболее предпочтительное
название связано с тем, что параметры напряжения рассчитываются с помощью
классических механических подходов. Название «силовое поле» восходит к идее,
что набор атомов существует в некотором поле межатомных сил, результирующая
которых должна уменьшиться до нуля в равновесной структуре.
Общая энергия напряжения молекулы Htot может быть представлена следую-
щим уравнением:
К+ Ve+ К»+ Kjb+^ь+Ге- vs (2.1)
где Ег — энергия, возникающая при сжатии или растяжении связи (просумми-
рованная для всех связей), Ее — (просуммированная для всех углов) энергия,
связанная с деформациями валентных углов, Гш — общая сумма избыточной
энергии, образовавшейся в результате отклонений торсионных углов от их оп-
тимальных (с точки зрения энергии) значений, Кив отражает несвязывающую
энергию (Юри-Брэдли) атомов в 1,3-положениях относительно друг друга (часто
этот член включают в член Knb), Е„ь — общая сумма остаточной несвязывающей
энергии внутри молекулы (включающей более удаленные атомы), VE — общая
сумма внутримолекулярной электростатической энергии, a !'s — энергия соль-
ватации молекулы.
Если хотят найти структуру молекулы с использованием уравнения (2.1), то
начинают с некоторой пробной структуры (например, полученной с помощью
молекулярных моделей; см. разд. 2-7) и с помощью соответствующей компью-
терной программы рассчитывают ее энергию. После чего компьютеру позволяют
изменять координаты и рассчитывать энергию повторно. Компьютер получает
энергии всех структур, слегка отличающихся от пробной; из них он выделяет
структуру, обладающую наименьшей энергией, и снова повторяет свою работу
аналогичным образом, всегда следуя по пути «наиболее крутого снижения»
энергии. Описанный процесс продолжается до тех пор, пока не будет найдена
структура, отвечающая энергетическому минимуму, т. е. такая, для которой все
последующие небольшие деформации ведут к повышению энергии. В этой точке
32
Глава 2. Структура
и рассчитывается энергия и атомные координаты (т. е. структура). Проблема,
которая возникает не так уж редко, состоит в том, что найденная конечная струк-
тура соответствует локальному минимуму, который может лежать существенно
выше по энергии, чем наиболее стабильная структура.50-51 Этой ловушки часто
удается избежать, начиная поиск с нескольких различных пробных структур. Так,
если исходить из пробной структуры вблизи гош-формы бутана (разд. 10-1.а), то
минимум вероятней всего будет найден в районе слегка деформированной гоги-
формы. Но если повторить поиск, начав его с анww-формы, то поиск приведет
к ней же, как к истинному минимуму энергии для бутана.
Для более детального понимания данного популярного метода следует
познакомиться с имеющимися обзорами, упомянутыми выше.
Из нескольких членов уравнения (2.1) два, а именно несвязывающие взаи-
модействия ИпЬ и электростатическая энергия ИЕ, существенная для полярных
молекул, заслуживают специального обсуждения. Получение эксперимен-
тальной информации, касающейся этих термов, труднодоступно; для вычис-
ления КпЬ предложено несколько выражений.52 Все они совпадают в одном:
член, ответственный за взаимодействия притяжения, доминирует на больших
расстояниях, в то время как член, отражающий отталкивание, становится
доминирующим при тесном сближении. Ситуация 1рафически представлена
на рис. 2.13.
Рис. 2.13. Несвязывающие (nb) взаимодействия.
На бесконечном расстоянии два несвязанных атома не взаимодействуют (КпЬ=0).
По мере их сближения возникает притяжение (так называемое лондоновское или
дисперсионное взаимодействие), что ведет к понижению энергии. Соответству-
ющую энергию обычно описывают выражением -аг'6, где а — некоторая пос-
тоянная, аг — межъядерное расстояние. Коэффициент а пропорционален поля-
ризуемости двух сближающихся атомов; т. е. взаимодействие притяжения будет
наибольшим (при прочих равных условиях) для атомов правой нижней части
периодической таблицы, таких как S, Вг или I.
При дальнейшем сближении начинает преобладать отталкивание (благодаря
отталкиванию заполненных оболочек). Член, описывающий энергию отталкива-
ния, может быть выражен через обратную двенадцатую степень межъядерного
Расчетные методы определения структуры
33
расстояния (br 12, b — некоторая постоянная). Тогда полный несвязывающий
потенциал Fnb выражается уравнением
Vnb=—ar6+br~12 (2.2)
и называется потенциалом 6-12 или потенциалом Леннард-Джонса (по имени пред-
ложившего эту форму автора). Такой потенциал изображен на рис. 2.13. Уравнение
(2.2) предполагает наличие энергетического минимума при некотором межьядерном
расстоянии, которое является аддитивным свойством двух сближающихся атомов
А и В. Удобно приписать этим атомам радиусы гА и гв (называемые радиусами Ван-
дер-Ваальса), сумма которых г*=гА+гв приблизительно равна межъядерному рас-
стоянию rmi„, когда несвязывающая энергия минимальна. Следует понимать, что при
этом расстоянии ГпЬ является отрицательной (притяжение) величиной, не равной нулю
(т. е. суммарное притяжение при rmin максимально). Когда r<rmin, Knb возрастает, пере-
секает ось нулевой энергии и при дальнейшем уменьшении межьядерного расстоя-
ния превращается в отталкивание. Таким образом, несвязывающие взаимодействия
могут быть как притяжением, так и отталкиванием в зависимости от межьядерного
расстояния. Предложены и другие потенциалы для описания члена Vnb.
Электростатический член КЕ (уравнение (2.3)) является кулоновским термом
вида
ГЕ=еАевг '£ 1
(2.3)
где еА и ев — заряды на взаимодействующих атомах, г, как сказано ранее, рас-
стояние между ними, а £ — диэлектрическая проницаемость. Непосредственная
оценка величины зарядов на атомах не столь очевидна. Обычно их рассчитываю!
на основании дипольных моментов связей и размещаю! в центре соответствую-
щих атомных ядер. Такую процедуру при некоторых расчетах53 применяют даже
для связей С-Н (ц=О.З Д). Лучшим подходом является расчет атомных зарядов
методами квантовой механики. Еще один вариант — расчет электростатической
энергии для парных дипольных взаимодействий.54
Параметр £ в уравнении (2.3) является эффективной диэлектрической прони-
цаемостью, которую также нелегко оценить. Поскольку в молекуле какая-то часть
пространства между атомными точечными зарядами занята фрагментами самой
молекулы, а часть — растворителем, величина £ не соответствует ни диэлектри-
ческой проницаемости растворителя, ни диэлектрической проницаемости чистого
растворенного вещества, и находится где-то между ними.55 Обычно использу-
ется эмпирическое значение £, лежащее между 2 и 5. Эту величину можно рас-
сматривать как подгоняемый параметр в модельных вычислениях для молекул
с известными экспериментальными данными.
То, что член VE очень важен для полярных молекул, можно продемонстрировать на
примере конформационного равновесия ™раис-1,2-дибромциклогексана (рис. 2.14).
Вг
вг
ц=1.2Д Н = 3.1Д
Рис. 2.14, Для транс-1,2-дибромциклогексана Дб° = 0.65 кка.тмоль 1 (2.7 кДжмоль ') в рас-
творе в СС14 и Д<7° = 0.30 ккал-моль 1 (-1.3 кДж-моль ’) в CH3CN.
34
Глава 2. Структура
По чисто стерическим причинам предпочтительной для этой молекулы явля-
ется диэкваториальная конформация. Однако фактически 75% молекул в тетра-
хлориде углерода (г=2.2) существует в диагональной конформации, в то же время
в ацетонитриле CH3CN (а=36) при комнатной температуре диэкваториальная
форма оказывается предпочтительной (64%).56 Очевидно, что диагональная
форма в СС14 предпочтительнее благодаря электростатическому отталкиванию
сближенных диполей при их экваториальной ориентации (см. также гл. И);
отталкивание уменьшается в растворителе с более высокой диэлектрической
проницаемостью (который при этом еще и сильнее сольватирует конформер
с более высоким дипольным моментом: член Vs в уравнении (2.1)).
В том виде, как он описан, метод молекулярной механики может быть применим
только к системам, не обладающим заметной резонансной энергией (ароматические
соединения, сопряженные алкены и т. д.), кроме случаев, касающихся различий
в энергии между двумя структурами, для которых энергия делокализации оста-
ется постоянной, (например, экваториальная и аксиальная формы фенилциклогек-
сана). 57 Тем не менее оказывается возможным рассчитать энергию сопряженных
и ароматических систем, объединяя квантово-механические расчеты и расчеты
методом молекулярной механики (так называемый метод ММР).58
Одним из привлекательных аспектов расчетов по методу молекулярной механики
является то, что они позволяют увидеть причину экспериментально наблюдаемых
стерических эффектов. Так, например, Эллинджер и Триббл57 (см. также [59])
показали, что вычисленная разница в 3 ккал-моль 1 (12.6 кДж-моль-1) между
энергиями экваториального и аксиального фенилциклогексана (впоследствии эту
величину экспериментально оценили60 в 2.87-ккал-моль-1) возникает главным
образом из-за взаимодействия рршо-атомов водорода и углерода бензольного
кольца с соседними экваториальными атомами водорода циклогексанового кольца
при аксиальной ориентации фенильного заместителя (рис. 2.15), а не из-за сжа-
тия синаксиальных атомов водорода, обычно являющегося главной причиной
нестабильности аксиальных конформеров (см. гл. И).
Перпендикулярное
положение фенила
Рис. 2.15. Фенилциклогексан.
Биссекторное
положение фенила
Следует проявлять известную осторожность при разделении стерических
взаимодействий на деформационные (угловое напряжение), торсионные и несвя-
зывающие; следует помнить, что в подходе Хендриксона—Вайберга-Эллинд-
жера параметры, приписанные этим отдельным взаимодействиям, подбираются
эмпирически и, в известной степени, произвольно. По этой причине два разных
расчета, использующие то или иное из нескольких доступных силовых полей,
могут дать правильные ответы, касающиеся энергии и структуры, но вряд ли оба
Молекулярные модели
35
окажутся правильными в оценке истинной физической природы обнаруженных
взаимодействий. По уже упомянутым причинам не удивительно, что силовые
поля постоянно модифицируются и уточняются.
2-7. Молекулярные модели
В данном разделе приведено только краткое обсуждение молекулярных моделей
(подробное обсуждение см. в издании [61]).
Существует’ три типа существенно различных моделей.
1. Модели, которые просто помогают зрительно представить трехмерную архи-
тектуру и стереохимию, но не отражают реальных пропорций.
2. Структурные модели, верно передающие длины связей и валентные углы, кото-
рые можно использовать для измерения расстояний между несвязанными ато-
мами в молекулах, но которые не отражают размеров атомов как таковых.
3. Так называемые модели, заполняющие пространство, которые обеспечивают
близкое к реальности трехмерное представление о том, как молекула выгля-
дит на самом деле.
Первый тип моделей часто называют «шаро-стержневыми», хотя «шарики»
(деревянные или пластмассовые) иногда оказываются полиэдрами; «стерженьки»
могут быть деревянными, резиновыми или сделанными из другого полимерного
материала. Обычно т акие модели дешевы и помогают начинающим студентам
зрительно представлять молекулы в трех измерениях, манипулировать проекци-
онными формулами, считать стереоизомеры, но они не отражают относительных
размеров молекулы.
Примером второго типа моделей являются хорошо известные «модели Дрей-
динга», которые конструируются таким образом, чтобы после сборки молекулы
межатомные расстояния и валентные углы в ней передавались корректно. Если
в подобных моделях конформация передана правильно (что является существен-
ным условием, но не всегда легко реализуемым в случае гибких структур), то рас-
стояния между несвязанными атомами могут быть измерены непосредственно,
а несвязывающие взаимодействия, ведущие к напряжениям, становятся очевид-
ными и даже могут быть оценены по величине. К моделям этого типа относятся
также скелетные молекулярные модели Кендрю.
Модели третьего т ипа, заполняющие пространство, наилучшим образом отра-
жают молекулярную форму и относительные размеры, но они слишком «пере-
гружены», чтобы позволить прямое измерение межатомных расстояний. К этому
типу относятся так называемые модели Фишера—Хиршфельдера—Тейлора,
Стюарта-Бриглеба, К-П-К (Кори-Полинга-Колтуна), Кэтлина, Курто и Годфри.
Серьезным недостатком, присущим практически всем молекулярным моделям
(и особенно двум первым типам), является то, что в них хорошо фиксируются
валентные углы, но вращение вокруг простых связей осуществляется почти без
усилий. Это противоречит реальности (см. обсуждение принципов молекулярной
механики, разд. 2-6), в которой валентные углы сравнительно легко деформиру-
ются, а вращение вокруг простых связей сопровождается преодолением сущее-
36
Глава 2. Структура
I венных барьеров. Более того, при измерении внутримолекулярных расстояний
между двумя атомами на моделях Дрейдинга необходимо закрепить модель в ее
истинной конформации. Для молекул, обладающих несколькими простыми свя-
зями, это может оказаться непростой задачей (хотя в некоторых моделях предус-
мотрена механическая фиксация вращения вокруг связей), трудно также сколько-
нибудь точно выставить на модели желаемые значения торсионных углов.
Учитывая все эти трудности, молекулярное моделирование на компьютерах,
снабженных хорошими дисплеями, оказалось лучшей заменой механическим
моделям в ситуациях, когда необходима количественная (в отличие от качест-
венной или полуколичественной) информация о точных молекулярных формах
и внутри- или межмолекулярных взаимодействиях. Молекула может быть введена
в компьютер с помощью набора стандартных координат (длины связей, валент-
ные и торсионные углы), а может быть просто нарисована на экране «мышкой»
или другим устройством, после чего в компьютере осуществляется сжатие или
растяжение связей, раскрытие или сжатие валентных углов и изменение торси-
онных углов таким образом, чтобы минимизировать энергию (или иным жела-
емым образом). Межатомные расстояния могут быть считаны непосредственно
с экрана. Обычно минимизация энергии осуществляется с помощью встроенной
программы молекулярной механики, как это описано в разд. 2-6.
Литература
1. Moss, G. Р. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 2193.
2. Sutton, L. E., ed. Tables ofInteratomic Distances and Configuration of Molecules and Ions,
Special Publication No. 11, 1958 and Supplement No. 18, 1965, The Chemical Society,
London.
3. Jensen, E R. and Buschweller, С H. J. Am. Chem. Soc. 1966,88, 4279; ibid. 1969, 91, 3223.
4. Rouvray, D. H. J. Chem. Educ. 1975, 52, 768.
5. King, R. B., ed. Chemical Applications of Topology and Graph Theory, Elsevier, New York, 1983.
6. Wheland, G. W. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., Wiley, New York, 1960, p. 41.
7. Pauling, L. The Nature of the Chemical Bond, 3rd ed., Cornell University Press, Ithaca, NY,
1960, p. 6. (Есть перевод: Паулинг Л. Природа химической связи. Пер. с англ. /Подред.
Я. К. Сыркина. - М.: Госхимиздат, 1947,440 с. )
8. Saunders, М. Tetrahedron Lett. 1963, 1699.
9. Hargreaves, М. К. andModarai, В. Chem. Соттип. 1969, 16; J. Chem. Soc. С 1971,1013;
Wilen, S. H., Bunding, К. A., Kascheres, С M., and Wieder, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 6997.
10. Doyle, T. R. and Vbgl, O. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8510.
11. Costante, J., Hecht, L., Polavarapu, P. L., Collet, A., and Barron, L. D. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1997, 36, 885.
12. Мидзусима С. Строение молекул и внутреннее вращение. Пер. с англ. /Под ред.
В. М. Татевского. - М.: ИЛ, 1957, 263 с.
13. Lehn, J. -М. Top. Cum Chem. 1970, 15, 311.
14. Lambert, J. В. Top. Stereochem. 1971, 6, 19.
15. Klyne, W. and Prelog, V. Experientia 1960,16, 521.
Литература
37
16. Glusker, J. P. and Trublood, K. N. Crystal Structure Analysis, A Primer, 2nd ed. Oxford
University Press, New York, 1985. (Есть перевод: Гласкер Дж. П., Трублад К. Н. Анализ
кристаллической структуры. Пер. с англ. -М.: Мир, 1974, 236 с.)
17. Dunitz, J. D. X-Ray Analysis and the Structure of Organic Molecules, Cornell University Press,
Ithaca, NY, 1979.
18. Patterson, A. L. Z,Kryst. 1935, 90, 517.
19. Akimoto, H., Shioiri, T, litaka, Y, and Yamada, S. -i. Tetrahedron Lett. 1968, 97.
20. Karie, J. and Hauptman, H. Acta Crystallogr. 1956, 9, 635; see also Karie, J. Science 1986,
232, 837.
21. Karie J. and Karie, I. «Application of Direct Methods in X-Ray Crystallography», in
Robertson, J. M., ed., MTP International Review of Science, Physical Chemistry Series, 1,
Vol. 11, Butterworths, London, 1972, p. 247.
22. Ladd, M. F. C and Palmer, P. A. Theory and Practice of Direct Methods in
Crystallography, Plenum Press, New York, 1980.
23. Hendrickson, W. A. Science 1991, 254, 51.
24. Dunitz, J. D., Eser, H., Bixon, M., and Lifson, S. Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1572.
25. Ermer, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22, 251.
26. Bacon G. E. Neutron Diffraction, 3rd ed., Oxford University Press, Oxford, UK, 1975.
27. Speakman, J. C «Neutron Diffraction», in Molecular Structure by Diffraction Methods,
A Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 6,1978, p. 117.
28. Hargittai, I. and Hargittai, M. Stereochemical Applications of Gas-Phase Electron
Diffraction, VCH, New York, 1988. Part A, «The Electron Diffraction Technique»; Part B,
«Structural Information for Selected Classes of Compounds».
29. Gordy, W. and Cook, R. L. Microwave Molecular Spectra, Wiley, New York, 1984.
30. Robiette, A. G. «The Interplay between Spectroscopy and Electron Diffraction», in
Molecular Structure by Diffraction Methods, A Specialist Periodical Report, The
Chemical Society, London, 1972, Vol. 1, p. 161.
31. Schafer, L., Siam, K., Ewbank, J. D., Caminati, W., and Fantoni, A. «Ab initio Studies of
Structural Features Not Easily Amenable to Experiment: Some Surprising Applications of Ab
initio Geometries in Microwave Spectroscopic Conformational Analyses», in Maksic, Z. B.,
ed., Modeling of Structure and Properties of Molecules, Wiley, New York, 1987, p. 79.
32. Neuhaus, D. and Williamson, M. P. The Nuclear Overhauser Effect in Structural and
Conformational Analysis, VCH, New York, 1989.
33. Wiithrich, K. NMR of Proteins and Nucleic Acids, Wiley-Interscience, New York, 1986.
34. Kennard O. and others, Molecular Structure and Dimensions, Crystallographic Data
Center, Cambridge, UK, Vbls. 1-15, 1970-1984.
35. Duax, W. L., Weeks, С M., and Rohrer, D. C Top. Stereochem 1976, 9, 271.
36. Allen, F. H. «The Cambridge Structural Data Base as a Research Tool in Chemistry», in
Maksic Z. B., ed., Modelling of Structure and Properties of Molecules, Wiley, New York,
1987, p. 51. Allen, F. H., Kennard, O., and Taylor, R. Acc. Chem. Res. 1983,16, 146.
37. Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry, Wiley, New York, 1999.
38. Hehre, W. J., Radom, L., Schleyer, P. v. R, and Pople, J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory.
Wiley, New York, 1986.
39. Simons, J. and Nichols, J. Quantum Mechanics in Chemistry, Oxford University Press, New
York, 1997, Section 6.
40. Parr, R. G. and Yang, W. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules, Oxford
University Press, New York, 1989.
38
Глава 2. Структура
41. Koch, W. and Holthausen, M. C. A Chemists Guide to Density Functional Theory, VCH-
Wiley, New York, 2000.
42. Csaszar, A. G., Allen, W. D., and Schaefer, H. F. J. Chem. Phys. \99Z,108, 9751.
43. Sadlej, J., Semi-Empirical Methods of Quantum Chemistry, Wiley, New York, 1985.
44. Tomasi, G. J., Alagona, G., Bonaccorsi, R., and Ghio, С. «А Theoretical Method for
Solvation—Some Applications to Biological Systems», in Maksic, Z. B., ed., Modeling of
Structure and Properties of Molecules, Wiley, New York, 1987, p. 330.
45. Jorgenson, W. L. Acc. Chem. Res. 1989,22, 184.
46. Westheimer, F. H. and Meyer, J. E. J. Chem. Phys. 1946,14, 733. Уэстхеймер Ф.
«Вычисление величины пространственных эффектов», в кн.: Пространственные
эффекты в органической химии. Под ред. М. С. Ньюмена. Пер. с англ. /Под ред.
А. Н. Несмеянова. - М.: ИЛ, 1960, с. 529-561.
47. Hill, Т. L. J. Chem. Phys. 1946,14,465.
48. Буркерт У, Эллинджер Н. Молекулярная механика. Пер. с англ. - М.: Мир, 1986, 364 с.
49. Эллинджер Н. Л. «Молекулярная механика», в кн.: Молекулярные структуры. Под ред.
А. Доменикано, И. Харгиттаи. Пер. с англ. /Под ред. Ю. Т. Стручкова и Л. В. Вилкова. -
М.: Мир, 1997, с. 395-417.
50. Rappe, А. К. and Casewit С. A. Molecular Mechanics Across Chemistry, University Science
Books, Sausalito, CA, 1997.
51. Kollman, P. A. and Merz, К. M. Acc. Chem. Res. 1990,23, 246.
52. Dunitz, J. D. and Biirgi, H. B. «Non-bonded Interaction in Organic Molecules», in MTP
International Reviews of Science, Physical Chemistry, Series 2, Vol. 11, Butterworths,
Boston, 1975, p. 81.
53. Warshel, A. and Lifson, S. J. Chem. Phys. 1970, 53, 582.
54. Илиел Э., Аллинжер H., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. Пер. с
англ. /Под ред. А. А. Ахрема. - М.: Мир, 1969, 592 с.
55. Kirkwood, J. G. and Westheimer, F. H. J. Chem. Phys, 1938, 6, 506.
56. Абрахем P. Дж., Бретшнайдер E. «Влияние среды на поворотно-изомерные и
конформационные равновесия», в кн.: Внутреннее вращение молекул. Под ред.
В. Дж. Орвилл-Томаса. Пер. с англ. - М.: Мир, 1977, с. 405 - 490.
57. Allinger, N. L. and Tribble, М. Т. Tetrahedron Lett. 1971, 3259.
58. Allinger, N. L. and Sprague, J. T. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3893.
59. Hodgson, D. J., Rychlewska, U., Eliel, E. L., Manoharan, M., Knox, D. E., and
Olefirowicz, E. M. J. Org. Chem. 1985, 50, 4838.
60. Eliel, E. L. and Manoharan, M. J. Org. Chem. 1981, 46, 1959.
61. Walton, A. Molecular and Crystal Structure Models, Wiley, New York, 1978.
3
Стереоизомеры
3-1. Природа стереоизомеров
а. Общие положения
В главе 2 изомеры были определены как соединения, имеющие одну и ту же
молекулярную формулу, но различающиеся по структуре. Классификация была
основана на различиях конституции, конфигурации и/или конформации. Изоме-
ры, которые различаются только конфигурацией и/или конформацией, считались
стереоизомерами.
В этой главе мы рассмотрим альтернативное подразделение стереоизомеров
на энантиомеры и диастереомеры. В отличие от несколько размытого разгра-
ничения понятий «конфигурация» и «конформация» (см. разд. 2-3), разделение
между энантиомерами и диастереомерами определено однозначно. Более того,
две эти классификации независимы: энантиомеры могут различаться по конфи-
гурации или только по конформации; то же справедливо и для диастереомеров
(диастереоизомеров).
Энантиомеры — это пара изомеров, связанных как предмет и его зеркаль-
ное отражение. Такие отношения могут затрагивать конфигурационные раз-
личия, как в случае CHFCIBr (рис. 2.6) или (в зависимости от определения,
см. гл. 2) в этилметилбензиламине (рис. 3.1), а могут сводиться к конфор-
мационным различиям (знаку торсионного угла), как в тетра-о-замещенном
бифениле (рис. 3.2), гош-формах 1,2-дихлорэтана (рис. 2.7, А и С) или двух
формах кресла гщс-1,2-диметилциклогексана (рис. 2.12). Стабильность энан-
тиомеров по отношению к взаимопревращению может быть высокой в случае
CHFCIBr и некоторых тетра-о-замещенных бифенилов (гл. 13), а может быть
очень низкой, как в остальных трех случаях, но этот фактор не имеет никакого
отношения к определению; на концептуальном уровне в процессе сравнения
структуры рассматриваются как жесткие.
н3с4
быстро
h5c6h2c,"'""i‘'N
Н5С:
N-~™CH2CeH5
\гН5
Рис. 3.1. Энантиомеры этилметилбензиламина.
40
Глава 3. Стереоизомеры
NO2
HO2C--|-^NO2
СО2Н
5илиР
no2
o2n—|--со2н
CO2H
R или M
вид с конца слева
Рис. 3.2. Энантиомеры 6,6'-динитро-2,2'-дифеновой кислоты.
Будучи зеркальными отражениями друг друга, энантиомеры должны быть
изомерами; т. е. они не должны совмещаться друг с другом. Можно нарисовать
множество структур, которые соотносятся как зеркальные отражения (некоторые
примеры приведены на рис. 3.3), но путем вращения модели целиком (жесткое
вращение) вокруг некоторой оси их можно совместить друг с другом. Такие
структуры являются идентичными (или гомомерными, см. ниже), а не энантио-
мерными.
Рис. 3.3. Идентичные зеркально-подобные структуры.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) являются стереоизомерами (т. е. изо-
мерами с идентичной конституцией, но различной трехмерной архитектурой),
которые не находятся в отношениях зеркального подобия друг с другом. Диасте-
реоизомерия может возникать из-за различий конфигураций (или конформаций)
в некоторых фрагментах молекулы, как, например, в винных кислотах (рис. 3.4)
и в соответствующим образом замещенных терфенилах (рис. 3.5, А) или бифенилах
(рис. 3.5, В); в первом случае мы имеем дело с конфигурационными различиями,
во втором случае — с конформационными различиями между двумя изомерами,
а в третьем случае — с сочетанием обоих типов изомерии. В этих конкретных
примерах барьеры между диастереомерами высоки, и каждый отдельный изомер
стабилен, по крайне мере при комнатной температуре. Однако в общем случае
это несущественно: быстро взаимопревращающиеся изомеры трет ичных аминов,
изображенные на рис. 3.6, и гош- и антли-формы 1,2-дихлорэтана (рис. 2.7, А и В)
также являются диастереомерами.
Природа стереоизомеров
41
Рис. 3.4. Винные кислоты. Энантиомерами являются формы В, С; диастереомерами явля-
ются формы А, В и А, С.
Рис. 3.5. Диастереоизомерия в молекулах терфенилов и бифенилов. А: Терфенилы, способ-
ные к существованию в диастереомерных формах. В: Диастереомеры, порождаемые
комбинацией хирального центра и хиральной оси.
Рис. 3.6. Быстро взаимопревращающиеся диастереомеры.
Термины энантиомер и диастереомер относятся к молекулам в целом. Так,
если две молекулы обладают одинаковой конституцией (связностью), но различ-
ной пространственной организацией атомов (т. е. если они стереоизомерны), они
могут относиться друг к другу как предмет к своему зеркальному отражению,
а могут и нет. В первом случае они являются энантиомерами, а во втором — диа-
стереомерами. Различие может быть установлено без изучения каких-то конкрет-
ных фрагментов молекулы. Тем не менее, рассматривая и обозначая (см. гл. 5)
энантиомеры и диастереомеры, часто выделяют специфические фрагменты
молекулы, такие как атом углерода в CHFCIBr или торсионные оси, содержащие
связи фенил-фенил в бифенилах и терфенилах, изображенных на рис. 3.2 и 3.5.
В традициях Вант Гоффа, принято подразделять1 стереоизомерию, приписывая
ее либо «хиральному центру» (см. гл. 1), либо торсионной оси.
42
Глава 3. Стереоизомеры
Хиральный центр — ключевое понятие при анализе хиральности, в случае
углерода (по крайней мере) он соответствует асимметрическому тетраэдричес-
кому атому Вант Гоффа, изображенному на рис. 3.7. Существование энатиомеров
обычно, но не всегда связано с наличием хотя бы одного хирального центра или
хиральной торсионной оси (оси хиральности). Это видно из приведенных выше
примеров (исключения обсуждаются в гл. 13).
Рис. 3.7. Центр хиральности.
Как мы уже видели, диастереомеры часто содержат два или большее число
хиральных центров (рис. 3.4 и 3.6, А), хиральных (торсионных) осей (рис. 3.5,
А) или сочетание упомянутых элементов (рис. 3.5, В). Однако это вовсе не необ-
ходимо; на рис. 3.6, В и 3.8 приведены примеры диастереомеров, не являющихся
хиральными и не содержащих хиральные центры; к этому типу также относятся
диастереомеры алкенов (рис. 3.9). Таким образом, диастереомерия не обязательно
связана с наличием хиральных центров или хиральных осей; общая схема выяв-
ления диастереоизомерии не привязана к этим хиральным элементам.
цис
транс
Рис. 3.8. Диастереомерные 1,3-дихлорциклобутаны.
Рис. 3.9. Диастереомерные алкены.
Отмеченные звездочками углеродные атомы (С*) на рис. 3.8 (которые являются
определяющими для данного вида диастереомерии, но не являются хиральными,
поскольку каждый несет по два идентичных заместителя) называются «цент-
рами стереоизомерии» 2 или «стереогенными центрами».3 5 Перемена мест двух
заместителей у стереогснного центра приводит к стереоизомеру. Расширительно
трактуя данное положение, можно назвать ось, проходящую через двойную связь
в олефинах (обозначенную пунктиром на рис. 3.9), «стереогенной осью». Ось,
проходящая через связи фенил - фенил в молекулах терфенилов, изображенных
на рис. 3.5, А, также является стереогенной осью. В общем случае стереогенные
Природа стереоизомеров
43
центры могут быть, а могут и не быть хиральными (т. е. могут являться или не
являться центрами хиральности). И напротив, все хиральные центры являются
стереогенными.
б. Барьеры между стереоизомерами
и остаточные стереоизомеры
В предыдущих разделах вопрос о том, могут ли стереоизомеры (любого типа)
быть выделены в виде индивидуальных соединений или хотя бы наблюдаться,
считался несущественным. Такое определение стереоизомеров имеет свои до-
стоинства и недостатки.
Достоинством является то, что число стереоизомеров, которые можно насчи-
тать при таком подходе, не зависит от метода наблюдения и, в общем случае, от
температуры. Так, хлорциклогексан имеет два преобладающих стереоизомера
(рис. 2.3), в одном из которых хлор занимает экваториальное положение, а в дру-
гом — аксиальное (концентрация твист-форм достаточно мала, и ими можно пре-
небречь; см. гл. 11). Исходя из этого, понятно, что можно ожидать при исследо-
вании хлорциклогексана методами, которые дают «мгновенную» картину (таких
как ИК спектроскопия или дифракция электронов).
Недостаток подхода состоит в том, что он не отвечает опыту химика-синте-
тика, который в лаборатории при комнатной температуре или вблизи нее имеет
дело с единственным соединением, называемым хлорциклогексаном. (Причина
в том, что скорость взаимопревращения изомеров, изображенных на рис. 2.3, очень
высока; изомеры разделены энергетическими барьерами, существенно меньшими,
чем 20 ккал-моль1 (84 кДж-моль1) и, следовательно, взаимопревращаются слиш-
ком быстро, чтобы их можно было выделить при комнатной температуре.)
Барьер (AG*) в 20 ккал-моль-1 (84 кДж-моль-1) соответствует скорости взаимопревращения
1.3-10-2 с-1 при 25°С, т. е. времени полупревращения (Z1/2) 1 мин; барьер в 25 ккал-моль-1
(105 кДж-моль-1) отвечает скорости взаимопревращения 2.9-10-6 с ’; /1/2 = 66 ч при 25°С.
(В общем случае к=2.084-1010 Те -дс₽1.98бт если дс,’* выражен в калориях на моль; показа-
тель степени равен - AG’1/8.3157’, если AG* выражен в джоулях на моль.)
Даже в спектроскопии ЯМР вопрос о том, один или два спектра видны для
замещенного циклогексана, зависит от температуры и рабочей частоты прибора.
При - 100°С спектры аксиального и экваториального конформеров проявились
бы отдельно, в то время как при комнатной температуре был бы виден единствен-
ный (усредненный) спектр (см. гл. 11).
Следовательно, при решении вопроса, являются ли структуры фактически
энантиомерными (или диастереомерными), следует принять во внимание сте-
реохимические изменения (вращения или инверсии), происходящие быстро
в шкале времени конкретного эксперимента (химического превращения, регис-
трации спектра, определения физического свойства). Необходимость учитывать
временную шкалу может привести к противоречиям между данными выше
определениями стереоизомеров, относящимися к жестким структурам, и при-
нятым в лаборатории более практическим взглядом на вещества. Последний
подход обязательно должен учитывать энергетические характеристики, а это
влияет на подсчет изомеров.
44
Глава 3. Стереоизомеры
Очень полезной оказывается концепция «остаточной стереоизомерии», вве-
денная группой Мислоу,6 а затем обобщенная 7 на все приведенные выше слу-
чаи. Мы будем считать «остаточными стереоизомерами» те поднаборы полного
набора стереоизомеров, которые могут быть различены при оговоренных усло-
виях с помощью конкретного метода. Так, 2-бромбутан (рис. 3.10) имеет шесть
стереоизомеров, однако с учетом быстрого вращения вокруг связи С(2)-С(3),
происходящего при химических манипуляциях в лаборатории при комнатной
температуре, при химическом разделении должны наблюдаться только два
остаточных стереоизомера: (+)- и (-)-энантиомеры (рис. 3.11). Аналогично,
N-метил-!-фенилэтиламин (всего 4 стереоизомера, А', А", В', В", рис. 3.12)
имеет два остаточных стереоизомера (два энантиомера А и В, различающихся
конфигурацией бензильного атома углерода). Хлорциклогексан (рис. 2.3) обна-
руживает два стереоизомера (с экваториальным и аксиальным хлором), если ана-
лизируется с помощью ИК-спектроскопии или спектроскопии КР, если подвер-
гается лабораторным манипуляциям при — 150°С или исследуется методом ЯМР
при - 100°С (см. гл. 11). При комнатной температуре два стереоизомера все еще
видны при исследовании методами колебательной спектроскопии, но в спект-
рах ЯМР и при химическом выделении это уже одно соединение, единственная
остаточная структура (поскольку она только одна, ее нельзя называть изомером).
Следовательно, в отличие от стереоизомерии, которая является структурной
концепцией и не зависит от способов обнаружения, остаточная стереоизомерия
зависит от обстоятельств, при которых она определяется.
Рис. 3.10. 2-Бромбутаны: полный набор стереоизомеров.
сн3
Вг—С—Н
сн2
сн3
сн3
Н—С—Вг
сн2
I
сн3
X
Рис. 3.11. 2-Бромбутаны: набор стереоизомеров в «лабораторной системе координат».
Возвращаясь к случаю 2-бромбутана (рис. 3.10), мы можем представить
полный набор из шести изомеров так, как это показано на рис. 3.13. Но только
при особых обстоятельствах (например, ИК-спектроскопия в хиральной среде)
оказывается возможным различить все шесть составляющих данного набора.
Энантиомеры
45
н--С—сн3
NHCHj
А
Н—с—СН3 ;
H3C«-;N
н'
Н—С—СН3
N--CH3
'н
с6н5
Н3С—с—н
NHCH3
Н3С—с—н
H3C»-^N
н'
<рН5
н3с—с—н
ьь--сн3
'н
Рис. 3.12. Ы-Метил-1-фенилэтиламин.
А D F
С В Е
Рис. 3.13. Изомеры 2-бромбутана.
С помощью поляриметрических исследований можно различить два поднабора:
A/D/F и С/В/Е (на рис. 3.13 они разделены горизонтальной чертой), отвечаю-
щие (/?)-(+)- и (£)-(-)-изомерам соответственно (см. рис. 3.11). Для поляримет-
рии эти наборы выступают в роли двух остаточных стереоизомеров, поскольку
информационные изомеры нельзя различить с помощью такого эксперимента.
В то же время спектроскопическое исследование (например, ИК) в ахиральной
среде может обнаружить присутствие трех остаточных стереоизомеров, разде-
ленных на рис. 3.13 вертикальными линиями, а именно конформеров А/С, D/B
и F/E. Наконец, химические превращения в ахиральной среде выявили бы нали-
чие единственного остаточною 2-бромбутана (охватывающего всю таблицу на
рис. 3.13). Разобранный случай демонстрирует не только то, что число остаточ-
ных изомеров (3 или 2 или даже 1) зависит от метода наблюдения, но также и то,
что в числе остаточных изомеров или структур при различных обстоятельствах
могут оказаться различные подмножества общего набора изомеров.
3-2. Энантиомеры
Энантиомеры характеризуются несовместимостью в пространстве и отношени-
ем зеркальных отражений. Отсутствие пространственной совместимости может
быть исследовано непосредственно на моделях или, как будет показано в гл. 4,
может быть установлено по соображениям симметрии. Молекулы, обладающие
плоскостями, центрами или зеркально-поворотными осями симметрии, совмес-
46
Глава 3. Стереоизомеры
тимы со своими зеркальными отражениями; те же, в которых все перечисленные
элементы симметрии отсутствуют, несовместимы.
Как разъяснялось в разд. 3-1, обычно представляет интерес остаточная энан-
тиомерия, при идентификации которой быстрыми в шкале времени эксперимента
явлениями пренебрегают. Так, 1,2-дихлорэтан (С1СН2СН2С1) обычно рассматри-
вается как единственное ахиральное вещество, хотя в принципе существуют два
энантиомера и один диастереомер (рис. 2.7), но при химических манипуляциях
при комнатной температуре, когда вращение вокруг связи С-С осуществляется
с большой скоростью, остается одна остаточная структура.
Как отмечалось в разд. 2-3, простейшим источником хиральности в органических
молекулах является атом углерода с четырьмя различными заместителями. Исто-
рически так сложилось, что наиболее изученным примером подобного соединения
является молочная кислота (рис. 3.14). Хотя путем вращения вокруг связей С-ОН
и С-СО2Н можно получить целый набор стереоизомеров, существуют только два
остаточных энантиомера, которые и изображены на рис. 3.14. Оба энантиомера
существуют в природе. (+)-Молочная кислота обнаружена в жидкости мышечной
ткани, она образуется при биохимических процессах, протекающих в работающей
мышце. В старой литературе ее иногда называют «саркомолочной кислотой» (саркос
от греч. — мышца), она плавится при 25—26°С и имеет удельное вращение [a]D15 3.8
в 10% водном растворе. В то же время анаэробное сбраживание глюкозы с помощью
Leishmania hrazilensis panamensis приводит, наряду с другими продуктами, к энан-
тиомерно чистой (-)-молочной кислоте;8 она плавится при 26—27°С и имеет ту же
величину вращения, но с противоположным по сравнению с (+)-изомером знаком.
Поскольку большинство свойств материи инвариантно по отношению к опера-
ции отражения («скалярные свойства»), следует ожидать, что (+)- и (—)-молочные
кислоты во многих отношениях идентичны. Они не только плавятся в одной точке,
но и имеют одинаковые растворимость, плотность, показатель преломления, ИК-
и УФ-спектры, спектры КР и ЯМР, а также по меньшей мере очень близкие картины
рентгеновской дифракции. И только по отношению к свойствам или преобразованиям,
которые при отражении меняют знак, но не величину («псевдоскалярные свойства»),
(+)- и (-)-молочные кислоты различаются. Это справедливо для хироптических
свойств (см. гл. 1), таких как оптическое вращение, дисперсия оптического вращения
(ДОВ), круговой дихроизм (КД); подробнее эти свойства обсуждаются в гл. 12.
Некоторые ферментативные процессы приводят к смеси (+)- и (—)-молочных
кислот в равных количествах; т. е. они дают так называемую (±)- или рацеми-
ческую молочную кислоту, которая не вращает поляризованный свет и плавится
при 18°С (см. гл. 6 о свойствах рацематов).
Различные способы изображения молочных кислот приведены на рис. 3.14.
[Вопрос о том, какие из моделей соответствуют (+)-, а какие (—)-энантиомеру,
разбирается в гл. 5.] Представление в виде объемного тетраэдра (в котором хираль-
ный атом углерода расположен в центре и не показан), вообще говоря, громоз-
дко. Такой объемный тетраэдр нарисован, чтобы побудить читателяизготовить
собственную модель такого типа. Обычно молекулу представляют в виде плос-
кой проекционной формулы, впервые предложенной Фишером.9 Очень важно
строить проекцию Фишера правильно: атомы, направленные в проекционной
формуле в стороны, следует считать выступающими вперед из плоскости про-
екции, а атомы, направленные в проекционной формуле вверх и вниз, следует
Энантиомеры
47
Рис. 3.14. Молочные кислоты.
COjH
но--------н
сн3
СО2Н
н--------он
сн3
Проекция Фишера
СО2Н
но— : —н
CHj
(подразумевается)
СОгН
Н— —OH
сн3
(подразумевается)
считать направленными назад за плоскость проекции. Всего существует 24 ( = 4!,
что отвечает общему числу возможных перестановок 4 заместителей по 4 поло-
жениям) способа написания проекционной формулы; 12 соответствуют одному
энантиомеру и 12 — другому. Те двенадцать, которые отвечают (+)-энантиомеру,
изображены на рис. 3.15; не представленные здесь другие 12 их зеркальных отра-
жений передавали бы (—)-изомер.
С :о2н с ОгН ,О2Н -—-ОН
но ( :н3 с эн I
1 2 3
4 < эн < ;н3 н
HOgC"
4 эн
4 £ (
10 11 12
Рис. 3.15. Двенадцать представлений (+)-молочной кислоты (проекции Фишера)
48
Глава 3. Стереоизомеры
Двенадцать приведенных на рис. 3.15 перестановок могут быть получены
довольно просто либо путем перестановок групп в тройках (например, 1 —» 2 —♦3,
3 —> 4 —> 7 или 4 —> 5 —»6), либо поворотом формул на 180° (1 —> 7,6 —> 12, и т. д.).
Первый тип переходов отвечает ситуации, когда один из заместителей мысленно
закрепляют (1—>2—>3и4—>5—>6, СО2Н; 3 —> 4 —> 7, ОН) и вращают модель
на 120° вокруг оси, связывающей закрепленный заместитель с хиральным цен-
тром. Второй тип превращений соответствует перевороту модели «вверх дном».
(Читателю предлагается проделать эти операции на реальной модели.)
Запрещенными оказываются изменения положений только двух групп (такое
изменение с очевидностью ведет от молекулы к ее энантиомеру) и поворот фор-
мулы на 90°. (Вращение модели на 90° не ведег к вращению на эти же 90° про-
екционной формулы, поскольку в реальности смотрящие в стороны заместители
уже не.оказываются направленными на зрителя, а расположенные вверх и вниз
оказываются не направленными за плоскость листа.) Однако две последовательные
перестановки двух групп разрешены, поскольку такая операция первоначально
превращает модель в ее энантиомер, а затем снова возвращает к первоначальному
стереоизомеру; такой двойной обмен (например, 1 —> 5) во всех случаях приводит
к перестановкам, уже изображенным на рис. 3.15.
conh2 conh2 со2н
Н-С-СН(СН3)2 CHlN* > Н—С-СН(СН3)2 HN—> Н-С-СН(СНз)2 NH,NHa >
СО2Н СО2СНз СО2СНз
(+) (правовращающий изомер) (+) (—)
:о2н
:-сн(сн3)2
:onhnh2
(-)
со2н
Н—С—СН(СНз)2
<Lon3
(-)
СО2Н
Н—С—СН(СН3)2
conh2
(-)
(левовращающий изомер)
Рис. 3.16. Систематическое обращение энантиомеров.
Если конфигурация хирального (стереогенного) центра действительно ответ-
ственна за направление оптического вращения, то ее обращение с помощью
химических превращений должно приводит ь к обращению знака вращения. Такой
классический эксперимент был осуществлен Фишером и Браунсом 10 и схемати-
чески показан на рис. 3.16.
3-3. Диастереомеры
а. Общий случай
Диастереомерами являются стереоизомеры, не связанные между собой как пред-
мет и его зеркальное изображение. В то время как энантиомеров может быть толь-
ко два, для диастереомеров такие ограничения отсутствуют. Поскольку каждый
стереогенный центр может существовать в любой из двух конфигураций, то один
стереогенный центр может породить два стереоизомера, два таких центра рож-
дают 2-2 или 22 комбинаций, для трех таких центров это число составляет 2-2-2
Диастереомеры
49
или 23. В общем случае при наличии п центров количество стереоизомеров со-
ставляет 2". Поскольку каждому стереоизомеру соответствует его энантиомер,
для 2" стереоизомеров будет существовать 2" 1 пар энантиомеров, а каждая пара
энантиомеров будет диастереомерной по отношению к любой другой паре.
Сахара-альдозы (открытые формы) (и=1-4), изображенные на рис. 3.17,
иллюстрируют эту прогрессию. Простейший из сахаров, глицериновый альде-
гид, существует в виде одной пары энантиомеров; для тетроз существует уже
два набора энантиомерных пар; для пентоз — четыре; для гексоз — восемь и так
далее. Химики, занимающиеся сахарами, называют каждую (диастереомерную)
пару энантиомеров различными собственными именами; энантиомеры внутри
каждой пары они различают, добавляя префикс D к названию того изомера, в ко-
тором гидроксильная группа при хиральном атоме углерода с максимальным
номером в цепи на проекции Фишера направлена вправо. (Другому энантио-
меру приписывают префикс L.) На рис. 3.17 приведены D изомеры упомянутых
альдоз; L-энантиомеры (не показанные на рисунке) могут быть получены путем
зеркального отражения каждой структуры (или, что одно и то же, путем обмена
местами заместителей Н и ОН при каждом хиральном центре). При интерпрета-
ции проекционных формул Фишера читатель должен учитывать все положения,
отмеченные в разд. 3-2. Главное помнить, что группы, ориентированные в сто-
роны, в действительности направлены вперед, в то время как основная цепь
сахара (последовательность атомов углерода, записанная вертикально) изгибается,
подковообразно уходя за плоскость бумаги как в верхней, так и в нижней части
структуры. На рис. 3.18 приведены проекционные формулы Фишера и трехмер-
ное изображение стереоизомерных альдотетроз; при записи принято помещать
наиболее окисленный углеродный атом (СНО, имеющий номер 1 по номенкла-
туре ИЮПАК) вверху.
В разд. 3-2 подчеркивалось, что энантиомеры идентичны по всем скалярным
свойствам (если только их не определяют в хиральном окружении; см. гл. 6).
Напротив, диастереомеры отличаются по большинству (если не по всем) физи-
ческим и химическим свойствам; фактически, диастереомеры отличаются друг
от друга так же, как многие конституционные изомеры. Основной причиной
такого различия в поведении является то, что энантиомеры «изометричны».11
Это значит, что любому расстоянию между двумя заданными атомами (неважно,
связанными или нет) в одном изомере соответствует точно такое же расстояние
в другом. Подобная «изометрия» не реализуется в ряду диастереомеров или кон-
ституционных изомеров.
Практические следствия наличия или отсутствия изометрии прекрасно
видны на примере циклопентан-1,2-диолов, изображенных на рис. 3.19. Два
тиранс-энантиомера (А, В) изометричны; в результате расстояние между гид-
роксильными группами в обоих изомерах одинаково. Ни один из изомеров не
способен к образованию внутримолекулярной водородной связи,12 поскольку
гидроксильные группы слишком удалены друг от друга. Оба изомера одина-
ково медленно окисляются тетраацетатом свинца.13 Напротив, г/нс-диасте-
реомер С, в котором гидроксильные группы расположены гораздо ближе друг
к другу, и он не изометричен А и В, образует внутримолекулярную водород-
ную связь и окисляется тетраацетатом свинца более чем в 3000 раз быстрее,
чем А или В.
50
Глава 3. Стереоизомеры
CHjOH
В-(-)-Глицсриновый альдегид
Q
5
а
3
Q .
Ё
сЗ
5
5
ё
Q
Диастереомеры
51
сно сно сно сно
сно
н—с-он
н—А—он
I
СН2ОН
(-)-Эритроза
сно
но—А—н
но—А—н
I
сн2он
(+)-Эритроза
СНО
но—А—н
I
н—с—он
СН,ОН
()-Трсоза
СНО
Н—А—он
НО—А—н
Ан2он
(+)-Треоза
Рис. 3.18. Проекционные формулы для альдотетроз.
Рис. 3.19. Циклопентан-1,2-диопы.
б. Вырожденные случаи
Во всех соединениях, которые мы обсуждали до сих пор, хиральные элементы были
различными. Когда это не так, говорят, что имеет место вырождение. В качестве при-
мера можно привести циклопентандиолы (рис. 3.19): диастереомер С (в лабораторной
шкале времени, когда вращение вокруг связей С-О быстрое) ахирален; следователь-
но, вместо четырех стереоизомеров (22), существуют только три. Похожий пример
с двумя идентичными хиральными центрами представляет собой винная кислота
(рис. 3.20). И в этом случае один из диастереомерных наборов содержит два энанти-
омера, в то время как другой состоит из единственного ахирального изомера. Таким
образом, снова вместо четырех изомеров существуют только три. Ахиральный диа-
стереомер, называемый л/езо-формой, определяется как ахиральный представитель
набора диастереомеров, обязательно содержащего и хиральные члены. (Определен-
ный таким образом термин «мезо-форма» не применим к случаю 1,3-дихлорцикло-
бутанов, изображенных на рис. 3.8, а также к случаю 1,2-дихлорэтиленов (рис. 3.9),
поскольку в этих наборах отсутствуют хиральные представители.)
Может показаться (при взгляде на рис. 3.20), что л/езо-винная кислота обладает
плоскостью симметрии. Однако формулы Фишера (вернее, изображенные на них
заслоненные конформеры) обычно не соответствуют стабильным конформациям;
так, змезо-винная кислота в основном существует в заторможенных конформациях,
приведенных на рис. 3.4, А. Один из изображенных там конформеров обладает
центром симметрии; этот конформер ахирален. [Другие заторможенные конфор-
меры (не показаны), вероятно, тоже заселены, но, поскольку они энантиомерны
и представлены равными количествами, они образую! рацемат: хотя каждый из них
хирален, остаточная хиральность отсутствует, так же как отсутствует остаточная
хиральность для 1,2-дихлорэтана (рис. 2.7 и ранее приведенные рассуждения).]
52
Глава 3. Стереоизомеры
(-) (+)
Рис. 3.20. Винные кислоты
Как и ожидалось, л/езо-винная кислота отличается от хиральных диастерео-
меров физическими свойствами. Она плавится при 140°С [(+)- и (-)-кислоты
плавятся при 170°С], обладает меньшей плотностью, менее растворима в воде
и является более слабой кислотой, чем активная форма. [Оба (+) и (—) изомера,
конечно, идентичны друг другу по всем физическим свойствам, за исключением
хироптических, таких как удельное вращение (см. гл. 12).]
Кислоты, полученные при окислении сахаров альдопентоз (тригидроксиглу-
таровые кислоты), представляют несколько более сложный случай (см. рис. 3.21).
В этом наборе изомеров существуют две .мезо-формы и одна пара энантиомеров.
Особенно интересен в этих соединениях атом углерода (3). В хиральных членах
этого набора С(3) не является стереогенным центром, поскольку два хиральных
заместителя при нем (СНОНСО2Н) гомоморфны (идентичны). [Читатель должен
понимать, что если заместители Н и ОН при С(3) поменяются местами в любом из
энантиомеров, это приведет к той же самой структуре; легче всего это обнаружить,
повернув вновь полученную структуру (проекцию Фишера) на 180°, что является
разрешенной операцией (см. рис. 3.15).] Атом С(3) в л/езо-изомерах выступает
в роли центра стереоизомерии (стереогенного центра), однако он не является
хиральным центром. Его называют «псевдоасимметрическим» центром.
со,н 1 СОгН СОгН со,н 1
н—с—он НО—с—н Н—С—ОН н—с—он
н—с3—он НО—С3—Н н—С3—ОН но—с3—н
но—с—н Н—с—он Н—С—ОН н—с—он
СО2Н COjH COjH СОгН
хиральный хиральный мезо мезо
Энантиомеры Диастереомеры Диастереомеры
Рис. 3.21. Тригидроксиглутаровые кислоты.
НО2С—снон—снон—снон—снон—СО2Н
Номер углеродного атома: 2 3 4 5
Рис. 3.22. Тетрагидроксиадипиновые или гексаровые кислоты.
Литература
53
Пример тетрагидроксиадипиновых или гексаровых кислот представлен на
рис. 3.22. Атом С(2) конституционно эквивалентен С(5), а атом С(3) конституци-
онно эквивалентен С(4). Про такие случаи иногда говорят, что они представляют
тип «АВВА» (в этой же системе обозначений случай тригидроксиглутаровых
кислот обозначается как «АВА», а случай винных кислот как «АА»; использова-
ние ахиральных букв в данном случае предполагает наличие ахиральных замес-
тителей, но не обязательно отсутствие хиральности). Читатель может сам уста-
новить, что гексаровые кислоты существуют в виде четырех рацемических пар
и двух мезо-форм; в них нет псевдоасимметрических углеродных атомов. Следу-
ющий высший гомолог (гептаровая кислота) представляет собой тип «АВСВА»
и существует в виде шести рацемических пар и четырех мезо-изомеров; в этом
случае в двух из шести изомеров, формирующих рацемические пары, атом С(4)
не является стереогенным, в то время как во всех мезо-изомерах он является
псевдоасимметрическим. В общем14 для вырожденных случаев с четным чис-
лом хиральных центров п количество хиральных стереоизомеров составляет 2” 1
(т. е. число энантиомерных пар равно 2" 2), а количество мезо-форм составляет 2(и~2)/2.
Если число подобных хиральных центров т является нечетным, то количество
хиральных стереоизомеров равно 1) 2 (что соответствует 2<'и-2)—2(”3>/2
энантиомерным парам), а количество мезо-форм равно 2*'" “1)/2. Приведенные фор-
мулы применимы только к тем случаям, когда хиральные центры образуют нераз-
ветвленную цепь. Более сложные случаи для хиральных центров, расположенных
в боковых цепях, разобраны у Сениора,15 см. также работу Нурса [16].
Литература
1. Cahn, R. S., Ingold, С. К., and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385.
2. Hirschmann, H. and Hanson. K. R. J. Org. Chem. 1971, 36, 3293.
3. McCasland, G. E. «ANew General System for the Naming of Stereoisomers», Chemical
Abstracts Service, Columbus, OH, 1953.
4. Mislow, K. and Siegel, J. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 3319.
5. Eliel, E. L. Top. Cum Chem. 1982,105, 1.
6. Finocchiaro, P, Gust, D., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1973,95, 8172.
7. Eliel, E. L. Israel J. Chem. 1976/77,15, 7.
8. Darling, T. N., Davis, D. G., London, R. E., and Blum, J. J. Proc. Natl. Acad. Set. USA 1987,
84, 7129.
9. Fischer, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891, 24, 2683.
10. Fischer, E. and Brauns, F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1914, 47, 3181.
11. Mislow, K. Bull. Soc. Chim. Belg. 1977, 86, 595.
12. Kuhn, L. P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2492.
13. Criegee, R„ Biichner, E., and Walther, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1940, 73B, 571.
14. Landolt, H. Optical Activity and Chemical Composition, Whittaker & Co., New York, 1899.
15. Senior, J. K. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927, 60B, 73.
16. Nourse, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4594.
4
Симметрия
4-1. Введение
Симметрия — эстетически привлекательный атрибут объектов, проявляющийся
в архитектуре и в различных формах искусства, — широко представлена в при-
роде. Не менее важную роль она играет и в науке: в молекулярной спектроско-
пии, в квантовой механике и (в контексте этой книги) при определении структу-
ры и для понимания стереохимии. Сущностью симметрии является регулярная
повторяемость некоторых фрагментов объекта или структуры.13
Как отмечалось в гл. 2, часто оказывается удобным представлять молекулы
в виде идеализированных статических конструкций, свойства которых в извес-
тной мере передают жесткие механические модели. Отношения симметрии,
рассматриваемые в этой главе, в общем случае относятся к таким идеальным
молекулам или молекулярным моделям (см., однако, разд. 4-4). Следует также
иметь в виду, что, поскольку молекулы являются трехмерными (3D), то в общем
случае только трехмерные представления могут быть адекватными моделями.
Поэтому представление молекулы (+)-молочной кислоты в виде тетраэдра или
перспективного изображения (рис. 3.14) является подходящей моделью, а проек-
ция Фишера (без специального разъяснения, какие из групп выдвинуты вперед,
а какие уходят назад) таковой не является. Новичок, рассматривающий проек-
ционные формулы Фишера (+)- и (-)-молочных кислот, может прийти к оши-
бочному заключению, что эти структуры обладают плоскостью симметрии и,
следовательно, совместимы в пространстве (что было бы правильным, если бы
углерод был плоско-квадратным, а не тетраэдрическим).
4-2. Элементы симметрии
Элементы симметрии являются операторами, порождающими повторяющуюся
картину симметрии. В конечных объектах элементами симметрии выступают
простая ось симметрии С„, плоскость симметрии о, центр симметрии / и зеркаль-
но-поворотные оси симметрии S„.
Ось (или простая ось) симметрии порядка п, обозначаемая символом С„, — это
ось, при повороте модели (или молекулы) вокруг которой на 360%?, новое поло-
жение модели будет совместимым с первоначальным. Примерами являются цис-
Элементы симметрии
55
(17?,37?)-ди-вмор-бутилциклобутан (рис. 4.1, А), обладающий осью симметрии
второго порядка (С2), и г-1,с-2,с-3,с-4-(1/?,27?,37?,42?)-1етра-в7Иор-бутилциклобутан
(рис. 4.1, В), обладающий осью симметрии четвертого порядка (С4). [Согласно
номенклатуре, изложенной в гл. 5 и 11, префикс «с» ставится для обозначения
цис, «г» — для обозначения транс, а «г» (от слова «reference») — для обозначе-
ния заместителя, по отношению к которому определяется положение остальных
групп.]
Рис. 4.1. Примеры молекул с осями симметрии С2 и С4. Буква G (хиральная на плоскости)
обозначает хиральный заместитель, в данном случае ewop-бутильную группу.
Зеркальное отражение этой буквы О будет использовано на рисунках 4.2- 4.5 для
обозначения заместителей, энантиоморфных к G.
Очевидно, что любая фигура или модель, будучи повернутой на 360° вокруг
любой оси, совпадет сама с собой. Ось симметрии С! является, таким обра-
зом, универсальным (и, следовательно, тривиальным) элементом симметрии;
она эквивалентна «тождественной» или «единичной» операции (Е или I) в те-
ории групп.
Вращение является «реальной» операцией в том смысле, что совме-
щаются в пространстве реальные материальные точки. Такую операцию
называют «операцией симметрии первого рода» или «собственной опера-
цией» (в отличие от зеркально-поворотных операций, которые обсуждаются
ниже). Наличие у объекта оси симметрии не препятствует его хиральности;
и действительно, обе молекулы, изображенные на рис. 4.1, хиральны. По-
этому хиральность не следует отождествлять с асимметрией (т. е. полным
отсутствием симметрии); однако в старой литературе в качестве синонима
того, что мы сегодня называем хиральностью, часто использовался термин
«диссимметрия» (см. гл. 1).
Плоскости, центры и зеркально-поворотные оси симметрии являются элемен-
тами, отвечающими «несобственным операциям» или «операциям симметрии
второго рода», поскольку они ведут к совмещению не материальных точек как
таковых, но некоторой материальной точки с зеркальным отражением другой
материальной точки. Такое совмещение можно осуществить мысленно, «вирту-
ально», но не в реальности.
Плоскость симметрии о есть зеркальная плоскость, действие которой сво-
дится к совмещению любого фрагмента модели (каждого атома в молекуле)
с зеркально подобным фрагментом (или атомом), также принадлежащим
модели (или молекуле). Примером является г/мс-(17?,35)-ди-в77грр-бутилцик-
лобутан (рис. 4.2); плоскость, изображенная на рисунке, является плоскостью
симметрии.
56
Глава 4. Симметрия
Рис. 4.2. Пример молекулы с плоскостью симметрии.
Центром симметрии i является точка, такая, что если из любого фрагмента
модели (или атома в молекуле) провести прямую до пересечения с этой точкой,
а затем продолжить ее, то на равном расстоянии, но с другой стороны от этой
специфической точки окажется аналогичный фрагмент (или атом). Примером
молекулы с центром симметрии является щранс-(1/?,35)-ди-втиор-бутилцикло-
бутан (рис. 4.3). Центр четырехчленного кольца является центром симметрии;
последний иногда называют «центром инверсии». Если центр инверсии выбрать
в качестве начала системы декартовых координат, то действие операции инвер-
сии сводится к перемещению точки с координатами х, у, z в точку с координа-
тами —X, —у, — Z.
(зеркальное отражение)
Рис. 4.3. Пример молекулы с центром симметрии (г). Значение символов G и О то же, что и
на рис. 4.1 и 4.2.
Простое отражение (о) изменяет одну координату, но не затрагивает две
остальные (т. е. переводит х, у, z в -х, у, z). Ось вращения второго порядка (С2)
изменяет две из трех координат (т. е. х, у, z переводит в — х, —у, z).
Последним элементом симметрии является зеркально-поворотная ось сим-
метрии порядка п, обозначаемая S„. Если модель повернуть вокруг нее на 360%?,
а затем отразить в плоскости, перпендикулярной оси, то каждой части исход-
ной модели будет соответствовать эквивалентная часть в модели, претерпевшей
вращение с отражением (аналогично для атомов в молекуле). Пример молекулы
(зеркальное отражение)
Рис. 4.4. Пример молекулы с зеркально-поворотной (альтернирующей) осью симметрии
четвертого порядка S4. Значение символов G и О то же, что и на рис. 4.1 и 4.2.
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
57
[г-1 ,t-2,с-3,/-4-(1Л,2S,3R,45)-тетра-вн/ор-бутилциклобутан], обладающей осью
S4, приведен на рис. 4.4.
Операция вращения на 360° вокруг оси S„(co всеми необходимыми отражени-
ями) эквивалентна оператору идентичности (т. е. возвращает модель в исходное
состояние) только для четных п. В этом случае с осью S„ обязательно совпадает
простая ось С„/2-
Ось S2 соответствует центру инверсии (S2=i), расположенному на пересечении
этой оси и плоскости зеркального отражения, а ось 5) соответствует плоскости
симметрии (5)= о). В теории групп доказывается, что любая структура, облада-
ющая плоскостью, центром или зеркально-поворотной осью симметрии, может
быть совмещена со своим зеркальным отражением; следовательно, такая струк-
тура ахиральна. (В качестве упражнения читателю рекомендуется проверить, что
структуры, изображенные на рис. 4.2-4.4, совместимы со своими зеркальными
отображениями. Чтобы сделать это очевидным, некоторые из структур следует
развернуть в пространстве.) Из этого следует, что наличие в молекуле оси S„ есть
необходимое и достаточное условие отсутствия хиральности.
4-3. Операторы симметрии
и точечные группы симметрии
Операция симметрии — это такая операция, которая переводит молекулу (или
модель, фактически любую фигуру или набор точек) в положение, не отличимое
(или эквивалентное) от исходного положения. Операция симметрии реализуется
в результате действия одного или нескольких ранее упомянутых элементов сим-
метрии, которые в данном случае выступают в качестве «операторов симметрии».
Так, например, последовательное действие оси С4 в молекуле, изображенной на
рис. 4.1, В, начинающееся с исходного положения молекулы, приводит к трем
дополнительным совместимым состояниям, повернутым вокруг оси С4 на 90,
180 и 270° соответственно; вращение на 360° возвращает молекулу в исходное
положение. Реализуемые таким образом операции симметрии обозначаются Е,
С4, С42, С4; где Е — операция идентичности.
Сумма всех возможных операций симметрии определяет группу. Число различ-
ных операций, которые осуществляются в рамках группы, называется порядком
группы. В случае оси С4 возможны четыре операции: Е, С4, С4, С4, следовательно,
порядок группы, порождаемый единс твенным оператором С4, равен четырем.
(Порядки других точечных групп будут приводиться по мере их обсуждения.)
Легко убедиться, что операторы симметрии нельзя объединить в группу про-
извольным образом. Существование одних элементов симметрии с необходи-
мостью предполагает одновременное существование других элементов сим-
метрии. Например, существование оси С2 и перпендикулярной к ней плоскости
о с необходимостью предполагает наличие оси S2 (т. е. центра симметрии /).
[При этом обратное положение не верно; т. е. i (или S2) может присутствовать
в отсутствие С2 и о, как это показано на рис. 4.3.] Таким образом, С2 xo=S2, т. е.
последовательное действие С2 и о эквивалентно S2. Иллюстрацией сказанному
выступает молекула, изображенная на рис. 4.5. Справедливо также, что нали-
чие или комбинация определенных элементов симметрии исключает некого-
58
Глава 4. Симметрия
рые другие элементы симметрии. Например, объект, обладающий осью С3, не
может иметь коллинеарную ось С2, если только он одновременно не обладает
осью С6 (С2ХС3=С6). Не может также существовать единственная ось С2, ори-
ентированная под прямым углом к С3; таких осей может быть либо три (под
углами 60° друг к другу), либо ни одной. Таким образом, мы не можем комби-
нировать элементы симметрии произвольным образом, а только по групповым
правилам (см. выше). Правильная комбинация элементов симметрии образует
«точечную группу симметрии». Как будет показано далее, существует конечное
число типов точечных групп.
Рис. 4.5. Молекула с элементами симметрии С2 и о (что предполагает наличие i=S2). Значе-
ние символов G и О то же, что и на рис. 4.1 и 4.2.
Хиральные молекулы с необходимостью принадлежат точечным группам Сь
Сп или Dn (реже Т, О или I), т. е. группам, в которых имеются только поворот-
ные оси. Все остальные точечные группы, т. е. те, которые содержат зеркально-
поворотные оси, включая плоскости зеркального отражения и центры инверсии,
соответствуют ахиральным молекулам. В этих последних точечных группах число
операций вращения и для С„ (включая С]=£) всегда равно числу операций отра-
жения (р или 5„).
а. Точечные группы, описывающие хиральные
молекулы
Точечная группа Ср Эта точечная группа обладает наименьшей степенью
симметрии. Она представлена молекулами типа Cabcd (например, CHFCIBr,
рис. 2.6); эти молекулы не обладают никакой симметрией и в этом смысле ис-
тинно «асимметричные». Единственным элементом симметрии для них явля-
ется оператор идентичности Е (который присутствует всегда), эквивалентный
оси первого порядка С,. Поэтому эта точечная группа обозначается как Cj; ее
порядок равен 1.
Точечные группы С„. В точечных группах Сп единственным элементом симмет-
рии являегся ось Сп.
Точечная группа С2 весьма широко распространена. Примерами являются
( + )- или (-)-винные кислоты (рис. 3.20), хиральные бифенилы, в которых
оба кольца несут одинаковые заместители (например, рис. 3.2), 1,3-дихлор-
аллен (рис. 4.6; ось проходит наклонно через центральный атом углерода),
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
59
Рис. 4.6. 1,3-Дихлораллен.
производное циклобутана, изображенное на рис. 4.1, А, а также гош-формы
1,2-дихлорэтана (рис. 2.7).
Точечная группа С3довольно редкая. Примером может служить три-о-тимотид
(рис. 4.7) в двух из четырех возможных конформаций, достигаемых разворотом
колец. (Две другие конформации относятся к группе С,.) Это оптически актив-
ное соединение рацемизуется в результате поворота колец (энергия активации
составляет ~22 ккал-моль1 (92 кДж-моль 1)4).
Другим примером хирального соединения, относящегося к группе С3, является
транс,транс,транс-3>,7,11-триметилциклододека-1,5,9-триен (рис. 4.8), который
образуется при тримеризации 1,3-пентадиена5 вместе с прочими стереоизомерами,
отличающимися конфигурацией двойных связей, а также конституционными
изомерами типа «голова к голове». Это соединение можно получить в оптически
активной форме либо путем асимметрического синтеза с использованием хираль-
ного катализатора метоксид титана-Et2AlCl, либо путем частичной асимметри-
ческой деструкции с помощью тетранинанилдиборана (см. гл. 7).
Рис. 4.7. Три-о-тимотид.
Рис. 4.8. транс,транс,транс-З,7,11-Триметилциклододека-1,5,9-триен.
Точечная группа С6 установлена 6 для циклогексаамилозы (рис. 4.9), называ-
емой т акже а-циклодекстрином.
Огромное число примеров хиральных соединений, принадлежащих к менее рас-
пространенным группам симметрии (Сп, и>2; DJ, собраны Фариной и Моранди,4
а также Наказаки.7 Как мы уже видели, порядок точечной группы Сп равен п.
60
Глава 4. Симметрия
Рис. 4.9. Циклогексаамилоза (а-циклодекстрин).
Точечные группы D„. Их называют «диэдральными» точечными группами.
Эти группы характеризуются наличием п осей С2, перпендикулярных главной
оси С„. Хотя симметрия таких точечных групп весьма высока, тем не менее
они хиральны.
Точечная группа4,7 D2 содержит три взаимно перпендикулярные оси С2. Среди
соединений, отвечающих этой группе, есть весьма интересная молекула твистана,819
изображенная на рис. 4.10. Некоторые другие примеры молекул, относящихся
к точечной группе D2 (аллены, спираны и бифенилы), приведены в гл 13.
Первое органическое соединение, относящееся к точечной группе D3 которое
было получено в оптически активной форме, — транс-трансоид-транс-трансоид-
щранс-пергидротрифенилен (рис. 4.11).10 Обычно в качестве примера симметрии
D3 приводят (нестабильную) скошенную форму этана (см. гл. 10) в конформации,
которая не являегся ни заслоненной, ни заторможенной.
Рис. 4.10. Твистан.
Рис. 4.11. транс-трансоид-транс-трансоид-транс-Пергидротрифенипен.
Порядок точечной группы Dn равен 2п. Так, для группы D2 возможны
операции симметрии Е, С2, С2 и С2" (три разных обозначения осей С2 — без
штриха, с одним и с двумя штрихами — используются для того, чтобы раз-
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
61
личать три разные оси). Группа D4 включает операции симметрии Е, С4’, С42
(или С2), С43, С/, С2", С2"' и С2"" (в этом перечне отражено наличие оси С4
и четырех перпендикулярных ей осей С2); следовательно, порядок группы
равен 8.
б. Точечные группы, описывающие только
ахиральные молекулы
Точечные группы, отличные от Сп и Dn, обычно обладают плоскостью, центром
или зеркально-поворотной осью симметрии и, следовательно, ахиральны. Такие
группы обсуждаются далее в порядке возрастания в них числа элементов сим-
метрии.
Точечная группа Cs (или Clh). Эта точечная группа имеет только плоскость
симметрии о (и не имеет осей С„). Примерами соединений, относящихся к
этой группе симметрии, могут служить многие замещенные алкены, аромати-
ческие и гетероциклические соединения, такие как хлорэтилен СНС1 = СН2,
л/-хлорбромбензол и фурфурол. Молекула ти-хлортолуола также имеет Cs-chm-
метрию в конформации, когда одна из связей С—Н метильной группы лежит
в плоскости бензольного кольца, которое делит пополам угол Н—С—Н меж-
ду двумя остальными связями. Можно также считать, что метильная группа
в шкале времени наблюдения вращается достаточно быстро и при усреднении
обладает плоскостью симметрии, совпадающей с плоскостью бензольно-
го кольца (см. разд. 4-4). При сходных допущениях к группе Cs может быть
отнесен метанол (СН3ОН). Другими распространенными примерами группы
симметрии Cs являются молекулы типа CH2XY или CR2XY, а также альдегиды
(RHC = O) при условии, что группа R обладает плоскостью симметрии либо
сама по себе (как, например, R=C1), либо при усреднении (т. е. из-за быстрого
вращения в шкале времени эксперимента). Порядок точечной группы Cs ра-
вен 2 (операции Е, а).
Точечная группа Sn Молекулы, относящиеся к точечной группе Sn, обладают
зеркально-поворотной осью симметрии. Когда п четное, появляется дополни-
тельное условие, запрещающее наличие плоскостей симметрии, но устанавли-
вающее обязательное присутствие оси вращения Си/2, совпадающей с S„. Ког-
да и=4ш+2 (т=0, 1, 2, ...), имеется также центр симметрии, но если и = 4ш,
центр симметрии отсутствует. Когда п нечетное, ось S„ не может существовать
сама по себе, но может сосуществовать с элементами симметрии Сп и oh. То-
чечные группы этого последнего типа (для нечетных п) чаще обозначают Cnh
(см. ниже), чем Sn.
Ось S2 соответствует центру симметрии, по этой причине точечную
группу S2 можно также назвать С, (см. рис. 4.3). Примерами соединений,
относящихся к этой точечной группе симметрии, являются (при условии
соответствующей ориентации метильных групп) аншн-конформация мезо-
2,3-дихлорбутана (А), лгранс-дикетопиперазин, образованный из 1 моль
D-аланина и 1 моль L-аланина (В), а также дибром[2.2]парациклофан (С)
(см. гл. 13), изображенные на рис. 4.12.
62
Глава 4. Симметрия
Рис. 4.12. Молекулы, принадлежащие точечной группе S2 (CJ.
Димеризация двух молекул аланина приводит либо к мезо- (С,) димеру
В, когда две молекулы аланина обладают противоположной конфигурацией
(гетерохиральны), либо к хиральному димеру (С2) (г/нс-дикетопиперазину,
диастереомерному изомеру В) в том случае, когда обе молекулы обладают
одинаковой конфигурацией (гомохиральны). Не следует, однако, считать, что
димеризация двух одинаковых гомохиральных молекул обязательно приве-
дет к хиральному димеру, это далеко не всегда верно.11 Пример димеризации
гомохиральных молекул, приводящих к образованию ахирального димера,
представлен на рис. 4.13.12
Можно осуществить и обратный процесс - «разрезание» ахиральной молекулы
на два гомохиральных фрагмента, так называемый «coupe du roi» («королевский
разрез»)13 (об истории этой любопытной операции см. п).
Хиральная молекула
^CO2CH2CH2O2C.^
£CO2CH2CH2O2C>'?'
н
Ахиральный димер
Рис. 4.13. Пример димеризации гомохиральных молекул, ведущей к ахиральному димеру.
Следует отметить, что при димеризации чистых энантиомеров образуются
соединения стереохимически существенно отличающиеся от продуктов диме-
ризации рацемата. Так, в случае аланина при димеризации 5-энантиомера полу-
чается только хиральный (5,5)-дикетопиперазин, а димеризация (рацемического)
(7?5)-аланина приводит к образованию не только к рацемического (7?5^?5)-дике-
топиперазина, но также и диастереомерного /?5,57?-л/езо-изомера (рис. 4.12, В).
Подобным образом димеризация чистого IR,25-энантиомера, изображенная на
рис. 4.13, приводит только к зиезо-(/?5,5/?)-димеру (C2v), а димеризация соот-
ветствующего рацемического мономера привела бы к смеси мезо- (C2v) и мезо-
(RSJiS, C2h) димеров.
Порядок точечной группы S2 равен 2, операторы — Ей i.
Гипотетический пример относительно редкой точечной группы S4 приведен
на рис. 4.4 (здесь снова необходимо соответствующим образом ориентировать
алкильные группы). Другие примеры (А14 и В 15) приведены на рис. 4.14. Поря-
док группы S4 равен 4, операторы — Е, 54*, С2 и 543.
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
63
Примеры молекул, относящихся к точечным группам S6, S8 и Slo, можно обна-
ружить среди соединений класса циклопептидов.16 Порядок группы S6 равен 6,
операторы — Е, S6l, С3’, /, С32 и£65.
Рис. 4.14. Молекулы симметрии S4.
в
сн3
G= -CO-NH-C-H
СбН5
С6Н5
О= -CO-NH-C-H
СН3
Остальные точечные группы симметрии обладают одновременно и осями,
и плоскостями симметрии. Плоскости обозначаются ov и если они включают
главную ось, и oh, если перпендикулярны главной оси. Различные комбинации
таких плоскостей с осями типов С„ или D„ порождают большинство перечис-
ленных ниже групп, за исключением некоторых высокосимметричных групп,
которые упомянуты в конце.
Точечные группы С„„. Такая точечная группа содержит единственную ось С„ и и
плоскостей симметрии которые включают в себя ось и пересекаются по ней.
Если считать, что ось проходит вертикально, то так же ориентированы и плос-
кости, отсюда и символ v («vertical»).
Ряд распространенных плоских молекул, принадлежащих к точечной груп-
пе C2v, приведен на рис. 4.15. Любая плоская молекула, в которой есть двойная
ось, лежащая в плоскости, обязательно обладает и второй плоскостью симмет-
рии, расположенной под прямым углом к первой, и, следовательно, принадлежит
к группе C2v. Порядок группы C2v равен 4, операторы — Е, С2 и 2а,,.
н н
Рис. 4.15. Молекулы, принадлежащие к точечной группе C2v-
Точечная группа C3v также широко распространена; ее представителями явля-
ются молекулы СНС13, NH3, заслоненная конформация СН3СС13 и С6Н6Сг(СО)3
(j рикарбонилбензолхром). Порядок группы C3v равен 6, операторы — Е, С3*, С32
и Зег,,. Октаэдрическая молекула SF5C1 относится к группе C4v.
Порядок группы Cnv равен 2и, эту величену легко получить путем экстрапо-
ляции на основании приведенных выше частных примеров.
64
Глава 4. Симметрия
Осью симметрии Сх является ось, вращение вокруг которой на любой (сколь
угодно малый) угол, приводит молекулу к совмещению с первоначальным состоя-
нием. Точечная группа CKV содержит такую ось и бесконечное количество прохо-
дящих через нее плоскостей симметрии; другие элементы симметрии отсутствуют.
К точечной группе Cav относятся молекулы хлороводорода (Н-Cl), монооксида
углерода (С=О) и хлорацетилена (Н-ОС-С1). Симметрией такого типа обла-
дает конус, поэтому ее часто называют «конической симметрией». Порядок этой
группы равен бесконечности.
Точечные группы Cnh. Точечные группы Cnh также обладают осью С,„ но все-
го одной расположенной перпендикулярно к ней плоскостью симметрии оь
[т. е. горизонтальной («horizontal») плоскостью, если считать ось ориентирован-
ной вертикально].
Точечная группа C2h описывает симметрию тпрансЛ,2-дихлорэтилена и других
подобным образом замещенных алкенов, 5-транс-форм 1,3-бутадиена (А) (см. гл. 9)
и глиоксаля (В) (рис. 4.16). К этой же группе относятся 1,4-дихлор-2,5-дибром-
бензол (С). Порядок этой группы равен 4; операторы — Е, Сг, а и /.
Рис. 4.16. Молекулы, относящиеся к точечным группам С2Ь и C3h.
Высшие группы Cnh относительно редки и обычно относятся к специфичес-
ким конформациям обсуждаемых молекул. К группе C3h относятся флороглю-
цин (рис. 4.16, D), когда все его гидроксильные группы ориентированы в одном
направлении. Аналогично устроенный конформер гексагидроксибензола при-
надлежал бы группе C6h. Реальным примером симметрии C6h является молекула
гексаизопропилбензола, в котором «шестереночное» взаимодействие удержи-
вает все заместители в такой конформации, где все метиновые атомы водорода
направлены в одну сторону.17 Порядок группы C3h равен 6: операторы — Е, С3’,
С32, о, S3’ и S32. В общем случае порядок группы Cnh равен 2и.
Точечные группы D„a. Мы уже видели, что диэдральные группы содержат одну глав-
ную ось С„ и п осей С2, перпендикулярных к главной. Если в дополнение к этому
набору группа включает п плоскостей симметрии, пересекающихся по главной оси,
то это точечная группа симметрии Dnd. [Такие плоскости симметрии рассматрива-
ются как диагональные («diagonal», о(1), поскольку они не содержат в себе горизон-
тальные оси, а делят пополам угол между двумя такими смежными осями.]
Аллены, некоторые спираны и бифенилы в ортогональной конформации отно-
сятся к точечной группе D2d; примеры изображены на рис. 4.17. В этих молекулах,
как они изображены на рисунке, вертикально ориентированы главная ось и две
плоскости симметрии, а две взаимно перпендикулярные оси симметрии С2 рас-
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
65
полагаются горизонтально, при этом они не содержатся в плоскостях od. С глав-
ной осью совпадает также ось S4. Порядок группы D2d равен 8; операторы — Е,
С2, 2С2, 2oj, S$ и Л43.
Наиболее важными молекулами, принадлежащими точечной группе D3d, явля-
ются заторможенная форма этана и форма кресла циклогексана. В дополнение
к С3, ЗС2 и Зо>, в этой группе присутствует ось &. Порядок группы равен 12, опе-
раторы — Е, С\, С}, ЗС2, 3<тЛ i, S'6 и S56.
н н
V
II
с
II
н н
Рис. 4.17. Молекулы, относящиеся к точечной группе D2d.
Молекулы, относящиеся к высшим группам Dnd, встречаются редко. Ферроцен
в заторможенной конформации принадлежит к группе DSd (рис. 4.18); в заслонен-
ной конформации он относится к группе DSh (см. ниже). Дибензолхром и ураноцен
(рис. 4.18) могут считаться примерами симметрии D6h и D8h или D6d И Dm соот-
ветственно (в зависимости от того, заслоненная или заторможенная комформация).
Порядок группы Dnd равен 4и, что уже иллюстрировалось выше.
Рис. 4.18. Ферроцен, дибензолхром и ураноцен.
Точечные группы D„h. Такие точечные группы обладают набором элементов сим-
метрии, схожим с набором в группах Dnd (за исключение того, что диагональные
плоскости ггг/заменены в них на плоскости содержащие в себе горизонтальные
оси), плюс горизонтальной плоскостью симметрии. Такие группы более распро-
странены, чем Dnd.
Типичными представителями точечной группы D2h выступают этилен,
1,4-дихлорбензол, нафталин, дибензоциклобутадиен и антрацен. Ее порядок
равен 8, операторы — Е, С2, 2С2, 2ov и i.
К точечной группе D3h относятся циклопропан, 1,3,5-трихлорбензол, трифто-
рид бора (BF3) и трифенилен (рис. 4.19). Ее порядок равен 12, операторы — Е,
d, С23,ЗС2,Заг,^,51и51.
66
Глава 4. Симметрия
Точечная группа D4h отражает симметрию (усредненной) плоской формы
циклобутана. Плоско-квадратные соединения металлов, такие как PtCl4, также
относятся к этой группе. Порядок группы равен 16, операторы — Е, С\, С2, С4,
4С2', 4<tv, ch, S\,iu S\.
Точечная группа симметрии DSh представлена плоским (или усреднение
плоским) циклопентаном. К этой же группе относятся заслоненная форма фер-
роцена (рис. 4.18) и циклопентадиенил-анион. Весьма распространена точечная
группа симметрии D6h, ее представители — бензол, гексахлорбензол, коронен
(рис. 4.19). Точечные группы симметрии D7h, D8h, D9h характерны для катиона
тропилия (D7h); для ураноцена (рис 4.18)18,19 и для двухзарядного аниона цикло-
октатетраена (D8h)20; для аниона циклононатетраена (D9h).21,22 В целом весь
класс кораннуленов,23 примером которых является коронен (рис. 4.19), отно-
сится к точечным группам Dnh. Порядок групп Dnh равен 4и, как это было проил-
люстрировано на некоторых примерах выше.
Озь
Трифенилен
Пек
Коронен
Рис. 4.19. Структура трифенилена и коронена.
Точечная группа DKh, кроме к оси Ст обладает бесконечным числом плос-
костей симметрии, содержащих эту ось, бесконечным числом осей С2, пер-
пендикулярных к главной оси, и плоскостью симметрии, также ортогональной
главной оси Ст. Этот тип симметрии называют «цилиндрическим», поскольку
он описывает симметрию цилиндра. Молекулы, относящиеся к группе D[<h,
должны быть линейными с симметричными концами, такими как ацетилен
(Н—С=С—Н), диоксид углерода (О = С=О), а также двухатомные молекулы
типа молекулы водорода (Н-Н). Порядок этой группы, как и группы Сст,
равен бесконечности.
Точечные группы, соответствующие платоновым телам:Та, Oh, Ih. Мы пере-
ходим к точечным группам наиболее симметричных тел, таких как тетраэдр, куб,
октаэдр, додекаэдр (12 граней) и икосаэдр (20 граней), так называемым «Платоно-
вым телам» (упомянутым в диалоге Платона Тимей). В настоящее время известны
реальные молекулы, имеющие форму перечисленных тел.
Тетраэдрическая точечная группа (TJ. Точечная группа правильного тетраэд-
ра обозначается Td. Она содержит четыре оси С3, проходящие через каждую
вершину и центр противолежащей грани, три оси С2, проходящие через сере-
дины противолежащих ребер (т. е. таких ребер, у которых нет общих вершин)
и шесть плоскостей od, каждая из которых включает одно из ребер и рассекает
противолежащее ребро пополам. Примерами молекул, относящихся к груп-
Операторы симметрии и точечные группы симметрии
67
пе Td, являются метан (А) и адамантан (В) (рис. 4.20). Незамещенный тетра-
эдрический остов тетраэдрана (рис. 4.20, (С); R=H) пока еще не получен, но
соответствующее тетра-шрет-бутильное производное [С, R=C(CH3)3] уже
синтезировано группой Майера.24 Порядок группы Td равен 24 (оператор
тождественности, по два оператора приходится на каждую из 4 осей С3, по
одному на каждую из 3 осей С2 плюс 6 плоскостей а и по два оператора на
каждую из 3 осей 54).
R
1
R
С
Рис. 4.20. Молекулы, относящиеся к точечной группе Td.
Кубическая точечная группа Oh. Куб и октаэдр относятся к октаэдрической то-
чечной группе Oh. Эта группа характеризуется наличием трех осей С4 (проходя-
щих через цент ры противоположных граней куба или через противоположные
вершины октаэдра), четырех осей С3 (проходящих через вершины, расположен-
ные на диагоналях куба, или через центры противолежащих граней октаэдра),
и шести осей С2 (проходящих через середины противолежащих ребер). Кроме
этого, есть еще девять плоскостей о, три из которых проходят через середины
противоположных граней (рассекая ребра пополам), а шесть — через противопо-
ложные грани по диагонали. Октаэдрическую симметрию обнаруживают кубан
(С8Н8), впервые синтезированный Итоном и Коулом25 (см. также разд. 11-6.д),
гексафторид серы (SF6) и октаэдрические координационные соединения с шес-
тью одинаковыми лигандами.
Порядок группы равен 48 (Е, 9 операторов относятся к трем осям С4,8 — к че-
тырем осям С3 и 6 связаны с осями С2; итоговое число 24 удваивается благодаря
наличию плоскостей симметрии).
Икосаэдрическая точечная группа Ih. Додекаэдр и икосаэдр являются правиль-
ными (выпуклыми) многогранниками; первый имеет 12 граней в виде правиль-
ных пятиугольников, второй — 20 граней в виде равносторонних треугольников.
(У икосаэдра 12 вершин, у додекаэдра 20.) Оба этих тела относятся к точеч-
ной группе Ih, характеризующейся следующим набором осей: 6 С5, 10 С3, и 15
С2, а также 15 о-плоскостями симметрии. Соединение додекаэдран (С12Н12,
рис. 4.21), имеющее форму правильного додекаэдра, синтезировано Пакетом
с сотрудниками.26 Форму икосаэдра имеют двухзарядные анионы додекаборана
В12Н122и соответствующих галогенидов В12Х122 (Х=С1, Вг или 1).27 Порядок
икосаэдрической точечной группы (Ih) равен 120; наряду с перечисленными
элементами она имеет шесть осей510. Бакминстерфуллерен (разд. 11-6.д) от-
вечает усеченному икосаэдру и также обладает симметрией Ih.
68
Глава 4. Симметрия
Рис. 4.21. Додекаэдран.
Высшей, сферической симметрии (Kh; К от нем. Kugel — сфера) по очевид-
ным причинам не может соответствовать конечная точечная группа.
Принадлежность данной молекулы или модели к той или иной точечной группе
симметрии можно установить, методически применяя ту или иную «схему-дерево»,
устроенную по принципу дихотомии.1,3 Однако того же результата можно достичь
быстрее, отказавшись от последовательной дихотомической схемы и отвечая на ряд
вопросов. Первоначально следует выяснить, имеются ли у молекулы оси симметрии
конечного порядка, оси симметрии бесконечного порядка или осей симметрии нет.
Если имеется ось бесконечного порядка, то молекула относится к точечной группе Сот
или I) z h в зависимости от наличия или отсутствия перпендикулярной плоскости сим-
метрии. Если поворотная ось симметрии отсутствует; возможными точечными груп-
пами являются С] (асимметричная), С, (единственный элемент—центр симметрии)
или Cs (имеется только плоскость симметрии). Если присутствует хотя бы одна ось
поворотной симметрии, то следует установить, каков ее порядок, а также выяснить
имеются ли другие оси (С2), ортогональные обнаруженной. Если других осей нет, то
мы имеем дело с семейством Спх; если другие оси есть — то с семейством Dnx, где
п—порядок главной оси. Если объект принадлежит к семейству Спх, то следует пос-
мотреть отсутствуют ли в нем плоскости симметрии, имеются ли п плоскостей сим-
метрии, проходящих через ось, или одна плоскость симметрии, ортогональная оси.
В первом случае, когда осей симметрии нет, мы имеем дело с точечной группой Сп
(если только у объекта нет зеркально-поворотной оси порядка 2и, тогда это группа S2n).
Во втором случае, если имеется п плоскостей симметрии, это группа Cnv, а в третьем
случае, если есть одна плоскость симметрии, ортогональная оси, — молекула прина-
длежит группе Cnh. Если молекула относится к семейству Dnx, то следует выяснить,
лишена ли она плоскостей симметрии, имеются ли только диагональные плоскости
симметрии, проходящие через ось, или в дополнение к ним есть плоскость симметрии,
ортогональная главной оси. В первом случае мы имеем дело с точечной группой Dn,
во втором случае — это группа Dnd, а в третьем случае — группа Dnll. При таком под-
ходе не затронутыми оказываются только высокосимметричные группы Td, Oh и Ih,
которые встречаются относительно редко и, как правило, легко опознаются.
4-4. Усредненная симметрия
Усредненная симметрия — это симметрия молекулы, которая симулирует бо-
лее высокую симметрию, чем симметрия любых структур, в которых она ре-
ально существует, поскольку взаимопревращение этих структур происходит
Симметрия и молекулярные свойства
69
заметно быстрее, чем осуществляется эксперимент, призванный определить
симметрию. Как обсуждалось в гл. 2, такая ситуация часто встречается для
реальных молекул.
В качестве интуитивно понятного примера рассмотрим циклогексан. Извес-
тно, что циклогексан существует в форме кресла симметрии D3d, и при - 100°С
спектр ЯМР этого соединения (см. гл. 11) действительно соответствует моле-
куле с такой симметрией. Однако при комнатной температуре из-за быстрой
инверсии кресла в спектре ЯМР ’Н виден единственный сигнал, возникающий
потому, что атомы водорода становятся усреднение эквивалентными. Харак-
тер спектра такой, какой ожидался бы для плоской молекулы циклогексана
(D6h); поэтому разумно предположить, что усредненная симметрия циклогек-
сана действительно D6h, при этом следует понимать, что плоская форма обла-
дает очень высокой энергией и не отвечает даже переходному состоянию на
пути инверсии кресла (гл. И). Существует строгий вывод этого интуитивного
заключения.28 К сожалению, большинство случаев «нежесткой симметрии»
не удается трактовать на таком интуитивном уровне; разбор таких случаев
остается за рамками данной книги.
4-5. Симметрия и молекулярные свойства
В общем случае физические свойства вещества зависят от молекулярной
структуры, и некоторые из них могут быть предсказаны на основании аргу-
ментов симметрии. Здесь мы рассмотрим три свойствами такого рода: спо-
собность вращать плоскость поляризованного света, способность проявлять
постоянный дипольный момент и важную для термодинамики характеристику,
называемую числом симметрии. (В дальнейшем в гл. 8 мы рассмотрим связь
симметрии со спектрами ЯМР и в гл. 12 связь симметрии с хироптическими
свойствами.)
а. Вращение поляризованного света
Взаимосвязь оптического вращения (см. гл. 1) с симметрией проста: только ве-
щества, молекулы которых принадлежат к хиральным точечным группам, могут
вращать поляризованный свет. Присутствие в молекуле оси Sn (включая 5,= о
и S2=i) исключает для нее оптическую активность. Оптическая активность яв-
ляется псевдоскалярным свойством, т. е. это свойство остается инвариантным
под действием операции симметрии 1-го рода (вращение), но меняет знак при
операции симметрии 2-го рода (отражение). Напротив, скалярными свойства-
ми являются такие, которые инвариантны к операциям обоих родов. Поскольку
операция 2-го рода (отражение) переводит один энантиоморф в другой, энантио-
морфы (включая энантиомерные вещества) обладают идентичными скалярными
свойствами, что уже отмечалось в гп. 3.
Следовательно, только молекулы, принадлежащие к точечным группам Сп
(включая Cj) и Dn (а также к менее распространенным десимметризован-
ным группам Т, О и I), могут проявлять оптическое вращение. Обратное
не всегда верно. Молекулы хиральных точечных групп, как правило, демон-
стрируют оптическое вращение, но иногда этого не происходит по причине
70
Глава 4. Симметрия
так называемого «случайного вырождения».29 Мы уже видели (в гл. 1),
что изменение температуры, растворителя или pH может менять величину
оптического вращения от положительных через нулевое до отрицательных
значений. То же справедливо для измерений при разной длине волны света
(гл. 12). Кроме того, смесь двух различных хиральных веществ (например,
содержащихся в экстракте из природного продукта), проявляющих противо-
положное по знаку вращение поляризованного света, случайно из-за взаим-
ной компенсации может оказаться оптически неактивной. Наконец, вращение
поляризованного света хиральным веществом в некоторых случаях может
оказаться столь малым, что его невозможно зафиксировать вследствие инс-
трументальных ограничений. Примерами служат н-бутилэтил-н-гексил-н-про-
пилметан,30 для которого удельное вращение при 280 нм меньше, чем 0.04,
а также неопентанол-l-d (CH3)3CHDOH, не обнаруживающий вращения при
длинах волн, больших 300 нм, в 80% растворе ацетона,31 но демонстриру-
ющий четкую, хотя и малой интенсивности, отрицательную кривую ДОВ
для 5-изомера в растворе гексана.32 Такие молекулы называют криптохи-
ралъными.29 Более тривиальный случай нулевого вращения рацемическими
хиральными веществами обсуждается в гл. 12.
Упоминание неопентанола-1-с/, в котором два заместителя отличаются только
изотопным составом, поднимает одну из общих проблем оптической активности
хиральных соединений. Понятно, что соединения типа R,R2CXX', где X и X' отли-
чаются по изотопному составу, являются хиральными. Вопрос в том, будут ли
они в нерацемическом виде проявлять ощутимую оптическую активность? Пер-
выми кандидатами для таких исследований были дейтерированные соединения
типа R,R2CHD и R1R2CXdXh (заместители XD и Хн отличаются только тем, что
в одном из них один или более атомов водорода замещены на дейтерий). Такой
выбор обусловлен двумя причинами: во-первых, дейтерированные соединения
стали доступными достаточно давно, а во-вторых, относительная разница между
водородом и дейтерием больше, чем между какой-либо иной парой стабильных
изотопов, что облегчает задачу обнаружения оптической активности, если тако-
вая имеется.
В перечень синтезированных оптически активных соединений с изотопным
замещением, начало которому положено в 1949 г.,33 входят C6H5CHDCH334
и CH3CHOHCD3,35 которые служат примерами двух упомянутых выше типов
хиральных дейтеросоединений. Конфигурация и максимальное оптическое
вращение (+)-C6H5CHDCH3 достоверно определены.36 Правовращающий угле-
водород обладает 5-конфигурацией (а это значит, что ранее исследованное34 вос-
становление С6Н5СНС1СН3 с помощью LiAlD4 протекает с практически полной
инверсией конфигурации), а удельное вращение [a]D20 энантиомерно чистого
вещества без растворителя составляет 0.81±0.01. Соединение (+)-CH3CHOHCD3
является 5-изомером, [a]D27=0.2 (с 4, СНС13). В оптически активной форме было
получено также соединение C6H5CHOHC6D5; [a]D20 (с 16, СНС13) в пересчете на
энантиомерно чистый материал составило 1.00.37 История вопроса изложена
в работах [37-39].
Примеры оптической активности, связанной с изотопами других элементов,
редки; некоторые из исследованных соединений приведены на рис. 4.22, А, 40
В41 и С.42
Симметрия и молекулярные свойства
71
СН2СвН5
”O=S=O”
I
С6Н4СН3-р
(S)-H. [а] о-0.16
(с 7.8, СНС!3)
А
’-(Я).
положительный КД
В
,эсн2с6н5
s=o
121
сн2с6н5
(с 5.6, СНС!3)
С
Рис. 4.22. Примеры оптической активности, вызванной различием изотопов, иных,
нежели Н или D.
б. Дипольный момент
Постоянный дипольный момент химического соединения возникает из-за несбалан-
сированного распределения заряда в его молекулах. В принципе любая пара разных
атомов в молекуле (скажем, группировка —X—Y—) ведет к появлению локального
диполя, поскольку X и Y в большей или меньшей степени отличаются по электро-
отрицательности. Однако молекула как целое будет иметь дипольный момент только
в том случае, если локальный диполь группировки -Х-Y- в одной ее части не ском-
пенсирован точно таким же, но противоположно направленным локальным диполем
в другом фрагменте. Реализуется такая ситуация или нет, определяют свойства сим-
метрии. Так, если у молекулы есть центр симметрии, то любому локальному диполю
соответствует другой точно такой же, но противоположный по знаку, и суммарный
дипольный момент молекулы с необходимостью равен нулю. Поэтому молекулы из
точечных групп Sn с четными п (включая С;) не могут обладать постоянным дипольным
моментом. Если молекула обладает осью С„, то компоненты вектора дипольного мо-
мента, ортогональные оси, усредняются до нуля, и молекула может, иметь дипольный
момент только в направленнии вдоль оси. Но и эта компонента дипольного момента
исчезает, если а) в молекуле имеется плоскость симметрии, перпендикулярная оси, или
б) существует по меньшей мере еще одна ось, перпендикулярная первой. Условие
(а) исключает принадлежность к точечной группе Cnh, а условие (б) исключает все
диэдральные классы: D,„ Dnd и Dnh- Отсюда следует, что только молекулы, прина-
длежащие точечным группам симметрии Сп (включая С2), Cs и Cnv, могут иметь
постоянные дипольные моменты.
В качестве примера можно рассмотреть две конформации кресла транс-1,4-
и транс-1,2-дибромциклогексана соответственно (рис. 4.23). Оба конформацион-
ггьге изомера транс- 1,4-соединения принадлежат к точечной группе симметрии
C2h и, следовательно, лишены дипольных моментов. Напротив, обе конформации
транс-1,2 соединения принадлежат к точечной группе симметрии С2 и поэтому
имеют дипольные моменты (дипольный момент диаксиального конформера
в=3.зд
Рис. 4.23. Дипольные моменты транс-1,4- и транс-1,2-дибромциклогексана.
72
Глава 4. Симметрия
в некоторых учебниках ошибочно считается равным нулю). Модельные иссле-
дования [измерение диполей 4-щрет-бутилзамещенных аналогов (см. гл. 11)]
показали, что момент диэкваториального конформера равен 3.3 Д, а диаксиаль-
ного конформера 1.2 Д. Последний момент на удивление высок, рассчитанное
значение составляет только 0.37 Д.43,44
При решении вопроса, будет или нет молекула иметь дипольный момент,
молекулярную симметрию не следует усреднять. Так, 1,2-дихлорэтан (рис. 2.7)
обладает постоянным моментом (1.12 Д при 32°С в газовой фазе), несмотря на то
что для центросимметричной «//ww-формы р=0, и может показаться (совершенно
ошибочно!), что дипольные моменты равно заселенных гош-форм уравновеши-
вают друг друга. Последнее неверно, потому что усредняются поляризуемости
(т. е. квадраты дипольных моментов), а не моменты сами по себе.
в. Число симметрии
Число симметрии молекулы о определяется как число неразличимых, но не иден-
тичных позиций, в которые молекула может быть переведена путем жесткого
вращения (т. е. вращения молекулы как целого). Эта величина важна при расчете
энтропии. Симметрия понижает энтропию, поскольку предполагает, что состо-
яния молекулы, порождаемые при жестком вращении, которые в ином случае
вносили бы вклад во вращательную энтропию, оказываются совместимыми и,
следовательно, термодинамически неразличимыми. Таким образом, симметрия
понижает число различимых вращательных состояний, а следовательно, умень-
шается и вращательная энтропия.
Для того чтобы вычленить неразличимые положения (неразличимые за исклю-
чением мысленно вводимых меток, которые никак не отражаются в термодина-
мике), легче всего обратиться к различным осями симметрии в молекуле. Так,
для воды действие оси С2 (Е, С2) приведет к обмену позиций атомов водорода:
число симметрии таким образом равно 2. Более сложный случай представляет
1,3,5-трихлорбензол (точечная группа симметрии D3h, о=6), изображенный на
рис. 4.24. Три верхних состояния порождаются вращением вокруг тройной оси,
а три нижних производятся из первого (£) вращением вокруг каждой из двойных
Рис. 4.24. Жесткое вращение 1,3,5-трихлорбензола.
Литература
73
осей. Если вспомнить концепцию порядка точечной группы симметрии (разд. 4-3),
то можно заметить, что для хиральных точечных групп число симметрии равно
порядку группы, в то время как для конечных ахиральных точечных групп оно
равно половине порядка. (Поскольку только половина операций симметрии явля-
ются вращательными, вторая половина — это операции второго рода, которые
не связаны с концепцией числа симметрии, так как не приводят к реальному сов-
мещению атомов). Исключениями являются группы Свд и DKh, порядок которых
равен бесконечности, а числа симметрии равны соответственно 1 и 2.
Таблица 4.1. Точечные группы, их порядки и числа симметрии
Группа С, с„ D„ Cs s; c x-^ccy DndlDnh Td oh Ih
Порядок 1 п 2n 2 n 2n OO 4n 00 24 48 120
о 1 п In 1 n/2 n 1 2n 2 12 24 60
° Включая Cj=S2, порядок 2, о=1.
В таблице 4.1 перечислены порядки различных точечных групп и соответству-
ющие числа симметрии. Мы вернемся к использованию чисел симметрии, когда
(в гл. 10 и 11) будем вычислять разницу в энтропии между стереоизомерами.
Литература
1. Donaldson, J. D. and Ross, S. D. Symmetry and Stereochemistry, Halsted/Wiley, New York,
1972.
2. Heilbronner, E. and Dunitz, J. D. Reflections on Symmetry, VCH, New York, 1993.
3. Hargittai, I. and Hargittai, M. Symmetry Through the Eyes of a Chemist, 2nd ed., Plenum
Press, New York, 1995. (Есть перевод: Харгиттаи И., Харгитгаи М. Симметрия глазами
химика. Пер. с англ. - М.; Мир, 1989,496 с.)
4. Farina, М. and Morandi, С. Tetrahedron 1974, 30, 1819.
5. Furukawa, J., Kakuzen, T., Morikawa, H., Yamamoto, R., and Okuno, O. Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1968,47. 155.
6. Hybl, A., Rundle, R. E., and Williams, D. E. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2779.
7. Nakazaki, M. Top. Stereochem. 1984, 15, 199.
8. Whitlock, H. W. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3412.
9. Adachi, K., Naemura, K., and Nakazaki, M. Tetrahedron Lett. 1968, 5467.
10. Farina, M. and Audisio, G. Tetrahedron 1970, 26, 1827, 1839.
11. (a) Anet, F. A. L., Miura, S. S., Siegel, J., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1983, 705, 1419.
(b) Mislow, K. Croatica Chem. Acta 1985, 58, 353.
12. Nouaille, A. and Horeau, A. C. R. Acad. Sc. Ser. II1985, 300, 335.
13. Cinquini, M., Cozzi, F., Sannicolo, F., and Sironi, A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4363.
14. McCasland, G. E. and Proskow, S. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4688; ibid. 1956, 78, 5646.
15. Helmchen, G., Haas, G., and Prelog, V. Helv. Chim. Acta 1973, 56, 2255.
16. Prelog, V. and Gerlach, H. Helv. Chim. Acta 1964, 47, 2288.
17. Siegel, J., Gutierrez, A., Schweizer, W. B., Ermer, O., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 1569.
18. Streitwieser, A. and Miiller-Westerhoff, U. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 7364.
Streitwieser, A., Miiller-Westerhoff, U., Sonnichsen, G., Mares, F., Morrell, D. G.,
Hodgson, К. O., and Harmon, C A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8644.
74
Глава 4. Симметрия
19. Zalkin, A. and Raymond, К. N. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5667.
20. Katz, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3784.
21. Katz, T. J. and Garratt, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2852; ibid. 1964, 86, 5194.
22. LaLancette, E. A. and Benson, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2853; ibid. 1965, 87. 1941.
23. Agranat, I., Hess, B. A., and Schaad, L. J. PureAppl. Chem. 1980, 52, 1399.
24. Maier, G., Pfriem, S., Schafer, U., and Matusch, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978,17,
520. Maier, G., Pfriem, S., Schafer, U., Malsch, K. D., and Matusch, R. Chem. Ber. 1981,
114, 3965.
25. Eaton, P. E. and Cole, T. W. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 963, 3157.
26. Temansky, R. J., Balogh, D. W., and Paquette, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 4503. See
also Paquette, L. A. In Lindberg, T., ed., Strategies and Tactics of Organic Synthesis, Academic
Press, New York, 1984, p. 175.
27. Muetterties, E. L. and Knoth, W. H. Polyhedral Boranes, Marcel Dekker, New York, 1968,
pp. 21ff.
28. Leonard, J. E., Hammond, G. S., and Simmons, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5052.
29. Mislow, K. and Bickart, P. Isr. J. Chem. 191ЫТ1,15, 1.
30. Wynberg, H., Hekkert, G. L., Houbiers, J. P. M., and Bosch, H. W. J. Am. Chem. Soc. 1965,
87, 2635. Wynberg, H. and Hulshof, L. A. Tetrahedron 1974, 30, 1775.
31. Mosher, H. S. Tetr ahedron 1974, 30, 1733.
32. Anderson, P. H., Stephenson, B„ and Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 3171.
33. Alexander, E. R. and Pinkus, A. G. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71. 1786.
34. Eliel, E. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3970.
35. Mislow, K., O’Brien, R. E., and Schaefer, H. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5512.
36. Elsenbaumer, R. L. and Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1979, 44, 600.
37. Makino, T., Orfanopoulos, M., You, T. -P., Wu, B., Mosher, C. W., and Mosher, H. S. J. Org.
Chem. 1985, 50, 5357.
38. Arigoni, D. and Eliel, E. L. Top. Stereochem. 1969,4, 127.
39. Verbit, L. Progr. Phys. Org. Chem. 1970, 7, 51.
40. Stirling, C J. M. J. Chem. Soc. 1963, 5741.
41. Кокке, W. С. M. C. and Osterhoff, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7583.
Кокке, W. С. M. C. J. Org. Chem. 1973, 38, 2989.
42. Andersen, К. K, Colonna, S., and Stirling, C. J. M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 645.
43. Абрахем P. Дж., Бретшнайдер E. «Влияние среды на поворотно-изомерные и
конформационные равновесия», в кн.; Внутреннее вращение молекул.
Под ред. В. Дж. Орвилл-Томаса. Пер. с англ. - М.: Мир, с. 405 - 490.
44. Илиел Э., Аллинжер Н., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. Пер. с
англ. /Под ред. А. А. Ахрема. - М.: Мир, 1969, 592 с.
5
Конфигурация
5-1. Определения: относительная
и абсолютная конфигурации
ИЮПАК1 определяет конфигурацию как «расположение атомов молекулярной
частицы в пространстве, ответственное за различия стереоизомеров, изомерия
которых не сводится к конформационной». Такое определение от противного ста-
вится в зависимость от определения термина конформация1: «пространственное
расположение атомов, позволяющее произвести различие между стереоизомера-
ми, которые могут переходить друг в друга путем вращения вокруг формально
простых связей». Некоторые ученые трактуют данный термин расширительно,
включая сюда же инверсию тригональных пирамидальных центров и другие по-
лигонные перегруппировки. Другие ученые рассматривают инверсию тригональ-
ных пирамидальных центров как конфигурационные изменения. Да и «формально
простой связи» тоже нелегко дать точное определение. Например, следует ли
рассматривать связи С—N в амидах и тиоамидах, изображенных на рис. 5.1, как
простые или как частично двойные? Как следует трактовать цис- и транс-пзо-
меры этих соединений: различаются ли они конфигурационно или это просто
конформационные изомеры соединений с общей конфигурацией? Аналогичная
проблема возникает для бифенилов (рис. 3.2; см. также гл. 13) и для ряда других
структур- Как подробно обсуждалось в гл. 3 в связи с 2-бромбутанами (рис. 3.10),
эта проблема связана с методом наблюдения. Физико-химики, чьи методы (напри-
мер, колебательная спектроскопия) способны обнаруживать отдельно существу-
ющие структуры, разделенные весьма низкими энергетическими барьерами, на
практике склонны трактовать конфигурацию, не прибегая к оговорке, связанной
с вращением вокруг простых связей. Если встать на эту точку зрения, то кон-
фигурация просто отвечает определенному пространственному расположению
атомов заданной конституции, т. е. стереохимическому аспекту структуры. При
этом гош- и с/н/ин-формы бутана становятся конфигурационными изомерами.
Однако мало кто из химиков-органиков использует термин конфигурация в та-
ком смысле. Другой крайностью является предложение трактовать определение
конфигурации (см. выше), не делая различий для вращения вокруг связей любого
порядка, включая двойные. С этой точки зрения цис- и /ир«ис-2-бутены были бы
конформерами, а не конфигурационными изомерами. Понятно, что такой взгляд
не совместим с определением ИЮПАК.
76
Глава 5. Конфигурация
Рис. 5.1.
Н3СХ б^СНз
-С—N
s'о c6H2(NO2)3
барьер C-N 21.0 ккал-моль'1
Барьеры в амиде и тиоамиде.
НХ 6>СнгС6Н5
ZC—N
5” S'* ЧСН3
барьер C-N 25.1 ккал-моль-1
В этой книге мы будем использовать термин «конфигурация» подразуме-
вая «расположение в пространстве атомов молекулы заданной конституции,
без учета всех иных расположений, получаемых из данного только вращением
вокруг одной или нескольких простых связей, при условии, что вращение про-
исходит достаточно быстро и не позволяет изолировать возникающие при этом
частицы». В рамках такого определения стереоизомеры соот ветствующим обра-
зом замещенных бифенилов (атропоизомеры, см. гл. 13) рассматриваются в ка-
честве конфигурационных изомеров в тех случаях, когда их можно выделить
индивидуально; и конечно, конфигурационными изомерами являются цис- трапс-
изомеры алкенов (при этом вопрос об описании и изображении простых и двой-
ных связей не обсуждается).
Очевидно, что и это определение весьма несовершенно; например, статус только
что упомянутой простой связи точно не определен. Еще одна неопределенность
возникает из-за использования произвольно трактуемого термина «выделение
в индивидуальном виде» (а не какого-то другого фактора, например спектроско-
пической идентификации и т. п.) в качестве критерия существования конфигура-
ционных изомеров; в таком виде определение связано с понятием «ост аточных
изомеров», когда тоже используется критерий выделяемости (см. гл. 3). Кроме
того, термин «выделяемость», «изолируемость» сам по себе нечетко определен,
поскольку он не связан ни с температурой эксперимента, ни со временем жизни
изолируемого образца. Однако несмотря на все эти недостатки, химики обычно
приходят к согласию, что считать конфигурационными различиями; в тех немно-
гих случаях, когда могут возникнуть сомнения, автор должен специально пояс-
нить трактовку термина.
Определение и описание конфигурации является важной частью установления
структуры молекул, включая хиральные, способные к стереоизомерии. Позднее
в этой главе мы узнаем, как конфигурация определяется экспериментально и как
она описывается графически или с помощью дескрипторов, присоединяемых
к химическим названиям (см. также гл. 9 и 11). Но до этого следует установить
границу между относительной и абсолютной конфигурациями. Мы проиллюст-
рируем их различие с помощью аналогии.
Представим, что ребенку, который еще не научился отличать правое от левого,
дали правый и левый ботинки. Ребенок не способен сказать, какой из ботинок пра-
вый, а какой левый (т. е. определить их абсолютную конфигурацию), но он может
сказать, что они различаются тем, что один подходит на одну его (или ее) ногу
(ногу А), но не лезет на другую (ногу В), и то же самое, но наоборот, про другой
ботинок. Более того, если ребенку дать груду обуви, то он сумеет (после несколь-
ких попыток) поделить ее на две части: в одной будет обувь, которая подходит на
ногу А, а в другой та, что подходит на ногу В. Другими словами, ребенок сумеет
определить конфигурацию обуви относительно определенной ноги и относительно
Абсолютная конфигурация и ее обозначения
77
друг друга, т. е. их относительную конфигурацию, даже не зная, какая из ног (или
обуви) является «правой», а какая «левой», т. е. их абсолютную конфигурацию.
По терминологии Руха,2 ребенок способен сказать, является ли данная пара
обуви (или нога и предмет обуви) гомохиралъной или гетерохиралъной (имея
в виду одинаковую или противоположную относительную конфигурацию), даже
если он не может установить абсолютную конфигурацию каждого объекта.3
До 1951 г. все химики походили на такого ребенка: для многих хиральных веществ
были известны конфигурационные корреляции, связывающие их друг с другом
(т. е. установлены относительные конфигурации) (см. разд. 5-4), но абсолютные кон-
фигурации известны не были. [Было принято сравнивать конфигурацию вещества
с конфигурацией (+)- или (-)-глицеринового альдегида (НОСН2СНОНСНО)].
Была также известна относительная конфигурация хиральных центров для мно-
жества молекул, имеющих более одого хирального центра; такую корреляцию
можно было осуществить, например, с помощью рентгеноструктурного анализа.
При этом (см. гл. 2) считалось, что дифракция рентгеновских лучей не позво-
ляет различить энантиомеры и, следовательно, не дает возможность определить
их абсолютную конфигурацию. Ситуация изменилась только в 1951 г., когда для
определения абсолютной конфигурации было изобретательно использовано ано-
мальное рентгеновское рассеяние, которое обсуждается в разд. 5-3.4
5-2. Абсолютная конфигурация и ее обозначения
Подобно тому как конституционные изомеры характеризуются формулами и назва-
ниями, следует присвоить различные символы (так называемые «дескрипторы»)
и энантиомерам, таким как молочные кислоты, проекционные формулы и трехмер-
ные изображения которых были приведены на рис. 3.14. Разумеется, эти две кислоты
можно охарактеризовать экспериментально определяемыми знаками вращения, но
хотелось бы уметь отражать и их трехмерную структуру, не прибегая к рисункам. Д ля
этих целей была разработана специальная система обозначения конфигураций.
Между знаками оптического вращения (+ или —) и обозначениями конфигу-
рации (например, R или S) не существует однозначной взаимосвязи. Фактически,
знак вращения может измениться не только со сменой длины волны X (см. гл. 12),
но и со сменой растворителя и даже концентрации самого исследуемого вещества
(гл. 1). Поэтому условия поляриметрических измерений (X, температура, раство-
ритель и концентрация) должны быть точно указаны.5
Возможно, это простое совпадение, но повсеместно используемая сегодня
система Кана — Ингольда — Прелога (КИП) для обозначения конфигураций
молекул6,7 зародилась в том же 1951 г.,8 когда Бийво впервые определил абсо-
лютную конфигурацию экспериментально.4 В этой системе для обозначения
конфигураций энантиомеров и диастереомеров используются дескрипторы R и S
(конфигурационные дескрипторы, выделяются курсивом), которые, когда исполь-
зуются в качестве префиксов, заключаются в скобки и связываются с основным
названием через дефис. Для того чтобы определить дескриптор для данного
хирального центра, используется так называемое правило хиральности КИП.бЬ
В общем случае четыре заместителя, связанные с данным хиральным центром,
следует расположить в единообразной последовательности старшинства; для
78
Глава 5. Конфигурация
удобства давайте обозначим эти заместители символами А, В, D и Е и условимся
считать, что в общей последовательности старшинства (иначе говоря, по приори-
тету) А старше В, В старше D, D старше E(A>B>D>E или А—>В—> D—> Е).
Правило хиральности КИП требует, чтобы модель рассматривалась со стороны,
противоположной той, которую занимает заместитель Е с низшим приоритетом
(рис. 5.2.). Тогда остальные три заместителя образуют нечто вроде треножника,
ножки которого направлены на зрителя. Если падение старшинства заместителей
в ряду (А > В > D) осуществляется по часовой стрелке (как на рис. 5.2), то цен-
тру присваивается конфигурационный дескриптор R (от латинского слова rectus,
что значит правый); если же снижение приоритета происходит против часовой
стрелки, то центру присваивается конфигурационный дескриптор S (от латинс-
кого sinister, что значит левый).
Рис. 5.2. Правило хиральности.
Обсудим теперь правила последовательности старшинства,бЬ’7 т. е. правила,
по которым группы А, В, D и Е располагаются в порядке приоритета. В первую
очередь это делается на основании атомного номера: заместитель с большим
атомным номером старше заместителя с низшим атомным номеров. Рис. 5.3
иллюстрирует приписание дескрипторов энантиомерам одной из простейших
известных хиральных молекул CHFCIBr (гл. 2).
Рис. 5.3. Конфигурация CHFCIBr. а — Проекция Фишера, вид слева, б — Вид сзади.
Читателю следует вернуться к рис. 3.15, поясняющему превращение трехмер-
ной модели в проекционную формулу Фишера: если проекционная формула запи-
сана таким образом, что асом с низшим приоритетом оказывается внизу или вверху,
то расположение остальных трех заместителей по часовой стрелке соответствует
^-конфигурации, а расположение заместителей против часовой стрелки соответствует
5-конфигурации. Такое соответствие перестает действовать, если младший замести-
тель расположен с одной из сторон проекции Фишера (рис. 5.3, б, A-koi (фигурация);
в этом случае верным оказывается противоположное отнесение (см. также с. 84).
Для того чтобы включить в общую систему пирамидальные атомы с тремя
заместителями (трехкоординированные), такие как N или Р, принято считать,
что отсутствующий лиганд (обычно неподеленная пара) имеет атомный номер
ноль и поэтому автоматически становится младшим в последовательности стар-
шинства (рис. 5.4).
- Абсолютная конфигурация и ее обозначения
79
СН2СН2СН3
Н3с—_Р—С6Н5
(S)-H
(SH-)
Рис. 5.4. Конфигурация трехкоординированных атомов.
Если два или более атомов, непосредственно связанных с хиральным цент-
ром, одинаковы, как в случае молочной кислоты (рис.5.5), рассматривают сле-
дующие атомы, т. е. отст оящие от хирального центра на две, три и.т.д. связи.
Поскольку в случае молочных кислот углеродные атомы заместителей СО2Н
и СН3 не позволяют выяснить порядок старшинства, то переходят к следую-
щему в последовательности связей атому и отмечают, что О > Н. Правильное
перемещение вдоль такого графа-дерева (рис. 5.6) нуждается в хорошо обус-
ловленной четко выстроенной иерархии.7 При этом наиболее важными прин-
ципами являются следующие, а) Все заместители в данном «слое» (рис. 5.6)
должны быть исследованы, прежде чем переместиться в следующий слой. Так,
для Р-метоксимолочной кислоты (рис. 5.5) после того как во втором слое обна-
ружится, что к каждому из углеродных атомов присоединен атом кислорода,
не следует перемещаться в третий слой, а следует продолжать исследование
второго слоя (рис. 5.6) и заметить, что к атому углерода в группе СО2Н при-
соединен еще один атом кислорода, отсутствующий в фрагменте СН2ОСН3,
и, поскольку О > Н, СО2Н > СН2ОСН3. б) Напротив, преимущество одного из
путей перемещения вдоль системы связей над другими, установленное в од-
ном слое, определяет перемещение в следующий слой. Предположим, следует
определить последовательность старшинства двух заместителей, изображен-
ных на рис. 5.7. Очевидно, что решение не будет достигнуто ни в первом (С),
ни во втором (С, С, Н), ни в третьем (С, Н, F, С, Н, Вг) слоях. В этом случае
придется переходить в четвертый слой, но сделать это следует по пути, пре-
имущество которого установлено в третьем слое (Вг > F). Следовательно,
решение о приоритете заместителя В над заместителем А делается на осно-
вании того, что в четвертом слое Вг > С1 для той ветви, переход на которую
диктуется старшинством в третьем слое, а не на основании того, что наиболь-
шим атомным номером в четвертом слое обладает атом I (который находится
на менее предпочтительной и поэтому не исследуемой ветви).
©он о © он
п '
©НО—С—Н@ = @Н3С—с—он®
СН3 Н
но—с—н
о I ©
СН2ОСН3
<э>
НО—С—Н
О I ©
СН2ОН
® ©
(£)-(+)-Молочная кислота
(S)-( - )-Р-Метоксимо-
лочная кислота
(5)-( - )-Глицсри но-
вый альдегид
Рис. 5.5. Применения правила последовательного старшинства.
80
Глава 5. Конфигурация
Рис. 5.6. Граф-дерево.
Далее рассмотрим случай глицеринового альдегида (рис. 5.5). Очевидно, что
ОН>С>Н, но возникает вопрос относительно старшинства СН2ОН и СН=О.
Эта проблема решается в соответствии с правилом, согласно которому каждому
атому, связанному кратной связью, ставится в соответствие (дополнительный)
«фантомный» атом (или атомы) того же сорта, расположенный на другом конце
кратной связи.
Так,
превращается в
превращается в
превращается в
превращается в
—С—О—(С),
(О)
^С),
(С)
(N)(C)
I I
—С—N
I I
(N)(C)
(С) (С)
(С) (С)
[Комплементарные (дополнительные или фантомные) атомы заключаются в скоб-
ки, и считается, что они не несут никаких заместителей в следующем слое.] Сле-
довательно, в глицериновом альдегиде С = О старше, чем С—О (рис. 5.5).
Искусственное увеличение числа заместителей требуется и тогда, когда замес-
титель (лиганд) является бидентатным (или три-, или тетрадентатным), а также
когда заместитель содержит циклический или бициклический фрагмент.7> 9 В та-
Абсолютная конфигурация и ее обозначения
81
Определяют стар-
шинство
Заместитель А Заместитель В
В>А
Рис. 5.7. Иерархия путей.
ких случаях каждая ветвь циклической структуры рассекается после точки вет-
вления [где она раздваивается сама по себе], и атом, являющийся точкой ветвле-
ния, помещается в конце цепи, возникшей в результате рассечения. На рис. 5.8 на
примере производного тетрагидрофурана (ТГФ) рассмотрен случай бидентатного
заместителя. Две ветви пятичленного кольца (по отдельности) рассекаются по
связям с хиральным центром, который после этого добавляется к концу каждой
из двух вновь образованных цепей. Видно, что в результате рассечения А полу-
чается гипотетический заместитель -СН2ОСН2СН2-(С), который оказывается
старше, чем (реальный) ациклический заместитель СН2ОСН2СН3 по причине
преимущества фантомного С на конце первого заместителя. Напротив, образо-
ванный в результате рассечения в гипотетический лиганд — СН2СН2ОСН2—(С) по
старшинству оказывается ниже реального заместителя —СН2СН2ОСН2СН3, пос-
кольку у последнего к терминальному углероду присоединены три атома водо-
рода, а у первого в этом слое нет ни одного. Следовательно, конфигурационным
символом оказывается S.
сн2осн2сн3©
СН2ОСН2СН3©
©(C)—СН2ОСН2СН2—С—СН2СН2ОСН2СН3@
СН2ОСН2СН2ЧС)Ф
Рис. 5.8. Стереохимическая номенклатура для бидентатных лигандов, демонстрирующая
преимущество заместителя, полученного при рассечении А.
А
0
СН(п-С5Н„)2
Н I Н/<СНг’5—(С)
ф (»>с«н13)2с—с—с'
I ©Х(СН2)5---(С)
н
®
в
Рис. 5.9. Трактовка циклических лигандов по стереохимической номенклатуре.
82
Глава 5. Конфигурация
Сходный случай рассечения циклического заместителя поясняется на примере
структуры на рис. 5.9, где В иллюстрирует трактовку циклогекснльного кольца
(в А). В этом случае правильной последовательностью старшинства является
ди-н-гексилкарбинил > циклогексил > ди-н-пентилкарбинил > Н, а в целом соеди-
нение имеет S-конфигурацию.
Теперь мы достаточно подготовлены, чтобы рассмотреть такой заместитель,
как фенил (рис. 5.10, А). Поскольку (в любой струкгуре Кекуле) каждый из шести
атомов углерода связан двойной связью с другим атомом углерода, то (в системе
КИП) каждый углеродный атом кольца несет в качестве заместителя дополнитель-
ный углерод. Дополненное таким образом кольцо (рис. 5.10, В) затем раскрыва-
ется по правилам для циклических систем; в результате рассечение описывается
(С) (С) (С) (С) (С)
| СН-СН-СН-СН-СН-(С)
--с*-с— (С)
I С* = хиральный центр
1 СН-СН-СН-СН-СН-(С)
I I I I I
(О (Q (С) (С) (С)
с
Рис. 5.10. Трактовка бензольного кольца по правилам последовательного старшинства.
Последнее правило, связанное с трактовкой материальных или конституцион-
ных различий (в отличие от различий конфигурационных), которое следует упо-
мянуть в этой главе, относится к молекулам с заместителями, различающимися
только изотопным составом. Правило старшинства в этом случае состоит в том,
что «изотоп с большей атомной массой считается старше изотопа с меньшей атом-
ной массой», например D > Н и 13С > 12 С. Результаты применения этого правила
к C6H5CHDCH3, CD3CHOHCH3, бензил-и-толилсульфону-160,180 и Ь-валину-4-13С
приведены на рис. 5.11. Напротив, для З-гексанола-2-с?(рис. 5.11) это правило не
применяется, поскольку пропильная группа и без изотопного замещения старше
этильной; поэтому символ оказывается тем же, каким он был бы для немеченого
3-гексанола соотвествующей конфигурации.
Теперь мы рассмотрим хиральные соединения, в которых различия между
хиральными заместителями носят не материальный или конституционный харак-
тер, а сводятся к различиям в конфигурации. Большинство из таких соединений
содержат более одного хирального центра и рассматриваются в разд. 5-4. Здесь
же мы коснемся заместителей, которые отличаются г/пс-птрпнс-изомерией (оле-
финового типа). Согласно Прелогу и Хельмхену,7 олефиновый лиганд, в котором
старший заместитель, расположен по ту же сторону от двойной связи олефина,
Абсолютная конфигурация и ее обозначения
83
ОН
H3C—CH2—CH2—C—CHDCH3
Н
(S)
[как (5)-3-гексанол]
снэ ОН
Н—С—D D3C—С—СН3
С6Н5 Н
(S)-(+) (S)-(+)
[а]^ 0.81 ag5 0.27’
Рис. 5.11. Конфигурация хирально меченых соединений
что и хиральный центр, обладает преимуществом над лигандом, в котором старший
заместитель оказывается в транс-положении к хиральному центру. Это положе-
ние не имеет отношения ни к классической цис—транс-, ни к £-Z-номенклатуре
для конфигурации двойной связи. Примеры изображены на рис. 5.12.
S R
А В
Рис. 5.12. Конфигурации хиральных центров с цис тиронс-изомерными лигандами.
Часто формула хирального соединения изображена так, что груш ia с наименьшим
старшинством оказывается приближенной, а не удаленной от зрителя, или удален-
ной оказывается не самая младшая группа. Первый случай иллюстрирует стероид
на рис. 5.13 (метильные группы расположены над плоскостью бумаги). Давайте рас-
смотрим конфигурацию у атома С(10). Последовательность старшинства связанных
с ним атомов С(9) > С(5) > С(1) > СН3 Нам уже очевидно, что СН > СН2 > СН3; а пос-
ледовательность старшинства С(9) > С(5) следует из старшинства связанных атомов
[С(8) против С(4) или С(6).] Поскольку на рисунке младшая группа СН3 изображена
на переднем плане, данное представление оказывается противоположным тому, что
требовалось (рис. 5.2). Следовательно, дескриптор R, который был бы получен при
рассмотрении последовательности падения старшинства (по часовой стрелке) трех
Рис. 5.13. Скелет стероида.
84
Глава 5. Конфигурация
остальных групп С(9), С(5) и С(1), должен быть обращен; правильным является
дескриптор S. Конечно, к этому же заключению можно прийти, поместив самого
себя в качестве наблюдателя за плоскость бумаги.
В общем случае существует восемь возможных размещений, схематично
суммированных на рис. 5.14.9 Средний ряд отражает старшинство заместите-
лей в системе КИП, которые находятся на переднем (верхний ряд) или на заднем
(нижний ряд) плане в ЗВ-формуле. Знаки в верхнем и нижнем рядах показы-
вают, что соответствующая последовательность (по часовой стрелке, /?; против
часовой стрелки, S) трех остальных заместителей соответствует верному (что
обозначается знаком +) или обратному (-) дескриптору. Очевидно, что когда
заместитель № 4 оказывается на заднем плане (рис. 5.2), дескриптор, получен-
ный при наблюдении падения старшинства остальных трех заместителей прави-
лен, поэтому соответствующий случай на схеме обозначен как +. В то же время
у стероида, изображенного на рис. 5.13, на переднем плане оказывается лиганд
с наименьшим старшинством (метил); знак минус (рис. 5.14) для лиганда № 4 на
переднем плане подразумевает, что положительная (по часовой стрелке) после-
довательность падения старшинства С(9), С(5), С(1) должна быть обращена, что
приводит к дескриптору S, как уже отмечалось выше. Для других заместителей
на переднем или заднем плане знаки меняются так, как изображено на рис. 5.14;
эту схему при необходимости можно использовать применительно к конкретному
способу изображения хиральной молекулы.
На переднем плайе: + - + -
Номер заместителя: 12 3 4
На заднем плане: - + —н
Рис. 5.14. Схема перестановок заместителей.
Еще один пример приведен на рис. 5.15. Для производного декалона последо-
вательность старшинства заместителей у С(4а) такова: ОН > С(8а) > С(4) > С(5).
Поскольку группа ОН с высшим приоритетом расположена сзади, то падение
старшинства по часовой стрелке С(8а) —> С(4) —> С(5) не ведет к правильному
дескриптору (рис. 5.14, нижний ряд, знак минус для заместителя № 1); следова-
тельно, правильным дескриптором является S. В то же время для С(8а) после-
довательность старшинства следующая С(1) > СНО > С(4а) > С(8), а сзади рас-
положена вторая по старшинству группа (СНО). Такая ситуация отвечает знаку
плюс на рис. 5.14 (нижний ряд), поэтому падение старшинства по часовой стрелке
С(1) —> С(4а) —> С(8) ведет к правильному дескриптору R. Следовательно, перед
нами соединение с конфигурацией 4aS, 8а/?.
Рис. 5.15. Приписывание конфигурационных символов.
Определение абсолютной конфигурации
85
В завершение мы приведем перечень наиболее распространенных замести-
телей, расположенных в порядке падения старшинства в системе КИП (более
широкий набор приведен в работах [10, И]): -I, -Вг, -Cl, -PR2, -SO3H, -SO2R,
-SOR, -SR, -SH, -F, -OTs, -OCOCH3, -OC6H5, -OCH3, -OH, -NO2, -N+(CH3)3,
-N(C2H5)2, -N(CH3)2, -NHCOC6H5, -NHR, -NH2, -CO2R, -CO2H, -COC6H5,
-COCH3, -CHO, -CH2OR, -CH2OH, -CN, -CH2NH2, -C6H5, -C=CH, (CH3)3C-,
циклогексил, emop-бутил, -CH=CH2, изопропил, -СН2С6Н5, -СН2СН=СН2, изо-
бутил, -С2Н5, -СН3, -D, —Н.
Хотя система КИП применима к большинству хиральных соединений, она все
же несовершенна. Система несвободна от несогласованностей, особенно когда
хиральным элементом является ось или плоскость хиральности (см. гл. 13), или
когда хиральностью обладает молекула в целом и ее нелегко приписать отдельному
элементу (например, твистан, рис. 4.10). О критике системы смотри работу [12]
и ссылки, приведенные ней.
До 1960-х гг. более привычным было обозначать конфигурацию хиральных
центров на основании плоских проекций (Фишера), а не на основании трехмерных
ЗП-формул, при этом использовались дескрипторы D и L.13 В настоящее время
DL-система используется только для аминокислот и углеводов; ее применение
показано на рис. 5.16 (см. также рис. 3.17 и 3.18). Для а-аминокислот конфигу-
рация обозначается символом L, если в проекционной формуле Фишера амино-
(или аммонийная) группа расположена слева, при условии, что карбоксилатная
ipynna изображена сверху; символ D используется для энантиомера. Для сахаров
обозначение конфигурации основано на ориентации хиральной СНОН-группы
с высшим номером (самой удаленной от карбонильного конца). Если в этой группе
(когда проекционная формула Фишера записана таким образом, что С = О оказы-
вается вверху, а СН2ОН внизу) ОН-группа направлена вправо, то это — конфи-
гурация D; если ОН слева — конфигурация L.
со; со;
+ 1 I +
H3N—С—Н Н—С—NH,
I I
R R
L D
а-Аминокислоты
СНО СНО
(СНОН), Тт- fr* Ли (СНОН), тт/"\ — тт
1 СН2ОН НО С““Н 1 СН2ОН
D-Альдоза L-Альдоза
Рис. 5.16. Конфигурация а-аминокислот и моносахаридов.
Для соединений, имеющих более одного хирального центра, для циклических соеди-
нений и алкенов используются другие конфигурационные названия и символы. Они
введены в последующих разделах и главах, где обсуждаются такие соединения.
5-3. Определение абсолютной конфигурации
а. Метод Бийво
Первое экспериментальное определение абсолютной конфигурации хиральной
молекулы было осуществлено только в 1951 г.4 В обычной рентгеновской крис-
таллографии интенсивности дифрагированных лучей зависят только от расстоя-
86
Глава 5. Конфигурация
ний между атомами, но не от абсолютной ориентации структуры в пространстве.
Причина в том, что фазовые изменения, связанные с рассеянием исходного излу-
чения, (почти) одинаковы для всех атомов. Таким образом, хиральный кристалл
и его энантиоморф дают одинаковые картины рентгеновской дифракции и неот-
личимы друг от друга. В качестве простейшего примера рассмотрим одномер-
ный хиральный массив A-В, который невозможно отличить от В-A, поскольку
интерференционная картина в любой точке пространства I будет одинаковой для
этих двух 1 D-энантиомеров, так как она зависит только от абсолютного значения
разницы в длине пути | AI-BI | = | BI-AI | (рис. 5.17). Следовательно, интерфе-
ренционная картина не изменится, если атомы А и В поменять местами. То же
справедливо и для более сложного случая хирального 3 D-кристалла: поскольку
распространение рентгеновских лучей в направлении A-В ничем не отличается
от такового в противоположном направлении В-А (закон Фриделя), то дифрак-
ционные картины являются центросимметричными, независимо от того, имеет
или не имеет исследуемый кристалл центр симметрии.14
Рис. 5.17. Определение абсолютной конфигурации.
Принципиальное решение этой проблемы было найдено в 1930 г., когда Кос-
тер с соавторами 15 использовал так называемое аномальное рентгеновское рас-
сеяние для определения последовательности слоев атомов цинка и серы в крис-
талле цинковой обманки (ZnS). Они использовали рентгеновское излучение
с длиной волны, близкой к краю поглощения одним из атомов, в данном случае
цинка. В этой ситуации при рассеянии рентгеновского излучения на атомах цинка
появляются небольшие изменения фазы относительно рассеяния на атомах серы,
которые зависят от их относительного расположения. Если В на рис. 5.17 обоз-
начает атом цинка, то эффект задержки фазы дифрагирующего рентгеновского
излучения оказывается таковым, как если бы расстояние В—I было больше, чем
расстояние А-I, причем гипотетическая избыточная длина путир отражает фазо-
вый сдвиг. Таким образом, интенсивности рассеяния для А—В и В—А оказыва-
ются уже не одинаковыми, поскольку фазовый сдвиг является противоположным
для этих двух случаев. (Используя гипотетическую величину р, в этом случае
длина пути для А-В равнялась бы | AI-BI | -р, а для В—А эта же величина
равна | AI-BI | +р.) В результате дифракционная картина уже не является истинно
центросимметричной; пары пятен, связанные центром симметрии на дифракци-
онной картинке (см. гл. 4), которые теперь называют парами Бийво (см. ниже),
становятся неравными по интенсивности. Если структура соединения установ-
лена (за исключением абсолютной конфигурации), то оказывается возможным
рассчитать относительные интенсивности пар Бийво для R- и S-изомеров, а далее
Определение абсолютной конфигурации
87
путем сравнения с экспериментальными данными можно определить, абсолют-
ную конфигурацию. Таким образом, используя рентгеновское излучение, близкое
к краю поглощения одного из атомов данной структуры, можно установить ее
абсолютную конфигурацию. Обычно таковым является относительно тяжелый
атом (сера или еще более тяжелый), поскольку в общем случае фазовый сдвиг
возрастает с атомной массой.
CO2Rb
Н—С—ОН
но—с—н
I
CO2Na
Натриево-рубидиевая соль
(+)-винной кислоты
(Й,Л)
СО2Н
Н—С—NH/Br-
н—с—сн3
С2Н5
Гидробромид
О-(-)-изолейцина
(2й,3й)
Рис. 5.18. Соединения, для которых абсолютная конфигурация установлена на основании
аномального рентгеновского рассеяния.
Этот подход был применен Бийво с соавторами 4 в 1951 г., когда рентгеновское
//„-излучение циркония было применено для рентгеноструктурного исследова-
ния тартрата натрия-рубидия (рис. 5.18). При этом было обнаружено, что анион
(+)-тартрата обладает R, ^-конфигурацией. Поскольку ( + )-винная кислота была
соотнесена со многими другими хиральными соединениями, особенно с саха-
рами (разд. 5-5), то определение ее конфигурации явилось знаменательной вехой
в стереохимии. Вскоре после этого была определена абсолютная конфигурация
гидробромида аминокислоты П-(-)-изолейцина (рис 5.18), для чего исполь-
зовался фазовый сдвиг, вызванный введенным атомом брома при рассеянии
/.„-излучения урана.16
б. Теоретические подходы
Второй (теоретический) подход к определению абсолютной конфигурации, факти-
чески предшествовавший экспериментальному, состоит в сравнении измеренного
оптического вращения с рассчитанными теоретически величинами. Пионерами в
данной области были Кун17 и Кирквуд18 (см. работу [19]). Дальнейшее его развитие
позволило сравнивать экспериментальные и теоретически рассчитанные кривые
ДОВ и КД, а также использовать экситонное расщепление (см. разд. 12-4.г).20
в. Изменение морфологии кристалла
в присутствии добавок
Концепция полярности в кристаллах сыграла важную роль не только в подтверж-
дении корректности метода Бийво, но также положила начало другому незави-
симому методу экспериментального определения абсолютной конфигурации.21
Предположим, что мы исследуем кристалл данного энантиомера. Для простоты
мы снова рассмотрим случай одномерной хиральности, как в молекуле W-Y
(энантиомер Y—W). Будем также считать, что расположение молекул в кристал-
ле определено с помощью обычного рентгеноструктурного анализа (РСА) и что
88
Глава 5. Конфигурация
молекулы ориентированы вдоль оси кристалла так, как показано на рис. 5.19. Как
уже отмечалось (см. рис. 5.17), обычный РСА не способен различить варианты
W-У и Y-W. Поэтому, несмотря на то что два конца полярного кристалла (вдоль
оси W-Y или Y-W) могуз быть визуально различимы (см. приведенный выше
случай ZnS), неизвестно, какое направление в кристалле соответствует ориента-
ции образующих его молекул (W-Y или Y- W), и, следовательно, конфигурация
последних остается неизвестной. Однако было отмечено, что примеси или специ-
ально введенные добавки, адсорбируясь на грани растущего кристалла, селектив-
но замедляют рост кристалла в направлении, ортогональном данной грани. Так,
примесь W-А на рис. 5.19, будучи адсорбирована на грани, где сконцентрирован
фрагмент Y, затруднила бы рост в направлении +Ь (т. е. вдоль граней f uf2). В то
же время добавка Z—Y затрудняет рост вдоль направления —Ь, поскольку адсор-
бируется на гранях обогащенных фрагментами W. Остается подыскать
добавки, которые будут крениться либо к W-, либо к Y-концам молекул (или бо-
лее точно, см. рис. 5.19, к граням, где представлены преимущественно W- или
Y-группы). И если удастся подобрать хороший набор таких добавок и заметить
замедление роста в том или ином направлении вдоль оси кристалла (это доволь-
но просто, поскольку часто наблюдаются заметные изменения кристаллического
габитуса), то можно определить ориентацию молекулы W-Y относительно мак-
роскопической оси кристалла, а на основании этого и конфигурацию W-Y.
Рис. 5.19. Полярный кристалл W-Y в присутствии примесей W-А или Z-Y.
[Воспроизведено с разрешения из работы Berkovitch-Yellin et ak, Nature (London)
1982, 296, 27.]
Примером применения подобного подхода в трех измерениях является исследо-
вание кристалла дигидрата гидрохлорида L-лизина (рис. 5.20, А). В его кристалле
изображенная на рисунке углеродная цепь более или менее ориентирована вдоль
одной из осей кристалла. Как правило, примеси влияют на рост кристалла вдоль
тех направлений, где проявляются выраженные конституционные или конфигура-
ционные различия между субстратом и примесью. Первые два примесных соеди-
нения, изображенных на рис. 5.20 (В и С), идентичны с гидрохлоридом L-лизина
в области NH3-группы боковой цепи, но отличаются в области карбоксильной
группы. И действительно, эти соединения замедляют рост кристалла L-лизина
в одном и том же направлении; предположительно, со стороны СО2 -конца цепи.
Напротив, три последние примеси (D-F) являются цвиттер-ионами а-аминокис-
лот, но отличаются боковой цепью: либо ее длиной, либо концевой группой. Эти
добавки тормозят рост кристалла в противоположном направлении; это направле-
ние можно считать близким к месту локализации фрагмента -CH2-NHj . Таким
способом была определена ориентация молекул лизина вдоль кристаллической
оси, а следовательно, и его абсолютная L-конфигурация. Следует заметить, что
Относительная конфигурация и обозначения
89
одна из добавок (е-аминокапроновая кислота, С) является ахиральной; т. е. в этом
методе добавки не обязательно должны быть хиральными, а когда они все-таки
хиральны, нет необходимости знать их абсолютную конфигурацию.
СО2- + 1 * СО2СН3 СО2- 1 z
H.N—С—И л । h2n—с—н х 1 сн2 1 z
сн2 1 2 сн2 сн2 1
сн2 1 х сн2 1 х сн2 1 z
сн2 сн2 1 1 сн2 1 х
сн2 сн2 сн2
1 + 1 -г 1 +
cr NH3 СГ NH3 NH3
А в с
Гидрохлорид
L-лизина
Гидрохлорид
метилового
эфира L-лизина
со2 со2 * со2
H3N—С—Н H3N—С—Н H3N—С—Н
ОН, СН2 СН2
I 2 I I
сн2 сн2 сн2
сн2 сн2 сн3
Cl- NH3 СН3
D Е F
е-Аминокапро-
новая кислота
Гидрохлорид
L-орнитина
а-Аминокап-
роновая кис-
лота
а-Аминова-
лериановая
кислота
Рис. 5.20. Гидрохлорид L-лизина и добавки, использованные для установления
его конфи1урации.
5-4. Относительная конфигурация
и обозначения
Как упоминалось ранее, термин «относительная конфигурация» используется
в двух смыслах: относительная конфигурация хирального центра в одном соеди-
нении по отношению к таковому в другом соединении или относительная кон-
фшурация нескольких хиральных центров в одном соединении по отношению
друг к другу. Мы рассмотрим сопоставление конфигураций разных соединений
в разд. 5-5. В этом разделе мы будем иметь дело с индивидуальными соединени-
ями, содержащими два или более хиральных центра.
Проекционные формулы Фишера для представления соединений с одним или
более хиральными центрами уже разбирались в гл. 3 (например, рис. 3.18 и 3.20).
Вообще говоря, недостатком таких формул является то, что они изображают
молекулу в реально не Существующей заслоненной конформации (см. гл. 10).
Два других графических представления, так называемые проекционные формулы
Ньюмена (рис. 5.21)22 итак называемые «лесопильные козлы» (перспективная
проекция) (рис. 5.22), изображают молекулы в их заторможенных конформа-
циях. Проекционные формулы типа «вид спереди», очень похожие на проекции
Ньюмена, были в ходу гораздо раньше 23,24 и также изображены на рис. 5.21. На
рис. 5.22 соотнесены различные способы изображения. На рис. 5.23 приведены
формулы типа «летящие клинья» и «зигзаг», которые удобно использовать для
передачи реальной конформации (как и конфигурации) соединений, имеющих два
и более хиральных центра. (Формулы Ньюмена и «лесопильные козлы» удобно
применять для изображения соединений с одним или двумя хиральными цент-
рами.) «Летящие клинья» и «зигзаги» обладают определенными достоинствами
90
Глава 5. Конфигурация
в передаче молекулярного остова в (истинной) заторможенной конформации, когда
этот остов целиком находится в плоскости бумаги. Зигзагообразные формулы,
хотя их и легче рисовать, следует использовать только тогда, когда у хиральных
центров имеется атом водорода, поскольку этот атом обычно подразумевается
и не рисуется в явном виде. Формулы с летящими клиньями свободны от этого
ограничения и удобны для передачи любого количества хиральных центров
в прямой цепи. В отличие от проекций Фишера (рис. 3.20), такое изображение
молекул, подобных винной кислоте (рис. 5.23), с двумя или более идентичными
хиральными центрами, не дает основания приписать молекуле плоскость сим-
метрии, хотя две одинаковые группы (для винной кислоты-ОН) и расположены
по одну сторону молекулярного остова.
Ньюмен (1955)
Бишоф (1891)
Рис. 5.21. Проекционные формулы типа «вид спереди».
Фишер
СНО
I
Н--С—он
I
НО С—н
I
CHjOH
Заслоненные
«лесопильные козлы»
Заторможенные
«лесопильные козлы»
Ньюмен
Рис. 5.22. Проекции Фишера, Ньюмена и «лесопильные козлы» для L-треозы.
Представление (/?,7?)-винной кисло-
ты с помощью «летящих клиньев»
СНО
I
к н—с—он
s но—с—н
R н—с—он
R н—с—он
I
сн2он
НО Н НО Н
НОСН2
«летящие клинья»
сно
н Он но н
ОН ОН
Представления D-глюкозы ОН ОН
(в открыто-цепной форме) зигзаг
Рис. 5.23. Летящие клинья и зигзагообразные формулы.
Система обозначений для соединений, имеющих два и более хиральных
центра, в принципе, проста: каждому центру присваивается нужный дескрип-
тор КИП вместе с позиционным номером (локантом). Тогда L-треоза (рис. 5.22)
Относительная конфигурация и обозначения
91
записывается как (27?,35)-2,3,4-тригидроксибутаналь, а D-глюкоза (рис. 5.23) как
(27?,35,47?,57?)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаналь. Эта система хорошо работает для
разделенных на энантиомеры (неранемических) соединений, для которых извес-
тна абсолютная конфигурация каждого хирального центра (т. е. их абсолютная
и относительная конфигурации). Но если, как это часто случается, мы имеем дело
с рацематами или известна только относительная, но не абсолютная конфигура-
ция, то система нуждается в модификации. Для обозначения хиральных центров
в рацематах используются символы RS или SR. Хиральному центру с наимень-
шим номером (или единственному) автоматически присваивается символ RS,
и впоследствии этот центр служит для сравнения; давайте назовем его хиральным
центром №1. Следующий хиральный центр №2 будет обозначаться символом RS,
если в энантиомере, в котором хиральный центр №1 R, центр №2 также R (или,
аналогично, если №1 S, то и №2 тоже 5). И наоборот, если относительная кон-
фигурация такова, что, когда №1 R, то №2 S (а следовательно, если №1 S, то №2
R), конфигурацию второго центра обозначаю! символом SR. Таким образом, два
рацемических диастереомера получат обозначения 1RS,2RS и 1RS,2SR, при этом
первая запись обозначает рацемическую смесь энантиомеров 17?,27? и 15,25, а вто-
рая обозначает рацемическую смесь 17?,2S и 15,27?. В качестве примера давайте
рассмотрим рацематы открыто-цепных форм треозы, изображенной на рис. 5.22,
и глюкозы, показанной на рис. 5.23. Первый получит обозначение (27?5,357?)-2,3,4-
тригидроксибутаналь, а последний — (2RS,3SR,4/?5,57?5)-2,3,4,5,6-пентагидрок-
сигексаналь. Если бы на рис. была изображена энантиомерная D-треоза, 25,37?,
мы все равно получили бы для рацемата дескриптор 27?5,357? (а не 257?,37?5),
поскольку, по договоренности, хиральный центр с наименьшим номером всегда
обозначается как 7?5.
Иногда для нескольких хиральных центров в молекуле известна относитель-
ная конфигурация, а абсолютная конфигурация не известна ни для одного из них.
В этом случае вполне пригодна система RS/SR, поскольку она описывает только
относительную конфигурацию. Альтернативой служит система, используемая
в Chemical Abstracts (СА): хиральному центру с наименьшим номером произ-
вольно приписывается символ 7?, а конфигурация других центров обозначается
символами 7?* или 5* относительно первого. Для указания на то, что конфигура-
ции являются относительными, а не абсолютными (т. е. что конфигурация пер-
вому хиральному центру присвоена произвольно), звездочками снабжаются все
символы. Таким образом, до 1951 г., когда абсолютная конфигурация глюкозы
еще не была известна (хотя ее относительная конфигурация была установлена
еще Фишером; см. разд. 5-6), ее конфигурационный дескриптор по системе СА
был бы 27?* ,35* ,47?*,57?*. Для обозначения неизвестной абсолютной конфигура-
ции в справочнике Бейльштейна используется запись ге/-(27?,35,47?,57?). Следует
отметить, что в СА используются отдельные символы для описания абсолютной
и относительной конфигурации; так, винные кислоты (рис. 3.20) в соответствии
с правилами СА обозначаются как [5-(/?*,/?*)]-( ), [7?-(7?*,7?*)]-(+) и (7?*,5*)
(мезо). Дескриптором для рацемической винной кислоты служит (7?*,7?*)-(±).
Поскольку соединения с двумя хиральными центрами широко распространены,
химикам хотелось бы иметь не только символы, но и термины для обозначения
относительной хиральности двух таких центров без указания индивидуальной
конфигурации каждого из них. Разумеется, это возможно с использованием сис-
92
Глава 5. Конфигурация
темы КИП; так, Зибах и Прелог25 предложили использовать символы / (like, оди-
наковые) и и (unlike, разные) для тех случаев, когда дескрипторы КИП для двух
хиральных центров одинаковы (R,R, или S,S, или RS,RS) или разные (R,S, или
S,R, или RS,SR). Хотя такое обозначение и однозначно, как и сама система КИП,
оно не очень удобно, поскольку требует сначала приписать точные дескрипторы
КИП обоим хиральным центрам и только потом присвоить дескрипторы / или и.
Большинству же химиков хотелось бы, чтобы обозначения для системы из двух
хиральных центров можно было сделать «навскидку».
И такая номенклатура «навскидку» была создана много лет назад. Она осно-
вана на названиях четырехатомных сахаров эритрозы и треозы (см. рис. 3.18).
Как показано на рис. 5.24, изомеры А и В (R Ф R') с двумя идентичными замес-
тителями, присоединенными к углеродной цепи с одной и той же стороны в про-
екционной формуле Фишера (как в эритрозе), называют эритро, а те, в которых
они расположены по разные стороны (как в треозе), называют трео. (На рис. 5.24
изображены индивидуальные энантиомеры, однако та же самая номенклатура
применима к диастереомерным рацематам).
Оригинальная
трактовка:
Расширительная
трактовка:
R
I
Н—С—X
I
Н—С—X
I
R-
А
R
I
Н—С—X
I
X—с—н
I
R'
В
эритро трео
R
I
Н—С—X
I
Н—с—Y
I
R'
С
эритро?
R
I
Н—С—X
I
Y—С—Н
I
R'
D
трео?
Рис. 5.24. эрг/шро-тирео-Номенклатура.
Другой способ отнесения к трео- или эрмшро-изомерам основан на рассмотре-
нии конфигурации фрагментов R-CHX-Cp и R'-CHX-Cp: если конфигурации
этих двух фрагментов по отдельности соответствуют друг другу (когда R' занимает
место R), то это трео-соединение; а если они противоположные, то это эритро-
конфигурация .26 Такая номенклатура оказалась достаточно простой и однознач-
ной. Однако при попытках распространить ее на более сложные случаи (рис. 5.24,
С и D), возникают трудности. В этом случае одинаковый (или противоположный)
характер конфигураций R-CHX-Cp hR'-CHY-CP уже нелегко установить
однозначно, поскольку теперь приходится сравнивать уже два набора замести-
телей (R/R'h Х/Y) и не всегда ясно, какую группу с какой следует сопоставлять.
Номенклатура продолжает работать, когда X и Y — гетероатомы, такие как OR,
NRR' или атомы галогенов, а также когда R и R' — алкил или арил. Однако если
X или Y также алкил или арил, может возникнуть двусмысленность. Группы R
и R' обычно рассматриваются как часть главной цепи.13 И это, как показано на
рис. 5.25, А, может привести к конфликту с определением, данным ранее. Про-
блема с выделением главной цепи может также возникнуть, например, в случае
В на рис. 5.25.27 Корень этой проблемы в том, что номенклатура эритро/трео,
как и D/L, основана на проекционных формулах Фишера, к тому же в ней отсут-
ствует четкое определение старшинства заместителей.
Относительная конфигурация и обозначения
93
сн3 ОН
н—с—он н,с—с—н
I = 1
н—с—сн3 н—с—сн3
C2Hj с2н5
эритро или трео?
А А'
сн3
н—с—С6Н,
но—с—н
I
с2н5
н3с—с—н
но—с—н
I
СЛ
трео или эритро?
В
Рис. 5.25. Проблемы в эритро -лидео-помепклатуре.
Лучшая система основана на зигзагообразных формулах. Если удается выде-
лить главную цепь в молекуле (а иногда это может быть проблематичным), то
тогда остается только указать порядок двух заместителей у каждого из хираль-
ных центров, чтобы определить относительную конфигурацию; а такой порядок
обычно легко установить с первого взгляда. Пример соединения с тремя хираль-
ными центрами приведен на рис. 5.26; для таких соединений предпочтительными
на сегодняшний день являются обозначения син-анти, предложенные Масамунэ
с соавторами.28 Порядок перечисления двух заместителей у каждого хирального
центра цепи лучше определять на основе системы КИП (на рис. 5.26 ОН > Н
и ОН > СН3), хотя для этого предложены и другие принципы.29
н,с он
2,4-син-2,5-он/ии
н онн он
Рис. 5.26. син-оняги-Номенклатура для диастереомеров.
Номенклатура для псевдоасимметрических центров. На рис. 5.27 приведены че-
тыре стереоизомера 2,3,4-тригидроксиглутаровой кислоты, которую мы обсуждали
ранее в разд. З-З.б (рис. 3.21). Структуры А и В являются зеркальными отражени-
ями друг друга и, таким образом, представляют пару энантиомеров 27?,47? и 2S,4S.
В структурах А и В углерод (3) не является стереогенным центром, поскольку он
несет два одинаковых заместителя; структура, порожденная перестановкой Н и ОН
при С(3), может быть переведена в первоначальную структуру путем поворота
на 180°. Напротив, в мезо-изомерах С и D С(3) является стереогенным.30 Фактичес-
ки, С и D отличаются только конфигурацией этого центра. Поскольку зеркальное
отражение С или D переводит их в структуры, совместимые с первоначальными,
ни С, ни D не являются хиральными, и, следовательно, стереогенный С(3) нельзя
называть хиральным центром и приписывать ему дескрипторы 7? или S. [Хиральные
центры изменяют конфигурацию и конфигурационные дескрипторы при отраже-
нии молекулы как целого. А атом С(3) в С и D инвариантен относительно отраже-
ния.] Для такого ахирального стереогенного центра исторически использовалось
название «псевдоасимметрический центр» (см. гл. 3); для того чтобы отличить их
от хиральных центров, их обозначают строчными курсивными буквами г или л\ 6Ь
На рис. 5.27 (изомеры С и D) также показано, что при установлении старшинства
энантиоморфных заместителей СНОНСО2Н считается, что R>S.
94
Глава 5. Конфигурация
СО2Н 1 2 СО2Н 1 2 СО2Н 1 СО2Н
*2 R Н—С—ОН $ *2 но—С—Н 1 „ ' 2 R Н—С “ОН *2 R Н—С “ОН 1
'з н—с—он 1 3 но—с—н 1 | г Н—С—ОН 1 >3 5 НО“С—н 1
R НО—с—Н $ 1 1 4 н—С—ОН 1 ' 4 5 Н—С “ОН | ' 4 S Н—С“ОН 1
СО2Н со2н СО2Н СО2Н
хиральные молекулы мезо мезо
А в С D
Рис. 5.27. 2,3,4-Тригидроксиглутаровые кислоты.
СО,Н 1 СО2Н 1 СО2Н 1
R н—с—он 1 R Н—С—ОН 3 но—с—н
R 1 н—с—он 1 R Н—С—ОН Я 1 н—с—он 1 н—с—он 1 тто
и—с—он 1 г Н—С—ОН 3 1 S Н—С—ОН 3 1
R но—с—н 1 но—с—ОН 1
л пи V П О П V. ип л пи 1 1 1 СО2Н СО2Н СО2Н АВС Рис. 5.28. Представители пентагидроксипимелиновых кислот.
Соединения с четырьмя попарно подобными друг другу хиральными цент-
рами, такие как тетрагидроксиадипиновые кислоты (рис. 3.22), не представляют
особых номенклатурных трудностей. Однако следующий высший гомолог, три
диастереомера которого показаны на рис. 5.28, представлен шестью рацеми-
ческими парами и четырьмя л/сзо-формами. В двух рацемических парах С(4)
ахирален (тип А), а во всех .мезо-формах С(4) является псевдоасимметрическим
(тип В). Структура С является представителем четырех оставшихся пар энанти-
омеров, в которых С(4) хирален. Для того чтобы приписать ему дескриптор (в
данном случае S), используется правило like старше unlike,7 в случае структуры
С S,S > S,R. (В тех случаях, когда приходится применять это правило, оно имеет
преимущество над правилом R > S.)
5.5. Определение относительной конфигурации
насыщенных алифатических соединений
Существует множество методов корреляции конфигураций, т. е. определения
конфигурации одного хирального центра относительно другого в той же самой
или другой молекуле,31,32 что весьма важно, поскольку определение абсолютной
конфигурации методом Бийво ограничено кристаллическими соединениями,
обладающими подходящим «тяжелым» атомом. Лишь для небольшой доли всех
хиральных органических соединений абсолютная конфигурация определена либо
этим способом, либо путем исследования морфологии кристалла в присутствии
специально сконструированных добавок (разд. 5-3). Тем не менее реализовано
и занесено в каталоги33 большое количество корреляций, на этой основе состав-
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
95
лены обширные сводки конфигураций для соединений с одним хиральным цен-
тром на атоме углерода.34
Для определения относительной конфигурации используются а) рентгено-
структурный анализ, б) химические превращения, не затрагивающие связей
у хирального атома, в) методы, основанные на свойствах симметрии, г) кор-
реляция с помощью диастереомеров («confrontation correlation», «конфронта-
ционная корреляция», «корреляция через противопоставление»), д) корреляция
с помощью квазирацематов, е) химические корреляции, затрагивающие связи
с хиральным атомом «заведомо известным образом», ж) корреляции с помощью
асимметрического синтеза, протекающего заведомо известным путем, з) различные
спектроскопические и другие физические методы, среди которых следует выде-
лить методы ДОВ-КД и ЯМР. В этой главе мы коснемся первых семи методов,
хотя методы б), д) и е) на сегодня представляют больше исторический интерес.
Асимметрический синтез ж), не очень надежный (и это в лучшем случае) метод
определения конфигурации, лишь кратко затронут. Спектроскопические методы
з) подробнее рассмотрены в других главах книги (гл. 10, 11 (ЯМР) и 12 (ДОВ - КД)).
Определение относительной конфигурации алкенов разобрано в гл. 9, соеди-
нений с аксиальной и планарной хиральностью, а также спиральных соедине-
ний — в гл. 13.
а. Рентгеноструктурный анализ
Рентгеноструктурный анализ (РСА) позволяет определить относительную кон-
фигурацию всех хиральных центров в молекуле, хотя в отсутствие аномального
рассеяния Бийво не позволяет определить абсолютную конфигурацию молекулы
в целом. Тем не менее если для молекулы известна конфигурация одного хираль-
ного центра, то легко определить и конфигурацию всех остальных. Так, при струк-
турном исследовании35 природного продукта ( + )-5'-метилцистеинсульфоксида
(рис. 5.29, А) было установлено, что для серы реализуется S-конфигурация, на
том основании, что продукт может быть получен путем метилирования и окисле-
ния природного L- или (А)-цистеина (это значит, что конфигурация углеродного
атома в продукте должна быть А), а относительная конфигурация двух хиральных
центров очевидна из данных РСА.
* 1°2И
H3N С—Н
Н—С—Н
I
о—S:
I
сн3
А
Рис. 5.29. Соединения, исследованные методом рентгеноструктурной корреляции
Позднее Матисон36 отметил, что метод рентгеноструктурной корреляции можно
применять для определения абсолютной конфигурации хирального соединения
с неизвестной конфигурацией, если химически (ковалентно или как-либо еще)
соединить его с другим соединением, для которого абсолютная конфигурация
96
Глава 5. Конфигурация
известна, а затем исследовать его методом РСА. Примером служит определение
абсолютной конфигурации (/?)-(-)-1,1'-диметилферроцен-3-карбоновой кис-
лоты (рис. 5.29, В) путем рентгеноструктурного анализа ее соли с хинидином.37
Абсолютная конфигурация хинидина известна, и на этом основании можно
заключить, что ферроценовый фрагмент имеет конфигурацию R, как и показано
на рис. 5.29. В данном случае результат был подтвержден путем независимого
анализа структуры этой соли по методу Бийво, позволяющему определить абсо-
лютную конфигурацию непосредственно. Другим примером является опреде-
ление конфигурации основания Трёгера (см. рис. 7.27) с помощью кислой соли
(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диилфосфорной кислоты.38 Правовращающее основание
обладает 5,5-конфигурацией, что противоречит данным расчетов по правилу
экситонной хиральности.
б. Химическое превращение, не затрагивающее
связей со стереогенным атомом
Если соединение Cabde может быть превращено в соединение Cabdf без разры-
ва связей С—е (или С-f), то конфигурации этих двух соединений однозначно
коррелируют (рис. 5.30, А). Если мы объединим три общих заместителя а, b и d
Рис. 5.30. Принцип химического превращения, не затрагивающего связей с хиральным атомом.
1) действие SOC1, на н
моноацетилдиметиловый । 2 действие NaOBr на
эфир н_С—ОН полуамид
2) Zn, НС1 *~
СО2Н
(/?)-( + (-Яблочная
кислота
СО2Н
н—с—он
I
но—с—н
I
СО2Н
। )-Винная
кислота
СО2Н СО2Н 1 HNO2 1 HgO н—с—он н—с—он -• СНО 1 Н-С-ОН 1
ch2nh2 СН2ОН СН7ОН
(/?)-(+)-Изосерин
(/?)-(- (-Глицериновая (Д)-(+(-Глицериновый
кислота
альдегид
NOBr
СО,Н
I 2
Н—С—ОН
I
СН2Вг
Na-Hg
(Х)-()-Броммол очная
кислота
СО.Н
н—с—он
I
СН3
(/?)-(- (-Молочная
кислота
Рис. 5.31. Применение химического превращения, не затрагивающего связь с хиральным атомом
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
97
в треугольник (рис. 5.30, В), то заметим, что новый заместитель f расположен
с той же самой (задней) стороны треугольника, что и исходный заместитель е:
следовательно, можно сказать, что Cabde и Cabdf являются «гомофациальными»
(«homofacial») молекулами (см. также с. 101). Ступенчатая корреляция молекул
такого типа показана3311 на рис. 5.31 на примере корреляции (/?,/?)-(+)-винной кислоты
(абсолютная конфигурация которой известна из оригинального эксперимента
Бийво (см. выше)] с (+)-глицериновым альдегидом и (-)-молочной кислотой,
при этом в обоих случаях конфигурации оказались R.
ОН
I 1) (СН3)2С(ОСН3)2, Н*
D—С—Н ---------------------•»
I 2) С6Н5СН2Вг, Ag2O
соон
(УН - (-Гликолевая
«/-кислота
ОСН2С6Н5
I LiAlH4
D—С----Н ------—
СООСН3
ОСН2С6Н5
D—С—Н -
I
СН2ОН
i)Bsa,c5H5N
2)LiAlH4
3) Н2, Pd/C
ОН
I
D—С—Н
I
сн3
(,S)-( - (-Этанол-1 -d
Рис. 5.32. Корреляция конфигурации дейтерированных молекул; BsCl обозначает и-бромбен-
золсульфонилхлорид.
Корреляция для случая хиральных дейтерированных соединений приведена
на рис. 5.32: ^-конфигурация для молекулы (- )-этанола-1-<7 была установлена
при химической корреляции (не затрагивающей хиральный центр) с (5)-(-)-гли-
колевой «7-кислотой39 (см. также [40]).
в. Методы, основанные на анализе симметрии
Приведенное во многих учебниках по органической химии знаменитое доказа-
тельство Эмилем Фишером конфигурации глюкозы в большой степени основано
на свойствах симметрии.
Например, диастереомерные винные кислоты [(+), (-) и мезо], изображенные
на рис. 3.20, можно различить на том основании, что (+)- или (-)-соединения
оптически активны (они могут быть разделены на энантиомеры, если образу-
ются в виде рацемата), в то время как л/езо-форма неактивна. Отсюда следует, что
относительная конфигурация групп СНОН должна быть R*,R* в активных или
разделяемых образцах и R*, S* — в мезо- или неразделяемых образцах. На этом
основании относительную конфигурацию тетроз, приведенных на рис. 3.18, можно
установить путем их окисления (HNO3) до соответствующих винных кислот: до
мезо-формы в случае эритрозы, до (+)- или (—)-соединений в случае треозы.
Подобным образом может быть установлена и абсолютная конфигурация
(-)-треозы (как 2S,3R или D), поскольку ее окисление приводит к (-)-винной кис-
лоте, т. е. энантиомеру кислоты, для которого /?,//-конфигурация найдена методом
Бийво (см. рис. 5.18 и рис. 3.20). Очевидно также, что абсолютную конфигурацию
98
Глава 5. Конфигурация
(-)-эритрозы подобным образом определить невозможно, поскольку при ее окис-
лении образуется ахиральная мезо-кислота, однако ее принадлежность к общему
с (—)-треозой гомологическому ряду может быть установлена путем корреляции
(наращивания углеродной цепи с помощью хорошо известных синтетических
методов) с (7?)-(+)-глицериновым альдегидом (рис. 3.17).
Подобные принципы можно применить и к тригидроксиглутаровымх кислотам
(рис. 3.21): хиральная кислота должна обладать конфигурацией 2R*,47?*. Глядя
на рис. 3.17, можно заметить, что арабиноза и ликсоза окисляются до хиральной
кислоты, в то время как окисление рибозы и ксилозы приведет либо к одной,
либо к другой л/езо-кислотам, которые нельзя различить только на основании
соображений симметрии.
Арабинозу и ликсозу можно различить на основании их деградации (т. е. уда-
ления альдегидного атома углерода и превращения соседнего углерода в аль-
дегидную группу). Из арабинозы получится эритроза, а из ликсозы — треоза
(рис. 3.17); образовавшиеся четырехатомные сахара можно различить, как опи-
сывалось выше. Для определения относительной конфигурации глюкозы
[во времена Фишера абсолютная конфигурация (+)-глюкозы была неизвестна, и ей
произвольно приписывалась конфигурация D] последняя была синтезирована путем
наращивания цепи в арабинозе; эта операция привела к смеси глюкозы и маннозы
(рис. 3.17). В свою очередь эти две гексозы различаются на основании аргументов
симметрии, примененных к соответствующим дикарбоновым кислотам (рис. 5.33):
дикислота А, полученная из маннозы, обладает симметрией С2, в то время как
дикислота В, полученная из глюкозы, относится к точечной группе СР Обе кислоты
хиральны, но их различают по тому признаку, что А может быть получена только
при окислении D-маннозы, а В синтезируют, окисляя не только D-глюкозу, но также
и L-гулозу (рис. 5.33). В настоящее время кислоты А и В гораздо легче различить
методом 13С ЯМР: для соединения А, обладающего осью С2, проявляются только три
сигнала, в то время как для В следует ожидать шесть сигналов (см. также гл. 8).
сно но-с-н ( СО2Н но-с-н 1 СН2ОН но-с-н
НО-С-Н <О> НО-С-Н <О> но-с-н
। ь- 1 тгЛ
н-с-он ( н-с-он 1 н-с-он
н-с-он н-с-он н-с-он
СН2ОН СО2Н сно
D-Манноза А D-Манноза
(С2)
СНО ( СО2Н СН2ОН
н-с-он н-с-он н-с-он
1 1 1
но-с-н <о> но-с-н <о> но-с-н
1 —>- ! 1
н-с-он н-с-он н-с-он
1 1 1
н-с-он н-с-он н-с-он
СН2ОН СО2Н сно
D-Глюкоза А L-Гулоза
(CD
Рис. 5.33. Гексаровые кислоты из маннозы и глюкозы.
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
99
R 1 R R
н-с-он 1 1 н-с-он н-с-он
н-с-он 1 <н> X _ <н> 1 с=о _но-с-н 1 1
н-с-он 1 н-с-он н-с-он 1 1
1 R 1 1 R R А
(Cs)
R
I
R
I
н-с-он
I
С=О
I
но-с-н
I
R
В
(с2)
<Н>
Н—С-ОН
I
но-с-н
I
R
н-с-он
I
но-с-н
но-с-н
I
R
R
Рис. 5.34. Различия между изомерами с симметрией С5 и С2.
Подводя итоги, отметим, что свойства симметрии используют ся для выявления
различий между диастереомерами, обладающими С2, Csiuih более высокой симмет-
рией, и теми соединениями, в которых отсутствуют оси или плоскости симметрии
(более детальное обсуждение приведено в гл. 8). Наличие плоскостей симметрии ведет
к утрате хиральности и к невозможности разделения на энантиомеры; наличие осей
ведет к уменьшению количества возможных производных (таких как сложные эфиры,
см. выше); одновременное наличие осей и плоскостей ведет к вырождениям в спек-
трах ЯМР *Н и 13С. Соединения, обладающие осями С2, как правило, невозможно
отличить от соединений, обладающих плоскостями симетрии, только методом спект-
роскопии ЯМР (см. также гл. 8), однако иногда это удается сделать другими методами.
Так, кетон А, обладающий (рис. 5.34) симметрией Cs, при восстановлении приводит
к двум триолам, в то время как кетон В (С2) приводит, только к одному, поскольку
в нем две стороны карбонильной группы эквивалентны (гомотопны) (гл. 8).
г. Корреляция с использованием соединений
с хиральными центрами двух типов
Термин «конфронтационный анализ» («confrontation analysis») был введен Брюсте-
ром. 32 Сам анализ состоит в сравнении хирального центра одного типа (обозначим
его RCabR') с другим (обозначим его RCxR'R", где R', R', R" — алкильные группы,
а, Ь, х — атом водорода, гетероатом или функциональные группы) и определении
их относительной конфигурации после объединения в одном соединении (их «кон-
фронтации»). Затем, если оба центра можно «вырезать» из молекулы с сохранением
их хиральности, а конфигурация одного из центров (например, RCabR') известна,
то конфигурация другого (например, RCxR'R") может быть установлена. Мы уже
встречались с этим методом, когда определяли относительную конфигурацию двух
хиральных центров методом РСА (рис. 5.29). В принципе, могут быть использованы
и другие методы корреляции. Описан ряд примеров такого подхода.31,32
Четыре метода, которые мы только что обсудили, являются самодостаточными:
при условии их правильной реализации и при получении вразумительного результата
100
Глава 5. Конфигурация
ответ оказывается однозначным. Напротив, остальные четыре метода не обладают
такой надежностью: они основаны на химически менее определенных принципах,
и дают вероятностные (в некоторых случаях, в большой степени вероятные), но
не однозначные ответы (см. например, работу [41], где опровергаются некоторые
ранее сделанные корреляции). Здесь стоит отметить, что чисто случайный выбор
конфигурации имеет 50% шансов оказаться правильным, и потому даже ненадеж-
ный метод при неоднократном применении может давать верные результаты.
д. Метод квазирацематов
Этот метод, введенный Тиммермансом 42 и основанный на сделанных ранее на-
блюдениях Центнершвера,43 широко применял Фредга,44 который и описал его
подробно32 Метод квазирацематов основан на фазовом поведении конгломератов
и рацемических соединений (гл. 6 и 7).
Когда два очень похожих химически хиральных соединения, таких как
(+)-хлорянтарная и (-)-бромянтарная кислоты, являющихся гетерофациальными
(см. выше), смешиваются, то их фазовое поведение может напоминать фазовое
поведение рацемических соединений; т. е. в твердом состоянии может образо-
ваться молекулярное соединение.43 Такое соединение называется квазирацематом',
оно обнаруживает на фазовой диаграмме поведение, типичное для индивидуаль-
ного соединения. Напротив, смесь гомофациальных (+)-хлорянтарной кислоты
и (+)-бромянтарной кислоты демонстрирует эвтектику, как у конгломерата.
На рис. 5.35 приведены соответствующие фазовые диаграммы.
Рис. 5.35. Фазовые диаграммы для образцов смеси химически похожих гетерофациальных
(А) и гомофациальных (В) соединений. Видно, что смесь А образует квазираце-
мическое соединение. (Из «The Svedberg» Memorial Volum, Almquist & Wiksells,
Uppsala, Sweden, 1944. С разрешения издателей.)
В последние годы метод квазирацематов используется редко (впрочем,
см. работы [45] и [46]); прежде всего потому, что он применим только для кристал-
лических образцов, а на сегодня существует много других методов установления
конфигурации, применимых как к жидкостям, так и к твердым телам.
е. Химические корреляции, «известным образом» затра-
гивающие связи с хиральным атомом (см. обзор [32])
Реакции нуклеофильного замещения. Вообще говоря, превращение Cabde+f —»
Cabdf+e (где е и f— заместители, непосредственно присоединенные к хи-
ральному углеродному атому или иному хиральному центру) можно исполь-
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений 101
зовать для установления абсолютной конфигурации Cabdf на основании та-
ковой для Cabde при условии, что стереохимические детали замещения е на f
достоверно известны. Так, если замещение е на f происходит гомофациально
(т. е. с сохранением конфигурации), то Cabde и Cabdf окажутся гомофациалъными
(т. е. будут иметь одинаковую конфигурацию), и напротив, они окажутся гетеро-
фациальными (т. е. будут иметь противоположную конфигурацию), если реак-
ция протекает гетерофациально (т. е. с обращением конфигурации). По сути это
определение понятий «сохранения» и «обращения» конфигурации. Проблема,
которую мы затронем в этом разделе, касается нашего знания о том, протекает
реакция с сохранением, или с обращением конфигурации, а также достовернос-
ти подобного знания.
Термины гомофациалъный и гетерофациалъный были предложены Рухом;47
эти термины предполагают, что три из четырех заместителей у хиральных цен-
тров в молекулах при сравнении оказываются идентичными (см. рис. 5.30). Не
следует путать эти термины с терминами гомохиралъный и гетерохиралъный
(с. 77), которые предполагают, что хиральные молекулы обладают либо одина-
ковой (гомо), либо противоположной (гетеро) конфигурацией и жестко связаны
со сравнением изометрических молекул (см. с. 49), хотя сам Рух 2Ь использовал
эти термины в несколько более широком смысле (например, что вся правая обувь
гомохиральна). Принято говорить, что все гомофациальные молекулы имеют
одну и ту же конфигурацию, в то время как гетерофациальные молекулы имеют
противоположные конфигурации.
Примитивное представление, что все реакции замещения протекают гомофа-
циально, было опровергнуто Вальденом,48 который в конце XIX в. осуществил
последовательность реакций, изображенную на рис. 5.36. Очевидно, что энан-
тиомерные (—)-хлорянтарная и (+)-хлорянтарная кислоты имеют противопо-
ложные конфигурации; поэтому, если реакция с AgOH протекает гомофациально
с сохранением конфигурации, то реакции с КОН и РС15 должны протекать гете-
рофациально с обращением конфигурации. И напротив, если реакция с AgOH
приводит к обращению конфигурации, то две другие реакции должны протекать
с ее сохранением. К сожалению, во времена Вальдена не было известно, какая
из двух гипотез правильная, и только четверть века спустя 49 были выяснены сте-
реохимические подробности всех химических реакций, протекающих у стерео-
генного центра, как это показано на рис. 5.37.
(-)-НО2С—СН2—СНС1-СО2Н
АдОн/ (-Р^орянтарная кислота КОН
/ РС15\х
(-)-НО2С —сн2—СНОН-СО2Н
(-)-Яблочная кислота
(+)-НО2С—сн2—СНОН-СО2Н
(I )-Яблочная кислота
хх кон 7
РС15 / АдОН
(+)-НО2С—СН2—CHCI—СО2Н
(+)-Хлорянтарная кислота
Рис. 5.36. Вальденовское обращение.
102
Глава 5. Конфигурация
сн3 сн3 сн3
I I г
АсО—С—Н -.Ас2° но С—ArSO2—С — Н
I I I
С6Н13 с6н13 с6н13
(-)-2-Октилацетат (-)-2-Октанол (-)-2-Октил-и-
толуолсульфинат
сн3 сн3
I - I
_ I ПАс 1
ArSO2O—С—Н Н—С — ОАс
С6Н13 с6н13
(-)-2-Октил-и- (+)-2-Окгилацетат
толуолсульфонат
Рис. 5.37. Обращение конфигурации в реакции (—)-2-октил-и-толуолсульфоната с ацетатом.
Из четырех реакций, вовлеченных в данную корреляцию, три (ацетилиро-
вание, и-толуолсульфинилирование и окисление сульфината в сульфонат) про-
исходят без разрыва связей с хиральным центром и, следовательно, должны
проходить гомофациально (с сохранением конфигурации). Отсюда следует, что
(—)-2-октилацетат и (-)-2-октил-и-толуолсульфонат (тозилат) обладают одина-
ковой конфигурацией (т. е. они гомофациальны), а реакция последнего с ацетат-
ионом приводит к (+)-2-октилацетагу и, следовательно, протекает с обращением
конфигурации (гетерофациально; что на рис. 5.37 обозначается стрелкой с петлей).
Вывод о том, что реакции нуклеофильного замещения того же типа, что изобра-
жены на рис. 5.37, протекают с обращением конфигурации, позднее по аналогии
был распространен на реакцию 2-октилтозилата с галогенид-ионами,50 и таким
образом были приписаны конфигурации ряду 2-галогеноктанов.
Очевидно однако, что этот вывод не был единственным. Из схемы Вальдена
(рис. 5.36) понятно, что некоторые реакции явно гетерофациальны (т. е. включают
обращение конфигурации), в то время как другие гомофациальны (т. е. проте-
кают с сохранением конфигурации). Поэтому, если реакцию нуклеофильного
замещения предполагается использовать в качестве инструмента для опре-
деления конфигурации, следует знать, каким именно путем пойдет процесс
в данном конкретном случае. Группа Хьюза и Ингольда провела дальнейшие
исследования механизма реакций нуклеофильного замещения. Стало ясно, что
инверсия достоверно происходит только в реакциях бимолекулярного нукле-
офильного замещения (SN2);51 этот постулат иногда называют $к2-правилом.
Таким образом, чтобы убедиться, что реакция типа R-X+У~(или R-X+ + Y ,
или R-X+Y, или R-X+ + Y) —» R-Y+X (или R-Y+X, или R-Y+ + X“, или
R—Y++Х) протекает гетерофациально, следует изучить ее кинетику; инверсия
конфигурации обязательна только для бимолекулярной (общий второй порядок
по субстрату и нуклеофилу) реакции. На рис. 5.38 представлена общая схема
протекания реакции SN2, когда входящий нуклеофил связывается с о*-орби-
талью атома, претерпевающего обращение.52-53 (Подробное обсуждение меха-
низма протекания реакции SN2 как в растворе, так и в газовой фазе приведено
в работе [54].)
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
103
Рис. 5.38. Механизм реакции SN2.
Из сказанного выше может создаться впечатление, что 8н2-правило базируется
на очень ограниченном экспериментальном материале. Однако на самом деле,
кроме теоретической базы,53 в ряде других случаев независимо установлено, что
конфигурации исходного и конечного продукта противоположны, т. е. исходный
и конечный продукт связаны гетерофациально. В некоторых случаях конфигу-
рации были определены уже обсуждавшимися в этой главе независимыми мето-
дами. В других случаях субстрат имел два (или более) стереогенных центра, из
которых только один претерпел обращение при нуклеофильном замещении. Тогда
корреляция относительной конфигурации этого стереогенного центра с конфи-
гурацией других стереогенных центров в этой же молекуле (которые не были
затронуты) подтверждает наличие обращения. Примером служит реакция (для
которой кинетически подтвержден второй порядок) /ирпнс-4-и/рет-бутилциклогек-
сил-и-толуолсульфоната с тиофенолятом (рис. 5.39), приводящая к образованию
щ/с-4-щре/н-бутилциклогексилфенилсульфида в качестве главного продукта.55
i/мс-Конфигурация продукта диктовалась 8м2-правилом, но была также под-
тверждена независимо окислением сульфида в соответствующий сульфон; было
показано, что образовавшийся предположительно аксиальный сульфон может
быть эпимеризован под действием основания в более стабильный экваториаль-
ный изомер (рис. 5.39); кроме того, позднее этот вывод был подтвержден спек-
троскопией ЯМР ‘Н.56
Рис. 5.39. Sn2-Реакция транс- и г/г/с-4-,ире,и-бугилциклогексил-и-толуолсульфонатов.
На рис. 5.40 продемонстрировано применение 8м2-правила для конфигурацион-
ной корреляции (+)-а-метилбензилхлорида и (-)-а-метилбензиламина через азид.57
С помощью кинетических данных было показано, что реакция замещения азидом
является бимолекулярной, т. е. происходи т обращение конфигурации, и хлорид
и амин имеют противоположные конфигурации. Замещение азидом с последующим
восстановлением вместо простого замещения амидом или аммиаком было выбрано
потому, что реакция с азидом протекает чище и ее легче изучать кинетически.
104
Глава 5. Конфигурация
СН3
С1—с—н
I
сбн5
NaN3 9нз
-----°----»- Н—С—N,
I
бимолекулярная ’
кинетика ЧбЦ$
Н2
сн3
н—с—ын2
С6Н5
(+)-а-Фенетил-
хлорид
(-)-а-Фенетил-
амин
Рис. 5.40. Корреляция конфигурации с применением 8м2-правила.
Перегруппировки у насыщенного атома углерода. Общая схема обсуждаемых
здесь реакций приведена на рис. 5.41. Хиральный углеродный атом zyxC- миг-
рирует от атома углерода к гетероатому X [в случае перегруппировки Стивенса
(см. ниже) миграция осуществляется от азота к углероду]; следовательно, если
известна конфигурация исходного хирального центра zyxC*—С—, то можно ус-
тановить конфигурацию продукта zyxC* -X (где X — азот или кислород) при
условии, что известен стерический характер миграции (гомофациальный или
гетерофациальный по отношению к мигрирующей группе — Cxyz). На основе
теоретических рассуждений и множества экспериментов было установлено, что
большинство реакций этого типа протекает гомофациально, т. е. с сохранением
конфигурации мигрирующей группы. Ряд примеров, включающих миграцию от
углерода к азоту [перегруппировка Гофмана для бромамидов, перегруппировки
Курциуса, Шмидта, Лоссена и Бекмана (см. с. 360)], от углерода к кислороду
(перегруппировка Байера — Виллигера), а также перегруппировка Стивенса (от
азота к углероду), описаны в обзорных работах.13,32 Стерические особенности
протекания таких перегруппировок впервые были установлены для тех случаев,
когда была известна конфигурация как исходных, так и конечных продуктов. За-
тем такие реакции были использованы для установления конфигураций исходных
соединений и продуктов, когда конфигурация была известна только для одного
из них.58 Пример,59 приведенный на рис. 5.42, иллюстрирует нечто большее, чем
стандартный прием; здесь представлена одна из трех конфигурационных корре-
ляций для (-)-этанола-1-б/, полученного при ферментативном восстановлении
CH3CDO (см. обсуждение на с. 97). Корреляция в целом включает три различ-
ных принципа: конфронтационный анализ (см. выше), корреляцию хиральных
центров с помощью нуклеофильного замещения и реакцию Байера—Виллигера.
Восстановление (+)-2,3-эпоксибутана дейтеридом приводит к образованию ле-
вовращающего 2-бутанола-3-<7.60 Поскольку центр С(3), хиральность которого
обусловлена присутствием дейтерия, вносит малый вклад во вращение данного
спирта, вполне разумно допустить, что центр С(2) имеет ^-конфигурацию, та-
кую же, как в (-)-2-бутаноле, для которого установлена корреляция с винной
кислотой (см. работу [33а]). Таким образом, однозначно показано, что исходный
эпоксид имеет конфигурацию 2R,3R. (Она не может быть 2R,3S, потому что та-
кая конфигурация отвечает неактивной л/езо-форме.) Поскольку раскрытие вто-
ричных алифатических эпоксидов нуклеофилами сопровождается обращением
конфигурации,61 конфигурация А при С(3) должна быть S. Таким образом, кар-
бинольный С(2) и CHD С(3) хиральные центры в молекуле А оказываются в со-
стоянии «конфронтации», как это показано на рис. 5.42. В результате реакции
Байера—Виллигера и последующего омыления карбинольный центр уничтожа-
ется, а центр CHD оказывается включенным в структуру этанола-1 -d. Еще одной
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
105
особенностью данной корреляции является то, что конечный продукт (5)-этанол-
1-d был охарактеризован не по оптическому вращению (которое невелико и может
быть искажено присутствием малого количества хиральных примесей), а путем
ферментативного окисления, в результате которого атом дейтерия в основном со-
хранился в молекуле образующегося при этом ацетальдегида (CH3CDO).59 Такое
поведение характерно для левовращающего этанола-\-d (рис. 8.35), для которого
таким способом была установлена ^-конфигурация.
zyxC—С—X
С—X—Cxyz
Рис. 5.41. Внутримолекулярные 1,2-перегруппировки.
сн3 сн3
,С—Н LiAID4 но—С—Н
О I —п—।
С—СНЭ D—с—н
н сн3
(2Я,ЗЯ)-( + )- (2Я,35)-(-)-2-
Эпоксибутан Бутанол-3-d
(35)-2-Бутанон-3-б/
КОН
он
I
D—С—Н
I
сн3
(,У)-Этанол-1-<7
Рис. 5.42. Конфигурация (.8')-()-этанола-1-с/, установленная с помощью
реакции Байера-Виллигера.
ж. Корреляция с помощью стереоселективного синтеза
с «заведомо известным»
стереохимическим результатом
Стереоселективный синтез заключается во введении в молекулу стереогенного
центра таким образом, чтобы преимущественно образовывался один стереоизо-
мер. Такой синтез может быть либо энантиоселективным, либо диастереоселек-
тивным; в первом случае преимущественно образуется один из двух энантио-
меров, а во втором — один из двух или более диастереомеров. Мы обсудим оба
типа, но в случае диастереоселективного синтеза ограничимся такими примера-
ми, когда вновь образующийся стереогенный центр является хиральным. (Слу-
чаи возникновения ахиральных стереогенных центров, как при восстановлении
4-щре»г-бутилциклогексанона до цис- или щ/лянс-4-щ/эещ-бутил циклогексанона,
разбираются в гл. 11.) Как правило, реакция ахирального соединения с хираль-
ным реагентом (или в присутствии специально добавленного вспомогательного
хирального вещества) ведет к образованию хирального продукта. Если известна
конфигурация реагента (или хиральной добавки) и если существует однозначная
корреляция между конфигурацией реагента или добавки и конфигурацией вновь
106
Глава 5. Конфигурация
создаваемого хирального центра, то конфигурация последнего может быть ус-
тановлена на основании конфигурации первого. Основным недостатком такого
рода корреляции является то, что сгерическое течение стереоселективных «асим-
метрических» синтезов прослеживается еще менее надежно, чем реакций при
хиральных центрах, обсуждавшихся в разд. 5-5.е. И даже если асимметричес-
кий синтез приводит к одним и тем же стерическим результатам в п известных
случаях (обычно п относительно небольшое число), нельзя гарантировать, что
тот же результат будет получен в (и+ 1)-ом случае, потому что всегда возможно,
что некий стерический фактор в субстрате изменит ход реакции. Поэтому корре-
ляции этого рода не следует рассматривать как абсолютно надежные, особенно
если отсутствует (как часто бывает) подробная информация о механизме. Тем не
менее мы разберем здесь четыре примера корреляций такого рода: правила Оро,
Прелога, Крама и Шарплесса, первые два из них часто используют для установ-
ления конфигурации.
Правило Оро.62а Правило Оро подробно рассмотрено в обзорах Брюстера32 и Оро.62Ь
Если оптически активный вторичный спирт [(-)-RR'CHOH] этерифицируется ра-
цемической кислотой (R*-CO2H), то переходные состояния [(-)-RR'CHOH.(-)-
R*-CO2H]*h[(-)-RR'CHOH.(+)-R*-CO2H] * являются диастереомерными и,
следовательно, обладают разной энергией. Тогда и энергии активации, а следова-
тельно, и скорости реакций этерификации для (+)- и (-)-кислот будут неодинако-
выми (энергии основных состояний одинаковы, поскольку спирт в обоих комби-
нациях один и тот же, а кислоты энантиомерны и, следовательно, энергетически
эквивалентны). Если кислота берется в избытке, то один из ее энантиомеров будет
преимущественно связываться в сложный эфир, а другой — преимущественно
оставаться в свободном виде (кинетическое разделение, см. гл. 7).
Оро 62а для этерификации оптически активного спирта неизвестной конфигура-
ции ввел в практику оптически неактивный 2-фенилмасляный ангидрид (иногда
для тех же целей используют соответствующий хлорид). При этом не имеет зна-
чения, что ангидрид является смесью RR/SS (рацемических) и RS (мезо)-соеди-
нений: в любом случае один из хиральных фрагментов С6Н5СН(С2Н5)СО- будет
реагировать со спиртом быстрее, чем его энантиомер. Оставшуюся кислоту
(после гидролиза избыточного ангидрида) исследуют поляриметрически: если
она оказывается левовращающей, то конфигурация оптически активного вто-
ричного спирта RR'CHOH такова, что в его проекции Фишера гидроксильная
группа направлена вниз, атом водорода-— вверх, а больший из двух оставшихся
заместителей направлен вправо (рис. 5.43, А). Очевидно, что если оставшаяся
кислота является правовращающей, то реализуется противоположная ситуация
(рис. 5.43, В). Из схемы ясно, что (-)-кислота реагирует со спиртом А медленнее,
для (+)-кислоты справедливо обратное.
В остатке С02Н Н
I |
<—>-Н— С—С2Н; —•- М—С—L
сен5 он
Я А (часто 5)
В остатке СО^Н н
I I
(Ц-Н5С2—С—Н -----► L---С—М
СеН5 ОН
S В(часто Щ
Рис. 5.43. Правило Оро.
Определение относительной конфигурации насыщенных алифатических соединений
107
Сам метод и его ограничения подробно обсуждаются в обзоре Оро.62Ь В рам-
ках метода оказывается возможным использовать рацемический спирт и оп-
тически активный 2-фенилмасляный ангидрид, чтобы одновременно добиться
и (частичного) кинетического разделения спирта, и определить его конфигурацию.63а
Так, когда (5)-(+)-2-фенилмасляный ангидрид реагирует с избытком рацемичес-
кого RR'CHOH, непрорсагировавший спирт (знак вращения которого необходимо
определять) будет иметь конфигурацию В (рис. 5.43).
Модификации метода Оро63Ь б4 позволяют определять конфигурацию опти-
чески активных спиртов в микроколичествах, когда измерение оптического вра-
щения извлекаемой кислоты невозможно. Чтобы данный подход был применим
для анализа микроколичеств, нужно располагать высокочувствительным методом
(ГЖХ, ВЭЖХ, масс-спектрометрия или КД) исследования состава образующихся
диастереомерных сложных эфиров; при этом метод контроля не должен зависеть
от химической природы спиртового остатка в сложных эфирах.
Правило Прелога.65 Правило 66 описывает проз екание асимметрического синте-
за, когда реагент Гриньяра присоединяется к сложному а-кетоэфиру (чаще всего
к пирувату) хирального вторичного или третичного спирта SMLC—ОН [симво-
лы S, М и L обозначают маленький (small), средний (medium) и большой (large)
заместители; S может быть атомом Н]. Нормальное стереохимическое течение
реакции схематично изображено на рис. 5.44.65 Если кетоэфир находится в та-
кой конформации, где две карбонильные группы антиперинланарны, а группа L
лежит в той же плоскости, что и две карбонильные группы и алкоксильный атом
кислорода, то реагент Гриньяра (RMgX) подходит к кетонной карбонильной груп-
пе со стороны группы S. Это правило устанавливает корреляцию конфигурации
а-гидроксиэфирной группы (а следовательно, и полученной при ее гидролизе
а-гидроксикислоты, рис. 5.44) с конфигурацией исходного спирта SMLCOH,
входившего в состав сложного а-кетоэфира.
О
Рис. 5.44. Правило Прелога.
R
R'< ,ОМдХ
jef О
СО2Н
,С'
чм
ГИ*Р™ИЛ НО—С—R‘
С
О
R
Следует отметить, что если спирт обладает S-конфигурацией (если в системе
КИП последовательность старшинства заместителей L > М > S), то реагент
Гриньяра приближается к карбонильной кето-группе с /?е-стороны (Re face)
(с внешней стороны листа на рис. 5.44, см. гл. 8). Поскольку S и Re формально
«противоположны», то, согласно обозначениям, введенным Зибахом и Пре-
логом, 25 такая реакция относится к типу «wZ» (unlike), а не к типу «1к» (like).
Конечно, реакция будет принадлежать к типу ul и в том случае, когда исходный
спирт имеет /^-конфигурацию (при условии, что последовательность старшинс-
тва заместителей в системе КИП сохраняется); в этом случае рисунок 5.44 сле-
дует отразить в плоскости листа, и тогда реагент атакует карбонил с задней,
т. е. с 57-стороны.
108
Глава 5. Конфигурация
Правило Прелога использовалось для определения конфигурации мно-
гих спиртов, в основном вторичных (S=H).66 В большинстве случаев изуча-
лось присоединение фенилмагнийбромида к пирувату исследуемого спирта;
в результате чего образуется атролактат. Получаемую после омыления атро-
лактиновую кислоту идентифицируют поляриметрически как (S)-(+)- или
(Я)-(-)-С6Н5(СНз)СОНСО2Н, и на основании этого делается отнесение конфигу-
рации спирта (S'-кислота —> R-спирт, и наоборот). При этом важно, чтобы омыле-
ние атролактата протекало количествено, в противном случае результаты могут
быть искажены за счет кинетического разделения (гл. 7). Так, если доминирую-
щий сложный эфир образован (+)-кислотой, но (диастереомерный) сложный эфир
(-)-кислоты омыляется быстрее, то при неполном омылении может показаться,
что в продукте преобладала (-)-кислота; это приведет к ложному конечному
выводу. Этой ошибки можно избежать, проводя омыление до конца.
Правило Крама и правило Шарплесса. Правило Крама67’69 позволяет устанав-
ливать соотношение диастереомеров, образующихся в результате присоединения
металлоорганических реагентов к хиральным кетонам типа R'COCHXR. Правило
Шарплесса 70 относится к энантиомерам, образующимся при эпоксидировании
спиртов типа RR'=CR"CH2OH жреиг-бутил гидроперокси дом и тетраалкоксидом
титана в присутствии R,R- или 5,5-диалкилтартрата.
з. Хироптические, спектроскопические и другие
физические методы
По мере необходимости эти методы обсуждаются в других главах (см. гл. 13).
5-6. Заключение: «сетевой» характер
стереохимических выводов
В завершение этой главы следует подчеркнуть, что множество хиральных со-
единений скоррелированы с другими одновременно различными путями (см.
работу [33]). Изменение отнесения конфигурации для одного из соединений,
принадлежащих к такой сети, ведет к смене конфигурационных отнесений
для всех остальных соединений, скоррелированных с данным (если одновре-
менно не было установлено, что все индивидуальные корреляции с данным
соединением выполнены неверно). Это возлагает на каждого, предлагающего
изменить конфигурационное отнесение для конкретного соединения, обязан-
ность исследовать все остальные, следующие из данного изменения и пояс-
нить все сопутствующие изменения. Конечно, отнесения конфигураций для
некоторых соединений укоренились более других, поскольку чаще исполь-
зовались в сети множественных корреляций, в то время как конфигурации
других соединений были установлены каким-то единственным, возможно,
и не очень надежным методом. Все это следует иметь в виду при обсуждении
конфигурационных отнесений.
Литература 109
Литература
1. Moss, G. Р. (forlUPAC). PureAppl. Chem. 1996, 68, 2193.
2. (a) Ruch, E. Theor Chim. Ada 1968,11, 183,462; (b)Acc. Chem. Res. 1972,5, 49.
3. Kelvin, Lord (W. Thomson). Baltimore Lectures on Molecular Dynamics and Wave Theory
of Light, C. J. Clay, London, 1904.
4. Bijvoet, J. M., Peerdeman, A. E, and van Bommel, A. J. Nature 1951,168, 271; Bijvoet, J. M.
Endeavour 1955,14, 71.
5. Lowry, T. M. Optical Rotatory Power, Longmans Green & Co., New York, 1935, Chap.7.
6. (a) Cahn, R. S. Ingold, С. K., and Prelog, V. Experientia 1956,12, 81 ; (b) Cahn, R S.,
Ingold, Sir C, and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385.
7. Prelog, V. and Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982,21, 567.
8. Cahn, R. S. and Ingold, С. K. J. Chem. Soc. 1951, 612.
9. Eliel, E. L. J. Chem. Educ. 1985, 62, 223.
10. Cross, L. C. and Klyne, W. Pure Appl. Chem. 1976, 45, 13; see also J. Org. Chem. 1970, 35,
2849.
11. IUPAC. Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, 1973, p. 473.
12. Dodziuk, H. and Mirowicz, M. Tetrahedron Asym. 1990,1, 171.
13. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова —
М.: Мир, 1965, 460 с.
14. Dunitz, J. D. X-Ray Analysis and Structure of Organic Molecules, Cornell University Press,
Ithaca, NY, 1972.
15. Coster, D., Knol, K. S., and Prins, J. A. Z. Phys. 1930, 63, 345.
16. Trommel, J. and Bijvoet, J. M. Acta Crystallogr. 1954, 7, 703.
17. Kuhn, W. Z. Phys. Chem. 1935, B31, 23; Z. Elektrochem. 1952, 56, 506.
18. Kirkwood, J. G. J. Chem. Phys. 1937, 5, 479.
19. Wood, W. W., Fickett, W„ and Kirkwood, J. G. J. Chem. Phys. 1952,20. 561.
20. Berova, N., Nakanishi, K., and Woody, R., eds. Circular Dichorism: Principles and
Applications, Second Ed., Wiley-VCH, New York, 2000.
21. Addadi, L., Berkovitch-Yellin, Z., Weissbuch, L, Lahav, M., and Leiserowitz, L. Top.
Stereochem. 1986,16, 1. Addadi, L., Berkovitch-Yellin, Z., Weissbuch, L, van Mil, J.,
Shimon, L. J. W., Lahav, M., and Leiserowitz, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985,24, 466.
22. Newman, M. S. J. Chem. Educ. 1955, 32, 344.
23. Bischoff, C. A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1891,24. 1085.
24. Hermans, P. H. Z. Phys. Chem. 1924, 113, 337.
25. Seebach, D. and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 654.
26. Gielen, M. J. Chem. Ed. 1977, 54, 673.
27. Cram, D. J. J Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2152
28. Masamune, S., Ali, Sk. A., Snitman, D. L., and Garvey, D. S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1980,19, 557.
29. Carey, F. A. and Kuehne, M. E. J. Org. Chem. 1982, 47, 3811.
30. Mislow, K. and Siegel, J. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 3319.
31. Klyne, W. and Scopes, P. M. «Stereochemical Correlations», in Aylett, B. J. and
Harris, M. M., eds., Progress in Stereochemistry,. Vol. 4, Butterworths, London, 1969.
32. Brewster, J. H. «Assignment of Stereochemical Configuration by Chemical Methods», in
Bentley, K. W. and Kirby, G. W., eds. Elucidation of Organic Structures by Physical and
Chemical Methods, Vol. IV, Part III, Wiley-Interscience, New York, 1972, pp. 1-249.
но
Глава 5. Конфигурация
33. (a) Klyne, W. and Buckingham, J. Atlas of Stereochemistry, Vols. 1 and II, 2nd ed.,
Chapman & Hall, London, 1978. (b) Buckingham, J. and Hill, R. A. Atlas of
Stereochemistry-Supplement, Chapman & Hill, New York, 1986.
34. Jacques, J., Gros, C, and Bourcier, S. «Absolute Configuration of 6000 Selected
Compounds with One Asymmetric Carbon Atom», in Kagan, H. B., ed., Stereochemistry,
Fundamentals and Methods, Vol. 4, Georg Thieme Publishers, Stuttgart, Germany, 1977.
35. Hine, R. and Rogers, D. Chem. Ind. 1956, 1428.
36. Mathieson, A. McL. Acta Crystallogr 1956, 9, 317.
37. Carter, O. L., McPhail, A. T, and Sim, G. A. J. Chem. Soc. A 1967, 365.
38. Wilen S. H., Qi, J. Z., and Willard, P. G. J. Org. Chem. 1991, 56, 485.
39. Weber, H. Ph. D. Dissertation No. 3591. Eidgenossische Technische Hochschule, Zurich,
Switzerland, 1965.
40. Arigoni, D. and Eliel, E. L. Top. Stereochem. 1968, 4, 160.
41. Anderson, R. C. and Fraser-Reid, B. J. Org. Chem. 1985, 50, 4781.
42. Timmermans, J. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1928, 48, 890.
43. Centnerszwer, M. Z. Phys. Chem. 1899,29, 715.
44. Fredga, A. Tetrahedron 1960, 8, 126; Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 173.
45. Patterson, K. Ark. Kemi 1954, 7, 347.
46. Gronowitz, S. and Larson, S. ArkKemi 1955,8, 567. Gronowitz, S. ibid., 1957,11, 361.
47. Ruch, E. personal communication to Prelog, V. and Helmchen, G., Helv. Chim. Acta 1972,
55, 2581.
48. Walden, P. Bee Dtsch. Chem. Ges. 1896,29, 133; ibid. 1897,30, 3146.
49. Phillips, H. J. Chem. Soc. 1923,123, 44; ibid. 1925,127, 2552.
50. Houssa, A. J. H., Kenyon, J., and Phillips, H. J. Chem. Soc. 1929, 1700.
51. Ingold, С. K. Structure and Mechanism in Organic Chemistry, 2nd ed., Cornell
University Press, Ithaca, NY, Chap. VII. (Есть перевод: Ингольд К. К. Механизмы реакций
и строение органических соединений. Пер. с англ. /Под ред. И. Л. Кнунянца и
Я. Ф. Комиссарова. -М.: ИЛ, 1959, 673 с.)
52. Meer, N. and Polanyi, М. Z. Phys. Chem. 1932, В19, 164.
53. Olson, A. R. J. Chem. Phys. 1933, /, 418.
54. Shaik, S. S., Schlegel, H. B., and Wolfe, S. Theoretical Aspects of Physical Organic
Chemistry. The Sn2 Mechanism, Wiley, New York, 1992.
55. Eliel, E. L. and Ro, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5995.
56. Eliel, E. L. and Gianni M. H. Tetrahedron Lett. 1962, 97.
57. Brewster, R, Hiron, R, Hughes, E. D., Ingold, С. K., and Rao, P. A. D. S. Nature 1950, 166,
179.
58. Fiaud, J. C. and Kagan, H. B. «Determination of Stereochemistry by Chemical
Correlation Methods», in H. B. Kagan, ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods.
Vol. 3, Georg Thieme Publishers, Stuttgart, Germany, 1977, p. 1.
59. Weber, H., Seibl, J., and Arigoni D. Helv. Chim. Acta 1966, 49, 741.
60. Skell, P. S., Allen, R. G., and Helmkamp, G. K. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 410.
61. Wohl, R. A. Chimia 1974,28, 1.
62. (a) Horeau, A. Tetrahedron Lett. 1961, 506. (b) Horeau, A. «Determination of Configuration of
Secondary Alcohols by Partial Resolution», in Kagan, H. B., ed., Stereochemistry, Fundamentals
and Methods, Vol. 3, Georg Thieme Publishers, Stuttgart, Germany, 1977, Chap. 3.
63. Weidman, R. and Horeau, A. (a) Bull. Soc. Chim. Fr. 1967,117; (b) Tetrahedron Lett. 1973,
2979.
Литература
111
64. Horeau,A. and Nouaille, A. Tetrahedron Lett. 1990,31, 2Ю7.
65. Prelog, V. Helv. Chim. Acta 1953, 36, 308.
66. Fiaud, J. C. «Prelog’s Methods» in Kagan, H. B., ed. Stereochemistry, Fundamentals and
Methods, Vol. 3, Georg Thieme Publishers, Stuttgart, Germany, p. 19.
67. Cram, D. J. and Abd Elhafez, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828. Cram, D J. and
Kopecky, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2748.
68. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер. с англ. —
М.: Мир, 1973, 508 с.; Eliel, Е. L. «Application of Cram’s Rule: Addition of Achiral
Nucleophiles to Chiral Substrates», in J. D. Morrison, ed., Asymmetric Synthesis, Vol. 2,
Academic Press, New York, 1983, pp. 125-155.
69. See also Mengel, A. and Reiser, O. Chem. Rev. 1999, 99, 1191.
70. Katsuki, T. and Sharpless, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974; Finn, M. G. and
Sharpless, К. B. «On the Mechanism of Asymmetric Epoxidation with Titanium-Tartrate
Catalysts», in Morrison, J. D., ed., Asymmetric Synthesis, Academic Press, New York, 1985,
pp. 247-308.
6
Свойства стереоизомеров
и стереоизомерная
дискриминация
6-1. Введение
В этой главе мы рассмотрим физические свойства энантиомерных пар и методы
определения энантиомерного состава. Первоначально мы выясним, каким образом
энантиомеры хирального вещества взаимодействуют друг с другом. Убедимся, что
свойства энантиомерно чистых соединений не совпадают с таковыми для соот-
ветствующих рацематов, а также со свойствами смесей неравных количеств энан-
тиомеров. Мы увидим, что на свойства хиральных веществ влияет и соотношение
энантиомеров в смеси, и состояние системы. Знание таких свойств и их различий
важно для создания эффективных методов разделения (гл. 7). Наконец, исследова-
ние подобных свойств (а также свойств диастереомеров) оказывается полезным для
определения диастереомерной и энантиомерной чистоты, а также для выяснения
причин преобладания одних энантиомеров над другими в природе.
6-2. Стереоизомерная дискриминация
Слово рацемат обозначает эквимолярную смесь пары энантиомеров. Важный воп-
рос, рассматриваемый в первой половине этой главы, — ведет ли себя такая смесь
идеально, т. е. совпадает ли поведение такой смеси с поведением индивидуальных
образующих ее энантиомеров. Иными словами, вопрос состоит в том, существенно
или несущественно различаются гомохиральные и гетерохиральные взаимодейс-
твия. Первоначально считалось, что в жидкой и в газовой фазах подобные взаимо-
действия одинаковы, но мы увидим, что, в общем случае, это неверно.
Термины гомохиральный и гетерохиральный, описывающие взаимоотноше-
ния хиральных классов соединений, впервые использовал Уильям Томсон (лорд
Кельвин) столетие назад.1 3 «Гомохиральные взаимодействия», взаимодействия
между гомохиральными молекулами (см. гл. 5) определяются как межмолекуляр-
ные несвязывающие притяжения или отталкивания, действующие в ансамблях
молекул, одинаковых с точки зрения хиральности. Для /?-энантиомеров данного
вещества в отсутствие химической реакции гомохиральные взаимодействия
можно отразить уравнением (6.1):
R+R^^R--R
(6.1)
Стереоизомерная дискриминация
113
Гомохиральные взаимодействия должны быть одинаковыми для обоих энан-
тиомеров. Словосочетание «гетерохиральные взаимодействия» кратко описывает
всю совокупность взаимодействий (вновь в отсутствие химической реакции)
между молекулами, разными с точки зрения хиральности (гетерохиральных
молекул); например,
R +S^=^ R---S (6.2)
Под несвязывающими взаимодействиями в данном случае (уравнения 6.1
и 6.2) подразумеваются ван-дер-ваальсовы и электростатические взаимодействия,
водородные связи, образование л-комплексов и другие формы легко обратимых
электронодонорных и акцепторных взаимодействий. Действующие при этом
силы включают дальнодействущие дисперсионные взаимодействия (силы Лон-
дона) и имеют индуктивную и постоянную мультипольную компоненты.4 При-
рода и величина этих сил частично зависят от симметрии молекул (см. разд. 4-5).
Хотя уравнения (6.1) и (6.2) описывают только взаимодействия для димеров, не
исключено и образование высших агрегатов.
Понятно, что на взаимодействия, описываемые уравнениями (6.1) и (6.2),
влияет окружающая среда; например, часто взаимодействие с растворителем
спиртовой природы оказывается более сильным, чем водородные связи между
молекулами растворенного вещества, и эти связи в таком растворителе разру-
шаются. Растворитель с высокой диэлектрической проницаемостью ослабляет
дипольные взаимодействия.5
Гомохиральные (уравнение 6.1) и гетерохиральные (уравнение 6.2) взаимо-
действия между молекулами одинаковой конституции вряд ли будут в точности
одинаковыми по величине (AGhomo ф AGhetero), потому что соответствующие им
два типа агрегатов являются анизометричными (диастереомерными). Разница
AAG между гомохиральными и гетерохиральными взаимодействиями (R-R
и R • • • S) ответственна за измеримую разницу в физических свойствах между
рацематами, с одной стороны, и соответствующими энантиомерно чистыми
соединениями, с другой. Эта разница — проявление энантиомерной дискри-
минации.
Взаимодействия между данным энантиомером одного соединения и двумя
энантиомерами другого приводят к диастереомерным парам, таким как R\ - - -
и У?, - 5И: разница между этими взаимодействиями называется диастереомер-
ной дискриминацией.6-7 Общим термином для этих двух типов дискриминаций
выступает стереоизомерная дискриминация.
Рисунок 6.1 схематически описывает взаимоотношения между энантиомер-
ными и диастереомерными взаимодействиями, существующими между энанти-
омерами двух различных соединений I (R} и А,) и II (/?ц и Ап). Только энантио-
мерные взаимодействия, выстроенные по горизонтали, всегда равны по величине
(по соображениям симметрии), независимо от того, ведут себя системы иде-
ально или нет. [Если 7И(Х • • - Y) представляет собой численную величину некото-
рого физического свойства, измеренного для макроскопического образца, тогда
M(Rp-Rn)=M(Sn S1)nM(.Rl-Rn)-M(Rp-Sn)=M(Sn-St)-M(Rn-Sl) и,
конечно же, M(Rt • -Rt)=M(Ss А,)].7
114
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Рис. 6.1. Схема взаимоотношений энантиомерных и диастереомерных взаимодействий для двух
пар энантиомеров. [Воспроизведено с разрешения из работы Stewart, М. V. and Arnett,
Е. М. Top. Stereochem. 1982,13, 195. Copyright © 1982 John Wiley & Sons, Inc.]
Сгереомерная дискриминация сильно зависит от фазового состояния. Одним из
предельных случаев является энантиомерная дискриминация в твердом состоянии,
ответственная за существование хорошо выраженных рацемических соединений,
обладающих свойствами, существенно отличающимися от свойств энантиомерно
чистых образцов того же соединения. Более того, макроскопические физические
свойства данного хирального вещества, естественно, зависят от соотношения
энантиомеров, т. е. от энантиомерного состава образца. Другой крайний слу-
чай — едва наблюдаемая стереоизомерная дискриминация в газовом состоянии
(разд. 6-4.о). Ситуация для жидкостей и растворов является промежуточной.
Величину энантиомерной дискриминации в водном растворе можно оценить
из калориметрических данных, полученных при смешении растворов энантиоме-
ров данного хирального соединения. Например, для энантиомеров винной кис-
лоты теплота смешения А/7™ =0.48 кал-моль1 (2.0 Дж-моль-1), т. е. в этом случае
гомохиральная комбинация энтальпийно выгодна. Для энантиомеров треонина
ДЯт= -1.3 кал-моль1 (-5.5 Дж-моль-1) при 25.6°С. Два этих вещества демонс-
трируют противоположный характер (гомохиральный/гетерохиральный) энталь-
пийной предпочтительности.8 Для фенхона разбавление одного энантиомера дру-
гим ведет к АНт=—1.1 кал-моль1 (—4.5 Дж-моль-1); соответствующая величина
для а-метилбензиламина составляют А//™=+1.7 кал-моль-1 (+7.3 Дж-моль-1)
при 30°С. При этом оказалось, что для амина А/7™ меняет знак вблизи 67°С.9
Таким образом, несвязывающие взаимодействия притяжения в гомохиральных
и гетерохиральных агрегатах, ответственные за энантиомерную дискриминацию
в растворе, в зависимости от условий могут изменяться в большую или меньшую
сторону. В целом эти взаимодействия весьма малы.
Калориметрические измерения теплот растворения Л//8"1” кристалличес-
ких рацематов и соответствующих кристаллических энантиомеров (в воде)
иллюстрируют гораздо большую величину энантиомерной дискриминации
в твердом состоянии по сравнению с таковой в растворе. Для винной кислоты
ДЯгас -ДЯепаы = AA//Solr,= 2.2+0.07 ккал-моль-1 (9.4 + 0.3 кДж-моль-1),
а для треонина ДД№о1п = 0.04±0.03 ккал-моль-1 (0.17 + 0.13 кДж-моль *)
при 25°С.10
Значимость этих величин легко оценить на примере термодинамического цикла, приве-
денного на рис. 6.2. В этом цикле А//,опп—это энтальпия образования рацемического со-
единения из кристаллических энантиомеров.
Стереоизомерная дискриминация
115
nt * rrsoln soln m form
Мы видим, что для данного цикла ДЯ гас —ДЯ enant —ДЯ enant — ДЯ гас . Дл Я КОНГЛОМерата
soln
ДЯгас == 0; и, следовательно, уравнение сокращается до
ЛАЯ50'11 =ДН50|п -ДЯ"01'1, = ДЯт ,
л л гас л enant enant
(6.3)
Рацемат
Твердое состояние
Раствор
(А+А
д rrSOln
ЛНгас
растворение
смешение
A rrfonn
гас
смешение
m
enant
(АЛ-)^
Энантиомеры
(A+)cryst ^ (A-)ctyst
soln
enant
растворение
(A+)S0]n+ (A-)sojn
Рис. 6.2. Термодинамический цикл смешения для энантиомеров.
В то время как энантиомерная дискриминация может быть неизмеримо малой
в газовой фазе или в разбавленном растворе (и тогда реализуется идеальное
поведение), разница в физических свойствах, отражающая энантиомерную дис-
криминацию, проявляется все значительней по мере увеличения концентрации
растворов (см. выше), а также при переходе от измерений в чистых жидкостях
к жидким кристаллам и к твердому состоянию. п- 12
Идеальное поведение предполагает, что энтальпия смешения энантиомерных
пар в жидком (или газообразном) состоянии равна нулю для любой смеси энанти-
омеров, а соответствующая энтропия смешения равна 7?In2 = 1.38 кал-моль '-К 1
(5.77 Дж-моль -1К '). В действительности энтальпия смешения ДЯ"1 часто
ненулевая величина в жидком состоянии и в растворе (серия данных приве-
дена в работе [13], с. 47 и далее). Обычно эти величины весьма малы [примерно
0.5 — 50 кал-моль 1 (около 2 —200 Дж-моль -1)] и весьма заметно меняются в за-
висимости от типа смешиваемых веществ.
Энантиомерную дискриминацию в твердом состоянии можно оценить, срав-
нивая теплоты сублимации ДЯ5 энантиомерно чистых и рацемических образцов
данного вещества. Обнаруживаемая при этом разница в энергии примерно в 1000
раз больше, чем аналогичная величина для жидкого состояния.14 Происхождение,
смысл и теоретические предпосылки подобной энергетической дискриминации
обсуждались в литературе.6-15
Основным следствием близкого к идеальному поведения чистых жидких сме-
сей энантиомеров является то, что в общем случае при перегонке энантиомер-
ное обогащение оказывается практически незначимым. Хотя, в принципе, смесь
неравных количеств энантиомеров (xR ± xs, где х — мольная доля) может быть
обогащена одним из энантиомеров; так разделение рацематов на энантиомеры
116
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
на практике достигается жидкостной хроматографией на ахиральных колонках
(см. разд. 6-4.н).
Напротив, энантиомерное обогащение, основанное на манипуляциях с твер-
дыми образцами хиральных веществ, вполне оправдано с практической точки
зрения. Исходный субстрат может быть рацемическим (xR =xs) или уже частично
обогащенным (xR # xs). В последнем случае дальнейшее обогащение вплоть до
очень высокой степени энантиомерной чистоты возможно (на деле — неизбежно!)
с помощью обычных (т. е. исключающих применение оптически активных рас-
творителей или реагентов) операций, таких как кристаллизация, возгонка, экстра-
кция (и даже промывание), или комбинации таких операций.16 Для рацемического
образца разделение на энантиомеры без применения химических реакций или
соответствующей хроматографии возможно только в том случае, если твердый
рацемат является конгломератом (см. ниже).
Таким образом, разделение стереоизомеров возможно без использования хираль-
ных реагентов или растворителей. Диастереомеры с большей или меньшей легкостью
можно разделить с помощью обычной кристаллизации, перегонки или возгонки.
В некоторой степени это справедливо и для энантиомерных пар. С помощью подоб-
ных операций, особенно перекристаллизации, возможно дальнейшее обогащение
предварительно энантиомерно обогащенного вещества. Однако результаты подоб-
ного разделения зависят от различий между гомохиральными и гетерохиральными
взаимодействиями. В общем случае процедуры разделения, в большей мере осно-
ванные на изменениях фазовых состояний, чем на химических трансформациях,
оказываются успешными, когда разделяемые субстанции (энантиомеры, рацематы,
диастереомеры) различаются по энергиям на величину порядка килокалорий на
моль (килоджоулей на моль), и оказываются неэффективными, если такие энергии
имеют порядок калорий на моль (или джоулей на моль).
6-3. Природа рацематов
Известны три типа кристаллических рацематов.17
1. Рацемат является конгломератом или простой механической смесью в соот-
ношении 1:1 кристаллов двух энантиомеров, в которой каждый кристалл об-
разован гомохиральными молекулами. [В литературе для описания рацемата
подобного типа часто используется термин «рацемическая смесь». Поскольку
сочетание «рацемическая смесь» также часто использовалось для описания
смеси энантиомеров состава 1:1 неопределенного типа (в этой книге ее назы-
вают рацематом), мы не будем использовать этот термин.]
2. Рацемат состоит из кристаллов, в каждом из которых (+)- и (—)-энантиоме-
ры находятся в соотношении 1:1, и это соотношение сохраняется до уровня
элементарной ячейки. Такое твердое соединение называется paifeMwecKUM
соединением. (Иногда для описания рацемического соединения используются
термины «истинный рацемат» или просто «рацемат». Из соображений ясности
и однозначности терминов мы предпочитаем термин «рацемическое соедине-
ние»; а слово «рацемат» мы используем для обозначения смеси энантиомеров
состава 1:1 произвольного типа.)
Природа рацематов
117
3. Рацемат образован твердым раствором двух энантиомеров. Это значит, что
образуется единая гомогенная твердая фаза, представляющая собой разупо-
рядоченную стехиометрическую смесь состава 1:1 двух энантиомеров. Такой
тип называют псевдорацематом.
Если образцы хиральных соединений не обнаруживают наблюдаемой опти-
ческой активности, то их часто считают смесями энантиомеров состава 1:1,
т. е. рацематами. Однако не следует забывать о возможности случайного харак-
тера такого наблюдения. При другой температуре, иной длине волны или в дру-
гом растворителе оптическая активность могла бы проявиться (см. гл. 12), а сле-
довательно, анализируемый образец не является рацемическим; в таком случае
говорят о криптохиралъном образце.
Одним из простейших способов распознавания типа рацемата является иссле-
дование двойных фазовых диаграмм. Такое исследование впервые предпринял
Розебом17 с точки зрения примененимости правила фаз. Типичные фазовые диа-
граммы, устанавливающие зависимость точки плавления от состава для трех
классов рацематов, приведены на рис. 6.3.
Рис. 6.3. Двойные фазовые диаграммы, описывающие особенности плавления обычных ти-
пов рацематов, а — Конгломерат, б — рацемическое соединение, в — идеальный
твердый раствор (псевдорацемат).
Наиболее распространенный из этих трех рацемических типов показан на
рис. 6.3, 6; т. е. большинство рацематов хиральных органических соединений
(~ 90%) существует в форме рацемических соединений, и только ~ 10% в форме
конгломератов (разд. 7-2. б). Третий тип (рис. 6.3, в) встречается относительно
редко. Несмотря на то что образование конгломератов менее распространено,
чем образование рацемических соединений, простота разделения энантиомеров
в случае конгломератов придает этой категории особую важность. Использование
таких фазовых диаграмм обсуждается в следующем разделе.
Приведенная выше классификация ни в коей мере не предполагает, что раце-
мат данного хирального соединения может существовать лишь в одной кристал-
лической форме. Известно много соединений, рацематы которых в зависимости
от условий могут кристаллизоваться в любой из двух (рацемическое соединение
или конгломерат) форм, относящихся к трем основным типам. Когда это проис-
ходит, одна из форм оказывается метастабильной (в заданном интервале темпе-
ратуры и давления). В твердом состоянии метастабильная форма может долгое
время сохраняться без изменения.
Если данное соединение может существовать в двух кристаллических фор-
мах, то весьма вероятно, что они могут взаимопревращаться. Это справедливо
и для рацемических типов. Например, 1,1'-бинафтил (рис. 7.5,9) кристаллизуется
118
Глава 6. Свойства стереоизомеров и ст ереоизомерная дискриминация
в виде рацемического соединения (т. пл. 154°С), но при нагревании превращается
в термодинамически более стабильный конгломерат (т. пл. 159°С).18-19 Известны
и другие примеры подобного рода превращений.13
Существование одного соединения в более чем одной кристаллической форме назы-
вается полиморфизмом. Полиморфные модификации одного и того же соединения раз-
личаются температурой плавления и кристаллической структурой; иногда полиморфы
могут превращаться друг в друга при изменении температуры или давления. Наличие
двух кристаллических форм для рацематов является особым случаем полиморфизма.
Часто, хотя это и нет 1равильно, полиморфами называют кристаллические формы данного
соединения, содержащие разные количества молекул растворителя.
Два чистых энантиомера хирального соединения в твердом состоянии всегда
образуют энантиоморфные (зеркально подобные) кристаллы, хотя визуально пос-
ледние могут быть и неразличимыми. Образец данного энантиомера называют
энантиочистым, если он состоит из молекул, обладающих одной (в пределах чувс-
твительности эксперимента) конфигурацией. Для выражения подобных отношений
мы применяем следующие термины: а) старое прилагательное энантиоморфные
используется для описания хиральных кристаллов; для молекул мы используем
термин энантиомерные', б) молекула или объект являются либо хиральными,
либо ахиральными. В то же время, макроскопически хиральный образец (менее
правильно — вещество) может быть либо рацемическим, либо нерацемическим.
