Author: Алексеев К.В.
Tags: фармация аптечное дело фармакология токсикология учебное пособие
ISBN: 978-5-222-27439-2
Year: 2016
Text
Е Н И К С
Фармацевтическая технология
СРЬДНЬЬ
МЕДИЦИНСКОЕ
К.В. АЛЕКСЕЕВ, С.Н. СУСЛИНА
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ
Серия «Среднее медицинское образование»
К. В. Алексеев, С. Н. Суслина
Фармацевтическая
технология
Учебное пособие
Рекомендовано
Федеральным государственным автономным учреждением
«Федеральный институт развития образования»
(ФГАУ «ФИРО») в качестве учебного пособия для использования
в учебном процессе образовательных учреждений, реализующих
программы среднего профессионального образования
по специальности 33.02.01 «Фармация»
(Протокол заседания Экспертного совета
по профессиональному образованию ФГАУ «ФИРО»
от «20» апреля 2016 г. № 4,
рецензия № 112 от «25» апреля 2016 г.)
Ростов-на-Дону
«Феникс»
2016
УДК615.1/.4(О75.8)
БКК 52.8я73
КТК311
А47
Рецензенты:
профессор, л.ф.н.. член Совета профессиональных квалификаций по спсцц.
альносп! «Фармация», профессор кафедры Управления и экономики фармации
медицинского института ФГЛОУ ВО РУДН //. В. Косою; ЦИи
к.ф.н.. декан факультета непрерывного ооразования Московского медицинского
университета «Рсавнз» О. И. С.посар
Алексеев К. В.
А47 Фармацевтическая технология : учеб, пособие / К. В. Алексеев,
С. Н. Суслина. —Ростов н/Д : Феникс, 2016. —411, [1] с. —
(Среднее медицинское образование).
ISBN 978-5-222-27439-2
Учебное пособие подготовлено в соответствии с требованиями ФГОС сред-
него профессионального образования по специальности 33.02.01 «Фармация».
Пособие содержит краткое изложение теоретических основ изготовления и про-
ведения обязательных видов контроля качества лекарственных форм. Основные
термины, определения и методы испытаний представлены согласно ГФ РФ
XIII издания. В пособии приведены вопросы для самоподготовки.
УДК 615.1/.4(075.8)
ББК 52.8я73
ISBN 978-5-222-27439-2
© Алексеев К. В., Суслина С. Н-, 2015
© ООО «Феникс»: оформление, 2016
СПИСОК УСЛОВНЫХ
СОКРАЩЕНИЙ
' БАВ — биологически активное вещество
В В — вспомогательное вещество
ВМС — высокомолекулярные соединения
ВР — весы рычажные
ВРД — высшая разовая доза
ВСД — высшая суточная доза
ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография
ГЛБ — гидрофильно-липофильный баланс
ГФ — государственная фармакопея
ГХ — газовая хроматография
ДВ — действующее вещество
ДНЗ — дозы не завышены
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИК — инфракрасная спектроскопия
ИЭ — изотонический эквивалент
ЛВ — лекарственное вещество
ЛП — лекарственный препарат
ЛФ — лекарственная форма
НД — нормативная документация
НДО — норма допустимого отклонения
НЕО — норма единовременного отпуска
ОСР — обратная сторона рецепта
ОФС — общая фармакопейная статья
ПАВ — поверхностно-активное вещество
ПВП — поливинилпирролидон
ПВХ — поливинилхлорид
ПКУ — предметно-количественной учет
ППК — паспорт письменного контроля
Сас«а4е5-Лесхас...
ИЗО — полпэтиленоксид
РД — разовая доза
СД — суточная доза
СДВ — сильнодействующее лекарственное вещество
ТСХ — тонкослойная хроматография
ФС — фармакопейная статья
ФСП — фармакопейная статья предприятия
ФЭ — фармацевтическая экспертиза
ЭЦ — этилнеллюлоза
Я В — ядовитое лекарственное вещество
ВВЕДЕНИЕ
За последние годы в области фармации произошли суще-
ственные изменения: действует ФЗ № 61-ФЗ «Об обращении
лекарственных средств» (от 12 апреля 2010 г. с дополнениями
2015 г.): с 1 января 2016 года согласно Приказу Минздрава
России № 771 от 29 октября 2015 г. введена в действие Го-
сударственная фармакопея Российской Федерации ХШ из-
дания; проводится гармонизация национальных фармакопеи
государств — членов Евразийского экономического союза
(ЕАЭС) в рамках Соглашения о единых принципах и пра-
вилах регулирования обращения лекарственных средств на
пространстве ЕАЭС, а также формирование Единого реестра
зарегистрированных лекарственных средств ЕАЭС и инфор-
мационных баз данных в сфере обращения лекарственных
средств; планируется поэтапное внедрение международных
и европейских стандартов в фармацевтическую отрасль.
В области среднего фармацевтического образования
тоже произошли изменения. Приказом Минобрнауки РФ от
12.05.2014 № 501 «Об утверждении федерального государ-
ственного образовательного стандарта среднего професси-
онального образования по специальности 33.02.01 Фарма-
ция» введена программа подготовки специалистов среднего
звена, которая предусматривает, что фармацевт (базовой и
углубленной подготовки) должен обладать общими и про-
фессиональными компетенциями. В результате изучения
профессионального модуля обучающийся должен знать и
уметь готовить твердые, жидкие, мягкие, стерильные, асеп-
тические лекарственные формы; проводить обязательные
виды внутриаптечного контроля качества лекарственных
средств, регистрировать результаты контроля, упаковывать и
оформлять лекарственные средства к отпуску, пользоваться
5
Ф.<рц,1Цгпп1че1цаг тшнцивд
|1110,i lOkVMCiinuincii; соо'подагь условии хранения
‘eK0,U внимании пуждаезся обеспечение
В ,|О,КИ> ...... . nc uiux учебных заведений учебной
1. .чм iiieiiiB'H V них ч к
'' кооп сражающей современный уровень развития
imcpaixрои. » ।
liaV4H0iinnpaKiu4CCKoiH|iapMaiUU .
В носоонп проведены современная киасеификацпя и
я11К1сасшы пекаре таенных форм, предетавчены сведения о
' ’.меняемых в фармацевтической .схноло. ни вспомоги гель-
них nciHcei'hax. Основные термины. определения и методы
'.u’ni.tia.inii. представленные в пособии, приведены согласно
1Ф МП ни. Посопит содержи! краткое изложение теоре-
.ичсских основ П НО!ОВПСНИЯ и проведения Обязательных
кошропя качества пекареIвенных форм. Приведены
и разоораны ренеты пноговпенпя пекареiвенных форм в
ан1счнон нрампке Каждая глава оканчивается вопросами
ДЛЯ СЛМ0ПОДГ01ОВКН
Все ымечанпя и пожспаппя по совершенствованию
cipyxiypi.! и содержания посо1>пя (>удуз приняты авюрамн с
олаголарностыо.
ГЛАВА 1.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ. ОБЩИЕ
ПОЛОЖЕНИЯ
Фирмннсп 1 ичсскяя । сх полем ми (от i рсчсскот о feehne
искусе । во, мастереi но. умение и /одпл учение, паука) что
cociанная часть фпрмацсшичсской пауки, комплекса научных
знаний об и 11.1СКППНИ. производстве, анализе лекарственных
среде.л и препаратов. Опа изучает теоретические основы
техпошн ичсских процессов и переработки лекарственных
средств (субс танций) и лечебные, профилактические, реа-
билитационные и диагностические препараты в ра «личных
лекарственных формах с оптимальной биологической до*
ступиостыо.
Задача фармацевтической технологии заключается в вы-
явлении физических, химических, механических свойств
веществ в целях определения и использования пл практике
наиболее )<|)<|)СКТИВНЫХ И ЭКОНОМИЧНЫХ lipi.'H ПЮДСТВСНИЫХ
процессов.
П/хнинооство MiKapi пнаниых срсдсмн деятельность
организаций производителей лекарственных средств на
одной, на нескольких или пн всех стадиях технологического
процесса, а также дсягслыюсть но хрипению и реализации
произведенных лекаре. венных среде >в
Hh'oiiif/eiii-iiue деятельность по изготовлению пеккр-*
СТВСП11ЫХ средств, Осуществляема» ЛПТСЧИЫМИ ОрГЯНИЗЙЦИ-
ями, ветеринарными аптечными орпшишпиями. подиви-
дуальными предпринимателями, имеющими лицензию на
фармацевтическую деятельность, по рецептам ни лекарствен-
ные препараты, по требованиям медицинских организаций,
встсринмриых оргипизмцнй, в соответствии с правилами
1
Фармацевтическая технология
изготовления и отпуска лекарственных препаратов, утверж-
денными уполномоченным федеральным органом исполни-
тельной власти.
1.1. Основные термины
и определения
Основные термины и определения, используемые в по-
собии, приведены согласно ОФС «Лекарственные формы»
ГФ XIII изд?
Лекарственные средства—вещества или их комбинации,
вступающие в контакт с организмом человека или животного,
проникающие в органы, ткани организма человека или живот-
ного, применяемые для профилактики, диагностики (за ис-
ключением веществ или их комбинаций, не контактирующих
с организмом человека или животного), лечения заболеваний;
для реабилитации; для сохранения, предотвращения или пре-
рывания беременности, полученные из крови, плазмы крови,
из органов, тканей организма человека или животного, расте-
ний, минералов методами синтеза или с применением биоло-
гических технологий. К лекарственным средствам относятся
фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Лекарственные препараты — лекарственные средства в
виде лекарственных форм, применяемые для профилактики,
диагностики, лечения заболеваний, реабилитации, для со-
хранения, предотвращения или прерывания беременности.
Лекарственная форма — состояние лекарственного пре-
парата, соответствующее способам его введения и примене-
ния и обеспечивающее достижение необходимого лечебного
эффекта.
Фармацевтические субстанции—лекарственные средства
в виде действующих веществ биологического, биотехноло-
гического, минерального или химического происхождения,
обладающие фармакологической активностью, предназна-
8
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
ченные для производства, изготовления лекарственных пре-
паратов и определяющие их эффективность.
Вспомогательные вещества—вещества неорганического
или органического происхождения, используемые в процессе
производства, изготовления лекарственных препаратов для
придания им необходимых физико-химических свойств.
Готовая продукция (готовый продукт, конечный про-
дукт) — лекарственное средство, прошедшее все этапы тех-
нологического процесса, в том числе окончательную упаковку.
Нерасфасованная продукция (ангро, или bulk product) —
лекарственное средство в крупной фасовке, в том числе в
определенной лекарственной форме, прошедшее все стадии
технологического процесса, кроме упаковки, и предна-
значенное для последующей расфасовки или производства
лекарственных препаратов.
Серия (партия) — количество лекарственного средства
или материалов одного наименования, произведенное в
одном технологическом цикле или в течение определенного
интервала времени в одних и тех же условиях и одновременно
представленное на контроль. Качество серии (партии) должно
быть удостоверено одним документом.
Нормативная документация — документ, содержащий
перечень определяемых по результатам соответствующих
экспертиз показателей качества лекарственного средства для
медицинского применения, методов контроля его качества и
установленный его производителем.
1.2. Классификация
лекарственных форм
Номенклатура лекарственных форм предназначена для
унификации наименований лекарственных форм, исполь-
зуемых при маркировке лекарственных препаратов, состав-
лении регистрационного досье лекарственных препаратов,
9
Флгмлц'члкчешя
"Инс логи»
формировании реесгра мрегмсгрированных юкарст венных
сре-кгв и информационных а< юных в сфере ооращення
wk фст венных ере в тв, а также гармони зации национальных
фирм IKOI1CII
Наименование |сьарствснной формы входит в состав
ооятагетьнои информации о лемрственном препарате,
преюстав темой пациенте и специалистам т уывоохранения
в инстру кпвях по применению лекаре 1 венных препаратов, в
официальных и справочных изданиях. иекгронных информа-
ционно-поисковых системах. Оно приводится в маркировке
лекарственною препарата и позволяет дифференцировать
iei |рственныс препараты. выпускаемые в различных лекар-
ственных форма? но под одним торговым наименованием.
Информация о лекарственной форме (главным образом ее
наименование) как часть обя апельной информации о лекар-
ственном препарате должна быть максимально стандартизо-
ванной по форме и понятной по содержанию. Наименования
лекарегвенных форм должны быть унифицированы, понятны
как трач\. так и пациенту и передавать необходимый минимум
информации о свойствах и области применения конкретного
лекарствен ного п ре пара га.
В ГФ XIII нтд все лекарственные формы иерархически
дассифицированы по: агрегатному состоянию, типу дис-
перс ной снопе мы пути введения и типу высвобождения
(табл. 1.1).
Л твердым лекарственным формам относятся таблетки,
к шсузы, порошки, гранулы, драже, пастилки, лиофилизаты,
имплантаты, карандаши, тампоны, сборы, пленки и др.
Жидкие лекарственные формы — растворы, капли, си-
ропы. суспензии, эмульсии, жидкие экстракты, настойки,
эликсиры, концентраты, шампуни, настои, отвары и др.
' мягким лекарственным формам относятся мази, кремы,
гели, линименты пасты, суппозитории, пластыри, жеватель-
ные резинки и др.
10
Глава I Ффмацсвтчь.ка.'тьпс'югия Общие полосная
Табчгща 1.1
Классификация лекарственных форм
У ровен 1. Классификационный признак
1 Чекарсд венные формы по агрегатному состоянию
Твердые Жидкие Мягкие I азообразные
-у Лекарственные формы по типу дисперсной системы
1 омогенные I етерогенные Комбинированные
з Лекарственные формы по nvm введения
ДЛЯ приема внутрь для наружного применения для местного применения для парентерального применения
4 Лекарственные формы по типу высвоооя дения
с обычным в ыс побежден нем с модифицированным высвобождением
Газообразные лекарственные формы - газы медицинские,
аэрозоли, спреи, ингаляционные лекарственные формы и др.
По типу дисперсной системы лекарственные формы могут
быть гомогенными, гетерогенными и комбинированными.
По тит высвобождения лекарственные формы могут
иметь обычное и модифицированное высвобождение. Моди-
фицированное (нестандартное) высвобождение может быть
замедленным, непрерывным, прерывистым (пульсирующим),
отсроченным и ускоренным.
По пути введения различают лекарственные формы для
приема внутрь, для наружного применения, местного при-
менения и парентеральные лекарственные формы. В зависи-
мости от пути введения и назначения лекарственной формы
в перечень испытаний ее качества включаются испытания,
отражающие при необходимости особенности данной лекар-
ственной формы.
Отнесение лекарственной формы к той или иной клас-
сификационной подгруппе определяет подходы к оценке ее
качества.
огрмзаеатимеоаятец^^
1.3. Путь введения лекарственной формы
Путь введения — способ доставки лекарственного сред-
ства в организм человека или животного. Учитывая, что
альтернативных путей (способов) введения у одного ле-
карственного препарата может быть несколько, применяют
следующие обобщения.
Термин «для приема внутрь» означает способ применения
путем проглатывания после помещения в полость рта.
Под наружным применением понимается нанесение ле-
карственного препарата на неповрежденную и/или повреж-
денную кожу (в т. ч. раневые и/или ожоговые поверхности) и/
или волосы и/или ногти. Термин «для наружного применения»
используется для лекарственных форм, предназначенных
для одного или нескольких указанных выше способов при-
менения. Исключение составляют лекарственные формы «лак
для ногтей» (вместо «для наружного применения» конкрети-
зируется место нанесения) и «шампунь» (термин не требует
конкретизации способа применения).
Под местным применением понимается нанесение лекар-
ственного препарата на слизистые оболочки (в т. ч. глазное,
назальное, ректальное, вагинальное применение, нанесение
на десны, слизистую оболочку полости рта и др.), а также
введение в наружный слуховой проход. Термин «для местного
применения» используется в случаях, когда лекарственная
форма предназначена для трех и более путей введения, отно-
сящихся к местному применению. Например, если мазь пред-
назначена для назального и ушного применения, а также для
нанесения на десны, рекомендуемым наименованием лекар-
ственной формы является «мазь для местного применения».
Данный термин используется в случаях, если в инструкции по
применению лекарственного препарата указывается нанесе-
ние на слизистые оболочки без их конкретизации. В случаях
12
(rMi 1 фэр*ииеггичесх»техмажхия. Облле по/хжеиия
одного или двух путей введения, относящихся к местному
применению, в наименовании лекарственной формы указыва-
ются эти пути введения, например, «мазь ректальная», «гель
глазной и ушной».
В наименовании лекарственных форм для местного при-
менения при лечении заболеваний полости рта в случаях, если
лекарственная форма предназначена для трех и более путей
введения, например периодонтальный, зубной, нанесение
на десны, нанесение на слизистую оболочку полости рта и
др., используется термин «стоматологический» (например,
«гель стоматологический»). В случаях одного или двух путей
введения указываются эти пути введения, например, «паста
зубная», «мазь для нанесения на десны и периодонтальная».
Термин «для инъекций» является обобщающим для ле-
карственных форм, предназначенных для инъекционных
путей введения. Данный термин используется в случае, если
лекарственный препарат имеет три и более альтернативных
инъекционных путей введения. Например, если раствор
предназначен для внутривенного, внутриартериального,
внутримышечного и подкожного введения, используется
наименование «раствор для инъекций». В случаях одного или
двух инъекционных путей введения в наименовании лекар-
ственной формы указываются эти пути введения, например,
«раствор для подкожного введения», «эмульсия для внутри-
венного и внутримышечного введения». В ряде случаев для
формирования комбинированного наименования допустимо
объединение нескольких внутрисосудистых путей введения
(внутривенное, внутриартериальное, внутрикоронарное)
термином «внутрисосудистое введение».
Термин «для инфузий» используется для лекарственных
форм, предназначенных, как правило, для медленного, часто
капельного введения в больших объемах в циркулирующий
кровоток с помощью инфузионных систем. Данный термин
без уточнения пути введения обозначает внутривенную инфу-
Фармацевтическая технолп^,.,
зию в других случаях к наименованию добавляется допол-
нительный признак пути введения, например, «раствор для
подкожных инфузий» В тех случаях, когда один и лот же путь
введения может быть осуществлен как инфузионным, так и
инъекционным способом, термин «для инфузий» не использу-
ется. Например, сети раствор предназначен для инфузионного
и инъекционного (струйного, болюсного и др.) введения в
вену, рекомендуемым наименованием лекарственной формы
является «раствор для внутривенного введения».
Комбинированные наименования для инъекционных и
инфузионных лекарственных форм также формируются с
учетом вышеизложенных принципов, например:
если раствор вводится внутримышечно инъекционно
и внутривенно инфузионно, рекомендуемым наименованием
лекарственной формы является «раствор для внутримышеч-
ною введения и инфузий»;
— если раст вор вводится внутримышечно и внутривенно
инъекционно и внутривенно инфузионно, рекомендуемым
наименованием лекарственной формы является «раствор для
внутримышечного и внутривенного введения»;
— если раствор вводится тремя и более инъекционными
путями (например, внутримышечно, внутривенно, подкожно
и внутрикожно) и внутривенно инфузионно, рекомендуемым
наименованием лекарственной формы является «раствор для
инъекций и инфузий».
1.4. Общие требования к производству
и изготовлению лекарственных форм
Производство лекарственных средств в различных лекар-
ственных формах должно осуществляться в соответствии с
«Правилами организации производства и контроля качества
лекарственных средств» (GMP). Правила GMP распростра-
няются на все виды лекарственных средств и устанавливают
14
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
обшие требования к организации их производства и контроля
качества, а также специальные требования к организации про-
изводства отдельных видов лекарственных средств.
Изготовление лекарственных средств в различных ле-
карственных формах должно проводиться в соответствии с
действующими требованиями к изготовлению лекарственных
средств в аптечных организациях.
Нестерильные лекарственные формы производят и из-
готавливают с использованием материалов и методов,
предотвращающих загрязнение и рост микроорганизмов и
обеспечивающих их соответствие требованиям ОФС «Микро-
биологическая чистота».
Стерильные лекарственные формы (парентеральные,
глазные, а также предназначенные для нанесения на повреж-
денную кожу и слизистые, для новорожденных) производят и
изготавливают с применением материалов и методов, предот-
вращающих загрязнение и обеспечивающих их стерильность
в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».
Управление качеством лекарственных средств включает:
— GLP (GoodLaboratory Practice)—правила надлежащей
лабораторной практики — Правила доклинической оценки
безопасности лекарственных средств, обеспечивающие из-
учение фармакологического действия препарата и возможные
побочные явления;
— GCP (Good Clinical Practice) — правила проведения
клинических испытаний;
— GMP (Good Manufacturing Practice) — правила надле-
жащей производственной практики. Их выполнение обеспе-
чивает качество лекарственных средств, которые допущены
к реализации. Следующий шаг на пути препаратов к потре-
1 бителю — оптовая торговля;
— GDP (Good Distribution Practice) — правила надле-
жащей реализации лекарственных средств. Их выполнение
гарантирует, что ЛС допущены к сбыту, продукция хранит-
15
________________Фармацевтическая технологи.
ся в зонах. Обеспечивающих сохранность и безопасность,
имеется эффективная система отгрузки и отзыва дефектной
продукции;
— GPP (Good Pharmacy Practice) правила надлежащей
аптечной практики.
Отличие лекарственных препаратов как товара состоит в
том. что у покупателя отсутствует возможность проверить
качество препарата при его приоорстении. В этих условиях
лишь система управления качеством лекарственных средств
на стадиях разработки, лабораторных и клинических ис-
пытаний, в процессе производства, хранения и реализации
позволяет гарантировать качество готового продукта.
1.4.1. Надлежащая производственная практика
(правила GMP)
Правила GMP являются обши,м руководством, устанавли-
вающим порядок организации производственного процесса и
контрольных испытаний и содержащих минимальные прак-
тические указания по правильному ведению производства.
С целью выполнения правил GMP в различных странах
создаются документы и стандарты, регламентирующие и
конкретизируюшие процесс производства.
Основные составляющие GMP делятся на материальные
и интеллектуальные факторы. К .материальным факторам
относят; помещения, системы подготовки воздуха, системы
подготовки воды, системы подготовки вакуума, технологиче-
ское оборудование. Интеллектуальные факторы: персонал,
обучение, документация, менталитет, контроль качества,
входной контроль.
Все производственные помещения классифицируются по
степени загрязненности воздуха механическими частицами
и микроорганизмами.
«Чистые» помещения—производственные помещения и/
или зоны для изготовления стерильных готовых лекарствен-
16
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
ных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию
механических частиц определенного размера и жизнеспособ-
ных микроорганизмов, сконструированные и используемые
таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение,
распространение, образование и сохранение механических
частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.
Помешения производства лекарственных средств делятся
на 4 класса по чистоте воздуха. Класс чистоты помещения —
статус «чистой» зоны или «чистого» помещения, устанавли-
вающий пределы содержания механических частиц опреде-
ленного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов
в 1 м3 воздуха. Под оснащенным состоянием помещения
подразумевается, что все системы готовы к работе, обору-
дование установлено, персонал в рабочей зоне отсутствует.
Под функционирующим состоянием подразумевается, что
все системы и оборудование находятся в рабочем состоя-
нии, персонал, выполняющий производственные функции,
присутствует.
Требования к помещениям для производства и контроля
качества лекарственных средств:
— не допускается примыкание помещений классов чисто-
ты В, С и D к наружным ограждающим конструкциям (стены
не должны быть капитальными);
— помещения классов чистоты B,CviD запрещается рас-
полагать в подвале или цокольном этаже;
— материалы для отделки чистых помещений должны
быть непылящими, устойчивыми к воздействию дезинфи-
цирующих средств;
— не допускается использование деревянных неокрашен-
ных поверхностей;
— стыки между стенами, полами и потолками должны
быть закругленной формы;
— в помещениях классов чистоты В и С должны отсут-
ствовать открытые коммуникации и воздуховоды;
17
_____________________Фармацевтическая технологи»
_____использование раковин и сливных труб в помещениях
классов чистоты В и С следует исключить,
_____ВХОд персонала в чистые помещения должен осущест-
вляться через воздушные шлюзы.
Требования к вентиляции в чистых помещениях:
— для помещений классов чистоты В и С должна быть
установлена трехступенчатая очистка воздуха; в помещени-
ях классов чистоты D — двухступенчатая очистка воздуха.
Первая ступень — фильтры грубой очистки, вторая сту-
пень — фильтры тонкой очистки воздуха, располагаются в
воздухозаборной камере. Третья ступень — НЕРА-фильтры,
установленные непосредственно в чистом помещении;
— кратность воздухообмена в помещениях классов чисто-
ты В и С должна составлять не менее 20 в час;
— в чистых помещениях поддерживается избыточное
давление. Перепад давления между соседними помещениями
разных классов чистоты составляет 10-15 Па.
При производстве нестерильных лекарственных средств
для проведения технологических операций, непосредственно
связанных с обработкой продукта (смешивание, обработка
полупродуктов, таблетирование, капсулирование, первичная
упаковка), используют помещения класса D. Контроль концен-
трации микроорганизмов проводится в функционирующем
состоянии 1 раз в две недели. Контроль запыленности воздуха
в помещениях класса D проводится в оснащенном состоянии
при аттестации чистых помещений с периодичностью 1 раз в
2 года. Постоянному контролю и регистрации подлежат кли-
матические параметры: температура и относительная влаж-
ность. Перепад давления измеряется периодически между
соседними помещениями разных классов чистоты.
Требования к оборудованию. Расположение и конструкция
оборудования должны способствовать минимизации ошибок
при его эксплуатации и позволять проводить эффективную
уборку и обслуживание во избежание перекрестного загряз-
18
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
нения продукции. Технологическое оборудование должно
иметь паспорта. Все постоянно установленные трубопроводы
должны быть четко промаркированы с указанием содержи-
мого и направления потока.
Размещение оборудования следует проводить таким обра-
зом, чтобы обслуживание и ремонт можно было проводить за
пределами чистых помещений. Оборудование, используемое
в асептических условиях, должно иметь регистрирующие
устройства для контроля параметров процесса.
Оборудование, используемое для производства только
одного вида лекарственных средств, должно очищаться таким
образом, чтобы не допустить смешения различных серий
продукта. Оборудование для производства лекарственных
средств нескольких наименований должно очищаться до
полного отсутствия в промывных водах следов действующего
вещества.
Для производства качественного продукта необходимо:
— не допускать попадания некачественного сырья и вспо-
могательного материала в производство — все сырье и мате-
риалы, прежде чем попасть в цех, получают одобрение ОКК;
— четкое исполнение всех производственных инструкций;
— документирование всего производственного процес-
са — заполнение маршрутных карт с подписью исполнителей
и ответственных за данный участок лиц и создание протоко-
лов, по которым можно проследить историю изготовления
данной серии препарата;
— соблюдение санитарно-гигиенических мероприятий —
ограничение количества людей в определенных помещениях и
препятствие попадания посторонних людей на производство,
и создание ситуации, чтобы люди все время задумывались о
том, что они делают;
— четкое планирование производственных потоков так,
чтобы не было возможности перекрестного загрязнения од-
ного продукта другим.
19
___________
Перекрестное загрязнение на предприятии предотвраща.
ется следующими мероприятиями:
_____разделением выпуска различных продуктов по поме-
щениям и по времени,
_____ношением специальной защитной одежды сотрудника-
ми всех подразделений;
— постоянными проверками отсутствия остаточных коли-
честв выпускаемого продукта на оборудовании;
— тщательностью и регулярностью уборки всех произ-
водственных помещений;
— четкой маркировкой сырья, материалов, оборудования
и помещений, чтобы не допустить перепутывания продуктов;
— недопущением присутствия неиспользуемых или за-
бракованных материалов в производственных помещениях,
регулярным уничтожением их в соответствии с инструкциями;
— проведением валидационного контроля.
Качество лекарственных средств — это совокупность
признаков, определяющих свойства готового продукта, его
соответствие предназначенному применению и основным
параметрам технологического процесса, включенным в ре-
гистрационные материалы.
1.5. Процессы в фармацевтической технологии.
Основные понятия
В фармацевтической технологии широко используются
различные машины и аппараты.
Машиной называется сочетание механизмов, осуществля-
ющих определенные целесообразные движения для преоб-
разования энергии или производства работы.
Аппарат — устройство, в котором на продукт или ис-
ходные материалы осуществляется воздействие, сопрово-
ждающееся изменением физико-химических свойств или их
агрегатного состояния (например, перколяторы, сушилки,
20
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
дистилляторы и др.). В аппарате протекают диффузионные,
тепловые, химические и другие процессы.
1.5.1. Процессы измельчения, просеивания,
смешивания
Измельчение—процесс механического деления твердых
тел на части. В зависимости от размера кусков исходного
материала (£>) и конечного продукта (d) различают два типа
измельчения: дробление и размол (порошкование). Результат
измельчения характеризуется степенью измельчения. Это
отношение линейных размеров кусков до измельчения (D) и
после него (d): i — D/d.
Несмотря на разнообразие, во всех известных измельчи-
телях используют следующие основные способы: раздавли-
вание, раскалывание, разламывание, изрезывание, распили-
вание, растирание (истирание) и удар.
Раздавливание. Механическая сила прикладывается сверху
прогрессивно, при этом поверхности рабочих элементов из-
мельчителя обычно плоские. Измельчаемое тело деформиру-
ется во всем объеме и, когда внутреннее напряжение в нем
превысит предел прочности, тело разрушается — получаются
кусочки разных размеров и формы.
Удар. Тело разрушается на части под влиянием динамично
(внезапно) действующих сил. Удар может быть осуществлен
двояко:
— по измельчаемому телу производится удар рабочими
элементами измельчителя—молотками, падающими шарами
и др.;
— измельчаемое тело само сталкивается с рабочими эле-
ментами измельчителя или другими телами в полете.
Истирание. Сила прикладывается сверху и со стороны
прогрессивно; поверхности рабочих элементов измельчителя
сферические или плоские. Тело измельчается под действием
одновременно сжимающих, растягивающих и срезающих
21
_______________________Фармацевтическая технологи.
сил В результате чего получаются порошкообразные про-
дукты.
' Раскалывание. Сила прикладывается сверху и снизу вне-
запно или прогрессивно с помощью клинообразных рабочих
элементов измельчителя. Ввиду того, что тело распадается на
части только в местах концентрации наибольших нагрузок,
получающиеся кусочки могут быть более или менее одно-
родны по размерам, но не по форме.
Разламывание. Измельчаемое тело разрушается под вли-
янием изгибающих сил, действующих навстречу друг другу,
с приложением одной верхней силы между двумя нижними.
Размеры и форма кусочков примерно такие же, как и при
раскалывании.
Изрезывание. Механическая сила прикладывается сверху,
обычно рывком; рабочие элементы измельчителя острые,
режущие (ножи). Управляемый процесс, позволяющий разде-
лить тело на части требуемых размеров, а при необходимости
и формы.
Распиливание. Сила прикладывается со стороны прогрес-
сивно. Рабочие элементы измельчителя с острой зубчатой по-
верхностью. Так же как и при изрезывании, можно получить
кусочки нужных размеров, а при необходимости — и формы.
Измельчение — энергоемкая операция, поэтому необхо-
димо стремиться к уменьшению массы перерабатываемого
продукта, руководствуясь принципом — не измельчать ни-
чего лишнего. Процесс более экономичен при использовании
машин непрерывного действия, в которых продукт, достиг-
ший требуемой степени измельчения, постоянно удаляется.
Измельчающие машины могут быть классифицированы по
различным признакам: по степени измельчения материала и
способу измельчения материала.
Просеиванием, или ситовым анализом называется про-
цесс разделения смеси зерен различных размеров при по-
средстве сит на две или более групп.
22
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения_
Ситовой анализ — это определение фракционного состава
или распределение по размерам частиц порошков и гранул
просеиванием через сита. Ситовой анализ осуществляют
просеиванием проб материала через набор стандартных
сит, размер отверстий которых последовательно уменьша-
ется сверху вниз, в результате чего материал разделяется на
фракции. Определение фракционного состава порошков и
гранул используется в технологии лекарственных средств на
различных стадиях производства.
Различают: сита плетеные, штампованные и колосни-
ковые. Материал сита должен быть индифферентным по
отношению к просеиваемому веществу. Для аналитических
процедур используют сита с квадратными отверстиями. Для
неаналитических процедур могут быть использованы также
сита с круглыми отверстиями, диаметр которых в 1,25 раза
превышает размер стороны квадратного отверстия сита соот-
ветствующего номера. Требования к степени измельченности
приводят в ФС с указанием номера сита, соответствующего
номинальному размеру стороны отверстия в микрометрах.
Использование ситового анализа имеет ряд ограничений:
— для проведения анализа требуется, как правило, доста-
точно большое количество порошка (обычно — не менее 25 г);
— метод неприменим к несыпучим или забивающим от-
верстия сита порошкообразным материалам (маслянистым,
липким, склонным к комкованию и др.);
— если исследуемые образцы гигроскопичны или, на-
против, легко теряют влагу, при проведении анализа следует
контролировать влажность и температуру окружающей среды;
— в случае анализа электризующихся веществ к образцу
следует добавлять антистатик (кремния диоксид коллоидный,
алюминия оксид и др.) в количестве до 0,5% по массе.
Ситовой анализ может использоваться для предваритель-
ной характеристики измельченности порошка, а также для
определения фракционного состава порошков или гранул.
23
_________________________Фармацевтическая техноупц
Содержание фракции выражают в виде массовой доли по-
рошка, просеянного через соответствующие сита, в про-
центах. Если указан только один номер сита, это означает,
что не менее 97% порошка проходит через указанное сито.
Для определения фракционного состава порошка собирают
набор сит с размерами отверстий, покрывающими весь диа-
пазон размеров частиц в образце. В зависимости от свойств
исследуемого порошка и поставленных задач (технологиче-
ских целей) ситовой анализ может выполняться следующими
методами: механическое просеивание, воздухоструйное про-
сеивание, звуковое просеивание.
Ситовой анализ с механическим просеиванием обычно
применяют для анализа порошков или гранул, у которых не
менее 80% частиц имеют размер более 75 мкм. Для более
мелких частиц, а также для частиц с выраженным свойством
слипаться или прилипать к поверхности сита, более подхо-
дящим является воздухоструйное или звуковое просеивание.
Разные способы просеивания дают различные результаты
ситового анализа, что необходимо учитывать при оценке ре-
зультатов испытания. Вне зависимости от выбранного метода
предварительно определяют оптимальную массу пробы и
время просеивания.
При оценке фракционного состава определяют массу каж-
дого сита с точностью до 0,1 г. Точную навеску испытуемого
вещества помещают на верхнее сито и закрывают крышкой.
Проводят просеивание любым из методов в течение уста-
новленного времени, затем осторожно (без потерь вещества)
снова взвешивают каждое сито и определяют массу вещества
на каждом из сит. Таким же способом определяют массу ве-
щества на поддоне.
При воздухоструйном просеивании испытания проводят
на каждом из отдельных сит, начиная с самого мелкого, с
единовременным использованием только одного сита. Если
оставшееся на любом из сит вещество состоит из агрегатов
24
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения_
частиц, образовавшихся в процессе просеивания, анализ
признается недействительным. В этом случае необходимо
использовать другой метод определения размера частиц.
фракционный состав порошков и гранул и распределение
частиц по размерам выражают в виде массовой доли порошка,
просеянного через сита, в процентах. При этом следует ука-
зать массу испытуемого образца, время просеивания, метод
испытания. При необходимости дополнительно указывают
условия проведения испытания (влажность, температура,
использование антистатиков, оборудование и др.).
Смешивание—процесс получения однородной смеси из
нескольких компонентов. Процесс используется в технологии
порошков, сборов, капсул, таблеток, мазей и т. д. Основная
цель смешивания —- равномерное распределение частиц ис-
ходных материалов относительно друг друга. Однородность
смеси зависит от многих факторов: размер смешиваемых
частиц, характер их поверхности, плотность, влажность,
текучесть.
1.5.2. Процессы растворения, перемешивания,
отстаивания, фильтрации,
центрифугирования
Растворение — это массо-объемный процесс, который
протекает непосредственно при контакте растворителя и
вещества. Факторы, влияющие на растворение: температура;
вязкость дисперсионной среды; поверхность контакта между
дисперсионной средой и дисперсной фазой; природа раство-
рителя; давление; гидродинамические условия.
Солюбилизация — коллоидное растворение, самопроиз-
вольное проникновение нерастворимых или малораствори-
мых низкомолекулярных веществ в водную фазу В присут-
ствии коллоидных поверхностно-активных веществ.
Стадия растворения осуществляется в аппаратах-ре-
акторах, снабженных мешалкой и теплообменником. Для
25
Фармацевтическая технология
ускорения растворения в большинстве случаев используют
нагревание.
Растворимостью вещества называется его способность
образовывать с другими веществами растворы. Сведения
о растворимости лекарственных веществ приведены в ФС.
Методика определения растворимости заключается в при-
бавлении отмеренного количества растворителя к навеске
растертого в тонкий порошок вещества при непрерывном
встряхивании в течение 10 мин при (20 ± 2) °C. Растворимость
вещества (в пересчете на 1 г вещества) выражают в следую-
щих терминах, приведенных в таблице 1.3.
Таблица 1,3
Обозначения растворимости фармацевтических
субстанций и вспомогательных веществ
Термин Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества
Очень легко растворим до 1 включительно
Легко растворим от 1 до 10 включительно
Растворим от 10 до 30 включительно
Умеренно растворим от 30 до 100 включительно
Мало растворим от 100 до 1000 включительно
Очень мало растворим от 1000 до 10 000 включительно
Практически нерастворим более 10 000
Для мехтенно растворимых веществ, требующих хчя
своего растворения более 10 мин, допускается нагревание на
водяной бане до 30 °C.
Наолюденне производят после охлаждения раствора до
комнатной температуры и энергичного встряхивания в тече-
ние 1-2 мин. Условия растворения мехленно растворимых
веществ указывают в ФС.
26
Глава 1 Фармацевтическая технология. Общие положения
Вещество считают растворившимся, если в растворе при
наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются части-
цы вещества. Для веществ, образующих при растворении
опалесцирующие растворы, соответствующее указание при-
водят в ФС.
Термин «смешивается с...» используется для характе-
ристики жидкостей, смешивающихся с указанным раство-
рителем во всех соотношениях. Если указано, что вещество
растворимо в жирных маслах, то имеется в виду, что оно рас-
творимо в любом масле, относящемся к классу жирных масел.
Растворители для растворов выбирают, исходя из свойств
и природы действующего вещества, для обеспечения отсут-
ствия возможного химического и физико-химического взаи-
модействия между растворителем и действующим веществом.
Растворитель не должен оказывать влияния на фармакологи-
ческую активность действующего вещества.
Содержание действующих веществ в растворе выражают
в процентной концентрации (массо-объемной, массовой или
объемной). При изготовлении растворов используют массо-
объемный способ приготовления.
Массо-объемная концентрация показывает долю лекар-
ственного средства или индивидуального вещества по массе
(в граммах) в общем объеме жидкой лекарственной формы.
В такой концентрации изготовляют этанольные растворы
твердых лекарственных веществ, водные и водно-этанольные
суспензии с содержанием твердых веществ менее 3%.
Концентрация по.массе показывает долю лекарственного
средства или вещества по массе (в г) в обшей массе жидкой
лекарственной формы. В концентрации по массе изготавли-
вают растворы твердых и жидких лекарственных веществ
в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе,
эмульсии, суспензии с содержанием твердых нерастворимых
веществ в концентрации 3% и более, гомеопатические лекар-
ственные формы.
27
Фармацевтически технологии
Концентрация по гюъеиу показывает долю лекарственного
вещества по объему (мл) в общем объеме жидкой лекар-
ственной формы. В объемной концентрации изготавливают
растворы (разведения) этанола (различной концентрации),
хлористоводородной кислоты и стандартных рас творов про-
мышленного изготовления, выписанных в прописи рецепта
пол условным названием.
Мно1 не процессы, протекающие в фармацевтической тех-
нологии, для интенсификации нуждаются в перемешивании
материалов Необходимо различать перемешивание в жидкой
и твердой средах
Перемешивание в жидких средах можно производить
механическими мешалками (механическое перемешивание);
циркуляцией, осуществляемой насосом (циркуляционное
перемешивание); при помощи воздуха или сжатого газа (пнев-
матическое перемешивание); в трубопроводе; с помощью
ультразвука (акустическое перемешивание).
Основной деталью любой мешалки является одна или не-
сколько различающихся по форме лопастей, закрепленных на
вращающемся валу. В зависимости от формы и устройства
лопастей различают мешалки: лопастные, пропеллерные, тур-
бинные. По числу оборотов мешалки делятся на тихоходные
и быстроходные. Отстаивание основано на разделении фаз
под действием сил тяжести. Для этого используют отстойники
периодического и' полунепрерывного действия. Отстаивание
применяется для предварительной очистки растворов.
Фильтрование растворов основано на разделении твердой
и жидкой фаз с помощью пористых перегородок (фильтров).
Фильтрование может происходить при атмосферном давлении
(под давлением гидростатического столба жидкости), при раз-
режении (под вакуумом), при избыточном давлении.
Для фильтрования растворов используют: нутч-
филыпры — их применяют в тех случаях, когда необходимо
получить чистые промытые осадки, и не используют при
28
Глам i. ф»рм«це»тичкиая топология. Общи» полтмиия
работе с легколетучими жидкостями; друк-филътры — по-
зволяют фильтровать вязкие, легколетучие и другие жидкости;
пресс-филыпры (рамные) — состоят из ряда чередующихся
пустотелых рам и плит.
Фильтрующие материалы классифицируют по: природе —
натуральные и синтетические; механизму фильтрования —
глубинные и мембранные.
Глубинные — это фильтры, в которых задержание частиц
происходит по всей глубине механическим путем в местах
пересечения волокон или в результате адсорбции. Могут быть
изготовлены из шелка, марли, лавсана, капрона, стекловолок-
на, угля и т. д.
Мембранные — тонкие, толщиной 100- 150 мкм пластины
с постоянным размером пор. Работают по принципу сита.
Изготавливают из целлюлозы, тефлона, поливинилхлорида,
акрила, нейлона и других полимеров.
В зависимости от диаметра пор фильтры используются
для следующих целей (табл. 1.4).
Таблица 1.4
Область применения фильтра в зависимости
от диаметра нор
Диаметр пор, мкм Область применения фильтра
Нс более 1.0 Бактериологическая фильтрация
1,0 10 Ультратонкая фильтрация, отделение микроорга- низмов большого диаметра
10 40 Аналитическая фильграцня
40 100 Тонкая фильтрация
100 160 Фильтрация крупных частиц, использование в качестве подложки для других фильтрующих материалов
160 500 Фильтрация очень крупных частиц
Центрифугирование основано на разделении фаз под
действием сил центробежного поля. Для разделения твердой
29
Фармацевтическая технологи,
________________________ -—-—.
и жидкой фаз применяются отстойные, фильтрующие цен-
трифуги и суперцентрифуги.
Ценэрифч гирование представляет собой процесс отстаива-
ния или фильтрования в поле центробежных сил. Развиваемые
при центрифугировании центробежные силы оказывают на
разделяемую систему гораздо большее воздействие, чем силы
тяжести и давления. Поэтому центрифугирование является
гораздо более эффективным процессом. Благодаря большой
центробежной силе твердые частицы отбрасываются к стенке,
а жидкость ближе к центру становится прозрачной и выво-
дится из барабана.
1.5.3. Тепловые процессы
Тепловыми называются технологические процессы, про-
текающие при условии подвода или отвода тепла. К тепловым
процессам относятся нагревание, охлаждение, конденсация,
испарение и др. Частным случаем испарения является процесс
выпаривания. В тепловых процессах участвуют среды, имею-
щие разные температуры. При этом тепло может передаваться
самостоятельно только в случае перепада температур, т. е. от
среды с более высокой температурой к среде с более низкой.
Среды с более высокой температурой называются горячими
теплоносителями, а среды с более низкой температурой —
холодными теплоносителями.
Теплопередача или теплообмен — процесс распростране-
ния тепла из одной части пространства в другую. Переход
тепла из одной части пространства в другую может осущест-
вляться разными путями: теплопроводностью, конвекцией и
излучением.
Теплопроводность — вид теплообмена, который происхо-
дит между частицами тела, находящимися в соприкосновении.
Частицы более нагретой части тела, сталкиваясь при коле-
бательном движении с соседними частицами, передают им
часть своей кинетической энергии, таким образом, тепловая
зо
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
энергия распространяется по всему телу. Примером тепло-
обмена теплопроводностью может служить передача тепла
через металлическую стенку.
Под конвективны» теплообмена» понимается передача
тепла соприкосновением от стенки к жидкости (или газу) и
дальнейшее распространение тепла в жидкости (или газе)
путем переноса более нагретой пристенной части жидкости.
Конвекция имеет место, например, при передаче тепла от
стенки трубы жидкости, протекающей внутри нее.
Нагревание является повседневным производственным
процессом. Прямыми источниками тепла служат дымовые
газы и электрический ток. С помощью этих источников по-
лучаются непосредственные теплоносители: горячая вода,
водяной пар, минеральные масла и некоторые специальные
теплоносители.
В процессе охлаждения жидкости и газы отдают тепло
через стенки аппаратов или трубопроводов в окружающее
пространство. Продолжительность такого охлаждения за-
висит от теплопроводности стенок аппарата и температуры
охлаждаемой жидкости.
Конденсацией называется процесс перевода пара в жидкое
состояние, проводимый путем охлаждения пара.
Процесс выпаривания состоит в том, что при помощи
нагревания некоторую часть растворителя или экстрагента
переводят в парообразное состояние и в виде пара удаляют
из жидкой среды.
В фармацевтической технологии процесс выпаривания
применяется при получении жидких и густых экстрактов и
является промежуточной операцией при производстве сухих
экстрактов. Наиболее простым способом является выпари-
вание в выпарной чаше, в которой выпариваемая жидкость
находится под атмосферным давлением. Выпарная чаша при-
меняется для удаления из растворов относительно небольшого
количества воды, например, при производстве сиропов.
31
Фармацевтическая технология
Под высушиванием понимается процесс удаления влаги из
твердых и жидких материалов. Конечным продуктом сушки
является твердое сыпучее вещество. Аппарат, в котором
происходит процесс сушки, называется сушилкой, или су-
шильным аппаратом, а совокупность сушильного аппарата
со вспомогательными аппаратами — сушильной установкой.
В зависимости от агрегатного состояния высушиваемых ве-
ществ различают сушильные аппараты для твердых веществ
и для жидкостей. По способу высушивания сушилки делятся
на контактные, конвективные и специальные.
1.5.4. Дозирование
Устройства для дозирования (отмеривания) заданных мас-
сы или объема жидких и сыпучих материалов называются до-
заторами. Дозируемый материал можно измерять в единицах
массы (г, кг) — дозаторами по массе, или в единицах объема
(мл, л, м3) — объемными дозаторами.
Производительность дозаторов выражается отношением
массы (или объема) к единице времени (кг/ч или м3/ч). Как
массовые, так и объемные дозаторы могут быть периодиче-
ского и непрерывного действия с ручным или автоматическим
управлением. Дозаторы периодического действия используют
главным.образом в технологических процессах с размеще-
нием оборудования по высоте, а дозаторы непрерывного
действия — в процессах с горизонтальным размещением
оборудования и конвейерной транспортировкой материала
По принципу действия дозаторы Moiyr быть гравитаци-
онными (обычно воронки) без принудительной подачи и с
принудительной подачей материала (ленточными, винтовыми,
тарельчатыми и другими конвейерами или плунжерными,
шестеренчатыми и др.).
К дозаторам периодического (дискретного) действия
относятся автоматические весы для сыпучего материала.
К дозаторам непрерывного действия относятся массовый
32
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения_
ленточный дозатор с электрорегулированием, шнековый, ка-
мерный вакуумный, камерный роторный дозатор порошков
в твердые капсулы и др.
1.6. Стерилизация
Стерилизация — это валидируемый процесс, использу-
емый при получении стерильных лекарственных форм для
освобождения продукта, оборудования, вспомогательных
веществ и упаковки от живых микроорганизмов и их спор.
Стерильные лекарственные формы (парентеральные,
глазные лекарственные формы, а также лекарственные фор-
мы, предназначенные для нанесения на поврежденную кожу
и слизистые, лекарственные формы для новорожденных)
производят и изготавливают с применением материалов и
методов, предотвращающих загрязнение и обеспечивающих
их стерильность.
Лекарственные формы для парентерального применения
подвергают стерилизации в соответствии с требованиями
ОФС «Стерилизация» и указаниями фармакопейных статей.
Под стерильностью понимают отсутствие жизнеспособ-
ных микроорганизмов и их спор.
По возможности продукцию стерилизуют в конечной упа-
ковке (финишная стерилизация). В случаях, когда финишная
стерилизация невозможна, используют метод мембранной
фильтрации или получение лекарственных препаратов в асеп-
тических условиях без последующей стерилизации конечного
продукта. Дополнительно возможно проводить обработку объ-
екта (например, стерилизация гамма-излучением) в конечной
упаковке. Во всех случаях упаковка и укупорочные средства
должны обеспечивать стерильность препарата в течение всего
срока годности.
Стерилизация может быть проведена одним из следующих
методов или их комбинацией.
33
Фармацевтическая технология
1 Термическиеметоды‘ насыщенным водяным паром под
давлением (автоклавирование): горячим воздухом (воздушная
стерилизация).
2 Химические.методы газами; растворами антисептиков.
3 . Стеритзация фильтрованием (через фильтры с требу-
емым размером пор).
4 . Радиационный метод стерилизации.
Эти методы применимы для инактивации бактерий, дрож-
жевых и плесневых грибов. Использование модификации или
комбинаций этих методов допускается при условии прове-
дения валидации выбранного процесса стерилизации, чтобы
обеспечить как эффективность процесса, так и целостность
продукта, упаковки и укупорочных средств.
Для всех методов стерилизации, в том числе при использо-
вании стандартных условий, для подтверждения обеспечения
необходимых условий стерилизации всей серии продукта, на
протяжении всего процесса стерилизации проводят монито-
ринг на критических стадиях производства.
1.6.1. Термическая стерилизация
1.6.1.1. Стерилизация насыщенным паром под
давлением (автоклавирование)
Стерилизацию насыщенным паром осуществляют при
температуре 120-122 °C под давлением 120 кПа и при темпе-
ратуре 130-132 °C под давлением 200 кПа. Этот метод чаще
всего применяют для водных растворов и других жидких ле-
карственных форм в герметично укупоренных, предваритель-
но простерилизованных флаконах, ампулах или других видах
упаковки. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах
(автоклавах). Стандартными условиями являются нагревание
при температуре 120-122 °C в течение 8—15 мин. Время сте-
рилизации зависит от физико-химических свойств и объема
продукта, а также используемого оборудования (табл. 1.5).
34
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Таблица 1.5
Время стерилизации для различного объема раствора
Объем продукта, мл Минимальное время стерилизации, мин
до 100 8
от 100 до 500 12
от 500 до 1000 15
Жиры и масла стерилизуют при температуре 120-122 °C
в течение 2 ч. Изделия из стекла, фарфора, металла, пере-
вязочные и вспомогательные материалы, при необходимости
санитарную технологическую одежду, стерилизуют при тем-
пературе 120-122 °C в течение 45 мин при 130-132 °C — в
течение 20 мин. Для стерилизации изделий из резины исполь-
зуют первый из указанных режимов.
Допускаются другие сочетания времени и температуры,
если предварительно доказано, что выбранный режим сте-
рилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый
уровень гибели микроорганизмов. Используемые процедуры
должны обеспечивать уровень стерильности не более 10-6.
Автоклав загружают таким образом, чтобы обеспечить од-
нородность температуры в пределах всей загрузки. В процессе
автоклавирования следует регистрировать условия процесса
стерилизации (температуру, давление и время). Температуру,
как правило, измеряют с помощью термочувствительных
элементов, помещенных в контрольные упаковки, вместе с
дополнительными термоэлементами, помещенными в са-
мые низкотемпературные места стерилизационной камеры,
которые устанавливаются заранее. Условия каждого цикла
стерилизации регистрируются, например, в виде температур-
но-временной диаграммы или другим подходящим способом.
Для оценки эффективности каждого цикла стерилизации
используют как химические (термовременные), так и био-
логические индикаторы.
35
Фармацевтическая технология
1.6.1.2. Стерилизация горячим воздухом
(воздушная стерилизация)
Для этого метода термической стерилизации стандартными
условиями являются нагревание при температуре не менее
160 °C в течение нс менее 2 ч.
Таблица 1.6
Условия стерилизации для термостойких
*> порошкообразных веществ
Масса образца, I Температура, °C Минимальное время стерилизации, мин
до 25 180 30
200 10
от 25 до 100 180 40
200 20
от 100 до 200 180 60
200 30
Для стерилизации термостойких порошкообразных ве-
ществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, белой глины
и др.) или минеральных и растительных масел, жиров, лано-
лина, вазелина, воска и др. температуру и время стерилизации
устанавливают в зависимости от массы образца.
Таблица 1.7
Условия стерилизации для минеральных и растительных
________масел, жиров, ланолина, вазелина, воска
Масса образца, г Температура, °C Минимальное время стерилизации, мин
до 100 180 30
200 15
от 100 до 500 180 40
200 20
36
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Изделия из стекла, металла, фарфора, установки для
стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники
фильтрата стерилизуют при температуре 180 °C в течение
60 мин или при температуре 160 °C в течение 2,5 ч.
Воздушную стерилизацию при температуре более 220 °C
обычно применяют для стерилизации и депирогенизации
стеклянной упаковки. В этом случае должно быть доказано
уменьшение на три порядка количества термостойких эндо-
токсинов вместо использования биологических индикаторов.
Допускается использование сочетаний времени и темпера-
туры, если предварительно доказано, что выбранный режим
стерилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый
уровень гибели микроорганизмов. Используемые процедуры
должны обеспечивать уровень обеспечения стерильности не
более 10'6.
Воздушную стерилизацию проводят в специальном сухо-
жаровом шкафу с принудительной циркуляцией стерильного
воздуха или на другом оборудовании, специально предназна-
ченном для этих целей. Стерилизационный шкаф загружают
таким образом, чтобы обеспечить однородность температуры
в пределах всей загрузки. Температуру в стерилизационном
шкафу, как правило, измеряют с помощью термочувстви-
тельных элементов, помещенных в контрольные упаковки,
вместе с дополнительными термоэлементами, помещенны-
ми в самые низкотемпературные места стерилизационного
шкафа, которые устанавливаются заранее. В ходе каждого
цикла стерилизации регистрируют температуру и время. Для
оценки эффективности каждого цикла стерилизации возмож-
но использование как химических (термовременных), так и
биологических индикаторов.
1.6.2. Химическая стерилизация
Химическую стерилизацию проводят газам или раство-
рами.
37
Фзс«аде«-»,есча!: -ехммош
1.6.2.1. Газовая стерилизация
Стеоклнзаши газом применяется только в случае, если не
wcn-T быть использованы другие методы. При этом способе
стеги-лиззгии должно быть обеспечено проникновение газа и
ядап! в стесплдзуемын ироду кт, а также последу юшая дегаза-
_ns и \далекие продуктов разложения газа в стерилизуемом
кте до уровня. не вызывающего токсического эффекта
лт . применении лекарственного средства.
* ~ ч
Гтурит;гг?.7-ию газом проводят в газовых стерилизаторах
или хшкроанаэростзтах (портативный аппарат), оборудован-
ных системами подачи таза и постстерилизационной дега-
зации В качестве газа обычно используют оксид этилена.
В связи с его высокой пожароопасностью допускается его
смешивание с каким-либо инертным газом.
Стерилизацию газом проводят при следующих режимах:
—оксид этилена: стерилизующая доза 1200 мг/дм3, темпе-
ратура не менее 18 ~С. относительная влажность 80%, время
выдержки — 16 ч (портативный аппарат);
— смесь оксида этилена и бромистого метила (1:2.5):
а) стерилизующая доза 2000 мг/дм5, температура 55 °C,
ттносительная влажность 80%. время выдержки 4 ч;
б) стерилизующая доза 2000 мг/дм5, температура не менее
18 ’’С. относительная влажность 80%. время выдержки 16 ч.
Допускается использование других валидированных режи-
мов газовой стерилизации, обеспечивающих стерильность и
сохранность объекта.
I-6.2.2. Химическая стерилизация растворами
Химическую стерилизацию проводят растворами анти-
септиков (водорода пероксид и надкислоты). Эффективность
стерилизации растворами антисептиков зависит от концентра-
ции активно действующего вещества, времени стерилизации
и температуры стерилизующего раствора.
38
Глава 1 Фармацевтическая технолс-кя. Общие положения
При стерилизации 6% раствором водорода пероксида
температура стерилизующего раствора должна быть не
менее 18 °C. время стерилизации — 6 ч; при температуре
50 °C —3 ч.
При стерилизации 1% раствором дезоксона-1 (по надуксус-
ной кислоте) температура стерилизующего раствора должна
быть не менее 18 °C. время стерилизации 45 мин.
Химическую стерилизацию растворами антисептиков
проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или
емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном
погружении изделия в раствор на время стерилизации. После
этого изделие промывают стерильной водой в асептических
условиях. Метод стерилизации растворами антисептиков
применяют для изделий из полимерных материалов, резины,
стекла, коррозийно-стойких металлов.
1.6.3. Стерилизация фильтрованием
Некоторые действующие вещества и лекарственные пре-
параты, которые не могут быть подвергнуты финишной сте-
рилизации ни одним из описанных выше методов, могут быть
простерилизованы с использованием мембранных фильтров.
Такие продукты требуют соблюдения специальных мер предо-
сторожности. Производственный процесс и производственная
среда должны обеспечивать минимальный риск микробного
загрязнения и требуют регулярного мониторинга. Оборудо-
вание, упаковка, укупорочные средства и, по возможности,
ингредиенты следует подвергать соответствующей стерилиза-
ции. Рекомендуется проводить фильтрацию непосредственно
перед наполнением упаковки. Операции, следующие за филь-
трацией, проводят в асептических условиях.
Предварительную фильтрацию осуществляют через
мембранные фильтры с размером пор не более 0,45 мкм.
Затем растворы пропускают через мембранные фильтры с
номинальным размером пор не более 0,22 мкм, способные
39
Фармацевтическая технологи»
задерживать не менее 107 микроорганизмов Pseudomonas
diminuta на квадратный сантиметр поверхности. Допускает-
ся использование других типов фильтров, обеспечивающих
такую же эффективность фильтрации.
Пригодность мембранных фильтров устанавливают путем
микробиологических испытаний с использованием соответ-
ствующих микроорганизмов.
1.6,4. Получение лекарственных препаратов
в асептических условиях без последующей
стерилизации конечного продукта
Целью получения лекарственных препаратов в асепти-
ческих условиях без последующей стерилизации конечного
продукта является сохранение стерильности препарата с ис-
пользованием компонентов, каждый из которых был предвари-
тельно простерилизован одним из вышеописанных методов.
Это достигается путем проведения процесса в помещениях
определенного класса чистоты, а также использования усло-
вий и оборудования, обеспечивающих стерильность.
В асептических условиях могут осуществляться: процесс
наполнения упаковки, укупорка, асептическое смешивание
ингредиентов с последующим асептическим наполнением
и укупоркой. Для сохранения стерильности ингредиентов и
готового продукта в ходе производственного процесса особое
внимание уделяют состоянию производственной среды; пер-
соналу; критическим поверхностям; стерилизации упаковки и
укупорочных средств и передаточным процедурам; предельно
допустимому времени хранения продукта до момента напол-
нения конечной упаковки.
Перед выпуском каждой серии продукта, простерилизо-
ванного фильтрованием и/или изготовленного в асептических
условиях, проводят испытания стерильности на соответству-
ющем количестве образцов.
40
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
1.6.5. Радиационный метод стерилизации
Радиационный метод стерилизации осуществляют путем
облучения продукта ионизирующим излучением. Данный
метод может быть использован для стерилизации лекарствен-
ного растительного сырья, лекарственных растительных
препаратов, лекарственных средств растительного проис-
хождения и др.
Для стерилизации используют у-излучение, источником
которого может быть либо радиоизотопный элемент (напри-
мер, кобальт-60), либо пучок электронов, подаваемый со-
ответствующим ускорителем электронов. Для этого метода
стерилизации дозу поглощения устанавливают от 10 до 50 кГр.
Допускается использование других доз, если предварительно
доказано, что выбранный режим обеспечивает необходимый
и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов.
Используемые процедуры и меры предосторожности должны
обеспечивать уровень стерильности не более 10‘6.
Преимуществом радиационной стерилизации является ее
низкая химическая активность и легко контролируемая доза
излучения, которая может быть точно измерена. Радиационная
стерилизация проходит при минимальной температуре, однако
могут быть ограничения при использовании некоторых типов
стеклянной и пластиковой упаковки.
1.7. Оценка качества лекарственных средств
Контроль качества — проведение испытаний на соот-
ветствие требованиям НД. Оценку качества лекарственных
препаратов в различных лекарственных формах проводят,
как правило, по показателям качества, характеризующим
конкретную лекарственную форму, а также по показателям
качества действующего вещества и, при необходимости, вспо-
могательного вещества данного лекарственного препарата.
41
1.7.1. Отбор проб
лекарственных средств
Отбор проб (выборок) произведенных лекарственных
средств и материалов, используемых в процессе их производ-
ства (изготовления) или характеризующих стадии технологи-
ческого процесса производства, проводится в соответствии с
утвержденной процедурой отбора проб.
Отбор проб произведенных лекарственных средств и
лекарственного растительного сырья и лекарственных рас-
тительных препаратов осуществляют в соответствии с требо-
ваниями ОФС "Отбор проб» и «Отбор проб лекарственного
растительного сырья и лекарственных растительных пре-
паратов».
Выборка (проба) — одна или несколько выборочных еди-
ниц, отобранных в соответствии с установленной процедурой
выборки из генеральной совокупности.
Выборочная единица — определенное количество лекар-
ственных средств или материалов, образующее единство и
взятое из одного места в одно время для формирования части
выборки.
Деление пробы — процесс отбора одной или нескольких
проб из пробы нештучной нерасфасованной продукции
1йким способом, как нарезание, механическое деление или
квартование.
Образец (для испытании) (выборка конечная (финаль-
ная))— определенное количество конкретного лекарственного
средства или материала, используемое в качестве представи-
теля этих объектов при испытании.
Объединенная проба — это проба лекарственного сред-
ства или материалов, получаемая объединением нескольких
точечных проб, взятых из этого же лекарственного средства
или материалов, предназначенная для проведения испытаний
на соответствие требованиям НД.
42
Г-лза 1. Оломаце?-игрека? гех-ого'ир_ Обдие положено_
Отбор проб—действия по изъятию (выборке) проб лекар-
ственных средств и материалов для проведения их испытаний
на соответствие требованиям НД или иных целей.
Проба—определенное количество лекарственных средств
и материалов, отобранных из контролируемой серии (партии).
Отбору проб подлежат: лекарственные препараты (серия);
промежуточная продукция на критических стадиях процесса
производства/изготовления; вспомогательные вещества; упа-
ковочные и печатные .материалы.
Пробы отбирают только из неповрежденных, укупоренных
и упакованных согласно НД упаковочных единиц. Готовая
продукция и материалы в поврежденной упаковке, не соот-
ветствующей требованиям НД, должна быть отклонена.
1.7.2. Показатели оценки качества
лекарственного
препарата
К показателям, которые являются обязательными для
оценки качества лекарственного препарата независимо от ле-
карственной формы, относятся «Описание», «Подлинность»,
«Количественное определение», «Микробиологическая чи-
стота» (для нестерильных лекарственных форм) и «Стериль-
ность» (для стерильных лекарственных форм).
Описание. Приводят сведения, которые наиболее полно
характеризуют требования, предъявляемые к внешнему виду
и органолептическим характеристикам (цвет, запах) лекар-
ственного препарата в данной лекарезвенной форме.
Подлинность. Проводимые испытания определяются
составом лекарезвенного препарата: действующими, реже
вспомогательными веществами (антимикробными консерван-
тами, ант иоксидантами, стабилизаторами и др.), входящими
в состав лекарственного препарата. Для оценки подлинности
рекомендуется сочетание физико-химических (ВЭЖХ, ГХ,
ТСХ и др.) и химических методов анализа.
43
Фармацевтическая технология
Количественное определение. Данное испытание, как и
определение подлинности, зависит от состава лекарственного
препарата: действующих и вспомогательных веществ. Для
количественного определения рекомендуется использовать
физико-химические (ВЭЖХ, спектрофотометрия) и химиче-
ские методы анализа (титриметрия), допускается применение
других фармакопейных методов анализа.
Если не указано иначе в ФС или НД. содержание опреде-
ляемых веществ выражается в мг или ЕД в одной дозе для
дозированных лекарственных форм или в 1 г (мл) препарата
для недозированных форм.
При введении в состав лекарственных препаратов анти-
микробных консервантов, метод определения и критерии
оценки их эффективности должны соответствовать требо-
ваниям ОФС «Определение эффективности антимикробных
консервантов».
Показатели качества лекарственного препарата могут опре-
деляться способом его производства (например, использова-
ние органических растворителей) и свойствами действующего
вещества (способность к образованию изомеров, продуктов
распада и др.).
Содержание остаточных органических растворителей
в лекарственном препарате оценивают в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
В случае возможного наличия примесей в составе лекар-
ственного препарата (например, в результате накопления
примесей (продукты деструкции) в процессе хранения ле-
карственного препарата) контролируют их содержание по
показателю «Родственные примеси».
Для отдельных лекарственных форм могут быть выделены
характерные показатели качества.
Однородность дозирования. Целью испытания на одно-
родность дозирования является контроль равномерности
распределения действующего вещества по отдельно взятым
44
Глаы 1. Фармацевтическая технология. Общие положения_______
единицам дозированной лекарственной формы (таблеткам,
капсулам, суппозиториям и др.). Результаты этого испытания
позволяют количественно оценить показатели, характери-
зующие разброс в содержании действующего вещества по
отдельно взятым единицам испытуемого дозированного
препарата. Испытание на однородность дозирования приме-
нимо к дозированным лекарственным формам, содержащим
как одно, так и несколько действующих веществ. Данному
испытанию обычно не подвергают поливитаминные лекар-
ственные препараты; лекарственные препараты, содержащие
микроэлементы; содержащие активные компоненты рас-
тительного или животного происхождения и другие препа-
раты при наличии соответствующего обоснования, а также
суспензии, эмульсии, гели, предназначенные для наружного
применения. Испытание на однородность проводят количе-
ственно. определяя содержание действующего вещества по
отдельности в каждой отобранной для испытания единице
препарата. Этот способ применим для любых дозирован-
ных лекарственных форм. Другой способ включает точное
определение массы нетто каждой отобранной для испытания
единицы препарата. При отсутствии специальных обоснова-
ний, способ применим для оценки однородности дозирования
действующего вещества при его содержании в препарате
>25 мг и массовой доле >25%. Условиями, определяющими
возможность применения этого способа, являются равно-
мерное распределение действующего вещества по массе
испытуемого препарата и предусмотренное в ФС исполь-
зование навесок усредненной пробы при количественном
определении действующего вещества.
Однородность массы дозированных лекарственных форм
относится к дозированным лекарственным формам (таблет-
кам, капсулам, суппозиториям и др.) и однодозовым лекар-
ственным формам в индивидуальных упаковках (гранулам,
порошкам, лиофилизатам и др.). Испытание не применяют в
45
Фармацевтическая технология
случае, если для всех действующих веществ лекарственной
формы проводят испытание на однородность дозирования.
Испытание проводят на 20 единицах дозированной ле-
карственной формы или содержимом 20 индивидуальных
упаковок однодозовых лекарственных форм, отобранных
случайным образом.
Если не указано иначе в ФС, данное испытание не прово-
дят для поливитаминных лекарственных препаратов и для
лекарственных препаратов, содержащих микроэлементы.
Определяют среднюю массу взвешиванием 20 единиц
дозированной лекарственной формы или содержимого 20 ин-
дивидуальных упаковок однодозовых лекарственных форм:
взвешивают каждую единицу в отдельности с точностью до
0,001 г, если не указано иначе в ФС, и рассчитывают среднюю
массу.
Лекарственную форму считают выдержавшей испыта-
ние, если не более двух индивидуальных масс отклоняются
от средней массы на величину, превышающую допустимое
отклонение, указанное в таблице 1.8. При этом ни одна инди-
видуальная масса не должна отклоняться от средней массы
на величину, в два раза превышающую указанное значение.
Масса (объем) содержимого упаковки. Испытания прово-
дят для недозированных лекарственных форм в соответствии
с ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки», за исклю-
чением жидких лекарственных форм для парентерального
применения и приема внутрь.
Извлекаемый объем. Испытание проводят для жидких ле-
карственных форм для приема внутрь в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Извлекаемый объем». Испытания не проводят
для лекарственных форм в однодозовых упаковках, если в ФС
или НД включено испытание на однородность дозирования.
Извлекаемый объем лекарственных форм для парентераль-
ного применения. Испытанию подвергаются лекарственные
формы для парентерального применения в соответствии с
46
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Таблица 1.8
Допустимые отклонения от средней массы дозированных
лекарственных форм
Дозированная лекарственная форма Средняя масса Допустимое отклонение, %
Таблетки без оболочки и покры- тые пленочной оболочкой 80 мг и менее 10
Более 80 мг, но менее 250 мг 7,5
250 мг и более 5
Таблетки с оболочкой, получен- ной методом дражирования Для всех случаев 15
Капсулы и гранулы без покры- тия, порошки для приема внутрь и наружного применения Менее 300 мг 10
300 кп" и более 7,5
Твердые лекарственные формы для приготовления лекарствен- ных форм для парентерального применения Более 40 мг 10
40 мг и менее’ —
Суппозитории Для всех случаев 5
'Лекарственная форма подлежит испытанию на однородность дозирова-
ния и не подлежит испытанию на однородность массы
требованиями ОФС «Извлекаемый объем лекарственных
форм для парентерального применения».
Микробиологическая чистота контролируется во всех
нестерильных лекарственных формах в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Загрязнение (контаминация) — процесс загрязнения
лекарственных средств и материалов веществами синтети-
ческого или природного происхождения, в том числе микро-
организмами.
Нестерильные лекарственные средства (НЛС) (субстан-
ции, различные формы препаратов — таблетки, капсулы,
гранулы, растворы, суспензии, сиропы, мази, суппозито-
рии и др., а также вспомогательные вещества) могут быть
контаминированы микроорганизмами. В НЛС допускается
47
Фармацевтическая технология
лимитированное количество микроорганизмов при отсут-
ствии определенных видов, представляющих опасность для
здоровья человека.
Антимикробные консерванты — это вещества органиче-
ской или неорганической природы, обладающие антимикроб-
ным действием, которые добавляют в лекарственные препара-
ты для предотвращения роста и развития микроорганизмов,
которые могут попасть в них в процессе производства или
при многократном применении. Эффективная концентрация
консерванта в готовом лекарственном препарате должна быть
ниже дозы, токсичной для человека.
Эффективность антимикробных консервантов — это
способность вещества ингибировать рост микроорганизмов
в лекарственных препаратах на протяжении срока годности.
Испытание эффективности консервантов — это процедура,
состоящая из искусственной контаминации образца ле-
карственных препаратов суспензиями определенных тест-
микроорганизмов, инкубации контаминированных образцов
при определенной температуре, отбора проб через указанные
интервалы времени и подсчета жизнеспособных клеток
микроорганизмов в 1 г (мл) лекарственных препаратов на
протяжении периода испытания, расчетов и оценки полу-
ченных результатов.
Лекарственные препараты, в состав которых входят кон-
серванты, разделены на три категории, представленные в
таблице 1.9.
Недопустимо вносить консерванты в лекарственные препа-
раты для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных
инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а
также при разовой дозе, превышающей 15 мл.
Стерильность. Лекарственные препараты, предназначен-
ные для использования на открытых ранах или на поврежден-
ной коже, лекарственные формы для новорожденных, а также
парентеральные и глазные лекарственные формы должны
48
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Таблица 1.9
Категории лекарственных препаратов, содержащих
консерванты
Категория Лекарственные препараты
I Стерильные ЛП (парентеральные; препараты для мест- ного применения, офтальмологические ЛП)
2 Нестерильные ЛП, применяемые местно, для введения в полость носа, в том числе и на слизистые оболочки
3 ЛП для приема внутрь, включая антацидные, водораство- римые или приготовленные на водной основе
быть стерильными и проходить испытание в соответствии с
требованиями ОФС «Стерильность».
1.8. Стабильность лекарственного средства
Стабильность — способность лекарственного средства
сохранять химические, физические, микробиологические,
биофармацевтические и фармакологические свойства в опре-
деленных границах на протяжении срока годности.
Долгосрочные испытания стабильности — испытания,
проводимые в соответствии с заявленными в НД условиями
хранения лекарственного средства с целью установления или
подтверждения срока годности.
Испытания стабильности методом «ускоренного старе-
ния» — испытания, проводимые при повышенной температу-
ре с целью установления или подтверждения срока годности
лекарственного средства.
Стресс-исследования—испытания стабильности в стресс-
условиях, проводимые с целью исследования вынужденного
процесса разложения (установления продуктов и механизмов
разложения) лекарственного средства.
Для некоторых лекарственных препаратов в таких лекар-
ственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и др.,
при необходимости проводят исследования по изучению вли-
49
______________________________________Фармацевтическая технолог,<п
яния на их стабильность отрицательных температур (циклы
замораживания и оттаивания). Долгосрочные испытания
проводят в рекомендованной для данного лекарственного
средства первичной и вторичной упаковке при постоянной
верхней (наиболее высокой) температуре установленного
режима хранения в течение всего заявленного срока годности
В ряде случаев проводят дополнительные испытания
при нижней температуре установленного режима хранения
(например, для мягких лекарственных форм, для которых
возможны изменения их физико-химического состояния при
пониженных температурах).
При изготовлении и хранении лекарственных препаратов
нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее
с различной скоростью и степенью проявления. Это связа-
но с уменьшением содержания действующих веществ или
снижением их фармакологической'активности, изменением
свойств лекарственных форм и т. д. Подобные изменения вли-
яют на срок годности (хранения) препаратов, который может
колебаться от нескольких часов (растворы антибиотиков) или
дней (растворы ферментов) до нескольких лет.
Протекающие в препаратах процессы можно условно клас-
сифицировать на: физические, химические и биологические.
К физическим процессам, протекающим преимущественно
при хранении, следует отнести укрупнение частиц дисперс-
ной фазы, расслаивание, изменение консистенции, испарение,
сублимацию и др.
Химические процессы протекают нередко при изготов-
лении препарата, особенно при термической стерилизации,
и сопровождаются разнообразными химическими реакция-
ми—гидролиз, омыление, окислительно-восстановительные
процессы, фотохимические и энзиматические превращения,
реже наблюдаются полимеризация и изомеризация и др.
Биологические процессы, обусловленные жизнедеятель-
ностью микроорганизмов, часто приводят к нежелательным
50
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
химическим превращениям действующих веществ, иногда—
к изменению внешнего вида лекарственной формы.
Стабильность лекарственных препаратов зависит от
многих факторов — температуры хранения, освещенности,
состава окружающей атмосферы, способа приготовления,
т. е. технологии лекарственной формы, вспомогательных ве-
ществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного
состояния, упаковки и др.
Используемые в настоящее время методы стабилиза-
ции лекарственных средств — химический и физический,
нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга.
Химические методы основаны на добавлении химических
веществ — стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов.
