Text
                    АЛКОГОЛЬНАЯ
БОЛЕЗНЬ
ПОРАЖЕНИЕ
ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ
Второе издание,
переработанное и дополненное
Под редакцией
акад. РАМН B.C. Моисеева
Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
2014


УДК 56.14 ББК 616.89-008.441.13 А50 Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / под ред. А50 В. С. Моисеева. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014.-480 с.: ил. ISBN 978-5-9704-2812-2 В монографии освещены проблемы алкогольной болезни, широко распространенной в США и странах Европы, включая Россию, и мающей одно из первых мест среди причин смертности и инвалидности. Представлены современные данные о патогенезе алкогольной болезни, в том числе генетические факторы, биохимические, иммунологические и морфологические особенности. Большое внимание уделено ским аспектам — диагностике и профилактике алкогольного поражения сердца, ЦНС, печени, органов ЖКТ, почек, эндокринной и иммунной системы, а также кроветворения. Рассмотрены механизмы влияния алкогольной болезни на прогрессирование артериальной гипертензии, сахарного диабета, течение беременности, инфекционных заболеваний. Важное место заняли вопросы ранней диагностики висцеральных жений и, конечно, ЦНС при злоупотреблении алкоголем. Предназначена практикующим врачам различных специальностей, студентам, ординаторам и аспирантам медицинских вузов, слушателям курсов повышения квалификации врачей. УДК 56.14 ББК 616.89-008.441.13 Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР- Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». © Коллектив авторов, 2014 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2014 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», ISBN 978-5-9704-2812-2 оформление, 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ Авторский коллектив 5 Введение. Моисеев B.C. 6 Глава 1. Метаболизм алкоголя. Моисеев B.C., Гармаш И.В 13 Глава 2. Генетика метаболизма этанола. Гармаш И.В., Аришева О.С., Николаев А.Ю 20 Глава 3. Эпидемиология. Моисеев B.C., Гармаш И.В. 50 Глава 4. Морфология алкогольной болезни. Мотылев Е.Н. 60 Глава 5. Алкогольная болезнь печени. Гармаш КВ., Моисеев B.C. ... .64 5.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни печени 64 5.2. Диагностика поражения печени. При участии Балашовой А.А 77 5.3. Оценка тяжести нарушения функции печени. При участии Аришевой О.С. 85 5.4. Жировая дистрофия печени 90 5.5. Алкогольный гепатит. При участии Аришевой О.С. 92 5.6. Смешанное поражение печени (алкоголь и вирусы гепатитов) 100 5.7. Фиброз печени 103 5.8. Алкогольный цирроз печени 108 5.9. Алкогольная болезнь и рак печени 117 5.10. Другие синдромы и варианты течения жировой дистрофии печени, в том числе частично связанные с алкоголем 118 5.11. Гепаторенальный синдром. Гармаш КВ., Огурцов ИИ, Мазурчик КВ., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. 123 5.12. Лечение алкогольной болезни печени 140 Глава 6. Поражения почек при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 153 6.1. Острая почечная недостаточность 153 6.2. Хроническая болезнь почек при алкогольной болезни 176 Глава 7. Поражение легких при алкогольной болезни. Моисеев B.C., Романова В.А 199 Глава 8. Алкогольное поражение системы пищеварения. Гармаш КВ., Балашова А.А 212 8.1. Воздействие алкоголя на пищевод и желудок 212 8.2. Воздействие алкоголя на кишечник 217 Глава 9. Поражение поджелудочной железы. Гармаш KB 222
4 • ОГЛАВЛЕНИЕ Глава 10. Алкоголь и болезни сердца. Моисеев B.C., Шелепин А. А. .. .230 10.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни сердца. При участии Гончарова А.С. 230 10.2. Кофакторы алкогольной кардиомиопатии 234 10.3. Метаболические, патофизиологические и морфологические изменения при алкогольной болезни сердца 239 10.4. Клиническая картина алкогольного поражения сердца 252 10.4.1. Начальные и наиболее частые проявления 252 10.4.2. Сердечная недостаточность и АПС. При участии Гончарова А.С. 258 10.4.3. Нарушения ритма сердца. При участии Мартынова А.Ю. .. .276 10.4.4. Клинические аспекты поражения сердца и других органов алкогольной природы. При участии Котовой Е.О 283 10.5. Лечение алкогольной болезни сердца 297 Глава 11. Эффекты лекарств и алкоголь. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. 302 Глава 12. Алкоголь и артериальная гипертензия. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Огурцов П.П., Овчинникова Н.П. 309 Глава 13. Алкоголь и ишемическая болезнь сердца. Моисеев B.C., Шелепин А.А 326 Глава 14. Нарушения пуринового обмена. Николаев А.Ю 337 Глава 15. Поражение костной системы. Ермоленко В.М. 345 Глава 16. Анемия при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 349 Глава 17. Влияние алкогольной болезни на развитие плода при беременности. Николаев А.Ю 366 Глава 18. Алкогольная болезнь и инфекции. Волчкова Е.В 372 Глава 19. Сахарный диабет при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 396 Глава 20. Алкогольное поражение нервной системы. Психические расстройства. Сиволап Ю.П. 411 20.1. Алкогольное поражение нервной системы 412 20.2. Психические расстройства у пациентов, злоупотребляющих алкоголем 448 Глава 21. Диагностика хронической алкогольной интоксикации. Моисеев B.C., Николаев А.Ю 460 Заключение 469
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Моисеев B.C. — академик РАМН, заведующий кафедрой ской терапии Российского университета дружбы народов, профессор кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Николаев А.Ю. — доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии дипломного образования Гармаш И.В. — кандидат медицинских наук, доцент кафедры культетской терапии Российского университета дружбы народов Сиволап Ю.П. — доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и наркологии Первого Московского медицинского ситета им. И.М. Сеченова Ермоленко В.М. — доктор медицинских наук, профессор, щий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии последипломного образования Волчкова Е.В. — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Первого Московского го университета им. И.М. Сеченова Огурцов П.П. — профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии Российского университета дружбы народов Кобалава Ж.Д. — заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов, профессор федры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Мазурчик Н.В. — кандидат медицинских наук, доцент кафедры спитальной терапии Российского университета дружбы народов Шелепин А.А. — кандидат медицинских наук, доцент
ВВЕДЕНИЕ Роль алкоголя в жизни людей и общества в целом хорошо известна, хотя многие детали его употребления, прежде всего количество, бенно в России, остаются не вполне ясными. Достаточно сказать, что с учетом распространения самогоноварения и ряда других обстоятельств (пьянство на рабочем месте в связи с доступностью бесплатного ля на предприятиях общественного питания, производящих алкоголь, в медицинских учреждениях и т.д.) даже количество выпиваемого этанола на душу населения в нашей стране выше всех упоминаемых данных. При этом следует учитывать показатели относительно безопасного требления алкоголя, которые, по данным ВОЗ, в общенациональном масштабе составляют 12—14 л чистого алкоголя на душу населения в год. История культуры всегда была неразрывно связана с темой да и вина. Эта тема нашла достойное выражение в книге Хуго Летчера «Бахус» — об искусстве для знатоков вина, о вине для знатоков ства B005), цитата из которой приведена ниже. «Можно напомнить о Тайной вечере и о Завтраке на траве, пьянстве Ноя, новозаветном чуде в Кане Галилейской. Не забыт Дионис — селый бог вина, устраивающий оргии с Селеном и похотливыми рами, но и Дионис, выступающий в роли спасителя человечества. Во времена раннего христианства он часто ассоциировался с Христом.... Вино будоражит творческую фантазию...Велико количество поэм и стихов, обильно политых перебродившим виноградным соком. А разве не в вине кроются нередко творческие начала ного искусства? Не говоря уже о музыке и некоторых композиторах... Все эти представления возникли еще в эпоху античности — во времена существования «пьющих» государств с высокоразвитой культурой ноделия. Но уже в те времена стали задумываться о понятиях «мера» и «умеренность». Плутарх по-своему объясняет эти понятия. Мера как признание границ чего-либо является у него не просто античным кредо, ее соблюдение призвано удерживать от непростительного легкомыслия и наглой заносчивости. Даже в гимнах вину всегда присутствует мысль о том, что нужно знать меру, чтобы радость и утешение, которые дарит вино, не превратились в отчаяние и беды... Вино делает людей словоохотливыми, развязывает пьющему язык... In vino veritas — истина в вине. Но многие не ставят вино и крепкие
ВВЕДЕНИЕ • 7 спиртные напитки на одну доску... От похмелья, приходящего на смену пьяному дурману, не спасает ни один святой. Многие уверены: существует вино, которое не вредит здоровью и даже приносит пользу». Таким образом, виноделие и употребление вина имеют жительную историю и, очевидно, принесли человечеству некоторую пользу в виде эстетического подъема и удовольствия в результате слаждения вкусом, повышения настроения и т.д. Но уже скоро возник вопрос о мере, вернее избыточности употребления вина, которое могло нести вред здоровью. По праздникам нет лучше развлечения, Чем толки за стаканчиком вина,.. И.В. Гете «Фауст» «Вино привлекало не только потому, что казалось ей вкусным, но оно привлекало и больше всего потому, что давало ей возможность быть все то тяжелое, что она пережила, и давало ей уверенность в своем достоинстве, которого она не имела без вина. Без вина ей всегда было уныло и стыдно», — писал Л.Н. Толстой в «Воскресении» о Катюше Масловой. В другом месте того же романа Л.Н. Толстой пишет: «...оба стали убийцами от пьянства. Мужик убил в минуту раздражения и он закован в кандалы и идет в каторгу, а этот (офицер, убивший другого офицера на дуэли) сидит в прекрасной комнате на гауптвахте, ест хороший обед и нынче-завтра будет выпущен и будет жить по-прежнему». В большинстве развитых стран во взрослой популяции от половины до двух третей людей регулярно употребляют алкоголь, и но до 10% из них имеют алкогольную зависимость или употребляют алкоголь регулярно и в большом количестве. Но и без алкогольной зависимости достаточно часто имеет место избыточное употребление алкоголя. При этом важно указать, что количество выпитого алкоголя в сутки может быть различным и токсический эффект могут в отдельных случаях вызвать относительно небольшие количества напитка. Вполне безопасным считается потребление вина в пределах 300 мл и пива до 750 мл. В нашей стране при советской власти сложилось официально цательное отношение к любому употреблению спиртного, которое бенно яркое выражение нашло в 1985—1987 гг., когда категорическим распоряжением власти был установлен порядок, близкий к «сухому
8 • ВВЕДЕНИЕ закону», — безусловное осуждение любого употребления спиртного (в том числе и хорошего виноградного вина, что даже привело к вырубке весьма ценных виноградников). Хорошо известно, что ни один «сухой» или «полусухой» закон тически не соблюдается. Однако сформировавшийся порядок привел к тому, что и в настоящее время в медицинской практике большинство пациентов (даже после лечения в наркологическом стационаре от коголизма) на вопрос врача о количестве и частоте употребляемого алкоголя отвечают: «пью как все — по праздникам», т.е. склонны уменьшать степень алкоголизации, и это нередко ставит врача в нительное положение при диагностике и уточнении природы той или иной органной патологии, в том числе поражения сердца. Это ски затрудняет и проведение научных исследований в данной области, в частности оценку частоты алкогольной природы поражения разных органов. В то же время проводимые начиная с 1991 г. в стране реформы вели к значительному распространению алкоголя, особенно в виде крепких спиртных напитков, в том числе нередко низкого качества, которые могли привести к быстрой смерти от тяжелой ции. Значительно увеличилась и смертность от сердечной патологии в 1992—1994 гг. (особенно по сравнению с упомянутым выше периодом 1985—1987 гг.). Хотя причину этого явления чаще склонны видеть в стых стрессовых ситуациях, сопровождающих большие социальные менения в обществе, фактически оценить истинное значение алкоголя при этом не представляется возможным (хотя, скорее всего, этот фактор также имеет значение). Особое значение в связи с вышесказанным имеет оформление гноза «алкоголизм» и его соотношение с бытовым пьянством, о чем бо будет сказано ниже. Несмотря на все трудности в целом, современная ская клиническая практика признает возможность развития тяжелого поражения миокарда, не отличимого клинически от дилатационной кардиомиопатии или миокардита и связанного со злоупотреблением алкоголем. Наряду с этим имеются также данные, касающиеся влияния алкоголя на известные и распространенные болезни сердца, а также другие органы. Поражения внутренних органов под влиянием алкоголя, прежде всего печени, сердца, были описаны еще в прошлом веке, Однако долго они не привлекали внимания интернистов. Более того, значимость когольного цирроза печени в 60-х гг. прошлого века была поставлена
ВВЕДЕНИЕ ♦ 9 под сомнение (придавалось значение несбалансированному вому питанию). Алкогольная болезнь печени характеризуется тремя основными мами: • жировая дистрофия печени; • алкогольный гепатит; • цирроз печени. Жировая дистрофия имеет место в той или иной степени у 90% гулярно употребляющих алкоголь людей. Значительно реже A0—20%), и прежде всего у злоупотребляющих алкоголем, встречается рующий гепатит — предшественник цирроза печени. Прогноз тяжелого алкогольного поражения печени с отчетливыми клиническими знаками неблагоприятен. Летальность больных алкогольным том с переходом в цирроз печени достигает 60% за 4 года (Maillard M., Sorrell M., 2008). Эволюция представлений об алкогольобусловленной патологии рактеризуется: • описанием отдельных больных с указанием зависимости патологии печени, сердца и т.д. от приема алкоголя; • периодическим отрицанием возможности такой связи; • признанием связи патологии ряда органов с приемом алкоголя с применением клинико-анатомических сопоставлений, прежде всего в гепатологии; • внесением этой патологии в Международную классификацию болезней (МКБ), что, по сути, позволяет врачам-интернистам, врологам диагностировать алкогольную природу поражения ни, сердца и других органов без участия нарколога при признании больным злоупотребления алкоголем в течение ряда лет. Избыточное употребление алкоголя приводит к поражению органов- мишеней, таких как печень, желудочно-кишечный тракт, ная железа, мозг, периферическая нервная система, сердце, скелетная мускулатура, клетки крови и кожа. При этом в классификации не упоминается возможность ной природы поражения легких, хотя их особенности описываются рядом авторов. В нашей стране детальное изучение алкогольного поражения ни с применением повторных биопсий печени и клинико-морфоло- гических сопоставлений проведено в 60-х гг. прошлого века доктором медицинских наук А.С. Мухиным в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. акад. Е.М. Тареева. Началу этой
10 • ВВЕДЕНИЕ работы предшествовал период, когда в мировой литературе было бенно популярным отрицание связи патологии печени со лением алкоголем, о чем неоднократно (и едва ли не сочувственно!) упоминал Е.М. Тареев в своих лекциях, указывая на значимость сбалансированного питания с преобладанием жиров в развитии ночной патологии. А.С. Мухин был не только интернистом-гепатологом, владел кой биопсии печени (включая оценку ее микроскопической картины), но и психологом, умел устанавливать доверительные отношения с больными, позволявшими ему получать надежный алкогольный нез (что было чрезвычайно важно при проведении этой работы). Зная алкогольный анамнез (когда сколько выпито) и проводя многократно биопсии печени, А.С. Мухин показал развитие белковой и жировой дистрофии печени после алкогольных эксцессов с возможностью ее обратного развития при абстиненции. Многолетняя алкоголизация приводила к развитию алкогольного гепатита, протекавшего с ными обострениями, опять же при эксцессах, далее — цирроза печени, который мог закончиться формированием рака печени. Все эти формы патологии печени с клинико-анатомическими сопоставлениями были впервые в нашей стране описаны и изучены А.С. Мухиным. Не вызывает сомнений, что даже при выраженном злоупотреблении алкоголем тяжелые формы алкогольной болезни печени (АБП) в виде цирроза печени возникают не у всех людей, что указывает на значимость кофакторов в ее развитии. По-видимому, прежде всего следует отметить значение питания, его несбалансированности, избытка в пище жиров, хотя убедительных научных данных по этому вопросу в настоящее время в литературе не представлено. Нередко упоминалось о возможном значении гепатотропной ной инфекции, и, действительно, у части таких больных в крови находят маркеры инфекции вирусами гепатита В и С. Значение и характер иммунологических и других механизмов в витии этой патологии представляют особую задачу для исследователей. Наконец, нам представляется возможным рассматривать развитие поражения печени (как и сердца, и других органов) на фоне болезней накопления, связанных с генетически обусловленным дефицитом которых ферментов. Среди них наибольшее значение имеют щие группы болезней: мукополисахаридозы (МПС), муколипидозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы, ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).
ВВЕДЕНИЕ • 11 К настоящему времени выделено около 100 различных ских форм болезней накопления. Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с циями в гене сфингомиелин-фосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент — кислую сфингомиелиназу (ASM). При типе В сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге. Световая пия выявляет во многих органах и тканях клетки с липидными ниями, что может выглядеть как жировая дистрофия. До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями ния. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. XX столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с мощью практически безопасной и эффективной ферментзамещающей терапии (enzyme replacement therapy). Эти факты открывают ности дальнейшего обследования больных с патологией печени, дозрением на алкогольную патологию при отсутствии подтверждения больным алкогольного анамнеза. Возможность развития рака печени при АБП заслуживает особого внимания. На сегодняшний день проведены многочисленные исследования больных с достоверно уточненным количеством употребленного голя, включая как длительное злоупотребление, так и острый эксцесс с подробным анализом клинических данных, результатов ных исследований и, главное, — морфологической картины. Проведены многочисленные наблюдения сочетания алкогольного поражения ни с вирусной инфекцией и лекарственными воздействиями. Описаны различные клинические синдромы, протекающие с жировой фией печени, которые как бы перекликаются с алкогольным нием печени, но требуют часто дифференциального диагноза с ней. Достижения в исследовании алкогольной патологии печени смыкаются с необходимостью широких мероприятий социального плана, включая клинико-морфологические и наркологические исследования и, но, широкое внедрение противовирусной терапии и развитие плантологии. Алкогольная патология сочетается с патологией других органов, что требует рассмотрения в более широком диапазоне сов ее дифференциального диагноза. Одним из важных (прорывных) направлений отечественной цинской науки, названных в стратегии развития медицинской науки России до 2025 г., является и персонализированная медицина, требующая
12 • ВВЕДЕНИЕ существенных достижений в диагностике и дифференциальной гностике наиболее распространенных жизнеугрожающих заболеваний, к которым относятся и связанные с алкоголем болезни сердца, печени и ряда других органов. Улучшение их диагностики требует не только тальных клинических исследований, но и поисков лабораторных тестов, в том числе генетических, указывающих на длительную и массивную индивидуальную (не обязательно чрезмерную) алкоголизацию (подчас без серьезных психиатрических последствий). Объемные эквиваленты различных алкогольных напитков и этанола (термины, используемые в зарубежной литературе): • 1 drink (дринк) = ♦ 12 мл 100% этанола; -О* 30 мл 40° водки; Ф 100 мл 12° сухого вина; Ф 240 мл 5° пива. • 1 unit = 8 мл 100% этанола. B.C. Моисеев
Глава 1 Метаболизм алкоголя Алкоголь и его наиболее токсичный метаболит ацеталь- дегид обладают широким спектром патофизиологических воздействий на организм, влияя на синтез белков, лизм липидов, дыхание митохондрий, транспорт и ние кальция, вызывает усиление экстракции клетками три- глицеридов с одновременным уменьшением поглощения свободных жирных кислот. Этапы метаболизма этанола Первый этап метаболизма этанола осуществляется в слизистой оболочке желудка при участии желудочной фракции алкогольдегидрогеназы. Активность желудочной алкогольдегидрогеназы зависит от пола, возраста, приема лекарств, а также, возможно, и от колонизации желудка Helicobacterpylori. Первый этап метаболизма алкоголя имеет большое значение, так как от этого зависит его количество, достигающее органов-мишеней. Из самого желудка этанол всасывается медленно, но при поступлении в верхние делы тонкой кишки его всасывание ускоряется. Большее значение имеет время нахождения этанола в желудке. При быстром сокращении желудка первый этап метаболизма алкоголя уменьшается. При медленном опорожнении лудка контакт этанола с его слизистой удлиняется, что водит к метаболизму большей части этанола. В то же время вопрос о желудке как основном органе, где осуществляется первая фаза метаболизма этанола, вы-
14 • ГЛАВА 1 зывает большие сомнения. Полагают, что первая фаза метаболизма этанола происходит в печени, однако на нее влияет скорость адсорбции этанола из желудка и тонкой кишки. В гепатоцитах существуют три основные системы метаболизма этанола, функционирующих параллельно. Первая — алкогольдеги- дрогеназная система, локализующаяся в цитозоле клетки. Вторая — микросомальная этанолокисляющая система, которая локализована в эндоплазматическом ретикулуме. Третья система — каталазная, положенная на пероксисомах. Нарушения возможны на каждом из этих путей с усилением образования ацетальдегида. Жирные кислоты личного происхождения могут аккумулироваться в виде триглицеридов в печени в результате различных метаболических нарушений: снижения освобождения липопротеинов из печени, усиления мобилизации ферического жира и поглощения печенью циркулирующих липидов, усиления печеночного липогенеза и снижения окисления жирных лот. Алкогольдегидрогеназная система берет на себя основную нагрузку и метаболизирует до 80% этанола. Этиловый спирт окисляется до тальдегида, повреждающего гепатоциты. Ацетальдегидрогеназа (АЛДГ) участвует также в разложении стероидов. Микросомальная этанолокисляющая система метаболизирует 10-15% алкоголя, основную функцию которой осуществляет зосодержащий фермент цитохром Р450 2Е1. Р450 2Е1 — сервативный фермент, обладающий уникальной способностью мета- болизировать ксенобиотики. К ксенобиотикам относятся анестетики (например, галотан), часто используемые медикаменты (парацетамол, изониазид). Одни вещества при этом детоксицируются, другие вращаются в высокотоксичные метаболиты. Именно с индукцией Р450 2Е1 связана повышенная чувствительность злоупотребляющих алкоголем людей к этим агентам. В этот период алкоголь, парацетамол и голодание действуют как синергисты, увеличивая токсичность дого вещества в отдельности. Все они уменьшают запасы глутатиона, обеспечивающего удаление свободных радикалов. Кроме того, Р450 2Е1 усиливает перекисное окисление липидов за счет пролиферации эндоплазматического ретикулума. Это сопровождается повышенным окислением никотинамидадениндинуклеотида с продукцией ных радикалов. Каталазная система завершает превращение этанола в ацетальдегид. Под действием АЛДГ ацетальдегид окисляется в нетоксичный дукт ацетат, который включается в цикл Кребса.
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 15 Окисление алкоголя после всасывания в желудочно-кишечном тракте протекает в основном в цитоплазме гепатоцитов (от 80 до 90%). Остальная часть поступившего в организм алкоголя подвергается трансформации в других тканях и органах (легкие, почки, эндотелий сосудов и др.). Окисление осуществляется при участии АЛДГ и, в меньшей степени, микросомальной и каталазной систем с нием ацетальдегида. Ацетальдегид обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий и вызывать торможение всех оксили- тельно-восстановительных процессов в митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в реакциях окислительного фосфорилирования. Около 90% ацетальдегида подвергается дальнейшему окислению по месту его образования до ацетата при участии митохондриальной и, в меньшей степени, цитоплазматической альдегиддегидрогеназы (АЛДГ). В итоге 70-80% поступившего в организм человека этанола ется в свободный ацетат. Нагрузка алкоголем сопровождается нием уровня ацетата в крови, а его содержание в крови коррелирует с содержанием этанола. В печени и периферических тканях ацетат формируется в активную форму ацетил-КоА, который включается в цикл трикарбоновых кислот, где участвует в процессе окислительного фосфорилирования, а также используется в процессах биологического синтеза. В результате происходит значительная деэнергизация внутри- митохондриального матрикса и уменьшение фонда свободного HS- КоА. Дефицит последнего тормозит процессы окисления углеводов и жирных кислот. Алкоголь трансформируется в ацетальдегид, а последний при фекте АЛДГ в ацетат и далее в СО2 и воду с выделением из 1 г алкоголя 7 ккал. Ацетат может также трансформироваться в аденозин, ющий вазодилатацию. Часть ацетил-КоА вовлекается в синтез жирных кислот и холестерина [1]. Существуют также альтернативные пути метаболизма алкоголя, в котором принимают участие другие ферментные системы: каталаза и микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). Значимость этих неспецифичных окислительных систем возрастает при хронической когольной интоксикации [1]. Индивидуальная чувствительность организма и эффекты алкоголя во многом определяются параметрами биотрансформации этанола, а также связанным с ними динамическим соотношением этанола и тальдегида в период алкогольной интоксикации.
16 • ГЛАВА 1 Роль ацетальдегида Ацетальдегид является высокотоксичным промежуточным дуктом метаболизма этанола. В физиологических условиях его жание в крови чрезвычайно мало: в 1000 раз меньше, чем эндогенного этанола. В крови ацетальдегид практически не определяется. Однако некоторые исследователи обнаруживали ацетальдегид в повышенных количествах спустя несколько дней и даже недель после однократного приема алкоголя [2]. Если доза экзогенного этанола была небольшой @,2—0,5 г на 1 кг массы тела), то умеренное повышение концентрации ацетальдегида в клетке не приводит к токсическим эффектам. При более значительных дозах этанол интенсивно превращается в дегид, резко возрастает его концентрация и проявляются токсические эффекты [1]. Таким образом, в организме одновременно действуют и этанол, и ацетальдегид или, когда заканчивается окисление всего всосавшегося алкоголя, один ацетальдегид. Разделить проявления действия этанола и ацетальдегида при вместном их воздействии вряд ли возможно. Однако в эксперименте на животных можно сравнить действие вводимого в организм тальдегида и совместное действие этанола и его метаболитов в разные сроки фазы элиминации. Этанол в отдельных случаях может оказывать влияние, противоположное действию ацетальдегида, блокируя действие токсичного метаболита. Ацетальдегид способствует высвобождению катехоламинов из почечников и нервных окончаний в различных органах. Этанол, рот, препятствует такому выходу нейромедиаторов. Предполагают, что в этом случае и этанол, и ацетальдегид имеют одинаковые точки ложения, но с разными эффектами. В таких конкурентных шениях преимущество имеет этанол. С этим связывают положительное влияние приема небольших доз алкоголя на проявления абстинентного синдрома (эффект «опохмеления») [2, 3]. Последствия метаболизма ацетальдегида, имеющие клиническое ние. Одновременно происходит ряд процессов, интенсивность которых носит индивидуальный характер. Цитохромы (CYPs) — ферменты, вечающие за окисление и восстановление эндогенных и экзогенных веществ. Под влиянием CYP 2E1 происходит образование не только ацетальдегида, но и ксенобиозных метаболитов, которые обладают сичностью и влияют на канцерогенез. Ацетальдегид связывается также с белками с образованием плексов, на которые вырабатываются антитела, вызывающие аллергию,
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 17 повреждение клеток, и могут служить основой для выработки теста на употребление алкоголя. Взаимодействуя с белками плазмы и форменными элементами крови, клеточными элементами эндотелия сосудов и других тканей, ацетальдегид нарушает их структуру и функциональную активность. Ацетальдегид взаимодействует с белковыми факторами свертывающей системы крови, нарушая их функциональную активность, способен модифицировать белки, которые могут играть роль неоантигенов, циируя аутоиммунный процесс. Кроме того, ацетальдегид стимулирует образование коллагена. Данный механизм играет важную роль в витии фиброза, обнаруживаемого морфологически в печени (цирроз), поджелудочной железе (индуративный панкреатит), мозговых ках у злоупотребляющих алкоголем. Ацетальдегид стимулирует высвобождение биогенных аминов из надпочечников и нервных окончаний периферического отдела симпато- адреналовой системы, а также гормонов из некоторых желез внутренней секреции. Благодаря такой способности ацетальдегид, образующийся при острой алкогольной интоксикации и постинтоксикационном когольном синдроме, оказывает мощное воздействие на вание нейрогуморальной и эндокринной систем, вызывая стрессопо- добную активацию симпатоадреналовой системы и каскад вторичных нарушений в деятельности ряда органов и систем. Взаимодействие с мембранами Действие этанола реализуется посредством взаимодействия с бранами. Прохождение этанола через каналы мембран осуществляется главным образом в результате градиента концентрации, что чивает прохождение ионов и, в меньшей степени, за счет растворения в липидном слое. Изменение состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается шением трансмембранного переноса ионов кальция, что способствует снижению их возбудимости. Места связывания этанола в области клеточной мембраны: • рецепторы и соответствующие вещества с гидрофобным участком (эффекты, специфичные для этанола); • ]Ч[-метил-В-аспартат, преимущественно взаимодействует с глута- мат-рецептором; • ионотропный рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), связанный с хлоридным каналом, потенцирует ток хлорида; • рецепторы катехоламинов влияют на активность аденилатциклазы;
18 • ГЛАВА 1 • рецепторы полифосфоинозитола, воздействуют на мускариновые рецепторы. Ферменты, связанные с мембраной: моноаминоксидаза но ингибирует МАО-В). Соединения ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином водят к образованию ацетальдегид-модифицированного гемоглобина и десиалотрансферрина — наиболее чувствительных и ных маркеров злоупотребления алкоголем. При систематическом употреблении алкоголя в количествах, не вышающих 5—10% энергетической ценности пищевого рациона, он не оказывает влияния на метаболизм, однако увеличение ний способствует увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в больших количествах (до 50% общей энергетической ценности щевого рациона у больных алкоголизмом) значительно снижается ступление в организм различных пищевых веществ, в том числе белков, витаминов, микроэлементов и других веществ, что ведет к развитию парциальной пищевой недостаточности и способствует усилению сических эффектов алкоголя и его метаболитов. Обращают на себя мание особенности питания у злоупотребляющих алкоголем, при этом изоэнергетическая замена углеводов алкоголем вызывает 5—10-кратное увеличение триглицеридов в ткани печени, в то время как тическая замена их жирами не вызывает стеатоза. Недостаток в пище у алкоголиков тиамина приводит к развитию бери-бери, а также поли- нейропатии и синдрома Вернике—Корсакова. Неврологические, тологические и кожные изменения могут быть проявлением дефицита пиридоксина, что наблюдается у 50% злоупотребляющих алкоголем, даже при нормальных значениях показателей печеночных проб. Особенности метаболизма алкоголя у женщин У женщин содержание алкогольдегидрогеназы желудка изначально снижено, что считают причиной тормозящего влияния эстрогенов [4]. Следствием этого является более полное всасывание алкоголя в дочно-кишечном тракте, что приводит к более высокой концентрации алкоголя в крови при условии принятия равных доз с мужчинами. Кроме того, происходит понижение содержания антидиуретического гормона в слизистой желудочно-кишечного тракта, что влечет за собой расширение сосудов слизистой и усиление всасывания. Более высокую концентрацию этанола в крови у женщин по сравнению с мужчинами (при условии приема одинаковой дозы алкоголя) можно объяснить не только большой долей всасывания выпитого этанола, но и ющими факторами:
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 19 • эстрогены, взаимодействуя с алкогольдегидрогеназами, ют их активность, что повышает время жизни этанола в крови [4]; • меньшая масса тела и меньшее содержание воды в женском низме уменьшают объем распределения этанола, что также шает его концентрацию [5]. Соответственно для женщин требуются меньшие дозы этанола — как для развития алкогольного опьянения (в том числе выраженного — равления), так и для формирования алкогольной зависимости и алкого- льобусловленных поражений внутренних органов.
Глава 2 Генетика метаболизма этанола Современная генетика делает доступной оценку ческого полиморфизма у отдельных больных. Полиморфизм одного нуклеотида (single nucleotide polymorphism — SNP, произносится как СНИП) достаточно часто встречается в геноме (один СНИП встречается на каждые 1000 пар ваний). Полиморфизм тысяч генов уже идентифицирован. Карта таких генов может быть использована для ния аллелей, важных для развития различных заболеваний и реакции пациентов на определенное лечение. В щее время достижения в клинической генетике связывают с выделением аллелей (вариантов) различных генов, оценкой их частоты и обнаружением связей определенных аллелей с фенотипическими проявлениями с попыткой выявления прогностических признаков. В метаболизме алкоголя участвует несколько тативных систем, превращающих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция АЛДГ, печеночная фракция АЛДГ и система этанолового микросомального окисления, зованная в области цитохрома Р450 2Е1. Далее гид ацетальдегиддегидрогеназой (АЛДГ) метаболизируется в ацетат: АДГ АЛДГ с2н5он —> сн3сон —► сн3соон —► со2 + н2о (ацетальдегид) (ацетоуксусная кислота) Печень представляет собой основной орган, где ществляется метаболизм этанола. Обнаружение желудоч-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 21 ной фракции АДГ дает основание считать желудок первым органом, в котором происходит окисление этанола. Это лимитирует количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, и циально предупреждает ее алкогольное повреждение. Активность дочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции алкогольдегидрогеназы. Первый этап метаболизма алкоголя осуществляется в слизистой лочке желудка при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на 4 хромосоме. Печеночная АДГ — цитоплазматический цинксодержащий димерный фермент, ме- таболизирующий этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л E00 мг/л). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых а, р и у. Эти субъединицы способны образовывать го- модимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную мость алкоголя разными этническими группами. Гены печеночной АДГ и их полиморфизм Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (табл. 2.1). Таблица 2.1. Гены печеночной АДГ и их полиморфизм АДГ1: альфа а АД Г2: бета АДГМгр, АДГ2-2: р2 АДГЗ: гамма АДГЗ-1:^ АДГЗ-2:у2 АДГЗ-3:у3 АДГ2-1 наиболее распространен в мировой популяции (~90%). АДГ2-2 является преобладающим аллелем в азиатской популяции (-70%), АДГ2-2 — в африканской популяции; аллель АДГЗ-1 ет в Западной Азии и Африке (-90%). Аллели pj и ух кодируют ты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди незлоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Люди, имеющие эти аллели, раздо быстрее продуцируют ацетальдегид по сравнению с другими. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при ците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности нехарактерны.
22 • ГЛАВА 2 При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л E00 мг/л) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этаноло- вого микросомального окисления. Она является компонентом цитох- рома Р4502 El (CYP 2E1) и обладает способностью влиять на лизм других соединений, таких как ацетаминофен, нитрозамины и т.д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP 2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у ческих алкоголиков и прогрессированию поражения печени. АЛДГ имеет два изофермента: АЛДП (цитозольный) и АЛДГ2 (митохондриальный). Аллельный вариант АЛДГ2 характеризуется сокой каталитической способностью (АЛДГ2-1), и, напротив, тическая изоформа альдегиддегидрогеназы-2 (АЛДГ2-2) — низкой. Такие изоэнзимы принято называть «аномальными». При поступлении экзогенного этанола они ведут к накоплению в организме наиболее токсичного ацетальдегида. Низкая концентрация ацетальдегида в ви при генотипе АЛДГ2-1-1 может свидетельствовать о значении ми- тохондриальной АЛДГ2 в стимуляции оксидазного пути метаболизма этанола. Цитозольная АЛДП ответственна за метаболизм гида у АЛДГ2-2 гомозигот и гетерозигот в связи с низкой активностью АЛДГ2 у этих пациентов. Уровень ацетальдегида после приема алкоголя у АЛДГ2-2-гомозигот существенно превышал таковой у АЛДГ2-1- гомозигот. Важнейшее значение имеет повышенная активность фермента вого этапа метаболизма этанола, программируемая аллелем АДГ2-2, обеспечивающая при употреблении алкоголя накопление альдегида в тканях, независимо от наличия или отсутствия у человека неактивной изоформы второго фермента АЛДГ2-2, ответственного за дальнейший метаболизм альдегида. У злоупотребляющих алкоголем представителей континентальной монголоидной расы, среди которых распространен аллель АДГ2-2, быстро развивается соматическая алкогольная гия, а алкоголизм — относительно медленно. В азиатской популяции показано, что гомозиготы по аллелю АЛДГ2-2 имели значительно шую концентрацию ацетальдегида в крови после употребления алкоголя по сравнению с гомозиготами или гетерозиготами по аллелю АЛДГ2-1. При снижении активности АЛДГ2 ацетальдегид кумулируется в стемной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет АЛДГ2-2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя и имеется дефицит митохондриальной АЛДГ2. Гомозиготы по данному
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 23 аллелю (АЛДГ2-2/2-2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями рующего у них ацетальдегида. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2-1/2-2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2-1/2-1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2-2 не выявлен. Величина употребляемого алкоголя и реакция на него у отдельных людей и в разных популяциях может сильно отличаться, что связано с преобладанием тех или иных аллелей генов энзимов, участвующих в обмене алкоголя ацетальдегиддегидрогеназы и алкогольной дегидро- геназы и обладающих генетическим полиморфизмом с этническими вариациями. Население европейской части России принято причислять к пейским популяциям, в которых окисляющие алкоголь ферменты с аномальной активностью распространены незначительно — 0—5%. В то же время характер распределения аллелей АЛДГ в нашей популяции остается недостаточно ясным. При этом следует иметь в виду и родность нашей популяции (многонациональность российского ния). По данным нашей клиники, по полиморфизму АДГ2 российская популяция отличается от западноевропейских. Результаты проводимых молекулярно-генетических исследований московской популяции свидетельствуют о высокой частоте носитель- ства генов, кодирующих синтез АДГ2-2. Это, с одной стороны, ет высокую от рождения толерантность к алкоголю (возможность его употребления большими дозами), а с другой — предопределяет лое постинтоксикационное (похмельное) состояние у каждого пятого, склонность к опохмелению. Такой генотип является фактором риска злоупотребления алкоголем. В московской популяции среди требляющих алкоголем (больные алкоголизмом, циррозом печени) этот генотип встречается в полтора раза чаще, чем в контроле. Установлено, что носителями гетерозиготного генотипа АДГ2-1/2, определяющего синтез высокоактивной формы АДГ2 и повышенный риск токсических соматических осложнений употребления алкоголя, являются 58% представителей московской популяции. Циррозы ни, желудочно-кишечные кровотечения, пневмонии чаще встречаются у носителей генотипа АДГ2-1/2. Риск алкоголизма ассоциировался с генотипом АДГ2-1/1 (Огурцов П.П., 2001). У населения наиболее «пьющих» стран Европы, сопоставимых с Россией по уровню потребляемого алкоголя на душу населения A0- 13 л в год), частота генов активной АДГ (АДГ2-2) и пассивной АЛДГ (АЛДГ2-2) очень низка и составляет соответственно 4 и 1%.
24 • ГЛАВА 2 Полиморфизм наиболее активных форм этого фермента — АЛДГ2 и АЛДГЗ, особенно имеющих в своем составе субъединицы Рр Yp — может иметь защитное значение, так как быстрое накопление ацетальдегида способствует понижению толерантности к алкоголю. Однако в этом случае образуется большее количество ацетальдегида, что повышает риск развития болезни печени. Человек рискует отравиться даже качественным алкоголем при четании обоих генов АДГ2-2 и АЛДГ2-2. Этому способствуют шийся «северный» тип потребления алкоголя (единовременный прием алкоголя большими дозами в виде крепких напитков), неблагоприятная структура потребляемых населением алкогольных напитков (80% голя потребляется в виде крепких алкогольных напитков), ющая ценовая политика на алкогольную продукцию (относительная дешевизна водки и малодоступность натуральных вин). Повышение чувствительности к алкоголю может выражаться в явлении приливов (flush, флаш), сердцебиения, тошноты, рвоты, ловной боли и других симптомов дискомфорта, которые связывают с дефицитом митохондриальной АЛДГ и повышением концентрации ацетальдегида в крови. Реакция на алкоголь в виде приливов весьма сходна с обусловленной алкоголем реакцией, связанной с приемом гибитора этого фермента — антабусом. Особенно известны эти реакции в виде сердечно-сосудистых нарушений в азиатской популяции с АДГ2-2 аллелями, что указывает на высокую чувствительность к алкоголю. Частота и количество употребляемого алкоголя уменьшается в щем порядке: АЛДГ2-1/1 > АЛДГ2-1/2 > АЛДГ2/2 среди японцев, тайцев и жителей Северной Америки. Это позволяет предполагать, что полиморфизм АЛДГ2 является одним из важнейших факторов в оценке количества, частоты потребления алкоголя и его переносимости. Приливы, покраснение лица обнаруживаются приблизительно у 50% женщин и 8% мужчин в британской популяции. 22% американцев общили, что у них всегда или почти всегда после приема 1—2 дринков наблюдается чувство жара. Изучение генотипа и фармакокинетики показывает, что у ской популяции приливы не связаны с высокой концентрацией кулирующего ацетальдегида. В российской популяции характеристика, частота, клиническое значение этой реакции, ее связь с генотипом и возможным поражением органов и развитием алкоголизма практически не изучена и требует больше внимания. По нашим впечатлениям, эта реакция встречается в нашей популяции реже, что требует ее оценки в сопоставлении с особенностями генетики АДГ и АЛДГ.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 25 Присутствие в кровеносных сосудах высокоактивных ферментов, регулируемых АДГ2-2-аллелем, может приводить к местному, очень активному окислению этанола и неприятным сердечно-сосудистым симптомам, которые, возможно, могут играть определенную роль в протективном эффекте этого аллеля против избыточного потребления этанола. Установлено, что даже при небольшой дозе алкоголя у гомозиготных по АЛДГ2-1 людей обнаруживают существенную гемодинамическую реакцию при низком содержании алкоголя и ацетальдегида в крови, что может объяснить частое развитие флаш-синдрома в азиатской ции, где преобладает именно этот аллель. У гомозигот по АДГ-2-2 гемо- динамический эффект наблюдается только при высоком содержании в крови ацетальдегида. При этом отмечают значительное повышение C5— 70%) частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, снижение на 20—50% сосудистого сопротивления в течение 130 мин после приема алкоголя. Гетерозиготы демонстрируют промежуточную ческую реакцию между гомозиготами по АЛДГ2-1 и 2-2. Происходящие при этом учащение ритма и снижение диастолического АД могут лежать в основе большинства изменений гемодинамики и системного общего периферического сопротивления, вызванного ацетальдегидом. В то же время связи повышения такой чувствительности с развитием кардиоми- опатии не установлено. Распространенность различных аллелей ферментов имеет ственные отличия в разных популяциях, причем в нашей стране зано преобладание аллеля АДГ, который достаточно хорошо метаболи- зирует алкоголь. Необходимо сказать, что хотя у 90% людей в азиатской популяции имеется аномальная АДГ, флаш-синдром при высоком не ацетальдегида в крови развивается только у 50% из них, что позволяет предполагать значение других факторов в его развитии. У телей азиатской популяции с дефицитом АЛДГ2 после употребления алкоголя значительно увеличивается содержание в плазме крови налина и норадреналина, что связывают с вызванным ацетальдегидом высвобождением катехоламинов из надпочечников и адренергических нервных окончаний. Нельзя исключить, что повышение содержания катехоламинов в плазме крови является компенсаторной реакцией на снижение под влиянием ацетальдегида диастолического АД и общего периферического сопротивления. Окончательно механизм вызываемой ацетальдегидом вазодилатации не выяснен, Кроме того, в генезе санных изменений могут иметь значение и такие биогенные амины, как опиоиды, простагландины, гистамин, способные вызвать приливы и без образования ацетальдегида.
26 • ГЛАВА 2 О наследственной предрасположенности к зависимости от голя свидетельствуют наблюдения за семьями больных алкоголизмом и генетически идентичными близнецами. У детей алкоголиков и ственников первой линии родства (братьев, сестер) риск зависимости в 3—4 раза выше по сравнению с семьями, где не злоупотребляют лем. Выделено более 25 генов, влияющих на формирование алкогольной зависимости и прогрессирование алкоголизма. Учитывая связь алкогольной зависимости с депрессией вследствие нарушений метаболизма и экспрессии рецепторов нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина, ГАМК), предполагается ная роль полиморфизма генов, кодирующих изоформы ферментов триптофангидроксилазы, катехол-о-метилтрансферазы, протеинкина- зы С, тирозингидроксилазы [2]. Так, изучается связь полиморфизма генов рецепторов серотонина и дофаминовой системы с прогрессиро- ванием нейроалкоголизма [7, 17]. С другой стороны, установлена роль генетического полиморфизма ферментов АДГ и АДГ в формировании непереносимости низких доз алкоголя вследствие быстрого накопления в крови ацетальдегида — АА [3, 19]. Клиническим проявлением терного для азиатской популяции аллеля гена, кодирующего ную изоформу АЛДГ2, является флаш-синдром с непереносимостью малых доз алкоголя, с отвращением к нему и острой реакцией в виде гиперемии лица, головной боли с тошнотой и рвотой, повышением пературы, снижением диастолического АД, тахикардии, одышки. Генетические факторы, прогнозирующие форму алкоголизма Данные анализа полиморфизма генов, контролирующих ферменты (АДГ, АЛДГ, цитохромоксидаза Р450 2Е1 — CYP 2E1), метаболизиру- ющие алкоголь и ацетальдегид (АА), а также выявление аллелей генов, кодирующих белки рецепторов эндотоксина, ИЛ-10, ФНО-ос, руют с формой хронического алкоголизма. Сочетание изоформ АДГ2 или АДГЗ с аллелем G (полиморфизм TaqI гена CYP 2E1) и с активной изоформой АЛДГ-2, быстро метаболизиру- ющих этанол и АА, прогнозирует высокий риск нейроалкоголизма. Комбинация активной изоформы АДГ с аллелем С (полиморфизм PsTI гена CYP 2E1) и малоактивными изоформами АЛДГ ведет к коплению АА в крови и в печени. При этом повышается риск вания алкогольного цирроза печени [9, 10], хронического панкреатита, эксцессзависимой АГ, развития инсульта, подагры, хронической цефалопатии с атрофией головного мозга и врожденными уродствами. Предполагается связь между комбинацией полиморфизма указанных
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 27 генов и риском развития рака молочной железы, пищевода, носоглотки, желудка, толстого кишечника, а также тяжестью туберкулезной ции. Так, у больных туберкулезом на фоне хронического алкоголизма резистентность к противотуберкулезным препаратам наблюдается в 6 раз чаще, чем у больных туберкулезом, не злоупотребляющих лем, что обусловлено полиморфизмом этанол-индуцируемого гена CYP 2EL С другой стороны, при умеренном употреблении алкоголя установлена зависимость между низкой встречаемостью генотипа АДГЗ и ем риска развития ИБС [10]. Наименьший риск инфаркта миокарда (ИМ) наблюдался при генотипе АДГ с медленным метаболизмом этанола, что было обусловлено наибольшим уровнем в крови ЛГТВП. Максимальный риск ИМ отмечен при генотипе АДГ с быстрым окислением этанола, что было связано с наиболее низким уровнем ЛПВП [3]. Функциональный полиморфизм АДГ2 и АЛДГ2 генов ется с некоторыми видами поражения органов, обусловленного голем. Частота аллелей АДГ2-2 и АЛДГ2-2 была значительно снижена у пациентов с циррозом печени и тяжелым алкоголизмом из Китая и Японии. В то же время распределение аллелей не отличалось от кового у алкоголиков без тяжелого поражения печени, что позволяет предполагать, что токсичный ацетальдегид может не быть главным этиологическим фактором развития алкогольного цирроза печени. По данным нашей клиники (Огурцов П.П., Гармаш И.В., 2001), частота аллеля АДГ2-2 была существенно снижена у алкоголиков и в меньшей степени — у пациентов с алкогольным циррозом печени, денным при биопсии. У злоупотребляющих алкоголем пациентов терозиготный генотип АДГ2-1/2 достоверно повышает относительный риск развития декомпенсированного цирроза печени при отсутствии сопутствующего инфицирования вирусами гепатита В и/или С [1, 4]. Аллель АДГ2-2 ассоциируется с развитием алкогольного та, рака пищевода, алкогольиндуцированной астмы у японцев; аллель АЛДГ2-1 — с обусловленной алкоголем подагрой и гиперурикемией у японцев и китайцев, с алкогольной атрофией мозга у японцев и алко- гольобусловленными врожденными уродствами у афроамериканцев. РР-Изоэнзим АЛДГ концентрируется в эндокринных клетках лудочной железы, что может объяснить чувствительность этого органа к алкоголю. В азиатской популяции частота АДГ2-2 была существенно выше у пациентов с алкогольным панкреатитом по сравнению с другой алкогольной патологией.
28 • ГЛАВА 2 У злоупотребляющих алкоголем окисление этанола во внепеченоч- ных тканях приводит к накоплению в них ацетальдегида, что является важным фактором в развитии клеточной пролиферации и увеличении риска опухолевой трансформации, особенно эпителиальных клеток при непосредственном воздействии этанола и ацетальдегида. Генотип АДГЗ-1 у злоупотребляющих алкоголем американских белых женщин увеличивал риск развития рака молочной железы. Рак гортани, лочной железы, пищевода коррелирует с превалированием АДГЗ-1 и АДГ2-2. Обсуждается значение АЛДГ2 в канцерогенезе шечного тракта, поскольку отмечена ассоциация наличия неактивной АЛДГ2 с риском развития рака пищевода, желудка, толстого ка, носоглотки. АЛДГ важна и с терапевтических позиций, поскольку играет ственную роль в метаболизме оксазафосфоринов (цикрофосфамид, ифосфамид, мафосфамид) и способна обусловить развитие резистент- ности к препаратам этой группы. В целом данные о связи полиморфизма генов, ответственных за метаболизм алкоголя, с различной патологией внутренних органов статочно противоречивы и требуют дальнейшего изучения и оценки. Генетические аспекты алкогольной болезни Широко известно, что не у всех злоупотребляющих алкоголем виваются тяжелые поражения печени. Алкогольный цирроз печени развивается только у 8—10% интенсивно пьющих людей, даже при треблении алкоголя длительно в сверхвысоких дозах [8, 9]. Факторами риска формирования алкогольной болезни печени ются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алкоголем, женский пол, скорость метаболизма этанола в печени, путствующие болезни, профессиональные вредности, генетически условленная чувствительность к алкоголю и др. Актуальность изучения генетических факторов в настоящее время возрастает в связи с интенсивным изучением генетики, появлением новых методических возможностей, прежде всего полимеразной цепной реакции. Среди групп генетических факторов, влияющих на формирование алкогольной болезни печени, главными генами-кандидатами ного риска алкогольной болезни считаются гены алкогольметаболизи- рующих ферментов, в частности аллельные формы алкоголь- и альде- гиддегидрогеназ [14, 15, 16, 20, 21]. Эти ферменты строго специфичны
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 29 для алкоголя. Существуют аллельные изоформы этих ферментов, дающие, по данным экспериментов in vitro, различной скоростью ления этанола и ацетальдегида, который играет важную роль в фическом поражении печени. В то же время у людей с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов и даже у близнецов скорость накопления ацетальдегида может варьировать [17]. Результаты исследований влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение и прогноз алкогольной болезни печени достаточно чивы, а сама проблема требует дальнейшего изучения. Последнее время накапливается все больше данных о роли ренин- ангиотензиновой системы (РАС) в развитии алкоголизма и его ных осложнений. В эксперименте на животных получены данные о прямой зависимости потребления алкоголя от уровня ангиотензиногена [5]. Ангиотензин II, основной продукт процессинга на, обладает профиброгенным эффектом [18]. Ангиотензин II имеет не только вазоконстрикторные свойства. Он является стимулятором синтеза коллагена звездчатыми клетками печени [10, 11]. Представляет интерес вероятное влияние аллельного полиморфизма гена зиногена на скорость прогрессирования фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией [30]. Алкоголь-метаболизирующие ферменты, их свойства и гены Алкогольдегидрогеназы ответственны за метаболизм основного личества алкоголя. Они представляют собой наиболее древнее ство ферментов, имеющееся у всех позвоночных, насекомых, многих водорослей и микробов. Изоферменты алкогольдегидрогеназ ляют собой димеры с субъединицами молекулярной массой 40 кДа и обозначаются греческими буквами а, Р, у, я, х, Ц5 а- В организме человека существуют пять классов наз (АДГ), отличающихся по локализации, ферментативной активности и нуклеотидной последовательности (табл. 2.2). I класс алкогольдегидрогеназ располагается в печени, почках, ких, слизистой оболочке желудка. II класс — в печени и роговице. III класс — практически повсеместно. IV класс — в слизистой верхних отделов пищеварительного тракта и желудке. V класс — в печени и желудке.
30 • ГЛАВА 2 Таблица 2.2. Алкоголь- и альдегидцегидрогеназы человека [17] Классы альдегиддегидрогеназ Класс 1: АЛДГ1 Класс II: АЛДГ2 АЛДГ5 Класс III: АЛДГЗ АЛДГ9 Классы алкогольдегидрогеназ Класс I: АДГ1 АДГ2 АДГЗ Класс II: АДГ4 Класс III: АДГ5 Класс IV: АДГ7 Класс V: АДГ6 Структура ос4 а4 сс2 ос4 а C Y п г _ Распространение в тканях Печень, почки Печень, почки, мышцы, сердце (в стве тканей уровень низкий) Печень, почки, мышцы, сердце (в стве тканей уровень низкий) Желудок, роговица Печень Печень Печень Печень, легкие Печень, желудок Печень, роговица Большинство тканей Слизистые оболочки желудка, пищевода и др. Печень, желудок К I классу относятся АДГ1, 2 и 3. В состав молекул фермента I класса входят субъединицы а, Р, у, кодируемые генами АДГ1, АДГ2, АДГЗ соответственно [42]. Субъединицы а, Р и у сходны по ной структуре, образуют ферментативно активные гомо- (оса, рр, уу) и гетеродимеры (ар, ау, ру) с молекулярной массой 80 000 Да, при лекулярной массе каждого из составляющих его молекулу пептидов в пределах 40 000 Да. Димеры существенно отличаются по кинетическим параметрам в зависимости от их субъединичного состава и аллельных вариантов каждой субъединицы. Ко II классу алкогольдегидрогеназ относится АДГ4, состоящая из субъединицы я, к III классу — АДГ5 (субъединица х), к IV классу — АДГ7 (субъединица (i), к V классу — АДГ6. Печеночная алкогольдегидрогеназа — цитоплазматический мент, расположенный преимущественно в центре печеночной дольки. АДГ — цинкзависимый фермент, поэтому при дефиците цинка в орга-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 31 низме активность АДГ снижается с последующим замедлением лизма алкоголя. У человека существуют три основных гена, кодирующих фермент алкогольдегидрогеназу: адг1, адг2, адгЗ [9]. Гены, кодирующие синтез алкогольдегидрогеназ I класса, жены тандемом в хромосоме 4, в локусе 4q22-24 [32, 38, 42, 44]. Существуют аллельные варианты генов, кодирующих дрогеназу 2 и 3, три аллельных варианта АДГ2: АДГ2-1, которая рует субъединицу pi, АДГ2-2 (субъединица Р2) и АДГ2-3 (субъединицу РЗ). Изоформа АДГ2-2 обладает ферментативной активностью, шающей активность АДГ2-1 в 20 раз, в результате замены одного нукле- отида в третьем экзоне. Это приводит к появлению остатка His47 вместо Arg47 [44]. Аллельная форма АДГ2-3 образовалась в результате точечной мутации в 9-м экзоне. Ген, кодирующий алкогольдегидрогеназу 3, имеет 2 аллельных анта: АДГЗ-1, АДГЗ-2. Алкогольдегидрогеназа 3-1 активнее алкогольде- гидрогеназы 3-2 в 1,8 раза. Альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) человека представлены пятью антами: 1, 2, 3, 5 и 9. Они отличаются по кинетическим и электрофоре- тическим свойствам. АЛДГ2 локализуется в митохондриях, АЛДП, 3 и 5 — в цитозоле. АЛДП, 2 и 5 встречается в печени и почках, АЛДГЗ — в желудке [42]. АЛДП и АЛДГ2 имеют тетромерное строение и состоят из субъединиц с молекулярной массой 54 кДа. АЛДГ5 имеет нуклеотидную последовательность, близкую к АЛДГ2. Гены АЛДП, 2, 3 располагаются в хромосомах 9, 12 и 17 соответственно [20]. Основную роль в лизме ацетальдегида играет АЛДГ2. Альдегиддегидрогеназа 2-2 обладает значительно сниженной ферментативной активностью, близкой к вой. Аллель АЛДГ2-2 в результате точечной мутации во втором экзоне гена альдегиддегидрогеназы имеет гуанин вместо аденина, что приводит к появлению остатка Lys487 вместо Glu487 [44]. Окисление ацетальдегида посредством АЛДГ требует участия нико- тинамидадениндинуклеотида (NAD), что сопровождается переносом атома водорода с молекулы этанола на молекулу NAD с его новлением до NADH. Далее высокотоксичный ацетальдегид также в NAD-зависимой реакции превращается в митохондриях с помощью АЛДГ в уксусную кислоту. Образующийся при этом NADH повторно окисляется. Скорость метаболизма алкоголя с помощью АЛДГ зависит от тенсивности повторного окисления NADH в NAD. Метаболизм одной молекулы алкоголя требует две молекулы NAD + Н+. Это значитель-
32 • ГЛАВА 2 но изменяет окислительно-восстановительный потенциал печеночных клеток в сторону восстановительных реакций. Деградация этанола может прекратиться, если NADH не будет постоянно переокисляться. Повторное окисление NADH происходит в митохондриальной хательной цепи и заключается в удалении полученного от этанола атома водорода с образованием воды и выделением энергии. Образующаяся уксусная кислота поступает в кровь и далее во внепеченочных тканях при участии ацетил-коэнзим А синтетазы превращается в ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса, или цикл жирных кислот, ется в синтезе холестерина либо окисляется до углекислого газа. Угнетение митохондриальной дыхательной цепи специфическими ингибиторами может полностью остановить процесс деградации голя. Хорошо известно, что употребление алкоголя у определенных людей приводит к развитию флаш-синдрома. Наиболее часто это встречается у японцев, китайцев и корейцев, даже после приема небольшого чества алкоголя, в то время как у европейцев этот феномен наблюдается редко. Эта реакция основана на аккумуляции ацетальдегида, трация которого чаще всего превышает 100 мкМ. По данным японских авторов, люди с флаш-синдромом имеют дефицит альдегидгегидрогеназы за счет наличия мутантного аллеля АЛДГ2-2. Дефицит АЛДГ2-2 передается как рецессивный признак. Широкий спектр неприятных ощущений приводит к отказу от требления алкоголя, и вследствие этого достоверно уменьшается риск развития алкогольной зависимости. Среди печеночной альдегиддеги- дрогеназы 40% общей активности приходится на АЛДГ2, а остальные 60% — на другие формы [17]. При хроническом употреблении алкоголь метаболизируется щественно системой цитохрома Р450 2Е1. Впервые микросомальную этанолокислительную систему (МЭОС) описал Ч. Либер в 1994 г. МЭОС состоит из Р450 2Е1 редуктаз, расположенных в мембране эн- доплазматического ретикулума. Для метаболизма этанола эта тативная система использует NADH и О2в качестве кофакторов. МЭОС индуцируется хроническим введением алкоголя, что может увеличивать массу фермента до 10 раз. Этанол играет роль донора для ния О2до воды, а сам превращается в ацетальдегид. Ген Р450 2Е1 имеет 11 kb в длину и разделен на 9 экзонов, его промо- торная активность обнаружена в 5 '-концевом регионе. Экспрессия гена обладает тканевой специфичностью с наибольшим его содержанием в печени преимущественно в 3-й зоне ацинуса. В меньших количествах ген Р4502Е1 экспрессируется в легких, пищеводе и кишечнике.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 33 Представляется, что большие концентрации этанола повышают личество мРНК Р450 2Е1 за счет увеличения транскрипции гена. Более того, уровень мРНК Р450 2Е1 в мононуклеарных клетках ской крови предлагается в качестве чувствительного маркера бления алкоголя, поскольку нормализация показателя наблюдается в течение 3—4 дней на фоне абстиненции [43]. Р450 2Е1 можно разделить на три типа: гомозиготы С1/С1, гетерози- готы С1/С2 и гомозиготы С2/С2. У здоровых людей преобладают генотипы С1/С1 и С1/С2. Полиморфизм обнаружен в 5 '-регионе гена Р450 2Е1, что может шать его транскрипционную активность [12, 45]. В биоптатах людей, недавно употреблявших алкоголь, выявлена четырехкратная индукция Р450 2Е1, что влечет за собой тяжелые болические дефекты. Р450 2Е1 также был обнаружен в звездчатых ретикулоэндотелиоци- тах. При кормлении этанолом крыс в этих клетках в 7 раз повысилось содержание Р450 2Е1, что дополнительно к эндотоксинам вало их к высвобождению провоспалительных и фиброгенных цито- кинов [22]. Распространение аллельных вариантов генов алкогольокисляющих ферментов в различных популяциях Аллель АДГ2-1 чаще встречается у европейцев — 80—95%, аллель АДГ2-2 — у людей азиатского происхождения, 60-80% [78, 93]. У пейцев частота АДГ2-2 составляет 5-20% [70, 78, 93] (табл. 2.3). Таблица 2.3. Полиморфизм алкогольдегидрогеназ человека Расположение аллельных генов в хромосоме АДГ2-1 АДГ2-2 АДГ2-3 АДГЗ-1 АДГЗ-2 Тип субъединиц Р1 р2 рз 72 Распределение в популяциях Европейцы, афроамериканцы Азиаты Афроамериканцы Все популяции Европейцы В России, в московской популяции, частота аллеля АДГ2-2 ляет 6% [2]. Среди российских континентальных монголоидов частота АДГ2-2 составила 25—26% (буряты, алтайцы), что более соответствует его частоте среди населения Восточной Азии [5]. Низкая частота аллеля
34 • ГЛАВА 2 АДГ2-2 отмечается среди приполярных монголоидов: 2—3% (чукчи, бирские эскимосы) [18]. Неактивная форма альдегидцегидрогеназы распространена в Японии, Китае, Корее и других странах и практически отсутствует среди белых американцев и в европейской популяции. Среди людей, ющих алкоголем, активные варианты АДГ2 и АДГЗ встречаются верно реже, чем в популяции, что подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными среди китайцев, корейцев, японцев. Так, по данным H.R. Thomasson и соавт. A991), среди китайцев, живающих на Тайване, в группе злоупотребляющих алкоголем частота АДГ2-2 составила 48% (исследованы 50 человек), при частоте в трольной группе 73%. Среди китайцев, проживающих в Китае дованы 32 человека), по данным Т. Muramatsu и соавт. A995), АДГ2-2 встречается с частотой 47% среди злоупотребляющих алкоголем и 68% в контрольной группе. Подобные результаты получены японскими авторами. По данным S. Higuchi и соавт. и Y. Maezawa и соавт. A995), среди японцев, требляющих алкоголем, частота АДГ2-2 составила 52—54% ны соответственно 655 и 96 человек) при 75—78% в контрольной группе. Аллель 2-3 обнаруживается у афроамериканцев с частотой 15—20%. D.G. McCaver и соавт. предполагали, что аллель АДГ2-3 обладает защитными свойствами от токсического воздействия алкоголя. Они учали полиморфизм гена АДГ2 и частоту врожденных дефектов у афро- американских новорожденных, матери которых употребляли алкоголь до и во время беременности. Полиморфизм гена АДГ2 изучали также и у матерей. Ментальный статус (индекс умственного развития) рожденных не отличался от такового в контрольной группе (непьющие женщины) при наличии аллеля АДГ2-3 как у пьющей матери, так и у бенка. Отсутствие этого аллеля у пьющих матерей и их новорожденных сочеталось со сниженным индексом умственного развития у детей [26]. Роль генетического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в формировании алкогольной болезни печени Мировые данные о роли генотипов алкогольметаболизирующих ментов в формировании алкогольной болезни печени противоречивы. Согласно результатам A. Syibuya, A. Yoshida A988), частота АДГ2-2 в Японии была выше в группе алкогольного поражения печени и ставила 74% (в исследование включены 23 человека) по сравнению с контрольной группой G1%, 49 человек). Однако эта разница была значительной и недостоверной [35].