Термин нерацемический означает, что образец состоит в большей мере из гомохи-
ральных молекул (т. е. не является рацемическим); однако слово «нерацемический»
не является синонимом «энантиомерно чистый» (сокращенно «энантиочистый»).
Энантиочистыми называют образцы, для которых экспериментально подтвержден
факт 100% энантиомерного избытка (enantiomeric excess, ее); (разд. 6-5.а).
При описании энантиомерного состава макроскопических образцов термины нерацемичес-
кий и/или энантиочистый более предпочтительны, чем термин «гомохиральный», который
обозначает «одинаковые с точки зрения хиральности», как в случае обуви (только) на пра-
вую ногу. Использование термина «гомохиральный» (см. с. 77) следует зарезервировать
для описания класса хиральности.3
Экспериментально установлено, что частота образования конгломератов среди солей
в два-три раза больше, чем в среди ковалентных хиральных соединений.20 Следствия
из этого факта рассматриваются в гл. 7. Противоположно заряженные ионы в ионных
парах, таких как циннамат а-метилбензиламмония, образуют связанные водородными
связями спиральные колонны, несовместимые с центросимметричными пространс-
твенными группами; такие соли образуют конгломераты (см. разд. 7-2.в).21
6.4. Свойства рацематов и образующих их
энантиомерных компонентов
а. Введение
Элементарные курсы органической химии дружно подчеркивают, что пары энан-
тиомеров проявляют одинаковые физические свойства за исключением знака оп-
тического вращения. Такая позиция может ввести в заблуждение: в ней неявно
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
119
предполагается, что оптическая активность является единственной существенной
измеряемой характеристикой, способной отражать хирально-зависимые свойства
вещества; кроме того, остается без внимания тот факт, что все без исключения
свойства хиральных веществ изменяются в зависимости от их энантиомерного
состава. Положения учебников справедливы для сравнения чистого (+)- и чис-
того (-)-энантиомеров. Однако, по-видимому, большинство образцов оптически
активных материалов, с которыми приходится иметь дело в лаборатории, не яв-
ляются энантиомерно чистыми. Как правило, энантиомерно чистыми считаются
образцы оптически активных соединений природного происхождения, выделен-
ных из естественного источника и очищенных обычными методами.
Поскольку оптически активные материалы, с которыми приходится встре-
чаться в лаборатории (или на производстве), часто не являются энантиомерно
чистыми, их свойства следовало бы сравнивать не только со свойствами чистых
энантиомеров, но и с аналогичными свойствами рацематов. Более того, часто
полезно рассматривать не являющиеся энантиомерно чистыми образцы как смеси
чистых энантиомеров и их рацемата.
Сопоставление свойств рацематов и образующих их энантиомерных компо-
нентов в твердом состоянии эквивалентно сравнению свойств энантиоморфных
кристаллов (чистых энантиомеров или конгломератов) со свойствами кристал-
лических рацемических соединений. В этом разделе обсуждаются такие свой-
ства, как плотность, температура плавления и различные типы спектров чистых
энантиомеров и их смесей.
б. Оптическая активность
Получив образец хирального вещества, желательно узнать, проявляет ли этот об-
разец оптическую активность. Ответ на этот вопрос зависит как от самого образца,
так и от природы рацемата и состояния системы. При условии, что чувствитель-
ность измерения достаточна, а образец, по счастью, не окажется криптохиральным,
для жидкостей и газов на этот вопрос возможно дать однозначный ответ. Однако
для кристаллических твердых веществ — нет. Измерение оптического вращения
хорошо сформированного монокристалла конгломерата (или в растворе, или не-
посредственно для кристалла) может обнаружить оптическую активность даже в
том случае, если при измерении вращения для большей (включающей множество
монокристаллов) гомогенной порции образец оказывается рацемическим.
Было также показано, что фрагменты, отколотые от противоположных кон-
цов монокристалла, выбранного из рацемического в целом образца, проявляют
оптическую активность и круговой дихроизм (КД), причем один из концов крис-
талла оказывается обогащенным одним энантиомером, а другой конец — другим
энантиомером.22,23
в. Форма кристалла
Кристаллография играла выдающуюся роль на ранних стадиях стереохимичес-
ких экспериментов. Начиная с описания первых опытов Пастера, пришло пони-
мание того, что иногда индивидуальные энантиомеры могут быть опознаны по
внешнему виду (морфологии, или габитусу) кристаллов.
Все энантиомерно чистые твердые образцы формируют энантиоморфные крис-
таллы; т. е. они относятся к одному из 11 нецентросимметричных (хиральных)
120
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
кристаллических классов. Возможно ли отличить индивидуальные кристаллы двух
энантиомеров любого хирального вещества путем исследования их внешней формы?
Ставя вопрос иначе, можно ли сказать, что два кристалла одного и того же хираль-
ного вещества одинаковы или противоположны с точки зрения хиральности? Поло-
жительный ответ на эти вопросы возможен только тогда, когда кристаллы являются
гемиэдрическими и обладают гемиэдрическими гранями (о гемиэдрии см. гл. 1).
Наличие гемиэдрических граней обусловлено кристаллическим классом и про-
странственной группой симметрии исследуемых кристаллов; 65 пространственных
групп, образующих 11 энантиоморфных кристаллических классов, в общем наборе
хиральных веществ распределены неравномерно. Около 80% хиральных кристал-
лов органических соединений относится к двум таким пространственным группам,
а именно, к группам Р2{ и Р2\2Х2Х.13,24 Вероятность обнаружить гемиэдрические
грани велика для группы Р2Х и мала для Р2\2{2}.19 К сожалению, гемиэдрические
грани в типичных для большинства хиральных органических соединений кристал-
лических классах обнаруживаются гораздо реже, чем этого хотелось бы.
Все сказанное выше в ряде случаев делает возможным механическое разде-
ление кристаллических конгломератов на энантиомеры методом сортировки «по
Пастеру» (см. разд. 7-2.а). Однако понятно, что редкость такого типа разделения
связана не только с малой вероятностью найти хиральные кристаллы (образова-
ние конгломерата), но и с гораздо более жестким требованием наблюдения геми-
эдрии. Наличие гемиэдрии явилось существенным и удачным обстоятельством,
сделавшим возможным знаменитый эксперимент, в ходе которого Пастер отделил
кристаллы (+)- и (—)- тартрата натрия-аммония.25,26
Были и другие не менее счастливые обстоятельства, сделавшие возможным
это первое разделение: приготовленная Пастером рацемическая двойная соль
оказалась конгломератом, такая форма кристаллизации, а не образование раце-
мического соединения реализовалась потому, что кристаллизация проводилась
при температуре ниже 28°С. Выше этой температуры тетрагидрат (конгломерат)
превращается в моногидрат, который является рацемическим соединением. Крис-
таллы моногидрата, называемого солью Скаччи, не являются ни энантиоморф-
ными, ни гемиэдрическими.
г. Плотность и тип рацемата
Твердые рацемические соединения существенно отличаются по плотности от со-
ответствующих чистых энантиомеров. Разница может достигать 5%; например,
плотности рацемической и энатиомерно чистой транс- 1,2-циклогексанкарбоно-
вой кислоты составляют 1.43 и 1.38 соответственно (Ас/= 3.6%).13 Это различие
связано с изменением энтальпии, сопровождающим реакцию образования раце-
мического соединения из энантиомеров в твердом состоянии:
А++А —> А+А _
Различие в плотности отражается на температурах плавления рацемата (А+А _)
и чистого энантиомера А Дили А _), а также на типе фазовой диаграммы плав-
ления (разд. 6-3 и 6-4.д).
Сохраняется широко распространеное мнение, что энантиомеры гетерохиральным
образом могут быть упакованы в кристаллах более плотно, чем гомохиральным;
иными словами, рацемические соединения более стабильны, чем соответствую-
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
121
щие энантиомеры. По-видимому, действительно существует некоторая «общая
тенденция», в соответствии с которой рацемические соединения более стабильны
(и, следовательно, немного плотнее), чем соответствующие энантиомеры. И веро-
ятно, это в какой-то мере влияет на преобладание рацемических соединений над
конгломератами среди рацематов.13 Впрочем, высказывались предположения, что
подобная тенденция имеет не термодинамический характер, а скорее отражает
влияние кинетических факторов, связанных с нуклеацией и ростом кристаллов
из рацемического раствора, и/или эффекты упаковки в кристаллографических
пространственных группах, дающие преимущества рацемическим кристаллам
1 5 97
перед кристаллами чистых энантиомеров. ’
Вообще говоря, рацемический раствор может кристаллизоваться либо как рацемическое
соединение, либо как конгломерат. Конгломераты обязательно относятся к одной из 65
хиральных пространственных групп (разд. 6-4.в и 6-4.л), в то время как рацемические со-
единения относятся (за редким исключением) к одной из 165 рацемических (центросим-
метричных) пространственных групп. Большее число возможностей для упаковки, свя-
занное с большим числом центросимметричных групп, может отчасти служить причиной
того, что большее число рацематов кристаллизуются в виде рацемических соединений,
а не в виде конгломератов.28
д. Температура плавления
Температура плавления твердого хирального вещества является весьма важным
и информативным физическим свойством. Чтобы получить на ее основе стерео-
химическую информацию, следует принять во внимание тип рацемата и знать
температуру начала и окончания плавления. Обычный способ определения точки
плавления, как правило, не дает возможности определить обе эти температуры.
Для этой цели лучше использовать дифференциальный термический анализ (ДТА)
или дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК).
Получаемую информацию удобно обобщать в виде симметричных двойных
фазовых диаграмм, связывающих состав и температуру плавления. Диаграмма
первого из трех основных типов (о которых говорилось в разд. 6-3), а именно диа-
грамма конгломерата, изображена на рис. 6.4. Данная система не обнаруживает
взаимной растворимости энантиомеров в твердом состоянии. Состав Е (эвтек-
Мольная доля х.
Рис. 6.4. Плавление смеси М в системе, образующей конгломерат (Е = эвтектика; R—рацемаг).
[Адаптировано с разрешения из книги Jacques, J., Collet, A., and Wilen, S. H. Enantiomers,
Racemates and Resolutions, p. 44. Copyright © 1981 John Wiley & Sons, Inc.]
122 Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
тика) образован смесью двух типов кристаллов: кристаллов (+)-энантиомера
и ( —)-энантиомера. Точка плавления чистого энантиомера обозначается как ТА{,
а точка плавления рацемата, соответствующая эвтектике на фазовой диаграмме
плавления, обозначается как ТЕ (или 7К). Для систем, образующих конгломераты,
характерно, что рацематы всегда плавятся при более низкой температуре, чем
соответствующие чистые энантиомеры.
Смесь промежуточного состава, например состава М [обогащенная, скажем,
(+)-энантиомером], начинает плавиться при 7}.. В процессе плавления кристаллы
обоих энантиомеров исчезают таким образом, что образующаяся жидкость ока-
зывается рацемической (первым плавится, т. е превращается в жидкость эвтекти-
ческий состав), а температура сохраняет постоянное значение TL. После того как
расплавится весь рацемаз' [т. е. в твердой фазе не останется ( —)-энантиомера],
оставшийся (+)-энантиомер постепенно плавится, образуя жидкость перемен-
ного состава, причем последний твердый фрагмент вещества переходит в жид-
кость (исчезает) при 7*. Та же самая диаграмма описывает обратный процесс,
а именно кристаллизацию из расплава; ее ключевая особенность состоит в том,
что при охлаждении жидкой смеси состава М первоначально образуется только
(+)-твердая фаза [чистый (+)-энантиомер], кристаллизация которой начинается
при температуре Tf. То же справедливо и в присутствии растворителя.
Состав смеси М (рис. 6.4) задается отношением MR/(+)R и ее = 2х — 1,
где х,—мольная доля преобладающего энантиомера (см. разд. 6-6). Смесь М
можно описать по-другому, если представить ее как смесь, состоящую из 2х -1
молей (+)-энантиомера и 2(1 -х) молей рацемата (= эвтектического состава). Такое
описание не является лишь игрой воображения, это становится ясным при иссле-
довании смеси энантиомеров методом ДСК. В методе ДСК теплота, поглощенная
Рис. 6.5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для плавления смеси энан-
тиомеров (состава, близкого к М на рис. 6.4) циннамата а-метилбензиламмония
(образец 3.1 мг), проявляющего свойства конгломерата. «Пик» слева соответствует
энтальпии плавления эвтектики Е (рацемата), в то время как больший «пик» справа
отражает энтальпию плавления (+)-энантиомера в смеси. Обозначения для темпе-
ратур те же,что и на рисунке 6.4.29
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
123
образцом, измеряется как функция температуры (рис. 6.5). На кривой ДСК для
смеси состава М с ростом температуры действительно видны отдельные пики
поглощения энергии при плавлении эвтектикческого состава Е и (з-)-энантиомера.
Площадь первого пика прямо пропорциональна теплоте, необходимой для плав-
ления рацемата, присутствующего в смеси. В случае конгломерата, если известна
молярная теплота плавления рацемата Л//к и общая масса образца, легко определить
энантиомерный состав образца (соотношение рацемата и чистого энантиомера) по
кривой ДСК, при условии что соответствующие пики хорошо разрешены.
Молярные теплоты плавления рацемата A/7R и чистых энантиомеров Л//А не равны. Дока-
зательством этого (даже для конгломератов) является тот факт, что две эти формы имеют
разные температуры плавления, но одинаковые удельные теплоемкости. Следовательно,
относительные количества рацемата и энантиомеров напрямую не отражаются площадя-
ми пиков ДСК.13
Описанное выше поведение характерно для таких соединений, как (±)-
гидробензоин 1 (7д = 147.5оС и 7r = 121°C; Д7’=27.5°С), 1-фенил-1-бутанол 2
(7д=50°Си ^=16оС;ДТ=34°С)игексагелиценЗ(71=265 -267оСи Т(=231 -233°С;
Д7’=34°С; рис. 6.6). Фенилглицин 4 (разл.>200°С) ведет себя так же, однако точ-
ные температуры определить невозможно из-за разложения в процессе палавле-
ния. Это существенно ограничивает’ возможности метода ДСК. Таким образом,
характерная особенность конгломератов заключается в том, что рацемат в та-
ких системах плавится при существенно более низкой температуре, чем чис-
тый энантиомер,что подтверждают приведенные примеры. Разница составляет
от 25 до 35°С (см. табл. 7.2).13
(±)-Гидробензоии
1 -Фенил-1 -бутанол
3
Гексагелицен
Рис. 6.6. Соединения, ведущие себя как конгломераты.
Второй тип рацематов (рис. 6.3, б) соответствует случаю, когда два энантиомера
данного соединения сосуществуют в одной элементарной ячейке, т. е. пары энан-
тиомеров формируют рацемическое соединение, к этому типу относится подав-
ляющее большинство органических рацематов (рис. 6.7). В случае рацемических
соединений (рис. 6.7, а) эвтектические составы можно рассматривать как смеси
124
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
кристаллического энантиомера и кристаллического рацемического соединения.
Так, Е представляет собой смесь 2хЕ-1 молей кристаллического (+)-энантиомера
и 2(1—хЕ) молей рацемического соединения R.
Рис. 6.7. Образование рацемического соединения. Температура плавления рацемического
соединения обозначена как (или Т^). [Адаптировано с разрешения из книги
Jacques, J., Collet, A., and Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates and Resolutions, p 90.
Copyright © 1981 John Wiley & Sons, Inc.]
Характерно, что добавление небольшого количества чистого энантиомера к ра-
цемату обязательно понижает температуру плавления рацемического соединения
(в противоположность тому, что наблюдается для конгломератов). При нагрева-
нии смеси состава N [обедненной по сравнению с эвтектикой Е+(+)-энантиоме-
ром; рис. 6.7, а] плавление начинается при ТЕ и продолжается до тех пор, пока
вся эвтектика в образце не превратится в жидкость. Твердая фаза, сохраняюща-
яся выше ТЕ, является рацемическим соединением. Чтобы определить, лежит
ли данная смесь правее или левее точки эвтектики, достаточно добавить к ней
небольшое количес тво рацемата. Повторное определение температуры плавления
такой смеси покажет, где лежит точка, отвечающая данному составу (если тем-
пература плавления возрастет — между рацематом и эвтектикой, а если умень-
шится — между эвтектикой и чистым энантиомером).
Образование рацемического соединения можно проиллюстрировать при-
мерами диметилтартрата 5 (рис. 6.8) (7д=43.3°С и TfR = 86.4°С; Д7’=-46.15°С)
(см. рис. 6.7, а) и миндальной кислоты 6 (рис. 6.8) (7д = 132.8°С и = 118.0°С;
ДГ= 14.8°С) (см. рис. 6.7, б). В редких случаях, например для 2-(1-нафтил)-про-
пионовой кислоты 7 (рис. 6.8) (рис. 6.7, а), эвтектика расположена так близко
к чистому энантиомеру, что ее трудно обнаружить,30 а для 3-(л/-хлорфснил)-3-
гидроксипропионовой кислоты 8 (рис. 6.8) (рис. 6.7, б) при исследовании фазовой
диаграммы трудно найти рацемическое соединение.31
Лишь немногие рацематы демонстрируют поведение, характерное для твер-
дых растворов (рис. 6.3, в), когда два энантиомера совместимы в твердом состо-
янии^. 117).
Поведение, характерное для идеального твердого раствора, обнаруживает кам-
фора, и рацемат, и чистые энантиомеры которой плавятся при Т~ 178°С. Фазовая
диаграмма, описывающая подобный тип поведения, приведена на рис. 6.9, а. Пове-
дение, характерное для твердых растворов, преобладает у молекул, образующих
пластичные кристаллы, а также среди соединений, образующих вращательно
разупорядоченные кристаллы, состоящие из молекул сфероидальной формы.15
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
125
СО2СНз
НО—с—н
I
н—с—он
I
со2сн3
5
Диметилтартрат
6
Миндальная кислота
3-(3-Хлорфенил)-3-
гцдроксипропионовая кислота
Рис. 6.8. Хиральные соединения, образующие рацемические соединения.
Рис. 6.9. Фазовые диаграммы плавления твердых растворов энантиомеров.
В тех случаях, когда рацемат и чистые энантиомеры соединения плавятся при оди-
наковой температуре, можно предполагать существование твердого раствора.
Рисунок 6.9, б, описывающий положительные отклонения от идеального
поведения, и рис. 6.9, в, описывающий отрицательные отклонения от идеального
поведения, иллюстрируют еще более редкий, чем идеальные твердые растворы,
тип поведения; в работе Жака с соавторами 13 приведено всего 19 примеров
подобных редких случаев. Заметим, что спутать псевдорацемическую систему,
типа изображенной на рис. 6.9, в, с конгломератообразующей системой трудно.
Смеси состава Р (рис. 6.9, в) обнаруживают только один пик на кривой ДСК (пик
эвтектики отсутствует).32
е. Растворимость
Наиболее очевидным образом стереоизомерная дискриминация сказывается на
характеристиках плавления и растворимости хиральных соединений. Первая
группа свойств разбиралась в предшествующем разд. 6-4. д. Особенности рас-
творимости хиральных соединений обнаруживаюся при измерении з'еплоты рас-
творения и иных количественных характеристик растворимости энантиомеров
и рацематов. Различия в теплотах растворения, соответствующих энтальпиям
смешения энантиомеров данного соединения в твердом состоянии, для амино-
126
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
и оксикислот (в воде при 25°С) приведены в табл. 6.1.10 Важной особенностью
этих данных является их большая величина по сравнению с сопоставимыми
характеристиками смешения в растворе (разд. 6-2), где происходит усреднение
взаимодействий.8
Таблица 6.1 Разницы теплот растворения твердых хиральных энантиочистых соединений
и соответствующих рацематов (при 298.15 К) 10
Соединение ккал-моль’1 кДж-моль"1
Аланин 0.268 2.00Т0.21
Глутаминовая кислота 0.98 4.1±0.02
Гистидин 0.36 1.5±0.02
Треонин 0.041 0.17±0.13
Валин 0.547 2.29±0.01
Винная кислота 2.2 9.4±0.3
Большинство хиральных соединений проявляют существенные различия
в растворимости рацемата и чистых энантиомеров. На этом факте основан
относительно простой метод энантиомерного обогащения, если доступен
нерацемический, но не энантиомерночистый образец. Однако осмысленное
применение этого подхода требует изучения растворимости соответствующей
системы рацемат-энантиомер; другими словами, должна быть известна трой-
ная фазовая диаграмма (по крайней мере, ее существенные особенности).
Знание растворимости энантиомеров дает информацию о кристаллизации
энантиомеров из раствора. Это полностью аналогично использованию двойной
фазовой диаграммы для понимания как процесса плавления, так и кристаллиза-
ции хирального нерацемического образца из расплава. Но исследование свойств
растворов требует принимать во внимание дополнительную переменную, т. е.
учитывать растворитель, что приводит к тройным фазовым диаграммам. Учет
растворителя накладывает ряд ограничений; например, изменения концентрации
и температуры уже не могут быть одновременно отражены в двух измерениях;
учет температуры и трех концентраций, требует трехмерной диаграммы (треу-
гольной призмы), что весьма неудобно. Для большинства случаев достаточно
рассматривать изотермическое сечение такой треугольной призмы, т. е. тройную
диаграмму, отражающую растворимость (+)- и (-)-энантиомеров в растворителе
S при фиксированной температуре То.
Растворимость конгломератов иллюстрирует рис. 6.10. На этой диаграмме
две стороны равностороннего треугольника соответствуют концентрациям
(+)- и (-)-энантиомеров в растворителе, тогда как основание, как и в случае
двойной фазовой диаграммы, описывает мольные доли энантиомеров в смеси.
В приведенном примере состав Е соответствует растворимости рацемата (эвтек-
тики) при То. [Концентрации двух энантиомеров в растворителе можно выражать
в мольных долях или, что более удобно, в массовых процентах; использование
двух способов выражения концентрации приводит к несовпадающим фазовым
диаграммам.]
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
127
Доля растворителя в точке Е передается отрезком (- )а, доля (+ )-энантио-
мсра — отрезком Sb, а доля (-)-энантиомера — отрезком (+)с; для определения
этих отрезков из точки Е проводятся прямые, параллельные сторонам треуголь-
ника. Рисунок 6.10 отражает поведение конгломерата в растворе при равновес-
ных условиях. Заметим, что «кривая» растворимости ЬЕЬ напоминает кривую
плавления на соответствующей двойной фазовой диаграмме (рис. 6.4). Раство-
римость энантиомеров в растворителе S задается отрезком (+)Ь для (+)-энантио-
мера и отрезком (-)Ь для зеркально подобного изомера (направления возрастания
концентраций обозначены стрелками). Конечно, эти растворимости одинаковы
и соответствуют температуре То (температуре, для которой проведено изотерми-
ческое сечение упомянутой выше треугольной призмы). Растворимость рацемата
задается точкой Е (отрезок Sa, отмеренный на любой стороне диаграммы).
Рис. 6.10. Диаграмма растворимости для конгломератообразующей системы при заданной
температуре Та. Насыщенные растворы в условиях равновесия с чистыми ( + )-
и (-1-энантиомерами соответственно имеют переменный состав. Пунктирные ли-
нии показывают, что точка Е имеет состав с заданными концентрациями а, b и с,
отмеренными параллельно сторонам.
Из простых термодинамических соображений ясно, что растворимость конг-
ломерата больше, чем растворимость индивидуальных энантиомеров [это также
справедливо и для любой смеси ( + )- и (-)-форм]. Здесь уместно вспомнить
сформулированное еще Мейерхоффером33 эмпирическое правило «удвоенной»
растворимости: растворимость рацемата вдвое больше растворимости энантио-
меров. Это правило применимо к нейтральным (не диссоциирующим на ионы)
органическим соединениям, энантиомеры которых обладают одинаковыми тер-
модинамическими константами и обнаруживают идеальное поведение в растворе
128 Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
(предполагается, что свойства растворителя не влияют на расчет растворимостей),
К заключению об удвоенной растворимости можно прийти более строгим путем
на основании уравнения Шрёдера-Ван Лаара.34 Действительно, это соотношение
требует, чтобы для случая идеального раствора кривая ликвидуса 7дЕ (рис. 6.4)
не изменялась при замене (-)-энантиомера на (-)-энантиомер и растворитель.
Зависимости растворимости от концентрации представляю!' собой прямые
линии, параллельные сторонам растворитель-энантиомер на диаграмме при
условии, что состав выражен в мольных долях. Экспериментальные результаты
находятся в согласии с высказанными выше утверждениями, и для тех ковалент-
ных соединений, растворимость которых была измерена количественно, соотно-
шение растворимостей а (определяемое как растворимость рацемата/раствори-
мость энантиомера) действительно близко к 2.35 Точное значение 2 получается
тогда (и только тогда), когда растворимости выражены в мольных долях х;
например, растворимость рацемата и одного из чистых энантиомеров а-мстил-
бензил-3,5-динитробензоата составляет 27.4 г% (г в 100 г раствора) и 13.2 г%
соответственно.36
Соотношение растворимостей для полностью диссоциирующих на ионы
(соли +1/-1) растворенных веществ составляет а= V2, при этом на тройной
фазовой диаграмме линии, описывающие растворимость (и пересыщение) уже
не прямые, параллельные сторонам диаграммы растворитель-энантиомер, из-за
эффекта общего противоиона (рис. 6.11).
Рис. 6.11. Растворимость полностью диссоциирующего конгломерата (а = \2).
Для систем, образующих рацемические соединения, можно сформулировать
следующие положения: а) растворимость рацематов связана с растворимостью
энантиомеров менее определенным образом (что отличает эти системы от случая
конгломератов). Растворимость рацемического соединения может быть и больше,
и меньше, чем растворимость энантиомера, б) По-видимому, составы эвтектик
близки к таковым на двойных фазовых диаграммах плавления соответствую-
щих смесей (+)- и (- )-форм. в) Обогащение возможно даже для «невыгодных»
случаев. Если при кристаллизации смеси с невысокой энантиомерной чистотой
в осадке оказывается рацемическое соединение, то очевидно, что маточный рас-
твор при этом энантиомерно обогащается.
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
129
Рис. 6.12. Диаграммы растворимости для псевдорацематов.
На рис. 6.12 приведены три типа диаграмм растворимости псевдорацематов.
И снова очевидно сходство с фазовыми диаграммами плавления (рис. 6.9). Следует
отметить, что подобное поведение, когда растворимость мало зависит от энан-
тиомерного состава, встречается редко. В случае, изображенном на рис. 6.12, а
(простой тип), растворимость совсем не зависит от энантиомерного состава.
Следовательно, в этом случае обогатить смесь с х х перекристаллизацией
принципиально невозможно.
ж. Давление пара
Итак, температура плавления и растворимость рацемата отличаются от таковых
для энантиомеров; то же справедливо и для давления паров. Особенно заметно
это проявляется для давления паров твердых тел ( о различиях в давлении паров
жидких энантиомеров и рацематов см. разд. 6-2). Впервые предположение о су-
ществовании таких различий для диметилтартратов высказал Адриани.37
Разности между теплотами сублимации A//Subbm энантиомерно чистых образцов
и соответствующих рацемических соединений (уравнение 6.4) измерены лишь
для немногих соединений (табл. 6.2).14
(+Мsolid -+(+М vapor 1 ц. 25
по сравнению с (AA//siib|nn
(±)Л
solid vapor J (6-4)
Тот факт, что AA/7subbin может быть как положительной, так и отрицательной ве-
личиной, указывает на то, что гетерохиральные взаимодействия между энанти-
омерами в твердом состоянии (разд. 6-2) могут быть как сильнее, так и слабее
соответствующих гомохиральных взаимодействий.
Систематические исследования сублимации миндальной кислоты [С6Н5СН(ОН)СО2Н]
выполнены Гариным с соавт.38 Эта группа исследователей, а также Кварт и Хос-
тер 39 обратили внимание на высокую эффективность разделения энантиомеров
путем сублимации. По-видимому, для достижения энантиомерного обогащения
смесей энантиомеров сублимация может быть значительно более эффективным
методом, чем перекристаллизация.
Принципиальным ограничением метода является требование заметной
летучести образцов при температуре эксперимента, которая в свою очередь
должна быть ниже температуры плавления самой низкоплавкой кристалличес-
кой формы и одновременно не должна быть настолько высокой, чтобы при-
вести к разложению образца. Интуитивно чувствуется, что должна существо-
вать взаимосвязь между фазовыми диаграммами, описывающими плавление
и возгонку энантиомерных смесей. Теплота, необходимая для превращения
твердого вещества в газообразное состояние, A//sublim, равна сумме теплот
130
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Таблица 6.2 Разности между теплотами сублимации энантиочистых соединений и соот-
ветствующих рацематов (при 25°С) 14
_______________ААЯ^ыип_______________ Т. пл., °C °
ккал-моль-1 кДж-моль-1
NOH
Карвоксим
“ Точка плавления (+)- или (-(-энантиомера; в скобках указана т. пл. рацемата.
плавления и испарения (последняя величина — это теплота, необходимая для
перехода из жидкого в газообразное состояние), а мы уже видели (разд. 6-2),
что последняя величина практически не различается для индивидуальных
энантиомеров и их смесей. Впрочем, проводя т акую аналогию, следует иметь
в виду, что в случае сублимации необходимо рассматривать новую перемен-
ную — давление.
Опубликованы рассчитанные фазовые диаграммы давление—температура;40
давление пара у конгломерата ровно вдвое выше, чем у соответствующих чистых
энантиомеров. А вот давление пара рацемического соединения может быть как
выше, так и ниже, чем у соответствующих энантиомеров; оно зависит главным
образом от энтальпии разрушения рацемического соединения и от температуры,
при которой это разрушение происходит.40
з. Инфракрасные спектры
Хотя различия ИК-спектров энантиомеров и соответствующих рацематов
в твердом состоянии наблюдались уже давно,41-42 природа этих различий не-
редко игнорировалась.43-44 Сейчас понятно, что подобные различия не долж-
ны обнаруживаться для спектров (измеренных либо в таблетках КВг, либо для
суспензий) любого энантиомера и соответствующего рацемата, если последний
является конгломератом. Напротив, ИК-спектры рацемических соединений
обычно заметно отличаются от спектров соответствующих энантиомеров.13
Часто именно инфракрасная спектроскопия оказывается удобным методом,
позволяющим определить, является рацемат конгломератом или нет. Впрочем,
в сомнительных случаях (см. ниже) лучше прибегнуть к помощи более чем
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
131
одного критерия для определения типа рацемата (несколько таких методов об-
суждаются в разд. 7-2. б).
Наблюдаемые различия в НК-спектрах указывают на то, что изменились
некоторые молекулярные взаимодействия. Например, карбоновые кислоты
характеризуются сильными водородными связями. Илиел и Кофрон 42 обнару-
жили, что водородные связи оказываются более прочными для рацемата, чем для
индивидуальных энантиомеров кислого эфира фталевой кислоты 9 (рис. 6.13).
Водородные связи ответственны за образование димера, и ИК-спектр показы-
вает, что рацемическое соединение является димером. В случае индивидуаль-
ного энантиомера межмолекулярное водородное связывание оказывается менее
прочным, что и отражается на положении частот валентных колебаний ОН
и С=О. Такие различия отвечают за несовпадение ИК-спсктров двух стерео-
изомерных форм.
Рис. 6.13. а-Метил-(и-этилбензил)гидрофталат.
Различия между рацематами и соответствующими энантиомерами для
связанных водородными связями карбоновых кислот (миндальной, молоч-
ной и винной), углеводов, таких как арабиноза, и солей (тартрат натрия-
аммония) заметно проявляются в ИК-спектроскопии.45 Брокман и Муссо 46
наблюдали в ИК-спектрах производных аминокислот различия между раце-
матами и соответствующими энантиомерами и связали их с различиями
в растворимости.
Если межмолекулярные водородные связи отсутствуют, различия в ИК-спект-
рах энантиомеров и рацематов могут оказаться незначительными. Например, для
хирального сульфида эти два спектра оказываются совместимыми, несмотря на
то что рацемат является рацемическим соединением.39
и. Электронные спектры
lS-3-Трифторацетилкамфорат дикарбонилродия(Г) (рис. 6.14,10), плоский хи-
ральный с^-металлокомплекс, представляет собой желтое твердое вещество
(т. пл. 134°С). Если добавить к раствору этого вещества отдельно приготовлен-
ный (17?)-энантиомер, то после удаления растворителя остается красновато-
зеленое (проявляющее дихроизм) твердое вещество (т. пл. 130.5°С), которое
легко идентифицируется как рацемическое соединение (проба, смешанная
с небольшим количеством энантиомера, плавится при более низкой темпе-
ратуре). 47 Бросающееся в глаза изменение цвета является недвусмысленным
зримым доказательством того, что электронные спектры поглощения рацеми-
ческих соединений и соответствующих энантиомеров в твердом состоянии
могут существенно различаться. Спектры диффузного отражения этих двух
форм также заметно различаются. Напротив, цвет соответствующих распла-
вов оказался похожим (коричневым).
132
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
13
Рис. 6.14. Структуры соединений 10-14.
Для ряда типичных органических соединений, например для 11 и 12 (рис. 6.14),
для которых методом РСА было показано, что рацематы являются рацемичес-
кими соединениями, эмиссионные спектры (флуоресценции) в твердом состоянии
различались, наблюдались также различия в цвете.48-49 Рацемические соедине-
ния проявляют характерную бесструктурную эксимерную эмиссию a-типа, в то
время как энантиомеры обладают мономерной эмиссией у-типа. Было показано,
что подобные различия можно использовать для определения энантиомерной
чистоты.49 Энантиомерная дискриминация наблюдается (по флуоресценции) при
диссоциации межмолекулярных гомохиральных и гетерохиральных эксимеров
метил-Ы-ацетил-1-пирснилаланината (рис. 6.14, 12), но ее нет при образовании
этих эксимеров. Различия в прочности водородных связей благоприятствуют
образованию D — L (гетсрохирального) эксимера в большей степени, чем L — L
(гомохирального) эксимера в CH3CN, но не в М,Ы'-диметилформамиде (ДМФА);
последний растворитель является акцептором водородных связей и способен
влиять на образование эксимеров.50
к. Спектры ядерного магнитного резонанса
Различия в твердотельных спектрах ЯМР 13С энантиомеров и рацемического со-
единения были продемонстрированы па примере винной кислоты.51 Благодаря
использованию комбинации переноса поляризации (СР) и вращения образца под
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
133
магическим углом (MAS), измерение спектров ЯМР высокого разрешения в твер-
дом теле стало широко доступным; следовательно, ЯМР в твердом теле может
играть важную роль при идентификации типов рацематов. Поскольку энантиочис-
тые и рацемические образцы одного и того же соединения в твердом состоянии,
если они не образуют конгломератов, могут проявлять различные химические
сдвиги (как в случае винной кислоты), то твердотельный ЯМР может служить
методом определения энантиомерной чистоты твердого образца (см. разд. 6-6).
Энантиомерная дискриминация в растворах обсуждается в разд. 6-4.м).
Стереоизомерную дискриминацию проявляют твердотельные спектры ЯМР ,3С
соединений включения, полученных путем испарения растворов три-о-тимотида
(ТОТ; рис. 7.4, 7) в гас-2-галогенбутанах (СН3СНХСН2СН3) или в 2-бутаноле.
Практически все наблюдаемые углеродные сигналы как у молекул «гостя», так
и у молекул «хозяина» проявляют анизохронию. Все сигналы углеродных атомов
«хозяина» превращаются в триплеты (ТОТ в твердом состоянии утрачивает сим-
мегрию третьего порядка), а сигналы молекул «гостей» (которые не перекрываются
сигналами хозяина) становятся дублетами, что обнаруживает диастереомерное
окружение двух энантиомеров гостя. ЯМР в твердом теле дает возможность опре-
деления энантиомерного состава «гостя»; при этом, однако, нужно принимать во
внимание временную зависимость интенсивности СР-линий.
Применение метода СР-MAS иногда позволяет отличить лгезо-диастереомеры от
соответствующих рацемических хиральных диастереомеров. В твердом состоянии
в спектре ЯМР 13С мезо-диастереомера 2,3-диметилянтарной кислоты имеется два
сигнала (метильного и метикового атомов углерода), в то время как в случае (^-диа-
стереомера каждый из этих сигналов расщепляется в дублет, поскольку пары углерод-
ных атомов СП и СН3 не связаны плоскостью или центром симметрии. Это означает
что, в отличие от растворов (гл. 8), хиральный диастереомер в твердом состоянии
существует в виде двух, не переходящих друг в друга конформеров, ядра которых
внешне диастереотопны. Следует отметить, что такой результат оказалось возможным
получить потому, что мезо-кислота в твердом состоянии принимает единственную
симметричную (анти) конформацию, что бывает нс всегда (например, это не так для
твердой мезо-винной кислоты). Твердотельные спектры ЯМР позволяют различагь
мезо- и хиральныс конформеры, которые невозможно разделить физически, например
в молекуле 13 (рис. 6.14), где метильная и изопропильная группы двух заместителей
могут находиться по одну или по разные стороны плоскости нафталинового кольца,
образуя при этом две диастереомерные конформации.52
л. Дифракция рентгеновского излучения
Мы уже видели, что дифракция рентгеновского излучения позволяет получать
стереохимическую информацию двух типов: с ее помощью можно определить
относительную конфигурацию двух хиральных центров (разд. 5-5), а для случаев,
когда длина волны рентгеновских лучей близка к краю поглощения электронов
внутренних оболочек одного из атомов в кристалле, может быть установлена
и абсолютная конфигурация (разд. 5-3). Однако этим методом может быть полу-
чена и другая стереохимическая информация.
Рентгеновские эксперименты начинаются с определения на основании осо-
бенностей дифракционной картины пространственной группы кристалла (что
отражает симметрию образующих его молекул).53 Определение группы важно
134
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
потому, что энантиомерно чистые образцы хиральных соединений обязательно
кристаллизуются в нецентросимметричных пространственных группах Про-
странственная группа [наряду с информацией о числе молекул (Z) в элемен-
тарной ячейке] выявляет наличие или отсутствие центра симметрии; т. е. про-
странственная группа (вместе с величиной Z) говорит нам, является кристалл
центросимметричным или нецентросимметричным. Последняя категория (65 из
230 пространственных групп, см. разд. 6-4. в) охватывает все энантиоморфные
кристаллы. Другими словами, определение пространственной группы (и Z) поз-
воляет обнаружить наличие или отсутствие энантиочистых кристаллов; для раце-
мических образцов это равносильно выяснению того, существует ли соединение
в виде конгломерата или нет.54 Известны лишь немногие примеры рацемических
соединений, кристаллизующихся в хиральных пространственных группах,13,27
в то время как конгломераты с необходимостью кристаллизуются в нецентро-
симметричных пространственных группах. Пространственная группа также
выявляет наличие или отсутствие у кристалла полярной оси, признака, который
в свою очередь ответственен за проявление множеством обычных химических
соединений интересных и полезных физических свойств.55 Наличие полярной
оси используется для определения абсолютной конфигурации по изменению
габитуса кристалла (гл. 5).
Наконец, сравнение на чисто эмпирической основе порошковых дифракцион-
ных рентгенограмм (диаграмм Дебая — Шерера), измеренных для поликристал-
лических порошков, а не для монокристаллов,56 позволяет выявить отдельные
полосы, принадлежащие энагиочистым образцам и соответствующим рацематам,
разумеется, если последние образуют рацемические соединения. Таким обра-
зом, порошковые рентгенограммы позволяют выявить нерацемический харак-
тер криптохиральных образцов, подобных глицерилмонолауратдипальмитату
(рис. 6.14,14).57
м. Жидкое состояние и проявления
взаимодействия энантиомеров
Итак, абсолютно очевидно, что и физические, и химические свойства (хотя
последних мы еще не касались) двух образцов, различающихся энантиомерной
чистотой [которая варьируется от полной (= чистый энантиомер) до нулевой
(=рацемат)], часто оказываются неодинаковыми. Такие различия, наиболее ярко
проявляющиеся в твердом состоянии, в той или иной степени могут обнаружить-
ся и в других состояниях вещества.
Энантиомерную дискриминацию в жидком состоянии лучше всего демонстри-
руют изменения в спектрах ЯМР растворов. Хотя обычно спектры ЯМР растворов
энатиомерно чистых и рацемических образцов хиральных соединений одинаковы,
иногда наблюдаются небольшие различия в химических сдвигах.58 Более того, нера-
цемические, но не энантиочистые образцы образующих прочные самоассоциаты
соединений, таких как гидроксиламины, амиды и карбоновые кислоты (как для чис-
тых жидкостей, так и в растворах в ахиральных неполярных растворителях), иногда
проявляют анизохронию (расщепление сигналов), отражающую энантиомерный
состав даже в отсутствие хиральных индуцирующих агентов типа нерацемических
хиральных растворителей или сдвигающих реагентов (шифт-реагентов).59
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
135
Вильямс и Ускович с сотрудниками обнаружили (в 1969 г.), что спектр ЯМР ]Н
(100 МГц) раствора рацемического дигидрохинина (рис. 6.15,15;~0.3 Mb CDC13)
отличается от спектра оптически активного соединения. Химические сдвиги изме-
няются во всем спектре, а интенсивности пиков частично обогащенного образца
зависят от энантиомерной чистоты субстрата. (При высоком разбавлении спектры
рацемата и оптически активного образца становятся близкими.) По этим при-
знакам можно было определить энантиомерный состав смеси, не прибегая к хи-
ральному растворителю или шифт-реагенту. Наблюдаемый эффект представляет
собой проявление энантиомерной дискриминации, что становится очевидным на
основании следующих фактов, а) Дополнительные пики исчезают при ацетили-
ровании гидроксильной группы, б) Замена апротонного растворителя на СН3ОН
ведет к тому, что спектры энантиочистого и рацемического соединения 15, а также
смесей (+)- и (-)-15 любого состава становятся одинаковыми, предположительно
потому, что при этом разрушаются объединенные водородными связями димер-
ные или олигомерные «ассоциаты», ответственные за сам эффект.
Дигидрохинин
Рис. 6.15. Примеры соединений, обнаруживающих энантиомерную дискриминацию
в спектрах ЯМР.
Самоиндуцированная анизохронность предполагает образование диастерео-
мерных ассоциатов, и, следовательно, проявления этого, в принципе неожи-
данного, феномена возможны только при наличии водородных связей или
другой сильной ассоциации. В отсутствие внешних влияний, таких как высо-
кая температура и полярные растворители, способных воздействовать на
самоассоциацию, усредненное во времени окружение димерных ассоциатов
[(-)-15-(-)-15, (+)-15-(+)-15] и [(-)-15-(+)-15] (а также олигомерных ассо-
циатов) оказывается различным.60 Анизохронность имеет место в условиях
медленного обмена, ее проявлению способствуют низкая температура и высо-
кая концентрация. Между А8 и соотношением двух присутствующих энантио-
меров существует линейная зависимость, указывающая на то, что количество
образующихся гомохиральных и гетерохиральных агрегатов контролируется
статистически.58,59 Сообщалось и о других соединениях, проявляющих подоб-
ный тип энантиомерной дискриминации в спектрах ЯМР.
На поиск соединений, проявляющих энантиомерную дискриминацию в спек-
трах ЯМР в растворах, повлияло обнаружение хелатных диастереомерных «соль-
ватов», образующихся между хиральными сольватирующими агентами (ХСА)
и растворенными веществами.61,62 Такие сольваты ответственны за проявление
анизохронности в спектрах ЯМР (разд. 6-5. в) и за разделение методом высоко-
эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), когда ХСА добавляют к под-
вижным хроматографическим фазам (разд. 6-5. г).
136
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
В случае соединения 16 и химические сдвиги ЯМР, и ИК-спектры в растворах
свидетельствуют о существовании водородных связей NH- -0 =С (в которые
вовлечены как амидные, так и сложноэфирные группы). Следовательно, энан-
тиомерная дискриминация наблюдалась благодаря образованию диастереомерных
димеров, изображенных на рис. 6.16. Димер А возникает в результате гомохи-
рального взаимодействия (уравнение 6.1), в то время как димер В возникает в ре-
зультате гетерохирального взаимодействия (уравнение 6.2).58 Напротив, в случае
амидов карбоновых кислот, у которых нет дополнительных акцепторов водород-
ных связей, наблюдаемая энантиомерная дискриминация не может быть припи-
сана циклическим димерам, поскольку для них предпочтительна Z-конформация
(СО и NH анти), типичная для амидной группы (разд. 10-2. а). Поэтому наблю-
даемая дискриминация приписывается существованию линейных ассоциатов,
формируемых посредством водородных связей.63
Рис. 6.16. Предполагаемые диастереомерные димеры (А — гомохиральный; В — гетерохи-
ральный), образуемые соединением 16. [Адаптировано с разрешения из работы
Dobashi, A., Saito, N., Motoyama, Y., and Hara, S. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 307.
Copyright © 1986 American Chemical Society.]
Если для наблюдения энантиомерной дискриминации необходима ведущая
к гомохиральным и гетерохиральным ассоциатам агрегация, то реакция с ахираль-
ными реагентами, облегчающими подобную агрегацию, может усилить проявление
анизохронии в спектрах ЯМР. Такая возможность была продемонстрирована на
примере нерацемических смесей хиральных 1,2-диолов, энантиомерный состав
которых был определен путем их количественного превращения в диоксастан-
ноланы 64 путем взаимодействия с (ахиральным) оксидом дибутилолова(1У) с по-
следующим анализом продуктов методом спектроскопии ЯМР 13С в CDC13 или
Bu2SnO
-Н2О
высшие агрегаты
Рис. 6.17. Образование диоксастанноланов (R = СН3, С6Н5) для определения энантиомерной
чистоты хиральных 1,2-диолов без применения хиральных реагентов. [Адаптиро-
вано с разрешения из работы Luchinat, С. and Roelens, S. J. Am. Chem. Soc. 1986,
108,4873. Copyright © 1986 American Chemical Society.]
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
137
других неполярных растворителях (рис. 6.17). В случае 1,2-пропандиола анизо-
хронность (АЗ) метанового углерода наблюдалась для смесей от 20 до 89% ее, при
этом интенсивности пар сигналов отражали соотношение R- и 5-энантиомеров
диола в анализируемой смеси. Подобный анализ возможен также с использова-
нием диоксастанноланов, образующихся in situ (с Bu2SnCl2 в CDC13).
Критический анализ феномена «самодискриминации», выполненный Лучи-
натом и Роеленсом,64 обнаружил, что а) системы, не способные к образованию
гетерохиральных димеров (гетеродимеров; уравнение 6.2), не проявляют. энан-
тиомерной дискриминации; б) максимальную энатиомерную дискриминацию про-
являют системы, для которых выгодно образование гетерохиральных, а не гомо-
хиральных димеров, в) при расчете значения АЗ следует принимать во внимание
Kequil процесса SS + RR ±5 2RS-, величина АЗ линейно зависит от энантиомерного
избытка только для случая К=4 (что соответствует измеренному значению в слу-
чае образования диоксастаннолана из 1,2-пропандиола и 1 -фенил-1,2-этандиола).
Фактически значение 4 соответствует статистически ожидаемому:
SS+RR - 2RS
М _М_22_
И35] [55]2 I2
Для упрощения наблюдения Паскье и Марти 65 превратили энантиомерную
дискриминацию, которую потенциально мог демонстрировать нерацемичес-
кий образец, в диастереомерную дискриминацию. Диастереомерная дискри-
минация достигалась путем использования метода сочетания (удвоения) Оро 66
(см. также разд. 6-5.в и 7-4). Взаимодействие (±)-1-дифенилфосфино-2-пропан-
таола (C6H5)2PCH2CH(CH3)SH с нитратом никеля в растворе ведет к образованию
смеси мезо- и хирального диастереомерных комплексов ш/?анс-№(тиол)2, состав
которых легко анализируется с помощью спектроскопии ЯМР31Р. При условии,
что диастереоселективность реакции контролируется термодинамически (реакция
обратима) и глубина ее протекания {s =([m]/[e])racemate, гДе [ml —концентрация
ахиральной л/езо-формы, а [с] — концентрация хирального (±)-комплекса} известна
на основании реакции бифункционального Ni(II) с рацемическим субстратом, то,
если не остается свободного (не вошедшего в комплекс) анализируемого вещес-
тва, энантиомерный состав энантиомерно обогащенного образца фосфинопро-
пантиола можно просто рассчитать с помощью уравнения (6.5):
/1^2 2
%ее = -----— -100 (6.5)
К + 1 v 7
где К — это экспериментально измеряемое отношение [ш]/[е] в продукте.
Причастность димерных или олигомерных форм к энантиомерной дискри-
минации можно обнаружить даже в водном растворе при «простом добавлении»
ионов лантанидов. Так, сигналы метальных групп в смеси 80(5): 20(7?)-лактата
натрия разделяются в присутствии ЕиС13 (соотношение лиганд: ЕпС13 состав-
ляет 3:1 или 2:1).67 Анизохронность наблюдалась в спектре ЯМРрацемического
лактата в присутствии другого хирального нерацемического лиганда, например
138
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
(/?)-(+)- малата или (5)-(+)-цитрамалата; по-видимому, в этом случае дискрими-
нация имеет диастереомерную природу.
В любом случае анизохронию, вызванную «самодискриминацией», уже нельзя
рассматривать как нечто исключительное; а часто высказываемое утвержде-
ние, что энантиомеры и рацематы (или смеси промежуточного энантиомерного
состава) имеют в растворах одинаковые спектры ЯМР, далеко не всегда оказы-
вается правильным.
Стереоизомерная дискриминация также может быть ответственна за различия
в скоростях реакции и распределении продуктов в зависимости от того, являются
ли хиральные реагенты чистыми энантиомерами или рацематами.12
Оро иГютте61 подытожили попытки продемонстрировать энантиомерную
дискриминацию в растворе путем измерения классических физических свойств:
поверхностного натяжения, показателя преломления, вязкости и других. Для всех
них эффекты оказываются крайне малыми, трудно, если вообще, уловимыми. Тем
не менее тщательные эксперименты с помощью усовершенствованного оборудо-
вания иногда позволяют обнаружить подобные эффекты; например, ИК-спекгры
спиртов и производных аминокислот в растворе четко свидетельствуют о меж-
молекулярной ассоциации (димеры или олигомеры за счет водородных связей),
которая позволяет отличить энантиомеры от рацематов (см. выше).
н. Хроматография
Принято считать, что для разделения энантиомеров (или изменения энантиомерного
состава нерацемического образца) с помощью хроматографии необходимо, чтобы
либо стационарная, либо подвижная фаза были нерацемическими.13 Приведенные
далее результаты показывают, что такое обобщение не всегда справедливо.
Высокоэффективная жидкостная хроматография меченого радиоактивным изо-
топом 14С рацемического никотина на обычной колонке с обращенной фазой при-
водит, как и следовало ожидать, к единственному пику на хроматограмме. Однако
в присутствии переменных количеств немеченого (<$)-(-)-никотина (рис. 6.18,17)
для никотина с изотопной меткой на хроматограмме с помощью детектора, чувс-
твительного к радиоактивности, можно обнаружить два радиоактивных пика.
Рис. 6.18. Соединения, проявляющие энантиомерную дискриминацию при хроматографиро-
вании на ахиральных стационарных фазах.
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
139
Аналогично два пика (на обычном силикагеле) были обнаружены при хромато-
графическом разделении меченого изотопом 14С рацемического wpew-бутило-
вого эфира N-ацетилвалина (рис. 6.16,16), разбавленного соединением (-)-16.68
Порядок выхода двух энантиомеров с радиоактивными метками был определен
в отдельных опытах с нерадиоактивными формами (—)-16 и (+)-16.
Хроматографическое разделение нерацемических (но и не энантимерно чис-
тых) образцов щрещ-бутиламида N-лаурилвалина (рис. 6.18, 18) на силикагеле
при элюировании обычными ахиральными растворителями (смеси гексана с эти-
лацетатом) позволило получить фракции, различающиеся по температурам плав-
ления. Тщательное хроматографическое разделение образца с первоначальным
энантиомерным составом L/D=87:13 (74% ее) на Кизельгуре-60 дает фракцию
(-30% всего образца) с меньшей энантиомерной чистотой (46% ее), чем у ана-
лизируемого вещества. Зато последующие фракции оказываются обогащенными
L-энантиомером (вплоть до 97% ее); это согласуется с тем, что рацемат элюиру-
ется легче, чем преобладающий энантиомер.
Подобным образом хроматографирование образца кетона Виланда-Мишера
(рис. 6.18,19) с 65% ее на силикагеле привело к 10 фракциям, сильно различаю-
щимся по энантиомерному составу: первая фракция имела ее = 84%, а последняя
фракция — ее = 51%. Контрольные эксперименты подтвердили, что наблюдаемый
эффект не связан с разложением образца, его рацемизацией или присутствием
примесей в образце или в колонке. Наличие энантиомерной дискриминации для
кетона 19 подтверждает предположение, что этот эффект присущ не только моле-
кулам, способным образовывать водородные связи.69
Энантиомерное обогащение наблюдалось также при хроматографировании
нерацемических образцов бинафтола (рис. 6.18, 20), особенно на аминопропил-
силикагеле (но не на самом силикагеле), а недавно этот процесс удалось осу-
ществить для метаболитов цинеола (рис. 6.18, 21), выделенных из мочи самки
австралийского жесткохвостого опоссума.70
На основании приведенных результатов ясно, что методом хроматографии дале-
кие от энантиомерной чистоты (но нерацемические) образцы, включая природные
продукты в их первоначальном состоянии, на ахиральных стационарных фазах
ахиральными подвижными фазами можно поделить на фракции с выраженным
энантиомерным обогащением или ранних, или поздних фракций.71
Разделение на фракции происходит благодаря образованию на поверхности
стационарной фазы диастереомерных ассоциатов, это согласуется с наблю-
дением, что в случае хорошо разрешенных пиков один из них соответствует
оптически активному материалу, в то время как второй отвечает (по данным
поляриметрии) неактивному материалу.72 Таким образом, если хроматогра-
фирование нерацемических образцов на сильно связывающих ахиральных
стационарных фазах (аминопропилсиликагель) приводит к полному разде-
лению, фракциями оказываются доминирующий энантиомер и рацемат, а не
отдельные энантиомеры.
о. Масс-спектрометрия
Открытое методом масс-спектрометрии (МС) преимущественное по сравнению
с рацематом испарение из твердой фазы одного из энантиомеров послужило одним
из первых доказательств возможности энантиомерного обогащения при сублиг
140
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
мации (разд. 6-4. ж). Разделение было обнаружено по различиям относительной
интенсивности пиков двух молекулярных ионов, полученных в масс-спектре
с ионизацией электронным ударом (ЭУ) энантиомерной смеси, как функции вре-
мени по сравнению с таковой для изотопномеченого и, следовательно, отличаю-
щегося чистого энантиомера.73 Тот же эффект наблюдался в масс-спектре с хими-
ческой ионизацей (предположительно с ионами СН5+) смеси неравных количеств
диметил-<76-(25,35)-тартрата (Мс/6) и диметил-<70(21?,37?)-тартрата (Мс/0) для пиков
МН+с m/z= 185 и 179 соответственно.74
В работе Фейлиса и Райта,74 анализировавших пики протонированных диме-
ров (2М+Н)+, указывается, что совокупная интенсивность пиков гомодимеров
(2М<76+Н)+и (2Мб/0+Н)+прсвышаст таковую для гетеродимера (Мб/6+М<70+Н)'.
Вместо равных интенсивностей суммы двух пиков гомодимеров (2М+Н)+и пика
гетеродимера [как можно ожидать для смеси 50:50 ионов квазиэнантиомеров и как
наблюдалось для случая смеси 1:1 d0-S+d6-S (триплет 1:2:1), последний результат
позволяет отвергнуть наличие изотопных эффектов при ионизации] было найдено,
что центральный пик в триплете (w/z=363 для гетеродимера) имеет интенсивность,
составляющую только 78% от рассчитанной. По-видимому, гетерохиральный ион
(2М+Н)+дестабилизирован относительно гомохиральных ионов.
Относительная стабильность ионов гомохиральных протонированных диме-
ров диизопропилтартрата по сравнению с гетерохиральными была определена
методом масс-спектрометрии с химической ионизацией (с ионами С4Н9+)
для смеси d0-S + d^-R изотопномеченых квазиэнантиомеров. Соотношение
эффективных констант равновесия KSS/KSR (=KRR/KSR)~ 1.6 соответствует
—ДД(7~0.29 ккал-моль-1 (1.2 кДж-моль-1), т. е. величине того же порядка, что
была найдена для энантиомерной дискриминации сильно связанных водо-
родными связями соединений в растворах.75,76 Подобные результаты были
получены с помощью масс-спектрометрии ион-циклотронного резонанса
с преобразованием Фурье.77
п. Взаимодействие с другими хиральными веществами
В разд. 6-4. а—о рассматривались в основном свойства, связанные с энантио-
мерной дискриминацией. Однако гораздо лучше изучены свойства, отража-
ющие диастереомерную дискриминацию, т. е. обусловленные обратимыми
взаимодействиями хирального вещества (либо рацемического, либо энанти-
омерно обогащенного) с другим хиральным веществом, в котором преобла-
дает один из энантиомеров (разд. 6-2). Такие взаимодействия ответственны
за анизохронию в ЯМР и за хроматографическое разделение, позволяющие
определять энантиомерный состав, не превращая смеси энантиомеров в сме-
си диастереомеров. Использование явления диастереомерной дискримина-
ции детально рассматривается в разд. 6-5. Диастереомерной дискриминации
в биологических системах посвящен разд. 6-4.р.
Диастереомерная дискриминация в твердом состоянии проявляется в значи-
тельных различиях теплот плавления, температур плавления, теплот растворения
и собственно растворимости диастереомеров; так, например, АА77П1 диастереомер-
ных R,R- или 5,5-солей миндальной кислоты с а-метилбензиламином и эфедри-
ном на 5 ккал-моль-1 (>20 кДж-моль больше по сравнению соответствующей
величиной для с R,5-соли.78-80 Такие различия между кристаллическими диасте-
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
141
реомерами делают возможным их разделение классическим методом Пастера,
а также разделение с образованием соединений включения (разд. 7-3 .в).
Диастереомерная дискриминация в жидком состоянии на несколько порядков
больше, чем соответствующая энантиомерная дискриминация.15 При титровании
(нейтрализации) произвольного энантиомера а-метилбензиламина (Ь) любым
энатиомером миндальной кислоты (а) в воде выделяется одна и та же теплота
(АЯнейтр). Однако при термометрическом титровании в диоксане или диме-
тилсульфоксиде (ДМСО) обнаруживаются различия порядка 0.25 ккал-моль 1
(1 кДж-моль ') между двумя не энантиомерными парами реагентов (А)-а, (А')-Ь
и (R)-a, (S)-b. Похожие результаты были получены и для реакции энантиомеров
миндальной кислоты с энантиомерами эфедрина и псевдоэфедрина (рис. 6.19).
Диастереомерная дискриминация наблюдается также при измерении энаталь-
пий растворения и диссоциации [средние значения для нескольких процессов,
исследованных в растворе для трех указанных выше наборов солей, лежат между
0.20 и 0.70 ккал-моль 1 (0.84-2.9 кДж-моль *)], а также в спектрах ЯМР (для
химических сдвигов и вицинальных констант спин-спинового взаимодействия)
этих солей.78,81
(1К.25)-(-)-
Эфедрин
(15,25)-(+)-
Псевдоэфедрин
(«)-(-)-
Миндальная
кислота
Рис. 6.19. Соединения, проявляющие диастереомерную дискриминацию в кислотно-основных
реакциях (в жидком состоянии).
Энантиомеры хиральных органических соединений различаются растворимостью
в хиральных средах, что и демонстрируется при хроматографическом разделении
энантиомеров на хиральных стационарных фазах. Различия в характеристиках
удерживания энантиомеров связаны с различиями их растворимостей в хиральных
стационарных фазах. Умеренно высокие температуры (в ГЖХ) не препятствуют
подобному разделению. На эффективных хроматографических колонках даже
умеренная диастереомерная дискриминация многократно усиливается, поскольку
процесс распределения между фазами повторяется множество раз (см. разд. 6-5.г).
Диастереомерная дискриминация действует также и в монослоях.7
Диастереомерная дискриминация в растворах также проявляется в различном
экранировании или дезэкранировании магнитных ядер в сильных внешних маг-
нитных полях, когда такие ядра (например, 'Н, 13С и 31Р) содержатся в хиральных
молекулах, растворенных в оптически активных растворителях; при этом спе-
циально подбираются растворители, способные к сильным межмолекулярным
взаимодействиям. Такого рода эксперименты ЯМР описаны в разд. 6-5.в в связи
с определением энантиомерной чистоты. Подобные эксперименты также дают
информацию о конфигурации растворенных хиральных молекул (см. гл. 5).
С помощью диастереомерной дискриминации оказалось возможным визу-
ально различить энантиомеры хиральных соединений.82 Идея состояла в том,
чтобы объединить хиральный краун-эфир («хозяин»), способный к энантиосе-
142
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
лективному комплексообразованию (разд. 7-6), с хромофором таким образом,
чтобы изменения цвета, вызываемые хиральными «гостями» с разной абсолютной
конфигурацией, были различными. К успеху привело объединение ахирального
монобензо- 18-краун-6 с холестерином (рис. 6.20), придавшее краун-эфиру одно-
временно и хиральные, и жидкокристаллические свойства (разд. 12-4.д).
Добавление солей щелочных металлов миндальной кислоты к холестерической
мезофазе соединения, изображенного на рис. 6.20, ведет к энантиоселектнвному
комплексообразованию, которое сопровождается изменением шага спирали жидких
кристаллов. В случае калиевой соли миндальной кислоты различие в длине волны
максимума отражения падающего света АХ.отр [Хотр=нР, где п — средний коэффи-
циент отражения, а Р — шаг спирали холестерической мезофазы (разд. 12-4.д)]
достигает 61 нм (для данного соотношения калиевой соли миндальной кислоты
и мезофазы А в СНС13), что проявляется в смене цвета: синий в случае S-энан-
тиомера и зеленый в случае /{-энантиомера.83 Принцип, на котором основан этот
примечательный результат, состоит в том, что организация жидкокристалличес-
кой системы (разд. 12-4.д) способствует усилению небольшой диастереомерной
дискриминации, сопровождающей энантиоселективное комплексообразование
«гостя» с хиральным «хозяином», и делает дискриминацию видимой невоору-
женным глазом.84
Рис. 6.20. Мезофаза А.
Диастереомерная дискриминация также может быть причиной стереоселек-
тивности химических реакций. Рассмотрим, например, хлорирование (при -60°С)
2,2-дифенилазиридина тщэеш-бутилгипохлоритом. Когда реакция проводится
в хиральном растворителе [СН2С12, содержащем (Х)-(+)-2,2,2-трифтор-1-(6-
антрил)этанол], образуется оптически активный 1-хлор-2,2-дифенилазиридин
(оптическая чистота >29%) (уравнение 6.6)85:
(66)
Хиральный сольватирующий агент, ответственный за наблюдаемую асимметри-
ческую индукцию, регенерируется и остается неизменным. Похожее поведение
демонстрируют и другие хиральные сольватирующие агенты в реакциях других
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
143
типов, например в окислении.86 -88 Энантиоселективность обнаруживается и в ре-
акциях, протекающих в твердом состоянии, т. е. в кристаллических решетках
энантиомерно чистых хиральных «хозяев».89
р. Биологические свойства
Диастереомерная дискриминация особенно ярко проявляется в биологических
системах (биологическое распознавание или биодискриминация), где она обус-
ловливает различия во вкусе, запахе и других физиологических откликах на ин-
дивидуальные энантиомеры данного субстрата или на рацемат по сравнению
с соответствующими чистыми энантиомерами.б> 90
В той мере, в какой такие стереоизомеры взаимодействуют с хиральными рецеп-
торами, биодискриминация является диастереомерной дискриминацией. Одним
из первых сообщений о биодискриминации стала работа Пьюти (1886 г.), сооб-
щившего о выделении правовращающего аспарагина HO2CCH(NH2)CH2CONH2,
имеющего сладкий вкус, в то время как природный левовращающий аспарагин
безвкусный. Представляя работу Пьюти Парижской Академии наук, Пастер
(1886 г.) интерпретировал эти различия во вкусе как результат различного взаи-
« _____ ~ ~ Q1
модеиствия двух энантиомеров с диссиметричнои нервной тканью.
Стереохимические различия, влияющие на человеческие ощущения, довольно
распространены, например для аминокислот,92,93 тем не менее они не носят уни-
версального характера. Так, сообщалось, что для некоторых моносахаридов оба
энантиомера обладают практически одинаковой сладостью.94 Напротив, из четы-
рех стереоизомеров метилового эфира N-аспартилфенилаланина сладким явля-
ется Е,Е-изомер (рис. 6.21, 22), продающийся как синтетический подсластитель
(под названием аспартам; он более чем в 100 раз слаще сахарозы); а, например,
L,D-диастереомер горький.95
Рис. 6.21. Стереоизомеры, проявляющие разный вкус или запах.
(/?)-( )-Карвон (/?)-( I )-Лимонен
^(седснссод
Диспарлюр
144
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Хорошо известна также стереоизомерная дискриминация при восприятии
запаха. 90,96,97 Стало ясно, что хиральность играет важную роль в обонятельных
характеристиках ароматов и отдушек; известны случаи, когда два энантиомера
обладают существенно различными обонятельными свойствами.98> 99 Особенно
наглядны экспериментальные данные для энантиомеров карвона и лимонена
(рис. 6.21,23 и 24 соответственно)100 102: (5)-(+)-карвон обладает запахом тмина,
в то время как (Л)-(-)-карвон пахнет мятой; (Л)-(+)-лимонен пахнет апельсином,
а его энантиомер — лимоном. Понятно, что такого рода различия (стереоизо-
мерная дискриминация) представляют интерес для использования в промыш-
ленности. Наглядный пример: только энантиомер (-)-ментол (рис. 6.21, 25;
см. разд. 7-5.6) обладает выраженным охлаждающим эффектом в табачном дыму,
у него же самый низкий порог восприятия (концентрация, при которой эффект
становится ощутимым).103
Не только качественные характеристики запаха оказываются заметно раз-
личными для многих (хотя и не для всех) энантиомерных соединений, но раз-
личается и интенсивность запаха. Так, порог восприятия запаха (+)-нуткатона
(рис. 6.21, 26; 0.8 м. д.), создающего аромат грейпфрута, в —750 раз ниже, чем
у его энантиомера (600 м. д.).98 Имеются также доказательства, что аносмия
(потеря способности ощущать запахи) по отношению к некоторым веществам
может зависеть от стереохимии.104
Многочисленные исследования феромонов насекомых выявили, что стерео-
изомерная дискриминация существенна для их «обонятельной» коммуникации.
Примером может служить диспарлюр (рис. 6.21, 27), половой аттрактант непар-
ного шелкопряда.105 Всего лишь 1% «неправильного» энантиомера лактона 28
(рис. 6.21), феромона японского долгоносика, может существенно понизить био-
логическую активность,106 а в случае сулькатола (рис. 6.21, 29), аггрегационного
феромона амброзиевого усача (древесного вредителя), рацемат более активен,
чем любой из энантиомеров; т. е. в этом случае отклик на энантиомеры является
синергическим.107 В некоторых случаях «неправильный» энантиомер может
даже оказаться репеллентом или оказывать иное действие, противоположное
ожидаемому.108
Все природные хиральные пищевые продукты обладают «правильной» сте-
реохимией относительно структуры ферментов, катализирующих превращения
полимерных питательных веществ в мономерные компоненты живых клеток
и сжигающих питательные вещества как топливо для производства энергии. Таким
образом, при использовании природной пищи стереоизомерная дискриминация
не проявляется. В то же время обнаружено, что хотя L-глюкоза сопоставима по
сладости с природным D-энантиомером,94 микроорганизмы L-глюкозу не усва-
ивают. 109 На неспособности ферментов усваивать L-caxapa основаны патенты на
производство бескалорийных подсластителей (L-гексоз, обладающих сладостью,
сопоставимой с D-гексозами или сахарозой).110
L-Аминокислоты, такие как лизин, служат пищевыми добавками (к зерновым
продуктам) для питания человека, а также птицы и скота. Для этих целей требуются
настолько большие количества аминокислот, что некоторые из них приходится
производить искусственно. При этом проблема стереоизомерной дискриминации
становится существенной, поскольку полезными является только L-энантиомеры;
некоторые стратегии, используемые для экономически оправданного синтеза энан-
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
145
тоомерно чистых аминокислот в больших масштабах, приводятся в гл. 7. Мощная
и специализированная промышленность производства аминокислот, например
L-лизина (>104 т в год), для пищевых целей создана в Японии.111
D-Аминокислоты существуют в природе как в свободном виде, так и в составе
пептидов.112 Клеточные стенки и оболочки бактерий и грибов содержат пептиды,
образованные частично из «неприродных» D-аминокислот. Так, например, обо-
лочки патогенных бацилл сибирской язвы целиком образованы из поли-D-rny-
тамата.113’114 Вредное воздействие (вирулентность) этих микроорганизмов на
человека и сельскохозяйственных животных коренится в неспособности фаго-
цитов переваривать бактерии, содержащие D-аминокислоты в клеточных стен-
ках и оболочках.115
В то же время оксидаза D-аминокислот (обнаруженная в нейтрофильных
лейкоцитах человека), один из немногих ферментов, способных перерабатывать
D-аминокислоты, в присутствии миелопероксидазы катализирует окисление
D-аминокислот, образованных из поглощенных бактерий. Побочный продукт
такого окисления Н2О2 является агентом, который действительно убивает вторг-
шиеся бактерии.116 Выработка этого побочного продукта — пример специфичес-
кого оборонительного механизма, запуск которого основан на диастереомерной
дискриминации.
D-Аминокислоты также найдены в олигопептидных антибиотиках, таких как
грамицидин S.117 D-Аминокислоты, возникшие при рацемизации природных
L-энантиомеров, обнаружены, например, в выдержанном вине.117 Они также
образуются при приготовлении пищи.119 Исследован эффект включения D-ами-
нокислот в пептидные гормоны.120
Недавно было показано, что фермент ВИЧ-1-протеаза, представляющий собой
полипептидную цепь из 99 аминокислот и синтезированный только из D-амино-
кислот, способен расщеплять только пептиды, построенные из D-аминокислот, в то
время как аналогичный фермент, синтезированный из L-аминокислот, расщепляет
только пептиды из L-аминокислот.121-122 Два энантиомера хирального ингибитора
проявляют аналогичную специфичность по отношению к энантиомерным фор-
мам ферментов. D-Форма фермента проявляет равный по величине и противо-
положный по знаку по сравнению с L-формой КД, что соответствует зеркальной
трехмерной структуре двух энантиомерных форм ферментов (разд. 12-4.е).
За последние годы состоялось немало конференций, написано множество ста-
тей и обзоров, посвященных фармакологическим проявлениям стереоизомерии,
и особенно хиральности. 123 128 Возросший интерес обусловлен несколькими фак-
торами, среди которых доступность чувствительных аналитических методов, поз-
воляющих проводить мониторинг энантиомерного состава хиральных медицинских
препаратов и их метаболитов в терапевтических концентрациях в физиологических
жидкостях, а также возросшие возможности синтеза энантиомерно чистых орга-
нических соединений. Начиная с 1988 г. американская организация, контролиру-
ющая качество пищи и медицинских препаратов (Food and Drug Administration,
FDA), требует представления информации об энантиомерном составе хиральных
веществ, предлагаемых в качестве лекарственных средств.129
Сегодня совершенно очевидно, что область медицинской химии и фармаколо-
гии пронизана диастереомерной дискриминацией. 19,124-130 135 Здесь мы приведем
всего лишь несколько примеров. При химиотерапии болезни Паркинсона активен
146
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
только (5)-(-)-3-(3,4-дигидроксифенил)аланин (L-ДОФА, L-DOPA) (рис. 6.22,30).
Токсичность природного (—)-никотина (рис. 6.22, 31) во много раз больше, чем
у правовращающего энантиомера. Обезболивающим действием обладает только
(—)-морфин (рис. 6.22, 32), а синтетический (+)-энантиомер — нет.
Биологически более активный изомер в стереоизомерной паре носит название эутомер;
менее активный или неактивный изомер называется дистомером.133 Соотношение актив-
ностей (эутомер: дистомер), так называемое эудисмическое соотношение, служит мерой
степени стереоселективности биологической активности. Для хиральных медицинских
препаратов нередко встречаются эудисмические соотношения, превышающие 100.136
Не следует думать, что если лекарство продается и потребляется в виде раце-
мата, то из двух энантиомеров один является активным, а второй выступает только
в роли «стереохимического балласта».136 В случае лекарств дистомер может
оказаться эутомером по отношению к активности другого типа. Пропоксифен
(рис. 6.22,33), синтетическое соединение, напоминающее по структуре морфин
и метадон, может служить примером такого поведения. Его ( + )-энантиомер
является анальгетиком, а его (—)-энантиомер обладает противокашлевым дейс-
твием. Оба энантиомера (в индивидуальном виде каждый) поступают на рынок.
Энантиомеры барбитуратов типа 1-метил-5-фенил-5-пропилбарбитуровой кис-
лоты (рис. 6.22, 34) оказывают противоположное воздействие на центральную
нервную систему (ЦНС). Один из энантиомеров (полезный) обладает седативным
L-ДОФА, 30
(Х)-( )-Нико1Ин, 31
1 -Метил-5-фенил-5-
пропилбарбитуровая кислота
(S')-!+)-а-(2-Бромфенокси)-
пропионовая кислота, 35
Рис. 6.22. Стереоизомеры, проявляющие стереоселективное биологическое действие.
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
147
действием (гипнотическим или наркотическим в зависимости от дозы); а другой
(нежелательный) вызывает судороги.137
Интересной особенностью некоторых стереоизомерных пар биологически
активных соединений является то, что активности энантиомеров могут взаимно
компенсироваться.130 Примером служит а-(2-бромфенокси)пропионовая кислота,
(5')-( +)-энантиомер которой (рис. 6.22,35) является стимулятором роста растений
(ауксином), в то время как (-)-энантиомер выступает антагонистом роста (анти-
ауксином). 138 И напротив, встречаются случаи, когда для проявления биологи-
ческой активности необходимо наличие обоих энантиомеров.139
В общем случае биологическое действие хиральных соединений может
относиться к четырем различным типам: а) желаемую биологическую актив-
ность проявляет исключительно один из энантиомеров, в то время как второй
полностью бездеятелен; б) энантиомеры обладают одинаковой (или почти оди-
наковой) качественной и количественной фармакологической активностью; в)
активность двух энантиомеров качественно совпадает, а количественно различа-
ется; г) активность энантиомеров различается качественно.140 Другие примеры
и сводки типов взаимоотношений биологической активности двух энантиомеров
одного лекарственного препарата можно найти в работах [132,136]. Несмотря на
высокую степень проявляемой стереоизомерами биодискриминации, некоторые
синтетические хиральные лекарственные средства до сих пор продаются в виде
рацематов.135 Однако возможность патентования энантиомерно чистых лекарств,
даже если соответствующий рацемат уже запатентован, быстро изменяет такое
положение.127 Одно из достигаемых при этом коммерческих преимуществ состоит
в том, что патентная защита лекарства косвенно расширяется.
Биодискриминация реализуется, когда хиральное соединение, выполняющее
функцию «мессенджера», связывается со специфическим участком (или участками)
молекулы рецептора, которая при этом активируется таким образом, чтобы вызвать
отклик. Для объяснения дискриминации в случае хиральных соединений привле-
каются модели трехточечного взаимодействия. Подобные модели (впервые такую
модель предложили Иссон и Стедман в 1933 г.;141 см. также гл. 8) подчеркивают, что
связывание, способствующее оптимальному распознаванию стереохимии реагента
(эутомера), требует взаимодействия трех комплементарных участков мессенджера
и молекул рецепторов (рис. 8.7).142 144 Стереоизомер мессенджера (дистомер) может
хорошо связываться только с двумя или даже с одним участком рецептора эутомера,
что приведет к уменьшению или полному исчезновению отклика по сравнению с та-
ковым для эутомера. В то же время дистомер может очень эффективно связываться
(лучше, чем только что обсуждавшийся эутомер) с другим рецептором, вследствие
чего поменяются роли эутомер—дистомер для этого последнего рецептора.135 Чем
больше сродство биологического агента по отношению к его рецептору, тем больше
его стереоселективность. Это обобщение известно как правило Пфайфера.145
Интересным аспектом биодискриминации является возможность для данного
биоактивного энантиомера (эутомера) рацемизоваться в растворе. Примером слу-
жит (S)-(—)-гиосциамин (антихолинергический агент; эудисмическое отношение
()/(+)=200). В силу его быстрой рацемизации его применяют в виде рацемата.135
Противовоспалительное средство ибупрофен (рис. 6.23,36) также назначается в виде
рацемата, поскольку дистомер [(/?)-(—)-энантиомер, как показано in vitro] претер-
певает инверсию, превращаясь в эутомер [(£)-(+)-энантиомер] in vivo.131,146
148
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Хиральные гербициды, пест ициды и регуляторы роста растений (химикалии,
широко используемые в сельском хозяйстве) также проявляют биодискриминацию.
Примерами являются инсектицид малатион (рис. 6.23, 37), применяемый в виде
рацемата, и паклобутразол (рис 6.23, 38). В случае паклобутразола оба энанти-
омера биологически активны как фунгициды (против мучнистой росы и ржав-
чины злаковых) и как регуляторы роста растений (например, для сеянцев яблонь).
Однако (25',35)-( — )-энантиомер обладает большей активностью как регулятор
роста, в то время как (2А,ЗА)-(+)-энантиомер выступает эутомером в отношении
фунгицидной активности.135 Напротив, из восьми возможных стереоизомеров
инсектицида дельтаметрина только два проявляют инсектицидную активность,
а именно (1 А,ЗА,aS)- и (1А,35,а8)-диастереомеры (см. разд. 7-5. а).
Конечно, биодискриминация не ограничена соединениями с углеродными
стереоцентрами. Все четыре основных нервно-паралитических газа, включая
зарин, табун и зоман, являющиеся химическим оружием, обладают стереоген-
ным атомом фосфора, имеющим общее строение R(R'O)P( = O)X. И хотя все
четыре производились в виде рацематов, было показано, что энантиомеры (диа-
стереомеры в случае зомана) различаются по антихолинэстеразной активности
и токсичности.14'
Рис. 6.23. Структуры соединений 36 39.
Стереоизомерная дискриминация находит важное применение даже в юрис-
пруденции. Например, силовые ведомства часто привлекают судебных химиков
для выполнения анализов, необходимых для идентификации веществ, подобных
кокаину (рис. 6.23, 39). Когда анализ, выполненный, например, методом ТСХ
или с привлечением нехироптических спектроскопических методик, не позволял
произвести различия между (—)-кокаином (природным изомером, проявляющим
психотропную активность) и ( + )-кокаином (который считается неактивным и, во
всяком случае, не является веществом, подлежащим особому контролю), адвокаты
оспаривали доводы следствия на том основании, что идентификация вещества,
действующего на ЦНС, «не была доведена до пределов разумных сомнений»
(дело «Народ против Астона»).148
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
149
с. Происхождение энантиомерной
гомогенности в природе
Если в целом понятно, что найденные в природе нерацемические и энантиомерно
чистые соединения получаются главным образом в химических реакциях, ката-
лизируемых энантиоселективными катализаторами (т. е. ферментами), то проис-
хождение последних, а также образующих их энантиомерно чистых аминокислот
пока от нас ускользает. Эта тайна придает очарование и привлекательность науке
и порождает многочисленные спекуляции и череду косвенных экспериментов,
которые, впрочем, по самой своей природе не привели к определенным выво-
дам. Отчасти интерес к этой проблеме порожден интересом к вопросу о проис-
хождении жизни на Земле, непосредственно связанным с происхождением энан-
тиомерно чистых соединений.
Очень подробный обзор данной темы сделан Боннером, а затем дополнен
Авалосом с соавторами.149 151 Боннер классифицирует все теории, относящи-
еся к происхождению хиральной гомогенности, на биотические и абиотические.
Биотические теории исходят из того, что жизнь возникла на поздних стадиях
химической эволюции в присутствии большого количества рацемических стро-
ительных блоков. В этих теориях предполагается, что конкурирующие формы
жизни постепенно отобрали один из энантиомеров (L-аминокислоты и D-caxapa)
как более способствующий выживанию. Следствием таких теорий является то,
что пребиотическая энантиомерная гомогенность не является обязательным
предварительным условием возникновения жизни. Боннер относит биотические
теории к спекулятивным, которые, вероятно, невозможно проверить экспери-
ментально.
Абиотические теории, напротив, исходят из допущения, что жизнь возникла
после появления первоначального энантиомерного избытка, т. е. из предположе-
ния, что молекулы, характерные для жизнедеятельности (такие как РНК, белки,
ДНК), не смогли бы возникнуть или эволюционировать в отсутствие некоторого
преобладания (хотя бы небольшого) одних энантиомерных форм исходных моле-
кул над другими. «Абиотическое» формирование энантиомерно обогащенного
химического окружения могло осуществиться либо случайно, либо закономерно.
Механизмы, согласующиеся с гипотезой о случайном происхождении (в каждом
таком процессе вероятность образования любого энантиомера из пары одинакова),
включают спонтанную кристаллизацию конгломератов (разд. 7-2) и реализацию
асимметрических трансформаций, т. е. спонтанную кристаллизацию конгломе-
ратов легко рацемизующихся соединений (разд. 7-2.г). Другие случайные меха-
низмы предполагают протекание химических реакций в хиральных кристаллах
в условиях контроля кристаллической решеткой, в холестерических (жидкокрис-
таллических) фазах, а также адсорбцию или катализ на поверхности хиральных
твердых тел, таких как кристаллы кварца заданной конфигурации. Хотя действие
случайных механизмов весьма вероятно, Боннер на основании статистических
рассуждений приходит к заключению, что случайное установление хиральной
гомогенности одновременно в нескольких местах на Земле по прошествии вре-
мени вряд ли привело бы к доминированию одной из реализованных форм.149
Гипотеза о детерминированных механизмах предполагает, что за появление
первоначального энантиомерного избытка ответственна некая действующая на
150
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
рацематы (непосредственно или в процессе формирования) хиральная сила. Воз-
никший энантиомерный избыток впоследствии возрос (например, по механизму
полимеризации; см. ниже) до установления энантиомерной гомогенности, а воз-
никшие энантиомерно чистые соединения превратились в молекулы, которые мы
считаем существенными для процессов жизнедеятельности. В последние три
десятилетия было выполнено множество плодотворных исследований, направ-
ленных на проверку детерминированных механизмов.15*•153 Основное внимание
было уделено исследованиям механизмов несохранения четности и взаимодейс-
твия вещества с хиральным излучением.
Представления об универсальных диссимметрических силах, пронизывающих весь
мир и ответственных за оптическую активность природных продуктов, зародились в 1850-х гг.
и впервые были высказаны Пастером. Множество неверных (т. е. теоретически невозмож-
ных) сил были предложены на эту роль на основании сомнительных экспериментов 154
В 1956 г. Ли и Янг предположили, что в слабых взаимодействиях (например,
при 0-распаде) четность не сохраняется.155 Вскоре последовала эксперимен-
тальная проверка их предположения; By с сотрудниками продемонстрировала,
что электроны, испускаемые в процессе распада ядрами 60Со, оказываются про-
дольно-поляризованными влево в большей мере, чем вправо.156 Эти результаты
явились первым экспериментальным доказательством того, что принцип четности
(утверждающий, что законы природы инвариантны относительно инверсии про-
странства) не сохраняется для слабых взаимодействий. Поскольку принцип чет-
ности требует, чтобы элементарные частицы существовали в зеркально-подоб-
ных формах,157 то нарушение четности выявляет дисбаланс между количествами
материи и антиматерии.15-158
Следствием несохранения четности является то, что два энантиомера хираль-
ного соединения обладают немного не одинаковой энергией.159 Это предсказание
основано на нарушающем четность взаимодействии нейтральных токов двух энан-
тиомеров данного соединения. Оценка разными авторами различий в энергиях,
вызванных несохранением четности, в качестве возможного источника хираль-
ной гомогенности в природе стала предметом обсуждения в ряде обзоров 149-160
Предпринимались попытки связать энантиомерный избыток с влиянием на сте-
реоселективные синтезы электрических, магнитных и травитационных полей;
полученные результаты крайне противоречивы.149
В противоположность описанным выше очень слабым и очень противоречивым
эффектам, абсолютный асимметрический синтез под влиянием циркулярно-поляри-
зованного света (ЦПС, «истинно хиральная» физическая сила) наблюдался множес-
тво раз. Наиболее успешные опыты подразделяются на два типа: фотохимический
асимметрический синтез и асимметрический фотолиз. Примером первого типа явля-
ется циклизация диарилэтиленов в гелицены (например, рис. 6 24) При облучении
соединения 40 правым циркулярнополяризованным светом (ПЦПС) был получен
оптически активный гелицен (рис. 6.6, 3) с [а]236-ЗО.О (СНС13), а при облучении
соединения 40 левым ЦПС было получено соединение 3, имеющее [а]436+30.5
(СНС13) (ее<~0.2%).161 Похожие результаты были получены Бернштейном, Каль-
вином и Бухардтом.162> 163 В подобных синтезах энантиомерная чистота продукта не
зависит от степени конверсии и связана с различным поглощением ЦПС: Ае/2е =у/2
(определение164 числа у см. в разд. 12-4.а; см. также гл. 13).
Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов
151
Рис. 6.24. Фотохимический асимметрический синтез гексагелицена.
Второй из упомянутых процессов, асимметрическая фотодеструкция, более
важен с точки зрения абиотического появления энантиомерно обогащенных соеди-
нений. Три причины обусловливают важность асимметрической фотодеструкции:
а) этот процесс широко применим практически ко всем типам рацемических
органических соединений, обладающих хромофором; б) достигаемый при этом
энантиомерный избыток может быть весьма высоким, приближающимся к 100%,
при условии, что число у (разд. 12-4. а) относительно велико, а степень конверсии
существенна (разд. 7.5); в) на Земле имеется источник ЦПС, поскольку известно,
что ЦПС генерируется в атмосфере при отражении и рассеянии на аэрозолях.149
Асимметрический фотолиз биологически важного соединения DL-лейцина
с помощью правого ЦПС (с длиной волны 212.8 нм; свет получен от лазерного
источника) позволил получить образец с 2% ее (Ь-лейцина> D-лейцина) при
конверсии 59%, а с помощью левого ЦПС — образец 2.5% ее (D>L) при 75%
конверсии; оба процесса не сопровождаются фоторацемизацией.165
Действие таких детерминированных механизмов приводит к получению
хиральных соединений с небольшими энантиомерными избытками. Чтобы в конце
концов образовались энантиомерночистые соединения, должны существовать
какие-то обогащающие процессы. В главе 7 описаны некоторые такие процессы,
например полное спонтанное разделение (разд. 7-2. г), а также обогащение в про-
цессе незавершенных реакций (разд. 7-4). Но, поскольку эти процессы не явля-
ются универсальными, трудно утверждать, что именно они могли породить ту
энантиомерную гомогенность, которая характеризует важнейшие биомолекулы,
обнаруженные на сегодня в живых организмах.
К разряду ведущих к энантиомерному обогащению процессов, тесно связан-
ных с возникновением биомолекулярной хиральной гомогенности, относятся
те, которые сопровождают полимеризацию. Неполная полимеризация энантио-
мерно обогащенного N-карбоксиангидрида аланина (рис. 6.25,41, R=СН3; L>D)
ведет к тому, что в полимер предпочтительно входит тот энантиомер, который
присутствовал в избытке в начале полимеризации.166 В соответствии с ранними
предположениями Вальда, селективность подобного рода была приписана конфи-
гурации аминокислоты на растущем конце полимерной цепи, а также кооператив-
ному усилению, возникающему при формировании конформации а-спирали.167
Последний аргумент напоминает объяснение предпочтительного образования
изотактических полимеров при стереоэлектпивной полимеризации нерацемичес-
ких, энантиочистых мономеров.168
Аналогичные результаты были получены для N-карбоксиангидрида лейцина
(рис.6.25, 41, R =z-Bu), но не подтвердились для валина (рис. 6.25, 41, R = z-Pr),
поскольку последний не способен формировать а-спираль из-за стерической
152
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Н
41
Рис. 6.25. N-Карбоксиангидрид аланина (R = СН3).
перегруженности.169,170 Впоследствии Блэр, Дирбас и Боннер показали, что
энантиомерное обогащение имеет место и при частичном гидролизе полипеп-
тида; например, поли(ВЬ-лейцин) гидролизуется быстрее, чем поли(Ь-Ьеи) или
поли(О-Ьеи).171 Следовательно, при частичном гидролизе поли(Ьеп), получен-
ного из нерацемического лейцина с чистотой, например, 45.4% ее, происходит
энантиомерное обогащение, при этом сохранившийся пептид содержит лейцин
с чистотой до 54.9% ее.
К этой же категории относится синтез нерацемического поли(трифенилметил
метакрилата) — изотактического линейного полимера, хироптические свойства
которого связаны исключительно с формированием в нем фрагментов с преобла-
данием спирали того или иного типа (разд. 6-5.г). Такое преобладание возникает
в процессе полимеризации (ахирального) мономерного трифенилметилметак-
рилата под действием бутиллития в присутствии (—)-спартеина (соотношение
мономер: инициатор >40:1). Очевидно, что одна хиральная молекула, иниции-
рующая анионную полимеризацию (молекула, которая даже не входит в состав
полимера), ответственна за преобладание одного типа спирали над другим в по-
лимерной молекуле, включающей до 200 мономерных звеньев (по крайней мере
на первоначальных стадиях полимеризации).172
Кооперативные эффекты, ответственные за усиление энантиомерной
неоднородности, также обнаружены в процессе сополимеризации ахираль-
ного гексилизоцианата в присутствии нерацемического хирального изоци-
аната, концентрация которого менее 0.12%. Получающийся полиизоциа-
натный сополимер состоит из смеси 56:44 зеркально-подобных спиралей
(при -20°С).173 Еще более существенное влияние малых хиральных возму-
щений обнаруживается при полимеризации (7?)-1-дейтеро-1-гексилизоциа-
ната (H-C5HnCHD-NCO), приводящей к образованию спирального полимера
с оптическим вращением [a]D10 -450 (СНС13). Это вращение обусловлива-
ется преобладанием одного типа спиралей над другим, а не структурными
или конформационными особенностями. Равновесный конформационный
изотопный эффект, для которого разница энергий на один атом дейтерия,
а следовательно, и на полимерный остаток очень мала [~ 1 кал-моль 1
(~4 Дж-моль-1)], 174,175 запускает механизм усиления, приводящий к преоб-
ладанию спиралей одного типа.
Эти модельные эксперименты показывают, что в процессе синтеза полимера
его вторичная структура влияет на усиление энантиомерной неоднородности; она
же ответственна за сохранение стереохимической целостности образовавшегося
полимера в процессе последующей частичной деградации. Очевидно, что модель-
ные эксперименты, демонстрирующие для полимеров усиление первоначального
незначительного преобладания одного из энантиомеров, связаны с более общим
вопросом возникновения энантиомерной неоднородности в природе, потому что
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
153
именно хиральные биополимеры (полисахариды, полинуклеотиды и белки) играют
~ 149 154
важную роль в поддержании энантиомерной гомогенности в природе. ’
6-5. Определение энантиомерного
и диастереомерного состава
а. Введение
Прежде всего уточним термины, используемые для описания энантиомерного состава
(т. е. соотношения энантиомеров) хиральных образцов. Хотя прилагательное
хиралъный часто использовалось для указания на то, что образец является нера-
цемическим (обычно оптически активным),176 его следует оставить для концеп-
туальной характеристики молекул (и соединений), кристаллов или объектов, не
совместимых со своими зеркальными отображениями (см. разд. 1-2).
Для характеристики энантиомерного состава макроскопических образцов
хиральных соединений следует использовать свои собственные термины. Прилага-
тельное «рацемический» (соотношение энантиомеров 1:1) выдержало испытание
временем, оно однозначно и принято повсеместно. Заметим лишь, что «рацемичес-
кий» и «хиральный» не являются взаимоисключающими прилагательными: только
хиральное соединение может дать рацемат. Очевидно, что необходим термин для
описания состава образцов, которые до настоящего времени называли оптически
активными. Последнее выражение слишком тесно связано с измерением хироп-
тических характеристик, которые становятся второстепенными при определении
энантиомерной чистоты. Более того, теперь мы понимаем, что и энантиомерно
обогащенные (даже энантиомерно чистые) образцы не обязательно оптически
активны (для данных концентрации, температуры, длины волны или растворителя;
см. разд. 12-2). В этой книге для описания образцов хиральных соединений, энан-
тиомерный состав которых лежит где-то между 50:50 и 100:0, мы пользовались
прилагательным «нерацемический».177 Вполне корректно, хотя и не совсем точно,
говорить о нерацемическом образце, даже если он энантиомерно чист.
Энантиомерный состав образца можно описать безразмерной мольной долей
(или указать мольный процент преобладающего энантиомера). Это универсаль-
ный способ описания состава всех типов смесей стереоизомеров. Вторым и очень
распространенным термином, используемым для этих же целей, является энанти-
омерный избыток (enantiomeric excess, ее), обычно выражаемый в процентах. Эта
величина описывает преобладание одного из энантиомеров над другим. Энанти-
омерный избыток может быть выражен в процентах: ее = 100(xR—xs)/(xR +xs), где
xR>xs, или уравнением: ее = 100(2х -1), где х —мольная доля преобладающего
в смеси энантиомера. Для смеси, обогащенной одним из энантиомеров, например
80:20, х = 0.8, но энантиомерный избыток всего лишь 60%. Обратное отношение
xR = (eeR+100)/200, где R — преобладающий энантиомер.
Величина энантиомерного избытка определена таким образом, чтобы соответствовать
старому выражению оптическая чистота (optical purity, op): o/>=([a]obs/[a]1TI!lx)-100%.
Величина максимального или абсолютного вращения [а] тах соответствует энантиомерно
чистому образцу.178 Об использовании похожего выражения диастереомерный избыток
см. работу Тайшривонга и Зибаха.179
154
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Хотя с конца 1980-х гг. измерение оптического вращения для определения сте-
реоизомерного состава по сравнению с другими методами (см. ниже) используют
все реже и реже, характеристика «оптическая чистота» продолжает применяться
даже в тех случаях, когда состав определяли не на основании вращения. Подоб-
ное использование термина не только является анахронизмом, но иногда и просто
неверно, поскольку исходит из устоявшегося предположения, что энантиомерный
избыток и оптическая чистота численно равны,180 в то время как эксперименталь-
ные данные (приведенные ниже) показывают, что это не всегда так.181 В нашей
книге эти два выражения не используются как синонимы.
Основные методы определения энантиомерного состава приведены в табл. 6.3.
В таблице описаны физическая природа и экспериментальные основы методов. Там
же указано, когда измерения производятся непосредственно над исходной смесью,
а когда она подвергается предварительной обработке, т. е. количественному превраще-
нию смеси энантиомеров в смесь диастереомеров или количественному превращению
в смесь энантиомеров иной природы (например, превращение жидкой смеси в твер-
дую), чтобы использовать специфический метод анализа. Заметим, что полное разде-
ление стереоизомеров требуется только в случае хроматографических методов.
Лишь немногие типы функциональных групп не могут быть проанализиро-
ваны одним из перечисленных в табл. 6.3 методом. Даже хиральные углеводороды
(по крайней мере, некоторые из них) определяются одним или несколькими из
этих методов. Принципиальным ограничением методологии является то, что энан-
тиомерный состав трудно определить с достаточной точностью (воспроизводимой
в разных лабораториях) при очень маленьком (меньше ~2%) и очень большом
(больше ~98%) энантиомерном избытке.
Выбор подходящего метода зависит от ряда факторов, не последними среди них
являются удобство измерения и доступность приборов. Кроме того, при выборе
соответствующего метода нужно принимать во внимание цель измерения. Как
правило, для мониторинга процесса разделения энантиомеров не нужен очень
точный аналитический метод.
Особенно следует заботиться о том, чтобы не изменить энантиомерный состав
смеси до анализа, в противном случае результаты будут неверными. Методы
химической очистки, применяемые при обработке реакционной смеси, такие как
промывание, кристаллизация или возгонка твердого вещества, изменяют соот-
ношение энантиомеров в смеси. Даже хроматография частично разделенного
хирального образца на ахиральной стационарной фазе может иногда изменить
энантиомерный состав (разд. 6-4.н), особенно если она проводится тщательно,
т. е. отдельно анализируются небольшие фракции. Процессы, приводящие к та-
кому изменению, рассмотрены в разд. 6-4.
Утверждение, что ни один из способов определения энантиомерного состава,
будь то спектроскопия, хроматография или другой метод, не является универ-
сальным, справедливо. Каждый новый случай, когда требуется применить такой
анализ, должен исследоваться индивидуально, а выбор метода основывается на
структуре анализируемого хирального вещества, современном состоянии той или
иной методологии, местных ресурсах и опыте, а также требуемой точности изме-
рения. Подробный обзор наиболее известных и широко используемых методов
составляет целый том.88 Обзоры, касающиеся отдельных методов, упоминаются
в соответствующих разделах.
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
155
Таблица 6.3 Методы определения энантиомерного состава
Основа измерения Природа измерения Способ про- боподготовки0 Исследуемый образец6
1. Хироптические свойс- А. а, ф или Де И" Э или Д
тва В. Круговая поляризация и Э
испускания
2. Диастереотопность А. ЯМР диастереомеров в Дер Д
(внешнее сравнение) ахиральных растворителяхг
(см. гл. 8) В. ЯМР в хиральных раство- И Э
рителях (хиральные сольва- тирующие агенты)
С. ЯМР с использованием хи- И Э
ральных сдвигающих реа-
гентов
3. Диастереомерные А. Хроматография на диасте-
взаимодействия реоселективных стационар-
(разделение) ных фазах Дер Д
1)ГХ Дер Д
2)ВЭЖХ 3)ВЭЖХ с использованием И Э
хирального растворителя 4) ТСХ Дер Д
В. Хроматография на энантио- И Э
селективных стационарных фазах 1) ГХ 2)ВЭЖХ 3) ТСХ
С. Электрофорез с использо- И Э
ванием энантиоселективного поддерживающего электролита
4. Кинетика Состав продукта И или Дер Э или Д
5. Ферментная Количественные И Э
специфичность характеристики ферментативно- катализируемой реакции
6. Характеристики Дифференциальная И или Дер Э или Д
плавления сканирующая калориметрия
7. Изотопное разбавление Изотопный анализ Ий Э
8. Потенциометрия Потенциал электрохимической ячейки И Э
" И = исходная (интактная) смесь; Дер = анализ диастереомерного производного (деривата).
6 Э = исходная смесь энантиомеров; Д = смесь диастереомеров, приготовленная
из анализируемой смеси энантиомеров.
* Могут использоваться производные с ахиральным хромофорным реагентом.
г А также ЯМР в твердом теле.
д В этом методе предполагается повторное выделение образца, следующее за процедурой разбавления.
156
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
б. Хироптические методы
Эти методы, включая измерение оптического вращения (обычно на одной длине
волны), позволяют получить результат (оптическую чистоту) достаточно быст-
ро, однако информация часто бывает не очень точной и надежной. Измерение
оптического вращения является традиционным методом определения энантио-
мерного состава; при этом предполагается, что удельное или молярное вращение
исследуемого вещества в чистом виде известно: ор= 100[а]/[а] тах %. Известно
много примеров, когда ранее определенный этим методом энантиомерный состав
оказывался ошибочным. Такие ошибки возникали главным образом потому, что
исследуемый образец, для которого определяли [а] „щ, необоснованно считался
полностью разделенным,182 а также потому, что исследуемый образец содержал
остатки растворителя или другие примеси.
Следует помнить, что оптическое вращение, а значит, и результат определения
оптической чистоты зависят от множества факторов: длины волны используемого
света, наличия или отсутствия растворителя, природы растворителя, в котором
измеряют вращение, концентрации раствора [даже если эти переменные и учтены
при вычислении удельного вращения, уравнение (1.1) и разд. 12-5.а], темпера-
туры и наличия примесей; влияние этих факторов детально проанализировано
в гл. 12. Таков длинный перечень факторов, потенциально изменяющих удельное
вращение, которое предстоит сравнить с [а] тах. Последняя величина, измеренная
непосредственно или вычисленная, возможно, была определена в другой лабора-
тории, причем условия определения недостаточно подробно указаны, а для того
чтобы получить достоверные результаты, сопоставляемые величины должны быть
измерены при полностью идентичных условиях (см. также разд. 1-3). Поскольку
добиться этого трудно, если вообще возможно, и поскольку точность поляримет-
рических измерений обычно не превышает 1 —2%, во многих случаях оптическая
чистота дает лишь грубую оценку энантиомерного состава смеси. Новые поля-
риметрические методики рассматриваются в разд. 12-5.а.
Асимметрическое гидроформилирование стирола ведет к образованию опти-
чески акгивного 2-фенилпропаналя с отической чистотой —95% (макс.), что было
определено сравнением вращения очищенного продукта [а]р +224.8, измеренного
в бензоле (с 1.5—20), с приведенным ранее максимальным удельным вращением
[а]о +238 (чистая жидкость).183 Последующие измерения оптической чистоты
показали, что удельное вращение продукта, измеренное в бензоле и в отсутствие
растворителя (чистая жидкость), сильно различается; кроме того, имеется значи-
тельный концентрационный эффект. Так, для образца одного и того же энантио-
мерного состава (ор 68%) [a]jj +214.7 (с 1.5, бензол), в то время как [а]^ +182.2
(с 46.4, бензол) (о единицах измерения с см. с. 14). Заметим, что удельное враще-
ние существенно возрастает с понижением концентрации. С учетом этих данных
реальная оптическая чистота продукта, полученного как описано выше, должна
быть пересчитана: ор -73%, а не 95%.184
Концентрационный эффект возникает вследствие явлений ассоциации, свя-
занных с наличием тех или иных функциональных групп и природой использу-
емого раствори геля. Сильно выраженным он оказывается, когда измерения для
полярных молекул (особенно спиртов и карбоновых кислот) проводятся в непо-
лярных растворителях. Полифункциональные молекулы, такие как диолы и гид-
роксикислоты, также склонны проявлять концентрационные эффекты, поскольку
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
157
в процессе разбавления вместо внутримолекулярных агрегатов образуются меж-
молекулярные.
Приведенные данные дают основание полагать, что измеренная оптическая
чистота не всегда численно совпадает с энантиомерным избытком. Расхождения,
о которых говорилось до сих пор, возникали потому, что сравнивалось удельное
вращение, измеренное в неидентичных условиях. Но есть и другой возможный
источник неравенства энантиомерного избытка и оптической чистоты, а именно,
энантиомерная дискриминация в смесях энантиомеров с составом, промежуточ-
ным между 50 : 50 и 100%. Такая дискриминация подрывает основу определения
оптической чистоты: допущение о прямой аддитивности удельного вращения.
Неэквивалентность энантиомерной и оптической чистоты впервые наблюдал
Оро для а-этил-а-метилянтарной кислоты (рис. 6.26,42А).181 Для чистой кислоты
Md +4.4 (с 15, СНС13), поэтому Оро рассчитал, что для смеси энантиомеров
75:25 (ее=50%) [а]^2 +2.2. На практике измеренная величина составила [а]+1.6
(с 15, СНС13), что отвечает ор ~ 36%. Эффект наблюдался только в слабо поляр-
ных растворителях (СН2С12, СНС13 и С6Н6); в полярных растворителях (этанол,
пиридин, диглим, ацетонитрил) расхождение между энантиомерным избытком
и оптической чистотой исчезает. Было показано, что близкая по структуре а-изо-
пропил-а-метилянтарная кислота (рис. 6.26,42В) также проявляет эффект Оро,
поскольку и для нее отсутствует линейная зависимость между удельным враще-
нием и энантиомерной чистотой. Эта кислота проявляет даже большее расхож-
дение между измеренной величиной [а]^2 +7.3 (с 0.8, СНС13) для энантиомерно
чистого образца и величиной, рассчитанной на основании вращения образца
с ор -25%: [h]d +17. Расхождение составляет 118%.16,61
R
НОаС—сна—с—со»н
R
42 A: R = Et;R' = CH3
В: ReMtzR'-CH]
Рис. 6.26. Соединения, проявляющие эффект Оро.
На отклонение от линейности влияют такие факторы, как длина волны, при
которой измеряется удельное вращение, и собственно концентрация (заметим,
что для энантиочистой кислоты 42А вращение в хлороформе демонстрирует
сильную концентрационную зависимость и [а]^2 0 для с 6.3, СНС13). Эффект тем
более существенен, чем меньше энантиомерный избыток образца; эффект исче-
зает вблизи 100% ее, а также по мере приближения ее к 0%. Яркой иллюстра-
цией эффекта Оро является тот факт, что для кислоты 42А чистый 7?-энантиомер
является правовращающим ([»]е? +0.6 для с 7.5), в то время как энантиомерная
смесь 75:25 является левовращающей ([а]ц2 —1.5 при той же концентрации).61
На примере соединения 43 (рис. 6.26) было показано, что наблюдаемый эффект
Оро зависит от температуры.185
Для других ковалентных органических соединений эффект Оро, по-видимому,
не обнаружен. Его наблюдали для ионных комплексов в водном растворе (мин-
158
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
дальняя кислота в присутствии молибдата аммония,186 а также смеси тартратов
меди и калия187).
в. Методы ЯМР, основанные на диастереотопности
ЯМР диастереомеров и хиральные дериватизирующие агенты. Первой мето-
дикой ЯМР, примененной для определения энантиомерного состава, был анализ
смесей ковалентных диастереомеров.188 ~192 Примером такого подхода может
служить получение производных (дериватов) хиральных спиртов и аминов с оп-
тически активными кислотами.
В пионерской работе Рабана и Мислоу193,194 спирты и амины превращали соответс-
твенно в сложные эфиры и амиды реакцией с хиральным дериватизирующим агентом
(chiral derivatizing agent, ХДА) — хлорангидридом (R)-( -)-О-метилминдальной
кислоты (хлорангидрид кислоты 44, рис, 6.27) (уравнение 6.7)1951196:
R.R
[О возможности применения для подобных целей (—)-ментоксиуксусной
кислоты (рис. 6.27, 45) см. работы Гальпина и Хуитрича 197 и Кочрена и Ху-
итрича.98] Рабан и Мислоу отметили как преимущество наличие легко иден-
тифицируемых диастереотопных ядер в ХДА, которые в ряде случаев могут
служить и расщепляющими реагентами (см. гл. 7 об использовании в этом
качестве), а также применяться для контроля за расщеплением с помощью
спектроскопии ЯМР.180 Если в спектре ЯМР диастереомеров сигналы фраг-
ментов, принадлежащих анализируемому веществу, недостаточно узкие и пло-
хо разрешены (т. е. их нельзя надежно проинтегрировать), то для этих целей
используют диастереотопные ядра, входящие в состав ХДА, например СН3-
группы изопропильных заместителей или СН2- группы боковой цепи ацетата
для ментоксиацетатов или ментоксиацетамидов.
Дальнейшие исследования привели к усовершенствованию метода. Было
отмечено, что при наличии атома водорода в a-положении к карбонильной
группе, некоторые производные сложных эфиров и амидов О-метилминдальной
кислоты подвержены эпимеризации. Этот фактор ведет к занижению опреде-
ляемой энантиомерной чистоты.199 Чтобы избежать проблем с а-водородным
атомом в ХДА, стали использовать а-метокси-а-трифторметилфенилуксусную
кислоту, реагент Мошера (МТРА; рис, 6.27, 46).200 Одновременно введение
фтора в виде группы CF3 дало возможность анализировать производные слож-
ных эфиров и амидов с помощью спектроскопии ЯМР 19Е Этот метод облегчает
анализ, поскольку вероятность того, что пики будут перекрываться, сущест-
венно ниже, так как число пиков меньше, и они лучше разделены по сравнению
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
159
осн.
нД с0’н
44
(./?)-(—)-О-Метил
миндальная кислота
46
(/?)-(+)-а-Метокси-а-три
фторметил фенилуксусная
кислота
(МТРА; реагент Мошера)
FsCe—С—СО,Н
СК,
48
47
а-Метокси-а-метил-
(пентафторфснил)уксусная
кислота (ММРА)
а-[ 1 -(9-Антрил)-2,2,2- а-Циано-а-фторфе-
трифторэтокси]- . нилуксусная кислота
уксусная кислота (АТЕА) (CFPA)
(1,9,4/?)-(-)-С||- (/?)- а-Метилбензил-
Камфановая изоцианат
кислота
осн, со,сн,
R О-СН-С.Н.
н,с< «со
57 я \i 58
(5)-(-)-а-Метокси-а-(трифтор-
метил)бензилизоцианаг
Н5С, CHjCOjH
хХ?
н,с^ сн,с,н,
59
а-Гидрокси-(о-хлорбензил)-0,0-
диметилфосфонат
(о, леи)
64
Рис. 6.27. Хиральные дериватизующие агенты для анализа диастереомеров методом ЯМР.
160 Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
с пиками в ЯМР 'П (химические сдвиги в спектрах ЯМР 19F охватывают более
широкий диапазон по сравнению с ЯМР *Н).201
Параллельное использование подобных диастереомерных производных для
определения энантиомерного состава методом ГЖХ (см. разд. 6-5.г) привело
к разработке других ХДА, включая ММРА (рис. 6.27, 47).202 Благодаря отсутс-
твию перекрывающихся полос в спектре смеси сложных эфиров кислот фос-
фора, для анализа нерацемических образцов первичных и вторичных спиртов
методом спектроскопии ЯМР31Р оказался удобным реагент Андерсона -Шапиро
(рис. 6.27,48).203 Поскольку из-за наличия оси симметрии С2 в исходном глико-
левом фрагменте атом фосфора в цикле не является стереогенным, образование
производного конкретного энантиомера исследуемого субстрата при действии
реагента 48 приводит к единственному диастереомеру, независимо от механизма
образования связи у атома фосфора, сохранения или обращения его конфигурации.
Полезным ХДА для хиральных спиртов может быть другой реагент с молекуляр-
ной симметрией С2 — бинафтилфосфорная кислота 49 (рис. 6.27).204,205 Недавно
было показано, что диазофосфолидин (также симметрия С2 ) (рис. 6.27, 50) явля-
ется универсальным и удобным в использовании ХДА для определения энанти-
омерной чистоты широкого ряда спиртов и тиолов даже в присутствии других
функциональных групп.206
Для определения энантиомерного состава спиртов и аминов в качестве ХДА
применялись некоторые 1,3,2-оксаазафосфолидинсульфиды и -оксиды, производ-
ные (—)-эфедрина (рис. 6.27, 51).205 Однако в этих соединениях атом фосфора
хирален и, в отличие от ХДА с симметрией С2 (см. выше), взаимодействие с энан-
тиомерно чистым спиртом в зависимости от механизма реакции может привести
к более чем одному диастереомерному фосфорному сложному эфиру. Действи-
тельно, в реакциях соединеия 51 (особенно в присутствии пиридина) наблюда-
ются смешанные механизмы, что ведет к утрате стереохимической чистоты, и,
следовательно, этот реагент менее интересен в качестве ХДА. 207 Отличным ХДА
для определения энантиомерного состава аминов является 1,3,2-диоксафосфори-
наноксид (рис. 6.27, 52),208 хотя его использование влечет за собой возникнове-
ние тех же проблем.
Дейл и Мошер 199,209 предположили, что анизохрония в спектрах (раз-
ница химических сдвигов А6), наблюдаемая между двумя полученными из
энантиомерных молекул субстрата диастереомерами, зависит от комбинации
стерических и несвязывающих электронных взаимодействий, усиленных
анизотропией ароматического кольца в ХДА. Эти взаимодействия приводят
к тому, что в двух диастереомерах заселенными оказываются совершенно
разные конформации. Как следствие, для некоторых химических ядер двух
диастереомеров в таких конформациях проявляется существенная разница
в химических сдвигах.
Другим усовершенствованием является применение реагента АТЕА
(рис. 6.27, 53) для анализа энантиомерного состава аминов, спиртов и тио-
лов. 210 Создание этого ХДА основывалось на предположении, что конформа-
ционно более жесткие диастереомеры должны проявлять большую анизохро-
нию. Точнее говоря, наблюдаемая анизохрония является средневзвешенным
проявлением эффектов, вызванных всеми присутствующими в диастереомер-
ных смесях конформациями: и теми, в которых проявляется неэквивалентность
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
161
химических сдвигов, и теми, в которых ее нет. Уменьшение конформационной
подвижности может увеличить заселенность первых (см. ниже о других путях
достижения этого же эффекта).
Для того чтобы анализ смеси амидов (или других диастереомерных произ-
водных) точно отражал энантиомерный состав субстрата, важно, чтобы реакция
проходила полностью. В качестве альтенативы широко применяемому реагенту
МТРА (см. выше), особенно для затрудненных субстратов, например 3,3-диметил-
2-бутанола, реакция которого с хлоридом МТРА протекает относительно медленно
и при некоторых условиях проходит не до конца, недавно был предложен реагент
CFPA — а-циано-а-фторфенилуксусная кислота (рис. 6.27, 54).211 Для всех
исследованных на сегодняшний день соединений показано, что диастереомеры,
полученные при взаимодействии с CFPA, обладают большими значениями Д<5,
чем соответствующие диастереомеры, полученные при взаимодействии с МТРА,
как в спектрах ЯМР 19F, так и в спектрах ПМР.212 Кроме того, ни один из участни-
ков реакции не должен рацемизоваться в процессе реакции, а по ее завершении
соотношение диастереомеров не должно меняться.
Существенным ограничением данного метода является то, что нерацемичес-
кий ХДА должен быть энантиомерно чистым (о причинах см. разд. 6-5. г); сле-
дует проверить это перед использованием реагента, например, вводя его в реак-
цию с заведомо энантиомерно чистым субстратом и убедившись, что получается
только один диастереомерный продукт. Несмотря на все недостатки по сравне-
нию с некоторыми другими аналитическими методами, диастереомерный анализ
методом ЯМР очень популярен. Для подтверждения возможности применения
данного метода (наблюдение анизохронных сигналов) всегда следует проводить
реакцию ХДА с рацемическим образцом исследуемого соединения. Если раце-
мат недоступен (как это бывает в случае природных продуктов), то надежность
метода следует подтверждать путем анализа производных, полученных реак-
цией исследуемого субстрата с энантиомерным ХДА. Именно так анализировали
(15,47?)-(-)-со-камфановую кислоту.213 ”215
Для усиления анизохронии между диастереомерами можно воспользоваться
эффектом растворителя или добавлением ахиральных сдвигающих реагентов.
Регистрация спектров ЯМР в бензоле (а также в пиридине, трифторметилбензоле
и галогензамещенных ароматических растворителях 216) часто увеличивает раз-
деление пиков по сравнению со спектрами в СС14 или CDC13 (сдвиги, индуциро-
ванные ароматическим растворителем; ASIS), что облегчает конфигурационные
отнесения. Лучшее разрешение сигналов может также позволить провести (или
облегчить) количественный анализ смесей диастереомеров.217,218
Второй способ улучшения разрешения состоит в применении ахиральных
сдвигающих реагентов.190 Например, добавление Eu(dpm)3 (с1рт=дипивалоил-
метанат; см рис. 6.31) к камфанатам хиральных а-дейтерированных первичных
спиртов приводит к возникновению различия в химических сдвигах до 0.5 м. д.
между диастереотопными а-метиленовыми протонами.214,219 Пример возрас-
тания анизохронии в спектрах 19F приведен Мерксом.220 Постулировалось, что
ахиральные лантанидные сдвигающие реагенты [например, Eu(fod)3; рис. 6.31]
увеличивают разрешение (Д<5) определенных пиков, таких как ОСН3 во фрагменте
МТРА (см. 46 на рис. 6.27) в соответствующих сложных эфирах, уменьшая кон-
формационную подвижность диастереомерных производных.221
162
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Структуры наиболее удобных хиральных дериватизирующих агентов
приведены на рис. 6.27. Помимо уже упомянутых ХДА для количественного
анализа хиральных аминов путем превращения их в диастереомерные моче-
вины использовали а-метилбензилизоцианат (56);222,223 аналогичным реа-
гентом служит соединение 57.224 Для анализа хиральных спиртов применяли
хиральное кремниевое соединение 58.225 Другой кремниевый реагент (59),
имеющий в своем составе стереогенный атом кремния, применяли в качестве
ХДА для спиртов и аминов. 226,227 Диастереомерные сложные эфиры и амиды,
полученные по реакции с ХДА 59, обнаруживают в спектрах ЯМР 1Н сигналы
в свободной от других сигналов области Si -СН3, что упрощает интерпрета-
цию спектров.
Хиральные карбоновые кислоты часто можно проанализировать в форме
амидов с оптически активным а-метилбснзиламином (рис. 6.19).228,230 Соедине-
ние 60 было предложено в качестве реагента для определения энантиомерного
состава карбоновых кислот.231 Для анализа энантиомерной чистоты амино-
кислот использовали 2-хлорпропионовую кислоту. 232 Недавно было показано,
что полезным реагентом для определения энантиомерной чистоты карбоновых
кислот даже в тех случаях, когда стереоцентры в кислотах удалены от карбок-
сильной группы, является селеносодержащий реагент оксазолидин-2-селенон
61 (рис. 6.27), поскольку чувствительность химических сдвигов ядер 77Se очень
высока.233
Кетоны анализировали методом ЯМР 11 * 13С после предварительного превраще-
ния в диастереомерные кетали шрео-2,3-бутандиола или дитиокстали трео-2,3-
бутандитиола (рис. 6.27,62),234 236 а альдегиды — после превращения в имида-
золидины с помощью реагента 63.237 Молекулы трех последних ХДА обладают
осями симметрии С2 (см. рис. 6.27, 64, полезный ХДА для анализа аминов).238
В отсутствие такого элемента симметрии при образовании производных воз-
никал бы еще один стереогенный центр (а следовательно, получалось бы более
двух диастереомеров), если, конечно, кетон сам не обладает осью С2. Обратный
процесс применялся для анализа гликолей в виде кеталей, образованных с опти-
чески активным 2-пропилциклогексаноном (рис. 6.27, 65).239
Хотя все описанные выше ХДА приводили к образованию ковалентных про-
изводных, Оро и Гютте,240 а также Гютте с соавт.186 показали, что для определе-
ния энантиомерного состава можно также использовать ионные производные.
Возникновение неэквивалентности в спектрах ЯМР диастереомерных солей,
т. е. для хиральных ионов в присутствии хиральных противоионов, проиллюст-
рировано на рис. 6.28.
Н CI н сн3 „
Хч / J Соли, получаемые
в процессе расщепления
н3с СОг H3N СВН5
11 11 пара' + + 1
|> пара3
| “ + | пара2 - + J
а б
Рис. 6.28. Неэквивалентность спектров ядерного магнитного резонанса
диастереомерных солей.
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
163
Когда рацемические кислоты и основания объединяются, давая смеси диасте-
реомерных солей, каждый ион в растворе оказывается окружен обоими энантио-
мерными противоионами. Поскольку ионы меняют партнеров с высокой в шкале
времени ЯМР скоростью, разница в химических сдвигах для этих групп усредня-
ется, и смесь четырех солей (двух наборов энантиомерных пар; рис. 6.28, а) ведет
себя как единственное вещество. Однако, если один из противоионов присутствует
только в форме одного энантиомера, как при расщеплении гас-2-хлорпропионо-
вой кислоты (+)-а-метилбснзиламином (рис. 6.28, б), диастереомерные ионные
пары возникают и сохраняются, независимо от скорости обмена противоионов.
Можно считать, что присутствующий в виде единственной энантиомерной формы
амин [в данном случае (+)-амин, рис. 6.28, б] выступает в роли хирального соль-
ватирующего агента (ХСА). Возникающая для диастереомерных ионных пар ани-
зохрония дает простой способ определения энантиомерного состава в процессе
расщепления с помощью диастереомерных солей. К этому случаю применимы
те же рассуждения и ограничения, что и к другим ХСА (разд. 6-5 .в); о влиянии
температуры, концентрации и стехиометрии см. работу Фулвуда и Паркера.241
Наконец, Феринга, Смаардийк и Вайнберг231,242 акцентировали внимание
на возможностях методологии «удвоения» (разд. 7-4) в качестве аналитичес-
кого способа определения энантиомерного состава спиртов. В этом методе нет
необходимости использовать нерацемический хиральный реагент. Рассмотрим
такой пример: спирты, например 2-октанол, при реакции с РС13 количественно
превращаются в смеси диастереомерных О,О-диалкилфосфонатов (уравнения
6.8 и 6.9), соотношение которых непосредственно связано с соотношением энан-
тиомеров в субстрате.
о
20"С HCI II Гб 83
звон + РС1Э --•- р(ов)э ——нр(ов), ♦ ва
Н,эСеСН(ОН)СНэ
R.S
РС13
пиридин
RR.SS
(± пара)
(6-9)
RS' RS1
мезо мезо
В случае рацемического 2-октанола эти диастереомеры проявляются в спектре
ЯМР 31Р тремя пиками с соотношением интенсивностей 2:1:1, а энантиомерно
чистый (5)-(-)-2-октанол дает только один пик (принадлежащий S, 5-диастерео-
меру).
ЯМР в хиральных растворителях и хиральные сольватирующие агенты.
Вслед за предсказанием анизохронии в спектроскопии ЯМР при использовании
нерацемических хиральных растворителей,193 Пиркл продемонстрировал воз-
можность различения энантиомеров при регистрации спектра ЯМР 19F рацеми-
164
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
ческого 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола (TFPE; рис. 6.29, 66) в (-)-а-метилбен-
зиламине (РЕА, рис. 6.29).243 Трифторметильные группы у двух энантиомеров
оказались неэквивалентными, а разница в химических сдвигах составила 2 Гц
(при рабочей частоте 56 МГц). В том же году Берлингейм и Пиркл обнаружили,
что подобная неэквивалентность может проявиться и в спектрах ЯМР *Н.244 То,
что при регистрации в нерацемических растворителях два энантиомера одно-
го соединения могут давать различные спектры ЯМР, служит одним из самых
прямых доказательств проявления диастереомерной дискриминации (разд. 6-2).
Нет необходимости всегда использовать хиральный растворитель; в качестве аль-
тернативы часто применяется нерацемический ХСА (т. е. хиральный реагент, ко-
торый, по крайней мере в некоторой степени, участвует в комплексообразовании
с субстратом) в ахиральном растворителе (см. ниже). Применению хиральных
сольватирующих агентов для определения энантиомерного состава посвящены
обзоры Пиркла и Хувера,245 Вейсмана 60 и Паркера.191
Структуры наиболее часто используемых ХСА приведены на рис. 6.29. Для
определения энантиомерной чистоты методом спектроскопии ЯМР в присутствии
ХСА анализировался широкий ряд субстратов (спиртов, аминов, аминокислот,
кетонов, карбоновых кислот, лактонов, эфиров, оксазиридинов, сульфоксидов,
аминоксидов и фосфиноксидов). Одним из наиболее часто используемых ХСА
для определения энантиомерного состава (например, лактонов,247) является энан-
тиочистый 2,2,2-трифтор-1-(9-антрил)этанол (TFAE) (67).246 Соединение 68 часто
применяют для анализа хиральных метилсупьфоксидов 248-249 и фосфиноксидов.250
Ранее было отмечено, что карбоновые кислоты образуют прочные комплексы
с сульфоксидами;251 впоследствие определение энантиомерного состава хираль-
ных сульфоксидов (включая квазисимметричные диалкилсульфоксиды) было
проведено с помощью (<£)-(+)-О-метилминдальной кислоты (рис. 6 27, 44).252
Сравнительно недавно в качестве ХСА предложены соединения 69, 70,253> 254
71 (хинин)255 и основание Трёгера (72),256 два последних— для анализа спир-
тов. Дикарбоксамидный ХСА 73 использовали для определения энантиомерного
состава карбоксамидов и их предшественников, аминов и кислот.257 Примене-
ние в качестве ХСА хинина [в том числе для анализа бинафтильных производ-
ных и М-(3,5-динитробензоил)-Р-фенилэтиламинов] заслуживает упоминания
по причине его доступности и низкой стоимости. 258 Описано использование
Р" и у-циклодекстринов (разд. 7-З.в) в качестве ХСА для определения энантиомер-
ного состава солей аминов (например, гидрохлорида пропранолола) в воде 259 Спек-
тральная неэквивалентность, вызванная циклодекстринами, возникает вследствие
образования диастереомерных соединений включения в растворе (разд. 7-З.в).
Мислоу и Рабан в 1965 г.193 первыми осознали, что взаимодействие хираль-
ных молекул растворенного вещества с хиральным нерацемическим окружением
превращает первоначально энантиотопные взаимоотношения специфических
ядер в отношения диастереотопные (как при внутреннем, так и при внешнем
сравнении; см. гл. 8). Различия в магнитном окружении ядер вызываются диасте-
реомерными сольватами, в шкале времени ЯМР быстро возникающими и диссо-
циирующими [уравнения 6.10 и 6.11, где (7?)-Аи (5’)-А обозначают энантиомеры
субстрата (анализируемого вещества), а (7?)-Х обозначает хиральный сольвати-
рующий или сдвигающий реагент]. Наблюдаемые в спектре ЯМР сдвиги явля-
ются, таким образом, усредненными сдвигами сольватированных (правые части
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
165
(S)-(+) TFPE
($)-(+) -TFNE
(S)-(+)-TFAE
(Я)-(+)-РЕА (fl)-(+)-NEA
68
(Я)-(-)-К-(3,5-Динитробензоил)-а-
метилбензиламин
73
Рис. 6.29. Хиральные сольватирующие агенты (ХСА).
уравнений 6.10 и 6.11) и несольватированных (левые части уравнений) образцов,
а поскольку сдвиги для первых (но не для последних) оказываются разными для
разных энантиомеров, то различаются и средние сдвиги.
(Я)-А+(/?)-Х^Ня)-А-(Я)-Х (6.10)
(5)-А+(7?)-Х^-1(5)-А (/?)-Х (6.11)
Существует две причины, по которым равновесия (6.10) и (6.11), устанавлива-
ющиеся в присутствии ХСА, приводят к появлению сигналов с различными хими-
166
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
ческими сдвигами, а) Внутренняя причина: (/?)-А-(7?)-Х и (5)-А-(А)-Х являются
диастереомерами и, следовательно, обладают, по крайней мере теоретически, раз-
личными химическими сдвигами. Конечно, будучи энантиомерами, (R)-А и (S)-А
обладают одинаковым сдвигом, поэтому наличие быстрого равновесия уменьшает
наблюдаемое различие в сдвигах (путем усреднения), но не может его уничтожить,
б) Различная устойчивость диастереомерных сольватов: K.RR±KSR, поскольку час-
тицы в правой части этих уравнений являются диастереомерами, то они могут
различаться по устойчивости (напротив, частицы в левой части уравнений (6.10)
и (6.11) одинаково стабильны). Следовательно, комплексообразование для двух
энантиомеров может оказаться неодинаковым; при прочих равных условиях энан-
тиомер, в большей степени образующий комплекс, вероятно, будет демонстриро-
вать большее изменение химического сдвига в присутствии ХСА или лантанидного
сдвигающего реагента (ЛСР). Однако разная степень комплексообразования не
может явиться единственной причиной появления разницы в химических сдвигах
между двумя энантиомерами. Важна и причина а), указывающая на существование
разницы в химических сдвигах энантиотопных ядер в пределах одной молекулы
(при использовании ХСА и ЛСР; см. также с. 328). В этом случае различная сте-
пень сольватации или комплексообразования не играет роли.
Наблюдаемые различия в химических сдвигах (ДА8) зависят от рабочей час-
тоты спектрометра, но обычно весьма малы (0 -10 Гц для ЯМР *Н при рабочей
частоте 100 МГц). Для получения количественных результатов нужны узкие
хорошо разрешенные сигналы. Проблемы, связанные с малой величиной АД8,
могут быть преодолены несколькими путями. Первый путь — повышение рабо-
чей частоты спектрометра. Второй путь — понижение температуры, поскольку
при этом увеличивается стабильность сольватов; однако в этом случае уменьша-
ется растворимость. Неэквивалентность в спектрах ЯМР можно увеличить путем
добавления ахиральных сдвигающих реагентов, например Eu(fod)3 (рис. 6.31, с. 169)
(смешанная система ХСА -шифт-реагент).260 Считается, что наблюдаемые при
этом эффекты возникают из-за различной устойчивости сольватов растворенное
вещество -ХСА;261 в некоторых случаях молекулы шифт-реагента могут вытес-
нять молекулы растворенного вещества из наименее стабильного сольвата.262
Усиление эффекта оказывается особенно выраженным для субстратов, которые
ассоциируются с лантанидами независимо от присутствия ХСА, таких как 68
(рис. 6.29); последние сами по себе связываются с лантанидными ионами слабо,
если вообще связываются.263 Усиление также наблюдается в присутствии высту-
пающих в роли ХСА циклодекстринов (см. выше).
В общем случае аналитические методы, основанные на образовании промежу-
точных диастереомеров или динамических диастереомерных систем (ионных пар,
комплексов с переносом заряда, сольватов и комплексов с шифт-реагентами), в ко-
торых диастереомерные партнеры и энантиомерные субстраты претерпевают быст-
рый обмен, не требуют, чтобы хиральный агент (растворитель, сдвигающий реагент
или стационарная фаза; разд. 6-5. г), был энантиомерно чистым. Если реагент не пол-
ностью энантиочист, то наблюдаемая анизохрония или величина разделения просто
уменьшаются. В случае рацемического ХСА различия в химических сдвигах исчезают
из-за быстрого статистического усреднения образования сольватов.13,264
Анализ в присутствии ХСА проводился и для определения абсолютной кон-
фигурации. В принципе, можно связать характер изменений химического сдвига
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
167
(т. е. смещение сигнала в слабое или в сильное поле) для данного энантиомера при
растворении в данном ХСА с конфигурацией энантиомера и реагента. Подобные
конфигурационные корреляции основываются на применении моделей, прини-
мающих во внимание число и вид возможных взаимодействий между субстра-
том и растворителем (например, см. рис. 6.30); все корреляции подобного рода
оказываются очень условными (см. гл. 5).
Двухосновная модель субстрата245 предполагает, что ХСА и молекулы суб-
страта обладают комплементарными функциональными группами, за счет кото-
рых могут образоваться хелатоподобные сольваты (рис. 6.30). Для соответствую-
щих субстратов (например, аминов) реализуется одновременное взаимодействие
двух основных центров (В] и В2) субстрата с кислыми центрами ХСА. Подоб-
ные взаимодействия являются причиной широкого использования TFPE и TFAE
(рис. 6.29, 66 и 67 соответственно), обладающих двумя кислотными атомами
водорода гидроксильного и мстинового фрагментов, каждый из которых способен
принимать участие в образовании водородных связей. Благодаря своей магнитной
анизотропии ароматические циклы способствуют изменениям сдвигов субстрата,
создавая таким образом третий центр взаимодействия между ХСА и растворен-
ным веществом. Различия размеров между участками В] и В2 несущественны.
При 100 МГц сигналы протонов СН3-группы 7?5-сольвата (рис. 6.30) оказыва-
ются сдвинутыми в слабое поле на (2.8 Гц), в то время как сигналы метинового
водорода и СН3-фрагмента сложноэфирной группы в этом сольвате оказываются
сдвинутыми в сильное поле (на 2.3 и 1.3 Гц соответственно).246
Субстрат
RR
Рис. 6.30. Двухосновная модель субстрата для диастереомерных сольватов. Влияние
(/?)-(-)-TFPE на ЯМР ’Н энантиомеров метилаланината (100 МГц, 29°С, разба-
витель CFC13): В| — рецептор водородной связи с гидроксилом, а В2 — рецептор
водородной связи с метиновым атомом водорода.246
Соединения, выступающие в роли «хозяев» при образовании соединений включе-
ния, например соединения 69 и 70 (рис. 6.29) и 94 (рис. 7.25), также могут выступать
в роли ХСА. Полагают, что различия в сдвигах в спектрах ЯМР *Н, например для а-
метилбензиламина (рис. 6.29, РЕА) с такими ХСА, возникают из-за образования в рас-
творе молекулярных комплексов состава 2:1 (клатратов; разд. 7-З.в).
ЯМР в присутствии хиральных сдвигающих реагентов
Сдвигающие реагенты (шифт-реагенты). Лантанидные сдвигающие реагенты
(ЛСР) —это соединения, получаемые в реакциях солей некоторых переходных
металлов (Ей, Рг или Yb) с 0-дикетонами. Сами ЛСР представляют собой трис-хе-
168
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
латные комплексы с координационным числом 6, проявляющие свойства слабых
кислот Льюиса. В неполярных растворителях (например, CDC13, СС14 или CS2)
эти парамагнитные соли за счет расширения координационной сферы металла
способны связывать основания Льюиса, в особенности амиды, амины, сложные
эфиры, кетоны и сульфоксиды. Растворенные органические субстраты претерпе-
вают быстрый переход между связанным и несвязанным состояниями.
В результате протоны, атомы углерода и другие ядра приобретают усреднен-
ное магнитное окружение и испытывают химический сдвиг (обычно оказыва-
ются дезэкранированными относительно положения в свободных молекулах
субстрата), величина которого зависит от прочности комплекса и от расстояния
между ядром и парамагнитным атомом металла. Поскольку для различных ядер
эти сдвиги различны, увеличивается дисперсия спектра (в большей мере, чем
при усилении магнитного поля), что ведет к упрощению спектра.
Ахиральные ЛСР (рис. 6.31) иногда используют для увеличения анизохро-
нии в спектрах диастереомерных смесей, что облегчает количественный анализ
таких смесей.265
Хиральные сдвигающие реагенты (ХСР) получают тогда, когда постоянная
координационная сфера металла в ЛСР является хиральной (благодаря комплек-
сообразованию с нерацемическими р-дикетонами, такими как 3-ацилкамфора или
дикамфолилметан). Добавление этих реагентов к рацемическим органическим
субстратам в растворе приводит к диастереомерным комплексам. Индивидуаль-
ные группы в органическом субстрате оказываются по-разному экранированы
от внешнего магнитного поля, так же как при использовании ахиральных ЛСР;
при этом пики распределяются в более широкой области химических сдвигов,
что упрощает спектр. На этот эффект накладывается анизохрония внешне энан-
тиотопных групп, которые под влиянием хирального ЛСР становятся диастерео-
топными (см. гл. 8). Если пики, принадлежащие двум энантиомерам рацемичес-
кого субстрата, оказываются хорошо разрешеными, то становится возможным
количественный анализ энантиомерного состава.
Сдвиги, индуцированные лантанидами (ЛИС), для хиральных ЛСР впервые
наблюдали Вайтсайдс и Льюис в 1970 г. [рис. 6.31, Еп(/-сат)3]. 266 Вскоре после
этого Фрезер и Геринг описали ХСР, нашедшие значительно более широкое при-
менение. 267 ”269 Использованию хиральных ЛСР для определения энантиомерного
состава посвящены обзоры191-261-264-270 -272.Структуры наиболее распространне-
ных ХСР приведены на рис. 6.31.
Применению ХСР присущи следующие особенности. Концентрации суб-
страта изменяются от 0.1 до 0.25 М, а соотношение ХСР/субстрат обычно
лежит в пределах 0.5-1. Наблюдаемые различия ДД<5 в химических сдвигах
ядер 'И между соответствующими группами в двух энантиомерах обычно
лежат в пределах 0.1-0.5 м. д. (иногда доходят до 4 м. д.), что в 10-50 раз
больше, чем неэквивалентности, наблюдаемые при использовании ХСА. ХСР
применяют для ядер 1Н, 13С и 19F, при этом на точность определения энантио-
мерного состава не влияет степень энантиомерной чистоты ХСР, хотя разре-
шение энантиотопных сигналов уменьшается с уменьшением энантиомерной
чистоты ХСР. Природа металла в ХСР определяет величину ЛИС, направление
ЛИС (в высокие или низкие поля), а также степень уширения пиков, вызван-
ного парамагнитным атомом металла. Выбор ХСР для конкретной цели часто
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
169
Eu(dpm)3
= Eu(thd)3
Eu(fod)3 АХИРАЛЬНЫЕ
Ln(tfc)3 = Ln(facam)3
ХИРАЛЬНЫЕ
Ln(hfc)3 = Ln(hf bc)3
Рис. 6.31. Лантанидные сдвигающие и релаксационные реагенты (Ln — атом лантанида).
Eu(dpm)3=Eu(thd)3: трис(дипивалоилметаноато)европий(П1); Eii(f'od)3: трис(6,6,7,7,8,8,8-
гептафтор-2,2-диметил-3,5-октандионато-О,О')европий(Ш); Eu(Z-cam)3 (Ln=Eu):
трис(3-гарещ-бутилгидроксиметилен-<7-камфорато)европий(Ш); Eu(tfc)3=Eu(facam)3
(Ln=Eu): трис(3-фторацетил-<7-камфорато)европий(П1); Eu(hfc)3=Eu(hfbc)3 (Ln=Eu):
трис(3-гептафторбутирил-<7-камфорато)европий(П1); Eii(dcm)3: трис(<7Д-дикамфо-
лилметаноато)европий(ПГ).
является компромиссом между несколькими факторами, включая доступность
и цену реагента.261- 271
По сравнению с ХСА или ХДА при спектроскопическом определении энанти-
омерного состава ХСР обладают многими преимуществами. Среди них удобство
метода и легкость интерпретации спектроскопических данных; а по сравнению
с ХДА —более мягкие требования к энантиомерной чистоте реагентов, а также
отсутствие необходимости в количественном протекании реакции. ХСР можно
применять для анализа большинства «жестких» органических оснований. Одним
из наиболее эффективных ХСР для дифференциации энантиотопных при внешнем
сравнении ядер является Eu(dcm)3 (рис. 6.31).273
Однако применение ХСР не всегда приводит к успеху. Чаще всего только
несколько ядер анализируемого субстрата проявляют стереоизомерную дискри-
минацию химических сдвигов. Недостаточное разделение пиков, уширение сигна-
170
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
лов, химические превращения ХСР, недостаточный учет специфических условий
эксперимента могут стать помехой для использования этой методики. Примером
служит определение энантиомерного состава мевалонолактона.274 Показано, что
компьютерная обработка спектров ЯМР (фазировка, коррекция базовой линии,
программное сужение линий) увеличивает точность анализов.275 Использование
спектрометров ЯМР с высокой рабочей частотой (даже 300 МГц) не способствует
применению ЛСР, поскольку в типичных условиях быстрого обмена уширение
сигнала пропорционально квадрату напряженности магнитного поля.192 Эта про-
блема особенно остро стоит для соединений, проявляющих большие значения
ЛИС (например, для спиртов). Можно уменьшить уширение и восстановить нуж-
ный уровень анизохронии нагреванием образца263 или использованием метода
спинового эха.276
Причиной уширения сигнала является химический обмен. Двумя основными переменными,
влияющими на сигналы претерпевающих обмен частиц, являются напряженность поля, вли-
яющая на разделение линий, и температура, влияющая на скорость обмена. Между этими
переменными существует взаимосвязь, ответственная как за уширение линии в высоких
полях, так и за ее сужение при нагревании. Приближение быстрого обмена 6v-лг2ав/2А,
где к — константа скорости обмена, показывает, что ширина линии (5v) пропорциональна
квадрату разрешения двух линий (различия между химическими сдвигами vAB); в свою
очередь это разрешение пропорционально квадрату напряженности поля.277 Проблема тем
серьезнее, чем выше рабочие частоты.
Комбинирование ХСР с мягкими кислотами (например, AgNO3 или AgOCOCF3) 278
или с ахиральными ЛСР [например, Ag(fod)] приводит к образованию так назы-
ваемых биядерных сдвигающих реагентов лантанид(Ш) — серебро(1). Послед-
ние иногда позволяют определить энантиомерный состав слабых или «мягких»
оснований, таких как алкены, арены, галогензамещенные соединения279 282 и ал-
лены, 283,284 с которыми подобные реагенты дают комплексы.261,285
Для того чтобы с помощью ХСР получить в спектрах ЯРМ разделенные пики,
может потребоваться превращение энантиомерных смесей в соответствующие про-
изводные. Например, оптически активные гликоли конденсацией с бензальдегидом
превращали в смеси эпимерных 1,3-диоксоланов. Анализ подобной смеси методом
ЯМР [при добавлении Eu(hfc)3; рис. 6.31] описан Илиелом и Коу.28 Впоследствии
было показано, что определение энантиомерного состава полярных субстратов
(диолов, триолов или глицидола) возможно в полярных растворителях, таких как
CD3CN, ацстон-Д, и CDC13, в присутствии Eu(facam)3 и с Eu(hfbc)3 (рис. 6.31).287
Реагент Eu(hfc)3 применяли для определения энантиомерного состава соедине-
ний, хиральность которых определяется только наличием у стереогенного центра
атомов Н и D или групп СН3 и CD3. 288 Описаны хиральные сдвигающие реагенты,
позволяющие осуществить анализ энантиомерной чистоты аминокислот, гидрокси-
кислот и карбоновых кислот в водных растворах. 67’289 ”291 Хиральные сдвигающие
реагенты могут также помочь отличить мезо- и гас-диастереомеры (см. гл. 8) 292
и индуцировать разницу в химических сдвигах между внутренне энантиотопными
ядрами, такими как два бензильных протона бензилового спирта.293
Ахиральный биядерный лантанидный сдвигающий реагент Pr(tpip)3 использо-
вали для определения энантиомерной чистоты карбоновых кислот.294 В присутствии
солей карбоновых кислот образуются комплексы, содержащие два карбоксилатных
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
171
лиганда; следовательно, когда анализируются рацемические соли, образуются два
разных диастереомерных комплекса, дающие существенно разные сигналы. Это
еще один пример метода удвоения, описанного в разд. 6-5.в (см. также разд. 7-4).
Предложены два возможных и, вероятно, связанных друг с другом объяснения
спектральной неэквивалентности, наблюдаемой в присутствии ХСР. Эти объяс-
нения имеют много общего с интерпретацией анизохронии, наблюдаемой при
использовании ХСА (разд. 6-5.в). а) В присутствии ХСР образуются промежуточные
усредненные во времени диастереомерные комплексы различной устойчивости,
находящиеся в равновесии с несвязанными энантиомерами субстрата (спирта,
амина и т. д.); см. уравнения (6.10) и (6.11).271 б) Геометрия диастереомерных
комплексов ХСР хиральный субстрат различна, а следовательно, и магнитное
окружение определенных ядер в комплексах может существенно различаться,
что и приводит к анизохронии.268-273,275 ХСР могут образовать промежуточные
диастереомерные комплексы с разной стехиометрией,267•269 что в свою очередь
влияет на равновесие между входящими в состав комплекса и свободными час-
тицами субстрата, а также на сдвиги ядер в связанных в комплексы частицах.
г. Хроматографические и связанные с ними методы
разделения, основанные на диастереомерных
взаимодействиях
К числу наиболее мощных методов, пригодных для определения энантиомерного
состава, относятся хроматографические методы, основанные на полном разделении
(прямом или косвенном) энантиомеров хирального вещества. Раньше для подобных
целей требовалось предварительное превращение энантиомерных смесей в смеси диа-
стереомерных производных, которые анализировали методом ГХ на ахиральных ста-
ционарных фазах. Впоследствии для тех же целей стали применять метод ВЭЖХ.
В другом типе хроматографических процессов, используемых для определения
энантиомерной чистоты, энантиомеры разделяются на хиральных стационарных
фазах (ХСФ). С этой целью используют как ГХ, так и ВЭЖХ. В последнее время
анализ энантиомерного состава методом ВЭЖХ проводят и на ахиральных ста-
ционарных фазах с использованием хиральных подвижных фаз.
Все упомянутые процессы разделения основаны на возникновении стабиль-
ных или переходных диастереомерных частиц, различная растворимость, устой-
чивость и адсорбционные характеристики которых ответственны за разделение
стереоизомеров.
Хотя основное внимание в этом разделе уделено обсуждению аналитических
методик разделения (расщепления), понятно, что та же методология, вплоть до
тех же условий эксперимента, применяется для препаративного хроматографи-
ческого разделения в малых масштабах. Препаративное хроматографическое
разделение описано в гл. 7, однако большинство из изложенного здесь материала
имеет непосредственное отношение и к макроскопическому разделению.
Хроматография на диастереоселективных стационарных фазах
Газовая хроматография. Начиная с сообщения Казановы и Кори 295 о том, что
рацемическую камфору можно разделить методом ГХ в виде ее диоксолановых
172
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
производных с (-)-2,3-бутандиолом, стало понятно, что ГХ диастереомерных
смесей открывает простой путь определения энантиомерного состава хираль-
ных соединений. В еще более ранней работе описывается анализ методом ГХ
rac-фенилаланина в виде его L-аланильных производных [в виде N-трифтор-
ацетилметиловых эфиров].296
Газохроматографический анализ диастереомерных смесей имеет те же ограни-
чения, что и анализ методом ЯМР, включая требование энантиомерной чистоты
ХДА. При использовании не энантиомерно чистого ХДА минорный (присутс-
твующий в меньших количествах) энантиомер приводит к образованю диасте-
реомерной смеси, которая является энантиомерной по отношению к диастерео-
мерной смеси, образующейся при реакции доминирующего энантиомера ХДА
с анализируемым субстратом. Поскольку две эти (энантиомерные) диастереомер-
ные смеси не разделимы на ахиральной стационарной фазе (точно так же, как
они не дают различных сигналов при регистрации спектров ЯМР в ахиральных
растворителях), анализ становится недостоверным.
В качестве примера рассмотрим анализируемый субстрат А, состоящий из 99.5% (+)- и 0.5%
( )-энаитиомеров (99% ее), из которого получают производное с помощью не энантимерно
чистого ХДА (+)-В [последний содержит 99% (+)-В и 1% (-)-В]. Если реакция протека-
ет количественно, образуются четыре диастереомерных продукта: I (+)-А(+)-В (98.5%),
II (-)-А(+)-В (0.5%), III (+)-А(-)-В (1.0%), IV ( )-A ( )-В (0.0%). Хроматографический
анализ этой смеси на ахиральной стационарной фазе выявит только два пика: I+IV (по-
скольку они являются энантиомерами) и II + III (также энантиомеры), при этом смесь будет
иметь кажущийся энантиомерный состав 98.5% (+) и 1.5% (-), т. е. 97% ее.297
В процессе получения и выделения производных следует избегать случайного
фракционирования, поскольку это может привести к тому, что соотношение диа-
стереомеров не будет совпадать с соотношением энантиомеров в образце.298 Кроме
того, чтобы анализ не занимал слишком много времени из-за длительных времен
удерживания, производные должны быть термически стабильными и относительно
летучими. Как и в методе ЯМР, чтобы убедиться, что отсутствие второго пика на
хроматограмме отражает энантиомерную гомогенность, а не обусловлено неспо-
собностью данной колонки разделить диастереомерные производные, следует
проводить контрольный эксперимент с рацематом или с синтетической смесью,
в которой присутствуют оба энантиомера анализируемого вещества.
Как было отмечено Каргером,299 степень разделения диастереомерных произ-
водных, а следовательно, и эффективность разделения зависят главным образом
от ХДА, а не от (ахиральной) стационарной фазы. 300 Как следствие, множес-
тво ХДА исследовались в качестве потенциальных реагентов для определения
энантиомерного состава. Разнообразие и число ХДА, использовавшихся для ГХ
(а также для ВЭЖХ, что будет описано ниже), столь велико, что здесь можно
упомянуть только малую часть примеров (см. рис. 6.32).297
Хиральные дериватизирующие агенты на основе аминокислот приме-
няли для ГХ анализа хиральных вторичных спиртов,301 аминов 302 и ами-
нокислот. 303 ХДА на основе природных соединений (кроме аминокислот)
использовали для определения методом ГХ энантиомерной чистоты таких
спиртов, как борнеол и ментол (например, в виде их тетра-О-ацетилглюко-
зидов). В свою очередь, сам ментол в виде хлорформиата (рис. 6.32) при-
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
173
Hamberg, 1971
Pereira, 1970
Annett and Stumpf, 1972
Halpern and Westley, 1965
Westley and Halpern, 1968
Dale, Dull, and Mosher, 1969
o
II
CFjCONH—CH—C—Cl
CH,
H,C—CH—CH—CH,
но бн
Saucy, Jones, et al., 1977
Karger, Stem and Keane, 1967
Souter, 1985; Halpern and
Westley, 1966
Karger, Stem,
and Keane, 1967
Pereira, Solomon,
and Halpern, 1971
Хризантемоил-
хлорид
Дриманоил-
хлорид
Метиловый эфир Тролокса™
Walther, Netscher, et al., 1991
Brooks, Gilbert,
and Gilbert, 1973
Brooks, Gilbert,
and Gilbert, 1973
Рис. 6.32. Распространенные ХДА, используемые для определения энантиомерного состава
методом ГХ.
менялся для определения энантиомерной чистоты аминокислот (например,
в виде их N-ТФА производных), а также спиртов и а-гидроксикислот. 304 307
ХДА на основе хроманкарбоновой кислоты, полученный из рацемического
коммерческого антиоксиданта тролокса (Trolox™) (рис. 6.32), применялся
(после расщепления) для определения энантиомерной чистоты первичных
и вторичных спиртов.308 Альтернативным способом анализа таких спиртов
является окисление их хромовой кислотой до карбоновых кислот; извес-
тно, что такое окисление проходит без рацемизации. Карбоновые кислоты
превращали в амиды действием а-метилбензиламина. 309,310
Лактоны анализировали в виде ортоэфиров после синтеза производных с
хиральным нерацемическим 2,3-бутандиолом.311 Моно- и сесквитерпеноиды
(хризантемовая и дримановая кислоты) применяли для аналитического разде-
ления спиртов и аминов с помощью ГХ.312 Хиральный реагент на основе гид-
разина (рис. 6.32) позволяет определять энантиомерную чистоту кетонов путем
превращения их в гидразоны с последующим разделением методом ГХ.313
Аддукты диенов с а,р-ненасыщенными альдегидами (реакция Дильса — Альдера)
174
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
для определения энантиомерного состава анализировали в виде соответствую-
щих ацеталей, полученных при взаимодействии с хиральным нерацемическим
2,4-пентандиолом.314
Высокоэффективная жидкостная хроматография. Несмотря на то что ГХ ана-
лиз диастереомерных смесей в течение долгого времени остается очень полезным
методом, его применение ограничено летучими соединениями с умеренной тер-
мической стабильностью. В последние годы классические варианты газовой хро-
матографии были дополнены близкими (и нередко более удачными) методиками
ВЭЖХ, а также методиками, использующими хиральные стационарные фазы. В
настоящее время этот современный метод используется все шире благодаря своей
Vccci and Muller, 1979
Фенилглицинол
Rosen, Watanabe, and Heathcock, 1984;
Valentine, Saucy, et al., 1976,^
Hclmchcn, et al., 1979
Koreeda, Weiss and
Nakanishi, 1973.
Pirkle and Hauske, 1977 |
H OH
Миндальная
кислота
Ментоксиуксусная
кислота
J~Yagi, Jenna, et al., 1982 |
Pirkle and Hauske, 1977
Pirkle, Robertson, and Hyun, 1984
р-Фенилбутиролактон
Helmchen and Nill, 1979c
Helmchen and Strubert, 1974
Pirkle and Simmons, 1983
Knudsen and Rapoport, 1983
R = ЬВгХСНзУг, f-BuPh2
Enders and Mies, 1984
Рис. 6.33. Распространенные ХДА, применяемые для определения энантиомерного состава
методом ВЭЖХ.
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
175
универсальности и возможности широкого выбора параметров процесса (адсорбции
или коэффициентов распределения, подвижной и стационарной фазы и т. д.).
Одно из первых применений ВЭЖХ для анализа энантиомерного состава —
это хроматографическое разделение сложных эфиров молочной и миндальной
кислот.315 С середины 1970-х гг., когда стали общедоступными промышленные
хроматографы и колонки с микродисперсными стационарными фазами, приме-
нение метода ВЭЖХ стало все более привычным.
Главные типы ХДА, используемых для приготовления диастереомерных
производных для анализа методом ВЭЖХ, — это ацилирующие агенты, амины,
изоцианаты и изотиоцианаты, а также алкилирующие агенты (рис. 6.33).297,316,317
Некоторые из этих реагентов были разработаны специально для предотвраще-
ния рацемизации до или непосредственно в процессе синтеза производных .318
Еще раз подчеркнем, что все ХДА перед использованием следует проверять на
энантиомерную чистоту.
В связи с определением энантиомерного состава хиральных алкенов
и сульфоксидов методом ВЭЖХ описано образование и хроматографическое раз-
деление стабильных диастереомерных комплексов платины.319 ”321 Выбор ХДА
для разделения кислот с помощью жидкостной хроматографии связан с тем, что
диастереомерные амиды образуют более сильные водородные связи с силика-
гелем и с оксидом алюминия, чем диастереомерные сложные эфиры. Диастере-
оселективность усиливается при наличии подходящим образом расположенной
ароматической или полярной функциональной группы, такой как гидроксил.322,323
Определение энантиомерного состава как карбоновых кислот, так и аминов может
быть легко произведено после их предварительного превращения в диастереомер-
ные амиды. Хельмхен показал, что очень хорошими ХДА как для аналитических,
так и для препаративных целей являются гидроксиамиды, например получаемые
из фенилглицинола или из Р-фенилбутиролактона (рис. 6.33).322,324,325 Для пар
диастереомерных амидов, полученных из фенилглицинола (рис. 6.33), фактор раз-
деления а, являющийся мерой легкости разделения диастереомеров (разд. 7-3 .г),
весьма велик (а>2.5), в то время как для других типичных диастереомерных сис-
тем значение а редко превышает 2.
Диастереомерные карбаматы, мочевины и аллофанаты (полученные, например,
с помощью нерацемических изоцианатов, 2-оксазолидинона или уреидных ХДА)
применяли для хроматографического разделения и определения энантиомерной
чистоты спиртов, аминов и лактамов. Имеются обширные обзоры литературы,
посвященной разделению энантиомеров и определению энантиомерного избытка
с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ), в особенности на ахиральных ста-
ционарных фазах.323,326 ~332
Высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием хираль-
ных растворителей. Одним из последних достижений в определении энантио-
мерной чистоты методом жидкостной хроматографии является применение
хиральных подвижных фаз (элюентов) вместе с ахиральными стационарными
фазами. 333,334
Принципиальную возможность проведения подобных анализов впервые проде-
монстрировали Пиркл и Сиккенга, когда в 1976 г. методом ЖХ на силикагеле они
частично расщепили рацемический сульфоксид. 335 Подвижная фаза состояла из
176
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
СС14, к которому был добавлен нерацемический 2,2,2-трифтор-1-(9-антрил)этанол
(рис. 6.29,67). Другие простые добавки к подвижным фазам, такие как (+)-N,N-
диизопропиламид винной кислоты, применяли для аналитического хроматогра-
фического разделения аминоспиртов, гликолей, гидроксикетонов, гидроксикар-
боновых и аминокислот. 62,336-337 В этих случаях разделение возможно благодаря
различной устойчивости диастереомерных димеров, образованных посредством
межмолекулярных водородных связей.
Анализ хиральных аминов (лекарственных средств с р-адреноблокаторной
активностью), таких как пропранолол (рис. 6.34), был проведен путем добавле-
ния к малополярной подвижной фазе (+)-10-камфорсульфокислоты Расщепление
обусловлено образованием мигрирующих с разной скоростью диастереомерных
ионных пар, связанных как электростатическими силами, так и водородными свя-
зями. 338 С помощью растворителей, содержащих алкалоиды, аналогичным обра-
зом анализировали хиральные кислоты (например, напроксен, рис. 6.34).334
Пропранолол
Напроксен
Рис. 6.34. Пропранолол и напроксен.
В использовании диастереомерных комплексов особенно привлекательны про-
стота и чувствительность метода. Поскольку изменить конфигурацию на проти-
воположную для элюентов гораздо проще, чем для энантиосективных колонок,
в этом методе значительно легче отличить ахиральные артефакты от присутствия
реальных энантиомеров.340 Тем не менее хиральные элюенты применяются доста-
точно редко; возможно, потому, что для этого требуется значительное количество
дорогостоящих реагентов, регенерировать которые затруднительно.343
Хроматография на энантиоселективных стационарных фазах. Прямое
хроматографическое разделение энантиомеров на нерацемических стацио-
нарных фазах является заветной целью химиков с тех самых времен, когда
хроматография была признана потенциально важным методом разделения.
Ранние эксперименты с такими колонками были ориентированы на препа-
ративное разделение (см. разд. 7-3.г) и не были достаточно успешными. Не
было достигнуто ни полного, ни даже частичного разделения. Некоторые такие
попытки описаны Илиелом, 344 а также Фейбушем и Гринбергом.345 Развитие
современного хроматографического оборудования (ГХ и ВЭЖХ) с высокоэф-
фективными колонками и чувствительными детекторами сделало возможным
аналитическое разделение на энантиоселективных колонках и его применение
для определения энантиомерной чистоты.
За 35 лет (1966 - 2000 гг.) было предложено огромное количество энантиосе-
лективных стационарных фаз; и сегодня эти разработки весьма перспективны.
Примеры различных типов фаз вместе с оптимальным способом их использова-
ния (ГХ, ВЭЖХ или ТСХ) приведены в табл. 6.4.346 Хотя в большинстве случаев
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
177
там же указаны принципы разделения, абсолютной уверенности относительно
их природы нет. По-видимому, во многих случаях задействован более чем один
механизм 297,326,329,342.347,348
Таблица 6.4 Основные типы энантиоселективных хроматографических стационарных фаз
Тип Принцип разделения Метод
Р Амиды Силы притяжения, водородная связь, л-взаимодействия ГХ, ВЭЖХ
I Фторированные спирты Притяжение диполей, перенос заряда ВЭЖХ
I л-Кислоты ВЭЖХ
II Углеводы Силы притяжения + включение
III Циклические олиго- меры гексоз Образование соединения включения ГХ, ВЭЖХ
III Краун-эфиры Включение ВЭЖХ
IV Хелаты металлов Лигандный обмен ГХ, ВЭЖХ, ТСХ
V Белки Гидрофобные и полярные взаимодействия в белке ВЭЖХ
Уреиды Взаимодействие с мезофазами ГХ6
° Категории I-V по определению Вайнера.349’350 6 Ниже температуры плавления селектора
Газовая хроматография. Первые нерацемические хиральныс стационарные фазы
(ХСФ) создавали на основе структурных элементов, присутствующих в ферментах;
вблизи стереоцентров они содержали фрагменты -СО- и -NH-. Предполагалось,
что образование водородных связей между стационарной фазой и хиральными
производными аминокислот создаст хотя бы малую степень энантиоселективнос-
ти, которая при многократном усилении эффекта за счет повторения окажется
достаточной для количественного анализа энантиомерного состава. Применение
длинных капиллярных колонок обеспечивает такое усиление.342 Первой удачной
ХСФ такого типа стал додециловый эфир М-трифторацетил-Ь-изолейцина.341 На
этой фазе удалось одновременно разделить методом ГХ энантиомеры нескольких
изопропиловых эфиров трифторацетилированных а-аминокислот.
Для описания двух хроматографических партнеров, участвующих в сте-
реоизомерной дискриминации, предложены следующие термины: селектор
(ХСФ=расщепляющий агент) и селектанд (растворенное хиральное веще-
ство = анализируемый субстрат).351
Структурное подобие и комплементарность функциональных групп анализи-
руемого субстрата и хирального компонента стационарной фазы служит основой
для разработки колонок и помогает понять природу промежуточных диастерсо-
178
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
мерных комплексов. 352 В дальнейшем в аналитической ГХ применяли дипеп-
тидные, диамидные и подобные фазы, допускающие многоточечные контакты
между молекулами анализируемого вещества и ХСФ (рис. 6.35).326 Капилляр-
ные энантиоселективные ГХ колонки способны разделять энантиомеры с фак-
торами разделения [а=(/2 -Л»), гДе h и 6 — времена удерживания второго
и первого по времени выхода энантиомеров соответственно, a t0 — время выхода
несдерживаемого вещества; см. разд. 7-3. г] 1.05 (или даже меньше), что соот-
ветствует различиям AAG°= 29 кал-моль1 (121 Дж-моль'1) для промежуточных
диастереомерных сольватов.297•298,353 “356
Более высокая термическая устойчивость и пониженная летучесть по срав-
нению с колонками, содержащими производные аминокислот или дипептидов,
были достигнуты путем ковалентного связывания таких соединений с полимерной
основой. Примером энантиоселективной фазы, сохраняющей работоспособность
по меньшей мере до 220°С, является трет-бутиламид М-пропионил-Ь-валина,
«пришитый» к сополимеру диметилсилоксана и карбоксиалкилметилсилоксана
(Chirasil-Val™, рис. 6.35).357 Дипептиды, «сшитые» с полисилоксанами (напри-
мер, Chrompack™), применяются еще более широко. На таких колонках возможно
аналитическое ГХ разделение производных сахаров и кетонов (в форме соответс-
твующих оксимов).354 Сегодня общепризнано, что конкретная природа функцио-
нальной группы и других полярных фрагментов, присутствующих в производном
исследуемого соединения, сильно влияет на степень разделения энантиомеров.
В случае хиральных кетонов ни сами свободные кетоны, ни менее полярные
О-метилоксимы или О-триметилсилилоксимы разделить не удается.354 Весьма
вероятно, что важную роль в энантиоселективности описываемых колонок играют
водородные связи между молекулами анализируемого субстрата и хиральной
фазой. 355 Но одновременно влияние могут оказывать и другие типы межмоле-
кулярных сил (такие как диполь-дипольные взаимодействия или силы Ван-дер-
Ваальса); например, дипептидные хиральные селекторы, в которых отсутствуют
фрагменты NH, способны полностью разделять рацемический изопропиловый
эфир N-трифторацетилпролина. В таких системах нет фрагментов, способных
к образованию водородных связей.358
С 1987 г. в качестве стационарных фаз для определения энантиомерной чистоты
в капиллярной ГХ применяют метилированные циклодекстрины (ЦД), растворен-
ные в ахиральных жидких основах, их жидкие неполярные алкильные производ-
ные [например, гексакис-(2,3,6-три-О-метил)-Р-циклодекстрин (Cyclodex-B™)]
и смешанные региоселективно алкилированные и ацилированные а- и Р-цикло-
декстрины [например, Lipodex™, рис. 6.35; Lipodex А™, являющийся гексакис-
(2,3,6-три-О-пенгил)-а-циклодекстрином]. 346>359363 Эти коммерчески доступные
фазы обладают примечательной термической устойчивостью (до 220°С). На подоб-
ных колонках полностью разделяются соединения многих структурных типов:
спирты, алкены, галогеналканы (например, хиральный ингаляционный анестетик
галотан CF3CHBrCl, полностью разделяется на колонке Lipodex А™ при 30°С),364
амины, углеводы (например, в форме О-трифторацетатов), сложные эфиры, кетоны,
лактоны и даже насыщенные углеводороды, что согласуется с предположением
о реализации механизма включения при разделении. Впрочем, нельзя исключать
и другие механизмы, связанные с взаимодействием анализируемых субстратов
с хиротопной периферией производных циклодекстринов.
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
179
о
СО2Л-С1аН25
F3C—С--N—С— Н
н =
5-Ви
Лауриловый эфир N-трифтораце-
тил-Ь-изолейцина 341
О CONH/-BU
II I
С„Н„-С—№С—Н
н I
Типичная дипептидная фаза342
Типичная диамидная фаза
Карбонил-бис(этил-Ь-валинат). Ти-
пичная хиральная мезофаза
сн3
СНЭ
--Si—О- -Si—О- -
СН2
Н3С---С—Н
снэ
7-11
CONHf-Bu
CONH-—С—«Н
I
СНЭ СНЭ
--Si—О—SI—О—
I I
сн2 СИ, Свн5
СН2 CONH— С—Н
I I I
CONH—- С—Н СНЭ
Chirasil-Val™
(хиральный полисилоксан)
Chompack™
(хиральная фаза на основе
полисилоксана ХЕ-60)
а-Циклодекстрин=циклогексиламилоза
OR2, OR3 и OR6=OH
Lipodex™
OR2, OR6-О-пентил
ОК3-О-пснтил или О-ацил
Пероктилированный а-ЦД
OR2, OR3 и ОК6-О-октил
рЛДиклодскстрин = циклогепта-
амилоза
OR2, OR3 и OR6=OH
Рис. 6.35.
Основные структурные типы энантиоселективных стационарных фаз, применяемых
в газовой хроматографии.
180
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Полярные гидрофильные производные ЦД [например, перметил-(/?)-2-гид-
роксипропил-Р-циклодекстрин] также используют для разделения широкого
ряда соединений, включая и те, которые лишены ароматических групп. Конфи-
гурация 2-метоксипропильных боковых цепей не влияет на порядок разделения
анализируемых энантиомеров. 365 В тоже время на примере трифторацетильного
производного 2-амино-1 -пропанола было показано, что порядок элюирования
его энантиомеров может быть обращен при переходе к другим производным
внутри одной и той же серии Р-ЦД, например при переходе от менее полярного
трифторацетилированного 2,6-ди-О-пентил-Р-циклодекстрина к вышеупомяну-
той полярной ЦД стационарной фазе.366
Интересной модификацией определения энантиомерной чистоты с по-
мощью ГХ является использование доминирующего в хиральном образце
энантиомера в роли «внутреннего стандарта». 355 Так, для определения энан-
тиомерной чистоты L-аминокислот вместо реального внутреннего стандарта
используют D-аминокислоты. Такая процедура, известная как «энантиомер-
ная метка», настоятельно рекомендуется для проверки надежности и точ-
ности хроматографического (и ЯМР) определения энантиомерной чистоты,
особенно в тех случаях, когда доля преобладающего энантиомера больше,
чем 95%.367,368 Она служит для количественного доказательства того, что
минорный пик действительно принадлежит энантиомеру, а не какой-либо
другой примеси. На количественном уровне, если добавить 2.5% (по массе)
минорного энантиомера к взвешенному образцу соединения с ее — 95% (соот-
ношение энантиомеров 97.5:2.5), энантиомерный избыток полученной смеси
должен составить ~ 90% (—95:5). Если этого не происходит, что-то в анализе
сделано неверно.
Высокоэффективная жидкостная хроматография. Высокоэффективная жидкос-
тная хроматография является вторым инструментальным хроматографическим
методом, позволяющим относительно легко определять энантиомерную чистоту.
Для этого метода доступен гораздо более широкий набор энантиоселективных
колонок (частично благодаря отсутствию ограничений по термической устой-
чивости), а кроме того, важную роль для облегчения разделения может играть
жидкая подвижная фаза.297323,327 ~329-347- 369 - 377 j 992 г. было доступно более 50
энантиоселективных стационарных фаз для ЖХ.346
Достоинством определения энантиомерной чистоты с использованием хираль-
ных стационарных фаз как методом ГХ, так и ВЭЖХ является его абсолютный
характер; т. е., как впервые отметил Даванков, оба метода дают правильную
информацию об энантиомерной чистоте, даже если стационарные фазы не явля-
ются энантиомерно чистыми. 378 Но с уменьшением энантиомерной чистоты фазы
уменьшается фактор разделения а:
а._а(Р + 100) + (Р-100)
(Р + 100) + а (Р-100) }
Уравнение (6.12) позволяет рассчитать а*, т. е. фактор разделения, который
был бы обнаружен, если Р [энантиомерная чистота (% ее)] стационарной фазы
равнялась 100%. 379,380
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
181
В конце 1970-х гг. Пиркл с сотрудниками начали применять хиральные соль-
ватирующие агенты для ЯМР, проявляющие стереоизомерную дискриминацию
в растворе (разд. 6-5.в), для хроматографического разделения. 323,381 385 ХСА,
аналогичные TFAE (рис. 6.29; Ю-метил-TFAE), были «сшиты» с у-меркаптопро-
пилсиланизированным силикагелем, при этом была получена ХСФ А (рис. 6.36),
применявшаяся для определения энантиомерной чистоты сульфоксидов, аминов,
спиртов, тиолов, амино- и гидроксикислот, а также лактонов. 386,387 Примером
последующих усовершенствований общей структуры Е служит структура D,
включающая в качестве хиральных элементов ХСФ К-(2-нафтил)-а-аминокис-
лоты (аланин и валин). Для ее применения необходимо, чтобы до анализа разде-
ляемые вещества (амины, спирты и т. д.) были превращены в соответс твующие
3,5-динитробензоилпроизводные. 388,389
Ковалентно-связанная ХСФ на
основе (7?)-2,2,2-трифтор-1 -[9-( 10-а-
тиометил)антрил]этанола
(1979)
Ковалентно-связанная ХСФ на основе (A)-N-
(3,5-динитробензоил)фенилглицина (1980)
♦
HjN-CCHjh-SQ
CHjCHjO
Ковалентно-связанная ХСФ на основе N-(2-
нафтил)-а-аминокислот
(1986)
Ионно-связанная ХСФ на основе (Д)-М-(3,5-динитро-
бензоил)фенилглицина
(1981)
_ Неполярный
спенсер
Обобщенная структура ковалентно-связан-
ной ХСФ на основе силикагеля
Рис. 6.36. Хиральные стационарные фазы для определения энантиомерной чистоты методом
ВЭЖХ (колонки Пиркла).
Эти и другие ХСФ были разработаны на основе модели трехточечного распозна-
вания (см. рис. 8.7). Поскольку у перечисленных выше анализируемых субстратов
есть только два способных к взаимодействию участка (например, основный участок
(NH, ОН и т. д.) и метановый атом водорода (постулируется, что последний достаточно
кислый, чтобы взаимодействовать с основными участками)), то для таких соединений
синтезируют производные, чтобы создать необходимый третий участок. Обычно процесс
сводится к внедрению л-кислоты, например 3,5-динитробензоильной группы, способ-
ной образовывать комплексы с переносом заряда с арильной трупной ХСФ. Подобные
тройные взаимодействия, ведущие, как считается, к большей устойчивости одного из
двух возможных диастереомерных сольватов, иллюстрирует рис. 6.37.
Е
182
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Х=С, N, S,P
В, — Рецептор водородной связи
В2 — Рецетор С-Н-водородной связи
Рис. 6.37. Модель трехточечного взаимодействия, ответственного за предпочтительное удер-
живание растворенного вещества на хиральных стационарных фазах. Модель фт о-
рированного спирта. Диастереомерные сольваты I и II.
Другие ХСФ были разработаны на основании следующих соответствий: если
рацемат А может быть расщеплен нерацемическим веществом В, то рацемат В дол-
жен расщепляться нерацемическим А (см. разд. 7-3.а). Ковалентное связывание
М-(3,5-динитробензоил)фенилглицина с у-аминопропилпроизводным силикагеля
приводит к ХСФ В (рис. 6.36),387 способной разделять спирты. Подобная, но
связанная ионно ХСФ (С) имеет близкую, но не идентичную область примене-
ния. 328,390 С помощью ионных ХСФ Пиркла можно разделить многие хиральные
гетероциклические системы,391 спирты, обладающие по меньшей мере одной
способной выступать в роли л-основания арильной группой, 392 атропоизомерные
(см. гл. 13) бинафтолы и их аналоги. 393 Структура диастереомерного сольвата,
ответственного за избирательную сорбцию энантиомера, обладающего большим
временем удерживания, изображена на рис. 6.38.
Рис. 6.38. Применение общей модели «распознавания» к ВЭЖХ хирального алкиларил-
карбинола на ХСФ С (рис. 6.36). На модели показано взаимодействие (/?)-ХСФ с
более прочно удерживаемым (2?) энантиомером спирта (которому отвечает более
стабильный диастереомерный сольват). [Адаптировано с разрешения из работы
Pirkle, W. Н., Finn, J.M.,Hamper, В.С., Schreiner, J., and Pribish, J.R. Asymmetric Reac-
tions and Processes in Chemistry, ACS Symposium Series, No. 185. Copyright © 1982
American Chemical Society.]
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
183
Как ковалентные, так и ионные ХСФ Пиркла коммерчески доступны. На кова-
лентной ХСФ Пиркла (рис. 6.36, В) можно анализировать амины после предва-
рительного ацилирования, например, а-нафтоилхлоридом.394 -396 ХСФ этого типа
применяли для исследования энантиомерного состава хиральных диастереомер-
ных смесей, для которых определение энантиомерной чистоты на ахиральных
стационарных фазах оказалось безуспешным. 397 В случае ХСФ Пиркла (В и С),
комбинируя водородное связывание, л-л-взаимодействия (перенос заряда),
диполь-дипольные взаимодействия (дипольный стэкинг)398 и стерические взаи-
модействия, можно достичь и абсолютного, и энантиоселективного удерживания
анализируемых молекул. Вероятные участки взаимодействия для типичной ХСФ
показаны на рис. 6.39.
Донор водородной
связи
Рис. 6.39. Энантиоселективная ХСФ Пиркла типа В, для которой указаны участки
и типы специфических взаимодействий. [Адаптировано с разрешения из работы
Cook, С. Е. Pharm. Int. 1985, 6, 302.]
На основе изложенных выше принципов были разработаны и другие типы
ХСФ. В качестве селекторов при этом используются хиральные мочевины; 399
хиральные производные аминокислот типа Ы-формил-Ь-валина;400 амиды вин-
ной кислоты;401 аналоги а-(1-нафтил)алкиламина;402 а также гидантоины403
(см. обобщенную структуру ХСФ на рис. 6.36, Е).404
В некоторых случаях, для того, чтобы обеспечить адекватную энантиоселек-
тивность, может потребоваться хемоселективный синтез производного анализи-
руемого вещества. При анализе аминокислот на (М-формил-Ь-валиламино)про-
пилсиликагеле (FVA-силикагеле) для повышения селективности О-алкилирование
объемными группами (как в случае /ире/и-бутиловых сложных эфиров) оказыва-
ется более полезным, чем изменение N-ацильного заместителя.400
Алкалоиды растения цинхоны (например, хинин, рис. 6.29, 71), введенные
в состав ХСФ реакцией с меркаптопропилсиланизированным силикагелем (путем
свободнорадикального присоединения тиольной группы к винильной группе
хинина), оказываются эффективными при разделении спиртов, производных
бииафтола и ацилированных аминов.258,405 Следует отметить, что для аналогич-
ных селекторов на основе хинидина наблюдается обратный порядок вымывания
анализируемых веществ [атомы С(8) и С(9) хинидина являются «квазиэнантио-
мерными» по отношению к соответствующим хиральным центрам хинина].258
На основе накопленных знаний о связывании белков (участки множественного
связывания и энантиоселективность связывания) были разработаны белковые
184
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
хиральные селекторы.297 Одна из таких стационарных фаз состоит из бычьего
сывороточного альбумина (BSA), связанного с силикагелем.406-407 Недавно была
испытана энантиоселективная колонка, основанная на еще одном сывороточном
белке — агкислотном гликопротеине (AGP).297-408 411 Обе белковые колонки ком-
мерчески доступны (под марками Resolvosil™ и Enantiopac™ соответственно).
Благодаря многообразным взаимодействиям (гидрофобным, электростати-
ческим или стерическим), возникающим, по всей видимости, между белками
и типичными анализируемыми веществами, а также высокой чувствительности
участков связывания к небольшим изменениям подвижной фазы, особенно к pH
и химическим модификаторам (кислотам, основаниям или спиртам), такие колонки
могут быть использованы для анализа очень широкого набора соединений, напри-
мер производных аминокислот, аминов, спиртов, сульфоксидов и карбоновых
кислот, включая множество лекарственных средств.412
Микрокристаллический триацетат целлюлозы (триацетилцеллюлоза, ТАЦ)
является очень полезным оптически активным полимером, используемым для
анализа смесей рацематов, включая и такие, у которых отсутствуют функцио-
нальные группы.297,413-418 Полученный путем гетерогенного ацетилирования
суспензии целлюлозы в бензоле, ТАЦ сохраняет зоны кристалличности. Полости
вблизи этих зон создают возможность энантиоселективного включения растворен-
ных веществ, особенно содержащих в своем составе незамещенные фенильные
группы. Подобного рода «хроматография включения» оказывается эффективной
для разделения разнообразных хиральных соединений: углеводородов, включая
атропоизомеры, гетероциклов и лекарственных средств. 374.4|9<420 Предложенная
модель такого включения изображена на рис. 6.40. Сравнительное исследование
ТАЦ и поли(этил-(5)-М-акрилоилфенилаланината) показало, что стационарные
фазы на основе полиамида и ТАЦ при использовании взаимно дополняют друг
друга.421
Рис. 6.40. Модель хроматографии включения хиральных субстратов на микрокристаллическом
триацетате целлюлозы. [Адаптировано с разрешения из работы Blaschke, G. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1980, 19, 113.]
Замечено, что если ТАЦ солюбилизировать и переосадить, то ее разрешающая
способность в большой степени пропадает из-за разрушения исходной кристал-
лической структуры.413 Тем не менее ТАЦ, трибензоат целлюлозы и фенилкар-
баматы целлюлозы, амилозы и других полисахаридов проявляют значительную
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
185
разделяющую способность, будучи адсорбированы из раствора на силикагель.
В общем случае, показано, что ни одна их приведенных ХСФ не оказывается
универсально эффективной для всех типов субстратов.422,423 Колонки на основе
простых эфиров целлюлозы, ее карбаматов и сложных эфиров коммерчески
доступны [Daicel; Chiralcel™ ОА, ОВ (сложные эфиры); ОС (карбамат); ОЕ, ОК
(простые эфиры); см. рис. 6 41].
ХСФ типа Chiralcel™
Рис. 6.41. ХСФ на основе целлюлозы (Daicel Chemical Industries, Ltd.).
Хиральные стационарные фазы для жидкостной хроматографии создава-
лись также на основе процесса, называемого молекулярным импринтингом
(молекулярным отпечатком).297,424,425 Процесс включает в себя три стадии:
1) ахиральный мономер ковалентно связывается с нерацемическим соединением,
выступающим в роли темплата (называемым также молекулой-матрицей); 2) сопо-
лимеризация модифицированного мономера в присутствии сшивающего агента
приводит к жесткой полимерной сетке; 3) путем гидролиза жесткий полимер
освобождается от хирального темплата. При этом образуется полимер, сохраня-
ющий способность распознавать молекулы темплата, когда последние движутся
в растворе через содержащую данный жесткий полимер насадку. Очевидно, что
в такой стационарной фазе хиральные полости сохраняются в течение долгого
времени, несмотря на неоднократное промывание растворителем. Такие полости
ответственны за стереоизомерную дискриминацию, в результате которой либо
молекулы, служившие матрицами, либо их энантиомеры избирательно удержи-
ваются в процессе хроматографирования.426 428 Схема процесса приведена на
рис. 6.42, где в роли молекулы-темплата выступает Е-Ы-пропионил-2-амино-3-
(4-гидроксифенил)-1-пропанол (А).
Образование комплексов включения Р-циклодекстрином (рис. 6.35), связан-
ным с силикагелем с помощью ковалентного мостика (спейсера),429 432 широко
применяется для определения методом ВЭЖХ энантиомерного состава таких
соединений, как хиральные амины, аминоспирты (лекарственные средства)
и краун-эфиры на основе бинафтила.431,433-434
Для того чтобы происходила диастереомерная дискриминация, требуется
включение молекул субстрата в селектор, однако этот механизм не является единс-
твенным фактором, приводящим к различиям хроматографического удерживания;
порядок факторов емкости (k'=As/Am, где As и Am -количества анализируемого
186
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Рис. 6.42. Модель хроматографического разделения энантиомерных смесей с помошью моле-
кулярного импринтинга. В данном случае темплатом (или матрицей) служит моле-
кула Г-пропионил-2-амино-3-(4-гидроксифенил)-1-пропанола (А). Готовый поли-
мер способен распознавать энантиомеры этилового эфира и-аминофенилаланина
[n-H2NPheOEt], [Адаптировано с разрешения из работы Sellergren, В. and Anders-
son, L., J. Org. Chem. 1990, 55, 3381. Copyright © 1990 American Chemical Society.]
субстрата в стационарной и подвижной фазах соответственно) не всегда повто-
ряет порядок констант связывания (Хь) в серии измерений.431
Хиральный изотактический поли(трифенилметилметакрилат) (РТгМА) пред-
ставляет собой замечательный пример кооперативной ХСФ; т. е. стереоизомерная
дискриминация возникает не в результате взаимодействия между остатками суб-
страта и некоторыми специфическими функциональными фрагментами хираль-
ного селектора, действующими независимо друг от друга. 323,374 В данном случае
полимерные молекулы, не обладая боковыми цепями, содержащими стереоцентры,
оказываются хиральными в целом; такие полимеры имеют хиральную спирале-
видную основную цепь. Стереоизомерное распознавание и разделение, которое
наблюдает ся для энантиоселективных стационарных фаз этого типа, присходит
благодаря феномену кооперативности (предполагающему наличие у селектора
множества хиротопных участков, действующих одновременно). Поли(трифенил-
метилметакрилат) получают энантиоселективной полимеризацией мономерного
трифенилметилметакрилата с помощью нерацемического анионного катализа-
тора [(-)-спартеин/н-бутиллитий]. Хиральность образующегося изотактического
полимера целиком обусловлена его спиральностью. 172,435 ~438
На колонках на основе РТгМА разделяют многие гидрофобные вещее гва, вклю-
чая гексагелицен (рис. 6.6,3), тетрамезитилэтилен,439 а также основание Трёгера
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
187
(рис. 6.29), при этом фактор разделения а находится в пределах от 1.1 до >2 (для
гексагелицена а>13). Практически все субстраты содержат хотя бы один арома-
тический или гетероароматический цикл. По эффективности РТгМА сопоставим
с ТАЦ (а в некоторых случаях и превосходит ее).
Капиллярный электрофорез с энантиоселективными фоновыми электролита-
ми. Основой высокочувствительного аналитического метода определения энан-
тиомерной чистоты с помощью высоковольтного электрофореза в капиллярных
колонках служит образование диастереомерных комплексов путем лигандного
обмена.440’441 Субстрат, например хиральную аминокислоту [точнее ее производ-
ное с 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфонилхлоридом (дансилхлоридом, DNS)]
растворяют в фоновом электролите, содержащем комплекс медь(П)-Ь-гистидин
(или медь(П)-аспартам). В растворе образец мигрирует под совместным воздейс-
твием сил электроосмоса и электрофореза в сильном (300 В -см ') электрическом
поле. Анализ разделенных DNS-аминокислот осуществляется с помощью лазер-
ного флуоресцентного детектора.
Метод основан на тех же принципах, что и разделение энантиомеров с по-
мощью лигандообменной хроматографии с хиральными мобильными фазами,
когда образуются диастереомерные комплексы, мигрирующие с разными ско-
ростями (разд. 6-5.г). В данном методе тоже образуются диастереомерные ком-
плексы. Благодаря различным константам комплексообразования эти промежу-
точные заряженные частицы под влиянием приложенного электрического поля
приобретают различную подвижность (электрокинетическое разделение). Отме-
тим, что в случае электрофореза нет подвижной фазы как таковой. Метод поз-
воляет быстро (примерно за 10 мин) проанализировать энантиомерный состав
фемтомолярных количеств субстрата.442,443 Диастереомерная дискриминация
регистрируется также по различиям в интенсивности сигналов флуоресценции
диастереомерных комплексов DNS-аминокислот.
Дансилированные аминокислоты разделяли также с помощью электрофореза
в присутствии ионных производных циклодекстрина.444 Разделение присходит бла-
годаря селективному образованию комплексов включения и их миграции. Обычно
методом электрофореза анализируют ионные субстраты (в данном контексте смеси
энантиомерных ионов и диастереомерных ионов), однако с его помощью можно
анализировать и нейтральные соединения в присутствии поверхностно-актив-
ных веществ, превращающих обычные электролиты в мицеллярные, в которых
в роли носителя выступают ионные мицеллы.444,445 С помощью капиллярного
электрофореза в присутствии солей желчных кислот, например дезоксихолата
натрия, были разделены энантиомеры 1,1'-бинафталин-2,2'-диола (рис. 6.18, 20)
и его производного бинафтилфосфорной кислоты (рис. 6.27, 49).
д. Кинетические методы
Некоторые аналитические методы основаны на различиях в скоростях реаги-
рования энантиомеров при взаимодействии их смесей с нерацемическими хи-
ральными реагентами. Препаративные методы, основанные на этом принципе,
называются кинетическим разделением (разд. 7-5). Скорости реакций различны
потому, что диастереомерные переходные состояния образуются со скоростями,
отражающими различия в свободных энергиях активации.446
188
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
Методы, основанные на специфичности ферментов. Реакции хиральных
субстратов, осуществляемые ферментами, часто проявляют настолько большие
различия в скоростях для двух энантиомеров, что для большинства целей можно
считать, что реагирует только один из них. Про фермент, например ацилазу из
свиной печени,447 можно сказать, что он является «специфичным» для одного
из энантиомерных субстратов. Различие в скоростях может быть положено в ос-
нову мощного аналитического метода определения энантиомерного состава.448
Более того, для многих случаев известны пары ферментов, проявляющих проти-
воположную стереоспецифичность, поэтому неэнантиочистые образцы можно
проанализировать, используя оба фермента, при этом один анализ служит для
проверки результатов другого, поскольку результат двух измерений в сумме дол-
жен составить 100%. Например, в зависимости от необходимой информации и
точности соотношение энантиомеров в а-гидроксикислотах можно определить
путем их окисления с помощью Р-никотинамидадениндинуклеотида (NAD ')
в присутствии дегидрогеназ либо D-, либо L-молочных кислот (LDH).449 451
В особо точном способе определения энантиомерной чистоты используют
ферменты, катализирующие реакции минорного энантиомера, присутствующего
в неэнантиочистом образце. В описанном ниже примере энантиомерную чис-
тоту (Я)-лактата определяли с помощью ферментативного окисления минорного
энантиомерного (У)-лактата с помощью (5)-лактатдегидрогеназы в присутствии
стехиометрических количеств кофактора NAD , который превращался в свою
восстановленную форму NADH, как показано в уравнении (6.13):
он о
Н3С—СН-СО,Н ♦ NAD’ ------НЭС-------С--СО2Н ♦ NADH + Н* (6.13)
Образование NADH отслеживали с помощью УФ-спектроскопии на волне погло-
щения 340 нм.452 При проведении таких анализов важно следи ть, чтобы реакция
прошла до конца, в противном случае следует вводить поправку, а это требует
знания константы равновесия, измеренной при тех же условиях.
Хотя ферментативные методы используются главным образом для анализа
аминокислот,92,453 аналогично можно анализировать и соединения с другими
функциональными группами: спирты,454 галогенкарбоновые кислоты455 и угле-
воды (например, галактозу).456
Ферментативные методы являю гея главными для определения энантиомерной
чистоты соединений, содержащих хиральные метильные группы CHDT.
Неферментативные методы. Кинетическое разделение определяется отно-
сительными скоростями двух конкурирующих реакций, имеющих константы
скорости kR и ks (т. е. константами для двух энантиомеров субстрата; разд. 7-
5). Энантиомерная чистота, которой можно достичь в подобной реакции, зави-
сит от степени конверсии С. Соотношение между С, относительной скоростью
kR/ks (фактором стереоселективности s) и величиной энантиомерного избытка
(ее) непрореагировавшего субстрата задается уравнением (6.14).
In (1 —С)(1 —ее)
S - 1п[(1-С)(1 + ее)] (6.14)
Определение энантиомерного и диастереомерного состава
189
Очевидно, что если известны s и С (С<1), то можно определить энантиомерную
чистоту разделенного образца (непрореагировавшего субстрата кинетического
разделения). Другая форма уравнения (уравнение 6.15),
[S]-[j?] = 0.5(e~ks' — e (6.15)
где [5] и [/?] — концентрации энантиомеров, показывает, что на основании све-
дений об относительных константах скорости энантиомерный состав субстрата
может быть определен для заданного времени t от начала реакции. В обоих слу-
чаях энантиомерная чистота не измеряется непосредственно, а рассчитывается
на основании степени конверсии или времени реакции. Примеров использова-
ния этих уравнений для определения энантиомерного состава не так уж много
[например, для углеводородов 74 (рис. 6.43), которые были кинетически разде-
лены в процессе энантиоселективной перегруппировки в ахиральные индены 75
(рис. 6.43) в присутствии хирального катализатора].458 Уравнения (6.14) и (6.15)
служат главным образом для контроля за препаративным кинетическим разде-
лением (см. разд. 7-6).
Рис. 6.43. Кинетическое разделение инденов.
R = CH3
= /-Bu
Каган, Бергсон и другие исследователи однозначно показали, что двух неза-
висимых кинетических разделений одного и того же субстрата, если они прово-
дятся до известной степени конверсии, оказывается достаточно для определения
и степени стереселективности (s) реакции, и значения абсолютного удельного
вращения субстрата [а]макс; следовательно, таким образом можно определить
и энантиомерный состав субстрата (если считать, что для обеих реакций спра-
ведливо отношение eeI/ee2 = [a]i/[a]2, а величина [а] относится к непрореагиро-
вавшим субстратам).458 46,1
В 1964 г. Оро описал элегантный, хотя и трудоемкий кинетический метод опре-
деления энантиомерного состава, требующий проведения двух последовательных
частичных разделений.462 Этот метод, позволяющий в некоторых случаях также
определить и конфигурацию, является относительным, поскольку в нем неизвес-
тный энантиомерный состав одного соединения соотносится с энантиомерным
составом другого соединения, для которого эта характеристика известна. 180-460
Впоследствии Оро описал другой кинетический метод, позволяющий одновре-
менно произвести энантиомерное обогащение хирального образца и определить
его состав так же, как это делается при ферментативном (кинетическом) разде-
лении (см. выше).463
Когда два рацемических хиральных соединения (R,S и D,L соответственно)
стереоселективно реагируют друг с другом, диастереомерные продукты /?D+SL
и RL +5D (продукты А и В соответственно) образуются с различными скоро-
стями: k/JkK = K (если /<а>^в)- Это соотношение можно легко определить, проводя
реакцию с рацемическими субстратами и реагентами и измеряя соотношение
190
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
образовавшихся рацемических диастереомеров. В то же время, если участвую-
щие в реакции соединения оказываются нерацемическими, то знание К и степени
конверсии позволяет рассчитать величину максимального вращения оставшегося
в субстрате (медленно реагирующего) энантиомера. Располагая этой информа-
цией, можно вычислить оптическую чистоту исходной реакционной смеси.
е. Разные методы
Для определения энантиомерной чистоты, особенно в случаях высокочистых со-
единений, применялись калориметрические методы |3>464-465 и метод изотопного
разбавления.466-467 Энантиомерный состав хиральных ионов (например, солей
эфедриния) может быть определен потенциометрически в электрохимической
ячейке, снабженной двумя жидкими поливинилхлоридными (ПВХ) мембранами,
каждая из которых содержит один из энантиомеров электрически нейтрально-
го хирального ионофора, например энантиочис тые (R,R и 5,5)-5-нонилтартраты
(рис. 6.44).468
(7?,Л)-Ионофор (Л',.5)-Ионофор
Рис. 6.44. Электрохимическая ячейка для потенциометрического определения энантиомер-
ного состава хиральных ионных соединений.
Каждая из мембран селективно экстрагирует один из энантиомеров анализиру-
емого субстрата, образуя диастереомерные комплексы, формально проникающие
через мембрану. Между анализируемым раствором и раствором сравнения уста-
навливается разность электрических потенциалов; строго говоря, эта разность
потенциалов является суммой двух потенциалов на границах раздела фаз и потен-
циала внутри мембраны. Разница потенциалов, на которую влияет концентрация
анализируемого субстрата и, по определению, неодинаковое соотношение энанти-
омеров в субстрате, оказывается различной для правой и левой части электрохи-
мической ячейки (рис. 6.44). Предварительно проводят калибровку для растворов
субстрата с известной концентрацией каждого энантиомера.468 Было показано,
что потенциометрические ионоселективные электроды на основе пероктилиро-
ванного а-циклодекстрина (рис. 6.35) [например, в мембране, содержащей ПВХ
Литература
191
и бис(бутилпентил)адипинат] можно использовать для определения энантиомер-
ного состава эфедрина в присутствии катионов сыворотки крови. 469>470
Многообещающим аналитическим методом определения энантиомерного
состава, особенно в случае сложных биологических жидкостей, а также для рас-
творов с очень низкой концентрацией, является радиоиммунный анализ (РИА).
Применение методологии РИА стало возможным после того, как было найдено
(около 1929 г.), что реакции сыворотки являются энантиоселективными,471 и зна-
чит, специфические антитела могут быть продуцированы в живых организмах
«против органических соединений практически любого типа, включая энантио-
меры любых хиральных молекул». 472 474
Процедура состоит в том, что обычные небольшие молекулы -гаптены (от
греческого ootthiv — связываться), помеченные радиоизотопами для легкого обна-
ружения, конъюгируют, т. е. ковалентно связывают с макромолекулой (например,
с белком) для образования иммуногенов, способных стимулировать образование
антител.
Иммунизация кроликов (-)-пропранололом (рис. 6.34), конъюгированным с BSA,
вызывает образование антител с очень низким сродством473 к энантиомеру гаптена,
т. е. к (+)-пропранололу. Анализ сводится к добавлению биологических жидкос-
тей, содержащих неизвестное количество (-)-пропранолола, к меченому комплексу
(-)-пропранолол -антитело, из которого меченый (—)-пропранолол количественно
вытесняется. После этого свободный субстрат выделяют из комплекса (электро-
форезом, осаждением или хроматографически), и концентрацию радиоактивно
меченого материала определяют с помощью сцинтилляционного счетчика. Этим
методом можно обнаружить (-)-пропранолол в количествах до 10 пг.475
Существует и другой аналитический метод, использующий изотопную метку
одного из двух энантиомеров, который позволяет количественно исследовать энан-
тиоселективные эффекты in vivo. Введение в живую систему смеси состава 1:1
(+)- и (-)-энантиомеров, один из которых помечен стабильным изотопом [к сожа-
лению, в оригинальной статье такую смесь ошибочно назвали псевдорацематом
(см. разд. 6-3)], позволяет определять энантиомерный состав возвращенного
субстрата путем анализа соотношения изотопов с помощью масс-спектромет-
рии. Для применения такого метода нужно убедиться, что изотопные эффекты
не искажают результатов анализа.318>476,478
Литература
1. Kelvin, Lord. The Second Robert Boyle Lecture in J. Oxford Univ. Scientific Club 1894, No. 18,
25. Kelvin, Lord (W. Thomson). Baltimore Lectures on Molecular Dynamics and the Wave
Theory of Light, C J. Clay & Sons, London, 1904.
2. Ruch, E. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 49.
3. Ruch, E. Theon Chem. Acta 1968,11, 183.
4. Craig., D. P. and Schipper, P. E. Proc. R. Soc. London Ser. A 1975, 342, 19.
5. Craig, D. P. and Elsum, I. R. Chem. Phys. 1982, 73, 349.
6. Craig, D. P. and Mellor, D. P. Top. Curr. Chem. 1976, 63, 1.
7. Stewart, M. V. and Arnett, E. M. Top. Stereochem. 1982, 13, 195.
8. Takagi, S., Fujishiro, R., and Amaya, K. Chem. Commun. 1968,480.
192
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
9. Atik, Z., Ewing, М. В., and McGlashan, М. L. J. Chem. Thermodyn. 1983, 75, 159.
10. Matsumoto, M. and Amaya, К. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980,53, 3510.
11. Wynberg, H. Chimia 1976, 30, 445.
12. Wynberg, H. and Feringa, B. Tetrahedron 1976, 32, 2831.
13. Jacques, J., Collet, A., and Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-
Interscience, New York, 1981.
14. Chickos, J. S., Garin, D. L., Hitt, M., and Schilling, G. Tetrahedron 1981, 37, 2255.
15. Mason, S. F. Molecular Optical Activity and the Chiral Discriminations, Cambridge
University Press, Cambridge, UK, 1982.
16. Horeau, A. «Safety on the Routes to Asymmetric Syntheses», Lecture presented at La Baule,
France, 1972.
17. Roozeboom, H. W. B. Z. Phys. Chem. 1899, 28, 494.
18. Wilson, K. R. and Pincock, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1474.
19. Kress, R. B., Duesler, E. N. Etter, M. C, Paul, I. C, and Curtin, D. Y. J. Am. Chem. Soc. 1980,
102, 7709.
20. Jacques, J., Leclercq, M., and Brienne, M. -J. Tetrahedron 1981, 37, 1727.
21. Saigo, K., Kimoto, H, Nohira, H., Yanagi. K., and Hasegawa, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987,
60, 3655.
22. Vaida, M., Shimon, L. J. W., Weisinger-Lewin, Y., Frolow, F., Lahav, M., Leiserowitz, L., and
McMullan, R. К Science 1988,241, 1475.
23. Weissbuch, L, Addadi, L., Lahav, M, and Leiserowitz, L. Science 1991,253, 637.
24. Mighell, A. D., Ondik, H. M., and Molino, В. B. J. Phys. Chem. Ref. Data 1977, 6, 675.
25. Pasteur, L. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1848,26, 535.
26. Kauffman, G. B. and Myers, R. D. J. Chem. Educ. 1975, 52, 777.
27. Brock, С P., Schweizer, W. B., and Dunitz, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9811.
28. Heilbronner, E. and Dunitz, J. D. Reflections on Symmetry in Chemistry... and
Elsewhere, VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Basel, Switzerland, 1993.
29. Wilen, S. H. and Toporovsky, I. Unpublished data, 1992.
30. Sjoberg, B. Ark Kemi 1957,11, 439.
31. Collet, A. and Jacques, J. Bull. Soc. Chem. Fr. 1972, 3857.
32. Pella, E. and Restelli, R. Microchim. Acta 1983, 1, 65.
33. Meyerhoffer, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 2604.
34. Eliel, E. L. and Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, New York,
1994, p. 170.
35. Collet, A, Brienne, M. -J., and Jacques, J. Chem. Rev. 1980, 80, 215.
36. Brienne, M. -J., Collet, A., and Jacques, J. Synthesis 1983, 704.
37. Adriani, J. H. Z. Phys. Chem. 1900, 33, 453.
38. Garin, D. L., Greco, D. J. C., and Kelley, L. J. Org. Chem. 1977, 42, 1249.
39. Kwart, H. and Hoster, D. P. J. Org. Chem. 1967, 32, 1867.
40. Farina, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987,1121.
41. Wright, N. J. Biol. Chem. 1937,120, 641; ibid. 1939, 127, 137.
42. Eliel, E. L. andKofron, J. T. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4585.
43. Rao, C. N. R. Chemical Application of Infrared Spectroscopy, Academic Press, New York,
1963.
44. Avram, M. and Mateescu, Gh D. Infrared Spectroscopy. Wiley, New York, 1972.
45. Wirzing, G. Z. Anal. Chem. 1973, 267, 1.
46. Brockmann, H., Jr. andMusso, H. Chem. Ber. 1956, 89, 241.
Литература
193
47. Schurig, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1981, 20, 807.
48. Lahav, M, Laub, F., Gati, B., Leiserowitz, L., and Ludmer, Z. J. Am. Chem. Soc. 1976,98, 1620.
49. Ludmer, Z„ Lahav, M., Leiserowitz, L., and Roitman, L. J. Chem. Soc. Chem. Commun.
1982, 326.
50. Lopez-Arbeloa, F., Goedeweeck, R., Ruttens, F., De Schryver, F. C, and Sisido, M. J. Am.
Chem. Soc. 1987,109, 3068.
51. Hill, H. D. W., Zens, A. P., and Jacobus, J. J. Am. Chem. Soc. 1979,101, 7090.
52. Casarini, D„ Lunazzi, L.. and Macciantelli, D. J. Org. Chem. 1988, 53, 177.
53. Dunitz, .1. D. X-Ray Analysis and the Structure of Organic Molecules, Cornell University Press,
Ithaca, NY, 1979.
54. Shoemaker, D. P., Donohue, J., Schomaker, V., and Corey, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1950,
72, 2328.
55. (a) Paul, I. C. and Curtin, D. Y. Science 1975,187, 19. (b) Curtin, D. Y. and Paul, I. C. Chem.
Rev. 1981, 81, 525.
56. Glusker, J. P. andTrublood, K. N. Crystal Structure Analysis, A Primer, 2nd ed., Oxford
University Press, New York, 1985. (Есть перевод: Гласкер Дж. П., Трублад К. Н. Анализ
кристаллической структуры. Пер. с англ. - М.. Мир, 1974.)
57. Schlenk, W_, Jr. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 139.
58. Dobashi, A., Saito, N., Motoyama, Y., and Hara, S. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 307.
59. Кабачник M. И., Мастрюкова T. А., Федин Э. И., Вайсберг M. С., Морозов Л. Л.,
Петровский П. В., ШиповА. Е. Успехи химии. 1978, 47, 1541.
60. Вейсман Г. Р. «Анализ методом ядерного магнитного резонанса с использованием
хиральных сольватирующих агентов», в кн.: Асимметрический синтез. Аналитические
методы. Под ред. Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М.: Мир, 1987, гл. 8, с. 192-214.
61. Horeau, A. and Guette, J. -Р. Tetrahedron 1974, 30, 1923.
62. Dobashi, A. and Hara, S. Anal. Chem. 1983, 55, 1805.
63. Jursic, B. S. and Goldberg, S. I. J. Org. Chem. 1992, 57, 7172.
64. Luchinat, C. and Roelens, S. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 4873.
65. Pasquier, M. L. and Marty, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24, 315.
66. Vigneron, J. P., Dhaenens, ML, and Horeau, A. Tetrahedron 1973, 29, 1055.
67. Reuben, J. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 2232.
68. Dobashi, A., Motoyama, Y., Kinoshita, К., Hara, S., and Fukasaku, N. Anal. Chem. 1987,
59, 2209.
69. Tsai, W. -L., Hermann, K., Hug, E., Rohde, B., and Dreiding, A. S. Helv. Chim. Ada 1985,
68, 2238.
70. Carman, R. M. and Klika, K. D. Aust. J. Chem. 1991, 44, 895.
71. Martens, J. and Bhushan, R. J. Liq. Chromatogr. 1992, 75, 1.
72. Matusch, R. and Coors, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 626.
73. Zahorsky, U. -I. and Musso, H. Chem. Ber. 1973, 706, 3608.
74. Fales, H. M. and Wright, G. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2339.
75. Winkler, F. I, Stahl, D„ and Maquin, F. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 335.
76. Baldwin, M A., Howell, S. A, Welham, К. I, and Winkler, F. J. Biomed Environ. Mass
Spectrom. 1988, 76, 357.
77. Nikolaev, E. N., Goginashvili, G. T., Tal’rose, V. L., and Kostyanovsky, R. G. Int. J. Mass
Spectrom. Ion Processes 1988, 86, 249.
78. Zingg, S. P., Arnett, E. M., McPhail, A. T., Bothner-By, A. A., and Gilkerson, W. R. J. Am.
Chem. Soc, 1988,110, 1565.
194
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
79. van der Haest, A D., Wynberg, H., Leusen, F. J. I, and Bruggink, A Reel. Trav. Chem.
Pays-Bds 1990, 109, 523.
80. Valente, E. I, Zubrowski, I, and Eggleston, D. S. Chirality 1992,4, 494.
81. Arnett, E. M. and Zingg, S. P. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 1221.
82. Vogtle, F. and Knops, P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 958.
83. Shinkai, S., Nishi, T., and Matsuda, T. Chem. Lett. 1991, 437.
84. Nishi, T., Ikeda, A, Matsuda, T., and Shinkai, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 339.
85. Bruckner, S., Fomi, A, Moretti, L, and Torre, G. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 1218.
86. Fomi, A., Moretti, L, Prosyanik, A. V., and Torre, G. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981,
588.
87. Bucciarelli, M., Fomi, A, Moretti, I., and Torre, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1980, 2152.
88. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер. с англ. - М..-
Мир, 1973.
89. Toda, F. Bioorg. Chem. 1991,19, 157.
90. Helmstedt, В., Frank, H., and Testa, В., eds. Chirality and Biological Activity, Liss, New York,
1990.
91. Pasteur, L. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886,103, 138.
92. Гринштейн Дж., Виниц M. Химия аминокислот и пептидов. Пер. с англ. /Под ред.
М. М. Шемякина -М..- Мир, 1965.
93. Solms, J.. Vuataz, L., and Egli, R. H. Experientia 1965, 21, 692.
94. Shallenberger, R. S., Acree, T. B., and Lee, C. Y. Nature (London) 1969,221, 555.
95. Mazur, R. H., Schlatter, J. M., and Goldkamp, A H. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2684.
96. Bentley, R. Molecular Asymmetry in Biology, Vol. 1, Academic Press, New York, 1969.
97. Ohloff, G. Experientia 1986,42, 271.
98. Ohloff, G., Vial, C., Wolf, H. R, Job, K., Jegou, E., Polonsky, J., and Lederer, E. Helv. Chim.
Acta 1980, 63, 1932.
99. Ohloff, G. Riechstoffe und Geruchssinn. Die molekulare Welt der Dilfte, Springer, Berlin,
1990, Chap. 2. 3. 7.
100. Russell, G. F. and Hills, J. I. Science 1971, 172, 1043.
101. Friedman, L. and Miller, J. G. Science 1971, 172, 1044.
102. Leitereg, T. J., Guadagni, D. G., Harris, J., Mon, T. R., and Teranishi, R. Nature
(London) 1971, 230, 455.
103. Emberger, R. and Hopp, R. Spec. Chem. 1987, 7, 193.
104. Theimer, E. T. and McDaniel, M. R. J. Soc. Cosmet. Chem. 1971,22, 15.
105. Beroza, M., ed. Chemicals Controlling Insect Behavior. Academic Press, New York, 1970.
106. Tumlinson, J. H, Klein, M. G., Doolittle, R E., Ladd, T. L., and Proveaux, A T. Science 1977,
197, 789.
107. Bordon, I H, Chong, L., McLean, J. A, Slessor, K. N., and Mori, K. Science 1976,192, 894.
108. Silverstein, R. M. «Enantiomer Composition and Bioactivity of Chiral Semiochemicals in
Insects», in Ritter, F. J., ed., Chemical Ecology: Odour Communication in Animals, Elsevier,
Amsterdam, The Netherlands, 1979.
109. Bruton, I, Homer, W. H, and Russ, G. A. J. Biol. Chem. 1967,242, 813.
110. Levin, G. V. U. S. Patent 4 262 032, Apr. 14, 1981; Chem. Abstr. 1981, 95, 78771b
111. Kaneko, T., Izumi, Y., Chibata, I., and Itoh, T., eds. Synthetic Production and Utilization of
Amino Acids, Koansha, Tokyo and Wiley, New York, 1974.
112. Corrigan, J. J. Science 1969,164, 142.
113. Zwartouw, H. T. and Smith, H. Biochem. J. 1956, 63, 437.
Литература
195
114. Glwysen, J. M., Strominger, J. L„ and Tipper, D. J. «Bacterial Cell Wall», in Florkin, M.
and Stotz, E. H., eds., Comprehensive Biochemistry, Vol. 26A, Elsevier, Amsterdam, The
Netherlands, 1968.
115. Brubaker, R. R. Ann. Rev. Microbiol. 1985, 39, 21.
116. Cline, M. J. and Lehrer, R. I. Proc. Natl. AcadSci. USA 1969, 62, 756.
117. Abraham, E. P. «The Antibiotics», in Florkin, M. and Stotz, E. H., eds. Comprehensive
Biochemistry, Vol. 11, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1963, p. 181.
118. Chaves das Neves, H. J., Vasconcelos, A. M. P, and Costa, M. L. «Racemization of Wine Free
Amino Acids as a Function of Bottling Age», in Hohnstedt, B.. Frank, H, and Testa, B., eds.
Chirality and Biological Activity, Liss, New York, 1990, Chap 12.
119. Bruckner, H. and Hausch, M. «D-Amino Acids in Food: Detection and Nutritional
Aspects», in Helmstedt, B., Frank, H., and Testa, B., eds., Chirality and Biological
Activity, Liss, New York, 1990, Chap. 11.
120. Geiger, R. and Konig, W. «Configurational Modification of Peptide Hormones», in
Hohnstedt, B., Frank, H., and Testa, B., eds., Chiraliry and Biological Activity, Liss, New
York, 1990, Chap. 21.
121. Milton, R. C. deL., Milton, S. C. F., and Kent, S. В. H. Science 1992, 256, 1445.
122. Petsko, G. A. Science 1992,256, 1403.
123. Ariens, E. J. «Stereoselectivity of Bioactive Agents: General Aspects», in Aliens, E. J.,
Soudijn, W., and Timmermans, P. В. M. W. M., eds., Stereochemistry and Biological
Activity of Drugs, Blackwell, Oxford, UK, 1983.
124. Wainer, I. W. and Drayer, D. E., eds.. Drug Stereochemistry. Analytical Methods and
Pharmacology, Marcel Dekker, New York, 1988.
125. Borman, S. Chem. Eng. News 1990, 68, 9.
126. Stinson, S. C. Chem. Eng. News 1992, 70 (Sept. 28, 1992), 46.
127. Stinson, S. C. Chem. Eng. News 1993, 71 (Sept. 27, 1993), 38.
128. Stinson, S. C. Chem. Eng. News 1998, 76, (Sept. 21, 1998) 83.
129. De Camp, W. H. Chiraliry 1989, 1, 2.
130. Ariens, E. J., Simonis, A. M.. and van Rossum, J. M. «Drug-Receptor Interaction:
Interaction of One or More Drugs with One Receptor System», in Ariens, E. J., ed.,
Molecular Pharmacology. The Mode of Action of Biologically Active Compounds, Vol. I,
Academic Press, New York, 1964, p. 119.
131. Sastry, В. V. R. Annu. Rev. Pharmacol. 1973, 13, 253.
132. Patil, P. N., Miller, D. D., and Trendelenburg, U. Pharmacol. Rev. 1975, 26, 323.
133. Lehmann, F. P. A, Rodrigues de Miranda, J. F., and Ariens, E. J. Prog. Drug Res. 1976, 20,
101.
134. Witiak, D. T. and Inbasekaran, M. N. «Optically Active Pharmaceuticals», in Grayson, M.,
ed. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd ed., Vol. 17, Wiley, New York,
1982.
135. Ariens, E. J. «Stereospecificity in Bioactive Agents: General Aspects», in Ariens, E. J., van
Rensen, J. J. S., and Welling, W., eds.. Stereoselectivity of Pesticides: Biological and Chemical
Problems, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1988, Chap. 3.
136. Ariens, E. J. Trends Pharmacol. Sci. 1986, 7, 2000.
137. Knabe, J., Rummel, W., Buech, H. P., and Franz, N. Arzneim. -Forsch./Drug Res. 1978,
28(11), 1048.
138. Draber, W. and Stetter, J. «Plant Growth Regulators», in Chemistry and Agriculture, Spec.
Publ. No. 36, The Chemical Society, London, 1979.
196
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
139. Barfhecht, С. F. and Nichols, D. Е. J. Med Chem. 1972,15, 109.
140. Powell, J. R., Ambre, J. J., and Ruo, T. I. «The Efficacy and Toxicity of Drug
Stereoisomers», in Wainer, I. W. and Drayer, D. E., eds., Drug Stereochemistry.
Analytical Methods and Pharmacology, Marcel Dekker, New York, 1988.
141. Easson, L. H. and Stedman, E. Biochem. J. 1933,27, 1257.
142. Bergman, M. Science 1934, 79, 439.
143. Ogston, A. G. Nature (London) 1948,162, 963.
144. Dalgliesh, С. E. J. Chem. Soc. 1952, 3940.
145. Pfeiffer, С. C. Science 1956,124, 29.
146. Kumkumian, C. S. «The Use of Stereochemically Pure Pharmaceuticals: A Regulatory Point
of View», in Wainer, I. W. and Drayer, D. S., eds. Drug Stereochemistry. Analytical
Methods and Pharmacology, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 12.
147. Benschop, H P. and De Jong, L. P. A. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 368.
148. People v. Aston, J. G. California Appellate Reports, Third Dist. 1984, 154, 818.
149. Bonner, W. A. Top. Stereochem. 1988, 18, 1. See also Bonner, W. A. «Origins of
Molecular Chirality», in Ponnampenima, C., ed.. Exobiology, North-Holland, Amsterdam,
The Netherlands, 1972.
150. Avalos, M., Babiano, R., Cintas, P., Jimenez, J. L., and Palacios, J. C. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 2000, 887.
151. Avalos, M., Babiano, R., Cintas, P., Jimenez, J. L., Palacios, J. C, and Barron, L. D. Chem.
Rev. 1998, 98, 2391.
152. Podlech, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999,38, 477.
153. Feringa, B. L. and van Delden, R. A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999,38, 3418.
154. Mason, S. F. Nouv. J. Chem. 1986, 10, 739. See also Mason, S. F. «The Origin of
Biomolecular Chirality in Nature», in Krstulovic, A. M„ ed.. Chiral Separations by
HPLC. Applications to Pharmaceutical Compounds, Horwood Chichester, UK, 1989,
Chap. 1.
155. Lee, T. D. and Yang, C. N. Phys Rev. 1956, 104, 254.
156. Wu, C S., Ambler, E., Hayward, R. W., Hoppes, D. D., and Hudson, R. P. Phys. Rev. 1957,
105, 1413.
157. Ulbricht, T. L. V. Q. Rev. Chem. Soc. 1959, 13, 48.
158. Mislow, К and Bickart, P. Isr. J. Chem. 1976, 15, 1.
159. Rain, D. W. J. Mol. Evol. 1974, 4, 15.
160. MacDermott, A. J. and Tranter, G. E. Croat. Chim. Acta 1989, 62, 165.
161. Moradpour, A., Nicoud, J. F., Balavoine, G., Kagan, H., andTsoucaris, G. J. Am. Chem. Soc.
1971, 93, 2353.
162. Bernstein, W. J., Calvin, M., and Cubhardt, O. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 494.
163. Kagan, H. B. and Fiaud, J. C Top. Stereochem. 1978, 10, 175.
164. Buchardt, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974,13, 179.
165. Flores, J. J., Bonner, W. A., and Massey, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 99, 3622.
166. Matsuura, K, Inoue, S., andTsurata, T. Makromol. Chem. 1965, 85, 284.
167. Wald, G. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1957, 69, 152.
168. Farina, M. Top. Stereochem. 1987, /7, 1.
169. Akaike, T., Aogaki, Y., and Inoue, S. Biopolymers 1975, 14, 2577.
170. Blair, N. E. and Bonner, W. A. Origins Life 1980,10, 255.
171. Blair, N. E., Dirbas, F. M., and Bonner, W. A. Tetrahedron 1981, 37, 27.
172. Yuki, H., Okamoto, Y., and Okamoto, I. J Am. Chem. Soc. 1980,102, 6356.
Литература
197
173. Green, М М., Reidy, М. Р., Johnson, R. J., Darling, G., O’Leary, D. J., and Wilson, G.
J. Am. Chem. Soc. 1989, J11, 6452.
174. Green, M. M., Andreola, C, Munoz, B., Reidy, M. P., and Zero, К J. Am. Chem. Soc. 1988,
110, 4063.
175. Green, M. M., Lifson, S., and Teramoto, A. Chirality 1991, 3, 285.
176. Ногради M. Стереохимия. Основные понятия и приложения. Пер. с англ. - М..' Мир,
1984.
177. Halevi, Е. A Chem. & Eng. News 1992, 70 (Oct. 26), 2.
178. Fanner, R. F. and Hamer, J. J. Org. Chem. 1966, 31, 2418.
179. Thaisrivongs, S. and Seebach, D. J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 7407.
180. Raban, M. and Mislow, К Top. Stereochem. 1967,2, 199.
181. Horeau, A. Tetrahedron. Lett. 1969, 3121.
182. Guette, J. -P., Perlat, M., Capillon, J., and Boucherot, D. Tetrahedron Lett. 1974, 2411.
183. Pittman, C U., Jr., Kawabata, Y., and Flowers, L. I. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982,473.
184. Consiglio, G., Pino, P., Flowers, L. I., and Pittmann, C. U., Jr. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1983, 612.
185. Acs, M «Chiral Recognition in the Light of Molecular Associations», in Simonyi, M, ed.,
Problems and Wonders of Chiral Molecules, Akaddmiai Kiado, Budapest, Hungary, 1990,
pp. 111-123.
186. Guette, J. P., Boucherot, D., and Horeau, A. C, R. Seances Acad. Sci. Ser. C1974,278, 1243.
187. Морозов Л. Л., Ветров А. А., Вайсберг M. С., Кузьмин В. В. Доклады АН СССР, 1979,
247, 875.
188. Gaudemer, A. «Determination of Configurations by NMR Spectroscopy Methods», in Kagan,
H. B„ ed., Stereochemistry. Fundamentals and Methods, Vol. 1, Thieme, Stuttgart,
Germany, 1977.
189. Rinaldi, P. L. Prog. Nucl. Magn. Res. Spectrosc. 1982,15, 291.
190. Ямагучи Ш. «Анализ методом ядерного резонанса с использованием хиральных
производных», в кн.. Асимметрический синтез. Аналитические методы. Под ред.
Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М..- Мир, 1987, гл. 7, с. 159-191.
191. Parker, D. Chem. Rev. 1991, 91, 1441.
192. Parker, D. and Taylor, R. J. «Analytical Methods: Determination of Enantiomeric
Purity», in Aitken, R. A. and Kilenyi, S. N., eds.. Asymmetric Synthesis, Blackie,
London, 1992, Chap. 3.
193. Raban, M. and Mislow, K. Tetrahedron Lett. 1965,4249.
194. Jacobus, J., Raban, M., and Mislow, K. J. Org. Chem. 1968, 33, 1142.
195. Jacobus, J. and Raban, M. J. Chem. Educ. 1969, 46, 351.
196. Jacobus, .1. and Jones, T. B. J. Am. Chem. Soc, 1970,92, 4583.
197. Galpin, D. R. and Huitric, A. C. J. Org. Chem. 1968, 33, 921.
198. Cochran, T. G. and Huitric, A. C. J. Org. Chem. 1971, 36, 3046.
199. Dale, J. A. and Moser, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512.
200. Dale, J. A., Dull, D. L., and Mosher, H. S. J Org. Chem. 1969, 34, 2543.
201. Guerrier, L., Royer, J., Grierson, D. S., and Husson, H. -P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7754.
202. Pohl, L. R. and Trager, W. F. J. Med. Chem. 1973, 16, 475.
203. Anderson, R. C and Shapiro, M. J. J. Org. Chem. 1984, 49, 1304.
204. Kato, N. J. Am. Chem. Soc. 1990,112, 254.
205. Johnson, C. R., Elliott, R. C, and Penning, T. D. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 5019.
206. Alexakis, A., Mutti, S., and Mangeney, P. J. Org. Chem. 1992, 57, 1224.
198
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
207. Cullis, Р. М., lagrossi, A.. Rous, A. J., and Schilling, М. В. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1987, 996.
208. ten Joeve, W. and Wynberg, H. J. Org. Chem. 1985,50, 4508.
209. Dale, J. A. and Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc, 1968, 90, 3732.
210. Pirkle, W. H. and Simmons, K. A. J. Org. Chem. 1981, 46, 3239.
211. Takeuchi, Y., Itoh, N., andAmaya,K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 1514.
212. Takeuchi, Y., Itoh, N., Satoh, T., Koizumi, T., and Yamaguchi, К J. Org. Chem. 1993, 58,
1812.
213. Raban, M. and Mislow, К Tetrahedron Lett. 1966, 3961.
214. Gerlach, H. and Zagalak, B. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 274.
215. Gerlach, H. Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2481.
216. Morrill, T. C «An Introduction to Lanthanide Shift Reagents», in Morrill, T. C, ed.,
Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis, VCH, Deerfield Beach, FL, 1986,
Chap. 1.
217. Laszlo, P. Prog. NMR Spectrosc. 1967, 3, 231.
218. Kalyanam, N. J. Chem. Educ. 1983, 60, 635.
219. Armarego, W. L. F., Millow, B. A, and Pendergast, W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1976,
2229.
220. Merckx, E. M,. Lepoivre, J. A., Lemicre, G. L., and Alderweireldt, F.-C. Org. Magn. Reson.
1983, 21, 380.
221. Yamaguchi, S., Yasuhara, F., and Kabuto, K. Tetrahedron 1976, 32, 1363.
222. Rice, K. and Brossi, A J. Org. Chem. 1980,45, 592.
223. Hauser, F. M., Rhee, R. P., and Ellenberger, S. R J. Org. Chem. 1984, 49, 2236.
224. Nabeya, A. and Endo, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 3358.
225. Chan, T. H, Peng, Q. -I, Wang, D., and Guo, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987,325.
226. Terunuma, D., Kato, M., Kamei, M., Uchida, H, and Nohira, H. Chem. Lett. 1985, 13.
227. Saigo, K, Sugiura, L, Shida, I., Tachibana, K, and Hasegawa, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986,
59, 2915.
228. Mamlok, L., Marquet, A, and Lacombe, L. Tetrahedron Lett. 1971, 1039.
229. Paquette, L. A., Ley, S. V., and Farnham, W. B. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 312.
230. Rosen, T., Watanabe, M., and Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1984,49, 3657.
231. Smaardijk, A. D. Ph. D. Dissertation, University of Groningen, Groningen, The
Netherlands, 1986, Chap. 4.
232. Kruizinga, W. H, Bolster, J., Kellogg, R. M., Kamphuis, J., Boesten, W. H. J., Meijer, E. M.,
and Schoemaker, H. E. J. Org. Chem. 1988,53, 1826.
233. Silks, L. A, III, Peng, J., Odom, J. D., and Dunlap, R. B. J. Org. Chem. 1991, 56, 6733.
234. Hiemstra, H. and Wynberg, H. Tetrahedron Lett. 1977, 2183; see also Hiemstra, H. Ph. D.
Dissertation, University of Groningen, Groningen, The Netherlands, 1980, p. 62.
235. ten Hoeve, W. and Wynberg, H. J Org. Chem. 1979, 44, 1508.
236. Meyers, A. L, Williams, D. R., Erickson, G. W., White, S., and Druelinger, M. J. Am. Chem.
Soc. 1981,103, 3081.
237. Cuvinot, D., Mangeney, P., Alexakis, A., Normant, J. -F., and Lellouche, J. -P. J. Org.
Chem. 1989, 54, 2420.
238. Saigo, K, Sekimoto, K, Yonezawa, N., Ishii, F., and Hasegawa, M. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1985,55, 1006.
239. Meyers, A. I., White, S. K, and Fuentes, L. M. Tetrahedron Lett. 1983,24, 3551.
240. Horeau, A. and Guette, J. -P. C. R. Seances Acad. Sci. Ser. C 1968, 267, 257.
Литература
199
241. Fulwood, R. and Parker, D. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 25.
242. Feringa, B. L., Smaardijk, A., and Wynberg, H J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 4798.
243. Pirkle, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1837.
244. Burlingame, T. G. and Pirkle, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4294.
245. Pirkle, W. H. and Hoover, D. J. Top. Stereochem. 1982,13, 263.
246. Pirkle, W. H. and Beare, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5150.
247. Strekowski, L., Visnick, M., and Battiste, M. A. J. Org. Chem. 1986, 57, 4836.
248. Deshmukh, M., Dunach, E, Juge, S., and Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1984,25, 3461.
249. Toda, F., Toyotaka, R., and Fukuda, H. Tetrahedron: Asymmetry 1990,1, 303.
250. Dunach, E. and Kagan, H. B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2649.
251. Nishio, M. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1969,17, 262.
252. Buist, P. H. and Marecak, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 5073.
253. Toda, E, Mori, K., and Sato, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 4167.
254. Toda, F., Mori, K, Okada, I, Node, M., Itoh, A., Oomine, K., and Fuji, K. Chem. Lett. 1988,131.
255. Rosini, C., Uccello-Barretta, G., Pini, D., Abete, C., and Salvador!, P. J. Org. Chem. 1988,
53, 4579.
256. Wilen, S. H„ Qi, J. Z, and Williard, P. G. J. Org. Chem. 1991,56, 485.
257. Jursic, B. S. and Goldberg, S. I. J. Org. Chem. 1992, 57, 7370.
258. Salvadori, P„ Pini, D., Rosini, C., Bertucci, C., and Uccello-Barretta, G. Chirality 1992,4, 43.
259. Greatbanks, D. and Pickford, R. Magn. Reson. Chem. 1987, 25, 208.
260. Jennison, С. P. R. and Mackay, D. Can. J. Chem. 1973, 51, 3726.
261. Wenzel, T. J. NMR Shift Reagents, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987.
262. Pirkle, W. H. and Sikkenga, D. L. J. Org. Chem. 1975, 40, 3430.
263. Wenzel, T. J., Morin, C. A., and Brechting, A. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 3594.
264. Sullivan, G. R. Top. Stereochem. 1978,10, 287.
265. Corfield, J. R. and Trippett, S. J. Chem. Soc. D. 1971, 721.
266. Whitesides, G. M. and Lewis, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92. 6979; ibid. 1971, 93, 5914.
267. Fraser, R. R., Petit, M. A., and Saunders, J. K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971, 1450.
268. Goering, H. E, Eikenberry, J. N.. and Koermer, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5913.
269. Goering, H. E, Eikenberry, J. N., Koermer, G. S„ and Lattimer, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1974,
96, 1493.