Физические методы базируются на защите фармацевтических
субстанций от неблагоприятных воздействий внешней среды,
применении действующих и вспомогательных веществ высо-
кой степени очистки, использовании современного техноло-
гического оснащения и результатов научных исследований в
технологии лекарственных форм (применение неводных рас-
творителей, обезвоживание препаратов, ампулирование в токе
инертных газов и др.).
1.8.1. Химические методы
стабилизации
Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана
на подавлении процесса разложения действующих веществ
за счет связывания или нейтрализации тех химических соеди-
нений, которые активируют деструкцию фармацевтической
субстанции. Такие соединения находятся в растворе в незна-
чительных количествах либо переходят в раствор из упаковки
(стекла) при его технологической обработке (стерилизации)
и хранении.
Стабильность, например, инъекционных растворов, в
первую очередь, зависит от качества исходных растворителей
51
_______Фармацевтическая технология
и фармацевтических субстанций, класса и марки стекла ам-
пул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, pH
растворов, температуры и времени стерилизации, наличия
ионов тяжелых металлов, условий хранения препаратов и т. д.
Основной принцип стабилизации препаратов предусма-
тривает максимальное устранение факторов, способствующих
изменению действующих веществ.
Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекци-
онных растворах является существенным стабилизирующим
фактором. Она достигается путем добавления стабилизаторов,
которые предусмотрены в НД, а также использованием ком-
плекса технологических приемов в процессе приготовления
парентеральных растворов, о чем будет изложено дальше.
Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелатель-
ные химические реакции, создавать определенные значения
pH растворов, повышать растворимость действующих ве-
ществ или удерживать последние во взвешенном состоянии.
Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы
действующих веществ.
Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, мож-
но отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую
растворимость в растворителе, эффективность в применяемых
концентрациях, химическую чистоту, доступность.
Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность
процессов, проходящих в растворах, действующие вещества,
требующие стабилизации, можно условно разделить на три
группы:
— растворы солей, образованных слабыми основаниями
и сильными кислотами;
растворы солей, образованных сильными основаниями
и слабыми кислотами;
растворы легкоокисляющихся веществ.
52
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
1.8.2. Физические методы
стабилизации
Физические методы стабилизации направлены на макси-
мальное устранение факторов, вызывающих или ускоряющих
негативные процессы в растворах. К технологическим при-
емам повышения стабильности растворов можно отнести:
— дополнительную (специальную) очистку исходных
веществ или растворителей;
— покрытие внутренней поверхности стекла химически
стойкими пленками;
— использование оптимальных методов и режимов сте-
рилизации;
— изготовление лекарственных препаратов в виде стериль-
ных порошков или таблеток, из которых готовятся растворы;
— предварительное связывание (удаление) кислорода
в растворителях;
— розлив (ампулирование) с применением газовой за-
щиты.
Для удаления кислорода из воды можно использовать
электролитические, химические и физические методы (уда-
ление кислорода кипячением; барботажем инертными газами;
распылением воды в вакууме; дистилляцией воды в среде
углекислого газа или азота). В некоторых случаях возможно
использование органических смол для связывания раство-
ренного кислорода.
Розлив растворов в среде инертных газов. В газовом
пространстве и в растворе содержится достаточное коли-
чество кислорода, способствующее окислению растворов
действующего вещества. Для получения стабильных раство-
ров необходимо максимально заменить воздух на инертный
газ и удалить кислород из раствора, т. к. растворимость газа
в жидкости изменяется в широких пределах в зависимости от
газа, растворителя, давления и температуры. При этом раствор
53
Фармацевтическая технология
предварительно насыщается газом, ампулы непосредственно
перед заполнением и запайкой продуваются инертным газом.
В качестве инертной среды могут использоваться углекислый
газ. азот, аргон.
Влияние упаковки на стабильность лекарственного
средства. Медицинское стекло представляет собой твердый
раствор, полученный в результате охлаждения расплавлен-
ной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей.
В зависимости от качественного и количественного соотно-
шения оксидов металлов в стекле различают классы и мар-
ки медицинского стекла, обладающие различной химической
устойчивостью.
На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте
с водными инъекционными растворами во время хранения и
особенно при тепловой стерилизации в зависимости от его
марки и значения pH раствора может происходить процесс
выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла. Вы-
щелачивание — это выход из стекла преимущественно ок-
сидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря
высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению
с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По
этой причине ион натрия даже при комнатной температуре
может замещаться другими ионами. При более глубоких
процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко
перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов,
вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компо-
нентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению
величины pH раствора. Это приводит к изменениям свойств
действующих веществ, в основе которых лежат различные
химические процессы: гидролиз, окисление, восстановле-
ние, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др-
К основным факторам, оказывающим влияние на лекар-
ственный препарат после вскрытия упаковки, относятся
микробное загрязнение и физико-химическая деградация.
54
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Изменения качества лекарственного препарата могут быть
вызваны взаимодействием лекарственного средства и систе-
мы упаковки, включающей укупорочные средства. Если для
жидких лекарственных препаратов (кроме тех, что находятся в
запаянных ампулах) нельзя исключить отсутствие взаимодей-
ствия, то в испытания на стабильность включают образцы в
перевернутом или горизонтальном положениях (т. е. образцы,
которые контактируют с укупорочным средством, например,
пробкой), наряду с вертикально установленными образцами,
для определения влияния материала укупорочного средства
(пробки) на качество лекарственного препарата.
Стабильность лекарственных препаратов после восста-
новления или разведения (приготовленные с использованием
всех возможных для растворения/разведения лекарственных
препаратов растворителей, указанных в инструкции по ме-
дицинскому применению) — срок, в течение которого после
восстановления или разведения лекарственного препарата его
качество соответствует требованиям НД, и лекарственный
препарат может применяться по назначению.
1.9. Сроки годности лекарственных средств
Срок годности — период времени, в течение которого
лекарственное средство полностью отвечает всем требова-
ниям НД, в соответствии с которой оно было произведено и
хранилось.
Сроки годности лекарственных средств определяются
требованиями одноименной ОФС и распространяются на
методы определения стабильности лекарственных средств
промышленного производства, которые лежат в основе уста-
новления их сроков годности.
Для лекарственных препаратов не рекомендуется уста-
навливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты
изучения стабильности позволяют это сделать.
55
Фармацевтическая технология
Отсчет срока годности промышленной серии лекарствен-
ного средства проводят от даты выдачи разрешения на ее
реализацию (даты выпуска). При нормальных обстоятель-
ствах период до даты выдачи такого разрешения не должен
превышать 30 суток от даты производства. Если разрешение
на реализацию серии лекарственного средства выдано по
истечении установленных 30 суток от даты производства,
то началом отчета срока годности лекарственного средства
следует считать дату производства.
Дата производства лекарственных препаратов — дата
выполнения первой производственной операции, связанной
со смешиванием фармацевтической субстанции с другими
компонентами. Для фармацевтических субстанций датой
производства считается начальная дата операции по фасовке
и упаковке.
Дата выпуска — дата поступления или разрешения по-
ступления лекарственного средства в обращение.
1.10. Упаковка лекарственных
средств
Упаковка — средство или комплекс средств, обеспечи-
вающих защиту лекарственных средств от повреждения и
потерь, окружающей среды, от загрязнений, а также обе-
спечивающих процесс обращения лекарственных средств.
Различают первичную и вторичную упаковку в зависимости
от непосредственного контакта с лекарственным средством.
Упаковка групповая — упаковка, объединяющая одинако-
вые упаковочные единицы в потребительской упаковке, скре-
пленная с помощью упаковочных или обвязочных материалов.
Упаковка потребительская (вторичная) — упаковка, по-
ступающая к потребителю и обеспечивающая сохранность и
неизменность свойств лекарственного препарата в течение
установленного срока годности.
56
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Упаковочная единица—упаковка, содержащая определен-
ное количество готовой продукции.
Тара—основной элемент упаковки, предназначенный для
размещения готовой продукции и материалов.
Тара транспортная — тара, предназначенная для упа-
ковки, хранения и транспортирования готовой продукции и
материалов, образующая самостоятельную транспортную
единицу. Для лекарственных средств тара транспортная
обеспечивает транспортирование определенного количества
лекарственных средств в потребительской или групповой
упаковке (ящик, мешок, бочка, фляга).
Упаковка лекарственных препаратов, изготовленных ап-
течными организациями, должна соответствовать правилам
изготовления и отпуска лекарственных препаратов, утверж-
денным уполномоченным федеральным органом исполни-
тельной власти.
1.10.1. Классификация упаковки
К комплексу средств, образующих упаковку лекарственных
средств, относят тару, укупорочные средства, средства дози-
рования, средства доставки, вспомогательные упаковочные
средства и другие элементы упаковки, регламентированные
требованиями ФС или НД на конкретное лекарственное
средство.
Упаковки классифицируют: по степени защиты, по защите
от вскрытия (упаковка с защитой от несанкционированного
вскрытия, упаковка с контролем первого вскрытия, упаковка
с защитой от вскрытия детьми), по защите от факторов внеш-
него воздействия и др.
Хорошо укупоренная упаковка — упаковка, обеспечиваю-
щая защиту содержимого от попадания извне посторонних
твердых, жидких и газообразных веществ и/или потери содер-
жимого при обычных условиях хранения, транспортирования
и реализации.
57
___________________________Фармацевтическая технология
Плотно укупоренная упаковка — упаковка, обеспечиваю-
щая защиту содержимого от попадания извне посторонних
твердых, жидких и газообразных веществ и/или потери
содержимого, выветривания, расплывания или испарения
при обычных условиях хранения, транспортирования и
реализации.
Герметично укупоренная упаковка — упаковка, обеспе-
чивающая защиту содержимого от попадания извне посто-
ронних веществ и/или потери содержимого, обеспечивающая
непроницаемость для твердых, жидких и газообразных ве-
ществ при обычных условиях хранения, транспортирования
и реализации. Если указана плотно укупоренная упаковка,
ее можно заменить герметично укупоренной упаковкой, но
не наоборот.
Герметично запаянная упаковка — упаковка, обеспечи-
вающая герметичность с помощью расплавления материала
упаковки.
Воздухонепроницаемая упаковка — плотно укупоренная
упаковка, обеспечивающая непроницаемость для воздуха,
газов, паров и других газообразных веществ при обычных
условиях хранения, транспортирования и реализации.
Влагонепроницаемая упаковка — плотно укупоренная
упаковка, обеспечивающая непроницаемость для воды, влаги
и других жидких веществ при обычных условиях хранения,
транспортирования и реализации.
Если указана воздухе- или влагонепроницаемая упаковка,
ее можно заменить на герметично укупоренную.
Светозащитная упаковка — упаковка, обеспечивающая
защиту содержимого от действия световой энергии за счет
особенных свойств используемого упаковочного, материла
или за счет специального покрытия упаковки. Светонепро-
ницаемость упаковки также можно обеспечить, помещая
светопроницаемую упаковку внутрь подходящего светоза-
щитного материала.
58
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Изотермическая упаковка — упаковка, внутри которой
сохраняется заданная температура в течение установленного
времени.
Вакуумная упаковка — упаковка, внутреннее давление в
которой ниже атмосферного.
По количеству использований и количеству доз различают
одноразовую упаковку и многоразовую упаковку.
По механическим свойствам различают упаковку жесткую,
мягкую, хрупкую и гибкую.
Элементами упаковки являются: тара—основной элемент
упаковки, предназначенный для размещения лекарственных
средств, конструкция которого может предусматривать на-
личие укупорочных средств для создания герметичности или
замкнутого пространства, ^укупорочное средство—изделие,
предназначенное для укупоривания упаковки и сохранения ее
содержимого. Укупорочные средства имеют различный вид
(форму, внешние очертания) и тип (материал и модель). Ос-
новные виды и типы укупорочных средств: пробка, крышка,
бушон, пробка-крышка, колпачок.
Средство дозирования (дозатор, дозирующее устрой-
ство) — функциональное устройство для отмеривания (до-
зирования) заданной массы или объема лекарственного пре-
парата, которое может быть элементом укупорочного средства
(вставки-капельницы, глазные и назальные капельницы и др.)
или самостоятельным компонентом упаковки (мерные ложки/
ложечки, мерные колпачки/стаканчики, шприцевые дозаторы,
пипетки, аппликаторы вагинальные и ректальные и др.).
Градуировка средств дозирования должна быть четкой,
нестираемой. Должно гарантироваться соответствие рекомен-
дованной к приему дозы лекарственного препарата той дозе,
которая будет отмерена с помощью дозирующего устройства
упаковки и доставлена пациенту.
Насадка-дозатор—укупорочное средство, часть которого
вдавливается внутрь горловины упаковки (тары) и при на-
59
Фармацевтическая технология
----------------- “ ——— „
давливании на эластичный корпус этой упаковки (тары) обе-
спечивает принудительное истечение жидкого лекарственного
средства дозами.
Дозатор-ограничитель — функциональное устройство
упаковки, предназначенное для отмеривания жидкого ле-
карственного средства по объему и препятствующее или
затрудняющее повторное заполнение упаковки.
Средство доставки лекарственного препарата (например,
а чрочольный клапан, дозирующий клапан для аэрозолей) —
функциональное устройство, элемент упаковки (укупороч-
ного средства), обеспечивающий доставку лекарственного
препарата к месту его введения.
Защитное приспособление — элемент укупорочного сред-
ства, предохраняющий упаковку от несанкционированного
вскрытия и обеспечивающий визуальный контроль первого
вскрытия. Защитными приспособлениями упаковки являются:
диск выдвижного клапана, предохранительное кольцо, кон-
трольное стопорное кольцо, отрывной поясок, перфорация,
мембрана из фольги и т. д.
Герметизирующее приспособление — элемент укупороч-
ного средства, предохраняющий содержимое упаковки от
потери и от воздействия внешних климатических факторов
(крышки самоуплотняющиеся, крышки с герметизирующими
прокладками, крышки со вставкой из силикагеля и др.).
Упаковочный материал — любой материал, предназна-
ченный для производства упаковки и элементов упаковки
лекарственного препарата, фармацевтической субстанции,
вспомогательного вещества или промежуточной продукции.
В зависимости от наличия прямого контакта с лекар-
ственным средством (лекарственной формой) упаковочные
материалы могут быть первичными и вторичными.
Основным сырьем упаковочных материалов для лекар-
ственных средств являются стекло, полимерные материалы,
эластомерные материалы, металл, бумага, картон. Упаковоч-
60
Глава 1- Фармацевтическая технология. Общие положения_
ные материалы, состоящие из двух и более видов сырья, от-
носят к комбинированным упаковочным материалам.
Стекло является первичным упаковочным материалом
для производства одного из основных элементов упаковки
лекарственных средств — стеклянной тары.
Применяют различные марки стекла медицинского, от-
личающиеся между собой по химическому составу. Выбор
марки стекла зависит от физико-химических свойств, способа
применения и других характеристик лекарственного средства
и/или лекарственной формы, контактирующих с первичным
упаковочным материалом — стеклом.
Для парентеральных лекарственных препаратов обычно
используют бесцветное стекло, которое обеспечивает воз-
можность осуществления визуального контроля за содержи-
мым упаковки. Аналогичные рекомендации установлены в
отношении первичной упаковки из стекла для порошков для
парентерального применения. Марка стекла медицинского,
как правило, указана в ФС или НД на лекарственный пре-
парат.
Стекло марок XT иХТ-1 является химически и термически
стойким, используется для производства шприцев. Стекло
марки XT-1 также может быть использовано для производства
бутылок для хранения крови, трансфузионных и инфузионных
препаратов и ампул.
Стекло марок НС — это нейтральное стекло. Марки НС-1,
НС-1 А и НС-3 используют для производства ампул и флако-
нов, при этом стекло марки НС-3 можно использовать для
растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению
и подобным изменениям, в том числе в шприцах, а стекло
марки НС-1 —для растворов веществ, менее чувствительных
к щелочам. Бесцветное медицинское стекло марок НС-2 и
НС-2А предназначено, как правило, для производства бутылок
стеклянных для хранения крови, трансфузионных и инфузи-
онных препаратов и аэрозольных баллонов.
61
Фармацевтическая технология
Стекло марки АБ-1 — это ампульное безборное, щелочное
стекло, используемое, в основном, для производства ампул,
флаконов.
Стекло марки СНС-1 — светозащитное нейтральное
стекло для производства ампул для растворов светочувстви-
тельных веществ.
Для производства банок и флаконов, используемых в
качестве первичной упаковки лекарственных средств, не
требующих стерилизации, асептического приготовления и
не предназначенных для парентерального применения, ис-
пользуют, как правило, стекло медицинское марок МТО (ме-
дицинское тарное обесцвеченное), а для светочувствительных
веществ — окрашенное стекло марок ОС, ОС-1 (оранжевое
тарное).
Полимерные материалы могут быть первичными и вто-
ричными упаковочными материалами. Первичная полимерная
упаковка, как правило, укомплектована полимерными укупо-
рочными средствами, представляющими собой различные
конструкции крышек и пробок с дозирующими, герметизи-
рующими и другими устройствами.
Первичная полимерная упаковка для парентеральных
растворов представляет собой флакон, бутылку или пакет, по-
мещенный, в установленных случаях, в мешок из пленки по-
лимерной. По сравнению со стеклянной, полимерная упаковка
имеет некоторые преимущества: она небьющаяся, гибкая и
легкая, что особенно важно в случае выбора упаковки для па-
рентеральных растворов. Вместе с тем, при выборе упаковки
для парентеральных растворов следует учитывать свойство
полупроницаемости полимерных упаковочных материалов.
Эластомерные материалы (резина, силиконовые эласто-
меры) используются, в основном, как первичный упаковоч-
ный материал для производства укупорочных средств. Если
резиновые или силиконовые пробки являются элементом
первичной упаковки и предназначены для прямого контакта с
62
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
лекарственным средством, то необходимо иметь информацию
о наличии частиц, которые могут попасть в лекарственное
средство с поверхности пробок.
В том случае, если они представляют собой элемент
первичной упаковки инфузионных растворов в бутылках,
флаконах и предназначены для прокалывания металлической
инъекционной иглой, то необходимо учитывать такие функ-
циональные параметры пробок, как:
—проницаемость—сила, необходимая для прокалывания
эластомерной пробки;
— фрагментация — показатель количества эластомерных
частиц, образующихся в процессе прокалывания,
— самозакупорка — показатель эффективности повтор-
ной закупорки эластомерных пробок после проникновения
и удаления иглы,
— целостность закупорки упаковки — показатель эф-
фективности закупорки конкретной системы эластомерная
пробка/упаковка.
Металл (стальные и алюминиевые сплавы металлов) ис-
пользуют для производства упаковки и некоторых элементов
упаковки лекарственных средств в качестве первичного и
вторичного упаковочного материала.
Бумага используется в качестве первичного и вторичного
упаковочного материала для лекарственных средств, а также
в качестве вспомогательного упаковочного средства.
Картон чаще всего применяют как вторичный упаковоч-
ный материал при производстве вторичной (потребительской),
групповой или транспортной упаковки (коробок, пачек и др.).
1.11. Общие требования к маркировке
лекарственных средств
Маркировка — информация в виде надписей, знаков,
символов, пиктограмм, цифровых, цветовых и условных
63
Фармацевтическая технология
обозначений, наносимая на упаковку и/или этикетку, сопро-
водительные документы для обеспечения идентификации,
информирования потребителей о способах обращения с
упакованной продукцией при транспортировании и хранении,
для ускорения обработки информации при погрузочно-раз-
грузочных работах.
Маркировка лекарственных препаратов, изготовленных
аптечными организациями (экстемпоральных лекарственных
препаратов), осуществляется в соответствии с правилами
изготовления и отпуска лекарственных препаратов, утверж-
денными уполномоченным федеральным органом исполни-
тельной власти.
Маркировка может представлять собой надписи, нане-
сенные непосредственно на упаковку или на этикетку, при-
крепляемую на упаковку.
Каждая единица потребительской и групповой упаковки
должна быть снабжена этикеткой, инструкцией по примене-
нию (или листком-вкладышем) в соответствии с требованиями
ФС или НД на конкретное лекарственное средство.
Если размеры потребительской упаковки допускают, то со-
держание листка-вкладыша или инструкции по применению
может быть нанесено на упаковку.
На первичной и вторичной (потребительской) упаковке
лекарственного препарата указывается: наименование лекар-
ственного препарата (международное непатентованное, или
группировочное, или химическое, или торговое наименова-
ние), номер серии; дата выпуска (для иммунобиологических
лекарственных препаратов); срок годности; дозировка или
концентрация; объем; активность в единицах действия или
количество доз.
Дополнительно на вторичной (потребительской) упаковке
лекарственного препарата необходимо указывать: торговое
наименование лекарственного препарата; наименование
производителя лекарственного препарата; номер регистра-
64
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения___
ционного удостоверения; способ применения; лекарственную
форму; условия отпуска; условия хранения; предупредитель-
ные надписи; штриховой код.
Маркировка лекарственных средств должна содержать
следующие обязательные надписи и надписи информацион-
ного характера:
— «Хранить в недоступном для детей месте»,
— стерильные лекарственные средства должны иметь
надпись: «Стерильно»,
— лекарственные средства в качестве сывороток должны
иметь указание животного, из крови, плазмы крови, органов
и тканей которого они получены,
— вторичная (потребительская) упаковка лекарственных
средств, полученных из крови, плазмы крови, органо^ и тка-
ней человека, должна иметь надпись: «Антитела к ВИЧ-1,
ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса
гепатита В отсутствуют»,
— вторичная (потребительская) упаковка гомеопатических
лекарственных препаратов должна иметь надпись: «Гомео-
патический»,
—на первичную и вторичную (потребительскую) упаковку
радиофармацевтических лекарственных средств должен на-
носиться знак радиационной опасности.
На транспортной упаковке лекарственных средств ука-
зывается: наименование лекарственного средства; серия
лекарственного средства; дата выпуска; количество вторич-
ных (потребительских) упаковок лекарственного средства;
наименование производителя лекарственного средства, его
местонахождение (адрес, в том числе страна и (или) место
производства лекарственного средства); срок годности; усло-
вия хранения и транспортирования (перевозки).
65
Фармацевтическая технология
1.12. Хранение лекарственных средств
Хранение — процесс хранения лекарственных средств до
момента их использования в пределах установленного срока
годности, являющийся составной частью обращения лекар-
ственных средств.
Общие требования к хранению фармацевтических субстан-
ций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов
устанавливает ОФС «Хранение лекарственных средств». Они
распространяются на все организации, в которых имеет место
хранение лекарственных средств.
Хранение лекарственного растительного сырья и лекар-
ственных растительных препаратов осуществляется в соот-
ветствии с ОФС «Хранение лекарственного растительного
сырья и лекарственных растительных препаратов».
1.12.1. Общие требования к помещениям для хранения
лекарственных средств
Хранение лекарственных средств осуществляют в предна-
значенных для этих целей помещениях. Устройство, состав,
размеры площадей помещений для хранения, их эксплуатация
и оборудование должны обеспечивать надлежащие условия
хранения различных групп лекарственных средств.
Комплекс помещений для хранения должен включать:
— помещение (зону) приемки, предназначенное для рас-
паковки и приема упаковок с лекарственными средствами и
их предварительного осмотра;
— помещение (зону) для отбора проб лекарственных
средств в соответствии с требованиями ОФС «Отбор проб»;
— помещение (зону) для карантинного хранения лекар-
ственных средств;
помещения для лекарственных средств, требующих
особых условий хранения;
66
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
— помещение (зону) для хранения забракованных, воз-
вращенных, отозванных и/или лекарственных средств с ис-
текшим сроком годности. Указанные лекарственные средства
и места их хранения должны быть четко обозначены. Зона
хранения выделяется в общем помещении для хранения при
отсутствии отдельного изолированного помещения.
Отделка помещений для хранения лекарственных средств
должна отвечать действующим санитарно-гигиеническим
требованиям, внутренние поверхности стен и потолков долж-
ны быть гладкими, допускающими возможность проведения
влажной уборки.
В каждом помещении для хранения поддерживают кли-
матический режим, соблюдая установленные температуру
и влажность воздуха. Необходимый воздухообмен в поме-
щениях для хранения создается с помощью кондиционеров,
приточно-вытяжной вентиляции или другого оборудования.
Естественное и искусственное освещение в помещениях для
хранения должно обеспечивать точное и безопасное осу-
ществление всех выполняемых в помещении операций. При
необходимости создают защиту от солнечного излучения.
Помещения для хранения оснащают необходимым ко-
личеством поверенных в установленном порядке средств
измерений (термометрами, гигрометрами, психрометрами
и др.) для контроля и регистрации температуры и влажности,
осуществляемых не реже 1 раза в сутки. Средства измерений
размещаются на расстоянии не менее 3 м от дверей, окон и ото-
пительных приборов в доступном для считывания показаний
месте, на высоте 1,5—1,7 м от пола. При этом их рекомендуется
размещать в местах, где имеется наибольшая вероятность
колебаний температуры и влажности или наиболее часто на-
блюдаются отклонения от требуемых параметров.
Помещения для хранения оборудуют достаточным коли-
чеством шкафов, сейфов, стеллажей, подтоварников, поддо-
нов. Оборудование должно находиться в хорошем состоянии
67
Фармацевтическая технология
И быть чистым. Стеллажи, шкафы и другое оборудование
устанавливают таким образом, чтобы обеспечить доступ к
лекарственным средствам, свободный проход персонала и,
в случае необходимости, доступность погрузочно-разгру-
зочных работ, а также доступность оборудования, стен, пола
помещения для уборки.
В помещениях для хранения поддерживают надлежащий
санитарный режим, обеспечивая периодичность и методы
уборки помещений в соответствии с требованиями НД. Ис-
пользуемые санитарно-дезинфицирующие средства должны
быть безопасными. Специальные инструкции по уборке раз-
литых или рассыпанных лекарственных средств призваны
обеспечивать полное устранение и предотвращение загряз-
нения других лекарственных средств.
При выполнении работ в помещениях для хранения сотруд-
ники должны носить специальную одежду и обувь, соблюдать
правила личной гигиены.
В помещениях для хранения лекарственные средства раз-
мещают в соответствии с условиями хранения, указанными в
ФС, или с учетом их физико-химических и опасных свойств,
фармакологического и токсикологического действия, вида
лекарственной формы, способа применения, агрегатного
состояния. При использовании компьютерных технологий
допускается размещение лекарственных средств по алфавит-
ному принципу, по кодам.
Стеллажи, шкафы, полки, предназначенные для хранения,
должны быть идентифицированы. Также необходимо иденти-
фицировать хранящиеся лекарственные средства с помощью
стеллажной карты, при использовании компьютерных техно-
логии с помощью кодов и электронных устройств.
При ручном способе разгрузочно-погрузочных работ вы-
сота укладки лекарственных средств не должна превышать
1,5 м. При использовании механизированных устройств при
проведении разгрузочно-погрузочных работ возможно хране-
68
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения_____
ние в несколько ярусов. При этом общая высота размещения
на стеллажах не должна превышать возможности погрузочно-
разгрузочных механизмов.
Лекарственные средства в помещениях для хранения раз-
мещают в шкафах, на стеллажах, подтоварниках, поддонах
и др. Не допускается размещение их на полу без поддона.
Поддоны могут располагаться на полу в один ряд или на
стеллажах в несколько ярусов, в зависимости от высоты
стеллажа. Не допускается размещение поддонов в несколько
рядов по высоте без использования стеллажей. При создании
условий хранения отдельно взятого лекарственного средства
руководствуются требованиями, указанными в ФС или НД.
Хранение лекарственных средств осуществляется в упа-
ковке (потребительской, групповой), соответствующей требо-
ваниям НД при относительной влажности не более 60 ±5%
в зависимости от соответствующей климатической зоны (I,
II, III, IVA, IVE). В таблице 1.10 приведены средние значения
температуры и влажности, соответствующие четырем клима-
тическим зонам, на которые разделена планета.
Таблица 1.10
Средние значения температуры и влажности в
климатических зонах
Наименование климатической зоны Температу- ра,”С Относительная влажность, %
Зона I — умеренный климат 21 45
Зона II — субтропический климат с возможной высокой влажностью 25 60
Зона III — жаркий и сухой климат 30 35
Зона IVA — жаркий и влажный климат 30 65
Зона IVB — жаркий и очень влаж- ный климат 30 75
Лекарственные средства следует хранить так, чтобы
не допустить их загрязнения, смешивания и перекрестной
69
Фармацевтическая технология
контаминации. Необходимо избегать посторонних запахов в
помещениях для хранения.
В организации должна быть внедрена система учета лекар-
ственных средств с ограниченным сроком годности. Если на
хранении находятся нескольких серий одного наименования
лекарственного средства, то для использования в первую оче-
редь должно быть взято то, срок годности которого истекает
раньше, чем у других.
Забракованные лекарственные средства должны быть
идентифицированы и храниться в соответствующем поме-
щении (зоне) в условиях, не допускающих их несанкциони-
рованного использования.
1.12.2. Особенности хранения отдельных групп
лекарственных средств
Лекарственные средства, обладающие опасными свой-
ствами (огнеопасные, взрывоопасные, радиофармацевти-
ческие, едкие, коррозионные, газы сжатые и сжиженные и
др.), следует хранить в специально устроенных помещениях,
оборудованных дополнительными средствами безопасности
и охраны. При хранении необходимо обеспечить сохранность
и заявленное качество лекарственных средств, предотвратить
возможность проявления ими своих опасных свойств и создать
безопасные условия труда сотрудников, осуществляющих
работу с ними.
При устройстве помещений и организации хранения опас-
ных, наркотических и психотропных лекарственных средств
руководствуются требованиями федеральных законов и нор-
мативных правовых актов РФ.
При хранении лекарственных средств, требующих защи-
ты от влияния факторов внешней среды (света, температуры,
атмосферного состава воздуха и др.), обеспечивают указанный
в ФС или НД режим хранения. Отклонения от регламенти-
руемых условий допускаются однократно только на кратко-
70
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
срочный период (не более 24 ч), если при этом специальные
условия, например, постоянное хранение в холодном месте,
не оговорены отдельно.
Лекарственные средства, которые под действием свето-
вой энергии могут изменять свои свойства (окисляться, восста-
навливаться, разлагаться, изменять свой цвет и т. п.), являются
фото- или светочувствительными; лекарственные средства,
устойчивые к действию света,—фопюстабильными. Влияние
световой энергии может проявляться в воздействии прямых
солнечных лучей, рассеянного света видимой области свето-
вого спектра и излучения ультрафиолетовой области.
Лекарственные средства, требующие защиты от дей-
ствия света, хранят в помещениях или специально обору-
дованных зонах, обеспечивающих защиту от естественного
и искусственного освещения. Фармацевтические субстанции,
требующие защиты от действия света, следует хранить либо
в упаковке из светозащитных материалов, либо в темном
помещении или шкафах. В качестве упаковки особо чувстви-
тельных к свету фармацевтических субстанций используется
тара, которую необходимо оклеить черной светонепрони-
цаемой бумагой и маркировать «Хранить в защищенном от
света месте».
Светочувствительные лекарственные препараты упаковы-
ваются в светозащитную вторичную (потребительскую) упа-
ковку и/или должны храниться в защищенном от света месте.
Лекарственные средства, которые при контакте с
водой, влагой могут выделять газы и т.п., являются влаго-
чувствительными, и их маркировка, как правило, содержит
указание: «Хранить в сухом месте». При их хранении не-
обходимо создать условия, чтобы относительная влажность
воздуха не превышала 50% при комнатной температуре (при
нормальных условиях хранения) или эквивалентном давле-
нии паров при другой температуре. Выполнение требования
также предусматривает хранение влагочувствительного
71
Фапмацевтаческая технолог»
средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой)
потребительской упаковке, обеспечивающей указанную
зашип и соблюдение условий хранения при обращении
лекарственного средства.
Для поддержания низкого содержания влаги при хранении
в остановленных случаях используют осушающие вещества
при условии исключения их прямого контакта с лекарствен-
ным средством.
Лекарственные средства с гигроскопическими свойствами
необходимо хранить при относительной влажности не более
50° о в \паковке. представляющей собой тару стеклянную,
герметично укупоренную, или в упаковке с дополнительной
зашитой, например в мешке из полиэтиленовой пленки.
Некоторые группы лекарственных средств изменяют свои
свойства под втиянием газов атмосферного воздуха, таких как
кислород или углерода диоксид. Для обеспечения их защиты
от воздействия газов хранение осуществляют в герметичной
упаковке из материалов, непроницаемых для газов. Упаковка,
по возможности, должна быть заполнена доверху и укупорена
герметично.
Собственно летучие лекарственные средства или ле-
карственные средства, содержащие летучий растворитель;
растворы и смеси летучих веществ; лекарственные средства,
разлагающиеся с образованием летучих продуктов, требуют
создания условий хранения, защищающих их от улетучивания
и высыхания. Рекомендуется их хранить в прохладном месте,
в герметически укупоренной упаковке из непроницаемых
для улетучивающихся веществ материалов или в первичной
и вторичной (потребительской) упаковке.
Лекарственные средства, представляющие собой фарма-
цевтические субстанции, содержащие кристаллизационную
воду (кристаллогидраты), проявляют свойства гигроскопич-
ных веществ. Хранение кристаллогидратов осуществляется
в герметично укупоренной упаковке, как правило, при тем-
72
Гмва 1 Фармацевтическая технология. Общие положения
пературе от 8 до 15 °C и относительной влажности воздуха
не более 60%.
Лекарственные средства, изменяющие свои свойства под
действием температуры окружающей среды, являются тер-
мочувствительными. Они могут изменять свои свойства под
воздействием комнатной и более высокой температуры (тер-
молабильные лекарственные средства) или под воздействием
пониженной температуры, в том числе при замораживании.
При хранении термочувствительных лекарственных
средств обеспечивают температурный режим, указанный на
первичной и/или на вторичной (потребительской) упаковке.
Термалабтьныелекарственные средства хранят в специ-
ально оборудованных помещениях (холодильных камерах)
или в помещениях для хранения, оснащенных достаточным
количеством холодильных шкафов, холодильников. Для их
хранения используют фармацевтические холодильники или
холодильники для крови и ее препаратов.
Надлежащее качество иммунобиологических лекарствен-
ных средств, безопасность и эффективность их применения
обеспечиваются системой «холодовой цени», которая должна
выполняться на всех ее уровнях. В холодильниках (камерах,
шкафах) устанавливают температуру не выше 8 °C, к каждой
упаковке в холодильнике обеспечивают доступ охлажденного
воздуха, при этом не допускается их совместное хранение с
другими лекарственными средствами.
Для мониторинга температурного режима хранения термо-
лабильных лекарственных средств все холодильники (камеры,
шкафы) обеспечивают термометрами. Непрерывный контроль
температурного режима осуществляют с помощью термогра-
фов и терморегистраторов, показания которых регистрируют
не реже двух раз в сутки.
Температурный режим на полках холодильника различен:
температура ниже возле морозильной камеры, выше—возле
открываемой дверной панели.
73
Фармацевтическая технология
Обеспечение холодного места подразумевает хранение
лекарственных средств в холодильнике при температуре от
2 до 8 °C, не допуская замораживания.
Хранение в прохладном месте подразумевает хранение при
температуре от 8 до 15 °C. В этом случае допускается хранение
в холодильнике, за исключением тех, которые при хранении
в условиях температурного режима холодильника ниже 8 °C
могут изменить свои физико-химические характеристики,
например, настойки, жидкие экстракты и др.
Хранение при комнатной температуре подразумевает
температурный режим от 15 до 25 °C или, в зависимости от
климатических условий, до 30 °C.
Хранение в морозильной камере обеспечивает температур-
ный режим от -5 до -18 °C.
Хранение в условиях глубокого замораживания предусма-
тривает температурный режим ниже -18 °C.
Лекарственные средства целесообразно размещать в зонах
и на полках холодильника, соответствующих их температур-
ному режиму хранения. Не допускается хранение иммуноби-
ологических лекарственных препаратов на дверной панели
холодильника.
В помещениях для хранения необходимо обеспечить ус-
ловия хранения лекарственных средств, требующих защиты
от воздействия пониженной температуры, для которых
установлен нижний предел температурного режима хранения.
Не допускается подвергать замораживанию лекарствен-
ные средства, имеющие соответствующие требования и ука-
занные на первичной или вторичной упаковке, в том числе
препараты инсулина, адсорбированные иммунобиологические
препараты и др., а также лекарственные средства, помещен-
ные в упаковку, способную разрушаться при замораживании,
например ампулы, стеклянные флаконы и др.
Определения, характеризующие температурные режимы
хранения лекарственных средств, приведены в табл. 1.11.
74
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
Таблица 1. II
Определения, характеризующие режимы хранения
лекарственных средств
Режим хранения Температурный интервал, °C
Хранить при температуре нс выше 30 °C от 2 до 30 °C
Хранить при температуре нс выше 25 °C от 2 до 25 °C
Хранить при температуре не выше 15 °C от2до 15°С
Хранить притемпературс не выше 8 °C от 2 до 8 °C
Хранить при температуре не ниже 8 °C от 8 до 25 °C
Хранить при температуре от 15 до 25 °C от 15 до 25 °C
Хранить при температуре от 8 до 15 °C от 8 до 15 °C
Хранить при температуре от -5 до -18 °C от-5 до-18 °C
Хранить при температуре ниже -18 °C ниже -18 °C
Необходимо обеспечить соблюдение условий хранения
лекарственных средств и сохранение их целостности при
транспортировании. Для лекарственных средств, особо чув-
ствительных к изменению температурного режима (вакцин,
сывороток и других иммунобиологических лекарственных
препаратов, лекарственных препаратов инсулина и др.), при
транспортировании соблюдают регламентируемый темпера-
турный режим.
1.13. Общие требования к транспортированию
лекарственных средств
Транспортирование (перевозка) — процесс перемеще-
ния лекарственных средств от производителя до конечного
потребителя (медицинского учреждения или конкретного
пациента), выполняемый организациями, осуществляющими
фармацевтическую деятельность, с использованием транс-
портных средств, обеспечивающих сохранность лекарствен-
ных средств от повреждений и потерь, окружающей среды от
75
Фармацевтическая технология
загрязнений. Транспортирование является составной частью
процесса обращения лекарственных средств.
Транспортирование (перевозка) лекарственных средств
осуществляется всеми видами транспорта (автомобильным,
железнодорожным, авиационным, морским, речным) в за-
крытых транспортных средствах, соблюдая правила пере-
возки грузов, установленные для соответствующего вида
транспорта.
Значения климатических факторов внешней среды, влия-
ющих на лекарственные средства при их транспортировании,
не должны превышать допустимых значений, установленных
действующими правилами. Транспортирование лекарствен-
ных средств в районы Крайнего Севера и приравненные к
ним труднодоступные районы проводят в соответствии с
действующими правилами.
При транспортировании лекарственных средств, облада-
ющих опасными свойствами (огнеопасных, взрывоопасных,
радиофармацевтических, едких, коррозийных, газов сжатых
и сжиженных, ядовитых, инфекционных и др.), необходимо
соблюдать требования федеральных законов и нормативно-
правовых актов Российской Федерации, регламентирующих
правила транспортирования опасных грузов. При этом груп-
повая и транспортная упаковка должны соответствовать
классу опасности и иметь маркировку с указанием знака
опасности.
Транспортное средство, предназначенное для перевозки
лекарственных средств, обладающих опасными свойствами,
должно быть оснащено дополнительным оборудованием со-
гласно предписанию.
Особые условия должны быть созданы при транспорти-
ровании (перевозке) термолабильных и скоропортящихся
лекарственных средств. Температурный режим при транспор-
тировании термолабильных лекарственных средств должен
соответствовать законодательным требованиям, требованиям
76
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения
ФС или НД таким образом, чтобы изменение температурного
диапазона выше или ниже уровня не влияло отрицательно на
качество лекарственного средства.
При транспортировании термолабильных лекарственных
средств транспортные средства должны быть обеспечены при-
борами, контролирующими и регистрирующими температуру,
а также устройствами и оборудованием, обеспечивающими
и поддерживающими надлежащий температурный режим.
Транспортирование термолабильных лекарственных
средств авторефрижераторным транспортом осуществляется
в транспортной упаковке. Способ размещения транспортной
упаковки в кузове специального авторефрижератора должен
обеспечивать свободную циркуляцию воздуха и сохранность
термолабильных лекарственных средств.
При перевозке в других закрытых транспортных средствах
(кроме авторефрижераторов) термолабильные лекарственные
средства должны быть помещены в медицинские термокон-
тейнеры (сумки-холодильники).
Перед транспортированием в термоконтейнеры вместе с
термолабильными лекарственными средствами закладывают
хладоэлементы. Упаковку термолабильных лекарственных
средств в термоконтейнеры осуществляют в помещениях,
предназначенных для этих целей. Для обеспечения не-
обходимого температурного режима количество и тип за-
кладываемых в термоконтейнеры хладоэлементов должны
соответствовать требованиям документов на используемые
термоконтейнеры и хладоэлементы.
Продолжительность транспортирования термоконтей-
неров с термолабильными лекарственными средствами не
должна превышать времени, в течение которого используемые
термоконтейнеры гарантируют поддержание в них требуемого
температурного режима.
Совокупность условий, создаваемых при производстве,
хранении, транспортировании, использовании термолабиль-
77
Фармацевтическая технология
ных лекарственных средств, которые обеспечивают требуе-
мый температурный режим от производителя до конечного
потребителя, называют холодовой цепью.
Вопросы для самоподготовки
1. Дайте определения основным терминам фармацевтиче-
ской технологии — лекарственное средство, лекарственное
вещество, лекарственная форма, лекарственный препарат.
2. Приведите классификации лекарственных форм по
агрегатному состоянию и пути введения.
3. Сформулируйте кратко общие требования к производ-
ству и изготовлению лекарственных препаратов.
4. Назовите и охарактеризуйте процессы, используемые
для обработки твердых материалов.
5. Перечислите основные процессы, используемые при
работе с жидкостями.
6. Дозирование в фармацевтической технологии по массе
и по объему.
7. Раскройте понятие «стерилизация», перечислите виды и
области применения различных методов стерилизации.
8. Охарактеризуйте подходы к оценке качества лекар-
ственных средств, расскажите о номенклатуре показателей
качества.
9. Раскройте понятие «стабильность лекарственных
средств»; перечислите методы стабилизации.
10. Сроки годности лекарственных средств, способы их
установления.
11. Упаковка лекарственных средств, классификация
упаковки.
12. Перечислите общие требования к маркировке лекар-
ственных средств.
13. Сформулируйте общие требования к процедурам хра-
нения и транспортировки лекарственных средств.
78
ГЛАВА 2. ЖИДКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
2.1. Классификация жидких лекарственных форм
Жидкие лекарственные формы — растворы, капли, си-
ропы, суспензии, эмульсии, жидкие экстракты, настойки,
эликсиры, концентраты, шампуни, настои, отвары и др.
2.2. Дисперсионные среды в жидких
лекарственных формах
Классификация дисперсионных сред имеет технологиче-
ское значение, так как разные дисперсионные среды требуют
применения специфических технологических приемов при
изготовлении лекарственных форм. Вязкие дисперсионные
среды требуют нагревания, более интенсивного перемешива-
ния, часто — предварительного измельчения лекарственных
веществ.
Жидкие лекарственные формы в зависимости от харак-
тера дисперсионной среды могут быть водными или изго-
товленными с использованием вязких дисперсионных сред
(растворителей).
При изготовлении растворов в этаноле и других летучих
средах нагревание, наоборот, нежелательно. Имеются особен-
ности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и эта-
нольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и
дозируют по объему, вязкие и другие летучие дисперсионные
среды (кроме этанола) — по массе.
По происхождению (природе) дисперсионные среды клас-
сифицируют:
— на природные: неорганические (вода очищенная); орга-
нические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные);
79
Фармацевтическая технология
синтетические и полу синтетические: органические
(димексид, полиэтиленоксид 400 и др.);
— элементорганические (полиорганосилоксановые жид-
кости).
По размеру (величине) молекул дисперсионные среды
могут быть: низкомолекулярными (вода, глицерин, этанол)
и высокомолекулярными веществами и олигомерами (по-
лиэтиленоксид 400).
По степени гидрофильности различают дисперсионные
среды:
— гидрофильные (вода, глицерин);
— липофильные (жирные и минеральные масла, полиор-
ганосилоксановые жидкости и др.);
— дифильные (этанол, димексид).
По назначению различают: собственно дисперсионные
среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях,
эмульсиях, сложных микстурах); растворители (в истинных
растворах низко- и высокомолекулярных веществ); экстра-
генты (для получения водных извлечений, экстракционных
препаратов разной природы).
К дисперсионным средам предъявляют ряд требований.
Они должны:
— обладать растворяющей способностью или обеспечи-
вать достижение оптимальной дисперсности;
— обеспечивать биологическую доступность лекарствен-
ных веществ;
— не подвергаться микробной контаминации;
быть химически индифферентными, биологически
безвредными;
обладать оптимальными органолептическими свой-
ствами;
быть экономически выгодными.
Некоторые среды могут быть экстрагентами при полу-
чении извлечений из лекарственного растительного сырья
80
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
и затем служить дисперсионной средой для извлеченных
веществ.
К экстрагентам предъявляют дополнительные требова-
ния:
— высокая диффузионная способность;
— проницаемость через поры биологического материала,
клеточные мембраны;
— десорбирующая способность;
— избирательная (селективная) растворяющая способ-
ность.
2.3. Растворы
2.3.1. Определение. Классификация
Растворы — жидкая лекарственная форма, получаемая
растворением жидких, твердых или газообразных веществ
в соответствующем растворителе или смеси взаимосмеши-
ваюшихся растворителей с образованием гомогенных дис-
персных систем.
К растворам относятся следующие лекарственные формы:
собственно растворы, капли, микстуры, ароматные воды, си-
ропы, концентраты для приготовления растворов.
По способу применения различают растворы для приема
внутрь, наружного и местного применения, содержащие одно
или более действующих веществ в соответствующем раство-
рителе или состоящие только из жидких веществ, предназна-
ченные для приема внутрь; нанесения на кожные покровы;
нанесения на слизистые оболочки и для орошения полостей
тела соответственно.
В зависимости от природы растворителя растворы раз-
деляют на водные и неводные.
81
фармацевтическая технология
2.3.2. Вспомогательные вещества для приготовления
растворов
При изготовлении растворов в их состав могут быть до-
бавлены подходящие антимикробные консерванты, антиок-
сиданты, стабилизаторы, солюбилизаторы, сорастворители
и корригенты, разрешенные к медицинскому применению.
Вспомогательные вещества не должны отрицательно вли-
ять на заявленное терапевтическое действие лекарственного
препарата, в используемых концентрациях не должны вы-
зывать местное раздражение.
В качестве основного растворителя для приготовления
водных растворов для внутреннего, наружного или местного
применения используют воду очищенную. В неводных раство-
рах основными растворителями являются спирт этиловый
различных концентраций, масла жирные, масло вазелиновое,
глицерин и др.
Все растворители обладают ограниченной растворяющей
способностью. Это означает, что данное количество раствори-
теля может растворить действующее вещество в количествах,
не превышающих определенного предела.
2.3.3. Технология растворов в аптеке
Растворы могут быть получены из твердых лекарственных
веществ, концентратов и твердых лекарственных форм (по-
рошков, таблеток, гранул, лиофилизатов и др.).
Водные растворы получают растворением действующих и
вспомогательных веществ в соответствующем растворителе,
чаще всего (если не указано в рецепте) в воде очищенной,
разбавлением концентратов или стандартных фармакопейных
растворов.
Воду и водные растворы, близкие по плотности к воде, от-
меривают, твердые лекарственные вещества— отвешивают.
Растворители и растворы, плотность которых больше или
82
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
меньше 1,0, — отвешивают. При раздельном выписывании
компонентов общий объем лекарственной формы определяют
суммированием объемов всех жидкостей, перечисленных в
рецепте.
При изготовлении водных растворов, а также получении,
хранении и подаче на рабочее место воды очищенной соблю-
дают требования санитарного режима аптек.
2.З.З.1. Правила изготовления растворов в аптеке
При фармацевтической экспертизе прописи рецепта
следует обратить внимание на то, что в растворах чаще, чем
в других лекарственных формах, могут проявляться все виды
физико-химических и химических процессов. Особое внима-
ние обращают на совместимость субстанций.
Проверка доз ядовитых и сильнодействующих веществ
проводится в растворах для энтерального применения (мик-
стурах, каплях для внутреннего применения, клизмах).
Непосредственно процессу изготовления растворов
предшествуют подготовительные операции: подбор весов,
дозаторов жидкости, посуды, фильтрующих материалов;
предварительное измельчение крупнокристаллических и/
или медленно растворимых фармацевтических субстанций,
нагревание воды очищенной.
Технология водных растворов включает стадии: раство-
рение, фильтрование, упаковка, укупорка и оформление к
отпуску (маркировка).
Общие правила изготовления, последовательность рас-
творения и смешивания лекарственных средств.
1. При изготовлении водных растворов в первую очередь
отмеривают рассчитанный объем воды (очищенной, для инъ-
екций или готовой ароматной), в котором последовательно
растворяют твердые лекарственные формы (порошки, таблет-
ки, гранулы, лиофилизаты и др.) и вспомогательные вещества
с учетом растворимости и возможного их взаимодействия.
83
Фармацевтическая технология
2. В отмеренном объеме воды растворяют: наркотические,
психотропные, ядовитые, сильнодействующие лекарственные
средства, а далее остальные лекарственные средства с учетом
их растворимости.
3. Если в состав лекарственной формы входят другие жид-
кие фармацевтические субстанции, их добавляют к раствору в
следующей последовательности: водные нелетучие и непаху-
чие жидкости; иные нелетучие жидкости, смешивающиеся
с водой; водные летучие жидкости; жидкости, содержащие
спирт, в порядке возрастания его концентрации: летучие и
пахучие жидкости.
4. При добавлении всех жидкостей также следует учиты-
вать их принадлежность к определенному списку, раствори-
мость и способность смешиваться с водой.
5. При изготовлении растворов в вязких и летучих рас-
творителях непосредственно в сухой флакон для отпуска до-
зируют действующие вещества, вспомогательные вещества,
затем взвешивают растворитель (спирт отмеривают).
6. При использовании вязких растворителей (глицерин,
масла) применяют нагревание с учетом физико-химических
свойств фармацевтических субстанций.
7. Для повышения растворимости субстанций умеренно,
мало или медленнорастворимых их предварительно измельча-
ют, а в процессе изготовления их растворы нагревают с учетом
физико-химических свойств и перемешивают.
8. При изготовлении растворов очень мало растворимых
или практически нерастворимых субстанций, кроме вышепе-
речисленных операций используют получение растворимых
производных (комплексообразование, образование раствори-
мых солей) и солюбилизацию в Соответствии с нормативной
документацией.
9. При растворении в спирте — нагревают только в случае
необходимости с соблюдением мер предосторожности (на
водяной бане).
84
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
10. Растворы, содержащие летучие субстанции, нагревают
при температуре не более 40-45 °C.
11. Не нагревают жидкости, содержащие спирт этиловый,
настойки, жидкие экстракты.
12. Водные растворы процеживают (фильтруют) в отпуск-
ной флакон через стеклянную воронку с подложенным ватным
тампоном или фильтруют, если необходимо, через бумажный
или стеклянный фильтр. В любом случае фильтр промывают
очищенной водой.
13. Неводные растворы фильтруют в случае необходимости
через сухой фильтрующий материал, который подбирают с
учетом вязкости и летучести растворителя, соблюдая меры
предосторожности для снижения потерь, связанных с испа-
рением или вязкостью.
2.3.3.2. Испытания растворов
Растворы должны соответствовать требованиям ОФС .
«Лекарственные формы» и выдерживать испытания по сле-
дующим показателям качества: «Описание», «Извлекаемый
объем» (для растворов для парентерального применения
и растворов для приема внутрь) или «Объем содержимого
упаковки».
Дополнительно водные растворы и спиртовые растворы,
изготовленные на спирте 96%, контролируют по показателю
«pH» (кислотность или щелочность), неводные растворы
контролируют по показателю «Плотность», растворы высо-
комолекулярных соединений — по показателю «Вязкость»,
масляные растворы — по показателям «Кислотное число» и
«Перекисное число».
Контроль по показателю «Спирт этиловый» проводят для
спиртовых растворов, полученных с использованием в каче-
стве растворителя спирта этилового с концентрацией ниже
40%, в соответствии с требованиями ОФС «Определение
спирта этилового в жидких фармацевтических препаратах»,
85
Фармацевтическая технология
при концентрации выше 40е о нормируется показатель каче-
ства «Плотность».
Показатель качества «Извлекаемый объем» определяют
для растворов для парентерального применения и растворов
для приема внутрь, для остальных растворов определяют
показатель «Объем содержимого упаковки».
При необходимости растворы контролируют по показате-
лям «Прозрачность», «Цветность», «Стерильность» в соот-
ветствии с требованиями ФС или НД. Испытания проводят
по соответствующим ОФС на методы анализа.
Значение pH определяют потенциометрическим методом в
соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия» и отмечают
допустимый интервал значений pH.
23.33. Упаковка. Маркировка. Хранение.
Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или
оранжевого стекла, в зависимости от свойств субстанции, в
соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы».
Защиты от действия света особенно требуют растворы
серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, броми-
дов, салицилатов, фурацилина, кислоты аскорбиновой и др.
Укупоривают флаконы полиэтиленовыми или резиновыми
пробками. Сверху флаконы закрывают навинчивающимися
крышками или обвязывают гофрированным колпачком. Опе-
чатывают сургучной печатью растворы, содержащие ядовитые
и наркотические вещества.
Растворы снабжают соответствующими этикетками: «На-
ружное», «Внутреннее», название лекарственной формы (на-
пример, «Микстура» и др.) и предупредительными надписями:
«Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте»,
«Беречь от детей», «Обращаться с осторожностью». Если в
препарате содержится вещество, находящееся на предметно-
количественном учете, рецепт оставляют в аптеке, а больному
выписывают копию (сигнатуру).
86
Глава 2 Жидкие лекарственные формы
2.3.4. Концентраты для приготовления растворов
Концентраты для приготовления растворов—жидкие ле-
карствснные формы высокой концентрации, предназначенные
для получения растворов путем последующего их разведения.
Концентраты для приготовления растворов (концентра-
ты) — заранее изготовленные растворы действующих веществ
более высокой концентрации, чем концентрация, в которой эти
вещества выписываются в рецептах. Концентраты разводят
(разбавляют) в соответствующем растворителе до требуемой
концентрации.
К концентратам для приготовления растворов относят
также концентрированные экстракты из некоторых лекар-
ственных растений, изготовленные на фармацевтических
предприятиях: экстракты (концентраты) валерианы, гори-
цвета, пустырника и др.
Применение бюреточной системы значительно повышает
производительность труда при изготовлении жидких лекар-
ственных форм.
Концентраты для приготовления растворов (концентраты)
готовят в массо-объемном измерении в асептических условиях
на свежеперегнанной очищенной воде. Все вспомогательные
материалы, а также посуда для приготовления и хранения
растворов должны быть предварительно простерилизованы.
Приготовленные концентраты фильтруют и проверяют на
подлинность, чистоту и количественное содержание действу-
ющего вещества, так как от чистоты и точности концентратов
зависит качество приготовленных с их использованием жид-
ких лекарственных препаратов.
При отсутствии мерной посуды расчеты количества воды
Для приготовления концентрированного раствора делают
Двумя способами: с использованием плотности раствора, с
учетом КУО вещества.
87
Фармацевтическая технология
2.3.5. Стандартные фармакопейные растворы
Разновидностью концентрированных растворов являются
стандартные фармакопейные растворы.
Стандартные фармакопейные растворы представляют
собой водные или спиртовые растворы некоторых дей-
ствующих веществ (промышленного производства) строго
определенной концентрации, указанной в соответствующих
фармакопейных статьях или нормативной документации.
Растворы кислоты хлористоводородной любой концен-
трации изготавливают из кислоты хлористоводородной раз-
веденной (8,2-8,4%), принимая ее за единицу (100%). Кислота
хлористоводородная разведенная используется также для
получения 10% (1:10) раствора в качестве внутриаптечной
заготовки (концентрация кислоты при этом будет 0,82-0,84).
Кислота хлористоводородная с концентрацией 24,8-25,2%
отпускается только в тех случаях, когда в прописи рецепта
имеется соответствующее указание. Без дополнительного
указания кислота хлористоводородная с концентрацией
24,8-25,2% используется при изготовлении раствора по про-
писи Демьяновича.
Растворы аммиака и кислоты уксусной изготавливают
исходя из фактического содержания действующего вещества
в стандартном растворе.
Растворы алюминия ацетата основного, калия ацетата,
водорода перекиси, формальдегида. При выполнении расчетов
для разведения этих стандартных растворов до требуемой
концентрации учитывается, под каким (химическим или ус-
ловным) названием выписан раствор в прописи рецепта. Если
растворы этих веществ выписаны под химическим названи-
ем, расчет проводят с учетом их фактического содержания в
стандартном растворе, а если под условным названием, то
при изготовлении стандартный раствор принимают за еди-
ницу (100%).
88
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Для изготовления разведенных растворов формальдегида и
водорода перекиси разрешается использовать формалин с со-
держанием формальдегида менее 36,5% и раствор пергидроля
с содержанием водорода перекиси более 30%. При расчетах
разницу концентраций учитывают с помощью коэффициен-
та пересчета (КП). При дозировании пергидроля по объему
необходимо сделать расчеты с учетом его плотности. При
изготовлении внутриаптечной заготовки раствора водорода
перекиси 3% следует добавлять стабилизатор натрия бензоат
в количестве 0,05%. Если в прописи рецепта концентрация
раствора не указана, то отпускают растворы: кислоты хло-
ристоводородной разведенной 8,3%; водорода перекиси 3%;
кислоты уксусной 30%; аммиака 10%; формальдегида 37%.
2.3.6. Изготовление растворов из твердых
лекарственных форм
Растворы могут быть получены из твердых лекарственных
форм: порошков, таблеток, гранул, лиофилизатов и др.
2.3.7. Приготовление растворов коллоидных
соединений
Для приготовления растворов коллоидных соединений
(протаргол, колларгол и ихтиол) используют дополнительные
технологические операции, обеспечивающие гидратацию
коллоидных частиц (табл. 2.1-2.3).
89
Таблица 2.1
ш
о
Изготовление раствора колларгола
Рецепт № 1 Rp.'. Sol. Collargoli 3% — 10 ml D. S.: По 1 капле 3 раза в день в правое ухо Фармацевтическая экспертиза при изготоклепии: Collargolum (колларгол) — 70% Ag, 30% — натриевые соли лизаль- биновой и протальбиповой аминокислот, полученные при щелочном гидролизе яичного белка. В связи с малым содержанием белка коллар- гол медленно набухает в воде, поэтому его предварительно измельчают с небольшим количеством воды очищенной, а зачем разбавляют
Оборотная сторона ППК 3 х 20/ 100 = 0,6 клалар1 ода ’ С мах (%) = Д/7КУО = 8/0,61 = 13,1% 3%<13,1 % прирост объема не учитывают КУО колларгола = 0,61 мл/г НДО 20 ±8%: Воды очищенной; 20 мл Лицевая сторона ПИК ППК к рспспту№ 1 Дата... Collargoli 0,6 Aquae purificatae 0,6 ml Aquae purificatae 19,4 ml Иобщ. = 20 мл НДО 18,4-21,6 мл
Технология. В ступку отвешивают 0,6 г колларгола, измельчают с небольшим количеством воды очищенной (обычно в количестве * равном массе колларгола) и разбавляют остальной частью растворителя. Раствор филь- труют при необходимости через промытый рыхлый тампон ваты (возможно фильтрование через беззольную бумагу или стеклянные фильтры № 1 или № 2) в отпускной флакон светозащитного стекла. Флакон укупоривают. Оформляют основную этикетку «Наружное», предупредительные надписи: «Беречь от детей», «Перед употреблением взбалтывать», «Сохранять в прохладном и защищенном от света месте»
Таблица 2.2
Изготовление раствора протаргола
Рецепт № 2 Rp.: Sol. Protargol! 2% — 30 ml D. S: По 1 капле 3 раза в день в нос Фармацевтическая экспертиза при изготовлении: Pivtargolum (протаргол) — легкий порошок коричневого цвета, со- держит 7-8% Ag, 92-93% — продукты гидролиза белка. Протаргол хорошо набухает и затем самопроизвольно переходи ! в раствор. Перемешивать нежелательно, так как образуется обильная пена, за- медляющая процесс растворения
т =2x30/100 = 0,6 прирост объема не учитываем ДК=О,64 х 2,0= 1,28 мл НДО 30 + 5% 30+1,5 мл у . = 30 мл ППК к рецепту № 2 Дата... Aquae purificatae 10 ml ProlargoliSh6 У n =30 мл ПД'Ь = 228,5-31,5 мл
Технология В подставку отмеривают 30 мл юды очищенном и осторожно насыпают на се поверхность 0,6 г протаргола'оставляют на 15-20 минут до полного растворения. Раствор фильтруют при необходимости в отпускной флакон светозащитного стекла. Флакон укупоривают. Оформляют основную этикетку «Наружное», предупредительные надписи; «Беречь от детей», «Перед употреблением взбалтывать», «Сохранять в прохладном и защищенном от света месте»
Фармацевтическая технология Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Фармацевтическая технология
92
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
2.3.8. Получение растворов высокомолекулярных
соединений
При получении растворов высокомолекулярных соедине-
ний учитывают природу субстанции.
2.З.8.1. Растворы неограниченно набухающих
высокомолекулярных соединений (пепсин,
трипсин и др.)
Такие растворы получают по общим правилам приготов-
ления растворов.
Пепсин, протеолитический фермент, проявляет свою
активность в среде хлористоводородной кислоты и инак-
тивируется в воде и концентрированном растворе кислоты.
В рецептах выписывается в сочетании с хлористоводородной
кислотой. Готовят раствор пепсина (табл. 2.4) массо-объем-
ным методом, растворяя его в растворе кислоты, фильтруют
через ватный тампон или стеклянный фильтр.
Таблица 2.4
Изготовление раствора пепсина
Рецепт № 4 Rp.: Pepsini 2,0 Sol. Ac. hydrochloridi 2% 100 ml D. S. no 1 ст. л. 3 раза в день перед едой ФЭ при изготовлении Кислота хлористоводородная разведенная - Po6ui= 150 мл. Количество приемов: 100/15 = 6 (V столовой ложки равен 15 мл) РД=2/10 = 0,2 мл < ВРД 2 мл СД=0,2 х 3 = 0,6 мл < ВСД 6 мл
и’пИКИИ0=2>° КУО не учитываем Кислота хлористоводородная раз- веденная 8,3% — 2 мл Раствор кислоты хло- ристоводородной (1:10) (0,83%)=2 х 10=20 мл Вода очищенная: 100 - 20 = 80 мл ПИК к рецепту № 4 дата Aquae purificatae 80 ml Solutionis Acidi hydrochlorici (1:10) 20 ml Pepsini 2,0 Го6ш = 100 НДО±3% (97-103 мл)
93
Фармацевтаческаятехнология
2.3.8.2. Растворы ограниченно набухающих
высокомолекулярных соединений
Растворению ограниченно набухающих высокомолекуляр-
ных соединений (желатин, крахмал, метилцеллюлоза и др.)
предшествует набухание в определенных условиях. На стадии
набухания эти условия предусматривают определенный объ-
ем растворителя, температурный режим, время набухания и
соблюдение условий, обеспечивающих переход набухших
высокомолекулярных соединений в раствор (нагревание или
охлаждение).
Растворы желатина. Желатин — белок, ограниченно на-
бухающее ВМС, во избежание коагуляции растворы желатина
готовят массо-объемным методом, не кипятят (табл. 2.5).
Таблица 2.5
Изготовление раствора желатина
Рецепт № 5 lip:. Solutionis Gelatinae 2,5% — 100 ml Da. Signa. По 1 столовой ложке 2 раза в день ППК к рецепту № 5 Дата... Gelatinae 2,5 Aquae purificatae IQO/w/
^ = ‘00 мл НДО 100±3 мл; 97-103 мл
Технология. В тарированную фарфоровую чашку помещают рассчи- танное количество желатина, заливают четырехкратным количеством воды очищенной комнатной температуры и оставляют для набухания. К набухшему желатину добавляют оставшееся количество воды и нагревают на водяной бане до растворения желатина. Полученный теплый раствор фильтруют через двойной слой марли в отпускной флакон. Флакон укупоривают и оформляют к отпуску
Растворы крахмала. Крахмал — ограниченно набуха-
ющее высокомолекулярное соединение, растворы которого
готовят по массе. Если концентрация раствора не указана, то
готовят 2% раствор по прописи (в частях): крахмала 1; воды
холодной 4; воды горячей 45 (табл. 2.6).
94
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Таблица 2.6
Изготовление раствора крахмала
Рецепт № 6 Rp.: SolulionisAmyli 50,0 Natrri hmmidi 1,0 Da. Signa. На I клизму. ППК к рецепту № 6 Дата... Amyli 1,0 Aquaepurificatae frigidae 4/и/ Aquae purificatae ebulentis 45ml Mnrii hmmidi 1.0 m, 51,0 НДО = 51,0± 1,53 г m = тары
Технология. Во взвешенной выпарительной чашке кипятят 40 мл волы очищенной (оставив несколько миллилитров лля растворения натрия бромида) и вливают в нес при перемешивании изготовленную отдельно взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл воды холодной. Смесь доводят до кипения и нагревают еще 1-2 мин. Отдельно в подставке в 5 мл воды очищенной растворяют 1,0 г натрия бромида. К остывшему рас- твору крахмала добавляют раствор натрия бромида. Раствор филь- труют через двойной слой марли в тарированный отпускной флакон светозащитного стекла, при необходимости доводят водой очищенной до заданной массы — 51,0.
2.3.9. Неводные растворы
Условно неводным растворителем, применяемым в аптеках
для приготовления растворов, является спирт этиловый. К не-
летучим растворителям, применяемым в аптечной практике,
относят глицерин, масла жирные, масло вазелиновое.
Главной особенностью технологии неводных растворов
является изготовление их непосредственно в сухом отпускном
флаконе. В отпускной флакон вначале помещают субстанции,
а затем отмеривают этанол или предварительно тарируют
флакон, отвешивают нелетучие растворители. Во избежание
потерь летучего растворителя нежелательно нагревание при
растворении, а также фильтрование или процеживание.
Растворение субстанций в нелетучих растворителях, об-
ладающих значительной вязкостью, происходит медленно.
Поэтому для ускорения растворения, как правило, используют
нагревание с учетом свойств растворяемых ингредиентов.
95
Фармацевтическая технология
Процеживают эти растворы только в случае необходимости
через марлю.
2.3.10. Технология изготовления
спиртовых растворов
В качестве основного растворителя используют спирт
96° о. который при необходимости разводят водой очищен-
ной до требуемой концентрации. Если в рецепте не указана
концентрация спирта, используют 90% спирт, исключение
составляют: растворы кислоты салициловой и борной, фура-
цилина (1:1500). левомицетина (0,25%, 1 %, 3%, 5%), которые
готовят на 70% спирте, раствор йода спиртовой (1%, 2%) и
раствор цитраля (1%), которые готовят на 96% спирте, рас-
твор перекиси водорода (1,5%) готовят на 95% спирте, раствор
бриллиантового зеленого на 60% спирте.
Спиртовые растворы готовят массо-объемным методом.
При смешивании этанола с водой учитывают явление контрак-
ции — уменьшение объема смеси. Поэтому при разбавлении
этанола водой количество компонентов берут не по разности
между требуемым объемом водно-спиртового раствора и
количеством крепкого этанола, а пользуются алкоголеметри-
ческими таблицами ГФ.
Объем раствора на этаноле обычно указан в прописи,
или он равняется объему этанола, прописанному в рецепте.
При расчете количества этанола учитывают содержание
субстанций в процентах от общего объема раствора. Если
их количество менее 3%, то этанола берут столько, сколько
прописано в рецепте. Если количество субстанций более
3%, то изменение объема учитывается при анализе лекар-
ственной формы.
При оформлении к отпуску растворов на этаноле вы-
писывают сигнатуру, так как рецепт остается в аптеке для
количественного учета этанола (табл. 2.7).
96
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Изготовление
спиртового раствора
Таблица 2.7
Рецепт № 7 Rp.. Resorcini Acidi salicylici aa 0,2 Spiritus aethylici 70% — 20 ml M. D. S. Протирать кожу лица ППК к рецепту № 7 Дата... Resorcinum 0,2 Acidum salicylicum 0,2 Spiritus aethylicus 70% — 20 ml — 20 ml НДО 8% 20 = 1.6 мл (18,4-21,6 мл)
Технология. В сухой отпускной флакон темного стекла отвешивают
субстанции, отмеривают спирт. Оформляют к отпуску «Наружное»,
«Хранить в прохладном, защищенном от света месте». На обратной
стороне рецепта делают пересчет на 96% спирт по массе. Выписыва-
ют сигнатуру-спирт на ПКУ
2.3.11. Глицериновые растворы
В составе глицериновых растворов местно применяют
кислоту борную, натрия тетраборат, йод, ихтиол, танин и др.
(табл. 2.8-2.9).
Изготовление раствора буры
в глицерине
Таблица 2.8
Рецепт № 8 Rp.: Natrii tetraboratis 2,5 Glycerini 20,0 M. D. S. Для смазывания горла ИНК к рецепту № 8 Дата... Natrii tetraboras 2,5 Glycerinum 20.0
А/^22,5 НДО 8% 22,5±2,81 (19,69-2531)
Технология. В тарированный сухой отпускной флакон темного стекла отвешивают глицерин (вязкая жидкость), добавляют буру, для уско- рения нагревают на водяной бане (40-50 °C) до полного растворения субстанции. Оформляют этикетку к отпуску «Наружное», «Хранить в прохладном месте», «Хранить в защищенном от света месте»
97
Фармацевтическая технология
Таблица 2.9
Изготовление раствора йода в глицерине
Рецепт № 9 Rp.: lodi 0,1 Killii ioiiidi 1,0 (ilvcerim 30,0 M. D. S. Для тампонов (при вуль- вовагинитс) ППК к рецепту № 9 Дата... Aqua pttrif. 0,5 nil Kalii ioduli 1,0 linlinn 0,l Glyccrimini 30,0
A'/.iiun 30,0 11ДО 8% 30,0 ±2,4 (27,6 32,4)
Технология. Раствор люголя в глицерине готовят, предварительно рас- творив йод н минимальном количестве насыщенного раствора калия йодида, ктгемУдобавляют глицерин
При растворении в глицерине борной кислоты и натрия
гидрокарбоната образуется сильная глицероборная кислота,
придающая раствору сильную кислую реакцию. Для нейтра-
лизации глицероборной кислоты в растворе часто прописыва-
ют натрия гидрокарбонат. Прибавлять натрия гидрокарбонат
следует осторожно, небольшими порциями, из-за того, что
реакция нейтрализации проходит бурно и раствор может раз-
брызгиваться. Глицериновые растворы йода удобнее готовить
в фарфоровой чашке, помешивая пестиком.
2.3.12. Получение масляных
растворов
Для приготовления масляных растворов используют масла
персиковое, подсолнечное, оливковое, вазелиновое. В масле
хорошо растворимы камфора, ментол, резорцин и др. Мас-
ляными растворами могут быть компрессы, смазывания,
растирания, капли в нос (табл. 2.10).
2.3.13. Микстуры
Микстуры — жидкая лекарственная форма преимуще-
ственно экстемпорального изготовления, предназначенная
для приема внутрь и дозируемая ложками. Сухие микстуры
перед применением разводят водой до необходимого объема.
98
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Таблица 2.10
Изготовление масляного раствора
Рецепт № 10 Rp: Thymoli Menlholi ana 0,15 Old EucalipH guttasX Old Olivarum 10,0 Miscc. Da. Signa. Капли в нос ППК к рецепту № 10 Дата... Ol. olivarum 10,0 Thymolum 0,15 Mentholum 0,15 Ol. Eucalipti X efls
10,0 НДО 10% 10,0± 1,0 (9,0-11,0)
Технология. В сухой отпускной флакон отвешивают оливковое масло, подогревают на водяной бане, добавляют тимол, ментол и после их полного растворения 10 капель эвкалиптового масла
Для приготовления микстуры необходимо рассчитать ее
объем, количество концентрированных растворов, очищен-
ной воды.
Определение общего объема лекарственной формы про-
водят суммированием объемов жидких ингредиентов: воды,
растворов действующих веществ, галеновых препаратов и др.
Если в рецепте указано «до определенного объема», то объем
перечисленных в прописи галеновых препаратов, концентра-
тов включается в объем водного раствора.
Содержание субстанции в концентрате для приготовления
растворов может быть выражено в процентах или разведении
(отношение веществ к объему раствора).
При использовании наряду с концентратом для приготов-
ления растворов сухих субстанций обращают внимание на
процентное содержание их в жидком лекарственном препа-
рате. Если сухой субстанции содержится менее 3% от объема
микстуры, то не учитывают изменение объема при растворе-
нии субстанции, так как малое количество его не приводит к
значительному изменению объема.
При прописывании сухой субстанции, составляющей более
3% от объема микстуры, обязательно учитывают изменение объ-
ема при растворении и готовят микстуру либо в мерной посуде,
либо используют при расчете количества воды КУО (табл. 2.11).
99
100
Таблица 2.11
Изготовление многокомпонентной микстуры
Рецепт № И Лр.: Coffeini natrii benzoatis 1,0 Kalii bromidi 4,0 Sol. Glucosi 5% 250 ml Adonisidi 8 ml M. D. Sr. По 1 ст. ложке 3 раза в день ФЭ при изготовлении Проверка доз H>giii.=258 мл (сумма объемов жидких ингредиентов) Число приемов = 258:15= 17 Кофеин-бензоат натрия РД= 1,0:17 = 0,06 ВРД = 0,15 СД = 0,06 х 3 = 0,18 ВСД = 0,5 Дозы не завышены. Адонизид РД = 8:17 = 0,47 мл. 1 мл — 34 ст. к. 0,47 мл — х ст. к. .г = 16 ст. к. РД = 16 к. ВРД=40 к. СД = 48 к. ВСД= 120 к. Дозы не завышены
С использованием Концентрированных растворов
Ко6ш“258 “л Р-р кофеина-бензоата натрия (1:10) 1,0 х 10 = 10 мл Р-р калия бромида (1:5) 4,0 х 5 = 20 мл Р-р глюкозы 5% — 250 мл Масса глюкозы 250 х 5 / 100= 12,5 Р-р глюкозы (1:2) 12,5 х 2 = 25 мл Расчет воды К(Н20) = 250-(10 + 20 + 25) = 195 мл ППК к рецепту № 11 Дата... Aquae purificatae 195 ml Sol. Coffeini natrii benzoatis (1:10) 10 ml Sol. Kalii bromidi 1:5 20 ml Sol. Glucosi 1:2 25 ml Adonisidi 8 ml ^.258/я/
Фармацевтическая технология
Окончание табл. 2.11
Технология. В отпускной флакон по бюретке последовательно отмеривают воду, раствор кофеина-натрия бензо-
ата, раствор кали бромида, раствор глюкозы, адонизид (по мере возрастания концентрации), в случае необходи-
мости фильтруют, оформляют к отпуску
С использованием сухих веществ
Масса безводной глюкозы: 100 мл — 5,0 250 мл — х х = 12,5 с учетом влажности 10% 13,75 КУО (глюкозы с вл. 10%) 0,69 мл/г Прирост объема 0,69 х 13,75 = 9,49 мл Расчет воды V (Н2О) = 250 — 9,5мл = 240,5 мл ППК к рецепту № Дата... Aquae purificatae 240,5 ml Coffeini natrii benzoatis 1,0 Kalii bromidi 4,0 Glucosi hydr.\0”/o— 13,75 Adonisidi 8 ml Vr 25% ml общ.