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 35 Согласно другим исследованиям, АДГ2-2 встречается в группе гольной болезни печени реже, чем в контроле. Так, по данным F. Тапака и соавт. A996), частота АДГ в Японии в группе алкогольной болезни печени составила 56% (включен 31 человек) при наличии 76% в трольной группе [36]. По данным Y.-C. Chao и соавт. A994), частота АДГ2-2 на Тайване в группе алкогольной болезни печени составила 57% (исследовались 27 человек) при частоте АДГ2-2 в контрольной группе 73%. Эти же авторы совместно с М. Yamauchi и соавт. A995) указывают на повышенный риск развития алкогольного поражения печени у гете- ро- и гомозигот АДГ2-2 при условии продолжающегося употребления алкоголя [42]. На основании исследований в Великобритании и Франции сделано заключение о более высокой частоте аллеля АДГЗ-1 у европейцев с алкогольной болезнью печени [14, 15, 16]. R.E. Poupon и соавт. A992) показали, что АДГЗ-1 достоверно чаще встречается у щих алкоголем с циррозом печени, чем без цирроза [31]. D.I. Sherman и соавт. A994) опровергли данный результат [33]. A. Monzoni и соавт. B001) изучали генетические факторы, полагающие к возникновению алкогольной болезни печени у 158 употребляющих алкоголем. Суточная доза для мужчин составляла более 120 г алкоголя, для женщин — более 60 г. Проводился анализ морфных регионов гена АДГ2, гена АДГЗ, промоторного региона гена Р450 2Е1 и гена фактора некроза опухоли a (TNF-cc). У злоупотребляющих алкоголем людей, как с алкогольной болезнью печени, так и без нее, выявлены достоверные различия в распределении аллелей генов АДГЗ и Р450 2Е1. У жителей одного из двух включенных в исследование городов аллель С2 в промоторном регионе гена Р450 2Е1 встречался с частотой 6% у злоупотребляющих алкоголем без поражения печени, с частотой 19% — у злоупотребляющих и имевших алкогольную болезнь печени (р=0,012) и с частотой 33% — у злоупотребляющих коголем с циррозом печени (р=0,033). У жителей второго города была выявлена четкая ассоциация между развитием алкогольной болезни печени и гомозиготным наследованием аллеля АДГЗ/2 гена АДГЗ. Его распространение среди злоупотребляющих алкоголем с алкогольной болезнью печени составило 31%, а среди злоупотребляющих алкоголем без поражения печени — 7% (р=0,004). По результатам данного дования, гетерозиготность по аллелю С2 гена Р4502Е1 и гомозиготность по аллелю АДГЗ-2 гена АДГЗ представляют собой независимые факторы риска развития алкогольной болезни печени среди злоупотребляющих
36 • ГЛАВА 2 алкоголем. Отсутствие этих аллелей снижает риск развития АБП среди пьющих в 3,2 и 4,3 раза соответственно [25]. Y. Maezawa и соавт. A994) исследовали полиморфизм RELF гена Р450 2Е1 у 82 японцев, больных алкоголизмом (все мужчины). У 20 циентов выявлена жировая дистрофия печени, у 60 — признаки за и цирроза. Гомозиготный генотип С1/С1 гена Р450 2Е1 достоверно превалировал у пациентов с фиброзом и циррозом печени (р <0,05). Исследователи пришли к выводу о том, что восприимчивость пациентов к тяжелому повреждению печени может ассоциироваться с физмом гена Р450 2Е1 [24]. Это нашло подтверждение в работах S. Kato A995) и F. Tanaka A997) [28, 36, 37]. Американские ученые Y.J. Wan и соавт. A998) также связывают развитие АБП с полиморфизмом гена Р450 2Е1 у американцев канского происхождения [40]. Однако К. Okamoto и соавт. B001) на группе пациентов японской национальности не выявили взаимосвязи полиморфизма гена Р450 2Е1 с развитием АБП, в отличие от генотипа АЛДГ2 [28]. Е. Plee-Gautie и соавт. B001) также не выявили связи между геном Р4502Е1 и развитием АБП у представителей белой расы [29]. Проблема влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение, прогноз и выживаемость пациентов с алкогольным зом печени особенно актуальна для России. Российская популяция в этногенетическом плане гетерогенна и характеризуется наибольшей частотой смертей от цирроза печени на 100 тыс. населения в ставлении с другими странами (Франция, Бельгия, Дания, Германия) (Росстатагентство, 2004; ВОЗ, 2003). В России исследованиями аллельного полиморфизма кисляющих ферментов в рамках алкогольной болезни печени маются профессор П.П. Огурцов и соавт. (Российский университет дружбы народов, кафедра факультетской терапии). Так, П.П. Огурцов, И.В. Гармаш B001) по предварительным данным показали, что сийская популяция отличается от западноевропейской. В результате изучения контингента москвичей E0 человек), не относящихся к ческим монголоидам, было установлено, что аллель АДГ2 1-2 широко распространен в московской популяции, где частота его составляет 41%. У злоупотребляющих алкоголем («=102, средний возраст 49,5+18,5 лет), с алкогольной болезнью печени "и без нее, АДГ2 1-2 встречалась стоверно реже, чем в популяции. Кроме того, генотип АДГ2-1/2 у этой группы больных увеличивает относительный риск возникновения роза печени на 75%. У злоупотребляющих алкоголем с циррозом печени
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 37 с генотипом АДГ2-1/2 отмечалась более выраженная печеночно- клеточная недостаточность по сравнению с носителями генотипа АДГ2-1/1(р<0,05)[4]. П.П. Огурцов, СВ. Алимова и соавт. B005) установили, что частота аллеля АДГ2-1/2 в московской популяции (п=54) составляет 6%. Были обследованы 214 человек, среди которых 160 злоупотребляющих лем и 54 — группа контроля. Среди 160 злоупотребляющих алкоголем — 54 человека с алкогольной зависимостью без признаков поражения печени и 106 человек с алкогольным и смешанным циррозом печени (алкоголь + HCV и/или HBV). Впервые в московской популяции был исследован генетический полиморфизм альдегидцегидрогеназы. Было установлено, что частота аллеля АЛДГ2-2 составляет в популяции 1,9%, а доля носителей кодируемого им фермента с низкой активностью ления альдегида — 3,7%. Также было показано протективное значение АЛДГ2-2 и АДГ2-2 в отношении злоупотребления алкоголем. Было явлено, что протективная значимость аллеля АЛДГ2-2 больше в шении риска злоупотребления алкоголем, чем аллеля АДГ2-2. Однако в московской популяции из-за низкой частоты АЛДГ2-2 его защитное действие не реализуется. Основное токсикогенетическое значение для московской популяции имеет аллель АДГ2-2. У его носителей при потреблении алкоголем повышен риск развития цирроза печени. Алкогольный цирроз печени у больных с генотипом АДГ2-1/2 текает с большим количеством осложнений (желудочно-кишечное вотечение, гепаторенальный синдром) и большей частотой внепеченоч- ных проявлений алкогольной болезни (панкреатит, кардиомиопатии, мерцательная аритмия). Кроме того, при алкогольном циррозе печени у носителей гетерозиготного генотипа АДГ2-1/2, в отличие от лей гомозиготного генотипа АДГ2-1/1, наблюдается более выраженная печеночно-клеточная недостаточность, что подтверждает результаты И.В. Гармаш. Среди носителей генотипа АДГ2-1/2 у больных с гольным циррозом печени 2-летняя выживаемость достоверно хуже, чем у больных со смешанным циррозом (алкоголь + HCV и/или HBV) и составляет 15 и 58% соответственно [1]. Однако А.В. Ведерникова и соавт. B005) в своей работе не нашли подтверждения данным о влиянии генов алкогольдегидрогеназы, гидцегидрогеназы и цитохрома Р450 2Е1 на формирование алкогольной болезни печени. Были исследованы 46 человек с алкогольной болезнью печени. Средний возраст больных составил 44,9+11,6 лет, из них чин 31 F7,4%), женщин — 15 C2,6%). Группа контроля 38 человек — пациенты, злоупотребляющие алкоголем, без признаков поражения
38 • ГЛАВА 2 печени. Средний возраст — 38,9+11,9 лет, из них мужчин — 35 (92%), женщин — 3 (8%). В обеих группах отсутствовало носительство аллелей АДГ2-3 и АДГ2-2. Частота аллелей АДГ2-2 в группах с алкогольной лезнью печени и в группе контроля составила 4,4 и 5,8% соответственно (X2 =0,0179). Также С.А. Курилович и соавт. B005) исследовали частоту ных изменений в печени в связи с потреблением алкоголя и физм алкогольметаболизирующих ферментов (АЛГ, АЛДГ) и цитохрома Р450 2Е1 у 756 женщин г. Новосибирска. Атипичный флаш-синдром наблюдался у 30,7% систематических потребительниц алкоголя. При этом ни в одном случае не выявлено аллеля АЛДГ2-2. В то же время частота аллеля АЛДГ2-2 оказалась выше, чем в других европеоидных популяциях A9,7%). Флаш-синдром ассоциирован с полиморфизмом АДГЗ и чаще наблюдался при генотипах АДГЗ-1/1 D4,6% против 25 и 28% при других генотипах АДГ). Диффузные изменения печени явлены у 18,8% всех обследованных женщин и у 22,5% систематически потребляющих алкоголь. Частота их не различалась в зависимости от полиморфизма АДГ2. В то же время диффузные изменения печени циированы с полиморфизмом АДГЗ (генотипом АЛДГЗ-2/2) [7]. Таким образом, результаты исследования, посвященные роли тического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в развитии тяжелых форм алкогольной болезни печени, достаточно противоречивы. Вероятно, на становление АБП влияют не только гены ющих ферментов. Скорость окисления этанола, а также накопление ацетальдегида в организме может варьировать у людей с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов [73]. В последнее время появились отдельные данные о влиянии нентов ренин-ангиотензиновой системы как на формирование гольной зависимости [5], так и на прогрессирование фиброза печени. В настоящее время полиморфизм генов ренин-ангитензиновой системы при различных заболевания печени активно изучается [10, 11]. Список литературы 1. Алимова СВ. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкоголокисляющих ферментов: Автореф. дис.... к-та мед. наук. — М., 2005. — 18 с. 2. Веденникова А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетические аспекты алкогольной болезни печени. Результаты исследования / Тезисы Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня». — М., 2005. — 57 с. 3. Воевода М.И., Авксентюк А.В., Иванова А.В. и др. Молекулярно-гене- тические исследования в популяции коренных жителей Чукотки. Анализ
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 39 полиморфизма митохондриальной ДНК и генов алкоголь-метаболизиру- ющих ферментов // Сибирский экологический журнал. — 1994. — №2. — С. 149-162. 4. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: роли генотипа алкогольдегидро- геназы 2 и вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... к-та мед. наук. — М, 2002. - 18 с. 5. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Алкогольная мотивация у крыс: дифференцированное участие ангиотензинов // Экспериментальная наркология. — 2004. — №6. — С. 37—44. 6. Курилович С.А., Авксентюк А.В., Сегал Б. и др. Молекулярно- ческие исследования в популяции коренных жителей Чукотки // Вести РАМН, 1994. - №2. - С. 28-30. 7. Курилович С.А., Белкович А. В., Рябиков А. Н., Воевода М. И. Полиморфизм алкоголь-метаболизирующих ферментов, потребление алкоголя и фузные изменения печени: эпидемиологическое исследование в женской популяции / Тезисы Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня». — М., 2005. — 58 с. 8. Хазанов А.И. О гепатотоксических дозах алкоголя // Рос. журн. гастроэнте- рол., гепатол. и колопроктол . — 2002. — Т. XII. — №1. — С. 38. 9. Alcohol in health and disease / Eds. D. — P. Agarwal, H.K. Seitz — New York; Basel: Dekker, 2001. — 632 p. 10. Bataller R., Gines P., Gorbig M.N. et al. Angiotensin II induces contraction and is mitogenic for cultured human hepatic stellat cell. Antagonization by losartan and modulation by vasodilators (Abstract) // Hepatology. — 1998. — Vol 28. — P. 437. 11. Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. Activated human hepatic stellate cell express the rennin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 117-125. 12. Carr L.G., Hartleroad J.Y., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450 IIE1 locus is not assotioted with alcoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1995. - Vol. 19 - N. 1. - P. 182-184. 13. Chao Y.C., Liou S.R., Chung Y.Y et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase and alcoholic cirrhosis in Chinese patients // Hepatology. — 1994. - Vol. 19. - P. 360-366. 14. Day C.P., Bashir R., James O.F.W. et al. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol- relatedend-organ damage // Hepatology. — 1991. — Vol. 13. — P. 798-801. 15. Day C.P., James O.F.W., Bassendine M.F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. — 1993.-Vol. 18.-P. 230-232. 16. Day C.P., Bashir R., James O.F.W. et al. Polymorphysme ADH 2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hepatology. — 1991. — Vol. 14. — P. 798-801. 17. Ethanol and the Liver Mechanisns and Mana gement / Eds. D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. — NY: Taylor & Francis, 2002. — 689 p. 18. Friedman S.I. Cytokines and fibrogenesis // Simin. Liver Dis. — 1999. — Vol. 19. - P. 129-140. 19. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. et al. Distribution of ADH2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hum. Genet. — 1992. — Vol. 88. — P. 344— 346.
40 • ГЛАВА 2 20. Higuchi S., Muramatsu Т., Matsushita S. et al. Polymorphysms of ethanol- oxidizing enzymes in alcoholics with inactive ALDH 2 // Hum. Genet. — 1996. — Vol. 97.-P. 431-434. 21. Higuchi S., Matsushita S., Muramatsu T. Alcohol and aldehyde dehydrogmase genotypes and drinking behavior in Japanese // Alcoholism. — 1996. — Vol. 20. — P. 493-497. 22. Koivisto Т., Mishih V.M., Мак K.M. et al. Induction of cytochrome P450 2E1 by ethanol in ret Kupffer cell // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — Vol. 20. — P. 207-212. 23. Kato S., Onda M., Matsukura N. et al. Cytochrome P450 2E1 (CYP 2E1) genetic polymorphism in a case-control study of gastric cancer and liver disease // Pharmacogenetics. — 1995. — Vol. 5. — P. 141-144. 24. Maezawa Y., Yamauchi M., Toda G. Association between restriction fragment length polymorphism of the human cytochrom P450 IIE1 gene and susceptibility to alcoholic liver cirrosis // Amer. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. — N. 4. — P. 561-565. 25. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. et al. Genetic determinants of ethanolinduced liver damage // Mol. Med. - 2001. - Vol. 7. - N. 4. - P. 255-262. 26. McCaver D.G., Thomasson H.R., Martier S.S. et al. Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African Americans // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 283. - P. 1095-1101. 27. Muramatsu Т., Wang Z.-C, Fang Y.-R. et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Clinese living in Shanghai // Hum. Genet. — 1995.-Vol. 96.-P. 151-154. 28. Okamoto K., Murawaki Y., Yuasa I. et al. Effect of ALDH2 and CYP 2E1 gene polymorfisms on drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. - N. 6. - P. 19-23. 29. Plee-Gautier E., Foresto F., Ferrara R. et al. Genetic repeat polymorphisms in the regulating region of CYP. 2E1: frequency and relationship with enzymatic activity in alcoholics //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001 - Vol. 25. - N. 6. - P. 800-804. 30. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J. L et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — N. 4. - P. 828-833. 31. Poupon R. E., Nalpas В., Coutelle С. et al. Polymorphism of alcohol dehydrogenase, alclhol and aldehyde dehydrogmase activities: implication in alcoholic cirrhosis in white patients // Hepatology. — 1992 — Vol. 15. — P. 1017-1022. 32. Smith M. Genetics of human alcohol and aldehyde dehydrogenases // Adv. Hum. Genet. - 1986. - Vol. 15. - P. 249-290. 33. Sherman D.I., Ward R.J., Yoshida A., Peters T.J. Alcohol and acetaldehyde dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. — 1994. — Vol. 71. — P. 291-300. 34. Stickel F., Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alconolic liver disease // Alcochol & Alcoholism. - 2006. - Vol. 41. - N. 3. - P. 209-224. 35. Shibuya A., Yoshida A. Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in Japanese with alcohol liver disease: a strong association of the usual Caucasian-type aldehyde dehydrogenase gene (ALDH2) with the disease // Am. J. Hum. Genet. — 1988. - Vol. 43. - P. 744-748.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 41 36. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Higt incidence of ADH2 1/ALDH1/1 genes among Japanese alcohol dependent and patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 1996. - N. 23. - P. 234-239. 37. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Polymorphysm of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol: Clinical and Experimental Research. — 1997. — N. 21. — P. 987-980. 38. Tsukahara M., Yoshida A. Chromosomal assignment of the alcohol dehydrogenase cluster locus to human chromosome 4q21—23 by in situ hybridization // Genomics. - 1989. - Vol. 4. - P. 218-220. 39. Thomasson H.R., Ederberg H.J., Crabb D.W. Alcohol and aldehyde genotypes and alcoholism in Chinese Men // Am. J. Hum. Genet. — 1991. — Vol. 48. — P. 677-681. 40. Wan Y.J., Poland R.E., Lin K.M. Genetic polymorphism of CYP 2E1, ADH2 and ALDH2 in Mexican// Amer. Genet. Test. - 1998. - Vol. 2. - N. 1. - P. 79-83. 41. Yasunami M.I., Kikuchi D., Sarapata D. et al., 1990 The human class I alcohol dehydrogenase gene cluster: three genes are tandemly organized in an 80-kb-long segment of the genome // Genomics. — 1990. — Vol. 7. — P. 152-158. 42. Yamauchi M., Maezawa Y., Mizuhara Y et al./ Polymorphism in alcohol metabolizing enzeme genes and alcoholic cirrhosis in Japaneses patients: a multivariant analisis // Hepatology. — 1995. — N. 22. — P. 1136-1142. 43. Yoshida A., Hsu L.C. Yasunami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes // Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 40. — P. 255-287. 44. Yano H., Tsutsomi M., Fukura M. et al. Study of cytochrom P450 2E1 mRNA level of mononuclear cell in patients with alcoholic liver disease // Clin. Ex. Res. — 2001. - Vol. 25. - N. 6. - P. 2-6. 45. Zhang S., Lui S., Lui H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450 IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2000. — Vol. 8. - N. 6. - P. 338-339. Ангиотензиноген и его роль в развитии алкогольного поражения печени Основными функциями ренин-ангиотензин-альдостероновой стемы (РААС) является регуляция уровня артериального давления и водно-солевого гомеостаза. Однако появляются данные о влиянии РААС на прогрессирование фиброза печени, а также патологического влечения к алкоголю. Важным компонентом РААС является ангиотензиноген, руемый в печени, из которого при последовательном действии двух карбоксипетидаз — ренина и ангиотензин-превращающего та — образуется ангиотензин П. Ангиотензин II представляет собой ок- тапептид, основные функции которого — сосудосуживающее действие и регуляция водно-солевого обмена. Кроме того, ангиотензин ложительно обладает профиброгенным эффектом [9]. Показано, что имеется взаимосвязь уровня плазменного ангиотензи- ногена с экспрессией мРНК ангиотензиногена в печени, которая ется основным источником продукции ангиотензиногена. D. Takahashi
42 • ГЛАВА 2 и соавт. A997) исследовали уровни ангиотензиногена у 36 больных с хроническим гепатитом и показали, что уровень мРНК печеночной фракции ангиотензиногена имел положительную корреляцию с нем плазменной фракции ангиотензиногена и не имел взаимосвязи с активностью плазменного ренина, концентрацией плазменного ангио- тензина II, с гистологическим индексом активности и функциональным состоянием печени. К. Sjoberg и соавт. A992) показали, что уровень менного ангиотензиногена остается нормальным в течение всего периода заболевания печени и не зависит от пола и генеза заболевания (при этом не учитывалась выраженность портальной гипертензии и других ных синдромов). Уровень плазменной фракции ангиотензиногена имеет взаимосвязь с развитием гепатоцеллюлярной карциномы [27]. L. Zhang и соавт. B003) исследовали экспрессию мРНК компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в печени, селезеночной вене, селезеночной артерии у 20 больных с циррозом печени с ной гипертензией. Они установили, что у здоровых людей экспрессия компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в сти мРНК ангиотензиногена, является органоспецифичной. Тогда как у больных циррозом органоспецифичность утрачивается со снижением экспрессии мРНК ангиотензиногена [33]. G. Sanoe и соавт. B004) казали, что у больных циррозом печени с портальной гипертензией (асцитом) и сниженной функцией почек уровень плазменного тензиногена низкий и ухудшает выживаемость [26]. Существуют данные о влиянии компонентов ренин-ангиотензино- вой системы на становление алкогольной мотивации в тальных моделях на животных. В процессе алкоголизации эффекторные пептиды РААС изменяют свои функции. Об этом свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, указывающие на ческую динамику некоторых компонентов РААС по мере ющего развития алкогольной зависимости у животных и человека [1, 16, 24, 31]. Эффекторные пептиды существуют в организме как в ной, так и в связанной с белками плазмы форме [13, 34]. Комплексы пептидов с белками характеризуются пролонгированным действием, расширенным спектром активности и проявляют свои функции ным образом по отношению к приобретенным формам поведения [3, 5]. Белково-пептидные комплексы обеспечивают включение иммунных механизмов в процессы становления новых форм поведенческой ности. Свободные ангиотензины обеспечивают инициацию жажды, а ангиотензины, связанные с белками, выполняют функции длительного поддержания питьевого мотивационного возбуждения. При иммуниза-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 43 ции животных белково-пептидными комплексами компонентов РААС наблюдалось существенное и долгосрочное увеличение содержания свободных ангиотензинов и активности РААС [2]. Исследование влияния ангиотензинов на становление алкогольной мотивации проводилось в работах А.В. Котова и соавт. B004). Было показано, что у животных, которые подвергались иммунизации во-пептидными комплексами ангиотензиногена, наблюдалось ственное увеличение содержания в крови практически всех продуктов процессинга ангиотензиногена и их последующего связывания с догенными белками. При последующей алкоголизации (т.е. выработке зависимости) происходила модификация циркулирующих в крови плексов ангиотензинов с белками, образовавшихся в результате ной иммунизации. Это сочеталось с проявлением у крыс предпочтения к приему этанола на фоне снижения потребления воды, т.е. облегчалось становление алкогольной мотивации. Синтез ангиотензиногена в печени регулируется ми факторами: глюкокортикоидами, натрием, ангиотензином II. Глюкокортикоиды непосредственно стимулируют синтез ногена (Ben-Ari ET) [11]. При гипонатриемии наблюдается увеличение синтеза ангиотензиногена в печени. Также имеется прямая взаимосвязь концентрации ангиотензина II в плазме с экспрессией мРНК зиногена в печени (Iwao H. и соавт.). Ангиотензин II является фактором межклеточного взаимодействия: индуцирует воспаление в ткани печени, приводит к активации тых клеток печени, индуцирует клеточную пролиферацию, миграцию клеток и синтез коллагена, что в конечном счете приводит к развитию фиброза печени. Проспективные исследования, в том числе с повторными сиями, показали, что активность воспалительного процесса в печени является ключевым патологическим фактором, ведущим к развитию фиброза и определяющим темпы его прогрессирования. Это лагает ведущее значение определенного генетического компонента. В настоящее время изучается несколько групп генетических факторов. При алкогольной болезни печени исследуют ИЛ-10, ip, алкоголь- дегидрогеназу, альдегидцегидрогеназу, цитохром Р450 (тип 2, ция Е), полипептид 1, ФНО-а. При хронической HCV-инфекции исследуют ген гемохроматоза ан- гиотензиноген, трансформирующий фактор роста |31, фактор некроза опухоли а, аполипротеин Е, моноцитарный хемотаксический протеин типа 1 и 2.
44 • ГЛАВА 2 Имеющиеся результаты исследований, многие из которых ны на недостаточном по объему клиническом материале, носят пока разрозненный и разноречивый характер. Особый интерес представляет изучение генетических факторов, которые могут определять дуальные особенности фиброгенеза — прогрессирующего накопления внеклеточного матрикса вследствие повреждения печени. Некоторые исследователи рассматривают фиброгенез как процесс, при котором большое количество генов взаимодействуют с внешними факторами. Изучается роль полиморфизма генов, ответственных за синтез про- фиброгенных цитокинов, и других белков — факторов межклеточного взаимодействия. Полиморфизм генов, кодирующих профиброгенные факторы, приводит к изменению уровней секреции соответствующих белков или их структуры, что, в свою очередь, может иметь ное значение в патогенезе фиброза печени [10]. На основании экспериментальных моделей на животных было новлено, что в патогенезе фиброза печени ключевую роль играют формирующий фактор роста-pi, ангиотензин II. Уровень продукции ангиотензина II может зависеть от генов РААС, в частности от гена ангиотензиногена (табл. 2.4). Таблица 2.4. Гены РААС Ген Ренин Ангиотензиноген АПФ А^-рецептор Структурный полиморфизм Т174М М235Т -6Г/А I/D А/С1166 Функциональные последствия наличия мутантного аллеля Увеличение продукции ренина (?) Увеличение продукции ангиотензиногена, ангиотензина II Увеличение содержания циркулирующего АПФ Увеличение активности рецептора Ген ангиотензиногена находится на длинном плече хромосомы 1 в локусе Iq42 в том же регионе, что и ген ренина [18, 20]. Ген ренина деляется от гена ангиотензиногена посредством GT-микросателлитных повторов, что указывает на большую генетическую дистанцию между двумя этими генами [14, 17, 23]. В настоящее время описано более 10 структурных полиморфизмов этого гена, причем 7 из них локализуются во 2-м экзоне, два в 4-м. Наиболее физиологически значимыми являются мутации в 235-м ко- доне, приводящие к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т-полиморфизм), и в 174-м кодоне с соответствующей заменой треонина на метионин (Т174М-полиморфизм) [91]. Наличие
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 45 одного или двух мутантных Т-аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, это ведет к увеличению содержания ангиотензина II. Недавно был выявлен полиморфизм в промоторной области гена и в 6-й позиции с заменой аденина на гуанин (G-6A). G-6A полиморфизм, который практически полностью сцеплен с М235Т-полиморфизмом, объясняет значимость последнего для уровня ангиотензиногена [19, 25]. Полиморфизм гена ангиотензиногена имеется в различных ляциях. Молекулярно-генетические исследования с целью ния генотипа ангиотензиногена проводились во многих странах мира. Наиболее изученными являются две мутации гена ангиотензиногена — Т174МиМ235Т. Анализ полиморфизма Т174М гена АГТ в настоящее время изучен для населения различных стран. По данным литературы, отмечается низкая частота аллеля М и генотипа MM T174M гена ангиотензиногена в популяции. Так, у японцев частота аллеля М составляет 7,6% [169], у китайцев — 10,1% [169], англичан — 10% [55], у французов — 11,7% [99], датчан— 12,4% [99]. По данным В.В. Носикова, в московской популяции частота леля М гена ангиотензиногена Т174М составляет 11,7% при вании 149 человек [39, 40]. В сибирских популяциях, исследованных Т.В. Косянковым B000), аллель М распределяется следующим образом: буряты — 4,39% (и=205), тувинцы — 6,25% («=104). У русских жителей Сибири («=132) было выявлено два генотипа: ТТ и ТМ. Гомозиготы ТТ зарегистрированы с частотой 92% и гетерозиготы ТМ 8% [4]. Полиморфизм гена ангиотензиногена при хронических заболеваниях печени В последнее время появились данные о роли полиморфизма гена ангиотензиногена в формировании и прогрессирования фиброза ни. При прогрессировании фиброза в других органах, таких как сердце, почки, продуцируются профиброгенные цитокины — TGF-C1, TNF-a, ИЛ-10, а также увеличивается продукция ангиотензина II. В связи с этим Е.Е. Powell и соавт. B000) исследовали генетический физм TGF pi, TNF-a, ИЛ-10 и гены ренин-ангиотензин-альдостеро- новой системы (ген ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента) у 128 пациентов с хронической HCV-инфекцией. У всех больных исключались алкогольное поражение печени, гемохроматоз, болезнь Вильсона—Коновалова. Гистологическое исследование печени проводилось до противовирусной терапии. В ходе исследования ли взаимосвязь полиморфизма промоторного региона гена ангиотензи-
46 • ГЛАВА 2 ногена (G-6A), гена TGF-betal и стадии фиброза печени. Статистически значимую взаимосвязь обнаружили у полиморфизма промоторного региона гена ангиотензиногена в 6-й позиции с высокой стадией за печени. 9 человек D5,4%) из 22 с гомозиготным генотипом аденин/ аденин имели более выраженную степень фиброза печени по сравнению с гетеро-(аденин/гуанин) или гомозиготами (гуанин/гуанин) (/7=0,014). Пациенты с профиброгенным генотипом гена АГТ G-6A и гена TGF- betal, кодон 25 (аргинин/аргинин) имели еще более статистически чимую взаимосвязь со степенью фиброза (/7=0,0019). Пациенты, у рых отсутствовал профиброгенный полиморфизм, не имели или имели минимальный фиброз. Между полиморфизмом генов АПФ, ФНО-а, ИЛ-10 и стадиями фиброза печени связи обнаружено не было [25]. J.B. Dixon и соавт. B003) изучали генетический полиморфизм гена TGF-fil кодон 25 и гена ангиотензиногена (G-6A) у 130 человек с алкогольной жировой болезнью печени. 103 человека имели стеатоз печени, 36 — гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита. Степень фиброза распределялась следующим образом: нулевая пень — 70 человек, 1—2-я степень — 21 человек и 14 пациентов имели 3-ю или 4-ю степень фиброза. Частота аллелей гена TGF-pl, кодон 25 Arg/Arg и Arg/Pro составляла 87,5 и 12,5% соответственно, при ствии статистически значимой разницы с группой контроля (/7=0,53). Частоты аллелей А/А, A/G и G/G гена ангиотензиногена в 6-й позиции составляла 16,2, 47,6 и 36,2% соответственно. Не было выявлено ницы в распределении аллелей гена ангиотензиногена G-6A с популя- ционным контролем. Однако была обнаружена взаимосвязь аллеля А/А гена ангиотензиногена G-6A с наличием 3-й или 4-й стадии фиброза печени (/>=0,033). 13 человек из 14 с 3-й или 4-й степенью фиброза ли аллель Arg/Arg гена TGF-fil, кодон 25 [15]. В исследовании на животных J.R. Jonsson и A.D. Clouston и авт. B001) показали влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (капотена) на прогрессирование фиброза печени у крыс [21]. S.K. Baik, D.H. Park, M.Y. Kim B003) исследовали 58 больных циррозом печени, осложнившимся кровотечением из варикозных вен пищевода. У всех больных определялись градиент давления в печеночной вене и скорость кровотока в воротной вене. 29 человек в течение 3 мес нимали капотен и 29 — пропранолол. В группе капотена отмечалось более эффективное снижение давления в воротной вене. Вероятно, снижение портального давления после приема капотена являлось зультатом улучшения оттока в воротной вене вследствие снижения вну- трипеченочного сосудистого сопротивления. D. Fuentes, M. Rodriguez,
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 47 L.G. Menendez B001) выявили взаимосвязь генетического физма гена АПФ с риском развития кровотечения из варикозных вен пищевода у больных алкогольным циррозом печени («=145). Носители аллеля I гена АПФ (ID, II генотипы) встречались с более высокой стотой среди пациентов с варикозным расширением вен пищевода 3-й и 4-й степени (/7=0,013) [8]. С. Smirne, P. Fabris, P. Toniutto и соавт. B006) исследовали генетический полиморфизм гена АПФ у 102 ентов с хронической HCV-инфекцией. Была выявлена взаимосвязь аллеля I, сниженной массы тела, наличия стеатоза с фиброзом печени [28]. S. Sookoian, M.A. Fernander и соавт. B006) в пилотном вании обнаружили антифибротический эффект лозартана у больных хроническим гепатитом С. 14 человек с хронической HCV-инфекцией, не ответивших на противовирусную терапию, получали лозартан в дозе 50 мг в сутки в течение 6 мес. Группа контроля включала 9 пациентов. У 7 человек из 14 наблюдалось уменьшение степени фиброза (/?=0,04) [29]. Таким образом, на сегодняшний день активно изучается влияние нетического полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы на формирование и прогрессирование фиброза печени, в основном в ках хронического вирусного гепатита С. Генетический полиморфизм гена ангиотензиногена и гена TGF-/51, возможно, играет роль в развитии фиброза печени. Намечаются перспективы новых возможностей ния хронических болезней печени. Кроме того, отдельными авторами ген ангиотензиногена тривается как ген-кандидат в развитии алкогольной болезни печени. В настоящее время исследований, посвященных взаимосвязи аллельных вариантов гена ангиотензиногена и алкогольной болезни печени, не проводилось. Актуальной научной задачей представляется исследование вклада генетического полиморфизма гена АГТ в развитие алкогольной симости, декомпенсированного алкогольного цирроза печени, а также сочетание аллельного полиморфизма алкогольокисляющих ферментов (АЛДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена. Список литературы 1. Келешева Л.Ф. Ренин-ангиотензиновая система в механизмах алкогольной мотивации: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — М., 1993. — 43 с. 2. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Белково-пептидные комплексы в механизмах врожденных и приобретенных форм поведения // Вестник РАМН. - 2001. - №4. - С. 36-43. 3. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Алкогольная мотивация у крыс: дифференцированное участие ангиотензинов // Экспериментальная наркология. — 2004. — №6. — С. 37-44.
48 • ГЛАВА 2 4. Косянкова Т.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., Салюков В.Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях // Генетика ка. -2000. - Т. 36. - №3. - С. 367-370. 5. Толпыго СМ., Елистратова И.А., Певцова Е.И. и др. Особенности логических реакций при длительной иммунизации крыс белковыми конъ- югатами ангиотензина II // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1990. — Т. ПО. — №12.-С. 563-565. 6. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с нической болезнью // Молекулярная биология человека. — 1999. — Т. 33. — №4. - С. 592-594. 7. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции // Генетика человека. — 1999. — Т. 35. — №8. — С. 1160-1164. 8. Baik S.K., Park D.H., Kim M.Y. et al. Captopril reduced portal pressure effectively in portal hypertensive patients with low portal venous velocity // J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. - N. 12. - P. 1150-1154. 9. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 209-218. 10. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — N. 3. — P. 493-503. 11. Ben-Ari E.T., Garrison J.C. Regulation of angiotensinogen mRNA accumulation in rat hepatocytes // Am J. Physiol. - 1988. - Vol. 255. - N. 1/ - P. 70-79. 12. Caulfield M., Lavender P., Farrakk M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // New Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1629— 1633. 13. Cheng K. W., Friesen H. F. Isolation and characterization of human neurophysin // J. Clin. Endocrinol. - 1972. - Vol. 34. - P. 165-168. 14. Dracopoli N.C., O'Connel P., Eisner T.I. et al. The СЕРН consortium linkage map of human chromosome 1 // Genomics. — 1992. — N. 9. — P. 689-700. 15. Dixon J.В., Bhathal P.S., Jonsson J. R. et al. Pro-fibrotic polymorphisms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese // Hepatology. — 2003. — Vol. 39. — P. 967-971. 16. Fitts D.A., Hoon R.G. Ethanol — induced changes in plasmaproteins, angiotenis II, and salt appetite in rats // Behav. Neurosci. — 1993. — Vol. 107. — N. 2. — P. 345-399. 17. Giallard-Sanchez I., Matteri M.G., Clauser E., Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band Iq42:the same region as human renin gene // Hum. Genet. — 1990. — Vol. 84. — P. 341-343. 18. Gaillard Т., Clauser E., Corvol P. Structure of human angiotensinogen gene // DNA. - 1989. - N. 8. - P. 87-99. 19. Hixson J.E., Powers P.K. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT) // Hum. Genet. — 1995. — Vol. 96. — P. 110-112. 20. Isa M.N., Boyd E>, Morrison N. et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization // Genomics. — 1990. - Vol. 8. - P. 598-600.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 49 21. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. — 2001. -Vol. 121. - P. 148-155. 22. Jeunemaitre X., Soubtier F., Kotelevsev Y. — Vol. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. — 1992. — Vol. 71. — P. 169-180. 23. Kotelevtsev Y., Clauser E., Corvol P., Soubrier F. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene // Nucleic Acids Res. — 1991.-N. 19.-P. 6978. 24. Maul В., Siems W.E., Hoehe M.R. et al. Alcohol consumption is controlled by angiotensin II // The FASEB Journal. - 2001. - Vol. 15. - N. 10. - P. 1640- 1642. 25. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chrome hepatitis С // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — N. 4. - P. 828-833. 26. Sansoe G., Silvano S., Mengozzi G. et al. Inappropriately low angiotensin II generation: a factor determining reduced kidney function and survival in patient with decompensated cirrhosus // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — N. 3. — P. 417-423. 27. Sjoberg K., Aim R., Eriksson S. Angiotensinogen in chronic liver disease // Scan. J. Clin. Lab. Invest. - 1992. - Vol. 52. - N. 1. - P. 57-63. 28. Smirne C, Fabris C, Toniutto P., Caldera F. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism and liver fibrosis in chronic hepatitis С // J. Hepatol., Supplement. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 205-206. 29. Sookoian S., Fernandez M.A., Castano G.O. Antifibrotic effect of losartan administration in patients with chrome hepatitis С // J. Hepatol., Supplement. — 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 226-227. 30. Takahashi D., Tamura K., Ushikubo T. et al. Relationship between hepatic angiotensinogen mRNA expression and plasma angiotensinogen in patients with chronic hepatitis // Life Sci. - 1997. - Vol. 60. - N. 18. - P. 1623-1633. 31. Weisinger R.S., Blair-West J.R., Burns P., Denton D.A. Intracerebroventricular infusion of angiotensin II increases water and ethanol intake in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 1999. - Vol. 277. - N. 1. - P. 162-172. 32. Ко Y.-L., Ко Y.-S., Wang S.-M. et al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzym gene polymorhisms and the risk of coronary artery disease in Chinese // Hum. Genet. - 1997. - Vol. 100. - P. 210-214. 33. Zhang L., Yang Z., Shi B.M. et al. Expression of local rennin and angiotensinogen mRAN in cirrhotic portal hypertensive patient // World J // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 9. - N. 7. - P. 1584-1588. 34. Zetterman R.K., Sorrell M.F. Immunologic aspects of alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 81. — P. 616-662.
Глава 3 Эпидемиология Алкоголизм является одной из значимых причин быточной смертности населения России. Доля смертей, обусловленных алкоголизмом, выросла в структуре ности российского населения в 2000-2008 гг. За этот риод времени вследствие алкоголизма Россия потеряла 606 708 мужчин и 209 636 женщин, доля преждевременной смерти вследствие злоупотребления алкоголем в структуре общей смертности в возрасте от 20 до 64 лет составляет 18% у мужчин и 8,5% у женщин [7], т.е. значительно выше, чем в большинстве развитых стран: 29/100 000 мужчин и 5/100 000 женшин в РФ по сравнению с 2,7/100 000 чин и 0,5/100 000 женщин в Швеции, 3,7/100 000 мужчин и 1,3/100 000 женщин в Великобритании, 7,5/100 000 мужчин и 1,8/100 000 женщин во Франции. Здесь речь идет об условленных алкоголем заболеваниях сердца, раке, про- грессировании цирроза печени. Однако в значительной степени преждевременная смерть обусловлена острыми алкогольными отравлениями. По данным 2008 г., в РФ когольные отравления стали причиной алкогольной ности в 62,2% случаев у девушек и в 68% случаев у юношей в возрасте до 20 лет. При этом течение острого алкогольного отравления значительно отягчается при длительном треблении алкоголя. Наркологической службой в 2009 г. зарегистрировано 2 658 302 больных алкоголизмом, или около 2% общей численности населения. Значительно личивает в течение года смертность от алкоголизма несенный делирий.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 51 Приблизительно 5—10% людей взрослой популяции являются голиками или регулярно и в большом количестве употребляют алкоголь. Злоупотребление алкоголем — одна из основных проблем нения после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний, занимающее первое место среди психических заболеваний. Затраты здравоохранения на лечение больных алкоголизмом составляют 12% общей суммы затрат на охрану здоровья. Алкоголь приводит к госпитализации 20—35% больных, обращению в поликлинику 10—20%, направлению на консультацию к психиатру >40% больных с патологией психики. Актуальность проблемы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для РФ связана как с большим количеством регулярных бителей алкоголя в стране, так и избыточным его потреблением на душу населения. По данным ВЦИОМ, в РФ от 85 до 100 млн человек, требляющих алкоголь. Из них 30—35 млн выпивающих только по никам, памятным датам, разовым событиям; 45—55 млн — регулярно выпивающие; 10 млн — систематически употребляющие алкоголь, т.е. пьяницы [1]. РФ занимает одно из самых высоких мест по уровню потребления алкоголя на душу населения — 13—14 л в год, при сравнении с мировым — 9,8 л или 8 л, которые, по заключению экспертов ВОЗ, считаются безопасными. В структуре потребления алкоголя в РФ обладают крепкие спиртные напитки, с преимущественным наиболее неблагоприятным, так называемым «северным» типом потребления — эпизодическим употреблением алкоголя в большом количестве. Все это, по данным различных экспертов, приводит к росту числа алкогольобус- ловленных заболеваний и смертности от них [2]. Каждая четвертая смерть в России или около 400 тыс. летальных дов в год прямо или косвенно связаны с алкоголем [11]. Заболеваемость среди людей, злоупотребляющих алкоголем, существенно повышена. На основании результатов неинвазивного обследования больных, госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного стационара г. Москвы, установлено, что 30% мужчин трудоспособного возраста регулярно употребляют алкоголь и испытывают выраженные постинтоксикационные расстройства здоровья [14]. Россия пережила два алкогольных потрясения — антиалкогольную кампанию 1985 г. и отмену государственной монополии на продажу спиртных напитков с проведением рыночных реформ в 1992 г., что привело к значительным колебаниям потребления алкоголя и общей смертности. На первом месте среди причин смерти стоит сердечно-
52 • ГЛАВА 3 сосудистая патология. Колебания сердечно-сосудистой смертности в зрелом возрасте соответствуют динамике алкогольной смертности когольных психозов, алкоголизма, случайных отравлений алкоголем, алкогольного цирроза печени, заболеваний поджелудочной железы), вызванной изменениями потребления алкоголя в период 1984—1994 гг. «Неслучайность» этой связи свидетельствует об особой подверженности российской популяции негативному влиянию алкоголя и заставляет кать объяснение этому феномену [ 14]. В России в настоящий момент сложилась неблагоприятная гольная ситуация, которая характеризуется высоким уровнем A4-15 л на душу населения в год или 25—30 л у мужчин в трудоспособном те) и «северным» стилем употребления алкоголя с предпочтением моментного приема большого количества крепких спиртных напитков. Доля крепких напитков (водка, ликеро-водочные изделия и коньяк) занимают 80,7% всего потребляемого алкоголя в стране [11]. Работы последних лет выявляют прямую связь хронической гольной интоксикации (ХАИ) с заболеваемостью и смертностью. По данным П.П. Огурцова и соавт., ХАИ способствует развитию благоприятных исходов у больных многопрофильного городского ционара: каждый пятый случай смерти в таком стационаре может быть обусловлен последствиями систематического употребления алкоголя; в возрастной группе 30-39 лет злоупотребление алкоголем является чиной 3/4 всех летальных исходов. В целом в возрасте 30—59 лет ность у злоупотребляющих алкоголем в значительной мере C1,9-52,9%) связана непосредственно с последствиями ХАИ. По современным представлениям, ХАИ не только способствует поражению «органов-мишеней», но и приводит к увеличению леваемости геморрагическим инсультом, к более тяжелому течению болезни и увеличению смертности у больных с неспецифическими заболеваниями легких, может быть причиной повышенного ального давления, остеопороза и других заболеваний, напрямую не связанных с алкоголем и не имеющих алкогольной природы согласно МКБ-10Ц0, 11, 13-16]. Патологические состояния с повышенным риском возникновения при ХАИ • Нервная система. ♦ Менингит. Ф Геморрагический инсульт. Ф Бессонница. ♦ Апноэ во сне. ♦ Эпилепсия.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 53 • Сердечно-сосудистая система. -О- Артериальная гипертензия. ♦ Аритмия (синдром «праздничного сердца»). ♦ Сердечная недостаточность. • Дыхательная система. Ф Пневмония. ♦ Нагноительные заболевания легких (абсцесс, эмпиема). Ф Хронический бронхит с бронхоэктазами. ♦ Туберкулез легких. • Пищеварительная система. Ф Синдром Бурхаве. ♦ Рефлюкс-эзофагит. ♦ Рак ротоглотки, пищевода, печени. ♦ Затяжное и осложненное течение язвенной болезни. Ф Синдром нарушенного всасывания. • Эндокринная система. Ф Ожирение. Ф Гипогонадизм — снижение либидо, тестикулярная атрофия, олигоспермия, снижение оволосения по мужскому типу. Ф Феминизация — гинекомастия, оволосение и распределение жира по женскому типу. -О- Нарушение менструального цикла. Ф Гипогликемия. Ф Остеопороз. ♦ Подагра. ♦ Асептический некроз шейки бедра. • Урогенитальная система. ♦ IgA-нефрит. ♦ Рак молочной железы. ♦ Импотенция. • Кожа и подкожная клетчатка. > Псориаз. ♦ Абсцессы, флегмоны. • Кровь. ♦ Тромбоцитопения. Следует указать на неоднозначное влияние алкоголя на мость и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, что ет в принципе оценку роли алкоголизации. В Средиземноморье низкую сердечно-сосудистую заболеваемость связывают с регулярным употреблением алкоголя (не более 20—40 г стого алкоголя в сутки!).
54 • ГЛАВА 3 Эта доза алкоголя (в любом виде, но скорее в виде красного вина) оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови вышение ЛПВП), что считается общепризнанным антиатерогенным фактором. В повседневной жизни алкоголь в небольшом количестве снижает ощущение напряжения, чувства страха, одиночества, досады, тоски, фрустрации, депрессии. Ощущение беспомощности, безнадежности, паники, потеря контроля, которые сопровождают многие жизненные ситуации, могут быть смягчены и даже устранены приемом алкоголя в умеренном личестве. Понятно поэтому большее распространение приема алкоголя в тех не всегда благоприятных обстоятельствах, в которых оказалась большая часть населения России в связи с экономическими реформами. Однако регулярное употребление алкоголя может сопровождаться выканием к нему. Хотя строгая специфичность морфологических и клинических нений печени, миокарда и других органов для алкогольной их природы не была убедительно подтверждена, о связи с алкоголизацией тельствовали данные клинических наблюдений, возможность, по ней мере частичного, обратного развития патологии при абстиненции. В нашей стране ряд исследований алкогольной болезни сердца был проведен у больных алкоголизмом, длительно наблюдаемых гами, которые нередко считаются наиболее достоверным источником информации о злоупотреблении алкоголем. При этом больших ний в сердце чаще всего выявлено не было. В то же время существует тегория людей, длительно злоупотребляющих алкоголем в значительно большем количестве, чем пациенты наркологов, у которых развивается тяжелая сердечная или печеночная недостаточность. Однако эти люди могут длительно сохранять высокий и устойчивый социальный статус, работоспособность, проявления опьянения у них могут быть мальными и нередко практически мало заметны для окружающих. При обращении к врачу они обычно склонны резко преуменьшать ство выпиваемого. Самое главное — многие из них, по-видимому, не являются пристрастными алкоголиками и могут при должной работе с ними отказаться от приема алкоголя. Выявление алкоголизации, а затем абстиненции у таких людей нередко встречает большие трудности. Следует также добавить, что официальное признание связи цирроза или кардиомиопатии с добавлением в диагностическом заключении определения «алкогольная кардиомиопатия» или «алкогольный цирроз печени» вызывает не только сомнения у врача, но и возражения у паци-
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 55 ента, который видит в этом посягательство на его дискредитацию перед общественностью («пьяным меня никто не видел»). Причины столь разных реакций центральной нервной системы и внутренних органов на алкоголь могут быть связаны не только с различиями его метаболизма, но, возможно, с особенностями гематоэнцефалического барьера. Оценка результата длительной абстиненции также может быть личной. Мы наблюдали двух таких больных, один из которых в возрасте 69 лет с выраженным нарушением кровообращения после отмены требления алкоголя в течение года обнаружил значительное улучшение, ему отменили кардиальные препараты, затем наблюдали сокращение размеров сердца. Однако у большинства таких больных значительного улучшения добиться не удается, что, возможно, связано с щейся алкоголизацией, которую больные скрывают от врача. В связи с этим врач не должен отказываться от усилий по выяснению щейся алкоголизации. Употребление алкоголя влияет на частоту возникновения травм в связи с его влиянием на поведение и координацию движений человека. Алкоголизм — наиболее частое хроническое заболевание у больных травматологического отделения. Злоупотребление алкоголем ется у Уа больных, госпитализирующихся с травмами. Осложняется чение травм головы. Повреждения спинного и головного мозга обычно более тяжелые у больных в алкогольном опьянении. Даже минимальная травма может вызвать шоковое состояние. У больных хроническим алкоголизмом часто обнаруживаются матомы и резаные раны. Незначительное ранение может привести к профузному кровотечению, что потребует переливания крови, и шоку. Больным с травмой брюшной полости на фоне алкогольной сикации также требуется переливание крови в большем количестве. У больных с повреждением селезенки и алкогольной интоксикацией вероятность сохранения органа меньше. Со злоупотреблением алкоголем могут быть связаны следующие рушения. Дыхательные расстройства: апноэ развивается при концентрации алкоголя в крови (КАК) >4000 мг/л. Нарушение функций лейкоцитов приводит к снижению устойчивости к инфекциям и увеличению риска аспирационной пневмонии. Возрастает частота развития го дистресс-синдрома. Частые аритмии: даже низкая концентрация алкоголя в крови может вызвать нарушения сердечной и электролитной регуляции с частым витием фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии и ляции желудочков. Возможно развитие блокады проводящих путей.
56 • ГЛАВА 3 Острая алкогольная интоксикация При эпизодическом употреблении алкоголя наиболее очевидным является его эффект на ЦНС. При этом большинство людей проходит ряд стадий изменения сознания: от полностью трезвого состояния, эйфории и (или) возбуждения (при концентрации алкоголя в крови 100—2000 мг/л) до спутанности сознания и ступора (концентрация алкоголя 200—4000 мг/л) и, наконец, комы и смерти (концентрация 400-6000 мг/л). Следует подчеркнуть, что показатели концентрации алкоголя, как и изменения сознания, имеют большие индивидуальные колебания, включая состояние видимого трезвого состояния при высокой центрации алкоголя в крови более 5000 мг/л. Состояние эйфории чаще всего достигается при концентрации алкоголя около 1200 мг/л. При достижении концентрации алкоголя в крови 250-3000 мг/л мечается эпизодическое нарастание диуреза, который уменьшается со снижением концентрации алкоголя в крови, что связывают с временной блокадой алкоголем АЛДГ. Одновременно происходит и нарастание гипогликемии за счет снижения глюконеогенеза. Также отчетливы могут быть изменения со стороны ного тракта в виде нарушения функции нижнего эзофагеального ктера, усиления секреции желудка, повторной рвоты. Наличие еды в желудке замедляет всасывание алкоголя. Удвоение дозы алкоголя ведет к аккумулированию его в крови. Физиологический и патофизиологический ответ на острую алкогольную интоксикацию • Дыхательная система. ♦ Снижение экскурсии диафрагмы. ♦ Уменьшение объема дыхательных движений. ♦ Нарушение глотательного рефлекса. ♦ Открытие сосудистых шунтов в легочной ткани. Ф Угнетение дыхания, апноэ. Ф Увеличение риска аспирации. Ф Увеличение риска легочной инфекции. Ф Эндотелиальное повреждение легочной ткани ми панкреатическими ферментами. • Сердечно-сосудистая система. ♦ Угнетение вазомоторного центра мозга, может приводить к ги- потензии. ♦ Выброс катехоламинов надпочечников, может вызвать гипер- тензию.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 57 -Ф* Снижение мышечной сократимости кардиомиоцитов. ♦ Инактивация K-Na-насоса. ♦ Повреждение митохондрий. ♦ Аритмии. • Кроветворные органы. -Ф- Прямое угнетение костного мозга. ♦ Влияние на запасы и высвобождение фолатов из печени. «Ф- Дефицит фибриногена и факторов свертывания крови. ♦ Тромбоцитопения. -Ф- Угнетение функции тромбоцитов. ♦ Угнетение функции лейкоцитов. • Центральная нервная система. ♦ Депрессия ЦНС. ♦ Снижение памяти, концентрации, моторного контроля. -Ф- Общая анестезия. -Ф- Повреждение мембран нейронов. Ф Повреждение клеточных структур. -Ф- Дегенерация нервных и глиальных клеток. «Ф- Изменение процесса передачи импульсов. ♦ Неадекватная церебральная перфузия. ♦ Церебральная гипоксия. «Ф- Церебральное кровотечение. • Печень. ♦ Аккумуляция жиров в печени под воздействием ацетальдегида. ♦ Развитие некроза. -фг Усиление аккумуляции канцерогенов и токсичных метаболитов. -Ф- Повреждение митохондрий и клеточных мембран ацетальдеги- дом. -Ф- Истощение запасов витаминов и микроэлементов ацетальдеги- дом. -Ф- Замедление транспорта и секреции белков. Ф Дефицит фибриногена и факторов свертывания. Ф Нарушение метаболизма лекарственных препаратов. • Желудочно-кишечный тракт. Ф Стимулирование выработки желудочного сока. Ф Рефлекторное стимулирование выделения слюны и го сока. "Ф- Раздражение слизистой, застойная гиперемия и воспаление. ♦ Угнетение перистальтики кишечника, ухудшение всасывания, пилороспазм и рвота.
58 • ГЛАВА 3 Ф Потеря белков плазмы через просвет ЖКТ. Ф Повреждение ворсинок кишечника. -О- Сниженная продукция ферментов. Ф Замедление транспорта аминокислот и глюкозы. • Легочные нарушения вследствие аспирации. • Вазодилатация и гипотензия вследствие кровопотери. • Гиповолемия вследствие усиленного мочеиспускания и выведения натрия. • Шоковое состояние. • Метаболический ацидоз вследствие употребления алкогольных суррогатов. • Значительное снижение сердечного выброса. Таким образом, алкоголь как при однократном массивном приеме, так и при хроническом злоупотреблении оказывает действие на многие органы и ткани, что носит нередко эпизодический быстро преходящий характер, но может приводить и к развитию разнообразных ских процессов в разных органах. Хроническая алкогольная интоксикация, помимо психических и других расстройств, часто приводит к развитию следующих состояний. • Электролитные нарушения. • Дефицит питательных веществ. • Нарушение синтеза факторов коагуляции в печени. • Портальная гипертензия с устойчивыми внутрибрюшными течениями. Чаще всего в клинической практике при развитии указанных стояний недостаточно учитывается роль предшествующего бления алкоголем, особенно при наличии органической патологии, и, следовательно, ни о каком включении этих нарушений в алкогольную статистику не может быть и речи. В известном соотношении с количеством потребляемого ля находится количество алкогольных психозов. Этому соответствует динамика алкогольных психозов в 1985-1987 гг. и увеличение ее сле 1992 г. В 90-х гг. XX в. по количеству алкогольных психозов на 100 000 человек населения Россия занимала первое место в Европе [83], опережая Латвию [68], Финляндию [61], Белоруссию [48]. В Латвии подушевое потребление абсолютного алкоголя оценивается в 22,5 л, при этом на долю непродажного алкоголя приходилось 16,5 л, на долю продажного — 6 л. Эти данные позволяют предполагать большее требление алкоголя в России (по сравнению с официальными 14 л) (Гофман А.Г., 2003).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 59 Потреблению спиртного способствует ряд факторов. Это прежде всего влияние на психику. Алкоголь уменьшает тревогу и чувство жения, повышает настроение. При этом облегчаются межличностные контакты, устраняются конфликтные ситуации, возникает ствие от общения. Чаще всего алкоголь не употребляют в одиночестве, и его именуют в связи с этим «социальной смазкой». Список литературы 1. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. на. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 374-375. 2. Школьников В.М., Милле Ф., Вален Ж. Общественное объединение « ровье и окружающая среда». Серия докладов №1 / Под ред. А.К. Демина. — М., 1995.-126 с. 3. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. на. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 164—167. 4. Пути решения проблем, связанных с употреблением алкоголя / Пер. с англ. — СПб.: Издательство МАПО, 1995. — 182 с. 5. Мухин Н.А. «Большая» алкогольная болезнь // Врач. — 1998. — №11. — С. 12-15. 6. Menz V., Grimm W., Hoffmann J., Maisch B.H. Alcohol and rhythm disturbance: the holiday heart syndrome // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. гольная болезнь. ВИНИТИ. - 1996. - Т. 21. - №4. - С. 227-231. 7. Royal College of Physicians. The medical consequences of alcohol abuse. — London and New York, 1987. - P. 125.
Глава 4 Морфология алкогольной болезни Описывают следующие патоморфологические ки, которые находят при секционном исследовании ентов, страдавших алкогольной болезнью. Наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов. Цитоплазма большинства гепатоцитов заполнена ми липидов. Прогноз — процесс обратим, только у 10-15% переходит в цирроз печени. Отложение алкогольного гиа- лина (шаровидных телец Мэллори), диффузная лимфоги- стиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофильных гранулоцитов, отложения коллагена (рис. 4.1, 4.2, см. цв. вклейку). Дольчатое строение печени нарушено за счет ния тонких соединительнотканных септ между соседними портальными трактами, соединительнотканные септы фильтрированы лимфогистиоцитарными элементами, стами инфильтраты проникают вглубь паренхимы ложных долек. Паренхима печени представлена ложными дольками небольших размеров, центральные вены смещены к ферии, прилежащие синусоиды расширены, полнокровны. Гепатоциты с явлениями гидропической дистрофии, на периферии ложных долек — с выраженной жировой трофией. Контрактурные изменения в мышечных волокнах. Деструкция митохондрий кардиомиоцитов с нием атрофичных кардиомиоцитов, чередующихся с пенсаторно гипертрофированными кардиомиоцитами (рис. 4.3, см. цв. вклейку). Диапедезные кровоизлияния.
МОРФОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 61 Жировая дистрофия (отложение липофусцина — липофусциноз), периваскулярный кардиосклероз, полнокровие и стаз в сосудах, диа- педезные кровоизлияния. Дистрофические изменения клеток головного мозга. Гибель нов («клетки-тени»), перицеллюлярный отек. Для алкогольной энцефалопатии Гайе—Вернике характерны диа- педезные кровоизлияния, сосуды резко полнокровны, в капиллярах сладж-феномен, в периваскулярной зоне диапедезные кровоизлияния с возможным развитием фибриноидного некроза сосудов. Хронический панкреатит с фиброзом ткани железы (интра- и пери- лобулярный склероз), ее липоматозом, атрофическими изменениями ацинусов с возможным развитием множества кист. Диффузная лим- фолейкоцитарная инфильтрация стромы (рис. 4.4, см. цв. вклейку). Прогноз: благоприятный — ремиссия заболевания, образование кист; неблагоприятный — развитие острого геморрагического панкреатита (панкреонекроза). Легочная ткань неравномерной воздушности, альвеолы местами эмфизематозно расширены, с истонченными стенками, ванными замыкательными пластинками. Отмечаются множественные рассеянные микроателектазы, преимущественно в субплевральных делах легких (с возможным развитием воспаления в области ателектазов). Эпителий мелких бронхов и бронхиол местами слущен в просвет. Нарушение функций и гибель мерцательного эпителия бронхов. Стенки бронхов утолщены, склерозированы, очагово трированы лимфоидными элементами. В перибронхиальном стве — участки разрастания соединительной ткани. Крупные сосуды с утолщенными, склерозированными стенками, расширены, кровны. Мелкие сосуды межальвеолярных перегородок расширены, полнокровны, в капиллярах сладж-феномен, местами с диапедезными кровоизлияниями. Прогноз: благоприятный — ремиссия (хронический бронхит, диффузный сетчатый пневмосклероз, обструктивная ма легких, ателектазы); неблагоприятный — обострения хронической патологии легких с развитием обширных участков ателектаза, нии, возможно с абсцедированием. Клубочки почек обычных размеров, полнокровны, отдельные бочки уменьшены в размерах, склерозированы, с разрастающейся вокруг соединительной тканью. Клетки эпителия проксимальных и дистальных канальцев в состоянии гиалиново-капельной дистрофии, некроз эпителия проксимальных и дистальных канальцев, просвет канальцев сужен (рис. 4.5, см. цв. вклейку). Сосуды полнокровные, с
62 • ГЛАВА 4 диапедезными кровоизлияниями вокруг. Артериолы с утолщенными, гиалинизированными стенками. Строма с очагами разрастания единительной ткани. Прогноз: в 12% случаев развитие мезангиопро- лиферативного или фибропластического гломерулонефрита с исходом в гломерулосклероз; при алкогольном эксцессе возможно развитие папиллонекроза. На фоне злоупотребления алкоголем отмечаются венозное кровие, отек стромы подслизистого слоя, воспалительная ция, атрофия желез с развитием острых эрозий слизистой оболочки желудка (картина хронического атрофического гастрита). Прогноз: гоприятный — ремиссия заболевания; неблагоприятный — образование острых язв слизистой оболочки желудка с возможной перфорацией и развитием перитонита; формирование хронической язвы слизистой оболочки желудка, также с возможной перфорацией и развитием тонита. Большую работу по изучению патологической анатомии ной болезни (пьянства и алкоголизма) провел за последние три тилетия профессор B.C. Пауков (при активном участии Ю.А. Ерохина). Основные научные положения, сформулированные автором на нии проведенных исследований: «Пьянство как ранняя стадия алкогольной болезни имеет ленную патологическую анатомию, характеризующуюся поражением микроциркуляторного русла, а также всех органов и систем ма, однако ведущую роль в пато-, морфо- и танатогенезе заболевания играют изменение печени, сердца, головного мозга и легких. Вместе с тем не исключено, что возникшие морфологические изменения при прекращении алкоголизации в большинстве случаев могут быть либо обратимы, либо компенсированы. Патологическая анатомия алкоголизма обусловлена теми же чинами, что и пьянство, поэтому характеризуется принципиально аналогичными морфологическими изменениями органов и систем, но отличается нарастанием атрофических и склеротических процессов, глубина и распространенность которых практически исключают их ратное развитие или компенсацию. В морфогенезе алкогольной болезни ведущую роль играют ющиеся алкогольные эксцессы, которые обусловливают большинство последующих морфологических изменений в сосудах и тканях организма. Анализ причин смерти больных, страдавших алкогольной болезнью, указывает на своеобразие танатогенеза при пьянстве и алкоголизме, что
МОРФОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 63 подтверждает целесообразность выделения алкогольной болезни как самостоятельного, стадийно протекающего заболевания. Алкогольная болезнь представляет собой хроническую алкогольную интоксикацию, патогенез которой складывается из стадий пьянства и алкоголизма. Патологическая анатомия обеих стадий заключается в прогрессирующем поражении сосудов микроциркуляции, нарастании артериосклероза при весьма умеренном атеросклерозе сосудов, трофических, атрофических и склеротических изменениях практически всех внутренних органов, но в первую очередь печени, сердца, легких и головного мозга, а также из морфологических изменений в органах и системах организма, возникающих при характерных осложнениях гольной болезни». Остается спорным вопрос о целесообразности подразделения ни на стадии пьянства и алкоголизма, так как алкоголизм, т.е. стие (addiction) к алкоголю, имеет место у меньшей части людей, сивно злоупотребляющих алкоголем. Причем у таких больных ведущим в клинической картине является поражение внутренних органов, а не нервной системы, и, по нашему опыту, у части из них удается добиться четкой абстиненции. Список литературы 1. Пальцев М.А., Кактурский Л.В., Зайратьянц О.В. Патологическая мия. Национальное руководство. —- М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 1264 с. 2. Клатт Э.К. Атлас патологии Роббинса и Котрана / Под ред. О.Д. Мишнева, А.И. Щёголева — М: Логосфера, 2010. — 544 с. 3. Роуз А.Г. Атлас патологии / Под ред. Е.А. Коган. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-576 с. 4. Пауков B.C., Ерохин Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и ма // Архив патологии. — 2004. — №4. — С. 3-8.
