О. В. Бароян,
академик АМН
Л. А. Рвачев,
доктор физико-математических наук
В. П. Крус,
Л. А. Генчиков,
кандидат медицинских наук
МАТЕМАТИКА И ПРОГРЕСС
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ
НАУК
(СТРАТЕГИИ МАССОВОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ)
ИЗДАТЕЛЬСТВО «ЗНАНИЕ»
Москва 1976

615.32
М32
СОДЕРЖАНИЕ
Введение 3
I. Построение модели 8
II. Определение параметров 19
1. Определение а ......... . 19
2. Соотношение между б и б 23
3. Определение б 24
III. Количественные оценки стратегий антибиоти-
котерапии , 36
1. Частные решения основных уравнений
модели 36
2. Типы стратегий антибиотикотерапии ... 37
3. Методы оценки стратегий 39
4. Выбор постоянной стратегии 42
5. Выбор импульсной стратегии 43
IY. Решение практических задач 47
1. Практические примеры постоянной
стратегии 48
2. Практические примеры импульсной
стратегии 53
3. Эмпирическая проверка построенной
модели 59
Заключение , 63
М34 Математика и прогресс
медико-биологических наук. (Стратегия массовой
антибиотикотерапии). М., «Знание», 1976.,
64 с. (Новое в жизни, науке, технике. Серия
«Математика, кибернетика», 2. Издается ежемесячно с 1967 г.)
Перед загл. авт.: О. В. Бароян, Л. А. Рвачев, В. П. Крус,
Л. А. Генчиков
Брошюра посвящена одной из важнейших
медико-биологических проблем — проблеме выбора стратегии массовой
антибиотикотерапии. В ней рассказывается о создании математической
модели, дающей хорошее описание взаимодействия процессов
распространения устойчивых к антибиотикам микроорганизмов
и восстановления чувствительности штаммов. Брошюра будет
интересна как специалистам, так и широкому читателю.
50 700 615.32
(g) Издательство «Знание». 197G г»

ВВЕДЕНИЕ
На первый взгляд может показаться, что
математическое моделирование (уравнения, интегралы, ЭВМ) и
применение антибиотиков с лечебной или профилактической
целью, т. е. все то, что принято называть термином анти-
биотикотерапия,— понятия несовместимые.
В самом деле, с одной стороны, каждому доступное
«по одной таблетке три раза в день перед едой», «по
1 000 000 ед. два раза в день внутримышечно»,
замечательная возможность в ближайшей аптеке купить почти
любой антибиотик, а с другой — далеко не всем понятные
математические термины, символы, понятия. И в первые
годы после открытия химиопрепаратов — антибиотиков и
сульфаниламидов такая связь показалась бы абсурдной
или по меньшей мере надуманной. Но только в первые
годы, а не сейчас.
Применение антибиотиков открыло новую эру влечении
инфекционных заболеваний. Это — одно из величайших
открытий нашего века. Широкое применение антибиотиков
в инфекционной патологии было обосновано их высокой
эффективностью и позволило сохранить здоровье и жизнь
миллионам людей. Однако уже вскоре после их внедрения
в медицинскую практику стали известны и некоторые их
отрицательные свойства. Мы не будем касаться вопроса
об аллергических реакциях на антибиотики, о
противопоказаниях, анафилактическом шоке и т. д. Речь пойдет
о снижении клинической эффективности препаратов,
возникающем вскоре после начала их применения. Так,
например, из многочисленных литературных источников
известно, что в доантибиотическую эру (до 40-х годов нашего
века) смертность от стафилококковой септицемии
составляла 80%, в 1942—1944 гг. в результате применения
пенициллина она снизилась до 28%, затем вновь возросла
и достигла к 1951—1953 гг. 54%, а к 1956 г.—70—75%.
Что же произошло? В течение длительного
исторического периода сосуществования макро- и микроорганизмы
1*
3

«притирались» друг к другу. Естественный отбор закреплял
необходимые для выживания свойства и способствовал
сохранению взаимодействующих видов. В изменяющихся
условиях внешней среды макроорганизмы стремились
сохранить относительное динамическое постоянство своей
внутренней среды (гомеостаз). Сложнейшие, выработанные
эволюцией механизмы в той или иной степени ограничивали
действие неблагоприятных факторов, что позволяло
макроорганизмам поддерживать относительное постоянство
состава физико-химических и биологических свойств
внутренней среды. И вдруг неожиданно, скачком, почти что взры-
вообразно среда обитания микроорганизмов резко
изменяется — в ней появляются в большом количестве новые
вещества (химиопрепараты), оказывающие губительное
действие на микробные популяции.
В этих изменившихся условиях меняется направление
естественного отбора, в микробной популяции
накапливаются устойчивые к химиопрепаратам генотипы, более
жизнеспособные в этих новых условиях, способные
оставить потомство. Эта выработка устойчивости против
применяемых препаратов происходила (да и происходит
сейчас — по отношению к вновь вводимым препаратам)
чрезвычайно быстро, что обусловлено целым рядом
особенностей микробных популяций.
Во-первых, бактериальные популяции очень
многочисленны. Так, например, в кишечнике одного
млекопитающего содержится фекальных стрептококков больше, чем
существовало млекопитающих за всю историю Земли.
Во-вторых, в гигантских бактериальных популяциях
возникает множество разнообразных мутаций, что делает
популяции бактерий и вирусов благодаря действию
отбора исключительно пластичными. Известно, что
вероятностная частота появления мутантов в бактериальных
популяциях составляет в среднем 1:107, что означает 1 мутант
на 10 млн. клеток. Многочисленные исследователи
отмечают, что частота мутаций вследствие мутагенного
действия некоторых химиопрепаратов (стрептомицина, неоми-
цина, фтивазида, этинамида и др.) может значительно
возрастать, а это делает бактериальные популяции
генетически еще более неоднородными, повышает их
эволюционную пластичность.
Следующей важной особенностью бактериальных видов
является высокий темп размножения. Так, у
одноклеточных организмов деление клетки означает смену поколений.
4

В наиболее быстрой фазе размножения (логарифмической)
время удвоения отдельной клетки у большинства бактерий
составляет 18—160 мин. Так что если сравнить скорости
смены поколений у кишечной палочки (18 мин) и у
человека (25 лет), то в суточной культуре кишечной палочки
произойдет 80 смен поколений, что в нашем масштабе
времени соответствует 2000 годам. Иначе говоря, скорость
смены поколений у бактерий в сотни тысяч раз выше, чем
у человека. Только по этому признаку бактериальная
популяция может перестраиваться в сотни тысяч раз быстрее,
чем человеческая.
Следует упомянуть и некоторые специфические
особенности бактериальных популяций, открытых и изученных
в последние годы, — различные формы их существования,
механизмы изменения и передачи генетического материала.
Это — способность бактерий под влиянием
неблагоприятных факторов переходить либо в покоящееся состояние
(спорообразование), либо образовывать безоболочковые,
так называемые L-формы, устойчивые к
трансформирующим агентам; способность передавать генетический
материал не только в процессе деления и приобретать
устойчивость к химиопрепаратам даже без контакта с ними,
используя такие механизмы изменения генетического материала,-
как трансдукция и конъюгация. В этом случае
детерминанты устойчивости к химиопрепарату распространяются
среди популяции чувствительных бактерий подобно
«эпидемии». Факторы передачи устойчивости или ^-факторы
широко распространены среди нормальной микрофлоры, и
перенос может происходить между клетками разных
бактериальных видов и притом не одного признака устойчивости,
а, возможно, нескольких к разным химиопрепаратам.
Передача патогенным бактериям таких свойств
полирезистентности может создать и постоянно создает очень
значительные трудности в борьбе с заболеваниями, вызванными
этими возбудителями.
Хорошо известно, что распространенность устойчивых
штаммов бактерий находится в прямой зависимости от
широты использования антибиотиков. Замечено, что в период
внедрения того или иного антибиотика в медицинскую
практику устойчивые к нему штаммы микроорганизмов
встречаются сравнительно редко. Однако по мере
расширения ареала использования антибиотика возрастает и
процент устойчивых к нему штаммов. Это положение
подтверждается многочисленными фактами. Так, например, количе-
5

ство устойчивых к пенициллину штаммов стафилококков
и степень их устойчивости значительно выше в городах
Европы, чем в сельской местности, где пенициллин
применяется значительно реже.
Также следует отметить, что в
лечебно-профилактических учреждениях, где постоянно в больших количествах
применяются антибиотики, циркулируют
полирезистентные к ним возбудители, более устойчивые в сравнении с
циркулирующими среди здорового населения, получающего
антибиотики эпизодически. При этом устойчивость
возбудителей к антибиотикам возрастает в процессе лечения
и находится в прямой зависимости от длительности
пребывания больных в стационаре. Непрерывный рост числа
устойчивых к антибиотикам штаммов стафилококков и
других микроорганизмов представляет исключительно
серьезную проблему как с клинической, так и с
эпидемиологической точки зрения.
Высокая эффективность сульфаниламидов и в
особенности антибиотиков, великолепные результаты лечения и в
годы второй мировой войны, и в последующее мирное
время усыпили бдительность ученых и вызвали к жизни
тактику «развязанных рук». Еще в первое время применения
сульфаниламидов, в 1941 г., известный английский
исследователь Уитби в книге «О главнейших вопросах
современной химиотерапии» привел высказывание одного
американского клинициста о том, что нужно ВСЕМ больным с са^
мого момента их приема в клинику прописывать
сульфаниламиды, а если в течение трех дней выздоровление не
наступило, то тогда нужно проводить тщательное
клиническое исследование больного.
Однако и в те первые послевоенные годы многие
предостерегали против неумеренного и необоснованного при-,
менения сильнодействующих препаратов, опасались,, что
«выпущенный из бутылки джин» породит множество новых
проблем, справиться с которыми будет не просто. В 1955 г.
проф. X. X. Планельес писал о том, что неправильно при
всяком лихорадочном состоянии сразу же прописывать
больному какой-либо антибиотик в зависимости от вкуса
врача или возможностей данной клиники...; такой
«терапевтический» подход опирается главным образом на
неправильное представление о безвредности подобного
лечения и рассчитан на то, чтобы упростить уход за больными1.
1 См. X. X. Планельес. Проблемы практического применения
антибиотиков. Сб. Антибиотики. М., Медгнз, 1956.
6

Со времени появления первых антибиотиков прошло
более тридцати лет. К настоящему времени выделено
несколько тысяч антибиотических веществ. Правда, в
большинстве они оказалась ядовитыми не только для
возбудителей заболеваний, но и для организма человека, но около
трех десятков относительно нетоксичных антибиотиков
широко применяются. Это пенициллин в нескольких
разновидностях (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин,
бициллин, эфициллин, оксациллин, метициллин и т. д.),
стрептомицин, левомицетин, синтомицин, тетрациклиновые
антибиотики, неомицин,. мономицин, нистатин,
эритромицин, полимиксин, циклосерин, гризеофульвин, ристомицин
(ристоцетин) и т. д. Большое количество антибиотических
препаратов дает возможность успешно лечить почти все
известные заболевания микробной природы, а иногда и
предупреждать некоторые из них. Однако развитые страны
столкнулись с .опасными последствиями — налицо
снижение терапевтической эффективности препаратов, что в
какой-то мере отбрасывает нас в доантибиотическую эру.
Наиболее серьезная ситуация сложилась со стафилококками.
Оценивая различные пути, предлагаемые для решения
возникшей фундаментальной проблемы, можно видеть, что
большинство исследователей стремятся к эмпирическому
компромиссу между двумя крайностями — или отказом от
массовой антибиотикотерапии, или массовой, стихийной,
неуправляемой антибиотикотерапией.
Но человечество не может ни отказаться от применения
антибиотиков, ни согласиться с утратой их лечебной
эффективности. Однако не очень ясно, удастся ли найти
оптимальную стратегию антибиотикотерапии. В
сложившейся ситуации возник естественный вопрос: может ли
прикладная математика построить близкое к реальности
формализованное описание взаимодействия процессов
распространения устойчивых к антибиотикам микроорганизмов и
восстановления чувствительности штаммов?
Настоящая брошюра является ответом на этот вопрос.
И ответом утвердительным. Да, построение такой
математической модели динамики штаммов микроорганизмов
возможно, причем довольно простыми математическими
средствами. На модели можно производить разнообразные
эксперименты по массовому использованию антибиотиков и
максимум через несколько часов работы ЭВМ знать
количественные закономерности проводимого эксперимента, а
затем отобрать оптимальные варианты,
7

I. ПОСТРОЕНИЕ МОДЕЛИ
Построение модели, как правило, начинается с
расчленения предмета исследования на элементы, упрощения
механизма явления. Из всего многообразного патогенного
микромира мы выберем стафилококки. На них мы
останавливаемся потому, что большинство заболеваний гнойно-
воспалительцого характера вызываются стафилококками.
Это ограничение не носит принципиального характера и
не является ограничением по существу, так как модель,
которая будет построена, в принципе применима и к
другим видам микроорганизмов. Из большого набора
применяющихся в лечебной практике антибиотиков мы будем
вести работу с такими, к которым в доантибиотическую
эру стафилококки были чувствительны и которые по своей
химической природе достаточно разные, чтобы
гарантировать отсутствие перекрестной резистентности, т. е. любой
из рассматриваемого набора препарат не индуцирует у
стафилококков резистентности к остальным. Кроме того,
поскольку в конструируемой модели должны фигурировать
люди (они либо являются источниками стафилококковой
инфекции, либо нет), нам придется детерминировать
разнообразное количество их отношений к инфекции и
антибиотику на несколько типов. Через X обозначим
множество лиц, не являющихся источниками стафилококковой
инфекции, через yt — множество «чувствительных
источников» (это — лица, чувствительные к антибиотику № i),
через yt — множество «резистентных источников» (это —
носители стафилококков, резистентных к антибиотику
№ О-
Поскольку нас в первую очередь интересует популяция
людей (популяции микроорганизмов нам важны лишь в той
мере, в какой они влияют на человека), то главной задачей
является понимание и изучение динамики множеств X,
У», Уг В связи с этим нашу модель будем конструировать
в терминах изменяющихся во времени количеств
элементов вышеуказанных множеств,
8