Технология. В емкость для растворения отмеривают по бюретке воду очищенную, последовательно отвешива- ют (по принципу от меньшего к большему) кофеина-натрия бензоат, калия бромид, глюкозу с влажностью 10%, фильтруют в отпускной флакон через ватно-марлевый фильтр, добавляют по бюретке адонизид. Оформляют к отпуску
Фармацевтическая технология
2.3.14. Капли
Каши — жидкая лекарственная форма, содержащая лекар-
ственные вещества, растворенные или диспергированные в
соответствующем растворителе, и дозируемая каплями.
В форме капель прописываются водные, масляные, глице-
риновые и спиртовые растворы, настойки, жидкие экстракты
и др. Содержащиеся в каплях действующие вещества даны
в такой концентрации, что для разового приема достаточно
дозирования каплями. Капли обладают всеми достоинства-
ми, присущими жидким лекарственным формам, и более
компактны.
Различают кати о.ля наружного (капли для носа, ушные,
зубные) и внутреннего употребления. Особую группу со-
ставляют глазные кати.
Капли должны отвечать таким требованиям, как соответ-
ствие анатомо-физиологическим особенностям пути введения
и физико-химическим свойствам действующих веществ; уро-
вень микробной контаминации — не более I 000 бактерий и
100 дрожжевых и плесневых грибов в 1 мл капель для приема
внутрь и не более 100 микроорганизмов в 1 мл капель для
носа и ушных капель; совместимость действующих и вспо-
могательных веществ; точность концентрации действующих
веществ и объема (массы) капель; химическая и физическая
стабильность (для суспензий и эмульсий); отсутствие меха-
нических включений.
Понятие «капля» означает объем от 0,02 до 0,05 мл в за-
висимости от растворителя. Величина и масса капли непосто-
янны и зависят от физических свойств жидкости (плотности,
поверхностного натяжения, вязкости), наружного и внутрен-
него диаметра выпускного отверстия или площади отрыва
капли, степени заполнения жидкостью сосуда (если отмер
капель производится непосредственно из сосуда), наполнения
трубки каплемера столбом жидкости без пузырьков воздуха,
102
Глаза 2- Жидкие лекарственные формы
температуры и некоторых других условий. Для отсчета капель
применяют стандартный каплемер, у которого наружный
диаметр выпускного отверстия равен 3 мм, внутренний —
0.6 мм. Для водных растворов объем капли, отмериваемый
стандартным каплемером. равен 0,05 мл (в 1 alt содержится
20 капель). Капли следует отмеривать путем свободного
истечения жидкости, фиксируя каплемер вертикально. При
отсутствии стандартного каплемера он может быть заменен
калиброванной пипеткой.
Разработка приспособлений для удобного отсчета капель
при наличии их стандартизации по величине является одним
из направлений совершенствования упаковки капель. При-
меняют капельницы, снабженные полиэтиленовой пробкой
с отверстием, обеспечивающим при надлежащем положении
пробки беспрепятственное медленное истекание жидкости и
медленное каплеобразование.
С целью сохранения объема и концентрации лекарствен-
ные вещества растворяют в части воды очищенной. Полу-
ченный раствор фильтруют через промытый водой фильтр,
оставшееся количество воды фильтруют через тот же фильтр
до получения заданного объема.
При изготовлении капель на комбинированных раствори-
телях (настойки, спирт этиловый, новогаленовые препараты,
глицерин, масла и др.) необходимо учитывать растворимость
лекарственных средств и состав растворителя, а также при
расчетах учитывать количество капель в 1 г и 1 мл, массу
1 капли жидких лекарственных средств при 20 °C по стан-
дартному каплемеру с отклонениями ±5% в соответствии
с НД. В каплях для внутреннего применения для ядовитых
и сильнодействующих веществ обязательна проверка доз
(табл. 2.12).
103
Таблица 2.12
Изготовление капель для внутреннего применения
Рецепт № 12 Mentholi0,\ Tincturae Leonuri TmauraeValerianae ana 10 ml Cordiamini 5 ml Sol. Nitroglycerini 1 % — 1 ml M. D. S.-. no 20 капель 2 раза в день ФЭ при изготовлении: Проверка доз сильнодействующих ДВ Объем препарата в каплях = 1218 стандартных капель Число приемов = 1218/20 = 60,9 = 61 Кордиамин ДНЗ РД = 5 мл / 61 =0,08 мл ВРД = 2 мл (60 кап.) или (29 ст. к. х 5 мл): 61 =2,38 ст. к. СД = 0,08 х 2 = 0,16 мл ВСД = 6 мл (180 кап.) или 2,38 ст. к. х 2 = 4,76 ст. к. Раствор нитроглицерина 1% ДНЗ РД = 1 мл / 61 = 0,016 мл ВРД = 4 капли или (53 ст. к. х 1); 61 =0,87 ст. к. СД=0,87 ст. к. х 2 = 1,74 ст. к. ВСД= 16 капель
КобиИ«Пл.х=51 ст- к- * 10 от/4-51 ст. к. х Ю т/ + 29 ст. к. х 5 >и/ + 53 ст. кх 1 т/=510 + 510+145 + 53 = 1218 ст. к. Количество стандартных капель в 1 г или 1 мл — Таблица капель вНД т т = 0,1 г ГО6Щ.™=26МЛ Концентрация ментола (С) = 0,3 8% 0,1 —26 мл X — 100 мл Х = 0,38% Прирост объема уложится в НДО. ±4% 26+ 1,04 ППК к рецепту № 12 Дата... Mentoli 0,15 Tina. Leonuri 10 ml Tina. Valerianae 10 ml Cordiamini 5 ml Sol. Nitroglycerini 1% 1 ml
Vr =26 ml НДО 25-27 мл
Окончание табл. 2.12
Технология. В сухой отпускной флакон помещают 0,1 ментола. Ментол взвешивают на специальных весах
(ВР-1), предназначенных для взвешивания пахучих ЛВ. Последовательно добавляют настойки валерианы и
пустырника, кордиамин и раствор нитроглицерина. Фильтруют в случае необходимости через сухой тампон ваты
во флакон светозащитного стекла объемом 30 мл, укупоривают полиэтиленовой пробкой (или пробкой-капель-
ницей) и навинчивающейся крышкой. Основная этикетка «Внутреннее», предупредительные надписи «Беречь от
детей», «Сохранять в прохладном месте»______________________________________________________
Фармацевтическая технология I глава 2. Жидкие лекарственные формы
Фармацевтическая технология
2.3.15. Ароматные воды
Ароматные воды — водные или водно-спиртовые раство-
ры, насыщенные компонентами эфирных масел.
Ароматные воды получают несколькими способами: пере-
гонкой эфирномасличного растительного сырья с водяным
паром, растворением эфирного масла в воде или разведением
концентратов. Для повышения устойчивости ароматных
вод в их состав может быть добавлен спирт 96%. Ароматные
воды изготавливают и хранят в соответствии с требованиями
действующей НД. Ароматные воды дозируют по объему. При
растворении твердых лекарственных веществ объем воды
ароматной, выписанный в рецепте, не уменьшают на вели-
чину изменения объема. В случае точного указания объема
воды ароматной в прописи рецепта, изменение объема при
растворении твердых лекарственных веществ учитывают при
контроле качества изготовленной лекарственной формы. При
расчете общего объема используют значения КУО лекарствен-
ных веществ. При изготовлении микстур, в которых основной
дисперсионной средой является вода ароматная, концентри-
рованные растворы лекарственных веществ не используют.
Если в составе микстуры выписана ароматная вода (мятная,
укропная), во избежание потерь КУО сухих веществ не учиты-
вают и концентрированные растворы используют только в том
случае, если ароматная вода получается в микстуре введением
спиртового концентрата эфирного масла и содержание сухих
веществ составляетменее 3% (табл. 2.13).
Спиртовой концентрат эфирного масла (мяты переч-
ной или укропа) 1:10: во флакон светозащитного стекла по-
мещают 9 масс. ч. этанола 96% и 1 масс. ч. эфирного масла,
тщательно укупоривают.
106
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
107
Фармацевтическая технология
108
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
2.3.16. Сиропы
Сиропы — жидкая лекарственная форма, предназначен-
ная для приема внутрь, преимущественно представляющая
собой концентрированный раствор различных сахаров, со-
держащий действующие и вспомогательные вещества.
Сироп — жидкая лекарственная форма в виде водного
раствора вязкой консистенции и сладкого вкуса, содержа-
щая сахарозу в концентрации не менее 45% (м/м) или ее
заменители.
Сиропы — это, как правило, прозрачные жидкости вязкой
консистенции, обладающие сладким вкусом. В зависимости
от состава и физико-химических свойств действующих и
вспомогательных веществ они могут иметь опалесценцию
или представлять собой гетерогенные дисперсные системы
(чаще всего суспензии), приобретать характерный цвет и
запах.
В зависимости от состава сиропы делятся на вкусовые и
лекарственные. В группу вкусовых сиропов входят простой
сахарный сироп и плодово-ягодные сиропы (малиновый, виш-
невый, черной смородины и др.). К лекарственным сиропам
относят сироп алтейный, солодковый, шиповника, калины,
сироп алоэ с железом, пертуссин и др.)
2.3.16.1. Вспомогательные вещества
в технологии изготовления сиропов
Для предотвращения кристаллизации сиропообразующе-
го компонента и корректировки других показателей в сиропы
могут быть введены глицерин, различные полиспирты, по-
верхностно-активные вещества и другие вспомогательные
вещества, разрешенные для приема внутрь. Например,
антимикробные консерванты: спирт этиловый, метилпара-
гидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сорбиновую
кислоту, калия сорбат, натрия бензоат и др.
109
Фармацевтическая технологии
23.16.2. Технология изготовления сиропов
Сиропы полу чают путем растворения в воде сахаров или
других сиропообразуюших веществ, например полиспиртов
при нагревании до температуры кипения. Обычно концен-
трация сахара пли другой сиропообразующей субстанции в
готовом сиропе составляет не менее 45%.
Лекарственные сиропы получают путем введения дей-
ствующих веществ в сахарный сироп (настойки, экстракты,
антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.) или по-
лучают путем растворения сахара в вытяжках из свежего
или высушенного растительного сырья, в водном растворе
действующего вещества. Сиропы могут быть получены рас-
творением порошков и гранул. Добавление действующих
веществ, настоек, экстрактов, консервантов и т. д. производят
после охлаждения сиропа до температуры (55 ± 5) °C.
Концентрация сахара в сиропе может быть в интервале
60-64° Ь по массе. Оптимальной концентрацией в простом
сахарном сиропе считается 64%. При данной концентрации
в сиропе осмотическое давление значительно выше, чем в
микробных клетках, вследствие чего влага из них будет пере-
ходить в окружающий раствор (явление дегидратации—обе-
звоживание). а это ведет к гибели микробных клеток.
Если концентрация сахара в сиропе выше 64%, то при
хранении и небольшом охлаждении сироп засахаривается,
образуются труднорастворимые кристаллы сахарозы. Когда
концентрация сахара в сиропе ниже 60%, происходит бро-
жение и скисание (сироп портится). Для предотвращения
брожения добавляют консерванты.
Для приготовления сиропов применяется сахар высшей
очистки — рафинад, содержащий не менее 99,9% сахарозы
в пересчете на сухое вещество. Сахар не должен содержать
ультрамарин. Получение простого сахарного сиропа прово-
дят растворением сахара в кипящей воде (горячий метод) или
110
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
без нагревания, способом перколяции. Сироп, полученный
таким способом, не содержит инвертного сахара, практически
бесцветен.
Приготовление сиропов обязательно включает стадию ки-
пячения. В этом случае примеси, белковые и другие вещества
свертываются и образуют пену, которую удаляют. Варка сиропа
должна быть непродолжительной. Готовый сироп фильтруют.
Хранят сиропы в упаковке, обеспечивающей стабиль-
ность в течение указанного срока годности лекарственного
препарата, в защищенном от света месте при температуре от
8 до 15 °C, если нет других указаний. В качестве средства для
отмеривания предписанной дозы в комплекте упаковки могут
быть предусмотрены мерная ложка, стаканчик или колпачок.
2.3.16.3. Испытания
Приводят описание внешнего вида сиропа с указанием цве-
та и запаха. Сиропы, как правило, должны быть прозрачными,
допускается наличие опалесценции, не допускается наличие
признаков кристаллизации сиропообразующего компонента.
Испытание плотности проводят одним из методов, опи-
санных в ОФС «Плотность». Нормы указаны в ФС или НД.
pH (если указано в ФС или НД) проводят потенциометри-
ческим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия».
2.4. Суспензии
2.4.1. Определение. Характеристика.
Суспензии — жидкая лекарственная форма, представляю-
щая собой гетерогенную дисперсную систему, содержащую
одно или несколько твердых действующих веществ, распре-
деленных в жидкой дисперсионной среде.
По дисперсиологической характеристике суспензии
свободные всесторонне дисперсные системы с твердой дис-
персной фазой и жидкой дисперсионной средой.
111
Фармацевтическая технология
Достоинствами этой лекарственной формы являются:
— разнообразие способов и удобство приема (жидкая
лекарственная форма);
— регулирование терапевтического эффекта: увеличение
по сравнению с порошками и таблетками и пролонгирование
в сравнении с растворами:
— возможность корригирования вкуса, запаха и цвета
лекарственного вещества, что весьма важно для детской
практики;
— возможность отпуска в виде сухих полуфабрикатов
(порошков или гранул) — так называемые сухие суспензии.
Недостатки связаны с гетерогенностью, что проявляется
в нестабильности:
— седиментационная (нарушение однородности и точ-
ности дозирования);
— агрегативная (рекристаллизация);
— гидролитическая нестабильность особенно в водных
средах;
— микробиологическая (для всех нестерильных на водной
среде);
— с относительной сложностью приготовления, т. е. обя-
зательное соблюдение некоторых приемов; использованием
специальной аппаратуры.
Суспензии как гетерогенные системы характеризуются
кинетической и агрегативной неустойчивостью. Кинетиче-
ская (седиментационная) устойчивость является одной из
важнейших особенностей суспензий, которая влияет на спо-
собы их изготовления, отпуска, хранения и применения. Она
характеризует способность дисперсной системы сохранять
равномерное распределение частиц во всем объеме препарата.
Поэтому основным требованием к суспензии (при разработке
ее состава или изготовлении) является устойчивость.
В приближенном виде устойчивость полидисперсных
систем можно охарактеризовать с помощью формулы Стокса
112
Глава 2. Жидкие лекарственные формы_
(закон Стокса применим для монодисперсных систем, в кото-
рых частицы имеют сферическую форму):
V=2r(d} - J2) *g!9h,
где V— скорость оседания частиц, см/с; г—радиус частиц, см;
dx — плотность дисперсной фазы, г/см3; d2 — плотность дис-
персионной среды, г/см3; g—ускорение свободного падения,
см/с2; h — вязкость среды, Па х с.
Согласно формуле Стокса скорость седиментации прямо
пропорциональна разности плотности фазы и среды. В зави-
симости от этого показателя частицы дисперсной фазы могут
оседать (d>d^ или всплывать Система будет устойчива
при г/[ = d7. Скорость оседания частиц обратно пропорцио-
нальна вязкости среды. Следовательно, лекарственная систе-
ма будет устойчивой, если в ее состав будут входить вязкие
жидкости (сиропы, глицерин и др.), что необходимо учитывать
при разработке состава лекарственной формы. Скорость се-
диментации прямо пропорциональна размеру частиц. Чтобы
повысить устойчивость системы, необходимо уменьшить раз-
мер частиц. Путем диспергирования частиц дисперсной фазы
достигается большая удельная поверхность, что приводит к
увеличению свободной поверхностной энергии.
DF=DS*Q,
где DF— изменение свободной поверхностной энергии, н/см;
DS — изменение поверхности, см2; Q — поверхностное на-
тяжение, н/см.
Механическое измельчение вещества до бесконечно малых
размеров частиц невозможно. Измельчение всегда приводит
к увеличению свободной поверхностной энергии. Согласно
второму закону термодинамики свободная поверхностная
энергия стремится к минимуму, что приводит к агрегации
частиц. Способность частиц дисперсной фазы противостоять
слипанию (агрегации), принято называть агрегативной устой-
чивостью. Частицы могут оседать сами по себе, не слипаясь, в
ИЗ
Фармацевтическая технолог
этом слу чае говорят об агрегативной устойчивости суспензии.
Если частицы слипаются под воздействием молекулярных сил
сцепления и образуют агрегаты, то говорят об агрегативной
неустойчивости суспензии. Таким образом, седиментационно
неустойчивые суспензии могут быть агрегативно устойчивы-
ми и агрегативно неустойчивыми. Устойчивость суспензии
будет тем больше, чем меньше радиус частиц дисперсной
фазы, чем ближе разность плотности фазы и среды, чем боль-
ше вязкость дисперсной среды. Следовательно, важнейшей
задачей технолога при изготовлении суспензии является мак-
симальное диспергирование твердых частиц дисперсной фазы
и повышение вязкости дисперсионной среды (достигается
введением ПАВ, вязких жидкостей, гидрофильных коллои-
дов). что обеспечивает максимальную поверхность контакта
лекарственного вещества с тканями организма, а значит, и ее
максимальное терапевтическое действие.
2.4.2. Классификация суспензий
По способу применения: для приема внутрь, ингаляций,
наружного, местного и парентерального применения.
По степени готовности: готовые к применению, а также
приготавливаемые непосредственно перед применением из
порошков, гранул, таблеток и воды или другой подходящей
жидкости, указанной в ФС или НД.
По типу дисперсионной среды: водные; неводные (масля-
ные, глицериновые).
По типу дисперсной фазы: из гидрофильных веществ; из
гидрофобных веществ.
По способу получения: диспергированием; конденсацией.
2.4.3. Вспомогательные вещества в суспензиях
В качестве вспомогательных веществ в суспензиях могут
быть использованы вода, этиловый спирт, жирные масла,
синтетические органические растворители: пропиленгликоль,
полиэтиленгликоль и др. В аптечной практике чаще всего ис-
114
Глава 2. Жидкие лекарственные формы_
пользуют воду, спирт, глицерин. Другими вспомогательными
веществами мохуг быть буферные растворы, стабилизаторы
(вещества, повышающие вязкость дисперсионной среды,
поверхностно-активные вещества и др.), корригенты. кон-
серванты, антиоксиданты, красители и другие, разрешенные
к медицинскому применению вещества.
2.4.4. Технология изготовления суспензий
Образование суспензий происходит:
— если действующее вещество нерастворимо в диспер-
сионной среде;
— превышен предел растворимости, например, для на-
трия гидрокарбоната в концентрации более 8%, а для борной
кислоты — более 4%;
— химическое взаимодействие (чаще реакция обмена) по
отдельности растворимых лекарственных веществ;
— при смене растворителя.
Главной целью при изготовлении суспензий является
получение тонкоизмельченной дисперсной фазы, что дости-
гается применением двух методов изготовления суспензий:
дисперсионного и конденсационного.
Выбор способа приготовления суспензий зависит от фи-
зико-химических свойств ингредиентов суспензии.
2.4.4.1. Дисперсионный метод получения
суспензий
Дисперсионный метод заключается в том, что грубоди-
сперсные частицы твердой фазы измельчаются до нужных
размеров. Это достигается путем постепенного уменьшения
радиуса частиц дисперсной фазы в присутствии дисперсион-
ной среды, реже простым смешиванием дисперсной фазы и
среды — из полуфабрикатов.
Подготовительная стадия. Определяют концентрацию
твердой суспендируемой фазы — от ее количества зависит
115
Фасмацеетлческак техномгм
способ получения суспензии. Суспензии с содержанием не-
оастворимых твердых субстанций до 3° о готовятся массо-объ-
емным способом, а с содержанием 3° о и более изготавливают
по массе. Порошки, гранулы и таблетки для приготовления
суспензии должны соответствовать требованиям ОФС «По-
оошки». «Гранулы» или «Таблетки» соответственно.
Определяют. к какой группе относятся суспендируемые
вешества:
— если гидрофильные — стабилизатор не требуется:
— если гидрофобные — проводят расчет стабилизатора.
С нерезко выраженными свойствами — на 1 г вещества
добавляют 0.5 г желатозы или аравийской камеди: 0.1 г тви-
нз-80. 0.25 г абрикосовой камеди.
Для веществ с резко выраженными свойствами добавляют
эти же стабилизаторы, но в соотношении 1:1. твина-80 в два
раза больше, т. е. 0.2 г на 1 г лекарственных веществ, также
в качестве стабилизатора используется 5°о раствор метил-
целдюлозы.
Определяют одший объем (он может быть в .it? или в г).
Сахарный сироп и этанол могут быть выписаны и в г. и в ли.
Перевод осуществляется через плотность.
Пооготовка дисперсионной среды путем растворения
сухих растворимых веществ (если таковые имеются). После
растворения раствор фильтруется.
Собственно суспендирование. Производство суспензий
должно обязательно проходить стадию первичной пульпы,
ыида твердая фаза измельчается в присутствии оптимального
количества жидкой фазы. Наивысшая степень дисперсности
достигается при оптимальном соотношении дисперсной фазы
и дисперсионной среды, называемом правилом Дерягина.
При соотношении твердая фаза/ жидкая фаза = 1,6:2,5,
т е. 0.4—0,6 мл жидкости на 1,0 г измельчаемой твердой фазы,
обеспечивается максимальное трение частиц друг о друга и о
° «рлности пестика и ступки. Кроме того, при выполнении
116
Ггаы 1 Жидкие лекарственные формы
этого правила смачивающая дисперсионная среда оказывает мак-
симальное расклинивающее действие, так называемый эффект
Ребиндера, способствующее измельчению, т. к. образование
микротрещин служит главной причиной понижения прочности
твердых тел. Следует иметь в виду, что активным расклиниваю-
щим действием обладают лишь смачивающие жидкости.
В случаях, если дисперсионная среда преобладает над дис-
персной фазой более чем в 15-30 раз (т. е. содержание твердой
фазы не более 3° о), то используют разновидность метода дис-
пергирования — прием взмучивания, который заключается в
следующем: полученную тончайшую пульпу разбавляют не-
большим количеством (5-10-кратным) дисперсионной среды
и оставляют на некоторое время в покое (2-3 мин). При этом
полученная полидисперсная система быстро разделяется на
два слоя — грубо- и мелкодисперсный. Грубые, недостаточно
дисперпгрованные частицы быстро выделяются в осадок, в то
время как тонкие част ицы остаются во взвешенном состоянии.
Тонкую суспензию сливают с осадка в отпускной флакон,
осадок вновь тщательно растирают, вновь разбавляют новой
порцией жидкости, отстаивают и сливают с осадка. Эту опера-
цию повторяют до тех пор, пока вся дисперсная фаза не пере-
йдет в тонкую суспензию. При правильном приготовлении
весь осадок должен перейти во взвешенное состояние после
добавления последней порции жидкости, указанной в рецепте.
При приготовлении суспензий из гидрофильных веществ,
способных к ограниченному набуханию в водных средах,
взмучивание дает плохие результаты. В подобных случаях
эффективнее тщательное растирание набухающего препарата
в сухом виде, лучше всего в присутствии небольшого коли-
чества какого-либо легкорастворимого порошка. Полученная
тончайшая пудра при смешении в ступке с жидкой фазой дает
хорошую суспензию, которую затем смывают в отпускной
флакон (табл. 2.14).
117
___________________________________________________________Фармацевтическая технология
Изготовление суспензии гидрофильных веществ
118
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Суспензии из гидрофобных веществ также можно получить
методом диспергирования, но процесс взмучивания здесь не-
применим, т. к. гидрофобные вещества не смачиваются водой.
Получение суспензий гидрофобных веществ (терпингидрат,
фенилсалицилат, камфора, ментол, тимол, сера и др.) в водной
среде требуют обязательного применения стабилизатора. Они
лиофилизируют поверхность частиц, понижают твердость
частиц при диспергировании. Если не вводить лиофилизи-
рующие агенты, то частицы, не защищенные сольватными
оболочками, будут коагулировать, оседая или всплывая на
поверхность суспензии (флокуляция) (табл. 2.15).
Для трудноизмельчаемых гидрофобных веществ (камфора,
ментол и др.) для предварительного измельчения может быть
использован спирт этиловый (табл. 2.16).
119
120 I 121
Таблица 2.15
Изготовление суспензии (не резко) гидрофобных веществ
Рецепт № 15 Rp.: Solutionis Kalii bromidi 2% — 100 ml Phenylii salicylatis 2,0 Sirupi simplicis 10 m/ M. D. S. По 1 десертной ложке 2 раза в день ФЭ при изготовлении Суспензия гидрофобного вещества с не резко выраженны- ми свойствами, для внутреннего применения, готовится со стабилизатором, по объему, поскольку содержание твердых веществ менее 3% — микстура. Стабилизатор желатоза 1:2
Имикстуры 100+ 10= ПО мл т КВг в 100 мл 2% раствора 2,0 г К р-ра КВг (1:5) 2,0 х 5 = 10 мл, т желатозы 2/2 = 1,0 V воды для пульпы 2,0 + 1,0 / 2 = 1,5 мл V воды для разбавления 110-10-10-1,5 = 88,5 мл НДО 110±3% 110 + 3,Змл ППК к рецепту № 15 Дата Gelatosac 1,0 Aq. purif. \,5ml Phenyliisalicylatis 2,0 Aq. purif. 88,5ml Sol. Kg/Ц bromidi (1:5) 10 ml Vr = U0m/ 106,7-113,3 мл
Технология. В подставку отмеривают 88,5 мл воды очищенной. В ступке измельчают фенилсалицилат, сдвигают к стенке, помещают желатозу, добавляют 1,5 мл воды, после набухания диспергируют с фенилсалицилатом до обра- зования однородной пульпы, которую смывают небольшими порциями в отпускной флакон, куда затем отмерива- ют по бюретки концентрат калия бромида. Оформляют к отпуску
Таблица 2.16
Изготовление суспензии резко гидрофобных веществ
Рецепт № 16 Rp.: Camphorae 1,0 Natrii bromidi 2,0 Aq. purificatae 120 ml M. Da. S.: По 2 столовой ложки 3 раза вдень ФЭ при изготовлении Суспензия гидрофобного вещества с резко выраженными гидрофобными свойствами, для внутреннего применения, готовится со стабилизатором, по объему, поскольку твердых веществ менее 3% — микстура. Стабили- затор Twin-80 0,2 на 1,0 ДВ
V р-ра NaBr (1:5) 2,0 х 5 = 10 мл, И Воды очищенной 120-10= 110 мл М Twin 80 0,2 г Спирт этиловый 90%, минимальное количество для раство- рения камфоры 5-10 НДО 120 + 3% 120±3,6 мл ППК к рецепту № 16 Дата... Camphorae 1,0 Sp. aethylici 90% q. s. (gtts И) 7)vfo-80 0,2 Aq. purif. 110 ml Sol. Natrii .bromidi (1:5) 10 ml К общ. = 120 ml 116,4—123,6 мл
Технология. В подставку отмеривают 110 мл воды очищенной. Камфору диспергируют в ступке со спиртом 90% (трудно измельчаемое вещество) до испарения, добавляют твин-80, диспергируют, порциями смывают водой в отпускной флакон, туда отмеривают по бюретке концентрат натрия бромида. Оформляют к отпуску
Фармацевтическая технология |-лава 2. Жидкие лекарственные формы
Фармацевтическая технология
Суспензии не фильтруют и не процеживают. Галеновые и
новогаленовые препараты добавляют к готовой суспензии во
флакон для отпуска.
Суспензия серы. Сера — вещество с резко выраженными
гидрофобными свойствами. Для стабилизации суспензий
серы применение обычных стабилизаторов нецелесообразно,
т. к. они снижают фармакологическую активность серы. Для
стабилизации суспензий серы применяют калийное мыло в
количестве 0,1-0.2 г от массы серы, но только если оно вы-
писано в рецепте. Помимо стабилизирующего действия мыло
калийное разрыхляет поры кожи, способствует глубокому про-
никновению серы, следовательно, повышает терапевтический
эффект. Однако мыло несовместимо с кислотами и солями
тяжелых металлов. Для стабилизации серы можно использо-
вать эмульгатор Т-2, метилцеллюлозу, крахмальный клейстер.
Если в составе суспензии серы прописаны спирт и гли-
церин, то суспензия получается достаточно устойчивой без
дополнительного введения стабилизатора, т. к. спирт и гли-
церин гидрофилизируют поверхность частиц серы, глицерин
повышает вязкость дисперсионной среды. Суспензии с серой
не рекомендуется сильно взбалтывать, т. к. сера, находясь в
водной среде, интенсивно адсорбируется пузырьками возду-
ха. появляющимися при встряхивании суспензии, и вместе
с ними всплывает на поверхность, образуя обильную пену
(флотация) (табл. 2.17).
122
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
123
Фармацевтическая технология
Стабилизацию серы проводят по указанию врача мылом
медицинским в количестве 0,1-0,2 г на грамм серы. Мыло
усиливает терапевтическую активность серы, но обладает ал-
лергезирующей активностью. Мыло медицинское относится к
ионногенным анионактивным ПАВ. Стабилизация суспензий
серы желатозой невозможна, т. к. они несовместимы. Лекар-
ственное вещество и стабилизатор теряют свою активность.
Z.4.4.2. Конденсационный метод получения
суспензий
Конденса1{ионныйметод основан на укрупнении исходных
частиц, находящихся ранее в состоянии раствора.
В результате химического взаимодействия суспензии
образуются при смешивании двух веществ, порознь хорошо
растворимых в дисперсионной среде, но при совместном
присутствии образующих осадки (табл. 2.18).
По методу замены растворителя получаются обычно
более тонкие суспензии, чем при механическом дисперги-
ровании. Внешне это мути, в связи с чем за этой группой
суспензий издавна закрепилось название мутных микстур.
Чаще они получаются при добавлении к водным растворам
настоек, и жидких экстрактов, и некоторых других галеновых
препаратов.
2.4.5. Испытание суспензий
Испытание суспензий проводится в' соответствии с тре-
бованиями ГФ XIII или частных фармакопейных статей, или
нормативной документации.
После взбалтывания суспензия должна представлять собой
жидкость с однородно распределенными в ней частицами;
указывают цвет и при необходимости запах.
pH определяют, если указано в ФС или НД, потенцио-
метрическим методом в соответствии с требованиями ОФС
«Ионометрия».
124
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Таблица 2.18
Изготовление суспензии конденсационным методом
Рецепт № 18 Rp.: Sol. Natrii hydrocarbonatis 2% 150 ml Cal ci i chloridi 3,0 Extract! Glycyrrhizae 2,0 M. Da. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день ФЭ при изготовлении Образуется суспензия кальци- евой соли глицирризиновон кислоты в результате реакции обмена аммониевой соли гли- цирризиновой кислоты экстракта солодки и кальция хлорида
/«NaHCO, = 3,0 г wCaCl, =3,0 г Рационально готовить с использо- ванием концентратов: 5% раствор натрия гидрокарбоната и 50% рас- твор кальция хлорида 50% Jzp-pa NaHCO,(1:20)3,0 * 20= 60 мл Гр-ра СаС1,( 1 ;2) 3,0 * 2 = 6 мл КЯ,О=15б — 60 — 6 = 84 мл ППК к рецепту № 18 Дата Extract! Glycyrrhizae 2,0 Aquae purificatae 1 ml Aquae purificatae 83 ml Sol. Natrii hydrocarbonatis (1:20) 60 ml Sol. Calcii chloridi (1:2) 6 мл
1^=120 ml Доп. откл. ± 3% (приказ № 305) 120 ±3,6 ml
Технология. Экстракт солодки густой помещают в ступку, растирают с 1 мл воды очищенной, добавляют воду до получения раствора. Во флакон для отпуска к оставшемуся объему воды добавляют 60 мл раствора натрия гидрокарбоната 5% и 6 мл раствора кальция хлорида 50%, добавляют из ступки раствор экстракта солодки, перемешивают. Контролируют объем, который равен 150 мл. Оформляют к отпуску
Определение размера частиц в суспензиях проводят
методами оптической микроскопии по ОФС «Оптическая
микроскопия» и лазерной дифракции по ОФС «Определение
распределения частиц по размеру методом лазерной дифрак-
ции света».
Размер частиц определяют методом оптической микроско-
пии по следующей методике: определенное количество суспен-
зии, соответствующее 10 мкг твердого действующего вещества,
вносят в счетную камеру или с помощью микропипетки нано-
сят на предметное стекло и просматривают под микроскопом
всю площадь образца. Вначале образец просматривают при
малом увеличении (например, 50х), отмечая частицы с макси-
мальным размером более 25 мкм. Затем проводят измерение
125
Фармацевтическая технология
этих частиц при большем увеличении (например, от 200х д0
500х). Не допускается наитие частиц с максимальным раз-
мером более 100 мкм, если не указано иное в ФС или НД.
Для капель глазных суспензионного типа на 10 мкг твердого
лекарственного вещества должно приходиться не более 20 ча-
стиц с максимальным размером более 25 мкм, из них—не более
2 частиц с максимальным размером более 50 мкм, не допуска-
ется наличие частиц с максимальным размером более 90 мкм.
Проходимость через иглу проводят в суспензиях для па-
рентерального применения по методике, указанной в ФС или
НД. Суспензия должна свободно проходить в шприц через
иглу 0,8 х 40.
Седиментационную устойчивость определяют по сле-
дующей методике: лекарственный препарат тщательно
взбалтывают и переносят из флакона в мерный цилиндр или
стеклянную пробирку. Для осмотра полимерного флакона
его разрезают на части. На дне и стенках флакона (упаков-
ки) не должно наблюдаться агрегатов и агломератов частиц
дисперсной фазы.
Для суспензий, предназначенных для парентерального при-
менения и приема внутрь, время ресуспендирования должно
быть не более 1 мин, для капель глазных рекомендуемое время
ресуспендирования — не более 30 с.
Не должно наблюдаться признаков седиментации и обра-
зования агрегатов и агломератов в течение времени, необхо-
димого для осуществления приема (введения) лекарственного
препарата. Как правило, для суспензий, предназначенных для
парентерального применения и приема внутрь, капель глазных
суспензионного типа оно должно быть не менее 2-3 мин.
Вязкость определяют, если указано в ФС или НД, в соот-
ветствии с требованиями ОФС «Вязкость» методом ротацион-
ной вискозиметрии при 25 °C. Определение вязкости должно
быть предусмотрено для суспензий, если в их состав входят
вещества, увеличивающие вязкость.
126
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Суспензии для парентерального применения должны со-
ответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы
для парентерального применения». Суспензии для ингаляций
должны соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные
формы для ингаляций». Суспензии в форме капель глазных
должны соответствовать требованиям ОФС «Глазные лекар-
ственные формы».
2.4.6. Упаковка. Хранение
Суспензии выпускаются как в многодозовой, так и в
однодозовой упаковке, снабженной при необходимости при-
способлением, обеспечивающим удобство применения и
дозирования лекарственного средства. В качестве средства
для отмеривания предписанной дозы в комплекте упаковки
могут быть предусмотрены мерная ложка или стаканчик,
капельница и др.
Суспензии для парентерального применения, капли глаз-
ные и суспензии для нанесения на поврежденную кожу вы-
пускаются в стерильной воздухонепроницаемой упаковке.
Хранят суспензии в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечи-
вающей стабильность в течение указанного срока годности
лекарственного препарата, в защищенном от света месте при
температуре от 8 до 15 °C, если нет других указаний в ФС
или НД. На этикетке должна быть предусмотрена предупре-
дительная надпись: «Перед употреблением взбалтывать».
2.5. Эмульсии
2.5.1. Эмульсии. Определение. Классификация
Эмульсии—жидкие лекарственные формы, представляю-
щие собой гетерогенную двухфазную дисперсную систему с
жидкой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой.
Эмульсии являются гетерогенными системами. Одна из
жидкостей, находящаяся в виде мельчайших капелек размером
127
от 0.1 ас 50 мкм — lucuqKiuw фаза, а жидкость. в которой
-»п< капельки распределены, является дисперсионной средой.
В зависимости от природы жидкости, образующей дисперсную
фз'д. различают дм основных типа эмульсий: масло в воде
_ эмульсия прямой) типа и вода в масле (в м) — эмуль-
сия обратною типа. Кроме того. есть множественные (комби-
нированные) зм> льсни. в которых в каплях дисперсной фазы
распределена жидкость, являющаяся дисперсионной средой.
Эмульсин бывают дозированные и недозированные. Эмуль-
сии предназначены для приема внутрь, ингаляций, местного,
наружного и парентерального применения.
2.5.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления эмульсий
При получении эмульсий используют миндальное, перси-
ковое. оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и
эфирные масла, а также рыбий жир и другие не смешиваю-
щиеся с водой жидкости.
Эмульгаторы по типу образуемых эмульсий разделяются:
—на гидрофильные: белки, слизи, крахмал, декстрин, сапо-
нины, танин, растительные экстракты, соли желчных кислот,
щелочные мыла, лецитин, полисорбаты и др., образующие
эмульсии типа масло/вода;
— липофильные: мыла двух- и трехвалентных металлов,
стерины, смоляные мыла, амиды жирных кислот, высокомо-
лекулярные одноатомные спирты и др., образующие эмульсии
типа вода/масло.
Механизм стабилизирующего действия эмульгаторов заклю-
чается в том, что они, адсорбируясь на границе фаз, понижают
поверхностное натяжение и накапливаются на поверхности раз-
дела, а главное, обволакивая капельки диспергируемого веще-
ства, образуют адсорбционную пленку—основной фактор ста-
билизации эмульсии. Защитные пленки могут состоять из одного
или нескольких молекулярных слоев эмульгатора (моно- или по-
128
Гмм 1 Жидкм леюдотенны»формы
лимолекулярные пленки). Выбор эмульгатора и его количество
зависит от природы и свойств эмульгатора и масла.
2.5.3. Характеристика эмульсий
Эмульсиям как гетерогенным системам свойственна
термодинамическая и кинетическая неустойчивость. Третий
вид нестабильности характерен только для эмульсин — об-
ращение фаз. т. е. изменение ее типа от в/м к м/в, и наоборот.
Эмульсии могут расслаиваться, но при взбалтывании долж-
ны легко восстанавливаться. Для обеспечения устойчивости
в состав эмульсий вводят эмульгаторы. Эмульгаторами на-
зывают вещества, стабилизирующие систему из двух несме-
шивающихся жидкостей и способствующие эмульгированию.
Они обеспечивают агрегативную устойчивость системы.
Тип образующейся эмульсии определяется свойствами
эмульгатора. О поверхностно-активных свойствах эмульга-
торов можно судить по величине гидрофильно-липофильного
баланса (ГЛБ). ГЛБ — это соотношение гидрофильных и ги-
дрофобных групп в молекуле, значение которого выражается
определенным числом (табл. 2.19).
Таблица 2.19
Области применения ПАВ
в зависимости от величины ГЛБ
Величина ГЛБ Область применения ПАВ Величина ГЛБ Область применения . ПАВ
1,5-3,0 Пеногасители 8,0-18,0 Эмульгаторы типа М/В
3,0-6,0 Эмульгаторы типа В/М 13,0-15,0 Пенообразователи
7,0-9,0 Смачиватели 15,0-18,0 Солюбилизаторы
Если эмульгатор лучше растворяется в воде, чем в масле,
то вода является дисперсионной средой, а масло дисперсной
фазой. В случае лучшей растворимости в масле образуется
эмульсия в/м. Выбор эмульгатора и его количество зависят от
природы и свойств эмульгатора и масла.
129
Фармацевтическая технология
2.5.4. Технология изготовления
эмульсий в аптеке
Эмульсии получают диспергированием эмульгатора с
эмульгируемой жидкостью и дисперсионной средой. Действу-
ющие вещества вводят в состав эмульсий с учетом их физико-
химических свойств: липофильные вещества растворяют в
маслах, водорастворимые — в воде, нерастворимые вещества
диспергируют и вводят в основу эмульсии. Эмульсии неза-
висимо от концентрации дисперсной фазы готовят по массе.
Технология эмульсий включает следующие стадии:
— подготовительная;
— получение первичной эмульсии;
— разбавление первичной эмульсии водой (водным рас-
твором действующих веществ),
— фильтрование;
— измельчение и смешивание с готовой эмульсией ве-
ществ, вводимых по типу суспензий;
— упаковка, оформление;
— оценка качества.
Действующие вещества вводят в состав эмульсии с учетом
их физико-химических свойств.
Вещества, растворимые в воде, растворяют в части воды,
предназначенной для разбавления первичной эмульсии.
Вещества, растворимые в маслах, растворяют в масле до
приготовления первичной эмульсии, увеличивая количество
эмульгатора в соответствии с количеством масляной фазы
(масляная фаза — это масло с растворенными в нем лекар-
ственными веществами).
Нерастворимые в воде и масле вещества, а также фенил-
салицилат прибавляют в виде мельчайших порошков путем
тщательного растирания с частью готовой эмульсии, причем
гидрофобные вещества вводят с добавлением того же эмуль-
гатора, который использовался для приготовления эмульсии.
130
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Введение фенилсалицилата в эмульсию в виде мельчай-
шего порошка объясняется тем, что его масляный раствор
труднее гидролизуется в кишечнике, в связи с чем ослабляется
его терапевтическое действие. Сиропы, настойки, жидкие
экстракты добавляют к готовой эмульсии непосредственно в
отпускной флакон, учитывая их объем.
Первичная эмульсия может быть изготовлена тремя спо-
собами, отличающимися последовательностью смешивания
компонентов:
1. В сухой ступке смешивают при растирании эмульгатор
(твин-80) и масло, после чего добавляют воду. Количество
воды для приготовления первичной эмульсии рассчитывается
как 1/2 суммы масс масляной фазы и эмульгатора. Тщательно
растирают до появления характерного потрескивания массы,
что является признаком готовности первичной эмульсии.
2. Эмульгатор (желатоза, сухое молоко) растирают с водой,
рассчитанной для образования первичной эмульсии, и к мас-
се постепенно при тщательном перемешивании добавляют
масляную фазу.
3. К растертому в ступке эмульгатору (лецитин) прили-
вают смесь масла и воды, быстро растирают до образования
первичной эмульсии.
Движение пестика при эмульгировании должно быть на-
правлено в одну сторону — по спирали. Беспорядочное дви-
жение пестика замедляет процесс эмульгирования. Основани-
ем для этого служат следующие наблюдения: частички масла
при движении пестика в вязкой среде в одном направлении
вытягиваются в нити, которые, разрываясь, дают капельке по-
крываться оболочкой эмульгатора. Если же движение пестика
производится в разных направлениях, то вытягивание масла
в нити уменьшается, а образующиеся при этом шарики стал-
киваются и коалесцируют, процесс диспергирования затруд-
няется. Пестик следует держать так, чтобы он максимально
соприкасался со стенками ступки. Пеона должен не только
131
Фармацевтическая технология
растирать эмульгируемую смесь, но и вбивать в нее воздух.
Пример изготовления эмульсии, содержащей в своем составе
суспензионную фазу, приведен в таблице 2.20, рецепт № 19.
При приготовлении первичных эмульсий охлажденные
масла (при температуре ниже 15 °C) трудно эмульгируются.
Твердые триглицериды при этом выпадают в осадок и не под-
даются превращению в тонкую дисперсию. В таких случаях
масло подогревают до температуры 16 24 °C.
Для лучшего смешивания ингредиентов, входящих в состав
первичной эмульсии, рекомендуется несколько раз собрать
целлулоидной пластинкой густую массу со стенок ступки и
пестика в центр ступки. После этого постепенно при поме-
шивании добавляют оставшееся количество воды.
Для разбавления первичной эмульсии к заэмульгирован-
ному маслу добавляют небольшими порциями воду, предна-
значенную для разбавления первичной эмульсии, или водный
раствор веществ, прописанных в рецепте и растворимых в
воде. Водный раствор предварительно фильтруют.
Количество воды для разбавления первичной эмульсии
определяют по разности общей массы лекарственной формы
и всех ее составляющих, включая эмульгатор и количество
воды для приготовления первичной эмульсии.
При необходимости эмульсию процеживают через двойной
слой марли и доводят до указанной в рецепте массы.
При изготовлении эмульсии в аптеках используют мало-
габаритное технологическое оборудование: миксеры, микро-
измельчитель тканей, электрические мешалки, гомогенизаторы
различных конструкций и др. Это значительно упрощает техно-
логию, т. к. нет необходимости готовить первичную эмульсию.
Изготовление эмульсии в этом случае сводится к последователь-
ной загрузке всех ингредиентов в смесительную емкость аппа-
рата и перемешиванию в течение нескольких минут. Интересно
изготовление семенных эмульсий, в которых роль эмульгатора
выполняют белки, содержащиеся в семенах (табл. 2.21).
132
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Изготовление эмульсии, содержащей действующие вещества,
вводимые по типу суспензии
133
Продолжение табл. 2.20
м W Масса эмульсии— 150,0 масса ЛП 150+ 1 + 1 + 1 +0,39 (20 кап. масла мяты) + 2,0= 155,39 « 155,4 масса масла = 15,0, концентрация не указана, готовят 1:10 т масла мяты: 1,0-51 ст. капля X — 20 ст. капель —» X = 0,39 т масляной фазы 15,0 (масло) + 1,0 (камфора)+ 0,39 (м. мяты) = 16,39 * 16,4. т желатозы для эмульсии (1/2 от массы МФ) = = 16,4/2 = 8,2 Кводы для получения первичной эмульсии (1/2 суммы массы МФ и эмуль- гатора) = =(15 + 1 + 0,4+8,2) / 2 = 12,3 мл т желатозы для суспензии (1/2 от массы вещества с нерезко выраженными г/фоб. свойствами) 1,0 / 2 = 0,5 И воды для пульпы суспензии (1/2 от суммы масс стабилизируемого веще- ства и стабилизатора) =(1,0 + 0,5) / 2 = 0,75 мл v sol. NaBr (1:5) 2,0 х 5 = ю ml 7 воды для разбавления первичной эмульсии 155,4 - (16,4 + 8,2+12,3) - (1,0 + 0,5+ 0,75) - 1,0 - 10=105,25 мл ППК к рецепту № 19 Дата Gelatosae 8,2 Aq.purif. 12,3 Olei Helianthi 15w/ Camphorae 1,0 Olei Menthae 0,4 (gtts XIГ) Aq. pitrif. 105,25 ml Sol. Natrii bromidi (1:5) 10w/ Bismuthi subnilratis 1,0 Gelatosae 0,5 Aq.purif. 0,75 ml Phenylii salicylatis 1,0 M общ. = 155,4 M тары = НДО±2%(3,11) 152,29— 158,51
Фармацевтическая технология
Окончание табл. 2.20
1) В выпарительную чашку отвешивают 15,0 масла подсолнечного и в нем при / = 40-50°С растворяют камфору.
2) В ступке измельчают 8,2 желатозы с 12,3 мл воды очищенной. Небольшими порциями добавляют масляный
раствор камфоры и перемешивают содержимое ступки в одном направлении до появления характерного по-
трескивания. В готовую первичную эмульсию добавляют 12 капель масла мяты перечной и перемешивают до
полного эмульгирования.
3) В подставку отмеривают 105 мл воды очищенной, предназначенной для разбавления первичной эмульсии, до-
бавляют по бюретке 10 мл концентрата натрия бромида 1:5.‘
4) К первичной эмульсии в ступку небольшими, по 5-10 мл порциями добавляют водную фазу, тщательно эмуль-
гируют, процеживают через двойной слой марли в подставку.
5) В ступке измельчают 1,0 висмута нитрата основного с 0,5 готовой эмульсии, смешивают и смывают в тари-
рованный отпускной флакон небольшой порцией готовой эмульсии. В освободившуюся ступку отвешивают
1,0 фенилсалицилат, измельчают, отодвигают к стенке, добавляют 0,5 желатозы и к 0,75 мл воды, диспергируют
и’смывают в отпускной флакон небольшими порциями готовой эмульсии. Оформляют к отпуску______________
Фармацевтическая технология
136
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
2.5.5. Испытания эмульсий
Эмульсия представляет собой однородную жидкость, в
которой может наблюдаться расслоение, исчезающее после
взбалтывания. Указывают цвет и при необходимости запах
эмульсии.
pH определяют, если указано в ФС или НД, потенциоме-
трическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия».
Определение вязкости проводят в соответствии с требова-
ниями ОФС «Вязкость» для эмульсий в форме капель глазных
(если в их состав входят вещества, увеличивающие вязкость),
эмульсий для парентерального применения и эмульсий для
ингаляций. Нормы указывают в ФС или НД.
Размер частиц определяют, если указано в ФС или НД.
Для эмульсий для внутрисосудистого введения контроль по
показателю «Размер частица является обязательным (ОФС
«Лекарственные формы для парентерального применения»).
Эмульсии для парентерального применения должны со-
ответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы
для парентерального применения». Эмульсии для ингаляций
должны отвечать требованиям ОФС «Лекарственные формы
для ингаляций». Эмульсии в форме капель глазных должны
соответствовать требованиям ОФС «Глазные лекарственные
формы».
2.5.6. Упаковка. Хранение
Эмульсии выпускаются как в многодозовой, так и в однодо-
зовой упаковке, снабженной при необходимости приспособле-
нием, обеспечивающим удобство применения и дозирования
лекарственного средства в соответствии с требованиями ОФС
«Лекарственные формы».
В качестве средства для отмеривания предписанной дозы в
комплекте упаковки могут быть предусмотрены мерная ложка
или стаканчик, капельница и др.
137
Фармацевтическая технология
Эмульсии для парентерального применения, эмульсии
в форме капель глазных и эмульсии для нанесения на по-
врежденную кожу выпускаются в стерильной герметичной
упаковке. Приготовленную эмульсию отпускают в плотно
укупоренных флаконах и хранят в защищенном от света месте
при температуре от 8 до 15 °C (если нет других указаний в ФС
или НД). Не допускается замораживание. На этикетке должна
быть предусмотрена предупредительная надпись: «Перед
употреблением взбалтывать». Срок хранения в аптеке 3 суток.
2.6. Настойки
2.6.1. Определение. Классификация
Настойки — жидкая лекарственная форма, представляю-
щая собой обычно окрашенные спиртовые или водно-спирто-
вые извлечения, получаемые из лекарственного растительного
сырья (высушенного или свежего), а также из сырья живот-
ного происхождения без нагревания и удаления экстрагента.
Настойки подразделяют на простые, на основе одного вида
лекарственного растительного сырья, и сложные (комплекс-
ные) — из смеси нескольких видов лекарственного сырья.
Настойки могут использоваться как лекарственные расти-
тельные препараты для внутреннего или наружного примене-
ния, или входить в состав других лекарственных препаратов,
например, эликсиров, капель для приема внутрь и др.
2.6.2. Технология изготовления настоек
Настойки получают методам мацерации, перколяции или
другим валидированным методом, используя в качестве экс-
трагента спирт этиловый в необходимой концентрации.
В качестве экстрагента используют спиртоводные раство-
ры разной концентрации. Наиболее часто встречается спирт
с концентрацией 70%. В качестве исключений:
40/о настойка белладонны, зверобоя, пиона;
138
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
90% — настойка мяты перечной, стручкового перпа*
95% — настойка лимонника, чилибухи.
Из одной массовой части лекарственного растительного
сырья получают 5 объемных частей настойки. Из одной массо-
вой части лекарственного растительного сырья, содержащего
алкалоиды и сердечные гликозиды, — 10 объемных частей
настойки, если нет других указаний в ФС или НД.
Метод мацерации, или настаивания (от лат. maceratio—
вымачивание) ранее широко применялся для получения на-
стоек. В настоящее время его применение постепенно сокра-
щается, потому что статическим методом трудно достигнуть
полноты извлечения лекарственных веществ из растительного
материала.
Мацерацию проводят следующим образом: измельченное
сырье помешают в настойник, мацерационный бак или перко-
лятор, заливают экстрагентом и настаивают при температуре
15-20 °C в течение 7 дней (классический способ настаивания).
После настаивания вытяжку сливают, остаток отжимают.
Основную трудность вызывает операция перемешивания.
Набухшую растительную массу удается поднять со дна толь-
ко с помощью достаточно мощной мешалки с наклонными
лопатками.
Данный метод малоэффективен: протекает медленно,
сырье полностью не истощается. С целью интенсификации
экстрагирования материала процесс проводят с использова-
нием дробной мацерации (ремацерации), мацерации с при-
нудительной циркуляцией экстрагента, вихревой экстракции
(турбоэкстракции), ультразвука и др.
Ремацерация, или дробная мацерация, с делением на
части экстрагента или сырья является разновидностью ме-
тода мацерации. По методу ускоренной дробной мацерации
используется неоднократное настаивание (4 части экстраген-
та). Сырье в сухом виде укладывают в перколятор, заливают
экстрагентом и настаивают 24 часа. Через сутки сливают вы-
139
Фармацевтическая технолога
тяжку (неочищенная жидкость) в количестве 7д общего объема
готовой продукции. Сырье снова заливают экстрагентом и
через определенное время опять сливают. Время настаивания
зависит от свойств растительного материала. Аналогично по-
лэ чают третий и четвертый сливы. Все вытяжки объединяют
и проводят ОЧИСТКУ.
Такое проведение процесса экстрапгрования позволяет при
меньших затратах времени полнее истощить сырье, так как
постоянно поддерживается высокая разность концентраций
в сырье и экстрагенте.
Мацерация с принудительной циркуляцией экстра-
гента проводится в мацерационном баке с ложным (перфо-
рированным) дном, на которое укладывают фильтрующий
материал. Экстрагент, отделенный от сырья ложным дном, с
помощью насоса прокачивается через сырье до достижения
равновесной концентрации. При этом время настаивания со-
кращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией
экстрагента проводят также дробную мацерацию. В этом
случае достигается более полное истощение сырья при том
же расходе экстрагента.
Вихревая экстракция, пли турбоэкстракция, основана
на вихревом, очень интенсивном перемешивании сырья и экс-
трагента при одновременном измельчении сырья. Турбинная
мешалка вращается со скоростью 8000-13000 об/мин. Время
экстракции сокращается до 10 мин, настойки получаются
стандартными.
Ультразвуковая экстракция. Для интенсификации
мацерационного процесса эффективно применение ультра-
звуковых колебаний. При этом ускоряется экстрагирование
и достигается полнота извлечения действующих веществ.
Источник ультразвука помещают в обрабатываемую среду
или крепят к корпусу мацерационного бака изнутри. Под дей-
ствием ультразвука молекулярная диффузия внутри клеток ма-
териала и в диффузионном слое сменяется на конвективную,
140
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
что приводит к интенсификации массообмена. Возникновение
кавитации вызывает разрушение клеток. При этом экстрагиро-
ван ие ускоряется за счет вымывания экстрактивных веществ
из разрушенных клеток и ткани. При озвучивании вытяжку
можно получить в течение нескольких минут.
Метод перколяции (от лат. percolation — процеживание)
относится к динадшческим методам и заключается в про-
цеживании (непрерывном пропускании) экстрагента через
растительный материал с целью извлечения действующих
веществ.
Перколяция включает три последовательно протекающие
стадии: намачивание сырья, настаивание, собственно перко-
ляция.
Первая стадия накачивания ичи увлажнения заключается
в том, что подготовленное сырье помещают в герметично за-
крывающуюся емкость (мацерационный бак). Сырье смачива-
ют экстрагентом до получения равномерной влажной массы,
на что обычно уходит 50-100% экстрагента по отношению
к массе сырья. После перемешивания сырье оставляют на
4—5 часов. За это время из сырья вытесняется воздух, экстра-
гент проникает между частичками растительного материала
и внутрь клеток, сырье набухает, увеличиваясь в объеме. При
этом происходит растворение действующих веществ внутри
клетки.
Вторая стадия перколяции — настаивание. Набухший
или сухой материал загружают в перколятор на ложное дно
с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как
можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим
материалом, прижимают перфорированным диском и залива-
ют экстрагентом так, чтобы максимально вытеснить воздух.
Возможна загрузка материала в мешок из фильтрующего
материала, заполняющий весь объем перколятора. В верхней
части мешок завязывают и кладут груз. Сырье заливают экс-
трагентом до образования «зеркала», высота слоя которого над
141
Фармацевтическая технология
сырьем должна быть около 30-40 мм. Настаивание проводят
24 48 часов, это время, в течение которого будет достигнута
равновесная концентрация. Для многих видов сырья время
настаивания может быть сокращено.
Третья стадия — собственно перколяция — непрерывное
прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята.
При этом слив перколята и одновременная подача сверху экс-
трагента проводится со скоростью, не превышающей 1/24 или
1/48 (для крупных производств) части используемого объема
перколятора за 1 час. При этом насыщенная вытяжка вытес-
няется из растительного материала током свежего экстрагента
и создается разность концентраций экстрагируемых веществ
в сырье и экстрагенте. Скорость перколяции должна быть
такой, чтобы успевала произойти диффузия экстрагируемых
веществ в вытяжку.
Полученные извлечения представляют собой мутные
жидкости, содержащие значительное количество взве-
шенных частиц. После завершения процесса экстракции
настойки отстаивают при температуре не выше 8—16 °C не
менее 2 сут. до получения прозрачной жидкости. Низкая
температура в помещении способствует уменьшению рас-
творения балластных веществ и их осаждению. Поэтому в
дальнейшем, в процессе хранения настоек при температуре
15 °C, вероятность появления осадка невелика. Отстоявши-
еся извлечения фильтруют с использованием друк-фильтров
или пресс-фильтров.
В процессе хранения ряда настоек, главным' образом
комплексных, допускается образование незначительного
осадка балластных веществ, при условии отсутствия в нем
биологически активных веществ, по которым осуществляется
стандартизация.
Еще одним способом получения настоек является рас-
творение сухих или густых экстрактов в спирте требуемой
концентрации. Этим методом получают настойку чилибухи.
142
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
При этом используют сухой экстракт. Растворением густого
или сухого экстракта солодки готовят грудной эликсир. Тех-
нология получения настоек этим методом сводится к про-
стому растворению в реакторе с мешалкой рассчитанного
количества сухого или густого экстракта в спирте требуемой
концентрации. Полученные растворы фильтруют. Данный
метод характеризуется значительным сокращением времени
получения настойки.
В отработанном лекарственном растительном сырье —
шроте — остается от 2-х до 3-х объемов экстрагента по
отношению к массе сырья. Этот экстрагент обязательно
рекуперируют, т. е. извлекают различными методами и воз-
вращают в производство.
Рекуперация—технологический прием, осуществляемый
с целью возвращения в производство экстрагента из отрабо-
танного сырья. Рекуперация бывает частичной или полной.
Частичная рекуперация этанола из отработанного сырья
может проводиться с помощью отгонки с водяным паром
(«глухим», «острым») или вытеснением водой. Рекуперация
проводится в экстракторах, перколяторах или других емко-
стях.
Метод вытеснения водой. Материал настаивают в течение
нескольких часов с 2-3 кратным количеством воды, после
чего промывные воды медленно сливают. Мутный рекуперат
темного цвета содержит 6-10% этанола и различные красящие
вещества.
Перегонка с водяным парам. После получения вытяжки
сырье оставляют в перколяторе либо выгружают в куб-
испаритель, которые должны быть снабжены паровой рубаш-
кой или барботером. В паровую рубашку подается «глухой»
пар, а через барботер—«острый» пар. «Острый» пар увлекает
за собой пары спирта, оставшиеся в сырье, которые конден-
сируют и собирают в сборник. Данный рекуперат бесцветен
и содержит до 20-25% этанола.
143
________________»*рм«цевтическая технологи»
Для очистки и укрепления этанольных рекуператов в
производстве широко применяется процесс ректификации
(полная рекуперация).
Ректификация (от потлнелатннского rectificatio—выпрям-
ление. исправление) — один из способов разделения жидких
смесей, основанный на различном распределении компонентов
смеси между жидкой и паровой фазами. При ректификации
потоки пара и жидкости, перемещаясь в противоположных
направлениях (противотоком), многократно контактируют
друг с другом в специальных аппаратах (ректификационных
колоннах), причем часть выходящего из аппарата пара (или
жидкости) возвращается обратно после конденсации (для пара)
или испарения (для жидкости). Такое противоточное движение
контактирующих потоков сопровождается процессами тепло-
обмена и массообмена, которые на каждой стадии контакта
протекают (в пределе) до состояния равновесия; при этом вос-
ходящие потоки пара непрерывно обогащаются более летучими
компонентами, а стекающая жидкость — менее летучими.
2.6.3. Испытания настоек
Настойки по описанию должны соответствовать по
внешнему виду и запаху требованиям ФС или НД. Значение
плотности должно соответствовать пределам, указанным в
ФС или НД.
Испытание на спирт этиловый проводят в соответствии
с ОФС «Определение спирта этилового в жидких фармацев-
тических препаратах», при этом значение его содержания
должно быть указано в процентах и соответствовать пределам,
установленным в ФС или НД.
В настойках допускается содержание не более 0,05%
метанола и не более 0,05% 2-пропанола, если нет других
указаний в ФС или НД. Определение проводят методом
газовой хроматографии в соответствии с ОФС «Остаточные
органические растворители».
144
Глава 2. Жидки» лемрстаенные формы
Содержание сухого остатка должно соответствовать
пределам, указанным в ФС или НД. Допустимое содержание
тяжелых металлов не должно превышать 0,001%.
содержимого упаковки определяют в соответствии
с ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».
Количественное определение содержания действующих
биологически активных веществ или биологическую актив-
ность определяют с использованием валидированных методик
и выражают в процентах или ЕД/мл.
2.6.4. Упаковка. Маркировка.
Хранение
Настойки упаковывают во флаконы оранжевого стекла в
соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы».
На упаковке указывают количество исходного сырья в грам-
мах и количество спирта этилового указанной концентрации,
достаточное для получения 1 л настойки.
Хранят настойки в защищенном от света месте при тем-
пературе от 15 до 25 °C, если нет других указаний в ФС или
НД в соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекар-
ственных средств».
2.7. Настои и отвары
Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, пред-
ставляющие собой водные извлечения из лекарственного
растительного сырья.
2.7.1. Особенности технологии
Настои и отвары получают из лекарственного раститель-
ного сырья, отвечающего требованиям соответствующих
фармакопейных статей или нормативной документации. Для
приготовления водных извлечений используют лекарственное
растительное сырье: цельное, измельченное, порошок.
145
Фармацевтическая технология
При приготовлении водных извлечений отдельные мор-
фологические группы цельного лекарственного раститель-
ного сырья предварительно измельчают. Травы измельчают,
как правило, до частиц размером не более 7 мм; листья и
цветки — до частиц размером, как правило, не более 5 мм
(кожистые листья — брусника, толокнянка и др. — до частиц
размером не более 3 мм). Кора, корни, корневища должны
иметь размер частиц, как правило, не более 3 мм. Плоды и
семена используют преимущественно цельные, при необхо-
димости измельчают до частиц размером не более 0,5 мм.
Измельченность лекарственного растительного сырья ука-
зывают в ФС или НД.
При получении водного извлечения лекарственное расти-
тельное сырье помещают в перфорированный инфундирный
стакан, а затем в инфундирку, заранее нагретую на кипящей
водяной бане в течение 15 мин, заливают водой комнатной
температуры, взятой с учетом соответствующего коэффици-
ента водопоглощения, приведенного в ОФС «Определение
коэффициента водопоглощения и расходного коэффициента
лекарственного растительного сырья», закрывают крышкой и
настаивают на кипящей водяной бане. Затем инфундирку сни-
мают с водяной бани, выдерживают в течение определенного
времени при комнатной температуре, после чего процежива-
ют, отжимая остаток лекарственного растительного сырья, и
добавляют воду до предписанного объема извлечения.
Коэффициент водопоглощения — показатель, определя-
ющий количество воды в миллилитрах, удерживаемое 1 г
лекарственного растительного сырья после его отжатия в
перфорированном стакане инфундирного аппарата. Коэффи-
циент водопоглощения используется для расчетов при полу-
чении водных извлечений из лекарственного растительного
сырья. В таблице 2.22 приведены значения коэффициентов
водопоглощения для отдельных видов лекарственного рас-
тительного сырья.
W6
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Таблица 2.22
Коэффициенты водопоглощения некоторых видов
лекарственного растительного сырья
Вид сырья Коэффициент
Валерианы корневища с корнями 2,9
Горицвета трава 2,8
Горца змеиного (змеевика) корневища 2,0
Дуба кора 2,0
Душицы трава 2,0
Зверобоя трава 1,6
Калины кора 2,0
Крапивы листья 1,8
Кровохлебки корневища и корни 1,7
Крушины кора 1,6
Лапчатки корневища 1,4
Мать-и-мачехи листья 3,0
Мяты перечной листья 2,4
Подорожника большого листья 2,5
Полыни горькой трава 2,1
Пустырника трава 2,0
Ромашки аптечной цветки 3,4
Сенны листья 1.8
Солодки корни 1,7
Сушеницы трава 2,2
Толокнянки листья 1,4
Шалфея листья 3,3
Шиповника плоды 1,1
Если коэффициент водопоглощения для лекарственного
растительного сырья отсутствует, используют его следующие
условные значения:
— для корней и корневищ — 1,5 мл/г;
— для коры, почек, травы и цветков — 2,0 мл/г;
— для семян — 3,0 мл/г.
147
Фармацевтическая технология
Объем воды (К п), необходимый для изготовления водного
извлечения с учетом коэффициента водопоглощения (KJ,
рассчитывают по следующей формуле:
И = V + гггК ,
где у__объем водного извлечения, который необходимо
получить, мл;
ш___масса лекарственного растительного сырья, необхо-
димая для приготовления водного извлечения, г;
К — коэффициент водопоглощения данного лекарствен-
ного растительного сырья.
Для лекарственного растительного сырья, содержащего
слизь, в частности — корней алтея, определяют расходный
коэффициент (ZQ. Расходный коэффициент показывает, во
сколько раз следует увеличить массу сырья и объем воды
очищенной, чтобы получить требуемый объем (мл) водно-
го извлечения. Данный показатель характеризует качество
лекарственного растительного сырья, содержащего слизь, и
позволяет контролировать процессы его заготовки и сушки.
Расходные коэффициенты для изготовления водного из-
влечения корней алтея при различных соотношениях сырья
и экстрагента приведены в таблице 2.23.
Таблица 2.23
Расходные коэффициенты для изготовления водного
извлечения корней алтея при различных соотношениях
_______________сырья и экстрагента
Соотношение сырье—экстрагент Расходный коэффициент корней алтея, К
1; 100 1,05
1:50 1,10
1:30 1,15
1:25 “ 1,20
1.20 1,30
148
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Для водного извлечения корней алтея с концентрацией
более 5% (1:20) расходный коэффициент (tf) рассчитывают
по формуле:
К - 100
р ЮО-(СхГ)’
где: К — расходный коэффициент;
С — выписанная в рецепте концентрация настоя, %;
V — объем настоя, удерживаемый 1 г сырья (4,6 мл).
Объем воды, необходимый для приготовления требуемого
количества водного извлечения, определяют суммированием
требуемого объема извлечения и дополнительного количества
воды, взятого с учетом коэффициента водопоглощения, для
компенсации адсорбции жидкости сырьем. Дополнительное
количество воды рассчитывают путем умножения прописан-
ной массы лекарственного растительного сырья на коэффи-
циент водопоглощения.
В случае отсутствия указаний, для цветков, листьев, трав
время настаивания на водяной бане составляет 15 мин, за-
тем при комнатной температуре — 45 мин (режим настоя).
Для коры, плодов, семян, почек, побегов, подземных органов
время настаивания на водяной бане составляет 30 мин, при
комнатной температуре — 10 мин (режим отвара).
При изготовлении водных извлечений объемом 1000—
3000 мл время настаивания на водяной бане увеличивается
на 10 мин и составляет 25 и 40 мин соответственно.
Для лекарственного растительного сырья, содержащего
эфирное масло, время настаивания на водяной бане не зави-
сит от морфологической группы сырья и составляет 15 мин,
при комнатной температуре — 45 мин. При этом сосуд для
настаивания должен быть плотно укупорен во избежание по-
терь терпеноидов эфирных масел.
Отвары из листьев толокнянки, брусники и всех видов
лекарственного растительного сырья, содержащего дубиль-
149
Фармацевтическая технология
ные вещества (кора дуба, корневища змеевика, корневища
лапчатки, корневища и корни кровохлебки и др.), процежи-
вают немедленно после снятия инфундирки с водяной бани,
не допуская охлаждения при комнатной температуре, чтобы
избежать осаждения дубильных веществ на лекарственном
растительном сырье.
Отвар из листьев сенны процеживают после полного ох-
лаждения при комнатной температуре для осаждения смол.
При отсутствии дополнительных указаний соотношение
лекарственного растительного сырья и воды при изготовлении
водных извлечений должно составлять 1:10, т. е. из 10 мас-
совых частей сырья получают 100 объемных частей водного
извлечения.
При изготовлении водных извлечений из лекарственного
растительного сырья, содержащего сильнодействующие и
ядовитые вещества (например, травы термопсиса), при от-
сутствии дополнительных указаний следует брать 1 массовую
часть лекарственного растительного сырья для получения
400 объемных частей водного извлечения (1:400).
Водные извлечения из травы горицвета, травы ландыша,
побегов багульника, корневищ с корнями валерианы, корней
истода готовят в соотношении 1:30.
Настой корней алтея готовят в соотношении 1:20. Для
получения настоя корни алтея заливают водой комнатной
температуры и настаивают в течение 30 мин при комнатной
температуре при частом помешивании. После процеживания
сырье не отжимают. Для получения требуемого объема во-
дного извлечения следует использовать расходный коэффи-
циент, который показывает, во сколько раз следует увеличить
массу сырья и объем экстрагента, чтобы получить заданный
объем извлечения необходимой концентрации. Величины
расходного коэффициента приведены в ОФС «Определение
коэффициента водопоглощения и расходного коэффициента
лекарственного растительного сырья».
150
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
При получении водных извлечений из лекарственного
растительного сырья, содержащего сильнодействующие или
ядовитые биологически активные вещества (сердечные гли-
козиды, алкалоиды), применяют лекарственное растительное
сырье с определенной биологической активностью (ЛЕД)
или с определенным процентным содержанием действующих
веществ.
При изготовлении водных извлечений из лекарственного
растительного сырья, содержащего алкалоиды, добавляют
лимонную, винную или хлористоводородную кислоту (в
пересчете на хлористый водород). Кислоты берут по массе
столько, сколько содержится алкалоидов во взятом количестве
лекарственного растительного сырья.
Из лекарственных растительных препаратов в фильтр-
пакетах готовят водные извлечения на один прием в соот-
ношении, указанном в инструкции по применению. Для
приготовления водного извлечения фильтр-пакет заливают
кипящей водой в фарфоровой или керамической посуде с
плотно укупоренной крышкой и настаивают в течение вре-
мени, указанного в инструкции по применению, но не менее
15 мин.
Водные извлечения могут быть изготовлены путем рас-
творения в воде стандартизованных сухих или жидких экс-
трактов-концентратов, взятых в соответствующих количествах
по отношению к лекарственному растительному сырью (1:1
или 1:2 и т. д.).
Водные извлечения могут быть также получены в режиме
отвара с учетом коэффициента водопоглощения кипячени-
ем лекарственного растительного сырья с водой в течение
30 мин и более, после чего их процеживают. Отвары, как
правило, готовят из лекарственного растительного сырья
грубой морфологической структуры (корней, коры, кор-
невищ и т. д.). Готовый отвар процеживают сразу после
кипячения.
151
Фармацевтическая технология
В режиме отвара не следует готовить водные извлечения из
лекарственного растительного сырья, содержащего летучие и
термолабильные биологически активные вещества (эфирные
масла, сердечные гликозиды и др.).
Для увеличения срока годности водных извлечений до-
пускается добавление консервантов, например сорбиновой
кислоты (табл. 2.24).
2.7.2. Испытания
Оценка качества осуществляется при изготовлении водно-
го извлечения в аптечном учреждении, а также при технологи-
ческом процессе производства лекарственных растительных
препаратов. При описании отмечают цвет, запах, реже вкус
водного извлечения (у водных извлечений из ядовитого и
сильнодействующего лекарственного растительного сырья
вкус не определяют)./?//водного извлечения определяют по-
тенциометрически. Кроме того, проводят определение сухого
остатка.
2.7.3. Упаковка. Маркировка. Хранение
Хранят в упаковке, обеспечивающей стабильность во-
дного извлечения в течение срока годности при температуре
от 2 до 8 °C, в защищенном от света месте. Срок годности
водных извлечений — не более 2 сут., настоев алтея и других
водных извлечений, содержащих полисахариды, — не более
1 сут., водных извлечений из чаги — не более 4 сут. На флако-
нах должны быть этикетки: «Хранить в прохладном месте»,
«Перед употреблением взбалтывать».
2.8. Экстракты
2.8.1. Определение. Классификация
Экстракты представляют собой концентрированные из-
влечения из лекарственного растительного сырья, реже из
сырья животного происхождения.
152
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
S
К
S
живают в мерный цилиндр через двойной слой марли и тампон ваты, сырье отжимают; в цилиндр отвешивают
натрия бромид 3,0 ед. растворяют, процеживают через тот же фильтр в отпускной флакон оранжевого стекла на
200 мл; проверяют на отсутствие механических включений, добавляют 5 мл настойки ландыша, укупоривают,
оформляют к отпуску.________________________________________________________________________________
153
Фармацевтическая технология
кЗ
5
из экстракта валерианы ППК иэ экстракта
Вода очищенная Рспспт № 21 Дата...
200-15-10= 175 мл Aqua purificata 175 ml
Р-р натрия бромида 1:5 — 3.0 * 5 = 15 мл Sol. natrii bromidi (1:5) — 15 ml
Экстракт валерианы 1:2 5,0 х 2 = 10 мл Exlr. Valerianae fluidum (1:2) — 10 ml
154
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
По консистенции различают:
— экстракты сухие (Extracta sicca);
— экстракты густые (Extracta spissa);
— экстракты жидкие (Extractafluida).
Экстракты сухие — порошкообразные массы, обладаю-
щие свойством сыпучести, с содержанием влаги не более 5%.
Экстракты густые — вязкие массы с содержанием влаги
не более 25%.
Густые экстракты можно использовать как корригенты в
производстве сиропов, микстур, эликсиров. Густые экстракты
используют в качестве полупродуктов для ряда лекарственных
форм (настойки, таблетки).
К недостаткам густых экстрактов относится неудобство
их использования, требующее определенных приемов в от-
вешивании. Кроме того, в сухом воздухе они подсыхают и
становятся твердыми; во влажном воздухе — отсыревают и
плесневеют. Поэтому они требуют герметичной упаковки.
Экстракты жидкие — густые, подвижные, иногда мас-
лянистые жидкости.
Экстракты-концентраты—экстракты различной конси-
стенции, стандартизованные по отношению к лекарственному
растительному сырью в определенных соотношениях, напри-
мер 1:1 или 1:2. Эти экстракты используются преимуществен-
но для получения настоев и отваров, заменяя в указанных
соотношениях лекарственное растительное сырье.
Для удобства применения разрешено получение
растворов густых экстрактов в соотношении 1:2 к ис-
ходному экстракту. В качестве растворителя исполь-
зуют смесь, состоящую из 6 частей воды очищенной,
3 частей глицерина и 1 части спирта этилового. Срок хранения
такого раствора не должен превышать 15 сут.