Глава 5 Алкогольная болезнь печени 5.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни печени Наиболее характерными морфологическими ми, которые обнаруживают при исследовании биоптата чени после достаточно массивного употребления алкоголя, являются белковая и жировая дистрофия печени, что провождается нередко значительным увеличением органа. При этом клинически гепатомегалия может быть увязана врачом не только с алкоголизацией, но и застойной нью, легочным сердцем, чему способствует характерный внешний вид больного, особенно лица. У части больных после алкогольных эксцессов на фоне жировой дистрофии развивается острый алкогольный тит с переходом в хронический с последующим возможным развитием цирроза печени. У других больных возможно развитие фиброза и цирроза печени без гепатита [11, 36]. Распространенность цирроза печени среди больных, потребляющих алкоголем, составляет 10—15% [3, 4]. Для большинства людей опасная доза алкоголя ляет более 80 г чистого спирта в день. В большой группе мужчин, страдавших циррозом печени, количество бляемого алкоголя в среднем составило от 160 г в сутки в течение 8 лет [23]. Развитие тяжелой АБП связано с участием многих химических реакций. Эти реакции включают эффекты
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 65 перекисного окисления, эндотоксины, цитокины, клетки иммунной системы, генетическую предрасположенность [19, 33]. Предполагают, что метаболизм этанола ингибирует протеасомы (Сх_19), и алкогольное повреждение начинается с уменьшения фосфорилирования. Это собствует развитию жировой печени в результате повышения сти ацетил-КоА-карбоксилазы [20, 21], что предрасполагает к развитию фиброза и цирроза у людей, продолжающих употреблять алкоголь. Вызванный этанолом окислительный стресс является результатом личных источников, включая CYP 2E1, митохондрии и активированные клетки Купфера [26, 39]. Но главным считается механизм, связанный с индукцией цитохрома Р450 2Е1. Он метаболизирует и активирует жество токсичных субстратов с преобладанием окислительного стресса [7, 25]. При образовании ацетальдегида окислительная форма NAD трансформируется в NADH, что стимулирует биосинтез липидов [26]. Этанол также индуцирует синтетазу NO, играющую важную роль в ге- патотоксичности. Цитокератины-8 и -18 рассматриваются при этом как биомаркеры АБП [34]. Повышение проницаемости стенки тонкого кишечника с данием бактериальных токсинов в кровь и печень ведет к активации иммунных клеток [16]. Липополисахариды — важный активатор клеток Купфера, что требует три типа клеток CD 14, TLR4, MD2 с увеличением экспрессии ФНО и провоспалительных цитокинов [26]. ФНО — один из наиболее важных медиаторов АБП. Лечение ФНО нейтрализующими антителами резко уменьшало выраженность АБП у ных крыс. Имеется также немало работ, подтверждающих значение иммунной системы в развитии АБП. Комплемент СЗ способствовал накоплению триглицеридов в печени, а С5 участвовал в воспалении и повреждении гепатоцитов [29]. Длительное потребление алкоголя повышает количество алкоголя в организме, в частности стимулируя его всасывание в кишечнике. Клетки организма обладают защитными механизмами, ми выраженность окислительных процессов, включая супероксиддис- мутазу, каталазу, глутатионпероксидазу, ферритин (удаляет металлы, включая железо), витамины Е, С, А, мочевую кислоту, однако ция окислительных элементов при этом преобладает, так как алкоголь подавляет антиоксиданты [30]. Относительно невысокая частота развития цирроза печени у лярно злоупотребляющих алкоголем (при этом могут поражаться другие органы) привлекает особое внимание к патогенезу этого поражения. Обращают прежде всего внимание на особенности питания, которое
ГЛАВА 5 неизбежно меняется в связи с тем, что алкоголь содержит калории A г чистого алкоголя содержит 7 ккал). Изоэнергетическая замена углеводов на алкоголь вызывает 5—10-кратное увеличение содержания триглицеридов в печени. В то же время изоэнергетическая замена водов жирами (вместо алкоголя) не вызывает стеатоза. В целом даже при полноценной и разнообразной диете алкоголь в достаточно большом количестве неизменно вызывает изменения в печени. Есть больные, выпивающие за день 5—7 (до 10) л пива, содержащего до 500 г ля или 3500 ккал. При этом, естественно, потребляя такое количество алкоголя, человек почти неизбежно приобретает ожирение, но наряду с этим он вынужденно отказывается от разнообразных пищевых дуктов, содержащих необходимые питательные вещества (витамины, микроэлементы и др.). Недостаток тиамина в пище у алкоголиков вызывает развитие ри-бери с гиперциркуляцией и патологией миокарда, а также поли- нейропатии и синдрома Вернике-Корсакова. Неврологические, тологические и кожные изменения могут быть проявлением дефицита пиридоксина, что наблюдается у 50% алкоголиков даже при ных печеночных пробах [30]. При этом привлекает внимание дефицит метионина, ся, в частности, в молочных продуктах. Значение нарушенного лизма метионина и S-аденозилметионина (SAM) при алкогольном ражении печени неоднократно привлекало внимание исследователей и связывается ими с инактивацией синтетазы этого фактора (в результате относительной гипоксии, NO-опосредованной инактивации, ния транскрипции). Клинические исследования показали, что лечение SAM оказывало благоприятный эффект при внутрипеченочном холеста- зе с уменьшением зуда и лабораторных показателей. Впечатляющие зультаты были получены в продолжительном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании с применением SAM при алкогольном циррозе печени у 123 больных, в котором достигнуто увеличение выживаемости и более позднее применение трансплантации печени [32]. Все это свидетельствует о выраженном нарушении лизма в печени, ключевым элементом которого является алкоголь; отказ от него может привести к определенной нормализации обмена веществ, однако даже полное исключение алкоголя не всегда полностью навливает прогрессирование фиброза печени. Фосфатидилхолину также придают значение при циррозе печени, при котором снижена активность фосфатидилэтаноламин метилтранс- феразы. Не исключают значение этого дефекта в развитии цирроза
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 67 именно под влиянием алкоголя. Проведен ряд исследований значения данного фактора при заболеваниях печени, в том числе при гепатите С с введением фосфатидилхолина. В эксперименте не получен антифибро- генный эффект при действии алкоголя. Обсуждаются различные низмы действия этого фактора при заболеваниях печени с нарушением обмена фосфолипидов. Терапия питанием как патогенетический фактор лечения при голизме привлекает особое внимание. Люди, употребляющие более 30% калорий в виде алкоголя, имеют высокие шансы недостаточного пления в организм углеводов, белков, жиров, витаминов А, С, группы В (особенно тиамина), а также минералов, таких как кальций, железо, хотя их возмещения чаще всего недостаточно для предупреждения ганного поражения, связанного с токсическим эффектом алкоголя. Тем не менее таким людям, включая имеющих алкогольное поражение чени, рекомендуется регулярный прием тиамина 50 мг, а также лавина, пиридоксина (в дозах поливитаминных препаратов), фолиевой кислоты. Витамин А желательно назначать только при надежных признаках его дефицита. При ночной слепоте, не меняющейся при введении тамина А, вводят препараты цинка. При низком содержании магния в крови рекомендуют его препараты. Это же касается и дефицита железа. При нарушении питания у больных с алкогольным поражением печени важно полноценное белковое питание. Особенно важно ное введение таким больным S-аденозилметионина (SAM) (а не мети- онина). У этих же больных обнаружено снижение уровня витамина Е, что зволяет обсуждать целесообразность его дополнительного назначения. У алкоголиков без цирроза печени содержание витамина Е в печени нормальное. У экспериментальных животных благоприятный лактический результат в отношении алкогольного поражения печени получен при дополнительном назначении антиоксиданта экстракта плодов расторопши пятнистой. Поскольку алкоголь способствует отложению жиров в печени, комендуют уменьшение его потребления с пищей, что снижает тяжесть проявлений и выраженность жировой дистрофии печени [25]. Особенно важна замена в пище триглицеридов (ТГ) с длинной цепочкой на ТГ со средней цепочкой, что способствовало уменьшению выраженности стеатоза печени [12]. В развитии алкогольного поражения печени все чаще (помимо голя, ацетальдегида, факторов питания — особенно при их недостатке)
68 • ГЛАВА 5 придают значение бактериальным токсинам (эндотоксинам). Выделяют целый ряд факторов, обусловливающих алкоголь-индуцированное вреждение слизистой верхних отделов ЖКТ. Повышение сти слизистой тонкого кишечника при употреблении алкоголя приводит к прогрессированию АБП, что убедительно доказывается повышением проницаемости кишечной стенки для полиэтиленгликоля и других макромолекул с увеличением преходящей эндотоксемии после острого алкогольного эксцесса. Усиление бактериального роста в тонком кишечнике за счет имущественно протеолитических бактерий наблюдается у 30—50% коголиков, что сопровождается увеличением продукции эндотоксина. Механизмы алкогольиндуцированного повреждения слизистой лочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта следующие. • Повышение проницаемости мембран эпителия. • Повреждение барьера слизистой с обратным всасыванием ионов водорода. • Торможение синтеза простагландинов (потеря цитопротективного эффекта). • Повышение синтеза лейкотриена. • Изменение синтеза и производства слизи. • Нарушение микроциркуляции слизистой оболочки. Бактериальная загрязненность кишечного содержимого зуется увеличением колониеобразующих единиц в кишечном жимом (анаэробов в 7 раз, аэробов вдвое по сравнению с контролем). Эндотоксемия при АБП обнаруживается значительно чаще, чем при циррозе неалкогольного происхождения, отмечается уже на ранних этапах АБП или даже без ее очевидных клинических признаков [16]. Кишечные липополисахариды (ЛПС) —- триггеры алкогольного жения печени, в связи с этим значительное повышение ЛПС в крови совпадает с увеличением тяжести поражения печени. Связанный с ЛПС белок участвует в активации макрофагов и повреждении эндотелия. При этом увеличивается высвобождение медиаторов ФНО-а, ИЛ-1,6,8, лейкотриенов, простагландинов, а также образование перекисей, сида азота, протеаз. Определение ФНО-а у больных с АБП на разных стадиях обнаружило как его повышение, так и нормальное содержание в крови. Однако у больных с выраженными клиническими ниями АБП плазменная концентрация ФНО-а оказалась существенно повышенной, хотя то же наблюдали и при циррозе печени (ЦП) другой этиологии. Не исключается, что при этом имеет значение полиморфизм гена ФНО-а.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 69 Значение бактериальных токсинов (эндотоксинов), возникающих в кишечнике, в развитии алкогольного поражения печени было тверждено в экспериментах на крысах с применением антибиотиков. Имеются данные в пользу этого и у людей [12]. Показано вызванное алкоголем повреждение слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Факторы, имеющие значение в его развитии, указаны выше. Повышение проницаемости слизистой тонкого кишечника, происходящее в связи с употреблением алкоголя, приводит к прогрессированию АБП. Повышение проницаемости дительно показано в отношении полиэтиленгликоля и других лекул с увеличением преходящей эндотоксинемии после неумеренного употребления алкоголя. Наблюдают усиление бактериального роста в тонком кишечнике за счет преимущественно каловой флоры, что имеет место у 30—50% голиков, с увеличением продукции эндотоксина. Длительная избыточная продукция этих медиаторов может ровать накопление и активацию полиморфноядерных нейтрофилов, ражение эндотелия, усиление проницаемости синусоидов, нарушение микроциркуляции и другие повреждающие факторы, которые ведут к апоптозу и некрозу гепатоцитов, воспалительной инфильтрации ни, отложению коллагена. Роль ацетальдегида при АБП привлекает особое внимание. Это болит окисления алкоголя, который обладает токсическими ми, и чаще всего ему приписывают основную роль в поражении органов при алкоголизме. Ацетальдегид взаимодействует с физиологически активными белками альбумином, коллагеном, тубулином, липопро- теинами, образует с ними вещества, которые влияют на структурные и ферментные функции белков, стимулируют иммунный ответ [18]. Модифицированные ацетальдегидом белки могут играть роль тигенов, инициируя аутоиммунный процесс [21]. Ацетальдегид и его метаболиты усиливают перекисное окисление липидов, стимулируют выработку нейтрофилами перекисей и нарушают функционирование митохондрий, возможно, сенситизируя митохондрии к токсическому эффекту ацетальдегида. Кроме того, ацетальдегид стимулирует зование коллагена, фибронектина, усиливает образование цитокинов. В то же время повышение содержания ацетальдегида в крови как в перименте, так и у больных не сопровождается клинически ем АБП. При накоплении ацетальдегида возникают такие нарушения мена, как снижение инактивации биогенных аминов, норадреналина,
70 • ГЛАВА 5 серотонина, допамина, стероидных гормонов, происходит накопление мочевой кислоты, повышение перекисного окисления липидов, ляция образования холестерина, жирных кислот, что в конечном счете приводит к накоплению нейтральных кислот в гепатоцитах. Проявления алкогольной болезни связаны не столько с ем самого этанола на организм, сколько с его метаболитом — ацеталь- дегидом. Ацетальдегид способен связываться с гемоглобином, альбумином, с белками цитоскелета гепатоцита (актином, тубулином), трансферрити- ном, коллагеном I и II типа, цитохромом Р450 Е1, формируя стабильные соединения, способные длительно сохраняться в ткани печени, тря на завершение метаболизма этанола [37]. Ацетальдегид приводит к запуску перекисного окисления липидов, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с ном, повреждая микротрубочки цитоскелета [56, 101]. Соединяясь с другими белками и ферментами, вызывает образование неоантигенов [15,40]. Неоантигены — это вторично модифицированные белки, которые в итоге приводят к гибели гепатоцитов. Формирующиеся продукты погибших печеночных клеток фагоцитируются антигенпрезентирую- щими клетками, такими как макрофаги, синусоидальный эндотелий, В-лимфоциты. В результате этого антигенпрезентирующие клетки модействуют с поверхностными молекулами главного комплекса гисто- совместимости II класса, превращая поглощенные белки в небольшие компактные пептидные структуры. В дальнейшем происходит лизация Т-хелперов/супрессоров и В-лимфоцитов вторично цированными белками и уже формирующимися неоантигенами. Ацетальдегид приводит к истощению запасов глутатиона — го антиоксиданта в печени, ингибируя репаративные процессы в ядре, способствует канцерогенезу [15]. Ряд исследований, прежде всего экспериментальных, за последние 15 лет продемонстрировали важную роль в патогенезе АБП клеток Купфера, участвующих в развитии воспаления, некроза гепатоцитов, прогрессировании фиброза [39]. Главные свойства клеток Купфера — эндоцитоз с деструкцией поглощенного материала, презентация гена и секреция биологически активных медиаторов. Клетки Купфера являются главным источником внеклеточных свободных радикалов и ацетальдегида, производимых в результате метаболизма алкоголя даря индукции CYP 2E1. Они влияют на другие клетки путем ции ряда факторов. Наибольшее значение среди них имеют цитокины
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 71 ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1|3, ТФР-pj, а также тромбоксаны. ФНО-а обладает главным образом цитотоксическим эффектом, тогда как ИЛ-6, ТФР-Pj индуциируют и поддерживают процессы фиброза, активируя ние компонентов внеклеточного матрикса. Роль ИЛ-ip остается ной. Однако имеются данные, показывающие, что этот цитокин ет протективными свойствами, повышая толерантность, устойчивость клеток к эффекту ФНО-а. Механизм активации клеток Купфера остается неясным. Предполагаются два главных механизма: метаболизм эндотоксинов и алкоголя в клетках Купфера благодаря индукции CYP 2E1 — это ный путь активации этих клеток. Эндотоксины могут активировать клетки Купфера через медиаторы типа эйкозаноиды, но также путем продукции факторов окислительного стресса, включая некоторые пато- механизмы, такие как увеличение экспрессии мРНК цитокинов или разование соединений ацетальдегида с белками. DLPC (дилинолеоил- фосфатидилхолин) благодаря антиоксидантным свойствам может быть важным фактором снижения активации клеток Купфера и уменьшения прогрессирования процесса. По-видимому, аналогичным эффектом ладает полиенилфосфатидилхолин [19]. Ведущий механизм фиброзообразования в печени при алкогольном повреждении — активация звездчатых клеток, которые являются ным источником синтеза коллагена [39]. Ацетальдегид вызывает тически-воспалительные изменения, стимулируя синтез цитокинов, в том числе TGFP1 (трансформирующий фактор роста р2) — одного из новных активаторов синтеза коллагена звездчатыми клетками. Другим механизмом фиброзообразования является увеличение экспрессии гена коллагена в результате запуска ацетальдегидом перекисного окисления липидов и стимуляции клеток Купфера. Важным аспектом прогресса АБП является возможность ее сирования с развитием рака печени. В контроле канцерогенеза при личных опухолях играет роль ретиноевая кислота. Профилактический эффект ретиноидов предположительно развивается благодаря рации поврежденных клеток в S-фазе, что уменьшает вероятность церогенеза. Однако выраженный избыток алкоголя может обусловить дефицит ретиноевой кислоты в печени путем угнетения ее биосинтеза или усиления катаболизма через систему цитохрома Р450. Снижение содержания витамина А было обнаружено в сыворотке алкоголиков, в том числе при наличии АБП и в биоптатах печени, особенно в клетках Купфера. Уменьшение ретиноидной активности под влиянием алкоголя может способствовать гиперпролиферации гепатоцитов.
72 • ГЛАВА 5 Это позволяет обсуждать профилактику ретиноидами канцерогенеза при алкогольной болезни. Гепатоцеллюлярная опухоль возникает как при отсутствии, так и при прогрессе фиброгенеза. Однако алкоголь особенно увеличивает риск канцерогенеза при наличии цирроза печени. Ряд исследований посвящен возможному протективному эффекту витамина А (ретинол и ретинолэстеры) против активации клеток Купфера и фиброгенеза. У больных, перенесших резекцию гепатомы [22], при последующем лечении ациклической ретиноидной полипреноевой кислотой в течение 62 мес выживаемость составила 74%, что существенно выше по нию с контрольной группой D6%). Имеется также благоприятный опыт профилактического применения ретиноидов при раках другой зации. Однако окончательно роль ретиноевой кислоты в блокаде неза остается неясной. Как дефицит, так и выраженный избыток мина А могут стимулировать фиброгенез, хотя механизм этих эффектов может быть различным и дозозависимым. Чем длительнее злоупотребление алкоголем, тем более интенсивно происходит активация непаренхиматозных клеток и формирование рично модифицированных белков и неоантигенов. Далее нарушается регуляция молекул адгезии, повышается секреция провоспалительных цитокинов (ФНО-сс, ИЛ-1, -8 и др.). Это, в свою очередь, активизирует непаренхиматозные клетки печени [17, 42]. Значительную работу в этой области провели Л.Ф. Панченко и со- авт., данные которых представлены ниже. Исследовано состояние иммуноклеточных популяций, а также понентов плазмы, осуществляющих контроль воспалительной реакции на эндотоксин, у больных с алкогольиндуцированными заболеваниями печени (АЗП: алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, острая атака гепатита на фоне цирроза печени). Результаты сопоставлены с выраженностью маркеров воспалительной и фиброзной патологии печени (содержание цитокинов, иммуноклеточные показатели паления, биохимические параметры гепатоцеллюлярной патологии, нарушения коагуляции). Анализ данных подтвердил важную роль цита Т-регуляторной популяции лимфоцитов и компонентов плазмы, нейтрализующих воспалительный потенциал эндотоксина (липопро- теинов высокой плотности и альбумина) с одновременным танием усиливающих воспаление множественно модифицированных липопротеинов низкой плотности (ммЛПП) и С-реактивного белка в прогрессировании гепатопатологии при АЗП. Продемонстрирована
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 73 ассоциированность ммЛПП с воспалением, индуцированным цией Тх17 клеток [8]. Корреляционный анализ концентраций сывороточных цитокинов, эндотоксина и иммуноклеточных показателей у больных ным гепатитом и циррозом печени подтверждает, что инициируемые эндотоксином иммуноклеточные сдвиги опосредуются ми цитокинового профиля. Трансформация корреляционных связей между концентрацией в крови про- и противовоспалительных кинов и содержанием клеток адаптивного и нативного иммунитета позволяет предположить, что развитие патологии печени но нарушением баланса между отдельными типами иммуноцитов, а именно — преимущественным истощением клеточных субпопуляций, отвечающих за сдерживание воспаления и предупреждение аутоа- грессивных реакций (Т-лимфоцитов, включая Трег- и NKT-клетки) при сохранности клеток, провоцирующих тяжелое воспалительное и аллергическое повреждение тканей. По мере развития АБП в плазме крови больных алкоголизмом нарастает содержание эндотоксина, торый стимулирует выработку ИЛ-12 моноцитами и купферовскими клетками. В свою очередь, ИЛ-12 усиливает генерацию ФНО-сс и ИЛ- 1JJ, обладающих многоплановым потенцирующим действием на палительный процесс, а также способных инициировать апоптоз. При этом гепатоциты погибают путем не только апоптоза, но и некроза, что провоцирует воспалительную реакцию (алкогольный гепатит), вождающуюся инфильтрацией ткани печени полиморфноядерными лейкоцитами. Гибель гепатоцитов инициирует процессы регенерации и коллагенообразования, стимулируемые накоплением ТФР-|3 [9] и провоспалительных цитокинов, содержание которых в плазме крови больных алкоголизмом с АБП положительно ассоциируется с уровнем маркеров биосинтеза коллагена (PINP, PIINP) и отрицательно — с концентрацией маркера деградации коллагена — beta-CTx. Однако в исходе этого процесса при продолжающемся злоупотреблении лем развиваются цирроз и некомпенсируемая печеночная ность [6]. Антитоксиновая защита печени осуществляется с помощью тельно более широкого диапазона механизмов, чем это считалось ранее. «Слом» этих контролирующих механизмов, их дисбаланс лежат в основе многих заболеваний, ассоциированных с эндотоксиновой агрессией, что подтверждается некоторыми экспериментальными и клиническими наблюдениями. Так, если моноциты периферической крови здоровых людей относятся преимущественно к толерогенному М2Ь-фенотипу,
74 • ГЛАВА 5 отвечающему на стимуляцию ЛПС повышением фагоцитарной ности и высокой экспрессией генов противовоспалительных цитокинов на фоне умеренной активации провоспалительных генов, то у ских больных преобладает М2а-фенотип, не способный к фагоцитозу [20]. К толерогенному фенотипу принадлежат и клетки Купфера вой печени, тогда как при стеатогепатитах клетки Купфера реагируют на ЛПС по воспалительному Ml-фенотипу. При развитии фиброза отмечается доминирование М2а-фенотипа макрофагов и нарушение баланса Трег/Тх17-клеток. Коррекция нарушений механизмов, лирующих нормальный ход реакции на ЛПС, должна стать мишенью будущих терапевтических стратегий. К числу наиболее важных тенциальных мишеней следует отнести в первую очередь поддержание пула Трег-клеток, сохранение оптимального соотношения различных фенотипов макрофагов, повышение иммунорегуляторного потенциала липопротеинов [7]. Соединения ацетальдегида с белком, ассоциированным с тическим компонентом мембраны гепатоцита (антитела к печеночно- специфическому протеину), определяются у 30-35% больных с знаками алкогольного повреждения печени. Частота выявления этого вида антител коррелирует не только с клинической активностью левания, но и с морфологическими проявлениями болезни, например с выраженностью перипортальных некрозов. Печеночно-мембранный антиген — еще один протеин, антитела к которому выявляются в 35-45% случаев. Частота их обнаружения релирует с морфологическим прогрессированием алкогольной болезни печени. Например, антитела к печеночно-мембранному антигену сов IgG и IgA определялись у 10% больных с алкогольным стеатозом, в 24% наблюдений острого алкогольного гепатита и в 68% — при наличии сформированного алкогольного цирроза печени. Величина токсического воздействия алкоголя индивидуальна и жет зависеть от пола, возраста, особенностей питания, сопутствующих заболеваний и других факторов. На протяжении всей жизни человека неизменным фактором, определяющим индивидуальную и популяци- онную устойчивость к алкоголю, является генетически ванная активность алкогольокисляющих ферментов. При хроническом действии этанола улучшение его переносимости с увеличением потребления алкоголя может быть связано с ской толерантностью, ускорением метаболизма и нейронной ностью, возможно, в связи со снижением проницаемости гематоэнце- фалического барьера.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 75 В условиях хронического воздействия этанола меняются свойства и состав мембран ряда органов: увеличивается содержание холестерина, изменяется структура фосфолипидного слоя и повышается ригидность мембран. Последнее сопровождается усилением активного бранного транспорта Na+, а также стабилизации внутри- и го обмена Са++. Все это сопровождается изменением фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов. Увеличение активности Na+,K+-ATOa3bi повышает потребление кислорода клетками, снижая тем самым их устойчивость к действию гипоксии, инфекции и др. При синдроме отмены этанола повышенная активность этой АТФазы ведет к нарушению внутриклеточного баланса Na+, что влечет за собой повышенный выброс катехоламинов из синаптосом, а также ные изменения активности Са++-АТФазы, кальмодулина, аденилатци- клазы и других ферментов в мозге и других органах [1,3]. Список литературы 1. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: влияние вирусов гепатитов В и С на течение хронических заболеваний печени: Дис.... канд. мед. наук, 2002. 2. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Дис.... д-ра мед. наук. — 1980. 3. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России, 1980-1990 годы. — М., 2001.-56 с. 4. Низар А. Смертность и алкоголь в разных странах // Население и ство. - 1996. - №10. - С. 4. 5. Огурцов П.П. Роль хронической алкогольной интоксикации и ского полиморфизма алкогольдегидрогеназы в формировании патологии внутренних органов: Дис. д-ра мед. наук. — 2002. 6. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Наумова ТА. Изменение профиля палительных цитокинов при развитии алкогольной болезни печени // Наркология. — 2010. — №4. — С. 68-77. 7. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Теребилина Н.Н. и др. Механизмы анти- эндотоксиновой защиты печени // Патологическая физиология и ментальная терапия. — 2012. — №2. — С 62—69. 8. Панченко Л.Ф., Огурцов П.П., Пирожков СВ. и др. Нарушения низмов, контролирующих реакцию иммунных и печеночных клеток на эндотоксин, в патогенезе алкоголь-индуцированных заболеваний печени. Гипотеза «двойного удара» // Патологическая физиология и тальная терапия. — 2012. — №4. — С 117-127. 9. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР- Медицина, 1999. 10. Bird G.L., Sheron N., Goka A.K. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis // Ann. Intern. Med. — 1990. — Vol. 112. — P. 917-920. 11. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Pathologic basis of disease. — 1999. — P. 869- 973.
76 • ГЛАВА 5 12. Christian J., Parlesak A. Gut-derived bacterial toxins and alcoholic liver disease. In: Agarval D. Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. — 2001. — Vol. 18. - P. 369. 13. Daneluk J., Szuster-Ciesielska A., Drabko J., Kandefer-Szerszen M. Serum cytokine level in alcohol-related liver cirrhosis // Alcohol. — 2001. — Vol. 23. — P. 29-34. 14. Davis В., Vucic F. The effect of retinol on Ito cell proliferation // Hepatology. — 1988.-Vol. 8.-P. 788. 15. Ethanol and the liver mechanisns and mana gement / Eds. D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. — NY: Taylor & Francis, 2002. — 689 p. 16. Fukui H., Brauner В., Bode J.C., Bode С Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: reevaluation with an improved chromogenic assay // J. Hepatol. — 1991. — Vol. 12. — P. 162-169. 17. Gluud C, Chistoffersen P., Eriksen J. Influence of ethanol on development of hyperplastic nodules in alcoholic men with micronodular cirrhosis // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 93. — P. 256-260. 18. Grove J., Daly A.K., Bassendine M.F., Day C. — P. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 143-146. 19. Hansen J., Cherwitz D.L., Allen J.I. The role of tumor necrosis factor-alpha in acute endotoxin-induced hepatotoxicity in ethanol-fed rats // Hepatology. — 1994. - Vol. 20. - P. 461-474. 20. Israel Y., Orregp H., Niemela J. Immun responces to alcohol metabohtes: pathogenic and diagnostic implications // Semin. Liver Dis. — 1998. — Vol. 8. — P. 81-90. 21. Jiang J.J., Dubois F., Driss F. et al. Clinical impact of drug addiction in alcoholies // Alcohol / Alcoholism. - 1995. - Vol. 30. - N. 1. - P. 55-60. 22. Jokelainen K. Acetaldehyde and liver disease. In: Agarval D., Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. - 2001. - Vol. 19. - P. 387. 23. Kerr W.C., Fillmore K.M., Marvy P. Beverage-specific alcohol consumption and cirrhosis mortality in a group of English speaking beer-drinking countries // Semin. Liver Dis. - 2003. - Vol. 95. - P. 339-343. 24. Khoruts A., Stahnke L., McClain C.J. et al. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients // Hepatology. - 1991. - Vol. 13. - P. 267-276. 25. Lieber C.S., De Carli L.M. Quantitative relationship between the amount of dietary fat and the severity of the alcoholic fatty liver // Am. J. Clin. Nutr. — 1970. - Vol. 23. - P. 474-478. 26. Lieber C.S. Biochemical and molecular basis of alcohol-inducedinjury to liver and other tissues // NEJM. - 1988. - Vol. 319. - P. 1639-1650. 27. Lieber C.S. Cytochrome P450 2E1: its physiological and pathological role // Physiol. Rev. - 1997. - Vol. 77. - P. 517-544. 28. Lieber C.S. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism // Clin. Chim. Acta. — 1997. _ Vol. 257. - P. 59-84. 29. Lieber C.S. Prevention and treatment of liver fibrosis based on pathogenesis // Alcohol. Clin. Exp, Res. - 1999. - Vol. 23. - P. 944-949. 30. Lieber C.S. Hepatic, metabolic, and nutritional disorders of alcoholism: from pathogenesis to therapy. In: Agarval D. Alcohol in health and disease // Marcel Dekker.-2001.-335 p.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 77 31. Leo M.A., Lieber C.S. Hepatic vitamin A depletion in alcoholic liver injury // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 4. - P. 597-600. 32. Mato J.M., Camara J., Caballeria L. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 1081-1089. 33. McClain C.J., Barve S., Deaciuc I. et al. Cytokines in alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 205-219. 34. Mookerjee R., Sen S. Dimethylarginine (NOS inhibitor) levels predict in-pts mortality in alcoholic hepatitis // American Association for the Study of Liver Dis. - 2005. - Vol. 11-14. - P. 66419. 35. Nanji A.A., Yang E.K., Fogt F. et al. Medium chain triglycerides and vitamin E reduce the severity of established experimental alcoholic liver disease // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - Vol. 277. - P. 1694-1700. 36. Stevsns A., Lowe J. Pathology. — 2000. — P. 663-779. 37. Sorrell M.F., Tuma D.J. Hypothesis: alcoholic liver injury and the covalent binbing of acetaldehyde //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998. - Vol. 9. - P. 306-310. 38. Schafer C, Schips I., Landig J. et al. Tumor-necrosis-factor and interleukin-6 response of peripheral blood monocytes to low concentrations of lipopolysaccharide in patients with alcoholic liver disease // Z. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 33. — P. 503-508. 39. Wheeler M.Z. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease // Alcohol Research & Health (Bethesda). - 2003. - Vol. 27. - P. 300-306. 40. Wickramasinghe S.N., Gardner В., Barden G. Circulating cytotoxic protein generated after ethanol consumption and mechanism of reaction with cell // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - P. 122-126. 41. Wang X. Retinoids and alcoholic liver disease. In: Agarval D., Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. - 2001. - Vol. 21. - P. 427. 42. Zetterman R.K., Sorrell M.F. Immunologic aspects of alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 81. — P. 616-624. 5.2. Диагностика поражения печени Для оценки прогрессирования хронических заболеваний печени пользуются следующие методы [1]. • Инвазивная диагностика. Ф Чрескожная пункционная биопсия печени. • Неинвазивная диагностика. ^ Лабораторные маркеры фиброзирования (сывороточные ры). ♦ Фибросканирование (эластометрия) печени. Ф Ультразвуковое исследование. Ф Компьютерная томография. 4У Ядерный магнитный резонанс.
78 • ГЛАВА 5 Наиболее распространенными методами из представленных выше являются биопсия, сывороточные маркеры фиброзирования, фибро- сканирование. Чрескожная пункционная биопсия печени остается «золотым том» диагностики: уточнение этиологии, степени активности и стадии процесса [минимальный фиброз (F0-F1), значительный фиброз (> F2), выраженный фиброз (>F3), цирроз (F4), наличие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), гемохроматоза]. Степень фиброза оценивают в баллах: от 0 до 4 (Knodell, METAVIR) или 6 баллов (Ishak). Балльную систему можно применять только в том случае, если получен биоптат длиной не менее 10—15 мм, содержащий не менее 10 портальных трактов [17]. Сравнительная характеристика стем полуколичественной оценки фиброза печени приведена в табл. 5.1. Таблица 5.1. Сравнительная характеристика систем полуколичественной ки фиброза печени Баллы 0 1 2 3 4 5 6 Knodell RXL1981 Фиброз отсутствует Фиброзное расширение портальных трактов — Мостовидный фиброз (портопортальные или портоцентральные септы) Цирроз — — Ishak K.G. 1994 Фиброз отсутствует Расширенные фиброзные портальные тракты ± брозные септы Фиброзное расширение шинства портальных трактов ± фиброзные септы Фиброзное расширение шинства портальных трактов с единичными портопорталь- ными септами Фиброзное расширение тальных трактов с портопор- тальными и портоцентраль- ными септами Многочисленные мостовид- ные септы с единичными узелками (неполный цирроз) Цирроз (вероятный или достоверный) METAVIR, 1994 Фиброз отсутствует Звездчатое расширение тальных трактов без вания септ Фиброз портальных трактов с единичными портопортальны- ми септами Многочисленные тральные септы без цирроза Цирроз — — Однако биопсия — инвазивная методика и сопряжена с ными ограничениями/осложнениями. • Масса исследуемой ткани в среднем — 50 мг, т.е. 0,003% массы печени.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 79 • Противопоказания: протромбиновый индекс (ПИ) менее 60, тром- боцитопения менее 60, асцит, анемия. • Осложнения: 0—3,3 случая на 1000 человек (повреждение соседних органов, кровотечение, желчный перитонит, воздушная эмболия, нагноение, главным образом при «слепой биопсии»), болевой симптом, вагусные симптомы (головокружение, тошнота, деление, гипотензия, коллапс), аллергические реакции на средства премедикации и пр. • Интерпретация, несмотря на количественные шкалы (Knodell, Ishak, METAVIR), всегда субъективна, может быть неточной из-за неверно взятого биоптата, его размера (от 5 до 30 мм), а также риабельности результатов у разных исследователей. • Затратный метод, отсроченность получения результата. • Ограничено в применении для динамического наблюдения ентов. Учитывая недостатки инвазивного метода, необходима разработка неинвазивных методик, которые отвечали бы следующим требованиям: • безопасность; • быстрота и удобство в проведении; • надежные результаты; • воспроизводимость. За последние 10 лет опубликовано значительное количество работ, в которых приводятся данные о достижениях в изучении механизмов формирования фиброза и разработке антифибротической терапии, а также диагностической значимости сывороточных маркеров фиброза. Сывороточные маркеры Сывороточные маркеры фиброза разделяются на прямые и мые. К непрямым относятся традиционные сывороточные маркеры, рактеризующие изменение функции печени, однако они не всегда ражают изменения в клеточном матриксе или в профиброзных клетках. Непрямые маркеры фиброза высвобождаются в кровь в связи с тельным процессом, идущим в печени. В качестве примера неинвазивных тестов приводим разработанный компанией BioPredictive (Франция) метод FibroMax™. FibroMax является сочетанием пяти расчетных алгоритмов: FibroTest (диагностика фиброза печени), SteatoTest (диагностика жировой генерации печени), ActiTest (оценка некровоспалительной сти), AshTecT (диагностика алкогольного стеатогепатита у пациентов,
80 • ГЛАВА 5 злоупотребляющих спиртными напитками), NashTecT (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим мом), вычисляется по результатам математической обработки 10 химических показателей, ассоциированных с процессом фиброзиро- вания печени (а2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, у-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, аланинаминотрансфе- раза, аспартатаминотрансфераза, триглицериды, общий холестерин, глюкоза). В расчете учитываются возраст, пол, рост и масса тела. Алгоритмы вычислений, которые применяются в тесте FibroMax, были определены и апробированы в ходе различных клинических следований для следующих популяций: люди старше 65 лет, дети, пациенты с почечной недостаточностью и с пересаженной печенью, больные гемофилией, пациенты с хроническим воспалительным леванием, общая популяция [2]. FibroTest отображает стадии фиброза (F0—F4) по международной системе оценки фиброза печени METAVIR. Чувствительность метода составляет 70%, специфичность — 80% для F1 и 100% для F2,F3 и F4[3]. Применяться FibroTest может в 95—99% случаев. Ограничением проведения теста являются следующие состояния: острые гепатиты (например, острый гепатит А, В, С, D, Е; медикаментозный гепатит); внепеченочный холестаз (например, рак поджелудочной железы, хо- ледохолитиаз); острый гемолиз; синдром Жильбера с выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией; острое воспаление статочно перенести дату сдачи анализов) — подобные случаи ются механизмами безопасности системы и отображаются на странице результатов тестов [4]. Тест был апробирован для следующих патологий: хронические патиты С (ХГС), ХГВ, вирусные гепатиты с коинфекцией ВИЧ; когольные заболевания печени (стеатоз и стеатогепатит); стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (диабет, избыточная масса тела, гипер- триглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышенное артериальное давление). Благодаря неинвазивному характеру тестов расширяются сти их применения: повторное проведение для определения мого лечения пациентов с непрогрессирующей формой гепатита В или С либо мониторинг лечения фиброза (стеатоза). Из недостатков — обходимость предварительного обследования. Существует рад непрямых тестов, определяющих фиброз печени, а именно: APRI, AST/ALT ratio (AAR), Model 3, FIB-4, Fibrolndex, Forns' score.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 81 Ограничением этих тестов является вхождение в их состав бина. Повышение билирубина, например, при болезни Жильбера или холестазе за счет желчнокаменной болезни приводит к завышению результата тестов. В этих случаях результат комбинированных торных тестов не отражает истинные значения фиброза. К прямым маркерам относятся молекулярные соединения, ющие в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрик- са: гиалуроновая кислота (ГК), коллагены IVи VI типов (CL-IV, CL-VI), аминотерминальный фрагмент проколлагена III (P3NP), матриксные металлопротеиназы (ММР) и TIMP-1 — тканевый ингибитор метал - лопротеиназы 1, а также коллаген I типа, ламинин и его фрагменты, YKL-40, цитокины и др., по уровню концентрации которых можно гностировать выраженный фиброз печени. Они характеризуют лизм в клеточном матриксе (фиброгенез и фибролиз) и/или изменения в стеллатных клетках, которые доминируют в профиброзных клетках [11]. Некоторые из этих белков успешно применяются как маркеры в различных панелях, предназначенных для диагностики фиброза: МРЗ, ELF test. Также разработаны комплексные фиброзные панели, включающие прямые и непрямые биомаркеры: SHASTA, FIBROSpect II, Zeng's score, Hepascore, Fibrometer [14]. Принципиальное ограничение применимости прямых биомаркеров фиброза в том, что они могут повышаться и при состояниях, к нему ношения не имеющих, например при системных воспалениях или при почечной недостаточности. Лабораторные маркеры фиброза не ся специфичными для фиброза печени и могут повышаться при фиброзе любой локализации. УЗ-исследование печени Фиброз печени подразумевает изменение архитектоники ных долек, а следовательно, и кровообращения в гепатобилиарной системе, в связи с чем имеются данные о возможности диагностики с использованием ультразвуковых методов исследования [6]. • Серошкальный В ультразвуковой режим позволяет оценить личие эхоструктурных признаков патологии печени (изменения размеров, структуры, эхогенности, диаметр сосудов). • Допплерографическое исследование сосудов гепатобилиарной стемы, а именно измерение индекса пульсации селезеночной артерии и скорость кровотока в воротной вене может служить висимым параметром определения фиброза (стадии >F2) печени.
82 • ГЛАВА 5 Однако достоверность оценки степени фиброза УЗ-методами в стоящее время вызывает сомнения. Фибросканирование (эластометрия) печени является современным неинвазивным (неоперационным) методом диагностики степени броза печени. Основная рабочая часть аппарата FibroScan представлена ковым преобразовательным датчиком, в который установлен источник колебаний средней амплитуды и низкой частоты. Генерируемые им колебания передаются на исследуемые ткани печени и создают частотные волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих низкочастотных волн определяется эластичностью печеночной ткани. Эластичность (плотность) печени — точный физический параметр, выраженный в килопаскалях (кПа): чем менее эластична печень, тем более выражен фиброз. Измерения дятся в десятках точек, что увеличивает возможность оценки более чительной области. Суммарный объем подвергающейся исследованию печеночной ткани составляет в среднем 6 см3 A/500 объема печени), что многократно превышает таковой при пункционной биопсии и зволяет с большей степенью достоверности судить о состоянии печени в целом, а не отдельного ее фрагмента. Уровень эластичности, ющий степень фиброза, определяется прибором без участия вателя, что исключает субъективизм в оценке результата. Соответствие результатов, полученных при эластометрии, степени фиброза, ленной при гистологическом обследовании, было доказано на сотнях пациентов [Castera et al., 2005 (я=183), Ziol et al., 2005 («=251), Foucher etal., 2005 («=711)]. Исследование выполняют в положении пациента лежа на спине, правая рука за головой; измерения проводятся в межреберном жутке в области правой доли печени. Никаких неприятных ощущений исследование не вызывает. Датчик устанавливается в межреберных межутках справа, где находится печень. Длительность обследования — 10 мин. FibroScan обеспечивает надежное неинвазивное измерение степени фиброза печени. Преимущество метода фибросканирования по сравнению с биопсией: • неинвазивное безболезненное исследование, проводится без варительной подготовки пациента и не дает побочных эффектов и осложнений; • обследование занимает 10—15 мин; немедленный результат; • диагностика цирроза на ранних стадиях; • по информативности не уступает биопсии;
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 83 • может проводиться неоднократно, что позволяет оценить течение хронических заболеваний печени, а также эффективность прово- димоголечения; • меньшее влияние субъективного фактора. Ограничения эластометрии До настоящего времени не проводилось сопоставления данных фи- бросканирования и биопсии печени у пациентов с асцитом, т.е. вать данные фибросканирования при асците достоверно невозможно. Методика ограничена узкими межреберными промежутками; ранее ограничением также было наличие у пациента ожирения, однако в стоящее время разработан датчик, позволяющий выполнять ние и у данной группы пациентов. Проводились исследования, в ходе которых сравнивались методы выявления фиброза печени (эластография, УЗ-индекс пульсации лезеночной артерии и средняя скорость кровотока в воротной вене). Выявились различия информативности методов (AUROC) в ке цирроза печени (F4) и фиброза печени (стадии >F2). Наибольшей диагностической точностью по сравнению с ультразвуковой кой обладает метод эластографии [6]. В настоящее время разработаны диагностические алгоритмы, деляющие проведение и возможности обследования больных с ваниями печени. Появление неинвазивных методов оценки фиброза (сывороточные маркеры, фибросканирование) позволяет диагностировать заболевания печени без биопсии, а также динамически наблюдать за течением болевания. Так, было выявлено (в том числе с использованием биопсии), что при ряде заболеваний возможен регресс фиброза, ранее считавшийся невозможным. При проведении эффективной противовирусной пии гепатитов В и С у пациентов отмечается статистически значимое уменьшение выраженности фиброза (минимум на 2 балла по шкале Knodell), даже на стадии цирроза печени [15, 16]. Проведенные во всем мире сравнительные исследования этих тодов позволили выявить основные сравнительные характеристики методов оценки фиброза. Отмечена более низкая чувствительность эластометрии при низких степенях фиброза по сравнению с FibroTest, поэтому для получения более достоверного результата рекомендовано назначение обоих тестов [7]. Биопсия печени остается «золотым стандартом» в диагностике болеваний печени, однако не обеспечила ожидаемых преимуществ как
84 • ГЛАВА 5 первоочередная процедура с точки зрения оценки тяжести хронических заболеваний печени. Основными недостатками биопсии являются сокая ошибка выборки и субъективизм в описании результата [8]. В настоящее время неинвазивные методы помогают врачу отобрать пациентов для биопсии. Если имеется согласованность результатов по оценке степени фиброза после проведения двух неинвазивных методов, то проведение пункционной биопсии нецелесообразно [9]. В случае хождения результатов по данным неинвазивных методов необходимо проведение биопсии печени. При таком подходе в большинстве случаев отсутствует необходимость проводить биопсию [10]. Список литературы 1. Фабио М. Оценка прогрессировать фиброза у пациентов с гепатитом С. Department of Medicine University of Florence, Италия, 2010. 2. Naveau et al. Diagnostic and prognostic values of non-invasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. — 2009. — Vol. 49. - P. 97-105. 3. Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными леваниями печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010. — Т. 20. — №3. — С. 46-54. 4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 5. Сафиуллина Н.Х. Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М.: ЦНИИ эпидемиологии. — 2004. — 23 с. 6. Коновалова О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронически гепатитах В и С: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2010. - 102 с. 7. Jose А. Сагпбп Evaluaci6n de la fibrosis asociada a la enfermedad hepatica, XXXVII congreso anual de la asociacion espanola para el estudio del higado // Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 35. — P. 38-45. 8. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // РМЖ: болезни органов пищеварения. — 2010. — Т. 18. — №23. 9. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные сти эластометрии, Фибро- и АктиТеста в диагностике фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. - Т. 18. - №4. - С. 43-52. 10. Sebastiani et al. Оптимизированная схема исследований при гепатите С // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1821. 11. Бельков В.В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия? — М.: Lomonosoff Print, 2009. — 40 с. 12. Poynard et al. Methodological aspects for the interpretation of liver fibrosis non-invasive biomarkers: a 2008 update // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2008. — Vol. 32.-P. 8-21.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 85 13. Wahl К., Rosenberg W., Vaske В. et al. Biopsy-controlled liver fibrosis staging using the enhanced liver fibrosis (ELF) score compared to transient elastography. — Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany. 14. Cales P., Oberti F., Michalak S. et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 1373-1381. 15. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — N. 3. — P. 886— 893. - doi: 10.1002/hep.23785. 16. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J. et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis С //Ann. Intern. Med. — 2008. - Vol. 149. - N. 6. - P. 399-403. 17. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // Клиническая фармакология и пия. - 2011. - Т. 20. - №1. - С. 21-22. 5.3. Оценка тяжести нарушения функции печени Предложено несколько способов оценки нарушения функции чени, но их сравнительная прогностическая ценность недостаточно изучена. Первой для оценки тяжести состояния и стратификации риска шунтирования вен пищевода была предложена шкала Чайлда-Таркотта в модификации Пью [1, 2, 24]. Основные параметры шкалы Чайлда- Таркотта-Пью представлены в табл. 5.2. Пациенты, отнесенные к классу С по шкале Чайлда-Таркотта-Пью, имеют худший результат лечения и прогноз по сравнению с классом В [14]. Таблица 5.2. Модифицированная шкала Чайлда—Таркотта—Пью (по Child, Turcotte, 1964, Pugh, 1973) [24] Показатель Энцефалопатия Асцит Уровень альбумина, г/л Уровень билирубина, мкмоль/л ПИ, % Баллы* 1 Нет Нет >35 <34,2 60-80 2 Степень 1-2 Транзиторный, небольшой 28-35 34,2-51,3 40-59 3 Степень 3-4 Торпидный, большой <28 >51,3 <39 * Класс А: 5—6 баллов; класс В: 7—9 баллов; класс С: 10—15 баллов. ПИ — протромбиновый индекс. В настоящее время данная система остается наиболее значимой для оценки тяжести пациентов с циррозом печени.
86 • ГЛАВА 5 С 2000 г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (Mayo end-stage liver disease) ввиду различий лабораторных методик определения протромбинового времени. Шкала MELD (оценка ожидания летальности), предложенная специалистами Клиники Мейо [13, 17], объединяет три независящих друг от друга показателя: уровень креатинина сыворотки, MHO и вень билирубина. Разработка данной шкалы проводилась для оценки функции печени перед трансплантацией, которая до февраля 2002 г. проводилась согласно степени печеночной недостаточности по шкале Чайлда—Пью, после чего пациента с печеночной патологией ставили на учет в лист ожидания трансплантации печени. Таким образом, выми в лист ожидания ставились пациенты с наименьшими ями функции печени. По шкале MELD стало возможно предсказывать смертность пациентов с циррозом печени, что было подтверждено в следовании 311 пациентов, ожидающих пересадку печени [31]. С 2002 г. шкала MELD заменила шкалу Чайлда—Пью при оценке необходимости трансплантации печени в США [28]. Формула расчета следующая [11]: MELD = 0,957 х Log(KpearaHHH мг/дл) + 0,378 х х Ьх^билирубин мг/дл) + 1,120 х Log(MHO) + 0,643. При значении MELD > 11 вероятность смертельного исхода в ние 30 дней также составляет 50% при отсутствии фармакотерапии [12]. Ряд исследователей [4, 7,16] отмечают, что гипонатриемия при те является независимым фактором ранней смерти больных циррозом печени. Поэтому некоторые авторы [5, 6, 25] предложили добавить в прогностические шкалы еще один параметр — уровень сывороточного натрия. М.С. Londono и соавт. предложили улучшить прогностическую ценность шкалы MELD внесением в нее значений натрия сыворотки, доказав на 308 пациентах, ожидающих трансплантацию печени, что низкое содержание натрия сыворотки наряду с высоким баллом по ле MELD ассоциировано у больных циррозом печени с повышенным риском смерти [20]. Было предложено несколько модификаций шкалы MELD с включением в нее уровня натрия (T.I. Huo). Одна из формул предложена S.W. Biggins и соавт.: MELD-Na = MELD + 1,59 х A35 - Na, ммоль/л) [6]. Прогностическая ценность различных модификаций шкалы MELD- Na на пациентах с гепаторенальным синдромом (ГРС) не изучалась. Стоит отметить, что шкалы Чайлда-Пью и MELD в зависимости от клинической ситуации (кровотечение из варикозно расширенных вен
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 87 пищевода, проведение трансъюгулярного внутрипеченочного порто- системного шунтирования, химиоэмболизации при гепатокарциноме, кардиологических операциях) имеют незначительные преимущества в прогнозировании выживаемости, но в целом шкала Чайлда-Пью знается более удобной в использований в клинической практике [8, 9, 19,30]. У пациентов с алкогольным гепатитом для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии Маддрей (Maddrey) в 1978 г. предложил дискриминантную функцию [23]. Изменения протромбинового мени и сывороточного билирубина значительно ассоциировались со смертностью и выживаемостью и как ключевые показатели были пользованы в расчете дискриминантной функции (ДФ), которая считывается по формуле: дф=4,6 х (протромбиновое время, с) + + билирубин сыворотки (мг/дл). Все летальные исходы встречались в группе с исходной ДФ >93: 6 из 8 пациентов в группе плацебо, по сравнению с 1 из 7 в группе преднизо- лона в течение 28—32 дней проводимой терапии. Позже, в 1989 г., была предложена модифицированная формула декс) Маддрея [10]: ДФм = 4,6 х (протромбиновое время пациента — протромбиновое время в контроле (сек)) + билирубин сыворотки (мкмол/л) [17]. Было вычислено, что при значении ДФ >32 риск летального хода составляет более 50% в короткие сроки (в течение 30 дней) [10]. Однако применение данного метода в различных исследованиях явило высокую смертность в группах с ДФ <32. Также было определено, что функция Маддрея имеет низкую чувствительность и специфичность для определения вероятности летального исхода — 66,7 и 61,5% ственно [18]. Исследование выявило смертность 39% в группе ДФ >32 и 16,7% в группе ДФ <32 в течение 28 дней госпитализации. Смертность в течение 3 мес составила 15% у пациентов с легкой тяжестью течения (ДФ <24), 20% в случае средней тяжести B4< ДФ <32) и 55% при лом течении (ДФ >32) [3]. В настоящее время ДФ используется преимущественно в ских исследованиях для стратификации пациентов с алкогольным титом, получающих глюкокортикоиды [10, 26]. В рамках острого алкогольного гепатита сравнительный анализ стем MELD и ДФ выявил более высокую чувствительность и специфич-
ГЛАВА 5 ность шкалы MELD — 86 и 81% соответственно, по сравнению с ДФ, специфичность которой составила 48% при аналогичной ности [29]. В 2006 г. для оценки вероятности смертельного исхода у пациентов с острым алкогольным гепатитом предложена новая шкала — шкала дель) Лилля. Она учитывает возраст, уровень креатинина и альбумина сыворотки, протромбиновое время (либо MHO), изменения на на 7-й день при проведении терапии по сравнению с нулевым днем [21, 22]. У пациентов, имеющих показатели, превышающие значение 0,45 по шкале Лилля, значительно повышается вероятность смерти в течение 6 мес и составляет 85% (р <0,0001) по сравнению с 25% у ентов со значением <0,45 по шкале Лилля [22]. Список литературы 1. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: пер. с нем. — М.: ГЭОТАР- МЕД, 2004. - 720 с. 2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 3. Agarwal К., Kontorinis N., Dieterich D.T. Alcoholic Hepatitis // Current Treatment Options in Gastroenterology. — 2004. — Vol. 7. — P. 451-458. 4. Arroyo V., Rodes J., Gutierrez Lizarraga M.A., Revert L. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites // Am. J. Dig. Dis. — 1976. — Vol. 21.-P. 249-56. 5. Biggins S.W., Rodriguez H.J., Bass N.M. et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 32-39. 6. Biggins S.W., Kim W.R., Terrault N.A. et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. - P. 1652-1660. 7. Borroni G., Maggi A., Sangiovanni A. et al. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients // Dig. Liver Dis. — 2000. — Vol. 32. - P. 605-610. 8. Boursier J., Cesbron E., Tropet A.L., Pilette С Comparison and improvement of MELD and Child-Pugh score accuracies for the prediction of 6-month mortality in cirrhotic patients // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 43. — P. 580-585. 9. Brown D.B., Fundakowski C.E., Lisker-Melman M. et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma // J. Vase. Interv. Radiol. — 2004. — Vol. 15. — P. 1209-1218. 10. Carithers R.L.Jr., Herlong H.F., Diehl A.M. et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. - 1989. - Vol. 110. - P. 685-690. 11. Cholongitas E., Papatheodoridis G., Vangeli M. et al. The model for end-stage liver disease — should it replace child-pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? //Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 1079-1089.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ * 89 12. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD Accurately Predicts Mortality in Patients With Alcoholic Hepatitis // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — N. 2. — P. 353-358. 13. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P. et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 46-52, 14. Gines P., Guevara M., Arroyo V., Rod SJ. Hepatorenal syndrome // Lancet. — 2003. - Vol. 362. - P. 1819-1827. 15. Huo T.I., Lee S.D., Lin H.C. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond // Liver Int. — 2008. — Vol. 28. - P. 606-613. 16. Heuman D.M., Abouassi S.G., Habib A. et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 802-810. 17. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464- 470. 18. Kulkarni K., Tran Т., Medrano M. et al. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 38. - P. 453-459. 19. Lee J.Y., Lee J.H., Kim S.J. et al. Comparison of predictive factors related to the mortality and rebleeding caused by variceal bleeding: Child-Pugh score, MELD score, and Rockall score // Taehan. Kan. Hakhoe. Chi. — 2002. — Vol. 8. — P. 458-464. 20. Londono M.C., Cardenas A., Guevara M. et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1283-1290. 21. Louvet A., Diaz E., Texier F. et al. Prediction of mortality in severe alcoholic hepatitis: validation of Lille model and comparison to other prognostic scores // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 41. 22. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - N. 6. - P. 1348-1354. - http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?PrId=3058&itool=Abstract-def&uid =17518367&db=pubmed&url=http://dx.doi.org/10.1002/hep.21607. 23. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 75. — P. 193-199. 24. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. — 1973. — Vol. 60 — P. 646-649. 25. Porcel A., Diaz F., Rendon P. et al. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites //Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — P. 323-328. 26. Ramond M.J., Poynard Т., Rueff B. et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326. — P. 507-512. 27. Ruf A.E., Yantorno S.E., Descaizi V.I. et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone; a single+center experience // Am. J. Transplant. — 2004. — Vol. 4. — P. 438-445. 28. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathofhysiological basis of acute-on-chronic liver failure // Liver. - 2002. - Vol. 22. - N. 2. - P. 5-13.
90 • ГЛАВА 5 29. Sheth M., Riggs ML, Patel Т. Utility of the Mayo end-stage liver disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis // BMC Gastroenterol. — 2002. — Vol. 2. — P. 2. 30. Suman A., Barnes D.S., Zein N.N. et al. Predicting outcome after cardiac surgery in patients with cirrhosis: a comparison of Child-Pugh and MELD scores // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 8. - P. 719-723. 31. Wiesner R., Edwards E., Freeman R. et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. — P. 91-96. 5.4. Жировая дистрофия печени Начальные проявления алкогольной болезни печени выражаются в развитии жировой и белковой дистрофии органа. Жировая дистрофия печени является наиболее часто встречающейся формой алкогольной болезни печени. Ее частота может достигать 50% среди бляющих алкоголем. Частота жировой дистрофии повышается, если присутствуют несколько факторов, способствующих ее развитию, пример, при употреблении алкоголя на фоне избыточной массы тела, когда частота стеатоза превышает 90%, или при сочетании алкогольного фактора и гепатита С и/или В. Диагноз стеатоза обычно устанавливают при содержании жира свыше 10% влажной массы печени, более 50% гепатоцитов содержат жировые включения, равные величине ядра или превышающие его. Степень стеатоза устанавливается наиболее тивно при проведении биопсии печени. Клинические проявления могут отсутствовать или быть весьма значительными и выражаться в увеличении печени, сопровождающемся ощущением тяжести в правом подреберье, возможно появление икте- ричности склер, тошноты. Однако обычно развернутая симптоматика появляется при развитии алкогольного гепатита. Алкогольный стеатоз печени выявляют у 60—100% пациентов, злоупотребляющих алкоголем [13]. Он характеризуется астенией, диспепсией, болями в правом берье. При этом выявляется увеличенная печень с иногда закругленным краем. Острая жировая дистрофия печени может протекать ятно с развитием печеночной недостаточности, желтухи, тии, гипопротромбинемии, значительным повышением аминотрансфе- раз, щелочной фосфатазы. При гистологическом исследовании, кроме жировых включений, определяются признаки холестаза, желчные бы в канальцах. В некоторых случаях возможен летальный исход, смотря на отсутствие более тяжелых форм алкогольной болезни печени. Одновременно могут быть разнообразные признаки поражения других внутренних органов, которые представлены в настоящем изда-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 91 нии. Лабораторные изменения иногда отражают нарушения липидного обмена. Печеночные показатели в большинстве случаев в пределах нормы, могут определяться повышение у-глутаматтрансферазы (ГГТ), незначительная гипербилирубийемия. Повышение трансаминаз, бенно значительное, может свидетельствовать о развитии на фоне стеатоза острого алкогольного гепатита. При наличии гепатомегалии, клинических стигм хронической алкогольной интоксикации, таких как контрактура Дюпюитрена (утолщение ладонного апоневроза), мастии, увеличения околоушных желез, изменения лабораторных знаков (повышение ГГТ, трансаминаз), предположение об алкогольном происхождении симптомов становится наиболее вероятным. Увеличение печени в связи с жировой и белковой дистрофией может возникнуть довольно быстро в связи с алкогольным эксцессом и няться при повторном регулярном употреблении алкоголя. Однако при абстиненции размеры печени способны довольно стро нормализоваться с восстановлением биохимических показателей и обратным развитием жировой и белковой дистрофии. Считается, что обратное развитие жировой дистрофии происходит при отказе от голя в течение 4—6 нед, но уменьшение печени в размерах может изойти значительно раньше. Эта стадия алкогольной болезни печени является обратимой, в личие от алкогольного фиброза или цирроза печени, когда прекращение употребления алкоголя уже не может привести к полному регрессу левания. Нам пришлось наблюдать значительную гепатомегалию после выраженного алкогольного эксцесса (печень выступала из подреберья на 15 см и оставляла впечатление частично застойной, но признаки тологии сердца не были выражены, хотя имели место). Каково же было удивление всех лечащих врачей, когда уже через 2 сут край печени едва пальпировался у края правого подреберья! У части больных после алкогольных эксцессов на фоне жировой дистрофии развивается острый алкогольный гепатит с возможным витием цирроза печени. У других больных возможно развитие фиброза и цирроза без морфологической картины гепатита. Редкой формой жировой болезни печени на фоне употребления алкоголя является синдром Циве. Развитие данного синдрома вают с гемолизом на фоне повышения чувствительности эритроцитов к пероксидазам на фоне снижения витамина Е. При этом наблюдается повышение билирубина. Также для синдрома Циве характерны шение уровня триглицеридов, гиперхолестеринемия, гиперфосфоли- пидемия.
92 • ГЛАВА 5 Основным фактором лечения жировой дистрофии является отказ от алкоголя. Важные факторы — правильное питание с уменьшенной калорийностью, увеличение физической нагрузки. Изменения режима питания без наращивания физической активности недостаточно для регресса жировой дистрофии. Лекарственной терапии обычно не ется. Могут назначаться препараты урсодезоксихолевой кислоты. Так, для лечения алкогольного стеатоза рекомендуется использование одной из нижеприведенных схем: • адеметионин 400—800 мг 2 раза в сутки (не позднее 18 ч) в течение 1-3 мес; • урсодезоксихолевая кислота 15 мг/кг 3 раза в сутки в течение 3-6 мес; • эссенциальные фосфолипиды 600 мг 3 раза в сутки в течение 3-6 мес; • экстракт плодов расторопши пятнистой 140 мг 3 раза в сутки в чение 3-6 мес. 5.5. Алкогольный гепатит Острый алкогольный гепатит (ОАГ) является тяжелым заболеванием печени, сопровождающимся высокой летальностью даже при ствии у пациента сопутствующих гепатотропных вирусов [18, 23, 25, 27]. ОАГ развивается на фоне затяжного алкогольного эксцесса с приемом больших доз этанола и часто на фоне уже развившегося го цирроза печени. Наиболее часто в клинико-лабораторной картине острого алкогольного гепатита встречаются гепатомегалия, желтуха, лихорадка, цитолиз, нейтрофильный лейкоцитоз [26]. В ряде случаев возникает диспептический синдром. Нарастание желтухи, развитие печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии утяжеляют течение и служат неблагоприятными стическими признаками. Алкогольный гепатит может развиваться на фоне жировой дистрофии, фиброза или цирроза печени [15, 16, 20, 24]. Самое неблагоприятное течение имеет гепатит, развивающийся на фоне сформированного цирроза печени, когда летальность может превышать 50%. Отказ от употребления алкоголя в этом случае не приводит к шению состояния. По некоторым данным, алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени развиваются примерно у 15—20% пациентов, хронически потребляющих алкоголем. Чаще всего 60-70% пациентов с ным циррозом — пожилые люди (старше 60 лет). В США летальность от злоупотребления алкоголем составляет 6,8 на 100 000 населения в год,
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ в том числе в 20% случаев обусловлена циррозом печени. Женщины сильнее подвержены токсическому эффекту алкоголя с более быстрым развитием АБП. Среди причин этого явления рассматривается более низкая экспрессия алкогольдегидрогеназы (АДГ) в слизистой желудка и кишечника, что обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени. Еще одним фактором шей чувствительности женского организма к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим жанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышает его концентрацию в крови (Маев И.В. и др., 2012). Злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию леза в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя мирование свободных радикалов и активируя тем самым перекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов. По данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи в несколько раз увеличивает риск развития АБП [6]. Ацетальдегид образуется при участии алкогольдегидрогеназы (до 75%) и микросомальной этанолокисляющей системы (до 25%), которая ставлена изоферментом цитохрома Р450 2Е1 (CYP 2E1) [3, 5, 6]. Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими ми в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (адцукты), это приводит к нарушениям лимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки [5, 16]. Патоморфологическим компонентом этих процессов служат баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Мэллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клетки Ито), которые определяют фиброгенез в печени [6, 16]. Важным элементом в развитии АБП является цитокин-индуциро- ванное воспаление. Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в слизистой ника и, как следствие, накоплению эндотоксинов (липополисахарид- ные компоненты клеточных мембран бактерий) [13, 7]. Ацетальдегид, образующийся при помощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость слизистой кишечника, что приводит к поступлению эндотоксинов в портальный кровоток [17, 18]. Наиболее часто в клинико-лабораторной картине острого ного гепатита встречаются гепатомегалия, быстро развивающаяся туха, лихорадка, цитолиз, нейтрофильный лейкоцитоз [26].
94 • ГЛАВА 5 Термин «острый алкогольный гепатит» ввели Beckett, Livingstone и Hill в 1961 г. для пациентов с желтухой, лихорадкой, анорексией и коцитозом после значительного употребления этанола [14]. В России значительный вклад в изучение этой проблемы внес А.С. Мухин, анализировавший течение алкогольной болезни печени у 250 больных. Принято выделять латентный, желтушный, холестатический и фуль- минантный варианты течения (А.С. Мухин). Наиболее благоприятным является латентный гепатит, он имеет стертую клиническую картину. Диагноз может быть достоверно установлен только при проведении биопсии печени. Характерны гепатомегалия, дискомфорт в правом реберье, нарушение общего самочувствия, незначительный цитолиз. У большинства пациентов наблюдается значительное повышение ГГТ, отражающее употребление алкоголя. Также выявляются другие стигмы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). Чаще всего встречается желтушная форма ОАГ. Желтушный вариант, как правило, начинается остро, с яркой клинической картины в виде появления и нарастания желтухи, диспепсии, анорексии. Практически у всех пациентов выявляется гепатомегалия. Печень уплотнена, край ный, может отмечаться болезненность при пальпации. У 40% пациентов отмечается лихорадка, в ряде случаев до 39—40 °С. Продолжительность лихорадки обычно не менее 2 нед. Клиническая картина практически неотличима от острого вирусного гепатита. Такие пациенты наиболее часто госпитализируются в ционные отделения. В качестве дифференциальной диагностики может помочь обнаружение выраженного повышения ГГТ с отчетливой жительной динамикой в стационаре в условиях вынужденного отказа от употребления алкоголя, обнаружение других стигм ХАИ. Лабораторно отмечаются преобладание синдрома цитолиза со значительным шением трансаминаз (повышение ACT преобладает над повышением АЛТ), повышение билирубина за счет обеих фракций, возможны шение щелочной фосфатазы, нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоя- дерным сдвигом лейкоцитарной формулы. Нейтрофильный лейкоцитоз, возникающий у большинства ентов этой группы, может быть отнесен к проявлению острого гольного гепатита после тщательного исключения всех возможных источников инфекции в качестве причины его возникновения. Особое внимание должно быть уделено исключению развития спонтанного бактериального перитонита у пациентов с ОАГ, протекающим с том. Также в качестве причины лейкоцитоза у этой группы пациентов достаточно часто могут выступать мочевая и бронхолегочная инфекции.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 95 Анорексия бывает первым признаком острого алкогольного гепатита и появляется до возникновения желтухи. Могут наблюдаться тошнота, рвота, снижение массы тела [7,19]. Характерно повышение билирубина, трансаминаз, причем повышение ACT преобладает над повышением АЛТ. Могут повышаться щелочная фосфатаза, у-глобулины. При лом течении ОАГ появляется печеночно-клеточная недостаточность в виде гипоальбуминемии, снижения холинэстеразы, гипопротромбине- мии, сопровождающейся геморрагическим синдромом. Появление и нарастание печеночной недостаточности являются неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность летального исхода, несмотря на проводимую терапию. Холестатический вариант ОАГ, как правило, протекает более тяжело и имеет в ряде случаев плохой прогноз. Отмечаются выраженная ха, значительное повышение билирубина, ГГТ и щелочной фосфатазы. При этой форме ОАГ присутствует типичная клиническая картина холе- стаза: посветление стула, потемнение мочи, кожный зуд. Лабораторные признаки холестаза преобладают над повышением трансаминаз. Фульминантный гепатит характеризуется тяжелым течением, ким уровнем билирубина, нарастающей печеночно-клеточной точностью, энцефалопатией и имеет крайне плохой прогноз. Особенно тяжело ОАГ протекает при наличии сформированного цирроза печени, при котором пациент исходно имеет печеночно-клеточную ность и портальную гипертензию. У таких пациентов велика вероятность стремительного нарастания печеночно-клеточной недостаточности, несмотря на адекватно водимую терапию, развития гепаторенального синдрома. Возможно кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. При новении ГРС или желудочно-кишечного кровотечения летальность достигает 100%, что делает профилактику этих состояний особенно актуальной. Значения нарушенного метаболизма метионина и S-аденозилметио- нина (SAM) при алкогольном поражении печени связываются с вацией синтетазы этого фактора (в результате относительной сии, NO-опосредованной инактивации, нарушения транскрипции). Клинические исследования показали, что лечение SAM оказывало гоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе с уменьшением зуда и снижением лабораторных показателей холестаза. Впечатляющие результаты были получены в продолжительном плацебо-контролируе- мом двойном слепом исследовании с применением SAM при ном циррозе печени у 123 больных, в котором достигнуто увеличение выживаемости и более позднее применение трансплантации печени.
