Text
                    АЛКОГОЛЬНАЯ
БОЛЕЗНЬ
ПОРАЖЕНИЕ
ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ
Второе издание,
переработанное и дополненное
Под редакцией
акад. РАМН B.C. Моисеева
Москва
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»
2014


УДК 56.14 ББК 616.89-008.441.13 А50 Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / под ред. А50 В. С. Моисеева. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014.-480 с.: ил. ISBN 978-5-9704-2812-2 В монографии освещены проблемы алкогольной болезни, широко распространенной в США и странах Европы, включая Россию, и мающей одно из первых мест среди причин смертности и инвалидности. Представлены современные данные о патогенезе алкогольной болезни, в том числе генетические факторы, биохимические, иммунологические и морфологические особенности. Большое внимание уделено ским аспектам — диагностике и профилактике алкогольного поражения сердца, ЦНС, печени, органов ЖКТ, почек, эндокринной и иммунной системы, а также кроветворения. Рассмотрены механизмы влияния алкогольной болезни на прогрессирование артериальной гипертензии, сахарного диабета, течение беременности, инфекционных заболеваний. Важное место заняли вопросы ранней диагностики висцеральных жений и, конечно, ЦНС при злоупотреблении алкоголем. Предназначена практикующим врачам различных специальностей, студентам, ординаторам и аспирантам медицинских вузов, слушателям курсов повышения квалификации врачей. УДК 56.14 ББК 616.89-008.441.13 Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР- Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». © Коллектив авторов, 2014 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2014 © ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», ISBN 978-5-9704-2812-2 оформление, 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ Авторский коллектив 5 Введение. Моисеев B.C. 6 Глава 1. Метаболизм алкоголя. Моисеев B.C., Гармаш И.В 13 Глава 2. Генетика метаболизма этанола. Гармаш И.В., Аришева О.С., Николаев А.Ю 20 Глава 3. Эпидемиология. Моисеев B.C., Гармаш И.В. 50 Глава 4. Морфология алкогольной болезни. Мотылев Е.Н. 60 Глава 5. Алкогольная болезнь печени. Гармаш КВ., Моисеев B.C. ... .64 5.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни печени 64 5.2. Диагностика поражения печени. При участии Балашовой А.А 77 5.3. Оценка тяжести нарушения функции печени. При участии Аришевой О.С. 85 5.4. Жировая дистрофия печени 90 5.5. Алкогольный гепатит. При участии Аришевой О.С. 92 5.6. Смешанное поражение печени (алкоголь и вирусы гепатитов) 100 5.7. Фиброз печени 103 5.8. Алкогольный цирроз печени 108 5.9. Алкогольная болезнь и рак печени 117 5.10. Другие синдромы и варианты течения жировой дистрофии печени, в том числе частично связанные с алкоголем 118 5.11. Гепаторенальный синдром. Гармаш КВ., Огурцов ИИ, Мазурчик КВ., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. 123 5.12. Лечение алкогольной болезни печени 140 Глава 6. Поражения почек при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 153 6.1. Острая почечная недостаточность 153 6.2. Хроническая болезнь почек при алкогольной болезни 176 Глава 7. Поражение легких при алкогольной болезни. Моисеев B.C., Романова В.А 199 Глава 8. Алкогольное поражение системы пищеварения. Гармаш КВ., Балашова А.А 212 8.1. Воздействие алкоголя на пищевод и желудок 212 8.2. Воздействие алкоголя на кишечник 217 Глава 9. Поражение поджелудочной железы. Гармаш KB 222
4 • ОГЛАВЛЕНИЕ Глава 10. Алкоголь и болезни сердца. Моисеев B.C., Шелепин А. А. .. .230 10.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни сердца. При участии Гончарова А.С. 230 10.2. Кофакторы алкогольной кардиомиопатии 234 10.3. Метаболические, патофизиологические и морфологические изменения при алкогольной болезни сердца 239 10.4. Клиническая картина алкогольного поражения сердца 252 10.4.1. Начальные и наиболее частые проявления 252 10.4.2. Сердечная недостаточность и АПС. При участии Гончарова А.С. 258 10.4.3. Нарушения ритма сердца. При участии Мартынова А.Ю. .. .276 10.4.4. Клинические аспекты поражения сердца и других органов алкогольной природы. При участии Котовой Е.О 283 10.5. Лечение алкогольной болезни сердца 297 Глава 11. Эффекты лекарств и алкоголь. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. 302 Глава 12. Алкоголь и артериальная гипертензия. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Огурцов П.П., Овчинникова Н.П. 309 Глава 13. Алкоголь и ишемическая болезнь сердца. Моисеев B.C., Шелепин А.А 326 Глава 14. Нарушения пуринового обмена. Николаев А.Ю 337 Глава 15. Поражение костной системы. Ермоленко В.М. 345 Глава 16. Анемия при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 349 Глава 17. Влияние алкогольной болезни на развитие плода при беременности. Николаев А.Ю 366 Глава 18. Алкогольная болезнь и инфекции. Волчкова Е.В 372 Глава 19. Сахарный диабет при алкогольной болезни. Николаев А.Ю 396 Глава 20. Алкогольное поражение нервной системы. Психические расстройства. Сиволап Ю.П. 411 20.1. Алкогольное поражение нервной системы 412 20.2. Психические расстройства у пациентов, злоупотребляющих алкоголем 448 Глава 21. Диагностика хронической алкогольной интоксикации. Моисеев B.C., Николаев А.Ю 460 Заключение 469
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Моисеев B.C. — академик РАМН, заведующий кафедрой ской терапии Российского университета дружбы народов, профессор кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Николаев А.Ю. — доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии дипломного образования Гармаш И.В. — кандидат медицинских наук, доцент кафедры культетской терапии Российского университета дружбы народов Сиволап Ю.П. — доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и наркологии Первого Московского медицинского ситета им. И.М. Сеченова Ермоленко В.М. — доктор медицинских наук, профессор, щий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии последипломного образования Волчкова Е.В. — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней Первого Московского го университета им. И.М. Сеченова Огурцов П.П. — профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии Российского университета дружбы народов Кобалава Ж.Д. — заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов, профессор федры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Мазурчик Н.В. — кандидат медицинских наук, доцент кафедры спитальной терапии Российского университета дружбы народов Шелепин А.А. — кандидат медицинских наук, доцент
ВВЕДЕНИЕ Роль алкоголя в жизни людей и общества в целом хорошо известна, хотя многие детали его употребления, прежде всего количество, бенно в России, остаются не вполне ясными. Достаточно сказать, что с учетом распространения самогоноварения и ряда других обстоятельств (пьянство на рабочем месте в связи с доступностью бесплатного ля на предприятиях общественного питания, производящих алкоголь, в медицинских учреждениях и т.д.) даже количество выпиваемого этанола на душу населения в нашей стране выше всех упоминаемых данных. При этом следует учитывать показатели относительно безопасного требления алкоголя, которые, по данным ВОЗ, в общенациональном масштабе составляют 12—14 л чистого алкоголя на душу населения в год. История культуры всегда была неразрывно связана с темой да и вина. Эта тема нашла достойное выражение в книге Хуго Летчера «Бахус» — об искусстве для знатоков вина, о вине для знатоков ства B005), цитата из которой приведена ниже. «Можно напомнить о Тайной вечере и о Завтраке на траве, пьянстве Ноя, новозаветном чуде в Кане Галилейской. Не забыт Дионис — селый бог вина, устраивающий оргии с Селеном и похотливыми рами, но и Дионис, выступающий в роли спасителя человечества. Во времена раннего христианства он часто ассоциировался с Христом.... Вино будоражит творческую фантазию...Велико количество поэм и стихов, обильно политых перебродившим виноградным соком. А разве не в вине кроются нередко творческие начала ного искусства? Не говоря уже о музыке и некоторых композиторах... Все эти представления возникли еще в эпоху античности — во времена существования «пьющих» государств с высокоразвитой культурой ноделия. Но уже в те времена стали задумываться о понятиях «мера» и «умеренность». Плутарх по-своему объясняет эти понятия. Мера как признание границ чего-либо является у него не просто античным кредо, ее соблюдение призвано удерживать от непростительного легкомыслия и наглой заносчивости. Даже в гимнах вину всегда присутствует мысль о том, что нужно знать меру, чтобы радость и утешение, которые дарит вино, не превратились в отчаяние и беды... Вино делает людей словоохотливыми, развязывает пьющему язык... In vino veritas — истина в вине. Но многие не ставят вино и крепкие
ВВЕДЕНИЕ • 7 спиртные напитки на одну доску... От похмелья, приходящего на смену пьяному дурману, не спасает ни один святой. Многие уверены: существует вино, которое не вредит здоровью и даже приносит пользу». Таким образом, виноделие и употребление вина имеют жительную историю и, очевидно, принесли человечеству некоторую пользу в виде эстетического подъема и удовольствия в результате слаждения вкусом, повышения настроения и т.д. Но уже скоро возник вопрос о мере, вернее избыточности употребления вина, которое могло нести вред здоровью. По праздникам нет лучше развлечения, Чем толки за стаканчиком вина,.. И.В. Гете «Фауст» «Вино привлекало не только потому, что казалось ей вкусным, но оно привлекало и больше всего потому, что давало ей возможность быть все то тяжелое, что она пережила, и давало ей уверенность в своем достоинстве, которого она не имела без вина. Без вина ей всегда было уныло и стыдно», — писал Л.Н. Толстой в «Воскресении» о Катюше Масловой. В другом месте того же романа Л.Н. Толстой пишет: «...оба стали убийцами от пьянства. Мужик убил в минуту раздражения и он закован в кандалы и идет в каторгу, а этот (офицер, убивший другого офицера на дуэли) сидит в прекрасной комнате на гауптвахте, ест хороший обед и нынче-завтра будет выпущен и будет жить по-прежнему». В большинстве развитых стран во взрослой популяции от половины до двух третей людей регулярно употребляют алкоголь, и но до 10% из них имеют алкогольную зависимость или употребляют алкоголь регулярно и в большом количестве. Но и без алкогольной зависимости достаточно часто имеет место избыточное употребление алкоголя. При этом важно указать, что количество выпитого алкоголя в сутки может быть различным и токсический эффект могут в отдельных случаях вызвать относительно небольшие количества напитка. Вполне безопасным считается потребление вина в пределах 300 мл и пива до 750 мл. В нашей стране при советской власти сложилось официально цательное отношение к любому употреблению спиртного, которое бенно яркое выражение нашло в 1985—1987 гг., когда категорическим распоряжением власти был установлен порядок, близкий к «сухому
8 • ВВЕДЕНИЕ закону», — безусловное осуждение любого употребления спиртного (в том числе и хорошего виноградного вина, что даже привело к вырубке весьма ценных виноградников). Хорошо известно, что ни один «сухой» или «полусухой» закон тически не соблюдается. Однако сформировавшийся порядок привел к тому, что и в настоящее время в медицинской практике большинство пациентов (даже после лечения в наркологическом стационаре от коголизма) на вопрос врача о количестве и частоте употребляемого алкоголя отвечают: «пью как все — по праздникам», т.е. склонны уменьшать степень алкоголизации, и это нередко ставит врача в нительное положение при диагностике и уточнении природы той или иной органной патологии, в том числе поражения сердца. Это ски затрудняет и проведение научных исследований в данной области, в частности оценку частоты алкогольной природы поражения разных органов. В то же время проводимые начиная с 1991 г. в стране реформы вели к значительному распространению алкоголя, особенно в виде крепких спиртных напитков, в том числе нередко низкого качества, которые могли привести к быстрой смерти от тяжелой ции. Значительно увеличилась и смертность от сердечной патологии в 1992—1994 гг. (особенно по сравнению с упомянутым выше периодом 1985—1987 гг.). Хотя причину этого явления чаще склонны видеть в стых стрессовых ситуациях, сопровождающих большие социальные менения в обществе, фактически оценить истинное значение алкоголя при этом не представляется возможным (хотя, скорее всего, этот фактор также имеет значение). Особое значение в связи с вышесказанным имеет оформление гноза «алкоголизм» и его соотношение с бытовым пьянством, о чем бо будет сказано ниже. Несмотря на все трудности в целом, современная ская клиническая практика признает возможность развития тяжелого поражения миокарда, не отличимого клинически от дилатационной кардиомиопатии или миокардита и связанного со злоупотреблением алкоголем. Наряду с этим имеются также данные, касающиеся влияния алкоголя на известные и распространенные болезни сердца, а также другие органы. Поражения внутренних органов под влиянием алкоголя, прежде всего печени, сердца, были описаны еще в прошлом веке, Однако долго они не привлекали внимания интернистов. Более того, значимость когольного цирроза печени в 60-х гг. прошлого века была поставлена