Теперь выберем математический аппарат и метод
моделирования. Так как наша задача имеет ясно выраженный
количественный характер, то без уравнений, а точнее без
дифференциальных уравнений, нам не обойтись. Но это
не все. Рассматриваемый процесс зависит от многих
случайных величин, в то же время органы здравоохранения
предпочитают не иметь дело с вероятностными
распределениями. Стало быть, следует применить такой метод
моделирования, который обычно называют «детерминистским».
Несколько слов о природе этого метода. Например,
детерминистскую природу имеют законы Ньютона. Если
имеется достаточно информации о прошлом системы, то (по
детерминистским законам) можно предсказать все ее
будущее. С другой стороны, например, модели квантовой
механики. Они—недетерминистические. Это означает, что
независимо от того, как много информации имеется о прошлом,
можно предсказать только вероятности некоторых
явлений в будущем, и обычно, как только прошло некоторое
время, имеющаяся информация теряет свою ценность.
Детерминистский подход обязывает нас рассматривать
массовые процессы в больших популяциях. Значит, нам
необходимо выбрать такие количественные масштабы,
чтобы влияние случайных факторов было сглажено. Нам
представляется, что город —и достаточно большая популяцион-
ная единица, и в то же время минимальная система, более
или менее замкнутая относительно циркуляции патогенных
штаммов.
Правда, в плане нашей задачи город очень неоднороден;
мало того, что стафилококки проявляют себя в виде
широкого спектра клинических или стертых форм различных
заболеваний, но и источники инфекции существенно
различны (в эпидемиологическом плане ведут разный «образ
жизни»— одна группа находится дома, другая — в
больнице, третья — в роддомах, наконец, отдельную группу
образует медицинский персонал). Не будем пытаться учесть
это многообразие (иначе задача станет неразрешимой),
отыщем обходной путь. Разделим население города на
несколько гетерогенных категорий; это даст возможность
построить модель, но не позволит с ней работать (категории
окажутся «вещами в себе», о них определенно будет известно
лишь одно — что они существуют). Зато появятся
уравнения модели, которые можно будет преобразовать так, что
категории нам уже не понадобятся. Мы сможем
сформулировать модель лишь в терминах одного понятия, обозна-
9

ченного kt (kt— это отношение числа резистентных к
антибиотику № i «источников» к числу нерезистентных).
Параллельное понятие — kv Оно означает долю резистентных
«источников» среди всех «источников».
С учетом сделанных предположений, посылок и
ограничений сформулируем еще раз нашу задачу. Требуется:
а) построить детерминистскую математическую модель
(и, если необходимо, реализовать ее на ЭВМ) для процесса
распространения устойчивых штаммов в масштабе города;
б) аналитическим путем или путем машинного
эксперимента «проиграть» в модели все мыслимые варианты
процесса в зависимости от значений обусловливающих его
параметров;
в) отобрать «хорошие» варианты и параметры этих
вариантов, представить органам здравоохранения как
программы (рекомендации) массового применения антибиотиков.
«Хороший» вариант должен удовлетворять некоторым
условиям.
Первое: режим применения антибиотиков может
быть либо постоянным, либо периодическим. К примеру,
набор антибиотиков состоит из четырех препаратов; в
течение времени Т применяются два антибиотика (другие
два «молчат»), затем в том же промежутке времени
«работают» два «молчавших» ранее, а прежние «отдыхают» и т. д.
Строго говоря, постоянный режим есть частный случай
периодического при Т = оо, а непериодические режимы,
очевидно, мало пригодны для практики. Второе:
должен существовать реалистический режим — для перехода
к «хорошему» варианту. Третье: требуемое для
«хорошего» варианта число п различных антибиотиков не
является чрезмерным с точки зрения науки и
промышленности. Наконец, четвертое: процент больных,
полирезистентных ко всем этим п антибиотикам, с течением
времени не растет и притом столь мал, что к этим лицам
реально применять особые меры, например антибиотики
резерва.
Иначе говоря, «хороший» вариант означает такой набор
п антибиотиков и такой алгоритм их применения, что
антибиотики в целом применяются без ограничений. Для
каждого больного найдется «свой» эффективный
антибиотик, а число их п с течением времени расти не будет.
Следовательно, «хороший» вариант ведет к стабилизации
процессов на приемл^юм для органов здравоохранения уровне.
При этом следует иметь в виду, что значительный про-
10

цент резистентных лиц сам по себе как факт не является
ни плохим, ни хорошим. Так, может быть приемлемой
гипотетическая ситуация, когда к некоторым антибиотикам
из применяемого списка процент резистентных больных
составляет, скажем, 80%, если только для любого больного
существует в этом списке «свой» эффективный антибиотик;
если же эти 80%-ные антибиотики из списка исключить,
то устойчивость ситуации может нарушиться — ведь они
тоже были «своими» для какого-то, пусть даже небольшого
числа людей.
К сожалению, айриори неясно, существуют ли
«хорошие» варианты вообще — при тех наборах антибиотиков,
которыми можно располагать в настоящее время. В
последней главе мы сконструируем и обсудим такие варианты.
Однако даже если бы оказалось, что «хорошие» варианты
пока что нереальны и мы не можем достигнуть конечной
цели, то и-тогда работа не была бы напрасной — по
крайней мере прояснились бы количественные условия, при
которых эти «хорошие» варианты вообще возможны.
Другими словами, мы могли бы определить идеал, к которому
следует стремиться.
Возникает вопрос: в какой мере можно доверять
результатам, которые будут получены в настоящей работе?
Ответ на него может быть следующим: построение модели
адекватной реальности невозможно, однако полученные
результаты будут пригодны для практического
использования. Вынужденные отклонения от реальности в процессе
моделирования мы будем допускать лишь по линии
усреднения (в силу массовости рассматриваемых процессов
флуктуации -не могут иметь принципиального значения) и
аппроксимации «не в нашу^ пользу», потребность в которой
возникает тогда, когда механизм исследуемого процесса
столь многообразен, что его моделирование невозможно.
Масштабы процесса в этом случае намеренно искажаются
в сторону, противоположную потребностям практики. Это
позволяет не только построить модель, но и доверять ей —
в том смысле, что действительность хотя и будет от нее
отличаться, но в лучшую сторону. Главное же
доказательство эффективности модели по данным одной области
исследования окажется возможным предсказать значения
эмпирически наблюдаемых величин в другой области,
чрезвычайно далекой от первой (см. конец брошюры).
Прежде чем приступить к модели, приведем еще одно
небольшое разъяснение. Как мы уже говорили, необычай-
1!

ная эффективность антибиотиков, их великий авторитет
породили столь широкое применение, что это стало мешать
клинической практике. В силу сложившихся традиций или,
быть может, экономических соображений в клиниках
широко применяется один или несколько антибиотиков. Идет
время, эффективность препаратов падает, микроорганизмы
теряют чувствительность к ним, но применение этих
антибиотиков продолжается либо по-прежнему, либо еще
энергичней, поскольку дозы приходится увеличивать,
умножая побочные реакции на препарат, теряя драгоценное
лечебное время. Если бы соответствующая
микробиологическая служба оперативно могла бы выделить возбудитель
болезни и определить его чувствительность или
резистентность к применяемым препаратам, то антибиотикотераиия
проводилась бы не вслепую, а научно обоснованно. В силу
этого современные клиники стали проводить
индивидуальное тестирование чувствительности патогенных
микроорганизмов (антибиограммы) к каждому отдельному
антибиотику из набора, принятого для этого лечебного учреждения.
Нельзя сказать, что в наше время антибиограммы делаются
повсеместно, однако крупные и по-настоящему передовые
клиники снимают антибиограммы по 10—20 антибиотикам.
Поэтому, учитывая современную клиническую практику
и принимая во внимание активное амбулаторное лечение
антибиотиками и самолечение, где антибиограммы
полностью отсутствуют, мы будем параллельно строить две
модели, или, точнее, два варианта одной и той, же модели:
А) с антибиограммами, Б) без антибиограмм. Случай А —
это то, к чему надо стремиться; случай Б — реальность,
которую не всегда -можно избежать.
А теперь приступаем к модели. В любой момент t и для
любого антибиотика все население города можно
рассматривать как сумму четырех непересекающихся множеств:
X (/), У|(*Ь y*(0t 2 (/)• Будем приписывать этим
множествам непрерывную меру, обозначая ее теми же, но
малыми буквами, что и сами множества. Смысл х (/), yt(t)
и^(0 тот же, что и раньше с одним_небольшим
уточнением, касающимся множеств yt(t) и yt(f), а именно yt(t)—
множество «чувствительных источников»— лиц, которым
был бы показан антибиотик № /, если бы была сделана
антибиограмма; yt(t)— множество «резистентных
источников»— лиц, которым не был бы показан антибиотик № /,
если бы была сделана антибиограмма.
12

Может вызвать удивление введение z (t)— множества
лиц, умерших в результате заболевания с участием
стафилококковой инфекции. Эти лица не имеют прямого
отношения к рассматриваемому процессу, но они понадобятся
на предварительном этапе — при формализации
эффективности антибиотиков, так как в эту эффективность следует
включать и предотвращение возможных летальных исходов.
Термин «множество» употребляется здесь в
математическом смысле, т. е. не обязательно речь идет о многих
людях. В принципе множество может быть пустым и
употребляться для общности рассуждений, для придания им
логической полноты.
В приведенной классификации может вызвать сомнение
«категоричность категорий»— мы как будто забываем, что
в реальности имеют место не только четко выраженные
состояния, но и разнообразные переходные формы между
ними. Эти сомнения обоснованы, но их рано учитывать
здесь, при определении категорий. Для учета подобных
факторов будут специально введены переходы между
категориями. Например, превращение чувствительного человека в
резистентного будет описываться переходом Уг+Уг.
Сделаем еще несколько предварительных замечаний.
1. Рассмотрим переход а-+Ь из любой категории а в
любую другую Ь. В силу разнородности (гетерогенности)
множества а для разных лиц из этого множества
вероятность совершить а-*Ь может быть сколь угодно разной.
Например, для только что попавшего в больницу «игрека»
вероятность в этот же день выписаться равна 0, хотя
многие его коллеги по множеству в этот день будут выписаны
с вероятностью 1. В каком же смысле можно говорить о
единой для элементов множества а вероятности перехода а-*Ь?
Договоримся понимать под такой вероятностью
усредненную по всем элементам а вероятность перехода отдельного
элемента. Величина после усреднения действительно
окажется вероятностью — это вероятность того, что взятый
наугад элемент множества а совершит переход а-*Ь. При
таком определении математическое ожидание величины
перехода а-*Ь сохраняет естественный смысл как
произведение числа элементов а на вероятность перехода элемента.
Кроме того, такое определение окажется полезным и при
отыскании значений параметров.
2. Даже если по антибиограммам антибиотик № /
показан данному больному, по тем или иным причинам он
может не применяться (например, его трудно достать). При
13

этом понятие доли г лиц, употребляющих антибиотик,
относится к множеству Уг Однако, как мы упоминали
ранее, шнрюко практикуется, к сожалению, и применение
антибиотиков без антибиограмм. В этом случае величина
г, как легко видеть, употребляется по-другому,
распространяясь и на множество Уг
3. Эффективность антибиотика в принятых выше
терминах должна выражаться, как казалось бы на первый
взгляд, только в ускорении выхода людей из множества
У{ (излечение чувствительных). Это означает, что
соответствующий коэффициент устранения (для излечения без
применения препарата) следует увеличить на некоторую
величину. Однако в тех случаях, когда какой-то процент лиц
умирает, это тоже есть устранение людей из множества У..
В этом случае- эффективность антибиотика проявляется
«противоположно» излечению в замедлении выхода людей
из У. (предотвращение летальных исходов).
4. Для малых отрезков времени At вероятность того,
что переход произойдет в момент времени,
принадлежащий данному А/, прямо пропорциональна длине этого
отрезка At.
Обозначим для здорового лица через с (f) At
вероятность заболевания, т. е. реализации переходов Х->У или
Х-+У за время от t до t+At. По определению это есть
вероятность того, что заболеет человек, наугад выбранный
из множества X. Тогда полная заболеваемость за время
At есть хс (t) At. Среди этих заболевших доля —^-=г
w F (у + у)
больна чувствительным к антибиотику штаммом, а доля
(У + У)
Аналогично определим вероятности и остальных
возможных переходов (всего между четырьмя категориями
возможно 12 переходов, но- реально осуществимы лишь
восемь).
Обозначим «естественные» (т. е. излечение и смерть без
применения антибиотиков) вероятности переходов У->Х
и У-^Z как у At к у At соответственно. Тогда снижение
длительности заболевания при лечении антибиотиками
означает, что вероятность перехода У->Х увеличивается до
некоторой величины (y + а,) А/, а уменьшение смертности
при антибиотикотерапии уменьшает вероятность перехода
У-^Z до некоторой величины (у —az) At. Обозначим че-
14

рез 6Д/ вероятность перехода У-*У, а через 6Л/—
вероятность перехода У->У.
В силу существа введенных понятий имеет место
следующая таблица вероятностей для лиц различных
категорий совершать переходы за время Д^ (индекс номера
антибиотика для краткости опущен):
Таблица 1
Вид перехода
X->Y
Х-Л7
Y-+X
Y->T
Y-*Z
Y-*X
Y->Y
Y->Z
Случай А
1 [°
[(i
"J xt
■ — l\l
У + У
СУ, M
У + У
-r)y + r(y + ai)] M
гШ
— r)y + r(y — a2)]M
yAt
Ш
yM
Случай Б
To же самое
*
»
»
»
»
(1 - rj&At
То же самое
Напомним, что в случае А антибиотик применяется
только к «чувствительным» больным, а в случае Б и к
«чувствительным», и к «резистентным»; (1—г)—доля неприме-
няющих антибиотик.
За время At приращения функцийх (f)> у (t), у (/)> г (/),
т. е. величины A*, Ay, Ay, Az, меняются в сторону
увеличения за счет-«притока» лиц в эту категорию из других
категорий, а уменьшаются вследствие «истока» лиц из этой
категории. Написав для каждого приращения уравнение
«притока» и «истока» (соответственно слагаемые со
знаками + и — в правой части уравнений) и перейдя к
дифференциалам, приходим в случае А к уравнениям:
dx
J±L = -ас + [(1 _г) у + г (у + а,)] у + уу;
dt
dt
су
У + УХ'
■[(l-r)y + r(y + al)]y-r8y-[(\-r)y +
+ r(y—aa)]y + 8y;
15

ay су -.«--.—.-
w=j^x + г8у—уу—8у—чу\
dz -
•^"=[(1— r)Y + r(v—«2)]^+yi/.
Обозревая таблицу, видим, что вероятности переходов
Х-*У и Х-^У зависят от / (с, у, у есть функции времени),
а все остальные вероятности суть константы (при
фиксированных г и At). Причина этого лежит в самой природе
переходов. Для здорового лица возможность заболеть зависит
от «состояния» того множества, куда это лицо
«намеревается» перейти, точнее, от того, как и каким образом
заражающие распределены среди всех людей. Поэтому для
переходов Х-+У и Х-^У вероятности переходов есть функции
состояния тех множеств, куда переходят здоровые лица (т. е.
У и У). Остальные переходы (из У и У) для любого лица
не зависят от состояния множеств, куда совершается
переход, и поэтому могут быть приняты константами
(напомним, что термины «здоров», «болен» связаны у нас не с
клиникой, а с носительством; в этом смысле лежащий на
операционном столе может быть здоровым, а стоящий рядом
хирург — больным).
Уравнение для z в дальнейшем рассматривать не будем,
так как нас интересуют функции у (t) я у (f).
Введем обозначеция:
сх - и -г И k
У+У Г П 12» y> yJry !_j_£ W
Заметим далее следующее: для рассматриваемых
заболеваний из опыта известно, что общее число больных
(величина у (t) + у (0) имеет квазистационарный характер
в том смысле, что оно практически постоянно на
протяжении заболевания отдельного человека (дни или недели).
Для ее значительного изменения требуются по меньшей
мере годы. Отсюда нетрудно вывести, что существует прямая
пропорциональность между заболеваемостью сх и общим
числом больных у + у. Например, если заболеваемость
в 2 раза выше, то и больных в 2 раза больше; этот факт
подтверждается и медицинской практикой. Следовательно,
сх
в определении (1) величина - постоянна, а значит,
У \ У
и К = const.
16