96 • ГЛАВА 5 Обсуждается значение токсического эффекта взаимодействия коголя с элементами пищи. Под влиянием алкоголя происходит тощение содержания витамина А в печени, что может уменьшать пролиферацию клеток Купфера и образование коллагена в культуре ткани, предположительно это может указывать на значение дефицита ретиноидов в печени для развития фиброза. Парадоксально, но избыток витамина А также может усиливать фиброз. Предполагают также можность блокады конверсии Р-каротина в витамин А под влиянием алкоголя. Эпидемиологические исследования показали, что добавление в пищу Р-каротина увеличивает частоту рака легкого у курильщиков, часто злоупотребляющих алкоголем. Большинство пациентов, злоупотребляющих алкоголем в высоких дозах, имеют поражение ряда внутренних органов. Сочетанная логия, такая как острый или хронический панкреатит с нарушением толерантности к глюкозе или развитием сахарного диабета, ная кардиомиопатия, нефропатия, ухудшает течение поражения чени. Так, у 9—100% пациентов с ОАГ развивается полинейропатия, у 9—82% пациентов наблюдается артериальная гипертензия, реже чается анемия — в 8% случаев, у 50% пациентов наблюдают нарушения функции половой системы [7]. Достаточно часто встречается эрозив- но-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе безболевое, которое может являться источником кровопотери. Проведение ЭГДС является обязательным для оценки состояния зистой и обнаружения возможного варикозного расширения вен вода и желудка. Для оценки тяжести алкогольного гепатита используют дискри- минантную функцию, которая была предложена Маддреем в 1978 г. (Maddrey, Carithers R.L.Jr.): ДФм = 4,6 х (протромбиновое время пациента — протромбиновое время в контроле, с) + билирубин сыворотки (мкмоль/л) [17]. На нашей кафедре проводился анализ 154 случаев острого гольного гепатита [10, 11]. Все пациенты были госпитализированы в ГКБ № 64, в период с 1 января 2003 г. по 30 мая 2007 г. Средний возраст госпитализированных составил 49,7 лет у мужчин, 45,8 лет у женщин. Все пациенты были госпитализированы в связи с появлением желтухи и гепатомегалии. У большинства пациентов сразу был установлен гноз острого алкогольного гепатита G8,6%). Другие пациенты были госпитализированы с подозрением на острый вирусный гепатит (ОВГ) в инфекционные больницы с последующим переводом в терапевтиче-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ 97 ский стационар после исключения в качестве причины заболевания гепатотропных вирусов. 5,8% пациентов были госпитализированы в хирургические отделения с подозрением на развитие механической желтухи, 1,9% пациентов — в реанимационное отделение в связи с желудочно-кишечным кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода (рис. 5.1). 5J- Рис. 5.1. Предварительные диагнозы и причины госпитализации пациентов с острым алкогольным гепатитом. ОАГ — острый алкогольный гепатит; ОВГ — острый вирусный гепатит; ЖКБ — желчнокаменная болезнь; ЖКК — но-кишечное кровотечение Среди госпитализированных преобладали мужчины — 102 человека. Тяжесть состояния оценивалась по индексу Маддрея. У пациентов, имеющих более 32 баллов, диагностировали ОАГ тяжелого течения. У всех пациентов наблюдались гепатомегалия, желтуха и тия. Лихорадка отмечалась у 29% пациентов. Более половины пациентов имели признаки портальной гипертензии: у 61% выявлено расширение вен пищевода, у 51% — расширение воротной вены, у 43% — асцит (рис. 5.2). Из лабораторных изменений чаще всего встречались цитолиз (93%), нарушения коагуляции (85%), нейтрофильный лейкоцитоз F4%). Повышение ACT A64±9,6 ЕД/л) преобладало над повышением АЛТ (84,0+7,3 ЕД/л). Обращает на себя внимание высокая частота холе- стаза. Повышение щелочной фосфатазы было выявлено у 148 человек, что составило 96%. Средний уровень щелочной фосфатазы составил 1001,8±90,6ЕД/л. У 3/4 пациентов встречались признаки печеночно-клеточной статочности. У 116 G5%) пациентов было выявлено снижение альбуми-
ГЛАВА 5 120 г 100 80 60 40 20 0 —I ;? .... L_ 1'1 r .-. «i— /fr »S Qy A" ffy A* A* / / / * / / t Рис. 5.2. Частота клинических симптомов у пациентов с острым алкогольным гепатитом на (средний уровень — 27,8±8,8 г/л), у 85% — снижение протромбина (средний уровень 51%), у 96 F2%) пациентов снижение холинэстеразы (средний уровень 3292,0+1902,8 ЕД/л). Повышенный уровень глюкозы отмечался у 37 B4%) пациентов, ний уровень гликемии составил 6,01±1,9 ммоль/л B,97-14,74 ммоль/л), что, вероятно, отражает частоту сопутствующего алкогольного атита (рис. 5.3). При этом у 48 человек при поступлении определялось нарушение функций почек, креатинин у них в среднем составил 182,5+62 мкмоль/л A17—386), из них 26 человек скончались, несмотря на проводимую пию. У 18 человек отмечалось увеличение уровня креатинина более чем в 2 раза в течение 7—14 дней. На фоне развития ГРС 1-го типа 12 ентов скончались. Среди 154 человек с ОАГ умерли 42 пациента B6%). Из них 5A2%) — отЖКК, 25 пациентов — от нарастания печеночно-клеточной недостаточности. Достоверной разницы смертности по полам не лено (/?=0,45). Смертность пациентов различалась в зависимости от дискриминант- ной формулы Мадцрея. Так, при значении ДФ от 32 до 42 смертность
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ % 120-г 100- 80 -| 60 -! 40 20 0-Ь / / Рис. 5.3. Лабораторные изменения у пациентов с ОАГ составила 0%, постоянно возрастая по мере увеличения, составив 50% при ДФ 82-92 и 100% при ДФ >112 (рис. 5.4). жкк Печеночная недостаточность \ \ 1 -] i i t ] '•' I 1 1 , „ , , , ^_ __г__7. ^ , ; v1 ' . ■ \ ■■ ' ■ > ■■■'■ '■ , ■ ■ . ' 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Рис. 5.4. Причины смерти пациентов с острым алкогольным гепатитом: ночная недостаточность — 56%, кровотечение — 31%, гепаторенальный дром — 28%, инфекция — 15%
100 • ГЛАВА 5 При гистологическом анализе ткани печени, полученной при сии 38 (90% всех умерших) пациентов, скончавшихся на фоне той картины острого алкогольного гепатита, во всех препаратах выявлен мелкоузловой монолобулярный цирроз печени с морфологическими признаками алкогольного гепатита [10, 11]. При гистологическом следовании ткани печени также отмечают вариабельность размеров гепатоцитов, их некрозы, воспалительную инфильтрацию нейтрофи- лами, мононуклеарами, перицеллюлярный фиброз, распространенный крупнокапельный или реже мелкокапельный стеатоз, нередко — эози- нофильные внутриклеточные включения (тельца Мэллори) [2]. Хронический алкогольный гепатит имеет клиническую картину, сходную с острым. При хроническом алкогольном гепатите принято выделять три основные формы: бессимптомную, желтушную и холе- статическую. При хроническом алкогольном гепатите по сравнению с острым чаще встречается портальная гипертензия со спленомегалией и асцитом. Возможно, это связано также с тем, что без проведения фологического исследования далеко не во всех случаях хронического гепатита можно уверенно провести дифференциальную диагностику с циррозом печени [1, 2, 12, 13, 15]. В комплексной терапии алкогольного гепатита возможно ние следующих протоколов. • Адеметионин внутримышечно или внутривенно 400—800 мг в сутки в течение 2—3 нед с последующим переводом на пероральную му 800—1600 мг в сутки в течение 1—3 мес. • Эссенциальные фосфолипиды внутривенно струйно, медленно или капельно по 500—1000 мг A0—20 мл) в сутки в течение 2—3 нед с последующим переводом на пероральную форму 1800 мг в сутки в течение 3—6 мес. Урсодезоксихолевая кислота может быть эффективна при холестати- ческой форме алкогольного гепатита. Антиоксидантные пути патогенетической терапии АБП с зованием витаминов А, С, Е, селена и др. на сегодняшний момент не получили широкого практического применения и продолжают активно изучаться. 5.6. Смешанное поражение печени (алкоголь и вирусы гепатитов) При наличии двух и более повреждающих факторов, таких как голь и вирусы гепатитов В и/или С, отмечается более тяжелое повреж-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 101 дение печени. Известно, что маркеры вирусных гепатитов выявляются значительно чаще у злоупотребляющих алкоголем (до 10%) по нию с 1,4% в популяции [5, 9]. При этом, если обычно выявление тел к гепатиту С сопровождается выявлением РНК вируса гепатита С у 80-90% исследуемых, то среди злоупотребляющих алкоголем этот казатель достигает 100%. Кроме того, у злоупотребляющих алкоголем может выявляться РНК гепатита С в отсутствие антител, что делает необходимым определение ПЦР-маркеров вирусов гепатита даже при отсутствии серологических маркеров. В смешанном поражении печени могут преобладать черты ного или вирусного поражения печени. При этом морфологически является картина хронического вирусного гепатита. В последнем случае отказ от приема алкоголя не приводит к значительному улучшению чения заболевания и необходимо проведение противовирусной терапии. В любом случае пациенты должны полностью прекратить употребление алкоголя. При этом у ряда пациентов происходит снижение количества РНК вируса гепатита С в крови [6, 9]. У злоупотребляющих алкоголем часто определяется перегрузка железом, дополнительно щая печень и являющаяся препятствием для проведения эффективной противовирусной терапии, которая на фоне продолжающегося бления алкоголя практически всегда неэффективна. С другой стороны, противовирусная терапия на фоне стойкого отказа от алкоголя имеет хороший результат. Противовирусная терапия гепатита С проводится по обычным правилам — комбинацией пегилированных интерферонов (пегинтрон, пегасис) или интерферонов короткого действия (интрон, роферон, реаферон) и рибавирина (ребетол, копегус). Длительность противовирусной терапии зависит в первую очередь от генотипа вируса B4 нед при 2-м или 3-м генотипе или 48 нед при 1-м или 4-м генотипе), от быстрого и раннего вирусологического ответа. При невозможности проведения противовирусной терапии целесообразно применение паратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) в дозе IS мг/кг в сутки в течение 4-24 нед, которая оказывает благоприятный эффект на течение гепатита, снижает цитолиз и холестаз, уменьшает клиническую симптоматику, в частности в виде снижения желтухи и зуда [3, 5, 4, 6, 16]. Таким образом, смешанное поражение печени имеет более тяжелое течение по сравнению с монофакторным, что делает особенно альным проведение противовирусной терапии, которая представляет трудную задачу в этой группе пациентов.
102 • ГЛАВА 5 Список литературы 1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение и прогноз // Фарматека. — 2008. — №2. — С. 25-31. 2. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Изд-во УДН, 1990, 128 с. 3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный ход к лечению алкогольных поражений печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2005. — №5. — С. 4-10. 4. Бурневич Э.З. Лечение алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 18-23. 5. Лопаткина Т.Н. Возможности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, злоупотребляющих алкоголем // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 18-23. 6. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени: Пособие для врачей. — М.: Форте принт, 2013, 44 с. 7. Медведев В.Н, Кораблин Н.И. Алкогольная болезнь печени: ка и лечение острого и хронического алкогольного гепатита // Consilium medicum. — 2002. — №4. — С. 2-7. 8. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1980.-32 с. 9. Танащук Е.Л. Особенности течения смешанного (вирусного и ного) варианта поражения печени // Гепатологический форум. — 2005. — №4. - С. 28-30. 10. Тарасова О. И., Левчук Н. Н., Мазурчик Н. В., Огурцов П. П. Диагностическая ценность определения углеводдефицитного трансферина (УДТ) при гольном поражении печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Т. 17. — №1. — С. 69. 11. Тарасова О.И. Острый алкогольный гепатит тяжелого течения: клиника, эффекты преднизолона и пентоксифиллина, диагностическая ценность воддефицитного трансферрина: Дис. канд. мед. наук. — М., 2008. — 114 с. 12. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Российские медицинские вести. - 2002. - Т. 7. - №1. - С. 18-25. 13. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 859 с. 14. Beckett A.G., Livingstone A., Hill K.R. Acute alcoholic hepatitis // Br MedJ. - 1961. - P. 1113-1119. 15. Bird G.L., Williams R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease // Molecular Aspects of Medicine. — 1988. — Vol. 10. — N. 2. — P. 97-105. 16. Diehl A.M. Liver disease in alcohol abusers: clinical perspective // Alcohol. — 2002.-Vol. 27.-P. 7-11. 17. Carithers R.L.Jr., Herlong H.F., Diehl A.M. et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. - 1989. - Vol. 110. - P. 685-690. 18. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464- 470.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 103 19. Kulkarni К., Тгап Т., Medrano M. et al. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 38. - P. 453-459. 20. Lieber C.S., Jones D.P., De Carli L.M. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets // J. Clin. Invest. — 1965. — Vol. 44.-P. 1009-1021. 21. Louvet A., Diaz E., Texier F. et al. Prediction of mortality in severe alcoholic hepatitis: validation of Lille model and comparison to other prognostic scores // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 41. 22. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - N. 6. - P. 1348-1354. - http:// www. ncbi. nlm. nih.gov/entrez/utils/fref. fcgi? Prld=305 8 &itool=Abstract-def&uid = 17518367&db=pubmed&url=http://dx.doi.org/10.1002/hep.21607. 23. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 75. — P. 193-199. 24. Menon N.K., Gores G., Shah V.H. Pathogenesis diagnosis and treatment of alcoholic liver disease // Mayo Clin Proc. — 2001. — Vol. 76. — P. 1021-1029. 25. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. — 1973. — Vol. 60. — P. 646-649. 26. Stewart S., Day Ch. The management of alcoholic liver disease // Hepatology. — 2003. - Vol. 38. - N. 1. - P. 2-13. 27. Zimmerman J.E., Wagner D.P., Seneff M.G. et al. Intensive care unit admissions with cirrhosis: risk-stratifying patient groups and predicting individual survival // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1393-1440. 5.7. Фиброз печени Морфологически при различных патологических процессах находят фиброз печени. Фиброз — это замещение ткани печени ной тканью вследствие воспаления и гибели гепатоцитов. При этом происходит избыточное отложение экстрацеллюлярного матрикса в результате дисбаланса между процессами фиброгенеза и фибролиза со значительным преобладанием фиброгенеза. В настоящее время наибольшее значение придают двум механизмам фиброгенеза. Это активация звездчатых клеток и разрушение белков трикса. Звездчатые клетки (клетки Ито, или липоциты) располагаются в пространстве Диссе между гепатоцитами и эндотелиальными клетками. При повреждении печени звездчатые клетки активируются, вается количество рецепторов к цитокинам. Известно, что активация клеток Ито может происходить под действием трансформирующего фактора роста Р (ТФР-Р). На активированные звездчатые клетки, в свою очередь, могут воздействовать тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, интерлейкин-1, эпидермальный фактор роста,
104 • ГЛАВА 5 фактор некроза опухолей. Большое значение придают регулирующей роли клеток Купфера, выделяющих, в частности, трансформирующий фактор роста [4, 7]. Разрушение белков матрикса происходит под влиянием теиназ. Выделяют три группы этих ферментов: • коллагеназы (разрушают интерстициальный коллаген); • желатиназы (разрушают коллаген базальных мембран и желатин); • стромолизины (разрушают протеогликаны, ламинин, желатины, фибронектин). Синтез металлопротеиназ происходит в клетках Купфера и рованных звездчатых клетках. Регуляция активности металлопротеиназ находится под воздействием тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП). Интересно, что ингибиторы металлопротеиназ, в частности ТИМП-1, играющие наиболее важную роль в подавлении активности металлопротеиназ, синтезируются также активированными звездчатыми клетками. Таким образом, активированные звездчатые клетки играют ключевую роль и в синтезе фиброзной ткани, и в ее разрушении [4, 7]. Под действием повреждающих факторов происходит повышенное образование фибрина и экстрацеллюлярного матрикса. Важно, что менения состава соединительной ткани практически одинаковый висимо от этиологии процесса. В состав матрикса входят коллагены, не- коллагеновые гликопротеиды, глюкозаминогликаны, протеогликаны, эластин [4]. Одним из основных звеньев фиброгенеза является накопление лагена. Из 20 типов коллагена, существующих в организме человека, 10 найдено в печени. Основное значение в процессах фиброгенеза придают коллагену I, III и IV типов. За счет коллагена формируются фиброзные септы, развивается перисинусоидальный фиброз, дящий, в свою очередь, к формированию портальной гипертензии [4]. Коллаген вырабатывается звездчатыми клетками и миофибробласта- ми. Именно эти клетки являются основным источником фиброгенных цитокинов и факторов роста и, следовательно, основными мишенями для противофиброзной терапии [3, 12]. В свою очередь, звездчатые клетки активируются под действием воспалительных клеток, лимфоцитов или полиморфноядерных клеток; тромбина, продуктов перекисного окисления липидов [8]. Известно стимулирующее влияние на звездчатые клетки ацетальдегида, что ется одним из механизмов фиброгенеза у злоупотребляющих алкоголем. Другим ключевым фактором в развитии фиброза является ция иммунной системы с нарушением цитокинового статуса. Цитокины
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 105 регулируют как воспаление печеночной ткани и фиброз, так и ративные процессы. Считается, что одну из ключевых ролей в фиброге- незе человека играет трансформирующий фактор роста C1 (ТФР C1) [6, 11]. Существуют данные, что его подавление уменьшает тальный фйброгенез печени [15]. Предполагается, что в регуляции фиброгенеза принимают участие цитокины с вазоактивными свойствами. При этом вазодилататоры, такие как оксид азота, релаксин, имеют антифибротический эффект, а вазоконстрикторы, в частности норэпинефрин, ангиотензин И, — про- фибротический [14, 16]. Особенностью фиброза является медленное развитие — обычно на протяжении многих лет и десятилетий. Длительное время фиброз не имеет никаких клинических проявлений и может быть найден либо при биопсии печени, либо при применении неинвазивных методов следования (эластометрия, лабораторные тесты по выявлению фиброза, такие как фибротест). Фйброгенез печени может активироваться под влиянием ряда торов (гепатиты В, С, токсические поражения печени — алкоголь, лекарства, болезни накопления — гемохроматоз, болезнь Вильсона— Коновалова и др.); степень выраженности фиброза является ным индикатором прогрессирования заболевания и одним из главных предикторов неблагоприятного исхода. Степень фиброза используется как один из важных параметров для определения дальнейшей тактики лечения, в частности при хронических гепатитах В и С. При хронических вирусных гепатитах В и С, алкогольном поражении печени, холестазе, неалкогольном стеатогепатите доказана возможность регресса фиброза. При проведении эффективной противовирусной терапии гепатитов В и С у пациентов [1,9] отмечается статистически значимое ние выраженности фиброза (минимум на 2 балла по шкале Knodell), даже на стадии цирроза печени [13]. Содержание тканевых ингибиторов металлопротеиназ при ных поражениях печени достоверно повышено лишь на ранних, а про- пептида III проколлагена — на поздних стадиях фиброза. Предложено использовать уровень тканевых ингибиторов металлопротеиназ для дифференциальной диагностики стеатоза и фиброза при алкогольном поражении печени. Можно предполагать, что выявленные факторы риска ного течения хронического гепатита С (пожилой возраст, мужской пол, употребление алкоголя) и вариабельность поражения печени при алко-
106 • ГЛАВА 5 голизме в ряде случаев обусловлены генетической стью к «быстрому типу» отложения коллагена. Фиброз печени является важным этапом эволюции хронических болезней печени, во многом определяющим прогноз. Изучение механизмов фиброгенеза и ностей влияния на этот процесс является одним из наиболее важных направлений современной медицины, открывающих новые горизонты в лечении хронических заболеваний печени. Существует взгляд на цирроз печени как на необратимый этап броза при хроническом гепатите. Однако в настоящее время это жение подвергается сомнению. При следующих лечебных мероприятиях при поражениях печени мечают регресс фиброза (цирроза?): • абстиненция при алкогольных поражениях; • иммуносупрессивная терапия аутоиммунного гепатита; • длительное лечение хронического гепатита В ламивудином; • успешное лечение хронического гепатита С и гепатита D роном; • лечение первичного билиарного цирроза печени метотрексатом в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой; • билиарная декомпрессия при остро развившейся желчной гипер- тензии; • удаление избытка меди при болезни Вильсона—Коновалова; • антигельминтная терапия при шистоматозе печени; • флеботомия при наследственном гемохроматозе. Известны многочисленные фиброгенные и противофиброгенные факторы. Фиброгенные факторы: • трансформирующий фактор роста Р; • трансформирующий фактор роста а; • интерлейкин-1,4,6; • инсулиноподобные факторы роста; • интерлейкин-6; • тромбоцитарный фактор роста; • фактор хемотаксиса моноцитов 1; • сосудисто-эндотелиальный фактор роста; • эндотелии-1. Противофиброгенные факторы: • фактор некроза опухоли а; • интерферон у; • интерлейкин-10; • фактор роста гепатоцитов.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 107 Выделяют три варианта развития фиброза печени: • быстрый — 10 и менее лет; • средний — около 30 лет; • медленный — более 50 лет. Список литературы 1. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // Клиническая фармакология и пия. - 2011. - Т. 20. - №1. - С. 21-22. 2. Северов М.В., Минакова Е.Г., Макаров А.В. и др. Фиброз печени — новая страница в клинической гепатологии //Клиническая фармакология и пия. - 2003. - Т. 12. - №1. - С. 96. 3. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом // Сучасна гастроентерол. — 2001. — №3.-С. 59-61. 4. Ивкова А.Н., Федоров И.Г., Сторожаков Г.И. Роль цитокинов в развитии фиброза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, логии. - 2006. - №1. - С. 2-94. 5. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Наумова Т.А. Изменение профиля палительных цитокинов при развитии алкогольной болезни печени // Наркология. — 2010. — №4. — С. 68-77. 6. Шапиро И.Я., Сек О.С, Кноринг Б.Е. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени // Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4. - №4-5. - С. 545-552. 7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 8. Casini A. et al. Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 361-367. 9. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — N. 3. — P. 886— 893. - doi: 10.1002/hep.23785. 10. Hines I.N., Wheeler M.D. Recent advances in alcohol liver disease III. Role of innate immune response in alcoholic hepatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 310-314. 11. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K., Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis // Front. Biosci. — 2002. — Vol. 7. — P. 793-807. 12. Kozel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J. Viral Hepatitis.- 1997.- N. 4. - Suppl. 2.- P. 31-41. 13. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J. et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis С // Ann. Intern. Med. — 2008. - Vol. 149. - N. 6. - P. 399-403. 14. Oben J.A. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 438-445. 15. Pinzani M., Gesualdo L., Sabbah G.M., Abboud H.E. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of
108 • ГЛАВА 5 cultured rat liver fat-storing cells // J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 84. — P. 1786- 1793. 16. Williams EJ. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo — Gut. — 2001. — Vol. 49. - P. 577-583. 5.8. Алкогольный цирроз печени Еще в XVIII в. Лаеннек описал развитие цирроза печени на фоне злоупотребления алкоголем. В дальнейшем роль алкоголя в развитии тяжелой патологии печени неоднократно оспаривалась, но к середине 70-х гг. прошлого века этанол признали прямым гепатотоксичным том и были определены его опасные и относительно безопасные дозы [7,9,П,20]. Гепатоциты используют три механизма метаболизма этанола в ных субклеточных пространствах: 1) АДГ в цитозоле растворимой фракции клеток, 2) микросомные окисляющие системы в эндоплазма- тическом ретикулуме, 3) каталазу пероксисом. Нарушения возможны на каждом из этих путей с усилением образования ацетальдегида. Жирные кислоты различного происхождения могут аккумулироваться в виде триглицеридов в печени. К основным факторам риска алкогольного ЦП относят количество употребляемого алкоголя (80—160 г/сут чистого алкоголя в течение 10—20 лет регулярно), возраст, с которого начинается злоупотребление, женский пол (женщины более чувствительны к алкоголю, и бление >20 г/сут является для них опасным), питание, инфицирование гепатотропными вирусами, генетически обусловленная ность к алкоголю (гены, кодирующие синтез алкогольдегидрогеназ, альдегиддегидрогеназ и ренин-ангиотензиновой системы). Ускорить формирование цирроза могут также наследственные формы нарушения обмена железа (гемохроматоз). Эволюция эпидемиологии АЦП Хронический алкоголизм приводит к формированию алкогольной болезни печени у 60% больных, а распространенность цирроза печени среди больных алкоголизмом составляет около 10-15% (по данным топсии) [15, 16]. Цирроз печени развивается примерно у 40% пациентов с АБП. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков тилетняя выживаемость при компенсированном алкогольном циррозе печени снижается с 89 до 68% [13]. Нередко данный диагноз ливают только при декомпенсации заболевания, так как формирование
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 109 фибротических изменений у больных с АБП может происходить без стадии выраженного воспаления [3, 9]. В России с 1946 г. общее число больных циррозом печени лось в 4,1 раза, в то время как доля АЦП увеличилась с 20,2 до 41,5% [25], и эта тенденция в последнее время возрастает. Так, с 2004 по 2009 г. в скоропомощном стационаре г. Москвы количество больных лось с 2,3 до 4,4% общего числа поступивших пациентов [21]. По данным А.И. Хазанова и соавт. B006), изменения этиологических факторов цирроза печени у стационарных больных A992—2005 гг.) водят к тому, что алкогольный цирроз (среди всех форм цирроза печени) выходит на первое место по числу больных и высокой летальности. По данным этих авторов, из 1063 больных циррозом печени (ЦП) в ние пять лет приостановлен рост числа больных с HCV ЦП, причем в 2004-2005 гг. этот рост отсутствовал. Число больных с HBV ЦП шилось на 34,6%, тогда как поступление больных алкогольным зом увеличилось на 62%. Суммарная летальность при всех видах ЦП снизилась с 16,2% A992-1995 гг.) до 8,3% B001-2005 гг.). Снижение летальности произошло в группе HCV ЦП — в 2,9 раза, в группе HBV ЦП — в 2,4 раза, при алкогольном циррозе — на 20%. Таким образом, увеличение числа больных ЦП наблюдалось главным образом за счет АЦП, а снижение летальности — за счет ЦП вирусной этиологии, Алкогольный ЦП выходит на первое место среди всех этиологических форм заболевания по числу больных и наиболее высоким показателям летальности [21]. Развитие алкогольного цирроза печени приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности. Согласно данным скандинавского исследования, менее 20% женщин и менее 40% мужчин с циррозом печени сохраняют ту работоспособность, какая была у них до начала заболевания [8]. Под циррозом печени понимают диффузное хроническое ние паренхимы печени, включающее выраженный фиброз в нии с образованием регенераторных узлов вследствие некроза гепа- тоцитов. При этом масса функционирующей паренхимы снижается и происходят перестройка и обеднение внутрипеченочного сосудистого русла. Макроскопически в начале болезни печень желтого или вато-коричневого цвета, жирная, ее масса обычно превышает 2000 г. Через несколько лет печень превращается в коричневый сморщенный орган, массой часто менее 1000 г [6, 27]. Микроскопически в дебюте алкогольный ЦП обычно носит микронодулярный характер, когда метр узлов составляет менее 3 мм, при этом часто выявляются тельца
110 • ГЛАВА 5 Мэллори, возможно выявление железа в гепатоцитах. При повторных атаках острого алкогольного гепатита всегда присутствуют признаки морфологической активности. Ишемические некрозы паренхимы и ее замещение фиброзной тканью в итоге приводят к трансформации печени из микронодулярной в макронодулярную. Тельца Мэллори являются редко. Характерен холестаз. Наличие гемосидероза считается неблагоприятным фактором [12]. Таким образом, в финале АБП орган приобретает макро- и микроскопическое сходство с циррозом печени другой этиологии (табл. 5.3). Таблица 5.3. Гистологическая картина цирроза печени в зависимости от логии Этиология АБП Гепатит С Гепатит В ПБЦ Гемохроматоз Болезнь Вильсона Характеристика цирроза* Мелко- или крупноузловой Крупно- или мелкоузловой Крупно- или мелкоузловой Мелкоузловой Мелкоузловой Крупноузловой Жир + + - - +/- +/- Холестаз +/- - - + - +/- Железо +/- +/- - - + - Медь - - - + - +/- Тельца Мэллори + - - +/- - + Примечание: * — обычно не выявляются, +/— может выявляться, + обычно выявляются. ПБЦ — первичный билиарный цирроз. Алкогольный цирроз печени развивается у 10—20% интенсивно пьющих людей и является венцом эволюции алкогольной жировой трофии через регулярные атаки острого алкогольного гепатита [30, 43]. Полный отказ от приема спиртных напитков во многом определяет гноз заболевания. Пятилетняя выживаемость больных ным циррозом печени составляет 90%, в то время как при продолжении употребления алкоголя снижается до 70%. Вместе с тем, несмотря на абстиненцию, у отдельных больных заболевание может прогрессировать в связи с включением иммунных механизмов. Если употребление коголя продолжается при наличии признаков декомпенсации цирроза, этот показатель выживаемости не превышает 30%. Темп развития алкогольного ЦП может зависеть от наследственных факторов. Так, при злоупотреблении алкоголем риск развития циррозов повышен у носителей аллеля АДГ2-2 высокоактивной алкогольдегидро-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 111 геназы [1]. При этом на стадии сформированного ЦП генетический лиморфизм алкогольокисляющих ферментов, ренин-ангиотензиновой системы не имеет решающего прогностического значения для емости [1, 21, 23]. Есть данные о влиянии наследственных факторов на течение, ческую картину алкогольного ЦП. Цирроз у больных с гетерозиготным генотипом АДГ2 протекает с более выраженными признаками ночной недостаточности, с большим количеством осложнений дочно-кишечное кровотечение, гепаторенальный синдром) и большей частотой внепеченочных проявлений алкогольной болезни тит, кардиомиопатии, мерцательная аритмия), в отличие от носителей гомозиготного генотипа АДГ2-1-1 [1, 4, 23]. Клинические симптомы и синдромы при алкогольном циррозе печени Клиническая картина алкогольного цирроза печени не отличается от клинической картины циррозов другой этиологии, но имеет ряд специфических проявлений, так называемый алкогольный орнамент [18, 22] (табл. 5.4). Таблица 5.4. Клинические симптомы и синдромы при алкогольном циррозе печени Системы и органы Внешний вид Органы дыхания Сердечно-сосудистая система ЖКТ Печень Почки Симптомы и синдромы Fades alcoholic. Гигантский паротит. Поля «сосудистых звездочек» в зоне декольте. Пальмарная эритема. Контрактура Дюпюитрена. Симптом «барабанных палочек» Портопульмональное и артериовенозное шунтирование Аритмии. Хроническая сердечная недостаточность. Алкогольная артериальная гипертензия Язвенная болезнь. Желчнокаменная болезнь. Варикозное расширение вен пищевода (ВРВП). Панкреатит Гепатомегалия. Желтуха. Асцит Почечный канальцевый ацидоз. Гематурия. Хронический гломерулонефрит. Мочевая инфекция
112 • ГЛАВА 5 Окончание табл. 5А Системы и органы Нервная система Эндокринная система Костная система Система гемопоэза Пуриновый обмен Липидный обмен Симптомы и синдромы Полинейропатия. Энцефалопатия Гинекомастия. Атрофия яичек. Феминизация Остеопороз. Переломы Анемия. Макроцитоз. Тромбоцитопения. Лейкопения Гиперурикемия. Подагра Ожирение. Гипохолестеринемия. Гипертриглицеридемия Преобладающими синдромами цирроза печени являются печеночная недостаточность с желтухой и энцефалопатией и портальная гипертензия. Ранним признаком формирования цирроза может служить увеличение печени, плотной на ощупь, хотя ее размеры могут оставаться ными и в некоторых случаях уменьшенными. Характерны высокая утомляемость, потеря аппетита, снижение массы тела. Особенно тельное снижение массы тела, вплоть до кахексии, отмечается у ентов с циррозом класса С. Здоровая печень выполняет целый ряд функций. Это и синтез, и разрушение ряда веществ, в том числе гормонов. Снижение белково- синтетической функции при циррозе приводит к недостатку альбумина. Снижается онкотическое давление крови, что, в свою очередь, является одним из механизмов возникновения асцита и отеков. Недостаток бумина также приводит к нарушению транспорта веществ, мых альбумином. Нарушение синтеза белка в мышцах является одним из механизмов атрофии мышечной ткани. Снижение секреции желчных кислот может приводить к стеаторее независимо от наличия ского панкреатита, часто встречающегося у данной категории больных. Нарушается синтез факторов свертывающей системы, что дит к появлению повышенной кровоточивости, увеличению риска кровотечений, особенно подкожных, носовых и желудочно-кишечных. Неблагоприятно сочетание недостатка факторов свертывающей систе-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 113 мы и низких тромбоцитов. Необходимо постоянно мониторировать и корригировать эти показатели доя предотвращения шечных кровотечений, которые являются самыми опасными и в ряде случаев заканчиваются фатально. Наиболее важными показателями для оценки, свертывающей системы являются протромбиновой индекс (протромбиновое время, MHO) и уровень антитромбина III.. Одним из признаков печеночной недостаточности, который но проявляется раньше снижения альбумина, является уменьшение активности холинэстеразы. Нарушается превращение аммиака в вину, что является одним из механизмов развития печеночной лопатии. Нарушается катаболизм гормонов, что приводит к повышенному уровню эстрогенов. Появляются телеангиэктазии, чаще всего в верхней половине туловища. На ладонях выявляется эритема в областях тенара, гипотенара, подушечек и основания пальцев («печеночные ладони» или «пальмарная эритема»). У мужчин могут наблюдаться гинекомастия, снижение либидо, потенции, возникает бесплодие. У женщин ется овуляция, появляется дисменорея. К возникновению гинекомастии может также приводить длительное употребление спиронолактона. Эти признаки вместе с расширением капиллярной сети на лице, симптомом «барабанных палочек» и «часовых стекол» относятся к так называемому синдрому «малых» печеночных признаков. Нарушается способность гепатоцитов конъюгировать билирубин, развивается желтуха, которая сопровождается потемнением мочи и посветлением кала. Неблагоприятной прогностически является рубин-ферментная диссоциация, когда значительное повышение рубина протекает при нормальном уровне трансаминаз. Это связывают с предшествующей гибелью значительной части гепатоцитов. Желтуха может также быть одним из проявлений синдрома холестаза, который характеризуется повышением щелочной фосфатазы, ГГТ, зудом ных покровов, потемнением мочи, посветлением кала. Энцефалопатия Одно из основных клинических проявлений алкогольного цирроза печени. В ее формировании играет роль как прямое повреждающее ствие алкоголя и его метаболитов на головной мозг, так и последствия печеночной недостаточности в виде повышения в крови концентрации аммиака и других токсичных веществ. К клиническим проявлениям печеночной энцефалопатии относят нейропсихические симптомы менения интеллекта, поведения, нейромышечные нарушения), а также изменения со стороны сознания [3, 27] (табл. 5.5).
114 • ГЛАВА 5 Таблица 5.5. Классификация печеночной энцефалопатии West—Haven в фикации Conn (с изменениями) Стадия Латентная I II III IV Психический статус Нет личностных и поведенческих рушений. Отмечается снижение ности к управлению сложными мами (вождение автомобиля) Несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость, инверсия сна, затруднение в понимании, укорочение времени концентрации мания, нарушение выполнения тических действия Сонливость, дезориентация в месте и времени, явные личностные нарушения, нарушения поведенческих реакций Сопор, нечеткая речь Кома Двигательные нарушения Нарушение выполнения ных психометрических тестов Легкий тремор, небольшие нарушения в координации Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия Гиперрефлексия, патологический лекс Бабинского, тиляция Децеребрационная ригидность, окулоце- фалический феномен. На ранней стадии сохранен ответ на болевые ли, на поздней — отсутствие ответа на все раздражители Латентная стадия печеночной энцефалопии не имеет выраженных клинических проявлений. Отсутствует снижение интеллекта, памяти. Нарушения проявляются только при «сложных» действиях, например управлении автомобилем. При I стадии появляются инверсия сна в виде сонливости днем и бессоницы ночью, снижение интереса к щему, повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания, нарушаются моторика, почерк, появляется промахивание при нии пальценосовой пробы, мелкоразмашистый тремор. При II стадии добавляется хлопающий тремор (астериксис). Далее появляются рованный взгляд, апатия, монотонная речь, патологические рефлексы, сопор. IV стадией печеночной энцефалопатии является кома [27]. При алкогольных циррозах печени энцефалопатия обычно выражена нее, чем при циррозах печени другой этиологии. Это связано с прямым повреждающим действием алкоголя на нервную систему, а также вреждающим действием его метаболитов, таких как ацетальдегид. Портальная гипертензия Другим синдромом, который встречается у большинства пациентов с алкогольным циррозом печени, является портальная гипертензия. Под
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 115 портальной гипертензией понимается повышение давления в воротной вене выше 5 мм рт.ст. [45]. Проявлениями портальной гипертензии являются спленомегалия, асцит, развитие коллатерального кровотока с расширением вен передней брюшной стенки («голова медузы»), вода и желудка, прямой кишки. Наиболее неблагоприятным является варикозное расширение вен пищевода (ВРВП), которое по данным доскопического исследования имеет три степени увеличения (табл. 5.6). У некоторых пациентов может появляться правосторонний ракс. По сравнению с циррозами печени другой этиологии портальная гипертензия при алкогольном циррозе характеризуется более ранним развитием. Таблица 5.6. Степень увеличения варикозных вен пищевода по данным госкопии Степень I II III Характеристика Варикозные вены спадаются при инсуффляции воздуха в просвет пищевода Варикозные узлы не спадаются при инсуффляции в просвет пищевода Варикозные вены практически перекрывают просвет пищевода Ежегодный риск кровотечения из ВРВП у больных с I степенью увеличения — 5%, со II—III — 15%, при значительной венозной формации — 30%. В связи с этим необходимо периодически проводить ЭГДС для контроля степени расширения вен пищевода и го проведения склерозирования или лигирования вен. Склерозирование вен пищевода и медикаментозное снижение давления в системе ной вены необходимо проводить при ВРВП II—III степени [32, 37, 45]. При длительном существовании повышенного давления в системе воротной вены развивается портальная гастропатия. При проведении ЭГДС пациентам с циррозом печени признаки гастропатии ются в 80% случаев. Портальная гастропатия обусловливает до 10—15% хронических желудочно-кишечных кровопотерь с развитием анемии. Пептические язвы встречаются у каждого 10-го пациента с циррозом, чаще располагаются в двенадцатиперстной кишке, чем в желудке. В ряде случаев язвенное поражение может протекать без характерных симптомов, в том числе без болей, что делает их диагностику можной без проведения гастроскопии. При циррозах печени повышена частота желчнокаменной болезни по сравнению с популяцией в связи со значительно повышенным уровнем моноконъюгированного рубина в желчи. От хирургического лечения неосложненной желчно-
116 • ГЛАВА 5 каменной болезни следует воздержаться у данной группы пациентов в связи с крайне высоким риском. Анемия при хронической алкоголизации может быть связана также с дефицитом В12 и фолата, гиперспленизмом и прямым токсическим эффектом алкоголя на костный мозг. Описана также гемолитическая анемия, связанная с гиперлипидемией (синдром Циве). Возможны и другие метаболические нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия. У пациентов с алкогольным циррозом печени повышен риск вития спонтанного бактериального перитонита, септицемии. Такие состояния необходимо исключать при всех случаях лихорадки у этой группы пациентов. Одной из причин смерти больных с алкогольным циррозом печени является гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся ним из главных неблагоприятных прогностических признаков течения цирроза печени [5, 19, 28]. Гепаторенальный синдром встречается довольно редко: его можно диагностировать лишь у 4—10% пациентов с декомпенсированным болеванием печени [21, 33, 41, 42]. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% ев. Наиболее часто развивается в возрасте от 40 до 64 лет, однако группу риска по развитию ГРС составляют пациенты в возрасте 20—24 и старше 75 лет [21]. Развитие гепаторенального синдрома у пациентов с алкогольным ЦП ассоциировано с выраженной печеночной недостаточностью и тальной гипертензией [21]. См. также раздел, посвященный ГРС. Диагностика Прямым доказательством формирования цирроза является логическая картина печени, полученная при биопсии. При рованном циррозе (класс А по Чайлду-Пью) клинико-лабораторные признаки цирроза могут отсутствовать, диагноз может быть лен только при проведении морфологического исследования, которое также помогает установить этиологическую причину цирроза. Из вых методов степень фиброза позволяет установить фибросканирова- ние (эластометрия). Фиброз IV степени соответствует циррозу печени. Однако при декомпенсированном циррозе, начиная с класса В, ведение биопсии невозможно в связи с наличием противопоказаний, таких как асцит, снижение гемоглобина, тромбоцитов, протромбина. Диагноз устанавливается на основе клинических и лабораторных при-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 117 знаков (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипербилирубине- мия, снижение холинэстеразы) печеночной недостаточности. В пользу портальной гипертензии свидетельствует обнаружение расширенных вен передней брюшной стенки, варикозно расширенных вен пищевода при проведении гастроскопии. При проведении УЗИ определяются косвенные признаки цирроза, такие как неровный край печени, спле- номегалия, расширение воротной и/или селезеночной вен, асцит. При ректороманоскопии может определяться расширение прямокишечных вен. Таким образом, алкогольный ЦП имеет такие же клинические и морфологические проявления, как цирроз другой этиологии, ризуется ранним формированием портальной гипертензии, прогрес- сированием печеночной недостаточности и энцефалопатии. Смерть больных, как правило, обусловлена кровотечением из варикозных вен пищевода, нарастанием печеночной недостаточности, развитием ГРС. Оценка тяжести АЦП Для определения тяжести цирроза печени, в том числе и го, широко применяется модифицированная шкала Чайлда-Пью [2, 8, 26] (см. табл. 5.1). Неблагоприятными прогностическими признаками являются кая или нарастающая желтуха, степень и нарастание других признаков печеночной недостаточности, отсутствие улучшения при отказе от употребления алкоголя и стационарном лечении в течение месяца, растание печеночной энцефалопатии, асцит, требующий значительных доз диуретиков, особенно резистентный к лечению, низкий уровень артериального давления (систолическое давление ниже 100 мм рт.ст.), стойкая гипопротромбинемия, сопровождающаяся развитием гематом. При большом размере печени прогноз может быть более ным в связи с большим количеством сохранившихся функциональных гепатоцитов. Уровень трансаминаз прогностического значения не ет. Очень неблагоприятным является развитие осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение, гепаторенальный синдром, танный бактериальный перитонит. 5.9. Алкогольная болезнь и рак печени Ежегодно в мире от гепатоцеллюлярной карциномы погибают до 1,5 млн человек. В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной карциномы в 4 раза выше среди больных голизмом, особенно пожилых, у которых всегда обнаруживают при-
118 • ГЛАВА 5 знаки цирроза. У больных алкогольным циррозом, осложненным карциномой, часто выявляют маркер гепатита В. На поздних стадиях алкогольного ЦП при трансформации его в макронодулярный у 5-10% больных развивается гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Риск развития ГЦК в значительной степени возрастает при употреблении алкоголя более 80 г/день на протяжении 10 лет [39]. Также факторами риска являются повторные атаки острого алкогольного гепатита, личие гранул железа и морфологической активности в печени [29]. Кроме того, риск формирования ГЦК увеличивают сопутствующий сахарный диабет, ожирение [36]. Алкогольный ЦП является третьей по частоте причиной ГЦК, уступая хронической HBV- и HCV-инфекции [40]. Существует гипотеза, что алкоголь является коканцерогеном и вызывает индукцию изоферментов Р450, которые, в свою очередь, участвуют в метаболизме канцерогенов. В контроле канцерогенеза при различных опухолях играет роль ретиноевая кислота. Среди больных профилактический эффект ре- тиноидов предположительно развивается в результате пролиферации поврежденных клеток в S-фазе, что уменьшает вероятность неза. Выраженный избыток алкоголя может обусловить дефицит рети- ноевой кислоты в печени путем угнетения ее биосинтеза или усиления катаболизма через систему цитохрома Р450. Снижение содержания витамина А было обнаружено в сыворотке алкоголиков, в том числе при наличии АБП, и в биоптатах печени, особенно в клетках Купфера. Уменьшение ретиноидной активности под влиянием алкоголя может способствовать гиперпролиферации гепатоцитов. Это позволяет суждать профилактику ретиноидами канцерогенеза при алкогольной болезни печени. 5.10. Другие синдромы и варианты течения жировой дистрофии печени, в том числе частично связанные с алкоголем Синдром Циве Синдром Циве стал известен приблизительно 50 лет назад после описания его в журнале Annals of Internal Medicine. Недавно ему был священ специальный материал в журнале «Клиническая гепатология» (гл. редактор академик НА. Мухин). Представляется несомненной связь этого синдрома с употреблением алкоголя и возможными гическими признаками алкогольной патологии печени. Но главными
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 119 проявлениями его считаются сочетание желтухи, гиперлипидемии и молитической анемии (с повышением содержания в крови непрямого лирубина). Автор высказал предположение о связи гемолиза эритроцитов с неиммунным механизмом в результате токсического действия липидов сыворотки на мембраны эритроцитов, хотя это осталось недоказанным. Несмотря на многолетнее наблюдение больных с алкогольной лезнью печени, мы лишь однажды могли подозревать этот синдром у мужчины 36 лет с периодическими алкогольными эксцессами, пившего в стационар с желтухой, увеличенной плотноватой печенью, повышением непрямого билирубина и холестерина, небольшой ей при отрицательной пробе Кумбса и отрицательных данных на тела к вирусам гепатитов В и С. За 1,5 мес до этого эпизода больной был обследован в специализированном учреждении, где на фоне небольшой желтухи и болей в правом подреберье (печень была не увеличена?) при биопсии печени морфологических изменений не нашли, расценив состояние как доброкачественную гипербилирубинемию. Состояние больного быстро улучшилось, и он настоял на выписке, в связи с чем полную клиническую оценку больному мы не считаем возможным вать, тем более что печень была отчетливо увеличена (чего якобы не ходили 1,5—2 мес тому назад). Не вызывали сомнения нетяжелая литическая анемия, алкогольные эксцессы и быстрое обратное развитие патологии в условиях абстиненции. Можно с уверенностью говорить о редкости подобных проявлений и, вероятно, необычности реакции ганизма больного на алкоголь (а может быть, и другие элементы пищи). Неалкогольный стеатогепатит на фоне метаболического синдрома Термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) впервые применили Ludwig и соавт. в 1980 г., описывая клинические особенности вания печени неалкогольной этиологии, при котором были выявлены патоморфологические признаки, присущие и алкогольной болезни чени. Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7—9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10—15 раз чаще [7]. Клинический пример. Больная Г., 61 года, пенсионерка, поступила в клинику с жалобами на незначительную одышку, слабость и повышение температуры до 39°С, небольшую болезненность в правом подреберье. Повышение температуры и явления общей слабости появились за 5 дней до госпитализации. В течение этого времени больная ятельно принимала антипиретики (анальгин, аспирин, парацетамол), однако самочувствие не улучшалось.
120 • ГЛАВА 5 Пациентка — уроженка Республики Казахстан, 25 лет ла маляром (длительный контакт с органическими растворителями). В течение 11 лет страдает гипертонической болезнью, максимальные значения АД 200/100 мм рт.ст., регулярно не лечилась. В анамнезе две пневмонии (последняя в 2002 г.), 2-3 раза в год обострение го бронхита. Семейный анамнез: отец умер в возрасте 50 лет от рака чени (злоупотреблял алкоголем), мать — в возрасте 75 лет от меланомы. Аллергический анамнез не отягощен. Курение, употребление алкоголя и наркотических средств отрицает. При осмотре состояние средней тяжести, выраженная общая бость, иктеричность склер и видимых слизистых оболочек. Температура тела 39° С. ИМТ = 38 кг/м2. Лимфатические узлы не увеличены. Отеков и пастозности нет. Контрактура Дюпюитрена. Частота дыхания — 28 в минуту. При перкуссии легких: притупление справа до V ребра, там же при аускультации — ослабление везикулярного дыхания, что было ценено как гидроторакс, который был подтвержден данными графии. Границы сердца расширены влево на 1 см. Тоны приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой. Шумов нет. ЧСС 96 в минут АД 140/80 мм рт.ст. Пальпация печени затруднена из-за значительного доминального ожирения. Индекс талия/бедро = 1,2. Размеры печени по Курлову: 13/2—10,5—9 см. Селезенка не пальпируется. При поступлении в клинической картине обращало на себя ние отсутствие у больной хрипов, кашля и мокроты при выраженной интоксикации. При повторном рентгенологическом исследовании рез 7 дней гидроторакс перестал выявляться. Таким образом, клинико- рентгенологических данных о пневмонии нет. В биохимическом анализе крови определялись синдром цитолиза: АСТ148Д A0-50 ЕД/л),АЛТ245,1 A0-40 ЕД/л),ЛДГ593 B20-451 ЕД/л); синдром холестаза: у-ТТ 582 A1—49 ЕД/л), щелочная фосфатаза 1385 D0-270 ЕД/л), билирубин общий 49,2 C,4-18,8 мкмоль/л), билирубин прямой 24,6 @—5,1 мкмоль/л), креатинин 63 D0—110 ммоль/л), на 3,5 A,7-8,3 ммоль/л), глюкоза 7,1 C,3-5,5 ммоль/л), холестерин 5,93 (<5,2 ммоль/л), белок 72 F6-87 г/л), альбумин 40 C4-48 г/л). В общем анализе крови: без изменений, СОЭ 5 мм/ч. При УЗ-исследовании органов брюшной полости: эхо-признаки диффузных изменений паренхимы печени. Желчный пузырь не личен. Воротная вена — 12 мм. Поджелудочная железа не увеличена. Селезенка не увеличена, контуры ровные, четкие, структура паренхимы умеренной эхогенности.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 121 Таким образом, у больной имелась клиническая картина поражения печени (гепатомегалия, синдром цитолиза, синдром холестаза), генез которой оставался не совсем ясным. Обсуждались несколько возможных диагнозов: алкогольный тит, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз, неалкогольный стеатогепатит. Употребление алкоголя больная отрицала, контрактуру Дюпюитрена можно объяснить особенностями профессиональной деятельности (хроническая травматизация). Отсутствие других стигм алкогольной интоксикации, а также нетипичная для алкогольного поражения печени гиперферментемия (АСТ<АЛТ, у-ГТ<ЩФ) позволили поставить под сомнение алкогольную природу гепатита. Отрицательные данные анализа на маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, HCV-Ab) исключили вирусную природу гепатита. В то же мя, возможно, имело место аутоиммунное поражение печени, в ности первичный билиарный цирроз. Желтушность склер, видимых слизистых, гиперферментемия с повышением щелочной фосфатазы до 10—12 N вписывались в клиническую картину первичного билиарного цирроза. Однако низкая СОЭ E мм/ч), нормальный уровень общего белка, отсутствие гипергаммаглобулинемии не соответствовали картине аутоиммунного процесса. Отрицательные данные анализа на антими- тохондриальные антитела позволили исключить диагноз первичного билиарного цирроза печени, а отрицательные анализы на антитела к микросомам печени, антитела к гладкой мускулатуре, антинуклеарные антитела — диагноз аутоиммунного гепатита. Наличие у больной метаболического синдрома (значительное рение, гиперлипидемия, гипергликемия, наличие гипертонической болезни) могло обусловить такое поражение печени, как неалкогольный стеатогепатит. Этот диагноз в свете полученных клинико-лабораторных данных кажется наиболее вероятным. Пациентка была выписана из стационара с рекомендацией приема урсодезоксихолевой кислоты в зировке 250 мг 3 раза в сутки. Общая характеристика. Этиология НАСГ считается мулътифактор- ной. К наиболее значимым факторам относятся ожирение C9-100%), сахарный диабет II типа C4-75%), гиперлипидемия B0-81%), быстрое снижение массы тела. Тем не менее не ставятся под сомнение такие факторы, как прием лекарственных средств (амиодарон, гидралазин, глюкокортикоиды, эстрогены и др.), длительное парентеральное ние, синдром мальабсорбции (илеоеюнальный анастомоз и др.), абета- липопротеинемия, избыточное бактериальное обсеменение кишечника
122 • ГЛАВА 5 (дивертикулез и др.), болезнь Вилсона-Коновалова, болезнь Вебера- Крисчена[1,2, 7]. Чаще заболевание поражает женщин в возрасте 41—60 лет. В клинической картине НАСГ отмечается бессимптомность течения. Неспецифическими симптомами могут быть общая слабость, форт в верхнем правом квадранте живота. Желтуха, асцит и ные признаки» выявляются редко. При биохимическом исследовании крови отмечается повышение активности ACT и АЛТ (причем АСТ>АЛТ), повышение уровня у-ГТ, ЩФ, холестерина, ТАГ. Гипербилирубинемия наблюдается редко. Нарушение белковосинтетической функции печени малохарактерно. При наличии у пациента факторов риска может быть использовано ультразвуковое исследование, которое бывает единственным методом, необходимым для распознавания стеатоза печени. В иных случаях должна проводиться биопсия печени, при которой выявляются ки жировой дистрофии (стеатоза), лобулярного воспаления (гепатита) и/или фиброза. Однако морфологические изменения печени при НАСГ сходны с наблюдающимися при алкогольной болезни. Поэтому без та данных анамнеза провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ не представляется возможным. Современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Похудание, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена тенциально гепатотоксичных препаратов — главные принципы терапии. По современным данным, основу патогенеза этого стеатоза ляют высокое содержание в пище пальмитиновой насыщенной ной кислоты (ПНЖК), усиление эндогенного синтеза ее из глюкозы и развитие резистентности к инсулину. Фенофибраты, глитазоны, со3- полиеновые жирные кислоты являются пролифераторами пероксисом, усиливают окисление ПНЖК, понижают в гепатоцитах содержание пальмитиновых ТГ [ 11 ]. Список литературы 1. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические спективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — №3. — С. 12-15. 2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. — №3. 3. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. — 2000. — Т. 2. — №2. — С. 41-45. 4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М: ГЭОТАР-Медицина, 1999.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 123 5. Sheth S., Gordon F., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126. - P. 137-145. 6. Bauditz J., Schmidt H.H., Dippe P. et al. Non-alcohol induced steatohepatitis in non-obese patiens: treatment with ursodeoxycholic acid // Am. J. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 99. - N. 5. - P. 959-960. 7. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 24. -N.I. -P. 3^-20. 8. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. - Vol. 12. - P. 398-403. 9. Ludwig J., Viggiano Т., McGill D., Oh B. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. — 1980. - Vol. 55. - P. 434-438. 10. Podolsky D. Infiltrative, genetic, and metabolic diseases affecting the liver. In: Harrison's principles of internal medicine / Eds. E. Braunwald, D. Kasper et al. — Mc-Graw Hill, 2005. - P. 1869-1873. И. Титов В.Н. Современные представления о патогенезе неалкогольной вой болезни печени и ее лечении // Кардиологический вестник. — 2012. — Т. 7. - №2. - С. 74. 5.11. Гепаторенальный синдром Определение. История Одной из причин смерти больных алкогольным циррозом печени ляется гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся одним из главных неблагоприятных прогностических признаков течения за печени [5, 19, 28]. Гепаторенальный синдром характеризуется тием почечной недостаточности на фоне декомпенсированного цирроза печени с асцитом при отсутствии других причин патологии почек. Связь между заболеванием печени и почечной недостаточностью вестна в течение более 100 лет. A. Flint в 1863 г., наблюдая 46 больных, заключил, что в большинстве случаев почечной недостаточности при циррозе печени не бывает никаких существенных гистологических менений в почках при аутопсии [76]. В 1877 г. Frerichs, продолжая свои исследования, пришел к выводу, что олигурия у таких пациентов всегда возникает на фоне асцита [78]. В 1956 г. R. Hecker и S. Sherlock, исследовав 9 пациентов с болезнью печени, описали возникшую у тех почечную недостаточность, ризующуюся прогрессирующей олигурией, очень низким выделением натрия с мочой, гипонатриемией, но без протеинурии. Авторы монстрировали отсутствие существенных морфологических изменений в почках, несмотря на выраженную почечную недостаточность, и, сывая патогенез ГРС, заключили, что основным пусковым механизмом
124 • ГЛАВА 5 является периферическая вазодилатация. На основании этой гипотезы их пациенты лечились норадреналином с небольшим увеличением уреза, но без существенного изменения уровня креатинина и мочевины сыворотки крови [94]. Причинами снижения объема циркулирующей плазмы могут быть желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, ный парацентез, спонтанный бактериальный пневмонит. В 1970-е гг. термины «гепаторенальный синдром» и «терминальная функциональная почечная недостаточность» были синонимами [144, 146]. В это же время М.Н. Koppel и соавт. описали случаи успешной пересадки почек от больных с ГРС пациентам с почечной ностью другой этиологии, a S. Iwatsuki и соавт. доказали, что почечная недостаточность была обратима после трансплантации печени [99, 101]. На основании полученных данных исследователи пришли к чению о том, что поражение почек при ГРС носит функциональный характер. Эпидемиология Гепаторенальный синдром встречается довольно редко: его можно диагностировать лишь у 4—10% пациентов с декомпенсированным болеванием печени [21, 33, 41, 42]. У больных алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% ев. Наиболее часто развивается в возрасте от 40 до 64 лет, однако группу риска по развитию ГРС составляют пациенты в возрасте 20—24 лет и старше 75 лет [21]. ГРС встречается у каждого пятого пациента с пенсированным циррозом печени и является одним из главных гоприятных прогностических признаков (больные обычно погибают в течение 2нед) [1]. В доступной литературе нам не встретились сведения о частоте тия почечной недостаточности у больных с декомпенсированным ванием печени. Известно лишь, что почечная недостаточность у больных циррозом печени, госпитализированных с асцитом, связана с ГРС только в 8-10% случаев [46, 83]. По некоторым данным, ГРС наблюдают у 30% пациентов с печеночно-почечной недостаточностью [117]. A. Gines и соавт. обследовали 234 пациентов с циррозом печени и асцитом. После появления асцита ГРС I типа развился у 18% больных циррозом печени в течение 1 года, у 39% больных в течение 5 лет [79]. Ретроспективные исследования показывают, что ГРС присутствует примерно у 50% больных, умирающих от печеночной недостаточности [47].
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 125 При фульминантной печеночной недостаточности ГРС развивается в 70% случаев [22]. Частота развития гепаторенального синдрома в экстренной хирургии органов брюшной полости достигает 37,6%, а летальность, связанная с ним, - 20,3% [12]. Исследования указывают, что, по крайней мере, у 40% пациентов с циррозом печени и асцитом разовьется ГРС во время естественного течения болезни. Частота развития ГРС равна у обоих полов и не висит от расы пациента. К группе риска ГРС относятся пациенты с нической болезнью печени в возрасте 40—80 лет, если им не выполнена трансплантация печени [114]. По данным некоторых авторов, ГРС выявляется у каждого пятого пациента с декомпенсированным циррозом печени [79]. Данный факт обусловлен тем, что довольно часто мы встречаемся с ошибочной гностикой гепаторенального синдрома. JJ. Manning и соавт. провели исследование, показавшее, что некоторые пациенты, первоначально госпитализируемые с диагнозом ГРС, не соответствуют всем критериям диагноза. Несмотря на наличие почечной недостаточности в сочетании с печеночной недостаточностью, у них имеются какой-то иной диагноз или убедительные данные, что альтернатива диагнозу не разыскивалась в достаточном объеме. Наиболее часто был пропущен сепсис, который в настоящее время рассматривается как отдельная болезнь, а не как тор риска ГРС. Таким образом, авторами сделан вывод, что у большей части пациентов с почечной недостаточностью слишком рано стируют ГРС [106]. В аналогичном исследовании пациентов с печеночно-почечной недостаточностью Watt и соавт. показали, что только 59% пациентов, которым изначально был поставлен диагноз ГРС, соответствовали всем критериям диагностики [147]. В нашей клинике B005) из 104 больных циррозом печени нарушение функции почек отмечено у 12 A3,6%). Все они D женщины и 8 мужчин) в течение от 8 до 20 лет злоупотребляли алкоголем. Маркеры вирусов В и С определялись у 5 больных, HCV RNA — у 1 больного. Патогенез К 1967 г. уже имелись четкие представления о патогенезе ГРС, сан основной механизм поражения почек — значительное сужение чечных сосудов на фоне периферической вазодилатации и снижения эффективного объема циркулирующей плазмы [71, 133]. Последующие исследования М. Epstein и соавт. продемонстрировали без сомнений,
126 • ГЛАВА 5 что органная и системная вазодилатация вместе с интенсивным ем почечных сосудов — патофизиологическая основа ГРС [71]. В течение прошлых двух десятилетий знания о патогенезе и лечении ГРС значительно обогатились. В настоящее время под гепаторенальным синдромом понимают тяжелую функциональную прогрессирующую почечную ность у больных, имеющих выраженную печеночную недостаточность как результат острого или хронического заболевания печени с асцитом, причем другая причина почечной недостаточности (прием нефроток- сичных препаратов, обструкция мочевыводящих путей, хронические заболевания почек и др.) отсутствует [38, 46, 113]. В основе патогенеза данного синдрома лежит снижение тивного объема циркулирующей плазмы на фоне периферической вазодилатации, которое приводит к активации ренин-ангиотензин- альдостероновой системы и выбросу в кровоток вазоконстрикторов, вызывающих сужение почечных артерий и падение клубочковой трации. Причинами снижения объема циркулирующей плазмы могут быть желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, объемный парацентез, спонтанный бактериальный перитонит [32]. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе гепаторенального синдрома Согласно вышеизложенным данным, основным механизмом в тии ГРС является снижение кровотока в почечных клубочках вследствие вазоконстрикции сосудов почек при вазодилатации сосудов органов брюшной полости [38]. Пусковым моментом в патогенезе декомпенси- рованного цирроза печени с асцитом и, как его осложнения, ухудшения функции почек является гипоальбуминемия [127]. У здорового человека в печени ежедневно образуется приблизительно 10 г альбумина [139], в то время как при циррозе печени — лишь около 4 г [38]. Уменьшение эффективного объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате гипоальбуминемии и периферической вазодилатации, водящее к артериальной гипотензии, — известный механизм гемоди- намических нарушений при циррозе печени. Ауторегуляция кровотока в корковом веществе почек успешно осуществляется при сохранении перфузионного артериального давления не ниже 70—75 мм рт.ст. [83]. В ответ на гипотензию через барорецепторы включается защитный низм активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — одной из основных вазоконстрикторных систем организма. На ранних стадиях заболевания почки обеспечивают адекватную регуляцию гемодинамики
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 127 за счет выработки собственных вазодилататоров. Однако в конечном счете развивается стойкая вазоконстрикция почек, так как включается механизм порочного круга, когда дефицит кровоснабжения вызывает еще больший выброс вазоконстрикторов [30, 45]. Ренин-ангиотензин-альдостероновой системе также отводится щая роль в регуляции водно-солевого баланса в организме. Физиологическое значение активации РААС заключается в держании адекватного АД у пациентов с тяжелым поражением печени. РААС активирована у 50-80% больных циррозом печени с асцитом, а при развитии ГРС активность этого механизма значительно возрастает [105, 132, 133, 150]. Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретиру- емый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почечных клубочков, называемых юкстагломерулярным аппаратом. Гиперренинемия (более 3,5 нг/мл в час) является фактором риска ГРС [20, 79]. L. Ruiz-del-Arbol, A. Monescillo, С. Агосепа и другие авторы ли в динамике 66 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, в 27 случаях развился ГРС, при этом уровень ренина плазмы повысился с 9,9±5,2 до 17,5+11,4 нг/мл в час [124]. Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в приводящих к клубочкам артериях, понижением ции натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате возбуждения симпатической нервной системы. Наиболее важным фактором, усиливающим образование ренина, является шение почечного кровотока. Был проведен ряд исследований, которые показали, что применение трансъюгулярных портосистемных шунтов с целью лечения портальной гипертензии, вызвавшей развитие ГРС 1-го типа, уменьшает уровень ренина [46]. Гиперренинемия приводит к повышенной продукции ангиотензина II, который вызывает два важных эффекта: • ингибирование канальцевой абсорбции натрия; • спазм гладкомышечных клеток эфферентных артериол клубочков и вазоконстрикцию. Вазоконстрикция является защитным механизмом, так как, даже если почечный кровоток снижается, клубочковая фильтрация няется. В результате такого механизма применение ингибиторов ан- гиотензин-превращающего фермента, антагонистов ангиотензиновых рецепторов и Р-блокаторов у больных циррозом печени может вызвать выраженную артериальную гипотензию и снизить клубочковую трацию [109].