270. Reuben, J. and Elgavish, G. A. «Shift Reagents and NMR of Paramagnetic Lanthanide
Complexes», in Gschneidner, К A., Jr. and Eyring, E, eds., Handbook on the Physics and
Chemistry of Rare Earths, Vol. 4, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1979.
271. Фрэзер P. P. «Анализ методом ядерного магнитного резонанса с использованием
хиральных сдвигающих реагентов», в кн.: Асимметрический синтез. Аналитические
методы. Под ред. Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М.. Мир, 1987, гл. 9, с. 215 - 240.
272. (a) Schurig, V. Kontakte (Darmstadt) 1985, [1], 54; (b) ibid. 1985, [2], 22.
273. McCreary, M. D., Lewis, D. W., Wemick, D. E, and Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc.
1914,96, 1038.
274. Wilson, W. K„ Scallen, T. I, and Morrow, C. J. J. Lipid Res. 1982, 23, 645.
275. Peterson, P. E. and Stepanian, M. J. Org. Chem. 1988, 53, 1907.
276. Bulsing, J. M_, Sanders, J. К. M., and Hall, L. D. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 1201.
277. Anet, F. A. L. and Bourri, A. J. R. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 760.
278. Ho, T. -L. Hard and Soft Acids and Bases Principle in Organic Chemistry, Academic Press,
New York, 1977.
279. Offermann, W. and Mannschreck, A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3227.
200
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
280. Wenzel, Т. J. and Sievers, R. Е. Anal. Chem. 1981, 53, 393.
281. Wenzel, T. J. and Sievers, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 382.
282. Wenzel, T. J. and Lalonde, D. R., Jr. J. Org. Chem. 1983,48, 1951.
283. Mannschreck, A., Munninger, W., Burgemeister, T., Gore, I, and Cazes, B. Tetrahedron 1986,
42, 399.
284. Peterson, P. E. and Jensen, B. L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5711.
285. Wenzel, T. J. «Binuclear Lanthanide (III)-Silver (1) NTMR Shift Reagents», in
Morrill, T. C, ed., Lanthanide Shift Reagents in Stereochemical Analysis, VCH,
Deerfield Beach, FL, 1986, Chap. 5.
286. Eliel, E. L. and Ko, K. -Y. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3547.
287. Sweeting, L. M., Crans, D. C, and Whitesides, G. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 2273.
288. Eliel, E. L., Alvarez, M. T., and Lynch, J. E. Now. J. Chem. 1986,10, 749.
289. Peters, J. A, Vijverberg, С. A. M., Kieboom, A. P. G., and van Bekkum, H. Tetrahedron Lett.
1943,24, 3141.
290. Kabuto, K. and Sasaki, Y. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 316.
291. Kabuto, K. and Sasaki, Y. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 670.
292. Goe, G. L. J. Org. Chem. 1973, 38, 4285.
293. Fraser, R. R., Petit, M. A, and Miskow, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3253.
294. Alvarez, C., Barkaoui, L., Goasdoue, N., Daran, J. C, Platzer, N., Rudler, H., and
Vaissermann, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1507.
295. Casanova, J., Jr. and Corey, E. J. Chem. Ind. (London) 1961, 1664.
296. Weygard, F., Kolb, B., Prox, A., Tilak, M., and Tomida, I. Z Physiol. Chem. 1960,322, 38.
297. Allenmark, S. G. Chromatographic Enantioseparation: Methods and Applications, 2nded.,
Ellis Horwood, New York, 1991. (Есть перевод: Алленмарк С. Хроматографическое
разделение энантиомеров. Пер. с англ. - М.: Мир, 1991.)
298. Шуриг Ф. «Разделение энантиомеров методами газовой хроматографии», в кн.;
Асимметрический синтез. Аналитические методы. Под ред Дж. Моррисона.
Пер. с англ. - М.: Мир, 1987, гл. 5, с. 77-110.
299. Karger, В. L., Stem, R. L., and Keane, W. Anal. Chem. 1967, 39, 228.
300. Rose, H. C, Stem, R. L., and Karger, B. L. Anal. Chem. 1966, 38, 469.
301. Ayers, G. S.. Mossholder, J. H, and Monroe, R. E. J. Chromatogr. 1970,51, 407.
302. Halpern, B. and Westley, J. W. Chem. Commun. 1966, 34.
303. Halpern, B. and Westley, J. W. Chem. Commun. 1965, 246.
304. Halpern, B. and Westley, J. W. Chem. Commun. 1965,421.
305. Westley, J. W. and Halpern, B. J. Org. Chem. 1968, 33, 3978.
306. Hauser, F. M, Coleman, M. L, Hufftnan, R. C, and Carroll, F. I. J. Org. Chem. 1974,39, 3426.
307. Hirota, K., Koizumi, H, Hironaka, Y., and Isumi, Y. Bull Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 289.
308. Walther, W., Vetter, W., Vecchi, M., Schneider, H, Muller, R. K, and Netscher, T. Chimia
1991,45, 121.
309. Sonnet, P. E. J. Org. Chem. 1987, 52, 3411.
310. Hogberg, H. -E., Hedenstrom, E., Fagerhag, J., and Servi, S. J. Org. Chem. 1992, 57, 2052.
311. Saucy, G., Borer, R., Trullinger, D. P., Jones, J. B., and Lok, К. P. J. Org.
Chem. 1977,42, 3206.
312. Brooks, C J. W., Gilbert, M. T., and Gilbert, J. D. Anal. Chem. 1973,45, 896.
313. Pereira, W. E., Jr., Solomon, M., and Halpern, B. Aust. J. Chem. 1971,24, 1103.
314. Furuta, K„ Shimizu, S., Miwa, Y., and Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 1481.
315. Leitch, R. E., Rothbart, H. L., and Rieman, W. M., III. Taianta 1968,15, 213.
Литература
201
316. Lindner, W. «Indirect Separation of Enantiomers by Liquid Chromatography», in Zief, M.
and Crane, L. J., eds.. Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York,
1988, Chap. 4.
317. Ahnoff, M. and Einarsson, S. «Chiral Derivatization», in Lough, W. J., ed., Chiral Liquid
Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, Chap. 4.
318. Cook, С. E. Pharm. Int. 1985, 6, 302.
319. Goldman, M., Kustanovich, Z., Weinstein, S., Tishbee, A., and Gil-Av, E. J. Am. Chem. Soc.
1982, 104, 1093.
320. Kohler, J. and Schomburg, G. Chromatographia 1981, 14, 559.
321. Kohler, J. and Schomburg, G. J. Chromatogr. 1983,255, 311.
322. Helmchen, G., Nill, G., Flockerzi, D., Schuhle, W., and Youssef, M. S. K. Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1979, 18, 62. Helmchen, G. Nill, G., Flockerzi, D., and Youssef, M. S. K. ibid.
1979,18 , 63. Helmchen, G. and Nill, G. ibid. 1979, 18, 65.
323. Пиркл В. Г., Финн Дж. «Разделение энантиомеров методами жидкостной
хроматографии», в кн..- Асимметрический синтез. Аналитические методы. Под ред.
Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М.: Мир, 1987, гл. 6, с. 111 - 158.
324. (a) Helmchen, G., Ott, R., and Sauber, К. Tetrahedron Lett. 1972, 3873. (b) Helmchen, G.,
Volter, H, and Schuhle, W. Tetrahedron Lett. 1977, 1417.
325. Helmchen, G. and Strubert, W. Chromatographia 1974, 7, 713.
326. Lochmiiller, С. H. and Souter, R. W. J. Chromatogr. 1975,113, 283.
327. Lindner, W. Chimia 1981, 35, 294.
328. Wainer, I. W. and Doyle, T. D. LC, Liq. Chromatogr. HPLCMag. 1984,2, 88.
329. Souter, R. Chromatographic Separations of Stereoisomers, CRC Press, Boca Raton, FL, 1985.
330. Testa, B. and Jenner, P. «Stereochemical Methodology», in Garrett, E. R. and Hirtz, J. L., eds.,
Drug Fate and Metabolism: Methods and Techniques, Vol. 2, Marcel Dekker, New York, 1978.
331. Gal, J. LC-GC1987, 5, 106.
332. Gorog, S. «Enantiomeric Derivatization», in Lingeman, H. and Underberg, W. J. M., eds.,
Detection-Oriented Derviatization Techniques in Liquid Chromatography, Marcel Dekker,
New York, 1990, Chap. 5.
333. Szepesi, G. «Ion-Pairing», in Lough, W. J., ed., Chiral Liquid Chromatography, Blackie,
Glasgow, UK, 1989, Chap. 11.
334. Pettersson, C. «Formation of Diastereomeric Ion-Pairs», in Krstulovic, A. M., ed., Chiral
Separations by HPLC. Applications to Pharmaceutical Compounds, Horwood, Chichester,
UK, 1989, Chap. 6.
335. Pirkle, W. H and Sikkenga, D. L. J. Chromatogr. 1976,123, 400.
336. Dobashi, Y., Dobashi, A., and Hara, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 329.
337. Dobashi, Y. and Hara, S. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 3406.
338. Pettersson, C. and Schill, G. J. Chromatogr. 1981, 204, 179.
339. Pettersson, C. J. Chromatogr. 1984, 316, 553.
340. Hare, P. E. and Gil-Av, E. Science 1979,204, 1226.
341. Gil-Av, E., Feibush, B., and Charles-Sigler, R. Tetrahedron Lett. 1966, 1009.
342. Gil-Av, E. J. Chromatogr. Libr. 1985, 32, 111.
343. Testa, B. Zenobiotica 1986, 16, 265.
344. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова —
М.: Мир, 1965.
345. Feibush, В. and Grinberg, N. «The History of Enantiomeric Resolution», in Zief, M. and Crane, L I.
eds., Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 1.
202
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
346. Armstrong, D. W. LC-GC1992,10, 249.
347. Krstulovic, А. М., ed. Chiral Separations by HPLC. Applications to Pharmaceutical
Compounds, Horwood, Chichester, UK, 1989.
348. Allenmark, S. J. Biochem. Biophys. Methods 1984, 9, 1.
349. Wainer, I. W. Trends Anal. Chem. 1987, 6, 125.
350. Wainer, I. W. LC-GC 1989, 7, 378.
351. Mikes, F., Boshart, G., and Gil-Av, E. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 99;
J. Chromatogr. 1976, 122, 205.
352. Feibush, B. and Gil-Av, E. Tetrahedron 1970,26, 1361.
353. Konig, W. A. The Practice of Enantiomer Separation by Capillary Gas Chromatography.
HOthig, Heidelberg, Germany, 1987.
354. Konig, W. A. HRC CC, J. High Resolut. Chromatogr. Chromatogr. Commun. 1982,5, 588.
355. Schurig, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 747.
356, Schurig, V. Kontakte (Darmstadt) 1986, [1], 3.
357. Frank, EL, Nicholson, G. J., and Bayer, E. J. Chromatogr. Sci. 1977,15, 174.
358. Stolting, K. and Konig, W. A. Chromatographia 1976, 9, 331.
359. Konig, W. A., Lutz, S., and Wenz, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988,27, 979.
360. Konig, W. A., Lutz, S., Wenz, G., Gorgen, G., Neumann, C, Gabler, A., and Boland, W.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989,28, 178.
361. Konig, W. A. Nach. Chem. Tech. Lab. 1989,37, 471.
362. Konig, W. A. and Lutz, S. «Gas Chromatographic Enantiomer Separation with Modified
Cyclodextrins», in Holmstedt, B., Frank, H, and Testa, B., eds., Chirality and Biological
Activity, Liss, New York, 1990, Chap. 4.
363. Schurig, V. and Nowotny, EL -P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 939.
364. Meinwald, J., Thompson, W. R., Pearson, D. L„ KOnig, W. A., Runge, T., and Francke, W.
Science 1991,251, 560.
365. Armstrong, D. W., Li, W.. Chang, C. -D., and Pitha, J. Anal. Chem. 1990, 62, 914.
366. Armstrong, D. W., Li, W., and Pitha, J. Anal. Chem. 1990, 62, 214.
367. Bonner, W. A. J. Chromatogr. Sci. 1973,11, 101.
368. Frank, H„ Nicholson, G. J., and Bayer, E. J. Chromatogr. 1978, 167, 187.
369. Zief, M. and Crane, L. J., eds. Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New
York, 1988.
370. Lough, W. J., ed., Chiral Liquid Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989.
371. Ahuja, S., ed„ Chiral Separations by Liquid Chromatography, ACS Symposium Series 471,
American Chemical Society, Washington, DC, 1991.
372. Krull, I. S. Adv. Chromatogr. 1978,16, 175.
373. Audebert, R. J. Liq. Chromatogr. 1979,2, 1063.
374. Blaschkc, G. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1980, 19, 13.
375. Davankov, V. A., Kurganov, A. A., and Bochkov, A. S. Adv. Chromatogr. 1983, 22, 71.
376. Pirkle, W. H. and Pochapsky, T. C. Chem. Rev. 1989, 89, 347.
377. Wainer, I. W. Chromatogr. Forum 1986, 7, 55.
378. Davankov, V. A. Adv. Chromatogr. 1980, 18. 139.
379. Beitler, U. and Feibush, B. J. Chromatogr. 1976,123, 149.
380. Davankov, V. A. Chromatographia 1989,27, 475.
381. Finn, J. M. «Rational Design of Pirkle-Type Chiral Stationary Phases», in Zief, M. and
Crane, L. J., eds.. Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York,
1988, Chap. 3.
Литература
203
382. Doyle, Т. D. «Synthetic Multiple-Interaction Chiral Bonded Phases», in Lough, W. J., ed..
Chiral Liquid Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, Chap. 6.
383. Macaudiere, P., Lienne, M., Tambute, A., and Caude, M. «Pirkle-Туре and Related Chiral
Stationary Phases for Enantiomeric Resolutions», in Krstulovic, A. M., ed,. Chiral
Separations by HPLC. Applications to Pharmaceutical Compounds. Horwood, Chichester,
UK, 1989, Chap. 14.
384. Pirkle, W. H and Pochapsky, T. C Chromatogr. Sci. 1990, 47, 783.
385. Perrin, S. R. and Pirkle, W. H. «Commercially Available Brush-Type Chiral Selectors for
the Direct Resolution of Enantiomers», in Ahuja, S., ed., Chiral Separations by Liquid
Chromatography, ACS Symposium Series 471, American Chemical Society, Washington,
DC, 1991, Chap. 3.
386. Pirkle, W. H and House, D. W. J. Org. Chem. 1979, 44, 1957.
387. Pirkle, W. H., House, D. W., and Finn, J. M. J. Chromatogr. 1980,192, 143.
388. Pirkle, W. H and Pochapsky, T. C. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 352.
389. Pirkle, W. H, Pochapsky, T. C, Mahler, G. S„ Corey, D. E., Reno, D. S., and Alessi, D. M.
J. Org. Chem. 1986, 57, 4991.
390. Pirkle, W. H. and Finn, J. M. J. Org. Chem. 1981, 46, 2935.
391. Pirkle, W. H, Finn, J. M., Hamper, В. C, Schreiner, J., and Pribish, J. R. «А Useful and
Conveniently Accessible Chiral Stationary Phase for the Liquid Chromatographic
Separation of Enantiomers», in Eliel, E. L. and Otsuka, S., eds.. Asymmetric Reactions and
Processes in Chemistry, ACS Symposium Series, No. 185, American Chemical Society,
Washington, DC, 1982, Chap. 18.
392. Pirkle, W. H., Finn, J. M, Schreiner, J. L., and Hamper, В. C J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,
3964.
393. Pirkle, W. H and Schreiner, J. L. J. Org. Chem. 1981, 46, 4988.
394. Pirkle, W. H and Welch, C. J. J. Org. Chem. 1984, 49, 138.
395. Pirkle, W. H, Welch, С. I, and Hyun, M. H J. Org. Chem. 1983, 48, 5022.
396. Pirkle, W. H, Welch, C. J., Mahler, G. S., Meyers, A. I., Fuentes, L. M., and Boes, M.
J. Org. Chem. 1984, 49, 2504.
397. Evans, D. A., Mathre, D. I, and Scott, W. L. J. Org. Chem. 1985, 50, 1830.
398. Pirkle, W. H Tetrahedron Lett. 1983,24, 5707.
399. Supelco Reporter IV (2) 1, Supelco, Inc., Bellefonte, PA, 1985.
400. Dobashi, A., Oka, K., and Hara, S. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 7122.
401. Dobashi, A., Dobashi, Y., and Hara, S. «Liquid Chromatographic Separation of
Enantiomers by Hydrogen-Bonding Association», in Ahuja, S., ed., Chiral Separations
by Liquid Chromatography, ACS Symposium Series 471, American Chemical Society,
Washington, DC, 1991, Chap. 10.
402. Pirkle, W. H. and Hyun, M. H. J. Org. Chem. 1984, 49, 3043.
403. Pirkle, W. H. and Hyun, M. H. J. Chromatogr. 1985, 322, 309.
404. Pirkle, W. H, Hyun, M. H., and Bank, B. J. Chromatogr. 1984, 316, 585.
405. Rosini, C., Bertucci, C., Pini, D., Altemura, P., and Salvador!, I. Tetrahedron Lett. 1985, 26,
3361.
406. Allenmark, S. LC, Liq. Chromatogr. HPLC Mag. 1985,3, 348, 352.
407. Allenmark, S., Bomgren, B., and Boren, H. J. Chromatogr. 1983,264, 63.
408. Hermansson, J. J. Chromatogr. 1983, 269, 71.
409. Hermansson, J. J. Chromatogr. 1984,298, 67.
410. Hermansson, J. J. Chromatogr. 1985, 325, 379.
204
Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
411. Hermansson, J. and Schill, G. «Resolution of Enantiomeric Compounds by Silica
Bonded a]-Acid Glycoprotein», in Zief, M. and Crane, L. J., eds., Chromatographic Chiral
Separations, Marcel Dekker, New York, Chap. 10.
412. Wainer, I. W., Barkan, S. A., and Schill, G. LC, Liq. Chromatogr. HPLC Mag. 1986, 4, 422.
413. Hesse, G. and Hagel, R. Chromatographia 1976, 6, 277.
414. Hesse, G. and Hagel, R. Chromatographia 1976, 9, 62.
415. Hesse, G. and Hagel, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 1976, 996.
416. Shibata, T„ Okamoto. L, and Ishii, K. J. Liq. Chromatogr. 1986, 9, 313.
417. Ichida, A. and Shibata, T. «Cellulose Derivatives as Stationary Chiral Phases», in Zief, M.
and Crane, L. J., eds., Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York,
1988, Chap. 9.
418. Johns, D. M. «Binding to Cellulose Derivatives»», in Lough, W. J., ed.. Chiral Liquid
Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, Chap. 9.
419. Frejd, T. and Klingsted, T. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 1021.
420. Pettersson, I. and Berg, U. J. Chem. Res. Synop. 1984, 208.
421. Blaschke, G„ Kraft, H. P., and Markgraf, H. Chem. Ber. 1983, 116, 3611.
422. Okamoto, Y., Kawashima, M, and Hatada, K. J. Am Chem. Soc. 1984, 106, 5357.
423. Okamoto, Y., Kawashima, M., Yamamoto, K., and Hatada, K. Chem. Lett. 1984, 739.
424. Wulff, G.. Sczepan, R., and Steigel, A. Tetrahedron Lett. 1986,27, 1991.
425. Wulff, G. and Minarik, M. «Tailor-Made Sorbents: A Modular Approach to Chiral
Separations», in Zief, M and Crane, L. J., eds., Chromatographic Chiral Separations,
Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 2.
426. Sellergren, B. and Andersson, L. J. Org. Chem. 1990, 55, 3381.
427. Wulff, G. and Schauhoff, S. J. Org. Chem. 1991, 56, 395.
428. Fischer, L., Muller, R., Ekberg, B„ and Mosbach, K. J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 9358.
429. Armstrong, D. W. and DeMond, W. J. Chromatogr. Sci. 1984, 22, 411.
430. Armstrong, D. W. U. S. Patent 4 539 399, Sept. 3, 1985; Chem. Abstr. 1985, 103,
226754f.
431. Armstrong, D. W., Ward, T. J., Czech, A., Czech, В. P., and Bartsch, R. A. J. Org. Chem. 1985,
50, 5556.
432. Ward, T. J. and Armstrong, D. W. «Cyclodextrin-Stationary Phases», in Zief, M. and Crane,
L. J., eds., Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 5.
433. Armstrong, D. W., DeMond, W., and Czech, В. P. Anal. Chem. 1985, 57, 481.
434. Hinze, W. L, Riehl, T. E., Armstrong, D W., DeMond, W., Alak, A., and Ward, T. Anal. Chem.
1985, 57, 237.
435. Okamoto, Y., Suzuki, K, Ohta, K, Hatada, K, and Yuki, H. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101,
4763.
436. Okamoto, Y. CHEMTECH1987, 17, 176.
437. Okamoto, Y. and Hatada, K. «Optically Active Poly(Triphenylmethyl Methacrylate) as
a Chiral Stationary Phase», in Zief, M. and Crane, L. J., eds.. Chromatographic Chiral
Separations, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 8.
438. Johns, D. M. «Binding to Synthetic Polymers», in Lough, W. J., ed, Chiral Liquid
Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, Chap. 10.
439. Gur, E, Kaida, Y., Okamoto, Y., Biali, S. E, and Rappoport, Z. J. Org. Chem. 1992,57, 3689.
440. Wallingford, R. A. and Ewing, A. G. «Capillary Electrophoresis», in Giddings, J. C,
Grushka, E., and Brown, P. R„ eds.. Advances in Chromatography, Vol. 29, Marcel
Dekker, New York, 1989, Chap. 1.
Литература
205
441. (a) Giibitz, G. and Schmid, M. G. Enantiomer 2000, 5, 5. (b) Camilleri, P., Brown, R., and
Okafo, G. Chem. Brit. 1992, 28, 800.
442. Gassmann, E., Kuo, J. E., and Zare, R. N. Science 1985,230, 813.
443. Gozel, P., Gassmann, E., Michelsen, EL, and Zare, R. N. Anal. Chem. 1987, 59. 44.
444. Terabe, S. Bends Anal. Chem. 1989, 8, 129.
445. Nishi, H. and Terabe, S. Electrphoresis (Weinheim) 1990,11, 691.
446. Mislow, K. Introduction to Stereochemistry, Benjamin, New York, 1965.
447. Price, V. E. and Greenstein, J. P. J. Biol. Chem. 1948, 175, 969.
448. Bcrgmeyer, H. U., ed., Methods of Enzymatic Analysis, 3rd ed., Vols. VI-VIII, VCH,
Weinheim, Germany, 1984-1985.
449. Gawehn, K. «D-(-)-Lactate», in Bergmeyer, EL U., ed.. Methods of Enzymatic Analysis, 3rd
ed.. Vol. 6, VCH, Weinheim, Germany, 1984.
450. Matos, J. R., Smith, M. B., and Wong, C. -EL Bioorg. Chem. 1985,13, 121.
451. Wong, С. -H and Matos, J. R. J. Org. Chem. 1985, 50, 1992.
452. Wong, С. -H. and Whitesides, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4890.
453. Hinkkanen, A. and Decker, A. «a-Amino Acids», in Bergmeyer, H U., ed.. Methods of
Enzymatic Analysis, 3rd ed.. Vol. 8, VCH, Weinheim, Germany, 1985, p. 329.
454. Caspi, E. and Eck, C R. J. Org. Chem. 1977, 42, 767.
455. Motosugi, K., Esake, N., and Soda, K. Anal. Lett. 1983,16, 509.
456. Whyte, N. N. C and Englar, J. R. Carbohydr Res. 1977, 57, 273.
457. Kagan, H. B. andFiaud, J. C Top. Stereochem. 1978, 18, 249.
458. (a) Meurling, L. and Bergson, G. Chem. Scr. 1974, 6, 104. (b) Meurling, L., Bergson, G.,
and Obenius, U. Chem. Scr. 1976, 9, 9.
459. Balavoine, G., Moradpour, A., and Kagan, H. B. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5152.
460. Шуфс A. P„ Гуетте Ж. -П. «Методы конкурирующих реакций, используемые для опреде-
ления максимального оптического вращения», в кн: Асимметрический синтез. Анали-
тические методы. Под ред. Дж. Моррисона Пер. с англ. -М.: Мир, 1987, гл. 3, с. 44 - 60.
461. Hawkins, J. М. and Meyer, A. Science 1993, 260, 1918.
462. Horeau, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3171.
463. Horeau, A. Tetrahedron 1975, 31, 1307.
464. McNaughton, J. L. and Mortimer, С. T. «Differential Scanning Calorimetry», in
Buckingham, A. D., ed., IRS (International Review of Science), Physical Chemistry Series
2, 1975, Vol. 10, Thermochemistry and Thermodynamics, Skinner, EL A., ed., Butterworths,
London, 1975.
465. Wildmann, G. and Sommerauer, H. Am. Lab. 1986, 20, 107.
466. Berson, J. A. and Ben-Efraim, D. A. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4083.
467. Андерсен К. К., Гэш Д. М., Робертсон Дж. Д. “Метод изотопного разбавления”, в кн:
Асимметрический синтез. Аналитические методы. Под ред. Дж. Моррисона.
Пер. с англ. - М.: Мир, 1987, гл. 4, с. 61 - 76.
468. Bussmann, W. and Simon, W. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2101.
469. Bates, P. S., Kataky, R., and Parker, D. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 153.
470. Kataky, R., Bates, P. S., and Parker, D. Analyst 1992, 117, 1313.
471. Landsteiner, K. The Specificity of Serological Reaction, rev. ed., Dover, New York, 1962, p. 172.
472. Huhtikangas, A., Lehtola, T., Virtanen, R., and Peura, P. Finn. Chem. Lett. 1982, 63.
473. Cook, С. E. «Enantiomer Analysis by Competitive Binding Methods», in Wainer, I. W. and
Drayer, D. E., eds., Drug Stereochemistry. Analytical Methods and Pharmacology, Marcel
Dekker, New. York, 1988, pp. 45-76.
206 Глава 6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация
474. Porter, W. Н. Pure Appl. Chem. 1991, 63, 1119.
475. Kawashima, К., Levy, A., and Spector, S. J. Pharmacol. Exp. Then 1976,196, 517.
476. McMahon, R. E. and Sullivan, EL R. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1976,14, 631.
477. Weinkam, R J., Gal, J., Callery, P., and Castagnoli, N., Jr. Anal. Chem. 1976, 48, 203.
478. Howald, W. N., Bush, E. D., Trager, W. F., O’Reilly, R A., and Motley, С. H. Biomed. Mass
Spectrom. 1980, 7, 35.
7
Разделение стереоизомеров,
расщепление и рацемизация
7-1. Введение
Получение нерацемических образцов хиральных органических соединений из
ахиральных или рацемических исходных веществ, каким бы методом это ни де-
лалось, можно подразделить на две основные категории. Эта глава посвящена
методам расщепления. Расщеплением называется разделение рацемата на два
образующих его энантиомерных компонента. Для методов разделения (расщеп-
ления) исходной точкой является рацемат; поэтому максимальный выход каж-
дого из энантиомеров составляет 50%. Методы расщепления могут включать
а) только физические процессы (см. разд. 7-2) или б) химические реакции. В про-
цессах расщепления, основанных на химических реакциях, обычно возникают
диастереомерные переходные состояния или диастереомерные продукты. При
использовании таких методов можно добиваться результатов как с помощью
термодинамического, так и кинетического контроля.
Предполагается, что каким бы ни был положенный в основу расщепления хими-
ческий процесс, он либо сам должен быть обратимым, либо должен существовать
иной процесс, позволяющий в конечном итоге получить исходный материал, но
разделенный на энантиомерные компоненты. Известны и смешанные процессы,
когда в итоге расщепления получаются производные исходного рацемата, а иногда
в процессе разделения возвращается только один из энантиомеров. Хотя такие
процессы не совсем строго соответствуют приведенному выше определению, их
тоже называют расщеплением.
Таблица 7.1 Расщепления
Кристаллизация энантиомерных смесей. Механическое разделение энантиомеров
Термодинамически контролируемые процессы
Кинетически контролируемые процессы
Химическое разделение
Превращение в диастереомеры
Термодинамический контроль
Кинетический контроль
Реализация диастереомерных переходных или возбужденных состояний
Кинетическое (включая ферментативное) расщепление
Асимметрическая деструкция или превращение под действием циркулярно-
полярнзованного света
208
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Мы начнем наш обзор (см. табл. 7.1) с обсуждения одного из старейших и на-
иболее притягательных методов расщепления: кристаллизации энантиомеров из
растворов рацематов в отсутствие расщепляющих агентов.
7-2. Разделение энантиомеров при
кристаллизации
а. Отбор кристаллов и сортировка
Когда кристаллизация рацемата приводит к образованию конгломерата, то, по оп-
ределению, вещество претерпевает спонтанное (самопроизвольное) расщепление.
Это значит, что в процессе кристаллизации рацемата в равновесных условиях оба
энантиомера данного вещества осаждаются в равных количествах в виде энантио-
морфных кристаллов, при этом не имеет значение, протекает ли процесс самопро-
извольно с малой скоростью или ускоряется при внесении кристаллов затравки.
Ручная разборка кристаллов конгломерата на фракции, растворы которых
являются правовращающими или левовращающими (что может быть показано
методами поляриметрии или кругового дихроизма, КД), называется сортиров-
кой. Исследование внешних признаков хиральности кристаллов оказывается
возможным, если кристаллы хорошо сформированы и обладают выраженными
гемиэдрическими гранями, это может ускорить процесс сортировки. Примерами
таких расщеплений является расщепление, описанное Пастером, *’2 и расщепле-
ние аспарагина.3 Иные стратегии различения кристаллов, дающих противопо-
ложно вращающие растворы, основанные не на наличии гемиэдрических граней
(разд. 6-4.в), обсуждались Жаком, Колле и Вайленом,4 а также Канеко с соавт.5;
см. также разд. 7-2.6 и 7-2.г.
б. Конгломераты
Для того чтобы расщепление энантиомерных смесей без использования хираль-
ных реагентов или энатиоселективных хроматографических колонок было воз-
можным, рацемат в условиях кристаллизации должен быть конгломератом. Хотя
достоверно описано всего несколько сотен конгломератов,4 среди хиральных
органических соединений их должно быть гораздо больше. Анализ выборки из
1308 нейтральных соединений, взятых из справочника Бейлыптейна, показал,
что конгломератами являются от 5 до 10% всех твердых хиральных органичес-
ких соединений.6
Даже если данный рацемат не кристаллизуется в виде конгломерата, его можно
обратимо превратить в производное, которое будет конгломератом. Например,
хотя среди распространенных аминокислот лишь некоторые претерпевают само-
произвольное разделение, известно множество их производных, являющихся
конгломератами (см. разд. 7-2.в). Аланин, лейцин и триптофан кристаллизуются
в виде рацемических соединений, а их бензолсульфонаты являются конгломера-
тами; конгломератом является гидрохлорид гистидина, и так во многих других
случаях.7 В целом было показано, что частота образования конгломератов про-
изводными данного соединения существенно возрастает, если такие производ-
ные являются солями, а не ковалентными соединениями.6 Так, в то время как
Разделение энантиомеров при кристаллизации
209
(±)-винная кислота кристаллизуется как рацемическое соединение, первое рас-
щепленное вещество — соль Пастера (рацемический тетрагидрат тартрата натрия-
аммония) — ниже 28°С является конгломератом. Так же ведет себя и «сегнетова
соль» (рацемический тетрагидрат тартрата натрия-калия) ниже — 6°С. Эти двой-
ные соли претерпевают спонтанное расщепление. Данные примеры иллюстри-
руют возможность превращения некоторых конгломератов с ростом температуры
в менее сольватированные рацемические соединения и наоборот.4
Внесение затравки гомохиральных кристаллов одного из энантиомеров сме-
щает данный процесс в область неравновесной кристаллизации. В этом случае
из маточного раствора может выпадать осадок, в котором один из энантиомеров
преобладает, при этом оптическое вращение маточного раствора в процессе крис-
таллизации изменяется. Избирательная кристаллизация является практическим
вариантом подобной неравновесной кристаллизации, проводимой в строго опре-
деленных, специально подобранных условиях, чтобы предотвратить спонтанную
кристаллизацию нежелательного энантиомера в процессе контролируемой крис-
таллизации его хирального партнера (разд. 7-2.в).
Если имеется образец энантиомерно обогащенных, но не энантиомерно чис-
тых соединений 1 или 2 (рис. 7.1), то один из простейших способов превратить их
в энантиомерно чистые сводится к получению их производных (3,4 или 5). Единс-
твенной кристаллизации будет достаточно для удаления минорного энантиомера
(с маточным раствором), при этом останется энантиомерно чистый кристалличес-
кий образец основного компонента. Для конгломератов такой результат возможен
независимо от того, каким первоначально был энантиомерный состав.
сн3 сн, о
ио2
Т. пл. (-)/(+)= 123°С
Т. пл. (±)=95°С
(См. [17])
Рис. 7.1. Производные, образующие конгломераты.
210
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Поскольку конгломераты намного легче подвергаются разделению и обога-
щению, чем рацемические соединения, важно уметь надежно их идентифици-
ровать. В общем случае, когда в лаборатории получен рацемат, который необхо-
димо расщепить, знание типа этого рацемата позволяет существенно облегчить
последующие манипуляции. Наиболее распространенные методы идентификации
конгломератов приведены в табл. 7.2.4
Таблица 7.2. Методы идентификации конгломератов
1. Первая проверка: если температура плавления энантиомера превосходит температуру
плавления рацемата на 25°С или больше, то вероятность образования конгломерата
велика (обычно различия в температурах плавления находятся в пределах 25-35°С,
хотя различия в 20°С и даже меньше тоже встречаются достаточно часто).
2. Демонстрация спонтанного расщепления путем измерения конечного оптического
вращения раствора, приготовленного из монокристалла рацемата.
3. Растворение монокристалла, выбранного из рацемата, в нематической фазе;
превращение нематической фазы в холестерический жидкий кристалл.
4. а. Анализ двойной фазовой диаграммы энантиомерной смеси.
б. Применение контактного метода Кофлера.
5. Исследование растворимости одного из энантиомеров в насыщенном растворе рацемата.
Нерастворимость указывает на конгломерат.
6. Определение пространственной группы кристалла и величины Z (числа
независимых единиц в элементарной ячейке) методом рентгеноструктурного анализа.
7. Сравнение ИК спектров рацемата и одного из энантиомеров в твердом состоянии
(а также спектров ЯМР в твердом состоянии или порошковых рентгеновских дифракто-
грамм); идентичность спектров указывает на конгломерат.
Метод I служит только для начальной проверки; после него следует исполь-
зовать один из других тестов. Однако, если существенное различие в температу-
рах плавления отсутствует или если температура плавления рацемата выше, чем
одного из чистых энантиомеров, то образец не может быть конгломератом.
Метод 2 предполагает измерение оптической активности раствора, приготов-
ленного из единственного монокристалла рацемата. Результаты будут успешными
в тех случаях, когда отсутствует двойникование и если сам кристалл достаточно
велик для практического использования. Отсутствие оптической активности,
измеренной для единственного кристалла, не является достаточным критерием,
для того чтобы исключить образование конгломерата. Вполне может оказаться,
что величина оптического вращения для маленького кристалла просто слишком
мала для наблюдения.
Метод 3 в основных чертах является разновидностью метода 2. Переход к хо-
лестерической фазе являегся альтернативным и эффективным методом обнаруже-
ния оптической активности для очень маленьких образцов (например, для одного
кристалла).4 Этим методом гомохиральность можно обнаружить даже у крипто-
хирального образца (т. е. в отсутствие оптической активности).
Анализ двойных фазовых диаграмм (метод 4) обсуждался в разд. 6-4. Контактный
метод Кофлера — это упрощенный вариант получения важной информации, характе-
ризующей фазовую диаграмму. Он позволяет установить, сколько эвтектик, одну или
две, эта диаграмма содержит (см. рис. 6.3). Метод Кофлера может быть реализован
непосредственно на нагревательном элементе поляризационного микроскопа.4
Разделение энантиомеров при кристаллизации
211
Метод 5 связан с характеристиками растворимости одного из энантиомеров
в насыщенном растворе рацемата. Избыток одного из энантиомеров нерастворим,
в таком растворе, если рацемат является конгломератом. Это следует из формы
тройной фазовой диаграммы растворимости (см. рис. 6.10).
Метод 6 является прямым методом, он применим, когда доступен хорошо
сформированный кристалл. Если обнаружится, что пространственная группа
кристалла принадлежит к нецентросимметричному типу, тогда (за редким исклю-
чением; см. разд. 6-4.л) образец является конгломератом. Анализ не требует
получения полной структурной информации методом РСА.
Возможно, самым простым из этих методов является сравнение ИК-спект-
ров твердых образцов одного из энантиомеров и соответствующего рацемата
(метод 7). Если ИК-спектры двух этих образцов, измеренные в таблетках с КВг
или для суспензии, полностью совместимы, то рацемат является конгломератом.
Если спектры существенно различаются, то наиболее вероятно, что рацемичес-
кий образец является рацемическим соединением.
На рис. 7.1 приведены три примера, иллюстрирующие свойства конгломератов,
(соединения 3—5 и их температуры плавления). Принадлежность к конгломератам
подтверждается (для 4 и 5) полным совпадением ИК-спектров нерацемических
и рацемических форм.
Методы 1,4,5 и 7 требуют наличия образцов как рацемата, так и чистого энан-
тиомера (для метода 1 достаточно литературных данных о температурах плав-
ления), в то время как методы 2, 3 и 6 могут применяться при наличии только
образцов рацемата.
Для того чтобы самопроизвольное расщепление приобрело практическое зна-
чение, кристаллы следует разделить. Мы говорим о «механическом разделении»,
хотя в большинстве случаев имеется в виду разделение руками, поскольку пока
еще нет механического прибора, способного безошибочно отбирать из массы
кристаллов рацемата только правовращающие и отделять их от остающихся
левовращающих (см., однако, ниже о разделении путем просеивания на ситах).
Даже при ручном разделении остается вопрос о том, как идентифицировать с
точки зрения хиральности каждый конкретный кристалл.
Существуют два способа превратить явление одновременной кристаллизации
двух энантиомеров соединения в практические методы расщепления. Первый спо-
соб заключается в осаждении двух энантиомеров в разных местах рацемического
раствора под влиянием локализованных затравок, при этом вокруг (+)-затравок
формируются крупные гомохиральные (+)-кристаллы, в то время как (—)-затравки
приводят к образованию гомохиральных (-)-кристаллов в другом месте раствора;
гомогенность жидкой фазы может поддерживаться путем перемешивания или с
помощью циркуляционной системы. Предложено несколько устройств, облегча-
ющих подобную локализацию кристаллизации.7
В другом варианте принимаются специальные меры для образования круп-
ных кристаллов одного из энантиомеров, в то время как другой энантиомер
осаждается самопроизвольно в форме мелких кристаллов. Для того чтобы реа-
лизовать такую «дифференцированную» кристаллизацию, необходимо распо-
лагать относительно крупными кристаллами затравки первого энантиомера.
Энантиомерные кристаллы разных размеров далее могут быть разделены про-
сеиванием через сита.7
212
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
в. Избирательная кристаллизация
Когда расщепление рацемата инициируется внесением в его насыщенный или
пересыщенный раствор затравки (кристаллов) одного из энантиомеров, кристал-
лизация осуществляется как неравновесный процесс, называемый избиратель-
ной кристаллизацией, поскольку осаждается только энантиомер, идентичный
внесенной затравке.
Избирательная кристаллизация годится только для веществ, являющихся
конгломератами.8 Точнее говоря, ее можно провести и для соединений, сущес-
твующих в доступном интервале температур либо как конгломераты, либо как
рацемические соединения, при условии, что рацемическое соединение не крис-
таллизуется в процессе этой операции.
Другим ограничением является возможность существования метастабиль-
ных рацемических соединений, что также может помешать избирательной
кристаллизации.7
Примеры соединений, расщепленных с помощью избирательной кристаллизации
выше или ниже известной температуры перехода, включая классический случай
Пастера, приведены на рис. 7.2. Обычно при нагревании рацемическое соединение
превращается в конгломерат; более редкой (хотя также известной) является обратная
ситуация (соль Пастера; сульфат фенилглицина; 2,2'-диамино-1,Г-бифенил).4
Конгломераты иногда получаются в метастабильной форме за пределами
температурного интервала, в котором они обычно устойчивы; примером служит
кристаллизация 1,1-бинафтила при комнатной температуре.9 Избирательная крис-
СН2СНСО2Н
*NH3Cl"
Гидрохлорид гистидина
(>45°С)
Jacques and Gabard, 1972
ОН
♦ ~ | - +
Na О2ССН—СНСО2 NH,
ОН
Соль Пастера
(<27°С)
| van’t Hoff et al„ 1895 |
О СН3 О
II I II
HaNC—СИ—О—CH—CNHa
СН3
Дилактилдиамид
(>35°С)
| Vieles, 1934,1935 |
CH, CN
I I
NC—С—-N=N—С—СИ,
I I
HOjCCHj СНа СН2СНаСО2Н
Диазодикарбоновая кислота
(>35°С)
| Labianca, 1975 |
ОН
I
НО2С-С-СН2СО2 NH,
Н
Аммониевая соль яблочной
кислоты(>73°С)
Сульфат фенилглицина
(<5°C)
(стехиометрия
предположительна)
1,Г-Бинафтил
(>76°C)
Kenrick, 1897,
van’t Hoff and Dawson. 1898
Collet, Brienne, and
Jacques, 1972
Shiraiwa et al., 1984
Wilson and Pincock, 1975
Рис. 7.2. Соединения, для которых возможность избирательной кристаллизации зависит
от температуры.
Разделение энантиомеров при кристаллизации
213
типизация конгломерата в метастабильной полиморфной форме в присутствии
специальных добавок, например кристаллизация гидрохлорида гистидина при
25°С, описана в разд. 7-2.г.
Предпочтительной при разделении является такая процедура, когда избы-
точный энантиомер [например, (+)] кристаллизуется (либо самопроизвольно,
либо с помощью затравки) из раствора рацемического конгломерата, в котором
при нагревании было растворено некоторое количество (+)-энантиомера. После
охлаждения раствор становится пересыщенным по отношению к (+)-энантиомеру,
и последний кристаллизуется. Более того, кристаллический (+)-энантиомер вовле-
кает в кристаллизацию этот же энантиомер, в результате чего этого энантиомера
выпадает больше, чем было добавлено к рацемату в начале эксперимента.5> 7
Такую методику называют вовлечением {entrainment), и термин разделение
вовлечением является альтернативным названием подобных процессов. Избира-
тельная кристаллизация была разработана Амьярдом и Веллюзом с сотр. на фирме
«Руссель-Уклаф» (Париж)10-12 и широко применялась японскими исследовате-
лями. Она основана на открытии Гернеза (1866 г., студент Пастера).13 Эффектив-
ность этого процесса была осознана Душинским,14 которому мы обязаны первым
практическим разделением методом избирательной кристаллизации (объектом
его исследований был гидрохлорид гистидина).
Для того чтобы подчеркнуть различие между избирательной кристаллизацией
и спонтанным разделением, описанным в разделах 7-2.а и 7-2.6, напомним, что
в последнем случае (равновесный процесс) вращение маточного раствора оста-
ется нулевым в течение всего времени кристаллизации. Рассмотрим следующий
пример, касающийся избирательной кристаллизации соли а-метилбензиламина
с коричной кислотой (рис. 7.1,6, 4).11 Рацемический циннамат (4, 15.5 г) рас-
творяют в водном СН3ОН и нагревают вместе с 12.1 г (±)-а-метилбензиламина
и водной НС1 (12 М). В охлажденный рацемический раствор вносят 20 мг чис-
той (+)-соли. Спустя 1 час образуются белые кристаллы, которые промывают
и высушивают. Выход: 3.4 г соли (+)-4 (3.4/7.75-100 = 44% от теории); ее = 75%.
Маточный раствор является левовращательным. К нему добавляют рацемическую
соль в количестве, приблизительно равном выпавшему твердому осадку (3.5 г),
растворяют ее при нагревании, охлаждают раствор и в качестве затравки вносят
20 мг чистой (-)-соли. Через час собирают 5.4 г (57% от теории) выпавшей соли
(_)-4; = 85%.
Если требуются энантиомерно чистые продукты, то достаточно одной пере-
кристаллизации каждого из энантиомеров (в описанном случае из СН3ОН), чтобы
получить чистую (+)- или (— )-соль соответственно. Во второй части описанного
процесса, ведущего к образованию (—)-соли, предполагается, что если начальный
раствор обогащен одним из энантиомеров, то выход кристаллического осадка
в фиксированный период времени будет выше, чем в случае, когда исходный
раствор является рацемическим [после добавления второй порции рацемической
соли раствор, из которого выпадает (—)-соль, оказывается более пересыщенным
по отношению к этой соли]. Заметим, что выход (-)-соли (5.4 г) выше, чем ее
первоначальный избыток в растворе, подвергнутом избирательной кристаллиза-
ции (3.4 г). Увеличение выхода и является сутью процесса вовлечения. В любом
случае многие расщепления методом избирательной кристаллизации начинают
с нерацемических растворов.
214
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Избирательную кристаллизацию можно организовать как циклический, повто-
ряющийся процесс, что проиллюстрированно на примере гидробензоина. Перво-
начальная кристаллизация осуществляется из перемешиваемого раствора, содер-
жащего небольшой избыток одного из энантиомеров [0.37 г (—) и 11.0 г рацемата
в 85 г 95%-ного этанола]. В типичном случае раствор охлаждают до 15°С, в качестве
затравки вносят 10 мг чистого (—)-гидробензоина и оставляют кристаллизоваться
в течение 20 мин. Собранные кристаллы (0.87 г) по массе примерно вдвое пре-
восходят имевшийся в растворе избыток левовращающего изомера. К маточному
раствору добавляют гас-гидробензоин в количестве (0.9 г), равном отделенным
(—)-кристаллам, и раствор нагревают до полного растворения твердых веществ.
Раствор охлаждают и вносят 10 мг чистого (+)-гидробензоина, получая через
20 мин 0.9 г (+)-кристаллов. После отделения последних к маточному раствору
добавляют 0.9 г рацемата и после нагревания восстанавливают исходное состо-
яние раствора, после чего избирательную кристаллизацию повторяют (8 циклов)
в соответствии с описанной процедурой. Продукты разделения [6.5 г (—)-и 5.7 г
(+)-гидробензоина] имели энантиомерный состав, приближающийся к 99:1.
Подобный циклический процесс расщепления в крупных масштабах описан для
1-фенилэтил-3,5-динитробензоата (рис. 7.1, 5).17 В литературе можно отыскать
примеры еще более масштабных избирательных кристаллизаций (с килограм-
мовыми загрузками), продолжавшихся 30—40 циклов.18 Процесс использовался
для разделения в промышленных масштабах трео-1 -(и-нитрофенил)-2-амино-
1,3-пропандиола, (—)-энантиомер которого является интермедиатом в синтезе
антибиотика хлорамфеникола.
Эффективность избирательной кристаллизации выражают индексом рас-
щепления (ИР), определяемым как отношение массы разделенного продукта
(в пересчете на чистый энантиомер) к массе первоначального избытка данного
энантиомера, т. е. [^ВЫделенного ер где ер (энантиомерная
чистота) эквивалентна ее. Поскольку ИР= 1 соответствует простому возвращению
первоначального избыточного энантиомера, то, чтобы считать избирательную
кристаллизации эффективной, желательно получать значения ИР>2.19 Значение
ИР, рассчитанное для первого цикла описанного выше разделения гидробензоина,
составляет (считая для продукта ее = 97%) [(0.87)(0.97)—0.010]/0.37=2.2.
Избирательной кристаллизации способствуют7 следующие факторы, а) Раце-
мические соли (гидрохлориды, сульфонаты и т. д.) более склонны к разделению
избирательной кристаллизацией, чем ковалентные рацематы.20,21 б) Когда отно-
шение растворимостей ax=<S'R/S'A (где >S’R и >S’A — растворимости рацемата и одного
из энантиомеров соответственно, выраженные в мольных долях) меньше 2, раз-
деление избирательной кристаллизацией идет лучше, чем когда оно >2. В про-
тивовес интуитивным соображениям, уменьшение растворимости рацемата по
сравнению с растворимостью энантиомеров создает более благоприятную ситу-
ацию, поскольку увеличивает зону на фазовой диаграмме растворимости, в ко-
торой возможна избирательная кристаллизация, в) Для того чтобы увеличить
скорость роста кристаллов и способствовать росту гомохиральных кристаллов,
можно оптимизировать скорость перемешивания.22,23 Однако неконтролиру-
емое увеличение скорости перемешивания имеет противоположные последс-
твия, поскольку может способствовать спонтанной нуклеации нежелаемого
энантиомера, г) Желательно использовать кристаллы затравки единообразного
Разделение энантиомеров при кристаллизации
215
состава и малого размера, д) До стадий охлаждения и внесения затравки следует
стерилизовать раствор при кипячении, чтобы удалить нежелательные мельчай-
шие центры (ядра, нуклы) кристаллизации, невидимые невооруженным глазом,
е) Высказывалось предположение, что генерация микрокристаллических затра-
вок, вызванная воздействием ультразвука (10-100 кГц), может воспроизводимо
приводить к очень быстрой кристаллизации.24
Множество статей и патентов свидетельствует о потенциале и реальной эко-
номической важности избирательной кристаллизации в качестве метода крупно-
масштабного разделения энантиомеров.
г. Асимметрическое превращение рацематов
и полное спонтанное расщепление
Выход расщепления ограничен 50%, что означает 100%-ное выделение одного
из пары энантиомеров. Если подвергаемое расщеплению соединение предпола-
гается использовать в синтезе, то 50% расщепленного субстрата может оказаться
в отходах. Однако существуют два пути, позволяющие обойти это ограничение:
а) в хорошо спланированном энантиоконвергентном синтезе можно использо-
вать оба энантиомера,25 б) нежелательный энантиомер может быть намеренно
рацемизован и вновь подвергнут расщеплению. Если расщепление удается сов-
местить со стадией рацемизации (разд. 7-7), то можно, по сути, за одну стадию
добиться выхода, превышающего 50% по одному из энантиомеров. Такие про-
цессы, отвечающие асимметрическому превращению (см. ниже), действительно
описаны в ряде работ.26
Известно, что многие хиральные соединения являются конфигурационно
лабильными (т. е. их энантиомеры переходят друг в друга) в растворе. Смеще-
ние равновесия в растворе в результате (обратимого) взаимодействия с неким
внешним хиральным агентом отвечает асимметрическому превращению пер-
вого рода,27 процессу, который чаще наблюдается в диастереомерных системах
(разд. 7-3.е). В более поздней литературе вместо старого выражения асиммет-
рическое превращение первого рода для описания взаимопревращений энанти-
омерных конформаций путем вращения вокруг простых связей или инверсии
(например, для соединений азота) в неполярном окружении (см. ниже) все чаще
используется термин энантиомеризация.28,29 Этот тип стереоизомеризации про-
является главным образом в спектрах ЯМР, когда с повышением температуры
диастереотопные ядра становятся энантиотопными (и, следовательно, изохрон-
ными; см. разд. 8-4.г).30,31 Описано несколько примеров фотохимической энанти-
омеризации под влиянием либо циркулярно поляризованного света (ЦПС), либо
хиральных фотосенсибилизаторов.32
Описан замечательный пример энантиомеризации хирального полимера.33
Полиизоцианаты, такие как поли(н-гексилизоцианат) (N(h-C6H13)-C(=O)-)„,
лишены хиральных центров; хиральность этих полимеров возникает благодаря
образованию спиральных конформаций полиизоцианатного остова.34 Отсутствие
у них оптической активности связано с тем, что в процессе обычного синтеза
правые (Р) и левые (М) спиральные формы образуются с равной вероятностью.
Динамическое равновесие, существующее в растворе между двумя энантиомер-
ными конформациями полимера, одновременно и выявляется, и возмущается при
216
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
растворении рацемического полимера в хиральном (нерацемическом) раство-
рителе (7?)-2-хлорбутане. Возникновение положительного КД (см. разд. 12-4.д)
в прозрачной для растворителя спектральной области при 250 нм указывает на то,
что (7?)-2-хлорбутан (91% её) смещает равновесие Р^57И(1:1) в сторону избытка
Р спиралей (т. е. полимер претерпевает энантиомеризацию).
Когда конфигурационно лабильные рацематы быстро кристаллизуются, энан-
тимерный состав равновесной жидкой фазы воспроизводится в твердом состоя-
нии: кристаллическая масса оказывается рацемической. Твердый рацемат может
существовать либо в виде рацемического соединения, либо быть конгломератом,
точно так же, как это бывает с конфигурационно стабильными соединениями.
Однако для конгломератов медленная кристаллизация, протекающая самопроиз-
вольно или вызванная с помощью энантиочистой затравки, может в результате
привести к осаждению исключительно одного из энантиомеров.
В случае рацематов для описания этого процесса был предложен термин
«асимметрическое нарушение равновесия, индуцированное кристаллизацией»
Лучший термин, применимый как к энантиомерам, так и к диастереомерам
(см. разд. 7-3.г) — индуцированное кристаллизацией асимметрическое превра-
щение. 4 В системе, содержащей энантиомерные молекулы, индуцированное
кристаллизацией асимметрическое превращение — это процесс, превращающий
рацемический субстрат в единственный (чистый) энантиомер (рис. 7.3). В этом
смысле процесс является обратным рацемизации. Отличительным признаком
такого превращения служит выделение одного из энантиомеров из рацемата
с выходом больше 50%.
Ау, А5 (врастворе)
Кристаллизация
(L (А5) (кристаллы)
Рис. 7.3. Индуцированное кристаллизацией асимметрическое превращение рацемата.
Два ранних примера соединений, разделенных с помощью индуцированного
кристаллизацией асимметрического превращения, изображены на рис. 7.4. Когда
рацемический иодид гас-П^^-аллилэтилметиланилиния 6 оставляют медленно
кристаллизоваться из хлороформа, он образует энантиомерно чистые кристаллы.
Признаком полного спонтанного разделения является то, что маточный раствор
остается рацемическим, потому что кристаллизующийся энантиомер постоянно
воспроизводится благодаря существующему в растворе равновесному (50:50)
процессу (+) (-).35
Кристаллизация три-о-тимотида (ТОТ, рис. 7.4,7) ведет к образованию комплек-
сов включения клатратной природы, возникающих при захвате молекул раствори-
теля. Эти комплексы включения являются конгломератами. 36,37 Индивидуальные
кристаллы конгломерата, содержащие либо ахиральные, либо хиральные молекулы
гостей, окруженные несколькими молекулами ТОТ, являются гомохиральными.
Однако растворение этих кристаллов регенерирует рацемический ТОТ в резуль-
тате взаимопревращения его энантиомеров при вращении вокруг связей.
Спонтанное разделение при кристаллизации из бензола претерпевает дитиа-
гексагелицен 8 (рис. 7.5). Если растворить оптически активное соединение 8
Разделение энантиомеров при кристаллизации
217
Н2С=СН
Три-о-тимотид (ТОТ)
Рис. 7.4. Соединения, претерпевающие индуцированное кристаллизацией асимметрическое
превращение. Энантиомеры соединения 6 взаимопревращаются при диссоциации
на исходные ахиральный амин и алкилгалогенид; а энантиомеры ТОТ (7) взаимо-
превращаются путем вращения вокруг связей.
в хлороформе, то оно рацемизуется при комнатной температуре за /=230 мин
(/=?i/2; см. разд. 7-7); это означает, что кристаллизация дитиагексагелицена 8
подвержена асимметрическому нарушению равновесия.38
Спонтанное расщепление наблюдалось для /-ас-1,Г-бинафтила (рис. 7.5,
9) при кристаллизации как из раствора, так и из расплава. На отдельных при-
мерах была продемонстрирована величина оптической активности вплоть до
[a]D ±233 (предположительно, в бензоле), что соответствует ее 95%. 9,39 Степень
расщепления очень чувствительна к длительности и температуре выдерживания
образца, а также к степени измельчения кристаллов и к случайному внесению
затравки. Все эти факты стали понятными, когда обнаружилось, что полиморфные
формы бинафтила 9 — рацемическое соединение (т. пл. 145°С) и конгломерат
(т. пл. 158°С) — могут сосуществовать в широком интервале температур. Конг-
ломерат более устойчив, чем рацемическое соединение, при температурах выше
76°С, но в метастабильной форме конгломерат легко сохраняется даже при ком-
натной температуре. В растворе оптическая активность постепенно исчезает;
10а R = ОСН,
10b R = SCH3
Рис. 7.5. Дополнительные примеры соединений, претерпевающих индуцированное крис-
таллизацией асимметрическое превращение.
218
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
/1/2 для процесса рацемизации составляет —10 ч (25°С) в разных растворителях
и с при 150°С в расплаве. Взаимопревращение энантиомеров осущест-
вляется при вращении вокруг связи 1,1'. Таким образом, спонтанное разделе-
ние бинафтила обусловлено легкостью рацемизации и наличием стабильной
конгломератной формы, что позволяет одному из энантиомеров накапливаться
за счет рацемата.
Благодаря тому что стереоцентр несет подвижный атом водорода, индуцированное
кристаллизацией асимметрическое превращение в щелочной среде претерпевают
хиральные кетоны со стереогенным атомом в а-попожении к карбонильной группе.
Примерами служат и-анизидил-а-метилбензилкетон (рис. 7.5, 10а)40 и кетон 12
(рис. 7.5) — предшественник регулятора роста растений паклобутразола.41
Образец (±)-метил-а-(6-метокси-2-нафтил)пропионата (метиловый эфир
напроксена: разд. 7-3.а; рис. 7.5,11) расплавляют при 70°С и добавляют метилат
натрия. Смесь переохлаждают (до 67°С), вносят затравку энантиомера (+)-11,
после чего оставляют кристаллизоваться; с выходом 87% получают энантиомер
(+)-11.42 Такой результат объясняется тем, что сложный эфир 11 является конгло-
мератом; кристаллизация одного из его энантиомеров происходит одновременно
с рацемизацией другого; в итоге получается индуцированное кристаллизацией
асимметрическое преврашение в расплаве. Похожее превращение с выходом,
превышающим 90%, осуществляется в растворе соли напроксена с этиламином.43
Ферментативный гидролиз производных рацемических аминокислот является
довольно распространенным методом кинетического расщепления, при котором
один из энантиомеров рацемата возвращается в виде негидролизованного произ-
водного, а второй извлекается из гидролизата в виде чистой аминокислоты или
иного производного (разд. 7-5). В ряде случаев выход последних превышает 50%,
что свидетельствует о протекающей параллельно рацемизации и асимметрическом
превращении.44 В этом случае речь не идет об индуцированном кристаллизацией
асимметрическом превращении, поскольку при этом не происходит кристаллиза-
ция и для осуществления процесса требуется хиральный катализатор. Такой про-
цесс имеет много общего с асимметрическими превращениями диастереомеров,
в которых в процессе гидролиза действует диастереомерная дискриминация. Тем
не менее, поскольку субстрат (и исходный, и возвращаемый) является рацема-
том, а продукт является единственным энантиомером, уместно привести пример
таких процессов в этом разделе.
Хорошо известными предшественниками аминокислот являются гидантоины,
замещенные в 5-ом положении. Например, 5-фенилгидантоин 13 легко гидроли-
зуется в присутствии гидропиримидингидролазы (гидантоиназы), выделенной из
телячьей печени. Если реакционная среда слегка щелочная (pH —8), то гидантоины
подвергаются рацемизации. В условиях реакции рацемическое соединение 13
нацело превращается в (Л)-карбамоилфенилглицин 14 — предшественник фенилг-
лицина. Но в реакционной среде обнаруживается и энантиомер (5)-14, поскольку
непрореагировавшая форма (S)-13 самопроизвольно рацемизуется в процессе гид-
ролиза 7?-энантиомера, для которого фермент является специфическим (рис. 7.6).45
D-Фенилглицин с выходом 100% получается непосредственно из гас-14 в при-
сутствии амидогидролазы М-карбамоил-О-аминокислот (или живых Agrobacte-
rium radiobacter, из которых этот фермент может быть выделен).46 Описан также
похожий ферментативный гидролиз 5-(4-гидроксифенил)гидантоина.47,48
Разделение энантиомеров при кристаллизации
219
Рис. 7.6. Катализируемое ферментами кинетическое разделение гас-5-фенилгидаптоина 13,
сопровождающееся рацемизацией энантиомера (5S')-13.
Рис. 7.7. (а) Энантиомеризация спирокеталя 15. (Ь) Коалесценция пиков соединения 15
в процессе ГЖХ-анализа на бис[(1А)-3-(гептафторбутирил)камфорате никеля(П)]
(0.1 М в сквалане) при 70°С. [Воспроизведено с разрешения из работы Schurig,
V. and Biirkle, W. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7573. Copyright © 1982 American
Chemical Society.]
Асимметрические превращения могут происходить и при других обстоятель-
ствах. Так, было показано, что в процессе хроматографического разделения раце-
мата на энантиоселективной стационарной фазе проходит инверсия конфигура-
ции энантиомеров 2,6-диоксаспиро[4.4]нонана (рис. 7.7, а, 15). Считается, что
этот процесс протекает через промежуточный дигидроксикетон (рис. 7.7, а).49
Энантиомеризация четко видна по характерным признакам на хроматограмме
(рис. 7.7, б). «Плато», соединяющее пики двух энантиомеров, появляется благо-
даря существованию молекул, меняющих свою конфигурацию непосредственно
в колонке и двигающихся со скоростями, приближающимися к скоростям того
или иного энантиомера. В результате этого процесса появляется «хвост» у пика
энантиомера, выходящего первым, и размытый фронт у пика энантиомера, выхо-
дящего вторым.50 Поскольку изображенное на рис. 7.3 (горизонтальное) равно-
весие в данном случае существует в нерацемическом хиральном окружении, то
этот тип энантиомеризации имеет много общего с асимметрическими превраще-
ниями диастереомеров. Последние описаны в разд. 7-З.д.
220
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
7-3. Химическое разделение энантиомеров
через диастереомеры
а. Образование и разделение диастереомеров;
расщепляющие реагенты
Большинство описанных расщеплений выполнено путем превращения рацемата
в смесь диастереомеров. В реакциях подобного типа субстрат, который необ-
ходимо разделить, обрабатывается одним энантиомером хирального вещества
(расщепляющим реагентом). Первое такое расщепление, описанное Пастером
в 1853 г,51 схематично представлено на рис. 7.8.4 Пары диастереомеров, полу-
чаемые в процессе расщепления, могут быть ионными (диастереомерные соли),
ковалентными, комплексами с переносом заряда или соединениями включения.
Два последних типа диастереомеров обсуждаются в разд. 7-З.в.
р-Соль остается в
растворе
n-Соль остается в
растворе
гас-Винная кислота
Рис. 7.8. Первое расщепление через диастереомеры. Разделение винной кислоты с помощью
цинхотоксина и хинотоксина (рис. 7.9) в качестве расщепляющих реагентов.51 Сим-
волы пир объясняются на с. 226.
Подавляющее большинство разделений энантиомеров, осуществляемых через
диастереомеры (главным образом через смеси диастереомерных солей), осно-
ваны на различной растворимости твердых продуктов; однако в современной
литературе чаще описываются методы разделения ковалентных диастереомеров
с помощью различных вариантов хроматографии. Хроматографическое разделе-
ние энантиомеров не зависит от кристаллизации, на которую ориентировалось
традиционное разделение диастереомеров, а следовательно, снимаются все свя-
занные с ней ограничения В результате сегодня расщепления оказываются более
успешными, чем они были в прошлом.
Не так уж редко вязкие смеси ковалентных диастереомеров в конце концов
кристаллизуются, и тогда их разделение может быть осуществлено с помощью
более традиционного подхода, использующего различную растворимость. Воз-
можно также хроматографическое разделение смесей диастереомерных солей
(разд. 7-З.г). Из-за взаимопроникновения разных подходов и способов разделения
ионных и ковалентных структур в этом разделе мы решили не делить материал
о расщепляющих реагентах в соответствии с ковалентным или ионным характе-
ром диастереомерных смесей.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
221
В данном разделе мы рассмо грим разделяющие реагенты и примеры их исполь-
зования, заимствованные преимущественно из современной литературы. Жела-
тельными характеристиками хорошего расщепляющего реагента являются.
а) доступность;
б) стабильность источника поступления;
в) устойчивость при использовании и хранении;
г) низкая цена или легкость получения;
д) легкость регенерации и повторного использования;
е) низкая молекулярная масса;
ж) доступность реагента с высокой энантиомерной чистотой;
з) доступность обоих энантиомеров;
и) низкая токсичность;
к) умеренная растворимость.
Например, а-метил-Р-фенилэтиламин C6H5CH2CH(NH2)CH3 отвечает требо-
ванию (а) и относится к потенциально полезным расщепляющим реагентам.53
Однако этот амин (амфетамин) является физиологически активным соединением,
действующим на центральную нервную систему (ЦНС), и потому подлежит осо-
бому учету. Как и все подобные вещества (например, дезоксиэфедрин и морфин),
его трудно достать. Формальности, связанные с применением веществ особого
учета, столь велики и требуют таких затрат (по крайней мере, в Соединенных
Штатах), что их использование в качестве реагентов для разделения энантиоме-
ров очень ограниченно.
Поставка расщепляющих реагентов, получаемых из природных источников,
таких как бруцин или 10-камфорсульфокислота, может прерваться из-за эконо-
мических или политических проблем, затрудняющих доступ к источникам [тре-
бование (б)].
Некоторые расщепляющие реагенты следует использовать и хранить, со-
блюдая специальные меры предосторожности. Так, жидкие первичные амины,
такие как а-мстилбензиламин и дегидроабиетиламин (рис. 7.9), при контакте
с воздухом легко образуют твердые карбаматы.54 Поэтому такие амины хранят
в виде солей [требование (в)]; а если это так, то выгоднее выбирать соли, явля-
ющиеся конгломератами, поскольку энантиомерное обогащение таких солей
будет проходить одновременно с их химической очисткой (например, в процессе
регенерации). Гидросульфат а-метилбензиламина (рис. 7.1) и фенилацетат а-(1-
нафтил)этиламина являются примерами солей, образующих конгломераты.4 При
прочих равных условиях высокая цена не способствует выбору конкретного рас-
щепляющего реагента, хотя это требование (г) можно смягчить, если возможны
его регенерация и повторное использование [требование (д)]. Если расщепля-
ющий реагент приходится получать, то, естественно, принимают во внимание
выход и сложность синтеза в целом.
Поскольку при покупке расщепляющего реагента оплата производится за
определенную массу, а расходуется он в мольной шкале, то низкая молекулярная
масса [требование (е)] является преимуществом. Это очень существенный фактор,
особенно в том случае, когда расщепление осуществляется в промышленных мас-
штабах. К несчастью, многие природные расщепляющие реагенты, в частности
Ill
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
R = OCH3 Бруцин 16
R = Н Стрихнин 17
R = OCH3 Хинидин 18
R = Н Цинхонин 19
R = ОСН) Хинин 20
R = Н Цинхонидин 21
Дегидроабиетиламин 22
R = ОСН) Хинотоксин 23
R = H Цинхотоксин 24
Pasteur. 1853
Lightner et а!.. 1986
Okada, et al., 1984
HjC—NH—R
H---OH
HO-----H
H-----OH
H-----OH
CH2OH
N-Алкил-О-глюкамины
R = CH, 25
R = CjH|7 26
Felder et al.. 1981
Holton, 1981
(1R,2S) ( ( Эфедрин
Faustini et al., 1981
Elliott, Urban, and Borner, 1985
Рис. 7.9(a). Расщепляющие реагенты для кислот. В случае природных реагентов изображенная
абсолютная конфигурация соответствует приведенной в Atlas of Stereochemistry
(Klyne and Buckingham, 2nd ed., Vols. I and II, Oxford University Press, New York,
1978). В случае синтетических расщепляющих реагентов показан только один
из энантиомеров, хотя для разделения используются оба.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
223
(1 .V,2R)-2-Амино-1,2-
дифенилэтанол 28
Saigo et al., 1982
R = H (15,25)-(+)-2-Амино-
1-фенил-1,3-пропандиол 29
| ten Hoeve and Wynberg, 1985
R = NOj 30
Kawanami, Katsuki, et al., 1984
Krause and Meinicke, 1985
31
(+)-3-Аминометил-
пинан
32
Пинениламины, например,
R=H, R'=n-Bu
Hinunele and Siegel, 1976
Markowicz, 1979|
R = H, Y = H 33
R = CH2CfiH5. Y = H 34 | de Heij, 1981~|
R = H, Y = (CH,)jCH 35 | Saigo et al., 1985 |
Whitesell, et al., 1983
Acs et al., 1990
37
(S)-(-)-a-
(1 -Нафтил)этиламин
Corey, et al., 1978
Mori, et al., 1981
Sato, et al., 1980
R = H, Y = NO2 36
Репу, Brossi, et al., 1977
Schonenberger and Brossi. 1986
Аналоги: Nicholson and Tatum, 1981
Matsumoto et al., 1986
Рис. 7.9(6).
224
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Ч«с-№Бенз1к1-2-(гидроксиметил)-цик-
логексиламин
Nohira, 1981
Nishikawa, Nohira, et al., 1979
Yodo. Harada, et al.. 1988
40
эидо-Борниламин
Paquette and Gardlik, 1980
Рис. 7.9(e).
алкалоиды, имеют большую молекулярную массу (например, ММ бруцина 394.4);
этот фактор менее существенен для синтетических реагентов (перечень расщеп-
ляющих реагентов с указанием их молекулярных масс см. в работе Жака и др.4).
Более того, синтетические расщепляющие реагенты обычно доступны в обеих
энантиомерных формах, и эта особенность (з) является их достоинством, пос-
кольку позволяет получать оба энантиомера разделяемого соединения с помощью
зеркального расщепления (принцип Марквальда55; тип а в табл. 7.3). Значительное
число таких энантиомерных пар доступны коммерчески (например, а-метилбен-
зиламин, эфедрин, винная кислота или 10-камфорсульфокислота). Некоторые из
синтетических расщепляющих реагентов были разработаны специально, чтобы
они соответствовали многим из перечисленных выше требований.56
Использование синтетических расщепляющих реагентов требует их первичного
расщепления. Это требование побуждает нас обсудить возможности эффектив-
ного обратного расщепления-, если rac-N-бензилоксикарбонилаланин f(±)-Z-Ala]
можно расщепить с помощью (-)-эфедрина [( - )-EphJ, тогда, как это часто (но
все же не всегда) бывает, сам расщепляющий реагент (±)-Eph можно разделить
с помощью или ( + )-, или (-)-Z-Ala (тип б в табл. 7.3).4,57
Однако, хотя это и не подчеркивается в табл. 7.3 (тип а), в процессе обычного
(а следовательно, и обратного) расщепления через диастереомеры легко полу-
чается только один энантиомер субстрата. Например, при разделении (±)-Z-Ala
с помощью (-)-Eph получается (-)-Z-Ala, а при обратном расщеплении (±)-Eph
с помощью (+)-Z-Ala получается (+)-Eph (а и б в табл. 7.3). В обоих случаях
легко получается только тот энантиомер, который входит в состав менее раство-
римого продукта. Для того чтобы получить другой энантиомер расщепляемого
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
225
субстрата, обычно требуется замена расщепляющего реагента или использова-
ние другого энантиомера [(+)-Eph, как в табл. 7.3 (тип а), вторая строка (при-
нцип Марквальда)].60 В то же время, если рацемическая соль является конгло-
мератом, то кристаллизация растворов, содержащих эквивалентные количества
рацемического субстрата и рацемического «расщепляющего реагента», позволяет
выделить любой энантиомер исходного материала и одновременно любой энан-
тиомер «расщепляющего реагента». Продемонстрирована возможность такого
взаимного расщепления путем последовательного внесения в рацемические рас-
творы, содержащие все четыре возможные соли, кристаллической затравки одной
из наименее растворимых солей, а затем кристаллической затравки ее энантио-
мера. 59 В обоих случаях выпадающая соль имела тот же состав, что и затравка;
кристаллизуются только энантиомеры одной из двух возможных диастереомер-
ных солей (тип г в табл. 7.3). Как и ожидалось, при смешении два выпадающих
энантиомера образуют конгломерат. Следовательно, подобное взаимное расщеп-
ление обладает атрибутами избирательной кристаллизации, хотя и проводилось
для диастереомерных солей.
Исследованы термодинамические свойства пар диастереомерных солей,
образованных из рацемической кислоты и рацемического основания, отвечаю-
щих случаю «гас-субстрат» плюс «гас-расщепляющий реагент» (образование
таких пар является специальным случаем «обратных солевых пар», иссле-
дованных сто лет назад Мейерхоффером). 61 Возможны два типа поведения:
Таблица 7.3 Типы расщеплений через диастереомеры0
Тип расщепления0 Расщепляемый Расщепляющий Диастереомерные продукты
субстрат реагент менее растворимый более растворимый
а. Обычное (±)-Z-Ala + (—)-Eph—♦ (-)-Z-Ala(-)-Eph + (+)-Z-Ala()-Eph
По Марквальду (±)-Z-Ala + (+)-Eph —> (+)-Z-Ala(+)-Eph + (-)-Z-Ala(+EEph
б. Обычное (±)-Z-Ala + (—)-Eph—♦ (-)-Z-Ala()-Eph + (+)-Z-Ala(-)-Eph
Обратное (±)-Eph + (+)-Z-Ala—> (+)-Z-Ala(+)-Eph + (+)-Z-Ala(-)-Eph
в. Взаимное (±)-Z-Ala6 + (±)-Eph (+)-Z-Ala(+)-Eph + (+)-Z-Ala(-)-Eph
г. Взаимное (±)-Z-Ala + (±)-Eph |(+)-Z-Ala-(+)-Ephe+ ()-Z-Ala(-)-F.ph"l (( )-Z-Ala-( )-EplF+ (+)-Z-Ala(+)-Eph')J
О СН.
“ Типы расщеплений: (а) Обычное расщепление и расщепление по Марквальду; (б) обычное и обратное
расщепление; (в) взаимное расщепление; см. текст; (г) взаимные расщепления. Расщепляемые суб-
страты и продукты набраны жирным шрифтом
6 Данное расщепление проводилось с частично расщепленным Ala. обогащенным (+)-Z-Ala.
“ При внесении кристаллической затравки (+,+)-соли.
‘ При внесении кристаллической затравки (-,-)-соли.
й Диастереомерные соли (+)-Z-Ala (-)-Eph и (. )-Z-Ala (+)-Eph не кристаллизуются.
СН,
Н------NHCH,
Eph =
Н------ОН
с6н5
(1 Я,25)-(-)-Эфедрин
Z-Ala =
CH,OCNHCHCOOH
N-Бензилоксикарбонилаланин
226
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
а) образование единственной эвтектики, что позволяет осуществить взаимное
разделение в условиях кинетического контроля (внесение затравки); именно
этому случаю отвечает приведенный выше пример, а также соли атролакти-
новой кислоты СН3С(С6Н5)(ОН)СО2Н с а-метилбензиламином. б) Образова-
ние двойной соли (продукта соединения, фазовая диаграмма такая же, как
на рис. 6.3, б); взаимное разделение при этом невозможно. Точнее, в первом
случае одна из пар солей (солевая пара р в случае атролактиновой кислоты
и а-метилбензиламина) оказывается более устойчивой и именно она осажда-
ется после внесения затравки; менее стойкая солевая пара п (которую можно
приготовить независимо) не проявляет себя. Миндальная кислота и дезоксиэ-
федрин служат примером второго типа поведения; в этом случае обе солевые
пары р и п являются продуктами присоединения (с эвтектиками, имеющими
разный состав).
Диастереомерные соли обозначаются символом р, если образующие соль кислота и осно-
вание имеют одинаковый знак вращения (р., если оба +,ир_, если оба -), и символом п,
если знаки вращения у диастереомерных составляющих разные.4
Имеет ли значение для расщепления степень энантиомерной чистоты расщеп-
ляющих реагентов? Если имеется в виду высокая, приближающаяся к полной,
энантиомерная чистота, то в ней нет необходимости. В противоположность тому,
что предполагалось ранее,27 энантиомерная чистота соединения, расщепленного
путем кристаллизации диастереомерных производных, может превосходить энан-
тиомерную чистоту расщепляющего реагента. Этот результат непосредственно
следует из соответствующей фазовой диаграммы при условии, что энантиомер-
ная чистота менее растворимого кристаллического диастереомера выше, чем
таковая для эвтектики. Тем не менее использование расщепляющих реагентов
с низкой энантиомерной чистотой нежелательно, поскольку количество пере-
кристаллизаций, необходимых для достижения стереохимической гомогенности,
а следовательно, и общий выход зависят от исходного энантиомерного состава
расщепляющего реагента.4
Какие структурные особенности желательны для расщепляющих реаген-
тов? В общем случае полифункциональные соединения имеют преимущества
перед монофукциональными, а ароматические соединения перед алифатичес-
кими. Так, 2-амино-1-бутанол и а-метилбензиламин используются в качестве
расщепляющих реагентов чаще, чем в mop-бу тиламин. По-видимому, множес-
твенный характер (несвязывающих) взаимодействий между противоионами
в диастереомерных солях или между различными группами в ковалентных
диастереомерах увеличивает различия в растворимости пар диастереомеров
и таким образом благоприятствует их разделению.52 Множественный харак-
тер взаимодействий в ковалентных диастереомерах ответственен также за
селективное «сцепление» последних с хроматографическими адсорбентами
или за их селективное «растворение» в жидких хроматографических стаци-
онарных фазах, что и приводит к раздельному элюированию. Конституцион-
ная и конформационная жесткость молекул диастереомеров может отвечать
за селективное «отторжение» одного из диастереомеров от адсорбента и тем
самым способствовать разделению.63 Жесткость может играть некоторую роль
и в процессе разделения диастереомерных солей, основанном на их различ-
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
227
ной растворимости, хотя причины здесь менее очевидны. Алкалоид бруцин
имеет жесткий гептациклический скелет (16, рис. 7.9), что весьма способс-
твует понижению растворимости его солей с карбоновыми кислотами; бруцин
является одним из наиболее широко используемых основных расщепляющих
реагентов 4 (впрочем, см. ниже).
Расщепление с помощью солей имеет больше шансов на успех, когда кислот-
ная и основная функциональные группы, взаимодействие которых ведет к обра-
зованию соли, расположены близко к «тем факторам, которым реагенты обязаны
своей асимметрией», например к хиральным центрам.64 Сильнокислотные или
-основные расщепляющие реагенты обычно лучше, чем слабые. Последние могут
давать соли, которые легко диссоциируют, да и само образование соли может
быть затруднено. Высокая кислотность или основность является одним из досто-
инств синтетических расщепляющих реагентов, особенно аминов, которые часто
оказываются более сильными, чем типичные алкалоидные расщепляющие реа-
генты. Например, у а-метилбензиламина рАь 4.5, а у бруцина рАь 5.9 в 95%-ном
этаноле (10°С).62 Некоторые из относительно новых синтетических кислотных
расщепляющих реагентов, созданных с учетом этой особенности, описаны ниже
(например, на рис. 7.11).
Структуры важнейших расщепляющих реагентов, используемых в настоящее
время, изображены на рис. 7.9-7.15 и 7.17. Они расположены в соответствии
с типами разделяемых субстратов, там же приведены ссылки на работы (главным
образом выполненные после 1979 г.), в которых описано их применение. Хотя
мы не пытались охватить весь перечень расщепляющих реагентов, известных
из обширной литературы по расщеплению, все же представленные структуры
отражают современное состояние данной области. Более полный перечень рас-
щепляющих реагентов, их свойств и методов получения можно найти в работах
Ньюмена63 и Вайлена.66 В этих же источниках содержится описание многочис-
ленных расщеплений. Информацию по прикладным аспектам можно также найти
в обзорах4,52,67•68.
Расщепляющие реагенты для кислот и лактонов. Такие реагенты приведены на
рис. 7.9 и 7.10. На рис. 7.9 объединены природные основания и соединения на их
основе, в особенности алкалоиды (16-24) и производные терпенов (31,32,39,40),
а также синтетические амины (27-30, 33-38). На рисунке не делается различий
между расщеплениями диастереомерных продуктов с помощью кристаллизации
или с помощью хроматографии. Отметим, что среди расщепляющих реагентов
почти нет производных углеводов. Важным исключением является использование
дешевых И-алкил-В-глюкаминов (например, R=CH3 (25), С8Н17 (26) (рис. 7.9)), для
разделения энантиомеров напроксена 72 (рис. 7.13). Аминокислоты и основания на
их основе широко используются в качестве расщепляющих реагентов для карбоно-
вых кислот. Примерами этих реагентов служат соединения 42-48 (рис. 7.10).
Основные расщепляющие реагенты широко используются для превращения
рацемических ковалентных субстратов (карбоновых, сульфо- и разнообразных
фосфорных кислот) в диастереомерные соли, которые разделяют кристаллиза-
цией. Для расщепления кислот и лактонов все чаще прибегают к использова-
нию ковалентных диастереомеров, в особенности амидов, например на основе
соединений 47 и 48 (рис. 7.10), а также сложных эфиров (например, на основе
228
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
NH
NH,
(5)-(+)-Аргинин 42
| Marx et al., 1977 |
(5)-(+)-Фенилглицин
R = H 43 | Sheldon et al„ 1985 |
R = OH 44 | ten Hoeve and Wynberg, 1985]
(5)-(-)-Пролин
Shiraiwa et al., 1987e
L-Фенилаланинамид
| Anon,, 19811
47
(Я)-(-)-Фенилгпицинол
Larson and Raphael, 1982
Grieco et al., 1983
Baldwin et al., 1991
Рис. 7.10. Аминокислоты и их производные, используемые в качестве основных расщепля-
ющих реагентов.
ментола 41, рис. 7.9, в), которые разделяются либо кристаллизацией, либо хрома-
тографически.4 Примерами расщепляющих реагентов, применяемых для разде-
ления лактонов через стадию образования диастереомерных амидов, являются
соединения 31,33 и 39. Обычно амиды хроматографически разделить легче, чем
сложные эфиры. Главным ограничением расщепления через стадию образования
амидов являются жесткие условия, часто необходимые для гидролиза разделенных
диастереомерных амидов. Известно большое число примеров разделения, когда
последующий гидролиз облегчается (например, при участии соседней группы),
скажем, благодаря расположенной в нужном месте гидроксильной группе (при-
меры на рис. 7.9, в, 39 и рис. 7.26). Иногда структуру субстрата или расщепляю-
щего реагента намеренно изменяют с целью облегчения следующих за стадией
разделения операций.4-69-74
Расщепляющие реагенты для оснований. Винная кислота 49 и ее ацильные
производные (например, дибензоил- и ди-и-толуилвинные кислоты 50; R=H
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
229
и СН3 соответственно) продолжают широко использоваться для разделения
энантиомеров (рис. 7.11, а). Эти производные являются более кислыми, чем
исходная кислота, а наличие ароильных групп может усилить диастереомер-
ную дискриминацию путем предоставления дополнительных точек связывания
с разделяемым субстратом. Одним из первых (1930-е гг.) примеров примене-
ния дибензоилвинной кислоты в качестве расщепляющего реагента было раз-
деление гас-лобелина, использовавшегося в качестве препарата для отвыкания
от курения.75 Для разделения с успехом применяют многоосновные кислоты,
такие как соединения 49 и 50, которые обычно берут в стехиометрическом со-
отношении 1:1с разделяемым субстратом; при этом выделяются кислые диа-
стереомерные соли.4
В последние десять лет сообщалось об успешном применении для раз-
деления аминов (первичных и вторичных) миндальной кислоты (53), О-ане-
тилминдальной кислоты 54 и О-метилминдальной кислоты (55) (рис. 7.11, а).
Близкая по строению кислота Мошера (МТРА, рис. 7.11, а, 56) использовалась
несколько менее широко. 1,Г-Бинафтилфосфорная кислота (59) (рис. 7.11, б)
(рА?а=2.50) оказалась очень мощным расщепляющим реагентом даже для
трудноразделяемых третичных аминов.76 Другим синтетическим сильнокис-
лотным расщепляющим реагентом (который ввели тен Хауве и Винберг)56
с широким спектром применения является циклическая фосфорная кислота 60
(рис. 7.11, б; R = o-Cl).
Упомянутые кислотные расщепляющие реагенты (и другие, структуры кото-
рых приведены на рис. 7.11) по большей части используют для разделения через
образование диастереомерных солей. Напротив, соединения 55,62 и 63 (рис. 7.11)
применяют для разделений через образование амидов; изоцианат 64 (рис. 7.11, в)
применяли для разделения аминов путем образования мочевин (диастереомерные
мочевины образуются даже хиральными гидроксиламинами),77 а с помощью про-
изводного ментола 65 (рис. 7.11, в) амины делят в виде карбаматов. Интересным
преимуществом обладает кислота 57 (рис. 7.11, а), у которой при стереоцентре
отсутствует атом водорода; по этой причине она не ранемизуется в процессах
регенерации и повторного использования, даже если они проводятся в щелоч-
ных условиях.
Расщепляющие реагенты для аминокислот. Чаще всего аминокислоты
разделяют в «защищенных» формах, как правило, после образования про-
изводного по аминогруппе.4’52 Важную роль в этом методе играют N-аце-
тил-, N-формил-, N-бензоил-, N-тозил-, N-фталил-, N-карбобензилокси-
и Ы-(и-нитрофенил)сульфенильная группы. Защищенные аминокислоты
можно разделять через образование диастереомерных солей с основными
расщепляющими реагентами, например такими, как бруцин 16, хинин 20,
эфедрин 27 (рис. 7.9, а), псевдоэфедрин и хлорамфеникол-основание 29
(рис. 7.9, б), а также гидразид тирозина (рис. 7.12, 66). 78 Для разделения
N-фталимидопроизводных аналогов у-аминомасляной кислоты использова-
ли образование сложных эфиров с лактоном 68 (защищенная форма спирта
на основе сахара). 79
Специфическим для аминокислот широко применяемым и привлекатель-
ным методом является одновременные синтез производного и образование соли
(схема 7.1).80
230
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
со2н
н------он
но------н
согн
49
(2Я,Зй)-(+)-Винная кислота
Corey et al., 1989
Geue, McCarthy, and Sargeson. 1984
Suda et al., 1979
50
О,О'-Дибензоилвинная кислота
О,О'-ди-п-Толуилвинная кислота
Blaschke and Walther, 1987
Dumont, Brossi, and Silverton, 1986
Abu Zarga and Shamma, 1980; Smith et al., 1983
(5)-( ) Яблочная кислота
[ Anon., 1983 |
Y=H (,$)-( i (-Миндальная кислота
52
(5)-(-)-Фенилкарбамоилмолочная кислота
Fitzi and Seebach, 1988
Ohgi, Kondo, and Goto, 1979
Whitesell et al.. 1988
а-Метокси-а-(трифторметил)фенилуксусная
кислота [кислота Мошера; МТРА]
| Jacob, III, 1982~|
54 Y-COCH, О-Ацетилминдальная кислота
| Corey etal., 1987 ]
55 Y=CH3 О-Метилминдальная кислота
Hecker and Heathcock, 1986
Nilsson and Hacksell, 1988
Brown, Berry, and Murdoch, 1985
Dumont, Brossi, and Silverton, 1986
Smith et al., 1983
58
2-Метил-2-фенилбутандиовая
кислота
Gharpure and Rao, 1988 I
Рис. 7.11(a). Расщепляющие реагенты для оснований. В случае синтетических реагентов по-
казан только один из энантиомеров, хотя для разделения используются оба.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
231
(5)-(+)-1,1 '-Бинафтил-2,2'-
диилгидрофосфат
4-Арил-5,5-диметил-2-гидрокси-
1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид
(~)-Диизопропилиден-2-
кето-Ь-гулоновая кислота
Рис. 7-11(6).
Рис. 7.11(e).
Bcyctal., 1979
Imhof, Kyburzand Daly, 1984
Jacques and Fouqucy, 1988
Wilen et al., 1991
ten Hocve and Wynberg, 1985
Vricscma, Wynberg, el at, 1986
Brossi and Teitcl, 1970
Fitzi and Seebach, 1988
H HN-Boc
HsCe"
CO2H
62
(--)-К-Бутилоксикарбонил-1.-фенилглш1ин
Rittlcclal., 1987
64
а-Метилбензилизоцианат
| Schonenberger and Brossi, 1986 |
H
I
FCHjC—COO
*NH3
Хинин
(Рис. 7.9, 20)
63
(Л)-(-)-а-Мегил-о-фенил янтарный
ангидрид
| Gharpurc and Rao, 1988 |
65
Ментилхлоркарбонат
Nohira and Hauske, 1977 |
Очень распространено разделение аминокислот с помощью кислых расщепляю-
щих реагентов. В незащищенной форме аминокислоты можно разделить с помощью
миндальной кислоты 53 через стадию образования амида81 или соли.82-83 Другими
типичными примерами являются расщепление терлейцина (CH3)3CCH(NH3+)COO
с помощью 10-камфорсульфокислоты 57 (рис. 7.11, п);84 о-тирозина85 и гомомети-
онина86 с помощью 1,Г-бинафтилфосфорной кислоты 59 (рис. 7.11, б); аргинина87
и н-гидроксифенилгпицина 88 с помощью кислоты 67 (рис. 7.12).
232
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Гидразид тирозина
CH3
67
а-Фенил'пансульфокнс лота
Boggs П1, Hiskey, et al., 1979
Yamada and Okawa, 1985
Allan and Fong, 1986 |
Рис. 7.12. Расщепляющие реагенты для аминокислот.
Chibata et al., 1984
Yoshioka et al.. 1987
2-Гидроксипинан-З-он
Bajgrowicz, Jacquier, et al., 1984
Сообщалось о разделении сложных эфиров аминокислот в виде оснований
Шиффа с кетоном 69 (рис. 7.12), а также в виде производных а-пинена.89
Расщепляющие реагенты для спиртов, диолов, тиолов, дитиолов и фенолов.
Четверть века назад большинство спиртов, которые требовалось разделить, пре-
вращали в гидрофталаты, после чего эти кислые производные переводили в диа-
стереомерные соли реакцией с алкалоидными основаниями. 4>66,90 92
Сегодня фталатный метод используется редко. Чаще спирты расщепляют,
превращая их в диастереомерные сложные эфиры; последние разделяют
кристаллизацией или хроматографически. Широкое применение синтетичес-
ких и полусинтетических кислотных расщепляющих реагентов и простота,
с которой смеси диастереомерных сложных эфиров можно разделить хрома-
тографически, существенно изменили подход к этой проблеме. Расщепляю-
щими реагентами для разделения спиртов и диолов в виде диастереомерных
сложных эфиров (в случае диолов часто в виде моноэфира) выступают мин-
дальная и О-ацетилминдальная кислоты 53 и 54 соответственно (рис. 7.11, а),93
О-метилминдальная кислота 55,94-96 кислота Мошера 56 (рис. 7.11, а),97
а>-камфановая кислота 70 (рис. 7.13) (используемая также для разделения
хиральных фенолов98 и производныхлшо-инозита"• 10°; в работе [100] пока-
зана возможность регенерации кислоты 70 после расщепления), z/wc-каро-
нальдегид 71, напроксен 72, ангидрид транс- 1,2-циклогександикарбоновой
кислоты 73 и тетрагидро-5-оксофуранкарбоновая кислота 75. Спирты можно
разделять также в виде 10-камфорсульфонатов.101
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
233
(lS,47?)-(—)-ю-Камфановая кислота
(17?)-г/г<с-Карональдегид (лактольная форма)
Mori et al., 1982
Suzuki, Noyori, et al., 1982
Billington et al., 1987
Canceill, Collet, et al., 1985
Gerlach, 1985; Jurczak and Tkacz, 1979
72
(5)-2-(6-Метокси-2-нафтил)-пропи-
оновая кислота (напроксен)
Ангидрид транс-1,2-циклогександикар-
боновой кислоты
Madhavan and Martin, 1986
Ishizaki, Miura and Nohira, 1980
ISaito, Nishimura, et al., 1987
(5)-(+)-5-Оксо-2-тетрагидро-
фуранкарбоновая кислота
| Doolittle and Heath, 1984 |
Рис. 7.13. Расщепляющие реагенты и вспомогательные вещества для разделения спиртов,
диолов, тиолов, дитиолов и фенолов.
Для разделения спиртов (даже третичных) неоднократно использова-
лись уретаны (карбаматы).102 Специфическими расщепляющими реагентами
для этих целей являются а-метилбензилизоцианат (рис. 7.11, в, 64) 103, 104
1 -(1 -нафтил)этилизоцианат.
D-Глюкозу (и даже L-тлюкозу) в защищенной форме (рис. 7.13,74) применяли
в качестве расщепляющего реагента при разделении подофиллотоксина, агликона
антибластомного (противоопухолевого) глюкозида. Диастереомерные глюкозиды
разделяли хроматографически. Похожие 2-амино-2-дезоксшлюкопиранозы также
служили расщепляющими реагентами.105
Расщепляющие реагенты для альдегидов и кетонов. Формулы расщепляющих
реагентов для прямого разделения альдегидов и кетонов приведены на рис. 7.14.
Очевидна возможность применения реагентов, ведущих к диастереомерным
ацеталям и кеталям, а именно производных винной кислоты 76 и 77 (рис. 7.14)
и (7?,/?)-2,3-бутандиола.106 а-Метилбензилсемиоксамазид (рис. 7.14, 78) служит
примером использования для разделения кетонов карбонильного дериватизующего
234
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
реагента. Шиффовы основания карбонильных соединений с различными аминами
и сложными эфирами аминокислот (например, соединение 79) удается разделить
при кристаллизации107 или с помощью тонкослойной, а также высоэффективной
жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Потенциальное противозаточное средство,
диальдегид госсипол (рис. 7.15), был разделен подобным образом.108-109
СО2СН,СН3
н------он
но------н
со,сн2сн3
76
Диэтиловый эфир (2R,3R)-
(+)-винной кислоты
Demuth et а)., 1984
Demuthetal., 1986
Hill, Paquette, et al.. 1985
(-)-1,4-Бис-О-(4-хлорбензил)-Ь-треит
| Tokes, 1987~|
Tamoto et al., 1984
Terashima et al., 1982
(5У(-)-Амфетамин
Kai, Liang, et aL, 1985 |
(£)-()-1 - Амино-2-
метоксиметипирролидин (SAMP)
Enders and Mies, 1984
Dominguez, Ardecky.
and Cava, 1983
82
H H
I I
C.H,---C---C----NHCH,
NH CeH,
H,CX
S3
Ы,8-Диметил-8-фенилсульфоксимин
'-Диметил-1,2-
дифенил-1,2-этилендиамив
Johnson and Zeller, 1982,1984
Johnson and Penning, 1986
Pikulin and Berson, 1988; Shiner and
Burks, 1988; Smith III, et al., 1992
Mangeney. Alexakis
and Nonnant, 1988
Рис. 7.14. Расщепляющие реагенты для альдегидов и кетонов. Вспомогательные реагенты
для разделения карбонильных соединений.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
235
Рис. 7.15. Госсипол.
(7?)- и (5)-1-амино-2-метоксиметилпирролидины (реагенты RAMP и SAMP,
рис. 7.14, 80), производные (5)-пролина и (Д)-глутаминовой кислоты соответс-
твенно, 110 которые применяют главным образом в качестве хиральных вспомо-
гательных реагентов для диастереоселективного алкилирования, альдольных
конденсаций и присоединения по Михаэлю,111 также используются в качестве
расщепляющих реагентов, образующих диастереомерные гидразоны. Аналогич-
ный реагент SASP 81 (рис. 7.14) был разработан как специфический реагент для
разделения альдегидов.
Ценным реагентом для разделения кетонов является К,8-диметил-8-фенилсуль-
фоксимин 82.10 Приведенный на схеме (7.2) пример применения реагента 82
80- 120°С
Расщепленный кетон + 82
является исключением из общего правила, согласно которому в процессе расщеп-
ления следует избегать образования дополнительных стереоцентров (в процессе
присоединения литиевой соли образуется новый стереоцентр, следовательно,
возможно образование четырех диастереомерных продуктов). Поскольку в ря-
де случаев наблюдается образование только двух диастереомеров, то, по-види-
мому, присоединение проходит с высокой степенью диастереоселективности.
Сообщалось об обратном расщеплении соединения 82, например с помощью
(-)-ментона.112
Дополнительные стереоцентры возникают в процессе расщепления альде-
гидов и кетонов с помощью диастереомерных оксазолидинов, полученных при
взаимодействии с эфедрином 27 (рис. 7.9, а),113 или бисульфитных производных,
полученных реакцией хиральных кетонов с SO2. Пример приведен на схеме (7.3).
Смеси диастереомерных солей можно разделить кристаллизацией или хроматог-
рафией на силикагеле (этот метод лучше).
сн3
S н,о
c6hs—сн—nh, + so, *-
H,N ZC6H5
сн
I
CH,
(7-3)
236
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Соединение 83 (рис. 7.14) применяли специально для разделения альдегидов
путем получения и дальнейшего хроматографирования диастереомерных ими-
дазолидинов (схема 7.4). Отсутствие дополнительных стереоцентров в имидазо-
лидинах демонстрирует преимущество симметрии С2 молекулы расщепляющего
реагента.114
HN NH
\ /
Н3С снэ
в-сн=о
(7.4)
Различные расщепляющие реагенты. Хиральные триазолидиндионы, такие как
соединение 84 (рис. 7.16), полученное из эндо-борниламина (рис. 7.9, в, 40),115
легко вступают в реакцию Дильса-Альдера с различными диенами. Разделение
диастереомерных уразольных аддуктов с последующей регенерацией исходных
диенов положено в основу метода расщепления хиральных диенов, таких как
замещенные циклооктатетраены.
(-)-эидо-Борнил-1,2,4-триазолин-3,5-дион
| Eschler, Haynes, et al., 1988
Gardlik and Paquette, 1979
Paquette and Gardlik, 1980
Paquette et al., 1980
Paquette and Wang, 1988
Рис. 7.16. Различные расщепляющие реагенты.
Заслуживает внимания разделение а,Р-ненасыщенного кетона (4-трет-
бутоксициклопент-2-она) с помощью недавно разработанного обратимого
присоединения—элиминирования по Михаэлю (схема 7.5). Расщепляющим реа-
гентом служит (—)-10-меркаптоизоборнеол (рис. 7.16, 85) (производное 10-кам-
форсульфокислоты). Успех этого разделения определяют несколько факторов,
каждый из которых сдерживает рост числа стереоцентров, появляющихся как
в сульфидных, так и сульфоксидных аддуктах. В противном случае реакционная
смесь содержала бы слишком много диастереомеров.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
237
В этом примере присоединение по Михаэлю протекает исключительно
как транс-процесс, а окисление сульфидных аддуктов оказывается высокосте-
реоселективным.116
Оптическая активация (дерацемизация) гас-ментона 86 иллюстрирует довольно
часто встречающейся тип комбинации расщепления и стереоселективного син-
теза. За превращением кетона в 1,3-дитиолан следует энантиоселективное окис-
ление по Шарплессу в присутствии (7?,А)-диэтилтартрата (DET) (см. разд. 7-5).
Смесь диастереомерных 1,3-дитиолан-8-оксидов можно разделить с помощью
хроматографии низкого давления. Восстановление расщепленных сульфокси-
дов и раскрытие нерацемических дитиоланов приводят к образованию ментона
(ее=93%)114 (рис. 7.17). Очевидна аналогия с расщеплением, приведенным на
схеме 7.5; заметим, однако, что в процессе, изображенном на рис. 7.17, расщеп-
ляющие реагенты не используются.
Рис. 7.17. Оптическая активация ментона.
Смесь
б. Принципы и практика расщепления
Справедливо утверждение, что практически любые хиральные соединения можно
тем или иным способом расщепить. И все же рекомендации по выбору расщепля-
ющего реагента и наиболее подходящего для разделения метода до сих пор носят
преимущественно качественный характер. В этом разделе мы обобщим попыт-
ки объяснить, почему один расщепляющий реагент может быть лучше другого;
проанализируем особенности успешных расщеплений; обобщим исследования,
вскрывающие причины, по которым данный расщепляющий реагент образует
238
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
более устойчивую (или менее растворимую) диастереомерную соль с одним, а не
с другим энантиомером субстрата. Мы также расскажем о некоторых последних
исследованиях, показывающих, каким образом в процессе расщепления через
диастереомерные соли можно оптимизировать выход и энантиомерную чистоту
желаемого энантиомера.
На качественном уровне уже давно стало ясно, что для успешного разделе-
ния желательно, а иногда и необходимо, чтобы между разделяемым субсзра-
том и расщепляющим реагентом возникали множественные взаимодействия.
Возможно, что успешному применению расщепляющих реагентов, таких как
О.О'-дибензоилвинная кислота 50 и миндальная кислота 53 (рис. 7.11а), обла-
дающих одновременно ароматическими кольцами и дополнительными (кроме
кислотной или основной) функциональными группами частично способство-
вало применение модели трехточечного взаимодействия (разд. 6-4.р и рис. 8.7).
Эта же модель служит надежным руководством при разработке новых расщеп-
ляющих реагентов.
Статистическое исследование расщепления производных фенилглицина
(рис. 7.10, 43) с помощью винной кислоты показало, что основное влияние
на его результаты (выход и энантиомерный состав продуктов расщепления)
оказывает структура рацемата (разделяемого субстрата), в особенности при-
рода заместителя в бензольном кольце.118 Такого рода исследования очень
информативны и могут стать очень полезными в будущем, после отработки
их методики.
Результаты расщеплений, основанных на образовании и хроматографическом
разделении ковалентных диастереомеров, сильно зависят от природы и степени
взаимодействия между стационарными фазами и компонентами подвижной фазы.
Некоторые из этих факторов описаны в разд. 7-З.г. Следует подчеркнуть, что для
образования этих ковалентных диастереомеров требуется либо избыток расщеп-
ляющего реагента, либо продолжительное время реакции, в противном случае
реакция не дойдет до конца, а в ходе ее может происходить кинетическое разде-
ление, о чем свидетельствует образование диастереомерных смесей с составом,
отличающимся от 1:1.95
Успех расщепления с использованием диастереомерных солей зависит глав-
ным образом от различия в их растворимостях. Этот факт хорошо иллюстри-
руется исследованием реакции между миндальной кислотой (рис. 7.11, а; 53)
и а-метилбензиламином (рис. 7.9, б, 33). Когда ее проводят в водном растворе,
то первой выпадает практически чистая соль п (разд. 7-3. а).119 Этот факт согла-
суется с полученными позже данными о том, что соль р, образованная молеку-
лами 53 и 33, оказывается более растворимой в воде, чем соль п, в интервале
температур 10—30°С.120
Разделяющая способность расщепляющего реагента может быть выражена
с помощью параметра S [который изменяется от нуля (когда разделение не про-
исходит) до 1 (когда получено 100% одного энантиомера, имеющего ее 100%)]:
к —к
S = k'^^
где к — химический выход (по диастереомеру) (к=2 для выхода 100%; однако
S принципиально не может быть больше 1, поскольку в отсутствие асимметри-
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
239
веских превращений максимальный выход энантиочистого материала в процессе
расщепления не может превысить 50%), ар — энантимсрная чистота (р= 1 для
100% ее) возвращенного после расщепления субстрата. Как показывает уравне-
ние (7.6), величина S связана с растворимостями кр и кп солей рип соответствен-
но, а также с исходной концентрацией разделяемого субстрата Со. Уравнение (7.6)
позволяет на основании измеренных растворимостей рассчитать максимальный
выход при разделении. Рисунок 7.18, а показывает, что максимума величина S
достигает при 0.5 CG=kp (насыщение для солир), если более растворимым диа-
стереомером является соль р.
Рис. 7.18(a). Идеализированный график зависимости разделяющей способности S от началь-
ной концентрации Со продукта для случая, когда соль р более растворима, чем
соль п ( определения рип см. на с. 226). [Адаптировано из работы Haest, A. D.,
Wynberg, Н., Lausen, F. J. J., and Bruggink, A. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1990,109,
523 с разрешения Royal Netherlands Chemical Society.]
Разделяющие способности S ряда хиральных кислот фосфора (рис. 7.11, б, 60
и аналогов) для rac-эфедрина коррелируют с различиями в энтальпиях плавления
диастереомерных пар. Чем больше это различие, тем лучше разделяющая способ-
ность. Эти же авторы отмечают, что при разделении эфедрина с помощью кис-
лоты 60 и пяти ее аналогов величина S почти не зависит от используемого в качес-
тве растворителя спирта; в то же время разделяющая способность сильно зависит
от разницы в энергиях решеткок кристаллических диастереомерных солей.
Бинарные смеси диастереомеров, получаемые при расщеплении, часто образуют
простые эвтектики; т. е. их температуры плавления в обобщенном виде отражаются
несимметричными фазовыми диаграммами, подобными изображенной на рис. 7.18, б.4
Поскольку максимальный выход чистого диастереомера (например, и) задается соот-
ношением EM/EN, то «наилучшими» системами оказываются те, в которых эвтектика
лежит далеко от состава М (смеси 50:50, образующейся в процессе расщепления
через получение диастереомеров).121 Эффект ивность расщепления через образова-
ние диастереомеров, выражаемая параметром S, может быть рассчитана по составу
эвтектики хе на двойной фазовой диаграмме (рис. 7.18, б). Если кристаллизация (в
равновесных условиях) останавливается, когда маточный раствор достиг состава
эвтектики, то получается чистый диастереомер (р= 1, уравнение 7.6), а
1—2х
S=-----i
1-х.
(7.6а)
240
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Рис. 7.18(6). Типичная фазовая диаграмма плавления смеси двух диастереомеров
(Е—эвтектика).
Зависящая от конформационных факторов разница в энергиии «комплексооб-
разования» (образования диастереомерной соли) энантиомера (S)-87 по сравнению
с (7?)-87 (рис. 7.19) по отношению к ласалоциду А составяет величину порядка
2.5 ккал-моль 1 или менее.121
сн3
Ласалоцид А
87
Рис. 7.19. Соединение 87 и ласалоцид А.
Для успеха разделений, основанных на различиях растворимости диастереоме-
ров, существенны два фактора 12°: а) по крайне мере один из двух образующихся
диастереомеров должен быть кристаллическим, б) диастереомеры должны сильно
различаться по растворимости. Большую роль при этом играет растворитель, хотя
его роль может оказаться непредсказуемой.4
Ранее сообщалось, что разделение 2,2'-диметил-6,6'-бифенилкарбоновой кислоты с исполь-
зованием бруцина 16 (рис. 7.9, а) в качестве расщепляющего реагента (растворитель не ,
оговаривался) оказалось безуспешным. Повторное расщепление в смеси метанол-ацетон
(7:3 по объему) привело к получению (5)-(+)-изомера с ее 100% после однократной пе-
рекристаллизации; кристаллизация соли, выделенной из маточного раствора в ацетоне,
привела к (/?)-(-)-изомеру (~99% ее).122
Два фактора могут помешать успешному разделению: в) оба диастереомера
могут вступать во взаимодействовие, образуя двойную соль или молекуляр-
ное соединение. Это ведет к одновременному выпадению обоих диастереоме-
ров. Выделенный после такого расщепления субстрат оказывается рацематом,
г) В твердом состоянии два диастереомера могут оказаться частично смешивае-
мыми друг с другом, т. е. образовывать твердые растворы. Неспособность одного
из диастереомерных противоионов занять в кристаллической решетке место дру-
гого диастереомера уменьшает такую возможность.4
На практике, помимо выбора расщепляющего реагента (см. выше), на резуль-
тат разделения с помощью диастереомерных солей, т. е. на выход и энантиомер-
ное обогащение первичного осадка, существенно влияют такие переменные, как
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
241
природа и объем растворителя, стехиометрия, температура123 и pH. Одной из
причин влияния (иногда очень существенного) природы растворителя на разде-
ление является способность растворителя образовывать разные кристалличес-
кие сольваты с двумя диастереомерными частицами. В результате чего меняется
их относительная растворимость. Примеры влияния растворителя, в частности
воды, на относительную растворимость солей р и п приведены в работе Жака
с соавт.4 Кристаллическая структура сольватных солей иногда может объяснить
ту загадочную роль, которую играет вода, облегчая разделение.124
Все чаще используют нестехиометрические количества расщепляющего реагента
(например, разделяемый субстрат: расщепляющий реагент в соотношении 1:0.5);
такой подход по сути дела позволяет регулировать значение pH в системе диссоци-
ирующих диастереомерных солей.64,125 128 Главными достоинствами этого способа
являются экономия расщепляющего реагента и растворителя а также достигаемый
выход расщепленного продукта.4 Понятно, что если в процессе «нестехиометричес-
кого» расщепления для поддержания соотношения кислота—основание 1:1 добав-
ляется ахиральные кислота или основание,129 то это ведет к появлению в реакци-
онной смеси других солей. Такая ситуация детально проанализирована для случая
камфоратных солей анорексигенного средства фенфлюрамина. Одновременно была
описана методика, позволяющая, изменяя соотношение субстрат:расщепляющий
реагент, оптимизировать выход желаемого диастереомера.130
Изучено влияние pH на выход и энантиомерную чистоту диастереомерных
солей, образующихся при расщеплении (5)-(+)-2-(Ы-бензиламино)-1 -бутанолом
г/г/с-1ieрметриновой кислоты (рис. 7.20) — промежуточного продукта в синтезе
инсектицида перметрина.131 Оказалось, что химический выход, энантиомерная
чистота и оптический выход связаны с термодинамическими параметрами (рас-
творимостями, константами диссоциации, те пл отами плавления) в рамках ранее
предложенной равновесной термодинамической модели,125 справедливой в том
случае, если диастереомерные соли не образуют агрегатов. Последнее условие
выполняется для солей с одной эвтектикой на фазовой диаграмме [т. е. для солей,
не образующих аддукты (см. выше)].
CI
г/ис-(11?3^)-Перметриновая кислота
Рис. 7.20. z/z/с-Псрмстриновая кислота.
Принимая во внимание почти одинаковую растворимость диастереомерных солей
(константы расгворимости KsR и KsS= 1.5 и 1.2 моль- дм-3 в Н2О при 25°С для диастерео-
меров рип соответственно), можно было ожидать, что расщепление г/г/с-перметрино-
вой кислоты (рис. 7.20) с помощью 2-бензиламинобутанола практически невозможно.
Однако регулирование величины pH добавлением NaOH (оптимально 0.45 эквивалента)
влияет на выход [максимум 49%; S=k • р=0.49 - 0.98=0.48 (см. уравнение 7.6)] при усло-
вии, что константы диссоциации двух солей существенно различаются (как в данном
случае).131 Аналогичное исследование позволило оптимизировать разделение транс-
перметриновой кислоты тем же расщепляющим реагентом.132
242
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Хотя известры публикации и патенты, 133, 134 посвященные разделению раце-
матов фракционной перегонкой диастереомерных сложных эфиров, по нашим
данным, такой подход применяется редко. Однако описано расщепление кило-
граммовых количеств карбоновых кислот, например тетрат идрофуран-2-карбоно-
вой кислоты, перегонкой амидов, образованных реакцией с метиловыми эфирами
(5)-валина или (5)-лейцина.135 После гидролиза разделенных амидов получали
расщепленную кислоту и расщепляющий реагент.
в. Разделение через комплексные соединения и через
соединения включения
Соединения, лишенные обычных функциональных групп (например, хиральные
алкены и арены, сульфоксиды и фосфины), для которых выбор методов расщепле-
ния ограничен (см. разд. 7-5 о кинетическом разделении), могут быть разделены
путем включения в состав диастереомерных комплексов металлов или реакцией
с хиральными тг-кислотами.4
Коуп с сотрудниками первым описал 136,137 разделение /и/хдас-циклооктена
включением энантиомеров этого алкена в диастереомерные w/xmc-плоско-квад-
ратные комплексы платины(0), которые удалось разделить с помощью низкотем-
пературной кристаллизации (рис. 7.21). Аналогичным образом были разделены
другие диены, например спиро[3.3]гепта-1,5-диены,138 аллены, арсины, фосфины
и сульфоксиды. 2-Винилтетрагидрониран (88) был расщеплен путем образования
четырех диастереомерных комплексов платины (один из них показан на рис. 7.21).
Вытеснение пирана из нужного кристаллического комплекса избытком этилена
позволяет получить энантиомер (5)-(-)-88 (92% ее).139 Сообщалось о расщеплении
атропоизомерного фосфинамина путем разделения диастереомерных комплексов
палладия.140 Хроматографический вариант, называемый лигандообменной хрома-
тографией, когда один из хиральных лигандов в комплексе включен в структуру
полимера, использовали главным образом для расщепления аминокислот.
Диастереомерные л-комплексы (или комплексы с переносом заряда), особенно
между такой л-кислотой, как а-(2,4,5,7-тетранитро-9-флуоренилиденаминоок-
си)пропионовая кислота (89) (ТАРА; рис. 7.22),141 и хиральными основаниями
88
нгс —сн2
Рис. 7.21. Расщепление хиральных алкенов через нейтральные координационные соединения
платины (показан только один диастереомерный комплекс).
Льюиса, могут обладать заметной устойчивостью. Подобные комплексы можно
разделить кристаллизацией. 142,143 С помощью ТАРА были разделены хиральные
ароматические углеводороды, гетероароматические соединения и ароматические
амины, основность которых слишком мала, чтобы они могли взаимодействовать
с обычными кислыми расщепляющими реагентами.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
243
сн3
(+)-ТАРА
Рис. 7.22. а-(2,4,5,7-Тетранитро-9-флуоренилиденаминоокси)пропионовая кислота (ТАРА).
В случае пограничной устойчивости один из диастереомерных л-комплексов
кристаллизуется, в то время как другие в сильно диссоциированном виде оста-
ются в растворе. Обратная ситуация иллюстрируется классическим расщеплением
гексагелицена (см. рис. 6.6, 3) с помощью (-)-ТАРА; (-)-гексагелицен кристалли-
зуется, а диастереомерный л-комплекс, содержащий (+)-гексагелицен, остается
в растворе.4’142,143 Хроматографические расщепления с использованием ТАРА
описаны в разд. 7-3 .г. Аналогичный способ разделения, основанный на коорди-
нации хиральных оснований Льюиса с нерацемическими металлоорганическими
соединениями (комплексообразующая ГЖХ) описан в разд. 6-5.г.
Включение разделяемых молекул в структуру других молекул широко рас-
пространено, и применение «метода включения» для разделения энантиомеров,
впервые предложенное Шленком,144 уже не может рассматриваться как ред-
кое исключение. Мы различаем два обширных класса соединений включения:
а) кавитаты, в которых хиральный расщепляемый субстрат (молекула «гостя»)
частично или полностью включен в структуру второго хирального вещества (рас-
щепляющего реагента, молекулы «хозяина»), обладающего хиральной полостью,
б) соединения, в которых молекулы «гостя» окружены несколькими молекулами
расщепляющего реагента, формирующими клетку, полость или канал; такие
структуры часто называют клатратами.146-150
Предпочтительное включение одного из энант иомеров субстрата происходит за
счет водородного связывания и ван-дер-ваальсова притяжения между молекулами
«гостя» и «хозяина». Кроме этого, должно быть соответствие между размером
и формой молекулы «гостя» и аналогичными параметрами полости «хозяина».
Поскольку размер и форма молекул «гостей» может изменяться, если они кон-
формационно гибкие, то в структуре молекул «хозяев» должно быть доступно
некоторое избыточное пространство, особенно в случае соединений включения
в кристаллическую решетку. Разделение диастереомерных соединений включения
может основываться на их различной устойчивости или растворимости. Выде-
ление разделяемого субстрата может происходить путем плавления, повторного
растворения или экстракции энантиомерно обогащенного «гостя».
В первом случае (кавитаты), включение одного энантиомера производных
аминокислот в полость рацемических циклических полиэфиров (хиральных
краун-эфиров) 151 приводит к кристаллизации только одного стабильного диа-
стереомерного комплекса в энантиомерно чистом виде.152 Описано расщепление
244
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
хирального краун-эфира, обладающего единственным стереогенным элементом.153
Возможно также обратное расщепление рацемического фенилглицина (в форме
перхлората) через образование комплекса с энантиомерно чистым краун-эфиром
(см. разд. 7-6).
Циклодекстрины (водорастворимые макроциклические олигомеры глюкозы,
состоящие из шести или более глюкопиранозных остатков, связанных по типу
а-1,4) образуют в растворе кристаллические комплексы включения (1:1) (кави-
таты). Такие комплексы могут образоваться иным способом при совместном
растирании (или при воздействии ультразвука) твердых участников реакции —
«гостя» и «хозяина». Частичное расщепление различных функционально заме-
щенных соединений (карбоновых кислот, сложных эфиров и спиртов) включением
в p-циклодекстрин (циклогептаамилозу; рис. 7.23,90) впервые было описано Кра-
мером и Дитше.|54,155 В этих опытах энантиомерное обогащение было неболь-
шим (<11% её), но возможны и лучшие результаты. В некоторых случаях, напри-
мер для фосфинатов, обогащение достигает уровня 60—70% ее.156 Более того,
чтобы увеличить энантиомерную чистоту, процесс включения можно повторить.
Производные циклодекстринов служат основными энантиоселективными ста-
ционарными фазами для газовой хроматографии; на них разделено множество
рацематов (см. разд. 6-5 .г).
90
Рис. 7.23. Р-Циклодекстрин (Р-CD; циклогептаамилоза).
Что касается соединений включения второго типа (клатратов, в которых моле-
кулы «гостей» окружены множеством молекул «хозяев»), то иногда бывает так,
что само наличие молекул-гостей приводит к формированию каналов в кристал-
лической решетке хозяина; в них и оказываются включенными молекулы «гос-
тей». Примечательно то, что соединения включения в кристаллическую решетку,
пригодные для расщепления, формируются с мочевиной, ахиральным соедине-
нием, и ТОТ (рис. 7.4, 7), хиральным соединением, которое легко рацемизуется
в растворе (разд. 7-2.г).148> 157 В то время как чистая мочевина кристаллизуется
в тетрагональной решетке, присутствие различных «гостей» вызывает ее кристал-
лизацию в гексагональной решетке, в которой молекулы «гостей» оказываются
включенными в трубчатые каналы, имеющие правую или левую спиральную
конфигурации.158,159
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
245
Чаще всего среди соединений-«хозяев» этого типа для разделения с образова-
нием соединений включения используют ТОТ (рис. 7.4, 7).160,161 Хотя сам ТОТ
в отсутствие молекул «гостей» кристаллизуется в форме рацемического соеди-
нения, в присутствии любой из молекул-гостей он кристаллизуется в виде кон-
гломерата. Кристаллы последнего могут содержать ТОТ либо в конфигурации
(Р)-(+) (правый пропеллер), либо (Л/)-(-) (левый пропеллер), при этом в полостях
находятся молекулы «гостей» с соответствующей хиральностью. При растворе-
нии отдельных порций кристаллов, содержащих молекулы «гостя», при комнат-
ной температуре оптическое вращение быстро уменьшается до нуля, поскольку
молекулы ТОТ претерпевают энантиомеризацию [взаимопревращение P^iM,
&Н^2Л ккал-моль1 (~88 кДж-моль-1)]. Клеточные клатраты (пространствен-
ная группа РЗг21; соотношение «гость»—«хозяин» 2:1) образуются с малыми
молекулами (до шести неводородных атомов; длина молекулы «гостя» <9 А);
наблюдаемое при этом энантиомерное обогащение составляет от 1 до по мень-
шей мере 83% ее.162> 163 Например, в случае 2-галогенбутанов [Х=Вг и С1; пред-
почтительными стереоизомерами являются (Р)-(+)-ТОТ/(5)-2-галогенбутаны]
два диастереомерных комплекса различаются по энергии на 3.5 ккал-моль-1 (15
кДж-моль-1), однако наблюдается невысокая стереоселективность, причиной
которой может быть двукратная разупорядоченность молекул-гостей в решетке.
В каждой из трех «клеток», образующих одну элементарную ячейку, находятся две
R- и одна 5-молекула «гостя» (32-45 % ее для 2-хлор- и 2-бромбутанов). Очень
низкое энантиомерное обогащение, наблюдаемое для 2-бутанола (<5% ее), свя-
зано с дополнительной (торсионной) степенью свободы молекулы «гостя».
Соединения включения образуются и с другими хиральными «гостями».
Наиболее известными примерами являю гея алкалоиды бруцин и спартеин.148- 149
В 1981 г. было найдено, что хиральные третичные ацетиленовые спирты образуют
с бруцином (рис. 7.9, а, 16) стабильные молекулярные комплексы состава 1:1.164
Выделенные из образующихся в ацетоне кристаллических комплексов спирты
демонстрируют высокую энантиомерную чистоту (схема 7.7).
он
/ »------С=СН + Бруцин -------»-1:1-комплекс II ———»- (R)-(+)-92
1:1 V Ю0% ее ~
(5)-(-)-92 (93% ее)
(выделяется из маточного раствора)
Методами ИК-спектроскопии и рентгеновской кристаллографии было дока-
зано наличие между спиртом и бруцином прочных водородных связей, которые
частично ответственны за эффективную диастереомерную дискриминацию,
ведущую к разделению спирта. Аналогичное расщепление с помощью бруцина
было проведено для диолов, алленовых спиртов и циангидринов.149 Впоследс-
твии было найдено, что подобного рода расщепление третичных ацетиленовых
спиртов возможно и с помощью (-)-спартеина (рис. 7.24, 93), выступающего
в роли «хозяина» в соединениях включения.165 Было показано, что нерацеми-
ческая метансульфонатная соль основания Трёгера (рис. 7.27,98) может служить
расщепляющим реагентом для спиртов (например, для 2-фенил-1-пропанола),
образуя с ними соединения включения.166
246
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
94 95
н----осн3
н3со----н
Рис. 7.25. Структуры соединений 94—97.
За исключением бруцина и циклодекстринов, которые являются природ-
ными продуктами, все остальные соединения-«хозяева» перед использованием
нуждаются в предварительном расщеплении. Эту проблему удалось решить
благодаря использованию соединения 94 (рис. 7.25), полученного из (27?,37?)-
диэтилтартрата (в свою очередь приготовленного из природной винной кис-
лоты); соединение 94 использовалось для разделения кетона Виланда-Мишера
(95),167 а соединение 96 (и его аналоги), также производные (27?,37?)-диэтил-
тартрата, как оказалось, являются удобными «хозяевами» при расщеплении
хиральных соединений, молекулы которых обладают симметрией С2. Еще
одним «хозяином», не требующим предварительного разделения, является
холевая кислота 97 (рис. 7.25), позволяющая расщеплять лактоны через соеди-
нения включения.168
Следует отметить высокую эффективность и простоту подобного рода рас-
щеплений, а также тот факт, что они эффективны для нейтральных соединений,
которые трудно разделить другим способом. Очевидно, что диастереомерная
дискриминация, ответственная за такое разделение, возникает благодаря пред-
почтительной упаковке молекул «гостя» и «хозяина» в трубчатых комплексах
включения. В некоторых случаях причиной дискриминации может быть специ-
фическое водородное связывание между «гостем» и «хозяином».169
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
247
Гетерогенное разделение алкилгалогенидов (1,2-дибромпропана и З-хлор-2-
бутанола) с помощью бруцина было открыто Лукасом и Гоулдом,170 Его применяли
также для разделения (±)-2,3-дибромбутана.171 Было показано, что этот тип рас-
щепления не является кинетическим разделением, т. е. проходит не через дегид-
рогалогенирование, а через комплексообразование (со стехиометрией 1:1).171,172
Было также обнаружено, что кристаллическая решетка бруцина обладает боль-
шими каналами различной высоты, способными включать молекулы раствори-
теля, ионы и нейтральные молекулы «гостей».124 Приняв во внимание оба эти
факта, оказалось возможным объяснить и расщепление галогеналканов (см. выше),
и расщепление спиртов с помощью включения их в бруцин, проведенное Тодой
с соавт.169 Оказывается, что все расщепления с помощью бруцина (даже разде-
ление хиральных кислот через образование солей) осуществляются благодаря
образованию соединений включения (см. разд. 7-3.6). Возможно, что разделение
с помощью бруцина а-гексахлорциклогексана (см. разд. 7-4.в)173 также сопровож-
дается стереоселективным включением галогенированного соединения в крис-
таллическую решетку бруцина.
г. Хроматографическое разделение
Подавляющее большинство описанных в литературе хроматографических рас-
щеплений являются по своей природе аналитическими; т. е. их целью было оп-
ределение стереоизомерного и в особенности энантиомерного состава. Они были
рассмотрены в разд. 6-5.г. Данный раздел посвящен препаративному хромато-
1рафическому разделению.
Препаративному хроматографическому разделению часто подвергают смеси
ковалентных диастереомеров (разд. 7-3.а). Очень часто приводит к успеху, даже
в быстром и простом варианте флеш-хромато1'рафии,174 хроматографическое раз-
деление на силикагеле. Достаточно предварительно подобрать условия (состав
растворителя) методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).175 Разделение гос-
сипола (рис. 7.15) методом ТСХ на силикагеле в виде оснований Шиффа с раз-
личными эфирами аминокислот (например, с метиловым эфиром L-фениланина)
удается проводить на колонках с силикагелем для образцов в 5 г (и даже более).109
Описано хроматографическое разделение спиртов в виде диастереомерных карба-
матов на автоматизированном жидкостном хроматографе (порциями по 1 г).110
Легкость, с которой ковалентные диастереомеры делятся хроматографически,
подчеркивает анизометрический характер таких изомеров. Если хроматографичес-
кое разделение не удается, то причина этого, скоре всего, кроется в недостаточном
количестве межмолекуиярных связывающих участков (участков, обеспечивающих
достаточно сильные межмолекулярные связи), чтобы в процессе движения диа-
стереомерных молекул по стационарной фазе проявилась селективность. Хрома-
тографическому разделению с участием ковалентных диастереомеров посвящено
много обзоров.4,50,176-178 Напомним о важном ограничении такого расщепления:
разделение через ковалентные диастереомеры неизбежно окажется неполным,
если расщепляющий реагент не является энантиомерно чистым.
При работе с хроматографическими колонками высокой эффективности (>10000
теоретических тарелок) легко достичь разделения с выходом на базовую линию,
если фактор разделения приближается или превосходит а= 1.2 [a=(z2-Zi)/(O —/о),
где Z] и /2 — времена удерживания соответственно первого и второго элюируемого
248
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
диастереомера, t0 — время выхода не удерживаемого вещества, например пен-
тана]. Если же а=2.0 [что отвечает величине —A(AG) между диастереомерами
0.4 ккал-моль-1 (1.7 кДж-моль-1)], как это бывает для некоторых диастереомер-
ных амидов, разделение можно осуществить даже на довольно «примитивных»
колонках. Примером может служить хроматографическое расщепление диасте-
реомерных амидов (рис. 7.26),69 полученных из 2-фенилпропионовой кислоты
и фенилтлицинола (рис. 7.10, 47).
0 н сн2он
Н СНЭ Н ^5/
Рис. 7.26. Диастереомерные амиды, разделенные хроматографически на «примитивных» ко-
лонках; а=2.56 (колонка — силикагель 60; подвижная фаза — гексан/ЕЮАс 1:1).
Наиболее универсальны и эффективны хроматографические расщепления,
которые проводят на энантиоселективных стационарных фазах; считается, что
с помощью таких колонок можно провести препаративное разделение для случаев,
когда а> 1.4.179 Различные типы энантиоселективных колонок описаны в разд. 6-5.г.
В большинстве случаев разделение проводится для образцов 10—102 мг, реже
встречаются примеры разделения порций рацемата в 1 г и более.50> 180 183
Для самых первых хроматографических разделений (например, основание Трё-
гера, рис. 7.27, 98) в качестве стационарной фазы использовали легкодоступные
природные продукты (в случае соединения 98 это была лактоза),184 а картофель-
ный крахмал используется для этих целей до сих пор (о применении производных
целлюлозы см. ниже). 185,186 Позднее стали применять синтетические расщепля-
ющие регенты, закрепленные на ахиральных подложках, таких как силикагель.
..ХСйУ'
98
Рис. 7.27. Основание Трегера.
Первая из хиральных стационарных фаз (ХСФ), включающих л-основание,
способное к взаимодействию с переносом заряда, а также фрагмент, способный
к образованию водородных связей, изображена на рис. 7.28. Основу этой ХСФ
составляет хиральный сольватирующий агент Пиркла TFAE (см. рис. 6.29, 67),
ковалентно связанный с меркаптопропилсиликагелем. В общем виде структура
разделяемых субстратов (для оптимизации взаимодействия с этой стационарной
фазой получают соответствующие производные) приведена на рис. 7.28 (99).
На этой ХСФ можно разделить хиральные амины (Q=NH), сложные эфиры ами-
нокислот (Q=NH, В = СО2СН3), спирты (Q = O), сульфоксиды, лактоны и другие
соединения в виде их производных с 3,5-динитробензоилхлоридом; последний
обеспечивает л-кислотный участок связывания, комплементарный л-основанию,
имеющемуся в молекулах стационарной фазы.187
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
249
Рис. 7.28. Комплементарные энантиоселективная стационарная фаза (ХСФ) и разделяемые
субстраты, несущие соответственно фрагменты со свойствами л-основания и
л-кислоты.
О н
NO, 99
it-Кислота q _ «и. О, S
В= Ar,CO2R
R = Alkyl
Расщепляемый субстрат
В предположении, что и обратное расщепление будет успешным, аналог
структуры 99 (рис. 7.28) был введен в состав новой стационарной фазы, связан-
ной ионно с 3-аминопропилсиликагелем (как на рис. 6.36, С). Эта ХСФ эффек-
тивна при разделении хиральных арилалкилкарбинолов,188 а также многих дру-
гих типов органических соединений (сульфоксидов, амидов и гетероциклов),
которые содержат хотя бы одну арильную ipynny. Впоследствии ХСФ на основе
Н-3,5-динитробензоилфенилглицина и М-3,5-динитробензоиллейцина, ковален-
тно связанных с З-аминопропилсиликагелем, использовали для хроматографи-
ческого расщепления (рис. 6.36, В).189 Обсуждение применения энантиоселек-
тивных стационарных фаз Пиркла и моделей стереоизомерной дискриминации,
объясняющих их использование, приведено в разд. 6-5.г.
Сообщалось о разделении в граммовых количествах (до 8 г в некоторых слу-
чаях) на больших колонках (30 дюймов >'2 дюйма), наполненных ионной фазой С
(см. рис. 6.36)190 или ковалентно связанной фазой на основе фенилглицина.191
Сообщалось также о препаративном разделении с помощью флеш-хроматогра-
фии на двух ковалентно связанных энантиоселективных фазах.192 Проводились
и еще более масштабные расщепления на энантиоселективных фазах Пиркла
(до 125 г рацемата за один раз).193 Недавно была описана энантиоселективная
стационарная фаза на основе М-(1-нафтил)лейцина, которая имеет фактор разде-
ления, достигающий а=60 для некоторых разделяемых веществ.194
К числу самых дешевых и широко используемых хиральных полимерных
стационарных фаз относятся фазы на основе целлюлозы и амилозы (разд. 6-5.г).
Описаны многочисленные препаративные расщепления для образцов мас-
сой 100 мг с использованием микрокристаллического триацетата целлюлозы
(ТАЦ; см. рис. 6.40). К преимуществам таких фаз относится то, что их можно
использовать для разделения рацематов, не содержащих функциональных групп
(или для которых нельзя получить производные) (например, перхлортрифе-
ниламина, 100), о частичном расщеплении которых на ТАЦ сообщалось в литера-
туре. 195 С помощью ТАЦ были разделены стабильные атропоизомеры (например,
рис. 7.29,101),196 а также напряженный углеводород 102 (рис. 7.29), принимаю-
щий хиральную сг/и-конформацию.197
На трис(3,5-диметилфенил)карбаматах целлюлозы и амилозы (106 и 107 соот-
ветственно; рис. 7.30), аналогах ТАЦ, были хроматографически разделены без
синтеза производных карбоновые кислоты (например, миндальная кислота).198
На стационарной фазе 106 было препаративно разделено соединение 103 (в моле-
250
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
купе которого группы СНС12 «зацепляются», затрудняя вращение колец; рис. 7.29),
претерпевающее медленную энантиомеризацию (благодаря вращению групп
СНС12).199 На стационарных фазах на основе полисахаридов проводили и другие
разделения.50,181,200,201 Несмотря на низкую эффективность ТАЦ, для этой ХСФ
описано разделение граммовых и миллиграммовых образцов (было сообщение
о разделении на ТАЦ за один раз до 200 г образца),202 например оксападола 104203
и 2-фенил-1,3-диоксин-4-она (105) (рис. 7.29).204
Другой полимерной ХСФ, применявшейся для препаративных хроматогра-
фических расщеплений, является поли(трифенилметилметакрилат) (РТгМА,
разд. 6-5.г). С применением РТгМА описано полное (с выходом на базовую
линию) разделение пропеллерообразного амина 100 (рис. 7.29) с фактором раз-
деления а=2.9 (хотя в количестве всего 1 мг),205 а также разделение основания
Трёгера (рис. 7.27).206 На РТгМА был частично расщеплен а-метилбензиловый
спирт (219 мг).207
104
Оксападол
105
R=CHj, Н
Рис. 7.29. Структуры соединений 100-105.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
251
R = 3,5-(СН3)2
Рис. 7.30. Энантиоселекгивные стационарные фазы на основе целлюлозы (106) и амилозы (107).
д. Асимметрические превращения диастереомеров
Мы уже видели, что иногда из рацемата можно получить более 50% одного из
энантиомеров (разд. 7-2.г). Асимметрическое превращение (таково общее название
таких процессов) возможно и для диастереомеров. Вообще говоря, асимметричес-
кие превращения диастереомеров, будь то диастереомерные соли или ковалентные
диастереомеры, более распространены, чем превращения энантиомеров.
На рисунке 7.31 представлены процессы, реализующиеся, когда компоненты
диастереомерных смесей (например, образующихся в процессе расщепления)
находятся в равновесии. Если равновесие в растворе или в расплаве устанавлива-
ется быстро, то получаются смеси, отражающие относительную термодинамичес-
кую устойчивость диастереомеров. Такое спонтанное установление равновесия
для стереоизомеров в растворе часто называют асимметрическим превращением
первого рода (об истории этого термина см. монографию Илиела27).
ав, + ав„
50 : 50
(±)-(А) + (+)-(В)
1 1
Выделение АВ, и
АВ„ [классическое
расщепление]
Достижение равновесия
в растворе
Асимметрическое
превращение
первого рода
Асимметрическое
авр + ав„
превращение
второго рода
* 50:50
АВ 1 осаждение
Быстрое и полное
осаждение
АВр* АВ„
(единственный диастереомер)
твердая смесь
Рис. 7.31. Асимметрические превращения хиральных диастереомеров; А — рацемат,
В — расщепляющий реагент. Индексы р и и определены на с. 226.
Асимметрические превращения первого рода являются результатом эпиме-
ризации (изменения конфигурации только одного из нескольких присутствую-
щих в молекуле хиральных центров) обоих диастереомеров, присутствующих
в смеси. Когда один из диастереомеров кристаллизуется из раствора, содержащего
несколько находящихся в равновесии диастереомеров, с выходом, превышающим
252
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
тот, который соответствует его концентрации в растворе, процесс называют асим-
метрическим превращением второго рода.27,208 И снова в качестве альтернативы,
более точно передающей суть процесса, предложен термин «индуцированное
кристаллизацией асимметрическое превращение».4
Асимметрические превращения обычно наблюдаются в процессе расщеп-
ления, когда выделяется более 50% одного из диастереомеров. Такой процесс
может быть проиллюстрирован дерацемизацией мостиковой бифенилкарбоно-
вой кислоты (рис. 7.32,108) с помощью хинидина (см. рис. 7.19, а, 18). И выход
хинидиновой соли (теоретический выход одной из диастереомерных солей 50%;
фактический 79%), и тот факт, что выделенная из соли кислота конфигурационно
неустойчива (/1/2=53 мин в о-ксилоле при 50°С), указывают на асимметрическое
превращение.209
Рис. 7.32. Соединения, претерпевающие индуцированное кристаллизацией
асимметрическое превращение.
В отличие от понятия «эпимеризация», термин «асимметрическое превраще-
ние» относится только к процессам, в которых конечный продукт обязательно
оказывается энантиомерно обогащенным (на схеме 7.8 хиральная кислота H-R
является нерацемической). При этом сама по себе эпимеризация гас-цис-\-дека-
лона 111 в транс- 1-декалон под влиянием ахирального катализатора или реагента
асимметрическим превращением не считается.
(7-8)
Асимметрические превращения смесей диастереомеров встречаются чаще,
чем можно было ожидать. Причиной этого в случае диастереомерных солей
может оказаться лабильность (т. е. склонность к рацемизации) одного из ионов
или молекул, на которые этот ион может диссоциировать. Подобная рацемизация
может быть самопроизвольной или индуцированной, например нагреванием или
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
253
изменением pH. Асимметрические превращения наблюдаются и в ковалентных
диастереомерных системах. И в том, и в другом случае изменение конфигурации
лабильного центра вызывается хиральным агентом (противоином в случае ионных
диастереомеров и расщеплящим реагентом в случае ковалентных диастереомеров).
Реже асимметрические превращения происходят при кристаллизации рацематов из
оптически активных растворителей. Эпимеризация а- и p-аномеров, отражающая
диастереомерное равновесие в альдогексозах, обсуждается в гл. 10 и11. В данном
разделе мы в основном коснемся асимметрических превращений, информация о
которых опубликована после 1979 г.26
Прекрасным примером индуцированного кристаллизацией асимметричес-
кого превращения является превращение 3-амино-1,4-бензодиазепин-2-она
(рис. 7.33,112), интермедиата в синтезе селективного антагониста гормона холе-
цистокинина (ССК). Расщепление 112 с помощью 0.5 экв. (15)-(+)-10-камфор-
сульфокислоты (CSA; см. рис. 7.11, 57) в изопропилацетате позволяет получить
-40% соли (3S)-aMHH-CSA (>99.5% ее). Нежелательный энантиомер (3/?)-112
в присутствии расщепляющего реагента рацемизуется при 90°С (этот процесс
можно рассматривать как эпимеризацию); с учетом этого была разработана мето-
дика, позволяющая увеличить кислотность а-водородного атома в соединении
112 и в результате проводить эпимеризацию в более мягких условиях.
Желаемая эпимеризация достигалась введением в реакционную смесь катали-
тических количеств ароматического альдегида (например, 3,5-дихлорсалицилового
альдегида, 3 мол. %), в результате чего эпимеризация диастереомеров 112-CSA
стала возможной при комнатной температуре. Причину ускорения эпимеризации
связывают с образованием имина 113 (в низкой концентрации). Движущей силой
последующего индуцированного кристаллизацией асимметрического превраще-
ния является нерастворимость диастереомера (35)-112-(15)-CSA. После оптими-
зации всех условий был разработан процесс, проводимый в одном реакционном
сосуде (эквивалентный сочетанию расщепления и рацемизации: рацемат (±)-112
(23 моль) в растворе (растворитель — смесь изопропилацетата и CH3CN) обра-
батывали (lS)-(+)-CSA (21 моль) и вносили затравку (35)-112-CSA (10 г), после
чего добавляли 3,5-дихлорсалициловый альдегид (0.69 моль). В этих условиях
более 90% рацемического субстрата превращается в энантиомерно чистый (35)-
112(15)-CSA. В этой реакции на протекание эпимеризации в действительности
влияет небольшое количество непротонированного основания 112 (присутству-
ющего потому, что расщепляющая кислота берется с недостатком в 8 мол. %),
порождающего из соединения 113 (рис. 7.33) ахиральный енолят.210
В процессе расщепления циангидрина 109 (рис. 7.32) через образование соеди-
нения включения с бруцином было обнаружено, что выход осаждающегося ком-
плекса состава 1:1 превышает 50%. Более того, было найдено, что циангидрин,
регенерированный из фильтрата, был оптически неактивным. (Замечание: это
еще один признак асимметрического превращения второго рода.) При медленной
кристаллизации выход циангидрина можно увеличить до 100%. В случае этого
индуцированного кристаллизацией асимметрического превращения лабиль-
ность стереоцентра вызывается обратимой диссоциацией циангидрина на кетон
и HCN — два ахиральных исходных продукта. 211,212
Разделение основания Трёгера (ОТ) (98, рис. 7.27) с помощью бинафтил-
фосфорной кислоты (см. рис. 7.11, б, 59) сопровождается индуцированным
254
Глава 7 Разделение стереоизомеров, растепление и рацемизация
Рис. 7.33. Асимметрическая трансформация бензодиазепинона.
кристаллизацией асимметрическим превращением; выход энантиочистого ОТ
составляет 93%.166 Сопутствующая катализируемая кислотой рацемизация ОТ
описывается в разд. 7-7.а.
Разделение сложных эфиров (±)-фенилглицина [например, CgHjCHfNtyCO^Hj]
с помощью (+)-(27?,37?)-винной кислоты в этаноле, содержащем 10% диметил-
сульфоксида (ДМСО), сопровождается асимметрическим превращением (выход
менее растворимого диастереомера (27?)-этилфенилглицината составляет 74%;
>90% её).213 Разделение (±)-метилфенилглицината и замещенных сложных эфи-
ров фенилглицина ArCH(NH2)CO2CH3 с помощью (+)-(2/?,3/?)-винной кислоты
(1 экв.) в присутствии 1 экв. бензальдегида ускоряет процесс асимметрического
превращения; кислая соль (27?)-ArCH(NH3+)СО2СН3 и (27?,3/?)-винной кислоты
(Ar=CgH5; 99% ее) образуется с выходом 85% (повторное использование филь-
трата увеличивает выход D-соли до 95%).214 Эпимеризацию при нагревании
в уксусной кислоте в присутствии салицилового альдегида проводили также для
соединения L-43(+)-67 (обсуждение роли альдегидов в асимметрических пре-
вращениях производных аминокислот см. в разд. 7-7.6).88
Обычно асимметрические превращения аминокислот требуют предваритель-
ного синтеза производного расщепляемого субстрата. Это позволяет использо-
вать более широкий набор расщепляющих реагентов и методик расщепления.
Разделение фенилглицина (см. рис. 7.10, 43) можно осуществить, превратив его
в N-бензоильное производное с последующим расщеплением [расщепляющий
реагент: избыток (-)-а-метилбензиламина (см. рис. 7.9, б, 33)]. Выход D-N-бен-
зоилфенилглицина составляет 95-98%.215 О похожем асимметрическом превра-
щении сообщалось и для N-ацетилфенилгпицина.216
Асимметрические превращения а-аминокислот можно «стимулировать» в еще
большей степени путем образования N-ацильных производных и комплексооб-
разования с ионами переходных металлов. В системе, имитирующей механизм
действия фермента рацемазы (т. е. способствующей повышению лабильности
а-водородного атома), шиффовы основания аминокислот [например, аддукт
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
255
(±)-аланина с (-)-ментил-3-(2-гидробензоил)пропионатом] обрабатывали аце-
татом кобальта(П). При этом получали смесь диастереомерных солей, одна из
которых выпадала в осадок. Из осадка был выделен D-аланинНС! (22% ее;
L-энантиомеры в случае лейцина и валина) (рис. 7.34).217
Рис. 7.34. Синтез производного основания Шиффа и аланина и его комплексообразование с
Со(П), облегчающее асимметрическое превращение аминокислоты.
Необычный пример, связанный с эпимеризацией двух непохожих стерео-
центров, показан на рис. 7.35. Нагревание рацемической смеси диастереомеров
(114) с (-)-Ю-камфорсульфокислотой (см. рис. 7.11, а, 57) в ЕЮАс в течение
22.5 ч приводит к образованию единственного правовращающего изомера с вы-
ходом 80%.218 Расщепляющий реагент катализирует равновесные процессы
с участием атомов С(11Ь) (за счет обратимой реакции Манниха) и С(3) (за счет
обратимой енолизации) соединения 115, а также вызывает селективное осажде-
ние наименее растворимой соли.219
Рис. 7.35. Асимметрическое превращение, сопровождающееся эпимеризацией двух стереоцен-
тров. [Воспроизведено из работы Oppolzer, W. Tetrahedron 1987,43, 1969. Copyright
© 1987, с разрешения Pergamon Press, Oxford, UK.]
256
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
В рамках второго подхода рацемический субстрат превращают в ахиральное
промежуточное соединение или производное (например, в енолят), а последний
энантиоселективно протонируется оптически активной кислотой, как показано
на схеме 7.9 для бензоина.
Z-диастереомер
(2Я.ЗЯ)-
DPTA
-70°С
82% (80% ее)
(5)-Бензоин
(7.9)
При выделении бензоин кристаллизуется в энантиомерно чистом (100% ее)
виде.220 Хотя «дерацемизация» (±)-бензоина (кинетически контролируемое энан-
тиоселективное протонирование) во многом похожа на индуцированные крис-
таллизацией асимметрические превращения, правильнее рассматривать данный
процесс как асимметрический (т. е. энантиоселективный) синтез.
Когда генерируемый с помощью диизопропиламида лития (LDA) енолят
кетона 116 протонируется (—)-миндальной кислотой, эфедрином или (-)-менто-
лом, возвращенный из реакции кетон 116 не оказывается энантиомерно обогащен-
ным. Но если енолят генерируется с помощью (5,5)-а,а'-диметилдибензиламида
лития, то при гидролизе выделяется кетон 116 с 48% ее (схема 7.10).221
116
СН3 СНз
Н5с„ N_______,с«н5
48% ее
(7.Ю)
Энантиоселективное протонирование осложняется наличием более чем одного
стереоизомера енамина или енолята, а также равновесием между стереоизомер-
ными иминиевыми солями (рис. 7.36). Имеющиеся факты позволяют предполагать,
что главной движущей силой в этих реакциях выступает относительная скорость
протонирования (т. е. энантиоселективное протонирование), если R в иминиевых
солях или А в НА являются стереогенными. 222-224
Описано асимметрическое превращение первого рода, которому способствует
образование диастереомерных комплексов. Так, бутиловый тиоэфир N-(±)-(3,5-
динитробензоил)лейцина 117 (0.045 М) оставляли стоять в растворителе, пред-
ставляющем собой смесь циклогексан/СН2С12 и содержащем триэтиламин (0.18 М)
и 10-ундецениловый эфир (/?)-Ы-(1-нафтил)аланина (рис. 7.37,118; 0.20 М). Перио-
дический хроматографический анализ на энантиоселективной стационарной фазе,
аналогичной фазе 118 (см. рис. 6.36, D), позволил обнаружить, что тиоэфир 117
претерпевает медленное асимметрическое превращение, при этом энантиомерное
обогащение по (/?)-117 достигает 78% ее после 28 суток.225 Выбор тиоэфира вместо
обычного эфира способствует увеличению кислотности а-водородного атома и тем
самым увеличению скорости катализируемой Et3N эпимеризации.
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
257
Рис. 7.36. Механизм дерацемизации хиральных карбонильных соединений. [Адаптировано
из работы Duhamel, L., Duhamel, Р., Launay, J.-C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984,11-421.
Перепечатано с разрешения Societe Francaise de Chimie.]
Рис. 7.37. Асимметрическое превращение производного аминокислоты. [Адаптировано с раз-
решения из работы Roush, W. R. Chemtracts: Org. Chem. 1988,1, 136. Copyright ©
1988 by Data Trace Chemistry Publishers, Inc.]
Диастереомерная дискриминация, создающая движущую силу асимметрического
превращения тиоэфира, напоминает диастереомерную дискриминацию, способс-
твующую хроматографическому разделению на энантиоселективных стационар-
ных фазах В и С (см. рис. 6.36). Предпочтительное образование переходного ком-
плекса R,R', в котором присутствует дополнительная водородная связь (рис. 7.37),
согласуется с измерениями ядерного эффекта Оверхаузера (NOE).226
258
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
е. Общие методы разделения диастереомеров
Необходимость разделения диастереомерных смесей, причем не только тех,
которые образуются в процессе расщепления, возникает часто. Обычно та-
ковыми являются смеси ковалентных соединений, представляющих собой
эпимеры, аномеры, мезо и хиральные диастереомеры, а также стереоизоме-
ры, возникающие из-за изменений у нескольких стереоцентров. Разделять
приходится и смеси соединений, различающихся геометрией у двойных
связей, когда не хиральность определяет стереоизомерию (хотя и последняя
часто присутствует). По-видимому, выделение из смесей хиральных (и ра-
цемических) или ахиральных диастереомеров встречается в лабораторной
практике чаще, чем разделение оптически активных диастереомеров в про-
цессе расщепления.
Компоненты диастереомерных смесей, как и конституционные изомеры, нахо-
дятся между собой в анизометрических отношениях. Такие смеси можно разде-
лить любым подходящим методом. И тем не менее некоторые из самых обыкно-
венных и очевидных методов разделения, например экстракция, основанная на
кислотно-основных свойствах, редко используются для разделения стереоизоме-
ров. Это следует из самого характера диастереомеров: ведь все представители
набора имеют одинаковое число одинаковых функциональных групп. Хотя их
кислотно-основные свойства несколько отличаются, различия редко бывают так
велики, как, скажем, между фумаровой и малеиновой кислотами (Ха1 = 1.010 3
и 1.5-10 2 соответственно), но даже такими различиями трудно воспользоваться
для разделения.
В то же время привычный и относительно медленный метод перегонки исклю-
чительно удобен и эффективен для разделения (или по крайней мере очистки)
стабильных стереоизомеров, температура кипения которых различается хотя бы
на 5° или более (и даже меньше, если имеется хорошая колонка с вращающейся
лентой). Принципиальная демонстрация существования двух стереоизомеров
декалина, которая помогла убедить химиков-органиков в том, что циклогексан
неплоский,27 оказалась возможной после того, как Хюккель с сотрудниками раз-
делил перегонкой цис- и транс-декалины (температуры кипения которых отлича-
ются на 8°С).227 Перегонкой соединений включения можно добиться разделения
энантиомеров.228 Другими примерами такого разделения служат цис- и транс-
3-изопропилциклогексанолы,229 а также отделение .мезо-2,4-пентандиола от гас-
изомера фракционной перегонкой соответствующих циклических сульфитов
(т. кип. 72 и 82°С соответственно при 12 Торр).230
Диастереомеры могут сильно различаться по растворимости, и эти различия
можно использовать для разделения их смесей. Например, растворимость мезо-
2,4-пентандиамина-2НС1 (119) (рис. 7.38) составляет 3.3 г/100 мл в кипящем EtOH.
Напротив, хиральный диастереомер 120 в тех же условиях имеет растворимость
~0.1 г/100 мл. Столь большие различия в растворимости были использованы для
описанного Босничем и Хэрроуфилдом разделения этой смеси.231 Электроокис-
лительное трифторметилирование метилакрилата приводит к образованию смеси
состава 1:1 мезо- и гас-диметил-2,3-бис(2,2,2-трифторэтил)сукцината 121. мезо-
Изомер был выделен в чистом виде при повторной перекристаллизации смеси из
гексана. Аналогичная перекристаллизация этой же смеси из пентана позволяет
выделить хиральный диастереомер.232
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
259
Рис. 7.38. Структуры соединений 119-121.
cf3ch2--СН—СО2СН3
I
CF3CH2--СН — COjCHj
121
Простого растирания в порошок может оказаться достаточно для разделе-
ния, если велики различия в растворимости, как, например, в случае эпимерной
пары 122 (рис. 7.39) в кипящем толуоле.233 В этом же сообщении описано разде-
ление гас-транс- и г/пс-3-метоксипролинов (123) превращением их в соли с Си(П).
После кристаллизации этих солей из этанола соединение г/гю-123 выделяют из
менее растворимой медной соли пропусканием через ионообменную колонку.
Нерастворимый Растворимый
т. пл. 149-152°С т пл Ю8-111°С
Соль Cu(II)
Рис. 7.39. Разделение диастереомеров (стереоцентры помечены звездочками) при растирании
и через образование солей с Cu(II).
Разделение относительно растворимых соединений, таких как поликарбоно-
вые кислоты, облегчается при их превращении в производные, например соли
с аминами (см. разд. 7-4). 2-Фторлимонные кислоты (трео- и э/ллэтро-формы)
(рис. 7.40, 124) разделяют дробной кристаллизацией циклогексиламмониевых
солей смешанных диэтил-2-фторцитратов. эрпшро-Изомер оказывается менее
трео
124
эритро
Рис. 7.40. Разделение диастереомерных кислот дробной кристаллизацией их циклогексилам-
мониевых солей: тирео-124 (изображен 2.$',3/?-энантиомер) и эритро-124 (изображен
2/?.3/?-эпат иомер).
Очень эффективного и быстрого выделения стереоизомерных спиртов из их
смесей можно достичь с помощью селективного комплексообразования с не-
органическими катионами. Например, и СаС12, и МпС12 образуют алкоголяты
с транс-, но не с z/wc-4-трет-бутилциклогекеанолом, с эритро-, но не с трео-3-
фенил-2-бутанолом и только с одним из четырех возможных декагидро-1-нафто-
лов. Этанол служит катализатором такого комплексообразования. 235 В процессе
260
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
частичного разделения мезо- и гас-2,5-гександиолов большая часть ахирального
изомера экстрагируется из раствора двух этих изомеров в хлороформе при кон-
такте с безводным измельченным СаС12.93 Некоторые из стереоизомеров ласа-
лоцида А (см. рис. 7.19) дают комплексы и одновременно изомеризуются в при-
сутствии гидроксида бария.236
Нередко для разделения используют кооперативный эффект последовательного
применения двух методов. Смесь состава 2:1 эпимерных 2-спиро[циклопропан-
1,1-инден]карбоновых кислот (125, транс и 126, цис, рис. 7.41) была разделена
кристаллизацией из гексана, содержащего этилацетат (10:1). Основной изомер
(транс) был выделен в достаточно чистом виде (97% транс+3% цис). Расщепление
транс-кислоты (с помощью хинина) освобождает ее от г/нс-изомера. Последний
737
накапливается в маточном растворе.
126
Рис. 7.41. Эпимерные 2-спиро[циклопропан-1,1-инден]карбоновые кислоты.
Нет ничего необычного в том, что один из стереоизомеров самопроизвольно
кристаллизуется из раствора или из оставленной стоять смеси изомеров без
растворителя. Многие классические эксперименты по разделению основаны на
таких удачных обстоятельствах. Примером такого разделения может служить
избирательная кристаллизация одного из аномеров сахара из смеси несколь-
ких аномеров и углеводов с другим типом кольца (фураноз и пираноз). Обычно
D-глюкоза кристаллизуется из водных растворов в виде единственного изомера
a-D-глюкопиранозы (см. разд. 11-4).
В то же время современная литература богата примерами диастереомерных
смесей, которые не кристаллизуются вовсе даже и после разделения. В насто-
ящее время такие смеси разделяют с помощью хроматографии. Мы приведем
лишь несколько примеров.
Имеются многочисленные примеры применения для разделения стереоизомеров флеш-
хроматографии, включая те, что приведены в оригинальной работе (рис. 7.42,127).174 Еще
двумя характерными примерами служат изомеры адамантанона 128, которые не удается
разделить и которые эпимеризуются при хроматографировании на силикагеле. Эти изомеры
были поделены в виде кеталей 129 (рис. 7.42) методом флеш-хроматографии на основном
оксиде алюминия.238 Диастереомерные мезо- и гас-2,4-пентандиолы (см. выше) можно
разделить хроматографически в виде их ацеталей с бензальдегидом.239
В специфических методах разделения стереоизомеров используется симмет-
рия молекулы или близость функциональных групп. В основу разделения двух
диастереомерных 1-метоксибицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновых кислот (130)
была положена легкость образования лактона (в процессе иодолактонизации)
эндо-изомером. Непрореагировавшую экзо-кислоту 130 отделяют от лактона 131
экстракцией в присутствии основания (рис. 7.43).240
Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры
261
Рис. 7.42. Структуры соединений 127-129.
131
Рис. 7.43. Разделение диастереомерных 1-метоксибицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоновых кислот.
Различия в скоростях реакций также могут позволить разделить диастерео-
меры. Например, 1-метил-1-4-щрел?-бутилциклогексан-г-карбоновая кислота
(рис. 7.44,132) нацело этерифицируется с помощью 10% BF3 в СН3ОН за 5 мин
(паровая баня); z/wc-стеоизомер этерифицируется только при кипячении в тече-
ние 1.5 ч;241 пример использования различных скоростей гидролиза амидов (133)
можно найти у Уайтселла с соавт.242
Превращение в производные диолов или их простых эфиров с образо-
ванием летучих (рис. 7.45, 134)243 или нерастворимых (рис. 7.46, 135)244
продуктов также позволяет легко выделить относительно чистые стерео-
изомеры и вернуть соответственно менее летучие или менее реакционно-
способные эпимеры.
262
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
132
гас
мезо
133
Рис. 7.44. Разделение диастереомеров, основанное на различиях в скоростях реакций.
Рис. 7.45. Разделение диастереомерных 1,3-циклогексацдиолов.
Рис. 7.46. Разделение диастереомерных 4-метоксициклогексанолов. Разложение кристалли-
ческого хелата с помощью H2SO4 дает гщс-изомср (>95% цис).
Разделение является существенной составной частью индуцированного крис-
таллизацией асимметрического превращения (разд. 7-3. д). Благодаря быстрому
установлению равновесия между несколькими возможными диастереомерами
в растворе, кристаллизация одного из них, происходящая самопроизвольно или
намеренно вызванная путем внесения затравки, может привести, в принципе,
к полному осаждению одного из изомеров. Можно предположить, что при изме-
нении условий (например, замене растворителя и (или) внесении затравки дру-
гого диастереомера) кристаллизоваться могут другие диастереомеры. Совсем не
обязательно, чтобы замена растворителя приводила к изменению равновесного
состава. Нужно, чтобы изменились всего лишь относительные растворимости
диастереомеров. Два реализующихся в системе равновесия, одно гомогенное,
а другое гетерогенное, по-разному реагируют на изменение условий. Многочис-
ленные примеры подобных разделений (например, глюкозы) встречаются в ряду
Энантиомерное обогащение и стратегия расщепления
263
сахаров, сущест вующих в растворе в виде равновесной смеси а- и 0-форм. Замена
растворителя мало влияет на их относительную концентрацию. Тем не менее
кристаллизация из этанола ведет к выделению a-форм аномера, а кристаллиза-
ция из теплого пиридина приводит к 0-аномеру.
136
Рис. 7.47. Разделение диастереомеров с помощью образования соединений включения и
клатратообразования. [Структура 136 воспроизведена с разрешения из работы
Aoyama, Y, Tanaka, Y., and Sugahara, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5397. Copyright
© 1989 American Chemical Society.]
Водорастворимые диастереомеры можно разделить с помощью образования
клатратов с полигидроксимакроциклами. Экстракция смеси 1,4-циклогександио-
лов (цис-.транс=53: 47) с помощью соединения 136 (рис. 7.47, R=(CH2)IOCH3)
в СС14 приводит к образованию раствора, содержащего диол в соотношении
цис:транс=83:17; т. е. комплексообразование диола с циклотетрамером является
стереоселективным. Диастереомеры альдогексоз также селективно экстрагиру-
ются из Н2О в СС14 с помощью макроциклического соединения 136.245
7-4. Энантиомерное обогащение
и стратегия расщепления
В литературе можно отыскать множество описаний энантиомерного обогащения
нерацемических, но не энантиочистых образцов. Неэнантиочистые образцы при-
родного происхождения, а также нерацемические образцы, полученные при рас-
щеплении или в процессе стереоселективного синтеза, могут быть энантиомерно
обогащены с помощью кристаллизации, возгонки (разд. 6-4.ж), хроматографии на
энантиоселективных стационарных фазах (разд. 7-З.г), а в некоторых случаях и
с помощью хроматографии на ахиральных стационарных фазах (разд. 6-4.н). Кроме
того, нерацемические образцы можно превратить в смеси диастереомеров, и уже
последние делить с помощью методов, описанных в разд. 7-3 и 7-6. В этом разде-
ле мы коснемся основ энантиомерного обогащения при кристаллизации.119
Было показано, что витамин К3 (эпоксид 137), полученный эпоксидированием
исходного непредельного хинона в присутствии каталитических количеств хи-
рального фазового переносчика хлорида бензилхининия (138), является оптически
активным. Продукт этой реакции (схема 7.11) имел удельное вращение [а]2|7 0;
Мтзб~6.8 (СНС13 или ацетон). Перекристаллизация продукта (4-10 раз) воспро-
264
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
изводимо дает энантиочистый материал с [а]2з6 —124± 5. Только после того, как
была произведена очистка, было обнаружено, что энантиомерный избыток про-
дукта, получаемого в самой реакции эпоксидирования, составлял всего 5 — 10%!
Предварительная оценка энантиомерного состава исходного продукта «могла
бы отпугнуть любого, кроме самых оптимистически настроенных химиков, от
попыток очистить его перекристаллизацией».246
(7.И)
137
Энантиомерное обогащение (до ее-100%) других продуктов с исходной энан-
тиомерной чистотой около 50% (или ниже) с помощью нескольких перекрис-
таллизаций, по-видимому, встречается редко. 247-249 Энантиомерное обогащение
с помощью нескольких перекристаллизаций настолько неожиданно, что авторы
описывают такие события как маленькое чудо.
Энантиомерное обогащение при кристаллизации из расплава было продемонс-
трировано на примере так называемого лактона Кори II (рис. 7.48), чистый энан-
тиомер которого плавится при 46°С. Твердый продукт, полученный при охлаждении
до 5°С расплавленного образца с ее=29.2%, обогащался до 72.5% ее. Охлаждение
расплава этого образца до 10°С привело к получению образца с ее=90.7%.250
Рис. 7.48. Лактон Кори II (слева) и соединение Дайнина (справа).
Энантиомерное обогащение жидких или маслообразных продуктов легче осу-
ществить, превращая их в твердые производные, например 1,2-пропандиол —
в дитозилат251; арилалкилкарбинолы — в 3,5-динитробензоаты или фенилкарба-
маты (см. также рис. 7.1). Замечательным примером энантиомерного обогащения
жидкости служит а-пинен. Легче всего такое обогащение достигается простой
кристаллизацией из пентана при — 120°С.253
В процессе перекристаллизации кетона Виланда—Мишера (рис. 7.25, 95),
полученного с помощью энантиоселективного аннелирования по Робинсону,
энантиомерное обогащение наблюдалось, если исходный энантиомерный состав
превышал 75:25 (50% ее), а если исходный ее<50%, то ее перекристаллизован-
ного продукта уменьшался. В последнем случае энантиомерно обогащенным
оказывался продукт, выделенный из маточного раствора.254
Все приведенные выше факты можно объяснить, обратившись к фазовым диа-
граммам системы рацемат-энантиомер исследуемых соединений.120 В идеале
следует рассматривать тройную фазовую диаграмму, включающую раствори-
Энантиомерное обогащение и стратегия расщепления 265
тель.120 Однако тройные диаграммы редко доступны. Обычно достаточно двой-
ной фазовой диаграммы (такой, как на рис. 6.7), поскольку составы эвтектик на
двойной и на тройной диаграммах близки друг к другу.4 Часто даже информации
о температурах плавления достаточно, чтобы установить, является ли рацемат
конгломератом или рацемическим соединением, а если справедливо последнее, то
является ли рацемическое соединение очень устойчивым (высокая по сравнению
с чистым энантиомером температура плавления; см. рис. 6.7, а). Такие сведения
характеризуют общую форму двойной (а предполагается, что и тройной) фазовой
диаграммы и позволяют грубо оценить положения эвтектик. Например, тот факт,
что (+)-кетон 95 (см. рис. 7.25) имеет температуру плавления 5О-51°С и его раце-
мат имеет почти т акую же температуру плавления (49 — 50°С), свидетельствует,
что эвтектики на фазовой диаграмме находятся в зоне энантиомерного состава
примерно 75:25 и 25:75, т. е. при 50% ее по отношению к каждому энантиомеру
(рис. 7.49). Именно эти точки являются переломными, при переходе через них
результаты перекристаллизаций становятся обратными (см. выше).254
Рис. 7.49. Предполагаемая фазовая диаграмма для соединения 95 (рис. 7.25).
Результаты, получаемые при обогащении перекристаллизацией, можно обоб-
щить следующим образом, а) Если рацемаз является конгломератом, то обога-
щение наблюдается для любого исходного энантиомерного состава (разд. 6-4.е).
б) Чаще рацемат оказывается рацемическим соединением. В таких случаях, если
исходная энантиомерная чистота невелика, а энантиомерное обогащение меньше,
чем для эвтектики, т. е. если на фазовой диаграмме образец находится на раце-
матной ветви (ЕЕ' на рис. 7.49), то перекристаллизация уменьшает энантиомер-
ную чистоту исходного продукта. Смесь, которая находится на энантиомерной
ветви [т. е. (+)Е или Е'(—)], может быть обогащена перекристаллизацией. Если
взять достаточное количество растворителя, то уже с помощью одной перекрис-
таллизации можно добиться 100% ее.4 Последнее утверждение предполагает, что
существует компромисс между выходом и энантиомерной чистотой; более того,
в процессе энантиомерного обогащения важно постоянно следить за энантиомер-
ным составом (желательно методом, не связанным с величиной [a]D).
Очистка карбоновых кислот’ перекристаллизацией их аммониевых солей поз-
воляет получать высококристалличные производные. Неэнантиочистые кислоты
часто оказываются в процессе таких перекристаллизаций случайно обогащен-
ными; 255 об использовании дициклогексил- и дибензиламмониевых солей для
энантиомерного обогащения карбоновых кислот см. работу Кикукавы с соавт.256
В то время как нерацемическую 2-феноксипропионовую кислоту (ер 75-88%)
невозможно очистить перекристаллизацией, это оказывается возможным для ее
266
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
н-пропил-, циклогексил- или дициклогексиламмониевых солей. Заметим, что все
они являются солями хиральных карбоновых кислот с ахиральными аминами,
т. е. сами соли находятся в таких же энантиомерных отношениях, как исходные
кислоты. Сопоставление двойных фазовых диаграмм для кислот и соответству-
ющих аммониевых солей выявляет причины, по которым перекристаллизация
приводит к разным результатам. Состав эвтектик смещается из области соот-
ношений между 10:90 и 1:99 (79-97% ее) для кислот в область соотношений
между 20:80 и 50:50 (61-0% ее; т. е. одна из солей является конгломератом) для
изученных //-пропил- и циклогексиламмониевых солей.257
Если смесь энантиомеров имеет состав, соответствующий эвтектике (точка
Е на рис. 7.49), то обогащение с помощью кристаллизации становится очень
трудным. Такая ситуация возникает в процессе асимметрического превращения
2,2'-дигидрокси-1,1-бинафтила. Перекристаллизация энантиомерно обогащенных
образцов ведет к продуктам с чистотой не выше 82% ее (очевидно, это состав
эвтектики). При попытах перекристаллизации было замечено, что образуется два
типа кристаллов: одни принадлежат энантиомерно чистому диолу (кристалли-
зуется быстрее), а другие — диолу рацемическому (кристаллы которого, будучи
рацемическим соединением, формируются медленнее). Используя различную
скорость кристаллизации этих двух типов кристаллов при перекристаллизации
эвтектической смеси (кинетический контроль в присутствии затравки энантио-
чистого диола или без таковой), оказалось возможным преодолеть «термодина-
мические препятствия» и получить энантиочистое вещество.258
Очистка смесей диастереомеров (хроматографией или перекристаллизацией)
служит альтернативой описанным выше процессам; другими словами, диасте-
реомерное обогащение автоматически ведет к энантиомерному обогащению,
когда диастереомеры расщепляют. Применение хроматографии для этих целей
наиболее очевидно: этот процесс разбирался в разд. 7-3.г. Диастереомерное обо-
гащение с помощью перекристаллизации обычно также эффективно, поскольку
форма несимметричных фазовых диаграмм (и двойных, и тройных) чаще всего
аналогична таковой для систем, образующих конгломерат, т. е. на них присутс-
твует единственная эвтектика (как на рис. 7.18, б).4
Для достижения энантиомерной чистоты неэнантиочистых образцов сущес-
твуют два особых подхода, основанных на использовании химических реакций.
Первый, называемый «удвоением», требует, чтобы две молекулы исходного
образца с помощью любого подходящего процесса были химически связаны
в одну новую молекулу; например, две молекулы амина с разными конфигу-
рациями могут быть объединены в нейтральный ахиральный комплекс никеля.
После отделения комплекса оставшийся свободный амин оказывается энантио-
мерно обогащенным.259 Процессы этого типа, особенно применительно к энан-
тиомерному обогащению спиртов (через образование карбонатов, малонатов
или фталатов, например как это показано на схеме 7.12)260
RS мезо (жидкий) +
RS/SS хиральный (твердый)
Кинетическое расщепление
267
(7.13)
и карбоновых кислот через образование ангидридов,261 были обобщены Оро.
Энантиомерная чистота р' (ее) спирт а, выделенного из хирального RR/SS-диа-
стереомера после отделения (хроматографией или кристаллизацией) последне-
го от одновременно формирующегося .иезо-ЛЙ-диастереомера, определяется по
уравнению (7.13), где р—энантиомерная чистота (ее) исходного нерацемичес-
кого спирта4,262:
2р_
Р 1 + Р2
Заслуживает внимания применение такого способа обогащения для очистки
а-пинена. Жидкий терпен (т. кип. 155-156°С; 91% ее), взятый с избытком 25%,
подвергают гидроборированию с получением кристаллического тетра-3-пина-
нилдиборана [обычно называемого диизопинокамфенилбораном (1рс2ВН), хотя
при этом игнорируется димерный характер борана] (рис. 7.50). Из кристалли-
ческого [1рс2ВН]2 а-пинен высвобождается катализируемой BF3OEt2 реакцией с
бензальдегидом. Выделенный а-пинен с [а]^ =51.4 (чистый, без растворит еля)
имеет ее= 99.6%. 263~266
ВН3ТГФ
слсно
(+)-а-Пинен
[(!/?,М?)-1рс2ВН]2
Рис. 7.50. Очистка а-пинена при его «удвоении» в т етра-3-пинанилдиборан.
Повышение энантиомерной чистоты а-пинена в действительности про-
исходит благодаря равновесию и избирательной кристаллизации хирального
диастереомера тетра-3-пинанилдиборана из смеси, содержащей последний
вместе с л/езо-диастереомером.4 Другими словами, наблюдаемое энантиомер-
ное обогащение возникает в процессе удвоения Оро (расчет// с помощью урав-
нения (7.13) дает величину ее 99.6%, именно эта величина экспериментально
получена Брауном и Джоши).263
Увеличение малых энантиомерных избытков с помощью описанного механизма
является одним из возможных путей пребиотического возникновения нерацеми-
ческих соединений в природе. Бриокур и Оро экспериментально показали, что
можно начать с реагентов (спирта и ацилхлорида), имеющих энантиомерную
чистоту, не превышающую 0.1% для каждого, и с помощью серии последова-
тельных неполных этерификаций получить в остатке нерацемические продукты,
энантиомерная чистота которых достигала 98%.267
7-5. Кинетическое расщепление
Кинетическое расщепление — это химическая реакция рацемата, в которой один
из энантиомеров образует продукт быстрее, чем другой. Различие в скорости
возникает из-за различия в энергии Еа, необходимой для достижения переход-
ных состояний (для каждого из энантиомеров субстрата) (схема 7.14). Выделе-
268
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
(Я,5)-А
В + (5)-А
хиральный
реагент
(7.14)
(Л)А
ние непрореагировавшего энантиомера (S)-A в нерацемическом виде и является
сущностью расщепления. Другой энантиомер (/?)-А также может быть выделен
в нерацемическом виде (из продукта В) с помощью неселективной обратной ре-
акции (схема 7.14; kR nks— константы скорости). Кинетическое расщепление
должно отвечать следующим условиям.
1. Если А и хиральный реагент берутся в стехиометрическом соотношении
и реакцию проводят достаточно долго, то оба эантиомера А превращаются
в продукт В, и расщепления не происходит. Для достижения практического
результата важно остановить реакцию недалеко от 100% конверсии. Для конт-
роля за степенью конверсии можно использовать или стехиометрию реакции,
или время ее протекания (в совокупности с мониторингом энантиомерного
состава не вступившего в реакцию субстрата).
2. Продукт В может быть как хиральным, так и ахиральным. Если В оказывается
ахиральным, то реакция все равно сохраняет характер кинетического расщеп-
ления, но при этом в процессе расщепления может быть выделен только один
из энантиомеров исходного рацемата.
3. Для проведения кинетического расщепления можно использовать хираль-
ный и нерацемический реагент, хиральный растворитель или хиральное
физическое воздействие, при этом реагент не обязательно должен присутс-
твовать в стехиометрических количествах; т. е. он может быть хиральным
катализатором.
Кинетическому расщеплению посвящены обширные и подробные об-
Qrirl, ,27, 262, 268, 269
а. Теория, стехиометрическое и абиотическое
каталитическое кинетическое расщепление
В данном разделе рассмотренны математические соотношения, описывающие
кинетическое расщепление, а также разбираются примеры стехиометрического
и каталитического кинетического разделения. Ферментативные расщепления —
разновидность реакций последнего типа — обсуждаются в разделе 7.5.6.
Эффективность кинетического расщепления зависит от конверсии (Q (0<С<1)
и от констант скоростей двух конкурирующих реакций kR и ks. Более точно, кине-
тическое разделение контролируется отношением скоростей реакций двух энан-
тиомеров (kR/ks=s, фактор стереоселективности). Мерой эффективности является
энантиомерный избыток субстрата реакции [непрореагировавшего исходного
продукта А (схема 7.14)], оставшегося после расщепления. Фундаментальное
соотношение между этими тремя переменными описывается уравнением (7.15)
(другие формы записи см. в работе Кагана и Фио).262
Кинетическое расщепление
269
In (1-С)(1-ее)
S=--Ь------------Е
ln[(l-C)(l + ee)
(7-15)
Уравнение справедливо для конкурирующих реакций, приводящих к образова-
нию В и непрореагировавшему А (схема 7.14), которые имеют первый порядок
относительно Ая и As независимо от порядка по реагенту (хиральному или ахи-
ральному, если процесс катализируется хиральным катализатором). Связанное
с уравнением (7.15), уравнение (7.16) выражает энантиомерный состав как функ-
цию констант скорости и времени (/):
[S]-[T?] = 0.5(e-*s'-e (7.16)
Это уравнение было выведено и экспериментально проверено еще в 1958 г. Нью-
меном, Руткином и Мислоу.270
За изменениями энантиомерно обогащенного продукта, возникающего в резуль-
тате кинетического расщепления, лучше всего проследить по графикам, построен-
ным по результатам вычислений с помощью уравнения (7.15) (рис. 7.51). Поскольку
уравнение (7.15) применимо к любым типам реакций (см., однако, разд. 7-5.6), то,
по-видимому, кинетическое расщепление является общим и весьма удобным под-
ходом к дерацемизации хиральных соединений; в особенности это справедливо для
реакций, фактор стереоселективности которых s >10. Так, чтобы получить непро-
реагировавший расщепляемый субстрат с 99% ее, кинетическое расщепление с со-
отношением скоростей, равным 10, следует довести до степени конверсии 72.1%;
при этом выход не вступившего в реакцию субстрата составил бы 27.9% (послед-
нюю величину необходимо, конечно же, сравнивать с максимальным для одного
энантиомера выходом, который для любого расщепления составляет 50%).
Рис. 7.51. Энантиомерная чистота непрореагировавшего разделяемого субстрата при кинети-
ческом расщеплении. Влияние фактора стереоселективности s и конверсии (Q на
эффективность расщепления. [Адаптировано с разрешения из работы Martin, V. S.,
Woodward, S. S., Katsuki, T., Yamada, Y., Ikeda, M., and Sharpless, К. B. J. Am. Chem.
Soc. 1981, 103, 6237. Copyright © 1981 American Chemical Society.]
270
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Уравнение (7-17) связывает величины С и s с энантиомерной чистотой ее'про-
дукта кинетического расщепления В (схема 7.14) для случаев, когда В является
хиральным соединением и продукт (/?')-В образуется из быстро реагирующего
энантиомера (7?)-А:
1пГ1-С(1+ее')’
S=---р----------=
In 1 —C(l-ee')
Комбинация уравнений (7.15) и (7.17) приводит к уравнению (7.18).
ее _ С
ее 1 - С
(7-17)
(7-18)
Последнее уравнение показывает, что энантиомерная чистота не вступившего в ре-
акцию субстрат а и хирального продукта кинетического расщепления закономерно
связаны, и эта связь не зависит от фактора стереоселективности. С ростом энанти-
омерной чистоты исходного соединения понижается энантиомерная чистота про-
дукта. Из уравнения (7.18) следует также, что невозможно одновременно достичь
максимума и энантиомерной чистоты не вступившего в реакцию субстрата, и его
выхода.262 Легче всего этот факт объяснить при помощи графика (рис. 7.52).
Рис. 7.52. Соотношение между глубиной протекания реакции (конверсии С) и энантио-
мерным обогащением не вступившего в реакцию исходного вещества (ее) и
хирального продукта (ее') при кинетическом расщеплении. Кривая 5-7? отра-
жает обогащение продуктом с конфигурацией S как функцию конверсии. Кри-
вые рассчитаны для кинетического расщепления (s = 7), в котором реагенты
подчиняются кинетике псевдопервого порядка. [Воспроизведено с разрешения
из работы Kagan, Н. В. and Fiaud, J. С. Top. Stereochem. 1988,18, 249. Copyright
© 1988 John Wiley & Sons, Inc.]
Кинетическое расщепление
271
В процессе кинетического расщепления энантиомерный состав хиральных
продуктов определяется величиной s, даже если энантиомеры расщепляемого
субстрата находятся в равновесии друг с другом (в соответствии с принципом
Кёртина—Гаммета; см. гл. 9).
К кинетическому расщеплению второго порядока по реагентам (5)- или (£)-А
уравнение (7.15) не применимо (это справедливо и для стереоэлектипвлой поли-
меризации). 271 Для реакций второго порядка энантиомерный избыток не всту-
пившего в реакцию исходного вещества связан со степенью конверсии не так
очевидно, как для более распространенных реаций первого (или псевдопервого)
порядка.262
Кинетическое расщепление известно около столетия,2 2 тем не менее, за исклю-
чением ферментативного разделения (разд. 7-5.6), оно не рассматривалось как прак-
тически полезный способ дерацемизации.67 Так происходило по двум причинам:
соотношение скоростей для большинства известных случаев было небольшим
(s<10), а теория метода была не слишком известна. На популярность кинетичес-
кого расщепления влияли и другие факторы, ограничивавшие в то время также
разработку эффективных стереоселективных синтезов, например отсутствие до
1960-х гг. нехироптических методов точного определения энантиомерного состава.
Изменению сложившегося мнения о возможностях кинетического расщепления
также способствовало важнейшее открытие Шарплесса с соавт. (1981 г.), что
высокоэффективное энантиоселективное эпоксидирование аллиловых спиртов
одновременно приводит к эффективному кинетическому расщеплению непрореа-
гировавшего исходного вещества (рис. 7.53.).273 Выделенный непрореагировавший
энантиомер (7?)-139 (Соценка=0.55; s3KCn= 104) имеет ее>96%. Эпоксидированные
продукты реакции (соотношение эритро: трео=9'1:3) также являются оптически
активными (>96% ее для соединения 140 при С =0.52). Было показано, что эпокси-
дированные продукты можно превратить в дополнительную порцию энантиомера
(R)-139 реакцией их метансульфонатов с теллурид-ионом (Те2 ).274
Рис. 7.53. Кинетическое разделение рацемического аллилового спирта. Эпоксидирование
рацемического £-139 в присутствие титанового катализатора, полученного из
диизопропил-Б-тартрата (DIPT).
Аналогичный процесс начинается с энантиоселективного синтеза, субстрат
которого ахирален, но обладает простереоизомерными группами или сторонами.
В присутствии нерацемического катализатора начинает накапливаться один или
272
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
более из возможных стереоизомеров продукта (с константами скоростей кх, к2,
к3,...). Поскольку эти продукты оказываются частично рацемическими, то реак-
ция самого продукта (с константами скоростей (Зь [32, [З3,...) под влиянием того же
катализатора уже представляет собой кинетическое расщепление. Такие системы
последовательных реакций (сначала стереоселективный синтез, а затем кине-
тическое расщепление) детально иследованы Шрайбером с соавт. 275 (см. также
работу Кагана и Фио262).
Например, ахиральный дивинилкарбинол (рис. 7.54, 141) эпоксидируется
реагентом Шарплесса (рис. 7.53) с образованием двух из четырех возможных
продуктов моноэпоксидирования — 142 и 143; основной продукт 142 образуется
в результате комбинации селективностей по одной энантиотопной группе (pro-S-
винильной группы) и по одной диастереотопной (Re) стороне (кл>к3).
Рис. 7.54. Эпоксидирование ахирального дивинилкарбинола с помощью реагента Шарплесса
L-(+)-DIPT. Последовательные энантиоселективный синтез и кинетическое расщеп-
ление. Минорные диастереомерные продукты моноэпоксидирования и образующи-
еся из них впоследствии диэпоксиды не показаны.275
Продукты 142 и 143 далее окисляются под влиянием уже присутствующего
катализатора Шарплесса. Если эпоксидные фрагменты мало влияют на скорость
присоединения к оставшимся алкенильным группам, то диастереомер 143 окис-
ляется в диэпоксид быстрее, чем диастереомер 142 (Рз> Pi)- Соотношение 142 :143,
а следовательно, и энантиомерная чистота моноэпоксида возрастает по мере про-
текания реакции и может достичь любой желаемой величины (соответственно
для большой величины конверсии). Для случая, когда имеется избыток реагента
(шреш-бутилгидропероксида), выведено уравнение, связывающее соотношение
энантиомеров и константы скоростей для данной степени конверсии
х^ = 8,(8з+84) -1
X, 83(81+82) Г(6’+м-1
(7-19)
где &i=kj/ЕА, (парциальная константа скорости) Hs=[S]/[S]Ha4 (относительная кон-
центрация субстрата). Реакция соединения 141 с 4.8 экв. шрет-бутилгидропероксида
в присутствии катализатора Шарплесса, полученного из (2/?,3/?)-(+)-DIPT (рис. 7.53),
в течение 24 ч (—25°С) приводит к образованию изомера 142 с 93% ее и диасте-
реомерным отношением 142 : 143, равным 99.9:0.1.275
Кинетическое расщепление
273
Очевидно, что кинетическое расщепление можно использовать для дальней-
шего энантиомерного обогащения нерацемических субстратов. Два таких подхода
описаны в разд. 7-4. Кинетическое расщепление применяли также для опреде-
ления конфигурации (разд. 5-5 .ж, метод Оро) и для определения энантиомерной
чистоты (ее) (разд. 6.5.д). Анализ кинетического расщепления, сопровождающего
процесс полимеризации, можно найти в работе Кагана и Фио.262
Существует два типа кинетического разделения, представляющих препара-
тивный интерес: стехиометрический и каталитический (включая ферментатив-
ный); примеры обоих типов (за исключением случаев с низким энантиомерным
обогащением) приведены ниже.262
Стехиометрические реакции. Простоту кинетического расщепления как общего
пути к оптически активным продуктам, можно проиллюстрировать на примере
спиртов, таких как а-метилбензиловый спирт, при их этерификации в условиях
недостатка нерацемической кислоты. В том случае когда реакция образования
сложного эфира, которой способствует присутствие дициклогексилкарбодиимида,
проводится с половинным от стехиометрического количеством (7?)-2,4-дихлор-
феноксипропановой кислоты, в результате получается соответствующий эфир
(соотношение диастереомеров 75:25) и непрореагировавший (5)-спирт, имею-
щий 43% ее.276 Для этой реакции фактор стереоселективности s = 3.6 (вычислен
по уравнению 7.15).
Удобный способ кинетического расщепления вторичных спиртов состоит в ре-
акции с недостаточным количеством L-валина (CH3)2CHCH2CH(NH3+)CO2_ в при-
сутствии и-толуолсульфокислоты. Продукты —тозилатные соли (+)-алкиловых
эфиров L-валина (получаемые с выходом 60—80% по отношению к одному из
энантиомеров спирта) — перекристаллизовывают и гидролизуют для получения
энантиомерно однородных спиртов.277,278
Кинетическое расщепление спиртов с помощью незавершенной реакции, напри-
мер с О,О'-дибензоилвинной кислотой (см. рис. 7.11, 50), позволяет по методу,
напоминающему метод Оро (разд. 5-5.ж), получить спирты с ее до 48%.279 Можно
наблюдать и обратный процесс: кинетическое разделение кислот (например, см.
рис. 7.13, а, 72) реакцией их рацемических ангидридов (без предварительного
разделения мезо- и трео-диастереомеров) со спиртами, например с нерацеми-
ческим 1-(4-пиридил)этанолом. 280,281
Гликоли, такие как 3-хлор-1,2-пропандиол (144, рис. 7.55) могут быть рас-
щеплены реакцией с D-камфорхиноном 145. В условиях кинетического конт-
роля (избыток диола) образуются четыре монокеталя в соотношении 27:45:17:12.
Кристаллизация доминирующего изомера и регенерация из него исходного диола
позволяет получить энантиомерно чистый (/?)-(—)-144. Последний является пред-
шественником нерацемического эпихлоргидрина.282
Иногда осуществляют кинетическое разделение аминов, например с помощью
частичной реакции с D-10-камфорсульфонилхлоридом,283 а также реакцией пер-
вичных аминов с ангидридом (У)-2-фенилмасляной кислоты.284
Описано кинетическое расщепление кетонов (например, кетона 146, рис. 7.55)
реакцией с недостаточным количеством нерацемического хирального первичного
амина, такого как дегидроабиетиламин (рис. 7.9, а, 22); продуктом является осно-
вание Шиффа. Гидролиз шиффова основания после отгонки не вступившего в ре-
274
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
акцию оптически активного кетона позволяет получить энантиомерный кетон.285
Кетоны, такие как 2-метилциклогексанон (±)-154 (схема 7.20), могут быть разде-
лены с помощью селективного раскрытия их диастереомерных ацеталей [полу-
ченных катализируемой кислотой реакцией с (2/?,4/?)-(-)-2,4-пентандиолом]
с помощью триизобутилалюминия (схема 7.20); кинетически контролируемой
стадией является превращение ацеталя в еноловый эфир (диастереоселектив-
ное элиминирование). (2/?)-(-)-Кетон 154 получается по этой схеме при -20°С
(5 ч; >95% ее); а при 0°С (3 ч) из не вступившего в реакцию ацеталя регенери-
руется энантиомер (+)-154.286
Кинетическое расщепление а,|3-ненасыщенного кетона 147 (рис. 7.55) осу-
ществляется при добавлении к нему нерацемического сульфоксида енолята.287
Алленовые сульфоны (например, 148, рис. 7.55), имеющие сильно активирован-
ную по отношению к нуклеофильному присоединению двойную связь, могут быть
эффективно расщеплены с помощью частичной реакции с хиральными аминами,
такими как амин 33 (рис. 7.9, б).288
Если предварительно известна степень диастереосторонней селективности
конкретной системы, то для кинетического расщепления можно применить аль-
дольную конденсацию. гас-Кетон 149 превращается в енолят реакцией с нера-
цемическим трифлатом ди-(3-пинанил)борана (рис. 7.55,150). После частичной
днастереоселективной реакции смеси енолята с метакролеином выделяют кетон
(+)-149 (ее>95% при С -75%). Енолизация также сопровождается кинетическим
расщеплением, но малоэффективным.289
(±)-а,Р-Ненасыщенные лактоны (диенофилы), например соединение 151
(рис. 7.55), могут быть кинетически расщеплены в процессе энантиоселек-
тивных реакций Дильса—Альдера с хиральным нерацемическим диеном 152.
И невступивший в реакцию лактон, и его энантиомер, выделенный в процессе
термической ретрореакции Дильса-Альдера, оказываются энантиомерно обо-
гащенными. 290 К числу наиболее полезных применений стехиометрического
кинетического расщепления относится получение нерацемических алкенов
и алленов, разделение которых другими способами часто оказывается затруд-
нительным. При гидроборировании рацемических алкенов недостаточным
количеством тетра-3-пинанилдиборана (полученного из а-пинена) оставшиеся
непрореагировавшие алкены, такие как соединение 153 (рис. 7.55), оказываются
энантиомерно обогащенными (до 65% ее).291 Аналогичным образом могут быть
разделены аллены. 264 В свою очередь, рацемические бораны сами могут быть
Кинетическое расщепление
275
R = CH3, (СН3)2СН
Рис. 7.55. Соединения, разделенные с помощью стехиометрического кинетического
расщепления.
кинетически расщеплены реакцией с недостаточным количеством нерацеми-
ческого основания Льюиса.292
Кинетическое расщепление не всегда контролирую т по непрореагировавшему
разделяемому субстрату. Не всегда получение нерацемических образцов послед-
него является целью кинетического расщепления. Смеси ковалентных диастерео-
меров, получаемые из рацематов в условиях кинетического контроля, во многих
случаях можно легко превратить в продукты, представляющие больший интерес,
чем энантиомерно обогащенное исходное вещество. Хотя такие процессы, строго
говоря, не относятся к расщеплению, тем не менее их часто рассматривают в ка-
честве примеров кинетического расщепления. Такими примерами могут служить
применение сульфоксимина для кинетического расщепления293 и использова-
ние еновых реакций N-сульфинилкарбаматов.294
Каталитические реакции. Органические и металлоорганические катализаторы
все шире исследуются в качестве реагентов для проведения эффективных кине-
тических расщеплений;295,296 хотя препаративное их применение пока отстает от
276
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
исследования механизмов реакций. Для некоторых препаративных кинетических
каталитических расщеплений существенным ограничением является трудность
отделения исходного вещества от продуктов, например исходного непредельного
спирта от полученного насыщенного спирта. Тем не менее наблюдаемая для неко-
торых катализируемых «абиотическими» катализаторами кинетических расщеп-
лений селективность s порядка Ю'-Ю2 (когда возвращается исходное вещество
с ее >99%) делает этот тип кинетических расщеплений очень привлекательным.
Для кинетического расщепления используют главным образом нерацемичес-
кие катализаторы на основе реагента Шарплесса (см. выше), применяемого для
расщепления аллиловых спиртов. 297,298 В первоначальной версии (описанной
в 1981 г.) использовали стехиометрические количества катализатора. Однако
в присутствии молекулярных сит процесс становится истинно каталитическим;
например, оказывается достаточно 5-10 мол. % Т1(1У)-катализатора в присутствии
(+)-ДИЦиклододецилтартрата (возвращаемые спирты:>98% ее, С=0.52-0.66).299
Было обнаружено, что при наличии объемных P-заместителей при двойной связи
субстрата селективность достигает значений s=700.3°° С помощью реагента
Шарплесса могут быть кинетически расщеплены p-аминоспирты (в результате их
энантиоселективного превращения в N-аминоксиды)301 и 2-фурилкарбинолы.302
Описано303 кинетическое расщепление при энантиоселективном окислении
в сульфоксид (катализируемом модифицированным водой реагентом Шарплесса)
хирального сульфида — антиоксиданта 155 (рис. 7.56). Другие варианты исполь-
зования металлоорганических катализаторов для кинетического расщепления
представлены в табл. 7.4 и на рис. 7.57.
о
Рис. 7.56. Структура соединения 155.
[(Dipamp)Rh]*
(Ru(BINAP)](OAc)j
(С,Н5)2 (С.Н,),
Rh[CHIRAPHOS]2*Cr
156
Рис. 7.57. Металлоорганические катализаторы и сокатализаторы, используемые для кинети-
ческого расщепления.
Таблица 7.4. Примеры абиотического каталитического кинетического расщепления
Тип реакции Примеры Катализатор" s ее, % 6 Ссылки
Гомогенное гидрирование CHJOOC^SVZ* он он он он СН, О 0 и 11 [(Dipamp)Rh]+ Ru(BINAP)(OAc)2 4.5 74 >90% (C=0.70) >99% (C=0.55) 304 305
Изомеризация ОН О Rh(BINAP)(OCH3)2 5 ? 306
Циклизация Аллильное алкилирование Н’С,ХСН’о Н«С»ч/СН> - б 1 1 ~* х«'СН'н/ ОАс П П О О Rh(CHIRAPHOS)+Cr «Ферроценилбифосфин» + «л-аллил Pd» 156 ? 14 ? >99% (C=0.80) 307 308
° Структуры катализаторов приведены на рисунке 7.57.
6 Для выделенного исходного продукта.
278
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Ряд кинетических расщеплений катализируется алкалоидами. Хинидин 18
(рис. 7.9, а) катализирует изомеризацию гас-1-метилиндена (157) в 3-метилинден
(рис. 7.58); первый возвращается (по данным ГХ) с энантиомерной чистотой до
73% ее (С=0.65; s~5).309 Кинетическое расщепление может осуществляться в про-
цессе инициируемой бутиллитием перегруппировки Виттига атропоизомерного
эфира 158. В роли хирального индуктора выступает (—)-спартеин (рис. 7.24,93).
Непрореагировавший эфир (рис. 7.58,158), а также образующиеся спирты и по-
бочный продукт пентагелицен — все демонстрируют сильное вращение.310
Рис. 7.58. Соединения, претерпевающие кинетическое расщепление с участием алкалоидных
и аминокислотных катализаторов.
Реакции полимеризации также можно использовать для кинетически конт-
ролируемого расщепления. 262 Катализируемая диэтилцинком полимеризация
(±)-пропиленоксида и (±)-пропиленсульфида (рис. 7.58,159, Y=S) в присутствии
(—)-3,3-диметил-1,2-бутандиола приводит к образованию оптически активных
полимеров (аереоэлективпая полимеризация).271 Непрореагировавшие моно-
меры тоже оказываются энантиомерно обогащенными.31 312
Кинетическому расщеплению хирального лактона (рис. 7.58, 160) способс-
твует его полимеризация в нерацемический полиэфир в присутствии хираль-
ного инициатора. 313гас-а-Метилбензилметакрилат (рис. 7.58,161) подвергается
анионной полимеризации (главным образом в изотактический полиметакрилат)
в присутствии ахирального реагента Гриньяра, модифицированного (—^спарте-
ином (рис. 7.24,93). Непрореагировавший (в присутствии инициатора циклогек-
силмагнийбромида-93) мономер 161 демонстрируют ее до 83%.314
б. Ферментативное расщепление рацематов
Катализируемые ферментами расщепления рацематов применяются шире,
чем другие кинетические расщепления. К этому типу относится самое первое
проведенное кинетическое расщепление (третий метод Пастера в хронологи-
ческом порядке).315 Это было разделение винной кислоты с помощью дрожже-
вых ферментов — эксперимент, знаменующий собой внедрение стереохимии
в «основы физиологии» (т. е. в биохимию).316 По этой причине данных о фер-
ментативном разделении рацематов гораздо больше, чем о любом другом ки-
нетическом расщеплении.
Кинетическое растепление
279
Ферментативно катализируемую реакцию, такую как гидролиз сложного эфира,
можно описать упрощенной схемой (уравнение 7.21)
*1 . k2 _ E-R* - Jt3.H2O _ кд _
Е + 7? - *-1 ' E-R \2.R'OH k-з E-P “ E + P
k\ . k'2 „ E-S* k '3.H2O *4 , (7-21)
Е + 5 ' k'.i - E-S *'_2.R’OH к'-з г E-QC k'-д E + Q
где Е — фермент, R и S — быстро и медленно реагирующие энантиомеры суб-
страта соответственно, Е-7? (и Е-5) — фермент-субстратные комплексы. Даль-
нейшее протекание реакции приводит к образаванию ацил-ферментов Е—7?*
и Е-S*, комплексов фермент-продукт Е-Р и E-Q и, наконец, продуктов Р и Q
соответственно и к высвобождению фермента. Применение стационарной кине-
тики к константам скоростей в уравнении (7.21) при условии, что стадии, веду-
щие к образованию Е—R* (и Е—5*), существенно необратимы (а продукты Р и Q
не ингибируют реакцию), приводит к уравнению (7.22) 44>3|7;
1п[(1 — С)(1 - ее)]
1п[(1 - С)(1 + ее)]
где Е — биохимический фактор стереоселективности (соответствующий пара-
метру s). Параметр Е можно определить также через константы скоростей реак-
ций конкурирующих энантиомеров субстрата Хг2 и к2', для случаев, когда к х»к2
и к t'»k2' (уравнение 7.21), справедливо следующее соотношение:
f ^cat
I А
(7.22)
R _ g-AAG*/RT=
(7.23)
cat
\ m /5
где ккат и Кт — число каталитических циклов и константа Михаэлиса соответс-
твенно. В то время как уравнения (7.15) и (7.22) формально идентичны и обладают
равными предсказательными возможностями, последнее уравнение применимо
только к необратимым реакциям (см. ниже). Уравнение (7.22) зависит также от
соотношения констант ферментативной специфичности V/K, где V и К — мак-
симальные скорости и константы Михаэлиса для энантиомеров субстрата, но не
зависит от концентрации субстрата.317 Сопоставление эффективности ферментов
следует проводить при равной степени конверсии; величину С удобно оценивать
на основании энантиомерного состава не вступившего в расщепление субстрата
(её) и продукта расщепления (её) по уравнению (7.18). Однако в условиях, когда
в процессе кинетического расщепления субстрат может рацемизоваться in situ,
т. е. когда происходит асимметрическое превращение (см. разд. 7-2.г), энантио-
мерная чистота продукта становится независимой от степени конверсии; более
того, реакция (например, гидролиз) внешне кажется более энантиоспецифичной,
чем она была бы в отсутствие рацемизации.318
Ферментативные разделения, проходящие в двухфазных (водная и органи-
ческая фазы) системах, обратимы и, следовательно, не подчиняются уравнению
280
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
(7.22). В таких системах величины Е, С и ее связывает другое выражение, учи-
тывающее величину К, — константу равновесия для реакций
Е+/?^=^Е + Р
E+S^=^E+Q (7.24)
где К—к2/кх = к4/к3 и
Е 1п[1-(1 + Л?)(С + ее{1-С})]
1п[1-(1 + Л(С-ее{1-С})] 1 }
Заметим, что К, будучи термодинамическим параметром, в отличие от Е (кине-
тического параметра, изменяющегося от фермента к ферменту) не зависит от
природы фермента.44
Для того чтобы в процессе кинетического разделения за один прием получить
из рацемата оба энантиомера с высокой энантиомерной чистотой, необходимо
значение Е>100. При меньших значениях Е один из энантиомеров (тот, который
не участвовал в реакции) также можно получить с высоким энантиомерным
обогащением (при высокой степени конверсии); чтобы добиться высокой энан-
тиомерной чистоты другого энантиомера, требуется неоднократное повторение
процесса.319
Как это ни удивительно, но часто при использовании для кинетического раз-
деления in vitro коммерческих ферментов или целых микроорганизмов обнару-
живаются весьма умеренные значения Е (1 -10). Причины этого нелегко устано-
вить; фермент может утратить стереоселективность или используемый препарат
может содержать несколько ферментов, причем некоторые из них могут обладать
противоположной энантиоселективностью. Для увеличения энантиоселектив-
ности часто приходится проводить скрининг ферментов к данному субстрату,
модифицировать субстрат, изменять условия реакции или многократно повторять
процедуру ферментативного разделения.44
Обработка липазы (из Candida cylindracea}, катализирующей гидролиз слож-
ных эфиров (например, арилпропионатов), дезоксихолатом натрия с последующим
осаждением смесью эфира с этанолом (1:1) ведет к значительному увеличению
ее энантиоселективности. Такой результат связывают с нековалентым модифи-
цированием нативного белка фермента, т. е. его переходом в более стабильный
конформер.320 С помощью прагматического и часто эмпирического подбора фер-
мента, субстрата и условий реакции нетрудно добиться для ферментативного
разделения энантиомерного обогащения, превышающего 90% ее.
Альтернативным подходом к увеличению энантиоселективности, который,
вероятно, окажется полезным в будущем, является разработка надежных моде-
лей активных участков. Такие модели помогают интерпретировать и предсказы-
вать стереоспецифичность фермента, т. е. отвечать на вопросы, будет ли данный
фермент катализировать реакцию конкретного субстрата, и если будет, то какой
окажется конфигурация продукта. Примером может служить модель кубического
иссечения пространства, охватывающего зону активного участка алкогольдегид-
рогеназы из конской печени (HLADH), предсказывающая стереоспецифичность
фермента в реакциях окисления-восстановления. 323 Эта модель (навеянная
Кинетическое расщепление
281
моделью иссечения по типу алмазной решетки, развитой Прелогом),322 является
эмпирической, объединяющей некоторые данные рентгеноструктурного анализа
и кинетические данные, относящиеся к ферменту. Модель чем-то напоминает
хироптические правила секторов (гл. 12); очевидно, что с развитием компьютер-
ной графики модель можно усовершенствовать.
Значительным достижением в области ферментативного катализа, способ-
ным снизить долю эмпиризма в таких разделениях, является открытие белковых
антител, катализирующих химические реакции.323,324 Поскольку антитела могут
быть созданы по отношению ко многим химическим соединениям, это открывает
возможность конструирования искусственных «ферментов», т. е. каталитических
антител (antibodies) — так называемых «абзимов», катализирующих конкретные
химические реакции, включая разделение. Возможность конструирования ката-
литических антител с ферментативной активностью позволяет обойти ограни-
чения, накладываемые на структуру субстрата и условия процесса природными
ферментами.325,326
Стабильный фосфонат 162 (рис. 7.59), имитирующий переходное состояние
реакции переэтерификации, способствовал (после сопряжения с белком-перенос-
чиком) образованию моноклонального антитела, катализирующего кинетичес-
кое разделение. Соединение 162 выступает в роли гаптена (разд. 6-5.з). Синтез
единственного диастереомера гаптена, несущего нужным образом расположенный
стереогенный атом (хотя бы в виде рацемата), гарантирует, что антитело будет
вести себя стереоселективно. Внутримолекулярная переэтерификация гас-163
(рис. 7.59) в присутствии антитела 24В11 самопроизвольно останавливается
при С=0.5; это указывает на то, что реакция является истинным кинетическим
расщеплением. Подтверждение этого факта было получено при анализе обра-
зующегося лактона 164 методом ЯМР с применением хирального сдвигающего
реагента (ее=94±8%).327 При этом были обнаружены антитела, имеющие сродс-
тво только к одному из энантиомеров субстрата 163.328 Однако в более позднем
исследовании, где также использовали рацемический гаптен, были обнаружены
два класса антител: одни катализировали реакцию S'-энантиомера субстрата,
а другие — 7?-энантиомсра.329
163
+ с6н5он
Рис. 7.59. Кинетическое разделение при переэтерификации, катализируемой моноклональным
антителом. Соединение 162, имитирующее переходное состояние, сконструировано
специально для продуцирования антитела.
282
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
В общем случае ферменты являются ценными, очень эффективными и вы-
соко хемо-, регио- и стереоселективными реагентами. Ограничивают примене-
ние ферментов два существенных фактора: а) они легко денатурируются и б) они
часто требуют стехиометрических количеств кофакторов [коферментов, например
аденозинтрифосфата (АТФ)]. Эти ограничения можно преодолеть с помощью
а) иммобилизации (связывания фермента с подложкой, не затрагивающего
активных участков); этот прием особенно важен для ферментативных разделе-
ний, осуществляемых в производственных масштабах (разд. 7-5); б) включения
стадии регенерации кофактора в общую схему процесса ферметативного разде-
ления. ЗЗО>331
Из шести основных классов ферментов первые три (оксидоредуктазы, транс-
феразы и гидролазы) наиболее интересны для кинетического расщепления. С этой
целью используются как целые клетки, например микробные препараты дрожжей
(неочищенные, но тем не менее эффективные смеси, содержащие ферменты),
так и бесклеточные препараты ферментов. Значительный рост применения фер-
ментов в органическом синтезе за последние годы в большой мере обусловлен
появлением новых методик очистки, способствующих существенному снижению
цен продажных ферментов. Принимая во внимание огромное число описанных
в литературе ферментативных разделений и доступность отличных обзоров по
этой теме,44,262,330,332 337 мы ограничимся лишь некоторыми примерами, иллюс-
трирующими важные особенности таких разделений.
Множество карбоновых кислот (включая аминокислоты,338 например, арил-
глицины),339 спиртов и аминов были ферментативно разделены на энантиомеры
в процессе гидролиза, катализируемого гидролазами (ацилазами). К этому типу
относятся первые из осуществленных ферментативных разделений. Субстратами
таких реакций выступают сложные эфиры, амиды, карбаматы и гидантоины.
Ниже приведен один пример.
Гидролиз 2 г метилового эфира rac-N-ацетилфенилаланина (рис. 7.60,165) в присутствии
продажной серинпротеиназы (Subilopeptidase A; Alcalase™) проходит за 45 мин, причем
A-сложный эфир после экстракции количественно переходит в СН2С12. Реакция практи-
чески останавливается при С~50%, как и следовало ожидать для расщепления, идущего
с высоким значением Е. Из реакционной смеси после подкисления выделяют S'-кислоту
(96%; 98% ее после одной перекристаллизации).340
Микробное разделение кислоты Мошера (см. рис. 7.11, а, 56), широко исполь-
зуемой в качестве реагента для определения энантиомерного состава (разд. 6-5),
было осуществлено гидролизом ацетата циангидрина (рис. 7.60, 166) с исполь-
зование сухих клеток В. coagulcms. Выделенный энантиомер (А)-166 (100% ее
при С=0.7) в три стадии был превращен в кислоту Мошера (56) с сохранением
энантиомерной однородности.341
Открытие, что липазы прекрасно катализируют реакции в практически без-
водных органических растворителях, явилось стимулом для использования
этих ферментов в реакциях этерификации и переэтерификации. В воде такие
реакции обычно подавляются в результате конкурирующего гидролиза. 342 344
Например, этерификация 2-бромпропионовой кислоты 1-бутанолом в гексане
в присутствии липазы дрожжей (последняя нерастворима в органических средах)
приводит к образованию оптически активного бутил-(7?)-(+)-2-бромпропионата
Кинетическое расщепление
283
Рис. 7.60. Субстраты ферментативного разделения.
(96% ее при С=0.78), и остается не вступившая в реакцию ($)-(—) кислота
(99.6% ее при С=0.78). Катализатор можно использовать повторно без потери
его активности.345
Ментол (см. рис. 7.9, в,з 41) можно ферментативно разделить в процессе гид-
ролиза или образования его сложных эфиров, а также в процессах переэтерифи-
кации в присутствии липазы из C.cylindracea. Такие реакции проводят в воде
(гидролиз) или в гептане (этерификация или переэтерификация), как удобнее.341
Агрегационным феромоном (феромоном сбора) амброзисвого усача (вредителя
североамериканских лесов) является спирт 167 (сулькатол, рис. 7.60). Соответс-
твующий рацемат был разделен на энантиомеры, например, с помощью липазы
из поджелудочной железы свиньи (PPL) в процессе переэтерификации лаурата
и трифторэтиллаурата в диэтиловом эфире (Е=100).347> 348
В процессе ферментативной этерификации или переэтерификации данный
фермент катализирует как прямую, так и обратную реакцию. Рассмотрим гипо-
тетическую реакцию, приведенную на схеме (7.26), в которой к
о
II липаза
ОСНз kR>ks
(7.26)
+ СН3ОН
В процессе реакции накапливается /?-ацстат и непрореагировавший 5-спирт,
(вместе с небольшими количествами энантиомерных эфира и спирта). Вследствие
микроскопической обратимости в обратную реакцию с метанолом именно основ-
ной Я-энантиомер ацетата вступает быстрее, поскольку 12?-ацетата]>[А-ацетата],
а также скорость kR (ацетата) >ks (ацетата). Следовательно, для таких обратимых
реакций по мере увеличения конверсии постепенно снижается энантиомерная
чистота обоих продуктов. Как впервые показали Дегуэй-Кастсйн и соавт.,349 эту
трудность можно обойти, придавая реакции необратимый характер путем при-
менения в качестве этерифицируюгцих (или нереэтерифицирующих) реагентов
сложных эфиров енолов, например винилацетата (побочным продуктом является
ацетальдегид).350,351
284 Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Двухстадийный энантиоселективный синтез хиральных ацетатов циангидрина
RCH(OAc)CN, например R=/7-CH3C6H4, осуществляется путем а) образования
гас-циангидрина из альдегидов в присутствии ацетонциангидрина (CH)3C(OH)CN
в условиях основного катализа и б) энантиоселективного и необратимого аце-
тилирования нестабильного рацемического циангидрина изопропенилацетатом
СН2 = С(СН3)ОАс в диизопропиловом эфире в присутствии Р. cepacia. Выход
одного из энантиомеров (63-100%; ее достигает 94%) превышает 50%, благо-
даря непрерывной рацемизации медленно реагирующего энантиомера циангид-
рина, находящегося в равновесии с исходным альдегидом. Таким образом, про-
цесс в целом приобретает черты кинетического разделения, сопровождающегося
асимметрическим превращением. z
Ферментативное разделение 2,2'-дигидрокси-1,1'-бинафтила (бинола) путем
гидролиза его сложных диэфиров осуществляется некоторыми штаммами мик-
роорганизмов почвы. При использовании Bacillus sp. LP-75 скорость гидролиза,
его эффективность (ее), а также тип энантиоселективности сильно зависят от
природы группы R кислоты. Диацетат приводит к образованию S-диола (50% ее),
в то время как (±)-дибутират гидролизуется с преимущественным образованием
7?-диола (97% ее). 353 В других случаях ферментативное разделение диэфиров
приводит к моноэфирам. 354 Впоследствии было описано более быстрое ката-
лизируемое препаратом фермента PPL разделение бинола (гидролизом диэфира
валериановой кислоты), приводящее к S-диолу (95% ее) при конверсии 46%.355
Ферментативное разделение на энантиомеры простых вторичных спиртов
[например, С6Н5СН(СН3)ОН] с помощью катализируемого липазой из Pseudo-
monas sp. гидролиза ацетата позволяет получать в количестве молей с практи-
чески количественными выходами оба энантиомера спирта (после гидролиза не
вступившего в реакцию сложного эфира) (ее >99% для каждого энантиомера;
Е>1000). Высокий выход, простота и эффективность такого типа оптического
активирования может привести к постепенному вытеснению методов расщеп-
ления, основанных на образовании ковалентных диастереомеров или на энан-
тиоселективном восстановлении кетонов.351
7-6. Различные методы
разделения энантиомеров
Прелог и соавт. показали, что а-амнноспирты (например, гас-эрмщро-норэфед-
рин, рис. 7.61,170) можно разделить на энантиомеры с помощью распределения
их солей с липофильными анионами (например, PF6 ) между водной фазой (aq)
и несмсшивающейся липофильной (1р) фазой (1,2-дихлорэтан), содержащей слож-
ный эфир винной кислоты, например (-)-ди-5-нонил-(5’,5')-тартрат.322 Селектив-
ность возрастает с уменьшением температуры, достигая при 4°С соотношения
энантиомерных избытков в двух фазах ee|p/eeaq = 7.l [23.3 (17?) — 3.3 (IS)]. Соли
а-метилбензиламина не проявляли никакой селективности, еще раз демонстри-
руя этим, что для дифференциации необходимы по крайней мере две водородные
связи между молекулами субстрата и хирального экстрагента (или даже, согласно
Прелогу, три такие связи). Этот эксперимент по распределению был превращен
в препаративное хроматографическое разделение.
Различные методы разделения энантиомеров
285
Дональд Дж. Крам с коллегами из Калифорнийского университета в Лос-
Анджелесе (UCLA) достигли значительных успехов в разработке синтетичес-
ких хиральных «растворителей», позволяющих проводить экстракцию с высо-
кой селективностью. В их экспериментах рацемическое растворенное вещество
и растворитель (раствор оптически активного соединения, например, вСНС13)
часто называются соответственно «гостем» и «хозяином», а их взаимодействие
оказывается столь специфичным и столь тесным, что образующиеся при этом
диастереомерные комплексы даже могут быть выделены (разд. 7-З.в).
Экстракция водного гексафторфосфата гос-а-метилбензиламмония,
C6H5CH(CH3)NH3+PF6 раствором (-)-краун-эфира 172 (рис. 7.62) в СНС13 поз-
волила выделить ( + )-амин с ее=24%. 356 Впоследствии было достигнуто час-
тичное разделение при экстракции (одно равновесие = одна распределительная
тарелка) метилового эфира фенилглицина (рис. 7.61,171а) и других производных
аминокислот при использовании в качестве «хозяина» соединения 173 (рис. 7.62).
Селективность определяли путем измерения констант распределения энан-
тиомеров EDC=£)a/£)b, где £>А — константа распределения в системе CDC13/D2O
энантиомера, более прочно связанного с хиральным краун-эфиром, a DB — соот-
ветствующая константа для менее прочно связанного в комплекс энантиомера.
Величины EDC непосредственно связаны с величиной энергии диастереомерной
дискриминации: A(AG°)=-7?7'ln(EDC).357
x’=cio4-,pf6-
171
170
эрширо-Норэфедрин
171 a R = H
171 b R = OH
Рис. 7.61. Соединения, разделенные на энантиомеры с помощью распределения
или транспорта.
173
(ЗД-172
Рис. 7.62. Ионоселективные лиганды (ионофоры). [Структура 173 воспроизведена с разре-
шения из работы Cram, D. J. and Cram, J. M. Acc. Chem. Res. 1978, 11, 8. Copyright
© 1978 American Chemical Society.]
286
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Установлено,358 что наиболее высокая селективность достигается для соеди-
нений 171а и 171b (рис. 7.61), для которых EDC=12 и 18 соответственно, при
использовании в качестве «хозяина» краун-эфира 173 (рис. 7.62). Изменяя природу
и количество неорганической соли в водном слое (LiPF6 или LiClO4), а также коли-
чество CH3CN в органическом слое, можно pei улировать количество перенесенного
«гостя» и селективность этого процесса. Оказалось возможным экстрагировать
аминокислоты, такие как фснилглицин C6H5CH(NH3+)СО2Н СЮ4 с EDC = 52,
что позволило получить соединение («гость») с энантиомерной чистотой 96%
ее в результате единственной экстракции.152
Такие соединения, как 172 и 173 (рис. 7.62), проявляют энантиоселективность
по отношению к а-метилбензиламину, и этот факт позволяет предположить, что
природа водородного связывания с такими «хозяевами» иная, чем с эфирами вин-
ной кислоты (см. выше). Для понимания возникновения селекгивности в данном
случае нужно принять во внимание жестку форму хиральной молекулы «хозяина»
и необходимость для субстрата соответствовать внутренней полости «хозяина»
(лиганда), где и происходит водородное связывание. Как проницательно заметили
Крам и Крам, 357 в макроциклических хиральных лигандах участки связывания
конвергируют (сходятся к некоторому центру), а такие же участки в молекулах
субстрата (три водородные связи, включая -NH3+) дивергируют (расходятся от
некоторого центра). Возникающие в результате комплементарность стереоэлект-
ронной организации связывающих участков и их стерическое соответствие могут
служить причиной большей селективности таких лигандов по сравнению с се-
лективностью открытых лигандов, например «простых» эфиров винной кислоты;
хотя последние и способны к образованию разнообразных водородных связей
с многофункциональными субстратами.
Модель комплексообразования типа «гость- хозяин» показана на рис. 7.62 (174).
Эта общая модель основывается на данных спектроскопии ЯМР 1Н и рен-
тгеноструктурного анализа для обоих диастереомерных комплексов пары
«гость—хозяин». 359,360 Молекулы «хозяина», подобные 172 (их называют дило-
кулярными, поскольку они имеют две стереогенные единицы), обладают двумя
гомотопными сторонами [благодаря симметрии С2 или более высокой (напри-
мер, D2)]. Таким образом, комплексообразование может с одинаковой легко-
стью осуществляться с любой стороны молекулы и приводить к идентичным
диастереомерным комплексам. Заместители, такие как СН3 в нафталиновых
кольцах соединения 173 (рис. 7.62), увеличивают хиральный барьер, что служит
причиной резкого увеличения диастереомерной дискриминации до, например,
EDC = 52 и AAG°=—2.15 ккал-моль 1 (9.0 кДж-моль1).
Интерес к транспорту аминокислот и других веществ через биологичес-
кие мембраны породил эксперименты, в которых синтетические липофильные
вещества, типа приведенных на рис. 7.62 и некоторых других, могли высту-
пать в роли переносчиков, т. е. способствовать транспорту ионов через барьер,
непреодолимый при других обстоятельствах.361 Идея состояла в создании син-
тетических мембран из не смешивающихся с водой растворителей, в которых
было бы растворено одно из липофильных хиральных соединений. Поскольку
такие «мембраны» являются хиральными и нерацемическими, то была надежда,
что благодаря влиянию диастереомерной дискриминации внутри мембраны
удастся создать энантиоселективный транспорт. Руководством при постановке
Различные методы разделения энантиомеров
287
нескольких типов экспериментов по транспорту, схематично изображенных на
рис. 7.63, служили результаты экспериментов по межфазному распределению
(см. выше). В роли мембран выступала сплошная жидкая фаза толуола или
хлороформа. Одной из целей таких экспериментов с транспортом была разра-
ботка практических способов разделения энантиомеров.
Конкурентное распределение
Рис. 7.63. Типы энантиоселективного транспорта.
Водная фаза
Хлороформ
С — Хиральный
липофильный
переносчик
Одними из первых сообщили об энантиомерной дискриминации в процессе
транспорта Ньюкомб, Хельгесон и Крам в 1974 г. 362 Движущими силами транс-
порта в этих опытах являлись энтропия разбавления и «высаливание» хиральной
органической соли из резервуара ахиральной неорганической солью (рис. 7.63, а,
U-образная трубка). Было показано, что энантиомеры метилфенилглицината-НРБ6
(рис. 7.61,171а) мигрируют (из водного резервуара а в водный резервуар 0) через
слой хлороформа, содержащий 7?,/?-лиганд 175 (рис. 7.63) (переносчик С) с раз-
личными скоростями (соотношение скоростей —10). Оказалось, что с большей
скоростью движется энантиомер (/?)-! 71 а (полученный с ее=78 %), образующий
более прочный комплекс с /?,/?-лигандом 175 в экспериментах по распределе-
нию с одним равновесием. Похожие эксперименты, проведенные в W-образных
трубках, позволили одновременно осуществить конкурентный транспорт обоих
энантиомеров одного и того же эфира глицина в разные резервуары, и тем самым
реально осуществить полное разделение рацемата. Ньюкомб и Крам с соавторами
назвали такую систему расщепляющей машиной (resolving machine).363
В экспериментах по транспорту другого типа движущую силу для переме-
щения через тонкую (0.2 мм) жидкую мембрану (рис.7.63, б) создает электроди-
ализ. Мембрана состоит из ионофора 175 (рис. 7.62), растворенного в о-нитро-
фенилоктиловом эфире, содержащем ПВХ. Миграция ионов двух энантиомеров
288
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
а-метилбензиламмония [MBA, C6H5CH(CH3)NH3+] (10-3 М) при приложенной
разнице потенциалов характеризуется селективностью в 8%. 364-365 Результат был
подвергнут хиральной перепроверке (разд. 6-2). В контрольных экспериментах
энантиомерный состав очень разбавленных растворов определяли радиохими-
чески с помощью современного метода двойной метки (метка 3Н для 7?-энанти-
омера MBA и метка 14С для ^-энантиомера), при этом пропадала необходимость
в измерении оптического вращения (разд. 6-5.з).
7-7. Рацемизация
Рацемизацией называется образование из чистого энантиомера рацемата, облада-
ющего той же конституцией (уравнение 7.27). В то время как конституция соеди-
нения не затрагивается, конфигурационная целостность образца утрачивается;
(7.27)
т. е. энантиомерно чистый (или нерацемический) образец в результате данного
процесса становится рацемическим. Рацемизация является необратимым процес-
сом, основанным на обратимом взаимопревращении энантиомеров; она всегда
связана с утратой оптической активности.366
Близким по смыслу является термин эпимеризация, который мы используем
для обозначения (обратимых) изменений конфигурации одного или более (но
не всех) стереоцентров в молекуле, обладающей несколькими стереоцентрами.
Диастереомеры, различающиеся конфигурацией только одного из стереоцент-
ров, часто называют эпимерами.27 Поскольку в молекуле по крайней мере один
из стереоцентров не затрагивается, эпимеризация нерацемического вещества не
ведет к утрате оптической активности. Однако величина и знак вращения образца
могут (обычно именно так и происходит) измениться со временем. Такое изме-
нение вращения называется мутаротацией.367
Рацемизация — энергетически выгодный процесс, поскольку при ее осущест-
влении концентрация исходного энантиомера уменьшается наполовину. Однако
энергетическая выгода составляет лишь AG°=RT lnl/2=-7?T 1п2, что соответс-
твует величине —0.41 ккал-моль1 (—1.7 кДж-моль-1) при 25°С. Поскольку для
энантиомеров, подвергающихся рацемизации, А77°=0 (предполагается, что меж-
молекулярные взаимодействия мало различаются; см. гл. 6), то ясно, что движу-
щая сила рацемизации целиком энтропийная.
Обычно рацемизация протекает довольно медленно, если нет специального
облегчающего ее механизма. И все же благодаря наличию огромного количес-
тва механизмов, способствующих «потере» стереоцентром своей конфигурации,
Рацемизация
289
рацемизация является очень распространенным явлением, которое описывается
и обсуждается во многих работах, посвященных другим темам. Иногда стре-
мятся избежать рацемизации (как, например, в синтезе полипептида), а в других
случаях стараются вызвать ее специально (чтобы избежать потери нежелатель-
ного энантиомера после расщепления). Существуют два противоположных по
характеру типа исследований механизмов рацемизации, иллюстрирующие эти
разные цели.368- 369
Для системы, претерпевающей рацемизацию, полезной характеристикой является время
полурацемизации г (более точно, по определению т — это время полупревращения в ре-
зультате обращения):
In 2 In 2
т =------ =-------- (7.28)
кх+к2 (1+R')k,
т. е. время, за которое энантиомерная чистота хирального образца уменьшается от 100% до
50% ее. В уравнении (7.28) К'= \1К=к21к1, и если к} =к2, что справедливо для рацемизации,
уравнение (7.28) i |риводится к виду т=In 2/2к. 370 Другой часто используемой и практически
значимой величиной, особенно при исследовании рацемизации сильно вращающих соеди-
нений, является Z]/loo — время, необходимое для потери 1% вращения.371
а. Процессы рацемизации
Существуют три общих подхода к получению рацематов, а) Чаще всего рацемат
образуется тогда, когда синтез, идущий в отсутствие хирального (внутримолеку-
лярного или внемолекулярного) воздействия, приводит к возникновению стере-
оцентра. Например, присоединение нуклефильного реагента, такого как метил-
литий, протекающее с равной вероятностью с любой из гетеротопных сторон
ахирального, но прохирального альдегида (например, бензальдегида), приводит
к рацемическому карбинолу, б) Рацематы могут образовываться в результате хи-
мических превращений нерацемических образцов. В типичных случаях для этого
требуется разрыв связей (обычно всего одной связи) при стереоцентре, растя-
жение связей или поворот вокруг них. Разрыв осуществляется при образовании
свободных радикалов, карбокатионов, карбанионов или возбужденных состояний.
Рацемизации способствует образование плоских интермедиатов и переходных
состояний (или, иными словами, легкость с которой интермедиаты принимают
плоскую форму). Примеры такого подхода к рацемизации будут приведены ниже,
в) 11аиболее простой способ получения рацематов — это смешение равных час-
тей двух энантиомеров данного соединения. Хотя этот метод может показаться
тривиальным, время от времени к нему прибегают, если необходимо получить
рацемический образец (скажем, природного продукта), недоступный другим спо-
собом, например, для димеров камфоры,372 а-пинена373 и протеинов.374 Специ-
альной областью, где используют этот подход, является приготовление смесей
энантиомеров состава 50:50, в которых один из энантиомеров несет изотопную
метку (или помечены оба энантиомера, каждый разным изотопом); такие смеси
облегчают последующий анализ энантиомерного состава (например, с помощью
масс-спектрометрии; см. разд. 6-5.е).
Второй из перечисленных выше общих процессов рацемизации может про-
ходить по механизмам, включающим образование дискретных интермедиатов375
290
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
или плоских (или почти плоских) переходных состояний. В данном разделе мы
ограничимся цитированием только некоторых примеров, выбранных из обшир-
ной литературы по исследованию рацемизации. Основные ссылки на раннюю
литературу можно найти в монографиях Илиела27 и Моррисона и Мошера.268
Рацемизация аминокислот рассматривается в разд. 7-7.6.
Термические методы. Рацемизацию без разрыва ковалентных связей можно
провести, если термическая молекулярная деформация (валентных углов и длин
связей) достигается без разрушения структуры. При этом для термической раце-
мизации реализация истинно плоского переходного состояния не столь важна, как
облегчение взаимопревращения энантиомеров (уравнение 7.27, верхняя строка).
Полное спонтанное расщепление конфигурационно лабильных соединений
(например, ТОТ 7 и 1,1'-бинафтила 10; см. рис. 7.4 и 7.5 соответственно) пред-
полагает их легкую рацемизацию без разрыва ковалентных связей; этот вопрос
обсуждается в разд. 7-2. г и гл. 13.