ВВЕДЕНИЕ ♦ 9 под сомнение (придавалось значение несбалансированному вому питанию). Алкогольная болезнь печени характеризуется тремя основными мами: • жировая дистрофия печени; • алкогольный гепатит; • цирроз печени. Жировая дистрофия имеет место в той или иной степени у 90% гулярно употребляющих алкоголь людей. Значительно реже A0—20%), и прежде всего у злоупотребляющих алкоголем, встречается рующий гепатит — предшественник цирроза печени. Прогноз тяжелого алкогольного поражения печени с отчетливыми клиническими знаками неблагоприятен. Летальность больных алкогольным том с переходом в цирроз печени достигает 60% за 4 года (Maillard M., Sorrell M., 2008). Эволюция представлений об алкогольобусловленной патологии рактеризуется: • описанием отдельных больных с указанием зависимости патологии печени, сердца и т.д. от приема алкоголя; • периодическим отрицанием возможности такой связи; • признанием связи патологии ряда органов с приемом алкоголя с применением клинико-анатомических сопоставлений, прежде всего в гепатологии; • внесением этой патологии в Международную классификацию болезней (МКБ), что, по сути, позволяет врачам-интернистам, врологам диагностировать алкогольную природу поражения ни, сердца и других органов без участия нарколога при признании больным злоупотребления алкоголем в течение ряда лет. Избыточное употребление алкоголя приводит к поражению органов- мишеней, таких как печень, желудочно-кишечный тракт, ная железа, мозг, периферическая нервная система, сердце, скелетная мускулатура, клетки крови и кожа. При этом в классификации не упоминается возможность ной природы поражения легких, хотя их особенности описываются рядом авторов. В нашей стране детальное изучение алкогольного поражения ни с применением повторных биопсий печени и клинико-морфоло- гических сопоставлений проведено в 60-х гг. прошлого века доктором медицинских наук А.С. Мухиным в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. акад. Е.М. Тареева. Началу этой
10 • ВВЕДЕНИЕ работы предшествовал период, когда в мировой литературе было бенно популярным отрицание связи патологии печени со лением алкоголем, о чем неоднократно (и едва ли не сочувственно!) упоминал Е.М. Тареев в своих лекциях, указывая на значимость сбалансированного питания с преобладанием жиров в развитии ночной патологии. А.С. Мухин был не только интернистом-гепатологом, владел кой биопсии печени (включая оценку ее микроскопической картины), но и психологом, умел устанавливать доверительные отношения с больными, позволявшими ему получать надежный алкогольный нез (что было чрезвычайно важно при проведении этой работы). Зная алкогольный анамнез (когда сколько выпито) и проводя многократно биопсии печени, А.С. Мухин показал развитие белковой и жировой дистрофии печени после алкогольных эксцессов с возможностью ее обратного развития при абстиненции. Многолетняя алкоголизация приводила к развитию алкогольного гепатита, протекавшего с ными обострениями, опять же при эксцессах, далее — цирроза печени, который мог закончиться формированием рака печени. Все эти формы патологии печени с клинико-анатомическими сопоставлениями были впервые в нашей стране описаны и изучены А.С. Мухиным. Не вызывает сомнений, что даже при выраженном злоупотреблении алкоголем тяжелые формы алкогольной болезни печени (АБП) в виде цирроза печени возникают не у всех людей, что указывает на значимость кофакторов в ее развитии. По-видимому, прежде всего следует отметить значение питания, его несбалансированности, избытка в пище жиров, хотя убедительных научных данных по этому вопросу в настоящее время в литературе не представлено. Нередко упоминалось о возможном значении гепатотропной ной инфекции, и, действительно, у части таких больных в крови находят маркеры инфекции вирусами гепатита В и С. Значение и характер иммунологических и других механизмов в витии этой патологии представляют особую задачу для исследователей. Наконец, нам представляется возможным рассматривать развитие поражения печени (как и сердца, и других органов) на фоне болезней накопления, связанных с генетически обусловленным дефицитом которых ферментов. Среди них наибольшее значение имеют щие группы болезней: мукополисахаридозы (МПС), муколипидозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы, ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).
ВВЕДЕНИЕ • 11 К настоящему времени выделено около 100 различных ских форм болезней накопления. Развитие вариантов А и В болезни Ниманна-Пика связано с циями в гене сфингомиелин-фосфодиэстеразы I (SMPD-I), который кодирует фермент — кислую сфингомиелиназу (ASM). При типе В сфингомиелин накапливается преимущественно во внутренних органах и практически не откладывается в головном мозге. Световая пия выявляет во многих органах и тканях клетки с липидными ниями, что может выглядеть как жировая дистрофия. До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями ния. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. XX столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с мощью практически безопасной и эффективной ферментзамещающей терапии (enzyme replacement therapy). Эти факты открывают ности дальнейшего обследования больных с патологией печени, дозрением на алкогольную патологию при отсутствии подтверждения больным алкогольного анамнеза. Возможность развития рака печени при АБП заслуживает особого внимания. На сегодняшний день проведены многочисленные исследования больных с достоверно уточненным количеством употребленного голя, включая как длительное злоупотребление, так и острый эксцесс с подробным анализом клинических данных, результатов ных исследований и, главное, — морфологической картины. Проведены многочисленные наблюдения сочетания алкогольного поражения ни с вирусной инфекцией и лекарственными воздействиями. Описаны различные клинические синдромы, протекающие с жировой фией печени, которые как бы перекликаются с алкогольным нием печени, но требуют часто дифференциального диагноза с ней. Достижения в исследовании алкогольной патологии печени смыкаются с необходимостью широких мероприятий социального плана, включая клинико-морфологические и наркологические исследования и, но, широкое внедрение противовирусной терапии и развитие плантологии. Алкогольная патология сочетается с патологией других органов, что требует рассмотрения в более широком диапазоне сов ее дифференциального диагноза. Одним из важных (прорывных) направлений отечественной цинской науки, названных в стратегии развития медицинской науки России до 2025 г., является и персонализированная медицина, требующая
12 • ВВЕДЕНИЕ существенных достижений в диагностике и дифференциальной гностике наиболее распространенных жизнеугрожающих заболеваний, к которым относятся и связанные с алкоголем болезни сердца, печени и ряда других органов. Улучшение их диагностики требует не только тальных клинических исследований, но и поисков лабораторных тестов, в том числе генетических, указывающих на длительную и массивную индивидуальную (не обязательно чрезмерную) алкоголизацию (подчас без серьезных психиатрических последствий). Объемные эквиваленты различных алкогольных напитков и этанола (термины, используемые в зарубежной литературе): • 1 drink (дринк) = ♦ 12 мл 100% этанола; -О* 30 мл 40° водки; Ф 100 мл 12° сухого вина; Ф 240 мл 5° пива. • 1 unit = 8 мл 100% этанола. B.C. Моисеев
Глава 1 Метаболизм алкоголя Алкоголь и его наиболее токсичный метаболит ацеталь- дегид обладают широким спектром патофизиологических воздействий на организм, влияя на синтез белков, лизм липидов, дыхание митохондрий, транспорт и ние кальция, вызывает усиление экстракции клетками три- глицеридов с одновременным уменьшением поглощения свободных жирных кислот. Этапы метаболизма этанола Первый этап метаболизма этанола осуществляется в слизистой оболочке желудка при участии желудочной фракции алкогольдегидрогеназы. Активность желудочной алкогольдегидрогеназы зависит от пола, возраста, приема лекарств, а также, возможно, и от колонизации желудка Helicobacterpylori. Первый этап метаболизма алкоголя имеет большое значение, так как от этого зависит его количество, достигающее органов-мишеней. Из самого желудка этанол всасывается медленно, но при поступлении в верхние делы тонкой кишки его всасывание ускоряется. Большее значение имеет время нахождения этанола в желудке. При быстром сокращении желудка первый этап метаболизма алкоголя уменьшается. При медленном опорожнении лудка контакт этанола с его слизистой удлиняется, что водит к метаболизму большей части этанола. В то же время вопрос о желудке как основном органе, где осуществляется первая фаза метаболизма этанола, вы-
14 • ГЛАВА 1 зывает большие сомнения. Полагают, что первая фаза метаболизма этанола происходит в печени, однако на нее влияет скорость адсорбции этанола из желудка и тонкой кишки. В гепатоцитах существуют три основные системы метаболизма этанола, функционирующих параллельно. Первая — алкогольдеги- дрогеназная система, локализующаяся в цитозоле клетки. Вторая — микросомальная этанолокисляющая система, которая локализована в эндоплазматическом ретикулуме. Третья система — каталазная, положенная на пероксисомах. Нарушения возможны на каждом из этих путей с усилением образования ацетальдегида. Жирные кислоты личного происхождения могут аккумулироваться в виде триглицеридов в печени в результате различных метаболических нарушений: снижения освобождения липопротеинов из печени, усиления мобилизации ферического жира и поглощения печенью циркулирующих липидов, усиления печеночного липогенеза и снижения окисления жирных лот. Алкогольдегидрогеназная система берет на себя основную нагрузку и метаболизирует до 80% этанола. Этиловый спирт окисляется до тальдегида, повреждающего гепатоциты. Ацетальдегидрогеназа (АЛДГ) участвует также в разложении стероидов. Микросомальная этанолокисляющая система метаболизирует 10-15% алкоголя, основную функцию которой осуществляет зосодержащий фермент цитохром Р450 2Е1. Р450 2Е1 — сервативный фермент, обладающий уникальной способностью мета- болизировать ксенобиотики. К ксенобиотикам относятся анестетики (например, галотан), часто используемые медикаменты (парацетамол, изониазид). Одни вещества при этом детоксицируются, другие вращаются в высокотоксичные метаболиты. Именно с индукцией Р450 2Е1 связана повышенная чувствительность злоупотребляющих алкоголем людей к этим агентам. В этот период алкоголь, парацетамол и голодание действуют как синергисты, увеличивая токсичность дого вещества в отдельности. Все они уменьшают запасы глутатиона, обеспечивающего удаление свободных радикалов. Кроме того, Р450 2Е1 усиливает перекисное окисление липидов за счет пролиферации эндоплазматического ретикулума. Это сопровождается повышенным окислением никотинамидадениндинуклеотида с продукцией ных радикалов. Каталазная система завершает превращение этанола в ацетальдегид. Под действием АЛДГ ацетальдегид окисляется в нетоксичный дукт ацетат, который включается в цикл Кребса.