128 • ГЛАВА 5 Ангиотензин II стимулирует через уменьшение в плазме хлорида трия секрецию альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников. Альдостерон является одним из наиболее важных кортикостероидов человека. Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных витых канальцах и собирательных трубках. Альдостерон обладает двумя важными биологическими функциями: • увеличивает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках не- фрона и выведение ионов калия и водорода с мочой в дистальных почечных канальцах; • действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды. При исследовании альдостерона необходимо помнить, что ние его в кровь подчинено суточному ритму. Пик концентрации на отмечается в утренние часы. Повышение уровня альдостерона при циррозе печени возникает в результате уменьшения его инактивации в гепатоцитах из-за снижения печеночного кровотока [1]. Однако рад авторов считают, что гипераль- достеронемия обусловлена гиперпродукцией гормона, а не снижением его катаболизма в пораженной печени [4]. Высокое содержание альдостерона в крови может отражать носительный риск развития ГРС [4]. Его уровень выше у пациентов с асцитом, развившимся на фоне значительной задержки натрия, чем при асците, возникшем на фоне умеренной задержки натрия. Около 30% больных имеют нормальный уровень альдостерона в плазме, несмотря на отмечающуюся задержку натрия [20]. Возможно, у таких пациентов усилена чувствительность почек к альдостерону [113]. Морфология Морфологические изменения со стороны почек отсутствуют. Более того, почки таких больных ранее с успехом использовались для плантации. Функциональный характер поражения почек подтверждает и восстановление их функции после пересадки печени. Традиционно считается, что при ГРС морфологические изменения в почках минимальны и неспецифичны [13]. Изменения со стороны осадка мочи отсутствуют [34]. Однако отдельные авторы описывают однородность гистологической картины в почках при ГРС, от очаговых дистрофических изменений в канальцевом аппарате до некронефроза [24]. У пациентов с алкогольным ЦП также выявляются изменения в клубочках, канальцах и строме. Так, у большинства пациентов ствуют белковая дистрофия части извитых канальцев, атрофия стромы, примерно в половине случаев стромальный склероз и отек, а также
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 129 гиалиноз части клубочков почек. У трети пациентов зернистая фия, частичный некроз извитых канальцев, лимфоидная инфильтрация стромы, склероз части клубочков почек. Реже встречаются атрофия клубочков и изменения сосудов почек. При этом интактных почек не выявляют. Вероятно, это связано с возрастом пациентов, наличием когольной болезни и сопутствующей патологией [21]. Гистологические изменения в почках при гепаторенальном синдроме Большинство авторов считают, что почки при гепаторенальном дроме интактны [76, 94]. Согласно R.J. Glassock и соавт., морфологические изменения в чечных клубочках и канальцах при ГРС минимальны и неспецифичны, патология в анализах мочи нередко отсутствует [87]. L. Dagher описывает сокращение мезангиальных клеток при ГРС [67]. Есть данные о наличии у больных с гепаторенальным синдромом острого канальцевого некроза (ОКН), дополнительно к которому наруживают зелено-голубые кристаллы лейцина, окрашенные желчью цилиндры, окруженные полиморфноядерными лейкоцитами, зацию сохранившегося эпителия проксимальных канальцев с ми пигментами в цитоплазме [27, 38]. Также есть сведения, что при ГРС 1-го типа гистологическая картина в почках неоднородна [32]: может варьировать от очаговых ческих изменений в канальцевом аппарате до некронефроза в почках; решающее значение в изменении морфологической картины почек при ГРС имеют такие клинические признаки, как величина АД, суточного диуреза и выраженность отечно-асцитического синдрома. Наслоение на перечисленные признаки даже незначительного геморрагического синдрома приводит к быстрому летальному исходу. Факторы риска К факторам риска развития ГРС относятся гипопротеинемия (<134 ммоль/л), гиперренинемия (>3,5 нг/мл в час), индекс резистент- ности кровотоку во внутридольковых артериях почек >0,7 по данным допплеровского исследования. Сужение сосудов почек с помощью доп- плерографии можно выявить до развития клинической картины ГРС, что имеет значение для профилактики этого состояния [7]. Выделяют другие факторы риска развития ГРС [79]. Среди ских факторов риска — частые рецидивы асцита, снижение диуретиче-
130 • ГЛАВА 5 ского ответа на водную нагрузку, тенденция к кахексии, наличие вари- козно расширенных вен пищевода (ВРВП), артериальной гипотензии, отсутствие гепатомегалии. К лабораторным факторам риска относятся гипонатриемия, увеличение концентрации калия, ренина, норадрена- лина плазмы, снижение СКФ до 40 мл/мин [53]. Низкая скорость клубочковой фильтрации очень показательный, но не очень чувствительный маркер. Прогностически неблагоприятным фактором является прогрессивное снижение скорости клубочковой фильтрации [117]. Раннее обнаружение сужения сосудов почек при ультразвуковой допплерометрии предсказывает будущее развитие ГРС у пациентов с циррозом печени. Platt и соавт. выполнили исследование по ственной оценке кровотока в почках, где доказали большую вероятность развития ГРС у пациентов с суженными почечными артериями по нению с нормальными артериями у больных циррозом печени [121]. При многофакторном анализе 234 человек с циррозом печени, том и без азотемии были выявлены три независимых предиктора ГРС: гипонатриемия, высокий уровень ренина плазмы и отсутствие мегалии [79]. Интересно, что пациенты с декомпенсацией цирроза печени, деленной высоким баллом по шкале Чайлда—Пью, с прогрессивно нарастающим снижением альбумина, протромбина сыворотки, танием билирубина не имеют более высокого риска развития ГРС [114]. Развитие ГРС иногда провоцируется алкогольным эксцессом [53]. У 25% пациентов с острым алкогольным гепатитом (ОАГ) в конечном счете развивается ГРС [40]. Клинические проявления Гепаторенальный синдром характеризуется сочетанием почечной (на фоне изменения гемодинамики) и печеночной недостаточности: • почечная недостаточность развивается стремительно. Несмотря на очень низкую скорость клубочковой фильтрации, креатинин сыворотки у таких больных ниже, чем у пациентов с другими чинами острой почечной недостаточности. У большинства ентов наблюдается гипонатриемия, а вот развития у таких больных гиперкалиемии практически не бывает, за исключением больных, получающих избыточное количество спиронолактона; • нарушения гемодинамики проявляются высоким сердечным бросом, низким артериальным давлением, среднее АД составляет примерно 60—80 мм рт.ст. Уменьшается общее системное сосуди-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 131 стое сопротивление. Развиваются дилатация периферических терий и констрикция сосудов почек. У пациентов с ГРС 2-го типа, протекающего более благоприятно, описана лишь дистрофия телия почечных канальцев. Зависимость между клинико-лабораторными проявлениями вания и морфологической картиной может встречаться при почечной недостаточности, развившейся, например, в результате сепсиса. Клинические нарушения со стороны почек могут быть связаны непосредственно с заболеванием печени: печеночно-клеточная статочность, желтуха, геморрагический синдром, печеночная лопатия и т.д. [80, 107]. Гепаторенальный синдром у всех больных развивается на фоне та. Асцит — обычное проявление цирроза печени, его образно называют «корнем многочисленных напастей печеночника» [66]. В зависимости от тяжести клинических проявлений различают два типа ГРС. Первый тип отличается выраженной задержкой натрия и жидкости, прогрессирующей артериальной гипотензией, олигурией, выраженной желтухой (угроза развития ГРС значима, если уровень сывороточного билирубина составляет более 68 мкмоль/л) [154], выраженной фалопатией и геморрагическим синдромом. Согласно литературным данным, энцефалопатия при ГРС встречается в 75% [20]. Необходимо помнить, что изредка встречается ГРС без олигурии [80]. Второй тип ГРС имеет более благоприятное течение, на первый план выходят выраженный, резистентный к терапии диуретиками D00 мг спиронолактона в день плюс 160 мг фуросемида в день) асцит и олигу- рия [27, 46]. Функция печени при ГРС 2-го типа относительно ная [11]. Крайне редко ГРС наблюдается у пациентов при компенсированном заболевании печени [46]. Самыми часто оцениваемыми параметрами в статьях о ГРС являются уровень креатинина сыворотки, натрий мочи и величина диуреза [138]. Диагностика В соответствии с критериями Международного центра асцита A996 г.) выделяют два типа гепаторенального синдрома [8]. Первый тип отличается быстропрогрессирующим течением: за 2 нед происходит нарастание уровня креатинина в 2 раза и более исходного (>2,50 мг/дл) или уменьшение на 50% суточного клиренса креатинина (<20 мл/мин). При 2-м типе гепаторенального синдрома почечная недостаточность развивается постепенно, а прогноз более благоприятный.
132 • ГЛАВА 5 Клинически также выделяют два типа ГРС. При 1-м типе почечная недостаточность развивается быстро (менее чем за 2 нед), точный креатинин за это время увеличивается в 2 раза и более, или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается на 50% от ходной. Второй тип ГРС характеризуется менее тяжелой и постепенно развивающейся почечной недостаточностью [46]. Развитие гепаторенального синдрома у пациентов с алкогольным ЦП ассоциировано с выраженной печеночной недостаточностью и тальной гипертензией [21]. Диагноз ГРС базируется на критериях, предложенных тельской группой по изучению ГРС, входящей в состав Международного центра асцита [44] (табл. 5.7). Таблица 5.7. Диагностические критерии ГРС (по Salerno F., 2007) • Цирроз печени с асцитом. • Уровень сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л A,50 мг/дл). • Отсутствие нормализации содержания сывороточного креатинина (до уровня менее 133 мкмоль/л) спустя 2 дня, как минимум, после отмены диуретиков и восполнение объема циркулирующей крови альбумином в дозе 1 г/кг массы тела, максимально 100 г/сутки. • Отсутствие шока. • Отсутствие текущего или недавнего использования нефротоксичных лекарств. • Отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, проявляющихся протеинурией более 500 мг/сут, микрогематурией до 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменением почек при УЗИ Для постановки диагноза необходимо наличие всех больших риев (табл. 5.8). Дополнительные критерии не являются необходимыми, они подтверждают диагноз. ГРС диагностируется методом исключения других причин почечной недостаточности [46, 67]. У больных с алкогольным ЦП почечная недостаточность может быть обусловлена и другими причинами (инфекционные осложнения, ренхиматозные поражения почек, преренальная почечная ность, острый канальцевый некроз), а также может развиться на фоне патологии мочевыделительной системы, особенно у пациентов старших возрастных групп [13, 21]. По скорости нарастания уровня креатинина многие авторы выделяют два типа ГРС. ГРС 1-го типа принято считать быстрое повышение креатинина до уровня 225 мкмоль/л за срок менее 14 дней, 2-го типа — аналогичное повышение в течение нескольких дель или месяцев. Выживаемость при ГРС 1-го типа хуже, составляет всего 20% в течение 2 нед [32]. В то же время у пациентов с алкогольным ЦП часто отсутствуют анамнестические данные о предшествующем уровне креатинина. Многие из них госпитализируются с уже повы-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 133 Таблица 5.8. Диагностические критерии ГРС (по Arroyo V. и соавт., 1996, фикация Dagher L., Moore К., 2001) Большие критерии Хроническое или острое заболевание печени с печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Низкая клубочковая фильтрация: сывороточный креатинин >225 мкмоль/л или клубочковая фильтрация по эндогенному креатинину <40 мл/мин в течение суток при отсутствии ской терапии. Отсутствие шока, бактериальной инфекции, потери жидкости (включая желудочно-кишечное кровотечение) или текущей нефротоксической терапии. Нет стойкого улучшения почечной функции (снижение сывороточного креатинина до 125 мкмоль/л и менее или возрастания клубочков ой фильтрации до 40 мл/мин или более) вслед за прекращением диуретической терапии и внутривенным введением 1,5 л жидкости. Протеинурия менее 500 мг/день и отсутствие признаков обструкции мочевыводящих путей или заболеваний почек по данным ультразвукового исследования Дополнительные критерии Суточный диурез менее 500 мл. Содержание натрия в моче менее 10 ммоль/л. Осмоляльность мочи выше, чем плазмы. При микроскопии мочи количество эритроцитов менее 50 в поле зрения. Гипонатриемия шенным уровнем креатинина и невозможно определить скорость его нарастания. Кроме того, средняя продолжительность жизни больных с ГРС 1-го типа составляет около 14 дней. Это означает, что разграничить типы ГРС в ряде случаев можно только посмертно. Лечение Терапия ГРС представляет собой трудную задачу и часто тивна. Методом выбора является трансплантация печени, однако не все пациенты до нее доживают. Кроме того, у пациентов с ГРС, перенесших трансплантацию печени, наблюдают большое количество осложнений и высокую госпитальную летальность. Для лечения ГРС, в основном 2-го типа, применяют трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты (TIPS), однако эффективность метода в контролируемых дованиях не доказана, поэтому широкое его применение не ется [10, 11]. Гемодиализ может быть использован при наличии шансов на плантацию печени или восстановление ее функции. Метод вызывает дополнительные осложнения, кроме того, дорогостоящий. Важным является введение достаточно большой дозы альбумина.
134 • ГЛАВА 5 Клинические терапевтические исследования при гепаторенальном синдроме Для лечения ГРС 2-го типа применяли трансъюгулярные внутри- печеночные портосистемные шунты, однако эффективность их не казана. Предпринимались попытки лечения ГРС допамином A—5 мкг/ кг в минуту), который усиливает почечный кровоток и улучшает клу- бочковую фильтрацию. Однако эффект достигается только во время вливания, а выживаемость не улучшается. В последнее время делаются попытки улучшить почечную перфузию с помощью синтетических логов вазопрессина (терлипрессин) в комбинации с альбумином. Терлипрессин — препарат, близкий к вазопрессину ник вазопрессина в процессе его синтеза). Период полувыведения 6 ч (вазопрессина — 24 мин). Находится в состоянии изучения, в том числе у больных с портальной гипертензией с отеками. Терлипрессин 1—2 мг внутривенно оказывает значительный гемодинамический эффект у больных гипотензией в течение 5 ч. С 1998 г. проведено более 10 небольших исследований (от 6 до 24 больных, в одно включено 99 пациентов) аналогов вазопрессина, которые продемонстрировали их преимущества перед допамином и цебо. Терлипрессин оказался предпочтительнее орнипрессина. A.J. Sanyal и соавт. провели большое клиническое исследование. Целью проспективного рандомизированного двойного слепого пла- цебо-контролируемого исследования была оценка эффективности и безопасности терлипрессина у пациентов с циррозом печени, нившимся ГРС. Мы принимали участие в этом исследовании. Пациенты с ГРС чали терлипрессин A мг внутривенно каждые 6 ч) или плацебо плюс альбумин в обеих группах. Доза терлипрессина удваивалась на 4-й день, если уровень креатинина сыворотки не уменьшался на 30% исходного. Лечение длилось 14 дней, за исключением случаев смерти, диализа, трансплантации или успешной терапии. В исследование были ны 56 больных, они были рандомизированы на две группы. Успешное лечение наблюдалось и в группе терлипрессина, и в группе плацебо B5% против 12,5%, /?=0,093). При лечении терлипрессином уровень креатинина сыворотки к 14-му дню терапии уменьшился от исходного на 0,70 мг/л, в группе плацебо остался равным исходному (р <0,009). Терлипрессин превосходил плацебо в достижении уровня креатинина сыворотки. Общая выживаемость была сходна между группами, регресс ГРС значительно улучшил выживаемость к 180-му дню. Сделано чение, что терлипрессин по сравнению с плацебо при лечении гепато- ренального синдрома улучшает функцию почек [103].
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 135 При исследовании терлипрессина B005) у 99 больных с ГРС 1 -го типа препарат применяли в средней дозе 3,2 мг/сут в течение 11 дней в четании с альбумином. В группе терлипрессина улучшение функции почек наблюдалось у 64% больных и сочеталось с более высокой ваемостью. 30 пациентам проведена трансплантация печени [22]. Несмотря на такие разочаровывающие результаты лечения ГРС, мы полагаем целесообразным пытаться применять известные ские средства, которые могут быть полезны. Так, мы наблюдали благоприятный эффект допамина при ГРС у больной алкогольным циррозом печени. Больная У., 45 лет, в прошлом музыкант, поступила в клинику 14.02.06 с жалобами на увеличение живота в объеме, отеки ног, слабость. Больная длительное время злоупотребляет алкоголем, в 2002 г. лась в стационаре в связи с нарастанием в объеме живота, желтушно- стью кожных покровов; впервые диагностирован алкогольный цирроз печени. После выписки чувствовала себя хорошо. В 2005 г. продолжила принимать спиртные напитки. За 2 нед до госпитализации отметила пожелтение кожи, увеличение живота в объеме, нарастание одышки, однако от приема алкоголя не отказалась, вплоть до поступления в стационар: накануне выпила 200 мл водки. Больная одинока, давно не работает. Вредные привычки — курение, злоупотребление алкоголем (преимущественно водка). Отец умер от алкогольного цирроза печени. При поступлении состояние тяжелое. Кожные покровы, видимые слизистые желтушные, «печеночные ладони», «сосудистые звездочки» на груди, контрактура Дюпюитрена справа. Мелкий тремор ностей. Подкожная венозная сеть на животе. Лимфатические узлы не пальпируются. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧД 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 100/70 мм рт.ст., ЧСС 88 в минуту. Язык влажный, обложен сероватым налетом. Живот увеличен за счет асцита, окружность живота 103 см. При пальпации живот мягкий, не напряженный, безболезненный. Печень по Курлову 15/5—14—13 см, плотной консистенции. Селезенка увеличена, прощупывается край. Больная эйфорична, дурашлива, многословна, критика к себе жена, неопрятна в одежде. Наблюдается инверсия сна. В общем анализе крови: макроцитарная анемия — эритроциты 2,52хЮ12/л; гемоглобин 80 г/л; MCV 118 фл; МСН 33,4 pg; тромбоци- топения 71х109/л; лейкоциты 9хЮ9/л; нейтрофилы 79,5%; лимфоциты 11%; палочкоядерные нейтрофилы 25%; желтая плазма; СОЭ 65 мм/ч.
136 • ГЛАВА 5 Биохимический анализ крови: синдромы цитолиза (ACT 166,9 ЕД, АЛТ 23,5 ЕД, ЛДГ 463 ЕД), холестаза (ЩФ 1275 ЕД, ГГТ 1081 ЕД, щий билирубин 440,9 мкмоль/л, прямой билирубин 274,7 мкмоль/л), значительное снижение синтетической функции печени (общий белок 78,8 г/л, альбумин 24 г/л, холинэстераза 1768 ЕД, протромбиновый индекс снижен), глюкоза 4,47 ммоль/л, креатинин 112 мкмоль/л, вина 7,4 мкмоль/л, К+ 4,46 ммоль/л, Na+ 137 ммоль/л, С1~ 98,4 ммоль/л. Общий анализ мочи: цвет насыщенно-желтый, мутная, ная плотность 1013, реакция кислая, белок 0,13 г/л, билирубин тельный, лейкоциты 15-20 (при повторном анализе 1-2 в поле зрения). Суточная протеинурия 0,148 г/сут. HBsAg и HCV-AT и антитела к ВИЧ не обнаружены. При флюорографии патологии не выявлено. УЗИ брюшной полости: признаки диффузных изменений паренхимы печени. Портальная гипертензия (воротная вена 15 мм). Хронический панкреатит. Спленомегалия. Асцит. ЭхоКГ: полости сердца не расширены. Сократительная способность миокарда удовлетворительная. Признаков легочной гипертензии нет. От проведения ЭГДС больная отказалась. ЭКГ: синусовая тахикардия. Нормальное положение ЭОС. Умеренные изменения миокарда. Таким образом, тяжесть состояния пациентки была обусловлена острым алкогольным гепатитом на фоне цирроза печени алкогольного генеза класса С по Чайлду-Пью с синдромами печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, портальной гипертензии (асцит, ние воротной вены). Имелись признаки энцефалопатии (печеночной, алкогольной), а также хроническая макроцитарная анемия. Назначено следующее лечение: альбумин 10% 100,0 мл, инфузион- ная терапия, мочегонные (лазикс 40 мг, верошпирон 100 мг/сут), вика- сол 2,0 мг, анаприлин 40 мг, ранитидин 150 мг, дюфалак, ампициллин 4,0 г/сут внутримышечно с переводом на аксетин 750 мг 3 раза в сутки внутривенно. Учитывая наличие острого алкогольного гепатита, к пии были добавлены преднизолон в дозе 30 мг внутривенно и пенток- сифиллин 5,0 мл внутривенно в сутки. Учитывая хроническую анемию с макроцитозом, были назначены фолиевая кислота и витамин В12. Спустя пять дней после поступления у пациентки развился острый психоз, сопровождаемый ажитацией, бредом преследования, нациями, психомоторным возбуждением. С учетом значительного жения функции печени от седативных препаратов решено ся. Применялась фиксация больной, усилена инфузионная терапия, на фоне которой галлюцинации прекратились.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 137 Несмотря на активное лечение, через неделю состояние пациентки оставалось по-прежнему тяжелым, несколько уменьшились отеки ног, объем живота снизился до 100 см, уменьшилась желтуха (билирубин 245,2 мкмоль/л), в крови отметилось снижение активности признаков холестаза (ЩФ 768 ЕД, ГГТ 699 ЕД). Однако нарастала печеночно-кле- точная недостаточность [альбумин снизился до 18 г/л, ПИ (противо- тромбиновый индекс) до 31 с]. На 12-й день появилось нарастание уровня креатинина сыворотки до 305 мкмоль/л, мочевины до 9,4 мкмоль/л на фоне тенденции к гипо- тензии (АД 90/60 мм рт.ст.), олигурия B00 мл мочи в сутки), снизился уровень натрия сыворотки до 133 ммоль/л, что свидетельствовало о витии у больной гепаторенального синдрома 1-го типа. К терапии был добавлен допамин в почечной дозе 2 мкг/кг в минуту. Через сутки состояние больной начало улучшаться: увеличился урез, уменьшилась энцефалопатия. Спустя 5 дней уровень креатинина сыворотки снизился до 88 мкмоль/л, мочевины до 9,3 мкмоль/л, мин был отменен. На фоне дальнейшей терапии наблюдалось улучшение состояния пациентки: уменьшилась желтушность кожных покровов (билирубин 158 мкмоль/л), уровень ЩФ снизился до 545 ЕД, ГГТ до 72 ЕД, силось содержание альбумина до 26 г/л, ПИ до 53 с, нормализовался уровень тромбоцитов до 173хЮ9/л. Явления почечной недостаточности не возобновлялись: креатинин 72 мкмоль/л, мочевина 8,2 мкмоль/л. Таким образом, у больной с декомпенсированным ЦП патия не нарастала, за короткое время (менее 2 нед) развилась ная недостаточность с нарастанием уровня креатинина сыворотки до 305 мкмоль/л. При этом отсутствовали такие этиологические факторы почечной недостаточности, как шок, тяжелый инфекционный процесс, обезвоживание или прием нефротоксичных препаратов. На основании этого с учетом протеинурии менее 500 мг/сут, диуреза менее 1 л/сут, ги- понатриемии A33 ммоль/л) диагностирован гепаторенальный синдром 1-го типа, являющийся крайне неблагоприятным фактором в течение заболевания. Кроме того, у больной, длительное время злоупотреблявшей голем, развился алкогольный делирий. Положительный эффект при развитии ГРС, особенно при сочетании с артериальной гипотензией, может оказать инфузия почечных доз допамина B—4 мкг/кг в минуту). Нормализация уровня креатинина и восстановление нормального уреза при применении препарата происходит лишь в 5% случаев. Если при этом диурез не увеличивается в течение 12 ч, то дальнейшее ние препарата считается бесперспективным [2, 6, 7].
138 • ГЛАВА 5 Несмотря на крайне тяжелое течение заболевания, мы наблюдали восстановление функции почек у нашей больной, что позволило сать пациентку домой с улучшением состояния. Существенное увеличение продолжительности жизни у больных с ГРС обеспечивает только трансплантация печени [4, 8]. Терлипрессин снижает давление в портальной системе и применяется для остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Прогноз гепаторенального синдрома Пациенты с ГРС имеют плохой прогноз. Спонтанное выздоровление скорее исключение и ставит под сомнение правильность обследования [107]. В большинстве случаев только трансплантация печени вает хороший долгосрочный результат. Средняя продолжительность жизни больных с ГРС 1-го типа — 15 дней, 2-го типа — 6 мес [82, 112, 152]. Нелеченый ГРС 1-го типа имеет неблагоприятный прогноз: ность составляет 80% за 2 нед, и только 10% пациентов переживают 3 мес [79,46]. Выживаемость при ГРС 1-го типа в стационаре составляет 10% [46]. Прогноз особенно плох у тех пациентов, ГРС у которых развился на фоне имеющихся факторов риска [146]. С целью оценки прогноза пациентов с ГРС используют различные методики. Первый важный детерминант выживания — оценка пенсированное™ болезни печени. Для этого используется фикация Чайлда [38], основанная на стадировании цирроза печени. Многие используют модификацию Чайлда—Пью [1, 20]. Пациенты с классом С по шкале Чайлда—Пью имеют худший результат по нию с классом В [83]. Недавнее исследование оценило прогностическую ценность шкалы MELD на больных с ГРС [41]. Исследование включало 105 пациентов с ГРС. Сорок один пациент имел ГРС 1-го типа, в то время как 64 ента имели ГРС 2-го типа. При многофакторном анализе выживаемости были получены данные, что только тип ГРС и количество баллов по шкале MELD были связаны с независимым прогнозом. Все пациенты с ГРС 1-го типа имели высокий балл по шкале MELD (больше или ный 20) и чрезвычайно низкий уровень выживаемости, в среднем 1 мес. Напротив, выживаемость пациентов с ГРС 2-го типа была значительнее и зависела от количества баллов по шкале MELD (больше или равное 20 — средняя выживаемость 3 мес, менее 20 — средняя выживаемость
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 139 11 мес, р <0,002). Исследователи заключили, что прогноз для пациентов с циррозом печени и ГРС может быть оценен при использовании двух легкодоступных переменных типа ГРС и количества баллов по шкале MELD. Эти данные могут быть полезны при лечении пациентов с ГРС, особенно пациентов, которые являются кандидатами на цию печени [41]. М. Schepke с соавт. оценили прогноз 88 пациентов с почечной достаточностью (уровень креатинина 150 мкг/л) на фоне декомпенси- рованного заболевания печени. Пациенты с ГРС имели значительно более высокий балл по шкале MELD и более короткое время емости, чем пациенты с другой причиной почечной недостаточности. В дополнение к количеству баллов по шкале MELD только наличие ГРС 1-го типа было независимым прогностическим фактором для живаемости. Пациенты с ГРС 2-го типа имели такой же результат, что пациенты с дисфункцией почек другой этиологии. Таким образом, был сделан вывод, что у пациентов с циррозом печени и почечной точностью ГРС связан с худшим прогнозом, чем почечная дисфункция из-за других причин, но только наличие ГРС 1-го типа имеет мую предвещающую значимость в дополнение к количеству баллов по шкале MELD у этих пациентов. Список литературы 1. Огурцов П.П., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В. и др. Гепаторенальный дром (перспективы лечения терлипрессином) // Клиническая гия и терапия. — 2005. — №1. — С. 31-32. 2. Пиманов СИ. Гепаторенальный синдром // Consilium medicum. Медиа Медика. - 2005. - №1. - С. 21-25. 3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С. 150-151. 4. Mathurin P. Le syndrome hepato-renal // J. Francophones de Pathologie Digestive. — 29 edition. — 2005. 5. Ortega R., Gines P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 941-949. 6. Кузьминов В.Н. Некоторые аспекты патогенеза, клиники и лечения гольного делирия // Международный медицинский журнал. — 2002. — Т. 8.-№1.-С. 75-78. 7. Arroyo V. New treatments for hepatorenal syndrome // Liver Transpl. — 2000. — Vol. 6. - P. 287. 8. Фурхутдинова Н.М. Некоторые особенности клинического течения и мизации терапии асцита у больных циррозом печени: Дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003.
140 • ГЛАВА 5 5.12. Лечение алкогольной болезни печени Лечение АБП зависит от своевременной (ранней) диагностики и формы болезни (жировая дистрофия, алкогольный гепатит, цирроз), а также тяжести течения. Строгое воздержание, питание Абстиненция имеет первостепенное значение и независимо от сти алкогольного цирроза печени приводит к существенному нию пятилетней выживаемости больных. Клинические исследования у больных с АБП должны проводиться при тщательном мониторировании потребления алкоголя. Существенное значение имеет ное полноценное питание. Прежде всего важно сбалансированное требление белков, а также калорий. Более чем в 20 контролируемых следованиях изучалось действие дополнительного сбалансированного питания. При этом не наблюдалось увеличения азотемии и ухудшения течения энцефалопатии. Однако только в двух исследованиях показано улучшение выживаемости. В целом считается установленным, что как оральное так и парентеральное дополнительное питание с высоким держанием белков и калорий благоприятно действует на больных с АБП со сниженным питанием. С этой целью часто используются растворы аминокислот для приема внутрь. У многих больных, страдающих АБП, имеется дефицит нов и микроэлементов. Дефицит фолатов выражается в макроцитозе. Одновременно чаще всего имеется дефицит тиамина, рибофлавина, пиридоксина, никотиновой кислоты. Дополнительно к белково-кало- рийной диете целесообразно назначение витаминов группы В. Злоупотребление алкоголем сопровождается развитием дефицита витамина А, поэтому целесообразно его дополнительное назначение. Однако введение должно быть ограниченным, так как большой избыток его, особенно при одновременном приеме алкоголя, может привести к канцерогенезу. Витамин Е (токоферол) и селен имеют значение как компоненты антиоксидантной защиты, которая снижена при АБП. Также хорошо известен у этих больных дефицит цинка, который мржет проявляться в виде ночной слепоты, акродерматита, гипогонадизма, диареи, мозговых нарушений. Снижение содержания цинка в плазме может сопровождаться избыточной продукцией клетками Купфера ин- терлейкинов. В исследовании Wenzel и соавт. у 56 больных гепатитом В и С и циррозом печени (по Чайлду—Пью) при сравнении дополнительного
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 141 назначения токоферола, селена и цинка с группой, получавшей бо, отмечено не только существенное улучшение биохимических казателей, но и уменьшение летальности. Однако в этом исследовании не было сравнения надежности и частоты абстиненции в обеих группах. Тем не менее дополнительное назначение этих элементов считается лесообразным при АБП. Установлено, что хроническая алкогольная интоксикация вождается снижением содержания активированного метионина (по- видимому, в результате дефицита фолата), В12, В6, а также уменьшением активации метионина в SAM. Снижается также содержание фосфати- дилхолина. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было показано, что введение SAM больным гольным циррозом печени вело к уменьшению летальности и мости трансплантации печени. Полиенилфосфатидилхолин оказывает метаболическое, брозное действие, что было убедительно показано в эксперименте. В настоящее время проводится тщательно спланированное клиническое исследование его эффективности при АБП. Пациенты с компенсированным циррозом печени в специальной диете не нуждаются. Необходим полный отказ от употребления голя. Однако при наличии сформированного цирроза печени даже при полном прекращении употребления алкоголя в ряде случаев улучшения ожидать не приходится. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, в том числе с циррозом печени, часто наблюдаются недостаточность калорий и белка, дефицит витаминов. От качества питания и дефицита необходимых веществ в рационе наряду с отказом от алкоголя зависит тяжесть поражения чени и прогноз заболевания. При компенсированном циррозе печени рекомендации по питанию должны включать калорийность 30 ккал/ кг в сутки, преимущественно за счет калорийности небелковой пищи. Употребление белка не менее чем 1,1 г/кг массы тела в день. Питание должно быть частым. Печеночная энцефалопатия требует ограничения белка до 30-40 г в сутки. При нарастании энцефалопатии — дальнейшее ограничение белка, вплоть до полного исключения из рациона. Животные белки меняют растительными. Однако при выраженной гипоальбуминемии значительное ограничение белка может усугублять течение заболевания. В этой ситуации необходимо бороться с энцефалопатией медикаментоз- но, добавляя к терапии орнитин. При выявлении недостатка витаминов или микроэлементов препараты назначают в поддерживающих дозах.
142 • ГЛАВА 5 При наличии синдрома холестаза важно своевременное применение жирорастворимых витаминов и кальция. У пациентов с асцитом отмечается снижение суточной экскреции натрия с мочой до 0,2 г A0 ммоль/л). Внепеченочные потери не вышают 0,5 г. При употреблении соли свыше возможности выведения @,75 г в сутки) происходит задержка жидкости — 200 мл на каждый грамм натрия. При наличии отечно-асцитического синдрома в оне необходимо резко ограничить поваренную соль, продукты, жащие много натрия, минеральную воду, готовить несоленую пищу. Исключаются продукты, содержащие питьевую соду и пекарный шок, такие как крекеры, пирожные, торты, выпечка, хлеб. Запрещаются соленые консервированные продукты, мясные и рыбные консервы, майонез, готовые соусы, паштет, оливки, колбасные изделия, ветчина, сыры, мороженое. Разрешаются овощи и фрукты в сыром виде или готовленные дома, манная каша, рис без добавления соли, молоко до 250 мл в сутки, сметана. С учетом значительного снижения аппетита у этой категории больных, вплоть до анорексии, для улучшения вых качеств в пищу можно добавлять приправы, например лимонный сок, лук, чеснок, уксус, бессолевой майонез и кетчуп, перец, шалфей, петрушку, лавровый лист, тмин. Без соблюдения диеты, как правило, добиться эффективного диуреза невозможно. С другой стороны, у ентов с впервые возникшим асцитом, сохраняющимся клиренсом кре- атинина и экскрецией натрия с мочой свыше 10 ммоль/л в некоторых случаях возможен регресс асцита при соблюдении правильной диеты без назначения медикаментов. Употребление жидкости ограничивают до 1—1,5 л в сутки. Значительное уменьшение поступления жидкости может ровать развитие преренальной почечной недостаточности. Пациент должен соблюдать постельный режим, что приводит к усилению тального венозного и почечного кровотока. Необходимо взвешивать пациента ежедневно в одно и то же время, подсчитывать водный баланс. Определение электролитов крови, уровня креатинина, мочевины но проводиться не реже 2 раз в неделю, при угрозе развития гепаторе- нального синдрома — ежедневно. Антифиброзные и противовоспалительные средства Лекарственная терапия, основанная на современных представлениях о механизмах развития АБП, включает антифиброзные и лительные средства, а также антиоксиданты, глюкокортикоиды, анти- цитокиновые препараты; для уменьшения эндотоксемии используют
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 143 антибиотики. Клинические исследования с применением инсулина, глюкагона, пеницилламина не увенчались успехом, и эти средства не рекомендуются для лечения АБП. Глюкокортикоиды применяются при тяжелой форме острого гольного гепатита. Ацетальдегид образует макромолекулы в гепатоци- тах, которые могут быть неоантигенами, провоцируя иммунный ответ, в котором участвуют цитокины. Проведен метаанализ, в который чены 12 исследований с применением преднизолона в дозе 30—40 мг/с у 304 больных с АБП с атакой острого алкогольного гепатита в сравнении с 304 больными, получавшими плацебо. В 5 из 12 исследований новлено существенное снижение летальности при лечении стероидами. В целом в группе больных острым алкогольным гепатитом снижение летальности составило 17%, а у больных с энцефалопатией — 27%, у больных без желудочно-кишечных кровотечений — 26%, при ствии почечной недостаточности — 35%. Таким образом, отсутствие лудочно-кишечных кровотечений, почечной недостаточности, а также нейтрофилез и нейтрофильная инфильтрация ткани печени указывают на возможность более благоприятной реакции при лечении глюкокор- тикоидами острого алкогольного гепатита. Глюкокортикоиды обнаруживают значительный клинический фект на 28-й день наблюдения у хорошо и не полностью реагирующих больных, но без эффекта у больных нереагирующих. В целом этот ход идентифицирует три варианта ответа: полный, частичный и нулевой со значительным различием риска летального исхода. В настоящее мя все больше накапливается данных, указывающих на ния к назначению глюкокортикоидов при тяжелых формах у больных алкогольным гепатитом в связи с опасностью присоединения инфекции у более чем % больных. Анаболические стероиды (оксандролон) не влияют существенно на выживаемость при АБП, однако являются полезным дополнением к полноценному сбалансированному питанию у пациентов с резко женным индексом массы тела. Антиоксиданты применяют при АБП в связи с избыточным зованием перекисей и ухудшением функционирования системы анти- оксидантной защиты. Среди них следует упомянуть витамин Е и селен, активность которых при алкоголизме снижена. В исследовании у 56 больных алкогольным гепатитом и циррозом печени, получавших 600 мг токоферола, 200 мкг селена и 12 мг цинка ежедневно, в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено не только существенное улучшение биохимических
144 • ГЛАВА 5 показателей, но и снижение летальности — 6,5 против 40% в ной группе. Однако употребление алкоголя в этом исследовании, к жалению, не мониторировалось. В эксперименте показано снижение канцерогенеза под влиянием витамина Е. Экстракт плодов расторопши пятнистой, обладающий антиоксидантными и мембраностабилизиру- ющими свойствами, был неоднократно исследован при АБП в хорошо контролируемых исследованиях. Показан благоприятный результат с некоторым улучшением выживаемости, однако эти результаты не были подтверждены в других исследованиях. Более благоприятные ствия этого лечения наблюдались у больных с АБП, инфицированных вирусом гепатита С. Колхицин4 известен своим эффектом при подагре, периодической болезни. Действие его связано с влиянием на миграцию и деградацию нейтрофилов, что может иметь значение и при алкогольном гепатите. Колхицин уменьшает синтез коллагена, что может способствовать можению фиброза. В тщательно контролируемом исследовании на тяжении 5 лет при приеме колхицина по 1 мг выживаемость составила 75%, в группе контроля — 34%, что было весьма существенно. 10-летняя выживаемость составила соответственно 56 и 20%. Отмечена ятная динамика морфологических данных при лечении колхицином, однако в этом исследовании отмечен ряд дефектов, что требует шего подтверждения эффекта колхицина при АБП. В целом ние колхицина с целью лечения алкогольного цирроза печени оказалось не убедительным, хотя у части больных препарат временно ет выраженность проявлений алкогольного гепатита. Перспективным представляется использование урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которая обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами. В настоящее время все большее внимание уделяется пентоксифил- лину, который позволял добиться улучшения у части больных ным гепатитом. Однако при отсутствии эффекта глюкокортикоидов при остром алкогольном гепатите пентоксифиллин также оказался неэффективным у этих больных [15]. Пентоксифиллин является курентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы и обладает также антицитокиновым действием, связанным с ингибированием дукции ФНО-а. Пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, снижает агрегацион- ный потенциал тромбоцитов, что ассоциируется с уменьшением риска развития гепаторенального синдрома при АБП. В настоящее время Здесь и далее знаком «Ф» обозначены торговые наименования лекарственных средств.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 145 пентоксифиллин рассматривается как возможная альтернатива глюко- кортикоидам при тяжелом течении алкогольного гепатита. Применяют пентоксифиллин в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 4—6 нед. Трансплантация печени остается достаточно успешной при АБП. Выживаемость в течение года составляет 80%, в течение 5 лет — 70%. При этом гистологически обнаруженный острый гепатит практически не влияет на последующую выживаемость. Главной проблемой при слеоперационном ведении больных с АБП является достижение го воздержания от приема алкоголя. Портальная гипертензия Для снижения давления в системе воротной вены и предотвращения кровотечений из ВРВП применяют неселективные Р-блокаторы, пример пропранолол по 10—20 мг 3 раза в день. С учетом пониженного давления у большинства пациентов с циррозом печени начинают с небольших доз с последующим наращиванием под контролем ного артериального давления и частоты сердечных сокращений. Доза C-блокаторов считается эффективной для предотвращения ний из вен пищевода при снижении пульса на четверть от исходного. Согласно некоторым исследованиям, назначение C-блокаторов жало риск кровотечений на 40—50% за 2 года наблюдений. По мендациям международных согласительных комиссий экспертов, селективные |3-блокаторы являются единственной группой препаратов, которая должна быть назначена всем пациентам с ВРВП II—III степени, не имеющим противопоказаний. Пациентам с ВРВП II—III степени целесообразно проведение лигирования или склерозирования ренных вен. Однако в настоящее время медикаментозная профилактика считается более эффективной, чем эндоскопическая. Кровотечение из ВРВП является одним из ведущих механизмов смерти при циррозах печени. Выживаемость таких пациентов зависит от тяжести исходного состояния, скорости остановки и сти кровотечения, а также от проведения вторичной профилактики. Кровотечение из ВРВП может проявляться рвотой «кофейной гущей» (за счет гематина), алой кровью или меленой. В качестве го временного мероприятия проводится установка зонда Блэкмора. Инфузионная терапия направлена на прекращение кровотечения и восполнение гиповолемии. В качестве средств, останавливающих вотечение, используют аналоги вазопрессина (терлипрессин) или логи соматостатина (октреотид). Вазопрессин обладает выраженным сосудосуживающим действием, при этом снижается кровоток в органах
146 • ГЛАВА 5 брюшной полости, в воротной вене. Терлипрессин (синтетический аналог вазопрессина) обладает более продолжительным действием при меньшем количестве побочных эффектов. Соматостатин, природный белок, также вызывает снижение ления в воротной вене. По данным ряда клинических исследований, его эффективность сопоставима с терлипрессином. Однако поскольку препарат имеет очень короткий период выведения, в терапии зуют синтетический аналог соматостатина октреотид, который вводят внутривенно капельно в дозе 25 мкг/ч. Применение терлипрессина или октреотида сопоставимо с эффективностью склеротерапии. Эндоскопическими методами остановки кровотечения являются лигирование и склерозирование варикозно расширенных вен. При кровотечении из вен желудка используют тканевые клеи, такие как ци- анакрилат. Печеночная энцефалопатия Одним из важных механизмов развития печеночной энцефалопатии является гнилостная флора, продуцирующая аммиак. При ее лечении в первую очередь начинают борьбу с запорами. Стул у таких пациентов должен быть ежедневным, до 2-3 раз. Применяют слабительные ства и очистительные клизмы. Предпочтение отдается осмотическому слабительному лактулозе (дюфалак4), которая не только способствует опорожнению кишечника, но и обладает дезинтоксикационным ствием, способствует восстановлению флоры кишечника. Лактулоза является синтетическим дисахаридом, который состоит из галактозы и фруктозы и не расщепляется в организме человека. Дозу лактулозы (от 15 до 150 мл в сутки) подбирают исходя из частоты дефекации. Необходимо избегать диареи, которая приводит к потере жидкости, электролитов. В начале приема лактулозы может отмечаться вздутие живота, проходящее при длительном приеме. Лактулоза, как и другие слабительные, противопоказана при кишечной непроходимости. При отсутствии эффекта от слабительных, а также при сопоре или коме меняют очистительные клизмы, в которые также возможно добавление лактулозы. Остановка кровотечения и удаление крови из желудочно- кишечного тракта необходимы для очищения кишечника от азЬтсодер- жащих веществ. Для подавления гнилостной флоры используются антибиотики. С этой целью применяют рифаксимин, метронидазол в дозе 750-1000 мг в сутки. Продолжительное лечение метронидазолом не рекомендуется. Для лечения энцефалопатии также применяют орнитин-Ь-аспартат
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 147 (гепа-мерц*), который способствует связыванию аммиака в крови ента. Орнитин-Ь-аспартат хорошо сочетается с лактулозой, воздействуя на различные звенья патогенеза печеночной энцефалопатии. Препарат может применяться внутрь для лечения начальных проявлений лопатии или внутривенно для далеко зашедших стадий. Также няются очистительные клизмы с гепа-мерцем*. Очистительные клизмы позволяют удалить из кишечника гнилостную флору, играющую одну из важных ролей в развитии энцефалопатии. Лечение печеночной цефалопатии вследствие алкогольного цирроза печени предусматривает использование препаратов, стимулирующих метаболизм аммиака и тем самым снижающих его токсическое действие на ЦНС. Орнитин аспар- тат назначают по 20—40 г/сут внутривенно медленно с последующим снижением дозировки в перспективе. Для уменьшения образования аммиака в кишечнике также используют лактулозу 20—30 г порошка или 30—50 мл сиропа 2—3 раза в сутки. С целью подавления аммонийпроду- цирующей группы кишечной микрофлоры возможно назначение биотиков: рифаксимин 1200 мг/сут в течение 1—2 нед или неомицин в дозе 6-8 г/сут. Развитие спонтанного бактериального перитонита требует чения антибактериальной терапии с учетом чувствительности флоры; как правило, это кишечная палочка, клебсиелла. Используют цефалоспорины III поколения, в частности цефотаксим в дозе 2 г внутривенно каждые 8 ч в течение 7 дней. Для профилактики гепаторе- нального синдрома рекомендуются внутривенные инфузии альбумина. Отечно-асцитический синдром При его наличии применяют диуретики. Так как большинство пациентов с циррозом печени имеют гипокалиемию, начинать ретическую терапию следует с калийсберегающих диуретиков. Доза спиронолактона может колебаться от 50 до 300 мг в сутки за 1—2 ема. При недостаточном эффекте присоединяют фуросемид в дозе 40-80 мг в сутки. Назначение диуретиков следует проводить осторожно, так как передозировка диуретиков является одной из наиболее часто встречающихся причин развития гепаторенального синдрома. Следует избегать внутривенного назначения диуретиков, особенно у пациентов с низким уровнем артериального давления, так как при этом ется дальнейшее снижение АД с нарушением фильтрующего давления в почечных сосудах, что может привести к развитию ГРС. Также следует избегать значительного усиления диуреза по сравнению с поступлением жидкости в организм ввиду того, что реабсорбция асцитической жид-
148 • ГЛАВА 5 кости не может превышать 700-900 мл в сутки. Это приводит к шению объема циркулирующей плазмы и является одной из основных причин развития ГРС. Значительный диурез (до 2 л в сутки) может быть безопасным при наличии отеков. У пациентов с гипоальбуминемией, низким онкотическим нием крови добиться достаточного эффекта диуретической терапии не удается без нормализации уровня альбумина. С другой стороны, введение альбумина может увеличить количество выделяемой сти без наращивания дозы диуретиков. Вводить альбумин необходимо всем пациентам с гипоальбуминемией. Это приводит к нормализации онкотического давления, уменьшает риск развития гепаторенального синдрома, увеличивает выживаемость пациентов с циррозом печени. После купирования асцита большинство пациентов нуждаются в назначении поддерживающих доз диуретиков. Обычно это спироно- лактон 50—200 мг в сутки. При неэффективности добавляют фуросемид 40—80 мг через день с индивидуальной коррекцией дозы на основании водного и электролитного баланса. Необходимо продолжение ния диеты с ограничением соли, ежемесячный контроль электролитов крови. Пациенты, злоупотребляющие алкоголем, имеют сниженный вень витамина К, что может привести к снижению протромбина и шенной кровоточивости. Таким пациентам необходимо введение мина К. Отсутствие нарастания уровня протромбина в ответ на введение витамина К является неблагоприятным прогностическим признаком. При низком уровне протромбина, угрозе развития ДВС-синдрома казано введение свежезамороженной плазмы. Пациентам с декомпенсированным циррозом печени, находящимся на диуретической терапии, необходимы постоянный контроль и рекция электролитов. Характерная для этого заболевания гипокалиемия может быть компенсирована введением калия внутривенно или емом спиронолактона. Скорригировать гипонатриемию медикамен- тозно не удается. С учетом патогенеза гипонатриемии (гипонатриемия разведения) необходимо ограничить прием жидкости до 500 мл в сутки. Применение гипертонического раствора натрия может привести к никновению синдрома зависимости, увеличению внеклеточной сти, асцита и отеков. Любое лечение при наличии цирроза печени и особенно признаков печеночной недостаточности должно начинаться с осторожного значения минимальной дозы с последующим ее увеличением. Такие больные особенно чувствительны к ацетоминофену. Приема ацетил-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 149 салициловой кислоты следует избегать при ЦП в связи с увеличением склонности к кровотечению. Лечение острых отравлений алкоголем не является предметом стоящего исследования. С этой целью применяют адеметионин и плексный препарат ремаксол4, содержащий сукцинат, инозин, метио- нин, никотинамид [3]. При этом продемонстрированы существенные клинические и фармакоэкономические преимущества ремаксола4 по сравнению с адеметионином в терапии острых отравлений этанолом при наличии синдрома зависимости от алкоголя, а также при гепатопатии. В настоящее время пересадка печени не рассматривается как метод лечения алкогольного гепатита, а некоторые считают ее даже показанной у данных больных, что ставит вопрос о показаниях к этому методу лечения, имея в виду частоту развития острого гепатита на фоне цирроза печени с печеночной недостаточностью. Список литературы 1. Алимова СВ. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов ни при аллельных вариантах алкоголь-окисляющих ферментов: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 18 с. 2. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты коррекции токсических поражений печени у больных тяжелыми формами острых отравлений нолом // Клин. фарм. тер. — 2013. — Т. 22. — №1. — С. 67. 3. Алексеева О.П., Курышева М.А. Цирроз печени и его осложнения. Учебное пособие. — Нижний Новгород: Издательство Нижегородской ной медицинской академии, 2004. — 96 с. 4. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С. Печеночная энцефалопатия при циррозе печени // Гепатологический форум. — 2008. — №2. — С. 19-24. 5. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: роли генотипа алкогольдегидро- геназы 2 и вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. - 18 с. 6. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология — М.: Медпрактика-М, 2003. - 160 с. 7. Калитеевский П.Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов. — М., 1993. — С. 239—244. 8. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени //Новый медицинский нал. - 1995. - №1. - С. 16-18. 9. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. — М.: ИД ГЭОТАР-Мед, 2004. - 720 с. 10. Маринин В.Ф., Соломатин А.С, Махнач Г.К., Фомина И.Г. бактериальная терапия пневмоний в условиях скоропомощной ской больницы // Клиническая фармакология и терапия. — 2001. — №2. — С. 47-50. 11. Моисеев B.C., Огурцов П.П. Алкогольная болезнь: патогенетические, гностические и клинические аспекты // Терапевтический архив. — 1997. — №12.-С. 5-12.
150 • ГЛАВА 5 12. Мухин НА. Большая алкогольная печень // Врач. — 1998. — №11. — С. 12-15. 13. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1980. 14. Некрасова Т.П. Морфологические особенности алкогольного поражения печени // Гепатологический форум. — 2005 — №4. — С. 14—18. 15. Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. — М: Медицина, 2000. — 688 с. 16. Никитин И.Г., БайковаИ.Е., ГоговаЛ.М.,СторожаковГ.И. Иммунные низмы прогрессирования алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 8-11. 17. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России, 1980—90 годы. — М., 2001.-56 с. 18. Низар А. Смертность и алкоголь в разных странах // Население и ство. -1996. - №10. - С. 4. 19. Нужный В.П. Проблема алкогольной болезни // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. — 1998. 20. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. — М., 2002.-С. 13-15. 21. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Дичева Д.Т. и др. Алкогольная болезнь ни // Клиническая гепатология. — 2012. — №2. — С.ЗЗ. 22. Огурцов П.П., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В. и др. Гепаторенальный дром (перспективы лечения терлипрессином) // Клиническая гия и терапия. — 2005. — №1. — С. 31-34. 23. Пауков B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни // Бюллетень периментальной биологии и медицины. — 1996. — №12. — С. 604—610. 24. Поликарпова Т.С. Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин- альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина: Дис. канд. мед. наук. — М., 2010. — 127 с. 25. Практическая гепатология. Пособие / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Проект «Мы», 2004. - С. 137-144. 26. Русакова О.С. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольокисляющих ферментов (АЛДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена: Дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 111 с. 27. Соловьев А.Г., Удовенкова Л.П. Клинико-морфологические сти гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени // Наркология. — 2007. — №10. — С. 65-66. 28. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения A946—2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. — №2. — С. 11—18. 29. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Изменения ских факторов цирроза печени у стационарных больных A992—2005 гг.): алкогольный цирроз выходит на первое место по числу больных и высокой летальности // Клиническая гепатология. — 2006. — №2. — С. 11—15. 30. Моисеев B.C. Алкогольная болезнь печени // Клиническая гепатология. — 2006. - №6. - С. 3.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 151 31. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, НА. Мухина. — М.: ИД ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 32. Amodio P., Gatta A. Neurophysiological investigation of hepatic encephalopathy // Metab. Brain Dus. - 2005. - Vol. 20. - P. 369-379. 33. Arroyo V., Jimenez W. Complications of cirrhosis. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem // J. Hepatol. — 2000. - Vol. 32. - P. 157-170. 34. Bralet M.P., Regimbeau J.M., Pineau P. et al. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibritic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 200-204. 35. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Pathologic basis of disease. — 1999. — P. 869- 973. 36. Cholongitas E., Papatheodoridis G., Vangeli M. et al. The model for end-stage liver disease — should it replace child-pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 1079-1089. 37. Gines A., Escorsell A., Gines P. et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 105. - P. 229-236. 38. Gines P., Arroyo V. Hepatorenal syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. — Vol. 10. - P. 1833-1839. 39. Glassock R.J., Cohen A.H., Adler S.G. Secondary glomerular disease. In: Brenner B.M. eds. The Kidney. 5th ed. — Philadelphia, 1996. — P. 1498-1596. 40. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P. et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 46-52. 41. Lai M.S., Hsieh M.S., Chui Y.H., Chen Т.Н. Type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma: a cohort study in high prevalence area of hepatitis virus infection // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 1295-1302. 42. Laleman W., Nevens F. Cirrhotic portal hypertension: current and Futur medical therapy for primary and secondary prevention of variceal bleeding // Minerva Med. - 2006. - Vol. 97. - P. 325-345. 43. Levison M.E. Pneumonia, includins necrotizing pulmonary infection. In: Harrison's Principles of Internal Medicine. Eds. Isselbacher K.,Draunwald E.,W ilson Y. - 2002. - P. 1184-1191. 44. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464— 470. 45. Nalpas В., Fietelson M., Brechot C, Rubin E. Alcohol, hepatotrophic viruses and hepatocellular carcinoma // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1995. — Vol. 19. — P. 89-95. 46. Montalto G., Cervello M., Giannitrapani L. et al. Epidemialogy, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 963. - P. 13-20. 47. Mukherjee S., Roy H.K., Zetterman R.K. Hepatorenal syndrome. — eMedicine (cited 2008 May 15). — Available from: URL: http://www.emedicine.com/. 48. Ng C.K., Chan M.H., Tai M.H., Lam C.W. Hepatorenal syndrome // Clin. Biochem. Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 11-17.
152 • ГЛАВА 5 49. Stevans A., Lowe J. Pathology. — 2000. — P. 663-779. 50. Salerno F., Gerbes A., Gines P. et al. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis: a consensus workshop of the international ascites club // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1310-1318. 51. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Threetment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and asophageal variece: a prospective multicenter study // N. Engl. J. Med. — 1988.-Vol. 319.-P. 983-989.
Глава 6 Поражения почек при алкогольной болезни При алкогольной болезни (АБ) различают острую чечную недостаточность (ОПН), полиорганную точность (ПОН) и хроническую болезнь почек (ХБП). 6.1. Острая почечная недостаточность ОПН развивается как вследствие прямого нефротокси- ческого действия алкоголя и его метаболитов, так и за счет острых нарушений гемодинамики, уродинамики, нальных, водно-электролитных и иммуновоспалительных нарушений, а также профузного желудочно-кишечного кровотечения [4, 30]. Алкоголь ингибирует синтез антидиуретического мона (АДГ). Поэтому алкогольный эксцесс ся полиурией. При интенсивном и длительном эксцессе присоединяются тяжелое обезвоживание (дегидратация с гипокалиемией и гипонатриемией) и нарастающая острая гиповолемия. Выраженная полиурия с дегидратацией при АБ сопровождается потерей кальция, фосфатов, магния, а также алкогольным кетоацидозом или лактат-ацидозом, что увеличивает нестабильность гемодинамики, риск ных нарушений ритма и может привести к преренальной ОПН, а затем прогрессировать в коматозное состояние. Формирование вызванного алкоголизмом коматозного стояния, усугубляя дегидратацию и артериальную гипо- тензию, способствует дальнейшему увеличению риска вития преренальной, а затем и ренальной ОПН [5, 37]. При
154 • ГЛАВА 6 АБ повышен риск кровотечения, поскольку, с одной стороны, шается образование важнейших факторов свертывания крови, с другой стороны, прогрессирует вызванное алкоголем хроническое ние слизистых ЖКТ, сосудов и внутренних органов. При алкогольном эксцессе снижаются уровень тромбоцитов и их агрегация, уменьшается концентрация в крови фибриногена, фактора Виллебранда [39]. При ОАГ и алкогольном циррозе печени присоединяются более тяжелые рушения коагуляции, связанные с дефицитом витамина К и фолиевой кислоты, выраженным снижением синтеза в печени антитромбина III, плазминогена и фибриногена. Для АБП особенно характерны чения из варикозно расширенных вен ЖКТ, язвы желудка или цатиперстной кишки, нередко формируется синдром Мэллори-Вейсса. Выделяют преренальную, ренальную, постренальную ОПН [5, 40]. Преренальная ОПН Этиологические факторы и патогенетические механизмы вания преренальной ОПН отражены в табл. 6.1. Таблица 6.1. Нарушения, приводящие к преренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенез Гиповолемия, дегидратация: - крово(плазмо)потеря - потери жидкости через ЖКТ - ренальные потери - потери в 3-е пространство Отек мозга, острая алкогольная энцефалопатия Артериальная вазодилатация Падение сердечного выброса Нарушение внутрипочечной гемодинамики Синдром интраабдоминальной гипертензии Этиология Кровотечение из варикозно расширенных вен ЖКТ. Диарея при алкогольном панкреатите, сальмонеллез, дисбакте- риоз, мальабсорбция, алкоголизм с ВИЧ. Сольтеряющая почка при хроническом пиелонефрите. Асцит-перитонит, спонтанный бактериальный перитонит, панкре- онекроз, краш-синдром Гипонатриемический (пивной) отек мозга, тяжелый делирий, геморрагический инсульт — апоплексия потаторов, критическая эксцессзависимая гипогликемия, комбинация алкоголя с туратами, транквилизаторами, антидепрессантами, бензодиазе- пинами Бактериемический, эндотоксический, токсический шок, деком- пенсированный ацидоз (алкогольный кетоацидоз, лактат-ацидоз, отравление метанолом, гликолями) Алкогольная кардиомиопатия с аритмическим шоком, ОИМ с кардиогенным шоком, тромбоэмболия легочной артерии, ние ИВЛ ГРС, гиповолемический эффект салуретиков при ЦП, дисульфи- рамоподобный эффект антибиотиков, усиление почечной гипо- перфузии при ишемической болезни почек от НПВС, иАПФ Напряженный асцит при ОАГ и ЦП, синдром Бадда-Киари, пан- креонекроз
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 155 Типичными для алкогольной болезни причинами преренальной ОПН являются гиповолеминеская дегидратация с эксцессзависимой терей жидкости (полиурия, панкреатит), профузное кровотечение из язвы желудка, варикозно расширенных вен пищевода или артериальная вазодилатация вследствие тяжелого ацидоза (алкогольного, кислого, при отравлении метанолом, гликолями), коматозных яний, эндотоксического шока. При гиповолемической дегидратации основным методом лечения является адекватная инфузионная терапия полиионными растворами, доходящая при критической степени дратации до 1—1,5 л/ч [12]. Вводят внутривенно изотонический или потонический @,45%) раствор NaCl с 5% раствором глюкозы в объеме, определяемом степенью потери жидкости и тяжестью дефицита натрия. Коррекция дефицита натрия должна проводиться в медленном темпе. При быстром приросте натрия крови (более 0,5 ммоль/л в час или более 20 ммоль/л в 48 ч) может развиться синдром осмотической демиелини- зации ЦНС, характеризующийся крайне высокой смертностью [14]. При дегидратации, сопровождающейся дефицитом хлоридов (хлоро- привная уремия), вводят внутривенно 3,7% раствор соляной кислоты на физиологическом растворе или растворе глюкозы. Гиповолемической гипергидратацией характеризуется поздняя стадия АБ. Она обусловлена переходом воды и натрия из сосудистого русла в интерстициальное пространство, передозировкой салуретиков и лежит в основе ОПН при алкогольной кардиомиопатии, декомпенсированном портальном ЦП и гепаторенальном синдроме, алкогольной патии. Прогрессирующая острая гиповолемия с гипоосмолярностью вследствие падения сердечного выброса, ГРС, синдрома интраабдоми- нальной гипертензии, алкогольного рабдомиолиза индуцирует ную афферентную вазоконстрикцию с падением СКФ и церебральную гипергидратацию с отеком мозга [2]. ОПН при гиповолемической гипергидратации требует инфузии коллоидных растворов, корригирующих гиповолемию и падение онко- тического давления плазмы крови. Используются растворы альбумина, свежезамороженной плазмы, 6% и 10% декстранов, 3% и 6% раствор гидроксиэтилового крахмала, а также высокие дозы глюкокортикоидов (преднизолон) внутривенно. При алкогольном циррозе печени с высоким риском ГРС зии больших объемов альбумина сочетают с агонистами вазопресси- на — терлипрессин (ремистип*), а в качестве мочегонных используют спиронолактоны и акваретики-ваптаны (см. раздел «Гепаторенальный синдром»).
156 • ГЛАВА 6 Лечение преренальной ОПН при рабдомиолизе проводится рекцией гиповолемического шока и метаболического ацидоза @,45% физиологический раствор и 4% раствор гидрокарбоната натрия, темп инфузии 300—500 мл/ч) [48]. При этом используются фуросемид внутрь или уратоксидаза внутривенно капельно. Острая массивная кровопотеря с гиповолемией При острой кровопотере применяют эритроцитарную массу и кри- сталлоидные растворы. Для стабилизации АД с глюкокортикоидами четают вазоконстрикторы (адреналин, фенилэфрин), инотропные параты (допамин, добутамин) под контролем состояния коронарного и мозгового кровотока. Если анурия сохраняется, несмотря на щение кровотечения, достигнутую коррекцию анемии и артериальной гипотензии, следует думать о развитии ишемического некроза почечных канальцев или о двустороннем кортикальном некрозе, требующих тренного острого гемодиализа (ГД) или острого перитонеального лиза (ПД). Декомпенсированный метаболический ацидоз с системной альной вазодилатацией. Отравление метиловым спиртом и гликолями вследствие быстрой метаболизации (метанола — в формальдегид, гликолей — в гликолевую кислоту) проявляется прогрессирующим де- компенсированным метаболическим ацидозом. На ранних стадиях токсикации гликолями выявляются симптомы миозита и миокардита, острого гастроэнтерита, гипертензии, характерны судороги, психозы. При интоксикации метиловым спиртом развиваются острая лопатия, тяжелое поражение сетчатки с потерей зрения, сосудистый коллапс. Обусловленная критическим ацидозом острая сосудистая достаточность с ацидотической комой приводит к преренальной ОПН, а при ее пролонгировании — к ишемическому канальцевому некрозу [26, 30]. В первые часы интоксикации метанолом или гликолями в отсутствие признаков поражения почек, тяжелого ацидоза и концентрации токсина в крови <500 мг/л эффективно замедление его метаболизирования курентной ингибицией алкогольдегидрогеназы этиловым спиртом A0% этанол, 0,6 г/кг внутривенно или 20% раствор внутрь) или фомепизолом A5 мг/кг в 100 мл 0,9% раствора NaCl, внутривенно 2 раза в сутки). Одновременно стимулируется метаболизм формальдегида (фолиевая кислота 200 мг/сут, внутривенно), а при интоксикации гликолями мятся ускорить расщепление глиоксилата пиридоксином E00 мг 4 раза в сутки), тиамином A00 мг 4 раза в сутки, внутримышечно).
