Л.Р. Гаврилов
ФОКУСИРОВАННЫЙ
УЛЬТРАЗВУК
ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ
В МЕДИЦИНЕ

Леонид Рафаилович Гаврилов
Доктор технических наук,
главный научный сотрудник Акустического института
имени академика Н.Н.Андреева
с начала исследований в СССР (1969) и по настоящее время —
активный участник работ по использованию в медицине
фокусированного ультразвука высокой интенсивности
автор около 200 научных публикаций и патентов,
в том числе 5 монографий
создатель ряда принципиально новых методов
в применении фокусированного ультразвука в медицине
награждён Сертификатом
"За пионерские достижения в истории медицинского ультразвука"
Всемирной федерации ультразвука в медицине и
Американским институтом ультразвука в медицине
(1988)

Предлагаемая вниманию читателя книга посвящена исследованию
физических и технических основ применения в медицине
фокусированного ультразвука высокой интенсивности. Метод основан на том,
что, сфокусировав ультразвуковую энергию на определенной глубине
в тканях организма, можно вызывать самые разнообразные эффекты,
начиная от локального неинвазивного разрушения заданного объёма
тканей и заканчивая эффектами активации нервных структур. За
несколько последних десятилетий эта область медицинской физики
прошла путь от первых опытов, выполненных в разных странах учёными-
энтузиастами, до появления одной из самых эффективных и широко
известных в клинической медицине технологий.
В книге рассмотрены современные представления о физических
и технических основах применения фокусированного ультразвука
высокой интенсивности в различных областях медицины; обсуждены
физические факторы, ответственные за те или иные биологические
эффекты; проанализированы данные, накопленные к настоящему
времени как в лабораторных исследованиях, так и при клинических
применениях фокусированного ультразвука.
Монография рассчитана на широкий круг читателей —
специалистов в области физической и медицинской акустики, занимающихся
исследованием биологических эффектов ультразвука и поиском новых
физических методов для применения в различных областях
физиологии и медицины; инженеров, разрабатывающих новые приборы и
аппараты медицинского назначения; медиков, применяющих эти
приборы как в клинической, так и в экспериментальной медицине;
биофизиков и физиологов, использующих физические методы для
изучения возникновения и модификации функций организма.
При написании данной книги целью автора было в доступной для
представителей самых разных специальностей форме привлечь
внимание к физико-техническим основам этого уникального метода и к
широким возможностям его практического использования. Для более
глубокого ознакомления с проблемой автором предложен список
литературы, насчитывающий свыше 1100 источников, из которых
читатель сможет почерпнуть более детальные сведения о предмете.
В современной научной литературе до последнего времени не
было книги, специально посвященной различным аспектам
применения фокусированного ультразвука в медицине.

Л. Р. Гаврилов
ФОКУСИРОВАННЫЙ
УЛЬТРАЗВУК
ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ
В МЕДИЦИНЕ
Научный редактор академик РАН
В. А. Акуличев
ФАЗИС
Москва о 2013

Издание осуществлено при содействии
Акустического института имени академика
Н.Н.Андреева
Издание поддержано фондом
«КНИГА-НАУКА-КУЛЬТУРА»
Гаврилов Л. Р.
Фокусированный ультразвук высокой интенсивности
в медицине
Научный редактор академик РАН В. А. Акуличев
М.: ФАЗИС, 2013; 656 с.
ISBN 978-5-7036-0131-2
Монография посвящена исследованиям физических и технических
основ применения фокусированного ультразвука высокой
интенсивности в медицине и рассчитана на широкий круг читателей —
специалистов в области физической и медицинской акустики; инженеров,
разрабатывающих новые приборы и аппараты медицинского назначения;
медиков, применяющих эти приборы в самых различных областях
клинической и экспериментальной медицины; физиологов и биофизиков.
Полезные для себя сведения найдут в книге также студенты и
аспиранты всех перечисленных специальностей.
Gavrilov L R. High-Intensity Focused Ultrasound in Medicine
The content of the monograph is the research of the physical and technical
basis of the applications of high-intensity focused ultrasound in medicine.
Издательство ФАЗИС (Москва)
www.phasis.ru E-mail: publisher@phasis.ru Тел.: (495)7989657
ГУП ППП «Типография «Наука» АИЦ РАН»
121099 Москва, Шубинский пер., 6
Заказ № 2230
УДК
534.2,
534.292,
534.7
ISBN 978-5-7036-0131-2
©ФАЗИС, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие научного редактора 5
Предисловие автора 11
Глава 1. ФИЗИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ
ПРИМЕНЕНИЯ ФОКУСИРОВАННОГО УЛЬТРАЗВУКА
ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В МЕДИЦИНЕ 17
1.1. Основные соотношения для одиночных
фокусирующих излучателей 18
1.2. Акустические параметры биологических тканей 25
1.3. Тепловое действие 42
1.4. Механические эффекты, кавитация 59
1.5. Радиационные силы, акустические течения,
микропотоки, сдвиговые напряжения 81
1.6. Химическое действие 96
1.7. Вопросы безопасности, пороговые разрушающие дозы 99
Глава 2. ФОКУСИРУЮЩИЕ ПРЕОБРАЗОВАТЕЛИ
ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ 127
2.1. Одиночные сферические излучатели 127
2.2. Линзы 139
2.3. Линейные решётки 150
2.4. Двумерные решётки 170
2.5. Прореженные решётки со случайным
расположением элементов 184
Глава 3. СРЕДСТВА ГЕНЕРАЦИИ УЛЬТРАЗВУКА ;
КОНТРОЛЬ АКУСТИЧЕСКИХ И ТЕМПЕРАТУРНЫХ
ПАРАМЕТРОВ 229
3.1. Генераторы и усилители мощности 229
3.2. Координатные системы 236
3.3. Контроль акустических параметров 240
3.4. Тканеподобные материалы 259
3.5. Инвазивные измерения температуры 265
3.6. Методы контроля кавитации 273
3.7. Неинвазивные способы измерения акустических полей,
кавитации и температуры в биологических тканях 276
3

Оглавление
Глава 4. ПРИМЕНЕНИЯ ФОКУСИРОВАННОГО
УЛЬТРАЗВУКА ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ
В МЕДИЦИНЕ И ФИЗИОЛОГИИ 309
4.1. Нейрохирургия при воздействии
через трепанационное отверстие в черепе 310
4.2. Нейрохирургия при воздействии
через невскрытый череп 321
4.3. Хирургия, онкология 358
4.4. Хирургия при воздействии на опухоли
через грудную клетку 386
4.5. Гипертермия опухолей 403
4.6. Соносенсибилизация и сонодинамическая
терапия опухолей 430
4.7. Лечение опухолей простаты 438
4.8. Разрушение камней, литотриптеры 448
4.9. Остановка кровотечений, влияние на сосуды и тромбы 463
4.10. Повышение эффективности транспорта
лекарственных веществ генной терапии 481
4.11. Обратимые изменения в нервных структурах 488
4.12. Стимуляция нервных структур 497
4.13. Другие применения (офтальмология, кардиология,
хирургия фибромиомы матки, апоптоз, липосакция,
действие на позвонковые диски, эссенциальный
тремор, физиотерапия) 534
4.14. Биологические эффекты фокусированного ультразвука
и их механизмы (краткая сводка) 560
4.15. Перспективные направления дальнейших
исследований и разработок 562
Литература 567
Предметный указатель 650

ПРЕДИСЛОВИЕ НАУЧНОГО РЕДАКТОРА
Ультразвуковые методы и приборы для применения в
хирургии, терапии и медицинской диагностике в настоящее время
прочно вошли в практику здравоохранения. Так, объём
использования в медицине ультразвуковых приборов и аппаратов для
визуализации внутренних органов уже стал сравнимым с лидером
в этой области — рентгеновской техникой. Растёт число научных
центров, разрабатывающих новые акустические методы и
приборы для применения в медицине. В мировой научной литературе
имеются десятки книг, посвященных различным аспектам
медицинского ультразвука и, прежде всего, ультразвуковой
визуализации тканей.
Монография Л.Р.Гаврилова посвящена более частному, но
чрезвычайно важному вопросу — исследованиям физических и
технических основ применения в медицине фокусированного
ультразвука высокой интенсивности. Четыре последних слова
являются ключевыми для определения области науки и техники,
которой посвящена данная книга.
С одной стороны, возможность фокусировать ультразвук
является фундаментальным свойством, которое широко
используется, в том числе и в медицинской акустике. Соответственно,
основное внимание в книге уделяется применению именно
фокусирующих ультразвуковых систем.
С другой стороны, в приборах для ультразвуковой
визуализации, в которых также нередко используется фокусировка, как
правило, применяется ультразвук малой интенсивности; при этом
предполагается, что ультразвук никак не меняет исследуемую
среду. Как уже указывалось, использование ультразвука для этой
цели широко обсуждалось в специальной литературе и потому
также не рассматривается в данной книге.
Предметом исследования в монографии является активное
воздействие фокусированного ультразвука на биологическую
среду, когда ультразвук используется не для получения информации
5

Предисловие научного редактора
о ней, а для её направленного изменения. Естественно, что при
этом интенсивность фокусированного ультразвука должна быть
более чем достаточной, чтобы вызвать заранее намеченные
изменения в заданных участках биологических тканей, вплоть до их
разрушения в течение очень короткого времени.
В настоящее время исследованиями возможностей
применения фокусированного ультразвука высоких интенсивностей в
медицине занимаются в мире десятки лабораторий, а число
публикаций по этой тематике составляет несколько тысяч,
свидетельством чему является, например, список литературы в данной
монографии, насчитывающий в общей сложности более 1100
наименований. В 2001 году было основано Международное
общество по терапевтическому ультразвуку (International Society on
Therapeutic Ultrasound — ISTU), которое объединяет специалистов
в этой области и каждый год организует международные
Симпозиумы по терапевтическому ультразвуку. Из знакомства с
программами этих симпозиумов следует, что их основным
содержанием является обсуждение работ по применению в медицине
фокусированного ультразвука высокой интенсивности. Таким
образом, данная тематика стала в последние годы самостоятельным
и быстро развивающимся направлением физической и
медицинской акустики.
Биологические эффекты, достигаемые с помощью
фокусированного ультразвука, весьма многообразны: от разрушения
тканей до стимуляции различных физиологических процессов или
активизации действия лекарственных веществ в определенном
участке организма. В широкую клиническую практику вошли
ультразвуковые методы локального неинвазивного разрушения
злокачественных и доброкачественных опухолей. Ультразвуковая
техника, основанная на применении фокусированного
ультразвука, стала принадлежностью многих исследовательских и лечебных
учреждений в различных странах, в том числе и в России.
Становление и последующее развитие этой области науки и
техники в СССР, а затем и в Российской Федерации произошло, по
6

Предисловие научного редактора
сути, в течение одного научного поколения и, по стечению
обстоятельств, на глазах автора данного предисловия. Дело в том, что в
1960-х годах он, как и автор данной монографии, работал в
Акустическом институте АН СССР в отделе ультразвука, который
возглавлял выдающийся советский акустик профессор Л.Д.Розенберг
(1908-1968). Одним из основных научных интересов Лазаря
Давидовича было исследование фокусирования звука и ультразвука.
Широко известны его классические работы в этой области:
монография «Звуковые фокусирующие системы» (АН СССР, 1949), глава
«Фокусирующие излучатели ультразвука» в книге «Физика и
техника мощного ультразвука. Источники мощного ультразвука»
(Наука, 1967), а также многочисленные статьи по этому предмету.
Активно интересовался этой проблемой и участвовал в создании
рекордно мощных фокусирующих ультразвуковых систем и его
ближайший соратник д.ф.-м.н. М.Г.Сиротюк (1921-2007).
Среди наиболее перспективных областей использования
ультразвуковых фокусирующих систем они оба видели медицину.
Поэтому не случайно, что в самом начале 1970-х годов в
Акустическом институте начались комплексные научно-исследовательские
работы по исследованию возможностей применения
фокусированного ультразвука в различных областях медицины и
физиологии. Эти работы выполнялись с участием ряда ведущих
медицинских и физиологических организаций страны.
Многие существенные результаты в области медицинских
применений фокусированного ультразвука были в те годы
получены впервые. Следует отметить, что в 1988 году Американский
институт ультразвука в медицине совместно с Всемирной
федерацией ультразвука в медицине наградили Л.Р.Гаврилова
Сертификатом "За пионерские достижения в истории медицинского
ультразвука".
Судя по публикациям и научным конференциям,
исследования Акустического института по применению фокусированного
ультразвука в медицине развивались весьма успешно,
полученные новые результаты с большим интересом воспринимались
7

Предисловие научного редактора
лин не только найдёт в этой книге полезные для себя сведения в
своей собственной области знаний, но и без особых сложностей
ознакомится с результатами, полученными в смежных областях.
Объём и уровень исследований, выполненных в мире в
области применения фокусированного ультразвука высоких ин-
тенсивностей в медицине на сегодняшний день, требуют того,
чтобы с единой точки зрения разобраться в огромном массиве
накопившейся разнородной информации, выделить основное и
перспективное, обратить внимание научной общественности на
ещё нереализованные возможности.
Именно это и сделано в данной монографии. Её можно
рекомендовать специалистам в области физической и
медицинской акустики, теоретикам и экспериментаторам, инженерам,
разрабатывающим медицинскую технику, биофизикам,
физиологам и представителям самых разных медицинских специальностей.
Она может служить полезным учебным пособием для студентов и
аспирантов, специализирующихся в этих областях.
Публикация данной монографии поможет лучше узнать о
новых возможностях применения ультразвука в медицине.
В.А.Акуличев,
академии РАН,
президент Российского
акустического общества
9

ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА
Фокусирование ультразвука по аналогии с оптикой легче
всего осуществить с помощью линз или излучателей с вогнутой
поверхностью. Размер области фокусирования типовых
излучателей для применения в медицине сравним по порядку величины с
длиной волны, т.е. составляет доли и единицы миллиметра на
частотах мегагерцового диапазона. Таким образом, интенсивность
ультразвука в небольшом по размеру фокусе, называемом
фокальной областью, значительно больше (иногда на несколько
порядков), чем на поверхности излучателя. Поскольку затухание
ультразвука в мягких тканях относительно невелико (порядка
долей дБ/см на частоте 1 МГц), возникает возможность
сфокусировать ультразвуковую энергию в глубоко расположенных
участках организма, не оказывая сколько-нибудь существенного
влияния на ткани по пути прохождения ультразвука до фокальной
области.
Для медицины это исключительно важно, поскольку
возникает возможность локально воздействовать на заранее
намеченный участок тканей, не оказывая сколько-нибудь существенного
влияния на окружающие ткани. Далее, варьируя параметры
ультразвукового воздействия (частоту, интенсивность, длительность
воздействия, параметры импульса в случае импульсного режима
работы), можно вызвать в этом участке тот или иной требуемый
биологический эффект. При весьма мощном воздействии
ультразвуком можно создать, например, тепловой некроз тканей, а в
ряде случаев достичь в них температуры кипения. В некоторых
практических ситуациях целесообразно вызывать разрушения в
тканях с помощью кавитационного режима воздействия. В то же
время при дозах, заметно меньших разрушающих, можно
вызывать значительно более тонкие биологические эффекты типа
раздражения рецепторных нервных структур, активации
лекарственных веществ, изменения проницаемости мембран и т.п. Все эти
эффекты подробно обсуждаются в данной монографии.
11

Предисловие автора
Успехи, достигнутые в области применения
фокусированного ультразвука высокой интенсивности в медицине, особенно за
самые последние десятилетия, весьма впечатляют. Например, в
клинических условиях уже широко применяются приборы для
неинвазивной, малотравматичной хирургии тканей простаты.
Такие приборы имеются почти в сотне научных центров в разных
странах. Большие успехи достигнуты при использовании
фокусированного ультразвука высокой интенсивности для хирургии
злокачественных опухолей при самых разнообразных патологиях
(рак почек и печени, молочной железы, поджелудочной железы,
миома матки, саркома мягких тканей и т.д.). Число подобных
операций, проведённых, главным образом, в Китае, составляет
десятки тысяч. Исследователи продемонстрировали возможность
успешного применения фокусированного ультразвука для
остановки кровотечений, направленной доставки лекарств в заданный
участок организма, липосакции (т.е. удаления излишнего жира);
в нейрохирургии — при воздействии на ткани мозга
фокусированным ультразвуком через череп; в хирургии — при разрушении
тканей, расположенных за акустическими препятствиями типа
костей грудной клетки; в кардиологии — для разрушения
заданных структур сердца с целью лечения сердечных аритмий и т.п.
Отметим, что все эти возможности детально рассмотрены ниже.
Основным содержанием данной книги является
исследование физических и технических основ применения в медицине
фокусированного ультразвука высокой интенсивности. Иными
словами, речь идет не о применении ультразвука для получения
информации о биологической среде, а об активном воздействии
на неё. В книге содержится анализ работ по применению
мощного фокусированного ультразвука в медицине, начиная с работ
проф. В.Фрая (США) в 1950-х годах и первых работ, проведенных в
нашей стране в 1970-1980-е годы, вплоть до работ, выполненных
в мире в самые последние годы. Именно в последнее десятилетие
фокусированный ультразвук высокой интенсивности стал одной
из самых популярных, надежных и эффективных медицинских
12

Предисловие автора
технологий и с успехом применяется в разных странах в
клинической практике.
В настоящее время в мировой литературе отсутствует книга,
посвященная применению фокусированного ультразвука в
медицине. В недавно переведенной книге Хилл К., Бэмбер Дж., тер Ха-
ар Г. «Ультразвук в медицине. Физические основы применения»
(Пер. с англ. — М.: Физматлит, 2008)1 вопросам, связанным с
применением фокусированного ультразвука, отведено весьма
скромное место, а упоминания публикаций последнего десятилетия
оказались чрезвычайно редки.
С другой стороны, в книгах, изданных нами ранее совместно
с Институтом эволюционной физиологии и биохимии им.
И.М.Сеченова АН СССР в издательстве «Наука», — «Рецепция и
фокусированный ультразвук» (1976), «Фокусированный ультразвук в
физиологии и медицине» (1980), «Сенсорное восприятие. Опыт
исследования с помощью фокусированного ультразвука» (1985),
— по преимуществу обсуждался лишь один, хотя и весьма
важный аспект применения фокусированного ультразвука, связанный
с ультразвуковой стимуляцией рецепторных нервных структур.
Этому вопросу в данной монографии посвящен лишь один
относительно небольшой параграф. Таким образом, тематика данной
монографии гораздо шире, чем в перечисленных книгах, не
говоря уже о том, что за истекшие тридцать лет они давно стали
библиографической редкостью.
Цель данной монографии — рассмотреть современные
представления о физических и технических основах применения
фокусированного ультразвука высокой интенсивности в
различных областях медицины, обсудить физические факторы,
ответственные за те или иные биологические эффекты,
проанализировать данные, накопленные к настоящему времени как в
лабораторных исследованиях, так и при клинических применениях фоку-
Автор наряду с В.А.Хохловой и О.А.Сапожниковым был одним из
научных редакторов перевода данной книги
13

Предисловие автора
сированного ультразвука, наметить перспективные направления
исследований и разработок.
Монография состоит из четырёх глав. Первая из них
посвящена физическим основам применения фокусированного
ультразвука в различных областях медицины, а также
механизмам, определяющим его биологическое действие. Приведены
основные соотношения для фокусирующих излучателей,
рассмотрены акустические параметры биологических тканей, тепловое
действие фокусированного ультразвука, механические эффекты,
кавитация, радиационные силы, акустические течения,
микропотоки, сдвиговые напряжения, химическое действие ультразвука,
обсуждаются вопросы безопасности и пороговые разрушающие
ультразвуковые дозы.
В медицинских приложениях используют различные
способы фокусирования ультразвука в тканях, основанные на
применении фокусирующих преобразователей различных типов. Среди
них одиночные излучатели, линзы, а также появившиеся
значительно позже мощные фазированные решётки — линейные и
двумерные. Каждый из этих способов фокусирования имеет свои
достоинства и недостатки, а выбор устройства определяется
целями и конкретными условиями данного медицинского
применения. Обсуждению всех этих вопросов посвящена глава 2.
В главе 3 рассмотрены средства генерации ультразвука и
контроль акустических и температурных параметров.
Рассмотрены фантомы, имитирующие биологические ткани, а также методы
контроля в тканях температуры и кавитации. Поскольку сам метод
воздействия на ткани с помощью фокусированного ультразвука
является неинвазивным, то и методы контроля должны быть в
идеале неповреждающими. Поэтому в данной главе детально
рассмотрены неинвазивные способы измерения акустических
полей, кавитации и температуры в биологических тканях.
Наконец, в главе 4 (самой большой по объёму) обсуждаются
разнообразные возможности применения фокусированного
ультразвука высокой интенсивности в клинической и
экспериментальной медицине. Среди них нейрохирургия при воздействии через
14

Предисловие автора
трепанационное отверстие в черепе, а также через невскрытый
череп, хирургия и, прежде всего, онкология, хирургия при
воздействии на опухоли через грудную клетку, гипертермия опухолей,
сенсибилизация опухолей ультразвуком и сонодинамическая
терапия опухолей, лечение опухолей простаты, остановка кровоте-
чений, влияние на сосуды и тромбы, повышение эффективности
транспорта лекарственных веществ и генной терапии под
действием ультразвука, обратимые изменения в нервных структурах
под действием фокусированного ультразвука, стимуляция
нервных структур с помощью фокусированного ультразвука.
Рассмотрены также применения фокусированного ультразвука в таких
областях как офтальмология, кардиология, хирургия фибромиомы
матки, липосакция, действие на кости, позвонковые диски и т.д.
Монография рассчитана на широкий круг читателей —
специалистов в области физической и медицинской акустики,
занимающихся исследованием биологических эффектов ультразвука и
поиском новых физических методов для применения в различных
областях физиологии и медицины, инженеров, разрабатывающих
новые приборы и аппараты медицинского назначения, медиков,
применяющих эти приборы в самых различных областях
клинической и экспериментальной медицины, физиологов, использующих
различные физические методы для изучения возникновения,
развития и модификации функций организма. Полезные д,ля себя
сведения могут найти в книге также студенты и аспиранты всех
перечисленных специальностей.
Автор считает своим приятным долгом поблагодарить
научного редактора книги академика В.А.Акуличева за
постоянное внимание к этой работе, а также выразить сердечную
благодарность сотрудникам лаборатории медицинской акустики
Акустического института и многочисленным коллегам из
медицинских исследовательских и лечебных учреждений страны, вместе с
которыми автору довелось несколько десятилетий заниматься
фокусированным ультразвуком и его применениями в медицине.
На этапе подготовки к изданию книги большую помощь и
поддержку оказало руководство Акустического института, — прежде
15

Предисловие автора
всего, директор института2 доктор технических наук А. В. Глади-
лин и главный экономист В.П.Юшин, которым автор выражает
искреннюю признательность. Отдельную благодарность автор
хотел бы высказать коллегам с кафедры акустики физического
факультета МГУ им. М.В.Ломоносова и, прежде всего, докторам
физико-математических наук О. А. Сапожникову и В.А.Хохловой
за интересную работу с ними и с их аспирантами в последние
годы. Автор пользуется случаем поблагодарить своего друга
и соавтора на протяжении нескольких десятилетий, ведущего
научного сотрудника Института эволюционной физиологии и
биохимии им. И.М.Сеченова РАН кандидата медицинских наук
Е.М.Цирульникова, а также своих зарубежных коллег, —
профессора Дж.Хэнда из Имперского колледжа в Лондоне и доктора
А. Шоу из Национальной физической лаборатории
(Великобритания), — многолетняя совместная работа с которыми дала
полезный и интересный опыт.
В тексте книги встречаются несколько отличающиеся названия
Акустического института. Причина в том, что за время проведения изложенных
в книге исследований по медицинской акустике (с 1970-х годов по
настоящее время) институт менял своё полное название и ведомственную
принадлежность. В 1978 году институту было присвоено имя его
основателя, выдающегося российского и советского учёного академика Н.Н.
Андреева. В книге также будет часто встречаться и сокращённое
название института-АКИН. {Прим. авт.)
16

Глава 1
ФИЗИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФОКУСИРОВАННОГО
УЛЬТРАЗВУКА ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В МЕДИЦИНЕ
Эта глава посвящена физическим основам применения
фокусированного ультразвука в различных областях медицины, и, в
первую очередь, механизмам, определяющим его
биологическое действие. Знание физических механизмов биологического
действия фокусированного ультразвука имеет первостепенное
значение, особенно при попытках практических применений
разработанных методов и для прогнозирования результатов
клинического использования фокусированного ультразвука.
Биологическое действие ультразвука относительно
небольших интенсивностей подробно обсуждалось в ряде монографий
и обзоров с давних пор и до последнего времени (Beier, Dorner
1954; Bergmann 1954; Эльпинер 1963, 1973; Сперанский. Рокитян-
ский 1970; Interaction.... 1972; Wells 1977; Nyborg 1977; Fry 1978;
NCRP Report No.74 1983; Ultrasound... 1998; Бэйли и др. 2003; Хилл
1989; Хилл и др. 2008; Therapeutic ultrasound 2011; O'Brien 2011).
В данной книге сделан акцент на особенностях, которые вносит в
известные механизмы наличие фокусировки ультразвука, а также
учитывается, что интенсивность в фокальной области зачастую
достигает чрезвычайно высоких значений (тысяч и десятков
тысяч Вт/см2).
В зарубежной литературе по медицинской акустике для
словосочетания «фокусированный ультразвук высокой
интенсивности» часто используется аббревиатура HIFU (High Intensity
Focused Ultrasound). Однако этот удобный термин еще не стал
общепринятым в отечественной литературе, и потому мы
постараемся воздержаться от его применения.
В данной главе приведены основные соотношения для
фокусирующих излучателей, рассмотрены акустические
параметры биологических тканей, тепловое действие фокусированного
17

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ультразвука, механические эффекты, кавитация, радиационные
силы, акустические течения, микропотоки, сдвиговые
напряжения, химическое действие ультразвука, обсуждаются вопросы
безопасности применения фокусированного ультразвука и
пороговые разрушающие ультразвуковые дозы.
1.1. ОСНОВНЫЕ СООТНОШЕНИЯ ДЛЯ ОДИНОЧНЫХ
ФОКУСИРУЮЩИХ ИЗЛУЧАТЕЛЕЙ
Эффекты фокусирования звуковых волн при отражении от
вогнутых поверхностей были известны много веков назад, а
первые опыты со специально изготовленными фокусирующими
системами проводились в середине и в конце XIX века рядом учёных,
в частности, Рэлеем.
Фокусирование звука и ультразвука сходно с
фокусированием световых волн. В обоих случаях эффекты фокусирования
можно получить, например, с помощью собирающих линз,
систем зеркал или рефлекторов, т. е. отражающих поверхностей
заданной формы. Однако наиболее удобными, по крайней мере,
для целей медицинской акустики оказались так называемые
сферические фокусирующие излучатели (Розенберг 1967),
поверхности которых придана вогнутая сферическая форма.
Использование этих излучателей позволяет без каких-либо
дополнительных устройств фокусировать ультразвуковую
энергию в районе центра кривизны излучающей поверхности. В этом
случае сходящийся в фокус волновой фронт имеет сферическую
форму. При этом интенсивность на поверхности сходящегося
волнового фронта растёт обратно пропорционально
уменьшающейся поверхности фронта, т. е. по закону 1/г2, где г —
радиальная координата, отсчитываемая от центра фокальной области. Но
поскольку в районе фокуса лучевая (геометрическая) трактовка
неприменима (Розенберг 1967), то в центре фокальной области
интенсивность не достигает бесконечности, а составляет, как
показано ниже, вполне определенную конечную величину.
Диаметр фокальной области по порядку величины сравним с длиной
18

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
волны ультразвука и составляет на частотах мегатерцового
диапазона доли и единицы миллиметров.
Обычно интенсивность на поверхности пьезокерамических
излучателей ультразвука при длительной работе не превышает
10 Вт/см2; при условии хорошего охлаждения излучателя она
больше — 20-40 Вт/см2. Рекордные значения интенсивности,
полученные в режиме непрерывного излучения, достигают 300
Вт/см2 (Буров 1958). При использовании современных
фокусирующих систем не представляет затруднений получить в
фокальной области излучателя интенсивности порядка тысяч и десятков
тысяч ватт на 1 см2 при интенсивностях на поверхности
излучателя в тысячи раз меньших указанных. При этом излучатель может
работать в нормальном режиме, не требующем искусственного
охлаждения, и без кавитации у его поверхности.
Вопросам теории и конструирования звуковых
фокусирующих систем посвящены работы ряда зарубежных исследователей
(O'Neil 1949; Clarke 1995; Golstein 2006). Большую роль в развитии
теории и методов расчета фокусирующих систем сыграли книги
проф. Л.Д.Розенберга (1949, 1967), а также работы его учеников
(Каневского, Наугольных, Романенко, Сиротюка). Ими
определены критерии, позволяющие осуществлять рациональный выбор
фокусирующих систем, изучены свойства фокальной области,
исследована структура акустического поля и т. д. В монографиях
Л.Д.Розенберга (1949, 1967) и И.Н.Каневского (1977) подведены
итоги собственных исследований, а также обобщены результаты
предшествовавших теоретических и экспериментальных работ
отечественных и зарубежных авторов, занимавшихся
проблемами фокусирования ультразвуковых волн. Вопросы применения
фокусированного ультразвука в медицине и физиологии
обсуждены в ряде книг и обзоров (F. Fry 1978; Гаврилов, Цирульников
1980; Вартанян и др. 1985).
На рис. 1.1 (Розенберг 1967) представлены основные
геометрические характеристики сферического фокусирующего
излучателя ультразвука: радиус излучателя Я, фокусное расстояние F,
19

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
угол раскрытия ат/ глубина h, а также радиус г0 и длина /
фокальной области.
Рис.1.1.
Геометрические
характеристики
сферического
излучателя
(Розенберг1967)
Приведём основные соотношения для одиночных
сферических фокусирующих излучателей (Розенберг 1967), которые
понадобятся нам при последующем изложении. Формулы
получены в предположении, что распределение амплитуды
колебательной скорости по поверхности излучателя непрерывно и
равномерно.
Радиус фокальной области
(l.i)
где A =c/f — длина волны ультразвука с частотой / и скоростью
распространения в среде с
Длина фокальной области
21
' = - • (1-2)
1- cos am
Например, для излучателя с резонансной частотой 1 МГц, с
радиусом и фокусным расстоянием соответственно 42.5 и 70 мм,
углом схождения ат = 36° (типовой излучатель, использованный
в ряде описанных ниже исследований) диаметр d и длина /
фокальной области составляют соответственно 3 и 15 мм.
Максимальная интенсивность в центре фокальной области
при не очень больших углах ат (ат <45°) равна (Розенберг 1967)
20

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
(1.3)
где /о — интенсивность на поверхности излучателя. Множитель
3.7 указывает на то, что интенсивность в центре фокальной
области больше средней интенсивности по всей фокальной
плоскости, а также учитывает, что через фокальное пятно проходит
лишь 84 % фокусируемой энергии, а 16 % падает на долю
вторичных максимумов (Розенберг 1967).
Коэффициент усиления подавлению
(1.4)
коэффициент усиления по колебательной скорости
(1.5)
коэффициент усиления по интенсивности
(1.6)
Эти соотношения позволяют с приемлемой для практики
точностью определять размеры фокальной области и
коэффициенты усиления одиночных фокусирующих излучателей. В
большинстве медицинских приложений фокусированного ультразвука
для активного воздействия на среду применяются излучатели,
диаметр которых приблизительно равен радиусу кривизны
излучающей поверхности, т.е. угол схождения составляет примерно
30°. При этом длина фокальной области примерно в 5-6 раз
больше её диаметра. Если угол схождения меньше, то меньше и
соотношение диаметра фокальной области к его длине; тем
самым ухудшается локальность воздействия на биологические
среды и объекты, что, как правило, не устраивает потребителей этой
техники.
Распределение звукового давления в фокальной области
фокусирующего излучателя весьма неравномерно — звуковое
давление максимально в её центре и очень мало на периферии.
21

Глава 1, Физические основы применения ФУЗ в медицине
Отметим, что в классической работе О'Нила (O'Neil 1949)
приведены выражения для расчета распределения давления и
интенсивности вдоль оси излучателя, а также в фокальной плоскости,
т.е. в поперечном направлении от оси.
Распределение относительных значений интенсивности
вдоль оси г фокусирующего излучателя в среде без потерь и в
случае если поперечная координата г=0, определяется
выражением (O'Brien 2011)
(1.7)
где Sinc(X):
Sin{jzX)
лХ
Распределение относительных
значений интенсивности поперек оси z фокусирующего излучателя в
точке фокуса, т.е. в случае z = F, будет
12
I(r,z = F)cc
(1.8)
где }г — функция Бесселя первого рода первого порядка, к —
волновое число (2яД).
Форма поля в районе фокальной области показана на рис.
1.2 (Розенберг 1967). Слева от фокальной плоскости изображена
сходящаяся волна, справа — расходящаяся.
Рис. 1.2. Форма акустического
поля в районе фокальной
области (Розенберг 1967)
22

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Через фокальную область в пределах основного
дифракционного максимума идёт плоская волна. Поэтому при расчётах
параметров, характеризующих звуковое поле в фокальной
области, обычно используют соотношения для плоской волны
(Bergmann 1954, O'Brien 2011):
(1.9)
где / — интенсивность ультразвука, А — амплитуда колебаний, V
— амплитуда колебательной скорости, Р — амплитуда звукового
давления, со = 2nf — угловая частота, рс — удельное акустическое
сопротивление среды с плотностью р и скоростью звука с.
В последнее время в медицинских приложениях
фокусированного ультразвука стали все чаще применяться конструкции
фокусирующих излучателей с отверстием на оси для того, чтобы
установить в нём датчик прибора для ультразвуковой
визуализации среды. Следствием этого является уменьшение
максимальной интенсивности в фокусе, а также некоторое сужение ширины
области на уровне половины от максимальной интенсивности и
расширение такой же области в направлении акустической оси.
Эти вопросы на количественном уровне обсуждаются,
например, в работе Кларка (Clarke 1995). Там же приведены
расчеты полей фокусирующих излучателей, поверхность которых
возбуждается неравномерно (случай аподизации). Расчёты полей
фокусирующих излучателей с отверстием в центре приведены
также в недавней работе Бейсснера (Beissner 2011).
В главе 2 рассмотрены другие конструкции фокусирующих
ультразвуковых систем: линзы, в частности позволяющие
генерировать несколько фокусов одновременно, а также линейные и
двумерные антенные решётки, в том числе и решётки со
случайным распределением элементов на поверхности. Там же
представлены способы расчёта таких систем. Обычно расчёты полей
многоэлементных антенных решёток начинаются с
моделирования полей, создаваемых одиночным элементом, из которых
состоит решётка, после чего такие поля суммируются. Размеры
23

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
элементов составляют обычно от долей до единиц длин волн.
Расчётам полей таких элементов посвящено несколько
классических работ (Zemanek 1970; Ocheltree, Frizzell 1989).
При использовании источников больших волновых
размеров встает вопрос о применимости интеграла Рэлея для расчёта
полей, генерируемых именно фокусирующими, а не плоскими
излучателями. Другая проблема связана с ролью предположения
о равномерности распределения колебательной скорости на
поверхности фокусирующих излучателей, поскольку это условие
почти никогда не выполняется при использовании реальных
излучателей, изготовленных из пьезокерамики. Исследованию этих
вопросов посвящена серия работ О.А.Сапожникова с соавторами.
Вкратце итоги этих исследований можно сформулировать
следующим образом (Сапожников 2008). Акустическое поле
вогнутых пьезокерамических источников больших волновых
размеров неправильно предсказывается широко используемой
теоретической моделью, основанной на предположении о
равномерном распределении скорости излучающей поверхности.
Главной причиной указанного расхождения теории и
эксперимента является неоднородный характер скорости колебаний
поверхности излучателя из-за возникновения на краю пьезопласти-
ны волн Лэмба. Они распространяются от края к центру пластины
и приводят к изменению амплитуды скорости более чем на 10%
(вплоть до 100%-200%) по сравнению с амплитудой толщинной
моды колебаний пьезопластины. Эти ошибки отсутствуют в
случае пьезокомпозитных источников.
Интеграл Рэлея, несмотря на его приближённый характер в
случае неплоской излучающей поверхности, позволяет с высокой
точностью предсказывать излучение вогнутого источника
больших волновых размеров и поэтому может использоваться в
медицинских приложениях ультразвука и неразрушающем
контроле для расчёта полей фокусирующих источников при умеренных
углах фокусировки. Величина дифракционной поправки к
интегралу Рэлея может быть рассчитана на основе развитого О.А.Са-
пожниковым численного алгоритма.
24

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
С деталями теоретических и экспериментальных
исследований, выполненных в этой области, можно ознакомиться в
специальной литературе (Cathignol, Sapozhnikov, Zhang 1995, 1997;
Cathignol, Sapozhnikov, Theillere 1999; Катиньоль, Сапожников
1999; Сапожников, Синило 2002; Сапожников 2008).
1.2. АКУСТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ
Акустические свойства биологических тканей для
большинства медицинских приложений фокусированного ультразвука
характеризуют следующие параметры: коэффициент затухания а,
коэффициент поглощения а0, скорость звука с, а также удельное
акустическое сопротивление рс, где р — плотность ткани. Знание
этих параметров важно, поскольку величина коэффициента
затухания показывает, как убывает амплитуда звуковой волны по
мере распространения в среде, значение коэффициента
поглощения характеризует преобразование ультразвуковой энергии в
тепловую, а отношение удельных акустических сопротивлений
сред, через которые проходит ультразвук, определяет отношение
интенсивностей в падающей и отраженной волнах. При
некоторых применениях фокусированного ультразвука в медицине
важными оказываются также такие параметры как скорость
сдвиговых волн в тканях, их модуль сдвига, а также нелинейный
параметр ткани В/А.
Скорость звука с зависит от адиабатической сжимаемости
среды /За и её плотности р как
(1.10)
Величина f5a характеризует способность среды уменьшать свой
объём при всестороннем сжатии. Забегая вперёд, укажем, что
скорость звука в мягких тканях обычно меняется в интервале от
1430 до 1730 м/с, средняя величина составляет приблизительно
25

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
1580 м/с. В тканях кости скорость значительно выше — более
3000 м/с, а в тканях зуба может достигать 6000 м/с.
Скорость сдвиговых волн сь смещения частиц в которых
перпендикулярны направлению распространения волны, связана
с модулем сдвига тканей \х и плотностью р следующим соотно-
I I I OU 1Л/-\ЬЛ
ct=(MP)U2.
(1.11)
Для жёстких биологических тканей, таких как кость, скорость
сдвиговых волн составляет 30-50% от скорости звука. Для мягких
тканей (печень, почки, мышечная ткань и т.д.) скорость
сдвиговых волн меняется в очень широких пределах — от единиц до
десятков м/с (Duck 1990).
Приведём некоторые простые соотношения, на которых
основан ряд медицинских приложений фокусированного
ультразвука.
При распространении плоских ультразвуковых волн в среде
интенсивность ультразвука / уменьшается с расстоянием
следующим образом (Bergmann 1954):
I^he**,
(1.12)
где /0— начальная интенсивность, х — расстояние от источника, а
— коэффициент затухания ультразвука в среде. Коэффициент
затухания (как и коэффициент поглощения) выражают в неперах
на единицу длины или же в децибелах на м или см, при этом
1 Нп/см = 8.686 дБ/см. (В литературе 1960-1980-х годов вместо
Нп/см часто использовали см"1.) Коэффициент затухания
представляет собой сумму коэффициентов поглощения а0 и рассеяния
as. Последний включает рефракцию и отражение.
Если в биологической среде с удельным акустическим
сопротивлением рхСг помещена пластина (например, кость черепа)
толщиной d с удельным акустическим сопротивлением р2съ то
при нормальном падении и отсутствии поглощения в пластине
коэффициент отражения R, т. е. отношение интенсивностей в
отраженной и падающей волнах, определяется выражением
(Bergmann 1954)
26

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
(1.13)
где Л2= c2/f — длина волны в пластине,/— частота ультразвука.
При фиксированной частоте/величина коэффициента отражения
X
имеет наибольшее значение, когда d - (2/7-1)— , где п — це-
4
лое число, и равна нулю, когда а = — -. Таким образом,
ультразвук проходит через пластину, если её толщина равна целому
числу длин полуволн. Из выражения (1.13) также следует, что
отражение отсутствует при равенстве акустических сопротивлений
сред, т. е. рус^ р2с2.
При прохождении звуковой волны через границу двух сред
с различными скоростями звука происходит преломление волны,
при этом выполняется условие
(1.14)
где вх и в2— углы скольжения падающей и преломлённой волн,
Сг и с2— скорости звука в соответствующих средах.
В случае если измерения скорости звука в тканях не
требуется проводить с чрезвычайно высокой точностью (например,
точнее 1%), такие измерения сравнительно просты и требуют
лишь знания расстояния, которое проходит ультразвук в тканях, и
времени прохождения этого пути (Bergmann 1954; Колесников
1970; Wells 1977; Хилл 1989; Bamber 1998; Хилл и др. 2008).
Измерения могут проводиться как в импульсном, так и в
непрерывном режимах, при этом могут использоваться системы
с фиксированным и переменным расстоянием. В системах с
переменным расстоянием скорость звука определяется по разнице
во времени распространения импульсов при изменении на
заданную величину длины пути между излучающим и приемным
преобразователями или между излучающим преобразователем
27

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
и плоским отражателем. При известной фиксированной длине
пути регистрируемым параметром может быть либо время
однократного прохождения импульса, либо суммарное время
прохождения многократно переотраженных импульсов между двумя
плоскостями (излучателем и приемником или же между
излучателем и плоским отражателем).
Измерения коэффициентов затухания и поглощения
ультразвука методически осуществляются сложнее. Причина в том,
что эти два понятия — затухание и поглощение ультразвука — в
биологической среде существенно различаются по своей сути.
Затухание ультразвука включает не только поглощение, но и
отражение звука от границ раздела исследуемого образца ткани, а
также рассеяние от элементов её микроструктуры.
Существующие методы измерения коэффициента поглощения ультразвука
— интерферометрический, импульсный, оптический,
резонансный, реверберационный и др. (Бэмбер 1989, 2008) — не всегда
позволяют точно выделить потери на отражение и рассеяние
ультразвука, т.е. могут давать завышенные значения
коэффициентов поглощения.
Наиболее простой и общепринятый метод измерения
затухания — метод замещения, когда регистрируется сигнал на
приёмнике после размещения на пути прохождения звука образца
ткани известной толщины (NCRP Report № 74 1983; Бэмбер 1989,
2008; Bamber 1998). Проблемы, однако, возникают, когда
используется пьезоэлектрический приёмник (например, диск),
размеры которого настолько велики, что сигналы на его поверхность
приходят в разных фазах (т.е. с разными давлениями) даже если
фазы на источнике были одинаковыми. Подобный
пьезоэлектрический приёмник является "фазочувствительным" устройством
(NCRP Report № 74 1983; Бэмбер 1989, 2008). Его показания будут
приводить к завышенным оценкам затухания в ткани. С другой
стороны, если приёмником является, например, устройство для
измерения радиационной силы (см. раздел 3.3), то его отклик
будет меньше зависеть от неоднородности фаз. Такой приёмник
28

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
можно считать "фазонезависимым", а его показания считать в
данном случае более достоверными.
Среди многочисленных методов измерения коэффициента
поглощения биологических тканей (Бэмбер 1989, 2008; Bamber
1998) наиболее часто применяются два.
Первый из них называют методом нестационарного
нагрева (Fry, Fry 1954a,b; Fry, Dunn 1962; Dunn et aL 1969; Goss et al.
1979b). Этот метод основан на регистрации скорости повышения
температуры в локальной области ткани и является примером тех
методов, в которых измеряется именно та часть ультразвуковой
энергии, которая действительно поглощается средой и
полностью переходит в тепло.
Суть метода состоит в следующем. Спай термопары,
размеры которого малы по сравнению с длиной волны, вводят в
исследуемый образец, после чего воздействуют на него короткими
импульсами ультразвука заданной частоты (см. также раздел 3.5).
На протяжении нескольких десятых долей секунды от начала
воздействия наблюдается быстрое повышение температуры
термодатчика, обусловленное поглощением энергии за счёт вязкого
относительного движения среды и проволочек, образующих
термопару. Этот участок регистрируемой кривой по существу
является артефактом. Дальнейшее повышение температуры в течение
примерно одной секунды носит линейный характер и
обусловлено локальным поглощением звука в образце. Коэффициент
поглощения в ткани определяется по начальному наклону этого
линейного участка температурной кривой, если известны такие
параметры, как интенсивность ультразвука, плотность среды и её
удельная теплоемкость при постоянном давлении.
В биологических тканях с помощью данного метода можно
проводить измерения на частотах в диапазоне 0.3-7.0 МГц.
Результирующая погрешность измерений составляет по оценкам
примерно 10-15%. Достоинством метода является то, что
измерения могут проводиться в нужном участке тканей живого
организма [in vivo), а также в структурах малого размера; например,
29

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Данн (Dunn 1962) с помощью данного метода измерил
коэффициент поглощения в спинном мозге мыши.
Другой метод, также основанный на применении термопар,
был предложен Паркером (Parker 1983a, 19836) и назван им
методом затухания теплового импульса. Вместо ультразвукового
импульса большой длительности он использовал короткий
импульс ультразвука длительностью менее 0.1с. Как и в
предыдущем случае, вязкий нагрев в окрестности спая термопары и
нагревание за счёт истинного поглощения в ткани происходят
одновременно. После прекращения действия ультразвукового
импульса тепло будет отводиться из области нагрева за счёт
теплопроводности среды. При этом на начальном участке
температурной кривой, построенной по показаниям термопарного датчика,
наблюдается быстрый спад температуры. Он связан с тем, что
вязкий нагрев происходит только в малом объёме,
непосредственно окружающем термопару. Затем в течение приблизительно
2 секунд кривая остывания начинает соответствовать реальному
уменьшению температуры в окружающей ткани. Аппроксимируя
этот участок кривой остывания на начальные моменты времени,
можно определить полную поглощенную энергию и
соответственно коэффициент поглощения. Было показано, что полученные
таким способом результаты очень хорошо согласуются с
данными измерений, выполненных с помощью метода
нестационарного нагрева.
Результаты измерений коэффициентов затухания,
полученные разными авторами, зависят от выбранного ими метода
измерений. Например, в табл. 1.1 (Goss et al. 1979a) представлены
значения а, полученные в мозге и печени на частоте 1 МГц при
использовании различных методов измерения. Видно, что
результаты опытов могут отличаться почти в 3 раза, причём
наименьшие (и, по-видимому, самые достоверные) значения
получаются с помощью метода измерения радиационного давления.
На результаты измерений а0 и а могут также влиять различия в
среде и температуре хранения исследуемых образцов и в
методике их приготовления. Существенное влияние оказывает время
30

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
хранения образца после смерти (Frizzell et al. 1979). Акустические
свойства ткани зависят также от её температуры (Dunn 1962, 1965;
Dunn, Brady 1974; Gamell et al. 1979; Nasoni et al. 1980; Бэмбер
1989, 2008), от внешнего давления, от наличия газовых
пузырьков, от пространственных неоднородностей в пределах одного
образца, от возраста объекта, условий консервации образца и от
ряда других причин (Бэмбер 1989, 2008; Duck 1990; Bamber 1998).
Таблица 1.1. Коэффициенты затухания (а, Нп-см" ) на частоте 1 МГц,
полученные с помощью разных методов измерения (Goss et al. 1979a)
Метод измерения
Импульсный
Спектральный анализ
Измерение радиационного
давления
Коэффициент
мозга
0.088 ±0.1
0.15 ±0.04
0.053 ±0.03
затухания в тканях
печени
0.12 + 0.03
0.13 + 0.017
0.077 ±0.02
Всё вышесказанное объясняет существенный разброс
результатов измерений коэффициентов а0и а, полученных
разными авторами. Для правильного выбора значений этих
коэффициентов из соответствующих табличных данных необходимо четко
понимать цели, с которыми та или иная величина будет
использована, и иметь информацию о методах, с помощью которых
получено её значение.
Например, если требуется оценить интенсивность
ультразвука, прошедшего слой тканей разнородной структуры
(например, при воздействии ультразвуком на глубокие ткани), то
необходимо использовать значение коэффициента затухания, в
котором просуммированы все потери на поглощение и
рассеяние. При оценке приращения температуры в тканях под
действием фокусированного ультразвука требуется использовать
значения коэффициента поглощения, не искажённые потерями на
поглощение и рассеяние.
Для практических целей важно знать соотношение между
коэффициентами поглощения и затухания или, что почти то же по
смыслу, представлять себе вклад рассеяния в общее затухание.
31

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Несмотря на существенный разброс результатов измерений этих
параметров, выполненных многими исследователями, имеется
возможность выявить нечто общее (Бэмбер 1989, 2008; Bamber
1998). Во-первых, для большинства тканей такие соотношения
неизвестны, либо весьма спорны. Тем не менее, для таких
однородных сред, как околоплодные воды (амниотическая жидкость),
телесные жидкости, стекловидное тело, кистозная жидкость и
некоторые другие жидкие среды, рассеяния не наблюдается. В
большинстве мягких тканей компонента рассеяния на частотах
мегагерцового диапазона составляет 10-15% от общего
поглощения (Duck 1990). Некоторые авторы (Бэмбер 1989, 2008; Duck
1990) на основе классической работы Паули и Швана (Pauly and
Schwan 1971) пришли к выводу, что значение 30% представляет
собой верхний предел возможных значений отношения
коэффициентов рассеяния и затухания в печени. В других работах (Nassiri
and Hill 1986; Parker 1983b; Lyons and Parker 1988) было показано,
что это соотношение существенно меньше. Более подробные
сведения об этих и подобных исследованиях содержатся в
работах Бэмбера (Бэмбер 1989, 2008).
В табл. 1.2 (O'Brien 1977) на основании анализа 78
литературных источников приведена сводка полученных разными
авторами значений коэффициента затухания на частотах 1, 3 и 5 МГц,
а также скорости звука в различных тканях.организма человека и
животных.
Затухание в разных тканях резко отличается (Dussik et al.
1958; Dunn et at. 1976, 1979). В табл. 1.3 (Dunn 1976, 1979)
представлены значения коэффициентов затухания в тканях
млекопитающих для частоты 1 МГц. Видно, что затухание от группы к
группе возрастает приблизительно вдвое. Следует также
отметить общую тенденцию: по мере повышения затухания в тканях
скорость звука в них возрастает, содержание воды уменьшается,
а содержание белков (коллагена) увеличивается.
Как видно из табл. 1.2 и 1.3, жидкие биологические среды
имеют очень малое затухание. Жировая ткань также имеет
сравнительно низкое затухание. Однако жировая ткань in vitro, в
32

Глава 1. Физичесиие основы применения ФУЗ в медицине
течение суток находившаяся в контакте с воздухом, резко
увеличивает свои поглощающие свойства: величина а для 1 МГц
возрастает до 7-10 дБ/см (Dussik et al. 1958).
Таблица 1.2. Затухание и скорость звука в биологических средах
(O'Brien 1977)
Биологическая среда
Амниотическая жидкость
Суставная капсула
Телесная жидкость
Кровь
Кость чеиепа
Длинные кости
Мозг человека
Хояш
Спинномозговая жидкость
Жиоовая ткань
Сеолие
Почка
Хрусталик
Печень
Лёгкое
Цельное молоко
Плазма
Кожа
Спинной мозг
(новорожденного)
Селезенка
Поперечно-полосатая мышца
Попеоёк волокон
вдоль волокон
Сухожилие попепёк волокон
вдоль волокон
Семенники
Язык поперёк волокон
вдоль волокон
Стекловидная жидкость
Вода
Коэффициент затухания [а, Нп см ) на частотах
1МГц
0.0008
0.38
0.01-0.017
0.023
1.5-7.7
1.4
0.032-0.11
0.58
П.001 7
0.044-0.09
0.09-0.74
0.09-0.17
0.1-0.2
0.074-0.15
Я.5-5
0.04-0.042
0.01-0.07
0.14-0.66
0.09-0.13
0.06
0.12
0.064-0.1.5
0.16-0.7
0.54-0.73
0.41-0.58
0.019
0.29
0.14
0.01-0.017
0.0001-0.0003
3 МГц
0.0036
0.81
0.033-0.044
0.087
8-70
1.5-6
0.12-0.43
1.44
0.076-0.46
0.16-0.64
0.78-0.35
0.6-0.7
0.19-0.5
Я. 6-8.8
0.17-0.14
0.03-0.06
0.3-1.7
0.23
—
0.77-0.3
0.44-0.56
1.25-1.88
1.37
0.04
0.87
0.42
0.033-0.044
0.0013-0.0023
5 МГц
0.0078
1.29
0.06-0.07
0.16
0.78-0.54
7.19
0.14-1
0.36-0.87
0.5-0.6
0.7-1.1
0.35-0.79
6-11.6
0.7-0.76
0.067-0.1
0.43-1.7
0.46
—
0.4-0.7
0.7-1.4
1.95-7.86
7.3.5
0.04
1.5
0.7
006-0.07
0.0037-0.0063
Скорость,
м/с
1510
—
1481-1530
1550-1571
7970-3360
3160-4360
1506-1580
1665
1499-1515
1410-1479
1570-1585
1558-1568
1500-1680
1553-1607
Я00-111Й
1480-1485
1571
1498
1515-1591
1568-1595
1545-1631
1585-1603
1750
—
—
1490-1544
1483-1529
Ткани, которые выполняют в организме поддерживающую
или опорную функцию, имеют повышенные коэффициенты
затухания по сравнению с жировой тканью, что объясняется большим
количеством соединительных волокон в этих структурах. Если
ткань богата жидкостью (например, мозг) или жирами, то
затухание в ней сравнительно невелико. Легкое содержит
значительное количество воздуха, затухание ультразвука в котором очень
33

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
высокое. Естественно поэтому, что затухание ультразвука в
тканях легкого больше, чем в каких-либо других тканях.
Таблица 1.3. Затухание ультразвука в тканях (по Dunn 1976,1979)
Затухание
Очень
низкое
Низкое
Среднее
Высокое
Очень
высокое
Коэффициент
затухания,
(а, Нп см"1)
0.003
0.01
0.065
0.08-0.11
0.11
0.08-0.16
0.23
0.3
0.4
0.5
0.6
1 и более
3.5-4.7
Ткань
Сыворотка
Кровь
Жировая
ткань
Мозг
Печень
Мышца
Сердце
Почка
Кожа
Сухожилие
Хрящ
Кость
Лёгкие
Функция ткани
Конвекция,
ионный транспорт,
обмен веществ
Хранение энергии
и воды
Протоплазматическая
активность,
физиологическая
функция
Структурная и
поддерживающая
функции
Опорная функция
Газообмен
Весьма обширная и тщательно составленная сводка
результатов исследований акустических свойств тканей
млекопитающих содержится в обзорных работах группы американских
исследователей (Goss et al. 1978, 1980b). В таблицах, включенных
в эти обзоры, содержится более 2000 результатов измерений,
опубликованных в 189 работах. Приводится подробная
характеристика условий экспериментов: описан объект исследований (а
в некоторых случаях и его возраст), способ приготовления
препарата, наличие или отсутствие патологии, температура, метод
измерений, частота ультразвука и т. д. Некоторые заимствованные
из этих работ данные об акустических свойствах тканей,
представляющих интерес для использования фокусированного
ультразвука в медицине, представлены в книге Вартанян с
соавторами (Вартанян и др. 1985).
34

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
В настоящее время наиболее часто цитируемой работой;
посвященной исследованиям и анализу физических свойств
тканей, является книга Ф. Дака (Duck 1990). Литература по
исследованиям только акустических свойств тканей насчитывает в ней
несколько тысяч экспериментальных данных, заимствованных из
более 200 источников. Данные сгруппированы раздельно для
биологических жидкостей, а также для мягких, твёрдых и
патологически изменённых тканей. Важно, что автор не включал в
таблицы данные, методика получения которых вызывала сомнение.
На основании анализа многочисленных измерений
скорости звука могут быть сделаны следующие выводы. Скорость звука
в тканях незначительно (в пределах одного процента) зависит от
частоты ультразвука в диапазоне частот, представляющем
интерес для медицинских приложений (1-10 МГц). Анизотропия
скорости, например в мышечной ткани (т.е. вдоль и поперёк
волокон), невелика (0.5-1%), но может быть существенной в костной
ткани (10-20%). При температуре тела скорость звука в жировой
ткани меньше, чем в тканях, в которых жир отсутствует (печени,
мышечной ткани и т.п.). Скорость звука не зависит от структуры
тканей как таковой, а определяется содержанием воды в ткани, а
также её плотностью и сжимаемостью входящих в неё
компонентов (Sarvazyan et al. 1987). Скорость звука в коллагенсодержащих
тканях (коже, сухожилии, хряще и т.д.) зависит от содержания
коллагена (O'Brien 1977). При фиксации в формалине скорость
звука почти не меняется (уменьшается на 1-2%), но заметно
снижается (до 10%) при фиксации в этиловом спирте (Bamber et al.
1979). Скорость звука в мозге человека снижается на 10 м/с в
течение первых 24 часов после смерти, после чего это значение
уже не меняется (Kremkau etal. 1981).
Для медицинских приложений фокусированного
ультразвука и разработки способов неинвазивного контроля ряда
параметров (например, приращения температуры) важно знать
температурную зависимость скорости звука. На рис. 1.3 (Duck
1990) приведены температурные зависимости скорости звука в
тканях, биологических жидкостях и воде. Представлены данные
35

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
для печени и жировой ткани (Bamber, Hill 1979), амниотической
жидкости (Povall etal. 1984) и крови (Codings, Bajenov 1987).
Рис. 1.3. Температурная
зависимость скорости
звука в тканях,
биологических жидкостях и воде
(Duck 1990).
Представлены данные для печени и
жировой ткани (Bamber,
Hill 1979), амниотической
жидкости (околоплодных
вод) (Povall etal. 1984) и
крови (Collings, Bajenov
1987)
Обращает на себя внимание то, что температурный
коэффициент скорости звука в жировой ткани имеет отрицательное
значение.
В таблице 1.4 (Duck 1990) приведены значения
температурного коэффициента скорости звука в ряде биологических
тканей. Видно, что в большинстве мягких тканей температурный
коэффициент положителен, а в тканях с большим содержанием
жира (например, в молочной железе) может быть
отрицательным. Это создаёт сложности при попытках неинвазивных
измерений температуры на основе измерений скорости звука в тканях
с разнородной структурой.
Существенная температурная зависимость скорости звука в
некоторых тканях (например, жировой) может приводить к
эффекту, который назвали образованием термо-акустической
линзы (Hallaj et о/. 2001; Connor, Hynynen 2002). Если скорость звука
по пути следования сфокусированного ультразвукового пучка
медленно изменяется с ростом температуры, то это может
приводить к двум следствиям: небольшому смещению фокальной
Скорость, м/с
О 5 10 № 20 26 30 35 40 45 50 55 00
Температура, "С
36

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Таблица 1.4. Температурный коэффициент скорости звука (Duck 1990)
Биологическая среда
dc/dT,
ns'loC_1
Температура,
Литературный
источник
Амниотическая жидкость
Кровь: цельная, человек
-,-
-,-, плод
-, корова
-, собака
Кровь: плазма, человек
Кость, корова
Мозг, человек, плод
-, собака
-,-
Молочная железа
Передняя камера глаза
Роговая оболочка глаза
Хрусталик, человек
-, свинья
Склера, человек
Стекловидное тело,-
- -,свинья
Молочная железа, человек
Жировая ткань, корова
-, собака
Почки, корова
-,-
Печень, человек
-,-
-, корова
~5~
-. собака
~?~
Сердечная мышца, корова
Мышечная ткань, собака
~>~
Непв глазной
Спинной мозг
Селезёнка, собака
м
2.3
2.0
1.3
2.7
1.7
1.6
2.1-2.2
-6.6
1.5
0.67
0.26
-0.1-2.5
2.0
1.3
0.9
1.0
1.1
1.9
1.8
-3.1
-7.4
-2.9
1.6
1.1-1.2
1.0
1.5
0.6,0.3
0.9
0.9-1.1
1.1-1.3
1.1
1.1-1.2
0.9,0.6
-1.7
0.8-2.2
1.3
0.8
20-37
20-40
26-40
0-37
20-45
20-40
20-40
20-40
24-37
37
43
37
4-37
4-37
4-37
23-37
4-37
4-37
23-37
22-37
37
37
12-40
in vivo
37
20-37
37
12-36
37
38.5
12-37
37
38.5
37
37
37
43
Povalle/я/. 1984
Aubert etal. 1978
Bakkeetal 1975
Wladimiroffe/д/. 1975
Bronez etal 1985
Aubert etal. 1978
-
Yoon, Katz 1979
Wladimiroffe/д/. 1975
Bowenefa/. 1979
-
Haney, O'Brien 1986
Rivara, Sanaa 1962
-
-
Jansson, Sundmark 1961
Rivara, Sanaa 1962
-
Jansson, Sundmark 1961
Rajagopalan et al 1979
Bamber,HiIl 1979
Bowenetal 1979
Bronez etal 1985
NasoniefG/. 1979
Bamber,HilI 1979
Sehgal etal 1986
Bamber, Hill 1979
Bronez etal 1985
Bowenetal 1979
Nasonief a/. 1979
Bronez et al 1985
Bowene/a/. 1979
Nasonie/<7/. 1979
Hanev. O'Brien 1986
-
Bowene/я/. 1979
-
области по направлению к излучателю и к некоторому
повышению максимального давления, а, следовательно, и температуры
в фокальной области. Так, расчёты, выполненные для слоя
жировая ткань-печень и частоты 1 МГц (Hallaj et al. 2001), показывают,
37

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
что при относительно большой длительности воздействия (10 с и
более) смещение фокуса может составлять 2 мм, а повышение
температуры превышать на 10% температуру, подсчитанную без
учёта этого эффекта. Однако для интенсивных однократных
воздействий при относительно небольших длительностях
воздействия, характерных для ультразвуковой хирургии, этот эффект
оказался пренебрежимо мал.
В то же время авторы отмечают, что при использовании
нескольких последовательных во времени воздействий на ткань с
помощью акустической решетки или перемещаемого по
пространству одиночного излучателя, когда каждое
предшествующее воздействие может повлиять на температуру ткани во время
последующего прохождения ультразвука до фокальной области,
этот эффект может оказаться заметным.
Представляет также интерес анализ накопленных данных
по затуханию и поглощению ультразвука в тканях (Duck 1990).
Коэффициент затухания а связан с частотой / как а = afb.
Значения коэффициентов о и Ь для затухания в некоторых тканях
человека приведены в таблице 1.5 (Duck 1990). Видно, что для
большинства тканей человека значение b не равно 1, хотя и не
сильно отличается от неё. Поэтому весьма распространённое
предположение о линейной частотной зависимости затухания и
поглощения в мягких тканях в не слишком широком диапазоне
частот (доли и единицы МГц) в ряде случаев, например при
расчетах оценочного характера или при анализе широкополосного
сигнала, рассеянного от тканей, выглядит вполне оправданным.
Анализ данных по затуханию ультразвука в тканях
приводит к следующим выводам. Анизотропия проявляется лишь в
некоторых тканях, например мышечной и нервной тканях и
сухожилии (Duck 1990).
Для примера затухание вдоль мышечных волокон может
быть в 2-3 раза больше, чем поперек волокон. Фиксация тканей
в формалине может заметно повысить значения коэффициента
затухания, поэтому данными для подобных тканей лучше не
38

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
пользоваться. В работе О'Брайена (O'Brien 1977) показана
корреляция между затуханием ультразвука в тканях и содержанием в
них коллагена, а также представлены данные о содержании в
тканях белков и коллагена. Взаимосвязь значений коэффициента
поглощения и скорости ультразвука с содержанием белков в
тканях обсуждалась и другими авторами (Goss etal. 1980a).
Таблица 1.5. Коэффициент затухания для тканей человека а = af
(Duck 1990).

Биологическая
среда
Кровь
Плазма
Мозг
—,белое
вещество
-
Молочная
железа.
Жир.
ТНЭИЬ,
Печень
-
Селезёнка

Семенники

Температура
°с
22
25

комнатная

комнатная
37
25,37

комнатная
35.5
in vivo

комнатная

комнатная

Частота
4.8/имп.
1.7-15
1-6
1-6
1-5
0.5-6
1-6
1.25-8
2.5/ имп.
1-6
3-7
А
Нпсм1МГцЬ
0.014-0.018
0.0066
0.067-0.069
среднее 0.067
0.083-0.11
среднее 0.09
0.050
0.086
0.07-0.6
0.0459
0.041-0.070
среднее 0.052
0.036-0.062
среднее 0.046
0.012-0.029
а
дБ см'1 МГц"ь
0.12-0.16
0.057
0.58-0.60
среднее 0.58
0.72-0.96
среднее 0.8
0.435
0.75±0.3
0.6-5.2
0.399
0.36-0.61
среднее 0.45
0.31-0.54
среднее 0.4
0.01-0.25
6
1.19-1.23
1.41
1.20-1.46
среднее 1.3
0.99-1.16
среднее 1.1
1.08
1.5
0.4-1.4
1.139
1.05±0.25
1.14-1.47
среднее 1.3
1.26-2.04
Источник
Narayana
et al. 1984
Lang et al.
1978
Bamber
1981
-
Kremkau
et ai. 1981
Foster,
Hunt 1979
Bamber
1981
Lin et al.
1987
Parker et
ai. 1988a
Bamber
1981
Bamber
1981
Значения коэффициентов а и b для поглощения в
некоторых тканях животных приведены в табл. 1.6 (Duck 1990). Видно,
что значение b для поглощения, как и для затухания, также не
слишком отличается от 1.
Доля вклада рассеяния в затухание мягких тканей в
интересующем нас диапазоне частот (доли и единицы МГц) составляет
39

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
лишь 10-15% от общего затухания (Duck 1990). Об этом
свидетельствуют измерения рассеяния (Nassiri, Hill 1986) и поглощения
(Parker 1983; Lyons, Parker 1988). Так, Паркер (Parker 1983)
проводил прямые измерения коэффициентов затухания и поглощения
в образцах печени коровы и установил, что на частотах 1.1 и 3.3
МГц соотношения этих коэффициентов статистически
неразличимы. Лишь на частоте 5.6 МГц это соотношение достигало 18 %.
Таблица 1.6. Коэффициент поглощения для тканей животных а0 = afb
(Duck 1990)
Биологическая
среда
Мозг
—,корова, белое
вещество
—,— ,серое вещество
Почки
Печень
—, телёнок
—, свинья
Сердечная мышца
Сухожилие
Семенники

Температура °С
37
21
21
37
37
21
21
37
37
37
а
Нпсм^МГц*
0.024
0.064
0.012
0.028
0.026
0.030
0.032
0.028
0.14
0.015
0
дБ см'1 МГц"ь
0.21
0.56
0.10
0.24
0.23
0.26
0.29
0.24
1.2
0.13
. b
1.18
1.27
1,21
1,02
1.17
1.29
1.30
1.04
1.17
1.11
Источник
Goss et al.
1979а
Lyons, Parker
1988
-
Goss et ai.
1979a
-
Lyons, Parker
1988
-
Goss etai
1979a
Goss et a!.
1979a
-
Эти данные несколько расходятся с более ранними
сведениями (Goss et al. 1979a), в которых вклад рассеяния и отражения
оценивался как более весомый. Так как частотная зависимость
для рассеяния слегка круче, чем для поглощения (Duck 1990),
вклад рассеяния несколько повышается с частотой. Данные
измерений рассеяния в тканях приводятся в известных книгах (Хилл
1989; Duck 1990; Хилл и др. 2008).
Одна из работ специально посвящена исследованию
температурной зависимости затухания и поглощения в некоторых
40

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
мягких тканях животных (Damianou et al. 1997). Частота
ультразвука составляла 4 МГц, а температура менялась от комнатной до
70°С. Коэффициент затухания измерялся в свежеизвлечённых
образцах мышечной ткани, печени и почек собаки, коэффициент
поглощения — только в мышечной ткани. Коэффициент
затухания почти не менялся при температурах в интервале от 20 до
50°С и составлял 4 Нп-м_1'МГц "г, а затем постепенно возрастал
приблизительно вдвое до температуры 65°С, т. е. со скоростью
(0.24-0.29) Нп-м^-МГц-1-^'1. Соответствующие изменения
коэффициента поглощения составляли от 3.2 до 5.5 Нп-м_1-МГц_1.
Поглощение составляло 73 и 61% от затухания при температурах,
соответственно, 37 и 65°С.
Представляют интерес также данные этих авторов о
зависимости акустических свойств тканей от тепловой дозы (см.
раздел 1.3), т. е. от числа эквивалентных минут при температуре
43°С. Максимальные значения коэффициентов затухания и
поглощения наблюдались при тепловых дозах, соответствующих
режиму ультразвуковой хирургии. Оказалось, что скорость, с
которой реализуется тепловая доза, играет важнейшую роль в
значениях поглощения и затухания, при этом меньшей скорости
роста тепловой дозы соответствует более высокое затухание.
Результаты проведенных автором экспериментов с нагреванием
тканей в режиме ультразвуковой хирургии дали хорошее
согласие с данными расчета, выполненного с учётом температурной
зависимости коэффициента поглощения. Зависимость затухания
и рассеяния в тканях печени от температуры (в интервале 50-
70°С) на частотах 2.5-5.0 МГц исследовалась и другими авторами
(Gertnereto/. 1997).
Ворфингтон с соавторами (Worthington et al. 2002)
исследовали изменения коэффициента затухания и рассеяния в
образцах ткани простаты человека при их нагреве до высоких
температур, вплоть до 65°С. Измерения производились в интервале
частот от 3.5 до 7.0 МГц при нагреве в течение 30 минут.
Оказалось, что при температурах до 55°С изменения этих параметров
были незначительны, при температуре 60°С они изменялись
41

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
соответственно в 1.25 и 5 раз, а при температуре 65°С — в 2.7 и
9 раз. Эти данные полезны при контроле термотерапии простаты.
Кларк с соавторами (Clarke et al, 2003) также изучали
повышение коэффициента затухания в фокальной области
фокусирующего излучателя в диапазоне частот от 2 до 5 МГц при
высоких температурах (от 40°С до 70-80°С), не достигающих, однако,
точки кипения в тканях. По их данным, причиной изменения
являются изменения белков (вплоть до коагуляции), влекущие за
собой изменения в упругости ткани и в диссипативных процессах
при распространении мощного ультразвука.
Звуковое давление связано с плотностью среды
квадратичной зависимостью (Бэмбер 1989, 2008). При этом волна будет
распространяться с фазовой скоростью, зависящей от локальных
значений колебательной скорости или давления
с = сЛ1 + ^~ГА/ВЫ, (1.15)
2Ас0
где v — колебательная скорость частиц, с0 — скорость звука в
линейном приближении, А= рс02 и отношение В/А называется
нелинейным параметром среды (Бэмбер 1989, 2008).
Из этого следует, что области сжатия (гребни) волны
распространяются с несколько большей, а области разрежения
(впадины) — с несколько меньшей скоростью по сравнению со
скоростью, предсказанной линейной теорией. Таким образом,
профиль волны по мере распространения становится всё круче, и
волна вместо синусоидальной постепенно становится
пилообразной (Duck, Starritt 1984, Hamilton, Blackstock 1998, Baker 1998).
В табл. 1.7 приведены значения нелинейного параметра в
некоторых тканях человека (Duck 1990).
1.3. ТЕПЛОВОЕ ДЕЙСТВИЕ
Одним из наиболее важных эффектов, определяющих
биологическое действие фокусированного ультразвука, является
повышение температуры тканей за счёт поглощения в них
ультразвуковой энергии. В принципе при распространении ультразвука
42

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Таблица 1.7. Значения нелинейного параметра В/А в тканях человека
(Duck 1990)
Биологическая среда
Кровь
Мозг, плод
Жир. ткань, мол. железа
Жировая ткань
Желчный пузырь
Почки, плод
Печень
—, плод
Лимфатический узел
Сердечная мышца, плод
Мышечная ткань, плод
Кожа, плод
Моча
Температура °С
26
17.3
37
37
26
17.3
37
17.3
15.5
18
18
17.5
24
В/А
6.0,6.1
6.55
9.63
1<Х28±0.34
6.22
8.98
6.75+0.14
8.72
8.21
5.8
7.43
7.87
6.14
Источник
Gong etal. 1989
Sun Yongchen eta/. 1986
Sehgal eta/. 1984
Errabolu eta/. 1988
Sun Yongchen et a/. 1986
Sun Yongchen etal. 1986
Sehgal eta/. 1986
Sun Yongchen etal. 1986
Sun Yongchen etal. 1986
Sun Yongchen etal. 1986
Sun Yongchen et al. 1986
Sun Yongchen etal. 1986
Sun Yongchen et al. 1985
в биологической среде возможны два типа изменения её
температуры: периодические изменения в результате колебательного
движения среды и монотонные изменения, связанные главным
образом с поглощением акустической энергии. Однако
периодические изменения температуры благодаря небольшой
сжимаемости биологической среды слишком малы, чтобы вызвать
какие-либо наблюдаемые термические явления. Известно,
например, что если при распространении фокусированного звук в воде
амплитуда звукового давления составляет 10 атм, то амплитуда
колебаний периодически изменяющейся температуры не
превышает 0.01°С (Fry et al. 1950). В то же время изменения
температуры вследствие поглощения акустической энергии при действии
фокусированного ультразвука на биологическую среду, как
показано ниже, могут достигать десятков градусов и оказывать
существенное влияние на биологические объекты и их
функциональные характеристики.
, Возможное влияние других факторов, которые
гипотетически могли бы принимать участие в нагревании ткани при
распространении через неё ультразвука, рассмотрено Фраем (Fry 1953).
Такими факторами могут быть:
43

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
1) повышение температуры на границах раздела между
элементами микроструктуры ткани (например, между клетками);
2) нагрев на газовых пузырьках в ткани;
3) тепловые изменения, связанные с кавитацией.
Для оценки влияния первого из перечисленных факторов
был выполнен расчет (Fry 1953), который показал, что
повышение температуры на границах между элементами структуры
ткани составляет лишь ничтожные доли градуса. Расчёт проводился
для интенсивностей в фокальной области 50 Вт/см2 (что
соответствует амплитуде звукового давления 12 атм), коэффициента
поглощения ультразвука в ткани 0.4 см"1, среднего размера клетки
10 мкм и теплопроводности ткани, равной теплопроводности
воды. Оценки нагрева на газовых пузырьках показывают, что
возрастание температуры на воздушном пузырьке диаметром 0.5
мкм при частоте 1 МГц и амплитуде звукового давления 15 атм
не превышает 0.3°С (Fry 1953). Влияние нагрева ткани в
результате кавитационных явлений также несущественно (Fry 1953).
Таким образом, единственной реальной причиной нагрева
биологических тканей при действии на них ультразвука является
выделение тепла в результате поглощения тканью
ультразвуковой энергии. Обзор биологических эффектов в результате
теплового действия ультразвука относительно небольших
интенсивностей содержится в ряде работ (Nyborg 1977; NCRP Report № 74
1983; тер Хаар 1989а, 2008; AIUM 1993, 1994; Update on thermal
bioeffects.... 1998; Хилл 1989; Хилл и др. 2008; O'Brien 2011).
Экспериментальные методы измерения степени нагрева
тканей фокусированным ультразвуком, основанные на
использовании термопар или терморезисторов, широко используются в
исследовательской практике и проводятся, начиная с 1950-х
годов (W. Fry et al. 1950; W. Fry 1953, 1957; W. Fry, R. Fry 1953, 1954a,
1954b; W. Fry, Dunn 1956; Hueter et al. 1956; Robinson, Lele 1972;
Goss et al. 1977; Filipczynski 1978). Однако экспериментальными
методами определения нагрева тканей, требующими введения
измерительного датчика в исследуемый объект, можно
воспользоваться не всегда, особенно при воздействии ультразвуком на
44

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
организм человека. Поэтому развитие расчётных методов для
описания тепловых эффектов фокусированного ультразвука
имеет большое практическое значение.
Первоначальные теоретические исследования процессов
нагревания биологической ткани за счёт поглощения
ультразвуковой энергии выполнены рядом авторов (Pond 1970; Robinson,
Lele 1972; Carstensen et al. 1974; Filipczynski 1976, 1977; Nyborg
1977; Nyborg, Steele 1983; NCRP Report № 74 1983). Эти
исследования получили дальнейшее развитие в ряде последующих работ
(Nyborg, 0'Brien,1989, NCRP 1992; AIUM/NEMA 1992; Bly et al. 1992;
Filipczinski et al. 1993; Wojcik et al. 1999).
В соответствии с данными работы тер Хаар (Хилл 1989;
Хилл и др. 2008, гл. 12) результаты расчётов приращения
температуры, выполненных с использованием разных моделей, могут
существенно отличаться. Так, модель NCRP (National Council on
Radiation Protection and Measurements) оценивает "наихудший
случай", т.е. наиболее высокие значения температуры, которые
могут установиться в ткани при облучении заданным
ультразвуковым полем. В свою очередь, модель AIUM/NEMA (American
Institute of Ultrasound in Medicine / National Electronic
Manufacturers Association) оценивает температуры, которые, как ожидается,
не могут быть превышены в большинстве применений
ультразвука. Эту модель называют "разумно-наихудшим случаем".
Различия моделей обусловлены разницей геометрии и акустических
свойств, приписываемых тканям, находящимся на пути
распространения пучка. Комитет AIUM по биоэффектам сравнил
результаты расчётов в однородных мягких тканях с использованием
обеих моделей и показал, что в некоторых случаях оценки
приращения температуры могут отличаться до трёх раз (AIUM 1994).
Согласно модели NCRP, если плоская волна полностью
поглощается в среде, а внутренние переотражения несущественны,
то приращение температуры йТ спустя время t будет (Nyborg
1977; NCRP Report № 74 1983)
45

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
дг = 2з# (1.1б)
где а0 — коэффициент поглощения ультразвука в ткани; / —
интенсивность в ткани; риср- плотность и удельная теплоёмкость
ткани. Задавшись значениями для мягкой ткани р = 1 г/мл, ср =
4.18 Дж/(г-К) и а0 = 0.1 Нп/см при частоте 1 МГц (см. раздел 1.2),
получим AT a 0.05 ЛГ, где / выражена в Вт/см2. Таким образом,
если интенсивность составляет 1 Вт/см2, то AT составит 0.05°С/с
или 3°С/мин. Приблизительно подобное приращение
температуры испытывает пациент при ультразвуковых
физиотерапевтических процедурах. Поэтому при их проведении рекомендуется
перемещать излучатель относительно объекта воздействия. Более
точные расчёты приращения температуры в поле плоского
ультразвукового излучателя с учётом затухания и расхождения пучка
выполнены в ряде работ (Nyborg, Steele 19ЙЗ; NCRP Report № 74
1983, Nyborg, 0'Brien,1989).
Выражение (1.16) можно использовать лишь в тех случаях,
когда переносом тепла за счет кровотока в тканях или других
механизмов конвекции тепла можно пренебречь, а также если
длительность воздействия столь мала, что температура ткани не
успевает уменьшиться за счёт теплопроводности. Найборг
(Nyborg 1977; NCRP Report № 74 1983) выполнил весьма
показательный расчёт, который хорошо иллюстрирует, какое влияние
оказывает теплопроводность среды на конечную температуру
нагреваемого участка и как эта температура зависит от размеров
этого участка. Рассматривалась сфера радиуса R, нагреваемая
плоским пучком с равномерной интенсивностью / и окруженная
однородной средой (например, водой), в которой нагревание
отсутствует. Рассчитывались два параметра: приращение
температуры в центре сферы АТС и характерное время г, равное
времени достижения температуры, составляющей приблизительно 80%
от предельной температуры:
АТС = а01 R2/К; т = рср R2/К, (1.17)
46

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
где /С— коэффициент теплопроводности среды, который
предполагается равным 0.006 Вт см"1 ^как внутри сферы, так и
снаружи. Тогда при а0 = 0.1 Нп/см окажется, что
АТС = 16.7 IR2; г =700 R2, (1.18)
где R выражен в см, интенсивность / — в Вт/см2, г — в секундах,
ДТС — в °С. Таким образом, если / = 1 Вт/см2, a R = 1 см, то
приращение температуры составит 16.7°С, причём достижение
равновесия произойдёт за г = 11.7 минут, а если Я = 1 мм, то
приращение температуры составит 0.17°С, причём достижение
равновесия произойдёт за г =7 секунд. Иными словами, чем больше
нагреваемый объект, тем больше его предельная температура и
тем дольше она достигается.
Модель "нагретой сферы" применима, когда конвекция
несущественна, а нагревание вне заданного объема невелико,
что случается, например, когда интенсивность сравнительно
велика в заданном ограниченном объёме, но мала в
окружающей среде. Именно это и происходит при использовании
фокусированного ультразвука, когда характерные размеры фокальной
области относительно невелики и составляют лишь доли и
единицы мм, а нагрев тканей, окружающих очаг воздействия,
несущественен.
Первоначальные попытки учесть влияние термодиффузии
при разрушении тканей с помощью фокусированного ультразвука
ограничивались относительно простыми ситуациями, например
созданием одиночных разрушений в фокальной области, а также
цилиндрической геометрией подобных разрушений. Так, Понд
(Pond 1970) рассматривал фокальную область как набор
вложенных друг в друга цилиндров, что позволило ему решать осесим-
метричную задачу и существенно упростить расчёты. Им
показано, что для приближённой оценки приращения температуры ДТв
центре фокальной области фокусирующего излучателя можно
использовать следующее выражение (Pond 1970):
47

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
?гу J
АТ= ° °e-2axt-A(t), (1.19)
Jpcp
где av\a0 — коэффициенты затухания и поглощения ультразвука
в ткани; /0 — максимальное значение интенсивности в центре
фокальной области без учета затухания; х — глубина
расположения облучаемого участка от поверхности ткани; t — длительность
ультразвукового воздействия; J — механический эквивалент
единицы тепла (J = 4.18 Дж/кал, причём, поскольку 1 Вт = 1 Дж/с, то
1 Вт = 0.239 кал/с); A(t) — функция, учитывающая влияние
теплопроводности среды; р и ср — плотность и удельная теплоемкость
ткани, часто приравниваемые значениям д,ля воды, т.е. 1 (Pond
1970). В системе СИ единицей удельной теплоёмкости является
Дж/(кг-К); более употребимы единицы Дж/(г-К) или кал/(г-К),
соотношение между которыми составляет 0.239.
Функция A(t), представляющая собой отношение
действительного приращения температуры ткани к приращению
температуры без учёта теплопроводности среды, приведена на рис. 1.4
для фокусирующего излучателя с частотой 3 МГц и углом
схождения лучей 50°. Видно, что значение этой функции начинает
заметно отличаться от 1 при длительности воздействия,
превышающей 0.1-0.2 с.
Рис. 1.4. Функция Л^,
учитывающая влияние
теплопроводности
среды (Pond 1970)
48

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Это означает, что, начиная с указанных длительностей
импульсов, учет влияния теплопроводности среды становится
совершенно необходимым. Поэтому приводимые иногда в
литературе оценки степени нагрева биологических тканей,
выполненные без учёта теплопроводности среды, неправомерны и
могут приводить к ошибочным заключениям.
Зависимость, представленная на рис. 1.4, может быть
использована не только для определения A(t) в фокальной области
излучателя с указанными выше характеристиками, но и для
фокусирующих излучателей с произвольно выбранными параметрами.
В частности, расчёт A(t) может быть выполнен (Pond 1970):
а) для любой частоты ультразвука nf (л — любое число),
отличной от указанной выше резонансной частоты излучателя
/ = 3 МГц, в геометрически подобных фокусирующих системах;
при этом Af(t) = Anf (t/n2);
б) для любых значений радиуса фокальной области лг0,
отличных отг0 для указанного излучателя, при этом Aro(t) =Anro (n2t);
в) для любых значений коэффициента
температуропроводности ткани к' с помощью соотношения t' = t к/ к', где к —
коэффициент температуропроводности воды.
Поскольку величина AT пропорциональна интенсивности
ультразвука, выключение ультразвука в момент t2 эквивалентно
добавлению источника тепла с "отрицательным знаком". Таким
образом, спустя время t после включения ультразвука и при
выключении его в момент tX/ получим
AT = AT(t)-AT(t-tb). (1.20)
Сказанное можно проиллюстрировать графиком на рис. 1.5,
где представлена зависимость величины AT от времени при
включении фокусирующего излучателя на 3 с и его последующем
выключении (Pond 1970). Частота ультразвука 3 МГц, /0 = 315
Вт/см2.
49

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Рис. 1.5. Изменение
температуры в фокальной области
излучателя в зависимости от времени
при включении и выключении
источника ультразвука (Pond
1970). По оси абсцисс-время, с;
по оси ординат- приращение
температуры, °С. Кривая
1-усредненные результаты 10
измерений в центре фокальной
области; кривая 2-данные
расчёта, выполненного по формулам
(1.17) и (1.18), величина а0
принята равной 0.41 см"1
Хотя предложенный Пондом расчёт был выполнен с рядом
упрощающих предположений (например, с допущением об
отсутствии зависимости акустических свойств ткани от температуры,
см. раздел 1.2), этот расчет, тем не менее, дает хорошее согласие
с экспериментальными данными. Это подтверждается, в
частности, рис. 1.5, на котором кривая 1 представляет собой результаты
измерений, выполненных с помощью миниатюрной термопары.
Видно, что эта кривая практически совпадает с теоретической
кривой 2.
Карстенсен с сотрудниками (Carstensen et al. 1974)
предложили удобный для оценочных расчётов график (рис. 1.6),
позволявший определить температуру в фокальной области
фокусирующего излучателя на частоту 1 МГц.
Пороговые значения температуры, требуемой для
разрушения биологической ткани, существенно зависят от времени
еёнагревания. При этом не наблюдается какой-либо заметной
зависимости результирующего эффекта от способа нагревания
(обычного, электрического, лазерного, ультразвукового и т.п.).
Соответствующая пороговая кривая представлена на рис. 1.7 для
случая разрушения серого и белого вещества головного мозга
кошки и обезьяны (Lele 1979).
50

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Рис. 1.6. График, позволяющий оценить температуру в фокальной
области фокусирующего излучателя на частоту 1 МГц (Carstensen et al.
1974). По оси абсцисс время воздействия в с; по оси ординат
повышение температуры в тканях мозга кошки, отнесённое к интенсивности
ультразвука, °С-Вт"1*см2. Ниспадающие кривые характеризуют процесс
остывания при разном времени ультразвукового воздействия
(соответственно, 0.01; 0.1; 1; 10 и 100 с).
Из графика видно, что повышение температуры до 42°С
даже в течение 8 ч непрерывного ультразвукового воздействия
не приводит к каким-либо разрушениям. Почти не
отличающиеся результаты получены и в других тканях млекопитающих —
мышце, печени, почке и т. д. (Lele 1979).
Рис. 1.7. Зависимость
пороговых значений температуры
(Г/С), требуемой для
разрушения тканей мозга животных, от
времени нагревания (t, с) (Lele
1979). Кружки — отсутствие
гистологически
распознаваемых разрушений, крестики —
разрушения при использовании
обычных источников тепла,
горизонтальные чёрточки —
при воздействии ультразвука
51

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Полезная сводка данных о взаимосвязи температуры,
требуемой для разрушения биологической ткани, и времени её
нагревания приведена в обзоре О'Брайена (O'Brien 2011), см. табл. 1.8.
Следует отметить, что мнение о том, что ультразвуковое
нагревание биологических тканей не имеет никакой специфики
по сравнению с любыми другими способами их нагрева, является
весьма распространенным (Lele 1971) и, по всей вероятности, в
основном справедливым.
В работе (Lele, Pierce 1972) авторы объясняют большое
количество разнообразных результатов, полученных
предшествующими исследователями, с позиций предложенной ими
термической гипотезы механизма разрушающего действия
ультразвука.
Таблица 1.8. Взаимосвязь температуры, требуемой для разрушения
биологической ткани, и времени её нагревания (O'Brien 2011)
Время,
с
1
10
100
1.4
1.8
2.5
3
10
30
9
3
30
1

Температура °С
69.1
53.4
44.6
65
64
63
65
53
48
60.2
63.7
47.2
57
Биологическая ткань
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кошки in vivo
Мозг кролика in vivo
Мозг кролика in vivo
Мозг кролика in vivo
Мозг кролика in vivo
Мышца кролика in vivo
Клетки почек хомячка ВНК
in vitro
Ссылка
Lerner
efo/., 1973
Lerner
et a/., 1973
Lerner
eta/., 1973
Lele, 1977
Lele, 1977
Lele, 1977
Lele, 1977
Vykhodtseva
et al„ 2000
McDannold
eta/., 2004
Pond,1970
Pond,1970
McDannold
et a/., 2000
Borelli
eto/., 1990
52

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Эта гипотеза формулируется следующим образом: для
широкого класса обратимых и необратимых эффектов, вызванных
действием ультразвука на ткани, аналогичные эффекты могут
быть эквивалентно воспроизведены локальным неакустическим
нагревом ткани, при условии, что ход изменения температуры
при нагреве и охлаждении повторяет ход изменения
температуры при воздействии ультразвуком.
Тем не менее, некоторая специфика в ультразвуковом
нагревании биологических тканей все же имеется. Она состоит,
прежде всего, в том, что в неоднородных по структуре тканях
наибольшее количество тепла выделяется на границах раздела
различных тканей, а не в толще однородных структур. Это
приводит к своеобразному «акустическому контрастированию»
границ раздела тканей — явлению, чрезвычайно полезному для
ультразвуковой визуализации тканей.
Возможное объяснение этого эффекта предложено Сарва-
зяном (Sarvazyan 1982). В ткани распространяется два вида волн:
продольные и сдвиговые (поперечные). Ниже приведены
приближенные значения некоторых параметров, характеризующих
распространение продольных и сдвиговых волн в тканях
(Sarvazyan 1982):
Параметры
распространения волн
Модуль упругости, дин/см
Скорость ультразвука (с), м/с
Поглощение на длину волны (оА)
Длина волны (Л) на 1 МГц, мкм
Продольные
волны
г-К^-ФЮ11
1500-1700
~0.01
-1500
Сдвиговые
волны
104-106
1-100
-0.1-1
- 1-100
Пусть первичное смещение (А), являющееся причиной
возникновения сдвиговых волн, равно соответствующей величине в
продольной волне, т. е. АС = АП. Интенсивность в сдвиговой
волне (/с) значительно меньше интенсивности в продольной волне
(1П) для одной и той же частоты со = 2я/:
53

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
/с = 1/2-рсса)2Ас _ = ^^10-з (121)
/я 1/2-рспа)2Ап2 сп
Но хотя в энергию сдвиговой волны преобразуется очень малая
доля энергии продольных волн, локальное повышение
температуры может быть сравнительно большим, поскольку в сдвиговой
волне очень велико поглощение на длину волны аА. По
приближенным оценкам, это повышение температуры составляет
(Sarvazyan 1982)
<•% (f), = ffCt-»10!- (1.22)
at at an^n
Таким образом, возникновение в тканях сдвиговых волн может
приводить к заметному изменению акустических характеристик
границ раздела разнородных тканей.
Были проведены и более строгие расчеты коэффициентов
отражения и преломления продольных и сдвиговых волн в
зависимости от параметров сред и углов падения волн, а также
оценены приращения температуры за счет поглощения сдвиговых
волн (Барышникова 1984). Показано, что в некоторых ситуациях
нагрев тканей за счет продольных и сдвиговых волн может
оказаться сравнимым по величине.
Разные ткани и органы обладают различной
восприимчивостью к ультразвуковому нагреванию (Barnett et al. 1997). Одна
из причин связана с разным поглощением и васкуляризацией в
них. Первый фактор определяет поглощающие свойства ткани,
второй — как это тепло теряется за счёт кровотока. При
моделировании остывания за счёт теплопроводности влияние перфузии
трудно оценить, поскольку она сильно вариабельна. Во
внутренних органах, таких как печень, почки, мозг, перфузия всегда
высока; в жировой ткани, сухожилии, склере, надкостнице, кости —
мала. Перфузия в коже и мышечной ткани, сердце и кишечнике
сильно меняется в зависимости от температуры и
физиологической активности.
54

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Существуют ткани без непосредственного снабжения
кровью: роговая оболочка, хрусталик, стекловидное тело в глазу.
Например, хрусталик — структура с большим содержанием
коллагена, а, следовательно, он существенно нагревается за счёт
поглощения ультразвуковой энергии, тем более что из-за слабо
развитой кровеносной системы отток тепла очень слаб.
Следовательно, хрусталик чрезвычайно восприимчив к ультразвуковому
нагреву, причем наихудшим итогом является образование
катаракты под действием ультразвука.
Тепловое действие ультразвука резко усиливается на
поверхности раздела с костью, а также в самой кости. Как известно,
минерализация кости начинается после 12-й недели развития
плода и продолжается до рождения, а затем в течение раннего
детства ребёнка. Поэтому, начиная с указанного времени
беременности, тепловой эффект ультразвука при той же дозе
постепенно возрастает, что всегда учитывается при оценке
потенциальной опасности использования диагностического ультразвука.
При подобной оценке считается, что нейроны в
развивающемся мозге плода наиболее восприимчивы к ультразвуковому
нагреванию. Причина в том, что хотя ткани центральной нервной
системы имеют сравнительно невысокий коэффициент
поглощения, они соседствуют с тканями кости, а потому требуют особого
внимания (Barnett et al. 1997). Рекомендуется, чтобы при
использовании доплеровской аппаратуры температура тканей не
превышала 38.5°С, в том числе и при применении в акушерстве
(WFUMB Consensus... 1998; Update on thermal bioeffects....l998).
Ещё одна простая и полезная формула для расчета
приращения температуры в фокальной области фокусирущего
излучателя получена Паркером (Parker 1985); см. также (Clarke, ter Haar
1997):
(1.23)
где а — коэффициент затухания по амплитуде, /0 — пиковая по
пространству, усредненная по времени интенсивность в фокаль-
55

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ной области, о — радиус пучка Гауссовой формы в соответствии с
выражением l(r) = l0 expfr^/a2); р, cp/ k0 — плотность, удельная
теплоёмкость и коэффициент температуропроводности среды, t —
время воздействия.
Теоретическое исследование теплового действия
фокусированного ультразвука на ткани выполнено также Конопацкой (Ко-
нопацкая 1988). Фокальная область была аппроксимирована
набором вложенных эллипсоидов вращения, что более адекватно
описывает ситуацию, чем модель вложенных цилиндров. В
частности, исследовано влияние объемной скорости кровотока на
нагрев тканей и приведены количественные оценки этого
влияния. Экспериментальные результаты дали хорошее согласие с
теоретическими данными.
В работе Майерса (Myers 2006) также получены относительно
простые аналитические выражения, позволяющие быстро
подсчитать приращения температуры на оси фокусирующего
излучателя, когда ультразвуковой пучок поглощается тканью за время,
сравнимое со временем перфузии или даже превышающее его.
Температурное поле в ткани может быть рассчитано на основе
неоднородного уравнения теплопроводности Пеннеса (Pennes
1948):
dt rp cv
здесь т = Т {f, t) — температура ткани, Г0 — равновесная
температура ткани, cv— объёмная теплоемкость среды, к — Klcv
— коэффициент температуропроводности, /С— коэффициент
теплопроводности среды. Первое слагаемое в уравнении (1.24)
описывает процесс охлаждения, обусловленный процессом
диффузии тепла. Второе — охлаждение, связанное с интенсивным
теплообменом в кровеносных сосудах, находящихся как в самой
нагреваемой области, так и вне её. Третье — описывает
пространственное распределение поля тепловых источников qv(z, г).
В ряде практических ситуаций осесимметричную 3-D
геометрию температурного поля удаётся свести к двумерной задаче
56

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
(Kolios et al. 1996; Mahoney et al. 2001) и тем самым существенно
упростить расчёты.
В одной из работ представлен краткий анализ результатов
теоретических исследований теплового действия
фокусированного ультразвука, выполненных разными авторами на
протяжении нескольких десятилетий (Meaney et al. 1998). Анализ
показывает, что для случаев создания одиночного разрушения и
использования однократной экспозиции достигнуто хорошее
согласие данных моделирования размеров, формы и размеров
разрушений с результатами экспериментальных исследований.
Однако, как будет показано далее, с помощью
фокусирующих ультразвуковых систем можно создавать такие очаги
воздействия, которые нельзя смоделировать с помощью подхода,
основанного на осесимметричной задаче. Например, с помощью
одиночного фокусирующего излучателя можно через короткие
промежутки времени создавать последовательность («трек»)
разрушений. В этом случае тепловые поля, возникшие при
создании предыдущих разрушений, не могут не оказывать влияния
на последующие разрушения.
Другим примером может являться использование
фазированных решеток, с помощью которых можно не только быстро
перемещать фокус по пространству, но и создавать
одновременно несколько фокусов (см. раздел 2.4). Для описания подобных
ситуаций требуется трёхмерное (3-D) представление уравнения
теплопроводности, использованное в ряде работ (Meaney et al.
1998; Филоненко и др. 2004). По сравнению с методами, в
которых осесимметричную 3-D геометрию удаётся свести к
двумерной задаче, этот подход позволяет рассчитывать произвольные 3-
D тепловые поля. Например, в работе Филоненко с соавторами
(Филоненко и др. 2004) был определён акустический нагрев
биологической ткани с помощью двумерной фазированной решетки
со случайным и регулярным расположением элементов.
В работе Миней с соавторами (Meaney et al. 1998)
выполнен основанный на использовании метода конечных элементов
расчёт температурных распределений нескольких последова-
57

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
тельных разрушений в ткани в зависимости от времени. В
образце печени свиньи с помощью фокусированного ультразвука через
промежуток времени равный 10 с создавались 4 разрушения,
расположенных в одной плоскости на расстоянии 1.5 мм друг от
друга. Термопара располагалась на расстоянии 1.5 мм в стороне
от крайнего из них, таким образом, источники тепла находились
на расстояниях 1.5; 3; 4.5 и б мм. Расчётные и
экспериментальные значения приращения температуры хорошо согласуются друг
с другом. Авторы разработали алгоритм, позволяющий
подсчитать тепловую дозу и с её помощью предсказать форму
разрушений.
Детальное исследование процессов переноса тепла от тканей
к кровеносным сосудам проведено в ряде работ (Van Leeuwen et
al. 1997; Kolios et al. 1999). Анализ существующих методов
расчёта процессов теплопереноса в тканях и, в частности,
количественные данные о роли сосудов разного диаметра в отводе тепд^
от нагретого участка выполнен в обзоре Хэнда (Hand 1998).
Сосуды малого диаметра рассматриваются как часть
нагреваемой среды, а большого диаметра (аорта, большие артерии и
вены и т.п.) — как отдельная структура.
Для оценки результирующих тепловых эффектов
ультразвукового воздействия используется концепция тепловой дозы
(Sapareto, Dewey 1984), математическая запись для которой
имеет вид:
tdT«= ["J"0'R{T-f-T{t')] dt', (1.25)
где td — тепловая доза, tno/1Hoe = tHaepee + toxnamd— полное время
процедуры, Tref — некоторая характерная температура,
относительно которой рассчитывается доза, множитель R - 0.5 при 7"f>
43°С и 0.25 при Tt< 43°C За тепловую дозу, необходимую для
создания теплового разрушения, обычно принимается доза,
соответствующая поддержанию в ткани температуры Гге/ = 43°С в
течение 240 минут. Такое определение появилось в связи с
работами по низкотемпературной гипертермии. Для режимов нагрева,
58

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
использующихся в акустической хирургии, удобно выбрать Tref =
56-57°С, тогда тепловая доза tdTref= 1 секунда будет
эквивалентна tdTref = 240 минут при температуре 43°С (Fan, Hynynen 1996).
Детальное обсуждение концепции тепловой дозы
приведено в обзоре О'Браена (O'Brien 2011).
Повышение температуры тканей за счет образования при
кавитации газовых пузырьков более подробно рассмотрено в
следующем разделе.
1.4. МЕХАНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, КАВИТАЦИЯ
Второй фактор, в существенной мере определяющий
биологическое действие ультразвука, — его механические эффекты.
В табл. 1.9 (Вартанян и др. 1985) представлены
амплитудные значения параметров ультразвука (амплитуды
колебательного смещения А, колебательной скорости V, ускорения а,
звукового давления Р, градиента звукового давления АР на участке
между максимумом и минимумом звукового давления,
радиационного давления S) при некоторых часто используемых
частотах и интенсивностях ультразвука.
Видно, например, что при частоте 1 МГц и интенсивности
1000 Вт/см2 (которая при использовании современных
фокусирующих систем реализуется относительно просто) значения
параметров ультразвука таковы: амплитуда смещения А ~ 0.6 мкм,
колебательная скорость V ~ З.б м/с, ускорение о ~ 23-Ю9 см/с2
(что превышает ускорение земного тяготения в 2-106 раз),
звуковое давление Р = 55 атм, градиент звукового давления на
половину длины волны АР = 1500 атм/см, радиационное давление
при действии ультразвука на полностью отражающее
препятствие S = 0.13 атм (последняя цифра, по-видимому, несколько
завышена, поскольку в реальных биологических объектах не
существует границ раздела, полностью отражающих звук, за
исключением границ мягкие ткани - воздух).
Естественно, что столь интенсивное механическое
воздействие на среду может приводить к разнообразным, в том числе и
59

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
разрушающим, эффектам даже без влияния теплового действия
ультразвука. Из табл. 1.9 следует, что существующие в
ультразвуковом поле градиенты звукового давления иногда оказываются
настолько большими, что их действие может проявляться и на
расстояниях, близких к размерам некоторых клеточных структур
(единицы и десятки микрон).
Таблица 1.9. Амплитудные значения параметров ультразвука
в плоской бегущей волне (Вартанян и др. 1985).
МГц
0.5
1
3
/, 2
Вт/см
0.1
1
10
100
1000
10000
0.1
1
10
100
1000
10000
0.1
1
10
100
1000
10000
А
мкм
1.16 ■ 10"
3.7-10"2
0.116
0.37
1.16
3.7
5.8 ■ 10'3
1.85 • 10"
5.8-Чо"2
0.185
0.58
1.85
1.9 • 10"3
6.2 ■ 10"3
1.9 -10"2
6.2 • 10"2
0.19
0.62
V,
см/с
3.65
11.6
36.5
1.16 ■ 102
3.65 -102
1.16- 103
3.65
11.6
36.5
1.16 • 102
3.65 -102
1.16 ■ 103
3.65
11.6
36.5
1.16 • 102
3.65 -102
1.16- 103
а -10°
см/с2
11.5
36.5
1.15 • 102
3.6 ■ 102
1.1-103
3.6 -103
23
73
2.3 ■ 102
7.3 -102
2.3 • 103
7.3 • 103
69
2.2 • 102
6.9 ■ 102
2.2 • 103
6.9 • 103
2.2 • 104
Р,
атм
0.55
1.7
5.5
17
55
170
0.55
1.7
5.5
17
55
170
0.55
1.7
5.5
17
55
170
атм см"
7.5
23
75
2.3 • 102
0.75 • 103
2.3 ■ 103
15
46
1.5 • 102
4.6 • 102
1.5 • 103
4.6 • 103
45
1.4 ■ 102
4.5 • 102
1.4 • 103
4.5 ■ 103
1.4 • 104
S=2l/c,
атм
1.3 • 10"5
1.3- 10"4
1.3 -10"3
1.3- 10"2
0.13
1.3
1.3-10"5
1.3 ■ 10"4
1.3- 10"3
1.3 • 10"2
0.13
1.3
1.3 • Ю"5
1.3-10"4
1.3 -10"3
1.3- Ю"2
0.13
1.3
Уместно сопоставить механическое действие ультразвука с
действием ионизирующего излучения, например рентгеновских
лучей. Для повышения их интенсивности требуется увеличивать
число заряженных частиц, причем энергия каждой из них
остаётся неизменной. В то же время при использовании ультразвука
60

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
все параметры жёстко связаны между собой. Поэтому
повышение интенсивности ультразвука при фиксированной частоте
влечёт за собой увеличение значений сразу всех остальных
параметров (смещения; колебательной скорости, звукового давления,
ускорения).
Механическое действие фокусированного ультразвука
резко усиливается при возникновении в биологической среде
ультразвуковой кавитации, физическая природа которой рассмотрена
в ряде известных обзоров и книг (Сиротюк 1962, 1968, 2008; Flynn
1964; Флинн 1967; Перник 1966; Акуличев 1968; Розенберг 1968;
Lauterborn 1980; Neppiras 1980; Apfel 1981; Prosperetti 1982; NCRP
Report № 74 1983; Young 1989; тер Хаар 1989a, 2008; Leighton
1994; Nonthermal issues... 1998).
Под кавитацией понимают образование и активность
газовых или паровых пузырьков (полостей) в среде, облучаемой
ультразвуком.
В опубликованной лишь несколько десятилетий назад
литературе по физической и технической акустике под кавитацией
обычно подразумевалось образование разрывов сплошности
жидкой среды под действием растягивающих напряжений в фазе
разрежения, возникновение неустойчивых парогазовых полостей
и последующее захлопывание этих полостей в фазе сжатия
(Сиротюк 1962, 1968, 2008; Flynn 1964; Перник 1966). Подобным
явлениям соответствуют встречающиеся в литературе понятия
"неустойчивая" (Nyborg 1977; NCRP Report № 74 1983), "истинная",
"паровая", "скоротечная", "реальная" кавитация.
Позже для описания такого типа кавитации ряд авторов
стал использовать термин "инерционная" кавитация, поскольку
кинетическая энергия, запасённая в жидкости, сообщается
пузырьку и управляет его движением во время схлопывания. В
1996 году на симпозиуме по безопасности медицинского
ультразвука Всемирной федерации ультразвука в медицине и биологии
этот термин был «узаконен» голосованием для описания такого
типа кавитации (Nonthermal issues...,1998). Таблица 1.10,
заимствованная из обзора Апфеля (Apfel 1997), иллюстрирует эффекты
61

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
концентрации энергии за счёт такого типа кавитации. Частота
ультразвука составляла 3 МГц, а звуковое давление 5 атм, что
вполне типично для ультразвука, используемого в диагностике.
Таблица 1.10. Пример концентрации энергии при инерционной
кавитации (Apfel 1997)
Параметры
Радиус пузырька
Давление
внутри пузырька
Температура
внутри пузырька
Плотность энергии
Начальные
значения
1 мкм
1 атм
20 °С
1 МэВ/мкм3
Окончательные
значения
от 3 мкм (макс, размер)
до 0.14 мкм (мин. размер)
4140 атм
2900 °С
383 МэВ/мкм3
Из таблицы видно, что пузырёк с начальным радиусом
1 мкм вырастает до радиуса 3 мкм. Затем почти пустой пузырёк
захлопывается за время порядка 0.3 мкс до малых долей мкм3
с объемной плотностью энергии до 0.0003 эрг или, для сравнения
с ионизирующим излучением, свыше 100 МэВ. Этому
соответствуют давления внутри пузырька порядка тысяч атм и
температуры порядка тысяч °К. Естественно, что такие эффекты
сопровождаются образованием свободных радикалов и другими
химическими реакциями, а также излучением световых вспышек
(люминесценцией).
После достижения минимального объёма пузырёк может
снова вырасти, посылая импульс давления в окружающую
жидкость, а затем сразу или спустя несколько циклов развалиться на
небольшие фрагменты. Динамика кавитационных пузырьков
рассмотрена в ряде ранних работ В.А.Акуличева, ставших в
настоящее время классическими (Акуличев 1968).
Если пузырёк находится у стенки, внутри него может
возникать высокоскоростная струйка жидкости, которая способна
вызвать микроразрушения твёрдой поверхности. Этот процесс
изучался детально как теоретически, так и экспериментально, с
62

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
привлечением высокоскоростной киносъёмки (Brujan 2004;
Brujan etal. 2005).
Одной из иллюстраций некоторых свойств инерционной
кавитации является рис. 1.8 (Carstensen et al. 2000; Flynn 1982).
Звуковое давление, МП а
Рис. 1.8. Соотношение между пороговым давлением, соответствующим
возникновению инерционной кавитации, и давлением при
охлопывании кавитационного пузырька для разных частот ультразвука и
длительности импульса 1 мкс. Радиус пузырька 1 мкм (Carstensen et al.
2000; Flynn 1982)
Здесь показано соотношение между пороговым давлением,
соответствующим возникновению инерционной кавитации, и
давлением при схлопывании кавитационного пузырька радиусом
1 мкм для разных частот ультразвука и длительности импульса
1 мкс. Видно, что если пороговое звуковое давление на частотах
1-2 МГц составляет порядка 1-2 атм, то давление при
захлопывании пузырьков при этом в тысячи раз больше. Видно также,
что на более высоких частотах (5-10 МГц) порог становится не
столь чётким, как при меньших частотах, так что само понятие
порога инерционной кавитации размывается.
Согласно теоретическим оценкам (Apfel, Holland 1991),
порог инерционной кавитации для частоты 1 МГц и для пузырьков
оптимального размера составляет приблизительно 0.5 МПа, и
этот порог возрастает пропорционально корню квадратному из
частоты.
63

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Однако на практике интенсивность ультразвука, при
которой возникает кавитация в исследуемом образце (например,
ткани), существенно зависит от множества факторов:
конфигурации ультразвукового поля в среде, чистоты среды,
газосодержания, вязкости, температуры, внешнего давления, предыстории
воздействия на неё ультразвуком, частоты ультразвука и т.д. (тер
Хаар 1989а, 2008). Поэтому измеренные величины порогов
кавитации в тканях не имеют смысла без детального описания
условий, при которых они измерялись. Так, по данным Кокли
(Coakley 1978), значения кавитационных порогов в воде на
частоте 1 МГц могут изменяться от 1 до 2.7-Ю3 Вт/см2.
Существуют фундаментальные различия биологических
эффектов, реализуемых при тепловом и кавитационном
механизмах воздействия. Первый из этих эффектов относительно
медленный, инерционный; второй, как правило, быстротечный.
Если по своей сути нагрев тканей связан с усреднёнными
значениями мощности или интенсивности ультразвука по времени (и
даже, в какой-то мере, по пространству), то возникновение
инерционной кавитации непосредственно связано с пиковыми
значениями звукового давления (хотя во многих публикациях её порог
выражается в значениях интенсивности).
Физическая природа и проявления инерционной
(неустойчивой) ультразвуковой кавитации были детально рассмотрены в
ряде работ обзорного характера и книг (Сиротюк 1962, 1968, 2008;
Flynn 1964; Перник 1966; Акуличев 1968; Розенберг 1968;
Neppiras 1980; Apfel 1981, 1997; Prosperetti 1982; NCRP Report
No.74 1983; Young 1989; Leighton 1994; Nonthermal issues... 1998;
Carstensen et al. 2000; тер Хаар 1989а, 2008).
Одним из физических явлений, возникающих при
возникновении неустойчивых полостей и имеющих большое значение в
биологическом действии ультразвука, является образование и
последующее распространение ударных волн (Flynn 1964;
Перник 1966; Nonthermal issues... 1998; Apfel 1997), которые могут
приводить к разрывам и повреждениям структуры биологических
64

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
тканей, наблюдаемым даже без использования тонких методов
гистологического анализа.
Разрывы тканей образуются на кавитационных ядрах или
«слабых точках» среды аналогично тому, как это происходит при
кавитации в жидкостях. Механизм длительного существования
(стабилизации) в жидкостях слабых точек, каковыми являются
преимущественно микроскопические газовые пузырьки, уже
давно представлялся загадочным и длительное время был
предметом дискуссии. Дело в том, что большие пузырьки должны
всплывать за счёт стоксовой силы плавучести (например,
скорость всплытия пузырька радиусом 10 мкм составляет 0.2 мм/с),
а малые пузырьки должны раствориться под действием
давления, обусловленного поверхностным натяжением , где а —
R
коэффициент поверхностного натяжения на границе газа и
жидкости, а Я — радиус пузырька. Для примера для пузырька
радиуса 1 мкм это добавочное давление составляет 1.5 атм. Для
объяснения возникновения и стабильного существования в
жидкостях газовых пузырьков — кавитационных зародышей были
привлечены различные механизмы, подробно рассмотренные
в ряде книг и обзоров (Flynn 1964; Перник 1966; Leighton 1994;
Сиротюк 2008). Так, было показано, что зародыши кавитации
могут непрерывно создаваться в воде под действием космических
лучей, нейтронов и альфа-частиц (Sette and Wanderlingh 1962;
Greenspan and Tschiegg 1967). Фокс и Герцфельд (Fox, Herzferd
1954) выдвинули предположение, что органические молекулы
могут формировать оболочку на поверхности пузырька, которая
препятствует диффузии газа из него. Другая теория, выдвинутая
Флинном (Flynn 1964), предполагает, что на поверхности
пузырька накапливается электрический заряд. Ещё одна теория связана
с наличием микротрещин на пылинках и примесных частицах,
а также на поверхности сосуда. Эти микротрещины, так же как
и твёрдые частицы, могут служить ловушками для газа.
Для биологических структур «слабыми точками», вероятно,
становятся покрытые плёнкой органических примесей микроско-
65

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
пические газовые пузырьки, всегда имеющиеся в нормально
насыщенных газом тканях, а также находящиеся в трещинах
примесей или порах мембран. Эти пузырьки иногда можно обнаружить
с помощью специальных акустических методов (Гаврилов 1969,
1970). Другим типом «слабых точек» в биологических структурах
могут быть границы раздела разных тканей или сред, например
крови и стенок кровеносных сосудов (Fry, Dunn 1972). Кавитаци-
онные ядра могут быть созданы намеренно, например, при
использовании ультразвуковых эхо-контрастных агентов (Ophir,
Parker 1989; Williams et al. 1991).
Однако в более поздней литературе по медицинской
акустике (см., например, Nonthermal issues... 1998; Apfel 1997) и
особенно по биологическим эффектам ультразвука, под термином
«кавитация» понимают не только инерционную кавитацию,
определение которой дано выше, но и любую активность
пузырьков, либо прежде существовавших в среде, либо созданных под
действием ультразвука, в том числе качественно иное
физическое явление — колебания длительно существующих, стабильных
газовых пузырьков. Эти пузырьки могут объединяться или расти
до видимых размеров за счёт так называемой выпрямленной или
направленной диффузии (Flynn 1964; Перник 1966).
Суть этого явления состоит в том, что за период
акустического колебаний газ диффундирует в пузырек во время фазы
разрежения, а затем выходит из него во время фазы сжатия. Так как
поверхность пузырька в фазе разрежения значительно больше,
чем в фазе сжатия, то результирующий поток газа направлен
внутрь пузырька, из-за чего пузырёк растёт.
Стабильные пузырьки существуют в течение многих тысяч
или миллионов циклов ультразвуковых колебаний, тогда как
время жизни инерционных кавитационных пузырьков обычно
сравнимо с продолжительностью нескольких циклов.
Возникновение стабильно существующих пузырьков может приводить к
различным биологическим эффектам (деформации
микроструктуры тканей, образованию маломасштабных акустических
течений — микропотоков и т. д.), однако это явление не носит столь
66

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
быстротечного, взрывного характера, как описанная выше
инерционная акустическая кавитация.
Этот тип кавитации Найборг (Nyborg 1977) называл
«стабильной» кавитацией, поскольку она по существу соответствует
возникновению поля стабильных пузырьков и не сопровождается
физическими эффектами, характерными для неустойчивой
ультразвуковой кавитации. Однако упомянутый выше симпозиум
(Nonthermal issues... 1998) для описания такого типа кавитации
«узаконил» использование термина «неинерционная» кавитация,
который после этого стал общепринятым. Следует отметить, что
пороговые значения интенсивности ультразвука, требуемые (\пя
образования инерционных (неустойчивых) кавитационных
полостей, значительно выше, чем для возникновения
неинерционных (стабильных) пузырьков. Если же порог инерционной
кавитации превышен, то одновременно могут проявляться оба вида
кавитации, особенно если учесть, что ультразвуковое поле, как
правило, неоднородно.
В случае если бы вода была бы идеально чистой и не
содержала бы никаких паро-газовых включений, она могла бы
выдерживать растягивающие напряжения порядка 1000 МПа (Сиро-
тюк 2008). Однако вследствие спонтанного возникновения в ней
парового пузырька теоретическая прочность воды снижается на
порядок и составляет 100 МПа (Сиротюк 2008). Реальная же
прочность воды, находящейся в контакте с воздухом и
атмосферной пылью, оказывается равной единицам и даже долям мегапа-
скалей (Сиротюк 2008). По удачному замечанию Флинна (Флинн
1967), любую находящуюся в реальных условиях воду не нужно
разрывать, — она и так уже разорвана находящимися в ней
зародышами кавитации.
При использовании плоских ультразвуковых волн мегагер-
цового диапазона частот кавитация в жидких средах, в частности
биологических средах с нормальным газосодержанием, может
возникать при интенсивностях, составляющих всего 0.3 Вт/см2, т.е.
при амплитудах звукового давления, равных приблизительно
1 атм. В импульсном режиме облучения, а также с повышением
67

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
частоты ультразвука, с увеличением вязкости среды и с
уменьшением её газосодержания кавитационные пороги заметно
возрастают, но обычно не превышают нескольких атмосфер. Однако
при использовании в аналогичных ситуациях фокусированного
ультразвука кавитационные пороги существенно (на несколько
порядков) возрастают по сравнению с порогами в плоских
ультразвуковых полях. Так, по данным Хининена (Hynynen 1991),
пороги кавитации в мышечной ткани собаки в частотном диапазоне
0.25-1.7 МГц составляют в терминах звукового давления 5 МП а
МГц"1, что для частоты 1 МГц в 50 раз выше указанной выше
цифры. В разделе 1.7 также показано, что кавитация в тканях мозга
подопытных животных возникала при интенсивностях
ультразвука в фокальной области, составляющих сотни и тысячи ватт на
квадратный сантиметр.
Причина столь резкого повышения кавитационных порогов
в этих случаях связана с рядом факторов. Прежде всего, объем
фокальной области фокусирующего излучателя значительно
меньше, чем зона воздействия при использовании плоских
ультразвуковых волн; соответственно и вероятность нахождения в
фокальной области кавитационных зародышей тоже невелика.
Зависимость порогов кавитации от вероятности нахождения в
фокальной области кавитационных зародышей проявляется, в
частности, в том, что с уменьшением размеров фокальной
области, которое имеет место при повышении частоты ультразвука,
величины кавитационных порогов существенно возрастают.
Другим важным фактором является то, что в случае
фокусированного ультразвука кавитация возникает собственно в
жидкой среде, а в случае плоских ультразвуковых волн — прежде
всего на границе раздела между излучателем и жидкостью.
Поскольку на любой, даже хорошо отшлифованной поверхности
излучателя всегда имеются микротрещины, заполненные
воздухом и являющиеся "генераторами" кавитационных зародышей
(Flynn 1964; Перник 1966), наличие подобных границ раздела
всегда способствует резкому снижению кавитационной
прочности среды. Кавитационная полость, возникшая из первона-
68

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
чального кавитационного зародыша, при захлопывании
раскалывается на несколько микроскопических паро-газовых пузырьков
(Сиротюк 1968, 2008), служащих готовыми зародышами, на
которых в последующих циклах ультразвуковых колебаний
разовьются новые кавитационные полости. Этот процесс нарастает
лавинообразно вплоть до достижения некоторого установившегося
состояния, соответствующего возникновению в жидкой среде
развитой кавитации. При этом в среде существует множество
кавитационных зародышей, и кавитационная прочность среды
уже никак не соответствует первоначальной прочности.
Кавитационные пузырьки излучают звук, который можно
регистрировать и анализировать. Измерения кавитационного
шума позволяют не только определить кавитационную прочность
среды, но и в ряде случаев оценить степень развития кавитации
(подробнее см. раздел 4.6). При низких, подпороговых интенсив-
ностях в среде излучается лишь сигнал основной частоты
ультразвука/. Однако с повышением интенсивности спектр
излучаемого сигнала становится более сложным и может включать более
высокие гармоники (например, 2/), субгармоники (//2, //3 и т.д.)
и ультрагармоники (2п+1)//2 (тер Хаар 1989а).
Возникновение гармоник или субгармоник в спектре
сигнала считается показателем нелинейного движения пузырька.
Наиболее активно изучалось возникновение субгармоники //2,
поскольку именно для неё получены многократные
свидетельства существования связи между излучением звука и
зарегистрированными биологическими эффектами (Morton etal. 1982, 1983).
Тем не менее, механизм возникновения субгармоники, особенно
для неинерционной (стабильной) кавитации ещё продолжает
дискутироваться (тер Хаар 1989а). Для инерционной
(нестационарной) кавитации он, по-видимому, более ясен, поскольку при
сравнительно высокой интенсивности звука субгармоника может
излучаться пузырьками, у которых время жизни до схлопывания
составляет два периода ультразвуковых колебаний. Вероятно,
таков же механизм излучения субгармоники //3.
69

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Известно также, что при возникновении кавитационной
активности в ультразвуковом поле уровень белого шума, т.е.
сигнала с непрерывным спектром в широкой полосе частот, возрастает.
Механизм его возникновения связан с несколькими эффектами:
возбуждением поверхности пузырька, возмущениями в среде в
результате быстрого перемещения пузырьков в поле высокой
интенсивности и образованием ударных волн при захлопывании
пузырьков (тер Хаар 1989а, 2008).
В работах тер Хаар (тер Хаар 1989а, 2008) рассмотрено
детально исследованное предшествующими авторами влияние
различных факторов на пороги кавитации. Коротко результаты
этих исследований можно суммировать следующим образом.
При увеличении частоты ультразвука требуется более высокая
интенсивность для возбуждения кавитации. При использовании
импульсного режима воздействия и увеличении коэффициента
заполнения импульса от 0.01 до 1 максимальная эффективность
кавитационных процессов наблюдается при коэффициенте
заполнения от 0.1 до 0.3.
Порог кавитации в насыщенной газом воде возрастает при
увеличении внешнего давления. Амплитуда акустического
давления, требуемая для возбуждения кавитации, падает при
увеличении газосодержания облучаемой жидкости. С увеличением
температуры среды кавитационный порог в ней падает, а с
ростом вязкости — возрастает.
Некоторые авторы (например, Umemura et al. 1996, 1997;
Sokka et al. 2004) изучали возможность использования разных
частот (обычно основной частоты / и её гармоники 2 /) для
повышения эффективности кавитации. Оказалось, что при
определённом фазовом соотношении между этими двумя частотами,
когда амплитуда звукового давления в фазе разрежения
становилась максимальной, разрушающее действие кавитации было
наибольшим.
Возникновение гармоник в воде и образце ткани бычьей
печени под действием фокусированного ультразвука высокой
интенсивности рассмотрено в работе Кларка и тер Хаар (Clarke,
70

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ter Haar 1999). Гармоники появлялись, начиная с определённого
значения мощности; которое возрастало с повышением номера
гармоники л. При этом интенсивность n-ной гармоники
возрастала с ростом мощности в п- степени вплоть до начала
необратимых изменений в образце.
Одним из показателей активности инерционной кавитации
является измерение сонолюминесценции (т.е. излучения света
жидкостью, облучаемой ультразвуком), которую регистрировали
даже при ультразвуковых параметрах, характерных для
диагностического применения ультразвука (Fowlkes, Crum 1988; Маргу-
лис 2000). При изучении механизмов сонолюминесценции (их до
сих пор нельзя признать вполне ясными) исследователи
сталкивались со следующими фактами (тер Хаар 1989а):
• свечение уменьшается с увеличением частоты ультразвука и
не наблюдается на частотах выше 2 МГц;
• свечение возникает при определённой пороговой
интенсивности ультразвука и далее возрастает с ростом интенсивности,
однако может и исчезнуть при достижении весьма высокой
интенсивности;
• свечение уменьшается при увеличении внешнего давления;
• свечение уменьшается при возрастании температуры среды.
Сонолюминесценция является полезным методом
изучения и контроля кавитации в жидкостях. Для примера с помощью
этого метода было показано, что использование
псевдослучайной фазовой модуляции сигнала, возбуждающего фокусирующий
излучатель, позволяет существенно (до 50 раз) уменьшить
интенсивность свечения (а значит, надо полагать; и кавитации) по
сравнению с использованием непрерывного возбуждения на
одной частоте (Chapelon et ai. 1996). Однако этот метод
неприменим для исследования кавитации в непрозрачных тканях.
В последние годы в применении фокусированного
ультразвука в медицине сложилось направление, которое приобретает
всё больше сторонников. Оно связано с возможностью
разработки новых методов применения в медицине ультразвука высокой
71

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
интенсивности; основанных на использовании акустической
кавитации в биологических средах.
Общепринятое мнение состоит в том, что при
использовании ультразвука высокой интенсивности в медицине кавитаци-
онный режим следует избегать в силу особенностей физической
природы кавитации (вероятностный характер возникновения,
слабая воспроизводимость локализации и формы полученных
разрушений и т.п.). В противоположность такому суждению
имеется возможность создать новые, нетрадиционные методы и
области применения ультразвука в медицине, основанные именно
на использовании ультразвуковой кавитации. Представляется,
что кавитационный режим воздействия в ряде случаев является
не только альтернативным общепринятому и наиболее часто
используемому тепловому режиму воздействия на ткани, но и по
существу становится единственно возможным (и при этом
безопасным) способом реализации таких применений.
Так, кавитационный режим может быть использован,
например, при ультразвуковом разрушении глубоких структур
мозга (ультразвуковой нейрохирургии) через невскрытый череп.
Применение традиционного теплового режима воздействия
неизбежно приведёт к тепловому повреждению кости черепа
вследствие высокого поглощения ультразвука в ней, тогда как
режим ультразвуковой кавитации может оказаться вполне
приемлемым для достижения поставленной цели.
Кавитация может быть использована для разрушения
клеточных мембран, что приведёт к некрозу клеток. Это свойство
может быть использовано в ультразвуковой хирургии. Кавитация
может оказаться эффективным средством повышения
поглощения в тканях, а, следовательно, и усиления теплового компонента
ультразвукового воздействия за счёт образования в тканях
газовых пузырьков, резко увеличивающих поглощение звука. Так, в
ряде случаев целесообразно использование режима, при
котором относительно длительному ультразвуковому воздействию,
вызывающему нагрев биологической среды, предшествует
кратковременный импульс высокой интенсивности, назначением
72

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
которого является образование в тканях газовых пузырьков,
способствующих усиленному выделению тепла в заданном участке
тканей. В свою очередь, повышение температуры не может
не усилить кавитационную активность ультразвука, поскольку
повышение температуры тканей снижает кавитационный порог
в тканях.
Имеются данные о том, что кавитация, приводящая к
возникновению в тканях свободных радикалов, является,
по-видимому, основным механизмом так называемого сонодинамичес-
кого действия ультразвука, а именно повышения действия
лекарственных веществ на злокачественные опухоли (см. раздел 4.6).
Другое возможное применение кавитации в онкологии
может быть основано на разрушении кровеносных сосудов,
окружающих опухоль, что приведёт к блокированию в ней
кровотока и, как следствие, к повышению поражающего действия
ультразвука на клетки опухоли. Большинство из перечисленных
применений кавитации будет более детально изложено в
последующих разделах. Возможные полезные применения
ультразвука в режиме кавитации не исчерпываются приведённым выше
перечнем, при этом использование предложенного подхода
позволило бы реализовать на практике ряд медицинских
приложений, ещё недавно считавшихся невозможными.
Из перечисленных направлений весьма давние традиции
имеет, например, способ механического разрушения клеток
тканей путём их измельчения и разрыва в результате резкого
повышения давления при захлопывании большого числа кавитацион-
ных пузырьков. Гистологические особенности таких истинно
кавитационных разрушений клеточной структуры тканей
существенно отличаются от разрушений при тепловом некрозе тканей.
Интересно, что само по себе действие на ткани больших
положительных давлений, создаваемых при генерации ударных
волн, не приводило к заметным, подтверждённым
гистологическими и цитометрическими методами, разрушениям в
опухолевых тканях in vivo (Tavakkoli et al. 1997). Однако, как только перед
положительным пиком звукового давления генерировалось
73

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
отрицательное звуковое давление, резко повышавшее число
образовавшихся кавитационных пузырьков, разрушения
становились обширными и хорошо воспроизводимыми. Такой способ
создания большого числа кавитационных зародышей и резкого
усиления разрушающего действия кавитации был предложен
и обоснован в серии работ французских исследователей
(Cathignol et al. 1989, 1998; Lewin et al. 1990; Prat et al. 1991;
Tavakkolieta/. 1997).
Эффективность этого подхода была продемонстрирована; в
частности, в опытах на печени кроликов in vivo (Tavakkoli et al.
1997). Оказалось, что место воздействия было легко
визуализировать с помощью стандартного ультразвукового
диагностического аппарата, поскольку перед фокальной областью
образовывалось облако пузырьков. После каждого импульса,
длительность которого вместе с фазой разрежения составляла 1-2 мкс,
это облако было видно в течение 1 с (импульсы повторялись
каждые 2 с). Разрушения всегда образовывались на расстоянии
в несколько миллиметров перед фокусом.
В схожей по своей идее работе показана возможность
существенного усиления действия кавитации при предварительном
введении в ткани стабильных микропузырьков в виде промыш-
ленно изготавливаемых эхо-контрастных агентов (Tran et al. 2003).
Во-первых, порог возникновения кавитации в тканях почки
собаки снижался от 2500 до 1000 Вт/см2. Во-вторых, существенно
уменьшился и порог разрушающего действия ультразвука (в 100
раз по длительности и в 2 раза по интенсивности). Снижение
порога при введении микропузырьков, действующих как кавитаци-
онные зародыши, может, по мнению авторов, сделать
акустическую кавитацию более предсказуемым, а значит и более
приемлемым для практики механизмом ультразвуковой хирургии.
В последующей работе тех же авторов (Tran et al. 2005)
было показано, что повышение скорости введения
эхо-контрастных агентов в 100 раз (от 0.1 до 10 мкл/кг/мин) снижает порог
разрушения в 3 раза, а длительность воздействия в 200 раз. Каче-
74

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ственно схожий эффект был получен в тканях мозга кролика in
vivo (Vykhodtseva et al. 2004).
Серия работ японских исследователей (Umemura etal. 2001,
2002 a,b, 2005) посвящена исследованию роста поглощения
ультразвука в ткани за счёт наличия в ней газовых пузырьков и
усиления теплового действия ультразвука при введении в ткани эхо-
контрастных веществ. В частности, показано, что поперечное
сечение поглощения пузырька размером 1.1 мкм (резонансная
частота 3 МГц) составляет при резонансе 0.005 мм2, что на
несколько порядков превышает физическую площадь такого
пузырька (Umemura et al. 2005). Оценки показывают, что
достаточно иметь 8 резонансных пузырьков в 1 мм3 ткани, чтобы
поглощение звука в ней (а, следовательно, и тепловое действие
ультразвука) увеличилось в 2 раза. В опытах на печени мышей
показано, что добавление в ткань эхо-контрастных агентов
увеличивает приращение температуры в ткани под действием
ультразвука в 3-5 раз. В более поздней работе той же лаборатории
теоретически и экспериментально показано, что такой выигрыш
может составлять целый порядок (Umemura etal. 2012).
Механизмам взаимодействия контрастных агентов в виде
газовых пузырьков с ультразвуком, биологическим эффектам
пузырьков в ультразвуковом поле и рекомендациям по их
безопасному практическому использованию посвящена обширная
специальная литература (Barnett et al. 2007; Dalecki 2007; Nyborg
2006, 2007; Whittingham etal. 2007).
Например, была показана возможность применения нефо-
кусированного ультразвука в импульсном режиме (частота 200
кГц, одиночные импульсы длительностью 1 мс, давление 0.1-
0.25 МПа) для создания дополнительных сердечных сокращений
у мышей in vivo (Rota et al. 2006). Оказалось, что этот эффект
возникал только в том случае, если мышам предварительно
вводились микропузырьки в виде контрастного агента, тогда как при
введении физраствора эффект отсутствовал. Одновременно с
возникновением преждевременного сокращения специальный
приёмник (кавитационный детектор) регистрировал возникнове-
75

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ние кавитации. Поскольку регистрируемый эффект имел характер
"всё или ничего" (т.е. наличие дополнительного сердечного
сокращения или его отсутствие); прямая корреляция кавитации
с наблюдаемым эффектом свидетельствует о том, что
инерционная кавитация является в данном эксперименте основным
механизмом возникновения сердечных аритмий.
Модификация данного подхода предложена в работе Сок-
ка с соавторами (Sokka et al. 2003), в которой было показано, что
образование газовых пузырьков в фокальной области
фокусирующего излучателя увеличивает поглощение в её окрестностях и
приводит к существенному росту размеров разрушения в тканях.
■Процедура нагрева тканей бедра кролика in vivo осуществлялась
следующим образом: сначала подавался короткий (0.5 с)
импульс высокой интенсивности (300 Вт акустических), а затем
интенсивность резко снижалась (мощность составляла 7, 14 или 21
Вт), но длительность воздействия увеличивалась до 19.5 с. Для
сравнения использовалось воздействие длительностью 20 с при
акустической мощности 14, 21 и 28 Вт. Использование
кратковременного воздействия ультразвуком высокой интенсивности
приводило к образованию в тканях газовых пузырьков и к заметному
повышению температуры тканей. Объ'м разрушений
увеличивался в 2-3 раза по сравнению с контролем, разрушения
приобретали более сферическую форму и они больше сдвигались по
направлению к излучателю, чем в контроле.
Рядом авторов (Melodelima et al. 2004; Goldenstedt et al.
2004) предложен способ существенного увеличения размеров
разрушения в поле плоского излучателя ультразвука, основанный
на использовании комбинации теплового и кавитационного
эффектов. Оказалось, что предварительное, относительно
кратковременное озвучивание тканей в кавитационном режиме (60
Вт/см2 в течение 0.5 с, частота 4.75 МГц) практически вдвое
повышало глубину разрушения от последующего теплового
воздействия на ткани (14 Вт/см2 в течение 20 с). Механизм этого эффекта,
по-видимому, связан с тем, что пузырьки, образовавшиеся в
ткани под действием кавитации, вызывают повышение затухания
76

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
звука в окрестностях пузырьков и, как следствие, увеличение
эффективности теплового действия ультразвука.
В серии работ было показано, что эрозия и перфорации на
образцах стенки предсердия у свиней могут быть вызваны с
помощью большого числа коротких импульсов высокой
интенсивности (Xu et al. 2005а, b; Parsons et al. 2005, 2006).
Большинство цитированных выше работ по созданию в
тканях газовых пузырьков были выполнены в Мичиганском
университете, США, под руководством проф. Ч.Кейна. Несколько лет
назад он сформулировал основы данного научного направления,
которое по аналогии с литотрипсией он назвал «гистотрипсией»
(Cain 2005). В его трактовке сущность подхода состоит в том, что в
тканях необходимо создать микропузырьки либо в виде
вводимых в организм контрастных агентов, либо пузырьков, возникших
во время предыдущей экспозиции. Эти микропузырьки
обеспечивают воспроизводимые кавитационные пороги, значительно
снижают пороги разрушения и способствуют созданию более
регулярных по форме очагов разрушения. Использование
импульсного режима позволяет в широких пределах менять
параметры воздействия и тем самым достичь оптимального
терапевтического эффекта. По сравнению с другим,
общеизвестным механизмом ультразвуковой терапии — тепловым, гистот-
рипсия имеет ряд преимуществ:
• участок кавитационного воздействия на ткань легко
визуализировать вместе с облучаемым участком;
• кавитация — нелинейный процесс, чувствительный ко
многим акустическим параметрам, что расширяет возможность
получения самых разных терапевтических эффектов;
• кавитация производит механическое, нетепловое
измельчение и разрыв тканей при усреднённых во времени интенсивно-
стях, которые при данном времени воздействия неспособны
вызвать существенный нагрев как заданного объёма, так и
окружающих тканей;
• механически измельчённые ткани легко распознаются
ультразвуковой визуализацией, что позволяет получать надёжную
77

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
информацию о достижении требуемого терапевтического
эффекта, причём иногда и в реальном времени;
• никаких сложных, дорогостоящих методов неинвазивных
измерений температуры не требуется.
По мнению автора, ключом к объяснению сути процесса
является понимание того, что исходный ультразвуковой импульс
вносит лишь небольшой вклад в ожидаемый терапевтический
эффект, но зато предрасполагает заданный объём ткани к
эффективному взаимодействию с последующим импульсом.
Особенностью получаемых с помощью данного способа разрушений в
мягких тканях является то, что в них при необходимости полностью
уничтожаются все клеточные структуры и что границы таких
разрушений весьма чёткие и гладкие. Большим достоинством
описанного выше метода является то, что не только микропузырьки,
но и механически измельчённые ткани распознаются
ультразвуковой визуализацией, что позволяет получать надёжную
информацию о достижении требуемого терапевтического эффекта,
причём иногда и в реальном времени.
Результаты, полученные при использовании данной
стратегии, изложены в последующей работе Кейна с соавторами (Хи,
Fowlkes, Cain 2006). Эксперименты проводились на образцах
стенки предсердия свиней. Использовалось фиксированное
значение «инициирующего» импульса (9000 Вт/см2) и самые
разнообразные комбинации таких импульсов с «поддерживающими»
импульсами значительно меньшей интенсивности (1000-4000
Вт/см2). Полученные результаты таковы: добавление
инициирующих импульсов, лишь незначительно повышающих общую
ультразвуковую энергию, обеспечивает возникновение эрозии
стенки и увеличивает скорость эрозии; интенсивности,
требуемые для поддержания кавитации, значительно ниже, чем для её
создания; погашенную кавитацию труднее возбудить повторно,
при этом с каждым последующим инициирующим импульсом
длительность поддержания вновь вызванной кавитации
сокращается.
78

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
В двух связанных работах данной исследовательской
группы (Hall et al. 2007; Parsons et al. 2007) показана возможность не-
инвазивного контроля возникновения гомогенизированного
разрушения ткани в очаге воздействия путём анализа сигнала,
рассеянного от данного участка.
В работе Лиу с сотрудниками (Liu et al. 2006) исследовано
взаимодействие между последовательными облучениями,
выполненными на различных частотах ультразвука — 577 и 1155 кГц.
Было показано, что при использовании более высокой частоты
нагревание в основном обусловлено поглощением в среде.
Однако при низкой частоте доминирующую роль в процессе
нагрева играют инерционная кавитация и связанные с ней
макроскопические газовые пузырьки, которые блокируют
последующее разрушение.
Визи с соавторами (Hosseini et al. 2011) исследовали
влияние больших скоплений газовых пузырьков на распространение в
среде фокусированного ультразвука. В прозрачном геле из поли-
акриламида создавались пузырьки газа радиусом 0.8-2.4 мм, а
распространение фокусированного ультразвука частотой 3.5 МГц
регистрировалось теневым методом. Присутствие одиночного
воздушного пузырька диаметром 2.4 мм на расстоянии 5 мм от
центра фокуса уменьшало интенсивность в фокусе вдвое и
увеличивало длину фокальной области на 50%. Если воздушный
пузырек находился перед фокусом, разрушение возникало не в
теоретическом фокусе, а перед пузырьком. Все эти данные
полезно принимать во внимание в реальных условиях при
образовании в тканях газовых карманов.
Группа Ч.Кейна исследовала ещё одну комбинацию
последовательных кратковременных облучений (Wang et al. 2011).
Облучения осуществлялись с помощью кольцевой двумерной
решетки диаметром 145 мм, состоявшей из 513 элементов. Частота
ультразвука составляла 1 МГц. Форма первого из облучений,
относительно небольшой интенсивности, напоминала кольцо в
виде четырех фокусов. Его назначением было создание
кавитации в зоне, окружавшей основной очаг воздействия. Следовав-
79

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
шее за ним через короткий интервал времени второе облучение,
значительно большей интенсивности, выполнялось одним
фокусом. Воздействие состояло из 10 коротких импульсов с частотой
повторения 100 Гц. В результате активная зона разрушения
сужалась и приобретала более ровную форму по сравнению с
обычной процедурой фокусирования в кавитационном режиме.
Любопытно следующее наблюдение специалистов,
занимающихся применением эхо-контрастных веществ для
повышения эффективности ультразвуковых диагностических
обследований. Если последовательность диагностических импульсов
прервать на несколько секунд, то амплитуда эхо-сигналов,
оказавшихся в самом первом кадре после возобновления
диагностической процедуры, окажется приблизительно на 20 дБ выше,
чем в стационарном режиме до выключения ультразвука, либо
после его включения.
Механизм этого эффекта, названного «эхо-вспышкой»
(Kamiyama et о/. 1999), по-видимому, обусловлен разрушением
микропузырьков при непрерывном озвучивании с постоянной
амплитудой. В другом варианте подобного эффекта
последовательность импульсов прерывают, а затем амплитуду
акустического давления резко снижают, чтобы минимизировать разрушения
пузырьков, после чего следует кратковременное озвучивание с
высокой амплитудой. Оба этих приёма позволяют улучшить
соотношение сигнал-шум за счёт влияния на концентрацию и
активность газовых пузырьков в ткани.
Другими авторами предложен метод существенного
повышения контрастности ультразвукового изображения, основанный
на том, что в последовательность зондирующих импульсов
вкрапливается мощный акустический импульс, позволяющий
повысить пороговую чувствительность от 12 до 48 дБ (Frinking et al.
2001). Рабкин с сотрудниками (Rabkin et al. 2004, 2005)
продемонстрировали чёткую корреляцию между появлением
инерционной кавитации и сильного, легко регистрируемого эхо-сигнала.
Как правило, сильный эхо-сигнал появляется через 0.5 с после
возникновения инерционной кавитации. Наличие такого сигнала
80

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
служит надежным признаком наличия кавитации в облучаемом
участке.
В более поздней работе тех же авторов (Rabkin et о/. 2006)
механизм образования «гиперэха» (по определению авторов)
был исследован более детально с использованием средств
контроля кавитации, тепловых эффектов, а также с помощью
световой микроскопии. Оказалось, что даже кратковременные
одиночные импульсы (длительностью 30-60 мс) уже вызывали
гиперэхо в фокусе, при этом кавитационный детектор (см. раздел
4.6) регистрировал возникновение инерционной кавитации,
а микроскопия демонстрировала большое число кавитационных
полостей (~100/мм3) диаметром 1-10 мкм в цитоплазме клеток,
находящихся в фокусе. Поэтому, если использовать гиперэхо
в режиме кратковременных импульсов для предварительного
нацеливания фокуса на заданный участок глубоко
расположенных тканей, то придётся учитывать возможные побочные
эффекты, возникающие при этом.
В недавней работе Сео с сотрудниками (Seo et al. 2005)
прослежена связь между динамикой поведения во времени эхо-
изображения участка ткани с образовавшимися газовыми
пузырьками и развитием в ткани ультразвукового разрушения.
Методы контроля и измерения кавитации рассмотрены в
разделах 3.6 и 3.7. Особенностям измерения кавитации в
фокальной области литотрипторов посвящены работы ряда авторов
(Coleman et al. 1996; Cleveland et al. 1998, 2000; Sapozhnikov et al.
2001; Bailey eta/. 2005).
1.5. РАДИАЦИОННЫЕ СИЛЫ, АКУСТИЧЕСКИЕ ТЕЧЕНИЯ,
МИКРОПОТОКИ, СДВИГОВЫЕ НАПРЯЖЕНИЯ
Кроме перечисленных факторов, определяющих
механическое действие ультразвука, следует упомянуть возможность
деформации структуры тканей вследствие резонансных эффектов. К
таким эффектам, во-первых, можно отнести резонансные
пульсации стабильных газовых пузырьков, имеющихся в жидких средах.
81

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Резонансная частота пузырька f0 для случая амплитуды
колебаний, малой по сравнению с радиусом пузырька R0t
определяется из соотношения (Minnaert 1933):
(1.26)
где у — отношение удельных теплоемкостей Cp/cv газа; Р —
гидростатическое давление в жидкости; а — коэффициент
поверхностного натяжения на границе газа и жидкости; р — плотность
жидкости.
Для сравнительно больших пузырьков (R0 > 1.5-10" см)
влиянием поверхностного натяжения на величину давления
внутри пузырька можно пренебречь:
(1.27)
При этом для воздушных пузырьков в воде получим f0R0 ~
0.328 кГц-см. Таким образом, для частоты ультразвука 1 МГ
резонансными являются пузырьки с радиусом, приблизительно
равным 3.3 мкм. Резонансные пульсации таких пузырьков могут
приводить к деформации биологической ткани.
Пузырьки резонансного размера хорошо поглощают звук.
Так, по данным Найборга (Nyborg 1991), если в мягких тканях
имеются резонансные пузырьки (например, с радиусом около 3
мкм при частоте 1 МГц) в объёмной концентрации 10"8, то
коэффициент поглощения удваивается, а соответственно
увеличивается и тепловое действие ультразвука. Газовые пузырьки в тканях
и особенно пузырьки резонансного размера не только
поглощают звук, но и сильно рассеивают его.
Этим явлением широко пользуются в ультразвуковой
диагностике, вводя в организм специальные наполненные газом
включения определённого размера (так называемые
"контрастные агенты") (Cosgrove 1998; Barnett et al. 2007; Dalecki 2007;
Nyborg 2006, 2007; Whittingham et al. 2007). Понятно, однако, что
82

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
введение в организм человека готовых кавитационных
зародышей резко снижает кавитационную прочность биологических
сред, что не может не влиять на безопасность используемых
диагностических методов (Carstensen et а/. 2000).
Наряду с механическими эффектами, обусловленными
знакопеременными колебаниями в среде самими по себе, т.е. когда
в линейных условиях средняя во времени сила равна нулю,
существуют и другие эффекты, для которых такая усреднённая сила
отличается от нуля. При этом ткани или биологические жидкости
испытывают однонаправленную силу, чаще всего на некотором
расстоянии от излучателя, а также вращательные силы.
Физическая природа таких эффектов связана со свойствами второго
порядка акустической волны. К их числу относятся действие
радиационных сил, а также возникновение акустических течений и
микропотоков. Биофизические проявления этих эффектов в
ультразвуковых полях сравнительно малой интенсивности давно
привлекали внимание (Beier, Dorner 1954; Bergmann 1954; Fry,
Dunn 1962; Эльпинер 1963, 1973; Introduction... 1972; Wells 1977;
Dunn, Pond 1978; NCRP Report №74 1983; Rooney 1988).
Радиационная сила, действующая на определённую мишень, уже давно
является основным измеряемым параметром для стандартных
методов измерения акустической мощности (см, раздел 3.3).
Радиационные силы принято разделять на две большие
группы, в соответствии с масштабом мишеней (объектов или
структур), на которые они воздействуют (Other nonthermal... 1989;
тер Хаар 1989а, 2008). Первая группа соответствует объектам, чей
размер больше длины волны. Ими могут быть, например,
поглощающие среды с размерами, превышающими размеры
ультразвукового пучка, без существенных неоднородностей.
В первом приближении это большие объёмы биологических
жидкостей, а также такие относительно большие и однородные
по структуре органы, как печень, мозг и т.п. Такими мишенями
могут быть также большие по размерам поверхности раздела
сред с различными акустическими свойствами (кожа-воздух,
мягкие ткани-кость и т.п.).
83

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Вторая группа соответствуем мишеням с размерами
меньшими длины волны. Ими могут быть, например, клетки крови
или клетки в суспензии, а также жидкие включения в
окружающем межклеточном веществе ткани (внутри- и межклеточные
жидкие пространства). Все перечисленные мишени могут
встречаться в любой практической ситуации и в любом
макроскопическом объёме ткани (Other nonthermal... 1998).
Рассмотрим сначала случай большой мишени. Для плоской
волны величина радиационной силы при нормальном падении
звука может быть определена по формуле (Hueter, Bolt 1955)
IS
F = D- - , (1.28)
с
где D — коэффициент, зависящий от свойств мишени или
границы раздела сред. Для идеального поглотителя D = 1 , а для
идеального отражателя D = 2.
Если ультразвуковой пучок падает на идеальный
отражатель под углом в, то D = 2 Cos26, а если он проходит через не
отражающую границу сред с различными скоростями звука сг и
с2, то D = 1 - cjc2, К примеру, если с% = 1450 м/с, а с2 =1600 м/с
(граница раздела жировая-мышечная ткань), то коэффициент D =
0.093, т.е. в 10 или 20 раз меньше, чем при падении звука на
полностью поглощающую или полностью отражающую мишень. При
этом если Ci < c2} как в рассмотренном выше случае, то сила
направлена от источника, а если сг > с2, то по направлению к
источнику. Наконец, если плоский пучок падает на относительно
тонкий поглощающий слой с коэффициентом затухания по
амплитуде а (см. раздел 1.2), то D = 2а (Other nonthermal... 1998,
Duck 1998). Например, если а - 0.01 мм"1 при толщине слоя 1 мм,
то D = 0.02, т.е. на два порядка меньше, чем для идеального
отражателя. Однако независимо от существования большой
границы раздела радиационная сила тем больше, чем больше
поглощение в среде. Поскольку поглощение в тканях растёт с
частотой, то и сила, действующая на ткани, при данной
интенсивности увеличивается с повышением частоты.
84

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Из приведенных оценок следует, что радиационное
давление проявляется наиболее заметно на границах сред с резко
изменяющимися акустическими свойствами (например, мягкие
ткани-кость и др.). Если же речь идёт о радиационном давлении
в среде с однородным затуханием, то, во-первых, его величина
значительно меньше, а во-вторых, уместно говорить о градиенте
радиационной силы или радиационного давления в направлении
распространения ультразвука (Duck 1998). Именно этот градиент
и является первопричиной возникновения в жидкой среде
акустических течений.
В табл. 1.11 (Duck 1998; Other nonthermal... 1998)
представлены некоторые количественные данные, характеризующие
значения радиационной силы и радиационного давления, с
которыми можно столкнуться на практике при использовании
выпускаемой серийно диагностической аппаратуры. Её параметры
таковы: импульсный режим, усреднённая во времени интенсивность
1 Вт/см2, пиковая интенсивность 500 Вт/см2, ширина пучка 10
мм2, частота 3 МГц, коэффициент затухания а =0.015 мм"1.
Таблица 1.11. Радиационные силы и давления при использовании
диагностической аппаратуры (Duck 1998; Other nonthermal... 1998)
Полностью поглощающее препятствие
Усреднённая во времени сила
Усреднённое во времени давление
Сила в импульсе
Давление в импульсе
65 мкН
6.5 Па
32.5 мН
3.25 кПа
Поглощающая среда типа биологической ткани
Градиент усреднённой во времени силы
Градиент усреднённого во времени давления
Градиент силы в импульсе
Градиент давления в импульсе
0.2 мкН мм"
0.02 Па мм"1
0.1 мН мм"
10 Па мм"
При использовании литотрипторов порядок величин
другой (Starritt et al. 1991). При интенсивности 105 Вт/см2 и средней
частоте 0.5 МГц градиент радиационного давления составлял
85

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
10 кПа мм"1, что эквивалентно 0.1 атм мм"1. При действии такого
импульса на полностью поглощающую площадку радиационная
сила составит 67 Н, что эквивалентно гравитационной силе,
действующей на массу 6.7 кг.
Радиационное давление, несомненно, играет
существенную роль в возникновении ряда физиологических эффектов под
действием ультразвука. Одним из таких эффектов является
возникновение слуховых ощущений при действии амплитудно-
модулированного фокусированного ультразвука на ушной
лабиринт человека и животных (см. раздел 4.11). Как уже указывалось,
радиационное давление S связано с амплитудой колебаний А
выражением S = %ра?А2, где р — плотность среды, со — угловая
частота. Если напряжение высокочастотного ультразвукового
сигнала с частотой/модулировано напряжением
низкочастотного звукового сигнала по закону aCosOt, где Q= 2nf (F — частота
модуляции), то амплитуду А следует заменить величиной
A+cosOt. Тогда (Altenberg, Kastner 1952):
S = % pa? (A+aCosnt )2
= Уг pco2A2(l+m2/2+ 2mCosDt + 1A m2cos2Q£), (1.29)
где m = a/A — коэффициент модуляции.
Таким образом, в амплитудно-модулированной
ультразвуковой волне помимо постоянного давления излучения возникает
также переменное давление звуковой частоты PF = 2mCosf2t и
его вторая гармоника P2f= лЛ m2cos2Dt.
Когда радиационная сила действует на жидкость, которая
способна двигаться, в ней возникают акустические течения (Other
nonthermal... 1998; Duck 1998; тер Хаар 1989а, 2008). Следующее
уравнение позволяет оценить максимальную скорость течения и
в жидкости в пучке диаметром d при интенсивности /:
u = (2al/cu)d2G, (1.30)
где а и с — затухание и скорость звука, и — кинематическая
вязкость, т.е. отношение динамической вязкости ц к плотности р,
G — геометрический фактор, зависящий от размеров пучка и кон-
86

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
тейнера, в котором заключена жидкость. Видно, что скорость
течения пропорциональна интенсивности ультразвука. Так, в поле
фокусирующего излучателя потоки наиболее заметны именно в
районе фокуса, а не на поверхности излучателя (Duck 1998).
Было показано, что при диагностических интенсивностях
ультразвука в воде могут образоваться течения со скоростью от
1 см/с в режиме В-сканирования до 14 см/с в пучках импульсного
доплеровского сканера (Starritt et a\. 1989). Считается, что
скорость течений в крови приблизительно того же порядка, как и в
воде, несмотря на существенную разницу в затухании (100 раз) и
вязкости (5 раз) (Other nonthermal... 1998). Как видно из формулы
(1.30), скорость течений растет с повышением затухания в
жидкости и уменьшается с ростом вязкости.
Нелинейные эффекты существенно повышают
радиационные силы и течения. Масштаб акустических течений очень
разный — от размеров бака с водой, в котором производятся,
например, измерения поля акустического излучателя, до размеров
порядка микрона.
Рассмотрим случай, когда размер мишени мал по
сравнению с длиной волны (Other nonthermal... 1998). Это, например,
ситуация, когда жидкость содержит включения, отличающиеся от
неё по плотности или сжимаемости. Оценки показывают, что
радиационная сила, действующая на такие сферические включения
диаметром 2 мкм при интенсивности 4000 Вт/см2, относительно
невелика и составляет 10"2 мкН (Dunn, Pond 1978).
Отдельную ситуацию представляет собой случай, когда
включением является маленький пузырёк. Радиационная сила,
действующая на пузырёк (Nonthermal issues.... 1998), в линейном
приближении пропорциональна квадрату локального звукового
давления, а её направление и величина зависят от того, как
соотносится размер пузырька с резонансным размером для данной
частоты. Эта сила заставляет пузырьки двигаться и объединяться
друг с другом. Например, в стоячей волне радиационная сила
направлена к максимуму давления для пузырьков меньших
резонансного размера и в обратном направлении, если размер
87