По используемому экстрагенту различают:
— экстракты водные, полученные с использованием в
качестве экстрагента воды очищенной;
155
Фармацевтическая технология
— экстракты спиртовые, полученные с использованием
В качестве экстрагента спирта этилового различных концен-
траций;
— экстракты масляные, полученные с использованием в
качестве экстрагента растительного масла,
_____экстракты, полученные с использованием различных
органических растворителей (четыреххлористого углерода,
дихлорэтана и др.);
— экстракты, полученные последовательным экстрагиро-
ванием лекарственного растительного сырья экстрагентами,
в том числе различной полярности.
По способу применения различают экстракты:
— для приема внутрь;
— для наружного применения.
Экстракты густые и сухие используются в качестве суб-
станции для производства/изготовления различных лекар-
ственных препаратов, экстракты жидкие могут использоваться
для изготовления лекарственных препаратов и непосредствен-
но в качестве лекарственного препарата.
2.8.2. Технология
Для получения экстрактов используют лекарственное рас-
тительное сырье, качество которого удовлетворяет требова-
ниям ФС или НД, и соответствующие экстрагенты.
В качестве одного из критериев оценки эффективности
процесса экстракции может быть использован такой показа-
тель, как «Экстрактивные вещества», определение которого
в лекарственном растительном сырье осуществляется в со-
ответствии с требованиями ОФС «Определение содержания
экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье
и лекарственных растительных препаратах».
Экстракты могут быть получены методами: перколяции,
реперколяции, мацерации, циркуляционной экстракции и
другими подходящими валидированными методами.
156
Глава 2. Жидкие лекарственные формы___________________
Метод перколяции для получения жидких экстрактов от-
личается следующим: перколяция (с постоянной скоростью)
проводится до получения 85 объемных частей извлечения
из 100 массовых частей сырья. Это извлечение представляет
собой готовую продукцию — жидкий экстракт. Затем продол-
жают перколяцию в другой приемник до полного истощения
сырья. Полученное извлечение выпаривают под вакуумом
при температуре 50-60 °C до густоватой массы, которую
добавляют к первому извлечению (85 ч) и, если требуется,
добавляют экстрагент до получения 100 объемных частей
жидкого экстракта.
Реперколяция—-это повторная (многократная) перколяция.
Процесс проводят в нескольких перколяторах, так называемой
батарее перколяторов. Сырье в сухом виде загружают в равных
количествах в три перколятора. Свежий экстрагент подают
только в первый перколятор, в три приема. Вначале залива-
ют сырье в первом перколяторе до «зеркала» и настаивают
в течение 2 ч. По истечении этого срока вытяжку из первого
перколятора переносят во второй перколятор, а в первый пер-
колятор вновь подают свежий экстрагент до «зеркала». Сырье
в обоих перколяторах настаивают 2 ч, после чего вытяжку из
второго перколятора переносят на сырье в третий перколятор,
во второй — переносят вытяжку из первого перколятора, а
в первый снова (в третий раз) подают свежий экстрагент.
Загруженные перколяторы оставляют для настаивания на
24 часа. На следующий день из третьего перколятора сливают
всю вытяжку, являющуюся готовым продуктом. Из второго
перколятора всю вытяжку переносят в третий перколятор. Из
первого перколятора вытяжки сливают, сырье выгружают и
отжимают. Все вытяжки из первого перколятора объединяют
и используют для настаивания сырья во втором перколяторе.
Оба перколятора оставляют на 2 ч. Затем из третьего перколя-
тора сливают вторую порцию готового продукта. Из второго
перколятора полностью сливают вытяжку, сырье выгружают
157
Фармацевтическая технология
и отжимают. Все извлечения из второго перколятора передают
в третий перколятор, который настаивают в течение 2 ч. По
истечении этого времени получают третью порцию готового
продукта, к которому присоединяют отжим из последнего
перколятора.
Метод противотока. В этой батарее слив готового продук-
та проводят из первого перколятора, в котором всегда свежее
сырье, а свежий экстрагент подают в последний перколятор,
в котором самое истощенное сырье. Извлечениями из по-
следнего перколятора обрабатывают сырье в предыдущем
перколяторе, и так во всей батарее — последующее сырье
экстрагируется извлечениями, полученными из предыду-
щих перколяторов. Таким образом, от 1-го до последнего
перколятора в батарее осуществляется противоток сырья и
экстрагента. По мере истощения сырья изменяется положение
первого и последнего перколяторов.
Растворение. Жидкие экстракты могут быть получены
путем растворения сухих или густых экстрактов. Метод
применяется сравнительно редко. Технология приготовле-
ния сводится к растворению густого или сухого экстракта
в соответствующем экстрагенте с последующей очисткой и
стандартизацией.
Очистка жидких экстрактов производится так же, как
и настоек — отстаиванием в течение нескольких дней при
температуре 8-10 °C с последующим фильтрованием.
Жидкие экстракты после завершения процесса экстраги-
рования следует обязательно выдерживать при температуре
8-10 °C в течение не менее 2 сут. для осаждения балластных
веществ, которые отделяют фильтрованием, и получения
прозрачной жидкости.
В процессе хранения жидких экстрактов допускается
образование незначительного осадка балластных веществ,,
при условии отсутствия в нем биологически активных
веществ.
158
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Технология густых экстрактов состоит из трех основных
стадий: получение извлечения, очистка извлечения, сгущение
извлечения выпариванием.
Сухие экстракты получают высушиванием густых экс-
трактов или непосредственно из очищенной вытяжки с ис-
пользованием методов, обеспечивающих максимальное со-
хранение действующих веществ: распыление, лиофилизация,
сублимация и др.
Для экстрагирования растительного сырья применяют
горячую воду, этиловый эфир, водные растворы аммиака,
хлороформную воду, этанол различных концентраций, ор-
ганические растворители, сжиженные газы, растительные и
минеральные масла.
Извлечение из сырья может быть получено методами
дробной мацерации, перколяции (до истощения сырья), ре-
перколяции, циркуляции, непрерывным противоточным экс-
трагированием с перемещением экстрагента и сырья и др.
Процесс перколяции на стадиях намачивания и настаива-
ния осуществляется так же, как и при получении настоек и
жидких экстрактов. Собственно, перколяцию ведут с той же
скоростью до полного истощения сырья без разделения на
первичные и вторичные извлечения, т. к. затем все полученные
извлечения сгущают.
Реперколяция имеет преимущество перед перколяцией и
ремацерацией в том, что расходуется меньшее количество
свежего экстрагента и вытяжки получаются более концен-
трированными. Из вариантов реперколяции чаще применяют
противоточное экстрагирование в батарее перколяторов (из
3-х и более). Экстрагент, попадающий в первый перколятор,
проходит последовательно через всю батарею и сливается в
виде насыщенной вытяжки из последнего перколятора.
Циркуляционное экстрагирование. Способ основан на
циркуляции экстрагента в аппарате Сокслета. Сущность ме-
тода заключается в многократном экстрагировании материала
159
Фармацевтическая технология
чистым экстрагентом В качестве экстрагента используют
летучие органические растворители, имеющие низкую тем-
пературе кипения — эфир. хлороформ, метилен хлористый
или их смеси. Этиловый спирт (даже 96%) для этих целей
непригоден. т. к. он будет адсорбировать влагу. содержащуюся
в сырье, и изменять свою концентрацию, ч го приведет к изме-
нению гемперагуры кипения и жстрагпру ющей способности.
Сырье загружаю! в »кстрактор и заливают экстрагентом
немного ниже петли сифонной трубки. Одновременно в куб
заливают небольшое количество экстрагента. По окончании
настаивания из сборника спускаюI' в экстрактор столько экс-
трагента. чтобы вытяжка достигла верхнего уровня петли
сифона и начала переливаться в куб. Затем куб начинают
обогревать. Образующиеся пары экстрагента поднимаются в
конденсатор (которым служит змеевиковый теплообменник),
а из него в сборник. Далее экстрагент поступает на сырье.
Насыщенная вытяжка вновь поступает в куб. Циркуляция
экстрагента проводится многократно до полного истощения
сырья. Полученную вытяжку концентрируют отгонкой экс-
трагента в приемник. В кубе остается концентрированный
раствор экстрактивных веществ.
Непрерывное противоточное экстрагирование с переме-
шиванием сырья и экстрагента. Растительный материал при
помощи различных устройств (шнеков, дисков, пружинно-
лопастных механизмов) непрерывно перемещается противо-
током навстречу экс грагенту. При этом сырье контактирует
с насыщенным экстрактивными веществами экстрагентом.
Истощенное сырье экстрагируется свежим экстрагентом,
который еще полнее извлекает оставшиеся экстрактивные
вещества. С точки зрения теории экстрагирования этот способ
наиболее эффективен, т. к. постоянно поддерживается раз-
ность концентраций действующих веществ в сырье и экстра-
генте, что позволяет с наибольшим выходом и наименьшими
затратами проводить процесс.
160
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
Экстрагирование проводится в экстракторах различной
конструкции: шнековом горизонтальном, шнековом верти-
кальном, дисковом, пружинно-лопастном и др.
Шнековый горизонтальный экстрактор. Материал от
загрузочной воронки движется с помощью шнека к противо-
положному концу корпуса, а навстречу сырью подается экс-
трагент. Степень истощения сырья регулируется скоростью
подачи экстрагента и сырья, длиной корпуса экстрактора.
Принцип работы пружинно-лопастного экстрактора
аналогичен вышеописанному, но сырье передвигается не
шнеком, а при помощи пружинных лопастей (погружается в
экстрагент, отжимается о стенки и передается дальше). Экс-
трагент также движется противотоком к сырью. Основное
преимущество такого аппарата заключается в том, что ме-
ханическое воздействие на сырье существенно увеличивает
выход экстрактивных веществ. К недостаткам следует отнести
многочисленные вращающиеся валы аппарата, создающие
неудобство в обслуживании и повышающие расход электро-
энергии.
Шнековый вертикальный экстрактор состоит из трех
основных частей: загрузочной колонны, поперечного со-
единяющего шнека и экстракционной колонны. Загрузочная
и экстракционная колонны представляют собой верти-
кальный цилиндр с вращающимися внутри него шнеками.
Горизонтальный вал служит для передачи сырья из одной
колонны в другую. Экстрагируемое сырье постоянно за-
гружается через люк загрузочной колонны и движением
шнека регулируется его подача вниз. В верхнюю часть
экстракционной колонны непрерывно подается экстрагент,
который движется навстречу материалу. Горизонтальным
шнеком материал подается в экстракционную колонну, в
которой он поднимается шнеком вверх. В верхней части
материал (шрот) отжимается от излишков экстрагента и
выталкивается из экстрактора. Экстрагент в виде концен-
161
Фармацевтическая технология
трированной вытяжки непрерывно вытекает из верхней
части загрузочной колонны.
Дисковый диффузионный экстрактор состоит из двух
труб, расположенных под углом и соединенных внизу каме-
рой. Перед началом работы через патрубок экстрактор запол-
няется экстрагентом, трос с дисками приводится в движение и
одновременно из бункера на диски движущегося троса подают
сырье. Сырье опускается от места загрузки вниз, проходит
через нижнюю камеру, поднимается по второй трубе вверх,
выгружается в корыто и далее в сборник. Одновременно через
патрубок с определенной скоростью подают экстрагент. На-
сыщенное извлечение вытекает из экстрактора через патрубок,
снабженный фильтрующей сеткой, и собирается в сборнике.
Экстрагирование сырья с помощью роторно-пульсацион-
ного аппарата (РПА) основано на многократной циркуляции
сырья и экстрагента, подаваемых в экстрактор с помощью
РПА.
Экстрагирование с применением ультразвука ускоряет
процесс экстрагирования сырья, обеспечивая более полное
извлечение действующих веществ.
Экстрагирование с помощью электрических разрядов
позволяет ускорить экстрагирование сырья с клеточной
структурой. Для этого применяется импульсный электро-
плазмолизатор.
Электроплазмолиз—это обработка сырья электрическими
токами низкой и высокой частоты, в результате которой про-
исходит плазмолиз протоплазмы. Этот метод используют при
получении препаратов из свежего растительного и животного
сырья. При этом получаемые вытяжки обогащены действу-
ющими веществами и содержат лишь небольшое количество
сопутствующих веществ.
Электродиализ используют для ускорения экстрагирова-
ния из растительного и животного сырья. Движущей силой
процесса в этом случае является разность концентраций
162
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой
перегородки, роль которой в сырье с клеточной структурой
выполняют оболочки клеток.
Экстрагирование сжиженными газами. Установка гер-
метична и предназначена для экстракции природных соеди-
нений из растительного сырья с использованием в качестве
экстрагентов сжиженных газов (хладонов). Многие экстракты,
полученные с использованием сжиженных газов, отличаются
высоким содержанием биологически активных веществ и
устойчивостью к микробной контаминации. Особенно это от-
носится к сырью, содержащему полифенольные соединения,
алкалоиды, гликозиды.
Для очистки полученных извлечений используют раз-
личные способы осаждения балластных веществ: кипячение
(если нет инактивации действующих веществ), адсорбция (с
использованием каолина, бентонита, талька), спиртоочистка
(двойным объемом крепкого спирта). Можно сочетать кипя-
чение с адсорбцией. После осаждения балластных веществ
извлечение фильтруется. Затем очищенное извлечение под-
вергают выпариванию (сгущению), которое проводится в
вакуум-выпарных установках при температуре 50-60 °C.
При получении сухих и густых экстрактов их освобождают
от балластных веществ добавлением к полученной вытяжке
спирта этилового, адсорбентов, кипячением вытяжки и дру-
гими общепринятыми способами с последующим фильтро-
ванием.
Очищенные извлечения сгущают выпариванием под ваку-
умом до требуемой консистенции (густые экстракты).
Экстракты-концентраты — это особая группа экстрак-
тов, которые используются в аптеках для изготовления настоев
и отваров. Представляют собой стандартизованные жидкие
и сухие извлечения из лекарственного растительного сырья,
жидкие концентраты, которые готовят в соотношении 1:2 и
сухие концентраты, в которых соотношение 1:1.
163
Фармацевтическая технология
При получении экстрактов-концентратов их разбавляют
до требуемого содержания действующих веществ, используя
декстрин и другие вспомогательные вещества.
Жидкие экстракты-концентраты чаще всего получают
методом реперколяции (без выпаривания). Очистка произво-
дится отстаиванием при температуре 8-10 °C с последующим
фильтрованием.
Сухие экстракты-концентраты отличаются от сухих
экстрактов тем. что они приготавливаются в концентрации
1:1, т. е. 1 чрсть экстракта эквивалентна 1 части сырья. Из-
готавливают их так же. как сухие экстракты. Стандартизация:
содержание действующих веществ и тяжелых металлов. Но-
менклатура: экстракты термопсиса, адониса, алтея.
Гигроскопичность сухих экстрактов уменьшают добав-
лением к ним лактозы, аэросила и других вспомогательных
веществ.
Масляные экстракты — это извлечения из лекарствен-
ного растительного сырья, приготовленные с использованием
растительных или минеральных масел. Нашли применение
масляные экстракты из листьев белены, травы зверобоя,
плодов шиповника и облепихи. Готовят масляные экстракты
двумя способами: диффузионным и экстракционным. Первый
заключается в том, что измельченное сырье экстрагируется
рассчитанным количеством растительного или минерального
масла (беленое масло, масляный экстракт дурмана, масло
облепихи).
Экстракция может производиться различными методами:
мацерацией (масляный экстракт зверобоя, сушеницы топя-
ной), ремацерацией, реперколяцией, противоточным (масля-
ный экстракт сушеницы топяной) и циркуляционным (масло
шиповника, масло облепихи) экстрагированием.
164
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
2.8.3. Испытания
При описании указывают цвет и запах экстракта, при его
наличии. При необходимости для жидких экстрактов отмеча-
ют наличие опалесценции, возможность образования осадка
при хранении и др. Для экстрактов сухих и густых определяют
потерю в массе при высушивании в соответствии с требова-
ниями ОФС. Для спиртосодержащих экстрактов проводят
определение спирта этилового.
Сухие экстракты контролируют по показателю «Насыпной
объем», а также, если предусмотрено ФС или НД, по показа-
телю «Гранулометрический состав».
Все экстракты должны выдерживать требования по со-
держанию тяжелых металлов — не более 0,01%, если иное
не предусмотрено.
Для жидких экстрактов проводят определение сухого
остатка, содержание которого должно соответствовать тре-
бованиям, приведенным в ФС или НД.
Если предусмотрено ФС или НД, для масляных экстрактов
определяют кислотное число, перекисное число, иодное число,
число омыления, плотность, растворимость, показатель пре-
ломления в соответствии с требованиями соответствующих ОФС.
В случае использования при производстве экстрактов
органических растворителей контролируют их остаточное
содержание.
По массе (объему) содержимого упаковки экстракты
должны соответствовать требованиям ОФС «Масса (объем)
содержимого упаковки».
2.8.4. Упаковка. Маркировка. Хранение
Хранят экстракты в упаковке, обеспечивающей защиту от
света, в защищенном от света месте при температуре от 15 до
25 °C, если иное не предусмотрено ФС или НД в соответствии
с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств».
165
Фармацевтическая технология
Для жидких экстрактов в случае возможности образования
(при хранении) осадка, на этикетке указывают «Возможно
образование осадка», «Перед употреблением взбалтывать».
2.9. Концентраты
Концентраты — лекарственная форма, предназначенная
для применения после разбавления (разведения) в соответ-
ствующем растворителе до требуемой концентрации.
Концентраты могут применяться для приготовления рас-
творов, эмульсий и других лекарственных форм.
По способу применения полученных из концентратов
лекарственных препаратов различают концентраты для
приема внутрь, для наружного, местного и парентерального
применения.
Требования к концентратам для приготовления инъек-
ционных или инфузионных лекарственных форм регламенти-
рованы ОФС «Лекарственные формы для парентерального
применения». Требования к экстрактам-концентратам
регламентированы ОФС «Экстракты».
Концентрат для приготовления раствора—концентрат
лекарственного средства, предназначенный для получения
раствора.
Концентрат для приготовления эмульсии — концентрат
лекарственного средства, предназначенный для получения
эмульсии.
Экстракты-концентраты — экстракты различной кон-
систенции, стандартизованные по отношению к лекарствен-
ному растительному сырью в определенных соотношениях,
например 1: 1 или 1: 2.
2.9.1. Технология изготовления концентратов
Концентраты могут быть получены с использованием во-
дных и неводных растворителей.
166
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
При получении концентратов для приготовления водных
растворов в качестве основного растворителя используют
воду очищенную, воду для инъекций; концентратов, пред-
назначенных в последующем для приготовления неводных
растворов, — растворитель в соответствии с требованиями
ФС или НД на лекарственный препарат (спирт этиловый,
масла жирные и др.).
При последующем производстве и/или изготовлении ле-
карственных препаратов, концентрат, как правило, разбавляют
до требуемой концентрации тем растворителем, который был
использован при его получении. При изготовлении концен-
трированных растворов необходимо избегать концентраций,
близких к насыщенным, поскольку при понижении темпе-
ратуры возможна кристаллизация растворенного вещества.
Концентрированные водные растворы, как правило, полу-
чают массо-объемным методом в асептических условиях из
гигроскопичных, выветривающихся или содержащих значи-
тельное количество кристаллизационной воды лекарственных
веществ.
В качестве вспомогательных веществ при получении кон-
центратов используют стабилизаторы, солюбилизаторы, анти-
оксиданты, пластификаторы и другие вещества, разрешенные
для медицинского применения.
При производстве, упаковке, хранении и транспортиро-
вании концентратов предпринимают меры, обеспечивающие
их микробиологическую чистоту или, при необходимости,
стерильность, в соответствии с требованиями ОФС «Микро-
биологическая чистота» и «Стерильность».
2.9.2. Испытания
Концентраты должны соответствовать требованиям ОФС
«Лекарственные формы» и выдерживать испытания по пока-
зателям качества «Описание», «Масса (объем) содержимого
упаковки» или «Извлекаемый объем».
167
Фармацевтическая технология
Концентраты для приема внутрь контролируют по по-
казателю качества «Извлекаемый объем», а концентраты
для наружного и местного применения — «Масса (объем)
содержимого упаковки».
Концентраты, предназначенные для производства и/или
изготовления лекарственных препаратов по массе, контроли-
руют по показателю «Масса содержимого упаковки».
Концентраты, предназначенные для приготовления во-
дных растворов, контролируют по показателям качества
«ПрозрачноЬть», «Цветность» и «pH». Концентраты, пред-
назначенные для приготовления спиртовых растворов,
контролируют по показателям качества «Спирт этиловый»
в соответствии с требованиями ОФС «Определение спирта
этилового в жидких фармацевтических препаратах» (при
концентрации спирта этилового ниже 40%) или «Плотность»
(при концентрации спирта этилового выше 40%).
Для концентратов на неводных растворителях при необ-
ходимости контролируют показатель «Вода». Концентраты
для приготовления эмульсий контролируют по таким показа-
телям качества, как «pH» и «Плотность».
В зависимости от назначения, проводят оценку качества
концентратов на их соответствие требованиям ОФС «Микро-
биологическая чистота» или «Стерильность».
2.9.3. Упаковка. Маркировка. Хранение
Хранят концентраты в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в соответствии с физико-
химическими свойствами действующих и вспомогательных
веществ, входящих в их состав. Как правило, концентраты
храня г в защищенном от света месте при температуре не выше
25 С, если нет других указаний.
168
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
2.10. Другие жидкие
лекарственные формы
Жидкость — лекарственная форма, представляющая со-
бой жидкое действующее вещество как таковое. Термин не
применяется для растительных, в том числе эфирных и мине-
ральных масел, а также животных жиров. Различают жидко-
сти для наружного и внутреннего применения. Жидкость для
ингаляции — жидкость, образующая пары при добавлении в
горячую воду или при помощи специального устройства (на-
пример, ингалятора и др.), предназначенные для вдыхания с
целью оказания местного или системного действия. Термин
используется в случае неприменимости термина «капли».
Дисперсия — жидкая лекарственная форма, представля-
ющая собой микрогетерогенную дисперсную систему, по
крайней мере, одна из фаз которой диспергирована в жидкой
дисперсионной среде. Термин используется в случае непри-
менимости терминов «суспензия» или «эмульсия» и распро-
страняется на дисперсные системы, содержащие липосомы,
микропузырьки газа, клетки и коллоидные частицы размером
менее 1 мкм.
Шампунь лекарственный—жидкая или мягкая легковспе-
ниваемая лекарственная форма, содержащая действующие и
вспомогательные вещества, в том числе поверхностно-актив-
ные вещества, предназначенная для нанесения на волосы и
кожу головы и последующего смывания водой.
Эликсир — жидкая лекарственная форма для приема
внутрь, в виде водно-спиртовой смеси одного или несколь-
ких извлечений из лекарственного растительного сырья и
вспомогательных веществ, с добавлением сахаров, и/или
сахарного колера, и/или меда, а также, при необходимости,
действующих веществ.
169
Фармацевтическая технология
Вопросы для самоподготовки
1. Приведите классификацию жидких лекарственных
форм.
2. Охарактеризуйте дисперсионные среды в жидких ле-
карственных формах.
3. Лекарственная форма — растворы, определение, клас-
сификация. вспомогательные вещества для приготовления
растворов.
4. Изложите основные правила изготовления растворов
в аптеке.
5. Контроль качества растворов, упаковка, маркировка,
хранение.
6. Сформулируйте правила изготовления концентриро-
ванных растворов и их использования в технологии жидких
лекарственных форм.
7. Раскройте понятие стандартных фармакопейных раство-
ров. приведите номенклатуру и особенности выписывания и
изготовления.
8. Опишите технологию изготовления растворов из твер-
дых лекарственных веществ.
9. Приведите характеристику растворов коллоидных со-
единений, номенклатуру и технологию.
10. Дайте характеристику растворов высокомолекулярных
соединений, номенклатуру и технологию.
11. Сформулируйте основные правила изготовления нево-
дных растворов, дайте классификацию, укажите особенности
изготовления каждой группы.
12. Сформулируйте правила изготовления многокомпо-
нентных микстур, сравните технологию изготовления из
сухих веществ и с помощью концентрированных растворов.
13. Лекарственная форма капли — определение, класси-
фикации, особенности изготовления капель для внутреннего
и наружного применения.
170
Глава 2. Жидкие лекарственные формы
14. Дайте характеристику ароматным водам, опишите полу-
чение и особенности изготовления микстур на ароматных водах.
15. Охарактеризуйте сиропы как лекарственную форму
и фармацевтический ингредиент, особенности технологии и
контроля качества.
16. Лекарственная форма суспензии — определение и
характеристика, классификация, способы получения и вспо-
могательные вещества в технологии изготовления суспензий.
17. Опишите контроль качества суспензий, особенности
упаковки и хранения.
18. Лекарственная форма эмульсии — определение и ха-
рактеристика, классификация, вспомогательные вещества в
технологии изготовления эмульсий.
19. Опишите принципы введения лекарственных веществ
в состав эмульсии в зависимости от их растворимости.
20. Контроль качества эмульсий, особенности упаковки
и хранения.
21. Лекарственная форма настойки — определение и ха-
рактеристика.
22. Перечислите методы получения настоек.
23. Опишите кратко технологию производства и контроль
качества настоек.
24. Охарактеризуйте и дифференцируйте настои и отвары
из лекарственного растительного сырья.
25. Опишите технологию получения водных извлечений из
лекарственного растительного сырья в аптеке и используемое
при этом оборудование.
26. Перечислите факторы, влияющие на качество водных
извлечений.
27. Дайте сравнительную характеристику водным извле-
чениям, получаемым путем экстрагирования лекарственного
растительного сырья и изготовленным по общим правилам
изготовления микстур с помощью экстрактов-концентратов
стандартизованных.
171
Фармацевтическая технология
28 Лекарственная форма экстракты определение и
характеристика, классификация.
29. Перечислите методы получения экстрактов.
30. Опишите кратко технологию производства и контроль
качества экстрактов.
31. Лекарственная форма концентраты — характеристика,
классификация, технология.
ГЛАВА 3.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
3.1. Классификация. Характеристика
Лекарственные формы для парентерального применения
(от греч. para — рядом, вблизи, entern — кишечник) пред-
ставляют собой стерильные лекарственные формы, предна-
значенные для введения в организм человека путем инъекций,
инфузий или имплантации (с нарушением целостности кож-
ных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-
кишечный тракт).
К лекарственным формам для парентерального примене-
ния относятся:
— инъекционные и инфузионные лекарственные формы
(раствор для инъекций, эмульсия для инъекций, суспензия
для инъекций, раствор для инфузий, эмульсия для инфузий);
— концентраты для приготовления инъекционных и ин-
фузионных лекарственных форм;
— твердые лекарственные формы, предназначенные для
приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных
форм (порошок; лиофилизат, в том числе «лиофилизирован-
ный порошок»);
— лекарственные формы для имплантации (имплантат,
таблетка для имплантации и т. д.).
В зависимости от способа введения инъекционные лекар-
ственные формы подразделяются на подкожные, внутримы-
шечные, внутривенные, внутрисуставные, внутрисердечные,
внутриполостные, субконъюнктивальные и др.
173
Фармацевтическая технология
Парентеральный пуль введения в организм лекарственных
средств имеет ряд преимуществ перед другими методами:
— obicipoe действие и полная биологическая доступ-
ность действующего вещества;
— точность и удобство дозирования,
возможность введения действующего вещества боль-
ному, находящемуся в бессознательном состоянии, или когда
лекарственный препарат нельзя вводить через рот;
отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени,
что имеет место при внутреннем употреблении лекарствен-
ных средств,
возможность создания больших запасов стериль-
ных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек.
Наряду с преимуществами инъекционный путь введения
имеет и некоторые недостатки:
при введении жидкостей через поврежденный покров
кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорга-
низмы:
— вместе с раствором для инъекций в организм может
быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или рас-
стройство сердечной деятельности;
— даже незначительные количества посторонних при-
месей могут оказать вредное влияние на организм больного;
- психоэмоциональный аспект, связанный с болезненно-
стью инъекционного пути введения;
— инъекции лекарственных средств могут осуществляться
только квалифицированными специалистами.
3.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления лекарственных форм
для парентерального применения
В состав лекарственных форм для парентерального при-
менения добавляют вспомогательные вещества: растворители,
174
Слаы 3. Лекарственные формы для парентерального применения
антимикробные консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы,
солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, ука-
занные в фармакопейных статьях.
Растворители. Вода, используемая при производстве ле-
карственных форм для парентерального применения, должна
соответствовать требованиям ФС «Вода для инъекций».
В качестве водных растворителей, кроме воды для инъ-
екций, можно использовать изотонический раствор натрия
хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5%, буферные
растворы и др.:
— неводных — жирные растительные масла или другие
органические растворители.
Растительные масла, предназначенные для приготовле-
ния лекарственных форм для парентерального применения,
должны соответствовать следующим требованиям: быть
прозрачными при температуре 10 °C, без запаха или почти
без запаха и не иметь запаха прогорклости. Кислотное число
должно быть не более 0,56, число омыления должно быть от
185 до 200, йодное число—от 79 до 141. Могут использовать-
ся также жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных
кислот, которые должны быть прозрачны при охлаждении до
10 °C и иметь йодное число, не превышающее 140.
К недостаткам масляных растворов следует отнести их
относительно высокую вязкость, болезненность инъекций,
плохое рассасывание и возможность образования гранулем
в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых
случаях добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. Рас-
творимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем
добавления сорастворителей или солюбилизаторов (бензило-
вого спирта, бензилбензоата), которые одновременно повы-
шают и стабильность масляных растворов.
В основном жирные масла применяют д ля внутримышеч-
ных инъекций и довольно редко—для подкожных. Наиболее
широко используется масло персиковое, миндальное, олив-
175
Фармацевтическая технология
ковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть
рафинированными и дезодорированными. Персиковое масло
применяется для приготовления инъекционных растворов
витаминов (эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов
(прогестерона, синэстрола, тестостерона пропионатата и др.),
камфоры, кризанола, а также взвесей (бийохинола).
Менее распространенным является масло оливковое, ко-
торое применяется для изготовления 20% раствора камфоры
и 2% раствора синэстрола.
В составе комплексныхрастворителей могут быть исполь-
зованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэ-
тиленоксид-400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие.
Растворители, используемые для получения лекарствен-
ных форм для парентерального применения, должны отвечать
требованиям фармакопейных статей по показателям «Бакте-
риальные эндотоксины» или «Пирогенность».
В качестве вспомогательных веществ, повышающих ста-
бильность действующих веществ, используют аскорбиновую,
хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты,
натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия
или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит,
натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия
фосфат одно- или двузамещенные; антимикробные консер-
ванты —метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидрокси-
бензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие.
Количество используемых вспомогательных веществ, если
нет других указаний в ФС, не должно превышать следующих
концентраций: для веществ, содержащих ртуть и катионные
поверхностно-активные вещества, — 0,01%; для веществ,
подобных хлорбутанолу, крезолу и фенолу, — 0,5%; для сер-
нистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита,
бисульфита и метабисульфита калия или натрия — 0,2%.
В многодозовые лекарственные формы для парентерально-
го применения консерванты добавляют независимо от способа
176
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
стерилизации, за исключением тех случаев, когда само лекар-
ственное вещество обладает антимикробной активностью.
Лекарственные формы для парентерального применения
при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением спе-
циальных случаев, а также лекарственные формы для внутри-
полостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или
инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не
должны содержать антимикробных консервантов.
Инфузионные лекарственные формы обычно должны
быть изотоничны по отношению к крови человека и не
должны содержать антимикробных консервантов.
3.3. Особенности технологии лекарственных
форм для парентерального применения
Одним из условий производства качественной стерильной
продукции является обеспечение качества препаратов за счет
выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежа-
щей производственной практики (GMP— Good manufacturing
practice) (см. главу 1).
Технология лекарственных форм для парентерального
применения представляет собой сложное многостадийное
производство, включающее как основные, так и вспомога-
тельные стадии.
Стадия приготовления раствора включает следующие
операции: растворение, изотонирование, стабилизация,
введение консервантов, фильтрование (табл. 3.1 и 3.2).
Приготовление водных или невязких растворов для инъ-
екций проводят массо-объемным методом, с использованием
герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой
и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плот-
ность растворителя значительно отличается от плотности
воды, используют массовый метод, при котором и действу-
ющее вещество и растворитель берут по массе. Растворение
177
Фармацевтическая технология
медленно- или труднорастворяющихся действующих веществ
ведут при нагревании и перемешивании.
Таблица 3.1
Стадии и операции основного потока производства
Первая стадия Вторая стадия Третья стадия
изготовление ампул подготовка ампул к наполнению стадия ампулирова- ния
операции: 1) калибровка стекло- дрота; 2) мойка и сушка стсклодрота: 3) изготовление ампул операции: 1) резка капилляров ампул; 2) отжиг; 3) мойка; 4) сушка и стерили- зация; 5) оценка качества ампул операции: I) наполнение ампул раствором; 2) запайка ампул; 3) стерилизация; 4) контроль качества после стерилизации; 5) маркировка, упаковка готовой продукции; 6) регенерация забра- кованных ампул
Таблица 3.2
Стадии и операции параллельного потока производства
Первая стадия Вторая стадия
подготовка растворителей подготовка раствора к наполнению
операции: подготовка растворителей (напри- мер, для масляных растворов); получение воды для инъекций операции: изготовление раствора; фильтрование раствора; контроль качества (до стерилиза- ции)
Повысить антимикробную стабильность препаратов
возможно, сочетая асептические условия изготовления
лекарственных средств с их последующей стерилизацией.
Когда отсутствует надежная гарантия в отношении полной
стерильности препаратов для парентерального применения,
используют консерванты. Консерванты применяют тогда,
178
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
когда физическими методами и технологическими приемами
невозможно предотвратить возможное микробное обсемене-
ние и микробную порчу лекарственного препарата.
Фильтрование как технологическая стадия получения
инъекционных растворов предназначено для их очистки
от механических включений, и, в ряде случаев, от микро-
организмов и пирогенных веществ. Около 15% брака в про-
изводстве инъекционных растворов приходится на механи-
ческие включения и 10% брака — на микробиологические
загрязнения. Даже сравнительно мелкие частицы размером
5-8 мкм могут закупорить капилляры кровеносных сосудов и
стать причиной гранулем, тромбозов и пирогенной реакции.
Для термолабильных веществ, которые нельзя подвергать
паровой стерилизации, стерилизующая фильтрация является
основным способом обеспложивания: из раствора удаляются
не только жизнеспособные микроорганизмы, но и продукты
их распада. Для удаления вирусов используют мембраны с
размером пор менее 0,1 мкм. В зависимости от механизма раз-
деления смесей, а также структуры и конструкции различают
глубинное и мембранное фильтрование.
В зависимости от свойств действующих веществ некото-
рые из операций могут быть исключены, например изотони-
рование, стабилизация, введение консервантов.
Изотонирование инъекционных растворов. Среди
инъекционных растворов особую группу составляют изото-
нические, под которыми понимают растворы с осмотическим
давлением, равным осмотическому давлению жидкостей
организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости
и т. д.). Осмотическое давление растворов является следстви-
ем теплового движения молекул растворенного вещества,
стремящегося занять возможно больший объем. Оно в ор-
ганизме поддерживается на постоянном уровне действием
саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в
норме держится на уровне 72,52 х КУН/м2 (Па) или 7,4 атм.
179
Фармацевтическая технология
Растворы с меньшим осмотическим давление называются
гипотоническими, с большим — гипертоническими.
При введении большого количества растворов в виде вну-
трисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей
организма нарушается. Объясняется это тем, что клеточные
оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропу-
скают воду и препятствуют проникновению многих раство-
ренных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи
окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем
давление внутри клетки, то происходит движение воды в
клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. на-
блюдается явление осмоса.
При введении в кровь гипертонического раствора (Р >
>^внУ1Р|. михк) воАа ВЫХ°ДИТ из клетки. Она обезвоживается
и наступает явление плазмолиза, при котором эритроциты
сморщиваются.
При введении гипотонического раствора (Р < Р )
жидкость переходит внутрь клетки до момента выравнивания
концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при
этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Это явление носит
название лизис, а для эритроцитов — гемолиз.
Кроме того, внутримышечное и подкожное введение
неизотонированных растворов вызывает боль, причем она
тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при
внутрисосудистом применении некоторых инъекционных
растворов необходимо их изотонирование.
Изотонические концентрации действующих веществ в
растворах можно рассчитать следующими методами:
— метод, основанный на законе Вант-Гоффа;
криоскопический метод, основанный на законе Рауля;
— метод эквивалентов действующих веществ по натрию
хлориду.
Последний метод является наиболее простым и удобным.
Изотоническим эквивалентом вещества по хлориду натрия
180
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
называется количество хлорида натрия, создающее в одинако-
вых условиях осмотическое давление, равное осмотическому
давлению 1 г данного действующего вещества. Например,
1,0 безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивален-
тен 0,178 хлорида натрия. Это означает, что 1,0 безводной глю-
козы и 0,178 хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы
водных растворов. Или, если, например, эквивалент бромида
натрия по хлориду натрия равен 0,62, то это означает, что
1,0 бромида натрия и 0,62 хлорида натрия в одинаковых объ-
емах растворов создают одинаковые осмотические давления.
Зная эквивалент действующего вещества по хлориду натрия,
можно определить его изотоническую концентрацию в рас-
творах. В специальных таблицах приводятся изотонические
эквиваленты по хлориду натрия для действующих веществ.
В случае, когда эквивалент действующего вещества неизве-
стен, необходимо пользоваться другими методами расчета.
Изогидричность — способность сохранять постоянство
концентрации водородных ионов, равное pH плазмы крови.
В крови это постоянство достигается присутствием буферов
(регуляторов реакции) в виде карбонатной и фосфатной
систем, а также белковых систем, по природе являющихся
амфолитами, которые в зависимости от pH среды могут удер-
живать и водородные, и гидроксильные ионы.
Методы стабилизации, применяемые в фармацевтической
технологии лекарственных форм для парентерального приме-
нения, описаны в главе 1, поэтому в этом разделе остановимся
лишь на частных случаях стабилизации.
Стабилизация растворов глюкозы. Инъекционные раство-
ры глюкозы при стерилизации, особенно в щелочном стекле,
подвергаются окислению и карамелизации с изменением
цвета раствора. При выборе стабилизатора для раствора глю-
козы необходимо учитывать полифункциональный характер
этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной среде, под
влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметил-
181
Фармацевтическая технология
фурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде — образуется
/Э-глюконовая кислота и ее лактоны; в результате их окисления
образуется 5-оксиметнлфурфурол, вызывая пожелтение рас-
твора, что связано с дальнейшей карамелизацией.
Растворы глюкозы согласно НД с табилизируют реактивом
Всйбеля: натрия хлорида 5,2; кислоты хлористоводородной
разбавленной 4.4 мл; воды для инъекций до 1 л. Стабилизатор
Всйбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от
объема независимо от ее концентрации.
Введение кислоты хлористоводородной в растворы глюко-
зы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной
среде. Следует отметить, что теоретические вопросы про-
цесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно
изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не
способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористо-
водородной кислотой создает буферную систему для глюкозы,
нестабильной в кислой и нейтральной среде.
Стабилизация раствора аскорбиновой кислоты. К легко-
окисляющимся веществам относЬтся аскорбиновая кислота,
имеющая группу с подвижными атомами водорода. При воз-
действии кислорода она переходит в 2,3-дикетогулоновую
кислоту, лишенную С-витаминной активности. В кислых
растворах при pH 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается
с образованием альдегида фурфурола, что обусловливает
желтую окраску. Для стабилизации применяют антиоксидант
натрия метабисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5% раствора
и ампулируют в токе углекислого газа. Стерилизуют текучим
паром при 100 °C в течение 15 минут.
Стабилизация 5, 10 и 20%растворов новокаина. Для ста-
билизации этих растворов недостаточно введения кислоты
хлороводородной до pH 3,8—4,5, поскольку в процессе
стерилизации происходит интенсивное окисление. Поэто-
му используют антиоксиданты, а также их комбинации по
прописи:
182
Глава 3. лекарственные формы для парентерального применения
Новокаина 50,0 или 100,0;
Натрия метабисульфита или калия метабисульфита 3,0;
Кислоты лимонной 0,2;
Раствора 0,1 н кислоты хлористоводородной 10 мл;
Воды для инъекций до I л.
Приготовление 5% раствора новокаина для спинномоз-
говой анестезии готовят асептически на цитратном буфер-
ном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора
1,5% поливинола.
Стабилизация 10% и 20% раствора натрия-кофеин-
бензоата для инъекций. Натрий кофеин-бензоат — соль,
образованная слабой кислотой и сильным основанием. Ста-
билизируют 4 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л
раствора pH 6,8-8,5.
Стабилизация 30% раствора сульфацил-натрий для
инъекций. Стабилизируют 1 н раствором натрия гидроксида
до pH 7,5-8,5 метабисульфитом натрия (3,0 на 1 л раствора).
Стабилизация 10% суспензии метазида. Готовят в асеп-
тических условиях путем диспергирования в среде 0,5% рас-
твора КМЦ и консервируют 0,8% хлорбутанолом.
Стабилизация 10% раствора желатина для инъекций.
Для приготовления раствора желатин заливают водой до на-
бухания, плавят и нейтрализуют 1 н раствором гидроокиси
натрия. После охлаждения производят очистку раствора
добавлением 3% активированного угля и яичного взбитого
белка. Раствор нагревают до 105 °C, отстаивают и добавляют
стабилизатор натрия хлорид из расчета 0,5%. Горячий рас-
твор фильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в
ампулы. Стерилизуют текучим паром при 100 °C в течение
20 мин, а затем быстро доводят температуру до 120 °C. На-
трия хлорид вводят с целью несколько понизить температуру
плавления и застудневания желатина.
Апирогенность. При парентеральном, особенно при
внутрисосудистом введении препаратов, иногда наблюдается
183
Фармацевтическая технология
быстрое повышение температуры тела до 40 °C. Это явление
сопровождается учащением пульса, ознобом, потовыделением,
тошнотой и головной болью. В особо тяжелых случаях эти
явления приводят к смертельному исходу. Они связаны с при-
сутствием в растворе пирогенов — веществ бактериального
происхождения.
Пирогенностью обладают живые микроорганизмы, про-
дукты жизнедеятельности микроорганизмов, тела мертвых
бактерий и продукты их жизнедеятельности, которые могут
находиться в растворах после стерилизации.
Пирогенные вещества принято разделять на экзогенные (в
основном бактериальные) и эндогенные (клеточно-тканевые).
Источником эндогенных пирогенов могут быть лейкоциты и
белки крови, которые в определенных условиях образуют и
выделяют биологически активные вещества с пирогенными
свойствами (лейкопирогены).
С химической точки зрения пирогены—это сложные веще-
ства с высокой молекулярной массой и размером частиц от 50 до
1 мкм, состоящие в основном из липополисахаридов, адсорби-
рованных на белковом носителе. Пирогены растворимы в воде,
нерастворимы в спирте и ацетоне, устойчивы к воздействию
повышенной температуры. Нагревание в автоклаве при 120 °C в
течение 20 минут приводит к гибели бактерий, но не уничтожает
пирогены. Чувствительность пирогенов к высокой температу-
ре различна. Изменение pH водного раствора практически не
влияет на термолабильность пирогенов. В сухом состоянии их
полное разложение происходит только при температуре 200 °C
в течение 30 мин; стерилизация сухим воздухом при 160 °C в
течение 2 ч не гарантирует полной апирогенности. Повышение
температуры позволяет сократить время, необходимое для
уничтожения пирогенов. При температуре 600 °C достаточно
минутного нагревания, при 450 °C — двухминутного, следо-
вательно, освободить от них воду и инъекционные растворы
термической стерилизацией практически невозможно.
184
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
Пирогенные вещества чувствительны к действию окисли-
телей, например перекиси водорода или перманганата калия.
Пирогены обладают очень малыми размерами и проходят
через самые плотные фильтры с размерами пор от 0,005 до
0,001 мкм. Существуют различные методы обнаружения и
удаления пирогенов из растворов.
Операция наполнения проводится в помещениях перво-
го или второго классов чистоты с соблюдением всех правил
асептики. Фактический объем наполнения ампул должен быть
больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при
наполнении шприца. ГФ устанавливает нормы наполнения
сосудов. В технологическом процессе ампулирования при-
меняют три известных способа наполнения ампул: вакуумный,
шприцевой, пароконденсационный.
Вакуумный способ наполнения заключается в том, что
ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в ем-
кость которого заливают раствор, подлежащий наполнению,
и создают вакуум; при этом воздух из ампул отсасывается, и
после сброса вакуума раствор заполняет ампулы (табл. 3.3).
Таблица 3.3
Характеристика вакуумного способа
наполнения ампул
Достоинства Недостатки
1. Большая (более чем в 2 раза) производитель- ность — 25 тыс. ампул в час 2. Универсальность размеров и форм капилляров наполня- емых ампул 1. Невозможность точного дозирования раствора ± 10-15% 2. Перефильтрация раствора после цикла наполнения 3. Неэкономный расход 4. Загрязнение раствора 5. Загрязнения при заполнении ка-~ пилляров ампул, даюшие при запайке «черные» головки 6. Значительный (3 мин) интервал вре- мени между наполнением и запайкой ампул
185
Фармацевтическая технология
Растворы из капилляров ампул можно удалить различными
способами: отсасыванием раствора под вакуумом; продавли-
ванием раствора стерильным воздухом или инертным газом;
обработкой струей пара или водой апирогенной.
Шприцевой способ наполнения получил широкое рас-
пространение и осуществляется при помощи установок со
специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и
др.) (табл. 3.4).
Таблица 3.4
Характеристика шприцевого способа наполнения ампул
Достоинства Недостатки
1. Точность дозирования (± 2%) 2. Небольшой промежуток времени (5-10 с) между наполнением ампул и запайкой 3. Увеличение срока годности препарата за счет наполнения свободного объема инерт- ным газом 4. Капилляр ампулы не загрязняется раство- ром, что улучшает условия запайки ампул 5. Дополнительная фильтрация раствора в момент наполнения 1. Сложное аппаратур- ное оформление 2. Жесткие требования к размерам и форме капилляров 3. Низкая произво- дительность (10 тыс. ампул/ч)
Операция запайки ампул является наиболее ответствен-
ным этапом в процессе ампулирования, поскольку некаче-
ственная или длительная во времени запайка приведет к браку
продукции. Применяют два основных способа запайки ампул
с использованием газовых горелок.
1. Оплавление кончиков капилляров—у непрерывно враща-
ющейся ампулы нагревают кончик капилляра, и размягченное
стекло само заплавляет отверстие капилляра (табл. 3.5).
2. Оттяжкой капилляра — капилляр ампулы отпаивают с
оттяжкой и в процессе запаивают ампулу (табл. 3.6).
Стерилизация в соответствии с требованиями ОФС
«Стерилизация» может быть проведена одним из следующих
методов или их комбинацией.
186
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
Термические методы: насыщенным водяным паром под
давлением (автоклавирование); горячим воздухом (воздуш-
ная стерилизация). Химические методы: газами; растворами
антисептиков. Стерилизация фильтрованием (через фильтры
с требуемым размером пор). Радиационный метод стерили-
зации. Подробно методы стерилизации описаны в главе 1.
Таблица 3.5
Характеристика запайки ампул с использованием
способа оплавления кончиков капилляров
Достоинства Недостатки
1. Запаивание ампул с тонким и хрупким капилля- ром 2. Запаивание ам- пул с любым диа- метром капилляра 3. Производитель- ность до 20 тыс. ампул/ч 1. Запайка ампул сопровождается наплывом стекла, что ведет к образованию трещин и раз- герметизации ампул 2. При тонком капилляре запайка сопровождает- ся образованием крючка на конце капилляра 3. При капилляре большого диаметра проис- ходит образование пригара «черных головок»; способ требует наличия ампул одной длины (разброс длины ампул не более 1 мм)
Таблица 3.6
Характеристика запайки ампул с использованием
способа оттяжки капилляра
Достоинства Недостатки
1. Процесс запайки ведется по жесткому временному циклу 2. Красивый внешний вид, высокое качество 3. Отход не более 1% 1. Требуется рассортировка ампул по диаметру капилляра 2. Тонкие стенки капилляра при запайке при механическом воздействии средства оттяжки либо скручиваются, либо раз- рушаются
187
Фармацевтическая технология
3.4. Характеристика лекарственных форм
для парентерального применения
3.4.1. Инъекционные лекарственные формы
Раствор для инъекций (в том числе гель для инъекций) —
водный или неводный раствор лекарственного вещества/
веществ в соответствующем растворителе, предназначенный
для инъекционного введения.
Растворы для инъекций (в том числе гели для инъекций)
должны быть прозрачными (ОФС «Прозрачность и степень
мутности жидкостей»). Цветность растворов для инъекций
определяют путем сравнения с эталонами в соответствии
с ОФС «Степень окраски жидкостей» или в соответствии с
указаниями фармакопейных статей.
Вязкие растворы для инъекций и растворы ВМС (в том
числе гели для инъекций) дополнительно контролируют по
показателю «Вязкость».
Масляные растворы для инъекций дополнительно контро-
лируют по показателю «Плотность».
Эмульсия для инъекций — эмульсия типа «масло в воде»
или «вода в масле», предназначенная для инъекционного
введения. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать
признаков фазового расслоения, должны представлять собой
эмульсии типа «масло в воде» и соответствовать требованиям
ОФС «Эмульсии». Кроме того, эмульсии для внутрисосуди-
стого введения дополнительно контролируют по показателю
«Размер частиц». Если не указано иначе в ФС или НД, размер
частиц не должен превышать 5 мкм.
Суспензия для инъекций — суспензия, предназначенная
для инъекционного введения должна отвечать требованиям
ОФС «Суспензии», которую дополнительно контролируют по
показателям «Размер частиц», «Проходимость через иглу»)
«Седиментационная устойчивость».
188
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
3.4.2. Инфузионные
лекарственные формы
Раствор для инфузий — водный раствор для внутрисосу-
дистого введения объемом 100 мл и более.
Эмульсия для инфузий — эмульсия для внутрисосудистого
введения типа «масло в воде» объемом 100 мл и более.
К инфузионным относятся растворы, которые вводятся
внутривенно при помощи капельницы (гемодинамические,
регуляторы водно-солевого баланса, дезинтоксикационные,
растворы для переноса кислорода и др.), а также препараты
для парентерального питания и полифункциональные раство-
ры, обладающие широким диапазоном действия.
Примеры инфузионных растворов:
— солевые: Рингера—Локка, Квартасолъ;
— дезинтоксикационные: Гемодез, Реополиглюкин, По-
лиглюкин и др.;
—для парентерального питания: Липофундин, Венолипид,
Липозин.
Инфузионные лекарственные формы должны отвечать
требованиям, предъявляемым к растворам или эмульсиям
для инъекций.
На этикетках инфузионных лекарственных препаратов
приводят значение теоретической осмолярности. В случае
если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана,
указывают среднее значение осмоляльности в соответствии
с ОФС «Осмолярность».
Если не указано иначе в ФС или НД, для инфузионных
лекарственных форм проводят испытание на наличие бакте-
риальных эндотоксинов в соответствии с требованиями ОФС
«Бактериальные эндотоксины».
189
Фармацевтическая технология
3.4.3. Концентраты для приготовления инъекционных
или инфузионных лекарственных форм
Концентрат для приготовления инъекционных или ин-
фузионных лекарственных форм — жидкая лекарственная
форма, из ко юрой путем разведения соответствующим
растворителем получают инъекционную или инфузионную
лекарственную форму.
Концентраты перед применением разводят до указанного
объема соответствующим стерильным растворителем. По-
сле разведения полученный раствор должен соответствовать
требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузи-
онным лекарственным формам.
Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность»
и «pH» для концентратов проводят на разведенном растворе
в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в
инструкции по применению.
3.4.4. Порошки и лиофилизаты для приготовления
инъекционных или инфузионных лекарственных форм
Порошок для приготовления инъекционных или инфузион-
ных лекарственных форм—твердая дозированная лекарствен-
ная форма с добавлением или без вспомогательных веществ,
обладающая свойством сыпучести, предназначенная для
приготовления раствора или суспензии для парентерального
применения.
Лиофилизат (в т. ч. лиофилизированный порошок) для
приготовления инъекционных или инфузионных лекарствен-
ных форм — твердая дозированная лекарственная форма,
полученная методом лиофилизации, предназначенная для
приготовления раствора или суспензии для парентерального
применения.
Для приготовления инъекционных или инфузионных ле-
карственных форм содержимое упаковки с лекарственным
190
Глава 3. Лекарственные формы дня парентерального применения
препаратом растворяют или диспергируют в подходящем
стерильном растворителе непосредственно перед введением.
Полученные растворы или суспензии должны соответствовать
всем требованиям, предъявляемым к растворам для инъекций
или суспензиям для инъекций.
Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность»,
«pH» и «Механические включения» проводят с использова-
нном раствора, полученного при растворении лекарственной
формы в том растворителе и в той концентрации, которые
указаны в инструкции по применению.
При использовании в производстве порошков или лио-
филизатов органических растворителей необходимо контро-
лировать их остаточное содержание в соответствии с ОФС
«Остаточные органические растворители».
Порошки и лиофилизаты для приготовления инъекцион-
ных или инфузионных лекарственных форм должны отвечать
требованиям ОФС «Порошки».
3.4.5. Имплантаты
Лекарственные формы для имплантации — лекарствен-
ные формы, предназначенные для имплантации и высво-
бождающие лекарственное вещество (вещества) в течение
определенного (длительного) периода времени.
Имплантаты контролируют на соответствие требованиям
ОФС «Однородность дозирования» и ОФС «Однородность
массы дозированных лекарственных форм». Кроме того,
необходимо определять размер имплантатов и проводить
испытание на высвобождение действующего вещества
(веществ).
При наличии испытания на однородность дозирования
испытание на однородность массы является необяза-
тельным.
191
Фармацевтическая технология
3.5. Испытания лекарственных форм
для парентерального применения
Все лекарственные формы для парентерального приме-
нения должны выдерживать испытание на стерильность в
соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».
Лекарственные формы для парентерального применения,
а также фармацевтические субстанции, используемые для их
приготовления, подвергают испытанию на бактериальные
эндотоксины или пирогены. Испытание проводят в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины»
или ОФС «Пирогенность». Испытание основано на измерении
температуры тела у кроликов до и после инъекции.
Для лекарственных форм для парентерального примене-
ния, приготовленных из сырья природного происхождения,
для инъекционных и инфузионных лекарственных форм в
упаковках из полимерных материалов и в других случаях,
если это указано в ФС или НД, проводят испытание на ано-
мальную токсичность в соответствии с требованиями ОФС
«Аномальная токсичность».
Лекарственные формы для парентерального применения,
предназначенные для внутрисосудистого введения и полу-
ченные из фармацевтических субстанций, которые могут
обладать депрессорным действием (субстанции микробио-
логического или животного происхождения), подвергаются
испытаниям на гистамин и/или депрессорное действие в со-
ответствии с ОФС «Испытание на гистамин» и «Испытание
на депрессорные вещества».
В жидких лекарственных формах для парентерального
применения контролируют показатель «pH» в соответствии
с требованиями ОФС «Ионометрия».
В лекарственных формах для парентерального примене-
ния, содержащих антимикробные консерванты и антиокси-
192
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
данты, необходимо проводить определение их подлинности
и количественное определение с обязательным указанием
верхнего и нижнего пределов содержания.
Лекарственные формы для парентерального применения
должны выдерживать испытания по показателю «Механиче-
ские включения», контролируемые в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Видимые механические включения» и ОФС
«Невидимые механические включения в лекарственных
формах для парентерального применения».
Механические включения в лекарственных формах для
парентерального применения—это посторонние подвижные
нерастворимые частицы, за исключением пузырьков газа,
случайно присутствующие в растворах препаратов.
Испытание на наличие невидимых механических вклю-
чений предназначено для твердых и жидких лекарственных
форм для парентерального применения. Для определения
частиц, не видимых невооруженным глазом (размером менее
100 мкм), используют три метода: счетно-фотометрический
метод, метод электрочувствительных зон (метод Култера) и
метод микроскопии.
3.6. Упаковка
Лекарственные формы для парентерального примене-
ния могут выпускаться в однодозовых упаковдах (ампулы,
картриджи или заполненные шприцы) или в многодозовых,
содержащих несколько доз действующего вещества (флаконы
или полимерная упаковка) в соответствии с требованиями
ОФС «Лекарственные формы». Упаковки должны быть изго-
товлены из достаточно прозрачных материалов, позволяющих
проводить визуальный контроль содержимого, за исключени-
ем упаковки для имплантатов и других случаев, описанных
в ФС. Марки стекла и укупорочных средств должны быть
указаны в ФС.
193
Фармацевтическая технологи.
Наиболее распространенным представителем одноразо-
вого сосуда является ампула. Ампулы представляют собой
стеклянные сосуды различной емкости (1; 2; 3; 5; 10; 20 и
50 мл) и формы, состоящие из расширенной части — корпуса
(пульки), куда помещаются действующие вещества (в рас-
творе или другом состоянии) и 1-2 капилляров («стеблей»),
которые служат для наполнения и опорожнения ампул. Ка-
пилляры могут быть ровными или с пережимом. Пережим
на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю
его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул
перед инъекцией.
Ампулы изготавливают обычно из бесцветного стек-
ла, иногда — из желтого и реже из цветного. Дно должно
обеспечивать устойчивость пустой ампулы с обрезанным
«стеблем» на горизонтальной плоскости. Донышко ампулы
должно быть вогнуто внутрь, что обеспечивает устойчивость
ампулы и позволяет осадить в этой «канавке» образовавшиеся
при открывании осколки стекла. Допускается вогнутость дна
ампул не более 2,0 мм. Выпускаются ампулы шприцевого и
вакуумного наполнения с различной маркировкой.
Упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать
герметичность лекарственных форм для парентерального
применения, быть химически и физически индифферентны-
ми по отношению к лекарственному средству, сохранять его
терапевтическую активность, качество и чистоту в процессе
приготовления, хранения, транспортирования, реализации
и использования. Материалы, которые используются при
производстве упаковок и укупорочных средств, не должны
обладать токсическим действием.
Пластиковые материалы или эластомеры, используемые
при производстве укупорочных средств, должны быть Д°'
статочно плотными и эластичными, чтобы при прохождении
иглы сохранялась целостность пробки и обеспечивалась
герметичность упаковки после удаления иглы.
194
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
Объем лекарственной формы для парентерального при-
менения в однодозовой упаковке должен быть достаточным
для однократного введения, но не должен превышать 1 л.
Лекарственные формы для парентерального применения,
предназначенные для орошения, гемофильтрации, диализа
или парентерального питания, освобождаются от указанного
ограничения по объему.
Лекарственные формы для парентерального применения,
предназначенные для внутриполостных, внутрисердечных,
внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ
к спинномозговой жидкости, должны выпускаться только в
однодозовых упаковках.
Имплантаты и таблетки для имплантации упаковывают в
индивидуальные стерильные упаковки.
3.7. Маркировка
В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные
формы» на упаковке лекарственных форм для парентераль-
ного применения указывают название действующих веществ
и их количества, перечень названий всех вспомогательных
веществ, для инфузионных растворов — дополнительно
количества вспомогательных веществ. При использовании
антимикробных консервантов для всех лекарственных форм
для парентерального применения указывают концентрацию
каждого антимикробного консерванта.
Для инфузионных растворов указывают осмолярность, при
указании в фармакопейной статье—дополнительно ионный
состав в ммоль/л.
Если к порошку, порошку лиофилизированному или ли-
офилизату, предназначенному для приготовления инъекци-
онных или инфузионных лекарственных форм, прилагается
упаковка с растворителем, на этикетке упаковки должен быть
указан состав растворителя.
195
Фармацевтическая технология
На упаковке концентратов для приготовления инъекцион-
ных или инфузионных лекарственных форм дополнительно
должно быть указано, что раствор разводят перед использо-
ванием в соответствии с инструкцией по применению.
3.8. Хранение
В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные
формы» и ОФС «Хранение лекарственных средств» лекар-
ственные формы для парентерального применения хранят
в стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность ле-
карственной формы в течение указанного срока годности, в
защищенном от света месте при температуре от 8 до 15°С,
если нет других указаний в ФС или НД.
Вопросы
для самоподготовки
1. Приведите классификацию лекарственных форм для
парентерального применения.
2. Дайте характеристику лекарственных форм для парен-
терального применения.
3. Приведите номенклатуру и назначение вспомогательных
веществ в технологии лекарственных форм для парентераль-
ного применения.
4. Сформулируйте особенности технологии лекарственных
форм для парентерального применения.
5. Охарактеризуйте инъекционные лекарственные формы.
6. Охарактеризуйте инфузионные лекарственные формы.
7. Дайте характеристику концентратам для приготовления
инъекционных или инфузионных лекарственных форм.
8. Укажите особенности порошков и лиофилизатов для
приготовления инъекционных или инфузионных лекарствен-
ных форм.
196
Глава 3. Лекарственные формы для парентерального применения
9. Охарактеризуйте имплантаты как лекарственные формы
для парентерального применения.
10. Контроль качества лекарственных форм для паренте-
рального применения.
11. Опишите особенности упаковки, маркировки и хране-
ния лекарственных форм для парентерального применения.
ГЛАВА 4. ГЛАЗНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
4.1. Определение
Глазные лекарственные формы представляют собой сте-
рильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные формы,
предназначенные для местного применения (на глазном ябло-
ке и/или конъюнктиве), инъекционного и имплантационного
введения в ткани глаза.
4.2. Вспомогательные вещества в технологии
глазных лекарственных форм
В состав глазных лекарственных форм добавляют вспо-
могательные вещества: растворители, антимикробные кон-
серванты, стабилизаторы, пролонгаторы, солюбилизаторы
и другие вспомогательные вещества, указанные в фармако-
пейных статьях.
Вода, используемая при производстве глазных лекарствен-
ных форм, должна соответствовать требованиям ФС «Вода
для инъекций».
В качестве водных растворителей, кроме воды для инъ-
екций, можно использовать изотонический раствор натрия
хлорида, буферные растворы и др.; неводных — жирные
растительные масла или другие органические растворители.
В составе комплексных растворителей могут быть ис-
пользованы глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленок-
сид-400 и др.
В состав глазных лекарственных форм (капли глазные)
для корректировки осмоляльности могут добавляться со-
198
Глава 4. Глазные лекарственные формы________________
ответствуюшие вспомогательные вещества (натрия хлорид,
натрия сульфат, натрия нитрат и др.).
Для обеспечения стабильности глазных лекарственных
форм в их состав могут входить:
— антиоксиданты: натрия сульфит, натрия метабисуль-
фит, натрия тиосульфат;
— комплексообразователь: натрия эдетат;
— консерванты: бензиловый спирт, хлорбутанол гидрат,
метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бен-
залкония хлорид, борная кислота в концентрации 1,9-2,0%;
—вещества, регулирующие pH среды: буферные растворы,
натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия
гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат и др.
— пролонгаторы: гидроксипропилметилцеллюлоза
(0,3-0,5%), метилцеллюлоза (0,1-0,7%), натрий карбокси-
метилцеллюлоза (1-2%), поливиниловый спирт (1-2%) и др.
4.3. Жидкие глазные лекарственные формы
для местного применения
К жидким глазным лекарственным формам для местного
применения относят:
— капли глазные;
— примочки глазные.
Капли глазные — жидкие лекарственные формы, пред-
ставляющие собой истинные растворы, растворы высокомо-
лекулярных соединений, тончайшие суспензии или эмульсии,
содержащие одно или более действующих веществ, предна-
значенные для инстилляции в глаз.
Примочки глазные—жидкие лекарственные формы, пред-
ставляющие собой водные растворы, предназначенные для
смачивания и промывания глаз, а также для пропитывания
материалов, накладываемых на глаз.
199
Фармацевтическая технология
4.4. Другие глазные лекарственные формы
Мягкие глазные лекарственные формы для местного при-
менения:
— мази глазные;
— гели глазные.
Твердые глазные лекарственные формы для местного
применения:
— пленки глазные.
Твердые глазные лекарственные формы для приготовления
капель глазных:
— таблетки для приготовления капель глазных;
— порошок для приготовления капель глазных;
— лиофилизат для приготовления капель глазных.
Жидкие инъекционные глазные лекарственные формы:
— раствор для субконъюнктивального введения;
— раствор для внутриглазного введения;
— раствор для парабульбарного введения.
Твердые глазные лекарственные формы для приготовления
жидких инъекционных глазных лекарственных форм:
— лиофилизат для приготовления раствора для субконъ-
юнктивального/внутриглазного/парабульбарного введения;
— порошок для приготовления раствора для субконъ-
юнктивального/ внутриглазного/парабульбарного введения.
Твердые глазные лекарственные формы для имлантацион-
ного применения — имплантат глазной.
Мази глазные, гели глазные — мягкие лекарственные
формы, содержащие одно или более действующих веществ,
растворенных или диспергированных в подходящей основе,
предназначенные, как правило, для нанесения на конъюнкти-
ву. Гели глазные могут также наноситься на веки и роговицу.
Основа для мягких глазных лекарственных форм должна
ыть стерильной, нейтральной, должна равномерно распреде-
200
Глава 4. Глазные лекарственные формы
пяться на слизистой оболочке глаза и не содержать каких-либо
посторонних примесей.
Пленки глазные — твердые дозированные лекарственные
формы, состоящие из пленкообразователя и одного или не-
скольких лекарственных веществ, предназначенные для по-
мещения в конъюнктивальную полость.
Глазные лекарственные пленки представляют собой твер-
дые пластинки овальной формы с ровными краями, размером
9,0-6,0 мм в длину, 3,0—4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и
средней массой 0,015 г. Их изготавливают из биорастворимого
и совместимого с тканями и жидкостью полимера, с включе-
нием в его состав действующих веществ, предназначенных
для введения в конъюнктивальную полость при вирусных,
бактериальных, аллергических и других заболеваниях. За
10-15 секунд они смачиваются слезной жидкостью и стано-
вятся эластичными. Через 20-30 мин превращаются в вязкий
сгусток полимера, который через 75-90 мин полностью рас-
творяется, создавая тонкую равномерную пленку.
Таблетки для приготовления капель глазных — таблетки,
которые непосредственно перед применением растворяют или
диспергируют в соответствующей назначению жидкости для
получения капель глазных.
Порошки и лиофилизаты для приготовления капель глаз-
ных — порошки и лиофилизаты, которые непосредственно
перед использованием растворяют или диспергируют в со-
ответствующей назначению жидкости для получения капель
глазных.
Инъекционные глазные лекарственные формы — жидкие
дозированные лекарственные формы, представляющие со-
бой водные растворы, предназначенные для инъекционного
введения в ткани глаза, или твердые дозированные лекар-
ственные формы, предназначенные для приготовления жид-
ких инъекционных лекарственных форм. К ним относятся
растворы для субконъюнктивального введения, растворы
201
__________Фармацевтическая технология
для внутриглазного введения, растворы для парабульбарного
введения, порошки и лиофилизаты для приготовления жидких
инъекционных глазных лекарственных форм.
Имплантат глазной—твердая дозированная лекарствен-
ная форма, предназначенная для введения во внутренние
структуры глаза на длительный период времени для оказания
определенного фармакологического действия.
4.5. Особенности технологии изготовления
жидких глазных лекарственных форм
Технология изготовления жидких глазных лекарственных
форм представляет собой сложное многостадийное произ-
водство, включающее как основные, так и вспомогательные
процессы. Тип дисперсных систем определяет технологию
жидких глазных лекарственных форм: капли гомогенные
(растворы), гетерогенные (суспензионные, эмульсионные) и
комбинированные.
Стадия приготовления растворов включает следующие
операции: растворение, изотонирование, стабилизация, вве-
дение консервантов, фильтрование.
При производстве глазных лекарственных форм, содер-
жащих диспергированные частицы, должны быть предусмо-
трены меры, обеспечивающие необходимый размер частиц
и его контроль.
Растворение медленно- или труднорастворяющихся дей-
ствующих веществ ведут при нагревании и перемешивании.
Приготовление водных или невязких растворов (капель и
примочек глазных) проводят массо-объемным методом. В тех
случаях, когда плотность растворителя значительно отличается
от плотности воды, используют массовый метод, при котором
и действующее вещество и растворитель берут по массе.
В зависимости от свойств действующих веществ, а также
типа получаемых дисперсных систем некоторые из операций
202
Г„„ 4. Глазные лекарственные формы_
—-—---" "
могут быть исключены, например изотонирование, стабили-
зация, введение консервантов и др.
Допускается применение гипер- и гипоосмотических
капель глазных, но обычно состав капель глазных с концен-
трацией лекарственных веществ ниже эквивалентной 0,6%
концентрации раствора натрия хлорида, подлежит коррек-
ции путем добавления соответствующих вспомогательных
веществ (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата
и др )- Осмоляльность глазных лекарственных форм должна
находиться в пределах осмоляльности 0,6-2,0% раствора на-
трия хлорида.
Оптимальное значение pH глазных лекарственных форм
должно соответствовать pH слезной жидкости — 7,4. Зна-
чение pH может отличаться от оптимального, но должно
находиться в пределах от 3,5 до 8,5.
Методы стабилизации, применяемые в фармацевтической
технологии жидких лекарственных форм, в том числе и жид-
ких глазных лекарственных форм, описаны в главе 1.
Увеличение продолжительности действия капель глаз-
ных может быть достигнуто повышением их вязкости, что
достигается с помощью пролонгаторов, разрешенных для
медицинского применения. Оптимальной для капель глазных
является вязкость 5-15 мм2/с. Показатель вязкости капель
глазных может отличаться от оптимальных значений, но, как
правило, не должен превышать 150 мм2/с.
Глазные лекарственные формы для местного применения
в многодозовых упаковках должны содержать подходящий
антимикробный консервант в необходимой концентрации,
за исключением тех случаев, когда само действующее ве-
щество обладает достаточным антимикробным действием.
Выбранные антимикробные консерванты должны быть со-
вместимы с другими ингредиентами лекарственной формы
и сохранять эффективность в течение всего периода ее
использования.
203
________________Фармацевтическая технология
Глазные лекарственные формы должны быть стерильны.
Стерилизацию глазных лекарственных форм проводят в со-
ответствии с требованиями ОФС «Стерилизация», описание
способов которых представлены в главе 1.
Технологию изготовления жидких глазных лекарственных
форм для местного применения постоянно совершенствуют с
помощью буферных растворителей, изотонических агентов
стабилизаторов, консервантов и пролонгаторов.
4.5.1. Частная технология изготовления жидких
глазных лекарственных форм в аптеке
Изготовление глазных капель в аптеке возможно раство-
рением сухих веществ в приемлемом растворителе (табл. 4.1),
а также с использованием регламентированных концентри-
рованных растворов (табл. 4.2).
При изготовлении глазных капель растворением твердых
веществ в объеме до 20 мл используется принцип «двух объ-
емов», вещества растворяют в половине объема растворителя,
фильтруют, затем через тот же фильтр пропускают оставшу-
юся половину растворителя, смывая лекарственные вещества
с материала фильтра, сокращая тем самым его потери.
В целях ускорения изготовления, повышения качества
изготавливаемых в аптеке глазных многокомпонентных ка-
пель, а также рационального расходования лекарственных
веществ используют стерильные и асептически изготовлен-
ные концентрированные растворы; их номенклатура, состав,
методика приготовления, режим стерилизации и хранения
регламентированы в НД.
204
Глава 4. Глазные лекарственные формы
С
5Г
5S
205
о
__________________________________________________________ Окончание табл. 4. /
Технология. В асептических условиях с использованием стерильных материалов и оборудования. В стерильную
подставку отмеривают 7,5 мл воды очищеной, затем добавляют 0,15 атропина сульфата, полученного у ответ-
ственного за хранение и учет наркотических и ядовитых ДВ. Полученный раствор фильтруют через промытый
ком инированный фильтр (складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном длинноволокнистой ваты)
или стеклянный фильтр № 3 или № 4 в стерильный флакон нейтрального стекла. Затем через этот же фильтр
до авляют 7,5 мл воды очищенной. Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на от-
сутствие механических включений, обкатывают металлическим колпачком Укупоренный флакон обвязывают
смоченной пергаментной бумагой, на «язычке» указывают № рецепта, состав прописи, режим стерилизации
подпись изготовившего, дату. Стерилизуют насыщенным паром под давлением (120 °C) 8 мин (объем до 100 мл).
Проверяют на отсутствие механических включений.
Основная этикетка «Глазные капли», предупредительные надписи: «Обращаться с осторожностью», «Хранить
в прохладном месте», «Беречь от детей», отдельный рецептурный номер. Флакон обвязывают и опечатывают,
прилагается сигнатура
Изготовление глазных капель из
Таблица 4.2
Рецепт № 23 Rp.\ Sol. Glucosi 1% 10 ml Riboflavini 0,002 Ac. ascorbinici 0,02 Da. Signa', no 2 капли в оба глаза Фармацевтическая экспертиза при изготовлении: Раствор, пропись мануальная типичная, учитывая трудности взве- шивания малых количеств ингредиентов, готовят с использованием концентрированных стерильных растворов ИЭ глюкозы по NaCI 0,18 ИЭ кислоты аскорбиновой по NaCI 0,18
Окончание табл. 4.2
1 Масса глюкозы в 10 мл 1 % раствора по рецепту 0,1 необходимо определить количество изотонирующего вещества NaCI ffiNaCl = 0,009 х 10-(0,02 х 0,18 + 0,1 х 0,18) = 0,0684 0,002 рибофлавина содержится в 10 мл в растворе рибофлавина 0,02% (1:5000), растворение других ЛВ в нем не рационально, поскольку мо- жет привести к увеличению объема, поэтому используют стерильные концентраты, приготовленные на 0,02% растворе рибофлавина 0,1 глюкозы содержится в 1 мл раствора глюкозы 10% (1:10) в растворе рибофлавина 0,02% (1:5000) 0,02 кислоты аскорбиновой содержится в 0,2 мл раствора кислоты аскорбиновой 10% (1:10) в растворе рибофлавина 0,02% (1:5000) 0,06 натрия хлорида содержится в 0,6 мл раствора натрия хлорида 10% (1:10) в растворе рибофлавина 0,02% (1:5000) Объем 0.02% раствора рибофлавина 10-1-0,2-0,6 = 8,2 мл ППК к рецепту № 22 Дата... Sol. Riboflavini 0,02% — 8,2 ml Sol. Acidi ascorbinici 10% in sol. Riboflavi- ni 0,02% — 0,2 ml Sol. Natrii chloridi 10% in sol. Riboflavini 0,02% — 0,6 ml Sol. Glucosi 10% in sol, Riboflavini 0,02% — 1,0 ml Vol. solutionis 10 ml HДО 10 мл ± 10% 9,0-11,0 мл
Технология. В асептических условиях с использованием стерильных материалов и оборудования. В стерильный отпускной флакон отмеривают в рассчитанных количествах стерильный раствор рибофлавина 0,02%, стериль- ный раствор аскорбиновой кислоты 10% в растворе рибофлавина 0,02%, стерильный раствор натрия хлорида 10% в растворе рибофлавина 0,02%, стерильный раствор глюкозы 10% в растворе рибофлавина 0,02%. Флакон с раствором укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений, обкатывают металлическим колпачком. Основная этикетка — «Глазные капли», предупредительная надпись— «Хранить в прохладном месте»
Фармацевтическая технология
4.6. Испытания глазных
лекарственных форм
Все глазные лекарственные формы должны выдерживать
испытание на стерильность в соответствии с требованиями
ОФС «Стерильность».