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 157 При интоксикации метанолом или гликолями ингибицию алкоголь- дегидрогеназы (см. выше) следует сочетать с инфузионной коррекцией декомпенсированного метаболического ацидоза. Ощелачивающие растворы вводят внутривенно в объеме (мл), считываемом по следующим формулам. • Для 4% раствора гидрокарбоната натрия: X = BE х масса тела (кг) / 2; • для 8,4% раствора гидрокарбоната натрия или 12,8% раствора тата Na: X = BE х 0,3 х масса тела (кг); • для трометамола объем (мл) 3,66% раствора: X = BE х масса тела (кг), где BE — дефицит буферных оснований крови. Гидрокарбонат натрия может усиливать гипергидратацию и АГ, а также индуцирует гипокальциемию и повышение уровня СО2 в крови, что дополнительно угнетает функцию миокарда. Поэтому при тическом метаболическом ацидозе рекомендуется сочетать инфузию больших объемов гидрокарбоната натрия с постоянной низкопоточной гемофильтрацией (ГФ), ИВЛ в режиме гапервентиляции (с целью ления избытка СО2), а также с мониторированием ионов кальция крови [5]. Внутривенное применение растворов лактата противопоказано при шоке, тяжелой АБП, ХСН. Трометамол нейтрализует внутриклеточный ацидоз и снижает уровень СО2, не вызывает увеличения молочной лоты в крови и задержки жидкости и натрия, но может угнетать тельный центр, усугублять часто развивающуюся при АБ гипогликемию и гипокалиемию, противопоказан при анурической ОПН, беременности. Отек мозга при АБ как причина преренальной ОПН Летальность при АБ с отеком мозга достигает 40% [3, 12]. В основе отека мозга могут быть водно-электролитные нарушения (на ранней стадии АБ). Так, употребление более 5 л пива в сутки может привести к критической гипонатриемии с фатальным гипоосмолярным отеком мозга с развитием комы и ОПН. На поздней стадии АБ играют роль желые формы алкогольного делирия, поражение ЦНС при комбинации алкоголя с психотропными медикаментами (барбитураты, заторы, бензодиазепины), рабдомиолиз, критическая гипогликемия, гепаторенальный синдром, печеночная энцефалопатия, церебральный атеросклероз.
158 • ГЛАВА 6 Критическая эксцессзависимая гипогликемия обусловлена тем, что питый алкоголь нарушает ресинтез глюкозы в крови, а также ный баланс (депонирования и деполимеризации) гликогена в печени и мышцах. Одновременно падает всасывание глюкозы в ЖКТ и вается секреция инсулина. Поэтому алкогольный эксцесс при далеко зашедшем хроническом алкоголизме, ассоциированном с алкогольной периферической полинейропатией, может привести к малосимптомной критической гипогликемиии с энцефалопатией и отеком мозга, гипо- гликемической комой, нередко с формированием ОПН. Тяжелые формы алкогольного делирия. Отек мозга формируется на фоне симптоматики острого психоза с судорожным синдромом и раженными вегетативными расстройствами, дегидратации, гипонатри- емии, метаболического ацидоза, лихорадки (вплоть до злокачественной гипертермии), геморрагического синдрома и острой стой недостаточности. Характерна следовая протеинурия с быстрым присоединением олигурии и преренальной ОПН. Применение высоких доз салуретиков и стандартного интермитти- рующего гемодиализа, усугубляя гипонатриемию и повышение внутри- мозгового давления, часто приводит к нарастанию отека мозга. Для чения ОПН на фоне отека мозга показаны постоянные низкопоточные диализные методы (вено-венозная ГФ, гемодиафильтрация), ные при острой сосудистой недостаточности и коматозных состояниях с мозговой гипертензией, злокачественной гипертермии, лактацидозе, кардиогенном шоке с отеком легких [2, 19]. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) ОНМК при алкогольной болезни чаще протекает в виде ческого инсульта на фоне гипертонического криза или алкогольного делирия. Развивается преимущественно у пожилых мужчин с АБ, социированной с церебральным атеросклерозом (хронической стой энцефалопатией), диабетической ангиопатией. Характерна связь . ОНМК с алкогольным эксцессом с формированием обширного рагического инсульта (апоплексия потаторов) и исходом в коматозное состояние, нередко осложняющееся преренальной (при сосудистом коллапсе) или постренальной ОПН (при парезах с нарушениями ции тазовых органов и с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря). Синдром интрабдоминальной гипертензии (СИАГ) Наиболее частые причины СИАГ при алкоголизме: напряженный асцит (ОАГ, портальный ЦП, синдром Бадда—Киари), асцит-перито-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 159 нит, панкреонекроз [2]. Выраженность ОПН коррелирует со степенью повышения внутрибрюшного давления (ВД). При СИАГ поражение почек развивается со сдавлением крупных вен, механической сией сердца и легких с последующим падением сердечного выброса и формированием острой дыхательной недостаточности, снижением тального кровотока с нарушением функции печени, внутричерепной гипертензией. Диагностика СИАГ основана на регулярном монито- рировании ВД, для чего используются прямые методы (лапароскопия, лапаростомия) или непрямое измерение путем введения датчика в чевой пузырь. О наличии СИАГ свидетельствует повышение ВД в 3 раза выше нормы. Эффективным методом лечения СИАГ является хирургическая компрессия, проведенная на раннем этапе до формирования ПОН, что снижает смертность в 3—4 раза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов под контролем центрального венозного давления, ОЦК, уровня электролитов, креатинина и мочевины, КОС. При показаниях проводится острый ГД, ПД [51]. Для лечения ПОН используется сочетание низкопоточного диализа с другими поральными методами. Ренальная ОПН при алкогольной болезни Формы ренальной ОПН при алкогольной болезни представлены в табл. 6.2. Наиболее частыми причинами ренальной ОПН являются эксцессзависимые затянувшиеся коматозные состояния (печеночная, панкреатическая, ацидотическая, наркотическая), токсическое жение канальцевого эпителия суррогатами алкоголя, тяжелые формы ОАГ, алкогольный рабдомиолиз, внутрисосудистый гемолиз, острая мочекислая нефропатия, гнойный пиелонефрит, острый сепсис и эндо- токсический шок. Таблица 6.2. Этиология и патогенез ренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенез Ишемическое поражение лия почечных канальцев Токсическое поражение лия почечных канальцев Этиология Тяжелая форма ОАГ, длительно некорригируемый коллапс (кровотечение, эндотоксический шок при портальном ЦП), цессзависимые комы (печеночная, панкреатическая, гипоглике- мическая, гипофосфатемическая, кето- или лактат-ацидотиче- ская, наркотическая), острый сепсис, кардиогенный шок Суррогаты алкоголя (соли тяжелых металлов, гликоли, вый спирт, хлорированные углеводороды), опиоиды, тики, НПВС, рентгеноконтрастные средства
160 • ГЛАВА 6 Окончание табл. 6.2 Патогенез Внутриканальцевая обструкция: - патологическими цилиндрами - кристаллами Некротический папиллит Злокачественная гипертензия Ишемическое симметричное поражение коркового слоя почек Инфекционный ОТИН Лекарственный ОТИН Метаболический ОТИН Гнойный пиелонефрит Быстропрогрессирующий фрит Этиология Рабдомиолиз, включая злокачественный нейролептический синдром, гемолиз (синдром Циве, гипофосфатемия); алкогольная подагра, синдром лизиса опухоли, медикаменты (сульфамиды, метотрексат, ацикловир, индинавир, фоскарнет натрия, орлистат); интоксикация гликолями (оксалаты) Гнойный пиелонефрит, сочетание АБ с анальгетиками, ным диабетом ИБП, HBV-позитивный узелковый периартериит Отравление гликолями, острый сепсис, острый ДВС-синдром Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, лептоспи- роз, туберкулез, иерсиниоз, легионеллез, микоплазмоз, вирусы герпеса (цитомегаловирус), полиомы, гриппа Антибиотики, НПВС, ингибиторы протонной помпы Уратный (при алкогольной подагре); оксалатный (при алкогольной мальабсорбции); гиперкальциурический (с нефрокальцинозом) Апостематозный, эмфизематозный (при сочетании с диабетом) При злокачественном течении острого постстрептококкового ГН, lgA-нефропатии; при системных васкулитах, сочетании АБ с героиновой манией, ассоциации АБ с HCV-инфекцией, ВИЧ-инфекцией; при инфекционном эндокардите; при рецидиве алкогольного панкреатита Интоксикация суррогатами алкоголя ОПН, вызванная гликолями, отличается крайне высокой стью: 50-60%. Гликоли вызывают преципитацию оксалатов в почке, развитие ОКН, двустороннего кортикального некроза. Отравления солями тяжелых металлов приводят к летальному исходу в 30-40% чаев; при этом у каждого третьего больного ОПН сочетается с ским гепатитом, тяжелым поражением ЖКТ (гемоколит). Летальность при отравлении четыреххлористым углеродом достигает 30%. Она рактеризуется отсроченным развитием ОПН на фоне острой ной недостаточности. Дополнительными нефротоксическими факторами являются ные кислоты, неконъюгированный билирубин, индол и другие липо- фильные печеночные токсины, неэлиминируемые стандартным ГД.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 161 При отравлении гликолями, метанолом и солями тяжелых металлов диализное лечение следует начинать при первых признаках поражения почек. Показания к ГД: тяжелый метаболический ацидоз (рН <7,3, SB <20 мэкв/л); признаки острой почечной недостаточности; уровень эти- ленгликоля крови >500 мг/л [5; 26]. Так, при проведении ГД в первый день отравления гликолями вероятность восстановления функции чек в 2—3 раз больше, чем при применении ГД на второй день кации. При начале ГД на третий день интоксикации гликолями прогноз в отношении обратного развития ОПН неблагоприятен. Гликоли, ловый спирт, дихлорэтан, соли тяжелых металлов, свободный бин элиминируются из крови с помощью стандартного, а при тяжелом коллапсе — низкопоточного ГД. Внутрисосудистый гемолиз при алкогольной гипофосфатемии Снижение фосфатов крови до критического уровня носит эксцессза- висимый характер и вызывает поражения ЦНС и острый стый гемолиз. На фоне повышенной мышечной возбудимости, анорек- сии с психической заторможенностью и изменений на ЭКГ развивается быстрое падение гемоглобина с ретикулоцитозом, микросфероцитозом и тромбоцитопенией. Массивный острый гемолиз может привести к внутриканальцевой блокаде свободным гемоглобином (гемоглобину- рийный нефроз) и критической гиперкалиемии. Синдром Циве Редкий вариант алкогольного гепатоза, сопровождающий сивный алкогольный эксцесс [4]. Характерны резкое повышение ня триглицеридов крови, падение гемоглобина с ретикулоцитозом и микросфероцитозом, нарастающая гиперкалиемия. Проявляется стрым прогрессированием анемии с гемолитической желтухой на фоне лихорадки, гепатомегалией без увеличения селезенки. ОПН может быть индуцирована гемоглобинурийным нефрозом или осложнять цированную гипертриглицеридемиеи атаку алкогольного хронического панкреатита. Лечение ОПН при синдроме Циве заключается в рекции гипертриглицеридемии (гемосорбция) и элиминации из крови свободного гемоглобина, калия и азотистых шлаков (гемофильтрация — ГФ). Необходима также коррекция гемолитической анемии (гемотранс- фузии, препараты эритропоэтина). Острая мочекислая нефропатия Обусловлена эксцессзависимымими острыми нарушениями пурино- вого обмена с выраженной гиперурикозурией (более 1200 мг/сут).
162 • ГЛАВА 6 При сочетании гиперурикозурии с типичными для алкоголизма рушениями (дегигидратацией и метаболическим ацидозом) развивается кристаллизация мочевой кислоты в дистальных почечных канальцах и собирательных трубочках обеих почек, и двусторонний острый внутри- канальцевый уратный блок приводит к ренальной ОПН [21]. При обследовании обнаруживаются уратная кристаллурия, микро- или макрогематурия. Наиболее важным критерием диагностики острой мочекислой нефропатии является выраженное нарушение пуринового обмена: сочетание критической гиперурикемии (> 12—15 мг/л) с женной гиперурикозурией (>1200 мг/сут) [2]. При усугублении внутри- канальцевого уратного блока образованием многочисленных уратных конкрементов в почечных лоханках, мочеточниках и в мочевом пузыре ОПН нарастает особенно высокими темпами. Лечение острой мочекислой нефропатии проводится методом ин- фузионной ощелачивающей терапии в соответствии с принципами лечения ОПН, вызванной острой внутриканальцевой обструкцией. Применяется также аллопуринол (внутрь 8 мг/кг в сутки) или ураток- сидаза (внутривенно 0,2 мг/кг в сутки). При отсутствии эффекта от указанной терапии в течение 60 ч больного переводят на острый ГД [21]. Полиорганная недостаточность при алкогольной болезни Полиорганная недостаточность (ПОН) характеризуется сочетанием ОПН с дыхательной, сердечной, печеночной недостаточностью, острой энцефалопатией и поэтому отличается крайне высокой смертностью — 80—90% [30]. ПОН типична для острого сепсиса, распространенного алкогольного рабдомиолиза (травматического или нетравматического), гепаторенального синдрома, тяжелых интоксикаций суррогатами голя, наркотиками, медикаментами (парацетамол, тетрациклин, изо- ниазид с рифамицином, антиандрогены), ишемической болезни почек с холестериновой эмболизацией (табл. 6.3). Среди других причин ПОН — фульминантное течение инфекций, типичных для АБ: туберкулеза, ле- гионеллеза, ВИЧ, гепатита В и С, цитомегаловирусной инфекции. Сепсис с полиорганной недостаточностью В отделении интенсивной терапии (ОИТ) доля больных с острым сепсисом с ПОН составляет 50% [56]. Смертность больных с сепсисом с ПОН, включающей острое почечное поражение, увеличивается от 30% при поражении 2 органов до 70% при вовлечении 4 органов. ПОН, сопровождающаяся умеренным приростом креатинина крови (на 20%), по сравнению с больными с нормальной СКФ, характеризуется ным увеличением риска смертности [55].
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 163 Таблица 6.3. Причины полиорганной недостаточности при алкогольной болезни Причина Фульминантные инфекции ОППН при тяжелых нарушениях гемодинамики и интоксикациях Сосудистые болезни Рабдомиолиз Онкологические болезни Клинические варианты Сепсис, ВИЧ, тропическая малярия, легионеллез, фульминантный ОВГ (суперинфекция HDV), фиброзирующий холестатический гепатит С ГРС, синдром интраабдоминальной гипертензии, хлорированные углеводороды, медикаменты: анальгетики и НПВС (парацетамол, диклофенак); антибиотики (тетрациклины, рифамицины, норфлоксацин), изониазид; сердечно-сосудистые (лизиноприл, лабеталол, амиодарон, статины); эстрогены и антиандрогены; наркотики, фитотоксины ИБП с холестериновой эмболизацией Травматический, нетравматический, включая злокачественный нейролептический синдром Синдром лизиса опухоли, катастрофический антифосфолипидный синдром, острый ДВС-синдром Первостепенные задачи диагностики сепсиса — обнаружение будителя и первичного очага инфекции, который при АБП чаще является в легких, на сердечных клапанах, в почке, поджелудочной железе и желчных путях. При сочетании почечной и острой ной недостаточности необходима дифференциальная диагностика между РДС-синдромом и бактериальной или ЦМВ-пневмоцистной пневмонией. Ассоциация преренальной ОПН с острой сердечной стью требует дифференциальной диагностики между систолической дисфункцией левого желудочка при алкогольной КМП и деструкцией створки сердечного клапана при септическом эндокардите. Причиной развития ОППН при АБ с сепсисом могут быть тяжелый ОАГ, ГРС, СИАГ, уросепсис, асцит-перитонит, панкреонекроз, ный алкогольный рабдомиолиз. Лечение ПОН при сепсисе должно быть направлено на удаление вичного очага инфекции — протезирование пораженного сепсисом дечного клапана, удаление инфицированного центрального венозного катетера, экстренное хирургическое лечение гнойного пиелонефрита и уросепсиса. Интенсивная комбинированная терапия бактерицидными биотиками, являющаяся важной составляющей лечения ПОН при сепсисе, требует мониторинга в связи с возможностью лекарственно-
164 • ГЛАВА 6 го токсического повреждения органов-мишеней, а также нарастания эндотоксинемии. Особенно велика опасность эндотоксического шока при антибактериальной терапии больных уросепсисом с неустраненной обструкцией верхних мочевых путей. При сепсисе со стабильной гемодинамикой применяется интермит- тирующий ежедневный пролонгированный ГД с антибактериальной терапией. О повышении риска эндотоксического шока свидетельствует ние эпизодов артериальной гипотензии на фоне быстрого увеличения уровня в крови бактериального эндотоксина липополисахарида (LPS), ФНО-а, цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6). В этом случае к ной терапии присоединяют ПФ (иммуносорбцию), антицитокиновые препараты. С целью элиминации LPS используется синтетический держащий полимиксин В гемосорбент, показавший при метаанализе двукратное снижение смертности от эндотоксического шока и РДС- синдрома [56]. Эндотоксический шок характеризуется нестабильностью намики и почечной перфузии. При резистентности к интенсивной инфузионной терапии, ГКС, вазопрессорам и инотропным препаратам рекомендуется перейти на лечение коллоидными синтетическими (дек- стран, гидроксиэтилкрахмал), белковыми (альбумин) плазмозамените- лями и установить причины резистентности к инфузионной терапии. К ним относятся падение сердечного выброса, лактат-ацидоз, повышение сосудистой проницаемости с падением онкотического давления, мина и оксигенации крови, синдром системного островоспалительного ответа (SIRS), острый ДВС-синдром. Если коррекция эндотоксического шока консервативными методами невозможна, должна применяться комбинация инфузионной и противошоковой терапии с низкопоточной ГФ со скоростью ультрафильтрации 20-35 мл/кг в час с использованием синтетической мембраны, адсорбирующей цитокины и провоспали- тельные медиаторы [19]. При нарастании гиповентиляции с падением оксигенации крови низкопоточную ГФ комбинируют с ИВЛ. Некорригируемый коллапс с преренальной ОПН, падением боцитов и фибриногена и ростом растворимых комплексов фибрина- мономера обусловлен острым ДВС-синдромом с кровоизлияниями в надпочечники. При этом необходимо присоединение к низкопоточной вено-венозной ГФ заместительной терапии минералокортикоидными гормонами, кристаллоидными растворами, антикоагулянтами, вание свежезамороженной плазмы. С целью удаления из крови ров коагуляции могут использоваться иммуносорбция, ПФ.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 165 При ПОН в сочетании с гиповолемическим эндотоксическим шоком показана высокообъемная ГФ (ВГФ) со скоростью ультрафильтрации 45—60 мл/кг в час в сочетании с инфузией рекомбинантного протеина С; при необходимости дополнительно применяются человеческий мальный иммуноглобулин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, этанерсепт [42]. Альтернативой ВГФ может быть ная плазмафильтрация-адсорбция (Coupled Plasma Filtration Adsorbtion — CPFA). CPFA, так же как и ВГФ, обеспечивает эффективный контроль за гемодинамикой и элиминацию цитокинов, но более безопасна за счет отсутствия потерь альбумина, меньшей дозы гепарина и большей местимости вследствие контакта сорбента с плазмой [19]. При ПОН в виде сочетания ОПН с РДС-синдромом низкопоточные методы комбинируют с ИВЛ. Ассоциация ОПН с острой левожелу- дочковой недостаточностью требует комбинированной ральной терапии (вено-венозная ГФ с внутриаортальной баллонной контрпульсацией и ИВЛ). При сепсисе с ОППН вместе с ИВЛ должен применяться альбуминовый диализ. Фульминантные гепатиты с ОППН К условиям формирования фульминантного острого вирусного тита (ОВГ) относят глубокий иммунодефицит — при ассоциации АБ с ВИЧ, суперинфекцию (инфицирование HBV-носителей дельта-агентом или HAV) или длительное лечение больных АБ, инфицированных HBV, HCV, ЦМВ, иммуносупрессивными препаратами [34]. Иммунодефицит способствует генерализации цитомегаловирусной инфекции с ОВГ, энтеритом, нефритом и интерстициальной ЦМВ-пневмонией с ПОН в виде почечно-легочной недостаточности. Диагноз основан на раннем выявлении ОВГ с острым ным поражением и установлении вирусной этиологии заболевания. Обнаружение суперинфекции (HBV+HDV), репликации HCV, ЦМВ и массивных некрозов в печени, вирусной интерстициальной пневмонии подтверждают диагноз вирусного фульминантного гепатита. Клинические симптомы ОППН при фульминантном гепатите являются сочетанием ОПН с выраженным холестазом и цитолизом с энцефалопатией, отечно-асцитическим и геморрагическим синдромом. Вирусный фульминантный гепатит с ОППН следует вать с нередко осложняющими АБ фульминантными гепатитами карственной этиологии (кокаин, НПВС, тетрациклины, рифамицины, изониазид, амиодарон), алкоголь-парацетамоловым и гепаторенальным синдромом, а также с уросепсисом.
166 • ГЛАВА 6 Лечение фульминантного гепатита с ОППН базируется на вирусной терапии, увеличивающей выживаемость при тяжелых формах ОВГ и ЦМВ-инфекции [38]. Однако у больных с СКФ <30 мл/мин рушена фармакодинамика многих противовирусных препаратов, что повышает риск побочных эффектов. Так, применение рибавирина часто сопровождается гемолитической анемией, а лечение ганцикловиром и его аналогами нередко осложняется острой энцефалопатией. При фульминантном ОВГ прогноз неблагоприятен. Для лечения ОППН показан альбуминовый ГД в сочетании с ГКС (преднизолон 40-50 мг/сут) и противовирусными препаратами. Следует применять препараты стандартного (а не пролонгированного) ИФН-а, а суточную дозу рибавирина снижать в 3 раза до 200 мг/сут, контролируя уровень гемоглобина крови, и при нарастании анемии присоединять препараты эритропоэтина. При цитомегаловирусном ОТИН, ассоциированном с ОВГ, ется иммуносупрессивная терапия и проводится лечение ром, валганцикловиром. При отсутствии эффекта с нарастанием ОПН и генерализации ЦМВ-инфекции (острая интерстициальная пневмония, энтерит) показан ГД вместе с ИВЛ, резервные препараты (фоскарнет, анти-ЦМВ иммуноглобулин), антибиотики [17]. Гепаторенальный синдром Характерен для портального ЦП алкогольной этиологии или желой формы острого алкогольного гепатита (ОАГ). ГРС проявляется олигурией с прогрессирующей почечной недостаточностью на фоне нимального мочевого синдрома, выраженной портальной гипертензии с гиповолемической гипергидратацией, нестабильностью гемодинамики. Симптомы ГРС часто «маскируются» проявлениями атаки тяжелого ОАГ. К лабораторным критериям диагностики ГРС относятся снижение систолического АД, концентрации натрия в крови (менее 130 ммоль/л) и в моче (менее 10 ммоль/л), отсутствие увеличения СКФ и диуреза в ответ на инфузию 1,5 л гипотонического раствора хлорида натрия, высокий индекс сопротивления внутрипочечных артерий при УЗДГ. Спустя несколько недель после появления первых симптомов ГРС при традиционном консервативном лечении смертность достигает при ОАГ 50%, при ЦП - 80-90% [5]. Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) развивается у 25—30% больных алкогольным ЦП с выраженной портальной гипертензией. Антибактериальная терапия СБП, несмотря на быстрый регресс тонита, может резко ускорять продукцию провоспалительных цитоки-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 167 нов (ИЛ-6), ФНО-а и экспрессию оксида азота в эндотелии. Указанные нарушения могут инициировать формирование прогностически гоприятного ГРС. Поэтому важной составляющей профилактики ГРС является уменьшение заболеваемости СБП с коррекцией гиповолемии. Двукратное снижение риска развития ГРС при алкогольном портальном ЦП достигается после курса превентивного лечения фторхинолонами в сочетании с внутривенными инфузиями раствора альбумина. Консервативная терапия ГРС более результативна на его ранней стадии — при креатинине крови <1,50 мг/дл и направлена на нение гиповолемической гипергидратации, гиперальдостеронизма и нейтрализацию действия антидиуретического гормона (АДГ). Лечение спиронолактоном проводят с постепенным увеличением дозы (от 50 до 400 мг/сут) под контролем уровня калия крови. Ваптаны, антагонисты У2Я-вазопрессина, новый тип мочегонных — акваретиков, вызывают диурез за счет осмотически свободной воды, корригируя цию и гипонатриемию [14]. При ГРС перспективны селективные вазоконстрикторы агонисты VlR-вазопрессина (лизин-вазопрессин, терлипрессин, орнипрессин, октреотид), приводящие к сокращению портальных сосудов без раженной системной и почечной вазоконстрикции с обратным витием ГРС в 40% случаев. Достигаемая коррекция гемодинамики с уменьшением асцита и увеличением СКФ усиливается при сочетании агонистов VIR с интенсивной инфузией альбумина, а также с лективными Р-адреноблокаторами (надолол*, тимолол) [22]. Агонисты VlR-вазопрессина противопоказаны при нестабильной ИБС, тяжелой КМП, аритмиях, плохо контролируемой АГ, эпилептическом и бронхо- спастическом синдроме. При нарастании асцита и его резистентности к фармакотерапии может проводиться парацентез с возмещением ОЦК (на 1 л удаленной асцитической жидкости — 6—8 г альбумина внутривенно) или с реинфу- зией концентрированной асцитической жидкости. Трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS), имплантируемый между воротной и печеночными венами, ет контролируемый сброс крови из воротной системы в нижнюю полую вену. TIPS снижает портальную гипертензию, постепенно нормализует функцию почек и увеличивает выживаемость при ГРС в среднем с 2—3 до 12—24 нед. Однако имплантация TIPS противопоказана при ной энцефалопатии, выраженном холестазе. Альбуминовый диализ. Применяется при нарастании печеночно-по- чечной полиорганной недостаточности, мозговой гипертензии, спосо-
168 • ГЛАВА 6 бен элиминировать из крови печеночные липофильные токсины [45]. В основе альбуминового диализа — гемодиафильтрация с диализатом, обогащенным 20% альбумином. При этом в системе MARS применяется донорский альбумин, а при методе Prometheus используется альбумин, выделяемый из плазмы пациента on line. В зависимости от сти гемодинамики и тяжести печеночной энцефалопатии вый диализ может проводиться в интермиттирующем или постоянном низкопоточном режимах. Метод плазмафильтрации, сопряженный с адсорбцией и диализом (PFAD) [19], по сравнению с альбуминовым диализом, так же эффективен, но более безопасен за счет меньших терь альбумина, меньшей потребности в гепарине. Альбуминовый лиз и PFAD, замещающие детоксикационые функции почек и печени, способны уменьшить проявления ОППН на срок несколько недель, что при ГРС вследствие ОАГ может привести к регенерации паренхимы печени и восстановлению функции почек. У больных циррозом печени с ГРС альбуминовый диализ и PFAD используются как временная мера для подготовки к трансплантации печени. Трансплантация печени. Применяется при формах ГРС, ных к фармакотерапии, с противопоказаниями к имплантации TIPS и плохой переносимости альбуминового диализа. После пересадки у 60% реципиентов печени достигается полный регресс ГРС и восстановление функции почек [8]. При этом более чем у половины C5%) реципиентов наблюдается отсроченное восстановление СКФ — они нуждаются в гулярном ГД в течение 2—3 нед после пересадки. У остальных 40% ГРС- реципиентов печени функция почек не восстанавливается и требуется пожизненный регулярный ГД или трансплантация почки, хотя численные нефробиопсии, проведенные за последние 30—40 лет, не обнаружили при ГРС активных иммуновоспалительных и пролифера- тивных изменений в почечных клубочках и в тубуло-интерстициальной зоне. В то же время почти у 10% больных алкогольным ЦП, по данным Н. Sakaguchi A969) и нашим наблюдениям [4], обнаруживается картина очагового гломерулосклероза, напоминающего диабетический. Еще у 10% больных алкогольным циррозом диагностируется субклинический вариант мезангиопролиферативного IgA-нефрита [10]. Учитывая ассоциацию с ГРС иммунокомплексного IgA-нефрита и гломерулосклероза на фоне гиперактивации почечной РАС и ческой нервной системы, а также удовлетворительную переносимость иммуносупрессии больными ГРС-реципиентами печени, вопрос о менении при ГРС нефропротективной стратегии (блокаторов РААС) или иммуносупрессантов становится актуальным. Местом приложения
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 169 действия иммуносупрессии и блокаторов РААС при ГРС может быть мезенхимально-воспалительный синдром, свойственный ЦП с ной атакой ОАГ. При ГРС в рамках ОАГ острая почечная ность может регрессировать после лечения преднизолоном D0 мг/сут, внутрь), ингибитором ФНО-а пентоксифиллином, вазоконстриктора- ми [6, 54]. Распространенный рабдомиолиз при алкогольной миопатии Алкоголь индуцирует рабдомиолиз, нарушая Na/Ca-обмен в миоци- тах и стимулируя гипофосфатемию и потери внутриклеточного калия. Следствием тяжелой гипокалиемии является снижение мышечного синтеза гликогена с торможением аэробного гликолиза и дефицитом АТФ, ведущим к апоптозу миоцитов. Тяжелый рабдомиолиз осложняет кому при АБ, алкогольный делирий со злокачественной гипертермией, кому при отравлении суррогатами алкоголя; рабдомиолиз усиливается при сочетании АБ с ВИЧ-инфекцией, приемом опиатов, кокаина, фетамина, при применении вместе с алкоголем нейролептиков, депрессантов, бензодиазепинов (злокачественный нейролептический синдром), при приеме с алкоголем циклоспорина А со статинами (фи- братами), кетоконазола, итраконазола, триметоприма, пентамидина, зидовудина [29, 57]. Ренальная ОПН вызвана повреждением канальцевого эпителия бодным железом, миоглобиновыми патологическими цилиндрами или кристаллами мочевой кислоты, формирующимися в условиях гиперу- рикемии и метаболического ацидоза. При лечении ОПН с признаками рабдомиолиза (не менее чем тикратное повышение уровня КФК сыворотки крови) необходимы срочная отмена миотоксичных медикаментов, иммобилизация, рекция уровня натрия, калия, фосфатов крови с помощью интенсивной инфузионной ощелачивающей терапии. При отсутствии ответа на ин- фузионную терапию и нарастающей олигурии показано лечение интер- миттирующим ГД (ГФ). При алкогольном делирии с злокачественной гипертермией показана низкопоточная ГФ с охлаждением наружного контура. При ПОН в рамках коматозных состояний, злокачественного нейролептического синдрома, а также при отеке мозга низкопоточные диализные методы комбинируют с ИВЛ. Синдром холестериновой эмболизации при ИБП Диагноз ИБП верифицируется обнаружением двустороннего стеноза почечных артерий при УЗДГ, КТ. Развитие ПОН после рентгенокон-
170 • ГЛАВА 6 трастной аортографии, коронарографии, терапии антикоагулянтами свидетельствует о присоединении синдрома эмболизации ми холестерина. Диагноз подтверждается при фундоскопии, биопсии кожи, мышцы, почки. К факторам риска развития ОПН (ПОН) при синдроме вой эмболизации у больных с АБ относятся сердечная недостаточность при алкогольной КМП, хроническая гиповолемия, свойственная АБП, частые эпизоды эксцессзависимой дегидратации и гиперурикемии, индуцируемая ацетальдегидом гиперсимпатикотония, алкогольная ническая анемия, применение НПВС, ненаркотических анальгетиков и иАПФ. Холестериновая эмболизация не только приводит к почечной ренин- зависимой злокачественной гипертензии с фибриноидным некрозом артерий, воспалительным поражением клубочков и интерстициальной ткани почек (эозинофильный или уратный ОТИН), но и одновременно вызывает ишемическое поражение ЦНС, легких, ЖКТ, кожи нижних конечностей. ПОН быстро прогрессирует на фоне усугубления АГ, экстрареналь- ных симптомов (миалгии, ливедо с гангреной пальцев ног, гемоколит, пептические кровоточащие язвы желудка, повторные ОНМК), а также лихорадки с нейтрофилезом, эозинофилией и повышением СОЭ. Лечение синдрома эмболизации кристаллами холестерина включает комплексную антигипертензивную терапию (блокаторы кальциевых каналов, Pj-адреноблокаторы, симпатолитики центрального действия), гиполипидемические препараты. При обнаружении при биопсии почки признаков активного иммунного воспаления (зозинофильный ОТИН, экстракапиллярный гломерулит, ФСГС) оправдана попытка лечения ГКС или циклофосфаном. ОПН при синдроме эмболизации быстро приводит к уремии, и больные рано нуждаются в ЗПТ, ней лечение ПД. Диализное лечение, сочетающееся с антигипертензив- ной терапией, в целом не обеспечивает высокой выживаемости, однако возможно обратное развитие ОПН [52]. Постренальная ОПН Типичными причинами постренальной ОПН при алкогольной лезни являются мочекаменная болезнь, алкогольная подагра и левые заболевания предстательной железы (табл. 6.4). Сегодня все чаще обструкция мочевых путей при АБ обусловлена туберкулезом, особенно распространенным у больных алкоголизмом.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 171 Таблица 6.4. Механизмы и причины постренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенетические механизмы Поражение мочеточников: - обструкция; - сдавление извне Поражения мочевого пузыря Поражения уретры: - опухолевое; - воспалительное Причины постренальной ОПН Эксцессзависимый уратный нефролитиаз (при алкогольной подагре), кальциевый нефролитиаз (при алкогольном ЦП с тубулопатией), оксалатный нефролитиаз (при алкогольном панкреатите), некротический папиллит с макрогематурией (при АБ, осложненной диабетической ангиопатией); туберкулез мочеточников, туберкулезный некротический папиллит; сдавливающая аневризма брюшного отдела аорты (в рамках ИБП), опухоли, ретроперитонеальный фиброз Туберкулез, нейрогенная дисфункция (при сочетании АБ с диабетом), конкременты мочевого пузыря Инфравезикальная эксцессзависимая обструкция уретры (ДГПЖ, рак простаты, рак шейки матки); гонорея, синдром Рейтера Мочекаменная болезнь при АБ МКБ — одно из самых распространенных заболеваний почек. Заболеваемость МКБ растет параллельно распространению ожирения, алкоголизма и подагры и в настоящее время составляет 1—2% в пуляции взрослого населения [1, 47]. МКБ проявляется рецидивами постренальной ОПН, сопровождающимися почечной коликой, гематурией, осложняется обструктивным пиелонефритом. К общим механизмам формирования нефролитиаза при АБ носятся рецидивы эксцессзависимой дегидратации и ацидоза, а также нарушения, типичные для несбалансированного питания у больных алкоголизмом, — хронический дефицит калия, перегрузка хлоридом натрия и животным белком, отрицательный баланс кальция и повитаминоз. Уратный нефролитиаз характерен для ранней стадии АБ с нием. В основе механизмов уратного литиаза лежат гиперурикозу- рия, нарушения ацидогенеза со стойким закислением реакции мочи и кристаллурией, а также избыточное тканевое накопление мочевой кислоты — внутриклеточный распад АТФ под влиянием метаболитов алкоголя. Кальциевый нефролитиаз, наблюдающийся при АБ так же часто, как уратный, обусловлен свойственной алкоголизму гиперкальциурией. Причиной гиперкальциурии являются рано формирующиеся гольные нарушения фосфорно-кальциевого обмена — гиперпаратиреоз
172 • ГЛАВА 6 с дефицитом кальцитриола и остеопорозом (см. раздел «Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при алкоголизме»), а также почечный канальцевый ацидоз дистального типа и синдром Фанкони с потерей кальция и калия, осложняющие алкогольный ЦП. Кальциевый оксалатный нефролитиаз развивается преимущественно на далеко зашедшей стадии АБ. При этом кальцифицирующий (индура- тивный) алкогольный панкреатит в сочетании с декомпенсированным ЦП и дисбактериозом проявляется белково-энергетической точностью и синдромом мальабсорбции с повышением в крови уровня щавелевой кислоты. Стойкая гипероксалемия осложняется ним часто рецидивирующим оксалатным нефролитиазом и ХТИН. Для МКБ характерно развитие анурии после почечной колики с гематурией, дизурией, положительным симптомом Пастернацкого. Косвенным признаком нефролитиаза при динамической реносцинти- графии и хромоцистоскопии является снижение экскреторной функции обеих почек и ее асимметрия. При УЗИ обнаруживаются конкременты в чашечно-лоханочной системе (ЧЛС), в том числе рентгенонегатив- ные — уратные, цистиновые, коралловидные. Внутривенная субтракци- онная урография позволяет выявить конкременты не только в ЧЛС, но и в мочеточниках. КТ и антеградная пиелоуретерография используются для дифференциальной диагностики рентгенонегативного конкремента или камня в мочеточнике от опухоли ЧЛС, некротического папиллита, туберкулеза почки. Мониторирование температуры тела, лейкоцитов, креатинина крови, а также величины лейкоцитурии и бактериурии зволяет вовремя диагностировать присоединение к МКБ обструктивно- го пиелонефрита. Профилактика МКБ и заключается в увеличении диуреза (до 2,5—3 л) и потребления калия, а также цитратов, которые ощелачивают мочу, повышая растворимость уратов, и частично блокируют всасывание кальция в ЖКТ, урежая рецидивы кальциевого литиаза. Крайне ным при уратном и кальциевом литиазе является исключение алкоголя, ограничение в диете животного белка и хлорида натрия. Помимо ключения алкоголя, для уменьшения гиперкальциурии рекомендуется частичное замещение животных белков растительными (соепродукта- ми). Применение с целью коррекции гиперкальциурии тиазидов зано с высоким риском осложнений (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, диабетогенный эффект), особенно опасных при АБП. Безопасны для профилактики рецидива МКБ при алкоголизме растительные препараты (канефрон*, цистон*, цистенал*, фитолизин*, олиметин*), при систематическом применении
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 173 проявляющие спазмолитический, диуретический, антиоксидантный, противовоспалительный, антибактериальный эффекты. Постоянное применение аллопуринола показано как при стойкой гиперурикозурии, так и при частых рецидивах оксалатно-кальциевого нефролитиаза. Лечение МКБ включает консервативные и хирургические методы [1]. Для изгнания мелких конкрементов, не нарушающих отток мочи, используются водная нагрузка, салуретики (фуросемид), ки (сс-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, НПВС). При выборе спазмолитической терапии почечной колики при алкоголизме следует иметь в виду, что высокий риск развития сосудистого коллапса от применения антагонистов кальция (нифедипин) и неселективных сс-адреноблокаторов (доксазозин, теразозин) может быть уменьшен при их комбинации с НПВС (индометацин, диклофенак, ибупро- фен). Достоинством указанной комбинации также является сильный противовоспалительный эффект НПВС и их способность купировать болевой синдром, снижая давление в верхних мочевых путях и ЧЛС. С другой стороны, НПВС противопоказаны при алкогольном те, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при АБП на стадии формирующегося цирроза. Препаратом выбора является селективный а-адреноблокатор тамсулозин, обладающий минимальным системным вазодилатирующим эффектом и более опасный при хронических заболеваниях почек и печени. При неку- пируемой почечной колике внутривенно вводятся метамизол натрия (баралгин*), дротаверин (но-шпа4), при отсутствии эффекта няют 1 мл 1—2% раствора тримеперидина (промедол*) или омнопона* подкожно с 1 мл 0,1% атропина. Литолиз эффективен при уратном нефролитиазе. Проводится ци- тратными препаратами (магурлит4, уралит4) или бикарбонатом калия, дозу которых подбирают индивидуально, доводя рН мочи до 6,5, а рез — до 100 мл/ч. Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ) ствует на конкремент в ЧЛС сфокусированной ударной волной частотой 200—400 в минуту. Дистанционная ЭУВЛ обеспечивает разрушение кремента в лоханке и мочеточнике при диаметре камня не более 25 мм. Противопоказания к ЭУВЛ включают обострение пиелонефрита, гидронефроз, макрогематурию, гипокоагуляцию, тяжелую КМП, ризму брюшного отдела аорты, дыхательную недостаточность, тельную аритмию, искусственный водитель ритма, беременность. Если в течение 3—5 дней не удается полностью устранить цию мочевых путей и ОПН нарастает, необходимо восстановить нор-
174 • ГЛАВА 6 мальный пассаж мочи урологическими методами (мочеточниковый стент, чрескожная нефростомия), начать диализное и ное лечение и готовить больного к операции. Экстренные показания к хирургическому лечению — присоединение обструктивного гнойного пиелонефрита. Хирургическое лечение состоит в оперативном удалении камня (пиелолитотомия, пиелонефролитотомия). При пионефрозе с утратой функции почки выполняется нефрэктомия. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) Одно из наиболее частых заболеваний у мужчин старше 50 лет, является у половины мужчин старше 60 лет и становится причиной 10% всех случаев ОПН [53]. Процесс гиперплазии реализуется за счет пролиферации женных в шейке мочевого пузыря и вокруг уретры гладкомышечных клеток, содержащих с^-адренорецепторы и чувствительных к андроге- нам, с ослаблением функции детрузора и инфравезикальной ей. При этом важным провоцирующим фактором является алкогольный эксцесс, повышающий тонус симпатической нервной системы и ливающий венозный застой в органах малого таза. ДГПЖ проявляется повторными эпизодами острой задержки мочи с нарастающей или интермиттирующей азотемией. Выраженность обструкции отражают данные урофлоуметрии, измерения внутрипузырного давления, а также состояние ЧЛС почек (УЗИ, внутривенная урография). Консервативная терапия показана больным с ДГПЖ при начальных нарушениях мочеиспускания и уродинамики (объем остаточной мочи <150 мл) без дилатации верхних мочевых путей и в отсутствие нефрита. Обязательное условие лечения — полное исключение голя. При ДГПЖ у больных с АБ используются с^-адреноблокаторы, подавляющие симпатическую гиперактивность, снижающие ИР и дис- липидемию. Из неселективных препаратов наиболее безопасен альфу- зозин вследствие его небольшого гипотензивного эффекта. Препаратом выбора считается селективный агадреноблокатор — тамсулозин с минимальным системным вазодилатирующим эффектом. Препарат безопасен как при АБП, так и при алкогольной нефропатии, за чением ее терминальной стадии. Ингибиторы 5-сс-редуктазы (финасте- рид, пермиксон*) замедляют гиперплазию значительно увеличенной предстательной железы вследствие антиандрогенного эффекта. При этом они не проявляют выраженной нефротоксичности, но ются гипогонадизмом и требуют регулярного лабораторного контроля за функцией печени.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 175 Хирургическое лечение заключается в удалении аденомы с помощью трансуретральной резекции предстательной железы. Предоперационная подготовка заключается в восстановлении оттока мочи из мочевого пузыря путем эпицистостомии. С целью разрушения конкрементов в мочевом пузыре применяются литотрипсия, литолиз. При выраженной ОПН и декомпенсированном ацидозе используется ГД. При щем пиелонефрите с тяжелой интоксикацией показаны альная терапия, инфузия декстранов, плазмы, альбумина, гемотранс- фузии. Рак предстательной железы РПЖ — третья по распространенности злокачественная опухоль у мужчин [46]. Риск РПЖ при алкоголизме существенно повышен. Причиной анурии является спровоцированная алкогольным цессом инфравезикальная опухолевая обструкция. На более поздней стадии РПЖ присоединяется прорастание опухоли в мочевой пузырь, забрюшинную клетчатку, что осложняется сдавлением мочеточников или массивной макрогематурией. При типичном для РПЖ костном метастазировании опухоли может развиться критическая гиперкальцие- мия с гипертоническим кризом, преренальной ОПН и энцефалопатией. Кроме того, ОПН может развиться при выраженном геморрагическом синдроме в рамках свойственного РПЖ гиперфибринолиза, а также в связи с тем что антиандрогенные препараты повышают в крови уровень непрямых антикоагулянтов. Диагностика РПЖ базируется на обнаружении в крови простатоспе- цифического антигена (ПСА) и полифокальной биопсии железы. Для выявления метастазов опухоли используются рентгенологические и тразвуковые методы. При развитии почечной недостаточности в первую очередь следует исключить опухолевую обструкцию мочевых путей, а также обструктивный гнойный пиелонефрит. Основным методом лечения РПЖ является гормональное. К риям эффективности гормональной терапии относятся снижение центрации ПСА крови, уменьшение размеров опухоли и ее метастазов, восстановление нормального пассажа мочи. Гормональная терапия может осложниться ОПН различного генеза [2, 46]. При лечении РПЖ антиандрогенными препаратами, блокирующими клеточные рецепторы андрогенов в органах-мишенях (флутамид, бикалутамид), причиной ОПН может быть гепатотоксический эффект с развитием ОППН. При развитии ОППН необходимы отмена антиандрогенных препаратов и лечение альбуминовым диализом. Гипоталамические гонадотропные
176 • ГЛАВА 6 рилизинг-гормоны — ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин) давляют высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов. В первые 3 нед лечения ГнРГ повышают содержание тестостерона в крови, что может спровоцировать рост опухоли с постренальной ОПН и усилением болей в предстательной железе и костях — местах локализации стазов. Затем на фоне продолжающегося лечения — по мере падения концентрации в крови андрогенов ОПН и болевой синдром руют. Ингибиторы надпочечниковой ароматазы (аминоглутетимид) влияют на превращение в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Одновременно снижается синтез в надпочечниках глюкокортикоидов и минералокортикоидов, что может привести к преренальной ОПН вследствие острой надпочечниковой недостаточности, сосудистого лапса, гиповолемического шока. Лечение преренальной ОПН основано на коррекции гиперкальциемического криза, заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности. Важными задачами терапии являются устранение водно-электролитных и гемодинамических шений, лечение вторичного пиелонефрита. 6.2. Хроническая болезнь почек при алкогольной болезни У регулярно употребляющих алкоголь более 40 г в сутки риск нальной стадии хронической болезни почек (ХБП) повышен в 4—10 раз. К общим механизмам, ускоряющим нефросклероз (гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз — ТИФ), при АБ относятся альная гипертензия, ожирение и метаболический синдром (МС), палительные факторы, а также хроническая обструкция мочевых путей. Артериальная гипертензия, развивающаяся при регулярном блении алкоголя в среднем в 30% случаев, характеризуется гиперсимпа- тикотонией с активацией почечной РАС и адренорецепторов подоцитов и является независимым фактором риска гломерулосклероза и но-сосудистой смертности. По нашим данным, более чем у половины мужчин с пограничной АГ обнаруживается высоконормальная (low- grade) микроальбуминурия (МА) — маркер поражения ней (почек, сердца, ЦНС) и предиктор исхода ХБП в терминальную уремию. Ожирение, обнаруживаемое при АБ почти в 20% случаев, ровано с высоким риском развития сахарного диабета (ИНСД) и дечно-сосудистой патологии и является фактором риска терминальной стадии ХБП. Морбидное абдоминальное ожирение усугубляет AiT с ги- персимпатикотонией, гиперренинемией; формируется метаболический
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 177 синдром с инсулинорезистентностью (ИР), дефицитом адипонектина, андрогенов, гиперурикемией, гипертриглицеридемией. Воспалительные факторы. Включают рецидивы ОАГ, инфекцию мочевых путей, активизацию при АБ «медленных» вирусов (HCV, HBV, ЦМВ), туберкулеза и оппортунистических инфекций (Helicobacterpylori, Chlamydia pneumoniae), а также ряд иммунокомплексных ний — мезангиопролиферативный нефрит, болезнь Бехтерева, псориаз, системные васкулиты. Одним из ключевых звеньев прогрессирования нефросклероза при АБ является экспрессия макрофагами ных инфильтратов печени и почек фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и AIL Важную роль играют также снижение почечного синтеза кальци- триола и прогрессирование гипоальбуминемии по мере декомпенсации АБП. Инфекция мочевых путей, бактериальное необструктивное ние мочевых путей и почек включают такие формы, как бессимптомная бактериурия (ББ), инфекция нижних мочевых путей (ИМП, цистит, уретрит, простатит), острый и хронический пиелонефрит. ИМП пична для АБ и широко распространена, составляя 20% в структуре бактериальных инфекции A000 случаев на 100 000 населения в год). Частота ББ достигает в популяции 3-5%, а в группах риска (пациенты старше 70 лет, беременные, больные АБ, диабетом, ХБП, реципиенты пересаженной почки) доходит до 20%. Хроническая инфекция них мочевых путей вместе с ББ рассматриваются как факторы риска острого и хронического пиелонефрита, острого стафилококкового или грамотрицательного сепсиса, ХБП с исходом в терминальную уремию. Заболеваемость хроническим пиелонефритом в популяции оценивается в 0,5-1%. Обструктивные нефропатии включают мочекаменную болезнь, качественную гиперплазию и рак предстательной железы, рефлюкс- нефропатию. Устранение препятствия оттоку мочи в недельный срок после острой обструкции приводит к полному восстановлению СКФ вследствие того, что за счет нарастания интратубулярного давления и перпродукции тромобоксана А-2 с активацией РААС почечный кровоток поддерживается на стабильном уровне. Пролонгированная двусторонняя обструкция мочеточников или уретры приводит к нефросклерозу. При струкции, сохраняющейся более 10—12 нед, возобновление пассажа мочи не приводит к восстановлению СКФ, поскольку нарастающая сия хемокинов, провоспалительных цитокинов и фиброгенных факторов роста способствует инфильтрации стромы моноцитами с формированием тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), двустороннего гидронефроза
178 • ГЛАВА 6 с исходом в ХПН [31]. На более поздней стадии обструктивной нефропа- тии нарушение внутриклубочковой ауторегуляции, обусловленное цитом массы действующих нефронов и почечной гаперпродукцией All, приводит к внутриклубочковой гипертензии с нарастанием протеинурии и фокальному гломерулосклерозу. Отдельные формы хронической болезни почек при АБ Как правило, ХБП при алкоголизме характеризуется персистирую- щим или медленно прогрессирующим течением (IgA-нефропатия, мем- бранозная нефропатия). В 3—6% случаев при АБ развивается ускоренно прогрессирующий или быстропрогрессирующий нефрит (БПГН), с ходом в необратимую уремию за 2-3 года. IgA-нефропатия при алкоголизме IgA-нефропатия (болезнь Берже) — самая частая форма брайтова нефрита B,5 случая на 100 000 в год). Она проявляется гематурией, лированной или ассоциированной с минимальной протеинурией и, как правило, медленным прогрессированием с исходом в терминальную ХПН за 10—15 лет. Среди больных терминальной уремией, ся на регулярном гемодиализе, у каждого 4-го диагностируется IgA- нефропатия [10]. По нашим данным, признаки АБ обнаруживаются при IgA-нефропатии в 25% случаев, значительно чаще, чем при других мах брайтова нефрита [2]. Исследования последних 30 лет установили, что наряду с клинически развернутой формой IgA-нефропатии чайно широко распространена ее субклиническая форма как в ции G000 случаев на 100 000 взрослого населения), так и при ском алкоголизме: при алкогольной болезни печени — у каждого 10-го больного [18]. При этом механизмы нарастания в крови уровня IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов с последующим иммуноком- плексным поражением клубочков обусловлены снижением печеночной деградации IgA при прогрессировании АБП и формирующейся билизацией к антигену алкогольного гиалина, пищевым, ным и вирусным антигенам, включая антигены ВИЧ. Так, энтеротоксин метициллин-резистентного золотистого стафилококка, активирующий Т-клетки и В-лимфоциты и синтез провоспалительных цитокинов, тенсивно стимулирует продукцию поликлональных IgAl и IgA2 и тем самым участвует в механизмах формирования IgA-нефропатии. Среди больных алкоголизмом риск заражения ВИЧ-инфекцией почти в 2 раза выше, чем в популяции. Кроме того, ление алкоголем ускоряет прогрессирование ВИЧ-инфекции.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 179 У ВИЧ-инфицированных белой расы чаше других форм нефрита руживается IgA-нефропатия. Так, мезангиальные IgA-депозиты живаются у 8% умерших от СПИДа. Повышение в крови полимерного IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов наблюдается у ства ВИЧ-инфицированных. При этом IgAl демонстрирует ную активность к анти-HIV-IgG и HIV-IgM. Кроме того, антигены HIV обнаруживаются в составе циркулирующих и мезангиальных иммунных комплексов. Субклиническая форма IgA-нефропатии, характеризующаяся нимальной пролиферацией мезангия с отложением в нем депозитов IgA и С-3 при отсутствии мочевого синдрома и АГ, может переходить в клинически развернутую форму под воздействием дополнительной активации мезангия (second hit) — гемодинамической, метаболической, генетической. Прогрессирующие формы IgA-нефрита при биопсии почки характеризуются такими признаками высокой активности, как диффузная пролиферация мезангия, пролиферация эндотелия ров клубочков, экстракапиллярная пролиферация клубочков, гломеру- лярные депозиты фибрина, выраженный фокальный гломерулосклероз, распространенный тубулоинтерстициальный фиброз [10, 18]. Среди метаболических и гемодинамических факторов, ускоряющих прогрессирование IgA-нефропатии при АБ, фигурируют АГ, ожирение, инсулинорезистентность (ИР), гипертриглицеридемия, гиперурикемия, оксидативный стресс, курение. Клиническая картина и течение алкогольной IgA-нефропатии у ВИЧ- неинфицированных больных мало отличается от проявлений первичной IgA-нефропатии (болезни Берже). Преобладает (почти в 50%) ный мезангиопролиферативный вариант, проявляющийся персисти- рующей или рецидивирующей микрогематурией с минимальной или умеренной (менее 2 г/сут) протеинурией. Рецидив нефрита развивается у 30% больных в первые сутки после алкогольного эксцесса, нередко ассоциирован с атакой ОАГ и напоминает остронефритический дром. Проявляется олиурией с обратимым падением СКФ, ем гематурии (вплоть до развития макрогематурии) с преходящей АГ, ростом протеинурии и гиперурикемии. Характерно стойкое повышение IgA крови более чем у половины больных. У большинства больных на ранней стадии алкогольной IgA-нефропатии микрогематурия лась с микроальбуминурией (МА) и обнаруживалась на фоне стеатоза печени и ожирения с метаболическим синдромом. У половины больных со стойкой протеинурией выявлялись выраженный альный фиброз, проявлявшийся изолированным снижением концен-
180 • ГЛАВА 6 трационной способности почек, признаки хронического гепатита или формирующегося цирроза, кальцинирующий панкреатит, алкогольная КМП, периферическая полинейропатия. Течение почечного процесса персистирующее, медленно прогрессирующее или рецидивирующее [4]. Стойкая АГ наблюдалась в 15—20%, чаще носила контролируемый характер, ассоциировалась с хроническими нарушениями пурино- вого обмена. У большинства больных с гипертонической формой IgA-нефропатии наблюдалось медленно прогрессирующее течение с исходом в ХПН. В то же время в ряде исследований выявлена расположенность IgA-нефропатии к формированию емой, «злокачественной» гипертензии (ЗГ). Так, частота ЗГ при IgA- нефропатии существенно выше, чем при других формах брайтова нефрита, и превышает 9%. ВИЧ-ассоциированная IgA-нефропатия Для ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатии характерна еще более высокая распространенность неконтролируемой АГ. ЗГ наблюдалась более чем у 30% больных ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатией, провождалась высокой протеинурией и быстрым прогрессированием в терминальную ХПН [36]. Биопсия почки демонстрировала сочетание мезангиопролиферативного IgA-нефрита с экстракапиллярной лиферацией в 10-20% клубочков, тяжелым нефроангиосклерозом и фибриноидным некрозом артериол, напоминающим тромботическую микроангиопатию (ТМА). Выявлена корреляция между тяжестью АГ и нефроангиосклероза, с одной стороны, и степенью вирусной нагрузки (HIV) — с другой. Предполагается, что ЗГ с признаками ТМА лена прямым повреждающим действием HIV на эндотелий почечных артериол. Дифференциальный диагноз алкогольной IgA-нефропатии Проводится с другими формами нефрита, проявляющимися рией: острым нефритом, экстракапиллярным антительным нефритом, мезангиокапиллярным нефритом, героиновой нефропатией. Лечение IgA-нефропатии при алкогольной болезни Основано на нефропротективной стратегии и иммуносупрессивной терапии (табл. 6.5). По сравнению с иммуносупрессией ванная нефропротекция, воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной, так и плейотропные эффекты, часто позволяет добиться необходимой цели быстрее и с большей безопасностью — с применением более низких доз вследствие синергизма препаратов.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 181 Таблица 6.5. Принципы терапии IgA-нефрита при алкогольной болезни Протеинурия, г/сут <0,3 (МА) 0,5-1,0 2,0-3,0 2,0-3,0 Ведущие проявления Микрогематурия, ожирение, болический синдром, ИНСД, конормальная АД, гиперурикемия Эксцессзависимая гематурия и АГ, хронический гепатит, панкреатит, анемия Микрогематурия, стойкая АГ, ческий гепатит, КМП, анемия Нефротический синдром, рия, формирующийся ЦП, стойкая АГ, прогрессирующая КМП, мальаб- сорбция, прогрессирующая анемия ВИЧ-инфекция, ЗГ с падением СКФ, микрогематурия, тяжелая анемия, ХСН Принципы лечения Абстиненция, метформин, статины, аллопуринол Блокаторы РААС, индапамид, статины (фибраты) Блокаторы РААС, салуретики, глюко- кортикоиды или циклоспорин А, параты железа, парикальцитол Глюкокортикоиды + циклофосфан (селлсепт), блокаторы РАС сты кальция), салуретики, препараты железа Высокоактивная антиретровирусная терапия, блокаторы РААС + сты кальция + р-адреноблокаторы + салуретики, вазодилататоры, ГФ На ранней стадии IgA-нефропатии, когда на фоне ского синдрома с сохранной СКФ и микрогематурией протеинурия и АГ отсутствуют, может быть особенно эффективна абстиненция, пользуется метформин, подавляющий ИР. Достижению более полной коррекции дислипидемии способствуют статины и фибраты. При IgA- нефропатии у больных с АБ с гиперурикемией статины комбинируются с ингибиторами ксантиноксидазы или должны использоваться фибраты II поколения (фенофибрат, гемфиброзил), которые по сравнению со статинами обладают более выраженным влиянием на ИР и гиперури- кемию. Аллопуринол, помимо влияния на гиперурикемию, подавляет почечный синтез ренина и тромбоксана А^ замедляет формирование почечной афферентной вазоконстрикции [21]. В протеинурическую стадию IgA-нефропатии при АБ препаратами выбора являются блокаторы РААС, используемые как при АГ, так и при нормотензии [44]. При выборе конкретного препарата должны няться липофильные иАПФ с почечно-печеночным типом ма. Риск исхода в терминальную стадию ХБП достоверно снижается при одновременном контроле за АГ и протеинурией с помощью рамиприла или лозартана в сочетании с салуретиком (низкие дозы тиазидов, памид). Парикальцитол в комбинации с блокаторами РААС усиливает их нефропротективный и кардиопротективный эффект, корригируя
182 • ГЛАВА 6 внутриклубочковую гипертензию, ингибируя ИР и синтез ренина и билизируя гемодинамику при нормотензии [15]. При IgA-нефропатии с протеинурией 2-3 г/сут (формировании НС) более результативной альтернативой нефропротекции является тельная F—12 мес) монотерапия глюкокортикоидами (внутрь 0,5 мг/кг или по схеме Locatelli) [33]. При противопоказаниях или резистентности к глюкокортикоидам возможна его замена на циклоспорин А (сандим- мун*) [18]. Однако приводятся данные о том, что циклоспорин А при IgA-нефропатии может ускорять дозозависимый тубулоинтерстициаль- ный фиброз и трудноконтролируемую АГ [32]. Кроме того, длительное применение циклоспорина может усугублять такие проявления АБ, как гиперурикемия, ИР и ИНСД, репликация HCV, HBV, вирусов группы герпеса. Продолжающееся злоупотребление алкоголем с прогресси- рованием АБП, нарушая фармакодинамику сандиммуна, увеличивает его токсичность. Так, при АБП комбинация сандиммуна с гиполипи- демическими препаратами (симвастатин, аторвастатин, гемфиброзил) нередко осложняется тяжелой миопатией с рабдомиолизом. При НС с прогрессирующим снижением СКФ более целесообразна комбинация глюкокортикоидов с циклофосфаном, которая, по сравнению с ей блокаторами РААС, увеличивает 3-летнюю выживаемость в 2 раза, а 5-летнюю — в 10 раз [10]. При трудноконтролируемой АГ эффективна комбинация гонистов кальция дигидропиридинового ряда с индапамидом MB. Присоединение к указанной комбинации иАПФ или БРА позволяет увеличить контроль АД в 2 раза (исследования ASCOT, ACCOMPLISH). При ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатии с «злокачественной» гипертензией необходима антиретровирусная терапия (HAART), чающая ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и не- нуклеозидные) и ингибиторы вирусной протеазы [9]. Длительное менение HAART может осложняться гиперурикемией, дислипидемией, гипофосфатемией, метаболическим алкалозом, острым поражением печени, рабдомиолизом, энцефалопатией, анемией, тромбоцитопени- ей, нестабильностью АД и кардиогемодинамики. Возможны и нефро- токсические побочные эффекты HAART. Поэтому при лечении HAART необходим отказ от алкоголя и постоянный клинический и ный мониторинг. Для достижения контроля за ЗГ используются блокаторы РААС с антагонистами кальция (трандолаприл с верапамилом MB) в нии с внутривенной инфузией вазодилататоров. При сохраняющейся неконтролируемой АГ целесообразная замена иАПФ на комбинацию
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 183 валсартана (телмисартана) с амлодипином и (З^адреноблокаторами или карведилолом, петлевыми диуретиками. Мембранозная нефропатия и узелковый периартериит Алкогольная болезнь ассоциирована с инфицированием HBV почти в 50% случаев. Репликация HBV проявляется клинически мембраноз- ной нефропатией (МН). При генерализованной активации вируса с иммунокомплексным поражением сосудов и печени развиваются ковый периартериит (УП), хронический гепатит В, геморрагический, реже криоглобулинемический васкулит. НВУ-позитивная мембранозная нефропатия Проявляется НС или высокой протеинурией в 30—40% случаев в сочетании с микрогематурией; АГ наблюдается в 30—50% и носит, как правило, контролируемый характер. Морфологический субстрат МН — отложение субэпителиальных IgG-депозитов с диффузным утолщением и удвоением гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) при ной пролиферации гломерулярных клеток. Темпы прогрессирования МН коррелируют с величиной протеинурии и вирусной репликации, а также с тяжестью АГ. Лечение мембранозной нефропатии По данным исследований REIN и AASK, максимальное снижение протеинурии и замедление прогрессирования мембранозной тии обеспечивается рамиприлом, что связывают с его нормализующим влиянием на проницаемость гломерулярного фильтра и антиапоптоз- ным эффектом. При мембранозной нефропатии с высокой рией, формирующимся НС к блокаторам РААС присоединяют тики и гиполипидемическую терапию. Антипротеинурический эффект статинов и фибратов связывают с их влиянием на мезангиальную лиферацию, апоптоз подоцитов и продукцию нефрина, с ингибицией оксидативного стресса и фиброза. Эффекты на АГ, протеинурию, СРВ максимально выражены при терапии статинами III поколения (права- статин, розувастатин, флувастатин). Последние метаболизируются ци- тохромом печени CYP 2C9 и безопасны при комбинации с блокаторами кальциевых каналов и циклоспорином. Индапамид MB контролирует АГ как вследствие натрийуретического действия, так и путем прямого вазодилатирующего эффекта. При этом он восстанавливает суточный циркадный ритм АД, не активирует РААС и симпатическую нервную систему, нормализует тощаковую гликемию и дислипидемию, усиливает антипротеинурический эффект иАПФ. Ингибиторы альдостерона (спиронолактоны), помимо кардио- протекции, стабилизируют СКФ, снижают протеинурию, подавля-
184 • ГЛАВА 6 ют экспрессию хемокинов, провоспалительных цитокинов (RALES, EPHESUS). При персистирующем НС с тенденцией к снижению СКФ ходим переход на иммуносупрессивную терапию [16]. При лечении мембранозной нефропатии по схеме Ponticelli (комбинацией циклофос- фамида или хлорамбуцила с глюкокортикоидами) частота достижения полной ремиссии — 60%. Следует учитывать, что циклофосфамид и азатиоприн противопоказаны при далеко зашедшей стадии АБП мирующемся ЦП) и выраженном иммунодефиците (индуративный креатит). В ряде исследований показана эффективность и безопасность применения малых доз циклоспорина А с глюкокортикоидами [24]. При отсутствии эффекта от указанной терапии ремиссия может быть стигнута после перехода на микофенолата мофетил, не обладающий не- фротоксическим и гепатотоксическим побочными эффектами. Лечение микофенолата мофетилом может осложняться анемией, тяжелой реей, активацией вирусов группы герпеса и полиомы. При обнаружении у больных мембранозной нефропатией ции HBV показана противовирусная терапия [49]. Последняя няется после достижения частичной ремиссии НС и проводится пеги- лированным интерфероном а2а в течение 6-8 мес. При HBV-инфекции к резервным препаратам относятся ламивудин, фоскарнет, ганцикло- вир, аденозин-арабинозид-5-монофосфат. Узелковый периартериит (УП) Проявляется неконтролируемой АГ с высокой протеинурией без формирования НС, асимметричным полиневритом, легочным ангиитом, кожным некротизирующим васкулитом, хроническим гепатитом В. опсия почки при УП противопоказана в связи с высоким риском течения из микроаневризм. Диагностическое значение имеют почечная ангиография, биопсия кожи, обнаружение в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) и маркеров репликации HBV. При HBV-ассоциированном узелковом периартериите лечение водится комплексом антигипертензивных препаратов на фоне цитоста- тической терапии (пульсы циклофосфамида, азатиоприн) [13]. После достижения стабилизации СКФ и АГ присоединяют противовирусную терапию (ИФН а, ламивудин). При неконтролируемой АГ (ЗГ) с том используется интермиттирующая ГФ. Острый постинфекционный нефрит При АБ встречается чаще и протекает тяжелее, чем в популяции. О трансформации острого нефрита в быстропрогрессирующий гломе-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 185 рулонефрит (БПГН) свидетельствуют формирование НС, труднокон- тролируемая гипертензия, быстрое снижение СКФ с ростом креатинина крови. При биопсии почки на фоне диффузного пролиферативного иммунокомплексного воспаления с экссудацией в полость капсулы клубочков лейкоцитов, эритроцитов, фибрина более чем в половине клубочков обнаруживаются экстракапиллярные пролиферативные по- лулуния. Характерны обнаружение в крови в высоком титре тококковых антител и снижения СЗ-фракции комплемента, а также положительный результат посева на |3-гемолитический стрептококк из носоглотки. Описано рецидивирующее течение экстракапиллярного БПГН с повторными эпизодами НС, макрогематурии, неолигурической почечной недостаточности, совпадающими по времени с тяжелыми обострениями алкогольного панкреатита. Вне обострений алкогольного панкреатита сохранялась полная почечная ремиссия. На ранней стадии острого нефрита и при обнаружении у больного активной стрептококковой инфекции показан курс антибактераль- ной терапии (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины или фторхинолоны). При этом исключаются гепатотоксичные и нефроток- сичные препараты, НПВС. Одновременно проводится терапия, гирующая острую гиперволемическую гипергидратацию (салуретики) и АГ (блокаторы кальциевых каналов, блокаторы РААС, центральные симпатолитики). При отсутствии эффекта с нарастанием АГ и протеи- нурии, формировании НС и снижении СКФ показано лечение ми дозами иммуносупрессантов (монотерапия глюкокортикоидами или их комбинация с циклофосфамидом). Антительный и малоиммунный экстракапиллярный нефрит при АБ Чаще имеет токсический генез, развиваясь вследствие употребления в качестве суррогатов алкоголя органических растворителей (ацетон, лаки, органический клей), кокаина. У алкоголиков, употребляющих кокаин, описан малоиммунный АНЦА-позитивный БПГН [41]; реже причиной антительного нефрита является синдром Гудпасчера [50]. Клинически антительный нефрит проявляется тяжелым почечно-легоч- ным синдромом, когда милиарная инфильтрация легких с легочными кровотечениями и нарастающей анемией сочетается с БПГН. К бенностям последнего относятся быстрое прогрессирование почечной недостаточности на фоне микрогематурии и протеинурии не более 2-3 г/л, а также отсутствие тяжелой АГ. При биопсии почки выявляется линейное отложения IgG на ГБМ с экстракапиллярной пролиферацией в 80-100% клубочков. Лабораторным маркером нефрита является об-
186 • ГЛАВА 6 наружение в крови циркулирующих в высокой концентрации антител к ГБМ или АНЦА-антител. Лечение включает интенсивный плазмаферез (ежедневно в течение 10—14 дней) и комбинированную терапию глюкокортикоидами с цикло- фосфамидом [28]. При почечно-легочном синдроме показано единение к гемодиализу ИВЛ. При массивных легочных кровотечениях необходимы повторные переливания эритроцитарной массы. Мезангиокапиллярный нефрит I типа Развивается при инфицировании HCV, наблюдающемся у 80% ных с АБП, при сочетании алкоголизма с героиновой наркоманией роиновая нефропатия), а также при подостром инфекционном дите (ПИЭ). При биопсии характеризуется диффузной пролиферацией и расширением мезангия с отложением в нем иммунных комплексов и фибрина; диффузным утолщением и расщеплением ГБМ (двухконтур- ность). НСУ-ассоциированный МКГН Отличается рецидивирующим остронефритическим синдромом, трудноконтролируемой АГ и НС с микрогематурией, некротизирую- щим кожным васкулитом, синдромом Рейно. Характерно ускоренное прогрессирование с удвоением креатинина крови каждые 4—6 нед. Типична смешанная криоглобулинемия II типа (СКГ II), репликация HCV (ПЦР-метод), гипокомплементемия. Циклофосфамид в комбинации с внутривенными пульсами кортикоидов (метилпреднизолона) остается методом выбора в лечении МКГН. При высокой активности МКГН «ударные» дозы циклофос- фамида и глюкокортикоидов при удовлетворительной переносимости вводятся ежемесячно в течение 6-8 мес [28]. Указанная терапия жается на гемодиализе, если при контрольной биопсии почки живаются потенциально обратимые изменения. При МКГН с высоким уровнем в крови СКГ II указанную комбинированную химиотерапию сочетают с ПФ (криоферезом), который применяется в интенсивном режиме — с замещением ежедневно 1 л плазмы в течение 10—14 дней. Моноклональные антитела (ритуксимаб, инфликсимаб, этанерсепт), а также нормальный человеческий иммуноглобулин используются, если иммуносупрессанты первого ряда неэффективны или плохо ся. После перехода на поддерживающую иммуносупрессивную терапию присоединяют длительную противовирусную терапию [20]. Перед чалом противовирусной терапии препаратами интерферона а (ИФН а), включая пегилированные формы (ПЕГ-интрон), необходимо полно-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 187 стью исключить употребление алкоголя, нейтрализующего вирусный эффект, и обеспечить адекватную гидратацию больного из-за риска повторных эпизодов гиповолемии при синдроме высвобождения цитокинов. Помимо алкоголя, резистентность к ИФН а может быть зана с 1Ь генотипом HCV, мутациями HBV и HCV, продукцией лизующих антител к ИФН а, вирусной коинфекцией, суперинфекцией (гепатит А, гепатит D) [34]. При противовирусной терапии необходим биохимический и иммунологический мониторинг в связи с ностью обострения ИБС, панкреатита, системных заболеваний нительной ткани, тиреоидита, нарастания дислипидемии, гликемии, а также увеличения в крови титра РФ, АНФ, АНЦА, АФЛ. Потенцируют эффект ИФН а микофенолата мофетил, адефовир, амантадин, рибави- рин. Лечение рибавирином, осложняющееся гемолитической анемией, требует постоянного контроля гемоглобина и мочевой кислоты крови. Героиновая нефропатия Характеризуется персистирующим НС без АГ, микрогематурией, ги- покомплементемией и выраженным повышением IgM крови. Протекает с частыми рецидивами преренальной ОПН вследствие эпизодов волемии, оппортунистических инфекций и отличается быстрым про- грессированием в терминальную стадию ХПН. Лечение иммуносупрес- сантами на фоне продолжающегося употребления героина с высоким риском септических осложнений и вирусных коинфекций (HCV, HBV) малоэффективно. Прогноз неблагоприятен [27]. МКГН у больных алкоголизмом с инфекционным эндокардитом В клинической картине почечные проявления (выраженная рия, НС, прогрессирующая утрата СКФ) развиваются на фоне карди- альной симптоматики (снижение диастолического АД, аритмии, тром- боэмболический синдром, ХСН) и вторичного системного васкулита по типу геморрагического с индуцированной бактериальными антигенами криоглобулинемией, тяжелой анемией. Диагноз подтверждается риологическим обследованием крови и ЭхоКГ. При ускоренно прогрессирующем МКГН вследствие подострого инфекционного эндокардита показана терапия глюкокортикоидами (преднизолон 1 мг/кг в сутки внутрь или метилпреднизолон венно в виде пульс-терапии) на фоне комбинированной внутривенной антибактериальной терапии; при некротизирующем васкулите зуется плазмаферез [35]. При неэффективности указанной ной терапии проводится операция протезирования сердечного клапана, нередко приводящая к обратному развитию БПГН.