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
пузырька больше резонансного. Рядом с твердой поверхностью
эта сила направляет пузырёк к его "зеркальному отображению".
Пузырьки с размером меньшим резонансного
притягиваются друг к другу и могут объединяться. Радиационная сила в
жидкости вблизи колеблющегося пузырька притягивает к нему
малые частички (например, клетки), особенно если плотность
частички больше, чем плотность жидкости (Nonthermal issues...
1998). Максимальное воздействие радиационная сила оказывает
на пузырьки резонансного размера.
Заметную роль в биологическом действии ультразвука
могут также играть маломасштабные течения в окрестности
колеблющихся пузырьков, называемые микропотоками. Природа
и проявления микропотоков детально рассмотрены в ряде работ
(Nyborg 1957, 1969, 1971, 1972, 1998). Микропотоки вблизи
пульсирующих пузырьков, когда они имеются в биологических средах,
способны порождать вихревые движения, которые, в свою
очередь, могут вызывать разрыв клеточных мембран и разрушение
больших молекул (Hughes, Nyborg 1962). В принципе подобные
эффекты возможны и вблизи клеток или любых внутриклеточных
частиц, находящихся в ультразвуковое поле, однако
интенсивность ультразвука, необходимая для повреждения клеток,
оказывается в этом случае значительно большей, чем в
рассмотренном выше случае пульсирующего пузырька (Nyborg 1972).
Потенциально разрушающим фактором являются также
внутриклеточные вихри и движения структур клетки,
возникающие вследствие акустических микропотоков и радиационного
давления (Wilson et al. 1966; Nyborg 1971, 1972). Подобные
эффекты связывают с кавитацией (Nonthermal issues... 1998; тер Ха-
ар 1989а, 2008). Так, неинерционная кавитация может вызывать
изменения в клетках, в частности, за счет микропотоков и
радиационных сил, связанных с вибрирующими газовыми
включениями. Эти силы вызывают образование вихрей в вакуолях,
деформации и перемещения внутриклеточных структур и цитоплазмы.
Если звуковое давление превышает порог инерционной
кавитации, микроскопические пузырьки двигаются с большой
88

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
скоростью и взаимодействуют друг с другом. Предполагается, что
гидродинамические усилия, связанные с захлопыванием или
быстрым трансляционным движением пузырьков, являются
доминирующим механизмом в лизисе клеток (Carstensen et о/. 1993).
За последнее десятилетие сложилась отдельная область
применения фокусированного ультразвука, основанная на его
использовании для дистанционного и локального возбуждения в
тканях сдвиговых волн у\ получения информации об
упруго-механических свойствах тканей. Конечной целью этих исследований
является разработка новых методов измерения сдвиговых
характеристик тканей; например сдвигового модуля. Известно, что
модуль сдвига для мягких тканей это чрезвычайно информативный
параметр, величина которого сильно зависит от
надмолекулярной структуры ткани, её состояния, наличия патологических
изменений и т.д. (Sarvazyan etal. 1998; Руденко, Сарвазян 2000).
Интуитивно ценность такого рода информации понятна из
многовекового опыта использования пальпации для
обнаружения у человека патологически измененных участков ткани.
Пальпация применяется и сейчас, например, при клиническом
исследовании патологий молочной железы. Её успех предопределён
тем фактом, что модуль упругости (модуль Юнга) поражённых
участков молочной железы иногда на порядок больше, чем у
соответствующих нормальных тканей (Nightingale etal. 2001), Если
разброс по другим акустическим характеристикам тканей
(скорости и затуханию звука, нелинейной упругости и т.д.) при переходе
от нормы к патологии изменяется обычно в пределах 5-10%, то
аналогичный разброс в сдвиговых модулях составляет 3-4
порядка (Sarvazyan et al. 1998; Руденко, Сарвазян 2000). Поэтому
понятен интерес к разработке методов, позволяющих получать
дистанционно информацию о модуле сдвига тканей.
Усилиями ряда исследовательских групп (кафедры
акустики физфака МГУ им. М. В. Ломоносова, а также ряда лабораторий
США и Франции) было показано, что под действием
радиационной силы, создаваемой с помощью фокусирующего излучателя,
удается генерировать в ткани сдвиговые волны со сравнительно
89

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
высокими значениями амплитуды смещения. Так, в работе
Sarvazyan et al. (1998) была предложена методика, получившая
название SWEI (Shear Wave Elastisity Imaging), которая по своей
сути представляет собой нелинейную дистанционную эластомет-
рию сдвиговых модулей упругости (Руденко, Сарвазян 2000).
В частности, было показано, что амплитудно-модулирован-
ный ультразвук с несущей частотой 3 МГц, частотой модуляции
1 кГц, скоростью сдвиговых волн в тканях 3 м/с и интенсивностью
на оси ультразвукового пучка 10 Вт/см2 создает в ткани смещения
с амплитудой приблизительно 30-40 мкм (Sarvazyan et al. 1998).
Проблема, однако, состоит в том, как получить данные о
сдвиговом модуле, поскольку сдвиговые волны заметно затухают на
расстоянии порядка своей длины.
На рис. 1.9 представлено схематическое изображение
процесса дистанционного возбуждения сдвиговых волн в ткани с
помощью радиационной силы, создаваемой в среде при
поглощении интенсивного фокусированного ультразвука, а также
иллюстрация возможных способов измерения.
Рис. 1.9. Схема дистанционного возбуждения сдвиговых волн в ткани с
помощью радиационной силы, создаваемой в среде при поглощении
интенсивного фокусированного ультразвука, а также иллюстрация
возможных способов измерения (Sarvazyan et al. 1998; Руденко, Сарвазян
2000): 1 — преобразователи для возбуждения сдвиговых волн и их
визуализации; 2, 3 — преобразователи для визуализации; 4 — детектор
сдвиговых волн, расположенный на поверхности
90

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
По мнению авторов, регистрация сдвиговых колебаний
может быть осуществлена несколькими путями (Sarvazyan et ai
1998; Руденко, Сарвазян 2000). Во-первых, один и тот же
преобразователь может быть использован для возбуждения сдвиговой
волны, затем для её детектирования и, наконец, визуализации
ткани. Датчик для визуализации может быть вмонтирован в
излучающий преобразователь, а может представлять собой
отдельное устройство. Возможны и другие варианты, показанные на
рисунке. В их числе, в частности, использование датчика
поверхностных волн, расположенного на поверхности. Кроме того,
дистанционные измерения могут быть произведены МРТ-методом,
по доплеровскому смещению частоты зондирующего
ультразвукового пучка или (в случае оптически прозрачных сред или
фантомов) оптическим способом.
Последний способ был с успехом использован в
измерениях на ряде оптически прозрачных фантомов биологической ткани
(Андреев и др. 1997; Пищальников и др. 2002). На край
помещённой в среду непрозрачной частички размером 60-300 мкм
фокусировался луч гелий-неонового лазера; с приходом сдвиговой
волны частичка смещалась и модулировала энергию лазерного
луча. Световой сигнал, пропорциональный сдвиговому
смещению, регистрировался светодиодом. Результаты дистанционного
измерения сдвига в желатине разных концентраций практически
совпадали с величинами модуля сдвига, измеренными методом
вдавливания жёсткого шарика (Пищальников и др. 2002).
В той же работе выполнено теоретическое описание
наблюдавшихся эффектов. В частности, было получено выражение
для максимального значения амплитуды смещения г/тах среды
при использовании импульсов фокусированного ультразвука,
длительность которых не превосходит времени пробега через
фокальную область:
аа т , ч
^тах = " ~'<Г ДЛЯ К0Р°ТКИХ ИМПУЛЬСОВ (tQ « а I Сt) , (1.31)
pcft
91

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
где а — радиус звукового пучка (т.е. фокальной области), а —
коэффициент поглощения ультразвука в среде, t0 ~ длительность
действия радиационной силы (т.е. длительность импульса), р —
плотность среды, ct — скорость распространения сдвиговых волн,
С/ — скорость продольных волн, / и И/ — интенсивность и
акустическая мощность, усреднённые по длительности импульса.
Значения скорости сдвиговых волн позволяют легко найти модуль
сдвига как /u = pcf. Из выражения (1.31) видно, что смещение
под действием радиационной силы пропорционально t0l, т.е.
зависит не столько от интенсивности ультразвука самой по себе,
сколько от энергии импульса. Это выражение ещё понадобится
нам при рассмотрении механизма раздражения рецепторных
структур человека импульсами фокусированного ультразвука.
Для оптически непрозрачных сред задача измерения
модуля сдвига или параметров, по которым его можно вычислить,
значительно сложнее. Поискам подходящих для этой цели
методов измерений посвящена серия работ К. Найнтингейл с
соавторами (Nightingale et al. 2001, 2002, 2004, 2006; Fahey et at. 2004,
2006). Ими был предложен подход, названный Acoustic Radiation
Force Impulse Imaging (ARFI). Этот способ основан на
использовании модифицированного коммерческого диагностического
сканера как для генерации повторяющихся кратковременных
импульсов радиационной силы и воздействия ими на заданный
участок ткани, так и для контроля результирующего смещения
ткани с помощью корреляционных методов, применяемых в
акустике. Смещения обратно пропорциональны жёсткости тканей и,
следовательно, они будут меньше в более жёстких участках
среды. Величина смещения может при используемых интенсивно-
стях ультразвука достигать 10 мкм.
Эксперименты были проведены не только на фантомах
биологической ткани (Nightingale et at. 2001, 2002) или образцах
бычьей печени ex vivo (Fahey et al. 2004), но и в условиях in vivo,
например, на тканях бицепса, щитовидной железы, а также в
клинических исследованиях молочной железы (Nightingale et al.
92

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
2002, 2004). Считается, что проведение такого рода исследования
не должно приводить к повышению температуры тканей более
чем на 1°С, т. е. при интенсивности, например, 1000 Вт/см2
длительность каждого воздействия не должна превышать 0.7 мс
(Fatemi, Greenleaf 2000).
В одной из недавних работ той же группы ученых (Fahey et
al. 2005) исследовалась применимость данного метода
визуализации при раке абдоминальных тканей. В частности, изучались
колоректальные метастазы, а также метастазы мела номы в
печень человека не позже чем через 12 часов после резекции
соответствующих участков печени и без их фиксации в
формалине. Сравнивались ARFI изображения и результаты В-сканиро-
вания. Проводились также наблюдения за нормальной печенью,
почкой, желчным пузырем и рядом крупных сосудов у 30-летнего
добровольца. Все эти исследования впервые проводились в
тканях на глубинах, вполне реальных для получения изображений
абдоминальных структур, В целом полученные результаты
продемонстрировали хорошее соответствие обоих видов
изображений с анатомическими структурами.
По данным авторов, ARFI изображения могут быть весьма
информативным добавлением к существующим методам
визуализации потенциальных злокачественных изменений в
абдоминальных органах. Этот метод безопасен, дёшев, прост,
соответствующая аппаратура портативна и позволяет осуществлять
визуализацию в реальном времени.
Разработкой методов визуализации упруго-механических
характеристик тканей занимается и ряд других
исследовательских групп в разных странах (Sugimoto 1990; Parker et al. 1990,
2011; Ophir et al. 1991, 1999; Fatemi, Greenleaf 1998; 2000;
Konofagou et al. 2001; Bercoff et al. 2002; Girnyk et al. 2006).
Детальное описание методов и устройств, использованных
этими авторами для решения поставленной задачи, выходит за
пределы данной книги. Представляется, что в обозримое время этот
метод может найти широкое практическое использование.
Некоторые примеры таких применений и перспективы исследований
93

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
в данной области изложены в обзорах (Konofagou 2004, Parker et
al. 2011).
Перечень возможных биологических последствий действия
радиационных сил и акустических течений при использовании
диагностического ультразвука приводится в ряде обзоров (Other
nonthermal... 1998; Duck 1998; тер Хаар 1989а,б, 2008). С одной
стороны, очевидно, что при использовании импульсного
диагностического ультразвука на среду действуют силы,
модулированные в соответствии с параметрами импульсного воздействия.
При этом среда испытывает кратковременные (порядка 1 мкс)
периоды механического напряжения с частотой порядка 1 кГц,
которые сопровождаются потом долгими паузами. С другой
стороны, отмечается, что убедительных свидетельств повреждений
тканей при используемых в диагностике ультразвуковых дозах не
имеется (Other nonthermal... 1998; Duck 1998; тер Хаар 1989а,
2008).
Содержательный обзор биомедицинских применений
радиационной силы ультразвука с изложением истории
возникновения и физических основ этого научного направления
представлен в обзоре А. П. Сарвазяна, О. В. Руденко и В. Найборга
(Sarvazyan et al. 2010). Более сжатое изложение многообразных
возможностей применения в медицине радиационной силы
приведено в статье А. П. Сарвазяна (Sarvazyan 2010).
В работе Fatemi et al. (2001) показано, что импульсный
ультразвук, создаваемый клиническими ультразвуковыми
системами для визуализации, может оказывать стимулирующее
воздействие на плод (срок беременности 25-40 недель). Число его
движений за минуту при использовании импульсных режимов
(доплеровское и В-сканирование) было в 9 раз больше, чем в
контроле (без всякого воздействия) и почти в б раз больше, чем
при использовании доплеровского сканирования в непрерывном
режиме.
Авторы предполагают, что этот эффект обусловлен
действием радиационной силы ультразвука, поскольку частота
повторения импульсов у большинства диагностических систем состав-
94

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ляет от 1 до 10 кГц, т.е. находится в слышимом диапазоне частот.
Этот эффект знаком многим клиницистам, использующим
импульсный ультразвук в акушерстве. Кроме достоверного
повышения частоты движений плода, авторы зафиксировали
также некоторое повышение частоты пульса.
Участие радиационных сил в процессах возбуждения
периферических нервных структур человека под действием
импульсов фокусированного ультразвука будет рассмотрено в
разделе 4.11.
Ультразвуковые импульсы определённой амплитуды и
длительности могут влиять на функцию сердца (Other
nonthermal... 1998). Например, показано, что снижение кровяного
давления в аорте может быть связано с радиационной силой,
действующей на миокард (Dalecki et al. 1997).
Одной из составляющих биологического действия
фокусированного ультразвука является способность ультразвука
повышать проницаемость клеточных мембран (Beier, Dorner 1954;
Эльпинер 1963; Nyborg 1972; Taylor, Pond 1972; Williams 1973).
Известно, что при действии фокусированного ультразвука на
ткань наблюдается значительное увеличение проницаемости
гематоэнцефалического барьера в участке воздействия
ультразвуком (Bakay et al. 1956). Эффект повышения скорости диффузии
различных веществ в ткани используется в терапии для введения
лекарственных веществ через кожу (Сперанский, Рокитянский
1970; Улащик, Чиркин 1983).
В заключение данного раздела приведём некоторые
сведения по поводу порогов нетермических биоэффектов
ультразвука, согласованные на Симпозиуме по безопасности WFUMB в
1996 году (Barnett 1998). Эти заключения касались
непосредственно диагностического ультразвука, но могут быть полезными и
для других его применений:
• Пороги нетермических эффектов ультразвука целесообразно
выражать скорее в пиковых по времени, а не усреднённых по
времени параметрах ультразвукового поля. Для данной ткани
пороги потенциально возможных неблагоприятных эффектов
95

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
зависят в основном от амплитуды акустического давления в
заданной точке поля и значительно слабее от параметров
импульса (длительности и частоты повторения), от облучаемого
объёма и времени воздействия.
• Пороги подтверждённых нетермических эффектов в
диапазоне частот 2-10 МГц приблизительно составляют 1 МПа. При
этом доказано, что повреждённые ткани (например, лёгкие,
кишечник) содержали пузырьки газа. Если же газовых включений
в тканях не было, то порог был значительно выше.
• Пороги для капиллярных кровотечений в легких мышей и
свиней были приблизительно равны 1 МПа на частоте 2 МГц.
• Сообщалось о кровотечениях в кишечнике крыс и гемолизе у
мышей при введении эхо-контрастных агентов.
Зарегистрированные пороги составляли > 3 МПа на частоте 2.5 МГц.
1.6. ХИМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Химическое действие фокусированного ультразвука, по-
видимому, не отличается от химического действия интенсивных
плоских ультразвуковых волн, которое детально рассмотрено в
монографиях И.Е.Эльпинера (1963, 1973) и М.А.Маргулиса (1984,
1986, 2000). Можно лишь указать, что при наличии в среде
ультразвуковой кавитации наблюдаются два типа химических
реакций. Первый из них включает те реакции, которые ускоряются
при кавитации, но могут протекать с меньшей скоростью и в её
отсутствие. Второй тип реакций возникает лишь при наличии
кавитации; эти реакции рассмотрены, в частности, в обзоре Флинна
(Flynn 1964).
Известно, что инерционная кавитация в воде при
использовании ультразвука высокой интенсивности легко генерирует
атомы Н- и свободные радикалы ОН- (Suslick 1988), которые либо
комбинируют друг с другом, образуя Н2, Н202 и воду, либо
окисляют или восстанавливают растворённые молекулы. В
присутствии кислорода ультразвук приводит к образованию атомарного
кислорода. Взаимодействие с атомами водорода приводит к об-
96

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
разованию радикалов Н02. Свободные радикалы и, прежде всего,
радикалы ОН- способны реагировать практически со всеми
биологическими молекулами и могут изменять такие из них как ДНК,
белки и липиды (Free-radical production.... 1998; Nonthermal
issues... 1998). Поэтому образование свободных радикалов с
помощью ультразвука важно изучать, имея в виду
• потенциальный риск использования диагностической или
терапевтической аппаратуры;
• возможное использование ультразвука в терапии рака в
комбинации с ионизирующим излучением;
• получение новых данных о механизмах действия
ультразвука на клетки (Free-radical production.... 1998).
Образование свободных радикалов под действием
ультразвука рассмотрено в ряде книг и обзоров (Маргулис 1984, 1986,
2000; Suslick 1988; Mason and Lorimer 1988; Margulis 1995; Free-
radical production.... 1998; Акопян, Ершов 2005). Полезная сводка
экспериментальных данных о биологических эффектах
свободных радикалов, вызванных ультразвуком, содержится в обзоре
(Free-radical production.... 1998).
Считается, что эти эффекты не играют определяющей роли
в лизисе клеток (Nonthermal issues... 1998), однако имеются
многочисленные свидетельства повреждений ДНК в клетках in vitro
за счет образования в них свободных радикалов. Вероятно, эти
повреждения маломасштабны и происходят в основном внутри
клеток, поскольку свободные радикалы в большинстве своём
имеют малое время жизни и не успевают мигрировать на
сколько-нибудь существенные расстояния. При не слишком больших
интенсивностях ультразвука число таких радикалов может быть
небольшим по сравнению с радикалами, созданными
естественным путем, например, вследствие воспаления (Free-radical
production.... 1998). Поскольку существования развитой
инерционной кавитации in vivo при диагностических дозах не
зафиксировано, то вряд ли следует ожидать и образования свободных
радикалов при тех же самых условиях (Free-radical production....
1998).
97

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Что же касается использования фокусированного
ультразвука высокой интенсивности сопровождающегося в ряде
случаев развитой инерционной кавитацией, то надо полагать что
чисто механические повреждения биологических структур под
действием кавитации проявляются столь существенно, что более
тонкие химические изменения, связанные, например, с
образованием в среде активных свободных радикалов, играют не столь
заметную роль в результирующем биологическом эффекте (Hill
1972b).
К примеру, исследовалось возможное участие свободных
радикалов в зафиксированном цитостатическом действии
мощного литотриптора на перевивную раковую опухоль у мышей
(Debus et о/. 1999). Оказалось, что противоопухолевое действие
кавитации не связано с химическими эффектами, а скорее
обусловлено механическим действием мощного ультразвука.
Представлена модель, которая непосредственно связывает
химическую кинетику, возникающую в кавитационном пузырьке,
с динамикой пузырька в звуковом поле (Gong, Hart 1998).
Полученные результаты позволяют объяснить наблюдаемые
экспериментально необычные сонохимические явления.
Подводя итоги разделам, посвященным механизмам
биологического действия фокусированного ультразвука, следует
подчеркнуть, что такое действие обусловлено совместным
действием ряда факторов, имеющих различную физическую или
химическую природу. При этом попытки объяснять всю
совокупность биологических эффектов фокусированного ультразвука
действием какого-либо одного фактора, например, теплового
(Lele 1971; Lele, Pierce 1972), как правило, обречены на неудачу.
Можно лишь говорить о преобладающем действии того или
иного фактора при вполне определенном режиме ультразвукового
воздействия на биологические среды и объекты. В этих случаях
иногда удается выявить основной действующий фактор,
ответственный за получение того или иного биологического эффекта, и
таким образом получить данные о его физическом механизме.
98

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
1.7. ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ,
ПОРОГОВЫЕ РАЗРУШАЮЩИЕ ДОЗЫ
Вопросам безопасности ультразвукового воздействия
всегда уделялось и уделяется существенное внимание. Причина
этого внимания связана, прежде всего, с чрезвычайно широким
использованием ультразвуковой диагностической техники в
медицинской практике. Такая аппаратура активно применяется,
например, в офтальмологии или акушерстве, где любые
побочные эффекты ультразвука при воздействии на ткани глаза или
эмбрион и плод особенно опасны. Хотя до сегодняшнего дня
не обнаружено сколько-нибудь существенных вредных
биологических эффектов при правильном использовании в медицинской
практике диагностических приборов и аппаратов, это никак не
снижает активности специальных групп и комитетов по изучению
возможных отрицательных последствий использования
диагностического ультразвука (AIUM 1993, 1994; AIUM/NEMA 1992;
AIUM/NEMA 1998; FDA 1993, 1997; NCRP Report № 74 1983; NCRP
1992; Хилл 1989; Nonthermal issues... 1998; Other nonthermal
mechanisms... 1998; Barnett 1998; Update on thermal bioeffects....
1998; WFUMB Symposium on safety... 1998; Whittingham 1998;
Barnett et al. 1994,1997, 2000; Хилл и др. 2008).
При использовании фокусированного ультразвука вопросы
безопасности также чрезвычайно важны, поскольку в
подавляющем большинстве случаев его применение связано не с
получением информации об объекте, которое обычно осуществляют с
минимальным по интенсивности биологическим воздействием
на исследуемую среду, а именно с активным и зачастую мощным
воздействием на объект. Мощности при применении
фокусированного ультразвука высокой интенсивности иногда на порядки
превышают мощности, используемые в ультразвуковой
диагностике и терапии. Если в диагностике типичные акустические
мощности составляют десятки мВт, а в терапии до нескольких Вт,
то при применении фокусированного ультразвука они достигают
десятков и сотен Вт при длительности воздействия 1- 5 с и более.
99

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Достигаемый при этом эффект весьма существенен — им,
например, может быть разрушение заданного участка биологической
ткани.
В таких случаях для оценки безопасности воздействия
фокусированным ультразвуком требуется не только знать об
изменениях в заданном участке воздействия, но и иметь данные
о том, какие потенциально опасные эффекты возникают (или не
возникают) в тканях, окружающих очаг воздействия, например,
какие изменения происходят по пути прохождения
ультразвукового пучка до фокальной области. При этом следует иметь в виду,
что зачастую фокусированный ультразвук применяется в таких
областях (например, в онкологии, хирургии и т.д.), когда
объектом разрушения являются уже патологически изменённые ткани,
а целью воздействия фокусированного ультразвука является
создание не микроскопических, а макроскопических изменений в
таких тканях.
В такой ситуации для оценки безопасности действия
фокусированного ультразвука на ткани, окружающие очаг
воздействия; часто принимается простой и интуитивно понятный критерий
—- воздействие на такие ткани считается относительно
безопасным, если его доза на порядок меньше той, что используется в
основном очаге (Ebbini, Cain 1991; Goss et aL 1996; Hutchinson et
al. 1996). Естественно поэтому, что сложившиеся критерии для
оценки безопасности использования фокусированного
ультразвука в хирургии и онкологии не столь строги, как для
диагностических методов.
В данном разделе будут кратко рассмотрены основные
аспекты безопасности при использовании мощного
фокусированного ультразвука. Общей фундаментальной проблемой при
исследовании безопасности биологического действия
ультразвука является то, что до настоящего времени отсутствует какой-
либо единственный количественный показатель биологической
эффективности ультразвука, подобно тому, как в биологии
ионизирующего излучения для этой цели используется поглощённая
доза (терХаар 1989b).
100

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Вторая сложность состоит в том, что такой параметр, как
интенсивность ультразвука, далеко не всегда однозначно связан
с произведённым биологическим эффектом (как, например, это
происходит при использовании теплового воздействия). Так, при
исследовании кавитации более адекватным параметром
является звуковое давление, точнее его пиковое отрицательное
значение, определяющее растягивающие напряжения в среде.
Следует подчеркнуть, что существует фундаментальная
разница между биологическими эффектами тепла и кавитации.
Тепловые изменения в тканях происходят не мгновенно, а
требуют определённого времени (обычно не менее нескольких
секунд), чтобы они произвели какой-то эффект. Кавитационные
разрушения при инерционной кавитации происходят всего лишь
за один или несколько периодов ультразвуковых колебаний.
Поэтому пороги тепловых эффектов наиболее адекватно можно
характеризовать усреднёнными во времени мощностью или
интенсивностью ультразвука, а пороги кавитационных эффектов
пиковыми по пространству и по времени значениями звукового
давления. Тем не менее, это никак не мешает ряду
исследователей выражать измеренные ими значения кавитационных порогов
именно в терминах интенсивности, а не звукового давления.
Оправданием такого подхода служит то, что эти величины, как
правило, удаётся с приемлемой точностью перевести одна в другую.
Крайне важным является также способ доставки
ультразвуковой энергии к объекту во времени (непрерывный или
импульсный режим, а в последнем случае его параметры —
длительность и частота повторения импульсов, число импульсов и
т.п.). Поэтому наиболее обстоятельные работы по исследованию
биологических эффектов ультразвука, публикуемые в последние
десятилетия, как правило, содержат детальные и точные
описания условий ультразвукового облучения (тер Хаар 1989b, 2008).
Среди них: частота ультразвука, размеры и остальные
геометрические характеристики излучателя, коэффициент заполнения при
импульсном режиме, средняя во времени мощность, пиковые
интенсивности по пространству и времени, характеристики ульт-
101

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
развукового поля. Важным является также описание акустических
характеристик исследуемых тканей (поглощение, затухание
ультразвука в тканях и т.п.).
Результаты работ по биологическому действию ультразвука,
выполненные в более ранние годы, сравнивать сложнее,
поскольку в понятия "интенсивность" и "время воздействия"
авторы вкладывали подчас разное содержание. Так, при описании
интенсивности часто фигурируют как значения, осредненные
по сечению ультразвукового пучка, так и пиковые величины.
Для плоских излучателей ультразвука соотношение между
пиковыми и усредненными по сечению величинами интенсивности
составляет от 2 до 4; для идеального поршневого излучателя оно
равно 4, при сопоставлении данных часто пользуются
коэффициентом 3. Для фокусирующего излучателя это соотношение в
фокальной области больше 4, причём не всегда ясно, какие
именно значения автор той или иной работы имел в виду.
Вопросы безопасности применения ультразвука в
медицинской практике издавна активно обсуждались в литературе
(Bergmann 1954; Dunn, Fry 1971; Edmonds 1972; O'Brien et al. 1972;
Interaction... 1972; Ulrich 1974; Wells 1977; Stewart et al. 1977).
Результаты исследований представлены большинством авторов в
форме графиков, связывающих значения интенсивности
ультразвука и времени воздействия с величиной биологического
эффекта при различных сочетаниях интенсивности и времени
воздействия.
На рис. 1.10 (Steward et al. 1977) показаны кривые,
разграничивающие дозы ультразвука с разным эффектом; дозы ниже
кривых считаются безопасными, выше — потенциально
опасными и опасными. Степень опасности при одинаковом времени
облучения зависит от интенсивности ультразвука, условий
воздействия и характеристик облучаемой ткани. Данные рис. 1.10
не разделены по частоте и соответствуют диапазону 1-10 МГц.
По мнению Ульриха (Ulrich 1974), безопасные дозы
действительно будут таковыми (рис. 1.10, кривая 1), если пациент получит не
более 10 соответствующих экспозиций в течение месяца и 30 за
102

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
год. Пиковое значение интенсивности, ниже которого
биологические эффекты отсутствуют при сколь угодно длительном
воздействии, составляет приблизительно 100 мВт/см2 (Nyborg 1985).
Рис. 1.10. Ультразвуковые дозы, ниже которых не возникает
биологических эффектов, а выше — воздействие облучения становится
потенциально опасным (данные разных авторов по Stewart et al. 1977:1— Ulrich
1974; 2 — Nyborg 1976; 3 — Wells 1977). По оси абсцисс:
продолжительность ультразвукового воздействия, включая интервалы между
облучениями, с; по оси ординат: 1 и 2 — средние по времени значения
интенсивности при импульсном режиме воздействия, 3 — пиковые значения
интенсивности, Вт/см
В 1984 году Американский институт ультразвука в
медицине опубликовал следующее заявление по поводу биологических
эффектов ультразвука (AIUM 1984; Nyborg 1985): «б частотном
диапазоне порядна нескольких МГц до настоящего времени не
найдено никаких независимо подтверждённых биологических
эффектов в тканях млекопитающих при интенсивностях
ниже 100 мВт/см2 [пиковая по пространству, усреднённая по
времени интенсивность, измеренная воде в условиях
свободного поля). Кроме того, для времени воздействия меньшего 500
секунд и большего 1 секунды (общее время, включающее для
импульсного режима и время паузы) такие эффекты не были
продемонстрированы даже при более высоких интенсивностях,
103

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
если произведение интенсивности на время такого
воздействия не превышает 50 Дж/см2».
Иными словами, биологические эффекты отсутствуют;
например, при интенсивности 50 Вт/см2 и длительности 1 с.
Поскольку при определенных условиях ультразвуковое
облучение может стать опасным, существенно, на какую ткань в
организме производится воздействие. Чрезвычайно
чувствительными к действию ультразвука являются, например, ткани глаза.
Одной из наиболее восприимчивых к ультразвуку является
нервная ткань; дозы, вызывающие биологические эффекты у
эмбриона и плода, значительно ниже вызывающих аналогичные
эффекты во взрослом организме.
Косвенная оценка безопасности воздействия
фокусированным ультразвуковом на организм может быть сделана путем
сравнения используемых при этом ультразвуковых доз с дозами,
заведомо вызывающими гистологические изменения в
биологических тканях. Если используемые дозы существенно меньше
повреждающих, то, вероятно, можно говорить об их
относительной безопасности. Поэтому целесообразно остановиться на дозах
фокусированного ультразвука, вызывающих разрушение
глубоких тканей организма, и на механизмах, ответственных за
повреждение тканей.
Одним из наиболее распространенных применений
фокусированного ультразвука в медицине и физиологических
исследованиях является использование фокусированного ультразвука
для создания в заданных глубоких структурах организма
локальных разрушений, не сопровождающихся поражением
окружающих тканей. Такая возможность представляет особый
практический интерес, например, в связи с задачей локального
разрушения глубоких структур мозга (подробнее см. в разд. 4.1).
Результаты выполненных рядом авторов исследований пороговых
ультразвуковых доз, требующихся для создания гистологически
наблюдаемых поражений в белом веществе головного мозга
животных, представлены для частот 1-6 МГц на рис. 1.11 (F. Fry et
ai 1970).
104

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Рис. 1.11. Пороговые разрушающие ультразвуковые дозы (F. Fry et al.
1970). По оси абсцисс — время действия ультразвука, с; по оси ординат
— интенсивность ультразвука в фокальной области, Вт/см2:1 — данные
на кошках (F. Fry et al. 1970); 2 — на белых крысах (Warwick, Pond 1968);
3 — на кошках (Basauri, Lele 1962). Цифры рядом со значками — частота
ультразвука, МГц
На основании гистологического анализа ультразвуковых
разрушений в мозге были выделены три области интенсивностей
и длительностей воздействия (рис. 1.11), которым соответствуют
следующие действующие факторы (F. Fry et al. 1970; Dunn, Fry
1971).
1. При интенсивностях менее 150 Вт/см2 и длительности
воздействия порядка нескольких секунд основную роль играют
тепловые процессы; соответствующие изменения в тканях названы
тепловыми.
2. При интенсивностях 150-1500 Вт/см2 и длительностях
воздействия от 50 мс до нескольких секунд авторами цитированных
работ не определены основные действующие факторы;
соответствующие изменения в тканях названы фокальными.
3. При интенсивностях более 1500 Вт/см2 и длительностях
воздействия менее 20 мс механизм разрушения кавитационный;
соответствующие изменения в тканях названы кавитационными.
Данн и соавторы (Dunn et al. 1975) исследовали частотную
зависимость пороговых разрушающих доз в широком интервале
105

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
интенсивностей ультразвука (от 100 до 20 000 Вт/см2) и
длительностей воздействия (соответственно от 2.5 до 5.10"4 с).
Эксперименты были проведены на 62 животных (кошках); всего
подвергнуто облучению около 700 точек мозга. Диапазон
исследованных частот составлял 1-9 МГц. Для всех этих частот пороговые
разрушающие ультразвуковые дозы представляют собой прямые
линии; эти прямые можно описать выражением
\t1/2=c(t T), (1.32)
где / — интенсивность фокусированного ультразвука в участке
разрушения; t — длительность одиночного ультразвукового
импульса; с — функция частоты / и температуры объекта Т.
По данным Найборга (Nyborg 1985), значение с составляет
приблизительно 100 Вт с/см2 в интервале от 10"2 до 102 с, причём при
длительностях свыше 100 с пороговая интенсивность более не
меняется и составляет 10 Вт/см2 независимо от времени.
Эти исследования были дополнены измерениями и
расчётами, характеризующими пороги разрушающего действия
ультразвуковой кавитации и степень нагрева тканей in vivo при
различных режимах облучения (Гаврилов 1974).
Блок-схема экспериментальной установки представлена на
рис. 1.12. Воздействие фокусированным ультразвуком на
глубокие структуры мозга животных (кроликов) проводились с
помощью ультразвуковых генераторов с мощностью на выходе до 600
Вт, снабженных фокусирующими излучателями с резонансными
частотами 1.72 и 0.936 МГц.
Рис. 1.12. Блок-схема установки
для определения кавитационных
порогов в глубоких структурах
мозга животных: 1 —
ультразвуковой генератор; 2 —
фокусирующий излучатель; 3 — объект
воздействия (голова
подопытного животного); 4 — воронка;
5 — гидрофон; 6 — селективный
усилитель; 7—осциллограф;
8- координатное устройство
106

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Большую помощь при проведении экспериментов на
животных оказала Н.И.Выходцева (в то время сотрудник Института
мозга АМН СССР). Для объективного контроля наличия или
отсутствия кавитации в тканях была разработана аппаратура (Гаврилов
1974), принцип действия которой основан на регистрации
субгармонических составляющих акустического шума, возникающих
при наличии в среде ультразвуковой кавитации (Neppiras, Parrot
1965; Santis et о/. 1967; Neppiras 1969). Аппаратура состояла из
миниатюрного пьезоэлектрического приёмника (гидрофона) с
чувствительным элементом в виде полого цилиндра из керамики
цирконата-титаната свинца с внешним и внутренним диаметрами
соответственно 1.2 и 0.8 мм и длиной 1.2 мм,
высокочувствительного селективного усилителя, настроенного на частоту,
равную 1/2 рабочей частоты ультразвука, и осциллографа,
служащего в качестве индикатора. Пьезоприёмник опускался в воронку,
установленную на голове подопытного животного над трепана-
ционным отверстием. Таким образом, использование
аппаратуры для контроля наличия ультразвуковой кавитации в тканях
мозга не вносило каких-либо изменений в методику проведения
ультразвуковой нейрохирургической операции.
Результаты измерений кавитационных порогов в тканях
мозга кроликов представлены для частоты ультразвука 1.72 МГц
на рис. 1.13а кривой 1. Область ниже кривой соответствует
отсутствию кавитации в тканях (или нерегулярно возникающим кави-
тационным явлениям), а выше — сильно развитой кавитации.
Для оценки степени нагрева тканей за счёт поглощения
ультразвуковой энергии при том или ином режиме облучения
на рис. 1.13а приведено семейство кривых (они были названы
''линиями равных температур"), построенных для частоты 1.72
МГц и обозначающих величину приращения температуры ткани
47" по сравнению с первоначальной температурой мозга.
Величины AT определялись по формуле (1.19) (Pond 1970), приведенной
в разделе 1.3.
С помощью графика на рис. 1.13а можно показать, какой из
механизмов разрушения тканей должен играть определяющую
107

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
роль при том или ином режиме облучения тканей
фокусированным ультразвуком.
Рис. 1.13. Соотношение кавитационных порогов, пороговых
разрушающих доз ультразвука и линий равных температур для ультразвука с
частотой 1.72 МГц (а) и 0.936 МГц (6) в мозге кролика. По оси абсцисс —
время ультразвукового облучения, с; по оси ординат — интенсивность
ультразвука, усреднённая по площади фокальной области, Вт/см : 1 —
кавитационные пороги (точки — средние значения, вертикальные
линии — разброс экспериментальных данных); 2 — пороговые
разрушающие ультразвуковые дозы (по рис. 1.11).
Рассмотрим левую верхнюю часть графика. Видно, что
воздействие ультразвука приводит к возникновению в ткани сильно
развитой кавитации, но сопровождается очень малым дополни-
108

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
тельным нагревом тканей (доли и единицы градусов) за счёт
поглощения ультразвука в среде. Таким образом, эта область
представляет собой зону действия чисто кавитационного
механизма разрушения тканей.
Обратимся к правой нижней части графика. При
соответствующих режимах облучения тканей мозга фокусированным
ультразвуком кавитация отсутствует, но имеет место сильный
дополнительный нагрев тканей, достигающий в ряде случаев десятков
градусов: здесь наблюдается тепловой механизм разрушения
тканей. В промежуточной области между чисто тепловым и чисто
кавитационным режимами облучения механический и тепловой
факторы могут действовать совместно, и при каждом конкретном
режиме воздействия фокусированным ультразвуком можно
оценить роль каждого из указанных факторов в разрушении
биологических тканей.
При изменении частоты ультразвука границы, отделяющие
чисто тепловой режим разрушения тканей от кавитационного,
существенно изменяются. Для примера на рис. 1.136 приведены
зависимости, аналогичные представленным на рис. 1.13а, но
полученные для меньшей частоты ультразвука — 936 кГц. Из
сравнения рис. 1.13а и 1.136 видно, что с понижением частоты
ультразвука значения кавитационных порогов в биологических тканях
существенно уменьшаются, как это имеет место и при
ультразвуковой кавитации в жидкостях.
Представляет интерес сопоставить данные,
характеризующие величину нагрева тканей, а также наличие или отсутствие
кавитации в тканях при том или ином режиме облучения со
значениями ультразвуковых доз, требующихся для создания
пороговых разрушений тканей мозга подопытных животных.
Такого рода данные были представлены выше на рис. 1.11,
заимствованном из работы Фрая с соавторами (Fry et al. 1970).
На рис. 1.13а и 1.136 кривые 2, перенесённые сюда из
указанного рисунка, характеризуют значения ультразвуковых доз,
требующихся для создания пороговых разрушений в тканях мозга
животных при воздействии фокусированным ультразвуком в
109

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
диапазоне частот 1-6 МГц. В области доз ниже кривой 2
разрушения в тканях мозга отсутствуют, выше — имеют место
разрушения, наблюдаемые невооруженным глазом. Обращает
внимание, что в верхней части кривых 2 имеются две ветви,
соответствующие пороговым разрушениям на разных частотах
ультразвука (1 МГц — нижняя ветвь, 3 МГц — верхняя).
Полученные результаты имеют как сходные, так и
различные моменты с выводами других работ о физическом механизме
разрушения тканей мозга с помощью фокусированного
ультразвука (Fry et al. 1970; Dunn, Fry 1971). Общим является то, что при
разрушении можно выделить три указанных выше области
ультразвуковых доз, которым соответствуют различные факторы,
ответственные за разрушение тканей. Однако величины интен-
сивностей ультразвука и длительностей воздействия, которые
соответствуют границам указанных областей, не согласуются со
значениями, предложенными в указанных работах, и, что
особенно важно, не могут оставаться постоянными при изменении
частоты ультразвука в широких пределах (например, в силу
существенной зависимости величин кавитационных порогов в тканях
мозга от частоты ультразвука).
Остановимся несколько подробнее на чисто тепловом
механизме разрушения биологических тканей с помощью
фокусированного ультразвука. Из рис. 1.13 видно, что в зоне действия
теплового фактора (правая нижняя часть графиков) ход кривых 2,
характеризующих пороговые разрушающие ультразвуковые дозы,
хорошо согласуется с ходом линий равных температур со
значениями параметра AT = 20°С. Это согласие имеет место не только
для рассмотренных ультразвуковых частот — 0.936 и 1.72 МГц, но
и, как показывают расчёты, для значительно большего диапазона
частот.
Результаты расчётов представлены на рис. 1.14. Видно, что
для диапазона частот, равного по крайней мере 1-3 МГц ("кривые
2 и 3), линии равных температур со значениями параметра AT =
20°С в области ультразвуковых доз, соответствующих чисто теп-
110

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ловому механизму разрушения тканей (правая нижняя часть
графика), хорошо согласуются с ходом кривой 5.
Рис. 1.14. Линии равных температур для ультразвука разной частоты со
значением ДГ=20°С: 1 — для частоты 0.5 МГц; 2 — 1 МГц; 3 — 3 МГц;
4 — 6 МГц; 5 — пороговые разрушающие дозы ультразвука (по рис.
1.11). По оси абсцисс — время облучения ультразвуком, с; по оси
ординат — интенсивность ультразвука в фокальной области, Вт/см
Причина этого согласия становится очевидной, если
принять во внимание, что приращение температуры в фокальной
области определяется, с одной стороны, величиной
коэффициента поглощения ультразвуковой энергии, который практически
линейно зависит от частоты и, с другой стороны, размерами
фокальной области, которые обратно пропорциональны частоте.
При изменении частоты влияние обоих указанных
факторов на повышение температуры тканей в фокальной области
приблизительно уравновешивает друг друга, в результате чего
значения пороговых ультразвуковых доз почти не зависят от частоты.
Изложенные соображения, которые сводятся к тому, что
между скоростью охлаждения нагреваемого объема ткани и
размерами фокальной области существует вполне определенная
зависимость (упрощённо: чем меньше по объёму нагретая
область, тем быстрее она охлаждается), объясняют удивительный,
на первый взгляд, факт почти идеального согласия друг с другом
величин пороговых ультразвуковых доз, соответствующих тепло-
111

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
вому механизму разрушения тканей при самых различных
частотах ультразвука (1-6 МГц) (Fry et о/. 1970).
Таким образом, из результатов наших давних
исследований (Гаврилов 1974) следует, что на величину приращения
температуры тканей, равную приблизительно 20°С, можно
указать как на ориентировочное значение AT, при достижении
которого возникают гистологически'наблюдаемые поражения
нервной ткани in vivo. При всех этих рассуждениях предполагалось,
что время действия на ткань такого повышения температуры не
слишком мало и составляет не менее 1 с.
Интересно сопоставить эти данные с результатами Понда
(Pond 1970), который моделировал ультразвуковое разрушение с
помощью нагреваемой электрическим током проволочки,
введенной в мозг животного. Оказалось, что пороговое значение
приращения температуры проволочки, при котором происходило
разрушение в мозге, составляло 21.7-23°С, что
удовлетворительно согласуется с полученной здесь величиной AT. Близкие к
указанным значения AT были получены также Робинсоном и Лили
(Robinson, Lele 1972).
В работе Лернера и соавторов (Lerner et о/. 1973) также
обращалось внимание на малую зависимость пороговых
разрушающих доз от частоты ультразвука при длительностях
воздействия более 1 с и было предложено объяснение этой зависимости,
сходное с приведенным выше.
Мнение о том, что температура 60°С при длительности
воздействия 1 с и более является пороговой для теплового
некроза клеток на границе раздела ультразвукового разрушения с
нормальной тканью, является в настоящее время общепринятым
(Hill, ter Haar 1995; ter Haar 1995; Watkin et at. 1995). Граница
раздела является очень резкой, её толщина составляет лишь 10
клеток. В то же время температура внутри фокальной области может
достигать 80°С и выше.
Для чисто кавитационного механизма разрушения
биологических тканей картина совсем иная; здесь, как уже указывалось,
следует ожидать существенной зависимости пороговых ультра-
112

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
звуковых доз от частоты ультразвука, что и подтверждается
результатами экспериментов (разветвление кривой 2 на рис. 1.13а
и 1.136 в левой верхней части графиков).
Измеренные описанным выше способом величины кавита-
ционных порогов в тканях мозга лишь незначительно (не более
чем в 1.5-2 раза) превышают значения кавитационных порогов в
нормально насыщенной воздухом воде. На рис. 1.15 показаны
результаты измерений кавитационной прочности
(кавитационных порогов) в отстоявшейся дистиллированной воде на частотах
0.936 и 1.72 МГц, а также кавитационные пороги в мозге
кроликов на тех же частотах (эти кривые перенесены на график с рис.
1.13). Незначительная разница между величинами
кавитационных порогов в воде и мозге, по-видимому, объясняется тем, что
содержание воды в живом мозге животных составляет 70-80%
(Yoshimura etctl. 1965).
Рис. 1.15. Кавигационные пороги в отстоявшейся воде и в тканях мозга
кролика для ультразвука частотой 0.936 и 1.72 МГц: 1 — кавитационные
пороги воды для частоты 0.936 МГц; 2 — 1.72 МГц; 3, 4 —
кавитационные пороги в мозге кроликов для ультразвука тех же частот (по рис.
1.13). По оси абсцисс — время облучения ультразвуком, с; по оси
ординат — интенсивность ультразвука в фокальной области, Вт/см
113

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Весьма схожие результаты были получены при измерениях
кавитационных порогов в тканях подопытных животных
(кроликов) in vivo в исследовании; выполненном спустя более двух
десятилетий (Vykhodtseva, Hynynen, Damianou 1995). Длительность
импульсов варьировалась в пределах от 0.001 до 1 с при частоте
их повторения от 0.1 до 5 Гц.
Оказалось, что пороги возникновения субгармонической
составляющей кавитационного шума менялись в пределах от
2000 Вт/ см2 до 3600 Вт/ см2 для длительности импульсов 1 с и
0.001 с, соответственно. Для частоты 1.72 МГц эти пороги
возрастали приблизительно в полтора раза.
Эти данные удовлетворительно согласуются с
рассмотренными выше данными (Гаврилов 1974), если принять во внимание
два обстоятельства. Во-первых, в цитированной работе
регистрировались максимальные, а не усреднённые по площади
фокального пятна значения интенсивности в фокальной области.
Во-вторых, измеренные в данной работе пороги возникновения
субгармонической составляющей соответствовали скорее её
первому появлению, а не более развитой стадии кавитации (см. выше).
Сильной стороной работы Выходцевой с соавторами
(Vykhodtseva et al. 1995) является детальный гистологический
анализ полученных разрушений в мозге кроликов.
Гистологические особенности разрушений, наблюдаемых при
ультразвуковой нейрохирургии, ещё будут рассмотрены в разделе 4.1.
В работе Хининена (Hynynen 1991), посвященной
исследованию кавитационных порогов в мышечных тканях собаки in vivo,
измерения проводились в частотном диапазоне 0.25-1.7 МГц.
Использовались импульсы фокусированного ультразвука
длительностью 1 с, при которых температура ткани менялась
незначительно. Оказалось, что в указанном диапазоне пороги
кавитации в ткани составляют в терминах звукового давления 5 МПа
МГц"1, что эквивалентно давлению 50 атм на частоте 1 МГц.
В терминах интенсивности эта величина соответствует значению
800 Вт/см2, что хорошо согласуется с данными на рис. 1.15
(кривая 3).
114

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
В работе Frizzel et о/. (1988) измерялись пороговые
разрушающие ультразвуковые дозы на частоте 3 МГц в печени кошек
in vivo в интервале длительности воздействия от 0.003 до 35 с.
Оказалось, что при длительностях 0.1-10 с пороги
приблизительно вдвое превышали полученные ранее пороги для тканей мозга
(Fry et о/. 1970; Dunn, Fry 1971, см. также рис. 1.11а). Авторы
полагают, что кавитационные зародыши для этих двух тканей, по-
видимому, имеют одну и ту же природу.
Систематические исследования, направленные на изучение
возможного побочного действия фокусированного ультразвука
высокой интенсивности, проведены на животных. Например,
были проанализированы данные экспериментов, в которых
фокусированным ультразвуком высокой интенсивности
облучался мозг 2000 животных (кошек и обезьян) со сроками выживания
после ультразвукового облучения до 10 лет (F. Fry, Dunn 1972;
F. Fry 1979). Мозг каждого животного подвергался затем
гистологическому исследованию; ни в одном из них не было найдено
каких-либо отклонений от нормы на пути распространения
ультразвука. Кроме того, не было замечено случаев ненормального
поведения этих животных или функциональных нарушений.
Иногда имелась возможность поддерживать контакт с
пациентами, подвергшимися за 20 лет до этого облучению
фокусированным ультразвуком в связи с лечением гиперкинеза, т.е.
непроизвольных движений в различных группах мышц (F. Fry 1979).
У них также не выявилось свидетельств повреждающего
воздействия ультразвука на мозг, не считая участка, специально
разрушенного с лечебной целью.
Сообщалось также об отсутствии серьезных побочных
эффектов при применении фокусированного ультразвука высокой
интенсивности в онкологии (см. раздел 4.3)
Безопасные, потенциально опасные и опасные режимы
при использовании сравнительно коротких (порядка единиц и
десятков миллисекунд) импульсов фокусированного ультразвука
высокой интенсивности изучены еще очень мало. Можно,
например, отметить, что в ходе многолетнего исследования кожной
115

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
и тканевой чувствительности человека (см. раздел 4.11) почти
ежедневно воздействовали фокусированным ультразвуком на
одну и ту же чувствительную точку на руке одного из постоянных
участников этих работ (Гаврилов, Цирульников 1980; Вартанян и
др. 1985), Каких-либо изменений пороговых интенсивности,
соответствующих возникновению в данной точке различных
ощущений, не наблюдалось. Интенсивность ультразвука при этом
составляла десятки, сотни и тысячи Вт/см2, частота — доли и
единицы МГц, предъявлялись многократно одиночные стимулы
длительностью 1-100 мс.
Схожие результаты были получены при изучении
слухового восприятия амплитудно-модулированного фокусированного
ультразвука (см. раздел 4,11). Расчётная интенсивность
ультразвука в фокальной области без учета расфокусировки
ультразвукового пучка костью черепа составляла в этом случае единицы-
десятки Вт/см2, длительность воздействия достигала нескольких
минут за каждый сеанс. Не отмечалось каких-либо изменений
слуховой чувствительности у трёх из участников работ (Гаврилов,
Цирульников 1980; Вартанян и др. 1985) по прошествии
нескольких лет работы в качестве испытуемого. Более того, у них не
наблюдалось естественных изменений слуховой чувствительности,
обычно возникающих у человека в возрасте свыше 40 лет.
Разумеется, подобные благополучные данные по
возможным побочным эффектам фокусированного ультразвука могут
быть получены лишь при грамотном и рациональном выборе
ультразвуковых доз и обеспечении оптимальных и хорошо
контролируемых условий ультразвукового облучения.
Фокусированный ультразвук, как уже говорилось, является мощным
средством разрушения биологических тканей, поэтому неосторожности
и ошибки в его практическом использовании могут привести к
необратимым повреждениям облучаемых тканей.
Рассмотренная выше возможность контроля физических
факторов, ответственных за разрушение биологических тканей,
представляет определенный практический интерес, например
для целей прогнозирования размеров, формы и гистопатологи-
116

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ческих особенностей разрушений, которые можно ожидать после
облучения тканей определенной дозой фокусированного
ультразвука. Действительно, для чисто теплового режима воздействия
при не слишком больших интенсивностях звука и значительных
длительностях воздействия, по-видимому, следует ожидать
хорошо воспроизводимых разрушений, по форме напоминающих
фокальную область (эллипсоид вращения).
При кавитационном механизме разрушения разрывы
структур мозга происходят на некоторых "слабых" точках,
распределение которых в облучаемом районе ткани до некоторой
степени случайно и хаотично. Поэтому при кавитационном
режиме воздействия в целом можно ожидать менее
воспроизводимых разрушений, не всегда совпадающих по форме с
фокальной областью. (Заметим, что, как обсуждалась в разделе 1.4, при
некоторых режимах ультразвукового воздействия всё же имеется
возможность получения более воспроизводимых по форме кави-
тационных разрушений.) Разрушения, полученные при
смешанном (т.е. тепловом и кавитационном режимах воздействия)
также различаются друг от друга по своим гистопатологическим
характеристикам.
Иногда, особенно при использовании весьма значительных
интенсивностей ультразвука, форма очага разрушения
напоминает искажённый эллипсоид вращения, когда его часть,
обращенная к излучателю, заметно шире, чем более удалённая часть
(в англоязычной литературе такую форму часто называют
"tadpole" —головастик). Такая форма разрушений детально
исследована (Watkin et al. 1996). Предположительно она возникает
тогда, когда в тканях непосредственно перед фокусом
происходит повышение коэффициента поглощения. Оно может быть
обусловлено как самим процессом образования разрушения, так и
возникновением значительного количества паровых и газовых
пузырьков, которые, во-первых, вызывают дополнительный
нагрев области перед фокусом за счёт повышения поглощения в
среде и, во-вторых, частично экранируют прохождение
ультразвука. Такие разрушения авторы наблюдали при пиковых интен-
117

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
сивностях 3000-4600 Вт/см2 и длительностях воздействия 2 с
(частота 1.69 МГц). Для получения более прогнозируемых и
безопасных разрушений чисто тепловой природы целесообразно
применять меньшие интенсивности (не более 1500-2000 Вт/см
при данной частоте) и более продолжительные воздействия.
Все эти особенности, свойственные разрушениям
различной физической природы, должны быть приняты во внимание
при выборе того или иного режима облучения биологических
тканей. Исследованию оптимальной частоты для ультразвуковой
хирургии с помощью фокусированного ультразвука посвящена
работа Хилла (Hill 1994).
Узловым вопросов описанных выше исследований,
проведённых разными авторами, являлся механизм создания с
помощью фокусированного ультразвука разрушений заданного
размера и прогнозируемых характеристик. Хотя в некоторых
случаях с помощью кавитационного режима воздействия удается
добиться хорошо воспроизводимых по форме разрушений (см.
раздел 1.4), преобладающим всё же остаётся мнение о том, что
основным механизмом создания одиночных разрушений тканей
в клинических условиях должен являться тепловой. Как уже
упоминалось ранее, минимальная температура, при которой при
относительно кратковременном воздействии (порядка 1 с)
происходит тепловой коагуляционный некроз тканей (денатурация
белков), составляет приблизительно 60°С при температуре
окружающих тканей 37°С.
Оценки показывают, что при этой температуре доля
выживших раковых клеток составляет лишь 10"6 даже при
длительности воздействия 0.1 с (Hill, ter Haar 1995). Границы разрушений
тепловой природы в тканях соответствуют снижению
температуры в фокальной области именно до этого значения. Эти границы
весьма резкие и составляют в ширину не более 50 мкм (ter Haar
et al. 1991). Максимальная температура в центре разрушения
может составлять 90°С и выше, вплоть до кипения воды в тканях.
Из этих экспериментально подтверждённых данных
следует, что размеры и геометрические характеристики чисто тепло-
118

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
вых разрушений могут быть относительно легко смоделированы
и рассчитаны, если известны теплофизические свойства тканей
(скорость кровотока, коэффициент температуропроводности
среды и т.п.). Более того, расчётными значениями размеров
разрушения пользуются даже в тех случаях, когда требуется оценить
приближенные размеры разрушения даже при явно нелинейном
или кавитационном режимах воздействия. Заметим, что иногда
для очень приближённой оценки ожидаемых размеров
разрушений используют размеры контура с интенсивностью 25% от
максимальной. Диаметр и длина этой части фокальной области
определяются как (Hill, ter Нааг 1995):
с1 = 1А1Л/ф (1.33)
l = 9.9?J(/)\ (1.34)
где Л — длина волны, а ф — отношение диаметра излучателя к
фокусному расстоянию. При этом "эллиптичность" такого
сечения составит приблизительно
е = 1/с1 = 7/ф, (1.35)
а коэффициент усиления по интенсивности (отношение
интенсивности, усреднённой по площади этого сечения, к
интенсивности, усреднённой по всей апертуре излучателя) составит:
G = 0.34Z>V/ (1.36)
где D — диаметр апертуры, выраженный в длинах волн. В
последнем выражении не учтено затухание в ткани, которое при
относительно большой частоте и глубине воздействия может
снизить усиление по интенсивности на порядок и более.
Снижение интенсивности может произойти также из-за расфокусировки,
вызванной неоднородностью тканей.
Размеры и форму разрушений, созданных
фокусированным ультразвуком высокой интенсивности, можно моделировать
в численном эксперименте. Одна из первых попыток подобного
плана была описана в работе Хилла с сотрудниками (Hill et ai
1994), в которой был рассмотрен процесс образования чисто
тепловых разрушений в тканях при ультразвуковой хирургии. Полу-
119

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
чено приемлемое согласие с экспериментом для продолжитель-
ностей воздействия 0.1-30.0 с и усреднённых значений
интенсивности от 120 до 1800 Вт/см2 при частоте 1.7 МГц. Авторами
предложено использовать ^ля метрологических оценок не
максимальное значение интенсивности в центре фокальной области
и не усреднённое значение по всей её площади, а усреднённое
значение по площади контура, соответствующей половине от
максимального звукового давления в фокальной плоскости.
Значение интенсивности на этом уровне составляет 0.557 от
интенсивности в максимуме давления. Это значение интенсивности
авторы назвали ISal, где индекс SAL означает значение,
усредненное по пространству и полученное в линейном режиме. Контур
интенсивности на уровне половинного давления приблизительно
соответствует размерам теплового разрушения. При этом оценки
показывают, что температура на границе раздела с окружающей
нормальной тканью должна составлять 60°С при исходной
температуре 37°С
Моделированию разрушений, созданных фокусированным
ультразвуком высокой интенсивности при участии не только
теплового, но и кавитационного механизма разрушений (т.е. в
присутствии в ткани многочисленных осциллирующих кавитацион-
ных пузырьков), посвящена работа французских исследователей
(Chavrier et al. 2000). Концентрация пузырьков составляла до
1000 в мм3. Показано, что с повышением интенсивности
разрушение растёт не в стороны от фокальной области, а
преимущественно по направлению к излучателю, при этом смещение
разрушения достигает в ряде случаев нескольких миллиметров.
Авторам удалось достичь хорошего согласия расчётных данных
с результатами, полученными на практике.
Тот же вопрос, т.е. смещение пика звукового давления и
положения разрушения по направлению к фокусирующему
излучателю, был рассмотрен независимо другой исследовательской
группой (Meaney et al. 2000). По их мнению, один лишь учёт
нелинейности не позволяет объяснить возникновение tadpole-
формы разрушений, зафиксированных экспериментально. Для
120

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
объяснения этих эффектов авторы предлагают привлечь такие
факторы, как возникновение кипения в биологической ткани и
активность кавитационных пузырьков, что смыкает их позицию с
подходом французских исследователей.
Ещё одно независимое изучение данного вопроса было
предпринято интернациональной группой исследователей (Bailey
et al. 2001). Чтобы оценить влияние газовых пузырьков на форму
разрушений (эллипсоид вращения или tadpole), они проводили
опыты по разрушению образцов тканей печени при различном
гидростатическом давлении (от 1 до 56 атм). Известно, что
повышенное гидростатическое давление способствует
растворению газовых пузырьков и снижает их кавитационную активность.
Оказалось, например, что при пиковой интенсивности 1300
Вт/см2 (частота 1 МГц, длительность воздействия 30 с) форма
разрушений всегда была сигарообразной, независимо от
использованного гидростатического давления. Однако при более
высокой интенсивности — 1750 Вт/см2 и отсутствии дополнительного
гидростатического давления форма разрушения становилась
tadpole, но при давлении 56 атм снова была сигарообразной.
Полученные в работе данные свидетельствуют, что пузырьки
действительно играют существенную роль в искажении формы
разрушений.
Если объём разрушаемой ткани, например опухоли,
относительно невелик, то разрушение можно создать с помощью
одиночных воздействий фокусированным ультразвуком. Так,
согласно работе Чен с соавторами (Chen et al. 1997), при одиночном
воздействии фокусированным ультразвуком на частоте 1.7 МГц
может быть разрушен объём в форме эллипсоида вращения
длиной 2 см и диаметром 2 мм.
Однако основная цель указанной работы была направлена
на исследование взаимодействия между соседними
разрушениями в случаях, когда размер опухоли должен быть
относительно большим (например, 12x11x7 мм), и для его разрушения
приходится использовать несколько (например, 20 и более)
последовательных разрушений с расстоянием между ними,
121

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
равным приблизительно 2 мм. Оказалось, что если расстояние
между очагами разрушения слишком мало, то одно разрушение
влияет на другое, и в результате форма и местоположение
разрушений могут отличаться от предполагаемых.
Авторы показали, что коэффициент поглощения в
разрушенной ткани вдвое превышает поглощение в нормальной ткани,
а потому изменяется и профиль поглощённой энергии.
Оптимальное расстояние между соседними разрушениями зависит от
выбранных конкретных условий (во всяком случае, оно должно
увеличиваться с ростом интенсивности и длительности
воздействия). Для разрушения относительно больших объёмов ткани
авторы предлагают использовать излучатели, перемещаемые
в пространстве механическим образом, или фазированные
антенные решётки.
Китайские исследователи предложили наряду с понятием
"акустическая фокальная область" ввести понятие
"биологическая фокальная область", которое, по их мнению, может
характеризовать размеры зоны коагуляционного некроза в тканях при
одиночном воздействии фокусированным ультразвуком (Wang et
ai 2003). Если акустическая фокальная область является
постоянной, внутренне присущей данному фокусирующему излучателю
характеристикой, зависящей лишь от геометрии и параметров
излучателя, то биологическая фокальная область варьируется
в зависимости от параметров ультразвука, глубины воздействия,
а также от структуры и функциональных свойств облучаемых
тканей.
В последние годы в медицинской акустике сложилось
новое научное направление, связанное с исследованием
нелинейных эффектов в сверхмощных и сильно фокусированных
ультразвуковых пучках. В современных приборах,, применяемых в
ультразвуковой хирургии, уровень интенсивности в фокальной
области достигает 25 кВт/см2 (см. раздел 4.3), что приводит к
генерации высших гармоник в спектре распространяющейся
волны, асимметричному искажению профиля волны, формированию
ударных фронтов и дополнительному поглощению энергии вол-
122

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
ны на разрывах. Амплитуда разрыва может достигать 60-80 МПа.
При этом возможен локальный сверхбыстрый, за несколько
миллисекунд, нагрев ткани до температур выше 100°С и
возникновение кипения. Эффективность поглощения на разрывах может
в десятки раз превышать линейное поглощение в ткани, при
этом время вскипания в ткани может быть определено с
помощью простых аналитических оценок на основе теории слабых
ударных волн.
Эффекты сверхбыстрого нагрева до температур кипения в
ткани, связанные с образованием разрывов, являются
чрезвычайно важными при использовании фокусированного
ультразвука сверхвысокой интенсивности, поскольку образование
пузырьков пара при кипении в ткани кардинальным образом меняет
процесс воздействия ультразвука на ткань. Теоретические и
экспериментальные исследования этих эффектов активно ведутся
В.А. Хохловой с сотрудниками (Khokhlova et al. 2006; Bessonova,
Khokhlova 2009; Бессонова и др. 2009, 2010; Canney et о/. 2008,
2010; Т. Khokhlova et al. 2011). Безусловно, детальное изложение
этих эффектов должно стать предметом отдельной книги.
Следует отметить, что иногда к приводимым в литературе
данным о сверхвысоких значениях интенсивности в фокальной
области фокусирующих излучателей (несколько тысяч и десятков
тысяч Вт/см2) при относительно больших длительностях
воздействия надо относиться с известной долей сомнения, поскольку
эти цифры зачастую получаются путём экстраполяции данных,
полученных при небольших значениях акустической мощности
излучателя, на условия, соответствующие значительно большей
мощности.
Существуют, по крайней мере, два фактора, которые
сдерживают неограниченный рост интенсивности ультразвука в среде.
Первый из них — кавитация, которая, как указывалось выше,
приводит к образованию в среде облака кавитационных
пузырьков и экранирует дальнейшее распространение ультразвука.
Второй фактор — явление "акустического насыщения",
исследованное в ряде основополагающих работ (Наугольных, Романенко
123

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
1959; Westervelt 1961), а также последующими авторами
(Hamilton, Blackstock 1998; Duck 1999; Хохлова и др. 2000).
Суть этого явления состоит в том, что распространение
ультразвука достаточно высокой амплитуды сопровождается
искажением формы сигнала, генерацией гармоник и образованием
ударных волн и, как следствие, связано с перекачкой энергии
основной частоты в гармоники и их поглощением в среде. Волна
при этом как бы "забывает о своём происхождении" (Hamilton,
Blackstock 1998). При этом существует максимальное
акустическое давление, которое ещё может быть достигнуто на заданном
расстоянии от источника при данной частоте. Наугольных, Рома-
ненко (1959) были первыми, кто подсчитал значение этого
давления для сходящихся ультразвуковых пучков высокой
интенсивности при данном фокусном расстоянии и коэффициенте
усиления системы.
На рис. 1.16 (Duck 1999), приведены рассчитанные автором
на основе метода, предложенного Наугольных и Романенко,
значения предельных, пиковых по пространству интенсивностей
ультразвука в диагностическом режиме, усреднённых по
импульсам {SPPA), для разных частот (от 2 до 10 МГц). Коэффициент
усиления фокусирующей системы по амплитуде выбран равным 5.
Данные сопоставлены с упоминавшимся выше максимальным
значением интенсивности в импульсе, допустимым для
применения в диагностике (кроме офтальмологии), равным 190 Вт/см2
(горизонтальная линия).
Из рисунка видно, что существуют такие сочетания частоты
и глубины фокуса, при которых указанное максимально
разрешённое (кстати, не слишком высокое) значение интенсивности в
импульсе вообще не достигается. Сказанное, разумеется,
относится не только к ситуации с диагностическим ультразвуком, но и
ко многим разнообразным медицинским применениям
фокусированного ультразвука.
124

Глава 1. Физические основы применения ФУЗ в медицине
Глубина фокуса, см
Рис. 1.16. Расчётные значения предельных, пиковых по пространству
интенсивностей диагностического ультразвука, усреднённых по
импульсам (SPPA), для разной глубины фокуса и разных частот (от 2 до 10 МГц).
Коэффициент усиления фокусирующей системы по амплитуде выбран
равным 5. Горизонтальная линия — максимальное значение
интенсивности в импульсе, допустимое для применения в диагностике (кроме
офтальмологии), равное 190 Вт/см2. Частоты: 1 — 2МГц; 2 — 3 МГц;
3-4 МГц; 4-5 МГц; 5-7 МГц; 6-10 МГц (Duck 1999)
В заключение данного раздела заметим, что ответ на
вопрос о границах безопасности ультразвукового воздействия
вообще и, в частности, при использовании фокусированного
ультразвука, неоднозначен и в большой мере зависит как от
режима облучения, так и от облучаемого объекта. Можно лишь
согласиться с давно высказанным мнением (Wells 1977), что
использование ультразвуковой аппаратуры целесообразно в трёх
ситуациях:
1) когда есть полная уверенность в том, что воздействие
безопасно;
2) когда риск считается небольшим и приемлемым с
этической точки зрения при условии, что он объяснен пациенту и
осознан им;
3) когда польза, которую больной может получить от
ультразвукового воздействия, превышает потенциальный риск.
125

Глава 2
ФОКУСИРУЮЩИЕ ПРЕОБРАЗОВАТЕЛИ
ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
В медицинских приложениях используют различные
способы фокусирования ультразвука в тканях, основанные на
применении фокусирующих преобразователей различных типов.
Среди них одиночные излучатели (Розенберг 1967; Fry 1978; Hill,
ter Haar 1995), линзы (Fry, Dunn 1962; Lalonde et al. 1993), а также
фазированные решётки (Ebbini, Cain 1991a,b; Goss et al. 1996;
Hutchinson, Hynynen 1996; Daum, Hynynen 1999; McGough et al.
1996). Каждый из этих способов фокусирования имеет свои
достоинства и недостатки, а выбор устройства определяется целями
и конкретными условиями данного медицинского применения.
Ниже рассмотрены фокусирующие системы всех перечисленных
типов.
2.1. ОДИНОЧНЫЕ СФЕРИЧЕСКИЕ ИЗЛУЧАТЕЛИ
Рассмотрим для начала одиночные излучатели в виде части
сферической оболочки с вогнутой излучающей поверхностью,
называемые для простоты сферическими излучателями.
Первые конструкции фокусирующих излучателей для
применения в медицине, изготовленные ещё в конце 1950-х годов,
были выполнены на основе плоских кварцевых излучателей с
фокусирующими линзами из пластмасс (Fry et al. 1958a; Astrom et al.
1961; Lele 1967). В лаборатории проф. В.Фрая использовалась
конструкция, состоящая из четырёх фокусирующих излучателей,
взаимное расположение которых регулировалось таким образом,
чтобы фокальные области всех излучателей совпали друг с
другом (Fry, Fry 1957; Fry 1958a, 1958b). Существенный недостаток
таких фокусирующих систем состоит не только в сложности
конструкции, но и в том, что в фокусирующей линзе поглощается до
40 % излучаемой акустической энергии (Lele 1967). Перегрев линз
127

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
и, как следствие, их повреждение особенно сильно сказываются
при высоких частотах и больших интенсивностях ультразвука. От
этих недостатков в существенной мере избавлены сферические
излучатели на основе вогнутых пластин из пьезокерамики,
которые стали использовать для медицинских целей уже в конце
1960-х годов (Розенберг 1967; Warwick, Pond 1968; F. Fry et al.
1970; Авиром и др. 1971; Гаврилов, Цирульников 1980).
Приведем описание конструкций сферических
фокусирующих излучателей, разработанных в 1980-х годах в Акустическом
институте АН СССР для применения в медицине и физиологии
(Гаврилов, Цирульников 1980; Вартанян и др. 1985). Как показал
накопленный опыт, существенное, а иногда и решающее
значение для медицинских применений фокусированного ультразвука
имеет использование излучателей (и питающих их генераторов) с
минимально возможными в каждом конкретном случае
габаритами и весом. Особенно важную роль эти факторы играют при
клиническом использовании фокусирующих систем. Поэтому
при разработке фокусирующих излучателей существенное
внимание уделялось уменьшению их габаритов и веса. Учитывалась
также специфика применения излучателей в различных областях
медицины и физиологии.
В качестве фокусирующих преобразователей, как правило,
использовались пластины из пьезокерамики, например, цирко-
ната-титаната свинца, представлявшие собой по форме часть
сферической оболочки. Краткие технические характеристики
типовых фокусирующих излучателей на основе вогнутых пьезоке-
рамических пластин таковы: диаметр пластины 20-85 мм;
фокусное расстояние 15-70 мм; угол раскрытия 20-36°; резонансная
частота из диапазона 0.5-3 МГц; толщина пластины 0.8-4 мм, в
зависимости от частоты; площадь пластины 3-55 см2; диаметр
фокальной области 1-6 мм, а её длина 5-23 мм, в зависимости от
частоты. Максимальная использованная в экспериментах
акустическая мощность на пластине диаметром 85 мм: в непрерывном
режиме 120 Вт, в импульсном режиме 800 Вт.
128

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Различные модификации фокусирующих излучателей на
основе пьезокерамических пластин представлены на рис. 2.1
(Вартанян и др. 1985).
Рис. 2.1. Фокусирующие излучатели различных модификаций (Вартанян
и др. 1985)
На рис. 2.1а виден установленный на корпусе излучателя
съемный указатель фокуса, кончик которого совмещен с центром
фокальной области. Вес излучателей составлял от 150 до 400 г,
что позволяло в ряде случаев использовать для их
контролируемого перемещения в трех взаимно перпендикулярных
направлениях микроманипулятор стандартного стереотаксического
прибора. На корпус излучателей надевались сменные конусы
различной высоты, на выходное отверстие которых была натянута
тонкая звукопрозрачная полиэтиленовая пленка. Внутренний
объем конуса между пьезокерамической пластиной и пленкой
заливался дегазированной водой.
В излучателях, показанных на рис. 2.1а, расстояние между
срезом конуса и центром фокального пятна неизменно и задаёт-
129

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ся условиями проведения эксперимента. В конструкции
фокусирующих излучателей на рис. 2.1б,в это расстояние может
изменяться в требуемых пределах с помощью механического
устройства; вмонтированного в корпус излучателя и
осуществляющего перемещение пьезокерамической пластины относительно
выходного отверстия конуса.
На рис. 2.16 показан излучатель подобной конструкции,
применявшийся, в частности, для воздействия на глубокие и
поверхностные рецепторные структуры руки человека (см. раздел
4.12). Расстояние от среза конуса до центра фокальной области
может изменяться в пределах от 0 до 55 мм.
На рис. 2.1в представлен сходный по конструкции
излучатель, в котором расстояние от среза конуса до центра фокальной
области меняется в пределах от 4 до 25 мм. Этот излучатель
использовался для воздействия на структуры глаза животных (см.
раздел 4.13). Схематическое изображение такого излучателя
приведено на рис. 2.2. Конструкции фокусирующих излучателей для
воздействия на орган слуха человека рассмотрены в разделе 4.12.
Рис. 2.2. Схематическое изображение фокусирующего излучателя с
изменяемой глубиной воздействия: 1 — пьезокерамическая пластина,
2 — механизм для перемещения пластины по оси излучателя, 3 —
корпус излучателя, 4 — звукопрозрачная пленка, 5 — фокальная область,
6 — глаз, 7 —хрусталик, 8 — дегазированная вода. F — фокусное
расстояние излучателя, L — интервал перемещения пластины 1
Размеры фокальных областей изготовленных
фокусирующих излучателей определялись не только расчетным, но и экс-
130

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
периментальным путём с помощью приемников-гидрофонов.
Детальное изложение конструкций миниатюрных и
сверхминиатюрных приёмников для проведения измерений акустических
полей приведено в работе Е.В.Романенко (Романенко 1967).
Что касается материала, из которого изготавливаются
активные элементы фокусирующих излучателей, то до середины
1990-х годов для этой цели использовались различные
модификации пьезокерамики, хорошо работающие на излучение
(например, цирконат-титанат свинца и т.п.). Однако затем были
продемонстрированы существенные преимущества
использования для этой цели пьезокомпозитных материалов (Cathignol et al.
1999; Chapelon et al. 2000; Kluiwstra et al. 1996; Fleury et al. 2002;
Cathignol 2003).
Так, широко распространенный композитный 1-3 материал
состоит из маленьких стержней цирконата-титаната свинца,
находящихся в полимере небольшой плотности. Объёмная
концентрация пьезокерамики составляет от 20 до 70 % (Shung, Zipparo
1996), а импеданс — приблизительно такую же долю от
импеданса цирконата-титаната свинца. По мнению Фостера (Foster
2000), этот материал станет в XXI веке доминирующим при
разработке преобразователей медицинского назначения. Среди его
преимуществ не только сниженный импеданс, позволяющий
добиться лучшего согласования с тканью, но и относительно слабые
колебания материала в поперечном направлении, что особенно
важно для многоэлементных решёток.
Приведём параметры экстракорпоральных (установленных
вне тела человека или животного) фокусирующих излучателей,
используемых в различных зарубежных исследовательских
центрах, занимающихся применением фокусированного ультразвука
в медицине. В Институте исследования рака, Королевский
госпиталь Марсден, Саттон, Великобритания (проф. К.Хилл, проф. Гейл
тер Хаар и др.) наиболее часто применяется и соответственно
упоминается в публикациях этой группы прототип
фокусирующего излучателя для клинического использования (Rivens et ai. 1996).
Излучатель выполнен на основе пьезоэлектрической керамики с
131

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
основной частотой 0.57 МГц; работа осуществляется на третьей
гармонике, т.е. на частоте 1.7 МГц. Фокусное расстояние
составляет 150 мм; полный диаметр 100 мм, а активная часть пластины
составляет 84 мм. Размеры фокальной области на уровне
половины от максимальной интенсивности в фокусе таковы: длина
19 мм, диаметр 1.64 мм.
Группа французских исследователей (INSERM, Lyon, France;
проф. Катиньоль, д-р Шаплон и др.) использует самые
разнообразные сферические излучатели, в частности, излучатели с
радиусом 100 мм, апертурой 100 мм, частотой приблизительно
1 МГц, изготовленные как из пьезокерамики (Pl-60, Quartz et
Silice, Nemours, France), так и из пьезокомпозита 1-3 (Imasonic
Besancon, France) (Cathignol etal. 1999).
В лаборатории терапевтического ультразвука в Бостоне
(Brigham and Women's Hospital, Department of Radiology Harvard
Medical School, USA), руководимой до недавнего времени д-ром
К.Хининеном, также применяются самые разные сферические
излучатели, в частности с диаметром 100 мм, фокусным
расстоянием 80 или 100 мм и частотой 1.5 МГц, предназначенные для
разрушения раковых опухолей под МРТ-контролем (Cline et a/.
1995).
В лаборатории проф. Ч.Кейна (Мичиганский университет)
для воздействия на определённые участки сердца собак in vivo
использовался фокусирующий излучатель диаметром 63.5 мм
и с таким же фокусным расстоянием и с отверстием для
диагностического датчика диаметром 13 мм (Kluiwstra et al. 1997)
(см. также разд. 4.13). Частота ультразвука составляла 1.44 МГц,
а максимальная электрическая мощность на согласованной
нагрузке 120 Вт, что позволяло достигать пиковой интенсивности
в фокальной области равной 2000 Вт/см2 и вызывать разрушения
на сердце.
Широкое применение в ультразвуковой хирургии с
помощью фокусированного ультразвука получили в последнее
десятилетие фокусирующие системы, разработанные в Китае
компанией HAIFU Technology Company, Chongqing. Технические харак-
132

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
теристики этих систем на основе одиночного преобразователя
таковы: частота от 0.8 до 2.4 МГц, апертура 12-15 см, фокусное
расстояние варьируется от 9 до 15 см за счет использования
шести сменных алюминиевых линз, пиковое значение интенсивности
в фокусе, измеренное в воде в условиях свободного поля,
составляет от 5 до 15 кВт/см2 (Kennedy et al. 2004). В центре
излучателя имелось отверстие для размещения диагностического
преобразователя AU3 (Esaote, Genoa, Italy) на частоту 3.5 МГц для
визуализации опухолей и контроля над проведением
хирургической операции в реальном времени. Комбинированный
преобразователь находился в резервуаре с дегазированной водой в
центре рабочего стола, на котором помещался пациент.
Излучение производилось снизу вверх.
Излучатель перемещался в трёх
взаимно-перпендикулярных направлениях, осуществлялось также вращение стола
относительно его оси. Все эти перемещения контролировались с
помощью компьютера. Для контроля использовалось три монитора,
на одном из которых фиксировалось исходное состояние тканей,
на втором — процесс хирургии в реальном времени, а на третьем
— положение стола и фокусирующего излучателя. Медицинские
аспекты применения этих систем изложены в разделе 4.3.
Для остановки кровотечений в тканях (подробнее см. в
разделе 4.9) оказалось целесообразным использовать в качестве
согласующей среды между фокусирующим излучателем и
объектом не воду, как это обычно принято, а металлический (например,
алюминиевый) конус (Brentnall et al. 2000).
Наряду с экстракорпоральными излучателями клиническое
применение нашли также внутриполостные фокусирующие
системы, предназначенные для хирургического лечения простаты.
Ультразвуковой метод для этой цели основан на использовании
вводимого трансректально одиночного фокусирующего
преобразователя с фиксированным фокусным расстоянием,
перемещаемого механически параллельно стенке прямой кишки.
Наибольших успехов в разработке и клиническом
использовании этого метода добились в настоящее время две исследо-
133

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
вательские группы — в США и Франции. Первая из них (Focal
Surgery Inc., Milpitas, Calif., USA) разработала прибор Sonablate
(Foster et ai 1993) для разрушения тканей простаты с помощью
нескольких сменных, механически перемещаемых на расстояние
до 45 мм, одиночных излучателей с частотой 4 МГц и с
различными фокусными расстояниями (30, 35 и 40 мм). Фотография
этого излучателя приведена в разделе 4.7. Вторая группа (Techno-
Med, France) создала прибор Ablatherm, в котором одиночный
фокусирующий излучатель диаметром 35 мм имел фокусное
расстояние 35 мм и возбуждался на частоте 2.25 МГц (Gelet et ai
1993). Более подробные сведения об этих приборах и
полученных с их помощью клинических результатах будет представлены
в разделе 4.7.
Была предложена конструкция внутриполостного катетера,
в котором были вмонтированы от одного до четырёх
миниатюрных фокусирующих излучателя (диаметр 5.5-7 Мм, фокусное
расстояние 10 мм, частота 5 МГц), с акустической мощностью у
каждого из них до 8 Вт (Seip et ai. 2000).
В другой работе рассмотрена ещё одна интересная
конструкция прибора для лечения простаты (Umemura et al. 1999).
Фокусирующий излучатель с апертурой 40x20 мм состоял из двух
одинаковых элементов, слегка развёрнутых относительно друг
друга. Их частота составляла 4.3 МГц, радиус кривизны 35 мм.
В фокальной плоскости фокусы были раздвинуты друг от друга на
расстояние 1 мм, но при этом длина фокуса практически не
изменилась. В результате объем коагулированной ткани
увеличился в поперечном направлении от 3 до б раз по сравнению с
использованием одиночного фокуса, а время проведения
лечебной процедуры существенно уменьшилось.
Дальнейшие усовершенствования подобной конструкции
пошли по пути создания двумерных внутриполостных
фокусирующих систем (см. раздел 2.4).
Для проведения экспериментов на малых животных, когда
желательно иметь по возможности сферическую форму области
воздействия, предложена конструкция, состоящая из двух фоку-
134

Глава 2, Фокусирующие преобразователи в медицине
сирующих излучателей, расположенных под углом 90° с тем,
чтобы их фокальные области пересекались (Chen, Novak et al. 2011).
Установка была успешно использована в опытах по разрушению
опухолей у мышей. В работе французских исследователей (Larrat
et al. 2010) была показана возможность применения
фокусированного ультразвука для разрушения структур мозга с
использованием модели малых животных (крыс). Разрушения создавались
без трепанации черепа под МРТ-контролем, частота ультразвука
составляла 1.5 МГц.
Для расчёта акустических полей фокусирующих систем, в
том числе сферических излучателей, обычно применяется подход,
основанный на использовании интеграла Рэлея (O'Neil 1949).
Поверхность любого излучателя, который может иметь как
простую конфигурацию (например, сферический сегмент и т.п.), так и
более сложную (например, многоэлементная антенная решётка),
рассматривается как набор многих элементарных излучателей.
Тогда суммарное комплексное звуковое давление излучателя в
каждой точке поля определяется как сумма вкладов, вносимых
каждым индивидуальным элементом. В качестве последних
чаще всего выбираются маленькие квадратные излучатели
(Ocheltree, Frizzell 1989; Goss et al. 1996), либо элементы в виде
колец равной площади (Cline et al. 1995).
В результате акустическое поле фокусирующего излучателя
может быть найдено согласно выражению (Goss et al. 1996):
(2.1)
где р — звуковое давление, р — плотность ткани, с — скорость
звука в ткани, к — волновое число, и0 — колебательная скорость
на поверхности элементарных излучателей, АА — площадь
элементарного излучателя, а — коэффициент затухания в ткани и
R — расстояние от центра элементарного излучателя до точки,
где рассчитывается поле.
135

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Существенное практическое значение имеет безопасность
применения фокусирующих излучателей ультразвука. Эта
проблема обсуждается, в частности, в работе Флюри с
сотрудниками (Fleury et о/. 2005). При практическом использовании
фокусирующих излучателей в принципе возможны различные
неисправности аппаратуры или ошибки при её использовании,
например, переоценка или, наоборот, недооценка излучаемой
акустической мощности, ошибки в определении геометрии
ультразвукового пучка, ошибки в локализации участка воздействия,
порча или разрушение излучателя, ошибки при проведении
процедуры.
Едва ли не основной риск при использовании
фокусированного ультразвука связан с передозировкой ультразвукового
воздействия, следствием которой являются разрушения большего
размера, чем предполагалось, возникновение кавитации, ожоги
на границах раздела, перегрев и возможное разрушение
излучателя. Разрушение может случиться и при отсутствии должного
контроля напряжения на преобразователе или излучаемой
мощности.
Ещё один возможный риск обусловлен ошибками в
соотношении импульс/пауза.
Возможны также ошибки при калибровке акустической
мощности излучателя и последующем использовании больших
акустических мощностей (до сотен Вт), учитывая, что их
измерение всегда представляет существенные трудности.
Другой источник ошибок может быть связан с изменением
электрического импеданса из-за нагрева излучателя, при этом
лучшее согласование генератора с излучателем может привести к
повышению излучаемой акустической мощности. Это особенно
рискованно, если импеданс и электрическая мощность не
контролируются во время лечебной процедуры.
Таким образом, неотложной задачей является разработка
методов измерения акустической мощности при больших
уровнях интенсивности (Fleury et al. 2005). Необходимы также
контроль температуры излучателя и в непосредственной близости от
136

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
него, а также меры по охлаждению излучателя. Требуется
разработать простую и недорогую методику и создать измерительное
устройство для периодической (желательно перед каждой
терапевтической процедурой) проверки работоспособности
ультразвуковой аппаратуры. Такая регулярная проверка может выявить
также эффекты старения излучателя или других узлов установки.
После того как требуемая мощность аппаратуры
обеспечена, следующей задачей становится доставить излучённую
мощность к заданному участку воздействия. Отсутствие контроля над
пространственным распределением интенсивности и
локализацией фокальной области может привести к повреждению тканей
в стороне от намеченной области или снизить эффективность
лечения. Так, обратимые или необратимые деформации
поверхности излучателя вследствие его перегрева могут приводить к
смещению фокальной области, а, следовательно, и участка
разрушения от заданного положения. Может измениться и
интенсивность в фокальной области. В связи с этим важно
контролировать тепловое состояние излучателя и согласующей среды, а
также проверять поверхность излучателя и геометрию
ультразвукового пучка. Точных методов характеризации ультразвуковых
пучков высокой интенсивности пока не существует, несмотря на
всю их важность.
Если во время лечебной процедуры осуществляется
ультразвуковая визуализация участка воздействия, то потенциальную
опасность представляют собой ошибки в интерпретации
получаемых изображений. Как правило, акустические оси мощного и
диагностического пучков не совпадают, при этом любое
изменение в механической системе, связывающей оба излучателя, ведёт
к потере контрольных точек и возможному выделению энергии в
незапланированном месте. При использовании МРТ-визуализа-
ции важно обеспечить совместимость материалов излучателя и
других узлов его конструкции с оборудованием для
визуализации. Такую совместимость целесообразно обеспечить и
проконтролировать ещё на стадии проектирования излучателей.
137

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Фокусирующий излучатель, нагруженный со своей тыльной
стороны на воздух, — весьма хрупкое устройство, которое
должно быть защищено от случайных ударов или повреждений.
Должна быть исключена подача электрического напряжения на
излучатель, находящийся в воздухе. С этой целью могут быть
использованы известные защитные устройства, автоматически
отключающие напряжение на излучателе.
Основной вывод работы Флюри с сотрудниками (Fleury et al.
2005) сводится к необходимости проведения совместных
межлабораторных исследований по разработке стандартных процедур
и соответствующих приборов для характеризации
преобразователей и сопутствующих устройств, чтобы обрести уверенность в
том, что фокусированный ультразвук может быть безопасным,
эффективным и недорогим методом лечения онкологических
заболеваний.
Существенным достоинством одиночных фокусирующих
преобразователей с поверхностью в виде части сферической
оболочки является относительная простота их конструкции,
изготовления и практического использования. Однако существенным
недостатком подобных фокусирующих систем является их
фиксированное фокусное расстояние. Так как объём фокальной
области излучателя обычно значительно меньше того объёма тканей,
который требуется разрушить, то должны быть предусмотрены
средства для удобного механического перемещения излучателя
относительно объекта. Для этой цели могут быть использованы
современные автоматизированные механические системы
(позиционеры).
Однако и здесь имеются свои сложности. Поскольку из
практического опыта использования фокусирующих излучателей
известно, что для разрушения ткани объёмом 2 см3 требуется
приблизительно 1 час (с учетом необходимости охлаждения
тканей по пути следования ультразвука), то для разрушения такого
сравнительно небольшого объёма, как 10 см3, видимо, требуется
несколько часов. Таким образом, если размеры области
ультразвукового воздействия достаточно велики, то использование в
138

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
хирургии преобразователей с фиксированным фокусным
расстоянием не всегда является наиболее удачным выбором, даже
если для их перемещения используются автоматизированные
механические системы.
Значительно большие возможности здесь, безусловно,
имеют фазированные решётки (см. разделы 2.3 -2.5).
2.2. ЛИНЗЫ
Как уже указывалось в разделе 2.1, линзы широко
использовались в 1950-1960-х годах при разработке и изготовлении
самых первых конструкций мощных фокусирующих излучателей
для применения в медицине, пока их не сменили более
технологичные излучатели на основе вогнутых пьезокерамических
пластин. Затем, вплоть до начала 1990-х годов, упоминания об
использовании линз для фокусирования мощного ультразвука
практически исчезли из литературы.
Однако, начиная с 1991 года, конструкции фокусирующих
систем с использованием линз обрели второе рождение.
Причина состоит в том, что к этому времени, во-первых,
сформировалась широкая и весьма перспективная область применения
фокусирующих излучателей — гипертермия опухолей, а, во-вторых,
уже появились первые конструкции фазированных решёток для
хирургии и терапии, которые позволяли не только перемещать
фокус в заданных пределах, но и создавать несколько фокусов
одновременно. Хотя возможность прогрева относительно
большого объёма тканей представлялась для гипертермии
исключительно важной, однако препятствием для широкого
практического использования фазированных решёток была сложность
конструкции решёток и их дороговизна.
Группа канадских исследователей (Lalonde, Worthington,
Hunt 1991, 1993) предложила альтернативу фазированным
решёткам в качестве инструмента для гипертермии опухолей.
Разработанная и исследованная ими конструкция представляла
собой комбинацию из обычного фокусирующего пьезокерамиче-
139

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ского излучателя с относительно большим фокусным
расстоянием и расположенной на некотором расстоянии от него линзы,
состоящей из многих (например, 500-2000) микроэлементов,
толщина каждого из которых соответствовала той добавке фазы,
которая необходима для формирования нескольких фокусов
одновременно. Схематическое изображение конструкции
фокусирующий излучатель/линза приведено на рис. 2.3 (Wu, Sherar
2002).
Излучатель
Линза
Опухоль
Элемент п
Кожа
Рис. 2.3. Схематическое изображение конструкции фокусирующий
излучатель/линза ( Wu, Sherar 2002)
Параметры фокусирующего излучателя были таковы:
диаметр 5 см, радиус кривизны 12 см, рабочая частота 2.3 МГц;
материал — пьезокерамика (PZT-5A). Вогнутая форма излучателя
была выбрана для того, чтобы уменьшить значения фаз на
микроэлементах за счёт геометрической фокусировки. Кроме того, её
использование позволяло сократить как время расчета
конфигурации линзы, так и трудоёмкость её изготовления. В качестве
материала линзы использовался специальный структурированный
(cross-linked) полистирол, поскольку его импеданс
(приблизительно 2.5 MP, где 1 Р = 1 кг/с*м2) был относительно близок к
импедансу воды (1.49 MP), а также из-за относительно низкого
затухания (2.5 дБ/см) в нём и высокой температуры плавления
(120°С). Такой полистирол твёрже и лучше сопротивляется
тепловым нагрузкам по сравнению с обычным полистиролом. Линза
140

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
изготавливалась на специальном станке с программным
управлением и состояла из 2000 элементов, каждый площадью 1 мм2.
В другой работе размер квадратного элемента был
несколько больше и составлял 2 мм (Lalonde, Worthington, Hunt
1993). Поскольку рельеф поверхности весьма сложен, а материал
мягок, то процедура изготовления осуществлялась за несколько
этапов, причём сначала от заготовки грубо отделялось
значительное количество ненужного материала, а затем проводилась
более детальная обработка. Для примера, время изготовления
линзы, предназначенной для создания пяти одинаковых по
амплитуде фокусов, составляло 4 часа (Lalonde, Worthington, Hunt
1991). Основная проблема заключалась, естественно, в расчёте
фаз на всех этих элементах, или, иными словами, толщины
элементов. С этой целью авторы использовали предложенный к
тому времени в работе Эббини и Кейна (Ebbini, Cain 1989)
"псевдоинверсный" метод, который будет более детально обсуждаться
нами в разделе 2.4 о двумерных фазированных решётках.
Процедура расчёта толщины микроэлементов детально
изложена (Lalonde, Worthington, Hunt 1993). Чтобы избавиться от
"горячих точек" по пути следования ультразвука до фокальной
плоскости, интенсивность в которых может быть значительно
(до 2.5 раз) больше, чем в самих фокусах, целесообразно
выбирать не одинаковые, а разные фазы в фокусах (Lalonde,
Worthington, Hunt 1993). Измерения акустических полей, создаваемых
посредством подобных линз, осуществлялись в ванне с водой с
помощью миниатюрного гидрофона, перемещаемого шаговым
двигателем. Тепловые поля измерялись с использованием ткане-
подобного фантома и тепловизора. Рассматривались
относительно простые ситуации типа 5-ти фокусов одинаковой амплитуды, а
также более сложные, когда линза создавала в общей сложности
18 фокусов (2 совокупности по 9 фокусов в каждой). Фокусы в
каждой из совокупностей располагались на площадке 1x1 см, т.е.
на расстоянии между центрами фокусов 5 мм, причём 9 фокусов
находились на глубине 5 см, а остальные 9 — на глубине б см.
Согласие между предсказанными и измеренными акустическими
141

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
и температурными полями было вполне удовлетворительным.
Авторы полагают, что предложенные ими линзы имеют
преимущества по сравнению с фазированными решётками не
только в плане относительной простоты конструкции, но и в том,
что, поскольку число микроэлементов в линзе может быть
значительно выше, чем разумное число элементов в двумерной
решётке, то с помощью линз в принципе можно генерировать поля
более сложной конфигурации, чем при использовании решёток.
Однако подход, основанный на использовании
описанных линз, имеет два существенных и принципиальных недостатка
по сравнению с двумерными фазированными решётками.
Во-первых, линзы менее универсальны и гибки по
сравнению с решётками, поскольку каждая линза специально
изготавливается лишь для одной вполне определённой практической
ситуации. Предусмотреть большой набор таких линз для разных
условий их применения непросто, хотя и возможно. Можно,
однако, пропорционально, реально в пределах до 30%, изменять
расстояние между фокусами в фокальной плоскости, меняя
взаимное местоположение линзы и пьезокерамического
фокусирующего излучателя; при этом, чем ближе расположена линза к
излучателю, тем больше становится расстояние между фокусами
(Lalonde, Worthington, Hunt 1993).
Ещё более эффективный способ изменения
местоположения фокусов и их размера предложен и детально исследован в
другой работе той же исследовательской группы (Lalonde, Hunt
1995). Его суть состоит в том, что изменяют частоту излучателя,
используемого вместе с линзой. В принципе излучатель может
быть любым — фокусирующим или плоским с обычной
фокусирующей линзой. Важно, однако, чтобы он хорошо работал на
излучение в возможно более широкой полосе частот (последнее
наиболее проблематично). Перед ним устанавливается линза,
конструкция которой в принципе не отличается от описанной в
более ранних работах этой группы.
Эксперимент показал, что при использовании
фокусирующего излучателя диаметром 5 см, радиусом кривизны 12 см и
142

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
рабочей частотой 2.3 МГц, изменение частоты в пределах от 2.1
до 2.5 МГц позволяло перемещать совокупность из 5 фокусов на
глубину, соответственно, от 7.3 до 8.5 cm, хотя при этом
интенсивность на крайних частотах составляла лишь от 10 до 20% от
интенсивности на центральной частоте. Ясно, что линзы с такими
характеристиками существенно уступают возможностям
фазированных решёток.
Второй потенциальный недостаток фокусирующих систем
на основе линз связан с их тепловой надёжностью. Для
проведения современных гипертермических и особенно хирургических
процедур требуется доставлять в ткань акустические мощности
порядка десятков и сотен Вт. Понятно, что продолжительное
использование высоких интенсивностей звука может приводить
к перегреву линз особенно в тех участках, где их толщина
достигает 1 см. Однако данные о тепловой надёжности линз
немногочисленны. Так, одна из линз, использованных совместно с
плоским излучателем диаметром 7 см и центральной частотой
2 МГц, была помещена в корпус с проточной водой для
охлаждения как самой линзы, так и излучателя (Lalonde, Hunt 1995).
Авторы сообщают, что никаких разрушений линзы не было отмечено
при интенсивностях ультразвука 5 Вт/см2 в течение
продолжительного времени (10-30 мин), однако, по их мнению, режим
быстрого нагревания, при котором очень высокие интенсивности
ультразвука используются в течение короткого времени, порядка
1-10 с, может потребовать применения других материалов линз
и более мощной системы охлаждения.
Другая исследовательская группа во главе с К.Хининеном
также использовала линзы как альтернативу так называемых сек-
торно-вихревых (sector-vortex) решёток, предложенных ранее
Кейном и Умемура (Cain, Umemura 1986). Такая решётка имела в
плане форму круга и наподобие торта состояла из ряда секторов,
симметричных относительно центра решётки (см. верхнюю часть
рис. 2.4).
143

Глава 2, Фокусирующие преобразователи в медицине
10 см
Сечение А-А
0.2 см
Радиус 7.575 см
Рис. 2.4. Схематическое изображение конструкции одной из линз,
имитирующих секторно-вихревую решётку (Fjield et af. 1997)
Фаза на каждом элементе решётки менялась
скачкообразно таким образом, чтобы за один полный оборот вокруг
решётки её значение изменилось от 0 до 2тх целое число раз. Число
таких оборотов определяло моду вращения фазы. Таким
образом, фаза на каждом элементе составляла:
(2^
6„ = тп
N )
(2.2)
где вп — фаза в радианах, п — номер элемента, начиная от 0
(знак соответствует вращению по часовой стрелке или против
нее), т — мода вращения фазы, Л/ — число секторов в решётке.
В результате на заданной глубине, соответствующей радиусу
кривизны решётки, образовывался кольцевой фокус, диаметр
которого определялся выбранной модой вращения фазы (Cain,
Umemura 1986; Fjield etai 1997).
144

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Суть предложения группы Хининена состояла в том, что
изменение фазы может осуществляться с помощью относительно
тонких линз, толщина которых соответствует требуемой фазе
(Fjield et ai 1997). Рисунок 2.4 (Fjield et ai 1997) иллюстрирует
конструкцию одной из использованных ими линз, которая
состоит из 16 секторов и имитирует моду вращения 2. Иными словами,
инкремент изменения фазы составляет л/4, а вся конструкция
включает два одинаковых комплекта элементов с толщиной от
минимальной до максимальной. Толщина наиболее тонкого
элемента составляла 2 мм. Ещё один набор элементов
соответствовал моде 3, а две другие линзы имитировали непрерывное
изменение фазы.
Все перечисленные линзы устанавливались с помощью
небольших подставок перед поверхностью обычного
фокусирующего излучателя диаметром 10 см, радиусом кривизны 8 см и с
рабочей частотой 1.5 МГц. Форма всех элементов линзы была
такой, что все передние и задние поверхности элементов были
концентрическими по отношению к поверхности сферического
фокусирующего излучателя, чтобы минимизировать отражение
ультразвука. Расстояние линз от поверхности излучателя
составляло 4.25 длин волн (т.е. нечётное число четвертей длины
волны), чтобы уменьшить возможность образования стоячих волн
между поверхностями излучателя и линзы. Вместе с тем это
расстояние было достаточным для отвода тепла от линз.
В качестве материала линзы использовался полистирол
двух типов со следующими акустическими свойствами: скорость
звука 2140-2170 м/с, акустический импеданс 2.24-2.26 MP,
коэффициент затухания на указанной частоте 38±2 Нп/м.
Эксперименты, выполненные на кроликах in vivo, показали, что при
электрической мощности 110 Вт или акустической мощности 69 Вт
скорость разрушения тканей за счет теплового некроза
составляла приблизительно 10 см3/час. Это в 5 раз выше, чем при
использовании одиночного излучателя, и сравнимо со скоростью
некроза, достигаемой с помощью решёток. Разрушений или
повреждений линз не было замечено.
145

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Тем не менее, имеются и нерешённые проблемы. Если
16-элементная фазированная решётка приблизительно той же
геометрии, что и у линзы, создаёт в тканях практически
идеальное радиально-симметричное акустическое поле, то в поле линз
наблюдаются отчетливо выраженные максимумы, число которых
равно номеру использованной моды. Вероятней всего,
возникновение этих максимумов связано с разной толщиной, а,
следовательно, и с разной акустической "прозрачностью" линз в
различных её участках.
Кроме того, поле, создаваемое линзой, весьма критично
даже к небольшим отличиям в местоположении линзы
относительно излучателя. Форма разрушений в тканях заметно
различается от одного облучения к другому. Для контроля разрушений
авторы предлагают использовать методы МРТ-визуализации,
которые активно применяются этой группой (подробнее см. в
разделах 4.2 и 4.3).
Таким образом, выгоды в относительной дешевизне линз
по сравнению с решётками нивелируются необходимостью
использования дорогостоящих методов контроля.
Ещё одна потенциальная возможность использования линз
в мощном терапевтическом ультразвуке, показанная той же
исследовательской группой (Fjield et ai. 1999), обусловлена тем,
что место в магните для МРТ-визуализации весьма ограничено.
Поэтому как одиночные фокусирующие излучатели, так и
решётки с геометрической фокусировкой, т.е. с вогнутой поверхностью,
требуют в таком магните немало дополнительного места. Идея
авторов указанной работы заключалась в том, чтобы
использовать плоские излучатели и относительно тонкие плоские линзы,
занимающие значительно меньшее пространство.
Такие системы могут располагаться в миллиметрах от
кожной поверхности пациента, но обладать теми же возможностями,
что и обычный фокусирующий излучатель с одиночным фокусом.
Принцип работы подобных линз представлен на рис. 2.5 (Fjield et
ai 1999).
146

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Общий фазовый сдвиг
Приведенный фазовый сдвиг
Дискретный фазовый сдвиг
Радиальная координата, см
Рис. 2.5, Принцип действия плоских линз, позволяющих осуществлять
фокусировку (Fjield et al. 1999)
На рис. 2.5 сплошной кривой показан фазовый сдвиг,
который необходим для того, чтобы плоский излучатель обеспечил
фокусировку. Ясно, однако, что поскольку сдвиг 2я рад
равносилен сдвигу 0 рад, то нет нужды реализовывать сдвиги в десятки
радиан, которые были бы необходимы на периферии излучателя.
Кроме того, вместо плавного изменения фазы можно
использовать дискретный сдвиг фазы (показан мелким пунктиром), что не
только упростит технологию изготовления линзы, но и ещё
больше уменьшит её толщину, а, следовательно, и затухание в линзе.
На рис. 2.6 (Fjield et al. 1999) показано схематическое
изображение плоской линзы с дискретным сдвигом фазы 180°;
фокусировка осуществляется на глубине 10 см. Материал —
полистирол с приведёнными выше акустическими свойствами.
Как видно, линза поделена на области с дискретным
фазовым сдвигом, местоположение которых определяется из
следующих формул:
а
где /?„ — расстояние от точки на линзе, ближайшей к точке
фокуса, до /7-ой области; Dn — расстояние отточки фокуса до л-ой об-
147

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ласти; F—фокусное расстояние; А — длина волны ультразвука в
воде и d — число дискретных фаз в 360° (т.е. число разных
толщин в линзе). Минимальная толщина линзы выбрана равной 1.8
мм, что обеспечивает достаточную механическую прочность при
приемлемом затухании. Эта толщина соответствует нечётному
числу четвертей длины волны в полистироле, чтобы уменьшить
вероятность возникновения стоячих волн в линзе.
Рис. 2.6. Схематическое
изображение плоской
линзы с фокусировкой
на глубине 10 см
(Fjield eta/. 1999)
Если диаметр линзы больше диаметра излучателя, то фокус
может быть сдвинут в радиальном направлении путем смещения
центра линзы на то расстояние, на которое его следует
передвинуть (рис. 2.7, Fjield et ai. 1999).
Измерения акустической мощности, выполненные
методом радиационного баланса, показали, что акустическая
прозрачность линзы составляет до 70%. Однако интенсивность в
фокусе, измеренная гидрофоном, составляет лишь 30% от той
величины, которая может быть получена с помощью одиночного
фокусирующего излучателя при аналогичной акустической
мощности (Fjield et ai 1999). Разумеется, это является существенным
недостатком описанных выше систем.
Выполненные авторами цитированной работы расчеты
показывают, что температура плавления полистирола может быть
достигнута при акустической мощности 270 Вт и длительности
148

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
воздействия 10 с. Тем не менее, поскольку поверхность линзы,
контактирующая с водой, достаточно велика при относительно
небольшой массе полистирола, в реальных условиях вероятность
расплавления линзы невелика. По мнению авторов,
предложенные ими конструкции линз могут оказаться полезными в
комбинации не только с плоскими излучателями, но и с плоскими
фазированными решётками, создавая возможность перемещения
фокуса в трёх взаимно-перпендикулярных направлениях.
Рис. 2.7. Иллюстрация
возможности
перемещения фокуса в радиальном
направлении с помощью
линзы. Диаметр линзы
14 см при диаметре
излучателя 10 см; сдвиг фокуса
2 см (Fjield eta/. 1999)
Сечение А-А
В другой работе выполнен детальный сравнительный
анализ времени теплового разрушения одинакового объёма тканей
с помощью трёх различных фокусирующих систем: сильно
фокусирующего одиночного излучателя (диаметр 10 см, радиус
кривизны 8.5 см), одиночного излучателя с умеренной степенью
фокусировки (диаметр 10 см, радиус кривизны 13 см) и комбинации
фокусирующий излучатель/линза (Wu, Sherar 2002). Расчёты
показали, что для разрушения тканей опухоли размером 2x2x2
см3 на глубине 5 см для трёх указанных устройств требуется,
соответственно, 150, 42 и 30 минут, что свидетельствует в пользу
одиночного излучателя с умеренной фокусировкой и систем с
использованием линз. Вопросы тепловой надёжности линз в
данной работе не рассматривались.
149

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
2.3. ЛИНЕЙНЫЕ РЕШЁТКИ
Рассмотренные выше одиночные фокусирующие
излучатели и фокусирующие системы с использованием линз
относительно просты и несложны в изготовлении, что, несомненно, является
их большим достоинством. Однако их общим недостатком
является фиксированное фокусное расстояние и, как следствие,
относительно невысокая гибкость при их использовании. В
предыдущих разделах показано, что для разрушения тканей относительно
большого объёма (несколько см3 и более) должны быть
предусмотрены средства для механического перемещения
фокусирующей системы. Поскольку из практического опыта
использования таких устройств известно, что для разрушения таких объёмов
тканей требуется несколько часов, то использование в хирургии
преобразователей с фиксированным фокусным расстоянием не
всегда приемлемо.
Преимущество в этом плане имеют акустические
фазированные решётки, которые обеспечивают электронное
динамическое фокусирование, т.е. возможность изменять
местоположение области воздействия без перемещения самой решётки.
Недостатками решёток являются присутствие в их акустическом
поле вторичных максимумов интенсивности, обусловленных, в
частности, дискретной структурой в расположении элементов, а
также, особенно для многоэлементных двумерных решёток,
сложность, а, следовательно, и относительно высокая стоимость
решётки и питающей её аппаратуры.
Существуют две разновидности решёток для
ультразвуковой хирургии и терапии: решётки, устанавливаемые вне тела
пациента (так называемые экстракорпоральные решётки), и
решётки, вводимые внутрь организма (внутриполостные решётки).
Первые из них не имеют особых ограничений на размеры
(обычно их диаметр составляет 100-120 мм и даже более), а значит и
на число элементов, и потому могут быть выполнены
двумерными. Решётки второй разновидности при значительной
акустической мощности должны иметь по возможности минимальные
150

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
поперечные размеры (желательно не более 20-25 мм), и потому
выполняются линейными. В данном разделе рассмотрены
линейные решётки; двумерные решётки (экстракорпоральные и
внутриполостные) обсуждаются в следующем разделе.
До настоящего времени наиболее широко используемым и
эффективным применением линейных фазированных решёток в
медицине являегся хирургическое лечение заболеваний
предстательной железы (простаты). Хронический простатит, т.е.
воспаление предстательной железы, является одним из самых
распространенных заболеваний у мужчин. (Медицинские аспекты
данной проблемы более подробно рассмотрены в разделе 4.7.)
С технической точки зрения задача состоит в том, чтобы
разрушить опухоль предстательной железы или, по крайней
мере, значительно уменьшить её объем. Фокусирующая система
(например, линейная решётка) вводится через прямую кишку
(трансректально); для создания акустического контакта между
ней и тканями используется тонкостенный резиновый баллон,
заполненный водой. При этом расстояние от стенки прямой
кишки до требуемого участка разрушения в простате составляет
от 2 до 5 см, а продольный размер простаты обычно не
превышает 4 см. Таким образом, пределы перемещения фокуса (или
фокусов) по тканям простаты должны соответствовать указанным
размерам.
В принципе эта задача может быть решена с помощью
небольшого по размерам одиночного фокусирующего излучателя,
перемещаемого механическим образом в прямой кишке
параллельно простате (подробнее см. в разделе 4.7). На этом
принципе основаны приборы, разработанные двумя группами
специалистов: американской и французской. Первый из них это
выпускаемый в настоящее время прибор Sonablate (Focal Surgery
Inc., Milpitas, Calif., USA) для разрушения тканей простаты с
помощью нескольких сменных, механически перемещаемых
относительно простаты одиночных фокусирующих излучателей (Foster
et о/. 1993; Bihrle et о/. 1994; Sanghvi et at. 1999). В работах
французских специалистов (Gelet et al. 1993, 1999) использовался при-
151

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
бор Ablatherm (EDAP-Technomed, France), в котором одиночный
фокусирующий излучатель возбуждался на частоте 2.25 МГц. (Эти
приборы более подробно описаны в разделах 2.1 и 4.7.)
Недостаток обоих этих приборов состоит в том, что оба
фокусирующих устройства имеют фиксированное фокусное
расстояния. Таким образом, в случае необходимости изменить
глубину воздействия на ткани, требуется сменить один излучатель
на другой, имеющий иное фокусное расстояние, и делать
перенастройку новой фокусирующей системы.
Значительно более перспективным в этом плане является
использование фазированных решёток, позволяющих
электронным способом перемещать фокус по ткани простаты с большой
скоростью, а также создавать в случае необходимости несколько
фокусов.
Теоретическое и экспериментальное обоснование
возможности применения внутриполостной цилиндрической решётки
для гипертермии простаты (но не для её хирургического лечения)
было впервые дано американскими исследователями (Diederich,
Hynynen 1991). Решётка состояла из 16 полуцилиндрических
сегментов (частота 0.5 МГц) с внешним диаметром 15 мм,
расстоянием между центрами 2.5 мм и общей длиной 40 мм. Каждый из
элементов питался индивидуально от 16-канального усилителя
мощности с цифровой регулировкой фазы. Результаты расчётов
и измерений показали, что концентрация энергии с помощью
фокусировки позволяет преодолеть потери за счёт
цилиндрической геометрии (т.е. в соответствии с выражением 1/г, где г —
расстояние) и получить прогрев тканей до гипертермических
температур на глубине 20-50 мм.
Несколько позже фокусирующие свойства подобной
системы были заметно улучшены путём применения 64-элементной
решётки на частоту 500 кГц из полуцилиндрических элементов с
расстоянием между центрами 1.73 мм (Buchanan, Hynynen 1994).
Эскизы некоторых разработанных для целей гипертермии
линейных решёток приведены в обзоре по этой тематике (Diederich,
Hynynen 1999).
152

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Обоснование возможности применения внутриполостной
линейной фазированной решётки для достижения более высоких
значений температур с целью хирургического лечения простаты
было дано в теоретической работе Дж. Хэнда с соавторами (Hand
et al. 1993). Сущность этого подхода основана на использовании
энергии, излучаемой всеми элементами решётки, для генерации
одного или (реже) нескольких фокусов, перемещаемых по
заданному пространству электронным образом.
Затем возможность применения внутриполостной
линейной фазированной решётки для хирургического лечения
простаты была реализована на практике независимо двумя группами:
группой американских специалистов — во главе с К.Хининеном,
бывшим в ту пору руководителем лаборатории терапевтического
ультразвука в Harvard Medical School (г. Бостон, США) (Hutchinson,
Buchanan, Hynynen 1996; Hutchinson, Hynynen 1996; Sokka,
Hynynen 2000), и англо-российской группой — проф. Хэндом из
Imperial College, London, U.K. и автором данной книги (Gavrilov et
al. 1996, 1997; Гаврилов, Хэнд 2000). Первое описание линейной
решётки для хирургии простаты было опубликовано в 1996 году
(Hutchinson, Buchanan, Hynynen 1996; Hutchinson, Hynynen 1996).
Общей серьёзной проблемой при практическом
использовании любых фазированных решёток является возможность
возникновения в тканях наряду с основным максимумом
интенсивности ультразвука вторичных максимумов интенсивности,
расположенных в стороне от местоположения фокуса.
Возможную роль этих вторичных максимумов можно
проиллюстрировать с помощью рис. 2.8 (Гаврилов, Хэнд 2000). На этом рисунке
представлены результаты выполненного нами расчёта
акустического поля предварительного, и, как будет видно далее, не
вполне удачного варианта фазированной линейной решётки для
хирургического лечения простаты.
Эта решётка имела рабочую частоту 585 кГц и состояла из
35 элементов шириной 2 мм, длиной 16 мм и расстоянием
между их центрами 2.5 мм (~ 1 X, где X — длина волны). Фокусировка
153

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
в показанном на рисунке случае осуществлялась по акустической
оси решётки на глубине 60 мм (0, 0, 60 мм).
Рис. 2.8. Расчётное распределение относительной интенсивности
ультразвука в поле линейной решётки на частоту 585 кГц, состоящей из
35 элементов шириной 2 мм, длиной 16 мм и расстоянием между
центрами 2.5 мм, при фокусировании по акустической оси решётки на
глубине 60 мм (0, 0, 60 мм); х — координата вдоль апертуры решётки,
z — в направлении акустической оси решётки. Хорошо заметны
лепестки решётки, связанные с наличием в ней дискретно расположенных
элементов
Расчёт выполнен на основании методов, изложенных в
работах (Ocheltree, Frizzell 1989; Ebbini, Cain 1989), для случая
распространения ультразвука в биологической ткани со скоростью
звука 1500 м с"1, плотностью 1000 кг м"3и коэффициентом
затухания 10 Нп мЛ МГц"1, что приблизительно соответствует
акустическим параметрам тканей простаты. (Методика подобных
расчётов будет представлена в разделе 2.4, посвященном двумерным
решёткам.) Нормировка интенсивности осуществлена
относительно максимальной интенсивности в центре фокуса. Видно, что
наряду с основным максимумом интенсивности в поле решётки
имеются протяженные вторичные максимумы интенсивности,
амплитуда которых на расстояниях 40-50 мм от поверхности
решётки составляет в данном случае до 20% от интенсивности в
фокусе.
154

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
При перемещении фокуса в сторону от оси амплитуда этого
вторичного максимума ещё более увеличивается
(соответствующий рисунок не приводится) и, в конце концов, может превысить
интенсивность в основном максимуме. Естественно, что на
практике такого рода ситуации недопустимы, а приведенный рисунок
полезен лишь тем, что позволяет наглядно продемонстрировать,
как выглядят такие вторичные максимумы.
Физическая природа возникновения подобных вторичных
максимумов интенсивности связана с наличием в решётке
дискретно расположенных элементов, что равносильно размещению
перед поверхностью одиночного преобразователя сетки или
решётки. В англоязычной литературе такие максимумы называют
grating lobes, что хорошо характеризует физическую природу их
возникновения ("grating" означает решётка).
Сравнение теоретических распределений интенсивности,
создаваемых решётками, с экспериментальными показывает, что
на практике уровень вторичных максимумов интенсивности,
связанных с дискретной структурой решётки (назовём их лепестками
решётки), превышает расчётный уровень вследствие, в частности,
акустического взаимодействия между элементами решётки
(Gavrilovef ai 1997).
Снижение уровня вторичных максимумов интенсивности
любой природы в поле решёток является одним из основных
условий повышения безопасности при их применении в медицине,
в том числе и для хирургии простаты. Известные способы
снижения уровня боковых лепестков в диаграмме направленности
решётки, основанные на уменьшении амплитуды колебаний от
центральной части решётки к её периферии (Сколник 1965;
Справочник по радиолокации 1977), практически неприемлемы в
данном конкретном случае, поскольку акустическая мощность
решётки не может быть снижена.
Ещё один способ, позволяющий уменьшить влияние
боковых лепестков, основанный на использовании решёток с
неравными расстояниями между элементами (Сколник 1965;
Справочник по радиолокации 1977), был применён и исследован в группе
155

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Хининена (Hutchinson, Buchanan, Hynynen 1996; Hutchinson,
Hynynen 1996). Ими описана линейная фазированная решётка
для хирургии простаты на частоту 0.83 МГц, состоящая из 57
элементов длиной 15 мм и разной шириной (1.6 мм и 1.2 мм),
расположенных случайным образом друг относительно друга и
разделенных друг от друга на расстояние 0.13 мм. (Тем самым,
расстояние между центрами элементов изменялось от 0.74 X до
0.96 X.) Результаты выполненных авторами расчетов показывают,
что ожидаемое за счет апериодичности элементов снижение
уровня вторичных максимумов интенсивности, связанных с
дискретной структурой решётки, может достигать 30-45%
(Hutchinson, Buchanan, Hynynen 1996).
В работе Dupenloup et al. (1996) показано, что снижения
уровня лепестков решётки и вторичных максимумов
интенсивности в поле кольцевых решёток удаётся добиться также путём
возбуждения элементов решётки широкополосным непрерывным
сигналом.
Чтобы существенно уменьшить влияние лепестков решётки
в диаграмме направленности решётки, расстояние между
центрами её элементов должно быть не более Х/2 (Сколник 1965;
Справочник по радиолокации 1977), т.е., например, на частоте
1.5 МГц — менее 0.5 мм. Отсюда следует: чтобы создать решётку
с достаточно большой акустической мощностью (например, 200
Вт), необходимо использовать значительное число элементов и
электронных каналов, что усложняет систему и повышает её
стоимость. Неизбежно возрастает и "мёртвое" пространство,
образованное промежутками между элементами. Вместе с тем,
поперечные размеры решётки должны учитывать вполне
естественные физиологические ограничения для введения её через
прямую кишку (максимальный поперечный размер корпуса
решётки должен быть не более 25-28 мм). Таким образом,
выбор параметров и характеристик реальных решёток,
предназначенных для хирургического лечения простаты, представляет
собой компромисс между рядом противоречивых требований.
156

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Приведём описание разработанной и исследованной
экспериментально линейной решётки для внутриполостного
хирургического лечения простаты (Gavrilov et ol. 1996, 1997; Гаврилов,
Хэнд 2000). Решётка представлена схематически на рис. 2.9
(Гаврилов, Хэнд 2000) и состоит из 70 элементов шириной 1 мм,
длиной 15 мм и толщиной, соответствующей рабочей частоте 1 МГц
(1.72 мм).
Рис. 2.9. Схематическое изображение линейной решётки на частоту
1 МГц, состоящей из 70 элементов с размерами 1x15 мм (1 — корпус
решётки, 2 — пространство, заполненное дегазированной холодной
водой, 3 — виток приемной МРТ-антенны, 4 — мембрана из тонкой
резины, 5 — решётка из 70 элементов, 6 — отверстие для впуска воды,
7 — отверстие для выпуска воды, 8 — кабель для снятия сигнала с
витка 3, 9 — зажим для уплотнения мембраны 4, 10 — кабель для питания
элементов решётки)
Из указанных 70 элементов были активными
одновременно не более 62 элементов. Для электрической и акустической
изоляции элементов использовалась пластиковая лента
толщиной около 0.1 мм, покрытая двухсторонним клеящим составом.
Длина решётки 5 составляла 77 мм, а расстояние между
центрами элементов соответствовало 0.73 X (т. е. значительно меньше,
чем у решётки, акустическое поле которой показано на рис. 2.8).
Решётка размещалась в корпусе 1, изготовленном из
пластического материала (делрина); наибольший размер в самой
широкой части корпуса не превышал 26 мм, минимальные
поперечные размеры составляли 14-16 мм.
Корпус был окружен тонкостенной резиновой мембраной 4,
причём расстояние между поверхностью решётки и мембраной
составляло приблизительно 10 мм. Акустический контакт между
157

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
решёткой и биологической тканью осуществлялся через
дегазированную, холодную (для охлаждения как самой решётки, так и
прилегающих тканей) воду, подаваемую в пространство 2 между
корпусом и мембраной через отверстие 6 и сливаемую через
отверстие 7. Проводники многожильного экранированного кабеля
10 для питания элементов решётки припаивались к элементам.
На рис. 2.10 приведена фотография решётки.
Рис. 2.10. Фотография решётки
Акустические поля, создаваемые решёткой,
регистрировались с помощью пьезокерамического гидрофона (диаметром 0.6
мм) в заполненном водой баке со звукопоглощающими стенками.
Гидрофон был установлен в координатном устройстве,
позволяющем контролируемым образом изменять местоположение
гидрофона относительно решётки в трех
взаимно-перпендикулярных направлениях. Измерения звукового давления
производились через 1 мм в плоскостях, параллельных поверхности
решётки, и с интервалами в 5 мм в плоскостях,
перпендикулярных решётке.
При разработке и последующем использовании решётки
существенное внимание уделялось снижению уровня вторичных
максимумов интенсивности в создаваемом ею поле. С этой
целью нами был предложен простой, но эффективный способ,
основанный на использовании для излучения ультразвука не всех
элементов решётки, а лишь их определенной части, которая
определяется требуемыми условиями фокусирования (Gavrilov et al.
158

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
1997). При выборе указанного подхода учитывалось то
обстоятельство, что между элементами неизбежно существует
акустическое взаимодействие. Степень этого взаимодействия зависит
от размеров элементов, способа их акустической изоляции и
других параметров и конструктивных особенностей решётки.
Одним из проявлений акустического взаимодействия
между элементами является то, что "эффективная" ширина
элементов может быть существенно, например, в 1.5 раза, больше их
реального геометрического размера (Gavrilov et al. 1997).
Соответственно сужается и реальная диаграмма направленности
каждого элемента. Если расстояние от решётки до фокуса
относительно невелико, то вклад в интенсивность в фокусе от
элементов, расположенных на периферии решётки, может стать
несущественным или нулевым, а излучённая такими элементами
энергия — не только бесполезной, но и вредной с точки зрения
безопасности метода.
Было показано, что апертура активной части решётки
должна быть в определенном соотношении с фокусным
расстоянием (Gavrilov et al. 1997). Если реальная апертура оказывается
большей, то "лишние" элементы должны быть отключены. Если
фокус сдвинут относительно центральной оси, то оказывается
полезным выключать со стороны, противоположной
направлению смещения фокуса, такую часть элементов, чтобы их общая
длина была равна расстоянию, на которое сдвинут фокус.
Достоинством такого подхода является то, что выключение элементов
практически не приводит к уменьшению интенсивности в фокусе,
но значительно снижает уровень вторичных максимумов
интенсивности и уменьшает долю акустической энергии,
непроизводительно вводимой в ткани элементами, расположенными на
периферии решётки.
Этот подход был применен и при возбуждении элементов
описанной выше решётки, состоящей из 70 элементов (Гаврилов,
Хэнд 2000). Амплитуда сигналов на всех активных элементах
была постоянной в силу повышенных требований к акустической
мощности решётки. Таблица 2.1 (Гаврилов, Хэнд 2000) характе-
159

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ризует зависимость измеренной относительной интенсивности в
фокусе, а также во вторичных максимумах интенсивности как
в фокальной плоскости (т.е. возникших вследствие дискретной
структуры решётки), так и вблизи решётки (на расстоянии 10 мм
от её поверхности), от числа активных элементов.
Таблица 2.1. Влияние числа активныхэлементов в решётке на уровень
основного и вторичных максимумов интенсивности при фокусировании
на (0,0,30 мм).
Номера активных элементов / число
активных элементов
Максимальная относительная
интенсивность в фокусе
Максимальная относительная
интенсивность во вторичных максимумах в
фокальной плоскости
Максимальная относительная
интенсивность в наибольшем вторичном
максимуме на расстоянии 10 мм от
решётки
Длина активной части решётки (мм)
Уменьшение излучаемой
ультразвуковой энергии (%)
1-62
/62
1.0
0.06
0.11
62
0
6-57
/52
1.0
0.03
0.11
52
16
11-52
/42
0.98
0.02
0.11
42
32
16-47
/32
0.9
0.01
0.12
32
48
Решётка в данном случае была сфокусирована на
расстоянии 30 мм по её акустической оси (0, 0, 30 мм), что соответствует
глубине фокуса в тканях 20 мм. В табл. 2.1 приведены также
длина активной части решётки и уровень снижения излучаемой ею
ультразвуковой энергии.
На рис. 2.11а (Гаврилов, Хэнд 2000) представлено
полученное в эксперименте распределение интенсивности для
указанного местоположения фокуса в случае, когда использовалось 42
активных элемента из 62.
Из данных табл. 2.1 и рис. 2.11а следует, что значительное
уменьшение числа активных элементов привело к приемлемому
распределению интенсивности со снижением максимальной
интенсивности в фокусе лишь на 2%. При этом общая излучаемая
160

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
мощность уменьшилась на 32%, что очень важно с точки зрения
безопасности, а уровень вторичных максимумов в фокальной
плоскости понизился в 3 раза (до 2% от максимальной
интенсивности в фокусе). Уровень максимальной интенсивности в
наибольшем вторичном максимуме на расстоянии 10 мм от решётки
остался неизменным. При данных условиях фокусирования
соотношение между длиной активной части решётки (42 мм) и
фокусным расстоянием (30 мм) составляет 1.4.
Рис. 2.11. Экспериментальное пространственное распределение
относительной интенсивности в поле решётки: а) при фокусировании на (0,0,
30 мм), когда использовалось 42 активных элемента из 62, причём по 10
элементов с обоих концов решётки были выключены; б) при
фокусировании на (20,0,30 мм), когда также использовалось 42 активных
элемента, но были выключены 20 элементов со стороны,
противоположной направлению сдвига фокуса. Обозначения: х — координата в
направлении, параллельном апертуре решётки, z — по её акустической оси
161

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Метод частичного выключения элементов был применен и
для других условий фокусировки. На рис. 2.116 (Гаврилов, Хэнд
2000) представлено полученное в эксперименте распределение
интенсивности для указанного местоположения фокуса (20, 0, 30
мм) в случае, когда 20 элементов со стороны, противоположной
направлению смещения фокуса, были выключены.
На рис. 2.12 (Гаврилов, Хэнд 2000) представлено
измеренное пространственное распределение интенсивности для
фокусирования на расстоянии от решётки 60 мм (что соответствует
глубине фокуса в тканях 50 мм) — без сдвига фокуса относительно
акустической оси решётки (0,0,60 мм) и при сдвиге на 20 мм от
неё (20,0, 60 мм).
Рис. 2.12. Экспериментальное пространственное распределение
относительной интенсивности в поле решётки: а) при фокусировании на (0, 0,
60 мм), когда использовалось 62 активных элемента; б) при
фокусировании на (20, 0, 60 мм), когда использовалось 42 активных элемента, а
20 элементов со стороны, противоположной направлению смещения
фокуса, были выключены. Обозначения как на рис. 2.11.
162

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Максимальная акустическая мощность решётки, измереная
методом радиационного баланса, составляла не менее 200 Вт.
Рядом авторов (Cline et ol. 1994, 1995; Hynynen et о/. 1996)
была показана возможность визуализации не только разрушений
в фокусе, но и относительно небольших, не приводящих к
необратимым повреждениям тканей, приращений температуры с
помощью методов, основанных на явлении ядерного магнитного
резонанса. Поэтому в корпус решётки (рис. 2.9, 2.10) была
вмонтирована съёмная приёмная антенна для МРТ-визуализации,
аналогичная описанной в работе де Соуса (de Souza et al. 1996)
и представлявшая собой прямоугольный виток с размерами
86.5x24 мм. Подобная МРТ-антенна уже использовалась для
визуализации приращений температуры не ультразвуковой природы.
Таким образом, представленные выше результаты
показывают, что использование линейной решётки с указанными выше
параметрами позволяет сканировать фокус в пределах, по
крайней мере, от 30 до 60 мм в осевом направлении и ±20 мм в
перпендикулярном ему направлении (что соответствует
размерам простаты) с приемлемым для практики уровнем вторичных
максимумов интенсивности в фокальной плоскости (существенно
меньше 10% от максимальной интенсивности в фокусе) и вблизи
поверхности устройства (не выше 10%). Измерения излучаемой
решёткой акустической мощности показывают, что она вполне
достаточна для теплового разрушения тканей простаты.
Разработанная решётка может быть потенциально
полезной для хирургического лечения простаты, однако возможность
широкого клинического использования ультразвукового метода
зависит от дальнейшего развития комбинированных систем,
позволяющих не только создавать ультразвуковые разрушения в
тканях простаты, но и контролировать местоположение
фокальной области в простате до её разрушения.
За последние годы исследования по обсуждаемому
направлению развивались за рубежом весьма активно. Основная
заслуга здесь снова принадлежит д-ру К.Хининену и сотрудникам
его бывшей лаборатории (Бостон, США). В частности, опублико-
163

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
вана работа, в которой были приведены результаты первых
экспериментов in vivo на мышцах бедра кролика (Hutchinson,
Hynynen 1998).
Затем конструкция решётки была усовершенствована за
счёт использования ультразвукового двигателя, который
обеспечивал контролируемое механическое вращение решётки вокруг
своей оси (Sokka, Hynynen 2000), что в предыдущих конструкциях
осуществлялось вручную. Тем самым появлялась возможность
точно перемещать фокус не только по глубине и вдоль простаты,
но и в радиальном направлении.
Элементы решётки на частоту 1.1 МГц (их, как и в нашей
конструкции, было 62) изготавливались из пьезокерамики PZT-4.
Половина из них имела размеры 15x1 мм, другая половина —
15x1.15 мм; расстояние между элементами составляло 0.11 мм и
заполнялось силиконом. Элементы располагались в случайном
порядке; общий размер активной части решётки составлял 15x75
мм. Ультразвуковой двигатель осуществлял поворот решётки в
пределах до ±50° с шагом 0.09°. Встроенных в решётку средств
для визуализации простаты не предусматривалось. Визуализация
разрушений осуществлялась с помощью МРТ-метода.
Акустическая мощность достигала 150 Вт, расчетное время разрушения
всей простаты составляло до 40 минут. В экспериментах на
образцах бычьей ткани было показано, что возможные пределы
области фокусировки составляют от 2 до 5 см по глубине, 5.5 см
вдоль длинной оси решётки и ± 3 см в перпендикулярном
направлении на глубине 4 см.
Эксперименты по оценке способности решётки создавать
разрушения в тканях с кровотоком проводились на тканях бедра
кролика in vivo. Так, разрушение размером 3x2.5x2 см могло
быть создано с помощью 12 облучений по 30 с мощностью 150 Вт,
равномерно распределённых во всём объёме. После каждого
облучения ткань охлаждалась в течение 1 минуты, при этом
побочный эффект в виде отёка, окружающего очаг воздействия,
был приемлемым. Таким образом, общее время процедуры
составляло около 20 минут. Если же использовалось 8 облучений
164

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
по 30 с мощностью 130 Вт с интервалами в 5 минут, то никаких
побочных эффектов не наблюдалось. Размер разрушения
составлял при этом 1.5x2x2 см.
Таким образом, эти исследования подтвердили
возможность разрушения всего объёма простаты за практически
приемлемое время. Для клинического применения разработанного
устройства нужно разработать оптимальные протоколы
облучений, чтобы минимизировать возможные побочные эффекты
(отёки, ожог кожи и т.п.).
Показательные изменения произошли за последние годы в
подходах упоминавшихся в начале данного раздела компаний,
занимавшихся разработкой и изготовлением приборов для
хирургии простаты с помощью одиночных фокусирующих
излучателей с фиксированным фокусным расстоянием, — Focal Surgery
(ныне Focus Surgery), Indianapolis, Indiana, USA и EDAP-Technomed,
France. Накопив многолетний опыт практического использования
подобных приборов, обе компании начали исследования
возможности замены в их системах одиночных фокусирующих
преобразователей на фазированные решётки. Так, специалисты
из Focus Surgery в 2000-2001 годах совместно с учёными из
Иллинойского университета (проф. L. Frizzell) опубликовали две
статьи (Tan et al. 2000, 2001), посвященных влиянию геометрии
решётки на её способность перемещать фокус в пределах,
необходимых для разрушения простаты.
На рис. 2.13 показаны конфигурации исследованных этими
авторами решёток. Из всех исследованных ими конфигураций
решёток наилучшую способность сканировать фокус как по оси
решётки, т.е. по глубине тканей, так и вдоль простаты
продемонстрировала вогнутая цилиндрическая решётка с кривизной по её
длине (рис. 2.13д).
Вскоре после этого специалисты из EDAP-Technomed,
France предложили использовать для хирургии простаты
многоэлементную 1.5-мерную решётку (Curiel et al. 2002). Основой
решётки является часть сферической оболочки с радиусом кривизны 40
мм, усечённой с двух сторон до размера 36 мм.
165

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.13. Конфигурации исследованных решёток для хирургического
лечения простаты; а — усечённая сферическая решётка, вид сбоку;
б — усечённая сферическая кольцевая решётка, вид сверху; в —
усечённая сферическая линейная решётка, вид сверху; г —
цилиндрическая решётка; д — вогнутая цилиндрическая решётка. (Tan etal. 2001)
Эта решётка выполнена из 1-3 пьезокомпозитного
материала (Imasonic, France). Эскиз решётки (вид сверху) показан на
рис. 2.14 (Curiel et al. 2002). Решётка состоит из 6 полос, каждая
из которых включает по 42 элемента. Элементы, симметричные
относительно центральной оси решётки, электрически
соединены друг с другом. Таким образом, общее число каналов,
питающих элементы, составляло 126. Центральная частота была равна
2.5 МГц с шириной полосы до 1.3 МГц.
Эксперименты, проведённые авторами на образцах печени
свиньи, показали, что объём ткани 20x20x20 мм3 в принципе
166

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
может быть разрушен при одном фиксированном положении
фокусирующей системы. Воздействие ультразвуком
осуществлялось на определённом расстоянии от решётки (например, 40 мм)
путём сканирования фокуса по фокальной плоскости в пределах
±9.6 мм. Однако выбранные авторами критерии,
характеризующие качество акустических полей, оцениваемое по амплитуде
вторичных максимумов интенсивности, существенно менее
строги по сравнению с критериями, выбранными нами при
использовании рандомизированных двумерных решёток (см. раздел 2.4).
Вызывает вопросы также относительно большой поперечный
размер корпуса решётки (не менее 36 мм), предусмотренной для
трансректального использования.
Рис. 2.14. Эскиз решётки (вид сверху)
(Curieleto/. 2002)
Специалисты японской компании Хитачи совместно с Focus
Surgery, США развили высказанную в 1999 году идею
использования двух фокусирующих излучателей со смещенными
фокусами (Umemura et о/. 1999; см, также раздел 2.1), заменив
излучатели с фиксированным фокусом на две миниатюрные, слегка
наклонённые друг к другу, линейные решётки (Ishida et al. 2003).
Каждая из них состояла из 48 элементов, частота составляла
3.6 МГц. Для изменения глубины расположения фокуса в тканях
использовались цилиндрические линзы. Эксперименты
проводились на собаках in vivo и показали возможность разрушения
тканей простаты на глубинах от 30 до 50 мм без замены системы
излучателей.
167

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Более простая модификация преобразователя для лечения
простаты представляла собой устройство, состоящее из 8
вогнутых секторов (радиус кривизны 35 мм), с апертурой
прямоугольной формы 40x20 мм (Umemura et al. 2000). Такое устройство
позволяло на порядок увеличивать объём области коагуляции по
сравнению с использованием одиночного фокуса.
Специалисты Focus Surgery совместно с учёными из
сотрудничающих с ними университетов США предложили новые
конструкции решёток для внутриполостной хирургии простаты (Seip et
al. 2005). Одна из них представляла собой 20 элементную (и,
соответственно, 20-канальную) кольцевую решётку, способную
фокусировать ультразвук (частота 4 МГц) на глубину от 25 до 50 мм.
Вторая конструкция была основана на использовании
цилиндрической решётки и включала 422 элемента (211 каналов),
позволявших фокусировать ультразвук не только на глубину от 25 до 50
мм, но и перемещать фокус на ±20 мм вдоль оси решётки.
Указанные пределы соответствуют максимальным размерам
простаты. Обе решётки были успешно проверены в экспериментах in
vitro и даже in vivo (на простате собаки).
В работе Хелда с соавторами (Held at al. 2006) разработана
и исследована кольцевая решётка на частоту 3 МГц,
предназначенная для внутриполостной хирургии фиброидов
(доброкачественных опухолей) матки. Решётка вогнутой формы состояла из 11
элементов одинаковой площади, выполненных из 1-3 пьезоком-
позита. Габаритные размеры решётки в виде усечённого
сферического сегмента составляли 60 мм в длину и 35 мм в ширину.
Геометрический фокус располагался на глубине 50 мм; за счёт
электронной фокусировки фокус мог перемещаться от 30 до
60 мм. В систему входило устройство для визуализации тканей и
фокуса. Экспериментальная проверка решётки проводилась на
гелях и на тканях свиной печени. Разрушения на указанных выше
глубинах можно было контролировать с помощью устройства для
визуализации. Для их создания требовались интенсивности
4100-6100 Вт/см2 при длительностях воздействия 15 с.
168

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
В заключение данного раздела отметим, что не все внутри-
полостные ультразвуковые устройства для хирургии и
гипертермии основаны на использовании фокусирующих
преобразователей, т.е. систем, в которых максимальная интенсивность
реализуется на некотором расстоянии от излучателя. Практическое
использование нашли также приборы, в которых ультразвук
высокой интенсивности воздействует в основном именно на
поверхностные ткани. Известны, например, различные
модификации устройств для гипертермии простаты, в которых
преобразователь имеет цилиндрическую форму и состоит из нескольких
(например, 16) секций. Каждая из них может возбуждаться
индивидуально, при этом ультразвук распространяется радиально,
а интенсивность, максимальная в поверхностных тканях, убывает
с глубиной (Diederich, Hynynen 1989, 1990; Smith etal. 1999, 2001).
Разработано также устройство, в котором миниатюрный,
но достаточно мощный плоский излучатель вращается вокруг
своей оси и может быть использован для лечения рака пищевода
(Melodelima etal. 2003). Эта разработка была модифицирована в
работе той же исследовательской группы (Melodelima etal. 2004).
Использовалась 16-элементная решётка, представлявшая собой
по форме ЛА часть цилиндра; частота составляла 4.55 МГц, а
диаметр излучателя — 10.6 мм. Фазы сигналов на элементах
решётки могли регулироваться либо так, чтобы создавать плоскую
волну, когда требовалось осуществлять воздействие на относительно
большой глубине (до 17 мм), либо генерировать
цилиндрическую волну, когда глубина воздействия не превышала б мм.
Разрушения в тканях до указанных глубин осуществлялись при
интенсивности на элементах 17 Вт/см2 и длительности воздействия
20 с. При небольших размерах опухоли число активных
элементов могло быть уменьшено.
Суммируя результаты работ по конструированию линейных
решёток для внутриполостной хирургии, можно отметить, что
тенденция замены линейных решёток на многоэлементные
двумерные решётки проявляется за последние годы весьма
отчётливо. Результаты моделирования многоэлементных двумерных
169

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
решёток для внутриполостной хирургии простаты рассмотрены в
следующем разделе.
2.4. ДВУМЕРНЫЕ РЕШЁТКИ
Как уже указывалось/ линейные решётки чаще всего
применяют в тех случаях, когда их можно вводить в полость
организма (например, в прямую кишку). Как правило, такие решётки
позволяют сканировать фокус электронным способом в двух
направлениях, а при необходимости перемещать его в третьем
направлении используется механический способ.
Если решётка может быть установлена вне тела пациента
(т.е. экстракорпорально), целесообразно использовать
двумерные решётки, с помощью которых можно электронным образом
перемещать фокус в трёх взаимно-перпендикулярных
направлениях, а также, если необходимо, создавать несколько фокусов,
существенно увеличивая размер области воздействия. Поэтому
разница между линейными и двумерными решётками не только
количественная (в двумерных решётках число элементов и
питающих их каналов часто значительно больше), но и качественная.
Исследования, связанные с разработкой двумерных
фазированных решёток для гипертермии опухолей, а затем и для
хирургических целей, начались с середины 1980-х годов под
руководством проф. Ч.Кейна, заведующего Биоакустической
исследовательской лабораторией в Мичиганском университете, США.
Первые разработанные решётки отличались большим
разнообразием конструкций.
В одних из них использовалась геометрическая
фокусировка, в других — электронная. Одни предназначались для
перемещения по пространству одиночного фокуса, другие — для синтеза
более сложного поля с какой-то определённой конфигурацией,
чтобы сразу перекрывать требуемый объём опухоли. На первых
порах для упрощения электроники и уменьшения её габаритов
число каналов минимизировалось. Например, имевшиеся
электронные каналы сначала подключались к определённому набору
170

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
элементов, расположенных по одной линии (например, п-1, п,
п+1), затем к соседнему набору (л, п+1, п+2) и т.д., что давало
существенную экономию по сравнению с возбуждением сразу всех
элементов двумерной решётки (Ocheltree et al. 1984).
В другой конструкции (Benkeser et al. 1987) использовались
элементы разной толщины. При этом фокальная область
перемещалась в двух направлениях за счёт обычного изменения фаз
на элементах, а в третьем — путём изменения частоты, т.е.
использования той части элемента, для которой данная частота
близка к резонансной. Таким образом, число каналов
экономилось до Л/ по сравнению с N2 элементов, которые необходимы в
решётке, состоящей из N х N элементов.
Однако в последующих работах уже предполагалось
использование всех NxN элементов в решётках с плоской,
сферической или цилиндрической геометрией (Ibbini, Cain 1990; Ibbini et
al. 1990; Ebbini, Cain 1991b; McGough 1996).
В работе Эббини с соавторами (Ebbini et al. 1988)
проведено компьютерное моделирование поля решётки, выполненной в
виде части цилиндра, на котором установлены прямоугольные
полоски преобразователей.
Конструкция секторно-вихревой решётки, принцип
действия которой уже обсуждался в разделе 2.2, была впервые
предложена в работах Кейна и Умемура (Cain, Umemura 1986;
Umemura, Cain 1989, 1992; Umemura et al. 1992). Такая решётка
позволяла на глубине, соответствующей радиусу кривизны
решётки, создавать кольцевой фокус, диаметр которого
определялся выбранным режимом возбуждения элементов решётки.
Было проведено компьютерное моделирование, а затем на
его основе создано и испытано несколько конструкций решёток,
которые позволяют минимизировать влияние ребер грудной
клетки при возможном использовании подобных устройств в
кардиологии (Kluiwstra et al. 1995). Цель достигалась путём
выключения части элементов, находящихся над рёбрами, и
соответствующей коррекции аберраций. Несмотря на снижение
171

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
уровня интенсивности в фокусе и повышение уровня боковых
лепестков, качество фокусировки оставалось весьма высоким.
В работе Эббини с соавторами (Ebbini et al. 1988) была
впервые показана возможность создания с помощью одной
решётки двух или нескольких фокусов одновременно. Возможность
создания очага нагрева или разрушения с помощью специально
синтезированного набора фокусов определила особый и всё
возрастающий интерес к возможному использованию мощных
двумерных решёток в хирургии и гипертермии. Однако расчёт фаз и
амплитуд возбуждающих сигналов на элементах, число которых в
современных терапевтических решётках может превышать 1000,
становится в таком случае непростой задачей и требует
разработки специальных расчётных алгоритмов.
Эббини и Кейн (Ebbini, Cain 1989) первыми обосновали
метод синтеза многофокусных ультразвуковых полей с помощью
терапевтических решёток. Он позволяет определить фазы и
амплитуды сигналов, необходимых для создания определённого
уровня поля в ряде "контрольных точек" в заданном объёме.
Физический смысл этого метода, который в зарубежной
литературе называют "псевдо-инверсным" состоит в следующем (Ebbini
et al. 1988). М фокусов представляются в виде расположенных на
некой плоскости воображаемых источников звука, а затем
вычисляется суммарное амплитудно-фазовое распределение на
элементах решётки, которое получается при одновременном
включении этих источников. Если теперь подать на элементы
решётки сигналы с указанным амплитудно-фазовым
распределением, поменяв знак фазы, то мы получим в указанной плоскости
искомые М фокусов.
В принципе с помощью "псевдо-инверсного" метода
можно создать область воздействия любого заданного размера и
конфигурации.
Математически сказанное может быть записано
следующим образом (Ebbini, Cain 1989). Значения комплексной
колебательной скорости ип на л-м из Л/ элементов, из которых можно
вычислить амплитуду и фазу сигнала на элементе, связаны с ком-
172

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
плексным звуковым давлением рт в каждой из М контрольных
точек уравнением в матричном виде:
u = H+t(HHVp, (2.3)
где u = [щ, u2/ , и» uNf , p = [рь р2, , Рт, Рм\\ а Н —
матрица Мх N.
Использовались элементы матрицы
(2.4)
где у= V-1, р — плотность ткани, с — скорость звука в ткани, к —
волновое число, гтп — расстояние от /т?-й контрольной точки до
центра л-го элемента решётки, S — площадь элемента решётки.
Н t — матрица, сопряженная с Н, причём t означает
транспонирование матрицы.
На практике число М выбранных контрольных точек
(соответствующих локализации фокусов) меньше или значительно
меньше числа элементов. Чтобы определить ип [п = 1, 2 , ... /V),
следует выбрать фазы и амплитуды звуковых давлений в
контрольных точках рт [т = 1, 2 , ... М). Амплитуды в контрольных
точках могут быть выбраны как равными, так и различными;
способ выбора фазы в контрольных точках зависит от конкретной
задачи (см. ниже в данном разделе, а также в разделе 2.5).
Итак, в результате расчета получается некое исходное
распределение амплитуд и фаз на всех элементах, при которых
образуются искомые М фокусов. Ясно, что таких сочетаний может
быть много, при этом амплитуды на разных элементах могут быть
как большими, так и маленькими. Поскольку задачей
моделирования является не только создать нужное число фокусов в
нужном месте, но и добиться максимальной мощности решётки, то
требуется найти такое распределение фаз на элементах, когда
фокусы образуются при одинаковых амплитудах на элементах.
Поэтому для расчётов многофокусных ультразвуковых полей
173

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Эббини и Кейн (Ebbini, Cain 1989; 1991c) предложили методы
оптимизации, которые позволяют получать заданное число
фокусов при одинаковых амплитудах на всех элементах и тем самым
добиться максимальной акустической мощности решётки.
Детали данного метода расчёта приведены с разной
степенью подробности в других работах Кейна и его коллег (Wang et al.
1990; Ebbini, Cain 1991а,с), а также в публикациях ряда авторов,
которые воспользовались псевдо-инверсным методом для
расчёта многофокусных ультразвуковых полей, создаваемых
решётками и линзами различных конфигураций (Lalonde et al. 1993;
Buchanan, Hynynen 1994; Fan, Hynynen 1996b; Daum, Hynynen
1999; Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов и др. 2000; Филоненко и др.
2004; Lu et al. 2005). Более подробно метод расчета будет
рассмотрен в разделе 2.5.
Ряд работ посвящен обоснованию различных этапов и
сравнению стратегий ультразвуковой гипертермии и хирургии
при применении фазированных решёток. Так, в одной из работ
на примере гипертермии простаты обсуждается процедура
гипертермии, включающая использование данных компьютерной
томографии как нагреваемого объекта, так и окружающих тканей,
оптимизацию параметров воздействия, а также оценку данных
компьютерного моделирования акустических и тепловых полей с
целью получения максимальной терапевтической эффективности
при минимизации вредных побочных эффектов (McGough et al.
1996).
В другой работе также в теоретическом плане
исследовалась проблема уменьшения времени лечебной процедуры при
разрушении относительно большого объёма тканей (Wan et al.
1996). Расчёты проведены для виртуальной решётки, состоящей
из 35x35 = 1225 квадратных элементов размером 3x3 мм
(частота 1 МГц), установленных на поверхности в виде части сферы с
радиусом кривизны 100 мм. Задачей являлось разрушить на
глубине порядка нескольких сантиметров объём тканей 10x10x10
мм3 за минимальное время, избежав при этом повреждений тка-
174

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ней по пути следования ультразвука. Предполагалось, что нагрев
указанного объёма тканей осуществляется с помощью 41 фокуса.
Сравнивались различные способы перемещения фокусов:
сканирование одиночного фокуса, сканирование нескольких
групп фокусов в растровом режиме, одновременное создание
сразу всех фокусов. Анализ показывает, что наихудшие
результаты даёт первый способ, обычно применяемый при
использовании излучателей с фиксированным фокусным расстоянием.
Наилучшие результаты (наименьшие максимальная интенсивность и
доза, наиболее равномерное температурное распределение и
т.д.) достигаются в последнем случае. Таким образом,
одновременное создание многих фокусов может позволить значительно
сократить время хирургической процедуры при допустимом
уровне нагрева тканей до фокальной плоскости.
Схожие проблемы решались и в лаборатории К.Хининена.
В частности, исследовалась взаимосвязь между длительностью
ультразвукового импульса, акустической мощностью и временем,
которое требуется, чтобы минимизировать нежелательный нагрев
тканей вне заданной области (Fan, Hynynen 1996a). При
использовании одиночных фокусирующих излучателей для разрушения
большого объёма требуется значительное число импульсов, а
следовательно и длительное время для остывания нормальных
тканей, окружающих очаг воздействия. Чтобы сократить время
процедуры, требуется увеличивать либо интенсивность ультразвука,
либо время воздействия. Однако интенсивность воздействия
бессмысленно повышать выше значений, соответствующих кипению в
тканях и образованию газовых пузырьков. В то же время с ростом
длительности воздействия возрастает охлаждающее действие
кровотока. Таким образом, единственной альтернативой является
формирование более значительных по размеру и однородных по
распределению в пространстве температурных полей, что может
быть достигнуто с помощью фазированных решёток. В работе
показано, что использование даже относительно простых решёток
(например, 16-элементной решётки в виде части сферической
175

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
оболочки) приводит к значительной экономии времени,
требуемого для разрушения относительно больших объёмов тканей.
Конструкция решётки с элементами, установленными на
части сферической поверхности, была впервые предложена в
работе Эббини и Кейна (Ebbini, Cain 1991a,b) и к настоящему
времени стала наиболее популярной из всех имеющихся
вариантов решёток. Было проведено исследование возможностей
применения такой решётки для создания нескольких фокусов (Fan,
Hynynen 1996b). Площадь проекции элементов на горизонтальную
плоскость составляла во всех случаях 8.8x8.8 см2, радиус кривизны
решётки 8 см, частота 1.5 МГц. Моделировались поля
создаваемые решёткой с такой конфигурацией, но с разным числом
элементов — 16, 64, 256, 400. Простейшая из рассмотренных решёток,
состоящая из 16 элементов, была изготовлена и опробована
(Hynynen et о/. 1996); таким образом, для неё имелось сравнение
теоретических и экспериментальных данных. Было показано, что
фазы и амплитуды в контрольных точках существенно влияют на
пространственное распределение акустического поля.
Вслед за Кейном и Умемура (Cain, Umemura 1986) авторы
предложили равномерно вращать фазы в контрольных точках
вокруг центральной оси, а амплитуды в равноудалённых от
центра контрольных точках выбирать постоянными. Это позволяло
уменьшить нежелательные вторичные максимумы
интенсивности на оси решётки. Как правило, контрольные точки выбирались
на квадратной сетке в фокальной плоскости, при этом фазы в 4-х
соседних точках, образующих квадрат, отличались на 90°.
Результаты выполненных авторами расчётов показали, что для
разрушения объёма тканей, составляющего 1x1x3 см3, требуется не
менее 256 элементов. Как и в работе Вана с сотрудниками (Wan
et al. 1996a), нагрев тканей осуществлялся либо совокупностью из
большого числа фокусов, созданных одновременно, либо
переключением заранее сформированных групп фокусов, либо
перемещением одиночного фокуса.
Оптимальное расстояние между отдельными фокусами,
необходимое для получения равномерных температурных рас-
176

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
пределении, зависит от максимальной температуры,
длительности воздействия, размера фокуса и кровотока в ткани и
составляет дли данной конфигурации решётки 2-3 мм. Электрическое
переключение нескольких групп фокусов, образующих заданную
совокупность, состоящую из большого числа фокусов (например,
25 или 36), может снизить нежелательный нагрев тканей до
фокальной плоскости.
Этот вопрос был рассмотрен более детально в отдельной
работе (Daum, Hynynen 1998). Было показано, что переключение
групп фокусов, каждая из которых состоит из относительно
небольшого числа фокусов (обычно до 4-5 фокусов), позволяет в
ряде случаев не только уменьшить общую длительность
процедуры, но и снизить требуемую среднюю мощность и
максимальную температуру ткани.
Если в разработке научных основ создания
терапевтических двумерных решёток приоритет принадлежит Ч.Кейну и его
сотрудникам, то в практической реализации таких решёток
лидирующие позиции занимает лаборатория, руководимая в те
времена К.Хининеном. Здесь была разработана, изготовлена и
испытана в условиях in vivo решётка в виде части сферической
оболочки с радиусом кривизны 10 см и диаметром 12 см на
частоту 1.1 МГц, состоявшая из 256 элементов из пьезокомпозита
1-3 (Daum, Hynynen 1999; Daum et al. 1999; Diederich, Hynynen
1999). Фотографии решётки (вид спереди и сзади) представлены
на рис. 2.15 (Diederich, Hynynen 1999).
Рис. 2.15. Решётка из 256 элементов на частоту
1.1 МГц; сверху — вид спереди, снизу — вид
сзади (Diederich, Hynynen 1999)
177

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Проекция решётки на горизонтальную плоскость показана
на рис. 2.16 (Daum, Hynynen 1999). Здесь тёмным цветом
показаны активные элементы; светлые участки на периферии
используются для заземления. Размер проекции элемента составлял
6.5x6.5 мм2, таким образом, сторона квадрата была равна 4.78
длины волны.
Рис. 2.16. Проекция решётки
из 256 элементов на плоскость;
активные элементы затемнены
(Daum, Hynynen 1999)
В отличие от ранних конструкций сферических двумерных
решёток (Ebbini, Cain 1991a), решётка выполнялась не из
отдельных элементов, а из цельного куска пьезокомпозитного
материала 1-3 (фирма Imasonic, France). При этом сферическая оболочка
не пропиливалась, а элементы отделялись друг от друга
гравировкой на её выпуклой поверхности.
Предполагалось, что параметры решётки позволят
создавать в глубоких тканях (на глубине приблизительно 7 см от
поверхности тканей) разрушения площадью 1x1 см2 при уровне
боковых лепестков не более 10% от интенсивности в основном
максимуме. Формирование большого числа фокусов
осуществлялось с помощью шести конфигураций (паттернов) фокусов (от 1
до 8), представленных на рис. 2.17 (Daum, Hynynen 1999). При
электрическом переключении этих паттернов (скорость
переключения выбиралась равной 18 Гц) образовывалась совокупность из
25 фокусов.
178