Для всех дозированных глазных лекарственных форм
должно проводиться определение однородности дозирования
в соответствии с требованиями соответствующей ОФС.
Во всех глазных лекарственных формах, содержащих анти-
микробные консерванты и антиоксиданты, проводят оценку
их подлинности и количественное определение.
Капли глазные, представленные водными растворами,
контролируют по показателям качества: «Прозрачность»,
«Цветность», «pH», «Осмоляльность», «Механические
включения (видимые)» в соответствии с требованиями соот-
ветствующих ОФС.
Капли глазные, представленные масляными растворами,
дополнительно контролируют по показателям «Кислотное
число» и «Перекисное число» в соответствии с требованиями
соответствующих ОФС.
Капли глазные суспензионного типа контролируют по по-
казателям «pH», «Осмоляльность».
Размер частиц для капель глазных суспензионного типа: на
10 мкг твердого лекарственного вещества должно приходиться
не более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм,
из них — не более 2 частиц с максимальным размером более
50 мкм, не допускается наличие частиц с максимальным раз-
мером более 90 мкм.
Для капель глазных рекомендуемое время ресуспендиро-
вания — не более 30 с. Определение показателей «Размер
частиц» и «Седиментационная устойчивость» для капель
глазных суспензионного типа приводят по ОФС «Суспензии».
208
Глава 4. Глазные лекарственные формы_
Капли глазные эмульсионного типа контролируют по по-
казателям «pH», «Осмоляльность», «Размер частиц».
Капли глазные, представленные растворами высокомолеку-
лярных соединений, анализируют по показателям «Прозрач-
ность», «Цветность», «pH», «Осмоляльность», «Вязкость»,
«Механические включения (видимые)».
При наличии в составе капель глазных действующих или
вспомогательных веществ, увеличивающих их вязкость,
вязкость капель глазных нормируется и ее определение про-
водится в соответствии с требованиями ОФС «Вязкость».
Опенка вязкости капель глазных, представленных растворами
высокомолекулярных соединений (производных целлюлозы)
в концентрации до 10 мг/мл, проводится в соответствии с
требованиями ОФС «Вязкость» методом капиллярной виско-
зиметрии при 20 °C.
Требования, предъявляемые к примочкам глазным ана-
логичны требованиям, предъявляемым к каплям глазным,
представленным водными растворами.
Мази и гели глазные должны соответствовать требованиям
ОФС «Мази». Мази и гели глазные гетерогенного и комби-
нированного типа, должны выдерживать испытание по по-
казателю «Размер частиц». В каждом образце, содержащем
10 мкг твердого действующего вещества, должно быть не
более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм, и
из них не более 2 частиц с максимальным размером более
50 мкм, не допускается наличие частиц с максимальным раз-
мером более 90 мкм.
Мази глазные, упакованные в металлические тубы, до-
полнительно контролируют по показателю «Металлические
частицы». Подсчитывают число металлических частиц, любой
размер которых составляет 50 мкм или более. Мазь глазная
отвечает требованиям, если общее число таких частиц во
всех 10 тубах не превышает 50, и если не более чем в 1 тубе
содержится более 8 частиц указанной величины. Если дан
209
Фармацевтическая технология
ное требование не выполняется, исследование повторяют на
20 дополнительных зубах. Глазная мазь отвечает требовани-
ям, если общее число металлических частиц, любой размер
которых составляет 50 мкм и более, не превышает 150 во
всех 30 тубах, и если не более чем в 3 тубах содержится
более 8 частиц указанной величины (в каждой из туб).
Для мазей глазных, упакованных в металлические тубы,
проводят определение герметичности упаковки в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Мази». Данный показатель
контролируется в процессе производства.
Мази глазные, в состав которых входят вещества,
способные к гидролизу и окислению, контролируют по
показателям «Кислотное число» и «Перекисное число» в
соответствии с требованиями ОФС «Кислотное число» и
ОФС «Перекисное число».
Гели глазные, представленные растворами карбомера,
оценивают по показателю «Вязкость» в соответствии с
требованиями ОФС «Вязкость» методом ротационной ви-
скозиметрии при 25 °C.
Пленки глазные из биорастворимых полимеров контроли-
руют по показателям: «Размер пленки», «Однородность до-
зирования», «Однородность массы», «Время растворения»,
«Потеря в массе при высушивании». Полученный раствор
оценивают по показателям «Прозрачность раствора», «Цвет-
ность раствора», «pH», «Механические включения (види-
мые)» в соответствии с требованиями, предъявляемыми к
каплям глазным. При наличии испытания на однородность
дозирования определение однородности массы не проводят.
Размеры пленки определяют путем измерения микрометром
и указывают геометрические размеры пленки в мм: длину,
толщину, ширину, которые должны быть фиксированы.
Для определения времени растворения пленки глазные
растворяют в растворе натрия хлорида 0,9%. Время, в тече-
ние которого пленка растворяется, является нормируемой
210
Глава <
Глазные лекарственные формы
величиной. Обычно пленки растворяются в течение 2-3 ч.
Отличные условия растворения и нормативные требования
описывают в ФС или НД.
Потерю в массе при высушивании определяют в соот-
ветствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высуши-
вании». Нормативные требования указывают в ФС или НД.
Определение однородности массы пленок глазных прово-
дят путем взвешивания и оценки средней массы 10 пленок
порознь с точностью до 0,001 г. Отклонения от установ-
ленной средней массы допустимы в пределах± 10%, только
одна пленка может превысить предел допустимых отклоне-
ний, но не более чем вдвое. В случае превышения допусти-
мых отклонений определение повторяют на 20 пленках, из
которых только две могут превысить предел допустимых
отклонений, но не более чем вдвое.
Если при производстве глазных пленок используются
органические растворители, проводят контроль их оста-
точного содержания в соответствии с требованиями ОФС
«Остаточные органические растворители».
Для твердых глазных лекарственных форм для при-
готовления капель глазных оценивают качество как самой
лекарственной формы, так и получаемых из нее капель
глазных.
Таблетки для приготовления капель глазных должны со-
ответствовать требованиям ОФС «Таблетки». Растворение
или суспендирование таблеток проводят в том растворителе
или жидкости, которая указана в инструкции по приме-
нению лекарственного препарата, при отсутствии других
указаний в ФС или НД. Полученный раствор или суспензия
контролируются по показателям качества капель глазных.
Порошки для приготовления капель глазных испытывают
в соответствии с требованиями ОФС «Порошки».
Порошки для приготовления капель глазных контролиру-
ют по показателю «Время растворения/суспевдирования».
211
Фармацевтическая технология
Дополнительно проводят испытания раствора (суспензии),
полученного после растворения (суспендирования) порошка
в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в
инструкции по применению, при отсутствии других указаний
в ФС или НД по показателям качества капель глазных.
Требования к лиофилизатам для приготовления капель
глазных аналогичны требованиям, предъявляемым к порош-
кам для приготовления капель глазных.
При использовании в производстве порошков и лиофилиза-
тов органических растворителей контролируют их остаточное
содержание в соответствии с ОФС «Остаточные органические
растворители».
Инъекционные глазные лекарственные формы и имплан-
таты глазные должны отвечать требованиям, предъявляемым
к лекарственным формам для парентерального применения,
в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для паренте-
рального применения».
Для инъекционных глазных лекарственных форм контро-
лируют осмоляльность и невидимые механические включения
согласно требованиям соответствующих ОФС. Инъекционные.
глазные лекарственные формы и имплантаты глазные вы-
пускаются в однодозовых упаковках и не должны содержать
консервантов.
4.7. Упаковка. Маркировка. Хранение
Глазные лекарственные формы выпускают в стерильных
однодозовых и многодозовых упаковках с контролем первого
вскрытия, в соответствии с требованиями ОФС «Лекарствен-
ные формы». Тюбик-капельница представляет собой поли-
этиленовый контейнер емкостью 1,5 ±0,15 мл. Он состоит
из корпуса, свариваемого в асептических условиях после
заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка
с прокалывающим устройством. Корпус изготавливают из
212
Глава 4. Глазные лекарственные формы
полиэтилена высокого давления, а защитный колпачок — из
дестабилизированного полиэтилена низкого давления.
Перед сборкой тюбики-капельницы подвергаются газо-
вой стерилизации при 40-50 °C смесью этиленоксида и 10%
углерода диоксида в течение 2 часов, после чего остатки
газа удаляют. Далее происходит навинчивание колпачков на
корпус, наполнение его раствором лекарственного вещества,
запайка корпуса термосвариванием и нанесение надписи. Все
операции проводят в асептических условиях.
Глазные мази и гели упаковывают в стерильные, сжима-
емые, мелкоемкие (если не указано иначе — не более 10 г)
тубы со встроенным или приложенным наконечником.
Объем глазной примочки в многодозовой упаковке должен
быть не более 200 мл, если нет других указаний в фармако-
пейной статье.
Каждую глазную пленку/имплантат перед помещением в
блистеры, пеналы и т. д. упаковывают индивидуально.
На упаковке приводят указание о стерильности лекарствен-
ного препарата. Указывают названия действующих веществ,
их количества и перечень названий всех вспомогательных
веществ. На упаковке многодозовых лекарственных форм
указывают срок хранения лекарственного препарата после
первого вскрытия.
Хранят глазные лекарственные формы в соответствии с
требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств» в
стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность в тече-
ние указанного срока годности лекарственного препарата, в
защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 С,
если нет других указаний в ФС или НД.
Вопросы для самоподготовки
1. Глазные лекарственные формы, применяемые в офталь
мологии, — сравнительная характеристика.
213
Фармацевтическая технология
2. Перечислите требования к качеству глазных капель,
охарактеризуйте способы их достижения.
3. Приведите классификацию вспомогательных веществ,
используемых в глазных лекарственных формах, перечислите
требования.
4. Охарактеризуйте влияние вспомогательных веществ
на терапевтическую эффективность глазных лекарственных
форм, приведите примеры.
5. Изотоничность глазных капель, расчет; приведите при-
меры.
6. Технология изготовления глазных капель в условиях
аптеки.
7. Изложите, как обеспечивается стерильность глазных
растворов до и после вскрытия упаковки, назовите методы
стерилизации.
8. Перечислите и охарактеризуйте стадии технологическо-
го процесса изготовления глазных капель в аптеках.
ГЛАВА 5. МЯГКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К мягким лекарственным формам относятся мази, кремы,
гели, линименты, пасты, суппозитории, пластыри, жеватель-
ные резинки и др.
5.1. Мази. Определение. Классификация
Мази — мягкая лекарственная форма, предназначенная для
нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки.
По типу дисперсных систем различают мази гомогенные
(сплавы, растворы), гетерогенные (суспензионные, эмульси-
онные) и комбинированные.
По консистенции мази подразделяются на собственно
мази, кремы, гели, пасты, линименты.
В зависимости от назначения различают мази дер-
матологические, глазные, назальные, ушные, ректальные,
вагинальные, уретральные и др.
В зависимости от основы выделяют мази на:
— гидрофобной основе;
— гидрофильной основе;
— эмульсионной основе;
— многофазной основе.
Фармакологический эффект мазей зависит от следующих
факторов:
— физико-химической природы лекарственных и вспомо-
гательных веществ;
— концентрации и агрегатного состояния лекарственных
веществ;
— технологии;
215
Фармацевтическая технология
— структурно-механических (реологических) свойств
мази (вязкость, пластичность, упругость и др.);
— способа нанесения и области применения мази;
— факторов внешней и внутренней среды (влажность,
температура и др.);
— состояния кожи и слизистой оболочки.
При приготовлении, назначении и применении мазей не-
обходимо учитывать состояние кожи и слизистых оболочек,
в том числе их физиологические и возрастные особенности.
Мази могут применяться в виде тампонов лекарствен-
ных — лекарственной формы, предназначенной для введе-
ния в естественные отверстия тела на ограниченный период
времени, состоящей из мягкого волокнистого материала,
пропитанного действующим веществом с добавлением вспо-
могательных веществ или без них.
Различают тампоны лекарственные вагинальные, тампоны
лекарственные ректальные, тампоны лекарственные ушные,
предназначенные для введения в наружный слуховой проход.
5.1.1. Основы для мазей
Мазевые основы придают мази определенный объем,
консистенцию, обеспечивают заданную концентрацию дей-
ствующих веществ. От удачного сочетания действующих
веществ и мазевой основы зависит скорость высвобождения
действующего вещества и, следовательно, фармакологический
эффект мази.
Основы, используемые при производстве мазей, подраз-
деляются на:
— гидрофобные: жировые (липофильные) (природные
жиры, растительные масла, гидрогенизированные жиры и
их сплав с растительными маслами и жироподобными веще-
ствами и др.), углеводородные (вазелин, вазелиновое масло,
петролат, парафин, церезин и другие сплавы углеводородов),
силиконовые (эсилон-аэросильная основа и др.) и пр.;
216
Глава 5. Мягкие лекарственные формы__________
— гидрофильные: гели высокомолекулярных углеводов
(эфиры целлюлозы, крахмала, агар-агара) и белков (желатина,
коллагена и др.), гели неорганических веществ (бентонита),
гели синтетических высокомолекулярных соединений (полиэ-
тиленоксида, поливинилпирролидона, полиакриламида) и др.;
— дифилъные: абсорбционные основы — безводные
сплавы гидрофобных основ (сплав вазелина с эмульгатором
Т , Т, или другими эмульгаторами), эмульсионные основы
типа вода/масло (композиция воды, гидрофобной основы и
соответствующего эмульгатора, консистентная эмульсия вода/
вазелин и др.), реже — масло/вода (композиция липофильных
компонентов, эмульгаторов и воды, в качестве эмульгаторов
используют натриевые, калиевые, триэтаноламиновые соли
жирных кислот, полисорбат-80) и др.
5.1.2. Вспомогательные вещества
для мазей
В качестве вспомогательных веществ для мазей использу-
ют эмульгаторы типа масло/вода и вода/масло, гелеобразова-
тели, антимикробные консерванты, антиоксиданты, солюби-
лизаторы, вещества, повышающие температуру плавления и
вязкость, гидрофобные растворители, воду и гидрофильные
растворители, отдушки и дезодорирующие средства, регуля-
торы pH, красители, ароматизаторы и др. (табл. 5.1).
Таблица 5.1
Вспомогательные вещества, применяемые
в производстве мазей
Группа Вещество
Мягкие основы — но- сители Вазелин, ланолин и др.
Вещества, повышающие температуру плавления и вязкость Парафин, церезин, гидрогенизированные растительные масла, воски и др.
217
Фармацевтическая технология
Продолжение табл. 4.2
Гидрофобные Растворители Минеральные и растительные масла, изо- пропилпальмитат, изопропилмиристат, полиалкилсилоксаны, бензилбензоат
Гидрофильные раство- рители Вода очищенная, этиловый и изопропило- вый спирт, пропиленгликоль, глицерин, ПЭГ 200-600, диметилсульфоксид, пропиленкар- бонат и др.
Эмульгаторы
типа масло/вода Натрия лаурилсульфат, эмульгирующий воск (эмульгатор № 1), полисорбаты, поли- оксиэтиленгликолевые эфиры высших жир- ных спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоле- вые эфиры стеариновой кислоты и др.
типа вода/масло Высшие жирные спирты, холестерол, спирты шерстяного воска, спены, глицерина моностеарат и др.
Гелеобразователи Карбомеры, кислота альгиновая и ее соли, производные целлюлозы, бентонит, диоксид кремния коллоидный, полиэтилен низкомо- лекулярный, ПЭГ 1500-8000, гуммиарабик, трагакант, желатин и др.
Антимикробные консер- ванты Бензиловый спирт, хлорбутанолгидрат, метилпарагидроксибензоат, пропилпараги- дроксибензоат, бензалкония хлорид, борная кислота и др.
Антиоксиданты Натрия сульфит, натрия метабисульфит, на- трия тиосульфат
Солюбилизаторы Регуляторы pH Гидрофильные ПАВ, бета-циклодекстрин и др. _____— Буферные растворы, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия гидроксид, кислота лимонная, триэтанола- мин, трометамол и др. —
218
Глава 5. Мягкие лекарственные формы
Окончание табл. 4.2
Активаторы всасывания Этиловый и изопропиловый спирт, ПЭГ 200—600, пропиленгликоль, диметилсуль- фоксид и др.
Корригенты:
Вкуса (для орального применения) Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспартам и др.
Запаха (отдушки) Эфирные масла, ментол, ванилин, этилва- нилин, фруктовые эссенции, фенилэтанол и др.
Цвета (красители) Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофилл, каротин и др.
5.2. Мази (собственно мази)
Мази — собственно мази — мягкая лекарственная форма,
состоящая из основы и равномерно распределенных в ней дей-
ствующих веществ. Мази—это мягкая лекарственная форма,
состоящая из однофазной основы, в которой растворены или
диспергированы твердые или жидкие действующие вещества.
Мази на гидрофобной основе изготавливаются, как пра-
вило, на углеводородных основах и могут содержать другие
гидрофобные вспомогательные вещества (растительные
масла, жиры животного происхождения, воски, синтетиче-
ские глицериды и жидкие полиалкилсилоксаны). В их состав
может быть введено только незначительное количество воды
или водных растворов.
Мази на гидрофильной основе смешиваются с водой и
обычно состоят из смесей жидких и твердых полиэтиленгли-
колей (табл. 5.2).
219
Фармацевтическая технология
я е с о о 00 20,0 альных мазей от ПЭ 0-400 днородной вязкой
о вагин ч 03 X
Для 4000, доб ю получе
я льных й 00 или б./мин 1
а с 3 1 70,0 30,0 ректа мазе >0-15 550 ol
о Для] 6?
1 X авля при
Эснова2 1 60,0 с 1 т дерматолог ских мазей 0 °C распл! ние 30 мин
Для, ЧС1 атуре7 [ в теме
огн- ей емпер! чалкой
Я а с с 1 о затол с маз( зри т 1 меи
X и 0 я дерь чески? бане г ческо1
1НОЙ сани ссы.
3 ь а водя от ме? ой ма
X V X 5 О- о о 00 500 ппл ение огия. Н feniHBai эобразн
X s m о о 52 ьен Технол и пере\ сметаж
О Е си| ПЭ ПЭ1 Наз
220
Глава 5. Мягкие лекарственные формы
ПЭО основы без добавления лекарственных веществ ис-
пользуются для лечения ран, так они осмотически активны.
В состав таких основ могут быть введены липофильные ве-
щества и эмульгаторы типа масло/вода. Благодаря хорошей
смешиваемости с другими веществами эти основы могут быть
использованы для всех растворимых и большинства нерас-
творимых в воде лекарственных веществ. На ПЭО-основах
готовят мази «Левомеколь», мази ацикловира, диоксидина и
др. ПЭО-основы могут быть использованы при приготовлении
мазей гидрокортизона, синтомицина, дегтя, серы, сульфа-
ниламидов, витаминов, ферментов и других лекарственных
веществ.
При смешивании гидрофильных ПЭО-основ с эмуль-
гаторами и иногда с добавкой гидрофильных компонентов
образуются абсорбционные ПЭО-основы (масс, ч.): ПЭО-
400 — 30, ПЭО-4000 — 10, вазелин белый — 50, гпицерил-
моностеарат — 10 или ПЭО-ЗОО — 35, ПЭО-1500 — 55,
масло касторовое — 10. При добавлении к абсорбционным
ПЭО-основам воды образуются эмульсионные ПЭО-основы
(табл. 5.3).
Таблица 5.3
Составы эмульсионных ПЭО основ (масс, ч.)
L Компоненты Основа № 1 Основа № 2
ПЭО-400 22,5 40
ПЭО-4000 22,5 50
Вазелин белый 50 -
Оксиэтилированное касторовое масло 5 -
Вода очищенная 10 9
[Спен-40 - 1
На гидрофильных, эмульсионных и абсорбционных ПЭО-
основах можно готовить мази с антибиотиками, витаминами,
сульфаниламидами, ферментами, анестетиками, гормонами
221
Фармацевтическая технология
и другими лекарственными веществами. Мазевые основы с
осмотической активностью, например, сплавы ПЭО-400 и
ПЭО-1500, при поглощении экссудата превращаются в рас-
твор и могут стекать с раны.
Мази на эмульсионной основе могут абсорбировать боль-
шое количество воды и образуют эмульсии типа в/м или м/в
в зависимости от природы эмульгатора.
Эмульсии в/м образуются при использовании таких
эмульгаторов, как спирты шерстного воска, сложные эфиры,
моноглицериды и жирные спирты.
Эмульсии м/в образуются при использовании таких
эмульгаторов, как жирные спирты, полисорбаты, цетостеа-
риловый эфир макрогола, сложные эфиры жирных кислот с
макроголами.
5.3. Гели
Гели — мази, в которых для получения основы исполь-
зуются гелеобразователи природного и синтетического про-
исхождения. Обладают упругопластичной консистенцией и
способны сохранять свою форму.
Гель — это мягкая лекарственная форма в виде коллоидной
дисперсии, полученной гелеобразованием с использованием
специальных веществ.
Гидрогели — гели, приготовленные на основах, состоящих
из воды, гидрофильного смешанного или неводного раство-
рителя (глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропанол) и
гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные
целлюлозы, трагакант и др.).
Гели глазные—мягкие лекарственные формы, содержащие
одно или более действующих веществ, растворенных или дис-
пергированных в подходящей основе, предназначенные, как
правило, для нанесения на конъюнктиву. Гели глазные могут
также наноситься на веки и роговицу.
222
Глава S. Мягкие лекарственные формы_______
Олеогели — гели, приготовленные на основах, состоящих
из гидрофобного растворителя (вазелиновое или растительное
масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен
низкомолекулярный, кремния диоксид коллоидный, алю-
миниевое или цинковое мыло и др.). Эсилон-аэросильная
основа содержит 84% эсилона-5 и 16% диоксида кремния
(загуститель). Основа имеет вид бесцветного высоковязкого
прозрачного геля нейтральной или слабокислой реакции со
своеобразным запахом.
5.4. Кремы
Кремы — мази мягкой консистенции, приготовленные на
эмульсионной основе типа м/в или в/м, или множественные
эмульсии.
Кремы представляют собой мягкую лекарственную форму
в виде многофазной системы, состоящей из липофильной
типа в/м и гидрофильной типа м/в фаз или множественной
эмульсии.
Кремы на гидрофобной эмульсионной основе готовят на
основе эмульсии в/м или м/в/м, стабилизированной подхо-
дящими эмульгаторами.
Кремы на гидрофильной эмульсионной основе готовят
на основе эмульсии м/в или в/м/в, стабилизированной под-
ходящими эмульгаторами. К ним также относят коллоидные
дисперсные системы, которые состоят из диспергированных в
воде или в смешанных водно-гликолевых растворителях выс-
ших жирных спиртов или кислот, которые стабилизированы
гидрофильными ПАВ.
5.5. Линименты
Линименты (жидкие мази) — лекарственная форма для
наружного применения, представляющая собой густые жидко-
223
Фармацевтическая технология
- " ' ''
сти или студнеобразные массы, плавящиеся при температуре
тела. Линименты — это мягкие лекарственные формы для
местного применения, обладающие свойством текучести при
температуре тела.
Различают линименты:
— линимент для местного применения;
— линимент для наружного применения;
— линимент вагинальный — линимент, предназначен-
ный для введения во влагалище с целью оказания местного
действия;
— линимент периодонтальный — линимент, предназна-
ченный для введения в карман между зубом и десной;
— линимент эндоцервикальный — линимент, предназна-
ченный для введения в канал шейки матки с использованием
соответствующего аппликатора.
В зависимости от природы веществ, являющихся основой
линимента и придающих ему определенную консистенцию,
различают: жировые линименты, спиртовые, мыльные, ва-
золименты.
По способу распределения лекарственных веществ в дис-
персионной среде линименты делят на: гомогенные и гетеро-
генные (суспензионные, эмульсионные, комбинированные).
Гомогенные линименты представляют собой смеси взаи-
морастворимых веществ в маслах, спирте или других рас-
творителях. Твердые вещества растворяют в прописанных
жидкостях. Летучие и пахучие вещества прибавляют в послед-
нюю очередь. При изготовлении гетерогенных линиментов
применяют технологию приготовления суспензий и эмульсий.
В состав линиментов могут вводиться ПАВ. Например,
линимент синтомицина содержит эмульгатор № 1.
Оподельдок — мыльный линимент, состоящий из смеси
активных компонентов в гомеопатических разведениях и
основы. Оподельдок является лекарственной формой, пред-
ставляющей собой спиртовой линимент для наружного при-
224
Глава 5. Мягкие лекарстмниые формы
менения, и используется только в гомеопатии (Оподельдок
Рус, Оподельдок Ледум, Оподельдок Арника, Оподельдок
Гкперикум и др.). Оподельдок готовят смешением двух частей
мыльного спирта, одной части воды и одной части 96% спирта.
Приготовленный таким образом оподельдок смешивается с
различными тинктурами в соответствующем соотношении:
3,5 и 10%.
5.6. Пасты
Пасты — мази плотной консистенции суспензионного
или комбинированного типа, содержание порошкообразных
веществ в которых превышает 25%.
Различают пасты:
— паста для нанесения на десны с целью оказания мест-
ного действия;
— паста для приготовления суспензии путем ее дисперги-
рования в соответствующем растворителе;
— паста для нанесения на слизистую оболочку полости
рта;
— паста лекарственная стоматологическая — предна-
значена для трех и более путей введения: периодонтальный,
зубной, нанесение на десны, нанесение на слизистую обо-
лочку полости рта и др.
Пасты—мягкая лекарственная форма, содержащая значи-
тельное количество тонкоизмельченных твердых веществ и
представляющая собой высококонцентрированные суспензии,
обладающие структурой. Структура—это пространственная
сетка, образованная частицами дисперсной фазы, в петлях
которой находится дисперсионная среда. Можно сказать,
что пасты занимают промежуточное положение между по-
рошками и разбавленными суспензиями. Их получают, со-
ответственно, растирая порошок в жидкости, обладающей
достаточно большой вязкостью; например, некоторые пасты
225
Фармацевтическая технология
готовят путем смешивания порошков с вязкой жидкостью,
полученной путем варки крахмала в глицериновом водном
растворе с добавлением небольшого количества ПАВ.
5.7. Технология изготовления мазей
Технология изготоитения мазей должна обеспечивать мак-
симальное диспергирование и равномерное распределение
действе юших веществ в основе. Консистенция мази должна
обеспечивать легкость нанесения и равномерное распреде-
ление на коже или слизистой оболочке. Стабильность мази
должна гарантировать неизменность ее состава при хранении
и применении.
Процесс изготовления складывается из следующих основ-
ных стадий: общей подготовительной, подготовка субстан-
ций (вспомогательных и действующих), подготовка основы,
пол\-чение мази, фасовка, упаковка и маркировка готовой
продукции.
Подготовка мазевой основы включает в себя процессы рас-
творения (натрий КХЩ. МЦ, альгинаты и др.) или сплавления
компонентов (вазелин. ланолин. воск, ПЭО-400. 1500 и др.)
с последующим фильтрованием для удаления механических
примесей. Для расплавления основ и их компонентов исполь-
зуют теплообменную аппаратуру.
Измельченные твердые фармацевтические субстанции или
их растворы добавляют при постоянном перемешивании. Для
этого используют котлы с паровыми рубашками и мешалка-
ми. пригодными для работы в очень вязких средах (якорные,
планетарные, рамные). Могут использоваться реакторы-сме-
сители и тестомесительные машины.
При перемешивании больших количеств мази в котлах
часто не удается добиться необходимой степени дисперсности
и однородности действующих веществ в мази. Поэтому все
мази, кроме гомогенных, подвергают гомогенизации, для чего
226
Глава 5. Мягкие лекарственные формы
используют валковые мазетерки и роторно-пульсационные
аппараты.
5.7.1. Частная технология мазей в аптеке
Выбор технологии изготовления мази главным образом
определяется растворимостью действующих веществ в ос-
нове. свойствами и тем в каком агрегатном состоянии они
присутствуют для оказания терапевтического действия.
Если основа липофильная, то липофильные вещества
образуют гомогенную мазь-раствор, а гидрофильные веще-
ства — мазь-эмульсию.
Если основа гидрофильная, то гидрофильные вещества
образуют гомогенную мазь-раствор, а липофильные жидко-
сти — мазь-эмульсию.
Мази-суспензии образуются, если в составе мази на любой
из основ:
— присутствуют вещества, нерастворимые в компонентах
основы;
— превышен предел растворимости вещества в основе;
— количество дополнительной жидкости, необходимой
для растворения лекарственных веществ, или превышает
инкорпорирующую способность основы, или приводит к
значительному снижению вязкости, или дает отклонение в
массе мази выше нормы допустимого отклонения, поэтому
ее полностью не добавляют.
5.7.1.1. Изготовление гомогенных мазей
Мази-сплавы на липофильных основах получают сплавле-
нием твердых при комнатной температуре веществ. Плавление
основы ведут с учетом температуры плавления ингредиентов
(табл. 5.4).
Мази-растворы на липофильных основах получают рас-
творением жирорастворимых лекарственных средств в рас-
плавленной основе (табл. 5.5).
227
Фармацевтическая технология
Таблица 5.4
Изготовление гидрофобной мази-сплава
Мать нафталанная (ГФ IX, ФС 42-0824-73, В подогретой ступке по- следовательно расплав- ляют петролатум (темп, пл. 55-65 °C), парафин (темп. пл. 45-65 °C), до- бавляют нефть нафта- ланскую, перемешивают и гомогенизируют до однородности, в теплом виде переливают в банку для отпуска
гос. реестр № 67/554/97) Нефти нафталанской рафинир. 70,0 Парафина 18,0 Петролатума 12,0
Таблица 5.5
Изготовление гидрофобной мази-раствора
Rp.\ Camphorae 0,5 Olei Therebinthinae 1,0 Vaselini ad 20,0 Misce,fiat unguentum. D. S. : Для компрессов на палец В подогретой выпарительной чашке расплавляют вазелин, растворяют в нем камфору и добавляют скипидар, перемешивают до однородности, в теплом виде переливают в банку для отпуска
Мази-растворы на гидрофильных основах получают при
растворении водорастворимых лекарственных средств в воде
или других жидкостях с учетом растворимости, затем их сме-
шивают с основой или растворяют в ней (табл. 5.6).
Таблица 5.6
Изготовление гидрофильной мази-раствора
Мазь гаицеринов^я (ГФ IX) Крахмала 7,0 Воды очищенной 7,0 Глицерина 93,0 В выпарительной чашке нагревают глицерин до 100 °C, к нему приливают суспензию крахмала в холодной воде, вода закипает и испаряется, образуется гель крахмала в глицерин
228
Г/|ава 5 мягкие лекарственные формы
5.7.1.2. Изготовление суспензионных мазей
При изготовлении суспензионных мазей лекарственные
средства в твердом виде (твердая фаза) должны быть измель-
чены, затем их диспергируют с оптимальным количеством
жидкости.
При содержании твердой фазы в составе мази менее 5%,
лекарственные средства измельчают с дополнительно вводи-
мой жидкостью, родственной основе (табл. 5.7).
Таблица 5.7
Изготовление суспензионной мази с содержанием твердой
фазы до 5%
Rp.: Acidi salicylic! 0,1 Bismuthi subnitratis 0,3 Vaselini 10,0 M. D. S.: Мазь для рук Кислоту салициловую и висмута нитрат основной диспергируют в ступке с не- сколькими каплями вазелинового масла, добавляют вазелин, гомогенизируют до однородности
При содержании в составе мази твердой фазы от 5% до 25%
лекарственные средства измельчают с частью расплавленной
основы, примерно равной половине от массы лекарственных
средств, остальное количество основы берется в нерасплав-
ленном виде (табл. 5.8).
Таблица 5.8
Изготовление суспензионной мази с содержанием твердой
фазы до 25%
Мазь цинковая (ГФ X ст.737, гос. реестр 74/331/44) Цинка оксида 10,0 Вазелина 90,0 В ступке расплавляют около 10,0 вазелина, вводят цинка ок- сид, перемешивают, добавляют остальной вазелин, гомогенизи- руют до ’однородности
При содержании в составе мази твердой фазы 25% и более
используют расплавленную основу для диспергирования и
разбавления концентрата (табл. 5.9).
229
Фармацевтическая технология
Таблица 5.9
Изготовление пасты Л ассара
Паста Л ассара (ГФ III Г) Кислоты салициловой 2.0 Цинка оксида 25.0 Крахмала 25.0 Вазелина 48,0 Вазелин расплавляют в выпарительной чашке, измельчают салициловую кислоту, смешивают с цинка оксидом и крахма- лом. Смесь сухих веществ небольшими порциями добавляют к расплавленному вазелину в подогретой ступке, смешивают и гомогенизируют до однородности
5.7.1.3. Изготовление эмульсионных мазей
Эмульсионные мази содержат водорастворимые вещества,
жидкие лекарственные средства, водные, спиртовые раство-
ры лекарственных средств на липофильных и дифильных
основах.
В эмульсионные мази в виде водных растворов вводят
протаргол, колларгол, соли алкалоидов, новокаин, сухие
экстракты и др. Их растворяют в воде (сухие экстракты в
спирто-водно-глинериновой смеси) с учетом растворимости
лекарственного средства и отклонений, допустимых в общей
массе мазей.
Полученные растворы эмульгируют и смешивают с остав-
шимся количеством основы (табл. 5.10).
Таблица 5.10
Изготовление эмульсионной мази
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,1 Dimedroli 0,3 Lanolini Vdselini ana 5,0 M.f. unguentum. D. S.: Мазь для носа Эфедрин и димедрол растворяют в нескольких каплях воды очищенной, эмульгируют с ланолином и гомоге- низируют с вазелином
5.7.1.4. Изготовление комбинированных мазей
При изготовлении комбинированных мазей лекарственные
средства вводят в основу с учетом их физико-химических
свойств, т. е. с учетом изготовления отдельных типов мазей.
230
Глава 5. Мягкие лекарственные формы
Технологические приемы при изготовлении комбини-
рованных мазей должны предупреждать нежелательные
взаимодействия лекарственных средств друг с другом или
расслоение мази в процессе изготовления и хранения, обе-
спечивать получение однородной массы (табл. 5.11).
Таблица 5.11
Изготовление комбинированной мази
Rp. : Ephedrini hydrochloridi Menlholi ana 0,15 Norsulfasoli 0,3 Lanolini 5,0 Vaselini 10,0 M. D. S. Мазь для носа Эфедрин растворяют в нескольких каплях воды очищенной, ментол и нор- сульфазол диспергируют с несколькими каплями вазелинового масла, водную и масляную фазы диспергируют с лано- лином, добавляют вазелин и гомогени- зируют
5.8. Испытания мазей
Мази должны быть однородными и не должны иметь про-
горклого запаха, а также признаков физической нестабиль-
ности (агрегации частиц, фазового расслоения, коагуляции).
В мазях, содержащих компоненты в виде твердой дисперс-
ной фазы (гетерогенных системах), контролируют размер ча-
стиц. Размер частиц в мазях определяют методом оптической
микроскопии согласно ОФС «Оптическая микроскопия». При
отсутствии других указаний в ФС или НД размер частиц не
должен превышать 100 мкм.
В мазях и гелях глазных гетерогенного и комбинирован-
ного типа при испытании по показателю «Размер частиц»
количество частиц в образце, содержащем 10 мкг твердого
действующего вещества, должно быть не более 20 частиц с
максимальным размерам более 25 мкм и из них не более 2 ча-
стиц с максимальным размером более 50 мкм, не допускается
наличие частиц с максимальным размером более 90 мкм.
Мази глазные, упакованные в металлические тубы, до
полнительно контролируют по показателю «Металлические
231
Фармацевтическая технология
частицы». Мазь глазная отвечает требованиям, если общее
число таких частиц во всех исследуемых 10 тубах не пре-
вышает 50, и если не более чем в 1 тубе содержится более
8 частиц указанной величины. Если данное требование не
выполняется, исследование повторяют на 20 дополнительных
тубах. Глазная мазь отвечает требованиям, если общее число
металлических частиц, любой размер которых составляет
50 мкм и более, не превышает 150 во всех 30 тубах и если
не более чем в 3 тубах содержится более 8 частиц указанной
величины (в'1 каждой из туб).
Гели глазные, представленные растворами карбомера,
должны оцениваться по показателю «Вязкость» в соответ-
ствии с требованиями ОФС методом ротационной вискози-
метрии при 25 °C.
Вязкость (внутреннее трение) — свойство текучих тел
оказывать сопротивление перемещению одной их части от-
носительно другой.
Основными кинематическими переменными для жидко-
стей служат деформация и ее скорость. Поэтому для изучения
реологических характеристик жидких сред устанавливают
связь между приложенными внешними нагрузками и кине-
матическими параметрами.
Жидкости, вязкость которых не зависит от напряжения
сдвига и при определенной концентрации и температуре
является постоянной величиной в соответствии с законом
Ньютона, называются ньютоновскими. Жидкости, вязкость
которых не подчиняется закону Ньютона и зависит от напря-
жения сдвига, называются неньютоновскими.
Различают динамическую, кинематическую, относитель-
ную, удельную, приведенную и характеристическую вязкости.
Для неньютоновских жидкостей главным образом характерна
структурная вязкость. Структурная (эффективная или
вязк°сть — вязкость при данном напряжении
232
Глава 5 мягкие лекарственные формы
Ротационные вискозиметры обычно используют для из-
мерения динамической вязкости. Ротационные вискозиметры
различаются по типу измерительных систем: коаксиальные
(соосные) цилиндры, конус-плоскость, плоскость-плоскость.
Динамическая вязкость, или коэффициент вязкости (г|) —
это приходящаяся на единицу поверхности тангенциальная
сила, называемая также напряжением сдвига (т), выраженная
в паскалях (Па), которую необходимо приложить для того,
чтобы переместить слой жидкости площадью 1 м2 со скоро-
стью (v) 1 метр в секунду (м-с1), находящийся на расстоянии
(х) 1 м относительно другого слоя, параллельно плоскости
скольжения.
Величина dv/dx представляет собой градиент скорости
и определяет скорость сдвига D, выраженную в обратных
секундах (с1).
Таким образом, вязкость (г|) определяется отношением
напряжения сдвига (т) к скорости сдвига D и определяется
по формуле:
т| = т ID
Динамическая вязкость (т|) в системе СИ выражается в Па-
скаль-секундах (Па • с) или миллипаскаль-секундах (мПа • с); в
системе СГС — в пуазах (П) или сантипуазах (сП). Также ди-
намическая вязкость может измеряться в дин • с/см2 и кгс • с/м2,
и производных от них единицах.
Для стерильных и, при необходимости, для нестерильных
мазей, упакованных в тубы, проводят определение герметич-
ности упаковки. Отбирают 10 туб лекарственного средства и
тщательно вытирают их наружные поверхности фильтроваль-
ной бумагой. Тубы помещают в горизонтальном положении
на лист фильтровальной бумаги и выдерживают в термостате
при температуре (60 ±3) °C в течение 8 ч.
На фильтровальной бумаге не должно быть подтеков ни
из одной тубы. Если подтеки наблюдаются только из одной
тубы, испытание проводят дополнительно еще с 20 тубами.
233
Фармацевтическая технология
Если подтеки наблюдаются более чем из одной тубы, резуль-
таты испытания считают неудовлетворительными.
Результаты испытания считают удовлетворительными,
если не наблюдается подтеков из первых 10 туб или наблюда-
ются подтеки только из одной из 30 туб. Данный показатель
контролируют в процессе производства.
Испытание pH проводят в зависимости от типа основы
и состава лекарственного средства. Определяют pH водной
вытяжки из мази или pH самой мази. Требования, предъ-
являемые к pH, и методики определения приводят в ФС или
НД. Оптимальное значение pH глазных лекарственных форм
должно соответствовать pH слезной жидкости — 7,4. Значение
pH может отличаться от оптимального, но должно находиться
в пределах от 3,5 до 8,5.
Мази (в том числе и глазные), в состав которых входят
вещества, способные к гидролизу и окислению, контролируют
по показателям «Кислотное число» и «Перекисное число» в
соответствии с требованиями ОФС.
5.9. Упаковка. Маркировка. Хранение мазей
Упаковывают мази в соответствии с требованиями ОФС
«Лекарственные формы». При использовании туб предпо-
чтительно использование металлических туб с внутренним
лаковым покрытием или туб из полимерных материалов с
защитной мембраной и латексным кольцом.
Упаковка стерильных мазей должна быть герметичной и
иметь приспособление для контроля первого вскрытия, на-
пример защитную мембрану. Упаковка назальных, ушных,
глазных, ректальных и вагинальных мазей обычно укомплек-
тована соответствующими аппликаторами.
Для стерильных мазей обязательно указание о стерильно-
сти. При необходимости на упаковке указывают срок хранения
после первого вскрытия.
234
Г/1ава 5. Мягкие лекарственные формы
в соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекар-
ственных средств» хранят мази в упаковке, обеспечивающей
стабильность в течение указанного срока годности, в защи-
щенном от света месте при температуре от 8 до 15 °C, если
нет других указаний в ФС или НД.
5.10. Суппозитории
5.10.1. Определение. Классификация.
Характеристика
Суппозитории — твердая при комнатной температуре до-
зированная лекарственная форма, содержащая одно или более
действующих веществ, растворенных или диспергированных
в подходящей основе, предназначенная для введения в по-
лости тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадаю-
щаяся) при температуре тела.
В зависимости от состояния действующего вещества
(растворимое или нерастворимое в суппозиторной основе)
суппозитории могут быть гомогенными или гетерогенными.
Различают суппозитории ректальные, вагинальные и
палочки.
Суппозитории ректальные — суппозитории, предна-
значенные для введения в прямую кишку с целью оказания
местного или системного действия. Ректальные суппозитории
обычно имеют коническую или торпедообразную форму и
могут использоваться как для обеспечения местного действия,
так и для достижения системного эффекта. Масса одного
суппозитория должна находиться в пределах от 1 до 4 г. Если
масса не указана, то изготавливают суппозитории массой 3 г.
Масса суппозитория для детей должна быть от 0,5 до 1,5 г.
Максимальный диаметр суппозитория не должен превышать
1,5 см.
Суппозитории вагинальные — суппозитории, предна-
значенные для введения во влагалище с целью оказания
235
Фармацевтическая технология
местного действия. Вагинальные суппозитории в основном
имеют шарообразную или яйцевидную форму и, как правило,
предназначены для местного действия. Масса их должна на-
ходиться в пределах от 1,5 до 6 г. Если масса не указана, то
вагинальные суппозитории изготавливают массой 4 г.
Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом и
диаметром не более 0,2-0,5 см. Масса палочки должна быть
от 0,5 до 1 г.
Масса и размеры суппозиториев должны соответствовать
пути их введения.
Преимущества ректального пути введения препаратов:
— действующее вещество частично или полностью минует
печень и попадает в кровь без изменения структуры. Характер
действия местный и резорбтивный;
— отсутствует раздражающее действие на слизистую обо-
лочку желудочно-кишечного тракта больных;
— действующее вещество не разлагается под влиянием
ферментов или pH среды ЖКТ;
— суппозитории удобно применять в педиатрии и гери-
атрии;
— не требуется специализированного медицинского пер-
сонала;
— суппозитории могут быть введены больным в бессоз-
нательном состоянии;
— уменьшается уровень аллергических реакций;
— лечебный эффект развивается быстро.
Недостатки ректального пути применения препа-
ратов:
— при частом использовании наступает расслабление
мышц сфинктера; механизм всасывания из прямой кишки не-
достаточно изучен; хронические заболевания прямой кишки
ограничивают введение; неэстетичность.
236
Глава 5. мягкие лекарственные формы
5.10.2. Основы, используемые
при производстве
суппозиториев
Основы, используемые при производстве суппозиториев,
подразделяются на липофильные, гидрофильные и дифилъные.
В состав суппозиториев могут входить различные группы
разрешенных для медицинского применения вспомогатель-
ных вешеств: эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты,
стабилизаторы и другие.
К суппозиторным основам предъявляется ряд требований.
Основы должны:
— твердыми и пластичными при комнатной температуре;
— плавиться или растворяться при температуре тела;
— способствовать резорбции действующих веществ сли-
зистыми оболочками;
— смешиваться с возможно большим количеством дей-
ствующих веществ;
— быть химически и фармакологически индифферент-
ными;
— легко высвобождать действующие вещества;
— не обладать раздражающим действием;
— быть устойчивыми по отношению к различным фак-
торам внешней среды — свету, влаге, кислороду воздуха,
микроорганизмам.
5.10.2.1. Липофильные основы
В качестве липофильных основ для получения суппози-
ториев применяют масло какао, сплавы масла какао с пара-
фином и гидрогенизированными жирами, растительные и
животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль,
сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым па-
рафином и другие основы, разрешенные для медицинского
применения.
237
Фармацевтическая технология
В настоящее время липофильные (гидрофобные) основы
являются наиболее широко применяемыми в производстве
суппозиториев. Выделяют следующие подгруппы:
природные твердые растительные жиры (масло какао,
жир камфорного и черешчатого лавра, коричника японского,
твердые фракции жирных масел плодов растений семейства
сельдерейные и др.);
модифицированные (полусинтетические) жиры и масла:
фракционированные, гидрогенизированные, переэтерифици-
рованные и их смеси.
Синтетические жиры и жироподобные вещества:
— бинарные смеси триглицеридов (трикаприна и трилау-
рила, трипальмитина, тристеарина, гримиристина);
— эфиры стеариновой кислоты с метиловым, этиловым
спиртом, этиленгликолем, пропиленгликолем, триэтанола-
мином и др. и их смеси с саломасом, парафином, ланолином,
стеариновой кислотой;
— смесь сложных эфиров фталевой кислоты и высоко-
молекулярных спиртов (ланоль);
— продукты направленной этерификации глицерина с
высшими жирными кислотами (Suppocire NA 0).
Смеси липофильных компонентов природного проис-
хождения: натуральные очищенные масла и жиры, воски,
углеводороды.
Характеристика некоторых липофильных основ
Масло какао (теобромовое масло) при комнатной темпе-
ратуре представляет собой твердую, светло-желтого цвета,
хрупкую, со слабым шоколадным запахом и приятным вкусом
массу. Плавится при температуре 31—36 °C, превращаясь в
прозрачную жидкость. Легко растворяется при взбалтывании
в эфире и кипящем безводном спирте. Кислотное число не
более 2,25, йодное число 32—38. Масло какао является одним
из самых стабильных жиров, обладает полиморфизмом, и
238
L
Глава 5. Мягкие лекарственные формы
имеет а, у, Р’ и р — кристаллы с температурой плавления 17,
23, 26, и 35 37 С соответственно. Полиморфные свойства
проявляются в том, что входящие в состав масла триглице-
риды и жирные кислоты при разных температурах образуют
различные по строению аморфные и кристаллические мо-
дификации, температура плавления, застывания и другие
физические свойства которых неодинаковы.
Хранят масло какао в хорошо закрытой упаковке, в про-
хладном, защищенном от света месте. Преимуществами
масла какао как основы является то, что оно совместимо с
большим числом современных лекарственных веществ и
обладает хорошими индифферентными в физиологическом
отношении свойствами. Масло какао имеет ряд недостатков:
трудно инкорпорирует воду (водные растворы); обладает по-
лиморфизмом, т. е. после нагревания и охлаждения меняет
температуру плавления, сравнительно легко наступает окис-
лительная порча продукта (свойство всех природных жиров),
низкая температура плавления и застывания масла какао.
Масло какао применяют для изготовления суппозиториев
методами выкатывания, выливания или прессования.
Себувинол — фракция бычьего жира с температурой плав-
ления 36-37 °C. К недостаткам себувинола следует отнести
то, что основа быстро прогоркает, образует малопластичную
суппозиторную массу.
Гидрогенизированные жиры обладают разной температу-
рой плавления и консистенцией. В качестве основ используют
гидрированные растительные масла — гидрожир.
Продукт, получаемый в процессе гидрогенизации, назы-
вается саломасом, который применяли в виде сплава — пи-
щевого саломаса и парафина (9:1); смеси саломаса, парафина
и ланолина (17:2,5:0,5) или смеси саломаса, масла какао и
парафина (23,3:11,7:5).
Жировая основа (бутирол) содержит 30% масла какао,
49—60% гидрированного подсолнечного масла (жир кули-
239
Фармацевтическая технология
нарный «фритюрный») и 10-21% парафина нефтяного. Ос-
нова представляет собой твердую массу желтоватого цвета,
жирную на ощупь, с запахом масла какао и температурой
плавления 36-40°С.
Твердый кондитерский жир (синоним: жир кондитерский
твердый на основе пластифицированного саломаса, твердый
жир тип А) однородная, твердая, колющаяся масса от белого
до кремового цвета, практически без запаха, прозрачная в
расплавленном состоянии. Числовые показатели: температура
плавления — 34—36 °C, кислотное число—0,4-0,5 мг КОН/г;
йодное число — 55-65 г /,/100 г; гидроксильное число — до
3 мг КОН/г; число омыления — 190-196 мг КОН/г. Твердый
жир типа А состоит на 100% из твердого жира кондитерского
(без эмульгатора). Рекомендуется для изготовления суппозито-
риев, содержащих липофильные (например, масла, масляные
растворы), а также порошкообразные действующие вещества.
Superlaurin представляет собой лауриновый твердый жир
или кондитерский жир, который является заменителем какао
масла. Является полностью очищенным, обесцвеченным,
дезодорированным и гидрированным жиром, полученным из
пальмовых зерен. Жир не обладает запахом, характеризуется
слабовыраженным вкусом и демонстрирует высокую устой-
чивость к окислению. Продукты серии Superlaurin можно
смешивать друг с другом в любых пропорциях.
Жиры марки Кува — современные модифицированные
жиры, используемые при производстве суппозиториев. Кува
300Н— это фракционированный, гидрогенизированный, па-
рафинированный растительный жир без посторонних запахов
на нелауриновой основе из растительных масел (пальмового,
соевого, хлопкового и масла земляного ореха), с температу-
рой плавления 38 °C. Является заменителем масла какао.
Кува 500Р представляет собой нелауриновый жир, частично
фракционированный на основе пальмового масла, рафиниро-
ванный с температурой плавления 35 °C.
240
Глава s. Мягкие лекарственные формы
Ланолевая основа (Ланоль)—смесь эфиров фталевой кис-
лоты с высокомолекулярными спиртами кашалотового жира.
Это твердая однородная воскоподобная масса белого цвета со
своеобразным запахом. Температура плавления 36-37°С. Тем-
пература затвердевания не ниже 32 °C. Суппозиторная основа
с ланолем имеет следующий состав: 60,0 г (80,0 г) ланоля;
20,0 г (10,0 г) гидрогенизированного жира и 20,0 г (10,0 г)
парафина. Ланоль используют в основном для приготовления
ректальных и вагинальных суппозиториев методом выливания
при промышленном изготовлении.
5.10.2.2. Дифильные суппозиторные основы
Дифильные основы представляют собой искусственные
композиции, обладающие липофильными и гидрофильными
свойствами и содержащие в своем составе поверхностно-
активные вещества.
К дифилъным основам относят также сложные эфиры выс-
ших жирных кислот типа Витепсол, Лазупол, Суппорин М и
другие основы, разрешенные к медицинскому применению.
Данная группа основ имеет родство к «водой» и «маслом».
Дифильные основы также называют основами смешанного
типа или воднодиспергируемыми основами. Дифильные
основы содержат ПАВ, которые в технологии суппозитори-
ев обеспечивают солюбилизацию, высокую дисперсность
действующего вещества, его равномерное распределение в
суппозиторной массе и точность дозирования.
Наличие ПАВ в основе позволяет вводить в нее раство-
ры без значительного нарушения структурно-механических
свойств. В других случаях — снижает хрупкость суппози-
ториев, повышает их пластичность, регулирует вязкость
расплавленной основы. Учитывая, что присутствие ПАВ в
большинстве случаев обеспечивает повышение терапевтиче-
ской активности действующих веществ, можно значительно
уменьшить их концентрацию, сохранив один И тот же терапев-
241
Фармацевтическая тимоле
тический эффект. Большинство используемых в технологии
суппозиториев ПАВ относятся к неионогенным.
Характеристика некоторых
дифильных суппозиторных основ
В качестве дифильных суппозиторных основ применяются
композиции гидрогенизированных жиров с ПАВ.
Основа ГА.М-ЗТ является сплавом гидрированного арахи-
сового масла с 3% эмульгатора Т-2. Этот сплав эмульгирует
достаточно большое количество воды и водных растворов
лекарственных веществ, совместим с веществами различной
физико-химической природы, высвобождение действующих
веществ из него выше, чем из масла какао. Основа химически
индифферентна.
ГХМ-5Т — сплав гидрированного масла хлопкового с 4-5%
эмульгатора Т-2 по структурно-механическим свойствам не
уступает маслу какао и лишен некоторых недостатков по-
следнего, за счет содержания эмульгатора Т-2.
«Основа для суппозиториев» — содержит жир кондитер-
ский (95%) и эмульгатор Т-5 (5%). Основа имеет температуру
плавления 36,4—36,9 °C, обладает высокой инкорпорирующей ’
способностью, хорошо высвобождает действующие вещества.
Срок годности 1 год.
Твердый жир — полусинтетические или синтетические
жировые продукты, выступающие заменителями масла какао
и не имеющие его недостатков, содержащие и не содержащие
ПАВ. Зарубежные фармакопеи содержат монографию на
твердый жир «Hardfat» (Adeps solidus). Твердый жир — белая
или почти белая воскоподобная хрупкая масса без запаха.
При нагревании до 50 °C плавится, образуя бесцветную или
слегка желтоватую жидкость. Практически нерастворим в
воде, легко растворим в эфире, мало растворим в этаноле.
Числовые показатели: температура плавления — 34,5 °C,
кислотное число—0,1 мг КОН/г; йодное число—3 г Д/100 г;
fMM 5 мягкие лекарственные формы__
— " '
гидроксильное число — до 3 мг КОН/г; число омыления —
240 мг КОН/г.
В промышленном производстве суппозиториев исполь-
зуют «Твердый жир тип В, тип С, тип Е. тип ГЛ», которые
представляют сооой «Твердый жир тип А» с добавлением
различных ПАВ.
Твердый жир типа В содержит 95-99% твердого жира
кондитерского и 1-5% моноглнцеридов кислоты стеариновой
(твердых эмульгаторов Т-I или № 1). тип С содержит до 5%
эмульгатора Т-2, тип Е — до 5% спиртов шерстного воска.
Твердый жир тип В рекомендован для изготовления суппози-
ториев, содержащих водо— и жиронерастворимые вещества,
небольших объемов водные растворы, жидкие экстракты.
Твердый жира типа В можно изготовить сплавлением твер-
дого жира типа А и эмульгатора № 1 (сплав 15% натриевой
соли сульфоэфиров высших жирных спиртов и 85% высших
жирных спиртов) или эмульгатора Т-1 (моно- и диэфиры
диглицерола и стеариновой кислоты).
Витепсол (Witepsol) — твердые жиры марок Н. IV. S. Е,
которые в свою очередь включают ряды основ, более тонко
различающиеся температурой плавления и гидроксильным
числом. Основа IVitepsol совместима с большинством дей-
ствующих веществ. Температура плавления колеблется в за-
висимости от марки в интервале от 33 до 39-41 °C. Wiiepsol
используется для приготовления суппозиториев методом
выливания.
Эстарину.м (Massa Estannum) иногда упоминается под
названием имхаузен (Imhauzen) — это смеси моно-, ди- и
триглицеридов насыщенных жирных кислот (лауриновой,
миристиновой, пальмитиновой, стеариновой). Выпускают
основы типов А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и
физико-химических свойств, температура плавления от 29 до
50 °C. Получают путем омыления кокосового и пальмового
масел.
243
Фармацевтическая технология
Суппоцир (Suppocire) являются полусинтетическими
основами, полученными переэтерификацией жиров или
прямой этерификацией жирных кислот, и включают в состав
смесь С 12-С|1( триглицеридов. Линейка суппозиторных основ
Suppocire представлена стандартными и специальными мар-
ками, физико-химические свойства которых адаптированы в
соответствии с разнообразием свойств действующих веществ,
составов суппозиториев и производственных операций.
Овикур (Ovucire) используются, в основном, для создания
вагинальных суппозиториев, что объясняется наличием у них
улучшенных гидрофильных свойств (гидроксильное число
40-70 мг КОН/г) и интервалом температур плавления, наи-
более приемлемым для вагинального применения (32-35°С).
Суппорин-М (Supporinum-M) представляет собой сплав
95% масла хлопкового гидрогенизированного (кондитерский
жир по ГОСТ 28414-89) и 5% эмульгатора Т-2. Светло-желтого
цвета, однородная, твердая при комнатной температуре масса
со слабым специфическим запахом. Температура плавления
34-36 °C.
Лазупол (Lasupol) G, Е, М состоят из фталатов цетилово-
го и стеарилового спиртов С12-С20 (температура плавления
34-37 °C) и неионогенного эмульгатора из группы полиэти-
ленгликолей, образующего эмульсию типа вода/масло.
Новата (Novata) представляет собой твердые моно-, ди- и
триглицериды насыщенных жирных кислот Си, С)7. В зависи-
мости от марки имеет температуру плавления от 31 до 40 °C.
Массупол (Massupol) — это эфир главным образом ла-
уриновой кислоты с небольшим количеством моноэфира
стеариновой кислоты и глицерина. Его температура плав-
ления составляет 34-35 °C, температура затвердевания
32.5 С. Внешне это белый, лишенный запаха, твердый при
комнатной температуре продукт.
Эстарам (Estaratn) и Суповайс (Supoweiss) — полусин-
тетические глицериды (твердые жиры), состоящие из смеси
244
r-^a 5. Мягкие лекарственные формы______________________
три-, ДИ- и моноглицеридов природных жирных кислот.
В зависимости от марки температура плавления составляет
от 32 до 42 °C.
Основы с низкой температурой плавления предназначены
в основном для изготовления суппозиториев с порошкоо-
бразными веществами, т. е. с риском седиментации веществ
(например, с парацетамолом).
Основы со средней температурой плавления предназна-
чены для изготовления вагинальных суппозиториев, основы
с высокой температурой плавления — для суппозиториев
с действующими веществами, понижающими температуру
плавления.
Эмульсионные суппозиторные основы содержат гидро-
фильную и гидрофобную части, что позволяет вводить в них
как водо-, так и жирорастворимые действующие вещества,
растворы, а также устранить ряд отрицательных свойств,
присущих отдельным компонентам основы. В технологии
эмульсионных основ гидрофильной частью является сплав
ПЭО с молекулярной массой 400 и 1500, липофильным ком-
понентом выступает кондитерский жир, ПАВ служат твин-80,
Т-2, эмульгатор № 1.
5.10.2.3. Гидрофильные основы
В качестве гидрофильных основ используют желатино-
глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов различных
молекулярных масс и другие основы, разрешенные для ме-
дицинского применения.
Полиэтиленоксидные основы представляют собой сплавы
ПЭО различной степени полимеризации: ПЭО-4000 или его
сплав с 10% ПЭО-400; сплав ПЭО-бООО (60%), ПЭО-4000
(20%), ПЭО-1500 (20%); сплав ПЭО-1200 и ПЭО-2000 по-
ровну и др.
Основы используют для изготовления суппозиториев с
водорастворимыми стабильными веществами, для изготов-
245
Оэсмэ jteennecxafl технсмопа
ления суппозиториев в условиях жаркого климата, стойки
при хранении, не подвергаются микробной контаминации,
хорошо высвобождают действующие вещества.
Суппозитории, изготовленные на основах этой группы,
при введении в полости организма проявляют способность
расплавляться при температуре тела и (или) растворяться или
набухать в секретах слизистых оболочек.
Однако эти основы имеют и недостатки. При изготовле-
нии суппозиториев на полиэтиленоксилных основах учиты-
вают то. что они:
— обладают обезвоживающим действием на слизистую
оболочку, поэтому возможен раздражающий эффект;
— несовместимы с веществами фенольного характера,
солями тяжелых металлов;
— растворяются в секретах слизистой долго (около 40 мин)
и неполно. Из-за малой вязкости при температуре тела воз-
можно вытекание из прямой кишки. За рубежом ПЭО-осно-
вы известны под названием «Карбовакс» (США), «Скурол»
(Франция), «Постонал». «Суппофарм» (Германия).
Желатино-глицериновая основа имеет состав (в частях):
желатина 1, воды 2, глицерина 5. Изготовление желатино-
глииериновой основы проводят с учетом технологических
стадий для растворов желатина Желатин заливают водой и
оставляют для набухания, затем добавляют глицерин и нагре-
вают на водяной бане до растворения желатина и получения
однородной прозрачной массы. Основа представляет собой
упругую, легкозастывающую массу, применяемую главным
образом для изготовления вагинальных суппозиториев. Суп-
позитории на этой основе готовят методом выливания.
Желатино-глидериновая основа характеризуется доволь-
но значительным числом несовместимостей со многими
действующими веществами и метастабильностью. Легко
подвергается высыханию и микробной порче, плесневеет.
Суппозитории, приготовленные на этой основе, имеют
246
fn?a3 5. М*по<ел«арствемные формы
редкий срок хранения, что не позволяет производить их в
промышленных масштабах.
Пропись мыль но-глицериновых суппозиториев (на
20 штук): 60,0 г глицерина; 2,6 г натрия карбоната и 5,0 г
кислоты стеариновой.
5.10.3. Технология изготовления суппозиториев
Различают три способа получения суппозиториев: ручное
формирование (выкатывание), выливание, прессование.
В аптеках суппозитории получают методом ручного фор-
мования или выливания.
Суппозитории в промышленных условиях могут быть
получены методом выливания расплавленной массы в фор-
мы или методом прессования. Производство суппозиториев
указанным способом проводится по следующей схеме:
приготовление основы, подготовка действующих веществ,
введение в основу действующих веществ и гомогенизация,
формование и упаковка.
Метод выливания. Сущность метода заключается в выли-
вании расплавленной суппозиторной массы при температуре,
близкой к температуре застывания, в специальные формы.
Дозирование и формирование суппозиториев осуществляется
одновременно. Для этого метода могут использоваться все
типы основ.
При составлении композиции суппозиторной основы исхо-
дят из того, что она должна иметь определенную температуру
плавления и обладать нужными структурно-механическими
свойствами. При получении основы учитывают темпера-
1УРУ плавления компонентов: вначале в реактор с паровой
Рубашкой помещают более тугоплавкие компоненты, затем
остальные по мере уменьшения их температуры плавления.
Расплавленную основу фильтруюты через друк-фильтр и
подают в другой реактор, где готовят суппозиторную массу,
смешивая основу с действующими веществами.
247
Фарймцеттичеаэятежналопм
Действующие вещества, при необходимости измельченные
и просеянные, вводят непосредственно в основу в виде водного
раствора или раствора в другом подходящем гидрофильном
растворителе (для гидрофильных веществ, например, соли
алкалоидов, новокаин, танин), в виде раствора в жирах или
липофильных растворителях (для липофильных веществ,
например, ментол, тимол, фенол, хлоралгидрат, фенилсали-
цилат) или суспензий растертых порошков в основах (нерас-
творимые в воде и жирах, например, ксероформ, дерматол,
висмута нитрат).
Действующие вещества, растворимые в воде, спирте
или жире, вводят в жировую основу в виде растворов-кон-
центратов.
Действующие вещества, нерастворимые в воде и спирте,
вводят в жировую основу в виде суспензий-концентратов.
При этом крупнокристаллические субстанции измельчают
на шаровой мельнице и просеивают. Мелкие порошки вводят
без размола, при необходимости — после просеивания. Перед
введением в суппозиторную основу суспензии-концентраты
пропускают через мазетерку или ротационно-зубчатый насос.
Термолабильные вещества вводят в основу перед гомо-
генизацией и формованием при минимально возможной
температуре основы, необходимой для сохранения качества
веществ и структурных свойств основы.
Смешивание действующих веществ с суппозиторной осно-
вой проводят в реакторе с мешалкой, куда подают концентраты
и гомогенизируют до однородности.
Необходимо учитывать способ введения действующих
веществ, от которого зависит скорость высвобождения и
всасывания, а, следовательно, и быстрота наступления тера-
певтического эффекта.
Метод прессования используется реже. Его преимуще-
ствами являются возможность избежать деструкции термо-
лабильных действующих веществ, отсутствие седиментации
248
г яма 5- Мягкие леорспеииые ♦орми
действующего вещества и предотвращение его несовмести-
мости с расплавленной суппозиторной основой.
Получение суппозиториев методом прессования осу-
ществляется двумя способами, в зависимости от состава и
консистенции суппозиторной массы:
— из тестообразной пластичной массы на слепнятьилм
прессе, который работает по принципу шприца и имеет ма-
трицы с отверстиями разного диаметра:
— из масс, обладающих хорошей сыпучестью и прес-
суемостью на прессе таблеточного типа. Таблетированные
суппозитории имеют твердую поверхность, но они хорошо
растворяются или разрушаются в присутствии влаги при
температуре 37 °C, высвобождая при этом включенные в их
состав действующие вещества.
Суппозитории упаковывают в контурную ячейковую
упаковку из поливинилхлоридной пленки или алюминиевой
фольги. Используемые в настоящее время автоматические
линии позволяют совместить две стадии получения суппо-
зиториев — формирование и упаковку, при этом упаковка
одновременно служит формой для выливания суппозиториев.
5.10.3.1 Изготовление суппозиториев методом
ручного формирования (выкатывания)
Этим способом можно получить суппозитории, шарики и
палочки, используя в качестве основы масло какао, т. к. оно
Достаточно пластично и из него легко выкатывать тела любой
формы. Масло какао, охлажденное предварительно, измель-
чают в крупный порошок на мельнице-терке. Изготовление
суппозиториев методом выкатывания осуществляют в фар-
форовых ступках, как правило, большого размера. Действу-
ющие вещества смешивают с основой непосредственно после
Растворения или растирания с несколькими каплями воды,
глицерина, этанольно-глицерино-водного раствора, вазелино-
вого масла. По частям добавляют измельченное масло какао,
249
Фармацевтическая технологи.
тщательно уминая пестиком и смешивая с действующими
веществами до однородной пластичной массы, отстающей от
стенок ступки и собирающейся на головке пестика.
Для получения суппозиторной массы необходимо добавить
ланолин безводный, который делает массу более пластич-
ной, облегчает введение жидких субстанций или растворов
действующих веществ, обеспечивает самопроизвольное рас-
пределение суппозиторной массы по влажным слизистым
оболочкам и усиливает резорбцию действующих веществ.
Изготовленную массу с помощью скребка (целлулоидной
пластины) собирают на парафинированную капсулу, форми-
руя из нее шар, взвешивают и отмечают на рецепте и ППК.
Вязкую жидкость дозируют в центр лунки предварительно
взвешенного масла какао. Переносят масло какао с вязкой
жидкостью в ступку, тщательно уминают до однородности
ит. д.
Сформированную массу переносят на стекло пилюльной
машинки, где с помощью дощечки, обернутой пергаментной
бумагой, из суппозиторной массы выкатывают стержень
(или формируют брусок), соответствующий определенно-
му количеству делений резака пилюльной машинки; далее
стержень разрезают на части (в зависимости от количества
прописанных суппозиториев) и из каждой части выкатывают
шарообразные тела, из которых с помощью наклонно постав-
ленной дощечки формируют конусообразные суппозитории
(табл. 5.12).
250
Глава S. Мягкие лекарственные формы
251
Фармацевтическая технологи.
£
S
а
з:
□
s
g
О
252
Глава 5. Мягкие лекарственные формы_____
5,10,3.2. Технология изготовления
суппозиториев методом выливания
Метод выливания суппозиториев более удобен, гигие-
ничен, позволяет получить суппозитории, шарики, палочки
одинаковой формы, стабильной массы, но требует специ-
альных разъемных форм, которые могут быть изготовлены
из металла, полистирола или другого материала.
Форма состоит из разъемных элементов, плотно стяги-
ваемых винтом. В плоскости разъема элементов в ряды рас-
положены вертикальные торпедовидные или другой формы
(например, шарик) суппозиторные ячейки. Метод выливания
позволяет использовать в качестве суппозиторной основы
как липофильные, так и гидрофильные основы.
В процессе приготовления суппозиториев методом вы-
ливания необходимо:
— учитывать объем, который в суппозиториях занимает
введенное в основу (в количестве более 5%) действующее
вещество. Для этого необходимо точно знать соотношение
между объемом, занимаемым действующим веществом,
и основой. Проведение расчетов облегчается введением
понятий: прямой (Еж) и обратный (1/Еж) коэффициенты
замещения;
— соблюдать режим нагревания суппозиторной основы,
температура нагревания не должна превышать 40-45 °C;
’ — действующие вещества вводить в основу согласно
общепринятым технологическим правилам;
— приготовленная для выливания суппозиторная масса
должна быть полуохлажденной во избежание образования
пустот и для обеспечения однородности: последнюю реко-
мендуется разливать в формы при постоянном помешива-
нии, в противном случае суспензионная фаза может осесть,
что приведет к концентрированию действующих веществ на
дне и нарушению ее дозировки;
253
Фармацевтическая технология
— помешивание надо производить аккуратно во избежание
включения в массу пузырьков воздуха и получения ноздре-
ватых суппозиториев. Носик разливочного ковшика перед
разливом массы слегка подогревается, чтобы обеспечить
более быстрый разлив.
— при проведении наработок форма для разлива должна
быть предварительно смазана и охлаждена, а после разлива
массы ее снова помещают в морозильную камеру для быстро-
го застывания суппозиториев, чтобы предупредить осаждение
взвешенной фазы на конце суппозитория (концентрирование
дисперсной фазы на конце суппозитория может вызвать
раздражающее или прижигающее действие на слизистую
оболочку).
При приготовлении суппозиториев методом выливания
масса их зависит от величины гнезда формы (объема), от
удельной массы использованных действующих веществ и
основы.
Во-первых, когда действующие вещества входят в состав
суппозиториев в количестве до 5% или хорошо растворимы в
основе, можно не принимать во внимание тот незначительный
объем, который они займут в формах.
Во-вторых, когда вещества входят в суппозиторные основы
в больших количествах, нельзя пренебрегать объемом основы,
вытесненным ими при выливании в формы. Необходимо найти
точное соотношение между объемом, занимаемым действую-
щим веществом, и основой, иначе точность дозирования будет
нарушена. Это соотношение выражается «коэффициентом
замещения» и «обратным коэффициентом замещения».
Обратный коэффициент замещения (фактор замещения)
показывает, какое количество жировой основы занимает такой
же объем, как и 1 г действующего вещества. Коэффициент
(или фактор) замещения при расчете суппозиторной массы
учитывают только в случае, если действующие вещества
нерастворимы в основе и вводятся в нее в виде мельчайшего
254
Глава 5. Мягкие лекарственные формы________________
порошка в количестве более 5%. Для веществ с коэффициен-
том замещения Еж менее 1,1 расчеты нецелесообразны. Для
гидрофобных и дифильных основ принимают плотность,
равную 0,95 г/см3, а для гидрофильных — 1,15 г/см3.
Заместительным коэффициентом (Еж) называется коли-
чество действующего вещества, которое замещает 1 г жировой
основы плотностью 0,95 (масло какао). Это означает, что
данное действующее вещество занимает такой же объем, что
и 1 г жировой основы.
Удобно пользоваться также обратным коэффициентом
замещения (1/Еж) который означает количество жировой ос-
новы, которое замещает 1 г действующего вещества, т. е. это
количество жировой основы занимает такой же объем, что и
1 г действующего вещества. Ряд справочных пособий содер-
жат таблицы, в которых приведены Еж и 1/Еж для некоторых
действующих веществ.
Недостатком метода выливания является то, что может
иметь место расслоение массы во время ее дозирования и
застывания, особенно в том случае, когда в состав суппози-
торной массы вводят нерастворимые вещества с большой
удельной массой или жидкости, которые плохо смешиваются
с основой (табл. 5.13).
255
Таблица 5.13 г—— Изготовление суспозиториев методом выливания
Рецепт 25 Rp.'. Streptocidi Ichthyoli ana 0,1 Massae gelatinosae q. s. M.f suppositorium D. t. d. N. 5 £: По 1 свече на ночь, объем гнезда = 1,7 см’ ФЭ при изготовлении В вагинальных суппозиториях дозы веществ нс проверяют. Для изготов- ления вагинальных суппозиториев используют гидрофильную жслатино- глицериновую основу. Концентрация ДВ более 5%, поэтому основы берут меньше, учитывая объем, занимаемый ДВ, используя обратные коэффи- циенты замещения. Все формы градуированы по жиру и все обратные коэффициенты замещения рассчитаны только для жировых основ, поэтому Расчет ведется по жировой основе, с использованием модуля перехода (1,21) на желатино-глицериновую
Окончание табл. 5.13
т =0,1х5 = 0,5 т =0,1 х 5 = 0,5 Мотовы = 1,21 х п х [(И х d)-(m х 1 /£я) + 0,05], где 1,21 — модуль перехода п — число доз К — объем гнезда (см1), К= 1,7 см’ d — плотность основы 0,95 т — масса вещества \/Е —обратный коэффициент замещения 1/£Ж (ихтиола) = 0,91; 1 /£ж (стрептоцида) = 0,5 М остовы = 1,21 х 5 х [(1,7 х 0,95) - (0,1 х 0,91) - (0,1 х 0,5) + 0,05] = 9,22 содержание ЛВ (1,7x0,95 х 1,21) — 0,2 ЛВ 100,0 -Х-» Х = (0,2 х 100)/ 1,7 х 0,95 х 1,21) = 20:1,9б = 10,2% т, =9,22:8® 1,15 ж” ’=1,15x2 = 2,3 15 х 5 = 5,75 ^2240,5 + 0,5=10,22 m - 10,22: 5 = 2,04 » 2,0 . ППК к рецепту № 25 Дата... Gelatinae 1,15 Aquae purificatae 2,3 Glycerin! 5,75 Streptocidi 0,5 Ichthyoli 0,5 (gttsXV) Суппозитории N.5 M r =10,22 m. =10,22: 5® 2,0 НДО±5% 2,0±0,l [1,9; 2,1]
Технология. В выпарительную чашку помещают 1,15 желатина, 2,3 мл воды очищенной и оставляют набухать на 30-45 минут. Затем добавляют 5,7 глицерина и нагревают на водяной бане до растворения желатина, до- бавляют измельченный стрептоцид и ихтиол, перемешивают, быстро прибавляют, перемешивают. Полученную теплую смесь выливают в формы, смазанные парафином жидким, помещают в прохладное место. Основная этикетка — «Наружное», предупредительные надписи: «Хранить в прохладном месте», «Беречь от детей»
Фармацевтическая технология Глава 5. Мягкие лекарственные формы
Фармацевтическая технология
5.10.3.3 . Частная технология изготовления
суппозиториев
Суппозитории ниш анл ива юз' по массе. Изготовленные
суппозитории должны имен, определенную форму и размеры.
Лекарственные вещества, растворимые в жирах, при ме-
тоде выливания растворяют в липофильной основе; при ме-
тоде выкатывания растирают с частью измельченной основы
или оптимальным количеством вспомогательной жидкости,
родственной основе. При образовании эвтектической смеси
добавляют уплотнители.
Водорастворимые лекарственные вещества растворяют в
минимальном количестве растворителя с учетом их раствори-
мости и отклонений, допустимых в массе навески отдельных
лекарственных веществ в порошках и суппозиториях.
Лекарственные вещест ва, нс растворимые ни в воде, ни в
основе, вводят в основу в виде мельчайших порошков.
Суппозитории подвергаются в обязательном порядке
следующим видам контроля: письменному, органолептиче-
скому. контролю при отпуске, а также по выбору одному или
нескольким видам из следующих видов контроля: опросному
или химическому.