188 • ГЛАВА 6 Хронический пиелонефрит при АБ По нашим и литературным данным, частота тяжелого та при алкогольном ЦП достигает 2,8—3,5%. Его возбудителями чаще являются представители условно патогенной флоры — эпидермальный стафилококк, Е. coli, протей. Среди механизмов трансформации ИМП (цистита, бессимптомной бактериурии) в активный пиелонефрит выделяют нарушения уро- динамики, осложняющиеся рефлюксами (пузырно-мочеточниковым или лоханочно-венозным). При АБ нарушения уродинамики вызваны как МКБ (уратным, кальциевым литиазом), так и функциональной обструкцией и гипотонией мочеточников, связанной с гиперэстрогене- мией (при алкогольном ЦП), дефицитом андрогенов (ожирение с МС). При осложнении АБ диабетом с микроангиопатией и полинейропатией нарушения перфузии по мочевым путям обусловлены нейрогенной функцией мочевого пузыря или обструкцией мочеточников при тическом папиллите. При АБ у пациентов старше 60 лет на первый план в качестве фактора, провоцирующего восходящую инфекцию с атакой пиелонефрита, выступает инфравезикальная обструкция — ДГПЖ, рак предстательной железы. Благоприятный фон для инфицирования тубулоинтерстиция почек создают типичные для АБ изменения — частые эпизоды бактериемии, хроническая гипокалиемия, а также ишемия почечной паренхимы, характерная для АГ, алкогольной КМП, далеко зашедшего нефроанги- осклероза (типичен у пациентов старше 70 лет) и выраженной анемии. Хронический необструктивный пиелонефрит при АБ в течение ного времени протекает малосимптомно. Для обострения характерны дизурия, субфебрилитет, тупые боли в пояснице. При обследовании выявляются умеренная лейкоцитурия, непостоянная бактериурия, степенно прогрессирующие АГ, снижение концентрационной ности и анемия. Обструктивный вариант пиелонефрита, присоединяющийся к МКБ или хроническому некротическому папиллиту, отличается рующим течением. Повторные атаки пиелонефрита регистрируются на высоте затянувшейся почечной колики, осложнившейся лоханочно- почечным рефлюксом. При этом характерны лихорадка с повторными ознобами и интоксикацией, нейтрофильный лейкоцитоз, пиурия, турия. Прогрессирующее течение ХБП с постепенной утратой трационной способности почек и СКФ и последующим исходом в минальную уремию более характерно для обструктивного пиелонефрита с двусторонним поражением, но при декомпенсированном алкогольном
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 189 ЦП и хроническом алкогольном панкреатите с тяжелым цитом пиелонефрит может прогрессировать и в отсутствие обструкции мочевых путей. Среди других причин прогрессирования ХБП при гольном пиелонефрите выделяют формы с неконтролируемой гипер- тензией (ИБП, пиелонефритически сморщенная почка), хроническим некротическим папиллитом, нефрокальцинозом, инфицированными почечными кистами, а также «алкогольный» пиелонефрит, ванный с диабетом (эмфизематозный пиелонефрит), коралловидным нефролитиазом. Вторичный коралловидный нефролитиаз часто осложняет ческий пиелонефрит, вызванный палочкой протея. При этом резко щелочная реакция мочи способствует росту инфицированных каль- циево-фосфатных конкрементов, быстро заполняющих обе лоханки и чашечки. Острые осложнения хронического пиелонефрита при далеко шедшей АБП в стадии ЦП встречаются необычно часто и протекают особенно тяжело. Гнойный (деструктивный) пиелонефрит рует симптомами тяжелой общей интоксикации с нарастанием острой почечной и печеночной недостаточности (ОППН), метаболического ацидоза, анемии. При этом высокая лихорадка нередко отсутствует, умеренно выражены болевой синдром и нейтрофильный лейкоцитоз, хотя рано присоединяются апостематозный нефрит, уросепсис, ный некротический папиллит. Другая группа осложнений хронического пиелонефрита при АБ обусловлена лекарственной нефротоксичностыо, а также лекарственной ОППН. Лечение пиелонефрита при АБ начинают после устранения зии мочеточника или инфравезикальной обструкции (катетеризация, стентирование, нефростомия) и с учетом функционального состояния почек и печени. Должны быть исключены как нефротоксичные, так и гепатотоксичные препараты: тетрациклины, аминогликозидные биотики, линкомицин, рифамицин, сульфаниламиды, нитрофураны, НПВС [23]. При тяжелом обострении пиелонефрита в качестве пирической терапии до получения результатов посева мочи и крови рекомендуются в качестве выбора защищенные аминопенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота), фторхинолоны (левофлокса- цин, ломефлоксацин, офлоксацин или ципрофлоксацин) [43]. Следует помнить, что фторхинолоновые антибиотики при депрессии СКФ ниже 50 мл/мин требуют снижения доз, а при алкогольном ЦП или тяжелой энцефалопатии — противопоказаны. К средствам второго го) ряда относят защищенные уреидопенициллины (пиперациллин +
190 • ГЛАВА 6 тазобактам), карбоксипенициллины (тикарциллин + клавулановая лота), цефалоспорины III—IV поколения (цефиксим, цефтибутен, це- фуроксим, цефтриаксон), карбапенемы (имипенем + циластин). По данным многоцентровых исследований, использование ампициллина, амоксициллина, ко-тримоксазола нецелесообразно, так как доля стентных к ним возбудителей ИМП сегодня достигает 15-20%. Малобелковая диета при хронической болезни почек при алкоголизме Нефропротективное действие малобелковой диеты (МБД) связано с ее гемодинамическими и метаболическим эффектами. Приведение диетической нагрузки белком и фосфатами в соответствие с ностями остаточной функции почек больного, помимо уменьшения уремической интоксикации и снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты крови, снижает гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, что замедляет процесс гипертрофии клубочков, активацию почечной РААС, нормализует внутригломерулярную ауто- регуляцию и снижает внутриклубочковую и системную АГ. Указанные гемодинамические эффекты вместе с подавлением аккумуляции ряда нефропатогенных уремических токсинов (индоксилсульфат, гуаниди- ны, фосфаты), RO, ингибитора ММП и ТФР-Р способствуют снижению протеинурии, замедлению гломерулосклероза и ТИФ. МБД частично корригирует такие неблагоприятные уремические метаболические и эндокринные нарушения, как гипоальбуминемия, дислипидемия, ИР, гиперфосфатемия с гиперплазией паращитовидных желез, анемия, и тем самым снижает риск развития уремического гиперпаратиреоза, судистого кальциноза и атеросклероза. Влияние МБД на прогрессирование ХБП. По данным ряда ний и метаанализа, на фоне МБД ежегодный темп падения СКФ жается в 1,5—2 раза, а исход в терминальную стадию ХБП наблюдается почти в 3 раза реже, чем на стандартной диете. В последующем данные метаанализа показали, что ограничение потребления белка до 0,6 г/кг удлиняет додиализный период ХБП на 12 мес. Прогрессирование чечной недостаточности и перевод на регулярный ГД были значительно быстрее на стандартной МБД @,6 г/кг в сутки), чем на диете с нием белка до 0,3 г/кг в сочетании с кетоаналогами (КА) эссенциальных аминокислот. Больные в предциализной стадии ХБП, находившиеся на МБД с КА, характеризовались более низкой отдаленной общей и судистой смертностью на последующей заместительной ющей терапии (ЗПТ). При этом гипоальбуминемия, встречавшаяся в
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 191 случаев у больных, не придерживавшихся МБД, корригировалась с помощью МБД в сочетании с КА. Применение МБД отдалило начало диализной терапии в среднем на 1 год, поскольку позволило начинать лечение регулярным ГД при более низком значении СКФ, в отсутствие уремической интоксикации и гипоальбуминемии. Причинами благоприятного эффекта МБД на отдаленную емость больных с ХБП являются нормализующее влияние МБД на ИР, метаболический ацидоз, дислипидемию и формирование уремического гиперпаратиреоза, а также на гипоальбуминемию — интегральный фактор выживаемости больных на ЗПТ. При этом на фоне применения МБД у больных в 4—5-й стадии ХБП уровень в крови мочевины, фатов и ПТГ снижался, а концентрация альбумина и трансферрина не менялась. МБД, кетоаналоги аминокислот, пищевые добавки Включают кетоаналоги эссенциальных аминокислот, соевый изолят, рыбий жир и эйкозопентаеновую кислоту, карбонат кальция. Кетоаналоги (кетостерил, кетоперлен, ультрамин) являются ным компонентом МБД. Кетостерил, корригируя обмен аминокислот и ускоряя метаболизм мочевины, уменьшает риск развития белкового катаболизма и отрицательного азотистого баланса при применении МБД с резким ограничением белка. Он уменьшает ИР, уремическую дислипидемию (гипертриглицеридемию), оксидативный стресс прессию RO). При этом отмечалось снижение протеинурии, АГ, а также ление формирования гипертрофии левого желудочка. Торможение прогрессирования ХБП связывают с влиянием кетостерила на внутри- клубочковую гипертензию, а также со способностью кетостерила как дополнительного источника кальция ингибировать гиперфосфатемию и замедлять формирование уремического гиперпаратиреоза. МБД в сочетании с кетостерилом усиливает антигипертензивный и антипротеинурический эффекты (блокаторов РААС), корригирующее действие на анемию (препаратов эритропоэтина) и гиперпаратиреоз (аналогов витамина D), а также гиполипидемический эффект статинов. Показания и противопоказания к МБД Показанием к применению МБД являются 4 и 5-я стадии ХБП с СКФ >10 мл/мин, креатинином крови <500 мкмоль/л и низкой скоростью прогрессирования (с утратой <1-2 мл/мин в месяц). Использование МБД целесообразно в тех случаях ХБП, когда плановое лечение регу-
192 • ГЛАВА 6 лярным ГД преждевременно, а применению хронического перитонеаль- ного диализа (ПД) препятствуют непреодолимые технические сти. МБД может использоваться при диабетических и недиабетических нефропатиях (хронический нефрит, подагрическая нефропатия), об- структивных нефропатиях, ADPKD, гипертензивном ангионефроскле- розе, хронической посттрансплантационной нефропатии. Абсолютные и относительные противопоказания к лечению МБД ставлены в табл. 6.6. Таблица 6.6. Абсолютные и относительные противопоказания к применению МБД при ХБП Абсолютные противопоказания • 5-я стадия ХБП с СКФ <10 мл/мин • Декомпенсированный метаболический ацидоз • Уремическая полинейропатия • Неконтролируемая гипертензия • Кахексия (ИМТ <18 кг/кв. м) • Быстропрогрессирующий нефрит • Тяжелый нефротический синдром • Непереносимость ограничений в диете Относительные противопоказания • Нестабильный сахарный диабет • Выраженный гиперкатаболизм • Бактериальная инфекция (острая, обострение хронической) • Тяжелая анемия • Non-compliance • Анорексия • Психопатии, энцефалопатия Рекомендации по степени ограничения в диете белка и нию к МБД кетоаналогов незаменимых аминокислот определяются дией ХБП (табл. 6.7). При этом не менее половины белка в диете должно приходиться на белки высокой пищевой ценности (яичный, животные и соевые белки). Потребление калия и фосфора зависит от стадии ХБП, физической активности, возраста. Если в 3-й стадии ХБП суточное держание калия и фосфора в диете не должно превышать Зги 700 мг соответственно, то в 4-й стадии ХБП потребление калия должно быть уменьшено почти вдвое. Больные с ХБП при потреблении 0,6 г/кг белка получают в сутки до 500 мг фосфата, а при ограничении белковой квоты до 0,3 г/кг — 250 мг фосфата. Таблица 6.7. Рекомендации по потреблению белка (г/кг в сутки) на додиализной и диализной стадиях ХБП Стадии ХБП 3-я (СКФ 25-70 мл/мин) 4-5-я (СКФ <25 мл/ мин 5-я (на гемодиализе) Рекомендации ESPEN* 0,55-0,6 0,55-0,28 (вместе с КА) 1,2-1,4 Рекомендации NKF** 0,8-1,0 0,6-0,75 1,2 * ESPEN — Европейское общество по клиническому питанию и метаболизму. ** NKF — Национальный почечный фонд США.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 193 Заместительная почечная терапия ХБП при алкоголизме Включает регулярный гемодиализ (ГД), постоянный перитонеаль- ный диализ (ПД) и трансплантацию почки. Показания к заместительной почечной терапии при ХБП у больных сАБ: • снижение СКФ ниже 10 мл/мин на 1,73 кв.м (креатинин крови >6-80 мг/л); • гиперкалиемия (>6,5 ммоль/л), не корригируемая консервативно; • гипергидратация с неконтролируемой консервативно тяжелой АГ, с признаками ХСН, начинающегося отека легких; • декомпенсированный метаболический ацидоз; • прогрессирующая уремическая периферическая полинейропатия; • уремическая прогрессирующая энцефалопатия (прекома); • уремический перикардит. Следует учитывать возможность занижения уровня мочевины в ви при хроническом алкоголизме, поскольку при декомпенсированном алкогольном ЦП снижается синтез мочевины из аммиака в печени. Резкое уменьшение объема мышечной массы (кахексия), свойственное далеко зашедшей стадии алкогольной болезни, занижает уровень креа- тинина крови и тем самым не позволяет точно оценить тяжесть ной недостаточности при ХБП у больных алкоголизмом с дефицитом массы тела. Регулярный гемодиализ при алкогольной болезни Лечение регулярным гемодиализом связано с трудностями, условленными проявлениями далеко зашедшей АБ. К ним относятся нестабильность гемодинамики (гиповолемия при алкогольном ном ЦП, КМП с артериальной гипотензией и аритмиями), симптомы печеночной недостаточности (выраженный геморрагический синдром, гипоальбуминемия, респираторный алкалоз), алкогольный синдром мальабсорбции с диареей и белково-энергетической недостаточностью (кахексией), повторные эпизоды гипогликемии, эндотоксинемия, гипо- фосфатемия, лактат-ацидоз, хроническая энцефалопатия (алкогольная, печеночная). В ряде случаев более эффективен и безопасен постоянный ПД, в меньшей степени нагружающий сердечно-сосудистую систему и не требующий регулярного введения антикоагулянтов. Особенности трансплантации почки при АБ Результаты трансплантации почки при АБ хуже среднестатистических вследствие более низкой выживаемости реципиента. Выживаемость по-
194 • ГЛАВА 6 чечного трансплантата, пересаженного зависимому от алкоголя енту, статистически достоверно ниже, чем выживаемость трансплантата у реципиента, не употребляющего алкоголь [25]. Характерен фицит вследствие замедляющей отторжение трансплантата гической иммуносупрессии на фоне повышенной инфицированности реципиента с АБ микобактериями туберкулеза, вирусами (HCV, HBV, ЦМВ), патогенными грибами, а также высокой заболеваемостью ИМП (пиелонефритом), рядом онкологических заболеваний (гепатоцеллю- лярная карцинома, рак щитовидной железы, гортани, пищевода, желудочной железы, семинома, рак предстательной железы, меланома). Особенно существенное негативное влияние на результаты плантации почки при АБ оказывает инфицированность реципиента вирусами гепатита В и С D0 и 80% соответственно). По данным URDS [11], инфицированность HCV существенно сокращает 10-летнюю живаемость реципиента вследствие прогрессирования хронического гепатита С в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. К факторам, полнительно ускоряющим прогрессирование хронического гепатита С у реципиента, относятся: АБП, ВИЧ-инфекция, хронический гепатит В, мужской пол, старческий возраст, сахарный диабет, ожирение, а также выраженность иммуносупрессии. Интенсивная иммуносупрессия (АТГ, моноклональные антитела, азатиоприн, микофенолата мофетил) с высокой репликацией HCV может уже в первые годы после пересадки осложниться фиброзирующим холестатическим гепатитом С, щимся крайне неблагоприятным прогнозом [38]. Применение тов интерферона а у HCV-позитивных больных с АБ после тации затруднительно в связи с высоким риском острого клеточного отторжения [34]. Обследование больных с АБ, ориентированных на трансплантацию почки, должно включать онкологический поиск, биопсию почки и чени. Если при биопсии отсутствует тяжелая АБП, а в почках находят картину активного прогрессирующего нефрита, ишемического острого канальцевого некроза или острой мочекислой нефропатии (уратногс) ТИН), трансплантацию почки не проводят; показан экстренный ГД и, при необходимости, иммуносупрессивная терапия. При обнаружении ГРС его обратное развитие обеспечивается трансплантацией печени, для подготовки к которой используются вазоконстрикторы-агонисты вазопрессина, TIPS, альбуминовый диализ. При наступлении нальной уремии у больного с АБ с хроническим гепатитом без вирусной репликации может быть эффективна изолированная трансплантация почки. В то же время в терминальную стадию уремии у больного с ал-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 195 когольным активным гепатитом (формирующимся ЦП) с репликацией HCV или HBV изолированная трансплантация почки не обеспечивает удовлетворительную выживаемость реципиента вследствие высокого риска смерти от острой или хронической печеночной недостаточности в первые годы после пересадки. Эффективна только комбинированная трансплантация — почки вместе с печенью (табл. 6.8). Таблица 6.8. Выбор метода заместительной почечной терапии при ХБП у ных алкоголизмом Методы заместительной почечной терапии Интермиттирующий ГД, миновый диализ, плазмаферез TIPS, альбуминовый диализ, трансплантация печени Трансплантация почки Комбинированная пересадка: почки вместе с печенью Результаты биопсии печени Тяжелый ОАГ, хронический гепатит Декомпенсированный ЦП, ГРС, цирроз-рак печени Хронический гепатит без пликации HCV, HBV Хронический гепатит с кацией HCV, HBV, щийся ЦП, цирроз-рак печени почки Экстракапиллярный нефрит, HCV+ МКГН, ишемический ОКН, острая мочекислая нефропатия Очаговый гломерулосклероз, ишемический ОКН Диффузный нефросклероз Диффузный нефросклероз Список литературы 1. Дзеранов Н.К., Константинова О.В. Мочекаменная болезнь / Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. НА. Лопаткина, Т. С. Перепановой. — М: Литтерра, 2006 . — 824 с. 2. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Острая почечная недостаточность. Библиотека врача-специалиста. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 230 с. 3. Лукомская М. И. Неврологические расстройства и психотические состояния при алкоголизме / Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М: УДН, 1990.-С. 117-124. 4. Николаев А.Ю. Поражения почек при алкоголизме // Нефрология / Под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — С. 454-463. 5. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеев. — М: УДН, 1990. — С. 73-94. 6. Николаев А.Ю. Острая почечная недостаточность при алкоголизме / Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. 2-е издание / Под ред. А.Ю. Николаева, Ю.С. Милованова. — М: Медицинское ционное агентство, 2011. — С. 65—67. 7. Acriviadise E., Bolta R., Briggs W. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcohol hepatitis: a double-blind, placebo control trial // Gastroent. — 2000. - Vol. 119. - P. 1637-1648.
196 • ГЛАВА 6 8. Alcazar J.M., Martin R., Gomez-Campdera F. Clinical characteristics of ischemic renal disease // Nephrol. Dial.Transplant. — 2001. — Vol. 16. — Suppl. 1. — P. 74-77. 9. Arroyo V. The liver and the kidney: mutual clearance and mixed intoxication // Contributions Nephrol. - 2007. - Vol. 156. - P. 17-23. 10. Atta M.G., Gallant J.E., Racusen L.C. Antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated nephropathy // Nephrol. Dial.Transplant. — 2006. — Vol. 21. — P. 2809-2813. 11. Ballardie F.W. IgA-nephropathy treatment 25 year on: can we halt progression? // Nephrol. Dial.Transplant. — 2004. — Vol. 19. — P. 1041-1046. 12. Batty D.S., Swanson S.J., Kirk A.D. Hepatitis С virus seropositivity at the time of renal transplantation in the United States: associated factors and patients survival // Am. J. Transplant. - 2001. - Vol. 1. - P. 179-184. 13. Clermont G., Acker C.G, Angus D.C. Renal failure in the ICU // Kidney Int. — 2002. - Vol. 62. - P. 986-996. 14. Colmegna I., Maldonado-Cocco J. Polyarteritis nodosa revisited // Curr. Rheumatol. - 2005. - Vol. 7. - P. 288-296. 15. Decaux G. V2-antagonists for the treatment hyponatraemia // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. -Vol. 22. - P. 1853-1855. 16. Dobrez D.G., Mathes A., Amdahl M. Paricalcitol- treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients // Nephrol. DiaLTransplant. - 2004. - Vol. 19. - P. 1174-1181. 17. Du Buf-Vereijen P.W.G., Branten A.J. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rational treatment strategy // Am. J. Kidney Dis. — 2005. — Vol. 46. — P. 1012-1029. 18. Egli A., Bingelli S., Bodaghi S. Cytomegalo virus and polyomavirus В К posttransplant // Nephrol. Dial.Transplant. — 2007. — Vol. 33. — Suppl. 8. — P. 72-82. 19. Floege A., Eitner F. Current therapy for IgA-nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22. - P. 1785-1794. 20. Formica M., Inguaggiato P., Bainotti S. Acute renal failure in critically ill patients: indication for the choice of extracorporeal treatment // J. Nephrol. — 2007. — Vol. 20. - P. 15-20. 21. Garini G., Allegri L., Lannuzzella F. HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: implication to antiviral and immunosuppressive therapy // Acta Biomed. - 2007. - Vol. 78. - P. 51-59. 22. Gatto A., Saag K. Management of hyperuricemia and gout in CKD // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 52. - P. 994-1009. 23. GinesP.,TorreA.,TerraC. Pharmacological treatment of hepatorenal syndrome// Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Suppl. 3. — P. 57-62. 24. Gordon K.A., Jones R.N. Susceptibility patterns of orally administered antimicrobial among urinary tract infection pathogens from hospitalized patients in North America. Results from SENTRY Antimicrobal Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 45. - P. 295-301. 25. Goumenos D.C, Katopodis K.P., Passadakis P. Corticosreroids and cyclosporine A in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome: higher remission rates and less adverse reactions than after traditional treatment with cytotoxic drugs // Am. J. Nephrol. - 2007. - Vol. 27. - P. 266-231.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 197 26. Gueye A.S., Chelamcharla M., Daird B.C. The association between alcohol depending and long-term graft and recipient survival // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 891-898. 27. Hovda K.T., Froyshov S., Gudmundsdotter H. Fomeprozole may change indication for hemodialysis in methanol poisoning // Clin. Nephrol. — 2005. — Vol. 64. - P. 190-194. 28. Jaffe J.A., Kimmel P.L. Chronic nephropathies of cocaine and heroin abuse: a critical review // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 1. — P. 655-657. 29. Jannette J.C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis // Kidney Int. — 2003. - Vol. 63. - P. 1164-1177. 30. Joshi M.K., Liu H.H. Acute rhabdomyolisis and renal failure in HIV-infectes patients: risk factors and pathophysiology // AIDS Patients Care STDS. — 2000. - Vol. 14. - P. 541-548. 31. Kellum J.A., Bellomo R., Ronco C. Acute kidney injury // Contributions of nephrology. - 2007. - Vol. 156. - P. 463. 32. Klahr S., Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis: the role of BMP-7 and HGF // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64. - Suppl. 87. - P. 105-112. 33. Lim B.J., Kim J.H., Hong S.W. Expression of fibrosis-associated molecules in IgA- nephropathy treated with cyclosporine // Pediatr. Nephrol. — 2009. — Vol. 24. — P. 513-519. 34. Locatelli F., Pozzi C. IgA-nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21. - P. 3357-3361. 35. Meyers СМ., SeeffL.B., Stehman-Breen CO. Hepatitis С and renal disease: an update // Am. J. Kidney Dis. - 2003. - Vol. 42. - P. 631-657. 36. Meyrier A. Glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis / Primer on Kidney disease / Eds. A. Greenberg. — London, 2001. — P. 190-196. 37. Morales E., Gutierrez-Solis E., Gutierez E. Malignant hypertension in HIV- associated glomerulonephritis // Nephrol. Dial.Transplant. — 2008. — Vol. 23. — P. 3901-3907. 38. Moritz M., Ayus J.S. The pathophysiology and treatment of hyponatraemia // Nephrol. Dial.Transplant. - 2003. - Vol.18. - P. 2486-2491. 39. Munoz De Bustilo E., Ibarrola C, Colina F. Fibrosing cholestatic hepatitis in hepatitis С virus-infected renal transplant recipient // J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. -Vol. 9. - P. 1109-1113. 40. Murakami K.J., Jadhav P.P., D'Agostino R.B. Alcohol consumption and hemostatic factors: analysis of Framingham Offspring cohort // Circulation. — 2001. - Vol. 104. - P. 1367-1373. 41. Nash K., Hafeez A., Hou S. Hospital acquired renal insufficiency // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39. - P. 930-936. 42. Neynaber S., Mistry-Burchardt N., Rust С PR3-ANCA-positive necrotizing multi-organ vasculitis following cocaine abuse // Acta Derm. Venerol. — 2008. — Vol. 88. - P. 594-596. 43. Ratanarat R., Brendolan A. Pulse high-volume hemofiltration (HVHF) for the treatment of severe sepsis: effect on hemodinamics and survival // Crit. Care. — 2005. - Vol. 9. - P. 294-302. 44. Richards G.A., Kimberly I.N., Fowler A.B. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis // Urology. — 2008. — Vol. 2. — P. 10-14.
198 • ГЛАВА 6 45. Ruggenenti P., Pemo A. REIN-2 study group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic CKD // Lancet. — 2005. — Vol. 365. - P. 939-946. 46. Santoro A., Faenza S., Mancini E. Prometheus system: a technological support in liver faiure // Transp. Proc. - 2006. - Vol. 38. - P. 1078-1082. 47. Sarma A., Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival in the United States 1981-2001 // Semin. Urol. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 3-6. 48. Serio A., Fraoli A. Epidemiology of nephrolithiasis // Nephron. — 1999. — Vol. 81. - Suppl. 1. - P. 26-30. 49. Sever M.S., Vanholder R., Lameire N. Management of crush-related injuries after disaster// N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1052-1063. 50. Shim M., Han S. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis В // Hepatitis В annual. - 2006. - Vol. 3. - P. 128-154. 51. Sirvent A.E., Enriquez R., Andrada E. Goodpasture syndrome in a patient using cocaine — a case report and review of the literature // Clin. Nephrol. — 2007. — Vol. 68. - P. 182-185. 52. Sugrue M. Abdominal compartment syndrome // Curr. Opin. Crit. Care. — 2005. - Vol. 11. - P. 333-338. 53. Theriault J., Agharazzi M., Dumont M. Atheroembolic renal failure requiring dialysis: potential for renal recovery? // Nephrol. Clin. Pract. — 2003. — Vol. 94.-P. 11-18. 54. Thorpe R., Neal D. Benign prostatic hyperplasia // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 1359-1367. 55. Tilg H., Jalan R., Kaser A. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcohol hepatitis // Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — P. 419-425. 56. Van Biesen W., Yegenaga I., Vanholder R. Relationship between fluid status and its management on acute renal failure in ICU patients with sepsis // J. Nephrol. — 2005.-Vol. 18.-P. 54-60. 57. Vincent J.L., Sakr Y., Spring C.L. Sepsis in European intensive care unit: results of SOAP study // Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 344-353. 58. Vlahacos D., Manginas A., Chilidou D. Itraconazole-induced rhabdomyolisis and acute renal failure in a heart transplant recipients treated with simvastastin and cyclosporine // Transplantation. — 2002. — Vol. 73. — P. 1962-1964.
Глава 7 Поражение легких при алкогольной болезни У больных, злоупотребляющих алкоголем, заболевания легких являются причиной летального исхода почти в вине случаев [3, 4]. Характерно затяжное, тяжелое течение пневмоний, абсцедирование (до 30% случаев), вание бронхоэктазов. Нередко встречаются экссудативные осложнения. Возможно возникновение аспирационных пневмоний [4]. Несмотря на все эти клинические ния, поражения легких алкогольной природы не включены в Международную классификацию болезней (в отличие от алкогольных циррозов, кардиомиопатий, гастритов и ряда других заболеваний), что касается также алкогольных не- фропатий, что, по нашему мнению, несправедливо. Связь между злоупотреблением алкоголем и болезнями дыхательной системы была замечена давно. Более двух веков назад американский физиолог Бенджамин Раш заметил, что пневмония и туберкулез — наиболее частые инфекционные заболевания среди требляющих алкоголь. Век спустя Уильям Ослер назвал употребление алкоголя одним из главных факторов риска пневмонии. Выявлены следующие механизмы нарушения функции эпителия альвеол, опосредованного действием длительного приема алкоголя. • Снижается продукция сурфактанта, вследствие чего развивается некроз клеток эпителия (кислород редованный).
200 • ГЛАВА 7 • Увеличивается кислород- и цитокинопосредованный апоптоз веолярных клеток. • Ухудшаются мукоцилиарный клиренс и трахеобронхиальная креция. • Альвеолярный эпителий становится восприимчивым к нию эндотоксином. • Развивается функциональная недостаточность сурфактанта, что способствует прогрессированию дыхательной недостаточности. • Происходит экспрессия трансформирующего фактора роста, что способствует увеличению проницаемости альвеолярной мембраны. • Наблюдается нарушение функции макрофагов, которые участвуют в фагоцитозе бактерий в легких. • Выявляется нарушение регуляции дыхательной функции. Спорным остается вопрос о влиянии алкоголя на легочное бращение, в частности на возможность и частоту легочной гипертензии при алкогольном циррозе печени. Показано некоторое усиление брон- хоспазма под влиянием алкоголя у больных с бронхиальной ей [5]. При алкогольной интоксикации наблюдается истощение антиок- сиданта глутатиона, что ведет к избыточному свободнорадикальному окислению (рис. 7.1). При приеме спиртного резко изменяется состав выдыхаемого духа. В нем появляются в довольно больших концентрациях различные токсичные вещества, а именно спирты (этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и др.), кетоны, органические кислоты, эфиры, предельные, непредельные, нафтеновые и ароматические углеводороды. Состав выдыхаемого воздуха начинает изменяться уже через 10-15 мин после приема спиртного. Максимальная загрязненность выдыхаемого воздуха наблюдается через 5—7 ч после того, как человек выпил. Вид спиртного напитка не играет существенной роли, решающее значение для состава выдыхаемого воздуха имеет количество выпитого. Поскольку при одном вдохе в организм входит 0,5 л воздуха, а объем воздухоносных путей составляет 0,15 л, пьющий в среднем дышит духом с токсичностью 120 ПДК по сравнению с непьющим (в расчете на 100 мл выпитого алкоголя). Столь высокое загрязнение воздуха трудно встретить даже рядом с устаревшим предприятием или на весьма женной транспортной магистрали. Около 5% выпитого алкоголя выделяется с выдыхаемым хом в неизмененном виде и снова воздействует на систему дыхания.
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 201 1) Изменение флоры ротоглотки и колонизация грамотрицательными микроорганизмами 2) Подавление кашлевого и рвотного рефлексов, предрасполагающее к аспирации 3) Уменьшение мукоцилиарного клиренса 4) Нарушение функции альвеолярных макрофагов и эпителия Эпителий - Т апоптоза - 4 продукции сурфактанта - Т проницаемости Макрофаг - 4 фагоцитоза - 4 продукции цитокинов - 4 утилизации сурфактанта - 4 адаптивного иммунного ответа Хроническая алкогольная интоксикация й ^^ 4 экспрессии рецепторов Г-КСФ I 4 активности Г-КСФ ^L ^^^m ИАПФ или * ^ АРА II Т активности РА АС ■ Пищевые ■ фнш предшественники ^ф- глутатиона; цинк Т оксидативного стресса рекомби- нантный Г-КСФ V г 4 иммунной функции альвеолярных макрофагов I барьерной функции альвеолярного эпителия Рис. 7.1. Изменение в дыхательной системе при АБ
202 • ГЛАВА 7 Вредность вдыхаемого спирта отягощается сопутствующими ми — альдегидами, спиртами, кислотами, кетонами, эфирами, дородами. Состав выдыхаемого воздуха приходит в норму не ранее чем через 12-15 ч после приема спиртного. У людей, систематически употреблявших алкоголь и умерших в стоянии острой интоксикации, в легких, помимо острых изменений, постоянно обнаруживаются и хронические нарушения. Мелкие и чайшие сосуды запустевают. Отмечены белковые выпоты и их вление. Частые выпивки приводят к стойким изменениям коллоидного состояния белков и к переходу их из золя в гель, что очень опасно для жизни, так как приводит к шоку. Это сопровождается нарушением внешнего дыхания. При обсуждении структуры заболеваний дыхательной системы у страдающих хроническим алкоголизмом необходимо отметить щие моменты. Люди, злоупотребляющие алкоголем, крайне часто являются и злостными курильщиками, что приводит к развитию хронической об- структивной болезни легких, эмфиземы, бронхогенного рака. В связи с тем что такие люди нередко ведут асоциальный образ жизни, их привычки могут привести к переохлаждению, угнетению иммунной защиты организма (сон на земле, открытом воздухе), частым контактам с инфекционными больными, в том числе и туберкулезом. Давно известно, что употребление алкоголя связано с риском тия туберкулеза. По данным различных эпидемиологических ваний, от 10 до 50% больных туберкулезом злоупотребляют алкоголем. Риск развития активного туберкулеза повышался у употребляющих более 40 мл алкоголя в день и/или имеющих расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Полагают, что это может быть следствием как повышенного риска инфекции, обусловленной специфичными альными привычками среди злоупотребляющих алкоголем, так и с янием на иммунную систему самого алкоголя и состояний, вызванных его употреблением. Эти данные имеют значение для создания стратегии контроля туберкулеза в целом, особенно в странах, где высокий уровень туберкулеза может быть обусловлен употреблением алкоголя. Участие нарколога в исследовании позволило В.В. Уткину и соавт. A981) выявить алкоголизм у 43,9% и бытовое пьянство у 25% больных, лечившихся в туберкулезной больнице, причем суммарно их было в 15,7 раза больше среди мужчин. Особенно велика распространенность алкоголизма среди больных хроническим деструктивным туберкулезом легких.
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 203 По данным разных авторов, среди больных туберкулезом и голизмом лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза блюдается в 1,2 раза чаще, а полирезистентность — в 6 раз чаще, чем у больных, не страдающих алкоголизмом. Туберкулез легких у значительного количества больных развивается на фоне алкоголизма, реже предшествует ему. Алкоголизм у 86,7-88,3% больных является первичным заболеванием и лишь у 11,7—13,3% вивается на фоне туберкулеза. Это позволяет характеризовать ство пациентов с сочетанной патологией как больных алкоголизмом с сопутствующим ему туберкулезом. Причинно-следственная связь туберкулеза и алкоголизма изучена недостаточно. Хроническая алкогольная интоксикация даже в ранних стадиях болезни способствует возникновению расстройств функций и органическим поражениям различных органов и систем, которые могут достигать значительной степени выраженности. Нервно-психические и соматические заболевания при алкоголизме создают предпосылки для возникновения обострения, неблагоприятного течения и исхода кулеза легких. Особенно сильное отрицательное влияние на течение туберкулеза оказывают хронические заболевания печени. Важное ние в увеличении заболеваемости туберкулезом больных алкоголизмом имеет резкое снижение общей и специфической реактивности ма под влиянием длительной алкогольной интоксикации. Иногда туберкулез легких создает условия для развития алкоголизма. Одной из причин присоединения алкоголизма к туберкулезу ся астенизация нервной системы при туберкулезе, что может вызвать стойкое влечение к алкоголю. Важную роль играет также отсутствие трудовой занятости вследствие длительной госпитализации больных туберкулезом или их инвалидизации. Следовательно, каждое из этих заболеваний способствует возникновению другого, а при их сочетании они оказывают отягощающее влияние друг на друга. У больных алкоголизмом чаще встречаются далеко зашедшие структивные формы туберкулеза легких с бактериовыделением: струкция легочной ткани выявлена у 72,9% и бактериовыделение — у 82,9%. Эти симптомы у вновь выявленных больных туберкулезом ких, не страдающих алкоголизмом, не отмечены. У большинства ных алкоголизмом (81,6%) размеры каверн были средними, большими и гигантскими, при которых наблюдается наиболее обильное овыделение. Туберкулез бронхов у больных алкоголизмом выявляли в 3,2 раза чаще, а неспецифические изменения в бронхах —- в 2 раза чаще, чем у не страдающих алкоголизмом [7, 8].
204 • ГЛАВА 7 Высокая частота деструктивных форм туберкулеза у больных лизмом обусловлена поздним обращением за медицинской помощью, а также слабой профилактической работой по выявлению туберкулеза среди злоупотребляющих алкоголем (регулярных профилактических осмотров). Кроме того, обострение туберкулеза у больных мом нередко протекает под маской неврастенических или психических расстройств, которые часто расценивают как проявления алкоголизма. Отмечалась взаимосвязь тяжести алкоголизма с ностью туберкулеза, частотой деструктивных изменений, бактерио- выделением и степенью выраженности алкоголизма. Так, казеозная пневмония обнаружена у 2/3 больных алкоголизмом III стадии и ни у одного — I стадии [9]. После излечения туберкулеза у больных алкоголизмом наблюдаются выраженные остаточные изменения в легких, что создает условия для возникновения его рецидивов. Главной причиной их развития является недостаточное лечение больных в период проведения основного курса химиотерапии в стационаре из-за досрочной выписки за нарушение режима. У больных алкоголизмом туберкулезный процесс при его дивах протекал тяжелее, чем при первоначальном заболевании. Проведенный анализ причин смерти больных туберкулезом легких и алкоголизмом показал, что большинство из них G2,2%) умерли от прогрессирования туберкулеза, часто от казеозной пневмонии и его осложнений в возрасте 40—49 лет, 73,3% больных — в сроки до 10 лет от момента выявления у них туберкулеза легких. Средняя ность жизни больных от момента обнаружения туберкулеза до смерти составила 6,7 года, что намного меньше, чем у не злоупотреблявших алкоголем [7, 8]. Среди причин смерти значительное место занимали болевания печени и пищеварительного тракта алкогольной этиологии. Особенности клинических проявлений и течения алкоголизма у больных туберкулезом легких характеризуются тем, что при новении туберкулеза резко ухудшается течение алкоголизма, быстро формируются его тяжелые стадии с выраженной психопатизацией, деградацией личности и социальной запущенностью. Запои ют упорный характер, более тяжелым становится синдром похмелья. Наряду с этим снижается толерантность к алкоголю. Большинство больных туберкулезом и алкоголизмом G4,8%) начали злоупотреблять алкоголем в возрасте от 20 лет до 31 года. Многие больные имели тельный алкогольный анамнез, и только у 10,3% его продолжительность была менее 5 лет. У большинства больных диагностированы II E1,7%), II—III A6,9%) и III B1,1%) стадии алкоголизма [7]. У многих больных
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 205 снижалась толерантность к алкоголю при I и II стадиях заболевания. Наблюдали острое начало впервые выявленного туберкулеза легких у 23,9% больных алкоголизмом, подострое — у 48,3% и ное — у 27,9%. Частым осложнением туберкулеза легких при сочетании его с алкоголизмом являются легочные кровотечения и кровохарканье, которое связывают с пневмосклерозом и повышенной проницаемостью сосудов под влиянием алкоголя. Кровохарканье и легочное ние были первым симптомом выявленного туберкулеза у 9,7% больных алкоголизмом, кашель с мокротой — у 73,6%, температурная реакция — у 47,9%. Из осложнений туберкулеза кровохарканье, легочно-сердеч- ная недостаточность III степени и амилоидоз внутренних органов блюдались только у женщин, больных алкоголизмом. Сопутствующие соматические заболевания у них нередко были сочетанными и более тяжелыми. В клинической картине синдрома абстиненции наряду с сома- товегетативными расстройствами наблюдались психопатологические нарушения. Для больных туберкулезом и алкоголизмом была терна депрессия, способствовавшая увеличению влечения к алкоголю. Некоторые больные алкоголизмом III стадии временно прекращали употребление алкоголя из-за тяжелого общего состояния и снижения толерантности к алкоголю, однако после улучшения самочувствия чение к алкоголю становилось более стойким. Туберкулезная инфекдия является дополнительным отягощающим фактором, способствующим возникновению алкогольных психозов со своеобразными ми проявлениями. Основную роль в их развитии играют обострения специфического процесса. Алкогольный делирий у больных лезом характеризовался атипичностью клинических проявлений, условленных туберкулезной интоксикацией. Одна из основных причин неблагоприятного течения туберкулеза легких при алкоголизме — неполноценное лечение из-за нированности больных. Пациенты с сочетанной патологией представляют большую миологическую опасность не только из-за часто встречающихся у них тяжелых деструктивных форм туберкулеза с массивным бактериовыде- лением. Эти больные вследствие деградации личности, низкого уровня санитарной грамотности не соблюдают элементарных правил гигиены, поздно обращаются за медицинской помощью, пренебрегают дациями врачей, отказываются от радикальной терапии. Тем самым они становятся особо опасными для окружающих, распространяя микобак-
206 • ГЛАВА 7 терии туберкулеза, часто полирезистентные к противотуберкулезным препаратам. Особенно сильное отрицательное влияние на течение туберкулеза оказывают хронические заболевания печени, которые мы наблюдали в 5,4 раза чаще у больных с комбинированной патологией, чем без нее. Важное значение в увеличении заболеваемости туберкулезом больных алкоголизмом имеет резкое снижение общей и специфической ности организма под влиянием длительной алкогольной интоксикации. В настоящее время проводят комплексное лечение больных лезом и алкоголизмом в обычных противотуберкулезных стационарах. С этой целью в некоторых из них выделены койки для больных с бинированной патологией, открываются наркологические кабинеты с введением в штат нарколога или привлечением к работе фтизиатра, прошедшего подготовку по наркологии. Однако трудно обеспечить тельное пребывание больных туберкулезом и алкоголизмом в туберкулезных и психиатрических стационарах с открытым режимом, необходимое для успешного лечения у них обоих заболеваний, в связи с отказом от антиалкогольной терапии и часто досрочной выпиской из-за употребления алкоголя. В связи с этим многие авторы утверждают, что лечение больных с сочетанной патологией может быть эффективным только при проведении его в специализированных больницах закрытого типа при тесном контакте фтизиатра и нарколога. В качестве средств, вызывающих сенсибилизацию к алкоголю, при наличии у больных тяжелых форм туберкулеза легких, осложнений и путствующих заболеваний использовали малотоксичные препараты — метронидазол (трихопол4) и фуразолидон. Сенсибилизацию организма к алкоголю осуществляли также дисульфирамом (тетурам*, антабус*). Перед его назначением больных предупреждали о тяжелых ях, возникающих при приеме алкоголя. Нужно соблюдать осторожность при назначении оказывающих гепатотоксическое действие рифампи- цина (особенно совместно с изониазидом), пиразинамида, этионамида, протионамида и тиоацетазона больным алкоголизмом, алкогольным циррозом печени, перенесшим болезнь Боткина и продолжающим употреблять алкоголем. Среди других легочных заболеваний, которые могут развиваться у больных алкоголизмом, следует назвать пневмонию и гнойные сы (абсцесс и гангрена легкого). Пневмония развивается чаще всего в связи с переохлаждением, торое нередко имеет место у людей в состоянии опьянения, особенно
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 207 в холодную и сырую погоду. Возбудителями пневмонии может быть бактериальная флора, постоянно находящаяся в дыхательных путях. Переохлаждение, снижение способности к выделению бронхиального секрета, подавление иммунологических механизмов защиты приводят к развитию воспалительного процесса в легких, вызванного сапрофи- тирующей флорой. При особо неблагоприятных обстоятельствах острый ный процесс принимает прогрессирующее течение и ведет к развитию нагноения в легких, что проявляется в виде абсцесса или гангрены кого. Определяющую роль в таком течении воспалительного процесса играет характер бактериальной флоры: стафилококки, синегнойная палочка, анаэробная инфекция. В этих случаях заболевание ризуется тяжелым течением с высокой температурой тела, резко раженной интоксикацией, профузным потом, а также «грудными» птомами в виде одышки, болей в груди и кашля с выделением большого количества мокроты, при гангрене с крайне неприятным зловонным запахом. Иногда у таких больных наблюдается кровохарканье или гочное кровотечение. Лечение пневмоний заключается в применении антибактериальных средств, а при нагноительных процессах нередко возникает необходимость оперативного вмешательства. Нередко воспалительный процесс связан с аспирацией рвотных масс или желудочного содержимого при наличии рефлюкса. У таких ных воспалительный процесс носит не острый характер, а развивается постепенно, принимая хроническое волнообразное течение с дующим развитием фиброза и бронхоэктазов. Развитие хронического воспалительного процесса приводит к снижению трудоспособности, а иногда к ее потере, т.е. инвалидизации. Таким образом, у значительного числа больных алкоголизмом но проследить взаимосвязь его с развитием пневмонии, гнойных палительных процессов в легких вследствие аспирации содержимого желудка или рвотных масс. В связи с этим требуются своевременная диагностика легочных заболеваний и адекватное лечение, а при чии показаний — выполнение оперативных вмешательств. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — двусторонний процесс, выражающийся в некардиогенном отеке легких, ется артериальной гипоксемией. До недавнего времени не было ботано эффективных методов лечения ОРДС, отмечалась очень высокая смертность (от 31 до 74%).
208 • ГЛАВА 7 Существует ряд заболеваний и состояний, которые могут привести к ОРДС (пневмония, сепсис, травма). Около 10 лет назад стало но, что употребление алкоголя — независимый фактор риска развития ОРДС. По результатам исследований, смертность больных с гольным анамнезом составила 65%, в то время как смертность среди не употребляющих алкоголь, составила 36%. Заболеваемость ОРДС у больных алкоголизмом составляет 70% по сравнению с 31 % непьющих пациентов [6]. Развитие ОРДС у алкоголиков характеризуется большей тяжестью заболевания и более медленным разрешением [4]. Тяжелое течение пневмоний на фоне хронической алкогольной токсикации (ХАИ) обусловлено снижением иммунитета, нарушением мукоцилиарного транспорта, снижением функции реснитчатого лия и свойств клеток, секретирующих слизь. Как правило, выявляется грамотрицательная флора, которая трудно поддается лечению и чива к основным группам антибиотиков [1, 2, 3, 4, 5]. Клинический пример. Больной Г., 52 лет, курильщик, потатор, ступил 25.09.02 г. с жалобами на сухой кашель, боли в правом боку при дыхании, тошноту, многократную рвоту, повышение температуры до 38,2 С, отсутствие аппетита, похудание в течение 2 нед на 3 кг. Заболел остро за 10 дней до поступления. В анамнезе — язвенная болезнь желудка. Курит до 1 пачки в день, злоупотребляет алкоголем в течение 25 лет. Состояние при поступлении тяжелое. Заторможен, память тельно снижена. Температура 38 С. Кожные покровы бледные, с ватым оттенком, пониженного питания. Контрактура Дюпюитрена. В легких перкуторно коробочный звук, притупление ниже угла лопатки справа, дыхание жесткое, звонкие мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах обеих легких, больше справа. Одышка до 36 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Тахикардия до 120 уд. в минуту, АД 90/60 мм рт.ст. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот мягкий, ный при пальпации в эпигастральной области и правом подреберье. Пальпировалась значительно увеличенная A9/9x16x13 см) ная плотная печень. Селезенка выступала из подреберья на 4 см. В анализе крови лейкопения 1,36хЮ9, палочкоядерный сдвиг до 21%, метамиелоциты 3%, СОЭ 38 мм/ч, НЬ 126 г/л, эритроциты — 3,4х Ю12, тромбоциты — 31 х Ю9. В биохимическом анализе крови — ГГТ 236 ЕД/л (N до 100), общий белок снижен до 52,9-47,3 г/л, альбумин до 25 г/л, холинэстераза до 1438 ЕД/л, общий билирубин повышен до 87,8 мкмоль/л (за счет обеих фракций), ACT повышена до 245 ЕД/л,
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 209 АЛТ до 151,6 ЕД/л, амилаза — 238 ед. Креатинин — 167 мкмоль/л. Протромбиновый индекс — 62%. Маркеры вирусов гепатитов тельные. СРБ 36,7 мг/л. В моче — следы белка, эритроциты — 8—10, лейкоциты — 15^-20 в поле зрения. УЗИ брюшной полости — диффузные изменения печени, дочной железы. Небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. Рентгенография: инфильтрация и уменьшение в объеме нижней доли правого легкого, инфильтрация 10 сегмента слева. При скопии выявлены двусторонний диффузный бронхит, сужение просвета правого нижнедолевого бронха, большое количество гнойной мокроты. Проведена санация просвета бронхов, взята биопсия из места сужения, не выявившая опухолевых клеток. При бактериологическом исследовании мокроты 1.10.02 лена грамотрицательная микрофлора: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter в титре 105, при повторных исследованиях — Acinetobacter в титре 105 и Burkholderia cepacia в 106. Начата терапия цефазолином 1,0 4 раза в день внутримышечно, гентамицином 80 мг 3 раза в день внутримышечно, однако состояние больного продолжало ухудшаться. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности, гипотензией, сохраняющейся лихорадкой до 38-39 °С был переведен в реанимационное отделение. Тяжесть состояния была обусловлена обширной двусторонней монией тяжелого течения на фоне злоупотребления алкоголем, ной полимикробной ассоциацией с токсическим повреждением других органов: алкогольный цирроз печени с синдромами печеночно-кле- точной недостаточности (снижение уровня альбуминов, протромбина, холинэстеразы), портальной гипертензии (асцит, спленомегалия), хо- лестаза (повышение прямого билирубина, ГГТ), цитолиза (повышение уровня ACT и АЛТ); полинейро- и энцефалопатия. В анализе крови стала выявляться панцитопения (лейкоциты — 1,6хЮ9, эритроциты — 3,09х1012, тромбоциты — 25,4хЮ9). Обсуждалась ее токсическая гольная и инфекционная), лекарственная природа (длительный прием антибиотиков), гиперспленизм вследствие алкогольного цирроза ни, опухолевый процесс. Гемобластоз был отвергнут после получения результатов стернальной пункции. При проведении гастроскопии знаков желудочно-кишечного кровотечения не выявлено, варикозные вены пищевода отсутствуют, имеется рефлюкс-гастрит.
210 • ГЛАВА 7 Панцитопения была расценена как проявление гиперспленизма при алкогольном циррозе печени и возможном угнетении костного мозга на фоне пневмонии тяжелого течения и употребления алкоголя. В связи с нарастающей дыхательной недостаточностью на 7-е сутки был переведен на ИВЛ, на которой находился 11 сут. Состояние ного осложнилось ДВС-синдромом [гемокоагулограмма — коалиновое время 68,1 с E0—70), протромбиновый индекс 64,1% G0—100), ноген 420 мг% B00—400), реакция фибрин-мономерных комплексов 15 г/лхЮ2 (до 3,5), активированное частичное тромбопластиновое время 26,6 с C0—45)], который клинически проявился повторными желудочно-кишечными, профузным носовым кровотечениями, бившими анемию, потребовавшими задней тампонады. Неоднократно переливалась свежезамороженная плазма. Обсуждался диагноз са, проводились повторные бактериологические анализы крови: рост микрофлоры не был выявлен. По шкале ПОРТ пациент относился к самому высокому 5-му классу риска возможного летального исхода пневмонии (летальность 29,2%), а с учетом развития ДВС-синдрома и панцитопении риск летального эффекта представлялся еще более значительным [2]. Обнаружение данной грамотрицательной микрофлоры: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter, вызывающей наиболее сокую летальность при пневмониях [2], способной вызывать емию. Это может быть объяснено исходным снижением иммунного статуса у пациента, злоупотребляющего алкоголем, и более частым витием данной микрофлоры на фоне нейтропении, а также нием внутрибольничной инфекции у больного, находящегося на ИВЛ. В соответствии с результатами посева применялись цефтриаксон, ципрофлоксацин, амикацин. Проводились дезинтоксикационная пия, коррекция водно-электролитных нарушений. На фоне проводимой терапии через 34 дня состояние больного улучшилось, температура снизилась до субфебрильной, значительно уменьшились кашель, одышка и количество жидкости в плевральном синусе справа (рентгенологически), нормализовались показатели ви. Выписан в удовлетворительном состоянии. Амбулаторно пневмония полностью разрешилась. Таким образом, у пациента была сложная мультиморбидная гия, обусловленная употреблением алкоголя: пневмония тяжелого чения, цирроз печени, гематологические нарушения в виде цитопении, ДВС-синдрома. Комплекс лечебных мероприятий: рациональный бор антибиотиков с учетом выделенной микрофлоры и ее ности, своевременное лечение осложнений, переливание свежезаморо-
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 211 женной плазмы, кровезаменителей, коррекция водно-электролитных нарушений, и особенно проведение ИВЛ в течение 11 дней, привели к излечению пациента. Пациент полностью прекратил употребление алкоголя. Через 6 мес состояние удовлетворительное, работает, признаки бронхолегочной инфекции отсутствуют, печеночно-клеточная недостаточность не растает. Список литературы 1. Kershaw CD., Guidot D.M. Alcoholic Lung Disease // Alcohol Research and Health. - 2008. - Vol. 31. - Suppl. 1. - P. 66-75. 2. Zhang P., Bagby G., Happel K. Alcohol abuse, immunosuppression, and pulmonary infection // Current Drug Abuse Reviews. — 2008. — Vol. 1. — P. 56-67. 3. Karkoulias K., Tsitsaras H., Patouchas D., Sampsonas F. The alcoholic lung disease: historical background and clinical features // Medicina. — 2008. — Vol.44.-Suppl. 9.-P. 651. 4. Joshi P, Guidot D. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and potential therapies // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2007. — Vol. 292. - P. 813-823. 5. Karkoulias K., Tsitsaras H., Patouchas D., Sampsonas F. The alcoholic lung disease: historical background and clinical features // Medicina. — 2008. — Vol.44.-Suppl. 9.-P. 651. 6. Berkowitz D et al. Alcohol abuse enhances pulmonary edema in acute respiratory distress syndrome // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 2009. — Vol. 33. - Suppl. 10. - P. 1-7. 7. Король О.Э., Лезовская М.Э., Пак Ф.П. Фтизиатрия. Справочник. — М., 2010. - С. 143-146. 8. Горбач Н.А., Большакова И.А., Корецкая Н.М. Результаты экспертной оценки факторов риска заболевания туберкулезом // Здравоохранение Российской Федерации. — 2004. — №5. — С. 32-34. 9. Ершов А.И. Туберкулез и алкоголизм: Монография. — М.: Медицина, 1966. - С. 5-93.