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.17. Расчётные (а-е) и измеренные с помощью гидрофона (ж-м)
конфигурации фокусов, использованные для формирования большого
числа фокусов (Daum, Hynynen 1999)
Эксперименты выполнялись как в воде, так и в условиях
in vivo. Так, на рис. 2.18 (Daum, Hynynen 1999) показаны
расчётные (слева) и измеренные в воде с помощью гидрофона (справа)
распределения интенсивности для 16 фокусов (в верхнем ряду)
и 25 фокусов (в нижнем ряду) в фокальной плоскости решётки.
Расстояния между фокусами составляли соответственно 5 мм и
4мм. Авторами отмечается, что амплитуды в фокусах
варьировались в пределах 20% для 16 фокусов и более 50% для 25 фокусов.
На рисунках даже в пределах весьма ограниченной области поля,
в которой выполнялись расчёты и измерения (±15 мм в
направлениях X и Y), видны существенные вторичные максимумы даже
при отсутствии перемещения этих совокупностей фокусов в
сторону от оси решётки.
Что касается экспериментов in vivo, выполненных в тканйх
больших животных (свиней весом 30-40 кг), то они впервые
показали возможность использования мощных двумерных
терапевтических решёток для тепловой коагуляции больших объёмов
тканей. Так, ткань объёмом 25 см3 удавалось разрушить за 90
минут. Детальное описание результатов экспериментов на
животных, выполненных в этих работах, приведено в разделе 4.3.
179

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.18. Расчётные (слева) и измеренные в воде (справа)
распределения интенсивности для 16 фокусов (в верхнем ряду) и 25 фокусов
(в нижнем ряду) в фокальной плоскости решётки из 256 элементов
(Daum, Hynynen 1999)
Из сложностей и проблем, обнаруженных в процессе
лабораторных испытаний решётки, авторы впервые в своих
публикациях отмечают наличие существенного взаимодействия между
элементами, несмотря на то, что решётка выполнена из пьезо-
композитного материала. Нанесение на элемент
четвертьволнового согласующего слоя ещё больше увеличивает это
взаимодействие. В то же время оказалось, что пьезокомпозитный материал
был весьма прочен и выдерживал свыше 100 часов погружения в
воду при проведении терапевтических сеансов. Максимальная
акустическая мощность составляла 350 Вт.
Проведено компьютерное моделирование нескольких
модификаций регулярных двумерных решёток для гипертермии
опухолей (Sharifi, Soltanian-Zadeh 2001). В частности, показано,
что использование круглых элементов регулярных решёток
вместо квадратных позволяет несколько уменьшить уровень боковых
180

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
лепестков решётки. Перемещение фокуса (фокусов)
относительно оси решётки в работе не рассматривалось.
В другой работе описана методика калибровки двумерных
решёток, для которых местоположение центров элементов не
является раз и навсегда фиксированным, а также для случая, если
это местоположение определено с ошибками (McGough et al.
2001). Такая ситуация может возникнуть, например, если
элементы решётки установлены на некой гибкой основе, позволяющей
менять геометрию решётки. Процедура калибровки оказалась
весьма трудоёмкой, а цена ошибок в определении координат
элементов — существенной, из чего можно сделать вывод о
нецелесообразности создания решёток с изменяющейся
конфигурацией. В результате объектом выполненных авторами
исследований явилась решётка из 96 элементов размером 7x7 мм
(частота 617 кГц), расположенных тем же способом, что и в
работах Хининена и др., т.е. в виде квадратов.
Таким образом, расположение элементов в виде квадратов,
которое, как будет показано в разделе 2.5, может быть признано
едва ли не самым неудачным способом размещения элементов,
до сих пор является наиболее популярным из всех
применявшихся способов (Ebbini, Cain 1991a; Fan, Hynynen 1996b; Wan et al.
1996; McGough et al. 1996; Daum, Hynynen 1998; Saleh, Smith 2004).
Так, в последней из цитированных работ (Saleh, Smith 2004)
исследована в модельных экспериментах, а затем построена и
испытана двумерная решётка для хирургического лечения
доброкачественных опухолей простаты. Частота составляла 1.2 МГц.
Решётка размером 20x20 мм состояла из 64 квадратных
элементов (расстояние между центрами 2.5 мм, т.е. приблизительно 3 Л),
установленных регулярным образом в виде квадратов. При
глубине фокуса 30 мм и его смещении в сторону от оси лишь на
6 мм интенсивность в лепестке решётки превышала 0.3 от
максимальной интенсивности в основном фокусе. С увеличением
смещения до 9 мм, интенсивности в основном и вторичном
максимумах практически сравнивались друг с другом. Использова-
181

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ние аналогичных рандомизированных решёток позволило бы
существенно улучшить акустическое поле (см. раздел 2.5).
Подтверждением растущей популярности регулярных
двумерных решёток является опубликованная работа китайских
исследователей (Lu et al. 2005), в которой моделирование
распределения акустических полей, созданных с помощью регулярной
решётки, выполнялись с использованием комбинации известных
методов расчёта и предложенного авторами алгоритма
оптимизации. Параметры решётки, выбранной для исследования, были
таковы: частота составляла 1.1 МГц, имелось 256 квадратных
элементов размером 0.7x0.7 см, установленных регулярным
образом в виде квадратов, диаметр решётки был равен 14 см, в её
центре имелось отверстие диаметром 3.4 см для установки
датчика для ультразвуковой визуализации тканей.
В последующей работе того же коллектива авторов (Lu et al.
2006) изготовленная решётка с указанными выше параметрами
была испытана в прозрачном тканеподобном фантоме (акрила-
мид/BSA) и в тканях бычьих глаз и свиной печени in vitro.
Экспериментальные исследования прохождения
фокусированного ультразвука через участки черепа человека (White et al.
2005), описанные в разделе 4.2, проводились с помощью
решётки из 1-3 пьезокомпозита, изготовленной компанией Imasonic,
Lyon, France. Решётка состояла из 448 квадратных элементов,
установленных регулярным образом на 12 кольцах; диаметр и
радиус кривизны решётки составляли 120 мм, а частота 1.1 МГц.
Решётка питалась от 256-канального усилителя, который
подключался попеременно к разным её участкам, а результирующее
поле получалось из сложения их полей. В разделе 2.5 будет
показано, что кольцевая решётка является наилучшим выбором из
всех двумерных регулярных решёток.
Проведено компьютерное моделирование акустических и
тепловых полей, создаваемых плоской миниатюрной двумерной
решёткой, предназначенной для неинвазивного теплового
разрушения тканей сердечной мышцы через стенку пищевода (Yin et
al. 2004, 2006). Параметры этой внутриполостной решётки были
182

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
таковы: частота 1 МГц, размеры 10 х 60 мм2, расстояние между
центрами элементов 0.525 мм (т.е. чуть больше 1/3 длины
волны), число элементов 20x114. Толщина стенки пищевода принята
равной 4.4 мм. Результаты моделирования показывают
возможность фокусировать ультразвук через стенку пищевода и
перемещать фокусы (их число достигало 39) в тканях сердца на
требуемое расстояние. Оценка тепловой дозы в тканях показывает,
что она достаточна для создания очагов теплового некроза
различных размеров.
К.Хининен с сотрудниками предложили новый подход к
конструированию мощных решёток для ультразвуковой хирургии
(Hynynen, Yin 2009; Song, Hynynen 2010). В качестве элементов
решётки предложено использовать радиально поляризованные
цилиндры, возбуждаемые не на толщинном резонансе, а на
резонансе по длине. При этом электрический импеданс элементов,
определяемый толщиной стенки цилиндра, удается существенно,
практически на порядок, понизить по сравнению со
стандартными подходами. Авторами разработана и изготовлена большая
полусферическая решётка, состоящая из 1372 цилиндрических
элементов с внешним диаметром 10 мм, высотой 6 мм и с
толщиной стенок 1.24 мм. Рабочие частоты решётки составляли
306 кГц и 840 кГц, максимальная интенсивность на поверхности
решётки достигала 27 Вт/см2. Согласования с элементами не
требовалось. Решётка позволяла сканировать одиночный фокус в
пределах цилиндрического объема диаметром 10 см и высотой
6 см на частоте 306 кГц и диаметром 3 см и высотой 3 см на
частоте 840 кГц. Предполагается использовать эту решётку для
воздействия на структуры мозга без трепанации черепа, при этом
низкая частота более подходит для направленной доставки
лекарств и влияния на гематоэнцефалический барьер в мозге, а
высокая — для более качественной фокусировки, например, для
термотерапии.
Заключение к данному разделу до некоторой степени
противоречиво.
183

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
С одной стороны, описанные выше разработки,
изготовление и практическая апробация многоэлементных
терапевтических решёток являются крупным научно-техническим достиже-
ниием. Например, весьма обоснованным и удачным
представляется использование 1-3 пьезокомпозита в качестве материала
элементов решётки, а также выбор ряда других технических
решений.
С другой стороны, качество акустических полей,
создаваемых описанными выше решётками, оцениваемое по наличию и
уровню в поле нежелательных вторичных максимумов
интенсивности, могло бы быть существенно лучше, если бы авторы
воспользовались известным с конца 1990-х годов методом
рандомизации расположения элементов решётки (Goss et al. 1996;
Gavrilov, Hand 2000). Подробное описание этого метода будет
приведено в следующем разделе.
2.5. ПРОРЕЖЕННЫЕ РЕШЁТКИ СО СЛУЧАЙНЫМ
РАСПОЛОЖЕНИЕМ ЭЛЕМЕНТОВ
Для того чтобы разрушать приемлемый для медицинских
целей объем ткани (>10 см3) в глубоких участках организма,
двумерная фазированная решётка для применения в хирургии
должна обеспечивать перемещение фокуса на требуемое
расстояние в трёх взаимно-перпендикулярных направлениях и
обладать акустической мощностью не менее 300-400 Вт. При этом
необходимо поддерживать интенсивность в нежелательных
вторичных максимумах на приемлемом для практики уровне.
Реализация такой решётки представляет собой компромисс между
рядом противоречивых требований. Чтобы увеличить расстояние,
на которое можно перемещать фокус по пространству, а,
следовательно, и расширить объем области разрушения, необходимо
делать элементы менее направленными, т.е. уменьшать размер
элементов.
С другой стороны, чтобы выполнить требования по
излучаемой мощности при не слишком высоких значениях интенсив-
184

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ности на поверхности элементов, необходимо, чтобы активная
площадь решётки была не менее 50 см2. Всё это приводит к
конструкциям решёток, содержащих чрезмерно большое число
элементов, а следовательно, к повышению сложности и
удорожанию питающей её электронной аппаратуры.
Безопасность ультразвукового воздействия должна
являться определяющим фактором при разработке всех фазированных
решёток для применения в хирургии. Поэтому одним из
основных критериев для оценки "качества" акустических полей,
создаваемых решёткой, становится по возможности минимальный
уровень вторичных максимумов интенсивности ультразвука,
возникающих вследствие дискретной структуры решётки, и других
вторичных максимумов вне фокальной области. Наличие
подобных максимумов может привести к нежелательному перегреву и
даже к разрушению структур вне заданной области воздействия.
Как уже указывалось, чтобы избавиться от боковых лепестков в
диаграмме направленности, расстояние между центрами
элементов решётки должно быть < Х/2 (Сколник 1965; Справочник
по радиолокации 1977), где X — длина волны, т. е., например,
< 0.5 mn\ на частоте 1.5 МГц. Однако чтобы создать при столь
малых размерах элементов решётку с достаточно большой
апертурой и при этом реализовать требуемые для терапевтической
решётки значения акустической мощности, необходимо
использовать значительное число элементов и электронных каналов.
Снижение уровня боковых лепестков в диаграмме
направленности решётки за счёт уменьшения амплитуды на элементах
решётки от её центра к периферии (Сколник 1965), также не
приемлемо в силу весьма высоких требований к акустической
мощности решётки.
Ещё один способ, основанный на использовании решёток с
неравными расстояниями между центрами элементов (Сколник
1965), был апробирован Хининеном и его коллегами (Hutchinson,
Buchanan, Hynynen 1996; Hutchinson, Hynynen 1996), которые
показали, что ожидаемое за счёт апериодичности элементов
линейной решётки снижение уровня вторичных максимумов интен-
185

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
сивности может достигать 30-45% по сравнению с решётками с
равными расстояниями между элементами (т.н.
эквидистантными решётками). Такие приёмы, как применение широкополосных
сигналов для питания элементов решётки (Dupenloup et ai. 1996),
не слишком эффективны и пока не используются в реальных
конструкциях решёток.
Для повышения качества акустических полей, создаваемых
мощными двумерными решётками, рядом авторов был
предложен подход, основанный на использовании "прореженных"
решёток с элементами, случайным образом расположенными на
поверхности решётки (Goss et al. 1996; Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов,
Хэнд 2000; Гаврилов, Хэнд, Юшина 2000). Основанием для такого
подхода является то обстоятельство, что уровень боковых
лепестков в создаваемом решёткой поле существенно зависит от
регулярности структуры решётки. Было показано, что при случайном
расположении элементов на поверхности двумерной решётки и
при определенном отношении диаметра элементов к длине
звуковой волны удается достичь значительно более высокого
качества распределений интенсивности ультразвука в создаваемом
решёткой поле по сравнению с регулярными решётками (Gavrilov,
Hand 2000; Гаврилов, Хэнд 2000; Гаврилов, Хэнд, Юшина 2000).
Подобный подход известен в радиолокации (Сколник 1965),
однако там эффект рандомизации элементов проявляется не
столь заметно, как при его использовании в мощных
терапевтических решётках. Дело в том, что скорость света значительно
превышает скорость звука, а потому значительно проще
изготовить электромагнитные решётки, в которых расстояние между
центрами элементов меньше половины длины световой волны, и
тем самым избавиться от боковых лепестков, связанных со
структурой решётки. Кроме того, в радиолокации нередко
использовались регулярные многоэлементные решётки, из которых
случайным образом выбирались те или иные активные элементы
(Сколник 1965).
Применительно к мощным ультразвуковым двумерным
решёткам было показано, что с помощью рандомизации в распо-
186

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ложении элементов решётки удаётся довести размеры
элементов до 5 длин звуковых волн при приемлемом уровне боковых
лепестков и тем самым уменьшить в несколько раз число
элементов при том же качестве распределений. Указанный способ,
позволяющий значительно упростить и удешевить конструкцию
мощной терапевтической решётки, защищен патентами
Великобритании, США, Китая и Гонконга (Hand, Gavrilov 2000, 2002).
На рис. 2.19 для иллюстрации представлено схематическое
изображение решёток, состоящих из 256 элементов,
расположенных на поверхности в виде части сферы регулярным
способом — в виде квадратов, а также случайным образом. Диаметр
элементов составлял 5 мм.
Эти решётки детально исследованы в работах Gavrilov,
Hand (2000); Гаврилов, Хэнд (2000). В первой из них (регулярной)
минимальное расстояние между центрами элементов было
5.5 мм. Во второй решётке (будем называть такие решётки
рандомизированными) элементы были установлены на
поверхности квазислучайным образом (истинно случайное
распределение было модифицировано так, чтобы минимальное расстояние
между центрами элементов составляло не менее 5.5 мм).
Случайные координаты элементов выбирались из большого массива
случайных чисел при соблюдении указанного выше условия.
Рис. 2.19. Схематическое изображение решёток, состоящих из 256
элементов, расположенных: а) в виде квадратов; б) случайным образом
(Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов, Хэнд 2000)
187

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Генерация и перемещение одиночного фокуса.
Рассмотрим для начала наиболее простой случай генерации и
перемещения в пространстве одиночного фокуса с помощью
рандомизированных решёток. В первоначальных работах (Gavrilov, Hand
2000; Гаврилов, Хэнд 2000) было исследовано влияние на
характеристики ультразвуковых полей, создаваемых решётками,
следующих параметров: числа элементов (64, 128, 255, 256 и 1024),
их диаметра (2.5, 5, 7 и 10 мм), частоты (1, 1.5 и 2 МГц), а также
уровня "прореженности" элементов на поверхности решётки.
Расчёты проводились для решёток, поверхность которых
представляла собой часть сферической оболочки с радиусом
кривизны 120 мм, с элементами, расположенными на поверхности как
случайным образом (рис. 2.196), так и регулярно — в виде
квадратов (рис. 2.19а), колец или шестиугольников. Диаметр всех
решёток составлял 110 мм.
Метод расчёта возникающих при этом акустических полей
включает три основных этапа: расчёт поля одиночного элемента
решётки, определение оптимального набора фаз с последующим
выравниванием абсолютных значений амплитуд на элементах и
нахождение поля решётки путём суммирования полей всех
элементов с найденным амплитудно-фазовым распределением
(Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов, Хэнд 2000). На рис. 2.20
представлена иллюстрация метода расчёта.
На первом этапе распределение комплексного звукового
давления, создаваемого плоским элементом в виде диска,
определялось с помощью интеграла Рэлея-Зоммеобельда:
(2.5)
где р — комплексная амплитуда давления, к = 2тг-/0/с —
волновое число, а — коэффициент затухания на рабочей частоте
решётки /0, и0 — амплитуда колебательной скорости на
поверхности элемента, г-^| — расстояние от точек излучающей
поверхности 5 круглого поршневого элемента до /-ой точки в
188

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
пространстве, р — плотность среды (например, ткани), с —
скорость звука в среде.
Рис. 2.20. Иллюстрация метода, использованного для расчётов: а) поля
одиночного элемента; б) поля решётки (Gavrilov, Hand, 2000; Гаврилов,
Хэнд 2000)
Излучающая поверхность диска была представлена в виде
набора многих элементарных излучателей (Ocheltree, Frizzell
1989). Последними являлись микроэлементы в виде квадратов со
стороной 0.1 мм. Интеграл (2.5) рассчитывался численно в узлах
достаточно частой пространственной сетки. Размер области
расчёта зависел от конкретной поставленной задачи. Например, в
случае, представленном на рис. 2.20а, этот размер составлял по
продольной координате (zs) от 4 до 18 см, а по поперечной
координате (rs) 6 см; шаг сетки в обоих направлениях был равен
189

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
0.2 мм. В расчётах предполагалось, что ультразвук
распространяется через биологическую ткань с плотностью 1000 кг м"3,
скоростью 1500 м сек"1 и коэффициентом затухания 5-10 Нп м"1 МГц"1.
На втором этапе осуществлялся расчёт распределения
суммарного комплексного звукового давления указанных одиночных
элементов, расположенных на части сферической оболочки.
Сначала для каждого одиночного элемента, центр которого
определяется угловыми координатами ф и ф, в цилиндрическом
объёме (рис. 2.206) определялось комплексное давление, как
функция расстояний в осевом и радиальных направлениях. Далее
распределение фаз на элементах, необходимое для фокусировки
решётки, вычислялось путём определения путей от центров
элементов до местоположения одиночного фокуса. Затем значения
комплексного давления переносились из каждого
индивидуального цилиндрического объема в область анализа —
параллелепипед с сеткой с шагом 0.2 мм (иногда 0.1 мм) (рис. 2.206).
Размеры области анализа, в которой производилось суммирование
комплексных давлений, составляли от 50 мм до 160 мм в
направлении акустической оси решётки и от 0 до ±40 мм в двух
других ортогональных направлениях. Наконец, вычислялась
интенсивность в каждой ячейке сетки, и находилось
распределение интенсивности, нормализованное по отношению к
максимальному значению интенсивности в области анализа.
С помощью изложенного выше метода расчёта было
проведено сравнение качества акустических полей, создаваемых
рандомизированными и регулярными решётками различных
конфигураций. На рис. 2.21 показаны исследованные решётки с
регулярным расположением элементов на поверхности.
На рис. 2.21а представлено схематическое изображение
решётки, состоящей из 256 элементов в виде диска диаметром
5 мм, установленных на поверхности в виде квадратов.
Минимальное расстояние между центрами элементов было 5.5 мм.
На рис. 2.216 показана такая же решётка из 1024 элементов
диаметром 2.5 мм, с расстоянием между центрами элементов
2.75 мм.
190

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.21. Схематическое изображение решёток из плоских элементов;
расположенных регулярным образом на сферической поверхности:
а) 256 элементов диаметром 5 мм, расположенных в виде квадратов;
б) 1024 элементов диаметром 2.5 мм, расположенных в виде квадратов;
в) 255 элементов диаметром 5 мм, расположенных в виде колец;
г) 255 элементов диаметром 5 мм, расположенных в виде
шестиугольников (Gavrilov, Hand 2000)
На рис. 2.21в показана кольцевая решётка из 255
элементов, состоящая из центрального элемента и 9 концентрических
колец с радиусами от 5.5 мм до 49.5 мм (через каждые 5.5 мм).
Кольца состояли, соответственно, из 5, 11, 17, 23, 28, 33, 40, 46 и
51 элементов; расстояние между центрами элементов было 6 мм.
На рис. 2.21г показана решётка из 255 элементов,
размещенных на поверхности в виде шестиугольников с расстоянием
между центрами элементов 5.5 мм.
На указанных рисунках показано лишь местоположение
элементов, но не их размеры. Все решётки, представленные на
рис. 2.21, имели приблизительно одинаковую (с точностью до
1.5%) площадь всех элементов (около 50 см2) и потому,
теоретически, должны были излучать приблизительно одинаковую
акустическую мощность.
191

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Для оценки "качества" нормализованных распределений
интенсивности, рассчитанных для различных решёток при
перемещении одиночного фокуса, было предложено четыре критерия.
Наилучшее качество (критерий А) присваивалось такому
распределению интенсивности, когда значения интенсивности
свыше 0.1 1тах/ где 1тах — максимальная интенсивность в фокусе,
имелись только в районе фокальной области и отсутствовали во
всем остальном исследованном поле. Этот критерий находится в
согласии со сложившимся мнением, что уровень вторичных
максимумов интенсивности в излучаемом решёткой поле должен
быть, по крайней мере, на 8-10 дБ ниже, чем максимальная
интенсивность в фокальной области, чтобы обеспечить
безопасность ультразвукового воздействия на ткани (Ebbini, Cain 1991a;
Goss etal. 1996; Hutchinson, Buchanan, Hynynen 1996).
Три других критерия использовались для оценки полей
менее высокого качества. Так, качество Б присваивалось такому
распределению, когда в рассмотренной плоскости вне
фокальной области имелось менее 10 точек или небольших областей
с интенсивностью в интервале 0.1 </ < 0.15 1тах. Распределение,
в котором вне фокальной области имелось более 10 точек или
небольших областей с интенсивностью в интервале 0.1 </ < 0.15
Lax, оценивалось как распределение качества В. Наконец,
качество Г присваивалось такому распределению, когда в
рассмотренной плоскости вне фокальной области имелась по крайней мере
одна точка или небольшая область с интенсивностью / > 0.2 1тах.
На рис. 2.22 показаны примеры распределений
интенсивности для рандомизированной решётки из 256 элементов
диаметром 5 мм (частота 1.5 МГц) для случая перемещения
одиночного фокуса. Здесь проиллюстрирована зависимость качества
распределения интенсивности от местоположения сдвинутого
фокуса при расстоянии от поверхности решётки z = 110 мм.
Видно, что при смещении фокуса от 10 мм до 16 мм в
сторону от акустической оси качество распределений интенсивности
изменяется от градации А к градации Г. Размеры области анализа
соответствовали 110 мм в направлении по акустической оси и
192

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
60 мм в перпендикулярном ему направлении. Внутри фокальной
области имеется девять контуров — от 10% до 90% от 1тах через
каждые 10% 1тах. Распределение интенсивности в остальной
части поля вне фокальной области оценивалось с помощью
контуров в интервале 10-20% 1тох через каждые 5% 1тах.
Рис. 2.22. Примеры распределений интенсивности, создаваемые
рандомизированной решёткой на рис. 2.196 при генерации и перемещении
одиночного фокуса, и критерии, использованные для оценки качества
распределений: а) критерий А; б) критерий Б; в) критерий В; г)
критерий Г. Значок "X" соответствует местоположению центра кривизны
решётки. Координаты фокуса: (0, -10, 100 мм) (а); (0, -14, 110 мм) (б);
(0, -15, 110 мм) (в); (0, -16, 110 мм) (г) (Gavrilov, Hand 2000)
Оценка качества распределений интенсивности,
создаваемых указанной решёткой на частотах 1, 1.5 и 2 МГц,
представлена на рис. 2.23. Из рисунка видно, что рандомизированная
решётка из 256 элементов диаметром 5 мм, возбуждаемых на частоте
1 МГц, позволяла перемещать фокус на расстояние до ±20 мм в
193

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
сторону от акустической оси в интервале значений z от 50 мм до
130 мм с наивысшим критерием качества (А) (рис. 2.23а). На
частоте 1.5 МГц расстояния, на которые можно было сдвигать фокус в
сторону от оси с качеством А и Б, составляли соответственно ±10
мм в интервале z от 70 мм до 120 мм и ±15 мм в интервале z от 50
мм до 130 мм (рис. 2.236). Объем области воздействия с
качеством А и Б составляет 63 (106) см3 (цифры для качества Б даны в
скобках) для частоты 1 МГц (рис. 2.23а) и 16 (49) см3 для частоты
1.5 МГц (рис. 2.236). Для 2 МГц этот объем уменьшается до 12.5
(16) см3 (рис. 2.23в).
Рис. 2.23. Сравнение качества распределений интенсивности при
разных частотах ультразвука для рандомизированной решётки из 256
элементов диаметром 5 мм (рис. 2.196). Частоты: а) 1 МГц; б) 1.5 МГц;
в) 2 МГц. Критерии качества: •) А ; О) Б; X) Щ )Г (Gavrilov, Hand
2000)
194

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Характеристики пространственных распределений
интенсивности; оцениваемые с помощью выбранных критериев
качества, зависят от расстояния, на которое фокус сдвигается от центра
кривизны решётки, и от затухания в среде.
Рис. 2.23 показывает, что, когда фокус перемещают за центр
кривизны, качество распределений резко ухудшается. (Напомним,
что расчёты выполнялись с учётом затухания ультразвука в среде.)
Видно также, что наибольший интервал перемещения фокуса в
сторону от оси решётки с качеством А может быть достигнут не в
самой фокальной плоскости, а на расстояниях 1-2 см от неё по
направлению к решётке.
В решётке из 256 элементов диаметром 5 мм отношение
общей площади элементов (активная площадь) к площади
поверхности решётки составляет приблизительно 50%. Рисунок
2.24а иллюстрирует влияние возрастания прореженности
элементов на примере упомянутой выше рандомизированной
решётки из 256 элементов диаметром 5 мм, из которой 128
элементов были выключены случайным образом. Рабочая частота
была 1.5 МГц.
Из сравнения рис. 2.24а и 2.236 видно, что в случае
повышения прореженности элементов происходит существенное
ухудшение качества распределений интенсивности. В этом случае
полезный объём воздействия на ткани не только заметно
уменьшается, но и сдвигается по направлению к решётке (рис. 2.24а).
Рисунок 2.246 характеризует распределения интенсивности,
создаваемые на частоте 1.5 МГц рандомизированной решёткой
из 128 элементов диаметром 7 мм. На рис. 2.24в представлены
аналогичные данные для - рандомизированной решётки из 64
элементов диаметром 10 мм. Видно, что сокращение числа
случайно расположенных элементов с 256 до 128 и затем до 64
элементов с соответствующим увеличением диаметра (от 5 мм до 7
и 10 мм, соответственно), чтобы сохранить постоянной активную
площадь решётки, также ведёт к резкому ухудшению качества
распределений интенсивности.
195

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.24. Оценка качества распределений интенсивности, создаваемых
рандомизированными решётками: а) решёткой из 128 элементов,
отобранных случайным образом из рандомизированной решётки,
состоящей из 256 элементов диаметром 5 мм; б) решёткой из 128 элементов
диаметром 7 мм; в) решёткой из 64 элементов диаметром 10 мм.
Обозначения как на рис. 2.23 (Gavrilov, Hand 2000)
Результаты оценки распределений интенсивности,
создаваемых на частоте 1.5 МГц решётками с регулярным
расположением элементов в виде квадратов, колец и шестиугольников (рис.
2.21), показаны на рис. 2.25.
Видно, что качество распределений интенсивности
решёток из 255 и 256 элементов диаметром 5 мм с регулярным
расположением элементов (рис. 2.25а,в) значительно уступает
таковому для рандомизированной решётки из 256 элементов
диаметром 5 мм (рис. 2.236).
196

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.25. Оценка качества распределений интенсивности, создаваемых
решётками с элементами, расположенными регулярным образом на
сферической поверхности а) решёткой из 256 элементов диаметром
5 мм, расположенных в виде квадратов (рис. 2.21а); б) решёткой из
1024 элементов диаметром 2.5 мм, расположенных в виде квадратов
(рис. 2.216); в) решёткой из 255 элементов диаметром 5 мм,
расположенных в виде колец (рис. 2.21в). Обозначения как на рис. 2.23 (Gavri-
lov, Hand 2000).
В ходе проведения численных экспериментов выработался
простой приём, позволяющий качественно и заранее оценивать
вероятность появления в поле вторичных максимумов
интенсивности. Чем более регулярной будет выглядеть картина
расположения элементов решётки, наблюдаемая из места нахождения
сдвинутого фокуса, тем большим будет уровень боковых
лепестков. Например, очевидно, что регулярность решёток с
элементами, расположенными в виде квадратов (рис. 2.21а), будет одина-
197

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ковой, если фокус будет сдвигаться по осям х или у; однако
характер этой регулярности изменится, если фокус сдвигать под
углом 45° к этим осям. Аналогично, уровень регулярности
кольцевых решёток (рис. 2.21в) не меняется при смещении фокуса в
любом направлении, поскольку все элементы в такой решётке
расположены симметрично.
Если же картина структуры решётки, наблюдаемая из места
расположения фокуса при его перемещении по осям х и у, сильно
различалась, как это имеет место в случае решётки в виде
шестиугольников (см. рис. 2.21г), то и распределения интенсивности
в плоскостях YZ и XZ также существенно различались. Наилучшее
качество распределений среди регулярных решёток из 255 и 256
элементов было у кольцевых решёток (рис. 2.25в) с той
оговоркой, что для всех кольцевых решёток характерны большие
вторичные максимумы по оси решётки. Наихудшее — у решёток в
виде квадратов (рис. 2.25а) и шестиугольников при перемещении
фокуса в плоскости YZ (графические данные не представлены).
Качество распределений интенсивности у решётки из 1024
элементов диаметром 2.5 мм, установленных на поверхности в
виде квадратов (рис. 2.256), было существенно хуже, чем у
рандомизированной решётки из 256 элементов диаметром 5 мм
(рис. 2.236), но сравнимо с рандомизированной решёткой из 128
элементов диаметром 7 мм (рис. 2.246). Отсюда следует, что
рандомизация в расположении элементов на поверхности
решётки приводит к 6-7-кратной экономии в числе элементов и
возбуждающих их каналов при приблизительно одинаковом
качестве распределений интенсивности. Тем не менее, из
известной нам литературы, связанной с разработкой двумерных
фазированных решёток для применения в хирургии, следует, что, за
исключением цитированной работы Госса с соавторами (Goss et
al. 1996) и работ исследователей из Парижского университета
(Pernot et al. 2003, см. далее), в ней до недавнего времени
обсуждались лишь регулярные решётки. При этом расположение
элементов на поверхности в виде квадратов было наиболее
популярным из всех применявшихся способов (Ebbini, Cain 1991;
198

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Wan et al. 1996; Daum, Hynynen 1998; Fan, Hynynen 1996; McGough
etal. 1996).
Существует заметная разница в характере распределений
интенсивности, создаваемых решётками со случайным и
регулярным расположением элементов. Для первых из них были
характерны распределения, в которых побочные максимумы
интенсивности наблюдались в основном по пути следования
сходящегося ультразвукового пучка к фокальной области и
возникали в фокальной плоскости лишь при наихудшем качестве
распределений (графики не представлены). Для решёток с регулярным
расположением элементов картина была обратной. Вторичные
максимумы, связанные с дискретностью структуры решётки,
наблюдались именно в фокальной плоскости.
Результаты проведенных исследований показывают, что
положительный эффект рандомизации элементов решётки
может быть достигнут, если диаграмма направленности
индивидуальных элементов будет достаточно широкой. Для этого нужно,
чтобы волновой размер элементов составлял (желательно) не
более двух длин волн, но при всех условиях был бы не больше
пяти длин волн. Кроме того, уровень прореженности элементов в
решётке со случайным распределением элементов должен
находится в определенных пределах (приблизительно от 35 до 60%).
Повышение прореженности (активная площадь < 35% от
площади поверхности решётки) приводит к уменьшению излучаемой
решёткой мощности и ухудшению качества распределений.
Совокупность этих трёх факторов, которые должны выполняться
одновременно, и является основным отличительным признаков
ряда патентов (Hand, Gavrilov 2000, 2002),
Приведём в кратком виде другие данные, полученные в
ходе исследований:
1) Форма индивидуального элемента (вогнутая, плоеная,
выпуклая) практически не влияет на качество распределений
интенсивности, создаваемых решёткой. Этот результат понятен,
поскольку, несмотря на значительную разницу распределений
интенсивности в непосредственной близости от поверхности эле-
199

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ментов различной формы (z = Он-5 см), распределения в области
перемещения фокуса (z = 8^14 см) были по существу
одинаковыми, т.к. размер ближней зоны составлял 2.5 см. Отсюда
следует, что при создании подобных решёток нет необходимости
использовать более дорогие, т. е. не плоские элементы.
2) Форма апертуры рандомизированных решёток
(квадратная или круглая) не оказывает заметного влияния на качество
распределений интенсивности. Например, распределения
интенсивности решётки из 256 х 5 мм элементов (1.5 МГц) с апертурой
в виде круга или квадрата и с одинаковой активной площадью и
уровнем прореженное™ элементов практически не отличались
друг от друга.
3) Ошибки в установке требуемого распределения фаз
сигналов на индивидуальных элементах, например за счёт
погрешностей при их размещении на поверхности, могут приводить к
ухудшению качества распределений интенсивности. Были
выполнены расчёты распределений интенсивности ^ля
рандомизированной решётки из 256x5 мм элементов (1.5 МГц) для трёх
различных распределений фаз на элементах: а) расчётного
распределения фаз, соответствующего идеально точному
расположению элементов; б) к значениям фаз для случая (а)
добавлялись случайные числа из интервала от -0.4 до 0.4 радиан;
в) к значениям фаз для случая (а) добавлялись случайные числа
из интервала от -1.0 до 1.0 радиан. Оказалось, что ухудшение
качества распределений для случая (б) по сравнению с (а) было
относительно невелико. Эти данные находятся в согласии с
результатами ряда работ (Hutchinson, Buchanan, Hynynen 1996;
Wang, Ebbini, Cain 1991), в которых было показано, что
дискретность установки фазы в 4 бит (22.5 градуса) достаточна для
удовлетворительной работы решётки на практике. Дальнейшее
увеличение ошибки в установке фаз (случай (в)) приводит к резкому
ухудшению качества распределений интенсивности.
4) Использование распределений амплитуд колебательной
скорости на поверхности рандомизированной решётки, при
которых значения амплитуды уменьшаются от её центра к перифе-
200

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
рии (т.е. аподизации), не приводит к улучшению качества
распределений интенсивности. В частности, были проведены
расчёты для распределения типа [l-{r/r0f]n, где п = 1, 2, а г0 — радиус
решётки, использованного ранее при анализе регулярных
электромагнитных решёток круглого раскрыва (Сколник 1965).
Оказалось, что этот приём, эффективный для регулярных решёток,
приводит в данном случае лишь к возрастанию относительных
значений интенсивности ультразвука во вторичных максимумах,
поскольку максимальное значение интенсивности в фокусе, на
которое нормируются эти значения, существенно уменьшается.
5) Использование частотной модуляции сигналов на
элементах рандомизированной решётки позволяет несколько
улучшить качество распределений интенсивности. Например, были
выполнены расчёты распределений интенсивности для
рандомизированной решётки из 256x5 мм элементов для 5 различных
частот: (0.9, 0.95, 1.0, 1.05, 1.1)/, где / — центральная частота
(1.5 МГц). Оказалось, что усреднённое распределение для 5
указанных частот было лучше всех остальных, включая и
распределение для центральной частоты.
Качество распределений интенсивности исследованных
нами решёток можно сравнить с таковым для прореженной
решётки, описанной в работе Госса с сотрудниками (Goss etai 1996).
Эта решётка состояла из 108 элементов диаметром 8 мм (только
64 из них возбуждались одновременно); частота составляла
2.1 МГц. Элементы были установлены в виде шестиугольников на
части сферической оболочки диаметром 100 мм и с радиусом
кривизны 102 мм. Уровень прореженности элементов составлял
приблизительно 45%. Выполненные в этой работе расчеты показали,
что в случае фокусировки решётки в её центре кривизны
предсказанный уровень интенсивности во вторичных максимумах в
фокальной плоскости составлял 0.13 1тах. Когда фокус был сдвинут на
5 мм в сторону от оси, уровни интенсивности во вторичных
максимумах были больше, чем в основном фокусе, что совершенно
неприемлемо для практических целей.
201

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
В той же работе была оценена возможная роль случайного
распределения элементов на поверхности решётки и предсказано
теоретически, что ожидаемый уровень интенсивности во
вторичных максимумах в фокальной плоскости составит в этом случае
0.04 lmQX без сдвига фокуса и 0.16 1тах со сдвигом фокуса на ±5 мм
(Goss et al. 1996). Столь небольшой эффект рандомизации был
обусловлен тем, что отношение диаметра элемента к длине
волны, выбранное авторами этой работы, составляло слишком
большую величину — 11.2. Как уже указывалось, существенного
улучшения качества распределений интенсивности можно
ожидать лишь в том случае, если это отношение выбирается из
интервала 0.5-5 Л. Влияние размеров элементов (а следовательно,
и их направленности) на способность решёток перемещать фокус
обсуждалось также в работе Фризелла с соавторами (Frizell et al.
1996). Рекомендации авторов сводятся к необходимости
уменьшения размеров элементов и одновременного увеличения их
числа, если диаметр нагреваемого объема должен достигать 1 см.
Таким образом, приведённые выше результаты
показывают, что нерегулярность в расположении элементов на
поверхности решётки (при условии правильного выбора волнового
размера элемента, а также прореженности элементов) приводит к
заметному улучшению качества распределений интенсивности,
создаваемых решёткой, по сравнению с регулярным
расположением элементов — в виде квадратов, колец или шестиугольников.
Генерация и перемещение нескольких фокусов.
Способность ультразвуковых фазированных решёток синтезировать
несколько фокусов в заданных участках ткани (Ebbini, Cain 1989,
1991a,b,c; Wan et al. 1996; Fan, Hynynen 1996a, 1996b; Damianou,
Hynynen 1993; Fjield, Fan. Hynynen 1996) определяет
существенный интерес к их возможному применению в хирургии, особенно
в тех случаях, когда объектом разрушения являются глубоко
расположенные ткани относительно большого объёма. Было
показано, что применение решёток позволяет существенно сократить
время подобной процедуры по сравнению с использованием
202

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
более простых фокусирующих систем, позволяющих создавать
одиночный фокус и имеющих фиксированное фокусное
расстояние (Fan, Hynynen 1996a).
Было проведено численное моделирование и выполнен
сравнительный анализ качества акустических полей,
создаваемых решётками со случайным и регулярным расположением
элементов на поверхности в виде части сферы для случая
перемещения нескольких фокусов (Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов,
Хэнд, Юшина 2000). При расчётах многофокусных акустических
полей определялись значения комплексной колебательной
скорости на каждом из элементов решётки, которые позволили бы
сформировать в пространстве набор из требуемого числа
фокусов (контрольных точек) с заданными координатами (Gavrilov,
Hand 2000; Гаврилов, Хэнд, Юшина 2000; Гаврилов 2003; Фило-
ненко и др. 2004). Такой расчёт производился с помощью "псев-
до-инверсного" метода (Ebbini, Cain 1989, 1991а), детально
рассмотренного в разделах 2.4 и 2.5.
В случае создания и перемещения нескольких фокусов
излученная решёткой акустическая мощность распределяется
между всеми фокусами. Естественно, что в этом случае
относительные значения вторичных максимумов интенсивности в области
по пути следования ультразвука до требуемого участка
воздействия (будем называть её для краткости предфокальной областью)
могут быть значительно выше, чем при генерации и
перемещении одиночного фокуса. Соответственно, критерии для оценки
качества распределений интенсивности при создании и
сканировании нескольких фокусов неизбежно будут менее строгими по
сравнению с предложенными нами для случая одиночного
фокуса (см. выше).
При выборе указанных критериев нами использовались
следующие соображения. Во-первых, было сделано допущение,
что значения интенсивности ультразвука в области вне фокусов
ниже величин кавитационного порога в тканях. (Известно, что на
частотах 1-1.5 МГц кавитационный порог в тканях при действии
фокусированного ультразвука соответствует интенсивности при-
203

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
близительно 1000-1500 Вт/см2 (Гаврилов 1974; Hynynen 1991.)
Иными словами, предполагалось, что механизм возможных
разрушений в области вне фокусов (если разрушения будут иметь
место) имеет тепловую природу. Известно, что пороговая
тепловая доза, необходимая для теплового некроза тканей,
эквивалентна повышению температуры до 53.5°С в течение 10 с или до
56.8°С в течение 1 с (Fan, Hynynen 1996а). Максимальная
температура Ттах, достигаемая при ультразвуковой хирургии, обычно
составляет 80-90 °С (Fan, Hynynen 1996a, 1996b). Таким образом, в
терминах приращения температуры AT по отношению к
температуре тела (37°С), тепловой некроз тканей может быть достигнут в
интервале приблизительно от 0.4ATmox до 1.0АТтах/ где АТтах —
максимальное приращение температуры (*43-53°С), Если
длительность ультразвукового воздействия не слишком велика
(порядка долей или единиц секунд), то теплопроводностью тканей и
оттоком тепла за счёт кровотока можно пренебречь, а
взаимосвязь между AT и интенсивностью / считать линейной. Тогда, в
первом приближении, можно предложить следующие критерии
для оценки качества распределений интенсивности в поле,
создаваемом решёткой, при создании и перемещении нескольких
фокусов. Качество I: интенсивность во вторичных максимумах
меньше 30% от интенсивности в центре фокуса 1тах; качество II:
интенсивность во вторичных максимумах находится в пределах
0.3 1тах < I < 0.4 1тах; качество III: интенсивность во вторичных
максимумах I > 0.4 1тах. Очевидно, что риск возникновения теплового
некроза в предфокальной области должен быть небольшим для
качества I и значительным для качества III. Указанные критерии
могут быть признаны излишне строгими; поскольку эффект
охлаждения тканей в паузах между воздействиями ультразвуком не
учитывался.
Численное моделирование было проведено для разных
способов создания нескольких фокусов: создания "сетки",
состоящей из нескольких фокусов, которая к тому же может
перемещаться по заданному объёму, а также создания комбинаций
из нескольких совокупностей ("паттернов") фокусов (например,
204

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
25 фокусов можно создать из б паттернов (4+4+4+4+4+5 фокусов),
см. ниже).
В частности, был рассмотрен случай создания сетки из 9
фокусов в виде квадрата (3x3) с расстоянием между центрами 4 мм
(Gavrilov, Hand 2000; Гаврилов, Хэнд, Юшина 2000) при
использовании решёток разных конфигураций.
Рис. 2.26 суммирует результаты исследований
распределений интенсивности для рандомизированной и трёх регулярных
решёток при перемещении сетки из 9 фокусов, когда
центральный фокус перемещался в предфокальной плоскости (YZ). Здесь
представлены данные, полученные для решётки из 256
элементов, установленных на поверхности случайным образом (а);
решётки из 256 элементов, установленных регулярным образом в
виде квадратов (б); решётки из 255 элементов, установленных
регулярным образом в виде шестиугольников (в); регулярной
решётки из 255 элементов, состоящей из центрального элемента
и 9 концентрических колец (г). Коэффициент затухания составлял
1.5 дБ/см.
Сравнение качества распределений подтверждает
тенденцию, полученную при перемещении одиночного фокуса (см.
выше). В случае рандомизированной решётки (рис. 2.26а) сетку
из 9 фокусов можно перемещать вдоль центральной оси от 76 мм
до 104 мм и на расстояние до 10 мм в сторону от оси с качеством,
соответствующим критерию I. Когда элементы решётки были
размещены на поверхности решётки в виде квадратов или
шестиугольников (рис. 2.26б,в), качество распределений резко
ухудшалось. В этих случаях распределения качества I вообще
отсутствовали, а распределения качества II имели место лишь при
перемещении по оси решётки на расстояние от 86 мм до 105 мм.
Даже минимальное смещение сетки фокусов в сторону от
оси приводило к распределениям качества III, прежде всего за
счёт возникновения в фокальной плоскости вторичных
максимумов интенсивности. Интенсивность в этих максимумах могла
превышать интенсивность в самом фокусе. Решётка из 255
элементов, построенная в виде концентрических колец (рис. 2.26г),
205

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
занимает промежуточное положение между рандомизированой
решёткой и регулярными решётками в виде квадратов и
шестиугольников. Её использование позволяет сдвигать указанную
сетку фокусов от 81 мм до 99 мм вдоль оси решётки и на 5 мм в
сторону от неё.
Рис. 2.26. Качество распределений интенсивности при перемещении
сетки из 9 фокусов (квадрат 3x3 фокуса с расстоянием между их
центрами 4 мм). Данные получены для: (а) решётки из 256 элементов,
установленных на поверхности случайным образом; (б) решётки из 256
элементов, установленных регулярным образом в виде квадратов;
(в) решётки из 255 элементов, установленных регулярным образом в
виде шестиугольников; (г) регулярной решётки из 255 элементов,
состоящей из центрального элемента и 9 концентрических колец.
Критерии качества: ♦ -критерий I; 0 - критерий II; * - критерий III (Gavrilov,
Hand 2000)
Рис. 2.27 показывает распределения интенсивности в
фокальной плоскости (XY) на расстоянии z = 100 мм при создании с
помощью решётки сетки из 3x3 фокусов.
206

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.27. Распределения интенсивности в фокальной плоскости (XY) на
расстоянии г = 100 мм при создании с помощью решётки сетки из 9
фокусов (квадрат 3x3 фокуса). Распределения получены для: (а) решётки
из 256 элементов, установленных на поверхности случайным образом;
(б) решётки из 256 элементов, установленных регулярным образом в
виде квадратов; (в) решётки из 255 элементов, установленных
регулярным образом в виде шестиугольников; (г) регулярной решётки из 255
элементов, установленных в виде колец. Верхние рисунки относятся к
случаю, когда центральный фокус находится на оси решётки; нижние,
когда этот фокус сдвинут относительно оси на 10 мм (GavriJov, Hand
2000)
На представленных здесь и далее графиках приведены
девять контуров, соответствующих значениям интенсивности от 10%
до 90% от 1тах через каждые 10% 1тах.
Распределения относятся: к решётке со случайным
распределением элементов (а); регулярной решётке с элементами,
расположенными в виде квадратов (б); регулярной решётке с
элементами, расположенными в виде шестиугольников (в);
регулярной решётке с элементами, расположенными в виде колец (г).
Верхние рисунки относятся к случаю, когда центральный фокус
находится на оси решётки (координата 0, 0, 100 мм); нижние,
когда этот фокус сдвинут относительно оси на 10 мм (координата
0, 10,100 мм). Коэффициент затухания в среде 1.5 дБ/см.
207

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Видно, что распределения интенсивности регулярных
решёток в виде квадратов и шестиугольников соответствуют
критерию качества III не только при сдвиге фокуса на 10 мм в сторону
от оси решётки, но и непосредственно на оси (рис. 2.276, в), при
этом интенсивность во вторичных максимумах при сдвиге фокуса
могла превышать интенсивность в основной совокупности
фокусов. Видно также, что распределения интенсивности
рандомизированной решётки, а также регулярной решётки в виде колец
соответствуют критерию качества I даже при сдвиге фокуса на 10
мм в сторону от оси (рис. 2.27а, г). Следует, однако, заметить, что
для кольцевых решёток свойственны большие вторичные
максимумы по оси решётки, т.е. в плоскости YZ.
Расчёты распределений интенсивности при сканировании
сетки фокусов проводились также для 25 фокусов. На рис. 2.28
(Гаврилов 2003) представлены распределения интенсивности
ультразвука, соответствующие генерации одновременно 25
фокусов для решёток с регулярным расположением элементов (а) и
со случайным расположением элементов (б). В верхней части
графика приведены распределения в плоскости XY, в нижней — в
плоскости XZ. Расстояние между центрами фокусов составляет
2.5 мм. Фокальная плоскость находится в данном случае на
расстоянии г = 12 см от начала координат, совмещенного с самой
глубоко расположенной точкой на поверхности решётки.
Коэффициент затухания 0.75 дБ/см.
Видно, что для регулярной решётки характерны четко
выраженные вторичные максимумы в фокальной плоскости,
связанные с дискретной структурой решётки. В рандомизированной
решётке подобных максимумов не наблюдается, они как бы
"размазываются" в фокальной плоскости. Однако в обоих случаях
значения интенсивности во вторичных максимумах до фокальной
плоскости достигают 0.4-0.8 от максимального значения 1тах, что,
согласно предложенным нами критериям для оценки качества
распределений в многофокусном случае (см. выше),
неприемлемо для практического использования данного способа в
ультразвуковой хирургии. Появление указанных "горячих точек" тем
208

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
более небезопасно, что они действуют на ткань в течение всего
времени ультразвукового воздействия на ткани.
Рис. 2.28. Распределения интенсивности ультразвука, соответствующие
генерации одновременно 25 фокусов (сверху в плоскости XY, снизу в
плоскости XZ): а) для решёток с регулярным расположением элементов;
б) для решёток со случайным расположением элементов. Расстояние
между центрами фокусов составляет 2.5 мм (Гаврилов 2003)
Из полученных данных следует, что в случае применения в
хирургии большого числа фокусов (например, 25 и более),
создаваемых одновременно, необходимо изыскивать способы
снижения уровня вторичных максимумов интенсивности в
акустическом поле до фокальной плоскости.
Один из таких способов был впервые предложен в работе
Эббини и Кейна (Ebbini, Cain 1991b), а затем развит лабораторией
209

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Хининена (Daum, Hynynen 1998; Fan, Hynynen 1996; Daum et al.
1999; Daum, Hynynen 1999). Его суть состоит в том, что вместо
статического поля с определённым набором вторичных максимумов
("горячих точек") предлагается использовать поля нескольких
конфигураций (паттернов), состоящих из меньшего числа
фокусов, которые переключаются электрическим способом с частотой
10-20 Гц. Например, для синтеза 25 фокусов авторами
цитированных выше работ (Daum, Hynynen 1998; Fan, Hynynen 1996;
Daum et al. 1999; Daum, Hynynen 1999) предлагалось
использовать 6 таких паттернов, состоящих из 1+4+4+4+8+4 фокусов
соответственно.
Однако, имея в виду, что одним из основных требований к
мощным терапевтическим решёткам является достаточно
высокая интенсивность в фокусах, подобный выбор указанных
паттернов нельзя признать удачным. В одном случае акустическая
мощность должна распределиться на 8 фокусах, в другом —
выделиться лишь в одном из них. Поскольку интенсивности во всех
25 фокусах должны быть приблизительно одинаковыми, то
максимальная интенсивность в совокупности фокусов будет
определяться, в конечном счете, интенсивностью для паттерна из 8
фокусов. Таким образом, использование решёток с таким набором
паттернов является неэффективным.
В нашей работе (Гаврилов 2003) для повышения
интенсивности в фокусах выбирались паттерны, состоящие из
приблизительно одинакового числа фокусов. Например, для создания
совокупности из 25 фокусов использовалась комбинация из
5+4+4+4+4+4 фокусов, показанная на рис. 2.29. Здесь
представлены распределения интенсивности в плоскости XY {г = 100 мм)
для указанных паттернов при использовании регулярной (а) и
рандомизированной (б) решёток.
Видно, что при использовании регулярной решётки (рис.
2.29а) в фокальной плоскости наблюдаются многочисленные
вторичные максимумы интенсивности с уровнем до 0.3 1тах, тогда
как при использовании рандомизированной решётки таких
максимумов не имеется.
210

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.29. Распределения интенсивности в плоскости XY для 6
паттернов (5+4+4+4+4+4 фокусов) при использовании регулярной (а) и
рандомизированной (б) решёток (Гаврилов 2003)
Рисунок 2.30 (Гаврилов 2003) иллюстрирует, как с помощью
шести конфигураций фокусов, показанных на рис. 2.296, удаётся
создать совокупность из 25 фокусов с расстояниями между
центрами 2.5 мм. Центральный фокус находится на оси решётки на
расстоянии z = 100 мм.
Из рис. 2.30 видно, что в случае использования нескольких
конфигураций фокусов качество усредненных во времени
распределений интенсивности по пути следования ультразвукового
пучка (в плоскости XZ) существенно улучшается по сравнению
с распределением для 25 фокусов, созданных одновременно
(рис. 2.28). Видно также, что в поле регулярной решётки имеются
участки, где интенсивность во вторичных максимумах достигает
0.5 1тох. В поле рандомизированной решётки таких потенциально
опасных участков нет.
211

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Рис. 2.30. Распределения интенсивности в фокальной плоскости
(плоскость XY, г - 100 мм) и по пути следования ультразвукового пучка
(плоскость XZ) для регулярной (а) и рандомизированной (б) решёток для
случая 25 фокусов, созданных с помощью б конфигураций фокусов (рис.
2.296). Расстояние между центрами фокусов составляет 2.5 мм.
Центральный фокус находится на оси решётки (Гаврилов 2003)
При разрушении больших по размерам участков тканей
(например, опухолей), когда ставится задача равномерно, без
каких-либо пропусков, воздействовать на весь объем тканей,
приходится перемещать фокусирующую систему с шагом 1-2 мм.
Это может быть сделано либо механическим способом с
помощью современных координатных систем (позиционеров), либо,
что более логично при использовании фазированных решёток, —
электронным способом. Поэтому представляет практический
интерес оценить возможность электронного сканирования
совокупности из 25 фокусов с помощью регулярных и
рандомизированных решёток.
212

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
На рис. 2.31 (Гаврилов 2003) приведено сравнение
распределений интенсивности в фокальной плоскости (плоскость XY,
z = 100 мм) и по пути следования ультразвукового пучка
(плоскость XZ) для регулярной (а) и рандомизированной (б) решёток
при сдвиге фокуса на 7 мм в сторону от оси для случая 25 фокусов,
созданных с помощью 6 конфигураций фокусов (рис. 2.29).
Рис. 2.31. Распределения интенсивности в фокальной плоскости
(плоскость XY, z = 100 мм) и по пути следования ультразвукового пучка
{плоскость XZ) для регулярной (а) и рандомизированной (б) решёток для
случая 25 фокусов, созданных с помощью 6 конфигураций фокусов - см.
рис. 2.29. Сдвиг совокупностей фокусов в сторону от оси составляет в
обоих случаях 7 мм (Гаврилов 2003)
Видно, что при использовании регулярной решётки,
наряду с основной совокупностью фокусов, наблюдается побочная
совокупность фокусов с почти теми же значениями интенсивно-
213

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
сти (до 0.8 1тах), как и в основной совокупности, что может
привести к непрогнозируемым результатам терапевтического
воздействия.
При использовании рандомизированной решётки в
акустическом поле имеются лишь несколько небольших точек или
областей с интенсивностью 0.2 1тах, что вполне приемлемо для
практических целей. Таким образом, использование
рандомизированных решёток с приведенными выше параметрами
позволяет перемещать указанную совокупность фокусов в фокальной
плоскости на расстояние, как минимум, 15 мм.
При использовании регулярных решёток такое
сканирование по существу исключено.
Из представленных выше данных следует, что
рандомизированные двумерные фазированные решётки позволяют
создавать в заданном объеме значительное число фокусов и тем
самым существенно уменьшить продолжительность хирургической
или терапевтической процедуры.
Возможность создания областей воздействия сложной
конфигурации. Нами также была рассмотрена возможность
создания фокальных областей сложной конфигурации
применительно к задачам раздражения рецепторных структур человека
фокусированным ультразвуком (Гаврилов 2008). В последние
годы исследования стимулирующего действия ультразвука на
рецепторные структуры активизировались (особенно в Японии) в
связи с разработкой перспективных методов и систем
робототехники, сенсоров, автоматизированных систем управления, а также
интерфейсов человек-машина, основанных на использовании
осязания.
Одним из перспективных направлений исследований
оказалось создание тактильных дисплеев для передачи информации
оператору акустическим методом, основанным на эффекте
радиационного давления (Iwamoto et al. 2001, Iwamoto, Shinoda
2005, 2006). В этих работах воздействие фокусированным
ультразвуком осуществлялось на палец человека, на который надевал-
214

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
ся наконечник из пенообразной силиконовой резины, которая,
по данным авторов, практически полностью отражала ультразвук
(Iwamoto, Shinoda 2005). В качестве источника фокусированного
ультразвука авторы сначала использовали фокусирующие
излучатели с фиксированным фокусным расстоянием (Iwamoto et al.
2001), а затем линейные фазированные решётки, позволявшие
электронным образом перемещать фокальную область в
пределах тактильного дисплея (Iwamoto, Shinoda 2005). Наибольшим
техническим достижением, достигнутым этой исследовательской
группой, являлось создание двумерного тактильного дисплея,
изменение акустического поля на поверхности которого
осуществляется с помощью одиночного фокуса, перемещаемого в двух
ортогональных направлениях (Iwamoto, Shinoda 2006). Для
генерации фокуса и перемещения его по плоскости дисплея
использовалась фокусирующая система, представлявшая собой
комбинацию из 8 линейных фазированных решёток. Угол наклона всех
решёток по отношению к оси системы составлял 70 градусов, что
позволяло сочетать электронную фокусировку с геометрической.
Максимальный размер корпуса, в котором размещались все
решётки, составлял 8 см, а фокусное расстояние 3 см. Общее число
индивидуально управляемых электронных каналов составляло
320 (частота 3 МГц). Расстояние между центрами элементов было
фиксированным (т.е. решётки были регулярными) и составляло
0.5 мм; требуемый размер тактильного дисплея был равен 1x1
см (Iwamoto, Shinoda 2006).
Измерения акустического поля, выполненные с помощью
гидрофона, показали (Iwamoto, Shinoda 2006), что диаметр
фокуса на уровне интенсивности 25% от максимального значения в
фокусе составлял 9 Л, где А — длина волны, а на уровне 50%
около 5 Л, что свидетельствует о весьма низкой пространственной
разрешающей способности системы. Результаты компьютерного
моделирования акустического поля, создаваемого такой
системой, показали, что интенсивность во вторичных максимумах
составляла 13% даже если фокус располагался по акустической оси
системы. Для случая перемещения фокуса в сторону от оси сис-
215

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
темы интенсивность во вторичных максимумах неизбежно
окажется значительно больше указанного значения. Таким образом,
качество акустического поля, создаваемого описанной
фокусирующей системой^ требует существенного улучшения. Ещё один
существенный недостаток системы состоит в том, что она
предназначена для перемещения по площади дисплея лишь одного
фокуса в один и тот же момент времени.
Нами был предложен и исследован в модельных
численных экспериментах альтернативный способ создания подобных
тактильных дисплеев, основанный на применении двумерной
решётки со случайным расположением элементов на её
поверхности (Gavrilov, Hand 2007; Гаврилов 2008). Расчёты
пространственных распределений акустических полей проводились для
решёток, поверхность которых представляла собой часть
сферической оболочки с радиусом кривизны 60 мм; диаметр решёток
составлял 65 мм. Частота ультразвука во всех случаях была
3.0 МГц. Решётки состояли из плоских элементов в виде дисков
диаметром 2.5 мм (т.е. 5 А при данной частоте ультразвука).
Решётка состояла из 256 элементов, установленных на поверхности
случайным образом, при этом расстояния между центрами
элементов варьировались и составляли >3.0 мм. Общая активная
площадь элементов решётки составляла 12.5 см2, а акустическая
мощность достигала двух-трёх десятков Вт.
При создании символов сложной конфигурации
использовался описанный выше приём, сущность которого состоит в том,
что вместо статического поля с жёстко зафиксированным
набором вторичных максимумов интенсивности использовались поля
нескольких конфигураций, состоящих из меньшего числа фокусов
и переключаемых электронным способом с частотой, например,
10-20 Гц. При этом вторичные максимумы более равномерно
распределяются по всему исследуемому полю, и так называемые
"горячие точки" исчезают. Как и в предшествующей работе
(Гаврилов 2003), выбирались конфигурации, состоящие из
приблизительно одинакового числа фокусов.
216

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
На рис. 2.32 (Гаврилов 2008) представлены полученные при
использовании рандомизированной решётки с описанными
выше параметрами распределения интенсивности в плоскости ху,
которые соответствуют изображениям трёх условных символов,
показанных в левой части рисунка.
Рис. 2.32. Генерация областей воздействия фокусированным
ультразвуком в виде различных символов (показаны слева) с помощью
рандомизированной решётки. Использованы 16 фокусов (4 конфигурации
по 4 фокуса в каждой) (рисунки а и б) или 24 фокуса (3 конфигурации
по 8 фокусов в каждой) (в). Размер исследуемого поля 4х 4см (левая и
правая колонки) и 1х 1см (средняя колонка). Слева - отсутствие сдвига
фокусов относительно оси решётки, в центре - то же в увеличенном
масштабе; справа сдвиг совокупностей фокусов на 5 мм (Гаврилов 2008)
Символы на рисунках (а, б) получены с помощью четырёх
конфигураций фокусов по 4 фокуса в каждой (всего 16 фокусов,
расположенных на расстоянии 1 мм друг от друга). Символ на
217

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
рисунке (в) получен при использовании трёх конфигураций по 8
фокусов в каждой (всего 24 фокуса, расположенных по
окружности на расстоянии 0.52 мм друг от друга, что лишь едва
превышает длину волны). В левой и правой колонках представлены
распределения интенсивности в относительно широком
акустическом поле (4x4 см). Подобные распределения позволяют
проследить наличие или отсутствие вторичных максимумов
интенсивности во всём исследуемом поле (важный критерий при оценке
качества акустических полей, генерируемых решёткой).
Распределения в левой и средней колонках получены для
случая, когда совокупность фокусов не сдвинута относительно
оси решётки, а в правой колонке — когда она сдвинута на
расстояние 5 мм относительно оси, что соответствует выбранным
размерам тактильного дисплея. В средней колонке приведены те
же распределения, что и в левой колонке, но в значительно
более узком исследуемом поле, размеры которого соответствуют
размерам тактильного дисплея. Такие распределения позволяют
более детально рассмотреть структуру поля в пределах площади
дисплея.
Из представленных на рис. 2.32 распределений следует,
что при использовании рандомизированных решёток удаётся
генерировать области воздействия фокусированным ультразвуком
сложной конфигурации. При этом выбранные символы
воспроизводятся с приемлемым качеством (по критериям уровня
интенсивности в лепестках решётки и во вторичных максимумах
интенсивности). Видно также, что смещение совокупностей
фокусов на расстояние 5 мм в сторону от оси решётки не слишком
заметно ухудшает качество распределений (особенно в случаях
символов (а) и (б)).
Наконец, рис. 2.33 иллюстрирует возможность
"изображать" с помощью рандомизированных решёток более сложные
символы, например в виде букв латинского алфавита.
Представлены распределения интенсивности в фокальной плоскости,
соответствующие буквам S и W. Для синтеза этих символов было
использовано соответственно 24 и 25 фокусов, состоящих из 3 и 5
218

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
конфигураций, содержащих меньшее количество фокусов
(соответственно 8 и 5). Размеры поля, в котором проводились
вычисления, составляют 4x4 см (а) и 1x1 см (б). Отсутствие
существенных вторичных максимумов в пределах исследуемого поля
свидетельствует о приемлемом качестве полученных
распределений интенсивности.
Рис. 2.33. Синтез с помощью рандомизированной решётки сложных
символов в виде некоторых букв латинского алфавита. Размеры
исследованного поля 4 х 4 см (а) и 1 х 1 см (б) (Гаврилов 2008)
В связи с изображениями, представленными на рис. 2.33,
целесообразно кратко обсудить ещё одну возможную область
применения рандомизированных решёток. Существуют
тактильные дисплеи, позволяющие незрячему и даже слепоглухому
пользователю, используя чувство осязания, читать с помощью
рельефно-точечного шрифта текстовую информацию,
выводимую на дисплей.
219

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Разработаны также графические тактильные дисплеи, с
помощью которых незрячие люди могут "читать" двумерные
рисунки и изображения. В этих устройствах обычно используются
маленькие штырьки (иголки), поднимаемые и опускаемые в
соответствии с изображением того или иного символа. В
графических дисплеях число иголок может достигать нескольких тысяч.
Для изображения букв используется шрифт Брайля,
позволяющий обычно с помощью 6-8 точек создать аналог
плоскопечатного символа (иногда такой символ изображается двумя
символами по Брайлю). Изображать символы по Брайлю значительно
проще, чем буквы латинского алфавита или кириллицы.
Однако существующие дисплеи имеют недостатки и
ограничения. Так; устройства, в которых штырьки перемещаются
механическим способом, шумят, в них требуется непосредственный
контакт кожи испытуемого со штырьками, а скорость
перемещения "изображения" по дисплею или обновления "кадра"
невелика. С этой точки зрения предложенные ультразвуковые
тактильные дисплеи имеют определённые потенциальные
преимущества — они бесшумны, "бесконтактны" и имеют высокую скорость
обновления информации на экране дисплея. На таком дисплее
можно синтезировать картины зачастую сложной конфигурации
(буквы, цифры, знаки препинания, символы и т.п.). Хотя
целесообразность практического использования ультразвуковых
дисплеев с целью представления на дисплее плоскопечатных
символов как таковых, а не их эквивалентов по Брайлю, является
предметом отдельного исследования, техническую возможность
создания таких устройств, как показано выше, можно считать
доказанной.
Кроме того, была показана возможность применения
областей воздействия различной формы (куба, тора и т.п.) в
хирургии и терапии для разрушения биологических тканей и
гипертермии.
По мнению исследователей из Израиля (Hertzberg et al.
2010), использование многоэлементных фазированных решёток
чрезвычайно перспективно для генерации многофокусных облас-
220

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
тей воздействия сложной конфигурации с целью активации и
изменения функционального состояния различных нервных
структур. Для создания соответствующих приборов и систем авторами
разработаны эффективные и быстрые алгоритмы вычисления фаз
на элементах решётки, необходимых для генерации
многофокусных ультразвуковых полей с заданными параметрами фокусов.
В следующей работе того же коллектива исследователей
(Naor et о/. 2012) авторы использовали этот подход и
миниатюрную двумерную фазированную решётку для создания протеза
дегенерирующей сетчатки. Основным элементом устройства
являлась плоская решётка (компания InSightec) размером 2x4 см2,
состоящая из 987 элементов. В соответствии с изложенным выше
подходом для создания областей воздействия сложной
конфигурации осуществлялось лишь управление фазами (но не
амплитудами) на элементах решётки. Решётка устанавливалась над
роговицей, а воздействие ультразвуком частотой 0.5 и 1 МГц
осуществлялось на сетчатку. Проведенные на крысах опыты показали
возникновение зрительных вызванных потенциалов в ответ на
ультразвуковую стимуляцию. Полученные результаты
представлены в разделе 4.12, посвященном ультразвуковой стимуляции
нервных структур.
Таким образом, данные ряда рассмотренных в данном
разделе работ (Гаврилов 2003; Hertzberg et oi 2010; Naor et al.
2012) свидетельствуют о том, что технические проблемы на пути
создания ультразвуковых систем для активации нервных структур
с помощью многофокусных ультразвуковых полей в
значительной степени уже преодолены.
Реальные конструкции мощных рандомизированных
решёток. Несмотря на очевидные преимущества
рандомизированных решёток, двумерные фазированные решётки,
разработанные и изготовленные в ряде лабораторий, до недавнего
времени в подавляющем большинстве случаев были только
регулярными, причём решётки с элементами, размещёнными в виде
квадратов (наиболее неудачного, по нашим данным, способа
221

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
расположения элементов), использовались наиболее часто
(Ebbini., Cain 1991; Wan et al. 1996; Daum, Hynynen 1998; Fan,
Hynynen 1996; McGough etal. 1996).
Единственным исключением была работа, выполненная в
Парижском университете (Pernot et al. 2003, 2007), в которой
была впервые изготовлена рандомизированная решётка с
параметрами близкими к предложенным ранее (Gavrilov, Hand 2000; Гав-
рилов, Хэнд 2000; Hand, Gavrilov 2000, 2002). Проведённые
экспериментальные исследования подтвердили высокое
качество акустических полей, создаваемых такой решёткой (Pernot et al.
2003). Результаты выполненных с помощью указанной решётки
исследований прохождения фокусированного ультразвука через
кости черепа человека изложены в разделе 4.2, Параметры этой
решётки таковы: число и диаметр элементов 200x8 мм, частота
0.9 МГц, диаметр и радиус кривизны, соответственно, 180 и 120
мм. Диаметр элементов составляет 4.8 Л, что очень близко к
рекомендованному в упомянутых выше предшествовавших работах
(не более 5 Л).
В 2007 году Совет по исследованию рака Великобритании
(CRUK) выделил Имперскому колледжу (Лондон), с которым
Акустический институт ведёт многолетние совместные исследования
по созданию терапевтических решёток (в частности,
рандомизированных), финансовые средства для изготовления и
экспериментальной проверки такой решётки. В 2008 году в соответствии
с разработанными в этих организациях техническими заданиями
решётка из пьезокомпозитного матерала (рис. 2.34) была
изготовлена компанией Imasonic (Франция), а питающее её 256-ка-
нальное электронное устройство с регулировкой фаз и амплитуд
на всех элементах (рис. 2.35) — компанией Advanced Surgical
System, Inc. (США).
Основные параметры решётки и питающего её устройства
таковы: частота 1 МГц, 254 элемента диаметром 7 мм (чуть менее
5 длин волн), расположенных случайным образом на
поверхности решётки, причём минимальное расстояние между центрами
случайно расположенных элементов составляло 7.9 мм, а наи-
222

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
большее 9.4 мм, диаметр 170 мм, радиус кривизны 130 мм,
диаметр отверстия для установки диагностического датчика 40 мм,
активная площадь решётки около 100 см2, электрическая
мощность на выходе каждого канала до 20 Вт; предусмотрена
возможность измерения излучённой и отражённой мощности на
выходе каждого канала; разрешение при регулировке мощности
и фазы в каждом канале — 8 бит.
Рис. 2.34.
Рандомизированная решётка,
разработанная для
применения в
хирургии (Hand et al. 2009)
Рис. 2.35. 256-канальное электронное устройство с цифровой
регулировкой фаз и амплитуд на всех элементах решётки (Hand etal. 2009)
223

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
Пределы перемещения одиночного фокуса с приемлемым
уровнем вторичных максимумов интенсивности в излученном
решёткой поле составляли приблизительно ±15 мм как вдоль оси,
так и в сторону от оси решётки, и ±10 мм для случая
перемещения 4-х и 5-ти фокусов, что хорошо соответствует данным
компьютерного моделирования. Общая акустическая мощность могла
быть доведена до 1800 Вт, но в реальных-экспериментах не
превышала 250 Вт. Более подробное описание системы приведено в
работе Хэнда с соавторами (Hand et ai. 2009).
Для измерения суммарной акустической мощности и
распределения интенсивности в поле, генерируемом решёткой,
использовались описанные в разделе 3.3 методы измерения
радиационной силы, действующей на замкнутый, заполненный
касторовым маслом объем, а также метод инфракрасной
термографии (Hand et ai 2009; Bobkova et ai 2009, 2010). В тех же
работах приводятся распределения интенсивности при разных
условиях фокусирования.
Проведены эксперименты по разрушению образцов мягких
тканей свиньи с помощью описанной решётки. Параметры
одиночных разрушений представлены в табл. 2.3 (Hand et ai 2009).
Таблица 2.3. Параметры одиночных разрушений, созданных в образцах
мягких тканей свиньи (Hand et ai 2009).
Номер
разрушения
1
2
3
4
5
Акустическая
мощность, Вт
59
80
80
115
115
Время,
с
20
20
20
20
40
Длина,
мм
4
8.5
7.5
10.1
21
Ширина,
мм
2
3
3
6.3
9
На рис. 2.36 представлены пять разрушений,
соответствующих параметрам в таблице 2.3; эти разрушения в тканях
создавались при комнатной температуре.
На рис. 2.37 показаны разрушения, полученные при
использовании совокупности из четырёх фокусов (акустическая
224

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
мощность 142 Вт, длительность 20 с), за которой следовала
совокупность из пяти фокусов (188 Вт, 20 с). В результате создавалось
разрушение в виде квадрата со стороной равной 11 мм.
Рис. 2.36. Разрушения/
соответствующие
параметрам в таблице 2.1
(Hand et ai. 2009)
Рис. 2.37. Разрушения, полученные при использовании совокупности из
четырёх фокусов (акустическая мощность 142 Вт, длительность 20 с),
после которой следовала совокупность из пяти фокусов (188 Вт, 20 с).
В результате создавалось разрушение в виде квадрата со стороной
равной 11 мм (Hand et al. 2009)
225

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
В работе Хэнда с соавторами (Hand et ai 2009)
представлены и другие примеры разрушений.
Указанная фокусирующая система была использована при
исследовании возможности фокусирования фокусированного
ультразвука через акустические препятствия типа костей грудной
клетки (Bobkova etal. 2009, 2010); подробнее см, в разделе 4,4.
Часто при создании разрушений большого размера путём
перемещения по ткани одного или нескольких фокусов в
каждую точку доставляется приблизительно одинаковое количество
энергии. Тем не менее, актуальной является задача создать очаг
некроза, состоящий из индивидуальных разрушений
приблизительно одинакового размера. Жоу (Zhou 2012) предложил
алгоритм, в соответствии с которым число импульсов, доставляемых
в каждую точку, меняется в зависимости от протокола
воздействия и термических свойств ткани. В частности, оказалось, что
перемещение фокуса по спирали от периферии к центру
облучаемого участка с шагом 2 мм при интервале времени между
соседними воздействиями менее 10 с позволяет обойтись
наименьшим числом импульсов и наилучшим образом использовать
эффект тепловой диффузии в ткани. Предложенный подход был
проверен в экспериментах на фантомах биологической ткани и
на образцах свиной печени и показал свою работоспособность.
Цель данного раздела работы состояла в том, чтобы
показать, что использование рандомизированных решёток вместо
регулярных позволяет в ряде случаев существенно улучшить
пространственные распределения интенсивности в создаваемом
решёткой поле.
Заметим, что термин "рандомизация" используется нами
для краткости, но в действительности подразумевает не только
способ расстановки элементов на поверхности решётки, но и
указанные выше ограничения на характерные размеры элементов и
плотность их размещения на поверхности решётки.
В последние годы интерес к рандомизированным
решёткам стал очевидным, и изложенный выше подход был
использован или обсуждался как перспективный в ряде работ, связанных с
226

Глава 2. Фокусирующие преобразователи в медицине
применением фокусированного ультразвука в медицине (Yin,
Hynynen 2005, 2006; Pernot et al. 2007; Aitkenhead et al. 2008; Ji et
al. 2009; Werner et al. 2010; Stephens et al 2011; Raju et al. 2011).
Примечательно, что в работах самого последнего времени
[см., например, Pinton et al. 2012) стали использоваться решётки
со спиралевидным расположением элементов. Это простое и
остроумное решение позволяет, с одной стороны, избежать
регулярности в расположении элементов, а с другой — компактно
расставить их по поверхности решётки, т.е. снимать с решётки
заданной апертуры максимально возможную акустическую мощность.
227

Глава 3
СРЕДСТВА ГЕНЕРАЦИИ УЛЬТРАЗВУКА; КОНТРОЛЬ
АКУСТИЧЕСКИХ И ТЕМПЕРАТУРНЫХ ПАРАМЕТРОВ
В данной главе рассмотрены средства генерации
ультразвука и методы контроля акустических и температурных параметров
биологических тканей. Поскольку сам метод воздействия на ткани
с помощью фокусированного ультразвука является неинвазивным,
то и методы контроля должны быть в идеале заведомо неповре-
ждающими. Поэтому в данной главе детально рассмотрены неин-
вазивные способы измерения акустических полей, кавитации и
температуры в биологических тканях.
3.1. ГЕНЕРАТОРЫ И УСИЛИТЕЛИ МОЩНОСТИ
Генераторы и усилители мощности для питания
фокусирующих ультразвуковых систем можно разделить на две
большие группы. К первой из них относятся одноканальные
генераторы и усилители мощности для питания мощных (до нескольких
сотен Вт) одиночных излучателей с фиксированным фокусным
расстоянием. Ко второй группе относятся многоканальные (в
настоящее время до 1000 и более каналов) усилительные системы
для питания многоэлементных фазированных решёток. В этом
случае выходная мощность каждого канала невелика и
составляет от единиц Вт до нескольких десятков Вт.
Рассмотрим генераторы и усилители первой группы. В
первоначальных работах по изучению действия фокусированного
ультразвука на глубокие структуры организма описано несколько
экспериментальных установок, предназначенных для
проведения исследований. Группой Фрая, например, была разработана
установка, занимавшая двухэтажное помещение (Fry, Fry 1957; FJ.
Fry 1958a, W.J. Fry 1958b; Fry 1978); более подробно эта установка
описана в разделе 4.1. Электрическая мощность генератора
229

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
составляла 5 кВт. Описана также установка (Warwick, Pond 1968),
состоявшая из сравнительно компактного ультразвукового
генератора с электрической мощностью 250 Вт, стереотаксического
прибора, выполненного на основе модернизированного
фрезерного станка, и фокусирующих излучателей на основе пьезокера-
мики титаната бария и цирконата-титаната свинца.
В начале 1970-х годов, т.е. с самого начала проведения
исследований медицинских приложений фокусированного
ультразвука в Акустическом институте им. акад. Н.Н.Андреева, было
сконструировано несколько модификаций генераторов с
электрической мощностью на выходе от 100 до 1500 Вт (Гаврилов,
Цирульников 1980) для питания одиночных фокусирующих
излучателей. Несколько позже были разработаны и изготовлены
более компактные генераторы на транзисторах для проведения
исследований и практического использования фокусированного
ультразвука в различных областях физиологии и медицины (Ga-
vrilov 1984; Агеев 1985; Вартанян и др. 1985).
На рис. 3.1 (Вартанян и др. 1985) показан один из таких
генераторов с электрической мощностью на выходе до 300 Вт.
Рис. 3.1. Ультразвуковой генератор для питания фокусирующих
излучателей, разработанный в Акустическом институте им. акад.
Н.Н.Андреева (Вартанян и др. 1985)
Рабочий диапазон частот этого генератора составлял от 0.5
до 3 МГц, что соответствует типичным размерам фокального
пятна б мм ^\пя 0.5 МГц и 1 мм для 3 МГц. Акустическая мощность
излучателя составляла 120-150 Вт. Интенсивность ультразвука,
230

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров ~
усреднённая по площади фокальной области, могла достигать
400 Вт/см2 для частоты 0.5 МГц и более чем 10000 Вт/см2 для
частоты 3 МГц. Габариты и масса генератора сравнительно невелики
(соответственно 250x300x110 мм и 8 кг), что позволяло мобильно
использовать прибор в лабораторных и в клинических условиях.
Генераторы могли работать как в непрерывном, так и в
импульсном режиме с частотой повторения от 0.5 до 1000 Гц и
длительностью импульсов от 50 мкс до 5 с, а также в режиме
однократного импульса заданной длительности. Предусмотрена
возможность работы от внешних генераторов прямоугольных и
синусоидальных сигналов; мог быть обеспечен режим амплитудной или
амплитудно-импульсной модуляции.
Динамический диапазон выходного напряжения на
излучателе (и соответственно интенсивности ультразвука) составлял
55 дБ; регулировка напряжения осуществлялась ступенчато через
1 дБ. Генератор позволял осуществлять быструю смену
различных фокусирующих излучателей с резонансными частотами в
диапазоне 0.5-3 МГц. Рабочая частота генератора
устанавливалась автоматически, причём каких-либо дополнительных
операций по согласованию выходного каскада с излучателем не
требовалось. Это позволяло с помощью одного генератора и набора
излучателей на различные резонансные частоты легко
исследовать частотную зависимость различных физиологических и
биологических эффектов, что очень часто даёт ценную информацию
о механизмах наблюдаемого эффекта.
Зарубежные исследователи обычно используют для
питания мощных одиночных излучателей стандартные усилители
мощности, например выпускаемые компанией Electronic
Navigation Industries, Rochester, NY, USA марок ENI A150, ENI A300,
ENI A500, ENI A1000, где цифра соответствует мощности на
выходе в ваттах.
Блок-схемы современных установок для питания
одиночных фокусирующих преобразователей приведены в ряде работ
(Cline et al. 1995; Vaezy et al. 2001; El-Desouki, Hynynen 2011).
231

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Современный уровень развития электроники позволяет
создавать портативные генераторы для питания фокусирующих
излучателей ультразвука для применения в медицине. Так,
сообщалось (Lewis, Olbricht 2008, 2009) о разработке мощного
ультразвукового генератора с очень малым выходным
сопротивлением (0.05 Ом), который может передавать в ультразвуковой
преобразователь 99 % энергии от источника питания.
Акустическая мощность, реализуемая на преобразователе частотой 1.54
МГц, составляет более 130 Вт, при этом не требуется никакого
согласования с излучателем. Малые размеры устройства
(площадь 5x8 см), высокие мощность и к.п.д., способность работать
в широком диапазоне частот (до 10 МГц) позволяют
использовать прибор в самых разнообразных областях, в том числе и для
медицинских целей.
Остановимся теперь на многоканальных (но при этом
относительно маломощных) усилительных системах для питания
многоэлементных фазированных решёток.
Рассмотрим для примера усилительную систему для
питания 70-элементной линейной решётки (Гаврилов, Хэнд 2000),
описанной в разделе 2.3. На рис, 3.2 (Гаврилов, Хэнд 2000)
представлена блок-схема электронного устройства для управления
решёткой. Работа схемы управлялась персональным
компьютером 1 через интерфейс 2 и буферный каскад 3. Управление
частотой, амплитудой и фазами сигналов на элементах решётки
осуществлялось с помощью цифрового блока 4 с дискретностью 8
бит. Блок 5 представлял собой 64-канальный усилитель
мощности (2 блока по 32 канала) с защитой от короткого замыкания на
выходах. Выходная мощность каждого канала в блоке 5
составляла 10 Вт в диапазоне частот от 0.1 до 1.5 МГц. Согласование
импедансов усилителей мощности и элементов решётки 7
осуществлялось с помощью блока согласования 6.
Блок-схемы или относительно краткие описания
электронных устройств для питания многоэлементных решёток
приведены в ряде работ (Buchanan, Hynynen 1994; Hynynen et oi 1996;
Daum, Hynynen 1999; Curiel et al. 2002; Melodelima et ai 2002;
232

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
El-Desouki, Hynynen 2011), описаны также конкретные схемы
усилительных каскадов (Umemura, Cain 1992; Buchanan, Hynynen
1994; Lu et al. 1999; El-Desouki, Hynynen 2011)).
Рис. З.2. Блок-схема электронного устройства для питания элементов
решётки: 1 — компьютер, 2 — интерфейс, 3,— буферный каскад,
4 — цифровой блок, управляющий частотой, амплитудами и фазами
сигналов на элементах решетки, 5 — 64-канальный усилитель
мощности, 6 — блок согласования импедансов усилителей мощности и
элементов решетки, 7 — фазированная решётка (Гаврилов, Хэнд 2000)
Подробное описание архитектуры и идеологии
конструирования подобных систем содержится в работе группы Хининена
(Daum et al. 1998). Здесь не только обсуждается блок-схема
разработанной авторами электронной установки для питания
многоэлементных фазированных решёток, но и детально
обосновываются основные параметры каждого из её блоков. Основными
из них являются блоки управления и контроля, блоки
преобразования напряжений, регулировки фазы и согласования
импедансов выходов усилителей с индивидуальными преобразователями.
Устройство работает в полосе частот от 1.2 до 1.8 МГц при
мощности каждого канала до 60 Вт. Как амплитуда, так и фаза в
каждом канале могут регулироваться с разрешением 8 бит.
Преобразование постоянного напряжения в напряжение ультразвуковой
частоты осуществляется в режиме класса D/E (а не в
энергозатратных режимах классов А, В, АВ). Это позволяет снизить
требования к отводу тепла, повысить к.п.д. системы и, как следствие,
уменьшить её габариты и вес.
233

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Более поздняя работа той же группы (Fjield, Hynynen 2000)
посвящена интересному, но более частному вопросу, а именно
возможности уменьшения числа электронных каналов путём
использования выходных трансформаторов со средней точкой.
Переключая ту или иную обмотку трансформатора,
симметричную относительно средней точки, можно менять фазу
возбуждающего сигнала на 180° и тем самым обойтись без
дополнительного канала с данной фазой. Было показано, как, используя
этот приём, можно обойтись двумя усилителями мощности для
питания 8-ми элементной секторной решётки и шестью
усилителями для питания 24-элементной решётки (Rongmin et о/. 2002).
Известно, что секторно-вихревые решётки (Cain, Umemura
1986; Umemura, Cain 1989, 1992; Umemura et ai 1992) или
решётки с элементами на сферической поверхности (Daum, Hynynen
1998) могут в ряде случаев создавать несколько фокусов при
использовании лишь двух значений фаз сигналов на элементах: 0 и
180°. Таким образом, возникает возможность использовать для
возбуждения таких решёток лишь один стандартный однока-
нальный усилитель мощности, оснащённый подобными
трансформаторами.
Детальное изложение электронной схемы генератора для
питания многоэлементной многочастотной излучающей системы
для применения в гипертермии представлено в работе Лу с
соавторами (Lu et ai 1999). Ширина полосы системы составляла
0.5-3 МГц. По мнению авторов работы, способность
одновременно возбуждать несколько частот, как относительно низких,
так и высоких, позволяет прогревать как поверхностные, так и
глубоко расположенные ткани и тем самым осуществлять
гипертермию опухолей сложной конфигурации. Возможность
возбуждения большого числа элементов, контролируя при этом фазу и
амплитуду сигнала в каждом канале, позволяет использовать эту
систему для питания многоэлементных фазированных антенных
решёток. Мощность каждого канала составляла приблизительно
16 Вт.
234

- Глава 3. Средство генерации ультразвука и контроль параметров -
В работе Сейпа с соавторами (Seip et al. 2003) описана блок-
схема и принцип действия электронной системы для питания
многоэлементных антенных решёток. Рабочая частота
(программируемая) составляла 1-5 МГц, использовался непрерывный
режим работы. Размеры блока для питания 64 каналов были
25x25x4 см; всего из таких блоков можно набрать 1024 каналов.
Мощность каждого канала составляла до 15 Вт, к.п.д. усилителей
— 70-80%. Контроль фазы осуществлялся с разрешением 8 бит,
контроль амплитуды — с разрешением 7 бит, при этом возможно
индивидуальное управление мощностью каждого канала.
Именно это устройство было использовано при конструировании
коммерческой системы Sonablate 500 (Focus Surgery, Inc.) и является
базовым при создании других систем, планируемых к выпуску
этой фирмой.
К. Хининен с сотрудниками (Caulfield et al. 2007)
предложили новый способ, позволяющий кардинально упростить схему
питания многоэлементных линейных и двумерных
терапевтических решёток. Конструкция рассмотренных авторами решёток
предусматривала, что расстояние между центрами элементов не
должно превышать половины длины волны. Конкретно
рассматривалась двумерная решётка на частоту 1.1 МГц, состоящая из
128x128 элементов, расположенных в виде квадратов; размер
квадратных элементов составлял 0.44x0.44 мм, таким образом,
диагональ элемента составляла 0.64 мм, что было чуть меньше
Л/2. (Как уже указывалось в разделе 2.3, чтобы существенно
уменьшить влияние лепестков решётки в диаграмме
направленности, расстояние между центрами элементов решётки должно
быть не более Л/2.) Соответственно размер всей решётки
составлял 57.6x57.6 мм. Для формирования фокуса и его перемещения
использовалось всего лишь четыре градации фазы: 0, 90, 180 и
270 градусов. В работе представлена схема выбора фазы на
элементах решётки и её адресации.
Результаты моделирования показали, что в этом случае
квадрат амплитуды давления лишь на 20% ниже, чем при
использовании точных значений фазы. Эти данные сопоставимы с
235

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
результатами эксперимента, выполненного авторами на решётке,
состоящей из 128 каналов. Расчёты авторов показывают, что для
питания 10000 элементов в принципе достаточно лишь 33
канала. Использование предложенного подхода, по мнению авторов,
позволит совершить существенный рывок в конструировании и
изготовлении генераторов для питания решёток.
Думается, однако, что на пути широкого использования
этой заманчивой идеи имеется немало трудностей, среди
которых, например, технологические сложности при изготовлении
мощных терапевтических решёток, состоящих из более 10000
элементов, а также обеспечение одинаковых амплитуд на сотнях
и тысячах элементов, питаемых от одного усилителя мощности,
обеспечение низкого уровня лепестков решётки (см. далее) и
ряд других проблем.
Появились компании, разрабатывающие и
изготавливающие генераторы и усилители для питания многоэлементных
фазированных решёток. Так, в работе Хэнда с соавторами (Hand et
al. 2009) описана усилительная система модели 500-013, которая
выпускается компанией Advanced Surgical Systems Inc., Tucson, AZ,
США. Число каналов составляет 256, частота выбирается из
диапазона от 0.8 до 1.25 МГц. Мощность каждого канала в принципе
может достигать 60 Вт, но суммарная мощность на выходе
ограничена значением 1800 Вт. Управление работой генератора
осуществляется от персонального компьютера с помощью
разработанного компанией программного обеспечения (Large Array
Interface vl.2.0.0, Advanced Surgical Systems Inc., Tucson, AZ). Оно
позволяет устанавливать рабочую частоту, а также изменять
амплитуду на каждом канале с разрешением 8 бит и фазу в
пределах от 0 до 360° с инкрементом 2.25°. Одна из модификаций
подобного генератора была описана в разделе 2.5.
3.2. КООРДИНАТНЫЕ СИСТЕМЫ
Для осуществления точного, прицельного воздействия
фокусированным ультразвуком на определенные глубокие струк-
236

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
туры организма, как правило, требуется использовать
координатные системы (позиционеры), позволяющие точно перемещать
излучатель относительно объекта в трёх взаимно
перпендикулярных направлениях. Некоторые сведения о координатных
системах, использованных в первоначальных работах по изучению
действия фокусированного ультразвука на глубокие структуры
организма (Fry, Fry 1957; Fry 1958a, 1958b; Warwick, Pond 1968;
Fry 1978), приведены в предыдущем разделе.
Одна из разработанных и изготовленных в Акустическом
институте координатных систем, входящих в комплект
экспериментальной установки для изучения возможностей применения
фокусированного ультразвука в медицине, представлена на рис.
3.3(Вартанян и др. 1985).
Рис. 3.3. Координатная система
для совмещения фокальной
области фокусирующего
излучателя с заданным
участком воздействия
(Вартанян и др. 1985)
Пределы контролируемого перемещения излучателя
относительно объекта в горизонтальной плоскости — на 100 мм, по
вертикали грубо — на 1000 мм, точно — на 50 мм; погрешность
определения координаты по каждому из трёх взаимно
перпендикулярных направлений не более 0.1 мм.
Фокусирующий излучатель, как видно на представленной
фотографии, помещён в съёмный мешок из тонкой звукопро-
зрачной плёнки. Мешок, залитый дегазированной водой, плотно,
237

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
без воздушной прослойки прижимается к испытуемому. Для
улучшения качества акустического контакта между излучателем и
объектом поверхность мешка смазывается тонким слоем
вазелина или специального геля. Фокусирующий излучатель оснащён
съёмным указателем фокуса, кончик которого совмещён с
центром фокальной области.
Предусмотрены 2 типа указателей фокуса: одни из них
расположены внутри мешка, другие — вынесены за его пределы.
Операция совмещения фокальной области с предполагаемым
участком воздействия осуществляется следующим образом.
Кончик указателя фокуса подводится к точке на поверхности
объекта, условно принятой за начало координат. Затем указатель
фокуса снимается, и излучатель перемещается в трёх взаимно
перпендикулярных направлениях так, чтобы фокальная область
излучателя оказалась совмещённой с предполагаемым участком
воздействия. Подобная координатная система использовалась, в
частности, для стимуляции слуховой системы человека
фокусированным ультразвуком (см. подробнее в разделе 4.12).
В исследованиях, связанных с применением
фокусированного ультразвука для раздражения рецепторных структур
человека и изучения его кожной чувствительности (см. раздел 4.12),
использовалось координатное устройство (рис. 3.4), позволявшее
перемещать излучатель относительно руки, помещённой в ванну
с водой.
Рис. 3.4. Часть
экспериментальной установки для
исследований на руке человека:
1 — ванна с водой; 2 —
фокусирующий излучатель;
3 — отливка из силумина для
фиксации руки испытуемого;
4 — координатное устройство
(Гаврилов, Цирульников 1980)
238

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
туры организма, как правило, требуется использовать
координатные системы (позиционеры), позволяющие точно перемещать
излучатель относительно объекта в трёх взаимно
перпендикулярных направлениях. Некоторые сведения о координатных
системах, использованных в первоначальных работах по изучению
действия фокусированного ультразвука на глубокие структуры
организма (Fry, Fry 1957; Fry 1958a, 1958b; Warwick, Pond 1968;
Fry 1978), приведены в предыдущем разделе.
Одна из разработанных и изготовленных в Акустическом
институте координатных систем, входящих в комплект
экспериментальной установки для изучения возможностей применения
фокусированного ультразвука в медицине, представлена на рис.
3.3(Вартанян и др. 1985).
Рис. 3.3. Координатная система
для совмещения фокальной
области фокусирующего
излучателя с заданным
участком воздействия
(Вартанян и др. 1985)
Пределы контролируемого перемещения излучателя
относительно объекта в горизонтальной плоскости — на 100 мм, по
вертикали грубо — на 1000 мм, точно — на 50 мм; погрешность
определения координаты по каждому из трёх взаимно
перпендикулярных направлений не более 0.1 мм.
Фокусирующий излучатель, как видно на представленной
фотографии, помещён в съёмный мешок из тонкой звукопро-
зрачной плёнки. Мешок, залитый дегазированной водой, плотно,
237

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
без воздушной прослойки прижимается к испытуемому. Для
улучшения качества акустического контакта между излучателем и
объектом поверхность мешка смазывается тонким слоем
вазелина или специального геля. Фокусирующий излучатель оснащён
съёмным указателем фокуса, кончик которого совмещён с
центром фокальной области.
Предусмотрены 2 типа указателей фокуса: одни из них
расположены внутри мешка, другие — вынесены за его пределы.
Операция совмещения фокальной области с предполагаемым
участком воздействия осуществляется следующим образом.
Кончик указателя фокуса подводится к точке на поверхности
объекта, условно принятой за начало координат. Затем указатель
фокуса снимается, и излучатель перемещается в трёх взаимно
перпендикулярных направлениях так, чтобы фокальная область
излучателя оказалась совмещённой с предполагаемым участком
воздействия. Подобная координатная система использовалась, в
частности, для стимуляции слуховой системы человека
фокусированным ультразвуком (см. подробнее в разделе 4.12).
В исследованиях, связанных с применением
фокусированного ультразвука для раздражения рецепторных структур
человека и изучения его кожной чувствительности (см. раздел 4.12),
использовалось координатное устройство (рис. 3.4), позволявшее
перемещать излучатель относительно руки, помещённой в ванну
с водой.
Рис. 3.4. Часть
экспериментальной установки для
исследований на руке человека:
1 — ванна с водой; 2 —
фокусирующий излучатель;
3 — отливка из силумина для
фиксации руки испытуемого;
4 — координатное устройство
(Гаврилов, Цирульников 1980)
238

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Погрешность контроля координат во всех трёх взаимно
перпендикулярных направлениях составляет не более 0.05 мм.
Для применения фокусированного ультразвука в
физиологических исследованиях могут быть использованы стандартные
стереотаксические приборы (рис. 3.5) и модифицированные
электрододержатели; погрешность контроля координат при этом
составляет не более 0.1 мм.
Рис. 3.5. Использование
стереотаксического
устройства в качестве
координатной системы
(Вартанян и др. 1985)
Координатные системы, являвшиеся составной частью
установок, разработанных и изготовленных с целью клинического
использования фокусированного ультразвука для гипертермии
опухолей, описаны в ряде работ (Hynynen et al. 1987, 1990; Harari
et al. 1991). Для контролируемого перемещения четырёх мощных
фокусирующих излучателей, шести добавочных терапевтических
излучателей и восьми диагностических преобразователей
использовались шаговые двигатели с компьютерным контролем.
Вся эта система погружалась в ванну с водой контролируемой
температуры, отделённую от пациента звукопрозрачной плёнкой.
Пациент находился в горизонтальном положении, а воздействие
ультразвуком осуществлялось снизу, через плёнку.
Дополнительные сведения о координатных системах,
использованных в гипертермии и хирургии, имеются в нескольких
работах (Lele, Parker 1982; Hand et al. 1992; Diederich, Hynynen
239

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
1999). Ряд компаний (например, Velmex, Bloomfeld, NY, USA;
Parker, Hannifin, PA, USA и др.) занимается коммерческим
изготовлением координатных систем (позиционеров), которые могут быть
модифицированы для применения в ультразвуковой хирургии.
3.3. КОНТРОЛЬ АКУСТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
Контроль акустических параметров в медицинской
акустике чрезвычайно важен для обеспечения безопасности и
эффективности ультразвукового воздействия. Целью ультразвуковой
дозиметрии (O'Brien 1978, 2007) является количественная оценка
взаимодействия ультразвука с биологической средой. Сразу же
следует отметить, что применение в медицинской акустике
термина дозиметрия не вполне корректно, поскольку, в отличие,
например, от метрологии ионизирующего облучения, чёткого
понятия "доза" (например для оценки энергии, превращенной в
среде в некий биологический эффект) не существует. Из практики
медицинского применения ультразвука следует, что воздействие
ультразвука может приводить к изменениям в клетках и тканях
посредством различных механизмов, каждый из которых
по-своему зависит от условий облучения. Некоторые из этих
механизмов непонятны, и связь между условиями воздействия и
производимым эффектом если и известна, то весьма приблизительно.
Как следствие, на данный момент нет возможности построить
обоснованную и универсальную систему «ультразвуковой
дозиметрии» в медицинской акустике.
Недавняя попытка Дака (Duck 2009, Health Effects of
Exposure to Ultrasound...2010) предложить акустическую дозу в виде
энергии, внесённой акустической волной в единицу массы среды,
пока ещё не получила общего признания, поскольку этот подход
предполагает лишь термический механизм действия ультразвука
на среду, опуская такие механизмы, как кавитация, механическое
воздействие и пр. Существует важное различие с дозиметрией
ионизирующего облучения, в которой величина "поглощённой
энергии на единицу массы" обычно позволяет количественно
240

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
предсказать как терапевтическую эффективность, так и
ожидаемые повреждения. При использовании ультразвука такие
предсказания, как правило, беспочвенны.
Из этих рассуждений следует, что большинство
акустических измерений фиксируют скорее экспозицию, нежели дозу и
что предпочтительно говорить не об ультразвуковой
"дозиметрии", а скорее об "экспозиметрии". Этот термин был предложен
в 1975 году профессором К.Хиллом и впоследствии стал
общепринятым (Hill 1975; IEEE 1988, Хилл 2008).
Итак, для оценки степени воздействия ультразвука на
биологические среды и объекты требуется знать параметры
ультразвукового облучения. К ним относятся интенсивность
ультразвука, продолжительность облучения, частота ультразвука, а также
данные, характеризующие режим воздействия (непрерывный,
импульсный, амплитудно-модулированный и т.д.), степень
фокусировки ультразвуковых лучей (а значит и характеристики
фокальной области) и акустические свойства облучаемого объекта.
Большинство из перечисленных параметров к моменту
облучения обычно известны, и, таким образом, задача выбора
оптимального режима воздействия, как правило, сводится к
определению требуемых значений интенсивности ультразвука и
продолжительности облучения.
Одним из основных параметров, по величине которого
можно судить о произведенном биологическом эффекте,
является интенсивность ультразвука. Измерения интенсивности
непосредственно в тканях организма, как правило, затруднительны
или невозможны, поэтому такие измерения часто проводят в
воде, величина акустического сопротивления которой близка к
акустическому сопротивлению большинства тканей, кроме костной.
При этом вводят поправки на затухание ультразвуковой энергии
в тканях с известными акустическими свойствами.
Проблема измерения интенсивности в полях
фокусирующих систем считалась важной ещё с самых ранних работ по
применению фокусированного ультразвука в медицине. Обычно
такие измерения выполняют с помощью миниатюрных пьезо-
241

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
электрических приемников (гидрофонов) или термопар, на спае
которых имеется поглотитель. С их помощью можно измерить
распределение интенсивности ультразвука в фокальной области
или исследовать тонкую структуру акустического поля в любом
его участке.
Для того чтобы не искажать акустическое поле, особенно в
районе фокальной области, размеры чувствительного элемента
должны быть значительно меньше длины акустической волны.
Сверхминиатюрные приёмники с размером чувствительного
элемента 0.1-0.2 мм и полосой принимаемых частот вплоть до
8-10 МГц умели изготавливать ещё несколько десятилетий назад
(Романенко 1967). В таких приёмниках сферический слой из
керамики титаната бария толщиной около 0.05 мм наносился на
платиновый шарик, оплавленный на конце платиновой
проволоки диаметром 0.05 мм, а затем спекался непосредственно на
внутреннем электроде. Описана также технология изготовления
цилиндрических приёмников с внешним диаметром
чувствительного элемента 1 мм и более (Романенко 1967).
Целесообразно выбирать диаметр цилиндра равным его высоте, чтобы
по-возможности избегать возникновения дополнительных
низкочастотных резонансов в частотной характеристике приёмника.
Основы применения термопар для измерения интенсивности
ультразвука представлены в работах Фрая с соавторами (W. Fry, R.
Fry 1954; W. Fry 1957). Приведём некоторые сравнительные
характеристики пьезоэлектрических приемников и термопар.
Термопары, показания которых пропорциональны произведению а01,
где а0 — коэффициент поглощения ультразвука, более
предпочтительны для оценки поглощённой ультразвуковой энергии, а
пьезоэлектрические приемники, выходное напряжение которых
пропорционально звуковому давлению, дают более полную
информацию о принятом ультразвуковом сигнале (например,
может быть исследован кавитационный шум).
Следует заметить, что возможности применения термопар
резко ограничиваются из-за сильной зависимости их показаний
как от частоты ультразвука, так и от температуры окружающей
242

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
среды, что приводит к необходимости тщательного
температурного контроля. В результате в настоящее время миниатюрные
гидрофоны используются для исследования структуры
акустических полей значительно чаще, чем термопары.
Существенным недостатком обоих этих типов приемников
являются трудности при измерениях в ультразвуковых полях
высокой интенсивности; поскольку плохое смачивание
поверхности приемника окружающей биологической средой неизбежно
приводит к резкому снижению кавитационного порога. При
возникновении в среде кавитации показания приемника становятся
неустойчивыми, как это всегда бывает в опытах по изучению
ультразвуковой кавитации.
В современных работах по применению фокусированного
ультразвука в медицине вопросам измерения интенсивности в
полях, создаваемых фокусирующими системами, уделяется
первостепенное внимание, поскольку такие измерения определяют
безопасность практического использования того или иного
метода. Вопросам ультразвуковой экспозиметрии посвящены как
отдельные книги (например, Preston 1991; Ziskin, Lewin 1993),
главы книг (O'Brien 1978; Whittingham 1998) и обзоры (Harris
2005), так и специализированные выпуски журналов, например,
IEEE Trans. Ultrason. Ferroelec. Freq. Contr. 1998 V. 35 № 2.
Указанный выпуск содержит работы, посвященные практически всем
аспектам данной проблемы.
Технология изготовления миниатюрных гидрофонов для
проведения измерений в ультразвуковых полях в настоящее
время очень хорошо развита. Для примера в компании Precision
Acoustics, LTD, Dorset, England изготавливаются игольчатые
гидрофоны с различными диаметрами чувствительного элемента:
0.04, 0.075, 0.2, 0.5, 1.0 мм. Так, в работах К.Хининена с
соавторами использовались разработанные в этой компании
гидрофоны с диаметрами 0.5 мм (Daum et al. 1998), 0.2 мм (Fjield,
Hynynen 2000), 0.075 мм (Daum, Hynynen 1999). Измерения
акустических полей с помощью таких гидрофонов производились в
звукозаглушенном баке с дегазированной водой; для перемеще-
243

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
ния гидрофона использовались координатные устройства,
оснащенные шаговыми двигателями (например, Velmex; Bloomfeld,
NY, USA), при этом дискретность измерений по пространству
составляла 0.2 мм.
При измерении высокочастотных составляющих кавитаци-
онного шума или при исследовании полей в условиях, когда
существенное значение приобретают нелинейные эффекты,
целесообразно использовать акустические приёмники с весьма
широкой полосой измеряемых частот. Такие приёмники
выполняют на основе тонкой плёнки пьезоэлектрического полимера
(PVDF — поливинилиденфторида, далее ПВДФ) и используют в
заведомо нерезонансных условиях. Толщина используемых
полимерных материалов составляет в настоящее время 10 мкм и
даже менее, а апертура рекордно малых гидрофонов может
составлять 75 мкм (Lum et al. 1996).
В табл. 3.1 представлено сравнение электроакустических
свойств различных пьезоэлектрических материалов, в том числе
и ПВДФ.
Таблица 3.1. Сравнение электроакустических свойств различных
пьезоэлектрических материалов (сайт www.imasonic.com/)
Материалы
Свойства
Акустический
импеданс (MRayl) *
Коэффициент связи
Диэлектрическая
постоянная
Плотность (г/см )
Мета-
ниобат
свинца
20
0.3
300
6.2
ЦТС (PZT)
цирконат-
титанат
свинца
30-32
0.45-0.5
250-2000
7.8
ПВДФ
(PVDF)
4.5
0.2-0.3
6
2
Пьезокомпозит
со связностью
1-3
8-12
0.5-0.7
200-600
3.5-4
* В англоязычной литературе единица волнового сопротивления среды
и акустического импеданса называется Rayl (Рейл), причем 1 Rayl =
= 1 Па-с/м. Для сравнения удельное акустическое сопротивление воды
и тканей равно 1.5 MRayl.
244

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Разнообразные конструкции гидрофонов на основе пьезо-
полимерных пленок ПВДФ рассмотрены К. Хиллом (Хилл и др.
2008). Наиболее распространены два типа таких гидрофонов:
игольчатые (Lewin 1981) и мембранные (DeReggi et al. 1981,
Preston et al. 1983). В игольчатых гидрофонах диск из пьезополимер-
ного материала укрепляется на кончике инъекционной иглы.
Такие гидрофоны используют для получения пространственных
распределений акустических полей и их количественных
характеристик, если не требуется высокая точность измерений. В
мембранном датчике пленка ПВДФ натянута на круглый каркас, и
акустически чувствительная зона соответствует площади
перекрытия двух проводящих электродов, получаемых путём
вакуумного напыления на противоположные стороны пленки (Shotton et
al. 1980).
Изготавливают также многоточечные датчики, состоящие
из многих чувствительных элементов (Shaw, Preston 1995; Hurrell,
Duck 2000), что позволяет ускорить и упростить измерения
пространственной структуры поля. Такой гидрофон, одноэлементный
или многоэлементный, имеет стабильные пространственные и
частотные характеристики и часто используется в качестве
вторичного стандартного устройства для калибровки (Хилл и др.
2008). Другие конструкции гидрофонов (ёмкостные,
электромагнитные, оптоволоконные и т.д.) рассмотрены в обзоре Харриса
(Harris 2005).
Поскольку метод, основанный на применении гидрофона
для картирования поля давления или интенсивности, очень
медленный и не эффективен в ситуациях, когда при разных условиях
фокусирования необходимо быстро получать большое число
подобных распределений, был разработан принципиально иной
подход. Он основан на применении инфракрасной (ИК)
термографии (Hand et al. 2009, Bobkova et al. 2009), причем в последней
из цитированных работ этот метод модифицирован таким
образом, что позволяет получать абсолютные величины интенсивно-
стей ультразвука из измеренных пространственных
распределений температуры.
245

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Метод основан на измерении приращения температуры в
калиброванном поглотителе с известными акустическими и теп-
лофизическими свойствами, нагреваемом короткими
ультразвуковыми импульсами (длительностью 0.1-0.3с) при сравнительно
небольшой акустической мощности (приблизительно 10 Вт).
Маломощный режим воздействия гарантирует линейные условия
распространения ультразвука и отсутствие высоких значений
приращения температуры в поглотителе, способных вызвать его
повреждения. Короткое время воздействия позволяло
минимизировать диффузионные эффекты в поглотителе, так чтобы
приращение температуры было пропорционально интенсивности.
Блок-схема экспериментальной установки показана на
рис. 3.6 (Hand et al. 2009, Bobkova et ai. 2009).
Рис. З.6. Блок-схема
экспериментальной
установки для
измерения приращения
температуры в
калиброванном
поглотителе
(Hand etal. 2009,
Bobkova et al. 2009)
Нагрев поглотителя одиночным фокусом или несколькими
фокусами осуществлялся с помощью фазированной антенной
решётки, питаемой от ультразвукового генератора и усилителя
мощности (подробно см. раздел 2.5), а измерение приращения
температуры осуществлялось с помощью термографической
системы, инфракрасной камеры и компьютера (Hand et al. 2009,
Bobkova et al. 2009). Ультразвуковой пучок был направлен снизу
вверх на тонкий (толщиной 1.8 мм) поглотитель Aptflex F28
(Precision Acoustics, Dorchester, UK) с затуханием на этом
расстоянии 25 дБ. Отражение на границе вода-поглотитель состав-
246

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
ляло -25 дБ. ИК-камера фиксирует приращения температуры на
обратной стороне поглотителя, обращенной в воздух.
Разрешающая способность камеры составляет 5.6 мК.
Рассмотрим ожидаемое приращение температуры в
поглотителе. В работе Бобковой с соавт. (Bobkova et al. 2009)
решалось уравнение теплопроводности и определялось приращение
температуры в поглотителе. Было показано, что если диффузией
можно пренебречь, то выделение тепла и приращение
температуры в поглотителе линейно связаны между собой, а значение
интенсивности / можно получить из выражения
/ = ^.ехр(2а/)- —, (3.1)
4а At
где р и cv — плотность и объемная теплоемкость поглотителя;
а — коэффициент поглощения в поглотителе; / — путь, который
ультразвук проходит в поглотителе; Г — приращение
температуры на поверхности поглотителя; At — время воздействия (обычно
не более 0.2 с).
Если же диффузией даже при столь малых длительностях
воздействия пренебрегать нельзя, и распределение
интенсивности не в точности воспроизводит распределение приращения
температуры, то в выражение (3.1) должен вводиться
коэффициент пропорциональности. Например, для частного случая
поглотителя и условий фокусирования, использованных в указанной
работе, этот коэффициент К оказался равным 1.13; при этом
описана методика получения значения К.
Остановимся теперь на получении усредненных значений
интенсивности в фокальной области излучателя. Их можно
определить путём измерения акустической мощности излучателя,
например, методом измерения радиационной силы,
называемым для краткости методом акустического радиометра или
радиационного баланса. Как известно, при измерении
акустической мощности излучателя плоских волн пользуются формулами,
связывающими величину акустической мощности излучателя
W (в Вт) с силой F (в г), действующей на поверхность радиометра:
247

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
И/* 7,35 • F — для отражающей поверхности, (3.2 )
W « 14.7 • F —для поглощающей поверхности. (3.3)
Специфика измерений акустической мощности
фокусирующих излучателей методом акустического радиометра по
сравнению с такими же измерениями для излучателей плоских волн
(см., например, Хилл и др. 2008) связана с тем, что разные лучи в
сфокусированном ультразвуковом пучке падают на мишень
радиометра под разными углами, а радиационная сила зависит от
угла падения луча на мишень. Напомним, что в разделе 1.5
указывалось, что для плоской волны величина радиационной силы
при нормальном падении звука может быть определена по
формуле (Heuter, Bolt 1955):
/с
F = D— , (3.4)
С
где D — коэффициент, зависящий от свойств мишени или
границы раздела сред. Для идеального поглотителя D = 1 , а для
идеального отражателя D = 2. Если ультразвуковой пучок падает на
идеальный отражатель под углом &, то D = 2 Cos2d.
Расчётные формулы для определения радиационной силы
при падении сфокусированного ультразвукового пучка на
мишень радиометра получены рядом авторов.
Так, в работе Робинсона (Robinson 1984) использовался
радиометр с идеально отражающей поверхностью, установленный
под углом 45° к оси излучателя. Получена следующая формула
для расчёта радиационной силы:
Fm = (2W/c)cos2 a(2L/a2)[(a2 +L2)U1 -l], (3.5)
где Fm— суммарная сила в направлении её измерения; 1/1/ —
излучённая акустическая мощность; а — угол между нормалью к
отражающей поверхности и направлением силы; а — радиус
излучателя в см; L — фокусное расстояние в см или среднее
расстояние между излучателем и мишенью.
248

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
В работе китайских исследователей (Shou et al. 2006),
которые активно занимаются разработкой и практическим
использованием мощного фокусированного ультразвука в клинических
условиях (см. раздел 4.3), рассмотрен более общий случай
измерения акустической мощности фокусирующих излучателей.
Предполагается, что мощный фокусирующий излучатель может
иметь отверстие на своей оси, мишень (поглощающая или
отражающая) не обязательно должна быть идеальным поглотителем
или отражателем, а форма мишени может иметь вид конуса.
Схема расположения излучателя и мишени представлена на рис.
3.7.
Рис. 3.7. Геометрия
сферического излучателя с отверстием
и мишени в виде конуса
( Shou et al 2006)
Авторы показали, что соотношение между радиационной
силой F, действующей на частично отражающую (или частично
поглощающую) мишень в виде конуса, и акустической
мощностью W сферического фокусирующего излучателя будет
ff[l + r2cos2<9)(cos2a1 - cos 2a2) + r2 sin 2*9(2^ -sin 2^ -2а2 + sin2a2)] f (3.6)
[4c(cosal -cos#2)]
где г — коэффициент отражения по давлению (для полностью
отражающего препятствия г=1), с — скорость звука в среде (воде),
щ — половина угла, соответствующего апертуре отверстия, а2 —
половина угла, соответствующего апертуре излучателя, в — угол
конуса мишени (этот угол положителен, если мишень вогнутая и
249

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
отрицателен, если она выпуклая). Для идеального отражателя в
качестве мишени (г=1) для излучателя с отверстием получим
_ 4Fc(cosa{ -cosa2) , (3.7)
1 + cos 20)(cos 2<2, - cos 2a2) + sin 29(2al - sin 2ax - 2a2 + sin 2a2)
а для сферического сегмента без отверстия (т.е. а2 = 0)
W ~ Fc(l-cosa2)/[cos2 9sin2 a2-\-(s'ma2cosa2-a2)sm9oos0\ , (3.8)
Если в качестве фокусирующей системы используется
решётка из Л/ вогнутых одинаковых элементов, установленных на
сферической поверхности, причём угол падения пучка каждого
из них на полностью поглощающую мишень составляет в,-
относительно оси решётки, а радиусы кривизны элементов и
сферической поверхности совпадают, то общая акустическая мощность
решётки составит
W= 2NFc (3.9)
(1 + cosa)^cos0,
где а — угол схождения в пучке каждого из элементов.
Авторы цитированной работы (Shou et о/. 2006) провели
измерения акустической мощности фокусирующих излучателей
весьма высокой мощности (до 500 акустических Вт) и
продемонстрировали хорошую линейность акустической мощности и
квадрата приложенного напряжения вплоть до момента
возникновения кавитации. Апертура излучателя составляла 120 мм,
фокусное расстояние 135 мм, частота 1.6 МГц. Точность измерений
больших мощностей методом радиационного баланса с
поглощающей мишенью составила не хуже 15%. Экспериментальные
результаты были в хорошем согласии с теоретическими лишь в
том случае, если расстояние между фокусирующим излучателем
и мишенью было меньше или равно 0.7 от фокусного расстояния
250

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и нонтроль параметров -
излучателя. Это особенно важно при больших мощностях
(больше 50 Вт), когда происходит сильный нагрев поглощающей
мишени и возникают нелинейные эффекты и кавитация.
Особенности измерений акустической мощности
фокусирующих излучателей обсуждались также в работах А. Шоу (Shaw
2006, 2008) и в документе МЭК (IEC61161, 2006). Для полностью
поглощающей мишени выражение для радиационной силы
выглядит как:
F = r(l_ico_sZ)/ (З.ю)
с 2
где у — половина угла схождения фокусирующего излучателя,
которая определятся соотношением радиуса излучателя а и
радиуса кривизны Rc\ у = arcSin(a/Rc) .
В тех же работах показано, что выражение (3.8) можно
упростить для весьма распространенного случая конуса с
направляющими, расположенными под прямым углом. Тогда
р -W(1 + cos2r) ±_(^-jin2r) ^ (3 п)
с 4(1 - cos у)
Здесь знак плюс в числителе соответствует обычно
встречающейся ситуации, когда кончик конуса находится между
центром кривизны фокусирующего излучателя и самим излучателем.
Шоу (Shaw 2006, 2008) выполнил оценки ошибки, которая
может возникать вследствие вариабельности углов падения
пучков фокусирующих излучателей на радиометр для случаев
мишени в виде конуса с прямым углом между направляющими и
мишени, выполненной из идеального поглотителя. Результаты
расчётов приведены на рис. 3.8, как функция от числа F, равного
отношению Rc/2a для фокусирующего излучателя. Из
представленных на рисунке кривых видно, что если число F<1, что
нередко встречается на практике, измерений с помощью конического
рефлектора следует избегать. Однако и с мишенью в виде
идеального поглотителя можно допустить существенную ошибку,
251

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
если пренебречь соответствующими поправками. Кроме того,
имеется риск повреждения поглощающей мишени при
измерении больших акустических мощностей.
Рис. 3.8. Относительная ошибка, которая может возникнуть при
измерениях акустической мощности фокусирующих излучателей, если
пренебречь отличием углов падения сфокусированного ультразвукового
пучка на радиометр от приближения плоской волны. Рассмотрены
случаи падения пучков фокусирующих излучателей на радиометр в виде
конуса с прямым углом между направляющими (сплошная кривая) и на
радиометр с поглощающей мишенью (штриховая кривая) (Shaw 2006,
2008)
Чтобы избавиться от зависимости точности измерений
акустической мощности фокусирующих излучателей от отклонений
падающего на радиометр ультразвукового пучка от идеальной
плоской волны, был разработан метод, не зависящий от этого
фактора и основанный на измерении не радиационной силы, а
плавучести поглотителя (Shaw 2006, 2008). В качестве последнего
использовался замкнутый объём диаметром 12 см и длиной 15
см, заполненный касторовым маслом и подвешенный в воде.
Изменения объёма за счёт его теплового расширения, а,
следовательно, и вариации силы плавучести пропорциональны
падающей на поглотитель ультразвуковой энергии, но не зависят
252

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
от углов падения ультразвукового пучка. Интервал измеряемых
мощностей составляет от 1 до 300 Вт, частотный диапазон
начинается от 0.8 МГц; точность измерений акустической мощности
оценивается в 3.4%.
Этот же измеритель мощности, правда, в режиме
измерения радиационной силы, использовался при исследованиях
двумерной рандомизированной решётки (Hand et al. 2009; Bobkova
et al. 2009a, b). Схема измерений показана на рис.3.9 (Bobkova et
al. 2009b). Максимальная измеряемая акустическая мощность
составляла 250 Вт, частота 1 МГц. Как видно, использование
подобного радиометра позволяет производить измерения
акустической мощности весьма интенсивных сфокусированных
ультразвуковых пучков.
Рис. 3.9. Схема измерений
акустической мощности
двумерной решётки:
1 — подставка; 2 — рама;
3 — резервуар с водой;
4 — поглотитель, заполненный
касторовым маслом; 5 — весы
(Bobkova et al. 2009, 2010)
Что касается более простых радиометров, изготавливаемых
промышленностью, то их конструкция определяется типом
использованной мишени — поглощающей или отражающей.
Идеальной отражающей поверхностью является граница
вода-воздух, поэтому отражающая поверхность радиометра может быть
выполнена в виде тонкостенного металлического кожуха, внутри
253

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
которого герметично заключен воздух. Таким способом
изготовлен ряд стандартных измерителей мощности плоских
терапевтических излучателей ультразвука (например, типа ИМУ-3 и т.п.).
С помощью подобных измерителей мощности можно провести
измерения мощности фокусирующих излучателей ультразвука,
однако при этом необходимо либо учитывать угол падения пучка,
либо выполнять измерения так, чтобы фокальная область
излучателя, в которой, как известно, распространяется плоская волна,
была совмещена с верхней частью отражающей поверхности
радиометра.
Коммерчески доступный материал для изготовления
поглотителей для измерителей радиационной силы в диапазоне частот
1-10 МГц разработан в Национальной физической лаборатории,
Великобритания (National Physical Laboratory, Teddington, UK)
(Zeqiri, Bickley 2000). Основой материала является полиуретано-
вая резина; он выполнен по специальной технологии,
применявшейся в гидроакустике.
Поглотитель выполнен двухслойным. Первый плоский слой
изготовлен таким образом, чтобы обеспечить наилучшее
согласование импедансов воды и поглотителя и минимизировать
отражения от поверхности поглотителя. Второй слой обеспечивает
высокое затухание в указанной полосе частот. Он содержит
специальные включения размером 30 мкм и при толщине
поглотителя 14 мм обладает затуханием равным 30 дБ на частоте 1 МГц
(при одноразовом прохождении ультразвука). Отражённый
сигнал снижается на 45 дБ. Это более чем удовлетворяет
требованиям Международной электротехнической комиссии к
поглощающим радиометрам (IEC 1992), согласно которым коэффициент
отражения по амплитуде не должен превышать 5% (26 дБ), а
поглощение энергии при одноразовом прохождении быть не менее
99% от начальной энергии (т.е. отражение должно быть менее
-20 дБ).
На основе этого материала был разработан компактный и
относительно недорогой прибор для измерения акустической
мощности ультразвуковых терапевтических аппаратов (Sutton et
254

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
о/. 2006). Основные параметры этого прибора таковы:
оптимальный интервал измеряемой акустической мощности составляет
1-15 Вт, ошибка измерений до 16% при малой акустической
мощности и 7.6% при мощностях выше 5 Вт, частотный диапазон
1-3 МГц, площадь поглотителя 25 см2.
Компания Precision Acoustics Ltd., Dorchester, Dorset, UK
(www.acoustics.co.uk) разработала целую номенклатуру
звукопоглощающих материалов на основе полиуретановой резины,
предназначенных как для покрытия баков для проведения
акустических измерений, так и для использования в качестве
поглощающих мишеней. В частности, материал Aptflex F28 обладает
затуханием 30 дБ/см/МГц, величина отраженного сигнала
составляет -22 дБ на частоте 1 МГц, -18 дБ на частоте 3МГц и -13
дБ на частоте 10 МГц. Плотность материала почти такая же, как у
воды (1.01 г/см3). Материал F48 может быть использован не
только на мегагерцовых частотах, но и на более низких, начиная
с 50-100 кГц.
В качестве материала для поглощающей мишени
используются также звукопоглощающие материалы, выполненные на
основе силиконовой резины. Так, в работе Ponomarev et a/. (2001)
поглотитель был изготовлен из двухкомпонентной силиконовой
резины RTV-2. Акустический импеданс этого материала
практически не отличается от импеданса воды.
В зависимости от условий и целей измерения
интенсивность обычно выражается в пиковых величинах или в средних,
которые, в свою очередь, подразделяются на средние по
пространству, т.е. по площади воздействия, и средние по времени,
т.е. по определенному времени воздействия.
Таким образом, на практике используются1*:
• интенсивность SATA (средняя по пространству, средняя по
времени);
В сокращенных обозначениях здесь используются первые буквы следующих
английских слов: S — spatial (пространственный), Т — temporal (временной),
А — average (усредненный), Р — peak (пиковый).
255

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
• интенсивность SATP (средняя по пространству, пиковая по
времени);
• интенсивность SPTP (пиковая по пространству, пиковая по
времени);
• интенсивность SPTA (пиковая по пространству, средняя по
времени).
Величина интенсивности ультразвука, усреднённой по
площади фокального пятна, определяемой границами основного
дифракционного максимума, может быть найдена из
соотношения / = 0.84 W/S, где W — акустическая мощность, S = пг02 —
площадь фокального пятна, полученная экспериментально или
расчётным путём; 0.84 — множитель, указывающий на то, что через
основной дифракционный максимум фокальной области
диаметром 2г0 проходит 84% ультразвуковой энергии (Розенберг
1967). Максимальное значение интенсивности в центре
фокальной области в 4.4 раза больше указанного выше усреднённого
значения.
Проводя подобные измерения при различных напряжениях,
можно построить график, связывающий величину напряжения на
фокусирующем излучателе с величиной интенсивности в
фокальной области. Построение такого графика облегчается тем, что
акустическая мощность излучателя (а, следовательно, и
интенсивность в фокальной области) пропорциональна квадрату
напряжения на излучателе. Таким образом, для получения
заданного значения интенсивности в фокальной области требуется
лишь установить вполне определённое, соответствующее
графику напряжение на излучателе.
Для усреднения интенсивности можно использовать
площадь фокальной области, соответствующую не только границам
основного дифракционного максимума. Так, в разделе 1.7 уже
указывалось, что в работе Хилла с соавторами (Hill et al. 1994)
было предложено использовать для метрологических оценок
не максимальное значение интенсивности в центре фокальной
области и не усреднённое значение по всей её площади, а
усреднённое значение по площади контура, соответствующей
256

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
половине от максимального звукового давления в фокусе, т.е. на
уровне -6 дБ. Это значение интенсивности было названо ISal, т.е.
усреднённое по пространству и полученное в линейном режиме.
Значение интенсивности на этом уровне составляет 0.557 от
интенсивности в максимуме давления. Такое усреднение
действительно имеет смысл, поскольку контур интенсивности на уровне
половинного давления приблизительно соответствует размерам
теплового разрушения ткани.
По найденным значениям мощности или интенсивности
ультразвука в фокальной области можно определить значения
других параметров, характеризующих действие ультразвука. Как
уже указывалось в разделе 1.1, такие расчеты обычно выполняют
с помощью простых соотношений, справедливых для плоской
волны (Bergmann 1954):
1 = -рса>2Аг =-pcV2 = —, (3.12)
2 2 2рс
где / — интенсивность ультразвука, А — амплитуда колебаний,
V — амплитуда колебательной скорости, Р — амплитуда
звукового давления, ш = 2л/ — угловая частота, рс — удельное
акустическое сопротивление среды с плотностью р и скоростью звука с.
Для визуализации акустического поля фокусирующего
излучателя используют различные методы, например, теневой
метод (метод Теплера), основанный на том, что лучи света,
проходящие через области жидкости с измененным под действием
ультразвука коэффициентом преломления, отклоняются и
становятся видимыми наблюдателю. Чрезвычайно удобную и
компактную установку для визуализации акустических полей,
основанную на использовании теневого метода, разработал и
изготовил О.А. Сапожников с сотрудниками (Булатицкий, Сапожников
2006; Смагин, Пономарев, Сапожников 2006).
Другой метод визуализации акустических, а точнее
тепловых полей основан на использовании термографии. В работе тер
Хаар с сотрудниками (ter Haar, Carnochan 1982) образец на основе
257

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
желатина был разделён на две части, одна из которых после
нагревания ультразвуком удалялась, после чего производилось
термографическое исследование создаваемых в образце
тепловых полей.
Схожая методика была практически одновременно и
независимо разработана в Институте биофизики АН СССР (Пашовкин
и др. 1982; Pashovkin et ai. 1984). Термографические данные
регистрировали с помощью сканирующей системы с разрешающей
способностью 128 линий по вертикали и 128 точек на линию и с
точностью измерений в точке 0.2°С. Полученные данные
записывались и обрабатывались на компьютере. Возможность записи
данных со скоростью 1 кадр в 1.5 с и последующее наблюдение
термограмм со скоростью 25 кадров в секунду позволяло
наглядно исследовать кинетику нагрева и остывания образцов.
Наряду с этим термограммы позволяют определить размеры
фокальной области фокусирующего излучателя, температуру в ней,
оценить влияние неоднородностей (например, кости) на
температурное распределение в образце.
Остроумный и простой метод визуализации акустических
полей терапевтических излучателей был предложен Сарвазяном
с сотрудниками (Sarvazyan, Pashovkin, Shilnikov 1985). Лист
плотной белой бумаги помещался в раствор красителя (например,
метиленового синего, широко используемого для
гистологических исследований тканей) и облучался пучком ультразвука в
течение нескольких минут. Вследствие активности кавитационных
пузырьков у поверхности бумаги происходило её прокрашивание,
причем его интенсивность возрастала в зависимости от
интенсивности ультразвука. После завершения озвучивания бумага
промывалась и высушивалась, а возникший на ней узор
соответствовал распределению интенсивности ультразвука. Ограничения
метода связаны с тем, что пузырьки могут вызывать сильные
отражения звука и образование стоячих волн. Кроме того, при
высоких интенсивностях акустические потоки могут размывать
изображение (Watmough et al. 1992).
258

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Был предложен и другой подход, в котором облучали
тонкую (0.135 мм) звукопоглощающую мембрану, покрытую холе-
стерическими жидкими кристаллами и установленную на
границе раздела вода-воздух (Cook, Werchan 1971). Нагревание
мембраны из-за поглощения ультразвука вызывало изменение
цвета покрытия. Цветной узор на покрытии сохранялся в течение
приблизительно 10 с и затем исчезал. Дальнейшее развитие этот
метод получил в работе Мартина и Фернандеса (Martin,
Fernandez 1997), которые располагали специальный
жидкокристаллический материал, цвет которого зависел от температуры, между
двумя поглощающими слоями толщиной по 0.5 мм каждый. Это
устройство помещалось в бак с водой. Стартовая температура
р,пя изменения цвета составляла 25°С, а динамический диапазон
5°С. Разрешение метода составляло 0.5 мм при минимальной
интенсивности 0.2 Вт/см2; время формирования изображения
было 5 с, что меньше, чем в описанном выше способе.
Для визуализации акустических полей может быть
использован описанный выше метод, основанный на применении
инфракрасной (ИК) термографии (Hand et al. 2009, Bobkova et о/.
2009). Суть метода основана на измерении приращения
температуры в калиброванном поглотителе с известными акустическими
и теплофизическими свойствами, нагреваемом короткими
ультразвуковыми импульсами при сравнительно небольшой
акустической мощности (см. выше).
Благодаря усилиям О.А.Сапожникова для исследования
колебаний поверхности излучателей, в частности, одиночных
фокусирующих излучателей и антенных решёток стали с успехом
применяться методы акустической голографии (Sapozhnikov, Morozov,
Cathignol 2004, 2005; Сапожников, Пономарев, Смагин 2006).
3.4. ТКАНЕПОДОБНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Проведение экспериментальных исследований
биологического действия ультразвука на животных (не говоря уже о
клинических испытаниях на человеке) сопряжено с определёнными
259

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
методическими трудностями и риском. В то же время некоторые
важные закономерности удаётся получать значительно более
простым, дешёвым и безопасным способом — на фантомах
биологических тканей. При этом тот или иной эффект можно
исследовать в "чистом" виде, не осложнённым какими-либо
затрудняющими факторами, например, влиянием кровотока. Поэтому
некоторые исследования в биомедицинской акустике проводят в
тканеподобных материалах (фантомах).
В ранних работах по применению ультразвука в медицине
сообщалось о том, что в качестве тест-материала, имитирующего
ткань, широко использовалось касторовое масло, скорость звука
и затухание в котором близки к соответствующим параметрам
для мягких тканей (Dunn, Beyer 1962). Так, для затухания было
получено следующее эмпирическое соотношение, справедливое
в мегагерцовом диапазоне частот
а30„с=0.5/166, (3.13)
где а имеет размерность дБ/см, а частота / выражена в МГц
(Dunn, Beyer 1962).
В более поздних работах в качестве тканеподобного
материала использовался желатин с добавлением графитового
порошка (Madsen et ai 1978; Hynynen et al. 1982), а также гель,
изготовленный из растворённого в воде желатина на основе
кожи животных (Madsen, Zagzebski, Frank 1982; Shaw et al. 1999).
Коэффициент поглощения в таком материале контролировался
путём добавления касторового или оливкового масла.
В работе Шоу с соавторами (Shaw et al. 1999) описан
разработанный авторами фантом для проведения измерений
приращения температуры. Он представлял собой сэндвич из двух
слоев тканеподобного материала диаметром 50 мм и толщиной
до 8 мм, между которыми помещалась тонкая пленка с решёткой
из многих термопар. Сверху конструкция была защищена тонкой
металлизированной пленкой из майлара; снизу устанавливался
поглотитель. Поглощение в таком материале было очень близко
260

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
к реальным поглощениям в мягких тканях, а результаты
измерений приращения температуры в фантоме хорошо
соответствовали данным теоретических оценок нагрева тканей.
В разделе 3.3 был рассмотрен термографический метод
визуализации тепловых полей в образцах, нагреваемых
ультразвуком (Пашовкин и др. 1982; Pashovkin et al. 1984). Образцы
представляли собой 3% агаровые гели, приготовленные на 7%
растворе NaCI с добавкой порошка мела в концентрации 3%.
Параметры фантома были близки к параметрам тканей: р = 1.06
г/см3, а0 = 0.24 см"1, Ср = 1.17 кал/г град, с = 1570 м/с, /7=0.6 пз,
модуль сдвига G = 3*105 дин/см2, Исследования позволяли
определить размеры фокальной области фокусирующего излучателя,
температуру в ней, исследовать кинетику нагрева и остывания
образцов, оценить влияние неоднородностей (например, кости)
на температурное распределение в образце.
Прозрачный фантом из желатина на основе бычьей кожи
был использован для изучения возможных последствий
возникновения кавитации в тканях (Watmough et al. 1993). Было
показано, что введение в фантом газовых пузырьков приблизительно
резонансного размера резко повышало скорость нагревания
фантома при действии на него ультразвука. Это служит косвенным
подтверждением дополнительного нагрева ткани в случае
возникновения в ней газовых пузырьков за счёт ультразвуковой
кавитации.
Для исследований в области ультразвуковой гипертермии
был использован перфузированный фантом на основе почки
собаки, зафиксированной в спирте (Buchanan, Hynynen 1994).
Описана технология изготовления тканеподобного фантома
с очень маленьким рассеянием со скоростью звука 1540 м/с и
затуханием 0.1-0.7 (дБ/см)-МГц, выполненного на основе сухого
молока (Madsen, Frank, Dong 1998). Малый уровень рассеяния
удобен, например, при изучении роли боковых лепестков в
диаграмме направленности излучателя. Кроме того, отсутствие сильного
рассеяния в самом материале позволяет менять коэффициент
рассеяния в широких пределах, добавляя новые рассеиватели.
261

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Фантом может изготавливаться как в жидкой, так и в
твёрдой форме (с добавлением агара). В первом случае может быть
тщательно изучена структура поля с помощью перемещаемых в
жидкости гидрофонов, во втором — могут быть установлены
включения, имитирующие разрушения. В более ранней работе
той же исследовательской группы (Rownd et ai. 1997)
регулирование поглощения и рассеяния осуществлялось с помощью
порошка графита.
В таблице 3.2 (Dong et о/. 1999) представлена сводка
акустических свойств различных тканеподобных материалов, в том
числе и значения их нелинейного параметра В/А.
Таблица 3.2. Акустические свойства различных тканеподобных
материалов (Dong etai 1999)
Тканеподобный
материал
Графит в геле
Графит в геле со
стеклянными шариками
Графит в агаре
Графит в агаре со
стеклянными шариками
Твёрдый фантом с
малым рассеянием
Твёрдый фантом с
малым рассеянием и
стеклянными шариками
Жидкий фантом
с малым рассеянием
Фантом жировой
ткани 1
Фантом жировой
ткани II
Этиленгликоль
Зерновое масло
Глицерин

Плотность,
г/см
1.04
1.04
1.03
1.03
1.04
1.04
1.04
0.94
0.96
1.11
0.92
1.26

Скорость
звука,
м/с
1565
1565
1538
1538
1542
1543
1538
1459
1489
1659
1466
1889
Иоэф.
затухания
на
частоте 2.2S
МГц, дБ/см
1.16
1.16
1.11
1.13
1.06
1.13
1.17
1.72
1.09
0.078
0.31
2.49
Коэф.
затухания
на
частоте 4.5 МГц,
дБ/см
2.31
2.31
2.41
2.49
2.23
2.32
2.18
2.88
1.90
0.34
1.24
10.05

Нелинейный

параметр
В/А
6.2
6.4
5.4
5.8
6.6
6.6
6.2
11.1
9.8
10.6
10.6
9.8
262

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Ещё один удачный материал для тканеподобных фантомов
был предложен в работе Сабо с соавторами (Szabo et al. 1999) и
исследован By (Wu 2001). Он изготавливается из продаваемого в
бакалейных магазинах соевого продукта — тофу, а также воды и
сульфида кадмия. Фантом может быть выполнен в трёх видах —
мягком, твёрдом и очень твёрдом. Его плотность, скорость звука
и коэффициент затухания очень близки к этим параметрам для
мягкой ткани.
Рецепты приготовления и результаты испытаний двух
вариантов фантомов на основе агара для исследования
температурных полей и кавитационной активности в мощных
сфокусированных ультразвуковых полях предложены в работе Холта и Роя
(Holt, Roy 2001).
Известным материалом для изготовления фантомов,
особенно при исследовании процессов электромагнитной
гипертермии и тепловых свойств тканей, является полиакриламид.
С включением некоторых добавок такой фантом стал
использоваться и при экспозиметрии с использованием фокусированного
ультразвука. Так, смесь яичного белка с 40%-м раствором поли-
акриламида и некоторыми добавками, способствующими
полимеризации фантома, позволяет создать материал с
акустическими и тепловыми свойствами, весьма близкими к свойствам
тканей (Takegami et ai 2004; Divkovic, Jenne 2005).
Нагрев такого фантома фокусированным ультразвуком
приводит к денатурации белка и появлению видимых очагов
белого цвета. Пороговой температурой, при которой это
происходит, является температура 67°С (Divkovic, Jenne 2005). С
возрастанием времени воздействия разрушение смещается в сторону
излучателя — эффект, хорошо известный из практического
применения фокусированного ультразвука высокой интенсивности.
Авторы считают, что такой фантом может быть весьма полезным
для изучения процессов формирования разрушений при
использовании фокусированного ультразвука высокой интенсивности.
263

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Фантом для исследования тепловых свойств тканей на
основе геля полиакриламида с добавками белка исследован также
другими авторами (McDonald et al. 2004; Liu et al. 2006).
В частности, показано (Prokop et al. 2003), что полиакрила-
мид является весьма удачной согласующей средой между
фокусирующим излучателем и объектом при ультразвуковом
гемостазе (остановке кровотечений) (подробно см. в разделе 4.9).
Этот удобный материал всё чаще применяется в
исследованиях, связанных с фокусированным ультразвуком (Lafon et al.
2005; Khokhlova etal. 2006).
Детальное описание технологии изготовления и
результатов экспериментального исследования различных модификаций
фантомов на основе агара и желатина для оценки упруго-
механических свойств тканей и эластографии содержится в
работах Мадсена с соавторами (Madsen et al. 2005a,b).
В свою очередь, Kawabata et al. (2004) предложили свой
вариант фантома для эластографии с регулируемыми
эластичными и эхографическими свойствами на основе полиакриламидно-
го геля, который обладает лучшей стабильностью, чем желатин и
агар. Путём добавок маленьких частичек окисла металла (ТЮ2)
можно было менять рассеивающие свойства материала.
Регулировкой концентрации акриламида и частичек окисла металла
удавалось в широких пределах изменять упругие и эхографиче-
ские свойства фантома. В частности, удавалось создавать в нём
небольшие области с повышенной твёрдостью, которые было
невозможно увидеть с помощью эхографии, но было легко
наблюдать при эластографии.
Разработан и исследован тканеподобный материал для
акустических и тепловых измерений при использовании
фокусированного ультразвука высокой интенсивности (King et al. 2011).
Материал составляли специальный высокотемпературный гель
на основе пищевой добавки (gellan gum - геллановая камедь),
частицы окиси алюминия разного размера (от менее 1 мкм до 40
мкм) и некоторые другие компоненты. Измерения продемонст-
264

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
рировали высокую стабильность свойств материала в интервале
температур от 20 до 70°С.
3.5. ИНВАЗИВНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ
Как уже указы вал ось, одним из основных механизмов
неразрушающего биологического действия ультразвука является
тепловой (см. раздел 1.3). Тепловое действие ультразвука
является основным механизмом разрушающего действия ультразвука,
а также гипертермии опухолей. Напомним (см. выражение 1.16),
что выражение для тепловой дозы можно записать как:
Тепловая доза = ^2(Г"43)Дг. (3.14)
время
процедуры
Иными словами, при температуре выше 43°С тепловая доза
увеличивается вдвое с ростом температуры на каждый °С. Отсюда
ясно, насколько важно знать реальную температуру тканей,
нагреваемых ультразвуком.
Как будет показано в разделе 3.7, несмотря на большую
активность в области разработки неинвазивных способов контроля
температуры тканей, недорогих, надёжных и достоверных
неинвазивных методов измерения температуры в тканях живого
организма до сих пор не существует. Таким образом, измерения
температуры тканей инвазивным способом — т.е. с помощью
вводимых в них термодатчиков, были и пока остаются
общепринятым способом контроля температуры тканей. Из различных
видов термодатчиков наиболее часто для этой цели
используются термопары.
В принципе инвазивные измерения температуры тканей
можно осуществлять также с помощью термисторов или
полупроводниковых датчиков, но эти устройства существенно
уступают термопарам по таким характеристикам как размеры,
механическая прочность, надёжность, простота калибровки и
изготовления, и, наконец, — стоимость. Поэтому термисторы и полупро-
265

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
водниковые датчики температуры здесь подробно не
рассматриваются.
Теоретические основы применения термопар при
измерениях температуры в ультразвуковых полях представлены в
работе лаборатории Фрая (Fry W., Fry R. 1954), в которой показано, что
показания термопары в этом случае определяются двумя
основными механизмами. Первый из них связан с поглощением
ультразвука в среде, при этом скорость изменения температуры
будет
dT/dt = 2a^I/pcf (3.15)
где а0 — коэффициент поглощения ультразвука, / —
интенсивность, рис — соответственно плотность и удельная
теплоёмкость среды. Второй механизм связан с возникновением вязких
сил между проволочками термопары и окружающей средой
в результате их относительного перемещения под действием
ультразвука. Прирост температуры в этом случае
пропорционален амплитуде колебательной скорости среды и равен нулю при
отсутствии проволочек.
Рассмотрим трудности, с которыми можно столкнуться при
измерениях температуры в биологических тканях при
воздействии ультразвука. На рис. 3.10 (Fry W., Fry R. 1954) представлена
запись показаний гальванометра, подсоединённого к термопаре,
в зависимости от времени при действии ультразвукового
импульса длительностью 1 с (частота 1 МГц).
Рис. 3.10.
Изменения температуры,

зарегистрированные термопарой,
при действии
прямоугольного
импульса ультразвука
длительностью 1 с
(FryW., FryR. 1954)
266

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Показания гальванометра (вертикальная ось на графике)
пропорциональны изменению температуры в месте спая прово-
=лочек термопары. Видно, что после начала воздействия
регистрируется сравнительно большая скорость изменения
температуры. Затем наблюдается почти линейный рост температуры вплоть
до окончания импульса. После выключения ультразвука в
первый момент регистрируется быстрое спадание температуры, а
затем её медленное уменьшение до первоначального уровня.
Быстрый рост температуры после включения ультразвука
обусловлен действием вязких сил (этот эффект уже обсуждался в
разделе 1.2).
Второй, почти линейный участок обусловлен поглощением
ультразвука в среде, окружающей термопару. Близость этого
участка к линейному зависит от ряда факторов: интенсивности
ультразвука, вида зависимости коэффициента поглощения
ультразвука от температуры, значений коэффициента теплопроводности
проволочек и среды, продолжительности ультразвукового
воздействия и распределения акустического поля.
Сравнительно быстрое уменьшение температуры сразу же
после выключения ультразвука обусловлено действием вязких
сил в непосредственной близости к проволочкам. Последующая
медленная фаза определяется остыванием окружающей среды,
ранее нагретой за счёт поглощения в ней ультразвука.
Был проведён количественный анализ возможного вклада
в результаты измерений таких факторов как теплоёмкость и
теплопроводность проволочек термопар, температурная
зависимость коэффициента поглощения, теплопроводность среды,
пространственное распределение коэффициента поглощения в
неоднородной среде, изменение температуры внутри проволочки в
радиальном направлении (Fry W., Fry R. 1954).
При ультразвуковой гипертермии опухолей чаще всего
используют термопары, изготовленные из проволок диаметром
20-100 мкм, соединённых сваркой или пайкой. Считается, что
диаметр 50 мкм представляет собой разумный компромисс
между требованием минимального размера и механической
267

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
прочностью термопар. (Для сравнения диаметр термисторов
составляет 300 мкм и более.) Несмотря на кажущуюся простоту
измерений температуры тканей с помощью термопар эти
измерения требуют соблюдения определённой культуры, чтобы
избежать артефактов, связанных в основном с дополнительным
нагревом датчика в ультразвуковых полях и искажением им
структуры поля, а также обусловленных теплопроводностью
материалов, из которых выполнена термопара. Особенности
измерений с помощью термопар, в том числе и в ультразвуковых
полях, обсуждались в главах ряда книг по гипертермии (Cetas 1990;
Samulski, Fessenden 1990; Watmough, Ross 1986) и в специальных
обзорах, среди которых несколько работ представляются
наиболее удачными в плане практических рекомендаций (Carnochan et
oi 1986; Hand 1987, 1992; Martin 1986).
Приведём некоторые из положений и рекомендаций,
связанных с измерениями с помощью термопар.
Материалы для термопар. Чаще всего в качестве
материалов для термопарных датчиков используют проволочки из меди-
константана или манганина-константана, соединённые друг с
другом сваркой или пайкой. Их термо э.д.с. приблизительно
одинаковы (соответственно, 40.25 мкВ/К и 41 мкВ/К). Манганин
постепенно вытесняет медь, поскольку у этого сплава выше
прочность, а теплопропроводность в 17.5 раз меньше, чем у меди. Это
означает, что ошибки, связанные с теплопроводностью (см. ниже)
будут меньше, и соединения в многоточечных датчиках можно
располагать ближе друг к другу. Кроме того, удельные
электрические сопротивления манганина и константана практически не
отличаются. Тем самым улучшается электрический баланс в
термопаре манганин-константан и повышается общее
сопротивление датчика, что делает его менее восприимчивым к
электромагнитным наводкам и саморазогреву.
Специфика измерений в ультразвуковых полях. При
измерениях в ультразвуковых полях происходит саморазогрев датчика
вследствие двух причин: поглощения ультразвука в термодатчике
268

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
и его оболочке и вязкого нагревания за счёт вызванного
ультразвуком относительного движения между датчиком и
окружающей тканью (W. Fry, R. Fry 1954; W. Fry 1957). Поскольку импеданс
датчика отличается от импеданса тканей, его размеры должны
быть значительно меньше длины волны. Маленькие термопары
не только меньше искажают нагревающее поле, но и дают более
точную картину локальных изменений температуры, имеют
меньшую теплоёмкость и, как следствие, более быстрый отклик.
Чтобы минимизировать влияние сил вязкости между датчиком и
тканью в ультразвуковых полях, вызывающих добавочный нагрев
датчика, необходимо устанавливать его параллельно падающему
ультразвуковому пучку. Кроме того, целесообразно проводить
измерения при выключенном ультразвуке. Прослеживая
температуру тканей после выключения ультразвука и интерполируя
падение температуры обратно к моменту времени, когда
ультразвук был выключен, можно весьма точно измерять температуру.
Приемлемо точное значение температуры тканей при
измерениях термопарой с проводами диаметром 50 мкм может быть
получено через 200 мс после выключения ультразвука (Martin
1986).
Влияние теплопроводности проволок термопар. Степень
влияния этого артефакта зависит от теплопроводности материала
проволочек, из которых выполнена термопара, и физических
размеров датчика и его оболочки. Например, эта ошибка в
термопарах манганин-константан значительно меньше, чем в
термопарах медь-константан.
Конструкция. Термопары могут быть выполнены
одиночными или многоточечными, с расстояниями между
соединениями от 5 до 20 мм. При изготовлении многоточечных датчиков в
качестве материала для общей проволочки используют металл с
большей теплопроводностью, а для отводов — с меньшей; чтобы
минимизировать общую теплопроводность датчика (Carnochan et
ai 1986). Например, многоточечный датчик из меди-константана
изготавливают из общей медной проволочки, к которой присое-
269

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
диняют несколько отводов из константана. Обычно при
клинической гипертермии используется не более 2-3 термодатчиков.
Введение датчика обычно выполняется с помощью иглы из
нержавеющей стали с внутренним диаметром, чуть превышающим
размер датчика (обычно не более 1 мм). После введения датчика
на определённую глубину игла оттягивается назад, а датчик
остаётся в ткани. Однако движение тканей, которое может произойти
вслед за этим, вызывает перекручивание мягких датчиков (петли,
загибы), и это может вызывать ошибки при определении глубины,
на которую погружена термопара. При наличии возможности для
уточнения местоположения термопар используются различные
методы визуализации (компьютерная-томография, МРТ-методы,
ультразвуковое сканирование). Чтобы обеспечить стерильность
измерений, зачастую датчики помещают в тонкостенный катетер
с закрытым концом. В качестве материала для катетера более
предпочтителен плавленый кварц или полиэтилен, но не тефлон
(Hand 1992). Тем не менее, покрытие термопар вызывает
добавочные ошибки при измерениях в ультразвуковых полях, а время
после выключения ультразвука, когда в сеансе ультразвуковой
гипертермии температуру можно считать установившейся,
возрастает до 1-2 с (Hand 1992).
Изоляция от воздействия постоянного тока. Термодатчик и
усилитель сигнала от термопары в идеале должны быть
электрически изолированы от любого устройства, которое может
воздействовать на них по постоянному току. Электроизоляция важна
по ряду причин (Carnochan et at. 1986). Так, правила безопасности
требуют, чтобы ток утечки, проходящий через пациента, не
превышал 20 мкА. Это значение может быть превышено, например,
если спай термопары контактирует с больным, а на
измерительном приборе из-за какой-либо неисправности возникнет ток на
его шасси. Электроизоляция необходима также при
использовании нескольких термопар и разных усилителей. Раздельные
неизолированные термопары нельзя использовать, если между их
усилителями существует связь по постоянному току. В то же вре-
270

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
мя следует учитывать, что покрытие датчика любым видом лака,
эпоксидной смолой и т.д. неизбежно увеличит его
дополнительный нагрев.
Калибровка. В лабораторных условиях холодный спай
термопары может находиться в смеси крошки тающего льда с водой,
при этом температура составляет 0°С. Однако следует иметь в
виду, что температура воды ниже льда может достигать +4°С.
В качестве опорных точек в гипертермическом диапазоне
температур также могут использоваться температуры диссоциации
ряда гидратированных солей (Martin 1986). Однако на практике
такими способами калибровки пользоваться неудобно. Так, в
коммерчески доступных термопарных усилителях для
обеспечения функции холодного спая используется электронный метод,
называемый компенсацией холодного спая.
Суть данного способа состоит в следующем. Концы
измерительной термопары соединены с изолированными отводами,
помещёнными в массивный медный блок с равномерной
температурой по всему объёму. Температура блока непрерывно
контролируется точным термистором. Он регулирует подпитку
напряжения, эквивалентного температуре в "холодном спае", в
сигнальную линию. В итоге измерение становится аналогичным
"классическим" измерениям, когда холодный спай погружается в
ванну с известной температурой, например в ванну со льдом.
Это справедливо при любой окружающей температуре, т.е. при
любой температуре блока, поскольку подпитывающее
напряжение определяется именно этой температурой. Блок-схема
подобных измерений приведена на рис. 3.11 (Carnochan et al. 1986).
Важным моментом является линеаризация ответа
термопары, поскольку связь между её термо-э.д.с. и температурой
нелинейна. Например, э.д.с. термопары медь-константан
увеличивается от 39 мкВ/К при 0°С до 47 мкВ/К при 100°С. Поэтому
некоторые усилители содержат схему линеаризации для устранения
этой нелинейности; при отсутствии такой схемы используют
компьютер.
271

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Провода из одного
и того же металла
Термистор
Вольтодобавка
Медный блок
Термисторный
усилитель
Рис. 3.11. Электронная компенсация холодного спая с помощью
термистора (Carnochan etal. 1986)
Однако при измерениях в узком интервале температур,
например от 37°С до 49°С и настройке усилителя на середину
этого интервала (43°С), ошибка в крайних точках составит лишь'
0.25°С даже при отсутствии линеаризации.
Запись данных. Запись и анализ массива данных о
температуре при гипертермии тканей обычно осуществляется с
помощью компьютера. Поскольку постоянная времени, связанная с
вязким затуханием, составляет 0.1-0.2 с, а с покрытием
термопары — не менее 1-2 с, то измерения температуры при
гипертермии должны проводиться не чаще, чем раз в 2-3 с (Hand 1992),
В некоторых измерительных установках датчики с
одиночным спаем протягиваются на фиксированные расстояния; при
этом до проведения записи температуры датчики оставляются
неподвижными в каждом фиксированном положении в течение
времени, достаточного для достижения температурного
равновесия. В других случаях измерения проводятся с помощью
многоточечных датчиков.
272