5.10.3.4 . Технология изготовления
гомеопатических суппозиториев
В качестве основ обычно применяют масло какао и гидро-
генизированные жиры (твердый жир типов А и В, основа для
суппозиториев «Суппорин-М»). Другие основы должны быть
разрешены для применения в гомеопатии. Суппозитории для
детей изготавливают, как правило, на основе масла какао или
твердого жира типа А.
Гомеопатические лекарственные средства (настойки
матричные, разведения, тритурации) вводят в основу, со-
блюдая соотношение 1:10. При введении лекарственные
258
Глав* 5- Мягки» лекарственные формы
средства смешивают с основой непосредственно или после
растворения или растирания с небольшим количеством рас-
плавленной основы, воды, спирто-водно-глицериновой смеси,
масла вазелинового или другого подходящего растворителя.
Термолабильные лекарственные средства добавляют к основе
непосредственно перед формированием суппозиториев. Как
правило, в суппозитории гомеопатические не вводят стабили-
заторы. Допускается добавление декстрина, целлюлозы, меда.
5.10.4. Испытания суппозиториев
Суппозитории должны иметь однородную массу, оди-
наковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей
удобство применения. Однородность определяют визуально
на продольном срезе по отсутствию вкраплений. На срезе
допускается наличие воздушного стержня или воронкообраз-
ного углубления. В отдельных случаях допускается наличие
вкраплений, что должно быть указано в ФС или НД.
Размер частиц необходимо контролировать в случае
введения в суппозиторную основу действующего вещества
в виде суспензии. Испытание проводят в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Оптическая микроскопия». Размер частиц
не должен превышать 100 мкм, если нет других указаний.
Испытание на растворение для суппозиториев на гидро-
фильной основе проводят в соответствии с ОФС «Растворение
для твердых дозированных лекарственных форм», для суппо-
зиториев на липофильной основе—по ОФС «Растворение для
суппозиториев на липофильной основе». Если предусмотрено
это испытание, то испытание на распадаемость не требуется.
Если суппозитории не предназначены для модифициро-
ванного высвобождения, в том числе пролонгированного
местного действия, они должны выдерживать испытание на
распадаемость в соответствии с ОФС «Распадаемость суп-
позиториев и вагинальных таблеток». Если не указано иначе,
образцы суппозиториев на липофильной основе должны
259
Фармацевтическая технология
распадаться через 30 мин; образцы суппозиториев на гидро-
фильной основе — через 60 мин.
Если для суппозиториев на липофильной основе пред-
усмотрено определение времени полной деформации или
температуры плавления, то испытание на распадаемость не
требуется.
Температуру плавления для суппозиториев, полученных
на липофильной основе, определяют по ОФС «Температура
плавления», которая не должна превышать 37 °C, если нет
других указаний. Если определение температуры плавления
затруднительно, то определяют время полной деформации.
Время полной деформации для суппозиториев на липо-
фильной основе проводят в соответствии с ОФС «Опреде-
ление времени полной деформации суппозиториев на липо-
фильной основе», которое не должно превышать 15 мин, если
нет других указаний. Если предусмотрено это испытание, то
испытание на распадаемость не требуется.
Определение однородности массы для суппозиториев про-
водят в соответствии с требованиями ОФС «Однородность
массы дозированных лекарственных форм». Если предусмо-
трено определение однородности дозирования, определение
однородности массы не требуется.
Определение однородности дозирования проводят для
суппозиториев в соответствии с требованиями ОФС «Одно-
родность дозирования».
5.10.5. Упаковка и хранение суппозиториев
Упаковку суппозиториев осуществляют в соответствии
с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Первичная
упаковка суппозиториев представляет собой ячейковую, или
безъячейковую контурную упаковку, или ячейковую контур-
ную упаковку с открытым хвостиком из комбинированных
материалов с различными покрытиями и разными размерами,
укупоренную методом термосваривания
260
[лава 5. Мягкие лекарственные формы________________
Хранят суппозитории в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечи-
вающей стабильность в течение указанного срока годности
лекарственного препарата, в защищенном от света месте
при температуре от 8 до 15 °C, если нет других указаний.
Суппозитории, изготовленные в аптеке на жировых основах,
упаковывают, как правило, в пергаментную бумагу; на жела-
тино-глицериновых и мыльно-глицериновых основах—в во-
щеную, парафинированную. Затем суппозитории укладывают
в картонные коробки.
5.11. Пластыри
5.11.1. Определение. Классификация. Характеристика
Пластыри медицинские—лекарственная форма, содержа-
щая одно или несколько действующих веществ, предназначен-
ная для наружного применения и обладающая способностью
прилипать к коже/
Пластыри, содержащие действующее вещество, могут
применяться в виде пластичной однородной массы, в которой
они распределены (на подложке или без нее), или в виде про-
кладки с действующим веществом, закрепленной на подложке
с липким слоем.
Трансдермальный пластырь — лекарственная форма для
наружного применения, предназначенная для контролируемой
доставки действующего вещества в системный кровоток пу-
тем пассивной диффузии через неповрежденную кожу.
В зависимости от состава пластырной массы различают
виды пластырей:
— свинцовые;
— смоляно-восковые (мозольный пластырь);
— каучуковые (лейкопластырь, лейкопластырь бактери-
цидный, перцовый пластырь, пластырь кровоостанавлива-
ющий);
— жидкие (кожные клеи).
261
Фармацевтическая технология
Пластыри, не содержащие действующих веществ, в виде
липкой ленты используются для фиксации повязок и других
целей и не являются лекарственным средством.
В зависимости от носителя различают пластыри на тка-
невой, нетканой и полимерной основе.
Отдельную группу составляют пластыри без носителя:
жидкие (кожные клеи) и твердые пластырные массы (в виде
брусков, цилиндров, плиток, палочек).
По действию различают пластыри, оказывающие действие
на кожу, подкожные ткани или обладающие системным
действием на организм (трансдермальные пластыри).
5.11.2. Особенности
технологии
Технология получения пластырей зависит от того, к како-
му виду они относятся. Свинцовые пластыри, содержащие в
своем составе свинцовое мыло, получают сплавлением свин-
цовых мыл со смолами, восками, действующими веществами.
Основу смоляно-восковых пластырей составляют сплавы
смол и воска, в состав которых могут входить также жиры и
углеводороды.
Каучуковые (илирезиновые пластыри) представляют собой
смесь каучука со смолами, действующими и вспомогатель-
ными веществами. Данный вид пластырей длительное время
сохраняет свою клейкость.
Кожные клеи (или пластыри жидкие) — это вязкие жид-
кости, оставляющие на коже после испарения легколетучего
растворителя эластичную липкую прочную пленку. Пла-
стырная пленка в них образуется за счет пленкообразования
при высыхании растворов канифоли, нитроцеллюлозы и
перхлорвиниловой и формальдегидной смол в органических
растворителях. Для придания пленке большей эластичности
в состав клеев вводят растительные масла, линетол, дибутил-
фталат, триацетин, цетиловый спирт.
262
гляяя 5. Мягкие лекарственные формы___________________
Пластырная масса представляет собой однородную смесь,
плотную при комнатной температуре и размягчающуюся,
липкую при температуре тела.
Липкий слой на пластырях защищают от контакта с окру-
жающей средой с помощью защитной пленки, удаляемой
непосредственно перед применением, или каким-либо другим
способом.
В состав пластырной массы могут быть внесены напол-
нители, антиоксиданты, консерванты, красители, корректоры
запаха или другие вспомогательные вещества, разрешенные
к медицинскому применению.
Подложка (или гибкий плоский носитель), полученная из
синтетических или природных материалов, и липкий слой
должны быть гипоаллергенны и не должны оказывать на кожу
раздражающего действия.
Пластыри медицинские должны легко удаляться с кожи,
не оставляя следов, не нанося повреждений и не отделяя
пластырную массу от носителя. Пластыри медицинские,
предназначенные для нанесения на раневую поверхность,
должны быть стерильными.
Трансдермальный пластырь представляет собой много-
слойный пластырь. Внешний покровный слой (подложка)
является непроницаемым для действующего вещества и
служит для придания жесткости всему пластырю, а также для
защиты от внешнего воздействия. Со стороны поверхности
высвобождения действующего вещества, предназначенной
для аппликации на кожу, имеется защитное антиадгезионное
покрытие, удаляемое непосредственно перед применением
трансдермального пластыря.
Различают два основных вида трансдермальных пла-
стырей: резервуарные и матричные. В резервуарных транс-
дермальных пластырях действующее вещество находится
в запаянном резервуаре в виде раствора, геля, суспензии
или эмульсии. Внешний покровный слой резервуара пред-
263
Фармацевтическая технология
ставляет собой непроницаемую для содержимого резервуара
полимерную пленку, а внутренний, обращенный к коже
слой — полимерную мембрану, регулирующую скорость
выхода действующего вещества из резервуара на кожу через
слой адгезива. Адгезив обеспечивает прочное крепление
пластыря на коже.
В матричных трансдермалъных пластырях внешний по-
кровный слой представляет собой непроницаемую для дей-
ствующего вещества гибкую полимерную пленку, к которой
прикреплена полимерная адгезионная матрица, содержащая
действующие и вспомогательные вещества.
Площадь внешнего покровного слоя может быть равна
площади высвобождения действующего вещества или быть
несколько больше, для нанесения по краям пластыря адгезива.
Защитное покрытие также может быть несколько больше,
чем сам трансдермальный пластырь, что облегчает процесс
его удаления.
В качестве вспомогательных веществ могут быть ис-
пользованы пластификаторы, стабилизаторы, модификаторы
скорости высвобождения и усилители проницаемости кожи
для действующего вещества, адгезивы, полимеры, сополи-
меры, растворители, эмульгаторы и другие разрешенные к
медицинскому применению вещества, которые не должны
обладать местнораздражающим, аллергизирующим и токси-
ческим действием.
5.11.3. Испытания пластырей
Приводят описание цвета и запаха пластырной массы и ее
однородности, материала подложки для нанесения пластыр-
ной массы, защитной пленки, форм и размеров пластыря.
Для трансдермального пластыря приводят цвет внешнего
покровного слоя, матрицы и/или адгезива с указанием геоме-
трических размеров площади подачи действующего вещества
с допустимыми отклонениями.
264
Глава 5. мягкие лекарственные формы____
Раздел «Количество пластырной массы» вводят, если
содержание действующего вещества выражают на грамм
пластырной массы. Определение проводят гравиметрическим
методом и результат выражают в г/м2.
Для пластырей без подложки проводят испытание массы
(объема) содержимого упаковки в соответствии с требова-
ниями ОФС.
Для пластырей с носителем результат количественного
определения выражают как содержание действующего ве-
щества в миллиграммах на пластырь, грамм пластырной
массы или на грамм прокладок. Для пластырей без носителя
результат определения выражают в процентах.
Отклонение содержания действующего вещества в транс-
дермальном пластыре от заявленного не должно превы-
шать ± 15%.
Свинцовые пластыри дополнительно контролируют по
показателям «Посторонние примеси» (пероксид свинца,
карбонат свинца и оксид свинца) и «Потеря в массе при вы-
сушивании» (должна быть не более 1,0%).
Жидкие пластыри (кожные клеи) дополнительно контро-
лируют по показателям «Растворимость», «pH» — фильтрат
должен иметь нейтральную реакцию; «Потеря в массе при
высушивании» от 3,8 до 4,2%.
Если указано в ФС или НД, пластыри контролируют по до-
полнительным показателям «Цинка оксид», «Сопротивление
отслаиванию» и др.
Растворение действующего вещества может происходить
как в результате непосредственного его высвобождения из
трансдермалъного пластыря в среду растворения (скорость
высвобождения), так и в результате подачи действующего
вещества в среду растворения через полимерную мембрану
(скорость подачи). В ФС или НД указывают: тип прибора,
описание держателя; площадь контакта со средой растворе-
ния для определения скорости высвобождения действующего
265
Фармацевтическая технология
вещества или площадь контакта с полимерной мембраной со
средой растворения для определения скорости подачи; способ
закрепления; применяемая полимерная мембрана; состав и
объем среды растворения; скорость вращения мешалки; время
отбора проб; аналитический метод количественного опре-
деления; нормативные требования. Растворение (скорость
высвобождения или скорость подачи) выражают количеством
действующего вещества, высвободившегося в единицу време-
ни, с единицы площади трансдермального пластыря.
При использовании в производстве трансдермальных
пластырей органических растворителей определяют их
предельное содержание согласно ОФС «Остаточные органи-
ческие растворители».
Для трансдермальных пластырей проводят определение
однородности дозирования в соответствии с требованиями
ОФС. Если предусмотрено определение однородности до-
зирования, определение однородности массы не требуется.
5.11.4. Упаковка и хранение пластырей
Первичной упаковкой для пластырей, включая лейкопла-
стыри, могут быть безъячейковые контурные упаковки раз-
личных размеров, а также укупоренные соответствующим
образом пачки, пакеты с клапаном, банки из полимерных
материалов. Каждый транс дермальный и медицинский пла-
стырь должен быть помещен в индивидуальную первичную
упаковку. Каждый пластырь помещают в индивидуальную
первичную упаковку, на которой указывают название и со-
держание действующего вещества (в трансдермальном пла-
стыре — количество подаваемого действующего вещества в
единицу времени).
Хранят пластыри в упаковке, обеспечивающей стабиль-
ность в течение указанного срока годности лекарственного
препарата, в защищенном от света месте при температуре
от 8 до 15 °C.
266
ГЛаВа 5. Мягкие лекарственные формы
Вопросы для самоподготовки
1. Дайте определение лекарственной формы мази, при-
ведите классификации.
2. Охарактеризуйте мазевые основы и вспомогательные
вещества в технологии изготовления мазей.
3. Приведите классификацию мазей по консистенции и
охарактеризуйте эти группы.
4. Опишите принципы технологии изготовления мазей.
5. Перечислите основные стадии производства мазей и
используемое оборудование.
6. Опишите технологию изготовления мазей в аптеке,
сформулируйте основные правила введения лекарственных
веществ в состав мазей.
7. Контроль качества мазей.
8. Виды упаковки мазей, особенности маркировки и хра-
нения.
9. Лекарственная форма суппозитории: определение, клас-
сификация, характеристика.
10. Приведите классификацию, охарактеризуйте основы,
используемые при производстве суппозиториев.
11. Опишите технологию производства суппозиториев и
используемое при этом оборудование.
12. Опишите технологии изготовления суппозиториев.
13. Контроль качества суппозиториев.
14. Виды упаковки суппозиториев и используемое обо-
рудование, особенности хранения.
15. Лекарственная форма пластыри: определение, класси-
фикация, характеристика.
16. Опишите технологию производства пластырей, особен-
ности контроля качества и хранения.
267
ГЛАВА 6. ТВЕРДЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К твердым лекарственным формам относятся порошки,
гранулы, капсулы, таблетки, драже, пастилки, лиофилизаты,
имплантаты, карандаши, тампоны, сборы, пленки и др.
6.1. Порошки
6.1.1. Определение. Классификация. Характеристика
Порошки — лекарственная форма, состоящая из твердых
отдельных сухих частиц различной дисперсности, обладаю-
щая свойством сыпучести.
Классификацию порошков можно проводить по характеру
дозирования: порошки могут представлять собой дозирован-
ную или недозированную лекарственную форму, содержащую
одно или несколько действующих веществ или их смесей со
вспомогательными ингредиентами.
В зависимости от способа применения различают:
— порошки для наружного применения;
— порошки для местного применения;
— порошки для приготовления растворов или суспензий
для наружного применения;
— порошки для приготовления растворов или суспензий
для местного применения;
— порошки для приготовления растворов или суспензий
для парентерального применения;
порошки для приготовления глазных капель (и глазных
примочек);
порошки для приема внутрь;
порошки для приготовления растворов, капель или су-
спензий для приема внутрь. Среди них различают порошки
268
[ламб Таады^лвкарсгминмрформы______________________________
«шипучие». Порошки «шипучие» предназначены для раство-
рения в воде перед применением;
— порошки для ингаляций.
Цо составу, простые (из одного компонента), сложные (из
двух и более компонентов).
По степени измельченности-. очень крупный, крупный,
средисмелкий, мелкий, очень мелкий порошок (табл. 6.1)
Таблица 6.1
Классификация порошков по измельченности
Измельченного, порошка Размер отверстий (мкм) сит, через которые проходит анализируемый порошок
не менее 95% не более 40%
Очень крупный порошок — 1400
Крупный порошок 1400 । 355
Среднемелкий порошок 355 180
Мелкий порошок 180 125
Очень мелкий по- рошок 125 90
Степень кристалличности — это отношение массы кри-
сталлической части порошка испытуемой субстанции к ее
общей массе, выраженное в процентах или долях.
Степень кристалличности фармацевтической субстанции
является одним из важных ее показателей, от которого зависит
качество лекарственных препаратов. Одна и та же субстанция
может находиться в кристаллическом или аморфном состо-
янии или представлять смесь кристаллической и аморфной
форм.
Кристаллическое состояние — это устойчивое фазовое
состояние твердого вещества, структура которого обладает
пространственной трехмерной периодичностью в расположе-
нии молекул. Строгая трехмерная повторяемость в располо-
269
Фармацевтическая технология
жении молекул, распространяющаяся на бесконечное число
периодов, называется кристаллической решеткой. Твердые
кристаллические вещества, имеющие кристаллическую
решетку без пространственных дефектов, обладают 100%
кристалличностью. Одна из самых характерных особенностей
кристаллического состояния — анизотропия физических и
физико-химических свойств, заключающаяся в том, что свой-
ства кристаллов различаются в зависимости от направления.
Кристаллические вещества имеют постоянную температуру
плавления.
Полностью аморфные вещества соответствуют нулевой
кристалличности. Аморфные вещества характеризуются бес-
порядочным расположением молекул, не имеют постоянной
температуры плавления и обладают лишь ближним порядком в
расположении молекул и изотропией формы и других физиче-
ских свойств, т. е. их независимостью от направления. Аморф-
ное состояние не является термодинамически устойчивым
состоянием. Чем меньше степень кристалличности вещества,
тем, соответственно, выше степень его аморфности, больше
его растворимость, скорость растворения и реакционная
способность, но тем меньше его стабильность. Эти важные
свойства оказывают влияние на стабильность, биодоступность
и технологические характеристики лекарственных средств.
Иногда аморфные субстанции, благодаря своей более
высокой биодоступности, предпочтительнее для разработки
лекарственной формы и лекарственного препарата. Однако,
из-за их метастабильного состояния, некоторые аморфные
субстанции трудно использовать, так как они переходят в
стабильное кристаллическое состояние.
Порошок субстанции может содержать не только частицы
с различной степенью кристалличности, но и иметь частицы
разной формы и размера. При производстве лекарственных
препаратов в ФС или НД указывают степень кристалличности,
размер частиц субстанции.
270
Глава 6 Твердые лекарственные формы
Для измерения степени кристалличности используют
следующие методы: дифференциальная сканирующая ка-
лориметрия, оптическая микроскопия в поляризованном
свете, рентгенодифракционный анализ порошков, ближняя
инфракрасная спектрофотометрия, сканирование с помощью
электронной микроскопии, ультразвуковая дифракция.
К достоинствам порошков относят: относительную про-
стоту изготовления, точность дозирования, портативность,
возможность выпускать различные субстанции по физико-хи-
мическим свойствам, быстрое фармакологическое действие.
Недостатками порошков являются: мелкодисперсные
субстанции в виде порошка слеживаются, в результате рез-
кого увеличения удельной поверхности легко подвергаются
неблагоприятным воздействиям света, влаги, кислорода воз-
духа, порошки легко теряют кристаллизационную воду, если
они склонны к выветриванию, или быстро отсыревают, если
гигроскопичны, порошки могут приобретать посторонний
запах, адсорбируя пары летучих веществ, трудоемкость в
изготовлении (фасовка), возможное раздражающее действие
на слизистую ротовой полости и ЖКТ.
6.1.2. Вспомогательные вещества,
входящие в состав порошков
В качестве вспомогательных веществ, входящих в состав
порошков, используют индифферентные наполнители, со-
любилизаторы, корригенты вкуса, красители, консерванты,
разрешенные к медицинскому применению.
Порошки могут содержать вспомогательные вещества,
обеспечивающие растворение или диспергирование, предот-
вращающие слеживаемость, снижающие гигроскопичность,
регулирующие или стабилизирующие pH либо стабилизиру-
ющие фармацевтическую субстанцию и др.
Порошки «шипучие» для приема внутрь содержат; глав-
ным образом, вещества кислотного и основного характера,
271
Фармацевтическая темнолопч
которые в присутствии воды быстро реагируют с выделением
углерода диоксида.
Порошки для ингаляций содержат одну или несколько
тонкодисперсных фармацевтических субстанций вместе с
инертными вспомогательными веществами—«носителями»
(обычно лактоза) или без них.
6.1.3. Технология изготовления порошков
в аптечных условиях
Технологический процесс производства порошков в ап-
течных условиях состоит из нескольких стадий: подготови-
тельная, измельчение действующих веществ, смешивание,
просеивание, дозирование, упаковка и оформление к отпуску,
оценка качества (испытания).
В состав порошков могут входить:
— летучие субстанции: йод, камфора, ментол;
— светочувствительные субстанции: резорцин, кислота
аскорбиновая, новокаин, натрия бромид, кислота салици-
ловая, колларгол, пепсин, тиамина бромид, висмута нитрат
основной, йод;
— труднопорошкуемые субстанции: фенилсалицилат,
камфора, ментол, терпингидрат, норсульфазол, стрептоцид,
кислота салициловая, сульфадимезин;
— пахучие субстанции: валидол, деготь, ихтиол, камфора,
ментол, нашатырно-анисовые капли, раствор формальдегида,
эфирные масла, скипидар, раствор аммиака, ксероформ;
— красящие субстанции: калия перманганат, рибофлавин,
фурацилин, этакридина лактат, йод, протаргол, колларгол;
— окрашенные субстанции: сера, меди сульфат, ксеро-
форм, рутин, кислота фолиевая;
— субстанции, поглощающие углекислоту из воздуха:
магния оксид, норсульфазол, эуфиллин.
В каждом конкретном случае может отсутствовать та или
иная стадия производства.
272
Глава 6. Твердые лекарственные формы
6.13- 1. Технология изготовления простых
порошков
Технология изготовления простых порошков состоит из
отвешивания одного компонента, иногда с предварительным
измельчением, а стадия смешивания отсутствует. Различают
дозированные и недозированные простые порошки. Если
порошки простые, недозированные, то отсутствует стадия
дозирования. Если не требуется регламентированный размер
частиц, то просеивание опускают Недозированные порошки
не разделены на дозы. При прописывании таких порошков в
рецепте указывается общее количество подлежащего отпуску
лекарственного средства (табл. 6.2).
Таблица 6.2
Изготовление недозированных порошков
Рецепт № 26 Rp.: Zinci oxydi 20,0 D. S.: Присыпка ФЭ при изготовлении: Простой порошок для наружного применения
масса порошка: 20,0 НДО 3% 19,4-20,6 ППК к рецепту № 26 Дата... Zinci oxy di 20,0 = 20,0 N. 1 m тары =
Технология. Вещество отвешивают в ступку, измельчают и помещают в первичную упаковку, оформляют к отпуску, этикетки: «Порошки», «Наружное»
Технология изготовления недозированных порошков ос-
новывается на свойствах лекарственных субстанций:
1. Кристаллический порошок, который предназначен для
растворения в воде перед употреблением, отпускается без
предварительного растирания;
2. Если субстанция кристаллическая, но перед употребле-
нием ее не надо растворять в воде, то субстанцию измельчают
до мелкого порошка;
3. Если порошок предназначен для присыпок, его измель-
чают до мельчайшего порошка;
273
Фармацевтическая технология
4. Мелкие, аморфные порошки нс измельчают (ликоподий,
тальк, крахмал);
5. Если порошка прописано много (25,0 50,0 г), то его
отвешивают на весах (в пакет, банку и т. д.);
6. Порошки с небольшой массой помещают в соответ-
ствующую капсулу, далее в пакет, который затем оформляют.
Дозированные простые порошки (табл. 6.3). Дозирование
порошков предполагает разделение смеси на отдельные рав-
ные дозы, и их изготовление основывается на том, что:
1. Перед изготовлением порошков проводят расчеты —
определяют количество субстанции на все дозы или опреде-
ляют массу 1 дозы.
2. Субстанции отвешивают из расчета на все дозы, затем
развешивают на необходимое количество доз.
3. Субстанции растирают при необходимости, учитывая
их свойства.
4. Заворачивают каждую дозу и помещают в пакет.
5. На обратной стороне пакета указывается: развеска, дата,
подпись развесившего.
Таблица б.З
Изготовление простых дозированных порошков
Рецепт № 27 Rp:. CalcП glycerophosphatis 0,2 D.t. J.№ 10 S.; no 1 порошку 2 раза в день ФЭ при изготовлении: Простой дозированный порошок для внутреннего применения
масса одной дозы 0,2 0,2x10=2,0 НДО 10% 0,18-0,22 ППК к рецепту № 27 Дата... Calcii glycerophosphatis 2,0 Мйш.=развеска 0,2 N. 10
Технология. ЛВ отвешивают в ступку, измельчают, развешивают на
ВР1 на 10 доз, каждую дозу упаковывают в капсулу, и все помещают
во вторичную упаковку, оформляют к отпуску «Порошки», «Внутрен-
нее»
274
Глава 6. Твердые лекарственные формы
6.1.3.2. Технология изготовления сложных
порошков
Технология изготовления сложных порошков определяется
свойствами и количеством действующих веществ и предпо-
лагает получение однородных сыпучих смесей, для которых
должны быть осуществлены все перечисленные стадии
технологического процесса. В промышленных условиях в
технологии изготовления сложных порошков может быть
несколько стадий просеивания.
В условиях аптеки подготовительная стадия при полу-
чении сложных порошков состоит из операции подготовки ра-
бочего места, расчета количества совместимых ингредиентов,
определения их соотношения, выбора ступки, отвешивания
ингредиентов на ручных весах или весах технических (та-
рирных или электронных) в соответствии с минимальной и
максимальной нагрузкой весов. Перед взвешиванием чашки
весов протирают спирто-эфирной смесью (1:1).
Стадии измельчения и смешивания в условиях аптечного
производства проводятся одновременно в ступках или на
малогабаритном технологическом оборудовании. В ступку
лекарственные вещества помещают с учетом правил приго-
товления сложных порошков:
1. Приготовление сложных порошков начинают с выбора
номера ступки. Общая масса порошка должна быть близка к
оптимальной загрузке и не должна превышать максимальной.
При подсчете общей массы порошка количество веществ с
малой объемной массой удваивается.
2. Первой в ступке растирают субстанцию, индифферент-
ную в терапевтическом отношении, при ее отсутствии—суб-
станцию, которая меньше теряется в порах ступки.
3. Затем в ступку помещают остальные ингредиенты
в определенной последовательности — от меньшего к
большему. Первую субстанцию из ступки не высыпают,
Фармацевтическая технология
если количество второго ингредиента не превышает соот-
ношения 1:20.
4. Субстанции, содержащие большое количество кристал-
лизационной воды (натрия сульфат, магния сульфат), вводят
в высушенном виде.
5. Ядовитые и сильно действующие вещества в количествах
менее 0,05 г на всю массу используют в виде тритураций —
смеси с молочным сахаром или другими вспомогательными
веществами, разрешенными к медицинскому применению
(1:100 или 1:10).
6. Красящие субстанции добавляют в конце смешивания
или между слоями неокрашенных веществ (принцип трех-
слойного смешения).
7. Жидкие субстанции добавляют в конце смешивания.
Введение настоек, жидких экстрактов не должно изменить
основного свойства порошка — сыпучести.
8. Легкопылящие субстанции добавляют в ступку в по-
следнюю очередь.
9. Измельчение и смешивание ингредиентов продолжают
до тех пор, пока при рассмотрении невооруженным глазом
массы приготовленного порошка с расстояния 25 см не пере-
стают обнаруживаться отдельные частицы.
Порошки, применяемые для лечения ран, поврежденной
кожи и слизистых оболочек, а также порошки для детей
первого года жизни должны быть стерильными и готовиться
в асептических условиях.
Стадия просеивания осуществляется только при получении
присыпок, глазных порошков в аптеке.
В отличие от аптеки, где просеивают смесь порошков, в
заводских условиях просеивают каждый компонент по от-
дельности, после чего смешивают.
276
Глава 6. Твердые лекарственные формы
6.1.З.З. Технология изготовления порошков
с красящими субстанциями
Красящие субстанции: фурацилин; колларгол; рибофла-
вин; протаргол; этакридина лактат; перманганат калия; йод.
Все они окрашивают поверхность ступки, пестика, поэтому
приготовление порошков с красящими субстанциями должно
производиться на специально отведенном столе, кроме того
для их изготовления выделяют отдельные ступки и весы.
Хранят их в специальном шкафу, где также имеются весы,
свои для каждой субстанции.
Не следует путать красящие субстанции с окрашенными.
Последние не окрашивают поверхность ступки и пестика, а
только имеют цвет, отличный от белого.
Окрашенные субстанции: рутин, меди сульфат, ксероформ,
сера, растительные экстракты, дерматол, фолиевая кислота.
I. Красящие субстанции не помещают в ступку в первую
очередь;
2. После помещения в ступку первой субстанции, ее из-
мельчения и затирания пор красящие субстанции помещают
по общему правилу приготовления порошков — от меньшего
к большему;
3. Их отвешивают на специальных весах для красящих
субстанций;
4. Существует два метода введения данных субстанций в
порошковую массу:
— послойный метод (чтобы уменьшить окрашивание
стенок ступки и пестика), когда красящее вещество помеша-
ют между некрасящих субстанций, а затем перемешивают и
получают сложный порошок;
— красящие субстанции помещают в последнюю очередь,
при этом порошковую массу собирают в центр ступки, делая
в ней углубление, куда помещают красящую субстанцию,
присыпают некрасящей и перемешивают до однородности.
277
я
я
О
278
§
X
о
а
л
ж
СО
Ж
Я
Я
g
л
Ж
я
2
о
я
I
л
Е
я
я
3
я
о
о
Е
я
я
о
Е
л
X
Е
л
я
п>
з
ГС
X
Я
л
X
я
я
я
X
X
Я
Е
О
о
я
2
я
я
§
я
i
i
X
я
§
я
3
о
2
X
я
а
я
5
я
о
о
Е
S
я
3
СО
п
г.
X
ГВ
о
03
ч
а
X
о
S
л
q
2
X
о
о
2
л
Е
а
СО
X
X
X
о
л
X
СО
я
я
X
§
я
л
я
о
о
Е
ж
Я
о
о
о
л
L0
X
я
Л)
X
X
о
я
X
я
X
о
вв
я
л
X
X
X
я
о
о
Е
5
я
я
о
2
л
3
3
о
Л)
и
я
X
о
3
J3
о
03
X
за
о
о
i
о
S
m
л
я
X
Я
СО
о
Е
я
2
Е
3
q
я
X
X
3
я
о
2
л
Е
я
я
Таблица 6 4
Изготовление порошков с красящими действующими веществами
Рецепт № 28 Rp.: RiboflavM 0,01 Thiamini bromidi 0,02 Glucosi 0,3 Misce, fiat pulvis. D. t.d.N, 12 stiana: По 1 noDoujKV 3 раза в день ФЭ при изготовлении: Многокомпонентный дозированный порошок для внутреннего при- менения с красящим веществом
Рибофлавина 0,01 х 12я 0,12 Тиамина бромида 0,02 * 12-0,24 Глюкозы 0,3 * 12 = 3,6 Общая масса порошка 0,12 + 0,24 + 3,6 = 3,96 Масса развески 3,96/12 = 0,33 Масса одной дозы по рецепту 0,01 +0,02 + 0,3 = 0,33 НДО 5% 0,32-0,34 ППК к рецепту № 28 Дата Riboflavin! 0,12 Thiamini bromidi 0,24 Gluvoxi 3.6 М11б111 и 3,96 развеска 0,33 N. 12
[Технология. В ступку отвешивают глюкозу, измельчают, затирая поры ступки во избежание дальнейшего загряз-
нения, сдвигают к стенке, отвешивают тиамина бромид, измельчают и смешивают с глюкозой, сдвигают часть
смеси к стенке. На отдельных весах отвешивают рибофлавин, помешают его на порошковую смесь, накрывают
другой частью смеси и тщательно перемешивают. Проверяют однородность визуально при легком надавливании
пестиком на собранный горкой порошок — окраска и дисперсность равномерные, посторонние механические
включения отсутствуют. Развешивают на ВР-1 на 10 доз, каждую дозу упаковывают в вощеную капсулу и все по-
метают во вторичную упаковку, оформляют к отпуску, этикетки: «Порошки», «Внутреннее»_______________
§
о
Я
I
й
S
g
О
£
Фармацевтическая технология
6.1.З.4. Технология изготовления порошков
с сильнодействующими веществами
Изготовление порошков с сильнодействующими веще-
ствами, или веществами списка Б, возлагается на фармацевта,
исключение составляют субстанции, находящиеся на предмет-
но-количественном учете. К ним относятся: кодеин, кодеина
фосфат, фенобарбитал, эфедрина гидрохлорид, барбитал
натрия. В этом случае субстанции отвешивает провизор-
технолог в присутствии фармацевта, оформляется обратная
сторона рецепта, выписывается сигнатура (табл. 6.5).
1. В первую очередь проверяют: нормы отпуска наркоти-
ческих веществ, в порошках для внутреннего применения —
дозы сильнодействующих.
2. Сильнодействующие вещества выписываются в рецеп-
тах в малых количествах, поэтому с целью избежания потерь
при затирании пор ступки их не помещают в ступку в первую
очередь. Исключение составляют те случаи, когда в рецепте
выписаны все сильнодействующие вещества.
3. После затирания пор ступки индифферентной субстан-
цией сильнодействующие вещества помещают по общим
правилам от меньшего к большим.
4. Если первой помещается субстанция легковесная (маг-
ния оксид, крахмал, фитин), для затирания пор ступки берут
ее небольшое количество, а остальное количество добавляют
в конце приготовления порошка.
5. Упаковывают порошки по общим правилам, учитывая
свойства входящих в порошок ингредиентов. Если в состав
порошка входят субстанции гигроскопичные, то используют
пергаментные капсулы. Этикетки — «Порошки», «Внутрен-
нее», «Наружное».
280
Глава 6.1 Гирпдые лекарственные формы —
Таблица 6.5 Изготовление порошков с сильнодействующими веществами С Я (D Г? и g е X з: ivirtui икимнинсн 1 пыи ииришик для внутреннего применения; Компоненты прописи совместимы; Проверка доз сильнодействующих веществ. Кодеина фосфат РД = 0,01 ВРД=0,1 СЛ = 0.03 ВСЛ = 0.3 ЛНЗ Димедрол РД=0,2 ВРД=0,1 СД = 0,6 ВСД = 0,25 — Дозы завышены, без особых указаний врача, по со- T'Tfaf’rrnaUTJTZT Г* nnounil \п«лпгтилаи ТТЛ 1 СОТТ . г г = ч i h s I 11 п и н =: Н п > 1 > ременной ошурки jid, находящихся на лку: а (наркотического вещества) 0,06 (0,01x6). НЕО по превышена. но ППК к рецепту № 29 Дата Codeini phosphatis 0,06 Dimedroli 0,6 Sacchari 1.8 = 2,46 развеска 0,41 N.6 НДО 5% 0,39 — 0,43
приверни нирм единив] Масса кодеина фосфат: одному рецепту 0,2 не ЛП изготавливать мож Кодеина фосфата — 0,01 х 6 = 0,06 лимелпола — 0.1 х 6 = 0.6 О 1 st > г 1 1 = 2,46 масса одной дозы порошка по рецепту с учетом коррекции дозировки димедрола по рецепту Развеска^ 0,01 +0,1 +0,3 = 0,41
Рецепт № 29 Лр.: Codeiniphosphatis 0,01 Dimedroli 0,2 Sacchari 0,3 Misce fiat pulvis D. t. d. N. 6 Signa-. По 1 порошку 3 раза в день. ОС?(ЛВна пку) Codeiniphosphatis 0,06 (шесть санти- граммов) Дата Выдал (подпись) /—> Q X о Е 1 г с оо + so О + ч© О О со ё •а g о 1 я X 13 h3 Развеска, = 2,46:6 = 0,41. жж. .**
281
Фармацевтическая технология
282
Глава 6. Твердые лекарственные формы
6.1.З.5. Технология приготовления
тритурации
Тритурации («tritus» — растирать) — это сухие смеси
ядовитых и сильнодействующих веществ с индифферентными
веществами в определенном отношении, заготовляемые в за-
пас, приготавливаемые путем растирания в ступке.
Тритурации применяют для удобства и точности отвеши-
вания ядовитых и сильнодействующих веществ, прописанных
в малом количестве и отвесить их на весах очень трудно или
невозможно. В этом случае с целью более точного отвешива-
ния используют предварительное растирание прописанного
действующего вещества с индифферентным разбавителем,
в качестве которого применяют, например, молочный сахар.
Удельная масса молочного сахара близка к удельной массе
большинства ядовитых веществ (алкалоидов), поэтому при его
применении смесь длительное время не расслаивается. Мо-
лочный сахар менее гигроскопичен по сравнению с другими
веществами и не имеет запаха. Тритурации сильнодействую-
щих веществ используются в детской практике.
Тритурации изготовляют:
1) в концентрации 1:10 (десятичное разбавление), если
высший прием ядовитого средства выражен в сантиграммах.
Это значит, что из 1 г ядовитого вещества готовят 10 г триту-
рации (1г ядовитого вещества+9 г молочного сахара). Готовят
такие тритурации для следующих действующих веществ:
этилморфина гидрохлорид, морфина гидрохлорид, плагифил-
лина гидротартрат, димедрол, фенобарбитал, дибазол;
2) в концентрации 1:100 (сотенное разбавление), если
высшая доза ядовитого средства выражается в миллиграм-
мах. Это значит, что из 1 г ядовитого вещества готовят 100 г
тритурации (1г ядовитого вещества+99 г молочного сахара).
Готовят такие тритурации для следующих веществ: атропина
сульфат, скополамина гидробромид, стрихнина нитрат. Эти
283
Фармацевтическая технология
субстанции чаще всего выписываются в рецептах в милли-
граммах и долях миллиграмма.
Приготовление тритурации начинают с растирания молоч-
ного сахара. В ступке оставляют часть растертого порошка,
приблизительно равную количеству ядовитого вещества, и
тщательно растирают с ядовитым ингредиентом до полу-
чения однородной смеси. Затем в несколько приемов при
тщательном перемешивании добавляют остальное количество
молочного сахара.
Для уменьшения расслаивания тритурации следует хра-
нить в небольших банках и периодически перемешивать
в ступке. Тритурации с тяжелыми ядовитыми веществами
(мышьяковистый ангидрид, соли ртути) перемешивают при
каждом отпуске.
Если молочный сахар в рецепте не прописан, то при раз-
вешивании порошков вес его принимают в расчет и на рецепте
или его копии отмечают массу смеси с тритурацией. Если
же в рецепте, кроме ядовитого вещества, прописан и сахар,
то для того чтобы масса порошка соответствовала прописи,
при его изготовлении сахара берут, соответственно, меньше.
Тритурации изготавливаются в количестве, необходимом
для обеспечения примерно 15-30 дневной потребности в них.
После изготовления все тритурации подвергаются полному
химическому контролю.
На штангласах с тритурациями должно быть указано:
Trituratio Atropini sidfatis 1:100; дата изготовления; № серии;
№ анализа: подпись провизора-аналитика.
Приготовление порошков с использованием тритурации:
1. При изготовлении порошков тризурацию действующе-
го вещества используют, если масса вещества на все дозы
меньше 0,05 г.
2. Порошки с тритурациями готовят по общим правилам.
3. Если в рецепте, помимо действующего вещества, д ля ко-
торого используют тритурацию, выписан сахар, то количество
284
Глзва 6. Твердые лекарственные формы
сахара по рецепту уменьшают на количество тритурации (так
как в тритурацию включен сахар, что приведет к увеличению
массы одной дозы по сравнению с рецептом). Массу одной
дозы в данном случае удобней рассчитывать по рецепту.
4. Если в рецепте нет сахара, но при изготовлении порошка
используется тритурация, масса одной дозы увеличивается
(за счет сахара, находящегося в тритурации). Масса одной
дозы указывается на обратной стороне документа, который
отдается больному (рецепт или сигнатура). В данном случае
массу одной дозы удобнее рассчитывать, разделив общую
массу на количество доз.
5. Тритурации ядовитых веществ отвешивает провизор-
технолог в присутствии фармацевта, оформляется обратная
сторона рецепта.
6. Тритурации сильнодействующих веществ, не находя-
щихся на ПКУ (дибазола, димедрола) отвешивает фармацевт.
7. При оформлении ППК указывают название тритурации.
ее концентрацию.
8. Порошки с тритурациями упаковывают в вощеные
пергаментные капсулы, так как сахар, входящий в состав
тритурации, гигроскопичен.
9. Порошки с ядовитыми веществами опечатывают, до-
полнительная этикетка — «Обращаться с осторожностью».
285
Таблица 6.6
Изготовление порошков с тритурациями
Рецепт № 30 Rp.: Atropini sulfatis 0,0004 Analgini Sacchari ana 0,15 Misce, fiat pitlvis. D. t.d.N. 12 Signa: По 1 порошку 3 раза в день. ОСР THturalionis Atropini sulfatls 1:100 0,48 (сорок восемь сантиграмм) Дата Выдал (подпись) Получил (подпись) ФЭ при изготовлении: Многокомпонентный порошок для внутреннего применения; Проверка доз ЯВ и СДВ: Атропина сульфат РД = 0,0004 РД = 0,001 СД = 0,0012 ВСД = 0,003 ДНЗ. Анальгин РД = 0,15 ВРД= 1,0 СД = 0,45 ВСД = 3,0 ДНЗ ЛП изготавливать можно
Атропина сульфат — 0,0004х 12 = 0,0048, т. к. такое коли- чество ЛВ на ВР отвесить нельзя, используют тритурацию 1:100 — 0,48 анальгин — 0,15х 12 = 1,8 сахара с учетом тритурации 0,15x12-0,48= 1,32 общая масса порошков 0,48 + 1,8 + 1,32 = 3,6 Развеска 1=3,6/12 = 0,3. Масса одной дозы порошка по рецепту Развеска 2 0,0048 + 0,15 + 0,15 = 0,30 ППК к рецепту № 30 Дата... Triturationis Atropini sulfatis 1:100 0,48 A nalgini 1,8 Sacchari 1.32 Чг„ц=3,6 развеска 0,3 Ml2 НДО 10% 0,27-0,33
Окончание табл. 6.6
Технология. Отвешивают сахар на ВР-5 и измельчают его, затирая при этом поры ступки, сдвигают к стенке. По-
лучают у провизора-технолога тритурацию атропина сульфата и на ВР-1 отвешивают в ступку, смешивают с ча-
стью сахара, затем отвешивают и добавляют анальгин, тщательно смешивают все ингредиенты до однородности.
Проверяют однородность визуально при легком надавливании пестиком на собранный горкой порошок — белый,
дисперсность равномерная, посторонние механические включения отсутствуют. Развешивают на ВР-1 на 12 доз,
каждую дозу упаковывают в вощеную капсулу и все помещают во вторичную упаковку, оформляют к отпуску.
Этикетки: «Порошки», «Внутреннее», «Беречь от детей», «Обращаться осторожно». Выписывают сигнатуру,
рецепт остается в аптеке
Фармацевтическая технология Глава 6. Твердые лекарственные формы
3
Фармацевтическая технология
6.1.З.6. Технология изготовления порошков,
образующих эвтектические смеси
Эвтектическая смесь (eutectic solution) — смесь, обра-
зующаяся при смешивании некоторых твердых субстанций,
температура плавления которой ниже комнатной, хотя тем-
пература плавления каждой субстанции в отдельности выше
комнатной, при этом наблюдается частичное или полное раз-
жижение смеси. Эвтектические смеси относятся к неводным
растворам.
Эвтектику в настоящее время рассматривают как частный
случай раствора, а именно как раствор, одновременно насы-
щенный обоими компонентами.
Приготовление эвтектических смесей имеет место в аптеч-
ной практике при изготовлении некоторых сложных порошков
и других лекарственных форм. При смешивании определен-
ных порошкообразных субстанций можно наблюдать рас-
плавление порошкообразной массы. Расплавляется она при
определенной температуре смешивания, и в зависимости от
количественного соотношения твердых ингредиентов смесь
расплавляется в густую вязкую массу или превращается в
гомогенную жидкость.
Например, при смешивании в определенных соотношениях
друг с другом камфоры, ментола, анестезина, хлоралгидрата,
кислоты салициловой, фенилсалицилата, кислоты ацетилса-
лициловой, тимола, фенола кристаллического, резорцина и
некоторых других субстанций может наблюдаться разжижение
или образование жидкой смеси.
Большинство эвтектических смесей и растворов не рас-
творимы в воде. Эти же явления имеют место тогда, когда
смесь более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты
каждый в отдельности.
Изготовление эвтектических смесей сводится к тому, что
субстанции смешивают в фарфоровой ступке или сразу по-
288
Глава 6. Твердые лекарственные формы
мешают в сухой флакон, плотно закрывают и потом для уско-
рения образования жидкой смеси помещают на водяную баню
температурой ~40 °C до растворения субстанций. В случае,
если жидкая эвтектическая смесь прописана в рецепте в жела-
тиновых капсулах, то ингредиенты смеси предварительно не
смешивают, а отдельные дозы каждой субстанции отвешивают
сразу в желатиновую капсулу.
6.1.4. Требования, предъявляемые к порошкам
ОФС «Порошки» и ОФС «Правила пользования фарма-
копейными статьями» ГФ XIII устанавливают для порошков
ряд требований.
При «Описании» порошков указывают характеристики
физического состояния, цвет лекарственного средства и если
необходимо приводят информацию о запахе и гигроскопич-
ности. Твердые субстанции могут быть крупнокристалли-
ческими, кристаллическими, мелкокристаллическими или
аморфными.
Крупнокристаллический порошок. Не более 40% частиц
порошка должно быть размером менее 0,4 мм.
Кристаллический порошок. Не менее 95% частиц порошка
должно быть размером менее 0,4 мм и не более 40% — раз-
мером менее 0,2 мм.
Мелкокристаллический порошок. Не менее 95% частиц
порошка должно быть размером менее 0,2 мм.
Аморфный порошок — это порошок, не имеющий при-
знаков кристаллического строения.
Характеристики кристалличности и гигроскопичности в
описании приводятся для информации и испытанию не под-
лежат. При необходимости нормирования величины частиц
в НД приводят специальный раздел.
Порошки должны быть однородными при рассмотрении
невооруженным глазом и иметь размер частиц не более
160 мкм, если не указано иное.
289
Фармацевтическая технология
Из определения лекарственной формы следует, что по-
рошки должны обладать свойством сыпучести. Широкое
использование порошков в фармацевтической технологии
для создания самых различных лекарственных форм требует
всесторонней оценки их технологических свойств, в основе
которых лежит способность порошков течь (сыпаться) с
определенной скоростью под воздействием силы тяжести.
Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС
«Степень сыпучести порошков»,
СтепенъЬыпучести — это комплексная технологическая
характеристика, определяемая дисперсностью и формой
частиц, остаточной влажностью и гранулометрическим со-
ставом порошкообразной системы.
Степень сыпучести порошков характеризуется следую-
щими критериями:
— сыпучесть (скорость протекания порошка через от-
верстие);
— угол естественного откоса;
— насыпной объем.
Сыпучесть определяется как время, в течение которого
определенная масса вещества проходит (протекает) через
отверстие определенного размера. В зависимости от сыпуче-
сти испытуемых материалов используют воронки различных
конструкций: без выходного ствола (типа «бункер»), с различ-
ными размерами внутреннего угла и диаметрами выходных
отверстий; с выходным стволом.
Сыпучесть выражают в секундах с точностью до 0,1 с, от-
несенных к 100 г образца, с указанием типа использованного
оборудования, номера насадки. На результаты могут влиять
условия хранения испытуемого материала. Результаты могут
быть представлены следующим образом:
— как вычисленное среднее значение сыпучести при ус-
ловии, что ни один из результатов не отклоняется от среднего
значения более чем на 10%;
Глава 6. Тверды» лекарстмнные формы
— в виде диапазона значений, если отдельные результаты
от клоняются от среднего значения более чем на 10%;
— в виде графика зависимости массы испытуемого по-
рошка от времени истечения.
Угол естественного откоса — это постоянный трех-
мерный угол (относительно горизонтальной поверхности),
сформированный конусообразной пирамидкой материала,
полученной в определенных условиях эксперимента.
Примерное соотношение степени сыпучести порошков
и угла естественного откоса, измеренного в условиях фик-
сированного диаметра основания конуса, представлено в
таблице 6.7.
Таблица 6.7
Степень сыпучести порошков и соответствующий угол
естественного откоса
Степень сыпучести Угол естественного откоса, градус
Очень хорошая 25-30
Хорошая 31-35
Удовлетворительная 36-45
Неудовлетворительная(требуется дополнительное перемешивание или вибрация) 46-55
Плохая 56-65
Очень плохая более 66
Угол естественного откоса выражают в градусах, как вы-
численное среднее значение, с указанием типа использован-
ного оборудования, номера насадки, условий эксперимента
(диаметр основания конуса, если он фиксированный, матери-
ала основы (базы), на которой формируется конус).
Определение насыпного объема. Испытание позволяет
определить при заданных условиях насыпные объемы до
и после уплотнения, способность к уплотнению, а также
насыпную плотность отдельных материалов (например, по-
рошков, гранул).
291
ф«рм«цмтич>сим типология
По полученным результатам можно нычислить следующие
параметры
Насыпной объем: до уплотнения мл; после уплотнения
1;,Ч)нлн Р;чоо, мл.
Способность порошка к уплотнению: разность объемов
I* ш— мл-
Насыпная мощность: до уплотнения ш/Ип, г/мл; после
уплотнения т/Г12ЗДили т/К,т, г/мл. Полученные результаты
можно использовать для вычисления коэффициента прессу-
емости. '
Определение «Потеря в .массе при высушивании, или
Вода» проводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при
высушивании» или «Определение воды».
Размер частиц. В зависимости от лекарственной формы
и способа применения к порошкам предъявляют различные
требования в отношении дисперсности. Дисперсность по-
рошков характеризуется размером отверстия сита, через ко-
торое проходит порошок. Размер частиц порошка выражают
в микронах.
При получении порошков и для приготовления суспензий
для наружного и местного применения предусматривают со-
ответствующий размер частиц с указанием его в ФС или НД.
Размер частиц порошков для наружного применения
определяют ситовым анализом в соответствии с требовани-
ями ОФС «Ситовой анализ» или другим валидированным
методом.
Гигроскопичность характеризует способность веществ
поглощать влагу из воздуха. При большой гигроскопичности
порошки сильно слеживаются, ухудшается их сыпучесть и
рассеваемость. Распространенная ее оценка — определение
гигроскопической точки, которая выражается в %. Для водо-
растворимых солей гигроскопические точки (Л) определя-
ются отношением парциального давления паров воды над
насыщенным раствором соли (Ра) при данной температуре к
292
1МШ 6. Тмрды» Л1И1РСТМННМ» формы ____ _ ____
давлению паров воды в момент насыщения ими воздуха (Р)
при той же температуре:
h=Pa!P
Гигроскопическая точка соответствует относительной
влажности воздуха (ha), при которой вещество не поглощает
и не теряет влагу (равновесная относительная влажность).
Следовательно, вещество поглощает влагу из воздуха, если
ha > Л, и наоборот, вещество подсыхает, если h > ha. Скорость
поглощения влаги:
Q=K(ha-h),
где Q — масса влаги, поглощенной единицей поверхности
вещества в единицу времени; К — коэффициент скорости
поглощения влаги, выраженный в кгЦг^'ч) на один процент
разности (Лп-й).
Гигроскопическую точку находят статическим эксикатор-
ным методом.
Влажность воздуха, соответствующая критической влаж-
ности, названа критической гигроскопической точкой (фкр),
исходя из которых выведена балльная шкала (табл. 6.8).
Таблица 6.8
Качественная оценка гигроскопичности
Баллы Г игроскопические точки, % Качественная оценка гигроско- пичности
10-9 40-45 и менее Очень сильно гигроскопичны
0-8 45-50 —
8-7 50-55 Сильно гигроскопичны
7-6 55-60 —
6-5 60-65 Гигроскопичны
5—4 65-70 —
4—3 70-75 Несколько гигроскопичны
3-2 75-80 Слабо гигроскопичны
2-1 80-85 Почти не гигроскопичны
1-0 85-90 и более Практически не гигроскопичны
293
Фармацевтическая технология
Для порошков, предназначенных для приготовления рас-
творов. при необходимости дополнительно контролируют
время растворения и pH полученных растворов.
Количественное определение проводят для навески не
менее 10 г порошка. Содержание определяемых веществ
выражается в мг или ЕД в одной дозе для дозированных по-
рошков или в 1 г препарата для недозированных порошков.
Дозированные порошки должны выдерживать требования
ОФС «Однородность дозирования» и ОФС «Однородность
массы дозированных лекарственных форм».
6.1.4.1. Требования к порошкам,
предназначенным для приготовления
отдельных лекарственных форм
Порошки для местного применения и/или для приготов-
ления растворов или суспензий для местного применения,
а также полученные из них растворы или суспензии, пред-
назначенные для использования на открытых ранах или на
поврежденной коже, должны быть стерильными.
Порошки для приготовления раствора изи суспензии для
парентерального применения должны быть стерильными и
соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы
для парентерального применения».
Порошки для приготовления капель глазных должны со-
ответствовать требованиям ОФС «Глазные лекарственные
формы».
Для порошков, используемых для приготовления суспензий
для приема внутрь, дополнительно предусмотрен контроль
получаемой суспензии по показателям «Размер частиц» и
«Седиментационная устойчивость» в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Суспензии».
Порошки для ингаляций подвергают испытанию на одно-
родность дозирования в соответствии с требованиями ОФС
«Лекарственные формы для ингаляций».
294
Глава 6. Твердые лекарственные формы__________________
Для дозированных порошков для ингаляций дополни-
тельно определяют содержание респирабельной фракции в
одной дозе порошка в соответствии с ОФС «Аэродинами-
ческое распределение мелкодисперсных частиц» и количе-
ство доз в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для
ингаляций».
6.1.5. Упаковка. Маркировка.
Хранение порошков
Упаковку порошков производят в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Лекарственные формы». Каждую дозу до-
зированных порошков расфасовывают в индивидуальную
упаковку или по несколько доз в упаковку со специальным
устройством для дозирования отдельной дозы. Маркировку
проводят в соответствии с требованиями ОФС «Лекарствен-
ные формы».
В аптечной практике упаковка и оформление к отпуску
порошков осуществляется в соответствии с их физико-хи-
мическими и фармакологическими свойствами. Порошки
с гигроскопичными и выветривающимися действующими
веществами упаковывают в капсулы вощеные или парафи-
нированные; с летучими и пахучими субстанциями — в пер-
гаментные. Иногда, по указанию врача в рецепте, порошки с
красящими, неприятно пахнущими и имеющими неприятный
вкус субстанциями могут быть упакованы в желатиновые
твердые капсулы. Остальные субстанции отпускают в кап-
сулах из белой писчей бумаги. Выбор материала упаковки
осуществляется согласно ГФ.
Упаковка для дозированных порошков для ингаляций
представляет собой индивидуальные ингаляторы: капсульные
(спинхалер, ротахалер, дискхалер),резервуарные (турбухалер,
Циклохалер, изихалер), мулыпидозированные (мультидиск),
обеспечивающие дозирование и введение действующего
вещества в дыхательные пути.
295
____ _ ____ _ ф|рм»ц«втич»скм тикиология
Хрипят порошки в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечи-
вающей стабильность в течение указанного срока юдности
лекарегвенноп) препарата, в защищенном отсвета месте при
темпера 1>|к от « до 15 "С. если нет других указаний.
6.2. Гранулы
6.2.1. Определение. Классификация. Характеристика
/)шиглы^ твердая дозированная или недознрованная
лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов части по-
рошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы,
содержащая одно или несколько действующих веществ с до-
бавлением вспомогательных веществ.
Гранулы предназначены для приема внутрь или для при-
птгонлення жидких лекарственных форм для приема внутрь.
Отдельно выделяют гранулы резано-прессованные.
Гранулы резано-прессованные — лекарственная форма,
представляющая собой кусочки цилиндрической, округлой
или неправильной формы, полученные из лекарственного
растительного сырья и предназначенные для получения во-
дных извлечений.
В зависимости от наличия оболочки различают гранулы
без оболочки (гранулы) и гранулы, покрытые оболочкой.
По характеру высвобождения действующего вещества
различают гранулы с обычным высвобождением и гранулы
с модифицированным высвобождением.
Гранулы, покрытые оболочкой, — гранулы, покрытые
одним или несколькими слоями, состоящими из смеси раз-
личных вспомогательных веществ, предназначенные для
приема внутрь.
Гранулы с модифицированным высвобождением дей-
ствующего вещества — гранулы, покрытые специальными
оболочками, или содержащие специальные вещества, или
296
inW»e.i»»pflw«MMKT,,Hii!£i?₽w'w ———____________—
приготовленные с использованием специальной технологии,
начисляющей регулировать скорость и/или время и/или место
„ысиобождения действующего вещества, предназначенные
для приема внутрь.
Среди гранул с модифицированным высвобождением
различают гранулы с пролонгированным и отсроченным вы-
свобождением.
Гранулы кишечнорастворимые — гранулы, устойчивые к
действию желудочного сока и высвобождающие действующее
вещество под действием кишечного сока, что обеспечивается
покрытием гранул соответствующим материалом или иным
способом.
Гранулы для приготовления жидких лекарственных форм
для приема внутрь — гранулы, предназначенные для полу-
чения растворов или суспензий для приема внутрь, которые
получают путем их растворения или диспергирования в со-
ответствующем растворителе.
Гранулы шипучие — гранулы, в состав которых введены
вещества кислотного и основного характера (карбонаты или
гндрокарбонаты), которые в присутствии воды разлагаются
с выделением углерода диоксида. Гранулы шипучие пред-
назначены для растворения в воде перед приемом внутрь.
В состав гранул шипучих могут быть введены корригенты
вкуса, стабилизаторы, консерванты, красители.
Гранулы могут выпускаться в однодозовых или многодо-
зовых упаковках.
К достоинствам гранул относят: легкость проглатывания,
в том числе и детьми, быструю распадаемость и биологи-
ческую доступность, возможность корригирования вкуса,
возможность повышения влагозащитности, возможность
совмещения взаимореагирующих ингредиентов в одной дозе,
возможность дозирования «по счету», например, для гранул
растительного сырья—мать-и-мачеха и цветки бессмертника
или гомеопатических гранул.
297
Фармацевтическая технология
Недостатками гранул являются: необходимость допол-
нительных дозаторов и неточная дозировка, относительная
влагослеживаемость при хранении.
6.2.2. Технология изготовления гранул
Наиболее распространенными методами производства гра-
нул являются технологии с применением влажного или сухого
гранулирования, т. е. аналогичные технологии для таблеток,
за исключением стадии прессования. Гранулы можно полу-
чить: продавливанием влажной массы; пресс-грануляцией;
структурной грануляцией.
Гранулы, покрытые оболочкой, получают последователь-
ным нанесением слоев пленкообразующего покрытия на
частицы носителя любым подходящим способом.
Для производства гранул резано-прессованных могут ис-
пользоваться только те виды лекарственного растительного
сырья, в которых в процессе гранулирования не снижается
количественное содержание биологически активных веществ.
Для производства гранул резано-прессованных исполь-
зуется измельченное лекарственное растительное сырье
(измельченность устанавливается для каждого вида лекар-
ственного растительного сырья индивидуально), которое
подвергается в течение 3—4 мин увлажнению насыщенным
паром (давление насыщенного пара 3,5-5,5 кг-сила/см2) при
постоянном перемешивании (для равномерного распределе-
ния влаги). Далее увлажненное сырье поступает в прессо-
вочную машину, откуда после продавливания увлажненной
массы через сито с отверстиями размером 5-7 мм выходит
в виде прессованных цилиндров длиной 10-30 мм, которые
затем поступают в сушилку, охлаждаются за счет обдува
воздухом н далее подаются на вальцовую машину, где из-
мельчаются до гранул.
При получении, упаковке и хранении гранул должны быть
предприняты соответствующие меры, обеспечивающие не-
298
г^мбЛеердые лекарстмнныеформы-------------------------------
обходимую микробиологическую чистоту в соответствии с
требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
6.2.3. Испытания гранул
При описании гранул указывают форму, цвет, наличие
оболочки. Гранулы должны быть однородны по окраске, если
нет других указаний.
Для резано-прессованных гранул указывают форму, цвет,
запах гранул, определяют вкус водного извлечения (за ис-
ключением препаратов, произведенных из лекарственного
растительного сырья, содержащего ядовитые и сильнодей-
ствующие вещества).
Размер гранул определяют с использованием ситового ана-
лиза и устанавливают следующие нормативные требования:
размер гранул должен быть в пределах от 0,2 до 3 мм; гранул
резано-прессованных, не проходящих сквозь сито с требуе-
мым размером отверстий, должно быть не более 5%; частиц,
проходящих сквозь сито с размером отверстий 0,18 мм, — не
более 5%.
Потерю в массе при высушивании определяют в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Потеря в массе при высушива-
нии», при этом норму указывают в ФС или НД.
Испытание распадаемости проводят в соответствии с
ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» с использованием
навески препарата 0,5 г и сетки (и при необходимости дис-
ков) с отверстиями размером 0,5 мм. При отсутствии других
указаний в качестве жидкой среды используют воду.
Если нет других указаний, гранулы должны распадаться в
течение 15 мин, гранулы, покрытые оболочкой, должны рас-
падаться в течение 30 мин.
Для гранул кишечнорастворимых, если не указано иначе,
испытание проводят в два этапа. В качестве жидкой среды
на первом этапе используют хлористоводородной кислоты
раствор 0,1 М. Время устойчивости гранул в кислой среде
299
Фармцевтачссхмтепюмпн
может зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч
w превышать 3 ч. Гранулы не должны распадаться и обнару-
живать признаки растрескивания и размягчения. На втором
этапе кислоту заменяют фосфатным буферным растворам
pH 6.8. в котором, если нет других указаний, гранулы должны
распадаться в течение 1 ч.
Для шипучих гранул испытание проводят, помещая одну
дозу гранул в стакан, содержащий 200 мл воды, при этом на-
блюдается интенсивное выделение пузырьков газа. Гранулы
считаются распавшимися, если после прекращения выделения
газа они или растворились, или диспергировались в воде. Ис-
пытание повторяют еще на 5 дозах. Гранулы выдерживают
испытание, если каждая из 6 доз растворяется в течение не
более 5 мин.
Время распадаемости гранул резано-прессованных уста-
навливают индивидуально для каждого лекарственного рас-
тительного препарата, но оно не должно превышать 5 мин.
Испытание растворение проводят в соответствии с ОФС
«Растворение для твердых дозированных лекарственных
форм», за исключением гранул, время распадаемости кото-
рых не превышает 5 мин. Если в ФС или НД предусмотрено
определение растворения, испытание на распадаемость не
является обязательным.
Гранулы в однодозовой упаковке должны выдерживать
испытание по показателю однородность дозирования в со-
ответствии с требованиями ОФС.
Лекарственное растительное сырье, используемое для про-
изводства гранул резано-прессованных, должно соответство-
вать требованиям ФС или НД на данный вид лекарственного
растительного сырья.
Лекарственные растительные препараты в форме гранул
резано-прессованных контролируют по показателям: «Опи-
сание», «Подлинность» — определяют макро- и микроско-
пические признаки, наличие основных групп биологически I
300
лемрспенные формы
активных веществ; «Размер гранул»; «Потеря в массе при
высушивании»; определяют содержание золы общей, золы,
нерастворимой в хлористоводородной кислоте, примесей и
др • «Распадаемость»; «Масса содержимого упаковки»; «Ко-
личественное определение» — определяют содержание или
биологическую активность основных групп биологически
активных веществ. Испытания по показателям «Микробио-
логическая чистота», «Зараженность вредителями запасов»,
«Радионуклиды», «Тяжелые металлы», «Остаточные количе-
ства пестицидов» проводят в соответствии с требованиями
соответствующих ОФС.
6.2.4. Упаковка. Маркировка. Хранение
Если в состав гранул входят летучие вещества или веще-
ства, требующие защиты от воздействия воздуха, применяют
воздухонепроницаемую упаковку. Шипучие гранулы хранят в
упаковке, обеспечивающей защиту от проникновения влаги.
Гранулы упаковывают в стеклянные, металлические и поли-
мерные банки (с дозаторами и без них); полимерные пакеты
из термосвариваемых материалов; однодозовые пакетики в
картонных коробках в соответствии с требованиями ОФС
«Лекарственные формы». Упаковка с недозированными гра-
нулами может быть снабжена дозированным устройством
или объемными дозаторами (ложки, мензурки, стаканчики).
Маркировка вторичной упаковки лекарственного расти-
тельного препарата должна включать указание «Продукция
прошла радиационный контроль».
Хранят гранулы в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечи-
вающей стабильность в течение указанного срока годности
лекарственного препарата, в защищенном от света месте при
температуре от 8 до 15 °C, если нет других указаний в ФС или
НД. Лекарственные растительные препараты в форме гранул
резано-прессованных хранят в соответствии с требованиями
301
___________ __ Фармацоттич«ск»я тяхнодогия
ОФС «Хранение лекарственного расти тельного сырья и ле-
карственных растительных препаратов».
6.3. Капсулы
6.3.1. Определение. Классификация. Характеристика
Капсулы представляют собой дозированную лекарствен-
ную форму, содержащую одно или несколько действующих
веществ различной консистенции, с добавлением или без
вспомогательных веществ, заключенных в твердую или мяг-
кую оболочку.
По способу применения капсулы делят на капсулы ваги-
нальные, капсулы ректальные, капсулы для приема внутрь,
капсулы для рассасывания, капсулы подъязычные, капсулы с
порошком для ингаляций.
По консистенции капсулы делятся на твердые и мягкие.
Твердые капсулы — капсулы цилиндрической формы с
полусферическими концами, состоящие из двух частей —
корпуса и крышечки, которые входят одна в другую, не об-
разуя зазоров. Корпус и крышечка могут иметь специальные
канавки и выступы для обеспечения «замка».
В зависимости от вместимости твердые капсулы могут
быть восьми размеров (табл. 6.9).
Таблица 6.9
Размеры твердых капсул в зависимости
от их вместимости
Размер ООО 00 0 1 2 3 4 5
Вместимость, мл 1,37 0.95 0,68 0,50 0,37 0,30 0,21 0,13
Допускается использовать капсулы размера 0е1 (вмести-
мость 0,78 мл), представляющие собой удлиненные капсулы
размера 0 {«el» — сокращение от англ, «elongated» — удли-
ненный).
302
r/1iH 6. Твердые лекарственные формы_
Мягкие капсулы — цельные капсулы различной формы:
сферической, цилиндрической, яйцевидной (ректальные или
вагинальные), продолговатой или цилиндрической с полу-
сферическими концами, со швом или без шва. Мягкие кап-
сулы имеют более толстую оболочку, чем твердые. Капсулы
могут быть различных размеров, вместимостью до 1,5 мл.
Эластичность оболочки мягких капсул зависит от содержания
пластификаторов.
По характеру высвобождения действующего вещества
капсулы делят на капсулы с обычным высвобождением (кап-
сулы) и капсулы с модифицированным высвобождением.
Капсулы с модифицированным высвобождением действу-
ющего вещества представляют собой твердые или мягкие
капсулы, полученные по особой технологии, или в состав
оболочки и/или содержимого которых входят специальные
вспомогательные вещества, которые позволяют регули-
ровать время и/или место высвобождения действующего
вещества. Среди капсул с модифицированным высвобож-
дением действующего вещества различают капсулы с про-
лонгированным высвобождением и капсулы с отсроченным
высвобождением.
Капсулы кишечнорастворимые — капсулы, покрытые
оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока, или
полученные с использованием веществ, устойчивых к воз-
действию желудочного сока, или капсулы, представляющие
собой твердые капсулы, наполненные гранулами, микрокап-
сулами или другими частицами, покрытыми кислотоустой-
чивой оболочкой. Содержимое кишечнорастворимых капсул
высвобождается в верхнем отделе кишечника.
Пеллеты — покрытые оболочкой твердые частицы шаро-
образной формы, содержащие одно или несколько действу-
ющих веществ различной консистенции с добавлением или
без вспомогательных веществ, обычно имеющие размеры от
2000 до 5000 мкм.
303
Флрмдцмтнчеаая теэдлопя
Достоинствами капсул являются:
— защита действующего вещества от влияния света, влаги,
кислорода воздуха;
— точность дозирования действующих веществ;
— маскировка неприятного вкуса, запаха лекарственных
средств;
— удобство приема красящих веществ;
— защита слизистой оболочки желудка от раздражающего
действия некоторых препаратов;
— замедление высвобождения действующих веществ, в
связи с этим обеспечение пролонгированности их терапев-
тического эффекта и снижение токсичности;
— высокая биологическая доступность ввиду отсутствия
балластных вспомогательных веществ;
— возможность локализации высвобождения действую-
щих веществ в кишечнике;
— практически полная механизация и автоматизация про-
изводства.
Недостатками капсул являются: гигроскопичность
желатиновой оболочки капсул; невозможность их заполне-
ния веществами, растворяющими оболочку; высокий риск
микробной контаминации, поэтому в состав желатиновой
массы вводят консерванты.
6.Х2. Вспомогательные вещества
в технологии изготовления
капсул
Кроме действующего вещества в состав массы для напол-
нения капсул с целью придания ей необходимых технологи-
ческих характеристик, а также задания, при необходимости,
биофармацевтических свойств, вводят вспомогательные
вещества.
Для получения капсульной оболочки используют желатин,
другие полимерные структурообразователи и вспомогатель-
304
Г/HW 6. твердые лекарственные формы___________________
ные вещества: непрозрачные наполнители, поверхностно-
активные вещества, консерванты, красители, корригенты
вкуса, ароматизаторы и другие вещества, разрешенные к
медицинскому применению.
В качестве вспомогательных веществ могут использовать-
ся разбавители, эмульгаторы, смазывающие, разрыхляющие
вещества, растворители и другие:
— разбавители или наполнители — придают массе для
наполнения капсул необходимый оптимальный объем. Для
этих целей при изготовлении препаратов в форме твердых
капсул применяются сахар молочный, МКЦ, кальция фос-
фат двухосновный и другие вещества, которые позволяют
регулировать объемную плотность и придавать наполнителю
необходимую сыпучесть;
— скользящие — придают наполнителю для твердых кап-
сул необходимую сыпучесть. Обычно используются кальция
или магния стеарат, стеариновая кислота, тальк, коллоидная
двуокись кремния (аэросил). Их количество, как правило,
составляет 0,5-2,0%;
—дезинтегранты — вещества, способствующие деагрега-
ции инкапсулированной порошковой массы. Утрамбованные
порошки в капсулах распадаются в два раза дольше, чем сво-
бодно заполненные, но разница становится незначительной
при введении дезинтегрантов;
— при необходимости могут вводиться и другие добавки.
Например, для придания пролонгированных свойств ис-
пользуют технологические приемы введения специальных
ингредиентов в состав наполнителя для капсул. Обычно
применяют комбинации веществ, препятствующих быстрому
высвобождению лекарственных веществ из лекарственной
формы, среди которых применяют акриловые полимеры
(Eudragit нескольких марок), производные целлюлозы (ги-
Дроксипропил метил целлюлоза, метилиеллюлоза и др.), не-
которые другие вещества.
305
Фармацевтическая технология
Содержимое капсул не должно разрушать оболочку. Обо-
лочка должна разрушаться в месте действия с высвобожде-
нием действующего вещества.
6.3.3. Технология изготовления капсул
ТХчухЫе капсулы получают внесением содержимого капсу-
1ы (преимущественно в твердой форме, например, порошок
пли гранулы) в корпус капсулы.
Устройства по наполнению твердых капсул, предназна-
ченные преимущественно для нужд аптек, лабораторий или
небольших производств (возможная производительность —
до 6 тысяч капсул в час), могут быть ручными или полуавто-
матическими. Наполнение на них осуществляется методом
набивания, при этом масса для наполнения капсулы должна
быть пропорциональна ее объему.
Конструкция устройства позволяет высокопроизводитель-
но осуществлять процесс заполнения капсул с минимальным
контактом оператора с капсулами и субстанциями. Рабочий
процесс является групповым и позволяет в течение одного
рабочего цикла заполнить 150 капсул. Производительность
устройства зависит от практического навыка оператора и в
среднем составляет от 4000 до 5000 капсул в час. Устройство
требует предварительной настройки, т. к. модель устройства
подстраивается под конкретный типоразмер капсул. Это
гарантирует надежную работу устройства, заполнение и до-
зировку с точностью до 10%.
Мягкие капсулы формуют, наполняют и запаивают в ходе
одной технологической операции. Содержимое мягких капсул
может быть жидким или пастообразным. Твердые вещества
обычно растворяют или диспергируют в подходящем носи-
теле, разрешенном к медицинскому применению. Оболочка
капсулы должна иметь гладкую поверхность и не должна со-
держать воздушных пузырьков или механических поврежде-
ний. На поверхность капсул может быть нанесена маркировка.
306
Глава 6. Твердые лекарственные формы
Капельный метод получения мягких капсул основан на
одновременном образовании желатиновой оболочки и за-
полнении ее дозой лекарственного вещества и позволяет
получать шарообразные капсулы без шва (раствор, суспензия,
эмульсия). Метод обеспечивает высокую точность дозиро-
вания, прочность выпускаемых капсул, хороший внешний
вид, экономичный расход желатиновой массы и отличается
высокой производительностью (28-100 тыс./ч). Относитель-
ным недостатком является необходимость использования
растворов лекарственных веществ, близких по плотности и
вязкости к маслу (например, масляные растворы витаминов
А, D, Е, К, нитроглицерин, валидол, рыбий жир).
Метод прессования (штампования) заключается в полу-
чении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют
капсулы. Этим методом получают мягкие капсулы с попереч-
ным швом. Процесс происходит на машинах, представляющих
собой горизонтальный капсульный пресс.
Желатино-глицериновую массу в виде желатиновой ленты,
отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть
матрицы, внутрь которой поступает пар либо горячая вода
температуры 45-55 °C. Лента слегка расплавляется и заполня-
ет углубления матрицы, в которые заливается лекарственный
препарат (масла, масляные растворы, суспензии и др.). Сверху
накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верх-
ней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс,
где вырезают капсулы со швом по периметру. Недостатком
данных машин является их низкая производительность.
Более производительным является барабанный капсульный
пресс Шерера. Принцип работы барабанного пресса аналоги-
чен горизонтальному. Это два барабана, которые вращаются
и снабжены рядами винторезных матриц, на которые накла-
дываются желатиновые ленты. Такая линия может служить
и для заполнения капсул порошкообразными веществами.
Производительность — 20 тыс./ч.
307
Фармацевтическая технология
6.3.4. Испытания капсул
Испытание распадаемости проводят в соответствии с
требованиями ОФС «Распадаемость таблеток и капсул».
Если не указано иначе, твердые и мягкие капсулы должны
распадаться в воде за 30 мин. В качестве жидкой среды до-
пускается использовать хлористоводородной кислоты раствор
0,1 М или искусственный желудочный сок. Если капсулы пла-
вают на поверхности жидкости, следует использовать диски.