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 15 Окисление алкоголя после всасывания в желудочно-кишечном тракте протекает в основном в цитоплазме гепатоцитов (от 80 до 90%). Остальная часть поступившего в организм алкоголя подвергается трансформации в других тканях и органах (легкие, почки, эндотелий сосудов и др.). Окисление осуществляется при участии АЛДГ и, в меньшей степени, микросомальной и каталазной систем с нием ацетальдегида. Ацетальдегид обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий и вызывать торможение всех оксили- тельно-восстановительных процессов в митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в реакциях окислительного фосфорилирования. Около 90% ацетальдегида подвергается дальнейшему окислению по месту его образования до ацетата при участии митохондриальной и, в меньшей степени, цитоплазматической альдегиддегидрогеназы (АЛДГ). В итоге 70-80% поступившего в организм человека этанола ется в свободный ацетат. Нагрузка алкоголем сопровождается нием уровня ацетата в крови, а его содержание в крови коррелирует с содержанием этанола. В печени и периферических тканях ацетат формируется в активную форму ацетил-КоА, который включается в цикл трикарбоновых кислот, где участвует в процессе окислительного фосфорилирования, а также используется в процессах биологического синтеза. В результате происходит значительная деэнергизация внутри- митохондриального матрикса и уменьшение фонда свободного HS- КоА. Дефицит последнего тормозит процессы окисления углеводов и жирных кислот. Алкоголь трансформируется в ацетальдегид, а последний при фекте АЛДГ в ацетат и далее в СО2 и воду с выделением из 1 г алкоголя 7 ккал. Ацетат может также трансформироваться в аденозин, ющий вазодилатацию. Часть ацетил-КоА вовлекается в синтез жирных кислот и холестерина [1]. Существуют также альтернативные пути метаболизма алкоголя, в котором принимают участие другие ферментные системы: каталаза и микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). Значимость этих неспецифичных окислительных систем возрастает при хронической когольной интоксикации [1]. Индивидуальная чувствительность организма и эффекты алкоголя во многом определяются параметрами биотрансформации этанола, а также связанным с ними динамическим соотношением этанола и тальдегида в период алкогольной интоксикации.
16 • ГЛАВА 1 Роль ацетальдегида Ацетальдегид является высокотоксичным промежуточным дуктом метаболизма этанола. В физиологических условиях его жание в крови чрезвычайно мало: в 1000 раз меньше, чем эндогенного этанола. В крови ацетальдегид практически не определяется. Однако некоторые исследователи обнаруживали ацетальдегид в повышенных количествах спустя несколько дней и даже недель после однократного приема алкоголя [2]. Если доза экзогенного этанола была небольшой @,2—0,5 г на 1 кг массы тела), то умеренное повышение концентрации ацетальдегида в клетке не приводит к токсическим эффектам. При более значительных дозах этанол интенсивно превращается в дегид, резко возрастает его концентрация и проявляются токсические эффекты [1]. Таким образом, в организме одновременно действуют и этанол, и ацетальдегид или, когда заканчивается окисление всего всосавшегося алкоголя, один ацетальдегид. Разделить проявления действия этанола и ацетальдегида при вместном их воздействии вряд ли возможно. Однако в эксперименте на животных можно сравнить действие вводимого в организм тальдегида и совместное действие этанола и его метаболитов в разные сроки фазы элиминации. Этанол в отдельных случаях может оказывать влияние, противоположное действию ацетальдегида, блокируя действие токсичного метаболита. Ацетальдегид способствует высвобождению катехоламинов из почечников и нервных окончаний в различных органах. Этанол, рот, препятствует такому выходу нейромедиаторов. Предполагают, что в этом случае и этанол, и ацетальдегид имеют одинаковые точки ложения, но с разными эффектами. В таких конкурентных шениях преимущество имеет этанол. С этим связывают положительное влияние приема небольших доз алкоголя на проявления абстинентного синдрома (эффект «опохмеления») [2, 3]. Последствия метаболизма ацетальдегида, имеющие клиническое ние. Одновременно происходит ряд процессов, интенсивность которых носит индивидуальный характер. Цитохромы (CYPs) — ферменты, вечающие за окисление и восстановление эндогенных и экзогенных веществ. Под влиянием CYP 2E1 происходит образование не только ацетальдегида, но и ксенобиозных метаболитов, которые обладают сичностью и влияют на канцерогенез. Ацетальдегид связывается также с белками с образованием плексов, на которые вырабатываются антитела, вызывающие аллергию,
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 17 повреждение клеток, и могут служить основой для выработки теста на употребление алкоголя. Взаимодействуя с белками плазмы и форменными элементами крови, клеточными элементами эндотелия сосудов и других тканей, ацетальдегид нарушает их структуру и функциональную активность. Ацетальдегид взаимодействует с белковыми факторами свертывающей системы крови, нарушая их функциональную активность, способен модифицировать белки, которые могут играть роль неоантигенов, циируя аутоиммунный процесс. Кроме того, ацетальдегид стимулирует образование коллагена. Данный механизм играет важную роль в витии фиброза, обнаруживаемого морфологически в печени (цирроз), поджелудочной железе (индуративный панкреатит), мозговых ках у злоупотребляющих алкоголем. Ацетальдегид стимулирует высвобождение биогенных аминов из надпочечников и нервных окончаний периферического отдела симпато- адреналовой системы, а также гормонов из некоторых желез внутренней секреции. Благодаря такой способности ацетальдегид, образующийся при острой алкогольной интоксикации и постинтоксикационном когольном синдроме, оказывает мощное воздействие на вание нейрогуморальной и эндокринной систем, вызывая стрессопо- добную активацию симпатоадреналовой системы и каскад вторичных нарушений в деятельности ряда органов и систем. Взаимодействие с мембранами Действие этанола реализуется посредством взаимодействия с бранами. Прохождение этанола через каналы мембран осуществляется главным образом в результате градиента концентрации, что чивает прохождение ионов и, в меньшей степени, за счет растворения в липидном слое. Изменение состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается шением трансмембранного переноса ионов кальция, что способствует снижению их возбудимости. Места связывания этанола в области клеточной мембраны: • рецепторы и соответствующие вещества с гидрофобным участком (эффекты, специфичные для этанола); • ]Ч[-метил-В-аспартат, преимущественно взаимодействует с глута- мат-рецептором; • ионотропный рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), связанный с хлоридным каналом, потенцирует ток хлорида; • рецепторы катехоламинов влияют на активность аденилатциклазы;
18 • ГЛАВА 1 • рецепторы полифосфоинозитола, воздействуют на мускариновые рецепторы. Ферменты, связанные с мембраной: моноаминоксидаза но ингибирует МАО-В). Соединения ацетальдегида с гемоглобином и трансферрином водят к образованию ацетальдегид-модифицированного гемоглобина и десиалотрансферрина — наиболее чувствительных и ных маркеров злоупотребления алкоголем. При систематическом употреблении алкоголя в количествах, не вышающих 5—10% энергетической ценности пищевого рациона, он не оказывает влияния на метаболизм, однако увеличение ний способствует увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в больших количествах (до 50% общей энергетической ценности щевого рациона у больных алкоголизмом) значительно снижается ступление в организм различных пищевых веществ, в том числе белков, витаминов, микроэлементов и других веществ, что ведет к развитию парциальной пищевой недостаточности и способствует усилению сических эффектов алкоголя и его метаболитов. Обращают на себя мание особенности питания у злоупотребляющих алкоголем, при этом изоэнергетическая замена углеводов алкоголем вызывает 5—10-кратное увеличение триглицеридов в ткани печени, в то время как тическая замена их жирами не вызывает стеатоза. Недостаток в пище у алкоголиков тиамина приводит к развитию бери-бери, а также поли- нейропатии и синдрома Вернике—Корсакова. Неврологические, тологические и кожные изменения могут быть проявлением дефицита пиридоксина, что наблюдается у 50% злоупотребляющих алкоголем, даже при нормальных значениях показателей печеночных проб. Особенности метаболизма алкоголя у женщин У женщин содержание алкогольдегидрогеназы желудка изначально снижено, что считают причиной тормозящего влияния эстрогенов [4]. Следствием этого является более полное всасывание алкоголя в дочно-кишечном тракте, что приводит к более высокой концентрации алкоголя в крови при условии принятия равных доз с мужчинами. Кроме того, происходит понижение содержания антидиуретического гормона в слизистой желудочно-кишечного тракта, что влечет за собой расширение сосудов слизистой и усиление всасывания. Более высокую концентрацию этанола в крови у женщин по сравнению с мужчинами (при условии приема одинаковой дозы алкоголя) можно объяснить не только большой долей всасывания выпитого этанола, но и ющими факторами:
МЕТАБОЛИЗМ АЛКОГОЛЯ • 19 • эстрогены, взаимодействуя с алкогольдегидрогеназами, ют их активность, что повышает время жизни этанола в крови [4]; • меньшая масса тела и меньшее содержание воды в женском низме уменьшают объем распределения этанола, что также шает его концентрацию [5]. Соответственно для женщин требуются меньшие дозы этанола — как для развития алкогольного опьянения (в том числе выраженного — равления), так и для формирования алкогольной зависимости и алкого- льобусловленных поражений внутренних органов.