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Среди промышленно изготавливаемых многоканальных
измерителей температуры для гипертермии могут быть упомянуты;
• ТМ-12 — Temperature Monitoring System for Hyperthermia,
Physitemp Instruments, Inc., Clifton, New Jersey, USA (число
каналов до 8, точность измерений 0.1°С);
• Bodytherm EFS 8180, EFS, Montagny, France (число каналов
до 10, точность измерений 0.2°С).
3.6. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАВИТАЦИИ
В литературе опубликован ряд обзоров и статей,
посвященных разработке акустических методов контроля наличия или
отсутствия кавитации в биологических тканях (Coakley 1971; Hill
1971, 1972; Lele et ai. 1977; Lauterborn 1980; тер Хаар 1989a, 2008;
Young 1989, Leighton 1994; Nonthermal issues... 1998).
Известно, что для этой цели могут использоваться
"различные методы: физические (в том числе акустические), химические
и биологические (в основном гистологические). Некоторые из
разработанных методов пригодны лишь для контроля кавитации
в биологических суспензиях. Таковы, например, методы,
основанные на визуальной регистрации кавитационных полостей,
исследовании изменений светового потока, проходящего через
среду с кавитационными пузырьками, изучении химических
изменений в среде (например, процессов выделения свободного
йода из раствора йодистого калия), исследовании деградации
макромолекул, люминесценции и т.д. Эти методы подробно
обсуждаются в указанных выше обзорах и книгах.
Для контроля кавитации в непрозрачных биологических
тканях in vivo наибольшее применение имеют акустические
методы, основанные на регистрации широкополосного
акустического шума или субгармоник, возникающих при наличии в среде
ультразвуковой кавитации. В таблице 3.3, заимствованной из
обзора Nonthermal issues... (1998), приведена сводка
акустических методов контроля наличия пузырьков и кавитационной
активности в тканях in vivo и перечень основных публикаций, в
273

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
которых исследована возможность использования этих методов.
В большинстве случаев представленные исследования
проведены на животных.
Диагностические методы и способы, основанные на
регистрации акустического рассеяния, эффективны при исследовании
скоплений пузырьков (например, при декомпрессии, терапии и
литотрипсии или при использовании газосодержащих
эхо-контрастных агентов), но значительно менее полезны при
исследовании порогов ультразвуковой кавитации. Для этой цели обычно
используются методы, основанные на анализе шума или звука,
излучаемого кавитационными пузырьками.
Таблица 3.3. Акустические методы детектирования кавитации в тканях
in vivo (Nonthermal issues... 1998).
Методы Публикации
Визуализация (В-сканирование)
Диагностика ter Haar et о/. 1982
Гипертермия Watmough etal. 1991
Литотрипсия, исследования Hvnvnen 1991
на человеке
Рассеяние ультразвука
Излучение субгармоник
Излучение второй гармоники
Широкополосный шум
Доплеровский метод
Holland eta/. 1996
Lele 1977; Hynynen 1991;
Sommer and Pounds 1982
Gross etal. 1985;
Christmaneta/. 1986
Hynynen 1991
Gillis eto/. 1968; Belcher 1980;
Evans and Walder 1970
Как известно, кавитационный шум можно контролировать
и анализировать с помощью гидрофонов, сигнал с которых
подается на спектроанализаторы, фильтры, настроенные на
определённую частоту (например, субгармонику или вторую гармонику),
или селективные вольтметры. Так, при измерениях кавитации
в тканях мозга животных (Гаврилов 1974) аппаратура для
274

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
измерения субгармонической составляющей кавитационного
шума состояла из миниатюрного гидрофона, селективного
усилителя, настроенного на частоту, равную 1/2 рабочей частоты
ультразвука, и регистрирующего устройства (блок-схема измерений
уже обсуждалась в разделе 1.7; рис. 1.12). Чувствительный
элемент гидрофона был выполнен в виде полого цилиндра из
керамики цирконата-титаната свинца с внешним и внутренним
диаметрами соответственно 1.2 и 0.8 мм и длиной 1.2 мм.
Полученные результаты проанализированы в разделе 1.7.
Методика, основанная на измерении субгармонической
составляющей, использовалась также для определения кавита-
ционной прочности в мышечной ткани свиньи in vivo (Sommer,
Pounds 1982). В следующем разделе, посвященном неинвазив-
ным измерениям в биологических тканях и, в частности,
измерениям кавитации, представлены конструкции акустических
приёмных устройств, основанных на использовании фокусирующих
преобразователей, работающих в качестве приёмников
ультразвука.
Ещё один давно известный акустический метод измерения
кавитации основан на контроле изменений импеданса
облучаемой жидкости при образовании в ней кавитационных пузырьков.
Как известно, импеданс воды в мощном ультразвуковом поле
может уменьшиться вплоть до 60% (Розенберг, Сиротюк 1961).
Контроль импеданса можно проводить, измеряя изменение
электрического сигнала на преобразователе (Neppiras, Coakley 1976).
В разделе 1.4 уже указывалось, что в ряде случаев
образование пузырьков в тканях может быть проконтролировано с
помощью эхо-импульсных ультразвуковых систем визуализации.
Такой подход был впервые применён при изучении кессонной
болезни, а затем для обнаружения пузырьков, образующихся
при воздействии ультразвука терапевтических интенсивностей на
ткани млекопитающих (тер Хаар 1989а). Минимальный диаметр
газовых микропузырьков, обнаруживаемых этой системой, был
10 мкм (тер Хаар 1989а). *
275

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Для обнаружения кавитации как in vitro, так и in vivo стали
применяться и оптоволоконные гидрофоны, измерение давления
с помощью которых основано на использовании вызванного
ультразвуком изменения коэффициента преломления среды
(Staudenraus, Eisenmenger 1993; Huber et al. 1994). Эта методика
была использована также для измерения акустического давления
in vivo (Coleman et al. 1998) и при литотрипсии (Huber et al. 1994).
Детально описаны характеристики и данные испытаний
подобного гидрофона (Zhou etai. 2006).
3.7. НЕИНВАЗИВНЫЕ СПОСОБЫ ИЗМЕРЕНИЯ
АКУСТИЧЕСКИХ ПОЛЕЙ, КАВИТАЦИИ И ТЕМПЕРАТУРЫ
В БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ
Разработка неинвазивных (т.е. неповреждающих кожу и,
как правило, дистанционных) методов измерения излучаемых
акустических полей, а также кавитации и вызванных
ультразвуком изменений температуры в биологических тканях является
весьма важной задачей для развития различных медицинских
применений ультразвука и исследования механизмов его
взаимодействия с биологическими тканями. Применительно к
использованию фокусированного ультразвука разработка
неинвазивных методов контроля представляет особый интерес. Это
объясняется тем, что поскольку с помощью фокусированного
ультразвука осуществляется неинвазивное воздействие на
заданные глубокие структуры организма, то и методы контроля
результатов такого воздействия в идеале должны быть неинва-
зивными.
Для неинвазивного контроля в принципе применяют
различные физические методы. Например, получили широкое
развитие МРТ-методы контроля температуры тканей при
ультразвуковой гипертермии, а также разрушений, созданных при
ультразвуковой хирургии. Детальное обсуждение этих методов и их
применений при использовании фокусированного ультразвука
276

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
содержится в обширной специальной литературе (см., например,
Cline etoi 1993,1994,1995; Hynynen etai 1993, 1996, 1997).
Следует, однако, заметить, что при всех несомненных
достоинствах МРТ-методов они не свободны от недостатков и
ограничений. Аппаратура дорога, а применяемые устройства и
оборудование для хирургии (например, мощные фокусирующие
ультразвуковые излучатели и координатные системы
(позиционеры), необходимые для их перемещения относительно объекта)
должны быть совместимыми с магнитными полями. Эти методы
обычно не применяют для пациентов с кардиостимуляторами,
для беременных женщин и детей, для тучных больных и т.д.
Наконец, информация о температуре тканей может быть получена
не в реальном времени, а в лучшем случае спустя несколько
секунд после окончания процедуры нагрева. Таким образом, с
помощью данного метода нельзя предотвратить перегрев тканей и
вмешаться в процедуру в случае, если произошла ошибка при
выборе параметров нагрева. Иными словами, МРТ-методы
нельзя считать идеальным и единственным методом при неинвазив-
ных измерениях. Поэтому развитие альтернативных методов не-
инвазивного контроля (в том числе и ультразвуковых)
представляет повышенный интерес.
Ниже обсуждаются лишь акустические неинвазивные
методы контроля излучаемых акустических полей, а также кавитации
и вызванных ультразвуком изменений температуры в
биологических тканях. В связи с тематикой данной книги в наибольшей
степени нас будут интересовать методы измерения, основанные на
применении фокусирующих преобразователей, используемых в
качестве приёмников.
Исторически к числу наиболее ранних работ, выполненных
в этом направлении, можно отнести работы лаборатории проф.
Фрая, в которых фокусирующий преобразователь в форме части
сферической оболочки был использован для визуализации
локальных разрушений в мозге, созданных с помощью
фокусированного ультразвука (F. Fry et al. 1965; W. Fry 1965; F. Fry 1970).
277

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Кокли (Coakley 1971) был одним из первых, кто попытался
использовать дистанционные фокусирующие акустические
приёмники для измерений в ультразвуковых полях. Он применил
вогнутый пьезокерамический приёмник для исследования
кавитации в поле фокусирующего излучателя, работавшего в воде на
частоте 1 МГц.
Разработка неинвазивных методов контроля температуры
тканей началась особенно активно в связи с развитием
исследований по ультразвуковой гипертермии опухолей. Сущность
одного из подобных методов (Sachs, Janney 1977; Husson et al. 1982)
основана на регистрации времени распространения
акустического сигнала в биологической ткани, которое зависит от скорости
звука в ткани и, следовательно, от её температуры. Было
предложено устройство для измерения сдвига фазы акустического
сигнала, проходящего через локально нагретую область в
желатине (Husson et al. 1982). Разность фаз определялась между
двумя зондирующими пучками, идущими в одном и том же
направлении, — плоским и сфокусированным. Излучатель плоских волн
находился в отверстии в центре фокусирующего излучателя.
Форма приёмников — плоского и сфокусированного — была
аналогична конфигурации излучателей. Чувствительность
измерительной системы составляла несколько десятых долей °С.
В работах Мортона с соавторами (Morton et al. 1982, 1983)
исследовался сигнал субгармоники в растворе клеток V79 при
воздействии на него ультразвуком частотой 1 МГц. Методика
измерений сигнала кавитационного шума состояла в следующем.
В качестве приёмника использовался фокусирующий
преобразователь на частоту 0.5 МГц, сигнал с которого сперва усиливался
широкополосным усилителем, а затем подавался на фильтр,
работавший в полосе частот 0.45-0.55 МГц, и снова усиливался.
Затем сигнал субгармонической составляющей подавался на
интегрирующую цепочку, составным элементом которой была
большая ёмкость. Напряжение \/на ней в конце каждого периода
облучения соответствовало сумме амплитуд сигнала
субгармонической составляющей за указанный период времени. Авторы
278

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
предложили использовать величину I/*2 в качестве меры энергии
субгармонического сигнала, излученного в образце, и назвали её
"индексом субгармоники".
По данным авторов, выполненные ими эксперименты с
влиянием на кавитационную активность (путём повышения
статического давления или вращения образца с суспензией клеток),
показали, что индекс субгармоники может быть не только
чувствительным количественным методом контроля за кавитацией, но
и надёжным показателем гибели клеток в суспензии за счёт
кавитации.
Разработка неинвазивных методов измерения излучаемых
акустических полей, а также кавитации и локальных изменений
температуры в биологических тканях под действием ультразвука
началась в Акустическом институте в 1980-х годах (Дмитриев и др.
1987а, 19876; Гаврилов и др. 1986); полученные результаты были
обобщены в обзоре (Gavrilov et ai 1988). Если ко времени
проведения этих работ неинвазивные способы измерения кавитации и
приращения температуры уже рассматривались в других
лабораториях (см., например, работы Coakley 1971; Sachs, Janney 1977;
Husson et a/, 1982), то возможность использования
фокусирующих пьезокерамических преобразователей для измерений
пространственных распределений акустических полей в глубоких
тканях организма ранее не исследовалась.
Суть предложенного метода весьма проста. Понятно, что
максимальный сигнал, регистрируемый фокусированным
приёмником, должен соответствовать условию синфазное™
акустических волн, падающих на его поверхность. При этом центр
небольшой локализованной области, в которой производятся
измерения, будет совпадать с центром фокальной области
приемника. Следовательно, путём механического перемещения
приемника и измерения сигнала на нём можно измерить
пространственное распределение акустического поля как в
диаметральном, так и в осевом направлениях.
Теория подобных измерений, разработанная, главным
образом, В.Н.Дмитриевым, изложена в обзорной работе (Gavrilov
279

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
et al. 1988). Было показано, что при определённых ограничениях
звуковое давление, осреднённое по поверхности
фокусированного приёмника, и соответственно выходной электрический
сигнал пропорциональны звуковому давлению, созданному
излучателем в точке, совпадающей с центром кривизны приёмника.
Для фокусирующих излучателей эти ограничения сводятся к
требованию, чтобы угловая апертура приёмника была больше
или равна угловой апертуре излучателя. Если угловая апертура
фокусирующего излучателя больше, чем угловая апертура
приёмника, то выходной сигнал последнего определяется его
собственной диаграммой направленности.
Для произвольного акустического поля (например, поля
плоского излучателя) сигнал с приёмника будет соответствовать
распределению поля при условии, что характерный размер
неоднородности поля будет больше отношения длины волны к
углу схождения приёмника.
Экспериментальная проверка предложенного метода
измерений проводилась с помощью установки, показанной на
рис. 3.12 (Gavrilov et al. 1988).
Рис. 3.12. Блок-схема (а) и фотография (б) установки для измерения
пространственных распределений акустических полей (Gavrilov et al.
1988)
Установка включала фокусированный приёмник 1,
исследуемый ультразвуковой излучатель 2 (на рисунке показан
фокусирующий излучатель), ячейку 3 с образцом биологической ткани,
координатную систему 4 для регулировки взаимного местополо-
280

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
жения приёмника и излучателя, бак 5 с водой, покрытый звуко-
поглотителем 6, ультразвуковой генератор 7 для питания
излучателя, импульсный генератор 8 и генератор синхронизирующих
импульсов 9, а также ряд измерительных приборов: частотомер
10, осциллограф 11, милливольтметр 12, спектроанализатор 13,
фазометр 14. На фотографии хорошо видны все три
преобразователя, координатная система и ячейка с образцом ткани.
Для примера ниже представлены амплитудно-фазовые
распределения звукового давления в фокальной плоскости (рис. 3.13)
и вдоль оси (рис. 3.14) фокусирующего излучателя на частоту 0.96
МГц и с фокусным расстоянием 70 мм в воде.
Относительное давление PiP^
Рис. 3.13.
Амплитудно-фазовое распределение
звукового давления в фокальной
плоскости фокусирующего
излучателя на частоту
0.96 МГц в воде:
1 — относительное звуковое
давление, измеренное с
помощью фокусированного
приёмника,
2 — измеренное
гидрофоном с размерами, равными А,
3 — расчётная кривая,
4 — фазовая характеристика
(Гаврилов и др. 1986; Gavrilov
etal. 1988)
Расстояние поперек оси. nit
Различными кривыми показаны результаты измерений
звукового давления с помощью фокусированного приёмника, при
использовании гидрофона с размерами, равными длине волны А
281

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
или 2Л, фазовая характеристика, а также расчётная кривая (на
рис. 3.13).
Из рис. 3.13 следует, что экспериментальные данные,
полученные с помощью фокусированного приёмника, хорошо
согласуются с теоретической кривой.
Относительное давление PiPt
Расстояние вдоль оси, мм
Рис. 3.14. Амплитудно-фазовое распределение звукового давления
вдоль оси z фокусирующего излучателя на частоту 0.96 МГц в воде:
1 — относительное звуковое давление, измеренное с помощью
фокусированного приёмника, 2 — измеренное гидрофоном с размерами,
равными 2Л, 3 — измеренное гидрофоном с размерами, равными Л,
4 — фазовая характеристика (Гаврилов и др. 1986; Gavrilov et al. 1988)
Из обоих рисунков видно, что значения фазы практически
не меняются в пределах одного и того же дифракционного
максимума, т.е. между нулями функции распределения. Однако,
проходя через нули функции распределения, значения фазы
резко меняются на я. Таким образом, использование
фокусированного приёмника позволяет более точно исследовать структуру
поля (определить размеры основного и вторичных дифракцион-
282

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
ных максимумов, выделить нули функции распределения) по
сравнению с гидрофонами.
Помещая центр кривизны приёмника в различные сечения
поля и перемещая его перпендикулярно оси приёмника, можно
построить контуры фокальной области излучателя (рис. 3.15).
Рис. 3.15. Распределения относительных значений звукового давления
в разных сечениях фокальной области, перпендикулярных оси
фокусирующего излучателя на частоту 0.96 МГц в воде: кривая 1 — измерения
фокусированным приёмником, 2 — гидрофоном с размерами,
равными Л (Гаврилов и др. 1986; Gavrilov et al. 1988)
Этот же способ был использован и для исследования поля
излучателя плоских волн, содержания гармоник в поле
излучения, для измерения расфокусировки сходящегося
ультразвукового пучка при прохождении через различные структуры глаза
(Дмитриев и др. 19876; Gavrilov et al. 1988).
При минимальной модификации этот метод был
использован для измерения кавитации в поле фокусирующего излучателя
(Гаврилов и др. 1986; Gavrilov et al. 1988). В отличие от схемы
измерений, представленной на рис. 3.12а, ось фокусированного
приёмника была установлена перпендикулярно оси излучателя.
283

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
С помощью набора фокусированных приёмников и спектроана-
лизатора определялось распределение в пространстве
различных частотных компонент кавитационного шума с частотами f/2,
(3/2)/, 2f, (5/2)/ (частота ультразвука/= 0.96 МГц) и их
зависимости от интенсивности ультразвука. Возникновение кавитации как
в воде, так и в биологических тканях носило чётко выраженный
пороговый характер. Так, пороговая интенсивность на указанной
частоте, усреднённая по площади фокальной области, составляла
15 Вт/см2 в свежей водопроводной воде, 100 Вт/см2 в
отстоявшейся дистиллированной воде и 125 Вт/см2 в образце мышечной
ткани. Дальнейшее повышение интенсивности не ведёт к
пропорциональному повышению этих спектральных составляющих.
На рис. 3.16 (Gavrilov et al. 1988) представлено
распределение различных компонент кавитационного шума (субгармоники
//2, второй гармоники 2/и ультрагармоники (5/2)/) вдоль оси z
фокусирующего излучателя на частоту 0.96 МГц в воде,
нормализованное по отношению к амплитуде в центре фокальной области.
Относительное давление
Расстояние вдоль оси, мм
Рис. 3.16. Распределение различных компонент кавитационного шума
вдоль оси z фокусирующего излучателя на частоту 0.96 МГц в воде,
нормированное по отношению к амплитуде в центре фокальной
области: кривая 1 — субгармоника //2, кривая 2 — вторая гармоника 2 /,
кривая 3 — ультрагармоника (5/2)/ (Гаврилов и др. 1986; Gavrilov et al.
1988)
284

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Примечательно; что интенсивность кавитационного шума в
начальной части фокальной области, расположенной ближе к
излучателю (т.е. в левой части графика) выше, чем в её
центральной части. Это соответствует данным, представленным в разделе
1.7, касающимся изменения формы разрушения при чисто кави-
тационном механизме разрушения тканей (расширению той его
части, которая находится ближе к излучателю). Возможность
бесконтактного контроля за наличием кавитации в биологической
ткани весьма важна, поскольку позволяет обойтись без
использования гидрофона, наличие которого само по себе может резко
изменить акустическое поле и кавитационную прочность тканей.
Была также рассмотрена возможность применения
фокусированных приёмников для регистрации локального нагрева в
биологических тканях (Дмитриев и др. 1987а; Gavrilov et al. 1988).
Измерительная система по существу не отличалась от
показанной на рис. 3.12а и включала два конфокальных
фокусирующих преобразователя, один из которых был излучателем,
а другой — приёмником. Измеряемым параметром являлась
задержка времени или фазы акустического сигнала при его
прохождении через ткань до и после её локального нагрева.
В качестве источника такого нагрева использовался ещё
один, достаточно мощный фокусирующий излучатель (на рис.
3.12а не показанный), ось которого была направлена
перпендикулярно оси указанных выше конфокальных преобразователей, а
фокальная область пересекала фокальную область приёмника.
Если нагревающий импульс достаточно короток (например, не
дольше 0.1 с) и теплопроводностью среды можно пренебречь, то
размер нагретой области будет приблизительно соответствовать
поперечному размеру фокальной области излучателя.
На рис. 3.17 (Gavrilov et al. 1988) представлены
распределения относительного приращения температуры в фокальной
плоскости и вдоль оси нагревающего излучателя в образце жировой
ткани. Эти распределения получены путём перемещения
зондирующей системы относительно нагретой области. Образец ткани
нагревался одиночным импульсом ультразвука длительностью
285

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
57 мс при интенсивности ультразвука, усреднённой по площади
фокальной области, 780 Вт/см2. Частота зондирующего сигнала
составляла 3.1 МГц. Измеренное максимальное значение
приращения температуры в центре фокальной области излучателя
составляло 5.2°С, что хорошо соответствовало результатам расчёта,
выполненного по формуле (1.17) (Pond 1970) из раздела 1.3.
положение, мм
Рис. 3.17. Распределение интенсивности ультразвука и относительного
приращения температуры в фокальной плоскости и вдоль оси
нагревающего излучателя в жировой ткани. Кривые 1 и 3 — распределения
интенсивности в фокальной области (1) и вдоль оси (3) излучателя,
кривые 2 и 4 — распределения относительного приращения температуры в
фокальной области (2) и вдоль оси (4) излучателя (Gavrilov et al. 1988)
На этом же рисунке показано распределение
интенсивности ультразвука в фокальной области и вдоль оси нагревающего
излучателя, измеренное с помощью фокусированного приёмника.
Анализ кривых показывает, что пространственное разрешение
измерительной системы составляет приблизительно 1.5 мм на
уровне интенсивности, равном 0.5.
Аналогичная схема измерений приращения температуры в
полимерном образце (фантоме биологической ткани) была
применена позже в работе коллег из кафедры акустики МГУ
(Андреев и др. 2006).
286

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
В работе В.Н.Дмитриева (Дмитриев 1991) показана
возможность использования такой же измерительной системы для
дистанционного измерения коэффициента
температуропроводности тканей. По существу этот способ является неинвазивным
аналогом предложенного ранее контактного метода (Newman,
Lele 1985), основанного на регистрации с помощью термопары
изменения температуры в локальной области нагрева,
создаваемой коротким импульсом фокусированного ультразвука.
Этот же метод, называемый методом затухания теплового
импульса (Parker 1983), использовался для измерения
коэффициента поглощения ультразвука в тканях и уже обсуждался нами в
разделе 1.2. Этому контактному методу присущи два
существенных недостатка. Во-первых, при введении термопары в
акустическое поле температура повышается не только вследствие
поглощения ультразвука средой, но и за счёт вязкого затухания на
поверхности термопары. Поскольку паразитная компонента
вязкого нагрева спадает за 2-3 с, измерения температуры можно
проводить лишь через указанное время после выключения
ультразвука. За это время температура локально нагретого участка
существенно спадает, а измерения приходится проводить на
пологом участке кривой остывания, что снижает точность
измерения. Во-вторых, введение в ткань термопары нарушает
однородность среды и на практике не всегда возможно. Дистанционный
метод измерения позволяет устранить указанные недостатки,
В.Н.Дмитриевым (Дмитриев 1991) теоретически и
экспериментально показано, что анализ динамики изменения фазы
зондирующего сигнала на стадии остывания после выключения
источника нагрева позволяет определить коэффициент
температуропроводности среды. Его значение можно получить,
например, смещая ось зондирующего пучка относительно участка
локального нагрева на заданное расстояние и регистрируя
момент времени, соответствующий экстремуму кривой
зависимости фазового сдвига от времени.
Эти данные можно получить также и из непосредственного
сравнения значений фаз в разные фиксированные моменты вре-
287

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
мени на кривой остывания. Результаты экспериментов,
выполненных с использованием жировой и мышечной ткани,
показывают, что воспроизводимые значения коэффициентов
температуропроводности среды могут быть получены при нагреве
образцов ткани лишь на 0.3-0.5°С. Таким образом, методика
измерений безопасна и не приводит к повреждению тканей.
Начиная с 1990-х годов, активные исследования по
разработке неинвазивных методов измерения в биологических тканях
начались и в ряде зарубежных лабораторий.
Измерения приращения температуры. Стимулом для
проведения этих исследований было то, что упоминавшийся выше
метод, основанный на измерении времени распространения
акустического сигнала в биологической ткани, которое зависит от
скорости звука в ткани и, следовательно, от её температуры, не
свободен от ряда недостатков и ограничений. Прежде всего, этот
метод трансмиссионный, при этом он требует использования, как
минимум, двух акустических преобразователей, что не всегда
возможно при клиническом использовании. Заметим, однако,
что трансмиссионный режим является основой метода
акустической компьютерной томографии, который также предлагался в
качестве одного из методов измерения температуры тканей
(Nasoni, Bowen 1989).
Кроме того, измеряемая задержка сигнала может
определяться не только температурой ткани, но и локальными
вариациями скорости звука в ней. Поэтому для неинвазивных
измерений температуры авторы привлекали самые разнообразные
акустические методы. Среди них методы, основанные на анализе
параметров сигнала, рассеянного или отражённого от ткани, на
исследовании акустической эмиссии, вызываемой в тканях
ультразвуком, на использовании термоакустической томографии, а
также пассивной акустической термографии.
Ряд работ основан на применении ультразвуковых
диагностических приборов для решения этой задачи. В одной из них
(Seip, Ebbini 1995) предлагалось использовать то обстоятельство,
288

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
что спектр отражённого радиочастотного сигнала от ткани
содержит резонансы на частотах, определяемых средним
расстоянием между рассеивателями по пути прохождения пучка в
режиме А-сканирования. При этом было теоретически и
экспериментально показано, что частотный сдвиг этих резонансов
линейно зависит от изменения температуры среды. Подход,
основанный на анализе спектра отраженных сигналов, позволяет,
по оценкам авторов, достичь разрешения по температуре до
0.4°С и по пространству до 3 мм.
Затем этот подход был упрощён и приближен к практике
(Seip et о/. 1996; Simon et ai 1998). Предложенный авторами
метод основан на использовании линейной зависимости между
смещением эхо-картин, получаемых в режиме А-сканирования, и
изменением температуры ткани при её ультразвуковом нагреве.
Коэффициент пропорциональности между смещением и
температурой определяется локальными значениями скорости звука,
зависящими от температуры, и линейным коэффициентом
теплового расширения среды. Точное измерение смещения и
указанного коэффициента пропорциональности позволяет с весьма
высоким разрешением (по оценкам авторов, с разрешением в
доли °С по температуре и 1 мм по пространству) неинвазивно
оценивать приращение температуры ткани.
Полученные данные вводятся в многоточечный контроллер
гипертермической процедуры, способный в реальном времени
контролировать температуру в ряде заранее выбранных точек и
определять работу фазированной решётки. Результаты
измерений, выполненных на фантомах и в тканях in vitro, по мнению
авторов, свидетельствуют, что данный способ может быть
эффективно использован при ультразвуковой гипертермии, вытесняя
существующие инвазивные способы контроля, основанные на
использовании термопар.
Одной из проблем при проверке и реализации данного
способа измерений авторы называют необходимость точного
взаимного расположения нагревающего излучателя,
диагностического преобразователя и контрольного многоточечного термо-
289

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
парного датчика. Эту регулировку удавалось более аккуратно
производить в экспериментах на фантомах, поэтому их точность
оказалась более высокой, чем в опытах in vitro. По мнению
авторов цитированной статьи (Seip et al. 1996), их работа является
первой известной из литературы демонстрацией возможности
неинвазивного контроля температуры при клинической
гипертермии.
Дальнейшее развитие этой методики содержится в более
поздней работе сотрудников той же лаборатории (Simon et al.
1998), которые модифицировали методику, приспособив её на
случай двумерного контроля температуры, и провели
количественный анализ её возможностей и ограничений. Эксперименты
в тканеподобных фантомах показали, что при нагреве ткани с
помощью фокусированного ультразвука на несколько градусов,
измерения температуры могут быть проведены с точностью
приблизительно 0.5°С. Пространственное разрешение метода
сравнимо с размерами нагревающего фокуса (2 мм).
Эксперимент на образце мышечной ткани показал, что
данный способ позволяет уверенно визуализировать локальный очаг
нагрева с приращением температуры 0.9°С. Опыты в условиях in
vivo не проводились. Тем не менее, авторы полагают, что данная
методика может найти полезное практическое использование в
клинических условиях для неинвазивного измерения нагрева
тканей при гипертермии или при других терапевтических
применениях фокусированного ультразвука.
Две работы одной и той же исследовательской группы
(Moreno, Damianou 1996 и Moreno et al. 1996) также посвящены
неинвазивному определению температуры в тканях путём
измерения сдвига эхо-сигнала. Первая из этих работ носит
теоретический характер, вторая — экспериментальный. По существу эти
работы являются ещё одним независимым исследованием
метода, основанного на использовании температурной зависимости
скорости звука и теплового расширения в биологических тканях
для измерения температуры в них.
290

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
В первой из указанных работ теоретически показано, что
эффект теплового расширения тканей при не слишком высоких
интенсивностях ультразвука относительно невелик по сравнению
с влиянием температурной зависимости скорости звука, так что
временной сдвиг зондирующего сигнала практически линейно
зависит от температуры в ткани. Это означает, что для
определения температуры в большинстве случаев могут быть
использованы простые эмпирические соотношения между задержкой
времени и температурой.
Таким образом, распределение температуры в ткани
может быть получено из распределения задержек времени вдоль
ультразвукового пучка. В предложенной авторами
измерительной системе маломощные эхо-сигналы посылаются во время
коротких пауз между воздействиями фокусированным
ультразвуком высокой интенсивности, при этом предполагается, что
соотношение между временем задержки и температурой было
линейным. Обсуждается также возможное влияние нелинейно-
сти этого соотношения и других факторов, ограничивающих
линейный подход
Во второй работе (Moreno et ai 1996) описана
разработанная авторами установка для неинвазивного измерения
температуры в тканях и представлены результаты экспериментов,
выполненных на мышечной ткани. Основной частью устройства
служит фокусирующий преобразователь диаметром 40 мм,
состоящий из двух разделённых друг от друга независимых
участков: круглого элемента диаметром 15 мм, расположенного на
оси, и внешнего кольца с внутренним и внешним диаметрами
соответственно 15 и 40 мм. Фокусное расстояние обоих
элементов составляло 75 мм, основная частота 4 МГц. Внутренний
элемент использовался для излучения и приёма зондирующего
сигнала, внешний — для создания мощного нагревающего ткань
ультразвукового пучка. Фокальная область диагностического
преобразователя длиной 30.4 мм полностью перекрывала
фокальную область нагревающего излучателя (9.4 мм). Зондирующие
импульсы посылались и принимались в промежутки времени
291

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
между последовательными облучениями ультразвуком высокой
интенсивности. Изменения во времени пробега между эхо-
сигналами, зарегистрированными при различных температурах,
анализировались с помощью подробно изложенного в работе
метода. В результате экспериментов оказалось, что если пиковая
по пространству и по времени интенсивность не превышала 950
Вт/см2, то соотношение между временем задержки и
температурой было линейным с хорошо воспроизводимым
коэффициентом пропорциональности между этими параметрами.
Полученные данные подтверждают, что для приращений
температуры до 10°С задержка сигнала практически целиком
определялась изменениями скорости звука в зависимости от
температуры. Таким образом, при относительно небольших
приращениях температуры линейное приближение вполне пригодно
для точных оценок температуры, а нелинейные эффекты не
оказывают существенного влияния на измеряемую задержку сигнала.
При интенсивностях в интервале 1115-2698 Вт/см2
(соответствующее приращение температуры достигало 28°С) наклон
кривой, характеризующей взаимосвязь времени задержки и
температуры, с ростом температуры становится всё менее и менее
отрицательным, а затем, когда температура достигает
максимального значения, оказывается нулевым и, наконец,
положительным. Возможно, это отражает саму природу взаимосвязи
между задержкой времени и температурой в широком
интервале её значений, но может быть обусловлено и необратимыми
изменениями в тканях при высоких температурах.
Таким образом, вопрос о максимальных значениях
приращения температуры, при которых указанный метод ещё может
быть использован, требует дополнительного исследования. Вто-
рой, пока ещё не вполне выясненный вопрос связан с
применимостью метода в условиях живого организма (in vivo).
Возможными осложняющими обстоятельствами при этом могут быть,
например, движения среды, в которой производятся измерения,
а также расширение сосудов и, как следствие, изменение
кровотока с ростом температуры, что может не только повлиять на
292

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
скорость звука в ткани как таковую, но и изменить измеряемый
объём. Поэтому не удивительно, что до последнего времени в
литературе не появлялось сообщений об осуществлении
количественных неинвазивных измерений температуры тканей в
условиях in vivo при использовании акустических методов.
В работе Миллера с сотрудниками (Miller et al. 2002)
рассмотрены фундаментальные ограничения метода неинвазивного
измерения температуры, основанного на анализе эхо-сигнала
вследствие деформации тканей при её нагреве. Авторы отмечают,
что результаты, полученные в предшествующих работах, были
излишне оптимистичными, поскольку измерения проводились на
фантомах и при комнатной температуре. Если же
воспользоваться реальными температурными зависимостями скорости звука
в тканях и реалистичным интервалом температур (например,
37-50°С), то картина усложняется.
Модельные исследования, проведённые для печени с
различным содержанием жира, показали, что температурная
зависимость скорости звука в печени в указанном интервале
температур не просто весьма слаба (в пределах 0.5%), но и меняет знак
в зависимости от содержания жира. Так, для печени с
нормальным (т.е. низким) содержанием жира (3.6% по объёму) эта
зависимость положительная. Оценки показывают, что отношение
сигнал/шум, требуемое, чтобы обнаружить и локализовать
нагретую область в такой печени, должно быть не менее 20 дБ,
а чтобы визуализировать её форму — не менее 26 дБ. Это
означает, что температурное картирование возможно, если
минимизировать электронные шумы и другие источники шумов,
например движения тканей вследствие сердечной деятельности и т.п.
Для печени с повышенным содержанием жира (15% по
объёму) нагретую область не удаётся визуализировать даже при
подавлении шумов. Причина в том, что для такой печени
скорость звука почти не зависит от температуры в указанном
интервале температур. Наилучший случай — печень с чрезвычайно
высоким содержанием жира (27% по объёму), при этом
температурная зависимость скорости звука в печени отрицательная.
293

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Феррара с сотрудниками (Lai et al. 2010) для неинвазивного
измерения температуры при гипертермии тканей использовали
так называемый "2-D speckle tracking" подход, при kotooovi
регистрируется перемещение ультразвуковых спеклов в тканях и н$
основании полученных данных вычисляют vi* дефпэ^ацмю,
зависящую от температуры. Применялся двухчастотный преобраз.ова-
тель, при этом более низкая частота (1.54 МГц) использовалась
для нагрева тканей, а более высокая (Ь.5 МГц} — для их
визуализации. Среднеквадратическое отклонение составляло 0.7-0.8°С.
Обстоятельный обзор и анализ литературы по неинвазив-
ным измерениям температуры ткани применительно к задачам
ультразвуковой гипертермии опухолей выполнен в работе Артура
с соавторами (Arthur et al. 2005). Выводы этой работы сводятся к
следующему. Наиболее обещающими являются три
ультразвуковых метода измерения следующих параметров:
1) сдвига эхо-сигнала за счёт изменений коэффициента
теплового расширения и скорости звука в ткани;
2) вариаций коэффициента затухания с температурой;
3) изменений рассеяной энергии от неоднородностей в тканях.
Первый метод обоснован теоретически и проверен
экспериментально на фантомах и тканях в условиях in vitro и in vivo.
Ограничением этого метода является то, что для его
осуществления нужны априорные данные о температурной зависимости
скорости звука и коэффициента теплового расширения тканей.
Затухание ультразвука в тканях зависит от температуры,
но эта зависимость проявляется особенно заметно лишь при
температурах выше 50°С, которые сами по себе могут привести к
тепловому разрушению тканей. Для использования в
клинической гипертермии этот метод обладает слишком малой
чувствительностью, что, по сути, исключает его из рассмотрения.
Что же касается энергии рассеяния, то модельные и
экспериментальные исследования показывают, что в интервале
гипертермических температур энергия рассеяния зависит от
свойств индивидуальных рассеивателей и от области рассеяния.
294

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Важной частью этого подхода является калибровка рассеянной
энергии от различных участков тканей.
Во всех этих трёх методах необходимо научиться
выполнять эти измерения в условиях in vivo, т.е. при движении тканей.
Несколько иной способ измерения температуры тканей
при термотерапии использован в работах другой группы авторов
(Karjalainen et al. 1999; Konofagou et al. 2001, 2002, 2003).
Сущность этого подхода основана на использовании предложенного
Фатеми и Гринлифом (Fatemi, Greenleaf 1998) метода оценки
механических свойств тканей с помощью стимулируемой в них
ультразвуком акустической эмиссии (в зарубежной литературе
этот метод называют для краткости USAE); Метод основан на
использовании двух конфокальных, т. е. перекрывающихся в одной
и той же фокальной области ультразвуковых пучков с
незначительно отличающимися частотами (например, в диапазоне от
единиц до десятков кГц). Возникающая при взаимодействии этих
сигналов радиационная сила, меняющаяся с разностной частотой,
локально возбуждает ткань. Регистрация откликов от ткани в
разных её участках позволяет получить информацию о её
механических и акустических свойствах, в основном о сжимаемости и
поглощении. Поскольку как механические, так и акустические
свойства ткани зависят от температуры, было выдвинуто
предположение, что измеряемые сигналы также должны зависеть от
температуры, а следовательно, данный способ может быть
использован для контроля процедуры термотерапии.
В экспериментах на образцах мышечной и жировой ткани
показано, что при температурах, меньших порога коагуляционно-
го некроза, полученный сигнал линейно зависит от температуры,
а при более высоких температурах, когда в тканях происходят
необратимые изменения, такая зависимость исчезает. По
мнению авторов, этот способ может оказаться полезным как для
измерения локального приращения температуры, так и для
контроля необратимых изменений в тканях. Достоинством метода
является то обстоятельство, что как для нагрева или разрушения
тканей, так и для контроля тепловых эффектов в принципе может
295

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
быть использован один и тот же фокусирующий преобразователь,
используемый в различных режимах.
Контроль кавитации. Хининен проводил измерения
порогов кавитации в мышечной ткани собаки in vivo в частотном
диапазоне 0.25-1.7 МГц с помощью анализа широкополосного кави-
тационного шума (Hynynen 1991). В качестве приёмника
использовался фокусирующий преобразователь с резонансной частотой
0.5 МГц диаметром 70 мм и с радиусом кривизны 350 мм.
Относительно низкая резонансная частота была выбрана с тем, чтобы
анализировать в первую очередь сигналы, которые не слишком
сильно затухают в тканях. Сигнал с гидрофона подавался на спек-
троанализатор, который запускался компьютером с некоторой
задержкой после начала ультразвукового воздействия. В конце
импульса сигнал запоминался для последующего анализа.
Частотная зависимость порогов кавитации в исследованном
частотном диапазоне оказалась почти линейной с наклоном
приблизительно 5 МПа-МГц"1.
Коулмен с соавторами предложили гидрофон для неин-
вазивного контроля кавитации, создаваемой в тканях с помощью
литотриптера (Coleman et al. 1996). Их подход основан на
использовании вогнутого пьезокерамического преобразователя на
частоту 1 МГц (диаметр 10 см, радиус кривизны 12 см). Он
позволяет контролировать 1 МГц-компоненту широкополосного шума,
который сопровождает динамику кавитационных пузырьков,
созданных литотриптером. Работа гидрофона проверена в
клинических условиях при разрушении камней у 4 больных.
Ещё одно устройство для контроля кавитации,
создаваемой в тканях с помощью литотриптера, описано в работе
Кливленда, Сапожникова и др. (Cleveland et al. 2000). Устройство,
названное пассивным кавитационным детектором, состоит из
двух ортогональных конфокальных приёмников. Схематическое
изображение устройства, а также фотография части
экспериментальной установки, представленные на рис. 3.18, иллюстрируют
идею такого подхода.
296

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Рис. 3.18.
Схематическое изображение
пассивного кавита-
ционного детектора
и фотография части
экспериментальной
установки
(Cleveland его/. 2000)
Затемнённая область в пелене пузырьков — это объём
области пересечения пучков обоих фокусированных приёмников,
т.е. эффективный фокальный объём кавитационного детектора.
Реально поперечный размер этого объёма в данной работе
составлял 5 мм. Оба приёмника устанавливались на жёсткой раме и
могли независимо вращаться или перемещаться в вертикальном
положении. Точная регулировка их местоположения в
пространстве достигалась с помощью миниатюрного гидрофона,
установленного в точке фокуса. При этом каждый из преобразователей
использовался в качестве излучателя, а оптимальная настройка
их местоположения производилась вплоть до получения
максимального сигнала с гидрофона. Напомним, что в схеме
измерения кавитации, описанной в начале данного раздела (Гаврилов и
др. 1986; Gavrilov et al. 1988) использовался лишь один приёмник,
297

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
а потому эффективный объем области измерения был
существенно больше.
Как уже указывалось в разделе 1.4, появление кавита-
ционных пузырьков в фокальной области приводит к сильному
расеянию импульсов, посылаемых в ткани ультразвуковой
диагностической системой; и к возможности визуализации области
воздействия. На рис. 3.19 (Бэйли и др. 2003) показано
комбинированное ультразвуковое устройство, в котором объединены
мощный фокусирующий излучатель, предназначенный для
разрушения тканей, и система для визуализации тканей.
Область сильного рассеяния видна сразу же после
воздействия мощным фокусированным ультразвуком; пузырьки
проявляются в виде яркого пятна на изображении в В-режиме.
В этом режиме двумерная картинка на экране монитора
характеризует интенсивность рассеянных ультразвуковых сигналов,
излучаемых линейной решеткой преобразователей. Яркое пятно
постепенно исчезает (за "60 сек), по мере того как пузырьки
растворяются. После исчезновения пузырьков акустический
импеданс разрушенного участка ткани уже мало отличается от
импеданса окружающей ткани. Если выключить мощный
фокусированный ультразвук сразу после появления яркого пятна на
В-изображении, то не происходит заметного повреждения ткани.
Визуализация участка воздействия. В работах Миллера с
соавторами (Miller eta/. 2004, 2006) был предложен и исследован
в опытах на образцах бычьей печени метод визуализации участка
локального воздействия фокусированным ультразвуком ещё до
того, как в нём произойдут необратимые тепловые разрушения.
Метод основан на измерении малых деформаций ткани, которые
в относительно небольшом интервале температур должны быть
пропорциональны изменению температуры.
Основной целью этих исследований было выяснить,
можно ли с помощью обычной ультразвуковой диагностической
техники для визуализации тканей обнаруживать небольшие дефор-
298

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и ионтроль параметров -
мации тканей (до 0.5%), возникающие при их нагреве от 2 до
15°С, начиная от комнатной температуры.
Рис. 3.19. Ультразвуковая терапия, управляемая с помощью
ультразвуковой визуализации. Сверху показана фотография системы, снизу
поясняются её основные составляющие. Источник фокусированного
ультразвука можно перемещать в пределах заполненного водой корпуса для
подстройки глубины воздействия. После включения мощного
ультразвука датчик системы ультразвуковой визуализации, прикрепленный к
излучателю фокусированного ультразвука, позволяет наблюдать
процесс воздействия. Яркое пятно на изображении на мониторе (стрелка
на фотографии) соответствует термически поврежденной области.
Эксперимент проводился с фантомом из геля с добавками белка (Бэйли и
ДР. 2003)
Исследования показали, что после соответствующей
обработки сигналов удаётся регистрировать деформации равные
приблизительно 0.2%, соответствующие приращению температу-
299

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
ры от 2 до 5°С. Если в первой из цитированных работ оси
нагревающего и диагностического преобразователей были
направлены перпендикулярно друг к другу, то во второй работе оба
преобразователя располагались напротив друг друга, а их оси были
коаксиальными. Второй способ оказался значительно менее
информативным, в частности, из-за сильного влияния посторонних
шумов.
Метод визуализации разрушений в тканях, вызванных
фокусированным ультразвуком, был исследован в образцах
куриных грудок и печени кролика (Silverman et ai 2006). В
экспериментах использовался фокусирующий излучатель на частоту 5
МГц, на оси которого был встроен диагностический
преобразователь на частоту 9 МГц. Метод визуализации был основан на
спектральном анализе сигналов, рассеянных не только на основной
частоте, но и, что оказалось значительно более информативным,
на второй гармонике сигнала диагностического датчика.
Использование столь высоких частот, как 18 МГц, позволяло получать
весьма качественные изображения разрушений, однако
применимость такого подхода при большой глубине воздействия на
ткани, естественно, становится сомнительной.
Вопросы, связанные с применением фокусированного
ультразвука для дистанционного локального возбуждения в
тканях сдвиговых волн и получения информации об упруго-
механических свойствах тканей, уже рассматривались в разделе
1.5. Перспективы исследований в области визуализации упругих
свойств тканей обсуждаются в обзорной работе Konofagou (2004).
Неинвазивный контроль в условиях in vivo. Общей
особенностью рассмотренных выше работ является то, что почти все
описанные в них измерения (за исключением упоминавшейся
работы Коулмена с сотрудниками (Coleman et al. 1996) были
проведены лишь на тканеподобных фантомах и образцах
биологических тканей, а не на живых объектах. Однако позднее были
опубликованы работы, в которых была описана процедура неин-
вазивного контроля в тканях животных in vivo (см., например,
300

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Vaezy et al. 2001; Varghese et al. 2002). Так, сообщалось о
возможности визуализации фокальной области или созданного
фокусированным ультразвуком разрушения с помощью обычной
диагностической аппаратуры для двумерного сканирования
(Vaezy et al. 2001). Принцип действия использованной в работе
установки не отличался от представленного на рис. 3.19.
Объектом воздействия мощным фокусированным
ультразвуком и соответственно визуализации, была печень
анестезированных молодых свиней (весом 20 кг). Основная проблема была
связана с тем, чтобы избежать взаимодействия мощного
ультразвука с системой визуализации. Поэтому мощное воздействие
производилось импульсно с коэффициентом заполнения 50%, а
визуализация осуществлялась только в паузах такого воздействия.
При превышении определённого порога (970 Вт/см2 в месте
воздействия при длительности менее 1 с и частоте 3.5 МГц) в
фокусе возникал эхо-сигнал. Гистологические исследования
показали, что никаких наблюдаемых разрушений при этом в фокусе не
наблюдалось. С увеличением интенсивности до 3000 Вт/см2, что
вполне достаточно для образования в тканях коагуляционного
некроза, этот сигнал возрастал, а после окончания
ультразвукового воздействия постепенно исчезал в течение 1-2 мин. Вслед
за рядом других исследователей авторы полагают, что причиной
возникновения эхо-сигнала из фокуса является образование в
нём газовых пузырьков, поскольку простое повышение
температуры тканей печени до 77°С не приводило к возрастанию эхо-
сигнала.
Достоинством описанного выше метода является то, что не
только микропузырьки, но и механически измельчённые ткани
распознаются ультразвуковой визуализацией, что позволяет
получать информацию о достижении требуемого терапевтического
эффекта, причём иногда и в реальном времени. Сео с
сотрудниками (Seo at al. 2005) в опытах на почках собак in vivo прослежена
связь между изменением во времени изображения участка ткани,
в котором образовались газовые пузырьки, и развитием в нём
ультразвукового разрушения. В этой работе введён эмпириче-
301

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
ский параметр; позволяющий по скорости спадания
эхо-сигналов после создания разрушения неинвазивно зарегистрировать
сильные разрушения; легко наблюдаемые с помощью
простейших гистологических методов, и отделить их от отсутствия
разрушений либо от слабых кровотечений (см. раздел 1.4).
Группа французских исследователей (Arnal et ai 2011Э;Ь)
разрабатывает методы контроля термотерапии; основанные на
измерении модуля сдвига и упругости тканей. Эти методы могут
быть использованы как для измерения температуры; так и для
визуализации тепловых разрушений в тканях. Соответствующие
измерения проводились в желатиновых фантомах и образцах
биологических тканей.
Предварительные результаты визуализации разрушений;
созданных с помощью фокусированного ультразвука в тканях
простаты человека /л vivo, представлены в работе французских
исследователей (Souchon et ai 2003). Исследования проведены
на 31 пациенте; методика ультразвукового хирургического
лечения простаты детально изложена в разделе 4,7. Для
визуализации использовался метод ультразвуковой эластографии;
позволяющий выявить локальные внутренние напряжения в тканях;
подвергаемых статическому сжатию, и оценить сжимаемость
тканей. Для сжатия простаты использовался баллон; давление в
котором повышалось с помощью шприца, а для контроля
напряжений - коммерческий диагностический прибор для секторного
сканирования. Его датчик вводился трансректально. Деформация
рассчитывалась из градиента смещений, полученных при кросс-
корреляционной обработке ультразвукового сигнала.
Эластограммы позволяли с весьма удовлетворительным
контрастом визуализировать разрушения; созданные
фокусированным ультразвуком в простате как во время воздействия, так и
сразу после терапии. В то же время обычная эхограмма тканей в
месте разрушения представляла собой равномерно засвеченную
область из-за присутствия газовых пузырьков, возникших под
действием ультразвука.
302

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
К.Найтингейл с сотрудниками (Zhai et al. 2012) применили
для визуализации рака простаты вариант метода эластографии,
основанный на использовании импульсов радиационной силы.
Целью их работы было показать возможность визуализации
таким способом внутренней структуры опухоли при раке простаты у
человека in vivo. В исследованиях на 19 пациентах было показано,
что этот метод позволяет визуализировать структуру опухоли с
более высоким качеством и лучшей контрастностью по
сравнению с обычными двумерными изображениями, а также с
компрессионной эластографией.
Для визуализации тепловых разрушений, созданных
фокусированным ультразвуком в тканях мышей in vivo, был
использован также метод оптоакустической визуализации (Chitnis et al.
2010). Объект вращался относительно приёмника в виде
линейной решётки преобразователей, затем полученные
томографические изображения обрабатывались таким образом, чтобы в итоге
получить трёхмерные изображения с разрешением 0.5 мм.
Авторы полагают, что выбранный ими подход может оказаться
конкурентоспособным по сравнению с МРТ-визуализаци-ей.
Термоакустическая томография. Говоря об акустических
методах, которые пытались применять для неинвазивного
контроля температуры биологических объектов, следует упомянуть
ещё, по крайней мере, два.
Первый из них, который можно назвать термоакустической
томографией, может считаться акустическим лишь наполовину.
Этот метод основан на измерениях акустических волн,
создаваемых в тканях вследствие их термоэластичного расширения под
действием стимулов неакустической природы, а именно
электромагнитных волн (например, радио-, микроволнового или
лазерного облучений). Основные идеи данного подхода
сформулированы в работах Боуена три десятилетия назад (Bowen 1981;
Bowen et al. 1981), но были воплощены в реальные
измерительные устройства лишь относительно недавно (см., например,
Kruger etai 2003).
303

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
Акустотермометрия, Второй метод, называемый
акустической радиометрией (или акустотермометрией), является не
только чисто акустическим, но и, в отличие от всех рассмотренных
выше, — пассивным, т.е. не требующим излучения звука в
исследуемый объект. В нём информация о глубинной температуре
биологического объекта получается с помощью измерения
теплового акустического излучения.
Известны методы измерения теплового электромагнитного
излучения в инфракрасном (ИК) и радио- (СВЧ) диапазонах.
Кожные покровы человека сильно излучают в ИК диапазоне
на длинах волн 3-20 мкм (Годик, Гуляев 1991). Интегральная
интенсивность излучения со всей поверхности тела превышает
100 Вт. Это даёт возможность надежно регистрировать (с
точностью около 0.01 К) тепловое излучение за малое время (около 1 с)
с хорошим пространственным разрешением по поверхности
(около 1 мм2).
Информация, которую можно получить при анализе ИК
излучения, определяется характерной глубиной, с которой выходит
тепловое излучение. Эта глубина равна приблизительно 100 мкм
— речь идёт о поверхностном слое кожи. Таким образом,
рассматриваемый метод не обладает большой глубиной
проникновения и может дать только ограниченную информацию о
температуре внутренних органов за счёт изменения характера
капиллярного кровотока в коже.
Измерения СВЧ-излучения позволяют получить сигнал с
большей глубины. В зависимости от содержания воды в
исследуемой ткани глубина, с которой регистрируют сигнал, достигает
нескольких сантиметров. Поперечные размеры области, из
которой излучение попадает на антенну радиометра, определяются
шириной диаграммы направленности антенны (несколько
сантиметров). Интенсивность СВЧ-излучения невелика, но тем не
менее метод позволяет надежно регистрировать сигнал с точностью
около 0.1 К при времени интегрирования приблизительно 1 с.
Недостатками метода являются слабое пространственное
разрешение в поперечном направлении (при частоте 1 ГГц длина
304

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
электромагнитной волны в свободном пространстве составляет
3 дециметра, а в теле человека — несколько сантиметров) и
сложности при получении пространственного распределения
внутренней температуры.
Источником акустического теплового излучения является
тепловое движение атомов и молекул исследуемого объекта.
Длина акустических волн в ультразвуковом диапазоне (около
1 МГц) составляет приблизительно 1 мм, что потенциально дает
лучшее, по сравнению с СВЧ-излучением, пространственное
разрешение. Акустическое излучение можно сфокусировать, тогда
как фокусировка СВЧ-излучения в рассматриваемых условиях
невозможна. Глубина проникновения акустических волн в мега-
герцовом диапазоне частот достигает 5-10 см, что выше, чем
аналогичный параметр для электромагнитных излучений.
Точность акустотермометрии ниже, чем у СВЧ-термометрии (частота
приема меньше на три порядка), поэтому для надежной
регистрации сигнала требуется большее время (в ряде случаев до 1 мин)
(Гуляев и др. 1985).
Принципы пассивной акустической термометрии
сформулировали независимо В. И.Бабий (Бабий 1974) и Т.Боуэн (Bowen
1981). Эффективным параметром является акустояркостная
температура исследуемого объекта ТЛ, т.е. интегральная
характеристика, равная температуре акустического черного тела,
создающего такой же поток теплового акустического излучения, как и
исследуемый объект (Пасечник 1990).
Для расчёта акустояркостной температуры TA(f) на частоте
/при отсутствии внешних источников звука предложена формула
(Бабий 1974):
(3.16)
где выражение у (/\z)T(z)dz определяет вклад в акустояркост-
ную температуру слоя толщиной dz, расположенного на глубине г,
температура и коэффициент поглощения в котором равны T(z) и
305

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
]if,z), соответственно. Экспоненциальный множитель показывает,
как поглощается излучение, распространяющееся с глубины z до
поверхности объекта.
В 1981 году Т.Боуэн получил патент США на систему для
пассивного дистанционного измерения температуры по
акустическому тепловому излучению (Bowen 1981). Эту систему он
предложил использовать для контроля температуры в
однородных мягких тканях биологических объектов по аналогии с
системами, регистрирующими электромагнитное излучение.
В 1985 году появилась работа Ю.В.Гуляева, Э.Э.Годика и
др. о возможностях акустотермографии при измерениях
внутренней температуры биообъектов по сравнению с СВЧ-радио-
метрией (радиотермографией) (Гуляев и др. 1985). Было
показано, что глубина, с которой регистрируют сигнал, и
пространственная разрешающая способность акустотермографии в рабочем
диапазоне частот выше, чем у СВЧ-радиометрии, т.е.
использование акустотермографии в ряде биомедицинских приложений
может оказаться выгоднее, чем применение радиометрии.
Типичный акустотермометр — прибор для измерения
интенсивности теплового акустического излучения — состоит из
пьезоприёмника, акустически согласованного с биологическим
объектом, высокочастотного усилителя с полосой Af,
квадратичного детектора и низкочастотного фильтра со временем
усреднения т. В некоторых случаях акустический пучок может быть
промодулирован, чтобы минимизировать дрейф системы
(Миргородский и др. 1987; Bowen 1987). Была дана оценка пороговой
чувствительности в акустотермометра. При регистрации сигнала
в полосе частот Afv\ при интегрировании его в течение времени т
величину в (без учета потерь) можно рассчитать по формуле:
(3.17)
Так, для частоты приёма /= 1 МГц, 4/^0.5 МГц, т= 60 с пороговая
чувствительность составляет приблизительно 0.05 К.
306

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров ~
Восстановление распределения внутренней температуры
исследуемого объекта по результатам измерений акустояркост-
ной температуры на его поверхности является обратной задачей
акустотермографии. Различают одномерные, двумерные и
трёхмерные обратные задачи. Если распределение внутренней
температуры и коэффициента поглощения зависит только от глубины
объекта, т.е. исследуемую среду можно представить в виде
параллельных поверхности объекта слоев, то восстановление
температуры является одномерной обратной задачей. Если
необходимо восстановить распределение внутренней температуры в
некоторой области на плоскости, то это — двумерная обратная
задача. Восстановление объёмного пространственного
распределения внутренней температуры объекта — трёхмерная
обратная задача.
В принципе при восстановлении распределения
внутренней температуры организма необходимо решать трёхмерную
обратную задачу, но иногда с учетом геометрии исследуемого
органа можно сформулировать обратную задачу и меньшей
размерности. Например, при восстановлении профиля внутренней
температуры в кисти человека от ладони к тыльной стороне
решалась одномерная обратная задача (Аносов и др. 1998).
Первые акустотермометры были разработаны В. И.
Миргородским с соавторами (Миргородский и др. 1987) и Т. Боуэном
(Bowen 1987), а несколько позднее В. И. Пасечником (Пасечник
1990) и А. Д. Мансфельдом с сотрудниками (Баландин и др. 1991).
С этого времени в литературе были опубликованы
десятки работ, посвященных различным аспектам акустотермографии,
начиная от чисто теоретических вопросов и кончая конкретными
разработками акустотермометров и описанием
экспериментальных результатов. Следует отметить, что авторами практически
всех опубликованных за это время работ были российские
исследователи. Наибольший вклад в проведение этих исследований
внесли две группы Института радиоэлектроники РАН (В.
И.Пасечник и А.А.Аносов с сотрудниками, а также В. И. Миргородский
с сотрудниками), группа в Институте прикладной физики РАН
307

- Глава 3. Средства генерации ультразвука и контроль параметров -
(А.Д.Мансфельд с сотрудниками) и группа в МГУ им.
М.В.Ломоносова (В.А.Буров с сотрудниками) (см., например, Герасимов и
др. 1993, 1995, 1999; Миргородский и др. 1995, 1996; Mirgorodsky
et al. 1996; Chmill et al. 1997; Пасечник и др. 1999; Passechnik 1994;
Passechnik et al. 1999a,b; Аносов и др. 1991, 1998, 2003, 2008,
2009, 2010; Бограчев, Пасечник 1999, 2003; Гуляев и др. 1998;
Кротов и др. 1999, 2001; Буров и др. 2002, 2003, 2005, 2008;
Мансфельд 2009).
Основным недостатком и ограничением метода акустотер-
мографии является то, что он принципиально основан на
измерении чрезвычайно малых акустических сигналов и, как
следствие, требует относительно большого времени измерения (в
настоящее время от десятков секунд до единиц минут), которое
требуется как для сбора данных, так и для реконструкции
температурного распределения в тканях. Это свойство не может не
влиять на возможность широкого использования этого метода в
клинической практике, особенно при наличии шумов при
измерениях in vivo.
Завершая фрагмент данного раздела, связанный с неинва-
зивным измерением глубинной температуры биологических
объектов, можно заключить, что по критерию адекватности того
или иного метода измерений к требованиям клинической
практики и к условиям измерений на живых объектах, наибольший
потенциал, по-видимому, имеют методы, основанные на
использовании ультразвуковых диагностических приборов,
предназначенных для анализа сигналов, отражённых или рассеянных от
исследуемых тканей.
308

Глава 4
ПРИМЕНЕНИЯ ФОКУСИРОВАННОГО
УЛЬТРАЗВУКА ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ
В МЕДИЦИНЕ И ФИЗИОЛОГИИ
В данной главе обсуждаются различные возможности
применения фокусированного ультразвука высокой интенсивности в
клинической и экспериментальной медицине. Среди них
нейрохирургия при воздействии через трепанационное отверстие в
черепе, а также через невскрытый череп, хирургия и, прежде всего,
онкология, в том числе и при воздействии на ткани через
грудную клетку, гипертермия опухолей, сенсибилизация и сонодина-
мическая терапия опухолей, лечение опухолей простаты,
остановка кровотечений, влияние на сосуды и тромбы, повышение
эффективности транспорта лекарственных веществ под
действием ультразвука, обратимые изменения в нервных структурах под
действием ультразвука, раздражение нервных структур.
Рассмотрены также применения фокусированного ультразвука в
таких областях как офтальмология, кардиология, хирургия
фибромиомы матки, липосакция, действие на кости, позвонковые
диски и т.д.
Большинство из этих применений связано с возможностью
создания в заданных глубоких структурах организма локальных
разрушений, не сопровождающихся поражением окружающих
тканей. Механизм этих разрушений чаще всего связан с
тепловым действием ультразвука (см. раздел 1.3). Если энергия
ультразвука в фокальной области достаточно велика, то температура
в фокусе может быстро возрасти на 20°С и более. Если такое
повышение температуры будет поддерживаться в течение
нескольких секунд, то тепловая доза может оказаться достаточной, чтобы
привести к разрушению клеток и тканей. Размеры этого
разрушения будут приблизительно соответствовать размерам контура
на уровне -6 дБ относительно максимальной интенсивности в
309

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
фокальной области (ter Haar 2000). Возможны также
разрушения, создаваемые с помощью кавитационного механизма
воздействия (раздел 1.4). Ряд применений связан также с
обратимыми воздействиями на структуры нервной системы, а также с
раздражением нервных структур неразрушающими стимулами
фокусированного ультразвука.
Дополнительные сведения о возможностях применения
ультразвука в медицине и физиологии можно почерпнуть из ряда
книг и обзоров (Wells 1977; Nyborg 1977; Fry 1978; Гаврилов,
Цирульников 1980; Хилл 1989; ter Haar 1995, 1999, 2000, 2001, 2007;
Crum, Hynynen 1996; Vaezy et al. 2001; Бэйли и др. 2003; Kennedy
2003; Clement 2004; Хилл и др. 2008).
4.1. НЕЙРОХИРУРГИЯ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ЧЕРЕЗ
ТРЕПАНАЦИОННОЕ ОТВЕРСТИЕ В ЧЕРЕПЕ
В данном разделе будет рассмотрено применение
фокусированного ультразвука высокой интенсивности в нейрохирургии,
т.е. для создания в глубоких структурах мозга локальных
разрушений заданного размера при воздействии на ткани мозга через
трепанационное отверстие в черепе; в следующем разделе - при
воздействии через невскрытый череп.
Применение фокусированного ультразвука для разрушения
заданных глубоких структур мозга исторически явилось одним из
самых первых его применений в медицине. Возникновение
этого научного направления связано, прежде всего, с именем
профессора Вильяма Фрая (США) (W. Fry 1953, 1958; W. Fry, F. Fry
1957, I960). В 1950-е годы в его лаборатории была изготовлена
установка для применения фокусированного ультразвука в
экспериментальной нейрохирургии. Установка занимала большое
двухэтажное помещение. На верхнем этаже размещались
ультразвуковой генератор, питающий фокусирующие излучатели, а
также массивное координатное устройство весом более 1500 кг,
снабженное механическими приводами. На нижнем этаже
(электрически экранированном) помещались устройства для крепле-
310

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния животного и определения положения фокальной области,
аппаратура для измерения акустической мощности излучателей,
усилители, стимуляторы и другие приборы для исследования
электрической активности центральной нервной системы
животного. Электрическая мощность генератора составляла 5 кВт.
В качестве фокусирующей системы использовалась
конструкция, состоящая из четырёх излучателей на основе плоских
кварцевых пластин с фокусирующими линзами из пластмасс.
Взаимное расположение излучателей регулировалось таким
образом, чтобы их фокальные области совпали друг с другом. Было
показано, что с помощью фокусированного ультразвука можно
создавать в глубоких структурах мозга животных локальные
разрушения различного объёма (от 0.1 мм3 и более) без
повреждения окружающих тканей. Передвигая фокальную область
излучателя по заданному участку ткани, можно получать разрушения
любой формы и любого требуемого размера.
Позже работы в области применения фокусированного
ультразвука в нейрохирургии активно проводились не только в этой
лаборатории, но и в других лабораториях США, а также в
Великобритании, Японии и СССР (Ballantine et ai 1956, 1960; Barnard et
ai 1955, 1956; Astrom et ai 1961; Basauri, Lele 1962; Takeuchi et al
1964, 1965, 1966; Lele 1967; Warwick, Pond 1968; Авиром и др.
1971; Выходцева и др. 1976, 1985; F. Fry 1978; Гаврилов,
Цирульников 1980; Адрианов и др. 19846).
Гистологические особенности локальных ультразвуковых
разрушений тканей мозга с помощью фокусированного
ультразвука исследованы в ряде ранних работ (Wall et al. 1953; Barnard
et ai 1956; Bakay et al. 1956; Fry et al. 1957; Astrom et al. 1961; Lele
1967; Warwick, Pond 1968). Из перечисленных исследований
следует выделить детальный гистологический анализ
ультразвуковых повреждений в глубоких структурах мозга при различном
времени жизни животного после облучения (от 1 ч до 1 года)
(Astrom et al. 1961). Для практических целей важно, что при
правильно подобранных ультразвуковых дозах никем из
исследователей не замечено (по крайней мере, на уровне световой микро-
311

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
скопии) сколько-нибудь серьёзных изменений в тканях по пути
прохождения сходящихся ультразвуковых волн к фокальной
области.
Результаты гистологических исследований лаборатории
Фрая (W. Fry 1953; Wall et al. 1953; Fry et al. 1957) показали, что
восприимчивость различных структур мозга животных к
воздействию фокусированным ультразвуком неодинакова. Для структур
белого вещества головного мозга обнаружено уменьшение
чувствительности к облучению ультразвуком в следующем порядке:
миелиновые оболочки/ осевые цилиндры, нервные клетки, глия,
кровеносные сосуды.
Приблизительно аналогичная картина характерна и для
серого вещества головного мозга (Fry et al. 1957). При облучении
спинного мозга наиболее восприимчивыми оказались большие
нейроны, например двигательные нейроны поясничного
утолщения (Wall et al. 1953). Можно подобрать ультразвуковую дозу
таким образом, что в облученной области будут разрушены
только большие нейроны, а малые нейроны, глия, кровеносные
сосуды и нервные волокна останутся неповреждёнными.
Возможность селективного воздействия фокусированным ультразвуком
на определенные нервные структуры является уникальной по
сравнению с другими методами.
Основные исследования в нашей стране в области
ультразвуковой нейрохирургии с начала 1970-х годов проводились
в Институте мозга АМН СССР под руководством акад. АМН СССР
О. С. Адрианова (Н. И. Выходцева, Т. И. Меринг, В. М. Авиром,
В. Ф. Фокин и др.). В проведении совместных исследований и
разработке соответствующей аппаратуры принимали участие
сотрудники АКИН (Л. Р. Гаврилов, В. В. Рябухин, а в 1980-х годах И.
И. Конопацкая, В. Н. Дмитриев, Л. В. Солонцова, В. А. Елагин, А. А.
Агеев и др.). Первые научные результаты были опубликованы в
1971 году (Авиром и др. 1971); при проведении этих
исследований использовалась установка, показанная на рис. 4.1.
Методические особенности ультразвуковых
нейрохирургических операций на животных рассмотрены в ряде статей
312

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
(например, Авиролл и др. 1971; Выходцева и др. 1976) и в книге
Гаврилов, Цирульников (1980). Вкратце методика состояла в
следующем. На конусе фокусирующего излучателя (см. рис. 4.2)
укреплялась тонкая звукопрозрачная полиэтиленовая плёнка;
при этом пространство между пьезокерамической пластиной и
плёнкой заполнялось дегазированной водой.
Рис. 4.1. Экспериментальная установка, использованная в Институте
мозга АМН СССР в начале 1970-х годов для разрушения глубоких
структур мозга фокусированным ультразвуком: 1 - генератор; 2 -
ультразвуковой излучатель; 3 -указатель фокуса; 4-воронка; 5-стереотак-
сический прибор (Авиром и др. 1971)
Для обеспечения хорошего акустического контакта между
излучателем и мозгом на голове животного устанавливалась
небольшая воронка из оргстекла (рис. 4.2), в которую заливался
физиологический раствор с таким расчётом, чтобы между
полиэтиленовой плёнкой и мозгом имелся слой жидкости
толщиной в несколько миллиметров. Фокусирующий излучатель
313

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
снабжался съёмным указателем фокуса, кончик которого был
совмещён с центром фокальной области.
Рис. 4.2. Методические особенности воздействия фокусированным
ультразвуком на мозг кролика. Вверху - установка указателя фокуса и
воронки; внизу - воздействие ультразвуком (указатель фокуса снят),
(по: Гаврилов, Цирульников 1980)
Голова животного укреплялась в головодержателе, кожу
разрезали и мышцы отсепаровывали. Использование в качестве
координатного устройства стандартного стереотаксического при-
314

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
бора позволяло контролируемым образом перемещать
излучатель относительно объекта в трёх взаимно-перпендикулярных
направлениях.
Процедура совмещения фокальной области с
предполагаемым участком воздействия осуществлялась следующим образом.
Кончик указателя фокуса подводился к определённой точке на
поверхности черепа животного, местоположение которой
находится на определённом расстоянии от участка, условно
принятого за начало координат. Например, такой точкой может быть
брегма (точка пересечения сагиттального и коронарного костных
швов), расположенная на 12 мм выше условного начала
координат.
Затем_указатель фокуса снимался, и излучатель, в
соответствии с координатами заданного участка в атласе мозга животного,
перемещался таким образом, чтобы фокальная область
излучателя оказалась совмещённой с предполагаемым участком
воздействия. В большинстве случаев (за исключением воздействий
через неповреждённый череп, см. раздел 4.2) в черепе
подопытного животного (кошки, кролика и т.д.) делалось трепанационное
отверстие. Его диаметр обычно составлял приблизительно 25 мм.
При микроскопическом контроле облученных тканей мозга
(окраска по методу Ниссля) было обнаружено, что характер зоны
разрушения в зависимости от дозы ультразвука может быть
различным (Выходцева и др. 1976). По-видимому, наиболее
управляемыми и контролируемыми можно считать дозы, при которых
основным механизмом разрушения является тепловое действие
ультразвука (см. раздел 1.3). В этих случаях очаг разрушения
бледно окрашен и обычно имеет эллипсоидную форму с четкими
границами (рис. 4.3). Часто в нём различается более темное
ядро, окруженное светлой зоной; последняя может состоять из 2-3
слоев различной окраски. В очаге полностью отсутствуют
нервные клетки.
Имеется большое количество микроглии, особенно
обильная пролиферация её наблюдается в центральной зоне и в узкой
полоске, окружающей светлую зону. Многие крупные кровенос-
315

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ные сосуды сохранены, вокруг них наблюдается обширная
пролиферация ядер глии. В имеющихся коагулированных сосудах
стенки сохранены. Приблизительно такое же описание
разрушений данного типа приводится в работах ряда авторов (Fry et al.
1958; Astrom etal. 1961; Warwick, Pond 1968).
Рис. 4.З. Локальное разрушение в тканях мозга кролика при тепловом
механизме воздействия (Выходцева и др. 1976)
При использовании ультразвука высоких интенсивностей
(порядка тысяч Вт/см2) и импульсов длительностью 50-100 мс,
т.е. при кавитационном механизме разрушения, очаг имел
неправильную форму, были видны щели, разрушенные и
отдельные сохранившиеся кровеносные сосуды.
316

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Исследованы также разрушения, полученные при
смешанном механизме воздействия, когда поражающими факторами
могли быть кавитация и тепло. В тех экспериментах, где
преобладающее влияние оказывала кавитация, очаг некроза обычно
имел неправильную форму со следами кровоизлияния.
Разрушение, показанное на рис. 4.4, получено при интенсивности
ультразвука 2400 Вт/см2, частоте 1.72 МГц и использовании 10
импульсов длительностью 0.1 с при частоте повторения 5 Гц.
Рис. 4.4. Очаг поражения в мозге кролика при смешанном механизме
разрушения с преобладанием кавитационных эффектов (Выходцева и
др. 1976)
Было изучено также состояние коры и подкорковых
образований, расположенных выше очага некроза по ходу
ультразвукового пучка. При световой микроскопии установлено, что в коре
подавляющее большинство нервных клеток не изменено, однако
317

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
наблюдается значительное расширение кровеносных сосудов.
Это свидетельствует об изменённом состоянии коры головного
мозга.
Для того чтобы исследовать возможность специфического
влияния ультразвука высокой интенсивности на кору, были
проведены контрольные эксперименты/ в которых у кроликов
производили все подготовительные операции (трепанацию черепа,
привязывание воронки, подведение ультразвукового излучателя)
без ультразвукового воздействия. Оказалось, что в этих случаях в
коре головного мозга наблюдалась приблизительно аналогичная
картина, что и при действии ультразвука (Выходцева и др. 1976).
Результаты опытов позволяют заключить, что облучение глубоких
структур мозга фокусированным ультразвуком не
сопровождается сколько-нибудь заметными специфическими изменениями
коры и подкорковых образований, расположенных выше очага
некроза по ходу распространения ультразвукового пучка.
Результаты исследования механизма разрушающего
действия фокусированного ультразвука на структуры мозга (Гаврилов
1974; Гаврилов, Цирульников 1980) изложены в разделе 1.7.
Разрушающее действие ультразвука может быть
использовано не только для экспериментального изучения роли
отдельных образований мозга или для лечебного воздействия в
клинике (см. ниже), но и для изучения структурно-функциональных
связей в центральной нервной системе. В этом случае
фокусированный ультразвук выступает как более удобный по сравнению с
прочими агент, который позволяет вызвать разрушение в
заданном отделе мозга, не затрагивая окружающих областей.
Изучение афферентных и эфферентных связей отдельных образований
головного мозга позволяет углубить знания о его морфофунк-
циональной организации (Fry et al. 1964; Fry 1966, 1970;
Адрианов и др. 1977).
Разрушающее действие фокусированного ультразвука
использовалось в нейрохирургической и неврологической клиниках
для разрушения патологически измененных участков мозга. Так,
в США группой В. Фрая был подвергнут облучению фокусирован-
318

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ным ультразвуком ряд пациентов (Fry et о/. 1958; Meyers et ai
1959; I960; Fry, Fry, 1960). Неврологическими расстройствами,
привлекшими внимание исследователей, были следующие:
1) непроизвольное дрожание и мышечная ригидность при
болезни Паркинсона; 2) непроизвольные беспорядочные
движения вследствие паралича; 3) неустранимые боли при нарушении
мозгового кровообращения; 4) фантомные боли, например,
ощущение боли в утраченной конечности; 5) повышенная
чувствительность к стимуляции периферических рецепторов и др.
Для облучения в основном использовался излучатель на
частоту 1 МГц, с фокусирующей линзой из оргстекла. Интенсивность
ультразвука составляла 400-1200 Вт/см2, длительность облучения
достигала нескольких секунд. Был сконструирован специальный
головодержатель для человека (Fry 1965), На голове больного
устанавливалась большая заполненная водой воронка, служащая
для обеспечения акустического контакта между излучателем и
объектом облучения. На первом этапе исследований трепанация
черепа выполнялась в день ультразвуковой нейрохирургической
операции. Определение внутримозговых ориентиров
производилось с помощью обычно применимых в нейрохирургии
методов. Облучение ультразвуком осуществлялось через твёрдую
мозговую оболочку, затем кость устанавливалась на прежнее
место, и разрез кожи зашивался. Более удобной и щадящей
оказалась примененная впоследствии следующая методика: кость
удалялась под общим наркозом, кожа над отверстием
зашивалась, и облучение производилось позже через интактную кожу в
нестерильных условиях.
Большинство больных (60 из 86) "оперировалось" по поводу
болезни Паркинсона. Ультразвуковое разрушение в 95% случаев
дало хороший лечебный эффект (Fry 1965).
"Послеоперационные" осложнения наблюдались очень редко. В других случаях, в
частности при разрушении гипофиза по поводу различных видов
опухолей, число больных с осложнениями достигало 20% (Hickey
et al. 1961). Во время ультразвуковых нейрохирургических
операций летальных исходов не было. С помощью подобных вмеша-
319

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
тельств удалось полностью устранить фантомную боль в
конечности, сильные головные боли вследствие поражения сосудов
головного мозга — всё это без каких-либо неврологических
ухудшений у пациентов (Fry, Fry 1960).
Несмотря на успех описанных выше попыток клинической
апробации фокусированного ультразвука в нейрохирургии и
неврологии, сколько-нибудь широкого практического использования
этот метод впоследствии не нашёл, возможно, из-за
необходимости изготавливать слишком большое трепанационное
отверстие и из-за конкуренции с другими методами лечения
неврологических заболеваний. Кроме того, в то время отсутствовали
надёжные методы визуализации разрушений и контроля их
местоположения in vivo. Значительный прогресс в этом плане был
достигнут лишь когда удалось скомпенсировать искажения
ультразвукового пучка костью черепа, о чем будет говориться в
следующем разделе.
Работы, выполненные в области экспериментальной и
клинической нейрохирургии за последние два десятилетия, не
слишком многочисленны. В основном они ведутся в Бостоне,
США усилиями Н.И. Выходцевой и её коллег (Vykhodtseva, Hyny-
nen, Damianou 1994, 1995; Hynynen et al. 1997, 2003; Vykhodtseva
et al. 2000, 2001, 2003; McDannold et al. 2003). Эти работы
посвящены исследованию порогов разрушающего действия
фокусированного ультразвука и гистологическим особенностям
полученных разрушений, влиянию на пороги вводимых в мозг эхо-
контрастных веществ, определению границ безопасности при
термотерапии мозга и использованию МРТ-методов
визуализации для контроля тепловых разрушений. Что касается последнего
аспекта, то показано, что данные МРТ-термометрии коррелируют
с разными стадиями разрушения ткани после ультразвукового
воздействия, а сам метод позволяет повысить точность и
безопасность клинической нейрохирургии (Vykhodtseva et al. 2000).
Иными словами, имеется возможность управлять во время
хирургической процедуры излученной энергией и полученным под
её действием биологическим эффектом. Возможность количест-
320

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
венной характеризации различных степеней разрушения тканей
мозга представляет несомненный практический интерес,
поскольку может позволить не только контролировать наступление
порога разрушения, но и выборочно использовать дозы,
позволяющие как вызывать коагуляцию тканей вместе с имеющимися
в них микрососудами, так и оставлять сосуды интактными.
По мнению авторов цитированной работы, на пути
внедрения неинвазивной ультразвуковой нейрохирургии в клиническую
практику было получено два наиболее существенных результата:
один из них связан именно с использованием МРТ- методов для
контроля хирургической процедуры, второй - с применением
мощных многоэлементных фазированных решёток для
коррекции искажений сфокусированного ультразвукового пучка при его
прохождении через невскрытый череп. Эта возможность
рассмотрена в следующем разделе.
Влияние фокусированного ультразвука на гематоэнцефали-
ческий (кровяной) барьер в мозге животных обсуждается в
разделе 4.9, а на апоптоз клеток (явление программируемой гибели
клеток) в разделе 4.13.
4.2. НЕЙРОХИРУРГИЯ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ
ЧЕРЕЗ НЕВСКРЫТЫЙ ЧЕРЕП
История исследований возможности разрушения
фокусированным ультразвуком глубоких структур мозга путём воздействия
на них через интактный череп включает, по крайней мере, три
этапа. Первый из них, продолжавшийся до начала 1970-х годов,
— это этап, когда такая возможность не просто считалась
сомнительной, но и по существу отрицалась. Например, сообщалось о
неудачных попытках проведения разрушающих воздействий при
облучении глубоких структур мозга животных (собаки, обезьяны)
фокусированным ультразвуком через неповреждённый череп
(Lynn et al. 1942; Lynn, Putnam 1944). В результате экспериментов
было обнаружено, что кость черепа сильно нагревалась из-за
поглощения в ней ультразвуковой энергии; происходила также
321

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
сильная расфокусировка ультразвукового пучка. Авторам
удавалось вызывать разрушения глубоких структур мозга, однако на
пути прохождения ультразвука до фокальной области имелись
значительно более серьёзные повреждения тканей, чем в
фокальной области.
Все ультразвуковые нейрохирургические операции,
выполненные к тому времени с помощью фокусированного
ультразвука как в клинике, так и в эксперименте, осуществлялись при
облучении через трепанационное отверстие в черепе (см.
предыдущий раздел), что, естественно, снижало практическую
ценность ультразвукового метода.
Были противоречивы и зачастую завышены литературные
данные о величине коэффициента поглощения ультразвука в
кости. Наряду с работами, в которых упоминались сравнительно
небольшие значения этого коэффициента, например, 8 дБ/см на
частоте 1 МГц (Dussik et al. 1958), другими авторами приводились
весьма высокие экспериментальные значения величин
коэффициента затухания в кости черепа человека — вплоть до 140-214
дБ/см на частоте 3-4 МГц (Martin, McElhaney 1971). Знакомство с
подобными цифрами, естественно, может привести к выводу о
невозможности фокусирования ультразвука с частотой порядка
мегагерц в головном мозге путём их облучения через интактный
череп.
О том же свидетельствовали и опубликованные к тому
времени данные по использованию теневого метода для
визуализации поля фокусированного ультразвука при его прохождении
через кости черепа человека и животных. В качестве
иллюстрации приведем заимствованную из работы известного в своё
время специалиста в области медицинских приложений
фокусированного ультразвука проф. Лили (Lele 1967) фотографию,
характеризующую распространение фокусированного ультразвука
в воде (рис. 4.5 а), а также в случае, когда на пути сходящегося
ультразвукового пучка установлена кость черепа (рис. 4.5 б).
Видно, что ультразвук практически полностью отражается от
кости черепа и через неё не проходит.
322

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.5. Распространение фокусированного ультразвука в воде (а) и
через образец кости черепа (б) (Lete 1967)
Разумеется, в настоящее время, когда уже давно доказано,
что фокусированный ультразвук, хотя и с большим затуханием и
существенными искажениями, всё же проходит через кости
черепа человека, этот результат воспринимается как ошибочный,
но в те годы мнение весьма авторитетного ученого не могло
не влиять на попытки проведения исследований прохождения
фокусированного ультразвука через череп.
Второй этап исследований начался с совместной работы ЦКБ
АМН СССР и АКИН (Инин и др. 1971,1974; Тюрина 1972; Тюрина и
др. 1973, 1975). Для исследования возможности прохождения
323

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ультразвука через кости черепа животных и человека и оценки
степени расфокусировки ультразвукового пучка костью также
был применён теневой метод Теплера, позволявший наблюдать
поле сходящихся волн после прохождения ультразвука через
кость. Чтобы уменьшить влияние на результаты посмертных
изменений в тканях кости; брались участки черепа животных не
позже 2-3 ч после смерти и человека — не позднее 10-12 ч.
Предпринимались все возможные меры, чтобы избежать
попадания воздуха в губчатый слой кости.
Указанным методом было исследовано прохождение
ультразвука через 200 участков 90 черепов человека и 20 участков
16 черепов животных (собака, кошка, кролик). Оказалось, что
фокусированный ультразвук может проходить через кость черепа
без существенного искажения ультразвукового поля и фокальной
области. Для этого необходимо, чтобы участок облучаемой кости
имел приблизительно постоянные (в пределах 10%) толщину и
радиус кривизны.
Кроме того, желательно, чтобы центр кривизны облучаемой
кости лежал на оси излучателя. Естественно, что наилучшие
условия создавались, когда цель облучения располагалась в центре
кривизны облучаемого участка кости, поскольку в этом случае
имело место нормальное падение ультразвуковых волн на череп.
В черепе человека обычно удавалось выбрать участки без резких
изменений толщины и кривизны кости; при прохождении
ультразвука через такие участки существенных искажений
ультразвукового поля не наблюдалось.
Для примера на рис. 4.6 приведена теплеровская
фотография ультразвукового поля в воде, а также при прохождении
ультразвука (частота 1 МГц) через участок черепа человека и
нормальном падении лучей на кость.
Вывод, который можно сделать из анализа этой фотографии,
противоположен тому, что напрашивается при ознакомлении
с рис. 4.5, — в действительности фокусированный ультразвук
может пройти через кость черепа человека без резких искажений
и смещения фокальной области.
324

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.6. Прохождение фокусированного ультразвука в воде (а) и через
кость черепа человека (б) (Инин др. 1971)
Для практической реализации метода важно знать величину
потерь акустической энергии в кости. Коэффициент затухания
ультразвука определялся в наших экспериментах путём
измерений методом радиационного баланса акустической мощности до
и после внесения кости в акустическое поле. Результаты
измерений (Тюрина 1972) показали, что коэффициент затухания
ультразвука в кости черепа человека в зависимости от возраста
последнего меняется от 10 до 14 дБ/см на частоте 1 МГц. Величины
коэффициента затухания существенно зависели также и от мето-

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
дики изготовления костных препаратов, влагосодержания кости,
срока после вскрытия трупа и т.д. По-видимому, этими
факторами отчасти объясняется значительный разброс
экспериментальных значений коэффициента затухания ультразвука в кости,
найденных различными исследователями.
Полученные результаты явились основой для изучения
возможностей ультразвукового разрушения глубоких структур мозга
животных при облучении фокусированным ультразвуком через
интактный череп. Исследования проводились Институтом мозга
АН СССР совместно с АКИН. Методика не отличалась от
описанной в предыдущем разделе, за исключением того, что не
производилась трепанация черепа.
Параметры ультразвукового воздействия варьировались в
широких пределах с целью определения оптимального
интервала ультразвуковых доз для разрушения глубоких структур мозга.
Использовался ультразвук с частотой 936 кГц. Интенсивность его
менялась от 300 до 10 000 Вт/см2, длительность облучения
соответственно составляла от нескольких секунд до десятков
миллисекунд. Как правило, применялся импульсный режим с
различным набором длительностей импульсов, их числа и скважности.
Толщина кости черепа кроликов в месте облучения в среднем
составляла 1.5-2 мм. Проведено около 125 облучений у 35
животных. Наиболее часто фокальная область направлялась на
переднее бедро внутренней капсулы (белое вещество),
вентральную группу ядер таламуса, гиппокамп и ретикулярную формацию
среднего мозга.
Оказалось, что разрушения при облучении через интактный
череп удавалось получить значительно реже, чем через трепана-
ционное отверстие. Так, из 125 облученных участков глубокие
структуры мозга животных были разрушены лишь в 11 участках.
Гистологические особенности полученных разрушений,
проанализированных Н. И. Выходцевой, описаны в книге (Гаврилов,
Цирульников 1980). Наблюдались смещения очагов разрушения от
расчётного положения фокальной области. В 60% случаев от
общего числа облучений отмечены поражения тканей по пути про-
326

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
хождения ультразвука. Наиболее часто встречались разрушения в
форме конуса с основанием на кости черепа, причём размеры
конуса были значительно меньше размеров пучка ультразвука.
Наблюдались также поражения тканей на выходе пучка из мозга,
расположенные у кости, причём разрушений тканей в фокальной
области, как и в случае образования конуса, обычно не было.
Каковы же причины образования повреждений ткани вне
фокальной области, а также малой воспроизводимости
разрушений в глубоких структурах мозга животных? Измерения с
помощью теневого метода показали, что при прохождении
ультразвука через кости черепа животных искажения ультразвукового поля
были значительно больше, чем при прохождении через череп
человека. Это объясняется тем, что кости черепа животных более
неравномерны по толщине и радиусу кривизны, чем кости
человека. У животных в условиях in vivo геометрия ультразвукового
поля, по-видимому, ещё более ухудшается из-за отражения
ультразвука от расположенной недалеко кости противоположной
стенки черепа. Если для черепа человека, вследствие его более
значительных размеров, такое отражение в большинстве случаев
не приводит к заметному искажению поля, то отражение в
черепе животных может вызвать дополнительную расфокусировку
ультразвукового пучка.
При облучении структур, расположенных на глубине 10-12
мм от поверхности кости, что наиболее часто имело место в
опытах на животных, диаметр участка кости, через который должно
было быть обеспечено прохождение ультразвука без
преломления, составляет 15-18 мм. У животных, в частности у кроликов,
трудно подобрать участок черепа столь большого размера без
существенных изменений радиуса кривизны и толщины кости.
На рис. 4.7 показана расфокусировка пучка ультразвука после его
прохождения через кость черепа кролика (Гаврилов,
Цирульников 1980).
Итак, низкая воспроизводимость разрушений у животных не
может служить основанием для оценки возможной
воспроизводимости разрушений структур мозга у человека.
327

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.7. Расфокусировка пучка ультразвука после его прохождения
через кость черепа кролика с неравномерной толщиной и разными
радиусами кривизны (по: Гаврилов, Цирульников 1980)
Ещё одним подтверждением этому являют результаты
исследований; выполненных совместно ЦКБ АМН СССР, 1-м
Московским медицинским институтом им. И. М. Сеченова и АКИН
(Корсаков и др. 1977; Гаврилов, Цирульников 1980). Облучение
глубоких структур мозга проведено на пяти трупах людей в
возрасте 36-60 лет через волосяной покров, кожу и кости черепа.
Частота ультразвука составляла 1 МГц, максимальная
интенсивность в центре фокальной области (по данным измерений в воде)
составляла 20000 Вт/см2. Облучение осуществлялось в
импульсном режиме с длительностью импульсов 0.5-1 с при частоте их
повторения 0.5 Гц; подавалось 8-20 импульсов. Указанный
режим, соответствовавший появлению развитой кавитации в тканях
и грубым их повреждениям, был выбран намеренно, чтобы
облегчить простой визуальный контроль наличия или отсутствия
деструкции в заданном участке мёртвой ткани. Этот режим
заведомо не может быть использован в экспериментах, связанных с
328

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
разрушением живой нервной ткани. Методика позволяла
контролировать попадание центра фокальной области в заданную
точку с погрешностью 2 мм. В исследованиях не было
обнаружено смещения фокуса от расчётного положения за пределы
погрешности. В районе фокальной области появлялись полости,
форма которых в основном повторяла расчётную геометрию
фокальной области.
Полученные данные подтвердили принципиальную
возможность использования ультразвукового метода в клинике для
разрушения патологически измененных структур мозга * без
вскрытия черепа и повреждения кожи, однако на пути
реализации этой возможности в те времена имелись существенные
трудности. Они были связаны с обеспечением высокой точности
попадания фокальной области в заданную структуру, а также с
разработкой и внедрением в практику бесконтактных методов
контроля наличия или отсутствия разрушений в глубоких
структурах мозга после их облучения ультразвуком.
Эти исследования получили продолжение в конце 1970-х
годов в работах проф. Ф. Фрая с сотрудниками (Fry 1977; Fry, Barger
1978; Fry, Goss 1980). В первой из них (Fry 1977) было проведено
две серии экспериментов. В первой из них определялось
затухание ультразвука на разных частотах в кости черепа человека
толщиной 7-8 мм. Оно оказалось равным 8 дБ на частоте 0.6 МГц,
13 дБ на частоте 1 МГц и 20 дБ на частоте 1.4 МГц. Во второй
серии на пути мощного сфокусированного пучка устанавливалась
кость черепа человека, а ещё далее за ней — блок из оргстекла,
в котором создавались «повреждения», наблюдаемые в
поляризованном свете. Оказалось, что приблизительно сравнимые
«повреждения» наблюдались без кости при интенсивности 1500
Вт/см2 и длительности 0.5 с (частота 1 МГц) и с костью при
интенсивности 2865 Вт/см2 и длительности 4 с.
В последующей работе (Fry, Goss 1980) исследователи
усложнили этот эксперимент и в качестве объекта разрушения
использовали не блок из оргстекла, а мозг анестезированного
животного (кошки) in vivo после создания в его черепе трепана-
329

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ционного отверстия. Частота ультразвука составляла 0.5 МГц,
которую авторы сочли более предпочтительной для проведения
подобных экспериментов. Часть черепа человека,
использованная в этих опытах, предварительно долгое время находилась в
формалине без контакта с воздухом. Её размеры были
достаточны, чтобы полностью перекрывать ультразвуковой пучок от
излучателя, находившегося в 8 см от кости. После разрушения тканей
мозга скальп закрывался, через 24 часа животное забивалось, а
мозг исследовался обычными гистологическими методами.
Разрушение в тканях мозга размером приблизительно 3x5 мм было
получено при наличии кости при интенсивности 880 Вт/см2 и
длительности воздействия 5.7 с.
По мнению авторов, описанные эксперименты являются
первой в мире демонстрацией возможности разрушения тканей
мозга при облучении фокусированным ультразвуком через ин-
тактный череп. Как уже указывалось выше, подобные
эксперименты (в том числе и выполненные не только на животных, но и
на трупах человека) проводились в нашей стране значительно
раньше, однако никогда не цитировались в зарубежной
литературе.
Наконец, после 15-летней паузы последовал третий,
качественно новый и наиболее результативный этап в исследованиях
возможности фокусирования ультразвука при его прохождении
через кости черепа человека. Этот этап стал возможным, когда
для фокусирования мощного ультразвука и создания
ультразвуковых систем для применения в хирургии и терапии стали
использоваться многоэлементные фазированные решётки,
позволявшие скомпенсировать вносимые черепом искажения
ультразвукового пучка, а также были разработаны неинвазивные
методы контроля местоположения фокальной области и достигнутого
биологического эффекта.
Почти одновременно в этих исследованиях стали
использоваться два, на первый взгляд, схожих, но при более детальном
рассмотрении — отличающихся подхода. Первый из них стал
разрабатываться в Парижском университете под руководством
330

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
проф. М. Финка (Fink 1992; Thomas, Fink 1996; Tanter et al. 1998,
2000). Первоначально его называли Time reversal mirror, что в
прямом переводе означает «зеркало, обращающее время». Чуть
позже метод стали называть time reversal, т.е. метод обращения
во времени. В этом методе реализуются замечательные свойства
пьезоэлектрических преобразователей, такие как обратимость их
свойств (т.е. способность работать как в передающем; так и в
приёмном режимах), линейность, возможность мгновенно
измерять характеристики звуковой волны. Сущность этого метода
состоит в том, что поле давления p{ri9i), зарегистрированное
набором элементов, имеющих местоположение г,-, оцифровывается
и хранится в течение времени Т. Затем поле давления
переизлучается теми же самыми элементами в обратном временном
порядке (т.е. начиная с последнего и кончая первым сигналом). Это
равносильно излучению поля p(ri9T — t).
Эта процедура позволяет преобразовывать расходящееся
поле источника в сходящуюся волну, фокусируемую на этом
источнике. В отличие от обычного зеркала, которое создаёт
виртуальное изображение акустического объекта, этот метод создаёт
реальное акустическое изображение первоначального
источника. Метод остаётся работоспособным, даже если между целью и
зеркалом имеется неоднородная среда. Метод реализуется с
помощью одномерной или двумерной решётки
преобразователей. Каждый преобразователь соединён со своей собственной
электронной схемой, которая состоит из усилителя принятых
сигналов, аналого-цифрового преобразователя, блока памяти и
программируемого излучателя, способного синтезировать
обращенную во времени версию сохранённого сигнала (Fink 1992).
Первоначально метод разрабатывался под вполне
определённую медицинскую проблему — попытку зафиксировать
местоположение камня при литотрипсии (Fink 1992). Фокусировка
разрушающих ультразвуковых волн в таких условиях является
непростой задачей из-за неоднородности скорости звука в тканях
и искажений ультразвукового пучка. Кроме того, из-за дыхания
331

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
смещение местоположения камня может достигать 2 см. Таким
образом, целью процедуры является обеспечение фокусировки
ультразвукового пучка и его точной наводки на камень.
Была предложена следующая последовательность
операций. Прежде всего, необходимо выделить данную отражающую
мишень от всех прочих (других камней или стенок органов). Для
этого район интереса озвучивается решёткой преобразователей,
отражённый сигнал воспринимается всей решёткой, обращается
во времени и переизлучается снова. После ряда итераций
ультразвуковой пучок выбирает цель с наибольшей отражающей
способностью. Для разрушения камня используется усиленный
сигнал, полученный при последней итерации.
Этот метод был использован для исследования прохождения
фокусированного ультразвука через интактный череп человека
(Thomas, Fink 1996; Tanter et al. 1998; Aubry et al. 2003; Pernot et
al. 2003). В первой из указанных работ в качестве источника
использовался одиночный элемент размером 1 х 10 мм, а линейная
решётка состояла из 128 элементов размером 1 х 25 мм
(центральная частота 1.5 МГц), расположенных на вогнутой
поверхности с радиусом 100 мм. Поле давлений, создаваемое
одиночным элементом, записывалось с помощью решётки. Записанные
сигналы обращались во времени, а затем излучались
одновременно 128 элементами. На сей раз одиночный элемент
использовался как приёмник, позволявший сканировать поле давлений.
Метод обращения времени может осуществляться
следующим образом (Aubry et al. 2003). При осуществлении биопсии,
которую проводят для оценки злокачественности опухоли, в
непосредственной близости с опухолью устанавливается
миниатюрный гидрофон, который затем используется в качестве
точечного источника звука. Импульс, излучённый таким источником,
записывается с помощью описанной выше линейной решётки
после прохождения ультразвука через среду, в том числе и
череп. Затем гидрофон удаляется, а обращенный во времени
сигнал с амплитудной компенсацией излучается снова, что
позволяет скорректировать аберрации фазы и амплитуды, обу-
332

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
словленные наличием черепа. Перемещая фокус в пространстве
(Tanter et al. 1998), можно нагреть всю опухоль точка за точкой.
Развитием указанного подхода является концепция
пространственно-временного обращающего фильтра (Tanter et al.
2000, 2001; Aubry et al. 2001). Предполагается, что
воспользовавшись биопсией, можно поместить в тканях в области интереса
несколько пьезопреобразователей. Затем после записи сигналов
весь набор импульсных ответов от всех преобразователей может
быть использован для весьма точного фокусирования в заданной
точке. Эксперимент показал (Aubry et al. 2001), что качество
фокусирования при прохождении ультразвука через череп человека
было практически тем же, что и при фокусировании в воде, а
искажения фазы и затухания, вызванные черепом, могут быть
скомпенсированы.
Отличительной особенностью серии исследований,
выполненных указанной лабораторией, является то, что кость
предполагается гетерогенной структурой с существенно меняющимися
локальными значениями акустических параметров в каждом её
участке. Серьёзным стимулом для развития этого метода
послужила возможность оценивать акустические свойства черепа из
данных МРТ-визуализации и компьютерной томографии.
Наиболее информативным в этом плане является последний
метод, количественно характеризующий внутреннюю структуру
кости. В частности, показано, каким образом из данных
компьютерной томографии можно оценить значения локальной скорости
звука, поглощения и плотности в кости (Aubry et al. 2003). Эти
данные затем используются при численном решении волнового
уравнения в трёхмерных координатах методом конечных
разностей.
Рассчитанные таким образом волновые фронты, прошедшие
через смоделированный с использованием этих параметров
череп, практически не отличались от экспериментальных волновых
фронтов, прошедших через ту же самую часть черепа (Aubry et al.
2003). Более того, прохождение через череп волнового фронта,
созданного находящимся внутри мозга виртуальным точечным
333

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
источником, может быть рассчитано и записано с помощью
набора приёмников. Такая же ситуация может быть создана
экспериментально, при этом смоделированный волновой фронт
обращается во времени и излучается реальной решёткой
преобразователей. Таким образом, задача по фокусированию
ультразвука может быть решена даже без необходимости обязательно
иметь физический источник звука внутри мозга. Так как фазовые
и амплитудные аберрации, вызванные черепом, могут быть не-
инвазивно скорректированы, этот метод является
многообещающим для гипертермии мозга (Aubryeta/. 2003).
Однако существенной проблемой остаётся необходимость
электронного сканирования фокуса из точки, находящейся в
непосредственной близости от опухоли, в саму опухоль. Причина
состоит в том, что во всех существовавших до недавнего времени
мощных терапевтических решётках использовалось регулярное
расположение элементов, а такие решётки не позволяют
сканировать фокус на сколько-нибудь существенное расстояние без
образования заметных боковых лепестков в диаграмме
направленности (подробно этот вопрос рассмотрен в разделах 2.3 и 2.4).
Удачная попытка преодолеть эту проблему была выполнена
в работе Перно с соавторами (Pernot et al. 2003). Авторы
воспользовались предложенной ранее идеей (Goss et al. 1996; Gavri-
lov, Hand 2000) применить для решения этой задачи решётки со
случайным расположением элементов на поверхности решётки
(подробнее см. раздел 2.5). Решётка состояла из 200 одиночных
элементов диаметром 8 мм на частоту 0.9 МГц; диаметр решётки
составлял 180 мм, а радиус кривизны 120 мм. При использовании
такой решётки, а также рассмотренного выше метода коррекции
сигналов на элементах решётки удалось повысить звуковое
давление в фокусе после прохождения фокусированного ультразвука
через череп в 4.5 раза по сравнению с отсутствием коррекции.
Это эквивалентно повышению температуры в точке фокуса в 20
раз при той же самой излучённой мощности. Подобные
эксперименты проводились при нескольких положениях кости черепа, и
всякий раз качество фокусировки оставалось очень хорошим.
334

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Были построены двумерные карты аберраций волнового
фронта за счёт наличия кости черепа. Искажения были очень
значительными. Скорость звука в кости составляла до 3500 м/с, а
коэффициент поглощения в некоторых её участках достигал столь
огромных значений, как 80 дБ/см. Интересно, что участки с
большим или малым поглощением совсем не совпадали с
участками с большими или малыми сдвигами фаз. Чтобы
скомпенсировать эти искажения, использовалась комбинация метода
обращения времени с коррекцией амплитуды. Сигнал от каждого
элемента решётки записывался гидрофоном, установленным в
месте, в котором затем помещались образцы биологических
тканей, затем сигналы обращались во времени, амплитуда
регулировалась до прежнего уровня, а сигналы снова переизлучались
решёткой.
Возможность создания в тканях разрушений в этой работе
контролировалась с помощью образцов коровьей печени и мозга
овцы, которые помещались за костью черепа человека (Pernot et
о/. 2003). Типичный диаметр разрушений составлял при частоте
0.9 МГц приблизительно 2 мм. В печени создавалось до 9
последовательных разрушений, в мозге — до 25. Характеристики
разрушений практически не отличались от полученных в тех же
тканях без кости черепа по пути прохождения ультразвука.
Способность решётки перемещать фокус электронным способом по оси
и в сторону от оси решётки позволяла в принципе коагулировать
объём ткани размером 3x3x4 см3, что более чем достаточно для
поставленных целей.
В работах того же коллектива авторов (см. доклады Pernot et
al. 2004а, 2005а) решётка из 300 расположенных случайно
элементов на 1 МГц была использована в экспериментах in vivo,
выполненных на 22 овцах. Из них были отобраны 10 животных,
которые забивались сразу же после ультразвукового воздействия.
У половины из них для последующего сравнения была
выполнена трепанация черепа. У другой половины в намеченную область
мозга вводился гидрофон, а затем с помощью описанного выше
метода производилась фокусировка ультразвука. Та же процеду-
335

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ра выполнялась с остальными 12 животными, которые были
разделены на 3 группы и забивались, соответственно, через одну,
две и три недели после воздействия. В общей сложности
гистологическому исследованию были подвергнуты 12 животных, у 10 из
которых были обнаружены термические разрушения в мозге.
Другие работы той же исследовательской группы (доклады Рег-
not et al. 2004b, 2005b) посвящены возможному перегреву костей
черепа человека при проведении подобной процедуры и
теоретическим и экспериментальным методам его оценки.
При всех несомненных достоинствах метода,
разработанного французскими специалистами, он весьма непрост в
реализации. Основная проблема состоит в том, что метод обращения во
времени по своей сути требует наличия идеального точечного
отражателя или, по крайней мере, доминирующего, наиболее
яркого участка в большой по размеру области интереса (Thomas,
Fink 1996). Согласно предложенной авторами методике, это
требование наиболее просто выполняется при использовании в
качестве точечного источника звука миниатюрного гидрофона,
внедрённого в ткани мозга (Aubry et al. 2003; Pernot et al. 2003,
2005). Реализация этого условия на практике затруднительна,
хотя теоретически возможно введение в мозг миниатюрного
гидрофона через систему кровеносных сосудов.
В связи с этим выглядит обнадёживающим предложение
использовать в качестве идеального отражателя помещённый в
ткани виртуальный источник звука с последующим
моделированием (Aubry et al. 2003). Работоспособность такого подхода в
практических условиях, по-видимому, ещё предстоит доказать в
последующих исследованиях. Одна из идей в этом плане
высказана в докладе Перно с соавторами (Pernot et al. 2006). По
аналогии с адаптивной оптикой в астрономии ими было предложено
создавать в тканях с помощью мощных импульсов ультразвука
«вспышки» в виде кавитационных пузырьков. При захлопывании
пузырьки генерируют сферические волны, которые
распространяются через неоднородную среду к решётке и позволяют
записать сигналы, необходимые для реализации метода обращения
336

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
во времени. Эксперименты, выполненные на фантомах,
показывают принципиальную осуществимость такого подхода. Однако
безопасность создания коллапсирующей кавитации в живых
тканях мозга для излучения калибровочного сигнала, по крайней
мере, вызывает вопросы. Во-вторых, неясно, каким образом
удастся вызвать кавитацию столь локально, не имея в самом
начале этой процедуры тех самых значений фазовых сдвигов,
которые следует получить в итоге подобных измерений.
Ещё одна модификация подобного подхода обсуждается в
работе другой исследовательской группы (Seo et al. 2005).
Выполненные авторами теоретические и экспериментальные
исследования показали, что псевдо-точечный источник в тканях
можно создать за счёт нелинейного взаимодействия двух
сфокусированных волн различных частот (например, 4 и 5 МГц) в
среде, содержащей некоторое количество дополнительно
введённых пузырьков (эхо-контрастных агентов в концентрации 0.1% по
объёму). В результате такого взаимодействия образуется
источник разностной частоты (1 МГц), который излучает равномерно
во все стороны и в этом смысле может считаться точечным
источником. Его и можно использовать для коррекции аберраций,
создаваемых в неоднородной среде.
Другая проблема возникает в связи с необходимостью
представлять кость черепа в виде гетерогенной структуры с резко
меняющимися локальными значениями акустических параметров,
что, несомненно, верно по сути, но неизбежно затрудняет
моделирование процессов прохождения ультразвука через череп.
Так, в лаборатории в Бостоне, США, руководимой до недавнего
времени К. Хининеном, также ведутся работы, направленные на
исследование принципиальной возможности неинвазивной
терапии мозга через интактный череп. Отличительной
особенностью этих работ является, в частности, использование гомогенной
модели кости черепа человека. Предполагается, что основной
вклад в искажения при прохождении фокусированного
ультразвука через череп вносит нерегулярность толщины кости, причём
скорость звука в кости и её плотность вдвое превышают значения
337

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
этих параметров для воды и мозга. Это предположение
позволяет существенно упростить расчёты и проводить их, контролируя
лишь геометрические искажения лучей.
Французские исследователи (Aubry et al. 2003) внесли
ясность в то, насколько важен учёт гетерогенной структуры кости.
Был проведён численный эксперимент, в котором волновой
фронт от виртуального источника проходил через череп,
представленный в виде гомогенной модели, гетерогенной модели и
без какой-либо коррекции. Соответствующее распределение
интенсивности (точнее квадрата давления) в относительных
единицах в зависимости от расстояния до точки фокуса представлено
на рис. 4.8.
Рис. 4.8. Распределение энергии в зависимости от расстояния до точки
фокуса. Кривые: 1 - гетерогенная модель кости, расчёт с
использованием метода обращения времени; 2 - гомогенная модель; 3-без
коррекции (Aubryeta/. 2003)
Видно, что гомогенная модель (линия, обозначенная
точками) существенно улучшает качество фокусировки по сравнению с
расчётами без какой-либо коррекции (штрих-пунктирная линия).
При этом уровень боковых лепестков был на 10 дБ меньше.
Видно также, что кривая распределения при гомогенной модели
338

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
более симметрична относительно фокуса. В то же время
качество фокусирования при гетерогенной модели лучше; чем при
гомогенной. Кривая распределения абсолютно симметрична
относительно фокуса, а боковые лепестки очень малы. Таким
образом, гетерогенная модель, по мнению авторов, является
несколько более точной для целей гипертермии тканей мозга.
Разработан протокол неинвазивной терапии мозга с
помощью фокусированного ультразвука, включающий на первом
этапе получение данных об акустических свойствах черепа на
основе данных КТ-сканирования, а затем моделирование
прохождения волнового фронта от виртуального точечного источника
через череп (Pernot et ai 2007). Приведена также краткая
информация об испытаниях этого протокола на обезьяне и
представлено МРТ-изображение полученного разрушения и его
гистологическое подтверждение.
Группа французских исследователей (Pinton et ai 2012)
предложила существенно упростить методику расчёта
прохождения фокусированного ультразвука через череп, не принимать
в расчёт искажений в направлении индивидуальных лучей и
ограничиться лишь учетом фаз прошедшего сигнала.
Эксперименты, выполненные на нескольких образцах черепа человека,
показали, что возникающая при этом ошибка, как правило,
вполне приемлема.
Работы лаборатории К. Хининена (Бостон, США) в области
прохождения фокусированного ультразвука через интактный
череп начались на год-два позже аналогичных исследований
французских учёных, но очень скоро стали не менее продуктивными.
Целью первой из опубликованных работ (Hynynen, Jolesz 1998)
было продемонстрировать возможность разрушения глубоких
структур мозга через интактный череп не обычно используемым
способом, т.е. за счёт теплового коагуляционного некроза, а
путём кавитационного разрушения тканей. (Такая возможность
детально обсуждалась в разделе 1.4.) Поскольку кавитационные
пороги в тканях относительно слабо зависят от длительности
воздействия, то разрушения могут быть получены при использо-
339

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
вании нескольких коротких импульсов ультразвука высокой
интенсивности, что позволяет избежать тепловых разрушений
костных тканей.
Исследования проводились с помощью одиночных
фокусирующих излучателей с разными частотами (0.246; 0.559; 1.0 и
1.68 МГц) и диаметром 10 см, а также двух двумерных решёток
(частоты 0.6 и 1.58 МГц) с таким же диаметром, поверхность
которых была разбита на 60 квадратных элементов размером
1x1 см2.
Для измерения акустических полей использовался
миниатюрный гидрофон. С его помощью можно было определить сдвиг
фаз на каждом элементе решётки, который требовался для
компенсации искажений, вносимых костью черепа человека.
Разрушения после прохождения ультразвука через кость черепа
человека создавались в тканях мозга кролика in vivo; предварительно
в черепе животного делалось трепанационное отверстие.
Оказалось, что разрушения могут быть получены с помощью
одиночного излучателя, если его частота не превышает 1 МГц.
Измерения фаз на элементах двумерных решёток из 60
элементов и с аналогичными геометрическими параметрами показали,
что при частоте 0.6 МГц (длина волны 2.5 мм) 80% фазовых
сдвигов, вызванных костью, составляли менее 90°. Иными словами,
большинство элементов вносило свой вклад в увеличение
давления в фокусе. Если же частота повышалась до 1.58 МГц (т.е.
длина волны становилась менее 1 мм), то число таких элементов
составляло лишь 50%, и качество фокусирования резко
ухудшалось. Использование фазированных решёток позволяло
осуществить фазовую коррекцию сигналов на элементах и получить
удовлетворительное качество фокусирования даже на частоте
1.58 МГц. Разрушения в мозге кролика не сопровождались
тепловыми повреждениями в расположенной над ним кости черепа
человека.
Разработана численная модель, в которой череп человека
рассматривался как трёхслойная структура (вода, кость, мозг),
а его геометрические характеристики были представлены в
340

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
цифровом виде на основании анализа МРТ-изображений черепа
(Sun, Hynynen 1998). Аналогичная задача рассматривалась и
ранее (Kuhnicke 1996). Эта модель позволяла рассчитать
прохождение фокусированного ультразвука через череп с учётом
поглощения, дифракции, отражений и рефракции волн.
Предполагалось, что фокусировка осуществлялась с помощью двумерной
фазированной решётки диаметром 10 см и радиусом кривизны
10 см, поверхность которой была поделена на разное число
квадратных (в проекции) элементов (от 4x4 до 16x16); частота
варьировалась от 0.5 до 1.5 МГц. Без фазовой коррекции на
элементах качество фокусировки было очень плохим. Однако,
несмотря на высокое затухание в кости, сложную форму черепа и
его разную толщину в разных участках, коррекция фаз на
элементах решётки позволяла минимизировать сдвиг фокуса от
расчётного положения, уменьшить уровень боковых лепестков, а также
повысить интенсивность в фокусе. Оптимальный размер
элементов, по данным авторов, составляет 5-6 длин волн. Иначе
говоря, для решётки на частоту 1 МГц оптимальной, по мнению
автора, является решётка из 10x10 элементов размером 1x1 см.
Желательно, чтобы частота ультразвука при ультразвуковой
хирургии через интактный череп не превышала 1 МГц из-за
возможного перегрева черепа.
В последующей теоретической работе тех же авторов (Sun,
Hynynen 1999) рассматривалась двухслойная модель (кость,
мозг), при этом предполагалось, что ультразвуковые источники
(элементы фазированной решётки) находятся в
непосредственном контакте с черепом. Для повышения звукового давления в
заданной точке мозга поверхность решётки (и, соответственно,
облучаемая поверхность черепа) была выбрана максимально
возможной — реально в 6 раз больше, чем при использовании
одиночного фокусирующего излучателя. Амплитуда сигналов на
элементах, а, следовательно, и на внешней поверхности черепа,
выравнивалась, что позволило не только добиться троекратного
повышения звукового давления в мозге, но и снизить
возможность локального перегрева черепа. Оптимальной для получе-
341

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния наибольшего выигрыша по давлению и для приемлемого
выделения тепла в фокусе оказалась частота 0.6-0.65 МГц.
При проведении моделирования предполагалось, что в
кости черепа отсутствуют множественные отражения и стоячие
волны, а также сдвиговые волны, считалось, что кость является
гомогенной, а индивидуальные вариации в форме и толщине черепа у
различных людей не учитывались. Согласно оценкам,
предположительное число элементов в решётке, покрывающей
максимально возможную поверхность черепа, должно составлять 800 и
3000 для частот 0.5 и 1.0 МГц, соответственно. Понятно, что для
практического осуществления подобной системы число
элементов скорее всего должно быть уменьшено.
Экспериментальная проверка изложенных выше данных
моделирования была выполнена в работе тех же авторов (Hynynen,
Sun 1999). Для исследования была выбрана часть черепа
размером от передней до задней части 18 см и максимальной
шириной 12 см; до измерений череп хранился в формальдегиде.
Элементы решётки были изготовлены из одиночного
преобразователя на частоту 1.1 МГц диаметром 10 см и с радиусом кривизны
8 см, разрезанного на 76 одинаковых по размерам элементов.
Элементы были акустически развязаны друг от друга с помощью
силиконового герметика и питались от 256-канального усилителя
мощности с возможностью цифровой регулировки амплитуды и
фазы в каждом канале. Решётка и кость черепа устанавливались
в баке с дегазированной водой; для контроля акустического поля
использовался гидрофон.
Применялось два способа коррекции фазы на элементах
решётки: первый из них был основан на изложенных выше расчётах
геометрических характеристик черепа с использованием данных
МРТ-сканирования, второй — на измерениях сдвига фаз на
элементах, когда гидрофон находился в заданной точке за костью
и использовался в качестве точечного источника. Эксперимент
показал, что первый способ коррекции фазы позволял повысить
звуковое давление в фокусе на 95% по сравнению со случаем,
когда все фазы на элементах были одинаковыми (т.е. без кор-
342

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
рекции фаз). С такой коррекцией давление в фокусе составляло
9% от давления, измеренного в воде без черепа. Коррекция фаз,
выполненная с помощью гидрофона, позволяла достичь
звукового давления в фокусе, которое лишь на 3% превышало давление
при первом способе коррекции. Таким образом, способ расчёта
фаз на элементах, основанный на МРТ- контроле формы и
толщины черепа, по мнению авторов, приемлем для ультразвуковой
терапии мозга при его облучении через интактный череп.
Однако для клинического использования метода необходимо
преодолеть ряд трудностей, связанных с ограничениями данного
подхода. Эти ограничения таковы:
1. Считается, что искажения фазы вызваны лишь костью
черепа, а не тканями мозга или кожей.
2. Измерения с использованием костных тканей проведены в
условиях in vitro, а не in vivo.
3. Не учитывалось, что на фазовые ошибки должна влиять
глубина расположения фокуса в мозге.
4. Использовались лишь небольшие уровни мощности, а не
те, что требуются для разрушения тканей мозга.
5. Сравнительно большой размер элементов практически
исключал электронное перемещение фокальной области в сторону
от геометрического фокуса. Сканирование могло осуществляться
лишь механическим способом.
В работе Clement et al. (2000b) рассмотрена возможность
существенного уменьшения числа элементов решётки и
питающих их каналов за счёт использования относительно простых
решёток, вращаемых относительно воображаемой оси симметрии
черепа. Конструкции двух использованных для этих целей
решёток представлены на рис. 4.9.
Первая из них на частоту 0.665 МГц, диаметром 10 см и с
радиусом кривизны 8 см состоит из 11 одинаковых по площади
элементов (рис. 4.9, слева).
Вторая (на частоту 0.51 МГц) состоит из 64 квадратных
(в проекции) элементов площадью 1 см2, из которых только 40
343

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
(затемненных на рисунке) элементов являются активными (рис.
4.9, справа).
Рис. 4.9. Геометрия относительно простых решёток, которые
предлагается использовать вместо многоэлементных решёток большой
площади: слева — 11-элементная решётка; справа — решётка из 64
элементов, из которых только 40 затемнённых элементов являются
активными (по: Clement et al. 2000b)
Чтобы воспроизвести эффект решётки с большой площадью,
эти решётки устанавливались относительно черепа на полусфере
в четырёх положениях под углом 90° в азимутальном
направлении и под наклоном к нему в 45° (рис. 4.10).
Ось вращения
Рис. 4.10. Схема эксперимента
(Clement et al. 2000b). Решётка
из малого числа элементов
устанавливается в четырёх
положениях относительно черепа
Реально оказалось более удобным вращать череп
относительно решётки, а не наоборот. В результате исследования
проводились для двух виртуальных решёток с числом элементов,
344

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
равным 44 и 160. Измерения полей осуществлялись с помощью
миниатюрного гидрофона. После соответствующей коррекции
фаз, способ которой был описан выше, приемлемое качество
фокусировки наблюдалось даже для решётки из 44 элементов.
Акустическое давление после коррекции фаз составляло от 26%
до 42% от величины давления в воде без черепа на пути
прохождения ультразвука. Максимальное механическое перемещение
решётки относительно черепа параллельно его поверхности
составляло ±15 мм. Авторы работы оценивают возможность
электронного сканирования фокуса с помощью решётки из 160
элементов как ± 10 мм.
В работе Clement et al. (2000a) описана и исследована
разработанная авторами решётка на частоту 0.665 МГц в виде
полусферы с радиусом кривизны 15 см, состоящая из 64 одинаковых
по размеру элементов (площадь каждого из них составляла ~ 22
см2). Фотографии решётки приведены на рис. 4.11, а её
конструкция схематически представлена на рис. 4.12. На уровне 1
содержится 1 элемент, на уровне 2 — 7 элементов, на уровне 3 —
13 элементов, на уровне 4 — 20 элементов, на уровне 5 — 23
элемента. Значком 6 обозначены поддерживающие кольца.
Рис. 4.11. Фотографии решётки Рис. 4.12. Конструкция решётки
в виде полусферы из 64 элементов в виде полусферы из 64 элемен-
(Clement et al. 2000а) тов (Clement et al. 2000a)
Поле измерялось миниатюрным (диаметр 0.2 мм)
гидрофоном, который использовался также для коррекции фаз
описанным выше способом. Разрушения после прохождения ультразву-
345

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ка через череп человека вызывались в мышечной ткани кролика.
Их удавалось создавать при максимально возможной мощности
решётки 2624 Вт (по 41 Вт на каждый канал) при экспозиции 8 с.
Температура на поверхности черепа превышала на 12.4-18.б°С
температуру окружающей его воды (21°С). Кроме того, авторы
провели численное моделирование таких же по размерам
решёток, отличающихся лишь разным числом элементов — 8, 11, 64,
228 или 501. Вычислялось звуковое давление в геометрических
центрах решёток. Результаты представлены на рис. 4.13 (Clement
etal. 2000a).
Число элементов
Рис. 4.13. Зависимость квадрата звукового давления после
прохождения ультразвука через череп от числа элементов решетки (Clement et aL
2000а)
Из графика видно, что значения квадрата звукового
давления, нормированные на соответствующее значение для
64-элементной (т.е. реальной) решётки, составили для этих
решёток 0.52, 0.56, 1.0, 1.4 и 1.52, соответственно. Отсюда следует,
что решётка из 64 элементов значительно превосходит по своим
характеристикам решётки с малым числом элементов, но вместе
с тем не катастрофически уступает дорогим и сложным по
конструкции решёткам из 200-500 элементов.
346

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
По поводу сделанного авторами вывода можно сделать
лишь то замечание, что значение интенсивности в фокусе
является важным, но не единственным критерием при оценке
оптимальных характеристик решётки. Другим, почти столь же важным
критерием является уровень вторичных максимумов
интенсивности при электронном перемещении фокуса в сторону от
геометрического фокуса. Этот критерий в существенной мере
определяет безопасность использования решётки. Как показано в
разделе 2.5, для минимизации влияния вторичных максимумов
необходимо, чтобы размер элементов не превышал
определенного числа длин волн (например, 5), что неизбежно ведёт к
увеличению числа элементов.
Остановимся кратко на других работах лаборатории в
Бостоне, связанных с рассматриваемой в данном разделе тематикой.
Выполнен численный анализ прохождения и поглощения
наклонных плоских волн через кости черепа, поскольку все ранее
выполненные расчёты были ограничены нормальным падением
волн (Hayner, Hynynen 2001). Было показано, что внутренние
отражения волн в черепе мало влияют на фазовые искажения лишь
при небольших углах падения пучка на кость (Clement et al. 2001).
Проведена оценка влияния ошибок в определении скорости
звука в кости черепа и мозге, а также в данных компьютерной
томографии, характеризующих контуры черепа (Vaughan,
Hynynen 2002). Результаты расчётов показывают, что каждая из этих
ошибок, если она не слишком велика, может изменить
коэффициент усиления по давлению на несколько процентов, причём
оптимальная частота практически не меняется. Исследованы
основные факторы, влияющие на сдвиг фазы после прохождения
ультразвука через кость черепа человека (Clement, Hynynen
2002а). Для получения информации о толщине и плотности
костей черепа, а также их структуре использовалась компьютерная
томография. Данные расчётов сдвигов фаз на основе этой
информации удовлетворительно совпали с экспериментальными
результатами. При этом сдвиг фаз, полученный при
использовании трёхслойной модели кости, практически не отличался от
347

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
сдвига фаз для однослойной модели со средней скоростью звука
в кости 2650 м/с. Развита модель для расчёта скорости звука
в кости черепа на основе данных компьютерной томографии
(Connor eta/. 2002).
В ходе исследований, проводимых в указанной лаборато-
рии, сложилось два несколько отличающихся друг от друга
подхода к разработке методов хирургии и терапии при воздействии
фокусированным ультразвуком на мозг через интактный череп.
Первый из них - минимально инвазивный, второй - полностью
неинвазивный. Результаты, полученные в первом направлении,
представлены в работе Клемента и Хининена (Clement, Hynynen
2002b). Особенность этого подхода состоит в том, что для
контроля качества фокусировки в мозг через систему кровеносных
сосудов вводится миниатюрный гибкий гидрофон. В отличие от
методов, разработанных французскими исследователями (см.
выше), гидрофон не обязательно должен с самого начала
находиться в строго определённом участке тканей. Он просто должен
оказаться не слишком далеко от предполагаемого участка
воздействия; при этом его местоположение может быть
проконтролировано с помощью МРТ-визуализации.
Методика воздействия на ткани такова. На каждый из
элементов терапевтической решётки подаётся сравнительно
маломощный сигнал, он регистрируется гидрофоном и определяется
набор фаз, при которых все сигналы от элементов придут на
гидрофон в одной и той же фазе. Затем в этот набор фаз вводится
коррекция, необходимая для того, чтобы переместить фокус от
местоположения гидрофона в тот участок, который должен быть
разрушен. Далее с этим новым набором фаз производится
мощное ультразвуковое воздействие.
В экспериментах с перемещением фокуса были
использованы 2 решётки: из 104 элементов (1.1 МГц) с радиусом кривизны
16 см и из 120 элементов (0.81 МГц) диаметром 19.2 см. Для
разрушения образца мышечной ткани свиньи, установленного за
костью черепа человека, использовалась описанная выше
решётка в виде полусферы из 64 элементов (частота 0.665 МГц). Все
348

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
разработанные авторалли решётки состояли из элементов,
расположенных на поверхности решёток регулярным образом.
Разрушения были созданы на расстоянии 10 мм от гидрофона при
мощности 1900 Вт и длительности воздействия 30 с. Анализа
уровня вторичных максимумов интенсивности, возникающих в
тканях вследствие электронного сканирования фокуса
регулярными решётками, в работе не проводилось.
Основные результаты исследований во втором направлении,
т.е. в разработке полностью неинвазивного метода воздействия
фокусированным ультразвуком через интактный череп,
приведены в другой работе тех же авторов (Clement, Hynynen 2002c).
Здесь детально рассмотрены усовершенствованная модель
расчёта прохождения ультразвука через кости черепа, методика
измерений и, в частности, способ измерения геометрических
параметров черепа, разработанные авторами технические средства
для фокусирования ультразвука, а также результаты
экспериментальных исследований.
В качестве фокусирующей системы использовалась
двумерная решётка в виде полусферы диаметром 30 см (частота 0.74
МГц), состоящая из 500 элементов, выполненных из 1-3 пьезо-
композита (Imasonic, Lyon, France); активными из них были 320
элементов. Для питания решётки использовался 500-канальный
усилитель (InSightec, Haifa, Israel) с общей мощностью 1800 Вт.
Расчёт набора фаз и амплитуд на элементах с учётом всей
совокупности данных о толщине и внутренней структуре кости
занимал до 5 часов на персональном компьютере (1 ГГц, оперативная
память 256 Мб).
Для контроля качества фокусирования использовался PVDF-
гидрофон диаметром 0.2 мм (Precision Acoustics, UK), который
перемещался в баке с водой с помощью снабжённого шаговыми
двигателями Зй-позиционера (Parker, Hannifin, PA, USA).
Измерения с помощью гидрофона позволяли осуществлять
оптимальную настройку двумерной решётки и сравнить такой метод с
результатами расчёта фаз. Расчётные методы давали
возможность достичь интенсивности, составляющей приблизительно
349

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
45% от интенсивности при настройке фаз с помощью гидрофона.
По мнению авторов, результаты исследований
продемонстрировали возможность использования предложенного метода для
полностью неинвазивной нейрохирургии и терапии при
воздействии на ткани мозга через интактный череп.
Один из важных полученных в этой работе результатов
состоял в том, что интенсивность, создаваемая в фокусе
полусферической решёткой, существенно уменьшалась, если путём
механического перемещения решётки фокус сдвигался из
геометрического центра черепа по направлению к его поверхности
(Clement, Hynynen 2002c). При этом на глубине от поверхности
черепа 40 мм и менее наблюдалось не только резкое снижение
интенсивности (более чем в 4 раза), но и существенные
искажения поля, возникали вторичные максимумы и отмечался сдвиг
фокуса от расчётного положения. Авторами было сделано
предположение, что при столь малой глубине цели от поверхности
черепа использованное ими упрощающее предположение об
отсутствии эффектов рефракции внутри кости черепа уже
становится неприемлемым, и для реализации разру'шений в таких
случаях нужно разрабатывать специальные подходы.
Этот вопрос был детально исследован в последующей
работе (Clement et ai. 2004). Авторы подчёркивают, что
предположение о том, что распространение ультразвука через кость
подразумевает лишь чисто продольную моду, даёт хороший результат
лишь для малых углов падения пучка, но при углах выше
приблизительно 25°, когда угол падения приближается к критическому,
это предположение становится неверным. Это объясняет
описанное выше снижение амплитуды, полученное на основе
модели продольных волн, т.к. при перемещении фокуса к периферии
мозга всё возрастающее число элементов решётки располагается
по отношению к черепу под всё большими углами. По мнению
авторов, полное преобразование продольных волн (в коже) в
сдвиговые волны (в кости) и затем опять в продольные (в мозге)
вовсе не обязательно ведёт к сильному искажению сигнала и
снижению его амплитуды. В действительности в некоторых слу-
350

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
чаях реальный сигнал в сфокусированном пучке даже может
возрасти по амплитуде по сравнению с прохождением через тот же
участок кости чисто продольных волн. Потенциальное
преимущество распространения продольных-сдвиговых-продольных
волн по сравнению с чисто продольными волнами обусловлено
сравнительно небольшой разницей скорости сдвиговых волн в
кости (около 1400 м/с) и продольных волн в воде, коже и мозге
(около 1500 м/с). Для сравнения скорость продольных волн в
кости черепа почти вдвое больше этих значений. Таким образом,
сдвиговые волны в кости черепа характеризуются лучшим
согласованием импедансов между средами, меньшими рефракцией и
фазовыми искажениями. С учётом сказанного, авторы
исследовали роль сдвиговых волн, возникающих в кости, как механизма,
позволяющего повысить эффективность прохождения
ультразвука через кость.
Авторы теоретически, а затем и экспериментально
исследовали процесс преобразования волн как в модельном образце
(плоско-параллельной пластине из пластика), так и в образце
кости черепа человека, который был установлен по пути
следования сходящегося ультразвукового пучка.
На рис. 4.14 (Clement et ai 2004) представлено
схематическое изображение решаемой задачи. Значками I, II, III показаны
разные среды — кожа, кость и мозг, L — продольные волны, S —
сдвиговые волны.
Волны, отраженные от границ раздела, на рисунке не
показаны. Выполненные авторами теоретические исследования
позволили учесть влияние сдвиговых волн в ранее разработанную
модель прохождения ультразвука через кости черепа.
Эксперимент выполнялся с помощью одиночных фокусирующих
излучателей (для пластика — частота 1.5 МГц, диаметр 12 см, радиус
кривизны 16 см, для кости — частота 0.74 МГц, диаметр 8 см,
радиус кривизны 15 см). Пластина из пластика (толщина 11.8 мм) и
участок кости черепа (толщина в центре 5.3 мм) вращались под
разными углами относительного сходящегося ультразвукового
пучка.
351

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.14. Изображения с компьютерного томографа разбиты на
участки, содержащие трёхмерные непараллельные плоскости. Справа —
схематическое изображение задачи (Clement et af. 2004)
До углов близких критическому (для кости 26-32°) данные
расчётов без учёта сдвиговых волн хорошо соответствовали
результатам экспериментов, но, начиная с этих углов и особенно
при углах, заметно превышающих их, резко расходились и
совпадали лишь с расчётами, учитывавшими наличие механизма
сдвиговых волн. Пиковая амплитуда давления за счёт сдвиговых
волн составляла 35-55% от пиковой амплитуды продольных
волн. Однако влияние сдвиговых волн в процессе воздействия
на ткани мозга может быть ещё выше в силу близости скоростей
сдвиговых волн в кости и продольных волн в мягких тканях.
По мнению авторов, данный метод может оказаться
полезным не только для неинвазивной нейрохирургии и терапии
опухолей мозга, особенно при фокусировании на небольшой
глубине от поверхности черепа. Другим применением может стать
ультразвуковая диагностика, например, визуализация структур
мозга через череп, когда узкий ультразвуковой пучок может быть
направлен через череп под большими углами, а также
исследования кровотока в мозге доплеровскими методами. К этому пе-
352

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
речню можно добавить локальную доставку лекарственных
средств в мозг, например, при тромбообразовании, а также
контроль внутримозговых кровотечений.
Выводы следующей работы этого коллектива
исследователей на ту же тему оказались более взвешенными и критичными
(White et al. 2006а). Авторы провели собственные измерения и
воспользовались опубликованными данными по акустическим
свойствам тканей, в частности, о распространении продольных
волн в черепе (Fry, Barger 1978), сдвиговых волн в мягких тканях
(Frizzell, Carstensen 1976), различных мод акустических волн в
длинных костях (Tatarinov et al. 2005) и др.
Экспериментальные результаты и модельные исследования
авторов показали, что коэффициент затухания сдвиговых волн в
костях черепа на частотах от 0.2 до 0.9 МГц составляет от 0.94
Нп/см до 2.13 Нп/см против 0.14-0.7 Нп/см для продольных
волн. Таким образом, несмотря на близкое согласие импеданса
кости при распространении сдвиговых волн и импеданса тканей
мозга и согласующей среды, столь огромная разница в
коэффициентах затухания полностью нивелирует эту выгоду, по крайней
мере, при использовании терапевтических интенсивностей
ультразвука. Однако, поскольку исследования авторов показывают,
что искажения для сдвиговой моды меньше, чем для
продольной, использование сдвиговых волн для диагностики
внутримозговых нарушений остаётся перспективным.
Был предложен простой и быстрый акустический метод
определения сдвигов фаз, вызванных костью черепа (Aarnio et о/.
2005). Его суть основана на том, что с одиночного элемента
терапевтического преобразователя излучается импульсный сигнал и
записывается его отражённый отклик в некой полосе частот.
Периодическое появление локальных максимумов и минимумов
в отражённом сигнале рассматривается в функции от частоты.
Амплитуда этого сигнала является суперпозицией отражений от
внутренней и внешней поверхностей черепа и от слоев разной
плотности. По сути метод позволяет выявить толщинный
резонанс объекта при его импульсном возбуждении.
353

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Метод был проверен на трёхслойном пластиковом фантоме
черепа и на нескольких извлечённых образцах черепа и показал
перспективность его использования в будущем при
терапевтических и диагностических процедурах на мозге с использованием
многоэлементных решёток. Метод безопасен, поскольку
возбуждение кости осуществляется при диагностических уровнях
интенсивности.
Очень схожая методика, основанная на излучении
широкополосного сигнала (0.6-1.4 МГц), была использована в той же
лаборатории для оптимизации прохождения ультразвука через
различные участки черепа человека (White et al. 2006b). При этом
спектр отраженного сигнала несет информацию о наиболее
благоприятных частотах для прохождения звука через различные
участки черепа. Использование таких множественных
оптимизированных частот позволило более чем в 2 раза повысить
коэффициент прохождения ультразвука через череп по сравнению с
использованием только одной частоты. Это может найти
использование для некоторых специфических применений ультразвука.
Велись поиски оптимального способа коррекции амплитуды
на элементах решётки, приводящего к наилучшему качеству
фокусировки при прохождении фокусированного ультразвука через
череп (White et al. 2005). В принципе возможны два подхода.
Суть первого из них состоит в том, что если затухание в каком-то
участке черепа велико, то амплитуду сигнала в расположенном
над ним элементе решётки следует увеличивать (и наоборот).
Логика второго способа совсем иная — надо подобрать
амплитуды на элементах таким образом, чтобы поглощённая энергия во
всех участках черепа была приблизительно одинакова. Таким
образом, интенсивность элемента, расположенного над сильно
поглощающим участком черепа, должна быть соответственно
меньше.
Эксперименты, выполненные авторами, показывают, что
качество фокусировки при втором способе, который авторы
назвали обратной коррекцией амплитуды, заметно лучше, а
амплитуда в фокусе возрастает на 30% по сравнению с первым
354

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
способом коррекции амплитуды. Авторы использовали в
экспериментах решётку из 1-3 пьезокомпозита, изготовленную
упоминавшейся уже компанией Imasonic, Lyon, France. Решётка
состояла из 448 квадратных элементов, установленных
регулярным образом на 12 кольцах; диаметр и радиус кривизны
решётки составляли 120 мм, а частота 1.1 МГц. Элементы решётки
питались от 256-канального усилителя, который подключался
попеременно к разным участкам решётки, а полученные поля
складывались численно.
В лаборатории Хининена был предложен ещё один подход к
осуществлению ультразвуковых нейрохирургических операций
через невскрытый череп (Yin, Hynynen 2005). Его суть основана,
прежде всего, на использовании весьма низкой частоты
ультразвука — 0.25 МГц, что соответствует длине волны б мм. При всех
недостатках такого подхода, связанных, прежде всего, с
относительно большими размерами фокальной области, у него имеются
и определённые преимущества. При такой большой длине волны
не столь заметными становятся изменения толщины черепа, что
существенно упрощает процедуру учёта аберраций при
прохождении ультразвука через кость. Значительно меньшим становится
риск перегрева костей черепа, да и сам механизм разрушения
тканей мозга вместо теплового становится кавитационным.
Для моделирования авторами была выбрана виртуальная
решётка в виде полусферы с радиусом кривизны 125 мм,
диаметром 250 мм, состоящая из 24255 квадратных элементов
размером 1.75x1.75 мм. Столь нереально большое число элементов
было использовано авторами, прежде всего, для того, чтобы
проверить саму идею перехода на низкие частоты. При этом в
случае успеха авторы предполагали искать способы перехода на
решётки с более приемлемым числом элементов.
Максимальное расстояние между центрами элементов по
диагонали составляло 3 мм (т.е. половину длины волны), а по
горизонтали чуть более 0.3 Л. Естественно, что при столь малых
расстояниях между центрами элементов особых проблем с
лепестками решётки не возникало даже при сканировании фокуса на
355

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
значительные расстояния (до ±10 мм в каждом из трёх взаимно-
перпендикулярных направлений). Ширина и длина фокальной
области на уровне -3 дБ были, соответственно, 4.3±1.0 мм и 7.7±
1.8 мм. Уровень лепестков решётки составлял до 25-55% от
величины пикового давления, что не мало, учитывая
преимущественно кавитационный механизм разрушения. Пиковое давление
составляло 10-40% от уровня, полученного в воде при отсутствии
черепа (что соответствует от 1 до 16% по интенсивности).
По мнению авторов, фокусировка низкочастотного
ультразвукового пучка без коррекции аберраций, вызванных черепом,
возможна, а сам метод может быть использован для
направленной доставки лекарственных или эхоконтрастных агентов или для
тех применений, когда острая фокусировка не обязательна. Что
же касается чрезвычайно большого числа использованных в
решётке элементов, то авторами работы предполагалось
исследовать возможность применения разреженных решёток со
случайным расположением элементов на поверхности (Yin, Hynynen
2005). Как уже указывалось, целесообразность именно такого
подхода была показана ранее (Gavrilov, Hand 2000).
Эта идея получила дальнейшее развитие в их последующей
работе (Yin, Hynynen 2006). Для моделирования была выбрана
решётка в виде полусферы с радиусом кривизны 125 мм,
диаметром 250 ММ; состоящая из 953 квадратных элементов
размером 9.5x9.5 мм с расстоянием между центрами 10 мм. Элементы
были равномерно распределены на 19 кольцах, а активные
элементы были случайным образом выбраны из каждого первого,
второго и третьего элемента, так что расстояние между
элементами составляло 10, 20 либо 30 мм, а коэффициент заполнения
решётки составлял 50%. Ширина и длина фокальной области на
уровне -3 дБ были, соответственно, 3.3 ± 1.2 мм и 6.3 ± 2.2 мм.
Уровень лепестков решётки составлял до 28-62% от величины
пикового давления. Фокус можно было перемещать на
расстояние ±35 мм в сторону от оси и на 30 мм вдоль оси при уровне
лепестков решётки 50% от пикового давления. Это означает, что
фокусы могут сканироваться электронным образом в пределах
356

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
четверти всего объёма мозга. Авторы делают вывод, что
рандомизированные решётки являются компромиссом между
приемлемым объёмом сканирования и разумным числом элементов,
пригодным для создания практической клинической системы.
Фокусирующая система ExAblate 3000 TcMRgFUS (InSightec,
Haifa, Israel), состоящая из фазированной решётки в виде
полусферы диаметром 30 см и 512-канального усилителя мощности с
рабочей частотой 670 кГц и возможностью регулировки
амплитуды и фазы на каждом элементе, была использована для
проведения предварительных клинических испытаний на трёх
больных с глиобластомой головного мозга (McDannold et al. 2010).
Воздействия на опухоли производились через невскрытый череп
под МРТ-контролем. Максимальная акустическая мощность
составляла 650 Вт для одного пациента и 800 Вт для двух других.
Ширина и длина фокальной области составляли соответственно
2 и 4 мм.
Исследования показали, что ультразвук мог быть
сфокусирован при облучении через интактный череп и что нагретую
область можно было наблюдать с помощью МРТ-контроля. Однако
акустическая мощность аппаратуры оказалась недостаточной для
теплового некроза тканей опухоли. Тем не менее, экстраполяция
данных температурных измерений показала, что тепловое
разрушение тканей возможно без перегрева костей черепа.
Другая модификация системы InSightec (ExAblate 4000
TcMRgFUS), состоявшая из 1024 элементов с рабочей частотой
650 кГц, использовалась в одном из госпиталей Цюриха (Е. Martin
et ai 2009) для лечения хронических невропатических болей у
9 пациентов. Воздействия на определенные участки мозга (тала-
мотомия) производились через невскрытый череп под МРТ-
контролем, голова пациента закреплялась в стереотаксическом
устройстве. Максимальная акустическая мощность составляла
1200 Вт и 800 Вт для длительностей воздействия 10 и 20 с,
соответственно. Пациенты бодрствовали во время всей процедуры.
Боль была снята у всех пациентов сразу после воздействия.
357

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В то же время предшествующий опыт авторов с
использованием радиочастотного метода показывает, что снятие боли
может оказаться временным. Согласно их данным, полученным на
большой группе пациентов, средняя продолжительность
избавления от болей составляла около четырёх лет. Поэтому авторы
предполагают провести долговременные всесторонние
наблюдения эффективности и продолжительности снятия боли с
помощью ультразвукового метода.
4.3. ХИРУРГИЯ, ОНКОЛОГИЯ
В данном разделе рассмотрены различные применения
ультразвука высокой интенсивности, и, прежде всего,
фокусированного ультразвука, в хирургии и онкологии. Технология
применения фокусированного ультразвука в хирургии включает две
тесно связанные основные задачи: создание локальных
разрушений в тканях, а также контроль точности попадания в
заданный участок организма и результатов воздействия. Если первая
задача технически осуществляется относительно просто, что
было показано во многих работах 1950-1970-х годов, то задачу
контроля разрушений для некоторых возможных хирургических
применений фокусированного ультразвука нельзя считать
полностью решённой даже в настоящее время. Возможно, именно
поэтому история развития этого направления включала
начальный период энтузиазма (1950-1970-е годы), затем замедления
активности и, наконец, начиная с 1990-х годов, — период нового
активного развития.
Говоря о первом из этих этапов, приятно отметить, что
пионерские исследования в области применения ультразвука
высокой интенсивности для разрушения злокачественных опухолей
проводились в Советском Союзе в 1950-х годах в лаборатории
358

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
А. К. Бурова1 (Буров, Андреевская 1956). Разработанная в
лаборатории чрезвычайно мощная ультразвуковая установка (Буров
1956, 1958) работала на частоте 1.5 МГц и позволяла получать на
плоской кварцевой пластинке интенсивности ультразвука 350
Вт/см2 в непрерывном режиме и 550-600 Вт/см2 в импульсном
режиме (без фокусировки).
В качестве экспериментальной модели была использована
привитая кроликам злокачественная опухоль Брауна-Пирс. По
данным авторов, воздействие на первичную опухоль Брауна-
Пирс в подавляющем большинстве случаев приводило не только
к рассасыванию облученного опухолевого узла, но и к
ликвидации опухолевого процесса в целом: необлученные
метастатические узлы либо рассасывались, либо перерождались в рубцы.
Было проведено также клиническое исследование на весьма
злокачественных опухолях — меланобластомах, которые, как
правило, не поддаются лечебному воздействию: их оперативное
удаление обычно приводит к ускорению злокачественного роста.
У девяти больных в течение 7-8 месяцев после облучения
ультразвуком не были замечены ни рецидивы, ни метастазирование.
Эффективность воздействия ультразвуком высокой
интенсивности на перевиваемые и спонтанные опухоли у животных
и на злокачественные опухоли человека была изучена также
Н. П.Дмитриевой (1957а, 19576; 1960а, 19606) с помощью
описанной выше установки. Использовались 2 режима облучения:
1) частота 1500 кГц, интенсивность около 30 Вт/см2 при
экспозиции 17-75 с; ,2) частота 1500 кГц, интенсивность 100-150 Вт/см2,
продолжительность воздействия — несколько секунд. По
данным автора, в опухолевой ткани возникал медленно
развивающийся дистрофический процесс, приводящий, в конце концов, к
её распаду.
1 А. К. Буров — известный советский архитектор и учёный, академик
архитектуры. См. Буров А.К. Архитектор и учёный // М.: Физический
факультет МГУ, 2000.
359

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Исследования действия ультразвука высокой интенсивности
на опухоли проводились несколько позже в Институте проблем
онкологии АН УССР (Кавецкий и др. 1972; Балицкий и др. 1977).
Была изготовлена мощная (120 кВт) установка (Балицкий и
др. 1972), позволяющая создавать пучок плоских волн
диаметром 5 см при интенсивности ультразвука 100-160 Вт/см2 на
частоте 1.8 МГц. Получение высоких интенсивностей ультразвука,
оказывающих разрушающее воздействие на опухоли, могло быть
осуществлено не только с помощью мощной аппаратуры,
предназначенной для создания плоских ультразвуковых пучков
высокой интенсивности, но и при помощи фокусированного
ультразвука. Использовался фокусирующий излучатель на ту же частоту
с диаметром фокальной области 3-5 мм и интенсивностью
ультразвука 300-1000 Вт/см2. В результате экспериментальных
исследований было установлено, что воздействие пучком плоских
волн интенсивностью 100 Вт/см2 на привитую кроликам опухоль
Брауна-Пирс тормозило её рост на 87%, а в некоторых случаях
вызывало полное рассасывание опухоли. Воздействие
фокусированным ультразвуком интенсивностью 1000 Вт/см2 приводило к
торможению роста опухолей различных видов у крыс на 37-90%
(Балицкий и др. 1972). У большинства животных на месте
привитой опухоли образовывался рубец, покрытый корочкой некроти-
зированной ткани. При гистологическом исследовании
препаратов, взятых у крысы с сохранившейся опухолью, было
обнаружено, что большинство клеток потеряло специфическую; присущую
исходной опухоли форму, однако были клетки, вполне
сохранившие жизнеспособность.
В дальнейших исследованиях (Кавецкий и др. 1975)
использовалась ультразвуковая установка с электрической мощностью
2 кВт, работавшая на частоте 800 кГц и позволявшая получать
ультразвуковые пучки с интенсивностью 15 и 100 Вт/см2, с
площадью сечения соответственно 10 и 1 см2. При облучении
подкожных опухолей животных: карциномы Герена, саркомы М-1 и
саркомы-45 ультразвуком интенсивностью 10 Вт/см2 при
экспозиции 2 мин наблюдалось торможение роста опухолей соответ-
360

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ственно на 94.5 и 59%. При интенсивности 40 Вт/см2 торможение
роста саркомы-45 повышалось до 93%. Однако во всех
описанных случаях в ходе наблюдения (до 30-40 дней) животные
погибали. При использовании фокусирующих излучателей
(интенсивности в фокальной области от 300 до 1000 Вт/см2)
наблюдалось торможение роста саркомы М-1 и гепатомы РС-1
соответственно на 26 и 37%.
Другая из разработанных установок позволяла получать
плоский ультразвуковой пучок интенсивностью 50 Вт/см2; рабочая
частота составляла 900 кГц, мощность установки — 3 кВт,
экспозиция — 4 с. После 1-5 озвучиваний саркомы-45 её рост
тормозился по сравнению с опухолями у контрольных животных.
После 8 озвучиваний наблюдалось явное торможение роста
опухолей, а через 1 месяц у 80% животных опухоли полностью
рассосались. Аналогичные результаты были получены и на карциноме
Герена. При воздействии на индуцированные подкожные
опухоли также наблюдался противоопухолевый эффект, хотя и в
меньшем проценте случаев (50%), чем при перевивных опухолях.
Кроме подкожных облучались и глубоко расположенные
опухоли, в частности, внутримышечные (перевитая карцинома Брауна-
Пирс) у кроликов и индуцированная рабдомиосаркома у крыс.
При использовании ультразвука интенсивностью 50 Вт/см2 не
только не было замечено противоопухолевого эффекта, но в
некоторых случаях наблюдалось усиление роста различных
опухолей с последующим метастазированием во внутренние органы.
Фокусированный ультразвук в 1960-х годах был применен
группой японских исследователей (Katsumi et al. 1965; Tsuchidate
et al. 1966) в клинике для воздействия на злокачественные
опухоли. Всего было облучено около 35 больных, как правило, с
тяжелыми заболеваниями (рецидивы опухолей мозга, опухоли
кожи спины, метастатические опухоли шеи, рак щитовидной
железы, молочной железы и др. — всего 23 вида опухолей). Часть
больных в дальнейшем была оперирована. В большинстве
случаев ультразвуковое облучение применялось больным, у
которых другие методы лечения оказались безуспешными. Исполь-
361

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
зованы многократные (до 40 раз) облучения фокусированным
ультразвуком с частотой 1 МГц при интенсивности в фокусе 300—
1400 Вт/см2; длительность каждого облучения составляла 5 с.
Было обнаружено, что ткани злокачественной опухоли
разрушаются легче, чем нормальные. Гистологические исследования
подтвердили отчётливый некроз клеток, хотя внешний вид
опухоли менялся мало. Затем, по прошествии нескольких дней,
опухоли, как правило, размягчались, их размеры постепенно
уменьшались. Во всех случаях облучения не было замечено
роста опухолей, ускорения метастазирования или других вредных
последствий.
Фокусированный ультразвук применялся в те годы также для
лечения больных, страдающих болезненными
доброкачественными опухолями нервов — невромами (Ballantine et al. 1960).
Облучались периферические нервы на расстоянии 1-3 мм от
невромы при интенсивности в фокусе 1700 Вт/см2, частоте
ультразвука 2.7 МГц, длительности импульсов 0.14 с и частоте их
повторения 1/3 Гц. Каждое воздействие состояло из трёх пачек
импульсов по три импульса в каждой; пачки были разделены
интервалом, равным 1 мин. В семи случаях из десяти боль была
полностью снята, в трёх — ослаблена. Причину снятия боли
авторы работы видят в том, что в результате облучения
фокусированным ультразвуком число нервных волокон, связанных
с невромой, по-видимому, уменьшилось.
Анализ результатов, полученных в области применения
ультразвука высокой интенсивности (в том числе и
фокусированного ультразвука) разными исследовательскими группами в США,
Великобритании и Франции до начала 1990-х годов, содержится
в обзорах и книгах (Hill, ter Haar 1995; Watkin et al. 1995; Yang et
al. 1993; Гаврилов, Цирульников 1980, Хилл 1989, Хилл и др.
2008).
Рассмотренные ниже в данном разделе работы в основном
относятся к последнему из перечисленных этапов (с начала
1990-х годов). Активную роль при проведении этих исследований
играли и продолжают играть несколько исследовательских групп
362

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
в Великобритании, США, Франции и Китае. Одну из лидирующих
позиций среди них занимает лаборатория терапевтического
ультразвука в Институте исследования рака, Саттон,
Великобритания, руководимая с её основания проф. Кристофером Хиллом,
а затем проф. Гейл тер Хаар.
К настоящему времени становится очевидным, что будущее
фокусированного ультразвука лежит в области лечения рака
печени, простаты, почек, мозга, молочной железы и других мягких
тканей (ter Haar 2000). Кроме того, перспективными объектами
могут стать доброкачественные опухоли простаты, матки,
молочной железы. Известно, что в конце 2004 года в США было
получено разрешение на клиническое использование
фокусированного ультразвука для хирургического лечения фиброзных
(доброкачественных) опухолей матки. Опухоли у детей, а также у весьма
пожилых людей также могут стать перспективными объектами
воздействия, если ультразвуковую процедуру можно будет
проводить амбулаторно, без общей анестезии и заменить ею
обычные методы хирургического вмешательства. Существенные
перспективы фокусированный ультразвук может иметь также в
косметологии, а также для закупорки кровеносных сосудов и
остановки кровотечений, а также для тромболизиса (ter Haar 2000;
Clement 2004) — подробнее об этом см. в разделе 4.9.
Работы по различным применениям фокусированного
ультразвука в хирургии довольно сложно классифицировать.
Фокусированный ультразвук может применяться как при введении
преобразователя внутрь организма (например, трансректальная
хирургия простаты), так и при установке излучателя
экстракорпорально, т.е. снаружи тела человека. В одних случаях требуется
создать одиночное разрушение заданного размера (например, в
нейрохирургии, см. радел 4.1), в других — разрушить
максимально возможный объём ткани и уменьшить размеры
патологического очага (например, при доброкачественных опухолях
простаты — см. раздел 4.7).
Для разрушения злокачественных опухолей основным
требованием становится необходимость полностью и гарантирован-
363

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
но разрушить все живые клетки опухоли. Иногда для этого
требуется проводить разрушения в ''растровом режиме", т.е.
передвигая фокальную область по заданному объёму с помощью
механических координатных устройств (позиционеров). В других
случаях требуется одномоментно создавать "сетку" или "решётку",
состоящую из многих разрушений, и тем самым существенно
сокращать время лечебной процедуры.
В одних ситуациях тепловой фактор должен быть основным,
а кавитация должна быть по-возможности исключена (например,
гипертермия опухолей), в других наоборот — кавитация должна
быть основным действующим фактором (например, литотрип-
сия). Некоторые из упомянутых и уже сложившихся применений
фокусированного ультразвука (например, гипертермия опухолей,
хирургия простаты, литотрипсия и т.д.) будут далее рассмотрены
в отдельных разделах.
Отдельное научное направление связано с разработкой
МРТ-методов контроля температуры участков разрушений,
созданных при ультразвуковой хирургии. Детальное обсуждение
этих методов и их применений при использовании
фокусированного ультразвука в хирургии приведено в ряде работ (см.,
например, Hynynen et al. 1993, 1996b; Cline et al. 1993, 1994, 1995; Hy-
nynen 2010). В качестве объекта ультразвукового нагрева в этих
работах использовались разные модели, в том числе и мышечная
ткань у собак и кроликов in vivo. В частности, в работах Cline et al.
(1994, 1995) выполнено численное моделирование
распределений теплового поля, созданного в тканях фокусирующим
излучателем, и проведены оценки локализации и размеров зоны коагу-
ляционного некроза, которые дали хорошее согласие с данными
измерений МРТ-методом.
Одним из узловых вопросов проведённых исследований
являлся механизм создания разрушений заданного размера и
прогнозируемых характеристик, а для онкологических применений
фокусированного ультразвука — механизм противоопухолевого
действия фокусированного ультразвука. Преобладающим
является мнение о том, что в обоих этих случаях основным механиз-
364