В_силу этого замечания из правых частей уравнений для
у и у исчезает л;. Остаются лишь два уравнения.
Приводя подобные члены и учитывая (1), получаем следующую
систему линейных однородных уравнений:
dy —
ЗГ = Яу—г(а + 8)у + 8у;
-^f==ty + r8y—8yt
(2)
Для случая Б (после проведения аналогичных
выкладок) получим:
Л = Ху-Г(а + 8)у + (1-г)8у;
-§^Ц) + г8у-{\-г)8'у,
Мы рассмотрели довольно широкую задачу об общем
действии антибиотиков на эпидемиологическом уровне
(излечение, смерть) и формализовали эту задачу в терминах
у и у. Но в рассматриваемой проблеме ключевым является
эпидемиологический уровень резистентности k (t) или k (t)
(см. определения в (1)). Для перехода к k (t)
воспользуемся введенным в определении (1) соотношением у =ky.
Продифференцируем это равенство по t9 получим:
dt ~ dt y + k df
Подставляем последнее соотношение в уравнение (2):
dk dy — —
ЧГУ + ЬЧГ =Ьу + г8у—8у,
Теперь подставим в это уравнение ^ из (2)1 и, восполь-
зуясь естественным выводом, что y(t)={=0, приведем
подобные члены и обозначим р=а+6. В результате (для
случая А) имеем одно-единственное, но, правда, нелинейное
уравнение относительно k{t):
dk
-dT = r8 + (r$-8)k-8k*
(3)
1 Заменим у на ку.
2 Серия «Мал-емахика» №.2
17

Для случая Б аналогичные выкладки приводят к
следующему уравнению:
dk - - -
■2Г = г6 + (гр-6)Л-(1-г)6*\ (4)
где р = а + б + б.
Заметим, что в обоих случаях в уравнениях для k
отсутствует величина Я, хотя в уравнениях (2) для функций
у и у она есть. Поэтому при решении частной задачи в
терминах k или k соображения относительно постоянства Я
мало существенны. Следует отметить, что коэффициенты
уравнений (3) и (4), вообще говоря,— переменные
величины, зависящие от t. Такие величины, как р, б, б, суть
константы, определяемые индивидуальностью антибиотика и
заболевания, но г (t)—функция времени. Характер г (t)
определяет режим применения антибиотиков.
Наша модель сведена теперь практически к одному
дифференциальному уравнению относительно k (t).
Математический аппарат, построенный на основе этого уравнения,
достаточен для решения основных практических задач;
однако к этому нельзя приступить .без знания реальных
значений параметров модели р, б и б, или, что то же самое,
а, б и б, так как Р = а + б.

II. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ
Напомним, что величины а, б и б независимые от
времени компоненты (сомножители, слагаемые или их
комбинации) вероятностей переходов между множествами х (t)
у (t) и у (/)• Определение значений этих параметров
связано с весьма значительными трудностями, которые
обусловлены соответствующими причинами. Первое — это
недостаток, а часто и практически полное отсутствие
эмпирической информации, необходимой для определения
значений тех параметров, которые имеют более или менее
наглядную медицинскую интерпретацию. В данном случае
речь идет о б и б. Второе — параметр а наглядной
медицинской интерпретации не имеет, поэтому бесполезно искать
прямые эмпирические обоснования, следует идти
обходными путями, пользуясь косвенными данными,
помогающими его определить. Третье — это недостаточность,
разнородность, а порой и противоречивость медицинской
информации, что заставляет обратиться к тонким биологическим
механизмам, например механизмам приобретения и утраты
стафилококками устойчивости к антибиотикам вплоть до
молекулярно-генетического уровня. Мы вынуждены
обратиться к подобным исследованиям, поскольку и техника
этих экспериментов, и получаемые результаты дают много
более обширную информацию, чем эпидемиологические и
медико-социологические исследования применения
антибиотиков и последствий антибиотикотерапии.
1. Определение а
Напомним, что параметр а определялся, как разность
аг иotg, гдеах измеряет роль антибиотика в излечении
больного, а ал— в предотвращении его смерти. Правда, в тех
случаях, когда а ж а19 т. е. ролью а2 можно пренебречь,
а можно рассматривать кцк меру эффективности
антибиотика.
2*
19

Рассмотрим два множества U (т) и V (т) одновременно
заболевших лиц, где т есть время, прошедшее с момента
начала заболевания. Лица из множества U (т)
чувствительны к антибиотику и лечатся этим антибиотиком, а лица
из V (т) антибиотиками не лечатся (причины этого
нелечения нас здесь интересовать не будут; быть может, лица
из этого множества просто резистентны к антибиотику).
Оба множества, U (т) и V (т), не обязательно берутся в
масштабе города; это просто некоторые контингента лиц,
удовлетворяющие указанным условиям.
Пусть соДт есть вероятность устранения лиц из
множества V (т) суммарно — ив результате выздоровления, и
в результате смерти, причем антибиотик не применяется.
Тогда величина (а + со) Д t есть вероятность устранения
лиц из множества U (т). Следовательно, скорости
устранения лиц из множеств V и U пропорциональны их мерам
v (т) и и (т):
dv
du
■57= — (а + со)а.
Отсюда получаем, что «распад» множества V происходит
по формуле
v (т) = v (0) ег™.
Соответственно «распад» множества U:
и(х) = и (0) е-(а+^ .
v (0) и и (0) — начальные количества элементов
множеств V и U соответственно на момент времени т = 0.
Рассмотрим, для скольких лиц из множества и
длительность заболевания будет лежать в интервале отт дот + dx.
Эта величина, очевидно, равна:
du
и (г) — u(x + dx) = —du= —^7 dx,
Определим теперь среднюю длительность заболевания
В. Для этого, умножив (—du) нат, найдем «человеко-время»
болезни тех людей, для которых длительность
заболевания находится в интервале от т до т + dx.
Проинтегрировав это произведение по т и поделив на всех
рассматриваемых людей, находим В:
1_7 1 г» du
В = и(0) J —rdu= u(0) J—^dx dx,
о о
20

Теперь произведем необходимые и довольно
Элементарные преобразования:
1 с d
S = "^OTJ(« + ®;и(0)• те-<а+"> Мт = — (а + со) rf(a + co)X
X
d
(a+©)d(a + ©)
a
(a + co) т
a + co
je-(a+co)T^T
0
_ d Г 1 ] _ _J
- — (a+ со) d (a + ш) |^ + ш| = a + ^ . (5)
Интегрирование до бесконечности производится на
«всякий случай»: не зная максимальной длительности
заболевания, мы учитываем и тех лиц, у которых длительность
заболевания сколь угодно велика, т. е. больше
максимальной; просто численность таких лиц, а следовательно,
и подынтегральная функция равны нулю (строго говоря,
подынтегральная функция, представляя собой
экспоненциальную аппроксимацию, всюду больше нуля, но после
максимальной длительности заболевания она должна быть
столь мала, что это дает очень малую ошибку).
Из опыта для каждого вида заболевания должна быть
известна средняя длительность заболевания Ь при условии
эффективного лечения антибиотиками. Приравнивая В и 6,
получаем уравнение: Ъ = 1/(а + со).
Рассмотрим теперь среднюю длительность заболевания
а для лиц из множества V, т. е. при условии, что лечение
антибиотиками не производится (или антибиотики
неэффективны, так как больные резистентны).
Так как множество V есть не что иное, как U при a = О,
то из формулы (5) имеем: а — 1/<о.
Теперь величину со мы можем исключить, и параметр
а определяется только величинами а и Ь: а = г/Ь— xja.
Величины а и Ь удобно измерять в днях, тем самым
размерность а есть 1/день. У нас только сейчас впервые
появилась единица измерения времени — 1 день. Этой единицы
мы будем придерживаться до конца работы, а поэтому
и все остальные параметры модели приобретают
конкретную размерность.
Теперь, опираясь на данные медицинской статистики,
попытаемся найти а и Ь для конкретных заболеваний,
актуальных для проблемы распространения устойчивых
стафилококков. Для определения а воспользуемся данными
30-х годов, причем до времени, когда начали активно при-
21

меняться сульфаниламиды, а дли определения b —
наилучшими показателями за послевоенные годы. Величины а
и Ь определялись по каждому заболеванию
(нозологической форме) индивидуально (табл. 2).
В колонке 3 дан сравнительный удельный вес различных
нозоформ, необходимый для вычисления среднего значения а.
Тот факт, что встречается а < Ъ и соответственно
отрицательное а, означает просто, что при данном заболевании
Таблица 2
п/п
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Заболевание
Фурункул, карбункул
и гидраденит
Флегмона, абсцесс,
панариций

Гнойно-воспалительные заболевания
глаза
Абсцесс легких
Плеврит
Пневмония
Бронхит и трахеит

Гнойно-воспалительные заболевания уха
Остеомиелит
(периостит)
Сепсис
Ангина
Среднее
Вес,
%
2,2
1,9
2,7
0,01
0,37
2,1
2,3
2,1
0,13
0,01
7,5
—
а
14
16,5
14
29
16,4
12
18
22
8
—
ъ
5,8
7,3
8
36
13,7
7,2
7
30
4,9
—
а
0,1
0,07
0,05
0,01
0,05
0,09
-0,01
0,07
0,06
без антибиотиков имеет место очень высокая смертность.
Одиннадцать нозоформ, как показано в табл. 2,
конечно, не охватывают всех заболеваний стафилококковой
природы — просто из имеющегося статистического материала
мы отобрали достаточно характерные формы болезней с
представительной статистикой. Может возникнуть вопрос —
ведь если параметр а связан с эффективностью
антибиотика, почему же в табл. 2 а дифференцирован только по но-
зоформам, но не по типам антибиотиков? Ответ такой: в
табл. 2 есть зависящая от типа антибиотика величина Ъ
и при желании через нее можно связать а с типом анти-
22

биотика. Но в этом нет особой надобности, Ь по
определению есть длительность болезни в условиях, когда
антибиотик вполне эффективен. И если речь пойдет о сравнении
двух антибиотиков, то это значит, что врач может выбрать
любой из них. И если при этом врач еще будет определенно
знать, что первый антибиотик вылечивает скорее, чем
второй, то, как правило, будет применяться первый, так что
и Ъ должно соответствовать первому. Если же два
антибиотика вылечивают примерно с одинаковой скоростью,
то применяться будут оба, но они опять-таки дадут одно
и то же 6, так как оно у них одинаковое. Другое дело, что
антибиотик мог бы применяться, но его трудно достать;
но в этом смысле, вообще, по мере изобретения и внедрения
новых антибиотиков табл. 2 нужно систематически
корректировать.
2. Соотношение между б и б
Из опыта известно, что даже в «диких» контингентах
больных, которые никогда не пользовались
антибиотиками, существует специфический для каждого их вида
небольшой процент \ лиц, у которых можно выделить при-
родно-резистентные штаммы. Этот феномен был известен
и в первые годы применения антибиотиков. В наше время
уже существуют количественные исследования этого
явления, проводимые на новых, «диких» для применяемого
антибиотика ареалах, или же на новейших антибиотиках,
для которых все являются «дикими».
Разобьем всех больных из «дикого» контингента на две
категории. В первую включим лиц, у которых выделяется
природно-резистентный штамм (назовем их потенциально
резистентными q), во вторую — чувствительных q. Именно
потенциально резистентные лица, когда начинается
применение антибиотика, превращаются в резистентных
больных, т. е. совершают переход Y-+Y. Следовательно,
вероятность перехода q-+ q в условиях применения
антибиотика превращается в вероятность перехода У -> У (по
определению она равна 8At). И наоборот, переход Y -> У
(следовательно, нет применения антибиотика) позволяет
рассматривать «дикие» контингента как частный случай,
где переход У ->- У, имеющий по определению вероятность
бД/? сводится к q-+ q.
23

Далее, для «диких» контингентов характерна
стабильность ситуации относительно неприменяемого к ним
антибиотика (иначе медики не смогли бы говорить о проценте
I лиц).
Другими словами, существует динамическое равновесие
между переходами q^> q и </->- q:
q8At = ~q8At. (6)
Обозначим весь «дикий» контингент как Q (Q = q + q)t
так что для потенциально резистентных лиц q = |Q.
Подставляя Q и q в формулу динамического равновесия (6),
получим:
0 ° <? ° (1 — g) Q l-g ()
Значения £ могут сильно колебаться в зависимости от
антибиотика, а масштабы исследуемого процесса зависят
от £ монотонно. В силу этого не стоит усреднять £, лучше
мажорировать «не в свою пользу». По отношению к
известным нам антибиотикам наиболее высокий уровень при-
родно-резистентных штаммов составляет 6% (разумеется,
имеются в виду лишь те антибиотики, которые принято
применять против стафилококков).
«Мажорируя не в свою пользу», берем наихудшее Е,
равное 6%._Тогда из формулы (7) получаем соотношение
между б и б: _
•б = 0,06 6. (8)
3. Определение б
Рассмотрим кинематическую картину переходов У -+ У
и У-> У. О кинематике здесь можно говорить потому, что
мы сейчас отождествим динамику распада резистентности
в теле человека, (это имеет место, если антибиотик не
применяется, а уровень индивидуальной резистентности высок)
с линейным движением некоторых частиц, представляющих
людей (а координата частицы будет представлять
индивидуальный уровень резистентности).
Эту картину можно описать введением одномерного
фазового пространства т, имеющего размерность времени,
которое впредь будем называть трубой. Вход в левый
конец трубы (т = 0) означает переход У->- У, далее труба
заполнена элементами множестра У, текущими равномер-
24