Пионерские исследования термической рацемизации были проведены на при-
мере биарилов. Следует отметить, что вычисление энергий активации рацемизации
биарилов относится к тем плодотворным работам, которые привели к развитию
мощного эмпирического расчетного метода силового поля (метода молекуляр-
ной механики, ММ) (см. разд. 2-6).376 В отличие от тетра-о-алкилзамещенных
дифенилов, мостиковые (176) и дважды мостиковые (рис. 7.64, 177) бифенилы
способны претерпевать термическую рацемизацию. Рассчитанные с помощью
ранних версий метода ММ значения Еа находятся в замечательном согласии
с экспериментальными величинами (см. разд. 13-5).377 А измерение скоростей
рацемизации нерацемического бифенила 176 и его диметилового-<76 аналога (при
этом было найдено, что &d<^h) стало одной из первых демонстраций проявления
стерического изотопного эффекта (Мислоу с соавт.).377
Рис. 7.64. Соединения, способные к термической рацемизации.
Гелицены (например, гексагелицен, см. рис. 6.6) выступают прототипами пере-
груженных молекул, принимающих спиральные конфигурации. Примечательно,
что гелицены, даже такие большие, как [9]гелицен (рис. 7.64,178), способны к тер-
мической рацемизации [последний полностью почти без разложения рацемизуется
за 10 мин при 380°С в нафталине; AG*=43.5 ккал-моль1 (182 кДж-моль *)].378
Рацемизация
291
Было обнаружено, что даже [11]гелицен претерпевает термическую рацемизацию
(при 400-410°С). 379 Остроумное предположение Дж. Насильски, что рацемизация
гелиценов может осуществляться путем внутримолекулярной двойной реакции
Дильса-Альдера, было отвергнуто при исследовании изотопно меченых молекул.
Наиболее разумным объяснением такой рацемизации остается предположение об
ее «конформационном пути»; т. е., по-видимому, гелицены являются существенно
более гибкими, чем нам кажется на основании предварительных исследований
моделей с заполнением пространства.380
Хиральные замещенные циклооктатетраены (ЦОТ; например, 181, рис. 7.65)
термически рацемизуются в основном благодаря инверсии кольца, а не путем
сдвига связей у изомера 181, приводящего к изомеру 182. Термическая рацеми-
зация полностью ингибируется в случае 1,4-аннелированного циклооктатетраена
(рис. 7.65, 183).381 Рацемизация аналога ЦОТ 184 сопровождается изменением
шага спирали холестерической мезофазы, порождаемой при добавлении соедине-
ния 184 к нематическому жидкому кристаллу,382а скорость рацемизации исследо-
валась путем контроля за этим параметром (разд. 12-4.3); см. также разд. 13-7.
Рис. 7.65. Термическая рацемизация аннелированных циклооктатетраенов.
Рацемизация алкалоида (-)-винкадифформина происходит путем последо-
вательных ретро- и прямых процессов циклообразования по Дильсу-Альдеру.
Причиной рацемизации является ахиральность промежуточного продукта (с
раскрытым циклом) (рис. 7.66).382Ь
Рис. 7.66. Рацемизация (-)-винкадифформина.
Перхлортрифениламин (см. рис. 7.29,100) — соединение, хиральность которого
возникает благодаря его пропеллерообразной форме (азот не является стереоген-
ным), — претерпевает термическую рацемизацию при 120°С [AG*=31.4 ккал-моль "1
292
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
(131 кДж-моль'1)] предположительно по механизму разворота двух циклов («two-
ring flip») (см. разд. 13-6.а).195
Некоторые хиральные соединения, содержащие стереогенные гетероатомы, спо-
собны рацемизоваться по механизму пирамидальной инверсии у гетероатома (что
эквивалентно туннелированию в квантовой механике). Примерами соединений, подвер-
женных рацемизации такого типа, являются фенил-и-толилсульфоксид (рис. 7.64,179),
в молекуле которого происходит инверсия атома серы [AGrt=38.6 ккал-моль'1
(162 кДж-моль *) при 200°С в и-ксилоле] и 2,2-дифенил-М-хлоразиридин (рис. 7.64,180),
в молекуле которого происходит инверсия атома азота [А СТ4=24.4 ккал-моль1 (102
кДж-моль-1) в СС14]. 383,384 Отметим существенно меньшую величину энергети-
ческого барьера инверсии для азота.
Рацемизация через устойчивые ахиральные интермедиаты, возбужденные
состояния и свободные радикалы. При каталитическом гидрировании в присутс-
твии палладия проходит частичная рацемизация соединения 181а (рис. 7.67); при
этом в процессе восстановления энантиомерная чистота снижается (на>10% ее).
Предполагается, что наиболее вероятной причиной рацемизации является прохо-
дящая параллельно с восстановлением изомеризация двойной связи в ахиральном
алкене (см. также гл. 9).385
Считается, что, в отличие от рацемизации других биарилов, термическая рацеми-
зация гетеробиарилов 184а происходит в результате реакции раскрытия-замыкания
кольца (схема 7.29).386
184а
(7.29)
x=o,s
Легко подвергаются рацемизации ацилгалогениды со стереоцентром при а-
углеродном атоме, если в их структуре присутствует по крайне мере один а-водо-
родный атом. Показано, что причиной такой рацемизации является реакции эли-
минирования и повторного присоединения НС1 к промежуточному кетену.387
гас-Криптон (рис. 7.67,182а) получают из более доступного (-)-изомера при
образовании кеталя с этиленгликолем. Реакция сопровождается миграцией двой-
ной связи, приводящей к ахиральному А3-диоксолану 183а. Регенерация кетона
при кислотном гидролизе возвращает двойную связь на ее первоначальное место,
но продукт при этом становится рацемическим.388
Рис. 7.67. Рацемизация через стабильные ахиральные интермедиаты и радикалы.
Рацемизация
293
Палладиевая чернь катализирует рацемизацию и нежелательное алкилирование
нерацемического а-метилбензиламина. 389 Исследования с использованием дейте-
риевой меткой показали, что в процессе рацемизации возникает промежуточный
ахиральный енамин и (или) палладиевый комплекс с имином (схема 7.30):
сн,
I Pd
с6н5—с—nh2
н
СН3
^C=NH
С6Н.< |
PdH2
(7.30)
транс- 1,2-Дизамещенные циклопропаны энантиомеризуются, а значит, тер-
мически рацемизуются без конкурирующей эпимеризации в г/пс-изомеры через
раскрытие кольца с образованием 1,3-дизамещенных триметиленовых бира-
дикалов. Об этом свидетельствует тот факт, что экспериментальные величины
Дб*энант линейно коррелируют с суммой энергией стабилизации радикалов замес-
тителями.
Процессы, катализируемые кислотами Кислотные катализаторы обладают
способностью генерировать карбокатионы при хиральных центрах, если рядом
имеются хорошие уходящие группы. Поскольку образующиеся в результате заря-
женные интермедиаты обычно плоские (следовательно, ахиральные), то уже сами
топографические условия предполагают, что продукты реакции карбокатионов при
хиральных центрах обязательно будут рацемическими. Впрочем, взаимодействие
ионных пар (особенно в реакциях сольволиза) или сольватированных (а, следо-
вательно, потенциально хиральных) карбокатионов приводит к тому, что картина
не столь очевидна, как это следует из предыдущего утверждения. (Обзор данных
по этому вопросу см. в монографиях Илиела27 (с. 372) и Марча391 (с. 302).)
Карбокатионы, не способные достичь планарности в области, примыкаю-
щей к положительно заряженному атому углерода, могут долгое время сохра-
нять свою конфигурацию. Когда ион 186, полученный при растворении (+)-
спирта 185 в H2SO4 при -20°С, разрушают, выливая реакционную смесь в Н2О,
то выделяется (-)-спирт (с 91% ее; рис. 7.68). Вращение а-нафтильной группы
привело бы к превращению хирального катиона в его энантиомер, однако нали-
чие оптической активности позволяет заключить, что такое вращение не проис-
ходит. Предполагается, что ионный интермедиат возникает из син-конформера
спирта, а вода атакует более доступную тыльную сторону катиона (с инверсией).
Напротив, ионизация спирта (+)-185 под действием BF3 в СН2С12 ведет к обра-
зованию (+)-185 при нейтрализации карбокатиона. Такой результат объясним,
(+)-185(сии)
186
(-М85
Рис. 7.68. Гидратация хирального карбокатиона.
294
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
если допустить, что в результате возросших стерических требований уходящей
группы -OHBF3 как стадия ионизации, так и стадия нейтрализации сопровож-
даются обращением конфигурации. 392,393
В настоящее время считается, что случаи, которые раньше называли автора-
цемизацией (самопризвольная рацемизация при стоянии в отсутствие добавлен-
ных реагентов), на самом деле связаны с влиянием следов катализаторов, включая
стекло сосуда.68 а-Метилбензилхлорид рацемизуется в процессе хроматографии
на силикагеле (а также на кислом, но не на основном оксиде алюминия); при этом
в качестве побочного продукта хроматографии отмечалось образование неболь-
ших количеств стирола. 394 Поскольку силикагель очень полярен,395 эту рацеми-
зацию разумно связать с появлением катиона С6Н5СН(СН3)+.
Добавление (CF3CO2)2Hg к кипящему в ТГФ или диоксане соединению 187
ведет к полной его рацемизации, не сопровождающейся накоплением транс-
изомера. Считается, что за рацемизацию ответственен симметричный карбока-
тион 189 (рис. 7.69). При установлении равновесия в присутствии (CF3CO2)2Hg
аналогичного уретана 188 получается смесь 1: 2 диастереомеров (асимметри-
ческое превращение), из которой можно выделить энантиомерно обогащенный
метиловый эфир 5-гидрокси-З-циклогексенкарбоновой кислоты.25
(S.S)-187 В = СбН5-СН2 (Я.Ю-187
(S,S.S)-188 R= а-(Гнафтил)метил (O,S)-188
Рис. 7.69. Катализируемая кислотами рацемизация, проходящая
через симметричный интермедиат.
Рацемизация основания Трёгера (см. рис. 7.27, 98) в присутствии кислоты была
объяснена за счет обратимого образования открытой формы промежуточного
метилениминия.184 Однако спектроскопическое исследование (УФ и ЯМР 13С)
не смогло обнаружить каких-либо доказательств существования такого интерме-
диата. 396 Тем не менее образование иона метилениминия в концентрациях ниже
порога обнаружения остается наиболее вероятным механизмом катализируемой
кислотой рацемизации соединения 98.
Процессы, катализируемые основаниями. Отрыв а-водородных атомов от кар-
бонильных соединений или нитрилов приводит к карбанионам. Это свойство
играет центральную роль в методах синтетической органической химии. Если
а-углеродный атом выступает в роли стереогенного атома, тогда при генериро-
вании карбаниона нерацемическим агентом стереохимическая целостность, как
правило, не сохраняется, причем скорость рацемизации оказывается равной ско-
рости енолизации, и в результате в субстрате можно обнаружить атомы дейтерия
(в протонных растворителях, содержащих группу -OD).391
Рацемизация
295
Появилось множество исследований, связанных с рацемизацией карбанионов.
В общем случае, по сравнению с карбокатионами, карбанионы потенциально
менее склонны к быстрой рацемизации. Приведем два примера, когда стереохи-
мическая целостность частично или полностью сохраняется при образовании
карбаниона.
1. Образование нерацемического CHBrCIF в процессе галоформной реак-
ции СНВгС1С(=О)СН3 397 348 и при декарбоксилировании соли стрихнина
с CFClBrCO2H.399
2. Обнаружено, что диметиламид N-пивалоилфенилаланина (рис. 7.70, 190)
обменивает свой а-водородный атом на дейтерий со скоростью (Ас), превыша-
ющей скорость утраты оптической активности (Аа) f/cc//ca= 2.4 в присутствии
ЕВиОК в Г-BuOD при 30°С].400
Хотя простые кетоны, несущие а-водородный атом, обычно устойчивы к ра-
цемизации при хранении и перегонке, в присутствии основания происходит
быстрая рацемизация. Скорость рацемизации сильно зависит от структуры; в то
время как кетон 191 (рис. 7.70) рацемизуется с 11/2= 18.4 мин, замена а-СН3 на
а-лгрелг-бутильную группу ведет к тому, что /1/2= 13680 мин (в обоих случаях
в присутствии EtONa в EtOH при 25°С).401
Рис. 7.70. Структуры соединений 190 и 191.
Считается, что карбанионные интермедиаты образуются в процессе рацемиза-
ции миндальной кислоты под действием фермента рацемазы миндальной кислоты,
выделенного из Pseudomonas putida.402 Рацемизация требует присутствия катиона
металла (наиболее эффективен Mg2+); подразумевается, что катион увеличивает
кислотность миндальной кислоты вблизи реакционного центра.403 Основываясь
на изучении дважды изотопно меченых соединений, было показано, что перенос
протона ферментом носит полностью внутримолекулярный и гетеросторонний
характер; это значит, что протон, отрываемый с одной стороны субстрата, воз-
вращается на другую сторону той же самой молекулы.404
б. Рацемизация аминокислот
Имеется обширная литература, посвященная рацемизации аминокислот и пеп-
тидов.405 Существует по меньшей мере четыре причины, объясняющие столь
высокий интерес к этой теме: а) усилия, предпринимаемые для уменьшения ра-
цемизации, сопровождающей пептидные и белковые синтезы; б) поиск путей
ускорения рацемизации в связи с крупномасштабным расщеплением и асиммет-
296
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
рическими превращениями аминокислот (чтобы избежать необратимых потерь
50% исходного материала); в) определение возраста ископаемых древностей на
основе степени рацемизации аминокислот требует точных знаний механизма ра-
цемизации; г) исследование рацемизации вносит свой вклад в ответ на вопрос о
возможных причинах возникновения хиральной гомогенности природных про-
дуктов и, в более широком смысле, о причинах возникновения жизни. Данному
предмету посвящены обзоры Канеко с соавт.5; Вильямса и Смита370; Бада406; Бо-
дански.407 Стоит отметить тот факт, что современные исследования рацемизации
аминокислот весьма успешны благодаря существованию очень чувствительных
нехироптических методов определения энантиомерного состава, прежде всего
методов ГХ анализа летучих производных аминокислот на энантиоселективных
колонках (см. разд. 6-5. г).408
Хорошо известно, что свободные аминокислоты довольно трудно рацемизовать
в водной среде. Рацемизация катализируется как кислотами, так и основаниями,
причем последними более успешно. Механизм рацемизации был предложен еще
в 1910 г. Дейкином.409 Следует отметить, что этот механизм был предложен на
несколько десятилетий раньше работы Роберта Робинсона.410 Принятый сегодня
механизм (а) в щелочной среде является развитием идеи Дейкина, а механизм (б)
в кислой среде совпадает с механизмом Нойебергера (схема 7.31).411
И
I _ S
в—-с—со, --2-. r—с—с (7.31а)
I I О'
NH, NH,
Н Н t *
О—н О—н
в—с—соан в—с—в—с—(7.316)
. I ♦ I он * I он
* NH3 НН3 NHj
Скорость рацемизации повышается при увеличении электроотрицатель-
ности R; уменьшении отрицательного заряда на карбоксилатной группе; замеще-
нии водорода аминогруппы на электроотрицательные атомы или группы, такие
как ацильные, или на ионы переходных металлов.408 Подробное современное
исследование (рацемизации фенилглицина в качестве модельного соединения)
указывает на SE1-механизм таких реакций. Этот механизм согласуется с тем
фактом, что призводные аминокислот и пептидов (N-ацил, сложные эфиры)
рацемизуются быстрее, чем свободные аминокислоты. Кроме того, рацемиза-
ция N-ациламинокислот облегчается при внутримолекулярном образовании
и депротонировании азалактонов (оксазолинонов)251 и гидантоинов.412 На ра-
цемизацию дипептидов влияют соседние группы и образование дикетопипе-
разинов.413 Роль гидантоинов при рацемизации и увеличение склонности к ра-
цемизации аминокислот и их производных в присутствии ионов переходных
металлов рассмотрены в разд. 7-2.г.
Попытки подавить рацемизацию в процессе пептидного синтеза (сшивание
мономеров, активируемое дициклогексилкарбодиимидом) в основном сводятся
к добавлению слабых кислот (например, 1-гидроксибензотриазола), которые
подавляют процесс отрыва протона от а-углеродного атома аминокислотных
интермедиатов, а также создают дополнительные преимущества.407
Рацемизация
297
Факторы, позволяющие избежать рацемизации в ходе стереоселективного
синтеза, подвержены как термодинамическому, так и кинетическому контролю.
Стратегия алкилирования аминокислот без потерь стереохимической однород-
ности иллюстрируется электрофильным замещением (5)-пролина у а-углеродного
атома. Образование Ы,О-ацеталя пролина и пивалальдегида 192 (только один
диастереомер) протекает в условиях термодинамического контроля, в то время
как последующее алкилирование енолята ацеталя (например, метилиодидом),
приводящее после гидролиза к энантиомерно чистому (5)-2-метилпролину, про-
текает в условиях кинетического контроля (управляется имеющимся хиральным
центром; схема 7.32).414
Напомним, что рацемизация аминокислот сопровождала избирательную крис-
таллизацию производных, кристаллизующихся в виде конгломератов, что ведет
к высокоэффективным асимметрическим превращениям (разд. 7-2.г). Исследо-
вания способов облегчения подобной рацемизации показали, что широкий ряд
аминокислот (15 из изученных 17 аминокислот) в значительной степени рацеми-
зуется при нагревании в течение 1 ч (при 80-100°С) в присутствии альдегидов,
например салицилового альдегида. 369 Предложенный механизм такой рацеми-
зации включает образование имина (шиффова основания). Отрыв протона от
а-утлеродного атома протонированного имина ведет к образованию стабилизи-
рованного цвиттер-иона (схема 7.33).
н
н—с—согн
NH,
298
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
Отмечалось также, что наличие минеральных поверхностей (силикагеля или
тины) увеличивает склонность аминокислот к радиорацемизации.415417 Исследо-
вание радиорацемизации аминокислот при контакте с такими материалами было
предпринято, чтобы приблизиться к условиям, в которых геологические образцы
(земного или внеземного происхождения) подвергаются облучению (например,
космическими лучами). Радиорацемизация в известной мере опровергает аргу-
менты о биогенном или абиогенном происхождении рацемических аминокислот,
обнаруживаемых в метеоритах.418
В заключение мы рассмотрим использование определения степени раце-
мизации аминокислот в качестве метода датирования ископаемых образцов.
Эбельсон419 предположил, что зависимость степени разложения белков от
времени может послужить основой для создания методов датирования. После
того как было замечено, что аминокислоты в ископаемых раковинах и костях
оказываются существенно рацемизованными, был создан метод датирования,
основанный на определении энантиомерного состава. 420 Этот метод датиро-
вания (часто называемый аминостратиграфией, aminostratigraphy) основан
на следующих допущениях: а) биосинтез аминокислот в большинстве живых
клеток (за исключением бактерий) создает вещества, обладающие L-конфигу-
рацией. После смерти данного организма воспроизведение аминокислот пре-
кращается, и в результате рацемизации накапливаются D-энантиомеры, б) Ско-
рость рацемизации описывается кинетическим уравнением первого порядка,
в) Скорость рацемизации зависит от условий, в которых аминокислоты сохра-
нялись; основной переменной при этом (наряду с pH, свободными и связан-
ными металлами и контактом с поверхностями) является средняя температура
образца /0 (которую называют диагенетической температурой). Применение
метода предполагает определение значений к{ и К для индивидуальных ами-
нокислот (в лаборатории) и выполненной независимым методом калибровки
для условий окружающей среды, в которых данный образец аминокислоты
был обнаружен (например, методом датирования по 14С). С помощью этого
метода удается датировать образцы с возрастом 105-106 лет, что дополняет
временной интервал, доступный для определения другим методом, например
радиоуглеродным датированием по 14С, который, если используются методы
активационного анализа, применим к интервалам (30—70)-103 лет. Многочис-
ленные примеры использования, обоснование допущений и описание сла-
бых мест этого метода приведены в подробном обзоре Вильямса и Смита370
(см. также работы Сайкса421 и Мейера422,423).
Метод аминокислотного датирования может применяться даже к жи-
вым людям (его можно использовать, например, в том случае, когда возраст
неточно документирован) при условии, что анализ проводится для образцов
метаболически инертной ткани (например, зубной эмали или хрусталика
глаза). В этом случае анализу в первую очередь подвергается энантиомерный
состав аспарагиновой кислоты, одной из наиболее быстро рацемизующихся
аминокислот.406
Литература 299
Литература
1. Pasteur, L. Ann. Chim. Phys. 1848, 24, [3] 442.
2. Kauffman, G. B. and Myers, R. D. J. Chem. Educ. 1975, 52, 777.
3. Piutti, A. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1886, 103, 134.
4. Jacques, J., Collet, A., and Wilen, S. H. Enantiomers. Racemates and Resolutions, Wiley,
New York, 1981.
5. Kaneko, T., Izumi, Y., Chibata, 1., and Itoh, T., eds., Synthetic Production and
Utilization of Amino Acids, Kodansha, Tokyo, and Wiley, New York.
6. Jacques, J., Leclercq, M., and Brienne, M. -J. Tetrahedron 1981, 37, 1727.
7. Collet, A., Brienne, M. -J., and Jacques, J. Chem. Rev. 1980, 80, 215.
8. Collet, A. Enantiomer 1999, 4, 153. See also Inagake, M. Chem. Pharm. Bull. 1977,25, 2497.
9. Kuroda, R. and Mason, S. F. J. Chem. Soc. Perkin 2 1981, 167.
10. Amiard, G. Bull. Soc. Chim. Er. 1956,447.
11. Velluz, L. and Amiard, G. Bull. Soc. Chim. Er. 1953, 903.
12. Velluz, L., Amiard, G., and Joly, R. Bull Soc. Chim. Fr. 1953, 342.
13. Gemez, D. C. R. AcadSci. 1866, 63, 843.
14. Duschinsky, R. Chem. Ind. (London) 1934, 10. Wuest, H. M., ed., Festschrift Emil Bareli,
F. Reinhardt Verlag, Basel, Switzerland, 1936, p. 375.
15. Marckwald, W. and Meth, R. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1905,38, 801. Ault, A. in Organic
Syntheses, Coll. Vol. V, Baumgarten, H. E., ed., Wiley, New York, 1973, p. 932.
16. Nohira, FL, Kai, M., Nohira, M., Nishikawa, J., Hoshiko, T, and Saigo, K. Chem. Lett. 1981, 951.
17. Brienne, M. -J., Collet, A., and Jacques, J. Synthesis 1983, 704.
18. Jommi, G. and Teatini, A. Chim. Ind. (Milan) 1962, 44, 29.
19. Coquerel, G., Bouaziz, R., and Brienne, M. -J. Chem. Lett. 1988, 1081.
20. Yamada, S., Yamamoto, M., and Chibata, I. J. Agric. Food Chem. 1973, 21, 889.
21. Kimoto, H., Saigo, K., Ohashi, Y., and Hasegawa, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 2189.
22. Kondepudi, D. K., Kaufman, R. J., and Singh, N. Science 1990,250, 975.
23. McBride, J. M. and Carter, R. L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 293.
24. Anon. Chem. Eng. (N. Y.) 1965, 72 (Nov. 8, 1965), 247.
25. Trost, В. M. «Approaches for Asymmetric Synthesis as Directed Toward Natural Products»,
in Eliel, E. L. and Otsuka. S., eds., Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry, ACS
Symposium Series 185, American Chemical Society, Washington, DC, 1982, p. 3.
26. Arai, K. Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1986, 44, 486.
27. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова -
М.: Мир, 1965.
28. Mislow, К., Gust, D., Finocchiaro, Р., and Boettcher, R. J. Top. Curr. Chem. 1974, 47, 1.
29. Craig, D. P. and Mellor, D. P. Top. Curr. Chem. 1976, 63. 1.
30. Johnson, C. A., Guenzi, A., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6240.
31. Casarini, D., Lunazzi, L., Placucci, G., and Macciantelli, D. J. Org. Chem 1987, 52, 4721.
32. Inoue, Y. Chem. Rev. 1992, 92, 741.
33. Khatri, C. A., Andreoloa, C., Peterson, N. C., and Green, M. M. Polymer Preprint,
Polymer Division, American Chemical Society, Washington, DC, 1992.
34. Bur, A. J. and Fetters, L. J. Chem. Rev. 1976, 76, 727.
35. Havinga, E. Biochim. Biophys. Acta 1954,13, 171.
36. Baker, W, Gilbert, B„ and Ollis, W. D. J. Chem. Soc. 1952, 1443.
37. Newman, A. C. D. and Powell, H. M. J. Chem. Soc. 1952, 3747.
300
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
38. Wynberg, Н. and Groen, М. В. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5339.
39. Wilson, К. R. and Pincock, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1474.
40. Chandrasekhar, S. and Ravindranath, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6207.
41. Black, S. N., Williams, L. J., Davey, R. J., Moffat, F., Jones, R. V. H., McEwan, D. M, and
Sadler, D. E. Tetrahedron 1989, 45, 2677.
42. Arai, K., Obara, Y, Takahashi, Y., and Takakuwa, Y. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 61 238 734,
Oct. 24, 1986; Chem. Abstr. 1987, 106, 196063x.
43. Piselli, F. L. Eur. Patent Appl. EP 298 395, Jan. 11, 1989; Chem. Abstr. 1989, 111, 7085a.
44. Sih, C. J. and Wu, S. -H. Top. Stereochem. 1989,19, 63.
45. Cecere, E, Galli, G., and Morisis, F. FEBSLett. 1975, 57, 192.
46. Olivieri, R., Fascetti, E., Angelini, L., and Degen, L. Enzyme Microb. Technol. 1979,1, 201;
Biotechnol. Bioeng. 1981,23, 2173.
47. Anon. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 80104 890, Aug. 11,1980 (to Kanegafuchi Chemical
Industry Co. ); Chem. Abstr. 1980, 93, 236942e.
48. Yokozeki, K., Nakamori, S., Eguchi, C., Yamada, K., andMitsugi, K. Agric. Biol. Chem. 1987,
51, 355.
49. Schurig, V. and Btlrkle, W. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 7573.
50. Allenmark, S. G. Chromatographic Enantioseparation: Methods and Applications, 2nd ed.,
Ellis Horwood, Chichester, UK, 1991. (Есть перевод: Алленмарк С. Хроматографическое
разделение энантиомеров. Пер. с англ. - М. : Мир, 1991.)
51. Pasteur, L. С. R. Acad. Sci. 1853, 37, 162.
52. Wilen, S. H. Top. Stereochem. 1971, 6, 107.
53. Kai, Z. D., Kang, S. Y, Ke, M. J., Jin, Z., and Liang, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985,168.
54. Rosan, A. M. J. Chem. Educ. 1989, 66, 608.
55. Marckwald, W. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896,29. 42, 43.
56. ten Hoeve, W. and Wynberg, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 4508.
57. Overby, L. R. and Ingersoll, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2067.
58. Ingersoll, A. W. J. Am. Chem. Soc. 1925,47, 1168.
59. Wong, С. -H. and Wang, К. -T. Tetrahedron Lett. \91^, 3813.
60. Saigo, K., Kubota, N., Takebayashi, S., and Hasegawa, M. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1986,59, 931.
61. Findlay, A. The Phase Rule and Its Applications, 9th ed., by Campbell, A. N. and Smith, N. O.,
Dover, New York, 1951, p. 409ff.
62. Leclercq, M., Jacques, J., and Cohen-Adad, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1982,1-388. See also
Leclercq, M. and Jacques, J. Nouv. J. Chim. 1979, 3, 629.
63. Pirkle, W. H. and Simmons, K. A. J. Org. Chem. 1983, 48, 2520.
64. Woodward, R. B., Cava, M. P., Ollis, W. D., Hunger, A., Daeniker, H. V., and Schenker, K.
Tetrahedron, 1963,19, 247; see, in particular, the footnotes on p. 259.
65. Newman, P. Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Optical Resolution
Information Center, Manhattan College, New York, Vols. 1, 2A, 2B, 3, and 4 (Parts 1 and 2),
1978-1993.
66. Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, Eliel, E. L., ed.,
University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1971.
67. Boyle, P. H. Q. Rev. Chem. Soc. 1971, 25, 323.
68. Потапов В. M. Стереохимия. — М. : Химия, 1976.
69. Helmchen, G., Nill, G., Flockerzi, D., Schule, W, and Youssef, M. S. K. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1979,18, 62. Helmchen, G. and Nill, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979,18, 65.
Литература
301
70. Sonnet, Р. Е. J. Org. Chem. 1982, 47, 3793; Sonnet, P. E., McGovern, T. P., and
Cunningham, R. T. J. Org. Chem. 1984, 49, 4639.
71. Vercesi, D. and Azzolina, O. Farmaco Ed. Prat. 1985, 40, 396; Chem. Abstr. 1986,105,
114681q.
72. Fizet, C. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 404.
73. Webster, F. X., Millar, J. G., and Silverstein, R. M. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4941.
74. Wani, M. C., Nicholas, A. W„ and Wall, M. E. J. Med. Chem. 1987, 30, 2317.
75. Levy, J. personal communication to SEIW, 1977.
76. Imhof, R_, Kyburz, E., and Daly, J. J. J. Med. Chem. 1984, 27, 165.
77. Rozwadowska, M. D. and Brossi, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 3202.
78. Yamada, M. and Okawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2889.
79. Allan, R. D. and Fong, J. Aust. J. Chem. 1986, 39, 855.
80. Gal, G., Chemerda, J. M., Reinhold, D. F., and Purick, R. M. J. Org, Chem. 1977, 42, 142.
81. Baldwin, J. E., Adlington, R. M., Rawlings, B. J., and Jones, R. El. Tetrahedron Lett. 1985,
26, 485.
82. Tashiro, Y. and Aoki, S. Eur. Patent Appl., EP 133 053, Feb. 13, 1985; Chem. Abstr. 1985,
103, 37734р.
83. Nohira, El. and Ueda, K. Eur. Patent Appl. EP 65 867; Chem. Abstr. 1983, 98, 161164v.
84. Viret, J., Patzelt, El., and Collet, A. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5865.
85. Gamier-Suillerot, A., Albertini, J. P., Collet, A., Faury, L., Pastor, J. -M., and Tosi, L. J. Chem.
Soc. Dalton Trans. 1981,2544.
86. Vriesema, В. K., ten Eloeve, W, Wynberg, H., Kellogg, R. M., Boesten, W. El. J_, Meijer, E. M.,
and Shoemaker, El. E. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2045.
87. Chibata, I., Yamada, S., Elongo, C., and Yoshioka, R. Eur. Patent Appl. EP 75 318, Mar. 30,
1983; Chem. Abstr. 1983, 99, 105702.
88. Yoshioka, R_, Tohyama, M., Ohtsuki, O., Yamada, S., and Chibata, I. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1987, 60, 649.
89. Bajgrowicz, J. A., Cossec, B., Pigiere, Ch., Jacquier, R_, and Viallefont, P. Tetrahedron Lett.
1984,25, 1789.
90. Клящицкий Б. А., Швец В. И. Успехи химии. 1972, 41, 1315.
91. Givens, R. S., Hrinczenko, В., Liu, J. El.-S., Matuszewski, B., and Tholen-Collison, J. J. Am.
Chem. Soc. 1984,106, 1779.
92. Bums, C. J., Martin, C. A., and Sharpless, К. B. J. Org. Chem. 1989,54, 2826.
93. Whitesell, J. K. and Reynolds, D. J. Org. Chem. 1983, 48, 3548.
94. Corey, E. J., Elopkins, P. B., Kim, S., Yoo, S. -E., Nambiar, К. P., and Falck, J. R. J. Am. Chem.
Soc. 1979, /07,7131.
95. Smith A. B., Ill and Konopelski, J. P. J. Org. Chem. 1984, 49, 4094.
96. Trost, В. M., Belletire, J. L., Godleski, S., McDougal, P. G., Balkovec, J. M, Baldwin, J. J.,
Christy, M. E., Ponticello, G. S., Varga, S. L., and Springer, J. P. J. Org. Chem.
1986,51, 2370.
97. Koreeda, M. and Yoshihara, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 974.
98. Canceill, J., Collet, A., Gabard, J., Gottarelli, G., and Spada, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 1299.
99 Desai, T, Femandez-Mayoralas, A., Gigg, J., Gigg, R., and Payne, S. Carbohydr. Res. 1990,
205, 105.
100. Desai, T, Femandez-Mayoralas, A., Gigg, J., Gigg, R., Jaramillo, C., Payne, S., Penades, S.,
and Schnetz, N. «Preparation of Optically Active wyo-Inositol Derivatives as
Литература
303
130. Mofaddel, N. and Bouaziz, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 773.
131. Fogassy, E., Lopata, A., Faigl, E, Darvas, E, Acs, M., and Токе, L. Tetrahedron Lett. 1980,
21, 647.
132. Simon, K„ Kozsda, E., Bocskei, Z., Faigl, E, Fogassy, E., and Reek, G. J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 2 1990, 1395.
133. Bailey, M. E. and Elass, H. B. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1969.
134. Hass, H. B. U. S. Patent 2,388,688, Nov. 13, 1945; Chem. Abstr. 1946, 40, 1538.
135. Fritz-Langhals, E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 753.
136. Cope, A. C., Ganellin, C. R., and Johnson, H. W., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3191.
137. Cope, A. C., Ganellin, C. R., Johnson, H. W., Jr., Van Auken, T. V, and Winkler, J. J. S. J.
Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3276.
138. Hulshof, L. A., McKervey, M. A., and Wynberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 3906.
139. Lazzaroni, R., Uccelo-Barretta, G., Pini, D., Pucci, S., and Salvadori, P. J. Chem. Res. Synop.
1983, 286.
140. Alcock, N. W., Brown, J. M., and Hulmes, D. 1. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 743.
141. Block, P., Jr. and Newman, M. S. Org. Synth. 1968, 48, 120; Organic Synthesis,
Collective Volume V, Baumgarten, H. E_, ed., Wiley, New York, 1973, p. 1031.
142. Newman, M. S. and Lutz, W. B. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2469. Newman, M. S.,
Lutz, W. B., and Lednicer, D. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 3420.
143. Wynberg, H. and Lammertsma, K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7913.
144. Schlenk, W„ Jr. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 139.
145. Cram, D. J. Science 1983,219, 1177.
146. Weber, E., ed., Top. Curr. Chem. 1987, 140, (Molecular Inclusion and Molecular
Recognition -Clathrates I) Springer, Berlin.
147. Arad-Yellin, R., Green, B. S., Knossow, M., and Tsoucaris, G. «Enantiomeric Selectivity
of Host Lattices», in Atwood, J. L., Davies, J. E. D., and MacNicol, D. D., eds., Inclusion
Compounds, Vol. 3, Academic, London, 1984, Chap. 9.
148. Worsch, D. and Vbgtle, F. Top. Curr. Chem. 1987,140, 21.
149. Toda, F. Top. Curr Chem. 1987, 140, 43.
150. Tsoucaris, G. «Clathrates», in Desiraju, G. R., ed., Organic Solid State Chemistry,
Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1987, Chap. 7.
151. Stoddart, J. F. Top. Stereochem. 1987,17, 207.
152. Peacock, S. C. and Cram, D. J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 282.
153. Lingenfelter, D. S., Helgeson, R. C., and Cram, D. J. J. Org. Chem., 1981, 46, 393.
154. Cramer, F. and Dietsche, W. Chem. Ber. 1959, 92, 378.
155. Cramer, F. and Hettier, H. Naturwissenschqften 1967, 54, 625.
156. Benschop, H. P. and Ven den Berg, G. R. J. Chem. Soc. D 1970, 1431.
157. Addadi, L., Berkovitch-Yellin, Z., Weissbuch, L, van Mil, J., Shimon, L. J. W., Lahav, M.,
and Leiserowitz, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985,24, 466.
158. Schlenk, W., Jr. Experientia 1952, 8, 337.
159. Asselineau, C. and Asselineau, J. Ann. Chem. (Paris) 1964, 9, 461.
160. Tam, W, Eaton, D. E, Calabrese, J. C., Williams, I. D., Wang, Y, and Anderson, A. G.
Chem. Mat. 1989,1, 128.
161. Gnaim, J. M., Green, B. S., Arad-Yellin, R., and Keehn, P. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 4525.
162. Arad-Yellin, R., Green, B. S., Knossow, M., and Tsoucaris, G. J. Am. Chem. Soc. 1983,
105, 4561.
163. Gerdil, R. and Allemand, J. Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1750.
304
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
164. Toda, Е, Tanaka, К., and Ueda, Н. Tetrahedron Lett. 1981,22, 4669.
165. Toda, E, Tanaka, K., Ueda, H., and Oshima, T. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983,743.
166. Wilen, S. H. and Qi, J. Z. 4th Chemical Congress of North America and 202nd ACS
National Meeting, New York, August 25,1991, Abstract ORGN 41
167. Toda, E, and Tanaka, K., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 551.
168. Miyata, M., Shibakami, M., andTakemoto, K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 655.
169. Toda, E, Tanaka, K., Ootani, M., Hayashi, A., Miyahara, I., and Hirotsu, K. J. Chem.
Soc. Chem. Commun. 1993, 1413.
170. Lucas, H. J. and Gould, C. W., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 601.
171. Pavlis, R. R., Skell, P. S„ Lewis, D. C„ and Shea, K. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6735.
172. Pavlis, R. R. and Skell, P. S J. Org. Chem. 1983, 48. 1901.
173. Cristol, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71 1894.
174. Still, W. C„ Kahn, M., and Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.
175. Comber, R. N. and Brouillette, W. J. J. Org. Chem. 1987, 52. 2311.
176 Gal, J. «Indirect Chromatographic Methods for Resolution of Drug Enantiomers —
Synthesis and Separation of Diastereomeric Derivatives», in Wainer, I. W. and Drayer, D. E.,
eds., Drug Stereochemistry. Analytical Methods and Pharmacology, Marcel Dekker,
New York, 1988, Chap. 4. See also, Gal, J. «Indirect Methods for the Chromatographic
Resolution of Drug Enantiomers: Synthesis and Separation of Diastereomeric Derivatives»,
in Wainer, I. W., ed., Drug Stereochemistry. Analytical Methods and Pharmacology, 2nd ed.,
Marcel Dekker, New York, 1993, Chap. 4.
177 Lindner, W. «Indirect Separation of Enantiomers by Liquid Chromatography», in Zeif, M
and Crane, L. J., eds., Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York,
1988, Chap. 4.
178. Ahnoff, M. and Einarsson, S. «Chiral Derivatization», in Lough, W. J., ed., Chiral Liquid
Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, Chap 4.
179 Davankow, V. A. Zolotarev, Y. A., and Kurganov, A. A. J. Liq. Chromatogr. 1979, 2, 119.
180. Пиркл У, Хемиер Б. «Прямое препаративное разделение энантиомеров жидкостной
хроматографией на хиральных неподвижных фазах», в кн.: Препаративная жидкостная
хроматография. Под ред Б. Бидлингмейера. Пер с англ. - М. : Мир, 1990, с. 258 - 307.
181. Zief, М. «Preparative Enantiomeric Separation», in Zief, M. and Crane, L. J., eds.,
Chromatographic Chiral Separations, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 13.
182. Taylor, D. R. «Future Trends and Requirements», in Lough, W. J., ed., Chiral Liquid
Chromatography. Blackie, Glasgow, UK, 1989, p. 287.
183. Francotte, E. and Junker-Buchheit, A. J. Chromatogr. 1992, 576, 1.
184. Prelog, V. and Wieland, P. Helv. Chim. Acta 1944, 27, 1127.
185. Hess, H., Burger, G., and Musso, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 612.
186. Konrad, G. and Musso, H. Liebigs Ann. Chem. 1986, 1956.
187. Pirkle, W. H. and House, D. W. J. Org. Chem. 1979, 44, 1957.
188. Pirkle, W. H. and Finn, J. M. J. Org. Chem. 1981, 46, 2935.
189 Pirkle, W. H and Welch, C J. J. Org. Chem. 1984, 49, 138.
190. Pirkle, W. H., Finn, J. M., Hamper, В. C, Schreiner, J., and Pribish, J. R. «А Useful and
Conveniently Accessible Chiral Stationary Phase for the Liquid Chromatographic
Separation of Enantiomers», in Eliel, E. L. and Otsuka, S., eds., Asymmetric Reactions
and Processes in Chemistry ACS Symposium Series 185, American Chemical Society,
Washington, DC, 1982, p. 245.
191. Pirkle, W. H. and Finn, J. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 4037.
Литература
305
192. Pirkle, W. H., Tsipouras, A., and Sowin, T. J. J. Chromatogr. 1985, 319. 392.
193. Pirkle, W. H. «New Developments in Chiral Stationary Phases for HPLC»
11th International Symposium on Column Liquid Chromatography, Amsterdam, The
Netherlands. 1987, cited in ref. 182.
194. Pirkle, W. H., Deming, К. C, and Burke III, J. A. Chirality 1991, 3. 183.
195. Hayes, K. S., Nagumo, M., Blount, J. F., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2773.
196. Roussel, C. and Chemlal, A. New J. Chem. 1988,12, 941.
197. Agranat, I., Suissa, M. R., Cohen, S., Isaksson, R., Sandstrom, J., Dale, J., and Grace, D.
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 381.
198. Okamoto, Y, Aburatani, R., Kaida, Y, and Hatada, K. Chem. Lett. 1988, 1125.
199. Biali, S. E„ Kahr, B., Okamoto, Y, Aburatani, R., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 1917.
200 Ichida, A. and Shibata, T. «Cellulose Derivatives as Stationary Chiral Phases», in Zeif, M.
and Crane, L J., eds., Chromatographic Chiral Separations Marcel Dekker, New York
1988, Chap. 9.
201. Johns, D. M. «Binding to Cellulose Derivatives», in Lough, W. J., ed., Chiral Liquid
Chromatography, Blackie, Glasgow, UK, 1989, p 166.
202. Francotte, E_, Lang, R. W., and Winkler, T. Chirality 1991, 3, \T1.
203. Blaschke, G. J. Liq. Chromatogr. 1986, 9, 341.
204. Seebach, D., Gysel, U., and Kinkel, J. N. Chimia 1991, 45 114.
205. Okamoto, Y, Yashima, E., Hatada, K., and Mislow, K. J. Org. Chem. 1984, 49, 557.
206. Okamoto, Y. and Hatada, K. «Optically Active Poly(Trophenylmethyl Methacrylate) as
a Chiral Stationary Phase», in Zief, M. and Crane, L. J., eds., Chromatographic Chiral
Separations, Marcel Dekker, New York, 1988, Chap. 8.
207. Yuki, H., Okamoto, Y, and Okamoto, I J. Am. Chem. Soc. 1980, 102 6356.
208. Mason, S. F. Molecular Optical Activity and the Chiral Discriminations, Cambridge
University Press, Cambridge, UK, 1982.
209. Mislow, K. «Stereoisomerism», in Florkin, M. and Stotz, E. H., eds., Comprehensive
Biochemistry, Vol. 1, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, p. 223.
210. Reider, P. J., Davis, P., Hughes, D. L., and Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955.
211. Toda, F. and Tanaka, K. Chem. Lett. 1983, 661.
212. Tanaka, K. and Toda, E Nippon Kagaku Kaishi 1987, 3, 456: Chem. Abstr. 1987, 107,
197525g,
213. Clark, J. C., Phillipps, G. H., Steer, M. R., Stephenson, L., and Cooksey, A R J. Chem. Soc.
Perkin 1 1976, 471.
214. Clark, J. C, Phillipps, G. H., and Steer, M. R. J. Chem. Soc. Perkin 1 1976, 475.
215. Shiraiwa, T. Chatani, T_, Matushita, T, and Kurokawa, H Technol. Rep. Kansai Univ. 1985,
26, 103; Chem. Abstr. 1986, 104. 149365w.
216. Shiraiwa, T, Sakata, S., and Kurokawa, H. Chem. Express. 1988, 3, 415; Chem. Abstr. 1989,
110, 95749c.
217. Numata, Y, Okawa, H., and Kida, S. Chem. Leu. 1979, 293.
218. Openshaw, H. T. and Whittaker, N.J. Chem. Soc. 1963, 1461.
219. Oppolzer, W. Tetrahedron 1987, 43, 1969.
220. Duhamel, L. and Launay, J. -C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4209.
221. Hogeveen. H. and Zwart, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 105.
222. Duhamel, L. and Plaquevent, J. -C. Bull. Soc. Chim Fr. 1982,11-69,11-75.
223. Duhamel, L. C R. Seances Acad. Sci. Ser. C1976, 282, 125.
306
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
224. Matsushita, Н., Tsujino, Y, Noguchi, М., Saburi, М., and Yoshikawa, S. Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1978, 51, 862.
225. Pirkle, W. H. and Reno, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 7189.
226. Pirkle, W. H. and Pochapsky, T. C. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5975.
227. Huckel, W., Mentzel, R., Brinkmann, W., and Goth, E. Justus Liebigs Ann. Chem. 1925,441, 1.
Seyer, W. F. and Walker, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 2125.
228. Kaupp, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 728.
229. Eliel, E. L. and Biros, F. I. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3334.
230. Pritchard, I. G. and Vollmer, R. L. J. Org. Chem. 1963,28, 1545.
231. Bosnich, B. and Harrowfield, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 3425.
232. Uneyama, K., Makio, S., and Nanbu, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 872.
233. Sheehan, J. C. and Whitney, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3863.
234. Dummel, R. J. and Kun, E. J. Biol Chem. 1969,244, 2966.
235. Sharpless, К. B., Chong, A. O., and Scott, J. A. J. Org. Chem. 1975, 40, 1252.
236. Still, W. C, Hauck, P., and Kempf, D. Tetrahedron Lett. 1987,28, 2817.
237. Baldwin, J. E. and Black, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 1029.
238. Henkel, J. G. and Spector, J. H. J. Org. Chem. 1983, 48, 3657.
239. Denmark, S. E. and Almstead, N. G. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8089.
240. Elliott, M. L., Urban, F. J., and Bordner, J. J. Org. Chem. 1985, 50, 1752.
241. Krapcho, A. P. and Dundulis, E. A. J. Org. Chem. 1980, 45, 3236.
242. Whitesell, J. K., Minton, M. A., and Chen, К. -M. J. Org. Chem. 1988, 53, 5383.
243. Brown, H. C. and Zweifel, G. J. Org. Chem. 1962, 27, 4708.
244. Eliel, E. L. and Brett, T. J. J. Org. Chem. 1963,28, 1923.
245. Aoyama, Y, Tanaka, Y, and Sugahara, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, HL 5397.
246. Snatzke, G., Wynberg, H., Feringa, B., Marsman, B. G., Greydanus, B., and Pluim, H. J. Org.
Chem. 1980, 45, 4094.
247. Pluim, H. and Wynberg, H. Tetrahedron Lett. 1979, 1251.
248. Bucciarelli, M., Fomi, A., Marcacciolil, S., Moretti, I., and Torre, G. Tetrahedron
1983,39, 187.
249. Rossiter, В. E. and Sharpless, К. B. J. Org. Chem. 1984, 49, 3707.
250. Acs, M, Pokol, G., Faig, F., and Fogassy, E. J. Thermal Anal. 1988, 33, 1241.
251. Fryzuk, M. D. and Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100. 5491.
252. Cervinka, O., Fabryova, A., and Sablukova, 1. Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 401.
253. Bir, G. and Kaufmann, D. Tetrahedron Lett. 1987,28, 777.
254. Gutzwiller, J., Buchschacher, P., and Furst, A. Synthesis 1977, 167.
255. Hengartner, U., Valentine, D., Jr., Johnson, К. K., Larcscheid, M. E., Pigott, F., Scheidl, F.,
Scott, J. W., Sun, R. C., Townsend, J. M., and Williams, T. H. J. Org. Chem. 1979, 44, 3741.
256. Kikukawa, T., lizuka, Y, Sugimura, T, Harada, T, and Tai, A. Chem. Lett. 1987, 1267.
257. Gabard, J. and Collet, A. Nouv. J. Chim. 1986,10, 685.
259. Hanotier-Bridoux, M., Hanotier, J., and De Radzitzky, P. Nature (London) 1967,215, 502.
260. Fleming, I. and Ghosh, S. K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 99.
261. Vigneron, J. P., Dhaenens, M., and Horeau, A. Tetrahedron 1973,29, 1055.
262. Kagan, H. B. and Fiaud, J. C Top. Stereochem. 1988,18, 249.
263. Brown, H. C. and Joshi, N. N. J. Org. Chem. 1988, 53, 4059.
264. Brown, H. C., Jadhav, P. K., and Desai, M. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 4583.
265. Brown, H. C. and Singaram, B. J. Org. Chem. 1984, 49, 945.
266. Jadhav, P. K., Vara Prasad, J. V. N., and Brown, H. C. J. Org. Chem. 1985, 50, 3203.
Литература
307
267. Briaucourt, Р. and Horeau, A. C. R. Seances Acad Sci. Ser. C 1979, 289, 49.
268. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции. Пер. с англ. - М. :
Мир, 1973, 508 с.
269. Шуфс А. Р., Гуетте Ж. -П. «Методы конкурирующих реакций, используемые для
определения максимального оптического вращения», в кн.: Асимметрический синтез.
Аналитические методы. Под ред. Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М.: Мир, 1987, гл. 3,
с. 44 -60.
270. Newman, Р., Rutkin, R, and Mislow, К. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 465.
271. Farina, M. Top. Stereochem. 1987, 17, 1.
272. Marckwald, W. and McKenzie, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1899, 32, 2130.
273. Martin, V. S., Woodard, S. S., Katsuki, T., Yamada, Y, Ikeda, M„ and Sharpless, К. B. J. Am.
Chem. Soc. 1981, 103, 6237.
274. Discordia, R. P. and Dittmer, D. C. J. Org. Chem. 1990, 55, 1414.
275. Schreiber, S. L., Schreiber, T. S., and Smith, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1525.
276. Chinchilla, R., Najera., C., Yus, M., and Heumann, A. Tetrahedron: Asymmetry 1990, /,851.
277. Halpern, B. and Westley, J. W. Aust. J. Chem. 1966, 19, 1533.
278. Jermyn, M. A. Aust. J. Chem. 1967, 20, 2283.
279. Bell, К. H. Aust. J. Chem. 1979, 32, 65.
280. Franck, A. and Riichardt, C. Chem. Lett. 1984, 1431.
281. Saiz, U. and Riichardt, C. Chem. Ber. 1994, 117, 3457; see also Riichardt, C., Gartner, H.,
and Saiz, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984,23, 162.
282. Ellis, M. K., Golding, В. T, and Watson, W. P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 1600.
283. Wiesner, K., Jay, E. W. K., Tsai, T. Y. R., Demerson, C., Jay, L., Kanno, T, Krepinsky, J.,
Vilim, A., and Wu, C. S. Can. J. Chem. 1972, 50, 1925.
284. Hiraki, Y. and Tai, A. Chem. Lett. 1982, 341.
285. Huber, U. A. and Dreiding, A. S. Helv. Chim. Acta 1970, 53, 495.
286. Mori, A. and Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 5444.
287. Hua, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3835.
288. Cinquini, M_, Colonna, S., and Cozzi, F. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 247.
289. Patterson, L., McClure, С. K., and Schumann, R. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1293.
290. Wegener, B., Hansen, M., and Winterfeldt, E. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 345.
291. Brown, H. C, Ayyangar, N. R., and Zweifel, G. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 397.
292. Masamune, S., Kim, B., Petersen, J. S., Sato, T_, Veenstra, S. J., and Imai, T. J. Am. Chem.
Soc. 1985,107, 4549.
293. Johnson, C. R. and Meanwell, N. A. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7667.
294. Whitesell, J. K. and Carpenter, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109. 2839.
295. Brown, J. M. Chem. Ind. (London) 1988, 612.
296. Brown, J. M. Chem. Br. 1989,25, 276.
297. Finn, M. G. and Sharpless, К. B. «On the Mechanism of Asymmetric Epoxidation with
Titanium-Tartrate Catalysts», Morrison, J. D., ed., Asymmetric Synthesis, Vol. 5,
Academic Press, New York, 1985, Chap. 8.
298. Rossiter, В. E. «Synthetic Aspects and Applications of Asymmetric Epoxidation» in Morrison,
J. D., ed., Asymmetric Synthesis, Vol. 5, Academic Press, New York, 1985, Chap. 7.
299. Gao, Y, Hanson, R. M., Klunder. J. M., Ko, S. Y., Masamune, H., and Sharpless. К. B. J. Am.
Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
300. Carlier, P. R., Mungall, W. S., Schroder, G., and Sharpless, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1988,
110, 2978.
Литература
309
338. Верховская М. А., Ямсков И. А. Успехи химии. 1991, 60, 2250.
339. Williams, R. М. and Hendrix, J. A. Chem. Rev. 1992, 92, 889.
340. Roper, J. M. and Bauer, D. P. Synthesis 1983, 1041.
341. Ohta, H., Miyamae, Y., and Kimura, Y. Chem. Lett. 1989, 379.
342. Zaks, A. and Klibanov, A. M. Science 1984,224, 1249.
343. Klibanov, A. M. CHEMTECH1986,16, 354.
344. Klibanov, A. M. Acc. Chem. Res. 1990,23, 114.
345. Kirchner, G., Scollar, M. P., and Klibanov, A. M. J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 7072.
346. Langrand, G., Baratti, J., Buono, G., and Triantaphylides, C. Tetrahedron Lett. 1986,27, 29.
347. Stokes, T. M. and Oehlschlager, A. C. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2091.
348. Belan, A., Bolte, J., Fauve, A., Gourcy, J. G., and Veschambre, H. J. Org. Chem. 1987,52, 256.
349. Deagueil-Castaing, M., De Jeso, B., Drouillard, S., and Maillard, B. Tetrahedron Lett.
1987,28, 953.
350. Wang, Y. -F., Lalonde, J. J., Momongan, M., Bergbreiter, D. E., and Wong, С. -H. J. Am. Chem.
Soc. 1988,110, 7200.
351. Laumen, K. and Schneider, M. P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 598.
352. Inagaki, M., Kiratake, J., Nishioka, T., and Oda, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5643.
353. Fujimoto, Y, Iwadate, H., and Ikekawa, N. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1333.
354. Ganey, M. V., Padykula, R. E., Berchtold, G. A., and Braun, A. G. J. Org. Chem.
1989,54, 2787.
355. Miyano, S., Kawahara, K., Inoue, Y, and Hashimoto, H. Chem. Lett. 1987, 355.
356. Kyba, E. P., Koga, K., Sousa, L. R_, Siegel, M. G., and Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1973,
95, 2692.
357. Cram, D. J. and Cram, J. M. Acc. Chem. Res. 1978,11, 8.
358. Helgeson, R. C, Timko, J. M., Moreau, P., Peacock, S. C., Mayer, J. M., and Cram, D. J.
J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 6762.
359. Goldberg, I. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6049.
360. Kyba, E. P., Timko, J. M, Kaplan, L. J., de Jong, F., Gokel, G. W, and Cram, D. J. J. Am.
Chem. Soc. 1978, 100, 4555.
361. Behr, J. -P. and Lehn, J. -M. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6108.
362. Newcomb, M., Helgeson, R. C., and Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7367.
363. Newcomb, M., Toner, J. L., Helgeson, R. C., and Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1979,101,4941.
364. Thoma, A. P., Cimerman, Z., Fiedler, U., Bedekovic, D., Guggi, M., Jordan, P., May, K,
Pretsch, E., Prelog, V., and Simon, W. Chimia 1975,29, 344.
365. Thoma, A. R. Pretsch, E., Horvai, G., and Simon, W., in Semenza, G., and Caforoli, E., eds.,
Biochemistry of Membrane Transport, FEBS Symposium No. 42, Springer, Berlin, p. 116.
366. Mislow, K. Introduction to Stereochemistry, Benjamin, New York, 1965.
367. Lowry, T. M. J. Chem. Soc. 1899, 75, 211.
368. Smith, G. G. and Sivakua, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 627.
369. Yamada, S., Hongo, C., Yoshioka, R., and Chibata, I. J. Org. Chem. 1983, 48, 843.
370. Williams, К. M. and Smith, G. G. Orig. Life 1977, 8, 91.
371. Canceill, J., Collet, A., and Gottarelli, G. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 5997.
372. Huffman, J. W. and Wallace, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8691.
373. Weber, L., Imiolczyk, L, Haufe, G., Rehorek, D., and Hennig, H. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1992, 301.
374. Zawadzke, L. E. and Berg, J. M. J. Am. Chem Soc. 1992,114, 4002.
375. Henderson, J. W. Chem. Soc. Rev. 1973,2, 397.
310
Глава 7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация
376. Уэстхеймер Ф. «Вычисление величины пространственных эффектов», в кн. :
Пространственные эффекты в органической химии. Под ред. М. С. Ньюмена. Пер.
с англ. /Под ред. А. Н. Несмеянова. — М.: ИЛ, 1960, гл. 12, с. 529 - 561.
377. Mislow, К., Glass, М. A. W., Hopps, Н. В., Simon, Е., and Wahl, G. Н., Jr. J. Am. Chem. Soc.
1964, 86, 1710. Mislow, K., Graeve, R., Gordon, A. J., and Wahl, G. H., Jr. J. Am. Chem. Soc.
1964, 86, 1733.
378. Martin, R. H. and Marchant, M. J. Tetrahedron 1974, 30, 347.
379. Martin, R. H. and Libert, V. J. Chem. Res., Synop. 1980, 130; Miniprint 1980, 1940.
380. Martin, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13, 649.
381. Paquette, L. Acc. Chem. Res. 1993,26, 476.
382a.Ruxer, J. -M., Solladid, G., and Candau, S. J. Chem. Res. Synop. 1978, 82.
382b.Takano, S., Kijima, A., Sugihara, T., Satoh, S., and Ogasawara, K. Chem. Lett. 1989, 87.
383. Rayner, D. R., Gordon, A. J., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4854.
384. Forni, A. I., Moretti, I., Prosyanik, A. V., and Torre, G. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981,588.
385. Chan, К. -K., Cohen, N., De Noble, J. P., Specian, A. C., and Saucy, G. J. Org. Chem.
1976, 41, 3497.
386. Roussel, C., Adjimi, M., Chemlal, A., and Djafri, A. J. Org. Chem. 1988, 53, 5076.
387. Sutliff, T. M. S. Thesis, Ohio State University, 1966; cited in Newman, M. S., An
Advanced Organic Laboratory Course, Macmillan, New York, 1972.
388. Soffer, M. D. and Gunay, G. E. Tetrahedron Lett. 1965, 1355.
389. Murahashi, S.-I, Yoshimura, N., Tsumiyama, T, and Kojima, T. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105,
5002.
390. Baldwin, J. E. J. Chem. Soc. Chem Commun. 1988, 31.
391. March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th ed., Wiley, New York, 1992. (Есть перевод:
Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс
для университетов и химических вузов: В 4-х т. Пер. с англ. /Под ред. И. П. Белецкой.
-М. : Мир, 1987.)
392. Murr, В. L. and Feller, L. W. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2966.
393. Murr, B. L. and Santiago, C. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2964.
394. Denney, D. B. and DiLeone, R. J. Org. Chem. 1961,26, 984.
395. Flowers, G. C. and Leffler, J. E. J. Org. Chem. 1989, 54, 3995.
396. Greenberg, A., Molinaro, N., and Lang, M. J. Org. Chem. 1984,49, 1127.
397. Hargreaves, M. K. and Modarai, B. J. Chem. Soc. C. 1971, 1013.
398. Wilen, S. H., Bunding, K. A., Kaschcres, С. M., and Wieder, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 6997.
399. Doyle, T. R. and Vogl, O. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8510.
400. Guthrie, R. D. and Nicolas, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 4637.
401. Mills, A. K. and Smith, A. E. W. Helv. Chim. Acta 1960, 43, 1915.
402. Kenyon, G. L. and Hegeman, G. D. Biochemistry 1970, 9, 4036.
403. Fee, J. A., Hegeman, G. D., and Kenyon, G. L. Biochemistry 1974, 13, 2528.
404. Sharp, T. R., Hegeman, G. D., and Kenyon, G. L. Biochemistry 1977, 16, 1123.
405. Benoiton, N. L. «Quantitation and Sequence Dependence of Racemization in Peptide
Synthesis», in Gross, E. and Meienhofer, J., eds., The Peptides: Analysis, Synthesis,
Biology, Vol. 5, Special Methods in Peptide Synthesis, Part B, Academic Press, New York,
1983, p. 217.
406. Bada, J. L. «Racemization of Amino Acids», in Barrett, G. C, ed., Chemistry and
Biochemistry of Amino Acids, Chapman and Hall, London, 1985, Chap. 13.
Литература
311
407. Bodanszky, М. Peptide Chemistry, Springer, Berlin, 1988, Chap 8
408. Smith, G. G„ Khatib, A., and Reddy, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 293.
409. Dakin, H. D. Am. Chem. J. 1910, 44, 48.
410. Robinson, R. Outline of an Electrochemical (Electronic) Theory of the Course of
Organic Reactions, The Institute of Chemistry of Great Britain and Ireland, London, 1932.
411. Neuberger, A. Adv. Protein Chem. 1948, 4, 297.
412. Lazarus, R. A. J. Org. Chem. 1990, 55, 4755.
413. Smith, G. G. and Baum, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 2248.
414. Seebach, D., Boes, M., Naef, R., and Schweizer, W. B. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390.
415. Bonner, W. A. and Lemmon, R. M. Bioorg. Chem. 1978, 7, 175.
416. Bonner, W. A. and Lemmon, R. M. Orig. Life Evol. Biosphere, 1981,11, 321.
417. Bonner, W. A., Hall, H., Chow, G., Liang, Y, and Lemmon, R M. Orig. Life Evol.
Biosphere 1985,15, 103.
418. Bonner, W. A. Top. Stereochem. 1988, 18, 1.
419. Abelson, R H. Carnegie Inst. Wash. Yearb. 1955, 54, 107.
420. Hare, R E. and Mitterer, R. M. Carnegie Inst. Wash. Yearb. 1967, 67, 205.
421. Sykes, G A. Chem. Br. 1988, 24, 235.
422. Meyer, V. R. «Amino Acid Racemization. A Tool for Dating», in Ahuja, S., ed., Chiral
Separations by Liquid Chromatography, ACS Symposium Series No. 471, American
Chemical Society, Washington, DC, 1991, Chap. 13.
423. Meyer, V. R. CHEMTECH1992,22, 412.
8
Гетеротопные заместители
и стороны: простереоизомерия
и прохиральность
8-1. Введение и терминология
Часто (например, в стереоселективном синтезе) появляется необходимость пре-
вратить в некоторой молекуле, такой как пропионовая кислота (рис. 8.1,1), несте-
реогенный центр (обозначенный Са) в стереогенный центр замещением одного из
двух внешне одинаковых заместителей на какой-либо иной. Такие заместители
называют1а «гомоморфными» (от греческ. гомос — одинаковый, один и тот же
и морфе, — форма); однако они одинаковы только тогда, когда рассматриваются
в отрыве от остальной части молекулы. Ведь замещение НА при Са в пропионовой
кислоте на ОН порождает хиральный центр (5)-молочной кислоты (рис. 8.1, 2),
в то время как аналогичное замещение Нв приводит к энантиомерной (7?)-молоч-
ной кислоте. Поэтому центр Са в пропионовой кислоте называют «прохиральным
центром» 2 (см., однако, [3]). Атомы НА и Нв при таком центре называются «гете-
ротопными заместителями»1Ь’1с’4’5 (от греческ. гетерос — различный и топос —
место) (см. также разд. 8-3). По аналогии с осями и плоскостями хиральности
могут быть определены прохиральные оси и плоскости (см. ниже).
со2н
н-к-н
ИА ь нв
СН3
1
СОзН
НО—с—н
СН,
3
Рис. 8.1. Хиральная и прохиральные молекулы.
Замещение является распространенным способом превращения органических
молекул. Еще один способ — присоединение. Хиральный центр в молочной кис-
лоте (рис. 8.1,2) может быть также создан присоединением гидрида (например, из
борогидрида натрия) к карбонильной группе пировиноградной кислоты’(рис. 8.1,3).
В зависимости от того, с какой из сторон кетокислоты присоединяется гидрид,
получается либо (5)-, либо (7?)-молочная кислота. Присоединение с тыльной (задней)
стороны кетокислоты, как она изображена на рис. 8.1, приведет к образованию
(5)-молочной кислоты 2, в то время как при присоединении с передней стороны
получится (7?)-молочная кислота. Про карбонильную группу в пировиноградной
Значение концепции простереоизометрии и история вопроса
313
кислоте говорят, что она является прохиральной и обладает двумя гетеротоп-
ными сторонами.
Термин «прохиральность» применяют по отношению к прохиральным центрам,
сторонам, осям и др.,6 и на него налагаются ограничения, связанные с соответс-
твующими ограничениями определения хиральности. Мы уже видели, что такие
молекулы, как цис—транс-пзомсры алкенов и некоторые цис-транс-изомеры
цикланов, могут различаться стереохимически, не будучи хиральными. Так, (Z)-
и (£)-1,2-дихлорэтилены (4, 5) являются ахиральными диастереомерами, так же
как цис- и транс-1,3-дибромциклобутаны (6, 7) (рис. 8.2). Поэтому, как нельзя
связывать стереоизомерию только с наличием хиральных элементов (см. гл. 3),
так и концепции прохиральности необходимо сопоставить общую концепцию
нростереоизомерии.1а Проиллюстрируем это на примере хлорэтилена (рис. 8.2,8)
и бромциклобутана (9); данные молекулы демонстрируют простереоизомерию,
поскольку замещение гомоморфных атомов НА и Нв в хлорэтилене (8) на хлор
приводит к ахиральным стереоизомерам 5 и 4 соответственно. Аналогично, заме-
щение на бром НА и Нв в циклобутане 9 приводит к образованию диастереоизо-
меров 6 и 7 соответственно. Таким образом, соединение 9 имеет простереогенный
(но не прохиральный) центр (центр простерсоизомерии) при С(3), а про этилен 8
можно сказать, что здесь имеется простерео генная ось (ось простереоизомерии),
совпадающая с осью двойной связи. Атомы НА и Нв как в 8, так и в 9 являются
гетеротопными.
а н
5, £
6, цис 7, транс
Рис. 8.2.
Стереогенные и простереогенные элементы.
10 X = НА
11Х = С|
12Х Нл
13 X = СО2Н
Рис. 8.3. Хиральные и прохиральные оси и плоскости.
Примеры прохиральной оси (в аллене 10, который при замещении НА на С1
превращается в хиральный аллен 11) и прохиральной плоскости (в парацикло-
фане 12, который можно превратить в хиральную структуру 13 замещением НА
на СО2Н) показаны на рис. 8.3 (см. также гл. 13).
8-2. Значение концепции простереоизометрии
и история вопроса
Важнейшим аспектом концепции простереоизомерии является возможность
дифференциации гетеротопных заместителей и гетеротопных сторон. Кон-
цепция гетеротопных заместителей и возможность их дифференциации в ряде
314 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
случаев с помощью спектроскопии ЯМР впервые была представлена в пионер-
ской работе Мислоу и Рабана.4 Дифференциация гетеротопных заместителей
или сторон может быть химической или биохимической (как при стереоселек-
тивном синтезе, включающем ферментативные превращения), а также спект-
роскопической (в особенности с помощью спектроскопии ЯМР). Прежде чем
углубиться в детали, чтобы продемонстрировать полезность этой концепции,
мы зададим вопрос: можно ли различить четыре метиленовых водородных ато-
ма НА, Нв, Нс и HD лимонной кислоты (рис. 8.4,14) с помощью спектроскопии
ЯМР или на основании их участия в ферментативной дегидратации лимонной
кислоты до щ/с-аконитовой кислоты 15, или обоими способами? Руководству-
ясь концепцией простерсоизомсрии, на этот вопрос ответить легко: все атомы
водорода оказываются различимыми в ходе соответствующих ферментативных
реакций; в ахиральной среде НА и Нв (как и Нс и HD) могут иметь различные
сигналы в спектре ЯМР 'Н, в то время как НА и Нс (или Нв и HD) будут давать
совпадающие сигналы; и только в хиральной среде все четыре протона станут
различаться по химическим сдвигам.7
СО,Н со,н
I I
Нд-С— нв с—н
I II
НО,С-С-ОН Аконитаза НО,С-С
I I
нг-с—нп н—с-н
I I
со2н согн
14 15
Лимонная кислота i/нс-Аконитовая кислота
Рис. 8.4. Лимонная кислота и «ис-аконитовая кислота.
Рассмотрим лимонную кислоту (рис. 8.4, 14). Давно известно,8,9 что когда
в цикле Кребса участвует щавелсвоуксусная кислота (16), меченая по атому С(4)
(рис. 8.5), то образующаяся а-кетотлутаровая кислота (17) оказывается меченой
исключительно по атому С(1) (соседнему с кетогруппой) и совсем не содержит
метки на атоме С(5). Казалось, это открытие ставит под сомнение предпола-
гавшееся участие в цикле лимонной кислоты (14). В качестве аргумента ука-
зывалось, что два фрагмента —СН2СО2Н в лимонной кислоте «эквивалентны»,
и, следовательно, ct-кетоглутаровая кислота, образующаяся из этого интермедиата,
должна оказаться меченой в равной мере по С(1) и С(5). Теперь, однако, ясно
(см. разд. 8-3 и 8-5), что этот эксперимент ни в коей мере не исключает лимон-
ную кислоту как потенциальный интермедиат в превращении щавелевоуксусная
кислота—а-кетотлутаровая кислота, поскольку две ее группы СН2СО2Н по сути
своей различны и вполне различимы для ферментов, потому что они гетеро-
топны (энантиотопны, см. ниже). Аналогично, поскольку фосфорилирование
глицерина (18) аденозинтрифосфатом (АТФ) в присутствии фермента глицеро-
киназы приводит к образованию исключительно (/?)-(-(-(глицерил-1-фосфата)
(рис. 8.6., 19),10 ясно, что фермент способен различать две энантиотопные пер-
вичные спиртовые группы глицерина.
Значение концепции простереоизометрии и история вопроса
315
*СО2Н ‘1 *СО2Н 1
СН, сн2 1 (Аконитаза
3I CHjCOSCoA 1 2)Пзоцитраза
с=о а». но2с-с—он
2| сшивающий дегидрогеназа,
,со2н фермент СН, 1 i NADP+
со2н
16 14
*СО,Н
’ I
2с=°
сн2
сн2
СО2Н
17
Рис. 8.5. Фрагмент цикла лимонной кислоты.
СН2ОН
н-с-он
I
СН2ОН
18
О
В
СН2ОР(ОН)2
Глицерокиназа
+ АТФ -------------— Н-С-ОН +
СН2ОН
(Я)-(-)-19
Рис. 8.6. Ферментативное фосфорилирование глицерина.
Рис. 8.7. Модель трехточечного контакта по Огстону. [Из: Florkin, М. and Stotz, G.. eds.
Comprehensive Biochemistry, Vol. 12, Elsevier, Amsterdam, 1964, p. 237 ]
Впервые к пониманию дифференциации такого типа удалось приблизиться,
когда Огстон11 (об истории вопроса см. [12]) отметил, что присоединение суб-
страта Саа'Ьс (а=а') к ферменту по трем точкам (так называемый трехточечный
контакт) может привести к видимому различию между гомоморфными (как мы
сказали бы сегодня) группами а и а', как это показано на рис. 8.7. Если А — ката-
литически активный участок фермента, а В и С — связывающие участки, то из
рис. 8.7 видно, что когда b и с связаны с В и С, то только а, но не а' может войти
в соприкосновение с активным участком А. Следовательно, только а, но не а'
может быть ферментативно преобразован; таким образом, заместители а и а'
оказываются явно различимыми.
Первое упоминание трехточечного контакта (между хиральным лекарством и его рецепто-
ром) найдено в статье Иссонаи Стедмана, опубликованной в 1933 г.,13 а годом позже Макс
Бергман 14 постулировал трехточечный контакт (включающий СО2Н, H2N и дипептидную
связь) между пептидазами и гидролизуемыми ими дипептидами.
316 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
Обратамся к еще одному историческому примеру, на первый взгляд, не имею-
щему отношения к обсуждаемому вопросу. В 1957 г. две группы исследователей *5-16
обнаружили, что в молекулах типа CX2YC*abc [например, CF2BrC*HBrC6H5 или
СН2ВгС*(СН3)ВгСО2СН3] ядра X (F в первом примере, Н во втором) демонстри-
руют различные сигналы в спектре ЯМР. Это явление долгое время оставалось
непонятым;17>18 теперь ясно, что неэквивалентность таких ядер X в методе ЯМР
основана на тех же принципах симметрии,4 что и только что упомянутая неэквива-
лентность в ферментативных реакциях и других реакциях с участием хиральных
реагентов. Разделы 8-3—8-5 посвящены объяснению этих неэквивалентностей
и их химическим и спектральным следствиям.
8-3. Гомотопные и гетеротопные заместители
и стороны
Заместители и стороны могут быть гомотопными или гетеро топными.4> 5> 19 Гете-
ротопные заместители и стороны могут быть либо энантиотопными, либо диа-
стереотопными. В последующих разделах мы введем определения этих терми-
нов и поясним, как распознать точную природу заместителей или сторон. (Для
предварительного знакомства с терминологией см. рис. 8.16.)
а. Гомотопные заместители и стороны
В разд. 8-2 мы отмечали, что некоторые внешне одинаковые (гомоморфные) за-
местители фактически оказываются неэквивалентными по отношению к фермен-
там или обнаруживают разные сигналы в спектре ЯМР. Как же определить, когда
подобные заместители эквивалентны (гомотопны), а когда нет? Существует два
альтернативных критерия: критерий замещения и критерий симметрии.4 Похожие
критерии (присоединения или симметрии) служат для проверки эквивалентности
(гомотопности) сторон.
Критерии замещения и присоединения. Два гомоморфных заместителя (см. с. 312)
являются гомотопными, если замещение сначала первого, а затем второго из них
различными заместителями, приводит к одной и той же структуре. (Вводимый
заместитель должен отличаться не только от первоначальных, но и от всех ос-
тальных заместителей, присоединенных к этому атому.) Тогда, как показано на
рис. 8.8, два атома водорода в хлористом метилене (20) оказываются гомотопны-
ми, поскольку замещение любого из них, например на бром, приводит к одной
и той же молекуле СНВгС12 (21); гомотопными являются три атома водорода ме-
тильной группы в уксусной кислоте (22), поскольку замещение любого из них,
например на хлор, приводит к одной и той же хлоруксусной кислоте (23) (при этом
предполагается, что вращение вокруг связи С-С происходит быстро; см. ниже);
два метиновых водорода в (R)-(+)-винной кислоте (24) являются гомотопными,
потому что замещение любого из них, например на дейтерий, дает одну и ту же
(2/?,37?)-винную-2<7 кислоту (25).
Две стороны в молекуле (обычно, хотя и не обязательно, это стороны двойной
связи) являются гомотопными, если присоединение одного и того же реагента
с любой стороны приводит к одному и тому же продукту. Например, присоединение
Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны
317
С1
I
нА-с-нв
I
С1
20
Вг-С-Н
I
С1
CI
I
Н-|-Вг
С1
Совместимы
(путем поворота на 180°)
23
23
23
Молекулы совместимы
(путем поворота групп СН2С1,
см. текст)
со,н
I
Нд-С-ОН
но—с-не
СО2Н
24
Рис. 8.8. Гомотопные заместители.
25
Совместимы
(путем поворота на 180°)
Н3С. ,СН3
С
II
о
26
HCN
Н3С^ ^СН3
NC^ "'ОН
27
Атака спереди
н3с сн3
NC”’ ^ОН
27
Атака сзади
Рис. 8.9. Гомотопные стороны: присоединение HCN к ацетону.
HCN к ацетону (26) приведет к одному и тому же циангидрину (27) независимо
от того, с какой стороны произойдет присоединение (рис. 8.9), а присоединение
брома к этилену даст ВгСН2СН2Вг независимо от того, с какой стороны будет
приближаться реагент. Две стороны двойной связи С=О в ацетоне и двойной
связи С=С этилена оказываются, таким образом, гомотопными.
318 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
Критерий симметрии. Заместители являются гомотопными, если они могут
обмениваться местами действием оси симметрии С„ (см. гл. 4). Так, атомы хло-
ра в метиленхлориде (рис. 8.8, 20; точечная группа симметрии C2v) являются
гомотопными, поскольку они обмениваются местами при повороте вокруг оси
С2 (С2*) на 180°. Аналогично, метиновые атомы водорода (+)-винной кислоты
(рис. 8.8,24) обмениваются действием оси С2 (молекула принадлежит к точечной
группе С2). Существенно, что действие оси симметрии фактически обменивает
именно гомотопные лиганды: НА и Нв на рис. 8.10 не являются гомотопными.
Несколько более сложный случай уксусной кислоты. Если изобразить молекулу
застывшей в одной из ее заслоненных конформаций, то видно (рис. 8.11), что ато-
мы водорода оказываются гетеротопными. Однако во временных шкалах боль-
шинства экспериментальных методов вращение вокруг оси Н3С—СО2Н оказы-
вается быстрым. Следовательно, здесь мы имеем дело со случаем усредненной
симметрии, приводящей к обмену трех метильных атомов водорода в СН3СО2Н,
которые оказываются гомотопными, если вращение происходит быстро в шкале
времени любого из рассматриваемых экспериментов.
Рис. 8.10. 1,3-Диоксолан.
Рис. 8.11. Заслоненная конформация уксусной кислоты.
Аналогично стороны двойных связей гомотопны, если они обмениваются дейс-
твием оси симметрии. (Поскольку таких сторон только две, то соответствующая
ось симметрии должен быть обязательно четного порядка, чтобы содержать С2.)
Так, две стороны в ацетоне (рис. 8.9) обмениваются при действии оси С2 (сим-
метрия молекулы C2v); две стороны этилена (D2h) обмениваются при действии
двух из трех осей С2 (той, которая совпадает со связью С=С, или той, которая
лежит в плоскости двойной связи и перпендикулярна первой).
б. Энантиотопные заместители и стороны
Как стереоизомеры подразделяют на два набора (энантиомеры и диастереомеры),
так же гетеротопные (неэквивалентные) заместители или стороны удобно под-
разделять на энантиотопные и диастереотопные (см. рис. 8.16). Энантиотопные
Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны
319
заместители — это заместители, занимающие зеркально-подобные положения,
в то время как диастереотопные заместители располагаются в стереохимичсски
различных позициях, не связанных зеркальным подобием; похожие рассуждения
касаются и сторон двойных связей.
Критерий замещения-присоединения. Два заместителя энантиотопны, если
замена одного или другого на отличающийся ахиральный заместитель (который
также должен отличаться от остальных заместителей, присоединенных к прохи-
ральному элементу) приводит либо к одному, либо к другому энантиомерному
продукту. Примеры приведены на рис. 8.12. Обозначенные индексами атомы во-
дорода в СН2С1Вг (28), л/езо-винной кислоте (30), циклобутаноне (32) [при С(2)
и С(4), но не при С(3)] и в хлораллене (34) [при С(3)] являются энантиотопными,
как и метильные атомы углерода в изопропиловом спирте (36). мезо-Винная кис-
лота служит примером довольно редкого случая, когда гетеротопные заместители
в молекуле присутствуют, а четко идентифицируемый прохиральный атом или
другой элемент прохиральности отсутствует.
Похожий критерий, но связанный с присоединением, можно установить и для
энантиотопных сторон. Стороны являются энантиотопными, если присоединение
одного и того же ахирального реагента либо с одной, либо с другой стороны при-
ведет к энантиомерным продуктам. Так (рис. 8.13), присоединение HCN к двум
энантиотопным сторонам ацетальдегида приводит к образованию двух энантио-
меров лактонитрила. [Здесь, как и в случае замещения, присоединившаяся группа
должна отличаться от любой уже присутствующей группы. Так, нам не удастся
определить энантиотопную природу двух сторон 1руппы С=О ацетальдегида (38)
присоединением CH3Mgl, поскольку присоединившаяся группа (СН3-) оказыва-
ется одинаковой с одним из уже существующих заместителей.]
Критерий симметрии. Энантиотопные заместители и стороны не подвержены
действию элементов симметрии первого рода (простых осей симметрии С„), но могут
обмениваться при действии элемента симметрии второго рода (плоскости симмет-
рии о; центра симметрии I; зеркально-поворотной оси симметрии S„). Отсюда сле-
дует, что поскольку хиральные молекулы не могуг содержать элементы симметрии
второго рода, то в хиральных молекулах не может быть энантиотопных заместителей
или сторон. Такие заместители и стороны также не могут присутствовать, хотя и по
другим причинам, в линейных молекулах с симметрией Cw или D,y,h.)
Легко обнаружить плоскости симметрии и в молекулах 28, 30, 32, 34 и 36
на рис. 8.12. Иногда в одном наборе присутствуют и гомотопные, и энан-
тиотопные заместители, как это происходит в молекуле циклобутанона (32):
НА и HD являются гомотопными, как Нв и Нс. Заместитель НА энантиотопен Нв
и Нс; аналогично HD энантиотопен Нс и Нв. Наборы НА в и Нс D можно назвать
эквивалентными (или гомотопными) наборами энантиотопных атомов водо-
рода. Непомеченные атомы водорода при атоме С(3) конституционно отлича-
ются (см разд. 3-4) от таковых при атомах С(2,4) и являются гомотопными по
отношению друг к другу. Энантиотопные заместители не обязательно должны
быть присоединены к одному и тому же атому, как это видно на примере мезо-
винной кислоты 30; энантиотопной является только что упомянутая пара НА,
Нс (или Нв, HD) в циклобутаноне.
320 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральност ь
ci а а
I H.-F I Нв—F I
F-C-H ---------- Нд-С-Нв —--------► H-C-F
Вг Вг Вг
(Я)-29 28 (Л')-29
СО2Н СО2Н
D-C-OH Нд 0 НД-С-ОН
Н-С-ОН Н-С-ОН
I I
со2н со2н
(2R, ЗЛ>31 30
СО,Н
э1
нв-о Н-С-ОН
D-C-OH
I
со2н
(25,3й)-31
Рис. 8.12. Энантиотопные заместители.
Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны
321
Н\ /СНз
С + HCN
О
38
Нч хСН3
NC^ 'ОН
(Я)-39
Присоединение
спереди
(Л')-39
Присоединение
сзади
Рис. 8.13. Присоединение HCN к ацетальдегиду.
Энантиотопные стороны (рис. 8.13) также связаны плоскостью симметрии
(например, плоскостью двойной связи в молекуле 38). При этом стороны не
должны обмениваться действием оси симметрии, в противном случае они будут
гомотопными, а не энантиотопными.
Подобно тому как энантиомерные молекулы невозможно различить в ахираль-
ном окружении, нельзя этого сделать и для энантиотопных заместителей. Однако
такие заместители можно различить методом спектроскопии ЯМР в нерацемичес-
кой хиральной среде20 или в присутствии хиральных шифт-реагентов (которые
обсуждались в гл. 6), при синтетических превращениях с участием хиральных
реагентов или другого хирального окружения, в процессе асимметрических синте-
зов и, наилучшим образом, в ферментативных реакциях, поскольку катализаторы-
ферменты хиральны (см. разд. 8-5). Именно из-за этих потенциальных отличий
важно уметь распознавать энантиотопные заместители и стороны.
в. Диастереотопные лиганды и стороны
Упомянутыми выше критериями можно воспользоваться и для распознавания
диастереотопных заместителей, т. е. заместителей, расположенных в стереохи-
мически различном, но не зеркально-подобном окружении.
Критерий замещения-присоединения. На рис. 8.14 приведено несколько при-
меров, когда замещение одного из двух гомоморфных заместителей, а затем дру-
гого в том же соединении на отличающийся ахиральный пробный заместитель
приводит к образованию диастереомерных продуктов.
Такие заместители называются диастерсотопными, и в общем случае они
различимы как спектроскопически, так и химически. Обычно они дают разные
сигналы ЯМР (см. разд. 8-4) и проявляют различную реакционную способность.
Для соединения 40 ситуация (рис. 8.14) очевидна: поскольку атом С(2) в 2-бром-
бутане хиральный, НА и Нв не могут быть энантиотопными, а критерий замещения
позволяет установить, что они диастереотопны, а не г омотопны. Примеры циклобу-
танола (42) и 4-/дре»?-бутил-1,1-дифгорциклогексана (46) показывают (см. разд. 8-1),
что для существования диастереотопных ядер не обязательно наличие хирального
центра. Заместители НА и Нв в молекуле 42 и FA и FB в молекуле 46 диастереотопны,
поскольку они являются цис- и /цранс-заместителями соответственно по отношению
к гидроксильной группе при С(1) в 42 или к щреш-бутилыюй группе при С(4) в 46.
Следует отметить, что после замещения С(3) в соединении 43 или С(1) в циклогек-
сане 47 становятся не хиральными, а стереогенными центрами; соответствующие
атомы в соединениях 42 и 46 оказываются простереогенными. В случае пропена
(44) замещение НА и Нв порождает цис-транс-пару (диастереомерных) алкенов,
что также делает НА и Нв диастереотопными. (Один является цис-, а другой транс-
заместигелем по отношению к метильной группе при удаленном атоме углерода.)
322 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
н н
СН3
CI-C—н
Н—с—Вг
сн3
трео-41
н ОН
г/ис-43
Рис. 8.14. Диастереотопные заместители.
Подобным образом для распознавания диастереотопных сторон можно при-
менить критерий присоединения. Метил-а-фенилэтилкетон (48, рис. 8.15) обла-
дает хиральным центром, следовательно, присоединение к нему HCN приведет
к диастереомерам 49а и 49b; а это значит,что стороны карбонильного углерода
диастереотопны. Этот случай особенно важен в связи с правилом Крама (гл. 5).
В соединениях 50 и 52 также обнаруживаются диастереотопные стороны, несмотря
на то что продукты 51 и 53 не являются хиральными; это случаи простереоген-
ности, но не прохиральности. В а-фенилэтилметилсульфиде (54) существуют
диастереотопные стороны молекулярной плоскости в отсутствие двойной связи;
альтернативно соединение 54 можно рассматривать как случай диастереотопных
заместителей (в роли заместителей выступают неподеленные пары электронов у
атома серы); присоединение кислорода к одной или другой из диастереотопных
неподеленных пар ведет к образованию диастереомерных сульфоксидов.
Критерий симметрии. Критерии симметрии для диастереотопных заместите-
лей или сторон просты: такие заместители или стороны не могут быть связаны
ни элементами симметрии первого рода (осями), ни элементами симметрии вто-
рого рода (плоскостью, центром или зеркально-поворотной осью). Читатели мо-
гут убедиться, что изображенные на рис. 8.14 и 8.15 (средняя колонка) молекулы
с четными номерами либо лишены подобных элементов симметрии, либо, если
Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны
323
сн3
НО- С -CN
Н3С- С - Н
с6н5
49а
HCN
К тыльной
стороне
сн3
с=о
I
н3с- с —н
с6н5
HCN
к фронтальной
стороне
сн3
NC-C -ОН
Н3С- С —Н
с6н5
48 49b
51а 50
СНэМд1
атака сверху
51b
CL /СНЭ
^С=С\
Н^ Вг
(0-53
НВг
атака снизу
а
j;c=c=ch2
н^
НВг
атака сверху
(Z)-53
СН3
s S-О [О]
R Н- С — СН,
I
с6н5
55а
:s:
Н— С —СН,
I
с6н5
(О)
СН,
0-1 Я
I
н-с-сн3 R
с6н5
55b
Рис. 8.15 . Диастереотопные стороны двойных связей.
такие элементы присутствуют (например, и), то их действие не приводит к обме-
ну заместителей или сторон, обозначенных как диастереотопные.
Заместители могут быть диастереотоиными не только при внутреннем, но
и при внешнем сравнении. Соответствующие заместители в диастереомерах
оказываются диастереотопными при любых обстоятельствах; соответствующие
заместители в энантиомерах оказываются диастереотопными, если их рассмат-
ривать в хиральном окружении (например, в хиральном растворителе, см. [20b];
см. также разд. 6-5.в, с. 164).
г. Концепции и номенклатура
Концепции. Прежде всего полезно свести воедино критерии симметрии для
гомотопных, энантиотопных и диастереотопных заместителей или сторон.4 За-
местители или стороны являются эквивалентными или гомотопными, если они
могут замещать друг друга при действии осей симметрии (С„). Если это условие
нс выполняется, но заместители или стороны могут замещать друг друга под
действием зеркально-поворотных осей симметрии (5„) (включая плоскость о
324 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереои чомерия и прохиральность
или центр симметрии i), то такие заместители или стороны являются энантиотоп-
ными. Если нс найдется операции симметрии (ни С„, ни 5„), способной поменять
местами заместители или стороны, то последние являются диастереотопными
или (см. ниже) конституционно гетеротопными.
Полезно сопоставить между собой изомерные и «гомомерные» (одинаковые)
соединения и гетеротопные или гомотопные заместители и стороны. В таком
сопоставлении есть своя логика, поскольку, как пояснялось ранее, сами сте-
реоизомеры генерируются путем замещения гетеротопных заместителей или
присоединения к гетеротопным сторонам. Это сопоставление приведено на
рис. 8.16.1Ь В дополнение к диаграмме для гомотопных и гетеротопных замести-
телей (рис. 8.16) удобно ввести еще один термин: если гомоморфные заместители
(например, атомы водорода в метиленовой группе) существуют в конституционно
различных частях молекулы, мы называем их конституционно гетеротопными.
Примерами могут служить метиленовые атомы водорода при С(2) и С(3) в цик-
лобутаноле (рис. 8.14,42).
Соединения с одинаковой молекулярной формулой
I------------—L-------------------1
Изомерные Идентичные
।।। («гомомерные»)
Конституционные Стереоизомеры
изомеры ।
I I
Диастереомеры Энантиомеры
Гомоморфные заместители или стороны
Гетеротопные (неэквивалентные) Гомотопные (эквивалентные)
Конституционно Стереогетеротопные
гетеротопные ।।
Диастереотопные Энантитопные
Рис. 8.16. Классификация соединений и заместителей.|Ь
Конституционно гетеротопные заместители, в принципе, отличаются всегда,
как и конституционные изомеры. (Это справедливо и для диастереотопных замес-
тителей.) Диастереотопные и энантиотопные заместители и стороны могут быть
обозначены общим термином «стереогетеротопные», аналогично тому как диа-
стереомеры и энантиомеры вместе называют стереоизомерами.
Номенклатура. Подобно тому как энантиомеры и диастереомеры удобно разли-
чать с помощью соответствующих дескрипторов (/?, S, Е, Z и т. д.), желательно
иметь дескрипторы и для стереогетеротопных заместителей и сторон. Номенк-
латуру для этих целей в основном разработал Хансон.1С’2 Она тесно связана с но-
менклатурой стереоизомеров.
Если в простереогенном ансамбле (например, у прохирального центра Caabc)
условно принять, что старшинство (приоритет в соответствии с правилами стар-
Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны
325
шинства, рассмотренными в гл. 5) одного из идентичных заместителей (а) больше,
чем у другого (а'), то заместитель а будет называться «рго-R», если новообразо-
ванный «хиральный центр» Саа'Ьс (старшинство а>а') имеет /{-конфигурацию,
и он будет называться «рго-S», если новообразованный «хиральный центр» имеет
S-конфигурацию. В качестве примера рассмотрим этанол (рис. 8.17, 56). Атомы
водорода НА и Нв являются энантиотопными. Если мы условимся считать в рам-
ках правила последовательности НА старше Нв, то последовательность падения
старшинства будет ОН, СН3, НА, Нв, и (гипотетический) конфигурационный
символ для 56 оказался бы R, следовательно, НА является />го-7?-замесгителем;
атому Нв соответственно остается быть pro-S. Результат окажется тем же, если
придать Нв условное старшинство над НА; в этом случае последовательность
старшинства была бы ОН, СН3, Нв, НА, и гипотетический конфигурационный
символ для 56 был бы S, и следовательно, Нв — pro-S. Следует отметить (см.
рис. 8.17), что тот же результат можно получить при замещении сначала одного,
а затем другого атома водорода на дейтерий, поскольку дейтерий обладает при-
оритетом перед водородом (гл. 5); замещение НА на D дает (7?)-этанол-1-б/ [(/?)-
57], и, следовательно, НА является рго-R-, аналогично, замещение Нв на дейтерий
дает (6)-этанол-1-<7 [(S)-57], и, следовательно, Нв является pro-S.
pro-R н,
НЭС- С -ОН
Нв^ <-
pro-S
56
D
I
н,с- С -он
I
н
да-57
н
I
н3с- с-он
D
(5)-57
Рис. 8.17. Этанол, (Л)-этанол-1 -d и (5)-этанол-1 -d.
В формулах группу pro-RS иногда обозначают как Хй (и аналогично Хл для
группы pro-S-X). При этом важно прочитывать символ Хй как pro-R-X., а не 7? груп-
па X, поскольку этот символ указывает на гетеротопность или прохиральность,
а не на хиральность. Например, на рис. 8.18 изображен случай (тип CGGXY),
когда оба заместителя СН3СНОН (G) имеют S-конфигурацию, но верхний из них
pro-R, а нижний —pro-S.
В исходной структуре центральный атом С(3) ахирален (см. гл. 3). Однако, когда
верхнему заместителю присваивается условное старшинство (что на рис. 8.18 обоз-
начено заменой СН3 на 13СН3), атом С(3) становится хиральным, он приобретает
/{-конфигурацию и, следовательно, верхний заместитель СН3СНОН pro-R.21
Хансон разработал также систему обозначений гетеротопных сторон. Так, если
с одной из сторон смотреть на плоскость, в которой находятся три заместителя,
и по правилам КИП падение их старшинства осуществляется по часовой стрелке,
то эту сторону (где располагается зритель) называют Ае; если (для наблюдателя)
старшинство падает в последовательности против часовой стрелки, то эту сто-
рону называют Si. Эти дескрипторы содержат две первые буквы из слов Rectus
и Sinister соответственно. В соответствии с этим правилом сторона ацетальдегида,
обращенная на рис. 8.13 к читателю, является Si-стороной (О, СН3, Н располо-
жены в последовательности против часовой стрелки), в то время как фронтальная
сторона в соединении 48 (рис.8.15) является Яе-стороной (см. также [22].)
326 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
Мы уже упоминали (см. рис. 8.3), что гетеротопность можно обнаружить для
случаев, когда замещение одного из двух гомоморфных лигандов приводит к мо-
лекулам с аксиальной или планарной хиральностью. Соединения 10 (рис. 8.3)
и 34 (рис. 8.12) служат примерами аксиальной прохиральности, которая делает
заместители энантиотопными; соединение 12 на рис. 8.3 является примером
планарной прохиральности, также ведущей к энантиотопным заместителям. На
рис. 8.19 приведены примеры аксиальной прохиральности, ведущей к диастерео-
топным заместителям23 в соединениях 5824 и 59.
н, ,3сн,
J I J
—он н—с—ОН S
гипотетическое |
— ОН -------------•- Н—С—ОН R
замещение
—Н НО—С—Н S
н3 сн3
Рис. 8.18. Молекула, в которой заместитель с 5-конфигурацией оказывается /»о-Л-замести-
телем.
pro-R
s
Ахиральный,
прохиральный
S
Н—
но—
-S
Н—।
С2Н5СНВг-СО-С(СН3)=С=СН2
58
(CH3)2CHCR=C=CR‘R”
59
Рис. 8.19. Прохиральные оси и плоскости.
Рис. 8.20. З-Холестанон.
Хотя в общем случае предпочтительна систематическая номенклатура, сохра-
няются отдельные области (например, стероиды), в которых до сих пор исполь-
зуют специальные системы номенклатуры. Так, в 3-холестаноне (рис. 8.20) атомы
водорода, расположенные над плоскостью бумаги, которая сама выступает как
проекция трехмерной (3D) молекулы, обозначаются символом 0, а расположенные
под плоскостью-символом а (см. гл. 11). Поскольку геминальные атомы водорода
при каждом метиленовом атоме углерода образуют диастереотопную пару, оче-
видно, что диастереотопные водородные атомы в таких парах можно различать,
называя их На и Нр, что обычно и делается. Понятно, что между данной и систе-
матической номенклатурой нет взаимно однозначного соответствия; например,
0-атом водорода при С(2) является pro-S, а при С(4) — pro-R. Неудивительно,
что отсутствуют параллели между обозначениями а/0 и R/S (гл. 11) хиральных
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
327
центров в стероидах (как в 2- и 4-холестаноле). Обозначения аир можно при-
менять и к гетеротопным сторонам; так, фронтальная сторона (Si) кетогруппы
при С(3) обозначается Р, а тыльная сторона (Re) — а.
8-4. Гетеротопность и ядерный
магнитный резонанс
а. Основные принципы. Анизохронность
Диастереотопные ядра, в принципе, различаются по химическим сдвигам (см. об-
зоры в [26, 27]), т. е. они будут «анизохронными» (см. [3], с. 23; этот термин
был введен Г. Биншем по аналогии с термином «изохронные» для ядер с оди-
наковыми химическими сдвигами).28 Хотя такие различия в химических сдви-
гах обычно оказываются заметными, тем не менее иногда они настолько малы,
что сигналы могут разойтись только в очень сильных полях или не разойтись
совсем. В последнем случае говорят о «случайной изохронности», подразуме-
вая, что, несмотря на принципиальную анизохронность ядер, на практике их
различить не удается.
Анизохронность диастереотопных заместителей наблюдается для различных
типов ядер. Мы уже упоминали, что в соединении СТ/2ВгС(СН3)ВгСО2СН3 наблю-
даются различные сигналы диастереотопных протонов (выделенных курсивом),16
а в соединении CF2BrCHBrC6H5 обнаруживаются различные резонансы диасте-
реотопных ядер фтора.15 Диастереотопные метильные группы в ферроценильном
катионе 60 (рис. 8.21) различаются и сигналами *Н, и сигналами 13С.29
Рис. 8.21. Пример диастереотопных метильных групп.
Непосредственной причиной анизохронности является, конечно, «неодина-
ковость» магнитного поля, которую чувствуют диастереотопные ядра. Из этого
следует, что по мере удаления источника диастереотопного окружения от наблю-
даемых ядер анизохронность должна уменьшаться. Это предположение было
исследовано экспериментально,30 и результаты приведены в табл. 8.1; анома-
лия, обнаруживаемая в 4-ой строке таблицы, по-видимому, объясняется тем, что
молекула свертывается кольцом таким образом, что метильные группы чувствуют
экранирующий или дезэкранирующий эффект бензольного кольца по-разному.
Из данных табл. 8.1 виден также эффект растворителя; поэтому в поисках потен-
циальной анизохронности желательно записывать спектры в нескольких различ-
ных растворителях, например в СС14, CDC13, бензоле-с/6 или пиридине-<75.27>31,32
Другой способ увеличить (или хотя бы обнаружить) анизохронность заключается
в использовании лантанидных сдвигающих реагентов.31
328 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
Таблица 8.1. Наблюдаемая анизохронность диастереотопных протонов СН3-групп
в(СН3)2СН-Х-СН(СН3)С6Н5 _________________
Номер X Различие в сдвигах
в СС14, м. д. в СДГ, м. д.
1 Нет 0.182 0.133
2 О 0.067 0.013
3 осн2 0.005 0.008
4 ОСН2СН2 0.042 0.030
5 ОСН2СН2О 0.000 0.013
6 ОСН2СН2СН2 0.000 0.000
Поскольку ЯМР является скалярным методом, энантиотопные ядра оказыва-
ются изохронными (т. е. они имеют одинаковый химический сдвиг) в ахиральной
среде. Однако в хиральной среде такие ядра становятся диастереотопными и, сле-
довательно, в принципе (хотя на практике это и не обязательно), анизохронными.
Из большого числа примеров20Ь упомянем протоны энантиотопных метильных
групп диметилсульфоксида (ДМСО) CH3SOCH3, которые оказываются сдвину-
тыми относительно друг друга33 на 0.02 м. д. в нерацемическом растворителе
C6H5CHOHCF3. Удивительно, но в тех же условиях сигналы 13С этих двух метиль-
ных групп не разделяются; этот пример — исключение из правила, согласно кото-
рому сигналы ядер 13С диастереотопных метильных групп обычно расходятся
сильнее, чем соответствующие сигналы ядер 'Н.34 35 Аналогично, метильные
протоны ДМСО36 становятся анизохронными в присутствии хиральных ланта-
нидных сдвш ающих реагентов (см. гл. 6), так же ведут себя энантиотопные кар-
бинольные протоны в спиртах RCH2OH.37
Обнаружение диастереотопных ядер с помощью ЯМР возможно только в том
случае, если диастереотопная природа таких ядер сохраняется в шкале времени
метода. Так, экваториальный и аксиальный атомы фтора в 1,1-дифторциклогек-
сане (рис. 8.22), хотя и являются диастереотопными, дают один сигнал ЯМР, пос-
кольку скорость обмена между этими ядрами в процессе инверсии кольца при
комнатной температуре (-100000 с-1) намного больше, чем сдвиг между ядрами
фтора (884 Гц при 56.4 МГц, или 884 с 1; см. гл. 11; см. также [38], с. 158). Однако
атомы фтора F1 и F2 становятся анизохронными ниже —46°С, когда взаимопревра-
щение между двумя формами кресла (рис. 8.22, А, В) замедляется до скорости,
меньшей, чем разница между сигналами атомов фтора. Этот вопрос обсуждается
подробнее в разд. 8-4.г и в гл. 11.
F*
Рис. 8.22. 1,1-Дифторциклогексан.
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
329
б. Использование спетроскопии ЯМР для отнесения
конфигурации и дескрипторов простереоизомерии
Определение конфигурации. В этом разделе рассматривается применение концеп-
ции гетеротопности для отнесения стереохимической конфигурации39 (см. так-
же гл. 5), чаще относительной (особенно мезо или хиральной), чем абсолютной,
а также присвоение соответствующих символов гетеротопным заместителям
(т. е. экспериментальное распознавание pro-R- и pro-5-заместителей при про-
хиральном центре). Распознавание Re- и ^/-гетеротопных сторон, как правило,
очевидно из конфигурации продуктов присоединения и здесь не обсуждается;
примеры можно найти в разд. 8-5.г.
При благоприятных обстоятельствах хиральные и мезо-стереоизомеры можно
различить непосредственно; примеры ациклических и циклических соединений
приведены на рис. 8.23 (61,62). В обоих случаях метиленовые протоны Нс в хи-
ральных соединениях (61b, 62b) связаны осью С2 и, таким образом, являются
гомотопными и изохронными, в то время как соответствующие протоны НА
и Нв в мезо-формах (61а, 62а) не связаны ни С2, ни о, и по этой причине явля-
ются диастереотопными и анизохронными. Ситуация не меняется, если с мезо-
изомером сравнивается не индивидуальный энантиомер, а рацемическая смесь:
(внутренне гомотопные) метиленовые протоны в обоих энантиомерах остаются
внешне энантиотопными и, следовательно, изохронными.
Если в молекуле отсутствуют подходящие метки, позволяющие различить мезо-
сн3
н— с —он
I
Нд- С- нв
н—с—он
I
сн3
мезо
61а
сн3
н-с-он
I
Нс-С-Нс
но—с—н
I
сн3
хиральная
61Ь
хиральная
мезо
62а 62b
Рис. 8.23. Различение активной и л/езо-форм методом ЯМР.
формы и рацемические пары, то их иногда можно ввести специально. Пример40
представлен на рис. 8.24. Бензилирование аминов 63 и 64 приводит к N-бензиль-
ным производным 65 и 66. В соединении 65, которое получается из мезо-изомера
63, НА и Нв являются энантиотопными и, следовательно, изохронными; протоны
дают единственный (А2) сигнал. Напротив, в соединении 68, которое получается
из хирального изомера (неважно, из рацемического или нерацемического), бен-
зильные протоны являются диастереотопными, следовательно, анизохронными
и проявляются в виде АВ-систсмы.
Если доступен только один стереоизомер, то прибегать к такой методике рис-
кованно. Если бензильное производное дает только один сигнал, то вероятно, что
мы имеем дело с соединением типа 65, однако возможно, что в соединении типа
66 наблюдается случайная изохронность. Впрочем, если справедливо последнее,
то метод не даст результата даже при наличии двух стереоизомеров.
330 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
(Одинаково для любых
G-NJI-G vs. G-NH-O)
65
Рис. 8.24. Ахиральная метка, помогающая различить рацемическую и .мезо-формы.
н-с.
| ^О-Еи*
н-сг
I
сн3
н
I
Н3С-С-
+ I ^0-Ей*
н-(г
I
сн3
мезо (67) рацемический (68) Ей* = хиральный сдвигающий
реагент
Рис. 8.25. Выявление различий между мезо- и рацемическим 2,3-эпоксибутаном с помощью
хирального шифт-реагеита.
Взаимодействие внешней и внутренней диастереотопности может иногда
помешать попыткам различить рацемический и .мезо-изомеры.51' Однако эти труд-
ности можно преодолеть, если между внутренне диастереотопными ядрами есть
спин-спиновое взаимодействие (разумеется, между внешне диастеретопными
ядрами это невозможно). Примером 33 служит установление различий между мезо
и рацемическим 2-бутиленоксидами {цис- и транс-2,3-диметоксиоксиранами 67
и 68) с помощью хирального шифт-реагента (Ей,* рис. 8.25). В процессе комп-
лексообразования с таким реагентом внутренне энантиотопные протоны С-Н
зиезо-изомера 67 становятся внутренне диастереотопными и, следовательно,
анизохронными. Соответствующие внутренне гомотопные протоны хирального
изомера 68 остаются гомотопными и изохронными. Но если соединение 68 явля-
ется рацематом, два энантиомера при комплексообразовании с хиральным сдвига-
ющим реагентом превращаются в диастереомеры, при этом протоны С-Н в гас-68
оказываются диастереотопными и анизохронными. Ситуация кажется патовой.
Однако в гас-68 протоны С-Н в каждом индивидуальном энантиомере остаются
изохронными и, следовательно, не проявляют спин-спинового взамодействия.
Таким образом, в спектре с подавлением спин-спинового взаимодействия с ме-
тильными протонами они будут выглядеть двумя синглетами. Напротив, мета-
новые протоны зиезо-формы, будучи анизохронными, проявляют спин-спиновое
взаимодействие и резонируют в тех же условиях в виде АВ-системы. В итоге эти
два случая удается различить.
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
331
Присваивание дескрипторов гетеротопным заместителям. До сих пор в этом
разделе мы обсуждали использование стереогетеротопных меток для определения
конфигурации. Сейчас мы подходим к проблеме отнесения самих гетеротопных
групп к pro-R- или рго-5-типам. Один из способов состоит в изменении прохи-
рального центра на хиральный, например переход от RR'CH2 к RR'CHD или от
RR'C(CH3)2 к RR'C12CH313CH3 либо к RR'C(CH3)CD3. После таких изменений
группы при хиральном центре уже можно различить, а конфигурацию центра
определить одним из классических методов, описанных в гл. 5; В конце концов
оказывается возможным установить соответствие этих групп (обычно с помощью
ЯМР) с соответствующими группами при прохиральном центре.
Если рассматриваемые группы энантиотопны, то корреляции хирального и про-
хирального центров в большинстве случаев можно достичь с помощью фермента-
тивных реакций (см. разд. 8-5). Например, если от соединения (R)-RR'CHD фер-
мент отрывает дейтерий, а не водород, то от RR'CH2 он будет отрывать pro-R-, а не
pro-S-атом водорода. В рамках другого подхода возможно исследование энантиомера
RR'CHD с известной конфигурацией методом ЯМР в хиральном растворителе или
в присутствии хирального сдвигающего реагента. Если в этих условиях положе-
ние сигнала протона C//D в одном энантиомере отличается от положения сигнала
соответствующего протона в другом (или от другого соответствующего протона
в рацемате), то положение этого протона, скажем в (5)-RR'CHD (рис. 8.26,69), будет
отвечать, с поправкой на небольшие изотопные эффекты, положению pro-R-npo-
тона в RR'CHH (70). Пример подобного подхода (за исключением того, что в этом
случае возникает новая ковалентная связь) описан Рабаном и Мислоу41 и приведен
на рис. 8.27. Было установлено, что в сложном эфире (7?)-О-метилминдальной кис-
лоты и (£)-(+)-2-пропанола-1,1,1-с/3 (71) известной конфигурации,42 (единствен-
ный) дублет протонов СН3-группы (4) спирта отвечает дублету А в более сильном
поле соответствующего сложного эфира (А)-О-мети л миндальной кислоты и неме-
ченого 2-пропанола (72). Дублет В в более слабом поле группы СН3 в немеченом
соединении исчезает при переходе к тридейтерированному соединению. Отсюда
можно заключить, что сигнал в слабом поле принадлежитpro-S-метильной группе
В, а в сильном поле — pro-R-rpynne А.
R- R'
I I
Н— С-D соответствует и-С-Н
I I
R R
S если R>R'
69 70
R'
I
соответствует
Н-С^
R
R
R
Рис. 8.26. Отнесение энантиотопных ядер в хиральном окружении.
<**3 j®3 ОСНЭ снэ В: слабопольная, pro-S
С6Н5~С-СО2-С-Н С6Н5-С-СО2— С—Н
Н СН3 (Д) н СН3 д- сильнопольная,pro-R
(ff) (S)
Рис. 8.27. Отнесение прохиральных С-метильных групп в изопропиловом эфире
О-метилм падальной кислоты.
332 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
СО2СН3
но—с—н
I
сн3
см. [421
3 стадии
CD3
1)C6H5SO2CI
но-с-н ---------------------
2)Na+-CH(CO,Et),
сн3
H-C-CH(CO2Et)2
СН3
Метиловый эфир
(SJ-молочной кислоты
(5)-2-Пропанол-1,1,1 -d3
(/?)-(-)
1) кон
2) HCI
3) Вг2
4) Л
CD,
I
Н-С-СНВгСО2Н
сн3
(2Я,ЗЯ) и (2S,3R)
NH3
CD3 СО2Н CD-»
| | 1) Ацилирование । 3
----Г™2 ’ 2) Гидролиз под H-C-CH(NH2)CO2H
I I действием ацилазы I
1.38 м. д. Н свиной печени СН3
(2S, ЗК)-(+)-Валин-4,4,4-г/3 (2S, ЗЯ) и (2Я,ЗЯ)-Валин-4,4,4-с/3
pro-S, 1.38 м. д.
СО2Н
H,N-С- Н
2 I
н,с-с-сн,
I
н
pro-R, 1.43 м. д.
73
Валин
Рис. 8.28. Отнесение диастереотопных метильных групп в L-валине.
Во всех подобных случаях конфигурационные отнесения для необходимых
изотопно меченых аналогов можно осуществить их синтезом из хиральных пред-
шественников. Похожий случай, правда, связанный с диастереотопными ядрами,
изображен на рис. 8.28.4144 У валина (73) имеются диастереотопные метильные
группы, резонирующие при 1.38 и 1.43 м. д. (в спектре ПМР). Для исследования
ферментативных превращений этой молекулы было важно произвести отнесение
групп. Для этого метильные группы были введены стереоспецифично, исходя из
метил-(5)-лактата через (5)-(+)-2-пропанол-б/3, а два полученных в конце концов
диастереомера разделены путем ферментативного расщепления (при соответс-
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
333
твующем хиральном центре). Описаны также похожие отнесения с помощью
13С-мсченых метильных групп.45,46
в. Причины анизохронности
На раннем этапе исследования анизохронности диастереотопных групп не всегда
было понятно, является ли причина анизохронности внутренней, конформационной
или имеет смешанную природу. В конце концов проблему четко проанализиро-
вал Гутовски,18 его трактовку мы здесь и приводим (рис. 8.29). Для иллюстрации
выбрано соединение СххуСаЬс, в котором ядра х являются диастереотопными
и анизохронными. Для простоты будем принимать во внимание только три изоб-
раженные на рис. 8.29 заторможенные конформации (для одного энантиомера),
считая, что заселенность всех остальных конформаций пренебрежимо мала. Хи-
мический сдвиг Х[ в конформерах А, В и С можно, учитывая ближайшие к х, гош-
группы при смежном атоме углерода, обозначить как 8^, 8at и бь/с соответственно.
Если па, пьчп. — мольные фракции А, В и С соответственно, то усредненный
химический сдвиг ядра X! записывается следующим образом:
81=nA8a/b + «B8a/c + ”cSb/c (81)
На тех же основаниях усредненный химический сдвиг х2 равен
^2 = иА^Ь/с + /7В^а/Ь+иС^а/с (8.2)
Анализ уравнений (8.1) и (8.2) сразу обнаруживает, что поскольку обычно
л?а^ив^ис, то §1 ^$2, а значит, х( и х2 являются анизохронными. В противовес
некоторым имеющимся в литературе неверным утверждениям, этот вывод не зави-
сит от скорости вращения вокруг углерод-углеродной связи в системе СххуСаЬс;
хотя это вращение считается быстрым в шкале времени ЯМР (обсуждение того,
что присходит в предельном случае медленного вращения, см. ниже).
Рис. 8.29. Анизохронные ядра х в подвижных системах.
Может показаться, что анизохронность возникает благодаря неравной засе-
ленности трех конформаций, изображенных на рис. 8.29. Давайте рассмотрим
(гипотетический или реальный) случай, когда иА=ив=ис (= 1/3). На первый
взгляд, исследование уравнений (8.1) и (8.2) показывает, что в таком случае
и 82 равны. Но при более внимательном анализе оказывается, что эта ошибка
закрадывается из-за неадекватности обозначений. К ошибочному результату
приводит неявное предположение, что б^в уравнении/?. 1) является тем же, что
и 8аЪ в уравнении (8.2) (и то же самое для 8b/c,j&</y Фактически же окружение Xj
334 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
в конформере А не совпадает с окружением х2 в конформере В. Например, в пер-
вом случае, двигаясь от х, через а, мы приходим к у. В случае конформера В,
двигаясь от х2 через а, мы приходим к хР Следовательно, окружение а/b для х1
и сдвиг 8аЪ в конформере А не являются теми же самыми, что окружение а/b для
х2 и сдвиг 6а1) в конформере В. Таким образом, существует некоторая внутренняя
разница в сдвигах, и даже если пА=пп=пс, 81 32. Отсюда можно сделать вывод,
что свой вклад в наблюдаемую анизохронность диастереотопных ядер в конфор-
мационно подвижных системах вносят как различия в заселенности конформаций,
так и внутренняя разница химического сдвига для каждой конформации.
74
Х=Н, 6ДВ=0.038 м. д. (в C5H5N)
X=F, 5АВ=0.282 м. д
8ав=0 °95 м- Д-
(в спектре с подавлением
спин-спинового взаимодействия)
Рис. 8.30. Молекулы, демонстрирующие внутренне анизохронные ядра.
Элегантный, основанный на принципах симметрии способ продемонстриро-
вать внутреннюю неэквивалентность был предложен Мислоу иРабаном,4 а за-
тем упрощен для практических целей Биншем и Франценом,47 а впоследствии
МакКенной с соавт.48 Две из исследованных молекул — бициклический три-
сульфоксид 74 (см.[47]) и хинуклидиновое производное 75 (см.[48]) — приве-
дены на рис. 8.30. В обоих случаях наличие в одном из заместителей (во фраг-
менте бициклического трисульфоксида в 74 и во фрагменте хинуклидина в 75)
оси симметрии третьего порядка гарантирует, что три конформера, возникаю-
щие благодаря вращению вокруг обозначенных жирным шрифтом связей С—С
или N-С, одинаково заселены. Следовательно, разница в химических сдвигах
между группами СН3 или CF3 в соединении 74 и метиленовыми протонами НА
и Нв в соединении 75 имеет внутреннюю природу. Приводились и другие при-
меры соединений типа 75 (общей формулы 76; общая формулы для соединений
типа 74 представлена структурой 77).49-51
г. Конформационно подвижные системы
В этом разделе коротко обсуждается проблема усреднения гетеротопных ядер.
В общем случае свойства симметрии данного объекта зависят от временной шка-
лы наблюдения таким образом, что симметрия усредненных благодаря обмену
позиций или заместителей структур может оказаться выше, чем та же симметрия
в отсутствие обмена (разд. 4-4). Для рассматриваемой проблемы существенно,
что структуры, в которых отсутствуют оси С„ или S„, могут обрести такие оси
в результате усреднения. Отсюда следует, что благодаря возникшей в результате
усреднения оси S„ диастереотопные ядра могут стать энантиотопными, а благо-
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
335
даря появлению оси С„ они могут стать гомотопными; другими словами, усред-
нение может превратить анизохронные ядра в изохронные.
Обсуждение всего потенциала метода, который иногда называют динами-
ческим ЯМР (DNMR),38 т. е, исследований ЯМР, связанных с обменом, выхо-
дит за пределы этой главы. Мы отсылаем читателя к множеству имеющихся
обзоров. 26,27>38,52-55
Пример инверсии кольца уже был рассмотрен для 1,1-дифторциклогексана
(рис. 8.22). При комнатной температуре две формы кресла усредняются, и сред-
няя симметрия становится такой, как у плоской молекулы (C2v),56 причем атомы
фтора связаны осью симметрии С2 и, следовательно, эквивалентны. Поэтому при
комнатной температуре в спектре 1,1-дифторциклогексана присутствует единс-
твенный (если исключить расщепление от протонов) химический сигнал двух
атомов фтора, как это показано на рис. 8.31.57,58 Напротив, при — 110°С спектр
представляет собой АВ-квадруплет, ожидаемый для диастереотопных атомов фтора
в соответствии с индивидуальны ми структурами, изображенными на рис. 8.31.
При постепенном подъеме температуры два дублета расширяются и сливаются
в два широких перекрывающихся пика, которые при дальнейшем нагреве в опре-
деленный момент коалесцируют в один широкий пик при температуре, которую
называют температурой коалесценции (в данном случае при -46°С, при 56.4 МГц).
На рис. 8.31 изображен спектр сразу же после коалесценции; этот единственный
широкий пик с ростом температуры становится все более узким.
-110°С
(«)
Рис. 8.31. Сигналы 1,1-дифторциклогексана в спектре ЯМР 19F при 56.4 МГц при различных
температурах; сигналы экваториального (а) и аксиального (б) атомов фтора. [Вос-
произведено с разрешения из работы Roberts, J. D. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1963,
2, 58. Copyright © 1963 VCH, Weinheim, Germany.]
(8-3)
Простая формула, определяющая скорость обмена между двумя одинаково
заселенными позициями,38,59,60 выглядит следующим образом:
£coal =-TtAvV2 =2221Av
где Av — разница химических сдвигов (в герцах) между двумя обменивающими-
ся ядрами при температуре, существенно ниже температуры коалесценции. Это
уравнение справедливо только для одного (не участвующего в спин-спиновом
336 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
взаимодействии) ядра, участвующего в обмене, например для протона в цикло-
гексане-с/ц (наблюдаемого в условиях подавления спин-спинового взаимодействия
с дейтерием). В случае обменивающихся геминальных ядер, таких как в 1,1-ди-
фторциклогексане (при подавлении спин-спинового взаимодействия с протона-
ми), следует использовать59-61 уравнение (8.4) (Av=v1-v2):
*coai -v2)2+6J2 (8 4)
где J— константа спин-спинового взаимодействия двух данных ядер. Как v, так
и / измеряются при температурах, существенно меньших температуры коалесцен-
ции. Для 1,1-дифторциклогексана(см. выше) Vj = 1522rn,v2=638 Гц,/=237Гц;
тогда А=2349 с-1 при температуре коалесценции —46°С. В свою очередь, распо-
лагая данной информацией, можно рассчитать38,60 свободную энергию активации
для позиционного обмена по уравнению Эйринга (8.5):
к = K(kBT/h)e-&Gt,Rr = K(kBT/h)eHt,RTe^t,R (8.5)
где к — константа скорости позиционного обмена, к — трансмиссионный коэф-
фициент (обычно принимаемый за единицу), кв — константа Больцмана, h —
постоянная Планка, Т — температура коалесценции, AG* — свободная энер-
гия активации, А/7* — энтальпия активации, a AS* — энтропия активации. Для
1,1-дифторциклогексана получается величина AG*=9.7 ккал-моль-1.58
Более общим методом измерения скоростей позиционного обмена является
метод анализа формы линии.38,59 В рамках этого метода сравнивают форму уши-
ренных сигналов в интервале на 10-20°С выше и ниже температуры коалесценции,
а также в предельных условиях быстрого и медленного обмена с формами линий,
рассчитанными на основании формул, включающих скорость обмена. Этот метод
позволяет определять к в некотором интервале температур. На этой основе, строя
зависимость AG* относительно 1/Г, можно получить значения АЯ* и AS* (хотя часто
точность определения АН* и AS* невелика). Метод применим к относительно слож-
ным спиновым системам, а не только к синглетам или АВ-системам. Считается,
что это лучший способ определения констант скоростей методом ЯМР. Типичное
сопоставление экспериментальных и рассчитанных форм линий, относящихся
к позиционному обмену в фурфуроле, приведено на рис. 8.32.62
Поскольку каждой разнице химических сдвигов между обменивающимися
позициями, а также каждой константе спин-спинового взаимодействия отвечает
собственная коалесценция при Av или J-к, где к—скорость позиционного обмена,
то система, обладающая большим набором таких параметров, окажется, благодаря
наличию множества «внутренних часов», более чувствительной в смысле измене-
ния спектра ЯМР при изменении температуры. Поэтому в пределах, допускаемых
производительностью компьютера, чем больше сдвигов и взаимодействующих
спинов, тем лучше.
Удобно иметь термины для обозначения структур, подобных изображенным
на рис. 8.22 и 8.32 (78), отличающихся только положением отмеченных ядер,
а также для процесса обмена таких гетеротопных ядер. Для взаимопревращаю-
щихся структур предложен термин «топомеры», а процесс взаимообмена называют
топомеризацией.63 Старый термин «вырожденная изомеризация» представляется
неудовлетворительным, поскольку две структуры, изображенные на рис. 8.22,
Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс
337
Рис. 8.32. Экспериментальные и рассчитанные спектры DNMR альдегидного протона в 2-фу-
рилальдегиде. [Воспроизведено с разрешения из работы Dahlquist, К.-L and Forsen,
S. J. Phys. Chem. 1965, 69, 4068. Copyright © 1965 American Chemical Society, Wa-
shington, DC.]
являются гомомерами, а не изомерами. Использовался также термин «автомериза-
ция»;64 он точно отражает идентичность двух взаимопревращающихся структур,
но не указывает на сущность самого процесса их взаимопревращения.
Скорости топомеризации можно также проанализировать с помощью «дина-
мической энантиоселективной хроматографии».55 Измеряемые при этом барьеры
17-30 ккал-моль 1 (71-126 кДж-моль ') относятся к верхнему пределу, который
может быть достигнут методом динамического ЯМР, и в своих крайних верхних
значениях приближаются к скоростям, которые можно определить с помощью
классического химического равновесия.
С6н5 с6н5
НА~С-Нв НА-С-НВ
H,C-N - - N-CH3
I I
НА" С" Нв Нд-С-Нв
С6н5 с6н5
(позиции НА и Нв быстро
обмениваются в процессе
инверсии азота)
79
Рис. 8.33. Инверсия дибензилметиламина.
+ HCI
с6н5
Нд- С-Нв
Н—N—СН3 СГ
нд-с-нв
с6н5
(НА и Нв диастереотопны)
Этот раздел мы завершим обсуждением инверсии в аминах типа NR1R2R3.65 66
В общем случае этот процесс протекает слишком быстро, и его можно исследовать
только в особых обстоятельствах.67 Тем не менее Сандерс и Ямада 68 смогли опре-
делить очень высокую скорость инверсии в дибензилметиламине (рис. 8.33, 79,
к=2 • 105 с 1 при 25°С) с помощью элегантного приема, заключающегося в частичной
нейтрализации амина соляной кислотой. Поскольку гидрохлорид амина не может
338 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
инвертироваться, бензильные протоны в нем являются диастереотопными и, следо-
вательно, анизохронными. Лишь небольшое количество свободного амина, находя-
щегося в равновесии с солью при данном pH (измерения производились в кислой
среде), инвертирует с указанной выше скоростью. При этом легко показать,68 что
£набл=А:[амин]/[соль+амин], где Лнабл — наблюдаемая константа скорости позици-
онного обмена диастереотопных протонов при данном значении pH, к— опреде-
ляемая константа скорости инверсии амина, а количество свободного амина может
быть определено на основании измерения pH и известной основности амина.
8-5. Гетеротопные заместители и стороны
в реакциях, катализируемых ферментами
а. Гетеротопность и стереоселективный синтез
В разд. 8-3 мы видели, что замещение стереогетеротопных групп или присоеди-
нение к стереогетеротопным сторонам приводит к образованию стереоизомеров.
Скорости такого замещения для одного или другого заместителя или скорости
присоединения к одной или другой из сторон часто оказываются неодинаковы-
ми. В частности, замещение диастереотопных заместителей или присоединение
к диастереотопным сторонам обычно протекает с разными скоростями потому, что
переходные состояния для таких замещений или присоединений являются диасте-
реомерными и, следовательно, разными по энергии. Так, реакции, приведенные
на рис. 8.14 и 8.15, не только ведут к образованию диастереомерных продуктов,
природа которых зависит от того, какой заместитель или сторона вовлеченны в ре-
акцию, но и сами эти продукты образуются в неравных, а иногда и в совсем нерав-
ных количествах. Таким образом, они обнаруживают диастереоселективность69
или «диастсреодифференциацию».70 Замещение энантиотопных заместителей или
присоединение к энантиотопным сторонам ведет к образованию энантиомерных
продуктов, но в этом случае замещение двух лигандов или присоединение к двум
сторонам обычно протекает с одинаковой скоростью, потому что соответствующие
переходные состояния являются энантиомерными, а следовательно, обладают рав-
ной энергией. Однако ситуация меняется, когда реагент (или некая иная частица,
участвующая в переходном состоянии, например растворитель или катализатор)
оказывается хиральным. Тогда переходные состояния вновь оказываются диасте-
реомерными, и два энантиомерных продукта будут образовываться с разными
скоростями и в разных количествах: реакция станет энантиоселективнои или
«энантиодифференцирующей».70 В этом случае, когда прохиральные исходные
соединения превращаются в нерацемические хиральные продукты, говорят об
энантиоселективных (или, что не совсем правильно, асимметрических) синтезах.
Здесь мы коснемся только нескольких примеров из химии ферментов.
б. Гетеротопность и реакции, катализируемые
ферментами
Ответ на вопрос, какой из двух гетеротопных заместителей (или сторон) будет
вовлечен в катализируемую ферментами реакцию, зависит от соответствия между
Гетеротопные заместители и стороны в реакциях, катализируемых ферментами 339
субстратом и активным участком фермента. И наоборот, сами эти сведения могут
быть полезны для выяснения строения фермента. (Впрочем, это только один из
нескольких подходов к выяснению отношений субстрат-фермент.) По этой теме
существует обширная литература, и здесь можно коснуться только основных
принципов и привести один-два наглядных примера; за подробной информацией
читателю следует обратиться к соответствующим книгам.6- 1 72
Начнем обсуждение с классического эксперимента, касающегося стереохимии
окисления этанола и восстановления ацетальдегида, протекающих с участием фер-
мента алкогольдегидрогеназы дрожжей (YADH) в присутствии окисленной (NAD1)
и восстановленной (NADH) форм соответственно кофермента никотинамидаденинди-
нуклеотида (рис. 8.34). Стереохимически важная особенность этой реакции состои г
в том, что метиленовые атомов водорода в СН3СН2ОН и стороны карбонильной
1руппы в СН3СН=О энантиотопны. Возникает вопрос, какой из водородных атомов
СН2 удаляется при окислении и с какой из сторон плоскости группы С=О водород
присоединяется при восстановлении с участием фермента и кофермента.
NADH (восстановленная форма):
Все то же самое, за исключением фрагмента
н н
он он
Рис. 8.34. Никотинамидадениндинуклеотид (NAD*).
Ливус, Вестхаймер и Веннесланд 73 обнаружили, что восстановление эта-
наля-1 d с помощью NADH в присутствии алкогольдегидрогеназы дрожжей дает
этанол-id, который при повторном ферментативном окислении NAD+ снова
дает этаналь-id без потери дейтерия (рис. 8.35). Следовательно, в этой реак-
ции проявляется «эффект стереохимической памяти» — Н и D в CH3CHDOH не
путаются: при окислении удаляется тот атом Н, который вводится при восста-
новлении. Причина, как нам теперь понятно, заключается в том, что два атома
водорода в метиленовом звене не одинаковы, поскольку находятся в энантио-
топных отношениях.
Если конфигурацию этанола-id обратить путем превращения его в тозилат
с последующей обработкой гидроксид-анионом, а затем окислить инвертиро-
ванный этанол- id с помощью алкогольдегидрогеназы дрожжей и NAD+, то атом
дейтерия, занимающий теперь первоначальное стереохимическое положение
атома водорода в исходном спирте, в этом случае удаляется, и продукт оказыва-
ется в основном немеченым СН3СН=О. Последовательность превращений схе-
матично показана на рис. 8.35.
340 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простсреоизомерия и прохиральность
ОН
I
С-Ь
I
сн3
Рис. 8.35. Окисление этанола и восстановление ацетальдегида с помощью NAD-NADH в при-
сутствии алкогольдегидрогеназы дрожжей (yeast alcohol dehydrogenase, YADH).
В ходе более поздних экспериментов с большими по массе образцами 74 было
установлено, что этанол-1 <7, образующийся из CH3CD=O и NADH (рис. 8.35,80),
оказывается левовращающим [а]р -0.28±0.03 (чистый, без растворителя); этот
факт вместе с установлением S-конфигурации у (-)-этанола- 1г/75 привел к сте-
реохимической картине, изображенной на рис. 8.35. Отсюда следует, что водород,
переносимый в процессе ферментативного восстановления от NADH, присоеди-
няется к Ае-стороне альдегида и что этот водород превращается в Нй в этаноле;
именно этот Нл (pro-R карбинольный водород) в свою очередь отрывается кати-
оном NAD+ на стадии окисления.
Ясно, что этанол (и ацетальдегид) должны вписываться в активный участок фер-
мента YADH таким образом, чтобы соответствовать всем этим стереохимическим
фактам. Модель восстановления очень похожего субстрата — пировиноградной
кислоты, восстанавливаемой NADH в присутствии алкогольдегидрогеназы печени
(LADH) в (5)-молочную кислоту,76,77 — показана на рис 8.36. На рисунке можно
увидеть схему Огстона для трехточечного контакта (см. рис. 8.7): один из контактов
образуется посредством солевой связи пируват-аргинин-Н+, второй — благодаря
Связывающий участок
Аргинин 171 (солевая форма)
Рис. 8.36. Восстановление пирувата с помощью NADH в присутствии LADH.
Гетеротопные заместители и стороны в реакциях, катализируемых ферментами 341
водородной связи (гистидин) N—Н—О=С (пируват), а третий контакт включает
перенос водорода от NADH (связанного с ферментом) к 7?е-стороне С=О пирувата.
Таким образом, только (5)-лактат [но не (7?)-лактат] может образоваться при восста-
новлении. Подобным образом модель позволяет объяснить, почему при обратной
реакции фермент стереоселективно действует только на (5)-лактат: у (7?)-лактата,
связанного в полости фермента, к NAD+ был бы обращен заместитель СН3, а не
фрагмент С—Н, что не позволит окислить этот субстрат.
Восстановление ацетальдегида, вероятно, проходит похожим образом, хотя
отсутствие группы СОО- предполагает, что контакт с третьим участком образу-
ется каким-то другим способом. Неясно, образуется ли этот контакт с помощью
ионной или ковалентной связи; сама по себе форма полости фермента и вспомо-
гательные гидрофильные и гидрофобные взаимодействия между определенными
фрагментами фермента и участками субстрата могут способствовать требуемой
ориентации субстрата.
Изучение стереохимии окисления этанола и восстановления ацетальдегида,
дающее информацию о топографии фермента, является типичным для боль-
шого числа других исследований подобного рода. Например, перенос водорода
к коферменту и от него представляет самостоятельную стереохимическую про-
блему (рис. 8.37). Возникают вопросы: атомы Ндили Hs ди гидроникотинамида
переносятся на стадии восстановления от кофермента к субстрату; и соответс-
твенно, с какой из сторон пиридиниевого фрагмента (Re или Si) присоединяется
водород, отрываемый на стадии окисления коферментом от субстрата? Ответ на
эти вопросы приводится на рис. 8.37.78> 79
В присутствии LADH от дидейтерированного спирта RCD2OH к NAD+ пере-
носится атом дейтерия. Такой перенос порождает хиральный центр на атоме С(4)
!)03,АСОН
2)АсО2н
снэон
Ас ОН
(А)-()-Янтарная-г/ кислота
(СНд>а оснсогон
LAOH
Рис. 8.37. Простереоизомерия водорода, перенесенного от спирта к С(4)
NADH в присутствие LADH.
342 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
в образующемся NAD2H. Дальнейшее превращение этого продукта в соответс-
твии с изображенной схемой (рис. 8.37, верхняя половина) приводит к (/?)-(-)-
янтарной-7 кислоте, которую удается распознать по известному для нее спектру
дисперсии оптического вращения (ДОВ). Отсюда следует, что образовавшийся
NAD2H обладал ^-конфигурацией, а следовательно, от него к спирту перено-
сится Нд; т. е. присоединение гидрида к NAD+происходит с 7?е-стороны. (Этот
результат не носит общего характера; т. е. его нельзя переносить на все процессы
окисления-восстановления с участием NAD+-NADH.80) Чтобы подтвердить
сделанный вывод и избежать малейшей вероятности того, что использовавшийся
в качестве источника дейтерия р,р-диметилаллиловый-с/2 спирт ведет себя иначе,
чем этанол, эксперимент был повторен для NAD-4-7' и этанола (как показано на
нижней половине рис. 8.37). Конечно же, и в этом случае завершающим череду
превращений продуктом оказывается (5)-(+)-янтарная-7 кислота.
В качестве следующего примера рассмотрим стереохимию ферментативного
присоединения к двойной связи С=С: гидрирование фумарой кислоты до (S)-
яблочной81 и аминирование фумаровой кислоты до (5)-аспарагиновой.82 Обе
эти реакции имеют промышленное значение.83 Схематически они изображены
на рис. 8.38. Абсолютные конфигурации как (—)-яблочной, так и (—)-аспарагино-
вой кислот хорошо известны; эритро- и /ирео-яблочные-3-J кислоты были иден-
тифицированы с помощью спектроскопии ЯМР (будучи диастереомерами, они
отличаются по спектрам ЯМР), а их конфигурации были однозначно установлены
с помощью синтеза с заведомо контролируемой стереохимией, (рис. 8.39).84,85
В двухзарядном анионе тирео-кислоты (81) в растворе в D2O карбоксилатные
группы занимают преимущественно от/ттш-положения (из-за электростатичес-
кого отталкивания), отсюда следует, что атомы водорода занимают гош-положе-
ния; поэтому константа спин-спинового взаимодействия между ними невелика
(7=4 Гц). Напротив, в эрширо-изомере 82, полученном в результате биосинтеза
(см. ниже), атомы водорода находятся преимущественно в он/ии-положении друг
к другу, и, следовательно, их константа спин-спинового взаимодействия больше
(7=6-7 Гц).
D2O, фумараза свиного сердца
со,н
I*
со,н
I
nh3,d2o^ H2N—С—Н no,hno3
аспартаза D—С—Н или HNO2
СО2Н
Фумаровая кислота (2Л',ЗА)-Аспарагиновая-
З-d кислота (эритро)
""11
со?н
12
но-с-н
. I
D-C-H
I
СО2Н
(25,3/?)-Яблочная-3-г/
кислота(эритро)
Рис. 8.38. Стереохимия реакций с участием фумаразы и аспартазы.
Хотя присоединение D2O к фумаровой кислоте обратимо, оно приводит только
к монодейтерированной яблочной кислоте и возврату недейтерированной фума-
ровой кислоты. Это указывает на то, что стадии присоединения и отщепления
являются стереоспецифичными с одним и тем же стереохимическим (сип или
анти) результатом. Образование эрширо-изомера (S)-(—)-яблочной-3-7 кислоты
Гетеротопные заместители и стороны в реакциях, катализируемых ферментами 343
(S)-mpeo (Syspumpo
Л=4Гц J=6-7 Гц
Рис. 8.39. Синтез рацемической тирео-яблочной-3-t/ кислоты.
в процессе присоединения D2O при содействии фумаразы (рис. 8.38) надежно свя-
зывает абсолютную стереохимию атомов С(3) и С(2) и доказывает, что С(3) имеет
^-конфигурацию. Поскольку образующаяся в процессе присоединения аммиака
к фумаровой кислоте при содействии аспартазы (рис. 8.38) (5)-аспарагиновая-3-<7
кислота в результате дезаминирования азотистой кислотой превращается в ту
же самую (25,37?)-(-)-яблочную-3-«7 кислоту и поскольку последняя реакция не
затрагивает конфигурацию атома С(3), то аспарагиновая кислота должна также
обладать конфигурацией 37?. [Тот факт, что дезаминирование с помощью азотис-
той кислоты протекает с сохранением конфигурации атома С(2), был уже хорошо
известен из литературы.] Отсюда следует, что атом водорода, присоединяющийся
(или отрывающийся при обратной реакции) к С(3) при превращении фумаровой
кислоты в яблочную или аспарагиновую кислоту, является /?го-7?-водородом,
а само присоединение к С(3) фумаровой кислоты протона воды или аммиака осу-
ществляется с 7?е-стороны. (7?е-стороной является фронтальная сторона двойной
связи на рис. 8.38.) В то же время, поскольку конфигурация атома С(2) в обоих
случаях оказывается S, то и присоединение к С(2) в обоих случаях должно про-
исходить с тыльной на рис. 8.38 стороны (т. е, с 57-сгороны). Общая картина,
таким образом, согласуется с ан/ип-присоединением, приводящим к 25,37?-изо-
меру (рис. 8.40). Такие же стерические особенности наблюдаются для присоеди-
нения воды к малеиновой, цитраконовой (а-метилмалеиновой) и мезаконовой
(а-метилфумаровой) кислотам.75
D +
НО2С . I Re .-R
,'с— —
и' S< f^CO2H
нс
(или NH3)
D
Н02С
3R
R
—^-СО2Н
он
(или NH3)
2S
Рис. 8.40. Стерические особенности присоединения D2O и ND3 (или NH3/D2O) к фумаровой
кислоте.
Можно привести множество других примеров проявления простереоизоме-
рии в биохимических реакциях, например отмеченное Нобелевской премией по
химии в 1975 г. элегантное исследование Корнфорта с сотрудниками86 биосинтеза
сквалена 75 или более поздние исследования ферментативного декарбоксилиро-
344 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
вания тирозина,87а гистидина87Ь и 5-гидрокситриптофана,87с а также выяснение
стереохимии биосинтеза алкалоида пирролизидина.88 Имеется обзор по стерео-
химии метаболических реакций аминокислот.89
Наконец, следует упомянуть, что для выяснения стереохимии действия фер-
ментов, наряду с применением изотопов водорода, использовали изотопы угле-
рода (12С, 13С) и кислорода (160,18О).5Ь
Более подробное обсуждение вопросов, рассмотренных в этом разделе, можно
найти в монографии [90].
Литература
1. Hirschmann, Н. and Hanson, К. R. (a) Tetrahedron 1974,30, 3649. (b) Eur. J. Biochem. 1971,
22, 301. (с) J. Org. Chem. 1971, 36, 3293.
2. Hanson, К. R. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 2731.
3. Mislow, K. and Siegel, J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3319.
4. Мислоу К., Рабан M. «Стереоизомерные отношения групп в молекулах», в кн. :
Избранные проблемы стереохимии. Ред. Н. Аллинжер, Э. Илиел. Пер. с англ. /Под ред.
В. И. Соколова. - М.: Мир, 1970, с. 9 - 47.
5. Eliel, Е. L. (a) J. Chem. Educ. 1980,57, 52. (b) Top. Curt: Chem. 1982, 105, 1.
6. Bentley, R. Molecular Asymmetry in Biology, Academic Press, New York, Vol. 1, 1969, Vol. 2,
1970.
7. Anet, F. A. L. and Park, J. J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 411.
8. Evans, E. A. and Slotin, L. J. Biol. Chem. 1941,141. 439.
9. Wood, H. G., Workman, С. H., Hemingway, A., and Nier, A. O. J. Biol. Chem. 1942, 742, 31.
10. Bublitz, C. and Kennedy, E. P. J. Biol. Chem. 1954,211, 951.
11. Ogston, A. G. Nature (London) 1948, 762, 963.
12. Bentley, R. Nature (London) 1978,276, 673.
13. Easson, L. H. and Steadman E. Biochem. J. 1933,27, 1257.
14. Bergman, M. Science 1934, 79, 439.
15. Drysdale, J. J. and Phillips, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 319.
16. Nair, P. M. and Roberts, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4565.
17. Waugh, J. S. and Cotton, F. A. J. Phys. Chem. 1961, 65, 562.
18. Gutowsky, H. S. J. Chem. Phys. 1962,37, 2196.
19. Hirschmann, H. «Newer Aspects of Enzyme Stereochemistry», in Florkin, M. and Stotz, G.,
eds., Comprehensive Biochemistry, Vol. 12, Elsevier, New York, 1964, p. 236.
20. (a) Pirkle, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1837. (b) Pirkle, W. H. and Hoover, D. J. Top.
Stereochem. 1992, 13, 263.
21. Eliel, E. L. J. Chem. Educ. 1971, 48, 163.
22. Hanson, K. R. Annu. Rev. Biochem. 1976, 45, 307.
23. Martin, M. L., Mantione, R., and Martin, G. J. Tetrahedron Lett. 1965, 3185.
24. Martin, M. L., Martin, G. J., and Coufignal, R. J. Chem. Soc. В 1971, 1282.
25. Beaulieu, P. L., Morriset, V. M., and Garratt, D. G. Can. J. Chem. 1980, 58, 928.
26. Siddall, T. H. and Stewart, W. E. Proc. Nucl. Mag. Reson. Spectrosc. 1969, 5, 33.
27. Jennings, W. B. Chem. Rev. 1975, 75, 307.
28. Абрагам А. Ядерный магнетизм. Пер. с англ. /Под ред. Г. В. Скроцкого. - М. : ИЛ,
1963.
Литература
345
29. Sokolov, V. L, Petrovskii, P. V., and Reutov, O. A. J. Organometal. Chem. 1973, 59, C27.
30. Whitesides, G. M., Holtz, D., and Roberts, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2628.
31. Schiemenz G. P. and Rast, H. Tetrahedron Lett. 1971,4685.
32. Martin, M. L. and Martin, G. J. Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 317.
33. Kainosho, M., Ajisaka, K., Pirkle, W. H., and Beare, S. D. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5942.
34. Devriese, G., Ottinger, R., Zimmerman, D., Reisse, J., and Mislow, K. BullSoc. Chim. Belg.
1976,85, 167.
35. Wilson, N. K. and Stothers, J. B. Top. Stereochem. 1974, 8, 1; especially p. 17.
36. Goering, H. L., Eikenbeny, J. N., Koermer, G. S., and Lattimer, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1974,
96, 1493.
37. Fraser, R. R., Schuber, F. J., and Wigfield, Y. Y. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8795.
38. Binsch, G. Top. Stereochem. 1968, 3, 97.
39. Gaudcmer, A. «Determination of Configuration by NMR Spectroscopy», in Kagan, H. B.,
ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods, Vol. 1, Thieme, Stuttgart, Germany,
1977, p. 73.
40. Hill, R. K. and Chan, T. -H. Tetrahedron 1965,21, 2015.
41. Raban, M. and Mislow, K. Tetrahedron Lett. 1966, 3961.
42. Mislow, K., O’Brien, R. E., and Schaefer, H. J Am. Chem. Soc. 1960, 82. 5512.
43. Hill, R. K., Yan, S., and Arfin, S. M. J. Am. Chem. Soc. VFT3, 95, 7857.
44. Aberhart, D. J. and Lin, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7859; J. Chem. Soc. Perkin I, 1974,
2320.
45. Baldwin, J. E., Loliger, J., Rastetter, W, Neuss, N., Huckstep, L. L., and De La Higuera, N.
J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3796.
46. Kluender, H., Bradley, С. H., Sih, C. J., Fawcett, P., and Abraham, E. P. J. Am. Chem. Soc.
1973, 95, 6149.
47. Binsch, G. and Franzen, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3999.
48. McKenna, J., McKenna, J. M., and Wesby, B. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1970, 867.
49. Franzen, G. R. and Binsch, G. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 175.
50. Morris, D. G., Murray, A. M., Mullock, E. B., Plews, R. M., and Thorpe, J. E.
Tetrahedron Lett. 1973,3179.
51. Gielen, M., Close, V, and de Poorter, B. Bull. Soc. Chim. Belg. 1974, 83, 339.
52. Kessler, H. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1970, 9, 219.
53. Jackman, L. M. and Cotton, F. A., eds., Dynamic Nuclear Magnetic Resonance
Spectroscopy, Academic Press, New York, 1975.
54. Roberts, J. D. Pure Appl. Chem. 1979, 51, 1037; Binsch, G. and Kessler, H. Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1980,19, 411.
55. Gasparrim, F., Lunazzi, L., Misti, D., and Villani, C. Acc. Chem. Res. 1995,28, 163.
56. Leonard, J. E., Hammond, G. S., and Simmons, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1975,97, 5052.
57. Roberts, J. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963,2, 53.
58. Spassov, S. L., Griffith, D. L., Glazer, E. S., Nagarajan, K., and Roberts, J. D. J. Am. Chem.
Soc. 1967,89, 88.
59. Попл Дж., Шнейдер В., Бернстейн Г. Спектры ядерного магнитного резонанса
высокого разрешения. Пер. с англ. /Под ред. Н. Д. Соколова. - М.: ИЛ, 1962.
60. Binsch, G. «Band-Shape Analysis», Jackman, L. M. and Cotton F. A., eds., Dynamic
Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. Academic Press, New York, 1975, p. 45.
61. Kurland, R. J., Rubin, M. B., and Wise, W. B. J. Chem. Phys. 1964, 40, 2426.
62. Dahlqvist, К. -I. and Forsen, S. J. Phys. Chem. 1965, 69, 4062.
346 Глава 8. Гетеротопные заместители и стороны: простереоизомерия и прохиральность
63. Binsch, G., Eliel, Е. L., and Kessler, Н. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971,10, 570.
64. Balaban, A. T. and Farcasiu, D. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1958.
65. Lehn, J. -M. Top. Cum Chem. 1970, 75, 311.
66. Lambert, J. B. Top. Stereochem. 1971, 6, 19.
67. Buschweller, С H., Anderson, W. G., Stevenson, P. E., and O’Neil, J. W. J. Am. Chem. Soc.
1975, 97, 4338.
68. Saunders, M. and Yamada, F. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 1882.
69. Izumi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971,10, 871.
70. Идзуми И., Таи А. Стерео-дифференцирующиереакции. Пер. с англ. — М. : Мир, 1979.
71. Alworth, W. L. Stereochemistry and Its Applications in Biochemistry, Wiley, New York, 1972.
72. Frey, P. A., ed., Mechanism of Enzymatic Reactions. Stereochemistry, Elsevier, New York,
1986.
73. Loewus, F. A., Westheimer, F. H., and Vennesland, B. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5018.
74. Levy, H. R., Loewus, F. A., and Vennesland, B. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2949.
75. See Arigoni, D. and Eliel, E. L. Top. Stereochem. 1969, 4, 127.
76. Adams, M. J., Rossman, M. G., Kaplan, N. O., et al. Proc. Natl. Acad Sci. USA 1973, 70,
1968.
77. Vennesland, B. Top. Cum. Chem. 1974,48, 39.
78. Comforth, J. W., Ryback, G., Popjak, G., Donninger, C., and Schroepfer, G. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1962, 9, 371.
79. Oppenheimer, N. J., Marschner, T. M., Malver, O., and Kam, B. L. «Stereochemical
Aspects of Coenzyme-Dehydrogenase Interactions», in Frey, F. A., ed., Mechanism of
Enzymatic Reactions. Stereochemistry, Elsevier, New York, 1986, p. 15.
80. You, K. -S., Arnold, L. J., Allison, W. S., and Kaplan, N. O. Trends Biochem. Sci. 1978, 3, 265.
81. Englard, S. and Colowick, S. P. J. Biol. Chem. 1956,221, 1019.
82. Krasna, A. I. J. Biol. Chem. 1958,233, 1010.
83. Chibata, S. «Applications of Immobilized Enzymes for Asymmetric Reactions», in Eliel, E. L.
and Otsuka, S., eds., Asymmetric Reactions and Processes in Chemistry, ACS Symposium
Series 185, American Chemical Society, Washington, DC, 1982, p. 195.
84. (a) Gawron, O. and Fondy, T. P. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6333; (b) Gawron, O., Glaid,
A. J., and Fondy, T. P. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 3634.
85. Anet, F. A. L. J. Am. Chem. Soc. 1960,82, 994.
86. Comforth, J. W. Q. Rev. Chem. Soc. 1969, 23, 125; Chem. Soc. Rev. 1973, 2, 1; J. Mol.
Catalysis 1976,1, 145.
87. (a) Battersby, A. R., Chrystal, E. J. T., and Staunton, J. J. Chem. Soc. Perkin 11980, 31;
(b) Battersby, A. R., Nicoletti, M., Staunton, J., and Vleggaar, R. J. Chem. Soc. Perkin I
1980,43; (c) Battersby, A. R., Scott, A., and Staunton, J. Tetrahedron 1990,46, 4685.
88. Kunec, E. K. and Robins, D. J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 1450.
89. Young, D. W. Top. Stereochem. 1994,21, 381.
90. Eliel, E. L. and Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, New York, 1994,
pp. 513-532.
9
Стереохимия алкенов
9-1. Структура алкенов и природа
цис- транс-изомерии
а. Общие положения
В большинстве алкенов (олефинов) два атома углерода, связанных двойной
связью, и четыре присоединенных к ним заместителя копланарны (рис. 9.1).
Общепринято их орбитальное описание с использованием модели л/Агибри-
дизованных атомов углерода.
Такие атомы углерода связаны между собой и со смежными заместителями
(а, b и с, d соответственно) лр2-гибридизованными о-связями и дополнительно
л-связью, образованной боковым перекрыванием оставшихся р-орбиталей двух угле-
родных атомов. В то время как прочность о-связи С—С составляет ~83 ккал-моль 1
(347 кДж-моль '), прочность л-связи из-за менее выгодного бокового перекрыва-
ния составляет всего 62 ккал-моль 1 [259 кДж-моль-1, сумма этих двух величин
приводит к общепринятой энергии двойной связи С=С 145 ккал-моль 1 (607
кДж-моль1)].
Барьер активации термической изомеризации 2-бутена1 (рис. 9.1, Z Е,
а=с=СН3, b=d=H), Еа=62±1 ккал-моль1 (259±5 кДж-моль *) может служить
непосредственной мерой прочности л-связи, поскольку в процессе вращения
при переходе от Z- к Е-изомеру р-орбитали двух олефиновых атомов углерода
становятся ортогональными и не перекрываются. Таким образом, в переходном
состоянии л-связь оказывается полностью разрушенной. Барьер для CHD=CHD,2
равный 65 ккал-моль’1 (272 кДж-моль *), близок к величине для 2-бутена.
Длина связи С=С в ненапряженных несопряженных этенах изменяется в пре-
делах от 133.5 до 135 пм (от 1.335 до 1.35 А)3, но в сопряженных этенах и других
алкенах, в которых связь С=С оказывается ослабленной (разд. 9-1.г), она удли-
няется. Хотя во вводных курсах обычно говорится, что валентные углы
составляют 120°, это лишь приблизительная величина; поскольку фрагмент такого
рода, по-видимому, не может обладать локальной симметрией C3h, нет никаких
348
Глава 9. Стереохимия алкенов
причин, по которым три валентных угла (R - С=С, R' - С=С и R-C-R') были бы
равными. В действительности в самом этене (этилене) угол Н-С-Н (по данным
электронографии) равен4 116.6° или5117.8°. В пропене угол С=С-С равен 124.3°,
угол С=С-Н равен6,7а 119°, а в щ/с-2-бутене угол С-С=С равен8 125.8°. Угол
СН3—С—СН3 в изобутилене (2-метилпропене) равен7Ь>9 115.3°. По-видимому,
это значит, что угол R—С-R' в приведенном выше фрагменте обычно несколько
меньше, чем 120°, а угол R-C=C — больше.
Z Е
Рис. 9.1. Z- и Е-алкены. Старшинство по системе Кана-Ингольда-Прелога: а > b и с > d.
z/ас-щраис-Изомерия (иногда называемая геометрической изомерией, этот тер-
мин мы не будем использовать в данной книге) является разновидностью диастерео-
мерии: будучи стереоизомерами, цис- и нгронс-изомеры (за редким исключением,
см. ниже) не являются зеркальными отражениями друг друга. Для существования
гщс-щранс-изомеров необходимо и достаточно, чтобы на каждом конце двойной связи
один из заместителей отличался от другого; если обратиться к рис. 9.1, это означает,
что а^Ьи c^d. При этом а, b могут совпадать с с, d; т. е., структура abC=Cab про-
являет цис—щраг/с-изомерию. Другие условия существования цис-«гране-изомерии
подразумеваются: первое условие состоит в том, что торсионные углы а-С—С-с,
a-C-C-d, b-C-C-с и b-C-C-d должны быть около 0° или 180° (иными словами
алкены должны быть плоскими или почти плоскими; отклонения от торсионных
углов 0° или 180° на несколько градусов встречаются достаточно часто). Во-вторых,
барьер взаимопревращения г/ис-щранс-изомеров должен быть достаточно большим,
чтобы эти изомеры можно было различить. В целом оба эти условия для алкенов
выполняются; как отмечалось выше, барьеры вращения в алкенах намного больше,
чем в алканах [например, 3.6 ккал-моль-1 (15.1 кДж-моль ’) для центральной связи
С-С в бутане]. Позднее мы обсудим исключения из общего ряда, когда барьеры ока-
зываются низкими и (или) алкены оказываются существенно неплоскими.
б. Номенклатура
Два типа расположения заместителей, изображенные на рис. 9.1, обозначают Z
(от немецкого zusammen — вместе) или Е (от немецкого entgegen — напротив)
в зависимости от того, находятся ли атомы, обладающие высшим приоритетом
в системе Канна- Ингольда-Пре лога (см. разд. 5-2) (а и с на рис. 9.1), по одну
или по разные стороны двойной связи.|0,11 Примеры, включая случаи цис-транс-
изомерии двойных или частично двойных связей C=N иС=О, приведены на
рис. 9.2. В том случае, когда дескриптор (Е или Z) является частью названия, он
помещается перед названием и заключается в скобки; таким образом, структуры
А и В на рис. 9.2 называются (2)-1-бром-1,2-дихлорэтен и (Е)-(оксим этаналя)
соответственно. Дескрипторы Е и Z всегда набираются курсивом, и если, как
в случае оксима, дескриптор относится к названию в целом, то в скобки заклю-
чаются и обе части названия. На рис. 9.3 приведены примеры, когда наряду с де-
скрипторами следует использовать локанты.
Структура алкенов и природа цис-транс-нзомерии
349
A:Z
НзС^Н
II
N
он
V
II
Nt
Н СН3
Н5С6 ^сн3
с
II
О*
н
о "о
• «
то*. с
Н3С СН;
н
В: Е
C:Z D.E Е: Z
Рис. 9.2. Примеры E-Z-номенклатуры.
2 1
Н СН2СО2Н
W=c' /СНэ
/=сч /С=Сч
HjC7 Н Cl н
н
\б 5 .
ХС=С
Н3С7
Н. .SO2OH
С
С4 н
I 2 Ч
а н со2н
(2£,4Z)-2,4-
Гексадиеновая кислота
3-[Е-1 -Хлорпропенил]-
(37,5£)-3,5-гсптадиено-
вая кислота
(2£,57)-5-Хлор-4-[(£)-гидроксисульфо-
нилметилен]-2,5-гептадиеновая кислота
[то, что С1(5) > Н(3), определяет последо-
вательность основной цепи после С(4)]
Рис. 9.3. Дополнительные примеры /-.^-номенклатуры.
н сн3
С
II
Н сн3
Н3Св СН3
С
II
N
ОН
Н5Св сн3
с
II
с
н СО2Н
HSC2 .снэ
с
II
с
СГ ЧСО2Н
цкс-2-Бутен
син-Метил-
(или аннги-фенил-)
ацетофеноноксим
Р-Метил-т/?аис-коричная
кислота
или р-фенил-1/цс-крото-
новая кислота
(Е)-3-фенил-2-бутеновая
кислота
(7)-2-Хлор-3-метил-2-
пентеновая кислота
Рис. 9.4. Старая и новая номенклатура.
До 1968 г. для алкенов использовались префиксы цис и транс, а для оксимов
и других производных альдегидов и кетонов — префиксы син и анти. Как видно
из рис. 9.4, старая номенклатура в каких-то случаях может оказаться очевидной
(как для бутена F), в каких-то случаях неудобной (как для оксима ацетофенона G),
тде-то может вводить в заблуждение (как для 3-фенилбутеновой кислоты Н), нако-
нец, в некоторых случаях (для многих тетразамещенных этиленов, таких как I)
она не применима вообще. В то же время Е-Z-номенклатура применима всегда
и однозначно. Важно понять, что в тех случаях, когда обозначения цис и транс
(или син и анти) можно использовать, то Z не всегда соответствует цис или син
(а £ не обязательно соответствует транс или анти). Так, соединение А на рис. 9.2
является транс-, но Z-изомером; ацетальдоксим В является (по определению)
син-, но £-изомером.
в. Кумулены
Как понял еще Вант Гофф,12 цис-транс-изомерия существует не только у мо-
ноенов, но и у полиенов кумуленового типа с нечетным числом двойных связей
[ab(C=)„Ccd, где п нечетное число]. (Когда п четное, как в алленах и т. п., возникает
350
Глава 9. Стереохимия алкенов
энантиомерия; этот вопрос обсуждается в гл. 13.) Эта изомерия возникает потому,
что последовательные плоскости л-связей ортогональны друг другу (рис. 9.5).
г/wc-транс-Изомеры бутатриена (рис. 9.6) впервые наблюдали в 1959 г.13 Барь-
ер между этими диастереомерами относительно низок: Д7/ф=31.0 ккал-моль'1
(129.7 кДж-моль-1) для СН3СН=С=С=СНСН3.14 Предположительно, низкая
величина барьера обусловлена резонансом с цвиттер-ионом или бирадикалом
(см. рис. 9.5). Поэтому неудивительно, что цис-транс-изомеры легко перехо-
дят друг в друга как фотохимически (под действием рассеянного дневного све-
та; см. далее обсуждение фотохимической цис—транс-изомеризации алкенов),
так и термически при 160°С. В случае замещенных гексапентаенов ([5]куму-
ленов) барьер, измеренный методом ЯМР, значительно ниже: 19.1 ккал-моль'1
(79.9 кДж-моль1) для С6Н5СН2(СН3)2С(С6Н5)С=С=С=С=С=С(С6Н5)С(СН3)2СН2С6Н5
и 19.1 ккал-моль'1 (79.9 кДж-моль'1) для r-BuC6H5C=C=C=C=C=CC6H5/-Bu.15
Рис. 9.5. Стереоизомерия кумуленов.
,C6HS
C6H4NO2-m
цис (Z)
Рис. 9.6. г/ис-транс-Изомерия в бутатриене.
HsCg
m-O2N НдС
транс (Е)
Н5^6
г. Алкены с низкими барьерами вращения
и неплоские алкены
Снизить энергетические барьеры в алкенах можно двумя способами: или повы-
сив энергию основного состояния, или понизив энергию переходного состояния
(а также комбинируя оба подхода).16-17 Основное состояние иногда дестабилизиру-
ют стерические факторы; два примера приведены на рис. 9.7. В замещенном эти-
лене А18 по мере увеличения размера группы R от атома водорода к mpem-бутиль-
ной группе свободная энергия барьера вращения снижается с ~27.7 ккал-моль'1
(116 кДж-моль'1) до 18.3 ккал-моль'1 (76.6 кДж-моль'1). В фульвене В простая
замена группы R (метил вместо водорода) снижает барьер19 на 5.7 ккал-моль 1
(23.8 кДж-моль'1); по-видимому, этот эффект не полностью стерический.
Структура алкенов и природа цис-транс-томерим
351
H3C0 R С II с HgCOgC С02СН3 н,сох в V 1
НзСО2СУ V0^ о" RZ\(СНз)2
А А' в
AG* AG*
R(для А) (ккал-моль *) (кДж-моль *) R (для В) (ккал-моль1) (кДж-моль *)
Н 27.7 116.0 н 22.1 92.5
СН3 25.7 107.5 СН3 16.4 68.6
С2Н5 24.7 103.3
1-С3Н7 23.3 97.5
Z-C4H9 18.3 76.6
Рис. 9.7. Влияние стерического эффекта на энергетические барьеры в алкенах.
Даже в соединении A (R=H) (рис. 9.7) величина барьера на ~35 ккал-моль 1
(146 кДж-моль1) ниже, чем в 2-бутене. Весьма умеренное отталкивание между
метоксильной и г/ис-ориентированной карбометоксильной группами никак не
может быть причиной такого различия. Скорее соединения А являются предста-
вителями алкенов с донорными и акцепторными заместителями, в которых
реализуется сильная делокализация л-электронов, как это показано на рис. 9.7
(А')*. Можно счит ать, что здесь центральная связь С=С в значительной степени
имеет характер простой связи, и поэтому барьер аномально низок. Возможно,
более правильно считать, что каноническая форма А', изображенная на рис. 9.7,
отражает структуру переходного состояния, в котором центральная связь уже не
сохраняет характер двойной, поскольку торсионный угол вокруг центральной
связи теперь равен 90°. Сгруктура, изображенная как А', предполагает высокую
степень стабилизации цвиттер-ионного переходного состояния, что одновременно
ведет к ощутимому снижению энергии активации вращения. Известно множество
других примеров низких барьеров вращения в подобных этиленах.16,17
Для делокализации тг-связи посредством резонанса необязательно наличие опи-
санной выше ситуации. Так, (цис->транс)-барьер в стильбене С6Н5СН=СНС6Н5
равен 42.8 ккал-моль-1 (179 кДж-моль-1), что на ~20 ккал-моль-1 (83.7 кДж-моль-1)
меньше, чем в 2-бутене.21>22 Стерическое напряжение в основном состоянии
может объяснить лишь небольшую часть этого различия, поскольку напряжен-
ный щ/с-стильбен всего на 3.7-4.2 ккал-моль 1 (15.5-17.6 кДж-моль'') менее
стабилен, чем считающийся свободным от напряжения шрпис-стильбен.23,24
Следовательно, должно стабилизироваться и переходное состояние, которым,
по-видимому (см. разд. 9-3. б), является низколежащий (по энергии) резонан-
сно-делокализованный триплетный бирадикал Н5С6СНСНС6Н5, образующийся
в результате интеркомбинационной конверсии.25
В оригинале такие соединения названы «пуш-пул» (push-pull) или «капто-дагивными» (capto-dative)
алкенами. —Прим, перев.
352
Глава 9. Стереохимия алкенов
В некоторых алкенах стерическая перегрузка в плоском состоянии может
быть настолько значительна, что последнее перестает соответствовать энергети-
ческому минимуму, а отвечает энергетическому барьеру, в результате основным
состоянием становится скрученное.3 В этом контексте интересны соединения,
изображенные на рис. 9.8. Снижение барьера вращения при переходе от стиль-
бена (42.8 ккал-моль1, 179 кДж-моль1) к соединению А26 (21.1 ккал моль'1,
88.3 кДж-моль1) и далее к соединению В («низкий барьер», см. [16]) можно
объяснить возрастающей стабилизацией триплетного бирадикального переход-
ного состояния. Однако «отрицательный» барьер в молекуле С, т. е. тот факт, что
стабильным основным состоянием для нее является неплоское, а плоская кон-
формация представляет собой переходное состояние при вращении,27,28 требует
иного объяснения; по-видимому, различие между молекулами С и В возникает
из-за стерического взаимодействия четырех заместителей (атомов хлора) в плос-
кой конформации С. Все это напоминает ситуацию для о,о'-тетразамещенных
дифенилов, которая обсуждается в гл. 13.
Рис. 9.8. Алкены с низкими или «отрицательными» барьерами.
Примечательно, что полициклическое соединение, изображенное на рис. 9.9,
благодаря скручиванию терминальных бензольных фрагментов, вызванному
конформацией полукресла семичленных циклов, является хиральным. Определе-
ние структуры методом РСА показало, что два мостика СН2СН2 в семичленных
циклах син-ориентированы, и точечная группа симметрии для этой молекулы С2
(а не Cj). Поэтому молекула хиральна, и это соединение действительно можно
разделить на энантиомеры хроматографией на набухшей микрокристалличес-
кой триацетилцеллюлозе (см. разд. 7-3. г). На жесткость мостиков СН2СН2 ука-
зывает спектр ЯМР ’Н, представляющий собой ABCD-систему. На основании
обменного уширения этой спиновой системы, а также исходя из измерения
скорости рацемизации с помощью метода кругового дихроизма (КД) (гл. 12),
барьер инверсии семичленных колец был оценен29 в 23.0-23.2 ккал-моль1
(96.2-97.1 кДж-моль1).
Этилены с донорными и акцепторными заместителями тоже могут иметь
скрученные основные состояния. Примером30 является дитиодикетон А, изоб-
раженный на рис. 9.10. Угол скручивания (81°) и очень длинная связь между
Структура алкенов и природа цис-«гране-изомерии
353
Рис. 9.9. Хиральный мостиковый дифенилантрацен.
кольцами [ 148 нм (1.48 А)] указывает на то, что эту молекулу лучше рассматривать
существующей главным образом в канонической форме А'. Родственные скручен-
ные этилены, изображенные общей формулой В на рис. 9.10,31 в действительности
являются хиральными, они были расщеплены на энантиомеры и рацемизуются
с энергией активации 29.9-30.3 ккал-моль-1 (125-127 кДж-моль-1).
Рис. 9.10. Скрученные этилены с донорными и акцепторными заместителями.
Мы завершим этот раздел упоминанием молекулы, представляющей собой
вызов химикам, работающим в области «скрученных» этиленов, а именно тетра-
щрепг-бутилэтилена (рис. 9.11, С, (СН3)3С вместо С2Н5). Расчетными методами
было покачано,32 что эта молекула должна существовать в двух различных (диа-
стереомерных) скрученных конформациях: одной с углом скручивания 45° и энер-
гией напряжения 82.3 ккал-моль-1 (344 кДж-моль-1) и другой с углом скручива-
ния 13° и энергией напряжения 86.3 ккал моль 1 (361 кДж-моль-1). Хотя сама эта
молекула пока не синтезирована,33 ее циклические аналоги уже получены.34а Два
примера изображены на рис. 9.11 (А, п=1 или 2); соединение с и=2 по реакци-
онной способности совсем не похоже на алкен.34Ь
Рис. 9.11. Высоконапряженные этилены.
Еще более близкими аналогами неизвестного пока тетра-щреш-бутилэтиле-
на34с являются соединения В и С на рис. 9.11. Тетраальдегид В, как это следует
из данных РСА, имеет длинную [136 пм (1.36 А)] центральную двойную связь
354
Глава 9. Стереохимия алкенов
и угол скручивания 28.6°, валентный угол СН3-С-СНО уменьшен до 96±1°
(см. также [35]). Частота валентного колебания С=С в спектре КР оказывается
необычно низкой, 1461 см аномальным является также УФ спектр, а враще-
ние вокруг алкильных связей, как показано методом низкотемпературного ЯМР,
характеризуется барьером в 12.2 ккал-моль'1 (51.0 кДж-моль1). К сожалению,
многочисленные попытки восстановления альдегидных групп заканчивались обра-
зованием очень стабильного, дважды шестичленного полуацеталя [см. рис. 9.11,
структура А, СН2—О—СНОП вместо (СН2)„] или других циклических соедине-
ний. Более подробное обсуждение напряженных и неплоских алкенов можно
найти в других работах.3
д. Двойные связи C=NhN=N
цис—лгранс-Изомерия относительно двойных связей C=N важна для оксимов,
иминов, гидразонов и др., а относительно двойных связей N=N — для азосо-
единений. 16-36 Частично двойные связи обнаружены также в амидах и тиоамидах
(соответствующие канонические структуры
+ + +
R-C=NR2 и R-C=NR2, в сложных (R-C=OR'),
эфирах
о S' О’
енолятах
(/ОС-О ) ит. д.)
Энергетические барьеры взаимопревращений в различных аминопроизводных
альдегидов и кетонов (иминах и гидразонах) приведены в табл. 9.1; (включены
также барьеры для двойных связей N=N). Некоторые из этих барьеров, установ-
ленные методом спектроскопии ЯМР, относятся скорее к топомеризации, чем
к изомеризации; тем не менее видно, что в большинстве случаев они достаточно
низки, что затрудняет выделение стабильных цис—/и/?йис-изомеров соединений
этого ряда. Примечательными исключениями являются оксимы и эфиры окси-
мов, 38 Е-7. (или сии—антгг, см. разд. 9-1.6) изомеры которых достаточно устой-
чивы (барьеры составляют 39 ккал-моль'1 (163 кДж-моль'1)). Здесь, как в случае
F-N=N-F (табл. 9.1), присутствие электроноакцепторных заместителей у атома
азота существенно повышает барьер по причинам, которые мы вскоре рассмот-
рим. Большинство других (менее выраженных) закономерностей, которые вид-
ны из данных табл. 9.1, легко объяснить на основании резонансных эффектов
(делокализация л-электронов для С= N-соединений понижает барьер). Низкий
барьер в фенилимине гексафторацетона является исключением. По-видимому,
нормальная С+—N поляризация связи в имине в данном случае становиться
обратной, а отрицательно заряженный углерод стабилизируется электроноак-
цепторными группами CF3:
CF3
t +
F3C«— C-N-C6HS
Электронодонорные заместители в арильной группе еще более пони-
жают барьер.39
Структура алкенов и природа цис-транс-изомерии
355
Таблица 9.1. Барьеры Е Z-изомеризации или топомеризации вокруг связей C=N и N-N а
Соединение AG*
(ккал-моль1) (кДж-моль1)
(CH3)2=NC6H56 20.3 84.9
(CH3)2=NCN6 18.9 79 1
(CH3)2=N-N(CH3)C6H56 21.1е 88.3 е
(CF3)2=NC6H56 15.45 64.6
H-ClCeJUCeftlC = NCH3 25 г 105 г
С6Н5СН=КС6Н5 16.5 г’д 69.0
c6h5n=nc6h5 23.7 99.2
FN=N-F 35.2 147
(CH3)2N=N-O 23.3 97.5
и-зС1СД{4(С6Н5)С -=NOCH3 >39 >163
" Данные, взятые из [16], относятся к изомеризации, если не указано другое.
6 Топомеризация, ср. с гл. 8.
• В гексахлорбутадиене. Значительно больший барьер обнаружен в дифениловом эфире.
г Данные из [37].
Как упоминалось в пт. 2, амиды и тиоамиды
X
II
R'-C-NR2 (Х = ОилиБ)
хотя обычно их изображают с двойной связью С=Х и одинарной связью С—N,
фактически имеют частично двойные связи C=N, благодаря вкладу структуры
r'c=nr2
х~
У тиоамидов барьер выше, чем у амидов, предположительно потому, что
каноническая структура с двойной связью С = S менее важна, чем структура
с двойной связью С = О; соотвественно, каноническая структура с двойной
связью S-C=N+6onee важна в случае тиоамида, чем в случае амида. Так, барьер
в М,ЬГ-диметилтиоацетамиде (27.8 ккал-моль' *, 116.4 кДж-моль-1) существенно
выше, чем барьер в М,Т4-диметилацетамиде (17.3 ккал моль-1,72.4 кДж-моль-1).36-40
В L-аланил-Ь-пролине цис—транс-изомеры оказываются достаточно устойчивыми,
чтобы регистрироваться отдельными пиками на жидкостной хроматограмме на
обращенной фазе;41 цис-транс-изомерия в пролинсодержащих полипептидах
является важным фактором, определяющим структуру белков.
Возвращаясь к обсуждавшимся ранее этиленам с донорными и акцепторными
заместителями, отметим (см. рис. 9.12), что эти соединения имеют не только
пониженный барьер вращения вокруг связи С=С, но и более высокие барьеры
вращения вокруг простых связей с соседними донорным и акцепторным ато-
мами (в соединении, изображенном на рис.9.12, измеряемым оказывается только
356
Глава 9. Стереохимия алкенов
Торсионный угол 26°
142.2 /
(1.422)/
NC^ / ^SCH3
/^МЛСЧ31'3(1-313)
NC (1.390) N(CH3)2
Длины связей,
пм (А)
N
X SCH3
/ 13.1 11.1 (46.4
NC (54.8) N(CH3)2
Барьеры вращения,
ккал-моль-1 (кДж-моль-1)
Рис. 9.12. Энергетические барьеры, длины связей и торсионный угол в этилене с донорными
и акцепторными заместителями.17
C-N-барьер). С таким поведением согласуется существенное удлинение связи
С=С по сравнению нормальным значением 133 пм (1.33 А) и сокращение свя-
зей с донорным и акцепторным атомами [длина обычной связи С—С составляет
153 пм (1.53 А); С—N 147 пм (1.47 А)]. Несколько удивительно (принимая во вни-
мание малый размер заместителей CN), но изображенная на рис. 9.12 молекула
оказывается еще и скрученной на 26° вокруг связи С-С.
9-2. Определение конфигурации
цис- транс-11вмл.ерол
Конфигурацию г/мс-/прайс-изомеров (Е или Z) можно установить или физичес-
кими, или химическими методами.42,43 Первоначально применяли только хими-
ческие методы; часто они базируются на очень прочном основании, и именно
сделанные на химической основе отнесения послужили надежным фундаментом
для появившихся позднее физических (главным образом спектроскопических)
методов. Тем не менее в настоящее время химические методы представляют
в основном исторический интерес; физические методы проще и легче в приме-
нении, поэтому в современной химии повсеместно используются именно они.
Наше обсуждение химических методов ограничится лишь несколькими приме-
рами, иллюстрирующими принципиальные основы подхода.
а. Химические методы
Данные методы подразделяются на три основных типа: абсолютные, корреля-
ционные, не затрагивающие конфигурацию двойной связи и базирующиеся на
изучении механизма реакций.
Абсолютные методы основаны на том, что изомеры, в которых функциональ-
ные или реакционноспособные группы находятся в г/нс-положении по отноше-
нию друг к другу, можно иногда превратить в циклические лактоны, ангидриды,
амиды и т. д., в то время как с соответствующими /ираис-изомерами этого сделать
нельзя. Кроме того цис-, но не /ираис-изомеры могут быть получены из малых
циклических непредельных молекул. Так, малеиновая ((2)-бутендиовая) кис-
лота при мягком нагревании превращается в циклический ангидрид (рис. 9.13),
из которого кислота может быть регенерирована при гидратировании; на осно-
вании этого давно известного факта Вант Гофф 44 приписал малеиновой кислоте
цис- или Z-конфигурацию. /прайс-Изомер — фумаровая или (£)-бутендновая
кислота — превращается в тот же самый ангидрид только при гораздо более
Определение конфигурации цис-транс-изомеров
357
высокой температуре, предположительно в результате термической изомери-
зации. Образование малеиновой кислоты при окислении бензола или и-хинона
(рис. 9.13) подтверждает ее Z-конфигурацию. Похожие принципы использовали
для конфигурационных отнесений оксимов.43
Рис. 9.13. Конфигурации малеиновой и фумаровой кислот.
Как и в случае определения конфигурации хиральных молекул (разд. 5-5), если
конфигурация нескольких алкенов надежно установлена, то конфигурацию дру-
гих можно определить с помощью корреляционных методов. Надежность таких
методов ограничена, с одной стороны, возможностью цис—гиранс-изомеризации
в процессе превращений, используемых для корреляций, и, с другой стороны,
в случаях, когда используют реакции при олефиновом атоме углерода, потенци-
альной неопределенностью, связанной со стереохимией таких реакций.
Примером корреляции, не связанной с реакциями при олефиновых атомах
углерода, является изображенная на рис. 9.14 корреляция конфигурации высо-
коплавкой (транс) кротоновой кислоты с фумаровой кислотой через промежу-
точную трихлоркротоновую кислоту.45 Хотя сегодня известно, что ^-конфигура-
ция кротоновой кислоте, плавящейся при 72°С, приписана верно, вообще говоря,
аргументы, приведенные на рис. 9.14, недостаточно убедительны, поскольку нет
надежных гарантий, что при химических превращениях полностью исключалась
(£->7)-изомеризация. При проведении такого рода корреляций предпочтительно
делать их для обоих Е- и Z-изомеров, чтобы убедиться в отсутствии стереокон-
вергенции, или хотя бы проверить (физическими методами), что конфигураци-
онно чистое исходное вещество приводит к конфигурационно чистому продукту.
В последнем случае предполагается, что конфигурационное изменение, если оно
все же происходит, скорее всего не будет полным, а приведет к смеси цис-транс-
изомеров; такое предположение более обоснованно, если корреляцию проводят
с менее стабильным (цис?) изомером.
Н СО2Н н ССЦ Нч сн3
V H2SO4 с' !)Zn,AcOH с
с " Н2О сх 2) Na*Hg z<\
HO2CZ \ НО2С Н HOjC н
Фумаровая кислота у,у,у-Трихлоркротоновая Кротоновая кислота,
кислота т. пл. 72°С
ЕЕ £
Рис. 9.14. Конфигурационная корреляция кротоновой кислоты (т. пл. 72°С)
с фумаровой кислотой.
358
Глава 9. Стереохимия алкенов
Третий путь установления Е- или Z-конфигурации алкена — это направленный
стереоспецифический синтез. Термины «стереоспецифический» и «стереоселективный»
определены ниже; «направленный» означает, что стереохимический результат
избранной реакции может быть надежно предсказан; в целом подход аналоги-
чен обсуждавшемуся в разд. 5-5.е для установления конфигурации хиральных
центров. Согласно Циммерману с соавт.,46 стереоселективной называют такую
реакцию, в которой образуется только (или преимущественно) один из двух
возможных стереоизомеров. Так, стереоселективной является реакция, изобра-
женная на рис. 9.15: из двух возможных стереоизомеров (Е, Z) продукта присо-
единения образуется только Z-изомер. Напротив, термин стереоспецифический
обозначает определенные конфигурационные взаимоотношения между исходным
веществом и продуктом. Так, например, дегидробромирование (с помощью КОН),
приведенное в левой части рис. 9.16, является стереоспецифическим: лгезо-ди-
бромид дает г/г/с-(£)-бромстильбен, в то время как хиральный стереоизомер дает
wpc!Hc-(Z)-H3OMep. Термину «стереоселективный» можно придать дополнитель-
ные оттенки («высоко стереоселективный», «умеренно стереоселективный»).
Все стереоспецифические реакции обязаны также быть стереоселективными, но
обратное утверждение неверно (реакция, изображенная на рис. 9.15, не является
стереоспецифической, поскольку фенилацетилен представляет собой единствен-
ную структуру без стереоизомеров).
С6Н5С=СН + СНзХН основа™е
Рис. 9.15. Нуклеофильное присоединение к ацетиленам, где X = О или S.
Рис. 9.16. Взаимопревращения дибромстильбенов, стильбенов и бромстильбенов.
Существует три подхода к отнесениям этого типа: присоединение к алкинам
(ацетиленам), синтез из насыщенных соединений с известной конфигурацией
и «прочие» методы, среди которых, по-видимому, важнейшим является реакция
Виттита.
Определение конфигурации г/мс-лирднс-изомеров
359
Среди этих трех подходов присоединение к алкинам является простейшим,
поскольку у алкинов нет собственной стереохимии и стереохимический резуль-
тат (образование цис- или тиранс-алкена) зависит только от стереохимии (спи или
анти) самого присоединения. Так, в отличие от электрофильного присоедине-
ния,47 нуклеофильное присоединение, пример которого приведен на рис. 9.15,
надежно протекает как анти,43,48 приводя к Z-еноловым (или -тиоеноловым)
эфирам. Считается, что входящая электронная пара нуклеофила и /^-электроны
л-связи стремятся держаться на максимально возможном удалении друг от друга;
последующее протонирование аниона осуществляется с сохранением конфигу-
рации, что и приводит к <яшии-присоединению.49
В рамках второго подхода конфигурацию продукта связывают с конфигура-
цией (которая считается известной) насыщенного предшественника на основании
соображений о механизме процесса. Для этого можно использовать только такие
реакции, стереохимический результат которых «надежно известен». Наилучшим
образом для этих целей подходят реакции ионного Е2-элиминирования и пироли-
тического элиминирования.50 Реакции бимолекулярного ионного элиминирования
в ненапряженных (т. е. в ациклических) системах практически всегда протекают
антиперипланарно (немногочисленные исключения, по-видимому, ограничены
отщеплением четвертичных аммониевных солей пространственно затрудненными
основаниями, такими как щраи-алкоксиды). Д ля успешного применения этого метода
необходимо знание конфигурации исходного насыщенного соединения. Классичес-
кий пример51 приведен на рис. 9.16. Конфигурацию исходных «дибромстильбе-
нов» (1,2-дибром-1,2-дифенилэтанов) легко установить по их дипольным момен-
там52: поскольку фенильные группы стремятся расположиться антиперипланарно,
дипольный момент .мезо-изомера (с антиперипланарными атомами брома) намного
меньше, чем дипольный момент хиральных изомеров (с гош-атомами брома). Если
допустить, что элиминирование и с помощью КОН, и с помощью тиофенолята
натрия (PhS‘Na+) протекает как пнтип-элимирование, то конфигурации стильбенов
(1,2-дифенилэтенов) и а-бромстильбенов, изображенных на рис. 9.16, становятся
очевидными; более того, отсюда же следует, что восстановление бромстильбенов
до стильбенов цинком в этаноле протекает с сохранением конфигурации.
Может показаться удивительным, но заметной стереоселективности, а сле-
довательно, и точного предсказания конфигурации продуктов можно добиться
в реакции Виттита,53,54 в которой алкен, если можно так выразиться, собирается
из двух половинок, одна из которых представляет собой алкилиденфосфоран
RCH=P(C6H5)3 (или в общем виде RCH=PR3), а другая — альдегид или кетон
O=CRR'. Если вторым реагентом выступает алифатический альдегид O=CHR
и реакция проводится в тщательно контролируемых условиях, то в результате
получается почти исключительно цис- или Z-алкен, образующийся через цис-
оксафосфетановый интермедиат (рис. 9.17).
Интересно, что когда реагент Виттига получают из дибензофосфола (рис. 9.18),
то в кинетически контролируемых условиях даже из алифатических альдегидов
с преимуществом более, чем 6:1, образуются транс-алкены.55 Напротив, реа-
генты Виттига, полученные из триарилфосфинов, в которых арильные группы
несут о-метил- или о,о'-дифторзаместители, приводят к более выраженному пре-
обладанию z/wc-алкенов даже в тех случаях, когда с другими фосфинами стерео-
селективность неудовлетворительна.56
360
Глава 9. Стереохимия алкенов
Н
(С6Н5)3Р=(/
н
(С6Н5)3Р—С<р
О—CS^R.
п
цис
LiBr I
(С6Н5)3Р—cCr
О--
транс
(СбН5)3Р
о
(С6Н5)3Р
о
Рис. 9.17. Реакция Виттита, приводящая к Z-алкену (в отсутствие соли Li). (Соли Li иници-
ируют равновесное превращение промежуточного оксафосфетана, что приводит к
образованию Е-продукта.)
Рис. 9.18. Алкилиденфосфоран, полученный на основе дибензофосфола.
Интересной возможностью оказывается использование для конфигурацион-
ных отнесений скорости, а не продукта реакции. Такой подход (использование
кинетики) может быть применен и к реакциям образования алкенов, и к реакциям,
в которых алкен расходуется. Двух примеров будет достаточно, чтобы проиллюс-
трировать этот принцип (см. также [57]).
При дегидрогалогенировании 2-бромбутана образуются изомеры 2-бутена в со-
отношении E.Z-6:1.58 Профиль реакции изображен на рис. 9.19. Преимуществен-
ное образование Е(»иранс)-изомера, можно предвидеть на основании следующих
аргументов: образование и транс-, и г/пс-изомеров происходит через переходные
состояния с антиперипланарными атомом Вт и одним из диастереотопных атомов
водорода, Н] или Н2. Переходное состояние А* (элиминирование Н2) выгоднее, чем
В*, поскольку оно лежит между исходной конформацией А и продуктом РА, тогда
как В* лежит между В и Рв, при этом энергетический уровень А ниже, чем В (в нем
отсутствует гош-взаимодействие CHj/CH3), а энергетический уровень РА лежит
ниже, чем Рв (щранс-продукт более стабилен, чем цис, см. разд. 9-3. а). Поэтому,
если исключить маловероятную возможность двойного пересечения энергетичес-
ких поверхностей, переходное состояние В* лежит выше А* (рис 9.19), и, следо-
вательно, основным продуктом должен быть щранс-изомер.
Еще одним довольно важным случаем, когда строение продукта реакций
используют для отнесения конфигурации его предшественника, является пере-
группировка оксимов по Бекману. 59,60 Мы уже упоминали (разд. 5-5.е), что миг-
рирующая в процессе перегруппировки Бекмана (хиральная) группа сохраняет
свою конфигурацию. Но даже если мигрирующая группа ахиральна, у перегруп-
Определение конфигурации цис-транс-изомеров
361
Рис. 9.19. Дегидрогалогенирование 2-бромбутана.
R'-С—NHR
О
H2SO4
R'~
R—С—NHR'
О
R- означает, что R мигрирует,
то же относится и к R'
Рис. 9.20. Стереохимия перегруппировки Бекмана.
пировки сохраняется важный стереохимический аспект: мигрирует группа, рас-
положенная в дирпнс-положении по отношению к группе ОН оксима (рис. 9.20).
Этот факт позволяет установить стереохимию исходного оксима на основании
природы образующегося из него амида. Так, обработка кислотой (Е)-(оксима
ацетофенона) (рис. 9.20, А, где R=C6H5, R'=CH3) привела бы в результате миг-
рации фенила к ацетанилиду (CH3CONHC6H5), в то же время из соответствую-
щего Z-оксима В благодаря миграции метила должен получиться N-метилбенз-
амид (C6H5CONIICH3).
б. Физические методы
Поскольку цис—дирпнс-изомеры являются диастереомерами, они отличаются по
физическим свойствам. Если различия легко могут быть связаны с конфигура-
цией (Е или Z), то их можно использовать для установления конфигурации.
Ниже обсуждаются только такие свойства, которые легко измерить, и в которых
четко проявляются различия между изомерами: дипольные моменты, темпера-
туры кипения, плотность, показатель преломления, колебательные (ИК и КР)
спектры и спектры ЯМР ('Н и 13С). Среди других методов позволяют установить
конфигурацию ранее упоминавшиеся РСА, дифракция электронов, а также мик-
роволновая спектроскопия, хотя два последних применимы только к относитель-
но малым молекулам.61
362
Глава 9. Стереохимия алкенов
Дипольные моменты. Как показано на рис. 9.21, дипольный момент (см. [62])
имеет самую непосредственную связь с конфигурацией. Если в 1,2-дизамещен-
ном алкене (ХСН=CHY) оба заместителя(Х и Y) являются или электронодонор-
ными, или электроноакцепторными, то дипольный момент z/wc-изомера скорее
всего будет заметным, а дипольный момент /ирннс-изомера окажется маленьким
или нулевым (т. е. ЦЦИс>Р-гранс)- Если же X является электронодонорным, a Y —
электроноакцепторным или наоборот, то цтранс>Ццис- В тризамещенных алкенах
XCH=CYZ ситуация менее четкая, хотя если Z — алкил, аХ hY — галогены
или другие сильно электроноакцепторные группы, то положение {цис или транс)
X и Y все же можно определить. Дипольные моменты некоторых молекул приве-
дены в табл. 9.2. За исключением случая циклооктена, на основании дипольных
моментов, если они известны, можно установить конфигурацию, хотя в некоторых
случаях различия оказываются слишком малыми для однозначного отнесения.
В случае 1-хлор-2-иодэтилена первоначальный, по-видимому, неверный порядок
дипольных моментов (см. [43]) позднее был изменен на противоположный.65
В /ирпнс-циклооктене нормальная симметрия C2h /иранс-ХСН=СНХ снижает-
ся по крайней мере до С2 (в преобладающей /ивпсти-конформации, см. гл. 13);
следовательно (см. разд. 4-5.6), в то время как соединения с симметрией C2h не
могут иметь дипольный момент, это соединение может. А столь большое значе-
ние дипольного момента, связано, по-видимому, с сильно скрученным характе-
ром двойной связи (торсионный угол составляет от 136° до 157°; см. [17], с. 166
и гл. 13).
Мцис^Мтранс
например, СНВг=СНВг
рцис=1.35Д; ртранс=0
Мтранс^ Мцис
например, CH3CH=CHCN
Мцие=4.08 Д; ртра„с=4.53
Мцис^ Мтранс
например, СН3СН=СНСН;
рцис=0.25Д; ртранс=0
Рис. 9.21. Дипольный момент и г/мс-играис-конфигурация.
Плотность, показатель преломления и температура кипения. Оборудова-
ние для измерения дипольных моментов, хотя оно и несложное, по-видимому,
не так широко доступно. Но к счастью, «дипольное правило» 67 утверждает,
что изомер с более высоким диполем обладет меньшим молярным объемом
(предположительно потому, что благодаря электростатическому притяжению
противоположно заряженных концов, полярные молекулы более склонны к са-
моассоциации) и, следовательно, большей плотностью, показателем преломле-
ния и температурой кипения, а также объемом удерживания в газовой хромато-
графии (ГХ) на неполярных колонках. Как видно из табл. 9.2, (колонки 4-6),
это правило обычно выполняется, и поэтому простейшие только что упомяну-
тые измерения могут быть использованы для конфигурационных отнесений
при условии, что доступны оба диастереомера и что измеряемые величины
для них заметно различаются.
Определение конфигурации цис-транс-изомеров
363
Таблица 9.2. Дипольные моменты и дипольное правило"
Соединение П,Д6 т. кип. °C; (760 мм рт. ст.) п2° D20, г-мл 1
СНС1=СНС1 цис 1.85 60.3 1.4486 1.2835
транс 0 47.4 1.4454 1.2583
СНС1=СН1 цис 0.27 в-г 116-117 1.5829 2.2080 (15°С)
транс 0.55е 113-114 1.5715 2.1048 (15°С)
СН3СН=СНС1 цис 1.64 й 32.8 1.4060 0.9347
транс 1.97 й 37.4 1.4058 0.935
СН3СС1=СНС1 цис 2.20 е 93 1.4549 1.1870 (25°С)
транс 0 84 е 76 1.4498 1.1704 (25°С)
СН3СН=СНСН3 цис 0.25 й 3.7 1.3931 (-25°C) 0.6213
транс 0 0.9 1.3846 (-25°С) 0.6044
(СН3)3ССН=СНС(СН3)3 цис н. д.ж 143 1.4266 0.7439
транс н. д.ж 125.0 1.4115 0.7167
CH3CH-CHCN цис 4.08 й 108 1.4182 0.8244
транс 453й 122 1.4216 0.8239
Et02CCH=CHCO2Et цис 2.59’ 223 1.4413 1.067
транс 2.403 218 1.4411 1.052
Циклооктен цис 0.43" 74-75" 1.4682 (25°С) 0.8443
транс 0.82" 75 л 1.4741 (25°С) 0.8483
Циклодецен цис 0.44" 194 195м 1.4858 0.8770
транс 0.15" 194" 1.4821 0.8672
° Если не указано иное, то данные взяты из [43], справочника Бейльштейна, 3-е и 4-е дополнения, или
справочника Мак-Клеллана63.
6 В бензоле при 25°С, если не указано иное.
* Данные Эрреры,64 с поправками (см. сноску г).
1 См. [65].
4 В газовой фазе.66
' При 30°С.
“Нет данных.
’ В четыреххлористом углероде.
“ В гептане.
" При 84 мм рт. ст.
' При 78 мм рт. ст.
“ При 740 мм рт. ст.
364
Глава 9. Стереохимия алкенов
Кислотность. Закон Бьеррума (см. разд. 11-2.в):
ApA>pA'2-p/q = 0.60 i 2.3 Ne2/RTtr
оказывается полезным для установления конфигурации ненасыщенных дикарбо-
новых кислот. Здесь АрА”а является разницей между двумя значениями такой
кислоты, N—постоянная Авогадро, е — заряд электрона, R — газовая постоянная,
Т — абсолютная температура, е — эффективная диэлектрическая проницаемость
среды, аг — расстояние между кислотными функциями. Поскольку для цис- ди-
карбоновой кислоты г обычно меньше, чем для ншнс-изомера, то АрЛ?а больше
для г/пс-производного, и этот факт можно использовать для конфигурационных
отнесений. Так, например, Ар7Са для малеиновой кислоты составляет 4.19, тог-
да как для фумаровой кислоты всего лишь 1.36 (рис. 9.22). Для ненасыщенных
монокарбоновых кислот (рис. 9.22) различие в рЛ?а между Е- и Z-изомерами ока-
зывается существенно меньшим, хотя и в этом случае ощутимым, причем более
сильной является Z-кислота. Причина этого, вероятно, заключается в стерическом
ингибировании резонанса в недиссоциированной кислоте
RHC=CH-C '
хон
+ /°
~RHC-CH=C'
ХОН
Этот вид резонанса для аниона менее существенен, чем для самой кислоты,
поскольку в анионе отрицательный заряд распределен между двумя геминаль-
ными атомами кислорода. Поэтому суммарный эффект выражается в меньшей
стабилизации аниона, чем самой кислоты, что приводит к ослаблению послед-
ней (рис. 9.23). Чтобы подобный резонанс оказался максимальным, сопряженная
система С=С-С=О должна быть копланарной. В г/нс-изомере Р-заместитель
(рис. 9.22) препятствует копланарности; поэтому резонанс испытывает некото-
рое стерическое ингибирование, а поскольку резонанс способствует уменьшению
кислотности, то цг/с-кислоз а становится более сильной, так как для ее ионизации
требуется меньшая энергия.
н СО2Н II с н Хсо2н НО2С н с Н хсо2н Н R С Н хсо2н R Н сг II С н хсо2н
рКа(1) 2.04 рД,( 1)3.02 R=CH3 4.42 4.70
рТО 6.23 рД,(2) 4.38 С6Н5 3.93 4.50
С1 3.45 3.79
Вг 3.32 3.71
I 3.42 3.74
Рис. 9.22. Значения рХа для Е- и Z-изомеров р-замещенных пропеновых кислот. Данные
взяты из [69] за исключением значений для малеиновой и фумаровой кислот,
взятых из [70] и [71].
Определение конфигурации г/ис-тирдис-изомеров
365
Рис. 9.23. Уменьшение кислотности сопряженных карбоновых кислот за счет резонанса.
(Считается, что другие эффекты влияют на кислоты и их ионы одинаково и, следо-
вательно, не создают разницы в энергиях.)
Колебательные спектры (инфракрасные и комбинационного рассеяния). Различия
в ИК-спектрах и спектрах КР43,72,73 цис-транс-изомеров обнаружены как в облас-
ти валентных колебаний С=С (около 1650 см-1), так и в области внеплоскостных
колебаний =С -Н (970 - 690 см-1). Для того чтобы молекулярное колебание сопро-
вождалось поглощением в ИК-спектре, оно должно сопровождаться изменением
дипольного момента молекулы; это ограничение не относится к комбинационному
рассеянию, для которого, однако, необходимо, чтобы колебания приводили к измене-
ниям поляризуемости. Так, в ИК-спектре транс- 1,2-дихлорэтилена (£)-СНС1=СНС1
отсутствует полоса валентных колебаний С=С, поскольку дипольный момент моле-
кулы равен нулю и сохраняется таким в процессе данного колебательного движения.
В то же время в спектре КР этому колебанию соответствует сильное поглощение
при 1577 см-1. В ИК-спектре z/wc-дихлорэтилена (Z)-CHC1=CHC1 имеется сильная
полоса валентного колебания С=С при 1590 см-1, поскольку у молекулы есть ди-
польный момент, и он изменяется в процессе колебания. Такие же изменения появля-
ются в ИК-спектрах фумаровой и малеиновой кислот (£)- и (Z)-HO2CCH=CHCO2H
и транс- и z/wc-3-гексенов (£)- и (Z)-C2H5CH=CHC2H5. Различия не так выражены,
если заместители при двойной связи несимметричны, в этом случае даже транс-
изомер обладает небольшим дипольным моментом, который изменяется в про-
цессе растяжения связи С=С. Так, /ирпнс-2-гексен (£)-СН3СН=СНС3Н7 обнару-
живает валентное колебания С=С при 1670 см \ хотя полоса менее интенсивна,
чем полоса при 1656 см 1 для цис(7)-изомера; и оба Z- и£-изомеры 1,2-дихлор-
пропенаС1СН=СС1СН3 поглощают в области валентных колебаний С=С (при 1614
и 1615 см-1 соответственно), причем поглощение Z-изомера оказывается заметно
более интенсивным.74 Как и следовало ожидать, этот критерий не срабатывает для
алкенов с электронодонорной группой на одном конце и электроноакцепторной груп-
пой на другом (см. рис. 9.21); действительно, практически нет разницы в частотах
валентных колебаний С=С у изомерных кротоновых кислот СН3СН=СНСО2Н, в то
время как для соответствующих сложных эфиров ситуация меняется на противопо-
ложную (транс-изомер поглощает сильнее, чем цис).75 В тех случаях, когда у обоих
изомеров проявляется валентное колебание С=С, его частота для транс-изомера
часто сдвинута в сторону больших волновых чисел (1665—1675 см ') по сравнению
с частотой z/wc-изомера (1650-1660 см-1).73
366
Глава 9. Стереохимия алкенов
Инфракрасная спектроскопия помогает также различить к-г/пс-аД-ненасыщен-
ные кетоны от s-транс (см. рис. 10.20). Обычно у s-гщс-соединения проявляется
более сильная полоса валентных колебаний С=С (около 1625 см ') и менее интен-
сивное колебание С=О (около 1700 см"1) по сравнению с s-юранс-соединением.
В результате соотношение интенсивностей этих двух полос (С=О к С=С) ока-
зывается меньше (0.7—2.5) для s-цис-, чем для s-щрпнс-соединений (6—9).
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса. ЯМР,76-77 безусловно, является
самым полезным и ценным методом для различения цис- и ?ир«нс-изомеров. При
этом можно использовать и ЯМР 'Н, и ЯМР 13С, причем для установления конфи-
гурации могут быть полезны как химические сдвиги, так и константы спин-спино-
вого взаимодействия. Более того, этот метод не привязан только к дизамещенным
алкенам (RCH=CHR'), хотя некоторые из его вариантов ограничиваются ими.
Химический сдвиг олефинового протона в RCH = CR'R", где R" может
быть Н, можно применять для конфигурационных отнесений с помощью фор-
мулы, впервые предложенной Паскалем с соавт. 78 и уточненной позднее.79
Формула основана на аддитивности инкрементов R, R' и R", причем инкре-
менты для R' и R” зависят от того, находятся ли эти группы в цис- или транс-
положении к исследуемому протону. 5с=Ся= 5-25+2гем + Zyuc + Zmpahc, где Z,eM,
Zyuc и ZmpaHC являются характеристическими параметрами для заместителей
R?e„, Ryuc и RmpoHf (рис. 9.24), эти параметры приведены в табл. 9.3. Надеж-
ность этой формулы исследовали статистическими методами;79 всего было
изучено 4298 соединений, при этом оказалось, что для 81% случаев рассчитан-
ные и экспериментальные сдвиги совпадают в пределах 0.20 м. д., а для 94%
случаев — в пределах 0.30 м. д. Поскольку рассчитанные различия в сдвигах
между цис- и ти/?«нс-дизамещенными алкенами оказываются разницей между
параметрами Zyllc и Zmpayc (табл. 9.3), то легко оценить, какие заместители
позволяют получать результат на доверительном уровне в 81% или 94%, и на
этом основании предсказывать конфигурацию. В качестве иллюстрации выбе-
рем два тризамещенных алкена (поскольку методов отнесения конфигурации
для таких соединений меньше, чем для дизамещенных алкенов), а именно
СН3СН=СВгСН3 и СН3СН=СС1СО2Н. Для 2-бром-2-бутенов рассчитанные
сдвиги составляют 5.25 + 0.45-0.28 + 0.45 = 5.87 м. д. для Е(цис)-изомера
и 5.25 = 0.45-0.25 = 0.55 = 6.00 м. д. для Z (транс). Разница в 0.13 м. д. оказы-
вается недостаточной, чтобы надежно приписать индивидуальным изомерам
Z- или Е-конфигурацию; впрочем, если известны сдвиги для обоих стерео-
изомеров, то можно осторожно предположить, что изомер с сигналом олефи-
нового протона в более слабом поле обладает /-конфигурацией. Напротив, для
2-хлор-2-бутеновых кислот, рассчитанный сдвиг винильного протона для Е-
изомера составляет 5.25 + 0.45 + 0.32 + 0.18 = 6.20 м. д., а сдвиг для Z-изомера
5.25 + 0.45 + 0.98 + 0.13 = 6.81 м. д. Разница в 0.61 м. д. достаточна, чтобы на
основании данных ЯМР с полной уверенностью установить конфигурацию,
даже если доступен только один изомер. (Для разницы в сдвигах 0.50 м. д.
доверительный уровень отнесения составляет 99.7%. При этом мы предпола-
гаем, что в действительности измеренный сдвиг близок к одному из рассчи-
танных значений.)
Определение конфигурации цис-транс-изомероъ
367
Таблица 9.3. Параметры для расчета химического сдвига протона в алкене изображенном
на рис. 9.24
Заместитель R 2, для R, м. д.
Zrc„ 7 ^цис 7 ^транс
-H 0 0 0
-Алкил 0.45 -0.22 0.28
-Циклоалкил 0.69 -0.25 -0.28
-CH2O 0.64 -0.01 -0.02
-CH2S 0.71 -0.13 -0.22
-CH2X; X=F, Cl, Br 0.70 0.11 -0.04
-CH2N 0.58 0.10 -0.08
-C=C изолированная 1.00 -0.09 -0.23
C=C сопряженная 1.24 0.02 -0.05
-C=N 0.27 0.75 0.55
-C=C 0.47 0.38 0.12
—C=O изолированная 1.10 1.12 0.87
—C=O сопряженная 1.06 0.91 0.74
-CO2H изолированная 0.97 1.41 0.71
-CO2H сопряженная 0.80 0.98 0.32
-CO2R изолированная 0.80 1.18 0.55
-CO2R сопряженная 0.78 1.01 0.46
H C=O 1.02 0.95 1.17
N -C=O 1.37 0.98 0.46
Cl -C=O 1.11 1.46 1.01
- OR, R алифатический заместитель 1.22 -1.07 -1.21
-OR, R сопряженный заместитель 1.21 -0.60 -1.00
OCOR 2.11 -0.35 -0.64
-CH2 C=O; -CH2-C=N 0.69 -0.08 -0.06
-CH2-Ароматическое кольцо 1.05 -0.29 -0.32
-Cl 1.08 0.18 0.13
-Br 1.07 0.45 0.55
-I 1.14 0.81 0.88
-N-R, R: алифатический заместитель 0.80 -1.26 -1.21
-N-R, R:coпpяжeнный заместитель 1.17 -0.53 -0.99
-N C=O 2.08 -0.57 -0.72
-Арил 1.38 0.36 -0.07
-о-Замещенный арил 1.65 0.19 0.09
-SR 1.11 -0.29 -0.13
-SO2 1.55 1.16 0.93
“ Из [79]. [Адаптировано с разрешения из работы Matter, Е. V. et al. Tetrahedron 1969, 25, 693/4. Copy-
right © 1969 Pergamon Press, Headington Hill, Oxford, UK.]
368
Глава 9. Стереохимия алкенов
RipaHc
/С=С\
Ru„=' Н
Рис. 9.24. Структурная формула к табл. 9.3.
В алкенах типа RCH=CHR", RCH=CFR' или RCF=CFR' для отнесения
конфигурации можно использовать константы спин-спинового взаимодейс-
твия (КССВ) протон—протон, протон—фтор или фтор—фтор. В таблице 9.4
представлены соответствующие константы расщепления для цис- и транс-ядер
(что соответствует цис-транс-расположению групп R и R'). Протон-протонные
константы подчиняются уравнению Карплуса (см. рис. 10.26), при этом цис-
константа расщепления (торсионный угол 0°) оказывается меньше, чем транс
(торсионный угол 180°). Интервалы значений не сильно перекрывается. В случае
констант протон-фтор, хотя их значения в некоторой степени перекрываются,
все же JmpaHC всегда больше, чем ,1цис, и то же самое справедливо для абсолютных
значений вицинальных констант фтор фтор.81 Некоторые примеры приведены
на рис. 9.25. Трудности возникают для симметричных алкенов (RCH=CHR или
RCF=CFR), в которых ядра протонов (или атомов фтора) обладают одинако-
вым химическим сдвигом, и поэтому константу расщепления нельзя наблюдать
непосредственно. Впрочем, константу расщепления можно получить на осно-
вании косвенных данных по спектру сателлитов 13С (поскольку X— 13С— 12С-Х,
где X = F или Н, проявляется в спектре в виде системы АВХ) или, для прото-
нов, по константам расщепления Н—D в спектре дейтерированного аналога
RCH=CDR (./нн=6.49 JHD).
Таблица 9.4. Константы спин-спинового взаимодействия прогон—прогон,
протон - фтор и фтор - фтор °
Взаимодействующие ядра (X, Y) X /С=С\ I< R' II у_) а: \
•/цис. Гц •Аране’
Н,Н +4 + + 12 Н, F6 -4 ++20 H,F6 +15 + + 35 + 12 + + 19 + 10 ++50 -115 + -134
° Взято из [80], для X,Y = Н или Е
6 См. также [81].
Поскольку ИК-спектры и протонные константы спин-спинового взаимодейс-
твия в методе ЯМР не могут помочь определению конфигурации тризамещенных
алкенов (RR'C=CHR") и критерии, основанные на химических сдвигах прото-
нов, в некоторых случаях также не срабатывают (см. выше), то особенно ценным
методом установления конфигураций для этих случаев оказывается спектроско-
пия ЯМР 13С. Единственным условием для ее применения является то, что либо
R, либо R' (либо оба) должны содержать атом углерода в месте присоединения
к фрагменту С=С. Принцип, на котором основано отнесение, состоит в том, что
Определение конфигурации i/wc-транс-изомеров
369
Н3С СО2Н
^С=С^
н хн
%,н = 11.4Гц
CI СН2С!
z =с\
н н
34(.Н = 7.2 Гц
34lf= 10.8 Гц
Н3С Н
ZC=CK
н хсо2н
34<н= 14.9 Гц
С! Н
/с=с\
Н ХСН2С1
F CI
%.Р = 24.2Гц
%.н= 13.1 гц
Ч,Р=19Гц
3</н.р = 20 Гц
a /Н
/с= X
н \
%р=-133 Гц
%’р = 4Гц
Рис. 9.25. Примеры вицинальных констант спин-спинового взаимодействия Н/Н, Н/F и F/F.
23.7
Н СНз
\)=СХ
НзС ^СНгСНз
25.6
165.5
н уСО2Н
\с=с‘
Вг
н сн2сн3
Ч'С=(Г 32 8
Нзс/ \н?
СНз
14.6
19.2
Н СН3
Хр---
/l07.5 \166.5
Вг СО2Н
CI СО2Н
''с—с;
27 8/145.1 \
НзС Н
CI н
?3-2/l52.0 \’66J,
Н3С СО2Н
Рис. 9.26. Химические сдвиги 13С (м. д.) цис-транс-изомеров.
ядро углерода расположенное в z/wc-положении к группе R", благодаря «эффекту
у-сжатия», смещается в сильное поле по сравнению с таким же ядром углерода,
находящемся в z/z/c-положении по отношению к Н. Примеры приведены на рис. 9.26
(данные взяты из [82]). Из рисунка видно, что для СО2Н-группы этот эффект
сжатия не проявляется в ее сдвиге и что существенные (но, по-видимому, пока
не систематизированные) различия в сдвигах p-углеродного атома наблюдаются
в некоторых случаях для акриловых кислот.
Недавние методические усовершенствования ЯМР, особенно двумерный ЯМР
и эксперименты по двойной квантовой когерентности, сильно облегчили опре-
деление КССВ 3JC/H и даже 3JC/C.83 Поскольку соотношение Карплуса точно так
же применимо к таким константам, как и к протон-протонным (см. выше), то
и в этом случае JTpaHC >-А1ис- Примеры приведены на рис. 9.27.
Мы завершим этот раздел, связанный с применением ЯМР для конфигу-
рационных отнесений цис—транс-изомеров, обсуждением ядерного эффекта
Оверхаузера (ЯОЭ, NOE).84185 Смысл NOE состоит в том, что облучение некото-
рого ядра (например, протона) в молекуле облегчает релаксацию находящегося
поблизости ядра (13С, протона и др.) и тем самым увеличивает интенсивность
его сигнала. Это происходит потому, что чем быстрее ядро, возбужденное
посредством поглощения энергии в свое высшее спиновое состояние, воз-
вращается в основное состояние, тем больше энергии в единицу времени оно
сможет поглотить. К тому же NOE, действуя через пространство, ослабляется
370
Глава 9. Стереохимия алкенов
н
3</н,О02Н= 7.4 Гц
3^.СН3=7.7Гц
Н5с
с=с
СОСН3
,СО2СН3
3^СН3,ОО2Н= 2.38 Гц
34<002СН3= 8 Гц
^HCOCHj = 9.9 Гц
3jh,cc^= 13.2 Гц
3«Л/.сн3 =6.9 Гц
н сосн3
✓с=с\
Н5с< ГО2СНз
3*4/.СО^СН3= 12.6 Гц
*4<сосн3 =6 Гц
3^СНэ,ОО2Н=7.30Гц
Рис. 9.27. Применение констант 3./с/н и 3JC/C для конфигурационных отнесений tiuc-тране-то-
меров (символы С, набранные курсивом, отмечают заместители, обогащенные 13С).
обратно пропорционально шестой степени межъядерного расстояния. Поэтому
обычно эффект оказывается существенным только между ядрами, находящи-
мися в щ/с-положении по отношению друг к другу, а не между теми, кото-
рые расположены в /иранс-положении. И действительно, первое применение
NOE в органической химии86 касалось отнесения сигналов метильных протонов
в Р, Р-диметилакриловой кислоте (СН3)С = С//СО2Н. Облучение протонов
одной из метильных групп ведет к существенному увеличению сигнала оле-
финового ( = СН) протона, в то время как облучение другой метильной группы
сопровождается незначительным уменьшением интенсивности сигнала олефи-
нового протона, если эффект вообще имеет место. Был сделан вывод, что та
метильная группа, облучение которой сопровождалось ростом интенсивности
сигнала олефинового протона, находилась в гщс-положении по отношению
к этому атому водорода. В этом случае была только одна молекула с двумя
диастереотопными метильными группами, но определение величины NOE
использовали также для отнесения конфигурации87 двух разных изомеров
цитраля (£)- и (7)-(СН3)2С = СНСН2СН2С₽(СН3) = СаЯСНО. В одном изомере
при облучении Р-метильной группы усиления сигнала а-водорода не наблю-
далось, в то время как для другого изомера усиление сигнала составило 18%.
В изомере, проявляющем такое усиление, С//3(Р) и Н(а) должны распола-
гаться в г/ис-положении, и, следовательно, это Z-изомер (t/wc-расположение
цепи по отношению к СНО). В то же время изомер, не обнаруживающий
NOE, является Е-изомером. Важно понимать, что в конформационно подвиж-
ных системах, таких как Ы,БГ-диметилформамид (ДМФА) HCON(CH3)2, NOE
(в отличие от химических сдвигов и КССВ) не усредняется, и выравнивание
NOE может происходить при более низких температурах, чем коалесценция
химических сдвигов.
Ценность методик, основанных на NOE, многократно возросла с появлением
возможности проводить исследования для нескольких ядер одновременно в усло-
виях двумерной спектроскопии (2D NOESY, two-dimensional nuclear Overhauser
and exchange spectroscopy).88,89
Взаимопревращения цис-транс-изомеров: положение равновесия и методы изомеризации 371
9-3. Взаимопревращения цис-транс-изомеров:
положение равновесия
и методы изомеризации
а. Положение ^ис-ш/шяс-равновесия
Когда такое равновесие (рис. 9.28) удается исследовать экспериментально (см. ниже),
то константа равновесия К (обычно получаемая хроматографически или спек-
троскопически на основании состава продуктов после установления равнове-
сия) позволяет непосредственно вычислить разницу свободных энергий между
изомерами /\G°= ~RT In К. Если измерения проводили при нескольких темпе-
ратурах, то по наклону графика зависимости In КГ от 1/71 удается также опреде-
лить А77°. Некоторые энергетические характеристики, упомянутые в этом раз-
деле, в частности для 1,2-дигалоэтиленов CHX=CHY, были получены именно
таким способом. К сожалению, этот метод имеет ряд ограничений. Одно из них
состоит в том, что цис—щранс-изомсрия часто сопровождается миграцией двой-
ной связи. До тех пор пока этот процесс не начинает доминировать над равно-
весием, желаемое равновесное соотношение цис—щрдпе-изомеров еще удается
получить. Очевидно, однако, что при исследовании равновесия высших алкенов
образование набора позиционных изомеров оказывается серьезной проблемой.
Участие кислотных катализаторов часто приводит к скелетным перегруппиров-
кам. Кроме того, если равновесие сильно смещено в одну сторону, то его трудно
охарактеризовать количественно. Примером является установление равновесия
для стильбенов (рис. 9.28, R, R"=C6H5, R', R"'=H) с помощью активированного
видимым светом иода23,24 (см. следующий раздел); при комнатной температуре
равновесная смесь содержит только 0.09—0.21% z/we-стильбена, что соответствует
ДС°зоо=3.7-4.2 ккал-моль1 (15.5-17.6 кДж-моль-1).
Рис. 9.28. г/ис-?ир«нс-Равновесие.
Другой способ определения А77° для равновесия, изображенного на рис. 9.28,
состоит в определении теплот сгорания (или образования) двух изомеров и вычис-
лении разницы между ними. Общий принцип этого способа проиллюстрирован
на рис. 9.29. цис—щранс-Изомеры превращаются в один и тот же продукт, при
этом определяется изменение энтальпии процесса. В случае определения теплот
сжигания общими продуктами являются СО2 и Н2О (образующиеся для обоих
стереоизомеров в одном и том же молярном количестве), а в случае использова-
ния теплот образования, которые можно определить косвенным путем, такими
продуктами были бы водород и углерод в стандартных состояниях. Поскольку
продукты для двух изомеров оказываются идентичными, то обнаруженная разница
в энтальпиях (ДНцис~кНтран() равна АП° между этими изомерами (см. рис. 9.29).
Некоторые данные, касающиеся алкенов, приведены в табл. 9.5. В случае диза-
ill
Глава 9. Стереохимия алкенов
мещенных алкенов >ира//с-изомср более стабилен, чем г/ас-изомер. (Для триза-
мещенных алкенов различия в энтальпиях оказываются небольшими или нуле-
выми.) Для стерически неперегруженных молекул разница в энтальпиях близка
к 1 ккал-моль1 (4.2 кДж-моль ').
Интересно, что AG° меньше, чем А/7°, потому что z/wc-изомер обладает
несколько большей энтропией (объяснение см. в [43], с. 339). Когда у одного из
концов двойной связи оказывается /ире/и-бутильная группа, она стерически вза-
имодействует с г/лс-замсститс л ем у другого конца (взаимодействие сильнее, если
этот заместитель этил, а не метил), и разница в энергиях между цис- транс-мзо-
мерами возрастает. Другие подобные примеры разбираются ниже.
Один и тот же продукт
(продукты)
Рис. 9.29. Энергетическая диаграмма превращения цис-транс-нзомеров в общий продукт.
Важно указывать, относятся ли различия в величинах теплот сгорания к газо-
вой или жидкой фазам; в последнем случае они содержат отрицательные теплоты
испарения двух изомеров, которые могут не совпадать.
Еще один способ определения теплот изомеризации заключается в калори-
метрическом измерении теплот гидрирования. Поскольку продуктом гидриро-
вания пары цис—транс-алкенов является один и тот же алкан, то энергетическая
диаграмма на рис. 9.29 вновь оказывается применимой; вертикальные стрелки
в этом случае отражают теплоты гидрирования, а АТ/° вычисляется по разнице
теплот гидрирования цис- и «транс-изомеров. Преимущество этого метода над
определением теплот сгорания состоит в том, что теплоты гидрирования намного
меньше, порядка 30 ккал-моль 1 (126 кДж-моль '), и обычно без особых труд-
ностей могут быть измерены с точностью ±0.1 ккал-моль 1 (0.4 кДж-моль ’);
при этом минимальная точность при вычислении /\Н°, которая может оказаться
не более, чем 1 ккал-моль 1 (4.2 кДж-моль ') (см. табл. 9.5), окажется того же
порядка (т. е. примерно ±10%). [Напротив, теплоты сгорания имеют порядок
величины больше 1000 ккал-моль-1 (4200 кДж-моль-1), и их достаточно трудно
измерить с точностью, достаточной для определения разницы между ними порядка
1 ккал-моль 1 (4.2 кДж-моль-1) или около того.]
Теплоты гидрирования и разности между ними приведены в табл. 9.6.92 Здесь
вновь следует учитывать фазовое состояние: значения, измеренные в уксусной кис-
лоте, содержат различия в теплотах растворения. Учитывая это осложнение, приве-
денные данные неплохо согласуются с величинами из табл. 9.5 в тех случаях, когда
сравнение возможно (1-3-я, 5-я, 9-я строки), за исключением случая стильбенов
Взаимопревращения цис-транс-изомеров: положение равновесия и методы изомеризации 373
Таблица 9.5. Различия энтальпии сгорания (или образования) и свободных энергий для цис (Z) и транс(Е)-изомеров и6
Соединения дя° ДС'°
(ккал-моль ') (кДж-моль ’) (ккал-моль ’) (кДж-моль ')
СН3СН-СНСН3 0.86 е 3.6 0.5 2.12
С2Н5СН=СНС2Н5 1.19 5.0 1.22 5.1
(СН3)2СНСН=СНСН3 0.96 4.0 0.60 2.5
(СН3)3ССН=СНСН3 3.85 16.1 д
(СН3)3ССН=СНС2Н5 4.42 18.5 д
(СН3)3ССН=СНС(СН3)3 г 10.5 44.4 д
С6Н5СН=СНСН3 0.98 4.1 0.62 2.6
СН3СН2(СН3)С=снсн3 0.12 0.5 0.07 0.3
СН3СН2(СН3)С=СНС2Н5 0.76 3.2 д
С6Н5СН-СНС6Н5'' 4.59 19.2 3.7-4.2 15.5-17.6
“ При 25°С; газовая фаза.
6 Если не указано иное, данные взяты из TRC Termodynamic Tables, Hydrocarbons, Vol. VIII (1983, 1988):
pp. p-2600, p-2630, p-2650, p-2651, p-2672, p-4490, Thermodynamic Research Center,
College Station, TX.
' В [90] сообщается о том, что измеренные методом достижения равновесия при 400°С
ДЯ° =1.2 ккал моль 1 (5.0 кДж моль ), ДХ° = 1.2 кал моль 1 град 1 (5.0 Дж моль 1 • град ').
Приведенные в таблице значения Д6° рассчитаны по уравнению ДС° = Д/7" - Т Д№, при этом разница
энтропий ДХС определялась экспериментально.
' В жидкой фазе.91
г Данные недоступны
е См. текст.
(9-я строка), для которых разница теплот гидрирования, по-видимому, слишком
велика. Для несопряженных алкенов большие различия в теплотах гидрирования
(и, следовательно, в стабильности) обнаруживаются, если заместитель на одном
или на обоих концах двойной связи оказывается отреш-бутильной группой (3-я
и 5-я строки); в случае изопропильных заместителей с обоих концов (4-я строка)
присходит лишь незначительное увеличение различий, а для двух неопентиль-
ных групп (6-я строка) такого увеличения не наблюдается. Сопряженные системы
(7-9-я строки) демонстрируют различия более значительные, чем для несопря-
женных молекул, по-видимому, из-за стерического ингибирования резонансной
стабилизации в zywc-изомере, которое обсуждалось ранее (с. 364).
Исключением из правила, по которому игранс-изомеры более стабильны, чем
z/ис-изомеры, являются 1,2-дигалогенэтилены. Эта очевидная аномалия была
первоначально обнаружена для 1,2-дихлорэтилена,95 и ее связывали с тем, что
галогены выступают одновременно донорами и акцепторами электронного заряда
(рис. 9.30). Тем временем было найдено, что i/ис-изомер стабильнее транс-изо-
мера для большинства 1,2-дигалогенэтиленов,96а единственными исключениями
явились бром, иод- и дииодсоединения,96Ь в которых стерическое взаимодействие
галогенов в z/мс-изомере оказывается достаточно большим, чтобы сделать его
менее стабильным, чем транс-изомер. Соответствующие данные, полученные
главным образом методом термического достижения равновесия цис—транс-
374
Глава 9. Стереохимия алкенов
58+ Б"
С1ч__ _ а
в 8 н
(С1+----С1 притяжение)
Рис. 9.30. Предполагаемая причина повышенной стабильности г/ис-1,2-дихлорэтилена.
Таблица 9.6. Теплоты гидрирования и различия между ними для г/ис-»гроис-изомеров
№ Соединения ДЯгидр, , ккал моль 1 ДНгидр, кДж- моль 1
цис илиИ транс илиЕ ДДН° цис илиИ транс ДАН'
1 СН3СН=СНСН3 28.6 6 27.6 6 1.0 120 6 1166 4.2
2 (СН3)2СНСН= СНСН3 27.3 26.4 0.9 114 но 3.8
3 (СН3)3ССН= СНСН3 30.8 26.5 4.3 129 111 18
4 (СН3)2СНСН=СНСН(СН3)2 28.7 26.8 1.9 120 112 7.9
5 (СН3)3ССН= СНС(СН3)3 36.2 26.9 9.3 151 112 39
6 (СН3)3ССН2СН-СНСН2С(СН3)3 26.9 26.0 0.9 113 109 3.8
7 Н5С2О2ССН=СНСО2С2Н5 33.2 29.0 4.2 139 121 18
8 С6Н5СН=СНСО2СН3 27.8 19.5 8.3 116 81 35
9 С6Н5СН=СНС6Н5 25.8 20.1 5.7 108 84 24
° См. [92].
6 Эти значения относятся к газовой фазе. 93 Большинство других значений получены
для растворов в уксусной кислоте в группе Тернера. 94
Таблица 9.7. Относительная стабильность цис- и транс- 1,2-дигалогенэтиленов °
Соединение AG (транс цис)
(ккал-моль ') (кДж-моль-1)
FCH=CHF -0.5; 0.89" —2.1;-3.72"
FCH=CHC1 -0.8;-0.72 й -3.3; 3.01й
FCH=CHBr -0.8 -3.3
fch=chi -0.77 -3.21
C1CH=CHC16 -0.5; -0.56 d —2.1;-2.3 й
BrCH=CHBr -0.1; -0.15 d -0.4; -0.63 й
BrCH=CHI +0.2 +0.8
ICH=CHI +0.7; +0.32 d +2.9; +1.34 й
BrCH=CH-CH3" -0.85 -3.55
“См. [96].
6 С. [95].
"Газовая фаза. 98 Данные для жидкой фазы см. в [99].
"При 25°С.100в
‘’При 25°С.|О()Ь
Взаимопревращения цис-транс-изомеров: положение равновесия и методы изомеризации 375
изомеров, приведены в табл. 9.7. Для дихлорпроизводных доступны также дан-
ные о теплотах сгорания;97 они указывают на то, что дпс-изомер обладает более
низкой энтальпией (на 0.25 ккал-моль1; 1.05 кДж-моль ').
б. Методы достижения равновесия
Существует два концептуально различных подхода к взаимопревращению
цис- и /иранс-изомеров. Один состоит в использовании термического, каталити-
ческого или фотохимического воздействия. Это приводит к равновесной смеси
или к фотостационарному состоянию соответственно. За исключением случаев,
когда один из изомеров при равновесии сильно преобладает над другим (например,
для стильбенов, табл. 9.5, равновесие приводит к практически чистому транс-
изомеру), такие процедуры ведут к образованию смеси и, если не преследуются
специальные исследовательские цели (см. выше), они имеют ограниченную
синтетическую ценность. Альтернативный подход заключается в направленном
превращении Е-изомера в Z и наоборот. Такое взаимопревращение оказывается
синтетически полезным в тех случаях, когда нежелательный изомер синтетически
более доступен. Имеется обзор, где рассмотрены оба эти подхода.101 Сначала мы
остановимся на равновесиях.
Термическое установление равновесия. Барьеры вращения уже обсуждались
в разд. 9-1. В простых алкенах, таких как 2-бутен, барьер (62 ккал-моль ',
259 кДж моль1) слишком велик, чтобы в отсутствие катализатора сделать
возможным термическое достижение равновесия.90 Даже меньшему барьеру
в40 ккал-моль1 (167 кДж-моль"1) соответствует время полупревращения (/1/2)
более 58 ч при 200°С, и хотя, как утверждалось ранее, соединения, подобные
фумаровой кислоте, были изомеризованы «термически», фактически это были
кислотно-автокатализируемые реакции. В этиленах с донорными и акцептор-
ными заместителями (см. рис. 9.7) термическая изомеризация, конечно, может
протекать легче или даже спонтанно. Примером термической изомеризации яв-
ляется превращение 15,15'-г/ис-р-каротина в полностью трансоидный изомер102
при нагревании до 80°С (рис. 9.31).