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
мом должен являться тепловой (подробнее см. раздел 1.7).
Максимальная температура в центре разрушения может составлять
90 °С и выше, вплоть до кипения воды в тканях. Как уже
указывалось в разделе 1.7, размеры и геометрические характеристики
чисто тепловых разрушений могут быть относительно легко
смоделированы и рассчитаны, если известны теплофизические
свойства тканей (скорость кровотока, коэффициент
температуропроводности среды и т.п.). Иногда для очень приближённой оценки
размеров разрушений используют размеры контура с
интенсивностью 25% от максимальной (Hill, ter Haar 1995).
Однако из практики применения фокусированного
ультразвука для разрушения тканей известно, что при некоторых
режимах ультразвукового воздействия форма разрушения заметно
отличается от формы фокальной области (эллипсоид вращения),
а местоположение разрушения смещается по направлению к
излучателю. Эти эффекты детально обсуждались в разделе 1.7.
Одним из ограничений ультразвуковой хирургии с помощью
фокусированного ультразвука является то, что уровень энергии
на поверхности кожи должен быть недостаточным для её ожога.
Так, на частоте 1 МГц и при достаточно продолжительных
воздействиях интенсивность не должна превышать 100 Вт/см2 (ter
Haar 1995).
Ещё более сложной может оказаться задача теплового
повреждения кости черепа при попытках осуществления
нейрохирургических операций через невскрытый череп (см. предыдущий
раздел). Поэтому в ряде случаев исследователи вынуждены
заменять тепловой механизм ультразвукового воздействия кавита-
ционным, сокращая время ультразвукового воздействия и
увеличивая интенсивность звука. Естественно, что в силу своей
физической природы кавитационные разрушения менее управляемы и
прогнозируемы (см. раздел 1.4).
В работе Фана и Хининена (Fan, Hynynen 1996a) проведено
компьютерное моделирование процедуры хирургии с помощью
многократных воздействий на ткань фокусированным
ультразвуком. Поскольку размер области некроза при однократном воз-
365

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
действии невелик, а объём разрушаемой ткани может быть
значительным, то число последовательных воздействий неизбежно
становится большим. Оценивался эффект нагрева тканей в
сходящемся пучке до фокальной области при разном промежутке
времени между воздействиями и при изменении скорости
перемещения излучателя. Чтобы избежать повреждений ткани в этой
области, промежуток времени между воздействиями приходится
увеличивать, а это приводит к повышению роли кровотока при
расчёте распределений тепловых полей в тканях. В итоге для
разрушения большого объёма опухоли (например, 3x3x3 см) с
помощью стандартных фокусирующих излучателей может
потребоваться очень длительная хирургическая процедура,
продолжающаяся несколько часов. Естественно, что хорошей
альтернативой в данном случае является использование вместо
одиночных излучателей фазированных решёток, позволяющих создавать
в тканях несколько фокусов одновременно.
Исследования, выполненные в области применения
фокусированного ультразвука в хирургии и онкологии с начала 1990-х
годов и по настоящее время, сосредоточены вокруг решения
ряда проблем, возникших в этом направлении. Одной из таких
проблем является необходимость полного разрушения клеток
злокачественных опухолей, чтобы избежать последующего
рецидива опухолей.
Ещё в начале 1990-х годов Г. тер Хаар с соавторами в опытах
на имплантированных опухолях фибросаркомы в печени крыс
было показано (ter Haar et al. 1991), что воздействие
фокусированным ультразвуком (частота 1.7 МГц, пиковая интенсивность в
фокусе 1.4-3.5 кВт/см2, длительность каждого воздействия 10 с)
полностью блокирует рост опухоли в случае, если весь её объём,
а также окрестность в здоровых тканях представляли собой
«решётку», состоящую из многих ультразвуковых разрушений с
расстояниями между ними не более 2 мм. Если это расстояние было
больше указанного значения, рост опухоли возобновлялся (ter
Haar et al. 1991). Заметим, что качественно схожие результаты
были получены и раньше (Fry, Johnson 1978).
366

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Процедура создания в опухоли многих последовательных
разрушений связана с несколькими потенциальными
сложностями (Hill, terHaar 1995).
Первая из них обусловлена возможным движением
облучаемых участков организма за время облучения на расстояния,
сравнимые с промежутком между соседними разрушениями
(единицы миллиметров). Если не решить эту проблему, то в
опухоли неизбежно возникнут участки, недостаточно обработанные
ультразвуком, и, таким образом, лечебная процедура будет
бесполезной. Для решения этой проблемы необходимо
использование разрабатываемых в ультразвуковой диагностике и литотрип-
сии способов компенсации движений облучаемого участка.
Вторая проблема связана с возможным взаимодействием
между соседними индивидуальными разрушениями, что
именуется в англоязычной литературе как lesion-lesion interaction (LLI).
Возможна ситуация, когда ранее созданное тепловое
разрушение может повлиять на прохождение следующего
ультразвукового пучка и сместить координаты вновь создаваемого разрушения.
По-видимому, решение этой задачи в реальных условиях будет
связано с тщательным планированием процедуры разрушения с
учётом геометрии и глубины расположения участка воздействия,
кровотока в нём и т.д., а также размещения оптимальным
образом индивидуальных разрушений в виде «решётки».
Проблема взаимодействия между соседними
индивидуальными разрушениями была детально исследована в работе
группы тер Хаар (Malcolm, ter Haar 1996). Эксперименты с созданием
многих ультразвуковых воздействий проводились на образцах
бычьей печени. Дозы выбирались такими, чтобы реализовать
чисто тепловой, бескавитационный режим воздействия и тем
самым обеспечить наиболее воспроизводимые результаты при
равномерном разрушении всего требуемого объёма ткани.
Оказалось, однако, что при воздействии на заданный объём без пауз
между последовательными облучениями добиться его полного
разрушения не удавалось. Измерения температуры в тканях, ещё
не обработанных ультразвуком, показали, что с каждым после-
367

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
дующим воздействием они всё более нагревались за счёт
теплопроводности среды. По мнению авторов, повышение
температуры тканей способствовало снижению в них кавитационного
порога и образованию в этих участках газовых пузырьков. В итоге
разрушение сдвигалось от заданной плоскости по направлению к
излучателю.
Если же ткань охлаждали между последующими
экспозициями до исходной температуры, то удавалось создавать
перекрывающие друг друга очаги воздействия и добиться полного
разрушения заданного участка. При расстояниях между
соседними разрушениями 1.5 мм время охлаждения составляло 1 мин,
при расстоянии 1 мм — 2 мин. Авторы полагают, что в условиях
in vivo, т.е. при наличии в тканях кровотока, исследованный
эффект будет проявляться менее заметно.
Вопросу об оптимальном времени между последующими
облучениями посвящена и работа французских исследователей
(Ariefiev et al. 1998), в которой в качестве модели использовалась
перфузированная изолированная печень свиньи. Создание такой
экспериментальной модели само по себе является весьма
непростой научно-технической задачей, но в случае успеха позволит,
по мнению авторов, выполнить весь комплекс исследований,
необходимых для внедрения фокусированного ультразвука в
клиническую практику.
Экспериментальные исследования проводились, в
частности, с использованием одиночного фокусирующего излучателя
диаметром 15 см, радиусом кривизны 15 см на частоту 1.1 МГц.
Для разрушения печени использовалось 25 индивидуальных
разрушений длительностью по 5 с при пиковой интенсивности в
месте воздействия 1700 Вт/см2. Оптимальным временем между
последующими излучениями оказалось 5 с, что значительно
меньше, чем в цитированной выше работе группы тер Хаар
(Malcolm, ter Haar 1996). Это время оказалось достаточным, с одной
стороны, для предотвращения повреждений в тканях по пути
прохождения ультразвука, а, с другой, р,ля полного разрушения
клеток во всём разрушаемом объёме.
368

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В работе Чен с соавторами из группы тер Хаар (Chen et al.
1993) на печени у крыс было детально исследовано влияние
кровотока на размеры разрушения, создаваемого с помощью
фокусированного ультразвука. Кровоток варьировался путём
перевязки соответствующей артерии и вены. Оказалось, что при
относительно длительных воздействиях (свыше 3 с) размеры
разрушения заметно увеличивались (до 20%) при отсутствии
кровотока, тогда как при коротких длительностях (менее 3 с)
размеры менялись очень незначительно или не менялись вообще.
Проблема взаимодействия между индивидуальными
разрушениями рассмотрена в более поздней работе Чен с соавторами
(Chen et al. 1997). Исследовалась процедура разрушения
большого объёма опухоли в случае печёночных метастазов.
Эксперименты проводились на образцах печени свиней, а также в
нормальных и опухолевых тканях in vivo у крыс с использованием
фокусированного ультразвука с частотой 1.7 МГц, пиковой
интенсивностью 230-1185 Вт/см2 и длительностью воздействия 5-15 с.
Исследования показали, что степень взаимодействия между
соседними разрушениями зависит от расстояния между
разрушениями, интенсивности ультразвука и длительности воздействия.
При наличии взаимодействия разрушения либо перемещались
по направлению к излучателю, если местоположение максимума
интенсивности находилось в глубине печени, либо становились
короче, если этот максимум располагался ближе к поверхности
печени. Механизм этого эффекта, по-видимому, связан с
перегревом тканей на пути до фокальной области. Поскольку
коэффициент поглощения в разрушенной ткани существенно выше,
чем в нормальной, то созданное разрушение влияет на
прохождение последующего пучка и, как следствие, изменяет форму и
местоположение последующего разрушения.
Данные исследований показывают, что наряду с "прямым"
механизмом разрушения, связанным с тепловым, а иногда и ка-
витационным эффектами, существует и "непрямой" механизм,
природа которого ещё требует дополнительного изучения. Так, в
некоторых случаях клетки, находящиеся в промежутках между
369

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
разрушениями, могут оказаться разрушенными без всякого
«прямого» действия фокусированного ультразвука. Возможной
причиной этого эффекта может быть повреждение
кровоснабжения тканей, окружающих такие ткани. По мнению авторов,
весьма актуальными являются поиски оптимальных методов
перемещения ультразвукового пучка по заданному объёму и, в
частности, попытки создания многофокусных полей с
использованием фазированных решёток (см. ниже).
Многократные озвучивания тканей фокусированным
ультразвуком применялись для предклинического исследования
возможности разрушения поверхностных опухолей мочевого пузыря
(Watkin et al. 1996b). В опытах на больших животных (свиньях) in
vivo на стенку мочевого пузыря воздействовали 5-40 раз (частота
1.69 МГц, пиковая интенсивность 1.5-2 кВт/см2, длительность
воздействия 2-3 с) с промежутками времени между
воздействиями 25 с и общим временем процедуры 20-60 мин.
Результаты исследований позволили рекомендовать этот метод для
проведения клинических исследований.
Методика, описанная чуть выше (Malcolm, ter Haar 1996),
была использована для разрушения почечных тканей у свиней
in vivo (Damianou 2003). Использовался фокусирующий
излучатель диаметром 4 см с фокусным расстоянием 10 см на частоту
4 МГц. Разрушения выполнялись через слой жировой ткани
(глубина 15 мм) в режиме «решётки», состоящей из 8x8 разрушений.
Параметры рекомендуемого режима воздействия приведены в
таблице 4.1.
Таблица 4.1. Параметры процедуры для разрушения тканей почки при
использовании 64 последовательных разрушений (Damianou 2003)
Длительность каждого воздействия 5_с
Промежуток времени между последующими воз- 20 с
действиями
Интенсивность в месте воздействия (осреднённая ^лл „ . г
\ <3200 Вт/см
по уровню 0.5 от max интенсивности)
Общее время процедуры (8 х 8) (10+5), с = 960 с = 18 мин
370

Глава 4 Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Последующие работы того же автора посвящены
исследованию различных аспектов применения МРТ-контроля при
разрушении тканей почки (Damianou et ai 2004) и влиянию границ
раздела почки с мышечной или жировой тканью на проведение
хирургической процедуры под МРТ-контролем (Damianou 2004).
Результаты клинических исследований у 17 больных с раком
почек с трёхлетним сроком наблюдения представлены
сотрудниками Оксфордского университета в Великобритании (Ritchie et al.
2011).
Представляла интерес также проблема повышения точности
локализации ультразвуковых разрушений (Watkin et al. 1996a).
Было показано, что с повышением интенсивности звука форма
очага разрушений перестаёт соответствовать форме фокальной
области — эллипсоиду вращения. Его передняя часть
(обращенная к излучателю) расширяется, задняя сужается, а само
разрушение существенно смещается (иногда на 5-10 мм) по
направлению к излучателю. Этот эффект, уже обсуждавшийся в разделе
1.7, вероятно, обусловлен повышением коэффициента
поглощения ультразвука перед фокальной областью за счёт образования
здесь паровых и газовых пузырьков, которые, во-первых,
вызывают дополнительный нагрев префокальной области за счёт
повышения поглощения в среде и, во-вторых, частично экранируют
прохождение ультразвука. Чтобы избежать этого эффекта,
авторы предлагают уменьшать интенсивность ультразвука и
повышать длительность воздействия (например, для частоты 1.69 МГц
интенсивность не должна превышать 1500-2000 Вт/см2 при
длительностях воздействия 2-3 с).
Целью одной из работ группы тер Хаар (Chen et al. 1998)
было исследование оптимальных режимов и параметров
ультразвукового воздействия для разрушения in vivo
имплантированной опухоли печени (фибросаркомы) у крыс. Изучались
различные комбинации интенсивности ультразвука, длительности
воздействия и расстояния между соседними разрушениями; частота
фокусированного ультразвука составляла 1.7 МГц. Оказалось, что
371

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
полного разрушения клеток опухолей во всём требуемом объёме
удавалось достичь при следующих сочетаниях параметров:
• интенсивность в месте воздействия (осреднённая по
уровню 0.25 от максимальной интенсивности) 261 Вт/см2,
длительность однократной экспозиции 5 с, расстояние между
разрушениями 1.5 мм;
• интенсивность 266 Вт/см2, длительность 10 с, расстояние
между разрушениями 2 мм;
• интенсивность 213 Вт/см2, длительность 8 с, расстояние
между разрушениями 1.5 мм.
Пауза между последовательными воздействиями составляла
во всех случаях 5 с. Контроль результатов воздействия
осуществлялся не только на гистологическом уровне, но и путём
исследования культуры клеток. Первый из методов позволял получить
общую картину морфологических изменений в тканях, а второй
— проследить, остались ли после ультразвукового воздействия
жизнеспособные раковые клетки.
Детальные гистологические исследования разрушений,
полученных в описанных выше экспериментальных условиях,
описаны в последующей работе этой группы (Chen et al. 1999). В
частности, с использованием световой и электронной микроскопии
показано, что основной механизм «непрямых» разрушений в
нормальной и опухолевой ткани действительно связан с
разрушением кровеносных сосудов, снабжающих данную область
тканей. Этот эффект должен быть принят во внимание при
клиническом использовании разрушающего действия фокусированного
ультразвука.
Группа ученых из Тайваня разработала универсальный
ультразвуковой преобразователь для разрушающего воздействия на
сосуды, окружающие опухоль (W.-S. Chen et al. 2011).
Преобразователь позволяет как визуализировать сосуды в режиме
коротких импульсов, так и разрушать их в режиме мощного
воздействия (2500 Вт/см2, 60 с, 2 МГц). Отраженные импульсные сигналы
анализировались и позволяли получить значения доплеровского
сдвига для оценки кровотока в сосуде. Использование прибора
372

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
позволяет резко сократить время процедуры по разрушению
сосудов и артерий, снабжающих кровью опухоль. Испытания
прибора проводились на крысах и кроликах с диаметром
артерий, соответственно, 0.5 и 1.3 мм.
Предметом исследования в работе Хилла и тер Хаар (Hill, ter
Haar 1995) было изучение того, что случится с участком опухоли,
кровоснабжение которого будет полностью блокировано за счёт
разрушения соседнего участка опухоли.
Работа Хининена и его коллег из Финляндии (Malinen et о/.,
2005) посвящена оптимизации пути сканирования
фокусированного ультразвука для повышения эффективности и ускорения
ультразвуковой хирургии в случае, когда объектом воздействия
являются большие объёмы тканей. Был разработан специальный
алгоритм, который позволил уменьшить вводимую в организм
ультразвуковую энергию на 16-43% по сравнению со
стандартным способом воздействия.
Подводя итог описанию использования в хирургии
одиночных фокусирующих излучателей, приведём таблицу 4.2 (Нупупеп
1996), в которой хирургия с помощью фокусированного
ультразвука сопоставляется с широко применяемой малоинвазивной
техникой (лазерной, радиочастотной и пр.), требующей введения
катетера в организм человека.
В последнем случае энергия выделяется непосредственно у
катетера и распространяется в тканях за счёт их
теплопроводности. В результате объём коагулированной ткани становится
вариабельным и зависящим от локальной скорости кровотока в
ткани; при этом границы между коагулированной и нормальной
тканями оказываются менее резкими, чем при использовании
ультразвука. Коагуляция больших объёмов ткани с помощью
внутриполостных устройств требует многократного введения
катетера, а объёмы с нерегулярной формой, находящиеся близко к
жизненно важным органам, труднее обработать с той точностью,
которая может быть достигнута с помощью фокусированного
ультразвука.
373

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Таблица 4.2, Сопоставление хирургии с помощью фокусированного
ультразвука и использованием малоинвазивной техники (лазерной,
радиочастотной и пр.), требующей введения катетера в организм
человека (Hynynen 1996).
ФОКУСИРОВАННЫЙ
УЛЬТРАЗВУК
ВНУТРИПОЛОСТНАЯ
ТЕХНИКА
Преимущество
1. Неинвазивный метод.
2. Быстрая доставка энергии,
а, следовательно:
- коагулированный объём
ткани нечувствителен к
вариациям кровотока;
- могут быть коагулированы
ткани, находящиеся рядом
с кровеносными сосудами;
- физиологические
изменения, вызванные
воздействием ультразвука, мало влияют
на качество МРТ-контроля
повышения температуры.
3. Хороший контроль
доставки энергии;
точное оконтуривание цели,
хороший контроль
повышения температуры.
Недостатки
1. Ультразвук не
распространяется через воздух и кости.
2. Иногда имеются
сложности согласования
излучателя с объектом.
3. Коагуляция больших
объёмов ткани
осуществляется медленно.
Преимущества
1. Простота доставки энергии.
2. Использование датчиков малого
диаметра, а следовательно:
- простота нацеливания;
- движение нагреваемого органа
вызывает меньше проблем;
- процедура требует лишь доставки
датчика к нужному месту.
Недостатки
1. Медленная доставка энергии,
а, следовательно:
- тепловые экспозиции сильно
зависят от кровотока;
- границы зоны разрушения более
размыты, чем при использовании
фокусированного ультразвука;
- кровеносные сосуды влияют на
форму коагулированного объёма;
- ткани рядом с кровеносными
сосудами трудно коагулировать.
2. Инвазивный-метод;
требуется введение датчика.
3. При большом объёме цели
требуется многократное введение датчика.
4. Точная коагуляция участков ткани
сложной формы затруднительна.
5. МРТ-термометрия неточна,
поскольку при больших экспозициях
физиологические изменения влияют
на результаты измерений.
374

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В противоположность этому ультразвуковой метод
полностью неинвазивный. Он основан на использовании коротких
длительностей воздействия/ в результате чего образуются
участки ткани с резкими температурными градиентами, не
зависящими от кровотока. Из-за быстрого выделения тепла возможна
коагуляция тканей вокруг больших сосудов, тогда как при длинных
экспозициях тепловая энергия будет уноситься кровотоком.
Фокальная область может быть выбрана достаточно малой по
размерам, а с помощью многократных воздействий могут быть
разрушены участки тканей сложной, нерегулярной формы, в том
числе и находящиеся близко к жизненно важным органам.
Наконец, кратковременные ультразвуковые экспозиции позволяют
быстро фиксировать температурные изменения с помощью
МРТ-методов.
Основной недостаток фокусированного ультразвука связан с
трудностями его прохождения через воздух и кости, поэтому
воздействовать ультразвуком на такие ткани, как лёгкие,
практически невозможно (Hynynen 1996).
Все рассмотренные выше работы относились к применениям
фокусированного ультразвука в хирургии, в которых
использовались одиночные фокусирующие излучатели, перемещаемые в
случае необходимости относительно объекта с помощью
механических координатных систем (позиционеров). Однако с начала
1990-х годов параллельно начали проводиться исследования
возможности применения линейных и двумерных фазированных
решёток ц,лп электронного перемещения фокуса (фокусов).
Физические и технические аспекты создания таких решёток
изложены в разделах 2.3-2.4; ниже рассмотрены проблемы, связанные с
медицинскими приложениями.
Основным достоинством фазированных решёток (особенно
двумерных) является даже не столько их способность
перемещать фокус электронным образом, сколько возможность,
подбирая соответствующим образом фазы на элементах, создавать
в заданном объёме несколько фокусов одновременно и тем
самым существенно увеличивать объём зоны воздействия
375

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
и уменьшать длительность лечебной процедуры. Физические
основы такого подхода детально рассмотрены в уже
упоминавшейся в разделе 2.4 работе Фана и Хининена (Fan, Hynynen
1996а). В ней проведены теоретические исследования времени,
которое требуется для разрушения большого объёма опухоли
(3x3x3 см) с помощью одиночных фокусирующих излучателей
и относительно простых фазированных решёток, состоящих из
16 и 64 элементов. Расчёты показывают, что при использовании
решёток время, необходимое для проведения хирургической
процедуры, в 4-5 раз меньше, чем при применении одиночного
излучателя.
В другой, также теоретической работе тех же авторов (Fan,
Hynynen 1996b) показано, что для разрушения объёма тканей
равного приблизительно 3 см3 с помощью совокупности из
большого числа фокусов требуется решётка с минимальным
числом элементов, равным 256. Оптимальное расстояние между
отдельными фокусами, необходимое для получения
равномерных температурных распределений, зависит от максимальной
температуры, длительности воздействия, размера фокуса и
кровотока в ткани и в реальных условиях составляет 2-3 мм.
Первые эксперименты с использованием двумерной
решётки из 16 элементов для исследования возможности проведения
ультразвуковой хирургии при МРТ-контроле температуры тканей
были выполнены на мышечных тканях кролика in vivo (Hynynen et
al. 1996b). Разрушения тепловой природы были получены при
использовании одиночного фокуса (акустическая мощность
решётки 100 Вт) или совокупности из 4-х фокусов, созданных
одновременно (акустическая мощность 230 Вт). При большей
мощности (280 и 320 Вт) индивидуальные разрушения сливались друг с
другом. Авторы утверждают, что существенное увеличение числа
элементов решётки позволило бы значительно улучшить
характеристики решёток и их способность создавать в тканях большие
участки воздействия с более равномерным распределением
интенсивности.
376

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Такая возможность была реализована в последующих
работах той же группы авторов (Daum, Hynynen 1999; Daum et al.
1999), в которых описаны конструкция и результаты
исследования двумерной решётки из 256 элементов на частоту 1.1 МГц.
Технические особенности этой решётки уже рассматривались в
разделе 2.4. Напомним здесь, что формирование большого
числа фокусов осуществлялось с помощью шести конфигураций
(паттернов) фокусов (от 1 до 8), представленных на рис. 2.17 (раздел
2.4) (Daum, Hynynen 1999). При электрическом переключении
этих паттернов образовывалась совокупность из 25 фокусов.
Эксперименты в условиях in vivo проводились в тканях бедра
свиней весом 30-40 кг, контроль температур и размеров
разрушений осуществлялся с помощью МРТ-метода (Daum, Hynynen
1999). Исследовалась возможность перемещения одиночного
фокуса вдоль оси решётки, а также совокупности из 24 фокусов
(центральный фокус, находящийся на оси решётки, не
использовался). В первом случае наблюдалось вытянутое в длину
разрушение размером 4.5x0.7x0.4 см 3. При использовании 24 фокусов
в большинстве случаев удавалось получить разрушение объёмом
чуть больше 5 см3 (например, 3.2x1.3x1.3 см3) за 20 с нагрева при
акустической мощности 345 Вт. Размеры индивидуальных
разрушений на разных животных иногда существенно отличались
друг от друга, а в трёх случаях из 13 разрушения не были
зафиксированы вообще (по мнению авторов, из-за влияния границы
раздела мышечной ткани, блокировавшей прохождение
ультразвука). Наконец, если использовалось 10 облучений по 20 с с
перерывами между ними по 9 мин и с механическим
перемещением решётки на 4.5 мм после каждого облучения, то размер
разрушения составлял действительно очень большую величину —
3.8x2.2x3.0 см3 (25 см3). Общее время сеанса составило при этом
90 мин.
Описаны и другие эксперименты in vivo, проведённые
данной группой (Daum et al. 1999). Объектом разрушения являлись
ткани печени и почек у свиней весом 30-40 кг. Контроль
разрушений осуществлялся с помощью МРТ-визуализации, а затем
377

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
и гистологических исследований. Для разрушения области
размером 0.5x0.5 см2 использовались паттерны а-в (рис. 2.17,
раздел 2.4), а области размером 1x1 см2 паттерны b-е (рис. 2.17),
переключаемые с частотой 18 Гц. При использовании
одиночного воздействия длительностью 20 с (мощность варьировалась
приблизительно от 200 до 345 Вт) удавалось создавать
разрушения объёмом 0.5 см3 в почках и 2 см3 в печени. Эти и описанные
выше эксперименты in vivo впервые показали возможность
использования мощных двумерных терапевтических решёток для
тепловой коагуляции тканей на больших животных.
Отдельным направлением в разработке решёток для
разрушения мягких тканей является создание генератора,
обеспечивающего возможность электронного фокусирования ударных
волн (Tavakkoli et al. 1997), а также реализации не теплового, а
кавтационного разрушающего эффекта. Система представляет
собой двумерную многоэлементную антенную решётку, каждый
элемент которой возбуждается от индивидуального генератора
мощных кратковременных импульсов с напряжением более 6 кВ.
Решётка состоит из 274 элементов с основной частотой 360 кГц,
изготовленных из 1-3 пьезокомпозитов и установленных на части
сферической оболочки диаметром 280 мм и с радиусом
кривизны 190 мм. В каждом канале имеется электронная
программируемая линия задержки, что позволяет в принципе осуществлять
электронное сканирование фокуса.
Особенностью разработанного устройства является то, что
форма звукового давления в геометрическом фокусе
представляет собой комбинацию весьма существенной отрицательной
составляющей звукового давления с последующей мощной
ударной волной, типичной для литотриптеров (см. раздел 4.8).
Наличие отрицательного давления приводит к образованию в
среде развитой кавитации, разрушающее действие которой
усиливается последующим мощным импульсом положительного
давления. Описанная система была предназначена не столько
для разрушения камней, сколько для создания кавитационных
разрушений в тканях, и испытана на тканях печени кролика.
378

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Подавляющее большинство цитированных выше работ
относилось к доклиническим экспериментальным исследованиям
возможностей применения фокусированного ультразвука в
хирургии, включая и онкологию. В то же время сообщалось и
о проведении предварительных клинических испытаний
фокусированного ультразвука в США, Франции и Великобритании (Нупу-
nen et al. 1996b, 2001; Vallancien et al. 1996; Visioli et al. 1999).
Объектами воздействия были поверхностные опухоли мочевого
пузыря, доброкачественные опухоли молочной железы, а также
злокачественные опухоли в мягких тканях (печень, почки,
простата).
Так, в одной из работ в клинических условиях испытана
возможность применения фокусированного ультразвука под МРТ-
контролем для хирургии доброкачественной опухоли —
фиброаденомы молочной железы (Hynynen et al. 2001). Объектом
лечения было 11 опухолей у 9 пациенток. Использовался МРТ-
совместимый излучатель диаметром 10 см с радиусом кривизны
8 см на частоту 1.5 МГц. С его помощью в опухолях создавались
множественные тепловые разрушения шириной приблизительно
4 мм и длиной 6-7 мм. Больные наблюдались сразу после
воздействия, через 10 дней, через полгода и более. С медицинской
точки зрения результаты были весьма положительными, что
свидетельствует о возможности проведения безопасных и
эффективных неинвазивных операций на молочной железе, не
затрагивающих целостности этого органа, не требующих разрезов кожи
и потому не сопровождающихся впоследствии появлением
шрамов. Авторам также было важно продемонстрировать высокую
информативность использования МРТ-метода для контроля над
опухолью на всех этапах хирургической процедуры и
последующего наблюдения за нею.
Особое место в исследованиях, связанных с применением
одиночных фокусирующих преобразователей в клинической
медицинской практике, заняли в последние годы работы китайских
исследователей. Весь опыт, накопленный в предшествующие
десятилетия во многих исследовательских лабораториях США и
379

Глава 4. Применения ФУЗ е медицине и физиологии
Европы, был ими не только творчески преломлён, но и в течение
относительно короткого времени (менее 10 лет) с успехом
реализован в различных клинических применениях. За последние
годы уровень клинического использования в Китае методов,
основанных на применении фокусированного ультразвука,
значительно превысил уровень, достигнутый в других странах.
Так, в работе By с коллегами (Wu et о/. 2001)
фокусированный ультразвук был использован для экстракорпорального
разрушения злокачественных опухолей у 164 больных (из них
68 — с раком печени, 37 — с раком молочной железы, 40 — со
злокачественными опухолями в костных тканях, 8 — с саркомой
мягких тканей и 11 — с другими злокачественными опухолями).
Опыт проведения ультразвуковых хирургических операций
накапливался в течение почти двух лет. Максимальный размер
опухолей варьировался в пределах от 2,5 до 10 см. Диаметр
излучателей составлял 12 см, фокусное расстояние — 9, 13 и 16 см.
В центре фокусирующего излучателя имелось отверстие, в
котором был установлен диагностический датчик на частоту 3.5 или
5 МГц для визуализации облучаемого объёма. Излучатель
устанавливался снизу от пациента, а воздействие осуществлялось
через резиновый мешок, заполненный дегазированной водой.
Пиковая интенсивность составляла 5-20 кВт/см2, рабочая частота
0.8, 1.6 и 3.2 МГц. Облучение осуществлялось в непрерывном
режиме, а излучатель перемещался относительно объекта с
постоянной скоростью — от 0.5 до 3 мм/с. Кроме всего объёма
опухоли, облучались и нормальные ткани на 1.5-2 см вокруг
опухоли.
Для исследования патологических изменений в ткани,
произошедших в результате ультразвукового воздействия, не
позднее чем через 2 недели после облучения фокусированным
ультразвуком у 30 пациентов была проведена хирургическая
операция. Оказалось, что в тканях наблюдался необратимый коагуля-
ционный некроз раковых клеток совместно с повреждением
кровеносных сосудов внутри области воздействия. Термических
повреждений в тканях по пути следования ультразвукового пучка
380

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
и в окружающих тканях не наблюдалось. Граница между
разрушенной и нормальной тканями была весьма тонкой и
соответствовала толщине нескольких клеток. Результаты работы
подтверждают, что фокусированный ультразвук может с успехом
использоваться в клинике для неинвазивной терапии злокачественных
опухолей.
В последующей работе китайских учёных (Wu et al. 2002)
проведены детальные исследования разрушений сосудов в
тканях при описанных выше клинических применениях
фокусированного ультразвука на 164 пациентах со злокачественными
опухолями. Параметры ультразвукового воздействия приведены
выше. Наряду с гистологическими исследованиями для
исследования реакции сосудов опухоли на воздействие фокусированного
ультразвука использовались также МРТ-визуализация, цветной
доплеровский метод, радионуклидное сканирование, цифровая
ангиография. Использованные методы визуализации показали,
что, в отличие от изображений опухоли до воздействия
фокусированным ультразвуком, после воздействия в ней наблюдалось
повреждение кровеносных сосудов и, как следствие, резкое
прекращение кровотока в сосудах опухоли. Эти результаты являются
убедительным подтверждением того, что разрушенные сосуды
могут играть решающую роль в косвенном механизме гибели
клеток опухоли и усилении поражающего действия
фокусированного ультразвука на клетки опухоли.
В следующей работе рассмотрены биологические
характеристики тканей при раке молочной железы после лечения с
помощью фокусированного ультразвука (Wu et al. 2003). С
использованием ряда молекулярно-биологических методов проводились
сравнительные исследования тканей у 48 женщин с раком
молочной железы. Больные были случайным образом разбиты на
две группы: контрольную и группу с использованием
фокусированного ультразвука. В первой из них (25 больных) наблюдались
больные после радикальной хирургической операции по
удалению молочной железы (мастэктомии), во второй (23 больных) —
381

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
после воздействия фокусированного ультразвука с последующей
через 1-2 недели операцией.
Параметры фокусирующего излучателя были таковы:
диаметр излучателя составлял 12 см; фокусное расстояние 9 см,
пиковая интенсивность 5-15 кВт/см2, рабочая частота 1.6 МГц.
Облучение осуществлялось в непрерывном режиме, а излучатель
перемещался относительно объекта с постоянной скоростью от
1 до 3 мм/с, при этом длина каждого трека составляла 20 мм.
Кроме всего объёма опухоли (диаметр от 2 до 4.7 см),
облучались и нормальные ткани на 1.5-2 см вокруг опухоли. Время
воздействия для каждого пациента составляло от 30 мин до 3 час.
После хирургической операции больным в обеих группах
назначались химиотерапия, локальная радиотерапия и гормональная
терапия. Для контроля лечебного эффекта использовались
разнообразные описанные в работе молекулярно-биологические
методы, целью которых была оценка злокачественности
опухолей, т.е. их способности к выживанию, росту, инвазии в
окружающие ткани, метастазированию.
Результаты исследований показали, что после воздействия
фокусированного ультразвука раковые клетки утрачивали свою
злокачественность. Такие изменения были зафиксированы по
целому ряду признаков во всём облучённом объёме. Авторы
полагают, что утрата признаков злокачественности обусловлена
непосредственным действием фокусированного ультразвука на
жизнеспособность клеток. Таким образом, биологические
маркеры, характеризующие уровень злокачественности клеток, могут
быть использованы для оценки противоопухолевой
эффективности фокусированного ультразвука.
Обсуждались также результаты весьма успешного
использования фокусированного ультразвука для лечения карциномы
прямой кишки у 89 пациентов (Zeng et al. 2004). Положительный
эффект зафиксирован после более года наблюдений у 86%
пациентов; существенных побочных эффектов не отмечено. Весьма
удачные результаты были получены также с помощью
фокусированного ультразвука в акушерстве и гинекологии (Li et al. 2004),
382

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
а также при лечении гепатоцеллюлярной (печеночно-клеточной)
карциномы (Wu et al. 2005). Замечено, что использование
хирургии с помощью фокусированного ультразвука вызывает
существенное повышение системного противоопухолевого иммунитета
у пациентов (Wu et al. 2004b).
В работе By с соавторами (Wu et al. 2004a) подытожен опыт
применения фокусированного ультразвука в Китае для лечения
солидных опухолей с 1997 по 2001 годы. Проанализированы
данные, полученные в 10 госпиталях на 1038 больных с
первичным и метастатическим раком печени, раком костей, молочной
железы, саркомой мягких тканей, раком почки, поджелудочной
железы, таза, абдоминальных органов, миомой матки,
доброкачественной опухолью молочной железы, гемангиомой печени и
другими опухолями. На основании 4-летнего опыта клинических
испытаний авторы утверждают, что фокусированный ультразвук
является безопасным, эффективным и осуществимым методом
разрушения таких опухолей. Авторы обсуждают возможные
проблемы, прежде всего, медицинского характера, которые ещё
требуется решить на пути более широкого практического
использования этого метода (Wu 2007).
Для иллюстрации весьма высокого уровня клинического
использования фокусированного ультразвука, достигнутого
китайскими исследователями, уместно сослаться на труды
состоявшегося в 2001 году в Китае 1-го Международного симпозиума
по применению фокусированного ультразвука в медицине (ter
Haar, Wu 2001). Ведущую роль в проведении этих исследований
играет Университет Chongqing University of Medical Sciences,
Chongqing.
На рис. 4.15 (сайт http://www.haifu.com.cn/) показана
система JC HIFU (HAIFU Technology Company, Chongqing, PR China),
разработанная для применения фокусированного ультразвука в
клинической онкологии. Параметры излучателя: частота 0.8-2.4
МГц, апертура 12-15 см, фокусное расстояние 9-15 см,
интенсивность (пиковая по пространству) 5-25 кВт/см2. Наиболее часто
383

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
используемые размеры фокальной области: от 1.1 х 3.3 мм до
1.4x5.6 мм.
Система выпускается серийно и применяется в 20 госпиталях
Китая. Излечено более 40 000 пациентов со злокачественными и
доброкачественными опухолями при патологиях, перечисленных
на предыдущей странице (Wu et al. 2004а).
Рис. 4,15. Система JC HIFU (HAIFU Technology Company, Chongqing, PR
China); (сайт http://www.haifuxom.cn/)
Разработанные и изготовленные в Китае установки,
основанные на применении фокусирующих излучателей ультразвука,
используются не только в Китае, но и закупаются в других странах
(Великобритании, Италии, Испании, Японии, Корее, Гонконге и
России). В этой связи представляют интерес в целом весьма
положительные результаты клинических исследований,
выполненных в Японии и Великобритании (Kennedy et al. 2004а; Ganaha et
al. 2005; llling et al. 2005).
Например, описаны результаты самых первых клинических
испытаний в Европе (Оксфорд, Великобритания) указанной выше
системы JC HIFU (Kennedy et al. 2004a). Целью испытаний было
384

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
проверить безопасность системы и оценить удобство в работе и
целесообразность её широкого применения в клинической
практике. Использовалось две методики.
В первой из них для постоперационного контроля
применялась МРТ-техника и эхо-контрастная ультразвуковая
визуализация.
Во второй результаты оценивались по гистологическому
исследованию препаратов опухолей, подвергнутых ультразвуковой
хирургии. Исследования проведены на 11 испытуемых с ра^ом
печени и привели к вполне положительным итогам (см. Kennedy
et al. 2004a). Побочные эффекты включали временные болевые
ощущения (7 из 11 пациентов) и поверхностные ожоги кожи (3 из
11). Общая рекомендация сводилась к необходимости
сокращения времени хирургической процедуры, чтобы метод стал
конкурентоспособным по сравнению с другими методами хирургии
сравнительно небольших по объёму опухолей.
Другая работа той же исследовательской группы посвящена
более детальному описанию использования эхо-контрастных
агентов в виде микропузырьков для контроля разрушений в
печени после использования системы JC HIFU (Kennedy et al. 2004b).
На базе Медицинского центра Банка России проведены
первые в России операции с использованием описанной выше
системы с целью разрушения метастазов в печень (Назаренко, Хит-
рова 2009). Участниками этой работы опубликован весьма
информативный обзор литературы, посвященный медицинским
аспектам применения фокусированного ультразвука высокой
интенсивности в онкологии (Назаренко и др. 2008). Операции с
использованием этого метода в комплексном лечении
онкологических больных начали проводиться также в
Медико-хирургическом Центре им. Н. И. Пирогова (Карпов и др. 2008, 2010).
Таким образом, за последние десятилетия применение
фокусированного ультразвука в хирургии прошло путь от первых
осторожных шагов по изучению возможностей его практического
использования до современной и широко применяемой в
клинической практике технологии.
385

Глава 4. Применения ФУЗ е медицине и физиологии
4.4. ХИРУРГИЯ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ НА ОПУХОЛИ
ЧЕРЕЗ ГРУДНУЮ КЛЕТКУ
Как показано в предыдущих разделах, за последние
десятилетия применение фокусированного ультразвука для локального
неинвазивного разрушения глубоко расположенных тканей
организма с успехом вошло в клиническую медицину. Однако
существенным ограничением для ещё более широкого пратического
использования фокусированного ультразвука является наличие в
тканях организма сильно отражающих или сильно поглощающих
акустических препятствий. Под ними, прежде всего, понимаются
кости, в частности, кости грудной клетки, которые затрудняют
проведение ультразвуковых хирургических операций на печени
или сердце. Кроме того, такими препятствиями являются
разнообразные скопления воздуха, наличие в тканях твердых
включений, металлических протезов, кардиостимуляторов и т.п.
Данный раздел посвящен обоснованию возможности осуществлять
динамическое фокусирование ультразвука высокой
интенсивности, несмотря на наличие в среде акустических препятствий, и
создавать локальные разрушения за препятствиями.
Рассмотрим физическую суть проблемы распространения
фокусированного ультразвука через акустические препятствия на
примере наглядной для обсуждения задачи воздействия
ультразвуком на ткани печени (или сердца) через кости грудной клетки.
Как известно, акустические свойства костей грудной клетки резко
отличаются от свойств мягких тканей. В результате из-за
чрезвычайно высокого поглощения ультразвука в кости и отражения
ультразвуковой энергии от неё происходит перегрев кости и
вышележащих тканей, включая кожу (Li et al. 2006). Другая
сложность состоит в том, что по тем же причинам интенсивность в
фокусе резко снижается и может оказаться недостаточной для
разрушения тканей, находящихся за грудной клеткой. Поэтому при
проведении в Китае описанных выше ультразвуковых операций
по разрушению тканей печени авторы были вынуждены удалять
кости грудной клетки, находящиеся на пути распространения
386

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
фокусированного ультразвука, и производить воздействие
фокусированного ультразвука через образовавшееся акустическое
окно (Wu et al. 2004). Позднее кости возвращались
хирургическим путём на прежнее место. Несомненно, такие операции
трудно считать мало повреждающими.
Несколько исследовательских групп пытались решить
проблему фокусирования ультразвука в тканях печени, несмотря на
наличие костей грудной клетки по пути распространения
фокусированного ультразвука. Теоретические исследования такой
возможности были выполнены в работе Ботроса и Эббини (Botros et
al. 1998), однако работоспособность предложенного метода не
была исследована экспериментально.
Для той же цели была предложена конструкция одиночного
фокусирующего преобразователя, состоявшего из нескольких
одинаковых по площади сегментов в виде полос, включенных
электрически параллельно (Ovale et al. 2006). Предполагалось,
что если опухоль в печени расположена за нижним краем
грудной клетки, то сегменты, находящиеся непосредственно над
костями, могут быть выключены, что предотвратит перегрев костей.
Понятно, что подобная конструкция едва ли пригодна при любых
локализациях опухоли в печени.
В работе китайских исследователей (Li et al. 2007) в качестве
модели использовались либо один, либо два прямоугольных
бруска, имитирующих кости грудной клетки. Источником являлся
фокусирующий излучатель с относительно небольшой апертурой.
В качестве модели, имитирующей рёбра, использовались либо
один, либо два прямоугольных бруска из сильно поглощающего
ультразвук материала. Рассматривались два случая взаимного
расположения рёбер и излучателя: в первом случае ось
излучателя пересекала ребро, во втором - межрёберный промежуток.
Как расчёты, так и эксперименты показали, что, в случае, когда
ось излучателя пересекала ребро, в фокальной плоскости
наблюдалась сложная интерференционная картина, состоящая из пяти
максимумов интенсивности. В случае если ось излучателя
проходила через промежуток между рёбрами, расщепления не на-
387

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
блюдалось, а пиковое значение интенсивности в фокальном
пятне было значительно выше. Последняя ситуация обсуждалась в
работе как более предпочтительная при проведении реальных
операций. Однако анализа влияния размеров рёбер и
преобразователя и их взаимного расположения на структуру поля не
проводилось.
В работах группы исследователей из Парижского
университета под руководством М. Финка (Tanter et al. 2007; Aubry et a/.
2008) было предложено использовать метод обращения
времени, чтобы преодолеть искажения, вносимые расположенными на
пути распространения фокусированного ультразвука костями
.грудной клетки. Было показано, что совместное использование
этого метода, а также многоэлементных антенных решёток
позволяет добиться высокого качества фокусирования ультразвука
и минимизировать нагрев костей грудной клетки. Для
реализации метода использовалась двумерная фазированная решётка;
состоящая из 200 элементов, расположенных случайным
образом на сферической поверхности; 120 элементов решётки
работали в режиме излучения, 80 — как в режиме излучения, так и в
режиме приёма.
Суть метода заключалась в следующем: сначала точечным
гидрофоном, расположенным в фокальной плоскости,
записывался сигнал от каждого элемента решётки, прошедший через
рёбра in vitro, затем каждый сигнал обращался во времени и
переизлучался соответствующим элементом. По теореме
взаимности излученное поле должно было пройти сквозь рёбра и
сфокусироваться в месте расположения гидрофона. В цитированных
работах было показано, что совместное использование метода
обращения времени, а также многоэлементных антенных
решёток позволяет добиться существенного уменьшения нагрева
костей грудной клетки. Так, при проведении эксперимента прирост
температуры на рёбрах не превышал 0.4 °С. В то же время в
отсутствие оптимизации с помощью метода обращения времени,
т.е. когда все элементы решётки были активны, а амплитуда и
фаза на каждом из элементов была одинаковой, уровень темпе-
388

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ратуры на рёбрах достигал 9.1 °С, т.е. оказывался в 20 раз выше.
Следует отметить, что метод обращения времени на настоящее
время является наиболее эффективным из всех известных
методов минимизации воздействия ультразвука на рёбра. Однако
режим облучения в случае обращения времени в принципе
является импульсным, и потому при проведении экспериментов
in vitro и in vivo мощности фазированной решётки может
оказаться недостаточно для создания разрушения в ткани.
Кроме того, были предложены подходы, включающие расчёт
оптимальных распределений фаз и амплитуд с учетом
дифракционных эффектов, рассеяния от костей и неоднородной
структуры костей и тканей (Cochard et al. 2009, Gelat et al. 2011).
В совместных работах кафедры акустики физического
факультета МГУ и АКИН (Bobkova et al. 2010a,b) был использован
подход, основанный на выключении тех элементов решётки,
которые расположены напротив костей грудной клетки, и тем
самым предотвратить перегрев и повреждение костей и
вышележащих тканей. В качестве модели для расчётов и
экспериментов использовались фантомы рёбер и образцы тканей грудной
клетки свиньи in vitro, а в качестве антенной решётки —
рандомизированная решётка (Hand et al. 2009), рассмотренная в
разделе 2.5.
Фантом грудной клетки представлял собой 5 полосок
толщиной 5 мм и шириной 18 мм из поглощающего материала Aptflex
F48 (Precision Acoustics, Dorchester, UK). Фотография фантома
рёбер грудной клетки представлена на рис. 4.16а. Поскольку в
реальных костях грудной клетки рёбра не параллельны друг другу,
некоторые эксперименты проводились с фантомами, у которых
расстояния между полосками были нерегулярными (рис. 4.16Ь).
Общие потери при прохождении ультразвука частотой 1 МГц
через этот материал были равны 25 дБ, а отражение составляло
-20 дБ. Расстояние между полосками было равно 14 мм.
В реальных образцах значения ширины рёбер составляли
"16-20 мм, а расстояние между ними было "13-16 мм. Заметим
попутно, что соотношение размеров межрёберных промежутков
389

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
и рёбер у свиней значительно менее благоприятно для
прохождения фокусированного ультразвука по сравнению с
соответствующей характеристикой у человека.
(а) (Ь)
Рис. 4.16. Фотография фантома рёбер грудной клетки с параллельными
(а) и непараллельными (Ь) полосками из поглощающего материала
Геометрия прохождения фокусированного ультразвука через
кости грудной клетки представлена на рис. 4.17.
Рис. 4.17, Геометрия прохождения фокусированного ультразвука через
кости грудной клетки
Фазированная решётка (частота 1 МГц) состояла из 254
элементов диаметром 7 мм (Hand et al. 2009). Минимальное
расстояние между центрами случайно расположенных элементов
390

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
составляло 7.9 мм, а наибольшее 9.4 мм. Радиус кривизны и
диаметр сферической оболочки, на которой располагались
элементы, были равны 130 и 170 мм. В центре решётки было
предусмотрено отверстие диаметром 40 мм для установки в нём
диагностического преобразователя. Эта решётка подробно
рассмотрена в разделе 3.5.
На первом этапе моделирования прохождения
фокусированного ультразвука через кости грудной клетки в качестве
источника был выбран идеальный излучатель с непрерывно
меняющейся амплитудой и фазой на поверхности и теми же
геометрическими параметрами, что и у фазированной решётки. В
качестве модели рёбер использовались бесконечно тонкие и
абсолютно поглощающие полоски с указанными выше размерами.
Для моделирования было предложено два подхода. В
первом из них, основанном на принципах геометрической акустики,
использовался чисто лучевой подход, а во втором учитывались
дифракционные эффекты, которые возникают при прохождении
фокусированного ультразвука через кости грудной клетки. В
обоих случаях при проведении расчётов использовался находящийся
в фокусе виртуальный точечный источник, излучающий
сферические волны. В результате моделирования было показано (Bobko-
va et al. 2010b), что дифракционный подход позволяет несколько
улучшить качество фокусировки (пиковая интенсивность
возрастала на 23%), и, что ещё более существенно, приводит к
значительно меньшим потерям энергии за счёт поглощения звука
на костях (1% вместо 7.5%) по сравнению с геометрическим
подходом.
Другой интересный результат, полученный в ходе
моделирования, подтвердил, что наличие акустических препятствий в
виде рёбер на пути прохождения фокусированного ультразвука
приводит к расщеплению фокуса. Этот эффект был замечен и
ранее (Tanter et al. 2007, Li et al. 2007, Liu et al. 2007, Aubry et al.
2008), но его физическая природа и количественные
характеристики ранее не обсуждались. Задача распространения
фокусированного ультразвука через одномерную периодическую структу-
391

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ру в виде костей грудной клетки решалась (Bobkova et о/. 2010b)
на основании теории дифракции волн на периодической
пространственной структуре (Горелик 1959, Goodman 2004). В этом
случае интенсивность вдоль оси у будет:
(4.1)
где Л — длина волны, F - z0 — расстояние от рёбер до фокуса и
а0 =a(F-zQ)/TJF2 -(a/2)2 — диаметр пучка в плоскости рёбер
(см. рис. 4.17).
Рис. 4.18 иллюстрирует геометрию расщепления фокуса при
указанных выше размерах пучка и рёбер-
Рис. 4.18. Расщепление одиночного фокуса в фокальной плоскости
после прохождения фокусированного ультразвука через
периодическую структуру в виде костей грудной клетки. Аналитическое решение
для сферической сходящейся волны (кривая 2 внутри огибающей 1)
сравнивается с результатами расчёта с использованием
геометрического подхода для случая идеализированного источника с распределением
амплитуды колебаний в виде полос (штрихпунктирная кривая 3)
392

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Расстояние между побочными фокусами составляет
а между соседними фокусами
dy = Z(F-zoy(b + d) , (4.2)
где d и b — ширина ребра и межрёберного промежутка,
соответственно (см. рис. 4.17).
Диаметр фокусов в основном дифракционном максимуме
(т.е. между первыми нулями функции распределения
интенсивности в фокальной плоскости) составляет ду = 4A(F-z0)/7m0 .,
Для указанных выше размеров рёбер, когда b*[b+d)/2, Лу « 4dy
, получится, что одиночный фокус расщепляется на три фокуса,
расстояние между которыми составляет приблизительно 4 мм,
их диаметр 2.2 мм, а максимальная интенсивность в побочных
фокусах достигает 50% от интенсивности в основном фокусе.
Таким образом, если размеры рёбер и межрёберных
промежутков приблизительно одинаковы, то при прохождении
фокусированного ультразвука через такую периодическую структуру
будет возникать три фокуса. При этом максимальное значение
интенсивности в них и их местоположение относительно
основного максимума будут определяться конкретными
геометрическими параметрами рёбер и промежутков между ними, а также
расстоянием z0.
Если размер межрёберного промежутка приблизительно в
4 раза меньше, чем размер ребра, наблюдается 7 максимумов,
а если размеры ребра много меньше, чем межрёберного
промежутка, возникает только один максимум. Диаметр каждого
фокуса Сбудет тем же, что и без акустического препятствия, а
расстояние между соседними фокусами dy зависит от размера
костей и местоположения плоскости, в которой они находятся
(см. выражение (4.2)): чем ближе кости расположены к
излучателю и чем меньше расстояние между центрами костей, тем
больше расстояние между фокусами.
При проведении экспериментальных исследований был
использован обсуждавшийся выше более простой геометрический
393

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
подход (Bobkova et al. 2010а,b), суть которого сводится к
следующему. Все элементы на поверхности решётки, которые
заслоняются костями грудной клетки, выключаются, а общая
акустическая мощность за счёт её повышения на оставшихся
элементах поддерживается на уровне, достаточном для
разрушения тканей. Этот подход предусматривает также обращение
волнового фронта и оптимизацию амплитудно-фазовых
распределений на активных элементах решётки с помощью
псевдоинверсного метода (Ebbini and Cain 1991).
Для измерения акустической мощности использовался
метод радиационного баланса (см. раздел 3.3), а для измерений
распределений интенсивности — метод измерения приращения
температуры с помощью ИК-камеры (раздел 3.3).
Для демонстрации возможности создавать в тканях за
рёбрами или их фантомами тепловые разрушения, в район
фокальной области помещались образцы мягких тканей свиньи
толщиной приблизительно 2 см. Измерения приращения температуры
на костях производились с помощью стандартных термопар,
которые устанавливались над костями и в межрёберных
промежутках (рис. 4.19).
Рис. 4.19* Фотографии образца грудной клетки свиньи с термопарами,
расположенными в межрёберном пространстве (1) и на кости (2-5)
394

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
При нахождении фантома в плоскости z0 = 45 мм от центра
решётки число активных элементов составляло 114; их
расположение на поверхности решётки показано на рис. 4.20.
Работающие элементы обозначены тёмными кружками, а выключенные
— светлыми.
Рис. 4.20. Расположение активных элементов на поверхности решётки
(тёмные кружки) в сферических координатах при нахождении фантома
в плоскости z0 = 45 мм от центра решётки
Рисунок 4.21 показывает расчётные (а) и экспериментальные
(Ь) распределения интенсивности в фокальной плоскости
решётки (z = 130 мм) с частично выключенными элементами при
акустической мощности 11 Вт и времени воздействия 0.2 с, но без
рёбер на пути прохождения фокусированного ультразвука.
Представлены контурные распределения от 10 Вт/см2 до 110 Вт/см2 с
шагом 10 Вт/см2.
Рисунок 4.21с показывает теоретические (кривая 1) и
экспериментальные (кривая 2) одномерные распределения по оси у,
т.е. перпендикулярно рёбрам, при х=0. Как видно из рисунка,
образование триады фокусов происходит и при отсутствии рёбер
как таковых, но в случае, когда решётка со сферической
поверхностью представляет собой набор из параллельных полос
активных элементов, показанных, например, на рис. 4.20. Расстояния
между соседними фокусамив данном случае — практически те
же, что и для одиночного излучателя, т.е. 4.6 мм.
395

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4,21. Распределения интенсивности в фокальной плоскости
решётки с частично выключенными элементами (рис. 4.20) для одиночного
фокуса с координатами (0, 0, 130 мм) без рёбер на пути прохождения
ультразвука: (а) — расчётное распределение; (Ь) — распределение,
измеренное с помощью ИК-камеры; (с) — одномерные распределения
по оси у, т.е. перпендикулярно рёбрам, при х=0 (кривая 1 — теория;
кривая 2 — эксперимент)
Следующая серия экспериментов и расчётов выполнялась в
тех же условиях, но в присутствии фантома рёбер с описанными
выше параметрами. На рис. 4.22 показаны распределения
интенсивности в фокальной области решётки при наличии фантома
рёбер для одиночного фокуса без его сдвига (а, Ь, с) и со сдвигом
на 10 мм перпендикулярно рёбрам (d, е, f). На рис. 4.22 (a, d)
представлены данные расчёта, а на рис. 4.20 (Ь, е) — результаты
измерений с помощью ИК-камеры. Рис. 4.22 (с, f) — одномерные
распределения по оси у при х- 0 (кривая 1 — теория; кривая 2 —
эксперимент).
Анализ одномерных распределений, представленных на рис.
4.21 и 4.22, показывает, что присутствие фантома грудной клетки
приводит к уменьшению максимальной интенсивности в 1.2 раза
в теории и в 1.9 раз — в эксперименте. Причина различия может
состоять в том, что полоски фантома имеют реальную толщину,
а не бесконечно малую, как в теории, а также в том, что фантом
не был идеально точно выставлен относительно работающих
элементов решётки.
396

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.22. Распределение интенсивности в фокальной области решётки
(z = 130 мм) при наличии фантома рёбер для одиночного фокуса без его
сдвига (0, 0, 130 мм) — (а, Ь, с) и со сдвигом перпендикулярно рёбрам
(0, 10, 130 мм) — (d, е, f); (a, d) — расчёт; (Ь, е) — измерения с помощью
ИК-камеры; (с, f) — одномерные распределения по оси у при х = 0
(кривая 1 — теория; кривая 2 — эксперимент)
Рис. 4.22 (d, е, f) демонстрирует возможность перемещать
одиночный фокус на расстояние, по крайней мере, 10 мм в
сторону от оси решётки без образования вторичных максимумов
интенсивности, обусловленных структурой решётки.
Перемещение фокуса осуществлялось в данном случае перпендикулярно
полоскам фантома (вдоль оси у). Амплитуда основного и
побочного фокусов при сдвиге уменьшается, как это происходит и при
перемещении фокуса без каких-либо акустических препятствий
на пути распространения ультразвука, а уровень добавочных
фокусов становится разным (интенсивность в том из них, что
расположен ближе к оси решётки, несколько выше).
397

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В другой серии расчётов и экспериментов была также
показана возможность перемещения одиночного фокуса
параллельно рёбрам на расстояние, по крайней мере, 10 мм, а также вдоль
оси решётки на расстояние, по крайней мере, ± 20 мм от центра
кривизны решётки (z = 130 mm). При перемещении фокуса по оси
решётки от 110 до 150 мм расстояние между основным и
побочными фокусами менялось от 3.7 до 5.6 мм, что было предсказано
в уравнении (4.2). Таким образом, объём области воздействия
фокусированного ультразвука при облучении через кости груд,-
ной клетки, реализуемый только за счёт электронного
перемещения фокуса, может составлять, по крайней мере, 15 см3.
Известно, что для увеличения объёма области разрушения
рядом авторов было предложено генерировать одновременно
несколько фокусов (Ebbini, Cain 1989; Daum, Hynynen 1998, 1999).
Представляло интерес исследовать такую возможность и при
воздействии на ткани через акустические препятствия. Рис. 4.23
характеризует способность создавать три фокуса (а, б) и четыре
фокуса (в, г) при облучении фокусированным ультразвуком через
кости грудной клетки.
Экспериментальные данные на рис. 4.23 получены для
мощностей 11 Вт (для 3-х фокусов) и 5.8 Вт (для 4-х фокусов) и
времени нагрева 0.2 с. Координаты основных фокусов в фокальной
плоскости таковы: (-5, 0; 0, 0; 5, 0 мм) для трёх фокусов и (-2.5, 0;
2.5, 0; 0, -2.5; 0, 2.5 мм) для четырёх фокусов. Основные фокусы
выглядят на рисунках более тёмными; видно, что у каждого из
основных фокусов имеются по два сателлита. Было показано, что
такие совокупности фокусов можно перемещать на расстояние,
по крайней мере, 10 мм в сторону от оси решётки (данные
графически не представлены).
Была исследована возможность применения
фокусированного ультразвука для разрушения мягких тканей, расположенных
за фантомом костей грудной клетки. Характерный пример
подобных разрушений в мягких тканях in vitro свиньи представлен
на рис. 4.24.
398

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.23. Распределения интенсивности в фокальной плоскости (z =
130 мм) при генерации через кости грудной клетки одновременно трёх
фокусов (а, б) и четырёх фокусов (в, г): (а, в) — расчётные
распределения интенсивности, (б, г) — измерения интенсивности с помощью
ИК-камеры. Контуры представлены с инкрементом 2 Вт/см
Рис. 4.24. Разрушения мягких тканей in vitro свиньи, расположенных за
фантомом костей грудной клетки, с помощью фокусированного
ультразвука. Объяснения в тексте
Разрушения 1-3 получены при постоянной экспозиции (20 с)
и при акустической мощности 140, 120 Вт и 90 Вт. Разрушения 4-6
399

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии - -
получены при постоянной акустической мощности (120 Вт) и при
длительности воздействия 15, 10 и 5 с, соответственно. На
фотографии хорошо видны расщепления фокуса.
Наконец, были проведены измерения распределения
интенсивности в фокальной плоскости решётки после прохождения
фокусированного ультразвука через образцы грудной клетки
свиней in vitro. На рис. 4.25 представлены распределения
интенсивности в воде для различных локализаций одиночного фокуса
(0, 0, 130 мм; 0, 10, 130 мм; 10, 0, 130 мм), т.е. без сдвига фокуса
(а) и со сдвигом на 10 мм по оси у (б) и х (в). Акустическая
мощность составляла 28 Вт, а длительность воздействия 0.26 с, число
активных элементов было 138.
Рис. 4.25. Распределения интенсивности в воде для различных
локализаций одиночного фокуса, т.е. без сдвига фокуса (а) и со сдвигом на
10 мм по оси у (б) и х (в) после прохождения фокусированного
ультразвука через образцы грудной клетки свиней in vitro. Контуры
представлены от 5 Вт/см с инкрементом 5 Вт/см
Как и во всех предыдущих случаях, наблюдается триада
фокусов, но вторичные максимумы вследствие дискретной
структуры решётки в поле интереса отсутствуют. Это означает, что,
несмотря на наличие на пути распространения фокусированного
ультразвука реальных костей грудной клетки, предложенный
метод позволяет перемещать одиночный фокус на расстояние,
по крайней мере, ± 10 мм в сторону от оси.
Чтобы проверить безопасность предложенного метода в
плане отсутствия перегрева костей и вышележащих тканей, были
400

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
проведены измерения температуры с помощью пяти термопар,
помещённых над костями образцов грудной клетки свиней и
в межрёберных промежутках (рис. 4.19). При акустической
мощности 60 Вт и длительности воздействия 10 с максимальное
повышение температуры над костью составило 5°С, а при мощности
30 Вт и длительности воздействия 20 с это значение не
превышало 2.5°С. Эти данные показывают, что при будущих возможных
практических применениях метода перегрева и повреждения
костей и вышележащих тканей, по-видимому, удастся избежать. ,
Данные работы, подтверждающие способность разрушать
ткани после прохождения фокусированного ультразвука через
фантом грудной клетки (рис. 4.23) и обеспечивать приемлемое
качество фокусировки за реальными костями грудной клетки
(рис. 4.25), свидетельствуют о принципиальной возможности
применения предложенного метода в клинической практике для
разрушения тканей за костями грудной клетки без перегрева
костей и вышележащих тканей.
Что касается эффекта расщепления фокуса при прохождении
фокусированного ультразвука через периодическую структуру
рёбер, то было получено аналитическое решение (Хохлова и др.
2010), которое позволяет проанализировать структуру поля за
рёбрами и параметры расщепления, то есть число расщеплённых
фокусов, их диаметр и расстояние между ними с учетом
размеров грудной клетки, положения рёбер относительно излучателя и
параметров преобразователя. В частности, показано, что
количество вторичных максимумов в фокальной плоскости зависит
только от отношения ширины межрёберного промежутка к
периоду чередования рёбер.
Если межрёберное пространство занимает половину
периода чередования рёбер, то будет наблюдаться триада фокусов —
основной фокус и два побочных максимума интенсивности, если
одну треть, то будут наблюдаться 5 максимумов, а если две трети
периода, то только один основной максимум. Диаметр каждого
из максимумов совпадает с диаметром фокального пятна в
отсутствии рёбер, а расстояние между максимумами равно произве-
401

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
дению длины волны на отношение расстояния от плоскости
рёбер до фокуса к периоду чередования рёбер.
Полученное аналитическое решение также позволяет
определить наилучший способ направления оси излучателя при
любой заданной геометрии костей и при известных параметрах
излучателя. Показано, что интенсивность в фокусе в присутствии
рёбер по сравнению со случаем фокусировки пучка в свободном
поле зависит от трёх параметров: положения оси излучателя
относительно середины промежутка между рёбрами, отношения
ширины межрёберного промежутка к периоду чередования
рёбер и количества рёбер, укладывающихся на апертуре пучка.
Максимум интенсивности в фокусе достигается, когда площадь
пучка, перекрываемая рёбрами, минимальна. Для выполнения
этого условия может быть целесообразным направлять ось
излучателя не только через межрёберный промежуток, что
представляется наиболее естественным, но и через ребро. Если размер
рёбер достаточно велик, и на апертуре пучка укладывается
меньше двух периодов чередования рёбер, то относительная
площадь перекрытия пучка сильно зависит от положения оси
относительно рёбер. Если на апертуре пучка укладывается
больше, чем 3-4 ребра, то площадь перекрытия примерно одинакова
при любом положении оси и нет существенной разницы, как
следует направлять ось излучателя - на ребро или на межрёберный
промежуток. Структура поля при этом практически не
изменяется, а максимальные значения интенсивности отличаются меньше,
чем на 10%.
Эффект расщепления фокуса и сопутствующее этому
явлению уменьшение интенсивности в основном фокусе необходимо
будет учитывать при планировании хирургической процедуры
при облучении через рёбра. Поскольку основной целью
ультразвуковой хирургии является обычно разрушение относительно
больших объёмов тканей, описанный выше эффект расщепления
фокусов едва ли станет фактором, существенно ограничивающим
применение этого метода. Однако в некоторых случаях,
например, когда размеры облучаемого объёма малы по сравнению с
402

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
расстоянием между вторичными фокусами, это явление может
стать ограничивающим фактором.
Недавно группа исследователей во главе с Ч. Кейном (Kim
et al. 2011) для ликвидации последствий эффекта расщепления
фокусов предложила использовать очень короткие, но мощные
импульсы фокусированного ультразвука (режим гистотрипсии,
см. раздел 1.4). При этом интенсивность в основном фокусе
должна превышать порог кавитационных разрушений, а во
вторичных фокусах быть ниже этого порога. Кроме того,
использование такого режима должно существенно понизить разогрев
костей по сравнению с использованием непрерывного
воздействия.
В свою очередь, В.А. Хохлова с соавторами (Ильин и др.
2011) предложили осуществлять подобное воздействие
импульсным фокусированным ультазвука высокой интенсивности в
нелинейном режиме с образованием ударных фронтов в фокусе.
Это позволяет усилить тепловое воздействие именно в основном
фокусе, не влияя заметно на тепло, выделяемое в побочных
фокусах, повысить локальность воздействия ультазвука на
заданный участок ткани и уменьшить тепловое воздействие на рёбра.
4.5. ГИПЕРТЕРМИЯ ОПУХОЛЕЙ
Под гипертермией опухолей понимается способ лечения
онкологических заболеваний, при котором ткани опухолей
нагревают до температур 42-45°С в течение 30-60 мин (реже —
более 1 часа). Для общей гипертермии иногда применяют
нагревание в горячих ваннах, для нагрева определённых участков
организма используют радиочастотное или микроволновое
облучение (соответственно, метровый диапазон волн, а также
сантиметровый и дециметровый диапазон), а также ультразвук
(мегагерцовый диапазон частот). Существуют данные,
свидетельствующие о различной чувствительности опухолевых и
нормальных клеток к нагреву в указанном выше интервале
температур (у опухолевых клеток она выше); при температурах свыше
403

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
45-4б°С различие в чувствительности опухолевых и нормальных
тканей уже не проявляется.
Как правило, гипертермию сочетают с ионизирующим
облучением или химиотерапией и обычно повторяют несколько раз в
течение курса лечения. Имеются, по крайней мере, две причины,
по которым гипертермию целесообразно комбинировать,
например, с ионизирующим облучением (Overgaard 1989; Diederich,
Hynynen 1999). Во-первых, гипертермия является
радиосенсибилизатором, т.е. увеличивает радиационные разрушения в тканях
и препятствует репарационным процессам. Во-вторых,
гипертермия сама по себе является цитостатическим фактором, особенно
в условиях, которые могут возникнуть в участках злокачественных
опухолей (слабый кровоток, гипоксия, низкое значение РН).
Поскольку гипертермия почти в равной степени влияет как
на опухолевые, так и на здоровые ткани, становится важной
локализация её воздействия. В этом плане ультразвук имеет
определённые преимущества по сравнению с действием
радиочастотного и микроволнового облучения, поскольку в силу
малости длин волн он может быть легко сфокусирован практически на
любую заданную глубину в тканях без существенного
воздействия на окружающие структуры. Следует к тому же добавить, что
при использовании радиоволнового облучения весьма непросто
создавать в тканях равномерные температурные поля. Это
связано с существенным различием коэффициентов поглощения
электромагнитной энергии в тканях с большим содержанием воды
(мышцы, головной мозг, внутренние органы, кожа) и малым
(жир, кость), а также с образованием "горячих пятен" на границах
раздела.
Кроме того, электромагнитной гипертермии свойственны и
другие недостатки: возможный разогрев термодатчика в
высокочастотном поле, наводки на контрольно-измерительную
аппаратуру, которая используется в помещении, воздействие
электромагнитного облучения на обслуживающий персонал. Поэтому,
несмотря на несомненные достоинства электромагнитного
способа гипертермии, были предприняты поиски альтернативных
404

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
методов, которые были бы хотя бы частично лишены
перечисленных недостатков. Одним из таких методов является
ультразвуковой.
Физические и технические основы ультразвуковой
гипертермии опухолей начали разрабатываться ещё в 1980-1990-х
годах, когда в этом направлении активно работали несколько
исследовательских групп в США (Marmor, Hahn 1978; Marmor et
ai 1978, 1979a,b; Corry et ai 1982; Lele 1980, 1983, 1989; Lele,
Parker 1982; Hynynen 1990; Hynynen et ai 1986, 1987, 1989, 1990;
Harari et ai 1991), Великобритании (Field, Bleehen 1979; Hand, ter
Haar 1981; ter Haar, Hopewell 1982, 1983, 1985; Chan, Watmough
1986; Watmough, Ross,1986; Hand etal. 1992), Франции (Prakash et
ai 1980; Marchal et ai. 1982; Aghdaei et ai 1983), Канаде (Hunt
1990; Hunt etai 1991) и Советском Союзе (Vykhodtseva et ai 1986;
Гаврилов и др. 1987а,б; Герчиков и др. 1990; Догадов и др. 1994).
Существенное внимание уделялось как исследованию
биофизических основ и медицинских аспектов применения гипертермии,
так и разработке специализированных ультразвуковых устройств
для воздействия на опухоли, а также контрольно-измерительных
средств (в том числе и для контроля температуры в тканях).
Как уже указывалось в разделе 2.2, причиной нагрева
биологических тканей при действии на них ультразвука является
выделение тепла в результате поглощения тканью ультразвуковой
энергии. В принципе энергия, рассеянная от тканей, также может
вносить некоторый вклад в процесс нагревания тканей, однако
на практике считается, что гипертермия практически целиком
обусловлена поглощением ультразвука (Hynynen 1990). При
расчётах оценочного порядка предполагается, что при прохождении
плоских волн через ткани мощность Wv, поглощённая в
единичном объёме, будет (Hand 1998)
Wv=2a,flQe-{2ofi\ (4.3)
где а0 — коэффициент поглощения ультразвука на частоте 1 МГц,
/— частота в МГц, /0 — интенсивность ультразвука, а — коэффи-
405

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
циент затухания ультразвука на частоте 1 МГц, z — глубина
нагреваемого участка. Как видно, при подобных оценках
предполагается линейная зависимость поглощения и затухания в
тканях от частоты.
Отсюда следует, что если затухание ультразвука не слишком
отличается от поглощения, то оптимальная частота /опт для
локального выделения энергии на глубине г будет
2a0z
Для примера при коэффициенте поглощения сс0 равном 0.05
см"1 и глубине 5 см оптимальная частота составит 2 МГц. С
ростом глубины воздействия оптимальная частота уменьшается.
Имеет ли ультразвуковая гипертермия какую-либо
специфику по сравнению с другими способами локальной гипертермии?
Хотя точных сравнительных исследований эффективности разных
способов гипертермии ещё недостаточно, тем не менее, имеются
основания положительно ответить на этот вопрос. В
подтверждение можно назвать следующие благоприятные особенности
ультразвукового способа локальной гипертермии опухолей:
• возможность фокусировки ультразвуковой энергии в
ограниченном по размерам объёме мягких тканей;
• способность ультразвука прогревать глубоко
расположенные мягкие ткани и, прежде всего, границы раздела сред с резко
отличающимися акустическими свойствами (см. раздел 1.3);
• возможность селективного нагрева опухолевых тканей,
поскольку коэффициент поглощения ультразвука в них, а,
следовательно и приращение температуры несколько выше, чем в
аналогичных нормальных тканях;
• способность ультразвука повышать проницаемость
мембран и увеличивать эффективность химиотерапии опухолей;
• возможность одновременного использования не только
тепловых, но и нетермических механизмов, определяющих в
совокупности биологическое действие ультразвука (см. главу 1);
406

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
* сравнительная простота и дешевизна аппаратуры для
ультразвукового нагрева; возможность создания универсальных
ультразвуковых систем, обеспечивающих как гипертермию, так и
визуализацию нагреваемых опухолей.
Если микроволновый нагрев особенно эффективен при
нагреве больших по объёму участков организма, то ультразвук
(особенно фокусированный) целесообразно применять при
воздействии на относительно небольшие опухоли, особенно
сложной конфигурации. Основные ограничения ультразвукового,
метода гипертермии опухолей связаны с тем, что ультразвук не
распространяется через воздушные прослойки и сильно затухает в
костной ткани. Таким образом, ни радиоволновый, ни
ультразвуковой методы не являются в полной мере универсальными, они
взаимно дополняют друг друга и в равной степени нуждаются в
развитии.
Одна из важных проблем гипертермии связана с
необходимостью измерения температуры опухоли в ходе
гипертермического сеанса. Поскольку эффект гипертермии сильно зависит от
температуры (подробнее см. ниже) желательно регистрировать
температуру с точностью не хуже, в худшем случае, 0.2°С. Для
измерений температуры в опухоль вводят один или несколько
миниатюрных датчиков, одинарных или многоспаевых, сигнал с
которых регистрируется соответствующей аппаратурой
(подробнее см. раздел 3.5). Диаметр термодатчиков должен быть
значительно меньше длины волны. Вопросам методики и
особенностям температурного контроля при ультразвуковой гипертермии
посвящен ряд работ, выполненных в различных лабораториях на
тканях больших животных (свиней) in vivo (ter Haar, Hopewell
1982, 1983; Hynynen eta/. 1982a).
Для гипертермии опухолей первоначально использовались
одиночные излучатели плоских волн (Marmor et al. 1979a,b; Corry
et al. 1982; Marchal et al. 1982), которые до сих пор применяются
при воздействии на поверхностные опухоли. Схематическое
изображение такого излучателя приведено на рис. 4.26. Плоский
пьезокерамический диск диаметром обычно от 3 до 10 см нагру-
407

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
жен с одной стороны на воздух, а с другой соприкасается с
дегазированной водой, как правило, контролируемой температуры.
напряженна
73 - частоты
шгсасаяпае закерамнческая
пластана
юэнтро лирикой температ>ры
тускюды
ВЫПуСКВОДЫ
звукопрозрачнаяплёнка
Рис. 4.26. Схематическое изображение излучателя плоских волн для
гипертермии
Контакт с объектом производится через звукопрозрачную
(обычно латексную) мембрану или плёнку. Размер тубуса с водой
должен быть достаточно большим, чтобы акустическое поле на его
конце было относительно равномерным (это условие
соответствует концу ближнего поля, длина которого для плоского
поршневого излучателя составляет D2/4 А , где D — диаметр излучателя,
А — длина волны). Иногда размер тубуса выбирают равным
такому расстоянию в ближнем поле, при котором интенсивность
на периферии ультразвукового пучка была бы больше, чем в его
центре (объяснения см. ниже). Частота ультразвука обычно
выбирается из диапазона 1-3 МГц. Для уменьшения влияния так
называемых "горячих точек" иногда применяют частотную
модуляцию питающего напряжения.
Несколько позже стали использоваться системы, состоящие
из нескольких преобразователей. Например, для прогрева
относительно больших по размеру опухолей было разработано
устройство, состоящее из нескольких плоских излучателей, угол
408

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
наклона которых по отношению друг к другу, а, следовательно,
и глубина воздействия на ткани, могли изменяться с помощью
простого регулировочного приспособления. Модификация такой
конструкции, предложенной впервые французскими
исследователями (Aghdaei et al. 1982), была чуть позже реализована в АКИН
(см. рис. 4.27). Диаметр каждого излучателя составлял 4 см,
частота 1.08 МГц; глубина воздействия могла изменяться в пределах
от 5 до 20 см.
Рис. 4.27. Устройство, состоящее из нескольких плоских излучателей,
угол наклона которых по отношению друг к другу, а, следовательно, и
глубина воздействия на ткани, может изменяться механическим
способом: (а) вид сбоку; (б) вид спереди
На рис. 4.28 представлены различные модификации
установок для ультразвуковой гипертермии, разработанные в АКИН и
Институте мозга АМН СССР и использованные в совместных
исследованиях в 1980-х годах.
В работе Ватмо с соавторами (Quan etal. 1989) изготовлена и
исследована ультразвуковая система для гипертермии опухолей
409

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
и физиотерапии, состоящая из пяти фокусирующих излучателей,
обращенных своей выпуклой частью к объекту. Один из
излучателей находился в центре системы, а остальные были
расположены симметрично на периферии под углом 66.4° к оси
центрального излучателя. Диаметр каждого излучателя был
равен 50 мм, а их радиус кривизны 120 мм; основная частота
составляла 1.1 МГц. Результаты моделирования показали, что
такой излучатель способен создавать приемлемо равномерное
температурное поле в участке тканей диаметром до 9 см на
глубине 2-3 см. Качание частоты в пределах ± 100 кГц позволяло
существенно улучшить равномерность акустического поля.
Рис. 4.28. Различные модификации установок для ультразвуковой
гипертермии, разработанные и использованные в исследованиях 1980-х
годов
Для гипертермии молочной железы была разработана
система, состоящая из многих плоских излучателей, работающих на
разных частотах (Lu et al. 1996). Система излучателей состояла из
8 колец с внутренним диаметром 25 см. В четырёх верхних
кольцах устанавливалось 48 излучателей с размерами 1.5 х 1.5 см и
расстоянием между элементами 0.24 см; в четырёх нижних
кольцах устанавливались ещё 24 излучателя. В каждом кольце часть
излучателей возбуждалась на относительно высокой частоте
(4.3-4.8 МГц), а другая часть на низкой частоте(1.8-2.8 МГц).
Поля преобразователей перекрывались. Пациентка лежала на
специальной подставке, а молочная железа находилась внутри
заполненного водой объёма с системой излучателей. Возможность
410

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
использования разных частот позволяла равномерно прогревать
ткани молочной железы вплоть до её границы с грудной клеткой.
Основная задача ультразвуковой гипертермии состоит в том,
чтобы равномерно прогреть заданный объём опухоли до
постоянной температуры в пределах гипертермического диапазона
при условии, что температура на периферии опухоли достигает
требуемых для гипертермии значений, а температура
окружающих нормальных тканей остаётся на физиологически
приемлемом уровне. Это означает, что методика нагрева должна быть
чрезвычайно гибкой. Если опухоль не удаётся прогреть
равномерно, то результат лечения, по-видимому, будет определяться
минимальной достигнутой температурой (тер Хаар 1989, 2008).
Одним из основных осложняющих обстоятельств является
влияние кровотока, величина которого резко неоднородна в
различных участках опухоли (Hynynen et о/. 1989). Известно, что
быстро растущая периферическая часть опухоли обычно хорошо
снабжается кровью, в то время как центр опухоли может быть
некротизирован, и кровоток в нём может отсутствовать (Hynynen
et ai 1981). Диаметр некротизированной части опухоли со
временем растёт, а толщина её периферической части, хорошо
снабжаемой кровью, остаётся приблизительно одинаковой.
Поэтому кровоток на единицу объёма опухоли уменьшается с
ростом новообразования. Отношение объёмов кровотока в тканях
опухоли и окружающих тканях составляет от 1/100 до 1/10
(Hynynen etal. 1981).
Из сказанного выше следует, что для достижения
равномерного распределения температуры в опухоли распределение
интенсивности ультразвука по пространству опухоли не должно
быть равномерным, ибо в этом случае распределение
температуры в опухоли неизбежно окажется колоколообразным (центр
нагреется больше, чем периферия). Ясно, что распределение
интенсивности в тепловом источнике должно быть таким, чтобы
периферия нагревалась больше, а центральная часть опухоли —
меньше (Lele, Parker 1982). Чтобы реализовать такое
распределение интенсивности, использовались разные способы. В одном из
411

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
них воздействие на опухоль осуществлялось в такой части
ближнего поля излучателя плоских волн, чтобы интенсивность на
периферии была больше, чем в центре (Prakash et al. 1980;
Pounds, Britt 1984). Такие условия удаётся реализовать на
определённом расстоянии от плоского излучателя, равном
приблизительно половине длины ближней зоны; это расстояние
определяет длину корпуса излучателя. Корпус, в который заливается
вода, выполняют в виде тубуса, позволяющего регулировать это
расстояние (Pounds, Britt 1984).
В другом случае (Lele 1980; Lele, Parker 1982), фокусирующий
излучатель вращался вокруг некой оси таким образом, чтобы
прогревать в основном периферию опухоли. При этом
предполагалось, что центральная часть опухоли окажется нагретой из-за
наличия теплового барьера на её периферии, тогда как
нормальная ткань, граничащая с периферией опухоли, будет быстро
остывать вследствие сильного кровотока. Модификация подобной
системы, разработанная в начале 1980-х годов в АКИН, показана
на рис. 4.29.
Рис. 4.29. Устройство, в котором фокусирующий излучатель вращается
по кругу, чтобы прогревать в основном периферию опухоли. Слева
показан разработанный в Акустическом институте ультразвуковой
генератор с электрической мощностью на выходе до 200 Вт
412

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
При использовании двух фокусирующих излучателей,
перемещающихся по круговой траектории, объём равномерно
прогретой области составлял приблизительно 100 см3 (Lele, Parker
1982). Подобные конструкции ультразвуковых систем для
нагрева тканей привлекли внимание и других исследователей (Нупу-
nen et al. 1982b; ter Haar, Carnochan 1982).
В ряде работ было предложено использовать для
ультразвуковой гипертермии фокусирующие излучатели на основе плоских
пьезокерамических пластин с наклеенными на них
фокусирующими линзами из пластмасс (Beard et al. 1981; Lele 1980, 1981).
Их конфигурация была такой, что они создавали тороидальную
фокальную область, диаметр которой соответствовал размерам
опухоли (Beard et al. 1981).
С начала 1990-х годов для использования в клинической
гипертермии стали использовать системы, состоящие из
нескольких (до 10) механически сканируемых плоских или
фокусирующих излучателей. В одной из конструкций фокусирующие
излучатели устанавливались на специальной раме так, чтобы их
фокальные области были сведены друг с другом. Рама могла
перемещаться в трёх взаимно-перпендикулярных направлениях,
вращаться и качаться, а местоположение общей фокальной
области могло управляться движением рамы (Нупупеп 1990;
Handeta/. 1992).
Другая система, описанная в обзоре Diederich, Нупупеп
(1999), состояла из нескольких плоских излучателей с частотой 1
и 3.9 МГц и использовалась для воздействия на большие (20x20
см) поверхностные (до глубины 3-4 см) опухоли. Амплитуда
питающего напряжения и частота каждого из излучателей,
входящих в эту систему, могла меняться во время сканирования в
зависимости от конкретных условий воздействия.
Следующим этапом в развитии ультразвуковых систем для
гипертермии опухолей явилась разработка разнообразных
фазированных антенных решёток, конструкции и характеристики
которых детально рассматривались в разделах 3.3-3.4. Там же
обсуждались работы, посвященные обоснованию различных
413

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
этапов ультразвуковой гипертермии и сравнению стратегий при
применении фазированных решёток, вопросам оптимизации
параметров воздействия, а также способам получения
максимальной терапевтической эффективности при минимизации
вредных побочных эффектов. Использование многоэлементных
терапевтических решёток (число элементов от 256 до 1000 уже
не является редкостью) позволяет создавать в заданном объёме
тканей значительное число фокусов одновременно и тем самым
резко увеличить область воздействия. При необходимости
интенсивность ультразвука в каждом фокусе может варьироваться.
Эффект гипертермии зависит как от температуры, до которой
нагревают ткань, так и от времени, в течение которого
поддерживается эта повышенная температура. В разделе 1.3 уже была
рассмотрена концепция тепловой дозы (Sapareto, Dewey 1984),
которая используется для оценки результирующих тепловых
эффектов ультразвукового воздействия. Одинаковый эффект может
быть достигнут, если выполняется следующее условие (Hand
1998):
t2=t}B{T^\ (4.5)
где ti и t2 — длительности воздействия при температурах Тг и Г2,
соответственно. Для температур более 43°С (и приблизительно
до 57°С) коэффициент В =2. Это означает, что в этом интервале
температур при повышении температуры на 1°С время
воздействия уменьшается вдвое. Таким образом, альтернативой
длительной процедуры "обычной" ультразвуковой гипертермии
становится метод высокотемпературной кратковременной
гипертермии опухолей.
Одной из первых работ, в которых были обсуждены научные
основы высокотемпературной гипертермии, была статья Ханта с
сотрудниками (Hunt et al. 1991). Известно, что в течение весьма
продолжительного сеанса гипертермии крайне трудно
обеспечить равномерный прогрев опухоли из-за существенного влияния
кровотока в ней. Основные проблемы связаны с пограничной
областью между опухолью и окружающими нормальными тканями,
414

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
где влияние кровотока особенно велико. Чтобы уменьшить
влияние кровотока на температурное распределение/ авторы
предложили быстрое нагревание тканей (до температур 47-53°С) за
короткое время (порядка нескольких секунд). В работе было
выполнено компьютерное моделирование такого процесса и
показано существенное преимущество метода быстрого нагрева для
областей прогрева большого и среднего размера, вблизи
больших сосудов и, что особенно важно для практики, — для
областей с существенно различным кровотоком.
Интенсивные экспериментальные исследования в области
ультразвуковой гипертермии опухолей начались в 1970-х годах и
выполнялись как на опухолевых клетках в суспензиях, тканепо-
добных фантомах и образцах биологических тканей, так и на
животных с нормальными тканями, а также перевивными, а в
некоторых случаях и спонтанными опухолями. Число публикаций с
изложением полученных результатов составляет многие десятки,
поэтому в целях компактности изложения остановимся лишь на
исследованиях, проведённых на подопытных животных с
перевивными и спонтанными опухолями, поскольку такие
исследования, по-видимому, более информативны по сравнению с
опытами на фантомах и образцах тканей. Подобные исследования
позволяют выяснить роль в процессах ультразвуковой гипертермии
ряда факторов, свойственных живым объектам (влияния
кровотока, расширения сосудов при повышении температуры,
размеров опухолей и т.д.).
Серия связанных друг с другом работ была выполнена в
лаборатории проф. Э. Карстенсена (Smachlo et al. 1979; Child et al.
1980, 1982) и была посвящена, в частности, сравнительному
исследованию противоопухолевой эффективности обычной
ультразвуковой гипертермии при температурах 44-45°С и
высокотемпературной гипертермии (нагрева опухолей до температур
60-70°С). Объектом исследования была опухоль фибросаркома,
привитая у хомячков подкожно над брюшной полостью.
Оказалось, что эффективность высокотемпературной гипертермии
(частота 5 МГц, интенсивность 3 Вт/см2, длительность 6-8 мин)
415

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
была более высокой, чем у хирургического лечения таких
опухолей (Smachlo et о/. 1979). Также весьма высокой оказалась
эффективность обычной гипертермии при температуре 44.5°С
(Child et al. 1980). Наконец, в работе Child et al. (1982) основное
внимание уделялось вопросам безопасности ультр'азвуковой
гипертермии. Изучалась возможность метастазирования
опухолей после процедуры ультразвуковой гипертермии. Наблюдения
за ростом опухолей производились в течение 16 недель после
гипертермии. Оказалось, что после ультразвукового воздействия
процент животных с метастазами опухолей был меньше, чем в
контрольной группе. Этот результат, по мнению авторов работы,
заставляет пересмотреть ранее сложившееся мнение о том, что
ультразвуковое воздействие само по себе способствует метаста-
зированию опухолей и потому может быть потенциально
опасным при терапии опухолей.
Разумеется, наилучшей моделью опухолей человека
являются спонтанные опухоли, иногда возникающие у домашних
животных. По понятным причинам работ на спонтанных опухолях у
животных немного, а их важность для практики очень велика.
Одной из них является ранняя работа Мармора с сотрудниками,
выполненная на спонтанных опухолях у собак и кошек (Marmor et
о/. 1978). Диаметр опухолей составлял до 2 см, а их глубина до
3 см. Использовались плоские излучатели диаметром 2.5 см на
частоты от 0.7 до 5 МГц (в зависимости от глубины воздействия).
Температура составляла от 43 до 44.5°С, длительность каждой
процедуры 30 мин. Животное получало от 3 до б процедур.
Оказалось, что при лечении опухолей разных видов у 22
животных в 14% случаев наблюдалась полная, а в 41% случаев
частичная регрессия. Наилучшие результаты были получены на
сквамозно-клеточной карциноме (7 регрессий в 8 случаях),
наихудшие — при фибросаркоме (1 регрессия в 5 случаях). Никаких
существенных побочных эффектов от ультразвукового
воздействия не наблюдалось. В некоторых случаях отмечались
поверхностные ожоги, обычно в месте введения термопары, однако эти
ожоги заживали быстро и полностью. Было замечено, что темпе-
416

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ратура на периферии опухоли была меньше, чем в центре,
вероятно, из-за влияния кровотока. Надо полагать, что полученный
лечебный эффект был бы больше, если бы авторы использовали
методы выравнивания температуры по всему объёму опухоли,
разработанные несколько позднее и уже рассмотренные выше.
В другой работе той же группы (Marmor et ai. 1979a)
осуществлялось воздействие на два типа перевивных опухолей у
мышей. Заметный противоопухолевый эффект наблюдался,
начиная с температуры 43.5°С и времени воздействия 15 мин.
С увеличением температуры (до 44.5°С) и времени воздействия
(до 45 мин) эффект существенно увеличивался (процент
вылеченных животных достигал 60-80%), однако при этом возрастала
и токсичность воздействия. Так, при температуре 43°С все
животные остались живы, при 43.5°С погибло 1 животное из 162
(0.6%), при 44°С - 2 из 90 (2.2 %), при 44.5°С - 5 из 30 (17%).
Токсичность при высоких температурах была связана с
перегревом кишечника, расположенного под опухолью. Результаты
лечения, возможно, были бы более благоприятными, если бы
гипертермия проводилась на более крупных животных.
В работе Лицци с сотрудниками (Lizzi et al. 1984)
ультразвуковая гипертермия применялась для воздействия на
внутриглазные опухоли. В качестве экспериментальной модели
использовалась перевивная опухоль меланома Грина у кроликов. Диаметр
опухоли составлял 3-5 мм, опыты проводились на 12 животных.
Использовался фокусирующий излучатель на частоту 4.6 МГц,
интенсивность в пучке диаметром 10 мм, проходящем через
опухоль, составляла 1 Вт/см2. Наблюдения за опухолями
проводились в течение 2 месяцев после гипертермии. При температуре
45°С и экспозиции 60 мин положительный эффект наблюдался
более чем в половине случаев. Он выражался в том, что по
прошествии двух недель размер опухолей уменьшался, и они
превращались в рубец. При более высоких температурах для
достижения того же результата требовалось значительно меньшее
время. У части животных (5 случаев) регрессии опухолей не
происходило.
417

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Аналогичные исследования проводились и НИИ глазных
болезней им. Гельмгольца и АКИН (Герчиков и др. 1990). На рис.
4.30 показан рабочий момент подобной гипертермической
процедуры.
Рис. 4.30. Гипертермия внутриглазных опухолей
Важное практическое значение имеет применение
ультразвуковой гипертермии для повышения эффективности
химиотерапии опухолей (Lele 1979). Фармакологические исследования
свидетельствуют о том, что противоопухолевая эффективность
многих лекарственных препаратов существенно зависит от
температуры. Чтобы использовать это обстоятельство, рядом
исследователей предложен комбинированный метод гипотермии
(охлаждения) всего организма и локальной гипертермии
злокачественной опухоли (Overgaard 1976). При этом предполагается,
что общая гипотермия должна понизить токсическое действие
химиотерапии на организм и позволит вводить в него большее
количество препаратов, а локальная гипертермия даст
возможность усилить их действие локально, только на опухоль. Кроме
того, общая гипотермия должна ослабить все физиологические и
транспортные функции организма. Со своей стороны, локальная
418

Глава 4. Применения ФУЗ е медицине и физиологии
гипертермия опухоли приведёт к активизации в ней
метаболических процессов; которые не будут адекватно обеспечены из-за
ослабления соответствующих функций организма. Таким
образом, описанная процедура должна локально повышать
противоопухолевое действие химиотерапевтических агентов и
одновременно подавлять рост опухоли сама по себе (Popovic, Masironi
1966). Для реализации такого способа необходимо осуществить
равномерное и контролируемое нагревание опухолей
независимо от их местоположения. По мнению Лили (Lele 1979), не только
лучшим, но и единственным средством для достижения этой
цели является фокусированный ультразвук.
Предложенный способ прошёл экспериментальную
проверку (Popovic, Popovic 1982). Была использована локальная
ультразвуковая гипертермия в сочетании с системной химиотерапией и
общим охлаждением тела животных. Эксперименты проведены
на 35 мышах со спонтанными опухолями, для которых
самопроизвольное рассасывание не характерно. Общая гипотермия в
течение 1 часа до температуры тела 15°С использовалась с целью
снижения токсичности противоопухолевого лекарственного
препарата. Локальное нагревание опухоли ультразвуком до
температуры 39°С должно было повысить противоопухолевую
эффективность препарата. В результате такого лечения в 50% случаев
наблюдалось более чем двукратное уменьшение объёма
опухолей, а в остальных случаях объём опухолей не увеличивался.
В другой группе животных с нормальной температурой тела
случаев регрессии после химиотерапии не было.
Совместное использование ультразвуковой гипертермии и
химиотерапии исследовалось и другими авторами (Senapati et al.
1982). Объектом воздействия были мыши, которым были
перевиты опухоли молочной железы и лёгких человека. Гипертермия
осуществлялась ультразвуком частотой 670 кГц в непрерывном
режиме при пиковой интенсивности 5 Вт/см2 в течение 30 мин.
Температура опухоли контролировалась термопарой и
составляла 43 ± 0.5°С. Для химиотерапии использовались стандартные
препараты (мелфалан, циклофосфамид, прокарбазин). Сравнива-
419

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
лась регрессия опухолей при использовании только
ультразвуковой гипертермии, только химических веществ, а также
комбинации обоих видов терапии. Если при использовании только
ультразвуковой гипертермии или одной химиотерапии размеры
опухолей уменьшались в среднем до 45% от размеров опухолей в
контрольной группе животных, то при комбинированном
воздействии этот показатель составлял в среднем 20%, а в некоторых
случаях 6-9%. Авторы полагают, что комбинация ультразвуковой
гипертермии и химиотерапии приводит к синергизму между
ними, что позволяет снизить концентрацию лекарственных
веществ, необходимых для лечения опухолей, и уменьшить тем
самым возможные побочные эффекты химиотерапии.
Несколько работ разных авторов посвящено ультразвуковой
гипертермии мозга. Показано, например, что с помощью
фокусирующего излучателя, перемещаемого по круговой траектории,
удаётся создавать равномерные температурные распределения
диаметром 0.5-1 см в мозге кошки при его облучении через тре-
панационное отверстие (Lele, Parker 1982).
Одной из целей работы Паундса и Бритта (Pounds, Britt 1984)
было подобрать такое распределение интенсивности ультразвука
в тканях мозга, при котором температурное распределение в них
было бы по-возможности равномерным. Была изготовлена
установка, включающая ультразвуковой генератор, уровень
выходного напряжения, частота и режим работы которого управлялись с
помощью компьютера. В результате с помощью одного и того же
излучателя можно было создавать акустические поля с
различными распределениями интенсивности. Как и следовало
ожидать, оптимальной оказалась двугорбая форма распределения
интенсивности, при которой максимумы интенсивности
располагались на периферии облучаемого участка, а минимум — в его
центре.
Эксперименты проводились на 16 анестезированных
собаках. Голова животного закреплялась в стереотаксическом
устройстве, проводилась трепанация черепа и черепная кость
удалялась. Облучались нормальные ткани мозга на глубине 1-1.5 см.
420

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Для контроля температуры использовались два термодатчика в
виде медно-константановых термопар с тремя отводами через
0.5 см. Полученные авторами результаты показывают, что в
ткани с приблизительно однородным кровотоком удаётся получать
сравнительно равномерные распределения температуры
диаметром до 2.5 см (плато соответствовало температуре 42.5°С).
В работах Института мозга АМН СССР и АКИН была
предпринята попытка проведения ультразвуковой гипертермии мозга
кроликов путём облучения через невскрытый череп (Vykhodtseva
et о/. 1986; Гаврилов и др. 1987). Эксперименты проведены на 29
животных, у 12 из которых предварительно изготавливалось тре-
панационное отверстие, а у 17 гипертермия осуществлялась
непосредственно через череп (Vykhodtseva et al. 1986).
Использовались два излучателя (частоты 1.56 и 2.85 МГц) с излучающими
элементами в виде части сферической оболочки, обращенной
выпуклой стороной к объекту. Иными словами, воздействие на
ткани осуществлялось расходящейся частью ультразвукового
пучка и предполагало, прежде всего, гипертермию
поверхностных опухолей или нагревание ложа опухоли на глубину 15-20 мм
после её радикального удаления.
Измерения температуры проводились с помощью термопар
(медь-константан), как одиночных, так и многоспаевых,
состоящих из 5 датчиков, расположенных на расстоянии 5 мм друг
от друга. Эти датчики позволяли регистрировать температуру в
тканях мозга вплоть до глубины 18 мм. Установка позволяла
поддерживать заданную температуру на определённой глубине
в течение 60 мин. При вариациях интенсивности в течение сеанса
в интервале 0.5-2.5 Вт/см2 температура составляла
приблизительно 45°С в поверхностных структурах мозга и 42°С на глубине
18 мм. Интересно, что температурные распределения в тканях
при воздействии через череп оказались более равномерными,
чем при облучении через трепанационное отверстие. Таким
образом, результаты исследований продемонстрировали
возможность эффективно прогревать ткани мозга непосредственно
через череп.
421

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Что касается клинических наблюдений эффективности
ультразвуковой гипертермии, то начало им было положено тоже в
1970-х года. Мармор с сотрудниками использовали для этой
цели плоские излучатели на частоту 1-3 МГц диаметром 2 или 4 см;
интенсивность составляла 0.5-1.2 Вт/см2 (Marmor et al. 1979b).
Для лечения были отобраны пациенты с рецидивирующими или
метастазирующими поверхностными опухолями диаметром до
4 см. У большинства пациентов были опухоли, повторно
выросшие после ионизирующего облучения и устойчивые к
химиотерапии (карцинома, аденокарцинома, лимфома, меланома, ней-
рофибросаркома и пр.).
Пациенты (21 человек) проходили курс лечения из б сеансов
по 3 в неделю в течение 2 недель. В каждом сеансе время
прогрева составляло 30 мин, температура в различных случаях была
от 43 до 45°С. Противоопухолевый эффект оценивался путём
измерения размеров опухоли. Под полной регрессией понималось
полное исчезновение пальпируемой опухоли. Под частичной
регрессией понималось уменьшение объёма опухоли на >50% в
течение 2-х недель. При уменьшении объёма менее 50%
считалось, что эффект отсутствовал. Полная регрессия наблюдалась в
3-х случаях (12%), частичная — в 11 (42%), отсутствие эффекта — в
12 случаях (46%). Таким образом, положительный
терапевтический эффект отмечался более чем у половины больных.
Наилучшие результаты были достигнуты в случаях сквамозно-клеточной
карциномы головы и шеи (8 случаев с положительным эффектом
из 9 пациентов).
Подводя итоги данному исследованию, авторы отмечают,
что ультразвуковая гипертермия дает несомненный
противоопухолевый эффект, несмотря на то, что большинству пациентов
ранее не помогли обычные методы лечения. Однако существенной
проблемой является возникновение сильных болевых ощущений
(почти в 40% случаев) при непосредственной близости опухоли к
кости. Это затруднение, по-видимому, можно преодолеть путём
лучшей локализации ультразвукового пучка.
422

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Мармор и Хан провели исследование эффективности
ультразвуковой гипертермии опухолей на больных, которые
предварительно (за два месяца до гипертермии) получали курс лучевой
терапии (Marmor, Hahn 1978). Было отобрано две группы
больных с шестью видами опухолей, которые рецидивировали после
лучевой терапии с дозами от 4000 до 11000 рад.
В первой из этих групп применялась одна ультразвуковая
гипертермия, во второй — комбинированное лечение
ультразвуковой гипертермией и ионизирующим облучением в дозе 1200-
2400 рад. Пациенты первой группы проходили курс лечения из
3-25 сеансов гипертермии продолжительностью по 30 мин, при
этом температура в центре опухоли составляла от 43 до 45°С.
В другой группе в каждом сеансе использовалась гипертермия в
течение 15 мин непосредственно перед ионизирующим
облучением, а по его окончании проводилась вторая процедура
гипертермии в течение 30 мин. В первой группе из 16 больных с
различными видами опухолей у 2-х наблюдалась полная, а у 9-ти —
частичная регрессия опухолей. Ожоги размером 0.5 см, которые
наблюдались у 3-х больных в месте введения термопары,
заживали в течение одной недели. Во второй группе из 5-ти
пациентов с 6-ю видами опухолей в 3-х случаях зарегистрирована
полная регрессия опухолей, в 2-х — частичная и в 1-м — отсутствие
эффекта. На основании полученных данных Мармор с
соавторами пришли к заключению, что ультразвуковая гипертермия
является эффективным и достаточно безопасным способом лечения
опухолей, возникших повторно в участках, ранее облученных с
помощью ионизирующего облучения.
Клинические исследования ультразвуковой гипертермии
опухолей были проведены также в работе Корри с соавторами
(Corry et о/. 1982). Использовались излучатели плоских волн на
частоты 1-3 МГц диаметром 2.5-5 см, высота корпуса излучателя
составляла 8 см. Интенсивность, требуемая для достижения
температур 43-50°С, менялась от 0.3 до 2 Вт/см2 в зависимости от
вида опухоли, её размеров и локализации. При интенсивностях
0.5 Вт/см2 обычно требовалось 5-10 мин для достижения гипер-
423

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
термических температур. Для лечения были отобраны больные с
рецидивирующими или метастазирующими опухолями, которым
не помогли общепринятые методы лечения. Первоначально
один курс ультразвуковой терапии состоял из 1-часовой
гипертермии при температуре 43°С три дня подряд каждую неделю.
Если после двух курсов с перерывом в 2 недели не наблюдалось
положительного эффекта, температуру повышали на 1°С и
проводили ещё два курса терапии. Если заметного эффекта всё же не
достигалось, то лечение заканчивалось. Когда эффект был
положительным; температуру не увеличивали. На следующем этапе,
когда было выяснено, что процедура гипертермии не
сопровождалась существенными побочными эффектами, начальная
температура была повышена до 44°С, а затем повышалась через 1°С
до 50°С. Противоопухолевый эффект оценивался после
проведения по крайней мере двух курсов лечения с последующим
перерывом не менее месяца. Измерялись размеры опухолей и
определялся их объём; критерии оценки лечебного эффекта были те
же, что и в цитированной выше работе (Marmor et al. 1979b). Все
пациенты до ультразвуковой гипертермии прошли курс
химиотерапии (84%) или радиационной терапии (70%).
Результаты клинических наблюдений на 28 пациентах с
различными видами опухолей представлены в таблице 4.3 (Соггу
et al. 1982). Видно, что объективный терапевтический эффект был
зарегистрирован у 16 пациентов (57%), в том числе полная
регрессия в 5 случаях (18%). Если учесть, что у 4-х пациентов были
опухоли в лёгких, когда применение ультразвука практически
бесполезно из-за большого количества в них воздуха, то этот
процент будет ещё выше. Наилучший эффект был достигнут при
саркоме (5 из 7 пациентов) и сквамозно-клеточной карциноме (3
из 3-х). Наиболее существенным и ограничивающим побочным
эффектом было возникновение боли в случаях близости опухоли
к кости. Боль отмечалась у б пациентов (20%). У 13% появлялись
волдыри на коже, однако ожогов не было; волдыри заживали
через 2-3 недели после процедур.
424

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Примечательно, что в данном исследовании
прослеживалась чёткая взаимосвязь между противоопухолевым эффектом
ультразвуковой гипертермии и наличием предшествовавшего
ионизирующего облучения. Положительный эффект был получен
в 9 из 11 случаев (81%) с предварительной лучевой терапией и
в 7 из 17 случаев (41%) при отсутствии таковой. По мнению
авторов, ультразвуковая гипертермия может дать наилучшие
результаты с радиационной терапией, даже если каждый из этих
методов сам по себе не приводит к положительному эффекту.
Таблица 4.3. Клинические наблюдения противоопухолевого эффекта
ультразвуковой гипертермии (Corryeta/. 1982).
Диагноз
Мела нома
Саркома
Сквамозно-клеточная
карцинома
— головы и шеи
— лёгких
Аденокарцинома
— лёгких
— молочной железы
— почек
Общее число
Проценты
Число
пациентов
10
7
3
2
2
3
1
28
Частичная
регрессия
3
4
2
0
0
2
0
11
39%
Полная
регрессия
2
1
1
0
0
1
0
5
18%
Маршал с соавторами применяли ультразвук частотой 1-3
МГц в онкологической клинике для лечения ряда метастазирую-
щих опухолей (Marchal et ai 1982). Использовались плоские
излучатели диаметром 3-5 см с интенсивностью 1-3 Вт/см2.
Гипертермия осуществлялась ежедневно в течение 5-7 дней,
каждый сеанс продолжался 15-30 мин, общее число сеансов
составляло 5-17. Излучатель непосредственно контактировал с
кожей пациента через жидкий гель. Для сравнения в другой
425

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
группе пациентов использовалось микроволновое излучение
частотой 434 МГц и мощностью до 200 Вт. Некоторым больным
внутрь опухоли или над ней вводились термопары размером
0.2-0.5 мм, при этом температура в опухоли поддерживалась в
интервале 43-45°С. Если использование одной ультразвуковой
гипертермии привело к регрессии опухоли в 1 случае из 12, то её
комбинация с ионизирующим облучением — в 6 случаях из 10, а
с химиотерапией — в 4 случаях из 4. Микроволновая
гипертермия дала, соответственно, 2 положительных результата из 3-х, 21,
из 26 и 2 из 7.
Лили с соавторами (Lele et о/. 1982) осуществили
клиническую апробацию ультразвуковой гипертермии с использованием
фокусирующего излучателя, перемещавшегося ручным способом
относительно объекта (параметры ультразвукового воздействия
авторами не описаны). Проведено лечение более 40 пациентов с
поверхностными раковыми опухолями головы и шеи. Процедуры
осуществлялись еженедельно, опухоли нагревались до 42-42.5°С
в течение 20 мин. Наблюдался хороший терапевтический эффект,
который выражался в сокращении размеров опухоли.
Токсичность ультразвукового воздействия, оцениваемая по
возникновению локальных повреждений или болевых ощущений, была
значительно меньше, чем при использовании других методов
местной гипертермии.
Одним из наиболее тщательных исследований
возможностей применения фокусированного ультразвука в клинике для
селективной гипертермии опухолей с нерегулярной
конфигурацией явилась работа коллектива учёных из двух раковых центров
при Университетах Аризоны и Висконсина (Harari et al. 1991).
В первом из указанных центров была разработана сканирующая
фокусирующая система для гипертермии. На специальной раме,
вращение и качание которой осуществлялось с помощью
контролируемых компьютером шаговых двигателей, устанавливалось
8 диагностических преобразователей, а также 4 мощных
фокусирующих излучателя на частоту 1 МГц и б добавочных
терапевтических излучателей на частоту 3.95 МГц. Вся система
426

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
преобразователей находилась в заполненном водой баке,
покрытом звукопрозрачной плёнкой, через которую облучался
находящийся сверху пациент. В работе проанализированы
результаты 220 гипертермических сеансов, проведённых в течение
четырёх лет (1986-1990 годы) на 87 опухолях у 71 пациента.
В среднем каждый больной получал по 3 гипертермических
процедуры, разнесённых во времени на неделю и комбинированных
в основном с радиотерапией и реже с химиотерапией.
Анатомическими участками, подвергавшимися воздействию, были таз
(22 пациента), грудная клетка или молочная железа (14), шея (8),
подмышки (7) и другие участки, а наиболее частыми видами
патологии были аденокарцинома (36), сквамозно-клеточная
карцинома (11) и меланома (10). Объём опухолей варьировался от 1 до
2100 см3 (среднее значение 325 см3), при этом 75% из них
находились на глубине более 3 см от кожи. Положительный эффект
был достигнут в 62% случаев, при этом у 22% из общего числа
опухолей наблюдалось полное исчезновение опухоли, а у 40%
частичная регрессия, определяемая как снижение объёма
опухоли на > 50%. Каких-либо заметных побочных эффектов не
наблюдалось, за исключением волдырей и ожогов кожи у двух
пациентов.
Другое подобное исследование проведено в госпитале Хам-
мерсмит (Лондон) — одном из известных центров по
клиническому применению различных видов гипертермии (Hand et al.
1992). Проводились клинические испытания сканирующей
системы фокусирующих излучателей Sonotherm 6500 для
гипертермии больших по объёму опухолей молочной железы и таза, а
также поверхностных опухолей у 22 пациентов. Объём опухолей
варьировался в пределах 235-603 см3 (молочная железа), 24-905
см3 (таз), 105-209 см3 (поверхностные опухоли). Среднее число
термодатчиков составляло 11-14. Гипертермическая процедура
хорошо переносилась пациентами. Основной целью
исследований было тщательное исследование температурных
распределений в опухоли, а также выяснение необходимости технического
усовершенствования системы.
427

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Таким образом, результаты клинических исследований
ультразвукового метода гипертермии опухолей, полученные
разными авторами, выглядят весьма обнадеживающими.
В целом результаты исследований по ультразвуковой
гипертермии опухолей позволяют сделать следующие выводы.
1. Ультразвук может эффективно прогревать глубоко
расположенные ткани без существенного перегрева поверхностных
тканей. Противоопухолевая эффективность локальной
ультразвуковой гипертермии, по данным литературы, по крайней мере, не
ниже, чем при использовании других гипертермических
методов.
2. Ультразвук может быть сфокусирован в любом
ограниченном по размерам участке мягких биологических, в том числе
опухолевых тканей. С его помощью можно создавать в глубоких
тканях достаточно равномерные температурные распределения в
областях объёмом до 100-150 см3. При этом большое значение
приобретают вопросы тщательного контроля температуры в
различных участках опухоли.
3. Ультразвук является неионизирующим излучением. В
литературе отсутствуют данные, что при его использовании в
гипертермии опухолей могут наблюдаться серьёзные побочные
эффекты типа метастазирования опухолей, иммунологических
нарушений, изменения митотического индекса и т.п.
4. Коэффициент поглощения ультразвука в опухолевых тканях
больше, чем в нормальных. Это означает, что при прочих равных
условиях опухолевая ткань при действии ультразвука нагреется
больше, чем нормальная. Это обстоятельство может оказаться
существенным при воздействии на большую опухоль, когда
особенно важно прогреть её центральную часть, которая не
поддаётся химиотерапии из-за плохого кровотока и обычно является
радиоустойчивой.
5. Механизмы противоопухолевых эффектов ультразвука
могут быть связаны не только с его чисто тепловым действием, но и
с нетермическими эффектами: механическим действием, повы-
428

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
шением проницаемости клеточных мембран, действием
микропотоков и т.д.
6. Совместное использование ультразвука с радиационной
терапией и особенно с химиотерапией приводит к выраженному
синергизму между этими видами воздействий. Повышение
эффективности химиотерапии может быть обусловлено
увеличением проницаемости клеточных мембран под действием
ультразвука. Принципиально возможным является осуществление
локальной химиотерапии в участках, облученных фокусированным
ультразвуком.
7. При использовании ультразвуковой гипертермии
отсутствуют артефакты, связанные с разогревом термодатчиков в
электромагнитных полях высокой частоты.
8. Ультразвук не распространяется через воздушные
прослойки в среде и плохо распространяется через кость. Это
обстоятельство является основным ограничением ультразвукового метода
гипертермии. С другой стороны, из-за плохого распространения
ультразвука в воздухе отсутствует возможность вредного
воздействия ультразвуком на организм оператора или пациента.
Снижаются наводки на контрольно-измерительную аппаратуру,
которую используют при проведении операций.
9. С помощью ультразвуковых методов принципиально
возможно осуществление бесконтактных измерений локального
приращения температуры в глубоких тканях организма.
10. Ультразвуковая аппаратура для гипертермии опухолей
относительно проста и недорога. Принципиально она может быть
совмещена с ультразвуковой техникой для визуализации тканей
организма, в частности, опухолей. При этом гипертермическая
процедура в принципе может проводиться с помощью одной и
той же акустической системы в два этапа: поиска опухоли в
контрольно-диагностическом режиме и её нагрева в режиме
активного воздействия.
429

4.6. СОНОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ И СОНОДИНАМИЧЕСКАЯ
ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ
Наряду с разрушением и гипертермией опухолей интересны
и другие возможности применения ультразвука относительно
небольшой интенсивности в онкологии, например, с целью
повышения противоопухолевой эффективности химиотерапии или
лучевой терапии опухолей. Способность ультразвука повышать
биологическую эффективность указанных противоопухолевые
агентов часто называют соносенсибилизацией. Так, в работе
Вебера (Woeber 1965) в опытах с карциномой Уокера 256 у крыс
было показано, что одновременное ультразвуковое и
рентгеновское облучение приводило к приблизительно 40%-му усилению
противоопухолевого эффекта по сравнению с одним
рентгеновским. Были проведены также клинические наблюдения над 50
больными с различными видами рака кожи. При
комбинированном режиме воздействия доза 3000-4000 Р в сочетании с
одновременным действием ультразвука интенсивностью 0.2-0.3
Вт/см2 приводила к лечебному эффекту, аналогичному
рентгенотерапии при дозах 4000-6000 Р. Для акустического согласования
излучателя с телом пациента использовался тонкий слой жидкого
парафина. Полученные результаты Вебер связывал в основном
с тепловым действием ультразвука, которое повышало
радиочувствительность опухолей.
Подобный лечебный эффект не был подтверждён другими
авторами (Clarke et al. 1970). Сравнивалась динамика роста
опухолей в четырёх группах крыс: 1) контрольной; 2) после
рентгенотерапии в дозе 2000 Р (35 мин); 3) после воздействия
ультразвуком интенсивностью 1 Вт/см2, частотой 1 МГц при экспозиции
35 мин; 4) после одновременного воздействия
рентгенотерапией и ультразвуком в указанных выше дозах. Оказалось, что
показатели групп 1 и 3, а также 2 и 4 не отличались друг от друга.
Пытаясь объяснить различия полученных данных с результатами
Вебера, Кларк с соавторами предположили, что использование
Вебером жидкого парафина для обеспечения акустического кон-
430

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
такта между излучателем и опухолью могло приводить к более
существенному повышению температуры опухолей, чем при их
методике.
Иной подход к комбинированному использованию
ультразвука и ионизирующего облучения был предложен в работах
АКИН и Всесоюзного Онкологического научного центра АН СССР
(Гаврилов и др. 1975). В них использовалось раздельное,
разнесённое на определённый интервал времени воздействие на
опухоли ультразвуком и ионизирующим излучением.
Основой для проведения этих исследований явились работы
Г.хС. Календо с соавторами (Календо и др. 1971а, 19716; Календо
1972; Календо, Журбицкая 1975; Календо и др. 1975), в которых
было показано, что стимуляция обменных процессов в клетках и
тканях злокачественных опухолей непосредственно перед
воздействием ионизирующей радиации приводила к усилению её
поражающего действия. Стимуляция обменных процессов в
тканях вызывалась либо путём их предварительного облучения
ионизирующей радиацией в малых дозах, либо воздействием
химическими веществами. Существенно, что наибольший
противоопухолевый эффект наблюдался в тех случаях, когда
промежуток времени между стимуляцией обменных процессов в клетках
и облучением большой дозой радиации составлял 2-5 мин.
Однако подобный способ усиления радиочуствительности
опухолевых клеток не исключает и сенсибилизации нормальных
тканей, подвергнутых воздействию стимулирующего фактора.
Объём тканей с изменённой радиочувствительностью при этом
может оказаться значительным. Кроме того, существующие
химические средства радиосенсибилизации опухолей, как правияо,
высокотоксичны.
В связи с этим представляло интерес исследовать
целесообразность применения ультразвука для усиления эффективности
ионизирующего излучения, поскольку в случае успеха с помощью
фокусирующих ультразвуковых систем можно осуществлять
локальное воздействие на опухоль, не меняя
радиочувствительности окружающих нормальных тканей.
431

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Исследования проводились на белых мышах с перевитой
саркомой 37 (Гаврилов и др. 1975). После серии
предварительных экспериментов интенсивность излучателя плоских волн
(частота 0.88 МГц) была выбрана равной 0.5 Вт/см2, а длительность
воздействия 3 мин. Гамма-облучение осуществлялось
однократно в дозе 350 рад. Дозы и режим гамма-облучения намеренно
были выбраны такими, чтобы не вызвать сильного подавления
роста опухолей одним ионизирующим облучением. Об эффекте
облучения и степени его усиления судили по трём показателям:
скорости торможения роста опухоли, выживаемости животных
к определённому сроку, а также по проценту рассосавшихся
опухолей сравнительно с опухолями у контрольных животных.
Использовались 3- и 7-минутные промежутки времени между
воздействием ультразвука и гамма-облучением. Результаты
одного из экспериментов, проведенного на 50 животных, по 10
животных в каждой группе (всего в опытах было исполь-зовано 450
животных), представлены на рис. 4.31 (Гаврилов и др. 1975).
Видно, что комбинированное воздействие на опухоль
ультразвука малой интенсивности и гамма-излучения (особенно при
7-минутном интервале между ними) приводит к более
существенному торможению роста опухолей, чем действие одной
гамма-радиации. Как видно из графика, влияние промежутка
времени между ультразвуковым и ионизирующим воздействиями
весьма существенно (сравнить кривые 4 и 5).
Результаты серии экспериментов, выполненных на 327
животных при интенсивности ультразвука 0.5 Вт/см2 и длительности
воздействия 3 мин, сведены в табл. 4.4.
Видно, что по всем трём перечисленным выше критериям
комбинированное действие ультразвука и гамма-излучения с
интервалом 7 мин между ними заметно усиливает
противоопухолевую эффективность гамма-излучения. Такое же воздействие с
интервалом в 3 мин не приводит к выраженному радиосенсиби-
лизирующему эффекту, хотя в отдельных опытах (см. рис. 4.31) и
наблюдался некоторый эффект.
432

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.31. Воздействие ультразвуком малой интенсивности и
ионизирующим облучением на саркому 37 у мышей. Кривая 1 — контроль, без
воздействия; 2 — гамма-облучение в дозе 350 рад; 3 — воздействие
ультразвуком с интенсивностью 0.5 Вт/см в течение 3 мин; 4 — то же, с
последующим через 3 мин гамма-облучением в дозе 350 рад; 5 — то
же, но с интервалом между ультразвуковым и гамма-облучением 7
мин. Точки — средние арифметические экспериментальных
результатов, вертикальные линии — удвоенные среднеквадратичные ошибки с
доверительным интервалом 0.95 (Гаврилов и др. 1975)
Весьма содержательный обзор исследований, проведенных
к началу 1980-х годов в области терапии рака с применением
ультразвука, представлен в работе Кремкау (Kremkau 1979).
В нём проанализировано около 170 работ, выполненных к этому
времени в Японии, Германии, США и СССР с использованием
а) одного ультразвука; б) ультразвука в сочетании с
радиотерапией; в) ультразвука в сочетании с химиотерапией. Диапазон
вариаций полученных результатов был весьма широк — от
отсутствия противоопухолевого эффекта до ярко выраженного
токсического действия. По мнению Кремкау, это объясняется большим
разнообразием видов исследованных раковых опухолей и
выбором совершенно разных режимов ультразвукового воздействия.
433

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Например, использовалась малая интенсивность и длительная
экспозиция, или, наоборот, высокая интенсивность и очень
кратковременная экспозиция, осуществлялось воздействие на
большую или на очень малую область, проводилось воздействие
через воду или через гель, выполнялось как облучение тканей, так
и клеток в растворе и т.д. При этом уровень теплового или кави-
тационного эффектов в каждом конкретном случае был
различным. Понятно, что сравнивать результаты в таких условиях было
трудно.
Таблица 4.4. Результаты экспериментов по комбинированному
действию на саркому 37 ультразвука (УЗ) и гамма-излучения (ГИ) (Гаврилов и
ДР. 1975).
Режим
воздействия
Контроль
(без воздействия)
УЗ
ги
УЗ+ГИ,
интервал 3 мин
УЗ+ГИ,
интервал 7 мин
Общее

количество

животных
94
59
76
69
29

Торможение роста
опухолей
за
вычетом
рассосавшихся,
%
-
-23 *
5
8
30

Рассосавшиеся опухоли
к 60-му дню
со времени
лечения

абсолютное
число
10
8
13
8
8
%
10.6
13.6
17.1
11.6
27.6
Павшие
животные
к 25-му дню
со времени
лечения

абсолютное
число
39
12
17
18 .
3
%
41.5
20.4
22.4
26.2
10.3
■ ускорение роста опухолей.
Среди перечисленных исследований существенную часть
составляли работы по применению ультразвука относительно
малых интенсивностей (доли и единицы Вт/см2) для повышения
противоопухолевой эффективности химических веществ. При
таких комбинациях подавления роста опухолей удавалось в ряде
случаев достигать при интенсивностях ультразвука, при которых
434

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ультразвук сам по себе не вызывал каких-либо
противоопухолевых эффектов. В конце 1980-х годов по предложению японских
исследователей (Umemura et al. 1989) этот эффект назвали «со-
нодинамическим» эффектом, а лечение раковых опухолей с
помощью комбинированного воздействия ультразвуком и
лекарственными веществами — "сонодинамической терапией". Чуть
позже эти термины стали использовать для описания любых си-
нергетических взаимодействий между ультразвуком и
лекарственными веществами, приводящих к гибели клеток (Misik, Riesz
1996).
Работы Умемура с соавторами (Umemura et al. 1996, 1997)
дали существенный стимул для понимания физических
механизмов, ответственных за получение сонодинамических эффектов.
Для проведения опытов in vitro (в биологических растворах)
и in vivo (печень у мышей) ими были разработаны,
соответственно, плоский излучатель, работавший на основной частоте /= 1.03
МГц и её второй гармонике If, а также фокусирующая мозаичная
система, состоящая из 32 элементов, половина которых работала
на основной частоте (0.5 МГц), а другая половина на удвоенной
частоте (1 МГц). Колебания обеих частот были оцифрованы,
причём имелась возможность контролируемым образом менять
сдвиг фаз между ними.
Возникновение кавитации регистрировалось химическими
методами (по выделению йода из раствора KI), а также путём
измерений субгармонической составляющей кавитационного
шума (см. раздел 3.6). Максимальная интенсивность кавитации
была зарегистрирована, когда колебания двух частот
складывались таким образом, что амплитуда звукового давления в фазе
разрежения становилась максимальной.
Было показано, во-первых, что ключевую роль в
повреждающем действии ультразвука играет кавитация, во-вторых, что
наложение второй гармоники на колебания основной частоты
позволяют на порядок повысить эффективность кавитации, и,
в-третьих, что введение в ткани химического вещества (эритро-
зина) позволяет резко усилить синергетическое действие коле-
435

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
баний основной частоты и второй гармоники. Так, кавитацион-
ные разрушения в ткани при введении эритрозина наблюдались,
когда усреднённое значение интенсивности в фокальной области
составляло 1 Вт/см2 или выше, тогда как при использовании
одной частоты такое же разрушение удавалось получить при
интенсивности 4 Вт/см2. В отсутствие эритрозина пороговое значение
повышалось для одной частоты до 20 Вт/см2, т.е. до пиковой
интенсивности более 80 Вт/см2. Каждое воздействие продолжалось
максимум 3 мин; тепловые эффекты контролировались
термопарой и оказались несущественными. По мнению авторов, двухчас-
тотное воздействие ультразвуком в сочетании с использованием
химического вещества, способного вызывать сонодинамический
эффект, может найти полезное применение для терапии
злокачественных опухолей.
Схожие по подходу исследования проведены под
руководством Умемура на описанной выше фокусирующей системе,
состоявшей из 32 элементов (по 16 на частотах 0.5 и 1.0 МГц) (Sasaki
et al. 2004). Объектом воздействия были опухоли карциномы
лёгких, привитые мышам в возрасте 5 недель за неделю до
лечения. В качестве сонодинамического агента использовался
препарат АТХ-70 (gallium-porphyrin complex). Фокусы на обеих частотах
перемещались электронным образом так, чтобы перекрыть всю
опухоль. При использовании препарата и добавлении второй
гармоники рост опухоли был значительно меньше, чем при
каких-либо других сочетаниях лечебных агентов. Лечебный эффект
контролировался как по скорости подавления роста опухолей, так
и по продолжительности выживания животных. Полученные
результаты, как и предшествующие работы данной
исследовательской группы, убедительно свидетельствуют в пользу
эффективности предложенного способа лечения.
В работе Умемура (Umemura, Yoshizawa 2008) теоретически
показано и подтверждено экспериментально, что как тепловое,
так и механическое действие ультразвука может быть усилено на
порядки величины при добавлении в среду газовых пузырьков
(например, эхо-контрастных агентов).
436

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Если в вопросе об определяющей роли кавитации в
механизмах сонодинамической терапии нет разногласий; и такая
точка зрения поддерживается рядом исследователей (Umemura et
al. 1996, 1997; Harrison et al. 1996; Worthington et al. 1997), то
относительно более тонких механизмов действия на опухоль,
являющихся следствием кавитационных процессов, единого
мнения пока нет. Преобладает точка зрения о том, что основной
мишенью при взаимодействии ультразвука с опухолевыми
клетками являются клеточные мембраны (Harrison et al. 1996;
Worthington et al. 1997), а механизм разрушения, по-видимому,
связан с образованием свободных радикалов (Rosental et al. 2004).
На этом тезисе относительное единомыслие заканчивается и
предлагаются различные модели повреждения мембран, в том
числе и с помощью свободных радикалов. Так, в одной из работ
Worthington et al. 1997) сделана попытка выяснить, может ли
образование свободных радикалов, таких как ОН- и Н-, которые
создаются при возникновении инерционной (неустойчивой)
кавитации, объяснить гибель клеток in vitro при наличии или
отсутствии сонодинамических агентов. В выполненных авторами
опытах была найдена корреляция между кавитацией, образованием
свободных радикалов и цитотоксичностью. Однако оценки
показывают, что указанных свободных радикалов на несколько
порядков меньше, чем нужно, чтобы объяснить наблюдаемую
гибель клеток. Авторы предположили, что цитотоксичность не
связана с возникновением свободных радикалов (ОН- и Н-, а также
синглетного кислорода) вне клеток, а скорее обусловлена такими
сопутствующими кавитации явлениями как сдвиговые
напряжения в среде, которые могут повреждать клеточные мембраны.
Схожей точки зрения придерживаются авторы обзора по
данному предмету (Rosental et al. 2004).
Вместе с тем другие авторы считают, что синергетический
эффект ультразвука с некоторыми лекарственными веществами
обусловлен именно усиленным образованием радикалов во
внеклеточной среде, причём основным медиатором повреждения
клеток является синглетный кислород (Umemura et al. 1990; Riesz,
437

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Kondo 1992; Николаев, Раевский 1998; Misik, Riesz 2000).
Последнее утверждение подтверждено экспериментами, которые
показали, что использование специальных стимуляторов или
гасителей синглетного кислорода, резко влияло на противоопухолевую
эффективность сонодинамического воздействия. Радикалы ОН-
и Н-, характеризующиеся очень малым диффузионным путём
вследствие их высокой реакционной способности, заметной роли
в повреждении клеток не играют.
Вероятней всего механизм сонодинамического действия
ультразвука обусловлен совместным действием ряда факторов,
основными из которых являются природа биологической модели
и соносенсибилизатора, а также параметры ультразвука.
Следует отметить, что проблемами сонодинамической
терапии злокачественных опухолей активно занимаются на
Химическом факультете МГУ совместно с РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
(Николаев, Раевский 1998; Николаев и др. 2002, 2006, 2008,
2009).
4.7. ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ПРОСТАТЫ
Простата (предстательная железа) это железа в форме
каштана, окружающая мочеиспускательный канал у мужчин в районе
мочевого пузыря. Хронический простатит, т. е. воспаление
предстательной железы, является одним из самых распространенных
заболеваний у мужчин, особенно пожилого возраста. Считается,
что вероятность такого заболевания у взрослых людей численно
приблизительно равна возрасту человека. По статистическим
данным, ежегодно в США 800 000 мужчин проходят
хирургическое лечение по поводу доброкачественных заболеваний
простаты, а у 200 000 диагностируются злокачественные опухоли
простаты (Hutchinson, Hynynen 1996; Hutchinson etal. 1996).
Смертность от рака простаты (38 000 человек ежегодно)
ставит эту форму рака на второе место среди наиболее губительных
форм рака у мужчин в США. Согласно другим сведениям,
почерпнутым из Интернета и из нескольких работ (Lafon et al. 2005;
438

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Penna et at. 2007), рак простаты занимает лидирующее место
среди мужчин в США и второе место в мире после рака лёгких.
Согласно оценкам, 41.5 миллиона мужчин в Северной Америке,
Европе и Японии больны раком простаты. Поэтому понятен
интерес к разработке минимально повреждающих методов
хирургии простаты, которые в перспективе могли бы составить
конкуренцию обычно применяемым хирургическим методам.
С начала 1990-х годов в ряде лабораторий были начаты
исследования возможности применения фокусированного
ультразвука для этой цели. Основанием для такого подхода является то
обстоятельство, что значения основных физических параметров,
характеризующих распространение ультразвука в мягких тканях -
длины волны, затухания и поглощения — в диапазоне частот от
долей до единиц МГц чрезвычайно благоприятны для создания
в глубоких тканях локальных разрушений заданного размера.
Длина волны в мягких тканях (1.5 мм на частоте 1 МГц)
достаточно мала, чтобы эффективно сфокусировать ультразвуковую
энергию на глубине в несколько см и тем самым реализовать внутри-
полостную; вводимую трансректально (через прямую кишку),
ультразвуковую фокусирующую систему. При этом следует иметь
в виду, что расстояние от стенки прямой кишки до требуемого
участка разрушения в простате составляет от 2 до 5 см, а
поперечный размер простаты обычно не превышает 4 см. В то же
время коэффициент затухания ультразвука в мягких тканях
(обычно 5-10 Нп м-1 МГц"1) не слишком велик, а коэффициент
поглощения (чуть меньше указанной цифры) не слишком мал,
чтобы обеспечить возможность создания на указанных расстояниях
тепловых разрушений заданного размера.
Схематически задача проиллюстрирована на рис. 4.32.
При доброкачественной гиперплазии простаты её размеры
увеличиваются, и она сжимает мочеиспускательный канал,
исходящий из шейки мочевого пузыря. Фокусирующая система
(например, фокусирующий излучатель или линейная решётка)
вводится трансректально, при этом для создания акустического
контакта используется тонкостенный резиновый баллон, заполнен-
439

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ный водой. Задача состоит в том, чтобы разрушить опухоль или,
по крайней мере, значительно уменьшить её объём.
Рис. 4.32. Схематическое изображение простаты и линейной решётки
для её лечения (Tan et al. 2000).
Первоначально фокусированный ультразвук использовался
именно для лечения доброкачественной гиперплазии простаты,
однако позднее он стал применяться и для разрушения раковых
клеток простаты. Опыт клинического использования
фокусированного ультразвука для этой цели ещё относительно невелик,
его срок лишь слегка превышает 5-10 лет. При лечении рака
простаты задача существенно усложняется, поскольку главной целью
является гарантированное разрушение опухоли. Мощность
фокусирующего излучателя устанавливается достаточно большой
(более 100 Вт), чтобы в течение каждого импульса,
продолжающегося от 1 до нескольких секунд, довести температуру ткани до
80-90°С и вызвать тепловое разрушение ткани. Размеры каждого
такого разрушения относительно невелики (2-3 мм в диаметре и
20-30 мм в длину), однако путём перемещения фокуса можно
разрушить значительно больший объём тканей.
440

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Известны два основных подхода к конструированию
подобных систем. Первый из них основан на использовании
вводимого трансректально одиночного фокусирующего преобразователя
с фиксированным фокусным расстоянием, перемещаемого
механически параллельно стенке прямой кишки, другой — на
применении внутриполостной линейной фазированной решётки,
осуществляющей электронное сканирование фокуса.
Разработаны и выпускаются промышленным образом, по
крайней мере, два прибора, основанных на использовании
одиночного фокусирующего преобразователя с фиксированным
фокусным расстоянием. Так, фирма Focus Surgery, USA выпускает
прибор Sonablate (Foster et al. 1993; Bihrle et al. 1994; Sanghvi et al.
1999) (рис. 4.33).
Рис. 4.33. Прибор Sonablate (Focus
Surgery, USA) для лечения опухолей
простаты (сайт http://www.ushifu.com/)
Прибор предназначен для разрушения тканей простаты с
помощью нескольких сменных, механически перемещаемых на
расстояние до 45 мм, одиночных излучателей с частотой 4 МГц и
с различными фокусными расстояниями (30, 35 и 40 мм) — см.
рис. 4.34. Визуализация простаты осуществляется тем же самым
преобразователем, при этом максимальный размер датчика
составлял 30 мм.
На сайте http://www.focus-$urgery.com/Publicatiorn.lntrn
приведена обширная литература, связанная с использованием этого
прибора, а детальное описание прибора Sonablate-500 содер-
441

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
жится, например, в работе Иллингтона и Эмбертона (llling,
Emberton 2006), которую также можно найти на указанном сайте.
Рис. 4.34. Конструкция
фокусирующего преобразователя
прибора Sonablate (сайт
http://www.ushifu.com/)
Компания EDAP-Technomed, France выпускает прибор АЫа-
therm (Gelet et ai 1993, 1999), в котором одиночный
фокусирующий излучатель диаметром 35 мм имеет фокусное расстояние 35
мм и возбуждается на частоте 2.25-3.0 МГц. Для визуализации
простаты применяется отдельный встроенный преобразователь
на частоту 7.5 МГц. Детальное описание лечебной процедуры и
достигаемого клинического эффекта содержится на сайте
http://www.edap-tms.com/en US/oroducts-services/ablatherm-
hifu/step-bv-step.html.
Прибор Ablaterm включает следующие основные блоки:
• трансректальный ультразвуковой преобразователь,
состоящий из датчика для визуализации простаты и ультразвукового
фокусирующего излучателя для воздействия на ткани простаты;
• ультразвуковую систему для визуализации простаты;
• компьютер, который запускает и контролирует
последовательные ультразвуковые импульсы в соответствии с планом
операции;
• кушетку, на которой лежит пациент во время процедуры;
• приборы, обеспечивающие безопасность и эффективность
процедуры.
Прибор Sonablate включает по существу такие же основные
узлы (llling, Emberton 2006).
442

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
При использовании обоих приборов лечение проводится
под спинальной анестезией в сочетании с местной анестезией
простаты. Для предотвращения ожога слизистой оболочки
простаты излучатель помещается в звукопрозрачную оболочку с
охлаждающей жидкостью. Пациент располагается либо на спине с
согнутыми коленями (Sonablate), либо на правом боку (Ablat-
herm). Излучатель помещается в прямую кишку и подстраивается
таким образом, чтобы получить хорошее качество изображения
простаты. В приборе Ablatherm датчик для визуализации на
время воздействия мощным ультразвуком втягивается в корпус; в
приборе Sonablate преобразователь является комбинированным
и выполняет обе функции — воздействия и визуализации, а
потому имеется возможность наблюдать за областью воздействия
во время лечебной процедуры.
Обычно всю процедуру разрушения простаты осуществляют
в несколько приёмов, поэтому простата разбивается на ряд зон.
Изображения запоминаются и анализируются в компьютере.
Затем выбираются требуемые зоны воздействия и определяется
тактика операции. В зависимости от распространённости раковой
опухоли зона воздействия может как ограничиваться размерами
простаты, так и выходить за её пределы.
Процедура заканчивается, когда весь заданный объём
оказывается озвученным. Иногда для этого требуется 400-600
импульсов, каждый из которых вызывает повышение температуры в
фокальной области от 85 до 100°С. Вся процедура осуществляется
за 1-3 часа, в зависимости от размеров простаты. В обоих
приборах интенсивность и время воздействия определяются
компьютером, но мощность может регулироваться и ручным способом,
особенно в опасных участках (например, в районе стенки прямой
кишки). После процедуры остатки тканей простаты опухают и
пережимают мочеиспускательный канал. Для предотвращения
этого используется временный катетер, который убирается, когда
отёк проходит; это занимает обычно несколько дней.
Первая клиническая процедура по хирургическому лечению
рака простаты была проведена в 1993 году во Франции (Gelet et
443

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
al. 1996) и в 1999 году в США. Использование прибора Ablaterm
разрешено в Европейском союзе, Канаде, России, Австралии и
Южной Корее. Получено разрешение FDA (Федерального
агентства по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами, США)
на проведение клинического исследования данного прибора в
США (Lafon et al. 2005). Только в Европе аппаратура используется
в 72 центрах, в том числе в 4-х центрах в России (Chapelon,
частное сообщение, 2005). Опубликован содержательный обзор по
использованию этого прибора (Crouzet et al. 2010).
Для прибора Sonablate процедура хирургии рака простаты
пока ещё не получила одобрения от FDA на клиническое
использование в США, однако она уже разрешена в Европе, Китае,
Японии, Мексике и Латинской Америке.
Опыт клинического применения фокусированного
ультразвука для хирургии рака простаты изложен в ряде работ (Chaussy,
Thuroff 2001; Thuroff et al. 2003; Blana et al. 2004; Paparel et al.
2005; llling et al. 2006). В одной из них (Blana et al. 2004)
представлены отдалённые результаты лечения подтвержденного
биопсией рака простаты у 146 пациентов с помощью прибора Ablaterm в
одном из университетских госпиталей Германии. После 5-летнего
наблюдения 93.4% из них имели отрицательные результаты
биопсии, что близко к данным, полученным в других центрах,
испытывавших данный прибор.
В другой работе (Thuroff et al. 2003) подведены итоги
ультразвукового лечения рака простаты, выполненного в 1995-1999
годах на 402 пациентах в б госпиталях Европы. Среднее время
наблюдения составляло более 400 дней; биопсия с
отрицательным результатом была получена у 92% пациентов. В госпитале
в Лионе лишь каждому десятому пациенту потребовалось
проводить повторную операцию после более 5-летнего наблюдения
за больными (Lafon etal. 2005).
Известно, что в Европе к февралю 2005 года лечение
опухолей простаты ультразвуковым методом прошли 6500 человек.
Прибор Sonablate был успешно испытан в Японии для
терапии рака простаты с последующим наблюдением в течение 1 го-
444

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
да у 72 и у 181 больных (Uchida et о/. 2005 a,b), а также в течение
3-х лет у 63 пациентов (Uchida et al. 2006). Сообщалось об
успешном использовании прибора Ablaterm в Канаде (Pinthus et al.
2011) для лечения простаты более чем у 400 человек. Результаты,
полученные с помощью этого прибора на 356 пациентах в 9
крупнейших госпиталях шести стран, содержатся в совместном отчёте
(Blana etaL 2012).
В качестве положительных особенностей ультразвукового
метода лечения рака простаты различные авторы видят:
• возможность разрушения тканей раковых опухолей без
повреждения окружающих тканей и органов;
• отсутствие воздействия ионизирующим облучением;
• сокращение времени пребывания в лечебном учреждении;
в принципе лечение может быть выполнено амбулаторно;
• лечение проводится под спинальной анестезией, общая
анестезия не обязательна;
• в случае относительной неудачи лечения могут быть
использованы другие терапевтические методы;
• возможность использования ультразвукового метода для
лечения локальных рецидивов после радиотерапии.
Предложен алгоритм автоматизированной процедуры
лечения рака простаты с использованием трёхмерных ультразвуковых
изображений её анатомической структуры, а также трёхмерной
модели простаты, мочеиспускательного канала (уретры) и стенки
прямой кишки (Fedewa et al. 2005). По мнению авторов, этот
подход позволит снизить продолжительность лечебной процедуры,
облегчить планирование лечения при сложных формах простаты
и легко переходить к лечению в новых условиях при изменении
параметров и геометрии простаты, воспользовавшись
предварительно собранным банком данных. Компания Focus Surgery
продолжает активно развивать эту идею (Penna et al. 2007).
Обширная сводка литературных данных о методике и
результатах клинических применений фокусированного
ультразвука для лечения рака простаты содержится на сайте NICE (National
Institute for Health and Clinical Excellence, London, UK) по адресу
445

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
http://www.nice.org.uk/paRe.aspx?o=8Q2S8. Отмечается, что пока
это ещё экспериментальная процедура, и необходимы
долговременные исследования, чтобы установить реальную
эффективность метода. Сдержанный взгляд на возможности широкого
клинического использования метода приводится также в отчёте
ВС Cancer Agency, Канада (www.bccancer.bc.ca).
Разрабатываются и другие конструкции ультразвуковых
приборов для хирургии простаты (некоторые из них уже
упоминались в разделе 2.1). Например, предложена конструкция внутри-
полостного катетера, в котором были вмонтированы несколько
(от 1 до 4-х) миниатюрных фокусирующих излучателей (диаметр
5.5-7 мм, фокусное расстояние 10 мм, частота 5 МГц), с
акустической мощностью у каждого из них до 8 Вт (Seip et о/. 2000).
Эксперименты, проведенные in vitro и in vivo на тканях
простаты у собак, показали, что с помощью такого катетера можно,
поворачивая его, создавать цилиндрические разрушения в тканях
объёмом > 5 см3 вокруг уретры за 15 мин. Авторы работы
надеются, что подобная конструкция может привлечь внимание как
простой, мобильный и дешевый инструмент не только для
лечения простаты, но и для других медицинских применений.
Более простая модификация преобразователя для лечения
простаты представляла собой устройство, состоящее из 8
вогнутых секторов (радиус кривизны 35 мм) с апертурой
прямоугольной формы 40x20 мм (Umemura et ai. 2000). Такое устройство
позволяло на порядок увеличивать объём области коагуляции по
сравнению с использованием одиночного фокуса. Обе
описанные конструкции в клинических применениях ещё не
использовались.
Федева с сотрудниками (Fedewa et ai. 2006) реализовали на
практике старое предложение проф. Ф. Фрая использовать для
оценки эффективности процедуры, связанной с воздействием
фокусированного ультразвука на ткани простаты, параметр,
названный плотностью энергии Е и численно равный
446

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
(4.6)
где в числителе суммарное количество энергии, введённой в
озвучиваемую зону от всех участков воздействия (/), причём Р, —
акустическая энергия, приложенная к каждому участку, t,- -
время воздействия на него, А — затухание по пути прохождения
ультразвука к каждому участку воздействия; /.,■ — длина пути для
каждого участка, М — масса простаты (или её объём, что
численно почти одно и то же, поскольку плотность простаты
составляет 1.05 г/см3). Никак не подменяя существующие клинические
показатели (например, результаты биопсии), этот параметр
может оказаться полезным при автоматизации в будущем
процедуры лечения простаты.
Особенностям температурного контроля с помощью МРТ-
метода при ультразвуковом термическом лечении простаты
посвящена работа Чопра с сотрудниками (Chopra et al. 2006).
Приведённые выше материалы относились к использованию
ультразвуковых фокусирующих преобразователей в виде
одиночных вогнутых пьезокерамических пластин. В принципе
возможен и другой подход, основанный на применении для лечения
заболеваний простаты внутриполостной линейной фазированной
решётки (см. раздел 2.3).
Оба указанных подхода к конструированию фокусирующих
ультразвуковых систем для внутриполостного лечения простаты
имеют свои достоинства и недостатки. Приборы, основанные на
использовании одиночных фокусирующих излучателей,
относительно просты, однако их принципиальный недостаток,
ограничивающий перспективы их клинического использования, состоит
в том, что они имеют фиксированное фокусное расстояние.
Поэтому в случае необходимости изменить глубину воздействия
на ткани требуется сменить один излучатель на другой, имеющий
иное фокусное расстояние.
447

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Заметное преимущество линейных фазированных решёток
состоит в возможности сканирования фокуса по ткани простаты в
двух направлениях (вдоль решётки и по глубине) с большой
скоростью, а также синтезировать в случае необходимости
несколько фокусов. Недостатком решёток является относительная
сложность и более высокая стоимость устройства, а также
возможность возникновения в тканях наряду с.основным максимумом
интенсивности ультразвука вторичных максимумов
интенсивности, расположенных в стороне от фокуса.
Технические аспекты создания линейных фазированных
решёток, предназначенных, в частности, и для лечения опухолей
простаты, детально обсуждались в разделе 2.3. Там же
приведены результаты пока ещё немногочисленных экспериментов,
выполненных с помощью указанных решёток на тканях животных
in vivo (см., например, Sokka, Hynynen 2000). Клинические
исследования возможностей применения подобных устройств для
терапии простаты пока не проводились.
Разрабатываются также плоские, небольшие по размерам
(6x10 мм2) излучатели, работающие на относительно высокой
частоте (10 МГц) и предназначенные для локального коагуляци-
онного некроза тканей простаты (Lafon et al. 2004). Поскольку
фокусировка ультразвука такими излучателями не
осуществляется, здесь они подробно не рассматриваются.
4.8. РАЗРУШЕНИЕ КАМНЕЙ, ЛИТОТРИПТЕРЫ
Одним из широко известных применений фокусированного
ультразвука является экстракорпоральная ударноволновая ли-
тотрипсия (ESWL — Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy), то есть
процедура дробления с помощью ударных волн почечных
камней, блокирующих мочеточник и вызывающих нестерпимую
боль, а иногда и опасные для жизни осложнения. Целью
процедуры является дробление камней на более мелкие частицы,
которые могут быть беспрепятственно выведены из организма.
448

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Приборы, предназначенные для этой цели, называются литот-
риптерами (или почти столь же часто — литотрипторами).
Известно, что от почечных камней и камней мочеточника
страдают 3-4% населения Западной Европы (Halliwell 1998).
Образование желчных камней также встречается достаточно
часто (Delius et al. 1994). Обычные хирургические процедуры,
связанные с удалением всех этих камней, весьма травматичны, а
пребывание в больнице по этому поводу занимает 1-3 недели,
не считая длительного восстановительного периода. Поэтому,-
начиная с конца 1970-х годов, ведутся поиски менее
травматичных, щадящих методов хирургического лечения подобных
заболеваний. Один из них связан с разрушением камней с помощью
интенсивных акустических волн; история вопроса обсуждается в
обзорах (Coleman, Saunders 1993; Delius 1994, 2000; Halliwell
1998), а также в книгах (Chaussy et al. 1997; Eisenberger et al.
1991).
Самые ранние работы, основанные на использовании
непрерывных ультразвуковых колебаний и ультразвуковых
преобразователей, находящихся в непосредственном контакте с
камнем, были выполнены в начале 1970-х годов. Однако скорость
разрушения камней при этом была очень низкой. По-видимому,
одними из первых предложили использовать фокусированный
ультразвук высокой интенсивности для разрушения желчных
камней без разрушения стенок желчного пузыря российские
исследователи (Галкин и др. 1976). Хотя для возбуждения
фокусирующих излучателей использовались весьма мощные
ультразвуковые генераторы, позволявшие получать акустические
мощности на излучателях более 500 Вт (Гаврилов, Цирульников 1980),
возбуждение осуществлялось в режиме сравнительно длинных
импульсов (квази-непрерывном режиме), и процесс разрушения
осуществлялся недостаточно эффективно.
Резкое повышение эффективности процесса разрушения
камней было достигнуто, когда в Германии были созданы
приборы (фирма Дорнье), в которых генерировались чрезвычайно
мощные короткие (микросекундные) импульсы звукового давле-
449

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния. Типичная форма волны в области фокуса литотриптера
показана на рис. 4.35 (Бэйли и др. 2003).
250 255 260
Время (мкс)
Рис. 4.35. Форма акустической волны, измеренная ПВДФ мембранным
гидрофоном в фокусе электрогидравлического литотриптера. Пик
положительного давления обычно предшествует более растянутому хвосту
отрицательного давления. Для полного разрушения почечного камня
обычно требуется около 2000 импульсов, посылаемых с частотой
повторения 1-2 Гц (Бэйли и др. 2003)
Положительное пиковое давление составляет 30-140 МПа, а
отрицательное пиковое давление — 8-15 МПа (Бэйли и др. 2003).
В течение одной терапевтической процедуры литотриптер
излучает тысячи импульсов с частотой повторения 1-2 Гц.
Электрогидравлические литотриптеры обычно синхронизуются с
сердечным ритмом, поскольку электрические сигналы от разряда могут
вызвать аритмию. Более высокие частоты повторения могли бы
ускорить процесс разрушения камней, но при этом возникают
повреждения в ткани. Излучатели акустических импульсов как
правило имеют диаметр в десятки сантиметров, а их фокусное
расстояние приблизительно равно диаметру. Для обеспечения
акустического согласования с телом пациента процедура либо
проводится в ванне, либо используются наполненные жидкостью
подушки.
Существует три основных типа литотриптеров:
электрогидравлические, электромагнитные и пьезоэлектрические (Бэйли и
др. 2003) (см. рис. 4.36). Во всех из них мощный электрический
450

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
импульс вырабатывается за счёт электрического разряда батареи
конденсаторов большой ёмкости на тот или иной
электромеханический излучатель. В электрогидравлических литотриптерах
подводный электрический разряд генерирует ударную волну в
одном из двух фокусов эллипсоидального рефлектора. В другом
фокусе находится разрушаемый камень. Устройство для
искрового разряда, состоящее, например, из двух электродов,
недолговечно и должно быть легко заменяемым. Пациент может
находиться как снизу, так и сверху относительно излучающего
устройства литотриптера.
Рис. 4.36. Устройства трёх клинических и одного исследовательского
литотриптеров. Электрогидравлические приборы (а) используют
эллипсоидальный рефлектор для фокусировки ударной волны,
возбуждаемой подводной электрической искрой. В электромагнитных устройствах
(б) используется импульсное смещение пластины, излучающей
акустический импульс, который потом фокусируется линзой или рефлектором.
Пьезоэлектрические литотриптеры (в) используют волны, излучаемые
пьезоэлементами. Лазерный литотриптер основан на преобразовании
оптического импульса в акустический в тонком сферическом слое све-
топоглощающей жидкости (г) (Бэйли и др. 2003)
451

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Первый и наиболее распространенный литотриптер, Dornier
НМЗ, до сих пор рассматривается как один из наиболее
эффективных, поскольку для большинства типов камней он дает самый
высокий процент вылечивания пациентов без повторного
образования камней (67-90%). Новые электрогидравлические литот-
риптеры имеют более дол гожи вущие электроды, что позволяет
получать импульсы с хорошо повторяемой формой.
Электрогидравлические генераторы весьма популярны, однако при их
применении отмечается относительно высокий уровень болевых
ощущений, требующий использования не только аналгетиков, но
и зачастую анестезии. Другой недостаток состоит в относительно
более высоком уровне шума при их использовании.
В электромагнитных литотриптерах через катушку
пропускается мощный импульс тока, что приводит к отталкиванию
металлической мембраны, расположенной параллельно катушке.
Мембрана смещается и создает акустический импульс, который
фокусируется линзой или рефлектором. В другой модификации
электромагнитный излучатель монтируют в одном из фокусов
эллипсоидального рефлектора.
По сравнению с электрогидравлическими генераторами
пьезоэлектрические литотриптеры работают тише и в меньшей
степени вызывают болевые ощущения. Пьезоэлектрический
литотриптер обычно представляет собой многоэлементный
преобразователь с сотнями и даже тысячами небольших элементов,
расположенных на сферическом сегменте. Все элементы
возбуждаются одновременно вследствие разряда конденсатора. Такая
конструкция (в виде решётки) в принципе позволяет управлять
импульсным акустическим пучком, а также использовать
преобразователь для получения УЗ-изображения камня. Отсутствие
электрического разрядника повышает надёжность такого
устройства; вышедшие из строя элементы могут быть при
необходимости заменены. Недостатком подобных систем является
относительно небольшая энергия, реализуемая в фокусе, поэтому их
эффективность относительно невелика. Таким образом
естественной тенденцией является разработка и применение в литот-
452

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
риптерах новых высокоэффективных пьезоэлектрических
материалов.
Экспериментальное сравнение новых пьезокомпозитных
материалов со стандартными пьезоэлектрическими материалами,
применявшимися для изготовления литотриптеров, показывает
преимущества пьезокомпозитов (Sferruzza et о/. 2001). Если
максимальное давление, создаваемое пьезоэлектрическими
материалами, составляет 2.5 МПа, то при использовании
пьезокомпозитов оно превышает 4.5 МПа. В последнем случае значительно
меньше также радиальные колебания пьезоэлемента,
вызывающие, в конечном счёте, его разрыв. Сообщалось о разработке
мощных компактных источников, использующих многослойные
пьезокомпозитные элементы (Sferruzza et al. 2000) или
пьезоэлектрические элементы с электрическим предсжатием (Cathig-
nol 2002).
Как параметр для сравнения литотриптеров часто
используется произведение положительного пикового давления в фокусе
и объёма фокальной области по уровню пикового давления -6 дБ
относительно максимального значения; этот объём сильно
вариабелен (от 0.2 см3 до 10 см3). Электрогидравлические литот-
триптеры, в частности Dornier HM3, характеризуются более
низкими пиковыми давлениями (30-40 МПа), но наибольшими
объемом фокальной области и произведением давления на объём.
Более новые электромагнитные и пьезоэлектрические литотрип-
теры создают пучки с острой фокусировкой (т.е. с меньшим
фокальным объёмом) и высоким пиковым давлением, за
исключением широкофокусного малоамплитудного литотриптера Эйзен-
менгера (Eisenmenger 2001).
Экстракорпоральный литотриптер четвертого типа (см. рис.
4.3б,г) использует лазерный источник и оптоакустический
преобразователь для генерации ударных импульсов.
Был создан его прототип (Руденко, Сапожников 1991), но он
пока не использовался клинически.
Важной составной частью процедуры разрушения камней
является точное определение местоположения камня и ориента-
453