Глава 2 Генетика метаболизма этанола Современная генетика делает доступной оценку ческого полиморфизма у отдельных больных. Полиморфизм одного нуклеотида (single nucleotide polymorphism — SNP, произносится как СНИП) достаточно часто встречается в геноме (один СНИП встречается на каждые 1000 пар ваний). Полиморфизм тысяч генов уже идентифицирован. Карта таких генов может быть использована для ния аллелей, важных для развития различных заболеваний и реакции пациентов на определенное лечение. В щее время достижения в клинической генетике связывают с выделением аллелей (вариантов) различных генов, оценкой их частоты и обнаружением связей определенных аллелей с фенотипическими проявлениями с попыткой выявления прогностических признаков. В метаболизме алкоголя участвует несколько тативных систем, превращающих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция АЛДГ, печеночная фракция АЛДГ и система этанолового микросомального окисления, зованная в области цитохрома Р450 2Е1. Далее гид ацетальдегиддегидрогеназой (АЛДГ) метаболизируется в ацетат: АДГ АЛДГ с2н5он —> сн3сон —► сн3соон —► со2 + н2о (ацетальдегид) (ацетоуксусная кислота) Печень представляет собой основной орган, где ществляется метаболизм этанола. Обнаружение желудоч-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 21 ной фракции АДГ дает основание считать желудок первым органом, в котором происходит окисление этанола. Это лимитирует количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, и циально предупреждает ее алкогольное повреждение. Активность дочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции алкогольдегидрогеназы. Первый этап метаболизма алкоголя осуществляется в слизистой лочке желудка при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на 4 хромосоме. Печеночная АДГ — цитоплазматический цинксодержащий димерный фермент, ме- таболизирующий этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л E00 мг/л). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых а, р и у. Эти субъединицы способны образовывать го- модимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную мость алкоголя разными этническими группами. Гены печеночной АДГ и их полиморфизм Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (табл. 2.1). Таблица 2.1. Гены печеночной АДГ и их полиморфизм АДГ1: альфа а АД Г2: бета АДГМгр, АДГ2-2: р2 АДГЗ: гамма АДГЗ-1:^ АДГЗ-2:у2 АДГЗ-3:у3 АДГ2-1 наиболее распространен в мировой популяции (~90%). АДГ2-2 является преобладающим аллелем в азиатской популяции (-70%), АДГ2-2 — в африканской популяции; аллель АДГЗ-1 ет в Западной Азии и Африке (-90%). Аллели pj и ух кодируют ты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди незлоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Люди, имеющие эти аллели, раздо быстрее продуцируют ацетальдегид по сравнению с другими. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при ците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности нехарактерны.
22 • ГЛАВА 2 При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л E00 мг/л) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этаноло- вого микросомального окисления. Она является компонентом цитох- рома Р4502 El (CYP 2E1) и обладает способностью влиять на лизм других соединений, таких как ацетаминофен, нитрозамины и т.д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP 2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у ческих алкоголиков и прогрессированию поражения печени. АЛДГ имеет два изофермента: АЛДП (цитозольный) и АЛДГ2 (митохондриальный). Аллельный вариант АЛДГ2 характеризуется сокой каталитической способностью (АЛДГ2-1), и, напротив, тическая изоформа альдегиддегидрогеназы-2 (АЛДГ2-2) — низкой. Такие изоэнзимы принято называть «аномальными». При поступлении экзогенного этанола они ведут к накоплению в организме наиболее токсичного ацетальдегида. Низкая концентрация ацетальдегида в ви при генотипе АЛДГ2-1-1 может свидетельствовать о значении ми- тохондриальной АЛДГ2 в стимуляции оксидазного пути метаболизма этанола. Цитозольная АЛДП ответственна за метаболизм гида у АЛДГ2-2 гомозигот и гетерозигот в связи с низкой активностью АЛДГ2 у этих пациентов. Уровень ацетальдегида после приема алкоголя у АЛДГ2-2-гомозигот существенно превышал таковой у АЛДГ2-1- гомозигот. Важнейшее значение имеет повышенная активность фермента вого этапа метаболизма этанола, программируемая аллелем АДГ2-2, обеспечивающая при употреблении алкоголя накопление альдегида в тканях, независимо от наличия или отсутствия у человека неактивной изоформы второго фермента АЛДГ2-2, ответственного за дальнейший метаболизм альдегида. У злоупотребляющих алкоголем представителей континентальной монголоидной расы, среди которых распространен аллель АДГ2-2, быстро развивается соматическая алкогольная гия, а алкоголизм — относительно медленно. В азиатской популяции показано, что гомозиготы по аллелю АЛДГ2-2 имели значительно шую концентрацию ацетальдегида в крови после употребления алкоголя по сравнению с гомозиготами или гетерозиготами по аллелю АЛДГ2-1. При снижении активности АЛДГ2 ацетальдегид кумулируется в стемной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет АЛДГ2-2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя и имеется дефицит митохондриальной АЛДГ2. Гомозиготы по данному
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 23 аллелю (АЛДГ2-2/2-2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями рующего у них ацетальдегида. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2-1/2-2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2-1/2-1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2-2 не выявлен. Величина употребляемого алкоголя и реакция на него у отдельных людей и в разных популяциях может сильно отличаться, что связано с преобладанием тех или иных аллелей генов энзимов, участвующих в обмене алкоголя ацетальдегиддегидрогеназы и алкогольной дегидро- геназы и обладающих генетическим полиморфизмом с этническими вариациями. Население европейской части России принято причислять к пейским популяциям, в которых окисляющие алкоголь ферменты с аномальной активностью распространены незначительно — 0—5%. В то же время характер распределения аллелей АЛДГ в нашей популяции остается недостаточно ясным. При этом следует иметь в виду и родность нашей популяции (многонациональность российского ния). По данным нашей клиники, по полиморфизму АДГ2 российская популяция отличается от западноевропейских. Результаты проводимых молекулярно-генетических исследований московской популяции свидетельствуют о высокой частоте носитель- ства генов, кодирующих синтез АДГ2-2. Это, с одной стороны, ет высокую от рождения толерантность к алкоголю (возможность его употребления большими дозами), а с другой — предопределяет лое постинтоксикационное (похмельное) состояние у каждого пятого, склонность к опохмелению. Такой генотип является фактором риска злоупотребления алкоголем. В московской популяции среди требляющих алкоголем (больные алкоголизмом, циррозом печени) этот генотип встречается в полтора раза чаще, чем в контроле. Установлено, что носителями гетерозиготного генотипа АДГ2-1/2, определяющего синтез высокоактивной формы АДГ2 и повышенный риск токсических соматических осложнений употребления алкоголя, являются 58% представителей московской популяции. Циррозы ни, желудочно-кишечные кровотечения, пневмонии чаще встречаются у носителей генотипа АДГ2-1/2. Риск алкоголизма ассоциировался с генотипом АДГ2-1/1 (Огурцов П.П., 2001). У населения наиболее «пьющих» стран Европы, сопоставимых с Россией по уровню потребляемого алкоголя на душу населения A0- 13 л в год), частота генов активной АДГ (АДГ2-2) и пассивной АЛДГ (АЛДГ2-2) очень низка и составляет соответственно 4 и 1%.
24 • ГЛАВА 2 Полиморфизм наиболее активных форм этого фермента — АЛДГ2 и АЛДГЗ, особенно имеющих в своем составе субъединицы Рр Yp — может иметь защитное значение, так как быстрое накопление ацетальдегида способствует понижению толерантности к алкоголю. Однако в этом случае образуется большее количество ацетальдегида, что повышает риск развития болезни печени. Человек рискует отравиться даже качественным алкоголем при четании обоих генов АДГ2-2 и АЛДГ2-2. Этому способствуют шийся «северный» тип потребления алкоголя (единовременный прием алкоголя большими дозами в виде крепких напитков), неблагоприятная структура потребляемых населением алкогольных напитков (80% голя потребляется в виде крепких алкогольных напитков), ющая ценовая политика на алкогольную продукцию (относительная дешевизна водки и малодоступность натуральных вин). Повышение чувствительности к алкоголю может выражаться в явлении приливов (flush, флаш), сердцебиения, тошноты, рвоты, ловной боли и других симптомов дискомфорта, которые связывают с дефицитом митохондриальной АЛДГ и повышением концентрации ацетальдегида в крови. Реакция на алкоголь в виде приливов весьма сходна с обусловленной алкоголем реакцией, связанной с приемом гибитора этого фермента — антабусом. Особенно известны эти реакции в виде сердечно-сосудистых нарушений в азиатской популяции с АДГ2-2 аллелями, что указывает на высокую чувствительность к алкоголю. Частота и количество употребляемого алкоголя уменьшается в щем порядке: АЛДГ2-1/1 > АЛДГ2-1/2 > АЛДГ2/2 среди японцев, тайцев и жителей Северной Америки. Это позволяет предполагать, что полиморфизм АЛДГ2 является одним из важнейших факторов в оценке количества, частоты потребления алкоголя и его переносимости. Приливы, покраснение лица обнаруживаются приблизительно у 50% женщин и 8% мужчин в британской популяции. 22% американцев общили, что у них всегда или почти всегда после приема 1—2 дринков наблюдается чувство жара. Изучение генотипа и фармакокинетики показывает, что у ской популяции приливы не связаны с высокой концентрацией кулирующего ацетальдегида. В российской популяции характеристика, частота, клиническое значение этой реакции, ее связь с генотипом и возможным поражением органов и развитием алкоголизма практически не изучена и требует больше внимания. По нашим впечатлениям, эта реакция встречается в нашей популяции реже, что требует ее оценки в сопоставлении с особенностями генетики АДГ и АЛДГ.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 25 Присутствие в кровеносных сосудах высокоактивных ферментов, регулируемых АДГ2-2-аллелем, может приводить к местному, очень активному окислению этанола и неприятным сердечно-сосудистым симптомам, которые, возможно, могут играть определенную роль в протективном эффекте этого аллеля против избыточного потребления этанола. Установлено, что даже при небольшой дозе алкоголя у гомозиготных по АЛДГ2-1 людей обнаруживают существенную гемодинамическую реакцию при низком содержании алкоголя и ацетальдегида в крови, что может объяснить частое развитие флаш-синдрома в азиатской ции, где преобладает именно этот аллель. У гомозигот по АДГ-2-2 гемо- динамический эффект наблюдается только при высоком содержании в крови ацетальдегида. При этом отмечают значительное повышение C5— 70%) частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, снижение на 20—50% сосудистого сопротивления в течение 130 мин после приема алкоголя. Гетерозиготы демонстрируют промежуточную ческую реакцию между гомозиготами по АЛДГ2-1 и 2-2. Происходящие при этом учащение ритма и снижение диастолического АД могут лежать в основе большинства изменений гемодинамики и системного общего периферического сопротивления, вызванного ацетальдегидом. В то же время связи повышения такой чувствительности с развитием кардиоми- опатии не установлено. Распространенность различных аллелей ферментов имеет ственные отличия в разных популяциях, причем в нашей стране зано преобладание аллеля АДГ, который достаточно хорошо метаболи- зирует алкоголь. Необходимо сказать, что хотя у 90% людей в азиатской популяции имеется аномальная АДГ, флаш-синдром при высоком не ацетальдегида в крови развивается только у 50% из них, что позволяет предполагать значение других факторов в его развитии. У телей азиатской популяции с дефицитом АЛДГ2 после употребления алкоголя значительно увеличивается содержание в плазме крови налина и норадреналина, что связывают с вызванным ацетальдегидом высвобождением катехоламинов из надпочечников и адренергических нервных окончаний. Нельзя исключить, что повышение содержания катехоламинов в плазме крови является компенсаторной реакцией на снижение под влиянием ацетальдегида диастолического АД и общего периферического сопротивления. Окончательно механизм вызываемой ацетальдегидом вазодилатации не выяснен, Кроме того, в генезе санных изменений могут иметь значение и такие биогенные амины, как опиоиды, простагландины, гистамин, способные вызвать приливы и без образования ацетальдегида.