Испытание распадаемости кишечнорастворимых капсул
проводят в растворе хлористоводородной кислоты 0,1 М в
течение 2 ч, не используя диски. При этом они должны оста-
ваться неповрежденными в течение времени, указанного в
ФС и НД, но не менее 1 ч. Повреждением капсулы считается
любое нарушение целостности стенки капсулы, позволяющее
содержимому капсулы выйти в окружающую среду. Затем кап-
сулы помещают в фосфатный буферный раствор со значением
pH 6,8, если не указано иначе, и подвергают воздействию в
течение 1 ч, используя диски.
Испытание растворение проводят в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Растворение для твердых дозированных
лекарственных форм». Если проводят испытание по показате-
лю «Растворение», то допускается испытание по показателю
«Распадаемость» не проводить.
Капсулы должны выдерживать испытания на однород-
ность дозирования и однородность массы согласно требо-
ваниям соответствующих ОФС.
6.3.5. Упаковка. Маркировка. Хранение
Упаковка и маркировка капсул проводятся в соответствии
с ОФС «Лекарственные средства». Для упаковки капсул ис-
пользуют стеклянные или пластмассовые флаконы, банки.
Может использоваться также контурная ячейковая упаковка
с ячейками из ПВХ, термосклеенная с алюминиевой фольгой.
308
Рида 6. Тверды* л«кврстмнные формы___
Хранят капсулы в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечива-
ющей стабильность в течение указанного срока годности, в
защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °C,
если нет других указаний в ФС и НД.
6.4. Таблетки
6.4.1. Определение. Характеристика
Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма,
чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул,
содержащих одно или более действующих веществ с добав-
лением или без вспомогательных веществ.
Таблетки обычно представляют собой прямые круглые
цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней
поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и
иную форму, например овальную, многоугольную и др. Воз-
можно наличие фаски.
Положительные качества таблеток (преимущества):
— автоматизация и механизация производства, обеспечива-
ющая высокую производительность, чистоту и гигиеничность;
— точность дозирования;
— портативность таблеток, обеспечивающая удобство их
отпуска, хранение и транспортировку;
— длительная сохранность действующих веществ в спрес-
сованном состоянии;
— возможность нанесения защитных оболочек;
— возможность маскировки неприятных органолептиче-
ских свойств (вкус, запах, красящая способность);
— сочетание лекарственных свойств, несовместимых
по физико-химическим свойствам в других лекарственных
формах;
—локализация действия действующего вещества в опре-
деленном отделе желудочно-кишечного тракта путем
309
Фармацевтическая технология
нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной
среде;
— пролонгирование действия действующих веществ
(путем нанесения определенных покрытий, использованием
специальной технологии и состава таблеток-ядер);
— регулирование последовательного всасывания не-
скольких действующих веществ из таблетки в определенные
промежутки времени (многослойные таблетки);
— предупреждение ошибок при отпуске и приеме ле-
карств — благодаря нанесению на поверхности таблеток
соответствующих надписей.
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:
— действие лекарственных препаратов в таблетках раз-
вивается относительно медленно;
— таблетки невозможно ввести при рвоте и бессознатель-
ном состоянии;
— при хранении таблетки могут цементироваться, при
этом увеличивается время распадаемости;
— в состав таблеток могут входить вспомогательные
вещества, вызывающие побочные явления (например, тальк
раздражает слизистую оболочку желудка);
— отдельные лекарственные препараты (например, на-
трия или калия бромид) образуют в зоне растворения высо-
коконцентрированные растворы, которые могут вызывать
сильное раздражение слизистых оболочек (этот недостаток
устраняется путем растворения таблеток в определенном
количестве воды);
— не все больные, особенно пожилые люди и дети, могут
свободно проглатывать таблетки.
6.4.2. Классификация
таблеток
Наличие оболочки, скорость и характер высвобождения
действующего вещества, способ получения, способ примене-
310
Гмва 6. Твердые лекдрственные формы__
ния таблеток и путь введения определяют классификационное
деление таблеток на группы.
Различают таблетки без оболочки (таблетки) и таблетки,
покрытые оболочкой.
Таблетки, покрытые оболочкой — таблетки, покрытые
одним или несколькими слоями смеси различных веществ,
предназначенные для приема внутрь. В зависимости от соста-
ва и способа нанесения различают дражировочное, пленочное
и прессованное покрытия.
Если оболочка представляет собой тонкое полимерное
покрытие массой до 10%, используют термин «таблетки, по-
крытые пленочной оболочкой».
Оболочка может быть защитной, или обеспечивать разру-
шение таблетки в определенном отделе желудочно-кишечного
тракта, или регулировать время высвобождения действующих
веществ.
Таблетки кишечнорастворимые — таблетки, устойчи-
вые к воздействию желудочного сока и высвобождающие
действующее вещество в кишечном соке. Получают путем
покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой (в этом
случае таблетки называют «покрытыми кишечнорастворимой
оболочкой») или прессованием гранул или частиц, предвари-
тельно покрытых устойчивой к желудочному соку оболочкой.
По скорости и характеру высвобождения выделяют
таблетки с обычным и модифицированным высвобождением.
Таблетки с модифицированным высвобождением —
таблетки, покрытые оболочкой и без оболочки, содержащие
специальные вспомогательные вещества и/или полученные
по особой технологии, которые позволяют регулировать ско-
рость и/или время и/или место высвобождения действующего
вещества.
Модифицированное (нестандартное) высвобождение мо-
жет быть замедленным, непрерывным, прерывистым (пуль-
сирующим), отсроченным и ускоренным.
311
Фармацевтическая технология
Таблетки с пролонгированным высвобождением — та-
блетки, покрытые оболочкой или без оболочки, содержащие
специальные вспомогательные вещества или полученные по
особой технологии, что позволяет обеспечивать замедлен-
ное непрерывное высвобождение действующих веществ.
Пролонгация высвобождения может быть достигнута при
использовании:
— специального покрытия таблеток;
— технологии создания многослойных таблеток;
— технологии создания таблеток с нерастворимым кар-
касом;
— иных способов иммобилизации действующих веществ
на инертном носителе.
Таблетки с пульсирующим высвобождением—таблетки
с периодическим высвобождением действующего вещества.
В названии лекарственной формы используют термин «та-
блетки с пульсирующим высвобождением».
Таблетки с ускоренным высвобождением — таблетки,
содержащие специальные вспомогательные вещества и/или
полученные по особой технологии, что позволяет обеспе-
чивать увеличение скорости высвобождения действующего
вещества.
По способу применения разделяют:
— таблетки, которые проглатывают целыми;
— таблетки жевательные;
— таблетки, применяемые после предварительного при-
готовления на их основе жидких лекарственных форм. В этом
случае различают таблетки растворимые, диспергируемые,
шипучие;
— таблетки для применения в полости рта (таблетки подъ-
язычные (сублингвальные), защечные (трансбуккальные), для
рассасывания);
— таблетки, диспергируемые в полости рта;
— таблетки вагинальные.
312
Глава 6. Твердые лекарственные формы__________
Таблетки жевательные — таблетки без оболочки, кото-
рые необходимо разжевать.
Таблетки растворимые — таблетки без оболочки или
покрытые пленочной оболочкой, которые растворяют в под-
ходящем растворителе перед применением; полученный
раствор может быть слабо опалесцирующим.
Таблетки шипучие — таблетки без оболочки, содержа-
щие вещества кислого и основного характера (карбонаты
или гидрокарбонаты), которые быстро реагируют в воде с
выделением углерода диоксида; они предназначены для рас-
творения или диспергирования в воде непосредственно перед
применением.
Таблетки диспергируемые — таблетки без оболочки или
покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в соответ-
ствующем растворителе перед применением с образованием
суспензии.
Также различают таблетки для приготовления рас-
творов, суспензий и паст для парентерального/местного/
наружного применения.
Таблетки для применения в полости рта — обычно
таблетки без оболочки, полученные по специальной тех-
нологии с целью высвобождения действующего вещества
или веществ в полости рта и обеспечения местного или
системного действия (таблетки подъязычные, защечные,
для рассасывания).
Таблетки подъязычные (сублингвальные)—таблетки, по-
мещаемые под язык с целью получения системного действия.
Таблетки защечные (трансбуккальные) — таблетки, по-
мещаемые в щечный карман с целью получения системного
действия.
Таблетки для рассасывания — таблетки, помещаемые в
полость рта для последующего рассасывания, обычно для
получения местного действия. Состав таблеток обеспечивает
медленное высвобождение действующих веществ.
313
Фармацевтическая технология
Таблетки, диспергируемые в полости рта, — таблетки,
которые помещают в полость рта, где они быстро дисперги-
руются до проглатывания.
Таблетки вагинальные—таблетки без оболочки или по-
крытые пленочной оболочкой, предназначенные для вагиналь-
ного применения, обычно для оказания местного действия.
6.4.3. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления таблеток
В зависимости от технологии производства, способа при-
менения таблеток, физико-химических свойств действующих
веществ, их дозировки, скорости и характера высвобождения
применяют различные вспомогательные вещества в соответ-
ствии с их назначением.
Вспомогательные вещества в производстве таблеток
предназначены для придания таблеточной массе необходи-
мых технологических свойств, обеспечивающих точность
дозирования, механическую прочность, распадаемость, а
также стабильность в процессе хранения готовых таблеток.
Желательно, чтобы каждое из применяемых вспомогательных
веществ выполняло более одной функции, например напол-
нителя, разрыхлителя, связующего агента, антиадгезивного
и/или смазывающего вещества. При этом они выполняют три
основные функции: технологическую, т. к. являются формо-
образователями легкодозируемой и прессуемой таблеточной
массы; каталитическую—регулируют необходимую скорость
высвобождения действующих веществ из таблетки; терапев-
тическую, т. к. они с биофармацевтических позиций играют
роль носителей и стабилизаторов структурной биологической
информации действующих веществ.
Использование в фармацевтической технологии разноо-
бразных вспомогательных веществ, обладающих различным
спектром свойств, позволяет значительно упростить техно-
логию изготовления лекарственных форм, механизировать
314
Глава 6. Твердые лекарственные формы___________________
процессы производства, улучшить свойства лекарственного
препарата (стабильность, увеличить сроки годности).
Разбавители используют для обеспечения необходимой
массы таблетки, если в состав входит малое количество
действующего вещества. К этой группе относятся глюкоза
(декстроза), крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат,
лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбитол),
микрокристаллическая целлюлоза, маннит (маннитол) и др.
В состав жевательных таблеток в качестве вспомога-
тельных веществ обычно входят маннит (маннитол), сорбит
(сорбитол), сахароза и др.
Разрыхлители (дезинтетранты) включают в состав табле-
ток с целью обеспечения их распадаемости. К ним относятся:
— набухающие разрыхлители: поперечно-сшитый по-
видон, альгиновая кислота и ее натриевая и калиевая соли,
крахмал (в том числе химически модифицированный), ме-
тилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза
натрия), кроскармеллоза, кросповидон, мальтоза, микрокри-
сталлическая целлюлоза;
— газообразующие разрыхлители: твердые органические
кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами;
— смачивающие — поверхностно-активные вещества.
Связующие вещества вводят для обеспечения прочности
гранул и таблеток. С этой целью используют крахмальный
клейстер, желатин, сахарозу, натрия альгинат, гели альги-
новой кислоты, природные камеди, макрогол, производные
целлюлозы, повидон, повидон-винилацетат (коповидон) и др.
Вещества, способствующие скольжению, препятствуют
прилипанию к пресс-инструменту, оказывают смазывающее
действие, улучшают текучесть таблетируемых смесей. К ним
относятся крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоид-
ный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол,
полисорбат, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая
соли, полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и др.
315
техимы wi
Они замедляют скорость распадаемости таблетки и рас-
творения действующего вещества, поэтому не рекомендуется
превышать содержание полисорбата-80, стеариновой кисло-
ты. кальция и магния стеарата более чем на 1%, талька — на
3°в. аэроснла — на 10° о от массы таблетки.
Для нанесения обаючек могут быть использованы различ-
ные вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся
на следующие группы:
— адгезивные вещества. обеспечивающие прилипание
материалов покрытия оболочки к ядру таблетки — сахарный
сироп, магния оксид:
— вещества. создающие каркасы. — магния карбонат
основной (магния гидрокснкарбонат). этилцеллюлоза;
— пластификаторы, которые придают покрытиям свой-
ства пластичности.—растительные масла, полисорбат и др.;
— вещества. придающие покрытиям свойства вюгостой-
кости. — аэросил (кремния диоксид коллоидный), шеллак,
полиакриловые смолы и др.;
— красители и корригенты вкуса и запаха.
При нанесении оболочки методам наращивания исполь-
зуют гуммиарабик (акации камедь), желатин, сахарный си-
роп. магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат),
крахмал, метилцеллюлозу. муку пшеничную, кальция стеарат;
кальция карбонат, натрия альгинат, тальк, магния оксид и др.
В состав пленочных обаючек входят такие вещества, как
гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гндрок-
сипропилцеллюлоза (гипролоза), карбоксиметилцеллюлоза
(кармеллоза), ацетилфталилцеллюлоза (целлацефат), метил-
целлюлоза. этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза
(кармеллоза натрия), сополимеры метакриловой кислоты и ее
эфиров, макрогол, повидон, желатин и др.
Для получения прессованных покрытий используют
сахарозу, лактозу, крахмал, муку пшеничную, стеариновую
кислоту и др.
316
Г.»ы 6 Твердые лекарственные формы________________
Корригенты вкуса, ароматизаторы и красители исполь-
зуют для улучшения внешнего видя таблеток и придания
им необходимого вкуса и запаха, маркировки дозы, а также
идентификации препарата.
6.4.4. Технология изготовления
таблеток
Наиболее применяемым методом производства таблеток
является метод прессования (прямое прессование или с
применением влажного или сухого гранулирования), реже
используются формование и лиофилизация.
6.4.4.1. Гранулирование
Гранулирование — укрупнение частиц — это процесс
превращения порошкообразного материала в зерна опреде-
ленной величины. Существующие в настоящее время способы
грануляции подразделяются на следующие основные типы:
— влажная грануляция, или гранулирование продавли-
ванием (продавливанием и размолом посте высушивания):
— сухая грануляция (брикетированием, плавлением и
продавливанием);
— структурная грануляция (в дражировочном котле,
центробежном смесителе распылительным высушиванием в
псевдоожиженном слое).
Гранулирование применяется для улучшения сыпучести
таблетируемой массы, которое происходит в результате зна-
чительного уменьшения суммарной поверхности частиц при
их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего
уменьшения трения, возникающего между частицами при дви-
жении. Гранулирование предотвращает процесс расслоения
многокомпонентной порошкообразной смеси (при вибрациях
таблеточного пресса), поскольку в процессе получения гранул
происходит слипание частиц различной величины и удельной
плотности. Образующийся гранулят, при условии равенства
317
______________________________________Фармацевтическая технология
размеров получаемых гранул, приобретает достаточно по-
стоянную насыпную плотность.
Процесс влажного гранулирования обеспечивает необхо-
димые динамические характеристики получаемой массы и
однородное содержание действующих веществ в таблетках
способствует повышению качества изготавливаемых лекар-
ственных форм.
Способ получения гранул .методом псевдоожижения_____
непосредственное гранулирование порошков в кипящем
слое. Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое
происходит за счет двух физических процессов: комкования
при смачивании и слипания с последующей агломерацией.
Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих
факторов, определяющих ход процесса, основными из кото-
рых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость
подачи гранулирующей жидкости, температура в слое.
Метод сухого гранулирования (компактирование, уплот-
нение) обычно выбирают, когда влажная грануляция влияет
на стабильность и когда физические характеристики ле-
карственного вещества не допускают проведения прямого
прессования.
Таблетные смеси для прямого прессования должны обла-
дать рядом оптимальных технологических свойств, таких как
хорошая сыпучесть (не менее 5-6 г/с), высокая прессуемость
(не менее 70-100 Н), оптимальное значение объемной плот-
ности (не менее 0,4-0,5 г/мл, невысокий угол естественного
откоса (менее 40°). Такие свойства достигаются применением
технологического приема, заключающегося в улучшении
технологических свойств таблетируемой порошкообразной
субстанции путем добавления вспомогательных веществ.
Технология производства таблеток должна обеспечивать
необходимую устойчивость таблеток к истиранию и механи-
ческую прочность.
318
Глэва б. Твердые лекарственные формы
6.4.4.2. Теоретические основы прессования
Механическая теория — образование контакта вследствие
зацепления частиц и вклинивания их в межчастичные про-
странства.
Капиллярная теория — прессование за счет наличия
многочисленных капилляров, заполненных жидкостью. Во
время прессования происходит выделение влаги, которая
покрывает прессуемый материал и обеспечивает скольжение
частиц, в результате чего происходит их прочное сцепление.
Электростатическая теория — наличие контактной раз-
ности потенциалов.
Теория компрессионного сплавления — сцепление частиц
происходит путем сплавления их в точках наибольшего сжатия.
Активационная теория—основана на активации контакт-
ных поверхностей при деформации твердых тел.
6.4.4.3. Прессование
Весь процесс прессования делится на три стадии: уплот-
нение (подпрессовка), образование компактного тела (за счет
деформации), объемное сжатие компактного тела.
Для производства таблеток используют эксцентриковые
и ротационные таблеточные прессы.
Основными узлами эксцентриковой машины являются:
корпус, привод, механизм прессования, питатель машины,
механизм выталкивания, механизм дозирования. Принцип
работы следующий: при движении питателя в сторону ма-
трицы, порошок, находящийся в питателе, заполняет матрицу.
Порошок, находящийся в матрице, подвергается прессованию
при опускании толкателя с верхним пуансоном. Удаление
таблетки осуществляется нижним пуансоном, который вы-
талкивает спрессованную таблетку из матрицы на поверх-
ность стола. Питатель сбрасывает таблетку в приемник, и
цикл повторяется.
319
Фармацевтическая технология
В салазочном типе машин загрузочная воронка движется
при работе на специальных салазках. Материал, поступающий
из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, глубина
которого ограничена нижним пуансоном. После этого воронка
с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз,
спрессовывает материал и поднимается. Затем поднимается
нижний пуансон и выталкивает таблетку, которая толчком
нижнего основания воронки сбрасывается в приемник.
Таблетируемый материал в машинах башмачного типа
подается в матрицу при помощи подвижного башмака, при-
соединенного к воронке. Такое устройство питающего узла
уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята.
Эксцентриковые машины имеют ряд существенных не-
достатков. Основным из них является то, что прессование
осуществляется только с одной стороны — сверху, и кратко-
временно, по типу удара. Давление прессования в таблетке
распределяется неравномерно (верхняя половина уплотнена
больше), а некоторые порошки плохо прессуются вследствие
кратковременности цикла сжатия. Такие машины малопроиз-
водительны — 30-50 таблеток в минуту.
В современном таблеточном производстве для получения
таблеток в основном используют ротационные таблеточные
машины (РТМ). Основными узлами РТМ являются: ротор;
корпус; привод; питатель; узел прессования; система копиров
(верхний и нижний).
Таблетируемый материал загружается в бункер, из ко-
торого он равномерно распределяется на диске с помощью
питателя. Излишек массы снимается лопастями ворошителя
или ножом. При дальнейшем вращении матричного диска и
пуансонов осуществляется прессование. В этот момент пу-
ансоны попадают под прессующие ролики и создается двух-
стороннее давление. Нижний пуансон выталкивает таблетку
на поверхность матрицы, с которой она снимается ножом и
попадает в приемник.
320
Слава 6. Твердые лекарственные формы_______
В отличие от ударных машин РТМ имеют большое коли-
чество матриц и пуансонов (от 12 до 57). Матрицы вмонтиро-
ваны во вращающийся матричный стол. Пуансоны верхние и
нижние скользят по копирам и проходят между прессующими
роликами, которые оказывают на них одновременное давле-
ние. Давление в РТМ нарастает и убывает постепенно, что
обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток
сверху и снизу. РТМ имеют высокую производительность.
6.4.4.4. Покрытие таблеток
оболочками
Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и
способа нанесения разделяют на следующие группы: прессо-
ванные (или сухие) покрытия, пленочные покрытия, дражи-
рованные покрытия (нанесение сахарной оболочки).
Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее
значение и преследует следующие цели:
— защита таблеток от факторов внешней среды (ударов,
истирания, др.);
— зашита от воздействий окружающей среды (света, влаги,
кислорода и углекислоты воздуха);
— маскировка неприятного вкуса и запаха действующих
веществ;
— защита действующих веществ от кислой реакции же-
лудочного сока;
— защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздра-
жающего действия действующих веществ;
— локализация терапевтического действия веществ в
определенном отделе желудочно-кишечного тракта;
— пролонгирование терапевтического действия веществ
в таблетках;
— преодоление несовместимости различных веществ,
находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав
оболочки и ядра;
321
Фармацевтическая технология
— улучшение товарного вида таблеток и удобства их при-
менения.
Требования к пленкообразующим веществам:
— полная безвредность для организма, хорошая раство-
римость, хорошие пленкообразующие свойства, химическая
индифферентность, устойчивость при длительном хранении,
доступность.
Дражированные покрытия наносят в дражировочных котлах
(обдукторах). Технологический процесс дражирования склады-
вается из трех операций: приготовления суспензии; покрытия
ядер таблеток; глянцевания дражированных таблеток. В качестве
вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшенич-
ную муку, магния карбонат, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу,
натрий АМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту сте-
ариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки.
Для получения таблеток с сахарным покрытием исполь-
зуются в основном открытые дражировочные котлы, а также
автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов.
Обдуктор представляет собой вращающийся котел оваль-
ной формы, укрепленный на наклонном валу. Скорость вра-
щения котла От 20 до 60 обУмин. Загрузка обдуктора должна
составлять 1/5—1/6 объема. При большой загрузке таблетки
могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при
маленькой — истираться за счет интенсивного перемешива-
ния внутри котла.
Пленочные покрытия создаются на таблетках путем на-
несения раствора пленкообразующего вещества с последу- J
ющим удалением растворителя. При этом на поверхности
таблеток образуется тонкая (0,05-0,2 мм) оболочка (10% от
массы таблетки).
Пленочные покрытия в зависимости от растворимости
делят на следующие группы:
— покрытия водорастворимые защищают от механиче-
ских повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги
322
Глава 6. Твердые лекарственные формы_
воздуха (ПВП, ПФС, МЦ, гидроксипропилметилцеллюлоза,
натрий КМЦ и др.);
—покрытия, растворимые в желудочном соке, —пленки,
которые защищают таблетки от действия влаги, но не пре-
пятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение
10-30 мин);
— покрытия, растворимые в кишечнике, обладают вла-
гозащитным эффектом и локализуют высвобождение дей-
ствующего вещества в разных отделах кишечника, кроме
того, пролонгируют его действие (ацетилфталилцеллюлоза,
поливинилацетата фталат, шеллак и др.);
— нерастворимые покрытия — пленки с микропористой
структурой (этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза) обеспечи-
вают быстрое проникновение пищеварительных соков через
поры нерастворимой оболочки, что способствует растворе-
нию действующего вещества либо набуханию ядра таблетки.
В первом случае действующее вещество диффундирует через
пленку в обратном направлении, во втором — происходит
разрыв оболочки, после чего действующее вещество высво-
бождается из ядра обычным способом.
Методы нанесения пленочных покрытий
Нанесение пленочных покрытий осуществляется: в псев-
доожиженном слое, в установках центробежного действия,
в дражировочных котлах.
Для метода нанесения покрытий в псевдоожиженном слое
используют аппарат для нанесения покрытий на таблетки в ки-
пящем слое из водных дисперсий полимеров. Ядра таблеток,
подлежащие покрытию, загружаются в камеру, куда подают
профильтрованный и нагретый воздух для псевдоожижения
ядер. Покрытие наносится распылением покрывающего рас-
твора с помощью форсунки.
Реже применяют способ нанесения пленочного покрытия
в установке центробежного действия методом погружения.
Ядра таблеток загружают в бункер, откуда они свободно по-
323
Фармацевтическая технология
падают в конус с покрывающим раствором. Под действием
центробежной сиды табдетки вместе с жидкостью подни-
маются по наклонным стенкам конуса и выбрасываются
из него. Преимуществом метода является большая поверх-
ность контакта смешиваемых фаз и низкие энергетические
затраты.
Напрессованные покрытия представляют собой сухие
покрытия, наносимые на таблетки путем прессования на
специальных машинах, которые представляют собой со-
четание двух машин: ротационной — обычного типа для
прессования таблеток, и специальной — для получения на
них напрессованного покрытия. На первом роторе прессуются
таблетки, которые передающим устройством направляются на
второй ротор, в матрицу которого подается сухое покрытие,
и таблетка прессуется окончательно. Процесс нанесения по-
крытия складывается из ряда последовательных операция.
В гнездо матрицы засылается порция сухого покрытия, не-
обходимого для образования нижней половины покрытия. На
него транспортным ротором подается таблетка-ядро, которая
слегка впрессовывается верхним пуансоном в слой покрытия.
Пространство над таблеткой засыпается второй порцией по-
крытия, и осуществляется давление одновременно верхним
и нижним пуансонами. Затем таблетка выталкивается из
матрицы и сбрасывается в приемник.
Путем налрессовки покрытия можно изготовить таблетки,
оболочка которых распадается в желудке, а ядро—в кишеч-
нике, или получить таблетки пролонгированного действия.
Формованные табчетки производят под низким давле-
нием из увлажненной порошковой массы путем ее втирания
в специальные формы или формовки расплавленной массы.
Лиофилизированные таблетки (относятся к лекарствен-
ной форме «лиофилизаты») производят путем лиофилизации
жидкостей или гелей, содержащих действующие вещества.
Таблетки, полученные способом лиофилизации, быстро
324
щ 6. тиране лемрстмяиые формы____________
растворяются, будучи помешенными в полость рта, или их
растворяют в воде перед применением.
При производстве, упаковке и хранении таблеток должны
быть предприняты меры, обеспечивающие необходимую
микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями
ОФС «Микробиологическая чистота».
6 AJ5. Испытания таблеток
Оценку внешнего видатаблетсм. осуществляют при осмотре
невооруженным глазом 20 таблеток. Поверхность таблетки
должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное.
На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски
дтя деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток
диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски.
Однородность массы определяют в соответствии с
требованиями ОФС «Однородность массы дозированных
лекарственных форм». Если предусмотрено испытание на
однородность дозирования, то контроль однородности массы
не требуется.
Прочность на истирание испытывают в соответствии с
требованиями ОФС «Прочность таблеток на истирание» в
рамках контроля технологического процесса производства
таблеток.
Таблетки без оболочки должны распадаться в воде в тече-
ние 15 мин в соответствии с ОФС «Распадаемость таблеток
и капсул» (при отсутствии других указаний в ФС и НД).
Таблетки, покрытые оболочкой, должны распадаться в
воде в течение 30 мин в соответствии с ОФС «Распадаемость
таблеток и капсул».
Для кишечнорастворимых таблеток (покрытых оболоч-
кой), если не указано иначе в ФС и НД, проводят испытание
на распадаемость в соответствии с ОФС «Распадаемость
таблеток и капсул» в два этапа: в качестве жидкой среды
на первом этапе используют хлористоводородной кислоты
325
_______________________________________Фармацевтическая технология
раствор 0.1 М. Время устойчивости таблеток в кислой среде
может зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч и
более 3 ч. Таблетки не должны распадаться и обнаруживать
признаки растрескивания и размягчения. На втором этапе
кислоту заменяют фосфатным буферным раствором с pH 6,8.
Если нет других указаний в ФС и НД, то в буферном растворе
таблетки должны распадаться в течение 1 ч.
Таблетки диспергируемые и таблетки растворимые
должны распадаться в течение 3 мин в воде с температурой
от 15 до 25 °C.
Время распадаемости таблеток, полученных способом
лиофилизации, не должно превышать 3 мин. Одну таблетку
помещают в стакан, содержащий 200 мл воды при темпе-
ратуре от 15 до 25 °C, и повторяют на 5 других таблетках.
Таблетки удовлетворяют требованиям, если все 6 таблеток
распались.
Время распадаемости таблеток для применения в полости
рта (таблетки подъязычные, защечные, для рассасывания)
приводят в ФС и НД. В ряде случаев дополнительно нормиру-
ют время, в течение которого таблетка не должна распадаться.
Испытания таблеток вагинальных (за исключением
таблеток пролонгированного действия) проводят в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Распадаемость суппозиториев
и вагинальных таблеток». Если не указано иначе в ФС и НД,
время распадаемости таблеток не должно превышать 30 мин.
Таблетки шипучие должны распадаться или раство-
ряться в течение 5 мин. Одну таблетку помещают в стакан,
содержащий 200 мл воды при температуре от 15 до 25 °C, при
этом начинают выделяться пузырьки газа. Таблетка считается
распавшейся или растворившейся, если после прекращения
выделения пузырьков газа вокруг нее или ее фрагментов
таблетка или растворилась, или диспергировалась в воде, и
агломераты частиц отсутствуют. Тест повторяют на 5 других
таблетках.
326
Глава 6. Твердые лекарственные формы
Испытание «Растворение» проводят для подтверждения
соответствующего высвобождения действующего вещества
или веществ одним из способов, описанных в ОФС «Рас-
творение для твердых дозированных лекарственных форм».
Если в ФС и НД предусмотрено определение растворения,
испытание на распадаемость таблеток не является обяза-
тельным.
Для таблеток пролонгированного действия проводят
испытание, подтверждающее замедленное высвобождение
действующего вещества.
Для кишечнорастворимых таблеток, если нет других
указаний в ФС и НД, проводят испытание, подтверждающее
отсроченное высвобождение необходимого количества дей-
ствующего вещества в соответствии с ОФС «Растворение для
твердых дозированных лекарственных форм».
Испытание дисперсности проводят для диспергируемых
таблеток. Две таблетки помещают в колбу, содержащую
100 мл воды, и перемешивают до полного диспергирования.
При этом должна образоваться однородная суспензия, про-
ходящая через сито с номинальным размером отверстий
710 мкм.
Оценку потери в массе при высушивании, или Вода, про-
водят в тех случаях, когда содержание воды может влиять на
свойства действующего вещества, стабильность препарата
и т. д. Испытание обязательно для таблеток, полученных
способом лиофилизации. Определение проводят в соответ-
ствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании» или ОФС
«Определение воды».
При использовании в технологическом процессе произ-
водства таблеток органических растворителей должен быть
предусмотрен контроль их остаточного содержания в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Остаточные органические рас-
творители». Норму содержания органического растворителя
приводят в мкг/таблетку, исходя из предельно допустимой
327
Фармацевтическая технология
суточной дозы растворителя и из максимальной суточной
дозы препарата.
В случае если содержание вспомогательных веществ
(талька, аэросила, кальция, магния стеарата и др.) нормиру-
ется в ФС и НД, то проводят их определение.
Таблетки должны выдерживать требования ОФС «Одно-
родность дозирования», если нет других указаний в ФС
иНД.
Для количественного определения берут навеску растертых
таблеток (не менее 20 шт.). Если измельчение таблетки может
повлечь за собой разложение действующего вещества или
затруднено получение однородно измельченного порошка,
проводят испытание на целых таблетках (не менее 10). За
результат количественного определения может быть принято
среднее значение, полученное в испытании на однородность
дозирования.
6.4.6. Упаковка. Маркировка.
Хранение
Таблетки упаковывают (фасуют) в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Лекарственные формы»:
— в объемную тару (металлическая банка, флакон сте-
клянный, трубка стеклянная, металлическая или полимерная);
— в контурную ячеистую (ячейковая, «блистер») упаковку;
— в безъячеистую (безъячейковая, «стрип») упаковку.
Фасовка, упаковка и этикетирование осуществляются на
полуавтоматах, автоматах и поточных линиях роторного или
линейного (транспортного) типов, непрерывного или перио-
дического действия.
Контурные ячейковые упаковки получают из пленки,
из которой формируют ячейки за счет вакуума или пресс-
инструмента, и второй термосвариваемой или самопри-
клеивающейся пленки, которой закрывают ячейки после их
заполнения.
328
ГЛ1Л.^Твердые лекарственные формы
Контурная безяъчейковая упаковка представляет собой
двойную термически склеенную ленту, непроклеенную в
местах, где находятся таблетки.
В автоматах непрерывного формования пленка с рулона не-
прерывно поступает на вращающийся барабан для вакуумного
формования, где сначала разогревается, а затем с помощью
вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необ-
ходимую форму. Далее происходит загрузка образовавшихся
ячеек таблетками и термосклейка упаковки.
При циклическом формовании в автомате пленка движется
периодически за счет петлеобразного устройства и поступает
на нагрев. Далее разогретая пленка перемещается в узел,
состоящий из пресса, несущего матрицу и камеру с пуансо-
нами. Ячейки продавливаются механическими пуансонами,
а матрица постоянно охлаждается водой. Пленка при сопри-
косновении с ней остывает, сохраняя полученную форму.
Далее ячейки пленки загружаются таблетками и упаковка
термосклеивается.
При упаковке таблеток в безъячейковую упаковку таблетки
укладываются на нижнюю ламинированную ленту в два ряда
с определенным шагом. Сверху накладывается вторая лента.
Проходя между нагретыми барабанами, ленты непрерывно
свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным
количеством таблеток в упаковке.
Существующие конструкции автоматов для фасовки табле-
ток во флаконы, банки, трубки подразделяются на автоматы с
механическим и электронным отсчетом таблеток. В автоматах
с механическим отсчетом отбор таблеток из бункера произво-
дится жесткими механическими элементами (транспортером
с ячейками или вертикальными трубками), настроенными на
определенные размеры.
В автоматах с электронным отсчетом луч фотоэлемента
пересекает поток таблеток, создаваемый вибролотком или
вращающимся столом. Так как движение таблеток в таких
329
Фармацевтическая тестолоп»
автоматах по скорости нестабильно, то время заполнения
флаконов колеблется в значительных пределах. Поэтому в ав-
томатах устанавливается фотодатчик и электронный счетчик
Обычно одновременно заполняются два флакона.
Упаковка таблеток в объемную тару (флаконы, банки,
трубки и др.) обеспечивает герметичность упаковки.
Хранят таблетки в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечи-
вающей стабильность в течение указанного срока годности
лекарственного препарата, в защищенном от света месте при
температуре от 8 до 15 °C, если нет других указаний в ФС и НД.
Упаковка растворимых, шипучих и диспергируемых
таблеток должна иметь предупредительную надпись о не-
обходимости предварительного растворения таблеток перед
применением.
6.5. Драже
6.5.1. Определение. Характеристика
Драже—твердая дозированная лекарственная форма для
приема внутрь, получаемая послойным нанесением действу-
ющих веществ на гранулы, полученные из индифферентных
вспомогательных веществ.
Драже имеют правильную шарообразную форму и гладкую
поверхность. В отдельных случаях наружный слой драже
может быть окрашен. Масса драже, как правило, колеблется
в пределах от 0,1 до 0,5 г, в отдельных случаях — до 1,0 г.
Драже используют для получения лекарственных пре-
паратов, содержащих труднотаблетируемые действующие
вещества. Кроме того, драже позволяют скрыть неприятный
вкус действующих веществ, уменьшить их раздражающее
действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного трак- 4
та, предохранить их от воздействия внешних факторов (влага,
углекислота воздуха и т. д.).
330
^бТвердые^^Е^
к недостаткам драже относят низкую полезную емкость
лекарственной формы (до 0,1 г действующих веществ при
максимальной массе до 1,0 г); низкую однородность дози-
нания' медленную распадаемость и скорость растворения;
трудность проглатывания, особенно детьми; возможность
теплового и гидролитического разложения.
6.5.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления драже
При производстве драже в качестве вспомогательных ве-
ществ применяют сахар, крахмал, магния карбонат основной,
пшеничную муку, этилнеллюлозу. ацетилцеллюлозу, натри-
евую соль КМЦ, гидрогенизированные жиры, стеариновую
кислоту, тальк, пищевые красители и лаки.
Тальк и стеариновая кислота замедляют скорость распада-
емости драже и растворения действующего вещества, поэтому
не рекомендуется превышать их содержание. Количество
талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты — не
более 1% от массы драже.
6,5.3. Технология изготовления
драже
Промышленное производство драже осуществляется в
дражировочных котлах с использованием общепринятой для
этой лекарственной формы технологии, заключающейся в по-
слойном нанесении действующего вещества/веществ на ядро,
представляющее собой гранулу, полученную из подходящих
вспомогательных веществ.
При необходимости защиты действующего вещества от
действия желудочного сока драже покрывают оболочкой,
при этом применяют те же вещества, что и при получении
кишечнорастворимых таблеток.
331
Фармацевтическая технология
6.5.4. Испытания драже
При описании оценивают форму и цвет драже. Поверх-
ность драже должна быть гладкой, однородной, если иное не
предусмотрено в ФС и НД.
Однородность массы определяют в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Однородность массы дозированных лекар-
ственных форм». Если предусмотрено испытание на одно-
родность дозирования, то контроль однородности массы не
требуется. Нормативные требования приводят в ФС или НД.
Драже должны выдерживать испытание нараспадаемость
и в соответствии с ОФС «Распадаемость таблеток и капсул»
должны распадаться в течение 30 мин, если не указано иначе.
При отсутствии других указаний в ФС или НД в качестве
жидкой среды используют воду.
Для драже, покрытых кишечнорастворимой оболочкой,
если не указано иначе ФС или НД, проводят испытание на
распадаемость в соответствии с ОФС «Распадаемость та-
блеток и капсул» в два этапа. В качестве жидкой среды на
первом этапе используют 0,1 М раствор хлористоводородной
кислоты. Время устойчивости драже в кислой среде может
зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч и превы-
шать 3 ч. Драже не должны распадаться и обнаруживать при-
знаки растрескивания и размягчения. На втором этапе драже
промывают водой, кислоту заменяют фосфатным буферным
раствором pH 6,8. Если нет других указаний ФС или НД, то в
буферном растворе драже должны распадаться в течение 1 ч.
Растворение проводят для определения количества дей-
ствующего вещества, которое за определенный промежуток
времени должно высвободиться в среду растворения. Опре-
деление проводят в соответствии с ОФС «Растворение для
твердых дозированных лекарственных форм». Если в ФС или
НД предусмотрено определение растворения, испытание на
распадаемость не является обязательным.
332
Глава 6. Твердые лекарственные формы_________________
Потерю в массе при высушивании, или Воду, определяют в
тех случаях, когда содержание воды может влиять на свойства
действующего вещества, стабильность препарата, и проводят
в соответствии с ОФС.
При использовании в технологическом процессе произ-
водства драже органических растворителей предусматри-
вают контроль их остаточного содержания в соответствии
с требованиями ОФС. Норму содержания органического
растворителя приводят в мкг/драже, исходя из предельно
допустимой суточной дозы растворителя и максимальной
суточной дозы препарата.
Определение вспомогательных веществ (талька, аэросила,
кальция, магния стеарата и др.), содержание которых нормиру-
ется ФС или НД, проводят по методике, приведенной в ОФС
«Таблетки», раздел «Определение вспомогательных веществ».
Однородность дозирования проводят в соответствии с тре-
бованиями ОФС, как для лекарственной формы «таблетки».
6.5.5. Упаковка. Маркировка. Хранение
Как правило, драже упаковывают в банки стеклянные или
банки полимерные с навинчиваемыми крышками, в блистеры
или контурную ячейковую упаковку в соответствии с требо-
ваниями ОФС «Лекарственные формы».
Хранят драже в соответствии с требованиями ОФС «Хра-
нение лекарственных средств» в упаковке, обеспечивающей
стабильность в течение указанного срока годности, в сухом
и, при необходимости, защищенном от света месте при тем-
пературе не выше 25 °C, если нет других указаний.
6.6. Леденцы
Леденцы — твердая дозированная лекарственная форма,
получаемая способом выливания, содержащая одно или не-
сколько действующих веществ, равномерно распределенных
333
Фармацевтическая технология
в соответствующей основе, и предназначенная для рассасы-
вания с целью оказания местного действия в полости рта и
глотке.
Леденцы, как правило, имеют округлую форму, гладкую
и однородную поверхность. Допускается неравномерность
окрашивания, наличие пузырьков воздуха в карамельной
массе и незначительная неровность краев. Диаметр леденцов
округлой формы составляет, как правило, от 15 до 20 мм.
6.6.1. Особенности технологии изготовления леденцов
Леденцы получают методом выливания, используя в каче-
стве основы, как правило, смесь сахарозы и смесь глюкозы,
олигосахаридов и полисахаридов (жидкой глюкозы) в соот-
ношении около 60:40. Приготовление смеси проводят при
температуре от 90 до 140 °C. Полученная смесь должна иметь
пластичную консистенцию и содержать около 1% влаги. Затем
в основу вводят действующее вещество и различные вспомо-
гательные вещества (красители, ароматизаторы, корригенты
вкуса, консерванты и др.). После перемешивания полученную
массу охлаждают и путем выливания получают леденцы не-
обходимой формы и размера.
При производстве, упаковке и хранении леденцов, учи-
тывая высокое содержание в них сахаров, должны быть
предприняты меры, обеспечивающие необходимую микро-
биологическую чистоту.
6.6.2. Испытания
Приводят описание формы и цвета леденцов, запаха при
наличии. Поверхность леденца должна быть гладкой, однород-
ной, если не обосновано иное. Допускается неравномерность
окрашивания, наличие пузырьков воздуха в карамельной
массе и незначительная неровность краев.
Если предусмотрено испытание на однородность дозирова-
ния, то контроль однородности массы может не проводиться.
334
Глава 6. Твердые лекарственные формы________________
— ' -—
6.6.3. Упаковка. Хранение
Хранят леденцы в упаковке, обеспечивающей стабиль-
ность в течение указанного срока годности лекарственного
препарата, в сухом защищенном от света месте при темпера-
туре не выше 25 °C, если нет других указаний.
6.7. Пастилки
6.7.1. Определение. Характеристика
Пастилки — дозированная лекарственная форма, пред-
ставляющая собой упруго-пластичную основу с равномерно
распределенными в ней действующим веществом/вещества-
ми и предназначенная для рассасывания с целью получения
местного действия в полости рта и глотке.
Наиболее часто в лекарственной форме пастилки выпуска-
ют лекарственные препараты, предназначенные для лечения
инфекций верхних дыхательных путей, местного обезболи-
вания в полости рта и глотке, профилактики кариеса.
6.7.2. Технология изготовления пастилок
Пастилки производят путем формовки из смесей, содер-
жащих природные высокомолекулярные соединения или син-
тетические полимеры, корригенты вкуса и запаха, пищевые
красители, обладающих способностью постепенно раство-
ряться при рассасывании или разжевывании в полости рта.
Особенность способа применения пастилок—рассасыва-
ние или разжевывание — делает необходимым обеспечение
особых органолептических свойств — приятный вкус, запах
и цвет, гладкая поверхность пастилки.
Приятный вкус пастилок, как правило, обеспечивается за
счет использования в их составе сахарозы и ее производных, а
также маннитола, ксилитола, аспартама, сахарина, сукралозы
и Других веществ этого класса.
335
Фармдцмтмчеаоц шмалапа
Обеспечение требований микробиологической чистоты
достигается путем введения соответствующих консервантов
(сорбиновая кислота и др.)-
6.7.3. Испытания пастилок
При описании приводят форму и цвет пастилок. Поверх-
ность пастилки должна быть гладкой, однородной, если не
обосновано иное.
Однородность массы определяют в соответствии с
требованиями ОФС «Однородность массы дозированных
лекарственных форм». Если предусмотрено испытание на
однородность дозирования, то контроль однородности массы
не требуется.
Пастилки должны выдерживать испытание на распада-
емость в соответствии с ОФС «Распадаемость таблеток и
капсул» при использовании воды в качестве жидкой среды.
Время распадаемости указывают в ФС или НД.
Раздел «Потеря в массе при высушивании, или Вода»
вводят в тех случаях, когда содержание воды может влиять на
физико-химические свойства (сохранение упруго-пластичных
свойств), свойства действующего вещества, стабильность
препарата и т. д. Определение проводят в соответствии с
требованиями ОФС «Потеря в массе при высушивании» или
ОФС «Определение воды». Нормативные требования при-
ведены в ФС или НД.
Однородность дозирования проводят в соответствии с
требованиями одноименной ОФС как для лекарственной
формы «таблетки».
6.7.4. Упаковка. Маркировка. Хранение
Упаковка и маркировка осуществляются в соответствии с
требованиями ОФС «Лекарственные формы».
Хранят пастилки в соответствии с требованиями ОФС
«Хранение лекарственных средств» в упаковке, обеспечива-
336
юшей стабильность в течение указанного срока годности, в
защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C,
если нет других указаний в ФС иди НД.
6.8, Сборы
Сборы лекарственные—смеси двух и более видов лекар-
ственного растительного сырья различных способов перера-
ботки. возможно, с добавлением субстанций минерального,
синтетического, растительного и животного происхождения.
Сборы могут быть дозированными и недозированными
и выпускаться в однодозовых или многодозовых упаковках.
Сборы предназначены как для наружного, так и для вну-
треннего применения. Они используются для приготовления
водных извлечений, реже в чистом виде как присыпки. порош-
ки для вдуваний или приема внутрь и др.
6.8.1. Особенности технологии
Лекарственное растительное сырье и субстанции, исполь-
зуемые для приготовления сборов, должны соответствовать
требованиям соответствующих ФС иди НД.
Лекарственное растительное сырье, входящее в состав
сборов, измельчают по отдельности. Измельченностъ сырья,
входящего в состав сборов, используемого для получения
настоев и отваров, должна соответствовать требованиям
ОФС «Настои и отвары» и соответствующих ФС или НД на
лекарственное растительное сырье. Во всех случаях после
измельчения лекарственного растительного сырья мелкие
частицы в виде пыли отсеивают сквозь сито с размером от-
верстий 0,18 мм.
При приготовлении сбора сырье, входящее в его состав,
перемешивают до получения равномерной смеси. В тех случа-
ях, когда в состав сбора входят водорастворимые субстанции,
113 них готовят насыщенный водный раствор и опрыскивают
337
Фармацевтическая технология
им сбор при перемешивании, после чего высушивают при
температуре не выше 60 °C. Сырье гигроскопичное и легко
портящееся при увлажнении следует прибавлять в сбор после
процедуры опрыскивания и высушивания с последующим
перемешиванием.
Эфирные масла и другие спирторастворимые субстанции
вносят в сбор в виде раствора (1:10) в спирте 96% путем
опрыскивания при перемешивании.
В случае приготовления дозированного сбора его тщатель-
но перемешивают во избежание расслоения.
В состав недозированных сборов не следует вводить ле-
карственное растительное сырье и субстанции, относящиеся
к категории ядовитых или сильнодействующих.
6.8.2. Испытания сборов
Проводят отбор проб для проведения анализа сборов в
соответствии с требованиями ОФС и оценивают внешние
признаки и микроскопический анализ сборов измельченных
и сборов-порошков.
Качественные микрохимические и гистохимические
реакции проводят в микропрепаратах компонентов сбора в
соответствии с требованиями ОФС «Техника микроскопи-
ческого и микрохимического исследования лекарственного
растительного сырья и лекарственных растительных пре-
паратов».
Хроматографический анализ осуществляется с помощью
различных хроматографических методик (ТСХ, ВЭЖХ и др.),
позволяющих идентифицировать биологически активные
вещества компонентов сбора, с использованием соответ-
ствующих стандартных образцов (отдельных биологически
активных соединений). Испытание УФ-спектра проводят с
извлечениями из сбора.
Однородность массы для дозированного и недозирован-
ного сбора определяют в соответствии с требованиями ОФС.
338
Глава 6. Твердые лекарственные формы________________
Наличиерадионуклидов, тяжелых металлов, остаточных
количеств пестицидов, зараженность вредителями запасов,
микробиологическую чистоту исследуют согласно требова-
ниям соответствующих ОФС.
Количественное определение биологически активных
веществ (индивидуальных соединений или суммы веществ в
пересчете на индивидуальное соединение), обусловливающих
фармакологическое действие водного извлечения из сбора,
проводят различными химическими, физико-химическими
и другими валидированными методами.
6.9. Пилюли
6.9.1. Определение. Характеристика
Пилюли—твердая дозированная лекарственная форма для
приема внутрь в виде шариков, как правило, массой от 0,1 до
0,5 г, диаметром не более 8 мм, полученных из однородной
пластичной массы. Пилюли массой более 0,5 г называются
болюсами.
Пилюли должны иметь правильную шарообразную фор-
му, не изменяющуюся при хранении. Поверхность пилюль
должна быть сухой и гладкой, в разрезе они должны быть
однородны.
В пилюлях можно назначать самые разнообразные по
консистенции и свойствам действующие вещества; в них
достигается точность дозировки, что дает возможность от-
пускать ядовитые и сильнодействующие вещества; хорошо
маскируется неприятный запах и вкус действующих веществ:
возможна локализация места их действия за счет покрытия
пилюль оболочками. Пилюли очень удобны для приема:
круглая и ослизняющаяся во рту пилюля проглатывается
значительно легче, чем таблетка равной массы. Медленно
распадаясь в ЖКТ и постепенно высвобождая действующие
вещества, пилюля оказывают пролонгированное (дюрантное)
339
Фармацевтическая технология
действие. При этом не создается высоких концентраций дей-
ствующих веществ на единицу поверхности слизистой, что
дает возможность назначать в пилюлях вещества, обладающие
местным и раздражающим действием. Например, йод в других
лекарственных формах сильно раздражает слизистую ЖКТ.
К недостаткам пилюль следует отнести: невозможность
использования их для оказания неотложной помощи, неустой-
чивость при хранении (высыхают, подвергаются разложению
под влиянием действия микроорганизмов), негигиеничность
(ручное формирование в аптеке).
6.9.2. Вспомогательные вещества
в пилюлях
Вспомогательные вещества в пилюлях обеспечивают обра-
зование упруго-пластичной массы, необходимой для придания
им надлежащей сферической формы, массы и объема. Среди
вспомогательных веществ выделяют растворители, уплотни-
тели, пластификаторы и склеивающие вещества, такие как
вода очищенная, глицерин, сахар, крахмал, сироп сахарный,
растительные порошки, мед, солодки корней экстракт густой,
густые экстракты валерианы, полыни и др. Пилюли аптечного
изготовления, как правило, обсыпают порошком ликоподия,
крахмалом или другим вспомогательным веществом, предна-
значенным для этих целей. Пилюли аптечного изготовления
с окислителями обсыпают белой глиной.
Пилюли промышленного производства могут быть по-
крыты оболочками из сахара или вспомогательных веществ,
предохраняющих их от действия желудочного сока.
6.9.3. Особенности технологии
изготовления пилюль
Пилюли могут быть изготовлены несколькими способами:
выкатыванием, дражированием, капельным, выливанием в
формы.
340
Глава 6. Твердые лекарственные формы
6.9.3.1. Технология пилюль в аптечной практике
В аптечной практике пилюли получают выкатыванием—
способом ручного формирования. Пилюльная масса пред-
ставляет собой однородную пластичную массу, состоящую
из смеси действующих и вспомогательных веществ. При
изготовлении пилюль следует строго соблюдать требования
гигиены. Стадии технологического процесса изготовления
пилюль методом выкатывания: подготовка действующих и
вспомогательных веществ; изготовление пилюльной массы;
дозирование пилюльной массы; формирование и отделка пи-
люль; обсыпка пилюль или покрытие их оболочкой; упаковка
и оформление пилюль.
Действующие и вспомогательные вещества, входящие
в состав пилюль, тщательно перемешивают. Если в состав
пилюль входят действующие вещества, растворимые в том
или ином растворителе, разрешенном для приема внутрь, то
их предварительно растворяют в этом растворителе. Нерас-
творимые действующие вещества тщательно растирают в
мельчайший порошок с соответствующим вспомогательным
веществом. Смесь нескольких твердых веществ готовят по
правилам изготовления сложных порошков. Водонераствори-
мые ядовитые вещества, прописанные в малых количествах,
применяют в виде тритурации. Водорастворимые ядовитые
и сильнодействующие вещества растворяют в нескольких
каплях глицериновой воды.
Подготовка вспомогательных веществ сводится к изготов-
лению их смесей (глицериновой воды, смеси крахмально-са-
харной, белой глины и бентонита).
К подготовленной смеси действующих веществ добавляют
небольшими порциями вспомогательные вещества, тщательно
перемешивают всю смесь в ступке. К действующим веще-
ствам добавляют вначале жидкие вспомогательные вещества
до получения легкоразмешиваемой пасты, а затем добавляют
341
о
о
л
о
Е
га
g
а
к>
Л
й
а
Л.
я
а
1
п
В
342
§
а
О
X
а
я
W
о
2
га
g
S
а
я
т
га
а
о
ас
о
оз
га
w
а
о
03
а
я
а
га
а
S
§
Л
о
а
а
л
а
оз
га
а
Я
§
Л
о
а
Л
м
Я
а
§
я
а
а
л
ta
Л
о
2
я
X
S
га
2
а
03
Л>
о
я
а
га
Л
а
а
я
§
я
Е
а
5
Л
а
га
ш
от
о
а
а
я
я
а
1
а
о
л
§
tr
W
О
Я
а
я
а
га
2
я
§
1
а
3
Е
2
й
Е
га
I
S=
га
g
X
§
§
га
Л
X
а
Л
Я
а
W
Л
а
х
а
i
га
а
а
а
§
7
а
л
я
со
X
I
2
§
Оч
а
at
а
а
я
S
к
Ей
X
§
я
о
га
ы
Я
й
Л
о
а
а
Л
а
а
я
а
o'
!
о
а
а
1
X
о
§
га
Я
*
а
Ё
а
га
а
о
X
§
Я
2
а
я
а
а
о
03
а
га
я
2
а
а
а
ч
§
г
О
а
а
I
О
X
о -
X -
§
о
я
а
я
X
о>
2
а
га
а
Е
а
га
Л
О
§
3
i
Q
а
Лз
Q
С
сз
5
Л
а
а
Л
а
л
а
3
о
о
Я
га
Я
а
о
S
ас о
О 5
Л
Е
а
я
Л X
§ I
Е §
я
Л
а
a
5
а
а
х
я
а
о
W
а
х
о
Л
S
га
л
л
gc
а
л
а
х
а
я
а
а
х
a
га
а
о
а
а
Л
а
"Й
а
3
Е
(Т>
о
Л
га
Е
га
я
а
о
а
П)
Л
о
03
а
я
а
га
я
а
га
2
8
о
Л
at
о
Л
а
га
л
а
а
я
а
а
3
а
Л
га
о
гз
з:
с
I
Q
S
J3
гз
Q
я
X
S
га
о
Л)
а
а
00
м
а
а
а
л
га
га
§
а<
я
я
а
я
§
§
§
X
га
Л
8
Л
а
S
а
а
U
д
X
§
ст
Л
5
2
a
га
а
о
о
пз
§
га
л
а
га
2
я
га
Л
О
2
о
§
га
а
я
л
X
я
га
Е
га
ш
I
Ct
Гз
5
S
я
с
пз
Ct
гз
га
я
га
оз
§
а
а
а
X
д
га
я
2
а
я
а
л
а
Л
о
а
а
3
оз
съ
в
о
S
Q
5
5
о
X
с
I
§
о*
S
с
3
га
л
о
X
д
X
а
а
я
а
я
а
о
я
а
а
а
л
л
а
а
2
а
га
га
а
а
га
§
о
а
3
ё
о
а
а
*
л
о
а
х
а
2
о
а
а
х
2
га
Е
а
я
а
л
а
а
о
Й
<з
Я
а
га
1
X
я
о
я
о
Е
о
о
х
а
х
а
га
а
о
о
§
S
Я
л
со
LJ
X
га
я
га
д
о
2
О
га
а
0"
х
X
га
я
w го
го Е
ас га
5
Е
а
х
я
га
Ё
га
о
со
а
а
о
3
Л
о
Е
га
Л
X
га
я
i
Изготовление пилюль с калия перманганатом
Таблица 6.10
Рецепт № 31 Rp.: Kalil permanganatis 1,5 Boli albae q. s., ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день ФЭ при изготовлении: Пилюли с окислителем, красящим веществом. Врачом пред- ложено для их приготовления использовать глину белую
В качестве связывающего вещества берут ланолин безводный (из расчета 1,0-1,5 г на 30 пилюль). Предполагаемая масса пилюль: 0,2x30 = 6,0 г; ланолина безводного около 1,0 г; 6,0 — (1,5 +1,0)=3,5 г ППК к рецепту № 31 Дата... Bolus alba 3,5 Kalii pemanganas 1,5 Lqnolinum anhydrjcum 1,0 Чбщ. rcop. = 6>° m, 0,2 № 30 1 IHULTCCip ’ НД0 10% 0,18-0,22
Технология. В ступку помещают глину белую, растирают, примерно половину сдвигают к стенке ступки. Поме- щают калия перманганат, насыпают сверху вторую часть глины белой, немного оставляют на капсуле и растирают до однородности. Добавляют при перемешивании ланолин безводный до получения требуемой пилюльной упру- го-пластичной массы (если нужно, уплотняют оставшейся частью глины белой). Пилюльную массу скатывают в шар, взвешивают, массу записывают в ППК и рецепте. Помещают на стекло пилюльной машинки, формируют стержень, ровный по сечению и длиной кратный числу делений пилюльного ножа. Дозируют, надавливая и про- катывая пилюльным ножом по стержню, добиваясь образования одинаковых шарообразных кусочков. Выкаты- вают 30 пилюль (в случае необходимости стекло пилюльной машинки припудривают глиной белой). Готовые пилюли обсыпают глиной белой, упаковывают и оформляют к отпуску
Таблица 6.11
Изготовление пилюль с серебра нитратом
Рецепт № 32 Rp.: Argenti nitratis 0,1 Massae pilularum q. s., utfiant pilulae № 20 D. S.: По 2 пилюли 3 раза в день. ОСР Argenti nitras 0,1 (один дециграмм) Дата Выдал (подпись) Получил .-(подпись) ФЭ при изготовлении: Пилюли с легкорастворимым в воде (1:0,6) ядовитым светочувстви- тельным веществом, обладающим окислительными свойствами. Проверка доз серебра нитрата: ВРД 0,03 РД 0,1/20 = 0,005 ДНЗ ВСД 0,1 СД 0,005 х 2 = 0,015 ДНЗ
Предполагаемая масса пилюль: 0,2 х 20 = 4,0 г; глины белой 4-0,1 =3,9 воды для растворения серебра нитрата 1,0 — 0,6 мл воды 0,1 — 0,06 мл воды или 2 капли ППК к рецепту № 32 Дата Argenti nitras 0,1 Aqua purificata II gits Bolus alba 3,9 Aqua purificata q.s.
M. =4,0 общ. тспр, ’ m. 0,2 № 20 1 шит. icon ’ НДО 10% 0,18-0,22
Окончание табл. 6.11
Технология. Ступку протирают ватным тампоном, смоченным разведенной азотной кислотой (для стабилизации
серебра нитрата). Затем в двух каплях свежеперегнанной воды очищенной растворяют полученный по требова-
нию серебра нитрат. По частям прибавляют смесь бентонита и глины белой, перемешивают. По каплям добавля-
ют свежеприготовленную воду глицериновую (или воду очищенную), перемешивают до получения упруго-пла-
стичной массы. Пилюльную массу скатывают в шар, взвешивают, массу записывают в ППК, рецепте и сигнатуре.
Помещают на стекло пилюльной машинки, формируют стержень ровный по сечению и длиной кратный числу
делений пилюльного ножа. Дозируют, надавливая и прокатывая пилюльным ножом по стержню, добиваясь об-
разования одинаковых шарообразных кусочков. Выкатывают 20 пилюль (в случае необходимости стекло пилюль-
ной машинки припудривают глиной белой). Готовые пилюли обсыпают глиной белой, упаковывают и оформляют
к отпуску. Пилюли с серебра нитратом должны быть белого цвета (потемнение указывает на восстановление
серебра). Этикетка «Внутреннее». Оформляют сигнатуру. Применяют их для лечения язвенной болезни желудка
Фармацевтическая технология I Глава 6. Твердые лекарственные формы
Фармацевтическая технология
Для изготовления пилюль с алкалоидами в качестве
вспомогательных веществ применяют крахмально-сахарную
смесь (крахмал, глюкоза, сахар молочный в соотношении
1:3:3). в качестве связывающей жидкости — 5% раствор
декстрина в глицериновой воде. Пилюльная масса получается
более мягкая, чем обычно. Пилюли с алкалоидами обсыпают
крахмалом.
Пилюли, содержащие соли алкалоидов, — атропина
сульфат и папаверина гидрохлорид. Перед началом работы
проверяют разовые и суточные дозы ядовитого и сильнодей-
ствующего веществ (табл. 6.12).
Если в состав пилюль входят хорошо растворимые в воде,
спирте, глицерине действующие вещества в малых количе-
ствах, их растворяют в минимальном количестве соответству-
ющего растворителя (табл. 6.13).
Если растворимые действующие вещества выписаны в
значительных количествах, их вводят как нерастворимые
вещества (табл. 6.14).
346
Глан 6 твердые лекарственные формы
347
Окончание табл. 6.13
350
Общая масса пилюль 0,2 х 30 = 6,0 Раствора йода 5% (1:20) в 50% растворе калия йодида содержит йода 0,01 х 20 = 0,2 мл калия йодида 0,1 х 2 = 0,2мл Порошок корня солодки 6,0 - 0,3 - 2,0-0,1 =3,4 ППК к рецепту № 34 Дата Phenobarbitalum 0,3 Pulveris radicum Glycerrhyzae 3,4 Solutio lodi 5% in solutione Kalil iodidi 50% 0,2 ml Extractum Valerianae spissum 2,0 4gw.1C(,p=6’° m, 0,2 № 30 1 пил. retip ’ НДО 10% 0,18-0,22
Технология. В ступку помещают порошок корня солодки, измельчают и сдвигают к стенке, добавляют получен- ный по требованию фенобарбитал, смешивают с растительным порошком, каплями прибавляют раствор йода в растворе калия йодида. На пестике на тарирных весах отвешивают густой экстракт валерианы, переносят в ступ- ку, смешивают. Уплотняют оставшимся порошком корня солодки до получения упруго-пластичной пилюльной массы, взвешивают, записывают в ППК, рецепте и сигнатуре, по общим правилам выкатывают пилюли, обсыпают растительным порошком (или ликоподием) и оформляют к отпуску. Этикетка «Внутреннее». Оформляют Сигна- туру
Таблица 6.14
Изготовление пилюль с большим количеством действующих веществ
Рецепт № 35 Rp.: Kalii iodidi 3,0 Extracti Glycyrrhizae q. s., utfiant pilulae № 30 D. S.: По 1 пилюле 3 раза в день ФЭ при изготовлении; Пилюли, содержащие хорошо растворимое в воде светочувстви- тельное вещество в большом количестве
Общая масса пилюль 0,2 х 30 = 6,0 калия йодид вводят по типу суспензии. Масса густого экстракта солодки 1/3 от массы пилюль 6,0/3 = 2,0 Масса порошка корня солодки 6,0-2,0-3,0= 1,0 ППК к рецепту № 35 Дата... Kalii iodidi 3,0 Pulveris radicum Glycerrhyzae 1,0 Extractum Glycerrhyzaespissum 2,0 Ч»и.™р=6-0 m, 0,2 № 30 НДО 10% 0,18-0,22
Технология. В ступку отвешивают калия йодид и порошок корня солодки, измельчают, смешивают, на пестике на тарирных весах отвешивают густой экстракт солодки, переносят в ступку и перемешивают до образования упру- го-пластичной массы, в случае необходимости уплотняют порошком, взвешивают, записывают в ППК, рецепте, по общим правилам выкатывают пилюли, обсыпают растительным порошком (или ликоподием). Оформляют к отпуску — этикетка «Внутреннее». В готовых пилюлях калия йодид будет входить как в состав твердой, так и жидкой фаз (ввиду частичного растворения в густом экстракте)
Фярмацсвтическая технология
Пилюли с растительными экстрактами. Растительные
экстракты наряду с оказанием терапевтического действия
выполняют роль склеивающих веществ в пилюлях. Если
прописан густой экстракт, для получения пилюльной массы
требуемой консистенции достаточно введения раститель-
ного порошка. Если прописан жидкий экстракт (например,
экстракт водяного перца), его упаривают в выпарительной
чашке (либо наносят на внутреннюю поверхность горячей
ступки) и готовят пилюли, добавляя растительный порошок.
Если прописан сухой экстракт, добавляют этиловый спирт и
растительный порошок в качестве вспомогательных веществ.
Спирт используют 40% или 70% (удобнее работать с 40% эти-
ловым спиртом, так как он медленнее высыхает) (табл. 6.15).
Если в пилюлях прописаны гидрофобные жидкости:
скипидар, деготь, эфирные масла, бальзамы, эвтектические
смеси (ментол, камфора, фенилсалицилат). Все они гидрофоб-
ные, и перед введением в пилюльную массу их необходимо
заэмульгировать, используя в качестве эмульгаторов сухой
или густой экстракт корня солодки, муку, камеди. При ис-
пользовании сухого экстракта солодки его берут в количестве,
равном количеству маслянистой жидкости. Кроме того, для
получения пилюльной массы добавляют глицерин (в поло-
винном количестве от массы гидрофобной жидкости) и воду
(одну четвертую часть от массы гидрофобной жидкости).
В качестве консистентных веществ используют растительные
порошки. Если, кроме гидрофобных жидкостей, прописаны
сухие действующие вещества, их добавляют к готовой эмуль-
сии (табл. 6.16).
352
ГлИ. 6. Твердые лекарственные формы
ФЭ при изготовлении: ПтЖ ГГТГ» ГТ Г» ТЧ< тлмп л г» я 3 а 1 2 1 -> С с J в N 5 X 1 Е и 1 UDniwibnoiM DtiucuBU.vi и иули.М JKUTpaKTOM КруШиНЫ :твительным веществом. Проверяют дозы экстракта Они не завышены. ППК к рецепту № 36 Дата... Extraction Frangulae siccum 3,0 Extractum Belladonnae spissum 0,1 Spiritus aethylicus q. s. Pulveris radicum Rhei 4.0 АС =7,1 общ. тетр. ’ ",i,.„TOn°-35№20 пил. тетр НДО 5% 0,34-0,36 Технология. Измельчают в ступке сухой экстракт крушины, добавляют экстракт красавки (взвешенный на головке пестика на тарирных весах), увлажняют спирто-водной смесью, небольшими порциями вводят порошок корней —. л ревеня смешивают, увлажняя при неооходимости и формируя упруго-пластичную массу, взвешивают, записыва- ют в ППК, рецепте, по общим правилам выкатывают пилюли, обсыпают растительным порошком (или ликоподи- ем) и оформляют к отпуску. Этикетка «Внутреннее»
1 XriJlIXJJl П 1 светочувс светочувс красавки. Почти половину прописи составляет сухой экстракт, поэтому для получения пилюльной массы необходимо ПлАаПиТТ T»ntl»vr 'УГиПППТ.Ш ТЖТТТТ trrnnnL4rtD!JTL Г*ПPITLfO ТТТ-_ ^VVUUri 1 О Vzliri^l К ГВЛ%/*3 ГЖ'/ЛКВ I1V11VJ1U JVUU1 М Vll V4'IU«I1L> ный растворитель для экстрактов: Вода: глицерин: спирт этиловый 6:3:1. Общая масса пилюль 4 + 3 + 0,1 = 7,1 Масса одной пилюли 7,1 / 20=0,35
Рецепт № 36 41^/11 МЫ iuuiyz>/l L4U- V, * Extracti Frangulae sicci 3,0 Radicis Rhei pulverati 4,0 Misce, ut fiant pilulae № 20 Da. Signa. По 1-2 пилюли на ночь.
353
Фармацевтическая технология
354
Глава 6. Твердые лекарственные формы_______________________
При изготовлении пилюль с солями железа не следует ис-
пользовать экстракт и порошок корня солодки, т. к. соли желе-
за несовместимы с гпицирризиновой кислотой, содержащейся
в корне солодки. Готовая пилюльная масса должна иметь вид
однообразного нелипнущего теста. Слишком мягкие массы
уплотняют прибавлением порошкообразных вспомогатель-
ных веществ (крахмал, сахар, растительные порошки, белая
глина и т. п.). Рассыпчатые массы склеивают добавлением
декстрина, экстрактов, муки и т. п. Готовую пилюльную мас-
су собирают на пестике, снимают кусочком пергаментной
бумаги и взвешивают (ее массу отмечают в рецепте, паспорте
письменного контроля, сигнатуре).
Дозирование пилюльной массы. Из пилюльной массы
на матовом стекле пилюльной машинки с помощью дощечки
выкатывают ровный стержень, длина которого должна со-
ответствовать определенному количеству делений нижнего
резака, согласно количеству выписанных пилюль. Если оно
превышает количество делений резака, то пилюльную массу
делят на две или более равных частей. При изготовлении
меньшего числа пилюль на пилюльном ноже отсчитывают и
отмечают нужное число делений. Пилюльный стержень по-
мещают между двумя резаками пилюльной машинки и затем,
при возвратно-поступательном движении осторожно надавли-
вают верхним резаком на нижний до образования одинаковых
по размеру сферических шариков. Для получения пилюль из
белых масс целесообразно применять пилюльные резаки из
пластмассы. При отсутствии специальных резаков стальные
или алюминиевые должны быть тщательно протерты ватой,
смоченной спиртом, вытерты насухо.
Формирование пилюль производят специальным ро-
ликом до получения шариков правильной формы с ровной,
гладкой поверхностью. Чтобы пилюли не слипались, столик
пилюльной машинки (матовое стекло) слегка посыпают
порошком вещества, используемого для обсыпки пилюль.
355
_____________________________Фармацевтическая технология
Готовые пилюли подсушивают на воздухе и подсчитывают
с помощью счсгного треугольника. Если необходимо, перед
упаковкой пилюли еще раз обрабатывают роликом.
Обсыпка пилюль или покрытие их оболочкой. Для того
чтобы пилюли не слипались при хранении, их обсыпают по-
рошком ликоподия, крахмалом, сахарной пудрой, а пилюли
с окислителями — белой глиной. Выбор этих веществ за-
висит от природы вспомогательных веществ, применяемых
при изготовлении пилюльной массы. Их берут около 1 г на
30 пилюль. Обсыпку пилюль производят непосредственно
в отпускной таре. При этом на рецепте или сигнатуре обо-
значают вещество, которым обсыпаны пилюли. Покрытие
пилюль оболочкой делается только по назначению врача.
Необходимость покрытия пилюль оболочкой обозначается
в рецепте словом «obductae». Если в рецепте выписаны
пилюли, которые должны распадаться не в желудке, а в
кишечнике, их покрывают фенилсалицилатом. стеариновой
кислотой. фталиевым эфиром целлюлозы или др. С целью
скрыть неприятный вкус и запах действующего вещества
пилюли покрывают оболочкой с сахаром. В аптечных усло-
виях оболочки из феннлсалицилата, стеариновой кислоты и
подобных веществ наносятся с помощью эфирного раствора
этих веществ: пилюли помещают в круглый сосуд, заливают
1-2 мл раствора (на 30 пилюль) и вращают до улетучивания
растворителя. Для покрытия пилюль сахаром применяют
смесь равных частей сахара и крахмала. Пилюли смачива-
ют раствором камеди, помещают в круглодонную колбу, в
которой находится смесь сахара с крахмалом и наращивают
оболочку методом дражирования.
6.93.2. Промышленная технология
изготовления пилюль
Метод дражирования. Пилюли получают путем много-
кратного наслаивания действующих и вспомогательных
356
глава 6. Твердые лекарственные формы_____
веществ на сахарные гранулы в дражировочном котле. При
вращении котла гранулы увлажняют смесью сахарно-паточ-
ного сиропа с водорастворимыми ингредиентами пилюль
и периодически обсыпают смесью тонких порошков водо-
нерастворимых действующих веществ. При необходимости
маскировки неприятного вкуса, запаха или предохранения
пилюль от неблагоприятного воздействия окружающей среды
аналогично наращивают защитный слой из сахарной пудры
или ее смесей с какао. Метод дает возможность получать
многослойные пилюли, содержащие вещества, растворимые
в разных отделах кишечника. При этом способе изготовления
можно совмещать вещества, реагирующие между собой (пи-
люли ацетилсалициловой кислоты и гексаметилентетрамина,
ацетилсалициловой кислоты и амидопирина).
Капельный метод. На специальном аппарате расплавлен-
ную пилюльную массу выливают по каплям в охлажденную
жидкость, плотность которой близка к плотности массы
(чтобы капли медленно опускались на дно сосуда). При этом
капли (пилюльная масса) быстро застывают, превращаясь в
отдельные шарики одинакового размера. Готовые пилюли от-
деляют от жидкости на фильтре и подсушивают на воздухе.
Таким способом получают пилюли с витаминами (A, D), с
сердечными гликозидами.
Метод выливания в формы. Пилюли подучают, как и
суппозитории, выливанием расплавленной пилюльной массы
в специальные разъемные формы, гнезда которой округлые и
имеют объем до 0,25 см3. Для получения пилюль выливанием
в формы применяют полиэтиленгликоли.
6.9.4. Испытания
Характеризуют внешний вид пилюль с указанием их формы
(шарообразная), характера поверхности и специфических
органолептических свойств. Определяют визуально однород-
ность на срезе по отсутствию вкраплении.
357
Фармацевтическая технология
Определение массы содержимогоупаковки, однородность
массы проводят в соответствии с требованиями соответству-
ющих ОФС
Время распадаемости (по ОФС «Распадаемость таблеток
и капсул») нс более I ч. если нет других указаний.
Потеря в .массе при высушивании измельченных до по-
рошкообразного состояния (около 0.5 г точная навеска) при
высушивании при температуре 105 °C до постоянной массы
должна быть не более 10° о.
Пилюли, содержащие в своем составе густые и сухие
экстракты, контролируют дополнительно по показателям
качества «Зола общая» и «Тяжелые металлы».
Определение однородности дозирования проводят в соот-
ветствии с требованиями ОФС «Однородность дозирования»,
как для лекарственной формы «таблетки».
6.9.5. Упаковка. Хранение
Пилюли упаковывают в банки с контролем первого вскры-
тия. Хранят в соответствии с требованиями ОФС «Хранение
лекарственных средств» в упаковке, обеспечивающей ста-
бильность в течение указанного срока годности лекарствен-
ного препарата, в сухом и. при необходимости, защищенном
от света месте, при температуре не выше 25°С, если нет
других указаний в фармакопейной статье или нормативной
документации.
6.10. Плитки
Плитки—твердая лекарственная форма, представляющая
собой пластичную массу с равномерно распределенным в ней
действующим веществом или веществами, имеющая форму
плитки определенного размера и предназначенная для приема
внутрь. Плитка может быть целой или поделенной на равные
части (доли) с помощью нанесенных на ее поверхность рисок.
358
ГмМ 6. Твердые лекарственные формы
В состав лекарственных препаратов в форме плиток могут
быть включены различные действующие вещества, например
витамины (фолиевая кислота, пиридоксина гидрохлорид,
аскорбиновая кислота, бета-каротин и др.), микроэлементы
(железо, медь и др.).
6.10.1. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления плиток
Для производства пластичной массы используют сахарный
сироп, крахмальную патоку, молоко сгущенное с сахаром,
альбумин пищевой и др. подходящие для этих целей вспо-
могательные вещества.
6.10.2. Особенности технологии
Лекарственные препараты в лекарственной форме «плит-
ки» производят методом формования из пластичной массы,
представляющей собой основу, в которую предварительно
вводят действующие и вспомогательные вещества.