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ция излучающего устройства литотриптера в 3-х мерном
пространстве с целью совмещения фокуса с камнем. Чаще всего это
осуществляется с помощью ультразвуковых сканирующих систем,
позволяющих контролировать в реальном времени ход
проведения лечебной процедуры. В принципе для этой цели может быть
использована и рентгеновская техника для визуализации. Однако
продолжительность её использования должна быть ограничена
требованиями радиационной безопасности; кроме того,
рентгеновский контраст некоторых камней, например, желчных,
относительно невелик по сравнению с окружающими тканями.
Существенным технологическим успехом является создание
мобильных литотриптеров, размещаемых в специализированных
автомобилях (Бэйли и др. 2003). Тем самым литотрипсия стала
доставляться непосредственно к пациентам.
Многолетние исследования в области ультразвуковой литот-
рипсии камней связаны в основном со следующими
направлениями: исследования акустических полей, создаваемых с
помощью литотриптеров, исследования механизмов разрушения
камней, сравнительные исследования излучателей различных типов,
клинические применения литотриптеров. Эти направления
кратко рассмотрены ниже.
Исследования акустических полей, создаваемых с
помощью литотриптеров. Гидрофоны, предназначенные для этой
цели, должны измерять амплитуду звукового давления в фокусе,
а также прослеживать форму излучаемого импульса. Обычные
гидрофоны, как правило, непригодны для измерений в фокусе,
поскольку время нарастания создаваемых ими импульсов очень
мало (десятки наносекунд), а давления в фокусе весьма велики
(до 100 МПа в пике положительного давления). Требуемая
полоса частот при измерениях — от 0.5 до 100 МГц (Coleman, Saunders
1989) — также накладывает ограничения на конструкцию
приёмника и его прочность (Halliwell 1998).
Используемые для этой цели пьезоэлектрические
полимерные (PVDF) мембранные приёмники (см. раздел 3.3) — (De Reggie
454

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
et al. 1981; Preston et al. 1983; Cleveland et al. 1998) обладают
достаточной шириной полосы частот, однако они дороги и
непрочны. Значительно дешевле и прочнее миниатюрные пьезокерами-
ческие приёмники с чувствительным элементом в виде
тонкостенной трубки (Lewin, Schafer 1991), Известны также и другие
конструкции приёмников (Halliwell 1998): емкостные гидрофоны,
акустооптические, а также электромагнитные.
Перспективными для измерений акустических полей,
создаваемых литотриптерами, представляются бесконтактные
приёмники, выполненные, например, на основе фокусирующего
преобразователя из пьезокерамики в виде части сферической
оболочки (подробнее см. раздел 3.7) (Gavrilov et al. 1988; Coleman et
al. 1996; Cleveland et al. 2000; Lokhandwalla, Sturtevant 2001). Для
расширения полосы частот таких приёмников целесообразно
изготавливать их из пьезоэлектрической полимерной плёнки,
имеющей форму части сферы. Сообщалось о попытке
использования цилиндрических широкополосных приёмников для
измерений характеристик импульсов, создаваемых литотриптером
(Fedeleef а/. 2004).
Исследования механизмов разрушения камней. Несмотря
на то, что современная технология разрушения камней позволяет
достигать высокой эффективности этой процедуры при
минимальных побочных эффектах, единой и устоявшейся точки зрения
по поводу механизмов разрушения камней до настоящего
времени ещё нет. Нет полной ясности и в вопросе о выборе
оптимальных физических параметров ударных волн, приводящих к
получению наилучших для практики результатов.
Одной из важных характеристик ударноволнового поля
является положительное пиковое давление, которое должно
определять максимальную механическую нагрузку на почечный
камень. Однако оказывается, что значение положительного
пикового давления не коррелирует с эффективностью разных типов
литотриптеров (Бэйли и др. 2003). Это означает, что необходимо
учитывать и другие механизмы разрушения камня, например,
455

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
кавитацию, которая зависит не столько от положительного,
сколько от отрицательного пикового давления.
Другой особенностью является то, что литотрипсия успешна
в лечении мочекаменной болезни, но неэффективна в
раздроблении желчных камней. Причиной является то, что окружающая
желчный камень среда подавляет механизмы воздействия
ударной волны на камень. По сравнению с почечными камнями,
желчные камни менее хрупкие, окружающая их жидкость
является более вязкой (т.е. подавляется кавитационная эрозия
камня). Следовательно, хотя применение методов литотрипсии к
желчным камням в принципе возможно, известные в почечной
литотрипсии механизмы разрушения не столь эффективны, т.е.
требуется своя оптимизация воздействия применительно к
данному конкретному применению.
Различные авторы изучали факторы, которые могут быть
ответственны за разрушение почечных камней. Среди них:
кавитационная эрозия (Coleman et al. 1987), откол (Chaussy et al. 1980),
динамическая усталость, сдвиговые напряжения и «боковое
сдавливание» (Бэйли и др. 2003). Все эти механизмы могут
проявиться в той или иной степени как во время прохождения через
камень ударной волны литотриптера, так и во время
последующего коллапса кавитационных пузырей, порожденных этой
ударной волной.
Приведем некоторые разрозненные факты, накопленные
при изучении механизмов разрушения камней с помощью литот-
риптеров. Очевидно, что в процесс разрушения камней
вовлечены такие факторы как непосредственное напряжение (сжатие и
растяжение) и кавитация (Bailey et ai 1998; Stonehill et al. 1998).
Однако разделить роль этих механизмов непросто. Оба они
зависят от амплитуд положительного и отрицательного давления,
созданного литотриптером. В то же время интенсивность
процесса захлопывания кавитационного пузырька существенно зависит
от формы волны (Blackstock 1972). Поэтому, влияя на форму
импульса без изменения его амплитуды, можно оценить роль кави-
456

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
тации в разрушении камней и повреждении тканей (Bailey et al.
1998,1999; Cathignol etal. 1998).
Отрицательное давление импульса действует на камень
непосредственно и почти равномерно (Lokhandwalla, Sturtevant
2000). Кроме того, оно ответственно за кавитацию в воде,
окружающей камень, и, в частности, в воде в микротрещинах, что
способствует раскалыванию и разрушению поверхности камней.
Кавитационная эрозия наблюдается особенно заметно на
передней и задней поверхностях камней. Вовлечённость кавитации в
процесс разрушения подтверждается и тем фактом, что
наложение небольшого статического давления снижает эффективность
фрагментации камней (Eisenmenger 2001). В то же время
фрагментация резко (на 60-80%) усиливается, если второй импульс
накладывается во время захлопывания кавитационных
пузырьков, образовавшихся во время действия первой ударной волны
(Xi, Zhong2000).
Значительная часть исследований в области литотрипсии
посвящена управлению кавитацией. Соответствующие методы
основываются на варьировании времени задержки между
импульсами (Zhong, Zhou 2001; Sokolov et al. 2001), на изменении формы
акустического импульса путём замены материала рефлектора в
электрогидравлических (Evan et al. 2002) и электромагнитных ли-
тотриптерах или за счёт изменения полярности излучаемого
импульса в пьезоэлектрических источниках (Cathignol et al. 1998).
Роль волн напряжения и кавитации в разрушении камней
при действии ударных волн была рассмотрена экспериментально
с использованием электрогидравлического литотриптера Дорнье
НМЗ (Zhu et al. 2002). Показано, что волны напряжения особенно
важны на начальной стадии разрушения камней, когда
фрагменты камней ещё весьма велики. Однако когда размеры отломков
становятся меньше половины длины волны сжатия в материале
камня, они играют скорее сдерживающую роль за счёт
образования деструктивной суперпозиции волн реверберации внутри
оставшихся обломков. С другой стороны, кавитация, играющая в
целом не столь глобальную роль в процессе разрушения камней,
457

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
может значительно ослабить структуру поверхности камня и
усилить бомбардирующее действие кавитационных пузырьков,
образующихся под действием ударных волн. Таким образом,
наблюдается скорее синергизм действия кавитации и волн
напряжения, чем простая сумма этих эффектов, действующих как бы
независимо друг от друга. Оптимальное сочетание этих двух
факторов может повысить эффективность процедуры литотрипсии и
снизить побочные повреждения тканей.
Японские исследователи (Ikeda et al. 2006) предложили для
усиления эффективности разрушения почечных камней создавать
облако кавитационных пузырьков с помощью импульсов
ультразвука двух частот: относительно высокой (1-4 МГц),
предназначенной для генерации кавитационного облака, и сравнительно
низкой (0.545 МГц), вынуждающей пузырьки в облаке
захлопнуться. Различные тесты, в том числе и с кавитационной эрозией,
подтвердили, что такой комбинированный режим намного
эффективнее каждого из воздействий по отдельности.
В работе Sapozhnikov et al. (2002) авторы, исходя из
сложившегося мнения о том, что кавитация играет существенную роль в
разрушении камней и тканей, исследовали влияние добавочного
статического давления и частоты повторения импульсов на
развитие кавитации при литотрипсии. В предшествующих работах
было показано, что повышение частоты повторения импульсов и
увеличение статического давления приводят к уменьшению
повреждений в тканях без снижения эффективности дробления
камня. Авторы предположили, что добавочное статическое
давление (в их работе интервал составлял 1-3 бар) или снижение
частоты повторения импульсов способствуют растворению
пузырьков, созданных в предшествующем импульсе, прежде чем
они становятся зародышами кавитации для последующих
импульсов. Это предположение было проверено теоретически и
подтверждено экспериментально с использованием
кавитационного детектора (см. раздел 3.7), скоростной киносъёмки и
ультразвуковой визуализации. Скоростная съемка показала, что, в
отличие от кавитации в воде, дополнительное давление не по-
458

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
давляет кавитацию пузырьков, образовавшихся на расколотой
поверхности. Отсюда следует, что, подбирая оптимальные
значения статического давления и частоты повторения импульсов,
можно уменьшить кавитационные повреждения тканей, не теряя
при этом эффективности кавитационного измельчения камней.
Другая возможность основана на использовании не слишком
остро сфокусированных импульсов или плоских волн с
продолжительностью, меньшей времени распространения волны в
камне. В этом случае после прохождения через камень волна
отражается от его тыльной поверхности с инверсией давления. Это
приводит к раскалыванию камня за счёт растягивающих
напряжений в отраженной волне (Delius 1994; Lokhandwalla, Sturtevant
2000), а соответствующий механизм именуется механизмом
раскалывания.
Проведено теоретическое и экспериментальное
исследование механизма разрушения почечных камней с помощью литот-
риптера, излучающее устройство которого создавало фокус с
размерами, сравнимыми и даже превышающими размеры камня
(Eisenmenger 2001). На основе полученных данных автор
предложил механизм двойной фрагментации камней, основанный на
их квазистатическом периферическом сдавливании под
действием ударных волн. Результаты выполненных экспериментов были
проанализированы с позиций этой модели. Для удобства
анализа был введён параметр, названный "степенью фрагментации"
(отношение числа импульсов, необходимых для фрагментации
камня до размера 2 мм, к числу импульсов, необходимых для его
первого раскалывания). Реально это отношение составляло от
одного до нескольких десятков. Эксперименты проводились с
электромагнитными генераторами ударных волн с диаметром
фокуса сравнимым или превышающим диаметр камня. В
соответствии с предложенной моделью для положительных
давлений в импульсе ниже 35 МПа и с радиусами камней < 15 мм
наблюдается раскалывание только на два фрагмента. "Степень
фрагментации" линейно зависела от радиуса камня и финального
размера фрагментов. Автор полагает, что для клинического при-
459

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
менения метода при минимальных побочных эффектах вполне
подходит установка со следующими параметрами: диаметр
фокуса до 20 мм, длительность импульса до 2 мс, пиковое давление
10-30 МПа.
Оба упомянутых механизма — раскалывания и
периферического сдавливания — весьма критически обсуждены в работе
Сапожникова с соавторами (Sapozhnikov et ai 2005). По мнению
авторов, для объяснения процесса разрушения камней следует
привлекать более сложную теорию, учитывающую наличие
кавитации, динамику жидкости вокруг камня, а также механику
разрыва внутри камня. Существенный вклад в растягивающие
напряжения внутри камня вносят и сдвиговые волны.
Разработанная авторами теория, основанная на уравнениях упругости для
изотропной среды, позволяет вычислять максимальные сжатие и
напряжение, а также сдвиговые напряжения в камне.
Авторы выполнили эксперименты на искусственных камнях
разной формы и размеров; в некоторых из них были заранее
созданы трещины. Разрушения вызывались
электрогидравлическим литотриптером и фиксировались на видеокамеру.
Оказалось, что предложенная авторами теория значительно точнее
предсказывает местоположение трещины, образующейся в
камне, по сравнению с механизмами раскалывания и сдавливания.
Особое место в ряду работ, посвященных механизмам
разрушения почечных камней при использовании литотриптеров,
занимают работы Сапожникова с соавторами (Руденко,
Сапожников 1991; Андреев и др. 1992; Cleveland, Sapozhnikov 2005;
Sapozhnikov et al. 2002, 2005, 2006, 2007). Выполненные ими
численные и экспериментальные исследования фрагментации
искусственных камней из цемента показали, что при воздействии
ударной волны литотриптера на камень преобладающую роль в
создании разрушающих напряжений играет не продольная
волна, образующаяся на передней поверхности камня, а сдвиговая
волна, возникающая на боковой поверхности. Генерация
сдвиговой волны может быть интерпретирована как динамический
эффект бокового сдавливания. При этом волна сжатия в жидко-
460

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
сти, оказывающая давление на поверхность камня,
распространяется быстрее, чем сдвиговая волна в камне, и поэтому является
сверхзвуковым источником, эффективно возбуждающим
сдвиговую волну. Эта волна распространяется от поверхности вглубь
камня и концентрируется в его центре, ближе к тыльной
поверхности, создавая там наибольшее растягивающее напряжение.
Магистральная трещина, которая обычно образуется после
многократного воздействия на камень, соединяет эту область
повышенного растягивающего напряжения с поверхностью камня.
Сравнительные исследования литотриптеров различных
типов. При всём многообразии конструкций промышленно
выпускаемых литотриптеров (существует более 40 моделей
литотриптеров) все они используют один из трёх рассмотренных выше
принципов: электрогидравлический, электромагнитный или
пьезоэлектрический. Проведено детальное сравненительное
исследование 10 коммерческих ударно-волновых литотриптеров для
лечения почечнокаменной болезни, основанных на этих
принципах (Buizza et al. 1995). В частности, измерялись звуковые
давления в фокусе, вдоль оси пучка, в фокальной плоскости и в
сечении, расположенном на расстоянии 5 см от фокуса по
направлению к излучателю, т.е. приблизительно на уровне кожи. Вкратце,
несмотря на существенную разницу в технологиях,
электрогидравлические и электромагнитные генераторы имеют
сравнительно близкие акустические характеристики. Пьезоэлектрические
устройства создают импульсы с меньшей энергией по сравнению
с остальными. Результаты работы поддерживают мнение авторов
более раннего подобного анализа (Coleman, Saunders 1989) о
том, что сами по себе физические параметры литотриптеров не
позволяют однозначно охарактеризовать эффективность работы
и безопасность той или иной конкретной установки.
Предметом сравнительных исследований являлись также
две альтернативных конструкции современных литотриптеров: с
высокой степенью фокусирования и с поперечными размерами
461

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
фокуса, сопоставимыми с размером камня (т.н. излучатели с
"широким фокусом") (Buizza et al. 1995; Eisenmenger 2001).
Клинические применения литотриптеров. Большинство
клинических применений литотриптеров связано либо с
электрогидравлическим (с помощью электрической искры), либо с
электромагнитным (с помощью индукционной катушки) принципами
генерации ударных волн.
Детальные клинические исследования литотриптеров с
"широким фокусом и низким давлением" выполнены сотрудниками
Штуттгардского университета совместно с рядом медицинских
учреждений Китая (Eisenmenger et al. 2002). Генератор и
излучающая система, разработанные в этом университете, были
скомбинированы с литотриптером, изготовленным одной из
китайских фирм. В результате установка обладала следующими
основными особенностями: а) широкий фокус облегчал
совмещение фокуса с камнем; б) малая апертура в сочетании с широким
фокусом обеспечивали необходимую гибкость
позиционирования; в) использовалось ультразвуковое устройство наведения; г)
применение относительно небольших пиковых давлений (10-25
МПа) и, соответственно, небольших отрицательных давлений
позволяло уменьшить травматизацию окружающих тканей, снизить
болевые ощущения и другие побочные эффекты.
Апертура излучающего устройства составляла 120 мм,
расстояние до геометрического фокуса была 200 мм, ширина фокуса
на уровне -б дБ равнялось 18 -мм. Длительность импульса на
уровне -6 дБ составляла 1-1.8 мкс, в зависимости от излучаемого
давления; частота повторения импульсов варьировалась в
интервале 0.3-2 Гц.
Клинические исследования проведены в 7 госпиталях Китая.
В общей сложности было проведено лечение 297 пациентов с
детально документированными (заметим, весьма
положительными) итоговыми результатами. В целом результаты лечения
превосходили результаты других клинических исследований,
выполненных с использованием более узкого фокуса (например, 4 и
462

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
6 мм). В частности, число использованных импульсов (в среднем
1532 за процедуру) было приблизительно вдвое меньше, чем в
подобных исследованиях других авторов. По мнению авторов,
результаты исследований, проведенных в клинических условиях,
подтверждают разработанную ранее одним из авторов
цитированной работы (Eisenmenger 2001) и рассмотренную выше
концепцию двойной фрагментации, основанную на
квазистатическом сжатии камней
Медицинским аспектам использования литотриптеров
посвящена обширная специальная литература (в частности, Ansari
et al. 2003; Gronau et al. 2003; Guda et al. 2005 и др.).
4.9. ОСТАНОВКА КРОВОТЕЧЕНИЙ,
ВЛИЯНИЕ НА СОСУДЫ И ТРОМБЫ
Остановка кровотечений (гемостаз). Способность
фокусированного ультразвука останавливать кровотечения (т.е.
вызывать гемостаз) кровеносных сосудов (Vaezy et al. 1997; Rivens et
al. 1999) представляет большой практический интерес и может
найти применение для остановки внутренних кровотечений
после травм, при переливании крови, для закупорки отверстий,
созданных катетерами, и т.д. (ter Haar 2000). Потенциальная
ценность подобной процедуры чрезвычайно высока. Например,
травмированные пациенты могут быть «прооперированы» не в
условиях стерильной операционной, а обычном помещении без
опасности внести инфекцию. Это крайне важно как при дорожно-
транспортных происшествиях, так и в военно-полевых условиях.
Этот способ может быть использован также для
блокирования больших кровеносных сосудов, питающих опухоли. При этом
особенно важным является определение точного
местонахождения сосуда, для чего может быть использована доплеровская
ультразвуковая техника или МРТ-методы (ter Haar 2000).
Однако и сложности при реализации этого метода крайне
велики: нужно определить, в каком именно месте у пациента
имеется кровотечение, найти этот участок, понять, как на него
463

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
надо воздействовать фокусированным ультразвуком,
проконтролировать воздействие и убедиться, что кровотечение
остановлено, а окружающие ткани не повреждены.
Большую роль в развитии этого метода сыграли сотрудники
Лаборатории прикладной физики и медицинской акустики
Университета штата Вашингтон, США (научный руководитель проф.
Л.Крам). Поэтому практически все-рассмотренные в данном
разделе работы выполнены именно этим авторским коллективом.
Одной из первых ярких работ по применению
фокусированного ультразвука для остановки кровотечений была работа Визи
с сотрудниками (Vaezy et al. 1997). Предметом интереса авторов
были кровотечения в печени, которые являются одной из
основных причин высокой смертности при травмах печени.
Использовался фокусирующий излучатель на частоту 3 МГц площадью 6.34
см2 и радиусом кривизны 4 см, интенсивность составляла 3000
Вт/см2, а акустическая мощность 65 Вт. Объектом исследования
являлась печень кроликов, которую надрезали скальпелем.
Излучатель перемещался относительно печени ручным способом.
В большинстве случаев (более 80%) после процедуры,
продолжавшейся в течение 2-3 мин, кровотечение было остановлено.
Максимальная температура тканей в области разреза печени
достигала 8б°С. Таким образом, основной механизм гемостаза,
подтверждённый гистологическими исследованиями, это
тепловой некроз тканей.
По мнению авторов, предложенный метод может быть
полезным как при хирургии печени, так и при её травмах. Работа
направлена на пополнение арсенала хирургов и создание
средств, которые используются в тот краткий период времени
после серьёзной травмы, называемый "золотым часом", когда
ещё возможно предпринять меры для спасения человека.
Методика акустического гемостаза проиллюстрирована на
рис. 4.37.
Последующие наблюдения того же коллектива
исследователей показали, что интенсивная кавитация при акустическом
гемостазе приводит к образованию эмульсионной пасты из смеси
464

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
крови и ткани. Действие радиационной силы ультразвука на
пузырьки замедляет кровоток и направляет пасту в повреждённый
кровеносный сосуд (Vaezy et al. 1999). За счёт сильного нагрева
под действием фокусированного ультразвука паста застывает
(сваривается) и, тем самым, закрывает повреждение в сосуде.
Таким способом "заваривались" продольные разрезы длиной
2-8 мм в бедренных артериях, каротидных артериях и яремных
венах свиней (Vaezy et al. 1999).
Рис. 4.37. Будущее акустического гемостаза: портативный
ультразвуковой сканирующий датчик используется для визуализации
кровотечения, а фокусирующий преобразователь — для герметизации сосуда.
Внизу показана последовательность действий: а) обнаружение
кровотечения; б) воздействие фокусированного ультразвука; в) оценка
результатов (Vaezy, Zderic 2007)
При использовании фокусирующего излучателя на частоту
3.5 МГц приостановка кровотечений наблюдалась во всех 76
случаях, а полный гемостаз был получен в 91% случаев.
Продолжительность воздействия составляла 17-25 с. По мнению авторов,
465

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
метод, основанный на использовании фокусированного
ультразвука, может оказаться полезным для остановки кровотечений в
самых разнообразных клинических применениях.
Последующие работы были посвящены исследованию
эффектов, возникающих в тромбоцитах под действием ультразвука,
и роли этих эффектов в ультразвуковом гемостазе (Poliachik et al.
2001, 2004). Объектом исследования была плазма крови, богатая
тромбоцитами. Частота фокусированного ультразвука составляла
1.1 МГц, тромбоциты облучались в течение 10-500 с при
интенсивности 4860 Вт/см2. Чтобы избежать перегрева исследуемого
сосуда, температура в нём поддерживалась в пределах 34±4°С.
С помощью ряда специальных методов для анализа крови, а
также при использовании пассивного кавитационного детектора (см.
раздел 3.7) было показано, что фокусированный ультразвук
может вызывать активацию и агрегацию тромбоцитов, а также их
адгезию к поверхности, покрытой коллагеном. Эти явления
авторы назвали "первичным акустическим гемостазом".
Агрегация тромбоцитов существенно зависела от наличия
кавитации (Poliachik et al. 2001). В более поздней работе
(Poliachik et al. 2004) роль кавитации в агрегации тромбоцитов была
исследована более подробно с помощью пассивного
кавитационного детектора. Интенсивность менялась от 0 до 3350 Вт/см2,
при этом кавитационная активность либо повышалась путём
добавления эхо-контрастных агентов, либо понижалась за счёт
повышения статического давления. Из полученных результатов
следует, что повышение кавитационной активности снижает
пороговую интенсивность, необходимую для агрегации
тромбоцитов, а снижение кавитационной активности повышает этот порог.
Для остановки кровотечений в тканях оказалось
целесообразным использовать в качестве согласующей среды между
фокусирующим излучателем и объектом не воду, как это обычно
принято, а металлический (например, алюминиевый) конус
(Brentnall et al. 2001). С таким излучателем в данном конкретном
применении удобнее работать, он не протекает, исключена
кавитация в согласующей среде, его проще стерилизовать и т.д.
466

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии - - -
Заметим попутно, что удачным материалом в качестве
согласующей среды для ультразвукового гемостаза является полиак-
риламидный гель (Prokop etai 2003).
Схематическое изображение конструкции излучателя для
остановки кровотечений показано на рис. 4.38 (Martin etai 2003).
Рис. 4.38. Схематическое изображение конструкции излучателя для
остановки кровотечений (Martin etai 2003)
Корпус излучателя, выполненный из титана, был
предназначен для передачи ультразвуковой энергии от излучателя в виде
конуса к тканям. Частота составляла 5.5 МГц, при интенсивности
на поверхности более 18 Вт/см2 требовалось принудительное
охлаждение излучателя водой. Конструкция излучателя
оказалась весьма прочной; он работал около 20 мин при
интенсивности на поверхности пьезокерамики 31 Вт/см2 и в фокусе до 2560
Вт/см2. Излучатель был использован в опытах по остановке
кровотечений в печени, языке, лёгких и кровеносных сосудах у
кроликов и свиней.
Изучались также отдалённые эффекты гемостаза
повреждённых артерий после воздействия ультразвуком (Zderic et ai
2006b). Объектом исследования были бедренные артерии (диа-
467

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
метром 2 мм) у 22 взрослых кроликов; 15 из них были проколоты
иглами разного размера и обработаны фокусированным
ультразвуком, а 7 использованы для контроля (без всякого
воздействия). Использовался миниатюрный ультразвуковой излучатель
конической формы, аналогичный описанному ранее (Brentnall et
al. 2001). К алюминиевому конусу была приклеена пьезокерами-
ческая пластина диаметром 1.9 см и с фокусным расстоянием 2.5
см. Частота составляла 9.6 МГц, а интенсивность 3000 Вт/см2.
Наконечник излучателя был направлен на участок кровотечения, а
воздействие осуществлялось вплоть до его прекращения. Фокус
размещался на глубине 5 мм от наконечника. Сразу же после
воздействия, а также на 1, 3, 7, 14, 28 и 60-й дни после
воздействия собирались образцы крови и тканей и проводилась
ультразвуковая диагностика.
Результаты оказались следующими. Гемостаз был достигнут
на всех 15 проколотых артериях. По данным доплеровского
обследования 11 из них оказались проходимыми, а 4 —
закупоренными. Одна из закупоренных артерий снова раскрылась на 14
день. Время воздействия фокусированным ультразвуком
составляло 27 ± 17 с ^ля проходимых артерий и 101 ± 38 с для
закупоренных, Никаких повторных кровотечений замечено не было.
Скорости кровотока в обработанных ультразвуком и контрольных
артериях практически не отличались.
Таким образом, с помощью ультразвукового метода можно
вызывать эффективный и долговременный (по крайней мере, до
60 дней) гемостаз повреждённых бедренных артерий, сохраняя
при этом нормальный кровоток и оставляя интактными стенки
большинства сосудов. На рис. 4.39 показаны рабочие моменты
процедуры остановки кровотечений в бедренной артерии
кролика (Zdericeto/. 2006b).
По данным авторов цитированной работы (Zderic et a/.
2006b), гемостаз с помощью фокусированного ультразвука
обусловлен тепловым и механическим эффектами ультразвука при
доставке к кровоточащим тканям большого количества энергии.
Тепловое действие ультразвука приводит к повышению темпера-
468

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
туры свыше 70°С и к коагуляционному некрозу тканей в течение
лишь нескольких секунд. В свою очередь, механические
эффекты включают разрушение тканей и запуск факторов, вызывающих
некроз, а также активацию тромбоцитов, что тоже приводит к
коагуляции крови (Vaezy et al. 2001; Poliachik et al. 2001).
Добавление в кровь эхо-контрастных агентов в виде газовых пузырьков
существенно ускоряет процесс гемостаза при кровотечениях
различных органов у животных, что было подтверждено в опытах с
разрезанной печенью у кроликов (Zderic et al. 2006a).
Рис. 4.39. Прокалывание и остановка кровотечения в бедренной
артерии кролика: а) артерия отделяется от бедренной вены и нерва; б)
артерия прокалывается иглой; в) ультразвуковой фокусирующий
излучатель располагается над повреждённой артерией; г) артерия после
остановки кровотечения. (Zderic et al. 2006b)
В отличие от существующих методов, фокусированный
ультразвук может применяться с высокой точностью и без поврежде-
469

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния окружающих структур при остановке кровотечений не только
поверхностных, но и глубоко расположенных тканей (Vaezy et al.
2001). К настоящему времени успешно продемонстрированы
возможности применения ультразвукового метода остановки
кровотечений в предклинических исследованиях на таких
объектах, как печень (Vaezy et al. 2004), язык (Noble et al. 2002),
кровеносные сосуды (Vaezy et al. 1998; Martin et al. 1999). Метод
оказался полезным и для предотвращения кровотечений после
биопсии печени или других органов (Deng et al. 2004).
Обстоятельный обзор основных результатов исследований в области
применения фокусированного ультразвука для остановки
кровотечений содержится в работе Vaezy, Zderic 2007.
Французские исследователи модифицировали методику
остановки кровотечений с использованием фокусированного
ультразвука и с помощью нескольких плоских относительно мощных
преобразователей вызывали коагуляционный некроз и, как
следствие, гемостаз в определённых участках почки (Lafon et al. 2007).
Это позволяло практически бескровно проводить частичную неф-
рэктомию (хирургическое удаление части почки) у больших
животных (свиней), что очень важно при резекции злокачественных
опухолей.
Закупорка сосудов, тромбообразование. Ещё одно
направление исследований связано с закупоркой сосудов с помощью
фокусированного ультразвука (Hynynen et al. 1996а,с; Ishikawa et
al. 2003) с целью применения этого метода в онкологии,
например, для разрушения сосудов, обеспечивающих кровоснабжение
опухоли (Wu et al. 2002). Этот метод может найти применение
также в гинекологии (Denbow et al. 2000).
Первоначально ультразвуковой метод был предложен для
склеротерапии поверхностных варикозных вен диаметром менее
2 мм (Delon-Martin et al. 1995). Был разработан специальный
фокусирующий излучатель на частоту 4.31 МГц. Диаметр
фокусирующей пьезокерамической пластины и её фокусное расстояние
составляли по 20 мм. Объектом воздействия являлись открытые
470

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
хирургическим способом бедренные вены у крыс. Было
произведено от 3 до 7 воздействий интенсивностью 167 Вт/см2 и
длительностью по 3 с, каждое со сдвигом на 1 мм. По данным доп-
леровского обследования, проведённого через 2 дня после
воздействия, все обработанные ультразвуком вены оказались
закупоренными тромбами, в отличие от контрольных вен,
которые остались проходимыми. Гистологические исследования не
обнаружили разрушений окружающих нормальных тканей.
Авторы связывают механизм тромбообразования и закупоривания
вен с чисто тепловым эффектом ультразвука, поскольку
выбранная ими интенсивность ультразвука была существенно ниже
интенсивности, необходимой для разрушения вены или
окружающих тканей. Каких либо признаков наличия кавитации авторы не
наблюдали (в частности, проведя измерения на частоте
субгармоники).
По данным работы Хининена с сотрудниками (Hynynen et ai
1996а), результат воздействия фокусированного ультразвука на
кровеносные сосуды существенно зависит от размеров сосуда,
скорости и объёма кровотока (а, следовательно, и способности
крови уносить тепловую энергию от места воздействия) и от
параметров ультразвука (интенсивности, частоты, длительности
импульсов и т.д.). В данной работе, имевшей целью разрушение
сосудов, окружающих опухоль, использовались следующие
параметры: частота ультразвука 1.49 МГц, диаметр излучателя 100
мм, фокусное расстояние 80 мм, интенсивность ультразвука от
4400 до 8800 Вт/см2. При таких интенсивностях неизбежным
следствием воздействия ультразвуком была кавитация, что было
подтверждено измерениями кавитационного шума.
Объектом экспериментального исследования были
бедренные артерии и вены кроликов. Ультразвуковое воздействие при
указанных интенсивностях и длительности воздействия 1 с
приводило к уменьшению кровотока в сосудах диаметром 1-1.3 мм
или к сужению сосудов. По мнению авторов, это явление
потенциально может оказаться полезным для создания задержанных
471

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
во времени разрушений в опухоли, при котором воздействие
осуществляется на отдаленные от неё участки.
Механизм эффекта авторы связывают с преимущественным
действием кавитации, приводящей к неизбежным побочным
явлениям типа кровотечений и повреждений стенок сосудов, В
итоге авторы предлагают существенно снизить роль кавитационных
эффектов за счёт снижения интенсивности и повышения
длительности воздействия.
Это и было сделано в следующей работе той же лаборатории
(Hynynen et al. 1996с). Объектом воздействия были почечные
артерии диаметром приблизительно 0.6 мм у кроликов in vivo;
использовался описанный выше излучатель. Сначала с помощью
одного или нескольких коротких (1 с) импульсов высокой
интенсивности (6500 Вт/см2) достигалось снижение кровотока в
артерии. Затем производилось несколько облучений по 10 с каждое
при значительно меньшей интенсивности (2800 Вт/см2), которую
авторы полагали некавитационной. Воздействие выполнялось в
трёх-четырёх рядах, окружающих сосуд, по 3-4 раза со сдвигом
на 0.7 мм. Промежуток времени между каждой экспозицией
составлял 2 мин. В результате было показано, что с помощью
фокусированного ультразвука можно закупоривать небольшие
артерии in vivo в глубине тканей.
По мнению авторов, механизм эффекта на первом этапе
процедуры смешанный — механический и тепловой,
вызывающий сужение сосуда. При этом охлаждающий эффект кровотока
уменьшается и, как следствие, стенка сосуда может быть
разрушена за счёт коагуляционного некроза. На втором этапе, когда
используются длинные импульсы относительно малой
интенсивности, механизм эффекта чисто тепловой.
В последующей работе, также выполненной в лаборатории
Хининена (Mahoney et al. 2000), исследовалось влияние частоты
ультразвука и параметров импульсного режима на артерии, вены
и основные сосуды в ухе кроликов. Частота составляла либо 0.68
МГц, либо 2.02 МГц, мощность на выходе менялась от 50 до 900
Вт, а амплитуды давления варьировались в интервале 4-17 МПа
472

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
для низкой частоты и 9-37 МПа для высокой. Длительность
импульса составляла 10 мс, а частота их повторения менялась от
5 до 20 Гц при общей длительности воздействия от 10 до 180 с.
В большинстве случаев артерии сужались даже при наименьшей
мощности. При частоте 0.68 МГц во всех случаях и при всех
комбинациях параметров наблюдался разрыв сосуда и
кровотечение, причём с повышением частоты повторения импульсов этот
эффект усиливался. Тепловая коагуляция тканей не наблюдалась.
Однако при частоте 2.02 МГц при длительностях воздействия
60-180 с основным механизмом был коагуляционный некроз
тканей сосуда.
Исследования, связанные с действием фокусированного
ультразвука на сосуды, в том числе и для их закупорки, ведутся
Джу Ха Хвангом с сотрудниками в Университете штата Вашингтон
(Hwang etal. 2005, 2006, 2010; Tu etai 2006).
Интересный эффект обнаружен китайскими
исследователями (Gao et al. 2012) в опытах на кроликах in vivo. Изучалось
влияние импульсного фокусированного ультразвука и
микропузырьков на перфузию в печени. Оказалось, что можно было временно
блокировать перфузию, однако по прошествии 60 мин она
возобновлялась. Механизм эффекта не вполне понятен, но,
вероятно, связан с механическими эффектами ультразвука на
микрососуды, а не с его тепловым действием.
Растворение тромбов в кровеносных сосудах (тромболи-
зис). На сегодняшний день применяются две совершенно разных
методики использования ультразвука для этой цели. В первой из
них ультразвук используется для усиления действия тромболити-
ческих лекарственных веществ (обычно это режим малых интен-
сивностей, т.е. докавитационный режим); во второй ультразвук
применяется сам по себе, без использования лекарственных
препаратов (обычно это режим высоких интенсивностей, т.е. ка-
витационный режим). Механизмы этих эффектов существенно
отличаются, хотя на практике эти механизмы в том или ином
сочетании действуют совместно.
473

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Считается, что механизм первого эффекта связан с
ускорением транспорта лекарственного вещества (см. раздел 4.10), в
качестве которого используют, например, рекомбинантный тканевый
активатор плазминогена (rtPA) (Rosenschein et al. 2000). При этом
ультразвук способствует поглощению активатора в сгустке крови
и очистке от тромба закупоренной артерии. Полученный эффект
связывают не с тепловым действием ультразвука, а скорее с
некоторыми обратимыми изменениями фибриновой сети тромба
(Rosenschein et al. 2000). В качестве тромболитических
препаратов используют также урокиназу и стрептокиназу.
В частности, было показано (Frenkel et al. 2006), что тромбо-
литическое действие rtPA усиливается при использовании
мощного импульсного фокусированного ультразвука (частота 1 МГц,
диаметр излучателя 5 см, акустическая мощность до 120 Вт,
длительность импульсов 100 мс, частота повторения 1 Гц, т.е.
коэффициент заполнения 10%). Исследования проводились на
образцах крови человека с искусственно образованными в ней
сгустками крови.
Что касается второго из перечисленных выше способов, т.е.
непосредственного воздействия ультразвуком на тромбы, то,
вероятно, одна из первых попыток использования фокусированного
ультразвука для разрушения тромбов была предпринята в 1980-х
годах (Л. А. Бокерия, Л. Р. Гаврилов, неопубликованные данные).
Оказалось, что в ходе воздействия весьма мощным
фокусированным ультразвуком частотой 1 МГц на большие тромбы,
изъятые ранее у человека в ходе операций, эти исходные тромбы
разрывались на многие более мелкие фрагменты. Если бы нечто
подобное произошло в живом организме, то некоторые из них
оказались бы небезопасными для пациента; поэтому
исследования не получили продолжения.
К значительно более оптимистичным выводам пришли
авторы работы Rosenschein et al. (2000), которые применяли весьма
умеренные ультразвуковые дозы (по утверждению авторов,
приблизительно на уровне 5% от доз, приводящих к разрушению
стенки артерии). Они использовали фокусирующий ультразвуко-
474

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
вой излучатель (частота 0.5 МГц, радиус кривизны 70 мм,
диаметр 94 мм, с отверстием в центре для установки
диагностического датчика) в импульсном режиме. Длительность импульсов
составляла 0.2 мс, коэффициент заполнения 1:25.
Опыты производились без фармакологических агентов как в
условиях in vitro в бычьей крови с искусственно созданными
тромбами весом около 0.3 г, так и на анестезированных свиньях
весом 15-20 кг. В основном использовались интенсивности 45
Вт/см2 и длительности воздействия 25 или 45 с. Оказалось, что
полученные "осколки" тромба в основном (93% от массы тромба)
имели субкапиллярные размеры. Авторы предположили, что
механизм эффекта связан с разрушением фибриновой сети тромба
за счёт кавитации. Разрушения тканей были получены лишь при
более высоких уровнях интенсивности (> 45 Вт/см2) и при
длительности воздействия 5 мин, при этом разрушения имели место
лишь в фокальной области, но не в окружающих тканях. Этот
режим оказался значительно более эффективным в плане тромбо-
литической активности по сравнению с использованием ударных
волн, когда эффект был незначительным.
Усиление действия различных тромборастворяющих
химических веществ было получено в клинических исследованиях при
использовании низкочастотного (20-45 кГц) ультразвука
мощностью приблизительно до 20 Вт. Энергия от преобразователя
подводилась непосредственно к повреждённому сосуду с помощью
гибкого тонкого волновода, изготовленного из титановых или
алюминиевых сплавов (см., например, Siegel et al. 1994; Rosen-
schein et al. 1997; Yock, Fitzgerald 1997). На конце волновода
обычно имелось расширение диаметром 1.2-1.7 мм.
Естественно, что энергия на конце волновода была существенно меньше,
чем на самом преобразователе, однако её было достаточно для
«распыления» тромба и реканализации закупоренных артерий.
Ряд работ посвящен исследованию тромболитического
действия ультразвука относительно низкой частоты (в диапазоне от
27 до 100 кГц) (Suchkova et al. 1998, 2002). По мнению авторов,
использование низких частот более перспективно по сравнению
475

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
с применением высоких частот, поскольку относительно малое
затухание звука на низких частотах позволяет осуществлять
воздействие на труднодоступные ткани, в том числе через кости
грудной клетки и даже черепа (см. также Francis, Suchkova 2001).
С этим трудно спорить, если авторы имели в виду воздействие на
сравнительно большой объём ткани, а не на его ограниченный
участок.
В США проведены испытания устройства для растворения
тромбов в сердце; при этом в кровеносный сосуд посредством
катетера вводилось вещество, растворяющее кровяные сгустки и
действующее совместно с ультразвуковым облучением (Siegel
2002; Бэйли и др. 2003). По крайней мере две американские
компании разрабатывают такие тромборастворяющие
ультразвуковые устройства.
Роль кавитации в механизме тромболитического действия
ультразвука исследована в работе Everbach, Francis (2000).
Частота ультразвука составляла 1 МГц. Менялось статическое
давление, подавляющее действие кавитации. Оказалось, что
приложение статического давления равного 7.5 атм уменьшало ускорение
тромболизиса лишь на 50%, что свидетельствует о том, что в
результирующий эффект вносит вклад не только кавитация, но и
какой-то неизвестный пока механизм.
С другой стороны, было установлено, что стабильная
кавитация значительно усиливает тромболизис; чуть менее эффективна
комбинация инерционной и стабильной кавитации (Datta et о/.
2006). Таким образом, по мнению авторов, стабильная кавитация
играет наиболее важную роль в растворении тромбов. Ещё
раньше было показано (Tachibana, Tachibana 1995), что
эхо-контрастные пузырьки усиливают тромболизис, вызываемый
ультразвуком.
Содержательный анализ медицинских (но не физических
или технических) аспектов работ по применению ультразвука
разных частот для ускорения тромболизиса содержится в обзоре
Фрэнсиса и Сучковой (Francis, Suchkova 2001).
476

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Влияние на гематоэнцефалический барьер. Работы,
выполненные в этом направлении, демонстрируют, что с помощью
фокусированного ультразвука можно локально влиять на
гематоэнцефалический барьер (кровяной барьер мозга).
Гематоэнцефалический барьер это физиологический механизм, с помощью
которого циркулирующая в теле человека кровь не смешивается
с жидкими тканями, окружающими клетки мозга.
Гематоэнцефалический барьер является полупроницаемой мембраной, так как
обеспечивает прохождение через него жидкостей и задерживает
твердые частицы и крупные молекулы.
Несмотря на обилие неврологически активных
лекарственных веществ, многие болезни центральной нервной системы
трудно лечить, поскольку химиотерапевтические вещества, белки
и гены с большим молекулярным весом, используемые для
терапии, не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер. Все эти
вещества могли бы оказать особенно эффективное воздействие,
если бы их можно было ввести локально. Таким образом,
контролируемое открытие гематоэнцефалического барьера в
заданном участке мозга без повреждения окружающих нормальных
тканей может привести к созданию новых методов лечения
заболеваний центральной нервной системы, опухолей мозга и
нарушения двигательных функций.
Исследования в этом направлении проводились Н.И.Выход-
цевой в лаборатории К.Хининена (Hynynen et al. 2000, 2001, 2004;
Vykhodtseva et al. 2008; Chopra et al. 2010), при этом было
показано, что для контроля за этой процедурой весьма полезны МРТ-
методы визуализации. Исследования показали, что
фокусированный ультразвук сравнительно низкой интенсивности после
внутривенного введения ультразвуковых контрастных агентов в
сосудистую систему мозга кроликов может быть использован для
воспроизводимого открытия кровяного барьера мозга без
наблюдаемых стойких повреждений тканей мозга. Введение
контрастных агентов позволяет вызывать этот эффект при интенсив-
ностях, которые на два порядка ниже уровней, требуемых для
теплового повреждения тканей мозга. Оценки показывают, что
477

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
такая процедура позволит вводить в мозг химиотерапевтические
агенты с молекулярным весом между 200 и 1200. Исследования
направлены в перспективе на лечение болезней Альцгеймера
(Burgess et al. 2011) и Паркинсона, эпилепсии и шизофрении.
Исходным пунктом работы сотрудников университета штата
Вашингтон (Mesiwala et al. 2002) было то, что их
предшественники продемонстрировали возможность открытия с помощью
фокусированного ультразвука гематоэнцефалического барьера в
мозге пусть при небольших, но всё же при разрушениях в тканях
(как минимум, при кровотечениях). В весьма тщательно
проведённых исследованиях они показали, что этот эффект можно
вызвать и обратимо, т.е. без каких-либо повреждений в тканях.
Опыты проводились на мозге крыс при трепанации черепа; в
работе представлены результаты гистологических исследований на
уровне световой и электронной микроскопии. Авторы
предложили собственную гипотезу механизма открытия
гематоэнцефалического барьера в мозге, согласно которой основным участком
воздействия являются межклеточные контакты эндотелиальных
клеток. Что же касается определения основных действующих
факторов ультразвука, ответственных за возникновение
исследованного эффекта, то авторы полагают, что кавитация явно была
не единственным механизмом, а для поиска других действующих
факторов необходимы дальнейшие исследования. Сущность
полемики авторов с их коллегами из Бостона изложена в письме в
редакцию (Mesiwala, Mourad 2002).
Несколько позже идея о существенной роли межклеточных
контактов эндотелиальных клеток была подтверждена
экспериментально в работах лаборатории Хининена (Sheikov et al. 2004).
Там же были выполнены детальные гистологические
исследования очагов открытия гематоэнцефалического барьера, которые
подтвердили безопасность этого метода и возможность его
применения для направленного введения лекарственных веществ в
мозг (McDannold et al. 2006).
Целью последующей работы лаборатории Хининена было
проверить, связана ли кавитационная активность с разрушением
478

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
гематоэнцефалического барьера (McDannold, Vykhodtseva, Hyny-
nen 2006). Частота фокусированного ультразвука была 260 кГц,
импульсы длительностью 10 мс с частотой повторения 1 Гц и
амплитудой давления 0.11-0.57 МПа при длительности
воздействия 20 с. В ткани мозга кроликов вводились стандартные эхо-
контрастные агенты в виде микропузырьков. Широкополосный
сигнал, характеризующий кавитацию, записывался с помощью
пассивного кавитационного детектора. Оказалось, что
разрушение гематоэнцефалического барьера отмечалось иногда и в
случаях отсутствия инерционной кавитации. Порог для
широкополосного шума составлял приблизительно 0.4 МПа, а порог
разрушения гематоэнцефалического барьера 0.29 МПа. По мнению
авторов, для объяснения эффекта разрушения
гематоэнцефалического барьера в отсутствие инерционной кавитации требуется
искать какие-то другие действующие факторы среди тех, что
возможны при взаимодействии ультразвука с микропузырьками.
Кроме того, было показано (McDannold et al. 2011), что
разрушение гематоэнцефалического барьера может зависеть от
выбранного протокола анестезии.
Работа, связанная с открытием гематоэнцефалического
барьера в мозге под действием фокусированного ультразвука, была
выполнена в Колумбийском университете (Choi et al. 2007). В
опытах на мышах была показана возможность вызывать этот
эффект с помощью фокусированного ультразвука при воздействии
на ткани мозга через невскрытый череп. Одновременно
использовались также эхо-контрастные агенты в виде микропузырьков.
Хотя набранная статистика пока невелика, авторы полагают, что
эта работа может стать первым шагом на пути доставки
лекарственных веществ в нужный участок мозга животных с помощью
фокусированного ультразвука и без трепанации черепа.
Использование ультразвука для направленного транспорта
лекарств рассмотрено в разделе 4.10.
О возможности гемолиза под действием фокусированного
ультразвука. В заключительной части данного параграфа оста-
479

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
новимся на безопасности действия фокусированного ультразвука
на кровь, а точнее на возможности возникновения гемолиза
(разрушения эритроцитов крови). В норме гемолиз завершает
жизненный цикл эритроцитов, занимающий приблизительно 125
суток, и происходит в организме человека и животных
непрерывно. Патологический гемолиз происходит вследствие
отравления лекарственными препаратами, инфекционного заболевания,
действия антител; часто он наблюдается после переливания
крови, если кровь была подобрана неправильно.
В работе выполненной под руководством проф. Л. Крама
(Poliachik et al. 1999) исследовалось действие на цельную кровь
фокусированного ультразвука при совместном использовании с
эхо-контрастным агентом. Параметры ультразвука были таковы:
непрерывный режим, частота 1.1 МГц, длительность воздействия
от 10 мс до 1 с, интенсивность от 560 до 2360 Вт/см2. Кавитация
контролировалась пассивным кавитационным детектором, а
гемолиз — с помощью спектроскопии крови. Сравнивалось
воздействие фокусированного ультразвука на образцы цельной
крови и на такие же образцы, но содержащие контрастный агент.
В первом случае кавитация, приращения температуры и гемолиз
не были замечены или были ничтожно малы вплоть до
максимальных значений интенсивности. Однако когда к крови
добавлялись пузырьки, возникали и кавитация, и гемолиз, причём их
уровень был пропорционален концентрации контрастного
агента, интенсивности фокусированного ультразвука и
продолжительности воздействия ультразвуком.
Порог для этих эффектов был приблизительно равен 1700 -
1900 Вт/см2. Таким образом, газовые пузырьки, из которых
состоит контрастный агент, действовали как ядра кавитации в
крови, увеличивая разрушения в ней. Это означает, что
облучение фокусированным ультразвуком цельной крови, содержащей
даже небольшое количество контрастного агента, может
приводить к клинически значимому уровню гемолиза.
В двух связанных друг с другом работах той же лаборатории
(Chen et al. 2003a, 2003b), была наглядно продемонстрирована
480

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
жесткая непосредственная связь инерционной кавитации и
гемолиза при наличии контрастного агента. Инерционная кавитация и
гемолиз наблюдались при концентрациях контрастного агента
> 0.01% по объёму при четырёх и даже двух периодах
акустических колебаний (частота 1.1 МГц). Инерционная кавитация и
гемолиз являлись функцией времени и концентрации
контрастного агента. Насыщение наблюдалось при 10-15 циклах и при
концентрациях контрастного агента > 2.0% по объёму.
Инерционная кавитация и гемолиз зависели не только от уровня
отрицательного пикового давления; но и от длительности импульсов и
частоты их повторения. Чем выше два последних параметра при
прочих равных условиях, тем больше пузырьков «выживает» к
приходу следующего импульса, что способствует повышению
инерционной кавитации и гемолиза.
4.10. ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСПОРТА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕННОЙ ТЕРАПИИ
В течение последних десятилетий наблюдался большой
интерес к возможности применения ультразвука для повышения
эффективности действия различных лекарственных веществ и
генной терапии (ter Нааг 2000; Price and Kaul 2002). Идея этого
подхода основана на использовании микроскопических газовых
пузырьков в качестве средства доставки лекарств и генов в
заданный участок организма. В этом качестве пузырьки хороши по
ряду причин.
Во-первых, они могут быть разрушены под действием
ультразвука высокой интенсивности, при этом лекарства или гены,
находящиеся внутри пузырьков, могут выделиться в участке
воздействия ультразвука. Необходимая концентрация
лекарственного вещества в принципе может быть достигнута путём
регулировки параметров ультразвукового воздействия (например, частоты,
интенсивности, локализации участка воздействия и пр.).
Во-вторых, взаимодействие ультразвука с пузырьками может
приводить к повышению проницаемости стенок микрососудов и
481

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
возможности проникновения в них относительно больших по
размерам (более 100 нм) липосом, микросфер и т.д. При этом
пузырьки могут использоваться в двух режимах: либо находиться
среди липосом, которые в обычном случае не могут преодолеть
барьер в виде стенки микрососуда, либо содержать под своей
оболочкой (или на ней) необходимые лекарственные вещества
или гены.
Проблеме транспорта лекарственных веществ и генов под
действием ультразвука посвящена многочисленная специальная
литература, цитированная в ряде обзоров (Price, Kaul 2002; Бэйли
и др. 2003). В качестве физиологических барьеров
рассматривались клетки (Guzman et al. 2001a,b; Song et al. 2002; Wu et al.
2006), ткани (Hill et al. 1967; Vykhodtseva et al. 1995; Greenleaf et
al. 1998; Mesiwala et al. 2002), тромбы (Miller et al. 2001; Suchko-
vaeta/. 2002).
Многочисленные наблюдения над направленным
транспортом различных лекарственных веществ с помощью
ультразвука показывают, что если их эффективность действительно
удавалось локально повышать, то местом реализации этого эффекта
были клеточные мембраны или стенки микрососудов.
Установлено, что наиболее вероятный механизм явления связан со
способностью ультразвука вызывать обратимые, нелетальные
повреждения клеточных мембран, которые временно, до их
последующей репарации становятся проницаемыми для больших
молекул (ter Нааг 2000). Это явление, называемое сонопорацией
(sonoporation), позволяет осуществлять селективную доставку
лекарственных веществ или генов внутрь клеток, что особенно
важно для лечения онкологических заболеваний. Например,
представляет интерес непосредственное введение плазмид ДНК
в ткани раковых опухолей. В экспериментах на животных
показано, что ультразвук может повышать эффективность этого метода
(Bao et al. 1997; Miller et al. 1999). Этот эффект может быть в
перспективе использован совместно с ультразвуковым разрушением
опухолей (ter Haar 2000).
482

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Ещё одно потенциально перспективное направление
связано с применением ультразвука относительно малой
интенсивности для усиления действия тромболитиков (лекарственных
веществ, используемых с целью растворения тромбов в венах и
более мелких сосудах).
Проблемы интенсификации транспорта лекарственных
веществ и генов под действием ультразвука тесно связаны с
эффектами, рассмотренными ранее - соносенсибилизацией, т.е.
применением ультразвука для повышения противоопухолевой
эффективности химиотерапии или лучевой терапии опухолей (разд.
4.6) и открытием кровяного барьера (см. разд. 4.9). В дан-ном
разделе будет уделено внимание именно ускорению транспорта
лекарственных веществ и генов, причём не только
применительно к проблемам онкологии.
При всей схожести процессов, вовлечённых в транспорт
генов и лекарственных веществ, они различаются друг от друга
тем, что именно из этих агентов вводится в клетку или рядом с
ней. В первом случае цель состоит в том, чтобы ввести
определённые структуры ДНК в клетку и как-то поменять её
существующее генное устройство. Во втором случае целью является
внедрить в клетку или в окружающее её пространство лекарственное
вещество, призванное вызвать определённый биологический
ответ (Miller 2000). В любом случае конечный эффект должен
приводить к уменьшению дозы вводимого вещества во весь
организм, а также к снижению "побочных эффектов"
используемого метода.
Критериями успеха каждой из двух упомянутых процедур
являются следующие: 1) для переноса генов ультразвуковое
воздействие должно привести к повышению проницаемости
клеточных мембран без опасного влияния на жизнеспособность клеток,
а также к существенному повышению числа перенесённых генов;
2) для транспорта лекарственных веществ ультразвуковое
воздействие должно привести к существенному повышению их
концентрации в определённом участке организма, причём
эффективность лекарства должна быть не меньше достигаемой при
483

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
системном воздействии на организм, но со значительно
меньшими токсичностью и уровнем побочных эффектов.
Особенностью этих методов является использование
стабильных микропузырьков, содержащих определённые вещества,
которые должны быть доставлены в организм (например,
противоопухолевые вещества, доставляемые в опухоль). Их
местонахождение может быть легко проконтролировано с помощью
стандартных ультразвуковых диагностических систем.
Одновременное или немедленное после введения пузырьков
использование ультразвука высокой интенсивности приводит к
разрушению пузырьков и, как следствие, выделению лекарства в
заданном участке опухоли. Очевидно, что при этом количество
лекарства, введённого в определённую структуру, оказывается
существенно большим, чем при обычной инъекции. Поскольку размер
использованных пузырьков может быть равным или даже
меньшим размеров красных кровяных клеток-эритроцитов, имеется
возможность вводить их через кровеносную систему, например,
к опухоли. Характеристики пузырьков, существенные для их
терапевтических свойств, а также параметры ультразвука, важные
для транспорта лекарственных веществ, рассмотрены в обзоре,
посвященном использованию микропузырьков для
направленной доставки лекарств (Tsutsui et о/. 2004).
Главным механизмом транспорта лекарств и передачи генов
является инерционная кавитация (Бэйли и др. 2003). Кавита-
ционные микроструйки пробивают отверстия в клеточных
мембранах и впускают лекарства в клетки, в ткани и в кровяные
сгустки. В дополнение к этому, потоки вокруг осциллирующих
пузырьков порождают на границе с биологической тканью
сжимающие, растягивающие и сдвиговые нагрузки. Потоки также
перемешивают жидкость и способствуют диффузии, а также
повышают проницаемость мембран. Таким образом,
эффективность ультразвукового транспорта лекарств в основном связана с
двумя факторами: микропузырьками и кавитацией.
Учёные из Оксфорда (Rifai et al. 2010) провели хорошо
контролируемый эксперимент, в котором было показано, что нали-
484

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
чие дополнительных ядер кавитации (гидрофобных микрочастиц
талька) позволяет до семи раз повысить транспорт макромолекул
в сосуд с помощью инерционной кавитации. Насущной задачей
становятся поиски биосовместимых ядер кавитации. Ими вполне
могут стать ультразвуковые контрастные агенты в виде газовых
пузырьков.
Как известно, порог кавитации понижается с уменьшением
частоты. Поэтому частоты, используемые для ультразвукового
ускорения транспорта лекарств, часто составляют десятки кГц, хотя
также используются и частоты 1-2 МГц. При этом литература,
связанная с использованием фокусированного ультразвука для
ускорения транспорта лекарств, относительно немногочисленна.
Важной частью современных технологий для направленного
транспорта лекарств является создание искусственных
микропузырьков, доставка этих «микрокапсул» к месту воздействия,
например, к опухоли, а затем выделение лекарства с помощью
эффекта акустической кавитации. Используемые на этой стадии
преобразователи, как правило, не фокусируют ультразвук и
достаточно просты по конструкции. В некоторых приложениях,
однако, необходимы специальные технические решения:
например, при создании миниатюрных катетерных устройств для
обработки малых сосудов. Для доставки лекарств и генов
используются также литотриптеры (Delius 2002; Miller, Song 2002).
Весьма тщательное в методическом отношении
исследование физических параметров, определяющих эффективность
доставки генов с помощью ультразвука и пузырьков, было
выполнено группой английских исследователей при участии Г. тер Хаар и
Дж. Бэмбера (Rahim et ai 2006). Исследования проведены в
условиях in vitro с использованием слегка модернизированной
диагностической аппаратуры, частота ультразвука составляла 1
МГц. С целью достижения оптимального транспорта генов
варьировались параметры ультразвука, длительность воздействия, а
также концентрации пузырьков и ДНК. Наилучший эффект при
минимальном влиянии на жизнеспособность клеток был
достигнут при амплитудах звукового давления 0.25 МПа (пиковое отри-
485

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
цательное), при частоте повторения импульсов 1 кГц и
длительности воздействия 10 с. Это соответствует интенсивности SPPA
равной 2.1 Вт/см2 и SATA 0.083 Вт/см2. Оптимальная
длительность импульса составляла 40 периодов ультразвуковых
колебаний, хотя эффект сравнительно мало менялся уже после первых
10 периодов. Это свидетельствует о том, что кавитация
происходила за несколько первых периодов колебаний.
Полученные данные подтверждают ранее высказанное
предположение о том, что изменение параметров
ультразвукового воздействия влияет как на эффективность доставки, так и на
жизнеспособность клеток. Данные этой работы служат хорошей
отправной точкой для выбора параметров при проведении
последующих исследований транспорта генов.
Отдельным направлением в рамках проблемы, вынесенной
в заголовок данного раздела, являются работы, выполняемые
под руководством д-ра Н. Рапопорт, Университет штата Юта, США
(Рапопорт и др. 2009; Gao et al. 2004; Rapoport et al. 2004; Kamaev,
Rapoport 2006; Rapoport et al. 2006; Rapoport 2012). Сущность
предложенной этой группой технологии (Rapoport et al. 2004)
состоит в том, что лекарственное вещество помещается в
маленькие (диаметром 10-50 нанометров) полимерные оболоч-ки. Они
называются мицеллами и представляют собой частицы в
коллоидных системах, состоящие из нерастворимого в данной среде
ядра очень малого размера, окруженного стабилизирующей
оболочкой адсорбированных ионов и молекул растворителя.
Мицеллы вводятся в кровеносную систему пациента и не могут
быть очищены его почкой, а также не замечаются иммунной
системой. Было обнаружено, что ультразвук, с одной стороны,
создаёт микроскопические отверстия в мицелле, позволяя лекарству
быстрее выйти из неё, а с другой, меняет проницаемость
мембран в клетках, находящихся в участке воздействия, и тем самым
заставляет их впитывать больше лекарства.
Особенностью данной технологии является то, что в состав
оболочки входит поверностно-активное вещество — плюроник
(в отечественной литературе — проксанол), что, как было пока-
486

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
зано, повышает эффективность действия лекарства на клетки
мишени, и при этом уменьшает эффективность воздействия на
нормальные клетки. Тем самым технология объединяет два
упомянутых полезных эффекта.
В опытах на мышах была показана возможность направлять
плюрониковые мицеллы к опухоли, а с помощью ультразвука
повышать локальность их действия на опухоли (Gao et al. 2004).
По данным авторов, низкие ультразвуковые частоты (порядка 20
кГц) более эффективны в отношении выхода лекарств из мицелл
по сравнению с высокими частотами (например, 1 МГц), зато
последние позволяют осуществить фокусировку звука и потому
более предпочтительны при клиническом использовании (Rapo-
port eta/. 2004).
Сотрудники данной лаборатории провели исследования
транспорта лекарственных веществ в клетках и тканях мышей
(Kamaev, Rapoport 2006; Rapoport et al. 2006). Использовался не-
фокусированный ультразвук частотой 3 МГц интенсивностью 1.8
Вт/см2 в непрерывном режиме или частотой 1 МГц в
импульсном режиме с интенсивностью 3.4 Вт/см2, с коэффициентом
заполнения 33 или 50% (длительность воздействия во всех случаях
составляла 30 с), а также фокусированный ультразвук частотой
1.1 МГц. Отрицательные пиковые давления достигали 5 МПа.
Оказалось, что ультразвук с более высоким звуковым давлением
вызывал более заметные повреждения мембран. Комбинация
ультразвукового транспорта лекарственных веществ с их
локальным воздействием на опухоль позволяла получить высокую
эффективность действия вещества на опухоль и равномерное
распределение лекарства по ней, что, в свою очередь, повышало
эффективность химиотерапии.
Механизм этого эффекта включает: 1) транспортировку
нагруженных лекарством мицелл к опухоли; 2) вызванное
ультразвуком высвобождение лекарства из мицелл в объём опухоли;
3) повышенную диффузию мицелл и лекарства в объёме опухоли,
что приводит к более равномерному их распределению в ней;
4) вызванное ультразвуком поглощение лекарственного вещест-
487

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ва опухолью. Результаты исследований, выполненных в данной
исследовательской группе, обобщены в работах обзорного
характера (Рапопорт и др. 2009; Rapoport 2012).
Вопросам направленной доставки лекарств с помощью
ультразвука посвящен специализированный выпуск журнала
International Journal of Hyperthermia Jun 2012, Vol. 28, No. 4
(http://informahealthcare.eom/toc/hth/28/4).
Ведутся также работы по применению ультразвука для
активации генов с вовлечением в механизм генной терапии
теплового фактора (Liu et al. 2005, 2006; Silcox et al. 2005), т.е. при
достаточно больших ультразвуковых дозах. С другой стороны,
японские исследователи (Shuto et al. 2006) обнаружили что
ускоренный транспорт лекарственных веществ наблюдается и при
крайне низких интенсивностях фокусированного ультразвука
(3 Вт/см2, частота 1 МГц, коэффициент заполнения 50%,
длительность 2 мин).
4.11. ОБРАТИМЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В НЕРВНЫХ СТРУКТУРАХ
Один из давно известных физиологических эффектов
фокусированного ультразвука связан с его способностью вызывать
временные, обратимые функциональные изменения в нервных
структурах. Было исследовано влияние ультразвука на
проводимость нервных волокон (W. Fry et al. 1950). При действии
ультразвука с интенсивностью 35 Вт/см2 (частота 0.98 МГц) на
проводимость брюшной нервной цепи лангуста наблюдались эффекты
обратимого угнетения. Под действием ультразвука частота спай-
ковых потенциалов сначала несколько увеличивалась, затем
уменьшалась, а по прошествии около 40 с большие спайковые
потенциалы полностью исчезали. Через 25 с после выключения
ультразвука они снова появлялись, постепенно возрастали и
спустя ещё 40 с достигали первоначальной амплитуды и частоты.
Эти исследования получили дальнейшее развитие в ряде
работ (W. Fry et al. 1955; F. Fry et al. 1958; W. Fry 1958; W. Fry, F.
Fry 1960). В частности, показано (F. Fry et al. 1958); что облуче-
488

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ние фокусированным ультразвуком сравнительно высокой
интенсивности наружного коленчатого тела головного мозга
кошки вызывало обратимое подавление в зрительной коре
электрических ответов на световое раздражение глаза. Время
облучения составляло 20-120 с. Полное восстановление
зрительных функций животного происходило через 30 мин после
облучения. Никаких гистологических изменений облучённой
нервной ткани обнаружено не было.
В эксперименте на кошках (Ballantine et al. I960)
исследовалось обратимое воздействие фокусированного ультразвука
частотой 2.7 МГц на ядра Эдингера-Вестфаля, деятельность
которых связана с регуляцией сужения и расширения зрачка.
Разрушение или стимуляция этого клеточного образования
приводит к отчетливому функциональному ответу. Облучение
производилось последовательностью импульсов с интенсивностью в
фокусе 1700 Вт/см2, длительностью 0.14 с и частотой
повторения 1/3 Гц; число импульсов менялось от 1 до 13. Было
обнаружено, что в нескольких экспериментах сужение и
расширение зрачка не сопровождалось гистологическими
изменениями облученной ткани.
В работе Лили (Lele 1963) изучалось влияние
фокусированного ультразвука частотой 0.6-2.7 МГц на проводимость
периферических нервов кошки, обезьяны и человека. Оказалось,
что ультразвуковая доза, необходимая для блокирования
проводимости нерва, уменьшается с ростом температуры среды,
окружающей нерв в области облучения. По данным Лили, все
физиологические эффекты, связанные с воздействием ультразвука
на нервные волокна, могут быть воспроизведены приложением
дозированного количества тепла к определенным частям
нервов. Иными словами, Лили предполагает тепловой механизм
воздействия ультразвука на проводимость нервных волокон.
Показано, что при определенных режимах облучения
фокусированным ультразвуком седалищного нерва лягушки удается
блокировать тонкие волокна без изменения проводимости
толстых волокон (Young, Henneman 1961a, 1961b). Однако особен-
489

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ность выбранной методики состояла в том, что облучаемый
нерв был помещён в блок из резины, что могло привести к
значительно большему повышению температуры нерва по
сравнению с облучением в естественных условиях, поскольку
коэффициент поглощения ультразвука в резине весьма велик.
По данным ряда авторов (Макаров, Лонский 1965; Лонский
и др. 1969; Макаров 1973), ультразвук не вызывает
распространяющегося возбуждения в нервах или одиночных нервных
волокнах, хотя и изменяет их некоторые функциональные
свойства. Хотя возможность воздействия фокусированным
ультразвуком на проводимость нервных волокон является
экспериментально доказанной, до настоящего времени с помощью
фокусированного ультразвука не получено локальной импульсной
активности или распространяющегося возбуждения при
непосредственном действии на структуры головного мозга.
В связи с этим представляет интерес теоретическая работа
В. Фрая (W. Fry 1968), в которой предложен способ
электрической стимуляции элементов нервной ткани в глубинных
структурах мозга без использования помещённых в мозг
электродов. Сущность метода основана на взаимодействии
переменного электрического поля, приложенного к мозгу извне, и
акустического поля, созданного фокусированным
ультразвуком, локализованным в месте стимуляции. В простейшем
случае частоты электрического и акустического полей равны.
Распространение в ткани акустического поля сопровождается
изменением температуры, а так как электропроводность ткани зависит от
температуры, акустическое поле вызывает периодические
изменения в значениях этих параметров с максимальными отклонениями в
районе фокальной области. Поскольку при сжатии элемент объёма
нагревается, а при растяжении остывает, то, очевидно, что
величина электрического тока, который течёт в ткани во время
полупериода повышения давления, не равна величине тока, который
течёт в противоположном направлении во время полупериода
разрежения. Таким образом, происходит "выпрямление"
небольшой части переменного электрического тока, т. е. однонаправлен-
490

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ный перенос заряда, величина которого определяется
параметрами акустического и электрического полей, величиной
электропроводности ткани, значением частотно-зависимого коэффициента
поглощения в ткани и др. Однако расчёты показывают, что для
стимуляции нервных клеток с помощью данного способа
требуются очень мощные акустические и электрические поля,
продолжительное воздействие которых может привести к разрушению
нервной ткани.
Интересную идею о возможности раздражения нейронов
головного мозга путём локального воздействия на них не только
сходящимися ультразвуковыми, но и слабыми ударными
волнами высказал В.А. Цукерман (1969).
Исследования обратимых изменений в центральных нервных
структурах под действием фокусированного ультразвука были
начаты в нашей стране Институтом мозга АМН СССР совместно с
Акустическим институтом в конце 1970-х годов (Адрианов и др.
1977а). Работа проводилась в двух направлениях. Первое из них
было связано с обратимым выключением зрительного тракта
животного при действии на него фокусированного ультразвука
(Адрианов и др. 1977а; 1984а,б,в). Изучались изменения
вызванных потенциалов (ВП), регистрируемых в зрительном тракте и
зрительной коре кошки при световой стимуляции глаза.
Использовался фокусирующий излучатель с частотой 1 МГц,
интенсивность изменялась в переделах от 7-63 Вт/см2, длительность
импульса составляла 5-50 мс, частота повторения импульсов 0.5-50
Гц, общее время воздействия 10-60 с. Характер и
продолжительность изменений ВП определялись параметрами воздействия и
менялись в широких пределах при изменении этих параметров.
Подавление ВП могло быть полным или частичным, а изменения
ВП быть полностью обратимыми, частично обратимыми и
необратимыми. Некоторые результаты этих исследований
представлены на рис. 4.40 (Адрианов и др. 19846).
Наибольший практический интерес представляло полное
обратимое подавление ВП в зрительном тракте с последующим
полным восстановлением его формы и амплитуды (рис. 4.40,Б и
491

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Г). Полное подавление ВП длилось от нескольких секунд до
десятков минут. Эффект был получен при заведомо неразруша-
ющих ультразвуковых дозах, что позволяло многократно
воздействовать на структуру без опасности её повреждения. Так, в
одной из серий экспериментов, в которых обратимое
выключение ВП продолжалось 1-2 мин, эффект был достигнут при
следующем режиме: пиковая интенсивность 48 Вт/см2, длительность
импульса 30 мс, частота повторения импульсов 0.5 Гц, число
импульсов 30 (Адрианов и др. 1977а). Приращение температуры
при этом не превышало долей градуса, что исключает тепловой
механизм из основных действующих факторов.
Рис. 4.40. Изменения вызванного потенциала при действии
фокусированного ультразвука на зрительный тракт кошки (Адрианов и др. 19846).
До вертикальной стрелки — вызванные потенциалы в зрительном
тракте при кратковременной засветке сетчатки до ультразвукового
воздействия. Цифры — время в минутах от момента окончания воздействия.
А, В — частичное подавление вызванного потенциала; Б, Г — полное
обратимое подавление; Д — необратимое подавление. Калибровка
100 мкВ, 100 мс
С методической точки зрения представляет интерес
эксперимент, в котором на голове животного фиксировалось устройст-
492

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
во с вмонтированным в него относительно небольшим
фокусирующим излучателем (диаметр 18 мм), фокальная область
которого была совмещена с заданным участком воздействия
(Адрианов и др. 1984а). При этом отведение ВП производилось на не-
обездвиженном ненаркотизированном животном при
воздействии фокусированным ультразвуком на структуры мозга в ходе
выполнения животным поведенческого акта.
Второе направление исследований было связано с изучением
сдвигов постоянного потенциала в различных структурах головного
мозга крысы (в коре больших полушарий, гиппокампе, зрительном
бугре, хвостатом ядре) при действии ультразвука на эти структуры
(Выходцева, Королева 1986; Королева и др. 1986). Воздействие
производилось с помощью фокусирующего излучателя с частотой
4.6 МГц и интенсивностью 5-100 Вт/см2, в импульсном режиме с
частотой 5-200 Гц при длительности импульса 10-100 мс и времени
воздействия 10-40 с. Особое внимание в работе уделялось
изучению явления распространяющейся депрессии, возникающей в
головном мозге в ответ на многие виды раздражения и, в том числе,
на раздражение фокусированным ультразвуком. В результате в
области воздействия фокусированным ультразвуком были
зарегистрированы отрицательные сдвиги постоянного потенциала,
отражавшие интенсивное возбуждение нервных тканей. Авторы
полагают, что функциональное выключение корковых и подкорковых
структур головного мозга под действием фокусированного
ультразвука может быть обусловлено явлением распространяющейся
депрессии.
Здесь же следует упомянуть работу с использованием острых
экспериментов на кошках и хронических — на кроликах, в которой
проводилось облучение фокусированным ультразвуком различных
корковых полей через интактный череп или после его трепанации
(Веллинг, Шклярук 1987). Длительное, до 20 минут, воздействие
фокусированным ультразвуком интенсивностью 1-10 мВт/см2
приводило к повышению возбудимости коры мозга к действию других
стимулов (свет, электрический ток). Оно выражалось в увеличении
амплитуды потенциалов, вызванных световыми стимулами, и в
493

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
уменьшении порогов ответа на прямую электрическую стимуляцию
коры. Действие на кору одиночными ультразвуковыми импульсами
длительностью от 0.1 до 100 мс и пачками импульсов частотой 1-20
имп/с при расчётной интенсивности в фокальной области от 1
мкВт/см2 до 1400 Вт/см2 не приводило к появлению вызванных
потенциалов.
В исследованиях; проведенных Институтом эволюционной
физиологии и биохимии им И.М.Сеченова АН СССР совместно с АКИН,
были обнаружены некоторые функциональные эффекты при
действии фокусированного ультразвука на сенсорные и двигатель-ные
образования мозга животных (Вартанян и др. 1985). Исполь-зовался
ультразвук частотой 2.34 МГц при непрерывном
(длительностью до 30 с) и импульсном режимах облучения (длительность
импульсов 1 и 10 мс, частота повторения от 0.5 до 50 Гц);
интенсивность, усредненная по площади фокальной области, изменялась в
интервале от 3 до 580 Вт/см2. Количество импульсов ультразвука
при каждой интенсивности составляло от 1 до 50, длительность
каждой серии не превышала 1 с.
Объектом воздействия являлись следующие структуры мозга
травяной лягушки: слуховой центр среднего мозга, оказывающий
влияние на функции внутреннего уха; ядра устья покрышки и
центральное серое вещество, представляющие собой центр
координации моторной активности звукопродуцирующего аппарата
животных (голосовых реакций); ядра глазодвигательного нерва, ин-
нервирующие двигательную мускулатуру глазных яблок; область
ядер отводящего и тройничного нервов; подбугорная зона. Через
различные интервалы времени после воздействия ультразвуком
оценивались следующие показатели деятельности облученных
структур: микрофонные потенциалы внутреннего уха и
вызванные потенциалы слухового центра среднего мозга на звук;
движение глазного яблока; изменения диаметра зрачка; наклон
головы и туловища в неподвижном положении и направ-ление
движения при прыжках; изменение структуры голосовой реакции
лягушки. В ряде опытов осуществлялся морфологический
контроль облученной области.
494

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Наблюдались следующие функциональные эффекты:
подавление микрофонного ответа на звук, а также уменьшение
амплитуды вызванных звуком потенциалов среднего мозга; движения
глазного яблока с изменением нормального его расположения;
длительное расширение или сужение зрачка и изменение его
реакции на свет; наклон головы и движение по кругу; изменение
временной структуры голосовой реакции животного. В качестве
примера на рис. 4.41 представлены записанные на магнитофон
искусственно вызванные голосовые реакции лягушки до
воздействия ультразвуком на мозг и через различные промежутки
времени после воздействия. Интенсивность ультразвука составляла
470 Вт/см2, экспозиция — 22 с при длительности импульсов 1 мс
и частоте их следования 300 Гц. Видно, что после облучения
временная структура вызванных биоакустических сигналов
нарушается, признаки её восстановления отмечаются через 3 ч после
воздействия, а полное возвращение структуры к исходному
уровню наблюдается лишь через 5 ч.
Рис. 4.41. Записанные на магнитофон искусственно вызванные
голосовые реакции лягушки: 1 — до воздействия ультразвуком,
2 — через 1ч, 3 — через 2 ч, 4 — через 3 ч, 5 — через 5 ч после
воздействия ультразвуком (Вартанян и др. 19816)
Степень выраженности и обратимость всех
вышеперечисленных реакций зависела от параметров ультразвукового
воздействия и в первую очередь от режима облучения. При импульсном
495

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
режиме воздействия, по сравнению с непрерывным, сдвиг
функционального состояния был менее выражен, время
восстановления — меньше, а полнота восстановления — больше. Было
обнаружено, что, несмотря на отчетливые изменения
функциональных показателей, морфологические изменения в тканях мозга
при импульсном режиме воздействия отсутствовали.
Было показано, что одиночные импульсы фокусированного
ультразвука могут существенно модифицировать нервную
возбудимость миелинизированных волокон седалищного нерва
лягушки in vitro на время 40-50 мс после прекращения импульса
(Mihran et al. 1990a,b). Модификация означала как усиление, так
и угнетение возбудимости. Использовался фокусированный
ультразвук частотой 2-7 МГц в импульсном режиме с длительностью
импульсов 0.5 мс и пиковой интенсивностью 100-800 Вт/см2.
Авторы объяснили изменения возбудимости
миелинизированных волокон седалищного нерва лягушки воздействием
радиационного давления, но не температуры, поскольку расчётное
повышение температуры составляло лишь 0.025°С после каждого
импульса.
Фокусированный ультразвук был использован также для
модификации вызванных потенциалов и локальных нервных цепей
в мозге млекопитающих (Rinaldi et al. 1991; Bachtold et al. 1998).
В качестве объекта воздействия использовались образцы гиппо-
кампа in vitro у крыс. Исследовались внеклеточные вызван-ные
потенциалы. С помощью импульсов фокусированного
ультразвука частотой 500 кГц с частотой повторения импульсов 200 кГц при
интенсивностях SPTA 50-140 Вт/см2удавалось как усиливать, так и
подавлять вызванные потенциалы. Механизм этого эффекта, по
данным авторов, смешанный — механический и тепловой. По их
мнению, более ясное понимание истинного механизма
стимулирующего и угнетающего действия ультразвука на структуры мозга
критически важно для дальнейшего продвижения
ультразвукового метода в нейрофизиологические исследования и лечебную
практику. Если бы этот механизм был известен, то возникла бы
возможность, манипулируя ультразвуковыми параметрами, до-
496

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
биваться того или иного эффекта в условиях in vivo и создавать в
мозге как «обратимые разрушения», так и временное
возбуждение в заданных участках мозга.
Подитожим результаты описанных в данном разделе
исследований:
• хотя возможность изменения фокусированным
ультразвуком функционального состояния является экспериментально
доказанной, распространяющегося возбуждения в виде спайковой
активности при непосредственном действии фокусированного
ультразвука на центральные нервные структуры получено не
было;
• зарегистрированные функциональные эффекты являются,
как правило, эффектами подавления или уменьшения
функциональной активности, но не её инициации или увеличения;
• ультразвуковые дозы, необходимые для получения
указанных выше эффектов, в значительном числе случаев
приближаются к пороговым разрушающим дозам, что не может не
порождать вопрос о безопасности практического использования
таких воздействий. Вероятно, это обстоятельство могло стать
одной из причин, почему описанные выше эффекты пока не
получили применения на практике в физиологии и медицине.
Значительно больший интерес для медицины и
физиологических исследований представляют стимулы, обеспечивающие
не только локальные разовые, но и долговременные и
многократно повторяемые воздействия без опасности повреждений
тканевых и нервных структур. Исследованиям с применением
именно таких ультразвуковых стимулов посвящен следующий
раздел.
4.12. СТИМУЛЯЦИЯ НЕРВНЫХ СТРУКТУР
Исследования возможности стимуляции нервных структур с
помощью импульсов фокусированного ультразвука начались в
начале 1970-х годов АКИНом и лабораторией Института эволю-
циионной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова АН СССР,
497

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
руководимой известным российским физиологом чл.-корр. АН
СССР Г. В. Гершуни (1905-1992). Целью исследований было
показать, что ультразвук может быть использован для
долговременного и многократно повторяемого возбуждения рецепторно-
нервных структур без риска их разрушения. Определяющий
вклад в проведение этих работ внёс ведущий научный сотрудник
этого института Е. М. Цирульников. Почти сразу к этим
исследованиям присоединилась лаборатория Института физиологии им. И.
П. Павлова АН СССР под руководством д.б.н. О, Б. Ильинского.
По предложению Г. В. Гершуни в качестве первоначального
объекта исследования была выбрана рука человека. Кожа и
ткани руки содержат в большом количестве воспринимающие
нервные структуры, адекватными раздражителями которых являются
механические, температурные и другие агенты. Наряду с этим
объектами исследования стали тельца Пачини — одиночные ме-
ханорецепторы, изолированные из брыжейки кишечника кошки,
а также ушной лабиринт лягушки.
Для исследований на руке человека использовалась
экспериментальная установка, часть которой уже была показана на
рис. 3.4 (п. 3.2). Частоты ультразвука менялись в широких
пределах, однако наиболее часто использовались фокусирующие
излучатели на частоты 0.48, 0.87, 1.95 и 2.67 МГц. Фокусирующий
излучатель и рука испытуемого помещались в ванну с
отстоявшейся или дистиллированной водой, рука фиксировалась в
специальной отливке, изготовленной из силумина (рис. 4.42) (Гаври-
лов, Цирульников 1980).
Стимуляция нервных структур, как правило, осуществлялась
в режиме воздействия импульсом заданной длительности
(например, от 100 мкс до 500 мс) или (реже) с помощью серии
импульсов с различной частотой повторения. Воздействие
фокусированным ультразвуком осуществлялось на произвольно
выбранные точки на коже пальцев, ладони и предплечья. После
предъявления ультразвукового стимула, по отчету испытуемого, в
протоколе отмечалось отсутствие или наличие ощущения,
описывались его субъективные характеристики и измерялись пороги
498

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ощущения. Другие методические особенности исследований
стимулирующего действия фокусированного ультразвука
подробно описаны в ранее изданных книгах (Гаврилов, Цирульников
1980; Вартанян и др. 1985).
Рис. 4.42. Установка для раздражения
рецепторных структур руки человека
с помощью импульсов
фокусированного ультразвука (Гаврилов,
Цирульников 1980)
Было впервые показано, что с помощью коротких
(длительностью порядка единиц или долей миллисекунд) импульсов
фокусированного ультразвука удаётся активировать рецепторно-
нервные структуры человека (Гаврилов и др. 1973; Gavrilov et al.
1977; Гаврилов, Цирульников 1980). Оказалось, что при
стимуляции кожной поверхности можно воспроизводить все ощущения,
которые человек воспринимает в повседневной жизни при
взаимодействии через кожу с окружающим миром: тактильные,
температурные (тепловые и холодовые), щекотки, зуда, а также
самые разнообразные болевые ощущения, в том числе и
глубинные (Гаврилов и др. 1973; Gavrilov et al. 1977; Гаврилов,
Цирульников 1980; Gavrilov 1984; Вартанян и др. 1985; Годованик и др.
1978; Gavrilov et al. 1996).
Пороги разных ощущений обычно измерялись в значениях
интенсивности ультразвука и для испытуемых с нормальной
чувствительностью оказались хорошо воспроизводимыми, при этом
разброс измеряемых значений не превышал разброса данных
стандартных психофизических опытов.
При необходимости пороговые значения интенсивности пе-
ресчитывались в значения других параметров фокусированного
ультразвука с помощью хорошо известных соотношений, спра-
499

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ведливых для плоской волны, имея в виду, что через фокальную
плоскость проходит плоская волна. Некоторые ощущения
(например, болевые) удавалось вызывать не только в коже, но и в
глубоко расположенных тканях.
Таблица 4.5 (Гаврилов, Цирульников 1980) позволяет
получить представление о порядке величин порогов возникновения
тактильных, тепловых и болевых ощущений на коже пальцев при
длительности стимула 1 мс и разной частоте ультразвука.
Таблица 4.5. Параметры стимулов фокусированного
ультразвука.длительностью 1 мс, соответствующие появлению пороговых ощущений
различной модальности при разных частотах ультразвука
Па-
ра-
мет-
ры*
И
АС
зд
КС
пт
AM
Ощущения
Тактильные
0.48
8
0.1
4.9
0.3
0.0002
2.56
0.887
15
0.08
6.7
0.45
0.006
1.35
Ч а
1.95
80
0.08
15.5
1.0
0.01
1.4
С Т С
2.67
120
0.08
19
1.35
0.02
1.14
Тепловые
) Т Ы (
0.48
55
0.28
13
0.85
0.001
17.6
МГц)
0.887
90
0.20
16.5
1.1
0.004
8.1
у л t
1.95
1420
0.35
65
4.3
0.14
25
э Т р г
2.67
3200
0.40
98
6.7
0.41
30.4
Боль
) 3 в у
0.48
55
0.28
13
0.85
0.001
17.6
к а
0.887
140
0.24
21
1.35
0.006
12.6
1.95
2860
0.50
93
6.1
0.27
50
2.67
-
-
-
-
-
^Параметры: И — интенсивность, /, Вт/см ; АС — амплитуда смещения,
А, мкм; ЗД — звуковое давление, Р, атм; КС — колебательная
скорость, V, м/ с; ПТ — приращение температуры, AT, °C; AM
—акустическая мощность, W, Вт
Указанные пороговые значения параметров, приведённые
для одного из конкретных экспериментов, не носят
универсальный характер. В частности, они снижались при увеличении
длительности воздействия и существенно зависели от
локализации участка воздействия на коже (Цирульников и др. 1990, 1992,
Цирульников, Гургенидзе 1990). В некоторых опытах, особенно
при исследовании порогов боли, использовали режим
повторения импульсов заданной длительности.
500

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Результаты исследований позволили обосновать гипотезу,
согласно которой одни и те же воспринимающие нервные
структуры являются ответственными за ощущения тепла и холода.
Появление того или другого ощущения зависит от соотношения
внутренней температуры тела и температуры окружающей среды
(Цирульников 1977, 1985; Tsirulnikov, Shchekanov 1976).
Достоинствами стимуляции рецепторно-нервных структур
фокусированным ультразвуком являются:
• неинвазивность: т.е. отпадает необходимость оперативного
вмешательства для доступа к глубинным структурам;
• объём области стимуляции может контролироваться и
варьироваться изменением частоты ультразвука и параметров
излучателя; таким образом, реализуется избирательность и локальность
воздействия на рецепторно-нервные структуры;
• возможность точного контроля параметров ультразвукового
стимула (интенсивности, продолжительности, объёма области
воздействия, частоты повторения стимулов и т.д.);
• возможность получения ощущений при воздействии не только
на кожу, но и на глубже расположенные ткани.
Поскольку при некоторых заболеваниях (например, кожных,
неврологических) пороги разных ощущений (например,
тактильных или болевых) существенно отличаются от порогов у
испытуемых с нормальной чувствительностью, указанный метод был
использован для диагностики ряда заболеваний,
сопровождающихся изменением кожной и тканевой чувствительности. В
частности, проведено исследование пороговой чувствительности в
концевых фалангах пальцев у 30 неврологических больных и у 21
здорового человека (контрольная группа) (Годованик и др. 1978).
Среди исследованных заболеваний были сирингомиелия, спон-
дилогенный шейный радикулит, остаточные явления
церебрального инсульта, полиневрит, неврит локтевого и лучевого нервов
и др. У всех больных исследования с помощью фокусированного
ультразвука выявили повышение тактильных порогов по
сравнению с нормой, вплоть до полного отсутствия чувствительности.
501

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Заслуживает внимания наблюдение ряда больных с
односторонним снижением чувствительности, которое установлено
при неврологическом обследовании. У таких больных
обнаружено повышение порогов не только на стороне сниженной
чувствительности, но и на симметричных участках кожи другой руки,
признанной при обычном клиническом обследовании
"здоровой". Этот эффект наблюдается, в частности, у больных сиринго-
миелией (подробности см. в работах Годованик и др. 1978; Гав-
рилов, Цирульников 1980). У некоторых больных под влиянием
стимулов фокусированного ультразвука появлялись болевые
ощущения в кости, тогда как у здоровых людей стимулы той же
интенсивности не вызывали боли. Отсюда следует, что при
некоторых заболеваниях наряду со снижением тактильной
чувствительности (повышение порогов) возможно снижение порогов
других видов чувствительности, например, боли.
Способ был успешно апробирован для оценки состояния
регенерации костных тканей после переломов конечностей путём
измерения в динамике порогов боли в надкостнице.
Нормализация порогов свидетельствовала об успешной регенерации кости.
Результаты клинических исследований разработанного
ультразвукового метода диагностики неврологических заболеваний
свидетельствуют о несомненной полезности его применения
в неврологической клинике. Предложенный способ даёт
возможность не только подтвердить выявленные неврологическим
обследованием нарушения тактильной чувствительности при
различных заболеваниях, но и количественно охарактеризовать
степень этих нарушений, чего не позволяют общепринятые
методики обследования. Наиболее существенным является то
обстоятельство, что предложенный способ позволяет обнаружить исуб-
клиническую" степень расстройства тактильной
чувствительности, которую не удается обнаружить традиционными методами.
Такая возможность представляет особую ценность.
Особый интерес вызывает возможность применения
фокусированного ультразвука для исследования болевых ощущений,
обусловленных локальным раздражением глубоко расположен-
502

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ных структур (например; на надкостнице). При этом ощущения
вызываются без непосредственного контакта раздражающего
устройства (например, электрода), с раздражаемой структурой и
не требуют проведения хирургической процедуры (Davies et al.
1996).
Для эффективного практического использования
стимулирующего (раздражающего) действия ультразвука важно иметь
представление о его механизме. Наличие среди перечисленных
выше ощущений ощущения холода позволило с самого начала
описанных выше исследований предположить, что природа
возникновения ощущений при ультразвуковой стимуляции нервных
структур может быть не связана с действием адекватного
раздражителя (например, теплового при возникновении ощущений
тепла), поскольку ультразвук, очевидно, не несёт с собой холода.
В ходе проведения исследований стимулирующего действия
ультразвука делались попытки выявить факторы, ответственные
за возникновение тактильных и температурных ощущений
(тепла, холода) у человека под действием стимулов
фокусированного ультразвука (Gavrilov et al. 1977; Гаврилов, Цирульников
1980; Gavrilov 1984.; Вартанян и др. 1985; Gavrilov et al. 1996).
Целью этих исследований было выяснить, какой из параметров
ультразвука меняется в минимальной степени при
возникновении пороговых тактильных и температурных ощущений в одних и
тех же чувствительных точках на коже при использовании
ультразвука различных частот. Значения частоты варьировались в
пределах от 0.48 до 2.67 МГц. На рис. 4.43 показаны относительные
изменения некоторых параметров фокусированного ультразвука
(интенсивности, звукового давления, приращения температуры,
амплитуды смещения и акустической мощности) при изменении
частоты в указанных выше пределах для тактильных и тепловых
ощущений, вызванных на ладони человека.
Из рисунка видно, что относительно слабо зависящими от
частоты параметрами оказались амплитуда смещения (т.е.
знакопеременный фактор), а также акустическая мощность.
Последней, как известно, пропорциональна радиационная сила, харак-
503

Глава 4. Применения ФУЗ е медицине и физиологии
теризующая однонаправленное механическое действие
ультразвука, связанное с демодуляцией высокочастотных
ультразвуковых колебаний (Гаврилов, Цирульников 1980; Gavrilov 1984; Вар-
танян и др. 1985; Gavrilov et a/. 1996).
Отн. инте«сивж>сть
Отн. звук, давление
Отн. прираи^, темпер.
Ч^стогг^. МГц
Отн. амшк смешения
Отн, мощность
Частота, МГц
Рис. 4.43. Относительные изменения параметров фокусированного
ультразвука (интенсивности, звукового давления, приращения
температуры, амплитуды смещения и акустической мощности) при изменении
частоты от 0,5 до 2.7 МГц для тактильных (треугольники) и тепловых
(точки) ощущений на ладони человека
Другие параметры изменялись значительно, иногда в
пределах нескольких порядков. Например, амплитуда звукового
давления изменялась приблизительно в б раз, приращение
температуры — в 100 раз, а интенсивность — больше чем в 30 раз.
Последняя цифра указывает, что радиационное давление, как
параметр, характеризующий, наряду с прочими, действие
фокусированного ультразвука в фокальной области, должно быть
504

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
исключено из рассмотрения, поскольку его величина,
пропорциональная интенсивности ультразвука, значительно изменялась
с изменением частоты ультразвука.
С другой стороны, радиационную силу, которая
пропорциональна излучаемой акустической мощности, и, в линейном
приближении, не зависит от частоты, действительно можно
рассматривать как фактор, потенциально ответственный за стимуляцию.
Заметим, что к тому же выводу пришли сотрудники Рочес-
терского университета (Dalecki et al. 1995), которые вызывали у
человека тактильные ощущения с помощью нефокусирующего
ультразвукового излучателя, при этом на коже испытуемого
устанавливался пластиковый диск, отсекавший прохождение
ультразвука в ткани. Использовались как одиночные ультразвуковые
стимулы длительностью 5-100 мс, так и серии импульсов с
частотой повторения от 50 до 1000 Гц. Основным действующим
фактором, ответственным за возникновение тактильных ощущений,
была признана радиационная сила. При этом в случае
использования одиночных импульсов пороговая радиационная сила,
необходимая для возникновения тактильных ощущений у
испытуемых с нормальной кожной чувствительностью, варьировалась в
интервале 1-2 г (Dalecki et al. 1995). Для серии импульсов она
была на порядок меньше.
Однако существование прямой корреляции между порогами
тактильных и температурных ощущений и величиной
акустической мощности вызывает вопрос, почему значение пороговой
радиационной силы, необходимой для возникновения
тактильных ощущений, не зависит от площади её приложения (Gavrilov,
Tsirulnikov 2002). Действительно, площадь фокального пятна
(32 мм2 для частоты 0.48 МГц и 1 мм2 для 2.67 МГц) менялась
в наших экспериментах более чем в 30 раз, что, тем не менее,
не сказывалось существенно на значениях пороговой
радиационной силы.
Известен механизм возникновения под действием
радиационной силы сдвиговых волн со сравнительно высокими
значениями амплитуды смещения. Так, в работе Сарвазяна с соавто-
505

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
рами (Sarvazyan et al. 1998) было показано, что амплитудно-
модулированный ультразвук с несущей частотой 3 МГц, частотой
модуляции 1 кГц, скоростью сдвиговых волн в тканях 3 м/с и
интенсивностью на оси ультразвукового пучка 10 Вт/см2 создаёт в
ткани смещения равные приблизительно 30-40 мкм.
В разделе 1.5 уже было приведено выражение (1.29) для
максимального значения амплитуды смещения итах среды при
использовании импульсов фокусированного ультразвука,
длительность которых не превосходит времени пробега сдвиговой
волны через фокальную область (Пищальников и др. 2002):
aa 7
итах — ~~~ V ДЛЯ КОРОТКИХ ИМПУЛЬСОВ (tQ « G I С,) , (4.7)
pctct
где о — радиус звукового пучка (т.е. фокальной области), a —
коэффициент поглощения ультразвука в среде, t0 —
длительность действия радиационной силы (т.е. длительность импульса),
р — плотность среды, cf — скорость распространения сдвиговых
волн, С( — скорость продольных волн, / и И/ — интенсивность и
акустическая мощность, усреднённые по длительности импульса.
Из выражения (4.7) видно, что смещение под действием
радиационной силы пропорционально t0l, т.е. зависит не столько от
интенсивности ультразвука самой по себе, сколько от энергии
импульса.
В нашей работе (Gavrilov, Tsirulnikov 2002) это выражение
было модифицировано ц,пя длинных импульсов, когда
длительность импульса больше времени его пробега через
фокальную область, что соответствует рассматриваемому нами случаю.
Тогда максимальное значение амплитуды смещения составит:
для длинных импульсов (t0 »alct), (4.8)
где W — акустическая мощность, усреднённая по длительности
импульса, ц — модуль сдвига среды, ct = /ulp . Таким обра-
506

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
зом, максимальное значение амплитуды смещения
пропорционально акустической мощности, а, следовательно, и
радиационной силе.
На рис. 4.44 показана диаграмма, иллюстрирующая форму
акустического сигнала, акустической мощности и сдвигового
смещения среды при действии на него ультразвукового
импульса. Видно, что смещение среды (рис. 4.44в) не воспроизводит
форму акустического сигнала (рис. 4.44а) или акустической
мощности (рис. 4.446).
Рис. 4.44. Диаграмма, иллюстрирующая форму (а) — акустического
сигнала, (б) — акустической мощности и (в) — сдвигового смещения
среды
Смещение достигает своего максимального значения umox
через промежуток времени равный времени распространения
сдвиговой волны через фокальную область {t0= a/ct). Это время
сравнительно невелико, например, для а =1 мм и ct =3 м/с оно
составляет t0= 0.3 мс, что значительно короче длительности
ультразвукового стимула (обычно от 1 до 100 мс). После этого време-
507

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ни величина сдвигового смещения остаётся постоянной вплоть
до окончания импульса. Это согласуется с нашими
экспериментальными наблюдениями, что импульсы длительностью от 5-10
мс до 500 мс вызывают тактильные ощущения в ответ на начало
и конец стимула, или что испытуемому не удаётся различить
длинный импульс, например, длительностью 400 мс, от двух
коротких, разнесённых на такой же интервал времени (Гаврилов,
Цирульников 1980; Gavrilov 1984).
Эти данные свидетельствуют в пользу того, то стимуляция
нервной структуры связана именно с градиентом
стимулирующего фактора (в данном случае — однонаправленного
смещения среды за счёт радиационной силы). Из выражения (4.8)
следует, что максимальное значение смещения среды
пропорционально акустической мощности. Это объясняет изложенные
выше экспериментальные данные, полученные на различных
частотах ультразвука.
Итак, радиационная сила может быть одним из факторов,
ответственных за стимулирующее действие фокусированного
ультразвука. Как показано ниже, другим подобным фактором
может являться непосредственное действие ультразвука,
результатом которого может быть, например, изменение
проницаемости мембран под действием ультразвука.
Самостоятельную область исследований представляет собой
обоснование и практическое использование ультразвукового
способа введения человеку слуховой информации. Эти работы
были начаты в середине 1970-х годов и проводились совместно
сотрудниками Института эволюционной физиологии и биохимии
им. И.М. Сеченова АН СССР, Ленинградского НИИ уха, горла, носа
и речи и АКИН. Из представителей медицинских и
физиологических учреждений наибольший вклад в их проведение внесли
Е. М. Цирульников и проф. А. С. Розенблюм. Предварительные
исследования проводились на травяных лягушках (Гаврилов,
Цирульников, Щеканов 1975а,б). Схема опытов представлена на
рис. 4.45.
508

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.45. Схематическое изображение установки для воздействия
фокусированным ультразвуком на ушной лабиринт животного: 1 —
подопытное животное; 2 — подставка для фиксации животного; 3 —
ванночка; 4 — кожух для крепления ванночки и фокусирующего
излучателя; 5 — фокусирующий излучатель; 6 — центр фокальной области;
7 — громкоговоритель; 8 — вода
Частота ультразвука составляла 480 кГц, использовались
одиночные стимулы длительностью 0.1-100 мс. Сравнивались
биоэлектрические ответы, отводимые из среднего мозга
животного при звуковой и ультразвуковой стимуляции. Оказалось, что
при действии на ушной лабиринт лягушки импульсами
фокусированного ультразвука в слуховой области среднего мозга
регистрировались биоэлектрические потенциалы, сходные с ответами
на звуковые стимулы.
При комбинации звуковых и ультразвуковых стимулов
наблюдалось взаимодействие между ответами. Пороги
возбуждения рецепторов фокусированным ультразвуком зависели от
длительности стимулов. Например, при частоте ультразвука 0.5 МГц
и длительности стимула 0.1 мс величина пороговой
интенсивности в фокальной области составляла приблизительно 1 Вт/см2, а
при длительности 100 мс 0.01 Вт/см2. Таким образом,
возбуждение рецепторов происходило при весьма малых значениях
интенсивности ультразвука, что исключает возможность
разрушения рецепторных структур.
509

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В более поздней зарубежной работе, связанной с
обсуждаемым вопросом, аналогичные опыты проводились на кошках
(Foster, Wiederhold 1978). Использовался плоский ультразвуковой
излучатель диаметром 0.6 см на частоту 5 МГц при
интенсивности 0.3 Вт/см2. Длительность импульсов составляла 10-70 мкс.
Излучатель устанавливался над твердой мозговой оболочкой
животного. Возникавшие у животного слуховые ощущения
авторы связывали с действием на орган слуха звуковых колебаний,
обусловленных радиационным давлением и
распространяющихся по кости черепа.
Полученные нами в экспериментах на животных данные о
безопасности ультразвуковой стимуляции органа слуха стали
основанием для проведения подобных исследований на человеке,
в результате которых был предложен ультразвуковой способ
введения человеку слуховой информации (Гаврилов и др. 1976;
1977).
Сущность предложенного способа состоит в том, что на
ушной лабиринт воздействуют сфокусированными амплитудно-
модулированными ультразвуковыми колебаниями, при этом
частота несущей существенно больше верхнего предела слышимых
человеком частот (например, в пределах 0.5-5 МГц), а
огибающая соответствует передаваемой слуховой информации,
Поскольку на ушной лабиринт человека воздействуют амплитудно-
модулированными ультразвуковыми колебаниями, то в
организм человека вводятся колебания с частота-ми/и f±F (/и F
соответственно частоты несущей и огибающей), т.е. колебания в
мегагерцевом диапазоне частот, не слышимые человеком. Как
было показано в разделе 1.5 (формула 1.27), при распространении в
среде амплитудно-модулированных ультразвуковых колебаний
происходит их детектирование и выделение низкочастотного
сигнала, соответствующего передаваемой слуховой информации.
Поскольку амплитуда низкочастотного сигнала должна
возрастать с повышением интенсивности ультразвука, то максимальные
звуковые давления низкочастотного сигнала будут реализовы-
ваться в фокальной области излучателя, а при существенной рас-
510

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
фокусировке ультразвукового пучка — в месте максимальной
интенсивности ультразвука.
Таким образом, с помощью предложенного способа можно
вводить слуховую информацию в ушной лабиринт человека,
минуя обычные пути проведения звуковых колебаний к лабиринту.
Поскольку добротность пьезоэлектрических преобразователей,
нагруженных на воду, не слишком велика (порядка 20), то
использование данного способа позволяет осуществить
неискажённую передачу сигналов во всем звуковом диапазоне частот.
В опытах на нормально слышащих испытуемых была
проведена экспериментальная апробация предложенного способа
введения слуховой информации непосредственно в ушной
лабиринт человека (Гаврилов и др. 1977). Испытуемый укладывался
на кушетку и во время опытов находился в горизонтальном
положении, фокусирующий излучатель находился в мешке с
подогретой водой (рис. 4.46); координатная система описана в
параграфе 3.2, рис. 3.3, там же изложена методика совмещения
фокальной области с ушным лабиринтом.
Рис. 4.46. Часть экспериментальной
установки для воздействия на ушной
лабиринт амплитудно-модулирован-
ным ультразвуком (Gavrilov 1984)
Частота фокусированного ультразвука составляла от 0.6 до
3.7 МГц. Ультразвуковой генератор обеспечивал работу в
импульсном режиме, а также в режимах амплитудно-модулиро-
511

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ванных колебаний и амплитудно-импульсной модуляции. При
работе в импульсном режиме длительность стимулов
ультразвука регулировалась в пределах от 0.1 до 1 мс при частоте
повторения от 5 до 1000 Гц. В режиме амплитудно-модулирован-
ных колебаний частота модуляции менялась от 20 до 20 000 Гц,
коэффициент модуляции — от 0 до 1. В качестве модулирующего
напряжения использовались также сигналы с микрофона,
электропроигрывателя, радиоприемника.
При воздействии на лабиринт фокусированным
ультразвуком в непрерывном режиме облучения у всех испытуемых не
возникало каких-либо слуховых ощущений при повышении
интенсивности ультразвука в фокальной области вплоть до 120
Вт/см2 (далее интенсивность не увеличивали). В импульсном
режиме облучения обследуемые слышали слегка искажённые
тоны, высота которых соответствовала частоте повторения
стимулов. (Для контроля использовались чистые тоны, подаваемые
от звукового генератора через головной телефон.)
Пороговые слуховые ощущения у обследуемых наблюдались
при интенсивности ультразвука в фокальной области излучателя
приблизительно 0.1 Вт/см2. Указанные здесь и далее пороговые
значения интенсивности ультразвука в фокальной области,
соответствующие возникновению у человека слуховых ощущений,
приведены без учета трудно поддающегося оценке затухания
ультразвуковой энергии в костях и мягких биологических тканях
на пути прохождения сходящегося ультразвукового пучка к
лабиринту. Таким образом, реальные значения пороговой
интенсивности существенно меньше указанных.
При использовании фокусированного ультразвука,
модулированного по амплитуде синусоидальными колебаниями с
частотой от 50 до 15 000 Гц, у обследуемых возникали слуховые
ощущения тона, высота которого соответствовала частоте
модулирующего сигнала. Громкость слышимого тона возрастала
с увеличением коэффициента модуляции. Изменяя частоту
синусоидального модулирующего напряжения при
фиксированном коэффициенте модуляции и регистрируя пороговые значе-
512

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния интенсивности ультразвука, соответствующие появлению
пороговых слуховых ощущений, можно было построить частотно-
пороговые кривые аналогично тому, как это принято при аудио-
метрических исследованиях.
Частотно-пороговые кривые для одного из нормально
слышащих испытуемых представлены на рис. 4.47.
Рис.4.47. Типичные зависимости пороговых значений интенсивности
ультразвука в фокальной области, соответствующих возникновению
слуховых ощущений, от частоты модулирующего напряжения и
коэффициента модуляции т
По вертикальной оси отложены пороговые значения
интенсивности ультразвука, усредненной за период модулирующих
колебаний, по горизонтальной — частота модуляции; параметр —
коэффициент модуляции. Видно, что характер зависимостей
особенно при частотах модуляции до 1-2 кГц сходен с видом кривых
порога слышимости при восприятии человеком звуковых
колебаний (Цвикер, Фельдкеллер 1971). Из графика следует также,
что при каждом фиксированном значении частоты модуляции
возникновение слуховых ощущений имеет место в случаях, когда
произведение коэффициента модуляции т на интенсивность
превосходит некоторую постоянную величину.
На рис. 4.48 показана зависимость пороговых значений
интенсивности ультразвука от несущей частоты при её изменении
513

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
от 0.67 до 3.7 МГц. Величина коэффициента модуляции
составляет во всех случаях 1.
Видно, что повышение несущей частоты приводит к
существенному возрастанию значений пороговой интенсивности. Таким
образом, при практической реализации способа, по-видимому,
имеет смысл уменьшать значение несущей частоты ультразвука.
Рис. 4.48. Частотно-пороговые кривые для одного из испытуемых при
коэффициенте модуляции т = 1 и различных частотах ультразвука:
кривая 1 — при/ = 0.67 МГц; кривая 2 — при / = 2.47 МГц; кривая 3 —
при/=3.7МГц
При использовании фокусированного ультразвука,
модулированного по амплитуде колебаниями сложной формы,
например, сигналами с микрофона или электропроигрывателя,
обследуемые отчетливо слышали передаваемую слуховую
информацию (речь, музыку) и оценивали качество её восприятия как
весьма высокое. Это обстоятельство имеет существенное
значение для практического использования данного способа.
В разделе 1.5 уже был рассмотрен механизм
стимулирующего действия амплитудно-модулированного фокусированного
ультразвука на нервные структуры ушного лабиринта. Было
показано (формула 1.27), что если ультразвуковые колебания промо-
514

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
дулированы низкочастотным сигналом по закону aCosQt, где
О = 2nF [F — частота модуляции), то радиационное давление
амплитудно-модулированного ультразвука будет включать три
компоненты: постоянную и две переменных, одна из которых
меняется с частотой модуляции (PF = 2mCosQt) , а другая
(меньшая) с двойной частотой модуляции [Р2р = % m2cos2/2t).
Итак, если рецепторный аппарат в ушном лабиринте
человека функционирует нормально, то одной из наиболее
вероятных причин возникновения слуховых ощущений является
действие звуковых колебаний, обусловленных переменной
составляющей радиационного давления. При этом в ушной лабиринт
доставляется адекватная, т.е. именно звуковая информация, а
ультразвук является лишь средством доставки этой информации
непосредственно в лабиринт.
Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие о том,
что амплитудно-модулироеанный ультразвук оказывает
непосредственное раздражающее действие на волокна слухового нерва
(Вартанян и др. 1985). В частности, возможность стимуляции с
помощью амплитудно-модулированного фокусированного
ультразвука нервных волокон слуховой системы подтверждена
опытами на травяных лягушках с предварительно разрушенным
рецепторным аппаратом ушного лабиринта (Вартанян и др.
1981а,б). При этом в слуховом центре среднего мозга были
зарегистрированы биоэлектрические ответы на ультразвуковую
стимуляцию, сходные по конфигурации с ответами на звук при
нормально функционирующем рецепторном аппарате, но с более
высокими порогами.
Кроме того, специальными гистохимическими методами
было показано (Вартанян и др. 1981а), что при разрушенном
лабиринте активируются именно нервные волокна. Заметим
попутно, что сходные результаты были получены при регистрации
импульсной активности одиночных нервных волокон у крыс
после воздействия фокусированным ультразвуком на рецептивные
поля подошвы их конечностей (Цирульников и др. 1992; Енин и
515

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
др. 1992). Наконец, в ЛенЛорНИИ имелись клинические
наблюдения, согласно которым при полной двусторонней потере слуха,
подтвержденной аудиологически (так называемая "внезапная
двухсторонняя глухота"), некоторые больные могли
воспринимать слуховую информацию, доставленную с помощью ампли-
тудно-модулированного ультразвука, тогда как стандартные
звукоусиливающие аппараты не позволяли этого добиться.
Возможность раздражения с помощью амплитудно-модули-
рованного ультразвука не только рецепторного аппарата, но и
нервных волокон слуховой системы представляет существенный
интерес как для развития теории слуха, так и для клинической
практики с целью диагностики заболеваний органа слуха и
введения слуховой информации больным, которым не помогают
существующие слуховые аппараты, основанные на принципе
усиления звуковых сигналов.
Хотя некоторые аспекты механизмов раздражающего
действия амплитудно-модулированного ультразвука на нервные
структуры органа слуха остаются не вполне ясными, ультразвуковой
метод уже нашёл применение для диагностики нарушений слуха.
Из рис. 4.48 следует, что с помощью фокусированного
ультразвука, направленного на лабиринт и модулированного чистыми
тонами, можно получить частотно-пороговую кривую, а,
следовательно, провести обследование наподобие аудиометрического,
которое применяется для определения порогов слышимости и
последующей диагностики заболеваний органа слуха. Как и ау-
диограмма, частотно-пороговая кривая позволяет определять
пороги слышимости человека при тонах разных частот. Различие
состоит лишь в способе доставки звуковой информации к
лабиринту, а также в том, что при использовании звуковых стимулов и
амплитудно-модулированного ультразвука объектом
раздражения могут являться разные нервные структуры.
В аудиометрии используются воздушные и костные
телефоны, с помощью первых получают аудиограммы,
характеризующие воздушную проводимость звука, с помощью вторых — кост-
но-тканевую. При использовании фокусированного ультразвука
516

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
путь прохождения ультразвуковых колебаний к
воспринимающим структурам, очевидно, отличается от такового при звуковой
стимуляции. Отсюда следует, что пороговые кривые, получаемые
в этих двух случаях, в какой-то мере характеризуют и различие
пути прохождения к лабиринту звуковой информации.
Сопоставляя аудиограммы и ультразвуковые частотно-пороговые кривые
друг с другом, можно получить дополнительные данные о
функциональном состоянии органа слуха. Таким образом,
ультразвуковой способ введения слуховой информации человеку может
найти применение для диагностики заболеваний органа слуха.
Такая возможность была показана нами в ряде работ (Гав-
рилов и др. 1980, 1983; Гаврилов, Цирульников 1980; Антипов
и др. 1983, 1985; Вартанян и др. 1985; Tsirulnikov et al. 1988).
Обследование было проведено в Ленинградском НИИ уха, горла,
носа и речи более чем на 500 больных с различными
нарушениями слуха. Сравнивались частотно-пороговые кривые в норме
и при нарушениях слуховой функции. Оказалось, что частотно-
пороговые кривые, полученные у больных, существенно
отличаются от снятых у них аудиограмм, при этом была обнаружена
четкая корреляция между видом частотно-пороговых кривых
у больных и характером заболевания, что может быть
использовано для диагностики различных нарушений органа слуха. Это
обстоятельство было использовано в клинике для диагностики
отосклероза, нейросенсорной тугоухости, невриномы слухового
нерва и т.д. (Гаврилов и др. 1980, 1983; Вартанян и др. 1985,
Антипов и др. 1981,1983,1985; Tsirulnikov et al. 1988).
На рис. 4.49 и 4.50 представлены фотографии приборов для
диагностики заболеваний органа слуха и для
слухопротезирования, разработанных в начале 1980-х годов АКИНом (В. И. Антипов,
Л. Р. Гаврилов) и ВНИИ токов высокой частоты им. В. П. Вологдина
(Б. Е. Михалёв, Н. Я. Щеголева и др.) совместно с медицинскими
соисполнителями (А. С. Розенблюм, Е. М. Цирульников, В. И.
Пудов).
Первый из этих приборов — "Сенсофон" представляет собой
ультразвуковой аналог тонального и речевого аудиометра и
517

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
обладает сравнительно малыми габаритами и весом, что
позволяет использовать его в условиях клиник и других лечебных
учреждений. Основным функциональным узлом прибора является
ультразвуковой генератор с амплитудной модуляцией выходного
сигнала от внутреннего звукового генератора, работающего на
стандартных аудиометрических частотах.
Динамический диапазон выходного сигнала составляет
50 дБ, что позволяет проводить клинические наблюдения на
больных с различной степенью потери слуха. Обеспечивается
автоматическая установка 100%-уровня модуляции сигналами с
выходов микрофона и магнитофона. В паузах информативного
модулирующего сигнала ультразвуковая несущая выключается.
Предусмотрен встроенный генератор импульсов с
регулируемыми длительностью и частотой повторения импульсов.
Фокусирующий излучатель смонтирован в специально разработанных
наушниках, близких по габаритам к наушникам обычных
аудиометров.
Рис. 4.49. Прибор "Сенсофон"
для диагностики заболеваний
органа слуха
Прибор для введения слуховой информации глухим и
тугоухим "Ультрафон" (рис. 4.50) по аналогии с обычными слуховыми
аппаратами может быть назван ультразвуковым "слуховым
аппаратом", хотя принцип его действия совершенно отличен. По-
существу, это устройство представляет собой упрощенный
вариант ультразвукового диагностического прибора с минимальным
числом внешних регулировок. Существенное отличие состоит
лишь в добавлении блока преобразования информативного
сигнала в соответствии со свойствами иного приемника
информации — волокон слухового нерва. Габариты и вес аппарата
существенно снижены по сравнению с диагностическим прибором.
518

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Остановимся на возможности слухопротезирования глухих с
помощью амплитудно-модулированного ультразвука. Известно,
что 3-5% населения развитых стран страдают глухотой и
тугоухостью. В борьбе с этим недугом достигнуты значительные успехи.
Появляются новые способы оперативного и медикаментозного
лечения, создаются усовершенствованные модели слуховых
аппаратов, основанных на принципе усиления звуковых сигналов.
Однако имеется большая группа практически глухих людей,
которым существующие средства совершенно не помогают или
они мало эффективны.
Рис. 4.50. Прибор "Ультрафон"
для исследования возможности
введения слуховой информации
глухим
Именно с целью оказания помощи таким больным была
предпринята попытка использовать ультразвуковой метод для
слухопротезирования глухих. В 1980-х годах были проведены
лишь единичные, но достаточно многообещающие опыты в этом
направлении. Например, как уже указывалось, при полной
двухсторонней потере слуха некоторые больные воспринимали
слуховую информацию, доставляемую ультразвуковым способом,
тогда как стандартные слуховые аппараты им не помогали.
Имеются основания полагать, что ультразвуковое
слухопротезирование может оказаться эффективным при тугоухости или глухоте
с частичной или полной гибелью рецепторных элементов, но с
сохранением волокон слухового нерва, по которым слуховая
информация передается от волосковых клеток к мозгу. В настоящее
время слуховое протезирование подобных больных
производится путём вживления раздражающих электродов в области с
сохранившимися волокнами слухового нерва. В отличие от этого
519

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
способа введение слуховой информации глухим с помощью
фокусированного ультразвука является "бесконтактными и не
требует проведения достаточно сложной операции.
Что же является препятствием к применению
фокусированного ультразвука для протезирования больных, у которых
имеется глухота при сохранении способности восприятия амплитудно-
модулированного ультразвука? По мнению одного из основных
участников изложенных выше работ профессора А.С. Розенблюма
(Вартанян и др. 1985), существуют три препятствия, устранив
которые можно рассчитывать на успешное применение
фокусированного ультразвука для протезирования лиц с резко
выраженной тугоухостью и глухотой:
1) остается открытым вопрос о том, безвредно ли
ежедневное, непрерывное, многочасовое воздействие фокусированного
ультразвука на организм человека;
2) во многих случаях поражение звуковоспринимающего
отдела слуховой системы не ограничивается волосковыми
клетками, но приводит к дегенерации волокон слухового нерва,
являющихся проводниками звуковой информации при
ультразвуковом воздействии;
3) системы, используемые для ультразвуковых
исследований, громоздки и несопоставимы по размерам с
индивидуальными слуховыми аппаратами, которые используются при
обычном слухопротезировании.
Среди перечисленных трудностей последняя может быть
преодолена наиболее просто. Очевидно, что создание более
миниатюрных устройств — реальная задача при современном
развитии техники.
Труднее ответить на первый вопрос. Многолетние
исследования по диагностическому использованию фокусированного
ультразвука, проведённые многократно и повторённые
участниками исследования на себе, расчёты требуемых ультразвуковых
доз, эксперименты на животных, а также последующие
многочисленные исследования больных позволяют утверждать, что
применявшиеся ультразвуковые дозы меньше тех, которые мог-
520

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ли бы представить какую-то опасность для организма. Что
касается дозировки фокусированного ультразвука при его
применении с целью протезирования или даже тренировки слуховой
системы, то она имеет существенные отличия и по времени, и по
суммарной дозе воздействия по сравнению с диагностическими
исследованиями и требует проведения специальных
дополнительных экспериментов как на животных, так и в клинической
практике.
Что касается ответа на второй вопрос, то применение
фокусированного ультразвука станет возможно лишь у определенного
круга больных при условии сохранности у них хотя бы части
волокон слухового нерва.
К сожалению, проблемы объективного характера (уход из
жизни руководителя клинических исследований с применением
фокусированного ультразвука А. С. Розенблюма и последующее
за этим прекращение подобных исследований в ЛенЛорНИИ,
отсутствие финансирования работ АКИНа по медицинской акустике
с начала 1990-х годов) привели к тому, что работы по
применению фокусированного ультразвука в отологии в течение
последних десятилетий в нашей стране не проводились. Существенно
сузился с этого времени и объём работ по применению
фокусированного ультразвука для исследования соматосенсорной
системы. Эти исследования осуществлялись практически без
финансирования усилиями энтузиастов в ИЭФ им. И. М.Сеченова РАН
(Е. М. Цирульников) и в АКИНе. Некоторой активизации этих
исследований способствовали два кратковременных гранта
Королевского общества Великобритании в середине 1990-х годов
и совместная работа с Королевским университетом в Белфасте,
Великобритания (Gavrilov, Tsirulnikov, Davies 1996; Davies,
Gavrilov, Tsirulnikov 1996; Цирульников, Гаврилов, Дэвис 2000).
Рассмотрим наиболее многообещающие возможности
практического использования фокусированного ультразвука для
введения информации по различным сенсорным каналам. Уже к
концу 1980-х годов сформировались две перспективные области
521

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
практических применений ультразвукового метода раздражения
нервных структур.
Первая из них связана с активацией структур соматосенсор-
ной системы. Появилась самостоятельная область
ультразвуковой медицинской диагностики, основанная на измерении
порогов различных ощущений у человека и сравнении с нормой
порогов, полученных при той или иной патологии. Этот способ, как
уже указывалось, используется для диагностики неврологических
заболеваний, связанных с изменением кожной и тканевой
чувствительности. Этим же способом можно оценивать эффективность
болеутоляющих и других анестезирующих препаратов путём
измерения в динамике порогов болевых ощущений до введения
лекарственных веществ и после него. Ультразвуковой метод уже
использовался для оценки состояния регенерации костных
тканей при переломах с помощью измерения порогов болевых
ощущений на надкостнице. Можно упомянуть также
обезболивание и терапию различных заболеваний путём локальной
стимуляции биологически активных точек.
Вторая важная для практики область применения
фокусированного ультразвука в качестве раздражителя нервных структур
связана с диагностикой заболеваний органа слуха и введением
слуховой информации глухим и тугоухим при поражениях рецеп-
торного аппарата. Метод может также служить для отбора
пациентов, слуховая функция которых может быть значительно
улучшена после электродного протезирования, а также для
дородовой диагностики нарушений слуха у плода (Вартанян и др. 1996).
Перспективно использование ультразвука в физиологических
исследованиях для выяснения возможности функционального
воздействия на зрительную, обонятельную, вкусовую и
некоторые другие сенсорные системы человека и животных, а также
исследование с помощью фокусированного ультразвука
механизмов терморецепции, теплопродукции и терморегуляции.
Важно также изучение глубинной боли и поиски способов
обезболивания отдельных органов и тканей ультразвуковыми
методами. И, несомненно, следует продолжать исследования прямых
522

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
функциональных воздействий ультразвуком на центральные
нервные и рецепторно-нервные структуры. В России интерес к
подобным исследованиям проявляют в Научном центре
биомедицинских технологий РАМН и в Национальном
исследовательском центре «Курчатовский институт» (Каркищенко и др. 2011).
В разделе 2.5 о двумерных решётках со случайным
расположением элементов была подробно рассмотрена возможность
создания фокальных областей сложной конфигурации
применительно к задачам раздражения рецепторных структур человека
фокусированным ультразвуком. Для раздражения рецепторных
структур, расположенных на пальце человека, предполагалось
использовать эффект радиационного давления. Показана
возможность генерации фокальных областей в виде букв,
обсуждены перспективы применения этого метода для разработки
ультразвуковых тактильных дисплеев, позволяющих представлять
плоскопечатные символы как таковые, а не их эквиваленты по
Брайлю (Гаврилов 2008).
В течение последнего десятилетия резко активизировались
исследования по изучению функционального действия
фокусированного ультразвука, выполненные за рубежом (Bystritskiy et al.
2011). В частности, проведены работы по использованию
фокусированного ультразвука для изучения болевых ощущений
(Wright et al. 2002). Недавно фокусированный ультразвук стал
использоваться в Университете штата Вашингтон для получения
различных соматических ощущений у человека и для изучения
механизмов механорецепции (Dickey et al. 2012), а также как
инструмент для количественной оценки порогов глубинной боли у
животных (Garcia et al. 2012).
Японскими исследователями сообщалось (Tsurioka et al.
2010) о создании миниатюрного прибора для стимуляции точек
акупунктуры. Диаметр прибора, основанного на использовании
фокусированного ультразвука, составляет всего 6 мм, поэтому его
легко применять в повседневной жизни. Поскольку действие
прибора неинвазивно, то исключается возможность инфекции и
возникновения ощущений дискомфорта при введении игл.
523

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В совершенно иной области было показано, что импульсный
ультразвук, создаваемый диагностическими ультразвуковыми
системами, может стимулировать движения плода (срок
беременности 25-40 недель) (Fatemi; Ogburn, Greenleaf 2001). Число
его движений за минуту при использовании импульсных
режимов (доплеровское и В-сканирование) было в 9 раз больше, чем в
контроле (без всякого воздействия) и почти в б раз больше, чем
при использовании доплеровского сканирования в непрерывном
режиме.
Авторы предполагают, что этот эффект обусловлен звуковым
воздействием на плод в результате демодуляции амплитудно-
модулированного ультразвука за счёт радиационной силы,
поскольку частота повторения импульсов у большинства
диагностических систем составляет от 1 до 10 кГц и находится в
слышимом диапазоне частот. Этот эффект знаком многим клиницистам,
использующим импульсный ультразвук в акушерстве. Кроме
достоверного повышения частоты движений плода, авторы
зафиксировали также некоторое увеличение частоты пульса.
Исследователи из Тайваня изучали влияние ультразвука на
проводящие свойства волокон седалищного нерва лягушки-быка
in vitro (Tsui et ai. 2005). Использовался ультразвук частотой 3.5
МГц при акустической мощности 1, 2, 3 и 5 Вт в течение 5 минут.
Измерялась амплитуда вызванных потенциалов и скорость
проведения нервных импульсов до и после ультразвукового
воздействия. Скорость проведения повышалась на 5-20% при мощности
1-3 Вт. Амплитуда вызванных потенциалов возрастала на 8% при
стимуляции с мощностью 1 Вт, но существенно уменьшалась при
мощности 2 и 3 Вт. Этот угнетающий эффект авторы объясняют
тепловым действием ультразвука.
Изучалось влияние интенсивности и длительности
воздействия фокусированного ультразвука на проводимость седалищного
нерва у крыс in vivo (Foley et ai. 2008) Целью исследований было
выявить дозы, необходимые для частичной и полной блокировки
проводимости нерва, и тем самым определить потенциальные
возможности применения ультразвука в качестве альтернативы
524

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
существующим клиническим методам блокирования нервной
проводимости. Использовался фокусированный ультразвук
частотой 5.7 МГц с пиковой интенсивностью от 390 до 7890 Вт/см2
при длительности воздействия 5 с. Вызванные ответы мышцы на
электрическую стимуляцию нерва в комбинации с
ультразвуковым воздействием на него регистрировались в мышцах подошвы
до ультразвукового воздействия, немедленно после него и через
2 и 4 часа после воздействия. В интервале интенсивностей от 390
до 3300 Вт/см2 амплитуда ответов была сниженной в течение* от
4 часов до 7 дней после воздействия и возвращалась к
первоначальному значению через 28 дней после воздействия. Для
максимальной интенсивности 7890 Вт/см2 ответы отсутствовали и
через 28 дней после воздействия. Авторы полагают, что
полученные данные могут быть полезными при использовании мощного
фокусированного ультразвука для лечения сильной мышечной
боли и спастичности (т.е. непроизвольного напряжения мышц).
Работы Р.Мураторе с сотрудниками (Muratore etal. 2009 a,b)
направлены на изучение возможности вызывать
функциональные изменения в нейронных клетках при использовании малых
доз ультразвука. Объектом воздействия были клетки линии РС12
in vitro, полученные у крысы. Для воздействия на культуру клеток
использовались импульсы фокусированного ультразвука
частотой 4.67 МГц длительностью 0.1 мс и амплитудой 100 кПа. Для
проверки функциональных изменений использовалась также
культура клеток гиппокампа крысы, на которую воздействовали
импульсами фокусированного ультразвука частотой 4.04 МГц,
длительностью 0.1 мс и амплитудой 77 кПа. До и после
ультразвукового воздействия эту культуру стимулировали двухфазными
стимулами электрического тока 100 мкА длительностью 0.1 мс.
Оптическая микроскопия показала, что под влиянием
ультразвука клетки культуры РС12 группировались в районе фокальной
области, удлиняясь приблизительно на 2 мкм, а после
прекращения ультразвукового воздействия возвращались к
первоначальной форме. Авторы полагают, что деформация клеток в культуре
происходит за счёт действия радиационной силы. Во второй
525

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
культуре как электрические, так и ультразвуковые стимулы
приводили к одинаковым по форме двухфазным ответам. Кроме
того, после ультразвукового воздействия культура, судя по
электрическим ответам, оставалась жизнеспособной. По мнению
авторов, опыты демонстрируют, что ультразвук в малых дозах
может стимулировать нейроны, однако механизм эффекта
остаётся неизвестным.
На культуре срезов гиппокампа мозга мыши было
показано, что ультразвук низкой частоты (0.67 МГц и меньше) и малой
интенсивности (до 300 мВт/см2) может вызывать появление
потенциалов действия и синаптической передачи возбуждения
(Tyler eta/. 2008).
Возможность применения фокусированного ультразвука
для блокирования нервной проводимости с целью контроля
боли и локальной анестезии исследовалась учеными из Бостона
(Colucci et al. 2009). В качестве объекта исследований
использовался седалищный нерв лягушки-быка [in vitro), находившийся в
растворе Рингера. При электрической стимуляции нерва
регистрировали его потенциал действия и повторяли регистрацию
после воздействия на нерв фокусированным ультразвуком частотой
0.661 и 1.986 МГц. Потенциал действия при этом уменьшался, что
коррелировало с приращением температуры, измеренной в
нерве. В зависимости от параметров ультразвукового воздействия
потенциал действия восстанавливался полностью, частично или
вообще не восстанавливался. Охлаждение окружающей нерв
жидкости не предотвращало блокировки потенциала действия,
однако для получения блокировки требовалось использовать
более высокую мощность, чем без охлаждения. Это означает, что
для блокирования нервного проведения требуется либо
постоянно, либо временно использовать тепловой механизм. Если при
использовании более высокой частоты, по мнению авторов, нет
необходимости искать для объяснения полученных эффектов
какой-либо иной механизм, кроме теплового, то для более низкой
частоты предполагается участие другого, нетермического
механизма. Этот механизм не вполне ясен} но может быть связан с
526

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
активностью кавитационных пузырьков в данных конкретных
условиях эксперимента.
В разделе 2.4 уже упоминалась работа исследователей из
Израиля (Naor et о/. 2012), в которой авторы использовали
миниатюрную двумерную фазированную решётку (компания InSigh-
tec) размером 2x4 см2, состоящуюиз 987 элементов, для создания
протеза вместо дегенерирующей сетчатки. Решётка
устанавливалась над роговицей, а воздействие осуществлялось на уровне
сетчатки. Проведенные на крысах опыты показали
возникновение зрительных вызванных потенциалов в ответ на
ультразвуковую стимуляцию. Параметры ультразвука, использованные в
экспериментах на животных, приведены в табл. 4.6 (Naor et ai 2012).
Здесь давления и интенсивности указаны в расчётных значениях
на поверхности роговицы.
Таблица 4.6. Интервал изменения параметров ультразвук
необходимых для возникновения зрительных вызванных потенциалов при
воздействии на сетчатку глаза крыс (Naor et ai 2012).
Параметры
Длительность серии, мс
Длительность импульса, мкс
Частота повторения импульсов, Гц
Пиковое давление, кПа
Механический индекс, МПа МГц"1
Пиковая интенсивность, Вт/см
lSppa, Вт/см2
lspta/ ВТ/СМ2
Частота,
0.5
5-
50-
1900-
86-
0.12-
0.24-
0.12-
0.012-
-20
■100
-2000
■160
-0.23
-0.84
-0.42
-0.083
МГц
:
10-
L
-20
100
1667
564-
0.56-
10.3-
5.15-
0.86-
-725
-0.72
-17.0
-8.52
-1.42
Авторы полагают, что с помощью разработанных
программного обеспечения и устройства, а также с учетом того, что
длительность серии импульсов для эффективной стимуляции
сетчатки относительно невелика (приблизительно 10 мс}, можно
достичь скорости обновления информации на сетчатке порядка
десятков изображений в секунду.
527

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Хотя сейчас имеется много реальных и полезных
применений фокусированного ультразвука для функционального
воздействия на рецепторно-нервные структуры, в зарубежных
литературных источниках и в средствах массовой информации всё чаще
появляются "сенсационные" идеи и подходы, которые едва ли
будут реализованы в будущем. Так, в последние годы стала
популярной идея использовать непосредственное воздействие
фокусированным ультразвуком на мозг человека для активации
центральных нервных структур.
Сообщалось, что компании Sony Corporation и Sony
Electronics запатентовали метод и систему для введения информации в
мозг человека (Dawson 2003). Сущность патента состояла в том,
чтобы предложить метод и приборы для стимуляции
фокусированным ультразвуком определенных участков мозга человека,
чтобы вызывать различные сенсорные ощущения, начиная от
слуховых или зрительных движущихся картин до вкусовых
ощущений. Предполагается, что устройство будет основано на
использовании антенной решётки, стимулирующей определенные
участки коры мозга человека фокусированным ультразвуком.
Излучатели ультразвука будут находиться внутри шлема, повторяя
его конфигурацию, и контактировать с тканями головы человека.
Ультразвуковые импульсы, по мнению авторов патента, должны
изменять состояние нейронных полей, заставляя пользователей
испытывать тактильные ощущения, чувствовать запахи, слышать
звуки, наблюдать графические образы, заранее синтезированные
компьютером. Одной из целей патента было вернуть незрячим
или глухим пациентам, соответственно, зрение и слух. При этом
следует отметить, что пресс-секретарь компании Sony Electronics
заявила (New Scientist Magazine, вып. 2494, 7 April 2005. P. 10), что
этот патент чисто умозрительный, поскольку каких-либо
экспериментов в данном направлении компанией не проводилось. Этот
патент был получен "в расчёте, что когда-нибудь такая
технология действительно появится".
Претендующие на сенсацию проекты, связанные с
использованием ультразвука для активирующих функциональных воздей-
528

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ствий на нервные структуры головного мозга, стали проводиться
в самое последнее время в США. Целью этих работ было вызвать
стимуляцию структур мозга человека при использовании малых
доз ультразвука относительно низких частот. В средствах
массовой информации сообщается (http://www.tyterlab.com/), что
лаборатория д-ра Тайлера из Университета штата Аризона
занимается разработкой технологии «нейромодуляции глубоких
структур мозга человека фокусированным ультразвуком через
интактный череп». Предполагается, что ультразвуковые дозы,
требующиеся для реализации таких эффектов, должны быть
существенно меньше используемых для ультразвуковой
визуализации тканей. По мнению разработчиков, такая технология
может быть полезной при лечении различных неврологических
заболеваний, для военных целей, например, обезболивания
непосредственно на поле боя при ранениях, а также в видеоиграх, для
контроля памяти, в индустрии развлечений и т.д.
В конце 2011 года изобретатель Мишелевич из Калифорнии
подал несколько заявок на патенты, сутью которых является
стимуляция фокусированным ультразвуком глубоких структур мозга
человека. О практической осуществимости этих изобретений
можно судить по названию одного из заявленных патентов:
«Оргазмотрон на основе нейромодуляции глубоких структур
мозга» (Mishelevich 2011).
Оставляя вне серьезного обсуждения все перечисленные
выше попытки приписать фокусированному ультразвуку
свойства, которыми он, увы, не обладает, рассмотрим несколько
выполненных в последние годы научных исследований по
воздействию фокусированным ультразвуком на глубокие структуры
мозга животных.
Прежде всего, полезно внести ясность в терминологию. При
функциональных ультразвуковых воздействиях будем различать
два различных вида эффектов при действии фокусированного
ультразвука на структуры мозга: ультразвуковую нейростимуля-
цию и ультразвуковую нейромодуляцию. В соответствии с пред-
529

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ложением Е. М. Цирульникова (частное сообщение, 2011),
воспользуемся следующими определениями.
1. Ультразвуковой нейростимуляцией будем называть
появление функциональной электрической активности нейронов
мозга при непосредственном воздействии на них ультразвуковыми
стимулами.
2. Ультразвуковой нейромодуляцией будем называть
изменение функциональной активности нейронов мозга под
влиянием непосредственных или опосредованных воздействий на них
ультразвука.
Необходимо отметить, что в ряде публикаций последних лет,
связанных с воздействием фокусированного ультразвука на
структуры мозга животных, эффекты, которые, по сути, являются
нейромодуляцией, зачастую называют ультразвуковой стимуляцией.
Как следует из приведенного в данном разделе материала,
возможность ультразвуковой нейростимуляции пока не
доказана, поскольку не было получено убедительных данных,
подтверждающих активацию клеток мозга позвоночных под действием
ультразвука. В то же время показано, что эффекты
ультразвуковой нейромодуляции весьма многообразны и многие из них
могут быть успешно использованы в лечебных или
диагностических целях.
Стимулом для проведения за рубежом работ по
воздействию фокусированного ультразвука на структуры мозга животных
явились эксперименты, выполненные в лаборатории Тайлера
(Tufail et о/. 2010; Tyler 2010), в которых при воздействии на кору
мозга мышей короткими импульсами ультразвука
регистрировались двигательные реакции животных. Эти эффекты наблюдались
при чрезвычайно малых осреднённых во времени интенсивно-
стях (~ 40-60 мВт/см2) в интервале частот от 0.35 до 0.5 МГц (Tufail
et ai 2010). Под действием импульсов ультразвука (в пучках
разного диаметра) на моторную область мозга мышей через интакт-
ный череп наблюдалось увеличение частоты регистрируемой от
головы спонтанной импульсной активности, которая могла быть
гипотетически связана как с деятельностью нервных клеток мо-
530

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
торной области мозга, так и мышц головы (Tufail et о/. 2010).
Чётко разделить активность, относящуюся к нервным клеткам и
мышцам, не удалось, как не удалось определить зависимость
активности от диаметра ультразвукового пучка и места
направления пучка в мозг. Таким образом, убедительных данных о
появлении вызванной ультразвуком импульсной активности клеток
мозга, т.е. об ультразвуковой нейростимуляции, в данной работе
не представлено, а использование авторами термина
"ультразвуковая стимуляция" является, по нашему мнению, не вполне
обоснованным.
Ясно, что дистанция от результатов описанных выше опытов
до объявленной авторами в рекламных публикациях конечной
цели (управление функциями центральной нервной системы)
очень велика и успех в конце этого пути совершенно не
очевиден. Другая группа в том же Университете пыталась подтвердить
результаты лаборатории Тайлера в опытах на крысах, но успеха
не имела (Gilbert et al. 2011). Каких либо эффектов
ультразвуковой нейростимуляции зафиксировано не было.
Вместе с тем следует отметить, что активная и
профессиональная деятельность ряда групп, изучающих
функциональное действие ультразвука на центральные нервные структуры,
позволяет надеяться на успешное развитие этой области
исследований в ближайшем будущем. Приведём краткое изложение
ряда работ, выполненных в последние годы:
В опытах на кроликах in vivo показана возможность
применения фокусированного ультразвука для ультразвуковой ней-
ромодуляции — обратимого функционального воздействия на
структуры мозга животного (Yoo et at. 2011). Для более точного
определения ультразвуковой дозы производилась трепанация
черепа. Использовались серии ультразвуковых стимулов
относительно небольшой интенсивности, значительно ниже кавитаци-
онного порога, при этом удавалось получать как активирующие,
так и угнетающие эффекты. Контроль производился как
электрофизиологическим способом, так и с использованием МРТ, что
531

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
позволяло также осуществлять точную наводку фокуса на
заданный участок.
Параметры ультразвука были таковы: диаметр и радиус
кривизны фокусирующего излучателя были 10 см и 8 см, рабочая
частота составляла 690 кГц. Интенсивность ультразвука,
длительность ипульсов, частота повторения импульсов и общее время
воздействия варьировались в широких пределах для получения
разных физиологических эффектов. Например, активность в кон-
тралатеральной моторной коре регистрировалась с помощью
относительно длинных импульсов (50 мс), повторяемых с
частотой 10 Гц при общей длительности не менее 1 с. Минимальная
осредненная интенсивность при этом составляла 1.6 Вт/см2 (т.е.
пиковая 3.3 Вт/см2), что было значительно выше, чем в
цитированной выше работе, выполненной на мышах с помощью
несфокусированного ультразвукового пучка (Tufail et о/. 2010).
Использование коротких импульсов (0.5 мс) с частотой повторения 100
Гц (коэффициент заполнения 5%) с пиковой интенсивностью 3.3
Вт/см2 (средняя по времени 0.16 Вт/см2) и общей длительностью
9 с вызывало подавление вызванных потенциалов в ответ на
световую стимуляцию глаза. Этот эффект продолжался несколько
минут после воздействия.
Механизм полученных эффектов пока еще не вполне
понятен, но, скорее всего, имеет механическую, а не тепловую
природу. Авторы полагают, что полученные данные имеют большую
практическую значимость для разработки будущих методов
лечения неврологических и психиатрических заболеваний.
В работе Ким с соавторами (Kim et al. 2012) исследовалась
возможность применения фокусированного ультразвука
небольшой интенсивности для транскраниального воздействия у крыс
на часть отводящего нерва, расположенную на основании
черепа. Использовался импульсный режим с частотой ультразвука 350
и 650 кГц. Движения глазного яблока на стороне воздействия
ультразвуком наблюдались при частоте 350 кГц с импульсами
длительностью 0.36 мс с частотой повторения 1.5 кГц при
длительности воздействия 200 мс. Никаких признаков нарушения
532

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
гематоэнцефалического барьера, равно как повреждений нерва
или окружающих тканей в мозге не наблюдалось. По мнению
авторов, метод ультразвуковой нейромодуляции найдет
полезное использование для диагностики и терапии болезней
периферической нервной системы.
Была исследована возможность применения
фокусированного ультразвука для лечения эпилепсии, искусственно
вызванной у крыс с помощью специальных химических препаратов (Min
et ai 2011). Диаметр излучателя составлял 6 см, радиус
кривизны 7 см, частота 690 кГц, использовались импульсы ультразвука
длительностью 0.5 мс с частотой повторения 100 Гц,
интенсивность составляла 130 мВт/см2. На мозг животного
воздействовали через череп дважды по 3 минуты, при этом регистрировалась
электроэнцефалограмма. Отклонения на ней, связанные с
эпилепсией, резко уменьшались после воздействия ультразвуком;
менялись в позитивную сторону и поведенческие реакции.
Гистологический анализ подтвердил отсутствие каких-либо
повреждений в тканях мозга. По мнению авторов, импульсный
ультразвук малой интенсивности может быть использован для неинва-
зивного лечения эпилепсии.
Весьма содержательный обзор применения ультразвука
для функционального воздействия на нервные структуры
опубликован А. Быстрицким с соавторами (Bystritsky et ai. 2011).
Приведена обширная сводка данных, полученных с середины
прошлого века преимущественно с использованием
фокусированного ультразвука высокой интенсивности, однако существенное
внимание уделено более новой области исследований,
связанной с применением ультразвука малой интенсивности. Из
преимуществ этого метода авторами, прежде всего, выделяется его
неинвазивность, безопасность, возможность локального
воздействия и контроля МРТ-методами. По мнению авторов,
исследования подошли к тому уровню, когда следует ставить вопрос о
проведении первых опытов с применением ультразвука малой
интенсивности на человеке.
533

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
4.13. ДРУГИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
Офтальмология. Одной из известных и давно сложившихся
областей применения фокусированного ультразвука в медицине
является офтальмология (ter Haar 1995; Хилл; Бэмбер, тер Хаар
2008). Впервые предложение использовать фокусированный
ультразвук для разрушения определённых участков глаза было
сделано Лавином с соавторами (Lavine et al. 1952), которые
продемонстрировали образование катаракты при фокусировке
ультразвукового пучка на хрусталик животного. Последующие
лабораторные исследования показали, что с помощью
фокусированного ультразвука можно создавать разрушения в
стекловидном теле, хрусталике, сетчатке и сосудистой оболочке (Purnell et
al. 1964; Torchia et al. 1967; Coleman et al. 1971), а также
уменьшать внутриглазное давление (Rosenberg & Purnell 1967).
В середине 1960-х годов американские ученые предложили
использовать фокусированный ультразвук при хирургическом
лечении отслойки сетчатки. При таких операциях на глазном дне
требуется создать локализованные очаги воспаления — коагуля-
ционного некроза, которые захватывают отслоившуюся часть
сетчатки и впоследствии превращаются в рубцовые спайки. Была
проведена серия экспериментов (Purnell et al. 1964a, 1964b) no
исследованию возможностей применения фокусированного
ультразвука для создания очагов коагуляционного некроза на
глазном дне кроликов.
Использовалось два типа фокусирующих излучателей
(Purnell et al. 1964b), работавших на основе плоской кварцевой
пластины с фокусирующей линзой из полистирола. Первая из
фокусирующих систем работала на частоте 3.5 МГц при расчётной
максимальной интенсивности в фокусе 900 Вт/см2, вторая — на
частоте 7 МГц при интенсивности 60 Вт/см2. Фокусное
расстояние излучателей составляло соответственно 102 и 85 мм.
Облучение сетчатки длилось 0.5-10 с, как правило, в импульсном
режиме со скважностью, равной 2. Получены очаги некроза
диаметром 1-2 мм. Начальные изменения наблюдались немед-
534

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ленно после облучения, но наиболее заметно проявлялись через
12-24 ч. Сначала возникал отёк, на 4-5-й день наблюдались про-
лиферативный процесс и пигментация, затем наступало
рубцевание. Процесс заканчивался через 4 недели. Если экспозиция
превышала 2.5.мин, возникали тяжелые и необратимые
изменения: кровоизлияния, дефекты сетчатки и её отслойка,
перфорация склеры.
Чувствительным оказался хрусталик: при длительности
облучения в 3.5 с образовывалась катаракта. Были проведены
специальные исследования параметров ультразвуковых доз, при
которых возникала такая искусственная катаракта (Torchia et at.
1967; Sokollu 1972a). Результаты цитированных выше работ,
выполненных более чем на 500 глазах животных, дали основания
надеяться на возможность клинического применения
фокусированного ультразвука при операциях по поводу отслойки сетчатки.
Исследована возможность применения фокусированного
ультразвука для размягчения тканей хрусталика, чтобы облегчить
его удаление при факоэмульсификации (диспергирующем
воздействий на плотные структуры хрусталика, образующиеся при
катарактах) (Coleman et al. 1971). Облучение фокусированным
ультразвуком производилось на частоте 4.2 МГц при
интенсивности 100-500 Вт/см2 и длительности воздействия 2-60 с.
Использовался импульсный режим с частотой повторения 10 Гц и
скважностью 2. Диаметр фокальной области составлял 2 мм.
Авторами был получен отрицательный результат: воздействие
фокусированным ультразвуком не только не приводило к
размягчению тканей хрусталика, но, наоборот, резко повышало их
плотность. Исходя из этого, авторы вынесли заключение о
бесперспективности клинического применения фокусированного
ультразвука для воздействия на хрусталик глаза.
Однако известно, что при хирургическом лечении катаракты
удаление полупрозрачного хрусталика (особенно на близоруких
глазах и у детей) протекает более сложно, чем удаление целиком
помутневшего хрусталика. В последнем случае легче обеспечить
его полное удаление и тем самым предотвратить возможные
535

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
послеоперационные осложнения; связанные с оставлением в
глазу частичек хрусталика или с развитием воспалительных
явлений, требующих специального лечения. Возможность
искусственного форсирования созревания катаракты представляется
особенно полезной перед хирургическим вмешательством на
глазах с уже имеющейся патологией; поскольку повторные
хирургические вмешательства в этих случаях связаны с большим
риском.
Исследования по применению фокусированного ультразвука
в офтальмологии начались в нашей стране с 1970-х годов. Для их
проведения была подготовлена хорошая почва благодаря
предшествовавшей активной работе нескольких отечественных
научных школ в области применения ультразвука в терапии и
диагностике глазных заболеваний (Фридман 1973; Мармур 1974).
Исследования с использованием фокусированного ультразвука
велись в середине 1970-х годов в Московском НИИ глазных
болезней, в Институте глазных болезней и тканевой терапии им.
В.П.Филатова (Одесса) и в АКИН.
Одним из направлений исследований было применение
фокусированного ультразвука для ускорения "созревания"
катаракты (Гаврилов и др. 1974; Нарбут и др. 1974). Опыты проводились
с помощью фокусирующего излучателя с резонансной частотой
2.7 МГц. Конструкция фокусирующего излучателя уже
обсуждалась в разделе 2.1. Она позволяла контролируемым образом
менять положение фокальной области в глазу в пределах
3-22 мм по оси излучателя от места его контакта с глазом. Это
давало возможность локализовать фокальную область в глазу на
протяжении от передней поверхности хрусталика до сетчатки.
Интенсивность ультразвука в фокальной области плавно
регулировалась до 1000 Вт/см2. Размеры фокальной области были
следующими: диаметр 1.4 мм, длина 7.5 мм.
После предварительных опытов на изолированном
хрусталике было исследовано влияние фокусированного ультразвука на
хрусталик глаза кролика in vivo и изучены изменения в тканях и
функции глаза после облучения. Эксперименты проведены на 20
536

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
животных, у которых облучался правый глаз, а левый являлся
контрольным. Фокальная область локализовалась внутри
хрусталика. Рабочий момент облучения показан на рис. 4.51.
Использовались интенсивности ультразвука от 50 до 1000 Вт/см2 при
длительностях воздействия от десятых долей секунды до 45 с.
Начальные помутнения в хрусталике возникали при
интенсивности 400 Вт/см2 и длительности воздействия в несколько десятых
долей секунды.
Рис. 4.51. Создание
искусственной катаракты
хрусталика с помощью
фокусированного ультразвука
Перемещением фокальной области по объёму хрусталика
удавалось вызвать его полное помутнение. Наиболее чётко
наблюдаемые помутнения различных размеров и формы
возникали при той же интенсивности и экспозициях 5-10 с.
На рис. 4.52а показано несколько отдельных помутнений в
хрусталике, вызванных фокусированным ультразвуком,
напоминающих по форме фокальную область; на рис. 4;52б изображены
помутнения, объединившиеся в единый конгломерат.
Был рассмотрен физический механизм образования
помутнений в тканях хрусталика под действием фокусированного
ультразвука. С помощью акустической аппаратуры, предназначенной
для контроля наличия или отсутствия ультразвуковой кавитации
в биологических тканях (подробно см. раздел 1.7), было
установлено, что кавитация в хрусталике не возникала даже при
максимальных интенсивностях ультразвука и длительности
воздействия порядка нескольких секунд. Таким образом, кавитация не
537

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
может быть признана ответственной за образование катаракт
под воздействием фокусированного ультразвука.
Рис. 4.52. Разъединенные помутнения в хрусталике, вызванные
фокусированным ультразвуком (а); помутнения, объединившиеся в единый
конгломерат (б)
Однако при указанных режимах облучения хрусталика
тепловое действие ультразвука весьма значительно. Расчёты
приращения температур при пороговых разрушениях хрусталика
показывают, что разрушения происходили при приращениях
температуры AT равных 20°С по сравнению с первоначальной
температурой хрусталика (Гаврилов и др. 1974). Известно (Sokollu
1972а), что температура денатурации белка в ткани хрусталика
приблизительно составляет 54°С (AT равно 17°С), что хорошо
согласуется с полученной величиной AT. Таким образом, наиболее
вероятным механизмом, ответственным за помутнение
хрусталика, является тепловое действие ультразвука. Следует, однако,
заметить, что консистенция очагов коагуляционного некроза,
появившихся в результате действия фокусированного
ультразвука, была значительно более плотной, чем при обычном
нагревании хрусталика до температуры 60-90°С (проверено в
специальных контрольных опытах). Этот факт свидетельствует о том, что в
процессе искусственного образования катаракт определенную
роль могут играть и другие факторы, например, коагуляция
частиц биологической среды в интенсивном ультразвуковом поле.
538

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Естественно, что вопрос о возможности применения
ультразвукового метода ускорения «созревания» катаракты в
клинической офтальмологии можно ставить лишь после детального
изучения побочных эффектов ультразвукового облучения. В связи с
этим были проведены исследования возможного побочного
действия фокусированного ультразвука при моделировании
катаракты (Нарбути др. 1974).
В частности, изучалось влияние 10-секундного облучения
хрусталика фокусированным ультразвуком частотой 2.7 МГц,
интенсивностью 400 Вт/см2 на содержание белков и гексозаминов в
жидкости (влаге) передней камеры глаза и стекловидном теле,
а также на электроретинограмму облученного и парного глаза
кролика. В результате этого исследования было установлено, что
образование катаракты с помощью фокусированного ультразвука
при указанном режиме воздействия не сопровождается
развитием патологических изменений в тканях глаза и в
функциональном состоянии фоторецепторов сетчатки, что является
основанием для использования описанного метода в экспериментальной
и клинической офтальмологии (Моисеева, Гаврилов 1977).
На рис. 4.53 показан излучатель, разработанный в АКИН для
воздействия фокусированным ультразвуком на глазное дно.
Отверстие в центре излучателя предназначено для двух целей:
использования диагностического зонда для наблюдения за
глазным дном и снижения дозы ультразвукового воздействия на
хрусталик.
Рис. 4.53. Излучатель для воздействия
фокусированным ультразвуком
на глазное дно
На рис. 4.54 представлено акустическое поле такого
излучателя, визуализированное с помощью метода Теплера.
539

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Рис. 4.54. Теплеровское изображение акустического поля
фокусирующего излучателя, представленного на рис. 4.53
Активные работы по воздействию фокусированным
ультразвуком на структуры глаза велись в ряде зарубежных
исследовательских центров, в том числе в Нью-Йорке, под руководством
Лицци (Lizzi et ai 1978 1981). В частности, исследовалась
зависимость появления разрушений и их гистология от параметров
ультразвукового воздействия.
Хирургия с помощью фокусированного ультразвука успешно
использовалась для лечения глаукомы. Сначала такая
возможность была подтверждена в экспериментальных исследованиях
на кроликах при использовании интенсивностей 2000 Вт/см2 на
частоте 4.6 МГц (Coleman et ai 1985a, b). Внутриглазное
давление было понижено у 86% животных. Гистология показала
истончение склеры и разрушение ресничного тела в фокусе. Слизистая
оболочка глаза оставалась неповреждённой. Первые
клинические испытания на человеке были предприняты в 1982 году и
привели к обнадёживающим результатам. Так, из 880 пациентов,
прошедших лечение, 79.3% имели устойчивое понижение
внутриглазного давления по прошествии одного года с очень
незначительными побочными эффектами (Silverman et ai 1991).
Французские специалисты разработали миниатюрный
ультразвуковой прибор для лечения глаукомы и провели его
клинические испытания на 12 пациентах (Aptel et ai 2011). Частота
540

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ультразвука была очень высокой — 21 МГц, а б активных
фокусирующих элементов; воздействующих на периферию глаза, были
изготовлены из пленки PVDF. Снижение внутриглазного
давления составляло в среднем 37% спустя 3 месяца после операции.
Хирургия с помощью фокусированного ультразвука также с
успехом использовалась в экспериментах для лечения
травматических разрывов капсулы (Coleman etal. 1985c), воздействия на
внутриглазные опухоли (Lizzi etal. 1984, 1999; Burgess etal. 1985),
при отслойке сетчатки (Rosecan et al. 1985) и кровотечении в
стекловидном теле (Coleman etal. 1980).
Хотя хирургия с помощью фокусированного ультразвука
продемонстрировала весьма обширные перспективы, лазерная
хирургия достигла в офтальмологии более весомых успехов и в
настоящее время применяется в этой области более широко.
Кардиология. Основная направленность этих работ за
последние десятилетия сводилась, прежде всего, к попыткам
применения ультразвука для лечения больных с аритмией
(нерегулярным сердцебиением) и ишемией (нарушением
кровоснабжения к сердечной мышце — миокарду), хотя определенное
внимание уделялось и биологическим эффектам, возникающих
при действии ультразвука на структуры сердца. Систематические
работы в этой области начались с середины 1990-х годов, хотя
первоначальные исследования были проведены в конце 1980-х
годов, в том числе и в нашей стране (Богданов и др. 1989; Zakha-
rov et al. 1989; Захаров и др. 1989,1990).
Цель этих исследований, проведённых во Всесоюзном
кардиологическом научном центре АМН СССР совместно с АКИН,
была двоякой. С одной стороны, известно, что при некоторых
заболеваниях (в том числе и сердечных) применение
ультразвуковой терапии противопоказано или не рекомендуется (ter Haar
et al. 1987). В связи с этим представляет интерес исследование
факторов, лежащих в основе таких противопоказаний. С другой
стороны, к тому времени уже имелась информация об опытах с
терапевтическим ультразвуком, проведенных на изолированных
541