26 • ГЛАВА 2 О наследственной предрасположенности к зависимости от голя свидетельствуют наблюдения за семьями больных алкоголизмом и генетически идентичными близнецами. У детей алкоголиков и ственников первой линии родства (братьев, сестер) риск зависимости в 3—4 раза выше по сравнению с семьями, где не злоупотребляют лем. Выделено более 25 генов, влияющих на формирование алкогольной зависимости и прогрессирование алкоголизма. Учитывая связь алкогольной зависимости с депрессией вследствие нарушений метаболизма и экспрессии рецепторов нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина, ГАМК), предполагается ная роль полиморфизма генов, кодирующих изоформы ферментов триптофангидроксилазы, катехол-о-метилтрансферазы, протеинкина- зы С, тирозингидроксилазы [2]. Так, изучается связь полиморфизма генов рецепторов серотонина и дофаминовой системы с прогрессиро- ванием нейроалкоголизма [7, 17]. С другой стороны, установлена роль генетического полиморфизма ферментов АДГ и АДГ в формировании непереносимости низких доз алкоголя вследствие быстрого накопления в крови ацетальдегида — АА [3, 19]. Клиническим проявлением терного для азиатской популяции аллеля гена, кодирующего ную изоформу АЛДГ2, является флаш-синдром с непереносимостью малых доз алкоголя, с отвращением к нему и острой реакцией в виде гиперемии лица, головной боли с тошнотой и рвотой, повышением пературы, снижением диастолического АД, тахикардии, одышки. Генетические факторы, прогнозирующие форму алкоголизма Данные анализа полиморфизма генов, контролирующих ферменты (АДГ, АЛДГ, цитохромоксидаза Р450 2Е1 — CYP 2E1), метаболизиру- ющие алкоголь и ацетальдегид (АА), а также выявление аллелей генов, кодирующих белки рецепторов эндотоксина, ИЛ-10, ФНО-ос, руют с формой хронического алкоголизма. Сочетание изоформ АДГ2 или АДГЗ с аллелем G (полиморфизм TaqI гена CYP 2E1) и с активной изоформой АЛДГ-2, быстро метаболизиру- ющих этанол и АА, прогнозирует высокий риск нейроалкоголизма. Комбинация активной изоформы АДГ с аллелем С (полиморфизм PsTI гена CYP 2E1) и малоактивными изоформами АЛДГ ведет к коплению АА в крови и в печени. При этом повышается риск вания алкогольного цирроза печени [9, 10], хронического панкреатита, эксцессзависимой АГ, развития инсульта, подагры, хронической цефалопатии с атрофией головного мозга и врожденными уродствами. Предполагается связь между комбинацией полиморфизма указанных
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 27 генов и риском развития рака молочной железы, пищевода, носоглотки, желудка, толстого кишечника, а также тяжестью туберкулезной ции. Так, у больных туберкулезом на фоне хронического алкоголизма резистентность к противотуберкулезным препаратам наблюдается в 6 раз чаще, чем у больных туберкулезом, не злоупотребляющих лем, что обусловлено полиморфизмом этанол-индуцируемого гена CYP 2EL С другой стороны, при умеренном употреблении алкоголя установлена зависимость между низкой встречаемостью генотипа АДГЗ и ем риска развития ИБС [10]. Наименьший риск инфаркта миокарда (ИМ) наблюдался при генотипе АДГ с медленным метаболизмом этанола, что было обусловлено наибольшим уровнем в крови ЛГТВП. Максимальный риск ИМ отмечен при генотипе АДГ с быстрым окислением этанола, что было связано с наиболее низким уровнем ЛПВП [3]. Функциональный полиморфизм АДГ2 и АЛДГ2 генов ется с некоторыми видами поражения органов, обусловленного голем. Частота аллелей АДГ2-2 и АЛДГ2-2 была значительно снижена у пациентов с циррозом печени и тяжелым алкоголизмом из Китая и Японии. В то же время распределение аллелей не отличалось от кового у алкоголиков без тяжелого поражения печени, что позволяет предполагать, что токсичный ацетальдегид может не быть главным этиологическим фактором развития алкогольного цирроза печени. По данным нашей клиники (Огурцов П.П., Гармаш И.В., 2001), частота аллеля АДГ2-2 была существенно снижена у алкоголиков и в меньшей степени — у пациентов с алкогольным циррозом печени, денным при биопсии. У злоупотребляющих алкоголем пациентов терозиготный генотип АДГ2-1/2 достоверно повышает относительный риск развития декомпенсированного цирроза печени при отсутствии сопутствующего инфицирования вирусами гепатита В и/или С [1, 4]. Аллель АДГ2-2 ассоциируется с развитием алкогольного та, рака пищевода, алкогольиндуцированной астмы у японцев; аллель АЛДГ2-1 — с обусловленной алкоголем подагрой и гиперурикемией у японцев и китайцев, с алкогольной атрофией мозга у японцев и алко- гольобусловленными врожденными уродствами у афроамериканцев. РР-Изоэнзим АЛДГ концентрируется в эндокринных клетках лудочной железы, что может объяснить чувствительность этого органа к алкоголю. В азиатской популяции частота АДГ2-2 была существенно выше у пациентов с алкогольным панкреатитом по сравнению с другой алкогольной патологией.
28 • ГЛАВА 2 У злоупотребляющих алкоголем окисление этанола во внепеченоч- ных тканях приводит к накоплению в них ацетальдегида, что является важным фактором в развитии клеточной пролиферации и увеличении риска опухолевой трансформации, особенно эпителиальных клеток при непосредственном воздействии этанола и ацетальдегида. Генотип АДГЗ-1 у злоупотребляющих алкоголем американских белых женщин увеличивал риск развития рака молочной железы. Рак гортани, лочной железы, пищевода коррелирует с превалированием АДГЗ-1 и АДГ2-2. Обсуждается значение АЛДГ2 в канцерогенезе шечного тракта, поскольку отмечена ассоциация наличия неактивной АЛДГ2 с риском развития рака пищевода, желудка, толстого ка, носоглотки. АЛДГ важна и с терапевтических позиций, поскольку играет ственную роль в метаболизме оксазафосфоринов (цикрофосфамид, ифосфамид, мафосфамид) и способна обусловить развитие резистент- ности к препаратам этой группы. В целом данные о связи полиморфизма генов, ответственных за метаболизм алкоголя, с различной патологией внутренних органов статочно противоречивы и требуют дальнейшего изучения и оценки. Генетические аспекты алкогольной болезни Широко известно, что не у всех злоупотребляющих алкоголем виваются тяжелые поражения печени. Алкогольный цирроз печени развивается только у 8—10% интенсивно пьющих людей, даже при треблении алкоголя длительно в сверхвысоких дозах [8, 9]. Факторами риска формирования алкогольной болезни печени ются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алкоголем, женский пол, скорость метаболизма этанола в печени, путствующие болезни, профессиональные вредности, генетически условленная чувствительность к алкоголю и др. Актуальность изучения генетических факторов в настоящее время возрастает в связи с интенсивным изучением генетики, появлением новых методических возможностей, прежде всего полимеразной цепной реакции. Среди групп генетических факторов, влияющих на формирование алкогольной болезни печени, главными генами-кандидатами ного риска алкогольной болезни считаются гены алкогольметаболизи- рующих ферментов, в частности аллельные формы алкоголь- и альде- гиддегидрогеназ [14, 15, 16, 20, 21]. Эти ферменты строго специфичны
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 29 для алкоголя. Существуют аллельные изоформы этих ферментов, дающие, по данным экспериментов in vitro, различной скоростью ления этанола и ацетальдегида, который играет важную роль в фическом поражении печени. В то же время у людей с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов и даже у близнецов скорость накопления ацетальдегида может варьировать [17]. Результаты исследований влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение и прогноз алкогольной болезни печени достаточно чивы, а сама проблема требует дальнейшего изучения. Последнее время накапливается все больше данных о роли ренин- ангиотензиновой системы (РАС) в развитии алкоголизма и его ных осложнений. В эксперименте на животных получены данные о прямой зависимости потребления алкоголя от уровня ангиотензиногена [5]. Ангиотензин II, основной продукт процессинга на, обладает профиброгенным эффектом [18]. Ангиотензин II имеет не только вазоконстрикторные свойства. Он является стимулятором синтеза коллагена звездчатыми клетками печени [10, 11]. Представляет интерес вероятное влияние аллельного полиморфизма гена зиногена на скорость прогрессирования фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией [30]. Алкоголь-метаболизирующие ферменты, их свойства и гены Алкогольдегидрогеназы ответственны за метаболизм основного личества алкоголя. Они представляют собой наиболее древнее ство ферментов, имеющееся у всех позвоночных, насекомых, многих водорослей и микробов. Изоферменты алкогольдегидрогеназ ляют собой димеры с субъединицами молекулярной массой 40 кДа и обозначаются греческими буквами а, Р, у, я, х, Ц5 а- В организме человека существуют пять классов наз (АДГ), отличающихся по локализации, ферментативной активности и нуклеотидной последовательности (табл. 2.2). I класс алкогольдегидрогеназ располагается в печени, почках, ких, слизистой оболочке желудка. II класс — в печени и роговице. III класс — практически повсеместно. IV класс — в слизистой верхних отделов пищеварительного тракта и желудке. V класс — в печени и желудке.