Глава 8 Алкогольное поражение системы пищеварения Алкоголь является одной из частых причин развития заболеваний системы пищеварения. Злоупотребление коголем наряду с Н. pylori, травмами, ожогами, стрессами, приемом лекарственных препаратов (например, лициловой кислоты, преднизолона) является одним из торов риска возникновения поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1,2]. 8.1. Воздействие алкоголя на пищевод и желудок Влияние алкоголя на слизистую оболочку желудка чается длительное время. Еще в 20-е гг. XIX в. W. Beaumont, хирург армии США, стал известен как «отец» физиологии пищеварения благодаря своим исследованиям в этой ласти. Он имел возможность непосредственно наблюдать за процессами пищеварения в желудке. В 1838 г. он описал свои наблюдения за процессами пищеварения, влияние различных факторов (состав пищи, включая алкоголь, пература, физические упражнения, а также эмоции) на пищеварение (Experiments and Observations on the Gastric Juice, and the Physiology of Digestion). W. Beaumont в перименте показал, что на фоне употребления алкоголя возникают отек и гиперемия слизистой оболочки желудка. Дальнейшие исследования выявили многообразное ние алкоголя на слизистую оболочку желудка с ческими изменениями и нарушением его функции.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 213 Существуют многочисленные данные о негативном влиянии голя на пищевод. Известно, что среди злоупотребляющих алкоголем людей частота рака пищевода увеличена по сравнению с популяцион- ными данными в 4-20 раз. Кроме того, рак пищевода встречается чаще у мужчин, что, возможно, объясняется большим количеством бления спиртных напитков. Причины увеличения частоты рака на фоне употребления алкоголя до конца не ясны. Считается, что под влиянием алкоголя увеличивается частота эзофагитов с метаплазией эпителия, и это является причиной возникновения некоторых форм рака. Среди европейских стран частота рака пищевода выше всего во Франции, что также связывают с наибольшим в Европе количеством выпитого голя на душу населения. В связи с этим важно раннее выявление заболеваний пищевода с лью снижения частоты злокачественных новообразований. Клиническая картина эзофагитов у злоупотребляющих алкоголем не имеет значительных особенностей. Наиболее часто встречаются боли за грудиной или в эпигастральной области, изжога. При появлении за пищевода появляется дисфагия, которая может быть признаком рака и должна вызывать у врачей онконастороженность. При появлении рефлюкса пациенты жалуются на изжогу, которая не всегда коррелирует с его выраженностью. Затруднение прохождения пищи по пищеводу у злоупотребляющих алкоголем связывают с рушением работы слюнных желез. Слюна более вязкая, ее количества недостаточно для нормального прохождения пищи. При этом матика эзофагита может быть скудной ввиду снижения ности на фоне алкогольной полинейропатии. Даже тяжелые эрозивные поражения слизистой могут не давать клинической симптоматики, что снижает частоту их выявления и лечения и увеличивает риск тяжелых осложнений. Основную роль в диагностике алкогольных эзофагитов играет строскопия с биопсией. Ввиду того что при алкогольных эзофагитах поражаются отдельные участки пищевода, они могут пропускаться при рентгеновском исследовании, которое также не всегда проясняет стологическую картину. При рентгенологическом исследовании могут быть выявлены стенозы пищевода [1]. Макроскопически выделяют четыре стадии эзофагита: единичные эрозии; группы эрозий, охватывающие всю окружность пищевода, и стадия осложнений с развитием стеноза или кровотечений. Лечение алкогольных эзофагитов проводится по общим правилам. Однако хорошего эффекта от проводимого лечения невозможно до-
214 • ГЛАВА 8 биться, если пациент продолжает употребление алкоголя. Полная стиненция является необходимым условием излечения. Проводятся мероприятия, направленные на предотвращение рефлюкса. Пациент должен спать с приподнятым изголовьем. Пищу следует принимать последний раз за несколько часов до сна, необходимо бегать резких наклонов, тугих поясов. Это позволяет снижать частоту гастроэзофагеальных рефлюксов. Из лекарственных препаратов применяются антациды, прокинети- ки, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной пы, играющие решающую роль в лечении эзофагитов [14]. Среди ингибиторов протонной помпы может применяться омепра- зол 20 мг 2 раза в день, эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, пантопра- зол 40 мг, рабепразол 20 мг 1 раз в день. Ингибиторы протонной помпы значительно превышают эффективность Н2-блокаторов при лечении эзофагитов, имеют удобное применение 1 раз в сутки. Среди блокато- ров Н2-рецепторов гистамина могут быть назначены ранитидин 300 мг в сутки, фамотидин 40 мг в сутки. Из прокинетиков наиболее часто рекомендуют домперидон 20—40 мг в сутки. Применяются антациды, такие как гидроокись алюминия, кись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до еды, висмут субнитрат внутрь 0,5 г за 30 мин до еды. При появлении признаков воспалительного цесса к лечению добавляются антибиотики. Наиболее часто — амокси- циллин внутрь 500 мг 2 раза в сутки, эритромицин внутрь 250 мг 4 раза в день, могут применяться фторхинолоны, цефалоспорины. Критериями эффективности проводимого лечения являются исчезновение болей, изжоги и заживление слизистой оболочки пищевода или желудка по данным ЭГДС. Алкоголь при попадании в желудок увеличивает секрецию соляной кислоты и выработку гастрина. С другой стороны, под влиянием нола замедляется опорожнение желудка. Этанол способствует дению эндогенных медиаторов (лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов), которые, в свою очередь, вызывают ние микроциркуляции в слизистой оболочке, уменьшают желудочное слизеобразование. Повышается проницаемость слизистой оболочки и увеличивается потеря белка. Происходит усиление слущивания ностных эпителиальных клеток слизистой оболочки и тормозится их регенерация. A. Franke и соавт. B004) обнаружили, что даже в низкой концентрации D%) этанол значительно снижает скорость опорожнения желудка. В 80-х гг. XX в. проведен ряд исследований по влиянию чисто-
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 215 го этилового спирта и различных алкогольных напитков на секрецию желудочного сока (М. Singer и соавт.). Влияние этанола на желудочную секрецию может быть различным и зависит от его концентрации. Высокая концентрация этанола D0%) либо не влияет на продукцию соляной кислоты, либо оказывает шой ингибирующий эффект, тогда как низкие концентрации алкоголя A,4 и 4%), напротив, увеличивают ее выработку. Кроме того, было показано, что экспериментальные инсталляции чистого этилового спирта D0—80%) повреждают слизистую оболочку желудка человека уже в первые 30 мин после применения. Замедление моторики желудка и нарушение всасывания нутриентов могут влиять на развитие синдрома недостаточности питания у таких пациентов [2, 9]. Основная доля принятого алкоголя G0—80%) всасывается в цатиперстной и тонкой кишке и лишь очень незначительная часть — в желудке. Однако в слизистой оболочке желудка содержится алкогольде- гидрогеназа, которая может принимать участие в метаболизме алкоголя. Если спиртные напитки принимаются вместе с пищей, то алкоголь задерживается в желудке и примерно 20% его принятой дозы успевает здесь разрушиться. Если употребление алкоголя не сопровождается приемом достаточного количества пищи, то в желудке возникает цит глутатиона, что приводит к возрастанию токсичности этанола [3]. По последним данным, алкогольные поражения слизистой оболочки желудка чаще всего проявляются в виде двух основных клинико-морфо- логических вариантов: алкогольная гастропатия (острый алкогольный эрозивный гастрит) и синдром Мэллори—Вейсса. Термин «алкогольная гастропатия» стал применяться в последние годы вместо термина «острый алкогольный эрозивный гастрит» с целью подчеркнуть, что в отличие от истинного гастрита при остром ном поражении слизистой оболочки нет воспалительного компонента. Вместе с гастропатией, вызванной приемом нестероидных палительных средств (НПВС-гастропатией), алкогольная гастропатия включена в группу реактивных гастропатий [4]. Доза алкоголя, способная вызвать острое алкогольное поражение слизистой оболочки желудка, может быть индивидуально различной. Однако показано, что риск острой алкогольной гастропатий возрастает почти в 3 раза у тех, кто употребляет более 60 г этанола в сутки. Этиопатогенез эрозивной гастропатий и язвенного поражения лудка схож: как следствие повреждающего действия алкоголя ется недостаточность кровоснабжения слизистой оболочки желудка, нарушение его слизистого слоя (дисбаланс мукопротеинов, бикарбона-
216 • ГЛАВА 8 ты), повышение секреции желудочного сока (повышение концентрации соляной кислоты). Обнаружить эрозии и язвы можно при фиброэзофагогастродуоде- носкопии. Эндоскопическая картина в таких случаях характеризуется отеком и гиперемией слизистой оболочки, острыми множественными поверхностными геморрагическими эрозиями размером 1—2 мм. При микроскопическом исследовании обнаруживаются зоны некроза, стигающего tunica muscularis mucosa, участки отторжения слизистой лочки, поверхностные геморрагии. Клинически алкогольная гастропатия проявляется острыми болями или чувством жжения в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, могут присутствовать признаки желудочно-кишечного кровотечения (часто небольшого или вообще скрытого). Другим вариантом тяжелого алкогольного поражения желудочно- кишечного тракта является синдром Мэллори-Вейсса, который является кровотечением из разрывов эзофагокардиального перехода. Наиболее частым провоцирующим фактором служит упорная рвота, зывающая повышение внутрибрюшного давления. Синдром Мэллори— Вейсса чаще встречается у мужчин, злоупотребляющих алкоголем (до Признаком начавшегося кровотечения является появление ной гущи» в рвотных массах. В ряде случаев возникновение надрывов происходит без предшествующей рвоты. При проведении ЭГДС выявляются продольные линейные надрывы слизистой оболочки и подслизистого слоя в месте перехода пищевода в желудок, следы крови. Линейные надрывы чаще выявляются со ны желудка (80-90%), реже примыкают к эзофагокардиальному ходу со стороны пищевода A0-20%). При начавшемся кровотечении парентерально вводятся ингибиторы протонной помпы (омепразол внутривенно капельно 40 мг в сутки), которые являются более эффективными, чем Н2-блокаторы (фамотидин 20 мг каждые 6-8 ч, ранитидин 50 мг каждые 6-8 ч внутривенно струйно или капельно) [10]. В значительном проценте случаев (80—90%) кровотечение ливается самопроизвольно, однако у части пациентов (около 5%) ЖКК рецидивирует. Высокоэффективными являются эндоскопические методы лечения, такие как лазеротерапия, термокоагуляция, мультиполярная коагуляция, инъекционное введение сосудосуживающих препаратов (например, раствора адреналина в концентрации 1:10 000). Хороший
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 217 эффект показывает введение вазопрессина с последующей эмболи- зацией. Надрывы при синдроме Мэллори—Вейсса хорошо заживают примерно в течение 48 ч. В редких случаях возникает необходимость в хирургическом лечении. Считается, что предрасполагающими факторами к возникновению синдрома Мэллори-Вейсса являются рефлюкс желчи в желудок, а же наличие у пациента Helicobacterpylori [6], употребление алкоголя зывает негативное воздействие на течение гастрита, ассоциированного с Н. pylori, хотя данные по этому вопросу и противоречивы. Так, поданным немецкого исследования, в которое вошли 6545 ников, у злоупотребляющих алкоголем частота выявления антител к Н. pylori была ниже по сравнению с контрольной группой. Данное следование подтверждает гипотезу о протективном действии этанола на инфицированность Н. pylori [8]. Однако большинство исследований подтверждают негативное яние этанола на течение Н. /гу/ои-ассоциированного гастрита. В пользу данной точки зрения выступают данные о том, что микроорганизмы способны вырабатывать алкогольдегидрогеназу. В ходе реакции расщепления алкоголя с помощью дегидрогеназы терий образуются энергия, необходимая для жизнедеятельности организма, и ацетальдегид, способный оказывать повреждающее влияние на слизистую оболочку в результате образования свободных радикалов и усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [11]. При подозрении на алкогольную гастропатию необходимо дить дифференциальный диагноз с хроническим Н. pylori и НПВС- ассоциированным гастритом (при этом следует иметь в виду, что алкоголь может оказывать синергичное НПВС влияние на слизистую оболочку желудка), а также с синдромом Мэллори-Вейсса. Целесообразно у пациентов с эрозивными поражениями слизистой желудка провести исследования на Н. pylori с его последующей эрадика- цией, проводимой по общим принципам. К схемам первого ряда сятся блокатор протонной помпы в сочетании с двумя антибиотиками. Например, омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день плюс амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Квадротерапия включает ингибитор протонной помпы, препарат висмута и 2 антибактериальных препарата [2, 6, 7]. 8.2. Воздействие алкоголя на кишечник Алкоголь агрессивно воздействует на ЖКТ: нарушаются ра, кровообращение, по всей слизистой кишечника образуются много-
218 • ГЛАВА 8 численные эрозии, которые могут перерождаться в язвы, увеличивается риск кровотечений, развития злокачественных образований. У злоупотребляющих алкоголем часто отмечаются дефицит массы тела и признаки поливитаминной недостаточности. Это происходит вследствие негативного влияния алкоголя на энтероциты с ем их структуры и функции, а также вследствие нарушения функции печени и поджелудочной железы. Кроме того, для злоупотребляющих алкоголем характерно несбалансированное, нерегулярное питание. Часть употребляемого этанола расщепляется в желудке до ацетальде- гида. В слизистой кишечника алкогольдегидрогеназа, осуществляющая расщепление этанола до ацетальдегида, продуцируется в ном количестве, в связи с чем алкоголь оказывает непосредственное токсическое воздействие прежде всего на энтероциты слизистой надцатиперстной и тощей кишки. На уровне кишечной стенки происходит пассивная диффузия ла в энтероциты и далее через базальную мембрану эпителия слизистой, проникая и оказывая повреждающее воздействие на нижележащие слои (подслизистый слой, капиллярная сеть, нервные структуры и др.). Повреждающее влияние этанола опосредуется образованием свободных радикалов и усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего запускается воспалительная реакция [12]. Субэпителиально формируются везикулы, заполненные жидкостью, что ведет к отслоению эпителия от базальной мембраны с нием эрозий и изъязвлений на поверхности ворсин. Отмечаются стаз в сосудах подслизистого слоя и геморрагии [13]. Ворсины сморщиваются и укорачиваются. Происходит гиперпролиферация крипт, редукция в них энтероцитов [17]. В результате токсического воздействия этанола на слизистую цатиперстной и тонкой кишки происходят следующие нарушения: • уменьшается секреция кишечных ферментов, обеспечивающих мембранный гидролиз (лактазы, сахаразы, мальтазы, щелочной фосфатазы); • нарушаются механизмы активного транспорта из кишки в кровь мономеров (глюкозы, аминокислот и др.), витаминов, ментов (железо, кальций), в результате чего у злоупотребляющих алкоголем отмечаются потеря массы тела, признаки гиповитами- нозов [16]. Кроме того, могут манифестировать следующие заболевания: • энцефалопатия Вернике и корсаковский психоз (дефицит на, фолатов);
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 219 • периферическая дегенерация спинного мозга (дефицит витамина В12); • алкогольная остеопатия (нарушение всасывания витамина D и кальция); • непереносимость молочных продуктов, синдром мальабсорбции (недостаточная продукция лактазы). К формированию синдрома нарушенного всасывания у бляющих алкоголем приводят несколько факторов [17]: 1) ние полостного пищеварения на почве снижения внешнесекреторной функции поджелудочной железы и печени в связи с повреждением их этанолом; 2) в связи с повышением аденилциклазной активности в зистой тонкой кишки развивается гиперсекреция воды и электролитов в просвет кишечника, что способствует появлению эпизодов диареи [13]; 3) усиление моторно-эвакуаторной функции кишечника как следствие прямого и непрямого воздействия этанола на мышечную и нервную ткани кишечной стенки [18]. Клинически синдром мальабсорбции проявляется наличием стеатореи и полифекалии. Примерно у трети гулярно пьющих отмечается диарея, по данным некоторых авторов, до 53% случаев диареи после алкогольного эксцесса, стойкая диарея — до 12%, ощущение урчания — до 30%. Достаточно часто выявляется стеато- рея до 5—10 г/сут — у трети злоупотребляющих алкоголем, выраженная стеаторея (выше 10 г/сут) — у 3%. Участи пациентов (до 14%) ся выраженное снижение экскреции Д-ксилозы. Нарушение функций кишечной стенки (в первую очередь защитных свойств) у злоупотребляющих алкоголем способствует появлению дрома избыточного бактериального роста. Возрастание проницаемости слизистой тонкой кишки способствует проникновению бактериальных токсинов. Они могут активировать печеночные макрофаги и ствовать высвобождению медиаторов воспаления (цитокинов) [15]. Поскольку алкоголь в основном всасывается в двенадцатиперстной и тонкой кишке, его присутствие в толстой кишке обусловлено нием из крови. В толстой кишке часть этанола расщепляется под ствием алкогольдегидрогеназы бактерий с образованием ацетальдегида. А последний, в свою очередь, окисляется до ацетата в толстой кишке бактериальной альдегиддегидрогеназой. Активность альдегиддегидро- геназы в толстом кишечнике низкая, в связи с чем часть ацетальдегида аккумулируется в ней. Это может влиять на развитие диареи и вносить свой вклад в развитие рака толстой кишки. У злоупотребляющих алкоголем могут наблюдаться ные и органические изменения в кишечнике, степень выраженности торых зависит от частоты и дозы употребляемого алкоголя. При полном
220 • ГЛАВА 8 отказе от употребления алкоголя возможно обратное развитие логических и функциональных изменений в кишечнике, исчезновение обусловленных ими клинических проявлений. При поражении кишечника необходимо полноценное ванное питание с увеличением белка в диете (до 1,0—1,5 г/кг), нов на фоне полного отказа от приема алкоголя. Продолжающаяся сте- аторея наиболее часто является признаком поражения поджелудочной железы. При наличии клинических проявлений поражения кишечника с реей применяются спазмолитики, например мебеверин. С учетом того что поражение кишечника часто сочетается с панкреатитом и приводит к выраженной мальабсорбции, целесообразно добавление ферментов (панкреатин 25 000—40 000 ЕД во время приема пищи), витаминов, паратов, нормализующих флору кишечника. У злоупотребляющих алкоголем высокая частота анемий, связанная с погрешностями питания, дефицитом фолиевой кислоты, витамина В12 и железа. Чаще встречаются гиперхромные макроцитарные анемии. При наличии анемии необходимо проводить исследование уровня железа, витамина В12 и фолиевой кислоты и корригировать их уровень. При гипокинетических поражениях ЖКТ с нарушением моторики желчного пузыря может применяться экстракт листьев артишока, на фоне которого отмечается уменьшение метеоризма, болей в правом подреберье. Для ликвидации моторных нарушений может применяться гимекромон. Список литературы 1. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Изд. УДН, 1990. — 128 с. 2. Гастроэнтерология. Клинические рекомендации/ Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 3. Жанкалова З.М. Синергическое воздействие Helicobacterpylori и алкоголя на слизистую оболочку желудка // Медицинский альманах. — 2010. — №1. — С. 107-109. 4. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под ред. В.Г. Ивашкина, Ф.И. Комарова, СИ. Раппопорта. — М.: Издат. дом М.-Вести, 2001. 5. Линевский Ю.В., Линевская К.Ю., Воронин К.А. Воздействие алкоголя на кишечник // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. — 2007. - №226. 6. Ткач СМ. Влияние алкоголя и курения на органы пищеварения // Серпень. - 2012. - №15-16. - С 292-293. 7. Шептулин А.А. Алкогольные поражения слизистой оболочки желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. - №5.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 221 8. Kuepper-Nybelen J., Thefeld W., Rothenbacher D., Brenner H. Patterns of alcohol consumption and Helicobacter pylori infection: results of a population- based study from Germany among 6545 adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005.-Vol. 21.-P. 57-64. 9. Lee E.L., Feldman M. Gastritis and other gastropaties. Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease. Eds. M. Feldman, L.S. Friedman, M.H. Sleisengei;. 7th ed. — Philadelphia-London-New York-St. Louis-Sydney-Toronto, 2002.-Vol.1.-P. 810-827. 10. Leontiadis G.I., Sharma V.C., Howden C.W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin. Proc. — 2007. — Vol. 82. — P. 286-296. 11. Salaspuro M.H. Pylori alcohol dehydrogenase. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Eds. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Cornwall, 1994. — P. 232-242. 12. Bode C, Bode J.C. Effect of alcohol consumption on the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17. - P. 575-592. 13. Ergerer G., Stikel F., Seitz H. K. Alcohol and the gastrointestinal tract. Preedy V. R., Watson R.R. (eds). Reviews in Food and Nutrition Toxicity. — London, Taylor & Francis, 2005. - Vol. 2. - P. 559-572. 14. Fennerty M., Johanson J., Hwang С Efficacy of esomeprasol 40 mg vs lansoprazol 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis // Aliment. Parmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - Suppl. 4. - P. 455-463. 15. Hauge Т., Persson J., Danielsson D. Mucosal bacterial growth in the upper gastrointestinal tract in alcoholics (heavy drinkers) // Digestion. — 1997. — Vol. 58. - P. 591-595. 16. Seitz H.K., Suter P.M. Ethanol toxicity and nutritional status. Kotsouis F.M., Маске М. (eds.) Nutritional Toxicology. — London, Taylor & Francis, 2002. — P. 122-154. 17. Thompson A.D., Heap L.C., Ward R.J. Alcohol induced malabsorption in the gastrointestinal tract. Preedy V.R., Watson R.R. (eds). Alcohol and the Gastrointestinal Tract. — Boca Raton, CRC Press, 1996. — P. 203-218. 18. Keshavarzian A., Fields J.Z. Gastro-intestinal motility disorders induced by ethanol. Preedy V.R., Watson R.R. (eds.) Alcohol and the Gastrointestinal Tract. — Boca Raton, CRC Press, 1996. — P. 235-254.
Глава 9 Поражение поджелудочной железы Поджелудочная железа обладает внешнесекреторной и эндокринной функциями. Внешнесекреторная функция железы заключается в продукции панкреатического сока, богатого ферментами и бикарбонатами. Протеолитические энзимы (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидаза и эластаза) выделяются в протоковую систему железы в неактивном состоянии. В двенадцатиперстной кишке они переходят в активную форму, принимая участие в расщеплении белков до пептидов и аминокислот. Липаза поступает в протоковую систему железы в активном состоянии. Фосфолипаза А выделяется как проэнзим в неактивном состоянии, гается активации трипсином в двенадцатиперстной кишке. Гликолитический фермент амилаза расщепляет ды до моно- и дисахаридов. Регуляция ной деятельности поджелудочной железы осуществляется нейрогуморальным путем. Стимулирующее воздействие оказывают блуждающие нервы и некоторые гастроинтести- нальные гормоны (секретин, холецистокинин-панкреози- мин, гастрин). Тормозное влияние обеспечивают сомато- статин и глюкагон. Протеолитические, липолитические и амилолитические энзимы синтезируются и сохраняются в ацинарных клетках как гранулы зимогена, отделенные от других протеинов клеток. Энзимы внутри клетки ются в неактивном состоянии.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 223 Эндокринная функция поджелудочной железы осуществляется ками островков железы. Особые паренхиматозные клетки ной железы образуют глюкагон, являющийся антагонистом инсулина. Инсулин увеличивает поглощение глюкозы тканями, снижает ние сахара в крови, способствует фиксации гликогена в клетках печени. В противоположность инсулину глюкагон способствует выделению глюкозы из запасов в клетках печени и поддержанию уровня сахара в крови на оптимальном физиологическом уровне. Соматостатин зывает тормозное действие на желчеобразовательную функцию ни, продукцию желудочного, кишечного сока и внешнесекреторную функцию поджелудочной железы. Основным стимулятором выделения инсулина является пища, богатая белками и углеводами. Компенсаторные возможности поджелудочной железы настолько лики, что лишь при удалении 70-80% ее паренхимы могут появиться нические проявления инсулиновой недостаточности (сахарный диабет). Для диагностики наиболее частого заболевания поджелудочной лезы панкреатита используют: • определение амилазы в сыворотке, моче, асцитической жидкости (ее повышение), липазы в сыворотке (повышение). При этом вышение ферментов может быть и внепанкреатического хождения (опухоли легких, пищевода, инфекции, травмы головы, перитонит, аневризма аорты и др.); • визуализацию железы с помощью ультразвука, КТ (отек, кальци- фикация, псевдокисты), эндоскопическое ультразвуковое вание, магниторезонансная холангиопанкреатография. Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы зуют тест с секретином-панкреозимином и др. [12]. Панкреатит В норме давление в протоках поджелудочной железы выше, чем в общем желчном протоке, это необходимо для предупреждения заброса желчного и кишечного содержимого. При нарушении этой разницы давлений в протоках поджелудочной железы возникает гипертензия (это связано с затруднением оттока панкреатического сока, забросом кишечного содержимого или содержимого желчного пузыря). В тате повышения давления повреждаются собственные клетки дочной железы, из которых высвобождаются и активируются ты, попадающие в паренхиму, соединительную, жировую ткань самой железы. Приступ провоцируется тем, что поврежденные протоки желудочной железы не в состоянии отвести сок в двенадцатиперстную
224 • ГЛАВА 9 кишку, при этом ферменты, выделяемые железой, не выбрасываются в двенадцатиперстную кишку, а активизируются в самой железе и нают разрушать ее (самопереваривание). Ферменты и токсины, которые при этом выделяются, могут попасть в кровоток и серьезно повредить другие органы, такие как сердце, почки и печень. Острый панкреатит — это серьезное заболевание, которое требует незамедлительного лечения в условиях хирургического стационара и сопровождается летальностью до 20-25%. Основной причиной нарушения нормального функционирования поджелудочной железы является алкоголь [11, 12], а также камни желчного пузыря, гипертриглицеридемия, травма [11]. Также развитие панкреатита может быть связано с приемом чрезмерно острой, жирной и жареной пищи, перееданием, нервно-психическим перевозбужденим. Злоупотребление алкоголем крайне негативно влияет на лудочную железу — доказано, что клетки этой железы гораздо более чувствительны к спиртному [6], чем клетки печени: более 80% случаев развития хронического панкреатита спровоцировано действием голя [12]. Алкоголь, кроме прямого повреждающего действия, вызывает спазм сфинктера Одци, расположенного в месте впадения протока дочной железы в просвет двенадцатиперстной кишки. Ситуация бляется тем, что прием алкоголя, даже в незначительных дозах, лирует выработку ферментов. В то же время количественный объем сока не изменяется, что приводит к образованию «пробок», закупоривающих микроскопические протоки железы. Это блокирует нормальный отток сока и повышает давление в протоке. Приступ провоцируется тем, что ввиду застоя поджелудочного сока ферменты, входящие в его состав, не выбрасываются в двенадцатиперстную кишку, а активизируются в мой железе, начинают проникать в ткани самого органа и разрушать его. Не менее опасны для поджелудочной железы и продукты распада алкоголя. Этанол в печени преобразуется в ацетальдегид, снижающий устойчивость клеток поджелудочной железы. Кроме того, под действием алкоголя происходит замещение тканей сосудов рубцовой тканью, что нарушает микроциркуляцию крови и снабжение тканей железы кислородом и питательными веществами [4, 5, 6, 9]. В совокупности все это нарушает работу поджелудочной железы и может привести к развитию сахарного диабета. Панкреатит может быть острым, хроническим и реактивным. Острый панкреатит характеризуется воспалением ткани дочной железы и ее распадом (некрозом) с последующим переходом
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 225 в атрофию, фиброз или кальцинирование органа. Острый панкреатит может проявиться как острое воспаление части или всего органа либо же распадом ткани железы с нагноением, кровоизлиянием или с зованием абсцессов. Основным симптомом острого панкреатита является острая боль в области живота. Локализация боли зависит от того, какая часть железы воспалена. Если это головка поджелудочной железы, то боль зуется в правом подреберье, если тело — в подложечной области, если хвост — в левом подреберье. При воспалении всей железы боль вающая, может отдавать в спину, за грудину или левую лопатку. Такой же характер болей наблюдается также при обострении хронического панкреатита. Хронический панкреатит — медленно прогрессирующее воспаление поджелудочной железы сопровождается нарушениями ее функций, периоды обострения сменяются ремиссиями. Исход заболевания схож с исходом острого панкреатита (фиброз, кальцинирование, атрофия). Хронический панкреатит чаще всего развивается после го однократного или же повторных приступов острого панкреатита. Основным этиологическим фактором является этанол (более 80%). В других случаях панкреатит может быть связан с желчнокаменной лезнью. Хронический панкреатит является довольно распространенным заболеванием, которое проявляется постоянными или периодически возникающими болями и признаками экзокринной и эндокринной достаточности. Для него характерны необратимые патологические нения паренхимы поджелудочной железы — сморщивание ее, местами исчезновение ацинусов, пролиферативный фиброз, а также стриктура потока, формирование конкрементов в нем или в ткани железы. Он жет протекать с минимальными клиническими проявлениями или под маской других болезней органов брюшной полости (хронический цистит, дискинезия желчных путей, язвенная болезнь желудка и надцатиперстной кишки, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы). Ведущими симптомами хронического панкреатита являются тупые боли в эпигастральной области, правом или левом подреберье (в зависимости от локализации основного очага поражения железы), опоясывающие боли, усиливающиеся после погрешности в диете, диспептические стройства (тошнота, рвота скудным количеством желудочного жимого), чередование запоров и поносов (при выраженной внешнесе- креторной недостаточности поджелудочной железы). Реже наблюдается обтурационная желтуха, возникающая при сдавлении терминального
226 • ГЛАВА 9 отдела общего желчного протока увеличенной рубцово-измененной головкой поджелудочной железы. Довольно часто отмечается снижение массы тела, связанное с внешнесекреторной недостаточностью желудочной железы, нарушением переваривания пищи, а также шением объема потребляемой пищи (боязнь усиления боли после еды). При выраженных морфологических изменениях органа и длительном течении заболевания развивается инсулинзависимый сахарный диабет, особенно часто выявляемый при кальцифицирующем панкреатите. Реактивный панкреатит — это приступ острого панкреатита на фоне обострения заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки, го пузыря или печени. Острый панкреатит имеет следующие формы: • интерстициальный панкреатит — острый отек поджелудочной железы; • геморрагический панкреатит — кровоизлияния в ткань железы; • острый панкреонекроз — железа плотная с очагами распада; • острый холецистопанкреатит — сочетание острого холецистита и панкреатита; • гнойный панкреатит — в железе очаги гнойного расплавления. Формы хронического панкреатита: • «латентная» или бессимптомная — длительное время больные не ощущают каких-либо изменений в самочувствии; • «болевая» — проявляется постоянными болями в верхней не живота, усиливающимися во время обострения до сильных; • «хроническая рецидивирующая» — вне обострения жалобы ствуют, при рецидиве — характерные болевые ощущения; • «псевдоопухолевая» — очень редкая форма, при которой ется головка поджелудочной железы и увеличиваются ее размеры из-за разрастания фиброзной ткани. Лечение В случае острого панкреатита пациент должен быть немедленно спитализирован в отделение хирургического профиля. При лечении хронического панкреатита стоят следующие задачи. • Восстановление оттока панкреатического секрета. • Купирование боли. • Коррекция экзокринной недостаточности. • Коррекция эндокринной недостаточности. • Осуществление нутритивной поддержки. • Улучшение качества жизни.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 227 Одним из условий успешного лечения является полный отказ от алкоголя, а также соблюдение режима, включающего строго ные нагрузки и диету. Следует обратить особое внимание на ческие причины нарушения оттока желчи и панкреатического секрета, провоцирующие панкреатит. Необходимо убедиться, что холедох ден от конкрементов, а также отсутствуют другие причины нарушения оттока, такие как стриктура холедоха, доброкачественная и вызванная опухолями большого дуоденального сосочка, головки поджелудочной железы. Доброкачественные стриктуры в настоящее время с большим успехом рассекаются эндоскопическими методами. Восстановление пассажа желчи и панкреатического секрета являются первоочередной неотложной задачей [11, 12]. При лечении панкреатита применяются: • диета и исключение алкоголя; • ненаркотические и наркотические анальгетики; • панкреатические ферменты; • октреотид; • антисекреторные препараты; • спазмолитики; • эндоскопическое лечение; • хирургическое лечение; • нежелательно применение морфина, вызывающего спазм ктера Одди. К современным ферментным препаратам предъявляются следующие требования: • оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции; • высокое содержание липазы; • кислотоустойчивость; • равномерное и быстрое перемешивание с пищей; • одновременный пассаж с пищей через пилорический сфинктер; • быстрое и 100% высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке; • отсутствие желчных кислот. Всем перечисленным требованиям соответствует препарат креон*. Препарат содержит панкреатин. Имеет капсулу, растворяющуюся в надцатиперстной кишке, и микрогранулы, хорошо перемешивающиеся с пищей, что способствует лучшему перевариванию. Креон имеет зировку 10 000, 25 000 и 40 000 ЕД. Дозировка 10 000 ЕД является, как правило, недостаточной. Ферментные препараты применяются строго во время приема пищи.
228 • ГЛАВА 9 Может применяться панкреатин 20 000—80 000 ЕД 4—6 раз в сутки в начале каждого приема пищи. Эффективность замещающей ной терапии повышается при одновременном назначении невсасы- вающихся антацидов или антисекреторных препаратов (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов). Среди ингибиторов протонной помпы могут применяться омепразол 20 мг 2 раза в день, эзо- мепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг 1 раз в день. Преимуществами современных ингибиторов протонной помпы является их высокая эффективность, превышающая ность Н2-блокаторов, и удобное применение 1 раз в сутки. Среди спазмолитиков могут применяться папаверина гидрохлорид внутривенно или внутримышечно 2 мл 2% раствора 2—4 раза в сутки или таблетированные формы папаверина; мебеверина гидрохлорид 200 мг по 1 капсуле 2 раза в день; дротаверин по 40—80 мг 3 раза в сутки внутрь, внутримышечно 40—80 мг 2—3 раза в сутки, возможно медленное тривенное введение. Воспаление и некроз железы могут осложниться инфекцией на 7— 10-й дни болезни обычно грамотрицательными бактериями кишечного происхождения (подтверждено при биопсии железы) [11]. Список литературы 1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М: Литтерра, 2003-1045 с. 2. Гастроэнтерология. Клинические рекомендации / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 704 с. 3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4. — №1. — С. 23-26. 4. Махов В.М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы // Практикующий врач. — 2004. — Т. 1. — С. 25-28. 5. Dolganiuc A., Szabo G. In vitro and in vivo models of acute alcohol exposure // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - Suppl. 10. - P. 1168-1177. 6. Ergerer G., Stikel F., Seitz H. K. Alcohol and the gastrointestinal tract / Preedy V. R., Watson R.R. (eds). Reviews in Food and Nutrition Toxicity. — London, Taylor & Francis, 2005. - Vol. 2. - P. 559-572. 7. Kristiansen L., Gronbaek M., Becker U., Tolstrup J.S. Risk of pancreatitis according to alcohol drinking habits: a population-based cohort study // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168. - Suppl. 8. - P. 932-937. 8. Li J., Zhou C, Wang R. et al. Irreversible exocrine pancreatic insufficiency in alcoholic rats without chronic pancreatitis after alcohol withdrawal // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 34. - Suppl. 11. - P. 1843-1848. 9. Whitfield J.B. Acute reactions to alcohol // Addiction Biology. — 1997. — Vol. 2. - P. 377-386.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ♦ 229 10. Vonlaufen A., Wilson J.S., Pirola R.C., Apte M. Role of alcohol metabolism in chronic pancreatitis // Alcohol Res. Health. — 2007. — Vol. 30. — Suppl. 1. — P. 48-54. 11. Greenberger N. et al Acute and chronic pancreatitis. In: Harrisons principles of internal medicine. — 2012. — P. 2634-2649. 12. Greenberger N., Conwell D., Banks P. Approach to the patient with pancreatic disease. In: Harrisons principles of internal medicine. — 2012. — P. 2629—2633.
Глава 10 Алкоголь и болезни сердца 10.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни сердца Приблизительно 5—10% людей взрослой популяции ляются алкоголиками или регулярно и в большом стве употребляют алкоголь. Многие из них курят, имеют другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, что создает проблему взаимодействия алкоголя с этими факторами и их взаимного влияния на стую систему [1]. Злоупотребление алкоголем — одна из основных лем здравоохранения после сердечно-сосудистых и ковых заболеваний, первое место среди психических болеваний. Алкоголь приводит к госпитализации 20-35% больных, обращению в поликлинику 10-20% больных, направлению на консультацию к психиатру >40% больных с патологией психики [1, 2]. Актуальность проблемы ХАИ для РФ связана с большим количеством регулярных потребителей алкоголя в стране, а также избыточным его потреблением на душу населения. По данным ВЦИОМ, в РФ — от 85 до 100 млн регулярно употребляющих алкоголь человек. Из них 30-35 млн вающих только по праздникам, памятным датам, разовым событиям; 45—55 млн — регулярно выпивающие; 10 млн — систематически употребляющие алкоголь, т.е. пьяницы [1].
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 231 РФ занимает одно из самых высоких мест по уровню потребления алкоголя на душу населения —13—14 л в год при сравнении с мировым — 9,8 л или 8 л, которые, по заключению экспертов ВОЗ, считаются безопасными. В структуре потребления алкоголя в РФ обладают крепкие спиртные напитки, с преимущественным наиболее неблагоприятным, так называемым северным типом потребления — эпизодическим употреблением алкоголя в большом количестве. Все это, по данным различных экспертов, приводит к росту числа алкогольобус- ловленных заболеваний и смертности от них [2]. В странах Евросоюза алкогольная кардиомиопатия (АКМП) ляет более 30% всех дилатационных кардиомиопатий, в 86% случаев развивается у мужчин в возрасте 30-55 лет [13]. В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, а поражение окарда в виде дилатации полости левого желудочка и умеренной трофии стенок обнаруживается только при ЭхоКГ [13]. Кутежный стиль употребления алкоголя (пьянство конца дели) является одной из причин высокой смертности населения. Единовременный прием большой дозы алкоголя в конце недели вышает риск инфаркта миокарда [3]. Употребление шести и более бутылок пива за один алкогольный эпизод в 6,5 раза увеличивает носительный риск инфаркта миокарда со смертельным исходом по сравнению с единовременным приемом трех и менее бутылок пива [3]. У 29% мужчин и 8% женщин, умерших от заболеваний сосудистой системы, в крови присутствовал алкоголь, в том числе у 9 и 3% соответственно он присутствовал в смертельных концентрациях, что также свидетельствует о связи сердечно-сосудистых смертей со злоупотреблением алкоголем [10]. Алкоголь является важным этиологическим фактором тяжелого ражения миокарда — кардиомиопатий, клинически и морфологически трудно отличимой от дилатационной кардиомиопатий (ДКМП). Чаще всего алкогольная кардиомиопатия (АКМП) развивается у регулярно потребляющих большое количество алкоголя людей среднего возраста в течение длительного времени и в тяжелых случаях проявляется прежде всего сердечной недостаточностью. Эти люди чаще всего не являются алкоголиками, состоящими на учете в наркологических учреждениях, причем, как правило, они склонны сильно преуменьшать количество выпиваемого алкоголя, что затрудняет диагностику. Работы последних лет выявляют прямую связь ХАИ с стью и смертностью. Каждый пятый случай смерти в общемедицинском стационаре может быть обусловлен последствиями систематического
232 • ГЛАВА 10 употребления алкоголя, в возрастной группе 30—39 лет злоупотребление алкоголем является причиной 3А всех летальных исходов. В целом в расте 30—59 лет смертность злоупотребляющих алкоголем в ной мере C1,9—52,9%) связана непосредственно с последствиями ХАИ. По современным представлениям, ХАИ приводит не только к жению органов-мишеней, но и вносит вклад в увеличение сти геморрагическим инсультом, более тяжелому течению и увеличению смертности у больных с неспецифическими заболеваниями легких, жет быть причиной повышенного артериального давления, остеопороза и других заболеваний, напрямую не связанных с алкоголем и не щих алкогольной природы согласно МКБ-10 [5, 8]. Острая алкогольная интоксикация характеризуется следующими рушениями, требующими часто неотложной помощи. • Легочные нарушения вследствие аспирации. • Вазодилатация и гипотензия вследствие кровопотери. • Гиповолемия вследствие усиленного мочеиспускания и выведения натрия. • Шоковое состояние. • Метаболический ацидоз вследствие употребления алкогольных суррогатов. • Значительное снижение сердечного выброса. • Хроническая алкогольная интоксикация, помимо психических расстройств, достаточно часто приводит к развитию следующих состояний: <$- электролитные нарушения; ♦ дефицит питательных веществ; ♦ нарушение синтеза факторов коагуляции в печени; Ф портальная гипертензия с устойчивыми внутрибрюшными вотечениями. Многие вопросы патогенеза АКМП и поражения сердца связаны не только с непосредственным действием алкоголя на миокард, но и фектом метаболитов его, прежде всего ацетальдегида, а также ем питания. Включение в питание значительного количества алкоголя A г содержит 7 ккал) сопровождается уменьшением потребления ряда других питательных веществ, необходимых для нормального ма. Поэтому изменения метаболизма, в частности в сердце, может быть связано и с недостатком самых различных веществ, начиная с литов и аминокислот, а также витаминов. Обсуждаются следующие эффекты этанола и ацетальдегида, ющие развитие кардиомиопатии и сердечной недостаточности.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 233 • Апоптоз кардиомиоцитов [15, 16]. • Повреждение мембран кардиомиоцитов, приводящее к лению ионов кальция в клетку, нарушение связывания кальция саркоплазматическим ретикулумом; снижение активности натрий- калиевой АТФазы и накопление натрия с одновременной потерей калия, вследствие чего развивается разобщение процессов дения и сокращения кардиомиоцитов, нарушается сократительная функция миокарда. • Изменение структуры и функции митохондрий, дегенерация крист [17—22], дезорганизация саркоплазматического ретикулума. • Дисбаланс энергии вследствие снижения активности ферментов энергетической цепи. Свободные жирные кислоты обеспечивают синтез 60-90% АТФ в миокарде. Окисляясь в митохондриях, они служат источником ацетил-КоА, который, в свою очередь, путем последовательных биохимических реакций обеспечивает синтез АТФ. Ацетальдегид угнетает нормальный процесс окисления бодных жирных кислот, активизируя их перекисное окисление с образованием свободных радикалов, снижает количество и ность митохондриальных окислительных ферментов [24]. • Увеличение синтеза катехоламинов, как следствие — увеличение потребности миокарда в кислороде, активация перекисного ления свободных жирных кислот. • Снижение синтеза белка в кардиомиоцитах. В отличие от этанола, ингибирующего синтез белка в кардиомиоцитах только в летальных концентрациях, даже низкие дозы ацетальдегида (сопоставимые с таковыми у больных АКМП) оказывают выраженный угнетающий эффект на этот процесс [23]. • Микроциркуляторные расстройства — увеличение проницаемости стенок мелких сосудов, повышение агрегации тромбоцитов. • Дисфункция сократительных белков. Прием алкоголя в течение короткого периода у экспериментальных животных ся с изменениями изоформ миозина. Выявлено также прямое ин- гибирование взаимодействия актина и миозина, АТФ-зависимых Na+-K+-HacocoB в сарколемме и снижение активности митохон- дриального дыхания. Все описанные нарушения могут быть чиной снижения сократительной способности миокарда [25]. • Активация персистирующей вирусной инфекции на фоне функции иммунной системы [12, 26]. • Активация цитокинов. Ограниченные данные свидетельствуют о роли в формировании АКМП нейрогуморальных систем, активации цитокинов, например фактора некроза опухолей и эндотелинов [27].
234 • ГЛАВА 10 В последнее время широко обсуждается роль иммунологических нарушений и воспаления в развитии АКМП. По данным некоторых следований, при биопсии миокарда больных с АКМП в 30% выявлялся миокардит с лимфоцитарной инфильтрацией, дегенерацией кардиоми- оцитов или очаговым некрозом. Определялись признаки ной реакции, обнаруживались фибробласты, гранулоциты, макрофаги, моноциты, лимфоциты, отмечалось нарушение ориентации бочек и микрофиламентов, что могло отрицательно повлиять на тительную функцию миокарда. Существует мнение, что употребление алкоголя может активизировать аутоиммунные механизмы [12, 28]. В связи с многообразием теорий развития АКМП уточнение тера поражения миокарда и поиск специфического лечения являются важной клинической задачей. Описываемые патологические процессы приводят к ремоделиро- ванию миокарда — нарушению структуры сократительного аппарата кардиомиоцитов, их функциональной асимметрии, изменению клеточных взаимодействий, интерстициальному фиброзу, изменению формы полостей сердца [29] и развитию в конечном итоге сердечной недостаточности. Как и другие дилатационные кардиомиопатии, АКМП зуются увеличением массы левого желудочка, утончением стенок и дисфункцией желудочков, расширением их полостей. На ранних этапах заболевания при отсутствии клинических проявлений на стадии рования интерстициального фиброза увеличивается ригидность стенки желудочка. Формирование диастолической дисфункции происходит вследствие роста конечно-диастолического давления на фоне снижения конечно-диастолического объема. Затем присоединяется ская дисфункция, которая и приводит к сердечной недостаточности. Растяжение фиброзных колец клапанов сердца вследствие дилатации желудочков ведет к клапанной регургитации, развивается дилатация полостей предсердий, а впоследствии — легочная гипертензия [29]. Степень расширения полости и изменения массы левого желудочка, толщина стенок и его функция зависят от стадии и тяжести АКМП. По данным многочисленных исследований, выявлено, что первым ком АКМП является расширение левого желудочка [27]. 10.2. Кофакторы алкогольной кардиомиопатии В 1900 г. в Манчестере отмечена эпидемия заболеваний сердца (более 6000 случаев, 70 из них с летальным исходом) с острой сердечной статочностью, ассоциированная, как оказалось, с добавлением в пиво
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 235 мышьяка. При этом мышьяк содержался в концентрации, не щей серьезного токсического эффекта. В середине XX в. в Канаде описано «кобальтовое пивное сердце», заболевание, протекавшее с фульминантной и иногда фатальной дечной недостаточностью в результате добавления в пиво кобальта для стабилизации пены. Однако даже большие его дозы, используемые для лечения В12-дефицитной анемии, не вызывают поражения ца. Нельзя исключить взаимоусиливающего действия этих веществ с алкоголем. Описанные эпизоды кардиотоксического эффекта при бавлении к алкоголю мышьяка и кобальта позволяют предполагать можность других кофакторов АКМП, таких как кардиотропные вирусы, лекарства, селен, медь, железо. Не исключается также дефицит магния, цинка, тиамина. Классическое описание тиаминовой недостаточности (бери-бери) у жителей острова Ява, употребляющих полированный рис, включает развитие сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом и сниженным периферическим сосудистым сопротивлением. Позже было установлено, что у многих злоупотребляющих алкоголем с дефицитом питания сердечная недостаточность протекает с низким сердечным бросом и крайне низким эффектом введения тиамина. Более очевидно, что в таких ситуациях представляется более оправданным говорить об алкогольной болезни сердца, а не об истинной бери-бери. В настоящее время установлено, что недостаточность витамина В{ имеет место нее чем у 15% больных алкоголизмом, а белковая недостаточность — у 10%. Таким образом, информация о сопутствующих алкоголю кардио- токсических факторах весьма разнообразна и нуждается в дальнейшем уточнении. У пожилых пациентов с сердечной недостаточностью, щих алкоголь, всегда следует иметь в виду коронарную недостаточность, хотя она может протекать без болей и инфаркта миокарда. Чаще всего поражение сердца при употреблении алкоголя возникает из-за непосредственного действия этанола и его метаболитов на миокард. Следует упомянуть также роль селена, который необходим для ности глутатионпероксидазы. Описана селендефицитная кардиомио- патия в Китае (болезнь Кешана). Заболеваемость составляет 33 случая на 100 000 населения. В основе болезни лежит недостаток селена с жением клеточных мембран свободными радикалами. Роль недостатка селена в большинстве случаев ДКМП не установлена, так же как и связь с приемом алкоголя. У мышей при недостатке селена увеличивается вирулентность кардиотропных вирусов Коксаки.
236 • ГЛАВА 10 Опыт изучения заболеваний печени свидетельствует о значении русов гепатита В и С в их развитии, причем длительная абстиненция жет сопровождаться исчезновением вирусемии. Имеются данные о том, что в Японии развитие ДКМП нередко связано с вирусом гепатита С. Этот факт частично подтвержден в экспериментах на мышах. В Европе при исследовании биоптатов миокарда чаще находили включение в ном парвовирусов, герпетических вирусов. Однако достаточных по ему исследований биоптатов больных АДКМП не проводилось и их чение остается неизвестным. На персистирование различных вирусных инфекций при хронической алкогольной интоксикации существенное влияние может оказывать угнетение Т-клеточного иммунитета [27]. У мышей, трансгенных по кор-гену HCV, через 12 мес развивалась дилатация левого желудочка с систолодиастолической дисфункцией и морфологическими изменениями миокарда, свойственными дилатаци- онной кардиомиопатии, повышением уровня предсердного и мозгового натрийуретических пептидов, активацией активирующего протеина-1, которому авторы придают наиболее важное значение в формировании патологии [9]. У больных ДКМП с сердечной недостаточностью и аритмиями ца антитела к HCVвыявлялись в 6,3—19,4% случаев [10]. В исследовании, проведенном в США [27], антитела к HCV были явлены у 59 D,4%) из 1355 пациентов с сердечной недостаточностью, в том числе у 6 E,9%) из 102 больных с доказанным при биопсии дитом и у 53 D,2%) из 1253 пациентов, результаты биопсии миокарда торых не удовлетворяли далласским критериям. У пациентов с наличием антител к HCV концентрация NT-proBNP была значительно выше, чем у больных без их наличия [27]. Наиболее надежный критерий вирусного поражения миокарда — включение вирусов в геном миокарда, что является только при специальном исследовании биоптатов миокарда. В аутопсийном и биопсийном материале, полученном от пациентов, дающих ДКМП, геном HCV выявлялся в сердце у 2 A8%) из 11 пациентов с ДКМП в Италии, 4 C6%) из 11 в США, в то время в Канаде в ном исследовании 24 образцов геном вируса не был выявлен ни разу [20]. Возможно, частота HCV-инфекции у пациентов с КМП различается в зависимости от географического региона [9,10]. Вирусный профиль отличается в разных странах. Серия биопсий в Европе (Berlin, «=245) обнаружило доминирование парвовируса В19 (PVB19), герпесвируса (HHV) и энтеровируса (Entero). Серия биопсий в Северной Америке (Baylor, я=624) показало нирование аденовируса (Adeno), энтеровируса и немного парвовируса.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 237 В японской серии (п—61), обнаружило доминирование вируса та С, что частично объясняется широким распространением этого руса в популяции. CMV= цитомегаловирус; смешанный — 2 различных вирусных геномов и более в одной биопсии. Вирус проникает через клеточную мембрану с участием мембранного рецептора Коксаки-аденовируса (CAR). Последний может вать на связанные с рецептором киназы, такие как р561ск, изменяя ци- тоскелет миоцита хозяина, что облегчает проникновение вируса. Мы наблюдали больного 65 лет с тяжелой сердечной ностью, отнесенной на счет ишемической болезни сердца (безболевая форма). При более подробном расспросе выяснилось, что больной дневно употребляет алкоголь в достаточном количестве (став ром, он включился в «дворовую компанию», которые любили выпить). После прекращения алкоголизации постепенно в течение полугода-года состояние больного значительно улучшилось, удалось совсем отменить мочегонные. Умер больной спустя 10 лет от рака желчного пузыря. Таким образом, имевшиеся у него атеросклеротические изменения в судах имели очевидно второстепенное значение для развития сердечной недостаточности. Список литературы 1. Алкоголь и здоровье населения России: 1900-2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 374-375. 2. Школьников В.М., Милле Ф., Вален Ж. Серия докладов №1 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1995. — С. 126. 3. Алкоголь и здоровье населения России: 1900-2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 164—167. 4. Пути решения проблем, связанных с употреблением алкоголя / Пер. с англ. — СПб.: издательство МАЛО, 1995. — С. 182. 5. Мухин Н.А «Большая» алкогольная болезнь // Врач. — 1998. — № 11. — С. 12-15. 6. Menz V., Grimm W., Hoffmann J., Maisch B.H. Alcohol and rhyhm disturbance: The holiday heart syndrome // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. - 1996. - Т. 21. - № 4. - С. 227-231. 7. The medical consequences of alcohol abuse. Royal College of Physicians. — London and New York, 1987. - P. 125. 8. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 191-195. 9. Omura Т., Yoshiyama M., Hayashi Т. et al. Core protein of hepatitis С virus induces cardiomyopathy // Circ. Res. —2005. — Vol. 96. — P. 148-150.
238 • ГЛАВА 10 10. Matsumori A. Role of hepatitis С virus in myocarditis and cardiomyopathies // J. Geriatr.Cardiol. - 2004. - Vol. 1. - P. 83-89. 11. Smith S. С., Ladenson J. H., Mason J. W., Jaffe A. S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. — 1997. - Vol. 95. - P. 163-168. 12. Поляков В.П., Николаевский Е.Н., Пичко А.Г. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, гностики, лечения), 2010. 13. Dancy M., Leech G., Bland J.M. et al. Preclinical left ventricular abnormalities in alcoholic are independent of nutritional status, cirrhosis and cigarette smoking // Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P. 1122-1125. 14. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: Автореф. дис.... докт. мед. наук. — М., 1989. 15. Capasso J.M., Li P., Guideri G. Myocardial mechanical, biochemical and structural alterations induced by chronic ethanol ingestion in rats // Circ. Res. — 1992.-Vol. 71.-P. 346-356. 16. Jankala H., Eklund K.K., Kokkonen J.O. et al. Ethanol infusion increases ANP and p21 gene expression in isolated perfused rat heart // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. -Vol. 281. - P. 328-333. 17. Sarma J.S., Ikeda S., Fischer R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration // J. Mol. Cell Cardiol. — 1976.-Vol. 8.-P. 951-972. 18. Alexander C.S. Electron microscopic observations in alcoholic heart muscle disease // Br. Heart J. - 1967. - Vol. 29. - P. 200-206. 19. Tsiplenkova V.G., Vikhert A.M., Cherpachenko N.M. Ultrastructural and histochemical observations in human and experimental alcoholic cardiomyo- pathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 1986. - Vol. 8. - P. 27-32. 20. Segel L.D., Rendig S., Mason D.T. Alcohol-induced hemodynamic and Ca2+flux dysfunctions are reversible // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1981. — Vol. 13. — P. 443- 455. 21. Segel L.D., Rendig S., Choquet Y. et al. Effects of chronic graded ethanol consumption on the metabolism, ultrastructure, and mechanical function of the rat heart // Cardiovasc. Res. - 1975. - Vol. 9. - P. 649-663. 22. Bing R.J., Tillmanns H., Fauvel J.M. et al. Effect of prolonged alcohol administration on calcium transport in heart muscle of the dog // Circ. Res. — 1974. - Vol. 35. - P. 33-38. 23. Алкогольная болезнь. Поражения внутренних органов при алкоголизме / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Издательство УДН, 1990. 24. Скворцов Ю.Н., Панченко А.Ф., Скворцов К.Ю. Алкоголь и сердце. Механизмы воздействия, клиника, лечение. — Изд. Саратовского ского университета, 2004. 25. Sarma J.S.M., Ikeda S., Fisher R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1976. - Vol. 8. - P. 951-972. 26. Терещенко С.Н. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? // Кардиология. — 2008. — № 8. — С. 93—96.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 239 27. Piano M.R. Alcoholic Cardiomyopathy. Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology // Chest. - 2002. - Vol. 121. - N. 5. - P. 1638-1650. 28. Wilke, Kaiser, Ferency, Maisch B. // Herz. - 1996. - Vol. 21. - N. 4. - P. 248- 257. 29. Мостбауэр Г.В. Алкогольная кардиомиопатия // Терапия. — 2010. — Т. 1. — №43. 10.3. Метаболические, патофизиологические и морфологические изменения при алкогольной болезни сердца Действие этанола реализуется посредством взаимодействия с бранами. Прохождение этанола через каналы мембран осуществляется главным образом в результате градиента концентрации, что вает прохождение ионов, и в меньшей степени — за счет растворения в липидном слое. Изменение состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается шением трансмембранного переноса ионов кальция, что способствует снижению их возбудимости. В условиях хронического воздействия этанола меняются свойства и состав мембран ряда органов: увеличивается содержание холестерина, изменяется структура фосфолипидного слоя и повышается ригидность мембран. Последнее сопровождается усилением активного бранного транспорта Na+, а также стабилизации внутри- и го обмена Са++. Все это сопровождается изменением фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов. Увеличение активности Na+,K+-AT<Da3bi повышает потребление кислорода клетками, снижая тем самым их устойчивость к действию гипоксии, инфекции и др. При синдроме отмены этанола повышенная активность этой АТФазы ведет к нарушению внутриклеточного баланса Na+, что влечет за собой повышенный выброс катехоламинов из синаптосом, а также ные изменения активности Са++-АТФазы, кальмодулина, аденилатци- клазы и иных ферментов в мозге и других органах. Этанол способен влиять на конформацию белковых молекул. Именно этим определяется его способность снижать силу сердечных ний. Кардиодепрессивный эффект этанола проявляется при лении его в дозах, вызывающих тяжелую интоксикацию. Указанный эффект обусловлен подавлением входящего тока кальция. При систематическом употреблении алкоголя в количествах, не превышающих 5—10% энергетической ценности пищевого рациона, он
240 • ГЛАВА 10 не оказывает влияния, однако увеличение энергопоступлений ствует увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в больших количествах (до 50% общей энергетической ценности пищевого она у больных алкоголизмом) значительно снижается поступление в организм различных пищевых веществ, в том числе белков, витаминов, микроэлементов и других веществ, вызывает развитие парциальной щевой недостаточности и способствует усилению токсических тов алкоголя и его метаболитов. Этанол и ацетальдегид способны ингибировать синтез клеточных и секреторных белков, что ведет прежде всего к нарушению белковосинте- тических процессов в печени (снижение уровней альбумина, глобулина, факторов свертывающей системы крови и др.), нарушению процессов тканевой репарации и развитию дистрофических процессов в разных органах (головной мозг, сердце, скелетные мышцы) [19, 20]. Важным эффектом алкоголя и его метаболитов является активация перекисного окисления липидов мембран, к чему приводит снижение уровня активных антиоксидантов, прежде всего витамина Е, а также селена и цинка. В результате запускается цепная реакция перекисного окисления липидов мембран. Повышенное образование свободных радикалов при алкогольной интоксикации может быть связано с ауто- окислением катехоламинов, продукция которых резко возрастает при синдроме отмены этанола, а также с метаболизмом ацетальдегида при участии ксантиноксидазы. У животных алкоголь снижает содержание ФНО-а и экспрессию провоспалительных цитокинов, альвеолярных макрофагов. Показана связь между потреблением алкоголя и уровнем цитокинов в крови с уменьшением содержания ФНО-а и повышением уровня интерлей- кина [24]. Описанные механизмы прямого и опосредованного токсического действия этилового спирта провоцируют множественные вторичные менения на клеточном и органном уровнях, определяя специфику хотропного действия этанола, его влияние на систему нейрогумораль- ной и эндокринной регуляции, а также формирование патологических процессов, разворачивающихся в различных органах и тканях. Установлено разнообразное и существенное действие этанола на состояние миокарда, в том числе на сократительные белки. Известны изменения под влиянием алкоголя многочисленных молекулярных процессов в миокарде, включая метаболизм нейротрансмиттеров, нокислот, различных ферментов, обеспечивающих в том числе и ционирование различных каналов, например транспорт ионов кальция.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 241 Алкоголь уменьшает связывание кальция с саркоплазматическим рети- кулумом с одновременным увеличением содержания внутриклеточного натрия. Среди возможных механизмов алкогольного поражения сердца суждается роль прямого токсического действия этанола на кардиомио- циты, электролитных нарушений, недостаточности тиамина, различных веществ, добавляемых в алкоголь, вагусного эффекта, усиления тонуса симпатической нервной системы, повышенного содержания катехола- минов. Изменению состояния рецепторов ангиотензина II, их большей реактивности, а также изменению тока Са в миокарде также придают значение в развитии патологии сердца [16, 18]. Среди других вероятных механизмов повреждения миокарда называют действие перекисного окисления ацилэтилэстеров, токсические и иммунные эффекты гида. Решающую роль играет непосредственное токсическое действие алкоголя на миокард. Кроме того, ацетальдегид стимулирует образование коллагена. Данный механизм играет важную роль в развитии фиброза, живаемого морфологически в печени (цирроз), поджелудочной железе (индуративный панкреатит), мозговых оболочках, сердце у ляющих алкоголем. Алкоголь влияет на образование цитокинов. Выявлена связь между потреблением алкоголя и уровнем цитокинов в крови с уменьшением содержания ФНО-а и повышением уровня интерлейкина-6, что может быть объяснено повышением клиренса ФНО-а и снижением клиренса интерлейкина-6. Эти исследования свидетельствуют о возможном янии алкоголя на воспалительные реакции, чему придают определенное значение при сердечной недостаточности и возможном развитии кардита. У больных с тяжелой алкогольной интоксикацией, осложненной фатальными аритмиями, наблюдается повышенное образование про- воспалительных цитокинов по сравнению с больными без нарушений сердечного ритма, причем максимальная концентрация цитокинов регистрируется у пациентов с систолической и/или диастолической дисфункцией левого желудочка [17]. Эти исследования свидетельствуют о возможном влиянии алкоголя на воспалительные реакции, чему дают определенное значение при сердечной недостаточности. Не исключено, что в развитии АПС имеют значение вирусные, мунологические факторы и генетические нарушения. У больных алкогольным циррозом печени нередко обнаруживают инфицирование вирусами гепатита В и С. Проведение подобных ис-
242 • ГЛАВА 10 следований перспективно и у больных с предполагаемым алкогольным поражением миокарда. Действие алкоголя на сердечно-сосудистую систему при ХАИ и при разовом потреблении алкоголя различно. При отсутствии ХАИ однократное энтеральное введение алкоголя в средней дозе приводит к снижению периферического сопротивления за счет снижения пред- и постнагрузки на сердце. Также происходит дозозависимое падение сократимости миокарда обоих желудочков и увеличение частоты сердечных сокращений. Снижение сократимости миокарда происходит за счет уменьшения внутриклеточного тока ция и чувствительности миокардиальных контрактильных элементов к кальцию [18]. Выявлено, что этанол уменьшает способность сарко- плазматического ретикулума задерживать Са++, а также Са++-зависимое взаимодействие между актином и миозином, что может приводить к отрицательному инотропному эффекту [18]. Отмечается дефицит гообеспечения сократительной деятельности миокарда. Исследование влияния алкоголя на сократительную функцию миокарда у цев на фоне вегетативной блокады показали снижение ударного объема на 20-40% при отсутствии изменения частоты сердечных сокращений. Другие эффекты острого введения этанола включают увеличение конеч- но-диастолического давления левого желудочка в 2 раза и более, шение скорости нарастания давления в левом желудочке и замедление временной константы расслабления [18, 16]. Острое воздействие ацетальдегида при тех же условиях оказывает противоположный эффект. Считается, что ацетальдегид вызывает свобождение катехоламинов, главным образом норадреналина. Это приводит к повышению периферического сопротивления. Происходит увеличение энергообразования в миокарде, что повышает ную работоспособность сердечной мышцы. Необходимо учитывать, что этанол или ацетальдегид не действуют изолированно. В процессе болизма этанола очень быстро образуется ацетальдегид. Свое действие он проявляет в дозах, в 1000 раз меньших, чем этанол. В то же время этанол является конкурентом ацетальдегида по воздействию на кате- холаминовые рецепторы и ингибирует высвобождение норадреналина. В связи с этим характер общего воздействия на сердечно-сосудистую систему будет определяться изменением соотношения дегид, которое происходит в организме в зависимости от активности этанолокисляющих и ацетальдегидокисляющих систем. Активность этих ферментных систем детерминирована генетически и также зависит от количества, длительности, режима употребления алкогольных напит-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 243 ков. Например, при употреблении алкоголя каждый день на организм будет действовать комплекс этанола и его метаболитов. При разовом приеме алкоголя в большей степени будут действовать метаболиты нола. Систематическое употребление алкоголя приводит к повышению уровня норадреналина в крови, а также тканях миокарда, синаптической щели синапсов, расположенных в миокарде, сосудах миокарда [18]. Связано это в первую очередь с воздействием ацетальдегида. Считается, что при хронической алкогольной интоксикации падает активность ацетальдегидрогиназы. Рассматривается также возможность нарушения захвата и разрушения нейрогормонов при злоупотреблении алкоголем. При ХАИ длительное токсическое действие этанола и его литов на сердечную мышцу приводит к постепенному снижению кратимости и потенциальной работоспособности миокарда. В сердце проявляются и нарастают явления сначала межклеточного, а затем и внутриклеточного отека. В мышечных волокнах развиваются участки грубой деструкции с разряжением околоядерного пространства клетки и происходит обеднение ядер хроматином. Уменьшается количество ядер и появляются участки, лишенные ядер, что многими исследователями трактуется как признак апоптоза. Структура мышечных волокон резко нарушена, происходит их дезорганизация [34]. Отмечается гипертрофия миоцитов, но она незначительна. Изменяется ультраструктура миокарда. Важным изменением здесь является процесс набухания митохондрий, который постепенно грессирует. Отмечается увеличение объема митохондрий, их ние и разрушение наружных мембран. Эти процессы в митохондриях канчиваются их гибелью, что приводит к прогрессивному уменьшению их количества. Изменения также затрагивают сосудистую систему сердца, в первую очередь капилляры. Вокруг них происходит отложение, часто в виде муфт, аморфных масс, представляющих собой вначале плазменное питывание миокардиальной ткани с последующим образованием в этом месте коллагена. В данных участках миокарда отмечаются выраженная деструкция миокардиальной ткани и появление лизосом с ной и разрушенной мембраной. Гипоксия, возникающая в этой области миокарда, повышает ницаемость лизосом, что приводит к выходу протеолитических тов и повреждению ультраструктур кардиомиоцитов. Также избыток катехоламинов потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток в
244 • ГЛАВА 10 коронарных сосудах и капиллярах, что сопровождается утолщением их стенок. В то же время постоянная катехоламиновая стимуляция сосудов приводит к парадоксальной реакции, что проявляется паретическим расширением сосудов и замедлением тока крови. Это приводит к застою крови и отеку ткани. В итоге совокупность прогрессирующих ний в миокарде и его сосудистой системе может заканчиваться микро- и макронекрозами миокардиальной ткани. Расстройствам микроциркуляции придается существенное значение в развитии алкогольного поражения сердца. Уже на ранних стадиях АКМП наблюдаются изменения в эндотелии мелких сосудов, приводящие к рушению транспорта через сосудистую стенку жидкости, макромолекул и к деструктивным изменениям в сердечной мышце. В результате кратного повышения проницаемости сосудов под влиянием этанола никают отек их стенки, дистрофия и дезорганизация слоев. На более поздних стадиях ХАИ имеются локализованные дения с субэндотелиальным скоплением плазматических белков, кромолекул, эластина, PAS-положительных макромолекул, коллагена, что приводит к образованию субэндотелиальных выступов и р