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
папиллярных мышцах крысы (Mortimer et al. 1978; Forester et al.
1985). В ранее проведенных опытах было показано, что
ультразвук терапевтической интенсивности увеличивает силу
сокращения, причём, по-видимому, не за счёт теплового действия
ультразвука.
Выполненные нами эксперименты проводились как с
помощью стандартных физиотерапевтических приборов, так и с
использованием фокусирующей ультразвуковой аппаратуры.
Ниже приведены некоторые результаты, полученные с помощью
фокусированного ультразвука. Папиллярные мышцы
изолировали из желудочка сердец крыс и помещали в
экспериментальной камере между датчиком силы сокращения и фиксатором.
Мышцу перфузировали оксигенированным физиологическим
раствором и стимулировали электрическими импульсами
длительностью 3 мс с частотой 1 Гц. Дном камеры служил
фокусирующий излучатель ультразвука на частоту 543 кГц. Мышцу
помещали в фокальной плоскости излучателя, диаметр которого
составлял 50 мм, а фокусное расстояние — 40 мм. Для контроля
ультразвукового поля в раствор (над мышцей) погружали
миниатюрный гидрофон. О развитии кавитации судили по появлению
субгармоники на 1/2 основной частоты, при этом порог
кавитации соответствовал интенсивности 1.4 ±0.16 Вт/см2 (20
измерений). Воздействие ультразвуком проводили в непрерывном
режиме, плавно увеличивая интенсивность до появления
субгармоники. В ряде опытов контролировали температуру в
фокальной области, и её рост не превышал 0.5°С. С помощью
микроэлектродов регистрировали трансмембранный потенциал
действия. Силу сокращения, потенциал действия и сигнал с гидрофона
записывали на самописце.
Постепенное увеличение интенсивности ультразвука
приводило к контрактуре и временной потере возбудимости мышцы
(см. рис. 4.55). Этот эффект по времени совпадал с
возникновением кавитации, регистрируемой по субгармонике, и с резким
падением уровня звукового давления над мышцей из-за
экранировки гидрофона кавитационными пузырьками (кривые 2 и 3).
542

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии •
Рис. 4.55. Действие кавитации на силу сокращения папиллярной
мышцы крысы: 1 — напряжение, подаваемое на излучатель, 2 —
субгармоника (272 кГц), 3 — звуковое давление, измеренное с помощью
гидрофона в фокальной области над мышцей (максимальное значение
соответствует интенсивности 1.5 Вт/см2), 4 — сила сокращения
Величина контрактуры составила 53.1 ±4% исходной силы
сокращения (кривая 4). Затем мышца расслаблялась до величины,
близкой к напряжению покоя в контроле, и начинала отвечать на
стимуляцию в среднем через 69.3 с. После периода
восстановления сила достигала контрольного уровня или уменьшалась не
более чем на 10%.
Регистрация мембранного потенциала действия при
действии ультразвука показала, что невозбудимость была вызвана
сильной деполяризацией мембраны. Процесс восстановления
исходных силы сокращения и параметров мембранного
потенциала не зависел оттого, прекращено или продолжается
ультразвуковое воздействие (см. рис. 4.55). Этот результат можно
объяснить резким уменьшением интенсивности ультразвука в
фокусе из-за "экранировки" мышцы газовыми пузырьками,
возникшими при кавитации.
Из предшествующего опыта известно, что сильные и резкие
обратимые контрактура и деполяризация миокарда обычно со-
543

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
путствуют механическому или тепловому повреждению
сердечных клеток. С другой стороны, широко известны повреждающие
эффекты кавитации на одиночные клетки, простейшие
организмы и ткани. Это позволило авторам предположить, что
наблюдаемые эффекты связаны с обратимым повреждающим
действием кавитации на миокард.
Приблизительно в то же время.исследования в этом
направлении проводились и в Рочестерском университете, США, в
лаборатории, возглавляемой проф. Э. Карстенсеном. В опытах на
сердце лягушек был определён порог возникновения
преждевременных вентрикулярных (т.е. относящихся к желудочкам)
сокращений в ответ на стимуляцию с помощью коротких
импульсов, создаваемых литотриптером; этот порог составил 5-10 МПа
(Dalecki eta/. 1991).
В другой работе той же лаборатории было показано (Dalecki
et al. 1993a), что одиночные миллисекундные импульсы
ультразвука в зависимости от интервала сердечного цикла, в котором
производилось воздействие, вызывали два эффекта в сердце
лягушки in vivo. Если воздействие осуществлялось во время
диастолы, возникали преждевременные вентрикулярные
сокращения, если во время систолы, то происходило снижение
артериального давления. Пороговое значение давления для обоих
эффектов составляло 5-10 МПа при длительности импульса 5 мс.
Попытки исследовать механизм полученных эффектов привели
авторов к заключению, что термический механизм не является
ответственным за их возникновение (Dalecki et al. 1993a).
Вместе с тем правдоподобной выглядит гипотеза, что в этом
механизме определённую роль играет радиационная сила
(Dalecki et al. 1997), которая, как известно, пропорциональна
акустической мощности. Это подтверждается, например, фактом
снижения артериального давления в случае, когда сердце было
специально экранировано от прямого действия ультразвука и
ничего, кроме радиационной силы, на сердце не воздействовало.
Однако, поскольку эффект преждевременных вентрикулярных
сокращений без прямого действия ультразвука на сердце не вос-
544

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
производился, механизм этого эффекта всё же остаётся неясным.
Весьма схожие экспериментальные результаты были получены
той же лабораторией на сердце млекопитающих (крыс) с
некоторой разницей в пороговых значениях параметров ультразвука
(MacRobbi etai 1997).
Отдельным и уже сложившимся научным направлением
стало в настоящее время применение фокусированного
ультразвука для воздействия на миокард и лечения сердечных
аритмий. Отметим попутно, что одни из первых работ в этой области
также были проведены в нашей стране (Гаврилов, Бокерия и др.
1994; Nemkov etai 1994).
Активные работы начались в этой области в середине 1990-х
годов в ряде известных зарубежных исследовательских центров.
Так в лаборатории проф. Кейна (Мичиганский университет) было
предложено использовать линейные и двумерные фазированные
решётки, позволяющие путём соответствующей коррекции
амплитуд и фаз на элементах «обойти» затеняющее влияние рёбер
грудной клетки и осуществлять прицельное воздействие на ткани
сердца (Kluiwstra etai 1995) (см. также раздел 2.4). В
последующей работе, выполненной в той же лаборатории, использовался
одиночный фокусирующий излучатель на частоту 1.44 МГц с
вмонтированным в него диагностическим датчиком (Kluiwstra et
ai 1997) (см. также раздел 2.1). В опытах на собаках in vivo
ставилась задача разрушить заданный участок на работающем сердце
животного. В качестве такого участка было выбрано атриовен-
трикулярное (предсердно-желудочковое) соединение. Грудная
клетка была раскрыта, и был обеспечен непосредственный
доступ к сердцу. Электрофизиологический контроль активности
сердца показал, что поставленная задача была успешно решена,
хотя при одной и той же мощности имелся разброс размеров
разрушений, зависящий от движения объекта, перфузии,
местоположения разрушаемого участка и размеров животного. Эти
проблемы могут быть хотя бы частично решены тщательным
подбором параметров воздействия.
545

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
В последующей работе той же исследовательской группы
(Strickberger et al. 1999) такие же воздействия осуществлялись
только в течение диастолической фазы сердечного цикла, а
максимальные интенсивности (2800 Вт/см2, SPTP) применялись в
течение не более 30 с. В среднем эффект удавалось получать за
6.5 с. В указанной статье подробно рассматриваются
медицинские аспекты проведения подобных операций, приводятся
результаты гистологических исследований и т.д. По мнению
авторов, предложенная технология открывает путь к
экстракорпоральному применению фокусированного ультразвука (с
использованием фазированных решёток) для неинвазивного лечения
сердечных аритмий.
Впоследствии группа учёных, преимущественно из
Мичиганского университета, показала в опытах на извлеченных
перегородках предсердий свиней (толщина перегородок 1-3 мм)
возможность создания в них с помощью фокусированного
ультразвука отверстий контролируемого размера (приблизительно от
1 до 4 мм), что важно для лечения ряда сердечных патологий (Хи
et al. 2004). Использовался режим очень коротких (единицы
периодов колебаний) и очень мощных (/sppa= 9000 Вт/см2)
ультразвуковых импульсов с частотой повторения от единиц до
десятков кГц. Был проведен также успешный опыт на свинье in vivo,
который подтвердил возможность создания таких отверстий на
работающем сердце. Авторы предполагают в дальнейшем
использовать для подобных воздействий мощные фазированные
решётки, чтобы электронным образом отслеживать
перемещение перегородки в пространстве.
Активные работы велись и в лаборатории К. Хининена.
Прежде всего, здесь была показана возможность ультразвукового
разрушения участков сердца собаки с использованием катетера
(Zimmer et al. 1995). Одна из первых и принципиально важных
работ по применению фокусированного ультразвука в
кардиологии была посвящена проблеме реваскуляризации миокарда
(Smith, Hynynen 1998). Лечение этой патологии обычно
осуществляется хирургически с помощью аортокоронарного шунтирова-
546

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ния. Ищутся, однако, и альтернативные способы, основанные,
например, на создании каналов из полости левого желудочка
непосредственно в толщу сердечной мышцы. Это улучшает
кровоснабжение повреждённого участка миокарда. Для создания
в стенке левого желудочка таких каналов диаметром до 1 мм
используется лазер, а метод называется трансмиокардиальной
лазерной реваскуляризацией. Через 2-4 месяца эти каналы
закрываются, но эффект лазерной реваскуляризации сохраняется
более двух лет.
Целью авторов статьи было разработать ультразвуковой
аналог этого метода. При этом предполагалось, что
ультразвуковой метод имеет три преимущества по сравнению с лазерными
системами. Во-первых, ультразвук может быть сфокусирован
через ткани, а потому для создания канала не требуется
непосредственный контакт с излучателем. Во-вторых, возможно
осуществлять такую процедуру под неинвазивным (ультразвуковым)
контролем. В-третьих, такая техника значительно дешевле лазерных
систем.
Опыты проводились in vitro на изолированном сердце
теленка и in vivo на сердцах трех собак после открытия грудной
клетки. Использовался фокусирующий излучатель ультразвука на
частоту 2.52 МГц диаметром 10 см и с радиусом кривизны 8 см.
Один из типичных режимов воздействия в условиях in vivo был
следующим: пиковая по пространству интенсивность 2300 Вт/см2,
длительность импульса 20 мс, коэффициент заполнения 50%,
время воздействия 0.2-0.5 с. Опыты подтвердили возможность
создания каналов диаметром 1 мм в тканях миокарда, что имеет
несомненное клиническое значение. Ещё раньше той же
лабораторией было показано, что подобные воздействия могут быть
использованы для разрушения проводящих путей, которые ведут
к аритмиям (Hynynen et at. 1997).
Сотрудниками лаборатории под руководством К. Хининена
проведено компьютерное моделирование акустических и
тепловых полей, создаваемых плоской миниатюрной двумерной
решёткой, предназначенной для неинвазивного теплового разру-
547

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
шения тканей сердечной мышцы (миокарда) через стенку
пищевода (Yin et al. 2004, 2006). Параметры этой внутриполостной
решётки размером 1x6 см приведены в разделе 2.4. Толщина
стенки пищевода, через которую должен проходить ультразвук
составляла 4.4 мм. Результаты моделирования показывают
возможность фокусировать ультразвук через стенку пищевода и
перемещать фокусы (их число достигало 39) в тканях сердца на
требуемое расстояние. Проведены расчёты требуемых
ультразвуковых параметров и тепловых доз, необходимых для создания в
тканях миокарда очагов теплового некроза различных размеров.
Исследования применительно к задачам кардиологии
проводились и в ряде других исследовательских центров. Например,
было выполнено одно из первых исследований пороговых
ультразвуковых доз, необходимых для разрушения тканей сердца
(Sanghvi et al. 1997). Опыты проводились in vitro на
изолированном сердца собаки и in vivo на сердце собаки после открытия
грудной клетки. Частота фокусированного ультразвука была 4
МГц. Интенсивность, необходимая для создания разрушений,
составляла в разных опытах 1200-2000 Вт/см2, использовались
длительности импульсов 4 с, за которыми следовала пауза 12 с.
В работе Захари с соавторами (Zachary et al. 2002) выполнено
важное для практики исследование, в котором показано, что при
совместном использовании мощного ультразвука и
микропузырьковых контрастных агентов в повышенной концентрации по
сравнению с обычно применяемой в диагностике концентрацией
возникает опасность появления сердечных аритмий. В опытах на
крысах использовался фокусирующий излучатель диаметром
51 мм на частоту 3.1 МГц. Аритмии регистрировались при
воздействии фокусированного ультразвука на сердце животных при
следующих параметрах: пиковые положительное и
отрицательное давления в среде, соответственно, 36.1 и 15.9 МПа,
использовался режим коротких импульсов (1.3 мкс, что соответствует
4 циклам) с частотой повторения 1.7 кГц. Условия экспозиции
соответствовали значению механического индекса МИ равного
5.9, что в 3 раза превышало верхний предел регулировок в диаг-
548

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ностической аппаратуре. Аритмии не возникали, когда
использовались отдельно ультразвук высокой интенсивности или только
контрастные агенты.
В параграфе 1.4 уже цитировалась работа Рота и др. (Rota
et al. 2006), в которой была показана возможность применения
нефокусированного ультразвука в импульсном режиме (частота
200 кГц, одиночные импульсы длительностью 1 мс, давление
0.1-0.25 МПа) для создания дополнительных сердечных
сокращений у мышей in vivo. Оказалось, что этот эффект возникал
только в том случае, если в кровь животных предварительно
вводились микропузырьки в виде эхо-контрастного агента, тогда как
при введении физраствора эффект отсутствовал. Полученные
данные свидетельствуют о том, что инерционная кавитация
является в данном эксперименте основным механизмом
возникновения сердечных аритмий.
Разработано миниатюрное катетерное устройство для
применения в кардиологии, включающее 20-визуализирующую
решётку (112 элементов, 5.4 МГц) и кольцевой пьезокерамический
излучатель с внешним и внутренним диаметрами,
соответственно, 4.5 и 3.1 мм, работающий на частоте 10 МГц (интенсивность
SPTA 16 Вт/см2) (Gentry, Smith 2004). Объектами разрушения
были образцы биологических тканей (зафиксированное сердце
овцы, ткани свиньи). Другое катетерное устройство (Wong et al.
2006) представляет собой линейную решётку размером 2x20 мм,
состоящую из 128 элементов и работающую как в режиме
визуализации, так и в режиме активного воздействия. Результаты
моделирования и экспериментов на образцах биологических тканей
подтверждают возможность применения данного устройства для
разрушения тканей сердца. Будущим назначением устройства
является лечение фибрилляций предсердий, которыми страдают
около 1% населения.
Делалась попытка использовать фокусированный ультразвук
для создания разрушений в сердечных клапанах (Otsuka et al.
2005). Опыты проводились на образцах митральных и
аортальных клапанов теленка. Использовался фокусирующий излучатель
549

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
на частоту 4.67 МГц диаметром 80 мм и с фокусным расстоянием
90 мм; в центре излучателя имелось отверстие диаметром 23 мм
для установки диагностического датчика. Акустическая мощность
составляла 58 Вт, что соответствовало осреднённой по площади
фокальной области интенсивности 5000 Вт/см2. Длительность
воздействий была 0.2, 0.3 и 0.4 с с интервалом между ними 4 с.
Число импульсов составляло 10-20, при этом диаметр
перфорационных отверстий в клапанах составлял приблизительно 1 мм.
Проведены гистологические исследования полученных
разрушений. По мнению авторов, данная методика может представлять
интерес при проведении операций, имеющих целью
восстановление функции клапана сердца при его недостаточности, а также
рассечение его сросшихся створок (соответственно, вальвулопла-
стика и вальвулотомия).
Хирургия фибромиомы матки. Сравнительно недавно
появилась, но уже успела приобрести известность и клиническое
использование новая область применения фокусированного
ультразвука в медицине — для лечения заболеваний женских
половых органов и, прежде всего, для хирургии фибромиомы
матки. Эта опухоль — наиболее частая из опухолей женской
половой сферы. Существует несколько названий этого заболевания,
наиболее часты такие: маточный фиброид, лейомиома, миома,
фибромиома.
Фибромиома это доброкачественная опухоль, образующаяся
из соединительной и мышечной ткани; о^\на мп\л несколько этих
опухолей могут образоваться в мышечной стенке матки.
Фибромиомы часто вызывают боль и обильное менструальное
кровотечение; кроме того, они могут вырастать до значительных
размеров (более чем 20 см). Эти опухоли не представляют угрозы
для жизни женщины, однако маловероятно, что в этом случае
женщина сможет выносить и родить ребенка. Заболевание
обычно развивается у женщин после 30 лет и выявляется у 20-
40% женщин старше 35 лет. Некоторые фибромиомы могут быть
удалены хирургическим путём; иногда возникает необходимость
550

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
удаления всей матки. Если женщина не испытывает никакого
дискомфорта или других беспокоящих её симптомов (что
наблюдается нередко); то хирургическое вмешательство не требуется.
Однако у многих женщин возникают симптомы, которые резко
ухудшают качество жизни, и тогда приходится прибегать к
различным методам лечения, начиная от медикаментозных и
заканчивая удалением матки (гистерэктомией).
Компания InSightec (http://www.insiRhtec.com/), основная
часть которой размещается в Израиле, разработала и серийно
изготавливает ультразвуковой прибор для хирургии
фибромиомы ExAblate® 2000, который в 2004 году был одобрен FDA. К
осени 2007 года свыше 3000 женщин получили хирургическое
лечение с помощью этого аппарата. С 1999 года компания вложила
более 100 миллионов долларов в исследования и развитие и
получила более 30 патентов на этот аппарат. Прибор продается в
США, Израиле, Европе и Азии. В России подобная установка
имеется, в частности, в Национальном медико-хирургическом центре
им. Н.И.Пирогова.
Принцип действия прибора основан на разрушении тканей
опухоли мощным фокусированным ультразвуком под МРТ-конт-
ролем. В ходе процедуры больная находится внутри МРТ-скане-
ра, который позволяет получать трёхмерные картины цели и
окружающих тканей. Затем температуру в фокальной области
фокусирующего излучателя повышают до 65-85 °С, что более чем
достаточно для разрушения тканей опухоли. Длительность каждого
одиночного воздействия не превышает 20 с.
Далее процедура повторяется, пока большая часть всей
опухоли не достигает температуры, достаточной для некроза.
Сканер при этом обеспечивает обратную связь в реальном времени
и позволяет врачу контролировать ход операции,
продолжающейся до трёх часов.
Метод зарекомендовал себя как эффективное средство
хирургии фибромиомы. По сравнению с гистерэктомией, которая в
настоящее время является основным методом хирургии
подобного рода, предложенный метод обладает рядом клинических и
551

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
экономических преимуществ. Метод неинвазивен, а потому
пациент избегает риска, связанного с хирургическим
вмешательством. Прибор ExAblate позволяет удалить опухоль без
хирургического вмешательства, сохранив при этом матку как орган.
Требуется весьма ограниченный седативный эффект. Больная может
вернуться к обычной жизнедеятельности уже через день, тогда
как после удаления матки требуется длительный
послеоперационный и восстановительный период. Всё это приводит к
существенному положительному экономическому эффекту. Побочные
эффекты, по мнению разработчиков, редки и включают ожоги
кожи и обратимые повреждения нервов. Тем не менее, FDA пока
не рекомендует применять подобное лечение у женщин,
которые планируют в будущем иметь детей, поскольку оно может
изменить состав и прочность тканей матки.
Сводка клинических результатов, полученных с помощью
изложенного метода, приводится в ряде работ (Hindley et al.
2004; Funaki et al. 2006; Fennessy et a/, 2007). Одна из статей
посвящена особенностям измерения температуры при
использовании описанного выше метода (McDannold et al. 2006).
В разделе 2.3 уже рассматривалась работа Held et al. (2006),
в которой была разработана и исследована кольцевая решётка
на частоту 3 МГц, предназначенная для внутриполостной
хирургии фиброидов матки. Там же приведены технические детали
устройства. Его экспериментальная проверка проводилась на
гелях и на тканях свиной печени. Для создания разрушений
требовались интенсивности 4100-6100 Вт/см2 при длительностях
воздействия 15 с.
Апоптоз. Наряду с патологической смертью клеток
(некрозом) существует и программируемая клеточная смерть —
апоптоз. При этом прекращение жизнедеятельности клетки в
процессе апоптоза и некроза имеют чёткие морфологические различия.
Так, при апоптозе форма гибели клетки проявляется в
уменьшении её размера, конденсации и фрагментации хроматина,
уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода
552

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
содержимого клетки в окружающую среду. Иными словами, при
апоптозе гибель клеток происходит без выделения в организм
вредных веществ.
Апоптоз играет важную роль в развитии и поддержании
здорового состояния организма за счёт удаления старых, ненужных
или нездоровых клеток, при этом в каждую секунду
человеческое тело заменяет миллионы клеток. Если апоптоз
функционирует неэффективно, клетки не умирают, что особенно важно при
возникновении онкологических заболеваний. Если же апоптоз
действует чересчур активно, то он удаляет слишком много
клеток, что приводит к ряду заболеваний типа болезней Паркинсона,
Альцгеймера и др. Вообще говоря, термин апоптоз относится как
к программируемой смерти клетки (в каком-то смысле их
самоубийству), так и к сопровождающим её структурным изменениям
в клетке.
Проблема апоптоза в связи с использованием
фокусированного ультразвука для разрушения биологических тканей была
поднята в ряде работ, выполненных в лаборатории К. Хининена,
начиная с работы Выходцевой с соавторами (Vykhodtseva et al.
2000). После световой микроскопии с большим увеличением
срезов в некоторых клетках мозга кролика были обнаружены
конденсация хроматина и другие, присущие апоптозу признаки,
подробно описанные в данной статье. Число таких клеток
увеличилось через двое суток после ультразвукового воздействия.
Проблема возникновения апоптоза при использовании
фокусированного ультразвука целенаправленно обсуждается в
последующей работе той же лаборатории (Vykhodtseva et al. 2001).
В частности, в ней цитируются результаты ранее выполненных
исследований, смысл которых сводится к тому, что гипертермия в
пределах известного терапевтического интервала температур
(см. разд. 4.5) запускает гибель клеток за счёт апоптоза, тогда как
высокотемпературная гипертермия приводит к некрозу тканей.
Полученные в работе результаты подтвердили гипотезу авторов,
которая состояла в том, что апоптоз клеток может быть вызван
при околопороговых разрушающих ультразвуковых дозах, мень-
553

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
ших доз, соответствующих тепловому некрозу. Через 4 часа после
воздействия число клеток с апоптозом составляло 9±7% от
общего числа клеток, но после 48 часов возрастало до 17±9%. Хотя
механизм эффекта требует дальнейшего исследования, по
мнению авторов, он предположительно связан с двумя тепловыми
явлениями - белками теплового шока и вызванной нагревом
ишемией (Vykhodtseva et al. 2001).
Поскольку, как уже указывалось ранее, пороги
разрушающего действия фокусированного ультразвука резко снижаются при
его совместном использовании с пузырьковыми контрастными
агентами, в последующих работах те же авторы провели
исследования гистологических особенностей подобных разрушений
именно при таком режиме воздействия (Vykhodtseva et al.
2006а,b). Воздействие на мозг кроликов (17 животных)
производилось в следующем режиме: частота 1.5 МГц, диаметр и радиус
кривизны излучателя 10 и 8 см, пиковое давление менялось от 14
до 8.8 МПа либо в непрерывном режиме длительностью 10 или
20 с, либо в импульсном режиме длительностью 500 мс с
частотой повторения 1 Гц. За 10 с до воздействия внутривенно
вводился контрастный агент Optison . Подсчитывалось число
некротических и апоптозных клеток в поле 300x220 мкм (18 препаратов) по
прошествии 4 часов после воздействия. Число апоптозных
клеток доминировало: 32.3±13.2 клеток на поле против 5.1±3.4
некротических клеток, т.е. число апоптозных клеток было больше
приблизительно в б раз. Авторы связывают апоптоз с ишемией
после кавитационного разрушения сосудов мозга.
Работа Хонда с соавторами (Honda et al. 2002) также
посвящена исследованию связи между возникновением апоптоза и
концентрацией в среде эхо-контрастных агентов, а также
наличием в культуре клеток растворённого газа и инерционной
кавитации.
Липосакция. Липосакция это хирургическая операция,
основанная на удалении или отсасывании (аспирации) избыточной
жировой ткани. Под этим термином в последнее время стали
понимать медицинскую косметическую процедуру, включающую
554

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
избирательное удаление жировых отложений в тех местах, где
их избыток нарушает естественные пропорции тела, а также
последующее восстановление этих пропорций. Хирургические
операции по удалению излишков жира подразделяются на две
большие группы. В первой из них не используются какие-либо
технические средства и приспособления, кроме набора
инструментов и шприца. Во второй применяются самые разнообразные
технические приспособления. К подобным операциям относится
аспирационная липосакция, в которой с помощью канюль и
вакуумного отсоса через проколы на коже производится аспирация
жировой ткани. Эта операция болезненная и травматичная, а
восстановительный период составляет 3-4 месяца.
Вместе с тем развиваются и менее травматичные методы,
основанные, в частности, на использовании ультразвука. В этом
случае производится растворение жировых скоплений с
помощью ультразвука и определённых лекарственных веществ до
жидкого состояния и только потом выполняется аспирация. Такая
процедура малотравматична, дает статистически меньший
процент осложнений, её результат стойкий. При помощи
ультразвукового метода можно удалить до 12 л жира за один раз, однако в
некоторых клиниках врачи не рекомендуют удалять за один
прием более 2-х литров жировой ткани. Обработка одной зоны
занимает от 30 до 45 минут и проводится либо под местной, либо
под общей анестезией. Зачастую пациент уже в день операции
покидает клинику и посещает её лишь для перевязок и снятия
швов.
Методика ультразвукового воздействия на жировые ткани
может быть принципиально разной в зависимости от
используемых частот — низкой или высокой. Хотя применение низких
частот (десятки кГц) нашло наибольшее практическое
использование в рассматриваемой области, нас, в силу специфики данной
книги, интересует, прежде всего, использование для этой цели
фокусированного ультразвука высокой интенсивности.
Несколько компаний выпускает фокусирующую
ультразвуковую аппаратуру для разрушения излишнего жира и поставляет
555

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
такую аппаратуру во многие лечебные и косметические
учреждения.
Среди этих компаний выделяется израильско-американская
компания UltraShape (http://www.ultrashapo.cC'm/technology.aspx;
http:/Aw/w.ultrashape.com/prflduct information.aspx;
http:/AvwwJsrael21c.orR/bin/en.isp?enDispWho=ArticlesA11196&en
Page=BlankPage&enDlsplav=view&enDispWhc3t=obiect&enVersion=0
&enZone=Technology&l), организованная в 2000 году и в 2005
году получившая разрешение FDA на клиническое использование
аппаратуры. Принцип действия аппаратуры основан на том, что
фокусированный ультразвук разрушает жировые клетки, не
нанося повреждений окружающим тканям. Затем жировые клетки
уносятся из организма его иммунной системой в течение
примерно трёх недель. Детали этого метода изложены на сайте
http://wvw.natap.org/20Q6/HIV/032206 06.htm#top. За один
приём не рекомендуется удалять из организма более 0.5 л жира;
однако такие воздействия можно совершать ежемесячно.
Большинство из пациентов свидетельствуют об уменьшении периметра
талии на 2.5 см после каждого сеанса.
Процедура занимает немного времени, она безболезненна и
не имеет серьёзных побочных эффектов; после процедуры
пациент может вернуться на работу. Процедура недёшева и может
стоить приблизительно $1500 или более, в зависимости от
объёма ткани, который требуется удалять. Начиная с 2005 года,
процедура успешно прошла клинические испытания в нескольких
центрах в США, в Великобритании, Израиле, Японии и России
(Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова).
К середине 2007 года было проведено более 300 000 лечебных
процедур в 250 клиниках 46 стран.
В середине 2007 года компанией начато серийное
производство новой модификации прибора, показанного на рис. 4.56.
Установка включает блок питания, ультразвуковой
генератор, систему охлаждения излучателя и компьютер, управляющий
работой установки и обеспечивающий её безопасную и
эффективную работу. На подставке установлена система освещения,
556

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
следящая система на основе видеокамеры, дисплей и
контрольная панель.
Общий вид прибора Фокусирующий излучатель
Рис. 4.56. Прибор, разработанный компанией UltraShape и
предназначенный для липосакции (удаления излишков жира) с помощью
фокусированного ультразвука высокой интенсивности
(http://www.ultrashape.cQm/)
Программное обеспечение позволяет изобразить на дисплее
3-х мерную карту зоны воздействия и обеспечивает равномерное
воздействие на весь заданный объём, минимизируя тем самым
возможные побочные эффекты. Говоря проще, программное
обеспечение запрещает повторное воздействие на одну и ту же
точку, а также на участки вне заданной зоны. Следящая система
позволяет пациенту свободно дышать и двигаться во время
процедуры, поскольку вводит коррекцию на постоянно меняющееся
положение больного таким образом, чтобы это не сказывалось
на результатах процедуры.
Справа на рис. 4.56 показан фокусирующий излучатель. Его
фокальная область находится только внутри заданного объёма
воздействия и не затрагивает соседние структуры: кровеносные
сосуды, нервы, соединительную ткань и т.п. Излучатель
предназначен для ручной манипуляции, причём в нём предусмотрен
557

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
автоматический контроль качества акустического контакта между
излучателем и объектом.
Вероятно, коммерческие и конкурентные соображения
повлияли на тот факт, что в литературе практически отсутствуют
научные статьи с подробным анализом полученных эффектов и
их механизмов, а также с изложением рекомендованных
параметров ультразвукового воздействия. Опубликованы лишь
единичные работы по этой тематике, в которых можно найти
полезные сведения по липопластике (косметической коррекции
фигуры) (Teitelbaum et al. 2007; Moreno Morago et al. 2007), либо по
конструкции двумерных терапевтических решёток для
ультразвукового разрушения жировой ткани (Голанд и Кушкулей 2009).
Наиболее информативной является недавняя публикация,
соавторами которой в основном являются сотрудники компании
UltraShape Inc. (Brown etal. 2009).
Исследования и разработки в области ультразвуковой липо-
сакции ведутся также в американской компании LipoSonix, Inc.,
Bothell, WA.; однако их аппаратура (LipoSonix Prototype System)
пока не получила разрешения на широкое клиническое
использование. Некоторые детали этих разработок и результаты
клинических испытаний приведены на сайте компании.
Действие на позвонковые диски. Известно несколько
работ, связанных с применением фокусированного ультразвука
для воздействия на позвонковые диски и снятия дискогенной
поясничной боли. В одной из них авторы рассмотрели два
варианта ультразвукового воздействия на диски: инвазивный метод,
когда ультразвуковой преобразователь-катетер находится в
непосредственном контакте с диском, и неинвазивный, когда
фокусирующие излучатели размещаются извне (Persson et al. 2002).
В последнем случае излучатели работали на частоте 1.2 МГц и
имели диаметр 5 см и фокусное расстояние 10 см. Температуру в
месте диска не повышали выше 44 °С. Эксперименты показали,
что позвонковые диски могут быть эффективно прогреты с
помощью фокусированного ультразвука, при этом наилучшие резуль-
558

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
таты получаются, когда используются два ортогонально
расположенных излучателя вместо одного, а мощность на каждом из
них составляет по 3 Вт.
Эссенциальный тремор. Сообщалось о первых успехах при
лечении эссенциального тремора с помощью фокусированного
ультразвука (Newsletter of the Focused Ultrasound Surgery
Foundation V. 38, Dec/2011). (Тремор — это непроизвольное дрожание в
разных частях тела, чаще всего в руках, ногах, в области лица,
возникающий у людей разного возраста, преимущественно у
пожилых, и мешающий полноценно жить и работать.) Этим недугом
больны в США 10 млн. человек. Предварительные исследования,
выполненные в течение 2011 года в Университете штата
Вирджиния на 10 больных-добровольцах, продемонстрировали 92%-
улучшение функциональной активности пациентов, что сравнимо
с результатами, достигаемыми с помощью стереотаксической
таламотомии и глубокой стимуляции мозга. Метод основан на
разрушении под МРТ-контролем с помощью фокусированного
ультразвука нервных клеток в таламусе, отвечающих за тремор.
Использовалась система ExAblate Neuro (InSightec Ltd.), в которой
скомбинировано воздействие фокусированным ультразвуком
высокой интенсивности на заданные глубокие структуры мозга
человека и постоянный МРТ-контроль для визуализации тканей
мозга, а также планирования и контроля за проведением
ультразвукового воздействия и за его результатами. После
ультразвуковой процедуры пациенты могли разборчиво писать, есть, пить, не
проливая жидкости, застёгивать пуговицы и т.д. Полученные
результаты стали основой для проведения более масштабных
исследований по проверке эффективности и безопасности метода.
В случае успеха возникнут новые возможности при лечении
болезни Паркинсона, эпилепсии и опухолей мозга.
Физиотерапия. Ультразвуковая терапия это чрезвычайно
широкая область исследований и практического использования
ультразвука, составляющая предмет ряда известных книг, глав
книг и обзоров (Сперанский А. П., Рокитянский 1970; Балицкий и
559

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
др. 1977; Улащик B.C., Чиркин 1983; Rubin et al. 2001; Robertsor,
Baker 2001; тер Хаар 1989, 2008). Приборы для ультразвуковой
терапии являются штатным оборудованием во всех
поликлиниках, а их миниатюрные версии могут быть куплены в обычных
магазинах медицинской техники. Даже простое перечисление
лечебных эффектов, достигаемых с помощью ультразвука
относительно низких интенсивностей (доли и единицы Вт/ см2),
заняло бы немало места. Это, прежде всего, ускорение заживления
ран и переломов (см., например, Rubin et al. 2001), лечение
повреждений мягких тканей, суставов и костей, снятие или
уменьшение боли, повышение эластичности рубцовой ткани,
обработка открытых ран и варикозных язв (тер Хаар 1989), фонофорез
лекарственных веществ, рассасывание отёков, применение в
косметологии, а также лечение многих заболеваний в
офтальмологии, оториноларингологии, ортопедии и т.п.
Работ по применению именно фокусированного ультразвука
в терапии и физиотерапии немного, хотя лечебное действие
ультразвука вряд ли существенно зависит от того, сфокусирован
он или нет. Вероятно, немногочисленность таких работ
объясняется тем, что аппаратура для фокусирования ультразвука более
дорога и менее доступна, а при попытках достичь тот или иной
лечебный эффект, как правило, нет необходимости вызывать этот
эффект строго локально.
4.14. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФОКУСИРОВАННОГО
УЛЬТРАЗВУКА И ИХ МЕХАНИЗМЫ (КРАТКАЯ СВОДКА)
Завершая данную книгу, перечислим кратко
обсуждавшиеся в ней биологические эффекты фокусированного
ультразвука и ответственные за них механизмы. В табл. 4.7, форма
которой заимствована из отчета Health Protection Agency
Великобритании (Health Effects of Exposure to Ultrasound.... 2010),
приведены соответствующие данные.
Часть эффектов заимствована из цитированного источника,
другая часть включена из предшествующих материалов с учётом
560

Глава 4, Применения ФУЗ в медицине и физиологии
специфики, вносимой именно фокусированным ультразвуком
высокой интенсивности. Перечислены как полезные, так и
вредные биологические эффекты. Изучение последних также
чрезвычайно важно, чтобы по возможности не допускать их в
практических применениях.
Таблица 4.7. Биологические эффекты фокусированного ультразвука и
их механизмы
Биологический эффект или результат
Локальное разрушение ткани.
Большинство клинических применений
фокусированного ультразвука,
Гипертермия опухолей
Литотрипсия
Сонодинамическая терапия
опухолей
Соматосенсорные ощущения и боль,
стимуляция нервных структур
Направленная доставка лекарств
Остановка кровотечений
Разрушение капилляров,
влияние на гематоэнцефалический
барьер (кровяной барьер мозга)
Тромбообразование
Сужение сосудов
Тромболизис
Гемолиз
Точечные кровоизлияния на коже
Повышение частоты движений плода
Ускоренный апоптоз клеток
Тератология
(пороки эмбрионального развития)
Возможные механизмы
Нагрев,
кипение,
кавитация
Нагрев
Механические эффекты,
кавитация
Кавитация,
активность газовых пузырьков
Радиационная сила,
механические и тепловые эффекты
Кавитация,
активность газовых пузырьков
Тепловой некроз тканей
Кавитация,
активность газовых пузырьков
Тепловые эффекты
Кавитация, тепловые эффекты
Кавитация, тепловые эффекты
Кавитация,
активность газовых пузырьков
Тепловые эффекты,
активность газовых пузырьков
Радиационная сила
Тепловые эффекты
Тепловые эффекты
Из приведенной таблицы следует, что ещё предстоит немало
сделать как в поисках новых возможных биологических эффектов
фокусированного ультразвука, так и в изучении их механизмов.
561

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
Тем не менее, уже в настоящее время ясно, что неинвазивные и,
как показывают клинические наблюдения, относительно
безопасные методы хирургии, основанные на применении
фокусированного ультразвука высокой интенсивности, могут в ближайшем
будущем составить весьма успешную конкуренцию
существующим хирургическим методам.
4.15. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ И РАЗРАБОТОК
Наиболее перспективными направлениями дальнейших
исследований в рассматриваемой области, по мнению автора,
являются:
• Разработка неинвазивных акустических методов контроля
разрушений в тканях и повышения температуры в них. При всех
существенных достоинствах МРТ-метода контроля за этими
параметрами этот метод обладает рядом серьезных ограничений
(см. раздел 3.7). Поэтому в течение последних десятилетий
ведутся активные разработки акустических методов и технических
средств для решения этой задачи. Разработанные устройства для
дистанционных измерений приращения температуры тканей
позволяют проводить подобные измерения с приемлемой
точностью лишь в хорошо контролируемых лабораторных условиях, но
пока ещё не дают достоверных данных при клиническом
использовании. Поэтому представляются необходимыми дальнейшие
исследования и разработки в этой области, а также поиски новых
методов визуализации разрушений, созданных фокусированным
ультразвуком.
• Разработка методов создания контролируемых
разрушений глубоких структур мозга через невскрытый череп с целью
лечения ряда неврологических заболеваний. В этом направлении
разработаны перспективные подходы, основанные на
использовании метода обращения времени, а также данных
компьютерной томографии (см. раздел 4.2), однако предстоит ещё большая
562

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
работа, чтобы довести эти работы до эффективного и
безопасного применения ультразвукового метода в клинических условиях.
• Разработка новых методов применения фокусированного
ультразвука высокой интенсивности, основанных на
использовании нелинейных эффектов. В последние годы В.А.Хохловой с
соавторами показано (Canney et а/. 2010), что при воздействии на
биологические среды ультразвуком сверхвысоких интенсивно-
стей, сопровождающимся возникновением нелинейных
эффектов и образованием разрывных фронтов, наблюдаются
неизвестные ранее эффекты, которые в перспективе могут найти полезное
практическое использование. Одним из таких эффектов является
сверхбыстрое нагревание тканей или их фантомов, которое никак
не может быть предсказано в рамках линейной теории.
Преимуществами такого способа воздействия являются лучшая
пространственная локализация разрушенного участка, возможность его
ультразвуковой визуализации и меньшая средняя мощность,
требуемая для создания разрушения. Ещё одним эффектом является
эмульсификация тканей, механизм которой основан на
сверхбыстром нагреве ткани, её взрывном вскипании и взаимодействии
ультразвука с газовыми пузырьками. В исследовании этих и
подобных эффектов пока сделаны лишь самые первые шаги.
• Большие перспективы имеют также новые методы
разрушения тканей, основанные на использовании кавитации (см.
раздел 1.4). Так, в последние годы возникло научное направление,
которое по аналогии с литотрипсией названо гистотрипсией (Cain
2005). Сущность подхода состоит в том, что в тканях необходимо
создать микропузырьки либо в виде вводимых в организм
контрастных агентов, либо пузырьков, возникших во время
предыдущей экспозиции. Эти микропузырьки обеспечивают
воспроизводимые кавитационные пороги, значительно снижают пороги
разрушения и способствуют созданию более регулярных по
форме очагов разрушения. Использование импульсного режима
позволяет в широких пределах менять параметры воздействия и
тем самым достичь оптимального терапевтического эффекта.
Гистотрипсия имеет ряд преимуществ по сравнению с другим,
563

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
общеизвестным механизмом ультразвуковой терапии —
тепловым. Представляется, что возможности методов разрушения
тканей, основанных на использовании кавитации и образовании в
тканях газовых пузырьков, ещё далеко не исчерпаны.
• Одним из важных направлений исследований являются
поиски новых методов направленной доставки лекарственных
веществ в нужный участок организма с использованием
фокусированного ультразвука (см. раздел 4.10), а также новых способов
соносенсибилизации и сонодинамической терапии опухолей (cn\.
раздел 4.6).
• Большое практическое значение имеют исследования по
созданию методов и средств для остановки кровотечений.
Реализация этих методов крайне важна как при дорожно-транспортных
происшествиях, так и в военно-полевых условиях. Этот способ
может быть использован также для блокирования больших
кровеносных сосудов, питающих опухоли. Исследования в данном
направлении ведутся в Университете штата Вашингтон (см.
раздел 4.9), но пока ещё не вышли за рамки лабораторных
экспериментов.
• Необходимо продолжение исследований механизмов
ударно-волнового воздействия на организм человека как для
дробления камней и лечения мочекаменной болезни (см. раздел
4.8), так и для использования более слабых воздействий в
ортопедии (лечение болей в спине, артрозов, артритов, пяточной
шпоры, остеохондрозов, мышечных болей, спортивных травм,
грыжи межпозвоночного диска), а также в косметологии,
урологии и дерматологии.
• Представляет интерес исследование возможности
использования дифракционного подхода при моделировании
прохождения фокусированного ультразвука через кости грудной клетки с
целью создания разрушений в тканях печени. Этот подход
позволит улучшить качество фокусировки и приведет к значительно
меньшим потерям энергии за счёт поглощения звука в костях по
сравнению с уже применяемым геометрическим подходом (см.
раздел 4.4).
564

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
• В течение последнего десятилетия активизировались
исследования по стимуляции периферических рецепторно-нервных
структур, а также нейромодуляции структур головного мозга (т.е.
центральных нервных структур) с помощью ультразвука (см.
раздел 4.12). При этом активная и профессиональная деятельность
ряда групп, изучающих функциональное действие ультразвука на
центральные нервные структуры, сочетается с псевдо-сенсацион-
ными подходами и идеями. В этой области необходимо провести
исследования, которые позволят понять, какие эффекты
действительно могут быть достигнуты с помощью фокусированного
ультразвука, а какие не могут, и выявить, в каких случаях
ультразвуковое воздействие на мозг должно быть минимизировано или
даже исключено.
• Несмотря на то, что фокусированный ультразвук высокой
интенсивности уже нашёл в медицине широкое использование, в
том числе и в клинической практике, метрологическое
обеспечение подобных применений ещё остаётся на низком уровне.
Необходима разработка стандартов, которые позволят
осуществлять эффективное и безопасное применение фокусированного
ультразвука высокой интенсивности в различных областях
медицины.
В числе необходимых работ по созданию и практическому
использованию ультразвуковой техники, основанной на
применении фокусированного ультразвука, можно назвать следующие:
• Создание и клиническое внедрение линейных
фазированных решёток для лечения простаты (см. раздел 4.7). Применение
подобных устройств позволит электронным способом
оперативно менять глубину воздействия на опухоль вместо того, чтобы
использовать набор фокусирующих преобразователей с
различной глубиной воздействия. В ряде стран уже разработаны
экспериментальные образцы подобных устройств, однако их
клиническое использование до сих пор не осуществлено.
• При разработке новых рандомизированных двумерных
решёток для применения в хирургии (см. раздел 2.5) требуется
565

Глава 4. Применения ФУЗ в медицине и физиологии
найти новые способы расположения элементов на поверхности
решётки, которые сочетали бы рандомизацию с более плотным
расположением элементов с тем, чтобы повысить акустическую
мощность, излучаемую решёткой.
• Необходима разработка мобильных, а в некоторых
случаях и карманных генераторов или усилителей мощности для
питания фокусирующих излучателей (см. раздел 3.1).
566

ЛИТЕРАТУРА а
Авиром В.М., Адрианов О.С, Выходцева Н.И., Гаврилов Л,P., Me-
ринг Т.А., Сиротюк М.Г. Разрушение глубоких структур мозга с
помощью фокусированного ультразвука // Журн. высш. нервн. деят. 1971.
Т. 21. №5. С. 1110-1113.
Агеев А.А. Опыт проектирования транзисторных ультразвуковых
генераторов диапазона 0.5-3 МГц // Вопросы судостроения; серия
Акустика. 1985. вып. 20. С. 52-59.
Адрианов О.С, Авиром В.М., Выходцева И.И., Фокин В.Ф., Чепкунов
А.В. Применение фокусированного ультразвука для обратимого
выключения структур головного мозга // IX Всесоюзная акустическая
конференция. Москва. 1977а. Н Шу-4. С. 17-20.
Адрианов О.С., Боголепов ИМ., Выходцева И.И., Уранова Н.А.
Распределение афферентов из ассоциативных ядер таламуса в
проекционной и ассоциативной коре больших полушарий мозга кошки // Бюлл.
эксп. биол. и мед. 19776. Т. 84. № 12. С. 643-646.
Адрианов О.С, Выходцева И,И., Фокин В.Ф., Авиром В.М. Метод
локального воздействия фокусированным ультразвуком на глубоко
расположенные структуры мозга необездвиженного ненаркотизированно-
го животного // Бюлл. экспер. биол. мед. 1984а. Т. 98. № 7. С. 115-117.
Адрианов О.С, Выходцева И.И., Гаврилов Л.Р. Применение
фокусированного ультразвука для локального воздействия на глубокие
структуры мозга // Физиол. журн. СССР им И. М. Сеченова, 19846. Т. 70. № 8.
Р. 1157-1166.
Адрианов О.С, Выходцева И.И,, Фокин В.Ф., Уранова И. А., Авиром
В.М., Галогажа М. Обратимое функциональное выключение
зрительного тракта при действии фокусированным ультразвуком // Бюлл. экспер.
биол. мед. 1984в. Т. 98. № 6. Р. 760-762.
Акопян В.Б., Ершов Ю.А. Основы взаимодействия ультразвука с
биологическими объектами / М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2005, 223 с.
Акуличев В.А. Пульсации кавитационных полостей // В кн.:
Мощные ультразвуковые поля / Под ред. Л. Д. Розенберга. - М.: Наука, 1968.
С. 129-166.
Андреев ВТ., Ведерников А.В., Морозов А.В., Хохлова В.А. Контроль
изменения температуры в фокальной области ультразвукового
излучателя // Акуст. журн. 2006. Т. 52. № 2. Р. 149-155.
1 Публикуется в авторской редакции.
567

Литература
Андреев ВТ,, Вероман В.Ю., Денисов Г.А., Руденко О.В.,
Сапожников О.А. Нелинейно-акустические аспекты экстракорпоральной литот-
рипсии // Акуст. журн. 1992. Т. 38. № 4. С. 588-593.
Андреев В.Г., Дмитриев В.Н., Пищальников Ю.А., Руденко О.В.,
Сапожников О.А., Сарвазян А.П. Наблюдение сдвиговой волны,
возбужденной с помощью фокусированного ультразвука в резиноподобной
среде // Акуст. журн. 1997. Т. 43. № 2. С. 149-155.
Аносов А.А., Барабаненков Ю.Н., Сельский AS. Корреляционный
прием теплового акустического излучения // Акуст. журн. 2003. Т.49.
№6. С. 725-730.
Аносов А.А., Беляев Р.В., Вилков В.А., Казанский А.С, Лесс ЮЛ.,
Мансфельд АД., Шаракшанэ А.С Акустотермографии: корреляционный
и не корреляционный методы //Радиотехника и электроника. 2010.
Т. 55. №9. С. 1113-1120.
Аносов А А, Беляев Р.В., Вилков В.А., Казанский А.С, Мансфельд
АД., Шаракшанэ А.С. Определение динамики изменения температуры
в модельном объекте методом акустотермографии // Акуст. журн. 2008.
Т. 54. № 4. С. 540-545.
Аносов А.А., Беляев Р.В., Вилков В.А., Казанский А.С, Мансфельд
А.Д., Шаракшанэ А.С. Динамическая акустотермография // Акуст. журн.
2009. Т. 55. №4. С. 436-444.
Аносов А.А., Пасечник В.И., Бограчев К.М. Пассивная
термоакустическая томография кисти руки человека // Акуст. журн. 1998. Т. 44. № 6.
С. 725-730.
Аносов А.А., Пасечник В.И., Шаблинский В.В. Пространственная
разрешающая способность акустотермографии и СВЧ-радиометрии //
Акуст. журн. 1991. Т. 37. № 4. С. 610-616.
Антипов В.И., Гаврилов Л.Р., Михалев Б.Е., Пудов В.И., Розенблюм
А.С, Савченко Б.Н., Цирульников Е.М., Щеголева И.Я. Способ передачи
тугоухим звуковой информации и устройство для его осуществления /
Авт. свидетельство № 1152111, приор. 27.08.1981. 1981.
Антипов В.И., Гаврилов Л.Р., Пудов В.И., Розенблюм А.С,
Цирульников Е.М. Способ диагностики заболеваний органа слуха / Авт.
свидетельство № 1317711, приор. 31.08.1983. 1983.
Антипов В.И., Гаврилов Л.Р., Пудов В.И., Розенблюм А.С,
Цирульников Е.М. Применение фокусированного ультразвука мегагерцевого
диапазона для диагностики невриномы VIII нерва // Вестник
оториноларингологии. 1985. Т. 1. С. 32-35.
Бабий В.И. Перенос акустической энергии в поглощающей и
излучающей среде // Мор. гидрофиз. исслед. 1974. № 2 (65) С. 189-192.
Баландин А.В., Мансфельд АД., Шишков А.В. Многоканальный
акустический термометр // XI Всесоюзная акустическая конференция.
Секция О. 1991. Москва. С. 40-43.
568

Литература
Балицкий К.П., Векслер И.Г., Придатко О.Е., Смелкова М.И., Сопо-
цинская Е.Б., Цапенко В.Ф., Шуба ЕЛ. Ультразвук в терапии
злокачественных опухолей. Киев: Наукова думка. 1977. -147 с.
Балицкий К.П., Подгурский A.M., Даниленко Н.Ф. Применение
ультразвуковых установок высокой интенсивности для воздействия на
экспериментальные злокачественные новообразования / В кн.:
Ультразвук в физиологии и медицине. Труды 1-й науч. конф. 1972. Т.2. С.61-63.
Барышникова Л.Ф. Преобразование акустических волн на границе
раздела биологических сред // Акуст. журн.1986. Т.32. №2. С.241-244.
Бессонова О.В., Хохлова В.А., Бэйли М.Р., Кэнни М.С., Крам Л.А.
Фокусировка мощных ультразвуковых пучков и предельные значения
параметров разрывных волн // Акуст. журн. 2009. Т.55. №4-5. С.445-456.
Бессонова О.В., Хохлова В.А., Бэйли М.Р., Иэнни М.С., Крам Л.А.
Метод определения параметров акустического поля в биологической
ткани для терапевтических применений мощного фокусированного
ультразвука // Акуст. журн. 2010. Т. 56. № 2. С. 296-306.
Богданов К.Ю., Гаврилов Л.Р., Захаров СИ., Розенштраух Л.В.,
Юшин В.П. Действие фокусированного ультразвука на миокард
животных // Акуст. журн. 1989. Т. 35. № 6. С. 1119-1121.
Бограчев К.М., Пасечник В.И. Оценки точности восстановления
температуры в пассивной термоакустической томографии // Акуст.
журн. 1999. Т.45. №6. С. 742-752.
Бограчев К.М., Пасечник В.И. Метод стандартного источника в
пассивной акустической термотомографии // Акуст. журн. 2003. Т. 49. № 4.
С. 474-480.
Булатицкий СИ., Сапожников О.А. Получение шлирен-изображе-
ний коротких акустических импульсов: математическое моделирование
и эксперимент. // Сб. трудов XVIII сессии РАО (Таганрог, 2006). —
Москва: ГЕОС, 2006. Т. 2. С. 8-12.
Буров А.К. Получение ультраакустических колебаний высокой
интенсивности для воздействия на злокачественные опухоли у животных и
человека // ДАН СССР. 1956. Т. 106. № 2. С. 239-241.
Буров А.К. Получение больших интенсивностей ультразвука в
жидкости // Акуст. журн. 1958. Т. 4. № 4. С. 315-320.
Буров А.К., Андреевская Г.Д. Воздействие ультраакустических
колебаний высокой интенсивности на злокачественные опухоли у
животных и человека //ДАН СССР. 1956. Т. 106. № 3. С. 445-448.
Буров В.А., Дариалашвили П.И., Румянцева О.Д.
Активно-пассивная термоакустическая томография // Акуст. журн. 2002. Т. 48. № 4. С.
474-484.
Буров В.А., Дмитриев К.В., Евтухов СИ. Активно-пассивные
термографические системы с фокусировкой акустических полей // Известия
РАН, Серия физическая. 2008. Т. 72. № 12. С. 1776-1781.
569

Литература
Буров В.А., Евтухов С.Н., Матвеев О.В., Румянцева О.Д. Методы и
возможности некогерентной корреляционной акустической томографии
// Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2005. № 4-5. С. 55-
63.
Буров В.А., Касаткина Е.Е., Румянцева О.Д., Филимонов С.А.
Моделирование томографического восстановления термоакустических
источников. Итерационно-корреляционные методы // Акуст. журн. 2003.
Т. 49. №2. С. 167-177.
Бэйли М.Р., Хохлова В.А., Сапожников О.А., Наргл СП, Нрам Л.А.
Физические механизмы воздействия терапевтического ультразвука на
биологическую ткань (Обзор)//Акустич.журн. 2003. Т.49. №4. С.437-464.
Бэмбер Дж. Затухание и поглощение ультразвука / В кн.
Применение ультразвука в медицине. Физические основы. (Пер. с англ. Под ред.
К. Хилла). - М.: Мир, 1989. С. 122-226.
Бэмбер Дж. Затухание и поглощение ультразвука. Скорость звука.
/ В кн.: Ультразвук в медицине. Физические основы применения. (Пер.
с англ. Под ред. Хилл К., Бэмбер Дж., тер Хаар Г.) — М.: Физматлит,
2008. С. 100-210.
Вартанян И.А., Гаерилов Л.Р., Гершуни Г.В., Розенблюм А.С,
Цирульников Е.М. Сенсорное восприятие. Опыт исследования с помощью
фокусированного ультразвука — Л.: Наука, 1985. 189 с.
Вартанян И. А., Гаерилов Л. Р., Жареная В Д., Ратнинова Г. И.,
Цирульников Е.М. Стимулирующее действие фокусированного
ультразвука на волокна слухового нерва лягушки Rana temporaria // Журн. эвол.
биохим. и физиологии. 1981а. Т. 17. № 5. С. 512-517.
Вартанян И.А., Константинова Н.Н., Литвинова М.Ф.,
Цирульников Е.М. Пренатальная аудиометрия и оценк функционального
состояния плода // Сенсорные системы.1996. Т. 10. № 3. С.41-47
Вартанян И.А., Цирульников Е.М., Злотникова Л.А. Действие
фокусированного ультразвука на разрушенный слуховой лабиринт
травяной лягушки // Физиол. журн. СССР. 19816. Т. 57. № 11. С. 1731-1733.
Веллинг В.А., Шклярук СП. Модуляция функционального
состояния мозга с помощью действия фокусированного ультразвука //
Физиол. журн. СССР. 1987. Т. 73. № 6. С. 708-714.
Выходцева Н.И., Адрианов О.С, Конопацкая И.И., Солонцова Л.В.
Некоторые особенности формирования локальных очагов разрушения в
тканях головного мозга при действии фокусированного ультразвука //
Бюлл. экспер. биол. мед. 1985. № 6. С. 689-693.
Выходцева Н.И., Гаерилов Л.Р., Меринг ТА., Ямщикова Н.Г
Применение фокусированного ультразвука для локальных разрушений
различных структур головного мозга // Журн. невропат, и психиатр. 1976. Т.
76. № 12. С. 1810-1816.
570

Литература
Выходцева Н.И., Королева В.И. Сдвиги постоянного потенциала в
различных структурах головного мозга крысы при действии
фокусированного ультразвука // ДАН СССР. 1986. Т. 287. № 1. С. 248-251.
Гаврилов Л.Р. Содержание свободного газа в жидкости и
акустические методы его измерения. Обзор // Акуст. журн. 1969. Т. 15. № 3. С.
321-334.
Гаврилов Л.Р. Содержание свободного газа в жидкостях и методы
его измерения / В кн.: Физические основы ультразвуковой технологии.
Под ред. Л. Д. Розенберга. — М., Наука, 1970. С. 393-426.
Гаврилов Л.Р. О физическом механизме разрушения
биологических тканей с помощью фокусированного ультразвука // Акуст. журн.
1974. Т. 20. №1. С. 27-32.
Гаврилов Л.Р. Двумерные фазированные решетки для применения
в хирургии: многофокусная генерация и сканирование // Акуст. журн.
2003. Т. 49. № 5. С. 604-612.
Гаврилов Л.Р. Возможность создания фокальных областей
сложной конфигурации применительно к задачам раздражения рецептор-
ных структур человека фокусированным ультразвуком. // Акустический
журнал. 2008. Т. 54. № 1. С. 1-12.
Гаврилов Л.Р., Бокерия Л.А., Догадов А.А., Бескровное Ф.В., Коно-
пацкая И.И. Использование ультразвука для лечения сердечных
аритмий / Труды III сессии Российского акустического общества. Москва.
1994. С. 56-58.
Гаврилов Л.Р., Выходцева И.И., Конопацкая \АМ., Дмитриев В.И.,
Елагин В.А., Солонцова Л.В., Юшин В.П. Ультразвуковая гипертермия
головного мозга животных // Медицинская радиология. 1987а. № 6.
С. 49-54.
Гаврилов Л.Р., Гершуни Г.В., Ильинский О.Б., Попова Л.А., Сиротюк
М.Г., Цирульников ЕМ. Возбуждение периферических нервных структур
человека с помощью фокусированного ультразвука // Акуст. журн. 1973.
Т. 19. №4. С. 519-523.
Гаврилов Л.Р., Гершуни Г.В., Ильинский О.Б., Цирульников Е.М.,
Щеканов Е.Е. Способ передачи человеку слуховых сигналов. Авт.
свидетельство № 635985, приор. 14.08.1976. Бюлл. изобр. № 45.1978.1976.
Гаврилов Л.Р., Гершуни Г.В., Пудов В.И., Розенблюм А.С,
Цирульников ЕМ. Использование фокусированного ультразвука мегагерцевого
диапазона в отологии // Вестник оторинолар. 1983. Т. 2. С. 3-8.
Гаврилов Л.Р., Дмитриев В.Н., Солонцова Л.В. Бесконтактный
метод исследования акустических полей ультразвуковых фокусирующих
преобразователей // Акуст. журн. 1986. Т. 32. № 5. Р. 670-675.
Гаврилов Л.Р., Иалендо Г.С., Рябухин В.В., Шагинян К.А., Ярмоненко
СП. Ультразвук как средство усиления действия гамма-облучения на
злокачественные опухоли // Акуст. журн. 1975. Т. 21. № 2. С. 187-191.
571

Литература
Гаврилов Л.Р., Нарвут Н.П., Фридман Ф.Е. Применение
фокусированного ультразвука для ускорения «созревания» катаракт // Акуст.
журн. 1974. Т. 20. № 3. С. 374-377.
Гаврилов Л,Р., Пудов В.И., Розенблюм А.С, Цирульников ЕМ.
Способ диагностики заболеваний органов слуха. Авт. свидетельство №
959754, приор. 23.09.1982. Бюлл. изобр. № 35. 1982. 1980.
Гаврилов Л.Р., Пудов В.И., Розенблюм А.С., Цирульников ЕМ., Чеп-
нунов А.В., Щенанов Е.Е. О применении фокусированного ультразвука
для введения в ушной лабиринт человека слуховой информации //
Акуст. журн. 1977. Т. 23. № 4. С. 557-560.
Гаврилов Л.Р., Рябухин В.В., Елагин В.А., Агеев А.А., Выходцева И.И.
и др. Аппаратура и технические средства для ультразвуковой
гипертермии // Медицинская радиология. 19876. Т. 32. № 1. С. 78-82.
Гаврилов Л.Р., Хэнд Дж. Разработка и экспериментальное
исследование внутриполостной фазированной антенной решетки для
ультразвуковой хирургии простаты // Акуст. журн. 2000а. Т. 46. № 2. С. 182-191.
Гаврилов Л.Р., Хэнд Дж. Двумерные фазированные решетки для
применения в хирургии: перемещение одиночного фокуса // Акуст.
журн. 2000. Т. 46. № 4. С. 456-466.
Гаврилов Л.Р., Хэнд Дж., Юшина И.Г. Двумерные фазированные
решетки для применения в хирургии: сканирование несколькими
фокусами //Акуст. журн. 2000. Т. 46. № 5. С. 632-639.
Гаврилов Л.Р., Цирульников ЕМ. Фокусированный ультразвук в
физиологии и медицине — Л.: Наука, 1980.199 с.
Гаврилов Л.Р., Цирульников ЕМ., Щеканов Е.Е. Реакции слуховых
центров среднего мозга лягушки при раздражении лабиринта
фокусированным ультразвуком // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова.
1975а. Т. 61. №2. С. 213-221.
Гаврилов Л.Р., Цирульников ЕМ., Щеканов Е.Е. Применение
фокусированного ультразвука для возбуждения рецепторов органа слуха //
Акуст. журн. 19756. Т. 21. № 5. С. 706-710.
Галкин В.А., Петров В.И., Николаев Г.А., Лощилов В.И., Гюрина
СИ., Гаврилов Л.Р. Способ разрушения конкрементов полых органов
организма. Авт. свидетельство № 602180, приор. 04.06.1976. Бюлл.
изобр. № 14.1978.
Герасимов В.В., Гуляев Ю.В., Миргородский А.В., Миргородский
В.И., Пешин СВ. Пространственное разрешение пассивной локации на
основе корреляционной обработки 4-го порядка // Акуст. журн. 1999.
Т. 45. №4. С. 487-493. ,
Герасимов В.В., Гуляев Ю.В., Миргородский В.И., Пешин СВ., Саб-
ликов В.А. Диагностика систем терморегуляции человека с помощью
акустотермометра (на примере исследования икроножной мышцы) //
Радиотехника и электроника, 1993. Вып. 10. С. 1904-1911.
572

Литература
Герасимов В.В., Миргородский В.И., Пешин СВ. О возможности
достижения близких к предельным параметров акустотермометров //
ЖТФ. 1995. Т. 65. № 5. С.149-155
Герчиков А.И., Солонцова Л. В., Козин СВ., Золотое В А., Гаврилов
Л.Р. Ультразвуковая гипертермия во время радиотерапии
экспериментальных опухолей // Медицинская радиология. 1990. Т. 35. № 8. С.13-17.
Гершуни Г.В., Цирульников ЕМ., Гаврилов Л.Р., Пудов В.И., Розенб-
люм А.С Способность слуховой оценки интервалов времени,
определяемых с помощью ультразвука мегагерцевого диапазона // Докл.
АНСССР. 1981. Т. 260. № 5. Р. 1275-1277.
Годик Э.Э., Гуляев Ю.В. Человек "глазами радиофизики" //
Радиотехника. 1991. № 8. С. 51-62.
Годованик О.О., Гаврилов Л.Р., Ильинский О.Б., Цирульников ЕМ.,
Щеканов Е.Е. О применении фокусированного ультразвука в
исследовании тактильной чувствительности у неврологических больных //
Журн. невропат, и психиатр. 1978. Т. 78. № 8. С. 1189-1192.
Голанд В.И., Ну шпулей ЛМ. Сильно фокусирующие
многоэлементные терапевтические излучатели для неинвазивной ультразвуковой
абляции жировой ткани // Акуст. журн. 2009. Т. 55. № 4-5. С481-495.
Горелик Г.С Колебания и волны: Введение в акустику,
радиофизику и оптику — М: Физматлит. 1959. 572 с.
Гуляев Ю.В., Бограчев ИМ., Боровиков И.П., Обухов Ю.В., Пасечник
В.И. Пассивная термоакустическая томография — методы и подходы //
Радиотехника и электроника. 1998. Т. 43. № 9. С. 140-146.
Гуляев Ю.В., Годик Э.Э., Дементиенко В.В., Пасечник В.И., Рубцов
А.А. О возможностях акустотермографии биологических объектов //
Докл. АН СССР. 1985. Т. 283. № 6. С. 1495-1499.
Дмитриев В.И. Акустический метод дистанционного измерения
температуропроводности биологических тканей // Акуст. журн. 1991.
Т. 37. № 4. С. 682-688.
Дмитриев В.Н., Солонцова Л.В., Гаврилов Л.Р. Акустический метод
определения температуры биологических тканей при их локальном
нагреве // Медицинская радиология. 1987а. Т. 32, № 1. С. 82-86.
Дмитриев В.Н., Солонцова Л.В., Герчиков А.Н. Особенности
распространения фокусированного ультразвука через структуры глаза //
Биофизика. 19876. Т. 32. № 3. С. 500-506.
Дмитриева И.П. О резистентности кроликов с рассосавшейся
после воздействия ультразвуком большой интенсивности опухолью Бро-
ун-Пирс к повторным прививкам опухоли // Бюлл. экспер. биол. и мед.
1957а. Т. 43. №6. С. 60.
Дмитриева И.П. О рассасывании неозвученных метастазов после
воздействия ультразвуком большой интенсивности на опухоль Броун-
Пирс у кроликов / Бюлл. экспер. биол. и мед. 19576. Т. 44. № 11. С. 81.
573

Литература
Дмитриева Н.П. Электронномикроскопическое исследование
клеток опухоли Броун-Пирс в ранних сроках после воздействия
ультразвуком большой интенсивности // ДАН СССР. 1960а. Т. 132. № 1. С.
210-212.
Дмитриева Н.П. Действие ультразвука на спонтанные и
перевивные опухоли животных и на злокачественные опухоли человека // Вопр.
онкол. 19606. Т. 6. № 9. С. 115-121.
Догадов А.А., Конопацкая И. И., Гаврилов Л,Р., Рябинина Т.В.
Ультразвуковая гипертермия с помощью многоэлементных
преобразователей / Труды III сессии Российского акустического общества. Москва.
1994. С. 54-56.
Енин Л.Д., Цирульников Е.М., Потехина И.Л., Гаврилов Л.Р.
Температурная зависимость рецепторных структур и температурная рецепция
// Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1992. Т. 28. № 3. С. 353-358.
Захаров СИ., Богданов К.Ю., Гаврилов Л.Р., Юшин В.П., Розеншт-
раухЛ.В. Действие ультразвука на силу сокращения и потенциал
действия папиллярной мышцы сердца крысы // Бюлл. экспер. биол. и мед.
1989. Т. 107. № 4. С. 472-476.
Захаров СИ., Богданов И.Ю., Розенштраух Л.В., Гаврилов Л.Р.,
Юшин В.П. Действие акустической кавитации на силу сокращения и
мембранный потенциал папиллярной мышцы крысы // Биофизика.
1990. Т. 35. №1. С. 110-114.
Ильин С.А., Юлдашев П.В., Бобкова СМ., Гаврилов Л.Р., Хохлова
В.А. Влияние нелинейных эффектов при облучении мягких тканей через
ребра с использованием мощных фазированных решеток // Сборник
трудов Научной конференции «Сессия Научного совета РАН по акустике
и XXIV сессия Российского акустического общества». — М.: ГЕОС, 2011.
Т. 1. С. 150-153.
Инин Ю.С, Сиротюк MS., Тюрина СИ. Исследование возможности
локального воздействия фокусированным ультразвуком через участки
черепа животных и человека / Бюлл. экспер. биол. и мед. 1971. Т. 38.
№4. С. 120-121.
Инин Ю.С, Тюрина СИ., Сиротюк М.Г., Гаврилов Л.Р. Способ
воздействия на заданные участки ткани головного мозга в эксперименте.
Авт. свидет. № 412891, приор. 06.05.1970. Бюлл. изобр. № 4.1974.
Навецкий Р. Е., Балицкий И. П., Баран Д. А., Панфилова Т. И., При-
датко О. Е., Смелкова М. И., Шуба Е. Л. Применение ультразвука
высокой интенсивности для лечения злокачественных опухолей / В кн.:
Ультразвук в физиологии и медицине. Тез. докл. 2-й Всесоюз. конф. Ч. 2.
Ульяновск. 1975. С. 249-253.
Навецкий Р. Е., Балицкий К. П., Струк В. И., Винницкий В. Б., Дани-
ленко Н. Ф. Противоопухолевое действие ультразвука различной
интенсивности / В кн.: Новости онкологии. Л. 1972. С. 69-72.
574

Литература
Налендо Г.С О возможности адаптационного синдрома-стресса на
клеточном уровне и его роли в реакции клетки на облучение // Усп.
совр. биол. 1972. Т. 73. № 1. С. 59-80.
Налендо Г.С, Журбицкая В.А. Исследование механизма радиосен-
сибилизирующего действия малых доз ионизирующей радиации в
культуре клеток HeLa // Радиобиология. 1975. Т. 15. № 2. С. 222-227.
Налендо Г.С, Журбицная В.А., Винская Н.П., Восканян Г.Р. Роль
межклеточных контактов в радиочувствительности клеток культуры
HeLa / Радиобиология. 1975. Т. 15. № 3. С. 348-355.
Налендо Г.С, Ярмоненко СП., Винская Н.П. Проблема усиления
биологического действия ионизирующих излучений. Сообщ. 4. О радио-
сенсибилизирующем эффекте малых доз облучения // Радиобиология.
1971а. Т. 11. № 6. С. 871-874.
Налендо Г.С, Ярмоненко СП., Николаева Т.Г., Номарова /I.E.,
Винская Н.П. Усиление эффекта облучения искусственной стимуляцией
клеточного обмена. Сообщ. 2 // Радиобиология. 19716. Т.Н. №5. С.706-712.
Наневский И. Н. Фокусирование звуковых и ультразвуковых волн.
М. 1977. 336 с.
Наркищенко Н.Н., Чайванов Д.Б., Вартанов А.А. Об эффективности
и безопасности ультразвуковой транскраниальной стимуляции
головного мозга человека // Биомедицина. № 2. 2011. С. 4-17.
Нарпов ОЗ., Ветшев П.С, Бруслик СВ.Б Серебряник П.С, Слабо-
жанкина Е.А. Возможности HIFU-технологии в комплексном лечении
онкологических больных. Главн. врач Юга России. 2010. №2(21). С.31-32.
Нарпов ОЗ., Ветшев П.С, Животов В.А. Ультразвуковая абляция
опухолей — состояние и перспективы // Вестник национального
медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2008. Т. 3. № 2. С. 77-82.
Натиньоль Д., Сапожников О.А. О применимости интеграла Рэлея
к расчёту поля вогнутого фокусирующего излучателя // Акуст. журн.
1999. Т. 45. № 6. С. 816-824.
Полесников А.Е. Ультразвуковые измерения — М.: Изд-во
стандартов, 1970.238 с.
Нонопацкая И.И. Теоретическое исследование локального нагрева
биологической ткани под действием фокусированного ультразвука //
Акуст. журн. 1988. Т. 34. С. 667-673.
Норолева В.И., Выходцева Н.И., Елагин В.А. Распространяющаяся
депрессия в коре и подкорковых образованиях головного мозга крысы,
вызываемая действием фокусированного ультразвука //
Нейрофизиология. 1986. Т. 18. № 1. С. 55-61. '
Норсаков А.С, Тюрина СИ., Гаврилов Л.Р., Бразовская Ф.А.
Разработка метода локальных разрушений в глубине мозга путем облучения
фокусированным ультразвуком через интактные волосяной покров,
575

Литература
кожу и череп / В кн.: Применение ультразвука и новых видов энергии в
диагностике; терапии и хирургии. М. 1977. С. 108.
Кротов Е.В., Ксенофонтов СЮ., Мансфельд АД., Рейман A.M.,
Санин AS., Прудников М.Б. Экспериментальные исследования
возможностей многоканальной акустической термотомографии // Изв. ВУЗов
РАДИОФИЗИКА. 1999. Т. XLII. № 5. С. 479-484.
Кротов Е.В., Мансфельд А.Д., Рейман A.M., Вилков В.А. Двумерная
акустическая термотомография биологических объектов // Акустика
речи. Медицинская и биологическая акустика. Сборник трудов XI сессии
Российского акустического общества. — (VL: ГЕОС, 2001. Т. 3. С. 165-169.
Лонский А.В., Макаров П.О., Тучков B.C. О механизме действия
ультразвука на седалищный нерв лягушки / Цитология. 1969. Т.Н. № 11.
С. 1401-1404.
Макаров П.О. Влияние ультразвука на временные характеристики
кожной рецепции человека // Физиол. журн. СССР. 1973. Т. 59. № 1. С.
39-43.
Макаров П.О., Лонский А.В. Влияние ультразвука на нерв и
одиночное нервное волокно // Биофизика. 1965. Т. 10. № 1. С. 181-184.
Мансфельд А.Д. Акустотермометрия. Состояние и перспективы//
Акуст. журн. 2009. Т.55. №4. С. 546-556.
Маргулис М.А. Основы звукохимии / М.: Высшая школа. 1984. - 272
с.
Маргулис МА. Звукохимические реакции и сонолюминесценция //
М.: Химия. 1986.-286 с.
Маргулис МА. Сонолюминесценция // Успехи физич. наук. 2000. Т.
170. № 3. С. 263-287.
Мармур Р.К. Ультразвуковая терапия и диагностика глазных
заболеваний. — Киев: Здоров'я/1974.165 с.
' Миргородский В.И., Герасимов В.В., Пешин СВ. Исследование
пространственного распределения источников некогерентного излучения с
помощью корреляционной обработки // Письма в ЖЭТФ. 1995. Т. 62.
№3. С. 236-241.
Миргородский В.И., Герасимов В.В., Пешин СВ. О возможности
исследования пространственного распределения источников
некогерентного излучения с помощью корреляционной обработки // ЖТФ. 1996. Т.
66. № 5. С. 196-202.
Миргородский В.И., Пасечник В.И., Пешин СВ., Рубцов А.А., Годик
Э.Э., Гуляев Ю.В. Зондирование внутренней температуры объектов по
их тепловому акустическому излучению // Докл. АН СССР. 1987. Т. 297.
№ 6. С. 1370-1374.
Моисеева Н.Н., Гаврилов Л.Р. Влияние фокусированного
высокочастотного ультразвука на ткани глаза // Офтальмол. журн. 1977. № 8.
С. 610-613.
576

Литература
Назаренно ГМ., Xumpoea А.Н. Ультразвуковая аблация опухолей
печени (обзор литературы и собственные наблюдения) // Онкохирур-
гия.2009. Т. 1.С. 3-8.
Назаренко Г.И., Xumpoea A.H., Краснова Т.В., Богданова Е.Г.
Инновационный метод ультразвуковой абляции опухолей человека (обзор
литературы и собственные наблюдения) // Ультразвуковая и
функциональная диагностика. 2008. Т. 4. № 70. С. 53-75.
Нарвут И.П., Васильева B.C., ГавриловЛ.Р. Изменение содержания
белков и гексозаминов во влаге передней камеры и стекловидном теле
после облучения глаза фокусированным ультразвуком // Офтальмол.
журн. 1974. № 4. С. 277-279.
Наугольных К.А., Романенко Е.В. О зависимости коэффициента
усиления фокусирующей системы от интенсивности звука // Акуст.
журн. 1959. Т. 5. № 2. С. 191-195.
Николаев А.Л., Гопин А.В., Божевольнов В.Е., Андронова Н.В., Фи-
лоненно Д.В., Трещалина Е.М. Трехфазная соносенсибилизация в
полимерных средах / Сборник трудов XVIII сессии Российского
акустического общества. — М.: ГЕОС, 2006. Т. 3 С. 105-109.
Николаев А.Л., Гопин А.В., Божевольнов В.Е., Трещалина Е.М,
Андронова Н.В., Мелихов И.В. Применение твердофазных неоднородностей
для повышения эффективности ультразвуковой терапии онкологических
заболеваний //Акуст. журн. 2009. Т. 55. № 4-5. С. 565-574.
Николаев А.Л., Гопин А.В., Чичерин Д.С., Божевольнов В.Е.,
Мелихов И.В. Локализация акустической энергии в гелевых системах на
твердофазных неоднородностях // Вестник Московского университета. Сер.
2. Химия. 2008. Т. 49. № 3. С. 203-208.
Николаев А.Л., Раевский П.М. Сонодинамическая терапия
злокачественных опухолей // Рос. хим. журнал (Ж.Рос. хим. об-ва им. Д.И.
Менделеева). 1998. Т. XLII. № 5. С. 105-111.
Николаев А.Л., Чичерин Д.Л., Мелихов И.В. Соносенсибилизация
материалов для направленного транспорта лекарственных веществ //
Рос. хим. журнал (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2002. Т. XLVI.
№3. С. 75-79.
Пасечник В.И. Оценка чувствительности метода акустотермографии
// Акуст. журн. 1990. Т. 36. № 4. С. 718-724.
Пасечник В.И., Аносов А.А., Бограчев Н.М. Основы и перспективы
пассивной термоакустической томографии // Биомедицинская
радиоэлектроника. 1999. № 2. С. 3-26.
Пашовкин Т.Н., Хижняк Е.П., Сарвазян АЛ. Термографическое
исследование тепловыделения в биологических тканях и их моделях в
поле интенсивного ультразвука / X Всес. акустич. конф. Доклады. Секция
О. - М.: АН СССР, 1982. С. 12-15.
ПерникАД. Проблемы кавитации—Л.: Судостроение, 1966. 439 с.
577

Литература
Пищальников Ю.А., Сапожников О.А., Синило Т.В. Повышение
эффективности генерации сдвиговых волн в желатине при нелинейном
поглощении фокусированного ультразвукового пучка // Акуст. журн.
2002. Т. 48. № 2. С. 253-259.
Рапопорт Н.Я., Нам К.-Х., Гао Д., Нэннеди Э. Применение
ультразвука для направленной нанотерапии злокачественных опухолей. Акуст.
журн. 2009. Т. 55. № 4-5. С. 586-593.
Розенберг Л.Д. Звуковые фокусирующие системы. — М.: АН СССР,
1949. 112 с.
Розенберг Л.Д. Фокусирующие излучатели ультразвука / В кн.:
Физика и техника мощного ультразвука. Под ред. Л. Д. Розенберга. Кн. 1.
Источники мощного ультразвука. — М.: Наука, 1967. С. 149-206.
Розенберг Л Д. Кавитационная область / В кн.: Мощные
ультразвуковые поля. Под ред. Л. Д. Розенберга. — М.: Наука, 1968. С. 221-266.
Розенберг Л Д., Сиротюк М.Г. Об излучении звука в жидкость при
наличии кавитации // Акуст. журн. 1960. Т. 6. № 4. С. 477-479.
Романенко Е.В. Приемники ультразвука и методы их градуировки /
В кн.: Физика и техника мощного ультразвука. Под ред. Л. Д.
Розенберга. Кн. 1. Источники мощного ультразвука. — М.: Наука, 1967. С. 327-378.
Руденно О.В., Сапожников О.А. Мощные акустические пучки:
самовоздействие разрывных волн, фокусировка импульсов и
экстракорпоральная литотрипсия // Вестн. Моск. ун-та. 1991. Сер. 3. Физ. астр. Т.
32. № 1.С. 3-17.
Руденко О.В., Сарвазян А.П. Нелинейная акустика и
биомедицинские приложения // Биомедицинская электроника. 2000. № 3. С. 6-19.
Сапожников О.А. Мощные ультразвуковые пучки: диагностика
источников, самовоздействие ударных волн и воздействие на среду при
литотрипсии. Дис: докт. физ.-мат.н. - М. 2008. 296 с.
Сапожников О.А., Пономарев А.Е., Смагин М.А. Нестационарная
акустическая голография для реконструкции скорости поверхности
акустических излучателей. // Акуст. журн. 2006. Т. 52. № 3. С. 385-392.
Сапожников О.А., Синило Т.В. Акустическое поле вогнутой
излучающей поверхности при учёте дифракции на ней // Акуст. журн. 2002.
Т. 48. № 6. С. 813-821.
Сиротюк М.Г. Фокусирующий концентратор из твёрдого
материала // Акуст. журн. 1961. Т. 7. № 4. С. 499-501.
Сиротюк М.Г Ультразвуковая кавитация. Обзор // Акуст. журн.
1962. Т. 8. № 3. С. 255-272.
Сиротюк М.Г. Экспериментальные исследования ультразвуковой
кавитации. / В кн.: Мощные ультразвуковые поля. Под ред. Л. Д.
Розенберга. - М.: Наука, 1968. С. 167-220.
Сиротюк М.Г. Акустическая кавитация — М.: Наука, 2008. 271 с.
578

Литература
Сколник М. Введение в технику радиолокационных систем / Пер. с
англ. — М.: Мир, 1965. 747 с.
Смагин М.А., Пономарев А.Е., Сапожников О.А. Голографическое
восстановление колебаний ультразвуковых диагностических источников
и шлирен-визуализация слабых акустических полей. - Сб. трудов XVIII
сессии РАО (Таганрог, 2006). — Москва: ГЕОСЮ 2006. Т. 2. С. 12-16.
Сперанский А. П., Рокитянский В. И. Ультразвук и его лечебное
применение. — М.: Медицина, 1970. 224 с.
Справочник по радиолокации/Под ред. Сколника М.Том2: Радио-
локационныеантенныеустройства.—М.: Советское радиоД977.408с.
тер Хаар Г. Применение ультразвука в терапии и хирургии. В кн.
Хилл Kv ред. Применение ультразвука в медицине. Физические основы.
Пер. с англ. — М.: Мир, 1989. С. 497-526.
тер Хаар Г Биофизика ультразвуковых эффектов / В кн.
Применение ультразвука в медицине. Физические основы. Под ред. К. Хилла.
Пер. с англ. — М.: Мир, 1989а. С. 433-496.
тер Хаар Г. Оценка безопасности применения ультразвука в
медицине / В кн. Применение ультразвука в медицине. Физические
основы. Под ред. К. Хилла. Пер. с англ. — М.: Мир, 19896. С. 527-549.
тер Хаар Г. Биофизика ультразвука. Оценка безопасности
применения ультразвука в медицине / В кн. Ультразвук в медицине.
Физические основы применения. (Под ред. Хилл К., Бэмбер Дж., тер Хаар Г.)
Пер. с англ. — М.: Физматлит, 2008. С. 364-417, 472-504.
Тюрина СИ. Метод локального воздействия фокусированным
ультразвуком через интактный череп. Дисс. канд. наук. М. 1972.
Тюрина СИ., Бразовская Ф.А., Инин Ю.С., Пайкин Д.И., Сиротюк
М.Г., Гаврилов Л.Р. Использование фокусированного ультразвука для
локального разрушения структур мозга без повреждения черепа //
Бюлл. экспер. биол. и мед. 1973. Т. 75. № 5. С. 120-122.
Тюрина СИ., Бразовская Ф.А., Корсаков С.А., Инин Ю.С, Сиротюк
М.Г., Гаврилов Л.Р., Рябухин В.В. Возможность проведения
ультразвуковых нейрохирургических операций при облучении через интактиый
череп / В кн.: Ультразвук в физиологии и медицине. Тез. докл. 2-ой научн.
конф. Ч. 2. Ульяновск. 1975. С. 354-356.
Улащик B.C., Чиркин А. А. Ультразвуковая терапия. — Минск:
Беларусь, 1983. 254 с.
Филоненко Е.А., Гаврилов Л.Р., Хохлова В.А., Хэнд Д. Акустический
нагрев биологической ткани с помощью двумерной фазированной
решетки со случайным и регулярным расположением элементов // Акуст,
журн. 2004. Т. 50. № 2. С. 272-282.
Флинн Г. Физика акустической кавитации в жидкостях / Пер. с англ.
- М.: Мир, 1967. Т. 1. С. 7-138.
579

Литература
Фридман Ф.Е. Ультразвук в офтальмологии. — М.: Медицина, 1973.
152 с.
Хилл И., ред. Применение ультразвука в медицине. Физические
основы. Пер. с англ. — М.: Мир, 1989. 568 с.
Хилл К.Р. Регистрация и измерение акустических полей / В кн.
Ультразвук в медицине. Физические основы применения. Под ред.
Хилл К., Бэмбер Дж., тер Хаар Г. Пер. с англ. — М.: Физматлит, 2008.
С. 78-99.
Хилл К., Бэмбер Дж., тер Хаар Г. ред. Ультразвук в медицине.
Физические основы применения. Пер. с англ. — М.: Физматлит, 2008. 544
с.
Хохлова В.А., Бобкова СМ., ГавриловЛ.Р. Расщепление фокуса при
прохождении фокусированного ультразвука сквозь грудную клетку //
Акуст. журн. 2010. Т. 56. № 5. С. 622-632.
Хохлова В. А., Сапожников О А., Иащеева С.С, Лоттон П., Гусев
В.Э., Джоб С, Брюно М. Эффекты нелинейного насыщения при
распространении акустических волн в среде с частотно зависимым усилением
// Изв. Акад. Наук, сер. физ. 2000. Т. 64. № 12, С. 2334-2337.
Цвикер Э., Фельдкеллер Р. Ухо как приёмник информации. — М.:
Связь, 1971.256 с.
Цирульников ЕМ. О некоторых вопросах температурной рецепции
/ В кн. Сенсорные системы. Морфофизиологические и поведенческие
аспекты. П., 1977. С. 104-124.
Цирульников ЕМ. Температурное ощущение / В книге «Сенсорное
восприятие. Опыт исследования с помощью фокусированного
ультразвука». Вартанян И.А., Гаврилов Л.Р., Гершуни Г.В., Розенблюм А.С,
Цирульников Е.М. — Л.: Наука, 1985. С. 89-90.
Цирульников ЕМ., Вартанян И.А., Щербакова И.Ю., Воинова Л.Е.,
Соколов И.Н. Тактильная чувствительность как часть кинестетической
системы (Сравнительный клинико-физиологический подход) // Журн.
эвол. биохим. и физиологии. 1990. Т. 26. № 6. С. 795-800.
Цирульников ЕМ., Гаврилов Л.Р., Дэвис И.аб.И. О различных
ощущениях кожной боли // Сенсорные системы. 2000. Т.14. №3. С.234-241.
Цирульников ЕМ., Гургенидзе А.Г. Постстимульная кожная боль
// Журн. эвол. биохим. и физиологии. 1990. Т. 26. № 2. С. 267-272.
Цирульников ЕМ., Енин Л.Д., Потехина И.Л. Фокусированный
ультразвук в исследовании соматической рецепции //
Нейрофизиология.1992. Т. 24. № 5. С. 529-534.
Цукерман В.А. Локальное воздействие на нейроны живого мозга
сходящимися ультразвуковыми или слабыми ударными волнами //
Биофизика. 1969. Т. 14. № 2. С. 300-303.
Эльпинер И.Е. Ультразвук. Физико-химическое и биологическое
действие — М.: Физматгиз, 1963. 420 с.
580

Литература
Эльпинер И.Е. Биофизика ультразвука — М.: Наука, 1973. 384 с.
Aarnio J., Clement G.T., Hynynen K. A new ultrasound method for
determining the acoustic phase shifts caused by the skull bone // Ultrasound in
Med. and Biol. 2005. V. 31. № 6. P. 771-780.
Aghdaei M.H., Gaulard M.-L, Josser A., Marchal C, Robert J. / In: 1982
Ultrason. Symp. Proc. McAvoy BR, ed. V. 2. 1982. P. 775-778.
Altkenhead A, H., Mills J. A., Wilson A.J. The design and
characterization of an ultrasound phased array suitable for deep tissue hyperthermia //
Ultrasound in Med. and Biol. 2008. V. 34. P. 1793-1807.
AIUM. Safety Consideration for Diagnostic Ultrasound. (Bethesda, MD:
American Institute of Ultrasound in Medicine). 1984.
AIUM. Bioeffects and Safety of Ultrasound (Rockville, MD: American
Institute of Ultrasound in Medicine). 1993.
AIUM. Bioeffects and safety of diagnostic ultrasound (Laurel, MD:
American Institute of Ultrasound in Medicine). 1994.
AIUM/NEMA UD2: Acoustic Output Measurement Standard for
Diagnostic Equipment (Rockville, MD: American Institute of Ultrasound in
Medicine). 1992.
AIUM/NEMA. Standard for real-time display of thermal and
mechanical acoustic output indices on diagnostic ultrasound equipment. 2n edn.
Rockville, MID: American Institute of Ultrasound in Medicine. 1998.
Altenberg K., Kastner 5. Demodulation von Ultraschallwellen in Flussig-
keiten // Ann. Physik. 1952. Bd 11. № 2-3. S. 161-165.
Ansari M.S., Gupta N.P., Seth A., Hemal AX., Dogra P.N., Singh T.P.
Stone fragility: Its therapeutic implications in shock wave lithotripsy of upper
urinary tract stones // International Urology and Nephrology. 2003. V. 35. P.
387-392.
Apfel R.E. Acoustic Cavitation / in Methods in Experimental Physics, V.
19, edited by P. Edmonds, - New York: Academic Press. 1981. P. 355-413.
Apfel R.E. Sonic effervescence: A tutorial on acoustic cavitation // J.
Acoust. Soc. Am. 1997. V. 101. № 3. P. 1227-1237.
Apfel R.E., Holland C.K. Gauging the likelihood of cavitation from short-
pulse, low-duty cycle diagnostic ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol.
1991. V. 17. P. 179-186.
Aptel F., Charrel Т., Lafon C, Romano F., Chapelon J.Y., Blumen-Ohana
E., Nordmann J.P., Denis P. Miniaturized high-intensity focused ultrasound
device in patients with glaucoma: a clinical pilot study // Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci. 2011. V. 52. № 12. P. 8747-8753.
AriefievA., Prat F., Chapelon J.Y., TavakkoiiJ., CathlgnolD. Ultrasound-
induced tissue ablation: Studies on isolated, perfused porcine liver//
Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. № 7. P. 1033-1043.
581

Литература
Arnal В., Pernot М., Tanter M. Monitoring of thermal therapy based on
shear modulus changes: I. Shear wave thermometry // IEEE Trans. Ultrason.
Ferroelectr. Freq. Control. 2011a. V. 58. № 2. P. 369-378.
Arnal В., Pernot M., Tanter M. Monitoring of thermal therapy based on
shear modulus changes: II. Shear wave imaging of thermal lesions // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2011b. V. 58. № 8. P. 1603-1611.
Arthur R.M., Straube W.L, Trobaugh J.W., Moros E.G. Non-invasive
estimation of hyperthermia temperatures with ultrasound // Int. J.
Hyperthermia. 2005. V. 21. № 6. P. 589-600.
Astrom K.E., Bell E., Ballantine H.T., Heidensfeben E. An experimental
neuropathological study of the effects of high-frequency focused ultrasound
on the brain of the cat / J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1961. V. 20. № 4. P.
484-520.
Aubert A.E., Kesteloot H., de Geest H. Measurement of high frequency
sound velocity in blood // Biosigma. 1978. V. 78. L. P. 421-425.
AubryJ.-F., Pernot M., Marquet F., Tanter M., Fink M. Transcostal high-
intensity-focused ultrasound: ex vivo adaptive focusing feasibility study //
Phys. Med. Biol. 2008. V. 53. P. 2937-2951.
Aubry J.-F., Tanter M., GerberJ., Thomas J.-L, Fink M. Optimal focusing
by spatio-temporal inverse filter. II. Application to focusing through
absorbing and reverberating media //J. Acoust. Soc. Am. 2001. V. 110. № 1.
P. 48-58.
Aubry J.-F., Tanter M., Pernot M., Thomas J.-L, Fink M. Experimental
demonstration of non invasive transskull adaptive focusing based on prior
CT scans // J. Acoust. Soc. Am. 2003. V. 113. P. 85-93.
Bachtoid M.R., Rinaldi P.C, Jones J.P., Reines F., Price LR. Focused
ultrasound modification of neural circuit activity in mammalian brain //
Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. № 4. P. 557-565.
Bailey M.R., Biackstock D.T., Cleveland R.O., Crum LA. Comparison of
electrohydraulic lithotripters with rigid and pressure-release ellipsoidal
reflectors. I. Acoustic fields // J. Acoust. Soc. Am. 1998. V. 104. № 4. P. 2517-
2524.
Bailey M.R., Biackstock D.T., Cleveland R.O., Crum LA. Comparison of
electrohydraulic lithotripters with rigid and pressure-release ellipsoidal
reflectors. II. Cavitation fields J. Acoust. Soc. Am. 1999. V. 106. P. 1149-1160.
Bailey M.R., Couret L.N., Sapozhnikov OA., Khokhlova V.A., ter Haar G.,
Vaezy S., Shi X., Martin R., Crum LA. Use of overpressure to assess the role
of bubbles in focused ultrasound lesion shape in vitro//Ultrasound in Med.
and Biol. 2001. V. 27. № 5. P. 695-708.
Bailey, M.R., Pishchalnikov, У A., Sapozhnikov, O.A. Cleveland, R.O.
McAteer, J.A.Mifler, N.A. Pishchainikova, I.V. Connors, B.A. Crum, LA. and
Evan, A.P. Cavitation detection during shock wave lithotripsy // Ultrasound
Med. Biol. 2005. V. 31. № 9. P. 1245-1256.
582

Литература
Bakay L, Hueter T.F., Ballantine H.T., Sosa D. Ultrasonically produced
changes in the blood-brain barrier // Arch. Neurol. Psychiat. 1956. V. 76. P.
457-467.
Baker A.C. Nonlinear effects in ultrasonic propagation. In: Ultrasound
in medicine. Duck FA, Baker A.C, Starritt H.C., eds. Bristol and Philadelphia:
Inst of Physics Publishing, 1998. P. 23-38.
Вакке Т., Gytre 7V Haagensen A, Giezendanner L Ultrasonic
measurement of sound velocity in whole blood // Scand J Clin Lab Invest. 1975 V.
35. P. 473-478.
Ballantine H.T., Bell E., Manlapaz J. Progress and problems in the
neurological applications of focused ultrasound //J. Neurosurg. I960. V. 17. №
5. P. 858-876.
Ballantine H.T, Hueter T.F., Nauta W.J., Sosa DM. Focal destruction of
nervous tissue by focused ultrasound: biophysical factors affecting its
application // J. Exp. Med. 1956. V. 104. № 3. P. 337-360.
BamberJ.C Ultrasonic attenuation in fresh human tissues//
Ultrasonics. 1981. V. 19. P. 187-188.
Bamber J.C. Ultrasonic properties of tissues / In: Ultrasound in
medicine. Duck F.AV Baker A.C., Starritt H.CV eds. Bristol and Philadelphia: Inst of
Physics Publishing, 1998. P. 57-83.
Bamber J,C, Hill C.R. Ultrasonic attenuation and propagation speed in
mammalian tissues as a function of temperature // Ultrasound in Med. and
Biol. 1979. V. 5. P. 149-157.
BamberJ.C, Hill C.R., King J.A., Dunn F. Ultrasonic propagation through
fixed and unfixed tissues // Ultrasound in Med. and Biol. 1979. V. 5. № 2. P.
159-165.
Bao 5., Thrall B.D., Miller D.L Transfection of a reporter plasmid into
cultured cells by sonoporation In vitro // Ultrasound in Med. and Biol. 1997.
V. 23. P. 953-959.
Barnard J. W., Fry W.J., Fry F.J., Brennan J.F. Small localized ultrasonic
lesions in the white and grey matter of the cat brain / Arch. Neurol. Psychiat.
1956. V. 75. P. 15-35.
BarnardJ.W., Fry W.J., Fry F.J., Krumlns R.F. Effects of high intensity
ultrasound on the central nervous system of the cat // J. Сотр. Neurol. 1955.
V. 103. №3. P. 459-484.
Barnett 5. Threshold for nonthermal bioeffects: theoretical and
experimental basis for a threshold index // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V.
24.Suppl. 1.S41-S49.
Barnett S.B., Duck F., Ziskin M. Recommendations on the safe use of
ultrasound contrast agents // Ultrasound in Med. and Biol. 2007. V. 33. № 2.
P. 173-174.
583

Литература
Barnett S.B., Rott H.-D., ter Haar G.R., Ziskin M.C, Maeda K. The
sensitivity of biological tissue to ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol.
1997. V. 23. № 6. P. 805-812.
Barnett S.B., ter Haar G.R., Ziskin M.C, Nyborg W.L, Maeda K., Bang J.
Current status of research on biophysical effects of ultrasound // Ultrasound
in Med. and Biol. 1994. V. 20. P. 205-218.
Barnett S.B., ter Haar G.R., Ziskin M.C, Rott H.-D., Duck F.A.
International recommendations and guidelines for the safe use of diagnostic
ultrasound in medicine // Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26. № 3. P.
355-366.
Basauri L, Leie P.P. A simple method for production of trackless focal
lesions with focused ultrasound: statistical evaluation of the effects of
irradiation on the central nervous system of the cat // J. Physiol. 1962. V. 160. №
4. P. 513-534.
Beard R.E., Magin R.L, Frizzeli LA., Cain CA. An annular focus
ultrasonic lens for local hyperthermia treatment of small tumors // Ultrasound in
Med. and Biol. 1981. V. 8. № 2. P. 177-184.
Beier W., Dorner E. Der Ultraschall in Biologie und Medizin / Leipzig:
VEB Georg Thieme, 1954. (Байер В., Дёрнер Э. Ультразвук в биологии и
медицине / М.:Медгиз, 1958. -186 с).
Beissner К. Some basic relations for ultrasonic fields from circular
transducers with a central hole // J. Acoust. Soc. Am. 2012. V. 131. № 1. P.
620-627.
Beicher E.O. Quantification of bubbles formed in animals and man
during decompression // IEEE Trans BME. 1980. V. 27. P. 330-338.
Benkeser P.J., Frizzel LA., Ocheltree K.B., Cain CA. A tapered phased
array ultrasound transducer for hyperthermia treatment. IEEE Trans. Ultra-
son. Ferroelectr. Freq. Control.. 1987. V. 34. P. 446 -453.
Bercoff J., Chaffai 5., Tanter M., Fink M. Ultrafast imaging of beam-
formed shear waves induced by the acoustic radiation force in soft tissues:
Application to transient elastography / In Proceedings of the 2002 IEEE
Ultrasonics Symposium. 2002.
Bergmann L Der Ultraschall und seine Anwendung in Wissenschaft und
Technik / Zurich, 1954. (Пер на русск. яз: Бергман Л. Ультразвук и его
применение в науке и технике / М.: ИЛ. 1956. - 726 с).
Bessonova O.V., Khokhiova V.A. Spatial structure of high intensity
focused ultrasound beams of various geometry // Physics of Wave
Phenomena. 2009. V. 17. № 1. P. 45-49.
Bihrle R., Foster R.S., Sanghvi N.T., Fry F.J., Donohue J.P. High-intensity
focused ultrasound in the treatment of prostatic tissue // Urology. 1994, V.
43. P. 21-26.
584

Литература
Blackstock D.T. Nonlinear acoustics (theoretical) / In: American
Institute of Physics Handbook edited by D. E. Gray. New York: McGraw-Hill.
1972. 3rd ed. P. 3-205.
Blair E. Clinical Hypothermia / New York-Toronto-London. 1964. - 272
P-
Blana A, Robertson C.N., Brown S.C, Chaussy C, Crouzet 5V Gelet A.,
Conti G.N., Gamer R., Pasticler G., Thuroff S., Ward J.F. Complete high-
intensity focused ultrasound in prostate cancer: outcome from the @-
Registry .// Prostate Cancer and Prostatic Diseases.10 April 2012; doi:
10.1038/pcan.2012.10.
Blana A.,Walter В., Rogenhofer S., Wieland W.F. High-intensity focused
ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience
// Urology. 2004. V. 63. № 2. P. 297-300.
Bly S.H.P., Vlahovich S., Mabee P.R., Hussey R.G. Computed estimates
of maximum temperature elevations in fetal tissues during transabdominal
pulsed Doppler examinations // Ultrasound in Med. and Biol. 1992. V. 18. P.
389-397.
Bobkova 5., Gavrilov L, Khokhlova V., Shaw A., Hand J. Focusing of high
intensity ultrasound through the rib cage using therapeutic random phased
array. Ultrasound in Med. and Biol. 2010b. V. 36. № 6. P. 888-906.
Bobkova S., Shaw A., Gavrilov L.R., Khokhlova У.А., Hand J. W.
Feasibility of HIFU tissue ablation in the presence of ribs using a 2D random phased
array // Proceedings of the 9-th International Symposium on Therapeutic
Ultrasound- ISTU 2009, edited by K. Hynynen, J. Souquet, American Institute
of Physics. 2010a. P. 27-30.
Borrelii M.J., Thompson LL, Cain C.A., Dewey W.C. Time-temperature
analysis of cell killing of BHK cells heated at temperatures in the range of
43.5 °C to 57 °C // Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. 1990. V. 19. P. 389-
399.
Botros Y.Y., Ebbini E.S., Volakis J.L Two-step hybrid virtual array-ray
(VAR) technique for focusing through the rib cage // IEEE Trans. Ultrason.
Ferroelectr. Freq. Ctrl. 1998. V. 45. № 4. P. 989-999.
Bowen T. Radiation-induced thermoacoustic soft tissue imaging / In
Proc. 1981 IEEE Ultrasonics Symposium. Piscataway, NJ: IEEE. 1981. P. 817-
822.
Bowen T. Passive remote temperature sensor system / U.S.Patent,
4,246,784. Jan. 27. 1981.
Bowen T. Acoustic radiation temperature for noninvasive thermometry
/ Automedica (UK). 1987. V. 8. № 4. P. 247-267.
Bowen 7V Connor W.G., Nasoni R.L, Pifer A.EW Shoies R.R.
Measurement of the temperature dependence of the velocity of ultrasound in soft
tissues. See in Linzer (1979). P. 57-61. 1979.
585

Литература
Bowen Т., Nasoni L, Pifer A.E., Sembrosk G.H. Some experimental
results on the thermoacoustic imaging of soft tissue-equivalent phantoms. In
Proc. 1981 IEEE Ultrasonics Symposium. Piscataway, NJ: IEEE. 1981. P. 823-
827.
BrentnafiM.D., Martin R.W., VaezyS., KaczkowskiP., ForsterF., Crum L
A new high intensity focused ultrasound applicator for surgical applications
// IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2001. V. 48. P. 53-63.
Bronez M.A., Shung K.K., Heidary H., Hurwitz D. Measurement of
ultrasound velocity in tissues utilising a microcomputer-based system // IEEE
Trans Biomed Eng. 1985. BME-32. P. 723-726.
Brown S.A, Greenbaum L, Shtukmaster 5V Zadok Vv Ben-Ezra 5., Kush-
kufey L Characterization of non-thermal focused ultrasound for non-invasive
selective fat cell disruption (lysis): Technical and pre-clinical assessment //
Plastic and Reconstructive Surgery. 2009. V. 124. № 1. P. 92-101.
Brujan E.A. Role of cavitation microjets in the therapeutic applications
of ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 3. P. 381-387.
Brujan E.A., Ikeda Т., Matsumoto Y. Jet formation and shock wave
emission during collapse of ultrasound-induced cavitation bubbles and their
role in the therapeutic applications of high-intensity focused ultrasound //
Phys. Med. Biol. 2005. V. 50. № 20. P. 4797-4809.
Buchanan M.T., Hynynen K. Design and experimental evaluation of an
intracavitary ultrasound phased array system for hyperthermia // IEEE
Trans. Biomed. Eng. 1994. V. 41. № 12. P. 1178-1187.
Buizza A., dell'Aquila 7"v Giribona P., Spagno С The performance of
different pressure pulse generators for extracorporeal lithotripsy: a
comparison based on commercial lithotripters for kidney stones // Ultrasound in
Med. and Biol. 1995. V.21. № 2. P. 259-272.
Burgess A., Aubert L, Hynynen K. Focused ultrasound: crossing barriers
to treat Alzheimer's disease // Therapeutic Delivery. 2011. V. 2. № 3. P.
281-286
Burgess S.E.P., Chang 5V Svitra P., Driller J., Lizzi F.L, Coleman DJ.
Effect of hyperthermia on experimental choroidal melanoma // Br. J.
Ophthalmol. 1985. V. 69. P. 854-860.
Bystritsky A., Korb A.S., Douglas P.K., Cohen MS., Melega W.P., Mul-
gaonkar A.P., Desalles A., Min B.K., Yoo S.S. A review of low intensity
focused ultrasound pulsation // Brain Stimulation. 2011. V. 4. № 3. P. 125-
136.
Cain С Histotripsy: Controlled mechanical sub-division of soft tissues
by high intensity pulsed ultrasound // 5l International Symposium on
Therapeutic Ultrasound; Boston, USA. 2005. P. 13.
Cain C.A., Umemura S.A. Concentric-ring and sector vortex phased
array applicators for ultrasound hyperthermia therapy // IEEE Trans.
Microwave Theory Tech. 1986. V. 34. P. 542-551.
586

Литература
Canney M.S., Bailey M.R., Crum LA, Khokhlova V.A., Sapozhnikov O.A.
Acoustic characterization of high intensity focused ultrasound fields: A
combined measurement and modeling approach //J. Acoust. Soc. Am. 2008. V.
124. №4. P. 2406-2420.
Canney M.S., Khokhlova V.A., Bessonova O.V., Bailey M.R., Crum LA.
Shock-induced heating and millisecond boiling in gels and tissue due to high
intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2010. V. 36.
№2. P. 250-267.
Carnochan P., Dickinson R.J., Joiner M.С The practical use of
thermocouples for temperature measurement in clinical hyperthermia // Int. J.
Hyperthermia. 1986. V. 2. № 1. P. 1-19.
Carstensen E.L, Gracewski S., Dalecki D. The search for cavitation in
vivo H Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26. № 9. P. 1377-1385.
Carstensen £.1., Kelly P., Church CC et al. Lysis of erythrocytes by
exposure to CW ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1993. V. 19. P.
147-165.
Carstensen E.L, Miller M.W., Linke C.A. Biological effects of ultrasound
//J. Biol. Phys. 1974. V. 2. № 4. P. 173-192.
Cathignoi D. High intensity piezoelectric sources for medical
applications: technical aspects // In Nonlinear Acoustics at the Beginning of the
21st Century. Ed. by Rudenko O.V. and Sapozhnikov O.A. (Proc. of 16th ISNA,
Moscow, 2002). 2002. V. 1. P. 371-378.
Cathignoi D., Chapelon J.Y., Mestas J.L, Birer A., Lewin P.A.
Minimization of the negative pressure in piezoelectric shock wave // Ultrason. Int. 89
Conf. Proc. 1989. P. 1142-1147,
Cathignoi D.f Sapozhnikov O.A., Theillere Y. Comparison of acoustic
fields radiated from piezoceramic and piezocomposite focused radiator // J.
Acoust Soc. Am. 1999. V. 105. № 5. P. 2612-2617.
Cathignoi D., Sapozhnikov O.A., Zhang J. Lamb waves in piezoelectric
focused sources / Proc. World Congress 1995 on Ultrasonics. 1995. Part 2. P.
1091-1093.
Cathignoi D., Sapozhnikov O.A., Zhang J. Lamb waves in piezoelectric
focused radiator as a reason for discrepancy between O'Neil's formula and
experiment // J. Acoust. Soc. Am. 1997. V. 101. № 3. P. 1286-1297.
Cathignoi D., Tavakkoli J., Birer A., Arefiev A. Comparison between the
effects of cavitation induced by two different pressure-time shock waveform
pulses // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1998. V.45. № 5. P.
788-799.
Caulfieid R.E., Yin X., Juste J., Hynynen K. A novel phase assignment
protocol and driving system for a high-density focused ultrasound array //
IEEE Trans. Ultras. Ferroelectr. Freq. Control. 2007. V. 54. № 4. P. 793-801.
587

Литература
Cetas T.C. Thermometry / In: An Introduction to the Practical Aspects
Hyperthermia (Eds Field S.B. and Hand J.W.) London: Taylor and Francis.
1990. P. 423-477.
Chan K.K., Watmough DJ. Computer predictions of the temperature
distribution in tissues and tumours generated by multiple divergent
ultrasound fields / In: Watmough DJ, Ross A.W, Hyperthermia. London-Glasgow:
Blackie & Son. 1986. P. 202-223.
Chapeion J.Y., Cathignol D., Cain C, Ebbini E, Kluiwstra J.U.,
Sapozhnikov О A., Ffeury G., Berriet R., Chupin L, GueyJ.L New piezoelectric
transducers for therapeutic ultrasound // Ultrasound in Med. & Biol. 2000.
V. 26. № 1. P. 153-159.
Chapeion J.Y., Dupenloup F., Cohen H., Lenz P. Reduction of cavitation
using pseudorandom signals. IEEE Trans. Ultras. Ferroelectr. Freq. Control.
1996. V. 43, №4. P. 623-625.
Chavrier F.f Chapeion J.Y., Gelet A., Cathignol D. Modeling of high-
intensity focused ultrasound-induced lesions in the presence of cavitation
bubbles // J. Acoust. Soc. Am. 2000. V. 108. № 1. P. 432-440.
Chaussy C, Brendel W.f Schmledt E. Extracorporeal induced destruction
of kidney stones by shock waves // Lancet. 1980. V. 2. № 8207. P. 1265-
1268.
Chaussy C, Eisenberger F., Jocham D.f Wllbert D. High energy shock
waves in medicine. Stuttgart, New York: Thieme. 1997.
Chaussy C, ThuroffS. Results and side effects of High-Intensity Focused
Ultrasound in localized prostate cancer // Journal of Endourology. 2001. V.
15. №4. P. 437-440.
Chen W.S., Brayman A.A., Matula T.J., Crum LA. Inertial cavitation dose
and hemolysis produced in vitro with or without Optison® // Ultrasound in
Med. and Biol. 2003a. V. 29. P. 725-737.
Chen W.S., Brayman A.A., Matula T.J., Crum LA., Miller M.W. The pulse
length-dependence of inertial cavitation dose and hemolysis // Ultrasound
in Med. and Biol. 2003b. V. 29. P. 739 -748.
Chen X, Novak P., Benson D.G., Webber J.S.,Hennings L, Shafirsteln G.,
Carry P.,Griffin R.J., Moros E.G. An alternating focused ultrasound system for
thermal therapy studies in small animals // Med. Phys. 2011. V. 38. № 4. P.
1877-1887.
Chen W.S., Shen C.-C, WangJ.-C, Ко C.-T., Liu H.-L, Ho M.-C, Chen C-
N., Yeh C.-K. Single-element ultrasound transducer for combined vessel
localization and ablation. IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2011.
V. 58. №4. P. 766-775.
Chen L, ter Haar G.R., Hill CR. Influence of ablated tissue on the
formation of high intensity focused ultrasound lesions // Ultrasound in Med.
and Biol. 1997. V. 23. № 6. P. 921-931.
588

Литература
Chen L, ter Haar G., Hill C.R., Dworkin M., Carnochan P., Young H.,
Bensted J.P.M. Effect of blood perfusion on the ablation of liver
parenchyma with high-intensity focused ultrasound // Phys. Med. Biol. 1993. V. 38. P.
1661-1673.
Chen L, ter Haar G.R., Hill C.R., Eccles S.A, Box G. Treatment of
implanted rat liver tumors with focused ultrasound // Ultrasound in Med. and
Biol. 1998. V. 24. № 9. P. 1475-1488.
Chen L, ter Haar G.R., Robertson D., Bensted J.P.M., Hill C.R.
Histological study of normal and tumor-bearing liver treated with focused ultrasound
// Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 5. P. 847-856.
Child S.Z., Vives В., Fridd C.W., Hare J.D., Linke С A., Davies H.T., Cars-
tensen EL Ultrasonic treatment of tumors: II. Moderate hyperthermia //
Ultrasound in Med. and Biol. 1980. V. 6. P. 341-344.
Child S.Z., Vives В., Smachlo K., Fridd C.W., Hare J. D., Linke C.A., Davies
H.T., Carstensen EL Ultrasonic treatment of tumors: III. High intensity, low
frequency exposures // Ultrasound in Med. Biol. 1982. V. 8. № 1. P. 41-44.
Chmill A.I., Gerasimov V.V., Guluaev Yu.V., Mirgorodsky V.I., Peshin S.V.
Experimental investigations of the correlation tomography space resolution
/ Acoustical Imaging- 23, S. Lees ed. New York: Plenum Press. 1997. P. 77-86.
ChoiJJ., Pernot M., Small S.A., Konofagou ЕЕ Noninvasive,
transcranial and localized opening of the blood-brain barrier using focused ultrasound
in mice // Ultrasound in Med. and Biol. 2007. V. 33. № 1. P. 95-104.
Chopra R., Vykhodtseva N., Hynynen K. Influence of exposure time and
pressure amplitude on bloodbrain-barrier opening using transcranial
ultrasound exposures // ACS Chem Neurosci. 2010. V. 1. № 5. P. 391-398.
doi:10.1021/cn9000445.
Chopra R., Wachsmuth J., Burtnyk M., Haider M.A., Bronskill MJ.
Analysis of factors important for transurethral ultrasound prostate heating using
MR temperature feedback // Phys. Med. Biol. 2006. V. 51. P. 827-844.
Christman CL, Catron P.W., Flynn E.T., Weathersby P.K. In vivo micro-
bubble detection in decompression sickness using a second harmonic
resonant bubble detector // Undersea Biomed. Res. 1986. V. 13. P. 1-18.
Ovale J., Clarke /?., Rivens I., ter Haar G. The use of a segmented
transducer for rib sparing in HIFU treatments // Ultrasound in Med. and Biol.
2006. V. 32. № 11. P. 1753-1761.
Clarke R.L Modification of intensity distribution from large aperture
ultrasound sources // Ultrasound in Med. and Biol. 1995. V. 21. № 3. P. 353-
363.
Clarke R.L, Bush N.L, Ter Haar G.B, The changes in acoustic
attenuation due to in vitro heating // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V. 29. № 1.
P. 127-135.
Clarke P.R., Hill C.R., Adams K. Synergism between ultrasound and X
rays in tumour therapy // Brit. J. Radiol. 1970. V. 43. № 506. P. 97-99.
589

Литература
Clarke R.L, ter Haar G.B. Temperature rise recorded during lesion
formation by high-intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and
Biol. 1997. V. 23. № 2. P. 299-306.
Clarke R.L, ter Haar G.B. Production of harmonics in vitro by high-
intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. №
9. P. 1417-1424.
Clement G.T. Perspectives in clinical uses of high-intensity focused
ultrasound // Ultrasonics. 2004. V. 42. P. 1087-1093.
Clement G.T., Hynynen K. Correlation of ultrasound phase with
physical skull properties // Ultrasound in Med.and Biol. 2002a. V. 28. № 5. P. 617-
624.
Clement G.T., Hynynen K. Micro-receiver guided transcranial beam
steering// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2002b. V. 49. №
4, p. 447-453.
Clement G.T., Hynynen K. A non-invasive method for focusing
ultrasound through the human skull // Phys. Med. Biol. 2002c. V. 47. № 8. P.
1219-1236.
Clement G.T., Sun J., Giesecke Т., Hynynen K. A hemisphere array for
non invasive ultrasound surgery and therapy // Phys. Med. Biol. 2000a. V.
45. P. 3707-3719.
Clement G.T., Sun J., Hynynen K. The role of internal reflection in trans-
skull phase distortion // Ultrasonics. 2001. V. 39. № 2. P. 109-113.
Clement G.T,, White J.P., Hynynen K. Investigation of a large area
phased array for focused ultrasound surgery through the skull // Phys. Med.
Biol. 2000b. V. 45. P. 1071-1083.
Clement G.T., White P.J., Hynynen K. Enhanced ultrasound
transmission through the human skull using shear mode conversion // J. Acoust. Soc.
Am. 2004. V. 115, № 3. P. 1356-1364.
Cleveland R.O., Lifshitz D.A., Connors B.A., Evan A.?., Willis L.R., Crum
L.A. In vivo pressure measurement of lithotripsy shock waves // Ultrasound
in Med. Biol. 1998. V. 24. № 2. P. 293-306.
Cleveland R.O., Sapozhnikov O.A. Modeling elastic wave propagation in
kidney stones with application to shock wave lithotripsy // J. Acoust. Soc.
Am. 2005. V. 118. № 4. P. 2667-2676.
Cleveland R.O., Sapozhnikov O.A., Bailey M.R., Crum L.A. A dual passive
cavitation detector for localized detection of lithotripsy-induced cavitation
in vitro//}. Acoust. Soc. Am. 2000. V. 107. № 3. P. 1745-1758.
Cline H. E., Hynynen K., Hardy С J., Watkins R. D., SchenckJ. F.f Jolesz F.
A. MR temperature mapping of focused ultrasound surgery// Magn. Reson.
Med. 1994. V. 31. № 6. P. 628-636.
Cline H.E., Hynynen K., Watkins R.D., Adams W.J., SchenckJ.F., Ettinger
R.H., Freund W.R., Vetro J.P., Jolesz F.A. Focused US system for MR imaging-
guided tumor ablation // Radiology. 1995. V. 194. № 3. P. 731-737.
590

Литература
Ciine Н.Е., SchenckJ.F., Watkins R.D., Hynynen K., Jolesz F.A. Magnetic
resonance-guided thermal surgery// Magn. Reson. Med. 1993. V. 30. № 1.
P. 98-106.
Coakley W.T. Acoustical detection of single cavitation events in a
focused field in water at 1 MHz // J. Acoust. Soc. Amer. 1971. V. 49. № 3, pt. 2.
P. 792-801.
Coakley W.T. Biophysical effects of ultrasound at therapeutic
intensities // Physiotherapy. 1978. V. 64. P. 166-169.
Cochard E., Prada C, Aubry J.F., Fink M. Ultrasonic focusing through
the ribs using the DORT method // Med. Physics. 2009. V. 36. № 8. P. 3495-
3503.
Coleman A.J., Choi M.J., Saunders J.E. Detection of acoustic emission
from cavitation in tissue during clinical extracorporeal lithotripsy //
Ultrasound in Med. and Biol. 1996. V. 22. P. 1079 -1087.
Coleman A.J., Choi M.J, Saunders J.E., Leighton T.G. Acoustic emission
and sonoluminescence due to cavitation at the beam focus of an electrohy-
draulic shock wave lithotripter // Ultrasound in Med. and Biol. 1992. V. 18.
P. 267-81.
Coleman A.J., Draguioti E., Tiptaf R., Shotri N., Saunders J.E. Acoustic
performance and clinical use of a fibreoptic hydrophone // Ultrasound in
Med. and Biol. 1998. V. 24. № 1. P. 143-151.
Coleman A., Saunders J. A survey of the acoustic output of commercial
extracorporeal shock wave lithotripters // Ultrasound in Med. and Biol.
1989. V. 15. P. 213-227.
Coleman A.J., Saunders J.E. A review of the physical properties and
biological effects of the high amplitude acoustic field used in extracorporeal
lithotripsy // Ultrasonics. 1993. V. 31. P. 75- 89.
Coleman A.}., Saunders I.E., Crum LA., Dyson M. Acoustic cavitation
generated by an extracorporeal Shockwave lithotripter// Ultrasound Med.
Biol. 1987. V. 13. P. 69-76.
Coleman D.J., Lizzi F.L., Burt W., Wen H. Properties observed in
cataracts produced experimentally with ultrasound // Am. J. Ophthalmol. 1971.
V. 71. № 6. P. 1284-1288.
Coleman D.J., Lizzi F.L, Driller J., Rosado A.L, Burgess S.E.P., Torpey
J.H., Smith M.E., Silverman R.H., Yablonski M.E., Chang S., Rondeau M.J.
Therapeutic ultrasound in the treatment of glaucoma. \\. Clinical applications //
Ophthalmology. 1985b. V. 92. P. 347-353.
Coleman D.J., lizzi F.L, Driller J., Rosado A.L, Chang S., Iwamoto Т.,
Rosenthal D. Therapeutic ultrasound in the treatment of glaucoma. I.
Experimental model // Ophthalmology. 1985a. V. 92, P. 339-346.
Coleman D.J., Lizzi F.L, El-Mofty A.A.M., Driller J., Franzen L.A. Ultra-
sonically accelerated resorption of vitreous membranes // Am. J.
Ophthalmol. 1980. V. 89. P. 490-499.
591

Литература
Coleman D.J., Lizzi EL, Torpey J.H., Burgess S.E.P., Driller J., Rosado
AL, Nguyen H.T. Treatment of experimental lens capsular tears with
intense focused ultrasound // Br. J. Ophthalmology. 1985c. V. 69. P. 645-649.
Coilings AE, Bajenov N. Temperature dependence of the velocity of
sound in human blood and blood components // Australasian Phys Eng Sci
Med. 1987. V. 10. P. 123-127.
Colucci V., Strichartz G.f Jolesz F., Vykhodtseva N., Hynynen K. Focused
ultrasound effects on nerve action potential in vitro 11 Ultrasound Med. Biol.
2009. V. 35. № 10. P. 1737-1747. doi:10.1016/j.
Connor C.W., Clement GJ.f Hynynen K. A unified model for the speed
of sound in cranial bone based on genetic algorithm optimization // Phys.
Med. Biol. 2002. V. 47. P. 3925-3944.
Connor C.W., Hynynen K. Bio-acoustic thermal lensing and nonlinear
propagation in focused ultrasound surgery using large focal spots: a
parametric study // Phys. Med. Biol. 2002. V. 47. P. 1911-1928.
Cook B.D., Werchan R.E. Mapping ultrasonic fields with cholesteric
liquid crystals // Ultrasonics. 1971. V. 9. P. 101-102.
Corry P.M., Barlogie В., Tilchen E.J., Armour E.P. Ultrasound-induced
hyperthermia for the treatment of human superficial tumors // Intern.
Journ. Radiation Oncol. Biol. Phys. 1982. V. 8. № 7. P. 1225-1229.
Cosgrove D.O. Echo-enchacing (ultrasound contrast) agents / In:
Ultrasound in medicine. Duck FA, Baker A.C., Starritt H.C., eds. Bristol and
Philadelphia: Inst of Physics Publishing. 1998. P. 225-239.
Crouzet S., Murat F. J., Pasticier G., Cassier P., Chapelon J.Y., Gelet A.
High intensity focused ultrasound (HIFU) for prostate cancer: current clinical
status, outcomes and future perspectives // Int J Hyperthermia. 2010. V. 26.
№ 8. P. 796-803.
Crum LA., Hynynen К Sound therapy // Phys. World. 1996. V. 9.
P. 28-33.
Curiel L, Chavrier F., Souchon /?., Birer A., Chapelon J.Y. 1.5-D High
intensity focused ultrasound array for non-invasive prostate cancer surgery //
IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2002. V. 49. № 2. P. 231-
242.
Daiecki D. WFUMB safety symposium on echo-contrast agents: Bioef-
fects of ultrasound contrast agents in vivo // Ultrasound in Med. and Biol.
2007. V. 33. № 2. P. 205-213.
Daiecki D., Keller B.B., Carstensen EL, Neel D.S., Palladino J.L, Noor-
dergraaf A. Thresholds for premature ventricular contraction in frog hearts
exposed to lithotripter fields // Ultrasound in Med. and Biol. 1991. V. 17. P.
341-346.
Daiecki D., Keller B.B., Raeman C.H., Carstensen E.L Effects of pulsed
ultrasound on the frog heart: I. Thresholds for changes in cardiac rhythm
and aortic pressure // Ultrasound in Med. and Biol. 1993a. V. 19. P. 385-390.
592

Литература
Dalecki D., Raeman C.H., Carstensen El. Effects of pulsed ultrasound
on the frog heart: II. An investigation of heating as a potential mechanism //
Ultrasound in Med. and Biol. 1993b. V. 19. P. 391-398.
Dalecki D., Raeman C.H., Child S.Z., Carstensen EL Effects of pulsed
ultrasound on the frog heart: III. The radiation force mechanisms //
Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. № 2. P. 275-285.
Damianou С In vitro and in vivo ablation of porcine renal tissues using
high-intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V.
29. №9. P. 1321-1330.
Damianou С MRI monitoring of the effect of tissue interfaces in the
penetration of high intensity focused ultrasound in kidney in vivo //
Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 9. P. 1209-1215.
Damianou С, Нупупеп K. Focal spacing and near-field heating during
pulsed high temperature ultrasound hyperthermia treatment // Ultrasound in
Med. and Biol. 1993. V. 19. № 9. P. 777 - 787.
Damianou C, Paviou M., Velev O., Kyriakou K., Trimikliniotis M. High
intensity focused ultrasound ablation of kidney guided by MRI // Ultrasound in
Med. and Biol. 2004. V. 30. № 3. P. 397-404.
Damianou CA.f Sanghvi N.T., Fry F.J., Maass-Moreno R. Dependence
of ultrasonic attenuation and absorption in dog soft tissues on temperature
and thermal dose //J. Acoust. Soc. Am. 1997. V. 102. № 1. P. 628-634.
Datta S., Coussios CC, McAdory L.E., Tan J., Porter Т., De Courten-
Myers G., Holland C.K. Correlation of cavitation with ultrasound
enhancement of thrombolysis // Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 8. P.
1257-1267.
Daum D.R., Buchanan M.T., Fjield Г., Нупупеп К. Design and evaluation
of a feedback based phased array system for ultrasound surgery // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1998. V. 45. № 2. P. 431-438.
Daum D.R., Нупупеп К. Thermal dose optimization via temporal
switching in ultrasound surgery // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Ctrl.
1998. V. 45. №1. P. 208-215.
Daum D./?v Нупупеп К. A 256-element ultrasonic phased array system
for the treatment of large volumes of deep seated tissue // IEEE Trans.
Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1999. V. 46. № 5. P. 1254-1268.
Daum D.R., Smith N.B., King R., Нупупеп К. In vivo demonstration of
non-invasive, thermal surgery of the liver and kidney using an ultrasonic
phased array // Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 7. P. 1087-
1098.
Davies /. ab L, Gavrilov L.R., Tsiruinikov E.M. Application of focused
ultrasound for research on pain. Pain. 1996. V. 67. P. 11-21.
Dawson T.P. Method and system for generating sensory data onto the
human neural cortex. Sony Corporation (Tokyo, JP); Sony Electronics, Inc.
(Park Ridge, NJ) / United States Patent 6,536,440 March 25, 2003.
593

Литература
Debus J., Spoo 7V Jenne J., Huber P., Peschke P. Sonochemically
induced radicals generated by pulsed high-energy ultrasound In vitro and in
vivo H Ultrasound in Med Biol. 1999. V. 25. № 2. P. 301-306.
Delius M. Medical applications and bioeffects of extracorporeal shock
waves // Shock Waves. 1994. V. 4. P. 55-72.
Delius M. History of shock wave lithotripsy / Proceedings of the 15*
International Symposium on Nonlinear Acoustics. 2000. P. 23-32.
Delius M. Twenty years of shock wave research at the Institute for
Surgical Research // Eur. Surg. Res. 2002. V. 34. № 1-2. P. 30-36.
Delius M,, Ueberle F., GambihlerS. Destruction of gallstones and model
stones by extracorporeal shock waves // Ultrasound in Med. and Biol. 1994.
V. 20. №3. P. 251-258.
Deion-Martin C, Vogt C, Chignier E., Guers Cv Chapeion J.Y., Cathignol
D. Venous thrombosis generation by means of high-intensity focused
ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1995. V. 21. № 1. P. 113-119.
Denbow M.L, Rivens I.H., Rowland U.t Leach M.O., Fisk N.M, ter Haar
G.R. Preclinical development of noninvasive vascular occlusion with focused
ultrasonic surgery for fetal therapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. V. 182. P.
387-392.
Deng C.X., Dogra V., Exner A.A., Wang H., Bhatt S, Zhou Y., Stowe N.T.,
Haaga J.R. A feasibility study of high intensity focused ultrasound for liver
biopsy hemostasis // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 11. P.
1531-1537.
De Reggie A.S., Roth S.C, Kenney J.M., Edelman 5. Piezoelectric
polymer probe for ultrasonic applications // J. Acoust. Soc. Am. 1981. V. 69. P.
853-859.
de Souza N.M., Gilderdaie D.J., Puni /?., Coutts G.A., Young /./?. A solid
reusable endorectal receiver coil for magnetic resonance imaging of the
prostate: design, use and comparison with an inflatable endorectal coil //
Journal Mag. Reson. Imaging. 1996. V. 6. № 5. P. 801-804.
Dickey T.C., Tych /?., Kliot M., Loeser J.D., Pederson K., Mourad P.D.
Intense focused ultrasound can reliably induce sensations in human test
subjects in a manner correlated with the density of their mechanoreceptors //
Ultrasound in Medicine & Biology. 2012. V. 38. № 1. P. 85-90.
Diederich C.J., Hynynen K. Induction of hyperthermia using an
intracavitary multielement ultrasonic applicator // IEEE Trans Biomed Eng. 1989.
V. 6. P. 432-438.
Diederich C.J., Hynynen K. The development of intracavitary ultrasonic
applicators for hyperthermia: A design and experimental study // Med.
Phys. 1990. V. 17. P. 626-634.
Diederich C.J., Hynynen K. The feasibility of using electrically focused
ultrasound arrays to induce deep hyperthermia via body cavities. IEEE Trans.
Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. // 1991. V. 38. № 3. P. 207-219.
594

Литература
Diederich C.J., Нупупеп К. Ultrasound technology for hyperthermia //
Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 6. P. 871-887.
Diederich C.J., Nau W.H., Stauffer P.R. Ultrasound applicator for
interstitial thermal coagulation. IEEE Trans Ultrason. Ferroelectr. Frequency
Control. 1999. V. 46. № 5. P. 1218-1228.
Divkovic G., Jenne J. Egg white phantoms for HIFU. 4-th International
Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto, Japan. Edited by G.R. ter
Haar, I. Rivens. Mewill, New York: American Institute of Physics. 2005. P.
143-146.
Dong F., Madsen EL, MacDonald M.C, Zagzebski J.A. Nonlinearity
parameter for tissue-mimicking materials // Ultrasound in Med. and Biol. 1999.
V. 25. №5. P. 831-838.
Dubinsky T.J., Cuevas C, Dlghe M.K., Kolokythas O., Hwang J.H. High-
intensity focused ultrasound: current potential and oncologic applications /
American Journal Roentgenology. 2008. V. 190. P. 191-199.
Duck FA. Output data from European studies // Ultrasound in Med.
and Biol. 1989. V. 15. (Suppl. 1). P. 61-64.
Duck F. Physical Properties of Tissue / London: Academic Press. 1990. -
346 p.
Duck FA. Radiation pressure and acoustic streaming / In: Ultrasound
in medicine. Duck FA, Baker A.C., Starritt H.C., eds. Bristol and Philadelphia:
Inst of Physics Publishing. 1998. - P. 39-56.
Duck FA. Acoustic saturation and output regulation // Ultrasound in
Med. and Biol. 1999. V. 25. № 6. P. 1009-1018.
Duck F. Acoustic dose and acoustic dose rate // Ultrasound in Med.
and Biol. 2009. V. 35. № 10. P. 1679-1685.
Duck FA., Baker A.C., Starritt H.C., eds. Ultrasound in medicine. Bristol
and Philadelphia: Inst of Physics Publishing. 1998. - 346 p.
Duck FA., Starritt H.C. Acoustic shock generation by ultrasonic imaging
equipment // Br. J. Radiol. 1984. V. 57. P. 231-240.
Dunn F. Temperature and amplitude dependence of acoustic
absorption in tissue //J. Acoust. Soc. Amer. 1962. V. 34. № 10. P. 1545-1547.
Dunn F. Ultrasonic absorption by biological materials // In: Ultrasonic
energy. Urbana: Univ. of Illinois Press. 1965. P. 51-62.
Dunn F. Ultrasonic attenuation, absorption and velocity in tissues and
organs // Nat. Bur. Stand. Spec. Publ. 1976. V. 453. P. 21-28.
Dunn F. Ultrasonic characterization of biological tissues // In: Proc. 4th
World Congr. on Ultrasonic in Medicine. Miyazaki (Japan). 1979. № 1-5. P. 3.
Dunn F., Beyer J.E. Generation and detection of ultra-high frequency
sound in liquids //J. Acoust. Soc. Amer. 1962. V. 34. № 6. P. 775-778.
Dunn F., Brady J.K. Temperature and frequency of ultrasonic
absorption in tissue / In: Proc. 8th Intern. Congr. on Acoustics, London. 1974. P.
366.
595

Литература
Dunn F., Edmonds P.D., Fry W.J. Absorption and dispersion of
ultrasound in biological media / In: Biological engineering (ed. Schwan, H. P.),
New York: McGraw-Hill. 1969. P. 205-332.
Dunn F., Fry FJ. Ultrasonic threshold dosages for the mammalian
central nervous system/IEEE Trans. Biomed. Eng. 1971. July. P. 253-256.V. Ш?
Dunn F., LohnesJ.E., Fry FJ. Frequency dependence of threshold
ultrasonic dosages for irreversible structural changes in mammalian brain // J.
Acoust. Soc. Amer. 1975. V. 58. № 2, P. 512-514.
Dunn F., Pond J.B. Selected non-thermal mechanisms of interaction of
ultrasound and biological media / In Ultrasound: Its application in medicine
and biology (Fry FJ ed.). New York: Elsevier Science. 1978. P. 539-559.
Dupenloup F., Chapefon J.Y., Cathignol D.J., Sapozhnikov O.A. Reduction
of the grating lobes of annular arrays used in focused ultrasound surgery //
IEEE Trans. Ultras. Ferroelectr. Freq. Control. 1996. V. 43. № 6. P. 991-998.
Dussik K.T., Fritch D.J., Kyriazidou M.f Sear R.S. Measurements of
articular tissues with ultrasound // Amer. J. Phys. Med. 1958. V. 37. № 3. P.
160-165.
Ebbini E.S., Cain C.A. Multiple-focus ultrasound phased array pattern
synthesis: Optimal driving signal distributions for hyperthermia // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1989. V. 36. № 5. P. 540-548.
Ebbini E.S., Cain C.A. A spherical-section ultrasound phased-array
applicator for deep localized hyperthermia // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1991a.
V. 38. № 7. P. 634-643.
Ebbini E.S., Cain C.A. Experimental evaluation of a prototype cylindrical
section ultrasound hyperthermia phased array applicator // IEEE Trans.
Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1991b. V. 38. P. 510-520.
Ebbini E., Cain C.A. Optimization of the intensity gain of multiple focus
phased array heating patterns // Int. J. Hyperthermia. 1991c. V. 7. № 6. P.
951-973.
Ebbini E.S., Umemura S.-/v Ibbini M., Cain C.A. A cylindrical-section
ultrasound phased-array applicator for hyperthermia cancer therapy // IEEE
Trans. Ultrasonics Ferroelectr. Freq. Control. 1988. V. 35. № 5. P. 561-572.
Edmonds P.D. Interactions of ultrasound with biological structures - a
survey of data / In: Interaction of ultrasound and biological tissue. Maryland.
1972. P. 299-317.
Eisenberger F., Miller K., Rassweifer J. Stone therapy in urology.
Stuttgart, New York: Thieme. 1991.
Elsenmenger W. The mechanism of stone fragmentation in ESWL//
Ultrasound in Med. and Biol. 2001. V. 27. № 5. P. 683-693.
Elsenmenger W., Du X.X., Tang C.} Zhao 5V Wang Y., Rong F., Dai D.;
Guan M., Ql A. The first clinical results of "wide-focus and low-pressure"
ESWL// Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 6. P. 769-774.
596

Литература
El-Desouki ММ., Нупупеп К. Driving Circuitry for Focused Ultrasound
Noninvasive Surgeryand Drug Delivery Applications //Sensors 2011. V. 11. P.
539-556. doi:10.3390/sll0100539
Evan A.P., Willis L.R., Connors B.A., Shao Y., Lingeman J.E., Williams J.C.,
Jr., McAteer J.A., Fineberg N.S., Bailey M.R., Cram LA. Kidney damage and
renal functional changes are minimized by waveform control that
suppresses cavitation in SWL//J. Urol. 2002. V. 168. № 4. Pt. 1. P. 1556-1562.
Evans A., Walder D.N. Detection of circulating bubbles in the intact
mammal // Ultrasonics. 1970. V. 13. P. 181-184.
Errabolu R.L., Sehgal СМ., Bahn R.C., Greenieaf J.F. Measurement of
ultrasonic nonlinear parameter in excised fat tissues // Ultrasound in Med.
and Biol. 1988. V. 14. P. 137-146.
Everbach E.C., Francis C.W. Cavitational mechanisms in ultrasound
accelerated thrombolysis at 1 MHz // Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26.
P. 1153-1160.
Fahey B.J., Nightingale K.R., Nelson R.C., Paimeri M.L, Trahey G.E.
Acoustic radiation force impulse imaging of the abdomen: demonstration of
feasibility and utility // Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31. № 9. P.
1185-1198.
Fahey B.J., Nightingale K.R., Stutz D.L, Trahey G.E. Acoustic radiation
force impulse imaging of thermally- and chemically-induced lesions in soft
tissues: preliminary ex vivo results // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V.
30. №3. P. 321-328.
Fan X., Нупупеп К. Ultrasound surgery using multiple sonications -
treatment time considerations // Ultrasound in Med. and Biol. 1996a. V. 22.
№ 4. p. 471-482.
Fan X., Нупупеп К. A study of various parameters of spherically curved
phased arrays for noninvasive ultrasound surgery // Phys. Med. Biol. 1996b.
V. 41. №4. P. 591-608.
Fatemi M., Greenieaf J. Ultrasound-stimulated vibro-acoustic spectro-
graphy // Science. 1998. V. 280. P. 82-85.
Fatemi M., Greenieaf J. Probing the dynamics of tissue at low
frequencies with the radiation force of ultrasound // Phys Med Biol. 2000. V. 45. №
6.P.1449-1464.
Fatemi M., Ogburn P.L, Greenieaf J. Fetal stimulation by pulsed
diagnostic ultrasound //J Ultrasound in Med. 2001. V. 20. P. 883-889.
FDA Revised 510(k) diagnostic ultrasound guidance for 1993. Centre for
Devices and Radiological Health. US Food and Drug Administration: Rock-
ville, MD. 1993.
FDA 1997 FDA 510(k): Information for Manufacturers Seeking Market
Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers (Food and
Drug Administration Department of Health and Human Services, 1390 Pic-
card Drive, Rockville, MD 20850, USA). 1997.
597

Литература
Fedele F., Coleman A.J., Leighton T.G., White P.R., Hurreil A.M.
Development of a new diagnostic sensor for Extra-corporeal Shock-Wave
Lithotripsy // Journal of Physics: Conference Series 1. Advanced Metrology for
Ultrasound in Medicine. 2004. P. 134-139.
Fedewa RJ., Carlson R.F., Seip R., Sanghvi N.T., Koch M.O., Gardner T.A.
Prediction of success for HIFU treatments of prostate cancer based on
acoustic energy density // IEEE Ultrasonics Symposium Proceedings. 2006.
Fedewa RJ., Seip R., Carlson R.F., Chen W., Sanghvi N.T., Penna MA.,
Dines K.A., Pfile R.E. Automated Treatment Planning for Prostate Cancer
HIFU Therapy // Proceedings of the 2005 IEEE International Ultrasonics
Symposium, Rotterdam, The Netherlands, 19-21 Sept. 2005.
Fennessy F.M., Tempany СМ., McDannoid N.J., So M.J., Hesley G., Gos-
tout В., Kim H.S., Holland GA., Sarti DA., Hynynen K., Jolesz FA., Stewart
EA. Uterine leiomyomas: MR imaging-guided focused ultrasound surgery -
results of different treatment protocols // Radiology. 2007. V. 243. № 3. P.
885-893.
Field S.B, Bleehen NM. Hyperthermia in the treatment of cancer //
Cancer Treatment Reviews. 1979. V. 6. P. 63-94.
Filipczynzki L Thermal effects in soft tissues developed under the
influence of focussed ultrasonic fields of short duration // Arch. Acoust. 1976. V.
1. №4. P. 309-322.
Filipczynski L Thermal effects in soft tissues developed under the
action of ultrasonic fields of long duration // Arch. Acoust 1977. V. 2. № 4. P.
297-303.
Filipczynski L Measurement of the temperature increases generated in
soft tissue by ultrasonic diagnostic Doppler equipment // Ultrasound in
Med. and Biol. 1978. V. 4. № 2. P. 151-155.
Filipczynski L, Kujawska Т., WojcikJ. Temperature elevation in focused
Gaussian ultrasonic beams at various insonation times // Ultrasound in Med.
and Biol. 1993. V. 19. P. 667-679.
Fink M. Time reversal of ultrasonic fields—Part 1: Basic principles //
IEEE Trans. Ultrason. Ferroelect. Freq. Control. 1992. V. 39. № 5. P. 555-566.
Fjield Т., Fan X., Hynynen K. A parametric study of the concentric-ring
transducer design for MRI guided ultrasound surgery // J. Acoust. Soc. Am.
1996. V. 100. № 2. Pt. 1. P. 1220-30.
Fjield Т., Hynynen K. The combined concentric-ring and sector-vortex
phased-array for MRIguided ultrasound surgery // IEEE Trans. Ultrason. Fer-
roelectr. Freq. Control. 1997. V. 44. P. 1157-1167.
Fjield Т., Hynynen K. Method of reduction of the number of driving
system channels for phased-array transducers using isolation transformers.
IEEE Trans. Biomed. Engn. 2000. V. 47. № 1. P. 139-141.
Fjield Т., Silcox C.E., Hynynen K. Low-profile lenses for ultrasound
surgery // Phys. Med. Biol. 1999. V. 44. P. 1803-1813.
598

Литература
Fjield Т., Sorrentino V., Cline И., Нупупеп К. Design and experimental
verification of thin acoustic lenses for the coagulation of large tissue
volumes // Phys. Med. Biol. 1997. V. 42. P. 2341-2354.
Fleury G., Berriet R., Chapelon }Yf ter Haar G., Lafon C, Le Baron 0.,
Chupin L, Pichonnat F, Lenormand J. Safety issues for HIFU transducer
design / 4-th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto,
Japan. (Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens). Mewill, New York: American
Institute of Physics. 2005. P. 233-241.
Fleury G., Berriet R., Le Baron 0.f Huguenin B. New piezocomposite
transducers for therapeutic ultrasound / 2nd International Symposium on
Therapeutic Ultrasound. Seattle - 31/07 - 02/08/2002.
Flynn G. Physics of acoustic cavitation in liquids / In: Physical Acoustics.
V. I, pt. B. New York-London: Academic Press. 1964. P. 57-112. (Пер. на рус.
яз. Флинн Г. Физика акустической кавитации в жидкостях / В кн.:
Физическая акустика. Т. \, ч. Б. М.:Мир. 1967. С. 7-138).
Flynn H.G. Generation of transient cavities in liquids by microsecond
pulses of ultrasound // J. Acoust. Soc. Am. 1982. V. 72. P. 1926-1932.
Foley J.L, Little J.W., Vaezy 5. Effects of high-intensity focused
ultrasound on nerve conduction // Muscle and Nerve. 2008. V. 37. № 2. P. 241-
250.
Forester G.V., Roy O.Z., Mortimer AJ, Ultrasound intensity and
contractile characteristics of rat isolated papillary muscle // Ultrasound in Med. and
Biol. 1985. V. 11. № 4. P. 591-598.
Foster FS. Transducer materials and probe construction // Ultrasound
in Med. and Biol. 2000. V. 26. Suppl. 1. P. S2-S5.
Foster R.S., Bihrle R., Sanghvi N.T., Fry F.J., Donohue J.P. High-intensity
focused ultrasound in the treatment of prostatic disease // Eur. Urol. 1993.
V. 23. (Suppl 1). P. 29-33.
Foster F.S., Hunt J. W. Transmission of ultrasound beams through
human tissue- focussing and attenuation studies // Ultrasound in Med. and
Biol. 1979. V. 5. P. 257-268.
Foster K./?v Wiederhold M.L. Auditory responses in cats produced by
pulsed ultrasound // J. Acoust. Soc. Amer. 1978. V. 63. № 4. P. 1199-1205.
Fowlkes J.В., Crum LA. Cavitation threshold measurements for
microsecond length pulses of ultrasound / J. Acoust. Soc. Am. 1988. V. 83. P.
2190-2210.
Fox F.E., Herzfield K.F. Gas bubbles with organic skin as cavitation
nuclei / J. Acoust. Soc. Am. 1954. V. 26. P. 984-989.
Francis C.W., Suchkova V.N. Ultrasound and thrombolysis // Vascular
Medicine. 2001. V. 6. P. 181-187.
Free-radical production: its biological consequences / Ultrasound in
Med. and Biol. 1998. V. 24. Suppl. 1. S29-S34.
599

Литература
Frenkel V., Oberoi J., Stone M.J., Park M., Deng C, Wood В J., Neeman
Z., McDonald, King C.P.Li. Pulsed high-intensity focused ultrasound enhances
thrombolysis in an in vitro model // Radiology. 2006. V. 239. № 1. P. 86-93.
Frinking P.J.A., Cespedes E.I., Kirkhorn J., Torp H.G., de Jong N. A new
ultrasound contrast imaging approach based on the combination of multiple
imaging pulses and a separate release burst / IEEE Trans. Ultrason. Ferroe-
lectr. Freq. Control. 2001. V. 48. P. 643-651.
Frizzel LA. Threshold dosages for damage to mammalian liver by high
intensity focused ultrasound / IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1988. V. 35. P. 578-581.
Frizzell LA., Carstensen E.L Shear properties of mammalian tissues at
low megahertz frequencies // J Acoust Soc Am. 1976. V. 60. P. 1409 -1411.
Frizzel LA., Carstensen E.L, Davis J.D. Ultrasonic absorption in liver
tissue //J. Acoust. Soc. Amer. 1979. V. 65. № 5. P. 1309-1312.
Frizell L A, Goss S.A., Kouzmanoff J.T., Yang J.M. Sparse random
ultrasound phased array for focal surgery // 1996 IEEE Ultrasonics Symposium.
San AntonioJX, Nov. 4-6.1996. P. 1319-1323.
Fry F.J. Precision high intensity focusing ultrasonic machines for surgery
// Amer. J. Phys. Med. 1958. V. 37. No 3. P. 152-156.
Fry F.J. Recent developments in ultrasound at the Biophysical Research
Laboratory and their application to the basic problems in biology and
medicine / In: Ultrasonic Energy. Urbana. 1965. P. 202-228.
Fry F.J. Ultrasonic visualization of ultrasonically produced lesions in
brain // Conf. Neurol. 1970. V. 32. P. 38-52/
Fry F.J. Transkull transmission of an intense focused ultrasonic beam //
Ultrasound in Med. and Biol. 1977. V. 3. P. 179-184.
Fry F.J. Intense focused ultrasound: its production, effects and
utilization / In: Ultrasound: its applications in medicine and biology. F.J. Fry ed.
New York: Elsevier. 1978. Pt 2. P. 689-736.
Fry F.J. Biological effects of ultrasound: A review// Proc. IEEE. 1979. V.
67, No 4, p. 604-619. (Пер. на рус. яз.: Тр. Ин-та инженеров по
электронике и радиотехнике. 1979. Т. 67. No 4. С. 190-209.)
Fry F.J., Ades H.W., Fry W.J. Production of reversible changes in the
central nervous system by ultrasound // Science. 1958. V. 127. № 3289. P.
83- 84.
Fry F.J., BargerJ.E. Acoustic properties of the human skull //J. Acoust.
Soc. Am. 1978. V. 63. P. 1576 -1590.
Fry F., Dunn F. Interaction of ultrasound and tissue / In: Interaction of
ultrasound and biological tissues. Maryland. 1972. P. 109—114.
Fry F.J., Fry W.J., Kelly Ev Fry T.A., Leichner G.H. Ultrasound
transmission in tissue visualization / In Diagnostic Ultrasound, edited by C.C. Gros-
man, J.H. Holmer, C. Joyner and E.W. Purnell. New York: Plenum. 1965. P.
13-26.
600

Литература
Fry F.J., Goss 5A. Further studies of the transskull transmission of an
intense focused ultrasonic beam: lesion production at 500 kHz // Ultrasound
in Med. and Biol. 1980. V. 6. P. 33-38.
Fry F.J., Johnson L.K. Tumor irradiation with intense ultrasound //
Ultrasound in Med. and Biol. 1978. V. 4. P. 337-341.
Fry F., Kossoff G., Eggfeton R.C., Dunn F. Threshold ultrasonic dosages
for structural changes in the mammalian brain / J. Acoust. Soc. Amer. 1970.
V. 48. № 6. pt. 2. P. 1413-1417.
Fry WJ. Action of ultrasound on nerve tissue - a review // J. Acoust.
Soc. Amer. 1953. V. 25. № 1. P. 1-5.
Fry WJ. Thermocouple probes / In: Ultrasound in biology and
medicine. Washington, 1957. P. 239-243.
Fry WJ. Use of intense ultrasound in neurological research // Amer. J.
Phys. Med. 1958. V. 37. № 3. P. 143-147.
Fry WJ. New approaches to the study and modification of biological
systems by ultrasound / In Ultrasonic Energy, edited by E. K. Fry. Urbana, IL:
University of Illinois. 1965. Chap. 16. P. 242-259.
Fry WJ. Mammillary complex of cat brain - aspects of quantitative
organization //Anat. Rec. 1966. V. 154. № 1. P. 175-184.
Fry WJ. Electrical stimulation of brain localized without probes -
theoretical analysis of proposed method // J. Acoust. Soc. Amer. 1968. V. 44. №
4. P. 919-931.
Fry WJ. Quantitative delineation of the efferent anatomy of the medial
mammillary nucleus of the cat // J. Сотр. Neurol. 1970. V. 139. № 3. P. 321-
336.
Fry W. J., Barnard J. W., Fry F. J., Brennan J. F. Ultrasonic produced
localized lesions in the central nervous system // Amer. J. Phys. Med. 1955. V.
34. №5. P. 413-423.
Fry WJ., Brennan J.F., Barnard J. W. Histological study of changes
produced by ultrasound in the grey and white matter of the central nervous
system / In: Ultrasound in biology and medicine. Washington. 1957. P. 110-
130.
Fry WJ., Dunn F. Ultrasonic irradiation of the central nervous system at
high sound levels // J. Acoust. Soc. Amer. 1956. V. 28. № 1. P. 129-131.
Fry WJ., Dunn F. Ultrasound: analysis and experimental methods in
biological research / In: Physical techniques in biological research. 1962. V.
4. Ch. 6. New York: Academic Press. P. 261-394.
Fry WJ., Fry FJ. Neurosonicsurgery / In: Ultrasound in biology and
medicine. Washington. 1957, P. 99-103.
Fry WJ., Fry FJ. Fundamental neurological research and human
neurosurgery using intense ultrasound // IRE Trans. Med. Electron. 1960. V. 7. №
3. P. 166-181.
601

Литература
Fry W.J., Fry R.B. Temperature changes produced in tissue during
ultrasonic irradiation // J. Acoust. Soc. Amer. 1953. V. 25. № 1. P. 6-11.
Fry W.J., Fry R.B. Determination of absolute sound levels and acoustic
absorption coefficients by thermocouple probes - theory // J. Acoust. Soc.
Amer. 1954a. V. 26. P. 294-310.
Fry W.J., Fry R.B. Determination of absolute sound levels and acoustic
absorption coefficients by thermoelectric probes - experiment // J. Acoust.
Soc. Amer. 1954b. V. 26. P. 311-317.
Fry W.J., Fry F.J., Malek R., Pankau J.W. Quantitative neuroanatomic
studies implemented by ultrasonic lesions - mammiiary nuclei and
associated complex of cat brain. - J. Acoust. Soc. Amer. 1964. V. 36. № 10. P.
1795-1835.
Fry F., Kossoff G., Eggleton R.C., Dunn F. Threshold ultrasonic dosages
for structural changes in the mammalian brain // J. Acoust. Soc. Amer. 1970.
V. 48. №6, pt. 2. P. 1413-1417.
Fry W.J., Meyers R., Fry F.J., Schulz D.F., Freyer L.L., Neyes R.F. Topical
differentiation of pathogenetic mechanism underlying Parcinsonian tremor
and rigidity as indicated by ultrasonic irradiation In the human brain //
Trans, Amer. Neurol. Assoc. 1958. P. 16-24.
Fry W.J., Mosberg W.H., Barnard J.W., Fry F.J. Production of focal
destructive lesions in the central nervous system with ultrasonics // J. Neuro-
surg. 1954. V. 11. P. 471-478.
Fry W.J., WulffV.J., Tucker D., Fry F.J. Physical factors involved in ultra-
sonically induced changes in living system: I. Identification of non-
temperature effects // J. Acoust. Soc. Amer. 1950. V. 22. № 6. P. 867-876.
Funaki K., Fukunishi H. The early effects of MRgFUS in treating uterine
fibroids. Therapeutic ultrasound / 5-th International Symposium on
Therapeutic Ultrasound, Boston, USA. (Edited by G.T. Clement, N.J. McDannold, K.
Hynynen). American Institute of Physics. 2006. P. 513-517.
Gamell P.M., Le Croissette D.H., Heyser R.C Temperature and
frequency dependence of ultrasonic attenuation in selected tissues // Ultrasound in
Med. and Biol. 1979. V. 5. № 3. P. 269-277.
Ganaha F., Okuno Т., Lee CO., Shimizu Т., Osako K., Oka Sv Lee K.H.,
Chen W.Z., Zhu H., Park S.H., Qi Z., Shi D.f Song H.S. Initial experience with
the extracorporeal HIFU knife with 49 patients: Japanese experience / 4-th
International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto, Japan. (Edited
by G.R. ter Haar, I Rivens). Mewill, New York: American Institute of Physics.
2005. P. 7-12.
GaoZ.f Fain H.D., Rapoport N. Ultrasound-enhanced tumor targeting of
polymeric micellar drug carriers // Molecular Pharmaceutics. 2004. V. 1. №
4. P. 317-330.
Gao Y., Gao Sv Zhao R, Zhao Y.f Hua X., Tan K., Liu Z Vascular effects
on microbubble-enhanced, pulsed, focused ultrasound on liver blood perfu-
602