30 • ГЛАВА 2 Таблица 2.2. Алкоголь- и альдегидцегидрогеназы человека [17] Классы альдегиддегидрогеназ Класс 1: АЛДГ1 Класс II: АЛДГ2 АЛДГ5 Класс III: АЛДГЗ АЛДГ9 Классы алкогольдегидрогеназ Класс I: АДГ1 АДГ2 АДГЗ Класс II: АДГ4 Класс III: АДГ5 Класс IV: АДГ7 Класс V: АДГ6 Структура ос4 а4 сс2 ос4 а C Y п г _ Распространение в тканях Печень, почки Печень, почки, мышцы, сердце (в стве тканей уровень низкий) Печень, почки, мышцы, сердце (в стве тканей уровень низкий) Желудок, роговица Печень Печень Печень Печень, легкие Печень, желудок Печень, роговица Большинство тканей Слизистые оболочки желудка, пищевода и др. Печень, желудок К I классу относятся АДГ1, 2 и 3. В состав молекул фермента I класса входят субъединицы а, Р, у, кодируемые генами АДГ1, АДГ2, АДГЗ соответственно [42]. Субъединицы а, Р и у сходны по ной структуре, образуют ферментативно активные гомо- (оса, рр, уу) и гетеродимеры (ар, ау, ру) с молекулярной массой 80 000 Да, при лекулярной массе каждого из составляющих его молекулу пептидов в пределах 40 000 Да. Димеры существенно отличаются по кинетическим параметрам в зависимости от их субъединичного состава и аллельных вариантов каждой субъединицы. Ко II классу алкогольдегидрогеназ относится АДГ4, состоящая из субъединицы я, к III классу — АДГ5 (субъединица х), к IV классу — АДГ7 (субъединица (i), к V классу — АДГ6. Печеночная алкогольдегидрогеназа — цитоплазматический мент, расположенный преимущественно в центре печеночной дольки. АДГ — цинкзависимый фермент, поэтому при дефиците цинка в орга-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 31 низме активность АДГ снижается с последующим замедлением лизма алкоголя. У человека существуют три основных гена, кодирующих фермент алкогольдегидрогеназу: адг1, адг2, адгЗ [9]. Гены, кодирующие синтез алкогольдегидрогеназ I класса, жены тандемом в хромосоме 4, в локусе 4q22-24 [32, 38, 42, 44]. Существуют аллельные варианты генов, кодирующих дрогеназу 2 и 3, три аллельных варианта АДГ2: АДГ2-1, которая рует субъединицу pi, АДГ2-2 (субъединица Р2) и АДГ2-3 (субъединицу РЗ). Изоформа АДГ2-2 обладает ферментативной активностью, шающей активность АДГ2-1 в 20 раз, в результате замены одного нукле- отида в третьем экзоне. Это приводит к появлению остатка His47 вместо Arg47 [44]. Аллельная форма АДГ2-3 образовалась в результате точечной мутации в 9-м экзоне. Ген, кодирующий алкогольдегидрогеназу 3, имеет 2 аллельных анта: АДГЗ-1, АДГЗ-2. Алкогольдегидрогеназа 3-1 активнее алкогольде- гидрогеназы 3-2 в 1,8 раза. Альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) человека представлены пятью антами: 1, 2, 3, 5 и 9. Они отличаются по кинетическим и электрофоре- тическим свойствам. АЛДГ2 локализуется в митохондриях, АЛДП, 3 и 5 — в цитозоле. АЛДП, 2 и 5 встречается в печени и почках, АЛДГЗ — в желудке [42]. АЛДП и АЛДГ2 имеют тетромерное строение и состоят из субъединиц с молекулярной массой 54 кДа. АЛДГ5 имеет нуклеотидную последовательность, близкую к АЛДГ2. Гены АЛДП, 2, 3 располагаются в хромосомах 9, 12 и 17 соответственно [20]. Основную роль в лизме ацетальдегида играет АЛДГ2. Альдегиддегидрогеназа 2-2 обладает значительно сниженной ферментативной активностью, близкой к вой. Аллель АЛДГ2-2 в результате точечной мутации во втором экзоне гена альдегиддегидрогеназы имеет гуанин вместо аденина, что приводит к появлению остатка Lys487 вместо Glu487 [44]. Окисление ацетальдегида посредством АЛДГ требует участия нико- тинамидадениндинуклеотида (NAD), что сопровождается переносом атома водорода с молекулы этанола на молекулу NAD с его новлением до NADH. Далее высокотоксичный ацетальдегид также в NAD-зависимой реакции превращается в митохондриях с помощью АЛДГ в уксусную кислоту. Образующийся при этом NADH повторно окисляется. Скорость метаболизма алкоголя с помощью АЛДГ зависит от тенсивности повторного окисления NADH в NAD. Метаболизм одной молекулы алкоголя требует две молекулы NAD + Н+. Это значитель-
32 • ГЛАВА 2 но изменяет окислительно-восстановительный потенциал печеночных клеток в сторону восстановительных реакций. Деградация этанола может прекратиться, если NADH не будет постоянно переокисляться. Повторное окисление NADH происходит в митохондриальной хательной цепи и заключается в удалении полученного от этанола атома водорода с образованием воды и выделением энергии. Образующаяся уксусная кислота поступает в кровь и далее во внепеченочных тканях при участии ацетил-коэнзим А синтетазы превращается в ацетил-КоА, который поступает в цикл Кребса, или цикл жирных кислот, ется в синтезе холестерина либо окисляется до углекислого газа. Угнетение митохондриальной дыхательной цепи специфическими ингибиторами может полностью остановить процесс деградации голя. Хорошо известно, что употребление алкоголя у определенных людей приводит к развитию флаш-синдрома. Наиболее часто это встречается у японцев, китайцев и корейцев, даже после приема небольшого чества алкоголя, в то время как у европейцев этот феномен наблюдается редко. Эта реакция основана на аккумуляции ацетальдегида, трация которого чаще всего превышает 100 мкМ. По данным японских авторов, люди с флаш-синдромом имеют дефицит альдегидгегидрогеназы за счет наличия мутантного аллеля АЛДГ2-2. Дефицит АЛДГ2-2 передается как рецессивный признак. Широкий спектр неприятных ощущений приводит к отказу от требления алкоголя, и вследствие этого достоверно уменьшается риск развития алкогольной зависимости. Среди печеночной альдегиддеги- дрогеназы 40% общей активности приходится на АЛДГ2, а остальные 60% — на другие формы [17]. При хроническом употреблении алкоголь метаболизируется щественно системой цитохрома Р450 2Е1. Впервые микросомальную этанолокислительную систему (МЭОС) описал Ч. Либер в 1994 г. МЭОС состоит из Р450 2Е1 редуктаз, расположенных в мембране эн- доплазматического ретикулума. Для метаболизма этанола эта тативная система использует NADH и О2в качестве кофакторов. МЭОС индуцируется хроническим введением алкоголя, что может увеличивать массу фермента до 10 раз. Этанол играет роль донора для ния О2до воды, а сам превращается в ацетальдегид. Ген Р450 2Е1 имеет 11 kb в длину и разделен на 9 экзонов, его промо- торная активность обнаружена в 5 '-концевом регионе. Экспрессия гена обладает тканевой специфичностью с наибольшим его содержанием в печени преимущественно в 3-й зоне ацинуса. В меньших количествах ген Р4502Е1 экспрессируется в легких, пищеводе и кишечнике.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 33 Представляется, что большие концентрации этанола повышают личество мРНК Р450 2Е1 за счет увеличения транскрипции гена. Более того, уровень мРНК Р450 2Е1 в мононуклеарных клетках ской крови предлагается в качестве чувствительного маркера бления алкоголя, поскольку нормализация показателя наблюдается в течение 3—4 дней на фоне абстиненции [43]. Р450 2Е1 можно разделить на три типа: гомозиготы С1/С1, гетерози- готы С1/С2 и гомозиготы С2/С2. У здоровых людей преобладают генотипы С1/С1 и С1/С2. Полиморфизм обнаружен в 5 '-регионе гена Р450 2Е1, что может шать его транскрипционную активность [12, 45]. В биоптатах людей, недавно употреблявших алкоголь, выявлена четырехкратная индукция Р450 2Е1, что влечет за собой тяжелые болические дефекты. Р450 2Е1 также был обнаружен в звездчатых ретикулоэндотелиоци- тах. При кормлении этанолом крыс в этих клетках в 7 раз повысилось содержание Р450 2Е1, что дополнительно к эндотоксинам вало их к высвобождению провоспалительных и фиброгенных цито- кинов [22]. Распространение аллельных вариантов генов алкогольокисляющих ферментов в различных популяциях Аллель АДГ2-1 чаще встречается у европейцев — 80—95%, аллель АДГ2-2 — у людей азиатского происхождения, 60-80% [78, 93]. У пейцев частота АДГ2-2 составляет 5-20% [70, 78, 93] (табл. 2.3). Таблица 2.3. Полиморфизм алкогольдегидрогеназ человека Расположение аллельных генов в хромосоме АДГ2-1 АДГ2-2 АДГ2-3 АДГЗ-1 АДГЗ-2 Тип субъединиц Р1 р2 рз 72 Распределение в популяциях Европейцы, афроамериканцы Азиаты Афроамериканцы Все популяции Европейцы В России, в московской популяции, частота аллеля АДГ2-2 ляет 6% [2]. Среди российских континентальных монголоидов частота АДГ2-2 составила 25—26% (буряты, алтайцы), что более соответствует его частоте среди населения Восточной Азии [5]. Низкая частота аллеля
34 • ГЛАВА 2 АДГ2-2 отмечается среди приполярных монголоидов: 2—3% (чукчи, бирские эскимосы) [18]. Неактивная форма альдегидцегидрогеназы распространена в Японии, Китае, Корее и других странах и практически отсутствует среди белых американцев и в европейской популяции. Среди людей, ющих алкоголем, активные варианты АДГ2 и АДГЗ встречаются верно реже, чем в популяции, что подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными среди китайцев, корейцев, японцев. Так, по данным H.R. Thomasson и соавт. A991), среди китайцев, живающих на Тайване, в группе злоупотребляющих алкоголем частота АДГ2-2 составила 48% (исследованы 50 человек), при частоте в трольной группе 73%. Среди китайцев, проживающих в Китае дованы 32 человека), по данным Т. Muramatsu и соавт. A995), АДГ2-2 встречается с частотой 47% среди злоупотребляющих алкоголем и 68% в контрольной группе. Подобные результаты получены японскими авторами. По данным S. Higuchi и соавт. и Y. Maezawa и соавт. A995), среди японцев, требляющих алкоголем, частота АДГ2-2 составила 52—54% ны соответственно 655 и 96 человек) при 75—78% в контрольной группе. Аллель 2-3 обнаруживается у афроамериканцев с частотой 15—20%. D.G. McCaver и соавт. предполагали, что аллель АДГ2-3 обладает защитными свойствами от токсического воздействия алкоголя. Они учали полиморфизм гена АДГ2 и частоту врожденных дефектов у афро- американских новорожденных, матери которых употребляли алкоголь до и во время беременности. Полиморфизм гена АДГ2 изучали также и у матерей. Ментальный статус (индекс умственного развития) рожденных не отличался от такового в контрольной группе (непьющие женщины) при наличии аллеля АДГ2-3 как у пьющей матери, так и у бенка. Отсутствие этого аллеля у пьющих матерей и их новорожденных сочеталось со сниженным индексом умственного развития у детей [26]. Роль генетического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в формировании алкогольной болезни печени Мировые данные о роли генотипов алкогольметаболизирующих ментов в формировании алкогольной болезни печени противоречивы. Согласно результатам A. Syibuya, A. Yoshida A988), частота АДГ2-2 в Японии была выше в группе алкогольного поражения печени и ставила 74% (в исследование включены 23 человека) по сравнению с контрольной группой G1%, 49 человек). Однако эта разница была значительной и недостоверной [35].