но слева направо со скоростью ■- = 1, а выход из правого
конца трубы означает переход У-> У. Происходит также
возникновение и исчезновение элементов в самой трубе,
соответствующее переходам X ->- У, ~У -+ X, У -* Z. при
этом возникновение происходит в той точке трубы, где
находился в момент возникновения заражающий элемент
(этот последний существует в силу определения перехода
Х->У). Пусть длина трубы составляет Т дней. Лица
внутри трубы антибиотик не применяют, т. е. это либо
случай А (е антибиограммами), либо случай Б (когда_в
трубу пропускаются лишь лица из множества (1—г) У).
Следовательно, по мере продвижения человека по трубе в его
теле происходит медленное вытеснение резистентного
штамма нерезистентным. Если процессы в городе имеют
установившийся характер, то элементы множества У
распределены вдоль трубы равномерно.
Допустим, что Т нам известно. Возьмем наугад элемент
множества У. Вероятность того, что выбранный элемент
окажется у правого конца трубы на отрезке длиной Ат,
равна ~. Именно эти элементы и совершают с вероятностью
1 за время от /до t + At переход У-* У. Для
остальных элементов вероятность перехода равна 0.
_ At — 1
Отсюда: ш = у и б = 1.
Размерность б, так же как и а, и б есть 1/день.
В действительности, мы не только не знаем Г, но и,
вообще, не в состоянии на эпидемиологическом уровне,
т. е. в терминах множеств X, У, У, Z моделировать
течение в трубе — слишком многообразным становится этот
процесс циркуляции (путем заражения, выздоровления и
смерти) резистентных штаммов. Особенно если мы при этом
обязаны учитывать еще и гетерогенность распадающейся
(без применения антибиотика) резистентности. В терминах
людей можно наблюдать процесс лишь
феноменологически — видеть, что люди в трубу входят и из нее выходят
и что входящие и выходящие суть разные люди, потому
что труба весьма длинная (быть может, много месяцев,
а болезнь длится гораздо меньше). Но никто не может
сообщить конкретных сведений о том, что происходит в
самой трубе.
25

•О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Количество пассажей
Рис. 1
Однако есть обходной путь узнать величину Т. Будем
рассуждать так. Раз люди в трубе, а бактерии в людях,
то бактерии также и в трубе — и можно поставить задачу
о течении в этой же трубе обширной бактериальной
популяции, состоящей из большого числа п бактерий (суммарно
о $
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Количество пассажей
Рис. 2
26

по всем людям). Мы переходим на более тонкий уровень
изучения динамики резистентности — уровень
микробиологический. В связи с этим уместно вкратце коснуться
вопросов механики возникновения и утраты резистентности к
антибиотикам с точки зрения молекулярной генетики.
Микробиологи давно заметили, что характер роста
резистентности микроорганизмов, т. е. способность в
процессе роста и размножения переносить все более высокие
концентрации антибиотика, зависит от того, с каким
антибиотиком ведется работа. Различают два вида роста
резистентности: медленный (ступенчатый) и быстрый, в
котором ступенчатости не наблюдается. Разумеется, речь идет
об одном и том же микроорганизме (в нашем случае это
стафилококки). На рис. 1 приведен пример медленного роста
резистентности стафилококков на средах со все
возрастающими концентрациями пенициллина (МПК —
минимальная подавляющая концентрация антибиотика).
Ступенчатая кривая показывает, что спектр возможных значений
МПК дискретен, и этот факт является отражением моле-
кулярно-биологических представлений о природе
резистентности. Дело в том, что при пассировании на средах с
возрастающими концентрациями антибиотика в геноме
бактерии (полном наборе генов), определяющем особенности
обмена веществ организма, появляются резистентные
аллели одного или нескольких генов, причем эти маркеры
устойчивости могут быть и в хромосомных, и не в
хромосомных молекулах ДНК. При медленном росте
резистентности в геноме бактерии один за другим «включаютсг»
в работу резистентные аллели РАЗНЫХ генов, и в
дальнейшем мы будем называть бактерию m-цистронной, если
в ее геноме возникло т резистентных аллелей разных
генов. Например, О-цистронная — это чувствительная
бактерия, 5-цистронная бактерия более устойчива к
антибиотику, чем 2-цистронная. Число возможных комбинаций
состояний цистронов конечно. Наличие площадки
гарантирует почти полную гомогенность относительно т штаммов,
соответствующих данной площадке. Эксперимент
начинался с чувствительного штамма, т. е. состоящего почти
всецело из О-цистронных бактерий. Следовательно, 1-я
площадка соответствует штамму, состоящему почти всецело
из 1-цистронных бактерий; 2-я площадка — 2-цистрон-
ных и т. д.
Однако эти рассуждения не проходят для
антибиотиков, у которых имеется несколько резистентных аллелей
27

одного гена, и эти аллели соответствуют существенно
разным МПК. На рис. 2 приведен пример роста
резистентности стафилококков для одного из таких антибиотиков —
стрептомицина. Ступенчатость кривой здесь выражена
гораздо менее, но дело не только в этом. На протяжении
площадки, пусть даже и не очень ярко выраженной, можно
по-прежнему считать штамм гомогенным относительно
уровня т, но мы, к сожалению, не знаем, какому уровню т
соответствует та или иная площадка.
Вернемся к нашей трубе. Рассмотрим лиц, только что
совершивших переход У-> У. Хотя они и содержат
гетерогенный относительно т штамм, однако, мажорируя «не
в свою пользу», допустим, что все бактерии у них а-цист-
ронные, где а соответствует устойчивости к стандартной
терапевтической концентрации данного антибиотика в
крови (как фактически находить а, рассмотрим позже). Эта
бактериальная популяция входит в трубу гомогенной
относительно уровня т (вся состоящая из а-цистронных
бактерий), в трубе находится в условиях in vivo и без
антибиотика. И так как элементы множества У распределены
в трубе равномерно, то процессы размножения и смерти
бактерий компенсируют друг друга, так что количество п
бактерий в трубе постоянно. Затем популяция выходит
из трубы.
Для человека выход из трубы — это переход У-> У.
Это означает, что в процессе эволюции данной
бактериальной популяции вместо больного, которому не показан
антибиотик, появился больной, которому антибиотик показан.
Следовательно, в терминах бактерий труба кончается там,
где становится достаточно близкой к 1 вероятность того,
что взятая наугад из сечения трубы бактерия является
О-цистронной. Обозначим эту оканчивающую трубу
вероятность через /?0 (т. е. /?0 соответствует тому, что
антибиотик показан).
Построим теперь модель процесса в трубе. Будем
рассматривать бактериальную популяцию как матрицу ||Л||,
содержащую т строк и п столбцов, с элементами atj,
представляющими собой нули или единицы. Определение
аи=0—чувствительная аллель цистрона при маркере
резистентности №/ бактерии № /, аи=1 — резистентная
аллель того же цистрона (а если резистентных аллелей
несколько, то любая из них). Таким образом, столбец — это
28

разные цистроны одной бактерии, а строка — это
одинаковые цистроны разных бактерий.
Матрица ||Л|| с течением времени меняется. При /=--0
она вся состоит из единиц: но поскольку мы введем переход
1 -> 0, она постепенно покрывается нулями. Переход 1 -> 0
осуществляется с вероятностью £Д/. Спонтанный переход
1 ->- 0 следует понимать существенно шире, чем обратная
мутация или супрессия резистентности. Речь идет о
следующем опытном факте: если резистентной бактериальной
популяции создать более или менее нормальные жизненные
условия, а антибиотик не применять, то по совокупности
причин, сущность которых нам безразлична (например,
скорость роста чувствительных бактерий выше, чем
резистентных), спустя несколько месяцев или лет от
резистентности бактериальной популяции почти ничего не
останется. Следовательно, единицы замещались нулями, а
поскольку при размножении бактерий их генотип сохраняется и
мутации редки, то замещение единиц обусловлено
превалированием чувствительных бактерий. И это позволяет ввести
указанную вероятность |А/ перехода 1 -> 0 как число,
которое за эмпирическое время приводит к эмпирическому
количеству нулей в матрице ||Л||.
Пусть и (t)— численность единиц в момент t во всей
матрице ||Л||, а и (t)—численность единиц в
произвольной строке матрицы (равенство и разных строк
обеспечивается тем, что количество столбцов п очень велико).
Отсюда можно записать закон, по которому происходит
распад единиц в матрице ||Л||:
dti —
Так как количество строк т, означающее цистронность
бактерии, не превышает для наших эмпирических
материалов 5, a/z — количество бактерий исчисляется
триллионами, то распад единиц строки матрицы ||Л|| совершается
аналогично:
du
Решая эти уравнения, получаем: и=и0е~% ; ы=и0е~£ ■
Откуда
£=t"=e~e/=,,(0- (9)
29

Последнее обозначение имеет ясный и весьма важный
смысл: r\ (t) есть вероятность того, что взятый наугад
элемент матрицы в момент t окажется единицей.
Отсюда можно получить другое важное понятие P'£(t)—
вероятность того, что взятый наугад в момент t столбец
содержит т единиц и т—т нулей:
р£(0 = "7—^^ГТЧ'Ч! — Ч)т-'" • (Ю)
тК ' (т — т)\т\ ■ v ■/ v /
Это выражение есть, по сути дела, формула Бернулли
для выражения вероятности появления некоторого
события ровно т раз при т независимых испытаниях.
Мы теперь можем уточнить задачу определения Т: при
заданных величинах а и р0 Т есть такой момент времени,
что
Рао(Т) = Ро- (»)
Напомним, что а — уровень цистронности штамма,
резистентность которого соответствует устойчивости к
стандартной терапевтической концентрации антибиотика в
крови, а р0—«оканчивающая трубу вероятность», описанная
ранее.
Положим, в формуле (10) m = a, m = 0. Тогда
уравнение (11) принимает вид:
(1 - rj)«= /v
Найдем г) и воспользуемся соотношением г\ = ег**:
Отсюда после элементарных преобразований и учета того,
1
чтоб = "у, имеем:
6Г--1п(1-у^Г);
Т=--\-1п{1-Ур0)1
6 = - ( V-ч- (12)
in(i-i/ Po)
Ясно, что, зная р0, а и £, мы можем вычислить б. Для
определения /?0 мы не располагаем никакими данными,
однако легко мажорировать «не в свою пользу».
Мы возмем р0= 0,95; при столь высоком уровне
чувствительных бактерий в бактериальной популяции
применение антибиотика определенно показано»
30

При определении а следует пользоваться
терапевтическими справочниками по антибиотикам и, кроме того,
теми соображениями и рассуждениями, которыми мы будем
руководствоваться далее при нахождении £.
Из эмпирических материалов, которыми мы
пользовались в работе, известно, что максимальный уровень цист-
ронности — тмакС не превышает 5, а величина г) для
достаточно большого промежутка времени (1 год) мала
(менее 0,01). Поэтому, по£агая 1—rj^l, формулу (10)_для
вероятности появления m-цистронной бактерии при т>0
можно записать:
т {tn — m)\m\ l *
Находя ц и полагая ц = е~&, имеем:
™f(m--m)\m\ рт __ .,
У ЛГ\ ^ m ~ е *
Отсюда получаем g:
I = -J- In (m"";")!^! P£f (13)
mt m\ m
Мы теперь почти у цели — последняя формула
сопоставима с экспериментальными данными, полученными
известным советским микробиологом проф. А. Ф. Мороз1 в
экспериментах со стафилококками для различных
антибиотиков в конце 50-х — начале 60-х годов. Эти данные
однозначно указывают на численные значения величин т
и тк Кроме того, данные А. Ф. Мороз вкупе со сведениями
о стандартных лечебных концентрациях антибиотиков в
крови людей позволяют найти и а. Правда, у А. Ф. Мороз
все исследования проведены in vitro, а в нашей трубе —
in vivo, но, определяя б по материалам in vitro, мы опять
мажорируем «не в свою пользу», так как по
общепринятому мнению распад резистентности in vivo идет более
оживленно, чем in vitro.
Мы уже рассказали (см. рис. 1 и 2) о результатах по
выращиванию резистентных штаммов стафилококков.
Напомним, что в процессе пассировайия МПК дает
длительные горизонтальные участки, особенно ярко выраженные
1 А. Ф. Мороз. Ма1ериалы к изучению вопроса о приобретении
бактериями устойчивости к антибиотикам. Докторская диссертация.
М., ИЭМ АМН, 1963.
31

на рис. 1. Горизонтальные площадки указывают на то,
что в процессе опыта штаммы стали почти полностью
гомогенны относительно уровня т (m-цистронны). Затем
сначала в малом количестве, а затем все более и более дают
о себе знать более резистентные, т + 1-цистронные
штаммы. Наконец, в бактериальной популяции становится
господствующим т + 1-цистронный штамм. На графике
этому соответствует новый горизонтальный участок.
Обозначим значение т в конечный момент подобной серии опытов
через т0.
В многочисленных опытах А. Ф. Мороз с разными
видами стафилококков и более чем двумя десятками
антибиотиков значение т0 не превышало 5. Кроме того,
сопоставляя данные из лечебных и справочных материалов по
антибиотикотерапии (см., к примеру, Справочник по
антибиотикам. С. М. Навашин, И. П. Фомина. М.,
«Медицина», 1974) с описанными выше площадками, мы можем
определить соответствующий уровень цистронности для
терапевтической концентрации антибиотика, т. е. узнаем а.
Эти сопоставления мы проводили по всем наиболее
употребимым антибиотикам, причем при определении а
все возможные ошибки были «не в нашу пользу». Почти
все значения а были меньше, чем т0, соответствующие
максимальным МПК. Только для антибиотиков неомициновой
группы а было близка к m0, a в некоторых случаях и равно.
Нам следует еще определить возможные значения т
и Р-, входящие в формулу (13), чтобы найти £.
т
Для определения т могут быть использованы результаты
А. Ф. Мороз по изучению стабильности резистентности
стафилококков к антибиотикам. Суть ее опытов в следующем:
полученные в экспериментах высокорезистентные штаммы
в течение года выращивались в условиях многократных
пересевов без применения антибиотиков. Резистентность
снижалась, и соответствующие данные МПК сравнивались с
соответствующими горизонтальными площадками кривых,
полученными ранее из опытов. Таким образом получалось,
что в начальный момент высокорезистентный штамм был
т0-цистронный, а через год становится тх-цистронным, где
т0>т1. Сопоставление МПК для выдержанных без
антибиотика стафилококков и МПК для горизонтальных
площадок графиков роста резистентности позволило довольно
аккуратно определить т1 для всех исследуемых
антибиотиков. Полный распад резистентности в течение года наблю-
32