Литература
sion // Ultrasound in Med. and Biol. 2012. V. 38. № 1. P. 91-98.
http://dx.doi.Org/10.1016/j.ultrasmedbio.2011.09.018.
Garcia J.D., Gofeid M., Ray lllian A, LoeserJ.D., Kliot M., McCIintic A.M.,
Ward A., Yao A., Mourad P.D. Intense focused ultrasound as a potential
research tool for the quantification of diurnal inflammatory pain //
Ultrasonics. 2012 Apr 18. [Epub ahead of print].
Gavrifov LR. Use of focused ultrasound for stimulation of nerve
structures // Ultrasonics. 1984. V. 22. № 3. P. 132-138.
Gavrifov L.R., Dmithev V.N., Solontsova LV. Use of focused ultrasonic
receivers for remote measurements in biological tissues // J. Acoust. Soc.
America. 1988. V. 83. № 3. P. 1167-1179.
Gavrifov LR., Gersuni G.V., llyinski O.B., Tsirulnikov EM. A study of
reception with the use of focused ultrasound. I. Effect on the skin and deep
receptor structures in man // Brain Research. 1977. V. 135. № 2. P. 265-277.
Gavrifov L, Hand J. A theoretical assessment of the relative
performance of spherical phased arrays for ultrasound surgery// IEEE Trans. Ultra-
son. Ferroelectr. Freq. Control. 2000. V. 47. P. 125-138.
Gavrifov LR., Hand J. W. Feasibility of generating predetermined
complex patterns of multiple foci patterns using 2-D phased arrays: possible
practical applications / 19th International Congress on Acoustics 2007,
Madrid, 2-7 September. 2007. report ULT-07-003.
Gavrifov L.R., Hand J.W., Abef P. Ultrasound transrectal linear array for
thermotherapy of prostatic diseases / Hyperthermic Oncology 1996, V. 2.
Editors: С Franconi, G. Arcangeli, R. Cavaliere. Rome: Tor Vergata University.
1996. P. 399-401.
Gavrifov LR., Hand J. W., Abel P., Cain C.A. A method of reducing
grating lobes associated with an ultrasound linear phased array intended for
transrectal thermotherapy of prostate // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr.
Freq. Control. 1997. V. 44. № 5. P. 1010-1017.
Gavrifov LR., Tsirufnikov EM. Mechanisms of stimulation effects of
focused ultrasound on neural structures: Role of nonlinear effects. /
Nonlinear Acoustics at the Beginning of 21-st Century. (O.V. Rudenko, O.A. Sa-
pozhnikov, Eds). 2002. Moscow: MSU. V. 1. P. 445-448.
Gavrifov LR., Tsirufnikov EM., Davies f. ab /. Application of focused
ultrasound for the stimulation of neural structures // Ultrasound in Med. and
Biol. 1996. V. 22. № 2. P. 179-192.
Gefat P., ter Haar G., Saffari N. Modelling of the acoustic field of a
multi-element HIFU array scattered by human ribs // Phys. Med. Biol. 2011.
V. 56. P. 5553-5581.
GefetA., Chapefon J.Y., Bouvier R., Pangaud C, Lasne Y. Local control of
prostate cancer by transrectal high intensity focused ultrasound therapy:
preliminary results//J. Urol. 1999. V. 161. P. 156-162.
603

Литература
GeletA., Chapelon J.Y., Margomari J., Theillere Y., Gorry F., Souchon R.,
Bouvier R. High-intensity focused ultrasound experimentation on human
benign prostatic hypertrophy // Eur. Urol. 1993. V. 23. (Suppl 1). P. 44-47.
GeletA., Chapelon J.Y., Polssonnier L, Bouvier R., Rouviere 0., Curiel L,
Janier M., Vallancien G. Local recurrence of prostate cancer after external
beam radiotherapy: Early experience of salvage therapy using high-intensity
focused ultrasonography // Urology 2004. V. 63. № 4. P. 625-629.
Gentry K.L, Smith S.W. Integrated catheter for 3-D intracardiac
echocardiography and ultrasound ablation // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr.
Freq. Control. 2004. V. 51. P. 800-808.
Gertner M.R., Wilson B.C., Sherar M.D. Ultrasound properties of liver
tissue during heating // Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 25. № 9.
P. 1395-1403.
Gilbert Zv Cheshko Т., Castel N, Jindrich D. Pulsed ultrasound as a
noninvasive tool for neurostimulation // Undergraduate Research Poster
Symposium. Arizona State University. 2011.
Gillis M.F., Karagianes M.T., Peterson P.L Bends: Detection of
circulating gas emboli with external sensors // Science. 1968. V. 161. P. 580.
GirnykS., BarannikA., BarannikE., Tovstiak V., Marusenko A., Volokhov
V. The estimation of elasticity and viscosity of soft tissues in vitro using the
data of remote acoustic palpation // Ultrasound in Med. and Biol. 2006.
V. 32. №2. P. 211-219.
Goldenstedt C, Melodelima D., Mithieux F., Chesnais S., Theillere Y., Ca-
thignoi D. Cavitation enhances treatment depth when combined with
thermal effect using a plane ultrasound transducer: an in vivo study // 2004 IEEE
Ultrasonics Symposium. 2004. P. 709-712.
Goldstein A. Steady state spherically focused; circular aperture beam
patterns // Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 10. P. 1441-1458.
Gong C, Hart D.P. Ultrasound induced cavitation and sonochemical
yields//J. Acoust. Soc. Am. 1998. V. 104. №5. P. 2675-2682.
Gong X., Zhu Z., Shi T, Huang J. Determination of the acoustic nonli-
nearity parameter in biological media using FAIS and ITD methods //
J. Acoust Soc Am. 1989. V. 86. P. 1-5.
Goodman J.W. Introduction to Fourier Optics. 3rd Edition / Englewood,
CO: Roberts & Company Publishers. 2004. P. 103.
Goss S.A., Cobb J.W., Frizzell LA. Effect of beam width and
thermocouple size on the measurement of ultrasonic absorption using the
thermoelectric technique // IEEE Ultrasonic Symp. 1977. 77CH 1264-ISU.
P. 206-211.
Goss S.A., Frizzell LA., Dunn F. Ultrasonic absorption and attenuation
in mammalian tissues // Ultrasound in Med. and Biol. 1979a. V. 5. № 2.
P. 181-186.
604

Литература
GossS.A., Frizzel LA., Dunn F. Dependence of the ultrasonic properties
of biological tissue on constituent proteins // J. Acoust. Soc. Amer. 1980a. V.
67. №3. P. 1041-1044.
GossS.A., Frizell LA., KouzmanoffJ.T., BarichJ.M., Yang J.M. Sparse
random ultrasound phased array for focal surgery // IEEE Trans. Ultras. Ferroe-
lectr. Freq. Control. 1996. V. 43. № 6. P. 1111-1121.
Goss S.A., Johnston R.L, Dunn F. Comprehensive compilation of
empirical ultrasonic properties of mammalian tissues // J. Acoust. Soc. Amer. 1978.
V. 64. № 2. P. 423-457.
Goss S.A., Johnston R.L, Dunn F. Compilation of empirical ultrasonic
properties of mammalian tissues- II // J. Acoust. Soc. Amer. 1980. V. 68. №
1. P. 93-108.
Goss S.A., Johnston R.L, Maynard V., Nlder L, Frizzell LA., O'Brien Jr.
W., Dunn F. Elements of tissue characterization. Part II. Ultrasonic
propagation parameter measurements / In: Ultrasonic tissue characterisation II. (Ed.
M. Linzer, NBS Spec. Publ. 525, Washington, D.C. U.S. Govt. Printing Office.
1979b. P. 43-51.
Greenleaf W.J., Boiander M.E., Sarkar G,f Goidring M.B., Greenleaf J.F.
Artificial cavitation nuclei significantly enhance acoustically induced cell
transfection // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. № 4. P. 587-595.
Greenspan M., Tschiegg C.E. Radiation-induced acoustic cavitation;
apparatus and some results //J. Res. NBS (C) Eng. Instrum. 1967. 71C. P. 299-
312.
Gronau E., Pannek J., Bohme M., Senge T. Results of extracorporeal
shock wave lithotripsy with a new electrohydraulic shock wave generator //
Urologia International. 2003. V. 71. № 4. P. 355-360.
Gross D.R., Miller D.L, Williams A.R. A search for ultrasonic cavitation
within the canine cardiovascular system // Ultrasound in Med. and Biol.
1985. V. 11. P. 85-97.
Guda N.M., Partington S., Freeman M.L Extracorporeal shock wave
lithotripsy in the management of chronic calcific pancreatitis: A meta-analysis
// JOP. Journal of the Pancreas. 2005. V. 6. № 1. P. 6-12.
http://www.joplink.net.
Guzman H., Nguyen D.X., Khan S., Prausnitz M.R. Ultrasound-mediated
disruption of cell membranes. I. Quantification of molecular uptake and cell
viability //J. Acoust. Soc. Am. 2001a. V. 110. № 1. P. 588-596.
Guzman H., Nguyen D.X., Khan 5., Prausnitz M.R. Ultrasound-mediated
disruption of cell membranes. II. Heterogeneous effects on cells // J. Acoust.
Soc. Am. 2001b. V. 110. № 1. P. 597-606.
Hall T.L, Fowlkes J.В., Cain C.A. A real-time measure of cavitation
induced tissue disruption by ultrasound imaging backscatter reduction // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2007. V. 54. № 3. P. 569-575.
605

Литература
Haffaj IM.f Cleveland R,0., Hynynen K. Simulations of the thermo-
acoustic lens effect during focused ultrasound surgery // J. Acoust. Soc. Am,
2001. V. 109. Pt. 1. № 5. P. 2245-2253.
Halliwell M. Acoustic wave lithotripsy / In: Ultrasound in medicine.
Duck FA, Baker A.C., Starritt H.CV eds. Bristol and Philadelphia: Inst of
Physics Publishing. 1998. P. 189-196.
Hamilton M.F., Blackstock D.T., eds. Nonlinear acoustics. San Diego:
Academic Press. 1998. 455 p.
Hand J. W. Heat delivery and thermometry in clinical hyperthermia //
Recent Results in Cancer Research. 1987. V. 104. P. 1-23.
Hand J.W. Thermometry in ultrasonic fields// Ultrasonics. 1992. V. 30.
№2. P. 125-128.
Hand J.W. Ultrasound hyperthermia and the prediction of heating/ In:
Ultrasound in medicine. Duck FA, Baker A.C., Starritt H.C., eds. Bristol and
Philadelphia: Inst of Physics Publishing. 1998. P. 151-176.
Hand J. W., Ebbini E, O'Keefe D., Israel D., Mohammadtaghi S. An
ultrasound linear array for use in intracavitary applicators for thermotherapy of
prostatic diseases / IEEE 1993 Ultrasonics Symp. Proc, (Piscataway, NJ: IEEE).
P. 1225-1228.
Hand J.W., Gavriiov LR. Ultrasound transducer arrays. Great Britain
Patent №. GB2347043. (Publication Data: 23 August 2000).
Hand J.W., Gavriiov LR. Array of quasi-randomly distributed
ultrasound transducers. US patent 6488630 Bl (Date of patent: 03 December
2002).
Hand J.W., Shaw A, Sadhoo N, Rajagopal S, Dickinson /?JV Gavriiov LR.
A random phased array device for delivery of high intensity focused
ultrasound // Phys. Med. Biol. 2009. V. 54. P. 5675-5693.
Hand J.W., ter Haar G. Heating techniques in hyperthermia. Br. J.
Radiol. 1981. V. 54. № 642. P. 443-466.
Hand J.W., Vernon C.C., Prior M.V. Early experience of a commercial
scanned focused ultrasound hyperthermia system // Int. J. Hyperthermia.
1992. V. 8. P. 587-607.
Haney M.J., O'Brien W.D. Temperature dependency of ultrasonic
propagation properties in biological materials / Tissue Characterization by
Ultrasound. J.F. Greenleaf (ed.), Florida: CRC Press. 1986. P. 15-55.
Ha rah P.M., Hynynen K.H., Roemer R.B., Anhalt D.P., Shimm D.S., Stea
В., CassadyJ.R. Development of scanned focussed ultrasound hyperthermia:
clinical response evaluation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. V. 21. №
3. P. 831-840.
Harris G.R. Progress in medical ultrasound exposimetry// IEEE
Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control. 2005. V. 52. № 5.
P. 717-736.
606

Литература
Harrison G.H., Balcer-Kubiczek EX., Gutierrez P.L. in vitro mechanisms
of chemopotentiation by tone-burst ultrasound // Ultrasound in Med. and
Biol. 1996. V. 22. № 3. P. 355-362.
Hayner M., Hynynen K. Numerical analysis of ultrasonic transmission
and absorption of oblique plane waves through the human skull //J. Acoust.
Soc. Am. 2001. V. 110. № 6. P. 3319-3330.
Health effects of exposure to ultrasound and infrasound. Report of the
independent Advisory Group on Non-ionising Radiation. Documents of the
Health Protection Agency. RCE-14. London. Health Protection Agency. 2010.
196 p.
Held R.T., Zderic V., Nguyen T.N., Vaezy S. Annular phased-array high-
intensity focused ultrasound device for image-guided therapy of uterine
fibroids // IEEE Trans. Ultras. Ferroelectr. Freq. Control. 2006. V. 53. № 2. P.
335-348.
Hertzberg Y., Naor O., Volovick A., Shoham S. Towards multifocal
ultrasonic neural stimulation: pattern generation algorithms // J. Neural Eng.
2010. V. 7. № 5. 056002. doi: 10.1088/1741-2560/7/5/056002.
Hickey R.C., Fry W.J., Meyers R., Fry F.J., Bradbury J.T. Human pituitary
irradiation with focused ultrasound. An initial report on effect in advanced
breast cancer // Arch. Surg. 1961. V. 83. № 4. P. 620-633.
Hill С Changes in tissue permeability produced with ultrasound //
British J. of Radiology. 1967. V. 40. P. 317-318.
Hill C.R. Ultrasonic exposure threshold for changes in cells and tissues
// J. Acoust. Soc. Am. 1971. V. 52. P. 667-672.
Hill C.R. Detection of cavitation / In: Interaction of ultrasound and
biological tissues. Maryland. 1972a. P. 199-200.
Hill C.R. Interaction of ultrasound with cells / In: Interaction of
ultrasound and biological tissues. Maryland. 1972b. P. 57—59.
Hill C.R. A proposed facility for ultrasound exposimetry and calibration
// Ultrasound in Med. and Biol. 1975. V. 1. P. 476.
Hill C.R. Optimum acoustic frequency for focused ultrasound surgery //
Ultrasound in Med. and Biol. 1994. V. 20. № 3, P. 271—277.
Hill C.R, Rivens I., Vaughan M.G., ter Haar G.R. Lesion development in
focused ultrasound surgery: a general model // Ultrasound in Med. and Biol.
1994. V. 20. №2. P. 259-269.
Hill C.R, ter Haar G.R. Review article: High intensity focused ultrasound
- potential for cancer treatment // Br. J. Radiol. 1995. V. 68. P. 1296 -1303.
HindleyJ., Gedroyc W.M., Regan L, Stewart E., Tempany С, Нуппеп К.,
Macdanold N., Inbar Y., itzchak Y., Rabinovici J., Kim K., Geschwind J.F., Hes-
ley G., Gostout В., Ehrenstein Т., HengstS., Sklair-Levy M., Shushan A., Joiesz
F. MRI Guidance of focused ultrasound therapy of uterine fibroids: Early
results // AJR. 2004. V. 183. P. 1713-1719.
607

Литература
Holland C.K., Deng С, Apfel R.E., Alderman J.L.Fernandez LA., Taylor
J.W. Direct evidence of cavitation in vivo // Ultrasound in Med. and Biol.
1996. V. 22. P. 917-925.
Holt R.G., Roy R.A. Measurements of bubble-enhanced heating from
focused MIHz-frequency ultrasound in a tissue-mimicking material //
Ultrasound in Med. and Biol. 2001. V. 27. № 10. P. 1399-1412.
Honda H., Zhao Q.L, Kondo T. Effects of dissolved gases and an echo
contrast agent on apoptosis induced by ultrasound and its mechanism via
the mitochondria-caspase pathway // Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V.
28. №5. P. 673-682.
Hosseini S.H.R., Zheng X., Vaezy 5. Effects of gas pockets on high-
intensity focused ultrasound field // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2011. V. 58. № 6. P. 1203-1210.
Howard S., Yuen J., Wegner P., Zanelli C.I. Characterization and FEA
simulation for a HIFU phantom material // 2003 Ultrasonics Symposium.
2003.P.1270-1273.
Huber P., Debus J., Peschke P., Hahn E.W., Lorenz W.J. In vivo detection
of ultrasonically induced cavitation by a fibre optic technique // Ultrasound
in Med. Biol. 1994. V. 20. P. 811-825.
Hueter Т.Е., Ballantine H.E., Cotter W.C. Production of lesions in the
central nervous system with focused ultrasound: a study of dosage factors //
J. Acoust. Soc. Amer. 1956. V. 28. № 2. P. 192—201.
Hueter Т.Е., Bolt R.H. Sonics. New York: John Wiley. 1955. 456 p.
Hughes D.E., Nyborg Wl. Streaming and other activity around sonically
induced bubbles in a cause of damage to living cells // Science. 1962. V. 238.
№ 3537. P. 108-114.
Hunt J.W. Principles of ultrasound used forgenerating localized
hyperthermia. Practical Aspects of Clinical Hyperthermia, ed S.B. Field and J.W.
Hand. London: Taylor and Francis. 1990. P. 371-422.
Hunt J.W., Laionde R., Ginsberg H.f Urchuk 5., Worthington A. Rapid
heating: critical theoretical assessment of thermal gradients found in
hyperthermia treatments // Int. J. Hypertherm. 1991. V. 7. № 5. P. 703-718.
Hurrell A., Duck F.A. A two-dimensional hydrophone array using
piezoelectric PVDF // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2000. V. 47.
P. 1345-1353.
Husson D., Bennett S.D, Kino G.S. Remote temperature measurement
using an acoustic probe // Appl. Phys. Lett. 1982. V. 41. P. 915-917.
Hutchinson E.B., Buchanan M.T., Hynynen K. Design and optimization
of an aperiodic ultrasound phased array for intracavitary prostate thermal
therapies // Med. Phys. 1996. V. 23. № 5. P. 767-776.
Hutchinson E.B., Hynynen K. Intracavitary ultrasound phased array for
noninvasive prostate surgery// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1996. V. 43. № 6. P. 1032-1042.
608

Литература
Hutchinson E.B.; Нупупеп К. Intracavitary ultrasound phased arrays for
prostate thermal therapies: MRI compatibility and in vivo testing// Medical
Physics. 1998. V. 25. № 12. P. 2392-2399.
Hwang J.H.f Brayman A.A., Reidy M.A., Matula T.J., Kimmey M.B., Crum
LA. Vascular effects induced by combined 1-MHz ultrasound and microbub-
ble contrast agent treatments in vivo // Ultrasound in Med. and Biol. 2005.
V. 31. P. 553-564.
Hwang J.H., Tu J., Brayman A.A., Matula J.J., Crum LA. Correlation
between inertial cavitation dose and endothelial cell damage in vivo //
Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 10. P. 1611-1619.
Hwang J.H., Zhou Y., Warren C, Brayman A.A., Crum LA. Targeted
venous occlusion using pulsed high-intensity focused ultrasound // IEEE
Trans Biomed Eng. 2010. V. 57. № 1. P. 37-40.
doi:10.1109/TBME.2009.2029865.
Нупупеп Н. Biophysics and technology of ultrasound hyperthermia.
Methods of External Hyperthermic Heating, ed M. Gautherie. Berlin:
Springer. 1990. P. 61-115.
Нупупеп К. The threshold for thermally significant cavitation in dog's
thigh muscle in vivo // Ultrasound in Med. and Biol. 1991. V. 17. № 2. P.
157-169.
Нупупеп К. Focused ultrasound surgery guided by MRI // Science and
Medicine. 1996. Sept / Oct. V. 3. № 5. P. 62-71.
Нупупеп К. MRI-guided focused ultrasound treatments // Ultrasonics.
2010. V. 50. P. 221-229.
Нупупеп К., Chung A.H., Colucci V., Joiesz F.A. Potential adverse effects
of high-intensity focused ultrasound exposure on blood vessels in vivo //
Ultrasound in Med. and Biol. 1996a. V. 22. № 2. P. 193-201.
Нупупеп К., Chung A., Fjiefcf 7"v Buchanan M., Daum D., Colucci V., Lo-
path P., Joiesz F. Feasibility of using ultrasound phased arrays for MRI
monitored noninvasive surgery // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control.
1996b. V. 43. № 6. P. 1043-1053.
Нупупеп К., Colucci Vw Chung A., Joiesz F. Noninvasive arterial
occlusion using MRI-guided focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol.
1996c. V. 22. № 8. P. 1071-1077.
Нупупеп К., Darkazanli A., Unger Ew Schenck J.F. MRI-guided
noninvasive ultrasound surgery// Med. Phys. 1993. V. 20. № 1. P. 107-115.
Нупупеп К., Dennie J., Zimmer J.E., Simmons W., He D.f Marcus F.,
Aguirre M. Cylindrical ultrasound transducers for cardiac catheter ablation
// IEEE Trans. Biomed. Eng. 1997. V. 44. P. 144 -151.
Нупупеп К., De Young D., Hundrat M.f Moros E. The effect of blood
perfusion rate on the temperature distributions induced by multiple,
scanned and focused ultrasonic beams in dog's kidneys in vivo // Int. J.
Hyperthermia. 1989. V. 5. P. 485-497.
609

Литература
Нупупеп К., Freund W.R., Cline H.E., et al. A clinical, noninvasive, MR
imaging-monitored ultrasound surgery method // Radiographics. 1996b. V.
16. P. 185-195.
Hynynen K., Jolesz FA. Demonstration of potential noninvasive
ultrasound brain therapy through an intact skull // Ultrasound in Med. and Biol.
1998. V. 24, № 2. P. 275-83.
Hynynen K., McDannoid N.J., Martin H., Jolesz F.A., Vykhodtseva N.
The thresholds for brain damage in rabbits induced by bursts of ultrasound
in the presence of an ultrasound contrast agent (Optison) // Ultrasound in
Med. and Biol. 2003. V. 29. № 3. P. 473-481.
Hynynen K., McDannoid N., Vykhodtseva N., Jolesz FA. MRI guided
focal blood brain barrier opening using focused ultrasound / 2000 Ultrasonics
Symposium. 2000.
Hynynen K., McDannoid N., Vykhodtseva /V., Jolesz FA. Noninvasive MR
imaging-guided focal opening of the blood-brain barrier in rabbits//
Radiology. 2001. V. 220. № 3. P. 640-646.
Hynynen K., McDannoid Л/., Vykhodtseva N., Jolesz FA. Large volume
blood-brain barrier disruption by low frequency focused ultrasound: a
method for targeted drug delivery and molecular imaging / Proceedings of 2004
Ultrasonics Symposium. 2004. P. 994-997.
Hynynen K., Pomeroy O., Smith DM, Huber P.E., McDannoid N.J., Ket-
tenbach J., Bourn J., Singer S., Jolesz F. MR imaging-guided focused
ultrasound surgery of fibroadenomas in the breast: A feasibility study //
Radiology. 2001. V. 219. P. 176-185.
Hynynen K., Roemer R., Anhalt D., Johnson C, Xu Z.X., Swindell W., Ce-
tas T. A scanned, focused, multiple transducer ultrasonic system for
localized hyperthermia treatments // Int. J. Hyperthermia. 1987. V. 3. P. 21-35.
Hynynen K., Roemer /?., Moros E., Johnson C, Anhalt D. The effect of
scanning speed on temperature and equivalent thermal exposure
distributions during ultrasound hyperthermia in vivo. IEEE Trans. Microwave Theory
Tech. 1986. V. 34. P. 552-559.
Hynynen K., Shimm D., Anhalt Dv Stea В., Sykes H., Cassady J.R.,
Roemer R.B. Temperature distributions during clinical scanned, focused
ultrasound hyperthermia treatments // Int. J, Hyperthermia. 1990. V. 6. P. 891-
908.
Hynynen K.t Sun J. Transskull ultrasound therapy: The feasibility of
using image derived skull thickness information to correct the phase distortion
// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1999. V. 46. № 3. P. 752-
755.
Hynynen K., Vykhodtseva /V./v Chung A., Sorrentino V., Colucci V., Jolesz
FA. Thermal effects of focused ultrasound on the brain: Determination with
MR imaging // Radiology. 1997. V. 204. P. 247-253.
610

Литература
Нупупеп К., Watmough D.J., Fuller M., Mallard J.R. Temperature
distribution during local ultrasound induced hyperthermia in vivo / In: 1982
Ultrasonic Symposium Proceedings. McAvoy B.R. Editor. 1982a. V. 2. P. 745-
749.
Нупупеп K., Watmough D.J., Mallard J.R. The effect of some physical
factors on the production of hyperthermia by ultrasound in neoplastic
tissues // Radiat Environ. Biophys. 1981. V. 19. P. 215-216.
Нупупеп К., Watmough D.J., Mallard J.R. The effect of thermal
conduction during local hyperthermia induced by ultrasound: a phantom study
// Br. J. Cancer. 1982b. V. 45. Suppl. V. P. 68-70.
Нупупеп К., Yin J. Lateral mode coupling to reduce the electrical
impedance of small elements required for high power ultrasound therapy
phased array// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2009. V. 56.
№3. P. 564.
ibbini M.S., Cain C.A. The concentric ring array for ultrasound
hyperthermia: combined mechanical and electrical scanning // Int. J. Hypertherm.
1990. V. 6. P. 401-419.
Ibbini M.S., Ebbini E.S., Cain C.A. N x N square-element ultrasound
phased array applicator: simulated temperature distributions associated
with directly synthesized heating patterns // IEEE Trans. Ultrasonics Ferrore-
lectr. Freq. Control. 1990. V. 37. P. 491-500.
IEC. Statement 61161. Ultrasonic power measurement in liquids in the
frequency range 0.5 to 25 MHz. Geneva, Switzerland: International Electro-
technical Commission. 1992a.
IEC61161:2006 Ed. 2. Ultrasonics - Power measurement - Radiation
force balances and performance requirements. Geneva: International Elec-
trotechnical Commission. 2006.
IEEE (1988). Special issue on ultrasonic exposimetry // IEEE Trans.
Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1998. V. 35. № 2. P. 85-269.
Ikeda Т., Yoshizawa S., Tosaki M., Allen J.S., Takagi S., Ohta N., Kitamu-
ra Т., Matsumoto Y. Cloud cavitation control for lithotripsy using high
intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 9.
P. 1383-1397.
filing R., Emberton M. Sonablate -500: transrectal high-intensity
focused ultrasound for the treatment of prostate cancer / Future Drugs, Ltd.
2006. (http://www.focus-surRery.com/Publications.htm)
Wing R.O., Kennedy J.E., Wu F., ter Haar G., Phillips R.R,, Protheroe AS.,
Middleton M.R., Cranston D.W. Preliminary experience using extracorporeal
high-intensity focused ultrasound for the treatment of kidney and liver
tumours / 4-th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto,
Japan. Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens. Mewill, New York: American
Institute of Physics. 2005. P. 13-16.
611

Литература
iffing R., Leslie Т., Kennedy J., CallearyJ., Ogden C, Emberton M.
Visually directed high-intensity focused ultrasound for organ-confined prostate
cancer: a proposed standard for the conduct of therapy // British Journal of
Urology. 2006. V. 98. P. 1187-1192.
Interaction of ultrasound and biological tissues: Workshop proceedings
/ Eds. J.M. Reid, M.R. Sikov. Maryland: US DHEW. 1972. - 318 p.
Ishida K., Kubota J., Mitake Т., Carlson R.F., Seip /?., Sanghvi NT., Azu-
ma Iv Sasaki K., Kawabata K., Shin-ichiro Umemura S.-l. Development and
animal experiment of variable focusing HIFU system for prostate cancer
treatment / 3-rd International Symposium on Therapeutic Ultrasound. 2003.
Ishikawa Г., Okai Т., Sasaki K., Umemura 5., Fujiwara R., Kushima M.,
Ichihara M., Ichizuka K. Functional and histological changes in rat femoral
arteries by HIFU exposure // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V. 29.
P. 1471-1477.
Iwamoto Г., Maeda Tv Shinoda H, Focused Ultrasound for tactile
feeling display / Proc. 2001 International Conf. on Artificial Reality and Telexis-
tence. 2001. P. 121-126.
Iwamoto Т., Shinoda H. Ultrasound tactile display for stress field
reproduction -Examination of non-vibratory tactile apparent movement / World
Haptics. 2005. Italy, Mar. 2005. P. 220-228.
Iwamoto Т., Shinoda H. Two-dimensional scanning tactile display using
ultrasound radiation pressure / Proc. Symposium on Haptic Interfaces for
Virtual Environment and Teleoperator Systems (IEEE Haptics Symposium
2006), 2006. P. 57-61.
Jansson F., Sundmark E. Determination of the velocity of ultrasound in
ocular tissues at different temperatures // Acta Ophthalmol. 1961. V. 39. P.
899-910.
Ji X., Bai J.-F., Shen G.-F., Chen Y.-Z. High-intensity focused ultrasound
with large scale spherical phased array for the ablation of deep tumors // J.
Zhejiang Univ. Sci. В 2009. V. 10. P. 639-647.
Kamaev P., Rapoport N.Y. Effect of anticancer drug on the cell
sensitivity to ultrasound \n vitro and \n vivo//Therapeutic ultrasound. 5-th
International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Boston, USA. Edited by G.T.
Clement, N.J. McDannold, K. Hynynen. American Institute of Physics. 2006.
P. 543-547.
Kamiyama N., Moriyasu F., Mine Y., Goto Y. Analysis of flash-echo from
contrast agent for designing optimal ultrasound diagnostic systems //
Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 3. P. 411-420.
Karjalainen J., Thierman J.S., Hynynen K. Ultrasound acoustic
stimulated emission for controlling thermal surgery // IEEE-UFFC Symposium,
Lake Tahoe, NV. 1999. P. 1397-1400.
612

Литература
Katsumi S., Tsuchidate M., Takagaki M., Wagai T. The destructive
action of intense focused ultrasound to the malignant tumor tissues // Jap.
Med. Ultrason. 1965. V. 3. № 1-2. P. 6.
Kawabata K, Waki Y., Matsumura Т., Umemura S. Tissue mimicking
phantom for ultrasonic elastography with finely adjustable elastic and echo-
graphic properties // 2004 IEEE Ultrasonics Symposium. 2004. P. 1502-1505.
Kennedy J.E., ter Haar G.R., Cranston D. High intensity focused
ultrasound: surgery of the future? // British Journal of Radiology. 2003. V. 76.
P. 590-599.
Kennedy J.E., ter Haar G.R., Wu F., Gleeson F.V., Roberts I.S.D., Middle-
ton M.R., Cranston D. Contrast-enhanced ultrasound assessment of tissue
response to high-intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and
Biol. 2004b. V. 30. № 6. P. 851-854.
Kennedy J.E., Wu F., ter Haar G.R., Gleeson F.V., Phillips R.R., Middleton
M.R., Cranston D. High-intensity focused ultrasound for the treatment of
liver tumours // Ultrasonics. 2004a. V. 42. № 1-9. P. 931-935.
Khokhlova V.A., Bailey M.R., Reed J.A., Cunitz B.W., Kaczkowski P.J.,
Crum LA. Effects of nonlinear propagation, cavitation, and boiling in lesion
formation by high intensity focused ultrasound in a gel phantom // J Acoust
Soc Am. 2006. V. 119. № 3. P. 1834-1848.
Khokhlova Т., Canney M., , Khokhlova V., Sapozhnikov O., Crum L,
Bailey M. Controlled tissue emulsification produced by high intensity focused
ultrasound shock waves and millisecond boiling // J. Acoust. Soc. Am. 2011.
V. 130. № 5. P. 3498-3510.
Kim H., Taghados S.J., Fischer K., Maeng L.S., Parks., YooS.S.
Noninvasive transcranial stimulation of rat abducens nerve by focused ultrasound //
Ultrasound Med Biol. 2012. Jul 3. [Epub ahead of print]
Kim Y., Wan T.-Y., Xu Z., Cain C.A. Lesion generation through ribs using
histotripsy therapy without aberration correction // IEEE Trans. Ultras. Fer-
roelectr. Freq. Control. 2011. V. 58. № 11. P. 2334-2343.
King R.L, Liu Y., Maruvada S., Herman B.A.,Wear K.A., Harris G.R..
Development and characterization of a tissue-mimicking material for high-
intensity focused ultrasound // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2011. V. 58. № 7. P. 1397-1405.
KluiwstraJ.il., McGough R.J., Cain C.A. Therapeutic ultrasound phased
arrays: practical consideration and design strategies // IEEE Ultrason. Symp.
Proc. 1996. P. 1277-1280.
Kluiwstra J.-U.A., Tokano Т., Davis J., Strickberger S.A., Cain C.A. Real
time image guided high intensity focused ultrasound for myocardial
ablation: in vivo study / In Proc. IEEE Ultrason. Symp. 1997. P. 1327-1330.
Kluiwstra J.-U.A., Zhang Y., Vanbaren P., Strickberger S.A., Ebbini E.S.,
Cain C.A. Ultrasound phased arrays for myocardial ablation: Initial studies /
in Proc. IEEE Ultrason. Symp. 1995. P. 1605-1608.
613

Литература
Kolios M.C., Sherar M.D., Hunt J. W. Blood flow cooling and ultrasonic
lesion formation // Med. Phys. 1996. V. 23. № 7. P. 1287-1298.
Kolios M.C., Worthington A.E., Holdsworth D.W., Sherar M.D., Hunt
J.W, An investigation of the flow dependence of temperature gradients
near large vessels during steady state and transient tissue heating // Phys.
Med. Biol. 1999. V. 44. P. 1479-1497.
Konofagou E.E. Quo vadis elasticity imaging? // Ultrasonics. 2004.
V. 42. P. 331-336.
Konofagou E., Thierman J., Hynynen K. A focused ultrasound method
for simultaneous diagnostic and therapeutic applications-a simulation study
// Phys. Med. Biol. 2001. V. 46. № 11. P. 2967-2984.
Konofagou E.E., Thierman J., Hynynen K. The use of USAE frequency
shift in the monitoring of modulus changes with temperature // Ultrasonics.
2003. V. 41. P. 337-345.
Konofagou E.E., Thierman J., Karjalainen Т., Hynynen K, The
temperature dependence of ultrasound-stimulated acoustic emission // Ultrasound
in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 3. P. 331-338.
Kossoff G. Analysis of focusing action of spherically curved transducers
// Ultrasound in Med. and Biol. 1979. V. 5. № 4. P. 359-365.
Kremkau F.W. Cancer therapy with ultrasound: A historical review//J.
Clin. Ultrasound. 1979. V. 7. P. 287-300.
Kremkau F.W., Barnes R.W., McGraw C.P. Ultrasonic attenuation and
propagation speed in normal human brain // J. Acoust. Soc. Am. 1981. V. 70.
P. 29-38.
Kruger R.A., Kiser W.L., Reinecke D.R., Kruger G.A. Thermoacoustic
computed tomography using a conventional linear transducer array // Med.
Phys. 2003. V. 30. P. 856-860.
Kuhnicke E. Three-dimensional waves in layered media with nonparal-
lel and curved interfaces: A theoretical approach // J. Acoust. Soc. Am. 1996.
V. 100. P. 709-716.
Lafon C, Bouchoux G., Murat F.J., Birer A., Theiilere Y., Chapeion J.Y.,
Cathignol D. High intensity ultrasound clamp for bloodless partial
nephrectomy: In vitro and in vivo experiments // Ultrasound in Med. and Biol. 2007.
V. 33. № 1. P. 105-112.
Lafon C, Gelet A., Cathignol D., Prat F., Chapeion J.Y. Interstitial and
intracavitary therapeutic ultrasound / Joint Workshop of Russian Acoustical
Society (RAS) and French Acoustical Society (SFA) on High Intensity Acoustic
Waves in Modern Technological and Medical Applications. Moscow, Russia.
2005. P. 30-35.
Lafon C, Koszek L., Chesnais S., Theiilere Y., Prat F., Cathignol D.
Feasibility of a transurethral ultrasound applicator for coagulation in
prostate // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 1. P. 113-122.
614

Литература
Lafon С, Zderic V., Noble M.L., Yuen J.С, Kaczkowski P.J., Sapozhnikov
O.A., Chavrier Fv Crum LA., Vaezy S. Gel phantom for use in high-intensity
focused ultrasound dosimetry// Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31.
№ 10. P. 1383-1389.
Lai C.-Y., KruseD.E., Caskey C.F., Stephens D.N., Sutcliffe P.L, Ferrara
K.W. Noninvasive thermometry assisted by a dual function ultrasound
transducer for mild hyperthermia // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2010. V. 57. № 12. P.2671-2684.
Lafonde R., Hunt J.W. Variable frequency field conjugate lenses for
ultrasound hyperthermia // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control.
1995. V. 42. №5. P. 825-831.
Lafonde R.J., Worthington A., Hunt J.W. Field conjugate acoustic lenses
for ultrasound hyperthermia // 1991 Ultrasonics Symposium. 1991. P. 1339-
1342.
Lalonde R.J., Worthington A., Hunt J.W. Field conjugate acoustic lenses
for ultrasound hyperthermia // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1993. V. 40. № 5. P. 592-602.
Lang J., Zana R., Gairard В., Dale G., Gros Ch.M. Ultrasonic absorption
in the human breast cyst liquids // Ultrasound in Med. and Biol. 1978. V. 4.
P. 125-130.
Larrat В., Pernot M., Aubry J.-F., Dervlshi E, Sinkus R., Seilhean D.,
Marie Y., Boch A.-L., Fink M., Tanter M. MR-guided transcranial brain HIFU in
small animal Models // Phys. Med. Biol. 2010. V.55. P. 365-388.
Lauterborn W. Cavitation and inhomogeneities in underwater
acoustics. Berlin: Springer-Verlag. 1980. 319 p.
Lavine O., Langenstrass K., Bowyer C, Fox F., Griffing V., Thaler W.
Effect of ultrasonic waves on the refractive media of the eye // Arch.
Ophthalmol. 1952. V. 47. P. 204-219.
Leighton T.G. The Acoustic Bubble. London: Academic Press. 1994. 613
P-
Lele P.P. Effects of focused ultrasonic radiation on peripheral nerve,
with observations on local heating // Exp. Neurol. 1963. V. 8. № 1. P. 47-83.
Lele P.P. Production of deep focal lesions by focused ultrasound -
current status // Ultrasonics. 1967. V. 5. P. 105-112.
Lele P.P. Mechanisms of «surgical» lesions production by focused
ultrasound // J. Acoust. Soc. Amer. 1971. V. 50. № 1, pt. 1, P. 91.
Lele P.P. Thresholds and mechanisms of ultrasonic damage to
"organized" animal tissues / In: Hazzard D.G. and Litz M.L, eds. Proceedings of
the Symposium on Biological Effects and Characterization of Ultrasound
Sources. Washington DC: U.S. Government Printing Office. 1977. P. 224-239.
Lele P.P. Safety and potential hazards in the current applications of
ultrasound in obstetrics and gynecology // Ultrasound in Med. and Biol.
1979. V. 5. №4, P. 307-320.
615

Литература
Lele P.P. A strategy for localized chemotherapy of tumors using
ultrasonic hyperthermia // Ultrasound in Med. and Biol. 1979. V. 5. № 1. P.95-96.
Lele P.P. Induction of deep, local hyperthermia by ultrasound and
electromagnetic fields: problems and choices // Radiat. Environ. Biophys, 1980.
V. 17. P. 205-217.
Lele P.P. An annular-focus ultrasonic lens for production of uniform
hyperthermia in cancer therapy // Ultrasound in Med. and Biol. 1981. V. 7.
P. 191-193.
Lele P.P. Physical aspects and clinical studies with ultrasonic
hyperthermia. Hyperthermia in Cancer Therapy, ed F.K Storm. Boston: Hall & Co.
1983. P. 333-367.
Lele P.P. Advanced ultrasonic techniques for local tumor hyperthermia
// Radiol. Clin. North Am. 1989. V. 27. P. 559 -575.
Lele P.P., Bertino J.R., Ervin T.J., Feldman M.L, Frel E., Kowai CD.
Clinical evaluation of local hyperthermia by focused ultrasound (abstract) // Br. J.
Cancer. 1982. V. 45. Suppl. V. P. 248.
Lele P.P, Parker K.J. Temperature distributions in tissues during local
hyperthermia by stationary or steered beams of unfocused or focused
ultrasound // Br. J. Cancer. 1982. V. 45. Suppl. V. P. 108 -121.
Lele P.P., Pierce A.D. The thermal hypothesis of the mechanism of
ultrasonic focal destruction in organized tissues / In: Interaction of ultrasound
and biological tissues. Rockville, Maryland. 1972. P. 121-128.
Lerner /?.MV Carstensen E.L., Dunn F. Frequency dependence of
threshold for ultrasonic production of thermal lesions in tissue / J. Acoust. Soc.
Amer. 1973. V. 54. № 2. P. 504-506.
Lewin P.A., Chapelon J.Y., Mestas J.L., Birer A., Cathignol D. A novel
method to control P + /P- ratio of the shock wave pulses used in the
extracorporeal piezoelectric lithotripsy (EPL) / Ultrasound in Med. and Biol. 1990.
V. 16. P. 473-488.
Lewin PA., Schafer M.E. Shock wave sensors: I. Requirements and
design //J. Lithotripsy and Stone Disease. 1991. V. 3. № 1. P. 3-17.
Lewis G.K., Olbricht W.L. Development of a portable therapeutic and
high intensity ultrasound system for military, medical, and research use //
Rev. Sci. Instrum. 2008. V.79.114302. http://dx.doi.org/mi063/L3Q207Q4.
Lewis G.K., Olbricht И/.L Design and characterization of a high-power
ultrasound driver with ultralow-output impedance // Rev. Sci. Instrum.
2009. V. 80.114304. http://dx.doi.Org/10.1063/l.3258207
Li C, Bian Dv Chen W., Zhao C, Yin N., Wang Z. Focused ultrasound
therapy of vulvar dystrophies // Obstetric and Gynecology. 2004. V. 104.
№5, parti. P. 915-921.
Li F.f Gong X., Ни К., Li С, Wang Z. Effect of ribs in HIFU beam path on
formation of coagulative necrosis in goat liver / Therapeutic Ultrasound: 5th
International Symposium on Therapeutic Ultrasound. 2006.
616

Литература
Li J.-L., Liu X.-Zh., Zhang D., Gong X.-F. Influence of ribs on nonlinear
sound field of therapeutic ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2007.
V. 33. № 9. P. 1413-1420.
Lin Т., Ophir J., Potter G. Frequency-dependent ultrasonic
differentiation of normal and diffusely diseased liver // J. Acoust, Soc. Am. 1987. V. 81.
P. 1131-1138.
Linzer M. Ultrasonic Tissue Characterization II, M. Linzer (ed.), NBS
Spec. Publ. 525, Washington, DC: US Govt. Print. Office. 1979.
Liu H.-Li, Chang H., Chen W.-S., Shih T.-C, Hsiao J.-K., Lin W.-L
Feasibility of transrib focused ultrasound thermal ablation for liver tumors using a
spherically curved 2D array: A numerical study // Med. Phys. 2007. V. 34.
№9. P. 3436-3448.
Liu W.-L, Chen Y.-Y., Chen W.-S., Shih T.-C, Chen J.S., Lin W.-L
Interactions between consecutive sonications for characterizing the thermal
mechanism in focused ultrasound therapy//Ultrasound in Med. and Biol. 2006.
V. 32. №9. P. 1411-1421.
Liu Y., Коп Т., Li C, Zhong P. High intensity focused ultrasound-induced
gene activation in sublethally injured tumor cells in vitro // J. Acoust. Soc.
Am. 2005. V. 118. № 5. P. 3328-3336.
Liu Y., Kon Т., Li С, Zhong P. High intensity focused ultrasound-induced
gene activation in solid tumors // J. Acoust. Soc. Am. 2006. V. 120. № 1.
P. 492-501.
Lizzi F.L., Coieman D.J., Driller J., Franzen LA., Jacobiec F.A.
Experimental ultrasonically induced lesions in the retina, choroid and sclera // Invest.
Ophthalmol. 1978. V. 17. P. 350.
Lizzi F.L., Coleman DJ., Driller J., Franzen LA., Leopold M. Effect of
pulsed ultrasound on ocular tissue // Ultrasound in Med. and Biol. 1981.
V. 7. № 3. P. 245-252.
Lizzi F.L., Coleman DJ., Driller J., Ostromogilsky M., Chang S., Greenal P.
Ultrasonic hyperthermia for ophthalmic therapy // IEEE Trans, on Sonics and
Ultrasonics. 1984. V. SU-31. № 5. P. 473-481.
Lizzi F.L., Deng C.X., Lee P., Rosado A., Silverman R.H., Coleman DJ. A
comparison of ultrasonic beams for thermal treatment of ocular tumours //
Eur. J. Ultrasound. 1999. V. 9. № 1. P. 71-78.
Lokhandwalla M., Sturtevant B. Fracture mechanics model of stone
comminution in ESWL and implications for tissue damage // Phys. Med. Biol.
2000. V. 45. P. 1923-1949.
Lokhandwalla M., Sturtevant B. Mechanical haemolysis in ESWL I:
Analysis of cell deformation due to ESWL flow-fields // Phys. Med. Biol.
2001. V. 46. P. 413-437.
Lu X.-U., Burdette E.C., Bornstein В A., Hansen J.L., Svensson G.K.
Design of an ultrasonic therapy system for breast cancer treatment // Int. J.
Hypertherm. 1996. V. 12. P. 375-399.
617

Литература
Lu B.-Y., Lin W.-L, Chen Y.-Y, Yang R.-S., Kuo T.-S., Wang C-Y. A multi-
frequency driving system for ultrasound hyperthermia // IEEE Engineering in
Medicine and Biology. 1999. Sept/Oct. P. 106-111.
Lu M., Wan M., Xu F., Wang X., Zhong H. Focused beam control for
ultrasound surgery with spherical-section phased array: Sound field
calculation and genetic optimization algorithm // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr.
Freq. Control. 2005. V. 52. № 8. P. 1270-1290.
Lu M., Wan M., Xu F., Wang X., Zhong H. Design and experiment of
256-element ultrasound phased array for noninvasive focused ultrasound
surgery // Ultrasonics. 2006. V. 44, Suppl. 1. P. e325-e330.
Lum P., Greenstein M., Grossman C, Szabo T.L. High frequency
membrane hydrophone // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1996.
V. 43. P. 536-544.
Lynn J.G., Putnam F.J. Histology of cerebral lesions produced by
focused ultrasound // Amer. J. Pathol. 1944. V. 90. № 3. P. 637-649.
Lynn J.G., Zwemer E.L., Chick A.J., Miller A.F. A new method for the
generation and use of focused ultrasound in experimental biology//J. Gen.
Physiol. 1942. V. 26. № 1. P. 179-193.
Lyons M.E., Parker K.J. Absorption and attenuation in soft tissues. II -
Experimental results // IEEE Trans Ultrasonics, Ferroeiectrics & Freq. Contr.
1988. V. 35. P. 511-521.
MacRobbie A.G., Raeman СМ., Child S.Z., Dalecki D. Thresholds for
premature contractions in mouse hearts exposed to pulsed ultrasound //
Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. P. 761-765.
Madersbacher S., Kratzik C, Szabo N., Susani M., Vingers L., Marberger
M. Tissue ablation in benign prostatic hyperplasia with high-intensity
ultrasound // Eur. Uroi. 1993. V. 23. Suppl. 1. P. 39-43.
Madsen El., Frank G.R., Dong F. Liquid or solid ultrasonically tissue-
mimicking materials with very low scatter // Ultrasound in Med. and Biol.
1998. V. 24. №4. P. 535-542.
Madsen El., Frank G.R., Hobson MA., Shi H., Jiang J., Varghese Г., Hall
T. Spherical lesion phantoms for testing the performance of elastography
systems // Phys. Med. Biol. 2005a, V. 50. № 24. P. 5583-5995.
Madsen El., Hobson MA., Shi H., Varghese Т., Frank G.R. Tissue-
mimicking agar/gelatin materials for use in heterogeneous elastography
phantoms // Phys. Med. Biol. 2005b. V. 50. № 24. P. 5597-5618.
Madsen El., Zagzebski J A., Banjavic R.A., Jutila R.E. Tissue-mimicking
materials for ultrasound phantoms // Med. Phys. 1978. V. 5. P. 391-394.
Madsen El., Zagzebski J.A., Frank G.R, Oil-in-gelatin dispersions for use
as ultrasonically tissue-mimicking materials // Ultrasound in Med. and Biol.
1982, V. 8. P. 277-287.
Mahoney K., Fjield Т., McDannold /Vv Clement G., Hynynen K.
Comparison of modelled and observed in vivo temperature elevations induced by
618

Литература
focused ultrasound: implications for treatment planning // Phys. Med. Biol.
2001. V. 46. P. 1785-1798. ,
Mahoney K., Martin H., Hynynen K. Focused ultrasound effects on
blood vessels in vivo- limits for vascular interventions. 2000 Ultrasonics
Symposium. 2000.
Malcoim A.L., ter Haar G.R. Ablation of tissue volumes using high
intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1996. V. 22. № 5.
P. 659-669.
Maiinen M., Huttunen Т., KaipioJ.P., Hynynen K. Scanning path
optimization for ultrasound surgery // Phys. Med. Biol. 2005. V. 50. P. 3473-3490.
Marchai C, Bey P., Metz /?., Gauiard Ml., Robert J. Treatment of
superficial human cancerous nodules by local ultrasound hyperthermia // Br. J.
Cancer. 1982. V. 45. Suppl. V. P. 243-256.
Marguiis M.A. Sonochemistry and Cavitation. London: Gordon &
Breach. 1995.
Marmor J.В., Hahn G.M. Ultrasound heating in previously irradiated
sites // Int. J. Rad. One. Biol. Phys. 1978. V. 4. P. 1029-1032.
Marmor J.В., Hilerio F.J., Hahn G.M. Tumor eradication and cell
survival after localized hyperthermia induced by ultrasound // Cancer Res. 1979a.
V. 39. №6. P. 2166-2177.
Marmor J.В., Pounds D., Hahn N., Hahn G.M. Treatment spontaneous
tumors in dogs and cats by ultrasound induced hyperthermia // Int. J. Rad.
One. Biol. Phys. 1978. V. 4. P. 967-973.
Marmor J.В., Pounds D., Postic T.B., Hahn G.M. Treatment of
superficial human neoplasms by local hyperthermia induced by ultrasound //
Cancer. 1979b. V. 43. № 1. P. 188-197.
Martin B.j McElhaneyJ.H. The acoustic properties of human skull bone
//J. Biomed. Mater. Res. 1971. V. 5. №4. P. 325-333.
Martin CJ. Temperature measurement in tissue by invasive and
noninvasive techniques. In: Watmough. D.J., Ross W.M., eds. Hyperthermia.
London: Blackie. 1986. P. 154-179.
Martin E., Jeanmonod D., Morei A., Zadicario E., Werner B. High-
intensity Focused Ultrasound for noninvasive functional neurosurgery //
Annals of Neurology. 2009. V. 66, № 6. P. 858-861.
Martin K., Fernandez R. A thermal beam-shape phantom for
ultrasound physiotherapy transducers // Ultrasound in Med. and Biol. 1997.
V. 23. № 8. P. 1267-1274.
Martin R.W., Vaezy S., Kaczkowski P., Keiiman G., Carters., Caps M., et
al. Hemostasis of punctured vessels using Doppier-guided high-intensity
ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 6. P. 985-990.
Martin R.W., Vaezy 5., Proctor A., Myntti Т., LeeJ.BJ., Crum LA. Water-
cooled, high-intensity ultrasound surgical applicators with frequency track-
619

Литература
ing // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2003. V. 50. № 10.
P. 1305-1317.
Mason T.J., Lorlmer J. P. Sonochemistry: Theory; Applications And Uses
Of Ultrasound / In Chemistry, London: Ellis Horwood. 1988.
McDannold N., Clement G..f Black P. Jolesz F., Hynynen K. Transcranial
MRI-guided focused ultrasound surgery of brain tumors: Initial findings in
three patients // Neurosurgery. 2010. V. 66. № 2. P. 323-332.
McDannold N., Tempany C, Jolesz F., Hynynen K. Evaluation of refe-
renceless thermometry in MRI-guided focused ultrasound surgery of uterine
fibroids / Therapeutic ultrasound. 5-th International Symposium on
Therapeutic Ultrasound, Boston, USA. Edited by G.T. Clement, N.J. McDannold,
K. Hynynen. American Institute of Physics. 2006. P. 156-160.
McDannold N.J., Vykhodtseva N.I., Hynynen K. Threshold damage
induced during thermal therapy with focused ultrasound: Correlation with
magnetic resonance imaging and thermometry // Ultrasound in Med. and
Biol. 2003. V. 29. № 5S, S32. 32839.
McDannold N., Vykhodtseva Л/., Hynynen K. Targeted disruption of the
blood-brain barrier with focused ultrasound: association with cavitation
activity// Phys. Med. Biol. 2006. V. 51. № 4. P. 793-807.
McDannold N., Vykhodtseva N., Raymond 5., Jolesz FA., Hynynen K.
MRI-guided targeted blood-brain barrier disruption with focused ultrasound:
Histological findings in rabbits // Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31.
№ 11. P. 1527-1537.
McDannold N., Zhang Y, Vykhodtseva N. Blood-brain barrier
disruption and vascular damage induced by ultrasound bursts combined with mi-
crobubbles can be influenced by choice of anesthesia protocol // Ultrasound
in Med. and Biol. 2011. V. 37. № 8. P.1259-1270.
McDonald M.f Lochhead S., Chopra /?., Michael J. Bronskill. Multi-
modality tissue-mimicking phantom for thermal therapy // Phys. Med. Biol.
2004. V. 49. P. 2767-2778.
McGough R.J., Cindric D., Samulski T.V. Shape calibration of a confor-
mal ultrasound therapy array // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2001. V. 48. № 2. P. 494-505.
McGough R.J., Kessler M.L, Ebbini E.S., Cain C.A. Treatment planning
for hyperthermia with ultrasound phased arrays // IEEE Trans. Ultrason.
Ferroelectr. Freq. Control. 1996. V. 43. № 6. P. 1074-1084.
Meaney P.M., Cahill M.D., ter Haar G.R. The intensity dependence of
lesion position shift during focused ultrasound surgery // Ultrasound in Med
and Biol. 2000. V. 26. № 3. P. 441-450.
Meaney P.M, Clarke R.L, ter Haar G.R., Rivens I.H. A 3-D finite-element
model for computation of temperature profiles and regions of thermal
damage during focused ultrasound surgery exposures // Ultrasound in Med. and
Biol. 1998. V. 24. P. 1489-99.
620

Литература
Melodelima D., Chapeion J.Y., Theillere Y., Cathignol D. Combination of
thermal and cavitation effects to generate deep lesions with an endocavita-
ry applicator using a plane transducer: ex vivo studies // Ultrasound in Med.
and Biol. 2004. V. 30. № 1. P. 103-111.
Melodelima D., Lafon C, Prat F., Birer A., Cathignol D. Ultrasound
cylindrical phased array for transoesophageal thermal therapy: initial studies
// Phys. Med.Biol. 2002. V. 47. P. 4191-4203.
Melodelima D., Lafon C, Prat F., Theillere Y, Arefiev A., Cathignol D..
Transesophageal ultrasound applicator for sector-based thermal ablation:
First in vivo experiments // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V. 29. № 2.
P. 285-291.
Melodelima D., Prat F., BirerA., Theillere Y., Cathignol D. Comparison of
two methods of treatment for intraluminal thermal ablation using an
ultrasound cylindrical phased array // Ultrasonics. 2004. V. 42. P. 937-942.
Mesiwala AM., Farreii L, Wenzel H.J., Silbergeld D.L, Crum LA., Winn
H.R., Mourad P.D. High-intensity focused ultrasound selectively disrupts the
blood-brain barrier in vivo // Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 3.
P. 389-400.
Mesiwala AM., Mourad P.D. Monitoring of Biologic Effects of Focused
Ultrasound Beams on the Brain // Radiology. 2002. V. 224. P. 294-297.
Meyers /?., Fry W. J., Fry F. J., Dreyer L L, Schultz D. F.f Noyes /?. F Early
experiences with ultrasonic irradiation of the pallidofugal and nigral
complexes in hyperkinetic and hypertonic disorders // J. Neurosurg. 1959. V. 16.
№ 1. P. 32-54.
Meyers R., Fry F. J., Fry W. J., Eggleton R. C, Schultz D. F.
Determinations of topological human brain representations and modifications of signs
and symptoms of some neurologic disorders by the use of high level
ultrasound // Neurology. I960. V. 10. № 2. P. 271-277.
Mihran R.T., Barnes F.S., Wachtel H. Temporally specific modification
of myelinated axon excitability in vitro following a single ultrasound pulse //
Ultrasound in Med. and Biol. 1990a. V. 16. № 3. P. 297-309.
Mihran R.T., Barnes F.S., Wachtel H. Transient modification of nerve
excitability in vitro by single ultrasound pulses // Biomed. Sci. Instrum.
1990b. V. 26. P. 235-246.
Miller M.W. Gene transfection and drug delivery// Ultrasound in Med.
and Biol. 2000. V. 26. Suppl. 1. P. S59-S62.
Miller N.R., BamberJ.C, Meaney P.M. Fundamental limitations of
noninvasive temperature imaging by means of ultrasound echo strain
estimation // Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 10. P. 1319-1333.
Miller N.R., BamberJ.C, ter Haar G.R. Imaging of temperature-induced
echo strain: preliminary in vitro study to assess feasibility for guiding
focused ultrasound surgery // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 3.
P. 345-356.
621

Литература
Miller D.L, Bao Sv Gies R.A., Thrall B.D. Ultrasonic enhancement of
gene transfection in murine melanoma cells // Ultrasound in Med. and Biol.
1999. V. 25. P. 1425-1430.
Miller N.R., Bograchev K.M., BamberJ.C. Ultrasonic temperature
imaging for guiding focused ultrasound surgery: Effect of angle between imaging
beam and therapy beam // Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31. № 3.
P. 401-413.
Miller МЖ, Everbach E.C, Cox C, Knapp R.R., Brayman A.A., Sherman
T.A. A comparison of the hemolytic potential of Optison and Albunex in
whole human blood in vitro: acoustic pressure, ultrasound frequency, donor
and passive cavitation detection considerations // Ultrasound in Med. and
Biol. 2001. V. 27. № 5. P. 709-721.
Miller M. W., Song J. Lithotipter shock waves with cavitation nucleation
agents produce tumor growth reduction and gene transfer in vivo //
Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 10. P. 1343-1348.
Min B.K., Bystritsky A., Jung K.I., Fischer K.f Zhang Y., Maeng LS., Park
S.I., Chung Y.A., Jolesz F.A., Yoo S.S. Focused ultrasound-mediated
suppression of chemically-induced acute epileptic EEG activity // BMC Neuroscience.
2011. V. 12: № 23. P.1-12. online at http://www.biomedcentral.com/1471-
2202/12/23
Minnaert M. On musical-air bubbles and the sound of running water//
Phil. Mag. 1933, V. 16. № 1, P. 235.
Mirgorodsky V.I., Gerasimov V.V., Peshin S.V. Three-dimensional
ultrasonic imaging of temperature distribution / Acoustical lmaging-22, P. Tortoli
and L Masotti eds. New York: Plenum Press. 1996. P. 89-94.
Mishelevich DJ. Orgasmatron via deep-brain neuromodulation // US
Patent Application Publication. Pub. № US 2011/0213200 Al. Date Sep.l,
2011.
Misik V., Riesz P. Peroxyl radical formation in aqueous solutions of
N,N-dimethylformamide, N-methylformamide, and dimethylsulfoxide by
ultrasound: implications for sonosensitized cell killing // Free Radic. Biol.
Med. 1996. V. 20. № 1. P. 129-138.
Misik V., Riesz P. Free radical intermediates in sonodynamic therapy//
Ann NY Acad Sci. 2000. V. 899. P. 335-348.
Moreno R., Damianou С Noninvasive temperature estimation \n tissue
via ultrasound echo-shifts. Part I: Analytical model // J. Acoust. Soc. Amer.
1996. V. 100. Oct. P. 2514-2521.
Moreno /?., Damianou C, Sanghvi N. Noninvasive temperature
estimation in tissue via ultrasound echo-shifts. Part II: In-vitro study // J. Acoust.
Soc. Amer. 1996. V. 100. Oct. P. 2522-2530.
Moreno Morago J., Valero Altes Т., Riquelme A.M., Issaria Marcosy
M.I., Royo de la Torre J. Body contouring by noninvasive transdermal
focused ultrasound // Lasers in Surgery and Medicine. 2007. V. 39. P. 315-323.
622

Литература
Mortimer A J., Roy O.Z., Taichman G.C, Keon W.J., Trollope BJ. The
effect of ultrasound on the mechanical properties of rat cardiac muscle //
Ultrasonics. 1978. V. 16. № 4. P. 179-182.
Morton K.I., ter Haar G.R., Stratford LI, Hill C.R. The role of cavitation
in the interaction of ultrasound with Chinese hamster cells in vitro // Br. J.
Cancer. 1982. V. 45. P. 147-150.
Morton K.I., ter Haar G.R, Stratford I.J., Hill C.R. Subharmonic emission
as an indicator of ultrasonically-induced biological damage // Ultrasound in
Med. and Biol. 1983. V. 9. № 6, P. 629-633.
Muratore R., LaManna J., Lamprecht M., Morrison B. Bioeffects of low
dose ultrasound on neuronal cell function // Proceedings of the 38th Annual
Ultrasonic Industry Association Symposium, Vancouver, ВС Canada. March
23-25. 2009a.
Muratore R., LaManna J., Szuiman E., Kalisz A., Lamprecht M., Simon
M., Zhe Yu, Nina Xue, Morrison B. Bioeffective ultrasound at very low doses:
Reversible manipulation of neuronal cell morphology and function in vitro //
Proceedings of the 8th International Symposium on Therapeutic Ultrasound.
Edited by E.S. Ebbini. American Institute of Physics. 2009b. P. 25-29.
Myers M.R. Long-time temperature rise due to absorption of focused
Gaussian beams in tissue // J. Acoust. Soc. Am. 2006. V. 120. № 6. P. 4064-
4070.
Naor O., Hertzberg Y., Zemel E, Kimmel E, Shoham 5. Towards
multifocal ultrasonic neural stimulation II: design considerations for an acoustic
retinal prosthesis // J. Neural Eng. 2012. V. 9. № 2. 026006. Epub 2012 Feb
13. doi:10.1088/1741-2560/9/2/026006.
Narayana PA., Ophir J., Maklad N.F. The attenuation of ultrasound in
biological fluids //J. Acoust. Soc. Am. 1984. V. 76. P. 1-4.
Nasoni R.L., Bowen T. Ultrasonic speed as a parameter for
noninvasive thermometry/ In Non-invasive Temperature Measurement, edited
by S. Mizushina. New York: Gordon and Breach. 1989. P. 95-107.
Nasoni R.L., Bowen Т., Connor W.G., Sholes R.R. In vivo temperature
dependence of ultrasound speed in tissue and its application to noninvasive
temperature monitoring // Ultrasonic Imaging. 1979. V. 1. P. 34-43.
Nasoni R. L, Bowen Т., Dewhirst M. W., Roth H. В., Premovich R. The
speed of sound as a function of temperature in mammalian tissue / In: Proc.
IEEE Ultrasonics Symp. 1980. P. 1077-1082.
Nassiri O.K., Hill C.R. The differential and total bulk acoustic scattering
cross sections of some human and animal tissues // J. Acoust Soc. Am.
1986. V. 79. P. 2034-2047.
NCRP Report № 74. Biological effects of ultrasound: mechanisms and
clinical implications / Prepared by Committee headed by W. Nyborg, Be-
thesda, MD: National Center for Radiological Protection. 1983.
623

Литература
NCRP. Exposure criteria for medical diagnostic ultrasound: Criteria
based on thermal mechanism (report) / Bethesda, MD: National Council of
Radiation Protection and Measurements, NCRP Publication. 1992.
Nemkov A5V Merkuiova L.I., Lebedev L.V., Amineva K.H.K, Arzhelas
M.N. Effect of ultrasound on the myocardium and cardiac conduction (a
morphological study) // Bull. Exp. Biol. Med. 1994. V. 118. P. 792-795.
Neppiras E.A. Subharmonic and other low-frequency signals from
sound-irradiated liquids // J. Sound. Vibrat. 1969. V. 10. No 2. P. 176-186.
Neppiras E.A. Acoustic cavitation // Phys. Rep. 1980. V. 61. P. 159-251.
Neppiras E.A., Coakiey W.T. Acoustic cavitation in a focused field in
water at 1 MHz. J. Sound Vib. 1976. V. 45. P. 341-373.
Neppiras E.A., Parrot J. Noise measurements relating to the threshold
and intensity of cavitation / In: 5-e Congres International D'Acoustique.
Liege. 1965. D51.
Newman W.H., Lele P.P. A transient heating technique for the
measurement of thermal properties of perfused biological tissue // J. Biomech.
Eng. 1985. V. 107. P. 219-227.
Nightingaie K., Palmeri M., Nightingaie R. Trahey G. On the feasibility
of remote palpation using acoustic radiation force // J. Acoust. Soc. Am.
2001. V. 110. №1, P. 625-634.
Nightingaie K., Palmeri M.f Trahey G. Analysis of contrast in images
generated with transient acoustic radiation force // Ultrasound in Med. and
Biol. 2006. V. 32. № 1, P. 61-72.
Nightingale K.R., Soo M.S., Nightingaie R.W., Trahey G.E. Acoustic
radiation force impulse imaging: in vivo demonstration of clinical feasibility //
Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 2, P. 227-235.
Nightingale K., Soo M.S., Palmeri Л/7., Congdon A., Frinkiey K., Trahey G.
Imaging tissue mechanical properties using impulsive acoustic radiation
force // IEEE International Symposium on Biomedical Imaging. 2004. Vol. P.
41-44.
Noble Ml., VaezyS., KeshavarziA., Paun M., ProkopA.F., Chi E.Y., etai.
Spleen hemostasis using high-intensity ultrasound: Survival and healing //J.
Trauma. 2002. V. 53. P. 1115-1120.
Nonthermal issues: Cavitation - its nature, detection and
measurement, (by Barnett S.) // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. Suppl. 1.
P. S11-S21.
Nyborg W.L. Physical aspects of high amplitude sound phenomena. /
In: Ultrasound in biology and medicine. Washington. 1957. P. 15-29.
(Nyborg W.L 1969). Ниборг В. Акустические течения / В кн.:
Физическая акустика. Т. 2, ч. Б. Свойства полимеров и нелинейная акустика.
М. 1969. С. 302-377.
Nyborg W.L Steady rotation of particles in a sound field // J. Acoust.
Soc. Amer. 1971. V. 50. № 1, pt. 2. P. 100.
624

Литература
Nyborg W.L. Effects of ultrasound on cells / In: Interaction of
ultrasound and biological tissues. Rockville, Maryland. 1972. P. 47-55.
Nyborg W.L. Physical Mechanisms for Biological effects of Ultrasound.
DHEW 78-8062. Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office. 1977.
Nyborg W.L. Optimization of exposure conditions for medical
ultrasound / Ultrasound in Med. and Biol. 1985. V. 11. № 2. P. 245-260.
Nyborg W.L Biological effects of sound and ultrasound / In: Trigg G.L.
Encyclopedia of applied physics. V. 2. New York: VCH Publishers, Inc. 1991.
P. 405-420.
Nyborg W.L. Acoustic streaming In: Hamilton M.F., Blackstock D.T., eds.
Nonlinear acoustics. San Diego: Academic Press. 1998. P.207-228.
Nyborg W.L. Ultrasound, contrast agents and biological cells; A
simplified model for their interaction during in vitro experiments // Ultrasound in
Med. and Biol. 2006. V. 32. № 10. P. 1557-1568.
Nyborg W. WFUMB safety symposium on echo-contrast agents:
Mechanisms for the interaction of ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol.
2007. V. 33. №2. P. 224-232.
Nyborg W.L., Steele R.B. Temperature evaluation in a beam of
ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1983. V. 9. P. 611- 620.
O'Brien W.D. The relationship between collagen and ultrasonic
attenuation and velocity in tissue / In: Proc. Ultrasonics Inc. Conf. (Brighton, 1977),
IPC, Guilford: Science and Technology Press Ltd. 1977. P. 194-205.
O'Brien W.D. Ultrasonic Dosimetry/ In Ultrasound: Its applications in
medicine and biology, Part 1, Fry F.J. (ed.). New York, Elsevier Publishing Co.
1978. P. 343-391.
O'Brien W.D., Shore M.L, Fred R.K., Leach W.M. On the assessment of
risk to ultrasound // IEEE Ultrasonics Symp. Proc. 1972. P. 486-490.
Ocheitree K.B., Benkeser P.J., Frizzell L.A., Cain C.A. An ultrasonic
phased array applicator for hyperthermia // IEEE Trans. Sonics Ultrasonics.
1984. V. 31. P. 526-31.
Ocheitree K., Frizzell L. Sound field calculations for rectangular sources
// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1989. V. 36. № 2. P. 242-
248.
O'Neil H.T. Theory of focusing radiators // J. Acoust. Soc. Am. 1949.
V. 21. №5. P. 516-526.
Ophir J., Alam 5., Garra B. et ai. Elastography: Ultrasonic estimation
and imaging of the elastic properties of tissue // Proc. Inst. Mech. Eng. 1999.
V. 213. P. 203-233.
Ophir ./., Cespedes /., Ponnekanti И., Yazdi Y.f Li X. Elastography: A
quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultra-
son Imaging. 1991. V. 13. P. 111-134.
Ophir J., Parker K.J. Contrast agents in diagnostic ultrasound //
Ultrasound in Med. and Biol. 1989. V. 15. № 4. P. 319-333.
625

Литература
Otsuka /?., Fujikura К., Hirata К., Puierwitz Т., Ое У., Suzuki Т., Sciacca
R., Marboe C, Wang J., Burkhoff D., Muratore /?v Lizzi F. L, Homma S. In
vitro ablation of cardiac valves using high-intensity focused ultrasound //
Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31. № 1. P. 109-114.
Other nonthermal mechanisms: Acoustic radiation force and
streaming, (by Barnett S.) // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. Suppl. 1.
P. S23-S28.
Overgaard J. Combined adriamycin and hyperthermia treatment of a
murine carcinoma in vivo // Can. Research. 1976. V. 36. P. 3077.
Overgaard J. The current and potential role of hyperthermia in
radiotherapy//Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. 1989. V. 16. P. 537-549.
Paparel P., Curiel L, Chesnais 5V Echochard R., Chapelon J.-Y., Geiet A.
Synergistic inhibitory effect of high-intensity focused ultrasound combined
with chemotherapy on Dunning adenocarcinoma // BJU International. 2005.
V. 95. P. 881-885.
Parker К J. The thermal pulse decay technique for measuring
ultrasonic absorption coefficients//J. Acoust. Soc. Amer. 1983a. V. 74. № 5.
P. 1356-1361.
Parker KJ. Ultrasonic attenuation and absorption in liver tissue //
Ultrasound in Med. and Biol. 1983b. V. 9. P. 363—369.
Parker KJ. Effects of heat conduction and sample size on ultrasonic
absorption measurements//J. Acoust. Soc. Am. 1985. V. 77. P. 719-725.
Parker К J., Aszteiy M.S., Lerner R.M., Schenk E.A., Waag R.C. In-vivo
measurements of ultrasound attenuation in normal or diseased liver //
Ultrasound in Med Biol. 1988a. V. 14. P. 127-136.
Parker K.J., Doyiey MM., Rubens DJ. Imaging the elastic properties of
tissue: the 20 year perspective // Phys Med Biol. 2011. V. 56. № 1. R1-R29.
Parker K., Huang 5V Musuiin R., Lerner R. Tissue response to
mechanical vibrations for sonoelasticity imaging // Ultrasound in Med. and Biol.
1990. V. 16. P. 241-246.
Parsons J.E., Cain C.A., Abrams G.D., FowlkesJ.B. Pulsed cavitational
ultrasound therapy for controlled tissue homogenization // Ultrasound in
Med. and Biol. 2006. V. 32. № 1. P. 115-129.
Parsons J.E., Cain C.A., FowlkesJ.B. Characterizing pulsed ultrasound
therapy for production of cavitationally-induced lesions / 4-th International
Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto, Japan. (Edited by GR ter
Haar, I Rivens). Mewill, New York: American Institute of Physics. 2005.
P. 178-180.
Parsons J. E., Cain C.A., FowlkesJ.B. Spatial variability in acoustic back-
scatter as an indicator of tissue homogenate production in pulsed
cavitational ultrasound therapy // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control.
2007. V. 54. №3. P. 576-590.
626

Литература
Pashovkin Т., Khizhnyak E, Sarvazyan A. Thermographic investigation
of ultrasonically induced temperature distribution in tissues and tissue-
equivalent phantoms//Archives of Acoustics. 1984. V. 9. № 1-2. P. 15-22.
Passechnik V.L Verification of the physical basis of acoustothermogra-
phy / Ultrasonics. 1994. V. 32. № 4. P. 293-299.
Passechnik V.L., Anosov A.A., Isrefifov M.G. Potentialities of passive
thermoacoustic tomography of hyperthermia / Int. J. Hyperthermia. 1999.
V. 15. № 2. P. 123-144.
Passechnik V.L, Anosov A.A., Isrefilov M.G., Erofeev A.V. Experimental
reconstruction of temperature distribution at a depth through thermal
acoustic radiation / Ultrasonics. 1999. V. 37. P. 63-66.
Pauiy H., Schwan И.Р. Mechanism of absorption of ultrasound in liver
tissue //J. Acoust. Soc. Am. 1971. V. 50. P. 692-699.
Penna M.A., Dines K.A, Seip R., Carlson R.F., Sanghvi N.T. Modeling
prostate anatomy from multiple view TRUS images for image-guided HJFU
therapy // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2007. V. 54. № 1.
P. 52-69.
Pennes H.H. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the
resting human forearm //J. Appl. Physiol. 1948. V. 1. № 2. P. 93-122.
Pernot M., Aubry J.-F., Tanter M., Boch A.L, Kujas M., Fink M.
Ultrasonic transcranial brain therapy: First in vivo clinical investigation on 22
sheep using adaptive focusing. 2004 IEEE Ultrasonics Symposium. 2004a. P.
1013-1016.
Pernot M., Aubry J.-F., Tanter M., Boch A.L, Kujas M., Fink M. Adaptive
focusing for ultrasonic transcranial brain therapy: First in vivo investigation
on 22 sheep / 4-th International Symposium on Therapeutic Ultrasound,
Kyoto, Japan. Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens. Mewill, New York: American
Institute of Physics. 2005a. P. 174-177.
Pernot M., Aubry J.-F., Tanter M., Fink M. Prediction of the skull
overheating during high intensity focused ultrasound transcranial brain therapy.
2004 IEEE Ultrasonics Symposium. 2004b. V. 1005-1008.
Pernot M., Aubry J.-F., Tanter M., Fink M. Predicting and preventing
skull overheating in non invasive brain HIFU treatment protocols. 4-th
International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Kyoto, Japan. Edited by
G.R. ter Haar, I. Rivens. Mewill, New York: American Institute of Physics.
2005b. P. 147-150.
Pernot M., Aubry J.-F., Tanter M., Marquet F., Montaldo G., Boch A.-L,
Kujas M., Seiihean D., Fink M. High power phased array prototype for clinical
High Intensity Focused Ultrasound: Applications to transcostal and
transcranial therapy / Proc 29th IEEE EMBS Annual International Conference.
2007. P. 234-237.
627

Литература
Pernot М., Aubry J.-F., Tanter M., Thomas J.-L, Fink M. High power
transcranial beam steering for ultrasonic brain therapy // Phys. Med. Biol.
2003. V. 48. № 16. P. 2577-2589.
Pernot M., Montaldo G., Tanter M., Fink M. "Ultrasonic stars" for time
reversal focusing using induced cavitation bubbles. Therapeutic ultrasound /
5-th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, Boston, USA.
Edited by G.T. Clement, NJ. McDannold, K. Hynynen. American Institute of
Physics. 2006. P. 223-227.
Persson J., Srtromquist В., Zanoiii G., McCarthy I., Lindgren L
Ultrasound nucleolysis: an in vitro study // Ultrasound in Med. and Biol. 2002.
V. 28. №9. P. 1189-1197.
Pinthus J.H., Farrokhyar F., Hassouna M.M., Woods E., Whelan K.,
Shayegan В., Orovan W.L. Single-session primary high-intensity focused
ultrasonography treatment for localized prostate cancer: biochemical
outcomes using third generation-based technology. // British Journal of Urology
International. 2012. 28 Feb. DOI; 10.1111/J.1464-410X.2012.10945.x.
Pinton G.F., Aubry J.-F., Tanter M. Direct phase projection and
transcranial focusing of ultrasound for brain therapy // IEEE Trans. Ultrason.
Ferroelectr. Freq. Control. 2012. V. 59. № 6. P. 1149-1159.
Poliachik S.L., Chandler W.L, Mourad P.O., Baiey M.R., Bloch 5.,
Cleveland R.O., Kaczkowski P., Keilman G., Porter Т., Crum LA. Effect of high-
intensity focused ultrasound on whole blood with and without microbubble
contrast agent // Ultrasound in Med. and Biol. 1999. V. 25. № 6. P. 991-998.
Poliachik SI., Chander W.L, Mourad P.O., Olios R.J., Crum LA.
Activation, aggregation and adhesion of platelets exposed to high-intensity
focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2001. V. 27. № 11.
P. 1567-1576.
Poliachik S.L, Chander W.L, Olios R.J., Bailey M.R., Crum LA. The
relation between cavitation and platelet aggregation during exposure to high-
intensity focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30.
№2. P. 261-269.
Pond J.B, The role of heat in the production of ultrasonic focal lesions
//J. Acoust. Soc. Amer. 1970. V. 47. No 6, pt. 2. P. 1607—1611.
Ponomarev A.E., Sapozhnikov O.A., Sinilo T.V., Khokhlova V.A. Total
power of ultrasonic beam in the presence of nonlinearity and diffraction / XI
Session of the Russian Acoustical Society. Moscow, November 19-23. 2001.
P. 200-203.
Popovic V.P., Masironi R. Disappearance of normothermic tumors in
shallow (30°C) hypothermia // Can. Res. 1966. V. 26. P. 863-964.
Popovic V., Popovic P. Effect of localized ultrasonic hyperthermia on
spontaneous mammary tumors / In: 1982 Ultrasonics Symposium
Proceedings, B.R. McAvoy Editor. 1982. V. 2. P. 769-774.
628

Литература
Pounds D.W., Britt R.H. Single ultrasonic crystal technique for
generating uniform temperature distributions in homogeneously perfused tissues //
IEEE Trans, on Sonics and Ultrasonics. 1984. SU-31. V. 5. P. 482-490.
Povali J.M., AindowJ.D., Olivers R.C, Driscofl A.M. Speed of ultrasound
in amniotic fluid // Acoust. Lett. 1984. V. 7. P. 181-186.
Prakash 0., Fabbri M., Drocourt M., Escanye J.-M., Marchal C, Gaulard
M.-L, Robert]. И In: 1980 Ultrasonic Symposium. 1980. P.1063-1066.
Prat F.f Ponchon Т., Berger F., Chapelon J. Y., Gagnon P., Cathignol D.
Hepatic lesions in the rabbit induced by acoustic cavitation //
Gastroenterology. 1991. V. 100. P. 1345-1350.
Preston R,C. Output Measurements for Medical Ultrasound., London:
Springer-Verlag. 1991. -180 p.
Preston R.C, Bacon D.R, Livett A.J., Rajendram K. PVDF membrane
hydrophone performance properties and their relevance to the measurement
of the acoustic output of medical ultrasonic equipment // J. Phys. E: Sci. In-
strum. 1983. V. 16. P. 786-796.
Price R.J., Kaul 5. Contrast Ultrasound Targeted Drug and Gene
Delivery: An Update on a New Therapeutic Modality // Journal of Cardiovascular
Pharmacology and Therapeutics. 2002. V. 7. № 3. P. 171-180,
Prokop A.F., Vaezy S., Noble M.L, Kaczkowski P.J., Martin R.W., Crum
LA. Polyacrylamide gel as an acoustic coupling medium for focused
ultrasound therapy//J. Ultrasound Med. 2003. V. 29. № 9. P. 1351-1358.
Prosperetti A. Bubble dynamics: A review and some results//Appl. Sci.
Res. 1982. V. 38. P. 145-164.
Purnell E. W., Sokoilu A., Holasek E. The production of focal
chorioretinitis by ultrasound // Amer. J. Ophthalmol. 1964. V. 58. № 6. P. 953-957.
Purnell E. W., Sokoilu A., Torchia R., Taner N. Focal chorioretinitis
produced by ultrasound // Invest. Ophthalmol. 1964. V. 3. № 6. P. 657-664.
Quan K.M., Shiran M.} Watmough DJ. Applicators for generating
ultrasound-induced hyperthermia in neoplastic tumours and for use in
ultrasound physiotherapy// Phys. Med. Biol. 1989, V. 34. № 11. P. 1719-1731.
Rabkin B.A., Zderic V., A. Crum LA., Vaezy S. Biological and physical
mechanisms of HIFU-induced hyperecho in ultrasound images // Ultrasound
in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 11, P. 1721-1729.
Rabkin B.A., Zderic V., Vaezy S. Involvement of cavitation in the
appearance of hyperechoic regions in ultrasound image visualization of high
intensity focused ultrasound therapy; in-vivo results / 2004 IEEE Ultrasonics
Symposium. 2004. P. 1469-1472.
Rabkin B.A., Zderic V., Vaezy S. Hyperecho in ultrasound images of HIFU
therapy: Involvement of cavitation // Ultrasound in Med. and Biol. 2005.
V. 31. № 7. P. 947-956.
Rahim A., Taylor S.L, Bush N1., ter Haar G.R., BamberJ.C, Porter CD.
Physical parameters affecting ultrasound/microbubble-mediated gene deli-
629

Литература
very efficiency in vitro // Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 8.
P. 1269-1279.
Rajagopalan B.} Greenieaf J.F., Thomas P.J., Johnson S.A., Bahn R.C.
Variation of acoustic speed with temperature in various exised human
tissues studied by ultrasound computerized tomography / In Linzer (1979).
1979. P. 227-233.
Raju B.I., Half C.S., Seip R. Ultrasound therapy transducers with
spacefilling non -periodic arrays. // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2011. V. 58. № 5. P. 944-954.
Rapoport N. Ultrasound-mediated miceilar drug delivery. Int J
Hyperthermia 2012. V. 28. № 4. P. 374-385.
Rapoport N.Y., Christensen D.A., Fein H.D., Barrows L, Gao Z.
Ultrasound-triggered drug targeting to tumors in vitro and in vivo 11 Ultrasonics.
2004. V. 42. P. 943-950.
Rapoport N.Y., Gao Z, Kamaev P,, Christensen D.A. Ultrasound-
enhanced localized chemotherapy of drug-sensitive and multidrug resistant
tumors / Therapeutic ultrasound. 5-th International Symposium on
Therapeutic Ultrasound, Boston, USA. Edited by G.T. Clement, N.J. McDannold, K.
Hynynen. American Institute of Physics. 2006. P. 481-485.
Riesz P., Kondo T. Free radical formation induced by ultrasound and its
biological implications // Free Radic. Biol. Med. 1992. V. 13. P. 247-270.
Rifai В., Arvanitis C.A., Bazan-Peregrino V., Coussios C.-C. Cavitation-
enhanced delivery of macromolecules into an obstructed vessel // J. Acoust.
Soc. Am. Express Letters. 2010. V. 128. № 5. P. 310-315.
Rinaldi P.C, Jones J.P., Reines F., Price LR. Modification by focused
ultrasound pulses of electrically evoked responses from an in vitro hippocam-
pal preparation // Brain Res. 1991. V. 558. P. 36-42.
Ritchie R.W., Leslie Т., Phillips R., Wu F., filing R., ter Haar G., Protheroe
A., Cranston D. Extracorporeal high intensity focused ultrasound for renal
tumours: a 3-year follow-up. British Journal Urology International. 2010. V.
106. № 7. P. 1004-1009
Rivara A., Sanna G. Determinazione della velocita degli ultrasuoni nei
tessuti oculari di uomo e di maiale // Annali Ottalmologia e Clinica Oculisti-
ca. 1962. V. 88, P. 678-682.
Rivens I.H., Clarke R.L, terHaar G.R. Design of focused ultrasound
surgery transducers, IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1996,
V.43. № 6. P. 1023-1031.
Rivens I.H., Rowland I.J., Denbow M., et aL Vascular occlusion using
focused ultrasound surgery for use in fetal medicine // Eur. J. Ultrasound.
1999. V. 9. P. 89-97.
Robertson V.J., Baker K.G. A Review of therapeutic ultrasound:
effectiveness studies // Phys Ther. 2001. V. 81. № 7. P. 1339-1350.
630

Литература
Robinson R.A. Performance evaluation of a digital readout
hyperthermia range ultrasonic wattmeter// IEEE Trans. Ultrasonics Ferroelectr. Freq.
Control. 1984. V. 31. № 5. P. 467-472.
Robinson T.C., Lele P.P. An analysis of lesion development in the brain
and in the plastics by high-intensity ultrasound at low-megahertz
frequencies //J. Acoust. Soc. Amer. 1972. V. 51. № 4, pt. 2, P. 1333—1351.
Rongmin Xv Wende 5V Guoping C, Meidun Z. A new-style phased array
transducer for HIFU // Applied Acoustics. 2002. V. 63. P. 957-964.
Rooney J.A. Other nonlinear phenomena. Ultrasound: its Chemical
Physical and Biological Effects, KK Suslick ed. Germany: VCH Weinheim.
1988. P. 65-96.
Rosecan LR., Iwamoto Т., Rosado A., Lizzi F., Coleman D.J. Therapeutic
ultrasound in the treatment of retinal detachment: clinical observation and
light and electron microscopy // Retina. 1985. V. 5. P. 115-122.
Rosenberg R. 5., Purnell £ W. Effects of ultrasonic radiation to the
ciliary body // Amer. J. Ophthalmol. 1967. V. 63. № 3. P. 403-409.
Rosenschein U., Furman V., Kerner E., Fabian I., Bernheim J., Eshei Y.
Ultrasound imaging-guided noninvasive ultrasound thrombolysis: preclinical
results // Circulation. 2000. V, 102. P. 238-245.
Rosenschein U., Roth A., Rassin Т., Basan S., Laniado S., Milier H.I.
Analysis of Coronary Ultrasound Thrombolysis Endpoints in acute myocardial
infarction (ACUTE trial): results of the feasibility phase // Circulation. 1997.
V. 95. P. 1411-1416.
Rosenthal I., Sostaric J.Z., Riesz P. Sonodynamic therapy-a review of
the synergistic effects of drugs and ultrasound // Ultrason. Sonochem. 2004.
V. 11. № 6. P. 349-363.
Rota C, Raeman СМ., Child S.Z., Dalecki D. Detection of acoustic
cavitation in the heart with microbubble contrast agents in vivo: A mechanism
for ultrasound induced arrhythmias // J. Acoust. Soc. Am. 2006. V. 120. № 5.
P. 2958-2964.
Rownd J.J., Madsen E.L, Zagzebski J.A., Frank G.R, Dong F. Phantoms
and automated system for testing resolution of ultrasound scanners //
Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. P. 245-260.
Rubin C, Bolander M., Pyaby J., Hadjiargyrou M. The use of low-
intensity ultrasound to accelerate the healing of fractures // Journ. of Bone
and Joint Surgery. 2001. V. 83-A. № 2. P. 259- 270.
Sachs Т.О., Janney CD. A two beam acoustic system for tissue analysis
// Phys. Med. Biol. 1977. V. 22. P. 327-340.
Saleh K.Y., Smith N.B. Two-dimensional ultrasound phased array design
for tissue ablation for treatment of benign prostatic hyperplasia / Int. J.
Hyperthermia. 2004. V. 20. № 1, P. 7-31.
631

Литература
Samulski Т.Ч., Fessenden P. Thermometry in therapeutic hyperthermia
/ In: Methods of Hyperthermia Control (ed Gautherie M.). Berlin/Heidelberg:
Springer-Verlag. 1990. P. 1-34.
Sanghvi N.T, Foster ft 5, Bihrle ft, Casey ft, Uchida Т., Phillips M.H., Sy-
rus J., Zaitsev A.V, Marich K.W., Fry F.J. Noninvasive surgery of prostate
tissue by high intensity focused ultrasound: an updated report // Eur. J.
Ultrasound. 1999. V. 9. P. 19-29.
Sanghvi N.T., Fry F.J., Zaitsev A., Olgin J. Cardiac ablation using high
intensity focused ultrasound: A feasibility study / In Proc. IEEE Ultrason. Symp.
1997, P. 1323-1326.
Santis de P., Sette D., Wanderlingh F. Cavitation detection: the use of
the subharmonics // J. Acoust. Soc. Amer. 1967. V. 42. № 2. P. 514—516.
Sapareto S.A., Dewey W.C. Thermal dose determination in cancer
therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. V. 10. P. 787- 800.
Sapozhnikov O.A., Bailey M.R., Crum LA., Miller N.A., Cleveland
R.O.,Pishchalnikov Y.A., Pishchalnikova I.V., McAteer LA., Connors ВЛ.,
Biomgren P.M., Evan A.P. Ultrasound-guided localized detection of
cavitation during lithotripsy in pig kidney in vivo // Proc. of 2001 IEEE Ultrasonics
Symposium (Atlanta, Georgia,October 7-10, 2001). V. 2. P. 1347-1350.
Sapozhnikov O.A., Bailey M.R., Maxwell A.D., MacConaghy В.,
Cleveland R.O., Crum LA. Assessing the mechanism of kidney stone comminution
by a lithotripter shock pulse / 4-th International Symposium on Therapeutic
Ultrasound, Kyoto, Japan. Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens. Mewill, New
York: American Institute of Physics. 2005. P. 164-166.
Sapozhnikov ОЛ., Khokhlova V.A., Bailey M.R., Williams LC, McAteer
J.A., Cleveland R.O., Crum LA. Effect of overpressure and pulse repetition
frequency on cavitation in shock wave lithotripsy // J. Acoust. Soc. Am. 2002.
V. 112. № 3, Pt. 1. P. 1183-1195.
Sapozhnikov O.A., Maxwell A.D., MacConaghy В., Bailey M.ft A
mechanistic analysis of stone fracture in lithotripsy // J. Acoust. Soc. Am. 2007.
V. 112. №2. P. 1190-1202.
Sapozhnikov ОЛ., Morozov A.V., Cathignol D. Piezoelectric transducer
surface vibration characterization using acoustic holography and laser vi-
brometry. / Proc. of 2004 IEEE UFFC 50th Anniversary Joint Conference
(Montreal, Canada, August 23-27, 2004), P. 161-164.
Sapozhnikov O.A., Morozov A.V., Cathignol D. Acoustic holography and
laser vibrometry to characterize vibration of piezoceramic and piezocompo-
site transducers used in ultrasound therapy. / In: High Intensity acoustic
waves in modern technological and medical applications (Proceedings of
Joint Workshop of Russian Acoustical Society and French Acoustical Society,
Moscow 14-15, 2005). Moscow, GEOS. 2005. P. 20-29.
Sapozhnikov ОЛ., Trusov LA., Owen N.R., Bailey M.R., and Cleveland
R.O. Detecting fragmentation of kidney stones in lithotripsy by means of
632

Литература
shock wave scattering / In Therapeutic Ultrasound: Proceedings of 5th
International Symposium on Therapeutic Ultrasound (Boston, 27-29 October
2005), ed. by G.T. Clement, N.J. McDannold, and K. Hynynen, 2006, AIP
Conference Proceedings, V. 829. P. 308-312.
Sarvazyan A.P. Acoustic properties of tissues relevant to therapeutic
applications // Brit. J. Cancer. 1982. Suppl. 5. P. 52-54.
Sarvazyan A. Diversity of biomedical applications of acoustic radiation
force // Ultrasonics. 2010. V.50. P. 230-234.
Sarvazyan A.P., Lyrchikov A.G., Gorelov S.E. Dependence of ultrasonic
velocity in rabbit liver on water content and structure of the tissue //
Ultrasonics. 1987. V. 25. P. 244-247.
Sarvazyan A.P., Pashovkin T.N., Shilnikov G.V. An extremely simple and
rapid method of registration of ultrasound field patterns / Proc. 1985 Ultra-
son. Int. 1985. P. 324-328.
Sarvazyan A.P., Rudenko О.У., Nyborg W.L Biomedical application of
radiation force of ultrasound: Historical roots and physical basis //
Ultrasound in Med. and Biol. 2010. V. 36. № 9. P. 1379-1394.
Sarvazyan A.P., Rudenko O.V., Swanson S.D., Fowlkes J.В., Emeiianov
S.Y. Shear wave elasticity imaging: a new ultrasonic technology of medical
diagnostics // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. № 9. P. 1419-1435.
Sasaki K., Kawabata K., Yumita N., Umemura S. Sonodynamic
treatment of murine tumor through second-harmonic superimposition //
Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 9. P. 1233-1238.
Sehgai СМ., Bahn R.C., Greenieaf J.F. Measurement of the acoustic
nonlinearity parameter B/A in human tissues by a thermodynamic method
// J. Acoust. Soc. Am. 1984. V. 76. P. 1023-1029.
Sehgai СМ., Brown G.M., Bahn R.C, Greenieaf J.F. Measurement and
use of acoustic nonlinearity and sound speed to estimate composition of
excised livers // Ultrasound in Med. and Biol. 1986. V. 12. P. 865-874.
Seip R., Biswas M., Kuznetsov M.,. Sanghvi N.T., Gardner T.A., Dabhoi-
waia N.F. Transurethral high intensity focused ultrasound: Catheter based
prototypes and experimental results / 2000 IEEE Ultrasonics Symposium.
2000.
Seip R., Chen W., Carlson Rv Frizzeii L, Warren G., Smith N., Saieh K.,
Gerber G., Shung K., Guo H., Sanghvi N.T. Annular and cylindrical phased
array geometries for transrectal high-intensity focused ultrasound (HIFU)
using PZT and piezocomposite materials / 4-th International Symposium on
Therapeutic Ultrasound, Kyoto, Japan. Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens.
Mewill, New York: American Institute of Physics. 2005. P. 229-232.
Seip R., Chen W., Tavakkoii J., Frizzeii LA., Sanghvi N.T. High-intensity
focused ultrasound (HIFU) phased arrays: recent development in transrectal
transducers and driving electronic design / Third Intern. Symp. on
Therapeutic Ultrasound, June 22-25 2003, Lyon, France. 2003.
633

Литература
Seip R., Ebbini £5. Non-invasive estimation of tissue temperature
response to heating fields using diagnostic ultrasound // IEEE Trans. Biomed.
Eng. 1995. V. 42. Aug. P. 828-839.
Seip /?v VanBaren P., Cain C.A., Ebbini ES. Noninvasive real-time
multipoint temperature control for ultrasound phased array treatments // IEEE
Trans. Ultrasonics Ferroelectr. Freq. Control. 1996. V. 43. № 6. P. 1063-1073.
Senapati /Vv Houchens D., Ovejera A., Beard R., Nines R. Ultrasonic
hyperthermia and drugs as therapy for human tumor xenografts // Cancer
Treatment Reports. 1982. V. 66. № 8. P. 1635-1639.
SeoJ., Choi J J,, FowikesJ.B., O'Donnell M., Cain C.A. Aberration
correction by nonlinear beam mixing: generation of a pseudo point sound source
// IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2005. V. 52. № 11.
P. 1970-1980.
Seo J., Iran B.C., Hall T.L, FowikesJ.B., Abrams G.D., O'Donnell M, Cain
C.A. Evaluation of ultrasound damage base on changes in image echogeneci-
ty in canine kidney // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2005.
V. 52. №7. P. 1111-1120.
Sette D., Wanderlingh F. Nucleation by cosmic rays in ultrasonic
cavitation // Phys. Rev. 1962. V. 125. P. 409-417.
Sferruzza J.P., Birer A., Cathignol D. Generation of very high pressure
pulses at the surface of a sandwiched piezoelectric material // Ultrasonics.
2000. V. 38. №10. P.965-968.
Sferruzza J.-P., Birer A., Matias A., Theillere V., Cathignol D.
Experimental identification of a piezoelectric material for high impulse pressure wave
applications // Sensors and Actuators. A. 2001. V. 88. P. 146-155.
Sharifi H., Soltanian-Zadeh H. New 2D ultrasound phased-array design
for hyperthermia cancer therapy / Proceedings of SPIE Medical Imaging
2001: Ultrasonic Imaging and Signal Processing Conference, San Diego, CA,
Feb. 17-22. 2001.
Shaw A. How to measure HIFU output power properly. In: Clement
G.T., McDannold N.J., Hynynen K., eds. Therapeutic ultrasound. Proceedings
of the 5th International Symposium on Therapeutic Ultrasound (AIP
Conference Proceedings). Vol. 829. Melville, NY: American Institute of Physics.
2006. P. 628-632.
Shaw A. A buoyancy method for the measurement of total ultrasound
power generated by HIFU transducers // Ultrasound Med Biol. 2008. V. 34.
№ 8. P. 1327-1342.
Shaw A., Pay N.M., Preston fi.C, Bond A.D. Proposed standard thermal
test object for medical ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1999.
V. 25. № 1. P. 121-132.
Shaw A., Preston R.C. The NPL ultrasound beam calibrator—cost
effective measurements to IEC 1157 // In Proc. Ultrason. World Congr. 1995.
P. 923-926.
634

Литература
Sheikov Л/., McDannofd N., Vykhodtseva Л/., Joiesz F., Hynynen K.
Cellular mechanisms of the blood-brain barrier opening induced by ultrasound in
presence of microbubbles // Ultrasound In Med. and Biol. 2004. V. 30. № 7.
P. 979-989.
Shotton K.C., Bacon D.R., Quilliam R.M. A PVDF membrane hydrophone
for operation in the range 0.5MHz to 15 MHz // Ultrasonics. 1980. V. 18.
P. 123-126.
Shou W., Huang X., Duan S., Xia /?v Shi Z., Geng Xv Li F. Acoustic power
measurement of high intensity focused ultrasound in medicine based on
radiation force // Ultrasonics. 2006. V. 44, Suppl. 1. el7-e20.
Shung K.K., Zipparo M. Ultrasonic transducers and arrays // IEEE
Engineering in Med. and Biol. 1996. Nov/Dec. P. 20-30.
Shuto J., Ichimiya I., Suzuki M. Effects of low-intensity focused
ultrasound on the mouse submandibular gland // Ultrasound in Med. and Biol.
2006. V. 32. №4. P. 587-594.
Siege! RJ. Noninvasive transcutaneous ultrasound coronary artery
thrombolysis in vivo canine studies and preliminary data in patients with
acute myocardial infarction / Proc. 2nd International Symposium on
Therapeutic Ultrasound. Seattle. USA. 2002.
Siege! R.J., Gunn J., Ahsan A., Fishbein M.C., Bowes RJ., Oakiey D.,
Waies C, Steffen W., Campbells., Nita R, Wills Т., Silverton Я, Myler R.H.,
Cumberland D.C. Use of therapeutic ultrasound in percutaneous coronary
angioplasty: experimental in vitro studies and initial clinical experience //
Circulation. 1994. V. 89. P. 1587-1592,
Silcox C.E., Smith R.C., King R., McDannold N., Bromley R, Walsh K.,
Hynynen K. MRI-guided ultrasonic heating allows spatial control of
exogenous luciferase in canine prostate // Ultrasound in Med. and Biol. 2005. V. 31.
№ 7. P. 965-970.
Silverman R.H., Muratore R., Ketterling J.M., Mamou J., Coleman D.J.,
Feleppa EJ. Improved visualization of High-Intensity Focused Ultrasound
lesions // Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 11. P. 1743-1751.
Silverman R.H., Vogelsang Bv Rondeau M.J., Coleman D.J. Therapeutic
ultrasound for the treatment of glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1991.
V. 111. P. 327-337.
Simon C, VanBaren P., Ebb'mi E.S. Two-dimensional temperature
estimation using diagnostic ultrasound // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1998. V. 45. № 4. P. 1088-1099.
Smachlo K., Fridd C.W., ChildS.Z., Hare J.D., Linke C.A., Carstensen El.
Ultrasonic treatment of tumors: I. Absence of metastases following
treatment of a hamster fibrosarcoma // Ultrasound in Med. and Biol. 1979. V. 5.
P. 45-49.
635

Литература
Smith N.B., Buchanan M.T., Hynynen К. Transrectal ultrasound
applicator for prostate heating monitored using MRI thermometry // Int. Journ. of
Radiat. Oncol. Biol. Physics. 1999. V. 43. № 1. P. 217-225.
Smith N.B., Hynynen K. The feasibility of using focused ultrasound for
transmyocardial revascularisation // Ultrasound in Med. and Biol. 1998,
V. 24. № 7. P. 1045-1054.
Smith /V.SV Merrilees N.K., Dahieh M., Hynynen K, Control system for
an MRI compatible intracavitary ultrasound array for thermal treatment of
prostate disease // Int. J. Hyperthermia. 2001. V. 17. № 3. P. 271-82.
Sokka S.D., Gauthier T.P., Hynynen K. Spatial control of cavitation:
theoretical and experimental validation of a dual-frequency excitation
method. 2004 IEEE Ultrasonics Symposium. 2004. P. 878-881.
Sokka S.D., Hynynen K.H. The feasibility of MRI-guided whole prostate
ablation with a linear aperiodic intracavitary ultrasound phased array //
Phys. Med. Biol. 2000. V. 45. P. 3373-3383.
Sokka S.D., Hynynen K.H. MRI-guided gas bubble enhanced ultrasound
heating in vivo rabbit thigh // Phys. Med. Biol. 2003. V. 48. P. 223-241.
Sokollu A. Destructive effect of ultrasound on ocular tissues / In:
Interaction of ultrasound and biological tissues. Maryland. 1972a. P. 129-134.
Sokoiiu A. Future uses of ultrasound in diagnosis and surgery / In:
Interaction of ultrasound and biological tissues. Maryland. 1972b. P. 287-291.
Sokoiov D.L., Baiiey M.R., Crum LA. Use of a dual-pulse lithotripter to
generate a localized and intensified cavitation field // J. Acoust. Soc. Am.
2001. V. 110. № 3. P. 1685-1695.
Sommer F.G., Pounds D. Transient cavitation in tissues during ultrason-
ically induced hyperthermia // Med. Phys. 1982. V. 9. P. 1-3.
Song J., Hynynen K. Feasibility of using lateral mode coupling method
for a large scale ultrasound phased array for noninvasive transcranial
therapy // IEEE Trans Biomed Eng. 2010 V. 57. № 1. P. 124-133.
Song J., Tata D., Li L, Taylor J., Miiler D. Combined shock-wave and
immunogene therapy of mouse melanoma and renal carcinoma tumors //
Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 7. P. 957.
Souchon R., Rouviere O., Gelet A., Detti V., Shnivasan Sv Ophir J., Cha-
peion J.-Y. Visualisation of HIFU lesions using elastography of the human
prostate in vivo: preliminary results // Ultrasound in Med. and Biol. 2003.
V. 29. № 7. P. 1007-1015.
Starritt H.C., Duck F.A., Humphrey V.F. An experimental investigation
of streaming in pulsed diagnostic ultrasound field // Ultrasound in Med. and
Biol. 1989. V. 15. P. 363-373.
Starritt H.C., Duck FA., Humphrey V.F. Forces acting in the direction of
propagation in pulsed ultrasound fields // Phys. Med. Biol. 1991. V. 36.
P. 1465-1474.
636

Литература
Staudenraus 7V Eisenmenger W. Fibre optic probe hydrophone for
ultrasonic and shock wave measurements in water // Ultrasonics. 1993. V. 4.
P. 267-273.
Stephens D.N., Kruse D.E., Qin S, Ferrara K.W. Design aspects of focal
beams from high-intensity arrays // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq,
Control. 1998. V. 45. № 4. P. 1088-1099.
Stewart H.F. Ultrasonic measurement techniques and equipment
output levels. Essentials of Medical Ultrasound: a Practical Introduction to the
Principles, Techniques, and Biomedical Applications. Ed. M.H. Repacholi and
DA Benwell (Clifton, NJ: Humana Press). 1982. P. 77-115.
Stewart H.F., Harris G.R., Frost H.M. Development of principles and
concepts for specification of ultrasonic diagnostic equipment performance
// In: Ultrasound in medicine. New York. 1977. V. 38. P. 2115-2142.
Stonehill M.A., Williams J.С Jr., Bailey M.R., Lounsbery D., Cleveland
R.O., Crum LA,, Evan A.P., McAteerJ.A. An acoustically matched high
pressure chamber for control of cavitation in shock wave lithotripsy:
Mechanisms of shock wave damage in vitro // Methods in Cell Science. 1998. V. 19.
P. 303-310.
Strickberger S.A., Tokano Т., Kluiwstra J.U.A, Morady F., Cain С Extra-
cardiac ablation of the canine atrioventricular junction by use of high-
intensity focused ultrasound // Circulation. 1999. V. 100. № 2. P. 203-208.
Suchkova V., Carstensen E.L, Francis СИ/. Ultrasound enhancement of
fibrinolysis at frequencies of 27 to 100 kHz // Ultrasound in Med. and Biol.
2002. V. 28. №3. P. 377-382.
Suchkova V., Siddiqi F.N., Carstensen E.L, Dalecki D., Child Sv Francis
C.W. Enhancement of fibrinolysis with 40 kHz ultrasound // Circulation.
1998. V. 98. P. 1030-1035.
Sugimoto Т., Ueha Sv Itoh K. Tissue hardness measurement using the
radiation force of focused ultrasound / In: Proceedings of the 1990 IEEE
Ultrasonics Symposium. 1990. P. 1377-1380.
Sun Y., Dong Y., Jong}., Tang Z. Ultrasonic propagation parameters in
human tissues / IEEE 1986 Ultrasonics Symp. Proc. 1986. P. 905-908.
Sun J., Hynynen K. Focusing of therapeutic ultrasound through a human
skull: A numerical study // J. Acoust. Soc. Am. 1998. V. 104. № 3, Pt 1.
P. 1705-1715.
Sun J., Hynynen K. The potential of transskull ultrasound therapy and
surgery using the maximum available surface area // J. Acoust. Soc. Am.
1999. V. 105. № 4. P. 2519-2527.
Suslick K.S. Ultrasound; Its chemical, physical, and biological effects.
New York: VCH Publishers. 1988.
Sutton Y., McBride K., Pye S. An ultrasound mini-balance for
measurement of therapy level ultrasound // Phys. Med. Biol. 2006. V. 51. № 14.
P. 3397-3404.
637

Литература
Szabo T.L, Clougherty F., Wojcik G.L, Mould J.C., Caicione LM. Full
wave simulations of pulsed focused fields in a nonlinear tissue mimic //
J. Acoust. Soc. Am. 1999. V. 2. P. 2255.
Tachibana K., Tachlbana 5. Albumin microbubble echo contrast
material as an enhancer for ultrasound accelerated thrombolysis // Circulation.
1995. V. 92. P. 1148-1150.
Takegami K., Kaneko Y., Watanabe Т., Maruyama Т., Matsumoto Y.,
Nagawa H. Potyacrylamide gel containing egg white as new model for
irradiation experiments using focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol.
2004. V. 30. № 10. P. 1419-1422.
Takeuchi Т., Ishii M., Takeuchl K., Takagaki M., Wagai T The
experimental study of stereotaxic destruction on the cat brain by intense focused
ultrasound (the 4-th report). Detection of ultrasonic focal lesion by
ultrasonic echo-method//Jap. Med. Ultrason. 1964. №4. P. 16-19.
Takeuchi Т., Takeuchi K., Ishii M., Wagai Т., Icfe M. An experimental
study of stereotaxic destruction on the cat brain by 3 megacycle focused
ultrasound //Jap. Med. Ultrason. 1965. V. 3. № 1-2. P. 8.
Takeuchi K., Takeuchi Т., Ishii M., Wagai Т., Ide M., Ohira E. The
experimental study of stereotaxic destruction on the cat brain by intense focused
ultrasound (the 7-th report) / Jap. Med. Ultrason. 1966. V. 4. № 1-2. P. 7.
Tan J.S., Frizzell LA., Sanghvi N.T., Seip R., Wu J.S., KouzmanoffJ.T.
Design of focused ultrasound phased array for prostate treatment // Proc. IEEE
Ultrason. Symp. 2000. P. 1247-1251.
Tan J.S., Frizzell LA., Sanghvi N.T., Wu J.S., Seip R., KouzmanoffJ.T
Ultrasound phased array for prostate treatment // J. Acoust. Soc. Am. 2001.
V. 109. № 6. P. 3055-3064.
Tanter M., Aubry J.-F, GerberJ., Thomas J.-L, M. Fink. Optimal focusing
by spatio-temporal inverse filter. I. Basic principles // J. Acoust. Soc. Am.
2001. V. 110. №1. P. 37-47.
Tanter M., Pernot M., Aubry J.-F., Montaldo G., Marquet F., Fink M.
Compensating for bone interfaces and respiratory motion in high-intensity
focused ultrasound // Int. J. Hyperthermia. 2007. V. 23. № 2, P. 141-151.
Tanter M., Thomas J.-L, Fink M.A. Focusing and steering through
absorbing and aberrating layers: application to ultrasonic propagation through
the skull // J. Acoust. Soc. Am. 1998. V. 103. P. 2403-2410.
Tanter M., Thomas J.-L, Fink M. A. Time reversal and the inverse filter
// J. Acoust. Soc. Am. 2000. V. 108. № 1. P. 223-234.
Tatarinov A., Sarvazyan N., Sarvazyan A. Use of multiple acoustic wave
modes for assessment of long bones: mode! study // Ultrasonics. 2005. V. 3.
P. 672-680.
Tavakkoii J., Birer A., Arefiev A., Prat F., Chapelon J.-Y., Cathigno/ D. A
piezocomposite shock wave generator with electronic focusing capability:
638

Литература
application for producing cavitation-induced lesions in rabbit liver//
Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. № 1. P. 107-115.
Taylor K.J., Pond J.B. Primary sites of ultrasonic damage on cell systems
/ In: Interaction of ultrasound and biological tissues. Rockville, Maryland.
1972. P. 87-92.
Teitelbaum SA., Burns J.L, Kubota J., Otto M.J., Shirakaba J., Suzuki Y.,
Brown S.A. Noninvasive body contouring by focused ultrasound: safety and
efficacy of the Contour I device in a multicenter, controlled clinical study//
Plastic and reconstruction surgery. 2007. V. 120. P. 779-789.
ter Haar G. Ultrasound focal beam surgery // Ultrasound in Med. and
Biol. 1995. V. 21. № 9. P. 1089 -1100.
ter Haar G. Therapeutic ultrasound // Eur. J. Ultrasound. 1999. V. 9.
P. 3-9.
ter Haar G. Intervention and therapy // Ultrasound in Med. and Biol.
2000. V. 26. Suppl. 1. P. S51-S54.
ter Haar G. Acoustic surgery // Phys. Today. 2001. V. 54. P. 29-33.
ter Haar G. Therapeutic applications of ultrasound // Prog. Biophys.
Mol. Biol. 2007. V. 93. № 1-3. P.3-83
ter Haar G, Carnochan P. A comparison of ultrasonic irradiation and RF
inductive heating for clinical localized hyperthermia applications // Br. J.
Cancer. 1982. V. 45. Suppl. V. P. 77-81.
ter Haar G,, Daniels 5V Eastaugh C, Hill C.R. Ultrasonically induced
cavitation in vivo II Br. J.Cancer. 1982. V. 45. P. 151-155.
ter Haar <SV Dyson M., Coakley E. M. The use of ultrasound by
physiotherapists in Britain, 1985 // Ultrasound in Med. and Biol. 1987. V. 13. № 10.
P. 659-663.
ter Haar G., Hopewell J. W. Ultrasonic heating of mammalian tissues in
vivo H Br. J. Cancer. 1982. V. 45. Suppl. 5. P. 65-67.
ter Haar G., Hopewell J.W. The induction of hyperthermia by
ultrasound: its value and associated problems. I. Single, static, plane transducer
// Phys. Med. Biol. 1983. V. 28. P. 889 -896.
ter Haar G., Hopewell J.W. The induction of hyperthermia by
ultrasound; its value and associated problems: II. Scanned-plane transducer //
Phys. Med. Biol. 1985. V. 30. P. 1327-1333.
ter Haar G.R., Rivens I.H., Chen L, Riddler S. High intensity focused
ultrasound for the treatment of rat tumors // Phys. Med. Biol. 1991. V. 36.
№ ll. P. 1495-1501.
ter Haar G.R., Wu F. (Editors). First International Workshop on the
Application of High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) in Medicine. May 10-
12, 2001. Chongqing, China. 2001.
ThuroffS., Chaussy C, Vallancien G., Wieiand W., Kiel H.J., Le Due A.,
Desgrandchamps E., De La Rosette J.J., Gelet A. High-intensity focused ultra-
639

Литература
sound and localized prostate cancer: efficacy results from the European
multicentric study // Journal of Endourology. 2003. V. 17. № 8. P. 673-677.
Thomas J.-L, Fink M.A. Ultrasonic beam focusing through tissue inho-
mogeneities with a time reversal mirror: application to transskull therapy //
IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1996. V. 43. P. 1122-1129.
Torchia R.T. Purneil E.W., Sokoilu A. Cataract production by ultrasound
// Amer. J. Opthalmol. 1967. V. 64. № 2. P. 305-309.
Tran B.C., Seo J., Hall T.L, Fowlkes J.В., Cain CA. Microbubble-
enhanced cavitation for noninvasive ultrasound surgery. IEEE Trans. Ultra-
son. Ferroelectr. Freq. Control, 2003. V. 50. № 10. P. 1296-1304.
Tran B.C., Seo I, Half T.L, Fowlkes J.В., Cain CA. Effect of contrast
agent infusion rates on thresholds for tissue damage produced by single
exposures of high-intensity ultrasound // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr.
Freq. Control. 2005. V. 52. № 7. P. 1121-1130.
Tsirulnikov E.M., Shchekanov E.E. Temperature sensations among
other sensations to the stimuli of focused ultrasound. The comparison with
the temperature sensations by mechanical stimuli / Sensory functions in the
skin in primates with special reference to man. Pergamon Press, Oxford,
New York. 1976. P. 399-411.
Tsirulnikov EM., Vartanyan LA., Gersuni G.V., Rosenblyum A.S., Pudov
V.I., Gavhlov LR. Use of amplitude-modulated focused ultrasound for
diagnosis of hearing disorders // Ultrasound in Med. and Biol. 1988. V. 14. № 4.
P. 277-285.
Tsui P.-H., Wang S.-H., Huang C.-C. In vitro effects of ultrasound with
different energies on the conduction properties on neural tissue //
Ultrasonics. 2005. V. 43. P. 560-565.
Tsuruoka /V., Watanabe M., Seki Т., Matsunaga Т., Надаа Y. Acupoint
stimulation device using focused ultrasound // Conf Proc IEEE Eng Med Biol
Soc. 2010. 2010. P. 1258-1261.
Tsutsui J.M., Xie F.f Porter R.T. The use of microbubbles to target drug
delivery//Cardiovascular Ultrasound. 2004. V. 2. P. 23
(http://www.cardiovascularultrasound.eom/content/2/l/23).
TuJ., Matula T.J., Brayman A.A., Crum LA. Inertial cavitation dose
produced in ex vivo rabbit ear arteries with Optison by 1 MHz pulsed ultrasound
// Ultrasound in Med. and Biol. 2006. V. 32. № 2. P. 281-288.
Tufail Y.f Matyushov A., Baldwin N., Tauchmann M.L, Georges J., Yo-
shihiro A., Helms Tillery S.I., Tyler W.J. Transcranial pulsed ultrasound
stimulates intact brain circuits // Neuron 2010. V. 66. № 5. P. 681-694.
Tyler WJ. Noninvasive neuromodulation with ultrasound? A continuum
mechanics hypothesis // The Neuroscientist. 2010. P. 1-12. Published on
January 25, 2010 as doi:10.1177/1073858409348066.
Tyler W. J., Tufail Y., Finsterwald M., Tauchmann M. L, Olson E. J.,
Majestic С Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity, low-
640

Литература
Tyler W. J., Tufaif Y., Finsterwald M., Tauchmann M. L, Olson E. J.,
Majestic С Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity, low-
frequency ultrasound PLoS One. 2008. V.3. № 10. e3511. Epub 2008 Oct 29.
Uchida Т., Baba S., Irie A. etal. Transrectal high-intensity focused
ultrasound in the treatment of localized prostate cancer: A multicenter study //
Acta Urol. Jpn. 2005a. V. 51. P. 651-658.
Uchida Т., Ohkusa H., Nagata Y., Hyodo 7"v Sato/7 7"v Irie A. Treatment
of localized prostate cancer using high-intensity focused ultrasound //
British Journal of Urology. 2006. V. 97. P. 56-61.
Uchida Т., Ohkusa H., Yamashita H., Nagata Y. High-intensity focused
ultrasound (HIFU) for the treatment of localized prostate cancer using So-
nablate-500 / 4-th International Symposium on Therapeutic Ultrasound,
Kyoto, Japan. Edited by G.R. ter Haar, I. Rivens. Mewill, New York: American
Institute of Physics. 2005b. P. 3-6.
Uirich W.D. Ultrasound dosage for non-therapeutic use on human
beings -extrapolation from literature survey // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1974.
BME-21. P. 48-51.
Umemura S., Cain C.A. The sector-vortex phased array: acoustic field
synthesis for hyperthermia // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1989. V. 36. № 2. P. 249-257.
Umemura Sv Cain C.A. Acoustical evaluation of a prototype sector-
vortex phased array: applicator // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 1992. V. 39. № 1. P. 32-38.
Umemura S.-L, Holmes K.R., Frizzell LA., Cain C.A. Insonation of fixed
porcine kidney by a prototype sector-vortex-phased array applicator// Int. J.
Hypertherm. 1992. V. 8. P. 831-842.
Umemura S., Kawabata K., Hashiba K. Enhancement of ultrasonic
absorption by microbubbles for therapeutic application / In Proc. 2001 IEEE
Ultrason. Symp. 2001. P. 1311-1314.
Umemura Sv Kawabata K., Sanghvi /V., Sasaki K. Enhancement of
ultrasonic absorption by microbubble agent for HIFU treatment/ In Proc. 2nd Int.
Symp. Therapeutic Ultrason. 2002a. P. 527-532,
Umemura S., Kawabata K., Sanghvi N., Sasaki K. In vivo acceleration of
ultrasonic tissue heating by microbubble agent / In Proc. IEEE Ultrason.
Symp. 2002b. P. 1407-1410.
Umemura 5V Kawabata K, Sasaki K. Enhancement of sonodynamic
tissue damage production by second-harmonic superimposition: Theoretical
analysis of its mechanism // IEEE Trans. Ultrason. Freq. Control. 1996. V. 43.
№ 6. P. 1054-1062.
Umemura Sv Kawabata K., Sasaki K. In vitro and in vivo enhancement
of sonodynamically active cavitation by second-harmonic superimposition //
J. Acoust. Soc. Am. 1997. V. 101. № 1. P. 569-577.
641

Литература
Umemura S., Kawabata К., Sasaki К. In vivo acceleration of ultrasonic
tissue heating by microbubble agent // IEEE Trans. Ultrason. Freq. Control.
2005. V. 52. № 10. P. 1690-1698
Umemura 5V Sasaki K., Kawabata K., Azuma T. Non-circular multi-
sector split-focus transducer for coagulation therapy / 2000 IEEE Ultrasonics
Symposium. 2000.
Umemura 5V Sasaki K, Kawabata K., Azuma Т., Sanghvi N.T.
Coagulation of swine liver and canine prostate with a prototype split-focus
transducer / 1999 IEEE Ultrasonics Symposium. 1999.
Umemura S.-l., Yoshizawa S. Non-invasive treatment with focused
ultrasound enhanced with nano- to micro-particles. 2007 Tohoku University
Global СОЕ program // Annals of nanoBME. 2008. V. 2. P. 103-109.
Umemura S.-L, Yoshizawa Sv InabaY., Kawabata K.-L, Sasaki K. High
intensity focused ultrasound treatment enchaced by microbubbles // Nano-
Biomedical Engineering. 2012. P. 233-246
Umemura S., Yumita Л/., Nishigaki R., Umemura K. Sonochemical
activation of hematoporphyrin: A potential modality for cancer treatment / In
Proc. 1989 IEEE Ultrasonics Symposium. New York: IEEE. 1989. P. 955-960.
Umemura S., Yumita N., Nishigaki /?., Umemura K. Mechanism of cell
damage by ultrasound in combination with hematoporphyrin // Jpn. J.
Cancer Res. 1990. V. 81. P. 962-966.
Update on thermal bioeffects issues // Ultrasound in Med. and Biol.
1998. V. 24. Suppl. 1.S1-S10.
Vaezy S., Andrew M., Kaczkowski P., Crum L Image-guided acoustic
therapy // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2001. V. 3. P. 375-390.
Vaezy S., Martin R., Crum L High intensity focused ultrasound: A
method of hemostasis // Echocardiography. 2001. V. 18. P. 309-315.
Vaezy S., Martin R., Kaczkowski P., Keiiman G., Goidman В., Yaziji H.,
Carter 5V Caps M., Crum L Use of high-intensity focused ultrasound to
control bleeding //J. Vascular Surgery. 1999. V. 29. № 3. P. 533-542.
Vaezy S., Martin /?., Schmiedi U., Caps M., Taylor S., Beach K., Carters.,
Kaczkowski P., Keiman G., Helton S., Chandler W., Mourad P., Rice M., Roy
R., Crum L Liver hemostasis using high-intensity focused ultrasound //
Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. № 9. P. 1413-1420.
Vaezy S., Martin R., Yaziji H., Kaczkowski P., Keiiman G., Carters., etai.
Hemostasis of punctured blood vessels using high-intensity focused
ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 1998. V. 24. № 6. P. 903-910.
Vaezy S., Noble M.L., Keshavarzi A., Paun M., Prokop A.F., Cornejo C, et
al. Liver hemostasis with high-intensity ultrasound: Repair and healing //
J. Ultrasound Med. 2004. V. 23. P. 217-225.
Vaezy S., ShiX., Martin R.W., Chi E., Nelson P.I., Bailey M.R., Crum LA.
Real-time visualization of high-intensity focused ultrasound treatment using
642

Литература
ultrasound imaging // Ultrasound in Med. and Biol. 2001. V. 27. № 1.
P. 33-42.
Vaezy S., Zderic V. Hemorrhage control using high intensity focused
ultrasound // Int. J. Hyperthermia. 2007. V. 23. № 2. P. 1-9.
Vaflancien G.f Harouni M., Gulllonneau В., Veillon В., Bougaran J.
Ablation of superficial bladder tumors with focused extracorporeal pyrotherapy
// Urology. 1996. V. 47. P. 204-207.
Van Leeuwen G.MJ., Kotte A.N.T.J., De Bree J., Van der Koijk J.F., Cre-
zee J., Lagendijk JJ.W. Accuracy of geometrical modelling of heat transfer
from tissue to blood vessels // Phys. Med. Biol. 1997. V. 42. P. 1451-1460.
Vaughan Т.Е., Hynynen K. Effects of parameter errors in the simulation
of transcranial focused ultrasound // Phys. Med. Biol. 2002. V. 47. № 1.
P. 37-45.
Visioli A,G., Rivens I.H., ter HaarG.R., etal. Preliminary results of a pha-
seldose escalation clinical trial using focused ultrasound in the treatment of
localized tumours // Eur. J. Ultrasound. 1999. V. 9. P. 11-18.
Vykhodtseva N.I., Gavrilov L.R., Konopatskaya Li. Feasibility of
ultrasound hyperthermia of the brain tissue by the transkull irradiation / Ultra-
schall in Biologie und Medizin, Halle (Saale), GDR: Martin-Luther-Universitat.
1986. P. 162-163.
Vykhodtseva N.I., Hynynen K., Damianou С The effect of pulse duration
and peak intensity during focused ultrasound surgery: A theoretical and
experimental study in rabbit brain in vivo // Ultrasound in Med. and Biol. 1994.
V. 20. P. 987-1000.
Vykhodtseva N.I., Hynynen K., Damianou С Histologic effects of high
intensity pulsed ultrasound exposure with subharmonic emission in rabbit
brain in vivo // Ultrasound in Med. and Biol. 1995. V. 21. P. 969-979.
Vykhodtseva N.I., McDannoid N.J., Hynynen K. Threshold damage
induced during thermal therapy with focused ultrasound: Histological
investigation in the normal rabbit brain // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V. 29.
№5S. S112.
Vykhodtseva N., McDannoid A/v Hynynen K. The use of Optison to
reduce the power requirements for focused ultrasound lesion production in
the brain. An MRI/histology study in rabbits / 2004 IEEE Ultrasonics
Symposium. 2004. P. 1009-1012.
Vykhodtseva N.I., McDannoid N., Hynynen K. Induction of apoptosis in
iivo in the rabbit brain with focused ultrasound / 5-th International
Symposium on Therapeutic Ultrasound, Boston, USA. Edited by G.T. Clement, N.J.
McDannoid, K. Hynynen. American Institute of Physics. 2006a. P. 213-217.
Vykhodtseva N., McDannoid /Vv Hynynen K. Induction of apoptosis in
vivo in the rabbit brain with focused ultrasound and Optison® / Ultrasound
in Med. and Biol. 2006b. V. 32. № 12. P. 1923-1929.
643

Литература
Vykhodtseva Л/., McDannolcf N., Hynynen К. Progress and problems in
the application of focused ultrasound for blood-brain barrier disruption //
Ultrasonics. 2008 V. 48. № 4. P. 279-296.
Vykhodtseva N., McDannold /V., Martin H., Bronson R.T., Hynynen K.
Apoptosis in ultrasound-produced threshold lesions in the rabbit brain //
Ultrasound in Med. and Biol 2001. V. 27. № 1. P. 111-117.
Vykhodtseva N., Sorrentino V., Jofesz F.A., Bronson R.T., Hynynen K.
MRI detection of the thermal effects of focused ultrasound on the brain //
Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26. № 5. P. 871-880.
Wall P.O., Tucker D., Fry F. J., Mosberg W. H. The use of high intensity
ultrasound in experimental neurology // J. Acoust. Soc. Amer. 1953. V. 25.
№2. P. 281-285.
Wan H., VanBaren P., Ebbini E.S., Cain CA. Ultrasound surgery:
comparison of strategies using phased array systems // IEEE Trans. Ultrason.
Ferroelectr. Freq. Control. 1996. V. 43. № 6. P. 1085-1097.
Wang Z, Bail, Li F., Du Y., Wen Sv Ни К., Xu G., Ma P., Yin N., Chen W.,
Wu F., Feng R. Study of a "biological focal region" of high-intensity focused
ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2003. V. 29. № 5. P. 749-754.
Wang H., Ebbini E.f Cain CA. Computationally efficient algorithms for
control of ultrasound phased-array hyperthermia applicators based on a
pseudoinverse method // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control.
1990. V. 37. № 2. P. 274-277.
Wang H., Ebbini E., Cain CA. Effect of phase errors on field patterns
generated by an ultrasound phased-array hyperthermia applicator // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 1991. V. 38. № 5. P. 521-531.
Wang T.-Y., Xu Z., Hall T.L, FowlkesJ.B., Roberts W.W., Cain CA. Active
focal zone sharpening for high-precision treatment using histotripsy // IEEE
Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control. 2011. V. 58. № 2. P. 305-315.
Warwick /?., Pond J. Trackless lesions in nervous tissues produced by
high intensity focused ultrasound (high-frequency mechanical waves) // J.
Anat. 1968. V. 102. № 3. P. 387-405.
Watkin N.A., Morris S.B., Rivens /.Hv Woodhoyse CRJ, ter Haar G.R. A
feasibility study for the non-invasive treatment of superficial bladder
tumours with focused ultrasound // British Journal of Urology. 1996b. V. 78. P.
715-721.
Watkin N.A., ter Haar G.R., Morris S.B., Woodhouse CR. The urological
applications of focused ultrasound surgery // Br. J. Urol. 1995. V. 75, Suppl.
1. P. 1-8.
Watkin N.A., ter Haar G.R., Rivens I. The intensity dependence of the
site of maximal energy deposition in focused ultrasound surgery //
Ultrasound in Med. and Biol. 1996. V. 22. № 4. P. 483-491.
Watmough D.J., Davies H.M., Quan KM., Wytch R., Williams AR.
Imaging microbubbles and tissues using a linear focusing scanner operating at
644

Литература
20MHz: Possible implications for the detection of cavitation thresholds //
Ultrasonics. 1991. V. 29. P. 312-318.
Watmough D.J.; Lakshmi /?.; Ghezzi F.; Quan K.M.; Watmough J.A.;
Khizhnyak £; Pashovkin T.N.; Sarvazyan A. P. The effect of gas bubbles on
the production of ultrasound hyperthermia at 0.75 MHz: a phantom study //
Ultrasound Med Biol. 1993. V. 19, № 3. P. 231-241.
Watmough D., Ross A.W. Hyperthermia. London: Blackie and Son.
1986. 242 p.
Watmough D.J. Shiran M.B., Quan KM. et ai Evidence that ultrasoni-
cally-induced microbubbles carry a negative electrical charge // Ultrasonics.
1992. V. 30. P. 325-331.
Wells P.N.T. Biomedical ultrasonics. London-New York-San Francisco.
1977. 635 p.
Werner J., Park E.-U., Lee H., Francischelli D., Smith N.B. Feasibility of in
vivo transesophageal cardiac ablation using a phased ultrasound array //
Ultrasound in Med. and Biol., 2010. V. 36. № 5. P. 752-760.
Westervelt P.J. Self scattering of high intensity sound. In: Proceedings
of the Third International Congress on Acoustics, Cramer L. ed. Vol. 1,
Stuttgart-Amsterdam: Elsevier. 1961. P. 316-321.
WFUMB Consensus Statement on Thermal Issues // Ultrasound in Med.
and Biol. 1998. V. 24. Suppl. 1. P. xiii.
WFUMB Symposium on safety of ultrasound in medicine.
Recommendations on the safe use of ultrasound // Ultrasound in Med Biol. 1998. V. 24.
Suppl. 1. P. xv-xvi.
White J., Clement GJ, Hynynen K. Transcranial ultrasound focus
reconstruction with phase and amplitude correction // Trans. Ultrason. Ferroe-
lectr. Freq. Control. 2005. V. 52. № 9. P. 1518-1522.
White P.J., Clement G.T., Hynynen K. Longitudinal and shear mode
ultrasound propagation in human skull bone // Ultrasound in Med. and Biol.
2006a. V. 32. № 7. P. 1085-1096.
White P.J., Clement G.T., Hynynen K. Local frequency dependence in
transcranial ultrasound transmission // Phys. Med. Biol. 2006b. V. 51. № 9.
P. 2293-2305.
Whittingham T.A. The purpose and techniques of acoustic output
measurement / In: Ultrasound in medicine. Duck FA, Baker AC, Starritt HC,
eds. Bristol and Philadelphia: Inst of Physics Publishing. 1998. P. 129-148.
Whittingham T.A. WFUMB safety symposium on echo-contrast agents:
Exposure from diagnostic ultrasound equipment relating to cavitation risk //
Ultrasound in Med. and Biol. 2007. V. 33. № 2. P. 214-223.
Williams A.R. A possible alteration in the permeability of ascites cell
membranes after exposure to acoustic microstreaming // J. Cell Sci. 1973.
V. 12. P. 875-885.
645

Литература
Williams A.R., Kubowicz G., Cramer E., Schiief R. The effects of the
microbubble suspension SHU 454 (Echovist) on ultrasonically induced cell
lysis in a rotating tube exposure system // Echocardiography. 1991. V. 8.
P. 423-433.
Wilson W.L, Wiercinski F.J., Nyborg W.L, SchnitzlerR.M., Sichel FJ.
Deformation and motion produced in isolated living cells by localized ultrasonic
vibration //J. Acoust. Soc. Amer. 1966. V. 40. № 6. P. 1363-1370.
Wladimiroff J.W., Craft I.L, Taibert D.G. in vitro measurements of
sound velocity in human fetal brain tissue // Ultrasound in Med. and Biol.
1975. V. 1. P. 377-382.
Woeber K. The effect of ultrasound in the treatment of cancer / In:
Ultrasonic Energy. Urbana. 1965. P. 137-147,
Wojcik J., Fillpczynski F., Kujawska 7". Temperature elevations
computed for three-layer and four-layer obstetrical tissue models in nonlinear
and linear ultrasonic propagation cases // Ultrasound in Med. and Biol.
1999. V. 25. P. 259-267.
Wong S.H., Scott G.C., Conolly S.M., Narayan G., Liang D.H. Feasibility
of noncontact intracardiac ultrasound ablation and imaging catheter for
treatment of atrial fibrillation // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq.
Control. 2006. V. 53. № 12. P. 2394-2405.
Worthington A.E., Thompson J., Rauth A.M., Hunt J.W. Mechanism of
ultrasound enchanced porthyrin cytotoxicity. Part I: A search for free radical
effects // Ultrasound in Med. and Biol. 1997. V. 23. № 7. P. 1095-1105.
Worthington A.E., Trachtenberg J., Sherar M.D. Ultrasound properties
of human prostate tissue during heating // Ultrasound in Med. and Biol.
2002. V. 28. № 10. P. 1311-1318.
Wright A., Graven-Nielsen Т., Davies I. ab I., Arendt-Nielsen L.
Temporal summation of pain from skin muscle and joint following nociceptive
ultrasonic stimulation in humans // Exp. Brain Res. 2002. V. 144. P. 475-482.
Wu F. Extracorporeal high intensity focused ultrasound in the
treatment of patients with solid malignancy // Minimally Invasive Therapy. 2006.
V. 15. №1. P. 26-35.
Wu F., Chen W.Z., Bai J., Zou J.Z., Wang Z.L., Zhu H., Wang Z.B.
Pathological changes in human malignant carcinoma treated with high-intensity
focused ultrasound // Ultrasound in Med. and Biol. 2001. V. 27. № 8.
P. 1099-1106.
Wu F., Chen W.Z., Bai J., Zou J.Z., Wang Z.L, Zhu H., Wang Z.B. Tumor
vessel destruction resulting from high-intensity focused ultrasound in
patient with solid malignancies // Ultrasound in Med. and Biol. 2002. V. 28.
№4. P. 535-542.
Wu J., Pepe }., Rincon M. Sonoporation, anti-cancer drug and antibody
delivery using ultrasound // Ultrasonics. 2006, V. 44. P. e21-e25.
646

Литература
Wu X., Sherar M. Theoretical evaluation of moderately focused
spherical transducers and multi-focus acoustic lens/transducer systems for
ultrasound thermal therapy // Phys. Med. Biol. 2002. V. 47. P. 1603-1621.
Wu F., Wang Z.B., Coo Y.D., Chen W.Z., Zou J.Z, Bai J., Zhu H., Li K.Q.,
Jin СВ., Xie F.L., Su H.B., Gao G.W. Changes in biological characteristics of
breast cancer treated with high-intensity focused ultrasound // Ultrasound
in Med. and Biol. 2003. V. 29. № 10. P. 1487-1492.
Wu F., Wang Z.B., Chen W.Z., ZouJ.Z., Bail, Zhu H., Li K.Q., Xie F.L, Jin
СВ., Su H.B. Extracorporeal focused ultrasound surgery for treatment of
human solid carcinomas: early Chinese clinical experience // Ultrasound in
Med. and Biol. 2004a. V. 30. № 2. P. 245-260.
Wu F., Wang Z.B., Chen W.Z., Zou J.Z, Bai J., Zhu H,, Li K.-Q., Jin СВ.,
Xie F.L., Su H.B. Advanced hepatocellular carcinoma: Treatment with high-
intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial
embolization // Radiology. 2005. V. 235. P. 659-667.
Wu F., Wang Z.B., Lu P., Xu Z.L, Chen W.Z., Zhu H., Jin CB. Activated
anti-tumor immunity in cancer patients after high intensity focused
ultrasound ablation // Ultrasound in Med. and Biol. 2004b. V. 30. № 9.
P. 1217-1222.
Wu F., Wang Z.B., Chen W.Z., Zhu hi., Bai J., Zou J.Z, Li K.Q., Jin СВ., Xie
F.L., Su H.B. Extracorporeal high intensity focused ultrasound ablation in the
treatment of patients with large hepatocellular carcinoma // Ann. Surg.
Oncol. 2004. V. 11. P. 1061-1069.
Wu J. Tofu as a tissue-mimicking material // Ultrasound in Med. and
Biol. 2001. V. 27. № 9. P. 1297-1300.
XiX., Zhong P. Improvement of stone fragmentation during shock-wave
lithotripsy using a combined EH/PEAA shock-wave generator—in vitro
experiments//Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26. № 3. P. 457-467.
Xu Z., Fowikes J.B,, Cain C.A. A new strategy to enhance cavitational
tissue erosion using a high-intensity, initiating sequence // IEEE Trans Ultrason
Freq Control. 2006. V. 53. № 8. P. 1412-1424.
Xu Z., Fowikes J.В., Ludomirsky A., Cain C.A. Investigation of intensity
threshold on ultrasound tissue erosion // Ultrasound in Med. and Biol.
2005a. V. 31. № 12. P. 1673-1682.
Xu Z., Fowikes J.B.,. Rothman E.D., Levin A.M., Cain C.A. Controlled
ultrasound tissue erosion: The role of dynamic interaction between insonation
and microbubble activity // J. Acoust Soc. Amer. 2005b. V. 117. № 1.
P. 424-435.
XuZ, Ludomirsky A., Eun L.Y., Hall T.L., Iran B.C., Fowikes J.В., Cain CA.
Controlled ultrasound tissue erosion // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelect.
Freq. Control. 2004. V. 51. № 6. P. 726-736.
647

Литература
Yang R., Sanghvi N.T., Rescorla F.J., Kopecky K.K,, Grosfeld J.L Liver
cancer ablation with extracorporeal high-intensity focused ultrasound //
Eur. Urol. 1993. V. 23. Suppl. 1. P. 17-22.
Yin X., Epstein L.M., Hynynen K. Feasibility of noninvasive
transesophageal cardiac thermal ablation using an ultrasound phased array / 2004 IEEE
Ultrasonics Symposium. 2004. P. 126-129.
Yin X., Epstein L.M., Hynynen K. Noninvasive transesophageal cardiac
thermal ablation using a 2-D focused, ultrasound phased array: A simulation
study // IEEE Trans. Ultrason. Ferroelect. Freq. Control. 2006. V. 53. № 6.
P. 1138-1149.
Yin X., Hynynen K. A numerical study of transcranial focused
ultrasound beam propagation at low frequency // Phys. Med. Biol. 2005. V. 50.
P. 1821-1836.
Yin X., Hynynen K. A hemispherical sparse phased array design for low
frequency transcranial focused ultrasound applications without skull-specific
phase aberration correction / In: "Therapeutic Ultrasound: 5l International
Symposium on Therapeutic Ultrasound" Edited by G.T. Clement N.J. McDan-
nold, and K. Hynynen. American Institute of Physics. 2006. P. 261-265.
Yock P.G., Fitzgerald P.J. Catheter-Based Ultrasound Thrombolysis
Shake, Rattle, and Reperfuse // Circulation. 1997. V. 95. P. 1360-1362.
YooS.S., Bysthtsky A,, LeeJ.H., Zhang Y.f Fischer K., Min B.K., McDan-
nold N., Pascual-Leone A., Joiesz F. Focused ultrasound modulates region-
specific brain activity // Neurolmage. 2011. V. 56. № 3. P. 1267-1275.
Yoon H.S., Katz J.L. Temperature dependence of the ultrasonic
velocities in bone / IEEE Ultrasonics Symp. Proc. 1979. P. 395-398.
Yoshimura K., Wakisaka J., Kuramoto Sv Takaki S., Watanabe M.
Studies on ultrasonic attenuation of brain (the 1-t report). On the cat brain
water content//Jap. Med. Ultrason. 1965. V. 3. № 1-2. P. 43.
Young F.R. Cavitation. New York: McGraw-Hill Book Co. 1989.
Young R.R., Henneman E. Functional effects of focused ultrasound
on-mammalian nerves // Science. 1961a. V. 134. № 3489. P. 1521.
Young R.R., Henneman E. Reversible block of nerve conduction by
ultrasound. Ultrasonic blocking of nerve fibers // Arch. Neurol. 1961b. V. 4.
№ 1. P. 83-89.
Zachary J.F., Hartleben S.A., Fhzzeil LA., O'Brien W.D. Arrhythmias in
rat hearts exposed to pulsed ultrasound after intravenous injection of a
contrast agent // J. Ultrasound Med. 2002. V. 21. P. 1347-1356.
Zakharov S.I., Bogdanov K.Yu., Rosenshtraukh L.V., Gavrilov L.R., Yushin
V.P. The effect of acoustic cavitation on the contraction force and
membrane potential of rat papillary muscle // Ultrasound in Med. and Biol. 1989.
V. 15. №6. P. 561-565.
648

Литература
Zcferic V., Brayman A.A., Sharar S.R., Crum LA., Vaezy S. Microbubble-
enhanced hemorrhage control using high intensity focused ultrasound //
Ultrasonics. 2006a. V. 45. P. 113-120.
Zderic V., Keshavarzi A., Noble M.L, Paun M., Sharar S.R., Crum LA.,
Martin R.W., Vaezy 5. Hemorrhage control in arteries using high-intensity
focused ultrasound: A survival study // Ultrasonics. 2006b. V. 44. № 1.
P. 46-53.
ZemanekJ. Beam behavior within the nearfield of a vibrating piston //
J. Acoust. Soc. Amer. 1970. V. 49. № 1 (Part 2). P. 348-351.
ZengJ.Q., Wang G.M., Yao В., Wang G.X., He 5.X. Short-term results of
89 cases of rectal carcinoma treated with high-intensity focused ultrasound
and low-dose radiotherapy // Ultrasound in Med. and Biol. 2004. V. 30. № 1.
P. 57-60.
Zeqiri Bv Bickley CJ. A new anechoic material for medical ultrasonic
applications // Ultrasound in Med. and Biol. 2000. V. 26. № 3. P. 481-485.
Zhai L, Polascik Т., Foo W., Rosenzweig 5., Palmer] M.L, Madden J.,
Nightingale K. Acoustic radiation force impulse imaging of human prostates:
initial in vivo demonstration // Ultrasound in Med. & Biol. 2012. V. 38, № 1.
P. 50-61.
Zhong H., Wan M.X., JiangY.F., Wang 5.P. Monitoring imaging of
lesions induced by high intensity focused ultrasound based on differential
ultrasonic attenuation and integrated backscatter estimation // Ultrasound
in Med. and Biol. 2007. V. 33. № 1. P. 82-94.
Zhong P., Zhou Y. Suppression of large intraluminal bubble expansion
in shock wave lithotripsy without compromising stone comminution:
methodology and in vitro experiments // J.Acoust.Soc. Amer. 2001. V. 110.
P. 3283-3291.
Zhou К Generating uniform lesions in High Intensity Focused
Ultrasound ablation Proceedings of Meetings on Acoustics. Acoustics 2012 Hong
Kong. 2012. V. 15. 075002. P.1-7.
Zhou Y., Zhai L, Simmons /?v Zhong P. Measurement of high intensity
focused ultrasound fields by a fiber optic probe hydrophone // J. Acoust.
Soc. Am. 2006. V. 120. № 2. P. 676-685.
Zhu Sv Cocks F.H., Preminger G.M., Zhong P. The role of stress waves
and cavitation in stone comminution in shock wave lithotripsy // Ultrasound
in Med. and Biol. 2002. V. 28. № 5. P. 661-671.
Ziskin M.C., Lewin P.A. (eds). Ultrasonic exposimetry. Boca Raton: CRC
Press. 1993. 457 p.
Zimmer J.E., Hynynen K., He D.S., Marcus F. The feasibility of using
ultrasound for cardiac ablation // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1995. V. 42. № 9.
P. 891-897.
649

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
А
Акустические течения 86-88
Акустическое контрастирование 53, 54
— насыщение 124,125
Акустотермометрия 304-308
Акустотермометр 306-308
Акустояркостная температура 305, 306
Амплитуда звукового давления 23
— колебаний 23
— колебательной скорости 23
Апоптоз 552-554
Б
Безопасность применения ультразвука 99-104,116, 122,125,126
Биологическое действие ультразвука 42-95, 560-562
В
Введение человеку слуховой информации 510-514
механизм 510,512,514-516
Взаимодействие между соседними разрушениями 367-372
Визуализация акустических полей 257-259, 540
— упруго-механических свойств тканей 93, 94у 295, 302, 303
— участка воздействия 275, 277, 278, 298-300
Г
Гематоэнцефалический барьер 477-479
Гемолиз 479-481
Генераторы ультразвуковые 229-236
Гидрофоны оптоволоконные 276
— пьезоэлектрические 242-245,349
Гипертермия опухолей 403-429
клинические наблюдения 422-430
Гистотрипсия 77, 78
Голография акустическая 259
д
Диаграмма направленности 185
боковые лепестки 185,186
650

Предметный указатель
3
Затухание ультразвука 26,28-34 '
И
Измерение акустических параметров 247-259
Измерения температуры, инвазивные 265-273, 421
неинвазивные 278, 285, 286, 288-295
Интенсивность ультразвука 26
в фокальной области 23
усредненное значение 120, 255, 256
Инфракрасная термография 245-247, 257, 258
К
Кавитационные зародыши 65, 66, 68, 69
— пороги 67-69, 106-115
Кавитационный детектор 296-298
Кавитация 61
— измерение 284, 285, 296-298
— инерционная 61-64
— неинерционная 66-67
Кардиология 541-550
Координатные системы (позиционеры) 236-240
Кости грудной клетки 386-403
— черепа 324-330, 337-339, 341-343, 350, 351
Коэффициент затухания 26
значения 30-34
измерения 28
температурная зависимость 40, 41
— поглощения 26
значения 40
измерения 28-30
— усиления по давлению 21
по интенсивности 21
по колебательной скорости 21
Кровоток 54-56, 73, 370-373, 381, 411, 414, 415
Л
Лепестки решётки 155, 156, 185
снижение уровня 155, 156, 185
условие отсутствия 156, 185
651

Предметный указатель
Лечение опухолей простаты 438-448
Линзы акустические 139-149
материал 140, 145
создание нескольких фокусов 141, 142
тепловая надёжность 143
Липосакция 554-558
Литотриптеры 448-454
— механизмы разрушающего действия 455-461
— типы литотриптеров 450-454
М
Метод акустического радиометра 247-255
— обращения времени 332-337, 388, 389
— псевдо-инверсный 141, 172, 173
Методы контроля кавитации 273-276
Механические эффекты ультразвука 59-61
Микропотоки 88
МРТ-методы 276,277
контроля температуры тканей 276, 277, 320, 321, 357
Н
Неинвазивные методы контроля 276-308
акустических полей 279-283
в условиях in vivo 300-303
кавитации 283-285, 296-298
коэффициента температуропроводности 287
температуры 278, 285-295
Нейромодуляция 529, 530, 533
Нейростимуляция 529, 530
Нейрохирургия ультразвуковая
гистологические особенности 311, 312, 314-318
клинические исследования 318-320, 357, 358
при воздействии через трепанационное отверстие 310- 321
при воздействии через невскрытый череп 321-358
Нелинейные эффекты 123, 403, 563
Нелинейный параметр среды 42, 43, 262
О
Обратимые изменения в нервных структурах 488-497
Онкология, опухоли 358-385
Остановка кровотечений 463-470
652

Предметный указатель
Офтальмология 534-541
— лечение глаукомы 540, 541
— ускорение созревания катаракты 535-539
П
Печень 368,385
Плод 524
Плоская волна 23, 257
Поглотитель для измерения акустической мощности 254, 255
Позвонковые диски 558, 559
Полиакриламид 263,264
Поливинилиденфторид (ПВДФ) 243, 244
Пороги нетермических биоэффектов ультразвука 95, 96
— ультразвуковых разрушений в тканях 102-106
Почка 370,371,379,383,470
Предстательная железа (простата)
хирургическое лечение ультразвуком 438-448
Приближение плоской волны 251, 252, 257
Прибор Ablatherm 134, 442-445
-Sonablate 134,442-445
— «Сенсофон» 517,518
— «Ультрафон» 518
Приёмник ультразвука фазонезависимый 29
фазочувствительный 28
Проницаемость клеточных мембран 95
Псевдо-инверсный метод 141, 172,173
Пузырьки газа 61-69, 74-77, 87, 88, 120, 121
Пьезокомпозитные материалы 131, 244
Р
Радиационная сила 83-86, 247-254
роль в стимулирующих эффектах 505-508
сдвиговых волн 505-508
смещение среды под действием 91, 92
Радиационное давление 86
Радиометр акустический 247-254
Разрушение камней 448-463
механизмы 455-461
Растворение тромбов в кровеносных сосудах 473-476
Резонансная частота пузырька 82
653

Предметный указатель
Решётки двумерные 170-184
использование для гипертермии и разрушения
тканей 174-181, 357, 358, 361
расчёт поля 172-174
создание нескольких фокусов 172-180
— линейные 150-169
для лечения простаты 151-168, 447, 448
— прореженные, оценка "качества" полей 192-198, 201-206
перемещение нескольких фокусов 203-214
одиночного фокуса 188-202
расчёт поля 188-190
создание областей воздействия сложной конфигурации 214-221
тактильного дисплея 215-220
со случайным расположением элементов 185-226, 356, 357
реальные конструкции 221-223
условия снижения уровня боковых лепестков 185, 186
— регулярные 181-183
Рэлея интеграл 24,135,188,189
С
Сдвиговые волны в биологических тканях, влияние 350-353, 505-508
скорость 26, 351
Система JC HIFU (Китай) для УЗ-хирургии 383-385
Скорость звука в биологических тканях 25
значения 33, 35
измерения 27, 28
Смещение пика звукового давления 121
Сонолюминесценция 71
Соносенсибилизация и сонодинамическая терапия опухолей 430-438
— механизм 435-438
Сосуды и тромбообразование 470-473
Стимуляция рецепторно-нервных структур 497-533
механизм 503-508
Субгармоники 69,275,278,284
Сферические излучатели 127-139
ошибки при использовании 136-138
Т
Теневой метод (метод Теплера) 257, 322-328, 539, 540
Тепловая доза 58,59,265,414
654

Предметный указатель
Тепловое действие ультразвука 42-59, 365
Тепловой коагуляционный некроз тканей 118, 119, 362, 364, 380
Термоакустическая томография 303
Термопары 265-276
Тканеподобные материалы 259-264
Ткани биологические, акустические свойства 27-42
Транспорт лекарственных веществ 481-488
Тремор 559
Тромбы 470-476
У
Удельное акустическое сопротивление тканей 23, 26
Ультразвук в кардиологии 541-550
— в нейрохирургии 310-358
— в онкологии 358-385
— при лечении простаты 438-447
— проблемы безопасности 99-126
— химическое действие 96-99
Уравнение теплопроводности Пеннеса 56
Усилители мощности для фокусирующих систем 231-236
Ф
Фантом (тканеподобный материал) 259-264
Фибромиома матки 550-552
Физиотерапия 559, 560
Фокальная область 20
"биологическая" 122, 123
длина 20,119
искажение формы 117, 118, 371
радиус 20, 119
Фокусирующая система ExAblate 3000 TcMRgFUS 357
X
Химическое действие фокусированного ультразвука 96-98
Хирургия с применением фокусированного ультразвука
— в онкологии 358-385
— гистологические исследования 360, 362, 372
— клинические исследования 359-362, 379-385, 444-446
— сравнение с другими малоинвазивными методами 373-375
— фибромиомы матки 550-552
— через грудную клетку 386-403
655

Предметный указатель
Э
Экспозиметрия 241
Эластометрия сдвиговых модулей упругости 90
Эффект расщепления фокуса 391-393, 396-403
Эхо-контрастные агенты 74 -81
656

Основным содержанием данной книги является
исследование физических и технических основ применения в
медицине фокусированного ультразвука высокой
интенсивности. Рассмотрены также многочисленные применения
фокусированного ультразвука в медицине для неинвазив-
ного локального воздействия на заданные глубоко
расположенные структуры организма.
Книга рассчитана на широкий круг читателей —
специалистов в области физической и медицинской акустики;
инженеров, разрабатывающих новые приборы и аппараты
медицинского назначения; медиков, применяющих эти
'приборы в самых различных областях клинической и
экспериментальной медицины; биофизиков и физиологов,
использующих физические методы для изучения
возникновения, развития и модификации функций организма.
Целью автора было облегчить и ускорить
представителям этих разных специальностей знакомство с
рассмотренной в книге чрезвычайно интересной областью науки и
практики и привести основные публикации, в которых при
необходимости можно получить более подробную
информацию по тому или иному конкретному вопросу.
Ещё несколько десятилетий назад исследованиями в
области применения в медицине фокусированного
ультразвука высокой интенсивности занимались 3-4 лаборатории
в мире, а сейчас этот метод стал одним из самых
популярных, надежных и эффективных среди существующих
медицинских технологий. Так, в конце 2011 года американский
журнал «Time», имеющий около 4-х миллионов
подписчиков, назвал применение фокусированного ультразвука в
медицине одной из наиболее революционных инноваций,
изменивших к лучшему качество жизни.

Резко возросло число специалистов, занимающихся
этой проблемой; конференции и симпозиумы с
обсуждением новых результатов, полученных в данной области,
собирают сотни участников. В 2001 году было организовано
Международное общество терапевтического ультразвука
(ISTU — international Society for Therapeutic Ultrasound),
которое объединило физиков, инженеров, медиков,
занимающихся проблемами медицинского ультразвука. Ежегодно
в различных странах мира проводятся международные
симпозиумы Общества. Наряду с существующими журналами
(Ultrasound in Medicine and Biology, Medical Physics, Physics
in Medicine and Biology, J.Acoust.Soc.America, IEEE Trans. Ul-
trason. Ferroelectr. Freq. Control., Ultrasonics), в 2012 году
организован новый специализированный журнал Journal of
Therapeutic Ultrasound. Ежегодно публикуются сотни статей
по медицинским приложениям фокусированного
ультразвука. Организовано Общество по применению
фокусированного ультразвука в хирургии (Focused Ultrasound Surgery
Foundation), курирующее работы по применению
фокусированного ультразвука в медицине. В каждом бюллетене
Newsletter, регулярно издаваемом Обществом, сообщается
о новинках в этой области. Итак, речь идёт об активно
развивающейся области исследований и разработок, в которой
материалы накапливаются и обновляются очень быстро.
По этой причине книгу, которую держит в руках
уважаемый Читатель, можно рассматривать как своего рода
введение в проблемы применения В' медицине
фокусированного ультразвука высокой интенсивности. За
прошедшие годы уже многое сделано в этом направлении, но для
широкого практического использования этой
перспективной технологии ещё предстоит немало поработать.

History of Medical Ultrasound
Pioneer Award