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 35 Согласно другим исследованиям, АДГ2-2 встречается в группе гольной болезни печени реже, чем в контроле. Так, по данным F. Тапака и соавт. A996), частота АДГ в Японии в группе алкогольной болезни печени составила 56% (включен 31 человек) при наличии 76% в трольной группе [36]. По данным Y.-C. Chao и соавт. A994), частота АДГ2-2 на Тайване в группе алкогольной болезни печени составила 57% (исследовались 27 человек) при частоте АДГ2-2 в контрольной группе 73%. Эти же авторы совместно с М. Yamauchi и соавт. A995) указывают на повышенный риск развития алкогольного поражения печени у гете- ро- и гомозигот АДГ2-2 при условии продолжающегося употребления алкоголя [42]. На основании исследований в Великобритании и Франции сделано заключение о более высокой частоте аллеля АДГЗ-1 у европейцев с алкогольной болезнью печени [14, 15, 16]. R.E. Poupon и соавт. A992) показали, что АДГЗ-1 достоверно чаще встречается у щих алкоголем с циррозом печени, чем без цирроза [31]. D.I. Sherman и соавт. A994) опровергли данный результат [33]. A. Monzoni и соавт. B001) изучали генетические факторы, полагающие к возникновению алкогольной болезни печени у 158 употребляющих алкоголем. Суточная доза для мужчин составляла более 120 г алкоголя, для женщин — более 60 г. Проводился анализ морфных регионов гена АДГ2, гена АДГЗ, промоторного региона гена Р450 2Е1 и гена фактора некроза опухоли a (TNF-cc). У злоупотребляющих алкоголем людей, как с алкогольной болезнью печени, так и без нее, выявлены достоверные различия в распределении аллелей генов АДГЗ и Р450 2Е1. У жителей одного из двух включенных в исследование городов аллель С2 в промоторном регионе гена Р450 2Е1 встречался с частотой 6% у злоупотребляющих алкоголем без поражения печени, с частотой 19% — у злоупотребляющих и имевших алкогольную болезнь печени (р=0,012) и с частотой 33% — у злоупотребляющих коголем с циррозом печени (р=0,033). У жителей второго города была выявлена четкая ассоциация между развитием алкогольной болезни печени и гомозиготным наследованием аллеля АДГЗ/2 гена АДГЗ. Его распространение среди злоупотребляющих алкоголем с алкогольной болезнью печени составило 31%, а среди злоупотребляющих алкоголем без поражения печени — 7% (р=0,004). По результатам данного дования, гетерозиготность по аллелю С2 гена Р4502Е1 и гомозиготность по аллелю АДГЗ-2 гена АДГЗ представляют собой независимые факторы риска развития алкогольной болезни печени среди злоупотребляющих
36 • ГЛАВА 2 алкоголем. Отсутствие этих аллелей снижает риск развития АБП среди пьющих в 3,2 и 4,3 раза соответственно [25]. Y. Maezawa и соавт. A994) исследовали полиморфизм RELF гена Р450 2Е1 у 82 японцев, больных алкоголизмом (все мужчины). У 20 циентов выявлена жировая дистрофия печени, у 60 — признаки за и цирроза. Гомозиготный генотип С1/С1 гена Р450 2Е1 достоверно превалировал у пациентов с фиброзом и циррозом печени (р <0,05). Исследователи пришли к выводу о том, что восприимчивость пациентов к тяжелому повреждению печени может ассоциироваться с физмом гена Р450 2Е1 [24]. Это нашло подтверждение в работах S. Kato A995) и F. Tanaka A997) [28, 36, 37]. Американские ученые Y.J. Wan и соавт. A998) также связывают развитие АБП с полиморфизмом гена Р450 2Е1 у американцев канского происхождения [40]. Однако К. Okamoto и соавт. B001) на группе пациентов японской национальности не выявили взаимосвязи полиморфизма гена Р450 2Е1 с развитием АБП, в отличие от генотипа АЛДГ2 [28]. Е. Plee-Gautie и соавт. B001) также не выявили связи между геном Р4502Е1 и развитием АБП у представителей белой расы [29]. Проблема влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение, прогноз и выживаемость пациентов с алкогольным зом печени особенно актуальна для России. Российская популяция в этногенетическом плане гетерогенна и характеризуется наибольшей частотой смертей от цирроза печени на 100 тыс. населения в ставлении с другими странами (Франция, Бельгия, Дания, Германия) (Росстатагентство, 2004; ВОЗ, 2003). В России исследованиями аллельного полиморфизма кисляющих ферментов в рамках алкогольной болезни печени маются профессор П.П. Огурцов и соавт. (Российский университет дружбы народов, кафедра факультетской терапии). Так, П.П. Огурцов, И.В. Гармаш B001) по предварительным данным показали, что сийская популяция отличается от западноевропейской. В результате изучения контингента москвичей E0 человек), не относящихся к ческим монголоидам, было установлено, что аллель АДГ2 1-2 широко распространен в московской популяции, где частота его составляет 41%. У злоупотребляющих алкоголем («=102, средний возраст 49,5+18,5 лет), с алкогольной болезнью печени "и без нее, АДГ2 1-2 встречалась стоверно реже, чем в популяции. Кроме того, генотип АДГ2-1/2 у этой группы больных увеличивает относительный риск возникновения роза печени на 75%. У злоупотребляющих алкоголем с циррозом печени
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 37 с генотипом АДГ2-1/2 отмечалась более выраженная печеночно- клеточная недостаточность по сравнению с носителями генотипа АДГ2-1/1(р<0,05)[4]. П.П. Огурцов, СВ. Алимова и соавт. B005) установили, что частота аллеля АДГ2-1/2 в московской популяции (п=54) составляет 6%. Были обследованы 214 человек, среди которых 160 злоупотребляющих лем и 54 — группа контроля. Среди 160 злоупотребляющих алкоголем — 54 человека с алкогольной зависимостью без признаков поражения печени и 106 человек с алкогольным и смешанным циррозом печени (алкоголь + HCV и/или HBV). Впервые в московской популяции был исследован генетический полиморфизм альдегидцегидрогеназы. Было установлено, что частота аллеля АЛДГ2-2 составляет в популяции 1,9%, а доля носителей кодируемого им фермента с низкой активностью ления альдегида — 3,7%. Также было показано протективное значение АЛДГ2-2 и АДГ2-2 в отношении злоупотребления алкоголем. Было явлено, что протективная значимость аллеля АЛДГ2-2 больше в шении риска злоупотребления алкоголем, чем аллеля АДГ2-2. Однако в московской популяции из-за низкой частоты АЛДГ2-2 его защитное действие не реализуется. Основное токсикогенетическое значение для московской популяции имеет аллель АДГ2-2. У его носителей при потреблении алкоголем повышен риск развития цирроза печени. Алкогольный цирроз печени у больных с генотипом АДГ2-1/2 текает с большим количеством осложнений (желудочно-кишечное вотечение, гепаторенальный синдром) и большей частотой внепеченоч- ных проявлений алкогольной болезни (панкреатит, кардиомиопатии, мерцательная аритмия). Кроме того, при алкогольном циррозе печени у носителей гетерозиготного генотипа АДГ2-1/2, в отличие от лей гомозиготного генотипа АДГ2-1/1, наблюдается более выраженная печеночно-клеточная недостаточность, что подтверждает результаты И.В. Гармаш. Среди носителей генотипа АДГ2-1/2 у больных с гольным циррозом печени 2-летняя выживаемость достоверно хуже, чем у больных со смешанным циррозом (алкоголь + HCV и/или HBV) и составляет 15 и 58% соответственно [1]. Однако А.В. Ведерникова и соавт. B005) в своей работе не нашли подтверждения данным о влиянии генов алкогольдегидрогеназы, гидцегидрогеназы и цитохрома Р450 2Е1 на формирование алкогольной болезни печени. Были исследованы 46 человек с алкогольной болезнью печени. Средний возраст больных составил 44,9+11,6 лет, из них чин 31 F7,4%), женщин — 15 C2,6%). Группа контроля 38 человек — пациенты, злоупотребляющие алкоголем, без признаков поражения
38 • ГЛАВА 2 печени. Средний возраст — 38,9+11,9 лет, из них мужчин — 35 (92%), женщин — 3 (8%). В обеих группах отсутствовало носительство аллелей АДГ2-3 и АДГ2-2. Частота аллелей АДГ2-2 в группах с алкогольной лезнью печени и в группе контроля составила 4,4 и 5,8% соответственно (X2 =0,0179). Также С.А. Курилович и соавт. B005) исследовали частоту ных изменений в печени в связи с потреблением алкоголя и физм алкогольметаболизирующих ферментов (АЛГ, АЛДГ) и цитохрома Р450 2Е1 у 756 женщин г. Новосибирска. Атипичный флаш-синдром наблюдался у 30,7% систематических потребительниц алкоголя. При этом ни в одном случае не выявлено аллеля АЛДГ2-2. В то же время частота аллеля АЛДГ2-2 оказалась выше, чем в других европеоидных популяциях A9,7%). Флаш-синдром ассоциирован с полиморфизмом АДГЗ и чаще наблюдался при генотипах АДГЗ-1/1 D4,6% против 25 и 28% при других генотипах АДГ). Диффузные изменения печени явлены у 18,8% всех обследованных женщин и у 22,5% систематически потребляющих алкоголь. Частота их не различалась в зависимости от полиморфизма АДГ2. В то же время диффузные изменения печени циированы с полиморфизмом АДГЗ (генотипом АЛДГЗ-2/2) [7]. Таким образом, результаты исследования, посвященные роли тического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в развитии тяжелых форм алкогольной болезни печени, достаточно противоречивы. Вероятно, на становление АБП влияют не только гены ющих ферментов. Скорость окисления этанола, а также накопление ацетальдегида в организме может варьировать у людей с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов [73]. В последнее время появились отдельные данные о влиянии нентов ренин-ангиотензиновой системы как на формирование гольной зависимости [5], так и на прогрессирование фиброза печени. В настоящее время полиморфизм генов ренин-ангитензиновой системы при различных заболевания печени активно изучается [10, 11]. Список литературы 1. Алимова СВ. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкоголокисляющих ферментов: Автореф. дис.... к-та мед. наук. — М., 2005. — 18 с. 2. Веденникова А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетические аспекты алкогольной болезни печени. Результаты исследования / Тезисы Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня». — М., 2005. — 57 с. 3. Воевода М.И., Авксентюк А.В., Иванова А.В. и др. Молекулярно-гене- тические исследования в популяции коренных жителей Чукотки. Анализ
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 39 полиморфизма митохондриальной ДНК и генов алкоголь-метаболизиру- ющих ферментов // Сибирский экологический журнал. — 1994. — №2. — С. 149-162. 4. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: роли генотипа алкогольдегидро- геназы 2 и вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... к-та мед. наук. — М, 2002. - 18 с. 5. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Алкогольная мотивация у крыс: дифференцированное участие ангиотензинов // Экспериментальная наркология. — 2004. — №6. — С. 37—44. 6. Курилович С.А., Авксентюк А.В., Сегал Б. и др. Молекулярно- ческие исследования в популяции коренных жителей Чукотки // Вести РАМН, 1994. - №2. - С. 28-30. 7. Курилович С.А., Белкович А. В., Рябиков А. Н., Воевода М. И. Полиморфизм алкоголь-метаболизирующих ферментов, потребление алкоголя и фузные изменения печени: эпидемиологическое исследование в женской популяции / Тезисы Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня». — М., 2005. — 58 с. 8. Хазанов А.И. О гепатотоксических дозах алкоголя // Рос. журн. гастроэнте- рол., гепатол. и колопроктол . — 2002. — Т. XII. — №1. — С. 38. 9. Alcohol in health and disease / Eds. D. — P. Agarwal, H.K. Seitz — New York; Basel: Dekker, 2001. — 632 p. 10. Bataller R., Gines P., Gorbig M.N. et al. Angiotensin II induces contraction and is mitogenic for cultured human hepatic stellat cell. Antagonization by losartan and modulation by vasodilators (Abstract) // Hepatology. — 1998. — Vol 28. — P. 437. 11. Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. Activated human hepatic stellate cell express the rennin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 117-125. 12. Carr L.G., Hartleroad J.Y., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450 IIE1 locus is not assotioted with alcoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1995. - Vol. 19 - N. 1. - P. 182-184. 13. Chao Y.C., Liou S.R., Chung Y.Y et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase and alcoholic cirrhosis in Chinese patients // Hepatology. — 1994. - Vol. 19. - P. 360-366. 14. Day C.P., Bashir R., James O.F.W. et al. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol- relatedend-organ damage // Hepatology. — 1991. — Vol. 13. — P. 798-801. 15. Day C.P., James O.F.W., Bassendine M.F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. — 1993.-Vol. 18.-P. 230-232. 16. Day C.P., Bashir R., James O.F.W. et al. Polymorphysme ADH 2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hepatology. — 1991. — Vol. 14. — P. 798-801. 17. Ethanol and the Liver Mechanisns and Mana gement / Eds. D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. — NY: Taylor & Francis, 2002. — 689 p. 18. Friedman S.I. Cytokines and fibrogenesis // Simin. Liver Dis. — 1999. — Vol. 19. - P. 129-140. 19. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. et al. Distribution of ADH2 and ALDH 2 genotypes in different population // Hum. Genet. — 1992. — Vol. 88. — P. 344— 346.