Сначала получают молочно-сахарный сироп, а затем в
него вводят действующие и вспомогательные вещества и из
полученной массы формируют плитки.
При производстве, упаковке и хранении плиток должны
быть предприняты меры, обеспечивающие необходимую
микробиологическую чистоту.
6.10.3. Испытания
Приводят описание формы и цвета плиток, отмечают за-
пах при наличии. При необходимости, приводят описание
плитки на поперечном разрезе. Если плитка поделена на доли,
указывают их количество.
Потеря в массе при высушивании не должна превышать
8%, если нет других указаний. Проводят определение средней
массы и отклонение от средней массы плитки.
359
Фярмяцнтичккм ихнология
6.10.4. Упаковка. Хранение
Как правило, плитки упаковывают в комбинированный
материал на бумажной основе или двухслойный пленочный
материал. Хранят в упаковке, обеспечивающей стабильность в
течение укачанною срока ктчностп лекарственного препарата,
в защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C,
если нет других указаний.
6.11. Лиофилизат
Лиофилизат — твердая лекарственная форма в виде
порошка или пористой массы, полученная лиофилизацией
лекарственных средств жидкой или мягкой консистенции.
Лиофилизаты могут быть в виде порошка, аморфной по-
ристой массы, пористой массы, уплотненной в таблетку, и
другой формы.
Лиофилизаты, как правило, предназначены для получе-
ния лекарственных форм для парентерального применения.
Лиофилизаты перед применением растворяют (диспергиру-
ют) для получения препаратов в различных лекарственных
формах: растворах, суспензиях, эмульсиях. В форме лио-
филизатов могут быть представлены как индивидуальные
лекарственные вещества, так и их смеси с вспомогательными
веществами.
Метод лиофилизации применяют для производства лекар-
ственных средств, которые нестабильны при повышенных
температурах (термолабильны), гидролитически неустойчивы
или растворы которых нестабильны при длительном хранении
(например, иммунобиологические препараты, препараты кро-
ви, антибиотики, ферменты, гормоны и др.). Лекарственное
средство в форме лиофилизата полностью сохраняет свою
фармакологическую активность.
360
г/ин 6. ТИМЫ» лемрстннны» формы_____________________
0.11.1. Вспомогательные вещества в лиофилизатах
К вспомогательным веществам, используемым в про-
изводстве лиофильновысушенных лекарственных препа-
ратов, относятся: растворители, солюбилизаторы (ЭДТА,
а-циклодекстрин и др.), наполнители (маннит, глицин, глюко-
за, сахароза, лактоза, молоко и др.), консерванты (бензиловый
спирт, этил- и метилпарагидроксибензоат и др.), регуляторы
pH (буферные растворы, натрия гидроксид, хлористоводо-
родная кислота), стабилизаторы, криопротекторы (декстран,
желатин, гидроксиэтилкрахмал и др.). Они должны обеспе-
чить сохранение надлежащего терапевтического эффекта и
фармакокинетических параметров лекарственного средства.
Наиболее часто лиофилизацию проводят из водного рас-
твора. Также при получении лиофилизатов могут быть исполь-
зованы неводные растворители (этанол, трет-бутанол и др.).
Применение неводных растворителей позволяет увеличить
скорость сублимации (первичной сушки), улучшить стабиль-
ность готового продукта, уменьшить время растворения/вос-
становления готового продукта.
6.11.2. Особенности технологии
Лиофилизация (лиофильная сушка) представляет собой
процесс удаления растворителя из замороженного материала
путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в усло-
виях вакуума, т. е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу.
Процесс лиофилизации состоит из трех основных стадий: за-
мораживания, сублимации кристаллов растворителя (первичной
сушки) и удаления остатков растворителя (вторичной сушки).
Стадия замораживания является одной из определяющих
стадий для получения качественного лекарственного средства
в форме лиофилизата.
Температура замораживания определяется эвтектической
зоной для лиофилизируемого лекарственного средства, то есть
361
Фармацевтическая технология
такой температурой, при которой достигается максимальная
концентрация действующего вещества.
При замораживании растворов, содержащих воду и рас-
творенные в ней вещества, происходит их эвтектическое раз-
деление. Оно заключается в том, что сначала замерзает чистая
вода, а вещества концентрируются в незамерзающей части
до тех пор, пока раствор не достигнет эвтектической концен-
трации. Температура, при которой достигается максимальная
концентрация данного вещества и происходит замораживание
всего раствора, называется эвтектической или криогидрат-
ной. Эвтектическую точку определяют как момент образова-
ния однородной физической смеси двух или более твердых
кристаллических веществ, имеющих одинаковые физические
свойства, как это происходит в однокомпонентном продукте.
Скорость замораживания имеет важное значение для
качества конечного продукта. Быстрое замораживание при-
меняется в случае лекарственных средств, для которых важно
сохранение клеточной структуры (плазмы крови, микроор-
ганизмов и др.). Для быстрого замораживания используют
сжиженные газы или охлаждающие смеси. Для большинства
других лекарственных средств используется медленное за-
мораживание. Его осуществляют в морозильных камерах или
в воздушной среде в камерах сублимационных установок.
Удаление растворителя при лиофилизационной сушке
осуществляется главным образом за счет сублимации. Субли-
мация это удаление растворителя из замороженного объекта
без образования жидкой фазы, она проводится под вакуумом
или значительно реже — в инертном газе.
6.11.3. Испытания
Лекарственная форма, для получения которой предназна-
чен лиофилизат, должна соответствовать требованиям ОФС
на данную лекарственную форму («Растворы», «Суспензии»,
«Эмульсии» и т. д.).
362
Глава 6. Твердые лекарственные формы_______
Помимо общих требований лиофилизаты, предназначен-
ные для получения лекарственных препаратов для паренте-
рального применения, должны соответствовать требованиям
ОФС «Лекарственные формы для парентерального при-
менения», лиофилизаты, предназначенные для получения
капель глазных — ОФС «Глазные лекарственные формы»,
иммунобиологические лекарственные препараты в форме
лиофилизатов—требованиям ОФС «Иммунобиологические
лекарственные препараты» и соответствующих ФС.
Лиофилизаты как лекарственные формы контролируют по
следующим показателям качества: описание, время раство-
рения, время получения восстановленного препарата, вода,
потеря в массе при высушивании, однородность дозирования,
однородность массы и др.
6.11.4. Упаковка. Хранение
Лиофилизаты, как правило, упаковывают в герметично
укупоренные стеклянные флаконы или ампулы. Хранят в
упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного
срока годности лекарственного препарата, в сухом защищен-
ном от света месте при температуре от 2 до 8 °C, если нет
других указаний в ФС или НД.
6.12, Другие твердые лекарственные формы
Система — лекарственная форма, представляющая собой
систему доставки и специфического высвобождения действу-
ющего вещества, как правило, в течение продолжительного
периода времени. Использование термина «система» воз-
можно лишь в случаях, когда неприменимы другие термины.
Различают:
—система вагинальная терапевтическая — система, пред-
назначенная для введения и высвобождения действующего
вещества во влагалище;
363
Фармацевтическая технология
— система внутриматочная терапевтическая
система»
предназначенная для введения и высвобождения действую
щего вещества в полости матки.
Пленки — твердая лекарственная форма, представляющая
собой одно- или многослойные тонкие пластинки подходяще-
го для применения размера, содержащие одно или несколько
действующих веществ, вспомогательные, в том числе плен-
кообразующие вещества.
Пластины лекарственные — твердая лекарственная фор-
ма, представляющая собой пластину определенного размера,
состоящую из основы и равномерно распределенного в ней
действующего вещества или веществ, предназначенную для
накладывания на раневую поверхность и оказания местного
действия в течение продолжительного периода времени.
Плитки — твердая лекарственная форма, представляющая
собой пластичную массу с равномерно распределенным в ней
действующим веществом, имеющая форму плитки определен-
ного размера и предназначенная для приема внутрь целиком
или частями.
Резинка жевательная лекарственная — твердая дозиро-
ванная лекарственная форма резиноподобной консистенции,
предназначенная для жевания в течение определенного пе-
риода времени без последующего проглатывания с целью
оказания местного действия в полости рта и глотке или си-
стемного действия.
Салфетки лекарственные рассасывающиеся — твердая
лекарственная форма, представляющая собой биодеградиру-
емый материал в виде салфетки, предназначенный для накла-
дывания на раневую поверхность, содержащий действующее
вещество, с целью оказания местного действия в течение
продолжительного периода времени.
364
Глава 6. Твердые лекарственные формы_________________
Вопросы для самоподготовки
|. Дайте характеристику группе твердых лекарственных
форм, приведите номенклатуру.
2. Лекарственная форма порошки: определение, класси-
фикация, характеристика.
3. Способы измельчения и вспомогательные вещества,
входящие в состав порошков.
4. Сформулируйте основные правила изготовления по-
рошков.
5. Обоснуйте технологические приемы, используемые
при изготовлении лекарственных форм: простых, сложных,
с красящими действующими веществами, с тритурациями, с
трудноизмельчаемыми действующими веществами, с силь-
нодействующими и ядовитыми веществами.
6. Стандартизация лекарственной формы «порошки»,
показатели качества порошков, предназначенных для при-
готовления отдельных лекарственных форм.
7. Дозирование сыпучих материалов и упаковка порошков.
8. Лекарственная форма гранулы: определение, классифи-
кация, характеристика.
9. Технология изготовления гранул, способы гранулиро-
вания и используемое оборудование.
10. Стандартизация гранул, упаковка, маркировка, хра-
нение.
11. Лекарственная форма капсулы: определение, класси-
фикация, характеристика.
12. Назначение и характеристика вспомогательных ве-
ществ в технологии изготовления капсул.
13. Технология изготовления капсул и оборудование, ис-
пользуемое для получения и наполнения.
14. Контроль качества капсул, упаковка, маркировка,
хранение.
365
Фармацевтическая технология
15. Лекарственная форма драже: определение, классифи-
кация, характеристика.
16. Вещества в технологии драже, принципы выбора.
17. Технология изготовления драже, способы дражирова-
ния и используемое оборудование.
18. Стандартизация драже, упаковка, маркировка, хране-
ние.
19. Лекарственная форма таблетки: определение, класси-
фикация, характеристика.
20. Технология изготовления таблеток, способы таблет и-
рования и используемое оборудование.
21. Покрытия для таблеток, способы нанесения оболочек
и используемое оборудование.
22. Стандартизация таблеток, упаковка, маркировка, хра-
нение
23. Лекарственная форма леденцы: определение, характе-
ристика. технология и стандартизация.
24. Лекарственная форма пастилки: определение, харак-
теристика, технология и стандартизация.
25. Лекарственная форма сборы: определение, характери-
стика, технология и стандартизация.
26. Лекарственная форма пилюли: определение, характе-
ристика, назначение.
27. Перечислите вспомогательные вещества в пилюлях.
28. Опишите технологию производства и изготовления
пилюль.
29. Контроль качества пилюль, упаковка и храпение.
30. Лекарст венная форма плитки: определение, характери-
стика, номенклатура, вспомогательные вещества, технология
и стандартизация.
31. Лекарственная форма лиофилизат: характеристика,
вспомогательные вещества, технология и стандартизация.
366
ГЛАВА 7. ГАЗООБРАЗНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Газообразные лекарственные формы—ингаляционные ле-
карственные формы, аэрозоли, спреи, газы медицинские и др.
Газы медицинские — любой газ или смесь газов, предна-
значенные для введения в терапевтических, диагностических
или профилактических целях и классифицируемые как лекар-
ственные средства.
Газ медицинский криогенный—газ, который при давлении
101,3 кПа и температуре ниже минус 150 °C сжижается.
Газ медицинский сжатый — газ, который при темпера-
туре минус 50 °C, при наполнении под давлением, остается
полностью в газообразном состоянии.
Газ медицинский сжиженный—газ, который при темпера-
туре минус 50 °C, при наполнении под давлением, находится
в двухфазном состоянии (газ над жидкостью).
7.1. Лекарственные формы для ингаляций
7.1.1. Определение. Характеристика. Классификация
Лекарственные формы для ингаляций — жидкие или твер-
дые лекарственные формы, предназначенные для введения в
легкие действующего вещества (веществ) в виде паров или
дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с це-
лью получения местного или системного эффекта.
Доза — количество действующего вещества, которое
Должно быть принято за один раз, указанное в инструкции
по медицинскому применению. Для получения одной дозы
может потребоваться несколько высвобождений.
Высвобождение—приведение в действие устройства рас-
пыления/доставки лекарственного средства.
367
Доставляемая дом количество действующего веще-
ста, «порос фактически получает пациент (ие учитывается
количество действующего вещества, осевшее на составных
частях ингалятора).
Респирабепышя фракция количество действующего
вещества, предположительно проникающее в легкие во время
ингаляции (частицы диаметром приблизительно от 1 мкм до
5 мкм).
Лекарственные формы для ингаляций содержат одно или
более действующих веществ, которые растворяют или дис-
пергируют в соответствующем носителе.
Лекарственные формы для ингаляций могут быть дози-
рованными и недозированными.
Различают твердые (порошки) и жидкие лекарственные
формы для ингаляций. К жидким лекарственным формам от-
носят три категории препаратов:
Лекарственные формы, предназначенные для ингаляций
в парообразном состоянии (к этой категории также можно
условно отнести твердые лекарственные формы, предназна-
ченные для растворения или диспергирования в жидкой среде
перед применением). Данные препараты представляют собой
растворы, суспензии, эмульсии или твердые лекарственные
формы. Как правило, их добавляют в горячую воду и образу-
ющийся пар вдыхают.
Жидкие лекарственные формы для распыления с помощью
небулайзера представляют собой растворы, суспензии или
эмульсии. К этой категории также можно условно отнести
твердые лекарственные формы, предназначенные для раство-
рения или диспергирования в жидкой среде перед примене-
нием. Препараты для распыления выпускают в многодозовых
или однодозовых упаковках.
Небулайзер — ингалятор, обеспечивающий преобразо-
вание жидкого лекарственного средства для распыления в
дисперсию в газовой среде при помощи, как правило, электри-
368
tuMl -----------------------------------------------
I. ———
ской энергии. Различают компрессорные, ультразвуковые
нсбулаЙзеры либо иного типа. Небулайзеры должны обеспе-
•f ина'г ь образование дисперсных части» подходящего размера
для дос ганки действующего вещества в легкие. Препараты,
предназначенные для распыления с помощью яебулайзеров,
могут быть приготовлены из концентрированных лекарствен-
ных форм или порошков с помощью разбавителя.
Лекарственные формы для ингаляций, находящиеся под
давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылитель-
ной системой (аэрозоли и спреи). Аэрозоли и спреи представ-
ляют собой растворы, суспензии или эмульсии.
Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз
порошка. Порошки применяют при помощи порошковых
ингаляторов, приспособленных для использования с однодо-
зовыми капсулами, блистерами или иными подходящими фор-
мами, содержащими порошок для ингаляций, либо имеющих
резервуар для порошка. В последнем случае доза отмеряется
с помощью дозирующего устройства ингалятора.
7.1.2. Вспомогательные вещества
в технологии изготовления препаратов
для ингаляций
Препараты для ингаляций, в зависимости от типа лекар-
ственной формы и природы субстанции, могут содержать про-
пелленты (тетрафторэтан и др.), растворители (вода, этанол и
др.), антимикробные консерванты (метилпарагидроксибензоат
и Др.), поверхностно-активные вещества (полисорбат-20 и
Др.), стабилизирующие агенты (натрия эдетат и др.) и др.
Вспомогательные вещества в используемых концентра-
циях не должны отрицательно влиять на основное терапев-
тическое действие лекарственного препарата, не должны
быть токсичными и не должны оказывать неблагоприятного
ВОзДействия на функции слизистой оболочки дыхательных
путей и ее реснитчатого эпителия.
369
Фармацевтическая технология
При разработке лекарственных форм для ингаляций, со-
держащих антимикробные консерванты, необходимость их
применения и эффективность должны быть доказаны.
7.1.3. Особенности технологии
Состав лекарственных форм для ингаляций и процесс
их производства должны обеспечивать однородность до-
зирования и респирабельность (доставляемость в легкие)
действующего вещества.
Для ингаляций в аптеках изготавливают большей частью
растворы слабых щелочей (натрия гидрокарбоната, натрия
тетрабората), обычно в равных количествах, в смеси с натрием
хлорида, а также натуральные минеральные воды (табл. 7.1).
370
Глава 7. Газообразные лекарственные формы
371
________________________________________Фармацевтическая технология
Готовят ингаляции 5 10% растворов кальция хлорида
слабых растворов йода, танина, аммония хлорида и др.
Для анестезии слизистых оболочек методом ингаляций
применяют различные растворы: новокаина (0,5-10%), дика-
ина (0,25-5%), иногда с добавлением адреналина (1:1000) или
эфедрина (1:100) или раствора атропина сульфата (1:1000) или
морфина гидрохлорида (1 ЛОО) и др. Для ингаляции применя-
ют также растворы сульфаниламидных препаратов, гормонов,
антибиотиков и других действующих веществ.
В виде масляных ингаляций готовят масляные растворы
ментола, бальзамических веществ, эвкалиптового масла,
камфары (табл. 7.2).
Таблица 7.2
Масляный раствор для вдыхания
Rp.: Chiore Ion i Mentholi Camphorae Olei Eucalypti aa 1,0 Paraffini liquid! 96,0 M. D. S.: Хлорэтон для ингаляций В тарированный сухой отпуск- ной флакон на тарирных весах отвешивают ингредиенты в вы- писанной последовательности, укупоривают, перемешивают, оформляют к отпуску
В виде порошков применяют смеси сульфаниламидных
препаратов, некоторые препараты антибиотиков (пенициллин,
стрептомицин) и противотуберкулезные препараты (фтивазид
и др.) (табл. 7.3). При приготовлении порошков важное значе-
ние имеет тщательное их растирание для достижения высокой
дисперсности. Просеивают такие порошки сквозь сито № 0.
Таблиг{а 7.3
ингаляций
Rp.: Streptomycin/ 200 000 ED Phthivazidi 1,0 Glucosi 2,0 M. D. S.: Для вдыхания ЛП готовят в асептических условиях, отвешивают ЛВ по правилу смешива- ния порошков, тщательно измельчают, просеивают
372
ггна 7. Газообразные лекарственные формы_______________
7.1.4. Испытания лекарственных форм
для ингаляций
Жидкие лекарственные формы, предназначенные для ин-
галяций в парообразном состоянии, а также для распыления
с помощью небулайзера, представляющие собой суспензии
или эмульсии, должны соответствовать ОФС «Суспензии»
или ОФС «Эмульсии».
Препараты для ингаляций, находящиеся под давлением,
должны соответствовать ОФС «Аэрозоли и спреи».
Порошки для ингаляций должны соответствовать ОФС
«Порошки».
Испытание pH проводят для жидких лекарственных форм,
предназначенных для ингаляций в парообразном состоянии, а
также для распыления с помощью небулайзера. Если не ука-
зано иначе, значение pH данных препаратов или их растворов
(дисперсий) должно составлять не менее 3,0 и не более 8,5.
Наличие механических включений определяют для аэрозо-
лей и порошков для ингаляций. 50 доз препарата пропускают
через фильтр, который затем рассматривают под микроскопом,
снабженным подходящим окуляром. Определяют количество
частиц диаметром более 100 мкм, также учитывают фоновое
загрязнение реактивов. Если не указано иначе, допускается
наличие не более 50 частиц диаметрам 100 мкм и более в
50 дозах. Отсутствие данного показателя должно быть обо-
сновано.
Количество доз определяют для лекарственных форм для
ингаляций, снабженных дозирующим устройством, одно-
временно с испытанием «Однородность доставляемой дозы».
Количество доз должно быть не менее номинального значения.
Испытание респирабельной фракции проводят для аэро-
золей для ингаляций и порошков для ингаляций, а также
ЖиДких лекарственных форм для распыления, снабженных
индивидуальными небулайзерами, на соответствие нормами,
373
Фармацевтическая технология
указанным в ФС. Используют приборы и методики, описанные
в ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных
частиц».
Однородность доставляемой дозы (однородность дози-
рования) определяют для дозированных лекарственных форм
для ингаляций. Контроль данного показателя для препаратов
в упаковках с дозирующим устройством должен проводиться
не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но
и для доз. полученных из разных упаковок. Процедура от-
бора доз при оценке однородности дозирования из разных
упаковок приводится в ФС и должна включать в себя отбор
доз в начале, в середине и в конце использования ингаля-
тора. Для лекарственных форм, содержащих более одного
действующего вещества, проводят определение для каждого
действующего вещества. Препарат выдерживает испытание,
если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до
125% от среднего значения, а все результаты находятся в
пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают
из пределов 75-125%, испытание повторяют с двумя другими
ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за
пределы 75-125%, и все значения должны быть в пределах
от 65% до 135%.
7.2. Аэрозоли и спреи
7.2.1. Определение. Характеристика
Аэрозоли—лекарственная форма, представляющая собой
растворы, эмульсии или суспензии действующих веществ,
находящиеся под давлением пропеллента в герметичной
упаковке (аэрозольный баллон), снабженной клапанно-рас-
пылительной системой, которая обеспечивает высвобож-
дение лекарственного средства в виде дисперсии твердых
или жидких частиц в газе, размер которых соответствует
пути введения.
374
7 Газообразные лекарственные формы_________________
Спреи — это аэрозоли, не содержащие пропеллента,
высвобождение содержимого которых происходит за счет
давления воздуха, создаваемого с помощью механического
распылителя насосного типа или при сжатии полимерной
упаковки. По сравнению с аэрозолями спреи являются более
грубодисперсной системой.
Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жид-
кость) или трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество
или жидкость) системы. Двухфазные аэрозоли состоят из
раствора действующего вещества в сжиженном пропелленте с
добавлением растворителей, обеспечивающих растворимость
действующих веществ.
Трехфазные аэрозоли состоят из суспензии или эмульсии
действующих веществ и пропеллента. К трехфазным аэрозо-
лям относятся пенные аэрозоли, которые представляют собой
эмульсии, содержащие действующие вещества, поверхност-
но-активные вещества, водные или неводные растворители и
пропелленты. Если пропеллент входит в состав дисперсной
фазы (эмульсия типа «масло в воде»), при выпуске содержи-
мого образуется стабильная пена.
Спреи представляют собой однофазные (жидкость) или
двухфазные (жидкость и твердое вещество или жидкость)
системы.
Достоинства аэрозолей:
— быстрота терапевтического эффекта, приближенная
иногда к внутривенному введению;
— удобство применения, компактность, портативность,
транспортабельность;
— повышение стабильности действующих веществ за
счет герметичности баллона и предохранение от воздей-
ствия внешних физических факторов (свет, воздух, влаж-
ность и др.);
— сохранение стерильности в течение всего срока год-
ности препарата;
375
Ф«РМЯЦМТИЧ«СН1Я тяхнология
— возможность точной дозировки действующих веществ
при использовании дозирующих клапанов;
— положительное психологическое воздействие и щадя-
щее действие на организм.
Недостатки аэрозолей:
— возможность взрыва баллона при ударе, перегреве;
— сложность технологического процесса;
— токсическое действие ряда пропеллентов на живые
организмы;
— негативное действие на окружающую среду (озонораз-
рушающее свойство фреонов);
— возможность раздражающего действия аэрозолей на
кожу и слизистые оболочки (часто за счет органических рас-
творителей);
— ограничение применения в детской практике.
7.2.2. Вспомогательные вещества
в составе аэрозолей и спреев
Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спре-
ев (растворители, пропелленты, поверхностно-активные
вещества, пленкообразователи, корригенты, антимикробные
консерванты, антиоксиданты и др.) должны быть разрешены
к медицинскому применению, обеспечивать оптимальные
технологические характеристики лекарственной формы, быть
совместимы с другими компонентами лекарственной формы
и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе
аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять
на функцию слизистой оболочки респираторного тракта.
Растворители: вода, спирт этиловый, жирные масла
растительного и животного происхождения, минеральные
масла, глицерин, этилацетат, хлористый этил, пропиленгли-
коль, димексид (диметилсульфоксид), полиэтиленоксиды с
различными молекулярными массами, полисилоксановые
соединения, этилцеллюлозы и др.
376
ГлН17. гмообрмны» л«к»рстмнны» формы___
Поверхностно-активные вещества: полисорбаты (тайны),
спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмуль-
гатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные
первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот
олеиновая кислота и др.
Пленкообразователи: производные целлюлозы, акриловой
кислоты и др.
Корригенты: сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные
масла, тимол, ментол и др.
Антимикробные консерванты: метилпарагидроксибензоат,
натрия пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензо-
ат, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, этоний,
катамин АБ и др.
Антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол,
витамин Е, аскорбиновая кислота и др.
Пропелленты (используются в аэрозолях): сжиженные
газы, например низкомолекулярные углеводороды парафи-
нового ряда, такие как пропан и бутан, сжатые газы, такие
как азот, азота закись, углерода диоксид и галогенированные
углеводороды (фреоны или хладоны). Для создания оптималь-
ных физико-химических характеристик аэрозоля могут быть
использованы смеси пропеллентов.
Пропеллент — газообразующий компонент аэрозоля, на
потенциальной энергии которого основан принцип вытесне-
ния содержимого баллона и его диспергирования. Он должен
отвечать следующим требованиям: быть негорючим и невзры-
воопасным; быть биологически безвредным; не оказывать раз-
дражающего действия на кожу и слизистые оболочки; обладать
химической совместимостью с действующими веществами,
быть химически стойким и не подвергаться гидролизу, быть
химически индифферентным к упаковке — аэрозольному
баллону; не иметь запаха, вкуса и цвета; легко превращаться
в жидкость при небольшом избыточном давлении (если его
предполагается использовать в сжиженном виде).
377
Фармацевтическая технология
По величине давления насыщенных паров пропелленты
подразделяют на: основные и вспомогательные. Индивиду-
альные вещества, которые при 20 °C образуют избыточное
внутреннее давление в упаковке (не ниже 2 атм), называют
основными пропеллентами. Для снижения давления ос-
новные пропелленты комбинируют со вспомогательными,
которые имеют низкое давление насыщенных паров (около
1 атм). Вспомогательные пропелленты не могут служить
выталкивающими агентами и добавляются к основным
для получения смеси с требуемым давлением насыщенных
паров.
Пропелленты классифицируют по химической природе и
агрегатному состоянию при температуре 20 °C и атмосферном
давлении: сжиженные газы, сжатые газы, легколетучие
органические растворители.
Сжиженные газы
Фреоны (хладоны) — фторхлорпроизводные метана, этана,
пропана, которые при небольшом избыточном давлении и
невысокой температуре окружающей среды из газообразного
состояния переходят в жидкое. Применение хладонов удобно
тем, что внутреннее давление в баллоне остается постоянным
до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля сжиженного
газа. По мере расходования препарата из аэрозольной упа-
ковки они переходят в газообразную фазу и поддерживают
стабильное внутреннее давление, а также участвуют в дис-
пергировании препаратов.
Насыщенные углеводороды парафинового ряда (пропан,
бутан, изобутан) значительно дешевле хладонов, неполярны,
растворяются в спиртах, хлороформе, не гидролизуются в
воде, легче ее, малотоксичны, но горючи и огнеопасны.
Углеводороды парафинового ряда стабильны В водных
средах и легче воды, поэтому употребляются главным образом
в водных растворах. В связи с горючестью их не используют
378
Глава 7 газообразные лекарственные формы
в составах, где присутствуют органические растворители
или другие огнеопасные вещества. Из насыщенных парафи-
новых углеводородов в производстве аэрозольных упаковок
применяются пропан, бутан, изобутан, пентан, изопентан,
гептан и др. Наиболее употребительны их смеси с фреонами,
которые при определенных соотношениях компонентов не
дают вспышки.
Хлорзамешенные углеводороды (винилхлорид, метилхло-
рид, этилхлорид, метиленхлорид и метил-хлороформ) приме-
няют для получения аэрозольных составов как растворителя,
так и сорастворителя, так как они имеют низкое давление
паров. Они употребляются не в отдельности, а только в сме-
си с фреонами для снижения давления насыщенных паров
основных пропеллентов. Применение хлорпроизводных
пропеллентов выгодно экономически, но они разрушают
пластмассовые и резиновые упаковки, склонны к гидролизу,
причем с повышением температуры скорость гидролиза бы-
стро растет. Перечисленные выше отрицательные качества
явились причиной того, что хлорзамещенные углеводороды
не нашли широкого применения в производстве фармацев-
тических аэрозолей.
Сжатые газы (трудносжижаемые)
Они нетоксичны, химически инертны, негорючи и не ока-
зывают агрессивного воздействия на металлы и полимерные
материалы. Давление, оказываемое ими на содержимое в
баллоне, почти не меняется под действием температуры, но
постепенно уменьшается по мере расходования, что приводит
к неполному использованию содержимого баллона. Кроме
того, вследствие падения давления изменяется характери-
стика струи (ее интенсивность, влажность, степень дисперс-
ности). Газ закачивается в баллон под давлением 5—6 атм и
заполняет его на 2/3, что приводит к увеличению объема и
массы баллона.
379
Чзс»п наиболее часто используют в качестве пропеллента,
лри этом требуется специальное распылительное устройство
с помощью которого осуществляется механическое дробление
струи распыляемой жидкости. так как азот не взаимодействует
с растворителями и водой.
Азота закись представляет собой газ. растворимый в
воде, имеющий склонность к реакциям окисления и восста-
новления. Закись азота не взрывается, не взаимодействует с
резиновыми и пластмассовыми деталями упаковок.
Углерооа диоксид хорошо растворяется в воде, не токсич-
ный и не раздражающий дыхательные пути газ, используется
как пропеллент для косметических, фармацевтических про-
дуктов.
Легколетучие органические растворители (диметило-
вый, метилэтиловый и диэтиловый эфиры) имеют отрица-
тельные свойства: огнеопасность, взрывоопасность, нарко-
тическое и раздражающее действия на дыхательные пути.
7.2.3. Особенности
технологии
Производство аэрозолей включает основные технологи-
ческие стадии: приготовление концентратов (препаратов из
действующих и вспомогательных веществ без пропеллента);
получение смеси пропеллентов, заполнение баллонов, упа-
ковка и маркировка, контроль качества.
К производству аэрозолей предъявляются повышенные
требования, поскольку такие производства отличаются по-
вышенной пожаро- и взрывоопасностью, требуют органи-
зации складских помещений. Аэрозольные лекарственные
формы производятся на предприятиях в отдельных цехах, где
осуществляются три основных комплекса технологических
операций: приготовление действующих веществ, приготовле-
ние смеси пропеллентов (эвакуирующих газов) и заполнение
аэрозольных баллонов.
380
Приготовление концентратов производится в закрытых
реакторах. Готовый препарат из реактора перекачивают или
передавливают в сборники, откуда он самотеком или под дав-
лением подается на линию заполнения к аппарату дозировки
препарата.
Смеси пропеллентов приготавливаются в специальных
помещениях. Технологические операции, связанные с при-
готовлением пропеллентов, различаются по способу транс-
портирования пропеллента к линии заполнения. Транспор-
тирование осуществляется либо с помощью насоса, либо
под давлением, создаваемым инертным газом — азотом или
парами самих пропеллентов.
Линия заполнения может представлять собой либо серию
отдельных полуавтоматов, либо автоматическое оборудова-
ние, компактно объединенное в одну линию согласно после-
довательности технологических операций.
Пустые баллоны подают к автомату-питателю, из которого
баллоны, ориентированные горловиной вверх, поступают на
приемный стол транспортера. С приемного стола баллоны
поступают на центральный транспортер и перемещаются к
автомату для продувки.
После дозирования и розлива концентратов в баллоны
вручную вставляют клапан с трубкой. Закрепление клапана
производится на автомате роторного типа. Пропеллент под
давлением подается к автомату для заполнения, правильность
которого проверяют на автоматических весах.
Проверенные упаковки поступают на полуавтомат для
проверки работы клапанного устройства, а затем на полу-
автоматическую установку для проверки баллона и клапана
на герметичность.
Из сушильной камеры упаковки по транспортеру и специ-
альному переходу поступают на наклонный лоток загрузки,
который ориентирует упаковку в горизонтальное положение
и прокатывает через этикетировочный автомат. Затем упаков
381
__________________________________________Фармацевтическая технопппи I
ки снова ориентируются в вертикальное положение лотком 1
и подаются на автомат, где на корпус клапана надевается 1
предохранительный колпачок.
При дальнейшем перемещении упаковка проходит через 1
счетчик готовых изделий и поступает на упаковочный стол
Хранят аэрозольные упаковки при температуре не выше 40 °C.
7.2.4. Испытания
В зависимости от лекарственной формы контроль качества
аэрозолей и спреев включает в себя: оценку давления в упаков-
ке, герметичности упаковки, проверку клапана, определение
процента выхода содержимого упаковки, средней массы
дозы, количества доз в упаковке, однородности дозирования,
однородности массы.
Для неингаляционных аэрозолей и спреев, содержащих
суспензию действующих веществ, определяют размер частиц, .
для ингаляционных аэрозолей —респирабельную фракцию.
Для аэрозолей и спреев, представляющих собой эмульсии 1
и суспензии, допускается расслаивание в процессе хранения, j
однако они должны легко реэмульгироваться и ресуспеьди-
роваться при встряхивании для обеспечения равномерного Ч
распределения действующего вещества в лекарственном сред- J
стве. Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны со- 1
ответствовать ОФС «Лекарственные формы для ингаляций»^
7.3. Пена
7.3.1. Определение.
Характеристика
Пена — лекарственная форма, представляющая собой ;
раствор, эмульсию или суспензию действующих и вспомо* 1
гательных веществ (в том числе поверхностно-активных)» j
которые находятся под давлением пропеллента в герметично^
упаковке, снабженной клапанно-распылительной системой»^
382
Глава 7. Газообразные лекарственные формы_
обеспечивающей высвобождение содержимого в виде дис-
персии газа в жидких, реже твердых фазах.
Пены относят к трехфазным аэрозолям, так называемым
пенным аэрозолям, представляющим собой систему из раство-
ров, эмульсий или суспензий действующих веществ с добав-
лением поверхностно-активных вспомогательных веществ,
находящихся под давлением газа-пропеллента.
В зависимости от природы дисперсионной среды разли-
чают водные и неводные пены (водно-спиртовые, масляные
и т. д.).
По составу пены подразделяют на быстроразрушаюшиеся
и стабилизированные пены.
По способу применения выделяют пены для наружного и
местного применения (пена вагинальная, ректальная и др.).
Пена для наружного применения — пена, предназначен-
ная для наружного применения. Пены для наружного приме-
нения после оседания могут образовывать защитную пленку.
Пена вагинальная—пена, предназначенная для введения
во влагалище.
Пена внутриматочная — пена, предназначенная для
введения в полость матки.
Пена ректальная — пена, предназначенная для введения
в прямую кишку с целью оказания местного действия.
Пены могут быть дозированными и недозированными.
7.3.2. Вспомогательные вещества в составе пен
Для получения пены в состав лекарственного препарата
наряду с действующими и вспомогательными веществами
обязательно вводится раствор поверхностно-активного ве-
щества/веществ и газ-пропеллент.
Пены могут быть получены с использованием водных и не-
водных растворителей. В качестве водных растворителей ис-
пользуют воду очищенную или воду для инъекций; неводных
растворителей — спирты, минеральные и жирные масла и др.
383
Фармацевтическая технология
---------------------------------------------------Т~
Пены, содержащие в своем составе спирт этиловый, (Об-
ладают противомикробным действием и обладают охлажда-
ющим эффектом при нанесении на кожные покровы.
Вспомогательные вещества в составе пен должны обеспе-
чивать оптимальные технологические характеристики лекар-
ственной формы, быть совместимы с другими компонентами
лекарственной формы и материалом упаковки.
В качестве вспомогательных веществ используют поверх-
ностно-активные вещества, пропелленты, стабилизаторы, кон-
серванты и др., разрешенные для медицинского применения.
Поверхностно-активные вещества (например, полисорба-
ты) используют для обеспечения распределения газа в дис-
персионной среде и стабилизации пены.
Для обеспечения образования стабильной пены, пропел-
лент (например, пропан, бутан, изобутан, их смеси и др.), как
правило, вводят в состав дисперсной фазы (эмульсия типа
«масло в воде»).
7.3.3. Особенности технологии
При производстве, упаковке и хранении пен должны быть
предприняты меры, обеспечивающие необходимую микро-
биологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС
«Микробиологическая чистота».
Стерильные пены производят с использованием мате-
риалов и методов, обеспечивающих их стерильность и ис-
ключающих возможность микробной контаминации и рост
микроорганизмов.
7.3.4. Испытания
Конт роль качества пен включает в себя оценку аэрозоль-
ной упаковки: проверку герметичности упаковки, проверку
клапана, определение давления в упаковке.
Для недозированных пен определяют «Выход содержимого
упаковки» в соответствии с требованиями ОФС «Аэрозоли
и спреи».
384
£лзва 7, Газообразные лекарственные формы
Дозированные пены контролируют по показателям «Одно-
родность массы дозы» или «Однородность дозирования»,
«Количество доз в упаковке» в соответствии с требованиями
ОФС «Аэрозоли и спреи».
При описании приводят описание консистенции и цвета
пены. В описании консистенции пен могут быть применимы
следующие термины: кремообразная, мелкоячеистая, пузы-
рящаяся и др.
Измерение pH порченного водного раствора после оседа-
ния пены или растворения лекарственного препарата в воде
проводят потенциометрически.
Проводят оценку относительной плотности пены, вре-
мени ценообразования. Для пен суспензионного и комбини-
рованного типа определяют размер частиц дисперсной фазы.
Пены, предназначенные для применения на сильно пора-
женных участках кожных покровов или на больших открытых
ранах, должны выдерживать испытание на стерильность в
соответствии с требованиями ОФС.
В соответствии с требованиями «Упаковка, маркировка
и транспортирование лекарственных средств», как правило,
пены упаковывают в баллоны аэрозольные из различных ма-
териалов (алюминия, стекла и др.), оборудованные клапанным
устройством с распылителем.
7.4. Упаковка. Маркировка. Хранение
Первичная упаковка для газообразных лекарственных
форм (аэрозоли, спреи, лекарственные формы для ингаляций)
может представлять аэрозольный баллон металлический или
стеклянный с защитным полимерным покрытием, для спре-
ев это также может быть флакон из полимерных материа-
лов. Стеклянные емкости аэрозолей защищены пластмассо-
вым покрытием. Аэрозольные баллоны должны выдерживать
внутреннее давление не менее 1 МПа при 20 °C.
385
Фирмицгитическая технология
Укупорочным среда ном и одновременно среда ком достав-
ки и дозирования лекаре тонного препарат из аэрозольного
баллона служит нажимной (распылительный) клапан, который
может быть как непрерывною действия, так и дозирующий,
В систему упаковки также входит предохранительный колпачок,
в некоторых случаях — распылительная насадка (распылитель).
Системы распыления и дозирования аэрозолей и спреев
могут быть различных типов и видов, например, флакон
может быть укупорен обжимным микроспсером с дозатором
и распылительной насадкой с направляющей трубкой и др.
устройствами.
Упаковка лекарственных форм для ингаляций включает
дозирующее устройство и может быть многодозовой или
однодозовой.
Упаковка для дозированных порошков для ингаляций пред-
ставляет собой индивидуальные ингаляторы: капсульные
(спинхалер, ротахалер, дискхалер), резервуарные (турбухалер,
циклохалср, изихалер), мультидозированные (мультидиск),—
обеспечивающие дозирование и введение (доставку) действу-
ющего вещества в дыхательные пути.
Многодозовые упаковки лекарственных форм для инга-
ляций снабжены дозирующим устройством, за исключением
лекарственных форм, предназначенных для распыления с
помощью небулайзеров.
На упаковке лекарственных форм для ингаляций указыва-
ют названия всех вспомогательных компонентов, входящих
в состав лекарственной формы, условия хранения и пред-
упредительные надписи, предусмотренные в ФС. Для до-
зированных лекарственных форм указывают количество доз
в упаковке. В случаях, если для получения рекомендуемой
дозы требуется более одного высвобождения, указывают не-
обходимое число высвобождений.
Распылительное устройство регулирует высвобождение
содержимого упаковки во время использования: скорость и
386
Глава 7. Гаюобрааныа лекарственны» формы
полноту высвобождения, размер частиц дисперсии, однород-
ность дозирования. Клапанно-распылительное устройство
аэрозолей обеспечивает герметичность упаковки в нерабочем
состоянии.
Первичная упаковка газообразных лекарственных форм
после ее наполнения должна обеспечить отсутствие утечек
лекарственного препарата. Вторичной (потребительской)
упаковкой газообразных лекарственных форм являются пачки
из картона. Должны отсутствовать внешние повреждения,
наружная коррозия, протечки.
Хранят газообразные лекарственные формы в соответствии
с зребованиями ОФС «Хранение лекарственных средств» в
упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного
срока годности, в защищенном от света месте при темпера-
туре от 8 до 15 °C, если нет других указаний. В маркировке
аэрозолей должны быть предусмотрены предупредительные
надписи: «Хранить вдали от отопительной системы и прямых
солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от паде-
ний и ударов» и другие при необходимости.
Хранят лекарственные формы для ингаляций в соответ-
ствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы» в упа-
ковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного
срока годности, в защищенном от света месте при температуре
от 8 до 15 °C, если нет других указаний в ФС.
Пены хранят в соответствии с требованиями ОФС «Хра-
нение лекарственных средств» в упаковке, обеспечивающей
стабильность в течение указанного срока годности лекар-
ственного препарата, в защищенном от света месте, вдали
от отопительной системы и прямых солнечных лучей, при
температуре не выше 25 °C, если нет других указаний. В мар-
кировке пен должны быть предусмотрены предупредительные
надписи: «Хранить вдали от отопительной системы и прямых
солнечных лучей», «Не вскрывать», «Предохранять от паде-
ний и ударов» и другие при необходимости.
387
Фармацевтическая технология
Вопросы для самоподготовки
1. Дайте характеристику газообразным лекарственным
формам; их назначение, пути подачи действующих веществ.
2. Перечислите лекарственные формы для ингаляций, при-
ведите классификацию и характеристику отдельных групп.
3. Вспомогательные вещества в технологии препаратов
для ингаляций, особенности технологии.
4. Стандартизация ингаляционных лекарственных форм.
5. Лекарственные формы аэрозоли и спреи: определение,
характеристика.
6. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спреев,
особенности технологии.
7. Стандартизация аэрозолей и спреев.
8. Лекарственная форма: пена, определение, характери-
стика.
9. Вспомогательные вещества в составе пен, особенности
технологии.
10. Стандартизация пен, упаковка, маркировка.
388
ГЛАВА 8.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
ДЛЯ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
8.1. Классификация
Лекарственные формы, используемые для получения
гомеопатических лекарственных препаратов, в большинстве
своем по номенклатуре соответствуют лекарственным фор-
мам, используемым в обшей практике: растворы, таблетки,
мази, суппозитории, пластыри, мази, капли, настойки и др.
Ряд гомеопатических лекарственных форм имеют осо-
бенности и по своей технологии получения являются спец-
ифичными и применяемыми только в гомеопатии. К таким
лекарственным формам относят: гранулы гомеопатические,
оподельдоки гомеопатические, разведения гомеопатические
и смеси гомеопатические, настои и отвары гомеопатические,
эссенции и др.
Такие лекарственные формы как настойки гомеопатиче-
ские матричные, тритурации и разведения гомеопатические
используются в качестве промежуточных лекарственных
форм при получении гомеопатических лекарственных пре-
паратов.
К настойкам гомеопатическим матричным, наряду со
спиртовыми настойками, относятся настойки гомеопатиче-
ские матричные на глицерине и настойки гомеопатические
матричные ферментированные.
389
Фармацевтическая технология
8.2. Основные термины и определения
Гомеопатическая фармацевтическая субстанция — ле-
карственное средство в виде действующих веществ биологи-
ческого, биотехнологического, растительного, минерального,
химического, синтетического происхождения, а также водные,
водно-спиртовые и масляные извлечения из сырья расти-
тельного, минерального, животного происхождения, предна-
значенные для производства и/или изготовления гомеопати-
ческих лекарственных средств. В качестве гомеопатических
фармацевтических субстанций могут также использоваться
гомеопатические матричные настойки, тритурации, раство-
ры и жидкие разведения гомеопатические, эссенции, масла,
настои, отвары.
Активный компонент — соответствующая гомеопатиче-
ская потенция (разведение или тритурация) гомеопатической
фармацевтической субстанции.
Гомеопатическое лекарственное средство — гомеопати-
ческая фармацевтическая субстанция или гомеопатический
лекарственный препарат, произведенный и/или изготовлен-
ный из одной или нескольких гомеопатических фармацевтиче-
ских субстанций в соответствии с требованиями фармакопеи.
Гомеопатический лекарственный препарат — гомео-
патическое лекарственное средство, произведенное и/или
изготовленное в одной из принятых в гомеопатии лекар-
ственных форм. Входит в группу лекарственных препаратов
традиционной медицины.
8.3. Сырье для гомеопатических лекарственных
препаратов
Лекарственное растительное сырье для гомеопатических
препаратов — свежие или высушенные растения либо их
390
Глава 8. Лекарственные формы для гомеопатических лекарственных препаратов
части, используемые для производства/изготовления гоме-
опатических лекарственных средств, — должно отвечать
требованиям ОФС «Лекарственное растительное сырье для
гомеопатических препаратов».
Лекарственное растительное сырье для гомеопатических
препаратов включает, наряду с цельными или измельченными
растениями, надземные, подземные органы растений или их
отдельные части. Кроме того, к лекарственному раститель-
ному сырью, используемому в гомеопатической практике,
относятся водоросли, грибы, спорынья или лишайники,
часто в необработанном состоянии, а также определенные
выделения (экссудаты) растений, которые не подвергались
предварительной специальной обработке. Лекарственное рас-
тительное сырье используется в гомеопатии в свежем, реже
высушенном состоянии.
Требования, предъявляемые к качеству высушенного
лекарственного растительного сырья, изложены в ОФС «Ле-
карственное растительное сырье».
Лекарственное растительное сырье для гомеопатических
препаратов получают от культивируемых или дикорастущих
растений, заготавливая его с соблюдением фазы вегетации,
сроков и правил его заготовки.
Соответствующие условия культивирования, заготовки,
переработки и хранения являются основой для гарантии каче-
ства лекарственного растительного сырья, используемого для
производства/изготовления гомеопатических лекарственных
препаратов.
Заготовку лекарственного растительного сырья, предна-
значенного для получения гомеопатических лекарственных
препаратов, осуществляют в специально отведенных, экологи-
чески чистых местах, в сухую, ясную погоду, таким образом,
чтобы оно по возможности было минимально подвержено
загрязнению. При этом лекарственное растительное сырье
не должно иметь внешних признаков перенесенных болез-
391
Фармацевтическая технология
ней, увядших или отмерших частей растений, значительных
повреждений, плесени, насекомых и других загрязнений жи-
вотного происхождения, присутствие которых недопустимо.
Очистка лекарственного растительного сырья, в случае необ-
ходимости, должна проводиться с использованием возможно
меньшего количества воды. Для дальнейшей переработки
остаток воды, по возможности, максимально удаляется.
Химическая деконтаминация лекарственного растительно-
го сырья, используемого в гомеопатической практике, напри-
мер, с применением этиленоксида, не допускается.
Свежее лекарственное растительное сырье подлежит
немедленной переработке. Если немедленная переработка
невозможна, лекарственное растительное сырье, предна-
значенное для транспортирования и хранения, охлаждают,
подвергают глубокой заморозке или хранят в спирте 96% или
спирте соответствующей концентрации, при условии, что
весь материал, включая средства консервации, используется
во время переработки. Сырье, подвергнутое глубокой замо-
розке, должно быть помещено в замороженном состоянии в
спирт предписанной концентрации. При дальнейшей перера-
ботке сырья, помещенного в спирт, количество этого спирта
учитывается при расчете количества спирта, необходимого
для получения настойки гомеопатической матричной в соот-
ветствии с требованиями ОФС «Настойки гомеопатические
матричные».
Содержание биологически активных веществ (количе-
ственное определение), обусловливающих фармакологиче-
ское действие лекарственного растительного сырья, исполь-
зуемого в гомеопатической практике, определяют методом,
указанным в ФС или НД.
Подлинность лекарственного растительного сырья для
гомеопатических препаратов устанавливается по органо-
лептическим (цвет; запах, вкус для неядовитых растений),
макроскопическим и микроскопическим признакам, а также
392
Глава 8. Лекарственные формы для гомеопатических лекарственных препаратов
испытанием на присутствие основных групп биологически
активных веществ.
Если свежее лекарственное растительное сырье исполь-
зуется для получения гомеопатических лекарственных пре-
паратов, содержание примесей (сырье, изменившее окраску;
другие части растения; недозрелые плоды и др.) должно
быть настолько низким, насколько возможно в случае не-
обходимости.
Проводят также определение влажности, золы общей,
золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте, опреде-
ление содержания сока в свежем лекарственном растительном
сырье, органической и минеральной примеси, остаточных
пестицидов, тяжелых металлов, радионуклидов, микробио-
логической чистоты.
Сырье животного происхождения для гомеопатических
лекарственных препаратов, включающее препаратыиз целых
животных, их частей, а также из желез и выделений желез живот-
ных, должно отвечать требованиям ОФС «Сырье животного про-
исхождения для гомеопатических лекарственных препаратов».
Сырье животного происхождения может быть представле-
но целыми животными (чаще всего насекомыми), отдельными
частями животных, включая железы и выделения из них, а так-
же биологическими жидкостями и выделениями животных.
Сырье животного происхождения в зависимости от вида
животных подразделяют на следующие группы:
1) из ядовитых животных; из неядовитых животных; из
животных, употребляемых в пищу;
2) а) из позвоночных (Vertebrata): млекопитающих
(Mammalia); змей (Ophidia); рыб (Pisces); земноводных
(Batrachia)-,
б) из моллюсков (Mollusca)',
в) из насекомых (Articulata): пауков (Arachnida); кантарис,
или так называемой шпанской мушки (Cantharis); перепон-
чатокрылых (Hymenoptera)',
393
Фармацевтическая технология
3) из выделений живых животных в определенный период
их развития (секреты некоторых органов; вытяжки из органов
здоровых молодых животных; вытяжки из патологически из-
мененных тканей животных).
Сырье животного происхождения, используемое для по-
лучения гомеопатических лекарственных препаратов, может
быть свежим и высушенным.
Сырье животного происхождения должно быть полу-
чено от здоровых животных, содержащихся в надлежащих
гигиенических условиях. Заготовка сырья, в зависимости
от особенностей каждого вида, проводится в соответствии
со строгой процедурой, с указанием времени, места забора,
при необходимости — условий умерщвления животного или
получения от него продуктов жизнедеятельности, выделений,
секретов и т. д.
К сырью животного происхождения предъявляются тре-
бования, сводящие к минимуму риск инфицирования гомео-
патических лекарственных средств. При этом:
— методы производства должны включать стадии, которые
удаляют либо инактивируют факторы инфицирования;
— в некоторых случаях животные или их ткани, исполь-
зуемые для получения сырья, должны выдерживать требова-
ния, предъявляемые к здоровью животных, используемых в
практической деятельности человека.
Переработка органов и тканей теплокровных животных
производится непосредственно после убоя или умерщвления.
В некоторых случаях допускается сбор свежего материала с
последующим его замораживанием.
При необходимости производство должно включать ста-
дию фиксации инфекционных материалов перед экстракцией,
которую следует максимально точно описать в соответствии
с технологическим регламентом, включая полную информа-
цию об исходном сырье, способах его хранения и правилах
безопасности при работе с ним.
394
Глава 8. Лекарственные формы для гомеопатических лекарственных препаратов
Экстракты из органов, тканей и клеток получают путем
разведения одного или нескольких компонентов в смеси
твердых, жидких или растворенных веществ. Селективные
растворители отделяются путем кристаллизации, дистилля-
ции или другими методами.
Документация на сырье животного происхождения для го-
меопатических лекарственных препаратов должна содержать
подробную информацию об источнике сырья, способе его
получения, включая род и подвид животного; идентификацию
источника животного материала (домашнее или дикое живот-
ное), используемый орган или его часть; время забора или
умерщвления животного; возможное наличие потенциально
токсических веществ; данные об отсутствии риска передачи губ-
чатой энцефалопатии (BSE); указание метода получения сырья.
Сырье животного происхождения, предназначенное для
получения гомеопатических лекарственных средств должно
соответствовать требованиям ФС или НД по показателям
качества: «Описание», «Подлинность», «Чистота» (опреде-
ление токсических и других примесей), «Влажность», «Ко-
личественное определение».
Высушенное сырье хранится по общим правилам в со-
ответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных
средств». Свежее сырье хранят до переработки от 2 до 24 ч
при соблюдении соответствующего температурного режима
и консервации.
8.4. Общие требования к технологии
изготовления гомеопатических
лекарственных форм
Разведения и тритурации получают из активного компо-
нента при помощи процесса потенцирования в соответствии
с гомеопатической производственной практикой, которая
заключается в проведении определенного числа парных (со-
395
Фармацевтическая технология
четанных) манипуляций «разбавление встрях! 11 — (рас-
тирание)». Различают способы потенцирования по Ганеману,
Корсакову и £Л/-метод (ОФС «Растворы и жидкие разведения
гомеопатические»). Обычно используют следующие степени
потен цирования:
— 1 часть активного компонента плюс 9 частей раство-
рителя; обозначают как «£>» (десятичное разведение);
— 1 часть активного компонента плюс 99 частей раство-
рителя; обозначают как «С» (сотенное разведение). Число
степеней потенций определяет меру разведения, например,
«£>3» обозначает третью десятичную потенцию, а «СЗ» —
третью сотенную потенцию.
«£ЛА» (или «Q-») потенцию готовят в соответствии со
специфическими процедурами (пятидесятитысяч ное разве-
дение 1/50 000 с самой высокой степенью потенцирования
ZM30).
Различают следующие степени разведения (потенции):
— D со степенью разведения 1:10 на шаг потенцирования
(десятичное разведение);
— С со степенью разведения 1:100 на шаг потенцирования
(сотенное разведение);
— М со степенью разведения 1:1 000 на шаг потенцирова-
ния (тысячное разведение);
—£М со степенью разведения 1:50000 на шаг потенциро-
вания (пятидесятитысячное разведение);
Обычно используют следующие разведения:
— D2, D3, D6 (СЗ), D12 (С6);
— С12, С13, СЗО, С50, С100, С200, С500, С1000, С10000;
— М1,М5,М10,СМ1;
— Ш1, ZM2, £М5 и до £М30.
Разведения разделяют на:
—низкие (от настойки до шестого сотенного разведения);
— средние (от шестого до двенадцатого сотенного раз-
ведения);
396
Глава 8. Лекарственные формы для гомеопатических лекарственных препаратов
— высокие (выше двенадцатого сотенного разведения);
— сверхвысокие (от сотенного до тысячного разведения
и выше)
Особенности потенцирования растворов и получения
жидких разведений гомеопатических приведены в ОФС «Рас-
творы и жидкие разведения гомеопатические».
Аналогичным образом потенцируют твердые фармацев-
тические субстанции с подходящим вспомогательным ве-
ществом — путем получения соответствующей тритурации.
Тритурации изготавливают в соответствии с требованиями
ОФС «Тритурации гомеопатические».
Технология получения гомеопатических лекарственных
форм в ГФ XIII изд. приведена в соответствующих ОФС:
«Гранулы гомеопатические», «Мази гомеопатические», «Рас-
творы и жидкие разведения гомеопатические», «Тритурации
гомеопатические», «Смеси гомеопатические», «Настойки
гомеопатические матричные», «Капли гомеопатические»,
«Капли глазные гомеопатические», «Пластыри гомеопа-
тические», «Растворы для инъекций гомеопатические»,
«Сиропы гомеопатические», «Суппозитории гомеопати-
ческие», «Таблетки гомеопатические», «Настои и отвары
гомеопатические».
Как правило, при получении гомеопатических лекар-
ственных препаратов в различных лекарственных формах в
их состав не включают стабилизаторы и антиоксиданты.
Гомеопатические лекарственные препараты, содержащие
в составе ядовитые и сильнодействующие компоненты, от-
пускают только начиная с разведения D4 и выше.
В случае нетоксичных субстанций растительного проис-
хождения допускается использование настоек гомеопатиче-
ских матричных.
397
Фармацевтическая технология
8.5. Оценка качества
Оценку качества гомеопатических лекарственных препа-
ратов в лекарственных формах, соответствующих лекарствен-
ным формам, используемым в общей практике, как правило,
проводят по показателям качества этой лекарственной формы.
Для оценки качества гомеопатических лекарственных форм
и проведения испытаний используют методы и методики,
приведенные в соответствующих ОФС на гомеопатические
лекарственные формы и методы их анализа.
К показателям, которые являются обязательными для
оценки качества гомеопатического лекарственного пре-
парата в любой лекарственной форме, относятся «Описа-
ние», «Микробиологическая чистота» (для нестерильных
лекарственных форм) и «Стерильность» (для стерильных
лекарственных форм), а также показатели «Масса (объем)
содержимого упаковки», «Извлекаемый объем» (для жидких
лекарственных форм для приема внутрь в соответствии с
требованиями ОФС «Извлекаемый объем» и лекарственных
форм для парентерального применения в соответствии с тре-
бованиями ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм
для парентерального применения»).
Оценку качества гомеопатического лекарственного пре-
парата, связанную с активным компонентом (компонентами),
проводят по общепринятым показателям — «Подлинность»
и «Количественное определение».
В том случае, если степень разведения активного ком-
понента не позволяет определить подлинность или коли-
чественное содержание, качество препарата оценивают по
вспомогательным веществам.
Количественную оценку активного компонента, как прави-
ло, проводят для лекарственных препаратов, которые содержат
активный компонент в разведении до D4.
398
Глава 8- Лекарственные формы для гомеопатических лекарс-веииых препдр?™Р
Подлинность, как правило, определяют в том случае, если
разведение активного компонента (компонентов) не превы-
шает D7.
8.6. Упаковка. Маркировка.
Хранение
Упаковка должна обеспечивать стабильность гомеопати-
ческого лекарственного препарата в течение установленного
срока годности.
Требования, предъявляемые к маркировке, приведены
в ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование ле-
карственных средств». Помимо общих требований, пред-
усмотренных ОФС, дополнительно указывают состав ле-
карственного препарата, в котором наименование активного
компонента (компонентов) приводят на латинском языке, с
указанием шкалы и степени разведений. Название вспомога-
тельных веществ указывают на русском языке.
Настои и их разведения обозначают «Infusum», отвары и
их разведения — «Decoctum». На этикетках также указывают
наименование лекарственного растительного сырья, степень
разведения настоя или отвара, дату изготовления и предупре-
дительные надписи: «Перед употреблением взбалтывать»,
«Хранить в прохладном месте».
Настои и отвары гомеопатические, а также их разведения,
как правило, используют свежеприготовленными. При не-
обходимости, настои и отвары гомеопатические хранят при
температуре от 2 до 8 °C, в защищенном от света месте, от
2-3 ч до 2 сут, если нет других указаний в ФС или НД.
399
Фармацевтическая технология
Вопросы для самоподготовки
1. Приведите номенклатуру лекарственных форм для го-
меопатических лекарственных препаратов.
2. Раскройте основные термины и определения примени-
тельно к гомеопатическим лекарственным препаратам.
3. Охарактеризуйте основные виды сырья для гомеопати-
ческих лекарственных препаратов.
4. Сформулируйте общие требования к технологии изго-
товления гомеопатических лекарственных форм.
5. Перечислите особенности стандартизации гомеопати-
ческих лекарственных средств.
6. Особенности упаковки, маркировки и хранения гомео-
патических лекарственных препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об
обращении лекарственных средств» // Собрание законода-
тельства Российской Федерации. 2010. № 16. ст. 1815; 2014.
№ 52, ст. 7540; 2015. № 10, ст. 1404.
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 октября
2015 г. № 771 «Об утверждении общих фармакопейных статей
и фармакопейных статей».
Государственная фармакопея Российской Федерации
XIII издания (представлена в федеральной электронной ме-
дицинской библиотеке Министерства здравоохранения РФ и
введена в действие с 1 января 2016 г.).
«Правила производства и контроля качества лекарствен-
ных средств. ГОСТ Р 52249-2009» (утв. Приказом Ростехре-
гулирования от 20.05.2009 № 159-ст).
Приказ Министерства здравоохранения РФ № 309 от
21.10.97 «Об утверждении инструкции по санитарному ре-
жиму».
Приказ Министерства здравоохранения РФ № 214 от
16.07.97 «О контроле качества лекарственных средств, из-
готавливаемых в аптеках».
Приказ Министерства здравоохранения РФ № 305 от
16.10.97 «Нормы отклонений, допустимых при изготовлении
лекарственных средств и фасовке промышленной продукции
в аптеках».
Приказ Министерства здравоохранения РФ № 308 от
21.10.97 «Об утверждении инструкции по приготовлению в
аптеках жидких лекарственных форм».
Фармацевтическая технология. Экстемпоральное изготов-
ление лекарств: учеб, пособие / В. А. Быков [и др.]. — Во-
ронеж: ИПЦ ВоронежГУ, 2011. — 684 с.
401
Фармацевтическая технология
Алексеев К. В. Полимеры для фармацевтической техноло-
гии; учеб, пособие / К. В. Алексеев, И. А. Грицкова, С. А. Ке-
дик. — М.: ЗАО «Институт фармацевтических технологий»,
2011. —511 с.
Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные
формы: учеб, пособие / К. В. Алексеев [и др.]. — М.: ЗАО
«Институт фармацевтических технологий», 2011. — 425 с.
Алексеев К. В. Фармацевтическая нанотехнология: учеб,
пособие / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, С. А. Кедик. —М.:
ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 2012. —-
542 с.
Мизина П. Г Введение в технологию лекарств: учеб, посо-
бие / П. Г. Мизина, С. Н. Суслина, Э. А. Коржавых / под ред.
В. А. Быкова. — М.: РУДН, 2013. — 233 с.
Мизина П. Г Производство инъекционных и инфузионных
лекарственных форм: учеб, пособие /П. Г. Мизина, С. Н. Сус-
лина.— М.: РУДН, 2013.— 159с.
Фармацевтическая технология. Мази: учеб, пособие /
К. В. Алексеев [и др.]. — М.: ЗАО «Институт фармацевтиче-
ских технологий», 2014. — 584 с.
Фармацевтическая технология. Суппозитории: учебное
пособие / К. В. Алексеев [и др.]. — М.: ЗАО «Институт фар-
мацевтических технологий», 2015. — 560 с.
Фармацевтическая технология. Таблетки: учеб, пособие /
К. В. Алексеев [и др.]. — М.: ЗАО «Институт фармацевтиче-
ских технологий», 2015. — 672 с.
402
Для заметок
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список условных сокращений..................................3
Введение....................................................5
Глава 1. Фармацевтическая технология. Общие положения.......7
1.1. Основные термины и определения......................8
1.2. Классификация лекарственных форм....................9
1.3. Путь введения лекарственной формы..................12
1.4. Общие требования к производству и изготовлению
лекарственных форм......................................14
1.4.1. Надлежащая производственная практика
(правила GMP)........................................16
1.5. Процессы в фармацевтической технологии.
Основные понятия........................................20
1.5.1. Процессы измельчения, просеивания, смешивания.21
1.5.2. Процессы растворения, перемешивания,
отстаивания, фильтрации, центрифугирования...........25
1.5.3. Тепловые процессы.............................30
1.5.4. Дозирование...................................32
1.6. Стерилизация.......................................33
1.6.1. Термическая стерилизация......................34
1.6.2. Химическая стерилизация.......................37
1.6.3. Стерилизация фильтрованием....................39
1.6.4. Получение лекарственных препаратов
в асептических условиях без последующей
стерилизации конечного продукта......................40
1.6.5. Радиационный метод стерилизации...............41
1.7. Оценка качества лекарственных средств..............41
1.7.1. Отбор проб лекарственных средств..............42
1.7.2. Показатели оценки качества
лекарственного препарата.............................43
1.8. Стабильность лекарственного средства...............49
1.8.1. Химические методы стабилизации................51
1.8.2. Физические методы стабилизации................53
1.9. Сроки годности лекарственных средств...............55
1.10. Упаковка лекарственных средств....................56
1.10.1. Классификация упаковки.......................57
406
Оглавление___________________________________________________
1.11. Общие требования к маркировке лекарственных средств.63
1.12. Хранение лекарственных средств.....................66
1.12.1. Общие требования к помещениям
для хранения лекарственных средств......................
1.12.2. Особенности хранения отдельных
групп лекарственных средств.............................
1 13. Общие требования к транспортированию
лекарственных средств....................................75
Вопросы для самоподготовки...............................78
Глава 2. Жидкие лекарственные формы.........................79
2.1. Классификация жидких лекарственных форм.............79
2.2. Дисперсионные среды в жидких лекарственных формах....79
2.3. Растворы............................................81
2.3.1. Определение. Классификация.....................81
2.3.2. Вспомогательные вещества
для приготовления растворов...........................82
2.3.3. Технология растворов в аптеке..................82
2.3.4. Концентраты для приготовления растворов........87
2.3.5. Стандартные фармакопейные растворы.............88
2.3.6. Изготовление растворов из твердых
лекарственных форм....................................89
2.3.7. Приготовление растворов коллоидных соединений...89
2.3.8. Получение растворов высокомолекулярных
соединений..........................................93
2.3.9. Неводные растворы...............................95
2.3.10. Технология изготовления спиртовых растворов...96
2.3.11. Глицериновые растворы.........................97
2.3.12. Получение масляных растворов..................98
2.3.13. Микстуры......................................98
2.3.14. Капли.........................................Ю2
2.3.15. Ароматные воды................................Ю6
2.3.16. Сиропы.......................................109
2.4. Суспензии............................................Ш
2.4.1. Определение. Характеристика.....................Ш
2.4.2. Классификация суспензий.......................114
2.4.3. Вспомогательные вещества в суспензиях..........И4
2.4.4. Технология изготовления суспензий.............115
2.4.5. Испытание суспензий.............................
2.4.6. Упаковка. Хранение..............................127
2.5. Эмульсии.......................................... 127
407
Фармацевтическая технология
2.5.1. Эмульсии. Определение. Классификация........127
2.5.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления эмульсий..............................128
2.5.3. Характеристика эмульсий.....................129
2.5.4. Технология изготовления
эмульсий в аптеке..................................130
2.5.5. Испытания эмульсий..........................137
2.5.6. Упаковка. Хранение..........................137
2.6. Настойки.........................................138
2.6.1. Определение. Классификация..................138
2.6.2. Технология изготовления настоек.............138
2.6.3. Испытания настоек......................... 144
2.6.4. Упаковка. Маркировка. Хранение..............145
2.7. Настои и отвары..................................145
2.7.1. Особенности технологии......................145
2.7.2. Испытания...................................152
2.7.3. Упаковка. Маркировка. Хранение..............152
2.8. Экстракты........................................152
2.8.1. Определение. Классификация..................152
2.8.2. Технология............................ ;...156
2.8.3. Испытания...................................165
2.8.4. Упаковка. Маркировка. Хранение..............165
2.9. Концентраты......................................166
2.9.1. Технология изготовления концентратов........166
2.9.2. Испытания...................................167
2.9.3. Упаковка. Маркировка. Хранение..............168
2.10. Другие жидкие лекарственные формы...............169
Вопросы для самоподготовки............................170
Глава 3. Лекарственные формы
для парентерального применения...........................173
3.1. Классификация. Характеристика....................173
3.2. Вспомогательные вещества в технологии изготовления
лекарственных форм для парентерального применения......174
3.3. Особенности технологии лекарственных форм
для парентерального применения.........................177
3.4. Характеристика лекарственных форм
для парентерального применения........................188
3.4.1. Инъекционные лекарственные формы............188
3.4.2. Инфузионные лекарственные формы.............189
3.4.3. Концентраты для приготовления инъекционных
или инфузионных лекарственных форм.................190
408
Оглавление
3.4.4. Порошки и лиофилизаты для приготовления
инъекционных или инфузионных лекарственных форм.......190
3.4.5. Имплантаты......................................
3.5. Испытания лекарственных форм
для парентерального применения....................... 192
3.6. Упаковка...........-.................................
3.7. Маркировка...........................................
3.8. Хранение.............................................
Вопросы для самоподготовки................................
Глава 4. Глазные лекарственные формы.........................
4.1. Определение..........................................
4.2. Вспомогательные вещества в технологии г
лазных лекарственных форм.................................
4.3. Жидкие глазные лекарственные формы
для местного применения..................................199
4.4. Другие глазные лекарственные формы..................200
4.5. Особенности технологии изготовления
жидких глазных лекарственных форм.....................202
4.5.1. Частная технология изготовления
жидких глазных лекарственных форм в аптеке_________204
4.6. Испытания глазных лекарственных форм........„....208
4.7. Упаковка. Маркировка. Хранение__________________ 212
Вопросы для самоподготовки............................213
Глава 5. Мягкие лекарственные формы......................215
5.1. Мази. Определение. Классификация.................215
5.1.1. Основы для мазей............................216
5.1.2. Вспомогательные вещества для мазей..........217
5.2. Мази (собственно мази)...........................219
5.3. Гели.............................................222
5.4. Кремы............................................223
5-5. Линименты........................................223
5.6. Пасты............................................225
5.7. Технология изготовления мазей....................226
5.7.1. Частная технология мазей в аптеке...........227
5.8. Испытания мазей.....................................
5.9. Упаковка. Маркировка. Хранение мазей.............234
5-10. Суппозитории....................................235
5.10.1. Определение. Классификация. Характеристика....235
5.10.2. Основы, используемые
1 237
при производстве суппозиториев........................
409
Фармацевтическая технологии
5.10.3. Технология изготовления суппозиториев......247
5.10.4. Испытания суппозиториев....................259
5.10.5. Упаковка и хранение суппозиториев..........260
5.11. Пластыри........................................261
5.11.1. Определение. Классификация. Характеристика.261
5.11.2. Особенности технологии.....................262
5.11.3. Испытания пластырей........................264
5.11.4. Упаковка и хранение пластырей..............266
Вопросы для самоподготовки............................267
Глава 6. Твердые лекарственные формы......................268
6.1. Порошки..........................................268
6.1.1. Определение. Классификация. Характеристика..268
6.1.2. Вспомогательные вещества,
входящие в состав порошков.........................271
6.1.3. Технология изготовления порошков
в аптечных условиях................................272
6.1.4. Требования, предъявляемые к порошкам........289
6.1.5. Упаковка. Маркировка. Хранение порошков.....295
6.2. Гранулы..........................................296
6.2.1. Определение. Классификация. Характеристика..296
6.2.2. Технология изготовления гранул..............298
6.2.3. Испытания гранул............................299
6.2.4. Упаковка. Маркировка. Хранение..............301
6.3. Капсулы..........................................302
6.3.1. Определение. Классификация. Характеристика..302
6.3.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления капсул................................304
6.3.3. Технология изготовления капсул..............306
6.3.4. Испытания капсул............................308
6.3.5. Упаковка. Маркировка. Хранение..............308
6.4. Таблетки.........................................309
6.4.1. Определение. Характеристика.................309
6.4.2. Классификация таблеток......................310
6.4.3. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления таблеток..............................314
6.4.4. Технология изготовления таблеток............317
6.4.5. Испытания таблеток..........................325
6.4.6. Упаковка. Маркировка. Хранение...............
6.5. Драже............................................330
6.5.1. Определение. Характеристика................ ^30
410
Оглавление_______________________________________________
6.5.2. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления драже..................................331
6.5.3. Технология изготовления драже.....„........„331
6.5.4. Испытания драже...............................
6.5.5. Упаковка. Маркировка. Хранение...............333
6.6. Леденцы..............................„............333
6.6.1. Особенности технологии изготовления леденцов.334
6.6.2. Испытания....................................334
6.6.3. Упаковка. Хранение...........................335
6.7. Пастилки..........................................335
6.7.1. Определение. Характеристика..................335
6.7.2. Технология изготовления пастилок.............335
6.7.3. Испытания пастилок...........................336
6.7.4. Упаковка. Маркировка. Хранение...............336
6.8. Сборы.............................................337
6.8.1. Особенности технологии.......................337
6.8.2. Испытания сборов.............................338
6.9. Пилюли............................................339
6.9.1. Определение. Характеристика..................339
6.9.2. Вспомогательные вещества в пилюлях...........340
6.9.3. Особенности технологии изготовления пилюль..340-
6.9.4. Испытания....................................357
6.9.5. Упаковка. Хранение...........................358
6.10. Плитки...........................................358
6.10.1. Вспомогательные вещества в технологии
изготовления плиток.................................359
6.10.2. Особенности технологии.................... 359
6.10.3. Испытания..............................—359
6.10.4. Упаковка. Хранение..........................360
6.11. Лиофилизат.......................................360
6.11.1. Вспомогательные вещества в лиофилизатах....361
6.11.2. Особенности технологии.....................361
6.11.3. Испытания..................................362
6.11.4. Упаковка. Хранение.........................363
6.12. Другие твердые лекарственные формы...............363
Вопросы для самоподготовки................-............3^5
Глава 7. Газообразные лекарственные формы.................367
7.1. Лекарственные формы для ингаляций.................3^7
7.1.1. Определение. Характеристика. Классификация..367
7.1.2. Вспомогательные вещества в технологии
411
Фармацевтическая технология
изготовления препаратов для ингаляций...............369
7.1.3. Особенности технологии.......................370
7.1.4. Испытания лекарственных форм для ингаляций...373
7.2. Аэрозоли и спреи..................................374
7.2.1. Определение. Характеристика..................374
7.2.2. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей
и спреев............................................376
7.2.3. Особенности технологии.......................380
7.2.4. Испытания....................................382
7.3. Пена..............................................382
7.3.1. Определение. Характеристика..................382
7.3.2. Вспомогательные вещества в составе пен.......383
7.3.3. Особенности технологии.......................384
7.3.4. Испытания....................................384
7.4. Упаковка. Маркировка. Хранение....................385
Вопросы для самоподготовки.............................388
Глава 8. Лекарственные формы для гомеопатических
лекарственных препаратов..........................-.......389
8.1. Классификация.....................................389
8.2. Основные термины и определения....................390
8.3. Сырье для гомеопатических лекарственных препаратов.390
8.4. Общие требования к технологии изготовления
гомеопатических лекарственных форм.....................395
8.5. Оценка качества...................................398
8.6. Упаковка. Маркировка. Хранение....................399
Вопросы для самоподготовки.............................400
Список литературы.........................................401
Учебное издание
АЛЕКСЕЕВ Константин Викторович
СУСЛИНА Светлана Николаевна
Фармацевтическая технология
Учебное пособие
Ответственный редактор
Выпускающий редактор
Технический редактор
М. Басовская
Г. Логвинова
Ю. Давыдова
Сдано в набор 20.0S.2015. Подписано в печать 23.05.2016.
Формат 84x108/32. Бумага офсетная.
Тираж 2 500 экз. Зак. № 333
ООО «Феникс»
344011, Россия, Ростовская обл.,
г. Ростов-на-Дону, ул. Варфоломеева, 150
Тел. (863) 261-89-59, факс (863) 261-89-50
Сайт издательства: www.phoenlxrostov.ru
Интернет-магазин: www.phoenixbooks.ru
Изготовлено в России
Дата изготовления: 06.2016.
Изготовитель: ЗАО «Книга»
844019, Россия, Ростовская обл.,
г. Ростов-на-Дону, ул. Советская, 67.