дался только для антибиотиков неомициновой группы и ле-
вомицетина, т1 — 0.
Определенные таким образом значения ш0, т1 и а
приводятся в табл. 3.
Итак, при /=365 известны т0 и т1 и первое, что приходит
в голову, — подставить в последнюю формулу (13) т=т0,
т = mlt t = 365. Однако останется неизвестным Р™1-
если т0-цистронный штамм еще гомогенен, то /Лх-цистрон-
Таблица 3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Антибиотик
Пенициллин
Хлортетрацик-
лин
Окситетрацик-
лин
Тетрациклин
Мономицин
Канамицин
Неомицин
Ванкомицин
Ристомицин
Левомицетин
т0
№ 5 № 209 «В уд»
AUREUS ALBUS
4 4 5
3 3 4
5 4 4
4 4 2
i — — 4
2-2
3 2 4
3 4 3
4 2 —
4 3 3
mt
№ Ъ № 209 «Вуд»
AUREUS.ALBUS
2 2 1
1 1 2
3 1 2
2 2 1
2 2 1
1 — 1
2 1 2
2 1 0
0 1 —
0 0 0
а
№ 5 № 209 «Вуд»
AUREUS ALBUS
2 2 2
1 1 1
2 1 2
2 1 1
— — 2
1 - 1
1 1 2
3 3 3
3 2-
1 1 1
ный — уже нет, потому что он год провел без всяких МПК
(распад резистентности у разных бактерий может дойти
до разных т <^ти а антибиотик, который додавлял бы
малоцистронные бактерии, отсутствует). Поэтому
неизвестно, какую долю в тх-цистронном штамме составляют
тх-цистронные бактерии. Зато известно, что т± + 1-цист-
ронные бактерии не обнаруживаются (хотя в мизерном
количестве они и должны оставаться), так как в противном
случае через год речь шла бы неотх-цистронном, аот, + 1-
цистронном штамме. Правда, долю т±+ 1-цистронных
бактерий в mi-цистронном штамме мы тоже не знаем, но можно
мажорировать эту величину другой, связанной с тем, что
чувствительность метода не позволяет обнаружить т1 + 1-
цистронные особи; следовательно, речь идет о величине,
порядок которой не выше вероятности обнаружения в
популяции мутанта с дополнительным резистентным цистро-
ном. Согласно современным представлениям порядок этой
последней вероятности 10~8—10-*(возьмем «не в свою поль-
33

зу»— 10~8). Следовательно, если взять т = тх + 1, то в
формуле для вычисления £ можно принять Р^^Ю"8-
При этом т=т09 t = 365.
Теперь у нас есть все необходимые данные для
определения £, затем б и далее по формуле (8) б. Соответствующие
результаты приведены в табл. 4.
Замечание 1. В табл. 3 и 4 мы не заботились об
отсутствии перекрестной устойчивости, потому что здесь
Таблица 4
с
"с
2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Антибиотик
Пенициллин
Хлортетрациклин
Окситетрациклин
Тетрациклин
Мономицин
Канамицин
Неомицин
Ванкомицин
Ристомицин
Левомицетин
Эритромицин
1
№ 5 |м> 209
AUREUS
0,005
0,009
0,004
0,005
0,008
0,006
0,004
0,013
0,018
0,005
0,009
0,000
0,006
0,~008
0,007
0,007
0,018
0,032
«В уд»
СО
Э
со
<
0,008
0,006
0,005
0,008
0,007
0,008
0,005
0,013
0,018
б
№ 5 |№ 209
AUREUS
0,00030
0,00054
0,00024
0,00030
0,00048
0,00036
0,00024
0,00078
р0,00108
0,00030
0,00054
0,00054
0,00036
0,00048
0,00042
0,00042
0,00108
0,00192
«Вуд»
со
Э
PQ
<
0,00048
0,00036
0,00030
0,00048
0,00042
0,00048
0,00030
0,00078
0,00108
речь идет не об одновременном применении разных
антибиотиков (как в гл. 1)., а просто об определении параметров
возможно большего их числа.
Замечание 2. В табл. 4 последний антибиотик
«вычислен» не описанным выше косвенным молекулярно-
генетическим методом (его нет в табл. 3). Его удалось
определить прямым, т. е. эпидемиологическим путем — по одной
из формул, с которыми мы встретимся в следующем
параграфе, а именно:
6 = 4" in А.
1 h
В этой формуле идет речь о том, что применение
антибиотика на некоторое время Т прекращается; тогда \
34

есть исходный уровень резистентности, aft — уровень
резистентности спустя время 7\
Следует сказать, что уже после получения табл. 4 удалось
рассчитать подобным прямым путем пенициллин и левоми-
цетин. Результаты очень хорошо согласуются с табл. 4,
что является фундаментальным подтверждением молеку-
лярно-генетического метода определения параметра б.
В заключение этой главы еще раз напомним, что этот
метод определения б годится только для антибиотиков,
которые имеют несколько резистентных аллелей разных
генов.

III. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ОЦЕНКИ
СТРАТЕГИЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
1. Частные решения
основных уравнений модели
В первой главе мы остановились на главном уравнении
настоящей модели относительно переменной k (/).
Напомним, что она характеризует отношение количеств больных
резистентным и чувствительным штаммами:
ЧГ= г8+(ф-Ь)к-8&. (14)
Подчеркнем еще раз, что г (t) —функция времени и ее
характер определяет стратегию антибиотикотерапии, а
б, б и р — конст'анты, определенные в предыдущей главе.
В силу этого простое аналитическое решение этого
уравнения может быть получено только для случая г = const.
Если ввести обозначения: k0 = k (0)
2,1 2£ 9 2 ' * '
то после стандартных выкладок получаем следующее
решение главного уравнения:
В зависимости от значений &0 (&0 > d2l k0 = d2, dx <
<k0 < d2» &o = di> ko < ^x), формула для k (t) порождает
5 семейств интегральных кривых (см. рис. 3), из которых
медицинскую интерпретацию имеют следующие: при k0 > d2
та ветвь (их в этом случае две), которая монотонно убывает,
асимптотически приближаясь к прямой k (t) = d2; при
k0 = d2 — сама асимптота k (t) = d2 (она тоже
интегральная кривая); при 0 ^ k0 < d2 монотонно возрастающая
положительная часть интегральной кривой, имеющая ту же
асимптоту k (t) = d2.
Таким образом, «физический» смысл имеют те и только
те решения, у которых асимптота k (t) = d2. Причем
именно эта прямая будет в дальнейшем играть особо важную роль
Э$

(как асимптота^ как интегральная кривая, как условие
равновесного состояния, как порог для k0 и компонента всех
оценок).
Для случая Б (без антибиограмм) в первой главе
относительно k (t) было получено уравнение:
dk _ -
"аг = г8 + (гр—6) А—(1 —г) 8k2. (16)
Полагая г = const < 1, получаем:
7 ф-д±Уф-Ъ* + Ц\-г)ЬЬ (П)
2,1 2(1 — г)б ' {
Потом, проведя соответствующие стандартные выкладки,
находим решение уравнения для случая Б:
k (t) = 7* (*о - J2) -~*2 ftp - 5"i) е"-г***-уъ* П8)
Ло—а; - (л0 - гу e(1 -° «•--'«^ "
В случае г == 1 уравнение (16) превращается в
dk
— = (а + 6) & + б со следующим решением:
*(<>= (*о + ^)*(а+6)'-^- (19)
Эта формула описывает наихудший из всех мыслимых
процессов роста эпидемиологического уровня
резистентности k (t). Дело в том, что это — случай Б и антибиотик
применяется абсолютно всеми больными (г=1). Если же
антибиотик из применения исключается, то случаи А и Б
совпадают (антибиограммы делать бессмысленно), как и
уравнения, а их общее решение (т. е. решение главного
уравнения модели) имеет вид:
* (0-7 ГТ^ • (20)
('+iK'-' '
Это — формула максимального спуска. Она описывает
наилучший из всех возможных процессов распада
устойчивости.
2. Типы стратегий антибиотикотерапии
Из соображений практики и здравого смысла любой
«хороший» режим имеет смысл строить как ту или иную ком-
37

бинацию следующих основных режимов: а) постоянная
стратегия, б) импульсная, в) переходная.
В принципе можно было говорить и о таком
периодическом режиме, в котором k меняется по закону k (t) =
= а + Ъ sin cty так что для получения самого режима
нужно подставить это k и -^ = be cos ct в главное уравнение
модели и затем из него определить г (/)» т. е., собственно,
стратегию применения антибиотика. Функция г получается
в данном случае достаточно сложной, поэтому подобный
режим (его можно было бы назвать волновым) мало
пригоден для практики.
Будем говорить, что стратегия на отрезке от tx до t2
постоянна, если в этот период применяются одни и те же т
антибиотиков с одним и тем же приоритетом их применения.
Отсюда сформулируем строго типы стратегий. Постоянная
стратегия — такая стратегия, которая постоянна на
отрезке от 0 до оо. Импульсная стратегия — такая, когда
импульсы представляют собой результат периодического
прерывания постоянного режима. Данные антибиотики
применяются постоянно на отрезке / (длина импульса), затем
«выключаются» на время L (в это время применяются другие
антибиотики), затем все повторяется. Так что полный
период составляет I + L. Переходная стратегия — стратегия
снижения для некоторого антибиотика имеющегося уровня
резистентности (k (0)) до некоторого заданного А. Это может
оказаться необходимым в том случае, когда высокие k0
мешают внедрению желаемой постоянной или импульсной
стратегии. Путь снижения k0 — ограничение применения
антибиотика, т. е. вариация г.
Выбор той или иной стратегии осуществляется в
зависимости от ее оценки. Методы оценки постоянных и
импульсных стратегий будут рассмотрены позже. Оценка же
переходных стратегий заключается в том, чтобы при том или
ином избранном пути снижения (а это представляет собой
выбор того или иного г) определить время Г, которое для
этого необходимо, или, иначе говоря, длительность самого
переходного периода. Для этого подставим в формулу (15)
t = 7\ k(T) = h и получим уравнение относительно Т:
Т _ 1 }n' ft —rfi)(fep — d2)
l(d2-d1) (h-dJlko-dJ *
Как правило, снижение k выгодно производить при
г = 0, т. е. антибиотик временно «выключается». При этом
d2 равно 0, a dx становится равным —1.
38

Для случая г = 0 имеем:
г=41п т-=1г1п1г- (21>
Такой же результат можно было бы получить из формулы
максимального спуска (20), подставляя туда t = Т и
* (7) = Л.
3. Методы оценки стратегий
Хорошая стратегия должна иметь хорошую оценку как
качественную, так и количественную. Качественная оценка
(оценка клиницистов) практически неформал из уема и в
настоящей работе рассматриваться не может. Для
количественной оценки принципиальное значение имеет тот факт, что
важен не столько уровень резистентности к отдельным
антибиотикам, сколько доля com (t) лиц, которых не удается
эффективно лечить имеющимися m антибиотиками. Цель
стратегии заключается в минимизации сот, так как только
очень малые сот гарантируют стабильную эффективность
массовой антибиотикотерапии. Другие количественные
показатели (мы их рассмотрим позже) на выбор стратегии по
существу не влияют.
Пусть одновременно применяется m антибиотиков.
Существует приоритет их применения, и по этому приоритету
они занумерованы, т. е. если по антибиограмме больному
показаны два разных антибиотика, применяется тот, у
кого номер меньше. Как и в главе I, индекс i при некоторой
величине будет означать, что речь идет об антибиотике
№ i. Численность всех больных и (/) от индекса не зависит.
Это позволяет нам написать:
U(t)=yi + yi=yi{l+ -g-) = y«0+*i). (22)
где yi (0 — больные, которым показан антибиотик № i9
аHi (0 — больные, к которым по результатам антибиограм-
мы антибиотик № / не может быть применен. Из этого
соотношения найдем yt:
Vt-TTTr (23)
39

Рассмотрим два события: А) произвольно выбранный
элемент множества и не охвачен первыми i антибиотиками,
Б) произвольно выбранный элемент множества и
принадлежит множеству yi+1. По введенному выше определению
вероятность события А есть сог-, а события Б ^Ш_;
Мы разбираем случай, когда перекрестная резистентность
отсутствует, т. е. применение антибиотика № i не
индуцирует резистентность к антибиотику № /. Тогда
принадлежность произвольного элемента а множества и множествам ух
и yjt т. е. а£у( и а 6*// суть независимые события при
любых a, i, /, i Ф\. Следовательно, вероятность
одновременного выполнения А и Б естьсо^ yi+1 .Умножаяэту
вероятность на иу получим математическое ожидание
величины пересечения множества со. и (неохваченные /
антибиотиками) с множеством yi+l9 т. е. величина пересечения есть
(otyi+1. К каждому элементу этого пересечения по
определению приоритетности применяется антибиотик № i + 1.
Если это сопоставить с определением г, получим:
Это первое фундаментальное рекурсивное соотношение,
связывающее долю больных, не охваченных первыми i
антибиотиками с режимом применения i + 1 антибиотика
(этот вывод приведет нас к весьма важным результатам).
Теперь, поскольку формальные теоретико-вероятностные
рассуждения, которыми мы пользовались, неочевидны,
приведем несложный пример, иллюстрирующий полученную
формулу.
Пусть мы имеем множество и, количество элементов
которого для простоты примем за 1. Примем также, что
количество антибиотиков, применяющихся для лечения,
равно 3, т. е. т = 3. Не нарушая общности рассуждений, мы
можем считать, что после процедуры снятия антибиограмм
множество и разобьется на восемь групп. Каждая группа
составляет одну восьмую от и, сами же группы таковы:
(1, 2, 3), (1, 2), (1, 3), (2,3), (1), (2), (3), (-). Запись эта
означает, что для первой группы могут быть использованы все
три антибиотика, для второй — только первый и второй,
а для последней не годится ни один. Это означает, что все
лица из этой группы резистентны к любому из трех
антибиотиков. Легко видеть, что уг = у2 = уг = ОД т. е. каж-
40

дый из антибиотиков может быть применен к половинкам
множества и, причем эти половинки пересекаются, но не
совпадают. Приоритет использования антибиотиков
задается их нумерацией. В силу этого первый антибиотик будет
применен к группам с индексами (1, 2, 3), (1, 2), (1, 3),
(1). Для него множество уг совпадает с множеством лиц, к
которому применяется антибиотик, т. е. гх = 1. Множество
неохваченных первым антибиотиком равно 0,5 (со^ =
= 0,5). Пересечение множеств тхи и у2 равно 0,25 —
это группы (2, 3) и (2). К ним применяется антибиотик № 2.
От всего множества у2 эти группы составляют 0,5 (г2 =
= сох = 0,5). Далее, доля неохваченных двумя
антибиотиками со2 равна 0,25. Это группы (3), (—). Пересечение
множеств у3 и неохваченных двумя антибиотиками равно
0,125 и составляет в множестве у3 0,25 (г3 = 0,25).
Наконец, доля лиц, не охваченных тремя антибиотиками, со3 =
= 0,125.
Продолжим наши рассуждения, прерванные примером.
Множество со. и лиц, не охваченных/ антибиотиками, есть
множество и всех больных минус лица, охваченные i
антибиотиками. Эти последние состоят из множества (1 — соt_x) x
Хи лиц, охваченных i—1 антибиотиками, плюс множество
гьу-ь лиц, охваченных антибиотиком № и Учтя (23), запишем
это формально:
со.ы = и—[(1 — со£_,) и + ггуЦ = и—(1 — со._>—r,rqpT,•
Учтя ранее выведенную рекурсию (24), получим:
'ж = 1 — 0 —U) - T+Tt = ri TT^ = г fa. (25)
Так как гг = 1, то для вычисления сот получаем
элегантную рекурсивную процедуру: 1) подставляем гг = 1 в (14),
решаем (14), находим ki$ подставляем в (25), находим г2,
подставляем в (24),находим сох; 2) подставляем г2 в (14) и
т. д. (заметим, что попутно получается такой эпидпоказатель,
как kt — доля резистентных к антибиотику № i больных
относительно всех больных).
При этой процедуре, начиная с г2, все rt (и тем самым
со.) окажутся функциями времени. Так что пользоваться
аналитическим решением (15) нельзя. Оно получено в
предположении, 4TQ Г = COJl$t,
41