Рис. 9.31. Изомеризация каротина.
Катализируемое установление равновесия. Для осуществления цис-транс-вза-
имопревращений используют широкий круг катализаторов,43,10*103 в том числе
свободные радикалы и генераторы свободных радикалов, такие как оксиды азота,
галогены на свету, иод, тиогликолевая кислота и дифенилдисульфид на свету.104
Использовали также кислоты (галогеноводородные, серную, трифторид бора);
376
Глава 9. Стереохимия алкенов
щелочные металлы, например натрий; катализаторы и реагенты, способствующие
гидрированию-дегидрированию (селен и платина). Вероятно, радикалы X' обра-
тимо присоединяются к алкену RR'C=CR"R"', давая радикалы RR'C X-C R"R'",
в которых центральная связь оказывается уже простой и, следовательно, враще-
ние вокруг нее происходит легко. Последующее удаление X’ может привести или
к исходному алкену, или к его стереоизомеру. Для генерирования радикалов часто
требуется воздействие света (Г из 12, Вг’ из Вг2 и C6H5S’ из C6H5S-SC6H5); однако
этот процесс не является фотохимической изомеризацией (см. следующий раздел),
поскольку свет не поглощается двойной связью, и триплетные состояния, приво-
дящие к фотосенсибилизации, не реализуются (образование триплетных алкенов;
см. ниже). Более того, состав образующихся в этом случае продуктов отличается
от того, который получается в процессе триплетного возбуждения.101
Похожим образом кислотный катализ включает стадию присоединения кис-
лоты Льюиса или протона к двойной связи с образованием катиона, в котором,
как и в радикале, возможно вращение. Последующий уход кислоты Льюиса или
протона приводит к алкену — или к исходному, или к изомеризованному. Особенно
легко изомеризуются под действием кислоты а,Р-ненасыщенные карбонильные
соединения, вероятно, этому способствует образование енольного резонансного
гибрида: Н—О+=С—С=С Н-О-С=С—С+, в котором исходная двойная связь
С=С ослабляется и поэтому вращение вокруг нее облегчается. Однако в неко-
торых случаях, несмотря на кажущееся действие кислотного катализатора, дело
обстоит не так. Например, изомеризация (Х)-стильбена в Е- изомер под действием
НВг требует наличия кислорода и останавливается под действием ингибиторов
радикалов, таких как гидрохинон.105 Более того, НС1 не вызывает изомеризации.
По-видимому, в данном случае катализатором является не сама по себе кислота,
а атомарный бром, образующийся из НВг.
Нуклеофильный катализ цис—тиране-изомеризации наблюдался в случае
диэтилмалеата и -фумарата (£)- и (Z)-EtO2CCH=CHCO2Et, которые взаимопре-
вращаются под действием вторичных аминов.106 По всей видимости, этот про-
цесс сопровождается обратимым 1,4-присоединением амина к непредельному
сложному эфиру.
R\ Z’ R\ Z’ быстро Н\ф Z \ Z
/С=С^ + А* /2—С\“Л /С—С\“Л ZC=C\ + А*
И Н Н Н R Н К Н
Рис. 9.32. г/ис-лираис-Изомеризация. Верхний индекс * обозначает катион, радикал или анион.
Общий механизм катализируемой изомеризации изображен на рис. 9.32, где
звездочки обозначают положительный или отрицательный заряд либо неспарен-
ный электрон. Для осуществления изомеризации необходимо, чтобы А* присо-
единился к алкену (например, нуклеофилы не катализируют изомеризацию алке-
нов, если у последних нет электроноакцепторных групп), но это присоединение
должно быть легко обратимым. Частицы, которые присоединяются к алкенам
экзергонически (т. е. для которых Аб°присоед«0), необратимо присоединяются,
а не вызывают изомеризацию; так, 12 служит гораздо лучшим катализатором
изомеризации алкенов, чем С12, который вместо изомеризации просто присо-
единится к алкену.
Взаимопревращения цис—транс-изомеров: положение равновесия и методы изомеризации 377
Фотохимическая изомеризация, цис-транс-Изомеризация алкенов происходит
при облучении светом, который поглощается алкенами.25, 107 Поглощение света
ведет к синглетному возбужденному состоянию, стабильная геометрия которого
такова, что плоскости, задаваемые тремя атомами, присоединенными к каждому
из олефиновых атомов углерода, ориентированы под прямым углом друг к другу
(рис. 9.33; введение в фотохимию см. в [108]). При этой геометрии взаимное оттал-
кивание неспаренных электронов становится минимальным, а их взаимодействие
с о-электронами связей со смежным углеродным атомом (гиперконъюгация) ста-
новится максимальным. Таким образом, первоначальный (вертикально) возбуж-
денный синглет релаксирует к минимуму (скрученная форма), а оттуда переходит
в основное состояние этой формы, которая впоследствии распределяется между
цис- и транс- изомерами (рис. 9.34). Изучение этого процесса для простых алкенов
затруднено из-за слишком коротких длин волн поглощения и сопровождающих
поглощение побочных реакций, таких как 2тг3+2л5-циклодимеризация;109 тем не
менее для (£)-1,2-ди-трет-бутилэтилена такое исследование было проведено.110
Соотношение изомеров транс/цис в различных растворителях изменялось от 5 до
8; однако были обнаружены и другие продукты, и осталось непонятным, было ли
достигнуто фотостационарное состояние. Хотя соотношение E/Z 5-8 намного
меньше, чем равновесное соотношение (ДД//°=9.3 ккал-моль ', 39.0 кДж-моль-1,
см. табл. 9.6; ДД6?° должно быть того же порядка), оно показывает, что скручен-
ное состояние релаксирует преимущественно в /иранс-изомер, по-видимому,
по стерическим причинам.
'с----С'
<9 О4
Рис. 9.33. Возбужденное состояние алкенов abC=Ccd.
Рис. 9.34. Энергетический профиль основного и синглетного возбужденного состояний
алкенов. Е— потенциальная энергия. А —энер1ия основного состояния как функция
торсионного угла, В — энергия возбужденного состояния как функция торсионного
угла. Пунктирная линия отражает путь реакции транс-возбуждения.
378
Глава 9. Стереохимия алкенов
в. Направленное транс-взаимопревращение
За исключением тех случаев, когда равновесие между цис-«транс-изомерами
очень сильно смещено в одну сторону, методы достижения равновесия облада-
ют ограниченной синтетической ценностью, поскольку они обычно требуют по-
следующего разделения диастереомеров. Впрочем, нужно отметить, что транс-
алкены часто существенно более стабильны, чем zywc-изомеры (см. табл. 9.5),
и поэтому химическое установление равновесия или термодинамически конт-
ролируемые синтезы приводят к смесям, сильно обогащенным транс-алкеном.
Примером является уже упомянутый синтез чистого транс-каротина при на-
гревании его 15,15'-^нс-изомера (рис. 9.31). Напротив, фотостационарные со-
стояния (см. вьппс) часто обогащены т/нс-изомерами, которые можно поэтому
получить из их более стабильных транс-диастереомеров либо при облучении
на длине волны, при которой транс-изомер поглощает сильнее, чем т/нс-изомер,
либо с помощью сенсибилизатора, энергия триплетного состояния которого
ниже, чем у цис-, но выше, чем у транс-триплета. Примером последнего типа
служит фотохимическое превращение транс-Р-ионола в цис- Р-ионол (рис. 9.35),
протекающее практически количественно в присутстви фотосенсибилизаторов
с энергиями триплетных состояний ниже 65 ккал • моль 1 (272 кДж • моль''), таких
как 2-аценафтенон, Et=59 ккал моль 1 (247 кДж • моль1), в то время как сенси-
билизаторы с более высокой энергией [например, ацетон с Et,=78 ккал-моль 1
(326 кДж моль *)] приводят к цис-транс-смеси, содержащей всего лишь -65%
т/мс-изомсра из-за неконтролируемого перевода обоих стереоизомеров в триплет-
ное возбужденное состояние.111
он
Рис. 9.35. Фотохимическое превращение /иранс-р-ионола в г/ис-Р-ионол.
Направленного взаимопревращения транс-алкена в его т/нс-изомер можно,
в принципе, добиться с помощью анти-присоединения с последующим син-
элиминированием, «///-присоединения с последующим антн-элиминированием,
«///-элиминирования (до алкина) с последующим «///////-присоединением или с по-
мощью «///ип-элим и пирования с последующим снн-присоединением. Напротив,
«///«//-присоединение — «///«//-элиминирование (или «///-присоединение — син-
элиминирование) или похожие последовательности элиминирования - присо-
единения обычно приводят к алкену с исходной конфигурацией. Впрочем, когда
присоединяющиеся элементы отличаются от элиминированных, это может ока-
заться не так, и соответствующая последовательность может служить для пол-
ного тра/тс-т/нс-взаимопревращения. Пример112 приведен на рис. 9.36 (см. также
рис. 9.16). Здесь присоединяется С12 (анти), а элиминируется (также анти) НС1;
исходная конституция алкена воссоздается после восстановления хлоралкена
с сохранением конфигурации; окончательным результатом является транс-цис-
взаимопревраще ние.
Взаимопревращения цис-транс-изомеров: положение равновесия и методы изомеризации 379
транс
Cl2, SbCl5
СНС1, *
эритро
Рис. 9.36. Превращение транс-алкенов в г/ис-алкены.
Последовательность анта-присоединение - кажущееся сан-элиминирование113
показана на рис. 9.37 [R'=(CH3)2CH(CH2)4-; R=-(CH2)9CH3]. По-видимому,
прямое анти-элиминирование ВгС1 под действием иодида протекает настолько
медленно, что вместо него реализуется 8н2-замещение Вг на I (с инверсией кон-
фигурации); 114 последующее анти-элиминирование IC1 с высокой чистотой ведет
к г/ис-алкену; последовательность «8н2-инвсрсия плюс анти-элиминирование»
формально эквивалентна сан-элиминированию.
Похожее кажущееся сан-элиминирование ранее наблюдалось в процессе
индуцированного иодом превращениял/ею-CHDBrCHDBr в z/ac-CHD=CHD.115
Эти результаты противоположны нормальному анти-элиминированию нетерми-
нальных дибромидов при действии иодида.43
транс-
цис (чистота 96%)
Рис. 9.37. г/ис-транс-Взаимопревращение. NBS = N-бромсукцинимид.
Реакция Прево (иод — ацетат или бензоат серебра), изображенная на рис. 9.38,
состоит в син-присоединении иода с образованием иодониевого иона, за которым
следует инверсия с образованием иодацетата или иодбензоата, с последующей
второй инверсией с участием соседней группы,116 приводящей к пятичленному
циклическому интермедиату, который раскрывается в процессе третьей инверсии,
давая диэфир.117а Поскольку за сан-присоединением следует нечетное число инвер-
380
Глава 9. Стереохимия алкенов
сий, окончательным стерическим результатом присоединения двух алканоатных
фрагментов является ангии-продукт (рис. 9.38, пример приведен для цикличес-
кого алкена). Однако в присутствии воды циклический катионный интермедиат
гидролизуется до z/wc-моноэфира, и в целом присоединение протекает как сип.117Ь
Рис. 9.38. Реакции Прево в отсутствие воды и в ее присутствии.
Литература
1. Rabinovitch, В. S. and Michel, К. -W. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5065; Jeffers, Р. М. and
Shaub, W. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7706; Jeffers, P. M. J. Phys. Chem. 1974, 78, 1469.
2. Douglas, J. E., Rabinovitch, B. S., and Looney, F. S. J. Chem. Phys. 1955,23, 315.
3. Luef, W. and Keese, R. Top. Stereochem. 1991,20, 231.
4. Kuchitsu, K. J. Chem. Phys. 1966, 44, 906.
5. Duncan, J. L., Wright, I. J., and Van Lerberghe, D. J. Mol. Spectrosc. 1972, 42, 463.
6. Lide, D. R. and Christensen, D. J. Chem. Phys. 1961, 35, 1374.
7. Tokue, I., Fukuyama, T., and Kuchitsu, K. (a) J. Mol. Struct. 1973,17, 207; (b) ibid 1974,
23, 33.
8. Kondo, S., Sakurai, Y., Hirota, E., and Merino, Y. J. Mol. Spectrosc. 1970, 34, 231.
9. Scharpen, L. H. and Laurie, V. W. J. Chem. Phys. 1963, 39, 1732.
10. Blackwood, J. E., Gladys, C. L., Loening, K. L., Petrarca, A. E., and Rush, J. E. J. Am. Chem.
Soc. 1968, 90, 509.
11. (a) Cross, L. C. and Klyne, W. Pure Appl. Chem. 1976,45, 11; (b) J. Org. Chem. 1970, 38,
2849. (c) Moss, G. P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 2193.
12. van’t Hoff, J. H. Die Lagerung derAtome in Raume, Viehweg & Sohn, Braunschweig,
Germany, 1877, p. 14.
13. Kuhn, R. and Blum, D. Chem. Ber. 1959, 92, 1483.
14. Roth, W. R. and Exner, H. -D. Chem. Ber. 1976,109, 1158.
15. Bertsch, K. and Jochims, J. C. Tetrahedron Lett. 1977,4379.
16. Kalinowski, H. -O. and Kessler, H. Top. Stereochem. 1973, 7, 295.
17. Sandstrom, J. Top. Stereochem. 1983,14, 83.
Литература
381
18. Shvo, Y. Tetrahedron Lett. 1968, 5923.
19. Downing, A. P., Ollis, W. D., and Sutherland, I. O. J. Chem. Soc. В 1969, 111.
20. Viehe, H. G., Janousek, Z., Merenyi, R., and Stella, L. Acc. Chem. Res. 1985, 18, 148.
21. Kistiakowsky, G. B. and Smith, W. R. J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 638.
22. Schmiegel, W. W, Litt, F. A., and Cowan, D. O. J. Org. Chem. 1968, 33, 3344.
23. Fischer, G., Muszkat, K. A., and Fischer, E. J. Chem. Soc. В 1968, 1156.
24. Saltiel, J., Ganapathy, S., and Werking, C J. Phys. Chem. 1987,91, 2755.
25. Saltiel, J. and Charlton, J. L. «cis-trans Isomerization of Olefins, » in de Mayo, P., ed.,
Rearrangement in Ground and Excited States, Vol. 3, Academic Press, New York, 1980.
26. Rieker, A. and Kessler, H. Chem. Ber. 1969,102, 2147.
27. Muller, E. and Neuhoff, H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1939, 72, 2063.
28. Miiller, E. and Tietz, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1941, 74B, 807.
29. Agranat, I., Suissa, M. R., Cohen, S., Isaksson, R., Sandstrom, J_, Dale, J., and Grace, D.
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 381.
30. Sandstrom, J., Stenvall, K., Sen, N., and Venkatesan, K. J. Chem. Soc. Perkin 2 1985, 1939.
31. Khan, A. Z. -Q., Isaksson, R., and Sandstrom, J. J. Chem. Soc. Perkin 2 1987,491.
32. Favini, G., Simonetta, M., and Todeschini, R. J. Comp. Chem. 1981,2, 149.
33. Dannheim, J., Grahn, W, Hopf, H., and Parrodi, C. Chem. Ber. 1987,120, 871.
34. (a) Krebs, A., Riiger, W, Ziegenhagen, B., Heboid, M., Hardtke, L, Miiller, R., Schutz, M.,
Wietzke, M., and Wilke, M. Chem. Ber. 1984,117, 277. (b) Krebs, A., Riiger, W, Nickel,
W. -U., Wilke, M., and Burkert, U. Chem. Ber. 1984,117, 310. (c) Krebs, A., Kaletta, B.,
Nickel, W. -U., Riiger, W, andTikwe, L. Tetrahedron 1986, 42, 1693.
35. Deuter, J., Rodewald, H., Irmgartinger, H., Loerzer, T, and Liittke, W. Tetrahedron Lett. 1985,
26, 1031.
36. Jackman, L. M. «Rotation About Partial Double Bonds in Organic Molecules, » in
Jackman, L. M. and Cotton, F. A., eds., Dynamic Nuclear Magnetic Resonance
Spectroscopy, Academic Press, New York, 1075, p. 203.
37. Anderson, D. G. and Wettermark, G. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1433.
38. Meisenheimer, J. and Theilacker W., in Freudenberg, K., ed., Stereochemie, Franz
Deuticke, Leipzig, Germany, 1933.
39. Hall, G. E., Middleton, W, J., and Roberts, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4778.
40. Feigl, M. J. Phys. Chem. 1983,87, 3054.
41. Melander, W. R., Jacobson, J., and Horvath, C. J. Chromatogr. 1982,234, 269.
42. Brewster, J. H. «Assignment of Stereochemical Configurations by Chemical Methods»,
in Bentley, K. W. and Kirby, G. W., eds., Techniques of Chemistry, Vol. IV, Part 3,2nd ed.,
Interscience-Wiley, New York, 1972.
43. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова —
М.: Мир, 1965.
44. van’t Hoff, J. Н. Letter to Buys Ballot, 1875, cited in ref. 42.
45. vonAuwers, K. and Wissebach, H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1923, 56, 715.
46. Zimmerman, H. E., Singer, L., and Thygarajan, B. S. J. Am. Chem. Soc. 1959,81, 108; see
also ref. 43, p. 436 and ref. 11c.
47. Fahey, R. C. Top. Stereochem. 1968, 3, 237.
48. Винтерфельд E. «Ионные реакции присоединения», в кн. : Химия ацетиленовых
соединений. Под ред. Г. Г. Вийе. Пер. с англ. /Под ред. В. Ф. Кучерова. - М. : Химия,
1973, гл. 2, с. 126-204.
49. Miller, S. I. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 6091.
382
Глава 9. Стереохимия алкенов
50. Saunders, W. Н. and Cockerill, А. Е Mechanism of Elimination Reactions, Wiley, New York, 1973.
51. Pfeiffer, P. Z. Phys. Chem. 1904, 48, 40.
52. Weissberger, A. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 778.
53. Schlosser, M. Top. Stereochem. 1970, 5, 1.
54. Vedejs, E. and Peterson, M. J. Top. Stereochem. 1994, 21, 1.
55. Vedejs, E. and Marth, C. F. Tetrahedron Lett. 1987, 30, 3445.
56. Schaub, B., Jeganathan, S., and Schlosser, M. Chimia 1986, 40, 246.
57. Curtin, D. Y. Rec. Chem. Prog. 1954, 15, 11.
58. Lucas, H. J., Simpson, T. P., and Carter, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1462.
59. Donaruma, I. G. and Heldt, W. Z. Org. React. 1960,Il, 1.
60. McCarty, C. G. «syn-anti Isomerizations and Rearrangements, »in Patai, S., ed., The Chemistry
of the Carbon-Nitrogen Double Bond, Wiley-Interscience, New York, 1970, Chap. 9.
61. Landolt-Bomstein, Structure Data of Free Polyatomic Molecules, Vol. 7, Hellwege, К. -H.
and Hellwege, A. M., eds., Springer Verlag, New York, 1976.
62. Minkin, V. I. «Dipole Moments and Stereochemistry of Organic Compounds. Selected
Applications, » in Kagan, H. B., ed. Stereochemistry, Fundamentals and Methods. Vol. 2,
Thieme, Stuttgart, Germany, 1977.
63. McClellan, A. L. Tables of Experimental Dipole Moments, Vol. 1, Freeman, San
Francisco, 1963; Vol. 2, 1974, Vol. 3, 1989, Rahara Enterprises, El Cerrito, CA.
64. Errera, J. Phys. Z. 1928,29, 689.
65. Henderson, G. and Gajjar, A. J. Org. Chem. 1971, 36, 3834.
66. Kondo, S., Sakurai, Y, Hirota, R. E., and Merino, Y. J. Mol. Spectrosc. 1970, 34, 231.
67. van Arkel, A. E. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1932, 51, 1081; ibid. 1933, 52, 1013.
68. Bjerrum, N. Z. Phys. Chem. 1923,106, 219.
69. Serjeant, E. P. and Dempsey, B. Ionization Constants of Organic Acids in Aqueous
Solution, Pergamon Press, New York, 1979.
70. Kortum, G., Vogel, W, and Andrussow, K. PureAppl. Chem. 1960,1, 187.
71. Lowe, В. M. and Smith, D. G. J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1 1974, 362.
72. Bellamy, L. J. The Infrared Spectra of Complex Molecules, 3rd. ed., Vol. 1, Chapman
and Hall, London, 1975. (Есть перевод: Беллами Л. Новые данные по ИК-спектрам
сложных молекул. Пер. с англ. /Под ред. Ю. А. Пентина. -М.: Мир, 1971.)
73. Golfier, М. «Determination of Configuration by Infrared Spectroscopy», in Kagan, H. B.,
ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods, Vol. 1, Thieme, Stuttgart, Germany,
1977, Chap. 1.
74. Bernstein, H. J. and Fowling, J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1843.
75. Allan J. L. H., Meakins, G. D., and Whiting, M. C. J. Chem. Soc. 1955, 1874.
76. Watts, V. S. and Goldstein, J. H. «Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Alkenes», in
Zabicky, L, ed., The Chemistry of Alkenes, Vol. 2, Wiley-Interscience, New York, 1970, p. 1.
77. Gaudemer, A. «Determination of Configurations by NMR Spectroscopy», in Kagan, H. B.,
ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods, Vol. 1, Thieme, Stuttgart, Germany,
1977, Chap. 2.
78. Pascual, C., Meier, J., and Simon, W. Helv. Chim. Acta 1966,49, 164.
79. Matter, U. E., Pascual, C., Pretsch, E., Press, A., Simon, W., and Sternhell, S.
Tetrahedron 1969,25, 691.
80. Phillips, L. «Application of 19F Nuclear Magnetic Resonance», in Bentley, K. W. and Kirby,
G. W., eds., Elucidation of Organic Structures by Physical and Chemical Methods, Vol.
IV, Part. 1 of Techniques of Chemistry, 2nd ed., Wiley-Interscience, New York, 1972, p. 323.
Литература
383
81. Emsley, J. W., Phillips, L., and Wray, V. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 1976,10, 83.
82. Breitmaier, E., Hass, G., and Voelter, W. Atlas of Carbon-13 NMR Data, IFI/Plenum Data
Co., New York, 1979.
83. Marshall, J. L. Carbon-Carbon and Carbon-Proton NMR Couplings, Verlag Chemie,
Deerfield Park, FL, 1983.
84. Noggle, J. H. and Schirmer, R. E. The Nuclear Overhauser Effect, Chemical
Applications, Academic Press, New York, 1971.
85. Neuhaus, D. The Nuclear Overhauser Effect in Structural Conformational Analysis, VCH
Publishers, New York, 1989.
86. Anet, F. A. L. and Bourn, A. J. R. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5250.
87. Ohtsuru, M., Teraoka, M., Tori, K., and Takeda, K. J. Chem. Soc. В 1967, 1033.
88. Sanders, J. К. M. and Hunter, В. K. Modem NMR Spectroscopy, A Guide for Chemists, 2nd
ed., Oxford University Press, New York, 1993.
89. Wuthrich, K. NMR of Proteins and Nucleic Acids, Wiley, New York, 1986.
90. Golden, D. M., Egger, K. W, and Benson, S. W. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5416.
91. Rockenfeller, J. D. and Rossini, F. D. J. Phys. Chem. 1961, 65, 267.
92. Jensen, J. L. Prog. Phys. Org. Chem. 1976,12, 189.
93. Kistiakowsky, G. B., Ruhoff, J. R., Smith, H. A., and Vaughan, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1935,
57, 876.
94. Turner, R. B., Nettleton, D. E., and Perelman, N. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1430.
95. Pitzer, K. S. and Hollenberg, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1493.
96. (a) Viehe, H. G. Chem. Ber. 1960, 93, 1697; Viehe, H. G., Dale, J., and Franchimont, E. Chem.
Ber. 1964, 97, 244. (b) Viehe, H. G. and Franchimont, E. Chem. Ber. 1963, 96, 3153.
97. Smith, L., Bjellerup, L., Krook, S., and Westermark, H. Acta Chem. Scand. 1953, 7, 65.
98. Skell, P. S. and Allen, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80. 5997.
99. Harwell, К. E. and Hatch, L. F. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1682.
100. (a) Craig, N. C. and Entemann, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 3047. (b) Craig, N. C,
Piper, L. G„ and Wheeler, V. L. J. Phys. Chem. 1971, 75, 1453.
101. Sonnet, P. E. Tetrahedron 1980, 36, 557.
102. Isler, O., Lindlar, H., Montavon, M., Rilegg, R., and Zeller, P. Helv. Chim. Acta 1956, 39, 249.
103. Crombie, L. Q. Rev. Chem. Soc. 1952, 6, 101.
104. Rokach, J., Young, R. N., and Kakushima, M. Tetrahedron Lett. 1981,22, 979.
105. Kharasch, M. S., Mansfield, J. V, and Mayo, F. R. J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 1155.
106. Clemo, G. R. and Graham, S. B. J. Chem. Soc. 1930, 213.
107. Cowan, D. O. and Drisko, R. L. Elements of Organic Photochemistry, Plenum Press, New
York, 1976, Chap. 9.
108. Turro, N. J. Modern Molecular Photochemistry, Benjamin/Cummings, Menlo Park, CA, 1978.
109. Yamazaki, H., Cvetanovic, R. J., and Irwin, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2198.
110. Kropp, P. J. and Tise, F. P. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 7293.
111. Ramamurthy, V. and Liu, R. S. H. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2935.
112. Hoff, M. C, Greenle, K. W„ and Boord, С. E. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3329.
113. Sonnet, P. E. and Oliver, J. E. J. Org. Chem. 1976, 41, 3284.
114. Hine, J. and Brader, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 361.
115. Schubert, W. M., Steadly, H., and Rabinovitch, B. S. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5755.
116. Capon, B. and McManus, S. P. Neighboring Group Participation, Plenum Press,
New York, 1976.
117. Winstein, S. and Buckles, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, a) 2780; b) 2787.
10
Конформации
ациклических молекул
10-1. Конформации этана, бутана
и других простых насыщенных
ациклических молекул
а. Алканы
Как было сказано в разд. 2-4, термин «конформация» относится к различным
пространственным расположениям атомов в молекуле, возникающим благодаря
вращению вокруг связей между этими атомами. При этом различные конформа-
ции различаются торсионными ушами вокруг одной или более связей. Поскольку
чтобы задать торсионный угол требуются четыре атома, то и молекула, проявляю-
щая конформационную изменчивость, должна состоять как минимум из четырех
атомов. Таким образом, для четырехатомной молекулы, валентные углы в которой
отличаются от 180°, и атомы в которой расположены в ряд (как в Н-О—О-Н),
возможно бесконечное число конформаций (рис. 10.1), поскольку торсионный
угол ® вокруг центральной связи 0-0 может непрерывно изменяться в пределах
от 0° до + или -180° (см. разд. 2-4 и табл. 2.2).
180° > <л > -180°
Рис. 10.1. Конформации структуры A-B-C-D.
Большинство из этих конформаций нестабильны (как крайние или промежу-
точные положения при колебании маятника); стабильные конформации, которые
локализованы в энергетических минимумах, называются «конформационными
изомерами» или «конформерами». Таким образом, хотя этан (Н3С-СН3), благо-
даря вращению вокруг связи С-С, обладает бесконечным числом конформаций,
существуют (как показано на рис. 10.2) только три минимума; следовательно,
этан обладает только тремя конформерами. Поскольку они неразличимы, они
являются «вырожденными».
Конформационные изомеры, даже если они невырождены, как в случае бутана
(см. ниже), обычно невозможно выделить из-за слишком маленьких величин раз-
деляющих их энергетических барьеров (см. разд. 2-1). Поэтому на заре стереохи-
мии считалось, что вращение вокруг простых связей происходит «свободно».
Первые сомнения в справедливости этого постулата были выражены в работе
Бишофа,1 посвященной реакционной способности замещенных янтарных кислот;
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул
385
Рис. 10.2. Зависимость потенциальной энергии этана от торсионного угла.
в статье 1891 г. были изображены заслоненные и заторможенные конформации
этана и высказано предположение, что заторможенная форма более стабильна.
(Примеры формул Бишофа приведены на рис. 5.21.) На работу Бишофа и на кон-
формационный анализ ациклических систем в целом не обращали внимания, пока
Хермане2 в 1920-х гг. не объяснил различия в легкости образования ацеталей
рацемического и л/езо-гидробензоина (С6Н5СНОНСНОНС6Н5) с конформацион-
ной точки зрения. (Примеры формул Херманса также приведены на рис. 5.21.)
Эта область науки стала развиваться в 1930-х гг.,3 6 и представление о том, что
вращение вокруг связи С—С в этане и родственных соединениях происходит не
свободно, утвердилось к середине десятилетия (об историии вопроса см. [7]).
В 1936 г. Кемп и Питцер8 не только установили на основании расхождения рас-
считанной (спектроскопической) и экспериментальной (калориметрической)
энтропии этана, что вращение осуществляется несвободно, но и вычислили,
что барьер должен составлять 3.15 ккал-моль-1 (13.2 кДж-моль '). Это значение
было позднее уточнено9 и составило 2.88 ккал-моль-1 (12.05 кДж-моль-1), что
практически совпадает с самыми последними экспериментальными оценками
2.89-2.93 ккал-моль 1 (12.09-12.26 кДж-моль-1).1011 Кривая потенциальной
энергии для этана изображена на рис. 10.2.
Торсионный потенциал (иногда называемый питцеровским потенциалом)
аппроксимируют уравнением Е= 1/2£0(1 +cos З®),8 где ® — торсионный угол (за
ноль принимается заслоненная конформация), а Ео — энергетический барьер. Три
неразличимых минимума, соответствующих заторможенным конформациям, появ-
ляются при 60°, 180° и -60° (о знаках торсионных углов см. разд. 2-4), а макси-
мумы с £0=2.9 ккал-моль-1 (12.1 кДж-моль-1) при 0°, 120° и -120°. Поскольку на
потенциальной функции существуют три максимума и три минимума (рис. 10.2),
ее иногда называют «У3-потенциалом» (см. также разд. 2-6). (Символы Ии Е для
обозначения энергии используют как взаимозаменяемые.)
Торсионный барьер в этане12 в основном не связан со стерическими факто-
рами, поскольку атомы водорода метильных групп практически укладываются
в пределы ван-дер-ваальсового расстояния (см. разд. 2-6). При этом стерическое
(ван-дер-ваальсово) отталкивание ответственно менее чем за 10% величины экспе-
риментального барьера; также малозначимыми оказываются электростатические
386
Глава 10. Конформации ациклических молекул
взаимодействия слабо поляризованных связей С—Н. Основной вклад в энергети-
ческий барьер был приписан взаимодействию, вызываемому неблагоприятным
перекрыванием орбиталей связей в заслоненной конформации (принцип запрета
Паули13); впрочем, другие расчеты показывают, что барьер возникает в резуль-
тате благоприятного взаимодействия (связывающих и разрыхляющих орбита-
лей) в заторможенной конформации.14 Полученные недавно расчетные значения
величины барьера15-16 попадают в интервал от 2.7 до 3.07 ккал-моль 1 (от 11.3 до
12.8 кДж-моль '), заключающий в себе экспериментальное значение.
Конформационная ситуация для пропана очень похожа на ситуацию для этана:
на потенциальной кривой имеется три неразличимых энергетических минимума
(заторможенные конформации) и три неразличимых энергетических барьера
(заслоненные конформации). Однако поскольку в этом случае барьер отражает
заслонение водородного атома с метильной группой (а не с атомом водорода),
он несколько выше,17,18 чем в этане, около 3.4 ккал-моль1 (14.2 кДж-моль-1).
По-видимому, дополнительные 0.5 ккал-моль1 (2.1 кДж-моль-1) появляются из-
за расталкивающих ван-дер-ваальсовых взаимодействий СН3/Н.
Иная конформационная ситуация возникает в молекулах типа XCH2-CH2Y,
таких как бутан (X=Y=CH3). Потенциальная кривая для бутана приведена на
рис. 10.3. Теперь на ней три разных энергетических минимума, два соответствуют
энантиомерным (и, следовательно, равным по энергии) гош-формам с симметрией
С2, а один — ахиральной awww-форме с симметрией C2h. Этой форме отвечает
наименьшая энергия, поскольку в ней отсутствуют отталкивающие ван-дер-вааль-
совы взаимодействия СН3/СН3, присутствующие в гош-формах. Имеется также
три барьера между анти- и гош-конформерами: два низких, связанных только
с заслонением СН3/Н (два этих барьера энантиомерны и, следовательно, равны
по энергии), и один высокий барьер, соответствующий заслонению СН3/СН3.
Рис. 10.3. Зависимость потенциальной энергии бутана от торсионного угла.
Разница в энергиях между гош- и анти-конформерами бутана определялась
множество раз (см. итоговые работы [17, 19]), и в результате стало понятно, что
определяемая величина сильно зависит от фазового состояния. Она составляет
0.89-0.97 ккал-моль1 (3.7-4.1 кДж-моль *) в газовой фазе и 0.54-0.57 ккал-моль-1
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул 387
(2.3-2.4 кДж-моль ') в жидкой фазе. Такая зависимость от фазового состоя-
ния может рассматриваться как проявление конформационного правила фон
Ауверса-Скиты,6-20 согласно которому изомер с более высокой энтальпией
имеет меньший молекулярный объем и, следовательно, более высокую плотность,
показатель преломления, температуру кипения и теплоту испарения. В случае
конформеров бутана более компактным является гош-изомер; следовательно, он
обладает меньшим молекулярным объемом, и л/еэ/смолекулярные ван-дер-вааль-
совы взаимодействия для него (в результате большего соотношения поверхность:
объем) оказываются значительнее. Поскольку последние являются в большей
степени притягивающими, нежели отталкивающими, теплота испарения для
гош-конформера оказывается больше, что приводит к ситуации, изображенной
Л//°, пар
//анти
11 пар
гош
пар
АЯ°, жидк.Т гош
анти
Рис. 10.4. Разности энтальпий конформеров бутана в жидком и газообразном состояниях.
на рис. 10.4. Из схемы ясно, что разница энтальпий гош- и аншн-форм в газовой
фазе должна быть больше, чем в жидкой (или в растворе).
Если неоходимо оценить заселенность гош- и он/иы-конформеров в бутане, то
следует иметь в виду, что константа равновесия К=% анти / % гош зависит от Д G 0
(К=е АС IRT), а не от ДЯ“, поэтому свою роль играет и разница энтропий между
двумя конформерами (AG°=A№-7’ АД"). Хотя вращательные и колебательные
энтропии двух конформеров не совпадают (две эти структуры различаются момен-
тами инерции и нормальными колебаниями), предполагается, что такие различия
должны быть малы (впрочем, см. [21]); кроме того, конформеры не различаются
по трансляционной энтропии. Однако имеются два дополнительных источника
различия энтропий: энтропия симметрии и энтропия смешения, которые часто
существенно различаются для разных конформеров. Энтропия симметрии зада-
ется выражением Ssym=-Alno, где о — число симметрии, определяемое точечной
группой симметрии данного конформера (см. разд. 4-5.в). Энтропия смешения
i компонентов равна Smix=—АХ,и,1пи,. Таким образом, энтропия смешения двух
компонентов Smix=—R In Wj+z^ln^). В случае бутана и анти-, и гош-конфор-
меры (C2h и С2 соответственно) имеют о=2; следовательно, Ssym=-/?ln2 ском-
пенсируют друг друга при вычислении разницы энтропий между этими двумя
конформерами. В то же время для ахирального щотш-конформера отсутствует
энтропия смешения, а для хирального гог«-изомера энтропия смешения состав-
ляет Апих=-А(0.51и0.5+0.51п0.5)=-/?.1п().5=А1п2. Это энтропия смешения для
любой пары энантиомеров. Таким образом, энтропия гош-изомеров превосходит
388
Глава 10. Конформации ациклических молекул
энтропию для оноти-изомера на Л In 2 или 1.38 кал-моль *-К 1 (5.76 Дж-моль ’-К ').
Следовательно,
AG°=AH°—1.387 (кал-моль-1) (анти^=^гош)
или
A G °=ЬН° - 5.76 Т (Дж-моль - *)
Для газообразного бутана, считая АЯ°=900 кал-моль-1 (3800 Дж-моль-1), AG°
при комнатной температуре (298.16 К) составит 900-410=490 кал-моль-1
(2050 Дж-моль-1); следовательно, К=23, что соответствует 30% гош (g) и 70%
анти (а) изомеров. Состав жидкой фазы [АЛТ = 550 кал-моль 1 (2300 Дж-моль-1)]
таков: 44% гош и 56% анпги-изомера (ng=0.44, иа=0.56).
Если торсионный угол в анпги-форме бутана равен точно 180°, то торсион-
ный угол в гош-форме несколько больше, чем ожидаемый для идеальной затор-
моженной конформации 60°.22,23 Это происходит потому, что ван-дер-ваальсово
отталкивание метильных групп в гош-форме заставляет эти группы несколько
отвернуться друг от друга, даже ценой увеличения торсионной энергии. Мини-
мум энергии (см. разд. 2-6) достигается при торсионном угле 65°.
На рис. 10.3 показаны два барьера: один из них возникает в результате засло-
нения СН3/СН3 при ®=0°, а другой возникает дважды в результате заслонения
СН3/Н при ®=±120°. Как и следовало ожидать, последний17,23,24 составляет
~3.6±0.2 ккал-моль 1 (15.1 ±0.8 кДж-моль-1), что несколько выше, чем в про-
пане (потому что в данном случае заслонение двойное). Следует отметить, что
эта цифра характеризует разницу в энергиях между вершиной барьера и нахо-
дящимся в минимуме йнпги-конформером; соответствующая разница между
лежащим выше гош-конформером и вершиной барьера на ~0.9 ккал-моль 1
(3.8 кДж-моль-1) меньше (в газовой фазе), в этом проявляется разница энтальпий
конформеров. [Высота барьера всегда зависит от того, измеряется ли она со сто-
роны более стабильного или со стороны менее стабильного конформера. Барьер
со стороны менее стабильного конформера всегда ниже и именно на разницу
в энергиях основных состояний конформеров (см. рис. 10.3).]
Более высокий (СН3/СН3) барьер по данным спектроскопических методов24
составляет 4.5-4.9 ккал-моль?1 (18.8-20.5 кДж-моль-1); недавно рассчитанные
значения,полученные как с помощью молекулярной механики, так и методами
ab initio, неплохо согласуются с экспериментом.
Разница энтальпий между гош—анпги-конформерами и барьер враще-
ния в н-пентане, по-видимому, близки к соответствующим значениям для н-
бутана.17,19,26 Тем не менее конформационная ситуация для н-пентана сложнее,
чем для н-бутана, поскольку для него возможно вращение вокруг двух связей
СН2-СН2, что приводит к девяти заторможенным конформациям, изображен-
ным на рис. 10.5. Конформации вокруг связей С(2,3) и С(3,4) обозначаются как
анти (а) или гош (g); для гош-конформации указывается также, близок ли тор-
сионный угол к ±60° (g+) или к -60° (g ). Конформации, изображенные выше
горизонтальной линии, неотличимы от тех (вырождены с теми), которые изоб-
ражены ниже, а конформеры справа от вертикальной линии являются зеркаль-
ными изображениями тех, что расположены слева. Таким образом, ag+ и g+a
совмещаются при вращении молекулы как целого (С2), и то же справедливо
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул 389
для ag“ и ga и для g ’g и g_g+; всего же имеется шесть различных конфор-
меров. Кроме того, g+a (или ag+) является зеркальным изображением ag“ (или
g'a), и эти конформеры равны по энергии. То же самое справедливо для g+g+
ngg ; с учетом этого остаются четыре обладающие различными энтальпи-
ями конформации: низколсжащая аа, промежуточная ag, высоколежащая (gg)*
и чрезвычайно нестабильная g+g". (Об исключении очень перегруженной кон-
формации g+g см. [27, 28].) Если считать, что разница энтальпий гош-анти-
форм в жидкой фазе составляет 0.55 ккал-моль1 (2.3 кДж-моль"1), и принять
во внимание, что ga-конформеры имеют статистический вес 4, a gg* — 2, то
расчетное распределение конформеров при 298.16 К в жидком пентане пред-
ставляется следующим: аа 34.6; ag 54.6; gg 10.8; g+g менее 0.4% (о его энер-
гетическом уровне см. ниже).
Рис. 10.5. Конформации пентана.
Ситуации, напоминающие случай пентана, когда на энтальпию системы влияют
две независимые переменные [в данном случае торсионные углы (от) вокруг связей
С(2,3) и С(3,4)], весьма распространены, например, в полипептидах. Принято изобра-
жать такую ситуацию в виде контурной диаграммы (рис. 10.6), на которой абсцисса
и ордината отражают ®2,зи ®3>4 соответственно, а контуры передают энергию (точки
в центрах контуров являются минимумами энергии). Самый глубокий минимум
возникает точно при ог23=®з_4=180° (аа-конформер). Движение по диаграмме из этой
точки через барьеры (контуры с высокой энергией) приводит к конформерам с более
высокой энергией и с ®23=65°, <в34=180° (или наоборот); это ag-конформеры. От
этих конформеров, снова пересекая барьер, попадаем к еще более высоколежащим
конформерам g' gh и g g с торсионными углами + 65°, + 65° или —65°, - 65°. Прямой
переход от аа-копформера к этим минимумам оказывается невыгодным, поскольку
он проходит через области с очень высокой энергией (заштрихованные зоны). При
углах +60°, -60° (g+g~) или -60°, +60° (g g+) минимумов нет, но по обе стороны
от g g -конформации находятся очень мелкие минимумы, соответствующие несколько
деформированным g+g -конформерам, для которых сама g' g -конформация явля-
ется седловой точкой. Согласно расчетам,19 энергия этих конформаций лежит на
3.3 ккал-моль 1 (13.8 кДж-моль1) выше, чем энергия аа-конформера.
390
Глава 10. Конформации ациклических молекул
60° -120° -180°-120° -60° <'>2,1
g
Рис. 10.6. Контурная энергетическая диаграмма //-пентана. [Воспроизведено с разрешения
из работы Dale, J. Stereochemistry and Conformational Analysis. Copyright © 1978
Universitetsforlaget, Oslo, Norway, p. 98.]
Из разветвленных алканов мы упомянем здесь только 2,3-диметилбутан
(рис. 10.7), поскольку для него неожиданно обнаруживается,29 31 что анти-
и гош -конформации практически равны по энтальпии (а поскольку гош-конфор-
мация представлена парой энантиомеров, что приводит к выигрышу в энтропии
У? In 2, она почти двукратно доминирует в равновесии; по-другому это объясняется
статистически: на две гош-конформации приходится только одна анти).
(невыгодный)
Рис. 10.7. Конформационные изомеры 2,3-диметилбутана.
Объяснение неожиданно высокой стабильности гош-формы по срав-
нению с формой анти в 2,3-диметилбутане и похожих углеводородах типа
RR'CH-CHRR'32-34 (см. также [35]), по-видимому, таково: в бутане валентный
угол СН3—С—Н близок к тетраэдрическому. Однако в 2,3-диметилбутане угол
СН3-С-СН3 возрастает почти до 114°. 30,34 В результате обычные проекции
Ньюмена (рис. 10.7, А и G) оказываются неприменимыми; в 2,3-диметилбу-
тане заслоненной СН3/СН3 конформацией оказывается скорее анши-конформер
(рис 10.7, А'), а гош-конформер ближе к перпендикулярному расположению
СН3/СН3. (рис 10.7, G'). Такая деформация усиливает ван-дер-ваальсово оттал-
кивание в анти-конформере (хотя увеличение валентного угла в этом конформере
может встречать сопротивление), но уменьшает отталкивание в гош-изомере,
который при этом стабилизируется. Экспериментальный барьер31 вращения
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул
391
в 2,3-диметилбутане 4.3 ккал-моль1 (18.0 кДж-моль-1) необыкновенно мал, осо-
бенно, если принять во внимание одновременное заслонение СН3/СН3 и двукратное
заслонение СН3/Н; по-видимому, деформации углов, изображенные на рис. 10.7,
приводят к тому,33 что заслонения различных заместителей, минующих друг
друга при вращении, реализуются не одновременно, барьер при этом понижается.
Подобные рассуждения применимы и к другим молекулам THnaRR'CHCHRR'36
(см. также разд. 13-5.г). Обширный обзор о конформациях высших разветвлен-
ных углеводородов опубликован Андерсоном.37,38
б. Насыщенные ациклические молекулы с полярными
заместителями или звеньями и аномерный эффект
До сих пор мы обсуждали углеводороды, лишенные полярных групп; поэтому
электростатическое взаимодействие между группами (КЕ, уравнение 2.1, гл. 2, с. 31)
в них отсутствует, а энергия сольватации Vs (за исключением изменения фазового
состояния при растворении, как в случае бутана, обсуждавшемся ранее), оказы-
валась пренебрежимо малой. Иная ситуация в молекулах с полярными группа-
ми. Такие молекулы обладают значительными диполями (как локальными, так
и в целом). Поскольку дипольные взаимодействия, ответственные за электроста-
тический вклад ГЕ в уравнении (2.1), изменяются от одного конформера к другому,
они влияют на различия конформационных энергий. Величина этих взаимодейс-
твий может зависеть от растворителя. Кроме того, различия полных дипольных
моментов конформеров могут привести к различиям в энергии сольватации
(1g в уравнении 2.1) между ними.
Прежде чем углубиться в проблему, рассмотрим кратко историю конформа-
ционного анализа 1,2-дигалогенэтанов ХСН2СН2Х (Х=С1 или Вт), поскольку
эти молекулы сыграли важную роль в развитии данной области5 (историчес-
кую ретроспективу см. в [39]). На основании измерений дипольных моментов
и спектроскопии КР 40 давно было ясно, что 1,2-дигалогенэтаны (см. рис. 10.8)
не могут существовать в виде чистых анлш-изомеров: их дипольные моменты
отличаются от нуля, а в их спектрах КР, согласующихся с центро симметричной
(анти) структурой в твердом состоянии, в жидком состоянии появляются некото-
рые дополнительные полосы. И хотя оба эти наблюдения можно было объяснить
наличием либраций (торсионных колебаний) в подвижных фазах, казалось более
вероятным, что в жидком состоянии присутствует вторая конформация с конеч-
ным дипольным моментом и отличающимся спектром КР. Возможно, лучшим
свидетельством в пользу последней гипотезы служило то, что для соединений
типа СС13СНС12 или СС13СН2С1, для которых возможен только один вид затор-
моженной конформации, дополнительные линии в спектрах КР при плавлении
образца не появляются.
То, что второй конформер отвечает гоги-, а не снн-конформации, элегантно
показали Нью и Гвинн41 (см. также [42], подробное обсуждение можно найти
в монографии [43]).
Разница энтальпий гош-анти для газообразного 1,2-дихлорэтана (рис. 10.8,
Х=С1) лежит в интервале 0.9 1.3 ккал-моль-1 (3.8 —5.4 кДж-моль-1),5,17,44
а значения для 1,2-дибромэтана (рис. 10.8, Х=Вг) лежат в интервале от 1.4 до
1.8 ккал-моль-1 (от 5.9 до 7.5 кДж-моль-1).5,17,45 ~‘п Обе величины существенно
392
Глава 10. Конформации ациклических молекул
гош анти
Рис. 10.8. Конформеры 1,2-дигалогенэтанов.
больше, чем аналогичная разница для бутана (см. выше), и не по стерическим
причинам, а из-за сильного диполь-дипольного отталкивания диполей С-Х
в гош-конформации (см. рис. 10.8). Этот дипольный эффект, который можно смо-
делировать методом молекулярной механики, 0 становится менее значимым
в полярных растворителях, при этом, как следствие, увеличивается заселенность
гош-конформации (см. табл. 10.1). Причина этого отчасти состоит в уменьшении
кулоновских взаимодействий диполей в более полярном растворителе; но более
важным фактором является выигрыш в энергии сольватации в полярных раство-
рителях для конформера с большим дипольным моментом.
Удивительно, но ситуация для 1,2-дифторэтана (рис. 10.8, X=F) полностью
отличается от таковой для дихлор- и диброманалогов: гош-форма для него является
предпочтительной даже в газовой фазе (и не только по величине свободной энергии,
в которую вносит вклад статистический фактор 2, но и по энтальпии). По-видимому,
преимущество в А№ доходит до 0.6-0.9 ккал-моль 1 (2.5-3.8 кДж-моль ').46,51-53
Причина того, что несмотря на возникающее в ней диполь-дипольное отталкива-
ние (так называемый Fj-потенциал, поскольку в процессе вращения вокруг связи
С-С на 360° появляется только один максимум и только один минимум энергии),
гош-форма оказывается предпочтительной, вероятно, заключается в комбинации
относительно слабого, благодаря малому размеру атома фтора, ван-дер-ваальсова
отталкивания (вносящего вклад в обычный К3-потенциал) и наложения ^-потен-
циала, энергетический минимум которого возникает, когда связи С—F ориенти-
рованы под углом 90° (или -90°) одна к другой, а максимум — когда торсионные
углы для них составляют 0° или 180°. 53-55 Наглядно К2 (двукратный) потенциал
описывают как возникающий благодаря гиперконъюгационному взаимодействию
TnnaFCH2-CH2F <-> FCH2=CHFH+<-+ H+CHF=CH2F , это взаимодействие обус-
ловлено высокой электроноакцепторной способностью фтора. Для того чтобы
в этом взаимодействии могли одновременно участвовать оба атома фтора, две
связи С-F должны быть ортогональными. Комбинация такого К2-потенциала,
минимум которого относится к углу 90°, и обычного К3-потенциала с минимумами
при 60° или 180° приводит к энергетическому минимуму для структуры, близкой
к гош-форме; реальное значение торсионного угла F—С—С—F составляет 71°.56
Небольшие К2-потенциалы могут быть и в других молекулах, таких как бутан.
Альтернативное объяснение предпочтительности гош-конформации в FCH2CH2F
может быть дано с позиций так называемого «гош-эффекта»,57 согласно которому
для фрагмента цепи А—В—С—D гош-конформация предпочтительна, если А и D
гораздо более электроотрицательны, чем В и С, или если это неподелейные пары
электронов (см. также ниже). Эти два объяснения родственны в своей основе;
оба подразумевают стабилизацию гош-конформера. Иное объяснение, связанное
с дестабилизацией «иши-конформсра, было предложено Вайбертом с соавт.58
Они постулируют, что связи bFCH2—CH2F являются заметно изогнутыми; это
приводит к уменьшению связывающего (сигма) перекрывания углерод—углерод,
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул
393
Таблица 10.1. Зависимость разностей энтальпий а конформеров 1,2-дихлор- и 1,2-дибромэта- нов 6 от растворителя
Растворитель е' С1СН2СН2С1 ВгСН2СН2Вг
Экспериментг Расчет д Эксперимент ‘ Расчет е
Газовая фаза 1.5 г 0.9-1.3 (3.8-5.4) 0.91 (3.8) 1.4-1.8 (5.9-7.4) нд
ca2=cci2 2.5 0.89 (3-7) 0.82, 0.92 (3.4, 3.8) 1.24 (5.2) 1.38 (5.9)
Et2O 4.3 0.69 (2-9) 0.69, 0.68 (2.9, 2.8) нд нд
EtOAc 6.0 0.42 (18) 0.61, 0.57 (2.6, 2.4) нд НД
С6Н6 или C6D6 2.3 0.60 (2-5) 0.56, ' 0.92 ’ (2.3, 3.8) 0.69 (2.9) 1.38 s (5.8)3
Чистая жидкость см. " 0.31 * 1.3 0.48, 0.43 (2.0, 1.8) 0.86" (3-6) " 1.10 (4.6)
Ацетон 20.7 0.18 (0.75) 0.25, 0.26 (1.05, 1.1) НД нд
CH3CN 36.2 0.15 (0.63) 0.04,0.12 (0.17, 050) 0.66 (2-8) 0.57 (2.4)
° Л/Л в ккал-моль4, значения в скобках в кДж-моль ЦЦ обозначает, что данные недоступны.
6 См. рис. 10.8.
• Диэлектрическая проницаемость, округленная до первого знака после запятой; данные из [49], если не
указано иное.
' См. [44] и [46].
й В случаях, когда приведены две цифры, первая из [48], а вторая из [47].
‘ См. [47].
"Величина рассчитана в предположении, что диэлектрическая проницаемость бензола 7.5; см. текст.
3 Величина рассчитана с учетом реальной диэлектрической проницаемости бензола 2.3.
" 10.1 для С1СН2СН2С1, 4.8 для ВгСН2СН2Вг.49
" Данные с учетом поправки на изменение Л/Л с температурой (в свою очередь возникающее из-за
изменения диэлектрической проницаемости в растворителя с температурой), следовательно, эти дан-
ные отличаются от грубых оценок 0.0 ккал-моль 1 (0.0 кДж-моль-1) для С1СН2СН2С1 и 0.74 ккал-моль 1
(3.1 кДж-моль4) для ВгСН2СН2Вг, помещенных в [17]. Истинный разброс значений для дибромида ве-
лик и составляет 0.65-1.3 ккал моль 1 (2.7-5.4 кДж-моль '): см. [50].
а следовательно, к ослаблению связи С—С, причем эффект больше в анти-, чем
в гош-конформере.
В более полярной среде, например в чистой жидкости (диэлектрическая про-
ницаемость £=34.4), гош-конформер FCH2—CH2F оказывается, как и следова-
ло ожидать, выгодным до такой степени, что анти-форма практически исчезает;
AG°=2.0-2.6 ккал-моль 1 (8.4-10.9 кДж-моль-1).51 59 Параметр Д5°, равный
1.36 кал-моль-1-К-1 (5.69 Дж-моль-1 -К л), благоприятствующий гош-изомеру,60
близок к расчетному значению R In 2.
Преимущество гош-конформеров, похожее на случай 1,2-дифторэтана, обнару-
жено для жидкого сукцинонитрила (NCCH2- CH2CN), p-галогенпропионитрилов
(XCH2-CH2CN),61 для 1,2-диметоксиэтана (глима, СН3О-СН2-СН2—ОСН3) и,
394
Глава 10. Конформации ациклических молекул
вероятно, для СН (О СН2СН2-Х (Х = галоген).62 Полиоксиэтилен (ОСН2СН2)„
также предпочитает находиться в гош-конформации вокруг связи С-С, и по-
этому, в отличие от полиэтилена, в целом принимает спиральную конформа-
цию. 63,64
Теперь перейдем к рассмотрению 1-пропанола и 1-галогенпропанов
СН3СН2СН2Х (Х = ОН, F, С1, Вг или I). Во всех этих молекулах разница энер-
гий гош- анти невелика, а в первых четырех в газообразном состоянии
гош-конформация даже несколько выгоднее по энтальпии, чем анти.17,65-67
По-видимому, стабилизация гош-конформации осуществляется за счет элек-
тростатического притяжения между X (отрицательным) и противоположным
(положительным) концом углеродной цепи.68 Предельный случай такого при-
тяжения обнаруживается для ацетилхолина XCH2CH2N+(CH3)3 Y (Х = ОАс),
холина (Х = ОН)69 и фторхолина (X = F),70 которые практически полностью
существуют в гош-конформации; это не так для хлорхолина (X = С1),69 тио-
и селенохолинов (Х= SH или SeH),70 в гош-конформерах которых более сущес-
твенны стерические факторы.
Еще один потенциал, способствующий преобладанию гош-конформации
(помимо V2 -потенциала, см. выше), обнаружен для этиленгликоля, его моноэ-
фиров и для галогенэтанолов X- СН2СН2ОН (Х=ОН, ОСН3, F, С1 или Вг);17-71,72
в этих случаях в стабилизацию гош-конформера вносит свой вклад водородная
связь.73
Это довольно краткое обсуждение конформаций насыщенных ациклических
молекул мы завершим рассмотрением конформаций молекул типа СН3О-СН2Х
(Х=галоген, OR или SR). Такие соединения важны потому, что они имеют отно-
шение к сахарам, гликозидам и галогенидам сахаров (см. гл. 11). По стеричес-
ким соображениям можно было ожидать, что гош-конформации диметоксиме-
тана (СН3ОСН2ОСН3) из-за укороченной связи С-О (см. выше) должны быть
нестабильными. Однако в действительности эта молекула существует главным
образом в gg-конформации.74 На основании исследования существующего
в спиральной конформации64,75полиоксиметилена (-СН2О-)„ преимущество
гош-формы было оценено в 1.1 ккал-моль 1 (4.6 кДж-моль-1), а расчеты для
СН3ОСН2ОСН3 относящиеся к газовой фазе, дают величину 2.2 ккал-моль 1
(9.2 кДж моль1)77 или 2.5 ккал-моль 1 (10.5 кДж-моль ').78 Расхождение может
быть связано с различиями среды, поскольку расчет одновременно показывает,
что на конформационное равновесие сильно влияет растворитель.79 В диме-
токсиметане, как и в пентане (рис. 10.5), вращение вокруг двух связей С—О
порождает четыре различные принадлежащие минимумам энергии конформа-
ции: g±g±, ag, аа и g+g-, абсолютный минимум принадлежит gg, следующий
минимум относится к ag, а еще более высокий по энергии и мелкий минимум
принадлежит конформации аа; как видим, ситуация сильно отличается от тако-
вой для пентана (см. рис. 10.6).
Расхождение между разницами в энтальпиях (гош -анти), которые можно
ожидать «по чисто стерическим» причинам, и теми, что обнаруживаются на
практике, называют «аномерным эффектом» 79-82 или «обобщенным аномерным
эффектом».64с’83 Происхождение термина (связанного с химией сахаров), его
история и многочисленные примеры действия аномерного эффекта в цикличес-
ких системах обсуждаются в гл. 11.
Конформации этана, бутана и других простых насыщенных ациклических молекул
395
гош
Рис. 10.9. Ориентации, предпочтительные в аномерных системах.
СН3-------О-------СН2------X
X=F 142.4 136.2 138.5
(1.424) (1.362) (1.385)
Х=С1 142.1 136.2 182.2
(1.421) (1.362) (1.822)
Х=ОСН3 143.2 138.2 138.2
(1.432) (1.382) (1.382)
Рис. 10.10. Длины связей (в пм, значения в скобках в А) в соединениях, проявляющих аномерный
эффект.
X
_С
R—о ,4 о*
в"
п
Рис. 10.11. Аномерный эффект: молекулярно-орбитальная интерпретация.
Феноменологически обобщенный аномерный эффект означает, что пред-
почтительной конформацией фрагмента R-O-CH2-X (где X является элект-
роотрицательной группой, такой как галоген, ОН, OCOR', OR', SR' или NR'R")
является гош-форма или, другими словами, что неподеленная пара электронов
кислорода и фрагмент X антиперипланарны, как показано на рис. 10.9. В более
общей форме аномерный и родственные стереоэлектронные эффекты80>84 можно
сформулировать так: «предпочтительными с точки зрения стереоэлектронных
взаимодействий являются такие конформации, в которых лучшая донорная непо-
депенная пара или связь и лучшая акцепторная связь антиперипланарны». Пер-
воначально эффект был приписан85 диполь-дипольному отталкиванию диполя
С-Х и диполя фрагмента С-О-С (см. рис. 10.9; диполь С-О-С направлен
по биссектрисе угла между осями неподеленных пар; при этом неподеленные
пары считаются 5/>3-гибридизованными). Зависимость эффекта от растворителя
согласуется с этой гипотезой; более того, конформации, в которых неподеленные
пары (которые можно считать причиной возникновения диполей) на О и X оказы-
ваются параллельными, являются особенно нестабильными.б4а Позднее было
обнаружено,86 что рассчитанная величина электростатического отталкивания не
соответствует величине аномерного эффекта. В то же время были замечены неко-
торые аномалии длин связей в молекулах, проявляющих аномерный эффект. Эти
аномалии для СН3-О-СН2-Х (X=F или С1 [87]; Х=ОСН3 [74b]) приведены на
рис. 10.10; нормальными длинами связей (см. гл. 2) являются 137.9 пм (1.379 А)
396
Глава 10. Конформации ациклических молекул
для C-F, 176.7 пм (1.767 А) для С-С1 и 142.6 пм (1.426 А) для С-О. Из данных
рис. 10.10 следует, что, в то время как длина связи СН3-О остается обычной,
связь О СН2 оказывается заметно укороченной; в большей мере это выражено,
когда Х=галоген, чем когда Х=ОСН3. Связь С-Х заметно удлинена для Х=С1,
но несколько менее, чем для X=F; при этом она укорочена, если Х=ОСН3 (в этом
случае по соображениям симметрии обе связи СН2—О должны быть одинаковой
длины). Было высказано предположение,86 что, по крайней мере частично, ано-
мерный эффект связан с резонансом типа «двойная связь + отсутствие связи»
R-O-CH2-X «-» R О+=СН2 X' или, в соответствии с молекулярно-орбитальным
подходом, с перекрыванием и-орбитали кислорода с о*-орбиталью связи С-Х
(рис. 10.11). Чтобы такое перекрывание было максимальным, одна из неподелен-
ных пар на кислороде должна быть антиперипланарной связи С-Х, как это пока-
зано на рис. 10.9.КогдаX(рис. Ю.Юи 10.11) — галоген, порядок связи О-СН2
возрастает, и по этой причине связь укорачивается, в то же время порядок связи
СН2Х уменьшается и, следовательно, связь удлиняется. Но если Х=ОСН3, гипер-
конъюгация может проявляться любой из следующих резонансных структур:
СН3-б=СН2-ОСН3 «- СН3-О-СН2-О-СН3 «- сн3-осн2=6сн3
и влияние этой группы на длину связи СН2—О оказывается противоречивым;
в действительности, укорочение связи из-за частичной двоесвязности проявля-
ется сильнее, чем ее удлинение из-за частичного «отсутствия связи».
10-2. Конформации ненасыщенных
ациклических соединений
и соединений иной природы
а. Ненасыщенные ациклические соединения
Молекула этилена плоская и из-за высокого барьера вращения вокруг двойной
связи (см. гл. 9) существует в единственной конформации. Пропилен, напротив,
может претерпевать конформационные изменения при вращении вокруг простой
связи Н3С-СН = СН2. Две ахиральные конформации (в которых плоскость двой-
ной связи является плоскостью симметрии) изображены на рис. 10.12. Интересно,
что более стабильной конформацией является та, в которой двойная связь засло-
няется одной из связей С-Н метильной группы (цис или заслоненная конфор-
мация, рис. 10.12).88 Барьер вращения в пропилене составляет ~2.0 ккал-моль 1
(8.4 кДж-моль '),17 а шахматная Н2С = С/С-Н (синклинальная или биссектор-
ная) конформация, по-видимому, соответствует энергетическому максимуму.
Поскольку реализующееся в этой конформации заслонение Н/Н можно оценить
в 1 ккал-моль 1 (4.2 кДж-моль ') (см. приведенное выше обсуждение конфор-
маций этана, рис. 10.2), что составляет только половину величины барьера, то
в биссекторной конформации должен существовать дополнительный дестаби-
лизирующий фактор, обеспечивающий примерно такой же проигрыш в энергии;
по-видимому, это неблагоприятное взаимодействие между двумя С-Н-связями
и л-орбиталями связи С = С.89 Альтернативой может выступать соответствующее
притяжение в заслоненной конформации.
Конформации ненасыщенных ациклических соединений и соединений иной природы
397
Заслоненная
(устойчивая)
Рис. 10.12. Конформации пропилена.
Биссекторная
(менее устойчивая)
В 1-бутене (рис. 10.13, R,=RC=H) возможны две заслоненные конформа-
ции: одна «цис», в которой группа С = СН2 заслонена сгруппой СН3, а другая
«гош» (антиклинальная), в которой группа С = СН2 заслонена атомом Н. Различ-
ные исследователи приписывали меньшую энтальпию то цис-, то гош-конфор-
меру, но разница между ними мала: 0.53 ккал-моль"1 (2.2 кДж-моль ’) или еще
меньше.90,91 В некоторых замещенных пропиленах типа R-CH2-CH = CH2, где
R—маленький электроотрицательный заместитель (F, СН3О или CN), явно пре-
обладает цис-конформер.92 Барьер взаимопревращения конформеров 1-бутена
составляет 1.74 ккал-моль 1 (7.3 кДж-моль ') относительно энергии более ста-
бильной гош-формы.
цис
гош
Рис. 10.13. Устойчивые конформеры 1-бутена, т. е. R/=RC=H.
Ситуация для альдегидов напоминает ситуацию для алкенов. Так, ацетальдегид
на 1.17 ккал-моль1 (4.9 кДж-моль-1) более устойчив в заслоненной конформации
(в действительности в стабильной конформации метильная группа повернута
примерно на 9° от идеального заслонения), чем в биссекторной (рис. 10.14).93
То, что энергетическое преимущество г/мс-формы по сравнению с биссекторной
в ацетальде!-иде меньше, чем в пропилене, может показаться неожиданным, по-
скольку атом О меньше, чем группа СН2, и, кроме того, можно ожидать электро-
статическое притяжение между О и заслоненным Н благодаря гиперконъюгации:
Рис. 10.14.Конформации ацетальдегида.
398
Глава 10. Конформации ациклических молекул
О=С СН2Н «-> О С = СН2Н+. Однако в данном случае доминирующим фактором,
по-видимому, является отталкивающее С-Н/С = Х(л:) взаимодействие в биссек-
торной конформации, которое меньше для X О, чем для Х=СН2 из-за меньшего
л-характера (полярной) связи С = О <-> С О. В пропионовом альдегиде (в отли-
чие от 1-бутена) конформация, в которой СН3 заслоняется атомом О, отчетливо
доминирует [на 0.7-1.2 ккал-моль 1 (2.9- 5.0 кДж моль ')94~96; см. рис. 10.15, А].
То, что эта разница в энергиях отражает суммарную стабилизацию г/пс-конформера,
подтверждается величиной барьера вращения 2.3 ккал-моль 1 (9.6 кДж-моль *),95
который на 1.1 ккал моль 1 (4.6 кДж моль *) выше, чем в ацетальдегиде, по всей
видимости потому, что i/uc-форма пропионового альдегида энергетически более
стабильна на эту величину. Стерические факторы могут уменьшить такую ста-
билизацию; Так, например, в /иреш-бутилацетальдегиде (СН3)3С-СН2-СНО
(рис. 10.15, А, /-Ви вместо СН3) гош-конформация выгоднее, чем цис, на 0.25 ккал-моль 1
(1.05 кДж-моль1).92
Рис. 10.15. Заслоненные конформеры пропионового альдегида А и 2-бутанона В, С.
Звездочка (*) обозначает, что в этой области о> вращение осуществляется почти
свободно.
Предпочтительная конформация ацетона похожа на конформацию ацетальде-
гида тем, что один из атомов водорода в каждой метильной группе заслонен кар-
бонильным атомом кислорода. Аналогично, диэтилкетон напоминает пропионо-
вый альдегид, поскольку в его предпочтительной конформации обе терминальные
метильные группы так же заслонены.92 В 2-бутаноне (рис. 10.15, В и С) наиболее
заселенная конформация (В, со = 0°) соответствует таковой в пропионовом альде-
гиде; при этом интересной новой особенностью является протяженная плоская
область на кривой потенциальной энергии (по данным расчетов методом молеку-
лярной механики) вблизи со= 120° (С). Оказывается, что в области со = 120°—90°
ослабление несвязывающих взаимодействий между терминальными метильными
группами практически компенсирует возрастание энергии, связанное с утратой
(оптимального) заслонения между одним из метиленовых атомов водорода и кар-
бонильным атомом кислорода.97
Обратимся теперь к производным карбоновых кислот: ацилгалогенидам RCOX,
сложным эфирам RCO2R' и амидам RCONH2. Ситуация для ацилгалогенидов
напоминает таковую для альдегидов тем, что кислород заслоняется углеродной
цепью (i/uc-конформация на рис. 10.15, если самый нижний атом Н заменить
на галоген).92,98 Сложные эфиры более интересены, поскольку, в принципе,
они могут существовать или в цис-, или в шранс-конформациях (рис. 10.16).
Было показано, что даже для метилформиата99 и этилформиата100 (рис. 10.16,
R=H, R' = CH3 или СН3СН2), где реализуется конкуренция между заслонениями
СН2/О и СН2/Н, пробладает конформер с СН2-группой в шранс-положении к R
Конформации ненасыщенных ациклических соединений и соединений иной природы
399
(рис. 10.16, Z). Атомы водорода метильной группы находятся в заторможенной
конформации относительно связи О-С, барьер вращения метильной группы
составляет 1.19 ккал-моль(5.0 кДж-моль *) в метилформиате; соответствую-
щий самый низкий барьер для метиленовой группы в этилформиате составляет
1.10 ккал-моль1 (4.6 кДж-моль-1). Если отвлечься от этих особенностей, моле-
кула метилформиата плоская; а у этилформиата имеются две практически одина-
ково стабильные конформации: одна плоская зигзагообразная и вторая, лежащая
всего на 0.19 ккал-моль 1 (0.79 кДж-моль *) выше первой по энергии, в которой
терминальная метильная группа ориентирована почти под прямым углом (95°)
к плоскости остальной молекулы.100
цис (Е)
транс (Z)
Рис. 10.16. Конформации сложных эфиров.
Разница в энергии Е—Z-изомеров метилформиата (рис. 10.16, R=H, R' = CH3)
настолько велика, что се трудно измерить, поскольку при комнатной температуре
сохраняется пренебрежимо малое количество Е-изомера. Тем не менее оценка
EHe^z была получена при быстром охлаждении горячих (Г=286, 662 и 803 К)
пучков эфира в аргоновой матрице таким образом, чтобы «заморозить» высо-
котемпературное равновесное распределение конформеров, а затем анализиро-
вать устойчивую смесь методом ИК-спектроскопии при температурах жидкого
гелия (~4 К). На основании температурной зависимости отношения полос по-
глощения (см. разд. 10-З.в) было установлено, что Д№=4.75±0.19 ккал-моль-1
(19.9±0.8 кДж-моль-1) в пользу Z-конформера.101-102
Геометрия молекулы метилформиата99 показана на рис. 10.17. Угол С-О-С
(114.8°) существенно больше, чем в простых эфирах (111.5°), в то время как угол
Н-С=О примечательно мал. Простая связь ацил—кислород (133.4 пм, 1.334 А)
существенно короче, чем связь алкил—кислород (143.7 пм, 1.437 А), что указывает
на значительное перекрывание одной из ^-орбиталей алкильного кислорода со
связью С=О (на рис. 10.17, б изображена соответствующая резонансная форма).
В результате фрагмент Н-С-О-С оказывается плоским, а барьер вращения вок-
руг «простой» связи С-О (см. выше) — высоким. Неожиданно, связь С = О не
удлиняется; ее длина составляет 120.0 пм (1.200 А), что даже несколько меньше,
чем типичная длина связи для альдегидов и кетонов, равная 122.0 пм (1.22 А).
О
120 Ц125.Э-
(1 200>£&^сн3
Н109.3°/2 1437
/О (1-437)
133.4
(1.334)
Рис. 10.17. Геометрия метилформиата (длины связей в пм; в скобках приведены значения в А).
400
Глава 10. Конформации ациклических молекул
Причины, по которым Z-конформер метилформиата стабильнее Е-конформера,
достаточно сложны. На это могут оказывать влияние следующие факторы:
а) стерическое отталкивание Н/СН3 в Е-конформере (рис. 10.16) (по-видимому,
этот фактор мал для формиатов, но существенен для метиловых эфиров высших
кислот из-за отталкивания К/СН3-типа); б) ван-дер-ваальсово притяжение между
СН3 и = О в Z-конформере; в) электростатическое притяжение между О8 и Н3С8+
в Z-конформере (этот фактор, эквивалентный диполь-дипольному отталкиванию
в Е-изомере, по-видимому, наиболее важен103); г) п—о*-перекрывание в Z-koh-
формере (рис. 10.17).80 Одна из неподеленных пар алкильного кислорода нахо-
дится в плоскости R-C-O-R' сложноэфирной группы и антиперипланарна связи
С=О. Поскольку эта пара не вовлечена в р—л-перекрывание, которое обеспечи-
вает планарность сложноэфирной группы, она оказывается легко доступной для
перекрывания с о*-орбиталью связи С = О, и это стабилизирует Z-конформацию
примерно так же, как обсуждавшийся ранее аномерный эффект.
Вероятно, амиды в конформационном аспекте наиболее интересные произ-
водные кислот, поскольку они являются прототипами важнейшего класса пеп-
тидов. Молекулы формамида104, |05а и ацетамида105Ь в результате выраженного
резонанса типа O-CR=N+H2 (см. разд. 2-4) плоские или почти плоские с ба-
рьерами вращения -18-22 ккал-моль 1 (75-92 кДж-моль1).106 Структуры N-
метилформамида|05с и N-метилацетамида,l05d определенные (в газовой фазе)
методом дифракции электронов, изображены на рис. 10.18. Значительное сокра-
щение связи ОС—NHCH3 указывает на ее существенно двойной характер (длины
связей в N-метилацетамиде похожи на длины связей в N-метилформамиде). Это
положение сшласуется с величиной угла С—N-С почти 120°. Барьер вращения
вокруг связи ОС—NC составляет 20.6 ккал-моль-1 (86 кДж-моль ') для HCONHCH3
и 21.3 ккал-моль1 (89 кДж-моль-1) для CH3CONHCH3 [приведены свободные
энергии активации; энтальпии активации на—2 ккал-моль 1 (8 кДж-моль-1) выше,
энтропия активации положительна].107 Конформация Z стабильнее, чем Е, на
1.4-1.6 ккал-моль 1 (5.9-6.7 кДж-моль ') в случае формамида и на 2.1-2.5 ккал-моль-1
О
II 133.6 пм
CJ1-336*)
\л -----------СН3
/ 145.9 пм
Н (1.459 X)
Z (~90%)
Е (-10%)
Ы-Метилформамид
Н
Z (-97%)
Е (-3%)
N-Метилацетамид
Рис. 10.18. Структуры N-метилформамида и N-метилацетамида.
Конформации ненасыщенных ациклических соединений и соединений иной природы 401
(8.8-10.5 кДж-моль*) в случае ацетамида,107 что (при комнатной температуре)
соответствует конформационному составу, приведенному на рис. 10.18. Кванто-
вомеханические расчеты ab initio108 находятся в согласии с экспериментальными
данными. Объяснение преобладания Z-конформации в сложных эфирах с пози-
ций п—<т*-перскрывания не применимо к амидам, поскольку в плоскости амид-
ной группы нет свободных неподеленных электронных пар (пара, вовлеченная
во взаимодействие с С=О, ортогональна этой плоскости). Следовательно, выра-
женное преобладание Z-конформации в амидах возникает благодаря комбинации
стерического (притяжение в Z, отгалкивание в Е) и зарядового факторов. Из-за
прочных водородных связей можно ожидать, что на конформационные энергии N-
алкиламидов и пептидов будут заметно влиять сольватация и самоассоциация.
Далее рассмотрим ненасыщенные системы с сопряженными двойными свя-
зями, простейшая из которых— 1,3-бутадиен (рис. 10.19). Наиболее устойчивой
конформацией этой молекулы является антиперинланарный или так называемый
s-трйнс-конформер [со = 180°; s обозначает то, что в данном случае рассматрива-
ется конформация вокруг простых (single) связей, а не конфигурация алкенов],
в котором достигается максимум сопряжения и минимум стерических взаимо-
действий. Существует и другой конформер с более высокой энергией, который
может быть либо гош (со = 60°), либо s-цис (синперипланарным, со = 0°). В гош-
форме есть неблагоприя тные стерические взаимодействия и в ней орбитальное
перекрывание не оптимально. В то же время в s-цмс-формс перекрывание лучше,
но одновременно увеличивается стерическое отталкивание. Согласно расче-
там, 109>110 s-z/wc- или гогм-конформеры по энергии лежат на 1.5-2.6 ккал моль 1
(6.3-10.9 кДжмоль’1) выше s-щрш/с-конформера, а барьер конформационной
инверсии составляет 5.5-7.3 ккал-моль1 (23.0-30.5 кДж-моль"1). Решить,
какой из конформеров, s-цис или гош, отвечает минимуму, довольно трудно из-
за уплощенного характера потенциальной функции в области 0-60°. Несмотря
на некоторые сомнения, связанные с реальностью существования этого высо-
колежащего по энергии конформера, он был выделен методом матричной изо-
ляции. 1П’112 Смесь 1,3-бутадиена и аргона при 400—900°С быстро охлаждали
до -243°С; в УФ-спектре полученной таким образом матрицы наблюдалась
полоса, отсутствующая для матриц, полученных при охлаждении паров от ком-
натной температуры до -243°С. Природа УФ-поглощения согласуется с тем,
что эта полоса принадлежит скорее плоскому s-цис, чем неплоскому гош-изо-
ИЛИ
НН
s-цис
Рис. 10.19. Конформации 1,3-бутадиена.
402
Глава 10. Конформации ациклических молекул
меру (впрочем, см. ниже), а скорость ее исчезновения при оттаивании матрицы
до -213°С позволяет расчитать энергию активации, равную 3.9 ккал-моль 1
(16.3 кДж-моль-1) для взаимопревращения s-цис s-транс. Исследования,
проведенные методом спектроскопии КР,пз»111 позволяют оценить величину
барьера в противоположном направлении, он составляет 6.6- 7.2 ккал-моль-1
(27.7-30.1 кДж-моль *), и разницу в энергии основных состояний, рав-
ную 2.5-3.2 ккал-моль 1 (10.5-13.4 кДж-моль ') (см. также [112, 115]). В це-
лом все эти данные согласуются с присутствием s-z/z/c-конформера, лежащего на
2.9±0.4 ккал моль 1 (12.1±1.7 кДж-моль ') выше s-zz/pazzc-формы, причем барьер
со стороны s-wzpaz/c-конформера равен 6.8 ±0.4 ккал-моль 1 (28.5±1.7 кДж-моль-1).
Расчеты указывают на то, что в действительности s-z/z/c-форма является седло-
вой точкой между близко расположенными более высокими по энергии (отно-
сительно s-щранс-формы) минимумами с торсионными углами -38°.118 Барьер
вращения в стироле, равный 3.13-3.27 ккал-моль-1 (13.1 -13.7 кДж-моль-1),117,119
заметно ниже, чем в 1,3-бутадиене; по-видимому, причина в менее эффектив-
ном перекрывании л-орбиталей в основном состоянии (и, следовательно, его
меньшая стабилизация).
Имеются сводные таблицы, отражающие конформационные особенности
других ненасыщенных сопряженных молекул.120,121 Здесь мы рассмотрим только
три примера: акролеин, акриловую кислоту и метилакрилат. Акролеин (пропе-
наль, рис. 10.20, Х=Н), по-видимому, существует в основном в стерически менее
перегруженной в-тираис-конформации, которую от менее стабильного s-z/mc-koh-
формера отделяет разница энергий в 1.7 ккал-моль-1 (7.1 кДж-моль-1) и энергети-
ческий барьер 5.0—6.4 ккал-моль1 (20.9-26.8 кДж-моль *).11зь’122,123а Структура
обоих конформеров была точно установлена с помощью микроволновой спект-
роскопии: обе молекулы плоские.123Ь В случае акриловой кислоты (пропеновой
кислоты, рис. 10.20, Х=ОН) и метилакрилата (рис. 10.20, Х=ОСН3) очевидно,
что между s-цис- и 8-щрбис-конформациями различия в стерических взаимодейс-
твиях невелики; поэтому и различия в энергиях также малы: 0.17 ккал-моль-1
(0.71 кДж-моль-1) для акриловой кислоты124 (с барьером в 3.8 ккал-моль 1 или
16 кДж-моль ’) и 0.31 ккал-моль 1 (1.3 кДж-моль *) для метилакрилата. 125В этих
случаях также не совсем ясно, является ли менее стабильный конформер s-цис-
или гош-формой. Подобная ситуация сохраняется для акрилоилхлорида (про-
пеноилхлорида).126 То, что s-wpazzc-конформер в этих соединениях доминирует
с таким небольшим преимуществом, означает, что стереоэлектронный фактор
в данном случае невелик и что существенное преобладание s-wz/zaz/c-конформера
в случае акролеина связано со стерическими причинами, т. е. с невыгодным вза-
имодействием =СН2/О= в s-цис- или гог</-конформации (см. также разд. 9-2.6).
Тот факт, что барьер (со стороны s-шранс-конформера) в акриловой кислоте
х
s-транс
Рис. 10.20. Конформации сопряженных ненасыщенных соединений.
Конформации ненасыщенных ациклических соединений и соединений иной природы
403
ниже, чем в акролеине, согласуется с допущением о стерически более затруднен-
ном основном состоянии кислоты (заслонение =СН2/ОН). В бензальдегиде, как
и в акролеине, предпочтительной является плоская сопряженная конформация;
измерения барьера вращения с выходом из этой плоскости приводят к результа-
там в 7.6-7.9 ккал-моль1 (31.8-33.1 кДж-моль-1).
син
Сс-с^°
н' н
анти
Рис. 10.21. Циклопропанкарбальдегид и циклопропилбензол.
Плоскость
Сопряжение существует и для циклопропанового кольца. Барьер в метилцик-
лопропане (2.86 ккал-моль-1, 12.0 кДж-моль “’) близок к барьеру в этане, но для
циклопропанкарбальдегида [рис. 10.21; И2=4.39 ккал-моль-1 (18.4 кДж-моль-1)127]
величина барьера ближе к таковой для акролеина, чем для пропионового альдегида
(см. выше). В двух устойчивых конформациях, практически равных по энергии,
альдегидный атом водорода находится или в синперипланарном, или в антипс-
рипланарном положении к циклопропильному атому водорода при смежном атоме
углерода. Аналогично, в циклопропилбензоле (рис. 10.21) третичная связь С—Н
заслоняет плоскость фенильной группы, барьер вращения в этом случае оказы-
вается порядка 2.0 ккал-моль -1 (8.4 кДж-моль-1).128 Объяснение этому можно
найти, анализируя диаграмму Уолша для связей в циклопропане,129 согласно
которой циклопропильные атомы углерода имеют близкий к sp2 характер, а их
р-орбитали находятся в плоскости циклопропанового кольца (что вносит свой
вклад в образование связей С—С кольца) и ориентированы под прямым углом
кплоскости связей Н-С-Н или (экзо-С)-С-Н. Устойчивые конформации
молекул те (рис. 10.21), в которых плоскость р-орбиталей ориентируется таким
образом, чтобы достичь максимального перекрывания с заполненными орбита-
лями связи С=О или ароматических фрагментов, что объясняет как высоту, так
и в значительной степени двукратную природу барьера.
б. Алкилбензолы
Теперь обратимся к углеводородам с ароматическими заместителями. Можно
ожидать, что барьер вращения метильной группы в толуоле будет похож на барьер
в пропене. Однако это не так: вращение могильной группы в толуоле осущест-
вляется практически свободно, барьер составляет всего лишь 14 кал-моль -1 (59
Дж моль-1).130-132 В отличие от двукратного F2- и трехкратного К3-барьеров, с ко-
торыми мы встречались ранее, барьер в толуоле (рис. 10.22) шестикратный, из-за
лежащей в плоскости ароматического кольца локальной оси С2. В общем случае
шестикратные барьеры очень малы; например, барьер в нитрометане, в котором
также имеется локальная ось С2, ориентированная вдоль связи С—N нитро-груп-
пы, составляет ~6 кал-моль-1 (25 Дж-моль-1).17
404
Глава 10. Конформации ациклических молекул
Рис. 10.22. Конформации толуола (а-b обозначает «ориентацию» плоскости
бензольного кольца).
Барьеры в о-ксилоле, высших алкилбензолах и в других замещенных арома-
тических системах часто принадлежат к типу V3 (соединения типа АгСХ3, такие
как лтреш-бутилбензол, являются исключениями). Как следствие, такие барьеры
оказываются существенно выше, чем в толуоле [например, 1.49 ккал-моль 1
(6.23 кДж-моль1) в о-ксилолс],132 хотя и остаются недостаточно высокими, чтобы
изучать их с помощью низкотемпературной спектроскопии ЯМР. Как мы увидим
в разд. 10-3 .а, будут ли спектральные переходы отдельных конформаций в моле-
куле наблюдаться изолированно или доступными окажутся только данные, усред-
ненные для всех конформаций (взвешенные в соответствии с мольными долями
последних), зависит от соотношения скорости взаимопревращения различных
конформаций и шкалы времени наблюдения. К счастью, для исследования ряда
замещенных ароматических молекул можно использовать масс-разрешенную
спектроскопию возбуждения сверхзвукового пучка (supersonic jet mass resolved
excitation spectroscopy, MRES).133 В методе MRES используется оптическое
поглощение, сопровождающее переходы (S, <— 50), протекающие гораздо быстрее,
чем движения ядер (принцип Франка-Кондона). Кроме того, истечение молекул
из сопла в виде сверхзвукового пучка сопровождается значительным охлажде-
нием (температура молекул приближается к нулю К); поэтому разрешение в этих
экспериментах оказывается превосходным [<3 кал моль 1 (12.5 Дж-моль-1)].
В принципе каждая конформация молекулы обладает собственными спектраль-
ными характеристиками, и можно наблюдать спектральные переходы для каждой
компоненты в многокомпонентной (мультпконформационной) системе.
С помощью метода MRES изучали этилбензол134 (рис. 10.23). В принципе,
наиболее стабильными для этой молекулы могли бы быть «гош» А, «перпендику-
лярная» В или «заслоненная» С конформации. Отнесения были сделаны на осно-
вании спектров MRES. Для самого этилбензола наблюдали спектр, отвечающий
единственной конформации, что указывает на присутствие одной конформации
из набора А-С. Для 1,3-диэтилбензола доминирование конформации В привело
бы к наличию двух конформеров: одного (мезо), в котором обе метильные группы
направлены вверх (или вниз, эти две возможности идентичны), и другого (хираль-
ного), в котором одна метильная группа направлена вверх, а другая вниз (диасте-
реомерная ситуация). В то же время реализация конформации С привела бы к
существованию трех конформеров: одного с метильными группами, направлен-
ными друг к другу, второго, в котором обе направлены друг от друга, и третьего,
в котором они направлены по-разному. Конформация А в 1,3-диэтилбензоле может
существовать в шести стереоизомерных формах. Поскольку метод MRES обнару-
живает только две конформации, то со спектральными данными для этилбензо-
лов согласуется только перпендикулярный конформер В. Этот вывод согласуется
Конформации ненасыщенных ациклических соединений и соединений иной природы 405
также с расчетами, 135-136 которые утверждают, что конформация С соответствует
энергетическому максимуму [барьер 1.16 ккал-моль"1 (4.85 кДж-моль"1)].137
Рис. 10.23. Конформации этилбензола (плоскость бензольного кольца показана пунктирной
линией).
Ситуация в анизоле отличается от ситуации в алкилбензоле тем, что метиль-
ная группа анизола находится в плоскости ароматического кольца (по-видимому,
потому, что это благоприятствует перекрыванию /7-электронов на кислороде
с л-элсктронами кольца).138 Поэтому и-диметоксибензол (в отличие от и-диэтил-
бензола) обнаруживает наличие двух конформеров (рис. 10.24, А и В) как в газовой
фазе (установленно с помощью метода MRES),139 так и в жидкой фазе (доказано
методом спектроскопии КР),140 а в кристаллическом твердом состоянии присутс-
твует только конформация А.141
Рис. 10.24. Стабильные конформации и-диметокисибензола.
Молекула стирола имеет плоскую конформацию, как и молекула анизола и по
тем же причинам (оптимальное перекрывание л—л-элсктронов). Этот факт был
подтвержден методом MRES142а при исследовании и-этилстирола (один конфор-
мер), ж-метилстирола (два конформера) и и-метил-шраис-Р-метилстирола (два
конформера). Напротив, данные для а-метилстирола 142Ь указывают на то, что
в этой молекуле плоскость алкена по отношению к плоскости бензольного кольца
повернута на —30°, по-видимому, чтобы избежать стерического взаимодействия
а-метильной группы с одним из оршо-водородных атомов. К этому вопросу мы
вернемся в гл. 13, где будет показано, что замещение оршо-водородных атомов на
метильные группы увеличивает стерическую перегруженность до такой степени,
что делает возможным выделение (неплоских) энантиомеров.
в. Соединения разных классов
Барьер в метаноле (табл. 10.2)143 составляет всего лишь около трети величины ба-
рьера в этане, а барьер в метиламине-около двух третей от этой величины. Такие
результаты легче всего интерпретировать, допустив, что при заслонении непо-
деленной электронной пары (НЭП) со связью дополнительного (питцеровского)
напряжения не возникает; таким образом, в метаноле остается только одна пара
406
Глава 10. Конформации ациклических молекул
заслоняющихся связей Н/Н, в метиламине таких пар две, по сравнению с тремя
в этане. Напротив, барьеры вращения метильной группы (табл. 10.2) в димети-
ловом эфире, в этилметиловом эфире (вращение вокруг Н2С-О), в диметилами-
не и в этилметиламине (вращение вокруг Н3С—N) ненамного ниже, чем барьер
в пропане; на первый взгляд, это противоречит допущению о том, что заслонение
неподеленных пар со связями не сопровождается затратами энергии. Однако при
этом следует помнить, что в эфирах и аминах из-за относительно коротких (по
сравнению с С—С) расстояний С—N и С—О в заслоненном фрагменте Н-С-Х-С
(Х=О или NR) расстояние Н-С оказывается заметно меньше, чем в пропане
(Х=СН2). Из-за этого может возникать существенный стерический вклад в энер-
гию заслонения Н/НЭП, и это делает барьеры в аминах и эфирах подобными
барьеру в пропане. В то же время барьеру в этилметилсульфиде (длинная связь
С—S!) оказывается меньше, чем в соответствующих эфире и амине.
Таблица 10.2. Барьеры вращения
Соединение Барьер Ссылки
(ккал-моль ') (кДж-моль ')
Н3С-СН3 2.91 12.2 12
Н3С-ОН 1.07 4.48 143
h3c-nh2 1.96 8.20 144
Н3С-С2Н5 3.4 14.2 17, 18
H3C-OCH3 2.7 11.3 17
Н3С-ОС2Н5 2.61 10.9 145а
H3C-NHCH3 3.62 15.1 17
H3C-NHC2H5 3.12 13.1 145b
H3C-SC2H5 2.05 8.57 145с
но он 1.1 4.6 17
H2N-NH2 3.15 13.2 17
Последними мы обсудим (см. также табл. 10.2) молекулы пероксида водорода
и гидразина. В молекуле пероксида водорода146,147 (Н-О-О-Н) диэдральный
угол между плоскостями Н-0-0 составляет -120°. В предпочтительной кон-
формации гидразина148 торсионный угол :-N-N-: равен 91°. В то же время
в диалкилпероксидах, таких как СН3О-ОСН3, (см. [149]) и Z-BuO-OBu-Z (см.
[150]), торсионные углы составляют 166-180°; т. е. алкильные группы в них
антиперипланарны. Преобладание антиклинальных форм (см. рис. 2.10) в Н2О2
и H2NNH2 обычно объясняют тем, что в антиперипланарной конформации воз-
никали бы неблагоприятные орбитальные взаимодействия антипараллельных
НЭП (см. также [57, 151]). Однако это не объясняет ни изменчивости торсион-
ного угла, ни того факта, что молекулы RO—OR фактически оказываются анти-
перипланарными, если R=алкил [когда R=(CH3)3Si, угол составляет 143.5°].150
Фактором, влияющим на конформацию, по крайней мере в Н2О2, может быть
притяжение между (частично положительно заряженными) атомами водорода
и неподеленными электронными парами,147 но, по-видимому, это не объясняет
конформацию H2N-NH2.
Физические и спектральные свойства диастереомеров и конформеров
407
Конформационное строение установлено для множества других, не упомяну-
тых здесь молекул; по этому вопросу имеются обширные данные.17,120,152
10-3. Физические и спектральные свойства
диастереомеров и конформеров
а. Общие положения
Прежде чем обсуждать физические и спектральные свойства ациклических
диастереомеров, следует вспомнить некоторые приведенные в гл. 3 положения,
касающиеся изомеров в целом. В случае ациклических соединений сравнение
диастереомеров на практике означает сравнение смесей конформеров. Если,
как это часто случается, временная шкала эксперимента медленная по срав-
нению с временами конформационных изменений, индивидуальные конфор-
меры не удается обнаружить; измерения дают данные, усредненные по всему
ансамблю конформеров. Это справедливо практически для всех химических
экспериментов, сюда же можно отнести измерения таких свойств, как давле-
ние пара, температура кипения, плотность, показатель преломления, диполь-
ный момент, вязкость, оптическое вращение, дисперсия оптического вращения
и др. Но если шкала времени эксперимента оказывается достаточно быстрой
по сравнению со временем взаимопревращения конформеров, то индивидуаль-
ные конформеры могут быть обнаружены. Многие из измерений, обсуждав-
шихся в разд. 10-1 и 10-2, относятся к этой категории, особенно это касается
измерений микроволновых спектров, ИК-спектров, спектров КР, УФ/видимых
спектров и MRES, но сюда не относится дифракция электронов. Измерения
спектров ЯМР находятся в пограничной зоне; в зависимости от разделяющего
сигналы интервала частоты и скорости конформационного обмена получае-
мая информация может относиться и к индивидуальным конформерам, и быть
усредненной по их ансамблю.
б. Дипольные моменты
В разделе 4-5.6 мы видели, что молекулы, принадлежащие группам симметрии
Сп (включая Сх), Cs и Cnv могут иметь (и обычно имеют) дипольные моменты.
Если соединения являются углеводородами, то дипольный момент обычно бы-
вает малым, но для молекул с полярными заместителями (галогены, OR, SR, NR2
и т. п.) дипольный момент часто оказывается значительным.
Дипольные моменты зависят от геометрии молекулы. Этот факт особенно
заметен для молекул, имеющих два (или три) полярных заместителя, таких
как 1,2-дигалогенэтаны. Из рис. 10.8 ясно, что яннш-конформер ХСН2СН2Х
(Х=галоген) принадлежит к точечной группе C2h и, следовательно, должен иметь
нулевой дипольный момент, в то время как дипольный момент гогя-конформеров
(С2) значителен.
Существует два основных метода измерения дипольных моментов, кото-
рые приводят к различным результатам. Первый — это классический метод
измерения диэлектрической проницаемости вместе с плотностью и пока-
зателем преломления для растворов в зависимости от концентрации. Этот
408
Глава 10. Конформации ациклических молекул
метод дает усредненный по ансамблю дипольный момент р, задаваемый
уравнением
2
(10.1)
или для частного случая, который только что обсуждался
^=(«gUg +иайа)2
(Ю.2)
где п& и иа — мольные доли гош- и анлш-конформеров соответственно, a pg и ра —
их дипольные моменты. (Следует заметить, что дипольный момент, усредненный
по ансамблю, не равен средневзвешенной величине индивидуальных дипольных
моментов конформеров; усредняются квадраты индивидуальных дипольных мо-
ментов, давая квадрат усредненного дипольного момента. Причина в том, что
в действительности усредняются поляризации, пропорциональные квадратам
дипольных моментов.) Вторым методом является микроволновая спектроскопия,
позволяющая определить дипольные моменты индивидуальных конформеров,
спектры которых можно наблюдать (микроволновые спектры можно получить
только для молекул, обладающих постоянными дипольными моментами).
в. Инфракрасные спектры
Из многочисленных методов, упомянутых в разделах 10-1 и 10-2 для определения
заселенности конформеров, ИК-спектроскопия и спектроскопия ЯМР наиболее
доступны. Поэтому применение этих методов описано здесь более подробно.
По причинам, обсуждавшимся ранее, в ИК-спектрах конформационно гете-
рогенных веществ проявляются линии поглощения индивидуальных конформе-
ров. Интенсивность I таких полос поглощения пропорциональна заселенности
конформера61; так, для анти (а) и гош (g) конформеров 7а = ааса€ и Zg=agcg7, где
а — интегральные коэффициенты поглощения, с — концентрации, а € — длина
ячейки. Отсюда следует, что константа равновесия равна
_аЛ
Cg
Отношение Za/7g может быть определено непосредственно из спектра при усло-
вии (а это может оказаться не такой легкой задачей), что полосы поглощения
однозначно отнесены к тому или иному конформеру. Однако отношение коэф-
фициентов поглощения aa/ocg обычно неизвестно и, как правило, отличается
от единицы.
Чтобы разрешись эту проблему, отношение 7a/7g измеряют при двух или более
температурах. И тогда в соответствии с изохорой Вант Гоффа
(10.3)
(Ю.4)
где А//° — разница энтальпий двух конформеров, Т\ и Т2 — две температуры из-
мерений, а КТ{ и КТ1 — константы равновесия при этих температурах.
Физические и спектральные свойства диастереомеров и конформеров
409
Подстановка уравнения (10.3) в уравнение (10.4) приводит к
AZZ°=
RTJ2
(10.5)
если допустить, что коэффициенты поглощения а не меняются с температурой.
Если измерения проводили при нескольких температурах, то с троят зависи-
мость ln(Za/Zg) от 1/Г; наклон полученной прямой линии дает величину AZZ°//?.
Таким образом, ИК-спектроскопия в этом варианте позволяет определить AZZ°,
но не AG°.
Инфакрасная спектроскопия особенно полезна для обнаружения внутримо-
лекулярных водородных связей 73 типа — О—Н ":Х, —S—Н ":Х, —N—Н~:Х и т. п.
Так, присутствие в ИК-спектре раствора этиленгликоля в СС14 наряду с пиком
при 3644 см 1 (принадлежащим свободному гидроксилу) пика поглощения при
3612 см 1 указывает на присутствие не только свободных, но и внутримолекулярно
связанных -О—Н "О-Н ОН-групп, что указывает на существование по крайней
мере части молекул в гош-конформации (рис. 10.8, Х=ОН).153а
Рис. 10.25. Конформации мезо и рацемического 2,3-бутандиола, в которых реализуются
водородные связи.
Обнаружение внутримолекулярной водородной связи можно использовать
для конфигурационных и конформационных отнесений. Так, например, и мезо,
и рацемический 2,3-бутандиолы (рис. 10.25) обнаруживают внутримолеку-
лярную водородную связь.|53Ь Однако, чтобы добиться необходимой близости
гидроксильных групп, мезо-изомер должен принять относительно невыгодную
конформацию с гош-метильными группами (рис. 10.25, А или энантиомер), в то
время как хиральный изомер может существовать в конформации В, в которой
гои-положения занимают ОН-группы, а метильные группы антппсрипланарны.
Поэтому неудивительно, что отношения связанного ОН к несвязанному [грубо
измеренное (см. выше) на основании отношения площадей соответствующих
полос] оказывается больше для хирального, чем для мезо-изомера. В дополне-
ние к этому, разница (в волновых числах) между внутримолекулярно связанным
и несвязанным ОН больше для хирального изомера (3632—3583=49 см *), чем
для мезо (3633-3591 =42 см ’), что указывает на более прочную водородную
связь в первом из них. Такой результат можно объяснить, отметив (рис. 10.25),
что в хиральном изомере В достаточно легко повернуть ОН-группы, приблизив
их друг к другу (усиливая тем самым водородную связь), в то время как то же
410
Глава 10. Конформации ациклических молекул
самое вращение в мезо-изомере А требует (неблагоприятного) увеличения засло-
нения метильных групп.
г. Спектроскопия ЯМР
Как было сказано в разделе 10-3, шкала времени метода ЯМР может оказаться
и быстрой, и медленной относительно времени вращения вокруг простых свя-
зей. При комнатной температуре, если исключить связи, имеющие частично
двойной характер, такие как связь ОС-N в амидах (см. разд. 10-2. а), вращение
вокруг простых связей обычно быстрое в шкале времени ЯМР, и, следовательно,
химические сдвиги ЯМР усредняются по всем конформациям,154 то же относится
и к константам спин-спинового взаимодействия (КССВ):
8 = ^и,8, (Ю.6)
I
и
о°-7)
I
где 8 nJ— наблюдаемые химические сдвиги и КССВ соответственно, 8, и J,—
сдвиги и константы расщепления в i-ом конформере, а и, — соответствующие
мольные доли. Однако при низких температурах, если вращение становится «мед-
ленным» (см. разд. 10-3.а), могут фиксироваться индивидуальные конформации.
В таком случае если допустить, что интенсивность сигнала прямо пропорциональ-
на числу ядер (или, в терминах ИК-спектроскопии (разд. 10-3 .в), считать, что все
коэффициенты поглощения равны; обоснование такого допущения см. в [155,156];
отметим лишь, что важно выбирать для сравнения в рассматриваемых конфор-
мерах одни и те же ядра), то константы равновесия при температуре наблюдения
можно получить непосредственно из соотношения площадей сигналов.
Во фторэтанах, содержащих другие галогены, например CBr2ClCHBrF, барь-
еры достаточно высоки: 9-10 ккал-моль-1 (38-42 кДж-моль-1), если в них
присутствуют четыре других атома галогенов (и один водород), и еще выше
13-15 ккал-моль-1 (54-63 кДж-моль-1), если других атомов галогенов пять.157
Таким образом, для серии фторированных галогенэтанов оказывается возмож-
ным осуществить полный конформационный анализ (т. е. оценить заселенность
всех трех ротамеров).158
В условиях медленного обмена (т. е. значительно ниже температуры коалес-
ценции) для всех трех конформеров замещенных должным образом этанов можно
измерить и химические сдвиги индикаторных ядер, и КССВ для соответствую-
щих пар ядер. Выше точки коалесценции, по крайней мере в принципе, чтобы
определить конформационный состав при температурах, когда переходы между
конформерами проходят быстро в шкале времени ЯМР, следует использовать урав-
нения (10.6) и (10.7). Однако на практике всречаются препятствия. Прежде всего
химические сдвиги зависят от температуры; следовательно, использование урав-
нения (10.6) может оказаться ненадежным, поскольку входящие в него сдвиги 8,-
при, например, комнатной температуре будут отличаться от сдвигов, измеренных
при низкой температуре. Попытки температурной экстраполяции таких сдвигов
редко приводят к успеху, поскольку температурный интервал, в котором могут
наблюдаться сдвиги индивидуальных конформеров, будучи ограничен сверху
Физические и спектральные свойства диастереомеров и конформеров
411
скоростью обмена и явлением коалесценции (см. разд. 8-4.г) и ограничен снизу
проблемами, связанными с замерзанием или повышением вязкости растворителя,
кристаллизацией растворенного вещества и т. д., оказывается слишком мал для
этих целей. Напротив, КССВ от температуры практически не зависят, поэтому
для определения заселенности конформеров при комнатной температуре следует
использовать уравнение (10.7).
В таблице 10.3 приводится корреляция между температурой коалесценции
(см. разд. 8-4.г) и энергетическим барьером между конформерами при условии,
что два сигнала, принадлежащих различным конформерам, смещены на 5= 100
и 500 Гц. (Первая величина отвечает двум протонам, разделенным на 0.5 м. д.
при рабочей частоте прибора 200 МГц или двум ядрам углерода, различающимся
на том же приборе на 2 м. д; вторая величина соответствует двум протонам, раз-
деленным на 1 м. д. на приборе с частотой 500 Мгц или двум ядрам углерода,
разделенным на 4 м. д. на таком же приборе.) Данные, приведенные в таблице,
строго применимы только к двум одинаково заселенным конформерам, но в ка-
честве приближения могут быть использованы и для других случаев, когда засе-
ленности различаются незначительно.
Таблица 10.3. Соотношения между температурой коалесценции (7),) и величиной барьера (AG*) “ для сигналов, разделенных на 100 и 500 Гц соответственно
7С,К AG*
8= 100 Гц 8=500 Гц
(ккал-моль1) (кДж-моль1) (ккал-моль1) (кДж-моль1)
100 4.6 19.1 4.2 17.8
ПО 5.0 21.1 4.7 19.6
120 5.5 23.1 5.1 21.5
130 6.0 25.1 5.6 23.4
140 6.5 27.1 6.0 25.2
150 7.0 29.1 6.5 27.1
175 8.2 34.2 7.6 31.9
200 9.4 39.3 8.7 36.7
225 10.6 44.5 9.9 41.5
° AG*= l^STTiCS.Tb+lnTy/y кал-моль-’, где Лс=1/2лЙя5
Температуры около - 100°С (—175 К) легко достигаются в рутинных эксперимен-
тах, следовательно, коалесценцию можно наблюдать для сигналов конформеров,
разделенных барьерами ~8 ккал-моль1 (33.5 кДж-моль '). Однако поскольку полное
разделение сигналов и возможность необходимого для решения задачи надежного
интегрирования реализуются только заметно ниже температуры коалесценции, в дейс-
твительности исследуемые барьеры должны быть несколько выше или температура
эксперимента несколько ниже. Немногим исследователям удавалось достичь сущест-
венно более низких температур, до 100 К (- 173°С),| 59> 160 и таким образом измерить
барьеры в диапазоне 4.2—5.2 ккал-моль-1 (17.6—21.8 кДж-моль-1).
Значения вицинальных ^НЛН) констант спин-спинового взаимодействия
(VHH) в зависимости от торсионного угла со можно вычислить по уравнению
412
Глава 10. Конформации ациклических молекул
Карплуса161 (уравнение 10.8; см. также [162]), соответствующий график пред-
ставлен на рис. 10.26. Из-за неопределенности коэффициентов в уравнении
J=A cos2co-Z?cosco+C (10.8)
со
Рис. 10.26. Соотношение Карплуса.
и неточных значений торсионного утла в ациклических конформерах для решения
уравнения (10.8) часто используют набор эмпирических параметров. И даже при
этих условиях изменчивость/представляет собой проблему: типичные значения
/гош лежат между 1.5 и 5 Гц, а/анти между 10 и 14 Гц. Параметр /син составляет
обычно 9-9.5 Гц, а/90< около нуля. В более поздней работе163 уравнение Карплуса
приводится в форме J=7.76 cos2 со-1.10 cos со+1.40. Это приводит к значениям
/Ос=8.О8, /60о=2.79, /90°=1.40, /180о= 10.26 Гц; величины /Оо и/180о оказываются
несколько заниженными. Важно понимать, что константа спин-спинового взаи-
модействия в сегменте H'-CX-CY—Н2 зависит не только от торсионного угла,
но и от ряда других факторов,161Ь из которых наиболее важны164 электроотрица-
тельность заместителей X и Y165,166 и торсионные углы между Y и Н1 и X и Н2.167
С учетом этих факторов, было предложено 163 эмпирическое соотношение (урав-
нение 10.9) (см. также [164]), которое, по-видимому, можно считать более точным
и более общим, чем простое уравнение Карплуса, хотя для этого и приходится
вводить некоторые дополнительные параметры.
= Л cos2 co + Bcosco+ У А%[ Д + Еcos2 (С, ,со + F| А/, I)]
(Ю.9)
Первые два члена в уравнении (10.9) — это карплусовские термы; постоянная
С в уравнении Карплуса (10.8) считается равной нулю. Параметр у, — это раз-
ница в электроотрицательности по Хаггинсу168 между z-ым заместителем и во-
дородом, а член равен либо +1, либо -1: он равен +1, если торсионный угол
Х/Н2 или Y/Н1 (если глядеть вдоль связи С—С) +60°, и он равен —1, если этот
угол -60°. Для общих целей используются параметры А=13.70, В=-0.73, 0=0.56,
£=—2.47, F= 16.9°. Если заместители X и Y представляют собой не единичные
Физические и спектральные свойства диастереомеров и конформеров
413
атомы, а многоатомные группы (—U-V), то необходимо вводить дополнительный
параметр G; в таком случае Ау,=А/, u—GLj v, нижний индекс j относится ко
всем заместителям, присоединенным к атому U
W
(V в —U—V, V+V в —UV2, V+W в U ит.д.
при этом G=0.14. Сопоставление рассчитанных по уравнению и заимствованных
из литературы 315 экспериментальных значений КССВ привела к коэффициенту
корреляции 0.992 и среднему квадратичному отклонению 0.479 Гц,163 впоследс-
твии удалось добиться еще лучшей корреляции.164
При отнесении различий химических сдвигов в спектрах 13С диастереомеров
особенно ценным оказывается сдвигающий в сильное поле у-эффект.169 Однако
нужно повторить, что в усредненном по ансамблю спектре при комнатной тем-
пературе наблюдаемый эффект зависит от конформационного состава образца;
иными словами, природа различий в спектрах обусловлена конформацией, а не
конфигурацией как таковой. Некоторые литературные данные, 170 172 приведен-
ные в табл. 10.4, проиллюстрируют это положение.
мезо
Н
С
хиральные
Рис. 10.27. Конформеры мезо и хиральных 2,3-дигалогенбутанов.
В большинстве молекул типа СН3СНХСНХСН3 сдвиг метильной группы в хи-
ральном изомере смещен в сильное поле относительно сдвига вл/езо-изомере.
Причина этого170 поясняется на рис. 10.27. В мезо-изомере доминирует конфор-
мер А, в то время как хиральный изомер содержит значительную долю конфор-
мера D, в котором есть экранирующее гош-взаимодействие СН3/СН3. Соединение
СН3СНОНСНОНСН3 в четыреххлористом углероде представляет собой исклю-
чение: как отмечалось ранее, водородные связи способствуют преобладанию
гогд-конформера ОН/ОН: В — С для мезо-изомера и Е или F для хирального изо-
мера. Поскольку и в В, и в С, но только в F (не в Е) есть гош-взаимодействия
СН3/СН3, понятно, почему сильнопольный сдвиг испытывает метильная группа
вл/езо-изомере. Понятно также, почему в ДМСО, когда внутримолекулярные водо-
родные связи оказываются разорванными, восстанавливается обычный порядок
(хиральный изомер резонирует в более сильном поле, чем л/езо-форма). Единс-
твенным другим исключением в табл. 10.4 является диацетат этиленгликоля;
вероятно, в этом соединении преобладает эффект гош-притяжения того же типа,
Таблица 10.4. Спектры ЯМР 13С диастереомерных пар
Номер Соединение Растворитель
1 СНзСНОНСНОНСН/ СС14
2 СНзСНОНСНОНСНз* дмсо
3 CH3CH(OAc)CH(OAc)CH3 •’ CFC13
4 СН3СН(ОСНз)СН(ОСНз)СН3 9 см д
5 CH3CHC1CHC1CH39 -
6 СНзСНВгСНВтСНз9 -
7 НО2ССН(СН3)СН(СН3)СО2Н' CH3OH
8 №О2ССН(СН3)СН(СНз)СО2Ка ’ d2o
9 СН3СНС1СН2СНС1СНз9 -
10 СНзСНВгСН СНВгСНз* CDC13
" Химические сдвиги в м д. относительно тетраметилсилана (TMS).
6 Протонные (СНХ-СНХ) константы спин-спинового взаимодействия.1
• См. [171].
г См. [172].
" Растворитель СН3СНОНСН(ОСН3)СН3
е См. [174].
жСм. [175].
CH," СНХ Лш , Гц''
мезо хиральный мезо хиральный мезо хиральный
17.0 19.4 70.7 72.3
19.9 19.2 71.6 71.4
15.1 16.0 71.0 71.1 3.58 5.08
15.3 13.7 80 3 78.9
21.9 19.8 61.3 60.2 7.39 3.45
25.2 20.5 53.7 52.1 8.81 3.11
15.6 13.9 43.8 42.8
18.0 14.5 48.5 46.4
24.7 25.5 54.5 55.6
25.4 26.4 46.8 49.4
73
Конфомации и реакционная способность
415
хиральные
Рис. 10.28. Важнейшие конформации для СН3СНС1СН2СНС1СН3.
энантио-В
«мезо»
что обсуждался в разд. 10-1.6 для FCH2CH2F. На это также указывает большая
КССВ в хиральном изомере, что согласуется с большим вкладом конформера F
для хирального изомера, чем конформера А для л/езо-изомера. В соединении
СН3СНС1СН2СНС1СН3, как это видно из рис. 10.28, большее количество гош-вза-
имодействий реализуется в л/езо-изомере В, чем в хиральном изомере (сущест-
вующем главным образом в конформации А); следовательно, метильные группы
в .мезо-изомере как для дихлорида, так и для дибромида оказываются более экра-
нированными.
10-4. Конформации и реакционная способность:
уравнение Уинстейна-Холнесса
и принцип Кёртина-Гаммета
Хотя с практической точки зрения может показаться желательным сосредото-
читься на различной реакционной способности участвующих в данной реакции
конфигурационных изомеров, следует отметить, что реакционная способность
в конформационно подвижных системах в первую очередь обусловлена конфор-
мациями. Как стерические, так и стереоэлектронные факторы, влияющие на ре-
акционную способность и состав продуктов в таких системах, в первую очередь
определяются конформациями, что отличает эту ситуацию от таковой для (жест-
ких) алкенов (гл. 9), когда реакционная способность и состав продуктов связаны
непосредственно с конфигурацией.
Поскольку стереохимические аспекты многих основных химических реакций,
таких как отщепление, присоединение или замещение, обсуждаются в большинстве
элементарных учебников а также, более или менее подробно, в разных главах дан-
ной книги, здесь мы этот вопрос затрагивать не будем. Однако убедимся в том, что
как скорости, так и продукты реакций могут зависеть от конформационного состава
исходных соединений, а также от конформации предпочтит ельных переходных состо-
яний. Зависимость скорости реакции от конформационного состава наиболее простым
образом описывается уравнением Уинстейна-Холнесса,176179 а соответствующая
зависимость состава продуктов подчиняется принципу Кёртина-Гаммета. ,78~180
И уравнение Уинстейна-Холнесса, и принцип Кёртина-Гаммета относятся
к кинетической схеме, описываемой уравнением (10.10).
^’d
(< A.'B^l) (10.10)
^в
Хотя эта схема носит общий характер и должна трактоваться именно таким
образом,178 принцип Кёртина-Гаммета и уравнение Уинстейна-Холнесса
416
Глава 10. Конформации ациклических молекул
применимы только к ситуациям, когда А и В находятся в быстром равновесии
(т. е. кА, кв » кс, kD), например, если А и В являются таутомерами или конфор-
мационными изомерами; именно эту последнюю ситуацию мы будем рассмат-
ривать в дальнейшем. Продукты С и D могут быть различными веществами или
конформерами одного и того же вещества, или (в редких случаях) могут быть
идентичны. Энергетическая диаграмма для случая, когда С и D — различные
продукты, изображена на рис. 10.29. В общем кинетическая трактовка должна
быть различной для следующих трех ситуаций.178
1. Случай Г. кА, къ » кс, kD. (На практике можно считать, что это условие соб-
людается, когда кА, кК по крайней мере в 10 раз больше кс, kD при условии,
что равновесие A-В не слишком сдвинуто в одну сторону, т. е. кА, кв—ве-
личины одного и того же порядка.) В этом случае конформационное равнове-
сие А В сохраняется на протяжении всей реакции: [В] /[&.]=К=кА/кв. Как
уравнение Уинстейна Холнесса, так и трактовка Кёртина—Гаммета (см. ни-
же) применимы только к этому случаю.
2. Случай 2: кс, ко » кА, кв. В этом случае соотношение A/В не будет меняться
в процессе реакции, и соотношение продуктов С/D будет просто отражать со-
отношение конформеров A/В. Этот случай называют «кинетическим замора-
живанием», поскольку при этом взаимопревращение А В останавливается:
т. е. А и В в процессе реакции сохраняют равновесное соотношение.
3. Случай 3: кс, kD величины того же порядка, что и кА, кв. В этом случае равно-
весие уже не сохраняется в процессе реакции, и для ее кинетического описа-
ния нужно применять подходы, более общие, чем те, которые будут изложены
ниже;181 уравнение Уинстейна-Холнесса и принцип Кёртина- Гаммета в их
обычной форме к этому случаю не применимы.
Рис. 10.29. Энергетическая диаграмма, иллюстрирующая кинетику Уинстейна-Холнесса
и Кёртина-Гаммета.
Приступим теперь к выводу уравнения Уинстейна-Холнесса для приведен-
ного выше случая 1. Уравнение описывает общую наблюдаемую скорость реакции
в равновесной системе типа приведенной в уравнении (10.10). Если обсуждаемая
Конфомации и реакционная способность
417
реакция подчиняется первому или псевдопервому порядку, то мы можем записать
для общей скорости выражение
d|A + Bl
Скорость = -Ь-- = AWH [А + В] (10.11)
d/
где [А+В] — стехиометрическая концентрация субстрата, a /cWn (константа ско-
рости Уинстейна-Холнесса) — это экспериментально наблюдаемая константа
скорости. (Можно считать А и В двумя конформерами одного и того же вещес-
тва; позднее мы увидим, что нет нужды ограничиваться двумя реагирующими
конформациями.) Из уравнения (10.10) следует
d[A] d[B]
Скорость = —+ = *с[А]+Ао [В] (10.12)
и
[В]/[А]=А (10.13)
объединяя уравнения (10.11)и(10.12)и подставляя вместо [В] выражение А [А]
из уравнения (10.13), получаем
*с[А][A]=£WH ([А]+К [А])
теперь разделим обе части на [А]
kc+kBJi.=kwa (1+Х)
и, наконец, получим
*WH = (*c+M0/(l+*) (10-14)
Уравнение (10.14) — уравнение Уинстейна-Холнесса, выведенное Илиелом
и соавт.177 Оно связывает наблюдаемую константу скорости (&WH) с константами
скоростей (кс, къ\ с которыми реагируют индивидуальные конформеры А и В,
и с константой равновесия К между ними. Чтобы превратить уравнение (10.14)
в первоначально выведенную Уинстейном и Холнессом форму,176 выполним под-
становку А=ив/иа, где пв и пА — мольные доли А и В в состоянии равновесия
в отсутствие других компонентов (нв+нА= !)• Тогда
£wh=(*c+”bW ”а)/(1 +”в/«а)
Умножая в правой части уравнения числитель и знаменатель на иА, получаем
^wh=(и а +ив кт>У(п а+ив)
поскольку ив+ла= L отсюда следует
^WH = nA кс+пв (10.15)
Уравнение (10.15) показывает, что наблюдаемая константа скорости является
усредненной константой скоростей, с которыми реагируют индивидуальные кон-
формационные изомеры (или другие быстро взаимопревращающиеся изомеры).
418
Глава 10. Конформации ациклических молекул
Усреднение констант индивидуальных конформеров происходит пропорциональ-
но мольным долям этих конформеров. Однако все это справедливо только тог-
да, когда скорости взаимопревращения между А и В оказываются существенно
больше, чем скорости их превращения в С и D, т. е. когда на протяжении всей
реакции между А и В поддерживается равновесие.
Уравнение (10.15) может быть обобщено на любое количество участвующих
конформаций:
АУн = £«Л (Ю.16)
где и,- — заселенность (мольная доля) /-го конформера, а к,—константа скорости
превращения данного конформера в продукт или продукты. Другими словами,
наблюдаемая константа скорости для конформационно гетерогенной системы
в условиях быстрых конформационных переходов является средневзвешенной
величиной всех индивидуальных констант скоростей для всех участвующих
в реакции конформеров (взвешенных пропорционально мольным долям). Этот
результат нам уже знаком, поскольку подобным образом усредняются энтальпии,
поляризации, химические сдвиги, константы спин-спинового взаимодействия
и многие другие обсуждавшиеся ранее параметры.
В качестве примера применения кинетического уравнения Уинстейна-Холнесса
рассмотрим дебромирование мезо и хирального 2,3-дибромбутана иодид-
ионом.182 Эти реакции проходят с высокой степенью стереоспецифичности
(см. также с. 379), при этом л/езо-дибромид превращается главным образом
(96%) в транс-2-бутен, в то время как основным продуктом дебромирования
хирального дибромида является i/wc-2-бутен (91%).183 Эти результаты интер-
претированы в рамках механизма Е2-эминиро вания, при котором уходящие
группы проявляют максимальную реакционную способность тогда, когда они
антиперипланарны в исходном соединении (рис. 10.30). Согласно рисунку
10.27, это значит, что л/езо-дибромид должен находиться в конформации
А, а хиральный дибромид — в конформации D. Если считать, что скорости
дебромирования под действием иодида для конформеров А и D одинаковы
(что, вообще говоря, может быть и не так) и если допустить, что реакция эли-
минирования для других конформаций не происходит, то для л/езо-изомера
(см. уравнение 10.16)
^мезо ^-анги
и для рацемического изомера
^рац ^анти
при условии, что /<|ОШ=0 для конформеров В, С, Е и F. Здесь кыезо и Арац — это
наблюдаемые скорости реакции (kWH), а С,Н|И — истинная скорость реакции анти-
перипланарных атомов брома. Отсюда следует, что кжзо/кр.щС=пА/по, отношение
которых лежит в пределах 1.3-1.6. Экспериментально найденное соотношение
скоростей при 59.7°С составило 1.93, что, с учетом сделанных допущений, на-
ходится в разумном согласии с расчетом (более подробное обсуждение элими-
нирования галогенов приведено в монографии [184]).
Конфомации и реакционная способность
419
мезо
хиральный
Рис. 10.30. Реакция элиминирования в СН3СНВгСНВгСН3 в присутствии KI.
См. также рис. 10.27.
Другие приложения и примеры использования уравнения Уинстейна-Холнесса
обсуждаются в гл. 11. Если это уравнение касается скоростей реакций, то кон-
цептуально близкий принцип Кёртина-Гаммета178,180 касается продуктов реак-
ции, получающихся из двух разных исходных частиц при условии кА, кк » кс, kv;
т. е. когда А и В (уравнение 10.10) на протяжении всей реакции находятся в рав-
новесии. Обратимся снова к уравнению (10.10) и рис. 10.29, но на этот раз особое
внимание уделим соотношению продуктов D/С и выясним, как оно зависит от
констант Ад и кК (или от константы равновесия К=кА/кп) и от констант скоростей
кс и kv. Если рассматривать энергетическую диаграмму, видно, что эти параметры
определяются различиями энергий основных состояний AG°, энергий активации
AG*C и AGfD и различиями в энергиях переходных состояний AG*.
При выводе принципа Кёртина-Гаммета мы снова примем допущения, упо-
минавшиеся выше в случае Г. кА, кв» кс, kv. Это обеспечивает сохранение
равновесия, т. е. [В]/[А]=К (уравнение 10.10), dC/d/=Ac[A], и dD/d/=AD[B];
как и раньше, считаем, что реакция подчиняется первому или псевдопервому
порядку. Отсюда следует, что dD/dC=AD[B]/Ac[A]=(AD/Ac)([B]/[A])=ADK/Ac и,
поскольку, согласно сделанному допущению, правая часть постоянна, выражение
можно проинтегрировать:
[D]/[C]=AdK/Ac (10.17)
Это уравнение отражает соотношение продуктов по завершении реакции (или
в любой промежуточной точке), если считать, что начальные концентрации С и D
равны нулю.
И действительно, постоянство соотношения [D] /[С] в процессе реакции явля-
ется экспериментальным подтверждением справедливости всех необходимых
допущений Кёртина-Гаммета.
Вывод кинетических положений Кёртина-Гаммета и Уинстейна- Холнесса для реакций вто-
рого порядка, т. с. С <— R+A B+R —» D (R — второй реагент), можно найти в работе [189].
Из уравнения (10.17) следует, что можно рассчитать соотношение продуктов,
если известны (например, на основании модельных экспериментов) индивиду-
альные константы скорости кс и kv для участвующих в реакции конформеров,
420
Глава 10. Конформации ациклических молекул
а также известна константа равновесия К между конформерами. И наоборот,
если можно определить соотношение продуктов D/С и известна К, то можно
рассчитать соотношение констант скоростей ко/кс.
Примером применения кинетических уравнений Кёртина—Гаммета (к цикли-
ческому субстрату) является определение соотношения констант скоростей кс и къ
(рис. 10.31) при N-окислении Ы-метил-4-л?/?ет-бутилпиперидина пероксидом водо-
рода в ацетоне.185 Соотношение продуктов D/С составило 95:5 в пользу аксиального
N-оксида D. Соотношение экваториального и аксиального N-метильных соединений
(В/A) было найдено методом «кинетического замораживания» 18би составило ~60.
Рис. 10.31. Окисление азота в М-метил-4-/ир«и-бутилпиперидине.
Такое определение константы равновесия К интересно само по себе,
поскольку оно связано с довольно редким для кинетики случаем 2 (с. 414),
когда скорость реакции конформеров А и В, в этом случае с сильной кисло-
той, оказывается намного выше, чем скорость установления равновесия между
А и В. Последняя, как можно оценить на основании барьера инверсии азота
в пиперидине [6.1 ккал-моль 1 (25.5 кДж-моль ')],159 составляет ~108 с-1 при
комнатной температуре, в то время как скорость протонирования, в предпо-
ложении диффузионного контроля, составляет ~1О10 с1. При исследовании
Н-метил-4-,лреш-бутилпиперидина (рис. 10.31, А и В) методом «кинетичес-
кого замораживания» в условиях, когда на результат действия кислоты не ока-
зывают влияния факторы смешения,187 было найдено,186 что разница конфор-
мационных энергий между А и В лежит в пределах от 2.4 до 3.15 ккал-моль4
(10.1 — 13.2 кДж-моль ') в зависимо сти от растворителя или фазового состояния.
Меньшее значение относится к хлороформу — растворителю, способствующему
формированию водородных связей; мы считаем, что те же значения характерны
и для водного ацетона, тогда К~ 60.
Используя уравнение (10.17) и предполагая, что кинетика подчиняется псев-
допервому порядку (поскольку Н2О2 присутствует в большом избытке), получаем
95:5 = 60£d/£c или Ао/А:с = 0.3. Этот результат представляется разумным, пос-
кольку окисление азота в более перегруженном аксиальном положении должно
осуществляться медленнее, чем в экваториальном положении.
Возвращаясь снова к выводу принципа Кёртина-Гаммета, следует отметить,
что уравнение (10.17) может быть выражено через значения свободных энергий
основных состояний и свободных энергий активации, т. е. параметров, приве-
денных на рис. 10.29.
A>[B]/[A]=e~AG°/RT
kc=e-^iRT
kD=e~^/RT
Конфомации и реакционная способность
421
Введем в уравнение (10.17)
[D] / [С] = e^/RT e^IRr/e-^,RT
или
[D] / [С]=е<- лб" до^/лт
Но из рис. 10.29 следует, что -AG°+AG£-AGd=-AG*, где AG* — разность сво-
бодных энергий активации образования двух продуктов.
Отсюда следует, что
[D]/[C]=e-AC?W (10.18)
(Следует заметить, что AG° и AG* на рис. 10.29 являются векторами, направлен-
ными вниз; т. е. AG° и АС*отрицательны. Соответствующие направленные вверх
векторы AG* и AG^ являются положительными, как и -AG'° и —AG*.)
Уравнение (10.18) означает, что соотношение продуктов зависит только от
разности свободных энергий переходных состояний и, таким образом, не зави-
сит от разности энергий основных состояний. Кёртин180 сформулировал при-
нцип Кёртина—Гаммета приблизительно так (см. также [188а]): «Относитель-
ные количества продуктов, образованных из двух конформеров, совершенно не
зависят от относительной заселенности этих конформеров, а зависят только от
разности свободных энергий переходных состояний при условии, что скоро-
сти реакций ниже, чем скорости конформационного взаимопревращения». Сам
принцип интерпретировался таким образом многие годы и служил, главным
образом, предупреждением не связывать соотношение продуктов ([D]/[C])
с характеристиками, определяющими константы конформационного равновесия
К в основном состоянии. Однако такая интерпретация не позволяет получать
какую-либо количественную информацию, поскольку разность энергетических
уровней переходных состояний (AG*) не является экспериментально определя-
емой величиной. Измененная формулировка этого принципа (см. [188b]) более
интересна: «Принцип Кёртина—Гаммета подразумевает, что в химической
реакции, приводящей к одному продукту’ из одного конформера и к отличающе-
муся продукту’ из другого конформера (при условии, что эти два конформера
взаимопревращаются гораздо быстрее, чем происходит образование продуктов,
и при условии, что продукты не переходят друг в друга), состав продуктов не
определяется только относительным содержанием конформеров в субстрате;
он контролируется разностью стандартных свободных энергий Гиббса соот-
ветствующих переходных состояний. Справедливо также то, что состав про-
дуктов связан с относительными концентрациями конформеров, т. е. с конс-
тантой конформационного равновесия, и с соответствуюгцими константами
скоростей их реагирования; однако эти параметры часто неизвестны».
Еще одним способом можно сформулировать этот принцип, сказав, что для оценки
соотношения продуктов в условиях Кёртина-Гаммета (скорость установления равновесия
конформеров выше скорости образования продуктов) следует принимать во внимание
не только константу равновесия исходных конформеров, но также и соответствующие
скорости реакций конформеров; при этом сумма трех соответствующих вкладов сво-
422
Глава 10. Конформации ациклических молекул
бедных энергий (AG°, AG* и AG^) сводится к разности энергий активации переходных
состояний (AG*), непосредственно связанной с соотношением продуктов.
При более тщательном анализе схемы на рис. 10.29 становится ясно,178 что
максимум информации о кинетическом поведении системы можно получить,
сфокусировавшись не только на отношении продуктов С/D, но также на конс-
танте равновесия К и константах скорости индивидуальных конформеров кс и AD.
Фактически кс и къ можно оценить по уравнениям (10.19) и (10.20), полученным
из уравнений (10.14) и (10.17) после подстановки P=[D]/[C]. Трактовка данных,
относящихся к рисунку 10.31, основана именно на этом.
Ac=£WH[(X+l)/(P+l)] (10.19)
*D=W(^+1)/OJV(P+1)] (Ю.20)
Другой пример189 приведен на рис. 10.32. В этом случае была дополнительно оп-
ределена общая константа скорости к^, а затем, зная соотношение D/C=P и К,
оказалось возможным определить индивидуальные константы кс и kv, объединяя
кинетические схемы Уинстейна-Холнесса и Кёртина-Гаммета.
сн3 сн3 *СН3
N траке (С)
А
В
N'^ (О)
Рис. 10.32. Кватернизация М-метил-2-арилпирролидинов, ЛЦИС=АВ; к^^кс- Точкой обозначе-
ны атомы 13С.
Изучалась реакция кватернизации 1-метил-2-арилпирролидинов (рис. 10.32),
в которых 2-арильная группа представляла собой фенил или оршо-замещенный
фенил, а заместителями выступали СН3, Et, z-Pr или /-Ви. Субстраты (не содер-
жащие меток) метилировали с помощью |3СН31, и соотношение продуктов (D/C)
изотопных диастереомеров определялось методом спектроскопии ЯМР |3С. Общая
константа скорости A’WH была определена кондуктометрическим титрованием
образовавшегося продукта метилирования (четвертичной соли), а константу рав-
новесия К определяли путем обработки исходных аминов (А, В) кислотой и по-
следующего анализа соотношения полученных таким образом аммониевых солей
методом спектроскопии ЯМР. Результаты суммированы в табл. 10.5.
Представляют интерес следующие выводы, сделанные на основании этого
полного кинетического анализа: а) ктряж оказалась в -10-20 раз больше, чем ктс.
Арильные группы явным образом затрудняют подход с занятой ими стороны
пирролидинового кольца. Соотношение /кцис увеличивается примерно от
10 до 20 раз при введении оршо-алкильной группы, меньшей, чем mpem-бутил;
фактор 2 может указывать на то, что кольцо поворачивается таким образом, чтобы
о-алкильная группа оказывалась на стороне, противоположной подходу метила
(в случае незамещенного ароматического кольца, благодаря присутствию в нем
оси симметрии второго порядка, совпадающей со связью арил пирролидин, бла-
гоприятных ориентаций оказывается в два раза больше, чем в случае замещен-
ных ароматических колец). В случае итрет-бутильного заместителя отношение
Литература
423
Таблица 10.5. Экспериментальные данные и рассчитанные константы скорости кватерниза- ции 1-метил-2-арилпирролидинов" метилиодидом-13С6
opmo-заместитель R D/C' Mv№ -104 № кци/104 Л™,/! О4 храпи
Н 1.7 30.6 17 20 20
СН3 1.4 7.61 >30 4.6 98
С2Н5 1.3 6.17 >30 3.6 8.0
(СНз)2СН 1.3 5.32 >30 3.0 6.9
(СН3)3С 0.28 1.25 >40 0.28 4.0
° См. рис. 10.32.
6 См. [189].
‘ Определено экспериментально
‘’Из уравнения (10.17); если это соотношение известно, то кс и kv можно рассчитать по уравнению (10.14).
увеличивается примерно в 15 раз, в этом случае, очевидно, сказывается допол-
нительная пространственная загруженность, б) Константа К= [В]/[А] возрастает
(хотя и не очень отчетливо) по мере увеличения размеров орто-заместителя.
И это понятно: чем больше ipynna, тем труднее ей занимать г/ыс-положение по
отношению к N-метильному заместителю. И в этом случае соотношение зна-
чений для замещенных арильных групп и для незамещенных ipynn не сильно
превышает величину 2, по-видимому, по причинам, аналогичным только что
обсуждавшимся, в) Соотношение продуктов практически постоянно для первых
четырех соединений; оно изменяется, но всего в 6 раз, для шрет-бутилзамещен-
ных соединений. Такого рода постоянство в процессе кватернизации наблюдается
достаточно часто и, в рамках уравнения (10.17), отражает взаимную компенсацию
нескольких факторов: по мере увеличения объема заместителя во 2-ом положении,
А? в выражении [В]/[С]=ЛциеА7^траис становится больше, одновременно отношение
^цис^зранс становится меньше. Мы обратимся к другим примерам использования
уравнения Уинстейна Холнесса в гл. 11.
Литература
1. Bischoff, С A Ber. Dtsch. Chem. Ges 1890, 23, 623; ibid 1891, 24, 1085. See also Bykov,
G. V. «The Conceptual Premises of Conformational Analysis in the Work of C. A. Bischoff»,
in Ramsey, О. B., ed., van’t Hoff-Le Bel Centennial, American Chemical Society Symposium
Series 12, American Chemical Society, Washington, DC, 1975, p. 114.
2. Hermans, P. H. Z. Phys. Chem. 1924, 113, 337.
3. Weissberger, A. and Sangewald, R. Z. Phys. Chem. 1930, В9, 133.
4. Wolf, K. L Trans. Faraday Soc. 1930, 26, 315.
5. Мидзусима С. Строение молекул и внутреннее вращение. Пер. с англ./Под ред
Я.К.Сыркина. - М.-Л.: ИЛ, 1957.
6. Илиел Э., Аллинжер Н., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. Пер. с
англ./Под ред. А.А.Ахрема. -М.: Мир, 1969.
7. Long, D. A. J. Mol. Struct. 1985,126.
8. Kemp, J. D. and Pitzer, K. S. J. Chem. Phys. 1936,4, 749.
424
Глава 10. Конформации ациклических молекул
9. Pitzer, К. S. Discuss. Faraday Soc. 1951,10, 66.
10. Weiss, S. and Leroi, G. E. J. Chem. Phys. 1968, 48, 962.
11. Fantoni, R., van Helroot, K., Knippers, W., and Reuss, J. J. Chem. Phys. 1986,110, 1.
12. Pitzer, R. M. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 307; Goodman, L., Porphristic, V., and
Weinhold, F. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 983.
13. Sovers, O. J., Kern, C W., Pitzer, R. M, and Karplus, M. J. Chem. Phys. 1968, 49, 2592.
14. Bader, R. F. W., Cheeseman, J. R., Laidig, К. E., Wiberg, К. B., and Breneman, C.
J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6530.
15. Luke, В. T., Pople, J. A., Krogh-Jesperson, M. B., Apeloig, Y, Chandrasekhar, J.,
and Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 260.
16. Csaszar, A. G., Allen, W. D., and Schaefer, H. F. J. Chem. Phys. 1998, 108, 9751.
17. Lowe, J. P. Prog. Phys. Org. 1968, 6. 1.
18. Оуэн Н.Л. “Изучение внутреннего вращения с помощью микроволновой
спектроскопии”, в кн.: Внутреннее вращение молекул. Под ред. В.Дж. Орвилл-Томаса.
Пер. с англ. -М.; Мир, 1977, с. 135 181.
19. Wiberg, К. В. and Murcko, М. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, НО, 8029.
20. Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3443.
21. Reisse, J. «Quantitative Conformational Analysis of Cyclohexane Systems», in
Chiordoglu, G., ed.. Conformational Analysis, Academic Press, New York, 1971, p. 219.
22. Bradford, W. E, Fitzwater, S., and Bartell, L. S. J. Mol. Struct. 1977.38. 85; Heenan, R. K.
and Bartell, L. S. J. Chem. Phys. 1983, 78, 1270.
23. Compton, D. A. C., Montero, S., and Murphy, W. F. J. Phys. Chem. 1980, 84, 3587.
24. Stidham, H. D. and Durig, J. R. Spectrochim. Acta 1986, 42A, 105.
25. Allinger, N. L., Grew, R. S., Yates, B. F., and Schaefer, H. F. J. Am. Chem. Soc. 1990,
112, 114.
26. Bartell, L. F. and Kohl, D. A. J. Chem. Phys. 1963, 39, 3097.
27. Pitzer, K. S. Chem. Rev. 1940, 27, 39.
28. Buschweller, С. H., Whalon, M. R., and Laurenzi, B. J. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 294
29. Verma, A. L., Murphy, W. F., and Bernstein, H. J. J. Chem. Phys. 1974, 60, 1540.
30. Bartell, L. F. and Boates, T. L. J. Mol. Struct. 1976, 32, 379.
31. Lunazzi, L., Macciantelli, D., Bernardi, E, and Ingold, K. U. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4573.
32. Boyd, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5353.
33. Hounshell, W. D., Dougherty, D. A., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1978,100, 3149.
34. Riichardt, C. and Beckhaus, H.-D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980,19, 429.
35. Eliel, E. L. J. Mol. Struct. 1985, 126, 385.
36. Osawa, E., Shirahama, H., and Matsumoto, T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4824.
37. Anderson, J. E. «Conformational Analysis of Acyclic and Alicyclic Saturated
Hydrocarbons», in Patai, S. and Rappoport, Z., eds., The Chemistry of Alkanes
and Cycloalkanes, Wiley, New York, 1992, p. 95.
38. Berg, U. and Sandstrom, J. Adv. Phys. Org. Chem. 1989, 25, 1.
39. Morino, Y. J. Mol. Struct. 1985,126, 1.
40. Mizushima, S., Morino, Y, and Higasi, K. Sci. Pap. Inst. Phys. Chem. Res. Tokyo 1934,25,
159; see also ref. 5.
41. Neu, J. T. and Gwinn, W. D. J. Chem. Phys. 1950,18, 1642.
42. Bose, P. K., Henderson, D. O., Ewig, C. S., and Polavarapu, P L. J. Phys. Chem. 1989, 93, 50'
43. Eliel, E. L. and Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, New York, 1994.
Chap. 10.
Литература
425
44. Dosen-Micovic, L., Jeremie, D., and Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1723.
45. Seki, W. and Choi, P. K. Seisan Kenkyu 1982, 34, 437; Chem. Abstr. 1983,98, 125043w.
46. Hammarstrom, L.-G., Liljefors, T., and Gasteiger, J. J. Comp. Chem. 1988, 9, 424.
47. Абрахем Р.Дж., Бретшнайдер E. «Влияние среды на поворотно-изомерные и
конформационные равновесия», в кн.: Внутреннее вращение молекул. Под ред.
В. Дж. Орвилл-Томаса. Пер. с англ. - М.: Мир, 1977, с. 405-490.
48. Dosen-Micovic, L. and Zigman, V. J. Chem. Soc Perkin 2 1985, 625.
49. Гордон А., Форд P. Спутник химика. Пер. с англ. - М.: Мир, 1976.
50. Takagi, К., Choi, P.-К., and Seki, W. J. Chem. Phys. 1983, 79, 964. Tanabe, K., Hiraishi, J., and
Tamura, T. J. Mol. Struct. 1976,33, 19.
51. Abraham, R. J. and Kemp, R. H. J. Chem. Soc. В 1971, 1240.
52. Radom L., Latham, W. A., Hehre, W. J., and Pople, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95. 693.
53. Durig, J. R., Liu, J., Little, T. S., and Kalasinsky, V. F. J. Phys. Chem. 1992, 96, 8224.
54 Bartell, L. S. J Am. Chem. Soc. 1977, 99 3279.
55. Allinger, N. L. and Chang, S. H. M. Tetrahedron 1977, 33, 1561.
56. Takeo, H., Matsumura, C., and Morino, Y. J. Chem. Phys. 1986, 84. 4205
57. Wolfe, S. Лее. Chem. Res. 1972, 5, 102.
58. Wiberg, К. B., Murcko, M. A., Laidig, К. E., and MacDougall, P. J. J. Phys. Chem.
1990, 94, 9656.
59. Harris, W. C., Holtzclaw, J. R., and Kalasinsky, V. F. J. Chem. Phys. 1977, 67, 3330.
60. Felder, P. and Giinthard, H. H. Chem. Phys. 1984, 85, 1.
61. Парк P. Дж. Д., Петрик P. А., Томас Б. Г. «Интенсивность полос ИК и КР-спектров при
конформационных превращениях», в кн.: Внутреннее вращение молекул. Под ред.
В. Дж. Орвилл-Томаса. Пер. с англ. - М.: Мир, 1977, с. 56 - 101.
62. Matsuura, Н„ Miyauchi, N., Murata, Н„ and Sakakibara, М. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977,52, 344.
63. Abe, A. and Mark, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98. 6468.
64. Eliel, E. L. (a) Kern. Tidskr. 1969,81, 6/7, 22; (b) Лее: Chem. Res. 1970, 3. 1; (c) Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 739.
65. Meyer, A. Y. J. Mol. Struct. 1983, 94. 95.
66 Durig, J. R., Godbey, S. E., and Sullivan, J. F J Chem. Phys. 1984, 80 5983.
67. Yamanouchi, K., Sugi, M., Takeo, H., Matsumura, C., and Kuchitsu, K. J. Phys. Chem. 1984,
88. 2315.
68. Szasz, G. J. J. Chem. Phys. 1955,23. 2449.
69. Terui, Y., Ueyama, M., Satoh S., and Tori, K. Tetrahedron 1974, 30, 1465.
70. Birdsall, N. J. M., Partington, R, Datta, N., Mondal, R, and Pauling, P. J. J. Chem. Soc. Perkin
2 1980, 1415.
71. Snyder, E. I. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1165.
72. van Duin, M., Baas, J. M. A., and van de Graaf, B. J. Org. Chem. 1986, 57, 1298.
73. Тичи M. «Определение внутримолекулярных водородных связей методом
инфракрасной спектроскопии и его применение в стереохимии», в кн Успехи
органической химии. Под ред. Р. А. Рафаэля, Э. С. Тэйлора, Г. Вайнберга. Пер. с англ./
Под ред. И. Л. Кнунянца. - М.: Мир. т. 5. 1968. с. 117-314.
74. Astrup, Е. Е. (a) Acta Chem. Scand. 1971, 25, 1994; (b) ibid. 1973, 27, 3271.
75. Miyasaka, T., Kinai Y, and Imamura, Y. Makromol. Chem. 1981, 182, 3533.
76. Abe, A. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6477.
77. Jeffrey, G. A., Pople, J. A., Binkley, J. S., and Vishveshwara, S. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 373
78. Abe, A., Inomata, K., Tanisawa, E., and Ando, I. J. Mol. Struct. 1990, 238, 315.
426
Глава 10. Конформации ациклических молекул
79. Tvaroska, I. and Bleha, Т. Coll. Czech. Chem. Commun. 1980,45, 1883.
80. Кёрби Э. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. Пер. с англ./Под ред.
Н.С.Зефирова. - М.: Мир, 1985.
81. Juaristi, Е., and Cuevas, G. The Anomeric Effect, CRC Press, Boca Raton, FL, 1995.
82. Graczyk, P. P. and Mikolajczyk, M. Top. Stereochem. 1994, 21, 159.
83. Lemieux, R. U. Pure Appl. Chem. 1971, 25, 527.
84. Epiotis, N. D., Yates, R. L., Larson, J. R., Kirmaier, C. R., and Bernardi, F. J. Am. Chem. Soc.
1977, 99, 8379.
85. Edward, J. T. Chem. Ind. (London) 1959, 568.
86. Romers, C., Altona, C., Buys, H. R-, and Havinga, E. Top. Stereochem. 1969, 4. 39.
87. Hayashi, M. and Kato, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 2701.
88. Herschbach, D. R. and Krisher, L. C. J. Chem. Phys. 1958, 28. 728.
89. Wiberg, К. B. and Martin, E. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107. 5035.
90. Van Hemelrijk, D., Van den Enden, L., Geise, H. J., Sellers, H. L., and Schafer, L. J. Am. Chem.
Soc. 1980,102, 2189.
91. Durig, J. R. and Compton, D. A. C. J. Phys. Chem. 1980, 84,773.
92. Karabatsos, G. J. and Fenoglio, D. J. Top. Stereochem. 1970, 5, 167.
93. Kilb, R. W., Lin, С. C., and Wilson, E. B. J. Chem. Phys. 1957,26, 1695.
94. Abraham, R. J. and Pople, J. A. Mol. Phys. 1960, 3, 609.
95. Butcher, S. S. and Wilson, E. B. J. Chem. Phys. 1964, 40, 1671.
96. Durig, J. R., Compton, D. A. C., and McArver, A. Q. J. Chem. Phys. 1980, 73, 719.
97. Bowen, J. P., Pathiaseril, A., Profeta, S., and Allinger, N. L. J. Org. Chem. 1987, 52, 5162.
98. Stiefvater, O. L. and Wilson, E. B. J. Chem. Phys. 1969, 50, 5385.
99. Curl, R. F. J. Chem. Phys. 1959, 30, 1529.
100. Riveros, J. M. and Wilson, E. B. J. Chem. Phys. 1967, 46, 4605.
101. Blom, С. E. and Giinthard, H. H. Chem. Phys. Lett. 1981, 84, 267.
102. Ruschin, S. and Bauer, S. H. J. Phys. Chem. 1980, 84, 3061.
103. Wennerstrom, H., For sen, S., and Roos, B. J. Phys. Chem. 1972, 76, 2430.
104. Hirota, E., Sugisaki, R., Nielsen, C. J., and Sorensen, G. O. J. Mol. Spectrosc. 1974, 49, 251.
105. Kitano, M. and Kuchitsu, K. (a) Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 67; (b) ibid. 1973, 46, 3048;
(c) ibid. 1974, 47, 631; (d) Kitano, M., Fukuyama, T., and Kuchitsu, K. Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1973, 46, 384.
106. Yoder, С. H. and Gardner, R. D. J. Org. Chem. 1981, 46, 64.
107. Drakenberg, T. and Forsen, S. J. Chem. Soc. D 1971, 1404.
108. Perricaudet, M. and Pullman, A. Int. J. Peptide Protein Res. 1973, 5, 99.
109. Tai, J. C. and Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7928.
110. Momicchioli, F., Baraldi, I., and Bruni, M. C. Chem. Phys. 1982, 70, 161.
111. Squillacote, M. E., Sheridan, R. S., Chapman, O. L., and Anet, F. A. L. J. Am. Chem. Soc
1979, 101, 3657.
112. Huber-Walchli, P. Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1978, 82, 10.
113. Carreira, L. A. (a) J. Chem. Phys. 1975, 62, 3851; (b) J. Phys. Chem. 1976, 80, 1149.
114. Durig, J. R„ Bucy, W. E., and Cole, A. R. H. Can. J. Phys. 1975, 53, 1832.
115. Mui, P. W. and Grunwald, E. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6562.
116. Furukawa, Y, Takeuchi, H., Harada, I., and Tasumi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 392.
117. Воск, C. W., Trachtman, M., and George, P. Chem. Phys. 1985, 93, 431.
118. Breulet, J., Lee, T. J., and Schaefer, H. F. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 6250.
119. Hollas, J. M. and Ridley, T. Chem. Phys. Lett. 1980, 75, 94.
Литература
427
120. Wilson, Е. В. Chem. Soc. Rev. 1972, /, 293; Kiss, A. I. and Lukovits, I. Chem. Phys. Lett.
1979, 65, 169.
121. Bastiansen, O., Sep, H. M., and Boggs, J. E. «Conformational Equilibria in the Gas Phase»,
in Dunitz, J. D., and Ibers, J. A., eds., Perspectives in Structural Chemistry, Vol. 4, Wiley, New
York, 1971, p. 60.
122. Courtieu, J., Gounelle, Y, Gonord, P_, and Kan, S. K. Org. Magn. Reson. 1974, 6, 151.
123. (a) Blom, С. E. and Bauder, A. Chem. Phys. Lett. 1982,88, 55. (b) Blom, С. E., Grassi, G., and
Bauder, A. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4727.
124. Bolton, K., Lister, D. G., and Sheridan, J. J. Chem. Soc. Faraday Trans. 2 1974, 70, 113.
125. George, W. O., Hassid, D. V, and Maddams, W. F. J. Chem Soc. Perkin 2 1972, 400.
126. Hagen, K. and Hedberg, K. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 6150.
127. Volltrauer, H. N. and Schwendeman, R. H../. Chem. Phys. 1971,54, 260.
128. Parr, W. J. E. and Schaefer, T. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1033.
129. Walsh, A. D. Trans. Faraday Soc. 1949,45, 179.
130. Pitzer, K. S. and Scott, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 803.
131. Lambert, J. B., Nienhuis, R. L., and Finzel, R. B. J. Phys. Chem. 1981, 85, 1170.
132. Rudolph H. D., Walzer, K., and Krutzik, 1. J. Mol. Spectrosc. 1973, 47, 314.
133. Seeman, J. I., Secor, H. V., Breen, P. J., Grassian, V. H., and Bernstein, E. R. J. Am. Chem.
Soc. 1989, 111, 3140.
134. Breen, P. J., Bernstein, E. R., and Seeman, J. I. J. Chem. Phys. 1987, 87, 3269.
135. Kfiz, J. and Jakes, J. J. Mol. Struct. 1972,12, 367.
136. Umeyama, H. and Nakagawa, S. Chem. Pharm. Bull. 1979,27, 2227.
137. Miller, A. and Scott, D. W. J. Chem. Phys. 1978, 68, 1317.
138. Radom, L., Lathan, W. A., Hehre, W. J., and Pople, J. A. Austr. J. Chem. 1972, 25, 1601.
139. Breen, P. J., Bernstein, E. R., Secor, H. V, and Seeman, J. I. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 1958.
140. Tylli, H., Konschin, H., and Fogerstrom, B. J. Mol. Struct. 1985, 128, 297.
141. Goodwin, T. H., Przybylska, M., and Robertson, J. M. Ada. Crystallogr. 1950, 3, 279.
142. Grassian, V. H., Bernstein, E. R., Secor, H. V, and Seeman, J. I. (a) J. Phys. Chem. 1989, 93,
3470; (b) ibid. 1990, 94, 6691.
143. Lees, R. M. and Baker, J. G. J. Chem. Phys. 1968,48, 5299.
144. Tagaki, K. and Kojima, T. J. Phys. Soc. Jpn. V)"l\,30, 1145.
145. (a) Durig, J. R. and Compton, D. A. C. J. Chem. Phys. 1978, 69, 4713. (b) Durig, J. R. and
Compton, D. A. C. J. Phys. Chem. 1979,83, 2873. (c) Durig, J. R., Compton, D. A., and
Jalilian, M.-R. J. Phys. Chem. 1979, 83, 511.
146. Oelfke, W C. and Gordy, W. J. Chem. Phys. 1969, 51, 5336.
147. Bair, R. A. and Goddard, W. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2719.
148. Kohata, K., Fukuyama, T., and Kuchitsu, K. J. Phys. Chem. 1982, 86, 602.
149. Kimura, K. and Osafune, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975,48, 2421.
150. Kass, D., Oberhammer, H., Brandes, D., and Blaschette A. J. Mol. Struct. 1977, 40, 65.
151. Fink, W. H. and Allen, L. C. J. Chem. Phys. 1967,46, 2261, 2276.
152. George, W. O. and Goodfield, J. E. «Vibrational Spectra at Variable Temperature and
the Determination of Energies Between Conformers», in Durig, J. R., ed., Analytical
Applications ofFT-lR to Molecular and Biological Systems, NATO Advanced Study Series,
Series C, Vol. 57, Reidel, Boston, p. 293.
153. Kuhn, L. P. (a) J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2492; (b) ibid. 1958, 80, 5950.
154. Eliel, E. L. Chem. Ind. (London) 1959, 568.
11
Конфигурация и конформация
циклических молекул
11-1. Стереоизомерия и конфигурационная
номенклатура циклических соединений
2,2-Диметилциклопропанкарбоновые кислоты (рис. 11.1, А), производные на-
именьшего циклана (циклопропана), имеют хиральный центр при С(1) и су-
ществуют в виде пары энантиомеров; такая изомерия ничем не отличается от
изомерии в ациклических хиральных молекулах. То же можно сказать и о цик-
лопропан-1,2-дикарбоновой кислоте, для которой имеется три стереоизомера:
.мезо-форма (рис. 11.1, В) и пара энантиомеров (С, D), диастереомерных по от-
ношению к мезо-форме; ситуация такая же, как для винной кислоты. Однако из-
за жесткости циклического скелета возникает и дополнительная особенность:
в л/езо-дикислоте В карбоксильные группы расположены по одну и ту же сторо-
ну кольца, а в паре энантиомеров С и D они находятся по разные стороны. Сле-
довательно, можно назвать л/езо-форму цис, а два (изометрических) хиральных
изомера — транс. Разумеется, на цикланы может быть распространена система
Кана-Ингольда-Прелога (КИП);1 при этом энантиомер А является R-, мезо -фор-
ма В является IR,2S- (что эквивалентно 15,27?-), а энантиомеры С и D являются
15,25- и 17?,27?-изомерами соответственно. Дескрипторы Е-Z (гл. 9) для цикла-
нов использовать не следует.
Рис. 11.1. Стереоизомерия в циклопропанах.
Система КИП всегда однозначна; тем не менее для диастереомеров (т. е. хи-
ральных или л/езо-изомеров) использование z/wc-транс-номенклатуры более
наглядно. К сожалению, она так же внутренне двусмысленна, как и обсуждавшаяся
ранее похожая номенклатура для алкенов (с. 349). Как назвать соединение А на
рис. 11.2: цис- или тра//с-2-гидрокси-2-фснилциклопропанкарбоновая кислота?
Здесь употребляется 2 следующее правило: опорному (реперному) заместителю
присваивается префикс г-, а положения других заместителей относительно дан-
ного обозначается символами с- (цис, cis) или t- (транс, trans). Поскольку соеди-
430
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
нение А является циклопропанкарбоновой кислотой, то опорным атомом является
атом углерода, к которому присоединена группа СО2Н, а соединение называется
/-2-гидрокси-2-фенилциклопропан-г-1-карбоновая кислота или /-2-гидрокси-2-
фенил-r-l-циклопропанкарбоновая кислота. (Символ с перед фенильной ipyn-
пой может быть опущен, поскольку он с необходимостью следует из того факта,
что геминальная гидроксильная группа имеет префикс /.) Следует отметить, что
даже если нумерация и само название присвоены неправильно, например, если
бы рассмотренное выше соединение было названо г-1 -гидрокси-1-фенил-/-2-кар-
боксициклопропан, то использование символа г- гарантирует, что стереохимия
соединения будет передана правильно.
Рис. 11.2. Тризамещенные и тетразамещенные циклопропаны.
Н5С2 Вг
Префикс г оказывается полезным и в том случае, когда в кольце присутствует
более чем два стереогенных центра, как на рис. 11.2, В. В этом случае могут воз-
никнуть затруднения, поскольку атомы хлора оказываются в транс-положении
к карбоксильной группе, но в цис по отношению друг к другу. Однако название
?-2,/-3-дихлорциклопропан-г-1-карбоновая кислота является однозначным: опор-
ным заместителем объявлена карбоксильная группа и оба атома хлора оказыва-
ются в транс-положении по отношению к ней. В стереоизомере С на рис. 11.2
возникает другая проблема: в каком направлении обхода по циклу следует вести
нумерацию? Правило в этом случае говорит, что цис предшествует транс, и тогда
это соединение правильно назвать с-2,z-3-дихлорциклопропан-г-1-карбоновая
кислота (или с-2,/-З-дихлор-r-l -циклопропанкарбоновая кислота). Соединением,
для которого могут возникнуть сомнения и относительно порядка нумерации,
и относительно выбора опорной группы, является соединение D (рис. 11.2), по-
скольку в его названии отсутствует суффикс, указывающий на класс соединений,
к которому оно относится (такой как -карбоновая кислота, -карбоксальдегид, -
карбинол или -ол); в таких случаях опорным атомом углерода считается тот, при
котором находится заместитель с высшим приоритетом в системе КИП (в данном
случае бром); следовательно, правильное название г-1-бром-1-хлор-с-2-этил-2-
метилциклопропан.
Если неизвестно, расположен заместитель в циклане в цис- или транс-
положении по отношению к другим заместителям, это обозначается волнистой
линией между кольцом и заместителем (вместо сплошной линии или клина для
заместителя, расположенного на переднем плане или выше плоскости кольца,
и вместо точечной, состоящей из поперечных штрихов или штриховой линии
для заместителя, расположенного за или ниже этой плоскости, как изображено
на рис. 11.2, D). Для обозначения такого заместителя вместо символов с или t
используют символ £, (греч. «кси»),
В четырехчленном кольце (рис. 11.3) возникает дополнительная особенность:
в то время как стереоизомерия в 1,2-дизамещенных циклобутанах (например,
Определение конфигурации замещенных циклических соединений
431
рис. 11.3, А) аналогична стереоизомерии в 1,2-дизамещенных циклопропанах,
ситуация становится иной для 1,3-дизамещенных циклобутанов (рис. 11.3, В, С).
Хотя эти соединения существуют в виде цис (В) и транс (С) диастереомеров,
и В, и С ахиральны; атомы С(1) и С(3) являются стереогенными, но не являются
хиральными центрами. Не следует называть такие диастереомеры .мезо-формами,
поскольку во всем наборе стереоизомеров отсутствуют хиральные.
Рис. 11.3. 1,2- и 1,3-Дизамещенные циклобутаны.
г/ыс-транс-Изомерия, которая не сопровождается хиральностью, возникает во
всех насыщенных и-членных карбоцикланах, в которых п — четное, а замести-
тели расположены в положениях 1 и 1 +(н/2). Согласно определению ИЮПАК,
«циклы следует рассматривать в их наиболее развернутой форме; входящие углы
недопустимы», но здесь возникает трудность, связанная с тем, что хотя для «на-
иболее развернутой формы» легко изобразить плоские графы, в эту форму часто
нелегко перевести молекулярные модели (читатель может поэкспериментировать
с моделью циклооктана), а реальные молекулы, как мы увидим далее, в таких
конформациях вообще никогда не существуют.3
Специфические (локальные) системы номенклатуры использовались для саха-
ров, стероидов и некоторых других полициклических систем; такие системы мы
будем вводить по мере знакомства с этими классами соединений.
11-2. Определение конфигурации замещенных
циклических соединений
а. Введение
Как и в случае ациклических молекул, методы определения относительной (цис
или транс) конфигурации часто зависят и от конформации. В особенности это
справедливо для спектральных (например, ЯМР) методов, обсуждение которых
по этой причине перенесено в заключительные разделы данной 1лавы (например,
разд. 11-4.г). Производные циклопропана, кольцо которого по необходимости
плоское, так как три точки определяют плоскость, служат наилучшим примером
применения методов, не зависящих от конформационных особенностей. Здесь
рассматриваются только методы отнесения (относительной) конфигурации диа-
стереомеров; определение абсолютной конфигурации энантиомеров в цикли-
ческих системах по сучи не отличается от такого определения для ациклических
систем (см. разд. 5-3).
Можно выделить шесть методов определения цис-транс-конфигурации в цик-
лических молекулах: а) исследование возможности разделения на энантиомеры,
б) опреление числа изомеров, получаемых в процессе некоторых химических
432
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
превращений, в) исследование легкости формирования мостиков, г) заключения
на основании физических, включая спектральные, данных, д) заключения на
основании сведений о механизмах реакций, е) химическая или физическая кор-
реляция данного соединения с некоторым другим.
б. Методы, основанные на симметрии
Первые два метода (а и б) основаны на соображениях симметрии и, следовательно,
дают однозначные результаты (см. также разд. 5-5.в и гл. 8). В ряду циклопропан-
1,2-дикарбоновых кислот (рис. 11.1, В-D) только играло изомер можно разделить
на энантиомеры, поскольку цис[мезо)-изомер обладает плоскостью симметрии;
следовательно, успешное расщепление позволяет установить (транс} конфигура-
цию. Обратное утверждение неверно: невозможность разделения на энантиомеры
не дает гарантии, что мы имеем дело с л/езо-изомсром, поскольку расщепление
могло не удаться по техническим причинам. Такое положение особенно досадно,
когда имеется только ахиральный л/езо-изомср: очевидно, что доказать его кон-
фигурацию с помощью данного критерия невозможно. В этом случае полезным
приемом оказывается превращение ахирального соединения в хиральное, рас-
щепление последнего и обратное превращение в ахиральный предшественник.
Так, превращение лгезо-кислоты (рис. 11.1, В) в монометиловый сложный эфир
делает ее хиральной; разумеется, монометиловый эфир хиральной кислоты (С,
D) также хирален. Если удается расщепить монометиловый эфир, то независимо
от того, с какой из дикислот имели дело, конфигурационную проблему можно ре-
шить: разделенный на энантиомеры монометиловый эфир л/езо-кислоты В после
гидролиза приведет к оптически неактивной кислоте, в то время как разделенный
на энантиомеры сложный эфир хиральной кислоты С или D, будучи гидролизо-
ванным, приведет к оптически активной кислоте.
Некоторые основанные на симметрии методы, способные различить мезо-
и хиральные изомеры на основании спектроскопически наблюдаемой для соот-
ветствующих ядер гетеротопности (или отсутствия таковой) как в самом исход-
ном соединении, так и в его производных, были описаны в разд. 8-4.6. Давно
известны аналогичные химические методы; так, например, Вислиценус,4 один
из пионеров стереохимии, определил конфигурацию 2,5-диметилциклопентан-
1,1-дикарбоновых кислот путем их декарбоксилирования до соответствующих
монокарбоновых кислот (рис. 11.4): при этом мезо(цис)-кислта. обладающая
диастереотопными группами СО2Н, приводит к образованию двух различных
л/езо-продуктов, в то время как рацемическая щранс-кислота, в которой группы
СО2Н гомотопны, дает единственный рацемический продукт (рис. 11.4, показан
только один энантиомер).
Подводя итоги, можно сказать, что хотя основанные на симметрии методы,
в принципе, являются однозначными, тем не менее они могут быть связаны с
практическими трудностями. Однако результаты обсуждаемых далее методов,
основанных на реакционной способности, физических свойствах или механизмах
реакций, еще менее достоверны. Поскольку такие методы обычно основаны на
пространственном сближении или на специфической ориентации в пространстве
некоторых заместителей, они в большей степени указывают на конформацию, чем
на конфигурацию. Поэтому для установления конфигурации такие методы можно
использовать только тогда, когда известны конформационные факторы.
Определение конфигурации замещенных циклических соединений
433
Рис. 11.4. Установление конфигурации 2,5-диметилциклоиентан-1,1-дикарбоповых кислот.
в. Методы, основанные на физических
и химических свойствах
В цис- и /иранс-циклопропан-1,2-д и карбоновых кислотах (рис.11.1, Ви С или В и D)
карбоксильные труппы сближены друг с другом в цис-, но не в транс-изоме-
рах. Следовательно, можно ожидать, что образовывать циклический ангидрид
будет цис-, но не транс-изомер; так и обстоит дело на практике. Можно также
ожидать, что г/нс-изомер из-за заслонения карбоксильных групп окажется менее
стабильным; и действительно, при нагревании с минеральной кислотой цис-изо-
мер превращается в «транс-изомер. Кроме того, переходя от химических свойств
к физическим, можно ожидать, что на первой стадии ионизации цис-изомер ока-
жется более кислым (поскольку однозарядный анион может стабилизироваться
как благодаря электростатическим эффектам, так и благодаря водородному свя-
зыванию со свободной группой СО2Н); и это действительно так: рА'|11ИС= + 3.56;
рК1транс=3.80.5 Можно также ожидать, что кислотность второй карбоксильной
группы для транс-киситы окажется выше, чем для цис-изомера, поскольку
двойная ионизация в последнем случае приведет к двум группам СО2 , сближен-
ным в пространстве и испытывающим сильное отталкивание. И снова ожидание
оправдывается:5 р.К2цис=6.65; рА'2||,а"с=5.08.5 Отношение К\/К2 составляет 1210
для гщс-изомера и 19.4 для транс. Это от ношение служит гораздо более надеж-
ным индикатором пространственной сближенности, чем сами по себе Кх и К2,
существует соотношение, называемое законом Бьеррума,6 которое связывает
расстояние между карбоксильными группами с отношением KJK2.
ln(Ki/4K2)=Ne2/ErRT (закон Бьеррума)
где N— постоянная Авогадро, е— заряд электрона, е — эффективная диэлек-
трическая проницаемость среды, R — газовая постоянная, Т— абсолютная
температура, г — расстояние между карбоксильными группами.
В такой формулировке закона Бьеррума различие в свободной энергии между
первой и второй стадиями ионизации, с поправкой на статистический фактор 4,
434
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
приравнивается к энергии описываемого законом Кулона электростатического
взаимодействия двух карбоксилатных зарядов. Статистический фактор 4 возни-
кает из-за того, что имеется два возможных однозарядных аниона, но только одна
дикарбоновая кислота и один двухзарядный анион; таким образом, константе
диссоциации Кх дикарбоновой кислоты благоприятствует статистический фак-
тор 2, но в то же время константе диссоциации К2 однозарядного аниона такой
же фактор 2 не благоприятствует; значение 4 в знаменателе компенсирует как
статистическое увеличение К\, так и аналогичное понижение К2.
Более крупные циклы обычно неплоские (см. обсуждение некоторых цик-
лов в разд. 11-5.6-г), поэтому рассмотренные выше критерии (образование
ангидрида или других циклических структур для г/ис-изомера, большая ста-
бильность транс-изомера, большее соотношение К\1К2 для цис-изомера) по
мере увеличения размеров цикла от четырех до семи и более становятся все
менее отчетливыми. Так, Перкин-младший 7 обнаружил, что в случае цикло-
бутан-1,2-дикарбоновых и циклопентан-1,2-дикарбоновых кислот цис (но не
транс) изомер образует ангидрид при нагревании или при мягкой обработке
ацетилхлоридом и что этот ангидрид легко превращается в г/нс-кислоту при
обработке водой, а гщс-кислота превращается в транс-кислоту при нагревании
с минеральной кислотой. Однако Байер8 в случае циклогексан-1,2-дикарбоно-
вой (гексагидрофталевой) кислоты столкнулся с менее однозначной ситуацией:
транс-изомер по-прежнему был стабильнее, чем гщс-изомер (из которого он
образовывался при обработке горячей минеральной кислотой), но теперь уже
обе кислоты образовывали (различные) ангидриды, хотя ангидрид из цис-кис-
лоты получался легче, а полученный из транс-кислоты был менее устойчив
(казался более напряженным) и превращался в гщс-ангидрид при продолжитель-
ной обработке ацетилхлоридом. Точно так же и отношение КХ1К2 (табл. 11.1)
для 1щс-дикислот по сравнению с транс-изомерами обнаруживает гораздо
более выраженные различия для серии циклопропановых дикарбоновых кис-
лот, чем для дикарбоновых кислот с большими размерами цикла. Несколько
Таблица 11.1. Константы диссоциации циклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот
Циклоалкан Кислота pKi Р^2 Кх!Кг Ссылки
Циклопропан цис 3.56 6.65 1210 5
транс 3.80 5.08 19.4 5
Циклобутан цис 4.16 6.23 130 9
транс 3.94 5.55 41 10
Циклопентан цис 4.42 6.57 138 10
транс 4.14 5.99 70 11, 12
Циклогексан цис 4.44 6.89 282 11, 12
транс 4.30 6.06 58 11, 12
Циклогептан цис 3.87 7.60 5370 11, 12
транс 4.30 6.18 76 11, 12
Циклооктан цис 3.99 7.34 2240 11, 12
транс 4.37 6.24 74 11, 12
Определение конфигурации замещенных циклических соединений
435
неожиданно, что это отношение вновь изменяется для семи- и восьмичленных
циклов, когда для г/нс-дикислот отношение оказывается особенно боль-
шим. По-видимому, конформационные факторы вновь приводят к заслонению
гщс-карбоксильных групп в этих циклах.
Внутримолекулярная водородная связь в вицинальных диолах, которая уже
обсуждалась в гл. 10 для ациклических диастереомеров, оказывается полезной
и для конфигурационных отнесений в циклических аналогах, что отражено
в табл. 11.2. Для циклобутан-1,2-диола и циклопентан-1,2-диола анализ моде-
лей показывает, что только цис-, но не щранс-изомер способен к образованию
внутримолекулярной водородной связи, и на этом основании изомерам легко
приписать конфигурацию. Для циклогексан-, циклогептан- и циклооктан-1,2-
диолов ситуация не так очевидна: в этом случае и цис-, и щранс-диолы способны
к образованию внутримолекулярной водородной связи, но связь в цис-диолах
прочнее. Поэтому в ИК-спектрах г/пс-изомеров обнаруживаются большие раз-
личия между частотами валентных колебаний свободных и внутримолекулярно
связанных ОН-групп. Эти обобщения, однако, неверны для циклов, больших, чем
восьмичленные, из-за возрастающей гибкости цикла.
Таблица 11.2. Частоты валентных колебаний (v) в ИК-спектрах циклоалкан-1,2-диолов °
Циклоалкан Спирт V с: VCBOO ^СВЯЗ Av
Циклобутан 6 цис 3640 3580 60
транс 3610 см.6
Циклопентан цис 3633 3572 61
транс 3620 см.в
Циклогексан цис 3626 3588 38
транс 3633 3600 33
Циклогептан цис 3632 3588 44
транс 3626 3589 37
Циклооктан цис 3635 3584 51
транс 3631 3588 43
° В см *. См. [13], если не указано иное.
6 См. [14].
в Внутримолекулярная водородная связь не образуется.
Для отнесения конфигурации дизамещенных цикланов полезными оказываются
спектры ЯМР 13С (табл. 11.3), позволяющие сделать следующие обобщения (спра-
ведливые для циклов до семичленных включительно): в серии 1,2-дизамещенных
соединений z/wc-изомеры резонируют в более сильном поле, чем соответствующие
щранс-изомеры, а для 1,3-дизамещенных соединений верно обратное.
Хотя физические и спектральные характеристики часто полезны для установ-
ления относительной конфигурации циклов, такие данные редко можно считать
абсолютно надежными.
Устойчивость циклических молекул
437
Рис. 11.5. Корреляция цг/с-З-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты с г/цс-3-мстилцикло-
гексанолом.
11-3. Устойчивость циклических молекул
а. Напряжение
Первым, кто отметил, что образование малых циклов связано с напряжением, был
Адольф фон Байер.21 По геометрическим соображениям угол между углерод-уг-
леродными связями в циклопропане должен равняться 60°. (Это относится к углу
между линиями, соединяющими ядра, т. е. к межъядерному, а не межорбиталь-
ному углу, см. разд. 11-5.а.) Поскольку «нормальный» (тетраэдрический) вален-
тный угол при атоме углерода равен 109° 28', то в данном случае отклонение от
нормы составляет 49° 28'. Байер разделил это напряжение поровну между двумя
образующими угол 60° связями кольца и назвал напряжением величину 24°44'
(половина от 49° 28'). Подобным образом он определил величину напряжения для
других карбоциклических молекул, эти значения приведены на рис. 11.6. И на-
глядный образ, и сама концепция «углового напряжения» явно были основаны
на применявшихся во времена Байера моделях Кекуле.22
24° 44' 9° 44’ 0°44' -5° 16' «угловое напряжение»
9.17 6.58 1.24 0.02 напряжение на одну СН2-группу° в ккал-моль *'
38.4 27.5 5.19 0.09 напряжение на одну СН2-группу° в кДж-моль 1
° См. табл. 11.4.
Рис. 11.6. «Угловое напряжение» (по Байеру) и реальное напряжение в пересчете на метиле-
новую группу.
Как обсуждалось в гл. 2 (уравнение 2.1), молекула всегда стремит ся умень-
шить появляющееся в ней напряжение, распределив его по нескольким состав-
ляющим (напряжение связей, угловое напряжение, торсионное напряжение
и ван-дер-ваальсово сжатие). Напряжение в цикланах в действительности тоже
не является чисто угловым; поэтому желательно определять его иным способом,
выразив в единицах энергии. Напряжением является избыточная по сравнению
с «вычисленной» теплота образования (или, что удобнее с практической точки
зрения, теплота сгорания). При этом возникает вопрос, какую величину следует
принять в качестве «вычисленного» значения энтальпии. Для циклоалканов
удобно, хотя в некоторой мере это спорно, приравнять эту величину к теплоте
образования или теплоте сгорания одной метиленовой группы СН2, умноженной
на число атомов углерода в кольце. (См. также [23-27].) В свою очередь, значе-
ние для одной группы СН2 получают, определяя разницу между соответствующей
438
Глава 11. Конфшурация и конформация циклических молекул
величиной для длинного неразветвленного углеводорода СН3(СН2)„СН3, где и >5,
и предыдущего гомолога. Эта разница довольно постоянна: 157.44 ккал-моль 1
(658.73 кДжмоль-1) для теплоты сгорания или 4.93 ккал моль-1 (20.6 кДж-моль ’)
для теплоты образования в газовой фазе;11 28 последнее значение для жидкой
фазы составляет 6.09 ккалмоль1 (25.5 кДж-моль ’).27 Рассчитанное таким
образом напряжение, приведенное в табл. 11.4 и как полное напряжение, и в пе-
ресчете на одну СН2-группу, велико для циклопропана, падает практически до
нуля при переходе к циклогексану, вновь возрастает, достигая максимума для
8 —11-членных циклов, и затем снова снижается, обращаясь практически в ноль
для 14-членных и более крупных циклов. Напряжение для трех-, четырех- и пя-
тичленных циклов действительно изменяется в соответствии с предсказаниями
Байера (рис. 11.6), но шестичленный цикл оказывается практически свобод-
ным от напряжения. Модели Кекуле, которыми пользовался Байер, очевидно,
не позволяли обнаружить тот факт, что для циклогексана можно сконструиро-
вать складчатую неплоскую форму (кресло или ванну), практически свободную
от углового напряжения. (Валентные углы в неплоском цикле всегда несколько
меньше, чем в плоском; нарушение планарности уменьшает угол в циклогексане
от 120° до близкого к тетраэдрическому.) Всего через пять лет после публикации
статьи Байера Заксе31 догадался, что неплоская молекула циклогексана может
быть свободна от напряжения, по крайней мере от углового напряжения. Мы еще
вернемся к этому вопросу позднее.
Данные таблицы 11.4 указывают на то, что циклические соединения можно
подразделить на четыре семейства. Трех- и четырехчленные циклы явно сильно
напряжены; их объединяют общим названием «малые циклы». Относительно
небольшие значения напряжения присущи пяти-, шести- и семичленным коль-
цам (так называемым «обычным циклам»), широко распространненым и среди
природных, и среди синтетических веществ. Напряжение снова возрастает для
семейства С8—Сн; циклы такого размера называют «средними циклами», а еще
более крупные, практически свободные ст напряжения кольца (С12 и больше)
называют «большими циклами». (О номенклатуре этих соединений см. [32].)
Возникает вопрос, почему средние циклы оказываются такими напряжен-
ными, хотя для них легко собрать свободные от углового напряжения (байеров-
ского напряжения) неплоские модели. Современная молекулярная механика
(разд. 2-6) отвечает на этот вопрос так: в моделях средних циклов, свободных от
углового напряжения, имеется значительное число пар заслоненных водородных
атомов у смежных СН2-групп; более того, для циклов С8—Сн такие водородные
атомы склонны «упираться» друг в друга через кольцо, что ведет к так назы-
ваемому «трансаннулярному напряжению»;33 это напряжение возникает из-за
вклада ван-дер-ваальсова сжатия (несвязывающей энергии) Crlh в уравнении (2.1).
Конечно, минимизация энергии (разд. 2-6) стремится уменьшить общее напря-
жение; при этом возникает некоторая деформация углов и появляется некоторое
угловое напряжение, что, впрочем, компенсируется сопутствующим уменьшением
заслонения (питцеровского напряжения) и трансаннулярного (ван-дер-ваальсова)
напряжения. Таким образом, картина складчатого цикла с нормальными валент-
ными углами, предлагаемая механическими моделями, оказывается неверной (как
оказалась неверной байеровская модель плоских циклов); фактически валентные
углы в циклононанах и циклодеканах достигают величины 124°.34,35 Использова-
Таблица 11.4.
Теплота сгорания и напряжение кольца для цикланов
Размер кольца Теплота сгорания ° Общее напряжение Напряжение в расчете на звено СН2 1
(ккал-моль *) (кДж-моль *) (ккал-моль ’)6 (кДж-моль 1)в (ккал-моль *) (кДж моль ')
3 499.83 2091.3 27.5 115.1 9.17 38.4
4 656.07 2745.0 26.3 110.1 6.58 27.5
5 793.40 3319.6 6.2 26.0 1.24 5.19
6 944.77 3952.9 0.1 0.5 0.02 0.09
7 1108.3 4637.3 6.2 26.2 0.89 3.74
8 1269.2 5310.3 9.7 40.5 1.21 5.06
9 1429.6 5981.3 12.6 52.7 1.40 5.86
10 1586.8 6639.1 12.4 51.8 1.24 5.18
11 1743.1 7293.3 11.3 47.3 1.02 4.30
12 1893.4 7921.9 4.1 17.2 0.34 1.43
13 2051.9 8585.0 5.2 21.5 0.40 1.66
14 2206.1д 9230.9д 1.9 8.0 0.14 0.57
15 2363.5 9888.7 1.9 7.8 0.13 0.51
16 2521.0 10547.7 2.0 8.0 0.12 0 50
17 2673.2 11184.5 -3.3 -13.9 -0.19 -0.82
° Значения для газовой фазы. Из [29], р. п-1960.
6 Теплота сгорания минус 157.44л
“ Теплота сгорания минус 658.7л.
’ Общее напряжение, поделенное на л
*’ Исправленные значения: см. [30].
440
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
ние моделей ведет к переоценке упювого и недооценке торсионного напряжения,
а в случае моделей, не учитывающих заполнение пространства, недооценивается
и напряжение Ван-дер-Ваальса. Циклы определенных размеров обсуждаются
далее в разд. 11-4 и 11-5.
б. Легкость циклизации как функция размеров цикла
Относительная термодинамическая нестабильность циклов среднего размера
приводит к тому, что их производные относительно трудно получить. Первая ус-
пешная общая синтетическая методика (ацилоиновая конденсация) была описа-
на только в 1940-х гг. Прелогом и Столлом,36 однако с тех пор было разработано
множество препаративных подходов. Синтетические трудности возникают также
и при получении больших циклов, хотя они и мало напряжены. Уже на ранних
этапах было поня т но,37 что сближение концов длинной цепи друг с другом пред-
ставляет определенную сложность: конформационная энтропия цепи больше, чем
энтропия цикла. Если в соединении Х-(СН2);,Y функциональные группы X и Y
способны взаимодействовать с образованием кольца, то такое же взаимодействие
между двумя молекулами приводит к димеру, поэтому димеризация или олигоме-
ризация конкурируют с замыканием цикла. Такие конкурирующие процессы не
представляют особой проблемы для малых и обычных циклов, когда уменьшение
при димеризации или олигомеризации трансляционной энтропии обычно более
существенно, чем уменьшение конформационной энтропии при циклизации.
Но ситуация становится обратной в случае средних, а тем более больших цик-
лов, где возможность вращения вокруг большого числа связей, которая в значи-
тельной мере утрачивается при замыкании цикла, ведет к высокой конформаци-
онной энтропии у предшественников с открытой цепью и у линейных димеров
или олигомеров. По этой причине циклизацию, ведущую к замыканию больших
колец, часто приходится проводить при сильном разбавлении, когда бимолеку-
лярные реакции подавлены (к сожалению, такие условия эксперимента требуют
длительного времени реакции). 38-39 Синтетические усовершенствования разра-
ботаны и для таких процессов.40 Их применяют, главным образом, для получе-
ния присутствующих в ряде природных продуктов макроциклических лактонов,
известных как макролиды.41
На легкость замыкания кольца влияют и напряжение цикла (3 >4> 5 >6) в це-
левом циклическом продукте (энтальпийный фактор), и легкость сближения
концов цепи (3>4>5>6) (энтропийный фактор). В результате разнонаправлен-
ности действия этих факторов трех- и пятичленные циклы образуются легче, чем
четырех- или шестичленные. Поскольку высокая скорость замыкания кольца для
трех- и пятичленных циклов основана на разных факторах, то трудно надежно
предсказать, какая из конкретных циклизаций будет протекать быстрее. Шести-
членные кольца обычно замыкаются медленнее, чем пятичленные, однако и в этом
случае делать предсказания рискованно: хотя напряжение в шестичленных цик-
лах (табл. 11.4) очень невелико, обычно этот фактор более чем компенсируется
сопровождающими образование шестичленного цикла значительными пог ерями
в энтропии. В целом конкуренция между термодинамическим и кинетическим
контролем заслуживает особого внимания: поскольку шестичленные циклы, как
правило, устойчивее, чем пятичленные, их образование может термодинамически
оказаться выгодным даже в том случае, когда оно невыгодно кинетически. Кроме
Устойчивость циклических молекул
441
того, поскольку в равновесии 6:5 энтальпийный и энтропийный факторы рабо-
тают в противоположных направлениях, можно ожидать, что такое равновесие
будет сильно зависеть от температуры: так как константа ЛГ=е_А// /ЛгеА5'/Л, и при
этом А//° благоприятствует замыканию шестичленного цикла, а Д5° благопри-
ятствует образованию пятичленного цикла, ясно, что понижение температуры
должно сдвигать равновесие в направлении шестичленного цикла. Примером
служит ацеталирование глицерина изомасляным альдегидом; схема реакции
приведена на рис. 11.7.
сн2он-снон-сн2он
+ (СН3)2СНСНО
Продукт термодинамического
контроля
Рис. 11.7. Взаимодействие глицерина с изомасляным альдегидом.
Для образования пятичленного цикла требуется меньшая энергия активации,
поэтому этот цикл получается быстрее (т. е. это продукт кинетического контроля:
к5>к6). Однако реакция является обратимой, а шестичленный цикл несколько более
устойчив (К< 1), поэтому после определенного времени проведения реакции он
становится основным продуктом (продукт термодинамического контроля; причем
оба циклических продукта (и пяти-, и шестичленный) существуют в виде смеси
цис- и дтранс-изомеров). Для равновесия, изображенного на рис. 11.7 (внизу),
поскольку энтальпия благоприятствует образованию практически свободного
от напряжения шестичленного цикла (в то время как энтропия благоприятствует
более гибкому пятичленному циклу), понижение температуры должно привести
к сдвигу равновесия в сторону замыкания шестичленного цикла, что и показано
на практике.42
в. Легкость замыкания цикла как функция
природы атомов и заместителей в кольце:
эффект Торпа-Ингольда
Одним из главных источников напряжения в средних циклах выступает трансан-
нулярное отталкивание водородных атомов СН2-групп. Поэтому можно ожидать,
что замена таких групп на гетероатомы (О, S или NH) или лр2-гибридизоваппые
атомы углерода (С=О, -СН=СН-) приведет к уменьшению напряжения. Пря-
мых термодинамических данных такого рода пока недостаточно, однако известно,
что в присутствии нескольких (более одного) таких элементов замыкание цик-
ла облегчается. Так, для скоростей циклизации фенольных эфиров соединений,
изображенных на рис. 11.8, привычный минимум в области средних циклов не
442
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
отмечается, скорее проявляется монотонное уменьшение скорости с ростом раз-
мера кольца, выходящее на плато в области больших циклов.43
fl (CH^-Br
(СНг)„.4
X — О или сн2
Рис. 11.8. Циклизация моно- и диэфиров фенолов.
Таблица 11.5. Относительные скорости замыкания циклов для хлоргидринов
Соединение Относительная скорость
НОСН2СН2С1 HOCI6CHC1CH, СН3СНОНСН2С1 НОСН2СС1(СН3)2 (СНфСОНСНгС! (СН3>СО11СНС1СН3 СН3СНОНСС1(СН3)2 1 5.5 21 248 252 1360 2040
(СН^СОНССЦСНф 11600
Другим интересным проявлением эффекта изменения природы групп в кольце
является «эффект Торпа- Ингольда» или «гем-диалкильный эффект».44 При обра-
зовании малых циклов должно произойти существенное уменьшение валентного
угла С—С-С (см. выше). Однако постулированные Байером (рис. 11.6) умень-
шения углов для этих циклов в действительности не совсем верны, поскольку
нормальный валентный угол в пропане составляет 112.5°, а не 109.5°; т. е. напря-
жение оказывается еще больше, чем рассчитано Байером. Ситуация меняется,
когда фрагмент, замыкающийся в цикл (-CH2CR2CH2- или -CH2CR2CH2CH2-),
содержит вместо атомов водорода (R=H) геминальные метильные (R=CH3) или
высшие алкильные группы. В этом случае углерод, к которому присоединены
геминальные заместители, напоминает центральный углеродный атом в неопен-
тане, валентные углы при котором (по соображениям симметрии) уменьшены до
тетраэдрического угла 109° 28'. Это уменьшает деформацию углов (т. е. напря-
жение), сопровождающую циклизацию; другими словами, образование циклов,
несущих гем-диалкильные группы, должно протекать легче, чем циклизация
в отсутствие таких групп. Хотя может показаться, что такой эффект незначите-
лен, он, как видно из табл. 11.5, явным образом проявляется в случае циклизации
галогенгидринов 45 и в других случаях.
г. Правила Болдуина
В 1970 г. Эшенмозер и соавт.46 заметили, что соединение типа ¥(СН2Эз-Х-СН3 не под-
вергается внутримолекулярному Б^-замещению [с образованием H3C-Y-£CH2^-X],
поскольку для него невозможно коллинеарное расположение нуклеофила Y и ухо-
дящей группы Х+(см. рис. 5.38). Обобщив эти наблюдения, Болдуин в 1976 г.
сформулировал правила замыкания циклов, носящие его имя.47 Для класси-
Устойчивость циклических молекул
443
фикации процессов циклизации Болдуин выделил два типа замыкания з—
«экзо» и «эндо», изображенные на рис. 11.9.48 При эндо-замыкании нуклео-
фил у одного конца замыкающейся цепи присоединяется к последнему атому
другого конца цепи. При экзо-замыкании цикла присоединение происходит
к предпоследнему атому, при этом терминальный (последний, концевой) атом
остается вне вновь образованного кольца. Кроме того, реакции подразделяют-
ся в зависимости от того, сопровождается ли замыкание цикла замещением
у тетраэдрического атома либо присоединением к тригональному (лрI 2-гибри-
дизованному) или дигоналыюму (sp-гибридизоваиному) фрагменту (перечис-
ленные ситуации обозначают «тет», «триг» или «диг» соответственно). Нако-
нец, размер образующегося цикла, обозначается соответствующей цифрой,
которую в названии ставят первой.
В этом контексте случай Эшенмозера показывает, что 6-эндо-тет-реакция
невыгодна (заметим, что в действительности цель замыкания цикла не пресле-
довалась), и это справедливо для других и-эндо-тет-реакций при п < 6 из-за боль-
ших трудностей при достижении приблизительной коллинеарности входящей
и уходящей групп (см. выше). В то же время и-экзо-тет-реакции благоприятны
даже для малых значений и (3 -7).
экзо-тет
экзо-триг
экзо-диг
Рис. 11.9. Примеры экзо- и эндо-тет-, -триг- и -диг-замыкания циклов.
I [охожей, хотя и по другим причинам, оказывается ситуация для триг-реакций.
В соответствии с траекторией Бюрги—Дуиица49 (см. также с. 478), подход нук-
леофила к двойной связи происходит не ортогонально, а под углом -109°. Такая
величина угла подхода вновь делает экзо-подход более выгодным по сравнению
с эндо-подходом, поэтому неудивительно, что эндо-триг-реакции для пятичленных
и меньших циклов невыгодны (но это не обязательно так при образовании шести-
и семичленных циклов), экзо-триг-реакции оказываются благоприятными.47Ь-50
Пример приведен на рис. 11.10, А.
В дигональных (sp) системах, однако, угол приближения нуклеофила, по-
видимому, составляет не 109° (sp2) или 180° (sp3 * * * * В), а менее 90° 47а Следовательно,
в таких случаях экзо-диг-подход невыгоден для малых циклов (трех- или четы-
рехчленных), хотя, по-видимому, возможен для циклов большего размера; однако
в общем случае выгодным является эндо-диг-процесс.
444
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
5-эндо-триг
В
Рис. 11.10. Ограничения при использовании правил Болдуина.
Правила Болдуина применимы к самым разнообразным реакциям: сопряжен-
ному присоединению кислородных нуклеофилов,51 эндоциклическому алкилиро-
ванию енолятов кетонов52 и к внутримолекулярной альдольной конденсации.53
Однако эти правила, по-видимому, не применимы к несогласованным реакциям,
таким как вторая стадия замыкания циклов в диоксоланах (рис. 11.10, В), которая
протекает через образование оксикарбениевого ионного интермедиата.48
11-4. Конформационные аспекты химии
шестичленных циклических соединений
а. Циклогексан
Трехчленные циклы по необходимости плоские, но все другие циклы (начиная
с четырехчленных) неплоские; следовательно, конформационные аспекты для них
существенны и сказываются на физических и химических свойствах. Сначала мы
рассмотрим шестичленные циклы, не только из-за их широкого распространения
среди природных и чисто синтетических продуктов, но и потому, что их конфор-
мации изучать легче, чем конформации колец меньшего или большего размера.
Причина в том, что хорошо известный конформер кресло в случае циклогексана
лежит в глубоком энергетическом минимуме, поэтому химические изменения
периферии кольца почти не изменяют конформации кольца как такового [за ис-
ключением (см. ниже) возможной инверсии кресла в инвертированное кресло].
Действительно, благодаря жесткости конформации кресла энтропия циклогек-
Ванна
й>1 = 54.9’
<02 - 65.1»
Кресло
Рис. 11.11. Циклогексан. Н — аксиальные атомы водорода; Н— экваториальные атомы водо-
рода в конформации кресла.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
445
сана намного меньше; чем рассчитанная на основании постоянных инкрементов
энтропии для гомологичных серий цикланов.
Как мы уже видели, Байер считал циклогексан напряженной плоской молеку-
лой, однако Заксе около 100 лет назад понял,31 что это соединение может сущес-
твовать в виде ненапряженных форм — кресла и ванны (рис. 11.11). Заксе умер
(в 1893 г.) вскоре после публикации своей пионерской работы, и его идеи умерли
вместе с ним, чтобы через четверть века найти подтверждение в работах Мора.54
Трудность восприятия предположений Заксе была обусловлена тем, что в свете
представлений 1890 г. модель кресла следовало трактовать как жесткую, а это
вело бы к существованию двух различных монозамещенных циклогексильных
производных типа гексагидробензойной кислоты: одному (если использовать
сегодняшнюю терминологию) экваториально замещенному и второму аксиально
замещенному. Однако по очевидным сегодня причинам (подробнее см. ниже)
такие изомеры не были обнаружены, и в популярном учебнике того времени55
утверждалось, что «отсутствие двух форм гексагидробензойной кислоты делает
предположения Заксе несостоятельными». Только много лет спустя стало ясно,
что вращение вокруг простых связей (инверсия циклогексана, при которой две
формы гексагидробензойной кислоты переходят одна в другую, относится к про-
цессам подобного типа) может осуществляться с большой скоростью, хотя и не
происходит мгновенно. Однако теперь уже другой известный учебник гораздо
более позднего времени56 совершает ошибку противоположного толка, утверж-
дая, что «по-видимому, две формы находятся в равновесии, и две модели осцил-
лируют между собой так быстро, что усредненно молекула является плоской».
В действительности, как отмечалось в разд. 2-1, аксиально и экваториально
монозамещенные циклогексаны представляют собой спектроскопически различи-
мые молекулы; в случае хлорциклогексана экваториальный изомер был выделен
в чистом кристаллическом виде, а маточный раствор после низкотемпературной
кристаллизации был обогащен аксиальным изомером; два конформера вполне
устойчивы при -150°С.57
Идея, что циклогексан действительно существует в форме кресла, приобрела
солидное обоснование после серии физических и химических экспериментов,
выполненных в 1920-х, 1930-х и 1940-х гг., но только после появления пионерской
публикации Бартона58 были полностью поняты физические и химические следствия
существования различных конформаций кресла. В этом разделе мы рассмотрим
именно эти следствия; более подробные сведения об истории работ, предшеству-
ющих прозрению Бартона, можно найти в других источниках.22,59 61
Этапной среди доказательств формы кресла циклогексанового кольца была работа
Хасселя, в которой использовалась дифракция электронов.62 Применение этого
метода непосредственно к циклогексану63,64 позволило установить, что молекула
существует в виде слегка уплощенного кресла с валентными углами (данные 1971
г.) 111.4±0.2° и торсионными углами (С-С-С-С) в кольце 54.9±0.4°.65 Валентный
угол оказывается больше тетраэдрического, но меньше, чем «нормальный» (т. е.
оптимальный) валентный угол в пропане 112.4°; торсионный угол также откло-
няется от оптимального значения 60°. Подобные отклонения от оптимальных зна-
чений можно объяснить следующим образом: в пропане деформации валентных
и торсионных углов происходят независимо друг от друга, т. е. валентный угол
может быть увеличен по сравнению с тетраэдрическим, а торсионный угол все же
446
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
сохранит значение, близкое к оптимальному 60°. В случае циклогексана из-за огра-
ничений, накладываемых замкнутой структурой кольца,66 независимые изменения
невозможны: если валентный угол увеличивается по сравнению с тетраэдрическим,
то торсионные углы между связями, образующими цикл, должны с необходимос-
тью стать меньше 60°. Такое уменьшение приводит к постоянному торсионному
напряжению; общее напряжение сводится к минимуму путем достижения неко-
торого компромисса, когда «слишком маленькими» одновременно оказываются
и валентные (111.4° вместо 112.4°), и торсионные (54.9° вместо 60°) углы.
В циклогексане 67 между валентными углами 0 и смежными торсионными
углами со существует взаимозависимость: cos co=-cos 0/(l + cos0). Таким обра-
зом, для валентных углов вблизи тетраэдрических значений изменение валент-
ного угла на 1° вызывает изменение торсионного угла на 2.5°.
Приближение торсионных углов внутри кольца к 54.9° сопровождается умень-
шением (внешнего) торсионного угла Н—С—С—Н между гупс-расположенными
атомами водорода от 60° до 54.9,° а между пгранс-диаксиально расположенными
атомами водорода от 180° до 174.9° и одновременным увеличением (по модулю)
соответствующих торсионных углов для пгранс-диэкваториально расположен-
ных атомов водорода от —60° до —65.1° (см. рис. 11.11). С учетом соотношения
Карплуса (см. рис. 10.26), это имеет важные следствия для вицинальных КССВ
в циклогексане, которые обсуждаются далее.
В циклогексане имеются два геометрически различных набора водородных ато-
мов, шесть из которых ориентированы вверх и вниз вдоль оси S6 молекулы (прина-
длежащей к точечной группе симметрии D3d), их называют аксиальными (а) атомами
водорода, а шесть располагаются выше и ниже «экваториальной» плоскости, пер-
пендикулярной к этой оси (эта плоскость не является плоскостью симметрии!), их
называют экваториальными (е) (рис. 11.11).68 Аксиальные атомы водорода гомотопны
по отношению друг к другу, поскольку они обмениваются действием осей симмет-
рии (С3, С2) молекулы; то же справедливо и для экваториальных атомов водорода по
отношению друг к другу. В то же время аксиальный и экваториальный наборы диа-
стереотопны, они не связаны ни осью, ни плоскостью симметрии.
Еще Заксе понял, что кольцо циклогексана способно претерпевать инверсию
одной формы кресла в другую (рис. 11.12), хотя он не мог точно оценить легкость
этого процесса. Сегодня общеприняты термины «инверсия» или «обращение»
цикла. При инверсии цикла набор аксиальных атомов водорода становится эква-
ториальным, а экваториальный становится аксиальным; т. е. два диастереотоп-
ных набора обмениваются местами: происходит топомеризация (см. гл. 8). Как
объяснялось в разд. 8-4.г, процессы подобного типа могут быть зафиксированы,
а барьер инверсии измерен с помощью динамического (с варьируемой темпера-
турой) ЯМР. Этим методом барьер инверсии кольца в циклогексане определяли
неоднократно,69,70 наиболее точные результаты получены на примере циклогек-
сана-б/и: «наилучшими значениями», оцененными по кинетическим параметрам,
Кресло Твист
Инвертированное
кресло
Рис 11.12. Инверсия (обращение) циклогексана.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений 447
являются: AGt= 10.25 ккал-моль-1 (42.9 кДж-моль-1) при температуре от -50°С
до -60°С, А//1:=10.7 ккал-моль-1 (44.8 кДж-моль *), А5’*=2.2 кал-моль-1-К-1
(9.2 Дж-моль-1-К-1); т. е. при 25°С AG*-=10.1 ккал-моль-1 (42.3 кДж-моль-1).71
Расчеты барьера методами силового поля 69,72 приводят к величинам АН* того же
порядка, что экспериментальные значения. Активированный комплекс обраще-
ния цикла, вероятно, близок к структуре полукресла, изображенной на рис. 11.13,
при этом он очень гибок, о чем свидетельствует значительная положительная
энтропия активации.
Рис. 11.13. Энергетический профиль [ДЯ* в ккал-моль 1 (кДж-моль ')] инверсии циклогекса-
нового кольца. Звездочка (*) указывает на то, что принимается Д5*=0.
Вероятно, значительная положительная величина А5* формируется тремя факторами,
а) Переходное состояние гораздо менее симметрично, чем исходный циклогексан, для
которого число симметрии о=6, а следовательно, энтропия симметрии равна -R In 6.
б) Активированный комплекс имеет несколько практически равных по энергии
состояний и, следовательно, заметную энтропию смешения, включая и энтропию,
связанную с существованием полукресла в виде рацемической смеси, в) Для формы
полукресла имеется набор низколежащих колебательных состояний, что вносит
свой вклад в его колебательную энтропию (этот пункт связан с предыдущим).
Как показано на рис. 11.12, инверсия молекулы циклогексана73 не является
одностадийным процессом. Первоначально образуется интермедиат, который на
второй стадии, эквиэнергетической с первой, приводит к образованию инвер-
тированного кресла. Эксперименты с моделями могут привести к выводу, что
таким интермедиатом является предложенная Заксе форма ванны, но расчеты
по методу силового поля заставляют считать такое предположение крайне неве-
роятным; почти наверняка интермедиатом является твист-форма, изображенная
на рис. 11.12 и 11.13.74 Этот конформер, получаемый из ванны при ее неболь-
ших искажениях, согласно различным косвенным экспериментальным данным
уступает по энтальпии АН0 креслу 4.7-6.2 ккал-моль-1 (19.7-26.0 кДж-моль ’);
большинство рассчитанных по методу силового поля значений попадают в этот
диапазон.25,72,74,75 Расчеты также указывают, что истинная форма ванны лежит
примерно на 1 — 1.5 ккал-моль-1 (4.2-6.3 кДж-моль-1) выше по энергии, чем
твист-форма; очевидно, ванна является энергетическим максимумом при взаи-
мопревращении двух различных твист-конформеров.
448 Глава 11. Конфи гурация и конформация циклических молекул
б. Монозамещенные циклогексаны
Для монозамещенных циклогексанов процесс топомеризации, изображенный на
рис. 11.12, становится процессом изомеризации (рис. 11.14), приводящим к вза-
имопревращению двух диастереомеров.76 Как и инверсия самого циклогексана,
это очень быстрый процесс, скорость которого в большинстве случаев близка
к скорости инверсии циклогексана (~ 2-105 с 1 при комнатной температуре). Имен-
но по этому для выделения отдельных конформационных изомеров, подобных
изображенным на рис. 11.14, требуются температуры порядка - 150°С;57 по той
же причине ошибались современники Заксе, утверждая, что такие изомеры обя-
зательно были бы замечены при обычных условиях. Фактически до сих пор при
комнатной температуре ни один из конформационных изомеров монозамещен-
ных циклогексанов выделен не был, несколько заявлений о достижении такого
результата впоследствии были опровергнуты (см. однако с. 247 ). Тем не менее
равновесие, изображенное на рис. 11.14, совершенно реально, и большинство
монозамещенных циклогексанов представляют собой смеси двух конформеров,
среди которых обычно преобладает экваториальный.62 Это явление легко про-
демонстрировать методом ИК-спектроскопии при комнатной температуре [на-
пример, для циклогексилбромида (рис. 11.14, Х=Вг) валентные колебания С-Вг
для экваториального конформера наблюдаются77 при 685 см, 1 для аксиального
конформера — при 658 см '] и с помощью спектроскопии ЯМР при температу-
рах ниже -50°С, когда наблюдаются отдельные сигналы ядер, принадлежащих
двум конформерам.78,79 Более того, как уже обсуждалось в гл. 10, оба метода
могут быть использованы и для количественной характеристики изображенного
на рис. 11.14 равновесия: ИК-спектроскопия80 для определения ДЯ° с помощью
регистрации изменений площади полосы поглощения с ростом температуры
(см. уравнение 10.5), а спектроскопия ЯМР позволяет непосредственно измерять
интенсивности сигналов, принадлежащих двум различным структурам, изобра-
женным на рис. 11.14. Отношения интенсивностей этих сигналов дает значение
К, а следовательно, позволяет вычислить и Д(7°. Для этих целей может быть ис-
пользована спектроскопия ЯМР на ядрах 'Н или 13С (или 19F для фторированных
соединений). Спектроскопия ЯМР 'Н имеет ограниченное применение, посколь-
ку в протонных спектрах сигналы двух конформеров (возможно, за исключени-
ем сигналов протонов, геминальных с X (СНХ)), часто оказываются широкими
и плохо разрешенными как для одного конформера, так и между обоими. По этой
причине более информативной оказывается спектроскопия ЯМР 13С;81 в то время
как при комнатной температуре соединения С6НПХ (рис. 11.14) обычно обнару-
живают четыре различных сигнала 13С [С(2,6) и С(3,5) являются энантиотопны-
ми и, следовательно, изохронными], при низкой температуре (-80°С или ниже)
часто можно наблюдать восемь сигналов (для двух индивидуальных конформе-
ров). Это позволяет определить для К четыре разных значения, степень согласия
между которыми характеризует точность ее определения.
х
aG°- -RTInK
Рис. 11.14, Конформационная инверсия монозамещенного циклогексана.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
449
Метод ЯМР обычно позволяет определить AG° в интервале температур
от — 80°С до — 100°С, поскольку измерения площади сигналов должны прово-
диться существенно ниже температуры коалесценции. Однако обычно не уда-
ется определить А//° и AS0, поскольку это требует точного измерения К в значи-
тельном интервале температур. К сожалению, доступный интервал температур
весьма ограничен, его верхняя граница определяется началом коалесценции,
а нижняя — кристаллизацией растворенного вещества, растворителя или того
и другого. Значения AG°, измеренные при низкой температуре, часто приводятся
так, как будто они те же самые и при 25°С, а это неявно предполагает, что для
конформационного равновесия А№=0, a АТ?' не зависит от температуры. Однако,
по-видимому, ни одно из этих предположений не верно.
В общем случае было бы желательно измерять AG° при 25°С, т. е. при тем-
пературе, при которой мы обычно имеем дело с физическими, спектральными
и фармакологическими свойствами, проводим синтезы, изучаем механизмы реак-
ций и т. п. В принципе, конформационный состав при любой температуре можно
определить, используя уравнение Уинстейна-Холнесса (уравнение 10.15), которое
применительно к представленной двумя конформациями (рис. 11.14) циклогексиль-
ной системе может быть обобщено на любое подходящее свойство Р в виде
Р=ИЕ^>Е“|"ЛА^:>А (11-1)
или
К=пЕ/пА = (РА-Р)/(Р-РЕ) (11.2)
где п обозначает мольную долю, а нижние индексы Е и А относятся к экватори-
альным и аксиальным конформерам соответственно. Первое применение такого
подхода, выходящее за пределы кинетики82 или измерения дипольных моментов
(когда Р= ц2 — поляризация, ар — дипольный момент), касалось метода 51МР.83
Применительно к химическим сдвигам 6 и константам расщепления ./это приво-
дит к уравнениям б-=иЕбЕ 1-иА8А и J=he./e+haJa; т. е. как наблюдаемые химические
сдвиги, так и наблюдаемые КССВ в равновесной системе, подобной изображен-
ной на рис. 11.14, являются средневзвешенными величинами соответствующих
характеристик индивидуальных конформеров. Использование для уравнения
формы (11.2) (см. с. 410) приводит к выражению
K=^A-6)/^-6E)=(JA-J)/(J-JE) (11.3)
К сожалению, при комнатной температуре сдвиги индивидуальных конформе-
ров 8А и 8е определить нелегко; поскольку химические сдвиги заметно изменяются
с температурой, их нельзя принимать равными сдвигам, определенным при низ-
кой температуре. Ситуация гораздо более благоприятна для констант спин-спино-
вого взаимодействия, которые практически не зависят от температуры и поэтому
могут быть использованы для оценки К при комнатной температуре на основании
J, если JE и JA известны из низкотемпературных измерений.71Ь В прошлом этот
метод был ограничен протонными спектрами, но с ростом доступности84 КССВ
’Н- 13С этот метод может быть распространен на спектроскопию ЯМР |3С.
Более популярными, хотя и менее надежными были методы определения
AG° с использованием модельных соединений, т. е. соединений, существующих
450
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
в единственной конформации, в которой заместитель X явцяется или строго эква-
ториальным, или строго аксиальным. Такое ограничение реализуется или для
«конформационно закрепленных» соединений, таких как теранс-декалин-2-олы
(рис. 11.15, A, R или R'=OH), или для соединений, у которых достигается сме-
щение равновесия, как в случае цис- и хиранс-4-шрехи-бутилциклогексанолов
(рис. 11.15, В, R или R'=OH соответственно). «Конформационно закреплен-
ными» были многие соединения, упомянутые в классической статье58 Бартона,
касающейся физических и химических свойств аксиально или экваториально
замещенных циклогексильных соединений. Однако такой подход не получил
распространения для количественных исследований, возможно, потому, что на
реакционную способность заместителя X можно было повлиять только путем
двойного замещения у атомов, отделенных от него двумя или тремя связями.
Прототипами моделей82 с «конформационным якорем» являются 4-хире/и-бутил-
замещенные соединения (рис. 11.15, В); соединения этого типа часто называют85
«ананкомерными», что означает «зафиксированными в одной конформации» (от
греческ. ананкейн — быть обреченным судьбой или законом). Подобные модели
можно использовать для оценки таких параметров аксиальных или экваториаль-
ных конформеров, как химические сдвиги (различных ядер), КССВ, дипольные
моменты, значения рХа для кислот и коэффициенты поглощения в методе ИКС
(обзор см. в [59]).
Аксиальный изомер: цис
R» X, R'«Н : Аксиальный изомер
R « Н. R' - X: Экваториальный изомер
Аксиальный изомер: транс
Экваториальный изомер: транс Экваториальный изомер: цис
А ВС
Рис. 11.15. Конформационно закрепленные (А) соединения и соединения с конформационным
якорем (ананкомерные соединения: В и С).
Кроме низкотемпературного ЯМР, для исследования конформационного рав-
новесия (рис. 11.14) широко используют еще два метода. Один из них состоит
в достижении химическим путем равновесия конформационно закрепленных
моделей863 (рис. 11.16). Этот подход основан на наблюдениях Бартона,58 что
экваториально замещенные изомеры обычно более устойчивы, чем аксиально
замещенные. Поскольку при этом к равновесию приводят цис—транс-диасте-
реомеры, для реализации этого процесса требуется химическое вмешательство,
причем для успешного достижения результата следует применять такие воздейс-
твия, чтобы равновесие устанавливалось гладко, т. е. без существенных побоч-
ных реакций. Второе условие связано с тем, что равновесие, представленное на
рис. 11.16, должно соответствовать таковому на рис. 11.14, что также зависит от
степени нейтральности фиксирующей группы. Опыт показывает, что 4-трет-
бутильный заместитель вполне подходит для этих целей.
«Конформационные энергии» -AG° или, как их иногда называют, «А-зна-
чения»82 (см. рис. 11.14) для ряда распространенных заместителей приведены
в табл. 11.6. Поскольку в большинстве случаев величины AG° отрицательны, нам
показалось удобным привести в таблице значения —AG°. Более подробные таблицы
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
451
можно найти в других работах.76,87-89 Анализ данных для галогенов показывает,
что AG° зависит не только от размера заместителя. По мере увеличения размеров
атома галогена (т. е. с ростом его ван-дер-ваальсова радиуса) удлиняется и связь
С-Х; таким образом, заместитель X удаляется от углеродных и водородных ато-
мов, включая, в частности, и те, что расположены при С(3,5), т. е. синаксиальные
атомы водорода, на которые падает основная ответственность за стерическую
дестабилизацию аксиального заместителя. Все это частично компенсирует уве-
личение объема, эффект дополнительно усиливается благодаря тому, что замес-
титель с более длинной связью (по принципу рычага) больше выигрывает и за
счет отклонения наружу, вызванного уплощением циклогексанового кольца. Тот
факт, что крупные атомы (из нижней части периодической таблицы) являются
одновременно более мягкими или более поляризуемыми, а следовательно, для
таких атомов более существенным становится притяжение Ван-дер-Ваальса (силы
Лондона) (см. разд. 2-6), может служить основной причиной, обусловливающей
низкие значения конформационной энергии для таких атомов.
он
<снэ)эс
АЦО-/-РЩ
(или никель Ренея)
(СНз)эС
ОН
Рис 11.16. Достижение химического равновесия для определения конформационных энергий.
Таблица 11.6. Конформационные энергии °
Группа б-е Конформационные энергии г, °C
(ккал-моль 1) (кДж-моль 4)
D 0.006 0.025 25
Т 0.011 0.046 -88
F* 0.25-0.42 1.05-1.75 — 86 —— 93,
-25
С1* 0.53-0.64 2.22-2.68 — 80 ——93,
25-27
Вг* 0.48 -0.67 2.01-2.80 -81,25-27
Г 0.47-0.61 1.97-2.55 -78, -93, 25
ОН(С6Н12)‘ 0.60 2.51 25
OH(CS2) 1.04гй 4.35 г-д -83
ОН(СН3СНОНСН3) 0.95 3.97 25
ocd;, осн3 0.55, 0.58, 0.63, 2.30,2.43,2.64, -82,-93
0.75 3.14
ОС(СН3)з 0 75 3.14 36
ОС6Н5 0.65 2.72 -93
()С6Н4Ж)2-«* 0.62 2.59 -93
ОС6Н4С1-и* 0.65 2.72 -93
ОС6Н4ОСН3-«* 0.70 2.92 -93
осно 0.27, 0.60 г 1.13, 2.5 Г 25,-80--93
452 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Таблица 11.6. (продолжение)
Группа6’® Конформационные энергии «,°С
(ккал-моль *) (кДж-моль *)
ососн; 0.68, 0.71, 0.79, 0.87 2.85,2.97,3.31, 3.64 25, —90±3
ococf3 0.68, 0.56 2.85,2.34 25, 88--93
осос6н; 0.5 г 2.09' —92±1
oconhqh; 0.77 3.22 -91
OSO2C6H4CH3-« 0.50' 2.09' -80--83
OSO2CH3 0.56 2.34 -88
ono2 0.59, 0.62 г 2.47,2.59' 25,-101
OSi(CH3)3 0.74 3.10 -103
SH 1.21' 5.06' -80
SCD3, SCH3 1.04 г 4.35' -79 — -100
SC6H5 1.10-1.24 4.60-5.19 -80
SOCH3 1.20 5.02 90 —-100
SO2CH3 2.50 10.5 -90 —— 100
SCN 1.23 5.15 -79
SeC6H5 1.0- 1.2 4.2-5.0 -50
SeOC6H5 1.25 5.23 -60
TeC6H5 0.9 3.7 -30
NH2 (толуол-с?8: CFC13) 1.23, 1.47' 5.15, 6.15' -80 ч--100
NH2 (CH3OCH2CH2OH/H2O) 1.7 7.1 20
NHj 1.7-2.0 7.1-8.4 20-25
NHCH3 (CFC1 j-CDC 13) 1.29 5.40 -80
N(CH3)2 (CFC 13-CDC13) 1.53 6.40 -90
N(CH3)2 (CH3OCH2CH2OH/H2O) 2.1 8.8 20
NH(CH3)J 2.4 10.0 20
NHCOC6HS 1.6 6.7 -90
NC 0.20' 0.84' -80- -93
NCO 0.44, 0.51 1.84, 2.13 -70—80
N3* 0.45-0.62 1.88-2.59 -183,-93
NCS 0.25' 1.05' -79--93
N=CHCH(CH3)2 0.75 3.14 32
N=C=NC6H„ 0.96 4.02 -80
no2‘ 1.1' 4.8' -80--90, 25
PH2 1.6 6.7 -90, 27
P(CH3)2 1.5, 1.6 6.3, 6.7 -90, 27
P(C6H5)2 1.8 7.5 37
PC12 1.9, 2.0 7.9, 8.4 -90, 27
P(OCH3)2 1.9, 1.5 7.9, 6.3 -90, 27
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
453
Таблица 11.6. (продолжение)
Группа б’е Конформационные энергии г, °C
(ккал-моль ') (кДж-моль *)
О=Р(С6Н5)2 2.46 10.3 -80
S=P(C6H5)2 3.13 13.1 -102
сно 0.56-0.73, 0.8 2.34-3.05,3.35 25
сосн3 1.02, 1.21, 1.52 4.27,5.06,6.36 -100,25
СО2Н 1.4 5.9 25
со2 2.0 8.4 25
СО2СН3 1.2-1.3 5.0-5.4 25, -78
CO2Et 1.1-1.2 4.6-5.0 25
COF 1.4- 1.7 5.9-7.1 25
СОС1* 1.3 5.4 25
CN* 0.2 0.84 -79--95
ОСН 0.41-0.52 1.71-2.18 -91
сн=сн2 1.49, 1.68 6.23, 7.0 -100
сн=с=сн2 1.53 6.40 -80
сн; 1.74 7.28 27
CD3 0.0115е 0.048 е 25-27
СН2СН3‘ 1.79 7.49 27
СН(СН3)2* 2.21 9.25 27
С(СН3)3 4.7; 4.9 19.7; 20.5 -120
СН2Вг 1.79 7.49 27
СН2ОН 1.76 7.36 27
СН2ОСН3 1.72 7.20 27
ch2cn 1.77 7.41 27
CH2Si(CH3)3 1.65 6.90 27
CH2Sn(CH3)3 1.79 7.49 27
CH2Pb(CH3)3 1.81 7.57 27
CH2HgOAc 2.05 8.57 27
CF3 2.4-2.5 10.0-10.5 27
c6H5 2.8 г 11.71е -100, 700
CH2C6H5 1.68 7.03 -71
СбНц 2.2 9.2 36
SiH3 1.45; 1.52 6.07; 6.36 -85,75
Si(CH3)3 2.5 10.5 33
SiCl3 0.61 2.55 -80
Ge(CH3)3 2.1 8.8 -70
Ge(C6H5)3 2.90 12.1 не приведена
Sn(CH3)3 1.0е 4.2 е —69-ь—90
Sn(i—Pr)3 1.10 4.6 не приведена
454 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Таблица 11.6. (продолжение)
Группа6,6 Конформационные энергии ь°с
(ккал-моль ') (кДж-моль ')
Sn(CH3)2C6H5 1.08 4.5 не приведена
SnCH3(C6H5)2 1.20 5.02 не приведена
Sn(C6H5)3 1.44 6.0 не приведена
Pb(CH3)3 0.67 2.80 —69
HgOAc 0,-03 0,-1.3 -79,-90
HgCl -0.25 -1.05 -90
HgBr 0г О6 -79
MgBr (Et2O) 0.78 3.26 -75
MgC6H„ (Et20) 0.53 2.22 -82
" Ссылки для всех приведенных в таблице значений энергии перечислены в [90], р. 697.
6 Звездочки означают, что в оригинальной ссылке имеются сведения о АЯ° и AS”.
8 В тех случаях, когда наблюдается сильная зависимость от растворителя, он указан в скобках.
‘ Усредненная величина; все приводимые значения попадают в пределы экспериментальной ошибки.
д Данный спирт может быть частично самоассоциированным (олигомерным).
*’ Разница между СН, и CD3; для CD3 предпочтительность экваториального положения выражена
меньше, чем для СН,.
Конформационные энергии для OX [Х=Н, СН3, Ac, Ts, Si(CH3)3 или С(СН3)3]
мало изменяются с изменением X, вероятно потому, что когда заместитель ОХ
оказывается аксиальным, группа X может быть повернута в противоположную
от кольца сторону. В худшем случае происходит уменьшение числа ротамеров
(вращательных конформеров) для аксиального ОХ и, следовательно, некоторое
уменьшение его энтропии. Сама группа ОН демонстрирует значительный эффект
растворителя: -AG°OH оказывается существенно больше для образующих водо-
родные связи растворителей (например, изопропилового спирта), чем для рас-
творителей, не способных к образованию водородных связей (например, цикло-
гексана). Величина, полученная для ОН методом низкотемпературного ЯМР
в CS2, кажется выпадающей из этой закономерности. Есть основания полагать,
что циклогексанол в растворах с концентрациями около 0.2 М (концентрации,
требуемые для ЯМР-эксперимента) при -80°С подвержен заметной олиго-
меризации за счет межмолекулярных водородных связей, и таким образом,
измеренная величина -AG° не относится к мономерному спирту.
Значения -AG° для SH несколько больше, чем для ОН. Значение для SCH3
несколько меньше; величина для SOCH3 близка к величине для SCH3, а значение
для SO2CH3 заметно выше. Первые три из перечисленных групп, предположи-
тельно, направлены к кольцу своими неподеленными парами, что, по-видимому, не
сопровождается значительным отталкиванием, в то время как SO2CH3 должна быть
направлена к кольцу фрагментом О или СН3 (вероятно, первым), что сопровожда-
ется существенным ростом стерических требований. Изменения -AG° в ряду NH2,
NHCH3, N(CH3)2 невелики по тем же причинам, которые обсуждались при сравнении
ОН и ОСН3, однако (CH3)3N+, как и следовало ожидать, обладает очень высокой
величиной -AG° (слишком большой для прямого измерения). Значения -t\G° для PR2
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
455
приблизительно такие же, как для NR2; некоторое уменьшение —AG° обнаружено
для элементов групп 14(IVA) и 17(VHA) по мере движения вниз по периодичес-
кой таблице, это уменьшение не наблюдается в группах 15(VA) и 16(VIA), хотя
в последних группах имеются данные только для двух первых членов. Линей-
ные заместители, такие как -NC, -NCO, N3, CN и С=С, обладают ожидаемыми
небольшими значениями конформационной энергии. Значения для плоских групп
типа COR, CO2R, СН=СН2 оказываются промежуточными между величинами для
линейных и для тетраэдрических групп, таких как СН3. В этом ряду наибольшей
конформационной энергией обладает винильная группа; очевидно, когда она акси-
альна, один из ее (метиленовых) 0-атомов водорода сильно перекрывается с одним
из экваториальных атомов водорода циклогексанового кольца.
Ориентация х/Агибридизованных групп обычно такова, что к кольцу направ-
лена их плоская сторона, другими словами, плоскость заместителя оказывается
перпендикулярной или почти перпендикулярной к бисекторной плоскости цик-
логексанового кольца. В случае аксиальной фенильной группы такая конфор-
мация, хотя и является оптимальной, испытывает стерические взаимодействия
ориго-атомов водорода (о-Н) фенильного заместителя с обоими соседними
экваториальными атомами водорода (е-Н) молекулы циклогексана91 в форме
кресла (рис. 11.17, а); это объясняет высокую конформационную энергию
фенильной группы (таблю 11.6). Напротив, экваториальный фенильный замес-
титель наиболее устойчив, когда лежит в бисекторной плоскости конформации
кресла циклогексана (рис. 11.17, б), в которой неблагоприятные взаимодействия
о-Н/е-Н отсутствуют (см. также разд. 2-6, рис. 2.15).
Рис. 11.17. Экваториальные и аксиальные конформеры фенилциклогексана;
AG°=—2.87 ккал-моль-1 (12.0 кДжмоль-1).
Конформационная энергия метильной группы в метилциклогексане (эталонное
значение; см. [81]) была определена методом низкотемпературной спектроско-
пии ЯМР 13С.92 Поскольку содержание аксиального конформера в эксперимен-
тальном температурном интервале (140-195 К) составляет всего лишь —1%, для
обнаружения метильного сигнала в минорном конформере пришлось работать
с веществом, обогащенным 13С. (Данные, полученные при тщательной перепро-
верке93 параметров для метильной группы, включены в табл. 11.7.) Располагая
величиной для метильного заместителя, оказалось возможным определить 92ь харак-
теристики для этильной и изопропильной групп с использованием «метода про-
тивовеса», 94 когда объектами низкотемпературных исследований ЯМР выступали
z/MC-1-алкил-4-метилциклогексаны (рис. 11.18). При разумном допущении, что
конформационные энергии СН3 и R аддитивны, можно записать AG°=AGR-AGCH3,
где AG° — изменение свободной энергии в процессе, изображенном на рис. 11.18;
следовательно, AGr=AGo+AGCHj.
456
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Рис. 11.18. Метод противовеса.
Таблица 11.7. Конформационные термодинамические параметры алкильных групп.
Алкил А//°" -Д5°6 -ag2v
эксперим. расчет эксперим. расчет эксперим. расчет
СН3 1.75 (7.32) 1.77(7.41) -0.03 (-0.13) 0(0) 1.74(7.28) 1.77(7.41)
с2н5 1.60(6.69) 1.69(7.07) 0.64 (2.68) 0.61 (2.55) 1.79 (7.49) 1.87 (7.82)
(СН3)2СН 1.52(6.36) 1.40(5.86) 2.31 (9.67) 2.18(9.12) 2.21 (9.25) 2.05 (8.58)
“ В ккал-моль *; значения в скобках в кДж-моль *.
6 В кал моль1-К1; значения в скобках в Дж-моль-1-К-1.
Для некоторых заместителей, приведенных в табл. 11.6, определены термо-
динамические параметры (АН0 и Д5’°); в таких случаях значения AG° отмечены
звездочкой, а сами величины АН0 и А5° можно найти в оригинальных ссылках,
собранных в работе [90].
Заслуживают внимания различия между заместителями СО2 и СО2Н, Nil]
и NH2; в обоих случаях —AG° для иона больше, чем для незаряженной группы.
Одной из возможных причин может быть то, что в аксиальной конформации
ионная группа за счет сольватации сильно увеличивается в объеме, что приводит
к большему сгерическому отталкиванию по сравнению с нейтральным замести-
телем. Еще одно аналогичное объяснение заключается в том, что из-за стеричес-
кой перегруженности аксиальный заместитель сольватируется слабее, чем эква-
ториальный и, следовательно, меньше выигрывает за счет снижения свободной
энергии, которое испытывает в процессе сольватации любая заряженная частица.
(В случае пары NH3+ и NH2 свой вклад в увеличение -AG° первого может, конечно,
вносить стерический эффект дополнительного атома водорода.) Истина, по всей
видимости, лежит где-то посередине.
в. Дизамещенные и полизамещенные циклогексаны
Каждый из 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенных циклогексанов существует в виде цис-
и щранс-изомеров (разд. 11-1). Когда два заместителя одинаковы, то z/wc-1,2-
и цис- 1,3-изомеры являются .мезо-формами, а соответствующие щронс-изомеры
хиральны. В серии 1,4-дизамещенных циклогексанов и цис-, и транс-изомеры
ахиральны, независимо от того, одинаковы или различны заместители.