В этой связи очень полезен метод мажорирования
функций k% (t).
Пусть % (г, /) есть решение главного уравнения модели
(14) на отрезке (tu t2) при любом г = const и пусть дана
такая функция h (г), что Ъ (г, t) ^ ft (r) при всех t1 ^ t ^ t2.
Запишем формально следующую рекурсивную процедуру:
hi
r±=l\ hi=h(ri); щ^п+^ът+Ъ- (26)
По индукции легко доказать, что kx (t) ^ %г (t) ^ ft.,
т. е. величины А£, получаемые из рекурсии (26), на отрезке
(tl9 t2) мажорируют функции kt (t), порождаемые
рекурсией (25). Сопоставляя этот факт с формулой (25), видим,
что получаемая в формуле (26) величина со. может
рассматриваться как мажорирующая оценка числа неохваченных
больных. Таким образом, чтобы при выборе стратегии вместо
рекурсии (25) пользоваться существенно более простой
рекурсией (26), нужно иметь конкретный вид функций h (r).
Возникает вопрос — нельзя ли эту требуемую для h (r)
формулу искать единой для всех возможных режимов?
Да, можно, но невыгодно. Дело в том, что точную оценку
сот дает лишь рекурсивная процедура по формуле (25).
Мажорирующая же рекурсивная процедура (26) эту оценку
завышает. Хорошо, если при приемлемом т с помощью
мажорирующей рекурсии мы получим приемлемое сот, а что
делать, если наоборот? Добавить новые антибиотики?
Хорошо если это возможно. А если нет? Но, может быть, дело
просто в неудачном выборе h (r)? Чтобы не было таких
проблем, следует стремиться к минимизации h и функцию
h = h (г) строить в зависимости от конкретного режима
применения антибиотиков.
4. Выбор постоянной стратегии
Для случая постоянной стратегии, т. е. когда г =
— const, tx и t2 в формулах мажорирующей рекурсии (26)
равны соответственно 0 и оо. Это делает оценку стратегии
не зависящей от времени, и, как легко видеть, оптимальным
вариантом функции h (г) является асимптота d2 (см. рис. 3).
Функцию d2 (r) можно подставить в мажорирующую рекур-
сию(26) вместо h. Это позволяет нам вычислять со^ по
следующим рекурсивным формулам;
42

wz — ' i + i — 'i == *i r • \rl)
1 + d2i r# + Ъ+V iffi - S)2 + 4л,66
Выбор стратегии осуществляется путем перебора
клинически приемлемых комбинаций антибиотиков и вычислением
для каждой комбинации значения сот.
Конкретные примеры постоянных стратегий будут
приведены ниже.
5. Выбор импульсной стратегии
В импульсной стратегии переменный режим
использования антибиотика № i ведет к тому, что каждая функция
k{ (t) представляет собой пилообразную функцию времени.
Рост kt (f) происходит тогда, когда т{ Ф О, т. е. антибиотик
применяется. Спад kt (t) соответствует периоду «отдыха»
антибиотика — гг = 0. Вершины зубцов соответствуют
концам импульсов, а основания зубцов — началам
импульсов, так что вся kt (f) находится много ниже асимптоты d2i.
Заметим, что в формулах мажорирующей оценки (26)
вид функции h (r) не имеет отношения к рекурсивному
процессу, т. е. к номерам антибиотиков. Следовательно,
пока мы занимаемся только задачей о нахождении функции
h (r), индексы номеров антибиотиков можно опустить.
Рис. 3
43

Это позволит в целях простоты записи использовать
индексы в другой роли — как номера импульсов.
Чтобы получить оценку стратегии, не зависящую от
времени, обобщим введенную ранее функцию Ъ (г, /)» Рас"
сматривая ее как решение главного уравнения модели при
условии, что г = const > 0 на протяжении импульсов и
г = 0 между импульсами (так что ^ будет разрывна).
Очевидно, что k (r, /), подобно k (t), есть пилообразная
функция времени и что внутри каждой ступеньки для
вычисления И (t) можно пользоваться аналитическим решением
(15) (если отсчет времени и значения k0 задавать каждый
раз заново, относясь к началу очередной ступеньки), В
соответствии с этим будем обозначать Ъ в вершинах зубцов
как i?, а в основаниях зубцов как kQi. Соблюдая
подобным образом начальные условия и пользуясь формулой (15)
и ее частным случаем при г = 0 (20), получаем:
£0 = dx(koi - d2) -d2(kQi - dx) g<rf«-'*>*' # 2g)
kQi-d2- (kQi-dJe<d*-W
k« = l 1 1 \ л, ' (28a)
где I — время применения антибиотика, aL — время его
«отдыха».
Совокупность этих двух формул позволяет рекурсивным
путем вычислять все вершины и основания зубцов функции
k (t), а с участием формул (15, 20) — значение этой функции
во всех промежуточных точках.
Следовательно, совокупность формул (15, 20, 28) играет
роль, аналогичную формуле (15) как решения главного
уравнения. Эта совокупность формул есть также решение
главного уравнения модели, но не при г = const, а когда г
есть ступенчатая функция времени.
Теперь нужно найти такую функцию h (г), что /г (г, t) ^
^ h (r) при всех t. Легко видеть, что в качестве наилучшей
(минимальной) h{r) в данном случае следует взять высоту
вершин зубцов функции k (r, /). Подставив в рекурсии (28)
вторую формулу в первую и приравнивая одинаковые
высоты разных вершин зубцов, получим:
44

1('+-г)^-'
ft =
ы
e6L-l
• d, — d. X
.di"|eW.-rf,)S/
(29)
■ do —
e6L-\
Эта формула представляет собой квадратное уравнение
относительно Л, так что мы можем получить решение в явном
виде. Легко видеть, что оно делает возможной оценку по
мажорирующему алгоритму (26) и тем самым позволяет
осуществить выбор импульсной стратегии.
В отличие от постоянной стратегии импульсная имеет
больше степеней свободы. При постоянной стратегии мы
задаемся количеством т возможных антибиотиков, не
обладающих перекрестной резистентностью, и
приоритетами их применения. В случае импульсного режима
появляются еще две величины — / и L, входящие в уравнение для
определения ft. Эти две величины и возможное количество
антибиотиков связаны между собой. Например, мы имеем
6 антибиотиков, которые могут использоваться разными
способами. Тогда возникают по крайней мере три варианта
связи: а) на каждом отрезке времени I применяется лишь
один антибиотик, остальные из обращения исключены.
Тогда L = Ы и каждый из препаратов время I работает, а
время 5/ «отдыхает». Этот режим применения антибиотиков
можно назвать тривиальным импульсным; б) на каждом
отрезке I используются два антибиотика. В этом случае
L = 21 и каждый из препаратов работает в паре с другим
время /, а затем 2/ «отдыхает». Такой режим будем называть
кратным импульсным; в) и наконец, три антибиотика
работают одновременно, затем исключаются из обращения,
а работают три другие. Для этого случая L = L
Получается тоже кратный импульсный режим. Естественно, что в
каждом импульсе антибиотики используются по
приоритетам.
45

Теперь мы можем написать общую формулу,
связывающую /, L и т:
т
1+L = -jtL (30)
Здесь п — количество антибиотиков в импульсе. Кроме
характера использования препаратов в импульсном
режиме, можно еще варьировать либо /, либо L (задавая одну из
этих величин, мы по формуле (30) получаем другую).
Казалось бы, время от начала применения препарата до замены
его другим должно быть длительным — месяцы, годы и т. д.
Однако в принципе никто не мешает нам рассмотреть случаи,
когда / = 1, т. е. антибиотик применяется один день, а
затем сменяется другим. Правда, в этом случае для
больного, который болеет неделю, придется каждый день менять
антибиотики, а это, с точки зрения клиницистов, быть
может, вещь абсурдная. Однако мы и не претендуем в данной
работе каким-то образом регламентировать длительности
применения антибиотиков, а лишь хотим подчеркнуть, что,
меняя /, мы как-то можем влиять на величину Л, варьируя
тем самым оценку импульсной стратегии.
В заключение, перед тем как перейти к решению
практических задач, еще раз остановим внимание на факте,
отмеченном в первой главе. Речь тогда шла о том, что в
терминах k (или £) модель не следует применять к задаче по
оценке эффективности антибиотиков. Чтобы решить эту
задачу, следует либо вернуться к общей модели в
терминах у и 'у, либо перейти к другим терминам, например
&новое= - . В противном случае получится
парадокс + У о
ксальный результат — чем более эффективен антибиотик
(а возрастает), тем хуже эпидситуация.

IV. РЕШЕНИЕ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ
В этой главе мы разберем несколько практических
примеров стратегий применения антибиотиков. Стратегии
будут постоянные и импульсные, а наборы антибиотиков
разные, с разными приоритетами. Однако для всех этих наборов
важно выполнение одного условия, в значительной мере
ограничивающего количество возможных комбинаций. Речь
идет о явлении перекрестной устойчивости.
Среди нескольких десятков антибиотиков,
применяющихся в лечебной практике, едва ли можно составить список
хотя бы десяти таких, что применение одного из них не
индуцировало бы резистентность патогенных стафилококков
к любому другому. Такое положение существует потому, что
всю массу существующих антибиотиков можно разделить на
группы, специфичные по химическому составу, характеру
воздействия на микробную популяцию, токсичности,
аллергическим и многим другим побочным реакциям,
проявляющимся в лечебной практике. Нас в дальнейшем из всего этого
многообразия будет интересовать лишь общность
химического состава и одинаковость воздействия на микробную
популяцию, да и то лишь в той мере, в какой это действие
связано с резистентностью к антибиотикам. Внутри группы,
как правило, наблюдается полная перекрестная
устойчивость между ними, а между группами — полная
независимость (в смысле резистентности). Но возможна и частичная
перекрестная резистентность.
В приводимых ниже примерах наборы антибиотиков
будут таковы, что препараты из одной и той же группы
отсутствуют, т. е. наличие какой-либо перекрестной устойчивости
исключается. Таким образом, количество групп,
независимых в смысле резистентности, определяет максимум числа
возможных антибиотиков в наборе. И так как этот максимум
очень невелик (по нашим представлениям он не превышает
10), следует стремиться получить хорошие стратегии при
возможно меньшем количестве применяемых антибиотиков.
Заметим, что в приводимых примерах мы не будет учитывать
47

разнообразных клинических противопоказаний
антибиотиков.
1. Практические примеры постоянной стратегии
Пусть нужно выяснить, к чему приведет постоянное
применение следующих пяти популярных антибиотиков
при условии, что задан следующий приоритет их
применения: 1) пенициллин; 2) тетрациклин; 3) эритромицин;
4) канамицин; 5) ристомицин.
Перекрестная резистентность этих антибиотиков
отсутствует. Зная параметры а, б, б (гл. II) и пользуясьформу-
Т а бл ица 5
с
%
1
2
3
4
5
Антибиотик
Пенициллин
Тетрациклин
Эритромицин
Канамицин
Ристомицин
1
/С(0)
90%
70%
—
15%
2
Г
100%
90%
80%
30%
17%
3
max К
90%
88%
38%
57%
0,1%
4
СО
90%
80%
30%
17%
0,02%
5
Р
10%
11%
50%
13%
16%
6
г
0
0
—
0
"
лами оценки постоянной стратегии из третьей главы, мы
можем рассчитать полную эпидемиологическую картину
по поставленному вопросу. Результаты расчетов приведены
в табл. 5.
1-я колонка — уровень резистентности к антибиотику
этой строки до введения данного постоянного режима
применения препаратов.
2-я колонка — процент больных, охваченных
антибиотиком данной строки, среди всех больных,
чувствительных к данному антибиотику.
3-я колонка — верхняя граница резистентности к
данному антибиотику после введения режима.
4-я колонка — процент всех больных, не охваченных
совокупностью антибиотиков от первой до рассматриваемой
строки.
5-я колонка — процент больных после введения
режима, охваченных данным антибиотиком, среди всех
больных.
48

6-я колонка — время переходного режима данного
антибиотика, если таковое понадобится (если k (0) > max k,
то считаем по формуле. (20) и находим Т).
К табл. 5 имеется три важных замечания:
1. Табл. 5 в действительности дает сведения по пяти
разным стратегиям: а) применяется только один первый
антибиотик, б) применяются первые два антибиотика, в)
применяются первые три, ...д) применяются все пять
антибиотиков.
2. Нас не должно смущать, что режимы, описанные
в табл. 5, приводят к высоким границам резистентности
(max k), по крайней мере для четырех первых препаратов.
Во-первых, как неоднократно отмечалось, модель дает
«потолок» резистентности а, во-вторых, в табл. 5 не входят
полусинтетические пенициллины, стрептомицин, левоми-
цетин и другие антибиотики, не имеющие перекрестной
устойчивости с препаратами табл. 5. Между тем эти
антибиотики по клиническим соображениям будут применяться
к части больных, что снизит уровень резистентности к
антибиотикам из этой таблицы. Ведь табл. 5 утверждает
следующее: если неограниченно долго пользоваться только
указанными антибиотиками, не применяя никаких других,
резистентность не превысит границ, указанных в 3-й
колонке.
3. У нас появилось первое эмпирическое подтверждение
(другие будут приведены в гл. 5) правильности модели —
совпадение для пенициллина чисел в первой и четвертой
колонках. Дело в том, что раз пенициллин на первом
месте, то для него г = 1, а ведь фактически именно в таком
режиме пенициллин применяется последние 20 лет.
Поэтому две независимые величины — эмпирическая k (0) и
порожденная структурой модели и методами определения
параметром max k — для пенициллина должны быть
близки друг к другу, что и имеет место.
Вариант, представленный табл. 5 в количественном
. отношении, очевидно, является очень хорошим —
стратегией охвачено практически 100% больных, время переход*
ного периода Т для всех антибиотиков равно 0 и режим
можно включить немедленно. Является ли этот вариант
хорошим практически, зависит от того, что скажут
клиницисты. Возможно, потребуется не один такой" вариант,
а целая серия в зависимости от конкретных нозологиче-
49

ских форм. Но этот вопрос выходит за рамки настоящей
работы.
Покажем теперь, что с помощью табл. 5 можно судить
о наиболее важных характеристиках не только одного,
но и всех постоянных режимов, получающихся путем
всевозможных перестановок антибиотиков табл. 5, т. е. путем
всевозможных изменений их приоритета. Число таких
вариантов легко подсчитать; оно равно 120.
Остановимся подробнее на величине Р, составляющей
пятую колонку табл. 5. По определению — это процент
больных, охваченных применением данного антибиотика,
среди всех больных. Всего антибиотиком № / охвачено
Tiiji больных. Это количество, деленное на общее число
больных t)i + yu можно аппроксимировать «не в нашу
пользу» (с очень^малой ошибкой, так как ввиду
постоянности стратегии kt -> max kt) следующим образом:
\fi "Т Ui 1 "T «i
Отсюда, опуская для простоты индексы и пользуясь
формулой, для d.2 получим:
d2 \ r
P = r(l-maxk) =rll- т+Т2} = T+d
2lr rp + g — -)/r(rp —6)2+4r66
Ф + Ь+У(Ф - б)2+ 4л66 2а
гР + 5 - У (гР)2 - 2гб ф - 26) + 6* /qn
= 2а • v*[>
Так как величина р определяется величиной а (б —
порядка 10~3—Ю~г)| то можно считать, что р—2б^ф.
Проведем дальнейшие преобразования формулы (31):
гр + 6-У" (гР)2 —2л6|5 + б2 гР + 6- |/fl - 6j
Г~ 2а - 2а -
— ,если гр^б
гр / 6\ - (32)
^Г = r(l + Т)**г9 если гр< б
Для достаточно больших г выполняется условие г^-^
_Р
и тогда? = — • Однако бывают столь малые г, чтог<3-2-
иР»г, Этот последний случай в практике встречается
50

редко, по существу, является исключением. Он может
иметь место лишь для последнего антибиотика. Определяя
все Р. по формуле P^JL, получаем 2 Pt > 1. Так как
такого быть не может, то это означает, что последний м-й
антибиотик охватит не ту долю Рт больных, которую он
вообще в состоянии охватить, а меньшую — «остаток»
больных, не охваченных предыдущими т — 1
антибиотиками.
В формуле Рт _ очень важно что Р не зависит от г.
Отсюда и из сказанного выше следуют фундаментальные
для практики выводы.
Вывод 1. При постоянном режиме процент всех
больных, который антибиотик берет «на себя», является
специфической характеристикой самого антибиотика и не
зависит от места этого антибиотика в порядке приоритета.
Например, сразу видно, что пенициллин или тетрациклин
являются невыгодными для постоянного массового
применения, потому что какой бы вариант стратегии мы ни
придумали, все равно со временем каждый из этих
антибиотиков возьмет «на себя» лишь 10—11 % общего числа больных.
Наиболее выгодны макролиды (эритромицин). Независимо
от приоритета эритромицин может взять «на себя» 50%
общего числа больных.
Любопытно, что если бы удалось изобрести еще один
антибиотик с такой же б, как у эритромицина, и не
имеющий перекрестной устойчивости с макролидами, то эти
два антибиотика смогли бы на неограниченное время
охватить 100% больных. Остальные антибиотики тогда бы
перешли в резерв.
Вывод 2. Если мы имеем очень хороший в
количественном отношении постоянный режим (охватывающий
практически 100% больных), то очень хорошими будут
и все остальные режимы, которые получаются из данного
списка путем всевозможных перестановок антибиотиков.
При этом все Р., кроме Pnv инвариантны относительно
перестановок.
Вывод 3. Для всех остальных постоянных режимов
(кроме очень хороших) величины сот и все Pt инвариантны
относительно перестановок антибиотиков в заданном
списке (для вывода следует иметь в виду, что сот + 2Р- = 1).
Таким образом, если имеется некоторый список
антибиотиков, предназначенный для постоянного применения, то при-
51

оритет этого применения можно задавать исходя из одних
лишь клинических соображений, так как на основных
количественных характеристиках йарианта это не скажется
(правда, в каждом варианте нужно справляться у матема-
Таблица б
с
**~»
2
1
2
3
4
Антибиотик
Эритромицин
Ристомицин
Левомицетин
Ванкомицин
1
1 (0)
_
—
30%
—
2
Г
100%
50%
33%
6%
3
max ft
50%
67%
18%
0,06%
4
(0
50%'
33%
6%
0,04%
5
Р
50%
17%
27%
6%
6
г
_,
28 дн.
0
тиков о значениях Ti9 так как эти величины относительно
перестановок не инвариантны и может возникнуть
неприемлемо большое для практики время переходного режима).
Приведем еще один очень хороший вариант (табл. 6).
Он любопытен тем, что применяются лишь 4 антибиотика
Таблица 7
Пенициллин
0
90%
1 мес.
77,5%
2 мес.
66,7%
3 мес.
57,4%
4 мес.
49,4%
6 мес.
Зб,бо/0
9 мес.
23,Зо/0
1 год
14,5%
1,5
года
5,8%
и возникает исключительно мощный резерв — пенициллин,
полусинтетические пенициллины, тетрациклин,
стрептомицин, канамицин и т. д. Для перехода к этому варианту
требуется лишь «выключить» на четыре недели левомицетин.
Построенный математический аппарат можно применять
не только для оценки или отыскания стратегий, но и
решения других практических задач. Например, ни одно
лекарство в истории не спасло столько человеческих жизней,
как пенициллин. Поэтому, естественно, возникает вопрос,
нельзя ли вернуть пенициллину былую эффективность,
т. е. на какое время следует отказаться от применения
пенициллина, чтобы вернуться на уровень 40-х годов.
52

Представим себе, что в городе временно прекращено
применение обычных пенициллинов. Тогда по формуле (21)
вычислим динамику распада резистентности. Параметр б
берем для золотистых (Aureus) стафилококков из табл. 4.
Заметим, что малый уровень резистентности (ниже 5%)
рассчитывать не стоит, так как его нельзя интерпретировать
как процент устойчивых штаммов или же нужно принимать
во внимание роль 6.
Динамика процесса приведена в табл. 7. Верхняя строка
есть время, на которое «выключается» пенициллин, а ниж-
Т абл ица 8
Тетрадиклины
0
70%
1 мес.
60,2%
2 мес.
51,9%
3 мес.
44,6о/0
4 мес.
38,4%
6 мес.
28,4%
9 мес.
18,1%
1 год
11,3%
1,5
года
4,5%
няя — уровень, до которого за это время снизится процент
устойчивых штаммов стафилококков. Время «О»
показывает наивысший уровень устойчивости в настоящее время.
Таким образом, если на полтора года
законсервировать производственные мощности по пенициллину, то мы
вернемся на уровень 40-х годов и сможем начать все
сначала, даже повторять прошлые ошибки.
Аналогичную таблицу мы рассчитали и для тетрацик-
линов. В этом случае, так как рассматривались все
имеющиеся в табл. 4 тетрациклины, значение 6^
минимизировалось «не в нашу пользу».
2. Практические примеры импульсной стратегии
В предыдущей главе мы определили импульсную
стратегию как результат периодического прерывания
постоянного режима. В течение времени / (длина импульса) группа
антибиотиков применяется постоянно с некоторым
заданным приоритетом, а затем на время L эта группа препаратов
«выключается» и «работает» другая. Причем эта другая
группа, как и отрезок L, в. свою очередь, распределяется
по отдельным импульсам, в каждом из которых применяются
непересекающиеся подгруппы антибиотиков. Из сообра-
53

жевий практической реализуемости и для того, чтобы не
слишком усложнять картину, мы договорились ранее,
что L будет состоять из целого числа отрезков /.
Первое, что нам следует определить, это отношение
величины L + I (полный период применения
антибиотиков) к длине импульса / (в технике такую величину принято
называть «скважностью импульса»). Верхняя грань
«скважности» нашего импульсного режима определяется,
очевидно, количеством антибиотиков, не имеющих взаимно
перекрестной резистентности. Например, если количество
таких независимых препаратов равно га и в каждом импульсе
применяется лишь один антибиотик, то и «скважность»
будет равна га. Если в каждом импульсе применяются
п антибиотиков, то «скважность», естественно,
уменьшается —HLe Может быть, что га не делится нацело на я, тогда
в каждом импульсе будет разное количество препаратов.
К примеру, при 5 наличных неперекрестных антибиотиках
в каждом импульсе могут применяться либо по одному
препарату, либо комбинациями: 1—4, 2—3, 1—1—3,
1—1—1—2 и т. д.
Мы не знаем максимального значения га. К тому же
пока никто не задавал нам и возможных или желательных
комбинаций использования антибиотиков. Но, с одной
стороны, нас интересуют только общие закономерности
и тенденции импульсной стратегии, а с другой —- в
предыдущем параграфе мы исследовали постоянные стратегии
применения антибиотиков, и теперь, проводя оценки
импульсных режимов, можем в какой-то мере этими оценками
пользоваться.
Правда, у читателя может возникнуть вопрос о том,
зачем воббще заниматься исследованиями импульсного
режима, если и постоянная стратегия дает хорошие
результаты. Действительно, с точки зрения персонала лечебных
учреждений, применение одного и того же препарата к
больному неограниченно долгое время очень удобно. Но в этом
случае нет взаимосвязи между временем применения
антибиотика и длительностью болезни. В импульсном же
режиме длину импульса / следует выбирать в зависимости
от длительности заболевания, так как скорее всего
больному нельзя каждый день менять антибиотик (/ = 1)
и в течение всего заболевания необходимо применять
один и тот же препарат (/ больше максимальной
длительности болезни). Однако весьма вероятно, что и чисто ме-
54

дицинские схемы применения тех или иных антибиотиков
заставляют клиницистов переходить от одного препарата
к другому. Возможности медицинской промышленности,
выпускающей антибиотики, также могут вынудить переход
к другому препарату. Быть может, такой переход следует
производить в соответствии с сезонными, годовыми или с
какими-нибудь иными биологическими ритмами,
периодами солнечной активности и т. д. Важно одно,
периодичность применения антибиотиков возможна, мы имеем
математический аппарат для оценки такой стратегии и наш
долг исследовать, что происходит в этом режиме.
Прежде всего следовало бы провести исследование в
импульсном режиме тех же наборов антибиотиков, которые
присутствуют в табл. 5 и 6. В силу того что в мажорирующей
оценке (26) величины ht выбираются для импульсного
режима меньшими (это вершины пиков роста резистентности),
чем аналогичные величины ht постоянной стратегии
(асимптота d2i), может случиться, что импульсный режим даст
лучшие результаты, чем постоянный,— мы сможем
обойтись меньшим числом антибиотиков (правда, усложнив
характер их применения). Может оказаться, что
импульсные оценки будут хуже, но и тогда было бы полезно знать
сравнительные возможности двух принципиально разных
способов применения антибиотиков.
Кроме того, немаловажно найти общие закономерности
оценок импульсного режима в зависимости от количества
применяемых препаратов ш, способов их применения
(«скважность» импульсов, количество антибиотиков в
импульсе) и качества применяемых препаратов (величина б).
Вычислительный алгоритм оценки импульсной
стратегии более трудоемок, чем аналогичные расчеты постоянной.
Следует считать квадратное уравнение (29) для разных Л,
переходя по приоритетам от одного антибиотика к другому,
при этом если препараты разнятся по резистентным
качествам, то меняются и б. Меняя режимы использования
антибиотиков, т. е. варьируя / и L даже при одном и том же т,
приходится заново пересчитывать величины h. Учитывая
эти трудности, порождаемые многоветвящимся «деревом»
расчетов, мы приняли, что «скважности» импульсов равны
либо 2, либо 3, либо 4. Эти ограничения базировались на
тех соображениях (сначала априорных, а потом
подтвердившихся расчетами), что одним антибиотиком всех
больных не охватить. Тогда в импульсе должны применяться
55

минимум два препарата, а при скважности — 4, это дает
т, равное 8. Мы полагаем, что максимальное количество
неперекрестных антибиотиков, могущих реально
применяться в лечебной практике, не превышает 10—12.
Далее, для всего спектра б от 0,004 до 0,032,
соответствующим разным антибиотикам, и для всевозможных г
от 0 до 1 с достаточно малым шагом мы на ЭВМ просчитали
значения Л, причем / принимало следующие значения
(в днях): 1, 3, 9, 27, 81, 243, 729.
Соответственно с учетом скважности L принимало
значения:
L = l
1 = 2/
1 = 3/
1, 3, 9, 27, 81, 243, 729
2, 6, 18, 54, 162, 486, 1458
3, 9, 27, 81, 243, 729, 2187
Имея такие таблицы и задаваясь определенным набором
антибиотиков, можно легко оценивать стратегии.
Прежде всего попробуем ответить на вопрос о том,
можно ли, имея 2 «сильных» в смысле распада
резистентности антибиотика класса эритромицина (б = 0,032),
реализовать приемлемую импульсную стратегию. Для
постоянного режима это возможно, а для импульсного?
Отрицательный ответ на этот вопрос дает следующая таблица
9 (где для полноты описания «одиночного» режима
рассмотрены также случаи 3 и 4 подобных антибиотиков).
Для каждого режима и выбранного / получаем процент
лиц, не охваченных данным антибиотиком. Дополнение
до 100% дает процент лиц, которых этот антибиотик
может охватить. Сравним с постоянным режимом. Там
препаратом такого класса охватывалось 50% лиц, а здесь мы
одним антибиотиком можем охватить 97%. Но для этого
необходимо еще 3 антибиотика (их 'следует ежедневно
менять), причем один и тот же антибиотик повторяется
каждый четвертый день. Однако с ростом / процент
неохваченных растет и доходит до 50. Следовательно,
«одиночный» режим вообще неприменим.
Попробуем оценить импульсную стратегию для набора
антибиотиков из табл. 5. Начнем с режима 2 + 3. В каж-
56

дом импульсе применяются то 2, то 3 антибиотика, и мы
должны, во-первых, распределить антибиотики по
импульсам, а во-вторых, определить порядок препаратов в самом
импульсе. Так как имеется чрезвычайно «сильный» анти-
Т а бл ица 9
6 = 0,032
т
2
3
4
Режим
i + i
i+1+i,
i+1+i+i
i=i
14%
5%
3%
/ = 9
16%
6%
4%
/=27
20%
10%
8%
/=81
36%
32%
31%
/=243
50%
50%
50%
/=729
50%
50%
50%
биотик эритромицин, а второй по «силе» — ристомицин,
то следует «посеять» эту пару в разные импульсы. Далее,
в самом импульсе порядок антибиотиков оказывается
существенным — инвариантность относительно перестановок,
Таблица 10
№ п/п
1
2
Г
2
3
Антибиотик
Эритромицин
Пенициллин
Ристомицин
Канамицин
Тетрациклин
/=1
14%
0%
68%
41%
20%
1=9
16%
0%
70%
45%
25%
г=27
20%
4%
75%
52%
35%
/=81
36%
23%
82%
67%
54%
/ = 243
50%
40%
83%
68%
58%
/=789
50%
40%
83%
68%
58%
имеющая место в постоянном режиме, в импульсном
нарушается. В силу этого выгодно на первое место ставить
более «сильный» антибиотик, а остальные — в порядке
убывания б. Таким образом, в одном импульсе будет
применяться эритромицин и пенициллин, а в другом —
ристомицин, канамицин и тетрациклин.
О результатах применения этого режима можно судить
по табл. 10, где для каждого / указывается процент всех
больных, не охваченных совокупностью антибиотиков от
строки № 1 до рассматриваемой. Интересно, что, несмотря
на наличие в импульсе различного количества
антибиотиков, импульсы все же оказываются существенно различны-
57