Если учитывать конформационные факторы, то ситуация несколько усложня-
ется. На рис. 11.19 изображены 1,4-диметилциклогексаны. z/wc-Изомер сущест-
вует в виде эквимолярной смеси двух неразличимых конформеров. Стерическая
энергия (см. разд. 2-6, с. 30) в данном случае равна энергии аксиальной метиль-
ной группы или 1.74 ккал-моль-1 (7.28 кДж-моль-1). У изомера нет энтропии
симметрии (точечная группа симметрии Cs; о=1) и нет энтропии смешения,
поскольку два конформера совместимы в пространстве. »тра//с-Изомер состоит
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
457
из двух конформеров — основного е,е и менее заселенного а,а, энергия которого
на2-1.74=3.48 ккал-моль”1 (14.56 кДж-моль”1) выше, чем у е,е, поскольку в нем
имеются две аксиальные метильные группы. Согласно распределению Больцмана
при 25°С, существует 99.7% е,е-конформера и 0.3% а,а-конформера (количество
диаксиального конформера становится меньше при низких температурах и больше
при повышенных температурах). Использование уравнения (11.1) (Р=Н) приводит
к общей конформационной энтальпии 0.997-0+0.003-3.48 или 0.01 ккал-моль1
(0.04 кДж-моль 1). Энтропия симметрии составляет -R In 2 (точечная группа сим-
метрии C2h; о=2) или -1.38 кал моль'-К 1 (—5.76 Дж моль 1-К”*), а энтропия
смешения двух конформеров составляет -7?(0.9971п 0.997+0.003-1п 0.003) или
0.04 кал-моль '-К-1 (0.17 Дж-моль" '-К '). Отсюда можно вычислить, что разница
в энтальпии между двумя диастереомерами составляет 1.73 (1.74- 0.01) ккал-моль-1
(7.24 кДж-моль *), а разница в энтропии составляет -0.04+1.38 или
1.34 кал-моль 1-К 1 (5.59 Дж-моль 1-К *), энтальпия благоприятствует сущест-
вованию транс-изомера, а энтропия — щ/с-изомера. Экспериментальные дан-
ные совместно с расчетными приведены в таблице 11.8. Следует иметь в виду,
что величина 1.74 ккал-моль 1 (7.28 кДж-моль”1) для конформационной энергии
метильного заместителя — это значение для жидкой фазы, а следовательно, как
уже объяснялось для случая конформеров бутана (с. 387), в газовой фазе разли-
чия в энтальпиях (табл. 11.8) отличаются от таковых для жидкой фазы из-за раз-
личий в теплотах испарения.
Рис. 11.19.1,4-Дпметилциклогексаны.
Ситуация для 1,3-диметилциклогексана (табл. 11.8) проще, поскольку оба
диастереомера существуют в единственной конформации.
Более сложная ситуация возникав ! в случае 1,2-диметилциклогексана (рис. 11.20).
Более стабильный транс-изомер (рис. 11.20, б) существует в виде двух конфор-
меров — более стабильного е,е и менее стабильного а,а. Из-за наличия двух
аксиальных метильных групп стерическая энергия конформера а,а порядка
3.48 ккал-моль”1 (14.56 кДж-моль1). Однако конформер е,е также обладает нену-
левой стерической энергией, потому что в нем две метильные группы находятся
в гош-положении относительно друг друга. Стерическую энергию для них можно
принять такой же, как для гош-формы бутана (см. разд. 10-1), но лучше восполь-
зоваться экспериментально определенным96,97 значением 0.73-0.90 ккал-моль”1
(3.05—3.77 кДж-моль1), кроме того, оно определено непосредственно для рав-
новесия а,а ±5 е,е (рис. 11.20, б). Используя для этого взаимодействия вели-
чину 0.74 ккал-моль”1 (3.10 кДж-моль '), получаем, что е,е- и а,а-транс-кон-
формеры различаются по энергии на 2.74 ккал-моль”1 (11.5 кДж-моль”1), что
Таблица 11.8. Различия в энтальпии, энтропии и свободной энергии между диастереомерными диметилциклогексанами °
Различие в энергии или в энтропии Диметилциклогексан
1.2 (жидк) 1.2 (газ) 1.3 (жидк) 1.3 (газ) 1.4 (жидк) 1.4 (газ)
-ЛЛН° расчет6 1.71 1.74 1.73
эксперим.6 1.5 1.9 1.7 1.94 1.63 1.89
расчет® 7.17 7.28 7.24
эксперим." 6.4 7.8 7.2 8.1 6.8 7.9
-АДА ° расчет® 1.27 1.38 1.34
эксперим.' 0.22 0.74 0.88 1.05 0.74 1.10
расчетд 5.31 5.77 5.59
эксперим.8 0.9 3.1 3.7 4.4 3.1 4.6
~ДД<7° расчет8
эксперим/ 1.48 1.46® 1.65 1.46 1.47® 1.63 1.41 1.43® 1.58
расчет’
эксперим.® 6.2 6.11® 6.9 6.1 6.15® 6.8 5.9 5.98® 6.6
° Экспериментальные значения для ДАТУ0, AAS” и AAG" взяты из [29], р. п-2100 (различия в энтальпиях, энтропиях и свободных энергиях образования: 1,2 и 1,4:
цис S транс, 1,3: транс цис).
6 В ккал-моль’1.
’ В кДж-моль-1.
В гиббсах, т. е. кал'МОЛЬ’'-K"1.
д В Дж'молы'-К
‘ Экспериментальные значения для AAG° взяты из [95]. Поскольку эти значения были получены методом достижения равновесия в интервале 480-600 К
(AG25 рассчитывалась из экспериментальных значений АД/Г и АДУ с поправками на присутствие при повышенной температуре некоторого количества
твист-формы), они. вероятно, лежат между значениями для жидкой и газовой фазами, так как. хотя основное количество вещества находилось в жидком
состоянии, некоторая его часть, несомненно, существовала в виде пара.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
459
при комнатной температуре ведет к больцмановскому распределению 99% е,е
и 1% а,а-конформера. Отсюда величину стерической энтальпии можно оценить
в 0.77 ккал-моль 1 (0.74-0.99+3.48-0.01) или 3.21 кДж-моль 1 для всего ансамбля;
стерическая энтропия формируется из энтропии смешения этих двух конформе-
ров 0.11 кал-моль 1 -К 1 (0.46 Дж-моль1 -К ’) [-Т?(0.99+0.01InO.Ol)], энтропии
симметрии -R In 2 (точечная группа симметрии С2; о=2) и энтропии смеше-
ния для пары энантиомеров R In 2, что в общем составляет 0.11 кал-моль 1 - К-1
(0.46 Дж-моль"1 • К"1).
Рис. 11.20.1,2-Днметилциклогексан.
С z/wc-изомером (рис. 11.20, а) связан интересный феномен: в своем плос-
ком представлении А" у него есть плоскость симметрии, и он кажется мезо-
формой. Напротив, в форме кресла (рис. 11.20, А и А') он хирален в каждой из
(находящихся в равновесии) конформаций. Однако если кресло А' повернуть
на 120° вокруг вертикальной оси, то становится понятным, что оно представ-
ляет собой зеркальное отражение кресла А; другими словами, конформаци-
онная инверсия превращает один энантиомер г/мс-1,2-диметилциклогексана
в другой. Значит, это соединение представляет собой рацемат, в котором энан-
тиомеры быстро превращаются друг в друга при комнатной температуре и,
следовательно, не могут быть выделены в индивидуальном виде. Таким обра-
зом, цис-1,2-диметилциклогексан служит примером молекулы, усредненная
симметрия которой (C2v) выше, чем симметрия реальных конформеров (С().
В общем случае подобная ситуация обсуждалась в разд. 4-4; в конкретном
случае г/wc-1,2-дизамешенных циклогексанов (с одинаковыми заместителями)
плоское изображение правильно передает усредненную симметрию двух быстро
взаимопревращающихся кресел. 98 Если допустить, что гош-взаимодействие
смежных экваториальной и аксиальной метильных групп такое же, как для
двух экваториальных метильных групп, то стерическая энтальпия z/z/c-1,2-диме-
тилциклогексана составляет 1.74 + 0.74=2.48 ккал-моль 1 (10.4 кДж-моль-1),
а стерическая энтропия равна энтропии смешения двух энантиомерных кон-
формеров (которые в данном случае не совместимы в пространстве), т. е.
R In 2 (1.38 кал-моль *-К *, 5.76 Дж-моль *-К *); различия, указанные для
цис-транс-изомеров в табл. 11.8, основаны на этих величинах. Рассчитанные
и экспериментальные значениями AAG°, приведенные в табл. 11.8, хорошо
согласуются, особенно если учесть, что высокая температура, при которой
проводился эксперимент, могла привести к разнообразным осложнениям.
460
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Мы уже видели, что конформационные энергии заместителей, расположенных
в 1,4-положениях, почти аддитивны (рис. 11.18); это положение подтверждено для
нескольких случаев,94 96а когда величины —AG° одновременно определялись как
непосредственно на основании достижения равновесия при низкой температуре
(рис. 11.14), так и методом противовеса (рис. 11.18). Для заместителей, располо-
женных в 1,3-положениях, из-за их контрфорсных взаимодействий аддитивность
соблюдается не так хорошо.25,99 Не кажется неожиданным и то, что аддитивность
нарушается для большинства вицинальных 1,2-заместителей, поскольку они
потенциально могут взаимодействовать между собой. Примером может служить
1,2-диметилциклогексан, для которого согласие между рассчитанными и экспе-
риментальными значениями энергий (табл. 11.8) весьма плохое.
Ад дитивность конформационных энергий для геминально (1,1)-дизамещенных
циклогексанов (сводки можно найти в работах [100-102]) не соблюдается. При-
чины те же, что для вицинально дизамещенных циклогексанов: один из замести-
телей влияет на оптимальную при прочих условиях поворотную конформацию
другого заместителя только в одной из двух возможных конформаций цикла (а
не в обеих; по крайней мере, в двух связанных с инверсией кольца конформациях
влияние оказывается неодинаковым).
Таблица 11.9. Синаксиальные взаимодействия0
Группы -AG°, ккал-моль 1 6 -AG°, кДж-моль * 6
CHj/CH, 3.7 15.5
ОН/ОН 1.9 7.95
СН/ОН 2.4" 10.0"
ОАс/ОАс 2.0 8.4
С1/С1 5.5 23.0
CH3/F 0.4 1.67
СН3/Вг 2.2 9.2
CN/CN 3.0 12.5
CHj/CN 2.7 11.1
СН3/С6Н5 3.4г 14.2 г
CH3/CO2Et 2.8-3.2 11.7 13.4
СН3/СО2 3.4 14.1
СО2СН3/СО2СН з 1-5д 6.3 d
СО2Н/СО2Н 1.1 4.6
СО2/СО2 -4.2 -17.6
CO2H/NH] 0.5 2.1
CO2/NH3 -1.8 -7.5
° Из [103], если не указано иное.
6 Синаксиальное взаимодействие.
• См. [104].
г См. [96].
д Уточненное значение.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
461
Рис 11.21. Синаксиальное взаимодействие. Дб°=ДС^'1|акс +1 (ДСх+ДСу).
Рис. 11.22. Инозиты. [Воспроизведено с разрешения из книги Eliel, Е. L., Allinger, N. L., Angyal,
S. J., and Morrison, G. A. Conformational Analysis. Copyrigt © 1981 American Chemi-
cal Society, Washington, DC, p. 353.]
Когда две группы расположены синаксиально (рис. 11.21), возникают значи-
тельные стерические взаимодействия. Энергии синаксиального взаимодействия
приведены103 в табл. 11.9; большинство из них настолько велики, что могут быть
определены только методом противовеса.
Важными представителями гексазамещенных циклогексанов являются ино-
зиты 105 (рис. 11.22). Все возможные инозиты или найдены в природе, или синте-
зированы. 106 Из восьми диастереомеров семь ахиральны; восьмой (хцро-инозит)
хирален. Плоскости симметрии легко обнаружить во всех ахиральных изомерах,
за исключением атло-инозита, для которого отдельные формы кресла являются
хиральными, однако инверсия кресла приводит к энантиомеру, что очень напо-
минает случай z/z/c-1,2-диметилциклогексана (см. с. 459).
462
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
г. Конформации и физические свойства производных
циклогексана
Многие различия физических и спектральных свойств конформационных и кон-
фигурационных изомеров в ряду циклогексана подробно обсуждались ранее.59
Наиболее важными являются спектральные характеристики ЯМР (относящиеся
к спектрам *Н и ,3С) и хироптическис свойства [дисперсия оптического вращения
(ДОВ) и круговой дихроизм (КД)]. По этой причине большая часть данного раз-
дела посвящена спектрам ЯМР; хироптические свойства обсуждаются в пт. 12.
Прежде чем обратиться к спектроскопии ЯМР, кратко коснемся некоторых
других важных свойств стереоизомеров циклогексанового ряда. Относительную
величину температуры кипения, показателей преломления и плотности стерео-
изомеров часто можно предсказать на основании конформационного правила,
являющегося модификацией классического правила Ауверса-Скиты107: «Изомер
с меньшим молярным объемом обладает большим теплосодержанием». Поскольку
меньший молярный объем подразумевает большую плотность, показатель пре-
ломления и более высокую температуру кипения, то это правило можно сформу-
лировать по-другому, сказав, что изомер с большей энтальпией (а не свободной
энергией) обладает более высокой температурой кипения, показателем прелом-
ления, плотностью, а также теплотой испарения (правило Трутона). Кстати, это
правило объясняет, почему в табл. 11.8 -ААЯ°пар>-ААН°жидк (см. рис. 10.4).
Соответствующие физические свойства для диметилциклогексанов приведены
в табл. 11.10 (данные для энтальпии см. в табл. 11.8). * В
Таблица 11.10. Температуры кипения, показатели преломления и плотности
диметилциклогексанов
Изомер Основная конформация т. кип., °C «25 A7D d?
цис-\,2 е,а 129.7 1.4336 0.7922
транс-\,2° е,е 123.4 1.4247 0.7720
цис-1,За е,е 120.1 1.4206 0.7620
транс-1,3 е,а 124.5 1.4284 0.7806
цис-1,4 е,а 124.3 1.4273 0.7787
транс-1,4 ° е,е 119.4 1.4185 0.7584
° Изомер с меньшим теплосодержанием в каждой паре диастереомеров.
Конформационное правило применимо только к неполярным соединениям;108
к молекулам, обладающим дипольными моментами, применимо, хотя и с мень-
шей степенью надежности, дипольное правило (правило Ван Аркеля): изомер
с большим дипольным моментом имеет более высокую температуру кипения,
плотность и показатель преломления.107 ’109
В связи с обсуждением данных табл. 11.6 мы упомянули, что, благодаря соль-
ватации или образованию ионных пар, ионные лиганды (такие как NH3+ и СО2 )
оказываются более объемными, чем соответствующие нейтральные лиганды
(NH2 и СО2Н), следовательно, аксиальное положение для них менее выгодно.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
463
Поэтому неудивительно, что аксиальные амины и аксиальные карбоновые кис-
лоты оказываются слабее своих экваториальных изомеров: например, для цис-
4-?ирет-бутилциклогексанкарбоновой кислоты рА'а=5.55 (рис. 11.23, Х=СО2Н)
а для такой же отранс-кислоты рХа=5.10; для z/мс-амина (X=NH2) рХь=3.50, а для
лгранс-амина рХь=3.40110 [данные для водной среды получены экстраполяцией
данных для водного диметилсульфоксида (ДМСО)].
х
(CH3)3c^Z^5^ (снз)зс-^С^х
цис транс
Рис. 11.23. цис- и /ира//с-4-/ир0и-Бутилциклогексанкарбоновые кислоты (X = СО2Н) и трет-
бутилциклогексанамины (X = NH2).
Несомненно, спектроскопия ядерного магнитного резонанса является наибо-
лее мощным методом исследования стереохимии циклогексильных производ-
ных. Наиболее важные общие особенности111 их спектров ЯМР *Н следующие.
Во-первых, аксиальные протоны обычно резонируют в более сильном поле по
сравнению с экваториальными протонами. Во-вторых, на основании соотношения
Карплуса (см. рис. 10.26) и того факта, что обычно по соседству с аксиальными
протонами находятся другие антиперипланарные к ним аксиальные протоны, сиг-
налы аксиальных протонов оказываются более расщепленными (или по крайней
мере более широкими, если расщепление оказывается неразрешенным), чем сиг-
налы экваториальных протонов. Так, поскольку торсионные углы (см. рис. 11.11)
соаа=175°, соеа=55° и соее=65°, то Jaa (9-13 Гц) > Jea (3-5 Гц) >./ес (2-4 Гц).
В эти интервалы не попадают протоны, антиперипланарные к электроотрица-
тельным атомам или группам (галогенам или OR). Если один из двух связанных
константой спин-спинового взаимодействия протонов антиперипланарен такой
группе, то КССВ уменьшается на 1-2 Гц от нормального значения. Например,
в низкотемпературном спектре аксиального конформера метил-<73-циклогекси-
лового-Д8 эфира (рис. 11.24) Jea < Jee, потому что аксиальный протон при С(2)
(но не экваториальный протон) оказывается в антиперипланарном положении
к электроотрицательному атому кислорода.71Ь В экваториальном конформере
намного больше.
OCD3
*^е.е — 3.29 Гц
= 2.46 Гц
8а (Нв) = 204 Гц
Ja a = 11.12 Гц JTpaHC = 8.81 Hz
Jea= 4.06 Гц ./u„c= 3.74 Hz
Бе (На) = 176.3 Гц Б = 184.6 Hz
[усредненные значения
при комн. темп. (25.2°)]
Рис. 11.24. Конформационное равновесие для метил-<73-циклогексилового-с/8 эфира;
Б при 60 МГц.
464
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
В случае экваториальных или аксиальных протонов, для которых спин-спино-
вое расщепление слабо разрешено, в качестве количественного конформацион-
ного критерия может быть использована ширина линии на половине высоты (IV):
для экваториальных протонов обычно W <12 Гц, а для аксиальных протонов
1Г>15Гц.
Различие химических сдвигов между аксиальным и экваториальным прото-
нами в циклогексане можно объяснить, принимая во внимание диамагнитную
анизотропию связей С(2)-С(3) (рис. 11.25). Если в очень упрощенном виде при-
писать эффект экранирования связи С-С точечному магнитному диполю, локали-
зованному в центре тяжести электрического заряда вызывающей экранирование
связи, то величину экранирования (о) можно описать уравнением Мак-Коннела
следующим образом
o=AJC(l-3cos20)/3r3 (11.4)
где 0 — угол между связью, вызывающей экранирование, и линией, соединяющей
центр тяжести электрического заряда (G) данной связи и экранируемый протон;
г — расстояние от протона до G, а / — диамагнитная анизотропия экранирующей
связи (С-С на рис. 11.25).112 Уравнение (11.4) описывает зависимость экраниро-
вания: если 0 < 54.8°, то величина о отрицательная (считаем, что у положитель-
на); т. е. результатом оказывается дезэкранирование (именно такова ситуация для
экваториального протона). Но для аксиального протона, для которого 0 > 54.8°,
влияние связи С(2)—С(3) приводит к экранированию. Таким образом, связь С-С
дезэкранирует антиперипланарный к ней протон и одновременно экранирует
протон, находящийся к ней в гош-положении. Похожим образом, как это видно
из (рис. 11.26),|13а можно объяснить влияние вицинальной метильной группы:
экваториальный карбинольный протон в молекуле А экранируется метильными
группами в гош-положении к нему в молекулах В и С. Аксиальный карбинольный
протон в молекуле D (смещенный в сильное поле по сравнению с экваториальным)
экранируется гош-мстильной группой в Е, но дезэкранируется анлш-метильной
группой в молекуле F. Соединение G включено, чтобы проиллюстрировать дру-
гой эффект, а именно дезэкранирование, вызванное ван-дер-ваальсовым сжатием
аксиального карбинольного протона синаксиальной метильной группой.
Рис. 11.25. Экранирование аксиального и экваториального протонов связью С(2) -С(3).
Применение изложенных выше соображений для конфигурационного отне-
сения 4-7ире»?-бутилциклогексил-и-толуолсупьфонатов и 4-тире»?-бутилциклогек-
силтиофениловых эфиров|13Ь показано на рис. 11.27. Уширенные (Ь) сигналы в
сильном поле принадлежат соседним с атомами кислорода или серы аксиальным
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
465
Рис. 11.26. Экранирующее и дезэкранирующее влияние вицинального и синаксиального метиль-
ных заместителей (сдвиги приведены в м. д.). (А и D - соединения сравнения.)
CeHsS
О *
(инверсия)
C6H5S
О '
(инверсия)
3.52 (л) цис
2.85 (Z>) транс
Рис. 11.27. Сигналы ЯМР 'Н исходных 4-/ирелг-бутилциклогексилтозилатов и полученных из
них по реакции замещения тиофенолятом 4-»/ре/и-бутилциклогексилтиофсниловых
эфиров. Сдвиги в м. д.; b — широкий, п — узкий сигналы.
атомам водорода в тиранс-изомерах, в то время как узкие (и) сигналы в слабом
поле принадлежат соответствующим экваториальным протонам в i/wc-изомерах.
Такое отнесение согласуется с отнесением, выполненным ранее на основании
химических аргументов (см. рис. 5.39).
Спектроскопия ЯМР 13С не менее полезна114 117 для идентификации конфи-
гурации и конформации, чем ЯМР 'Н. Обычно в условиях полного подавления
спин-спинового взаимодействия с протонами каждый пик в спектре ,3С оказыва-
ется острым и хорошо разрешенным, так что для конфигурационных отнесений
могут быть использованы сразу несколько сигналов. За очень редким исключе-
нием диастереомеры различаются положениями по крайней мере нескольких сиг-
налов, и различия между ними можно использовать для идентификации, а также
для отнесения конфигурации и количественного анализа. Еще более полезны для
отнесения сигналов и идентификации конфигурации и конформации параметры
466 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Гранта,19 описывающие влияние метильного заместителя (экваториального или
аксиального) на химические сдвиги атомов углерода в циклогексановом кольце.
Эти параметры приведены в табл. 11.11 (см. также [ 118]); их следует прибавлять
к значению химического сдвига соответствующего углерода кольца в отсутствие
заместителя. Для самого циклогексана основной сигнал [в слабом поле от тет-
раметилсилана (ТМС) в CDC13] равен 27.3 м. д. Тот атом углерода, к которому
присоединен заместитель (метил), считается ct-атомом, [З-утлерод — соседний с а
и т. д. как показано на рис. 11.28. [Наиболее удаленным углеродом в кольце явля-
ется 8-уптсрод. Параметр е описывает влияние заместителя в кольце на первый
углеродный атом другого (экваториального) заместителя, находящегося в положе-
нии 1,4 к первому] Так, например, в метилциклогексанс (с экваториальным СН3)
рассчитанный сдвиг С(1) равен 33.3 м. д. (27.3 + ае), а сдвиг С(2) равен 36.3 м. д.
(27.3 + Ре); экспериментальные значения118 составляют 33.0 и 35.6 м. д. соответс-
твенно. Согласие между рассчитанным и экспериментальным значением даже
лучше, чем кажется на первый взгляд: если принять во внимание, что метилцик-
логексан при 25°С содержит 95% конформера с экваториальным расположением
заместителя и 5% с аксиальным, и произвести усреднение сдвигов приблизительно
пропорционально весам двух конформеров (см. уравнение 11.1; Р - химический
сдвиг), то можно получить для С(1) значение 33.1, а для С(2) 36.1 м. д.
Таблица 11.11. Параметры, описывающие влияние метильного заместителя
«е Ре Ге йе «а Ра Га
+6.0 +9.0 -0.3 -0.5 -0.4 +1.4 +5.4 -6.4 +0.2 -0.1
Рис. 11.28. Обозначение эффектов (параметров) заместителя в (гипотетических) конформа-
ционно гомогенных образцах. Эффект заместителя (м. д.) равен наблюдаемому
сдвигу -27.3 (сдвиг в циклогексане).
Важная особенность параметров, описывающих изменения химических сдвигов,
состоит в том, что за исключением возмущений, обычно присущих геминальным
или вицинальным заместителям, такие параметры более или менее аддитивны.
Так, в г/пс-1,3-диметилциклогсксане (рис. 11.29) наблюдаемый сдвиг С(2) равен
45.3 м. д., что практически точно совпадает (возможно, случайно) с вычисленным
сдвигом для циклогексана (основной сдвиг 27.3 м. д.) с учетом двух экваториаль-
ных Ре-эффектов по 9.0 м. д. каждый.
45.3 м. д.
Рис. 11.29. Аддитивность параметров для С(2) в 1щс-1,3-диметилциклогексане.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
467
Таблица 11.12. Влияние различных заместителей на химические сдвиги °
Заместитель Инкременты для расчета химического сдвига
ae aa Pe Pa Ye Ya 8a
F +64.5 +61.1 +5.6 +3.1 -3.4 -7.2 -2.5 -2.0
С1 +32.7 +32.3 +10.5 +7.2 -0.5 -6.9 -1.9 -0.9
Вг +25.0 +27.5 +11.3 +8.1 +0.7 -6.3 -2.0 -1.1
I +2.1 +9.5 +13.8 +9.5 +2.4 -4.5 -2.4 0.8
ОН +44.1 +38.9 +8.5 +6.0 -2.3 -6.9 -1.5 -0.6
ОСН3 +52.9 +47.7 +5.2 +3.1 -2.0 -6.3 -0.7 -0.1
OSi(CH3)3 +43.5 +39.1 +9.0 +6.1 -2.3 -7.2 -2.0 -2.0
ососн3 +46.5 +42.3 + 4.8 +3.2 -2.3 -6.1 -1.5 -1.1
OCOCF3 +51.8 +48.1 +4.2 +2.8 -2.4 -6.3 -1.6 -1.2
OTs +55.5 +52.2 +5.5 +3.9 -2.2 -6.7 -2.0 -1.4
SH +11.1 +8.9 +10.7 +6.1 -0.6 -7.6 -2.2 -1.3
nh2 +23.9 +18.1 +10.0 +6.5 -1.6 -7.2 -1.3 -0.3
NHCH3 +32.1 +26.8 +6.3 +3.2 -1.8 -6.6 -0.7 -0.1
N(CH3)2 +37.1 +33.7 +1.7 +2.6 -1.1 -6.2 -0.6 +0.3
N3 +32.5 +29.8 +4.5 +2.0 -2.5 -6.9 -2.5 -1.8
no2 +58.0 +53.9 +4.0 +1.7 -2.4 -5.6 -2.0 -1.1
-C=CH +1.7 +1.0 +5.1 +3.0 -1.8 -5.8 -2.1 -1.3
-CN +0.7 -0.6 +2.2 -0.4 -2.6 -5.1 -2 6 -2.0
-NC +24.9 +23.3 +6.7 +3.5 -2.6 -6.9 -1.8 -1.8
" Данные из работы [89].
Подобные сдвиговые параметры найдены для большого числа групп помимо
метильной.89 Часть из них приведена в табл. 11.12. За исключением пара-
метров для I и SH, a-эффекты групп, связанных через гетероатомы, намного
больше, чем для метила. Напротив, P-эффекты оказываются величинами того
же порядка, изменяясь от 1.7 до 13.8 м. д. для Ре и от -0.4 до 9.5 м. д. для Ра.
В общем случае ае > аа и ре > ра, за исключением таких заместителей, как
бром и иод для a-эффекта и группы N(CH3)2 — для P-эффекта. (Совокупный
a-эффект для заместителя — X—Y содержит в себе p-эффект для Y, а совокупный
P-эффект для этой комбинации включает у-эффект Y.) Все уа-эффекты сводятся к
сдвигу в сильное поле, по величине подобному сдвигу для метила (табл. 11.11).
Однако для большинства заместителей характерны заметные отрицательные
уе-эффекты.119
468
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
д. Конформация и реакционная способность
циклогексанов
Как мы уже упоминали, Бартон58 понял, что экваториально замещенные цикло-
гексаны стабильнее аксиально замещенных. Но, вероятно, важнейшим итогом его
пионерских работ, повлиявшим на все развитие конформационного анализа, ста-
ло осознание влияния конформации на химическую реакционную способность.
Принято подразделять это влияние на два типа, выделяя стерическис и стерео-
электронные эффекты.
Под «стерическими эффектами» мы подразумеваем эффекты, вызванные тес-
ным пространственным сближением двух групп в молекуле (или между моле-
кулами), когда становятся заметными силы Ван-дер-Ваальса (притяжение на
относительно больших расстояниях или отталкивание на малых расстояниях).
Такие эффекты могут возникать в основном состоянии молекулы, в переходном
состоянии конкретной реакции или в обоих состояниях. Для простоты в рамках
последующего обсуждения мы будем считать, что эффекты связаны с отталкива-
нием. Хотя всегда следует помнить, что ван-дер-ваальсово взаимодействие может
быть и притяжением, однако оно всегда невелико (см. рис. 2.13), в то время как
отталкивание становится весьма большим при существенном уменьшении нссвя-
зывающих расстояний.
На рис. 11.30 изображены две возможные ситуации. В первом более расспро-
страненном случае («) отталкивание значительно в переходном состоянии (ПС)
и мало или полностью отсутствует в основном состоянии (ОС). По сравнению
с эталонным случаем, когда ван-дер-ваальсово взаимодействие отсутствует, энер-
гия активации в этой ситуации возрастает, поскольку энергетический уровень
переходного состояния повышается существеннее, чем уровень основного состо-
яния. В итоге по сравнению с эталонным случаем реакция замедляется. Говорят,
что в таком случае проявляется «стерическое сдерживание». В другом случае
(б) стерическое отталкивание значительнее в основном состоянии, чем в пере-
ходном. В результате энергетический уровень основного состояния повышается
существеннее, чем уровень переходного состояния; при этом энергия активации
реакции снижается, и реакция ускоряется по сравнению с эталонным случаем.
В этом случае говорят о «сгерическом содействии» реакции.
пс
]лл^>алсу пс
д<£
Абэтал
ОС
а
——:.1^:.....
Д6& > Дб^этал б
Эталонный случай
Дбв < Дб^тал
Рис. 11.30. Стерическое сдерживание и стерическое содействие.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
469
Мы приведем по одному примеру для каждого из этих двух случаев. Омыление
ананкомерных этиловых эфиров циклогексанкарбоновых кислот (рис. 11.31)1201121
иллюстрирует случай стерического сдерживания. Карбонильная группа в основном
состоянии 5р2-гибридизована, а переходное состояние для лимитирующей стадии,
на которой частица НО присоединяется к группе CO2Et, лр3-1пбридизовано. Как
мы уже видели из табл. 11.6, конформационные энергии л/Р-гибридизованных
групп обычно больше, чем у лр2-гибридизованных: последние (в отличие от пер-
вых) могут избежать стерической перегрузки за счет поворота к кольцу своими
плоскими ст оронами. В рассматриваемом случае действует и еще один фактор:
основное состояние нейтрально (по крайней мере в части, содержащей органи-
ческий фрагмент), а переходное состояние отрицательно заряжено, следовательно,
более сольватировано. Как уже отмечалось при обсуждении конформационных
энергий групп СО2“и СО2Н, сольватация ведет к дополнительной дестабилиза-
ции аксиального положения. Скорость омыления цис-4-трет-бутилового изомера
(с аксиальной CO2Et, А) почти в 20 раз меньше, чем скорость омыления транс-
изомера (с экваториальной CO2Et, В). [Скорость омыления незамещенного
конформационно гетерогенного соединения С оказывается промежуточной;
см. уравнение 11.1: k^nj^+nj^, где ие ияа — мольные доли экваториального
и аксиального конформеров соответственно, а ке и к.л — константы скоростей
омыления этих конформеров и приблизительно равны Ав и А'а(см. выше).]
0.428
(НэСЦС
СО2Е1
8.50
С
Рис. 11.31. Скорости омыления этиловых эфиров циклогексанкарбоновых кислот
(л моль** с ’-IO4)
Случай, когда предполагается стерическое содействие, касается скоростей
окисления ананкомерных циклогексанолов 122 (рис. 11.32). Отмечалось,123 что
эти скорости изменяются параллельно степени стерической загруженности гид-
роксильной группы или, более точно, степени ослабления напряжения, сопро-
вождающего превращение лр3-гибридизованного атома углерода в спирте (или в
соответствующем хромате — интермедиате в процессе окисления) в 5/г2-гибри-
дизованный атом углерода в кетоне на определяющей скорость стадии реакции.
Это приводит к уменьшению синаксиального напряжения. Так, спирт А реагирует
быстрее, чем спирт В (при этом снимаются два синаксиальных взаимодействия
ОН/Н); спирт С также реагирует быстрее, чем В (снимается синаксиальное вза-
470
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
имодействие СН3/Н), а спирт D реагирует гораздо быстрее, чем все остальные
(поскольку снимается очень сильное синаксиальное взаимодействие СН3/ОН,
см. табл. 11.9). Скорость реакции конформационно подвижного соединения Е
снова оказывается промежуточной.
С D Е
Рис. 11.32. Скорости окисления циклогексанолов (л-моль’-c '-lO3).
Обратимся теперь к «стереоэлектронным эффектам»124 и ограничимся в дан-
ном случае обсуждением только циклогексанов. Делоншан определяет стерео-
электронные эффекты как влияние на реакционную способность специфичес-
кого расположения в пространстве некоторых электронных пар, связывающих
или несвязывающих. Во многих случаях таковыми являются электронные пары
в структуре связей, образующихся, рвущихся или иным образом изменяющихся
в процессе конкретной реакции; в других случаях в этой роли выступают неспа-
ренные электроны экзоциклических или эндоциклических гетероатомов (см. об-
суждение аномерного эффекта, разд. 10-1.6 и с. 395).
Хорошо известным примером является реакция ^З-замещения. Давно известно
(см. гл. 5), что эта реакция происходит с обращением конфигурации, т. е. таким
образом, что входящий нуклеофил внедряется со стороны, противоположной
уходящей группе. Стереоэлскдоонная ситуация при этом такова, что о*-орби-
таль связи, соединяющей углеродный реакционный центр с уходящей группой,
превращается в новую о-связь со входящим нуклеофилом. Реакция SN2 цикло-
гексил-и-толуолсульфонатов с тиофенолятом представлена на рис. 11.27. Ясно,
что реакция сопровождается инверсией. Более того, при 25°С аксиальный (цис)
тозилат (&а=3.6Т10 4 л-моль *-с-1) реагирует примерно в 31 раз быстрее, чем
транс (экваториальный) тозилат (А?е=0.116-10_4л-моль“1-с”1).86Ь По-видимому,
такой результат достигается благодаря комбинации стерического и стереоэлект-
ронного эффектов: в аксиальном соединении в основном состоянии существует
компрессия, приводящая к стерическому содействию [но, поскольку, согласно
табл. 11.6, -AGOTs=0.50 ккал-моль”1 (2.1 кДж-моль '), при 25°С компрессия в
основном состоянии может привести к росту скорости всего лггшь в 2.3 раза].
Кроме того, в случае экваториального соединения имеет место стерическое
сдерживание атаки с тыла (с аксиальной стороны), т. е. стереоэлектронное тре-
бование, чтобы атака происходила с противоположной стороны, создает небла-
гоприятный стерический фактор.
Многие реакции бимолекулярного отщепления (элиминирования) (Е2) в цпк-
логексильных системах сопровождаются стереоэлектронным требованием
антиперипланарости элиминируемых заместителей. Такое требование может
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений 471
служить примером принципа «наименьшего смещения»: после удаления уходя-
щих групп две антиперипланарные, т. е. антипараллельные, орбитали оказыва-
ются расположенными оптимальным образом для перекрывания и образования
л-связи. С точки зрения оптимального перекрывания орбиталей, следующей
подходящей для отщепления ориентацией является синперипланарная (которая
при обычных условиях в циклогексильных системах не возникает), в то время
как синклинальная ориентация элиминируемых заместителей невыгодна. Учет
этого условия приводит к заключению, что Е2-отщепление в циклогексаноидных
системах должно быть лтраис-диаксиальным, а не транс-диэкваториальным или
г/ис-экваториально-аксиальным, поскольку только в первом случае возникает
антиперипланарное расположение связей, а в двух последних оно синклиналь-
ное. В литературе можно отыскать множество примеров, иллюстрирующих этот
механизм.59, 125 Здесь мы разберем только один из них .
Из цис- и л2р<7ис-4-?ире?и-бутилциклогексил-и-толуолсульфонатов (рис. 11.27)
только г/пс-изомер претерпевает бимолекулярное отщепление под действием
этоксида в этаноле; для /и/лл/оизомера оказываются возможными только Е1
(и SN) механизмы. В этом случае в i/моизомере группа OTs и атом Н оказываются
антиперипланарными (диаксиальными), в то время как в транс-нзомере они синк-
линальны и при е,е-, и при е,а-расположении. Сам циклогексилтозилат, хотя и на-
ходится преимущественно в конформации с экваторильным заместителем OTs,
претерпевает бимолекулярное отщепление под действием этоксида со скоростью,
составляющей 0.26 от скорости превращения цис-4-трет-бутильного изомера,82
и этот результат легко объяснить в рамках уравнения Уинстейна-Холнесса
(разд. 10-4): k=neke+njca, если^е=0, k=njcz. Согласно данным табл. 11.6, конфор-
мационная энергия тозилатной группы равна 0.50 ккал-моль 1 (2.1 кДж-моль '),
откуда можно вычислить, что при 75.2°С иа=0.326, что удовлетворительно согла-
суется с экспериментальной величиной 0.26.
Субстрат может реагировать в минорной конформации при условии, что ско-
рость реакции для этой конформации достаточно велика. Это положение равно
применимо и к реакциям, имеющим биохимическое и фармакологическое значе-
ние (взаимодействия фермент-субстрат и лекарство-рецептор), и к простейшим
химическим процессам. Например (рис. 11.33), хотя мольная доля диаксильной
цис-3 -гидроксициклогексанкарбоновой кислоты очень мала [AG° можно оценить
примерно в 3 ккал-моль1 (12.6 кДж-моль"1), что соответствует 0.6% диаксиаль-
ного конформера при комнатной температуре], эта кислота легко образует лактон:
как только карбоксильная и гидроксильная группы оказываются в синаксиальном
положении, скорость лактонизации в силу энтропийных факторов становится
очень высокой, и равновесие смещается в сторону лактона.
+ нго
Рис. 11.33. Лактонизация z/ис-З-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты.
472
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Замыкание циклов, перегруппировки, реакции с участием соседних групп,
фрагментация образуют другой (взаимосвязанный) ряд реакций, для которых
также существенно стереоэлектронное требование антиперипланарности учас-
твующих групп. Обычно при этом реализуется диаксиальное расположение;
однако поскольку фрагмент цикла может располагаться антиперипланарно по
отношению к экваториальной уходящей группе, то сокращение цикла может
происходить с участием экваториальных заместителей. То же касается и реак-
ций фрагментиации.126 Реакции бромгидринов (производных циклогексанов)
с основанием и с ионами серебра иллюстрируют эти положения. Такие реакции
показаны на рис. 11.34 для четырех диастереомерных 2-бром-4-фенилциклогек-
санолов.127 [Фенильная группа (-AG°KOH(})=2.9 ккал-моль1,12.0 кДж-моль-1) слу-
жит для смещения конформационного равновесия в различных стереоизомерах,
хотя понятно, что такое смешение не носит абсолютного характера.] Случай А
иллюстрирует образование эпоксидного кольца: входящая (ОН или О-) и ухо-
дящая (Вг) группы антиперипланарны (а,а). Случай В иллюстрирует образова-
ние кетона или в результате гидридного сдвига, или через образование енолята
(отщепление НВг): участвующий в реакции водород (но не гидроксильная группа)
находится в антиперипланарном положении к уходящему атому брома. В слу-
чае С в исходной, наиболее стабильной конформации не удается достичь выгод-
ной стереоэлектронной организации, очевидно, что молекула вступает в реакцию
в альтернативной конформации, несмотря на то что в этой конформации фенил
и бром оказываются синаксиальными. Особый интерес представляет четвертый
диастереомер (случай D). Действие Ag2O инициирует отрыв экваториального
атома брома, и антиперипланарная ему принадлежащая кольцу связь [С(1 )/С(6)]
Рис. 11.34. Реакции 2-бром-4-фенилциклогексанолов с основанием и с оксидом серебра.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений 473
мигрирует, приводя к уменьшению цикла и образованию г/ыс-3-фенилциклопен-
танкарбальдегида. В случае вторичного галогенида движущая сила для сужения
цикла в присутствии основания (гидроксила), по-видимому, оказывается недоста-
точной (хотя такое сужение происходит для третичных галогенидов), и молекула
в альтернативной конформации реагирует с образованием эпоксида (случай Е).
Двумя другими реакциями, в которых стереоэлектронные факторы играют
решающую роль, являются электрофильное присоединение к алкенам и рас-
крытие эпоксидного кольца; эти реакции обсуждаются в следующем разделе.
Дополнительные примеры влияния стереоэлектронных эффектов в стероидных
системах приведены в разд. 11-6.а.
е. 5/;2-Гибридизованные циклогексильные системы
Разнообразные системы такого типа обсуждаются в ряде обзоров.117
Циклогексен. Уже долгое время считается, что циклогексен существует в кон-
формации полукресла, изображенной на рис. 11.35, А.128 Это подтвержде-
но методами микроволновой спектроскопии 129-130 и дифракции электро-
нов. 13 *•132 Торсионные углы в молекуле циклогексена приведены на рис. 11.35, В
(см. также [133]). Углеродные атомы 3 и 6 лежат в плоскости двойной связи. И хо-
тя эта плоскость рассекает углы Н-С-Н при С(3) и С(6) не точно посередине
[при этом углы ®2,з = ю1,6 должны были бы равняться 0° (см. рис. 11.35, С); ре-
альное же значение составляет ~15°], метиленовые атомы водорода в этих поло-
жениях далеки от истинно аксиальных или экваториальных; такие заместители
называют «псевдоаксиальными» (Т-а) и «псевдоэкваториальными» (Т-е). В то
же время торсионные углы со4 5 близки к 60°, и, следовательно, атомы водорода
в этих положениях истинно экваториальные или аксиальные. (Обсуждение тор-
сионных углов в циклогексене и циклогексадиенах см. в [133].)
Рис. 11.35. Конформация полукреола циклогексена и торсионные углы в ней.
Методом низкотемпературной спектроскопии ЯМР найдено, что барьер инвер-
сии в циклогексене составляет 5.3 ккал-моль 1 (22.2 кДж-моль'1).57Ь-134 Данные
молекулярной механики и квантовомеханические расчеты ab initio согласуются
с экспериментальной оценкой величины барьера; переходное состояние соот-
ветствует форме ванны 135,136 (см. также [137- 139]).
В 4-замещенных циклогексенах140 экваториальный конформер стабильнее
аксиального, хотя -АС/’ меньше, чем в соответствующих замещенных циклогек-
санах, вероятно, потому, что в аксиально замещенном циклогексене есть только
одно синаксиальное взаимодействие Х/Н, в то время как в замещенном цикло-
гексане таких взаимодействий два. Значения конформационной свободной энер-
гии приведены в табл. 11.13. За исключением величины для ОН-группы, когда
474
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
внутримолекулярная водородная связь может стабилизировать аксиальный кон-
формер, эти значения составляют приблизительно половину от соответствующих
значений для циклогексана (табл. 11.6). Эти данные свидетельствуют в пользу
гипотезы, согласно которой стерические взаимодействия с олефиновым угле-
родным атомом С(2) малы или вовсе отсутствуют. Некоторый разброс данных
в табл. 11.13, полученных в разных растворителях, может быть связан с зависи-
мостью величины конформационной энергии от растворителя. В тех случаях,
когда заместитель является полярной группой, полярные растворители стаби-
лизируют аксиальный конформер.141
Таблица 11.13. Конформационные энергии в 4-замещенных циклогексенах "
Заместитель СН3 с6н5 со2н СНО СО2СН3 СОС6Н5 CN no2 ОН
-AG° (ккал-моль1) ~1; 0.86 0.99 1.0 0.45 0.85 0.45 0.1:0.15 0.25 0; 0.22
-AG° (кДж-моль ’) -4.2; 3.6 4.] 4.2 1.9 3.6 1.9 0.42; 0.63 1.05 0; 0.92
" Ссылки на оригинальные работы можно найти в [90].
Другая ситуация возникает для 3-замещенных (замещение аллильного типа)
циклогексенов. Хотя для 3-метильной группы псевдоэкваториальное положение
предпочтительнее на 0.97 ккал-моль-1 (4.1 кДж-моль '),142 электроотрицательные
группы (ОН, ОСН3, ОЛс, С1 и Вг) преимущественно псевдоаксиальны,143 при этом
выигрыш для ОН-группы составляет 0.45 ккал-моль-1 (1.9 кДж-моль-1),142 а для
С1 (по данным дифракции электронов) — 0.13 ккал-моль-1 (0.54 кДж-моль *).144
Встречаются и другие значения; например, по данным ИКС, эта величина состав-
ляет 0.64 ккал-моль 1 (2.68 кДж-моль-1) для С1 и 0.70 ккал моль-1 (2.93 кДж-моль-1)
для Вг.145 По своей природе обсуждаемый эффект похож на аномерный эффект
(разд. 10-1.6), когда резонанс «двойная связь/отсутствие связи» может быть при-
чиной большей стабильности псевдоаксиальных групп (см. рис. 11.36).
Рис. 11.36. Циклогексены с электроотрицательными заместителями при С(3).
Значения Л О1’ для конформационных равновесий ди- и тризамещенных цик-
логексенов можно найти в сборнике [128].
побочное
направление
ВГ2
Рис. 11.37. Диаксиальное электрофильное присоединение к циклогексенам.
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений 475
Для циклогексенов очень важна реакция электрофильного присоединения.
В случае присоединения брома, которое, как правило, протекает через про-
межуточный ион бромония, такое присоединение обычно антиперипланарно.
Может показаться, что для циклогексенов возможны два способа антиперип-
ланарной атаки (см. рис. 11.37), ведущих к диаксиально или диэкваториально
1,2-дизамещенным циклогексанам. Однако внимательное изучение моделей
(см. рис. 11.37) показывает, что антиперипланарная атака со стороны аксиальных
атомов водорода приводит к диаксиально дизамещенной форме кресла, а атака
с противоположной стороны приводит к диаксиально дизамещенной твист-
форме, которая сразу должна инвертировать в диэкваториально дизамегценную
форму кресла. Поскольку твист-форма на ~5 ккал-моль 1 (21 кДж-моль”1) менее
стабильна, чем форма кресла, то и соответствующее ведущее к ней переходное
состояние также оказывается дестабилизированным. Поэтому неудивительно,
что в условиях кинетического контроля доминирующим или единственным
продуктом является продукт диаксиального присоединения.146 Действительно,
было показано,147 что бром присоединяется к ананкомерному циклогексену,
в данном случае к 4-/и/?е/и-бугилциклогексену, давая диаксиальный дибромид
с преимуществом по меньшей мере 94:6 над диэкваториальным. Однако все
сказанное выше несправедливо для 3-тире/и-бутилциклогексена, который пре-
имущественно образует продукт диэкваториального присоединения. Модели
показывают, что из-за громоздкости /ире/и-бутильной группы в этом случае
преобладает другое направление присоединения у С(2). Для этого соединения
или данный фактор перевешивает нормальную предпочтительность диакси-
альной атаки, или в действительности молекула реагирует в альтернативной
конформации с псевдоаксиальной «pew-бутильной группой.
Не все реакции электрофильного присоединения являются антиперипланар-
ными, в зависимости от механизма они могут быть синперипланарными или
вообще не проявлять стереоселективности.148
Циклогексеноксид. Эпоксидирование циклогексенов, например, с помощью
пероксикислот, приводит к циклогексеноксидам. Эти молекулы также существу-
ют в конформации полукресла.|49, 150 Раскрытие эпоксидного кольца и в кислой,
и в щелочной средах обычно протекает с обращением конфигурации.151 Кроме
того, раскрытие циклогексеноксидов обычно происходит таким образом, что
преимущественно образуются диаксиальный, а не диэкваториальный продукт
реакции (правило Фюрста—Платнера152). Так, восстановление цис-4-трет-бу-
тилциклогексеноксида (рис. 11.38, А) дейтерированным алюмогидридом лития
приводит к с-4-«ре«-бутилциклогексан-/-олу-1-2-г/ (В).153
в
Рис. 11.38. Раскрытие кольца г/гтс-4-шреш-бутилциклогексеноксида дейтерированным
алюмогидридом лития.
476
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Циклогексадиены. В ряду циклогексадиенов сопряженный 1,3-изомер154 не-
плоский, о чем свидетельствуют микроволновая спектроскопия,155 дифракция
электронов156 и спектроскопия ЯМР. 133-139 Напротив, 1,4-изомер (1,4-дигидробен-
зол) плоский 133,157-159 (этот факт подтверждает и низкотемпературный рентгенос-
труктурный анализ 16°), хотя энергетический минимум для него очень неглубокий.
Подробнее мы рассмотрим эти две молекулы позднее: 1,3-циклогексадиен как
диссимметричный хромофор представляет интерес для исследования методами
ДОВ и КД (гл. 12), а 1,4-изомер рассматривается в связи со своим дибензопроиз-
водным 9,10-дигидроантраценом,161 молекула последнего неплоская и проявляет
ряд интересных конформационных особенностей (с. 508).
Циклогексанон. Геометрия и конформация циклогексанона подробно проана-
лизированы в работе Дилона и Гейзе.163а Наиболее устойчивой конформацией
циклогексанона является конформация кресло; валентный угол С-С(О)-С
несколько меньше, чем обычный (115°, соответственно угол О—С—С увели-
чен до 122°), тем не менее кресло существенно уплощено в области карбо-
нильной группы: значение торсионного угла Нэкв-С-С-О лежит в пределах
от164 3.3° до1651166 12.7°. Строение 4,4-дифенилциклогексанона было установлено
рентгеноструктурным анализом;137 торсионные углы внутри кольца со12 и со6д (в
среднем) равны 42°, <в2>з и со5 6 = 52°, ю34 и а)4>5=59°; т. е. цикл оказывается уп-
лощенным около карбонильной группы и «складчатым» около С(4) (возможно,
последний эффект связан с присутствием фенильных заместителей). Согласно
данным расчетов, твист-форма циклогексанона по энергии выше формы крес-
ла всего на 2.72 ккал-моль-1 (11.4 кДж-моль-1), также найдено,168 что энергия
активации инверсии кресла составляет 4.0 ккал-моль 1 (16.7 кДж-моль" *); эти
значения существенно меньше, чем соответствующие величины для циклогек-
сана (разд. 11 -4. а). Напряжение в циклогексаноне превосходит напряжение
в циклогексане примерно на 3 ккал-моль-1 (12.5 кДж-моль-1).169 Среди цикла-
нонов только циклогексанон и циклобутанон (а также, по-видимому, циклопро-
панон, для которого расчетные данные отсутствуют) обладают этой особеннос-
тью; циклопентанон и кетоны со средним размером цикла менее напряжены,
чем соответствующие углеводороды, а напряжение в простых алифатических
кетонах близко к нулю.164 Очевидно, что в кетонах с малым размером цикла за
избыточное напряжение ответственно угловое напряжение (деформация угла,
в норме близкого к 120°, что соответствует хр2-гибридизации карбонила, до зна-
чений 90° или 60° реализуется с большим трудом, чем деформация до величины,
близкой к тетраэдрическому углу 109.5° в углеводородах). Снятие напряжения,
сопровождающее реакции присоединения к циклогексанону, облегчает проте-
кание таких реакций, о чем свидетельствуют скорость реакции и положение
равновесия. Так, восстановление циклогексанона борогидридом натрия про-
текает в 355 раз быстрее, чем восстановление ди-н-гексилкетона, а константа
равновесия для реакции присоединения HCN (кетон+HCN ±5 циангидрин) для
циклогексанона в 70 раз больше, чем для ди-и-октилкетона.
Стереохимия присоединения нуклеофилов к циклогексанонам достаточно
сложна. Подробно изучалось присоединение металлоорганических реагентов170
и гидридов металлов;17 '172 исследовано также равновесие при образовании циан-
гидринов 173 (см. также [59], с. 116).
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
477
В процессе нуклеофильного присоединения к конформационно закрепленным
циклогексанонам может реализоваться как экваториальная атака (что приведет
к аксиальному спирту), так и аксиальная атака (что приведет к экваториальному
спирту) (рис. 11.39). Наблюдаемые факты таковы: нуклеофилы с невысокими
стерическими требованиями присоединяются к неперегруженным циклогекса-
нонам с аксиальной стороны, давая экваториальный спирт В. Напротив, громоз-
дкие нуклеофилы присоединяются с экваториальной стороны, давая аксиальные
спирты А; преимущественная экваториальная атака наблюдается также для таких
кетонов, у которых аксиальная сторона экранирована, например, синаксиальными
заместителями (рис. 11.39, С и D). Так, восстановление стерически доступного
4-щрещ-бутилциклогексанона неперегруженным LiAlH4 в тетрагидрофуране
(ТГФ) дает 90% экваториального изомера спирта, в то время как соответству-
ющее восстановление 3,3,5-триметилциклогексанона дает только 25% эква-
ториального изомера спирта, поскольку в этом случае приближение гидрида
с аксиальной стороны оказывается стерически затрудненным. Взаимодейс-
твие с несколько более громоздким LiAlH(wpew-BuO)3 по-прежнему приводит
к образованию 90% экваториального изомера спирта для первого кетона, но
только 4-12% для последнего. Для того чтобы восстановить 4-щрещ-бутилцик-
логексанон до аксиального спирта требуется очень громоздкий гидрид, такой
как L-Selectride™ (LiBH(emop-Bu)3), который дает 93% аксиального изомера
спирта при комнатной температуре и 96.5% при — 78°С.174а (3,3,5-Триметил-
циклогексанон взаимодействуя с этим же реагентом дает 99.8% аксиального
спирта.) Еще более стереоселективным является трис-амилборогидрид лития
ЫВН[СН(СН3)СН(СН3)2]3, который приводит к образованию практически
исключительно аксиального изомера спирта даже в случае стерически непере-
груженного 4-и?рещ-бутилциклогексанона.1/4Ь Чтобы получить экваториальный
изомер спирта (В, Nu = H), можно воспользоваться равновесным процессом
с участием комплекса алюминия с аксиальным спиртом или смесью спиртов
с применением А1НСЕ и избытком кетона.175
Основной продукт
Рис. 11.39. Стереохимия присоединения нуклеофилов к циклогексанонам.
Стерические факторы важны также при взаимодействии циклогексанонов с ме-
таллоорганическими реагентами. Так, сообщалось,170 что доля в % экваториальной
атаки (с образованием изомера А, рис. 11.39) для 4-щрещ-бутилциклогексанона
равна: 12% для HC^CNa, (т. е. 88% аксиальной атаки); 65% для CH3Li; 53% для
CH3MgI; 71% для C2H5MgI; 82% для (CH3)2CHMgBr; и 100% для (CH3)3CMgCl;
т. е. чем больше размер молекулы реагента, тем более он склонен к экваториальной
478
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
эндо
Камфора
Рис. 11.40. Подход нуклеофила к камфоре и норкамфоре.
атаке и менее к аксиальной, и наоборот. Высокая степень экваториальной атаки
(82-99%) характерна для органических соединений железа.176 Интересная ситу-
ация наблюдается для (СН3)3А1: когда реагент используется в соотношении 1:1
к кетону, то происходит главным образом экваториальное метилирование (через
четырехцентровое переходное состояние), а когда соотношение составляет 2:1,
то преобладает аксиальное метилирование (через семицентровое циклическое
переходное состояние). В случае 3,3,5-триметилциклогексанона все реагенты
[за исключением взятого в избытке (СН3)3А1] атакуют исключительно с эквато-
риальной стороны с образованием аксиального спирта С. Высокая стереоселек-
тивность в реакциях как с гидридами, так и с металлоорганическими реагентами
продемонстрирована для камфоры и норкамфоры (рис. 11.40): камфора реаги-
рует почти исключительно с эндо-стороны (поскольку экзо-сторона экраниро-
вана геминальными метильными группами), а для норкамфоры справедливо
обратное, в этом случае нуклеофил приближается с менее загруженной экзо-
стороны (см. также с. 512). Считается, что экваториальная атака объемистыми
реагентами или взаимодействие с пространственно затрудненными кетонами
обусловлены стерическими препятствиями, мешающими сближению реагентов
с аксиальной стороны («стерический контроль направления подхода»).177 При-
чины, по которым небольшие нуклеофилы присоединяются к незатрудненным
циклогексанонам с аксиальной стороны, до сих пор окончательно не ясны.90
Траектория входящего нуклеофила (Nu) не перпендикулярна к о-связи С = О, а
образует с ней угол 109° (Nu-C-O) в л-плоскости.49-178
Метиленциклогексан. Структуру метиленциклогексана162 эксперименталь-
но не определяли, но расчеты методом силового поля 138, 179 указывают на ее
близость к структуре циклогексанона. Барьер инверсии, однако, оказывается
существенно большим: между 7.7 ± 0.5 ккал-моль1 (32.2 ± 2.1 кДж-моль ’)
и 9.0 ± 0.6 ккал-моль1 (37.7 ± 2.5 кДж-моль1),143,18°-181 причем около двух
третей величины барьера обусловлено угловым напряжением в переходном
состоянии. 138,182 Эти данные свидетельствуют в пользу гипотезы, что более
высокий по сравнению с циклогексаноном барьер инверсии в метиленцик-
логексане связан с ростом торсионного потенциала вращения вокруг про-
стых связей в системе Х = С-С при Х = СН2по сравнению с Х = О. Похожая
ситуация наблюдается для барьеров в изобутилене по сравнению с ацето-
ном [2.2 ккал-моль1 (9.2 кДж-моль1) и 0.78 ккал-моль 1 (3.26 кДж-моль1)
соответственно]. Метиленциклогексан термодинамически проигрывает
1 -метилциклогексену; равновесие, легко достижимое в кислой среде, сильно
смещено в сторону эндоциклического алкена. Разница энтальпий составля-
ет 1.71 — 1.74 ккал-моль 1 (7.2—7.3 кДж-моль1), 183, 184 она несколько больше,
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
479
чем между 2-метил-1 -пентеном и 2-метил-2-пентеном (1.34 ккал-моль-1,
5.6 кДж-моль-1); кроме того, у метилциклогексена более высокая энтропия,
так что преимущество в свободной энергии для последнего при 25°С составля-
ет 2.84-2.87 ккал-моль1 (11.9-12.0 кДж-моль-1). В то же время конформаци-
онная энергия метильной группы в 3-ем положении метиленциклогексана рав-
ная 0.8 ккал-моль-1 (3.3 кДж-моль-1),185 существенно меньше, чем аналогичные
характеристики для метилциклогексана (1.74 ккал моль-1, 7.28 кДж-моль-1),
и 3-метилцикло! сксанона (1.36 ккал-моль-1,5.69 кДж-моль *); причины этого не-
ясны. Впрочем, конформационные энергии полярных заместителей в 3-ем поло-
жении в неполярных растворителях обычно больше, чем в соответствующих цик-
логексанах, а в полярных растворителях — меньше (подборку данных см. в [162]).
Конформационная энергия метильной группы при С(2) в метиленциклогек-
сане также относительно невелика: 1.0 ккал-моль-1 (4.2 кДж-моль *).143 В слу-
чае полярных заместителей при С(2), таких как СН3О, аксиальное положение
оказывается более выгодным на 0.4 ккал-моль-1 (1.7 кДж-моль *), возможно,
отчасти по той же причине, что показана на рис. 11.36 для 3-замещенных цик-
логексенов (гиперконыогационное орбитальное перекрывание). Впрочем, здесь
действует и стерический фактор, достаточно значимый для циклогексенов
и очень существенный для метиленциклогексанов, особенно когда терминаль-
ные заместители (R на рис. 11.41) по размерам больше, чем атом водорода. Этот
фактор называют А(1,2)-напряжением в случае 1,6-дизамещенного циклогексена
и 4(1-^-напряжением в случае 2-замещенного метиленциклогексана; 1621186а эти
два типа напряжения показаны на рис. 11.41. В обоих случаях подобное напря-
жение ведет к дестабилизации псевдоэкваториального положения.
R
Рис. 11.41. Примеры Э<|>2)- и Л(|,3)-напряжения.
?1(1’3)-Напряжение в енаминах и других производных кетонов представ-
ляет особенный интерес, поскольку находит полезные синтетические при-
менения. Примерами служат синтезы тиране-1,3-диметил циклогексана 186Ь и
транс-1,6-диметилциклогексанона,187 показанные на рис. 11.42. Енамин пир-
ролидина демонстрирует как регио-, так и стереоселективность следующим
образом: в самом енамине после алкилирования двойная связь оказывается на
незамещенной стороне, что позволяет избежать z/пс-взаимодействия между
2-алкильной группой и атомом азота енаминной группировки. Подобным обра-
зом Л(1,3)-напряжение вынуждает 2-алкильный заместитель, появляется ли он из
входящего нуклеофила (СН31) или уже присутствует в молекуле кетона, занять
аксиальное положение. Конечно, при этом нужно использовать мягкий метод
гидролиза, как в случае транс-1,6-диметилциклогексанона, или вообще избежать
гидролиза, как в случае тиране-1,3-диметилциклогексана, чтобы предотвратить
эпимеризацию исходного соединения в более устойчивый диэкваториальный
эпимер. В случае алкилирования 14',Т4'-диметилгидразона 2-метилциклогекса-
480
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
нона стремление избежать Л(|,3)-напряжения приводит к образованию анти- или
Е-изомера гидразона, который далее (чтобы снова избегнуть Л(|,3)-напряжения)
вынужден алкилироваться аксиально. (Геминальное диалкилирование не проис-
ходит, по-видимому, потому, что третичное положение СН3СН из-за более низкой
кислотности кинетически не благоприятно для отрыва протона.) В третьем при-
мере обе метильные группы при С(2) и С(6) вводятся аксиально, даже несмотря на
то что это приводит к сильному синаксиальному взаимодействию; к сожалению,
частичная эпимеризация в процессе гидролиза приводит к смеси, содержащей
только 60% 2а,6а- и 40% 2е,6а-диметилкетонов. Неожиданной и не до конца понят-
ной особенностью процесса является то, что первое алкилирование даже в имине
происходит с «///-стороны по отношению к N-алкильному заместителю.188
1) (j-PlfeNLi
2) СН31
NalO4
pH 7
транс
Рис. 11.42. Использование Л<|,3)-напряжения в синтезе.
Интересное применение И(1,2)-напряжения в синтезе соленопсина А проил-
люстрировано на рис. 11.43.189 Обычное восстановление гидридом предшеству-
ющего имина (тетрагидропириклина) приводит главным образом к нежелатель-
ному цис (диэкваториальному) продукту. Однако, когда восстановление LiAlH4
осуществляется в присутствии избытка А1(СН3)3, комплексообразование этой
кислоты Льюиса с атомом азота кольца порождает Л(1,2)-напряжение и, по-види-
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
481
Рис. 11.43. Синтез соленопсина А.
мому, вынуждает //-ундецильную группу занять псевдоаксиальное положение;
при этом восстановление связи C=N ведет к экваториальному расположению
СН3 точно так же, как раньше при этом получалась аксиально-экваториальное,
т. е. в обоих случаях реализуется транс-стереохимия.
ж. Шестичленные насыщенные гетероциклы
В учебнике59 по конформационному анализу, опубликованному в 1965 г., конфор-
мационному анализу насыщенных гетероциклов было отведено всего 12 страниц.
В то время казалось, что конформационный анализ насыщенных гетероциклов
очень близок к конформационному анализу циклогексана с некоторыми мини-
мальными изменениями. Однако в последующие годы внимание исследователей
концентрировалось на различиях между ними, и к 1980 г. этому предмету уже
была посвящена монография в 152 страницы 190 (см. также [191-193]). Здесь
мы сможем лишь кратко коснуться этого вопроса.
Для всех простейших насыщенных гетероциклов наиболее стабильны кон-
формации кресла. Барьеры инверсии для этих форм приведены в табл. 11.14.
Из данных таблицы видно, что барьеры инверсии для циклогексана, пипери-
дина и оксана (тетрагидропирана) практически равны; по мере продвижения вниз
по периодической таблице (О, S, а также Se и Те, которые не показаны) барьеры
Таблица 11.14. Барьеры инверсии в С5Н10Х
X: сн2 О S SO SO2 NH NCH3
AG* ккал-моль-1 10.25 10.3 9.4 10.1 10.3 10.1 11.9
AG* кДж-моль-1 42.9 43.1 39.3 42.3 43.1 42.3 49.8
/,°С; ссылка -60“ -61е -81е -70 е -63 е -63 е -29 е
° См. с. 446
6 См. [194].
“ См. [195]. Величины AG* рассчитаны на основании химических сдвигов и температуры коалесценции.
482
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
становятся ниже, возможно, из-за уменьшения торсионных потенциалов.194 Появ-
ление заместителей у гетероатомов слегка увеличивает барьер: S < SO < SO2;
NH < NCH3, вероятно, по причине увеличения торсионных барьеров.
Разности энергий между формой кресло и твист-формой для простейших
(моногетеро) систем по-видимому, неизвестны; сравнение между циклогексаном
и дигетеросистемами (1,3-диоксаном и 1,3-дитианом74,196) приведено в табл. 11.15.
Твист-форма 1,3-диоксана отличается по энергии от соответствующей формы кресла
на несколько большую величину, чем в случае циклогексана, а для 1,3-дитиана
справедливо обратное. Эти различия объясняются молекулярными размерами;
поскольку длины связей C-O<C-C<C-S, стерические взаимодействия атомов
углерода и водорода через кольцо в твист-форме оказываются наиболее значи-
тельными для 1,3-диоксана и наименьшими для 1,3-дитиана. В данном случае
может играть роль и тот факт, что торсионный потенциал в 1,3-дитиане также
несколько меньше. Цикл с четырьмя атомами серы 3,3,6,6-тетраметил-1,2,4,5-тет-
ратиан в действительности существует в равновесии кресло—твист с заметным
количеством твист-формы.197
Таблица 11.15. Различия в энергии и энтропии для конформаций кресло-твист (с-/) в соеди-
нениях
Соединение X
Циклогексан" СН2 4.9 (20.5) 5.9 (24.7) 3.5 (14.6)
1,3-Диоксан О 5.7 (23.8) 7.1 (29.7)г 4.8 (20.1)
1,3-Дитианд S 2.9(12.1) 4.3 (17.9) 4.7 (19.5)
° В ккал-моль при 25°С; значения в скобках приведены в кДж-моль *.
6 В гиббсах, или кал-град-1моль-1; значения в скобках приведены в Джтрад-1-мопь-1.
• См. также [74].
г Истинное значение может быть еще выше.74
4 См. [198].
Конформационное равновесие для метильных групп в шестичленных насы-
щенных гетероциклах охарактеризовано в табл. 11.16, где приведены различия
в свободной энергии между циклами с аксиальным метильным заместителем
в обозначенных положениях и соответствующими соединениями с экваториаль-
ным заместителем.
В значениях —AG° для заместителей в положении 4 различия между раз-
ными гетероциклами и циклогексаном незначительны; экваториальная и акси-
альная метильные группы при С(4) «циклогесаноподобны» за исключением,
как и следовало ожидать, небольших допустимых вариаций, связанных с точной
формой цикла. Заметно большие вариации обнаруживаются для заместителей
при С(2) и С(3), причины этого становятся очевидными из рис. 11.44. В 3-заме-
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
483
Таблица 11.16. Конформационные свободные энергии” (-AG0) метильных заместителей
в насыщенных гетероциклах
Группа X Положение Ссылка
1 2 3 4
СН2 1.74(7.28) 1.74(7.28) 1.74 (7.28) 1.74 (7.28) 92b, 93
О 2.86 (12.0) 1.43 (5.98) 1.95 (8.16) 199
S [0.28 (1.17)]6 1.42(5.94) 1.40 (5.86) 1.80 (7.53) 200b
NH [0.36(1.51)]» 2.5 (10.5) 1.6 (6.7) 1.9 (7.95) 203
NCH3 [3.0(12.6)]» 1.7 (7.1) 1.6 (6.7) 1.8 (7.5) 203
NCH3H+ 2.1 (8.8) 1.4 (5.9) 2.2 (9.2) 1.6 (6.7) 203
° В ккал-моль1; значения в скобках приведены в кДж-моль'1.
6 S-Метилсульфониевая соль: см. [200а].
* Эта величина относится к N-H-равновесию (экваториальный аксиальный Н): см. [201] и [202].
‘ См. [204].
щенных системах одно из синаксиальных взаимодействий СН3/Н (в аксиально
замещенных циклогексанах) заменено на взаимодействие СН3/: (с неподеленной
парой), которое, как известно (см. ниже), намного слабее. Это ведет к уменьше-
нию -AG0, хотя и не очень значительному (различие особенно мало для пиперидина
и N-метилпиперидина).
Рис. 11.44. Конформационная инверсия в 3- и 2-замещенных гетероциклогексанах.
В случае 2-замещенных систем азотные и в особенности кислородные гете-
роциклы выказывают большие значения —AG0 для метильной группы, чем в цик-
логексане, в то время как величина для 2-метилтиана оказывается меньше. По-
видимому, это является следствием изменения молекулярных размеров: поскольку
длины связей располагаются в порядке С-0 < C-N < С-С < С-S, то и расстояние
между аксиальной метильной группой при С(2) и синаксиальным атомом водорода
при С(6) возрастает по мере перехода от оксана к пиперидину, далее к циклогек-
484
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
сану и тиану с одновременным уменьшением величины —AGo2.ch3 (см. рис. 11.44).
2-Метильные группы в N-метилпиперидине и его солях явным образом выпа-
дают из этого ряда, причины этого до сих пор непонятны. N-Метильная группа
в N-метилпиперидине обладает очень высоким значением -AG0.204
Далее мы очень кратко рассмотрим циклы с более чем одним гетероатомом.
1,3-Диоксан и 1,3-дитиан (рис. 11.45) были исследованы на несколько лет раньше,
чем соответствующие моногетерозамещенные соединения. В то время как окса-
новые, тиановые и пиперидиновые системы исследовались в основном методом
низкотемпературного ЯМР 13С,205 изображенное на рис. 11.45 конформационное
равновесие в дизамещенных системах можно было изучать с помощью конфи-
гурационных изменений, сопровождающих изображенное на рисунке кислотно-
катализируемое достижения равновесия. Поскольку обычно такие равновесия не
создают особых сюрпризов и им посвящено большое количество обзоров, 19°-206-207
мы коснемся здесь только одного примера: 2-метил-5-щреш-бутил-1,3-диоксана
[рис. 11.45, Х = О, R=CH3, R' = C(CH3)3], Данный случай примечателен тем, что
спектры ЯМР однозначно указывают,208,209 что в доминирующем конформере
2-метильная группа находится в экваториальном положении, а 5-щреш-бутиль-
ная — в аксиальном; более того, —AG° в данном случае составляет всего
1.4 ккал-моль-1 (5.9 кДж-моль *) (см. также [210]). Ясно, что стерическое вза-
имодействие аксиальной 5-щреш-бутильной группы с неподеленными парами
1,3-атомов кислорода очень незначительно по сравнению с взаимодействием
с синаксиальными водородными атомами в аксиальном щреш-бутилциклогек-
сане (см. табл. 11.6).
цис транс
Рис. 11.45. Равновесия в 1,3-диоксанах и 1,3-дитианах, здесь (X = О или S).
N-Замещенный 1,3-диазан (рис. 11.45, X=N-CH3) интересен тем, что цис-транс-
равновесие в нем при комнатной температуре устанавливается самопроизвольно,
хотя в шкале времени ЯМР процесс достижения равновесия медленный, и оба
изомера можно наблюдать спектрально.211 Аналогичные наблюдения были сде-
ланы для оксазанов.212
В циклогексильных системах (см. табл. 11.6) экваториальное положение замес-
тителя почти всегда оказывается преимущественным, наименьшее из наблюдав-
шихся значение конформационной энергии (для HgX) близко к нулю. Как мы
сейчас увидим, это совсем необязательно в гетероциклических системах, где
нередко преимущественным оказывается аксиальное положение. Таким, напри-
мер, является тиансульфоксид (рис. 11.46), в котором аксиальная SO-группа имеет
преимущество в 0.18 ккал-моль-1 (0.73 кДж-моль-1);213 и даже в случае сульфо-
ниевой соли тиана преимущество экваториального положения составляет всего
0.28 ккал-моль-1 (1.15 кДж-моль-1) (см. табл. 11.16).
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
485
Рис. 11.46. Равновесие для тиансульфоксида; ДС°=+0.28 ккал-моль 1 (+0.75 кДж-моль *).
Наиболее важные конформационные различия между гетероциклическими
и карбоциклическими системами связаны с влиянием полярных факторов. В цик-
логексанах полярные факторы становятся значимы только тогда, когда в цикле
находится по меньшей мере два полярных заместителя. Напротив, в гетероцик-
лических системах хотя бы одна полярная группа (а порой и более одной) уже
присутствует в цикле, и сами исходные соединения обычно обладают диполь-
ными моментами (за исключением тех случаев, когда, как в 1,4-диоксане, диполи
компенсируют друг друга). Таким образом, появление единственного полярного
экзоциклического заместителя приведет к дипольным взаимодействиям (притя-
жению или отталкиванию), зависящим от положения заместителя относительно
эндоциклического гетероатома или гетероатомов, а также от природы этих ато-
мов. Впрочем, существенными оказываются не только дипольные взаимодейс-
твия; свою роль часто играют и стереоэлектронные факторы, из которых важ-
нейшим является аномерный эффект. 124,2,4 217 Поскольку этот эффект впервые
был обнаружен в химии углеводов, здесь уместен краткий экскурс в стереохимию
альдопираноз.59,218
Формулы, отражающие стереохимию альдогексоз, приведены на рис. 3.17.
На этом рисунке сахара изображены в виде открыто-цепных полигидроксиаль-
дегидов, которые, однако, находятся в равновесии с циклическими полуацета-
лями, изображенными для D-глюкозы на рис. 11.47. Равновесие сильно смещено
в сторону циклических форм. Кроме того (что также показано на рис. 11.47),
подлинной формой полуацеталей является (оксановое) кресло, из двух форм
кресла более устойчивой является та, в которой группа СН2ОН (а также столько,
сколько возможно гидроксильных групп) занимает экваториальное положение.
Хотя известно, что циклизация может приводить и к пятичленным (ТГФ) коль-
цам, как в фуранозных формах сахаров, здесь обсуждаются только пиранозные
(шестичленные) формы.
Рис. 11.47. Открыто-цепные и различные циклические формулы для D-глюкозы.
486
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Мы уже знаем, что альдогексозы, обладающие четырьмя хиральными центрами
типа СНОН, существуют в виде 24 или 16 стереоизомеров (8 диастереомерных
пар энантиомеров). Согласно современному определению термина, любую пару
диастереомерных альдогексоз, различающихся конфигурацией только одного
хирального центра, можно было бы назвать парой эпимеров, однако в классической
химии сахаров термин «эпимеры» закреплен за парами сахаров, различающихся
только конфигурацией при С(2), например глюкоза и манноза (см. рис. 3.17).
Внимательное изучение рис. 11.47 позволяет обнаружить, что замыкание шес-
тичленного кольца (образование полуацеталя) для любой из 16 стереоизомерных
альдогексоз может привести к двум возможным стереоизомерным пиранозам,
которые в циклической форме отличаются конфигурацией С( 1). Такие диастерео-
меры называют аномерами, а С(1) иногда называют аномерным углеродом или
аномерным центром. Поскольку равновесие между полуацетальной и открыто-
цепной формами сахаров устанавливается легко, а замыкание кольца может
приводить к любому аномеру, то аномеры в растворе находятся в равновесии.
Впрочем, их можно выделить в чистом виде с помощью кристаллизации; так,
кристаллизация глюкозы непосредственно из воды при температуре ниже 50°С
или из этанола позволяет получить a-D-тлюкозу ([а]^20 +112.2 (Н2О)), в то время
как кристаллизация из пиридина или испарение сиропа глюкозы в вакууме при
115°С приводит к Р-аномеру ([a]D20 +17.5). Когда любой из аномеров растворяют
в воде, то за несколько часов устанавливается равновесие (точный полупериод
зависит от pH), при этом первоначальное вращение постепенно изменяется до
равновесного значения [a]D20=+52.7; это явление называют мутаротацией.
Аномерным сахарам присваивают символы а или Р, как это показано на
рис. 11.47. Когда сахар, принадлежащий KD-ряду, (в пиранозной форме) запи-
сывают таким образом, чтобы атом кислорода в шестичленном кольце оказался
сзади и сверху, а аномерный углерод справа (так называемая формула Хеуорса
на рис. 11.47), то a-формой является та, в которой аномерный гидроксил (или
другая функциональная группа) оказывается ниже плоскости кольца, в то время
как у P-формы эта группа расположена над плоскостью. Для сахаров L-ряда пра-
вила противоположные (а: ОН сверху; р: ОН снизу): зеркальным отражением
a-D-изомера является a-L-изомер, а не P-L-изомер. В обоих случаях в альдогексо-
пиранозах гидроксил или иная аномерная группа в P-рядах оказываются по одну
и ту же сторону цикла, что и СН2ОН группа. В основной конформации кресла
у большинства альдогексоз (рис. 11.47) в а-аномере ОН занимает аксиальное,
а в Р-аномере — экваторильное положение.
Из данных по первоначальному и равновесному значениям удельного вращения
аномеров D-глюкозы можно рассчитать, что равновесная смесь состоит из -36%
аксиального а-аномера и 64% экваториального Р-аномера, следовательно, К= 1.78
в пользу экваториального изомера, a AG°25=-0.34 ккал-моль-1 (-1.43 кДж-моль-1)
(растворитель вода). Эту величину можно сравнить с конформационной энер-
гией гидроксильной группы в циклогексане (табл. 11.6): AG°=-0.95 ккал-моль-1
(—3.97 кДж-моль-1) в гидроксилсодержащем растворителе; очевидно, что пре-
обладание р (экваториального) аномера глюкозы оказывается заметно мень-
шим, чем можно было ожидать. На самом деле расхождение еще больше, пос-
кольку, как было показано в табл. 11.16, заместители в 2-положении'оксанов
обычно имеют большие конформационные энергии, чем соответствующие замес-
Конформационные аспекты химии шестичленных циклических соединений
487
тители в циклогексане (см. также [219]). Более того, в соответствующем ацетале,
т. е. метил-О-глюкозиде [СН3О вместо НО при С(1)], а (аксиальный) изомер пре-
обладает в равновесии над экваториальным, и их соотношение составляет —2:1.
Преобладание аксиального аномера впервые объяснил Эдвард,221 а Лемье обозначил
термином «аномерный эффект».222,223 Этот эффект присущ не только сахарам, он
может быть обнаружен в простых 2-алкокситеграгидропиранах, а также в соот-
ветствующих 2-алкилтиоаналогах и в аналогах, содержащих атом серы в кольце
(2-алкокси- и 2-алкилтиотианах), как это показано на рис. 11.48.214
Х=О, Y=S
X=S, Y=O
X=Y=S
+AG° ккал/моль (кДж/моль)
CCI4 CH3CN
0.89 (3.72) 0.37 (1.55)
0.48 (2.01) 0.00 (0.00)
1.53 (6.40)
0.42(1.76)
Рис. 11.48. Аномерный эффект. Для X = Y = О см. [220а]; для X = О, Y = S см. [220Ь]. Данные
для X = S, Y = O;X = Y=S взяты из [214].
Природа аномерного эффекта, долгое время бывшая предметом споров,
к настоящему времени полностью установлена, как экспериментально, так
и с помощью квантовомеханических расчетов (некоторые данные упомина-
лись в гл. 10). Из рис. 11.48 ясно, что у аксиальных изомеров А дипольный
момент меньше, чем у экваториальных изомеров В; поэтому аксиальному изо-
меру должен благоприятствовать электростатический вклад ТЕ в уравнении
(2.1), однако, как уже говорилось, это преимущество должно уменьшаться
в растворителях с высокой диэлектрической проницаемостью, потому что
уменьшается VE (по закону Кулона) и одновременно сольватационный вклад
Ts начинает благоприятствовать конформации с более высоким дипольным
моментом. Однако, как объяснялось ранее (см. рис. 10.11), существует и вто-
рой фактор, а именно, перекрывание р-орбитали атома X с а*-орбиталью
связи C(l)—Y, что эквивалентно изображается в виде резонанса «двойная
связь / отсутствие связи» на рис. 11.48, А'. Такого рода перекрывание невоз-
можно для экваториальной группы CH3Y.
Однако, как показано на рис. 11.49, образное смещение электронов, когда
экзоциклический заместитель CH3Y является донором, а эндоциклический X
акцептором электронов, возможно для обоих изомеров. Такое «обратное» сме-
щение электронов называют экзо-аномерным эффектом.2|4,224~227 На рис. 11.49
приведены закже длины связей С-0 в гликозидах.228 Длина связи О(эндо)-С(5)
(143.3 — 143.5 пм) может служить в качестве стандарта для сравнения. Связь
О(эндо)—С(1) оказывается существенно короче (141.6 пм) в аксиальных гли-
козидах по сравнению с экваториальными, потому что только в аксиальных
гликозидах может реализоваться электронное перекрывание, показанное на
рис. 11.49 (А «-► А'), ведущее к сокращению связи О(эндо) —С(1). Однако оба
гликозида (и аксиальный, и экваториальный) оказываются способными к обрат-
488
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
ному смещению электронов, изображенному на рис. 11.49 (А «-> А", В «-> В",
В' <-> В"); следовательно, связь С(1)-О(экзо) укорачивается в обоих изомерах.
Этот эффект (сокращение до 138.2 пм) более важен в случае экваториального
гликозида, поскольку он отражает единственное возможное для него орбиталь-
ное перекрывание, в то время как в аксиальном гликозиде экзоциклический
заместитель ОСН3 может быть либо донором А", либо акцептором А'; поэтому
для аксиального гликозида сокращение экзоциклической С(1)-О(экзо) связи
(до 140.4 пм) оказывается менее выраженным.
Рис. 11.49. Длины связей СО (А) в гликозидах.
Для того чтобы осуществился представленный на рис. 11.49 структурами
А" и В" тип перекрывания, одна из неподеленных пар экзоциклического кисло-
рода должна быть антиперипланарной связи С(1)—О(эндо). В случае аксиального
изомера (при условии, что по стерическим причинам метильная группа метоксила
не будет направлена внутрь кольца) требуется, чтобы экзоциклическая метильная
группа находилась в гош-положении по отношению к кислороду кольца, как это
и показано. В случае экваториального изомера она также должна быть в гош-
положении к кислороду кольца, однако такое положение может реализоваться
в двух возможных конформациях (В и В'), из которых первая более выгодна по
стерическим причинам. В любом случае существуют четкие преимущества для
конформации, в которой метильная группа метоксильного заместителя находится
в гош-положении к эндоциклическому кислороду, а не к эндоциклической мети-
леновой СН2(2)-группе.
139.4
(1.473) (1.425) (1.781)
Рис. 11.50. Кристаллическая структура г/г/с-2,3-дихлор-1,4-диоксана; длины связей
в пм и (в скобках) в А.
Ситуация упрощается, когда заместителем при С(1) в сахарах или при С(2)
в тетрагидропиране или 1,4-диоксане оказывается галоген, являющийся хорошим
акцептором, но слабым донором электронов. В этом случае наблюдается выраженная
Химия других (нешестичленных) циклических соединений
489
предпочтительность аксиального расположения атома галогена и существенное
сокращение находящейся рядом с ним эндоциклической связи С-О. Пример2,4
приведен на рис. 11.50. Тот факт, что аномерный эффект более выражен для
Вг, чем для С1,214 и для группы SCH3, чем для ОСН, (см. рис. 11.48), отражает
понижение уровней энергии п*-орбиталей связей С-Х по мере смещения X
вниз по периодической таблице. (Об исследованиях аномерного эффекта для
элементов второго и третьего периодов см., например, [229, 230].)
11-5. Химия других (не шестичленных)
циклических соединений
а. Трехчленные циклы
Трехчленные циклы плоские и, следовательно, сильно напряжены (см. рис. 11.6)
даже при условии, что межорбитальный угол в циклопропане существенно
больше, чем межъядерный угол 60°, поскольку орбитали перекрываются не по
линиям своих осей (данные о теплотах образования трехчленных циклических
систем см. в [231]).
Общее напряжение для циклопропана лишь немногим больше, чем для цик-
лобутана (см. табл. 11.4), из чего следует, что угловое напряжение (рис. 11.6) не
может служить единственной причиной различия. В случае циклопропана должна
существовать электронная (орбитальная) стабилизация, частично компенсирую-
щая большое ожидаемое напряжение (см. гл. 2 в [24] и [232]).
Появление в кольце циклопропана двойных связей (эндоциклической или
экзоциклической), как и следовало ожидать, еще более увеличивает напряже-
ние: в циклопропене оно составляет 52 ккал-моль 1 (218 кДж-моль -|),233 а в ме-
тиленциклопропане 41 ккал-моль 1 (171.5 кДж-моль1); изомеризация метил-
циклопропена в метиленциклопропан проходит экзотермически с выделением
10.3 ккал-моль 1 (43.1 кДж-моль ').234 Хотя в циклопропене отсутствует засло-
нение связей Н/Н, существующее в циклопропане и (в меньшей степени) в ме-
тиленциклопропане, угловое напряжение достигает максимума, когда в одном
кольце присутствуют два хр2-гибридизованных углеродных атома.
Несмотря на значительное напряжение в циклопропене, два производных
циклопропена, стеркуловая кислота (рис. 11.51, и=7) и мальваловая кислота
(рис. 11.51, п-6), встречаются в природе в маслах семян.235 Производные цик-
лопропана, например пиретрины, также найдены в природе.
НэС(НгС)/
Рис. 11.51. Стеркуловая и мальваловая кислоты.
Рис. 11.52. Ароматический характер циклопропенона и циклопропенил-катиона.
490 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Циклопропанон236 также является очень напряженным и весьма нестабильным
соединением; он с легкостью присоединяет воду или спирты, образуя геминаль-
ные диолы или полукетали. Частота валентных колебаний С = О в нем необычно
высока (1813 см *), что предполагает высокую степень «-характера связи С=О,
а это, в свою очередь, определяется высокой степенью /^-характера связей С-С
кольца, необходимой для снижения углового напряжения. (Нормальный угол
между ^-связями 90°, а между лр3-гибридизованными связями 109° 28'.) В то
же время циклопропенон весьма устойчив (его получение описано в сборнике
Organic Syntheses231), как и циклопропенил-катион (рис. 11.52), так как обе сис-
темы являются ароматическими. 238а Напротив, анионы, полученные из заме-
щенных циклопропанов, являются «антиароматическими» 238Ь и весьма склонны
приобретать форму пирамиды.239
б. Четырехчленные циклы
Четырехчленный цикл может быть или плоским, или складчатым. Плоское кольцо
обладает минимальным угловым напряжением (см. рис. 11.6), но максимальным
торсионным напряжением, так как в нем заслонены восемь пар водородных ато-
мов. Торсионное напряжение можно уменьшить, складывая (перегибая по диа-
гонали) кольцо (при этом угловое напряжение несколько возрастает). Именно
это и происходит в циклобутане (см. [240], откуда заимствована большая часть
следующей информации). Циклобутан, следовательно, представляет собой моле-
кулу в форме крыла с «углом складчатости» ф (см. рис. 11.53) 28° 241 и барьером
инверсии цикла 1.45 ккал-моль1 (6.06 кДж-моль1)241; угол между плоскостями,
задаваемыми атомами 1, 2, 3 и 3, 4, 1, равен 180-ф.
а
Рис. 11.53. Геометрия циклобутана.
Барьер инверсии для циклобутана оказывается достаточно большим, чтобы
молекула обладала двумя явно выраженными энергетическими минимумами, т. е.
можно идентифицировать две (совместимые в пространстве) конформации; это
справедливо и для большинства гетероциклобутанов. Барьер в тиетане (триме-
тиленсульфиде) достигает 0.75 ккал-моль-1 (3.1 кДж-моль *). Впрочем, оксетан
(триметиленоксид) имеет барьер всего лишь 0.1 ккал-моль1 (0.4 кДж-моль *)
и может считаться существенно плоским, поскольку уже первое молекулярное
колебание позволяет молекуле преодолеть этот барьер. Похожая ситуация реа-
лизуется для 1,3-дитиациклобутана, который, обнаруживая складчатость в ко-
лебательном спектре, кристаллизуется в усредненно плоской конформации (по
данным РСА).242
В результате складывания молекулы циклобутана его монозамещенные про-
изводные, такие как циклобутилбромид, могут существовать в виде аксиального
и экваториального конформеров (см. рис. 11.53). Как и в случае циклогексиль-
ных соединений, экваториальный конформер по стерическим причинам более
Химия других (нешестичленных) циклических соединений
491
устойчив. В случае бромциклобутана разница энергий между двумя конфор-
мерами (-0.85 ккал-моль1, 3.6 кДж-моль '),243 оказывается даже больше, чем
соответствующая разница (0.49 ккал-моль1, 2.05 кДж-моль') в бромциклогек-
сане. Аксиальный конформер проявляет меньшую складчатость (фа=14°), чем
экваториальный (фе=20°).243
В 1,2-дизамещенных циклобутанах транс-изомер является диэкваториаль-
ным и более устойчивым по сравнению с экваториально-аксиальным г/ис-изоме-
ром; равновесное соотношение (транс-цис), равное 9, для циклобутан-1,2-дикар-
боновых кислот практически такое же, как для циклогексан-1,2-дикарбоновых
кислот; кроме того, близко по величине и отношение констант диссоциации
(табл. 11.1). Рентгеноструктурный анализ игранс-дикарбоновой кислоты показал,
что она является диэкваториальным конформером. В случае 1,3-дизамещенных
циклобутанов г/нс-(е,е)-изомер (вполне предсказуемо) более устойчив; напри-
мер, в 1,3-дибромциклобутанах транс-(&,е)-изомер менее стабилен, чем цис-изо-
мер на 0.58 ккал-моль1 (2.43 кДж-моль '); исследование методом дифракции
электронов обнаруживает, что кольцо складчатое для обоих стереоизомеров,
как и следовало ожидать, действительно существующих в е,е-и а,е-конформа-
циях. Дипольные моменты согласуются с этим утверждением, но указывают
на то, что циклы в транс-(е,а)-изомерах несколько уплощены по сравнению
с цис-(е,е)-изомерами; различие особенно выражено для 1,3-дииодциклобутана,
где ф (см. рис. 11.53) составляет 48° для цис- и 24° для транс-изомера.
Напряжение в циклобутене (29 ккал-моль ], 121 кДж моль ') и в метиленцик-
лобутане (27.9 ккал-моль1, 116.7 кДж моль |)28-233-243.244 превосходит напряже-
ние в циклобутане менее чем на 3 ккал-моль 1 (12.6 кДж моль '), что находится
в явном противоречии с ситуацией для соответствующих ранее упомянутых
трехчленных циклов. Хотя углы С=С-С в циклобутене уменьшены от 124.3°
(в пропене) до 94.0°,245 увеличение углового напряжения (меньшее, чем в трех-
членных циклах!), по-видимому, почти компенсируется уменьшением торсион-
ного напряжения, вызванным ослаблением заслонения НН.
в. Пятичленные циклы
Пятичленные циклы часто встречаются в природных соединениях: среди
прочих можно указать на карбоциклические фрагменты в D-кольцах стеро-
идов 246-247 и в простагландинах; кислородсодержащие циклы в фуранозных
сахарах, нуклеозидах, нуклеотидах 0 и нуклеиновых кислотах; азотсо-
держащие циклы в аминокислотах пролине и гидроксипролине 250 и в алка-
лоидах, таких как никотин.251 Плоское карбоциклическое пятичленное коль-
цо имело бы валентные углы 108°, и таким образом, было бы практически
свободным от углового напряжения. В то же время, в такой конформации
было бы ощутимым торсионное напряжение [для, 10 пар заслонений Н Н
его можно оценить в 10 ккал-моль-1 (42 кДж-моль ’)]. Чтобы уменьшить это
напряжение, молекула циклопентана становится неплоскои,уменьшая таким
образом сумму ост аточного торсионного и углового (байеровского) напряжения
примерно до 60% от ее величины в плоском цикле (см. табл. 11.4). Наиболее
устойчивые конформации циклопентана — конверт (или Cs, названная так по
своей точечной группе симметрии, см. разд.4-3) и полукресло (или С2), изобра-
женные на рис. 11.54. Для самого циклопентана разница в энергии между этими
492
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
конформациями невелика, очень низок также и барьер между ними (при этом
молекула никогда не проходит через обладающую высокой энергией плоскую
форму). Поэтому неудивительно, что циклопентан находится в процессе быс-
трого «конформационного перетекания» между различными С2- и Cs-, а также
промежуточными конформациями. Давно стало ясно, 253 что такие конформа-
ционные изменения могут быть реализованы путем последовательных коле-
бательных движений пяти углеродных атомов циклопентана в направлении,
перпендикулярном плоскости кольца. Видимым эффектом такого движения яв-
ляется «вспучивание» (выход атома из плоскости), перемещающееся по кольцу,
хотя на самом деле, движение атомов в таком направлении отсутствует. Этот
процесс был назван псевдовращением. В самом циклопентане оно происходит
настолько быстро, что, возможно, лучше считать его молекулярным колеба-
нием, а не конформационным переходом. Однако в замещенных циклопента-
нах барьер повышается, и в метилциклопентане составляет, например, 3.40
ккал-моль1 (14.2 кДж-моль '). Наиболее устойчивой (на 0.9 ккал-моль 1 или
3.8 кДж-моль-1) конформацией метилциклопентана является конверт, у клапана
которого находится «экваториальная» метильная группа (эти и многие после-
дующие данные взяты из работы [254]) (рис. 11.54). В циклопентаноне барьер
равен 1.15 ккал-моль-1 (4.81кДж-моль-1) (со стороны менее стабильной кон-
формации), однако в данном случае более предпочтительна (на 2.4 ккал-моль-1,
10.0 кДж-моль ') конформация полукресло с карбонильной группой в наименее
складчатом фрагменте (рис. 11.54 и 11.55).
Рис. 11.54. Конформации конверт (Cs) и полукресло (С2) производных циклопентана.
Рис. 11.55. Энерге тическая диаграмма для циклопентанона.
Две особенности связаны с конформационным анализом циклопентанов. Первая
проистекаез из низкой величины барьера, которая в общем случае делает невоз-
можным «вымораживание» (методом низкотемпературной спектроскопии ЯМР)
индивидуальных конформеров замещенных циклопентанов, как описано ранее
для циклогексанов. В этом отношении циклопентан напоминает циклобутан.
Химия других (нешестичленных) циклических соединений
493
Кроме того, псевдовращение вызывает дополнительные сложности, когда в не-
симметрично замещенном циклопентане (скажем, циклопентане-Д) в процессе
псевдовращения возникает 20 конформационных минимумов (10 полукресел
и 10 конвертов) и плюс к этому бесконечное число дополнительных конформа-
ций с практически такой же энергией. А поскольку для самого циклопентанового
остова выраженное преимущество у какой-то конкретной конформации отсутс-
твует, то замещенные циклопентаны принимают такие конформации, в кото-
рых минимизируются взаимодействия заместителей с остовом (а если имеется
несколько заместителей, то и взаимодействия заместителей между собой). В ре-
зультате конформации любых замещенных циклопентанов (или гетероциклопен-
танов), по-видимому, отличаются друг от друга. И в этом смысле циклопентан
разительно отличается от циклогексана, для которого кресло находится в глубо-
кой энергетической долине или впадине, следующий энергетический минимум
(соответствующий твист-форме) лежит на 5 ккал-моль 1 (20.9 кДж-моль *) выше
кресла, и энергетический барьер взаимопревращения между ними составляет более
10 ккал-моль1 (42 кДж-моль ') (см. рис. 11.13). Необходимо присутствие двух
очень больших заместителей, например двух wpew-бутильных групп, располо-
женных таким образом, чтобы один оказался в аксиальном положении в конфор-
мации кресла, чтобы вынудить циклогексановое кольцо изменить «естественную»
конформацию кресла. Для пятичленного цикла все наоборот — здесь вообще нет
«естественной» конформации!
В процессе полного цикла псевдовращения (т. е. перемещения «вспучивания»
на 360°) можно насчитать десять конвертов (5 с атомом углерода, отогнутым вверх,
и 5 с атомом углерода, отогнутым вниз) и 10 форм полукресла, расположенных в
процессе псевдовращения между парами конвертов. (Имеется пять пар смежных
углеродных атомов, которые могут образовывать зону максимальной складчатости
полукресла: 1,2 ; 2,3; 3,4; 4,5 и 5,1, при этом каждый из атомов может быть поднят
или опущен, поскольку полукресло является хиральным. Таким образом, всего
имеется 10 неодинаковых конформаций полукресла.) Складчатость можно оха-
рактеризовать двумя параметрами: (фазовым) углом у, описывающим, насколько
складка переместилась по пятичленному кольцу от условно выбранного начала,
и «амплитудой складчатости» q, указывающей, как далеко данный атом сместился
вверх или вниз относительно усредненной плоскости кольца. Для самого цикло-
пентана q равно 43 пм (0.43 А).255 Если начать цикл псевдовращения с формы Cs,
то форма С2 характеризуется значением \|/= 18°, следующая форма Cs возникает
при у=36°, новая форма С2 при у=54° и так далее, с интервалами 18°, разделяю-
щими формы Cs и С2. В процессе изменения у на 360° (т. е. по мере перемещения
складчатости по кольцу; см. [254]) появляются все 20 форм (10 Cs и 10 С2).
По только что указанным причинам конформации монозамещенных цикло-
пентанов (например, хлорциклопентана256) предсказать гораздо труднее, чем кон-
формации соответствующих циклогексанов. Делаемые в литературе допущения
о том, что кольцо существует или в виде конверта, или в виде полукресла, слишком
упрощают ситуацию. На самом деле цикл в зависимости от заместителя может
принять некоторую промежуточную конформацию. В то же время о конфигура-
ционном (в отличие от конформационного) равновесии в дизамещенных цикло-
пентанах имеются четкие экспериментальные данные. Для 1,2-дизамещенных
циклопентанов шранс-изомер стабильнее, чем цис-изомер, разница энергий для
494
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
диметильных соединений (1.73-1.94 ккал-моль-|, 7.24-8.12 кДж-моль-1) ока-
зывается того же порядка, что для диметилциклогексанов (см. табл. 11.8). Хотя
совпадение может быть и случайным: в то время как в циклогексановом ряду
главные различия проявляются между двумя экваториальными, с одной стороны,
и одним экваториальным и одним аксиальным метильным заместителем, с другой
(гош-взаимодействие метильных групп между собой практически одинаково),
основным фактором, дестабилизирующим г/пс-изомер в ряду циклопентана, может
оказаться непосредственное взаимодействие заместителей, очень возможное при
торсионном угле (СН3-С-С-СН3), не превышающем 50°, поскольку дальней-
шее увеличение этого угла привело бы к серьезному росту энергии циклопента-
нового остова. 257 Большая стабильность транс-изомера обнаружена также для
1,2-дикарбометокси- и 1,2-дифенилциклопентанов.
Напряжение в циклопентене практически такое же, как в циклопентане,258
а в циклопентадиене даже заметно меньше.233,244 Очевидно, уменьшение напря-
жения, связанного с заслонением, более чем компенсирует увеличение углового
напряжения в этих соединениях. Напряжение в метиленциклопентане несколько
меньше, чем в циклопентене,23 тем не менее превращение метиленциклопентана
в метилциклопентен протекает экзотермически с выделением 3.5 ккал-моль 1
(14.6 кДж-моль '),259 что больше, чем для соответствующего процесса в шести-
членном цикле (с. 478). Объяснением может служить то, что в метиленциклогек-
сане (но не в метиленциклопентане) достигается выгодная (С=С/Н)-заслоненная
конформация (см. разд. 10-2.а).
Конформация циклопентанона уже обсуждалась. Реакции присоединения
к циклопентанону менее выгодны, чем аналогичные реакции для циклогекса-
нона, поскольку ведут к увеличению заслонения связей. В соответствии с этим
константа равновесия для присоединения HCN к циклопентанону с образованием
циангидрина составляет всего 3.33, по сравнению с 70 для циклогексанона,260
а восстановление циклогексанона борогидридом натрия протекаез в 23 раза быст-
рее соответствующего восстановления циклопентанона.261
г. Циклы большего размера
Имеется несколько отличных обзоров по конформационному анализу семи-
членных, средних и больших циклов.35-69, 262-263 для начала будем считать,
что циклопентан существует в единственной, участвующей в псевдовраще-
нии конформации. Для циклогексана имеется два семейства конформаций:
семейство кресла, представленное единственной жесткой конформацией
(пояснения см. в [66]), и семейство твист-формы —ванны. По мере пере-
хода к высшим цикланам обнаруживается возрастающее число конфор-
мационных семейств, каждое из которых представлено несколькими чле-
нами. В пределах каждого семейства существует несколько конформаций,
легко переходящих друг в друга в процессе «псевдовращения» (см. выше).
Такой процесс характеризуется очень низким барьером и обычно не может
быть исследован методом спектроскопии ЯМР. Однако между семейства-
ми величина барьеров приближается к значению барьера для циклогексана
(10.3 ккал-моль,-1 43.1 кДж-моль-1), и, следовательно, переходы между се-
мействами часто можно изучить с помощью низкотемпературного ЯМР, при
этом спектры 'Н и |3С дают взаимодополняющие результаты.
Химия других (нешестичленных) циклических соединений
495
В случае циклогептана и циклооктана число возможных конформаций, облада-
ющих элементами симметрии, лежит в разумных пределах (см. рис. 11.57 и 11.59),
и каждой из этих конформаций присвоено показанное на рисунке тривиальное
название. Однако для больших циклов и наглядное изображение, и наименование
отдельных конформаций становится слишком сложной задачей, и для этих целей
лучше использовать или систему перечисления торсионных углов Бюкура,137
или клиновидные обозначения Стоддарта иЦарека265 (см. [262]) (рис. 11.56).
В системе перечисления торсионных углов стоящий рядом со связью символ
«+» обозначает, что торсионный угол, для которого данная связь (2—3) находится
в середине четырехатомного фрагмента (1 -2—3—4), имеет положительный знак,
т. е. последовательность 1 -2-3-4 образует правую спираль. Противоположная
организация (левая спираль) обозначается символом «-». При использовании
клиновидных обозначений символ 1 0 2 означает, что атом 2 находится ближе
атома 1 или что атом 1 находится за атомом 2; набор таких клиньев описывает
конформацию, как это показано на рис. 11.56.
Циклооктан
Циклодекан
Циклогексан
Рис. 11.56. Примеры перечисления торсионных углов (Бюкур) и клиновидных обозначе-
ний (Дэйл). [Из Allinger, N. L. and Eliel, Е. L. Top. Stereochem. 1976, 9, 204-205.
Copyright © 1976 John Wiley & Sons, с разрешения издателя.]
Основными методами конформационных исследований для семичленных цик-
лов и циклов большего размера являются спетроскопия ЯМР, расчеты по методу
силового поля и в (меньшей степени) колебательная спектроскопия, дифракция
электронов и рентгеноструктурный анализ (кристаллических) производных.
Конформационное строение циклогептана|63Ь-266 было впервые выяснено
в классическом исследовании Хендриксона,257-267 представляющем собой первое
использование компьютера для расчетов методом молекулярной механики. Кон-
формации циклогептана представлены двумя семействами, изображенными на
рис. 11.57. Одно образовано конформациями кресло и твист-кресло, а второе —
конформациями ванна и твист-ванна. Ситуация очень напоминает таковую для
циклогексана, за исключением того, что в данном случае кресло является пред-
496
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Н: 2.16(9.04)
В и S: 1.30 (5.44)
Н: 0(0)
В и & О (О)
Н: 3.02(12.6)
В и S: 3.42 (14.3)
Н: 2.49(10.4)
В и S: 3.39 (14.2)
Рис. 11.57. Конформации циклогептана. Значения относительной потенциальной энергии при-
ведены в ккал-моль 1 и (в скобках) в кДж-моль '. Н относится к данным, приведен-
ным Хендриксоном,257 а В и S — к значениям, приведенным в работе Bocian, D. F.
and Strauss, Н. L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2876. [Адаптировано с разрешения из
работы Hendrickson, J. В. J. Am. Chem. Soc. 1961,83,4543. Copyright © 1961 American
Chemical Society, Washington, DC ]
ставителем семейства гибких (подвижных) конформаций и из-за значительного
заслонения в «плоском» конце, лежит на 2.16 ккал-моль 1 (9.0 кДжмоль-1) выше
твист-кресла, в которое оно легко переходит в процессе псевдовращения и кото-
рое представляет наиболее устойчивую конформацию циклогептана. Во втором
семействе, состоящем из ванны и твист-ванны, твист-ванна более устойчива
[на 0.53 ккал-моль1 (2.22 кДж моль-1)], чем истинная ванна, потому что послед-
няя, как и в случае циклогексана, характеризуется значительно большим заслоне-
нием. Разница между твист-ванной и твист-креслом составляет 2.49 ккал-моль 1
(10.4 кДж-моль-1), т. е. всего около половины разницы твист-форма-кресло
в циклогексане: в то время как в циклогексане кресло практически свободно от
напряжения, в циклогептане даже наиболее стабильное твист-кресло не может
полностью избежать взаимодействий, связанных с заслонением. Семейства
кресло—твист-кресло и ванна твист-ванна в случае циклогептана, как и их цик-
логексановые аналоги, могут переходить друг в друга, только преодолевая отно-
сительно высокий барьер в ~8.5 ккал моль-1 (35.6 кДж-моль ’).
Циклогептен, по-видимому, существует главным образом в форме кресла,
фрагмент С=С занимает место одного циклического углеродного атома в кресле
циклогексана.268-269 Производные бензоциклогептена270 и их гетероциклические
аналог271 стали предметом специального исследования в лабораториях Сен-Жака,
при этом были получены интересные конформационные результаты.
В ряду семичленных циклов мы рассмотрим еще только одно соединение — цик-
логептатриен. Между этим соединением и изомерным ему норкарадиеном реализу-
ется таутомерия валентных связей (см. рис. 2.5 и рис. 11.58), при этом положение
равновесия зависит от заместителя (заместителей) у насыщенного атома углерода.
Кроме того, «ваннообразный» 272-273 циклогептатриен может прет ерпевать кон-
формационную инверсию (метиленовый «скачок») с барьером 6.1 ккал моль 1
(25.5 кДж-моль *).274 275 В случае 7-замегценного 1,3,5-циклогептатриена это приво-
дит к двум различным конформерам, которые можно назвать аксиальным и эквато-
риальным. Исследования, включавшие целый набор заместителей,266 дают основа-
ния полагать, что экваториальный конформер более устойчив, за исключением тех
случаев, когда у С(1) также присутствует заместитель, что ведет к дополнительному
заслонению. В таком случае, как, например, в 1-метил-7-щр0и-бутилциклогептатри-
ене, аксиальный конформер оказывается более устойчивым (см. также [139]).
Норкарадиен
Рис. 11.58. Конформационное равновесие в 7-замещенных циклогептатриенах.
Для циклооктана имеется не менее 10 симметричных конформаций (рис. 11.59),2 6
распадающихся на четыре семейства. Исследования циклооктана,277 279а а также
рентгеноструктурные данные для ряда его производных,276 указывают на то,
что наиболее стабильным семейством является семейство I: ванна-кресло
(ВС) и твист-ванна-кресло (ТВС), в котором ванна-кресло отвечает энерге-
ТС
Рис. 11.59. Конформации циклооктанов. [Адаптировано с разрешения из работы Anet, Е A. L. Тор.
Curr. Chem. 1974, 45, 178. Copyright© 1974 Springer Verlag, Heidelberg, Germany.]
498
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
тическому минимуму. Переход от этого семейства к следующему по энергии
семейству II: корона /кресло-кресло (СС)/твист-кресло-кресло (ТСС) — тре-
бует энергии активации, составляющей по расчетным данным 11.4 ккал-моль 1
(47.7 кДж-моль-1), т. е. несколько большей, чем барьер кресло-твист в цикло-
гексане. Семейство короны лежит лишь немного выше семейства ванны-кресла
[на —1.0—1.6 ккал-моль 1 (4.2-6.7 кДж-моль"1)], и по оценкам, в циклооктане при
комнатной температуре присутствует ~6% конформера короны. 2771279 Основной
проблемой для формы корона, наряду с высокой симметрией и, следовательно,
низкой энтропией, является питцеровское напряжение, которое уменьшается
в случае гетероциклооктанов; так, 1,3,5,7-тетраоксациклооктан наиболее устойчив
именно в форме короны. Третье конформационное семейство циклооктана III
состоит из конформаций ванны (В), твист-ванны (ТВ) и ванны-ванны (ВВ). Легко
заметить, что эти конформации испытывают сильное питцеровское напряже-
ние; по-видимому, в случае циклооктана, они практически не заселены. Тем не
менее, по расчетам, барьер между этим семейством и семейством ванны-кресла
составляет всего 9.4 ккал-моль 1 (39.3 кДж моль *). Оставшиеся конформации
IV — кресло (С) и твист-кресло (ТС) — согласно расчетам, обладают очень высо-
кой энергией [более 8 ккал-моль 1 (33.5 кДж-моль *) по сравнению с конформа-
цией ванна-кресло], и в случае циклооктана их можно не принимать во внимание
(то же касается и ванны в семействе ванна/твист-ванна/ванна-ванна).
Конформации циклооктадиенов и циклооктатриенов обсуждались Анетом.263
Циклооктатетраен280 (рис. 11.60), обладая восьмью (4н при п = 2) л-электронами,
не является ароматическим и, следовательно, не обладает никакими преимущес-
твами в плоском состоянии, фактически молекула существует в ваннообразной
конформации 281 и, следовательно, мало напряжена. По аналогии с креслом цикло-
гексана ванна циклооктатетраена может претерпевать инверсию цикла, превраща-
ясь в другую ванну (A В); энергетический барьер этого процесса для различных
замещенных циклооктатетраенов составляет 14.7 ккал-моль-1 (61.5 кДж-моль ').282
В то же время энергетический барьер для миграции двойной связи (В ^5 С) заметно
выше и составляет чуть больше 17 ккал-моль 1 (71 кДж-моль-1). В отличие от пер-
вого процесса, в котором двойные связи остаются локализованными, последний
процесс может проходить через антиароматическое 8л-электронное переходное
состояние D (рис. 11.60; см. также с. 291).
Рис. 11.60. Инверсия цикла (А В) и миграция связей (В С)в циклооктатетраене.
И циклононан, и циклодекан 263 283 представляют интересную стереохими-
ческую проблему. На рис. 11.61 приведены четыре конформации, отвечающие
энергетическим минимумам циклононана: твист-ванна-кресло (ТВС или [333])
(последнее обозначение указывает на то, что в этой конформации имеется
три «спрямленных» сегмента по три связи в каждом), твист-кресло-ванна
Химия других (нешестичленных) циклических соединений
499
(ТСВ или [225]), твист-кресло-кресло (ТСС или [144]) и твист-ванна-ванна
(ТВВ или [234]); там же приведены их вычисленные потенциальные энергии.
Из сопоставления расчетных энергий ясно, что циклононан должен существо-
вать преимущественно в форме [333], особенно при низких температурах,что и
было подтверждено методом спектроскопии ЯМР.284 Однако неожиданно оказа-
лось, что некоторые производные циклононана, такие как гидробромид циклоно-
ниламина,285 кристаллизуются в конформации [225]. Повторное детальное иссле-
дование методом ЯМР циклононана286 не только обнаружило присутствие двух
минорных конформеров ([225] и [144]), но также показало, что эти конформеры
обладают значительно большей энтропией, чем симметричный конформер [333],
этот новый факт не следовал из расчетов. Таким образом, по оценкам, при ком-
натной температуре циклононан состоит из 40% конформера [333], 50% — [225]
и 10% — [144] т. е. при комнатной температуре преобладает конформер [225].
Стало ясно, почему именно конформер [225] обнаруживается в кристаллах про-
изводных циклононана; это также указывает на ограниченность расчетов методом
силового поля до появления параметризации ММ3 (см. разд. 2-6; см. также [279b]):
расчеты оценивают потенциальную энергию, близко связанную с энтальпией,
но в тех случаях, когда заметными оказываются различия в энтропии, они не
позволяют оценить свободную энергию. Следует также заметить, что поскольку
энтропийный вклад при низких температурах незначителен, то расчеты могут
подтверждаться низкотемпературными экспериментами ЯМР; тем не менее если
не производилось тщательное определение температурной зависимости конфор-
мационных заселенностей, то состав при комнатной температуре может заметно
отличаться как от экспериментально найденного, так и от расчетного.
Рис 11.61. Конформации, отвечающие энергетическим минимумам циклононана. Значения
относительной потенциальной энергии приведены в ккал-моль-1; значения в скоб-
ках — в кДж-моль-1. [Адаптировано с разрешения из работы Glass, R. S. Confor-
mational Analysis of Medium-Sized Heterocycles. Copyright © 1988 VCH, New York,
p. 53.]
Для производных циклодекана обнаружены две интересные конформацион-
ные особенности. Согласно расчетам, конформацией с наименьшей энергией
является «прямоугольная» [2323]; она укладывается в алмазную решетку и мо-
жет быть названа ванна-кресло-ванна (ВСВ) (рис. 11.62). Большинство производ-
ных циклодекана, исследованных методом рентгеноструктурного анализа, нахо-
500
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
дятся в этой конформации,283 за одним интересным исключением.287 А именно,
при исследовании картины дифракции электронов для самого циклодекана287
было установлено, что экспериментальные интенсивности и кривые радиаль-
ного распределения действительно прекрасно согласуются с рассчитанными для
ВСВ-конформера. Однако найденные при этом длины связей, валентные и торси-
онные углы плохо согласовывались с данными РСА для различных производных
циклодекана. Поэтому было решено объединить экспериментальные исследования
методом дифракции электронов (ДЭ) с расчетами по методу силового поля (это
известный методический прием для увеличения точности данных ДЭ). Когда это
было проделано, то обнаружилось, что одна ВСВ-конформация уже не удовлетво-
ряет данным ДЭ. Наилучшее согласие с экспериментом было достигнуто, когда
циклодекан считали смесью, образованной наполовину конформером ВСВ, на
треть конформером ТВС и (остальная часть) примерно равными количествами
конформеров ТВСС и ВСС (см. также [289]).
Рис. 11.62. Конформация ванна-кресло-ванна (ВСВ) циклодекана.
О строении 11-, 13-, 15-членных циклов известно немного.262-290а 12-Членный
цикл был изучен методом РСА,291 с помощью спектроскопии ЯМР 263-289-290Ь
и комбинацией дифракции электронов и молекулярной механики.292 Самой ста-
бильной оказалась «квадратная» [3333] конформация (D4, рис. 11.63), а барьер
позиционного обмена равен 7.3 ккал-моль1 (30.5 кДж-моль1). Для моноза-
мещенных циклододеканов реализуется конформационное равновесие между
конформерами с «угловым замещением» и «неугловым замещением».293 Для
больших циклов с четным числом атомов наиболее устойчивая конформация
отвечает типу алмазной решетки: «прямоугольная» [3434] для циклотетраде-
кана (рис. 11.63)289 и «квадратная» [4444] для циклогексадекана (рис. 11.63)294
с барьером позиционного обмена 6.7 ккал моль 1 (28.0 кДж моль *). Производ-
ное циклотридекана было изучено комбинацией рентгеноструктурного анализа
и молекулярной механики.
[4444]
Циклогексадекан
[3333]
Циклододекан
Рис. 11.63. Наиболее стабильные конформеры циклодекана, циклотетрадекана
и циклогексадекана.
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
501
Имеются обзоры, посвященные конформационному анализу циклов, больших,
чем семичленные и содержащих кислород, азот, серу и фосфор,264 а также кон-
формациям и стереохимии фосфорсодержащих циклов всех размеров.296
11-6. Стереохимия конденсированных,
мостиковых и каркасных
циклических систем
Химия циклических систем перечисленных в заголовке типов хорошо изуче-
на, 23-24,297-300 и поэтому мы обсудим лишь несколько характерных примеров.
Примеры будем подбирать или на том основании, что они чем-то особенно ин-
тересны (сильное напряжение, предельный случай, высокая симметрия и т. д.),
или потому, что циклические системы данного типа широко распространены
в природе.
а. Конденсированные циклы
Общая формула конденсированных циклов приведена на рис. 11.64. Примером наимень-
шей, но наиболее напряженной молекулы является бицикло[1.1.0]бутан, для которого
т=п=3 (рис. 11.65, А), его напряжение составляет 66.5 ккал-моль-1 (278 кДж-моль-1).
(Здесь и далее энергия напряжения заимствована из обзора [23], если не указан дру-
гой источник.) Структура его известна;301 угол складчатости (58°) намного больше,
чем в циклобутане, а связи С-С необычно коротки (149 пм, 1.498 А).
Рис. 11.64. Конденсированные циклы.
Рис. 11.65. Бицикло[1.1.0]бутан и бицикло[2.1.0]пентан.
Напряжение в бицикло[1.1.0]бутане (рис. 11.65, А) превосходит сумму напряже-
ния для двух циклопропановых единиц (табл. 11.4) примерно на 11.5 ккал-моль 1
(48 кДж-моль *). Напротив, напряжение в следующей конденсированной цикли-
ческой системе, бицикло[2.1.0]пентане (рис. 11.65, В), составляет 57.3 ккал-моль-1
(240 кДж-моль-1) и превосходит сумму напряжения циклопропана и цикло-
бутана менее чем на 4 ккал-моль 1 (16.7 кДж-моль-1); напряжение в высших
бицикло[н.1.0]алканах близко к сумме напряжения двух сочлененных циклов.
502
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Углеводороды, изображенные на рис. 11.65, z/wc-еочленены. Каким должен
быть наименьший бициклический углеводород изображенного на рис. 11.65 типа,
чтобы в нем присутствовали транс-сочлененные циклы? Уже получен транс-
бицикло[5.1.0]октан (рис. 11.64, /и = 7, и = 3), 302,303 а щранс-бицикло[4.1.0]гептан
(рис. 11.64, т = 6, п=3) получен в виде кетонных или гидроксилсодержащих
производных. По-видимому, это наименьший из известных нтрш/с-сочлененных
бициклических углеводородов с трехчленным циклом;304 о расчетах еще меньших
/иранс-сочлененных систем см. работу [305]. Для [5.1.0]-структуры транс-изомер
примерно на 9 ккал-моль1 (37.6 кДж-моль *) менее устойчив, чем z/wc-изомер,306 но
эта разница существенно уменьшается для [6.1 .Отсоединений.307 Известны также
транс-бицикло[3.2.0]гептан (рис. 11.64, т=5, п=4)308 и соответствующий кетон.309
Структуры следующих высших гомологов — цис- и п?ря//с-бицикло[4.2.0]октанов
(рис. 11.64, т=6, и=4) — были определены методом дифракции электронов.310
Угол складчатости ф в четырехчленном цикле (см. рис. 11.53) гщс-изомера (23°)
лежит в обычных пределах, а основная доля напряжения приходится на цикло-
гексановое кольцо, в котором эндоциклический торсионный угол в месте сочле-
нения оказывается уменьшенным от нормального 55° до 32.8°. В транс-изомере
складчатость четырехчленного цикла (45°) необычно высока; одновременно цик-
логексановое кольцо также избыточно сложено, и торсионный угол в нем уве-
личен до 69.8° (чтобы уменьшить экзоциклический торсионный угол е,е). Для
щранс-бицикло[2.2.0]гексана (рис. 11.64, т-п=4) доступны только расчетные
данные.311 Синтезированы также мостиковые алкены бицикло[2.2.0]гекс-1(4)-ен312
и 7,7-диметил-бицикло[4.1.0]гепт-1(6)-ен313 (рис. 11.66). Но, хотя теоретически
исследованы и более низкие гомологи, 314,315а бицикло[3.1.0]гекс-1(5)-ен315Ь и сис-
темы, содержащие бицикло[2.1.0]пент-1(4)-ен316 и бицикло[1.1.0]бут-1(3)-ен,317
существуют в лучшем случае в виде короткоживущих интермедиатов.
Рис. 11.66. Бицикло[2.2.0]гекс-1(4)-ен и 7,7-диметилбицикло[4.1.0]гепт-1(6)-ен.
Теперь перейдем к более распространенным конденсированным циклическим
системам, цис-транс-Изомеры гидриндана (рис. 11.67) известны уже давно.
транс-Изомер (рацемический) обладает меньшей теплотой сгорания, чем цис
(мезо), но разница составляет всего 1.065-ккал-моль1 (4.46 кДж-моль-1),318 что
заметно меньше, чем разница между цис- и транс-1,2-диметилциклогексанами
(1.74 ккал-моль1,7.28-кДж-моль '). Вероятно, разница мала из-за того, что напря-
жение, вызванное сочленением циклов, в транс-изомере больше, чем в цис. Этот
факт не вызывает удивления и может быть обнаружен уже при исследовании
моделей, он является следствием того, что нормальное максимальное значение
эндоциклического торсионного угла в пятичленном цикле составляет ~45°, в то
время как нормальный экзоциклический 1,2-щраяс-торсионный угол в цикло-
гексане —64°. Такая ситуация должна приводить к ощутимому и энергетически
невыгодному складыванию шестичленного кольца, а возможно, и пятичленного.
Данные дифракции электронов для транс-гидриндана319 указывают на то, что
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
503
эндоциклический торсионный угол в шестичленном кольце в месте сочленения
циклов действительно увеличивается от нормальных 55° до 61.1°, при этом соот-
ветствующий экзоциклический (е,е) угол уменьшается. В z/wc-изомере проблемы
не так значительны, поскольку, хотя максимальный желаемый торсионный угол
в циклопентане (45°) заметно меньше, чем экзоциклический z/nc-торсионный
угол в циклогексане (56°), уплощение шестичленного цикла, ведущее к умень-
шению последнего угла, осуществляется сравнительно легко (о рассчитанной
геометрии см. [319]).
Рис. 11.67. Гидринданы и декалины.
н
цис транс
Г идринданы
Как и в случае 1,2-диметилциклогексана, энтропия благоприятствует г/мс-изо-
меру гидриндана (см. табл. 11.8 и пояснения к ней), но разница для гидриндана
несколько больше (2.04 кал моль^'-К"1, 8.54 Дж-моль -1-К *);318 в итоге AG® при
25°С составляет 0.50 ккал-моль 1 (2.09 кДж-моль '*) в пользу ?ира//с-изомера. Пос-
кольку Д//° благоприятствует шранс-изомеру, a A.S'1 благоприятствует z/wc-изомеру,
то для АСА существует критическая точка около 200°С; выше этой температуры
z/ис-изомер становится более стабильным. 320а
Низший гомолог гидриндана бицикло[3.3.0]октан (рис. 11.68) был получен
в виде цис- и транс-изомеров еще в 1936 г.321 Все рассуждения, относящиеся
к отронс-гидриндану, в еще большей мере применимы к транс-изомеру его низ-
шего гомолога: максимальная нормальная складчатость циклопентана (45°) плохо
совместима с экзоциклическим шронс-торсионным углом в циклопентане (75°),
в результате оба кольца должны оказаться сильно искаженными. И действительно,
напряжение в этом изомере составляет 6.4 ккал-моль 1 (26.8 кДж-моль 1)322
[близкое значение, равное 6.0 ккал-моль 1 (25.1 кДж-моль-1), было определено
ранее321]. Неожиданно шранс-изомеры гетероциклических аналогов транс-
бицикло[3.3.0]нонана с атомами О или S вместо звена СН2(2)323 или О и NR
вместо СН2(1 и З)324 легко получаются обычными синтетическими методами;
непонятно, то ли эти системы менее напряжены, то ли просто легко получаются,
несмотря на напряжение.
цис
транс
Рис. 11.68. Структуры цис- и »/ряис-бицикло[3.3.0]октана.
Молекула декалина (рис. 11.67) представляет особый исторический интерес,
поскольку она послужила экспериментальным доказательством теории Заксе-Мора
о неплоской форме кресла (или ванны) шестичленных циклов (см. разд. 11-4.а). Два
504
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
плоских шестичленных цикла (какими их рисовал Байер) могут быть сочленены
только по z/wc-типу; Мор54 предсказал, что, напротив, декалин со складчатыми
шестичленными циклами должен существовать в виде цис- и /иранс-изомеров. Эта
гипотеза нашла подтверждение, благодаря выделению шранс-декалина. 325 В то
время считалось, что z/wc-декалин существует в виде двойной ванны, но сегодня
ясно (и было подтверждено экспериментально методом дифракции электро-
нов326), что оба изомера существуют в виде двойного кресла, причем оба кресла
неискаженые, как и в самом циклогексане (рис. 11.69).
цис
А (стероидная)
А* (нестероидная)
Рис. 11.69. Кресловидные формы г/ис-декалина и транс-декалина.
У молекулы w/ранс-декалина фиксированный скелет: она может превратиться
в систему кресло-ванна или даже в систему ванна—ванна с довольно высокой
энергией, но не может инвертироваться в альтернативную систему кресло—кресло
(как циклогексан), потому что для этого требуется, чтобы два аксиальных положе-
ния, ориентированные в противоположные стороны кресла, обменялись местами
с четырьмя метиленовыми группами, что геометрически невозможно. Поэтому
система трсшс-декалина, как и обсуждавшаяся ранее ананкомерная 4-трет-
бутилциклогексильная система, служит в роли конформационного якоря (см.
рис. 11.15); позднее мы увидим подтверждение этому. Напротив, для z/wc-декалина
возможны две взаимопревращающиеся комбинации кресло-кресло (для того
чтобы произошло взаимопревращение, должны инвертироваться оба кресла). Как
и в случае цис-1,2-диметилциклогексана, два этих конформера (А, А', рис. 11.69)
не идентичны, а являются энантиомерами.
Если рассматривать каждый цикл в декалине как заместитель в другом цикле,
то можно заметить, что в транс-декалине все соответствующие метиленовые
заместители экваториальны и, следовательно, антиперипланарны. В г/нс-дека-
лине присутствуют три экстрааннулярные гош-взаимодействия, показанные на
рис. 11.69, А либо жирными связями, либо дополнительной пунктирной линией.
На первый взгляд, может показаться, что таких взаимодействий четыре, поскольку
один метиленовый фрагмент в каждом кольце оказывается аксиальным к другому,
что приводит к двум гош-взаимодействиям, т. е. к четырем для двух колец. Однако
если пометить соответствующие взаимодействия, как это сделано на рис. 11.69, то
видно, что одно из них (помеченное пунктиром), является общим для двух аксиаль-
ных метиленовых звеньев, поэтому остается только три. Если каждое такое взаи-
модействие в жидкой фазе оценить в 0.87 ккал-моль-1 (3.64 кДж-моль-1) (половина
от аксиального взаимодействия в метилциклогексане, равного 1.74 ккал-моль-1
или 7.28 кДж-моль-1; см. табл. 11.6), то сумма составила бы 2.61 ккал-моль-1
(10.9-кДж-моль-1); экспериментальное значение (теплота изомеризации320Ь’327;
различия в теплотах сгорания328) 2.7 ккал-моль 1 (11.3 кДж-моль 1) отлично
согласуется с этой оценкой.
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
505
Точечные группы симметрии молекул цис- и транс-декалина С2 и C2h соот-
ветственно; для обоих число симметрии 2 и энтропия симметрии -R 1п2. Однако
г/нс-изомер существует в виде пары энантиомеров (хотя и неразделимых при
комнатной температуре, поскольку инверсия цикла превращает один энантио-
мер в другой) и, следовательно, имеет энтропию смешения R 1п2; транс-изомер
ахирален, поэтому преимущество в энтропии у z/wc-изомера должно составлять
/?1п2 или 1.38 кал-моль 1К 1 (5.76 Дж моль LK *). Экспериментальное значе-
ние3201’’327 0.55 0.60-кал-моль 1 К-1 (2.30-2.51 Дж-моль ’-К-1) заметно меньше
этой оценки. Следовательно, на разность энтропий цис- и «транс-изомеров должны
влиять какие-то дополнительные факторы. Барьер инверсии цикла АбД в тщс-дека-
лине составляет 12.3-12.6 ккал-моль 1 (51.5-52.7 кДж-моль ’) при комнатной
температуре, 329> 330 что заметно выше, чем в циклогексане.
Так как «транс-декалин является конформационно жесткой системой кресло-
кресло, заместители в «транс-декалине занимают четко выраженные аксиальное или
экваториальное положения (см. рис. 11.15). Примеры представлены на рис. 11.70:
в 1-гидрокси-итранс-декалине гидроксильный заместитель изображен экватори-
альным, а в 2-метил-нтранс-декалине метильный заместитель аксиальный.
1р-Гидрокси-траис-декалин
Рис. 11.70. Монозамещенные транс-декалины.
2р-Метил-транс-декалин
Для обозначения относительной конфигурации в декалиновой системе исполь-
зуют специальные дескрипторы аир. Дескриптор р используется для обозначения
заместителя с той же стороны, с которой находится ближайший атом водорода
в месте сочленения, а дескриптор а — для заместителя с противоположной сто-
роны. (Ближние атомы водорода на рис. 11.70 и 11.71 выделены курсивом.)
в
Рис. 11.71. Монозамещенные i/гтс-декалины.
I а-Амино-цис-де калин
506
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Поскольку цис-декалиновая система подвижна, заместители в ней могут зани-
мать как экваториальное, так и аксиальное положение, а так как равновесие для
самого остова не смещено (1:1, ибо два конформера являются энантиомерами,
см. выше), предпочтительна конформация с экваториальным заместителем. Таким
образом, равновесие А на рис. 11.71 смещено вправо (экваториальная ОН-группа),
степень смещения определяется величиной AG0 для ОН-группы (табл. 11.6), а рав-
новесие В смещено вправо в результате заметных взаимодействий NH2/CH2/H
во втором конформере (см. табл. 11.9).
Среди конденсированных систем, состоящих из трех циклов, наиболее изучены
пергидрофенантрены и пергидроантрацены. Пергидрофенантрены (рис. 11.72)
образуют систему ABBA, для которой возможны четыре пары энантиомеров
и две л/езо-формы (ср. с гексаровыми кислотами, см. рис. 3.22). Эти соединения
были синтезированы и их стереохимия установлена много лет назад в серии
элегантных работ,331 которые позднее были обобщены332 и до сих пор являются
образцовым примером стереохимического мышления.
А: транс-трансоид-транс
(хиральный)
В: транс-цисоид-цис
(хиральный)
С: транс-трансоид-цис
(хиральный)
О.' цис-трансоид-цис
(мезо)
Рис. 11.72. Пергидрофенантрены.
Е: цис-цисоид-цис
(мезо)
Относительная стабильность шести изомерам была приписана333 на основании
конформационных аргументов: в А нет аксиальных заместителей, в В и С име-
ется один такой заместитель, в D — два, в изомере Е имеется пара синаксиальных
заместителей, а конфигурация F такова, что центральное кольцо должно при-
нять твист форму. (Если бы оно имело форму кресла, то сочленение с внешними
циклами оказалось бы е, е, а, а, но, как мы только что обсуждали, а,а-сочлене-
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
507
ние в транс-цекалигтовом фрагменте стерически запрещено.) Твист-структура
для производного доказана методом РСА.334 Относительные конформационные
энергии этих стереоизомеров рассчитаны методом молекулярной механики
и подтверждены экспериментально.336
Здесь уместно коснуться номенклатуры и обозначений. Точка в месте сочлене-
ния колец обозначает, что атом водорода направлен вперед или вверх, отсутствие
точки указывает на атом водорода, направленный назад или вниз. Для декалино-
подобных сочленений циклов (см. рис. 11.67 и 11.69) используют дескрипторы
«транс» и «цис», в то время как для обозначения относительного характера сочле-
нения двух периферийных циклов с центральным кольцом используются дескрип-
торы «цисоид» и «трансоид». (Ранее вместо терминов «цисоид» и «трансоид»
использовали термины «син» и «анти».)
Пергидроантрацены изображены на рис. 11.73. Для них существуют три
.мезо-изомера и две пары энантиомеров (цис-трансоид-цис-изомер имеет центр
симметрии). Относительная стабильность этих изомеров, первоначально пред-
сказанная качественно, 333 впоследствии была оценена методом молекулярной
механики и определена экспериментально;337 расчетные и экспериментальные
данные приведены в табл. 11.17. Нестабильность изомера Е связана с вынуж-
денной конформацией ванны (не твист!) центрального кольца, нестабильность
изомера D является результатом синаксиального метиленового взаимодействия.
Интересно, что альтернативный конформер D с центральным циклом в форме
ванны лишь ненамного выше по энергии, чем такое кресло, и при 271 °C при-
сутствует в количестве до 13%.
А: транс-цисоид-транс
(мезо)
В: транс-цисоид-цис
или цис-трансоид-транс
(хиральный)
С: цис-трансоид-цис
(мезо)
D: цис-цисоид-цис
(мезо)
Рис. 11.73. Перпщроантрацены.
Е: транс-трансоид-транс
(хиральный)
508 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Таблица 11.17. Рассчитанные и экспериментальные энтальпии и энтропии конформеров пер- гидроантраценов °
Изомер АН° Рассчитанная (кал-моль '-К ')6 Д№ Экспериментальная (кал-моль-1 -К-1) *
Рассчитанная (ккалмолы1) 6 Экспериментальная (ккал-моль4)"
А 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)
В 2.62(11.0) 2.76(11.5) +2.8 (+11.7) +2.1 (+8.8)
С 5.56 (23.3) 5.58 (23.3) +1.4 (+5.9) +0.3 (+1.3)
D 8.13 (34.0)? 8.74 (36.6) +2.2 (+9.2) г +4.0 (+16.7)
Е 5.86 (24.5) 4.15 (17.4) 0(0) -1.6 (-6.7)
° Относительно изомера А. См. [337].
6 Значения в скобках приведены в кДж моль'1.
“ Значения в скобках приведены в Дж-моль'1-К’1.
г С учетом вклада 13% формы ванны.
А теперь кратко рассмотрим высоконенасыщенную систему 9,10-дигидроан-
трацена (рис. 11.74, С).117,157,161 Ранее мы упоминали, что молекула 1,4-дигидро-
бензола (рис. 11.74, А) плоская с довольно мелким энергетическим минимумом.
Введение громоздкого заместителя в положении С(1) нарушает планарность
как этой молекулы,338,339 так и похожей на нее молекулы 1,4-дигидронафталина
(рис. 11.74, В).159,161 Заместители в таких молекулах занимют псевдоаксиальное
положение, по-видимому, из-за 4(1'2)-напряжения (рис. 11.41), затрагивающего
ие/ш-положение в дигидронафталине. Когда в молекуле два нерп-положения, как
в 9,10-дигидроантрацене, то даже родоначальная молекула (R=H) принимает
неплоскую форму (рис. 11.74, С') (по крайней мере в твердом состоянии).340,341
Рис. 11.74. Структуры 1,4-дигидробензола, 1,4-дигидронафталина и 9,10-дигидроантрацена.
А
Как показали исследования конформаций 9-замещенных 9,10-дигидроантраце-
нов, почти во всех случаях заместители оказываются псевдоаксиальными.157,161
Ситуация здесь совершенно другая, чем в циклогексане: синаксиальных атомов
водорода нет вообще, и единственное взаимодействие, которое испытывает псев-
доаксиальный заместитель, связано с наличием трансаннулярного аксиального
атома водорода при С(10). Это взаимодействие можно уменьшить при некотором
уплощении кольца. Напротив, в плоской или псевдоэкваториальной конформа-
ции заместитель испытывал бы сильные взаимодействия с водородными атомами
в иерп-положениях бензольных колец.
Обратимся вновь к насыщенным конденсированным циклическим системам, в час-
тности, к стероидам — группе широко распространенных природных соединений.
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем 509
Конституцию, а также относительную и абсолютную конфигурации этих соединений
определяли как химическими методами,342’343 так и с помощью рентгеновской крис-
таллографии. 243,344 Практически все природные стереоиды подразделяются на две
стереохимических категории: PJB-транс (транс—трансоид-транс-трансонд-транс)
и AfB-цис (цис—трансоид—транс—трансоид—транс) ряды, показанные на
рис. 11.75. Конформационные формулы, приведенные на рис. 11.76, были пред-
ложены Бартоном,58 они связаны со многими (если не с большинством) физи-
ческими и химическими свойствами стероидов. Конформационные принципы
для стероидов те же, что ранее были сформулированы для простейших цикло-
гексанов (разд. 11 -4.а). Прежде чем начать их обсуждение, необходимо пояснить
стереохимическую номенклатуру для стероидов. Положения с той же стороны,
с которой расположены узловые метильные группы, обозначаются символом 0,
а положения с противоположной стороны обозначаются символом а. На рис. 11.76
показаны эти положения для А/В-щршс-сочлененной системы (слева), а для А/В-
г/ис-сочлененной системы они приведены только для кольца А (справа; дескрип-
торы для колец В, С и D одинаковы в обеих системах). Между а и 0 и аксиальным
и экваториальным положениями не существует однозначного взаимоотношения,
однако рис. 11.76 позволяет установить такие соотношения для каждого положе-
ния в AJB-транс- или в А/В-г/пс-сопряженных стероидных ядрах.
Рис. 11.76. Стереохимические дескрипторы в стероидах.
510
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
В литературе можно найти множество примеров конформационного обоснова-
ния реакционной способности и стабильности стероидов, а также тритерпеноидов
и алкалоидов.59 Экваториальные заместители более устойчивы, чем аксиальные,
и реагируют с большей скоростью в стерически контролируемых реакциях, таких
как ацетилирование спиртов и омыление сложных эфиров; но они вступают во
взаимодействие медленнее в реакциях, испытывающих стерическое содействие,
таких как окисление хромовой кислотой (см. рис. 11.30—11.32). Реакции присо-
единения и отщепления протекают диаксиально; так, присоединение брома к 2-
холестену (А/В-тиранс, двойная связь в положении 2,3) первоначально приводит
к диаксиальному 2р,3а-дибромхолестану, который при нагревании частично пре-
вращается в диэкваториальный 2а,3р-изомер (реакция протекает в условиях тер-
модинамического контроля; оба изомера присутствуют в равновесии из-за ранее
обсуждавшегося разнонаправленного влияния стерического и полярного факто-
ров). Индуцируемое иодидом отщепление от (диаксиального) 2р,3а-дибромида
протекает намного быстрее, чем такое же отщепление от (диэкваториального)
2а,3р-дибромида, и так далее. Благодаря наличию синаксиальных метильных
групп аксиальные 2р-,4р-,бр- и 8р-положения стерически более затруднены, чем
другие аксиальные положения; самым стерически перегруженным является поло-
жение 11 р, так как здесь присутствуют две синаксиальные метильные группы.
Пятичленный цикл обладает меньшей складчатостью, чем шестичленный цикл,
поэтому аксиальные и экваториальные заместители в этом кольце не так сильно
различаются.
Две узловые метильные группы препятствуют приближению реагентов с вер-
хней (р) стороны. В результате присоединение к двойным связям (например,
эпоксидирование или присоединение карбенов), которое для простых цикло-
гексенов может с равной вероятностью происходить с любой стороны двойной
связи, в случае стероидов обычно протекает как а-атака.
б. Мостиковые циклические системы
На рис. 11.77 приведена общая формула простых мостиковых циклов; т, п
ио?0 (в отличие от конденсированных циклических систем, приведенных на
рис. 11.64). Наименьший из возможных мостиковых циклов бицикло[1.1.1]пентан
(рис. 11.78, А) был синтезирован и оказался достаточно устойчивым. Его струк-
тура определена методом дифракции электронов,131Ь’346 примечательным в ней
оказалось короткое трансаннулярное несвязывающее расстояние С(1)-С(3),
184.5-187.4 пм (1.845-1.874 А); это самое короткое известное расстояние меж-
ду несвязанными углеродными атомами. Заслуживает внимания также большая
величина КССВ Н(1)-Н(3) в ЯМР *Н: (4./= 18 Гц), указывающая на сильное тран-
саннулярное взаимодействие. Впрочем, это взаимодействие не сказывается на
н
✓ X.
(Н2С)т (СНг)„ (СНг)о
V—J
Н
Рис. 11.77. Мостиковые циклические системы.
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
511
других свойствах бицикло[1.1.1]пентана, так же как 3-заместители не влияют на
силу 1-карбоновой кислоты.347
Энергию напряжения в бицикло[1.1.1]пентане экспериментально не
определяли, но расчеты ab initio дают для нее значение 60-68 ккал-моль 1
(251-284 кДж-моль'1).311’348’349Все системы с большими значениями т, п и о
(рис. 11.77), or [1.1.2] до [3.3.3], также известны.23-24 Энергии напряжения349 для
них были рассчитаны по методу силового поля350,351 или методами ab initio311',
все они, конечно, меньше напряжения в системе [1.1.1]. Так, напряжение в очень
распространенной норборнановой системе (рис. 11.78, В, т=п=2, о= 1) составляет
17.0 ккал-моль 1 (71.1 кДж-моль *); основным источником этого напряжения
является значительная деформация валентного утла в мостике из одного атома
углерода (до 93-96°),352-354 к этому добавляется заслонение водородных атомов
в мостиках из двух атомов углерода. В бицикло[2.2.2]октане (рис. 11.78, С) основ-
ным источником напряжения должно быть заслонение. Имеются некоторые разно-
гласия 355 относительно того, существует ли эта молекула в виде тройной ванны,
как это показано на рис. 11.78 (D3h), или для уменьшения заслонения и связанного
с этим напряжения такая конформация с наивысшей симметрией искажается до
формы D3. По-видимому, в твердом состоянии соединение существует в кон-
формации D3h; но дифракционная картина рассеяния электронов в газовой фазе
указывает на небольшое искажение (-10-12° в каждую сторону), при этом на
потенциальной кривой возникает двойной минимум с небольшим горбом [-0.1
ккал-моль-1 (0.4 кДж-моль *)] посередине, где расположена конформация D3h;356
а поскольку энергетический барьер очень низок, то молекула быстро колеблется
между двумя твист-формами.
Норборнан
АВ С
Рис. 11.78. Бицикло[1.1.1]пентан, норборнан и бицикло[2.2.2]октан.
Кратко рассмотрим структуру норборнана (рис. 11.78, В), поскольку она важна
для физической органической химии, а также имеет отношение по меньшей
мере к одному важному классу монотерпенов, интереснейшим представителем
которых является камфора— (1/?,4/?)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гсптан-2-он
(рис. 11.79). Отметим, что камфора является одним из немногих химических
соединений, легко доступных в виде обоих (+)- и (—)-энантиомеров (из различ-
ных природных источников, а также синтетически из природных нерацемических
предшественников) и в виде рацемата (получаемого синтетически).
Рис. 11.79. (+)-Камфора.
512
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Две диастереотопные стороны карбонильной i руппы камфоры (экзо и эндо,
см. рис. 11.79) совершенно по-разному доступны для нуклеофильных реаген-
тов: в то время как подходу снизу немного мешает U-образная форма полости
молекулы, подход сверху оказывается сильно затруднен нависающей метильной
группой при С(7). Поэтому реактивы Гриньяра реагируют с камфорой, подходя
исключительно с эндо-стороны,170 и гидриды присоединяются преимущественно
с этой же стороны, преимущество тем более выражено, чем более громоздким
является гидрид.171 Подобные факты обобщены на рис. 11.80. Полностью про-
тивоположная картина наблюдается для трисноркамфоры, обычно называемой
норкамфора (бицикло[2.2.1]гептан-2-он), также изображенной на рис. 11.80.
В этом случае нет препятствий для атаки с экзо-стороны, а ограничения для
атаки с эндо-стороны сохраняются, поэтому реактивы Гриньяра приближаются
почти исключительно с экзо-стороны, с этой же стороны главным образом при-
соединяются и гидриды.
RM = RMgX 100%
RM = Гидрид металла 69-9 «
RM = RMgX
RM = Гидрид металла
Рис. 11.80. Реакции нуклеофилов с камфорой и норкамфорой.
Бицикло[2.2.2]октатриен (баррелей; рис. 11.81) также синтезирован;357 моле-
кула обладает симметрией D3h; длины связей и валентные углы в ней немного
отличаются от обычных значений.358
Рис. 11.81. Структура баррелена.
Из высших бициклоалканов мы упомянем здесь бицикло[3.3.1]нонан (обзор см.
в [359]) в качестве примера, когда примитивные модельные рассуждения приводят
к ошибочным результатам. Изучение модели этого соединения (см. рис. 11.82)
привело одного и авторов данной книги332 к выводу, что молекула не может сущес-
твовать в конформации двойного кресла (рис. 11.82) из-за сильных стерических
взаимодействий эидо-водородных атомов при С(3) и С(7). Однако оказалось,что эти
взаимодействия могут быть сглажены посредством умеренного уплощения обоих
кресел, и вскоре методом РСА 360> 361 было обнаружено, что бицикло[3.3.1]нонаны
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
513
существуют именно в виде конформации двойного кресла. Недавние исследова-
ния методом дифракции электронов при различных температурах подтвердили
этот вывод: отношение конформера кресло-кресло и конформера кресло-ванна
при комнатной температуре составляет 95:5, конформация кресло-кресло выиг-
рывает 2.5 ккал-моль-1 (10.5 кДж-моль *) в энтальпии, но проигрывает примерно
1.5 кал-моль-1-К 1 (6.3 Дж-моль 1-К-1) в энтропии. 362 По расчетам трансанну-
лярное Н-"Н-расстояние очень близко к 195-196 пм (1.95-1.96 А), 363,364 что
приводит к напряжению в 12.3 ккал-моль 1 (51.5 кДж-моль *).365
Рис. 11.82. Структура бицикло[3.3.1]нонана.
Из-за недостатка места в рамках этой книги мы не сможем рассмотреть ненасы-
щенные мостиковые циклы, однако хотелось бы упомянуть, правило Бредта366,367
(см. также [332]). Правило Бредта гласит, что из-за избыточного напряжения в ма-
лых мостиковых системах двойная связь не может существовать непосредственно
при мостике. Так, например, можно объяснить тот факт, что бицикло[2.2.2]октан-
2,6-дион (рис. 11.83, А) лишен характерных для 1,3-дикетонов кислотных свойств:
у соответствующего енолята двойная связь оказалась бы при мостике.
Рис. 11.83. Правило Бредта и алкены с двойной связью при мостике.
Правило Бредта обосновывается тем, что один из циклов, содержащих двой-
ную связь при мостике, является (избыточно напряженным?) (Е)-циклоалкеном.
Однако, как будет видно из разд. 13-8.В, (Е)-циклоалкены можно выделить в ин-
дивидуальном виде, начиная с семичленного цикла; имеются также серьезные
доказательства, что некоторое время может существовать даже 1-фешш-транс-
циклогексен.368
Поэтому неудивительно, что в реальности [3.3.1]бицикло-1-нонен (рис. 11.83, В)
является устойчивым соединением, 369 371 как и некоторые другие мостиковые
алкены (парадоксально называемые олефинами Бредта), содержащие (£)-цик-
лооктеновые кольца. 368 Более удивительной оказывается высокая стабильность
4-(1-адамантил)гомоадамант-3-ена(рис. 11.83, С), содержащего (£)-циклогепте-
новый цикл. 372 Очевидно, громоздкий адамантильный заместитель стерически
препятствует димеризации адамантенового фрагмента, при прочих условиях
протекающей очень легко. Содержащие (£)-циклогексеновые кольца бицикло-
алкены меньшего размера оказываются предсказуемо неустойчивыми, в лучшем
случае, их существование можно доказать, выделив продукты их взаимодействия
с соединениями-ловушками.368
514
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Хотя у камфоры и норкамфоры (рис. 11.80) два хиральных центра (два узловых
атома, т. е. два конца мостика), в обоих случаях существует только одна пара энан-
тиомеров, а не две, как можно было ожидать. Причина в том, что конфигурация
узловых атомов в голове мостика не является независимой переменной: в «малых»
мостиковых бициклических соединениях «мостик» обязан находится в цис-попо-
жении по отношению к внешнему циклу. В норборнане и бицикло[2.2.2]октане
(рис. 11.78) в качестве «внешнего цикла» можно рассматривать шестичленное
кольцо, а «мостиком» можно считать или СН2, или (СН2)2-группу; из моделей
ясно, что попытка замкнуть 1,4-щряис-шестичленное кольцо по мостиковому
типу приведет к значительному напряжению, но если мостик достаточно велик,
например (СН2)5, то в этом случае «транс-конфигурация (внутрь—наружу) ста-
новится возможной (например, см. [373]).
Калиевый криптат [2.2.2]криптанда
Калиевый комплекс с [18]краун-6
(коронандом)
Поданд (тетраглим)
Рис. 11.84. Криптанды, краун-эфиры (коронанды), поданды и сферанды.
Множество интересных аспектов связано с химией мостиковых бицикличес-
ких диаминов, особенно содержащих кислородные атомы в составе мостиков
(криптандов); они проявляют высокую селективность при образовании комплек-
сов с ионом металла (криптатов).374-378 Подробное обсуждение этих соединений
(рис. 11.84), а также родственных краун-эфиров или коронандов379,380 (рис. 11.84),
подандов (рис. 11.84), сферандов381 (рис. 11.84), гемисферандов, карцерандов382
и гемикарцерандов,383 каликсаренов (рис. 11.85),384 ~388 к сожалению, выходит за
рамки данной книги (см. также [387, 389, 390]).
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
515
Рис. 11.85. Каликс[4]арены.
в. Пропелланы
Пропелланы (рис. 11.86), называемые так из-за своей проиеллеобразной формы,
являются очень интересными молекулами; первая из них была синтезирована
Гинзбургом и соавторами в 1966 г.391 Поскольку сочленение двух малых циклов
всегда приводит к возникновению дополнительного (по сравнению с индивиду-
альными циклами) напряжения (см. рис. 11.64 и 11.65 и пояснения к ним), ка-
жется удивительным, что можно получить пропелланы с т+п+о<6; более того,
было синтезировано392 и даже оказалось сравнительно устойчивым соединение
с пг=/7=о=1. Подробное обсуждение многочисленных работ в этой области
выходит за рамки данной книги, однако следует указать на наиболее значимые
работы.90’346Ь-393-395
Рис. 11.86. Пропеллан.
516
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
г. Катенаны, ротаксаны, узлы и ленты Мёбиуса
В этом разделе мы коснемся некоторых молекул с необычной топологией (в ка-
честве обзоров см. [396-400]). Катенаны (рис. 11.87) (от лат. catena — цепь;
введено Вассерманом401) — это молекулы, содержащие два или более продетых
друг в друга кольца. Ротаксаны 402 (от лат. rota — колесо на оси; рис. 11.87) — это
молекулы, в которых линейная молекула (ось) продета через циклическую (ко-
лесо), а для того чтобы линейная молекула не выскочила, на ее концах находят-
ся объемные группы.403 Узел-трилистник404(один пример из семейства узлов)
изображен на рис. 11.87. Молекула в форме ленты Мёбиуса представляет собой
двумерную структуру, концы которой соединены после перекручивания 397; мак-
роскопический аналог показан на рис. 11.87.
[2]Кэтенан
Ротаксан
Узел-трилистник Лента Мёбиуса
Рис. 11.87. Катенаны, ротаксаны, узлы-трилистники и ленты Мёбиуса. [Адаптировано с разре-
шения из работы Walba, D. М., Richards, R. М., and Haltiwanger, R. С. J. Am. Chem.
Soc. 1982,104, 3220. Copyright © American Chemical Society, Washington, DC.]
Катенаны и ротаксаны были синтезированы двумя различными способами:
с помощью статистических и направленных синт езов. При ст атлетическом син-
тезе катенана большой цикл (например, 34-членый или больше) формируется
в присутствии другого большого цикла (рис. 11.88). Некоторое конечное количес-
тво открыто-цепных молекул перед циклизацией чисто статистически окажутся
продетыми через циклические. После замыкания цепи такие продетые молекулы
приведут к катенану. Этот метод был использован Вассерманом 401,405 (рис. 11.88).
Однако выход в таких реакциях очень мал [10-4% относительно исходной себа-
циновой (декандикарбоновой) кислоты405].
ОзСздНез
ацилоиновый
EtO2C-(CH2)32-CO2Et ----------
синтез
Рис. 11.88. Статистический синтез катенана.
При статистическом синтезе ротаксанов,406 когда в равновесном ансамбле
больших циклических и линейно-цепных молекул к обоим концам последних
присоединяются объемистые группы, «фиксирующие» ротаксан (рис. 11.89),
выходы зависят от размера цикла (возрастают с увеличением) и могут дости-
гать 11.3%.407 Остроумная модификация этого метода явилась первым опубли-
кованным синтезом ротаксана408: большой цикл (ацилоин Сзо) был химически
связан с полистирольной смолой определенного типа,409 после чего открыто-
цепная молекула (1,10-декандиол) продевалась и фиксировалась [с помощью
(С6Н5)3СС1], а затем весь мономерный продукт (оставшийся дитритиловый эфир
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
517
декандиола) отмывался. Хотя количество продетых молекул было статистически
незначительным, и лишь малая доля (иммобилизованных) циклов была превра-
щена в (иммобилизованный) ротаксан, сам факт, что не вступившая в реакцию
часть исходных циклических соединений сохранилась в связанном с полимером
виде, позволил авторам повторить процедуру продевания и фиксирования 70 раз.
В конце концов все связанные продукты были химически отделены от полимер-
ной смолы и разделены на исходные циклы и ротаксан.
Рис. 11.89. Статистический синтез ротаксана.
Шансы продевания молекулы в молекулу можно увеличить, используя химичес-
кое сродство. В одном из первых синтезов 410 использовали продевание молекулы
полиэтиленгликоля через большой краун-эфир, после чего следовала фиксация
с помощью тритилхлорида. Благодаря сродству краун-эфира и функциональных
групп линейного полиэфира вероятность продевания увеличивалась, при этом
выход составил 15%. В еще одной подобной работе через а- или Р-циклодекстрин
продевали терминальный диамин (1,10-диаминодекан или 1,12-диаминододекан),
который после этого фиксировали в виде комплекса с СоС1(еп)21 в роли концевых
групп (еп=этилендиамин).411
Метод продевания сегодня является основным подходом к синтезу ротаксанов.
Соединения, которые должны выступать в ролях «колеса» и «оси» соответственно,
подбирают таким образом, чтобы способствовать нековалентным (например, гид-
рофобным или связанным с образованием множественных водородных связей)
взаимодействиям. Когда эти фрагменты сближаются, они образуют комплекс,
в котором фрагмент-ось обратимо внедрен во фрагмент-колесо, при этом образу-
ется то, что называют «псевдоротаксаном».412 После этого концы молекулы-оси
модифицируют, связывая их ковалентными химическими связями с «пробками»,
достаточно большими, чтобы предотвратить проскальзывание оси через колесо.
Такая процедура замораживает ранее установившееся равновесие, точнее его пра-
вую часть, т. е. образовавшийся ротаксан (рис. 11.89). Изучено множество таких
процессов;400,413 несколько особенно интересных представлены ниже.
Ротаксан, полученный из краун-эфира и полиэтиленгликоля (см. выше), был
также превращен в катенан 414 следующим образом: в качестве концевой запи-
рающей группы вместо тритилхлорида использовали н-ВгСН2С6Н4СС1(С6Н5)2
(моно-и-бромметилтритилхлорид). Эта реакционноспособная «пробка» в даль-
нейшем сделала возможным циклизацию под действием цинк-медной пары в
ДМФА линейной части ротаксана с превращением бензилбромида в бибензил,
при этом получался катенан с выходом 14%.
Вернемся теперь к направленным синтезам катенанов и ротаксанов. В процессе
таких синтезов линейный фрагмент (будущее второе кольцо) предварительно
ковалентно связывают с циклическим партнером, но делают это таким образом,
чтобы разрыв нескольких ковалентных связей (специально подобранных, чтобы
518
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
они легко разрывались) приводил к желаемому катенану или ротаксану. Конечные
стадии такого типа направленного синтеза ротаксана415 приведены на рис. 11.90.
Направленным синтезам [2]катенанов, т. е. катенанов с двумя продетыми друг
в друга кольцами,4,6 посвящена монография396.
Рис. 11.90. Направленный синтез ротаксана.
Очень интересный синтез катенанов связан с использованием металла в ка-
честве темплата.417 Исходным продуктом служит комплекс катенана (катенат),
из которого впоследствии металл может быть удален с образованием катенана.
Такая последовательность иллюстрируется на примере синтеза узла-трилист-
ника418 (рис. 11.91).
Темплатные синтезы катенанов без привлечения металла описаны группой
Стоддарта419; в примере, приведенном на рис. 11.92, до замыкания кольца исполь-
зуется комплексообразование бипарафенилен-3 4-краун-10 с открыто-цепным
предшественником, содержащим два 4,4'-бипиридиновых фрагмента, которые
впоследствии «закрывают» и-ксилилдибромидом; 70%-ный выход катенана
достоин удивления. В данном случае действуют два упорядочивающих фактора:
в то время как один из бипиридиновых фрагментов участвует в комплексообразо-
вании внутри краун-эфира (как показано на рисунке), другой вклинивается между
двумя краун-эфирными звеньями в полимолекулярной стопочной структуре.
Обмен между двумя топомерами можно наблюдать в шкале времени ЯМР: в за-
висимости от того, которое из колец движется, энергия активации такого обмена
составляет 12.2 или 14.0 ккал-моль1 (51.0 или 58.6 кДж-моль1).420
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
519
Рис. 11.91. Темплатный синтез узла-трилистника. [Воспроизведено с разрешения из работы
Dietrich-Buchecker, С. О. and Sauvage, J.-P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1989,28, 190.
Copyright © 1989 VCH Publishers, Weinheim, Germany.]
Рис. 11.92. Темплатный и основанный на самосборке синтез катенана. Затененные блоки
отражают 4,4-бипиридиновые фрагменты, незакрашенные блоки соответствуют
фрагментам //-фенилена. [Адаптировано с разрешения из работы Ashton, Р. R. et al.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1989,28, 1396. Copyright © 1989 VCH Publishers, Wein-
heim, Germany.]
520
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
В некоторой степени похожий «темплатный» синтез ротаксана удалось про-
вести с выходом 32%.421 Разница между этим синтезом и синтезом катенана, при-
веденным на рис. 11.92, состоит в том, что «продеваемым» фрагментом ротак-
сана (рис. 11.93) было соединение подандного типа (см. рис. 11.84) с силильной
концевой группой. В этом случае также любое из двух фенильных колец «оси»
может войти внутрь бисбипиридиндиксилиленового цикла, и вновь движение оси
внутри кольца (взаимопревращение двух топомеров) с энергией активации около
13 ккал моль 1 (54.4 кДж моль *) можно наблюдать в шкале времени ЯМР. Такая
система (рис. 11.93) была названа «молекулярным челноком» 421 (см. также [422]).
В области синеза ротаксанов выполнено множество впечатляющих работ, и в насто-
ящее время эти исследования активно развиваются. Мы упомянем здесь только
работу по синтезу «молекулярных венков», в которых «колесо» и «ось» ковалентно
связаны в единую молекулу; такая система связей может приводить к цикличес-
ким423 или линейным олигомерам и даже полимерам413-425 (рис. 11.94), и иссле-
дование диастереомерных З-ротаксанов426 (число 3 указывает на то, что в данном
случае имеется три молекулы — одна «ось» и два «колеса»). В последнем случае
диастереомерия возникает потому, что последовательность расположения звеньев
в обоих «колесах» задает направление, а это, в зависимости от того, одинаковы
эти направления или противоположны, может привести к существованию мезо
или хирального изомера (рис. 11.95). В настоящее время проводятся интерес-
ные исследования по адаптации концепции молекулярного челнока (рис. 11.93)
к созданию молекулярных машин или молекулярных калькуляторов, при этом
на возвратно-поступательные процессы в катенанах или ротаксанах обратимо
воздействуют фото- или электрохимически.424> 427
CD3COCD3 IT AG* = 13ккал моль-1
Рис. 11.93. «Молекулярный челнок». [Адаптировано с разрешения из работы Anelli, Р. L.,
Spencer, N., and Stoddart, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5132. Copyright © 1991
American Chemical Society, Washington, DC ]
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
521
Рис. 11.94. Стилизованные представления возможных типов самоассоциированных суперархи-
тектур, которые можно построить на основе плеротопного катиона 1-Н+. (А) Суп-
рамолекулярная циклическая ассоциация конечного числа мономерных единиц
1-Н+с образованием венкообразных макроциклов. (В) Нековалентная полимери-
зация бесконечного количества мономерных единиц 1-Н+, приводящая к супра-
молекулярному ансамблю, аналогу макромолекулярного венка. [Воспроизведено с
разрешения из работы Ashton, Р. R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.. 1998. 37, 1294.
Copyright © 1998 Wiley-VCH, Weinheim, Germany.]
Рис. 11.95. Схематичное представление синтеза циклодиастереомерного [3]ротаксана в виде
пары энантиомеров (1b, 1с) и в виде мезо-формы (1а). [Воспроизведено с разрешения
из работы Schmieder, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1999, 38, 3528. Copyright
© 1999 Wiley-VCH, Weinheim, Germany.]
522
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
Теперь мы перейдем к синтезу ленты Мёбиуса (названной так по имени мате-
матика XIX в. Мёбиуса). Схематично изображенные на рис. 11.96 молекулы
в форме ленты Мёбиуса (А) и цилиндра (В) были синтезированы из изображен-
ной на этом же рисунке линейной цепи из краун-эфиров 428а с выходами 24 и 22%
соответственно.428Ь Соединение с цилиндрическими молекулами В оказалось
кристаллическим; структура молекулы была подтверждена с помощью рентге-
новской кристаллографии. Молекула в виде ленты Мёбиуса А хиральна, и эту
хиральность удалось продемонстрировать по удвоению олефиновых сигналов
13С в присутствии хирального сольватирующего агента (+)-2,2,2-трифтор-1-(9-
антрил)-этанола. [На первый взгляд, может показаться, что даже в отсутствие
хирального сольватирующего агента в молекуле А присутствуют диастерео-
топные олефиновые атомы. Однако на самом деле это не так, потому что место
скручивания быстро (в шкале времени ЯМР) перемещается вдоль кольца, что
приводит к усреднению сигнала всех олефиновых (а также всех насыщенных)
атомов углерода.]
50%
всего
Рис. 11.96. Синтез молекулярной ленты Мёбиуса. ДМФА = N.N-диметилформамид. [Воспроиз-
ведено с разрешения из работы Walba, D. М., Richards, R. М. and Haltiwanger, R. С.
J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3220. Copyright © 1982 American Chemical Society,
Washington, DC.]
Синтез представляющего топологический интерес узла трилистника приве-
ден на рис. 11.91. Впоследствии молекула, имеющая форму трилистника, была
синтезирована в количествах, достаточных для расщепления на энантиомеры
и определения абсолютной конфигурации.429
д. Кубан, тетраэдран, додекаэдран, адамантан
и бакминстерфуллерен
В заключение данной главы рассмотрим тему, привлекательную с эстетической
точки зрения, а именно платоновы тела. Платоновы тела представляют собой
высокосимметричные многогранники: тетраэдр (Td), октаэдр (Oh), куб (Oh), до-
декаэдр (Ih) и икосаэдр (Ih) (см. разд. 4-3.6). В октаэдре к одной вершине сходятся
четыре ребра, а в икосаэдре — пять, поэтому эти фигуры нельзя сконструировать
из тетракоординированного углерода и водорода; однако чисто углеродное соеди-
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
523
нение бакминстерфуллерен (С60, см. ниже) имеет форму усеченного икосаэдра.
Соответствующие трем другим платоновым телам углеводороды (СН)„, а именно
кубан (СН)8, додекаэдран (СН)20 и тетраэдран (СН)4, были синтезированы, хотя
последний был получен только в виде тетра-/ире/и-бутильного производного.
Кубан был синтезирован в 1964 г.430 (см. также [431, 432]). Синтез схема-
тически представлен на рис. 11.97, его основными стадиями являются фото-
химическая (2+2)-димеризация бронированного дициклопентадиена, сужение
пятичленного цикла до четырехчленного в процессе перегруппировки Фаворс-
кого и свободнорадикальное декарбоксилирование. Альтернативный синтез,433
представленный на рис. 11.98, интересен не только потому, что он существенно
короче, но также и потому, что исходным соединением для него служит комплекс
циклобутадиена.
1) носнгснгон, н*
2) /iv
1)SOCI2
1) КОН. Н*
2)5ОС1г
3) (СН3)зСОгН
4) А
1)К
2) КОН, Н*
2) / ВиООН
3) А
Рис. 11.97. Синтез кубапа.
Рис. 11.98. Альтернативный синтез кубана.
Как и ожидалось, в спектре .ЯМР кубана обнаруживается единственный сиг-
нал *Н (при 4.04 м. д.)434 и единственный сигнал 13С (при 47.3 м. д.).435 Методом
дифракции электронов436 было найдено, что связи в этой структуре (157.5 пм,
1.575 А) длиннее, чем в циклобутане. Ранние данные РСА437 показали, что угол
С-С-Н равен 123 127°, это предполагает высокую степень 5-характера связей
С— Н, согласующуюся с высокой степенью //-характера связей С—С, вызванной
валентным углом 90°. Неожиданно, КССВ 13С-Н<оказалась равной 153.8 Гц,435
что позволяет оценить 5-характер С Н-связи всего в 30.8%, если воспользо-
ваться соотношением438 %5=0.2J'3( н. Возможно, что для таких напряженных
структур, как кубан, к этому соотношению следует отнестись с осторожностью.
На основании данных о теплоте сгорания,439 энергия напряжения в кубане была
524
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
оценена351 в 166 ккал-моль 1 (695 кДж-моль ’). Несколько меньшее значение
(154.7 ккал-моль 1, 647 кДж-моль -1) было получено в результате расчетов.440 Хотя
возможно это и случайность, но данные значения близки к шестикратной энергии
напряжения в циклобутане (табл. 11.4). (Обзор по химии кубана см. в [432]).
Тетра-л/реш-бутилтетраэдран (рис. 11.99) был синтезирован в 1978 г. груп-
пой Майера.441 Весьма простая синтетическая схема, приведенная на рис. 11.99,
оставляет в тени и труднодоступность исходного продукта, и огромный труд,
стоявший за разработкой оптимальных условий для каждой стадии. Полученное
соединение было охарактеризовано с помощью РСА 442 и спектральными мето-
дами 443(например, ЯМР 'Н: 8= 1.18 м. д.; ЯМР: 13С, 8 = 9.27, 27.16, 31.78 м. д.;
характеристичен сигнал углерода в сильном поле в тетраэдране, похожий
на сигнал в циклопропане; интересно и то, что первичный и четвертичный
углеродные атомы шрелг-бутильной группы появляются в обратном порядке,
последний находится в более сильном поле). Соединение достаточно стабильно:
оно плавится при 135 °C с разложением и при этом термически превращается
в тетра-лгрелг-бутилциклобутадиен, который можно снова превратить в тетраэд-
ран фотохимически. Энергия активации для такого взаимопревращения весьма
высока: АН*=25.5 ккал-моль 1 (106.7 кДж моль-1), a АА*=-10.3 калмоль’-К 1
(-43.1 Дж-моль-1-К1). Напряжение в тетраэдране очень велико, по оценкам
оно составляет 130-150 ккал-моль 1 (544-628 кДж-моль ’). 24 440 Все попытки
синтезировать сам тетраэдран оказались безуспешными, и причины этого были
объяснены. 24,90’444
Рис. 11.99. Синтез тетра-»?/?е»;-бутилтетраэдрана.
Последним из синтетически доступных углеводородов, моделирующих пла-
тоновы тела, был додекаэдран (рис. 11.100).445,446 (Оригинальный синтез состоит
из 23 стадий и потому здесь не приводится.) Определенная методом РСА струк-
тура этого соединения продемонстрировала ожидаемую симметрию lh, причем,
связи С-С (153.5 154.1 пм, 1.535-1.541 А) и валентные углы (~ 108°) оказались
близкими к нормальным. Было бы интересно узнать напряжение в додекаэдране,
поскольку это одна из немногих молекул, для которой различные силовые поля
приводят к совершенно разным оценкам, силовое поле Энглера-Шлейера351 дает
величину ~40 ккал-моль 1 (167 кДж-моль *), а силовое поля Эллинджсра и др.350
дает почти в два раза большее значение.
Рис. 11.100. Додекаэдран
Были синтезированы и многие другие интересные каркасные углеводороды,24,448
но здесь мы упомянем только адамантан (рис. 11.101), и не только из-за его высо-
Стереохимия конденсированных, мостиковых и каркасных циклических систем
525
кой симметрии (Td) и аналогии с алмазной решеткой, но и потому что, в отличие
от других упоминавшихся в этом разделе углеводородов, это совершенно устой-
чивая молекула, представляющая собой продукт термодинамически контролиру-
емой изомеризации многих других углеводородов С10Н16.
Адамантан
экзо или эндо, или иной С10Н1Б
Рис. 11.101. Синтез адамантана.
Адамантан (обзоры см. в [24, 449, 450]) был впервые выделен в 1933 г. из
чехословацкой нефти;451 его структура была правильно установлена уже в то
время, а несколькими годами позже подтверждена с помощью специально разра-
ботанного длинного и дающего низкий выход синтеза.452 Соединение оставалось
большой редкостью только до тех пор, пока Шлейер не обнаружил,453 что оба
гидрированных изомера экзо- и энЗо-бициклопентадиена при обработке хлори-
дом алюминия дают адамантан с выходом -20% Другие углеводороды С10Н16
изомеризуются еще чище; например, твистан (рис. 4.10) при обработке хлоридом
алюминия быстро изомеризуется в адамантан с почти 100%-ым выходом.454
Хотя модель адамантана представляется свободной от напряжения, сама моле-
кула характеризуется напряжением —7.6 ккал-моль 1 (31.8 кДж-моль *). Это сущес-
твенно больше, чем напряжение в циклогексане. В скелете адамантана валентные
углы оказываются практ ически точно тетраэдрическими. Однако, как мы видели
раньше, валентный угол С-СН2-С не должен быть строго тетраэдрическим; его
оптимальная величина (в пропане) составляет 112.5°, а в слегка напряженном
циклогексане этот угол равен 111.5°. Его дальнейшее уменьшение до 109.5° явля-
ется причиной дополнительного напряжения в адамантане, что вновь показывает,
как молекулярные модели могут привести к ошибочным выводам.
В самом конце мы коснемся аллотропной формы углерода С60, которая была
первоначально получена при испарении графита (направленным лазерным
импульсом) в плотном гелиевом потоке. В этом эксперименте 455,456 образуются
несколько крупных углеродных кластеров, среди которых, как это было пока-
зано с помощью масс-спектрометрии, больше всего С60. Авторы постулировали,
что молекула С60 представляет собой закрытый многогранник с 60 вершинами
и 32 гранями, из которых 20 шестиугольные (ароматические), 12 пятиугольные
(рис. 11.102). Из-за сходства этой структуры с геодезическим куполом, спро-
ектированным архитектором по имени Бакминстер Фуллер, это соединение
получило название «бакминстерфуллерен»; его также называют «футболеном»,
под этим именем он описывается в Chemical Abstracts, или «сокерболеном».
После его первоначального обнаружения в камере масс-спектрометра бакмин-
стерфуллерен был получен и выделен при испарении графитовых электродов
в атмосфере гелия или аргона при давлении 50-100 мбар (38—75 мм рт. ст.)
с последующей экстракцией сажеподобного продукта бензолом. 457 В результате
этой процедуры получается главным образом С60 (кристаллы горчичного цвета),
а также более глубоко окрашенный С70 (с похожей структурой) в соотношении
— 5:1. Бакминстерфуллерен (С60) очищают хроматографически458 или с по-
526
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
мощью селективного комплексообразования с и-трет-бутилкаликс[8]ареном
(см. рис. 11.85).459 Хотя определение кристаллической структуры С60 методом
дифракции рентгеновских лучей осложняется ориентационной разупорядо-
ченностью, вызванной «вращением» почти сферических молекул в кристалле
относительно друг друга,460 рентгеноструктурный анализ его производного
C60(OsO4)’4-/-Bu-py (ру = пиридин) подтвердил, что он имеет структуру усечен-
ного икосаэдра (Ih) родоначальной молекулы.461 Длины связей в нем в месте
сочленения шестичленных циклов равны 139 пм (1.39 А), а в месте сочленения
шести- и пятичленных циклов — 143 пм (1.43 А).
Рис. 11.102. Бакминстерфуллерен.
Открытие новой аллотропной формы углерода вызвало большой интерес к бак-
минстерфуллерену и к высшим фуллеренам (таким как С70). По этому вопросу
имеется несколько обзоров,462 467 а в 1992 г. фуллеренам был посвящен целый
номер журнала Accounts of Chemical Research (Vol. 25, No. 3).
Литература
1. Cahn, R. S., Ingold, Sir C., and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385.
2. Cross, L. C. and Klyne, W., collators. PureAppl. Chem. 1976, 45, 11.
3. Anet, F. A. L. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2125.
4. Wislicenus, J. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1901, 34, 2565.
5. McCoy, L. L. and Nachtigall, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 1321.
6. Bjemim, N. Z. Phys. Chem. 1923,106, 219.
7. Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1894, 65, 572.
8. Baeyer, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1890, 258, 145.
9. Bloomfield, J. J. and Fuchs, R. J. Chem. Soc. В 1970, 363.
10. Inoue, Y, Kurosawa, K., Nakanishi, K., and Obara, H. J. Chem. Soc. 1965, 3339.
11. Sicher, J., Sipos, F., and Jonas, J. Coll. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 262.
12. Delben, F. and Crescenzi, V. J. Solution Chem. 1978, 7, 597.
13. Kuhn, L. P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2492; 1954, 76, 4323.
14. Barnier, J. -P. and Conia, J. -M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 281.
15. Monti, J. P., Faure, R., and Vincent, E. J. Org. Magn. Reson. 1975, 7, 637.
16. Чуковская E. Ц., Доставалова В. И., Камышева А. А., Фрейдлина Р. X. Изв. АН СССР.
Сер. хим. 1981, 1801.
17. Eliel, Е. L. and Pietrusiewicz, К. М. Org. Magn. Reson. 1980,13, 193.
18. (a) Christi, М., Reich, Н. - J., and Roberts, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 83, 3463.
(b) Christi, M. and Roberts, J. D. J. Org. Chem. 1972, 37, 3443.
Литература
527
19. Dalling, D. К. and Grant, D. M. (a) J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 6612; (b) ibid. 1972, 94,
5318.
20. Goering, H. L. and Senes, C. J Am. Chem. Soc. 1952, 74 5908.
21. Baeyer, A. yon Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1885,18. 2277.
22. Ramsay, О. B. «Molecular Models in the Early Development of Stereochemistry», in
Ramsay, О. B., ed., van't Hoff-Le Bel Centennial, ACS Symposium Series 12, American
Chemical Society, Washington, DC, 1975, p. 74.
23. Liebman, J. F. and Greenberg, A. Chem. Rev. 1976, 76, 311.
24. Greenberg, A. and Liebman, J. F. Strained Organic Molecules, Academic Press,
New York 1978.
25. Вуркерт У., Эллинджер H. Молекулярная механика. Пер. с англ. М. : Мир, 1986
26. Wiberg, К В. Angew. Chem. Int Ed Engl. 1986.25, 312
27. Liebman, J. F. and Greenberg, A. Molecular Structure and Energetics, Vol. 2, VCH, Deerfield
Park, FL, 1987.
28. Schleyer, P. v. R., Williams, J. E., and Blanchard, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2377.
29. TRC Thermodynamic Tables, Hydrocarbons, Vol. VII, Thermodynamic Research Center, The
Texas A&M University System, College Station, TX, 1991.
30. Chickos, J. S., Hesse, D. G., Panshin, S. Y, Rogers, D. W., Saunders, M, Uffer, P M., and
Liebman, J. F. J. Org. Chem. 1992, 57, 1897.
31. Sachse, H Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 1363; Z Phys. Chem. 1892,10, 203
32. Brown, H. C., Fletcher, R. S., and Johannesen, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73. 212
(особенно см. сноску 21).
33. Prelog, V. «Bedeutung der vielgliederigen Ringverbindungen fur die theoretische organische
Chemie», in Todd, A. R., ed., Perspectives in Organic Chemistry, Interscience, New York,
1956, p. 96.
34. Prelog, V Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1433.
35. Sicher J Prog. Stereochem. 1962,3, 202.
36. Bloomfield, J. J., Owsley, D. C, and Nelke, J. M. Org React. 1976, 23, 259.
37. Ruzicka, L., Brugger, W., Pfeiffer, M, Schinz, H., and Stoll, M. Helv. Chim. Acta 1926, 9. 499.
38. Ruggli, P. Justus Liebigs Ann. Chem. 1912, 392, 92.
39. Ziegler, K. «Methoden zur Herstellung und Umwandlung grosser Ringsysteme», in Houben-
Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4th ed., Vol. 4, pt. 2, Thieme Verlag, Stuttgart,
Germany, 1955, p. 729.
40. Molander G. A. Acc. Chem. Res. 1998, 31. 603; Yet, L. Chem. Rev. 2000, 100 2963.
41. Nicolaou, К. C Tetrahedron 1977, 33 683; Trost, В. M and Verhoeven, T. R. J Am. Chem.
Soc. 1980,102, 4743.
42. Abraham, R. 1, Banks, H. D.. Eliel. E. L., Hofer. O., and Kaloustian, M. K. J. Am. Chem.
Soc. 1972, 94, 1913.
43. Illuminati, G. and Mandolini, L. Acc. Chem. Res. 1981,14, 95.
44. Хэммонд Дж. «Пространственные факторы в равновесных системах», в кн. :
Пространственные эффекты в органической химии. Под ред. М. С. Ньюмена.
Пер. с англ. /Под ред. А. Н. Несмеянова. М.; ИЛ, 1960, гл. 9, с. 431-477.
45. Nilsson, Н. and Smith, L. Z Phys. Chem. 1933,166A, 136.
46. Tenud, L., Farooq, S., Seibl, J., and Eschenmoser, A. Helv. Chim. Acta 1970, 53, 2059.
47. (a) Baldwin, J. E. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 734. T3&. (b) Baldwin, J. E., Cutting,
J., Dupont, W., Kruse, L., Silbermann, L., and Thomas, R. C. J. Chem. Sue. Chem. Commun.
1976, 736. See also Johnson, C. D. Acc. Chem. Res. 1993,26, 476.
528
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
48 Baldwin, J. «Rules for Ring Closure», Ciba Foundation Symposium 53, Further Perspectives
on Organic Chemistry, Elsevier, New York, 1978, p. 85.
49. Burgi, H. B., Dunitz, J. D., Lehn, J. M., and Wipff, G. Tetrahedron 1974, 30, 1563.
50. Baldwin, J. E. and Reiss, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 77.
51. Baldwin, J. E., Thomas, R. C., Kruse, L. I., and Silbermann, L. J. Org. Chem. 1977,42, 3846
52. Baldwin, J. E. and Kruse, L. I. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 233.
53. Baldwin, J. E. and Lusch, M. J. Tetrahedron 1982, 38, 2939.
54. Mohr, E. J. Prakt. Chem. 1918, 98 [2], 315.
55. Aschan, O. Chemie der Alicyclischen Verbindungen, Vieweg & Sohn, Braunschweig,
Germany, 1905, p. 329.
56. Shriner, R. L., Adams, R., and Marvel, C. S. «Stereochemistry», in Gilman, H., ed., Organic
Chemistry, Wiley, New York, 1938, p. 238.
57. Jensen, F. R. and Bushweller, С. H. (a) J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3223; (b) ibid. 1969, 91,
5774.
58. Barton, D. H. R. Experientia 1950, 6, 316; reprinted in Top. Stereochem. 1971, 6, 1.
59. Илиел Э., Аллинжер H., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. Пер. с
англ. /Под ред. А. А. Ахрема. - М.: Мир, 1969.
60. Russell, С. A. «The Origins of Conformational Analysis», in Ramsay, О. B., ed., van't Hoff-
Le Bel Centennial, ACS Symposium Series 12, American Chemical Society, Washington,
DC, 1975, p. 159.
61. Eliel, E. L. J. Chem. Educ. 1975,52, 762.
62. Hassel, O. Tidsskr. Kjemi Bergvesen Met. 1943, [3] 5, 32; Engl, transl. Hedberg, K. Top.
Stereochem. 1971,6, 11.
63. Davis, M. and Hassel, O. Acta Chem. Scand. 1963,17, 1181.
64. Алексеев H. В., Китайгородский А. И. Ж. структ. хим. 1963, 4, 163. Geise, H. J., Buys,
H. R„ and Mijlhoff, F. C J. Mol. Struct. 1971, 9, 447.
65. См. также Dommen, J., Brupbacher, T, Grassi, G., and Bauder, A. J. Am. Chem. Soc. 1990,
112, 953 (и ссылки).
66. Dunitz, J. D. J. Chem. Educ. 1970, 47, 488.
67. Romers, C., Altona, C., Buys, H. R., and Havinga, E. Top. Stereochem. 1969, 4, 39.
68. Barton, D. H. R., Hassel, O., Pitzer, K. S., and Prelog, V. Nature (London) 1953,172, 1096;
Science, 1954,119, 49.
69. Anet, F. A. L. and Anet, R. «Conformational Processes in Rings», in Jackman, L. M. and
Cotton, F. A., eds., Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, Academic Press,
New York, 1975, p. 543.
70. Sandstrom, J. DynamicNMR Spectroscopy, Academic Press, New York, 1982.
71. (a)Aydin, R. and Gunther, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1981,20, 985; (b) Hofner, D.,
Lesko, S. A., and Binsch, G. Org. Magn. Reson. 1978, 11, 179.
72. van de Graaf, B-, Baas, J. M. A., and van Veen, A. Rec. J. R. Neth. Chem. Soc. 1980, 99, 175.
73. Anderson, J. E. Top. Curt: Chem. 1974, 45, 139.
74. Kellie, G. M. and Riddell, F. G. Top. Stereochem. 1974, 8, 225.
75. Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8127.
76. Jensen, F. R. and Bushweller, С. H. Adv. Alicycl. Chem. 1971, 3, 139.
77. Lamaudie, M. J. Phys. Radium 1954,15, 650.
78. Berlin, A. J. and Jensen, F. R. Chem. Ind. {London) 1960, 998.
79. Reeves, L. W. and Stromme, К. O. Can. J. Chem. 1960, 38, 1241.
80. Фишман А. И., Ремизов А. Б., Столов А. Е.Докл. АН СССР. 1981, 260, 683.
Литература
529
81. Anet, F. A. L., Bradley, С, H., and Buchanan, G. W. J Am. Chem. Soc. 1971, 93, 258.
82. Winstein, S. and Holness, N. J. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5562.
83. Eliel, E. L. Chem. Ind (London) 1959, 568.
84 Marshall, J L. Carbon-Carbon and Carbon Proton NMR Couplings: Applications to Organic
Stereochemistry and Conformational Analysis, Verlag Chemie, Deerfield Park, FL, 1983.
85. Anteunis, M. J. O. «Some Results and Limitations in Conformational Studies of Six-
Mcmbered Heterocycles», in Chiordoglu, G., ed., Conformational Analysis, Scope and
Present Limitations. Academic Press, New York, 1971, p. 32.
86. Eliel, E. L. and Ro, R. S. (a) J. Am. Chem. Soc. 1957, 79 5992; (b) ibid. 1957, 79, 5995.
87. Хирш Дж. «Таблица конформационных энергий», в кн.: Избранные проблемы стерео-
химии. Под ред. Н. Аллинжера, Э. Илиела. Пер. с англ. /Под ред. В. И. Соколова - М.:
Мир, 1970, с. 199-216.
88. Bushweller, С. Н. «Stereodynamics of Cyclohexane and Substituted Cyclohexanes.
Substituent A Values», in Juaristi, E., ed., Conformational Behavior of Six-Membered Rings,
VCH, New York, 1995, p. 25,
89. Schneider, H. -J. and Hoppen, V. J. Org. Chem. 1978, 43, 3866.
90. Eliel, E. L. and Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, New York, 1994.
91. Allinger, N. L. and Tribble, M. T. Tetrahedron Lett. 1971,3259.
92. Booth, H. and Everett, J. R. (a) J Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 278; (b) J. Chem. Soc.
Perkin 2 1980, 255.
93. Wiberg, К. B., Hammer, J. D., Castejon, H., Bailey, W. F., DeLeon, E. L., and Janet, R. M.
J. Org. Chem. 1999, 64, 2085.
94. Eliel, E. L. and Kandasamy, D. J. Org Chem. 1976, 44 3899
95. Allinger, N. L., Szkrybalo, W, and Van-Catledge, F. A. J. Org. Chem. 1968, 33, 784.
96. Manoharan, M. and Eliel, E. L. (a) Tetrahedron Lett. 1983,24, 453; (b) J. Am. Chem. Soc.
1984, 106, 367.
97. Booth H. and Grindley, T. B. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 1013.
98. Leonard, J. E., Hammond, G. S., and Simmons, H. E. J. Am. Chem Soc. 1975, 97, 5052.
99. Allinger, N. L., Miller, M. A., Van-Catledge, F. A., andHirsch, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1967,
83, 4345.
100. Eliel, E. L. and Enanoza, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8072.
101. Jordan, E. A. and Thome, M. P. Tetrahedron 1986, 42, 93.
102. Сап, C A., Robinson, M. J. T, and Tchen, C. D. A. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 897.
103. Corey, E. J. and Feiner, N. F. J Org. Chem. 1980, 45 765.
104. Eliel, E. L. and Haubenstock, H. J. Org. Chem. 1961, 26 3504.
105. Hudlicky, T. and Cebulak, M. Cyclitols and Their Derivatives, VCH, New York, 1993.
106. Angyal, S. J. Q. Rev. Chem. Soc. 1957, 11, 112.
107. Allinger, N. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3443.
108. Kellie, G. M. and Riddell, F. G. J. Chem. Soc. Perkin 2 1975, 740.
109. van Arkel, A. E. Rec. Trav. Chim. 1932, 51, 1081; 1933, 52, 1013; 1934, 53, 246.
110. Edward, J. T, Fanell, P. G., Kirchnerova, J., Halle, J. -C., and Schaal, R. Can. J. Chem. 1976,
54, 1899.
111. Lemieux, R. U., Kullnig, R. K., Bernstein, H. J., and Schneider, W. G. J. Am. Chem. Soc
1958, 80, 6098.
112. McConnell, H. M. J. Chem. Phys. 1957, 27, 226.
113. (a) Eliel, E. L., Gianni, M. H., Williams, T. H., and Stothers, J. B. Tetrahedron Lett. 1962, 741.
(b) Eliel, E. L. and Gianni, M. H Tetrahedron Lett. 1962,97
530
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
114. Stothers, J. В. Carbon-13 NMR Spectroscopy, Academic Press, New York, 1972.
115. Duddeck, H. Top. Stereochem. 1986,16, 219.
116. Morin, F. G. and Grant, D. M. «Use of Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance in
the Conformational Analysis of Hydroaromatic Compounds», in Rabideau, P. W., ed.,
Conformational Analysis of Cyclohexenes, Cyclohexadienes, and Related Hydroaromatic
Compounds, VCH, New York, 1989, p. 127.
117. Rabideau, P. W., ed., Conformational Analysis of Cyclohexenes, Cyclohexadienes and
Related Hydroaromatic Compounds, VCH, New York, 1989.
118. Vierhapper, F. W. and Wilier, R. L. Org. Magn. Reson. 1977, 9, 13.
119. Eliel, E. L., Bailey, W. F., Kopp, L. D., Wilier, R. L., Grant, D. M., Bertrand, R., Christensen,
K. A., Dalling, D. K., Duch, M. W, Wenkert, E., Schell, F. M., and Cochran, D. W. J. Am.
Chem. Soc. 1975, 97, 322.
120. Eliel, E. L., Haubenstock, H., and Acharya, R. V. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 2351.
121. Allinger, N. L., Freiberg, L. A., and Hu, S. -E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 2836.
122. Richer, J. C., Pilato, L. A., and Eliel, E. L. Chem. Ind. (London) 1961, 2007.
123. Schreiber, J. and Eschenmoser, A. Helv. Chim. Acta 1955, 38, 1529.
124. Deslongchamps, P. Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry, Pergamon Press, New
York, 1983.
125. Saunders, W. H. and Cockerill A. F. Mechanisms of Elimination Reactions, Wiley,
New York, 1973.
126. Grob, C. A. and Schiess, P. W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6, 1. Grob, C. A. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1969,8, 535.
127. Curtin, D. Y. and Harder R. J. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2357.
128. Anet, F. A. L. «Conformational Analysis of Cyclohexenes», in ref. 117, p. 1.
129. Scharpen L. H., Wbllrab, J. E., and Ames, D. P. J. Chem. Phys. 1968, 49, 2368.
130. Ogata, T. and Kozima, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1969, 42, 1263.
131. Chiang, J. F. and Bauer, S. H. (a) J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1898; (b) ibid. 1970,92, 1614.
132. Geise, H. J. and Buys, H. R. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1970, 89, 1147.
133. Auf der Heyde, W. and Luttke, W. Chem. Ber. 1978, 111, 2384.
134. Anet, F. A. L. and Haq, M. Z. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3147.
135. Burke, L. Theor. Chim. Acta 1985, 68, 101.
136. Dashevsky, V. G. and Lugovsky, A. A. J. Mol. Struct. 1972,12, 39.
137. Bucourt, R. Top. Stereochem. 1974, 8, 159.
138. Anet, F. A. L. and Yavari, I. Tetrahedron 1978, 34, 2879.
139. Lipkowitz, К. B. «Application of Empirical Force-Field Calculations to the Conformational
Analysis of Cyclohexenes, Cyclohexadienes and Hydroaromatics», in ref, 117, p. 209.
140. Lambert, J. B., Clikeman, R. R., Taba, К. M., Marko, D. E., Bosch, R. J., and Xue, L. Acc.
Chem. Res. 1987,20, 454.
141. Зефиров H. С., Самошин В. В., Ахметова Г. М. Ж. орг. хим. 1985, 21, 224.
142. Senda, Y. and Imaizumi, S. Tetrahedron 1974,30, 3813.
143. Lessard, J., Tan P. V. M, Martino, R., and Saunders, J. K. Can. J. Chem. 1977,55, 1015, 1017.
144. Lu, К. C., Chiang, R. L., and Chiang, J. F. J. Mol. Struct. 1980, 64, 229.
145. Sakashita, K. Nippon Kaguku Zasshi 1960, 81, 49; Chem. Abstr. 1960, 54. 12015b.
146. Vails, J. Bull. Soc. Chim. Fr. 1961,432. Vails, J. and Toromanoff, E. Bull Soc. Chim. Fr.
1961, 758.
147. Barili, P. L., Belluci, G., Marioni, F., Morelli, I., and Scartoni, V. J. Org. Chem.
1972, 37, 4353.
Литература
531
148. Fahey, R. C. Top. Stereochem. 1968, 3, 237.
149. Ottar, B. Acta Chem. Scand. 1947,1, 263.
150. Наумов В. А., Беззубов В. M. Ж. структ. хим. 1967, 8, 530.
151. Wohl, R. A. Chimia 1974. 28. 1.
152. Fiirst, A. and Plattner, Р. A. Abstract Papers of the 12 th International Congress of Pure and
Applied Chemistry, New York, 1951, p. 409.
153. Lamaty, G., Tapiero, C., and Wylde, R. Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 4010.
154. Rabideau P. W. and Sygula, A. «Conformational Analysis of 1, 3-Cyclohexadienes and
Related Hydroaromatics», in ref. 117, p. 65.
155. Traetteberg, M. Acta Chem. Scand. 1968, 22, 2305.
156. Oberhammer, H. and Bauer, S. H. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 10.
157. Rabideau, P. W. «Conformational Analysis of 1. 4-Cyclohexadienes and Related
Hydroaromatics», in ref. 117, p. 89.
158. Carreira, L. A., Carter, R. O., and Durig, J. R. J. Chem. Phys. 1973, 59, 812.
159. Raber, D. J., Hardee, L. E., Rabideau, P. W., and Lipkowitz, К. B. J. Am. Chem. Soc. 1982,
104, 2843.
160. Jeffrey, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7218.
161. Rabideau, P. W. Acc. Chem. Res. 1978,11, 141.
162. Lambert, J. B. «Conformational Analyses of Six-Membered Carbocyclic Rings with
Exocyclic Double Bonds», in ref. 117, p. 47.
163. Dillen, J. andGeise, H. J. (a) J. Mol. Struct. 1980, 69. 137; (b) J. Chem. Phys. 1979, 70, 425.
164. Allinger, N. L., Tribble, M. T., and Miller, M. A. Tetrahedron 1972, 28, 1173.
165. Huet, J., Maroni-Bamaud, Y, Anh, N. T., and Seyden-Penne, J. Tetrahedron Lett. 1976, 159.
166. Alonso, J. J. Mol. Struct. 1981, 73, 63.
167. Lambert, J. B., Carhart, R. E., and Corfield, P. W. R. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3567.
168. Anet, F. A. L., Chmumy, G. N., and Krane, J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4423.
169. Ibrahim, M. R. J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 443.
170. Ashby, E. C. and Laemmle, J. T. Chem. Rev. 1975, 75, 521.
171. Boone, J. R. and Ashby, E. C. Top. Stereochem. 1979. 11, 53.
172. Wigfield, D. C. Tetrahedron 1979,35, 449.
173. Wheeler, О. H. andZabicky, J. C. Can. J. Chem. 1958, 36, 656.
174. (a) Brown, H. C. and Krishnamurthy, S. J Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7159.
(b) Krishnamurthy, S. and Brown, H. C. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3383.
175. Eliel, E. L., Martin, R. J. L., and Nasipuri, D. Org. Syn. 1967,47, 16; Coll. Vol. 5, p. 175.
176. Reetz, M. T. and Stanchev, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 328; see also Reetz, M.
T., Harmat, N., and Mahrwald, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 342.
177. Dauben, W. G., Fonken, G. J., and Noyce, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2579.
178. Burgi, H. B., Dunitz, J. D., and Shefter, E. J Am. Chem. Soc. 1973, 95. 5065.
179. Dosen-Micovic, L., Li, S., and Allinger, N. L. J. Phys. Org. Chem. 1991, 4, 467.
180. Jensen, F. R. and Beck, В. H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1066.
181. Gerig, J. T. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 1065. Gerig, J. T. and Rimmerman, R. A. J. Am.
Chem. Soc. 1970, 92, 1219.
182. Bernard, M, Canuel, L., and St.-Jacques, M. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2929.
183. Юрша И. А., Кабо Г. Я., Андреевский Д. Н. Нефтехимия. 1974, 14, 688.
184. Peerebom, М., van de Graaf. В., and Baas, J. M. A. Rec. J. R. Neth. Chem. Soc.
1982, 101, 336.
185. Lambert, J. B. and Clikeman, R. R. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4203.
532
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
186. (a) Johnson, F. Chem. Rev. 1968, 68, 375.
(b) Johnson, F. and Whitehead, A. Tetrahedron Lett. 1964, 3825.
187. Corey, E. J. and Enders, D. Tetrahedron Lett. 1976, 3.
188. Fraser, R. R. and Dhawan, K. L. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 674. Fraser, R. R.,
Banville, J., and Dhawan, K. L. J. Am. Chem. Soc. 1978,100, 7999.
189. Maruoka, K., Miyazaki, T., Ando, M., Matsumura, Y, Sakane, S., Hattori, K., and
Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2831.
190. Riddell, F. G. The Conformational Analysis of Heterocyclic Compounds, Academic Press,
New York, 1980.
191. Armarego, W. L. F. Stereochemistry of Heterocyclic Compounds, Parts 1 and 2, Wiley-
Interscience, New York, 1977.
192. Lambert, J. B. and Featherman, S. I. Chem. Rev. 1975, 75, 611.
193. Delpuech, J. J. «Six-Membered Rings», in Lambert, J. B. and Takeuchi, Y, eds., Cyclic
Organic Stereodynamics, VCH, New York, 1992, p. 169.
194. Lambert, J. B., Mixan, С. E., and Johnson, D. H. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4634.
195. Lambert, J. B., Keske, R. G., Carhart, R. E., and Jovanovich, A. P. J. Am. Chem. Soc. 1967,
89, 3761.
196. Eliel, E. L. Acc. Chem. Res. 1970, 3, 1.
197. Bushweller, С. H., Golini, J., Rao, G. U., and O’Neil, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3055.
198. Pihlaja, K. and Nikander, H. Acta Chem. Scand. 1977, B31, 265.
199. Eliel, E. L., Hargrave, K. D., Pietrusiewicz, К. M., and Manoharan, M. J. Am. Chem. Soc.
1982,104, 3635.
200. (a) Eliel, E. L. and Wilier, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1936.
(b) Wilier, R. L. and Eliel, E. L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1925.
201. Anet, F. A. L. and Yavari, I. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2794.
202. Vierhapper, F. W. and Eliel, E. L. J. Org. Chem. 1979, 44, 1081.
203. Eliel, E. L„ Kandasamy, D., Yen, C. -Y, and Hargrave, K. D. J. Am. Chem. Soc.
1980,102, 3698.
204. Crowley, P. J., Robinson, M. J. T, and Ward, M. G. Tetrahedron 1977, 33, 915.
205. Eliel, E. L. and Pietrusiewicz, К. M. Top. C-13 NMR Spetrosc. 1979, 3, 171.
206. Eliel, E. L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972,11, 739.
207. Гиттинс В. M., Уин-Джонс Е., Уайт Р. Ф. «Инверсия колец некоторых шестичленных
гетероцикличеких соединений», в кн. : Внутреннее вращение молекул. Под ред.
В. Дж. Орвилл-Томаса. Пер. с англ. - М. : Мир, 1977, с. 352 - 404.
208. Eliel, Е. L. and Knoeber, М. С. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5347; 1968, 90, 3444.
209. Jones, A. J., Eliel, E. L., Grant, D. M„ Knoeber, M. C., and Bailey, W. F. J. Am. Chem. Soc.
1971, 93, 4772.
210. Riddell, F. G. and Robinson, M. J. T. Tetrahedron 1967, 23, 3417.
211. Kopp, L. D. «Conformational Analysis of Nitrogen Containing Heterocycles», Ph. D.
Dissertation, University of Notre Dame, Notre Dame, IN. 1973; Diss. Abstr. Int.
В 1973, 34, 1425.
212. Bemath, G., Fiilop, E, Kalman, A., Argay, G., Sohar, P, and Pelczer, I. Tetrahedron 1984, 40,
3587.
213. Lambert, J. B. and Keske, R. G. J. Org. Chem. 1966, 31, 3429.
214. Кёрби Э. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. Пер. с англ. Под ред.
Н. С. Зефирова. - М. : Мир, 1985.
215. Juaristi, Е. and Cuevas, G. The Anomeric Effect, CRC Press, Boca Raton, FL, 1995.
Литература
533
216- Graczyk, Р. Р and Mikolajczyk, М. Top. Stereochem. 1994, 21, 159.
217. Thatcher, G. R. J., ed., The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects. ACS
Symposium Series 539, American Chemical Society, Washington, DC, 1993.
218. Стоддарт Дж. Стереохимия углеводов. Пер. с англ. /Под ред. Ю. А. Жданова. - М.:
Мир, 1975.
219 Franck, R. W. Tetrahedron 1983, 39, 3251
220. (a) de Hoog, A. J., Buys, H. R., Altona, C., and Havinga, E. Tetrahedron 1969, 25, 3365. (b)
de Hoog, A. J. and Havinga, E. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1970, 89, 972.
221. Edward, J. T. Chem. Ind (London) 1955, 1102.
222. Lemieux, R. U. and Chu, N J. Abstract Papers American Chemical Society 133rd Meeting,
1958, p. 31N.
223. Lemieux, R. U. «Rearrangements and Isomerizations in Carbohydrate Chemistry», in de
Mayo, P, ed. Wiley, New York, 1964. Lemieux, R. U. Pure Appl. Chem. 1971, 25, 527.
224. Lemieux, R. U., Koto, S., and Voisin, D. «The Exo-Anomeric Effect», in Szarek, W. A. and
Horton, D., eds., Anomeric Effect, Origin and Consequences, ACS Symposium Series 87,
American Chemical Society, Washington, DC, 1979, p. 17.
225. Wolfe, S., Whangbo, M. -H., and Mitchell, D. J. Carbohyd. Res. 1979, 69, 1.
226. Praly, J. -P. and Lemieux, R. U. Can. J. Chem. 1987, 65. 213.
227 Box, V. G. S. Heterocycles 1990, 31, 1151
228. Jeffrey, G. A. «The Structural Properties of the Anomeric Center in Pyranoses and
Pyranosides», in Szarek, W. A. and Horton, D., eds., Anomeric Effect, Origin and
Consequences ACS Symposium Series 87, American Chemical Society, Washington, DC,
1979, p. 50.
229. Pinto, В. M, Johnston, B. D., and Nagelkerke, R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5668.
230. Juaristi, E., Flores-Vela, A., Labastida, V, and Ordonez, M. J. Phys. Org. Chem. 1989, 2, 349.
231. Liebman, J. F. and Greenberg, A. Chem. Rev. 1989, 89. 1215.
232. Cremer, D. and Gauss, J. J Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7467.
233. Wiberg, К. B., Bonneville, G., and Dempsey, R. Isr. J. Chem. 1983, 23 85.
234. Wiberg, К. B. and Fenoglio, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3395.
235. Greenberg, A. and Hanis, J. J. Chem. Educ. 1982, 59, 539.
236. de Boer, T. J. Chimia 1977, 31, 483.
237 Breslow, R., Pecoraro, J., and Sugimoto, T Org. Syn. 1977,57, 41; Coll. Vol. VI, 361 (1988).
238. Breslow, R. (a)Pure Appl. Chem. 1971, 28. Ill; (b) Acc. Chem. Res. 1973, 6, 393.
239. Walborsky, H. M. and Impastato, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81. 5835.
240. Moriarty, R. M. Top. Stereochem. 1974, 8, 270.
241. Egawa, T, Fukuyama, T, Yamamoto, S., Takabayashi, F, Kambara, H , Ueda, T, and
Kuchitsu, K. J. Chem. Phys. 1987, 86, 6018.
242. Block, E., Corey, E. R., Penn, R. E., Renken, T. L., Sherwin, P. P., Bock, H., Hirabayashi, T,
Mohmand, S., and Solouki, B. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 3119.
243. Durig, J. R , Little, T. S., and Lee, M. J. J Raman Spectrosc. 1989, 20, 757.
244. Козина M. П., Мастрюков В. С., Мильвицкая Е. М. Успехи химии. 1982, 51, 1337
245. Hargittai, I. and Hargittai, М. Stereochemical Applications of Gas-Phase Electron
Diffraction, VCH, New York, 1988.
246. Altona, C, Geise, H. J., and Romers, C. Tetrahedron 1968, 24, 13.
247. Duax, W. L., Weeks, С. M., and Rohrer, D. C. Top. Stereochem. 1976, 9, 271.
248. Altona, C. and Sundaralingam, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8205.
249. Altona, C. NATO Adv. Study Inst. Ser. A 1982, 45, 161.
534
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
250. Haasnoot, С. A. G., de Leeuw, F. А. А. М.. de Leeuw, Н. Р. М., and Altona. С. Biopolymers
1981,20, 1211.
251. Pitner, Т. Р., Edwards, W. В., Bassfield, R. L., and Whidby, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1978,100, 246.
252. Aston, J. G., Schumann, S. C., Fink, H. L., and Doty, P. M. J. Am. Chem. Soc. 1941,63, 2029.
253. Kilpatrick, J. E., Pitzer, K. S., and Spitzer, R. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2483.
254. Fuchs, B. Top. Stereochem. 1978,10, 1.
255. Adams, W. J., Geise, H. J., and Bartell, L. S. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5013.
256. Hilderbrandt, R. L. and Shen, Q. J. Phys. Chem. 1982, 86, 587.
257. Hendrickson, J. B. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4537.
258. Cox, J. D. and Pilcher G. Thermochemistry of Organic and Organometallic Compounds,
Academic Press, New York, 1970.
259. Allinger, N. L., Dodziuk, H., Rogers, D. W., and Naik, S. N. Tetrahedron 1982, 38, 1593.
260. Prelog, V. and Kobelt, M. Helv. Chim. Acta 1949, 32, 1187.
261. Brown, H. C. and Ichikawa, K. Tetrahedron 1957,1, 221.
262. Dale, J. Top. Stereochem. 1976, 9, 199.
263. Anet, F. A. L. «Medium-Sized Oxygen Heterocycles», in ref. 264, p. 35.
264. Glass, R. S., ed., Conformational Analysis of Medium-Sized Heterocycles.
VCH, New York, 1988.
265. Stoddart, J. F. and Szarek, W. A. Can. J. Chem. 1968, 46, 3061.
266. Tochtermann, W. Top. Curr. Chem. 1970, 15, 378.
267. Hendrickson, J. B. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 7036, 7043, 7047.
268. Dale, J. Stereochemistry and Conformational Analysis, Verlag Chemie,
New York, 1978, p. 194.
269. Ermolaeva, L. I., Mastryukov, V. S„ Allinger, N. L., and Almenningen A. J. Mol. Struct.
1989,196, 151.
270. Menard, D. and St.-Jacques, M. Tetrahedron 1983, 39, 1041.
271. Desilets, S. and St.-Jacques, M. (a) J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 1641; (b) Tetrahedron
1988, 44, 7027.
272. Traetteberg, M. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 4265.
273. Butcher, S. S. J. Chem. Phys. 1965, 42, 1833.
274. Anet, F. A. L. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 458.
275. Jensen, F. R. and Smith, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 956.
276. Anet, F. A. L. Top. Curr. Chem. 1974, 45, 169. See also ref. 263, p. 51.
277. Anet, F. A. L. and Basus, V. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4424.
278. Pakes, P. W., Rounds, T. C., and Strauss, H. L. J. Phys. Chem. 1981, 85, 2469, 2476.
279. Dorofeeva, О. V, Mastryukov, V. S., Allinger, N. L., and Almenningen, A. J. Phys. Chem. (a)
1985, 89, 252; (b) 1990, 94, 8044; (с) Дорофеева О. В., Мастрюков В. С., Сиам К, Юбэнк
Дж. Д., Аллинджер Н. Л., Шефер Л. Ж. структ. хим. 1990, 31, 167.
280. Paquette, L. A. Tetrahedron 1975, 31, 2855; Асе. Chem. Res. 1993, 26, 57.
281. Bastiansen, О., Hedberg, L., and Hedberg. K. J. Chem. Phys. 1951,27, 1311.
282. Anet, F. A. L., Bourn, A. J. R., and Lin, Y. S. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3576.
283. Dunitz, J. D. PureAppl. Chem. 1971, 25, 495.
284. Anet, F. A. L. and Wagner, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5266.
285. Bryan, R. F. and Dunitz, J. D. Helv. Chim. Acta 1960, 43, 1.
286. Anet, F. A. L. and Krane, J. Isr. J. Chem. 1980, 20, 72.
287. Dunitz, J. D., Eser, H., Bixon, M., and Lifson, S. Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1572.
288. Hilderbrandt, R. L., Wieser, J. D., and Montgomery, L. K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8598.
Литература
535
289. Anet, F. A. L., Cheng, A. K., and Wagner, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9250.
290. Anet, F. A. L. and Rawdah, T. N. (a) J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 7810; (b) ibid. 1978, 100.
7166.
291. Dunitz, J. D. and Shearer, H. M. M. Helv. Chim. Acta 1960, 43, 18.
292. Atavin, E. G., Mastryukov, V. S., Allinger, N. L., Almenningen, A., and Sep, R. J. Mol.
Struct. 1989, 212, 87.
293. Schneider, H. -J. and Thomas, F. Tetrahedron 1976, 32, 2005.
294. Anet, F. A. L. and Cheng, A. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2420.
295. Rubin. В. H.. Williamson, M., Takeshita, M., Menger, F. M., Anet, F. A. L., Bacon, B., and
Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1984, 706, 2088.
296. Gallagher, M. J. «Cyclic Compounds: Conformation and Stereochemistry», in Verkade, J. G.
and Quin, L. D., eds., Phosphorus-31 NMR Spectroscopy’ and Stereochemical Analysis, VCH,
New York, 1987, p. 297.
297. Olah, G., ed., Cage Hydrocarbons, Wiley, New York, 1990.
298. Marchand, A. P. «Policyclic Cage Molecules: Useful Intermediates in Organic Synthesis and
an Emerging Class of Substrates for Mechanistic Studies», in ref. 299, p. 1.
299. Osawa E. and Yonemitsu. G.. eds. Carbocyclic Cage Compounds, VCH, New York, 1992.
300. Naemura, K. «High-Symmetry Chiral Cage-Shaped Molecules», in ref. 299. p. 61.
301. Cox, K. W., Harmony, M. D., Nelson, G., and Wiberg, К. B. J. Chem. Phys. 1969, 50, 1976.
302. Kirmse, W. and Hase, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 891.
303. Wiberg, К. B. and de Meijere, A. Tetrahedron Lett. 1969, 519.
304. Paukstelis, J. V. and Kao, J. -1. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4783.
305. Святкин В. А., Иоффе А. И., Нефедов О. М. Изе. АН СССР. Сер. хим. 1988, 78.
306. Pirkle, W. Н. and Lunsford, W. В. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7201.
307. Wiberg, К. B., Lupton, E. C., Wasserman, D. J., de Meijere, A., and Kass, S. R. J. Am. Chem.
Soc. 1984,106, 1740.
308. Mann, G. Z. Chem. 1966, 6, 106.
309. Meinwald, J., Tufariello, J. J., and Hurst, J. J. J. Org. Chem. 1964, 29, 2914.
310. Spelbos, A., Mijlhoff, F. C., Bakker, W. H., Baden R., and Van den Eden, L. J. Mol. Struct.
1911,38, 155.
311. Wiberg, К. B. and Wendoloski, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 5679.
312. Wiberg, К. B„ Burgmaier, G. J., and Warner, P. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 246.
313. Szeimies, G., Hamisch. J., and Baumgartel, O. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5183.
314. Wagner, H. -U., Szeimies, G., Chandrasekhar, J., Schleyer, P. v. R.. Pople, J. A., and Binkley,
J. S. J. Am. Chem. Soc. 1978, 700, 1210.
315. a) Wilberg, К. B., Bonneville, G., and Dempsey, R. Isr. J. Chem. 1983, 23, 85.
b) Wiberg, К. B. and Bonneville, G. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5385.
316. Hamisch, J., Baumgartel, O., Szeimies, G., van Meersche, M., Germain, G., and
Declercq, J. -P. J. Am. Chem. Soc. 1979, 707, 3370.
317. Szeimies-Seebach, U. and Szeimies, G. J. Am. Chem. Soc. 1978, 700, 3966.
318. Finke, H. L., McCullough, J. P., Messerly, J. E, Osborn, A., and Douslin, D. R. J. Chem.
Thermodyn. 1972, 4, 477.
319. Van den Enden, L. and Geise, H. J. J. Mol. Struct. 1981, 74, 309.
320. Allinger, N. L. and Coke, J. L. (a) J. Am. Chem. Soc. 1960,82, 2553; (b) ibid. 1959, 81, 4080.
321. Barrett, J. W. and Linstead, R. P. J. Chem. Soc. 1936, 611.
322. Chang, S. -J., McNally, D., Shary-Tehrany, S., Hickey, M. J., and Boyd, R. H. J. Am. Chem.
Soc. 1970, 92, 3109.
536
Глава 1L Конфигурация и конформация циклических молекул
323. Owen, L. N. and Peto, A. G. J. Chem. Soc. 1955, 2383.
324. Barkworth, P. M. R. and Crabb, T. A. Org. Magn. Reson. 1981, 17, 260.
325. Hiickel, W. Justus Liebigs Ann. Chem. 1925, 444. 1.
326. Van den Enden L., Geise, H. J., and Spelbos, A. J. Mol. Struct. 1978, 44 177.
327. Schucker, R C. J Chem. Eng. Data 1981, 26, 239.
328. Speros, D M. and Rossini, F. D. J. Phys. Chem. 1960, 64, 1723.
329. Dalling, D K., Grant, D. M., and Johnson, L F. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 3678.
330. Mann, В E. J Magn. Reson. 1976,2/, 17.
331. Linstead, R. P, Doering, W. E., Davis, S. B., Levine, P., and Whetstone, R. R. (a) J Am
Chem. Soc. 1942, 64, 1985, 1991, 2003, 2006, 2009, 2014. (b) Linstead, R. P. and Whet-
stone, R. R. J. Chem. Soc. 1950, 1428.
332. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова
М.: Мир, 1965.
333. Johnson, W S. J Am. Chem. Soc 1953, 75, 1498.
334. Allinger, N L., Honig, H., Burkert, U , Asolnai, L., and Huttner, G. Tetrahedron
1984,40 3449.
335. Allinger, N. L., Gorden, B. J., Tyminski, I. J., and Wuesthoff,M. T. J Org. Chem.
1971, 36, 739.
336. Honig, H. and Allinger, N. L. J. Org. Chem. 1985, 50. 4630.
337. Allinger, N. L. and Wuesthoff, M. T. J. Org. Chem. 1971, 36, 2051.
338. Grossel, M. C., Cheetham, Л. K., and Newsam, J. M. Tetrahedron Lett 1978, 5229.
339. Rabideau, P W., Wetzel, D. M., and Paschal, J W. J. Org. Chem 1982, 47 3993.
340. Ferrier, W G and Iball, J. Chem. Ind. (London) 1954, 1296.
341. Herbstein, F H., Kapon, M., and Reisner, G M. Acta Crystallogr В 1986, 42. 181.
342. Физер Л., Физер М. Стероиды. Пер. с англ. /Под ред. Н. Н. Суворова,
И. В. Торгова. - М.: Мир, 1964, 982 с.
343. Klyne, W. and Buckingham, J. Atlas of Stereochemistry, 2nd ed.. Vol. 1. Chapman and Hall,
London, 1978, p. 121.
344. Fawcett, J. K. and Trotter, J. J. Chem. Soc. В 1966, 174.
345. Wiberg, К. В and Connor, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4437
346. a) Almennmgen, A., Andersen, B., and Nyhus, B. A. Acta Chem. Scand. 1971, 25, 1217.
b) See also Levin, M D., Kaszynski, P., and Michl, J. Chem Rev 2000, 100 169.
347. Applequist, D E., Renken, T. L., and Wheeler, J. W. J. Org. Chem. 1982, 47, 4985.
348. Newton, M. D. and Schulman J. M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 773.
349. Wiberg, К. B. «Experimental Thermochemistry», in ref. 27, p. 151.
350. Allinger, N. L., Tribble, M. T., Miller, M. A., and Wertz, D. H. J. Am. Chem. Soc.
1971,93, 1637.
351. Engler, E M , Andose, J. D., and Schleyer, P v. R. J. Am. Chem. Soc 1973, 95, 8005.
352. Chiang, J. E, Wilcox, C. F., and Bauer, S. H. J Am. Chem. Soc. 1968, 90 3149.
353. Dallinga, G and Toneman, L. H. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1968, 87, 795
354. Yokozeki, A. and Kuchitsu, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 2356.
355. Ermer, O. and Dunitz, J. D. Helv. Chim. Acta 1969, 52, 1861.
356. Yokozeki, A., Kuchitsu., K., and Morino, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43. 2017.
357. Zimmerman, H. E. and Paufler, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 1514.
358. Yamamoto, S., Nakata, M., Fukuyama, T, Kuchitsu, K., Hasselman, D., and Ermer, O.
J. Phys. Chem. 1982, 86, 529.
359. Zefirov, N S and Palyulin, V Top. Stereochem. 1991,20, 171.
Литература
537
360. Laszlo, I. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, 84, 251.
361. Brown, W. A. C, Martin, J., and Sim, G. A. J. Chem. Soc. 1965, 1844.
362. Mastryukov, V. A., Popik, M. V., Dorofeeva, О. V., Golubinskii, A. V, Vilkov, L. V,
Belikova, N. A., and Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1333.
363. Jaime, C, Osawa, E., Takeuchi, Y., and Camps, P. J. Org. Chem. 1983, 48, 4514.
364. Skancke, P.N. THEOCHEM V)Kl, 36, 11.
365. Warner, P. M. and Peacock, S. J. Comput. Chem. 1982, 3, 417.
366. Bredt, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1924, 437, 1.
367. Fawcett, F. S. Chem. Rev. 1950, 47, 219.
368. Warner, P. M. Chem. Rev. 1989, 89, 1067.
369. Marshall, J. A. and Faubl, H. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5965.
370. Wiseman, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5966.
371. Becker, К. B. and Pfluger, R. W. Tetrahedron Lett. 1979, 3713.
372. Sellers, S. F., Klebach. T. C., Hollowood, F., Jones, M., and Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem.
Soc. 1982,104, 5492.
373. Alder, R. W. Acc. Chem. Res. 1983,16, 321; Tetrahedron 1990, 46, 683.
374. Lehn, J. -M. Acc. Chem. Res. 1978,11, 49; Pure Appl. Chem. 1978, 50, 871; Pure Appl.
Chem. 1980, 52, 2303.
375. Jolley, S. T, Bradshaw, J. S., and Izatt, R. M. J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 3.
376. Hayward, R. C. Chem. Soc. Rev. 1983,12, 285.
377. Parker, D. Adv. Inorg. Chem. 1983,27, 1.
378. Dietrich, B. «Cryptate Complexes», in Atwood, J. L., Davies, J. E. D., and MacNicol, D. D.,
eds., Inclusion Compounds, Vol. 2, Academic Press, New York, 1984, p. 337.
379. Weber, E. and Vogtle F. Top. Curr. Chem. 1981, 98, 1.
380. Gokel, G. W. Crown Ethers and Cryptands, The Royal Society of Chemistry, London, 1991.
381. Cram, D. J. and Trueblood, K. N. Top. Curr. Chem. 1981, 98, 43.
382. Cram, D. J. From Design to Discovery, American Chemical Society, Washington, DC,
1990. Cram, D. J. and Cram, J. M. Container Molecules and their Guests, Monographs in
Supramolecular Chemistry, No. 4, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994.
383. Tanner, M. E., Knobler, С. B., and Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1659.
384. Gutsche, C. D., Dhawan, B., No, К. H., and Muthukrishnan, R. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 3782.
385. Gutsche, C D. Calixarenes, Monographs in Supramolecular Chemistry, No. 1, Royal Society
of Chemistry, Cambridge, UK, 1989; Calixarenes Revisited, ibid., No. 6, 1998.
386. Ungaro, R. and Pochini A. «Flexible and Preorganized Molecular Receptors based on
Calixarenes», in ref. 387, p. 57.
387. Schneider, H. -J. and Durr, H., eds. Frontiers in Supramolecular Organic Chemistiy and
Photochemistry, VCH, New York, 1991.
388. Vicens, J. and Bohmer, V, eds., Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Compounds,
Kluwer, Boston, 1991; Bohmer, V. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 713.
389. Lehn, J. -M. Science, 1993, 260, 1762.
390. Weber, E., ed. Top. Curr. Chem. 1993, Vol. 165.
391. Altman, J., Babad, E., Itzchaki, J., and Ginsburg, D. Tetrahedron Suppl. 8, Part 1 1966, 279.
392. Wiberg, К. B. and Walker, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 5239. See also Wiberg, К. B.,
Dailey, W. P, Walker, F. H., Waddell, S. T, Crocker, L. S., and Newton, M. J. Am. Chem.
Soc. 1985, 107, 7247; Hedberg, L. and Hedberg, K. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7257.
393. Ginsburg, D. (a) Acc. Chem. Res. 1972, 5, 249; (b) Propellanes, Structure and Reactions,
Verlag Chemie, Weinheim, Germany, 1975; (c) Top. Curr. Chem. 1987, 137, 1.
538
Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
394. Wiberg, К. В. Chem. Rev. 1989, 89, 975.
395. Tobe, Y. «Propellanes», in ref 299, p. 125.
396. Шилл Г. Катенаны, ротаксаны и узлы. Пер. с англ. /Под ред. Р. Г. Костяновского. - М.:
Мир, 1973.
397. Walba, D. М. Tetrahedron 1985,41, 3161.
398. Dietrich-Buchecker, С. О. and Sauvage, J. -Р. Chem. Rev. 1987, 87, 795; Sauvage, J. -P. and
Dietrich-Buchecker, C., eds. Molecular Catenanes, Rotaxanes and Knots, Wiley-VCH, New
York, 1999.
399. Sauvage, J. -P., ed. New J. Chem. 1993, 17, No. 10/11.
400. Amabilino, D. B. and Stoddart, J. F. Chem. Rev. 1995, 95, 2725. Fyfe, M. С. T. and
Stoddart, J. F. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 393.
401. Wasserman, E. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4433.
402. Schill, G. Nachr. Chem. Tech. 1967, 15, 149.
403. Reuter, C, Mohry, A., Sobanski, A., and Vogtle, E. Chem. Eur J. 2000, 6, 1674. (Претселаиы
(от англ, pretzel — крендель) — это катенаны, в которых два продетых друг в друга
кольца ковалентно связаны мостиком. Такие молекулы по форме напоминают крендель.)
404. Chambron, J. -С., Dietrich-Buchecker, С., and Sauvage, J. -Р. Top. Сип: Chem. 1993,165,
131. Id. «From Classical Chirality to Topological Chiral Knots» in Semiyen, J. A., ed. Large
Ring Molecules, Wiley, New York, 1996.
405. Wasserman, E. Sci. Am. 1962, 207 [5], p. 94.
406. Harrison, I. T. J. Chem. Soc. Perkin 1 1974, 301.
407. Schill, G., Beckmann W, Schweickert, N, and Fritz, H. Chem. Ber. 1986, 119, 2647.
408. Harrison, I. T. and Harrison, S. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5723.
409. Merrifield, R. B. Science 1965, 150, 178.
410. Agam, G., Gravier, D., and Zilkha, A. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5206.
411. Ogino, H. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1303.
412. Ashton, P. R., Philp. D., Spencer, N., and Stoddart, J. F. J. Chem. Soc. Chem Commun. 1991,
1677.
413. Raymo, F. M. and Stoddart, J. F. Chem. Rev. 1999, 99, 1643.
414. Agam, G. and Zilkha, A. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5214.
415. Schill, G. and Zollenkopf, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1969, 721, 53.
416. Schill, G. and Liittringhaus, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 546.
417. Sauvage, J. -P. and Weiss, J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6108.
418. Dietrich-Buchecker, С. O. and Sauvage, J. -P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 189.
419. Ashton, P. R., Goodnow, T. T, Kaifer, A., Reddington, M. V., Slawin, A. M. Z., Spencer N.,
Stoddart, J. E, Vicent, C., and Williams, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989,28, 1396.
420. Stoddart, J. E «Template Directed Synthesis of New Organic Materials», in ref. 387, p. 251.
421. Anelli, P. L., Spencer, N., and Stoddart, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5131.
422. Amabilino, D. B. and Stoddart, J. F. Pure Appl. Chem. 1993, 65, 2351.
423. Ashton, P. R., Baxter, I., Cantrill, S. J., Fyfe, M. С. T, Glink, P. T, Stoddart, J. E, White, A.
J. P., and Williams, D. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1294.
424. Balzani, V, Credi, A., Raymo, F. M., and Stoddart, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000,
39, 3348; Ashton, P. R. and others, Chem. Eur. J. 2000, 6, 3558.
425. Gibson, H. W. «Rotaxanes», in Semiyen, J. A., ed., Large Ring Molecules, Wiley, New York,
1996.
426. Schmieder, R., Hiibner, G., Seel, C., and Vogtle, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1999, 38, 3528.
Литература
539
427. Sauvage, J. -P. Acc. Chem. Res. 1998,3/, 611.
428. (a) Walba, D. M., Richards, R., Sherwood, S. P., and Haltiwanger, R. C. J. Am. Chem. Soc.
1981, 103, 6213. (b) Walba, D. M, Richards, R. M, and Haltiwanger, R. C. J Am Chem.
Soc. 1982, 104 3219; Walba, D. M., Homan, T. C, Richards, R. M., and Halti-
wanger, R. C. New J. Chem. 1993,17, 661.
429. Dietrich-Buchecker, C., Rapenne, G., Sauvage, J. -P., De Cian, A., and Fischer, J. Chem Eur.
J 1999,5, 1432.
430. Eaton, P. E. and Cole, T. W J. Am. Chem. Soc. 1964, 86. 3157.
431. Griffin, G. W. and Marchand, A. P. Chem. Rev 1989, 89, 997.
432. Higuchi, H. and Ueda, I. «Recent Developments in the Chemistry of Cubane», in ref. 299. p. 217.
433. Barborak, J. C., Watts, L., and Pettit, R. J. Am. Chem Soc. 1966, 88, 1328.
434. Edward, J. T, Farrell, P. G., and Langford, G. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3075.
435. Della, E. W., Hine, P. T, and Patney, H. K. J. Org. Chem. 1977, 42, 2940.
436. Almenningen, A., Jonvik, T., Martin, H. D., and Urbanek, T. J. Mol. Struct. 1985, 128, 239.
437. Fleischer, E. B. J Am. Chem. Soc. 1964. 86. 3889.
438. Muller, N. and Pritchard, D E. J. Chem. Phys. 1959,31. 1471.
439. Kybett, B. D., Carroll, S., Natalis, P, Bonnell, D. W., Margrave, J. L., and Franklin. J. L.
J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 626.
440. Wiberg, К. B., Bader, R. F. W, and Lau, C. D. H. J Am. Chem. Soc 1987, 109, 985, 1001.
441. Maier, G., Pfriem, S., Schafer, U., and Matusch, R. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1978, 17, 520.
Maier, G., Pfriem, S., Schafer, U., Malsch, K. -D., and Matusch, R. Chem. Ber. 1981,114, 3965.
442. Imgartinger, H , Goldmann, A., Jahn, R., Nixdorf, M., Rodewald, H., Maier, G , Malsch, K. -
D., and Emrich, R. Angew. Chem. Int Ed Engl. 1984, 23, 993.
443. Maier, G., Pfriem, S., Malsch, K. -D., Kalinowski, H. -O., and Dehnike, K. Chem. Ber. 1981,
114, 3988.
444. Зефиров H. С., Козьмин А С., Абраменков А. В Успехи химии. 1978, 47, 289.