ми, причем «сильнее» является тот, где применяются 2
антибиотика. Понятно, что оценивать весь режим следует
по худшему импульсу и в силу этого даже при смене
антибиотиков каждый день неохваченных больных будет 20%.
С'ростом / положение ухудшается и для импульсов длиной
порядка года, процент неохваченных больных станет
близким к 60.
Этот же набор антибиотиков можно использовать
по-другому — в режиме 1 + 2 + 2. Как и прежде, «рассеивая»
антибиотики по разным.импульсам, получаем сочетания:
эритромицин, ристомицин и пенициллин, канамицин к
тетрациклин. Результаты этого режима в табл. 11.
Таблица 11
№ п/п
1
1
2
1
2
Антибиотик
Эритромицин
Ристомицин
Пенициллин
Канамицин
Тетрациклин
,1=1
5%
51%
25%
61%
30%
/ = 9
6%
55%
30%
65%
36%
/=27
10%
64%
44%
72%
48%
/ = 81
31%
78%
67%
84%
71%
/=243
50%
83%
73%
87%
77%
/=789
50%
83%
73%
87%
77%
Легко видеть, что этот режим для любого / дает
результаты худшие, чем в табл. 10.
Для общности скажем два слова о режиме 1 + 1 + 1 +
+ 2. Соответствующие проценты (при / = 1) для импульсов
в таком составе: эритромицин, ристомицин, канамицин,
тетрациклин и пенициллин соответственно равны—3%,
35%, 48%, 27%. Иными словами, это тоже хуже, чем в
табл. 10.
Таким образом, мы можем резюмировать: для данного
набора антибиотиков любая из импульсных стратегий хуже
постоянной. Однако подчеркнем еще раз: это вовсе не
означает, что импульсный режим применять нельзя. Просто
там, где это возможно, постоянная стратегия
предпочтительней импульсной.
Заметим, что во всех таблицах, посвященных оценке
импульсных режимов, не приводилось никаких данных
о временах переходных режимов. Эти времена нетрудно
определить. Но так как соответствующие Т в постоянных
режимах, которые приводились в качестве примеров, очень
55

малы или вовсе равны 0, то времена переходных режимов
импульсных стратегий скорее всего только усилили бы
наши выводы в пользу постоянных режимов использования
антибиотиков.
В заключение еще раз подчеркнем, что описанные в
работе методы оценки постоянной и импульсной стратегий
позволяют проанализировать все те миллионы вариантов,
которые здесь возможны. Однако практическое внедрение
оптимальных вариантов невозможно без совместной работы
с клиницистами и специалистами по антибиотикам.
3. Эмпирическая проверка построенной модели
(по материалам советских и зарубежных авторов)
Ясно, что найти литературные данные, могущие дать
необходимый материал для прямой проверки изложенных
методов моделирования, очень трудно, так как до сих „пор
не существовало алгоритмически четких импульсных или
постоянных стратегий и, следовательно, не могло быть
и экспериментов по их проверке. Правда, неоднократно
ставились эксперименты по ограничению применения
отдельных антибиотиков и наблюдалось, что при достаточно
больших ограничениях резистентность падала. Однако
эти данные, как правило, недостаточны для проверки
модели, так как авторы указанных экспериментов не
стремились к определению величины г.
И все-таки есть возможность произвести проверку
модели на тех немногих экстремальных случаях, когда
в течение некоторого времени антибиотик полностью или
почти полностью исключали из обращения. В этом случае
г = О, и из формулы максимального спуска (20) или
формулы (21) переходного режима можно определить /Г:
1г = k0-*T,
где k0 — уровень резистентности до начала исключения
антибиотика, Т—время, в течение которого антибиотик
полностью исключался из обращения, а А — уровень
резистентности через время Т. С другой стороны,
величина Ъ известна из медицинского эксперимента, так как она
является целью этого эксперимента. Следовательно,
проверка модели здесь заключается в том, что, исходя из k0
59

и Ту машинный эксперимент должен правильно
прогнозировать (или как минимум мажорировать «не в нашу
пользу», т. е. сверху, см. стр. 15) значение h.
Следует отметить, что если подобный эксперимент
производится не в масштабе города (см. стр. 12), а лишь, в
пределах одной клиники, то отрицательный машинный прогноз
не опровергает модель; он просто ничего не доказывает.
Дело в том, что стали повсеместными факты
систематического заноса в стационары антибиотикоустойчивых
штаммов через медицинский персонал и вновь поступающих
больных (даже если антибиотик не применяется в данной
клинике, но широко применяется в городе),
Мы нашли литературные данные о трех достоверных
клинических экспериментах, когда антибиотик
практически «выключался» (кроме того, ниже будет приведен еще
один эмпирический факт прямо противоположного
характера, который также позволяет подвергнуть модель
проверке). Во всех трех случаях «выключение» антибиотика
ограничивалось рамками стационара; к счастью, во всех
случаях эффективность модели подтверждается. Вот эти
эмпирические факты:
1) В. Ф.Имшенецкая. К вопросу снижения устойчивости
стафилококков к антибиотикам в клинике (Институт
нейрохирургии им. Бурденко АМН СССР). Материалы второй
сессии по проблемам стафилококковых инфекций.
Ленинград, 1967 г.
Проводился клинический эксперимент, заключающийся
в полном прекращении применения пенициллина сроком
на один месяц, в результате число пенициллинорезистент-
ных штаммов стафилококков за этот месяц снизилось на
29%.
Хотя здесь и нет #0, легко видеть, что прогноз
относительного снижения можно получать путем элементарного
преобразования формулы максимального спуска (при Т =
= 30). Производя расчеты отдельно для б золотистых и
белых стафилококков, получим, что модель предсказывает
среднее снижение уровня резистентности за 1 месяц,
равное 18%. Таким" образом, порядок величин близок,
причем модель, как и ожидалось, мажорирует «не в нашу
пользу», так как реальная ситуация (снижение на 29%)
лучше, чем расчетная.
2) М. Н. Леппер и др. Влияние применения
антибиотиков на широту распространения антибиотикорезистент-
60

ных штаммов среди персонала госпиталя — носителей
стафилококков (Чикаго).—Журнал лабораторной и
клинической медицины, т. 42, ноябрь 1953 г., с. 832.
Исходный уровень пенициллиноустойчивых штаммов
в госпитале составлял 50%; на несколько месяцев
применение пенициллина было прекращено почти полностью.
Эффект от этого наблюдался на протяжении 3 месяцев
и соответствующие уровни резистентности составляли:
через 1 месяц — 45%, через 2 месяца — 37, через 3
месяца—32%.
Если же 50%-ный уровень резистентности задать в
модель и выключить пенициллин полностью, то динамика
распада резистентности будет следующая: через 1 месяц —
42%, через 2 месяца — 35, через 3 месяца — 29%.
Как видим, имеет место очень хорошее совпадение
прогноза и реальности, хотя реальный уровень везде
превышает расчетный. Ясно, что если бы в реальности
пенициллин был «выключен» полностью, то имел бы место обратный
эффект — превышение расчетного уровня над реальным.
3) В. М. Кирби, Д. Ахерн. Изменение характера
резистентности стафилококков к антибиотикам
(Вашингтон).— Антибиотики и химиотерапия, т. 3, № 8, 1953 г.
С февраля 1953 г. по апрель 1953 г. использование ле-
вомицетина в госпитале было почти полностью прекращено.
Процент резистентных штаммов стафилококков за это
время снизился с 20 до 6%.
Если же исходный 20%-ный уровень резистентности
задать в модель и выключить левомицетин полностью,
то расчеты показывают, что через 3 месяца уровень
резистентности должен снизиться до 4%.
Опять хорошее совпадение, но опять-таки реальный
уровень превышает расчетный по прежней причине — в
реальности левомицетин выключался не полностью.
4) Рассмотрим теперь эмпирический факт иного рода —
не на распад, а на подъем резистентности. Уже более
четверти века в развитых странах пенициллин применяется
практически неограниченно, и в результате уровень
резистентности к нему в настоящее время составляет 85—90 %*.
Но, с другой стороны, этот же процесс можно
рассчитать и в модели, а именно отыскать асимптоту пенициллино-
1 С. М. Н а в а ш и н, И. П. Фомина/ Справочник по
антибиотикам. М, «Медицина», 1974,
61

устойчивости frpn r = 1. Получим дО()6, т.е. совпадение
очень хорошее.
Подчеркнем теперь следующее обстоятельство. Хотя
приведенная выше проверка модели произведена на очень
немногочисленных примерах (в других литературных
источниках, которыми мы располагали, нельзя было четко
понять, в какой мере антибиотики выключались), ее следует
рассматривать как весьма доказательную, так как она
имеет очень жесткий характер. А именно все расчеты при
проверке производятся исходя из индивидуальных
значений б пенициллина и левомицетина, которые были
получены в гл. 2, раздел 3,сугубо на молекулярно-генетическом
уровне, где такие понятия, как популяция людей и
процент антибиотикоустойчивых больных, вообще не могли
фигурировать. Таким образом, исходя из чисел, которые
были получены при исследовании некоторых явлений
биологического микромира, удалось рассчитать величины
некоторых популяций людей, т. е. численно предсказать,
масштабы явлений, имеющих место в совсем иной,
удаленной от микромира области и совсем на ином уровне. В этом
смысле мы и говорим о жесткости проведенной
проверки модели.

Подведем некоторые итоги.
Для современной медицины становится с каждым годом
все более актуальной совершенно новая глобальная
проблема — начавшаяся под влиянием массового применения
медикаментов эволюция резистентности к этим медикаментам
широкого спектра микроорганизмов. Прежде всего это
следует сказать об антибиотиках и сульфаниламидах и об
уменьшении чувствительности к ним различных микробных
популяций. Уже сейчас во всех развитых странах в связи
с этим наблюдается увеличение частоты ряда опасных
заболеваний; достаточно напомнить, например, о
«стафилококковом бедствии». В общем случае речь идет о некоторых
общебиологических закономерностях, не обязательно
связанных с антибиотиками и микробами. Эти закономерности
обусловлены огромным эволюционным потенциалом любых
обитателей микромира, который гарантирован им как их
многочисленностью, так и совсем другим масштабом
времени в микромире в смысле смены поколений.
Ясно, что при изучении эволюции резистентности
микроорганизмов в ее, так сказать, натуральном масштабе
наука всегда будет находиться перед уже свершившимися
фактами. Вот почему мы приходим к выводу о
необходимости моделирования данного процесса, чтобы хотя бы
отчасти предвидеть результаты того или иного конкретного
вмешательства человека в естественный ход событий.
Для исследования этой проблемы необходимо, в
частности, применение математических методов, так как
ключевой момент заключается здесь в чисто количественном
факторе — массовости использования медикаментов.
Действительно, единичное применение медикамента может
привести к превалированию резистентных разновидностей
штамма только в единичных организмах людей, т. е. создаст
лишь возможность эволюционных сдвигов внутри вида
микроорганизмов; реализация этой возможности
осуществляется в процессе циркуляции инфекции в обществе,
63

масштабы которой достугщы изучению математическими
методами.
Что в этом плане уже сделано и что предстоит сделать?
Как видно из настоящей работы, в активе сейчас имеется:
а) модель рассматриваемых процессов, т. е.
математическая модель вариантов массовой антибиотикотерапии;
б) методы определения параметров модели (и сами
параметры для случая стафилококков и для ряда конкретных
антибиотиков и нозоформ); в) некоторые эмпирические
подтверждения модели; f) возможность сравнительной
количественной оценки сколь угодно большого числа вариантов
массовой антибиотикотерапии и выбора оптимальных
стратегий (в частности, восстановления эффективности
отдельных антибиотиков). Вместе с тем из-за отсутствия
информации в работе имеются пробелы технического характера.
Что касается предстоящей работы и внедрения в
практику, здесь прежде всего следует иметь в виду, что любая
оптимальная стратегия, предложенная компьютером, на
практике может оказаться просто неприемлемой. Дело
в том, что описанные методы производят лишь
количественную оценку стратегий (по уровням резистентности), а в
здравоохранении на первый план выступает качественная
оценка, которую могут произвести лишь клиницисты
и специалисты по антибиотикам. Именно лицам этих
специальностей будет принадлежать ведущая роль при
внедрении в практику новых подходов.
Вместе с тем представляется несомненным, что
поскольку массовая антибиотикотерапия затрагивает жизненно
важные интересы общества, то она должна осуществляться
под надлежащим централизованным контролем.
Оганес Вагаршакович БАРОЯН, Леонид Алексеевич РВАЧЕВ, Вадим
Петрович КРУС, Леонид Антонович ГЕНЧИКОВ
МАТЕМАТИКА И ПРОГРЕСС МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК
(Стратегии массовой антибиотикотерапии)
Редактор В. И. Ковалев. Обложка Л. П. Р о м а с е н к о. Худож.
редактор В. Н. Конюхов. Техн. редактор Т. В. С а м с о н о в а.
Корректор А. А. Пузакова
А-03057 Индекс заказа 64302 Сдано ■ набор 26/XI-1975 г.. Подп. к пвч. 20/1-1976 г.
Формат бумаги 84Х108'/з2 Бумага типографская № 3. Бум. л. 1
Пвч. л. 2 Усл.-печ. л. 3,36 Уч.-изд. л. 3,26 Тираж 45 750
Издательство «Знание». 101835, Москва, Центр, проезд Серова, д. 4,
Заказ 2633. Цена 11 коп.
Чеховский полиграфический комбинат Союзполиграфпрома
при Гос/дарственном комитете Совета Министров СССР
по делам издательств, полиграфии и книжной торговли,
г. Чехов Московской области
64

НОВОЕ
В ЖИЗНИ, НАУКЕ,
ТЕХНИКЕ
ЗНАНИЕ
МАТЕМАТИКА
И ПРОГРЕСС
МЕДИКО-
БИОЛОГИЧЕСКИХ
НАУК
2/1976
СЕРИЯ
МАТЕМАТИКА,
КИБЕРНЕТИКА

11 коп.
Индекс 70096