445. Temansky, R. J., Balogh, D. W., and Paquette, L. A. J Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4503.
Paquette, L. A., Temansky, R. J., Balogh, D. W., and Kentgen, G. J. Am. Chem. Soc. 1983,
105, 5446.
446 Paquette, L. A Chem Rev. 1989, 89, 1051.
447 Gallucci, J. C., Doecke, C W., and Paquette, L. A. J Am. Chem. Soc. 1986, 108 1343.
448. Scott, L. T. and Jones, M. Chem. Rev. 1972, 72, 181.
449. Fort, R. C. Adamantane, The Chemistry of Diamond Molecules, Marcel Dekker,
New York, 1976.
450. Ganter, С. «А New Approach to Adamantane Rearrangements», in ref 299, p. 293.
451. Landa, S. and Machacek, V. Coll. Czech. Chem. Commun. 1933, 5, 1.
452 Prelog, V. and Seiwerth, R. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1941, 74B, 1644, 1769.
453. Schleyer, P. J Am. Chem Soc 1957, 79. 3292.
454. Whitlock. H. W. and Siefken. M. W. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4929.
455 Kroto, H. W., Heath, J. R., O’Brien, S. C, Curl. R. E, and Smalley, R. E. Nature (London)
1985, 318, 162.
456. Curl, R. F. and Smalley, R E. Science, 1988,242, 1017. Kroto, H W. Science 1988,242, 1139
457. Kratschmer, W., Lamb, L. D., Fostiropoulos, K., and Huffman, D. R. Nature (London) 1990,
347, 354.
458 Taylor, R., Hare, J. P, Abdul-Sada, A. K., and Kroto H W. J. Chem Soc. Chem. Commun.
1990, 1423.
459. Atwood, J. L., Koutsantonis, G. A., and Raston, C. L. Nature (London) 1994, 368, 229.
540 Глава 11. Конфигурация и конформация циклических молекул
460. Hawkins, J. М., Lewis, Т. A., Loren, S. D., Meyer, A., Heath, J. R, Saykally, R. J., and
Hollander, F. J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 775.
461. Hawkins, J. M., Meyer, A., Lewis, T. A., Loren, S., and Hollander, F. J. Science 1991,252,
312.
462. Kroto, H. W., Allaf, A. W, and Balm, S. R Chem. Rev 1991, 91. 1213.
463. Kroto, H. W. and Walton, D. R. M. «Postfullerene Organic Chemistry», in ref 299, p. 91.
464. Hammond, G. S. and Kuck, V. J., eds., Fullerenes: Synthesis, Properties and Chemistry
of Large Carbon Clusters, ACS Symposium Series 481, American Chemical Society,
Washington, DC, 1992.
465. Billups, W. E. and Ciufolini, M. A., eds., Buckminsterfullerenes, VCH, New York, 1993.
466. Kroto, H. W., Fischer, J. E., and Cox, D. E., eds., The Fullerenes, Elsevier, New York, 1993.
Hirsch, A., ed. Fullerenes and Related Structures, Springer, New York, 1998.
467. Rabideau, P. W. and Sygula, A. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 235.
12
Хироптические свойства
12-1. Введение
Хироптические свойства хиральных веществ проявляются в результате их не-
разрушающего взаимодействия с анизотропным излучением (поляризованным
светом). Такие свойства могут быть различными для двух энантиомеров хираль-
ного соединения. Этот термин, введенный в употребление лордом Кельвином
в 1894 г. (см. разд. 1-3),1 3 охватывает классические спектроскопические качес-
твенные и количественные проявления хиральности: оптическую активность
и дисперсию оптического вращения (ДОВ), т. е. изменение величины оптичес-
кого вращения при изменении длины волны. Позднее получил широкое распро-
странение еще один хироптичсский метод — круговой дихроизм (КД). Наконец,
сравнительно новыми хироптическими методами являются колебательный КД
и его аналог в спектроскопии комбинационного рассеяния, а также испускание
циркулярно поляризованного (поляризованного по кругу) света— круговая по-
ляризация эмиссии (КПЭ).
Методы, которые обсуждаются в этой главе, главным образом, связаны
с «естественной оптической активностью», т. е. со свойствами, внутренне прису-
щими нерацемическим образцам хиральных соединений. Как считают некоторые
авторитеты, свойства, связанные с оптической активностью, индуцированной
в хиральных соединениях или в рацемических хиральных образцах магнитным
или электрическим полями, не относятся к хироптнчсским явлениям. Такие явле-
ния в этой книге не рассматриваются.
Применение хироптических методов к структурному анализу рассматривается
в разд. 12-4-12-6. При дальнейшем обсуждении станет ясно, что в некоторых
случаях для использования таких методов необходимо, чтобы в анализируемом
веществе присутствовал хромофор; связь между конкретным хироптическим
методом, физическим принципом, на котором он основан, и необходимостью
наличия хромофора отражена в табл. 12.1.
Таблица 12.1. Хироптические методы
Метод Принцип Необходимость хромофора
Поляриметрия и дисперсия оптического вращения(ДОВ) Рефракция Нет
Круговой дихроизм (КД) Абсорбция Да
542
Глава 12. Хироптические свойства
12-2. Оптическая активность и анизотропная
рефракция
а. Природа и теория
Оптическая активность (или способность вращать поляризованный свет) воз-
никает потому, что хиральные молекулы в разной степени преломляют правый
и левый циркулярно поляризованный свет (ЦПС).4 Источником вращения, а сле-
довательно, и ДОВ выступает двулучепреломление, т. е. неодинаковое замедле-
ние при движении через образец скорости правового (R, right) и левого (L, left)
циркулярно поляризованного света (икУиь, где п— показатель преломления).
В то же время КД возникает в результате различного поглощения правого и ле-
вого ЦПС (eR^eL, гДе е — молярный коэффициент поглощения).
Рассмотрим, что происходит, когда пучок монохроматического поляризованного
излучения проходит через нерацемический образец хирального вещества. Свет
представляет собой электромагнитное излучение. Ему можно сопоставить зави-
сящие от времени электрическое и магнитное поля. В обычном излучении вектор
напряженности электрического поля, связанного со световыми волнами, колеб-
лется во всех направлениях, перпендикулярных направлению распространения
(рис. 12.1, а). Такое излучение называют изотропным (или неполяризованным).
Напротив, если излучение отфильтровано таким образом, чтобы ликвидировать
все колебания, кроме тех, которые осуществляются в заданном направлении,
например в плоскости х z (рис. 12.1, б), то свет становится анизотропным, и про
него говорят, что он линейно поляризованый или, что менее строго, плоскопо-
ляризованый.5
Рис. 12.1. Изотропный (а) и анизотропный (б) (линейно поляризованный) пучки света (пока-
зано только электрическое поле), видимые вдоль оси z по направлению к источнику
света. [Адаптировано с разрешения из книги Solomons, Т. W. G. Organic Chemistry.
Copyright © 1978 John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 244 245.]
Взаимосвязь вектора напряженности электрического поля Е и вектора напряжен-
ности магнитного поля Н для луча линейно поляризованного света в направлении
распространения в данный времени показана на рис. 12.2, а. Эти два поля осцил-
лируют в фазе под прямым углом друг к другу. На другом рисунке (рис. 12.2, б)
показаны только величина и направление вектора напряженности электрического
поля как функция времени t на заданном расстоянии z=z0 от источника света.6
Оба соотношения представляют собой косинусоидальные функции:
Е=Е0 cos(27ivt-2jtz/X)=E'0 cos <o(t-z/c0)
(12.1)
Оптическая активность и анизотропная рефракция
543
в котором v— частота света, Х=с0/г— его длина волны (с0— скорость света
в вакууме), Ео — максимальная амплитуда волны, <в=2л:г.
Направление распространения —••
Рис. 12.2. Линейно поляризованный свет (« — в данный момент времени, б — в данной точ-
ке пространства.) [(а) Воспроизведено с разрешения из работы Brewster, J. Н. Тор.
Stereochem. 1961, 2, 1. Copyright © 1967 John Wiley & Sons, Inc. (б) Адаптировано
с разрешения из работы Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit. 1981,15, 78.]
Для описания циркулярно поляризованного света достаточно проследить за
движением только вектора напряженности электрического поля. Конец вектора
электрического поля Е движется по винтовой линии (спирали) вдоль поверхности
цилиндра, ось которого совпадает с осью распространения света; в данном случае
полезно считать, что эта спираль выталкивается из источника света в направлении
его распространения, но при этом она не вращается. На рис. 12.3, а изображен
луч, поляризованный по кругу вправо, видимый наблюдателем, обращенным
к источнику света, при этом кажется, что Е движется по направлению к наблю-
дателю по часовой стрелке. Поскольку неподвижный наблюдатель отсчитывает
положения Е в обратном порядке, т. е. для него фазовые углы меняются как 6, 5,
4, 3, 2, 1, 0 (рис. 12.3, б), то зависящие от времени измерения угла оказываются
противоположными по направлению.6-8
Определение направления (знака) ЦПС может быть источником некоторой путаницы.
Движение по спирали является комбинацией одновременного поступательного и враща-
тельного движения. Действительно, неподвижная Р (правая) спираль, подобная нарезке на
стандартном винте, остается правой независимо от того, с какой стороны («от начала к кон-
цу» или «от конца к началу») на нее смотреть. Этот факт существенен при определении
абсолютной конфигурации молекул, имеющих винтовую симметрию (см. разд. 13-7). Но
как только компоненты движения по спирали (поступательная и вращательная) «расщеп-
ляются», необходимо указывать, с какого именно конца рассматривается эта спираль. Как
подчеркивалось в приведенном выше описании и как показано на рис. 12.3, анализ харак-
тера ЦПС предполагает, что а) луч света рассматривается только в направлении от наблю-
дателя к источнику, и б) так как луч не является статическим объектом, следует различать
мгновенную картину (в момент времени ?=/«, что эквивалентно движению наблюдателя
вместе со световой волной, рис. 12.3, а) и картину, видимую из неподвижной точки (z=z0,
что эквивалентно разглядыванию наблюдателем щели, через которую световая волна про-
никает через некоторое время после того, как свет «включили», рис. 12.3, б). Таковы аль-
тернативные, не противоречащие, а дополняющие друг друга определения знака ЦПС.
Кроме того, когда поляризованный по кругу вправо и влево свет представлен только
движением векторов (напряженности электрического поля) в плоскости ху (как на рис. 12.4
544
Глава 12. Хиропгические свойства
и 12.6), становится важным точно указать направление, в котором эти векторы рассматри-
ваются. Такое дополнительное указание понадобилось бы тому, кто смотрит на прозрачные
часы. На рис. 12.4, если смотреть навстречу лучу, вектор — относится клевому ЦПС.
На рис. 12.6 остаются в силе те же договоренности.
правый циркулярно поляризованный свет
при Z = Zo
Рис. 12.3. Определение правого ЦПС. (а) При /=/0 с точки зрения наблюдателя, обращенно-
го к источнику света, вектор напряженности электрического поля описывает пра-
вую спираль (z изменяется по уравнению z=kl/\2, к—О, I, 2,....). [Адаптировано
из книги Harada, N. and Nakanishi, К. Circular Dichroic Spectroscopy. Exciton Split-
ting in Organic Stereochemistry, University Science Books, Mill Valley, CA, p. 439.]
(б) Поляризованный по кругу вправо луч, видимый в точке z=z0 как функция от
времени; луч движется навстречу наблюдателю. [Адаптировано с изменениями из
работы Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit. 1981.15, 78.]
Математически и графически линейно поляризованный свет можно рассмат-
ривать (представлять или осмысливать) в виде комбинации когерентных, вращаю-
щихся влево и право (т. е. в противоположные стороны) пучков ЦПС. В изотропной
среде эти две компоненты движутся с одной и той же скоростью, следовательно,
в фазе, сохраняя, однако, противоположную поляризацию (рис. 12.4). Результиру-
ющая векторная сумма, проявляющая свойства линейно поляризованного света,
показана движущейся в плоскости xz. Амплитуда такой суммы векторов, умень-
шающаяся и возрастающая так, как показано на рис. 12.2, а, удвоена по сравне-
нию с амплитудой соответствующего вектора в каждом из пучков ЦПС.
Теперь посмотрим, что происходит, когда линейно поляризованный свет (экви-
валентный двум пучкам ЦПС равной интенсивности с противоположной поля-
ризацией) проходит через двухосный кристалл (рис. 12.5), в котором линейно
поляризованный монохроматический свет претерпевает задержку в одну четверть
волны. Затем рассмотрим, что происходит, когда линейно поляризованный свет
проходит через образец хирального соединения, содержащий неравные количества
двух энантиомеров. Будем пока считать, что частота излучения лежит в области
спектра, свободной от полос поглощения.
Оптическая активность и анизотропная рефракция
545
Рис. 12.4. Сложение лучей левого (—) и правого (—) ЦПС (с одинаковой частотой, длиной
волны и интенсивностью) порождает линейно поляризованный свет. Зависящий от
времени (/, —» t6) вид вдоль направления луча в данной точке г =z0; показан только
вектор электрического поля. [Адаптировано с разрешения из работы Snatzke, G.
Chem. Unserer Zeit. 1981.15, 78.]
Рис. 12.5. (а) Луч правого ЦПС (приведены только электрические поля) после четвертьвол-
новой задержки (см. также рис. 12.2). (6) Мгновенное электрическое поле не в фазе
на одну четверть длины волны. [Воспроизведено с разрешения из работы Brewster,
J. Н. Top. Stereochem. 1967, 2, 1. Copyright © 1967 John Wiley & Sons, Inc.]
Один из энантиомеров взаимодействует, например, с пучком правого ЦПС
таким образом, что в пределах образца его скорость отличается от скорости соот-
ветствующего пучка левого ЦПС. Оба пучка замедляются относительно своих
(равных) скоростей, которыми они обладали до попадания в образец, но в разной
степени (анизотропная рефракция; заметим, что показатель преломления п для
любой среды равен с0/с, где с — скорость света в данной среде, а с0 — скорость
света в вакууме). Следовательно, взаимодействие этих двух хиральных лучей
с хиральным образцом должно оказаться различным. Можно сказать, что их вза-
имодействие диастсреомерно по своей природе.
Если преобладающий энантиомер замедляет пучок левого ЦПС сильнее, чем
пучок правого (cL< cR, следовательно, nL>nR), образец оказывается правовращаю-
щим. Если рассматривать во времени картину со стороны наблюдателя, линейно
поляризованный свет, образующийся путем сложения двух пучков ЦПС, оказы-
вается повернутым по часовой стрелке относительно исходного пучка; при этом
546
Глава 12. Хиротические свойства
угол а положительный (рис. 12.6). Различие в скоростях света, соответствующее
различиям в показателе преломления, описывается уравнением Френеля:
a=(nL-«R)n€/X0 (в радианах)
или
(12.2)
a=(nL-HR)l8OO€/Xo (в градусах) (12.3)
где hl и wR —показатели преломления для левого и правого пучков ЦПС в данной
среде, I— длина пути [в сантиметрах (уравнение 12.2); в дециметрах (уравне-
ние 12.3)], Xq — длина волны пучка света в вакууме (в сантиметрах); поскольку
360°=2л рад и 1 дм =10 см, уравнения (12.2) и (12.3) эквивалентны.9 Когда
в данной среде nR^nL, то говорят, что она обладает круговым (циркулярным)
двулучепреломлением и проявляет оптическую активность. В качестве примера
величины различия в показателе преломления рассмотрим оптически активный
2-бутанол, проявляющий при 589 нм (D-линия натрия) вращение на угол a= 11.2°
без растворителя при 20°С (длина пути 1 дм). Отсюда можно рассчитать (уравне-
ние 12.3), что nL-nR=Aw= 11.2 (589 10 7)/1800( 1)—3.66-10 7. Такое очень малое
число составляет всего Аи/и=(3.66-10 7/1.3954)-100 или 2.63-10 5% от величины
изотропного показателя преломления 2-бутанола.
Рис. 12.6. Возникновение оптической активности. Вращение линейно поляризованного света
при суперпозиции левого (—) и правого (—) ЦПС. Зависящий от времени вид в
направлении источника света в данной точке z=z0 (слева направо). Как изображено,
вращение оказывается положительным (правовращающая среда). [Адаптировано с
разрешения из работы Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit. 1981. 15, 78.]
Классическая качественная трактовка влияния поляризации на прохождение
луча через образец, все молекулы которого одинаковы с точки зрения хиральности,
дана в фейнмановских лекциях.10 Предположим, что образец состоит из молекул
в форме спирали. Использование в качестве модели спиральной формы молекул
восходит к представлениям, согласно которым любые хиральные молекулярные
структуры в принципе могут быть осмыслены как спирали.7-11 Предположим, что
на такую молекулу падает пучок света, линейно поляризованного вдоль продоль-
ной оси молекулы. Хотя эффект для пучка поляризованного света не зависит от
ориентации молекул, для простоты в качестве направления х мы выбрали такое,
в котором лежит плоскость поляризации и продольная ось спирали (рис. 12.7).
Электрическое поле Е (см. рис. 12.2) ведет к появлению силы, влияющей на
заряды в спиральных молекулах (главным образом на электроны, поскольку его
влияние на тяжелые атомные ядра пренебрежимо мало). Перемещение зарядов
вверх и вниз порождает ток в направлении поляризации (оси х). Этот ток в свою
Оптическая активность и анизотропная рефракция
547
Рис. 12.7. Взаимодействие пучка света, плоско поляризованного в направлении х, с хиральной
молекулой.
очередь порождает электрическое поле, поляризованное в том же направлении,
что и возбуждающее его излучение. В результате излучение поглощается и вновь
испускается.
Кроме того, в трехмерной молекуле, какой является взятая для иллюстрации
спираль, электроны, движимые полем Ех, вынуждены двигаться также и в на-
правлении у. Большая часть индуцированного электрического поля, порожден-
ного током движущихся в этом направлении электронов, не приводит к излуче-
нию, поскольку поле, порождаемое током в направлении +у, гасится таким же
полем, порожденным током, движущимся в противоположной части спирали
в направлении -у. Однако по мере продвижения света вдоль оси z, поля Ev, воз-
никающие в результате перемещений электронов в молекуле, движутся несин-
хронно, так как они разделены расстоянием А, соответствующим поперечному
сечению спирали. Задержка равна А /с (в секундах), где с — скорость света в дан-
ной среде. В результате такой задержки возникает разность фаз, равная л+гЛ/с,
где v — частота света; таким образом поля Еу не гасят друг друга полностью.
В результате только что проделанного анализа становится ясно, что хотя пада-
ющее излучение является поляризованным точно в направлении х, результирую-
щее излучение имеет небольшую компоненту, поляризованную в направлении у.
Конечная результирующая поляризация оказывается несколько отклоненной
(повернутой) от плоскости х, при этом направление отклонения определяется
главным образом хиральностью (правые или левые) взаимодействующих моле-
кул. Так возникает оптическое вращение.
Очевидно, что замена энантиочистого гомогенного образца в только что обсуж-
давшемся эксперименте на образец, содержащий равное число R- и S-молекул
заданной структуры, т. е. на рацемат, приведет к нулевому вращению. Каждая
молекула в отдельности вращает плоскость поляризации от исходного направ-
ления, однако результирующее вращение равно нулю, поскольку число молекул,
вращающих плоскость в одном направлении, равно числу молекул, вращающих
эту плоскость в той же мере, но в противоположном направлении. Для смесей
хиральных молекул, содержащих избыток одного из энантиомеров, наблюдается
промежуточная ситуация. Количественная трактовка оптического вращения таких
смесей приводится в разд. 12-5.а.
Как же в рамках описанного анализа выглядит взаимодействие ахиральных
молекул с поляризованным излучением? Линейно поляризованное излучение
сталкивается с молекулами в хиральных конформациях или в хиральных коле-
548
Глава 12. Хироптические свойства
бательных состояниях, так что его плоскость поляризации оказывается повер-
нутой. Виртуально все формально ахиральные молекулы подвергаются такому
взаимодействию. Однако макроскопические образцы в жидком или газообразном
состоянии содержат молекулы во всех возможных конформациях и колебательных
состояниях, и таким образом вращение, вызванное молекулой в одной из подобных
конформаций или в одном из подобных состояний, компенсируется вращением
других молекул в зеркальных конформациях или состояниях (в качестве примера
см. рис. 2.7). В результате это приводит к нулевому суммарному вращению, как
и в случае рацемата. Мислоу и Бикар 12 назвали такое статистическое погашение
локальных хиральных эффектов стохастической ахиральностью.
Такая интерпретация отсутствия оптической активности у ахиральных моле-
кул частично подтверждается обнаруженой оптической активностью в твердом
состоянии даже для некоторых ахиральных соединений: таких как кварц (SiO2),
кристаллизующихся в энантиоморфных пространственных группах,130 и таких,
которые кристаллизуются в хиральных конформациях, примером последних слу-
жит л/езо-винная кислота.136
б. Дисперсия оптического вращения
Изменение удельного вращения ([а], см. разд. 1-3) в зависимости от длины вол-
ны называется дисперсией оптического вращения (ДОВ). Если анализируемое
вещество не проявляет заметного поглощения, то наблюдается монотонное из-
менение величины [а] в соответствии с уравнениями Френеля (уравнения 12.2
и 12.3). Точнее говоря, можно отметить, что абсолютная величина вращения
увеличивается по мере уменьшения длины волны, т. е. по мере приближения
к УФ-области (рис. 12.8).
Рис. 12.8. Дисперсия оптического вращения в прозрачной области спектра. [Crabbe, Р. In Snat-
kzke, G., ed., Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism in Organic Chemis-
try, p. 2. Copyright © 1967 Heyden & Son. Адаптировано с разрешения John Wiley
& Sons, Ltd.]
Оптическая активность и анизотропная рефракция
549
Давно известно, что монотонное возрастание величины вращения становится
аномальным (см. ниже) вблизи полосы электронного поглощения. Поэтому обыч-
ной процедурой является сопоставление спектра изотропного поглощения (обычно
в УФ и видимой области) с кривой ДОВ (объединяющей монотонное и аномаль-
ное изменение оптического вращения с изменением длины волны), несмотря
на то, что оптическое вращение является мерой преломления, а не поглощения.
Рисунок 12.9 иллюстрирует тот факт, что аномальная ДОВ возникает в резуль-
тате суперпозиции двух аномалий, а именно аномального изменения показателей
преломления для проходящих через образец пучков правого и левого циркулярно
поляризованного света.
Рис. 12,9. Зависимость Ди от длины волны. Аномальная дисперсия.
Типичные «простые» кривые ДОВ, такие как для D-камфоры (рис. 12.10), по
форме напоминают сумму кривых изменения показателя преломления (nL-/iR),
изображенных на рис. 12.9, что согласуется с взаимной зависимостью между
а и Ап (уравнение 12.3); при этом оптический нуль приходится точно на ту же
самую длину волны. Точка пересечения приблизительно соответствует точке
стах УФ-спектра при условии, что последняя не является результатом наложения
нескольких близколсжащих электронных переходов.
В отличие от плавной кривой (рис. 12.8), «аномальная» кривая ДОВ имеет и мак-
симум, и минимум, и точку перегиба. (В некоторых случаях одна или несколько
этих особенностей могут быть скрытыми.) Такую аномалию называют эффек-
том Коттона (ЭК).14 (Простой кривой ДОВ является такая, на которой наблю-
дается единственный ЭК.) На рис. 12.10 изображена кривая для единственного
ЭК, демонстрирующая изменение знака вращения и иллюстрирующая термины,
которые часто используются для описания кривых без их графического воспро-
изведения. Кривая ДОВ называется положительной, если по мере уменьшения
длины волны оптическое вращение первоначально увеличивается; и, напротив,
она называется отрицательной, если при переходе к более коротким длинам волн
величина вращения сначала уменьшается.15 Молярная амплитуда такой кривой
задается следующим соотношением:
a.H<WI (12.4)
100
в котором | [Ф] 1 | и | [Ф] 2 | — абсолютные величины молярного вращения при
первом и втором экстремумах («пике» и «впадине» соответственно). Разница
550
Глава 12. Хироптические свойства
Рис. 12.10. Аномальная кривая ДОВ (1Л,4Л)-(+)-камфоры (—), демонстрирующая единствен-
ный положительный ЭК. Номенклатура для кривых ДОВ; точка пересечения при
294 нм является «оптическим нулем», [Ф]=0. На кривую ДОВ наложен изотропный
УФ-спектр камфоры (—). [Адаптировано с разрешения из работы Crabbe, Р. ORD
and CD in Chemistry and Biochemistry, Academic Press, Orlando, FL, 1972, p. 6.]
в длинах волн между двумя экстремумами называется шириной кривой; эта
ширина может сильно изменяться в зависимости от длины волны, при которой
наблюдается ЭК.
Длина волны, при которой наблюдается ЭК, совпадает с \пах (УФ и видимая
область) электронного перехода (рис. 12.10); т. е. оптический нуль [Ф]=0 при
294 нм располагается вблизи длины волны (УФ) Хтах (292 нм), хотя и не совпа-
дает с ней точно. Форма полосы УФ-спектра не строго симметрична, такова же
и форма кривой ДОВ. На обе кривые в некоторой степени влияют переходы,
лежащие в области более коротких длин волн. Этого влияния оказывается доста-
точно, чтобы вызвать отмеченные изменения. Кроме того, точка [Ф]=0 не при-
ходится точно на середину между пиком и впадиной как по интенсивности, так
и по длине волны.
Рисунок 12.11, а иллюстрирует случай менее симметричной простой кри-
вой ДОВ с эффектом Коттона, на которой знак первого ЭК, обнаруживаемого
при сканировании длины волны в направлении УФ-области, противоположен
знаку [a]D. Рис. 12.11 подразумевает, что в области более коротких длин волн дол-
жен обнаружиться по меньшей мере еще один ЭК. Наблюдаемая форма кривой
ДОВ является следствием суперпозиции показанного ЭК и «фоновой» кривой,
изображенной на рис. 12.11,6; для отрицательной кривой показана только моно-
тонная часть (---), поскольку соответствующий ей ЭК находится в слишком
коротковолновой области, чтобы он проявился в эксперименте.
Знак кривой ДОВ отражает конфигурацию хромофора или стереогенных цен-
тров, возмущающих этот хромофор, даже в присутствии иных стереоцентров.
Круговой дихроизм и анизотропное поглощение
551
Рис. 12.11. (а) Простая кривая ДОВ с эффектом Коттона: положительный ЭК при отрицатель-
ном вращении в видимой области (УФ Хтах=264 нм). [Адаптировано с разрешения
из работы Djerassi, С. Proc. Chem. Soc. London 1964, 315. Copyright © Royal Society
of Chemistry, Science Parc, Milton Road, Cambridge CB4 4WF, UK.], (б) Форма кривой
ДОВ, являющейся суперпозицией положительного ЭК (—) вблизи 264 нм и отрица-
тельного (фонового) ЭК (----------), лежащего в области более коротких длин волн. [Адап-
тировано с разрешения из работы Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit. 1981.15, 78.]
В качестве простого примера, иллюстрирующего значительное преимущество
ДОВ перед удельным вращением, можно рассматривать рис. 12.8. Такими же
преимуществами обладает и КД (см. ниже). Почти зеркально-подобные простые
кривые ДОВ на рис. 12.8 принадлежат двум диастереомерным стеролам, конфи-
гурация которых отличается только карбинольным стереоцентром. Конфигура-
ционные отношения между этими двумя стереоизомерами могут быть выявлены
только на основании кривых ДОВ, но их нельзя надежно выявить на основании
того факта, что два этих изомера ниже 700 нм имеют значения [a]D с противопо-
ложными знаками. Как ДОВ, так и КД служат главными спектроскопическими
тестами для установления абсолютной конфигурации стереоцентров в хираль-
ных молекулах, а также источником косвенных аргументов, полезных для опре-
деления конформации.
12-3. Круговой дихроизм и анизотропное
поглощение
В дополнение к анизотропному преломлению света хиральным веществом (цир-
кулярное двулучепрсломление) обнаруживается второе хироптическое явление,
наблюдаемое в непрозрачных областях спектра, а именно круговой дихроизм (КД).
Это явление связано с анизотропным поглощением ЦПС хиральными образца-
ми, содержащими избыток одного из энантиомеров. Анизотропное поглощение,
также являющееся эффектом Коттона (ЭК), проявляется только в тех областях
спектра, где есть полосы поглощения в изотропных электронных спектрах в УФ
или видимой областях (рис. 12.12).
Каково же происхождение этого поглощения? Электронный (или колебательный)
переход, связанный с хиротопным хромофором в хиральной молекуле, обусловли-
вает различное поглощение правого и левого ЦПС. Если образец содержит избы-
ток одного из энантиомеров, то после прохождения через образец интенсивности
552
Глава 12. Хироптические свойства
X, нм
Рис. 12.12. (а) УФ (электронное поглощение, ЭП) и КД (положительный ЭК) спектры (1 R,4R)-
(+)-камфоры. [Адаптировано с разрешения из работы Crabbe, Р. ORD and CD in
Chemistry and Biochemistry, Academic Press, Orlando, FL, 1972, p. 6.] (6) Спектры
КД и ДОВ, описывающие положительный ЭК для единственного (изолированного)
электронного перехода.[Адаптировано с разрешения из работы Snatzke, G. Chem.
Unserer Zeil. 1981.15, 78.J
двух пучков ЦПС оказываются неодинаковыми; мерой КД являются оптическая
плотность А £ ф A R и величина АЛ = A L—AR. Если известны молярные концентрации,
то, поскольку ЛА =Лес1, где с —концентрация в моль-л *, а € — длина пути в см,
можно записать el—er=Ae, где el и er — молярные коэффициенты поглощения
для левого и правого ЦПС соответственно на длине волны поглощения.
Знак Ле определяет знак КД (например, на рис. 12.12, а приведена кривая
положительного КД). Знаки кривой КД и соответствующей ей кривой ДОВ
в области аномального поведения совпадают (правило Натансона и Брухата).16
Такое соответствие легко понять, если в данной области длин волн присутствует
только один переход (рис. 12.12, б). На данной длине волны оба явления — ДОВ
и КД — отражают взаимодействия поляризованного света с одним и тем же хиро-
топным хромофором.
Поскольку поглощение образцом правого и левого ЦПС оказывается неодина-
ковым, Al^Ar и A =lg(/0/J) (10 — интенсивность падающего света, а I— интен-
сивность света, прошедшего через образец), две компоненты ЦПС теперь имеют
неодинаковую интенсивность (/L^/R). В процессе прохождения через образец
в области частот, где есть поглощение, первоначально линейно поляризованный
свет превращается в эллиптически поляризованный, т. е. результирующий вектор
электрического поля движется по эллиптической траектории. Это превращение
схематически показано на рис. 12.13.
Эллиптически поляризованный свет (рис. 12.14) — это наиболее общая форма
поляризованного света; линейная и круговая поляризации являются частными слу-
чаями эллиптической поляризации. Эксцентриситет эллипса [(а— Ь)!а\ равен 1 для
линейно поляризованного света (/?=()) и равен нулю для циркулярно поляризован-
ного света (а=Ь). Главная ось эллипса задает угол поворота а, а эллиптичность у
определяется как tg у=Ыа, где b и а — соответственно малая и большая оси эллипса,
характеризующего эллиптически поляризованный свет (рис. 12.14).
Круговой дихроизм и анизотропное поглощение
553
Рис. 12.13. Эллиптически поляризованный свет, (а) Равные скорости прохождения через обра-
зец не приводят к вращению', (б) неодинаковые скорости прохождения через обра-
зец приводят к вращению', (в) неодинаковые скорости и неодинаковое поглощение
приводят к вращению и эллиптической поляризации. [Воспроизведено с разрешения
из работы Lowry, Т. М. Optical Rotatory Power, Dower, New York, 1964, p. 152.]
По аналогии с величиной вращения а можно определить удельную эллиптичность
[\|/] и молярную эллиптичность [0] (уравнения 12.5 и 12.6 соответственно):
= в 10 1 градус-см2-г 1
[у]м
[0]= в 10 1 градус-см2 моль 1
(12.5)
(12.6)
где символы с, € и М имеют те же значения, что и в определениях [а] и [Ф]
(разд. 1-3).
Если эллиптичность мала, что обычно и бывает, верно соотношение
tgv|/~v, а последняя величина пропорциональна АЛ:
V=32.982 АЛ=32.982 Аес'€
(12.7)
(12.8)
[0]=3298.2Aa
В уравнении (12.7) с' выражена в моль-л а €' в см.
Значения эллиптичностей и молярных эллиптичностей зависят от условий
измерения. Следовательно, всегда необходимо указывать температуру, длину
волны и концентрацию образца. Хотя величину эллиптичности у/ можно опре-
делять непосредственно (эллипсометрия), практически это сделать сложно,
поэтому с помощью дополнительного пьезооптического модулятора (дейс-
твующего на основе эффекта фотоупругости), который превращает свет в по-
ляризованный по кругу (см. разд. 12-2.а), все современные серийные спектро-
метры КД измеряют ЛА, даже если они калиброваны в единицах эллиптичности
(см. уравнение 12.7) Приборы для измерения КД описаны в работах Краббе
и Паркера,17 Ламберта и др.18 и Мейсона.19
Соответствие максимума КД длине волны точки перегиба в области
аномальной ДОВ, а также соответствие между знаками этих двух феноме-
нов для данного образца предполагает возможность расчета кривой КД по
спектру ДОВ и наоборот. Это на самом деле возможно с помощью теоремы
Кронита-Крамерса, описывающей общее соотношение между поглощением
и преломлением.20-23
554
Глава 12. Хироптические свойства
Предложены менее строгие, но тем не менее полезные выражения (уравнения
12.9 и 12.10), связывающие молярную амплитуду а на кривой ДОВ (рис. 12.10)
с интенсивностью Де кривой КД24:
а=40.28 Де (12.9)
и аналогично с учетом уравнения (12.8) молярная амплитуда ДОВ связана с мо-
лярной эллиптичностью [0] в спектре КД (рис. 12.12):
а = 0.0122 [0] (12.10)
Эти уравнения выведены для п -тт*-карбонильного перехода; для других хро-
мофоров их следует применять с осторожностью.25
Поскольку два типа измерений (ДОВ и КД), по-видимому, поставляют вза-
имодополняющую информацию, стоит задуматься над необходимостью приме-
нения обоих методов. Серийные приборы для измерения ДОВ стали доступны
приблизительно с 1955 г., а первый коммерческий спектрометр КД появился не
ранее 1960 г. После 1960 г. стали публиковаться данные об измерениях обоих
типов, часто для одного и того же вещества.
Спектры кругового дихроизма, в принципе, более просты для интерпретации;
ключевую роль при этом играет то, что КД имеет ненулевое значение только вблизи
от полосы электронного поглощения (ЭП) (рис. 12.15). Так, типичный спектр КД
менее подвержен шумам, полосы в нем лучше разрешены, и сопоставление полос
анизотропной абсорбции со спектром ЭП осуществляется проще, чем в случае
ДОВ. На рис. 12.15 наблюдаемое вращение (плавная кривая) в области между
350 и 600 нм возникает благодаря фоновому или скелетному влиянию эффектов
Рис. 12.14. Эллиптически поляризованный свет в области, где а=0° (а) и в области, где а прини-
мает положительное значение, если смотреть по направлению к источнику света (б).
Векторы электрического поля ER>EL оба меньше, чем Е0(для падающего ЦПС);
результирующий вектор Е описывает эллипс. Угол эллиптичности г|/ задается гео-
метрически: как арктангенс отношения малой оси Ъ к главной оси а, где а= Er+Elh
/>=Er El. Поскольку, по определению, Ae=eL-eR, у имеет положительное значение,
когда eL > cR. [Адаптировано из работы Velluz, L., Legrand, М., and Grosjean, М. Opti-
cal Circular Dichroism, Verlag Chemie, Weinheim, 1965, pp. 22-23.]
Круговой дихроизм и анизотропное поглощение
555
Рис. 12.15. Кривые КД и ДОВ простого гидроксикетона. Хиротопным хромофором, ответс-
твенным за ЭК около 290 нм, является карбонильная группа в положении 17а.
Плечи на полосе КД вызваны тонкой колебательной структурой. [Адаптировано с
разрешения из работы Crabbe, Р. and Parker, А. С. In Weissberger, A. and Rossiter, В.
W., eds., Physical Methods of Chemistry, Part IIIC, Techniques of Chemistry, Vol. 1, p.
209. Copyright © 1972 John Wiley & Sons, Inc.]
Коттона ниже 250 нм. Даже знак ЭК в области 290 нм существенно маскируется
сильным скелетным эффектом. Такая проблема отсутствует в случае КД. Следо-
вательно, если имеется возможность выбора, измерения КД предпочтительней,
чем ДОВ. С учетом исчезновения серийных спектрометров ДОВ с рынка, сегодня
КД практически вытеснил ДОВ в роли основного хироптического метода иссле-
дования хиральных веществ.26
Однако, поскольку ДОВ оптически активных соединений наблюдается в зна-
чительной области длин волн (рис. 12.15), этот метод может дать информацию
об эффектах Коттона, которые проявляются в областях, недоступных серийным
спектрометрам КД. Простые кривые ДОВ, особенно в областях, где [6]=0, могут
помочь определить конфигурацию хромофора, как это показано на рис. 12.8.
По той же причине ДОВ может быть полезна для измерения хироптических
свойств соединений, обладающих низкой оптической активностью,18 или в тех
случаях, когда знак кривой ДОВ противоположен знаку малой величины [a]D,
как на рис. 12.11, а.
Конфигурационные отнесения, сделанные на основании сравнения удельного
вращения, измеренного на одной длине волны, далеко отстоящей от эффектов
Коттона, могут быть двусмысленными, поскольку невозможно сказать, изменит
ли знак кривая дисперсии (ДОВ) в области низких длин волн. Например, хотя
значения [a]D для мета- и иара-изомеров а-(иодфенокси)пропионовых кислот
положительны, та же величина для о/лио-изомера отрицательна. Однако пока-
зано, что конфигурация (-)-оргио-изомера та же, что и для ( + )-мета- и (+)-
иара-изомеров, поскольку форма и знаки трех кривых ДОВ похожи [кривая ДОВ
для (—)-оргио-изомера пересекает ось нулевого вращения ниже 350 нм].27
556
Глава 12. Хироптические свойства
12-4. Применения дисперсии оптического
вращения и кругового дихроизма
а. Определение конфигурации и конформации:
теоретические основы
Основным применением методов КД и ДОВ является установление конфигура-
ции или конформации.28,29 В принципе, теория оптической активности могла бы
позволить рассчитать ab initio величину и знак ЭК на основании конституции,
относительной и абсолютной конфигурации стереоцентров и конформации дан-
ного соединения. На практике, однако, мы пока еще не достигли того уровня, на
котором подобные расчеты ab initio возможны для большинства молекул за ис-
ключением самых малых.
Изложенная качественная трактовка имеет целью просто показать, как знак
ЭК для конкретного перехода может быть связан с абсолютной конфигурацией
молекулы, для которой зарегистрирован спектр КД. На этом основании могут быть
поняты и применены эмпирические и полуэмпирические обобщения, называе-
мые правилами секторов и правилами спиральности. Правила секторов широко
используют для определения конфигурации на основании сопоставления спек-
тров КД гомологических и родственных соединений, обладающих одинаковой
функциональной группой.
Типичные аномальная ДОВ или электронный КД появляются в тех же облас-
тях спектра, в которых изотропное излучение возбуждает электроны, формально
принадлежащие атомам, группам или фрагментам в ахиральных или хиральных
молекулах (например, С=О, СН=СН С=О, С6Н5). Когда используют поляри-
зованное излучение, подобное возбуждение в той же спектральной области при-
водит к поглощению, интенсивность которого различается для левого и правого
ЦПС. Благодаря взаимосвязи между изотропным и анизотропным поглощением
(см. разд. 12-3) теоретические трактовки хироптических эффектов почти не свя-
заны с предсказанием длин волн, при которых наблюдаются эффекты Коттона.
В общем случае любые две из трех — конституция, конфигурация и конфор-
мация — характеристик структуры должны быть заведомо известны, если необ-
ходимо установить третью на основании хироптических спектров (КД или ДОВ).
И все три характеристики структуры должны быть известны для предсказания
спектров ДОВ/КД. Следовательно, для хиральных молекул, обладающих торси-
онными степенями свободы, только на основании хироптических данных, как
правило, невозможно получить информацию одновременно и о конфигурации, и
о конформации. В этом контексте правило октантов (см. ниже) называют «одно-
сторонним правилом», так как с его помощью возможно предсказание знака ЭК
для известной конфигурации, но невозможно обратное, т. е. установление конфи-
гурации на основании ЭК без дополнительной структурной информации.30
Сделаем небольшое отступление и вспомним факторы, обусловливающие
поглощение веществом электромагнитного излучения, изотропного или анизот-
ропного. Для этого а) энергия падающего фотона hv должна соответствовать раз-
нице энергий ДЕ между подходящими орбиталями основного и возбужденного
состояний, б) возбуждение (электронное) должно сопровождаться переносом
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
557
заряда, порождающим мгновенный электрический диполь, обычно называемый
электрическим (дипольным) моментом перехода р; те же положения относятся и
к колебательной спектроскопии. Дипольный момент перехода связан с областью
полосы УФ-поглощения уравнением
D = p2 * *= 9.188-10"39 J(e/X)dX (12.11)
где величина D называется дипольной силой. На практике интегрируемая
площадь под спектральной полосой может быть приблизительно оценена путем
измерения £тах, и АХ (ширина полосы при етах/2). Если полоса имеет гауссову
форму, то справедливо уравнение
EmaxAX/Xmax^f(e/X)dX (12.12)
Таким образом, измеряемое «свойство вещества» (интенсивность поглощения)
связывается с теоретически рассчитываемым «молекулярным свойством», а имен-
но моментом перехода.
Хотя методы точного расчета параметра р выходят за рамки данной книги,
его величину и направление можно оценить на основании качественного метода
молекулярных орбиталей (МО) или «по рецепту», описанному Снацкс.6,31,32
Круговой дихроизм требует, чтобы в процессе электронного перехода проис-
ходил нс просто перенос заряда, но наблюдалось бы и круговое его движение;
т. е. возбужденный электрон должен вращаться или возбуждение должно сопро-
вождаться движением электрона по спирали.
б. Классификация хромофоров
Хромофоры, анализируемые с помощью измерений КД, естественным образом
распределяются на два больших класса, эту классификацию предложил Моско-
виц22 на основании соображений симметрии (см. гл. 4 и 5)6-19,33:
1. Хромофоры, по собственной симметрии ахиральные, такие как карбонильная
и карбоксильная группы, обычные двойные связи С=С (алкены) и сульфоксид-
ный фрагмент. Каждый из них, рассматриваемый без заместителей, имеет по
крайней мере одну плоскость симметрии. Хиральные молекулы, содержащие
внутренне ахиральные (симметричные) хромофоры, проявляют эффекты Коттона
в результате «хиральных возмущений», возникающих в хромофоре благодаря
электронному возбуждению последнего. Такие возмущения вызываются замес-
тителями, расположенными вблизи хромофора, или самим остовом молекулы.
В предшествующем абзаце мы намеренно пользовались языком, которым
обычно описывают подобные хромофоры в литературе. Однако, как мы уже
отмечали, поскольку все точки в хиральной молекуле находятся в хиральном
локальном окружении, выделение ахирального фрагмента в хиральной мо-
лекуле является не более чем условностью. Если принять это во внимание,
то может показаться, что предлагаемое разбиение хромофоров на два класса
неверно. Однако фактически такая классификация имеет экспериментальную
основу (см. ниже); кроме того, ее можно сохранить просто для удобства.
2. Хромофоры, которые хиральны сами по себе (внутреннехиральныехромофоры).
К этому типу хромофоров относятся подобные гелиценам соединения, в ко-
торых вся молекула как целое выступает в роли единого хромофора. Други-
558
Глава 12. Хироптическпе свойства
ми примерами служат дисульфиды, биарилы, еноны, циклические 1,3-диены
(см., например, гл. 11) и напряженные (скрученные) алкены (о последних
см. разд. 9-1.г). Во всех таких соединениях хиральность присуща самому хро-
мофору. Вращательная сила R хиральных хромофоров обычно очень велика
(см. табл. 12.2).
Когда два или большее количество хромофоров (одинаковых или нет) любого
класса находятся в непосредственной близости (и обладают очень большими
значениями ц, соответствующими величине £ в несколько тысяч), но их орби-
тали тем не менее не перекрываются, наблюдается третий тип эффекта Коттона.
В типичном случае, когда имеются только два таких хромофора, наблюдаются
две полосы КД, имеющие противоположные знаки. Такое явление называется
экситонной хиральностью или экситонным расщеплением. Установление
абсолютной конфигурации на основании таких спектров КД особенно просто
(см. разд. 12-4.г). 8
Переходы для внутренне хиральных хромофоров можно также классифицировать
по симметрии с помощью теории групп. Исследование таблиц характеров позволяет
установить точечные группы, в которых имеются представления, разрешающие
электромагнитные переходы, обладающие конечной вращательной силой.35
Предшествующая классификация, хотя и основывалась на соображениях
симметрии, непосредственно связана с интенсивностью наблюдаемого элек-
тронного перехода. Переходы в ахиральных хромофорах обычно довольно
слабые; они обладают малой «вращательной силой». Переходы в хиральных
хромофорах обычно обладают значительной вращательной силой, т. е. приво-
дят к сильным эффектам Коттона. Высказывалось предположение, что высокая
оптическая активность, например значения молярной амплитуды а в спект-
рах ДОВ порядка 100 000, является существенным аргументом в пользу при-
сутствия в молекуле внутренне хирального хромофора.4 Спектры кругового
дихроизма, проявляющие экситонное расщепление, имеют наивысшие среди
всех трех типов переходов амплитуды.
Из всего сказанного очевидно, что вращательные силы, а также гораздо
легче наблюдаемые характеристики интенсивности индивидуальных переходов
в спектрах ДОВ и КД (амплитуда а, Ав и молярная эллиптичность [0]) обладают
диа! ностической ценностью. Поучительно сравнить интенсивности полос КД
для различных соединений (табл. 12.2). Из данных таблицы ясно, что между
внутренне ахиральными хромофорами (С = О-группа в кетонах) и внутренне
хиральным хромофором, охватывающим весь остов гелицена, существует зна-
чительная градация в интенсивности КД (различия в величине Ае порядка 102).
Наблюдаемое удвоение (куплет) в спектре КД диаминобинафтила приписывают
экситонному расщеплению.
Из таблицы 12.2 видно также, что все изотропные переходы являются силь-
ными и разрешенными за исключением и-тг*-карбонильной полосы 3-метил-
циклогексанона, когда р должен быть близким к нулю. Про остальные переходы
говорят, что они разрешены по дипольному моменту. Для хромофоров, способных
проявлять КД, существенна величина т.
Дисульфидный хромофор (-S-S-) обладает полосами поглощения в области
300 и 250 нм. Давно известно (на основании РСА и теоретических соображений),
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма 559
Таблица 12.2. Интенсивности электронных переходов а
Длина волны X (нм) УФ £ кд Де Число g 6 g=—(-Ю5) £ Переход
298 16 +0.48 30 п—тс*
3-Метилциклогексанон 185 1200 +1.0 0.8 п-о* (3s)
200 1.08-104 -17.1 21 лх-лх*
(-)-0-Пинен 181 0.9-104 +17.0 2 1
(+)-Гексагелицен 325 2.8-104 +196 7.0 я-я* 8
(3, с. 123) OCX 244 4.8-104 -216 7.7 я—я* в
nh2 247 7-104 -245 3 1 7Г-Я*
(+) /NH2 оа 231 6-104 +135 2 J куплет
° Сопоставление интенсивностей изотропных (УФ) и анизотропных (КД) электронных переходов для
избранных хиральных молекул. [Адаптировано с разрешения из работы Mason, S. F. Molecular Optical
Activity and the Chiral Discriminations, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1982, p. 49]. Данные
для (+)589-гексагелицена (в СНС13) взяты из работы [Newman, М. S., Darlak, R. S., and Tsai, L. J. Am.
Chem. Soc. 1967, 89, 6191], при этом Де=[6]/3300.
6 Безразмерное отношение кругового дихроичного к изотропному поглощению, ранее называвшееся
фактором анизотропии или диссимметрии?4
‘ Предполагается, что оба перехода в гексагелицене принадлежат к п- я*-типу.и
что в отсутствие геометрических ограничений этот структурный элемент [торси-
онный барьер 5-15 ккал-моль 1 (21-63 кДж-моль ')] предпочитает принимать
скошенную конформацию с со—90°. Бейчок полагал,36 что из спектров КД хираль-
ных соединений, содержащих дисульфидный хромофор, может быть получена
полезная стереохимическая информация, однако доказагельств «направления скру-
чивания» фрагмента — S—S— такие спектры не предоставляют. Но вскоре такую
информацию получили Кармак и Нойберт,37 изучившие спектры КД соединения 2
(рис. 12.16). Если допустить, что дитиановый цикл преимущественно принимает
конформацию кресла, то абсолютная конфигурация соединения 2, полученного
из (5,8)-транс-\,2-циклогександикарбоновой кислоты В, должна быть S,S, как
показано для структуры А. В соединении А дитиан должен принять конфигу-
рацию М(левая спираль С, если смотреть вдоль связи - S-S-); альтернативная
конфигурация Р фрагмента -S-S- приводила бы к конформации твист-кресло
шестичленного цикла.
560
Глава 12. Хироптические свойства
М Конфигурация
Рис. 12.16. Конформация (95,10S)-(-)-mpanc-2,3-дитиадекалина.
Полоса поглощения соединения 2 в длинноволновой области при 290 нм
связана с полосой КД, имеющей п—о*-характер. Было найдено, что полоса
отрицательного КД ([6]- 16700) принадлежит дисульфиду с конфигурацией
М. Было также обнаружено, что вторая полоса поглощения при 240 нм (полоса
КД при 241 нм) обладает противоположным знаком, т. е. для дисульфида
с M-конфигурацией при 241 нм обнаруживается полоса положительного КД.
Все эти данные были объединены в общее эмпирическое правило спиральности
для дисульфидов. 35’38 Теоретические расчеты, выполненные для выступающего
в роли хирального хромофора фрагмента -S — S-, показали, что это правило
спиральности соблюдается только для диэдрального угла со < 90°. При со = О°
ЭК исчезает, а при со > 90° знак меняется на противоположный.39
в. Правила секторов и правила спиральности
Введение. Есть два типа полуэмпирических правил, связывающих абсолютную
стереохимию (конформацию или конфигурацию) с хироптическими свойствами,
особенно со спектрами КД, в частности со знаками отдельных эффектов Коттона:
а) правила секторов и б) правила спиральности (правила хиральности). Первые
правила касаются только ахиральных хромофоров, в то время как последние при-
менимы к хиральным хромофорам.9> 40
Если в молекуле (даже в почти симметричной) присутствуют хиротопные
атомы или группы, эти группы способны возмущать электронные переходы
симметричных хромофоров в достаточной для возникновения хироптических
свойств степени. Название «правило секторов» связано с делением трехмер-
ного пространства, окружающего такие симметричные хромофоры, с помощью
плоскостей симметрии, узловых плоскостей или иных узловых поверхностей на
сектора. Чтобы подчеркнуть эту связь, некоторые авторы даже пользуются тер-
мином «правила симметрии».41 Эти правила разрабатываются таким образом,
чтобы связать вклад возмущающих групп в знак ЭК с положением группы в том
или ином секторе, окружающем хромофор.
Для того чтобы понять, как можно применять такие правила, необходим крат-
кий экскурс в историю теории оптической активности, поскольку оказывается,
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
561
что правила симметрии связаны (можно сказать, разрабатывались в соответствии)
с теми или иными «механизмами» возникновения вращательной силы, предло-
женными и развивавшимися в то или иное время.19,35
Описано множество правил секторов для ахиральных хромофоров, в особен-
ности для карбонильного и С=С (алкенового) фрагмента. Подробные обзоры и пе-
речни таких правил приведены у Краббе,42 Леграна и Ружье,38 Снацке и Снацке 43
и Кирка.44 В той или иной мере они анализируются в данном разделе.
Исследование кругового дихроизма соединений, содержащих внутренне хираль-
ные хромофоры, также позволили сделать ряд эмпирических обобщений (правил
спиральности), связывающих знаки эффектов Коттона с направлением спиральнос ти
фрагмента молекулы. Эффекты Коттона для гелиценов, енонов, пептидов очень
велики. Это обусловлено наличием одновременно магнитного и электрического
дипольного моментов переходов. В первом приближении определение знака ЭК
и даже его величины непосредственно из теоретических соображений легче понять
для внутренне хиральных хромофоров, чем для внутренне ахиральных.
Насыщенные кетоны: правило октантов. Исследование хироптических свойств
хиральных кетонов было начато около 1954 г. в лаборатории Джерасси в уни-
верситете Уэйна, когда развитие аппаратуры позволило создать первый удобный
в обращении спектрополяриметр, работающий в УФ-диапазоне (до 300 нм). Экс-
периментальные исследования удачно совпали с растущим пониманием конфор-
мационных эффектов, последовавшим за плодотворными работами Бартона.45
Первоначальные измерения ДОВ были выполнены для ананкомерных (см. с. 450)
стероидных кетонов.46,47 К тому времени стероиды представляли собой хорошо
изученный класс, и для исследования было доступно значительное число хорошо
охарактеризованных соединений. Более того, жесткий стероидный скелет был
выбран намеренно, чтобы свести к минимуму неопределенности, связанные с
конформацией. Кроме наиболее очевидных структурных особенностей, таких
как положение карбонильной группы, этот выбор позволял легко выявлять кон-
фигурационные и конформационные эффекты различных замещающих i pynn на
ЭК карбонильного хромофора.
Карбонильный хромофор был выбран в качестве «эталона» из-за его исклю-
чительной распространенности в органической химии.20,48 Выбор карбонильной
группы явился «подарком судьбы» по двум причинам: область ее УФ-поглоще-
ния (п-л*-переход) лежит в доступной части спектра (X,na,~300 нм), а ее полоса
поглощения настолько удалена от следующей полосы с более высокой энергией
(—190 нм), что не существует ни опасности перекрывания этих двух полос, ни
ошибочного приписания природы исследуемого перехода.49 Наконец, незначи-
тельная интенсивность п-л*-перехода не создает экспериментальных трудностей
при измерении вращения в непосредственной близости от полосы поглощения.
Такие измерения были важны, потому что ключевое отличие этих исследований
от немногочисленных выполненных ранее состояло в особом внимании к длине
волны ЭК, форме линий и знакам.
Самым первым обобщением, полученным в результате исследований ДОВ
в группе Джерасси, было правило аксиальных галогенкетонов. 20,50 К конформа-
ции заместителей-галогенов в шестичленных циклах чувствительны параметры
ИК- и УФ-спектров (см. разд. 11 -4.г), а также параметры ДОВ, такие как интен-
562
Глава 12. Хироптические свойства
сивности ЭК и длины волн.20 В результате исследований стероидных кетонов
было замечено, что присутствие экваториальных а-галогенных заместителей (или
ацетокси-заместителей) с любой стороны от карбонильной группы мало влияет
на параметры ДОВ; знак ЭК в области 300 нм в этих случаях не изменяется по
сравнению с найденным для незамещенного кетона. В то же время, кроме вызы-
ваемых ими батохромных сдвигов, соответствующие аксиальные заместители
а) приводят к увеличению амплитуды ЭК и б) способны обращать знак ЭК в за-
висимости от конфигурации стереогенного атома, к которому присоединен атом
галогена; этот результат позднее был распространен на SR, SO2R, NR2 и другие
заместители.51 Знак ЭК зависит от конституции, конформации и конфигурации
галогенкетона в окрестности карбонильной группы. Знание любых из двух пере-
численных факторов и знака ЭК достаточно для установления зретьего.
Для предсказания знака ЭК было предложено рассматривать карбонильную
группу вдоль связи О = С в направлении цикла, причем карбонильная ipynna
помещается «в голове» кресла (рис. 12.17). Если аксиальный атом а-галогена
оказывается справа от наблюдателя, то знак ЭК положителен; и наоборот, если
аксиальный атом галогена находится слева, то наблюдается отрицательный ЭК.
Было показано, что фтор в роли аксиального заместителя по своему влиянию
противоположен другим галогенам: S'-энантиомер (X=F) на рис. 12.17 проявил
бы отрицательный ЭК.
Рис. 12.17.Правило аксиального галогенкетона.
Применение данного правила позволяет а) определять конфигурацию, напри-
мер с помощью корреляций знаков ЭК для аналогичных соединений с конфигу-
рациями, установленными независимыми методами; при этом предполагается,
что два других фактора (конституция и конформация) известны или могут быть
надежно установлены, и б) определять конституцию соединения. Определение
конфигурации 11-бромкетона проиллюстрировано на рис. 12.18, В; примеры
конфигурационных отнесений в ряду 1-декалона можно найти у Джерасси и Ста-
унтона 52 и Илиела.53 Определение конституции соединения (направление б)
иллюстрируется установлением положения атома галогена по знаку ЭК после
галогенирования нерацемического образца хирального кетона (рис. 12.18, А);
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
563
подразумевается, что галоген, как независимо установлено с помощью УФ и/или
ИК, стереоскопии занимает аксиальное положение).
11-а-Вг (экваториальный):* ЭК (как и в исходном кетоне)
11-Р-Вг (аксиальный): -ЭК
Рис. 12.18. Применение правила аксиального галогенкетона. (А) Положение заместителя-
галогена. Бромпроизводное проявляет отрицательный ЭК, следовательно, заме-
щение имеет место при С(5). (В) Определение абсолютной конфигурации брома
в положении 11 в 11-бром-12-кетостероиде (см. [20], с. 123).
Правило также позволяет показать, что конформационная подвижность зави-
сит от полярности заместителя. При хлорировании (/?)-(+)-3-метилциклогекса-
нона выделяется кристаллическое 2-хлор-5-метилпроизводное, проявляющее
в октане отрицательный ЭК. Так как конституция продукта и аксиальное поло-
жение галогена были установлены независимо, то отрицательный ЭК согласу-
ется только с транс-стереохимией (рис. 12.19, А и В). Однако в метаноле наблю-
дается положительный ЭК. Этот факт объясняется тем, что конформационное
равновесие в более полярном растворителе оказывается смещенным в сторону
обладающего большим дипольным моментом диэкваториального конформера.
По-видимому, это происходит благодаря уменьшению отталкивания между диэк-
ваториально расположенными диполями карбонильной группы и заместителя-
хлора в присутствии растворителя с высокой диэлектрической проницаемостью
(рис. 12.19, С) (см. гл. 11).54
Рис. 12.19.Конформационная подвижность в 2-хлор-5-метилциклогексанонах; (А) транс-
изомер; (В) для сравнения показано конформационное равновесие в т/пс-изомере;
(С) отталкивание диполей в иранс-изомере.
564
Глава 12. Хироптические свойства
Правило аксиальных галогенкетонов применимо также к циклогексанонам,
существующим в конформации ванна. Из двух конституционно похожих 2-бром-
2-метилхолестан-З-онов (рис. 12.20) 2Р-бром-2а-метил-изомер А проявляет, как и
следовало ожидать, сильный положительный ЭК; неожиданно 2а-бром-2р-метил-
диастереомер (для которого спектроскопически показано, что галоген занимает
аксиальное положение) проявляет отрицательный ЭК. Такие результаты можно
объяснить если допустить, что в последнем изомере цикл А принимает конфор-
мацию ванны (как показано на рис. 12.20, В).55 Дестабилизацию формы кресла В'
объясняют неблагоприятными аксиальными взаимодействиями метильных замес-
тителей в 1,3-положениях и неблагоприятной экваториальной ориентацией атома
брома, соседнего с карбонильной группой.
Рис. 12.20.Установление формы ванны на основании хироптических данных. На рисунке А
стероидное кольцо А повернуто для облегчения сравнения с рис. 12.17
Правило аксиальных галогенкетонов подробно рассмотрено здесь по двум
причинам: а) однозначность результатов прекрасно иллюстрирует силу хироп-
тических методов, б) данные, на которых основано правило, очень быстро легли
в основу первого из секторных правил — правила октантов.
Правило октантов — это эмпирическое обобщение, связывающее знак ЭК
карбонильных хромофоров, измеренного для насыщенных циклических кетонов
в области 300 нм, с конфигурацией хиральных центров, имеющихся рядом с хро-
мофором. 56 Чаще всего его применяют для получения на основании эффектов
Коттона сведений о конфигурации или конформации.26-44-49
Несмотря на то что правило носит эмпирический характер, оно основано
на теоретических исследованиях и—д*-перехода, ответственного за указан-
ный выше ЭК, который наблюдается в хиральных кетонах. Согласно этим
исследованиям влияние стереоцентров как вблизи, так и на некотором удале-
нии от симметричного хромофора можно связать со свойствами симметрии
п-л*-перехода. Система декартовых координат, проходящих непосредственно
через карбонильную группу с началом в середине связи С = О и осью z, кол-
линеарной данной связи, изображена на рис. 12.21. Карбонильная группа
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
565
оказывается рассеченной плоскостями xz и yz, которые являются плоскостями
симметрии и узловыми плоскостями МО, вовлеченных в электронный пере-
ход. Плоскость ху (как по характеру, так и по расположению) приблизительно
совпадает с узловой поверхностью разрыхляющей гг*-орбитали. Заместители,
непосредственно связанные с карбонильным атомом углерода, лежат в плос-
кости yz и удалены от наблюдателя.
Передние секторы
Задние секторы
Рис. 12.21. Правило октантов для насыщенных кетонов, (а) Знаки секторов в левой декартовой
системе координат; (б) проекция задних (лежащих в -z-полусфере) секторов. [Адап-
тировано с разрешения из работы Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit. 1982,16,160.]
Система координат делит пространство вокруг карбонильной группы на восемь
секторов или октантов. Суть правила состоит в том, что атом, находящийся в ок-
рестности карбонильной группы [скажем, в точке Р(х, у, z)], вносит свой вклад
и тем самым определяет знак и-тг*-ЭК в соответствии со своим расположением
в пространстве, при этом знак этого вклада определяется простым произведением
xyz его координат. Например, вклад атома, расположенного в области, соответс-
твующей нижнему правому заднему сектору (рис. 12.21, б), с координатами — х,
+у, — z, оказывается положительным в левой системе координат (см. обсуждение
ниже) и, следовательно, на этом основании можно предсказать положительный
ЭК. Те же атомы, расположенные в зеркальном нижнем левом заднем секторе,
приведут к отрицательному ЭК.
При изучении знаков секторов в правиле октантов полезно запомнить, что
верхний, передний, правый сектор является положительным. Поскольку знаки
секторов чередуются во всех направлениях, то знаки всех остальных секторов
легко выводятся на основании знака этого выбранного сектора.
Правило октантов первоначально применяли к циклогексанонам, геометрия
которых (длины связей и углы) была хорошо известна, а конформация фиксиро-
валась системой связей в стероидах. Скелет циклогексана, расположенный в при-
нятой системе координат, изображен на рис. 12.22, а, при этом а- и а'-углеродные
атомы лежат в плоскости yz, а остальные углеродные атомы расположены выше
этой плоскости.
Атом С(4) лежит в плоскости xz. Поскольку в первом приближении замести-
тели, расположенные на узловых плоскостях или вблизи них, не вносят вклада
в ЭК (в действительности хиральные адамантаноны с метильными группами,
лежащими на плоскостях симметрии, обнаруживают слабые эффекты Коттона51),
566
Глава 12. Хироптические свойства
Рис. 12.22. (а) Стереопроекция циклогексанонового кольца (в форме кресла) на диаграмме сис-
темы октантов; (6) проекция связей циклогексанона. Вид со стороны карбонильного
кислорода, знаки соответствуют задним октантам. [Воспроизведено с разрешения
из работы Snatzke, G. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1968, 7, 14.]
видно, что только группы, связанные с С(2), С(3), С(5) и/нли С(6), могут вносить
такие вклады. Кроме того, поскольку экваториальные заместители при С(2) и С(6)
лежат в плоскости yz, то на ЭК они влияют незначительно, если вообще влияют.
Вклады, относящиеся к более чем одному циклу, аддитивны; иногда возможно
полуколичествснное вычленение таких вкладов (см. ниже). Из сказанного оче-
видно, что правило аксиальных галогенкетонов является всего лишь частным
случаем правила октантов (ср. рис. 12.17 с рис. 12.21 и 12.22).
Вклады атомов углерода, серы и галогенов (кроме фтора) соответствуют
приведенному выше правилу. Кроме того, вклады галогенов (за исключением
фтора) доминируют в ЭК, полностью перевешивая вклады алкильных групп, что
является следствием их гораздо большей атомной рефракции.58 Следует отме-
тить, что фтор имеет наименьшую из всех галогенов атомную рефракцию: его
рефракция меньше, чем у водорода. Азот- и кислородсодержащие группы могут
демонстрировать как «октантное», так и «антиоктантное» (обратное по отно-
шению к правилу) поведение. Так, например, группа -N(CH3)3+демонстрирует
антиоктантное поведение.
Эффект, связанный с конкретным заместителем, называется «равнознаковым»
(более точно, секторно-равнознаковым), если знак его вклада в интенсивность
КД или ДОВ совпадает со знаком произведения декартовых координат того сек-
тора, в котором расположен заместитель. Обратное взаимоотношение между зна-
ком вклада в КД или ДОВ и знаком сектора называется «разнознаковым» (или
антиоктантным); например, таким заместителем является фтор, который вносит
обратный по сравнению с другими галогенами вклад.59 Естественно, что равно-
или разнознаковое поведение целиком определяется выбором знака координат,
т. е. выбором соответствующей координатной системы (см. выше).
Вкладами атомов водорода обычно пренебрегают. Их вклад является резуль-
татом вычитания эффектов водородных атомов, появляющихся в секторах с про-
тивоположными знаками. Кроме того, атомная рефракция Н, а следовательно,
и сама величина его вклада малы. Недавние исследования показали, что при
некоторых обстоятельствах вклады, особенно вносимые атомами Са-Н, могут
явиться основными октантно-разнознаковыми вкладами.
Влияние дейтерия в роли заместителя в кетонах также изучалось.61 64 Дей-
терий вносит значительный разнознаковый вклад, достаточный для определения
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
567
конфигурации дейтерированных кетонов. Было установлено, что вращательные
силы переходов, принадлежащих отдельным конформерам в конформационно
подвижных системах [например, в (Т?)-2-2Н1)- и (б^-З^Н^-циклогексанонах],
аддитивны. Такие результаты равносильны допущению, что аксиальный и эквато-
риальный конформеры этих кетонов присутствуют в почти равных количествах;
стерическое изотопное влияние на это равновесие оказывается меньше предела
экспериментальной ошибки (см. также гл. 11).63
Известно, что ( + )-3-метилциклогексанон проявляет положительный ЭК. Про-
екции октантов аксиального и экваториального конформеров этого соединения
изображены на рис. 12.23, там же приведены соответствующие конфигурации
при атоме С(3). Углеродные атомы С(3) и С(5) вносят равные по величине и про-
тивоположные по знаку вклады в КД. И только положительный вклад метильной
группы оказывается неуравновешенным соответствующим отрицательным вкла-
дом. Из иллюстрации ясно, что правило октантов предсказывает преобладание
экваториальной конформации для соединения с /{-конфигурацией (что и было
известно заранее). Аргументы, основанные на аддитивности вращательной силы,
исключают возможность того, что главную роль в конформационном равновесии
могут играть твист-конформации.65 В то же время если конформационное пре-
имущество (экваториального изомера) было установлено независимо (например,
методом ЯМР, см. гл. 11), то можно приписать этому соединению /{-конфигура-
цию (рис. 12.23).
Рис. 12.23. Проекции согласно правилу октантов для (+)-3-метилциклогексанона (задние секто-
ры). (а) Проекция для аксиального конформера (S'-конфигурация); (б)проекция для
экваториального конформера (/{-конфигурация). [Воспроизведено с разрешения из
работы Charney, Е. The Molecular Basis of Optical Activity. Optical Rotatory' Disper-
sion and Circular Dichroism, p. 176. Copyright © 1979 John Wiley & Sons, Inc.]
В случае соединений с ограниченной конформационной подвижностью, таких
как 2-метилциклопентанон, применение правила октантов позволяет установить
абсолютную конфигурацию. Так, (-)-2-метилциклопентанон проявляет заметный
отрицательный ЭК, [в]306 -4786 (диоксан); поэтому метильный заместитель дол-
жен проектироваться в нижний левый задний октант (проекция аналогична при-
веденной на рис. 12.22, б), и тогда конфигурация может быть определена как 2R.66
При другой интерпретации этих же данных считают, что к относительно боль-
шому ЭК приводит не вклад метильной группы, а скорее спиральность относи-
тельно жесткого скрученного циклопентанонового скелета в конформации, когда
метильная группа закреплена в квазиэкваториальном положении.44
Проекции по правилу октантов для трех стероидных кетонов приведены на
рис. 12.24. Там же приведены соответствующие хироптические данные, иллюстри-
568
Глава 12. Хироптические свойства
Рис. 12.24. Полуколичественная оценка величин ЭК. Проекция согласно правилу октантов
изомерных 1-, 2- и 3-холестанонов (3—5 соответственно) и экспериментально на-
блюдаемые амплитуды ЭК (см. рис. 12.25 и 12.26 соответственно). Проекция, на-
бранная пунктирными линиями, соответствует переднему октанту. [Адаптировано
с разрешения из работы Snatzke, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 14.]
рующис часто возникающую возможность полуколичественно оценить величину
ЭК, так как чем большее число углеродных атомов, групп и/или циклов оказыва-
ется в данном секторе (и не компенсируется аналогичными вкладами в секторах
с противоположным знаком), тем больше и величина ЭК. Так, для 5а-холестан-
2-она (4) наблюдается заметно больший по сравнению с 5а-холестан-3-оном (5)
положительный ЭК (рис. 12.24), что вполне можно предсказать на основании
проекции: в последнем соединении только расположенные в положительном
Рис. 12.25. Спектр ДОВ 5а-холестан-1-она 3 (---), -2-она 4 (—) и -3-она 5 (—) (раствор в
метаноле). [Адаптировано из работы Djierassi, С. Optical Rotatory Dispersion, Mc-
Graw-Hill, New York, 1960, p. 42.]
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
569
верхнем левом заднем секторе метиленовые атомы С(6) и С(7) могут внести
заметные вклады в ЭК. Ангулярные метильные группы лежат в плоскости xz,
так же расположено и большинство углеродных атомов боковой цепи при С(17).
Ни эти атомы, ни удаленные атомы С(15) и С(16) в соединении 5 не могут вне-
сти заметных вкладов в ЭК, который по величине составляет менее половины
такового для соединения 4.
Рис. 12.26. Спектр КД 5а-холестан-1-она 3 (--) и -3-она 5 (—) (раствор в метаноле). [Вос-
произведено с разрешения из работы Djierassi, С., Records, R., Bunnenberg, Е, Mislow
К. and Moscowitz, A. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4552. Copyright © 1962 American
Chemical Society ]
5а-Холестан-1-он (З)проявляет отрицательный ЭК, который значительно
проще обнаружить по спектру КД (рис. 12.26), чем по спектру ДОВ (рис. 12.25).
Спектр ДОВ труднее интерпретировать из-за присутствия в нем сильного фоно-
вого вращения, вызванного эффектами Коттона в коротковолновой области. По-
следние незаметны в спектре КД. Отрицательный ЭК может возникнуть благо-
даря нескомпенсированным вкладам главным образом передних секторов, а также
небольшому вкладу задних секторов; передние сектора обозначены на рис. 12.24
с помощью пунктирных линий.
Рисунок 12.27 служит иллюстрацией использования эмпирически найденных
численных вкладов или инкрементов (ЗДв) в величину ЭК.67 Однако при этом
Рис. 12.27. Численные вклады в величину ЭК.1
членный цикл.
ЁДе
Кольцо В + 1.3
Кольцо С - 0.15
Кольцо D 4- 0.35
Р-СН3 4-0,5
(Расчет) + 2.0
Экспер. 4- 1.78
При расчете кольцо D трактуется как шести-
570
Глава 12. Хироптические свойства
следует соблюдать осторожность. По-видимому, подобные инкременты обла-
дают некоторой предсказательной силой только в пределах строго определенных
структурных доменов. Об их применении, например, в ряду декалонов см. работу
Кирка и Кляйна68; перечень инкрементов можно найти в работе Кирка.44
Многочисленные теоретически исследования помогли установить пределы
правила октантов. В подобной работе Баумана и Лайтнера69 было показано, что
третья узловая поверхность в правиле октантов имеет искривленную геометрию
(рис. 12.28). Согласно этой модели, плоскость А из первоначальной версии пра-
вила октантов заменяется поверхностью В. Как отмечалось ранее (см. выше),
плоскость А (ху) является единственной из трех поверхностей, определяющих
границы секторов, которая не задается свойствами основного состояния карбо-
нильной группы. Рассчитанная область смены знаков позволила объяснить ряд
результатов, ранее охарактеризованных как разнознаковые.70- 71 Из изложенного
выше понятно, что ранее обнаруженные «исключения» из правила октантов
и послужили причиной позднейших модификаций.
Рис. 12.28. Третья узловая поверхность В в правиле октантов по предложению Баумана и Лайт-
нера.69 Области смены знаков рассчитаны для карбонильного и-тг*-эффекта Коттона.
[Воспроизведено с разрешения из работы Lightner, D. A., Chang, Т. С., Hefelfinger, D.
Т., Jackman, D. Е., Wijekoon, W. М. D., and Givens, III, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 7499. Copyright © 1985 American Chemical Society.]
Интерпретация спектров КД соединений, содержащих Р-аксиальные замести-
тели в циклогексанонах, оказалась особенно проблематичной.72,73 Вклад аксиаль-
ных Р-метильпых групп в (отрицательный) ЭК, например, в производном 2-адаман-
танона 6, изображенном на рис. 12.29, относительно невелик и сильно зависит от
растворителя. Этот вклад интерпретировали как разнознаковый.74 76 Часть трудно-
стей возникает из-за того, что эти заместители лежат вблизи искривленной узловой
поверхности правила октантов, и, следовательно, такие заместители по сути должны
проекгироваться в передний сектор, тогда их действительный вклад становится равно-
знаковым. 69 71 По-другому, разнознаковое поведение этих заместителей объясняли
специфическим взаимодействием через пространство между орбиталями Р-замес-
тителя и карбонильной группы.31 Еще одна интерпретация дана Мейсоном.19
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
571
Рис. 12.29. Разнознаковое поведение аксиального 4Р-метил-2-адамантанона 6.74 На рисунке
справа знаки проекций октантов соответствуют задним секторам.
Разработаны компьютерные программы, позволяющие достаточно точно пред-
сказать знак и относительные интенсивности КД, связанного с и-тг*-переходом
в жестких или конформационно подвижных кетонах, т. е. компьютерные модели
правила октантов.77 Для конформационно подвижных молекул такой подход опи-
рается на расчеты методом молекулярной механики и поиск набора конформаций
с наименьшей энергией. Интенсивности параметризуются с помощью формул,
учитывающих фактор расстояния и выведенных в рамках концепции, согласно
которой величина возмущения, вызванная заместителем, обратно пропорциональна
расстоянию между хромофором и заместителем;31 кроме того, на интенсивность
влияет расстояние между узловой плоскостью и заместителем.
Другие правила секторов. Кроме правила октантов, описаны и другие сек-
торные правила, применимые к ахиральным хромофорам. Наиболее полные
подборки, касающиеся правил секторов и правил спиральности, представлены
в работе Леграна и Ружье38; книге Чиарделли и Сальвадори (особенно заключе-
ние в главе I)33, работе Краббе.42 Краткий, но полезный перечень можно найти
в обзоре Снацке и Снацке.43
Правила спиральности. Как уже говорилось (с. 557), анализ эффектов Коггона прово-
дился с учетом подразделения хромофоров на два типа: внутренне ахиральные и внут-
ренне хиральные. Однако, как отмечалось, это подразделение не носит сущностного
характера, а введено исключительно для удобства.78 Поэтому не удивительно, что
некоторые молекулярные системы с успехом рассматривались одновременно и как
содержащие ахиральные хромофоры, и как содержащие хиральные хромофоры.
Чтобы прояснить эту ситуацию, разберем ее на примере. Циклопентаноны
и некоторые циклогексаноны, закрепленные в жестких твист- (следовательно,
хиральных) конформациях, проявляют эффекты Коттона умеренной интенсив-
ности. В первом приближении знак ЭК определяется правилом октантов, как
будто хромофор все же остается внутренне ахиральным (рис. 12.30; см. также
разд. 12-4.в), хотя возможно, что это случайное совпадение.44
Обобщения, касающиеся эффектов Коттона для внутренне хиральных хромо-
форов, называются правилами спиральности (иногда — правилами хиральности)
(разд. 12-4.6). Типичными примерами таких хромофоров служат ненасыщенные
кетоны, диены, скошенные (твист) алкены, уже обсуждавшиеся дисульфиды и ге-
лицены. Часто взаимодействие между двумя присутствующими в одной моле-
куле внутренне ахиральными хромофорами порождает высокую вращательную
силу, что характерно для внутренне хиральных хромофоров. Этот тип составных
(внутренне хиральных) хромофоров впервые наблюдали в хиральных р,у-нена-
572
Глава 12. Хироптические свойства
+ЭК
Рис. 12.30. Применение правила октантов к скошенным циклононам. Абсолютные конфигу-
рации изображенных структур приводят к положительному ЭК. [Адаптировано с
разрешения из работы Kirk, D. N. Tetrahedron 1986, 42, 777. Copyright © 1986 Per-
gamon Press, Ltd, Headington Hill Hall, Oxford, 0X3 OBW, UK.]
сыщенных кетонах, в которых группы С=О и С=С образуют скошенную по-
следовательность. 80
Вскоре было сформулировано правило спиральности для переходов п—д*-типа
(в области 300-310 нм) в 0,у-ненасыгценных кетонах (рис. 12.31).81 Правило
утверждает, что гомосопряженные последовательности С=С-СН2-С=О, нахо-
дящиеся в конформациях, представленных на рис. 12.31, а, проявляют сильные
отрицательные эффекты Коттона в районе 300 нм. Эти сильные ЭК ограничены
конформациями с диэдральными углами (го) от 100° до 120°. В этой области
также обнаруживается соответствующее значительное изотропное поглощение,
особенно в неполярных растворителях.
в
Рис. 12.31. (а, б) Правило спиральности для р,у-ненасыщенного (гомосопряженного) кетона,
демонстрирующее знаки ЭК, проявляющихся в районе 300 нм. [Адаптировано
с разрешения из работы Moscowitz, A., Mislow, К., Glass, М. A. W., and Djerassi,
С. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1945. Copyright © 1962 American Chemical Society.]
(в) Обобщенное правило октантов (знаки отвечают задним секторам).
Установленно, что правило для гомосопряженных енонов оказывается равно-
знаковым с правилом октантов для кетонов, если считать, что знак ЭК опреде-
ляет трактуемый как заместитель фрагмент С=С (обобщенное правило октантов)
(рис. 12.31, в).80
Правило спиральности также применимо к гомосопряженным альдегидам
и производным кислот. На основе этого правила в 1961 г. было высказано пред-
положение, что дегидроноркамфора 7 и бициклооктенон 8 (рис. 12.32) должны
проявлять интенсивные положительные ЭК. Справедливость этого предсказания
была подтверждена в 1962 г.82 Абсолютная конфигурация феромона стегобинона 9
(выделенного из хлебного жучка) была определена на основании отрицательного
знака сильного ЭК при 290 нм.83> 84 Абсолютную конфигурацию при С(7) можно
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
573
установить, если вспомнить, что конформации, в которых связи С-С синпери-
планарны с С=О, энергетически предпочтительнее конформаций с аналогичным
расположением (С=О)-С-Н (см. с. 398); по этой причине витку спирали на диа-
грамме, иллюстрирующей правило спиральности (рис. 12.32, справа), соответствует
метильная группа у атома С(7), а не соответствующий метиновый атом водорода.
Рис. 12.32. Гомосопряженные кетоны. Справа: абсолютная конфигурация С(7) в стегобиноне 9,
установленная на основании преимущественной конформации.
Сравнительно простое полуэмпирическое количественное правило хираль-
ности для р,у-енонов утверждает, что знак и величина ЭК непосредственно свя-
заны с углом между связями С=О и С=С.85
D-глюкаль 10 (рис. 12.33, а) представляет собой циклический еноловый эфир,
включающий неплоский фрагмент С=С-О-, который закреплен в хираль-
ной конформации. Рис. 12.33, б иллюстрирует случай, когда торсионный угол
С(5)-О-С(1)=С(2) отрицателен.
Если допустить, что относительные конфигурации ОН- и СН2ОН-групп
известны из спектров ЯМР или из других данных, то абсолютные конфигура-
ции хиральных центров при С(3), С(4) и С(5) (рис. 12.33, а) следуют из общих
положений конформационного анализа: в L-гпюкале в такой конформации все
заместители были бы аксиальными, в то время как в D-глюкале 10 все они при-
нимают экваториальное положение.31
ю
Рис. 12.33. Структура D-глюкаля 10 (а); скошенная конформация с М(левой) спиральностью (б).
Сопряженные 1,3-диены поглощают в области 220-280 нм (наибольшая
длина волны, ^2-я-3*-переход) в зависимости от замещения и размера цикла,
если таковой имеется. Скрученный диен представляет собой хиральный хромо-
фор. Соответствующая ему абсолютная конфигурация коррелирует со знаком ЭК
согласно диеновому правилу спиральности, как это изображено на рис. 12.34.86,87
Расчеты показывают, что спиральность Р отвечает положительному ЭК, а спи-
574
Глава 12. Хироптические свойства
ральность М приводит к отрицательному ЭК.35 Обнаружены исключения из
этого правила, особенно для соединений в которых двойные связи не относятся
к одному циклу.88
Рис. 12.34.(д) Диеновое правило спиральности; (б) Р и Мабсолютная конфигурации (+)-а-фел-
ландрена 11; (в) взаимодополняющие вклады псевдоаксиальных аллильных связей
в ЭК; (г) противоположные диеновый и псевдоаксиальный аллильный вклады. В
примере ЭК отрицателен. [Адаптировано с разрешения из работы Burgstahler, А.
W. and Backhurst, R. С. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7601. Copyright © 1970 American
Chemical Society.]
а-Фелландрен 11 (рис. 12.34) подчиняется данному правилу. При комнатной
температуре и выше для него найден отрицательный ЭК; однако с понижением
температуры величина ЭК уменьшается, становится нулевой и в конце концов
(ниже -168°С!) ЭК становится положительным. Две конформации, согласую-
щиеся с этими результатами, приведены на рис. 12.34, б [на рис. изображена
5-конфигурация центра С(5)], при этом в термодинамически предпочтительной
конформации, сохраняющейся при низкой температуре, изопропильная группа
находится в псевдоэкваториальном положении. 89 В данном случае интересно
то, что при комнатной температуре основной вклад в ЭК вносит конформация
с псевдоаксиальной изопропильной труппой; такое объяснение было предло-
жено Бургсталером и соавторами в 1961 г. и подтверждено Снацке с соавторами
с помощью только что упомянутых низкотемпературных измерений.89-90 Причи-
ной повышенной стабильности псевдоаксиальной конформации при комнатной
температуре может быть более высокая энтропия, связанная с большей свободой
вращения псевдоаксиальной изопропильной группы (по сравнению с таковой
для псевдоэкваториальной); свободное вращение псевдоэкваториальной изо-
пропильной группы в другой конформации может быть ограничено боковыми
атомами водорода цикла.
г. Экситонная хиральность
Когда два хромофора находятся в пространстве близко друг к другу и расположены
таким образом, что возникает некая хиральная последовательность, то взаимо-
действие (динамическое расщепление) между этими индивидуальными хромо-
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
575
форами приводит к возникновению в спектре КД четко различимых куплетов ЭК.
Это явление часто называют экситонным расщеплением, на основании которого
легко установить конфигурацию хиральной последовательности. Термин экситон
(введенный Давыдовым в рамках его теории молекулярных экситонов)91 прило-
жим к невырожденным возбужденным состояниям полихромофорных систем.
В 1969 г. Харада и Наканиси описали способ определения конфигурации гли-
колей на основании знака ЭК интенсивного л-л*-перехода для дибензоатных
производных гликолей.92 Хотя представленный ими новый метод формально
являлся расширением бензоатного секторного правила (см. выше), с самим пра-
вилом он имел мало общего (за исключением собственно хромофора). Большая
амплитуда ЭК в таких дибензоатах возникает главным образом вследствие диполь-
дипольного взаимодействия между двумя дипольными моментами переходов двух
идентичных бензоатных хромофоров, между которыми отсутствует электронное
перекрывание. Пример приведен на рис. 12.35.
Рис. 12.35. (а) УФ и КД спектры бис(и-диметиламинобензоатного) (dma-BzO) сложного эфира
(-)-спиро[4.4]нонан-1,6-диола 12 в этаноле; (б) дибензоатное правило хиральности.
[ Адаптировано из книги Harada, N. and Nakanishi, К. Circular Dichroic Spectroscopy,
Exciton Splitting in Organic Stereochemistry. University Science Books, Mill Valley, CA,
1983.]
Спектр КД соединения 12 обнаруживает типичный двухзнаковый куплет, харак-
теризующий экситонное расщепление. Центр двух эффектов Коггона наблюдается
при 307 нм вблизи максимума УФ-поглощения [310.5 нм, в 49000 (EtOH)]. Для
соединения (—)-12 длинноволновый ЭК отрицательный, а коротковолновый ЭК
в куплете положительный. Такое соотношение между двумя ЭК характеризует,
по определению Харады и Наканиси,92 «отрицательную хиральность»; следова-
тельно, поскольку относительная 1,5-г/мс-5,6-шр<7нс-конфигурация стереоцентров
при С(1) и С(6) известна (на основании отсутствия симметрии С2, что следует из
576
Глава 12. Хироптические свойства
спектра ЯМР *Н, в котором имеются два различных набора пиков и-диметила-
минобензоата, а также два различных метиновых пика),93 конфигурация соеди-
нения 12 15,55,67?.
Харада и Наканиси назвали такой тип анализа методом экситонной хираль-
ности. 8’94 Сам метод исторически основан на модели парных (связанных) осцил-
ляторов (см. выше), развитой, главным образом, Моффитом и Тиноко, которые
применяли ее для анализа хироптических свойств биополимеров (разд. 12-4.е).19
Используя метод парных осцилляторов, в 1962 г. Мейсон установил абсолютную
конфигурацию алкалоида каликантина (рис. 12.36,13).19,95 Эта работа была пер-
вым применением метода экситонной хиральности к неполимерным системам.
X, нм
Рис. 12.36. УФ (верхний) и КД (нижний) спектры каликантина 13 в этаноле. Экситонное рас-
щепление. Пример положительной хиральности; А/. соответствует «Давыдовскому
расщеплению». [Адаптировано с разрешения из работы Mason, S. F. Proc. Chem.
Soc. London 1962, 362. Copyright © Royal Society of Chemistry, Science Park, Milton
Road, Cambridge CB4 4WF, UK.]
Благодаря очень большой наблюдаемой величине специфически расщеплен-
ных ЭК, системы, проявляющие экситонное расщепление, выделяют в третий тип
хромофоров, не являющихся ни хиральными, ни ахиральными. В то же время
дибензоаты, биарилы и другие полихромофорные системы, проявляющие экси-
тонное расщепление, рассматривались Мейсоном19 и Снацке 40 как хиральные
хромофоры, несмотря на то что делокализация электронов между индивидуаль-
ными хромофорами в них отсутствует.
Метод экситонной хиральности легко применим к широкому набору сис-
тем, состоящих из двух несопряженных (или гомосопряженных) хромофоров.
Область его применения простирается от высокосимметричных соединений
(например, 1,Г-бинафтила; рис. 12.37,14)19 до таких, в которых два хромофора
сильно отличаются друг от друга, например аллилбензоатов (см. выше) и и-хлор-
бензоатных производных цинхонина и цинхонидина (19 и 21 соответственно,
см. на рис. 7.9, а).94 Подобным образом можно предсказать конфигурации пер-
вичных аминов и некоторых а-аминокислот и аминосахаров на основе анализа
спектров КД их салицилиденаминопроизводных (салицилиденаминовое правило
хиральности).96 Связанные внутримолекулярной водородной связью производные
оснований Шиффа [полученные, например, по реакции арилалкиламина с сали-
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
577
циловым альдегидом (рис. 12.37,15)] проявляют ЭК, приписанные экситонному
расщеплению между салицилиденаминовым и фенильным хромофорами (но двух-
знаковыс сигналы не наблюдаются, по-видимому, из-за того, что п-тг*-персходы
в фенильных хромофорах лежат в слишком удаленной коротковолновой области).
Подробный обзор применения метода экситонной хиральности приведен в книге
Харады и Наканиси.8
14 |5 R] Rj
16 ОН ОСН3 (Л/)-(+)
17 ОАс ОСН3 (Р)-(+)
18 О Н (?)-(+)
Рис. 12.37. Соединения, конфигурации которых были установлены методом экситонной хи-
ральности: 1,1'-бинафтил 14; первичный амин R)R2CHNH2 в виде салицилиден-
производного 15 (изображен енолиминный таутомер); циклотрибензилидены 16,
17h18cR!/R2.
Системы, содержащие три хромофора, например триптицены или трибензоаты
сахаров и стероидов, тоже могут быть исследованы методом экситонной хираль-
ности.8 Циклотривератролы (например, 16; рис. 12.37, R!=OCH3, R2=OH) дают
расщепленные полосы в спектрах КД, на основании которых с помощью теории
экситонов можно установить конфигурацию. Спектры КД исключительно чувс-
твительны к природе и положению заместителей. Например, ацетилирование
ОН-группы соединения 16 приводит к соединению 17, в котором хиральность
куплетов КД оказывается обращенной.97 Даже соединение 18 с Ri=D, R2=H
(рис. 12.37) дает измеримый и интерпретируемый спектр КД.97Ь
д. Другие применения: индуцированные ДОВ и КД
Введение. В дополнение к «структурному анализу», описанному в предыдущих
разделах (и далее), измерения КД, в частности, позволяли решать и другие ана-
литические проблемы, которые иллюстрируются ниже. С обзорами можно по-
знакомиться в следующих работах: Баррет,96 Скоупс,26 Легран и Ружье,38 Снацке
и Снацке,98 Пурдье и Бриттен.29
С помощью измерений специфического ЭК проводился качественный и коли-
чественный анализ регулятора роста растений абсцизовой кислоты (рис. 12.38,19)
в растительных экстрактах, что имело ряд преимуществ перед поляриметричес-
кими измерениями на одной (или на нескольких) длине волны.99
Хиральные побочные продукты реакций, особенно если они присутствуют
в очень малых количествах, гораздо легче идентифицировать и контролировать
в нерацемических образцах с помощью метода КД, чем многими другими мето-
дами; например, сопряженные ненасыщенные кетоны (А1пах~340 нм) в образ-
цах соответствующих насыщенных кетонов (Хтах-= 300 нм). Похожим образом
метод КД использовался для идентификация примеси диена 20 в выделенном
578
Глава 12. Хироптнческие свойства
из ладанного масла соединении 21 (рис. 12.38).100 С помощью КД была опреде-
лена критическая концентрация мицеллообразования хирального детергента.101
Основанный на методе КД детектор применялся для анализа и хроматографи-
ческого разделения на энантиомеры методом высокоэффективной жидкостной
хроматографии (ВЭЖХ), что позволило непосредственно контролировать энан-
тиомерную чистоту.102’103
21
Рис. 12.38. Структуры соединений 19-22.
Многочисленные иные применения включают индуцирование (наведение)
ДОВ или КД как в ахиральных, так и в хиральных соединениях под воздействием
температуры, различных растворителей или окружения, а также разнообраз-
ных реагентов. Оптическую активность в рацематах можно вызвать с помощью
фотопревращения энантиомеров под действием ЦПС, а также в результате изби-
рательной фотодеструкции одного из энантиомеров в рацемате. 104-105 Хиропти-
ческие свойства, индуцированные в ахиральных соединениях, часто называют
«несобственными», чтобы отличить их от аналогичных свойств («собственных»)
хиральных соединений.
Изменения в спектрах КД аддуктов гуанозина с канцерогенными углеводо-
родами, вызванные влиянием pH, позволяют удобно определять величины рХа,
отражающие место присоединения углеводорода к основанию.106
Дисперсия оптического вращения служит чувствительным индикатором
изменений положения равновесия, происходящих под воздействием раствори-
теля в конформационно подвижных системах. В процессе исследования, пред-
принятого с целью вычленить специфические эффекты растворителя, было изу-
чено конформационное равновесие (+)-щранс-2-хлор-5-метилциклогексанона
(см. разд. 12-2. в) в 28 растворителях; при этом величина [Ф]ЗЗО изменялась
от 680 в диметилсульфоксиде (ДМСО) до 8.3 в циклогексане.107
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
579
Изменения КД при изменении температуры обычно объясняют нали-
чием равновесия между по меньшей мере двумя хиральными объектами.108
Метод оказывается достаточно чувствительным, чтобы оценить кон-
формационную энергию дейтерия по сравнению с водородом. В (45)-2,2
диметил-4-дейтероциклогексаноне (рис. 12.38, 22) геи-диметильные группы
служат в качестве «хиральной пробы» на дейтерий, расположенный в соот-
ветствии с правилом октантов в плоскости симметрии xz. Изменения враща-
тельной силы карбонильного п-л*-перехода в зависимости от температуры
можно связать с положением конформационного равновесия; на этом основании
установлено, что аксиальный D предпочтительнее Н на Д//°=-3.3 кал-моль'1
(—13.8 Дж-моль'1).65
Хорошо известный и яркий пример индуцированного КД связан с ахиральным
метаболитом билирубином (23) (рис. 12.39, а), основным компонентом желчи,
образующимся в организме человека в процессе разрушения гема, он ответ-
ственен за характерную при желтухе пигментацию. Билирубин может проявлять
индуцированный КД, будучи просто растворен в а-метилбензиламине,109,110 при
исследовании в присутствии циклодекстринов,111 альбуминов,112 при комплек-
сообразовании с алкалоидами цинхоны в СН2С12,113 а также в виде ковалентных
производных, таких как аддукты М-ацетил-Ь-цистсина с С(18)-винильной груп-
Рис. 12.39. (о) Структура (47,152)-билирубина 23; (б) взаимопревращения связанных внутри-
молекулярной водородной связью энантиомерных конформеров 23. [Воспроизведе-
но с разрешения из работы Lightner, D. A., Gawronski, J. К., and Wijekoon, W. М. D.
J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 6354. Copyright © 1987 American Chemical Society.]
580
Глава 12. Хироптические свойства
пой.114 Природа диссимметричного хромофора, присутствующего в билирубине
и его как хиральных, так и ахиральных аналогах, была впервые понята и иссле-
дована Московицем с соавт.115 Внутримолекулярная водородная связь позво-
ляет этой молекуле легко принять спиральную конформацию. За исключением
случая ковалентных производных, индуцированный КД возникает в результате
асимметрического превращения двух взаимопревращающихся энантиомерных
конформаций билирубина (рис. 12.39, б).
«Коттоногенные» заместители. Поскольку спектрометры КД и ДОВ не могут
регистрировать эффекты Коттона в УФ-области ниже ~210 нм, так называемые
«прозрачные» функциональные группы следует модифицировать таким образом,
чтобы они стали новыми хромофорами, которые можно исследовать в легко до-
ступной области длин волн. 20-26>48"116 Чтобы подчеркнуть связь с возникновением
эффектов Коттона, такие производные были названы «коттоногенными» (или
хромофорными).116 Например, простые спирты не обнаруживают полос КД до
200 нм; и хотя они демонстрируют простые кривые ДОВ, определение конфи-
гурации на основании этих кривых либо невозможно, либо очень ненадежно.42
Аналогично, для многих простых алифатических и алициклических аминов труд-
но сделать заключение об их конфигурации. Эти функциональные группы были
переведены, например, в нитриты или неполные фталаты в случае спиртов и во
фталимиды или изоцианаты в случае аминов. Так, например, 2-амино-1-бутанол
после превращения его в изотиоцианат метилкарбоната (рис. 12.40,24) проявляет
три ЭК в области между 200 и 350 нм.117
о
II
н о—с—осн,
СН,СН2С—сн2
N=C=S
24
Рис. 12.40. Коттоногенное производное 2-амино-1-бутанола.
Обширный перечень таких производных и обсуждение конфигурационных кор-
реляций, которые можно сделать при исследовании их ЭК, приведен у Краббе,|18,119
Сьеберга116 и в работе Краббе и Паркера.17 Основные типы изученных производ-
ных таковы: для спиртов — сложные эфиры [в ранних исследованиях ацетаты,
ксан гогенаты и нитриты (-O-N=O), а позднее бензоаты и циннаматы]; для ами-
нов — дитиокарбаматы, N-производные салициловой и фталевой кислот, произ-
водные димедона (енамина), N-нитрозо- и N-хлорпроизводные; для карбоновых
кислот — ацилтиомочевины и тионамиды.
Многообещающим при исследовании ДОВ и КД выглядит использование
металлоорганических производных. Медноаммиачные растворы гликолей и ами-
носпиртов проявляют ЭК вблизи 600 нм в области «/-«/-перехода металла в ре-
зультате образования in situ комплекса меди и бидентатного лиганда состава 1:1.
Это открытие было названо «Сирга А-эффсктом». Были установлены корреляции
знака этих ЭК с конфигурацией, особенно в ряду углеводов.120,121 Например, (2S)-
диол (рис. 12.41, 25) проявляет два ЭК при растворении в «Сирга А-растворе»:
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
581
[О]540 -50 и [6]2зо +370, оба они связаны с образованием комплекса, имеющего
структуру А (рис. 12.41), абсолютная конфигурация которого обладает отрица-
тельным знаком хиральности.122, 123 Метод может быть использован и для а-гид-
роксикислот.124
Рис. 12.41. «Сирта A-комплекс» (25)-диола 25 в k-конформации с арилоксиметиленовым за-
местителем в экваториальном положении. [Воспроизведено с разрешения из рабо-
ты Nelson, W. L., Wennerstrom, J. Е., and Sankar, S. R. J. Org Chem., 1977, 42, 1006.
Copyright © 1977 American Chemical Society.]
Лантанидные сдвигающие реагенты в ЯМР, такие как Рг(ОРМ)з (DPM=дипивалоилметан)
и никелевый комплекс Ni(acac)2 (асас=2,5-гександион), вызывают длинноволно-
вые ЭК, связанные с переходами в металлах. Такие ЭК можно эмпирически свя-
зать с конфигурацией вицинальных гликолей и аминоспиртов.125
Молибден, родий и рутений образуют ацилатные (например, ацетатные) ком-
плексы общей формулы [Met2(O2CR)4; рис. 12.42, A, Met=металл], лиганды кото-
рых могут обмениваться in situ с обычно непоглощающими хиральными соедине-
ниями, например карбоновыми кислотами, диолами, аминоспиртами, пептидами
и нуклеозидами (или присоединять такие соединения). Эти хиральные комплексы
проявляют несколько ЭК, при этом наиболее надежными для определения абсо-
лютной конфигурации оказываются эффекты в области 300-400 нм. Поскольку
конформация лигандов в комплексе фиксирована, знак ЭК можно использовать
для надежного эмпирического приписания конфигураций молекулам, выступа-
ющим в роли лигандов (главным образом, бидентатных).61126>127
Рис. 12.42. (А) Ацилатные комплексы типа [Met2(O2CR)4], Met=Mo2+, Rh2', Ru2+, Ru3+ (R=CH3,
CF3, C3H7); (В) взаимосвязь между абсолютной конфигурацией вторичного спир-
та и знаком ЭК около 350 нм (Е полоса), порожденного образованием комплекса
с [Rh2(O2CCF3)4]; М и L обозначают среднюю (medium) и большую (large) группы
соответственно. [Адаптировано с разрешения из работы Gerards, М. and Snatzke,
G. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 221. Copyright © 1990 Elsevier Science Ltd, The
Boulevard, Langford Lane, Kidlington, OX5 1GB, UK.]
582
Глава 12. Хироптические свойства
Вторичные спирты, алкены, эпоксиды и простые эфиры легко образуют
комплексы in situ, присоединяясь к аксиальному положению [Rh2(O2CCF3)4]
(рис. 12.42, А). Спектры КД таких комплексов обнаруживают до 5 ЭК в диапазоне
300-600 нм. В случае вторичных спиртов их конфигурацию можно установить
на основании знака КД в области 350 нм (Е-полоса) по эмпирическим правилам
(рис. 12.42, В).128
Оптическая активность и КД, индуцированные жидкими кристаллами. «Жид-
кие кристаллы» — это общий термин, описывающий промежуточные фазы (или
мезофазы), существующие между твердым кристаллическим состоянием и изот-
ропным жидким состоянием. При нагревании жидкие кристаллы характеризуются
ступенчатым появлением или обратимыми переходами между твердой и несколь-
кими возможными мезофазами. Многие соединения, обладающие стержнеобраз-
ной или, реже, дискообразной молекулярной структурой, ведут себя подобным
образом. При нагревании такого соединения правильная трехмерная организация
твердого состояния превращается в двумерную слоистую структуру, в пределах
которой стержни молекулы ориентируются своей продольной осью ортогонально
или под некоторым углом к плоскостям слоев (смектические фазы). При даль-
нейшем нагревании смектическая фаза переходит в мутную нематическую фазу,
в которой стержни сохраняют параллельную (нитеобразную) ориентацию своих
продольных осей, но слои исчезают. В случае хиральных молекул смектическая
фаза при нагревании образует скрученную нематическую (холестерическую)
фазу, в которой сохраняется локальная нематическая упаковка, где продольные
оси молекул в отдельных слоях оказываются повернутыми относительно оси,
перпендикулярной плоскости слоев, образующих стопку. Таким образом холес-
терическая фаза приобретает спиральную структуру. Все эти три типа мутных
на вид мезофаз — смектическая, нематическая и холестерическая — называют
жидкими кристаллами. При дальнейшем нагревании как нематическая, так и хо-
лестерическая фазы превращаются в изотропные жидкости.129
Холестерические жидкие кристаллы, образованные исключительно хиральными
молекулами (например, бензоатом холестерина), характеризуются величиной р
спирального шага молекул (шаг описывает периодичность поворота; он задается
расстоянием, соответствующим обороту продольной оси на 360°) и конфигура-
цией спирали.130 Холестерические мезофазы проявляют исключительно большое
молярное вращение (например, превышающее 50 000). Очевидно, что холесте-
рические фазы могут индуцировать КД в ахиральных молекулах растворенного
вещества (индуцированный жидким кристаллом круговой дихроизм). Холестери-
ческий жидкий кристалл выступает не просто в роли хирального растворителя;
можно показать, что индукция вызывается макроскопической спиральной струк-
турой мезофазы.131 Так, в спектрах КД антрацена и даже замещенных бензолов,
растворенных, например, в смеси холестерилнонаноата и холестерилхлорида,
появляются ЭК в области полос поглощения растворенного вещества.132
Когда хиральные нерацемические вещества растворяют в ахиральных немати-
ческих фазах, последние превращаются в холестерические фазы. Этому наблю-
дению, сделанному Фриделем в 1922 г.,133 не придавали значения почти 50 лет.
Малые количества практически любого хирального вещества, включая те, которые
сами по себе мезофаз не образуют, могут вызывать такое превращение. Одним из
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
583
наиболее широко используемых термотропных (организация которых изменяется
при нагревании) жидких кристаллов для индуцирования оптической активности
или КД является М-(4-метоксибензилиден)-4'-бутиланилин (рис. 12.43, 26).
26
Рис. 12.43. Н-(4-Метоксибензилиден)-4'-бутиланилин (МВ ВЛ)
Индуцирование холестерических фаз можно наблюдать с помощью поляри-
зационного микроскопа в видимой области, а также с помощью ДОВ в инфра-
красной области.134 При низких концентрациях индуцированный спиральный
шаг (р, в мкм; методы определения шага описаны Солладье и Циммерманом)130
обратно пропорционален молярной концентрации растворенного вещества с и его
энантиомерной чистоте г:
\1р=^гс (12.13)
Отмечалось, что хотя хиральное соединение можно охарактеризовать, знаком
(направлением) индуцированной им спиральности в мезофазе и его закручива-
ющей силой рм так же, как удельным вращением [а], природа этих двух свойств
совершенно различна. Вращение является мерой взаимодействия света с хромо-
фором в молекуле, в то время как Р зависит от природы и степени взаимодействия
между растворенным веществом и молекулами растворителя.133
Благодаря своей очень большой способности вращать поляризованный свет,
индуцированные холестерические мезофазы могут служить для определения или
усиления очень незначительной оптической активности, например в соединениях,
хиральность которых определяется исключительно изотопным замещением,136 или
для наблюдения оптической активности совсем малых количеств вещества.137
В общем случае можно сказать, что хорошее соответствие между структурой
и конформацией растворенного хирального вещества и структурой вещества,
формирующего нематическую фазу, ведет к большей закручивающей силе рм
и лучшей корреляции конфигурации молекул растворенного вещества со зна-
ком рм. Высокая закручивающая сила является признаком сильного взаимодейс-
твия растворитель—растворенное вещество.130,138
е. Круговой дихроизм хиральных полимеров
Применение спектроскопии КД и (в меньшей степени) ДОВ особенно важно при
исследовании макромолекул, поскольку это один из немногих спектроскопичес-
ких методов, способных обнаружить спиральную вторичную структуру подоб-
ных молекул. В отличие от дифракции рентгеновских лучей, методы КД и ДОВ
дают информацию о конформациях больших молекул в растворе. В результате
для анализа биополимеров КД применяется значительно чаще, чем для анализа
любых других классов соединений. Множество книг, глав в монографиях и об-
зорных статей обобщают многочисленные примеры использования хироптичес-
ких свойств для исследования конформаций биополимеров. 33’35,139 144 В этом
584
Глава 12. Хироптические свойства
разделе приводится лишь краткий обзор хироптических свойств биополимеров
и синтетических полимеров — бурно развивающейся области исследований, ко-
торой посвящена обширная литература.
Как мы уже видели, КД очень чувствителен к взаимодействиям между сосед-
ними хромофорами. Например, в полипептидах и полинуклеотидах взаимодейс-
твие между смежными амидными группами и, соответственно, между смежными
ароматическими ядрами вносит основной вклад в интенсивность полос КД при
поглощении света.
Поскольку конфигурация и конституция аминокислот и нуклеотидов извес-
тны, КД служит главным образом для получения информации о конформациях
(т. е. о вторичной структуре) биополимеров, построенных из этих хиральных
мономеров. Основными структурными факторами, влияющими на длину волны
и интенсивности полос КД, оказываются относительная ориентация соседних
хромофоров и расстояния между ними. Так как интенсивность полос КД, связан-
ных с взаимодействием между хромофорами, быстро падает по мере удаления
хромофоров друг от друга, то в полихромофорных системах при первоначаль-
ном анализе спектров КД необходимо принимать во внимание только соседние
поглощающие группы (амплитуда экситонного расщепления изменяется прибли-
зительно обратно пропорционально квадрату расстояния между хромофорами).
Такие хромофоры оказывают на спектры КД большее влияние, чем первичная
структура, т. е. число, тип и расположение стереоцентров в основной и боковых
цепях хиральных макромолекул.143,145
Биополимеры. Сначала рассмотрим полипептиды и белки. Вследствие конфор-
мационной подвижности соседних с хиральными центрами простых связей ли-
нейные полипептиды самопроизвольно принимают в растворе основные конфор-
мации, показанные на рис. 12.44.
клубок
«-спираль
Р-формы
Р-изгибы
Рис. 12.44. Строение полипептидов в их основных конформациях. Атомы, ограниченные пря-
моугольником, образуют жесткий плоский фрагмент.
В случае а-спиралей (обычно правых для полимеров, построенных из L-амино-
кислот) конформации стабилизируются главным образом внутримолекулярными
водородными связями, а в случае Р-форм — в равной мере внутримолекулярными
и лгежмолекулярными водородными связями. Если такие конформации не могут
образоваться, например в случае полимеров, построенных из звеньев единствен-
ной аминокислоты с повторяющимися группами R, несущими одинаковые заряды
(таких как поли(Ь-глутамат) (при pH 8) или поли(Ь-лизин) (при pH 7)), моле-
кулы полимеров становятся гибкими и принимают частично разупорядоченную
форму, называемую клубком. При нейтрализации зарядов, например при pH 4.5
для поли(Ь-глутаминовой кислоты) (рис. 12.45, а) и при pH 12 для поли(Ь-лизина)
(рис. 12.45, б), самопроизвольно формируются конформации, приближающиеся
к а-спиралям.
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
585
Рис. 12.45. (а) КД поли(Ь-глутаминовой кислоты) (—) и поли(Е-глутамата) (—): а-спираль
(PGA, pH 4.5) и клубок (PGA, pH 8). КД М-ацетил-К-аланин-ЬГ-метиламида
(ЛАМА,---------------). [Воспроизведено с разрешения из работы Johnson, W. С., Jr., and
Tinoco, I., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94,4389. Copyright © 1972 American Chemical
Society.] (б) КД поли(Ь-лизина): (1) а-спираль; (2) p-форма; (3) клубок. [Воспро-
изведено с разрешения из работы Greenfield, N. and Fasman, G. D. Biochemistry
1969, 8, 4108. Copyright © 1969 American Chemical Society.]
Спектры КД полипептидов, находящихся в конформации клубка, не могут
быть аппроксимированы суммой вкладов в КД мономеров (дипептидов). Это
означает, что полипептиды сохраняют частичную организацию даже в неупо-
рядоченной форме клубка.139 Следовательно, термин «статистический клубок»
является неточным, лучше употреблять такие термины, как неупорядоченные
(или апериодические) формы.
Организация пептидов в стереорегулярные формы начинается, когда число
пептидных звеньев в полимере достигает 5-12.146 По мере самоорганизации
полипептидных молекул посредством увеличения длины цепей и числа меж-
молекулярных водородных связей (между группами NH и С = О) между цепями,
ориентированными параллельно либо анти параллельно (P-формы) интенсивность
полос КД возрастает, а знак меняется, при этом спектр КД становится почти энан-
тиомерным по отношению к спектру формы клубка (рис. 12.45, б).
Если преобладают внутримолекулярные водородные связи, то полимерная
цепь сворачивается в форму, приближающуюся к а-спирали. При этом резко
возрастает интенсивность ЭК в области 190 нм, поскольку форму спирали при-
обретает сама основная пептидная цепь, а кроме того, к росту поглощения ведет
586
Глава 12. Хироптические свойства
должная ориентация множества одинаковых хромофоров, приводящая к боль-
шим ЭК из-за их взаимодействия с ближайшими соседями (экситонное расщеп-
ление; см. ниже и разд. 12-4.г). Спектроскопия КД позволяет установить наличие
а-спиралей в белках с большей надежностью, чем любую другую особенность
вторичной структуры.147
Спектр КД типичного гомополипептида поли(Ь-аланина) в форме а-спирали
изображен на рис. 12.46. В экспериментальном спектре КД (жирная линия) видны
три различающихся экстремума при 191, 207 и 221 нм. Спектр можно разло-
жить на (теоретические) компоненты, представляющие собой гауссовы кривые,
суперпозиция которых аппроксимирует экспериментальный спектр. Такой ана-
лиз позволяет выявить присутствие отрицательного экситонного куплета, кото-
рый отвечает расщеплению яг—яг*-перехода, происходящего в правых а-спиралях
L-полипептидов. Длинноволновая отрицательная полоса при 221 нм соответствует
карбонильному и-яг*-хромофору. В отсутствие взаимодействия с растворителем
и в отсутствие сильно поглощающих (хромофорных) боковых цепей, как, напри-
мер, в фенилаланине, спектры КД многих полипептидов практически одинаковы
вплоть до области вакуумного ультрафиолета (до ~140 нм).
Рис. 12.46. Разложение спектра КД чисто спиральной формы поли(Е-аланина) в смеси три-
фторэтанол-трифторуксусная кислота (98.5:1.5 по объему). Жирная линия соот-
ветствует экспериментальным данным. Отрицательная полоса КД при 180 нм (—)
приведена с целью облегчения и уточнения разложения кривой. [Воспроизведено с
разрешения из работы Quadrifoglio, Е and Urry, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1968.90,2755.
Copyright © 1968 American Chemical Society.]
Второй важнейшей стереохимической особенностью, которую можно устано-
вить на основании спектров КД, является так называемая конформация Р-листа.
Примером такой конформации может служить поли(Ь-лизин) (при pH 11.1), кон-
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
587
формация P-листа образована смежными молекулами, расположенными линейно
друг относительно друга параллельными или антипараллельными рядами.
В спектрах КД P-листы характеризуются отрицательной полосой в области 216
нм, положительной полосой между 195 и 200 нм и отрицательной полосой около
175 нм (рис. 12.45, б, кривая 2). Спектральные особенности P-форм, проявляю-
щиеся в КД, подвержены большим вариациям, чем спектральные характеристики
а-спиральных форм. С уменьшением pH структура поли(Ь-лизина) (при pH 5.7)
становится неупорядоченной, и хотя сильные полосы КД сохраняются, особенно
в области 200 нм, они не очень информативны для конформационного анализа
(рис. 12.45, б, кривая 3).145
Интерес к исследованиям хироптических свойств возрос в конце 1950-х гг.,
когда стало ясно, что с помощью спектров ДОВ (а позднее КД) можно количес-
твенно оценить присутствие а-спиралей и P-форм полипептидов в растворах
белков.148
Количественный анализ вторичной структуры белков 149 обычно основывается
на трактовке а юктра КД в виде линейной комбинации эллиптичностей на опреде-
ленных длинах волн, которые вносят разные конформационные формы.150,151 Учет
иных присутствующих в протеинах конформаций, таких как P-изгибы (Р-шпильки,
с труктурные домены, в которых пептидные цепи изменяют свое направление на
обратное) позволяет уточнить результаты такого анализа.152 Уравнения вида
[0Ь=/н[6]н+/₽[6] ₽+/t[0] t+/R[6]R (12.14)
для осуществления такого анализа в настоящее время входят в пакеты компью-
терных программ обработки данных современных спектрометров КД. В этом
уравнении |0]> — средняя остаточная эллиптичность для данной длины волны,
т. е. эллиптичность макромолекулы в пересчете на пептидную единицу. Другие
термы [0] характеризуют эллиптичность для а-спиралей (Н), P-форм (Р), р-изги-
бов (t) и неупорядоченных форм (R) соответственно. Одновременное решение
уравнения для данных, касающихся эллиптичности, измеренной на нескольких
длинах волн, позволяет получить значения f ( f— доля каждой конформацион-
ной формы, присутствующей в белке).
Первоначально в качестве реперных спектров для такого анализа Фасман
использовал КД синтетических гомополимеров [например, поли(Ь-лизина)],
которые можно получить по отдельности в каждой из трех конформационных
форм: а-спираль, Р-складка, клубок. Несмотря на множество допущений, прису-
щих такой количественной трактовке, которая, например, не учитывает влияние
хромофоров в боковых цепях,153 оценки состава белков, сделанные на ее основе,
находятся в хорошем согласии с конформационным анализом, выполненным
методом рентгеновской дифракции.145,151 Количественный анализ такого рода
возможен в области длин волн 205 — 165 нм.154
В рамках альтернативного подхода, развитого Саксеной и Ветлауфером,155
реперные спектры для нескольких различающихся конформационных форм
рассчитывались на основании спектров КД белков (в оригинальном исследо-
вании использовали лизоцим, миоглобин и рибонуклеазу), трехмерная струк-
тура которых, включая определение доли каждого присутствующего конфор-
мационного домена, была установлена методом рентгеноструктурного анализа
(рис. 12.47).
588
Глава 12. Хироптические свойства
Рис. 12.47. Сравнение спектров КД для трех специфических конформаций, рассчитанных (А)
на основании данных РСА и спектров КД лизоцима, миоглобина и рибонуклеазы и
(В) на основании спектров КД для чистых конформационных форм пол и(1_-лизина)
(г= статистический клубок). [Воспроизведено с разрешения из работы Saxena, V. Р.
and Wetlaufer, D. В. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1971, 66, 969.]
В рамках последнего подхода снимаются два ограничения, присущих ориги-
нальному подходу Фасмана, а именно: а) эталонные гомополипептиды, исполь-
зованные для анализа, обладают значительно большим молекулярным весом,
чем области а-спиралей и P-форм типичных глобулярных белков, б) спектры
КД глобулярных белков отражают вклады, присущие взаимодействию между
а-спиральными фрагментами и фрагментами со структурой p-форм в конкрет-
ном белке. Использование белков для получения эталонных реперных спектров
автоматически компенсирует различия в протяженности конформационных форм,
присутствующих в белках, и в некоторой степени учитывает взаимодействие
между сегментами с различными формами.145
Другими хорошо изученными макромолекулярными конформациями полипеп-
тидов и белков, обладающими характеристическими спектрами КД, являются две
спиральные формы (правая и левая) поли(Ь-пролина), а также двойная и тройная
спирали белков миозина (мышечный белок) и коллагена соответственно. Поли-
пептиды пролина и его производных, в которых образование водородных связей
исключено, образуют стабильные конформационные формы, целиком обуслов-
ленные затрудненным вращением в полипептидной цепи.139
Хотя спектры КД нуклеиновых кислот и полинуклеотидов, например транс-
портной рибонуклеиновой кислоты (тРНК) и дезоксирибонуклеиновой кислоты
(ДНК), анализировали близким к описанному выше для белков способом, сам
анализ гораздо сложнее. Эти полимеры формируют тройные, двойные, а также
одинарные спирали; причиной такого многобразия являются различия между
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
589
сильно поглощающими мономерными компонентами и сильное связывание друг
с другом присутствующих в них гетероциклических оснований. На КД сильно
влияет не только природа присутствующих оснований (существует по меньшей
мере четыре разных хромофора: аденин, гуанин, цитозин, урацил или тимин),
но также и последовательность их чередования в полимере. Несмотря на все
эти сложности, был выполнен ряд впечатляющих расчетов спектров КД поли-
нуклеотидов. 145
На рис. 12.48 представлен спектр КД полинуклеотида полиадениловой кис-
лоты (поли-А, полимера аденозин-5'-фосфорной кислоты) в области, где погло-
щает плоский, но тем не менее хироптический 6-аминопуриновый хромофор.
В случае полимера знак КД между 260 и 280 нм обращается, а эллиптичность
возрастает почти десятикратно по сравнению с мономером (адениловой кисло-
той, рис. 12.48). Считается, что главный вклад в интенсивность КД вносят взаи-
модействия между смежными (ближайшими соседними) основаниями, которые
ориентированы (повернуты относительно полимерной цепи) таким образом,
чтобы сформировать стопку. Большая часть возросшей интенсивности КД при
денатурации утрачивается.153
Рис. 12.48. Спектры КД адениловой кислоты, нативной полиадениловой кислоты (поли-А) и
денатурированной поли-А. [Перепечатано с разрешения из работы Freifelder, D.
Physical Biochemistry, 1989, р. 467. Copyright © 1976. W. H. Freeman and Company,
New York ]
Даже в таких простых системах как динуклеозидфосфаты (содержащих хро-
мофорный димер), например аденозиладенозине (АрА), ДОВ обнаруживает
формирование «стопки» оснований (так называемое «стэкингя-взаимодействие)
и конформацию, в которой прослеживается зарождение правой спирали.156
590
Глава 12. Хироптические свойства
Был синтезирован гексануклеотид, содержащий вместо природной D-дезок-
сирибозы (единственного хирального структурного элемента ДНК) L-дезоксири-
бозу. Этот олигомер ДНК дает спектр КД, являющийся зеркальным отражением
спектра синтетического (природного) D-гексамера. Известно, что спектр КД
отражает главным образом конформацию гексануклеотида; с повышением кон-
центрации солей он обнаруживает ту же инверсию знака при 295 нм, сигнализи-
рующую о конформационном переходе от левой к правой двойной спиральной
конформации в случае L-гексамера (D-гексамер ведет себя противоположно).
Это указывает на то, что L-ДНК и D-ДНК должны обладать одинаковыми кон-
формациями и динамическими конформационными свойствами, за исключением
различий в хиральности.157
Спектры кругового дихроизма дают информацию о простетических груп-
пах, т. е. об определенных структурных фрагментах, таких как гемы, связанных
с белками. Для анализа простетических групп необходимо, чтобы они погло-
щали в тех областях спектра, которые не перекрываются с полосами поглоще-
ния полипептидной цепи. Например, восстановление цитохрома и гемоглобина
ведет к заметным изменениям эллиптичности (в ферро- по сравнению с ферри-,
и в окси- по сравнению с дезокси-формой соответственно) в области 240-360 нм,
где поглощает гем.
Метод КД обнаруживает взаимодействие гем-гем, возникающее благодаря
стэкинг-взаимодействию этих крупных и относительно плоских простетических
групп в белках, а также взаимодействие между гетероароматическими фрагмен-
тами в нуклеозидах. Спектры КД позволяют также получить информацию о кон-
формации макромолекул в биомембранах. Основная масса пурпурной мембраны
галобактерий образована белком бактериородопсином. Спектр КД оказывается
особенно чувствгггельным к физическому состоянию этой мембраны, т. е. к тому,
подвергалась ли ее суспензия облучению ультразвуком, а также к тому, сохранила
ли мембрана целостность или растворилась. Применение поправочных факторов
к эллиптичностям КД позволяет получить надежную количественную оценку
доли а-спирали, присутствующей в этой мембране.144
Спектры КД также позволяют следить за изменениями конформации, например,
при денатурировании (видимые изменения, связанные с распрямлением полипеп-
тидной цепи или ее переходом в другую конформацию), при реакции хирального
полимера с химическим реагентом (включая растворитель и изменение pH) или
при связывании субстрата, ингибитора или кофермента с ферментом.
Синтетические полимеры. Несмотря на то что они содержат стереоцентры,
сгереорегулярные (изотактические и синдиотактические) диастереомерные
формы винильных полимеров, например полипропилена -fCH2—СН(СН3)ф„,
рассматриваются как ахиральные. Для оправдания такой позиции было предло-
жено несколько объяснений. Хотя этот вопрос не может быть подробно разобран
в данной книге, следует отметить, что объяснения затрагивают анализ элементов
симметрии (молекулы стереорегулярных полимеров могут в некоторых случаях
рассматриваться как центросимметричные) и/или привлекают концепцию крип-
тохиральности (разд. 12-5 .а).158> 159
Поли(метилен-1,3-циклопентан) — изотактический полимер, главная цепь
которого содержит циклы с жранс-ориентированными присоединенными ато-
Применения методов дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма
591
мами, хирален (рис. 12.49). Его оптически активные образцы были получены
при энантиоселективной циклополимеризации 1,5-гексадиена. Сравнение вели-
чины его вращения ([Ф]р° 22.8 (с=7.8, СНС13) в пересчете на единицу мономера)
с таковой для оптически активного /ир«нс-1,3-диметилциклопентана (|Ф]р 3.1)
указывает на то, что часть величины вращения полимера имеет конформацион-
ное происхождение.160
'(СГ'ОГ'СУ}.
Рис. 12.49. Изотактический поли(метнлен-1,3-циклопентан). В действительности получаемый
нерацемический полимер содержит только ~ 68% трансоидных циклов.160
Напротив, атактические винильные гомополимеры являются хиральными
даже тогда, когда они получены из ахиральных мономеров. По статистическим
соображениям, образцы таких полимеров, содержащие небольшие цепи (степень
полимеризации /г<60), являются «условно рацемическими» (вероятность обнару-
жения равного числа энантиомерных пар достаточно высока). В то же время сле-
дует ожидать, что полимеры с длинными цепями, т. е. имеющие высокую степень
полимеризации (и> 70) являются криптохиральными, т. е. оптически неактивными
по причине межмолекулярной компенсации индивидуальной активности многих
различных энантиочистых диастереомеров, ожидаемое значение усредненного
вращения которых стремится к нулю.161
Большинство стереорегулярных макромолекул принимает спиральную кон-
формацию в твердом (кристаллическом) состоянии; *59,162 их хироптические
свойства могут быть измерены в твердом состоянии, и это действительно сделано
даже для изотактического полипропилена.159 Однако в растворе стереорегуляр-
ные полимеры ведут себя как неупорядоченные клубки.163 Обычно такие поли-
меры в растворе не проявляют хироптических свойств, связанных с наличием
спиралей: образование спиральных конформаций МиР равновероятно, а сами
спирали неустойчивы (такие системы оказываются стохастически ахиральными;
см. разд. 12-2. а). Стереорегулярные винильные полимеры служат примером ситу-
ации, когда применение термина хиральный к некоторой системе и молекулярной
модели «зависит от условий измерения».12
И только при наличии очень объемной боковой цепи R в -(CH2-CHR^„, огра-
ничивающей вращение вокруг простых связей С—С полимерного остова, спи-
ральные конформации стабилизируются, что приводит к сохранению конфор-
мационной жесткости полимеров даже в растворе. В любом случае наблюдение
КД зависит не только от наличия избытка одной из стабильных энантиомерных
конформаций полимера, но и от области поглощения его хромофоров. Два типа
конформационно жестких синтетических хиральных полимеров (атропоизомер-
ных полимеров),164 лишенных хиральных групп в боковых цепях и тем не менее
проявляющих хироптические свойства, изображены на рис. 12.50.
Полимеризация (5)-(+)-в/иор-бутилизоцианида CH3CH2CH(CH3)N = C при-
водит к образованию оптически активного полимера (рис. 12.50, A, R=emop-
бутил). Простой анализ молекулярных моделей [предполагается, что стерическое
592
Глава 12. Хироптические свойства
А В
Рис. 12.50. Конформационно устойчивые спиральные полимеры, (А) поли(втор- и трет-&у-
тилиминометилен); (В) поли(трифенилметилметакрилат).
соответствие в полимере (£)-(+)- в/иор-бутилиминометилена является основным
параметром при определении направления закручивания полимерной спирали]
приводит к заключению, что левовращающие фракции с [a]D<0 состоят главным
образом из Р-спиралей. Расчет знака полосы КД вблизи 300 нм приводит к та-
кому же заключению.165,166
Аналогичный полимер (со степенью полимеризации и-;20, следовательно,
скорее длинный олигомер), лишенный хиротопных атомов в боковой цепи, —
поли(ллрелг-бутилиминометилен) (рис. 12.50, А, К=тре/и-бутил) — можно раз-
делить на энантиомеры хроматографически, если использовать в качестве энан-
тиоселективной стационарной фазы оптически активный e/иор-бутильный аналог
(см. выше). Очевидно, что единственным стереохимическим элементом в этой
уникальной макромолекуле является спиральность (хотя это, конечно, упрощение,
поскольку стереогенными являются атомы азота в иминных фрагментах боковых
цепей, так как алкильные группы в них могут располагаться син и анти относи-
тельно связи-С=N-).167 Если допустить, что «параллельные витки лучше соот-
ветствуют друг другу», то оптически активные фракции в этом щреттг-бутильном
полимере состоят главным образом из спиральных молекул с одинаковым направ-
лением спиралей. Сравнение экспериментального спектра КД с рассчитанным
(см. выше) ведет к заключению, что фракции с [a]D<0 состоят в основном из
Р-спиральных молекул.165 К тому же заключению приводит анализ механизма
полимеризации.168
Стабильные спиральные конформации были обнаружены также для гомо-
полимера трифенилметилметакрилата (рис. 12.50, В). Если полимер получают
полимеризацией трифенилметилметакрилата в присутствии (—)-спартеин-бутил-
лития, то одна из спиральных форм преобладает. Применение этого сильно лево-
вращающего полимера в качестве энантиоселективной стационарной фазы для
ВЭЖХ описано в гл. 7. Гидролиз полимера В с последующим метилированием
полученной таким образом поли(метакриловой кислоты) дает оптически неак-
тивный изотактический полиметилметакрилат.169 Следовательно, метакрилаты
с менее громоздкими боковыми сложноэфирными группами не способны сохра-
нять стабильные спиральные конформации. 17°-171
Полиизоцианаты-(NR2-CO>„ легко образуют спиральные конформации как
в твердом состоянии, так и в растворе.172 Поскольку такие спиральные формы
легко претерпевают энантиомеризацию. они не проявляют хироптических
свойств. Как уже отмечалось (разд. 7-2.г), при растворении в (7?)-2-хлорбутане
рацемический поли(н-гекс ил изоцианат) претерпевает асимметрическое превра-
щение первого рода, т. е. равновесие между двумя энантиомерными формами
в нем смещается, и полимер проявляет положительный КД около 250 нм (в этой
Применение оптической активности
593
области хиральный растворитель прозрачен), который приписывают избытку
правых спиральных форм.173
Большую величину оптического вращения демонстрирует поли[(7?)-1-
дейтеро-н-гексилизоцианат]: [а]^5 -367 (СНС13). Предполагалось, что на
спиральную хиральность, т. е. на соотношение энантиомерных полимерных
спиралей, в этом полимере сильно влияет возникающий благодаря разнице
в энергии между a-D- и a-H-спиралями кооперативный конформационный
равновесный изотопный эффект, в котором участвует большое количество
атомов дейтерия.174,76
Разумеется, в оптически активных формах могут быть получены винильные
полимеры, содержащие хиральные заместители, а также полимеры, содержащие
гетероатомы, например полипропиленоксид фСН2-СН(СН3)-О4„, и/или двойные
связи в основной полимерной цепи.177 Ограниченный объем книги препятствует
детальному обсуждению хироптических свойств таких полимеров. Описание
подобных свойств можно найти в работе Фарины.159
Возможность наблюдать ЭК в области вакуумного ультрафиолета при иссле-
довании КД углеводородных полимеров, лишенных ароматических групп, появи-
лась только в начале 1980-х гт. В спектрах КД пленок поли-(5)-4-метил-1-гексена
и поли-(7?)-3,7-диметил-1-октена проявляются полосы КД при 150 нм, характер-
ные для конформаций, содержащих спиральные сегменты, обладающие обычной
спиральной хиральностью.178
12-5. Применение оптической активности
а. Поляриметрия
Измерение оптической активности на практике можно провести с помощью
ручных или фотоэлектрических поляриметров. Ручные поляриметры мало из-
менились со времени первых инструментов, созданных около 140 лет назад.16
Фотоэлектрические поляриметры, а именно они сегодня чаще всего встречают-
ся в исследовательских лабораториях, сильно уменьшили количество рутинной
работы, связанной с измерением оптического вращения с помощью ручных инс-
трументов. Более того, фотоэлектрические поляриметры гораздо более точны
и чувствительны и позволяют быстро и достоверно регистрировать весьма ма-
лые абсолютные значения вращения а примерно до ±0.002° и, следовательно,
использовать малые навески исследуемого вещества. Поляриметры, снабженные
микроячейками, могут даже успешно служить детекторами при разделении энан-
тиомеров с помощью ВЭЖХ. 179 182 Показано, что поляриметрические детекторы
на лазерной основе достигают чувствительности до 12 нг образца.183 О дости-
жениях в использовании детекторов КД в методе ВЭЖХ см. работы Сальвадори
с соавт.,184 а также Манншрека.180
Лазерные поляриметрические детекторы применяют при ВЭЖХ-анализе как
оптически активных образцов, так и, косвенным образом, в качестве универсаль-
ных детекторов для ахиральных, т. е. оптически неактивных веществ. В этом
методе, имеющем название «непрямая поляриметрия», оптически активной
является подвижная фаза, содержащая, например, (-)-2-метил-1 -бутанол или
(±)-лимонен, а сигнал детектора, вызванный оптически активным растворителем,
594
Глава 12. Хироптические свойства
принимается за нулевой. При этих условиях обнаруживается любая оптически
неактивная фракция, поскольку, проходя через ячейку детектора, она понижает
концентрацию оптически активного растворителя. Отклик такого детектора явля-
ется универсальным, как и у детектора на основе показателя преломления, однако
поляриметрический детектор более чувствителен.185187 Одновременное измере-
ние поглощения и оптической активности в процессе разделения энантиомеров
хиральных веществ методом жидкостной хроматографии на энантиоселективных
стационарных фазах делает возможным определение энантиомерного состава,
несмотря на значительное перекрывание пиков. 102’ 179,188 Краткое обсуждение
поляриметрии и соответствующих инструментов можно найти в обзоре Лайла
и Лайла,189 а более подробное изложение у Хеллера и Кюрме.190
Измерение оптической активности традиционно являлось основным методом
установления нерацемического характера образца хирального соединения, а от-
ношение [а]/[а]тах выражало его энантиомерный состав (оптическую чистоту).
В современной практике для определения энантиомерного состава хироптические
измерения в значительной степени заменены методами ЯМР и хроматографией
(см. гл. 6). Тем не менее использование величины [а] для этих и иных целей не
утратило актуальности, так как соответствующие измерения легко осуществимы;
кроме того, часто желательно сопоставить экспериментальные значения [а] с лите-
ратурными. Величины оптического вращения для огромного числа веществ приве-
дены, например, в различных руководствах и в каталогах поставщиков химических
реактивов, однако нельзя считать, что приведенные там значения [а] соответствуют
энантиомерно чистым соединениям. Надежные данные по удельному вращению
аминокислот, включающие температурные коэффициенты, собраны Ито.191
Оптическую активность используют для того, чтобы а) определить, явля-
ется ли данное неизвестное вещество хиральным или ахиральным; б) качест-
венно или количественно уточнить энантиомерный состав хиральных образцов;
в) исследовать равновесия; мутаротация или изменение вращения находящихся
« 53 192
в равновесии стереоизомеров со временем служит примером таких явлении;’
г) изучить механизм реакций. Однако в последние 20 лет в этих и подобных слу-
чаях поляриметрию активно вытесняют другие хироптические методы, а именно
ДОВ и КД. Обзоры по применению поляриметрии см. у Лоури,16 Илиела,53
Леграна и Ружье,38 Пурдье и Бриттена.29
Поляриметрические методы сохраняют свою актуальность при контроле
качества в фармацевтической и пищевой промышленности 193,194; они широко
применяются в криминалистике, клинической, фармацевтической и сельскохо-
зяйственной химии.29 До сих пор с помощью поляриметрии определяют процент
сахарозы в промышленных образцах (сахариметрия); в коммерции для этого при-
нято название «прямая поляризация». Цена сахара-сырца зависит от результатов
такого поляриметрического анализа; если анализируемый раствор окрашен, то
сырой сахар предварительно осветляют, осаждая окрашенные побочные про-
дукты основным ацетатом свинца. Примером применения (г) (см. выше) поля-
риметрии является метанолиз тозилата (/?)-( + )-С61ЦСНгБСНгСЩСДуСНгОН,
который приводит к частично рацемизованному метиловому эфиру. На этом
основании был сделан вывод, что благодаря участию соседних групп в реак-
ции образуется циклический (симметричный и, следовательно, ахиральный)
интермедиат.195
Применение оптической активности
595
Величина вращения а в градусах принципиально зависит от числа молекул,
с которыми взаимодействовал линейно поляризованный свет в процессе прохож-
дения через образец, а также от природы этих молекул, следовательно, оптическая
активность не является коллигативным (обобщенным) свойством. На значение а
влияют многие переменные, среди которых длина волны, природа растворителя,
концентрация, температура и наличие растворимых примесей. Следует также
заметить, что большие молекулы, такие как белки, могут самопроизвольно ори-
ентироваться в растворе и, следовательно, утрачивать изотропность. Поэтому
измерение оптического вращения для таких веществ может осложняться нали-
чием линейного дихроизма.190
Как уже отмечалось в разд. 1-3, величины вращения обычно нормализуют и ко-
личественно выражают в виде величины, называемой удельным вращением [а],
которую ввел Био в 1835 г.:*6,196
[а]=а//р=а/£с (12.15)
где £— длина ячейки в дм, р (для чистых жидкостей) — плотность в гмл-1, и
с— концентрация в г-мл Размерность [а] 10 1 град-см2т 1 (см. также урав-
нение (1.1) и разд. 1-3).
Сопоставление удельного вращения гомологов и просто разных органических
соединений приобретает больший смысл, если использовать модифицированное
уравнение Био, в котором величина, называемая молярным вращением [Ф], зави-
сит от числа молей вещества, через которое проходит линейно поляризованный
свет:
[Ф]=[а]М100 (12.16)
где М— молекулярная масса. Размерность [Ф] 10 град см2 моль-1 (см. также
уравнение 1.2).9
Кумулятивное влияние упомянутых выше переменных на величины [а] или [Ф]
потенциально очень велико. Практически это означает, что точно воспроизвести
опубликованную величину вращения в разных лабораториях и даже в разные
дни в одной и той же лаборатории довольно трудно.189 Такая чувствительность
ко множеству переменных197 и отсутствие специализированных сводок кри-
тически выверенных данных по абсолютному вращению привели к снижению
доверия к использованию оптической активности в качестве меры энантиомер-
ного состава.
Нередко знак вращения оказывается единственным экспериментальным кри-
терием для определения конфигурации. Важно отметить, как часто и как легко это
свойство может меняться для одного и того же данного вещества. Например, (/?)-
2-гидрокси-1,Г-бинафтил имеет [а]р° +4.77 [(с=0.86, тетрагидрофуран (ТГФ)],
+13.0 (с= 1.12, ТГФ) и [а]р° -5.2 (с= 1.03, СН3ОН).198 Даже винная кислота, явля-
ющаяся одним из конфигурационных стандартов, не сохраняет постоянный знак
вращения: [Ф]578 -12.9 (24°С), -0.9 (57°С) и +10.8 (94°С) (везде с= 10, диоксан);
+21.3 (24.7°С, Н2О), +6.6 (24°С, EtOH), +0.3 [25.3°С, К,К-диметилформамид
(ДМФА)], -12.9 (24°С, диоксан) и -14 (25.2°С, Et2O) (везде с= 10) [все данные
получены для (7?,7?)-винной кислоты].199 В тех случаях, когда знак вращения
сильно зависит от растворителя, концентрации, длины волны или температуры,
произвольной оказывается и связь этого знака с тем или иным конфигурационным
596
Глава 12. Хироптические свойства
дескриптором. Все это еще раз подчеркивает исключительную важность учета
и регистрации всех экспериментальных условий измерения оптического враще-
ния, а также хироптических свойств в целом. Особенно часто ошибки возникают
тогда, когда знак вращения ставится в соответствие определенной конфшурации,
а растворитель не указывается.
Случается, что удельное вращение образца очень мало. В этом случае, осо-
бенно при разделении энантиомеров или в процессе энантиоселективного син-
теза, когда используют сильно вращающие реагенты, следует принимать специ-
альные меры предосторожности, чтобы убедиться, что вращение принадлежит
именно исследуемому продукту. Небольшое количество примеси, имеющей боль-
шую величину [а], может перекрыть (или по меньшей мере серьезно исказить)
величину вращения образца, имеющего маленькое [а].200, 201 На оптическую
активность образца могут также влиять и ахиральные примеси, в особенности
растворители.189,197
Обычно ожидается, что следы ахиральных соединений, включая остатки рас-
творителя, должны уменьшать [а] (из-за разбавления образца) и, следовательно,
искусственно занижать оптическую активность нерацемических образцов (но не
энантиомерную чистоту растворенного хирального соединения). Однако может
наблюдаться и обратная картина, например, оптическая активность 1-фенилэта-
нола при 589 нм увеличивается, если в образце присутствует ацетофенон (воз-
можная примесь).202 Увеличение оптической активности спирта возникает потому,
что спирт индуцирует в ахиральном кетоне хироптические свойства; в данном
примере такая индукция перекрывает типичный и противоположный по знаку
эффект разбавления (см. разд. 12-4. д).
Случай низкого вращения нуждается в дополнительных комментариях. Опти-
ческое вращение не удается наблюдать для энантиомерно обогащенных образ-
цов в двух случаях: а) используемый оптический прибор (это касается и глаза)
обладает недостаточной чувствительностью, б) конкретные условия измерения
таковы, что величина [а] случайно действительно равна нулю.
В первой ситуации предел измерения таков, что четкий сигнал (вращение),
выделяющийся на фоне экспериментального шума, отсутствует. О таких усло-
виях говорят как об операционном нуле. Последовательное разбавление раствора
оптически активного соединения в конце концов приводит к образцу, оптическая
активность которого более не ощутима при переходе через предел операционного
нуля. В таком образце энантиомерный избыток более не проявляется; и говорят,
что образец является криптохиральным.12
Замечательные примеры энантиомерно обогащенных соединений, которые
являются криптохиральными вследствие изначально малой величины оптичес-
кого вращения, приведены на рис. 12.51. Границы криптохиральности можно
намеренно сместить путем измерения иного хироптического свойства, например
колебательного кругового дихроизма (ККД).
Второй тип криптохиральности возникает, когда измерение вращения слу-
чайно производится в области смены знака (см. ниже и выше). Пример, связан-
ный с изменением концентрации диметилового эфира а-метилянтарной кислоты
Н3О2ССН(СН3)СН2СО2СН3, описан в работе Берненра и Леонардсена. 203 При
некоторой концентрации измеряемое вращение обращается в ноль (точка пересе-
чения), а образец становится случайно криптохиральным. Заметим, что различия
Применение оптической активности
597
C2H,
n—С-п-СдНа
n-CsH7 30
Wynberg, et al.
(1965)
Fischer and Baer
(1941)
сн3 н
Н3С—с—с—он
29 | |
CHS D
Sanderson and
Mosher (1966)
Рис. 12.51. Соединения, иллюстрирующие криптохиральность 204-207
между стохастической ахиральностью (см. разд. 12-2. а) и криптохиральностью
установить невозможно, однако границы первой можно сместить при замене
измерительного прибора, а границы второй — при изменении условий измере-
ния, последнее осуществить легче.
Зависимость оптического вращения от длины волны света (ДОВ) обсужда-
лась в разд. 12-2.6 и 12-4.
Влияние температуры. Влияние температуры на хироптические свойства можно
связать со следующими явлениями: 38 а) с изменением плотности растворенно-
го вещества и/или растворителя, что изменяет число регистрируемых молекул;
б) с изменениями заселенности колебательных и вращательных энергетических
уровней растворенного хирального соединения; в) со смещением равновесия
растворитель растворенное вещество; г) со смещением конформационного
равновесия; д) с агрегацией и микрокристаллизацией хирального растворенного
вещества (см. разд. 6-2, энантиомерная дискриминация).
Обычно [а] изменяется на 1-2% при изменении температуры на градус Цель-
сия, но известны и большие изменения (до 10% на градус Цельсия); например,
для аспарагиновой кислоты HO2CCH(NH2)CH2CO2H [a]D в воде (с=0.5%) состав-
ляет 4.4 при 20°С, 0 при 75°С и -1.86 при 90°С. Особого внимания заслуживает
изменение знака при 75°С (температуре криптохиральности, см. выше).208
Сильную зависимость оптического вращения от температуры можно обнару-
жить даже для некоторых углеводородов, примером может служить З-фенил-1-
бутен, для которого вращение чистой жидкости [а]^2 -5.91 для энантиочистого
/(-энантиомера, линейно возрастает со скоростью 0.18°/°С в интервале темпера-
тур от 16 до 29°С. В данном случае, вероятно, изменение температуры вызывает
сильные конформационные изменения.209
598
Глава 12. Хироптические свойства
Влияние растворителя. «Неспецифическое» влияние растворителя на удельное
вращение может быть скорректировано путем расчета величины, называемой удель-
ной вращаемостью Q', включающей показатель преломления растворителя ns 19°:
Q' = [3a]/(«s2+2) (12.17)
Несколько примеров резкого изменения угла вращения при изменении рас-
творителя были приведены выше. Многочисленные случаи изменения знака [а]
при изменении pH зарегистрированы также для амфотерных веществ, таких как
аминокислоты.208 Исключительный пример влияния растворителя на величину [а]
приведен на рис. 12.52. Этот и подобные примеры еще раз подчеркивают, как
неосмотрительно приводить экспериментальное значение оптического вращения,
не указав при этом растворитель.
32г-
30 -
28 -
26 -
24 -
22 -
20 -
18 -
16 -
14 -
WO l0
8
6
Формамид
Вода
2
О
2
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
Этиленбромид
Мезитилен
Хлороформ
Метанол
Глицерин
Этанол
Пропанол
Бензол
, Толуол
о-Ксилол
м-Ксилол
п-Ксилол
Рис. 12.52.Удельное вращение никотина в различных растворителях (р- концентрация рас-
творенного вещества в граммах на 100 г раствора). При р = 100 вращение «чистого
вещества» [а]100 должно быть постоянным, как это и наблюдается, а при р=0 [а]
должно стремиться к собственному вращению {а} (с. 600). [Адаптировано с раз-
решения из работы Winfher, С. Z. Phys. Chem. 1907, 60, 621.]
Применение оптической активности 599
При выборе растворителя для измерения [а] необходимо быть осторожным
еще и потому, что между растворенным веществом и растворителем возможны
некоторые специфические взаимодействия. Из общих соображений понятно,
что при растворении кислородсодержащих соединений, таких как карбоновые
кислоты, альдегиды, кетоны и спирты, в гидроксилсодержащих растворителях
будет сказываться появление водородных связей; в некоторых случаях могут про-
текать химические реакции, например образование полуацеталей. Кроме того,
важной причиной вызываемых растворителем изменений величины вращения
оказываются диполь-дипольные взаимодействия и изменения заселенностей
конформеров.189
Ранее отмечалось (см. выше) влияние на величину [а] межмолекулярной
ассоциации полярных растворенных веществ в неполярных растворителях.
Эффекты ассоциации «растворенное вещество-растворенное вещество» могут
быть уменьшены или подавлены в полярных растворителях благодаря конкурен-
ции с (независящей от концентрации) ассоциацией «растворитель-растворенное
вещество». Полярные растворители, такие как этанол, могут разрушать ассоци-
ацию «растворенное вещество-растворенное вещество», в результате концент-
рационная зависимость [а] становится незначительной, как это происходит для
никотина (рис. 12.52). Таким образом, предпочтительнее использовать в качестве
растворителей для поляриметрии метанол и этанол.
Известно, что в некоторых случаях изменения [а] в зависимости от концен-
трации и/или смены растворителя связаны с образованием водородных свя-
зей. Соединения 31 и 33 (рис. 12.53) проявляют примечательную зависимость
знака [a]D от растворителя в случае RR/SS-(cuh)-диастереомера 31, но этого не
происходит в случае 7?.$757?-(ан»ш)-диастереомера 33. Знак [а]^0 соединения
(4/?,5А)-31 (+) в метаноле и (—) в хлороформе. Изменение знака связывают
с конформационными переменами: преобладающий сольватированный мета-
нолом (О11/ОСН2С6115) <датш/-конформер переходит в хлороформе в связанную
внутримолекулярной водородной связью (ОН/ОСН2С6П5) гош-конформацию.
Такое обращение знака не наблюдается для ацетилированного производного 32,
для соответствующего диола (по-видимому, для последнего, независимо от рас-
творителя, предпочтительной оказывается гош-конформация) или для ацетонида
диола. Есть основания предполагать, что обращение знака [a]D не происходило бы
при реализации зигзагообразной (полностью анти) конформации молекулярного
скелета. Подобное обращение знака наблюдалось для серии 2-алкокси-спиртов 34
(рис. 12.53), предположительно, по указанным выше причинам. Для свободного
диола (5)-1,2-додекандиола [а]р -10.1 (ЕЮН), но +0.9 (СНС13). Следовательно
и в этом случае в СНС13 преобладает конформер с внутримолекулярными водо-
родными связями.210
31 (R = Н) изображен R.R-изомер 33 (R = Н) изображен S.R-изомер 34
32 (R = Ac)
Рис. 12.53. Структуры соединений 31-34.
600
Глава 12. Хироптические свойства
Рис. 12.54. Структуры соединений 35 и 36.
Особенно наглядным примером влияния конформационного равновесия на
изменение хироптических характеристик в области 210—350 нм служит кетон
(+)-35 (рис. 12.54). При замене растворителя (циклогексана на ацетонитрил или
метанол) влияние его возрастающей полярности на диполь-дипольное отталки-
вание (а также на эффекты сольватации) между смежными постоянными дипо-
лями (С=О и C-Вг) вызывает конформационное изменение: бром из аксиального
положения переходит в экваториальное, что ведет к значительным изменениям
в КД.211 Для пропиленоксида наблюдаются сильные изменения величины [а],
включая обращение знака при замене растворителя (бензола на воду). В данном
случае не стоит приписывать эффект растворителя непосредственно конформа-
ционным изменениям.212
Влияние концентрации. В уравнении (12.15) (с. 595) предполагается, что удель-
ное вращение не зависит от концентрации. Нетрудно показать, что это постоянс-
тво сохраняется только в очень узком интервале концентраций, а в некоторых
растворителях не сохраняется вообще (пример никотина — рис. 12.52; другие
примеры можно найти в книге Лоури).16
Еще в 1838 г. Био предположил, что удельное вращение подчиняется линей-
ному соотношению
[а]=а+Ьс (12.18)
где а и b — константы, с — концентрация.16 Константа а была приравнена неко-
торой вновь введенной величине, названной «собственным вращением»{а}, ис-
тинной константе, соответствующей удельному вращению в данном растворителе
при бесконечном разбавлении: [а]с_0= {а}.190 Очевидно, что величину {а} можно
только рассчитать, поскольку по мере устремления концентрации к нулю экспе-
риментально измеряемое вращение должно исчезать. Собственное вращение —
это удельное вращение в системе, свободной от взаимодействий «растворенное
вещество-растворенное вещество». В то же время взаимодействия «растворен-
ное вещество-растворитель» доведены в {а} до максимального значения, кото-
рое сильно меняется при переходе от одного растворителя к другому (например,
для никотина, рис. 12.52). Очевидно, что поскольку а=0° при 0% растворенного
вещества, то значения при очень низких концентрациях следует получать экс-
траполяцией. И, наоборот, по мере увеличения концентрации доминирующими
становятся взаимодействия «растворенное вещество-растворенное вещество»,
а эффект растворителя постепенно снижается: величина [а]с^100=[а]чист в_ва стре-
мится к постоянному значению, одинаковому для всех растворителей.
Из последних опубликованных данных об удельном вращении (5')-2-фенил-
пропаналя СН3СН(С6Н5)СН = О становится понятно, что даже при относительно
Применение оптической активности
601
низких концентрациях в бензоле (с=1-4) обнаруживаются изменения в [a]D
порядка 1—2% при удвоении концентрации (см. табл. 12.3).213 Отсюда видно,
что точное определение оптической чистоты зависит от тщательного измерения
величины вращения, а также от сопоставления результирующего значения [а]
и реперной величины [а], измеренных в одном и том же растворителе, при одной
и той же температуре и при одной и той же концентрации.213 Напомним также,
что величина [a]D отражает энантиомерный состав, но не обязательно связана
с ним линейно (эффект Оро; см разд. 6-5.в).214
Таблица 12.3. Влияние разбавления на величину [<х]р (5)-2-фенилпропаналяа6
Концентрация (г/100 мл) ° [а]2о5 №
Чистое вещество 161.8 166.6
46.43 177.9 182.2
18.57 190.5 195.4
9.29 196.6 201.9
7.43 202.7 207.9
3.72 205.8 211.3
1.49 209.1 214.7
° Воспроизведено с разрешения из работы Consiglio, G., Pino, Р., Flowers, L. I. and Pittman, C. U., Jr.
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, 612. Copyright © Royal Society of Chemistry, Science Park, Milton
Road. Cambridge CB4 4WF, UK.
6 Оптическая чистота 68%.
‘ Раствор в бензоле.
б. Эмпирические правила и корреляции: расчет
оптического вращения
С тех пор, когда простое любопытство к явлению оптической активности приве-
ло к ее практическому использованию, делались попытки рассчитать величину
и знак оптического вращения на основании структуры и конфигурации.
Одна из старейших корреляций между структурой и вращательной силой —
корреляция Вальдена, заметившего, что молярное вращение диастереомерных
солей в разбавленном растворе является аддитивным свойством образующих их
ионов.13’215 Таким образом, арифметические действия над молярным вращением
диастереомерных солей, полученных, например, в процессе расщепления на
энантиомеры, могут помочь определению энантиомерной чистоты, достигнутой
в процессе расщепления с помощью таких солей.
Аналогично следует ожидать, что молярное вращение соединений включения
должно быть аддитивным свойством молярного вращения «гостя» и «хозяина».
В обоих случаях аддитивность вращений может и не соблюдаться при наличии
сильных межмолекулярных взаимодействий.
Первоначально и для ковалентных соединений пытались установить корреля-
ции, используя концепцию, согласно которой вращение соединений, содержащих
несколько хиральных центров, может быть рассчитано сложением вкладов вра-
602
Глава 12. Хироптические свойства
щения от каждого из этих центров. Эта концепция, выраженная в эмпирическом
«принципе оптической суперпозиции» Вант Гоффа, в соответствии с которым
индивидуальные хиральные центры в хиральном соединении вносят независи-
мые вклады в молярное вращение,216-217 до сих пор с успехом применяется, но
в строго ограниченных случаях.
Относительные конфигурации диастереомерных сложных эфиров (А)-О-метил-
миндальной кислоты 37 (рис. 12.55) были установлены, с помощью при-
нципа Вант Гоффа. Вклады в удельное вращение от окталиновых фрагмен-
тов молекул сложных эфиров по оценкам, сделанным на основании вращения
(+)-дигидромевинолина 38 и лактона 39 (рис. 12.56), составляли -100 (148.6-48.8),
при этом ранее было известно, что вклад от фрагмента (Л)-О-метилминдал ьной кис-
лоты значителен и его знак положителен (метиловый эфир (б')-О-метилминдальной
кислоты имеет [а]^5 —124}.218 В соответствии с этим инкременты для конфигурацион-
ного отнесения составили ±75 для окталинового фрагмента сложных эфиров и +55
для фрагмента О-метилминдальной кислоты (соответственно В и А на рис. 12.55).219
Сами эти отнесения были подтверждены с помощью химических корреляций.
А + В= +130
А - В = -20
[a]D-19.9 [afo+130
(благодаря присутствию фрагмента
А — +55 миндальной кислоты)
В = +75 (благодаря окталиновому фрагменту)
Рис. 12.55. Применение «принципа оптической суперпозиции» Вант Гоффа. Одновременное
решение двух уравнений в левой части приводит к значениям А и В, приведенным
в правой части. Установление относительных конфигураций зависит от правиль-
ного выбора вращений А и В (см. обсуждение в тексте).219
По-видимому, принцип Вант Гоффа не соблюдается, когда стереоцентры, вносящие вклад
в молярное вращение, расположены близко друг к другу (ограничение «вицинального влия-
ния»). Однако в тех случаях, когда стереоцентры разделены несколькими насыщенными ато-
мами, как в приведенном выше примере, принцип в разумных пределах соблюдается.53
Наряду с «принципом оптической суперпозиции» Вант Гоффа вполне надеж-
ным для определения относительной конфигурации пар соединений считалось и
другое эмпирическое правило, «правило сдвига» Фрейденберга (называемое также
правилом оптического сдвига),220 в соответствии с которым следует изучать знак
и величину изменений молярного вращения при одинаковых химических изме-
нениях (получении одинаковых производных) таких пар. Примеры приведены
у Фрейденберга,220 Лоури,221 Илиела,53 Баррета 96 и Потапова.222 О применении
Применение оптической активности
603
[a]D + 148.6 [a]D +48.8
Рис. 12.56. Величины удельного вращения (+)-дигидромевинолина 38 и лактона 39.
данного правила к углеводам см. работу Илиела с соавт.223 О других эмпирических
правилах, связывающих знак оптического вращения определенных типов фун-
кциональных групп (аллиловых спиртов, аминокислот, лактонов, нуклеозидов,
сахаров) с их конфигурацией, см. работу Снацке.224
Предложены эмпирические и полуэмпирические подходы, предсказываю-
щие величину оптического вращения по структурным формулам, основанные на
характеристиках поляризуемости и одноэлектронных теориях, которые разраба-
тывались, начиная с 1930-х гг. (итоговую сводку можно найти в работе Чарнея).35
При разработке этих теорий ставилась также цель предсказания конфигурации
по знаку вращения, экспериментально измеренному на одной длине волны. Новая
полуэмпирическая теория, примененная для расчета оптической активности саха-
ридов, иллюстрирует последние достижения в этой области.225,226 Расчеты ab initio
хироптических свойств в настоящее время ограничены только маленькими моле-
кулами, такими как транс- 1,2-диметилциклопропан (см. разд. 12-4. а).277 Разбор
всех теорий оптического вращения в данной книге невозможен, как невозможно
и описание всех упомянутых выше методических подходов; мы проиллюстри-
руем более подробно наиболее успешный из эмпирических подходов, легко вос-
принимаемый химиками-органиками, а именно метод Брюстера.71 228-230 Подход
Брюстера укладывается в рамки теории оптической активности, основанной на
модели парных осцилляторов (разд. 12-4.в). Спустя 30 лет с момента появления
эта модель продолжает использоваться, хотя и в модифицированном виде.
Напомним, что оптическая активность возникает потому, что нерацемичес-
кие образцы хиральных соединений обладают круговым двулучепреломлением
(разд. 12-2). Поскольку показатель преломления связан с поляризуемостью ато-
мов и групп в молекулах, т. е. чувствительностью составных частей молекул
к деформациям под действием электрических полей, а также с их относительным
расположением, то неудивительно, что и вращательная способность хиральных
молекул также связана с поляризумостями.7
В своей оригинальной формулировке Брюстер подразделил вклады в опти-
ческую активность на два компонента, как это ранее предлагал Виффен:231 на
вклады во вращение, возникающее из-за разницы в поляризуемостях атомов,
присоединенных к асимметрическим атомам (что было названо атомной асим-
метрией), и вклады от конформационной диссимметрии (см. ниже).228 Сегодня
604
Глава 12. Хироптические свойства
мы можем связать эти вклады с локальной хиральностью и хиральными инфор-
мациями соответственно.
Поскольку как атомная, так и конформационная диссимметрия описывают
хиральный спиралеобразный характер поляризуемости, свой вклад в оптичес-
кое вращение конформационно гибких молекул вносят оба типа диссимметрии.
И хотя простого способа оценить их величину не существует (см. ниже), вклад
компонента атомной асимметрии невелик, особенно если поляризуемости двух
присоединенных атомов равны или близки.232
Соединения, молекулы которых адекватно описываются моделью, изображен-
ной на рис. 12.57, б (при этом заместителями А-D являются атомы или небольшие
группы, обладающие усредненной цилиндрической или конической симметрией; об
усредненной симметрии см. разд. 4-4), а абсолютная конфигурация соответствует
изображенной на рис. 12.57, а, оказываются правовращающими, если поляризу-
емости присоединенных атомов уменьшаются в порядке A>B>C>D. Порядок
изменения поляризуемости задается атомными рефракциями. В тех случаях, когда
в роли заместителя выступают группы С=С и С=С, атомные рефракции прини-
мают равными половине величины групповой рефракции (последние отмечены
звездочкой*; несколько более сложные вычленения используют в случае групп
CN, С6Н5 и СО2Н). Поляризуемость изменяется в ряду: I (13.954)>Br (8.741)>SH
(7.729)>С1 (5.844) >С = С (3.580 = 7.159*/2)>CN (3.580; 5.459*)>С = С
(3.379=6.757*/2)>С6Н5 (3.379=6.757*/2)>СО2Н (3.379; 4.680*)>СН3 (2.591)>NH2
(2.382)>ОН (1.518)>Н (1.028)>D (1.004)>F (0.81). Например, согласно этому
правилу, можно предсказать, что (А)-этанол-1-<7 должен быть правовращающим
при 589 нм ([Ф]о>0). Это согласуется с экспериментом.233
[Фо]>0,
если поляризуемость
изменяется
в следующем порядке
A>B>C>D
Рис. 12.57. (а) Предсказание знака вращения в системе с атомной асимметрией; (б) проекция
Фишера; (в) применение к молекуле этанола- l-d.
Однако единой последовательности изменения поляризуемости недостаточно
для определения вращения, так как оказалось, что на саму поляризуемость влияет
природа присоединенных атомов; например, если группы NH2 и ОН оказываются
в a-положении к фенильной группе, то они должны предшествовать группам, при-
соединенным через атом углерода (С=С, CN, С6Н5, С=С, СО2Н, СН3).53 Более
того, если две группы внутри молекулы могут взаимодействовать между собой
(например, с образованием водородной связи), то оказывается существенным
вклад информационной диссимметрии (см. ниже). Если компоненты, связан-
ные с атомной асимметрией и конформационной диссимметрией (первоначально
последняя называлась конформационной асимметрией), предсказывают одно и то
же направление вращения, то рис. 12.57 по-прежнему верно передает конфигу-
рацию. Но если два этих компонента предсказывают противоположные знаки
вращения, то модель может привести к двусмысленным результатам. Примером
последней ситуации служит молочная кислота (рис. 12.58).
Колебательная оптическая активность
605
(+) Предсказано
(-) Предсказано
Найдено
№-2’
Рис. 12.58. Влияние внутримолекулярной водородной связи на молярное вращение молочной
кислоты. Наблюдаемое вращение для молочной кислоты составляет [Ф]о 2 (с 1.24,
вода), однако, ее натриевая соль является правовращающей.
41
Рис. 12.59. Абсолютная конфигурация алленов (а) по правилу Лоу. Модель (а), соответствующая
проекции Ньюмена (б), является правовращающей при 589 нм, если соотношение
полярнзуемостей Х> Y, А>В (правая спираль), и левовращающей, если соотноше-
ние поляризуемостей X и Y оказывается обратным.
Интересный эмпирический подход к определению вклада конформационной
диссимметрии в знак и приблизительную величину оптического вращения был
разработан Брюстером. 228 230
Конфигурацию алленов и алкилиденциклоалканов (см. гл. 13) можно пред-
сказать по правилу Лоу,234 по крайней мере для структур, в которых заместители
не вносят вклада в конформационную диссимметрию (рис. 12.59), а их молярное
вращение можно рассчитать с помощью спиральной модели Брюстера.7
12-6. Колебательная оптическая активность
Колебательная дисперсия оптического вращения, колебательный круговой дих-
роизм (ККД) и рамановская оптическая активность (РОА) проявляются при взаи-
модействии с хиральным веществом поляризованного инфракрасного излучения.
Все эти три спектроскопических метода связаны с колебательной оптической
активностью (КОА).19,235,236
Экспериментов по измерению ДОВ в инфракрасной области описано немного.2371238
Напротив, данные о ККД и, в меньшей степени, данные о РОА появляются все
чаще. По крайней мере до 1992 г. измерения ККД производили на самодельных
приборах или на ИК-спектрометрах с Фурье-преобразованием (ИКФП), специ-
ально переделанных для исследования ККД.235-239 Колебательная оптическая
активность возникает в результате колебательных переходов в основном элек-
тронном состоянии хиральных молекул. Спектры колебательного кругового
дихроизма характеризуются многочисленными обычно хорошо разрешенными
полосами (эффектами Коттона), что согласуется с наличием большого количества
606
Глава 12. Хироптические свойства
диссимметричных колебательных движений, поглощающих в ИК-области спек-
тра; однако не все ИК-полосы имеют свои аналоги в спектрах ККД. В заданном
спектральном интервале последние обычно проще, чем ИК-спектры.240 Типич-
ный спектр ККД изображен на рис. 12.60. Как и в спектрах электронного КД,
в спектрах ККД ординату часто градуируют в единицах Ав.
Рис. 12.60. Спектры ( -)-п-пинена в средней ИК-области: (а) спектр ККД и (б) изотропный
ИК-спектр. По ординате откладывается оптическая плотность (А) для ИК и раз-
ность между значениями оптической плотности для левого и правого циркулярно
поляризованного излучения AA=AL-AR для ККД. [Личное сообщение L. A. Nafie,
1992. Воспроизведено с разрешения.]
Преимущества ККД перед электронным КД наглядно демонстрируются на при-
мере протонного обмена в рацемическом ацетоине СН3СОСН(ОН)СН3 (рис. 12.61,42),
катализируемого ферментом ацетолактатдекарбоксилазой. Установлено, что в D2O
протонный обмен при стереогенном центре прекращается после вхождения 50%
изотопа. Продукт реакции обмена (рис. 12.61) проявляет только очень слабый отри-
цательный ЭК при 279 нм (связанный с и—л*-карбонильным переходом) по срав-
нению с сильным отрицательным КД, типичным для хирального кетона, такого как
(7?)-(-)-ацетоин.42а Наблюдаемая картина возникает потому, что продукт реакции
представляет собой смесь состава 50:50 двух соединений, обладающих почти оди-
наковыми по величине, но противоположными по знаку КД.
Литература
607
63
Рис. 12.61. Протонный обмен в ацетоине.
Напротив, исследование области vc_D с помощью ККД обнаружило несколько
отрицательных ЭК в интервале от 2050 до 2200 см-1. Смесь продуктов оказыва-
ется явно нерацемической, в отличие от того, что могло показаться на основании
электронного спектра КД [можно было ожидать, что смесь 50:50 (5)-(-)-ацето-
ина 42b и (/?)-(—)-ацетоина-с/ 43а практически не будет проявлять вращения на
любой длине волны, однако, так как ИК-спектры соединений 42 и 43 отличаются,
их можно отличить друг от друга в спектрах ККД]. Обмен Н-D также должен
быть стереоселективным; обмену подвергается только (Я)-ацетоин, давая ацетоин-
d 43а с сохранением конфигурации (43а является так называемым изотопомером
42b), и этот же продукт благодаря присутствию не вступившего в реакцию (5)-
ацетоина 42b проявляет положительный ККД в гс н области спектра с примерно
половинной (по сравнению с чистым соединением 42а) интенсивностью.241
Литература
1. Kelvin, Lord (W. Thompson). The Second Robert Boyle Lecture in J. Oxford Univ. Junior
Scientific Club, 1894, [18], 25.
2. Prelog, V. Proc. K. Ned. Akad. Wet. 1968, B71, 108.
3. Weiss, U. Experientia 1968, 24, 1088.
4. Mislow, K. Introduction to Stereochemistry, Benjamin, New York, 1965.
5. Lambert, J. B., Shurvell, H. F., Lightner, D. A., and Cooks, R. G. Introduction to Organic
Spectroscopy, Macmillan, New York, 1987.
6. Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit 1981, 15, 78.
7. Брюстер Дж. «Спиральная модель оптической активности», в кн. : Избранные
проблемы стереохимии. Под ред. Н. Аллинжера, Э. Илиела. Пер. с англ. /Под ред. В. И.
Соколова. -М. : Мир, 1970, с. 217-283.
8. Harada, N. and Nakanisi, К. Circular Dichroic Spectroscopy-Exciton Coupling in
Organic Stereochemistry, University Science Books, Mill Valley, CA, 1983.
9. IUPAC. «Basic Terminology of Stereochemistry (III. 1)», PureApp Chem. 1996, 68, 2193.
10. Фейнман P., Лейтон P., Сэндс M. Фейнмановские лекции no физике. T. 3.
Пер. с англ. - М. : Мир, 1967.
11. Идзуми И., Таи А Стерео-дифференцирующиереакции. Пер. с англ. - М. : Мир, 1979.
12. Mislow, К. and Bickart, Р. 1st: J. Chem. 1976, 75, 1.
13. Jacques, J., Collet, A., and Wilen, S. H. Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley,
New York, 1981.
14. Cotton, A. Competes Rendus 1895, 120, 989, 1044; Лид. Chim. Phys. 1896,8 [7], 347.
Bootsma, G. A and Schoone, J. C. Acta Crystallogr. 1967, 22, 522.
608
Глава 12. Хироптические свойства
15. Djerassi, С. and Klyne, W. Proc. Chem. Soc. London 1957, 55.
16. Lowry, T. M. Optical Rotatory Power, Dover, New York, 1964; это репринт книги,
изданной в 1935 г. издательством Longmans, Green and Со., London.
17. Crabbe, P. and Parker, A. C. «Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism», in
Weissberger, A. and Rossiter, В . W., eds., Physical Methods of Chemistry, Part IIIC,
Techniques of Chemistry, Vol. 1, Wiley, New York, 1972, Chap. 3.
18. Lambert, J. B., Shurvell, H. F., Verbit, L., Cooks, R G., and Stout, G. H. Organic
Structural Analysis, Part 3, Macmillan, New York, 1976.
19. Mason, S. F. Molecular Optical Activity and the Chiral Discriminations, Cambridge
University Press, Cambridge, UK, 1982.
20. Джерасси К. Дисперсия оптического вращения. Пер. с англ. - М. : ИЛ, 1962.
21. Moffitt, W. and Moscowitz. A. J. Chem. Phys. 1959, 30, 648.
22. Moscowitz, A Tetrahedron 1961,13, 48.
23. Emeis, C. A, Oosterhoff, L. J., and De Vries, G. Proc. R. Soc. London A 1967,297, 54.
24. Mislow, K. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1962, 93, 459 (и ссылки из этой работы).
25. Дисперсия оптического вращения и круговой дихроизм в органической химии. Под. ред
Г. Снатцке. Пер. с англ. -М. : Мир, 1970.
26. Scopes, Р. М. Fortschr. Chem. Org. Naturst. 1975, 32, 167.
27. Sjoberg, В., through Djerassi, C. Optical Rotatory Dispersion, McGraw-Hill, New York,
1960, p. 236.
28. Nakanishi, K., Berova, N., and Woody, R W., eds.. Circular Dichroism: Principles and
Applications, Second ed.. Wiley-VCH, New York, 2000.
29. Purdie, N. and Brittain, H. G., eds. Analytical and Applications of Circular Dichroism,
Elsevier, Amsterdam, 1994.
30. Dugundiji, J., Marquarding, D.. andUgi, I. Chem. Set: 1976, 9, 7A.
31. Snatzke, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 363.
32. Snatzke, G. Pure Appl. Chem. 1979,57,769.
33. Ciardelli, F. and Salvadori, P., eds. Fundamental Aspects and Recent Developments in
Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism, Heyden, London, 1973.
34. Kuhn, W. Trans. Faraday Soc. 1930,26, 293.
35. Charney, E. The Molecular Basis of Optical Activity. Optical Rotatory Dispersion and
Circular Dichroism, Wiley, New York, 1979.
36. Beychok, S. Science 1966,154, 1288.
37. Carmack, M. and Neubert, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 7134.
38. Legrand, M. and Rougier, M. J. «Application of the Optical Activity to Stereochemical
Determinations», in Kagan, J. B., ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods, Vol. 2,
Thieme, Stuttgart, Germany, 1977, p. 33.
39. Linderberg, J. and Michl, J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2619.
40. Snatzke, G. «Chiroptical Properties of Organic Compounds: Chirality and Sector Rules»,
in Mason, S. F., ed., Optical Activity and Chiral Discrimination, Reidel, Dordrecht, The
Netherlands, 1979, p. 25.
41. Schcllman, J. A. Acc. Chem. Res. 1968,1, 144.
42. Crabbe, P. ORD and CD in Chemistry and Biochemistry: An Introduction, Academic Press,
New York, 1972.
43. Snatzke, G. and Snatzke, F. «Chiroptische Methoden», in Kienitz, H., Bock, R.,
Fresenius, W., Huber, W., and Tolg, G., eds., Analytiker-Taschenbuch, Vol. 1, Springer, Berlin,
1980, p. 217.
Литература
609
44. Kirk, D. N. Tetrahedron 1986,42, 777.
45. Barton, D. H. R. Experientia 1950, 6, 316.
46. Djerassi, C, Foltz, E. W., and Lippman, A. E. J. Am, Chem. Soc. 1955, 77, 4354.
47. Djerassi, C. Steroids Made It Possible, American Chemical Society, Washington, DC, 1990.
48. Djerassi, C. Proc. Chem. Soc. London 1964, 314.
49. Klyne, W. and Kirk, D. N. «The Carbonyl Chromophore: Saturated Ketones», in
Ciardelli, F. and Salvadori, P., eds.. Fundamental Aspects and Recent Developments in
Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism, Heyden, London, 1973, Chap. 3.1.
50. Djerassi, C., and Klyne, W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1506.
51. Djerassi, C., Osiecki, J., Riniker, R., andRiniker, B. J. Am. Chem. Soc. 1958,80, 1216.
52. Djerassi, C. and Staunton, J. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 736.
53. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ. /Под ред. В. М. Потапова-
М.: Мир, 1965
54. Djerassi, С., Geller, L. Е., and Eisenbraun, Е. J. J. Org. Chem. 1960, 25, 1.
55. Djerassi, C., Finch, N„ and Mauli, R. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4997.
56. Moffift, W., Woodward, R. B., Moscowitz, A, Klyne, W„ and Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc.
1961,53, 4013.
57. Lightner, D. A. andToan, V. V. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 210.
58. Djerassi, C. Tetrahedron 1961, 73, 13.
59. Klyne, W. and Kirk, D. N. Tetrahedron Lett. 1973, 1483.
60. Kirk, D. N. J. Chem. Soc. Perkin 1 1976, 2171.
61. Lightner, D. A., Chang, T. C., and Horwitz, J. Tetrahedron Lett. 1977,3019; ibid. 1978,696.
62. Numan, H. and Wynberg, H. J. Org. Chem. 1978, 43, 2232.
63. Sundararaman, P. and Djerassi, C. Tetrahedron Lett. 1978,2457; ibid. 1979, 4120.
64. Sundararaman, P., Barth, G., and Djerassi, C. J. Org. Chem. 1980, 45, 5231.
65. Lee, S. -F., Barth, G., and Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4784. Barth, G. and
Djerassi, C. Tetrahedron 1981, 37, 4123.
66. Partridge, J. J., Chadha, N. K, and Uskokovic, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 532.
67. Ripperger, H. Z. Chem. 1977, 17, 250.
68. Kirk, D. N. and Klyne, W. J. Chem. Soc. Perkin I 1974, 1076.
69. Bouman, T. D. and Lightner, D. A J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3145.
70. Lightner, D. A., Crist, В. V., Kalyanam, N., May, L. M., and Jackman, D. E. J Org. Chem.
1985, 50, 3507.
71. Lightner, D, A., Chang, T. C., Hefelfinger, D. T., Jackman, D. E., Wijekoon, W. M. D., and
Givens, J. W. Ill, J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 7499.
72. Gorthey, L. A., Samori, B., Fuganti, C., and Grasselli, P. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 471.
73. Rodgers, S. L, Kalyanam, N., and Lightner, D A J. Chem. Soc. Chem. Commun.
1982, 1040.
74. Snatzke, G., Ehrig, B., and Klein, H. Tetrahedron 1969,25, 5601.
75. Jacobs, J. J. C and Havinga, E. Tetrahedron 1972,28, 135.
76. Lightner, D. A. and Wijekoon, W. M. D. J. Org. Chem. 1982,47, 306.
77. Wilson, S. R. and Cui, W. J. Org. Chem. 1989,54, 6047.
78. Deutsche, C. W., Lightner, D. A., Woody, R. W., and Moscowitz, A. Ann. Rev. Phys. Chem.
1969, 20, 407. See also ref. 79.
79. Mislow, K. and Siegel, J. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 3319.
80. Mislow, K, Glass, M. A. W., Moscowitz, A., and Djerassi, C J. Am. Chem. Soc. 1961,83, 2771.
81. Moscowitz, A Adv. Chem. Phys. 1962,4, 67.
610
Глава 12. Хироптические свойства
82. Bunnenberg, Е., Djerassi, С., Mislow, К., and Moscowitz, A. J. Am. Chem. Soc. 1962,84, 2823.
83. Hoffmann, R. W., Ladner, W., Steinbach, K., Massa, W., Schmidt, R., and Snatzke, G. Chem.
Ber. 1981, 114, 2786.
84. Snatzke, G. Chem. Unserer Zeit 1982,16, 160.
85. Schippers, P. H. and Dekkers, H. P. J. M. J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 79.
86. Moscowitz, A., Charney, E., Weiss, U., and Ziffer, H. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4661.
87. Weiss, U., Ziffer H., and Charney, E. Tetrahedron 1965,21, 3105.
88. Koolstra, R. B., Jacobs, H. J. C., and Dekkers, H. P. J. M. Croat. Chim. Acta 1989, 62, 115.
89. Snatzke, G., Kovats, E., and Ohloff, G. Tetrahedron Lett. 1966,4551.
90. Burghstahler, A W., Ziffer, H., and Weiss, U. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4660.
91. Давыдов А. С. Теория молекулярных экситонов. — M. : Наука, 1968.
92. Harada, N. and Nakanishi, К J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3989.
93. Harada, N., Ochiai, N.. Takada, K., andUda, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977,495.
94. Harada, N. and Nakanishi, K. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 257.
95. Mason, S. F. Proc. Chem. Soc. London 1962, 362.
96. Barrett, G. C. «Applications of Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism», in
Bentley, K. W. and Kirby, G. W., eds., Techniques of Chemistry, Vol. IV, 2nd ed.. Part I,
Wiley, New York, 1972, Chap. 8. Smith, H. E. Chem. Rev. 1983, 83, 359.
97. Collet, A. and Gottarelli, G. J. Am. Chem. Soc. 1981,103, 204. Snatzke, F. and Snatzke, G.
Fresenius’Z. Anal. Chem. 1977, 285, 97.
98. Canceill, J., Collet, A., Gabard, J., Gottarelli, G., and Spada, G. P. J. Am. Chem. Soc. 1985,
107, 1299. Dorffling, К Naturwissenschaften 1967, 54, 23.
99. Comforth, J. W., Milborrow, В. V., and Ryback, G. Nature (London) 1966,210, 627.
100. Snatzke, G. and Vertesy, L. Monatsh. Chem. 1967, 98, 121.
101. de Weerd, R J. E. M_. van Hal, H. M. P. I, and Buck, H. M. J. Org. Chem. 1984, 49, 3413.
102. Drake, A. F., Gould, J. M., and Mason, S. F. J Chromatogr. 1980, 202, 239.
103. Salvador!, P., Rosini, C., and Bertucci, C J. Org. Chem. 1984, 49, 5050.
104. Zandomeneghi, M., Cavazza, M., and Pietra, F. J. Am. Chem. Soc. 1984, 706, 7261.
105. Cavazza, M., Festa, D., Veracini, C. A, and Zandomeneghei, M. Chirality 1991, 3, 257.
106. Nakanishi, K, Kasai, H., Cho, H., Harvey, R. G., Jeffrey, A. M., Jennette, K. W., and
Weinstein, I. B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 258.
107. Menger, F. M. and Boyer, B. J. Org. Chem. 1984, 49, 1826.
108. Moscowitz, A., Wellman, K, and Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3515.
109. Blauer, G. Isr. J. Chem. 1983, 23, 201.
110. Lightner, D. A., Gawronski, J. K, and Wijekoon, W. M. D. J. Am. Chem. Soc. 1987 109, 6354.
111. Lightner, D. A., Gawronski, J. K, and Gawronska, K. J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 2456.
112. Lightner, D. A., Reisinger, M., and Landen, G. L. J. Biol. Chem. 1986,261, 6034.
113. Lightner, D. A., Reisinger, M., and Wijekoon, W. M. D. J. Org. Chem. 1987,52, 5391.
114. Lightner, D. A., McDonagh,A F., Wijekoon, W. M. D, and Reisinger, M. Tetrahedron Lett.
1988, 29, 3507.
115. Moscowitz, A, Krueger, W. C., Kay, I. T„ Skewes, G., and Bruckenstein, S. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1964, 52. 1190.
116. Дисперсия оптического вращения и круговой дихроизм в органической химии.
Под ред. Г. Снатцке. Пер. с англ. - М. : Мир, 1970.
117. Halpern, В., Patton, W., and Crabbe, Р. J Chem. Soc. (В) 1969, 1143.
118. Crabbe, P. Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichroism in Organic Chemistry,
Holden-Day, San Francisco, 1967; see especially Chap. 11.
Литература
611
119. Crabbe, Р. Applications de la Dispersion Rotatooire Optique et du Dichorisme
Circulaire Optique en Chimie Organique, Gauthers Villars, Paris, 1968.
120. Reeves, R. E. Adv. Carbohydrate Chem. 1951, 6, 107.
121. Reeves, R. E. «Optical Rotations in Cuprammonium Solutions for Configurational and
Conformational Studies», in Whistler, R. L.. ed.. Methods in Carbohydrate Chemistry,
Vol. V, Academic, New York, 1965, p. 203.
122. Bukhari, S. T. K„ Guthrie, R. D., Scott, A. I., and Wrixon, A. D. Tetrahedron 1970,26, 3653.
123. Nelson, W. L., Wennerstrom, J. E., and Sankar, S. R. J. Org. Chem. 1977, 42, 1006.
124. Nelson, W. L. and Bartels, M. J. J. Org. Chem. 1982, 47, 1574.
125. Dillon, J. and Nakanishi, K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5409, 5417.
126. Frelek, J., Konowal, A., Piotrowski, G., Snatzke, G., and Wagner, U. «Absolute
Configuration of Natural Products from Circular Dichroism», in Atta-ur-Rahman and Le
Quesne, P. W., eds., New Trends in Natural Products Chemistry 1986; Studies in
Organic Chemistry, Vol. 26, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1986, p. 477.
127. Frelek, J., Majer, Z., Perkowska, A., Snatzke, G., Vlahov, I., and Wagner, U. Pure Appl. Chem.
1985,57, 441.
128. Garards, M. and Snatzke, G. Tetrahedron: Asymmetry 1990,1, 221.
129. Brown, G. H. and Crooker, P. P. Chem. Eng. News 1983, 61 [Jan. 31 ] 24.
130. Solladie, G. and Zimmerman, R. G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 348.
131. Saeva, F. D. and Wysocki, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5928.
132. Saeva, F. D., Sharpe, P. E., and Olin, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1973,95, 7656, 7660.
133. Friedel, G. Ann. Phys. (Paris) 1922,18 [9], 273.
134. Korte, E. FL, Schrader, B„ and Bualek, S. J. Chem. Res. Synopsis 1978, 236;
Miniprint 1978, 3001.
135. Gottarelli, G., Spada, G. P., and Solladie, G. Nouv. J. Chim. 1986, 10, 691.
136. Gottarelli, G., Samorf, B., Fuganti, C., and Grasselli, P. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 471.
137. Gaubert, P. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1939,208, 43.
138. Solladie, G. and Gottarelli, G. Tetrahedron 1987,43, 1425.
139. Goodman, M_, Verdini, A. S., Choi, N. S., and Masuda, Y. Top. Stereochem. 1970, 5, 69.
140. Scheraga, H. A. Chem. Rev. 1971, 71, 195.
141. Ciardelli, F., et al., «Circular Dichroism and Optical Rotatory Dispersion in Polymer
Structure Analysis», in Hummel, D. O., ed.. Proceedings of the Fifth European
Symposium on Polymer Spectroscopy, 1978, Verlag Chemie, Weinheim, Germany, 1979,
pp. 181-216. Jirgensons, B. Optical Activity of Proteins and Other Macromolecules, 2nd
ed., Springer, New York, 1973.
142. Selegny, E, ed. Optically Active Polymers, Reidel, Dordrecht, The Netherlands, 1979.
143. Johnson, W. C. Jr. «Circular Dichroism and Its Empirical Application to Biopolymers», in
Glick, D., ed., Methods of Biochemical Analysis, Vol. 31, Wiley, New York, 1973, p. 61.
144. Uny, D. W_, «Absorption, Circular Dichroism and Optical Rotatory Dispersion of Polypeptides,
Proteins, Prosthetic Groups, and Biomembranes», in Neuberger, A. and Van Deenen, L. L. M„
eds., Modern Physical Methods in Biochemistry, Part A, New Comprehensive Biochemistry,
Vol 11 A, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1985, Chap. 4.
145. Cantor, C. R. and Schimmel, P. R. Biophysical Chemistry Part 11: Techniques for the Study
of Biological Structure and Function, Freeman, San Francisco, 1980, Chap, 8. Woody,
R W. «Circular Dichroism of Peptides», in Udenfriend, S. and Meienhofer, J., eds.. The
Peptides, Academic Press, New York, Vol. 7, Hruby, V. J., ed., Chap. 2.
146. Blout, E. R. and Stryer, L. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1959,45, 1591.
612
Глава 12. Хироптические свойства
147. Regan, L. and DeGrado, W. F. Science 1988, 241, 976.
148. Doty, P. Sci. Am. 1957,197 [Sept.], 173.
149. Yang, J. T_, Wu С.-S., and Martinez, H. M. «Calculation of Protein Conformation from
Circular Dichroism», in Hirs, С. H. W. and Timasheff, S. N., eds., Methods in
Enzymology, Vol. 130, Academic Press, New York, 1986, p. 208.
150. Greenfield, N_, Davidison, B., and Fasman, G. D. Biochemistry 1967, 6, 1630.
151. Greenfield, N. and Fasman, G. D. Biochemistry 1969, 8, 4108.
152. Chang, T. C., Wu, C. -S. C., and Yang, J. T. Anal. Biochem. 1978, 91. 13.
153. Freifelder, D. Physical Biochemistry: Applications to Biochemistry and Molecular
Biology, Freeman, San Francisco, 1976, Chap. 16.
154. Brahms, S. and Brahms, J. J. Mol. Biol. 1980,138, 149.
155. Saxena, V. P. and Wetlaufer, D. B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1971, 68, 969.
156. Tinoco, L, Jr. «Circular Dichroism of Polymers: Theory and Practice», in Selegny, E_, ed..
Optically Active Polymers, Reidel, Dordrecht, The Netherlands, 1979, p. 1.
157. Grata, H., Shinohara, K., Ogura, E., Ueda, Y., and Akagi, M. J. Am. Chem. Soc. 1991,113,
8174.
158. Goodman, M. Top. Stereochem. 1967, 2, 73.
159. Farina, M. Top. Stereochem 1987,17, 1.
160. Coates, G. W. and Waymouth, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6270.
161. Green, M. M. and Garetz, B. A. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2831.
162. Vogl, O. and Jaycox, G. D. Polymer 1987, 28, 2179.
163. Bovey, F. A. Chain Structure and Conformation of Macromolecules, Academic Press, New
York, 1982, Chap. 7.
164. Nolte, R. J. M. and Drenth, W. «Atropisomeric Polymers», in Fontanille, M. and Guyot, A.,
eds., Recent Advances in Mechanistic and Synthetic Aspects of Polymerization, Reidel,
Dordrecht, The Netherlands, 1987, p. 45Iff.
165. van Beijnen, A J. M., Nolte, R. J. M., Drenth, W., and Hezemans, A M. F. Tetrahedron 1976,
32, 2017.
166. Drenth, W. and Nolte, R. J. M. Acc. Chem. Res. 1979,12, 30.
167. Green, M. M., Gross, R. A., Schilling, F. C., Zero, K., and Crosby, C., III.
Macromolecules 1988, 21, 1839.
168. Kamer, P. C. J., Nolte, R. J. M., and Drenth, W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986, 1789.
169. Okamoto, Y„ Suzuki, K., Ohta, K., Hatada, K., and Yuki, H. J. Am. Chem. Soc. 1979,101,
4T63.
170. Cram, D. J. and Sogah, D. Y. J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 8301.
171. Okamoto, Y., Nakano, T_, and Hatada, К Polym. J. (Tokyo) 1989, 21, 199.
172. Bur, A J. and Fetters, L. J. Chem. Rev. 1976, 76, 727.
173. Khatri, C. A, Andreola, C., Peterson, N. C., and Green, M. M. 204th American Chemical
Society National Meeting, Washington, DC, August 1992, Polymer Division Preprints.
174. Green M. M., Park, J. -W., Sato, T., Lifson, S., Selinger, R. L. B_, and Selinger, J. V. Angew.
Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3138.
175. Lifson, S., Andreola, C., Peterson, N. C., and Green M. M. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111.
8550.
176. Green, M. M., Lifson, S., and Teramoto, A. Chirality 1991, 3, 285. See also Green, M. M.
«А Model for How Polymers Amplify Chirality», Chapter 17 in ref 28.
177. Pino, P. «Optical Rotatory Dispersion and Circular Dichorism in Conformational
Литература
613
Fundamental Aspects and Recent Developments in Optical Rotatory Dispersion and
Circular Dichroism, Heyden, London, 1973, Chap. 4.4.
178. Ciardelli, F. and Salvador!, P. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 931.
179. Mannschreck, A., Eiglsperger, A., and Stiihler, G. Chem. Ber. 1982,115, 1568.
180. Mannschreck, A. Chirality 1992, 4, 163.
181. Pirkle, W. H., Sowin, T. J., Salvadori, P., and Rosini, C. J. Org. Chem. 1988, 53, 826.
182. Lloyd, D. K. and Goodall, D. M Chirality, 1989,1, 251.
183. Yeung, E. S., Steenhoek, L. E., Woodruff, S. D., and Kuo, J. C. Anal. Chem. 1980,52, 1399.
184. Salvadori, P., Bertucci, C., and Rosini, C. Chirality 1991, 3, 376.
185. Bobbitt, D. R and Yeung, E. S. Anal. Chem. 1984,56, 1577.
186. Bobbitt, D. R and Yeung, E. S. Anal. Chem. 1985, 57, 271.
187. Yeung, E. S. Acc. Chem. Res. 1989, 22, 125.
188. Mannschreck, A., Mintas, M., Becher, G., and Stuhler, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980,
19, 469.
189. Лайл Г. Г., Лайл Р. Е. «Поляриметрия», в кн. : Асимметрический синтез.
Аналитические методы. Под ред. Дж. Моррисона. Пер. с англ. - М.: Мир,
1987, с. 24 4.3.
190. Heller, W. and Curme, Н. G. «Optical Rotation—Experimental Techniques and Physical
Optics», in Weissberger, A. and Rossiter, B. W., eds., Physical Methods of Chemistry, Part
IIIC, Techniques of Chemistry, Vol. I, Weissberger, A., ed., Wiley, New York, 1972, Chap. 2.
191. Itoh, T. «Quality of Amino Acids» in Kaneko, T., Izumi, Y., Chibata, L, andltoh, T_, eds..
Synthetic Production and Utilization of Amino Acids, Kodansha, Tokyo and Wiley, New York,
1974, Chap. 5.
192. Arjona, O., Perez-Ossorio, R., Perez-Rubalcaba, A, Plumet, J., and Santesmases, M. J.
J. Org. Chem. 1984, 49, 2624.
193. Lowman, D. W. J. Am. Soc. Sugar Beet Technol. 1979, 20, 233.
194. Chafetz, L. Pharm. Technol. 1991,15, 52.
195. Eliel, E. L. and Knox, D E. J. Am. Chem. Soc. 1985,107, 2946.
196. Biot, J. B. Mem. Acad. R. Sci. Inst. France 1835,13, 116 through Kuhn, W. «Theorie und
Grundgesetze der optischen Aktivitat», in Freudenberg, K, ed., Stereochemie, Franz Deuticke,
Leipzig and Vienna, 1933, p. 318.
197. Schurig, V. Kontake (Darmstadt) 1985, 54.
198. Kabuto, K, Yasuhara, F., and Yamaguchi, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 1263.
199. Hargreaves, M. K. and Richardson, P. J. J. Chem. Soc. 1957,2260.
200. Baldwin, J. E., Hackler, R E., and Scott, R M. J. Chem. Soc. D 1969, 1415.
201. Goldberg, S. L, Bailey, W. D., and McGregor, M. L. J. Org. Chem. 1971, 36, 761. See
especially Note 16.
202. Yamaguchi, S. and Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1973, 38, 1870.
203. Berner, E. and Leonardsen, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 1939, 538, 1.
204. Fischer, H. O. L. and Baer, E. Chem. Rev. 1941, 29, 287.
205. Mislow, K, Graeve, R., Gordon, A. J., and Wahl, G. H., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1964,86, 1733.
206. Sanderson, W. A. and Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88. 4185.
207. Wynberg, H., Numan, H., and Dekkers, H. P. J. M. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3870.
208. Гринштейн Дж., Виниц M. Химия аминокислот и пептидов. Пер. с англ. /Под ред.
М. М. Шемякина. - М.: Мир, 1965.
209. Cross, G. A. and Kellogg, R. М. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1746.
210. Ко, K. -Y. and Eliel, E. L. J. Org. Chem. 1986, 57, 5353.
614
Глава 12. Хироптические свойства
211. Kuriyama, К., Iwata, Т., Moriyama, М., Ishikawa, М., Minato, Н., and Takeda, К. J. Chem.
Soc. С1967, 420.
212. Kumata, Y., Furukawa, J., and Fueno, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3920.
213. Consiglio, G., Pino., P., Flowers, L. I., and Pittman, C. U., Jr. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1983,612.
214. Horeau.A. andGuette, J. -P. Tetrahedron 1974,30, 1923.
215. Walden, P. Z. Phys. Chem. 1894, 75, 196.
216. van’t Hoff, J. H. Die Lagerung der Atome im Raume, 2nd ed., Vieweg, Brunswick,
Germany, 1894, p. 119. See also, Guye, P. A. and Gautier, M. C. R. Hebd. Seances Acad.
Sci. 1894,119, 740. Kuhn, W. «Theorie und Grundgesetze der optischen Aktivitat», in
Freudenberg, K., ed., Stereochemie, Franz Deuticke, Leipzig, Germany, 1933, p. 317.
217. Kondru, R K., Beratan, D. N., Friestad, G. K., Smith, A. B., and Wipf, P. Org. Lett. 2000,
2, 1509.
218. Barth, G., Voelter, W., Mosher, H. S., Bunnenberg, E., and Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc.
1970, 92, 875.
219. Hecker, S. J. and Heathcock, С. H. J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 4586.
220. Freudenberg, K., Todd, J., and Seidler, R Justus Liebigs Ann. Chem. 1933, 501, 199.
221. Freduenberg, K. «Konfigurative Zusammenhange optisch aktiver Verbindungen», in
Freudenberg, K., ed., Stereochemie, Franz Deuticke, Leipzig and Vienna, 1933, p. 662.
222. Потапов В. M. Стереохимия. - М.: Химия, 1976.
223. Илиел Э., Аллинжер Н., Энжиал С., Моррисон Г. Конформационный анализ. Пер. с
англ. /Под ред. А. А Ахрема. - М.: Мир, 1969.
224. Snatzke, G. «Application of Circular Dichorism, Optical Rotatory Dispersion and
Polarimetry in Organic Stereochemistry», in Korte, F_, ed., Methodicum Chimicum, Vol. 1 A,
Academic Press, New York, and Thieme, Stuttgart, Germany, 1974, Chap. 5.7.
225. Stevens, E. S. and Sathyanarayana, В. К Carbohydr. Res. 1987,166, 181.
226. Sathyanarayana, В. K. and Stevens, E. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 3170.
227. Bohan, S. and Bouman, T. D. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3261.
228. Brewster, J. H. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5475.
229. Brewster, J. H. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5483, 5493.
230. Brewster, J. H. Tetrahedron 1961,13, 106.
231. Whiffen, D. H. Chem. Ind. (London) 1956, 964.
232. Boter, H. L. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1968,87, 957.
233. Klyne, W. and Buckingham, J. Atlas of Stereochemistry, 2nd ed., Vol. I, Oxford
University Press, New York, 1978, p. 211.
234. Lowe, G. Chem. Commun. 1965,411.
235. Nafie, L. A. Personal communications to S. H. W.
236. Freedman, T. B., Paterlini, M. G., Lee, N. -S., Nafie, L. A., Schwab, J. M., and Ray, T. J. Am.
Chem. Soc. 1987,109, 4727.
237. Korte, E. H. and Schrader, B. Messtechnik (Braunschwig) 1973,81, 371.
238. Korte, E. H. Appl. Spectrosc. 1978, 32, 568.
239. Stinson, S. C. Chem. Eng. News, 1985, 63 [Nov. 11], 21.
240. Nafie, L. A., Keiderling, T. A., and Stephens, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2715.
241. Drake, A. F., Siligardi, G., Crout, D. H. G., and Rathbone, D. L. J. Chem. Soc. Chem.
Commun. 1987, 1834.
13
Хиральность молекул,
лишенных хиральных центров
13-1. Введение и номенклатура
В главе 1 отмечалось, что необходимым и достаточным условием хираль-
ности молекулы является ее несовместимость со своим зеркальным изобра-
жением. Наличие (единственного, конфигурационно устойчивого) хирального
центра в молекуле является достаточным, но вовсе не необходимым условием
существования хиральности. В этой главе мы рассмотрим хиральные молекулы,
лишенные хиральных центров. Мы также включим сюда некоторые тины моле-
кул (особые спираны и металлоцены), в которых, с точки зрения номенклатуры,
можно выделить (формально) существующие хиральные центры1 (см. рис. 13.4),
но несмотря на это, такие молекулы тесно примыкают к другим, в которых выде-
лить хиральные центры невозможно.
К молекулярным классам, которые обсуждают в этой главе,2,3 относятся
аллены; кумулены с четным числом двойных связей (см. гл. 9 о кумуленах с не-
четным числом двойных связей); алкилиденциклоалканы; спираны; так называ-
емые атропоизомеры (бифенилы и похожие соединения, хиральность которых
возникает, благодаря затрудненному вращению вокруг простой связи); гелицены;
пропеллероподобные структуры; наконец, молекулы, подобные циклофанам,
хиральным игронс-циклоалкенам, анса-соединениям и ареновым металлоком-
плексам, включая металлоцены, про которые говорят, что они обладают «плос-
костью хиральности».
Принято говорить, что аллены, алкилиденциклоалканы, бифенилы и им подоб-
ные структуры содержат ось хиральности.4 Если растянуть тетраэдр вдоль одной
из его осей 54, он понизит свою симметрию до D2(] (рис. 13.1). При надлежащем
замещении продольная ось в такой структуре превращается в хиральную ось.
Из-за исходно пониженной по сравнению с тетраэдром симметрии структуры,
изображенной на рис. 13.1, для превращения ее в хиральную в этом случае не
обязательно иметь четыре различных заместителя: необходимым и достаточ-
ным условием хиральности является условие а Ф b и с ф d. Таким образом, даже
если а=с и/или b=d, структура сохраняет хиральность, например в молекуле
abC=C=Cab (см. ниже).
Для того чтобы определить конфигурацию молекулы, обладающей осью хираль-
ности (аксиальная хиральность, примеры показаны на рис. 13.2), необходимо
ввести дополнительное правило последовательности: ближайшие к наблюдателю
616
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
Ось хиральности
Рис. 13.1. Ось хиральности.
группы считаются старше удаленных от наблюдателя групп. Применение этого
правила к молекулам, изображенным на рис. 13.2, показано на рис. 13.3. Во всех
случаях молекулы, изображенные на рис. 13.2, рассматриваются слева. При этом
читатель должен понимать, что если молекулы рассматривать справа, то конфи-
гурационный дескриптор останется тем же, поэтому нет необходимости огова-
ривать этот аспект (направление взгляда). В случае бифенилов важно заметить,
что заместители в кольце рассматриваются, начиная от центра (через который
проходит «ось хиральности») к периферии, «в нарушение» стандартных правил
последовательности. Так, для бифенила на рис. 13.2 правильная последователь-
ность заместителей в правом кольце С-ОСН3>С-Н; атом хлора слишком уда-
лен, чтобы принимать его во внимание, и решение о конфигурации оказывается
принятым до того, как мы достигнем периферии и этого заместителя. Опорные
атомы (т. е. те, которые определяют конфигурационный символ, см. с. 429) ока-
зываются теми же самыми, если молекулу рассматривать справа. Иногда, чтобы
отличить аксиальную хиральность от других типов, используются дескрипторы
aR и aS, однако использование префикса «а» не носит обязательного характера.
Аллен
Спиран
Алкилиденциклоалкан
Рис. 13.2. Молекулы с осями хиральности.
Альтернативно, молекулы с осями хиральности можно рассматривать как спи-
ральные (в этом отношении они напоминают гелицены, которые обсуждаются
ниже), и их конфигурацию можно обозначать символами Р или М, подобно тому
как это делалось для конформационных изомеров (гл. 10).5 При этом для опре-
деления конфигурации рассматриваются только заместители с высшим приори-
тетом как в передней, так и задней (удаленной от наблюдателя) части структуры
Введение и номенклатура
617
(2)
Н
(4)Н--------СН3 (3)
СН3
(1)
(3)
СО2Н
(2)Н----;--С1(1)
I
н
(4)
(2)Н-
(4)
Н
---СН3(1)
I
СН2ОН
(3)
ай (М) аЯ (М) aS (Я)
Аллен Алкилиденциклоалкан Спиран
(1)
no2
(3) Н3со--- —Н(4)
СО2Н
(2)
аЯ (М)
Бифенил
Рис. 13.3. Дескрипторы для молекул с осями хиральности.
(заместители 1 и 3 на рис. 13.3). Если переход от переднего заместителя 1 с вы-
сшим приоритетом к приоритетному заднему заместителю 3 осуществляется по
часовой стрелке, то это конфигурация Р; если против часовой стрелки, — это
конфигурация М. Таким образом, три из четырех структур на рис. 13.2 и 13.3
обладают конфигурацией aR (номенклатура для осей хиральности) или М (спи-
ральная номенклатура); а спиран имеет aS- или P-конфигурацию. (Соответствие
aR и М, aS и Р является общим.)
На рисунке 13.4 показаны молекулы с плоскостями хиральности. Дать опреде-
ление плоскости хиральности не так легко, и оно не столь однозначно, как опре-
деления центра и оси хиральности. Это плоскость, которая содержит как можно
больше атомов молекулы, но при этом не все; фактически хиральность возникает
потому (и только потому), что по крайней мере один заместитель (чаще больше)
не лежит в плоскости хиральности. Так, хиральной плоскостью «анса-соедине-
ния» А (в котором алициклическое кольцо слишком мало, чтобы ароматическое
кольцо могло через него провернуться) является плоскость бензольного кольца
(формально это справедливо и для аренхромтрикарбонила D); в парациклофане В
в качестве хиральной плоскости рассматривается наиболее замещенное (нижнее)
бензольное кольцо, а в в щранс-циклооктене С — плоскость двойной связи. Для
того чтобы определить дескриптор для планарно-хиральных молекул, на плос-
кость хиральности смотрят со стороны ближайшего к плоскости, но не лежащего
в этой плоскости атома (если имеется два или более кандидата, то выбирается
тот, который находится ближе к атому с высшим приоритетом согласно прави-
лам последовательности, см. разд. 5-2). Этот атом, иногда называемый «пробным
(или пилотным) атомом», на рис. 13.14 отмечен стрелкой (в случае соединения
С имеется два таких атома, и оба они эквивалентны). Тогда, если три последо-
вательных атома а, b и с (если есть выбор, то выбираются последовательные
атомы с наивысшим приоритетом) образуют лежащую в хиральной плоскости
618
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
ломаную линию, изгибающуюся по часовой стрелке, то конфигурация соедине-
ния рЛ, а если ломаная линия изгибается против часовой стрелки, то дескриптор
конфигурации p>S'. (Для того чтобы обозначить планарную хиральность структуры
можно использовать префикс «р».)
Рис. 13.4. Молекулы с плоскостями хиральности.
Хотя соединение D также содержит плоскость хиральности, его условно
(с номенклатурными целями) трактуют как соединение с хиральными центрами,
заменяя т]6-л-связь на шесть простых о связей, как это показано в структуре
D2. После этого определяют дескриптор (центральной) хиральности для атома
с наивысшим приоритетом (атом углерода кольца, помеченный стрелкой), при
этом оказывается, что этот дескриптор S1 (см. также [6] и [7а], с. 222).
Планарная хиральность, подобно аксиальной хиральности, может альтерна-
тивно рассматриваться как разновидность спиральности.5 Для того чтобы опреде-
лить направление (конфигурацию) спирали, нужно рассматривать пилотный атом
вместе с атомами а, b и с, как они определены выше. Отсюда видно (рис. 13.4),
что рЛ-соединениям соответствует Р-, а р ^-соединениям— М-спиральность,
при этом корреляция оказывается обратной той, что существует для аксиальной
хиральности (см. выше).
13-2. Аллены
а. Исторический обзор и присутствие в природе
Еще Вант Гофф отмечал,8 что определенным образом замещенный аллен должен
существовать в двух энантиомерных формах, простейший случай изображен на
рис. 13.5, А; необходимым и достаточным условием хиральности такого аллена
оказывается требование а#;Ь. Причиной диссимметрии является то, что группы
Аллены
619
а и b с одной стороны системы лежат в плоскости, расположенной под прямым
углом к аналогичной плоскости с другого конца. Если углеродные атомы, свя-
занные двойной связью, рассматривать в виде тетраэдров, соединенных ребром
к ребру, как это первоначально предлагал Вант Гофф (см. также гл. 9), то некопла-
нарность двух наборов заместителей следует непосредственно из геометрии сис-
темы (рис. 13.5, В). В то же время, если считать, что двойная связь образуется
парами о- и л-электронов, то анализ орбиталей обнаруживает, что две плоскос-
ти л-связей при центральном углеродном атоме должны быть ортогональными,
а следовательно, группы а и Ь, присоединенные к тригональному атому, лежат
в плоскости, ориентированной под прямым углом к плоскости смежной л-связи,
т. е. эти плоскости ортогональны друг другу (рис. 13.5, С).
®^С=С=С\
Плоскости тт-электронов
Рис. 13.5. Диссимметричные аллены.
Экспериментально реализовать предсказание Вант Гоффа оказалось весьма
сложно. Прошло 60 лет, прежде чем первый оптически активный аллен был
получен в лаборатории.9 Для этих целей был выбран асимметрический синтез:
дегидрирование 1,3-дифенил-1,3-а-нафтил-2-пропен-1-олас помощью (+)-кам-
фор-10-сульфоновой кислоты привело к образованию (+)-1,3-дифенил-1,3-ди-а-
нафтилаллена (рис. 13.6) с небольшим преобладанием одного из энантиомеров
[энантиомерный избыток (ее) составил ~ 5%]. К счастью, этот оптически активный
аллен образует конгломерат (см. гл. 6), и чистый энантиомер без особого труда
удается отделить от рацемата с помощью дробной кристаллизации. Соединение
обладает высоким удельным вращением: [а]^ +438 (бензол), [а]^ +351 (цик-
логексан). Использование (-)-камфор-Ю-сульфоновой кислоты дает энантиомер
с [а]'^, -438 (бензол).
HsC6\ /С6Н5 (+)-Камфор-10- ..-С6Н5
с=сн-с _________________________► \=с_с"'
и ' I и сульфоновая кислота У V
«х)-Н7С10 онС10Н7-(а) (ауН7С,< С10Н7-(а)
t«fs461 +437
Рис. 13.6. Асимметрический синтез оптически активного аллена.
В 1952 г. было обнаружено, что оптически активные аллены присутствуют в при-
роде. Цельмер и Соломоне10 установили, что антибиотик микомицин, метаболит
грибов, имеет структуру хирального аллена: НС=С—С=С—СН=С=СН— СН=С
Н-СН=СН-СН2СО2Н. С тех пор в природе были найдены и другие хиральные
аллены (их перечни можно найти в [11-14]).
620
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
В последние годы множество оптически активных алленов было получено
разными способами (расщеплением рацематов, превращением хиральных пред-
шественников и энантиоселективным синтезом); поэтому мы можем представить
только краткий обзор стереохимии алленов. К счастью, по этому вопросу имеется
несколько подробных обзоров.3> 11 15
б. Синтез оптически активных алленов
В дополнение к классическому расщеплению 13 и методу, приведенному на
рис. 13.6, известны несколько схем синтеза хиральных алленов из предшествен-
ников, имеющих хиральные центры. Примером служит восстановительная пере-
группировка тетрагидропираниловых эфиров хиральных ацетиленовых спиртов
(рис. 13.7 ),16 которая проходит с оптическим выходом 75-100% в зависимости
от заместителя R (во всех случаях заместитель содержит гидроксильную груп-
пу). Проходит щранс-присоединение, т. е. гидрид приближается к ацетилену со
стороны, противоположной уходящей группе -ОТГП (ТГП=тетрагидропиран).
Концептуально похожая схема включает превращение метансульфоната хираль-
ного ацетиленового спирта в хиральный галогенид аллена с помощью галогени-
дов лития-меди17 (подробности см. в [18, 19]).
LiAlH4
R = СН2ОН, С(СН3)2ОН, СН2СН2ОН
Рис. 13.7. Восстановительная перегруппировка хирального ацетиленового карбинола
в хиральный аллен.
—С=СН (С2Н5О)3ССН3 'ч,с—с==гн С2Н5СО2Н
ir | с2н5со2н н*^| -----*-
ОН о—С(ОС2Н5)2
R. СН3
2'С—С=СН A R„ .Н
ir | ———2:с=с=с^
О. ^_сн2 Н СН2СО2С2Н5
сх
I х
ОС2Н5
Рис. 13.8. Кляйзеновская перегруппировка ортоэфира хирального апетиленового карбинола
в хиральный аллен.
В группе Мори 20 для приготовления интермедиата X в синтезе полового феро-
мона (£)-СН3(СН2)7СН=С=СН-СН=СНСО2СН3, выделенного из мужских особей
бобового жучка, была использована высоко стереоспецифичная перегруппировка
ортоэфира по Кляйзену (рис. 13.8). Эта реакция протекает через супрафациальную
атаку, т. е. еноловый эфир в нижней части молекулы (как изображено на рисунке)
присоединяется к тройной ацетиленовой связи с той же стороны.
Аллены
621
в. Определение конфигурации и энантиомерной
чистоты алленов
Экспериментальные методы. Как обсуждалось в разд. 5-З.а, классическим мето-
дом определения абсолютной конфигурации является аномальное рентгеновское
рассеяние (метод Бийво). По-видимому, этот метод только один раз применялся
к алленам, а именно для установления относительной и абсолютной конфигурации
алленового кетона (рис. 13.9), выделенного из отпугивающего муравьев секрета
одного из видов кузнечиков.21 В этом соединении одновременно присутствуют
хиральные центры и алленовая хиральность; именно для него были проведены
корреляции с другими природными хиральными алленами, при этом хиральное
алленовое звено не отсекалось. Однако ни метод Бийво, ни другие корреляци-
онные рентгеновские методы до сих пор не использовались для определения
абсолютной конфигурации хиральных алленов, лишенных других элементов
хиральности (хиральных центров).
Рис. 13.9. Аллен, конфигурация которого была определена с помощью рентгеноструктурного
анализа.
Имеются, однако, косвенные методы, среди которых заслуживают упомина-
ния основанная на знании механизмов реакций корреляция хиральных алленов
с молекулами, обладающими хиральными центрами с известной конфигурацией,
а также методы, основанные на интерпретации спектров дисперсии оптического
вращения/кругового дихроизма (ДОВ/КД) (см. гл. 12) и теоретические подходы.
Здесь приведено только несколько примеров; детальное обсуждение можно найти
в других публикациях3, п’13 (см. также работы [7, 22]).
Корреляция конфигурации, основанная на механизме реакции Д ильса-Альдера так
называемой глютиновой кислоты (пентадиеновой кислоты А) с циклопентадиеном,23
показана на рис. 13.10. Если (-)-кислота имеет аЯ-конфигурацию (см. рис. 13.10, А),
то в процессе присоединения могут образоваться четыре диастереомера (В—Е): два (В
и С) при приближении к наименее загруженной стороне соединения А (из плоскости
выступает водород, см. структуру А) и два (D и Е) при приближении к более загру-
женной стороне А (из плоскости выступает карбоксильная группа). Если (-)-кислота
имеет аЯ-конфигурацию, то должны получиться соединения, энантиомерные В-Е.
(Заметим, что две двойные связи глютиновой кислоты симметрично эквивалентны,
так как обмениваются под действием операции С2.)
В соответствии с правилами Альдера-Штейна,24,25 продукт эндо-присоединения В должен
быть основным или даже единственным, т. е. направление присоединения должно быть таким,
как показано на схеме А, когда двойные связи циклопентадиена максимально перекрываются
с л-связью С=О, лежащей в плоскости карбоксильной группы (см. также [2], с. 295). Впрочем,
сегодня известно немало исключений из правила эндо-присоединения Альдера-Штейна.
622
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
единственные продукты
Рис. 13.10. Присоединение (—)-глютиновой кислоты к циклопентадиену.
(не образуются)
В действительности в процессе присоединения образуется только два (выделя-
емых) продукта (для которых установлены структуры В и С; см. ниже). В обоих
продуктах карбоксильные группы сближены, на это указывает образование
циклического ангидрида при обработке уксусным ангидридом; что исключает
структуры D и Е. Как показано на рис. 13.11, эндо-конфигурация карбоксильной
группы соединения В была доказана путем образованием иодолактона, а экзо-
конфигурация карбоксильной группы в аддукте С (не образующем иодолакгон)
была продемонстрирована его гидрированием до известной г/нс-дикарбоновой
кислоты F.
1)Pd/C, Н2
2)СНгЫ2
3)Оз *
4)на,д
F, транс
Рис. 13.11. Определение относительной и абсолютной конфигурации аддукта В (рис. 13.10).
Аллены
623
После того как относительная конфигурация В, а следовательно, и С была
четко установлена, осталось определить их абсолютную конфигурацию. Это
было сделано путем (см. рис. 13.11) селективного гидрирования двойной связи
в кольце, этерификацией, озонолизом экзоциклической двойной связи, гидро-
лизом и декарбоксилированием. Таким образом, было обнаружено, что продукт
( + )-В, образующийся из (—)-глютиновой кислоты, приводит к (+)-норкам-
форе с известной 1 S-конфигурацией, как и показано на рис. 13.11. Диастерео-
мер В, также полученный из (-)-глютиновой кислоты, тем же путем приводит
к (—)-норкамфоре, идентифицированной в виде (-)-2,4-динитрофенилгидразона.
Таким образом, конфигурация (—)-глютиновой кислоты оказалась aS, как пока-
зано на рис. 13.10, А.
Априорные методы. На рисунке 13.12 схематично изображены правила
Лоу-Брюстера. 26 28 Если заместитель А обладает большей поляризуемос-
тью, чем В, а С — большей, чем D, то, как показано, молекула на D-линии на-
трия вращает плоскость поляризации света влево. На рис. 13.12, б изображена
(-)-глютиновая кислота (рис. 13.10) в соответствующей проекции. Ясно, что при
разумных допущениях об относительной поляризуемости заместителей в этом
случае (и в ряде других) можно правильно предсказать конфигурацию.
Примером случая, когда эти правила не работают, является 1,2-циклоно-
надиен; установлено, что (+)-изомер обладает ^-конфигурацией,29 а правила
Лоу—Брюстера предсказывают S. Эта неудача получила объяснение; 29 правиль-
ная конфигурация была установлена на основании спектра КД.30
Рис. 13.12. (о) Правило Лоу Брюстера (называемое также «правилом Лоу») и (б) его приме-
нение к молекуле ( )-глютиновой кислоты.
Для конфигурационных корреляций алленов применяли колебательный кру-
говой дихроизм (ККД). Особенно полезным в ККД оказывается валентное коле-
бание С = С=С в области 1950 см-1: положительный ККД отвечает S-конфигу-
рации аллена.
Энантиомерную чистоту алленов можно определить обычными методами
(с помощью хиральных сдвигающих реагентов в ЯМР, с помощью хромато-
графического й ЯМР-анализа производных с хиральными реагентами, хро-
матографией на хиральных стационарных фазах и т. д.; см. разд. 6-5). Однако
до сих пор применение всех этих методов к алленам носило ограниченный
характер.13
624 Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
г. Циклические аллены, кумулены и кетен имины.
1,2-Циклононадиен — наименьший стабильный индивидуально выделенный
циклический аллен32-33 (см. также с. 649,650), хотя спектрально регистрировали
и 1,2-циклооктадиен,34 и оба их, а также 1,2-циклогептадиен можно улавливать
в виде платиновых комплексов.35,36 С использованием ловушек оказалось воз-
можным зарегистрировать очень нестабильный 1,2-циклогексадиен37,38 (см. так-
же [39,40]). Циклический диаллен додека-1,2,7,8-тетраен-5,11-дион (рис. 13.13)
был получен как в виде мезо-изомера А, так и в оптически активной форме В,41
в то время как низший гомолог дека-1,2,6,7-тетраен был синтезирован только в
виде мезо-изомера.33,42 Особый интерес представляет синтез аллена С с двумя
мостиками (рис. 13.13), полученного через дигалогенциклопропан в рацемичес-
кой форме и (с использованием комбинации бутиллитий-(-)-спартеин) в опти-
чески активной форме.43,44
Рис. 13.13.Цикличсские бис-аллены и аллен с двумя мостиками.
Согласно Вант Гоффу (см. рис. 13.5), любой соответствующим образом заме-
щенный кумулен с четным числом двойных связей RR'C = C( = C = C)„ = CRR'
должен быть хиральным. Для самого аллена и =0; кумулены этого типа с п >2,
по-видимому, неизвестны (о кумуленах с нечетным числом двойных связей
см. разд. 9-1 .в). В любом случае такие кумулены, даже если они будут получены,
вероятно окажутся конфигурационно нестойкими, поскольку барьер вращения
вокруг двойных связей С=С в кумуленах уменьшается по мере роста числа двой-
ных связей.45
Хотя тетраарилзамещенные пентатетраены впервые были синтезированы
в 1964 г.,46 расщепление (СН3)3С(С6Н5)С=С=С=С =С(С6Н5)С(СН3)3 47 на энан-
тиомеры удалось осуществить 45 только в 1977 г. с помощью хроматографии на
энантиоселективной стационарной фазе. Оптическая активность продукта, очи-
щенного кристаллизацией при -80°С, оказалась равной [о.]22 ±336 (были полу-
чены оба энантиомера), материал рацемизуется в растворе н-нонана при - 15°С за
несколько часов с барьером активации Дб*= 114.8 кДж-моль 1 (27.4 ккал-моль *).
Этот барьер несколько ниже, чем барьер цис-транс-перехода для предшествую-
щего более низкого гомолога [триена, 122.5 кДж-моль-1 (29.3 ккал-моль-1) в хлор-
бензоле], но существенно выше, чем у следующего высшего гомолога [пентаена,
86.9 кДж-моль-1 (20.8 ккал моль *) в нитробензоле]. Разумеется, эти барьеры
намного ниже, чем барьер рацемизации валленах RCH = C = CHR [R = CH3
или (СН3)3С, 46-47 ккал-моль 1 (192-197 кДж-моль *)],48 который, в свою
очередь, существенно ниже барьера цис—транс-перехода в транс-2-бутене
(62.2 ккал-моль -1, 260-кДж-моль1) (см. разд. 9-1.а).
Алкилиденциклоалканы
625
Среди азотсодержащих аналогов алленов особый интерес вызывают кетен-
имины RR'C=C=NR" и их четвертичные иммониевые соли RR'C=C=N+R"R"',
а также карбодиимиды RN=C=NR. В обоих случаях барьеры рацемизации были
определены косвенным методом путем наблюдения коалесценции диастерео-
топных групп в заместителях R [R=(CH3)2CH- или С6Н5СН2С(СН3)2-]. Для
кетенимина49 барьеры обычно изменяются в пределах от 37 до 63 кДж-моль-1
(8.8 и 15.1 ккал-моль1); понятно, что такие соединения нельзя разделить на энантио-
меры. Барьер в (CH3)2CHN=C=NCH(CH3)2 (6.7±0.2 ккал-моль1,28.0±0.8 кДж-моль-1)
еще ниже;50 тем не менее диферроценилкарбодиимид удалось расщепить и опре-
делить его абсолютную конфигурацию.51 Барьеры в иммониевых солях кетенов52
слишком велики для измерения методом ЯМР (>115 кДж-моль-1,27.5 ккал-моль1),
и эти соединения можно разделить на энантиомеры.
13-3. Алкилиденциклоалканы
Хотя, в отличие от алленов, оптически активные алкилиденциклоалканы, по-види-
мому, не встречаются в природе, их расщепление на энантиомеры в лаборатории
было осуществлено почти на четверть века раньше, чем расщепление алленов.
О расщеплении 4-метилциклогексилиденуксусной кислоты (рис. 13.14, А) сообща-
лось уже в 1909 г.53 Абсолютная конфигурация этому соединению была приписана
Герлахом54 с помощью корреляции с (27?)-изоборнеолом с известной конфигура-
цией. Ключевым промежуточным соединением в этой корреляции является цис-
(/?)-(+)-4-метилциклогексил-а-(7-уксусная кислота С, полученная из расщеплен-
ного а-дейтерированного аналога 4-метилциклогексилиденуксусной кислоты В
каталитическим гидрированием (с помощью Pd/BaSO4), которое протекает гладко
(т. е. без миграции атомов и связей) и на этом основании рассматривается как син-
процесс. Два диастереомерных продукта С и D (рис. 13.14) были разделены, а их
относительная конфигурация {цис или транс) установлена путем сравнения с из-
вестными образцами; их оптическое вращение [а]546 +0.44 и 0.65 соответственно,
оказалось достаточным для измерения. Для того чтобы определить абсолютную
конфигурацию соединения (+)-С, его превратили в соответствующий амин с помо-
щью перегруппировки Курциуса, о которой известно, что она протекает с сохране-
нием конфигурации (см. разд. 5-5.е; см. также [2]). Полученный таким образом (-)-
амин был синтезирован альтернативным способом, включающим асимметрическое
восстановление с помощью изоборнилоксимагнийбромида, приготовленного из
(2Р)-(-)-изоборнеола (рис. 13.15). Из предшествующих работ было известно,55 что
восстановление RCHO изоборнилоксимагнийбромидом приводит к (S)-RCHDOH.
Так как превращение спирта в амин проходит с единственной инверсией (на стадии
превращения тозилата в азид), (- )-г/ис-фталимид (рис. 13.15, Е) имеет Р-конфигу-
рацию, как и предшествующая ему кислота (+)-С. При сопоставлении с рис. 13.14
обнаруживается, что соединение (+)-В должно иметь S-или Р-конфигурацию,
а поскольку хиральные соединения, несущие водород и дейтерий в одинаковых
положениях, обычно незначительно отличаются по величине вращения,55Ь то и
соединению (+)-А также приписывается S- или P-конфигурация. Аналогичное
отнесение было получено с помощью /и/лжс-изомера (+)-D, которому после даль-
нейших превращений приписана S-конфигурация (рис. 13.14):54
626
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
(+)-А
(S)-(+)-B
(+)- цис -(Я)-С
(+)-транс -(S)-D
Рис. 13.14. Корреляция конфигурации (+)-4-метилциклогексилиденуксусной кислоты. Конфи-
гурационные дескрипторы в продуктах относятся к Са.
(+)-c/s -(R)-C
ангидрид
фталевый
(ЯН-ГЕ
изоборнилокси-
магнийбромид
1) TsCI, CSHSN
2) NaN3
3) LiAIH4
4) фталевый ангидрид
Рис. 13.15.Определение абсолютной конфигурации соединения С (рис. 13.14). Конфигураци-
онные дескрипторы относятся к Са.
В описанной выше корреляции алкилиденциклоалкан превращается в соеди-
нение с хиральным центром с известной (или определяемой) конфигурацией
с помощью реакции (каталитическое гидрирование) с известным механизмом.
Противоположный способ превращения соединения с центральной хиральностью
в хиральный алкилиденциклогексан, показаний на рис. 13.16, был избран Брюс-
тером и Прайветтом.56 Соединение (/?)-(+)-3-метилциклогексанон (F) с извес-
тной конфигурацией было сконденсировано с бензальдегидом с образованием
соответствующего (51?)-(—)-2-бензилиденового производного G. Фотохимическая
изомеризация привела к термически более устойчивому соединению Н с мень-
шими, чем у исходного изомера, значениями 'к1ла1и: и £макс. Был сделан вывод, что
продуктом конденсации является Е-изомер (G), а менее стойким продуктом
фотоизомеризации является Z-изомер (Н, рис. 13.16). Удаление карбонильной
группы в Е-изомере в качестве одного из двух продуктов дает (+)-1-бензили-
ден-4-метилциклогексан (I), для которого таким образом продемонстрирована
S- или F-конфигурация (рис. 13.16). К алкилиденциклогексанам, изображенным
на рис. 13.14и 13.16, применимы правила Лоу—Брюстера (рис. 13.12) (для поля-
ризуемостей принимается, что СН3>Н, С6Н5>Н, СО2Н>Н), однако с оговоркой,56
что при этом вращение в видимой области не должно контролироваться эффектом
Коттона (ЭК) в ближнем ультрафиолете.
Алкилиденциклоалканы
627
Рис. 13.16. Определение конфигурации (+)-1-бензилиден-4-метилциклогексана.
Рис. 13.17. Абсолютная конфигурация (+)-1-метил-2,6-дифенил-4-пиперидоноксима В.
Конфигурационные отнесения Герлаха и Брюстера—Прайветта для соедине-
ний А и I были проверены группой Вальборски,5758 ими с помощью корреляций
были также установлены конфигурации ряда других алкилиденциклоалканов.
Алкилиденциклоалаканы с заместителями в положениях 2 и 3 58,59 проявляют
центральную, а не аксиальную хиральность, при этом стереогенными центрами
выступают углеродные атомы в положениях 2 и 3. Кроме того, таким соединениям
свойственна цис—транс-изомерия. Однако очевидную аксиальную хиральность
можно обнаружить в г/ис-3,5-дизамещенных алкилиденциклогексанах и анало-
гичных структурах (рис. 13.17, А), и действительно были синтезированы и разде-
лены на энантиомеры азотные аналоги соединений этого типа (рис. 13.17, В).60а
На рис. 13.17 также показано, как была установлена60Ь конфигурация такого
соединения. Перегруппировка Бекмана (см. рис. 9.20) с последующими Р-эли-
628
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
минированием и гидролизом приводят к образованию (Л)-(-)-2-метиламино-2-
фенилэтиламина, конфигурация которого была установлена путем корреляции
с известным (/?)-(-)-фенилглицином (рис. 13.17). Следовательно, (+)-оксим дол-
жен иметь Z-конфигурацию (что эквивалентно cuh-R).
13-4. Спираны
Название «спиран» (от лат. spira — изгиб, извив) подразумевает, что спираны
(см. рис. 13.12) являются неплоскими молекулами; именно их неплоское строе-
ние приводит к хиральности.
Среди хиральных спиранов (рис. 13.18) можно выделить три типа соединений:
А—определенно проявляющие аксиальную хиральность, такую же как в алленах
и алкилиденциклоалканах (см. выше); В — проявляющие, как соответствующие
алкилиденциклоалканы (см. выше), центральную, а не аксиальную хиральность;
С — с концептуальной точки зрения проявляющие аксиальную хиральность, но
в номенклатурных целях рассматриваемые как соединения с хиральным центром.1
При определении конфигурации соединение А следует трактовать как указано
на рис. 13.3, его дескриптор а5' или Р. Соединение В имеет четыре стереоизо-
мера (2 пары энантиомеров); С(1) — это хиральный центр, а замещение при С(6)
ответственно за г/ис-шрянс-изомерию, при этом приведенный стереоизомер опи-
сывается как IS,6-транс. Для того чтобы назвать соединение С, одному из колец
произвольно отдается приоритет перед другим; тогда в нем более замещенная
ветвь кольца получает старшинство 1, а менее замещенная — старшинство 3, а в
кольце с меньшим приоритетом такие же «заместители» получают старшинство
соответственно 2 и 4. Спиро-центр С(4) рассматривается как хиральный центр,
и тогда конфигурация спирана 4R.
(5)-Спиро[3.3]гептан-2,6-дикарбоновая (1S, Ь6)-Спиро[3.3]гептан-
кислота, «кислота Фехта» (Р) 1,6-дикарбоновая кислота
(R)-1,1,5,5-Тетраметил-
спиро[3.3] гептан
Рис. 13.18. Типы спиранов.
Наиболее напряженный насыщенный спиран — спиро[2.2]пентан (рис. 13.19, А) —
по-видимому, впервые был синтезирован в 1896 г.,61 хотя в то время эта структура
ему еще не была приписана.62 Его напряжение 65 ккал-моль-1 (272 кДж-моль-1)
всего на ~ 10 ккал-моль 1 (42 кДж-моль ') больше, чем для двух отдельных цик-
лопропановых колец 63-64 (объяснение см. в [65]). Хиральность спиранов, впер-
вые понятая Ашаном,66 была продемонстрирована в 1920 г.67 путем разделения
на энантиомеры спиродикарбоновой кислоты (рис. 13.19, В). Это соединение
Спираны
629
относится к типу С (на рис. 13.18); центральный углеродный атом в нем можно
рассматривать как хиральный центр. Пятью годами позднее было расщеплено 68
и соединение типа А (рис. 13.18); оно показано на рис. 13.19, С. Интересно,
что спиро-центром в соединении С выступает четвертичный атом азота, а не
атом углерода. Также представляет интерес и соединение D (рис. 13.19); у него
имеется спиро-центр и два условных хиральных центра; исследование моделей
(см. рис. 13.20) указывает на существование трех диастереомерных рацематов,
которые и были выделены в действительности.69
Рис. 13.19. Примеры спиранов.
Cj, хиральная структура Cj, хиральная структура С|,хиральная структура
Рис. 13.20. Сочетание спиранового и условных хиральных центров.
Рис. 13.21. Конфигурация спиро[4.4]нонан-1,6-диона. Внутримолекулярная водородная связь
возможна в изомере 1 и в его энантиомере (2, рис. 13.20).
Для некоторых спиранов типа С на рис. 13.18 определена абсолютная конфи-
гурация (см. также [7Ь], с. 106; [22] с.150-151), здесь обсуждается только один из
примеров — дион, изображенный на рис. 13.21. Определение его конфигурации
основано на определении конфигурации диольного предшественника, показан-
ного на том же рисунке. Относительная конфигурация этого диола была установ-
лена на основании отсутствия в нем внутримолекулярных водородных связей,
а также на основании восстановительной корреляции с одним из двух диасте-
630
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
реомерных моноспиртов. Последний результат предполагает наличие симметрии
С2, т. е. структуры 5 и 6 (рис. 13.20) исключаются. Первый результат (отсутствие
внутримолекулярной водородной связи) исключает структуру 1 (рис. 13.20) и ее
энантиомер — стуктуру 2. И, наконец, абсолютная конфигурация диола была
установлена на основании правила Оро (см. [71] и с. 106) как 7?,/?-конфигурация
(рис. 13.21). Окисление данного диола должно привести к (5)-диону (рис. 13.21,
обозначена конфигурация хирального центра), который, согласно эксперимен-
тальным данным, оказался левовращающим.
13-5. Бифенилы и атропоизомерия
а. Введение
В разбиравшихся до сих пор примерах ось хиральности (и спиральный характер
молекулы) сохранялась либо вследствие «жесткости» (высокого барьера вращения)
двойной связи (аллены), либо благодаря молекулярному остову в целом (спираны),
либо благодаря комбинации того и другого (алкилиденциклоалканы). Сейчас мы пе-
реходим к рассмотрению молекул с осями хиральности, спиральный характер кото-
рых сохраняется благодаря затрудненному вращению вокруг простых связей, причем
препятствия вращению создаются главным образом стерической перегруженностью.
Классическими примерами таких молекул являются бифенилы (или вообще биарилы),
показанные на рис. 13.22. Если X^Y и U^V и, кроме того, стерические взаимодейс-
твия X-U, X—V и/или Y—V, Y—U достаточно велики, чтобы плоская конформация
была энергетическим максимумом, то эти структуры существуют в виде двух непло-
ских аксиально хиральных энантиомеров (рис. 13.22). Если взаимопревращение этих
энантиомеров через плоскую конформацию осуществляется достаточно медленно,
то при определенных условиях их можно выделить (расщепить на энантиомеры).
Такой тип энантиомерии впервые был открыт Кристи и Кеннером 72 на примере 6,6'-
динитро-2,2'-дифеновой кислоты (рис. 13.22, X=U=CO2H; Y=V=NO2), которую им
удалось расщепить. Позже такой тип изомерии назвали «атропоизомерией» (от греч.
а, означающего отрицание, и тропос, — поворот, перемена состояния).
Рис. 13.22. Энантиомерные хиральные бифенилы.
Можно сказать, что атропоизомерия представляет собой вид конформаци-
онной (вращательной) изомерии (см. гл. 10), в которой конформационные изо-
меры или конформеры могут быть выделены. Очевидно, что такое определение
страдает всеми недостатками, обсуждавшимися в разд. 2-4 и 3-1.6: так, сразу же
возникает вопрос, насколько медленным должно быть взаимопревращение энан-
тиомеров, (т. е. как велико должно быть время их полураспада), чтобы можно
Бифенилы и атропоизомерия
631
было говорить об атропоизомерии? Кроме того, при какой температуре следует
проводить такие измерения, продолжает ли атропоизомерия существовать, когда
выделение стереоизомеров становится затрудненным или невозможным, но их
существование можно обнаружить с помощью метода ЯМР (или других спект-
ральных исследований) и т. д. Условие существования атропоизомерии произволь-
ным образом определил Оки,74 постановив, что она реализуется, когда изомеры
могут быть выделены, и время их полураспада /1/2 составляет по крайней мере
1000 с (16.7 мин). Однако это значение не определяет требуемый барьер свобод-
ной энергии, явным образом зависящий от температуры; так этот барьер равен
22.3 ккал-моль-1 (93.3 кДж-моль-1) при 300 К, 26.2 ккал-моль 1 (109.6 кДж-моль-1)
при 350 К и 14.7 ккал-моль-1 (61.5 кДж моль-1) при 200 К. Хотя такое опреде-
ление целиком произвольно, оно удобно и важно, если вообще придерживаться
концепции атропоизомерии.
б. Бифенилы и другие атропоизомеры с простой
связью \р2-5/;2-типа
Общие положения. Существует огромное число разнообразных атропоизоме-
ров, поэтому здесь мы лишь кратко изложим суть предмета. Изомерия бифени-
лов подробно обсуждалась ранее,2-3-75-76 причем особое внимание было уделено
структурным характеристикам, необходимым для «ограничения» вращения. На
основании измерений времени полурацемизации многочисленных бифенилов
были сделаны следующие обобщения.
1. Большинство тетра-ррлио-замещенных бифенилов (рис. 13.22, U, V, X, Y^H)
способны к расщеплению и устойчивы по отношению к рацемизации, за
исключением тех случаев, когда по меньшей мере две из указанных групп
представляют собой фтор или метокси-группу. Тетразамещенные бифенилы,
не способные к расщеплению, приведены на рис. 13.23, А.75 Следует заме-
тить, что хотя условие U#V и X^Y для них не выполняется, в ортогональной
конформации отсутствует плоскость симметрии из-за наличия л/елиа-замес-
тителей (С1^СО2Н).
2. Три-рртио-заметценные бифенилы быстро рацемизуются (малые значения /1/2),
когда по меньшей мере одна из групп невелика (СН3О или F), в других слу-
чаях рацемизация замедляется (но остается возможной, особенно при повы-
шенных температурах).
3. Ди-ортио-замещенные бифенилы обычно оказываются способными к рас-
щеплению, только если заместители велики. Интересным примером является
1,Г-бинафтил(рис. 13.23, В), впервые полученный в оптически активном виде
при дезаминировании расщепленного на энантиомеры 4,4'-диаминопроизвод-
ного.77 Рацемат существует в двух кристаллических модификациях: рацеми-
ческого соединения (т.пл. 145°С) и конгломерата (см. разд. 6-3) (т.пл. 158°С).
Последний легко расщепляется либо самопроизвольно, либо при внесении за-
травки в расплав или в раствор;78 выше температуры плавления энантиомеры
находятся в быстром равновесии [/]/2~ 0.5 с при 160°С; AG*=23.5 ккал-моль-1
(98.3 кДж моль-1)].
632
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
4. Моно-орто-замещенные бифенилы, как правило, не способны к расщеп-
лению, хотя арсониевая соль (+)-камфорсульфокислоты, изображенная на
рис. 13.24, проявляет мутаротацию (с. 486), свидетельствующую о взаимопре-
вращении диастереомеров в растворе, возникающем из-за разной стабильнос-
ти этих двух диастереомеров (асимметрическое превращение первого рода;
см. разд. 7-2.г).
5. Заместители в л/ета-положении, как правило, увеличивют барьеры рацеми-
зации вследствие так называемого «контрфорсного эффекта», т. е. такие за-
местители препятствуют отклонению opmo-заместителя, которое с необходи-
мостью происходило бы в переходном состоянии рацемизации (копланарной
конформации). [Такое отклонение позволяет qpmo-заместителям с большей
легкостью миновать друг друга и ведет к уменьшению энергии активирован-
ного комплекса (см. разд. 2-6).]
6. Кажущийся (согласующийся со скоростью рацемизации различных
opmo-замещенных бифенилов) размер заместителей уменьшается в ряду
I>Bt»CH3>C1>NO2>CO2H»OCH3>F>H. Этот порядок примерно соот-
ветствует ван-дер-ваальсовым радиусам (I>Br>C>Cl>N>O>F>H; однако
в многоатомных группах требуется корректировка для учета других замести-
телей) и сильно отличается от соответствующей этим заместителям величи-
ны AG° в циклогексанах (аксиально-экваториальное равновесие, табл. 11.6).
В отличие от синаксиальных заместителей в циклогексанах, ррто-замести-
тели в двух кольцах бифенилов направлены друг к другу, поэтому их вза-
имодействие должно увеличиваться с возрастанием ван-дер-ваальсовых (и
ковалентных) радиусов.
7. Барьеры активации рацемизации довольно хорошо рассчитываются с ис-
пользованием метода молекулярной механики (см. разд. 2-6); на самом деле
то, что сегодня называется молекулярной механикой или методом силового
поля, впервые разрабатывалось именно для расчетов барьеров этого типа.79
С известным успехом для расчета величины барьеров могут также использо-
ваться полуэмпирические методы.80
8. Диастереомеры обнаружены не только в ряду бифенилов с хиральными замес-
тителями, но и для терфенилов. Примером служит соединение, изображенное
на рис. 13.25, А; гщс-изомер был расщеплен на энантиомеры, в то время как
транс-изомер, отделенный от г/ис-формы, не может быть расщеплен, потому
что в нем имеется центр симметрии.81
Окисление оптически активного г/нс-гидрохинона А приводит к образова-
нию оптически активного хинона В, который при восстановлении снова дает
оптически активное соединение А. Это открытие показало, что атропоизомерия
возможна не только в структурах бифенилов. Другие примеры расщепляемых
атропоизомеров приведены на рис. 13.26.82 84 Примеры тиоамидов обсуждались
ранее (разд. 9-1.д; см. также [74]).
Энергетический профиль вращения для немостиковых бифенилов намного
сложнее, чем можно было предполагать на основании всего сказанного выше.
Концептуально было бы желательно считать «затрудненный» бифенил (рис. 13.22)
Бифенилы и атропоизомерия
633
Рис. 13.23. Тетра-орто-фторзамсшенный бифенил А и 1,Г-бинафтил В.
Рис. 13.24. Моно-орто-замещенный бифенил, проявляющий мутаротацию.
транс, мезо
С
Рис. 13.25. цис-транс-Изомерия в ряду терфенилов и дифенилхинонов.
Рис. 13.26. Стиролы, которые можно расщепить на энантиомеры; R - СН3 или Н.
634
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
состоящим из двух ортогональных фенильных колец; выполнение условия Y
и U фV приводит к ликвидации плоскости симметрии, которая иначе возникла
бы в ч акой конформации. Однако в действительности в растворе кольца в бифе-
нилах в конформации с минимумом энергии не копланарны и не ортогональны
друг другу. Стремлению к выходу из общей плоскости, возникающему из сте-
рических требований ортио-заместителей, противостоит л-электронное пере-
крывание, приводящее к максимальной стабилизации при копланарности обоих
колец. Даже сам бифенил в основном состоянии неплоский, торсионный угол
между кольцами составляет 44° в газовой фазе,85 хотя в кристаллической фазе,
по-видимому, вследствие эффектов упаковки кольца копланарны.86 Таким обра-
зом, компромисс в бифенилах достигается при межплоскостном угле, изменяю-
щемся от 42 до 90°.87-88
Энергетический профиль вращения в opwo-замещенных бифенилах приведен
на рис. 13.27; максимумы (барьеры вращения) наблюдается при 0° и 180°, а область
по обе стороны от максимума при 0° соответствует двум энантиомерам, которые
в ряде случаев могут быть выделены, а в других случаях — нет; в зависимости от
разницы в энергиях между минимумом и самым низким максимумом (при 0° или
±180°). Кривые справа и слева от максимума а>=0° являются зеркальными отра-
жениями друг друга; кроме того, эти фрагменты кривых для каждого энантиомера
в свою очередь обнаруживают второй максимум при ±90° и минимумы около ±44°
(и ± 136°) по обе стороны от него. Максимум при 90° возникает как следствие пол-
ной утраты резонансной (связанной с л-орбитальным перекрыванием) стабилизации
бифенильной системы при этом угле. Тем не менее кривая в области ±90° может
быть весьма пологой, а в некоторых случаях, при очень большом стерическом оттал-
кивании между ортио-заместителями, 87при 90° может возникнуть энергетический
минимум вместо уплощенного максимума. Для самого бифенила и для бифенилов,
в которых ортио-заместители отсутствуют, барьеры при 0 и 90° сопоставимы по
величине и лежат в пределах 1.4-2.0 ккал моль 1 (6—8 кДж-моль *).
а Ь
Рис. 13.27. Энергетический профиль вращения в бифенилах.
Сильная полоса сопряжения в УФ-спектрах бифенила, о-метилбифенила и не-
которых других орто, орто' дизамещенных бифенилов в области 240—250 нм,
исчезающая по мере увеличения количества ортио-заместителей или их разме-
ров, 89 91 указывает на остаточное сопряжение (л-орбитальное перекрывание);
т. е. в этих молекулах межплоскостной угол должен быть меньше 90°.
Бифенилы и атропоизомерия
635
В о,о'-дихлорбифениле торсионный угол составляет -70°, при этом атомы хлора
находятся в син-положении относительно друг друга,92,93 возможно, в результате
ван-дер-ваальсова притяжения.
Рис. 13.28. Бифенилы, для которых барьер вращения был определен методом ЯМР.
Неплоский характер бифенилов иногда может быть обнаружен с помощью
спектроскопии ЯМР даже в том случае, если барьер при 0° слишком мал, чтобы
было возможно разделить стереоизомеры. Так, о,о'-диацетоксиметилбифенил
(рис. 13.28, А) при комнатной температуре демонстрирует систему протонов (АВ)2
(выделенных курсивом), а при 127°С этот фрагмент сливается в единственную
линию.94 Если бы бифенильная система была плоской, то протоны СН2 оказались
энантиотопными (см. гл. 8) (бифенильная плоскость в этом случае была бы плос-
костью симметрии для этих двух атомов водорода), но поскольку при комнатной
температуре система неплоская, то эти протоны становятся диастереотопными
и анизохронными (см. разд. 8-4.г). При нагревании происходит топомеризация
(с. 337), и протоны коалесцируют. По характеру коалесценции барьер вращения для
данного бифенила был оценен в 13 ккал-моль-1 (54.4 кДж-моль-1); очевидно, что
этот барьер слишком мал, чтобы можно было осуществить расщепление. Понятно,
что этот метод можно использовать для предсказания возможности расщепления
на энантиомеры того или иного соединения (а если расщепление, в принципе,
возможно, то легкости его реализации) до экспериментальных попыток сделать
это. При этом не требуется иметь оптически активное вещество, хотя необходимо
присутствие активных в эксперименте ЯМР диастереотопных ядер.
Конфигурация бифенилов и бинафтилов. Первые отнесения конфигурации
бифенилов и бинафтилов 7-22 были основаны на корреляции с оптически ак-
тивными соединениями, обладающими хиральными центрами с известной
конфигурацией. В таких корреляциях (см., например, [95, 96]) использовали
аргументы, связанные с механизмами реакций, включая применение правила
Прелога (разд. 5-5.ж).97 Приведем в качестве иллюстрации следующий пример:
восстановление по Меервейну-Понндорфу рацемического кетона А (рис. 13.29)
(5)-(+)-пинаколиновым спиртом или (£)-(+)-октанолом (В) прерывалось неза-
долго до завершения (кинетическое разделение, см. разд. 7-5). Две стороны цик-
лического кетона гомотопны (благодаря наличию в молекуле А оси С2), однако
стороны в кетоне Айв его энантиомере (внешне) энантиотопны, и, следовательно,
их взаимодействия с (£)-(+)-В приводят к диастереомерным переходным состо-
яниям. Наиболее благоприятным (как следует из анализа моделей) оказывается
636
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
взаимодействие с энантиомером (7?)-А, который при этом восстанавливается
[до (7?)-С] быстрее, чем энантиомер (S)-A до (S)-C. Когда реакцию прерывают
незадолго до окончания, доминирующим продуктом должен, следовательно, быть
(S)-C, а доминирующим непрореагировавшим кетоном — (•S')-А. Так как конечный
спирт является левовращающим, а оставшийся кетон правовращающим, то (если
модель верна) соединение (-)-С имеет 7?-, а соединение (+)-А — S-конфигура-
цию; справедливость этого вывода была проверена путем восстановления (+)-А
до (+)-С симметричным восстанавливающим агентом А1(Ог-Рг)3. Поскольку со-
единение (£)-(+)-А получается при циклизации (—)-6,6'-динитро-2,2'-дифеновой
кислоты D, это доказывает, что кислота (—)-D также имеет S-конфигурацию. Пу-
тем химических корреляций конфигурации некоторых других бифенилов были
соотнесены с (+)- или (-)-D.
1)СН3ОН, HCI
2)LiAIH4-AICI3
3)НВг
4)KCN *
5)Н2О, Н+
R ЖСН.
(±)-А
Н OAI(OR}2
R = h-C3Hi3
или (СН3)3С
(S)-(+)-B
(Я)-(-)-С
+ непрореагировавший
(S)-(+)-A
Рис. 13.29. Определение конфигурации о,о'-дикарбокси-о,о'-динитробифенила.
Впоследствии конфигурации этих бифенилов были подтверждены рен-
тгеновским методом Бийво (разд. 5-3.а) на примере комплекса кобальта
с 2,2'-диамино-6,6'-диметилбифенилом." (+)-Лиганд имеет ^-конфигурацию;
это согласуется с приведенным выше конфигурационным отнесением кислоты
(7?)-(+)-D (рис. 13.29), которую легко можно химически превратить в правовра-
щающий 2,2'-диамино-6,6'-диметильный аналог.98 Метод Бийво был также при-
менен к (+)-2,2'-дигидрокси-1,1'-бинафтил-3,3'-дикарбоновой кислоте;100 в крис-
талле содержалась молекула растворителя бромбензола, являющегося источником
тяжелого атома. Оказалось, что (+)-изомер обладает ^-конфигурацией; для него
были проведены химические корреляции с набором других бинафтилов, включая
сам (5)-(+)-1,Г-бинафтил и (5)-(-)-1,Г-бинафтил-2,2'-дикарбоновую кислоту,
абсолютная конфигурация которой была установлена ранее.95Ь
Бифенилы и атропоизомерия
637
Рис. 13.30.1,3-Бутадиены, которые можно расщепить на энантиомеры.
В принципе, атропоизомерия вокруг простой связи sp^-sp1 должна быть воз-
можна и для соответствующим образом замещенных бутадиенов (рис. 13.30, А)
при условии, что заместители R и R' достаточно велики. И действительно, фуль-
геновая кислота (рис. 13.30, В) была разделена на энантиомеры еще в 1957 г.;101
впрочем, она полностью рацемизуется за 20 минут при комнатной температуре.
Сравнительно недавно барьеры вращения для набора затрудненных бутадиенов
были измерены методом спектроскопии ЯМР (см., например, [102]). Соединение С
(рис. 13.30) было расщеплено как классическими методами,103 так и с помощью
хроматографии на оптически активной стационарной фазе триацетилцеллю-
лозе. 104 Барьер рацемизации для этого диена составляет всего 23.7 ккал-моль 1
(99.2 кДж-моль-1), поэтому в растворе при стоянии он быстро рацемизуется.
в. Атропоизомерия вокруг простых связей sp2-sp3
В то время как атропоизомерия вокруг простых связей sjP-sp2 сопровождается
или двукратным, или четырехкратным барьером (рис. 13.27), атропоизомерия
вокруг простой связи sp2-sp\ как следует из рис. 13.31, сопровождается либо
трехкратным, либо шестикратным барьером. Если фрагмент X мал, то ситуация
напоминает пропен ( см. разд. 10-2.а); т. е. конформер А (и соответствующие кон-
формеры, в которых X заслоняет N или О) отвечает энергетическому минимуму
(так как двойные связи склонны к заслонению с простыми связями), а конформер
В и аналогичные конформеры, в которых Y заслоняет М или N (такие как Е), со-
ответствует энергетическим максимумам; т. е. барьер оказывается трехкратным.
Но если X велик, и основной вклад в барьер вносят стерические взаимодействия,
то конформеры С и D, а также соответствующие конформеры, в которых X на-
ходится сбоку от N или О с любой стороны, соответствуют энергетическим ми-
нимумам, а А, В и Е (плюс три другие заслоненные конформации), в которых X
или Y заслоняют М, N или О, соответствуют энергетическим максимумам, и ба-
рьер становится шестикратным.
Рис. 13.31. Барьер для связи sp2--sp\ Заслоненными конформациями являются
только А, В и Е.
638
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
На практике ситуация обычно оказывается менее сложной, потому что если
фрагмент Х=С—Y является частью ароматической системы, то порядок связей
С=Х и С—Y оказывается одинаковым (или почти одинаковым), и конформеры
А и Е характеризуются почти одинаковыми торсионными взаимодействиями.
Если допустить, что X и Y обладают умеренным размером, а М заметно меньше,
чем N и О, то принимать во внимание следует только конформеры А и Е и на-
именьший из двух барьеров между ними, что формально напоминает ситуацию
в бифенилах (рис. 13.27) с двумя минимумами и двумя максимумами. Однако,
поскольку конформеры А и Е являются диастереомерными (а не энантиомерными),
sp -sp -атропоизомерия затрагивает разделение и равновесие диастереомеров,
а не расщепление и рацемизацию энантиомеров.
Может показаться, что увеличение размеров М, а также N, О, X или Y на
рис. 13.31 привело бы к увеличению энергии активации вращения, но это не
обязательно так. Например, взаимопревращение А ±7 Е на рис. 13.31 включает
переход N через X и О через Y (или наоборот), но не предполагает перехода М ни
через X, ни через Y. Таким образом, если М становится больше (но не настолько
большим, чтобы сделать конформеры А или Е энергетическими максимумами), то
главным эффектом окажется увеличение энергии основного состояния А и/или Е
и, следовательно, уменьшение энергии активации, если полагать, что в общем
энергетический уровень переходного состояния не изменяется (см. рис. 11.30).
В действительности все так и происходит.
Первый пример 5р2-5р3-барьера описали Чандрош и Шелей,105 которые обна-
ружили, что метильные группы в 9-мезитилфлуорене (рис. 13.32, А) неэквива-
лентны во всем изученном интервале температур. Существенно более низкий
барьер был обнаружен для 9-хлорпроизводного В.
Рис. 13.32. 9-Мсзитилфлуорены.
А, X = Н, R = Н
В, X = CI, R = H
С, Х = ОН, R = H
D, X = CI, R = CH(CH3)2
В последующих исследованиях106 были установлены барьеры, приведенные
в табл. 13.1 (колонка производных мезитила). Величина барьеров изменяется
в порядке А>С>В (рис. 13.32); другими словами, как предсказывалось выше,
наименьший 9-заместитель приводит к наивысшему барьеру и наоборот. Напро-
тив, замена мезитильной группы на 2,6-диметоксифенильную существенно пони-
жает барьер (табл. 13.1, колонка 2,6-диметоксифенильных производных); другими
словами, уменьшение размера X и Y (рис. 13.31) понижает барьер.
Высокие барьеры наблюдались в соединениях, относящимся к типам, изоб-
раженным на рис. 13.33. В этих случаях были выделены индивидуальные атро-
поизомеры, а их взаимопревращение исследовано классическими кинетичес-
кими методами.
Бифенилы и атропоизомерия
639
Таблица 13.1. Барьеры вращения вокруг связи арил-флуоренил в 9-арилфлуоренах
Соединение 9-Заместитель АС"
Мезитил 2,6-Диметоксифенил
(ккал-моль ’) (кДж-моль ')“ (ккал моль ') (кДж-моль ')"
А Н >25 6 104 6 (>190) 20.6 86.2 (145)
С ОН 20.2 84.5 (145) 14.4 60.2 (24)
В С1 16.2 67.8 (66) 9.2 38.5 (-81)
" В скобках указаны температуры коалесценции (°C), при которых определялась свободная энергия ак-
тивации вращения. См. [106]
6 Действительная величина, вероятно, составляетз ~27 ккал моль 1 (113 кДж-моль'1); см. текст.
В, R = СН3 108
33.3 ккал моль'-1
139.3 кДж-моль1
С, R = H109
29.9 ккал моль-1
D,R = Hno
21.4 ккал моль-1
89.5 кДж моль-1
E.R = CH3,,la
20.6 ккал моль-1
F(sc)* ,1,ь
23.2 ккал-моль-1
97.0 кДж-моль'1
А107
27.1 ккал-моль'1
113.4 кДж-моль'1
Рис. 13.33. Структуры 9-арилфлуоренов и величины барьеров вращения в них.
г. Атропоизомерия вокруг связей sp3-sp3
Барьеры вращения в этанах обсуждались в гл. 10. Вообще говоря, если эти ба-
рьеры сделать достаточно высокими, а структуры соответствующим образом
десимметризовать, то получились бы атропоизомеры, которые можно было вы-
делить в индивидуальном виде. Структурами, для которых атропоизомерия это-
го типа была продемонстрирована с наибольшим успехом, являются триптицен
(трибензобицикло[2.2.2]октатриен, рис. 13.34) или дибензобицикло[2.2.2]октатриен
(не показан). Значительная часть работы в этой области была впервые проделана
Оки с соавт. и им же обобщена.74,112
Рис. 13.34. Атропоизомерия в системе 3,4-дихлортриптицена.
+ Psc
640
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
Триптицены, изображенные на рис. 13.34, были получены взамодействием
образующегося in situ дихлордегидробензола с соответствующим образом заме-
щенным антраценом (ар) или дегидробензола с нужным образом замещенным
дихлорантраценом (sp) соответственно.113 При нагревании в системе устанавлива-
ется равновесие (статистическая смесь 1:2), энергия активации этого процесса (Еа)
составляет 36.6 ккал-моль 1 (153 кДж-моль-1). Был исследован набор подобных
систем с различными заместителями в ароматических кольцах и с различными
функциональными группами в алифатическом фрагменте Cabc.74
Рис. 13.35. Относительная скорость литиирования ар- и лр-9(2-мстокси-1-нафтил)флуорена.
[Воспроизведено с разрешения из работы Oki, М. Recent Advances in Atropoisomer-
ism. Topics in Stereochemistry, Vol. 14, Wiley. New York, p. 72. Copyright © 1983 John
Wiley and Sons. Inc.]
He менее интересной, чем стереоселективный синтез любого из двух атро-
поизомеров (диастереомеров) 9-алкилтриптиценового типа, оказывается их раз-
личная реакционная способность. Она связана с атропоизомерией лр3-лр2-типа;
так (см. рис. 13.35), при замещении кислотного протона Н(9) во флуореновом
фрагменте на литий (с помощью бутиллития) луз-изомер реагирует более чем
в 1000 раз быстрее, по сравнению с ар-изомером, вероятно, потому, что в пер-
вом присутствует способная к хелатированию метоксигруппа, а в последнем ее
нет.114 По-видимому, возникающий анион имеет ожидаемую ^-конфигурацию,
поскольку при обработке водой он дает исходное ^-соединение.
13-6. Молекулярные пропеллеры
Этот раздел посвящен особому типу атропоизомерии которая связана, с «молекулярными
пропеллерами»,115,116 названными так по аналогии с (хиральными) пропеллера-
ми (с двумя, тремя и более лопастями) самолетов и гребными винтами. Моле-
кулы этого типа состоят из двух или более субъединиц (лопастей), отходящих
от центральной оси вращения (пропеллерной оси), которой может оказаться
один атом или комбинация атомов (например, С2-этаноидная, С2-этеноидная
или бензольная С2-единица). Каждая лопасть должна быть повернута в одина-
ковом направлении. Если лопасти оказываются одинаковыми по структуре, то
это может породить симметрию вплоть до D„, однако термин «молекулярный
пропеллер» относится не только к случаям с одинаковыми субъединицами (ло-
пастями).
Молекулярные пропеллеры
641
Как и в случае самолетного пропеллера, спиральность может порождаться
плоскими лопастями (субъединицами), когда все они развернуты однаково, или
пропеллер может иметь истинно спиральные лопасти, причем все с одинаковым
направлением спиральности. По-видимому, последний случай еще не был реа-
лизован на молекулярном уровне.
Очевидным, хотя, возможно, и не самым простым примером трехлопаст-
ного пропеллера служит три-ор/ио-замещенный триарилбор, изображенный
на рис. 13.36, А. Если три таких арильных кольца не копланарны, то молекула
хиральна. Если на мгновение допустить, что кольца перпендикулярны плоскости,
задаваемой бором и тремя связанными с ним атомами углерода арильных колец,
то возможны четыре диастереомерных организации: в одной все заместители
(X, Y и Z) находятся по одну сторону плоскости, а в трех других один из атомов
(X, Y или Z) лежит по одну сторону, а два других атома находятся по другую сто-
рону этой плоскости. Каждая такая структура существует в двух энантиомерных
формах, всего имеется четыре рацемические пары. Если теперь отказаться от сде-
ланного допущения и считать, что кольца нс ортогональны плоскости бора, но все
отклонены в одном и том же наггравлении по отношению к ней, система приобре-
тает спиральность с правым или левым шагом, а число стереоизомеров удваива-
ется, т. е. существует восемь рацемических пар. Наконец, если центральный атом
сделать хиральным, как в триарилметане (рис. 13.36, В), то число стереоизомеров
еще раз удваивается, доходя до 16 рацемических пар. Число стереоизомеров будет
уменьшаться, если два или все три кольца идентичны (Х=Y или X=Y=Z), а также
если кольца обладают локальными осями С2 (как на рис. 13.36, С). Число рацеми-
ческих пар для различных случаев115 указано в табл. 13.2.
Рис. 13.36. Трехлопастные молекулярные пропеллеры.
Таблица 13.2. Число рацемических пар для систем ArAr'Ar"Z и ArAr'Ar"ZX
Система Число одинаковых колец Число колец с осями С2
0 1 2 3
ArAr'Ar"Z 0 8 4 2 1
2 4 3 1 1
3 2 а а 1
ArAr'Ar"ZX 0 16 8 4 2
2 8 4 2 1
3 • 4 а а 1
" Система является ахиральной, и в этом случае диастереомеров нет.
642
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
Взаимопревращение стереоизомеров в рамках так называемых «флип-меха-
низмов»117 было рассмотренно Гастом и Мислоу.118 «Флип» определяется как
переход одного или более колец через плоскость, перпендикулярную плоскости,
задаваемой центральным атомом и тремя его ближайшими соседями («репер-
ная плоскость»; см. рис. 13.36, А). Для соединений В и С на рис. 13.36 «флип»
означает переход кольца через плоскость, содержащую центральный атом, при-
соединенный непосредственно к центральному атом рассматриваемого кольца
и некоторый сингулярный (особый) атом, в случае молекул В и С это атом водо-
рода. Можно выделить четыре типа механизмов, представленные на рис. 13.37.
Эти механизмы носят названия нупькольцевого, однокольцевого, двухкольцевого
и трехкольцевого флипов. (Кольцо или кольца, не претерпевающие флип, пере-
ходят через реперную плоскость в переходном состоянии.) Каждый флип-меха-
низм обращает спиральность (меняет направление спиральности), и для молекул,
принадлежащих к изображенным на рис. 13.36 типам А и В (т. е. не содержащим
локальных осей С2), приводит к другому диастереомеру. Для каждого стереои-
зомера возможно восемь одностадийных путей изомеризации (один нульколь-
цевой, один трехкольцевой, три однокольцевых и три двухкольцевых флипа);
таким образом, для 16 изомеров соединения А возможны (16-8)/2=64 пути вза-
имопревращений. 115 То же справедливо и для молекулы В, так как «флипы» не
влияют на хиральный центр, однако для пропеллера В флипы приводят только
к взаимопревращениям между диастереомерами, в то время как для соединения
А флип может приводить и к взаимопревращению энантиомеров.
флип
флип
Рис. 13.37. Переходные состояния для «флип-механизмов». [Воспроизведено с разрешения
из работы Gust, D. and Mislow, К. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,1535. Copyright © 1973
American Chemical Society.]
флип
флип
Мы упомянем только два примера из ряда начатых Мислоу и сотрудниками
исследований молекулярных пропеллеров, принадлежащих к типам, изображен-
ным на рис. 13.36. Один из них касается системы шрпс-1-(2-метилнафтил)борана,
Молекулярные пропеллеры
643
изображенного на рис. 13.38, А.119 Согласно табл. 13.2, эта система (Аг3В) должна
существовать в виде двух рацемических пар: одной с симметрией С3 и одной
с симметрией Сг И действительно, низкотемпературная спектроскопия ЯМР *Н
обнаруживает два диастереомера; но при 85°С спектр коалесцирует в спектр, отве-
чающий единственной структуре. Спектральное исследование термодинамики
и кинетики данной системы показало, что симметричному изомеру (все метильные
группы по одну сторону) отвечает меньшая энтальпия (ДЯ"=0.61 ккал-моль ',
2.55 кДж-моль-1), а также, как можно было ожидать, исходя из его числа симметрии
3 (см. тл. 4), меньшая энтропия (3.1 калтрад-моль-1, 13.0 Джтрад-моль '). Барьер
взаимопревращения диастереомеров довольно низок [15.9 или 16.2 ккал-моль 1
(66.5 или 67.8 кДж-моль-1) в зависимости от исходного изомера]. Изомер С(
может энантиомеризоваться без диастереоизомеризации, барьер составляет
14.6 ккал-моль-1 (61.1 кДж-моль-1). Детальный анализ четырех флип-механиз-
мов и типов коалесценции в спектрах ЯМР, которые они могли бы породить,119
привел к заключению, что с экспериментальными данными согласуются только
одно-, или двухкольцевой флип-механизмы; по сгерическим соображениям более
вероятным является двухкольцевой флип-механизм.
Рис. 13.38. Молекулярные пропеллеры.
Молекула В, изображенная на рис. 13.38, 120 относится к общему типу В
(рис. 13.36) и согласно табл. 13.2 должна быть представлена 16-ью рацемичес-
кими парами. Действительно, при — 40°С для этого соединения наблюдается
множество сигналов в спектре ЯМР 'Н. Однако с повышением температуры
многие из этих сигналов сливаются, и при 87°С остаются только два набора
сигналов в соотношении примерно 1:1; очевидно, два диастереомера оказы-
ваются достаточно устойчивыми, и их взаимопревращение осуществляется
с трудом. Действительно, при кристаллизации данного вещества можно выде-
лить два кристаллических изомера (хотя и не совсем чистых); при нагревании
до 122° они переходят друг в друга (в лабораторной шкале времени) с энергией
активации 30.4-30.6 ккал-моль-1 (127.2-128.0 кДж-моль-1). Анализ флип-меха-
низмов показывает, что двухкольцевой флип не способен превращать друг в друга
все изомеры, и приведет к сохранению двух отдельных семейств «остаточных
стереоизомеров» (см. разд. 3-1.6). Эти два семейства переходят одно в другое
только при гораздо более высоких температурах, вероятно, по однокольцевому
644
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
флип-механизму. [Расчеты по методу молекулярной механики показывают, что
трехкольцевой и нулькольцевой флип-механизмы (рис. 13.37) обладают еще
большими энергиями активации.] Очевидно, что вращение колец в рамках
двухкольцевого флип-механизма, ведущего к взаимопереходам 8 из 16 рацеми-
ческих пар, при 87°С осуществляется достаточно свободно, но тем не менее не
без ограничений, в противном случае остаточная диастереоизомерия не наблю-
далась бы. О подобном вращении трех колец говорят как о «согласованном».120
В отличие от случая бифенилов (см. рис. 13.27), два остаточных стереоизомера
(или набора стереоизомеров) невозможно различить по торсионным углам для
какого-либо одного из трех колец, поскольку для любого из членов семейства
были бы обнаружены одинаковые торсионные утлы у данного арильного кольца;
т. е. между торсионными углами всех трех арильных колец существует взаимо-
связь, и нет такого индивидуального торсионного угла, который позволил бы
идентифицировать и различить два остаточных стереоизомера, отсюда и тер-
мин «согласованное вращение». [Номенклатура Прелога—Кляйна (см. табл. 2.2)
к данному случаю не применима.]
13-7. Гелицены
В описанных до сих пор хиральных молекулах спиральность возникала либо
благодаря тому или иному ограничению вращения вокруг оси хиральности, либо
благодаря высокому порядку связей, жесткому скелету или стерическим факторам
в совокупности со специфическим характером замещения. В данном разделе мы
рассмотрим молекулы, спиральность которых изначально связана с их молеку-
лярной структурой.121-124
В 1947 г. Ньюмен и Хассей сумели расщепить на энантиомеры 4,5,8-триме-
тилфенантрен-1-уксусную кислоту (рис. 13.39, А) и правильно связали ее опти-
ческую активность с непланарностью, возникающей из-за сильных стерических
взаимодействий 4,5-метильных заместителей. Эта молекула обладала низкой
оптической активностью и рацемизовалась в считанные минуты. Однако вскоре
были синтезированы и расщеплены более стабильные молекулы этого типа
(рис. 13.39, В).126 Кульминацией данного исследования явился синтез первого
оптически активного гелицена — гексагелицена (рис. 13.39, С).127Расщепления
удалось добиться с помощью комплексообразования с а-(2,4,5,7-тетранитро-9-
флуоренилиденаминоокси)пропионовой кислотой (ТАРА, структура 89, рис. 7.22;
подробнее, см. на с. 243). Это соединение обладает исключительно большой вели-
чиной вращения ([а](4 -3640 (СНС13)) и начинает рацемизоваться только при тем-
пературе плавления 266°С. Исследование моделей показало, что молекула спираль-
ная и что переход через плоское переходное состояние при рацемизации должен
сопровождаться исключительными стерическими трудностями. То, что молекула
вообще способна к рацемизации [AGf00=36.2 ккал-моль-1 (151.5 кДж-моль-1);
tm= 13.4 мин при 221.7°С], может означать, что в действительности переходное
состояние неплоское, а два конца спирали преодолевают среднюю плоскость
молекулы не одновременно.|22,124 При переходе от гексагелицена к [9]гелицену
энергия активации рацемизации возрастает очень умеренно — до 43.5 ккал-моль 1
(182 кДж-моль-1).128а
Гелицены
645
Рис. 13.39. Примеры хиральности, возникающей из-за «молекулярной перегруженности».
Впоследствии были синтезированы высшие углеродные гелицены вплоть до
[14]гелицена,129 ряд гетерогелиценов, в том числе и содержащих тиофеновые
звенья,130 вплоть до 15-ти циклов,131 а также двойные гелицены (рис. 13.40).
Соединения А и В являются [10]гелиценами с обращением и без обращения спи-
ральности в центре молекулы и могут рассматриваться как суперпозиция двух
гексагелиценов. В зависимости от того, имеют ли два витка спирали противопо-
ложные (Р, М) или одинаковые (Р, Р или М, М) изгибы, соединение обладает либо
центром симметрии (мезо-изомер, А), либо осью С2 (оптически активный изомер
или рацемическая пара В).132 Эти соединения были фотохимически получены из
предшествующих стильбенов и разделены хроматографически. Как можно было
ожидать по аналогии с гексагелиценами, эти два диастереомера способны к вза-
имопревращению при нагревании выше 320°С. Соединение С — «пропеллицен»
или ди-2,13-пентагелиценилен133 — образовано сочленением двух пентагели-
ценов (хотя его синтезируют другим способом) и обладает симметрией D2. Это
одновременно и гелицен, и молекулярный пропеллер.
А, мезо (Р, М) (изображен)
В, хиральный (Р, Р или М, М)
Пропеллицен
С
Рис. 13.40. Двойные гелицены.
Слоистая природа молекулы гелицена проявляется в его спектре ЯМР 'Н.
Так, Н(2) в гексагелицене (рис. 13.39, С) лежит в области экранирования аро-
матического кольца на противоположном конце спирали, и его химический
сдвиг (8 = 6.65) смещен в сильное поле на ~1 м. д. от нормального резонанса
в фенантренах; в [13]гелицене этот протон смещается до 5.82 м. д. В соедине-
нии А (рис. 13.40) Н(2) резонирует при 6.40 м. д., т. е. слегка смещен в сильное
поле по сравнению с гелиценом, но в изомере В его сигнал обнаруживается
при 7.12 м. д, возможно, потому, что два концевых кольца, будучи экраниро-
646
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
ваны средним кольцом, тем не менее дезэкранируют друг друга (см. [122],
с. 99, 101).
Рентгеноструктурные данные для гексагелицена134 и для высших гелице-
нов (см. [122], р. 113) не оставляют сомнений относительно спиральной при-
роды этих молекул. В гексагелицене угол между плоскостями терминальных
колец составляет 58.5°. Гексагелицен образует визуально хиральные кристаллы,
т. е. он является конгломератом (см. разд. 6-3). Однако монокристаллы гелицена
дают растворы с энантиомерным избытком всего 2%. Этот разочаровывающий
результат был объяснен135 «ламелярным двойникованием» чередующихся слоев
Р- и М-гексагелиценов; толщина этих слоев составляет 10-30 мкм. Тем не менее,
если гелицен расщепить до энантиомерной чистоты ~20% ее, то после этого из
раствора можно получить энантиомерно чистые кристаллы. Таких проблем не
возникает для [7]-, [8]- и [9]гелиценов, конгломераты которых можно разделить
многократной кристаллизацией после внесения первоначальной затравки в виде
отобранных вручную кристалликов.128Ь
Как уже отмечалось для гексагелицена, удельное вращение гелиценов исклю-
чительно высоко и достигает значения [а]р 9620 для [13]гелицена.136 По мере
перехода к высшим гелиценам [а](5 возрастает, но с затухающими инкремен-
тами (см. [122], р. 91). Благодаря своему очень высокому вращению и тому
факту, что их легко синтезировать фотохимически из стильбеновых предшес-
гвенников в присутствии оксидантов (синтезы стильбен —> фенантрен), гели-
цены стали первой целью асимметрического синтеза с помощью циркулярно
поляризованного света. Для других типов молекул этот подход не привел к за-
метным успехам, но в случае гелиценов оказался удачным.137,138139 Несмотря
на то что оптические выходы были очень низкими (редко более 1%), высокое
удельное вращение продуктов не оставляло сомнений относительно успеш-
ности фотохимического асимметрического синтеза. По-видимому, асимметри-
ческий синтез с максимальным успехом проходит для октагелицена, после чего
его эффективность резко падает для нона- и дскапроизводных, и он абсолютно
безуспешен для [11]-[13]гелиценов. Левый и правый циркулярно поляризо-
ванный свет приводит соответственно к образованию продуктов с противопо-
ложным вращением. Возможность того, что причиной оптической активации
могла быть преимущественная асимметрическая фотохимическая деструкция
одного из энантиомеров гелицена (известный процесс 140), была исключена на
основании контрольных опытов.
Абсолютная M-конфигурация (-)-гексагелицена была установлена (как пока-
зано на рис. 13.39, С) с помощью рентгеноструктурного исследования по Бийво
(-)-2-бромпроизводного, которое затем было химически превращено в (-)-гек-
сагелицен.141 Ранее этот абсолютный рентгеновский метод был применен к ге-
терогелицену,142 причем результаты в обоих случаях согласуются с наилучшими
из имеющихся расчетов (для гексагелицена 143 на основе спектров КД; для гетс-
рогелицена 144), хотя и не согласуются с более ранними теоретическими резуль-
татами, полученными на основании более грубой методологии.145
Очень четкая химическая корреляция (+)-пснтагелицена с (£)-( - )-2,2'-бис-
бромметил-1,1 '-бинафтилом, конфигурация которого известна (разд. 13-5. б),146,147
приведена на рис. 13.41; оказалась, что (+)-пснтагелицен обладает Р-конфи-
гурацией.
Молекулы с планарной хиральностью
647
Рис. 13.41. Конфигурационная корреляция пентагелицена с бинафтилом.
13-8. Молекулы с планарной хиральностью
а. Введение
Среди молекул с планарной хиральностью,148 примеры которых были показаны
на рис. 13.4, наиболее важными являются циклофаны. Другими примерами слу-
жат мостиковые аннулены, w/юнс-циклоокген и подобные ему молекулы, которые
иначе могут рассматриваться как аксиально хиральные,3 а также металлоцены
и прочие комплексы металлов с аренами.
б. Циклофаны
Общий объем материала, связанного с циклофанами, очень велик 149-153; поэто-
му здесь можно привести только краткий обзор стереохимических особенностей
данных молекул.
Хиральность циклофанов открыли Лютрингхауз и Гральхеер154 в соединениях,
относящихся к типу А на рис. 13.42, которые в то время назывались «анса-соеди-
нениями» (от лат. анса, — ручка), но которые сегодня следует называть 1,и-диок-
са[и]парациклофанами. Первым соединением, разделенным на энантиомеры, было
соединение А, где п= 12, Х=Вг. В этой молекуле два громоздких qpwo-заместителя
мешают бензольному кольцу проворачиваться через большее кольцо, образованное
диоксаметиленовой цепью. Таким образом, и здесь мы встречаем одну из форм
атропоизомерии. Когда размеры громоздкого заместителя X уменьшаются при
восстановлении А, в котором Х=Вг, до А, где п=12, Х=Н, продукт уже нельзя
расщепить на энантиомеры. Очевидно, что вращение фениленового кольца ста-
новится достаточно быстрым, чтобы рацемизация проходила быстрее, чем экс-
перимент по разделению. Однако, если п=10, Х=Н, соединение А можно разде-
лить с помощью классического солеобразования с алкалоидами (разд. 7-3 .а); это
соединение очень медленно рацемизуется даже при 200°С. Соединение, в котором
п=11, Х=Н,155 оказывается промежуточным по стабильности энантиомеров; оно
рацемизуется при 82.5°С с /|/2=30.5 ч [£а=28.4 ккал-моль-1 (119 кДж-моль-1)].
Была также получена и расщеплена на энантиомеры [10]парациклофанкарбоновая
кислота (рис. 13.42, В, п=10) с чисто углеводородным мостиком.156 Химически
устойчивым при комнатной температуре [и]парациклофаном с наименьшим мос-
тиком является [6] парациклофан 157аи производная от него карбоновая кислота
(рис. 13.42, В, и=6).157Ь Рентгеноструктурное исследование последней показы-
вает, что замещенные атомы углерода бензольного кольца С(1) и С(4) отклоняются
от плоскости остальных четырех атомов на —20°; присоединенные бензильные
648
Глава 13, Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
углеродные атомы мостика отклонены еще на —20° (по отношению к плоскости
трех ближайших углеродных атомов ароматического кольца), а валентные утлы
мостика искажены до среднего значения 126.5°.
Рис. 13.42. Хиральные [и]пиклофаны.
Конфигурация левовращающей кислоты А на рис. 13.42 (и—11, Х=Н) была
определена с помощью корреляции с соединением известной конфигурации,
обладающим хиральным центром, как это показано на рис. 13.43.158 Основное
сделанное при этом допущение, которое кажется достаточно разумным, состоит
в том, что каталитическое гидрирование ароматического кольца осуществляется
со стороны, противоположной мостику, а эфирная связь в продукте В стереохи-
мически устойчива. Этерификация, Р-элиминирование, гидрирование, за которым
следует установление равновесия (с образованием гщс-изомера карбоновой кис-
лоты), и повторная этерификация приводят к соединению (-)-С, которое служит
промежуточным соединением сравнения. Правовращающий энантиомер (+)-С
был получен в несколько стадий из (+)-гщс-3-гидроксициклогексанкарбоновой
кислоты с известной ^-конфигурацией карбинольного углерода.7122 Следова-
тельно, соединение (-)-С обладает конфигурацией 35, а кислота В имеет кон-
фигурацию, указанную на рис. 13.43; из всего этого следует, что мостик в моле-
куле (-)-А направлен вперед, a ipynna СО2Н находится справа, т. е. (-)-А имеет
S- или М-конфигурацию.
н
1) Нг. Рейс
2)NaOH;H'
3)СНгН2
Н
(',..СО2Н
Н
'оСОзСНз
CQjCH,
НО Н
HOfCHJ^O н
несколько стадий
НО(СН)2)аО° VH
(-)-С
(+)-(! S,3R)
(+)-С
Рис. 13.43. Конфигурационная корреляция (-)-1,11-диокса[11]циклофанкарбоновой кислоты.
Молекулы с планарной хиральностью
649
Наименьший [да.и]парациклофан — [2.2]парациклофан (рис. 13.42, С, Х=Н) —
впервые был получен случайно как побочный продукт пиролитической полиме-
ризации ксилола в поли-и-ксилилсн.159 Систематическим исследованием этой
структуры занимался главным образом Крам с сотрудниками.160,161 Так как бен-
зольные кольца в этой молекуле не могут свободно вращаться, соответствующая
кислота (рис. 13.42, С, Х=СО2Н) является хиральной, и она была расщеплена на
энантиомеры;162 с помощью дифракции рентгеновских лучей (методом Бийво)
было найдено, что абсолютная конфигурация левовращающего энантиомера
(-)-(/?) или (-)-(Р).163
в. шряяс-Циклоалкены
Если насыщенный сегмент в щранс-циклоалкене (рис. 13.44) достаточно короткий,
он вынужден выходить из плоскости олефинового фрагмента, которая обычно
является плоскостью симметрии молекулы. При этом щранс-циклоалкен стано-
вится хиральным 44,14\ а его хиральность относится к планарному типу.
Рис. 13.44. лграис-Циклоалкены.
[т.л]-Битвиненан
То, что (Е)-циклононен в принципе хирален, известно давно164; однако два
энантиомера этого соединения быстро переходят друг в друга, и прошло не
менее 10 лет, прежде чем конфигурационно гораздо более устойчивый (Е)-цик-
лооктен удалось расщепить путем превращения в диастереомерные комплексы
платины (IV) — транс-С8Ни’PtCl2(R*NH2), где R=(+)-C6H5CH2CH(CH3)—, с их
последующим разделением.165
Факт, что конфигурация (—)-(Е)-циклооктена R или Р, был установлен166
путем окислительного превращением его (при помощи OsO4) в (5,5)-(+)-1,2-
циклооктандиол, конфигурация которого, в свою очередь, была установлена
после получения его диметилового эфира, также синтезированого независимо из
(/?,/?)-(+)-винной кислоты с известной конфигурацией (рис. 13.45).
он
1)Os04
2)№25Оз
бн
(S.SH+)
(S.SH+)
(Я,Я)-(+)-
Виннаякислота
Рис. 13.45. Конфигурационная корреляция (-)-(£)-циклооктена с (+)-винной кислотой. Окис-
ление тетраоксидом осмия проходит с задней (Si, 57)-стороны, при этом передняя
сторона экранирована гексаметиленовым мостиком.
650
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
Конфигурация 7? или Р для (-)-(Е)-циклооктена была подтверждена рентгено-
графическим исследованием его комплекса с /иранс-Р1С12[(+)-Н2КСН(СН3)С6Н5],
при этом была установлена связь конфигурации левовращающего (£)-алкена
с конфигурацией </?)-( +)-C6H5CH(CH3)NH2 (см. разд. 5-5.а); определение абсолют-
ной конфигурации этого же комплекса методом Бийво (разд. 5-3 .а) подтвердило
7?-отнесение для (-)-алкена (а также ^-конфигурацию (+)-а-метилбензиламина)167
(о других корреляциях см. [7а], р. 216 и [44]). Первоначально теоретическое
предсказание конфигурации (-)-циклооктена, основанное на характере изгиба
олефинового фрагмента,168 привело к неверному результату, однако более позд-
ние теоретические выкладки169 согласуются с экспериментом.
В больших тераис-циклоалкенах проворот двойной связи через полимети-
леновый мостик облегчается, и барьер рацемизации (Еа) соответственно сни-
жается: в (Е)-циклооктене он составляет 35.6 ккал-моль 1 (149 кДж-моль ')|7°;
в (£')-циклононене — 20 ккал-моль 1 (83.7 кДж-моль *), барьер измерен при низ-
кой температуре;171 в (Е)-циклодецене — 10.7 ккал-моль-1 (44.8 кДж-моль-1),
барьер измерен с помощью динамического ЯМР.172
(£')-Циклопентен на удивление устойчив; его можно получить при —78°С
путем сенсибилизированной метилбензоатом фотоизомеризации цмс-изомсра;
барьер термической изомеризации в г/пс-изомер составляет АН*= 17 ккал-моль 1
(71 кДж-моль-1), соединение существует в течение нескольких минут при 1°С*73,174
(обзор по даранс-циклоалкенам см. также в [175]).
Интересный класс циклических полиненасыщенных соединений представлен
циклическими ендиинами, содержащими звено - С=С-СН=СН-С=С -. Такие
молекулы, к которым относится природный продукт калихеамицин, термически
легко циклизуются с образованием реакционноспособных 1,4-бирадикалов бен-
зола (экзотермический процесс, называемый циклизацией Бергмана).176 В свою
очередь бирадикалы способствуют распаду ДНК, что и вызывает интерес к их
ендииновым предшественникам.177
Так называемые «битвиненаны» (от ант. between — между) (рис. 13.44) явля-
ются мранс-циклоалкенами, в которых присутствует второй трансоидный мостик,
препятствующий, по крайней мере в небольших циклах, проворачиванию цент-
рального фрагмента. Следовательно, такие соединения должны быть оптически
стабильными, и их можно было бы расщепить на энантиомеры. И действительно,
Наказаки с соавт.178 синтезировали [8.8]битвиненан (рис. 13.44, /л=и=8) в опти-
чески активной форме путем фотохимической асимметрической изомеризации
Z-предшественника (кетона) в хиральном растворителе, а позднее расщепили
рацемат хроматографически; оба метода дают продукт с относительно низкой
энантиомерной чистотой. Позднее Маршал и Флинн179 получили почти энан-
тиомерно чистый [10.10]битвиненан (рис. 13.44, т=п= 10) с помощью последова-
тельности реакций, включающей окисление по Шарплессу; так как стерические
следствия окисления по Шарплессу известны, то (+)-[10.10]битвиненану была
приписана .^-конфигурация.
г. Металлоцены и родственные соединения
Металлоцены («сэндвичевые соединения» металлов) и другие арильные метал-
локомплексы проявляют хиральность в тех случаях, когда арен соответствующим
образом замещен (рис. 13.46). Исходные соединения могут проявлять высокую
Литература
651
усредненную симметрию вплоть до Dnh (например, D5h для ферроцена; см. рис. 4.18
и обсуждение на с. 65), поскольку обычно молекулы быстро вращаются вокруг
оси арен—металл. Тем не менее подходящий набор заместителей в одном из аро-
матических колец ликвидирует все плоскости симметрии и приводит к хиральным
структурам (рис. 13.46; см. также рис. 13.4, D). Хотя концептуально этот случай
относится к планарной хиральности, в номенклатурных целях его трактуют с точ-
ки зрения формального присутствия хиральных центров (см. разд. 13.1).
Рис. 13.46. Хиральные металлоцены.
Подробное обсуждение металлоценов выходит за пределы этой книги, мы
отсылаем читателя к двум обзорам Шлёгля.6> 180
Литература
1. Cahn, R. S., Ingold, Sir С., and Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5. 385.
2. Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. Пер. с англ./Под ред. В.М.Потапова - М.:
Мир, 1965.
3. Krow, G. Top. Stereochem. 1970,5, 31.
4. Cahn, R. S., Ingold, С. K., and Prelog, V. Experientia 1956,12, 81.
5. Prelog, V. and Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982,21, 567.
6. Шлёгль К. «Стереохимия металлоценов», в кн.: Избранные проблемы стереохимии.
Под ред. Н.Аллинжера, Э.Илиела. Пер. с англ./Под ред. В.И. Соколова. - М.: Мир,
1970, с. 48-100.
7. Klyne, W. and Buckingham, J. Atlas of Stereochemistry, 2nd. ed. (a) Vol. 1, (b) Vol. 2,
Chapman and Hall, London, 1978.
8. van’t Hoff, J. H. La Chitnie dans I’Espace, Bazendijk, Rotterdam, The Netherlands, 1875,
p. 29.
9. Maitland, P. and Mills, W. H. Nature (London) 1935,135, 994; J. Chem. Soc. 1936, 987.
10. Celmer, W. D. and Solomons, I. A. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1870, 2245; 1953, 75, 1372.
11. Rossi, R. and Diversi, P. Synthesis 1973, 25.
12. Murray, M. «Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Allenen bezw.
Kumulenen», in Houben-Weyl, 4th ed., Vol V/2a, Thieme, Stuttgart, Germany, 1977.
13. Runge, W. «Stereochemistry of Allenes», in Landor, S. R., ed., The Chemistry of the
Allenes, Vol. 3, Academic Press, New York, 1982.
14. Landor, S. R. «Naturally Occurring Allenes», in Landor, S. R., ed., The Chemistry of the
Allenes, Vol. 3, Academic Press, New York, 1982, p. 679.
15. Runge, W. «Chirality and Chiroptical Properties», in Patai, S., ed., The Chemistry of
Ketenes, Allenes and Related Compounds, part 1, Wiley, New York, 1980, pp. 45, 99.
16. Olsson, L.-I. and Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1977, B31, 614.
652
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
17. Elsevier, С. J., Meijer, J., Tadema, G., Stehouwer, P. M., Bos, H. J. T., and Vermeer, P. J. Org.
Chem. 1982, 47, 2194.
18. Elsevier, C J., Stehouwer, P. M., Westmijze, EL, and Vermeer, P. J. Org. Chem. 1983,48. 1103.
19. Hayashi, T., Okamoto, Y., and Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 807.
20. Mori, K., Nukada, T., and Ebata, T. Tetrahedron 1981, 37, 1343.
21. De Ville, T. E„ Hursthouse, M. B., Russell, S. W„ and Weedon, В. C. L. J. Chem. Soc. D
Chem. Commun. 1969, 754,1311. Hlubucek, J. R., Hora, J., Russell, S. W., Toube, T. P., and
Weedon, В. C. L. J. Chem. Soc. Perkin 1 1974, 848.
22. Buckingham, J. and Hill, R. A. Atlas of Stereochemistry, 2nd ed., Supplement, Chapman and
Hall, New York, 1986.
23. Agosta, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2638.
24. Alder, K. and Stein, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 1934, 514, 1.
25. Alder, K. and Stein, G. Angew. Chem. 1937, 50, 510.
26. Lowe, G. Chem. Commun. 1965,411.
27. Брюстер Дж. «Спиральная модель оптической активности», в кн.: Избранные проблемы
стереохимии. Под ред. Н.Аллинжера, Э.Илиела. Пер. с англ./Под ред. В.И. Соколова. -
М.: Мир, 1970, с. 217-283.
28. Crabbe, Р., Velarde, Е., Anderson, Н. W, Clark, S. D., Moore, W. R„ Drake, A. F., and Mason,
S. F. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1971, 1261.
29. Moore, W. R, Anderson, H. W, Clark, S. D., and Ozretich, M. J. Am. Chem. Soc. 1971,93, 4932.
30. Rauk, A., Drake, A. F., and Mason, S. F. J. Am. Chem. Soc. 1979,101, 2284.
31. Narayanan, U., Keiderling, T. A., Elsevier, C. J., Vermeer, P., and Runge, W. J. Am. Chem.
Soc. 1987,110, 4133.
32. Moore, W. R. and Bertelson, R. C. J. Org. Chem. 1962,27, 4182.
33. Skattebol, L. Acta Chem. Scand. 1963,17, 1683.
34. Marquis, E. T. and Gardner, P. D. Tetrahedron Lett. 1966, 2793.
35. Visser, J. P. andRamakers, J. E. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 178.
36. Balci, M. and Jones, W. M. J. Am. Chem. Soc. 1980,102. 7608.
37. Wiitig, G. and Fritze, P. Justus Liebigs Ann. Chem. 1968, 711, 82.
38. Wentrup, C., Gross, G., Maquestiau, A., and Flammang, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983,
22, 542.
39. Greenberg, A. and Liebman, J. F. Strained Organic Molecules, Academic Press, New York,
1978, p. 127.
40. Johnson, R. P. «Structural Limitations in Cyclic Alkenes, Alkynes and Cumulenes», in
Liebman, J. F. and Greenberg, A., eds., Molecular Structure and Energetics, VCH,
Weinheim, Germany, Vol. 3, 1986, p. 85. Johnson, R. P. Chem. Rev. 1989, 89, 1111.
41. Garratt, P. J., Nicolaou, К. C., and Sondheimer, F. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4582.
42. Nakazaki, M. Top. Stereochem. 1984,15, 199.
43. Nakazaki, M., Yamamoto, K., Maeda, M., Sato, O., and Tsutsui, T. J. Org. Chem. 1982,47, 1435.
44. Nakazaki, M., Yamamoto, K., and Naemura, K. Top. Curr. Chem. 1984,125, 1.
45. Bertsch, K. and Jochims, J. C. Tetrahedron Lett. 1977,4379.
46. Kuhn, R., Fischer, H., and Fischer, H. Chem. Ber. 1964,97, 1760.
47. Karich, G. and Jochims, J. C. Chem. Ber. 1977,110, 2680.
48. Roth, W. R., Ruf, G., and Ford, P. W. Chem. Ber. 1974,107, 48.
49. Lambrecht, J., Gambke, B., von Seyerl, J., Huttner, G., Kollmannsbetger-von Nell, G.,
Herzberger, S., and Jochims, J. C. Chem. Ber. 1981, 114, 3751. Jochims, J. C,
Lambrecht, J., Burkert, U., Zsolnai, L., and Huttner, G. Tetrahedron 1984, 40, 893.
Литература
653
50. Anet, F. A. L., Jochims, J. C, and Bradley, C J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2557.
51. Schlogl, K. and Mechtler, H. Angew. Chem Int. Ed. Engl. 1966, 5, 596.
52. Lambrecht, J., Zsolnai, L., Hutter, G., and Jochims, J. C. Chem. Ber. 1982,115, 172.
53. Perkin, W. H., Pope, W. J., and Wallach, O. Justus Liebigs Ann. Chem. 1909, 371, 180;
J. Chem. Soc. 1909, 95, 1789.
54. Gerlach, H. Helv. Chim. Acta 1966, 49, 1291.
55. a) Streitwieser, A., Wolfe, J. R., and Schaeffer, W. D. Tetrahedron 1959, 6. 338.
b) Arigoni, D. and Eliel, E. L. Top. Stereochem. 1969, 4, 127.
56. Brewster, J. H. and Privett, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1419.
57. Walborsky, H. M. and Banks, R. B. J. Org. Chem. 1981, 46, 5074. Walborsky, H. M., Banks,
R. B., Banks, M. L. A., and Duraisamy, M. Organometalllics 1982,1, 667.
58. Duraisamy, M. and Walborsky, H. M. J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 3252.
59. Hanessian, S., Delorme, D., Beaudoin, S., and Leblanc, Y. J. Am. Chem. Soc. 1984,106, 5754.
60. (a) Lyle, R. E. and Lyle, G. G. J. Org. Chem. 1959,24, 1679. (b) Lyle, G. G. and Pelosi, E. T.
J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5276.
61. Gustavson, G. J. Prakt. Chem. 1896, 54(2], 97.
62. Applequist, D. E., Fanta, G. F., and Henrikson, B. W. J. Org. Chem. 1958, 23, 1715.
63. Humphrey, G. L. and Spitzer, R. J. Chem. Phys. 1950, 18, 902.
64. Fraser, F. M. and Prosen E. J. J. Res. Natl. Bur. Stand. 1955, 54, 143.
65. Bemett, W. A. J. Chem. Educ. 1967, 44, 17.
66. Aschan, O. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1902, 35, 3396.
67. Mills, W. H. andNodder, C. R. J. Chem. Soc. 1920, 117, 1407.
68. Mills, W. H. and Warren, E. H. J. Chem. Soc. 1925, 127, 2507.
69. Leuchs, H. and Gieseler, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1912, 45, 2114.
70. Gerlach, H. Helv. Chim. Acta 1968, 51, 1587.
71. Horeau, A. «Determination of the Configuration of Secondary Alcohols by Partial
Resolution», in Kagan, H. B., ed., Stereochemistry, Fundamentals and Methods, Vol. 3,
Thieme, Stuttgart, Germany, 1977, p. 51.
72. Christie, G. H. and Kenner, J. H. J. Chem. Soc. 1922,121, 614
73. Kuhn, R. «Molekulare Asymmetrie», in Freudenberg, K., ed., Stereochemie, Deutike,
Leipzig, Germany, 1933, p. 803.
74. Oki, M. Top. Stereochem. 1983,14, 1.
75. Adams, R. and Yuan, R. C. Chem. Rev. 1933,12, 261.
76. Shriner, R. L., Adams, R., and Marvel, C. S. «Stereoisomerism», in Gilman, H., ed.,
Organic Chemistry, 2nd ed., Vol. 1, Wiley, New York, 1943, p. 343.
77. Cooke, A. S. and Harris, M. M. J. Chem. Soc. 1963, 2365.
78. Wilson, K. R. and Pincock, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1474.
79. Уэстхеймер Ф. «Вычисление величины пространственных эффектов» в кн.:
Пространственные эффекты в органической химии. Под ред. М. С. Ньюмена.
Пер. с англ./Под ред. А. Н. Несмеянова. - М.: ИЛ, 1960, гл. 12, с. 529 561.
80. Kranz, М., Clark, Т., and Schleyer, Р. v. R. J. Org. Chem. 1993, 58, 3317.
81. Knauf, A. E., Shildneck, R. R., and Adams, R. J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2109.
82. Mills, W. H. and Dazeley, G. H. J. Chem. Soc. 1939, 460.
83. Adams, R. and Miller, M. W. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 53.
84. Adams, R., Anderson, A. W., and Miller, M. W. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1589
85. Almenningen, A., Bastiansen, O., Femholt, L., Cyvin, B. N., Cyvin, S. J., and Samdal, S.
J. Mol. Struct. 1985,128, 59.
654
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
86. Brock, С Р. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1979, 52, 163. Brock, С. P. and Minton, R. J. Am. Chem.
Soc. 1989, 111, 4586.
87. Ингрехем Л. И. «Влияние пространственных факторов на некоторые физические
свойства» в кн.: Пространственные эффекты в органической химии. Под ред.
М. С. Ньюмена. Пер. с англ./Под ред. А. Н. Несмеянова. - М.: ИЛ, 1960, гл. 11, с. 486-528.
88. Bastiansen, О. and Samdal, S. J. Mol. Struct. 1985,128, 115.
89. Pickett, L. W., Walter, G. F., and France, H. J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 2296.
90. O’Shaughnessy, M. T. and Rodebush, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2906.
91. Hall, D. M. Prog. Stereochem. 1969,4, 1.
92. Bastiansen O. Acta Chem. Scand. 1950, 4, 926.
93. Romming, C., Seip, S. M., and Aanesen 0ymo, I.-M. Acta Chem. Scand. 1975, A 28, 507.
94. Meyer, W. L. and Meyer, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2170.
95. (a) Newman, P., Rutkin, P., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1958,80, 465. (b) Mislow, K.
and McGinn, F. A. J Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6036.
96. Berson, J. A. and Greenbaum, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 445.
97. Mislow, K., Prelog, V., and Scherrer, H. Helv. Chim. Acta 1958, 41, 1410.
98. Mislow, K. Angew. Chem. 1958, 70, 683.
99. Pignolet, L. H., Taylor, R. P., and Horrocks, W. DeW. Chem. Commun. 1968,1443.
100. Akimoto, H., Shiori, T., litaka, Y, and Yamada, S. Tetrahedron Lett. 1968, 97.
101. Goldschmidt, S., Riedle, R., and Reichardt, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1957, 604, 121.
102. Kobrich, G., Mannschreck, A., Misra, R A., Rissmann, G., Rosner, M„ and Zundorf, W. Chem.
Ber. 1972,105, 3794. Mannschreck, A., Jonas, V, Bodecker, H.-О., Elbe, H.-L., and Kobrich,
G. Tetrahedron Lett. 1974, 2153. Becher, G. and Mannschreck, A. Chem. Ber. 1983,116, 264.
103. Rosner, M. and Kobrich, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974,13, 741.
104. Becher, G. and Mannschreck, A. Chem. Ber. 1981,114, 2365.
105. Chandross, E. A. and Sheley, C. F. J. Am. Chem. Soc, 1968, 90, 4345.
106. Rieker, A. and Kessler, H. Tetrahedron Lett. 1969, 1227.
107. Nakamura, M. and Oki, M. Tetrahedron Lett. 1974, 505.
108. Ford, W. T., Thompson, T. B., Snoble, K. A. J., and Timko, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1975,
97, 95.
109. Siddall, T. H. and Stewart, W. E. J. Org. Chem. 1969, 34, 233.
110. Kajigaeshi, S., Fujisaki, S., Kadoya, N., Kondo, M., and Ueda, K. Nippon Kagaku Kaishi 1979,
239; Chem. Abstr. 1979, 90, 203375g.
111. Mori, T. and Oki, M. (a) unpublished results cited in ref. 74, p. 38. (b) Bull. Chem. Soc. Jpn.
1981,54, 1199.
112. Oki, M. The Chemistry of Rotational homers, Springer, New York, 1993.
113. Yamamoto, G. and Oki, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975, 48, 3686.
114. Nakamura, M. and Oki, M. Chem. Lett. 1975,671.
115. Mislow, K, Gust, D., Finocchiaro, P, and Boettcher, R. J. Top. Curr. Chem. 1974, 47, 1.
116. Mislow K. Acc. Chem. Res. 1976,9, 26; Chemtracts-Org. Chem. 1989,2, 151.
117. Kurland, R. J., Schuster, 1.1., and Colter, A. K. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2279.
118. Gust, D. and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 1535.
119. Blount, J. F., Finocchiaro, P., Gust, D., and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7019.
120. Finocchirao, P., Gust, D., andMislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1974,96, 3198, 3205.
121. Martin, R. H. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1974,13, 649.
122. Laarhoven, W. H. and Prinsen, W. J. C. Top. Curr. Chem. 1984,125, 63.
123. Meurer, К. P. and Vogtle, F. Top. Curr. Chem. 1985, 127, 1.
Литература
655
124. Oremek, G., Seiffert, U., and Janecka, A. Chem.-Ztg. 1987, 111, 69.
125. Newman, M. S. and Hussey, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 3023.
126. Newman, M. S. and Wise, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 450.
127. Newman, M. S. and Lednicer, D. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4765.
128. Martin, R. H. andMarchant, M.-J. (a) Tetrahedron 1974, 30, 347; (b) ibid. 1974, 30, 343.
129. Martin, R. H. and Baes, M. Tetrahedron 1975, 31, 2135.
130. Wynberg, H. Acc. Chem. Res. 1971, 4, 65.
131. Yamada, K.-L, Ogashiwa, S., Tanaka, H, Nakagawa, H, and Kawazura, H. Chem. Lett. 1981,343.
132. Laarhoven, W. H. and Cuppen, Th. H. J. M. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 553.
133. Thulin, B. and Wennerstrom, O. Acta Chem. Scand. 1976, B30, 688.
134. DeRango, C., Tsoucaris, G., Declerq, J. P., Germain, G., and Putzeys, J. P. Cryst. Struct.
Commun. 1973,2, 189.
135. Green, B. S. andKnossow, M. Science 1981, 214, 795.
136. Martin, R. H. and Libert, V. J. Chem. Res. 1980, Synopsis, 130; Miniprint, 1940.
137. Kagan, H., Moradpour, A., Nicoud, J. F., Balavoine, G., Martin, R. H., and Cosyn, J. P.
Terahedron Lett. 1971,2479. Moradpour, A., Nicoud, J. F., Balavoine, G., Kagan, H., and
Tsoucaris, G. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2353. Moradpour, A., Kagan, H., Baes, M.,
Morren, G., and Martin, R. H. Tetrahedron 1975, 31, 2139.
138. Bernstein, W. J., Calvin, M., and Buchardt, O. Tetrahedron Lett. 1972, 2195; J. Am. Chem
Soc. 1972, 94, 494; ihid. 1973, 95, 527.
139. Buchardt, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13, 179.
140. Kuhn, W. and Knopf, E. Z. Phys. Chem. 1930, 7B, 292.
141. Lightner, D. A., Hefelfinger, D. T, Powers, T. W., Frank, G. W., and Trueblood, K. N. J. Am.
Chem. Soc. 1972, 94, 3492.
142. Groen, M. B., Stolen, G., Visser, G. J., and Wynberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7218.
143. Hug, W. andWagniere, G. Tetrahedron 1972,28. 1241.
144. Groen, M. B. and Wynberg, H. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2968.
145. Moscowitz, A. J. Tetrahedron 1961,13, 48.
146. Bestmann, H. J. and Both, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 296.
147. Mazaleyrat, J.-P. and Welvart, Z. Nouv. J. Chem. 1983, 7, 491.
148. Schlogl, K. Top. Curr. Chem. 1984,125, 27.
149. Vogtle, F. and Neuman, P. Top. Curr. Chem. 1974, 48, 67. Vogtle, F. and Hohner, G. Top.
Curr. Chem. 1978, 74, 1. Vogtle, F., ed. Cyclophanes 1, II, Topics in Current Chemistry,
Vols. 113 and 115, Springer, New York, 1983. Vogtle, F. Cyclophane Chemistry:
Synthesis, Structure and Reactions, Wiley, New York, 1993.
150. Boekelheide, V. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 65.
151. Keehn, P. M. and Rosenfeld, S. M., eds. Cyclophanes, Academic Press, New York,
Vols. 1 and 2, 1983.
152. Kiggen, W. and Vogtle F. «More than Twofold Bridged Phanes», in Izatt, R. M. and
Christensen, J. J., eds., Synthesis of Macrocycles, Wiley, New York, 1987, p. 309.
153. Diederich, F. Cyclophanes, Monographs in Supramolecular Chemistry, No. 2, The Royal
Society of Chemistry, London, 1991.
154. Liittringhaus, A. and Gralheer, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1942, 550, 67; ihid 1947, 557,
108,112.
155. Liittringhaus, A. and Eyring, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 1957, 604, 111.
156. Blomquist, A. T, Stahl, R. E., Meinwald, Y. C, and Smith, В. H. J. Org. Chem.
1961,26, 1687.
656
Глава 13. Хиральность молекул, лишенных хиральных центров
157. a) Kane, V. V., Wolf, A. D., and Jones, М. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2643. b) Tobe, Y. and
others J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 1376.
158. Schwartz, L. H. and Bathija, B. L. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5344.
159. Brown, C. J. and Farthing A. C. Nature (London) 1949,164, 915. Brown, C. J. J. Chem. Soc.
1953, 3265. Farthing, A. C. J. Chem. Soc. 1953, 3261.
160. Cram, D. J. and Steinberg H. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5691.
161. Cram, D. J_, Hornby, R. B„ Truesdale, E. A., Reich, H. J., Delton, M. H_, and Cram, J. M.
Tetrahedron 1974, 30, 1757.
162. Cram, D. J. and Allinger, N. L. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6289.
163. Frank, G. W. Unpublished result cited in Tribout, J., Martin, R. H., Doyle, M., and
Wynberg, H. Tetrahedron Lett. 1972, 2839 (footnote b, p. 2842).
164. Blomquist, A. T., Liu, L. H., and Bohrer, J. C J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3643.
165. Cope, A. C., Ganellin, C. R., and Johnson, H. W. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3191.
166. Cope, A. C. and Mehta, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5626.
167. Manor, P. C., Shoemaker, D. P., and Parkes, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5260.
168. Moscowitz, A. and Mislow, K. J. Am. Chem. Soc. 1962,84, 4605.
169. Levin, С. C. and Hoffmann, R. J. Am. Chem. Soc. 1972,94, 3446.
170. Cope, A. C. and Pawson, B. A. J. Am. Chem. Soc. 1965,87, 3649.
171. Cope, A. C., Banholzer, K., Keller, H., Pawson, B. A., Whang, J. J., and Winkler, H. J. S.
J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3644.
172. Binsch, G. and Roberts, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 5157.
173. Inoue, Y., Ueoka, T, Kuroda, T, and Hakushi, T. J. Chem. Soc. Perkin 2 1983, 983.
Inoue, Y, Ueoka, T, and Hakushi, T. J. Chem. Soc. Perkin 2 1984, 2053.
174. Squillacote, M„ Bergman, A., and De Felippis, J. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6805.
175. Warner, P. M. Chem. Rev. 1989, 89, 1067.
176. Jones, R. R. and Bergman, R. G. J Am. Chem. Soc. 1972, 94, 660.
177. Nicolaou, К. C. and Smith, A. L. Acc. Chem. Res. 1992,25, 497.
178. Nakazaki, M., Yamamoto, K., and Maeda, M. J. Org. Chem. 1980, 45, 3229.
179. Marshall, J. A. and Flynn, К. E. J. Am. Chem. Soc. 1983,105, 3360.
180. Schlogl, K. Pure Appl. Chem. 1970,23, 413.
Предметный указатель
А(|'2)-напряжение 479-480
А(|’3) -напряжение 479, 480
Абзимы 281
Абиотические теории 149
Абсолютная конфигурация 77, 87, 90, 94, 99
Абсолютное (максимальное) вращение 153
Авторацемизация 294
Агрегация 597
Адамантан 525
симметрия 67
энергия напряжения 525
Адамантанон 570, 571
Адамантаноны хиральные 565, 566
4-( 1 -Адамантил)гомоадамант-3-ен 513
Аденин динуклеотид,
см.тпакже NAD+ 188, 339-341
Аденозиладенозин 589
Аденозинтрифосфат (АТФ) 282, 314
Азалактон 296
Азида замещение 103, 104
«А-значения» 450
Азот
стереохимия 44, 45
инверсия 44
г/пс-Акотиновая кислота 314
Акриловая кислота 402
Акрилоилхлорид (пропеноилхлорид) 402
Акролеин 402
Аксиальная
хиральность 326, 615, 616
прохиральность 326
Аксиальные
взаимодействия в метилциклогексане
504
заместители 450-456
протоны 463, 464
Аксиальный 43
атом 43, 446
Аксиальных
галокетонов правило 561, 566
заместителей преимущество в насы-
щенных гетероциклах 484, 485
Активных участков модели 280
L-Аланил-Ь-пролин 355
Аланин 29, 208, 255
димеризация 61, 62
N-карбоксиангидрид 151
Алкалоид пирролизидин,
биосинтез 344
Алкалоиды 232
Алканы высшие 388-391
Алкены 347 сл.
диастереомерия 12, 42
дизамещенные 366
достижение равновесия 375 сл.
кинетическое расщепление 274
рацемизация 292
реакции с их расходованием 360
реакции образования 360
с донорными и акцепторными
заместителями 351, 353, 356, 375
скрученные основны состояния 353
симметричные 368
скошенные (твист) 571
скрученные 352, 353
стерически перегруженные 351
термодинамически контролируемые
синтезы 378
тризамещенные 366—370
триплетные состояния 376
хиральные, определение энантиомер-
ной чистоты 170
N-Алкиламиды, конформационные
энергии 400, 401
658
Предметный указатель
Алкилбензолы 403-405
Алкилгалогениды, расщепление 247
М-Алкил-1)-глюкамины 222, 227
Алкилиденфосфоран 359, 360
Алкилиденциклоалканы 615, 625-627
конфигурация 605
1-Алкил-4-метилциклогексаны 455
Р-Алкилстиролы, конфигурация 405
2-Алкилтиаоксаны 483
2-Алкилтиотианы 487
9-Алкилтриптицены 640
Алкильные группы, конформационные
энергии 456
Алкины, присоединение к 358
Алкогольдегидрогеназа дрожжей (YADH)
339, 340
Алкогольдегидрогеназа конской печени
(HLADH) 280
Алкогольдегидрогеназа печени (LADH)
340, 341
2-Алкоксиоксаны 487
2-Алкокситианы 487
Алленовые спирты 245
Аллены 60, 170, 313, 615, 618 сл.
кинетическое расщепление 274
конфигурация 605
оптически активные 618 сл.
с двумя мостиками 624
стереоизомерия 349, 350
циклические 624
Аллиловые спирты
кинетическое расщепление 272
эпоксидирование 271, 272
Аллильное напряжение, см. А(|,3)-напряжение
ННН-Аллилэтилметиланилшшя иодид 216
Альдегиды
конформация 397, 398
симметрия 61
Альдера-Штейна правила 621
Альдогексозы 50, 485, 486
Альдольная конденсация
в кинетическом расщеплении 274
внутримолекулярная 444
Альдопентоза 50, 52
Альдопиранозы 485
Альдотетрозы 50, 51
Альтернирующая ось симметрии, см. Зер-
кально-поворотная ось симметрии
Амброзиевый усач 144
агрегационный феромон 283
Амиды 400, 401
барьеры 75, 76, 355
порядок связи 75, 76
3-Амино-1,4-бензодиазепин-2-он 253
З-эндо-Аминоборнеол 224
2-Амино-1 -бутанол 226
котгоногенное производное 580
2-Амино-2-дезоксигпюкопиранозы 233
2-Амино-1,2-дифенилэтанолы 223
а-Аминокапроновая кислота 89
е-Аминокапроновая кислота 89
D-Аминокислот оксидаза 145
DNS-Аминокислоты 187
D-Аминокислоты 145
L-Аминокислоты 144
а-Аминокислоты 143
анализ 183, 188
датирование с помощью 298
обозначение конфигурации 85
рацемизация 295
З-Аминометилпинан 223
1-Амино-2-метоксиметилпирролидин 234
2-Амино-1 -пропанол, трифторацетильное
производное 180
Р-Аминоспирты, кинетическое расщепле-
ние 276
Аминостратиграфия 298
2-Амино-1-фенил-1,3-пропандиол 223
Амины
инверсия 39-41, 44, 45, 337
кинетическое расщепление 273
Аммиак, симметрия 63
Аммониевая соль яблочной кислоты 212
Амплитуда (ДОВ) 549
Амфетамин 221, 234
Анализ аминокислот 188
Анализ нормальных координат 26, 28
Ананкомерные соединения 450
Ананкомерный 450, 504
Ангармоничность 28
Андерсона-Шапиро реагент 160
и-Анизидил-а-метилбензилкетон 217, 218
Анизол, конформация 405
Анизометричные агрегаты 113
Анизотропная рефракция 542, 545, 551
Анизотропное излучение 541
Анизотропное поглощение 551
Анизотропные колебания 27
Анизохрония (анизохронность) 134, 168,
327, 328, 333, 334
причины 333-334
самоиндуцированная 135
Предметный указатель
659
Анизохронное ядро 327, 328, 333-334
Анизохронные протоны, в стереохимичес-
ком анализе 329, 330
Аномальная кривая ДОВ 549, 550
Аномальное рассеяние рентгеновского излу-
чения 86
Аномерный эффект 394-396, 485, 486
для элементов второго и третьего перио-
дов 489
обобщенный 394-396
экзо-Аномерный эффект 487
Аномеры 485, 486
Аносмия 144
Анса-соединения 615, 617, 647
Анти 22, 32
см. также Антиперипланарный кон-
формер, дестабилизация 392
изомер 22
Антиароматические 490
Антиароматическое 8л-электронное пере-
ходное состояние 498
Антиклинальный 24, 25
Антимер, см. Энантиомер
Антиперипланарный 24, 25
Антиперипланарная
атака 475
конформация 386, 403, 407
Антиперипланарное элиминирование 358,
359, 378, 471
Антиперипланарные орбитали 471 -473
Антиподы, см. Энантиомеры
Антитела 191
белковые в кинетическом расщепле-
нию 281
Антрацен 65
а-[ 1 -(9-Антрил)-2,2,2-трифторэтокси]-
уксусная кислота 159
Арабиноза 50, 98
Аргинин 227, 228, 231, 340
Аренхрома трикарбонил 617, 618
Арены 170
Арилгпицины, энзиматическое расщепле-
ние 282
9-Арилфлуорепы
барьеры 638, 639
Асимметрическая деструкция 59
см. также Кинетическое расщепление
Асимметрическая фотодеструкция 151
Асимметрические превращения
в процессе хроматографического разде-
ления 219
второго рода 252
диастереомеров 251
первого рода 215, 251
рацематов 215
Асимметрический 59
атом 42
синтез 59, 321
см. также Энантиоселекгивный син-
тез 105-109
Асимметричный 58
Асимметрия 55
Аспарагин 143, 208
Аспарагиновая кислота 298, 342, 343
вращение в 597
Аспарагиновая-З-Д кислота 342, 343
Аспартаза 342-344
Аспартам 143, 187
N-Аспартилфенилаланипа метиловый эфир,
см. Аспартам
Ассоциация
влияние на удельное вращение 14
растворенного вещества 599
«растворитель - растворенное вещест-
во» 599
Атака с тыла, стереоэлектронные требова-
ния 470
Атактические винильные гомополимеры 591
Атомная асимметрия 603, 604
Атомные рефракции 604
Атролактиновая кислота 108, 226
Атропоизомерия 630 сл.
вокруг простых связей sp2-sp} 637-639
вокруг связей spP-sp3 639-640
Атропоизомерные бинафголы 182
Атропоизомерные полимеры 591
Атропоизомеры 76, 615, 630
Ауверса—Скиты правило 387, 462
Ауксин, см. Стимулятор роста растений
Аутомеризация, см. Топомеризация
Ахиральные
диастереомеры 313
заместители 319
молекулы 547
сдвигающие реагенты 161, 166
стереоизомеры 313
Ацетальдегид 319, 321, 397
энзиматическое восстановление
339-341
Ацетальдегид-1-Д 104, 340
Ацетамид 400
Ацетилен, симметрия 66
660
Предметный указатель
Ацетилминдальная кислота 229, 230, 232
Ацетилфенилаланина метиловый эфир 282
N-Ацетилфенилглицин 254
Ацетилхолин 394
Ацетоин 607
Ацетон 317
предпочтительная конформация 398
энергия триплетного состояния 378
2-Ацетонафтон, энергия триплетного
состояния 378
Ацетоуксусный эфир 21
Ацетофеноноксим 349
Ациклические диастереомеры, физические
и спектральные свойства 407 сл.
Ацилаза свиной печени 188
Ацилазы 282
Ацилатные комплексы типа Met2(O2CR4),
КД 581
Ацилгалогениды
конформации 398
рацемизация 292
Ацилоиновая конденсация 440
Байера напряжение, см. Угловое напряжение
Байера-Виллигера перегруппировка 104
Бакминстерфуллерен (С60) 67, 525, 526
Бактериородопсин 590
Барбитуратов энантиомеры 146
Баррелей 512
Барьер
в дифенилах 634
в CHD=CHD 347
величина 388
взаимопревращения цис-транс-нзоме-
ров 347, 350 352
E-Z-изомеризации вокруг связей C=N
и N=N 354, 355
инверсии азота в пиперидине 420
флип-переходов 642, 643
СН3/СН3 388
Барьер вращения 350. 385, 386
в алкенах 347, 348
в амидах 76, 400, 401
в ацетальдегиде 397
в пропионовом альдегиде 397, 398
Барьер инверсии цикла
в гетероциклогексанах 481
в г/нс-декалине 505
в метиленциклогексане 478
в оксане 481
в пиперидине 481
в циклогексане 446, 447, 481
в циклогексаноне 476
Бекмана перегруппировка 104, 360
Белки
глобулярные 588
датирование 298
2D ЯМР 29
Бензальдегид, конформация 402
2-(Ы-Бензиламино)-1 -бутанол 241
Бензил(а-12С)бензил(а- 13С)сульфоксид 71
г/нс-К-Бензил-2-(гидроксиметил)циклогекси
ламин 224
1-Бензилиден-4-метилциклогексан 626, 627
N-Бензилоксикарбонилаланин (Z-Ala), 224,
225
Бензил-и-толилсульфон-160,18О 71, 83
Бензилхининия хлорид 263
Бензоатное секторное правило 575
N-Бензоилфенилглицин 254
Бензоин 256
Бензол, окисление 357
Бензол- d(. 327
Бензоциклогептен 496
Биарилы 630 сл.
рацемизация 290, 292
Биарильный хромофор 557
Бидентатные лиганды в системе КИП
80, 81
Бийво метод 85—87
применение к алленам 621
применение к диарилам 636
Бийво пары 86
Билирубин, индуцированный КД в а-метил-
бензиламине 579
Бимолекулярного нуклеофильного замеще-
ния реакция, см. SN2-реакция
Бимолекулярного элиминирования
реакция, см. Е2-Элиминирование
1,Г-Бинафталин-2,2'-диол, см. 2,2'-Дигидрок-
си-1,1 '-бинафтил
1,1'-Бинафтил 117, 212, 633
конфигурация 576, 577, 635
рацемизация 290
экситонная хиральность 576, 577
1,1 '-Бинафтил-2,2'-диилгидрофосфат 96,
159, 187, 229, 230, 253
1,1 '-Бинафтил-2,2'-дикарбоновая кислота
636
Бинафтилфосфорная кислота, см.
1,1 '-Бинафтил-2,2'-диилгидрофосфат
Бинафтилы, конфигурация 635, 636
Предметный указатель
661
Био закон, см. также Удельное вращение
9, 14, 595
Биодискриминация 143, 147
Биомембраны 590
Биополимеры
вторичная структура 587
конформация 583
хнроптические свойства 576, 583
Биотические теории 149
Бипарафенилен-34-краун-10 518
Бис(и-диметиламинобензоатный)
сложный эфир
(- )-спиро[4.4]нонан-1,6-диола 575
Бисаллены, циклические 624
2,2'-Бисброммстил-1, Г-бинафгил 646
4,4'-Биспиридиновый фрагмент 518
Биссекторная конформация 396
1,4-Бис-О-(4-хлорфенил)-Ь-треит 234
Битвиненаны 649, 650
Бифенилы 39, 40, 58, 60, 63, 64, 75, 630 сл.
время полурацемизации 631
ди-орто-замещенные 631
конфигурация 635
моно-орто-замещенные 632
тетра-орто-замещенные 39, 40, 352,
631
три-орто-замещенные 631
УФ спектры 634
Бициклический фрагмент в системе КИП 80
Бицикло[п. 1.0]алканы, напряжение
в них 501
Бицикло[1.1.0]бутан 501
напряжение 501
Бицикло[1.1.0]бут-1(3)-ен 502
троно-Бицикло[2.2.0]гексан 502
Бицикло[2.2.0]гекс-1(4)-ен 502
Бицикло[3.1.0]гекс-1 (5)-ен 502
транс-Бицикло[3.2.0]гептан 502
транс-Бицикло[4.1.0]гептан 502
Б1щикло[3.3.0]нонан 503
гетероаналоги 503
Бицикло[3.3.1]нонан 512
Бицикло[3.3.1]-1(2)-нонен 513
Бицикло[2.2.2]октан 511, 513
транс-Бицикло[5.1.0]октан 502
Бицикло[2.2.2]октан-2,6-дион 513
Бицикло[4.2.0]октаны 502
Бицикло[2.2.2]октатриен 512
Бициклооктенон, Коттона эффект 572
Бициклопентадиены, превращение в ада-
мантан 525
Бицикло[1.1.1]пентан 510, 511
Бицикло[2.1.0]пентан 501
Бицикло[2.1.0]пент-1(4)-ен 502
Биядерные лантанидные сдвигающие реа-
генты 170
Болдуина правила 442-444
Больцмана распределение (конформеров) 457
Большие циклы 438, 440
конформация 494 сл.
Бора трифторид 65
Бораны, кинетическое расщепление 274,
275
Борнеол 172
эндо-Борниламин 224, 236
эн<)о-Борнил-1,2,4-триазолин-3,5-дион 236
Бредта правило 513
2-Бромбутан 44, 45, 75, 321
дегидрогалогенирование 360, 361
2-Бром-2-бутены 366
2-Бромгексагелицен 646
Бромдихлорметан 316, 317
1-Бром-1,2-дихлорэтен 348, 349
и-Бромметилтритил хлорид 517
2-Бром-2-метилхолестан-3-опы 564
Броммолочная кислота 96
2-Бромпропионовая кислота 282
Бромстильбены, конфигурация 358
2-Бром-4-фенилциклогексанолы 472
а-(2-Бромфенокси)-пропионовая кислота
146
Бромфторхлорметан 22, 39, 41, 58
Бромхлорметан 319, 320
1 -Бром-1 -хлор-2-этил-2-метилциклопропан
430
Бромциклобутан 313, 490, 491
Бромциклогексан 491
Бромянтарная кислота 100
Бруцин 221, 227, 231, 240, 245, 253
Брюстера
метод 603
спиральная модель 605
Бульвален 21
1,3-Бутадиен 64, 402, 403
Бутадиены, стерически затрудненные 637
Бутан 386 388, 390
антн-конформер 75, 386, 387, 495
гош-конформер 75, 386, 387, 495
различия свободной энергии
гош- антн-конформеров 387, 388
различия энтальпии гош-ангин-конфор-
меров 386, 388
662
Предметный указатель
Бутана конформеры, различия энтальпии 75,
386, 387
2,3-Бутандиол хиральный 159, 161, 172,
173, 233
2,3-Бутандиолы, ИК-спектры 409
1-Бутанол 282
2-Бутанол 245
2-Бутанол-З-с/ 104, 105
2-Бутанон 398
2-Бутанон-З-с/ 105
Бутатриен 350
1-Бутен 397
конформеры, барьер взаимопревраще-
ний 397
2-Бутен 360, 361, 418, 419, 624
барьер 347, 375
изомерия 75
щрети-Бутилацетальдегид 398
/ирети-Бутилбензол 404
Бутил-(/?)-(+)-2-бромпропионат 282
трет-Бутилгидропероксид 108
4-/ирети-Бутил-1,1-дифторциклогексан 321
(5)-(+)-втиор-Бутилизоцианид, полимериза-
ция 591
и-/ирети-Бутилкаликс[8]арен 514, 515, 526
Бутиллитий-(-)-спартеин, реагент 592, 624
треяг-Бутиловый эфир N-ацетилвалина 136,
139
М-Бутилоксикарбонил-Ь-
фенилглицин 231
етиор-Бутилциклобутаны 54 57
4-щрети-Бутилциклогексанкарбоновые кис-
лоты 462, 463
4-етрети-Бутилциклогексанол 105, 450, 465
4-/ирети-Бутилциклогексанон 105, 477
щраи-Бутилциклогексаны 450, 484
4-щре/и-Бутилциклогексен 475
4-/ире/и-Бутилциклогексена оксид
восстановление 475
раскрытие цикла 475
4-лгрет-Бугилциклогексиламин 462, 463
4-щре/и-Бутилциклогексил-и-толуолсульфо-
наты 103, 464, 465
бимолекулярное отщепление 471
4-трет- Бутилциклогексилфенилсульфид
103, 464, 465
н-Бутилэтил-н-гексил-н-пропилметан 70
4-/ирети-Бутоксициклопент-2-он 236
Бычий сывороточный альбумин (BSA) 183
Бьеррума закон 364, 433
Бюрги—Дуница траектория 443
Валентная таутомерия 22
Валентное расстояние, см. Длина связей
Валентные колебания ОС 365
Валентный угол 384
СНз-С-Н 390
Валентные углы 17, 18
в алкенах 347, 348
в изобутилене 348
в пропене 348
в циклогексане 445
в циклопентане 491
в этене 348
увеличение 390
Валин, отнесение диастереотопных метиль-
ных групп 332
Валин-4-|3С 82, 83
Вальдена обращение (инверсия) 101, 102
см. также Обращение конфигурации
Ван Аркеля правило, см. Дипольное правило
Ван-дер-Ваальса
взаимодействия 33, 386, 468
отталкивающие 386, 388, 390, 392, 468
притягивающие 399, 451, 468
напряжение 438, 440
радиус 33, 451, 632
расстояние 33, 386
Ван-дер-ваальсово сжатие 438
влияние на химический сдвиг прото-
на 464
Ванна 447, 495-498
Ванны/твист-ванны семейство в циклогеп-
тане 495, 496
Ванна-ванна 497, 498
Ванна-кресло 497
Ванна-кресло-ванна 499, 500
Ванна-кресло-кресло 500
Вант Гоффа изохора 408
гош-Взаимодействие бутановых фрагментов
386, 504
Взаимодействия СН3/НЭП 483
Взаимодействия через пространство 369,
370, 433
/иранс-г/ис-Взаимопревращение 375 сл.
направленное 378-380
Взаимопревращения между рацемическими
формами 117
Виланда-Мишера кетон 138, 139, 246, 264
2-Винилтетрагидропиран 242
Винильная группа, конформационная энер-
гия 455
Винкадифформин, рацемизация 291
Предметный указатель
663
Винная кислота 41, 51, 52, 58, 87, 96, 114,
132, 208, 209, 224, 228, 229, 254,
318-320, 649
Винная-2-с/ кислота 316, 317, 320
Винной кислоты энантиомеры, теплота сме-
шения 114
Витамина К3 2,3-эпоксид 263
Виттига
перегруппировка в кинетическом рас-
щеплении 278
реагенты, производные триарилфосфи-
нов 359
реакция 359-360
Вицинальное влияние 602
Вицинальные заместители 460
Вицинальные константы спин-спинового
взаимодействия 368, 369
1Н/1Н как функция торсионного угла
412,413
в циклогексанах 463
ВИЧ-1-протеазы энантиомеры 145
Влияние заместителей на сдвиги ЯМР |3С
465-467
Влияние растворителя
в поляриметрии 595, 598, 600
на анизохронию ЯМР 164-166
Внешне диастереотопное ядро 330
Внешняя диастереотопность 330
Внутренне ахиральные хромофоры 557, 560,
561
взаимодействие между ними 571
Внутренне диастереотопные ядра 330
Внутренне хиральные хромофоры 557, 558,
559, 561, 571
Внутренне энантиотопные ядра 330
Внутренние координаты 17, 18
Внутренняя диастереотопность 330
Внутренняя неэквивалентность химического
сдвига 334
Внутримолекулярная водородная связь, см.
Водородная связь
Внутримолекулярные взаимодействия 36
Внутримолекулярные расстояния 36
Вовлечение 213
Водорода молекула, симметрия 66
Водорода пероксид, конформация 406
Водородная связь 21, 243, 433
. в вицинальных диолах 435
внутримолекулярная 394, 409, 413, 585
и ИК спектроскопия 409
межмолекулярная 21
Водородный мостик, см. Водородная связь
Воды молекула, симметрия 63, 72
Возбужденное синглетное состояние 377,
378
Восстановление ферментативное 339
Вращательная сила 558, 567
Вращение, см. также Оптическое враще-
ние 55
Вращение, зависимость от pH 15
Вращение
вокруг простых связей 384, 385
временная шкала 410
энергия активации в алкенах 351, 352
Вращение вокруг связи 19, 75, 384
Вращение плоскости поляризации влево 13
Вращение плоскости поляризации света
вправо 13
Вторичные спирты, конфигурация 106, 107
Входящие углы 431
Выделяемости критерий 19, 43-45, 76
Выделяемость изомеров 76
Выделяемые стереоизомеры 19
Вырожденная изомеризация, см. Топомери-
зация
Вырожденные структуры 22
Высокоэффективная жидкостная хроматог-
рафия, см. ВЭЖХ
ВЭЖХ
для разделения диастереомеров
174-175
для разделения энантиомеров 180 сл.
на хиральных стационарных фазах 180
определение конфигурации 107
с использованием хиральных раствори-
телей 175
ВЭЖХ-анализ хиральных соединений, поля-
риметрический детектор 593, 594
Газовая хроматография (ГХ) 171
для определение конфигурации 107
для разделения диастереомеров
172 174
для разделения энантиомеров 176 сл.
объем удерживания E-Z-изомеров 362
2-Галогенбутаны 245
Галогенгидринов циклизация 442
а-Галогенкетоны, ДОВ и КД 562-565
2-Галогеноктаны 102
1-Галогенпропаны 394
Р-Галогенпропионитрилы 393
Галогенсодержащие соединения 170
664
Предметный указатель
2-Галогенциклогексаноны, конформацион-
ное равновесие 563
Галогены, стерическое взаимодействие 373
Галогенэтанолы 394
Галотан 178
Гаптен 191, 281
Гексагелицен 123, 151, 186, 243, 559, 644-
647
(-)-Гексагелицен, абсолютная конфигура-
ция 646
Гексагидробензойная кислота 445
Гексагидробензол 64
Гексазамещенные циклогексаны 461
Гексаизопропилбензол 64
Гексан-2,5-диолы 260
З-Гексанол-2-й? 82, 83
Гексапентаены 350
Гексаровые кислоты 52, 53, 98
Гексафторацетон 354, 355
Гексахлорбензол 66
2-Гексены 365
З-Гексены, ИК спектры 365
Гексилизоцианат 152
Гексозы 144
L-Гексозы 144
[7]Гелицен 646
[8]Гелицен 646
[9]Гелицен 646
рацемизация 290
[10]Гелицен 645, 646
[11]Гелицен, рацемизация 291
[13]Гелицен 645, 646
[14]Гелицен 645
Гелицены 559, 571, 644
двойные 645
рацемизация 290
Гем-гем-взаимодействие в белках 590
Гемиэдрические кристаллы 10, 11
Гемиэдрические стороны (грани) 10, 11, 208
Гемиэдрия 10, 119
Гемоглобин 590
Геометрическая изомерия см. цис-трап с-
Изомерия
Гептаровая кислота 53
Гербициды хиральные 148
Гетерогелицены 645
Гетеротопность 324-326, 329, 432
и ЯМР 327 сл.
Гетеротопные 312, 324
заместители, стороны 316, 318, 322,
323, 324, 325, 326, 329, 331
при внешнем сравнении 323
при внутреннем сравнении 323
ядра
позиционный обмен 335-337
усреднение 334
Гетерофациальный 101, 102, 104
Гетерохиральный 62, 77, 101, 112, 113
Гетерохиральные
молекулы 12
взаимодействия 113, 136
Гетероциклобутаны 490
Гетероциклопентаны 493
Гетероциклы насыщенные, конформацион-
ный анализ 481 сл.
Гидантоины 218, 296
Гидразин, конформация 406
Гидриндан 502, 503
Гидробензоин 123, 214, 385
Гидроборирование 274
1-Гидроксибензотриазол 296
2-Гидрокси-1,Г-бинафтил, вращение в 595
1 -Гидрокси-щранс-декалин 505
а-Гидроксикислоты 188
конфигурация 107
снн-Гидроксилирование 380
2-Гидроксипинан-З-он 232
Гидроксипролин 491
5-Гидрокситриптофан 344
5-(4-Гидроксифенил)гидантоин 218
и-Гидроксифенилглицин 227, 228, 231
2-Гидрокси-2-фенилциклопропанкарбоновая
кислота 429, 430
цис-3- Гидроксициклогексанкарбоновая кис-
лота 437, 471, 648
лактонизация 471
5-Гидрокси-З-циклогексенкарбоновой кис-
лоты метиловый эфир 294
Гидролазы 282
Гидропиримидингидролаза (гидантоиназа)
218
Гиосциамин 147
Гиперконъюгационное взаимодействие 392
Гиперконъюгационный резонанс 396
Гиперконъюгация 377, 397
Гистидин 341, 344
Гистидина гидрохлорид 208, 212
Главная ось 60, 64
Главная цепь молекулы 92
Гликозиды
аксиальные 487, 488
длины связей в 487, 488
Предметный указатель
665
экваториальные 487, 488
Гликолевая-с/ кислота 97
Гликоли, определение энантиомерного со-
става 170
Глицерилмонолауратдипальмитат 134
Глицерин 441
Глицериновая кислота 96
Глицериновый альдегид 49, 50, 77, 79, 80, 97
конфигурация 96, 97
Глицерокиназа 314, 315
Глицеро-1 -фосфат 314,315
Глутаминовая кислота 235
Глюкаль, эффект Коттона 573
Глюкоза, аномеры 485-487
a-D-Глюкоза 485
D-Глюкоза 50, 90, 91, 98, 485, 486
L-Глюкоза 144, 233
Глютиновая кислота 621, 622
Годфри модели 35
Гомомерный 40, 324
Гомометионин 231
Гомоморфные заместители 312, 315, 316,
321,324
Гомоморфные стороны 324
Гомосопряженные альдегиды, КД 572
Гомотопные 323, 324
заместители 316-318, 321, 323, 324,
330
протоны 329
стороны 316, 317, 323, 324
Гомофациальный 101, 102, 104
Гомохиральные 62, 77, 101, 112, 113
взаимодействия 113, 136
димеризации 61, 62
кристаллы 211
молекулы 12
Горячий пучок, быстрое охлаждение на под-
ложке 399
Госсипол 234, 235, 247
«Гость» 285
Гофмана перегруппировка бромамидов 104
Гош 22, 25
Грамицидин S145
Гранта параметры 465—467
Граф-дерево для определения конфигураций
78, 79
Графические формулы 20
Гриньяра реагент, в кинетическом расщеп-
лении 278
Групп теория 57, 58
Группа 57
Группы порядок 57-68, 72, 73
Гуанозин, аддукты с карцерогенными угле-
водородами 578
Гулоза 50, 98
ГХ, см. Газовая хроматография
Дайнина соединение 264
Дансилированные аминокислоты 187
анализ 187
Датирование
аминокислотное 298
ископаемых образцов 298
Двенадцатичленный цикл 500
Двойная связь
барьер 347
заслоненная 396—398
изомеризация 292
частичная 75, 351
Двойная связь С=С
длина 347
с характером простой связи 351
Двойная фазовая диаграмма 117, 210, 240
Двумерный (2D) граф 20, 23
Двумерный (2D) ЯМР 26, 28, 29, 369, 370
Двухатомная молекула 17
Двухкольцевой флип-механизм 642, 643
Двухосновная модель субстрата 167
Дебая-Шеррера диаграммы, см. Порошко-
вая рентгеновская дифрактограмма
Дебромирование иодид-ионом 418
Дегидроабиетиламин 221, 222, 273
Дегидробензол 640
Дегидроноркамфора, эффект Коттона 572
L-Дезоксирибоза 590
Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК),
КД 588, 590
Дезоксихолат натрия 187
Дезоксиэфедрин 221, 226
Дейтерий, конформационная энергия 579
Дейтерированные
замещенные кетоны, конфигурация 566,
567
хиральные соединения 97, 105
щранс-Декалин 258, 503, 504
замещенный 505
цис-Декалин 258, 503, 504
цис-Декалины замещенные 505, 506
Декалины
теплота изомеризации 504
теплота сгорания 504
1-Декалоны 84, 252
666
Предметный указатель
1,10-Декандиол 516
Декартовы координаты 17, 18
Дельтаметрин 148,
Денатурация 589
Дерацемизация 256
Дескрипторы, см. также КИП система и
Конфигурационные дескрипторы
aR и aS 617
р7? и pS" 618
гетеротопных заместителей 331 333
стереогетеротопных лигандов или сто-
рон 324 326
Десятичленный цикл 499, 500
Детерминированные механизмы 149, 151
Диагенетическая температура 298
1,3-Диазан N-замещенный 484
Диазодикарбоновая кислота 212
Диаксиальное присоединение 474, 475
транс-Диаксиальное элиминирование 470
Диалкилпероксиды, барьер 406
гем-Диалкильных групп эффект, см. Торпа-
Ингольда эффект
Диамагнитная анизотропия 464
2,2'-Диамино-1,Г-бинафтил 212, 559
1,10-Диаминодекан 517
2,2'-Диамино-6,6'-диметилбифенил 636
1,12-Диаминододекан 517
Диастереодифференциация 338
Диастереомерная дискриминация 113
в твердом состоянии 140
Диастереомерные
комплексы 242, 330
«сольваты» 135
сульфоксиды 95, 322, 323
Диастереомерные соли
диссоциация 241
р- и и-номеклатура 225
различия в их растворимости 238
Диастереомерный избыток 153
Диастереомеров смеси, фазовая диаграмма
239, 240
Диастереомеры 40-42, 48 сл., 77, 318, 324,
325
ахиральные 313
ковалентные 227, 232, 238, 247
молекулярные соединения 240
номенклатура 89-94
разделение
методы 258
перегонкой 242, 258
хроматографическое 171, 260
различение по дипольным моментам
359, 362, 363
твердые растворы 240
углерода-13 спектры 413-415
Диастереоселективность 338
Диастереоселективные синтезы 105—108,
358
Диастереоселективные стационарные фазы
171
Диастереотопность в бифенилах 635
Диастереотопные 323, 324
атомы, см. диастереотопные замести-
тели
атомы водорода 360
атомы фтора 328
заместители 316, 318, 321-323,
327-328, 334, 338
метильные группы 328, 370
наборы водородных атомов в циклогек-
сане 446
отношения 164
протоны 328-330
сольваты 164-166
стороны 316, 318, 321-323, 338
ядра 321, 327, 329, 332
Дибензилметиламин, инверсия 337
Дибензобицикло[2.2.2]октатриен, атропои-
зомерия 639
Дибензоилвинная кислота 228, 229, 273
Дибензолхром 65
Дибензофосфол 360
Дибензоциклобутадиен 65
2,3-Дибромбутаны 247
2,3-Дибромбутаны, дебромирование 418
1,2-Дибром-1,2-дифенилэтаны 359
Дибром[2.2]парациклофан 61
1,2-Дибромпропан 247
2,3-Дибромхолесганы 510
1,3-Дибромциклобутаны 491
транс-1,2-Дибромциклогексан 33, 71
транс-1,4-Дибромциклогексан 71
1,2-Дибромэтан 317, 392, 393
Ди-»грет-бутила пероксид 406
Дибутилолова(1У) оксид 136
Ди-ешор-бутилциклобутан 55, 56
1,2-Ди-шрсти-бутилэтилен 373, 377
2,3-Дигалогенбутаны, спектры ЯМР
413-414
2,4-Дигалогенпентаны, спектры ЯМР
413-415
1,2-Дигалогенэтаны 391-393
Предметный указатель
667
дипольный момент 391, 407
1,2-Дигалогенэтилены 371, 373, 374
9,10-Дигидроантрацен 476, 508
9-замещенный 508
1,4-Дигидробензол 476, 508
2,2'-Дигидрокси-1,Г-бинафтил 138, 165, 188,
284
2,2'-Дигидрокси-1,1'-бинафтил-3,3'-дикарбо-
новая кислота 636
(5)-3-(3,4-Дигидроксифенил )аланин
(L-ДОФА, L-DOPA) 146
Дигидромевинолин 602
1,4-Дигидронафталин 508
Дигидрохинин 135
Диеновое правило спиральности 573, 574
Диеновый хромофор 557, 558, 571, 573
1,3-Диены
расщепление 236
эффект Коттона 573, 574
1,2-Дизамещенные алкены, определение
конфигурации физическими метода-
ми 361 сл.
2,3-Дизамещенные бутаны, спектры
ЯМР 13С 413-415
Дизамещенные циклогексаны 456 сл.
Н,И-Диизопропиламид винной кислоты 176
(-)-Диизопропилиден-2-кето-Ь-гулоновая
кислота 230
Диизопропилтартрат 140
1,3-Дииодциклобутан 491
1,2-Дикарбометоксициклопентаны 494
Дикетопиперазины 61, 296
Дилактилдиамид 212
Дилокупярный «хозяин» 286
Дильса-Альдера реакция 621
применение в кинетическом расщепле-
нии 274
Димеризация
рацематов 62
энантиомеров 61, 62
3,3-Диметил-1,2-бутандиол 278
Р,Р-Диметилакриловая кислота 370
Р,Р-Диметилаллиловый-с/2 спирт 342
Диметиламин, барьер вращения метильной
группы 406
Диметил-2,3-бис(2,2,2-
трифторэтил)сукцинат 258
7,7-Диметилбицикло[4.1.0]гепт-1 (6)-ен 502
2,-3-Диметилбутан 390
3,3-Диметил-2-бутанол 161
2,2-Диметил-4-дейтероциклогексанон 579
2,2'-Диметил-6,б'-дифенилдикарбоновая
кислота 240
Диметиловый эфир
барьер вращения метильной группы
406
конституция 20
2,3-Диметилоксиран 330
Диметилпероксид 406
N-Диметилпиперидиния соль 483
Диметилсульфоксид 328
Диметилтартрат 124, 140
КД-Диметил-б'-фенилсульфоксимин 234
1 '-Диметилферроцен-З-карбоновая кисло-
та 95
К,К-Диметилформамид 370
Диметилциклоалканы, 13С-резонанс 436
1,2-Диметилциклогексан 457-460, 503, 504
физические свойства 462
1,3-Диметилциклогексан 456-458
физические свойства 462
1,4-Диметилциклогексан 25, 457
физические свойства 462
транс- 1,2-Диметилциклогексан 457
транс- 1,3-Диметилциклогексан 479, 480
транс- 1,4-Диметилциклогексан 25
i/wc-1,3- Диметилциклогексан 25, 39, 456,
457, 459
ЯМР |3С 466
цис- 1,4-Диметилциклогексан 25
транс-2,6-Диметилциклогексанон, синтез
479-480
транс-1,3-Диметилциклопентан, вращение
591
2,5-Диметилциклопентан-1,1-дикарбоновые
кислоты 432, 433
транс- 1,2-Диметилциклопропан 603
2,2-Диметилциклопропанкарбоновая кисло-
та 429
2,3-Диметилянтарные кислоты 133
и-Диметоксибензол 405
конформация 405
Диметоксиметан 394
аномерный эффект 394-396
1,2-Диметоксиэтан 392, 393
Динамическая разупорядоченность 27
Динамическая стереохимия 9
Динамическая энантиоселективная хрома-
тография, см. Хроматография
динамическая энантиоселективная
Динамический ядерный магнитный резо-
нанс (DNMR) 335-338
668
Предметный указатель
Динамическое расщепление 574
N-3,5- Динитробензоиллейцин 249
Ь1-(3,5-Динитробензоил)лейцина бутиловый
тиоэфир 256
N-3,5- Динитробензоилфенилглицин 249
6,6'-Динитро-2,2'-дифеновая кислота 40,
631, 636
1,10-Диокса[ 11 ]циклофанкарбоновая кисло-
та 648
1,3-Диоксан 482, 484
1,4-Диоксан 485
2,6-Диоксаспиро[4.4]нонан 219
Диоксастанноланы 136
1,3,2-Диоксафосфоринаноксиды 159, 160
1,2-Диолы
частоты валентных колебаний в ИК
спектрах 435
энантиомерная чистота, определение
136
Ди-2,13-пентагелицен 645
Д ипептиды 315
Ди-(3-пинанил)борана трифлат 274, 275
Диполь локальный 71
Диполь-дипольное отталкивание 392, 395
Дипольное правило 362, 363, 462
Дипольные взаимодействия 33, 391, 485
Дипольные моменты связей 33
Дипольный момент 28, 71, 72, 359, 365, 407,
408, 449, 450, 487
диастереомеров циклобутана 491
1,2-дигалогенэтанов 391-393, 407
для определения Е- Z-конфигурации
361-363
измерение 407
усредненный по ансамблю 408
Диспарлюр 143, 144
Дисперсионные силы 32
Дисперсия оптического вращения см. так-
же ДОВ 46, 87, 407, 541, 548, 551
янтарной-с/ кислоты 342
Диссигнатный, см. Разнознаковый
Диссимметрии фактор, см. Число g
Диссимметричные грани 11
Диссимметрия 55
Дистомер 146
Дисульфидный хромофор 557, 560, 571
Дитиагексагелицен 216
1,3-Дитиан 482, 484
1,3-Дитиациклобутан 490
1,3-Дитиолан-8-оксиды 237
Ди-и-толуилвинная кислота 228, 229
2,2-Дифенилазиридин, хлорирование 142
1,3-Дифенилаллен 605
1,3-Дифенил-1,3-ди-а-нафтил-2-пропен-1 -
ол 619
1,3-Дифенил-1,3-ди-а-нафтилаллен 619
2,2- Дифенил-К-хлоразиридин, рацемиза-
ция 292
4,4-Дифенилциклогексанон, структура 476
1,2-Дифенилциклопентаны 494
Диферроценилкарбодиимид 625
Дифракционная картина (РСА) 26-28
центросимметричная 86
Дифракция нейтронов 26-28
Дифракция рентгеновских лучей 13, 26-28,
95
Дифракция электронов 13, 26, 28, 43, 445,
474,491,511,513, 523
декалина 504
и молекулярная механика 500
циклодеканов 500
1,1-Дифторциклогексан 328, 335, 336
1,2-Дифторэтан, конформации 392-393
Дифференциальная сканирующая калори-
метрия (ДСК) 121, 122
Дифференциальный термический анализ
(ДТА) 121
1,3-Дихлораллен 58
Дихлорантрацен 640
1,4-Дихлорбензол 65
.мезо-2,3-Дихлорбутан 61
1,4-Дихлор-2,5-дибромбензол 64
Дихлорметан 63
2,4-Дихлорпентаны, спектры ЯМР 13С
413-415
1,2-Дихлорпропен 365
3,5-Дихлорсалициловый альдегид 253
2,4-Дихлорфеноксипропановая кислота 273
1,3-Дихлорциклобутаны 42, 51
2,3- Дихлорциклопропан-1 -карбоновая кис-
лота 430
1,2- Дихлорэтан 19, 22, 25, 39, 40, 46, 51,
59,72
различия энтальпий анти- и гош-кон-
формеров 391, 393
1,2- Дихлорэтилены 51, 64, 313, 365, 374
Диэдральная симметрия 60
Диэдральная точечная группа 60, 64, 65, 71
Диэдральный угол, см. Торсионный угол
Диэлектрическая проницаемость 33, 34, 393,
487
эффективная 33, 433
Предметный указатель
669
1,3- Диэтнлбензол, конформации 404, 405
и-Диэтилбензол 405
Диэтилмалеат 376
Диэтиловый эфир винной кислоты (диэтил-
тартрат) 234, 246
Диэтилфумарат 376
Длина валентной связи 20
Длины связей 17, 18, 28
Добавки, изменяющие морфологию крис-
талла 87- 89
ДОВ, см. также Дисперсия оптического
вращения и КД 554, 555
знак 549
индуцированная 577
производных циклогексана 462
ДОВ кривые
аномальные 549, 550
пересечение оси нулевого вращения
555
плавные 548
простые 549
Додекаборана двухзарядные анионы 67
1,2-Додекандиол, внутримолекулярные во-
дородные связи 599
Додекаэдр 67, 68
Додекаэдран 68, 524
L-ДОФА 146
Дрейдинга модели 35
Дримановая кислота 173
Дрожжи 282
ДСК, см. Дифференциальная сканирующая
калориметрия
ДТА, см. Дифференциальный термический
анализ
Енамины 480
А(|,3)-напряжение 479, 480
Енона хромофор 557
Железоорганические соединения 478
Жесткие модели 19
Жесткие основания, анализ энантиомерного
состава 169
Жесткое вращение 40
Жидкие кристаллы 142
индуцированная оптическая активность
582, 583
Зависимость вращения от pH 15
Зависимость от растворителя
аномерного эффекта 395
различий энтальпии в 1,2-дигалогенэта-
нах 393
Заксе-Мора теория 445, 504
экзо-Замыкание цикла 443
эндо-Замыкание цикла 443
Замыкание циклов, стереоэлектронные тре-
бования 472
Зарин 148
Зарядовый фактор 400
Заслонение
атомов водорода неподеленной парой 405
СН3/СН3 386, 388
СН3/Н 386, 388
Н/Н 385, 386, 396
Заслоненная конформация 89, 386, 396-405
Заторможенная конформация 89, 90, 333,
385, 388
Зеркальная плоскость, см. Плоскость сим-
метрии
Зеркального подобия отношения 40
Зеркальное изображение (отражение) 10,
11, 57
Зеркально-поворотная ось симметрии 11,
45, 54- 58, 61, 62, 319, 322, 323
Зеркально-поворотная ось 4-го порядка 56
«Зигзаг» (формула) 89, 90, 93
Знак хиральности 12, 48, 76, 616
Зоман 148
Ибупрофен 148
Избирательная кристаллизация 209, 212, 215
гидробензоина 213
скорость перемешивания 214
эффективность 214
Изоборнеол 512, 625, 626
Изоборнилоксимагния бромид 626
Изолейцина гидробромид 87
Изомасляный альдегид 441
гщс-щрднс-Изомеризация 371
при обратимом 1,4-присоединении 376
у C=N связи 354, 355
фотохимическая 377
E-Z-Изомеризацня, см. цис-транс-Изтле-
ризация
цис—транс-Изомерия 82, 83, 348
у С=Ы-связей 354, 355
у N-N-связей 354
Изомеры 19
цис—транс, см. цис-транс-Изомеры
.мезо-Изомеры 429
отделение от кас-изомеров 258, 260
670
Предметный указатель
цис-транс-Изомеры
каталитическое равновесие 375, 376
определение конфигурации 356 сл.
А//0 между ними 371, 372, 375
Изомеры «внутрь-наружу» 514
Изометрические структуры 49
Изометрия 49
а-Изопропил-а-метилянтарная кислота 157
Изопропиловый спирт 319, 320
цис- и /иранс-З-Изопропилциклогексанолы,
разделение 258
Изосерин 96
Изотактические винильные полимеры 590
Изотактический полипропилен 590
Изотопное замещение
влияние на ККД 606, 607
как причина хиральности 70
Изотопомер 607
Изотропные переходы 558
Изотропный показатель преломления 546
Изохронность случайная 327, 329
Изохронные протоны 330
Изохронные ядра 327, 328
ИК, см. Инфракрасная спектроскопия
ИК-спектроскопия
матричная изоляция 399
частота валентных колебаний в 1,2-дио-
лах 435
ИК-спектры твердых образцов 210, 211
Икосаэдр 67, 68, 522, 526
Иммобилизация фермента 282
Иммуногены 191
Инверсия (обращение) 43, 103
см. также Вальденовское обращение
в i/wc-декалине 504
в третичных аминах 19, 39, 41
Инверсия (обращение) конфигурации,
см. также Вальденовское
обращение конфигурации 43, 103
в аминах, см. Азота инверсия 39-41,
44, 45
Инверсия цикла 328, 335, 446, 447
в высших циклоалканах 494
в циклобутане, барьер 490
в циклогексане, барьер 446, 447
Индекс расщепления (ИР) 214
Индены, анализ 189
Индуцированное кристаллизацией асиммет-
рическое превращение 216, 252
Индуцированные холестерические мезофа-
зы 583
лшо-Инозит 232
Инозиты 461
хдро-Инозиты 462
Интеркомбинационная конверсия 352
Инфракрасная спектроскопия
временная шкала 407
и внутримолекулярная водородная
связь 409
Инфракрасные спектры 12, 365, 366, 408, 409
и конформационное равновесие 399,
408
стереоизомеров 130
энантиомеров и рацематов 211
Иодония ион 379
а-(Иодфенокси)пропионовые кислоты 555
Ионные ХСФ Пиркла 182
Ионола изомеры, фотохимическое превра-
щение 378
Ионофоры 285
Ископаемых образцов датирование 298
Истинная ось симметрии, см. Ось симмет-
рии; Симметрии ось
История стереохимии 10 сл.
ИЮПАК нумерация 491
Кавитаты 243, 244
Каликантий 576
Каликсарены 514, 515
Калихеамицин 650
Калориметрическая энтропия 385
ю-Камфановая кислота 159, 232, 233
Камфора 10, 124, 511-514
димеры 289
ДОВ 550
нуклеофильное присоединение 478
спектр КД 552
10-Камфорсульфокислота 176, 221, 230, 236,
253, 619
10-Камфорсульфонилхлорид 273
D-Камфорхинон 273, 275
Кана-Ингольда-Прелога система,
см. также КИП система 23, 77 сл.
«Капто-дативные» алкены, см. Алкены с до-
норными и акцепторными замести-
телями
Карбаматы 247
ЬТ-Карбамоил-О-аминокислота 218
Карбамоилфенилглицин 218
Карбинольный протон 464
о-Карбоксифенилметилсульфоксид 79
Карбонил-бис(этил-Е-валинат) 179
Предметный указатель
671
п-тг*-Карбонильный переход 554, 558, 561,
564, 571,586
Карбоновые кислоты 170
Карбоновые кислоты, энзиматическое рас-
щепление 282
Карвон 143
г/пс-Карональдегид 233
Каротин 378
Карплуса уравнение 368, 369, 411, 412, 413,
446, 463
Картофельный крахмал как энантиоселек-
тивная стационарная фаза 248
Карцеранд 514
Каталитическая изомеризация, общий меха-
низм 375, 376
Каталитических циклов число 279
Каталитическое равновесие цис-транс-изо-
меров 375, 376
[2]Катенаны 518
Катенаны 516 сл.
направленный синтез 517, 518
статистический синтез 516
темплатный синтез 518, 519
Квадратная конформация 500
Квазирацематы 95, 100
метод определения конфигурации 100
Квазиэнантиомерный селектор 183
Квантовая механика для расчета структуры
30,31
Квантово-механическая трактовка стерео-
химии 9
Кварц 10
КД, см. также Круговой дихроизм 462,
551 сл.
возникновение 216
индуцированный 577
производных циклогексана 462
температурная зависимость 579
хиральных полимеров 583 сл.
Кекуле модели 437
Кендрю скелетные молекулярные модели 35
Кёртина-Гаммета кинетика 420 422
Кёртина-Гаммета принцип 415 сл.
Кетенимины 625
Кетениммониевые соли 625
а-Кетоглутаровая кислота 314, 315
Кетоны
кинетическое расщепление 273, 274
ненасыщенные 572
рацемизация 295
с малым размером цикла 476
а-Кетоэфиры 107
Кинетический анализ 422
«Кинетическое замораживание» 416, 420
Кинетическое расщепление 267 сл.
абиотический катализ 276-278
катализируемое белковыми антитела-
ми 281
математическое описание 269, 270
а-метилбензилового спирта 273
отнесение конфигурации 106, 107
последовательные реакции 272
КИП система, см. также
Кана-Инголъда-Прелога система
77 сл.
Кислотность, для определения E-Z-конфи-
гурации 364
а,-Кислотный гликопротеин (arAGP) 184
Кислоты, кинетическое расщепление 273
ККД, см. Колебательный круговой дихроизм
Клатратные комплексы включения ТОТ 216
Клатратные соединения включения 243, 244
Клатратов образование, разделение диасте-
реомеров 263
Клиновидные обозначения 495
Кляйна-Прелога система классификации
24, 25, 639, 640
КОА, см. Колебательная оптическая актив-
ность
Коалесценция 335, 635
Ковалентные хиральные стационарные фазы
(ХСФ) Пиркла 181
Кокаин 148
Колебательная дисперсия оптического вра-
щения 605
Колебательная оптическая активность
(КОА) 605-607
Колебательная спектроскопия 28, 75
см. также Инфракрасная и Комбина-
ционного рассеяния спектроскопия
Колебательная энтропия 387, 447
Колебательные спектры 13
в определении E-Z-конфигурации 361,
365, 366
Колебательные частоты 28
Колебательный круговой дихроизм (ККД)
541, 605
Коллинеарные атомы 18
Колоночная хроматография диастереоме-
ров 172
Комбинационного рассеяния (КР) спектрос-
копия 28, 405
672
Предметный указатель
Комплексообразование типа
«гость-хозяин» 286
Комплементарный атом, см. Фантомный
атом
Компьютерное моделирование 36
Конгломераты 116, 208, 212
методы идентификации 210
частота образования 117, 118, 120
Конденсированные циклы 501 сл.
Кондуктометрическое титрование 422
Коническая симметрия 64
Консигнатный, см. Равнознаковый
Константа распределения энантиомеров
(EDC) 285, 286
Константы ионизации циклан-1,2-дикарбо-
новых кислот 433, 434
рКв, Константы кислотности 450
Константы скорости усреднение 418
Константы спин-спинового взаимодействия
410, 413, 449, 463
в отнесении E-Z-конфигурации
366-370
и электроотрицательность 412
из спектра сателлитов 13С 368
усреднение 410
iyF/i’F и E-Z-конфигурация 368
'Н/,3С 449
H/D 368
‘H/I9F и Е-Z- конфигурация 368, 369
’Н/'Н 411,463
и E-Z-конфигурация 366-370
Конституционная гетеротопность 324
Конституционная изомерия 19, 20
Конституционная формула 20, 21
Конституционно гетеротопные заместите-
ли 324
Конституционно гетеротопные стороны 324
Конституционные изомеры 19, 20, 49, 324
Конституция 19-22, 26, 39, 76
определяемая из ДОВ/КД 556
Контактный метод Кофлера 210
Контрфорсные взаимодействия 460
Контрфорсный эффект 632
Конфигурации определение 94 сл.
с помощью КД/ДОВ 556 сл.
с помощью ЯМР 166, 167, 463-467
с помощью ЯМР |3С 465
Конфигурационная корреляция 94 сл.
Конфигурационные дескрипторы 77 сл.
Конфигурационные изомеры 19, 75
Конфигурация 19,22-24, 26, 39,48, 75 сл., 329
абсолютная 75-77, 85-89
обозначение в Chemical Abstracts 91
обозначение в справочнике Белыитей-
но91
относительная 75-77, 89, 94 сл., 431
сл.
Конформации, семейства 494
Конформационная диссимметрия, модель
604
Конформационная заселенность
разница 334-336
температурная зависимость 498, 499,
500
Конформационная энергия 450-456
аддитивность 455, 460
нарушение для вицинальных замести-
телей 460
в замещенных циклогексенах 473, 474
Конформационная энтропия 440
уменьшение 440
Конформационно гетерогенные системы,
константа скорости 418
Конформационно закрепленные модельные
соединения 450
Конформационно подвижные системы, ДОВ
579
Корформационного равновесия константа
448
Конформационное правило 387, 462
Конформационное равновесие в ди- и триза-
мещенных циклогексенах 474
Конформационной энергии различия 421
в полярных молекулах 391
зависимость от растворителя 391
Конформационные изомеры, см. Конфор-
меры
Конформационные топомеры 328, 446
Конформационный анализ ациклических
систем 385
Конформационный состав, определяемый
по дипольному моменту 408
s-тпранс-Копформация 401, 402
Конформация 19, 24-26, 36
определение с помощью КД/ДОВ 556 сл.
спи-Конформация 391
Конформация ванна в пергидроантрацене
507
Конформация кресло циклогексана, симмет-
рия 65
Конформация по типу алмазной решетки
499, 500
Предметный указатель
673
аа-Конформер 394
ag-Конформер 394
gg-Конформср 388, 389, 394
s-цис- Конформер 401, 402
аютш-Конформер, дестабилизация 392
гощ-Конформер 24, 386-398, 401, 402
г/мс-Конформер 396, 397
гог«-йи»ш-Конформеров бутана, различия
энтальпий 386, 388
го1«-ан»гы-Конформеров пентана, различия
энтальпий 388-390
Конформеров равновесие см. Конформаци-
онная энергия
Конформеры 19, 23, 25, 44, 45, 75, 384
различия энтропии 448
Конфронтационный анализ 99
Концентрационная зависимость в поляри-
метрии 595, 599, 600
Координаты атомов 17
Кораннулены 66
Кори лактон II 264
Кори-Полинга-Колтуна (К-П-К) модели 35
Королевский разрез 62
Корона (конформация) 497, 498
Коронанд 514
Коронен 66
Корреляция хирального и прохирального
центра 331-333
Корреляция электронов 30
Коттона эффект (КЭ) 549
галогенкетонов, связь со структурой 562
интенсивность 559, 568, 570
хиральных кетонов 561
Коттоногенные заместители 580
Коттоногенные родиевые комплексы 581
Кофакторы 282
Коферменты 282
Кофлера метод 210
Коэффициенты поглощения в ИКС 408, 409
Край поглощения рентгеновского излуче-
ния 86
Крама правило 108
Краун-эфиры, хиральные 244
Кребса цикл 314
Кресло 494-497
Кресло (конформер циклогексана) 444-448,
494
Кресло (конформация циклогексана), инвер-
сия 328, 447
Кресло/твист-кресло семейство, в цикло-
гептане 495, 496
Кресло-кресло 497, 503
Кресло-твист, различия энергии в дигетеро-
циклогексанах 482
Кресло-твист переход
энергия активации 447
энтальпия активации 447
Кривая потенциальной энергии, плоский
участок 398
[2.2.2]Криптанд 514
Криптон, рацемизация 292
Криптохиральность 591, 596, 597
Криптохиральный 70
образец 134, 210
Кристалла
габитус 10
морфология 10, 94
ось 88
пространственная группа 210
рост 88
форма 119
Кристаллизация
«дифференцированная» 211
из расплава 264
избирательная 209, 211, 212 сл.
локализация 211
Кристаллотрафические i щостранственные
группы 121
Кристаллы хиральные 548
Кристаллы конгломерата, ручная сортиров-
ка 208
Критерий замещения для выявления гетеро-
топпости 316, 317, 319-322
Критерий замещения и присоединения для
выявления гетеротопности 317-323
Критерий присоединения для выявления ге-
теротопности 316-323
Критерий симметрии для выявления гетеро-
топности 318, 319, 322, 323
Кронига-Крамерса теорема 553
Кротоновая кислота 357, 365
Круговое (циркулярное) двулучепреломле-
ние, см. Циркулярное двулучепре-
ломление
Круговой дихроизм, см. также КД 46, 87,
107
и-Ксилилдибромид 518
Ксилоза 50, 98
о-Ксилол 404
Кубан 67
Кубическая симметрия 67
Купона закон 487
674
Предметный указатель
Кулоновский терм 33
Кулоновское взаимодействие диполей 392
Кумулены, изомерия 349, 350
Курию модели 35
Курциуса перегруппировка 104, 625
КЭ, см. Коттона эффект
Кэтлина модели 35
Ладанное масло 578
Лазерный поляриметрический детектор 593
Лактат натрия 137
Лактатдегидрогеназа 188
Лактоза в качестве энантиоселективной ста-
ционарной фазы 248
Лактонитрил 319, 321
Лактоны 173
Лактоны макроциклические 440
Ламелярное двойникование 646
Лантанидные сдвигающие реагенты (ЛСР)
167, 328
Лантанидные сдвигающие реагенты (ЛСР),
индукторы эффекта Коттона 581
Лантанидом индуцированные сдвиги (ЛИС)
168
Ласалоцид А 240
N-Лаурилвалина щреи-бутиламид 138, 139
Лейцин 152, 208
Лекарственные рецепторы 315
Леннард-Джонса потенциал 32
«Лесопильные козлы» (формула) 89, 90
«Летящие клинья» (формула) 89, 90
Либрации 391
Лигандообменная хроматография 242
L-Лизин 144
гидрохлорид 88, 89
Лизоцим, КД 587, 588
Ликсоза 50, 98
Лимонен 143, 593
Лимонная кислота 314, 315
Лимонной кислоты цикл 315, 316
Линейная поляризация 542, 544
Линейно поляризованный свет 9, 542, 552
Линейные заместители 455
Линейные молекулы 18, 64, 66
Линейный дихроизм 595
Липаза дрожжей 282
Липаза поджелудочной железы свиньи
(PPL) 283
Липазы, в органических растворителях 282
ЛИС, см. Лантанидом индуцированные
сдвиги
0-Лист (0-форма) 29, 584, 587, 588
Лития (Л'^-ща'-диметилдибензиламид 256
Лития трисамилборогидрид 477
Лобелии 229
Локальный минимум 32
Лондона силы 32, 451
Лоссена перегруппировка 104
Лоу правило, см. Лоу-Брюстера правила
Лоу-Брюстера правила 605, 623
ЛОХ, см. Лигандообменная хроматография
ЛСР, см. Лантанидные сдвигающие реагенты
Магнитного поля вектор 542, 543
Магнитный диполь 464
Мак-Коннела уравнение 464
Макролиды 440
Макромолекулы, КД 584
Макроскопический образец, хиральность 12
Малат, см. также Яблочная кислота 138
Малатион 148
Малеиновая кислота 258, 343, 357, 364, 365
Малые циклы 438
замыкание 441, 442
Мальваловая кислота 489
Манноза 50, 98, 485
Марквальда принцип 224
Масс-разрешенная спектроскопия возбуж-
дения сверхзвукового пучка (MRES)
404, 405
Масс-спектрометрия 139
определение конфигурации методом
Оро 107
Матричной изоляции метод 401
Мёбиуса лента 516, 522
Мевалонолактон 170
Медноаммиачные растворы
аминоспиртов, Коттона эффект 580
гликолей, Коттона эффект 580
Меервейна-Понндорфа восстановление 635
Межатомные расстояния 35
Межмолекулярная водородная связь,
см. Водородная связь
Межъядерное расстояние, см. также Длина
связей 20, 28, 32
Мезаконовая кислота 343
9-Мезитилфлуорен 638, 639
Мезо- и хиральные стереоизомеры, разли-
чия между ними 329-330
Мезофазы 582
Ментил-3-(2-гидробензоил)пропионат 255
Ментилхлоркарбонат 231
Предметный указатель
675
Ментилхлорформиат 173
Ментоксиуксусная кислота 158, 159, 174
Ментол 143, 173, 224, 229, 255
Ментон, рацемический 237
10-Меркаптоизоборнеол 236
Металлоцены 615, 650, 651
Метан
с плоской геометрией 13
симметрия 67
Метанол
барьер 405, 406
симметрия 61
Метастабильные рацемические соединения
212
Метастабильные формы 117
4[1-Метил-2-адамантанон, эффект Котто
на 571
Метилакрилат 402
Метиламин, барьер 405, 406
2-Метиламино-2-фенилэтиламин 628
1 -Метил-2-арилпирролидины, кватерниза-
ция 422, 423
N-Метилацетамид, структура 400, 401
Метил-М-ацетил-1 -пиренилаланинат 132
N-Метилбензиламид 361
а-Метилбензиламин 114, 141, 162, 164, 165,
167, 173, 221, 223, 226, 238, 650
рацемизация 293
а-Метилбензиламмония
гексафторфосфат 285
гидросульфат 221
циннамат 118, 213
ДСК 122
а-Метилбензил-3,5-динитробензоат 128
а-Метилбензилизоциапат 159, 162, 231, 234
а-Метилбензилметакрилат 278
а-Метилбензиловый спирт, см. также Фе-
нилметилкарбинол 250
а-Метилбензилсемиоксамазид 234
а-Метилбензилхлорид 103
2-Метил-1 -бутанол 593
2-Метил-5-»гре»г-бутил-1,3-диоксан 484
К-Метил-4-игреп?-бутилпиперидин, N-окис-
ление 420
1-Метил-/-4-и/р<?т-бутилциклогексан-г-кар-
боновая кислота 261, 262
1-Метил-7-нгр0и-бутилциклогептатриен 496
Метилгпикозид 488
1-Метил-2,2-дифенил-4-пиперидоноксим 627 -
Метиленхлорид 316-318
Метиленциклобутан 491
Метиленциклогексан 478, 494
Метиленциклогексан-1 -метилциклогексена
равновесие 478, 479
Метиленциклопентан 494
напряжение цикла 494
Метиленциклопентан-1 -метилциклопентена
равновесие 494
Метиленциклопропан 489
1-Метилинден 278
З-Метилинден 278
а-Метилмалеиновая кислота 343
Метилмеркаптан 21
2-Метил-1-метиленциклогексан 479
барьер инверсии 479
конформационное равновесие 479
О-Метилминдальная кислота 159, 164, 229,
230, 232
(Я)-О-Метилминдальной кислоты и (5)-(+)-
пропанола-1,1,1-б?3 сложный эфир 331
О-Метилминдальной кислоты хлорангид-
рид 158
Метиловый эфир О-метилминдальной кис-
лоты 602
Метиловый эфир L-фенилаланина 247
Метиловый эфир фенилглицина 254, 285
Метиловый эфир фенилглицина HPF6 285
Метилоксаны 482, 483
2-Метил-1-пентен / 2-метил-2-пентен, рав-
новесие 478
N-Метилпиперидиния соль 483
Метилпиперидипы 482, 483
2-Метилпролнн 297
Метилпропилфенилфосфин 24, 78, 79
Метилпропилэтиламин 24
а-Метилстирол 405
Метил-2,4,5-тетрадекатриеноат 620
Метилтианы 482, 483
2-Метил-/иранс-декалин 505
и-Метил-иранс-Р-метилстирол 405
2-Метилфенилацстальдегид, см. 2-Фенилп-
ропаналь
2-Метил-2-фенилбутандикислота 230
1-Метил-5-фенил-5-пропилбарбитуровая
кислота 146
М-Метил-1-фенилэтиламин 44
а-Метил-Р-фенилэтиламин 221
Метил-а-фенилэтилкетон 322, 323
а-Метил-а-фенилянтарный ангидрид 231
N-Метилформамид, структура 400, 401
Метилформиат 398-403
а-Метилфумаровая кислота 343
676
Предметный указатель
З-Метилциклогексанол 436
2-Метилциклогексанон 274
3-Метилциклогексанон 559, 562, 567
2-Метилциклогексанона М,Ь1-диметилгидра-
зон 479, 480
4-Метилциклогсксилиденуксусная кислота
625, 626
4-Метилциклогексилиденуксусная-а-<7 кис-
лота 625, 626
Метил-б73-циклогексиловый-<78 эфир 463
Метилциклопентан 492
2-Метилциклопентанон 567
Метилциклопропаи 403
Метилциклопропен 489
Метилцистеинсульфоксид 95
Метильные группы, конформационная энер-
гия 455
Метильные группы, конформационное рав-
новесие в насыщенных 6-членных
циклах 482-483
а-Метил-(и-этилбензил)гидрофталаг 131
2-Метил-2-этилянтарная кислота 15
а-Метилянтарной кислоты диметиловый
эфир 596
Ю-Метил-TFAE 181
Метод исследования 19
Метод лантанидного сдвига 167
Метод ММР 33
Метод оптимизации энергии 31
Метод продевания в синтезе ротаксанов 517
Метод противовеса 455, 460
Метод тяжелого атома (РСА) 26, 27
Метод удвоения (сочетания) 137, 163, 266
Методы, основанные на анализе симметрии
97 99
определение конфигурации 432, 433
К-(4-Метоксибензилиден)-4'-бутиланилин 583
/-Метоксибицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбоно-
вые кислоты 260, 261
а-Метокси-а-метил(пентафторфенил)уксус-
ная кислота (ММРА) 159, 160
Р-Метоксимолочная кислота 79
2-(6-Метокси-2-нафтил)пропионовая кисло-
та, см. Напроксен
З-Метоксипрслины 259
а-Метокси-а-(трифторметил)бензилизоциа-
нат 159
а-Метокси-а-(трифторметил)фенилуксусная
кислота (Мошера кислота, МТРА)
159, 160,229
микробное разделение 282
4-Метоксициклогексанолы 262
Механическая модель 35, 36, 54
Миграция хиральной группы 104
Мигрирующая группа 104
Миелопероксидаза 145
Микомицин 619
Микроволновая спектроскопия 26,28,408,473
для определения E-Z-конфигурации
361
Микроорганизмы, в кинетическом расщеп-
лении 280
Миндальная кислота 124, 131, 140, 141, 174,
226, 229-232, 238, 249, 256
калиевая соль 141
рацемизация 295
Миоглобин
КД 587, 588
Миозин 588
Михаэлиса константа 279
Модели, заполняющие пространство 35
Модель парных (связанных) осцилляторов
576
«Молекула», понятие 19
Молекулы с полярными заместителями 391
сл., 407
Молекулярная механика 30-34, 388, 392,
393, 398, 456, 473, 507
Молекулярная перегруженность 645
Молекулярная спектроскопия 54
Молекулярная структура, расчетные мето-
ды 29 сл.
Молекулярная формула 39
Молекулярная энергия, расчетные методы
30,31
Молекулярное моделирование 36
Молекулярные колебания 19
Молекулярные модели 35, 36, 438
Молекулярные пропеллеры 640 сл.
Молекулярный импринтинг (молекулярный
отпечаток) 185, 186
Молекулярный объем 362, 387
Молекулярный челнок 520
Молочная кислота 15, 46, 47, 54, 79, 312,
340
вращение 46
конфигурация 96, 97
(Я)-Молочная кислота (D) 46
Молярная эллиптичность 553
Молярное вращение 156, 595
Молярный объем, см. Молекулярный объем
Момент перехода 557
Предметный указатель
677
Моменты инерции 28, 387
Моноклональные антитела 281
Монохроматическое поляризованное излу-
чение 542
Морфин 146, 221
Мостиковые циклы 510-513
Мочевина, хиральные кристаллы
расщепление за счет включения в них
244
Мошера кислота, см. а-Метокси-а-(трифтор
метил)фенилуксусная кислота
Мутаротация 288, 486, 594
Мягкие органические основания, анализ
энантиомерного состава 170
Наименьшего смещения принцип 471
Направленное превращение транс- в цис-
алкен 378-380
Напроксен 176, 232, 233
соль с этиламином 218
Напроксена метиловый эфир 217, 218
Напряжение 437-439
А(13), см. А(13)-напряжение
Напряжение кольца в циклоалканах
437-439
Напряжение связей 437
Напряжение, вызванное сжатием связи (на-
пряжение связи) 31
Напряжения параметры 31
Напряженные алкены 372
Натриево-аммониевая соль винной кислоты
10, 11, 120, 208-209
Натриево-рубидиевая соль винной кисло-
ты 87
Нафталин 65
Н-(2-Нафгил)-а-аминокислоты 181
Ь1-(1-Нафтил)лейцин 249
1-(1-Нафтил)пропионовая кислота 124
1-(1-Нафтил)этиламин (NEA) 165, 223
а-(1-Нафтил)этиламина фенилацетат 221
1-(1-Нафтил)этилизоцианат 233
Нежесткая симметрия 69
Нелинейная и-атомная молекула 18
Нематическая фаза 582
превращение в холестерическую фазу
26
ЯМР в нематической фазе 582, 583
а,р-Ненасыщенные карбонильные соедине-
ния, г/ис-шранс-изомеризация 376
а,Р-Ненасыщенные кетоны
кинетическое расщепление 274
s-цис, s-транс 366, 403
Р,у-Ненасыщенные кетоны, правило спи-
ральности 572
Неопентан 442
Неопентанол-1 -d 70
Непарный шелкопряд 144
Неплоские алкены 348, 350-354
Неплоские циклы, валентные углы 438
Неподеленная электронная пара 483
Неразветвленные углеводороды, теплота об-
разования 438
Нерацемический 12, 118, 153
Несвязанное расстояние 20
Несвязанные атомы 20, 21, 28
Несвязывающая энергия 31, 33, 438
Несвязывающее взаимодействие 31, 32, 34,
113, 398
Несвязывающий потенциал 33
Несобственная операция 55
Несохранение четности 150
Неупорядоченный клубок 585
Нецентросимметричные кристаллические
классы 119
Неэквивалентность, в ЯМР 314, 316
Неэквивалентность сдвига в ЯМР, внутрен-
няя 334
Низкий барьер вращения в алкенах 350 сл.
Низкотемпературный ЯМР 448
Никотин 138, 139, 146, 491
вращение 598
Никотинамидадениндинуклеотид, см. NAD+,
NADH
трео-1 -(и-Нитрофенил)-2-амино-1,3 -пропан-
диол 214
о-Нитрофенилоктиловый эфир 287
Номенклатура
для аксиальной хиральности 615, 616
локальные системы 431
«навскидку» 92
син-анти 93, 349
цис-транс в цикланах 429, 430
экзо-эндо 512
эритро—трео 92
D,L 98
Е Z 348, 349
l.u (like, unlike) 92
MP 616, 617
р,п 225
pro-R, pro-S 325, 326, 329, 331
r (reference) 429, 430
r,.v 93, 94
678
Предметный указатель
R.S 77 сл.
Re,Si 325, 329
а,р
в декалинах 505
в стероидах 509, 510
5-Нонилтартрат 190
2,3-Норборнадион-|6О,18О 71
Норборнан 511, 512
2-Норборнанон 478, 512
нуклеофильное присоединение к 478,
512
Норкамфора 478, 511, 513, 622
см. также 2-Норборнанон
нуклеофильное присоединение к 478
Норкарадиен 496, 497
Нуклеотиды 491
Нуклеофилы, присоединение к цикличес-
ким кетонам 512
Нуклеофильного замещения реакции
100-104
Нуклеофильного замещения стереохимия
100 сл.
Нуклеофильное присоединение к алкинам
358
Нулевое вращение 15
Нуткатон 143
Ньюмена проекция 89, 90, 293
Обмен гетеротопных ядер, см. также По-
зиционный обмен 335
Обобщенный аномерный эффект, см. Ано-
мерный эффект
Обозначения конфигурации 77 сл.
Обонятельные свойства энантиомеров 144
Обратное расщепление 224, 249
Обратные солевые пары 225
Обращение кольца, см. Инверсия цикла
Обращение конфигурации 100-103
Обычные циклы 438
Ограничения, накладываемые замкнутой
структурой кольца 445
Однокольцевой флип-механизм 642
Окисление ферментативное 339
Окисления - восстановления реакции 280
2-Оксагидриндан 503
Оксазолидин-2-селенон 162
Оксазолиноны 296
Оксан, барьер инверсии 481
Оксападол 250
Оксафосфетаны 359, 360
Оксетан 490
Оксидоредуктазы 282
Оксикарбениевый ионный интермедиат 444
Оксима эфиры 354
Оксимы 354
определение конфигурации 361
перегруппировка Бекмана 104, 360
5-Оксо-2-тетрагидрофуранкарбоновая кис-
лота 233
2-Октанол 102, 163
Октантов правило 556, 564-571
исключения 570
Октаэдр 67, 522
2-Октилацетат 102
2-Окгилтозилат, см. 2-Октил-и-толуолсуль-
фонат
2-Окгил-и-толуолсульфонат 102
Олефиновый протон, химический сдвиг
366, 367
Операционный нуль 596
Операция идентичности 55, 57
Определение конфигурации для малых ко-
личеств 107
Определение энантиомерного состава,
см. Энантиомерный состав
Оптическая активность 69, 70, 119, 542 сл.
индуцированная 541
обусловленная изотопным составом 70
Оптическая суперпозиция, принцип 602
Оптическая чистота 153, 594
Оптический антипод, см. Энантиомер
Оптический нуль 549
Оптическое вращение 10, 13-15, 46, 48,
69-71, 77, 407
полуэмпирические подходы 603
расчеты 601 сл.
Оптическое расщепление, см. Расщепление
р-Орбитали, боковое перекрывание 347
р-л-Орбитальное перекрывание 400
Оро метод 106, 107
Оро правило 106, 107, 630
Оро эффект 157
Ортоэфиров перегруппировка по Кляйзену
620
Основного состояния стерическая дестаби-
лизация 468-470
Остаточная стереоизомерия 43—45
Остаточные изомеры 76
Остаточные стереоизомеры 43, 44, 643
Остаточные структуры 45, 46
Остаточные энантиомеры 44
Ось вращения 12
Предметный указатель
679
Ось простереоизомерии 313
Ось симметрии 54, 57, 58, 61-67, 71, 98, 99,
318,319
Ось хиральности, см. Аксиальная хираль-
ность и Хиральная ось
Отклонение от планарности, в бифенилах
634
Относительная конфигурация 75-77, 89 сл.,
431 сл.
Отталкивание заполненных оболочек 32
Очистка методом удвоения 266
Паклобутразол 148, 218
Параметры метильного заместителя (ЯМР)
466
[2.2]Парациклофан 649
[6]Парациклофан 647
[10]Парациклофанкарбоновая кислота 647
Парациклофаны 313, 618, 648, 649
Пастера соль 208, 212
Паули принцип запрета 386
Пентагелицен 278
Пентагидроксипимелиновые кислоты 94
1,3-Пентадиен 59
Пентадиеновая кислота (пгюгиновая кисло-
та) 621, 622
Пентан 388-390
2,4-Пентандиол 174, 274
Пентатетраены 625
Пентозы 50
Пептидазы 315
Пептидная цепочка 29
Пептиды
конформация 400
2D ЯМР 29
Пергидроантрацены 507-508
Пергидротрифенилен 60
Пергидрофенантрены 506, 507
Перегруппировки, стереоэлектронные тре-
бования 472
п-о*-Перекрывание 400
Перекрывание 386
Перестановки 47, 48
Перестановки заместителей в системе КИП 84
«Перетекание» связей 22
п-о*-Переход 560
Переходные состояния, плоские 289
Перметрин 241
г/г/с-Перметри новая кислота 241
Перспективные формулы 89, 90
Перхлортрифениламин 250
рацемизация 291
Пестициды, хиральные 148
Пиваловый альдегид 297
N-Пивалоилфенилаланина диметиламид, ра-
цемизация 295
а-Пинен 264, 267, 274
рацемический 289
Пинениламины 223
Пиперидин, барьер инверсии цикла 481
Пирамидальные трехкоординированные ато-
мы 78, 79
Пиретрины 489
1-(4-Пиридил)этанол 273
Пиридин-б/5 327
Пиркла ковалентные ХСФ 181
Пиркла энантиоселективные стационарные
фазы 180-183, 249
Пировиноградная кислота 312, 313, 340
Пиролитическое элиминирование 359
Пирролидина енамин 479, 480
Питцера напряжение, см. Торсионное на-
пряжение
Питцера потенциал, см. Торсионный по-
тенциал
Плавные кривые (ДОВ) 548, 549, 554
Планарная прохиральность 326
Планарная хиральность 326, 617, 618,
647-651
Платоновы тела 66—68
Плоскополяризованный свет, см. также
Линейно поляризованный свет 9, 10,
13-15,69, 70
Плоскость симметрии 11, 54-57, 61, 63-68,
71, 99, 319, 321-323
Плотность
диастереомеров 462
и тип рацемата 120
Плотность рассеяния (РСА) 26
Поглощения коэффициенты в ИК 450
Поданд 514
Подвижное состояние 19
Подофиллотоксин 233
Подстановка символов 27
Позиционный обмен 335-337
скорбеть 410, 411
Показатель преломления 387, 407
диастереомеров 462
для определения Е- Z-конфигурации
361-363
Поли(1-гексилизоцианат) 592
Поли(В L-лейцин) 152
680
Предметный указатель
Поли-(Ь-аланин), спектр КД 586
Поли(Е-глутамат) 584, 585
Поли(Ь-глутаминовая кислота), спектр КД
584, 585
Поли(Ь-лизин) 584, 587
спектр КД 584, 585
Полиадениловая кислота, КД 589
Полиамидные стационарные фазы 184
Поли(е»гор-бутиламиномегилен) 591, 592
ПолиОиревд-бутиламиномегилен) 591, 592
Поли[(Я)-1 -гексил-1 -с?-изоцианат) 592
Поли(н-гексилизоцианат), энантиомериза-
ция 215
Поли-П-глутамат 145
Полидентатные лиганды, в системе КИП
80, 81
Поли-(Я)-3,7-диметил-1-окген 593
Полиизоцианаты 215, 592
Полимеризации реакции, в кинетическом
расщеплении 278
Полимеры, КД 584
Поли-(5)-4-метил-1-гексен 593
Поли(метилен-1,3-циклопентан) 590, 591
Полиморфизм 118
энантиомеров 118
Полиморфные формы 217
Полинуклеотиды, КД 584, 589
Полиоксиметилен 394
Полиоксиэтилен 593
Полипептиды 21, 400, 584 586
КД 584
поли(Ь-пролин) 588
а-спираль 585, 587
Поли(пропиленоксид) 593
Поли(трифенилметилметакрилат) (РТгМА)
152, 186, 250, 592
Полуацетали циклические 485
Полукресла конформация 473
циклогексана 446, 447
Полуэмпирические квантово-механические
методы 30
Поляризация 408
Поляризованный свет 9, 13, 541
взаимодействие с хиральными молеку-
лами 546, 547
Поляризуемости порядок изменения 604
Поляризуемости теории 603
Поляризуемость 32
Поляриметрические измерения 77
Поляриметрический детектор,
лазерный 593
Поляриметрия 13 сл., 541, 593-601
влияние концен грации 595, 599, 600,
601
влияние растворителя 595, 598, 600
влияние температуры 595, 597
Поляриметры, фотоэлектрические 593
Полярная ось 134
Полярная среда 393
Полярные кристаллы 87-88
Полярные молекулы 32, 33
Порошковая рентгеновская дифрактограмма
134, 210
Последовательные реакции, в кинетическом
расщеплении 272
КрПотенциал 392
К2-Потенциал 392
К3-Потенциал 385, 392
Потенциальной энергии кривая, протяжен-
ная плоская область 398
Правила последовательности старшинства
78 сл.
Правила секторов 556, 560, 571, 572
Правило «удвоенной» растворимости 127
Правило сдвигов, см. Фрейденберга прави-
ло сдвигов
Правило спиральности для дисульфидов 560
Правовращающий образец 545, 546
Прево реакция 379, 380
Прелога правило 107, 108, 635
Прелога-Кляйна номенклатура 24,25,639,640
ямии-Присоединение 378, 379
Присоединение
гидридов металлов к циклогексанонам
476, 477
металлоорганических реагентов к цик-
логексанонам 476-478
син-Присоединение 378
гош- Притяжения эффект 415
Пробная структура 26, 27, 31
Пробный атом 617
Проекционные формулы 89, 90
Происхождение энантимерной гомогеннос-
ти в природе 149
Пролин 227, 228, 235, 297, 491
Пролинсодержащие полипептиды,
г/ис-щрянс-изомерия 355
Пропан 18, 386
1,2-Пропандиол 136
1,2-Пропандиола дитозилат 264
1-Пропанол 394
2-Пропанол 331
Предметный указатель
681
2-Пропапол-1,1,1-г/3 82, 83, 331, 332
[1.1.1]Пропеллан 515
Пропелланы 515
Пропеллицен 645
Пропен 321, 322
Пропеновая (акриловая) кислота 402
Пропеновые кислоты, значение рКа 364
Пропены, барьер вращения метильной груп-
пы 396
Пропилен, см. также Пропен
конформация 396
Пропиленоксид 278
Пропиленсульфид 278
2-Пропилциклогексанон 162
Пропионовая кислота 312
Пропионовый альдегид 398
Пропоксифен 146
Пропранолол 176, 191
гидрохлорид 164
Проста! ландины 491
Простая связь 75, 76
Простереогенность 322
Простереогенные 313, 322
оси 313
центры 313
элементы 313
Простереогенный ансамбль 324
Простереоизомерия, см. также Прохираль-
ность 313, 314, 328, 343
в биохимических реакциях 343, 344
Простетические группы 590
Пространственные группы 120, 133, 211
Протеины 584
Протонирование азотистых оснований, вли-
яние на конформационное равнове-
сие 456
Протонная корреляционная спектроскопия
(COSY) 28, 29
Протоны, антиперипланарные по отноше-
нию к электроотрицательным ато-
мам (ЯМР) 463
Прохиральная ось 312, 313, 326
Прохиральная плоскость 312, 313, 323, 326
Прохиральность 312
Прохиральные стороны 312, 313
Прохиральный центр 312, 313, 325, 331
Прямой метод (РСА) 27
Прямоугольная конформация 499, 500
Псевдоаксиальные положения 473
Псевдоаксиальный заместитель в 9,10-ди-
гидроантрацене 508
Псевдоасимметрический центр 52, 93, 94
Псевдоасимметрия 52
Псевдовращение 492-494, 496
Псевдовращения цикл 493
Псевдорацематы 117
Псевдоскалярные свойства 46
Псевдохиральность, см. Псевдоасимметрия
Псевдоэкваториальные положения: 473
Псевдоэфедрин 141
Путь «наиболее крутого снижения» энер-
гии 31
«Пуш-пул»-алкены, см. Алкены с донорны-
ми и акцепторными заместителями
Пфайфера правило 147
Пьезооптический модулятор 553
Пятичленные циклы 491, 494
Равновесие
алкенов 371-373, 375 сл.
кислотно-каталируемое 484
щл/и/?л//<-Равновесие, положение 371 сл.
Равновесная смесь, щ/с- транс-алкенов 375
Равнознаковый (секторно-равнознаковый)
566
Раггли принцип, см. Сильное разбавление
Радикалы, в катализируемом равновесии
375, 376
Радиоиммунный анализ (РИА) 191
Разветвленные молекулы 18
Разветвленные углеводороды 390, 391
Разделение
диастереомеров растиранием в поро-
шок 259
хроматографическое
на энантиоселективных стационар-
ных фазах 248
препаративное 247
Разделимости на энантиомеры критерии 432
Размер заместителей, в бифенилах 631, 632
Разнознаковый (антиоктантный) 566, 570
Разнознаковый вклад дейтерия 566
Рамановская оптическая активность (РОА) 605
Рассеивающая способность, для нейтро-
нов 28
Рассечение циклов, в системе КИП 81-82
Растворимостей соотношение 128
Растворимость энантиомеров 126
Растворители, образующие водородную
связь 454
Растворитель, влияние на оптическое вра-
щение 15
682
Предметный указатель
Растяжение связи 31-33
Расчеты методом молекулярной механики,
см. Молекулярная механика
Расчеты методом силового поля 31-34, 478,
499, 500, 507
в пергидрофенантренах 507
Расщепление 207
алкенов и аренов 242, 274
взаимное 225
кинетический контроль 207
кинетическое 267 сл.
в стехиометрических реакциях 273 сл.
каталитическое 275 сл.
по Шарплессу 271
ферментативное 278 сл.
Марквальда 224, 225
обратное 224, 249
при перегонке 242, 258
принципы и практика 237 сл.
с помощью избирательной кристалли-
зации 212 сл.
спонтанное, см. Спонтанное расщеп-
ление
стратегия 263
термодинамический контроль 207
типы 225
хроматографическое 238
на энантиоселективных стационар-
ных
фазах 248
препаративное 247
через диастереомеры 220 сл.
через комплексные соединения 242
через соединения включения 242 сл.
Расщепляющая машина 287
Расщепляющие реагенты
для альдегидов и кетонов 233-236
для аминокислот 231, 232
для кислот и лактонов 227, 228
для оснований 228- 231
для спиртов, диолов, тиолов, дитиолов
и фенолов 232-233
желательные структурные особеннос-
ти 226
желательные характеристики 221
использование нестехиометрических
количеств 241
перечень 227
разделяющая способность 238
различные 236-237
синтетические 224
Рацемаза (фермент) 254
Рацемаза миндальной кислоты 295
Рацемат 112
Рацематы
лабильные 216
природа 116
Рацемизация 253, 288
аминов 293
аминокислот 295
в хроматографии 294
время полурацемизации 289
механизм 296
при пирамидальной инверсии 292
процессы 289 сл.
термические методы 290 сл.
участие альдегидов 297
через ахиральные интермедиаты 292
через карбанионы 294
через карбокатионы 293
Рацемическая модификация, см. Рацемат
Рацемическая смесь 116
Рацемический 12, 153
Рацемическое соединение 116
превращение в конгломерат 209
устойчивость 121
Реакции скорость и продукты, конформаци-
онный состав 415 сл.
Регуляторы роста растений 148
Резонанс «двойная связь - отсутствие
связи» 396
Релаксация, в ядерном эффекте Оверхаузе-
ра 369
Рентгеновская кристаллография 85-87
Рентгеноструктурный анализ
для определения конфигурации 85-87,
95, 96
для определения E-Z-конфигурации
361
Рибоза 50, 98
Рибонолактон 232
Рибонуклеаза, спектр КД 587, 588
РОА, см. Рамановская оптическая актив-
ность
Ротаксаны 516 сл.
направленный синтез 517, 518
статистический синтез 516
темплатный синтез 520
Ротамер 454
РСА
и расчеты методом молекулярной меха-
ники 500
Предметный указатель
683
определение конфигурации 95, 96
циклодеканов 499, 500
Ручная сортировка 208
Салицилиденаминовое правило хиральнос-
ти 576
Самоассоциация 135, 400
Саркомолочная кислота 46
Сахара
КД 577
конфигурационное отнесение 50, 85
Сахара-альдозы 49 51
Сахара-пиранозы 50, 485-486
Сахариметрия 594
Сахароза 10, 144
Сверхзвуковой пучок 404
Свободная энергия активации, выражение
для 336
«Свободное» вращение 384
Свободной энергии различия, переходных
состояний 420, 421
Свободной энергии разность между изоме-
рами алкена 371-374
Связанная ОН-группа 21, 409
Связанные атомы 20, 21
л-Связи, ортогональные 351
Связи длина, аномалии 395, 396
Связи порядок 75, 76
Связи удлинение 395, 397
Связи укорочение 395, 396
Связности матрица 20
Связность, см. Структура
Связывающих и разрыхляющих орбиталей
взаимодействие 386
л-Связь 347
o-Связи С С прочность 347
Связи СН2 О длина в аномерном эффекте
395, 396
Связь алкил-кислород 399, 400
Связь ацил кислород 399, 400
Сдвигающие реагенты (шифт-реагенты) 167
Сдвиги, индуцированные ароматическим
растворителем (ASIS) 161
Сегнетова соль 209
Седловая точка 389, 402
Селектанд 177
Селектор 177
Селенохолин 394
Семичленные циклы 352, 353
конформация 495-497
Серинпротеиназа 282
Серы гексафторид 67
Серы пептафторидхлорид, SC1F5 63
«Сетевой» характер стереохимических вы-
водов 108
Сжатия эффект 369
Силового поля метод, см. Молекуляная ме-
ханика
Силового поля параметризация 31-33
Сильное разбавление 440
Симметрии группа, порядок, см. Порядок
Симметрии операторы 57 сл.
Симметрии операции 57, 58
второго рода 55
первого рода 55
Симметрии оси, см. Оси симметрии
Симметрии плоскость, см. также Плос-
кость симметрии
Симметрии правила 560
Симметрии свойства 95, 97
Симметрии точечные группы 57 сл.
декалинов 505
порядок, см. Группы порядок
Симметрии элементы 54 сл.
второго рода 319, 322
первого рода 319, 322
Симметрия 54 сл.
цилиндрическая 66
Син и анти префиксы 93, 349
Син, см. Синперипланарный
Синаксиального взаимодействия энергия
460
Синаксиального метилена взаимодействие
506
Синаксиальные атомы водорода 451, 483
Синаксиальные взаимодействия СН3/Н 483
Синаксиальные заместители в пергидрофе-
нантренах 506
Синглетное возбужденное состояние 377,
378
Синдиотактические винильные полимеры
590
Синклинальная конформация 24, 25, 397
Синклинальный 24, 25
Синперипланарная конформация 24, 25, 403
Синперипланарные орбитали 471
Синперипланарный 24, 25
Скалярные свойства 46, 49, 69
Скаччи соль 120
Сквален, биосинтез 343
Складчатость 502
амплитуда 493
684
Предметный указатель
в циклах 438
в циклобутане 490
в циклопентане 493
Скорость взаимопревращения 43
ациклических конформеров 407
Скорость перемешивания, в избирательной
кристаллизации 214
Скошенные алкены 571
Скрученные алкены 352-354
Скрученные конформации алкенов 352, 377
Случайная изохронность 327, 329
Случайное вырождение 70
Смектическая фаза 582
Смешение энантиомеров 114, 115
Снацке «рецепт» расчета дипольного мо-
мента перехода 557
Собственная операция 55
Собственное вращение 600
Совместимость 40, 45
Совместимые структуры 40, 57, 64
Совмещение 55
Соединения включения, разделение диасте-
реомеров 263
Сокерболен, см. Бакминстерфуллерен
Соленопсин 480, 481
Солеобразование, влияние на конформаци-
онное равновесие 456
Сольватационный вклад 487
Сольватация 15, 30, 400, 462
вклад в стабилизацию 34
влияние на конформационное равнове-
сие 456
полярных конформеров 393
Соотношение продуктов и конформации ос-
новного состояния 421
Сопряженные диены 401, 402
Соседней группы участие
в гидролизе амида 228
стереоэлектрон ные требования 472
Сохранение конфигурации 100, 101
Спартеин 152, 186, 246, 278
(-)-Спартеин-бутиллитий 278, 592
Спектральная анизохрония 161
Спектральные переходы в MRES 404
Спектроскопическая энтропия 385
Спектроскопические методы, определение
конфигурации 95
Спектроскопия в УФ и видимой области,
временная шкала 407
Спектроскопия двойной квантовой когерен-
тности 369
Спектроскопия КР 1,3-бутадиена 401
Спектры комбинационного рассеяния 13
1,2-дигалогенэтанов 391
Спектры кругового дихроизма 554
Спиралеобразный характер поляризуемос-
ти 604
а-Спирали 29
Спирали 616
Спирали шаг 142
а-Спираль 584, 585-590
Спираль 543, 546
Спиральная конформация 394
Спиральная конформация ахиральных мак-
ромолекул в хиральном растворите-
ле 579
Спиральная номенклатура 617
Спиральная структура холестерических фаз
582
Спиральности правила 560, 571, 572
Спиральность (пропеллеров) 641
Спиральные полимеры 152
Спираны 60, 615, 628
применение правила Лоу 605
хиральные 628-630
Спиро[3.3]гепта-1,5-диены 242
Спиро[3.3]гептан-1,6-дикарбоновая кисло-
та 628
Спиро[3.3]гептан-2,6-дикарбоновая кислота,
см. Фехта кислота
Спирокеталей энантиомеризация 219
Спиро[4.4]нонан-1,6-дион, конфигурация
629
Спиро[2.2]пентан 628, 629
Спирты, кинетическое расщепление 272
Спонтанное (самопроизвольное) расщепле-
ние 208, 211, 217
полное 215
Средние циклы 438
конформация 494 сл.
Стабилизация гош-конформера водородной
связью 394
Старшинство (КИП) 78-80
Статистическая обработка ЯМР сдвигов
олефиновых протонов 366
Статистический вес конформеров 389, 392, 393
Статическая разупорядоченность 27
Статическая стереохимия 9, 17
Стегобинон, эффект Коттона 572
Стереогенные оси 42
Стереогенный центр 42, 48, 52, 93, 103,
105,312
Предметный указатель
685
в цикланах 431
С гереогетеротопные, см. также Гетеротоп-
ные 324
лиганды 325, 338
стороны 325, 338
Стереоизомерия, фармакологические прояв-
ления 145
Стереоизомерная дискриминация ИЗ
влияние на скорость реакций 137
при восприятии запаха 144
Стереоизомеры 19, 324
ахиральные 313
Стереоконвергенция 357
Стереорегулярные полимеры 590
Стереоселективности фактор биохимичес-
кий 279
Стереоселективность, определение 358
Сгереоселективный синтез 312, 314, 338
Стереоспецифический синтез
направленный 358
Стереоспецифичность
определение 358, 418
«Стереохимический балласт» 146
Стереохимической памяти эффект 339
Стереохимия
динамическая 9
история 9
статическая 9
Стереоэлективная полимеризация 151, 270
Стереоэлектронный контроль 470-473
Стереоэлектронный эффект 395, 415,
470-472
Стерические взаимодействия 31-33
Стерические факторы 415
в амидах 400, 401
в г<л«-конформерах 388, 394
Стерические эффекты 468-472
Стерический контроль направления подхо-
да 478
Стерическое ингибирование резонанса 364,
365
Стерическое отталкивание 386, 401
Н/СНз 399
Стерическое сдерживание 468-470
Стерическое содействие 468-470
Стеркуловая кислота 489
Стероидные кетоны, ДОВ 561
Стероидный 11-бромкетон 562, 563
Стероиды 83, 84, 326, 327, 491, 508, 509
конформационные принципы 509, 510
Стивенса перегруппировка 104
/ирцис-Стильбен 371
z/ис-Стильбен 371
Стильбены
барьер в них 352
изомеризация 376
конфигурация 359
присоединение брома 358, 359
равновесие 371
теплоты гидрирования, различия 374
теплоты сгорания 373
Стимулятор роста растений (ауксин) 147
Стирол
барьер вращения 402
конформация 405
Сторона молекулы 321
Стохастическая ахиральность 548
Стрихнин 222
Структура 17 сл., 39
Структура молекул
в газовой фазе 30
в жидкой фазе 30
определение 26 сл.
подборки данных 29
расчетные методы 29 сл.
Структурные амплитуды (РСА) 27
Структурный фактор (РСА) 26
Стюарта--Бриглеба модели 36
Сукцинонитрил 393
Сулькатол 143, 144, 283
N-Сульфинилкарбаматы, еновая реакция 275
Сульфоксиды диастереомерные 95, 323
Супьфоксимины, реагенты для кинетическо-
го расщепления 275
Сферанды 514
Сферическая симметрия 68
«Схема-дерево» для определения точечных
групп 68
Сыворотки реакции 191
Табун 148
Таутомерия 21
ТАЦ, см. Целлюлозы триацетат
Твердотельные спектры ЯМР |3С энантио-
меров 133
Твердый раствор, образование 240
Твист форма в пергидрофенантрене 505, 506
Твистан 60, 525
Твист-ванна 494-498
Твист-ванна-ванна 498, 499
Твист-ванна-кресло 497-498, 500
Твист-ванна-кресло-кресло 500
686
Предметный указатель
Твист-ванны семейство 494, 496
Твист-конформации 446, 447, 475, 568
Твист-кресло 496-498
Твист-кресло-кресло 497, 498
Твист-форма 43
Температура кипения 387, 407
диастереомеров 462
для определения £ И-конфигурации
361-363
Температура коалесценции 335-337, 411, 449
связь с величиной барьера 411
Температура плавления хиральных соедине-
ний 121
Температурная зависимость химического
сдвига 410
Температурные факторы (РСА) 27
Температуры влияние в поляриметрии 595,
597
Темплатный метод 518-520
Теория оптической активности, модель пар-
ных осцилляторов 603
Тепловое движение (РСА) 27
Тепловые эллипсоиды 27
Теплота гидрирования цис-транс-изомеров
372, 374
Теплота изомеризации алкенов 372
Теплота испарения 372, 387
Теплота образования 31
алкенов 371, 373
циклоалканов 438
Теплота растворения
аминокислот 126
кристаллических рацематов 114
Теплота сгорания 371
алкенов 371, 373
различия
влияние фазового состояния 372,
373
стильбенов 373
циклоалканов 437-439
Теплота смешения энантиомеров 114
Теплота сублимации 115, 129
Терлейцин 231
Термическая изомеризация цис-транс-изо-
меров 375
Термодинамические параметры замещенных
циклогексанов 454, 455
Термодинамический или кинетический кон-
троль 440, 441
Терфенилы 41, 42, 632, 633
Тетра-щреет-бутилтетраэдран 67, 523, 524
Тетра-щре»г-бутилциклобутадиен 524
Тетра-е/иор-бутилциклобутан 55-57
Тетра-щре/и-бутилэтилен 353
Тетрагидроксиадипиновая кислота 53, 94
Тетрагидро-5-оксофуранкарбоновая кислота,
см 5-Оксо-2-тетрагпдрофуранкарбо-
новая кислота
Тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота 242
Тетрамезитилэтилен 186
1,1,5,5-Тетраметилспиро[3.3]гептан 628
3,3,6,6-Тетраметил-1,2,4,5-тетратиан 482
а-(2,4,5,7-Тетранигро-9-флуоренилиденамино-
окси)пропионовая кислота (ТАРА) 644
1,3,5,7-Тетраоксациклооктан 498
Тетрапинанилдиборан 267, 274
Тетраэдр 11, 12, 46, 54, 66
Тетраэдран 67, 523, 524
Тетрозы 49-51, 97, 98
Тиагетерогелицены 645
Тиан
сульфоксид 484, 485
сульфониевая соль 484
Тиетан 490
Тиоамиды
барьер 75, 76, 354, 355, 632
порядок связи 75, 76
частичная двойная связь 75, 76, 354
о-Тирозин 231
Тирозин, декарбоксилирование 343, 344
Тирозина гидразид 231, 232
Титана тетраалкоксиды 108
Тозильная группа, см. и-Толуолсупьфонат
Толуол 403
и-Толуолсульфонатная группа, конформаци-
онная энергия 471
Топомеризация 336, 337, 354, 448, 635
Топомеры 337
Торпа-Ингольда эффект 442
Торсионная энергия 386, 388
Торсионное напряжение 31, 437, 440, 490,
491,498
Торсионные колебания 391
Торсионные оси 41, 42
Торсионные степени свободы 556
Торсионный 19, 34
потенциал 385
Торсионный угол 17, 18, 23-25, 31, 39, 348,
368, 384, 385, 389, 643
в бутане 388
в 1,3-бутадиене 401, 402
в пероксидах 406
Предметный указатель
687
в циклогексане 445, 446
в циклогексене 473
в циклопентане 494
знак в системе классификации 25, 385
система перечисления 24, 495
экзоциклический 502, 503
эндоциклический 446, 503
ТОТ, см. три-о-Тимотид
Точечная группа симметрии, см. Симметрии
точечные группы
Точка инверсии, см. Центр симметрии
транс 349, 429
Трансаннулярное напряжение 438, 510
Трансляционная энтропия 387
уменьшение 440
Трансоидное сочленение циклов 507
Транспорт через мембраны 286, 287
Транспортная рибонуклеиновая кислота
(тРНК), КД 588
Трансфераза 282
Трёгера основание 164, 165, 186, 248, 250,
253
Трео-, см. также эритро- 92
Треоза 49 - 51, 91, 97, 98
Треонин 29, 114
теплота смешения энантиомеров 114
Трехатомные молекулы 17
Трехкратный барьер 637
Трех лопастной пропеллер 641 -644
Трехточечного взаимодействия модели 147,
181, 182, 236
Трехточечный контакт 315
Трехчленые циклы 489
Триазолидиноны 236
Триарилбор 641
Триарилметаны 641
Триацетат целлюлозы микрокристалличес-
кий (ТАЦ) 184, 250, 352
Триацетилцеллюлоза 637
Трибензоаты сахаров, экситонная хираль-
ность 577
Трибензоаты стероидов, экситонная хираль-
ность 577
Тригидроксиглутаровая кислота 52, 53, 93,
94,98
1,1,1-Тридейтерий-2-пропанол 70, 82, 331,
332
Тридентантный заместитель 23
Тризамещенные алкены, конфигурация 362,
366-370
Трикарбонилбензолхром 63
Трикарбоновых кислот цикл, см. Лимонной
кислоты цикл
Триметиленоксид 490
Триметиленсульфид 490
4,5,8-Триметилфенантрен-1 -уксусная кис-
лота 645
3,3,5-Триметилциклогексанон, реакции с
нуклеофилами 477
3,7,11-Триметилциклододека-1,5,9-триен 59
Триплетное возбуждение 376
Триплетный бирадикал резонансно стабили-
зированный 351, 352
Триптицены
атропоизомерия 639-640
экситонная хиральность 577
Триптофан 208
Трис-1-(2-метилнафтил)боран 642
Три-о-тимотид (ТОТ) 133, 216, 245
рацемизация 290
Трифенилен 65
2,2,2-Трифтор-1-(9-антрил)этанол (TFAE)
164, 165, 167, 176, 181, 248, 522
N -Трифторацетил-а-аминокислот изопропи-
ловые эфиры 177
М-Трифторацетил-Ь-изолейцина додецило-
вый эфир 177
N-Трифторацетилпролина изопропиловый
эфир 178
2,2,2-Трифтор-1-(1-нафтил)этанол (TFNE)
165
2,2,2-Трифтор-1-фенилэтанол (TFPE) 163,
165, 167
1,3,5-Трихлорбензол 65, 72
Трихлоркротоновая кислота 357
1,1,1-Трихлорэтан 63
Тройная фазовая диаграмма 126, 127
Тролокс™ 173
метиловый эфир 173
Тропилия катион 66
Трутона правило 462
Тяжелый атом 86, 94
Углеводородные полимеры, хироптические
свойства 593
Углерода диоксид, симметрия 66
Углерода монооксид, симметрия 64
Углерода-13 спектроскопия ЯМР 448
в определении ^-Z-конфигурации 368,
369
и конформационное равновесие 448
Углерода-13 спектры ЯМР 327-331
688
Предметный указатель
диастереомеров 413-415
замещенных циклогексанов 465-467
Углерод-углерод сигма-связей перекрыва-
ние 392
Угловое напряжение 34
Угловое напряжение 437-439, 476, 489, 491
Угловое напряжение или валентного угла
напряжение (напряжение, вызванное
искажением валентных углов) 31
Угол вращения 13-15
Угол складчатости 490, 501
Удельная вращаемость 598
Удельная эллиптичность 553
Удельное вращение 13-15, 156, 594
молочной кислоты 46
Удельный вес 387, 407
для определения E-Z-конфигурации
361-363
Узел-трилистник 516, 519, 522
темплатный синтез 518, 519
Уинстейна-Холнесса
кинетика 416-420
константа скорости 417
уравнение 415-419, 449, 471
Уксусная кислота 316, 318
10-Ундециловый эфир (/?)-N-
(1-нафтил)аланина 256
Уолша орбитали 403
Уразолы 236
Ураноцен 65
Усреднение гетеротопных ядер 334
Усреднение по ансамблю 407, 408, 410
Усредненная симметрия 61, 66, 68, 318, 459
Усредненной симметрии плоскость 61
Усредненный по ансамблю спектр ЯМР 410
Уточнение методом наименьших квадратов
(РСА) 26, 27
УФ-поглощение 1,3-бутадиена401
Уширение пиков 334 сл.
Фазовая диаграмма 100
двойная 117
конгломератов 117, 121
твердых растворов энантиомеров 125
температура плавления 121
тройная 126-128
Фазовая информация (РСА) 26, 27
Фазовое поведение
конгломератов 100
рацемических соединений 100
Фазовый сдвиг рентгеновского излучения 86
Фактор анизотропии или диссимметрии, см.
Число g
Фактор расходимости, см. R-фактор
Фантомные заместители 80
Фантомный (дополнительный) атом 80
Фармакологические проявления стереоизо-
мерии 145
а-Фелландрен, эффект Коттона 574
Фенилаланинамид 227, 228
З-Фенилаланинол 227, 228
1-Фенил-1-бутанол 123
З-Фенил-1-бутен, вращение 597
З-Фенилбутеновая кислота 349
Р-Фенилбутиролактон 174, 175
5-Фенилгидантоин 218
Фенилгпицин 123, 218,228, 238,285, 627, 628
а-Фенилгпицин
сложные эфиры 254
сульфат 212
2-Фенилглицинол 174, 175, 228, 248
2-Фенил-1,3-диоксин-4-оны 250
Фенилкарбамоилмолочная кислота 230
Фенилмагния бромид, присоединение к пи-
рувату 107
2-Фенилмасляный ангидрид 106, 273
1 -Фенилметилиден-4-метилциклогексан 627
Фенилметилкарбинол см. а-Метилбензило-
вый спирт
Фенилпентадейтерийфенилкарбинол 70
2-Фенилпропаналь, вращение 601
2-Фенилпропионовая кислота 248
Фенил-и-толилсульфоксид, рацемизация 292
1-Фенил-2,2,2-трифторэтанол 328
Фенилциклогексан 34, 455
З-Фенилциклопентанкарбальдегид 473
Фенильная группа
в системе КИП 82
конформационная энергия 455
Фенильные кольца ортогональные 634
1-Фенил-1,2-этандиол 136
1-Фенилэтанол, вращение 596
1-Фенилэтанол, см. а-Метилбензиловый
спирт
а-Фенилэтансульфокислота 232
а-Фенилэтиламин, см. а-Метилбензиламин
а-Фенилэтилметилсульфид 322, 323
а-Фенилэтилметилсульфоксид 323
а-Фенилэтилхлорид, см. а-Метилбензил-
хлорид
2-Феноксипропионовой кислоты н-пропил-
аммониевая соль 265, 256
Предметный указатель
689
Фенфлюрамин, камфоратная соль 241
Фенхон 114
Ферментативная дегидратация 314
Ферментативное восстановление 104
ацетальдегида 338-341
Ферментативное дегидрирование 339
Ферментативное окисление 105
этанола 338-341
Ферментативное расщепление, математичес-
кое описание 279, 280
Ферментативное расщепление рацематов
218, 278
Ферментативно-катализируемые реакции
188, 278-284, 338-344
Ферментативные реакции 314, 321, 331,
338-344
Ферменты 13, 314-316
иммобилизация 282
коммерчески доступные 280
Феромон японского долгоносика 144
Феромоны насекомых 144
Ферроцен 65
Ферроценилметилкарбениевый ион 327
Ферроценильный катион 327
Фехта кислота 628
Физические метода для определения Е Z-
конфигурации 361 сл.
Физические свойства
алкенов 361-363
диастереомеров циклана 433-436
производных циклогексана 462 сл
стереоизомеров 46, 49
Фиксирующая (конформацию) группа 450
Фишера проекция 46-51, 54, 78, 85, 89, 90,
92, 106
Фишера -Хиршфелъдера-Тейлора модели
35
Флеш-хроматография, разделение стереои-
зомеров 261
Фиш i-механизмы 642
Флороглюцин 64
фон Ауверса-Скиты правило,
см. Ауверса Скиты правило
Фоновые кривые (ДОВ) 550
0-Форма, см. также Р-Лист 584, 587, 588
Формамид 400
Формы линии анализ 336, 337
Фосфорсодержащие циклы 501
Фотосенсибилизация 376
Фотостационарное состояние 375, 377, 378
Фотохимическая изомеризация 375, 377
Фотохимический асимметрический синтез
150, 646
Фрагментация согласованная, стереоэлект-
ронные требования 472
Франка-Кондона принцип 404
Фрейденберга правило сдвига 602
Фторированные галогенэтаны 410
2-Фторлимонные кислоты, разделение диа-
стереомеров 259
Фторхлорбромметан,
см Бромфторхлорметан
Фторхолин 394
Фторэтаны 410
Фульвен 350-351
Фульгеновая кислота 636
Фумараза 342, 343
Фумаровая кислота 342-343, 357, 364, 365
изомеризация 375
Фуранозные сахара 485, 491
2-(2-Фурил)этанол 283
2-Фурилкарбинолы 276
Фурфурол 60
барьер вращения 337
Футболен, см. Бакминстерфуллерен
ХДА с симметрией Сг 160
ХДА, см. Хиральный дериватизирующий
агент
Хендриксона-Вайберга—Эллинджера под-
ход 34
Хеуорса формулы 485
Химическая корреляция конфигурации 94 сл.
Химическая связь, определение 20, 21
Химические сдвиги 466, 467
в определении Е- Z-конфигурации 366 сл.
усреднение 410, 449
ЯМР |3С, влияние заместителей
465-467
Химический сдвиг эквивалентных ядер, см.
Изохронные ядра
Хинидин 95, 183, 222, 252, 278
Хинин 164, 165, 183, 222
окисление 357
Хинотоксин 220, 222
Хиральная
добавка 105
ось, см. также Аксиальная хираль-
ность 313, 314, 615
плоскость, см. также Планарная хи-
ральность 313, 617, 618
среда 44, 328
690
Предметный указатель
Хиральности правило 78
Хиральность 12, 55
знак, см. Знак хиральности
обусловленная изотопным составом 70
Хиральные
белковые селекторы 183, 184
возмущения 557
дейтерированные соединения 70, 97, 104,
105
кристаллы 548
молекулы лишенные хиральных цент-
ров 615
подвижные фазы 175
пространственные группы 120
растворители 328
Хиральные и л/езо-стереоизомеры, различия
между ними 329, 330
Хиральный 11, 12, 23
дериватизирующий агент (ХДА) 158 сл.
детергент, критическая концентрация
мицеллообразования 578
ионофор 190
краун-эфир 141, 142
лантанидный сдвигающий реагент, см.
- Хиральный сдвигающий реагент
рацемический 12
сдвигающий реагент (ХСР) 168, 321,
327-328
сольватирующий агент (ХСА) 142
центр 41, 42, 48, 53, 81, 82, 89, 312, 322
Хироптические методы 156, 541
Хироптические свойства 541, 600
индуцированные в ахиральных соеди-
нениях 578
производных циклогексана 462
соединений с низкой оптической актив-
ностью 555
хиральных кетонов 561
ab initio расчеты 603
Хлораллен 319, 320
Хлорамфеникол 214, 223, 231
Хлорацетилен 64
2-Хлорбутан 216
З-Хлор-2-бутанол 247
2-Хлор-2-бутеновые кислоты 366
Хлоргидрины, скорости замыкания кольца
442
1-Хлор-2-иодэтилен 362
Хлористый водород, симметрия 64
2-Хлор-5-метилциклогексанон 563, 578, 579
Хлороформ, симметрия 63
3-Хлор-1,2-пропандиол, расщепление 273
2-Хлорпропионовая кислота 162, 163
л/-Хлортолуол 60
Хлоруксусная кислота 316, 317
3-(м-Хлорфенил)-3-гидроксипропионовая
кислота 124
Хлорхолин 394
Хлорциклогексан 19, 43, 44, 445
Хлорциклопентан 493
а-Хлорэтилбензол 70
Хлорэтилен 61, 313
Хлорянтарная кислота 100
Холевая кислота 246
5а-Холестан-1-он, эффект Коттона 568, 569
5а-Холестан-2-он, эффект Коттона 568
5а-Холестан-3-он, эффект Коттона 568
З-Холестанон 326
Холестерин 142
Холестерическая фаза 210, 582
Холестерические жидкие кристаллы 582
Холецистокинин 253
Хризантемовая кислота 173
Хроматографическая колонка, энантиоселек-
тивная 176
Хроматографическое разделение 238
препаративное 171, 247
Хроматография
включения 184
модель 184
диастереомеров 171
динамическая энантиоселективная 337
рацемизация в процессе 294
тонкослойная (ТСХ) 176
Хромофоры
внутренне ахиральные 557
внутренне хиральные 557, 558
классификация 557, 558
ХСА, см. Хиральный сольватирующий агент
Целлюлозы ацетат микрокристаллический,
см. Триацетат целлюлозы (ТАЦ)
микрокристаллический
Цвиттер-ионное переходное состояние 351
Центр простереоизомерии 313
Центр симметрии 11, 51, 54-58, 61, 71, 319,
322, 324
Центр стереоизомерии, см. Стереогенный
центр
Центр хиральности, см. Хиральный центр
Циангидрины 245
из циклогексанона 476
Предметный указатель
691
а-Циано-а-фторфенилуксусная кислота
(CFPA) 159, 161
I (икла замыкание
скорости 440, 442
энтальпия активации 440, 441
энтропия активации 440, 441
Циклические интермедиаты 379, 380
пятичленные 379
трехчленные 380
Циклические лиганды, в системе КИП
80-82
Циклические соединения замещенные, оп-
ределение конфигурации 431 сл.
Циклоалкан-1,2-дикарбоновые кислоты,
константы диссоциации 434
Циклоалканы, напряжение в цикле 437-439
(Е)-Циклоалкены 513, 618
Циклобутадиена комплекс 523
Циклобутан 18, 66, 430, 431, 490, 501
конформационное равновесие в заме-
щенном 490, 491
напряжение 437 -439, 490, 524
симметрия 66
энтропия замыкания цикла 440
Циклобутан-1,2-дикарбоновые кислоты 434,
491
Циклобутан-1,2-диол 435
Циклобутан-1,3-диол 321, 322
Циклобутанол 322, 324
Циклобутанон 319, 320, 476
Циклобутаны
1,2-дизамещенные 431, 491
1,3-дизамешенные 431, 491
монозамещенные 490
Циклобутен 491
Циклобутилбромид, см. Бромциклобутан
Циклогексаамилоза, см. а-Циклодекстрин
Циклогексадекан 500
1,3-Циклогексадиен 476
Циклогексан 437-439, 444-447, 494
барьер инверсии 446, 447, 481
вицинальные КССВ 446, 463
инверсия 446-448
плоская молекула 69
производные, физические свойства 462
сл.
симметрия 69
Циклогексан-1,2-дикарбоновые кислоты
434, 491, 559
транс-1,2-Циклогександикарбоновой кисло-
ты ангидрид 233
Циклогексан-1,2-диолы 435
Циклогексан-1,3-диолы 262
Циклогексан-1,4-диолы 263
Циклогексан-г/,! 336, 446
Циклогексановое кольцо, уплощение 445
Циклогексанол, конформационное равнове-
сие 451, 454
Циклогексанолы
разделение 258
скорости окисления 469, 470
Циклогексанон 476-478
барьер инверсии кресла 476
восстановление борогидридом натрия
476, 477
напряжение 476
присоединение к 476-478
твист-форма 476
HCN присоединение к 476
Циклогексаноны
восстановление 476, 477
присоединение нуклеофилов 476 -478
реакции с металлоорганическими реа-
гентами 477
Циклогексаны
ди- и полизамещенные 456 сл.
конформация и реакционная способ-
ность 468сл.
монозамещенные 447 сл.
Циклогексен 473 -475
барьер инверсии 473
торсионные углы 473
эпоксидирование 475
Циклогексена оксид 475
Циклогексены
3-замещенные 474
4-замещенныс 473, 474
Циклогексилбромид, конформеры 448
Циклогексилтозилат, см. Циклогексил-и-то-
луолсульфонат
Циклогексилтозилаты, реакция с тиофеноля-
том 465, 471
Циклогексил-и-толуолсульфонат, бимолеку-
лярное отщепление 471
Циклогексильнос кольцо в системе КИП 82
Циклогептаамилоза, см. Р-Циклодекстрин
1,2-Циклогептадиен 624
Циклогептан 438, 439
барьер 495, 496
конформация 495, 496
Циклогептан-1,2-диол 435
Циклогептатриен 496
692
Предметный указатель
(Е)-Циклогептен 650
Циклогептен 496
Циклодекан 438, 439, 498-500
а-Циклодекстрин (циклогексаамилоза) 59
Р-Циклодекстрин (циклогептаамилоза) 164,
179, 244, 517
у-Циклодекстрин (циклооктаамилоза) 164
Циклодекстрины (ЦП) 244
метилированные 178
производные 244
(Е)-Циклодецен 650
Циклодимеризация 377
Циклододекан 438, 439, 500
монозамещенный 500
Циклододека-1,2,7,8-тетраен 624
1,2-Циклононадиен 618
Циклононан 437-439, 498, 499
Циклононатетраена анион 66
(Е)-Циклононен 649, 650
Циклооктаамилоза, см. у-Циклодекстрин
1,2-Циклооктадиен 624
Циклооктадиены 498
Циклооктан 438, 439, 494-498
Циклооктан-1,2-диол 434, 435, 649
Циклоокгатетраен 498
двухзарядный анион 66
Циклооктатетраены 236
рацемизация 291
Циклоокгатриен 498
(Е)-Циклоокген 362, 363, 513, 649, 650
конфигурация 650
Циклоокген 362, 363
игрдис-Циклоокген, см. (£)-Циклооктен
Циклопентадиен, напряжение 494
Циклопентан 491-494
конформация конверт 491-493
конформация полукресло 491-493
Циклопентан-1,2-дикарбоновая кислота 434
Циклопентан-1,2-диолы 49, 51, 434, 435
Циклопентанон 476, 492
присоединение к 494
Циклопентаноновый скелет, твист-конфор-
мации 567
Циклопентаны
дизамещенные 493, 494
монозамещенные 493
Циклопентен, напряжение 414
Циклопептиды 63
Циклопропан 429, 430, 437-439, 489, 501
межьядерные и межорбитальные утлы
489
напряжение 489
производные 429, 430
симметрия 65
сопряжение с 403
электронная (орбитальная) стабилиза-
ция 489
Циклопропан-1,2-дикарбоновые кислоты
429, 432-434
Циклопропанкарбальдегид 403
Циклопропанон 490
Циклопропаны
1,2-дизамещенные 429, 430
замещенные 429, 430
стереизомерия 429, 430
тетразамещенные 430
энантиомеризация 293
Циклопропен, напряжение 489
Циклопропенил-катион 489
Циклопропилбензол 403
Циклотетрадекан 500
Циклотридекан 500
Циклофаны 615, 647-649
Циклы, свободные от напряжения 438
Цилиндрическая симметрия 66
Цинковая обманка (ZnS) 86
Цинхонидин, 222
и-хлорбензоатное производное 576
Цинхонин 222
и-хлорбензоатное производное 576
Цинхоны (растения) алкалоиды 183
Цинхотоксин 220, 222
Циркулярно поляризованный свет (ЦПС)
542, 543, 552
Циркулярное (круговое) двулучепреломле-
ние 551
среды 546
цис 349
Цисоидное сочленение циклов 507
Цитохром 590
Цитраконовая кислота 343
Цитраль, определение E-Z-конфигурации
370
Цитрамалат 138
Частичная двойная связь, см. Двойная связь
С=С с характером простой связи
Частота валентных колебаний 19
Четность 150
Четырехатомная молекула 17
Четырехчленные циклы 490-491
Число симметрии о 72, 73, 387
Предметный указатель
693
Число g 559
Чистая жидкость 14
Шаростержневые модели 35
Шарплесса
правило 108
реагент 271, 272, 276
эпоксидирование 108
«Шестереночное» взаимодействие 64
Шестикратный барьер 403, 637
Ширина кривой (ДОВ) 550
Ширина линий (ЯМР) 463
Шкала времени в спектроскопии ЯМР 43,
407, 410
Шмидта перегруппировка 104
Шредингера уравнение 30
Щавелевоуксусная кислота 314, 315
Эвтектическое поведение 100
Эйринга уравнение 336
Экваториальные
атомы 43, 446
конформер 43
протоны 463
экзо 478, 512
Экзо-диг-реакции 444
Экзо-тет-замыкание циклов 443
и-Экзо-тет-реакции 443
Экзо-триг-реакции 444
Экзоциклические и эндоциклические двой-
ные связи, относительная устойчи-
вость 478, 489, 491, 494
Экзоциклический торсионный угол 502, 503
Экранирование, угловая зависимость 464,
465
Экранирующее влияние С-С-связи 464
Эксимерная эмиссия 132
Экситонное расщепление, см. Экситонной
хиральности метод
Экситонной хиральности метод 87, 96, 558,
575-577
Электрический (дипольный) момент пере-
хода 557
Электрического заряда центр тяжести 464
Электрического поля вектор 542, 543
Электронная дифракция, для определения
Е -Z-конфигурации 361
Электронная плотность 20
л-Элекгронное перекрывание 634
Электронное поглощение 552
Электронные спектры стереоизомеров 131
Электронный переход 551
Электроноакцепторная группа 365
Электронодонорная группа 365
л-Элекгроны, делокализация 351, 352
в ON-связях 354
Электроосмос 187
Электроотрицательность 72
по Хаггинсу 412
Электростатическая энергия 31-33
Электростатический терм 32, 487
Электростатическое
взаимодействие 31—33, 391, 394
отталкивание 33, 34, 395
притяжение 394, 399
Электрофильное присоединение 358
к алкенам, стереоэлектронные факто-
ры 473
к алкинам 358
к циклогексенам 474, 475
Электрофорез в капиллярных колонках 187
Элементарная ячейка 26
Е2-Элиминирование 358, 359, 419, 471
сии-Элиминирование 378
Элиминирование с помощью тиофенолята
натрия 359
Эллипсометрия 553
Эллиптически поляризованный свет 552
Эллиптичность 552
отдельных конформаций 587
Эмпирический метод силового поля,
см. Молекуляная механика
Энантиодифференцирующие реакции 338
Энантиомер, см. также Энантиомеры 11,
23, 39-41, 45 сл., 48, 49, 51
Энантиомеризация 215, 219
Энантиомерная гомогенность в природе 149
Энантиомерная дискриминация 113
Энантиомерная метка 180
Энантиомерная чистота 153
Энантиомерной чистоты определение
карбоновых кислот 162
кетонов 162
спиртов и аминов 160
сульфоксидов 164
Энантиомерно обогащенный, см. Энантио-
обогащенный
Энантиомерно чистый, см. Энантиочистый
118
Энантиомерное обогащение
карбоновых кислот 265, 266
694
Предметный указатель
методом удвоения 266
обогащающие процессы 151
при перегонке 115
путем сублимации 129
с помощью кинетического расщепле-
ния 267
с помощью кристаллизации 263-267
Энантиомерные молекулы 321
Энантиомерный избыток (ее), см. также
Энантиомерный состав 153
Энантиомерный состав 114, 153, 154, 594
определение
кинетическими методами 188, 189
методами ЯМР 158 сл.
потенциометрическое 190
с помощью радиохимической мет-
ки 288
ферментативными методами 188
хроматографическими методами
171 сл.
Энантиомеров смеси
возгонка 129
давление паров 129
дифракция рентгеновского излучения
133
инфракрасные спектры 130
кристаллизация 122, 128
масс-спектрометрия 139
перегонка 115, 116
плотность 120
растворимость 125
спектры ЯМР
в твердом теле 132, 133
в жидкостях 134
температура плавления 121
хроматография на ахиральных стацио-
нарных фазах 138, 139
электронные спектры 131
Энантиомеры 11, 318, 324, 325
разная скорость кристаллизации 213
с разным вкусом 143
с разным запахом 143, 144
Энантиоморфные кристаллы 10, 86, 118, 208
классы 119
Энантиоморфы кристаллов, см. Энантио-
морфные кристаллы
Энантиоморфный 10
Энантиообогащенный 12
Энантиоселективная белковая стационарная
фаза для ВЭЖХ 184
Энантиоселективная реакция 338
Энантиоселекгивные под держивающие
электролиты 187
Энантиоселекгивные стационарные фазы
176, 180
Энантиоселекгивный синтез, см. также
Асимметрический синтез 105, 338
Энантиоселекгивный транспорт 187
Энантиотопные 323, 324
заместители 316, 319-321, 323-326,
338, 339
присваивание дескрипторов 331
метильные протоны 328
отношения 164
протоны 329, 330
стороны 316, 318-321, 323-326, 338,
339
ядра 328
Энантиочистый, энантиомерно чистый 12, 153
эндо 478, 512
Эндо-диг-реакции 443
Эндо-тет-замыкание циклов 443
и-Эндо-тет-реакции 443
Эндо-триг-замыкание циклов 443
Эндоциклический торсионный угол 502, 503
Эндоциклическое алкилирование енолятов
кетонов 443, 444
Энергетическая диаграмма и-пентана 390
Энергетические минимумы 385 сл.
Энергетический барьер 24, 385, 386
Энергетический минимум 30, 31
Энергии минимизация 31, 390
Энергии триплетных состояний сенсибили-
заторов 378
Энергия
делокализации 34
напряжения 31, 437, 438
нулевого уровня 30
сольватации 30, 31, 34, 391
тепловых колебаний 31
Энтальпии различия
между диастереомерами 371, 372, 375
между изомерами стильбена 373, 374
Энтальпия активации 336
замыкания цикла 440, 441
Энтропии различия
в декалинах 505
между изомерами стильбена 373
Энтропия
активации 336
замыкания цикла 440, 441
вращения 72, 387
Предметный указатель
695
смещения 387, 388, 447, 457
в декалинах 505
энантиомеров 387, 388
симметрии 72, 387, 447, 457
в декалинах 505
циклизации 440
Эпимеризация 251, 288
катализируемая 253
Эпимеры 288
Эпихлоргидрин 273
2,3-Эпоксибутан 104, 105, 330
Эпоксидирование 108
алкенов энантиоселективное 108
аллиловых спиртов 271, 272
Эпоксидного цикла раскрытие 475
стерсоэлектронные факторы 473
2,3-Эпоксисквален 283
эритро- 92
Эритроза 50, 51, 92, 97, 98
Этан 25
барьер 384-386
потенциальная энергия 385
симметрия 65
скошенная форма 60
Этаналь- \-d 339
Этаналя оксим 348
Этанол 325
конституция 20
ферментативное окисление 338-341
Этанол-\-d 97, 104, 105, 325, 340
окисление 339- 341
Этилбензол-а-г/ 70, 82, 83
Этилен 317, 396
симметрия 65
Этилен-б/2 379
Этиленгликоль 394
ИК-спектр 409
Этиленгликоля монометиловый эфир 394
Этилены тетразамещенные 349
Этилмегиламин, барьер вращения метиль-
ной группы 406
Этилметилбензиламин 39
Этилме гиловый эфир, барьер вращения ме-
тильной группы 406
Этилмегилсульфид, барьер вращения ме-
тильной группы 406
а-Этил-а-метилянтарная кислота 157
Этиловые эфиры циклогексанкарбоновых
кислот, омыление 469-470
и-Этилстирол 405
Этилформиат 398, 399
Этилциклогексан, конформационное равно-
весие 456
Этинильная группа, в системе КИП 80, 85
Эудисмическое соотношение 146
Эутомер 146
Эфедрин 140, 191, 221, 222, 225, 231, 232,
235, 239, 256
Эфедрина соли миндальной кислоты 140
Эфедриния соли 190
Эфиры, конформация 398, 399
р-Эффскц см. а,Р-Эффекты (ЯМР)
гош-Эффект 392
у-Эффскт (ЯМР) 369, 413, 466-467
а,р-Эффекты (ЯМР) 466-467
Юри-Брэдли несвязывающая энергия 31
Яблочная кислота 96, 101, 230, 342, 343
Яблочная-3-t/ кислота 342, 343
Ядерный магнитный резонанс, см. ЯМР
Ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО, NOE)
26, 29, 369, 370
ЯМР 314, 316, 327 сл.
различия в химических сдвигах 166
спектральные характеристики произ-
водных циклогексана 464
ЯМР спектроскопия 314, 410 сл.
в хиральной среде 163, 321
временная шкала 407, 410
'Н и конформационное равновесие 448
ЯМР спектры
диастереомеров 158
диастереотопных ядер 321
для определения E-Z-конфигурации
361, 366 сл.
Янтарная-г/кислота 341, 342
Ab initio расчеты 30, 389, 473, 511
хироптических свойств 603
arAGP, см. агКислотный гликопротеин
Agrobacterium radiobacter 218
Alkalase™ (Subilopeptidase A),
см. Серинпротеиназа
ASIS, см. Сдвиги, индуцированные
ароматическим растворителем
В. coagulans 282
Bacillus sp. LP-75 284
BSA, см. Бычий сывороточный альбумин
C60, см. Бакминстерфуллерен
Qo 526
696
Предметный указатель
СаС12, образование алкоголятов
для разделения стереоизомеров 259
Candida cylindracea 280, 283
CFPA, см. а-Циано-а-фторфенилуксусная
кислота
CHDBrCHDBr 379
Chiralcel™ — колонки для ВЭЖХ 185
Chirasil-Val™ 178, 179
Chrompack™ 178, 179
COSY 29
Coupe du roi, см. Королевский разрез
Cupra А-эффекг 580
D,L, см. также Номенклатура 98
2D NOESY 28, 29, 370
[(Dipamp)Rh]+ 276, 277
DNMR, см. Динамический ядерный магнит-
ный резонанс
L-DOPA, см. также 3-(3,4-Дигидро-
ксифенил)аланин 146
Е (entgegen) 348, 349
Е2-Элиминирование 358, 359, 419, 471
EDC, см. Константа распределения энанти-
омеров
Enantiopac™ 184
Eu(dcm)3 169
Eu(dpm)3 161, 169
Eu(fod)3 162, 169
Eu(/-cam)3 168
Eu(thd)3 169
EuCl3 137
Gd(dcm)3 169
L, cm. D
l, дескриптор для одинаковых
хиральных центров 92
LADH, см. Алкогольдегидрогеназа печени
Leishmania brazilensis panamensis 46
Like, см. Ik
Lipodex™ 178, 179
Ik (like), тип реакции 107
Ln(facam)3 169, 170
Ln(hfbc)3 169, 170
Ln(hfc)3 cm. Ln(hfbc)3
Ln(t-cam)3 169
MMPA, см. а-Метокси-а-метил-
(пентафторфенил)уксусная кислота
M,P, номенклатура спиралей 616, 617
MRES, масс-разрешенная спектроскопия
возбуждения сверхзвукового пучка
404, 405
МТРА, см. а-Метокси-а-(трифторметил)-
фенилуксусная кислота
и, номенклатура диастереомерных
солей 225
NAD+ 188, 339-341
NADH 188, 338-342
NEA, см. 1-(1-Нафтил)этиламин
NOE, см. Ядерный эффект Оверхаузера
NOESY, см. Ядерный эффект Оверхаузера
Р, см. М
р, номенклатура диастереомерных солей 225
Р. cepacia 284
PEA, см. а-Метилбензиламин
PPL, см. Липаза поджелудочной железы
свиньи
Pr(tpip)3 170
pro-R 325, 326, 329, 331
pro-5'325, 326, 329, 331
Pseudomonas sp. 284
PTrMA, см. Поли(трифенилметил-
метакрилат)
R (rectus), определение 78
А-фактор 27
г, дескриптор псевдоасимметрических
центров 93, 94
Re 325, 329
Resolvosil™ 184
Rh(BINAPXOCH3)J 277
Rh[CHIRAPHOS]JCl 277
RIA, см. Радиоиммунный анализ (РИА)
[Ru(BINAP)]OAc2 277
S (sinister), определение 78
s, дескриптор для псевдоасимметрических
пентров 93, 94
S, параметр, выражающий разделяющую
способность расщепляющего реаген-
та 238, 239
L-Selectride™ ATI
Si 325, 329
$к2-правило 102, 103
8к2-реакция 102-103, 379, 471
Subilopeptidase А, см. также
Серинпротеиназа 282
ТАРА, см. а-(2,4,5,7-Тетранитро-9-флуорен-
илвденаминоокси)пропионовая кислота
TFAE, см. 2,2,2-Трифтор-1-(9-антрил)этанол
TFNE, см. 2,2,2-Трифтор-1-(1-нафтил)этанол
TFPE, см. 2,2,2-Трифтор-1-фенилэтанол
и, дескриптор для разных хиральных
центров 92
ul, тип реакции 107
YADH, см. Алкогольдегидрогеназа дрожжей
Z (zusammen) 348, 349
Оглавление
Предисловие редактора перевода............................... 5
Предисловие.................................................. 7
1. Введение................................................... 9
1-1. Общий обзор............... ....... 9
1-2. История............................................... 9
1-3. Поляриметрия и оптическое вращение . . . 13
Литература............................ ... ........... 15
2. Структура............................... ............ . . .17
2-1. Понятие, систематика, внутренние координаты, изомеры... 17
2-2. Конституция.............................................20
2-3. Конфигурация......... . . . ........ .22
2-4. Конформация ..................... . . . 24
2-5. Определение структуры................................ 26
2-6. Расчетные методы определения структуры............... 30
2-7. Молекулярные модели .... 35
Литература...................................................36
3. Стереоизомеры ...... ........................... ... ... 39
3-1. Природа стереоизомеров..............................- • 39
а. Общие положения ................. 39
б. Барьеры между стереоизомерами
и остаточные стереоизомеры............................. 43
3-2. Энантиомеры........................................... 45
3-3. Диастереомеры.......................................... 48
а. Общий случай.........................................48
б. Вырожденные случаи.................................. 51
Ли тература.................................................53
698
Оглавление
4. Симметрия ... 54
4-1. Введение...................................................... 54
4-2. Элементы симметрии 54
4-3. Операторы симметрии и точечные группы симметрии.................57
а. Точечные группы, описывающие хиральные молекулы................58
б. Точечные группы, описывающие только ахиральные молекулы.......61
4-4. Усредненная симметрия...........................................68
4-5. Симметрия и молекулярные свойства...............................69
а. Вращение поляризованного света . . .69
б. Дипольный момент 71
в. Число симметрии 72
Литература .73
5. Конфигурация ...........................................................75
5-1. Определения: относительная и абсолютная конфигурации..............75
5-2. Абсолютная конфигурация и ее обозначения....... . . 77
5-3. Определение абсолютной конфигурации 85
а. Метод Бийво ...................................................85
б. Теоретические подходы . . 87
в. Изменение морфологии кристалла в присутствии добавок..........87
5-4. Относительная конфигурация и обозначения..........................89
5. 5. Определение относительной конфигурации
насыщенных алифатических соединений............................. .94
а. Рентгеноструктурный анализ.....................................95
б. Химическое превращение, не затрагивающее связей
со стереогенным атомом......................................... 96
в. Методы, основанные на анализе симметрии.......................97
г. Корреляция с использованием соединений
с хиральными центрами двух типов.................................99
д. Метод квазирацематов.........................................100
е. Химические корреляции, «известным образом»
затрагивающие связи с хиральным атомом (см. обзор [32]).........100
ж. Корреляция с помощью стереоселекгивного синтеза
с «заведомо известным» стереохимическим результатом ... .... 105
з. Хироптические, спектроскопические и другие физические методы. . . . 108
5-6. Заключение: «сетевой» характер стереохимических выводов......... 108
Литература........................................................... 109
6. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация................112
6-1. Введение....................................................... 112
6-2. Стереоизомерная дйскриминация . 112
6-3. Природа рацематов . . ........................................ 116
6.4. Свойства рацематов и образующих их энантиомерных компонентов....118
а. Введение......................................................118
Оглавление
699
б. Оптическая активность......................................... 119
в. Форма кристалла. . ..............................'...... • 119
г. Плотность и тип рацемата............ ..... .............. 120
д. Температура плавления....................... ... . . . . 121
е. Растворимость................................................ 125
ж. Давление пара............................................... 129
з. Инфракрасные спектры....................... . ... 130
и. Электронные спектры.......................................... 131
к. Спектры ядерного магнитного резонанса.... .... ..........132
л. Дифракция рентгеновского излучения... ........ . . 133
м. Жидкое состояние и проявления взаимодействия энантиомеров 134
н. Хроматография. .... ........ . . . . 138
о. Масс-спектрометрия............................................ 139
п. Взаимодействие с другими хиральными веществами.................140
р. Биологические свойства....................................... 143
с. Происхождение энантиомерной гомогенности в природе . . . 149
6-5. Определение энантиомерного и диастереомерного состава.............153
а. Введение..................................................... 153
б. Хироптические методы ... ...................... ............. 156
в. Методы ЯМР, основанные на диастереотопности. . ..............158
г. Хроматографические и связанные с ними методы разделения,
основанные на диастереомерных взаимодействиях. .171
д. Кинетические методы.......................................... 187
е. Разные методы............................................. 190
Литература.............................................. ......... 191
7. Разделение стереоизомеров, расщепление и рацемизация . ... .........207
7-1. Введение...................................................... 207
7-2. Разделение энантиомеров при кристаллизации. . 208
а. Отбор кристаллов и сортировка................................. 208
б. Конгломераты . 208
в. Избирательная кристаллизация...................................212
г. Асимметрическое превращение рацематов
и полное спонтанное расщепление................................ 215
7-3. Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры... 220
а. Образование и разделение диастереомеров; расщепляющие реагенты. . . . 220
б. Принципы и практика расщепления.............................. 237
в. Разделение через комплексные соединения
и через соединения включения........ ................ ... 242
г. Хроматографическое разделение................................ 247
д. Асимметрические превращения диастереомеров . .................251
е. Общие методы разделения диастереомеров................. ... 258
7-4. Энантиомерное обогащение и стратегия расщепления................263
7-5. Кинетическое расщепление ...................................... 267
а. Теория, стехиометрическое и абиотическое каталитическое
кинетическое расщепление.........................................268
700
Оглавление
б. Ферментативное расщепление рацематов.........................278
7-6. Различные методы разделения энантиомеров.......................284
7-7. Рацемизация... 288
а. Процессы рацемизации . 289
б. Рацемизация аминокислот......................................295
Литература......................................................... 299
8. Гетеротопные заместители и стороны:
простереоизомсрия и прохиральность........................................ 312
8-1. Введение и терминология..........................................312
8-2. Значение концепции простереоизометрии и история вопроса......... 313
8-3. Гомотопные и гетеротопные заместители и стороны. . ..............316
а. Гомотопные заместители и стороны . . . ... 316
б. Энантиотопные заместители и стороны . ......................318
в. Диастереотопные лиганды и стороны............................321
г. Концепции и номенклатура.................................... 323
8-4. Гетеротопность и ядерный магнитный резонанс......................327
а. Основные принципы. Анизохронность............................327
б. Использование спетроскопии ЯМР для отнесения конфигурации
и дескрипторов простереоизомсрии............................. 329
в. Причины анизохронности..................................... 333
г. Конформационно подвижные системы..............................334
8-5. Гетеротопные заместители и стороны в реакциях,
катализируемых ферментами............................................ 338
а. Гетеротопность и стереоселективный синтез....................338
б. Гетеротопность и реакции, катализируемые ферментами... . . 338
Литература........................................................... 344
9. Стереохимия алкенов................................................... 347
9-1. Структура алкенов и природа г/пс—пгронс-изомерии............ ... 347
а. Общие положения............................................. 347
б. Номенклатура..................................................348
в. Кумулены......................................................349
г. Алкены с низкими барьерами вращения и неплоские алкены........350
д. Двойные связи C=N и N=N..................................... 354
9-2. Определение конфигурации г/wc лиронс-изомеров. . 356
а. Химические методы............................................356
б. Физические методы............................................361
9-3. Взаимопревращения цис-транс-томеров: положение равновесия
и методы изомеризации........................................ . . 371
а. Положение г/ис-пгроис-равновесия.............................371
б. Методы достижения равновесия.................................375
в. Направленное цис- щраис-взаимопревращение...... 375
Литература............................................................380
Оглавление
701
10. Конформации ациклических молекул........................................384
10-1. Конформации этана, бутана и других
простых насыщенных ациклических молекул....................... 384
а. Алканы........................................................ 384
б. Насыщенные ациклические молекулы с полярными заместителями
или звеньями и аномерный эффект. 391
10-2. Конформации ненасыщенных ациклических соединений
и соединений иной природы..................................... 396
а. Ненасыщенные ациклические соединения ......................... 396
б. Алкилбензолы................................................ 403
в. Соединения разных классов................... .... 405
10-3. Физические и спектральные свойства диастереомеров и конформеров . . 407
а. Общие положения . . . . ........ 407
б. Дипольные моменты............................................ 407
в. Инфракрасные спектры........................................ 408
г Спектроскопия ЯМР...............................................410
10-4. Конформации и реакционная способность:
уравнение Уинстейна -Холнесса и принцип Кёртина-Гаммета . . . 415
Литература ........................................................... 423
И. Конфигурация и конформация циклических молекул..................... . . 429
11-1. Стереоизомерия и конфигурационная номенклатура
циклических соединений................................................ 429
11-2. Определение конфигурации замещенных циклических соединений . . .431
а. Введение..................................................... .431
б. Методы, основанные на симметрии............................... 432
в. Методы, основанные на физических и химических свойствах. . . . 433
г. Корреляционные методы........ 436
11-3. Устойчивость циклических молекул................................ 437
а. Напряжение . . ............. 437
б. Легкость циклизации как функция размеров цикла.... ..........440
в. Легкость замыкания цикла как функция природы атомов
и заместителей в кольце: эффект Торпа-Ингольда................ 441
г. Правила Болдуина............ . . . . ..............442
11-4. Конформационные аспекты химии шестичленных
циклических соединений.................................. ... 444
а. Циклогексан................................................... 444
б. Монозамещенные циклогексаны................................. 448
в. Дизамещенные и полизамещенные циклогексаны.................... 456
г. Конформации и физические свойства производных циклогексана . . 462
д. Конформация и реакционная способность циклогексанов............468
е. 5р2-Гибридизованные циклогексильные системы. 473
ж. Шестичленные насыщенные гетероциклы . . 481
11-5. Химия других (не шестичленных) циклических соединений . 489
а. Трехчленные циклы..............................................489
702
Оглавление
б. Четырехчленные циклы............................................. 490
в. Пятичленные циклы................................................ 491
г. Циклы большего размера......................................... 494
11-6. Стереохимия конденсированных, мостиковых
и каркасных циклических систем............................................ 500
а. Конденсированные циклы......................................... 500
б. Мостиковые циклические системы....................................510
в. Пропелланы........................................................515
г. Катенаны, ротаксаны, узлы и ленты Мёбиуса.........................516
д. Кубан, тстраэдран, додекаэдран, адамантан и бакминстерфуллерен. . 522
Литература............................................................. 526
12 Хироптические свойства . 541
12-1. Введение...................................... ..... 541
12-2. Оптическая активность и анизотропная рефракция ... 542
а. Природа и теория................................................. 542
б. Дисперсия оптического вращения................................... 548
12-3. Круговой дихроизм и анизотропное поглощение. ..............551
12-4. Применения дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма..556
а. Определение конфигурации и конформации: теоретические основы . 556
б. Классификация хромофоров..........................................557
в. Правила секторов и правила спиральности ......... . . . 560
г. Экситонная хиральность . . ..................................... 574
д. Другие применения: индуцированные ДОВ и КД....................... 577
е. Круговой дихроизм хиральных полимеров . . 583
12-5. Применение оптической активности............................ . 593
а. Поляриметрия . . . .................... 593
б. Эмпирические правила и корреляции: расчет оптического вращения. . . 601
12-6. Колебательная оптическая активность . ...........................605
Литература ... ......................................................607
13 Хиральность молекул, лишенных хиральных центров............................ 615
13-1. Введение и номенклатура............................................ 615
13-2. Аллены............................................................ 618
а. Исторический обзор и присутствие в природе...................... 618
б. Синтез оптически активных алленов.................................620
в. Определение конфигурации и энантиомерной чистоты алленов .621
г. Циклические аллены, кумулены и кетенимины.........................624
13.3 . Алкилиденциклоалканы.............................. ... . 625
13-4. Спираны.............................................................628
13-5. Бифенилы и атропоизомерия................................... . . 630
а. Введение........................................................ 630
б. Бифенилы и другие атропоизомеры с простой связью хр2-5/?2-типа ... 631
в. Атропоизомерия вокруг простых связей sp1-spi......................637
г. Атропоизомерия вокруг связей sp3—sp3..............................639
Оглавление 703
13-6. Молекулярные пропеллеры...... ............... 640
13-7. Гелицены................. . 644
13-8. Молекулы с планарной хиральностью............................ 647
а. Введение....................................................647
б. Циклофаны.............................................. . . 647
в. /ира//с-Циклоалкены....................................... 649
г. Металлоцены и родственные соединения....................... 650
Литература..........................................................651
Предметный указатель.................. . .........................657
Стереохимия — область химии, исследующая про-
странственное строение молекул и его влияние на
физические и химические свойства, — в последние
десятилетия превратилась из чрезвычайно интерес-
ной, но сугубо научной дисциплины в отрасль науки,
где ставятся и решаются важнейшие прикладные
задачи. К столь знаменательному повороту привело
открытие, что разные энантиомеры лекарственных
веществ оказывают различное, иногда даже противо-
положное действие на организм. В результате вполне
закономерно возрос интерес к стереохимии как науке
и учебной дисциплине.
Фундаментальное учебное издание будет полез-
но не только студентам и аспирантам, изучающим
курс стереохимии; оно послужит хорошим справоч-
ным руководством для преподавателей вузов и широ-
кого круга специалистов-химиков.
Имя первого автора этой книги Э. Илиела хорошо
известно в нашей стране. Его книги неоднократно
переводились на русский язык:
Илиел Э. Стереохимия соединений углерода. — М.:
Мир, 1965
Илиел Э., Аллинжер И., Энжиал С., Моррисон Г.
Конформационный анализ. — М.: Мир, 1969
Илиел Э. Основы стереохимии. 2-е изд. — М.:
БИНОМ. Лаборатория знаний, 2005
ISBN 978-5-94774-370-8
9 785 947 743 708