40 • ГЛАВА 2 20. Higuchi S., Muramatsu Т., Matsushita S. et al. Polymorphysms of ethanol- oxidizing enzymes in alcoholics with inactive ALDH 2 // Hum. Genet. — 1996. — Vol. 97.-P. 431-434. 21. Higuchi S., Matsushita S., Muramatsu T. Alcohol and aldehyde dehydrogmase genotypes and drinking behavior in Japanese // Alcoholism. — 1996. — Vol. 20. — P. 493-497. 22. Koivisto Т., Mishih V.M., Мак K.M. et al. Induction of cytochrome P450 2E1 by ethanol in ret Kupffer cell // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1996. — Vol. 20. — P. 207-212. 23. Kato S., Onda M., Matsukura N. et al. Cytochrome P450 2E1 (CYP 2E1) genetic polymorphism in a case-control study of gastric cancer and liver disease // Pharmacogenetics. — 1995. — Vol. 5. — P. 141-144. 24. Maezawa Y., Yamauchi M., Toda G. Association between restriction fragment length polymorphism of the human cytochrom P450 IIE1 gene and susceptibility to alcoholic liver cirrosis // Amer. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. — N. 4. — P. 561-565. 25. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. et al. Genetic determinants of ethanolinduced liver damage // Mol. Med. - 2001. - Vol. 7. - N. 4. - P. 255-262. 26. McCaver D.G., Thomasson H.R., Martier S.S. et al. Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African Americans // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 283. - P. 1095-1101. 27. Muramatsu Т., Wang Z.-C, Fang Y.-R. et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Clinese living in Shanghai // Hum. Genet. — 1995.-Vol. 96.-P. 151-154. 28. Okamoto K., Murawaki Y., Yuasa I. et al. Effect of ALDH2 and CYP 2E1 gene polymorfisms on drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese male workers //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. - N. 6. - P. 19-23. 29. Plee-Gautier E., Foresto F., Ferrara R. et al. Genetic repeat polymorphisms in the regulating region of CYP. 2E1: frequency and relationship with enzymatic activity in alcoholics //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001 - Vol. 25. - N. 6. - P. 800-804. 30. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J. L et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis С // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — N. 4. - P. 828-833. 31. Poupon R. E., Nalpas В., Coutelle С. et al. Polymorphism of alcohol dehydrogenase, alclhol and aldehyde dehydrogmase activities: implication in alcoholic cirrhosis in white patients // Hepatology. — 1992 — Vol. 15. — P. 1017-1022. 32. Smith M. Genetics of human alcohol and aldehyde dehydrogenases // Adv. Hum. Genet. - 1986. - Vol. 15. - P. 249-290. 33. Sherman D.I., Ward R.J., Yoshida A., Peters T.J. Alcohol and acetaldehyde dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. — 1994. — Vol. 71. — P. 291-300. 34. Stickel F., Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alconolic liver disease // Alcochol & Alcoholism. - 2006. - Vol. 41. - N. 3. - P. 209-224. 35. Shibuya A., Yoshida A. Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in Japanese with alcohol liver disease: a strong association of the usual Caucasian-type aldehyde dehydrogenase gene (ALDH2) with the disease // Am. J. Hum. Genet. — 1988. - Vol. 43. - P. 744-748.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 41 36. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Higt incidence of ADH2 1/ALDH1/1 genes among Japanese alcohol dependent and patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 1996. - N. 23. - P. 234-239. 37. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka О et al. Polymorphysm of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol: Clinical and Experimental Research. — 1997. — N. 21. — P. 987-980. 38. Tsukahara M., Yoshida A. Chromosomal assignment of the alcohol dehydrogenase cluster locus to human chromosome 4q21—23 by in situ hybridization // Genomics. - 1989. - Vol. 4. - P. 218-220. 39. Thomasson H.R., Ederberg H.J., Crabb D.W. Alcohol and aldehyde genotypes and alcoholism in Chinese Men // Am. J. Hum. Genet. — 1991. — Vol. 48. — P. 677-681. 40. Wan Y.J., Poland R.E., Lin K.M. Genetic polymorphism of CYP 2E1, ADH2 and ALDH2 in Mexican// Amer. Genet. Test. - 1998. - Vol. 2. - N. 1. - P. 79-83. 41. Yasunami M.I., Kikuchi D., Sarapata D. et al., 1990 The human class I alcohol dehydrogenase gene cluster: three genes are tandemly organized in an 80-kb-long segment of the genome // Genomics. — 1990. — Vol. 7. — P. 152-158. 42. Yamauchi M., Maezawa Y., Mizuhara Y et al./ Polymorphism in alcohol metabolizing enzeme genes and alcoholic cirrhosis in Japaneses patients: a multivariant analisis // Hepatology. — 1995. — N. 22. — P. 1136-1142. 43. Yoshida A., Hsu L.C. Yasunami M. Genetics of human alcohol-metabolizing enzymes // Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. — 1991. — Vol. 40. — P. 255-287. 44. Yano H., Tsutsomi M., Fukura M. et al. Study of cytochrom P450 2E1 mRNA level of mononuclear cell in patients with alcoholic liver disease // Clin. Ex. Res. — 2001. - Vol. 25. - N. 6. - P. 2-6. 45. Zhang S., Lui S., Lui H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450 IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. — 2000. — Vol. 8. - N. 6. - P. 338-339. Ангиотензиноген и его роль в развитии алкогольного поражения печени Основными функциями ренин-ангиотензин-альдостероновой стемы (РААС) является регуляция уровня артериального давления и водно-солевого гомеостаза. Однако появляются данные о влиянии РААС на прогрессирование фиброза печени, а также патологического влечения к алкоголю. Важным компонентом РААС является ангиотензиноген, руемый в печени, из которого при последовательном действии двух карбоксипетидаз — ренина и ангиотензин-превращающего та — образуется ангиотензин П. Ангиотензин II представляет собой ок- тапептид, основные функции которого — сосудосуживающее действие и регуляция водно-солевого обмена. Кроме того, ангиотензин ложительно обладает профиброгенным эффектом [9]. Показано, что имеется взаимосвязь уровня плазменного ангиотензи- ногена с экспрессией мРНК ангиотензиногена в печени, которая ется основным источником продукции ангиотензиногена. D. Takahashi
42 • ГЛАВА 2 и соавт. A997) исследовали уровни ангиотензиногена у 36 больных с хроническим гепатитом и показали, что уровень мРНК печеночной фракции ангиотензиногена имел положительную корреляцию с нем плазменной фракции ангиотензиногена и не имел взаимосвязи с активностью плазменного ренина, концентрацией плазменного ангио- тензина II, с гистологическим индексом активности и функциональным состоянием печени. К. Sjoberg и соавт. A992) показали, что уровень менного ангиотензиногена остается нормальным в течение всего периода заболевания печени и не зависит от пола и генеза заболевания (при этом не учитывалась выраженность портальной гипертензии и других ных синдромов). Уровень плазменной фракции ангиотензиногена имеет взаимосвязь с развитием гепатоцеллюлярной карциномы [27]. L. Zhang и соавт. B003) исследовали экспрессию мРНК компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в печени, селезеночной вене, селезеночной артерии у 20 больных с циррозом печени с ной гипертензией. Они установили, что у здоровых людей экспрессия компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в сти мРНК ангиотензиногена, является органоспецифичной. Тогда как у больных циррозом органоспецифичность утрачивается со снижением экспрессии мРНК ангиотензиногена [33]. G. Sanoe и соавт. B004) казали, что у больных циррозом печени с портальной гипертензией (асцитом) и сниженной функцией почек уровень плазменного тензиногена низкий и ухудшает выживаемость [26]. Существуют данные о влиянии компонентов ренин-ангиотензино- вой системы на становление алкогольной мотивации в тальных моделях на животных. В процессе алкоголизации эффекторные пептиды РААС изменяют свои функции. Об этом свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, указывающие на ческую динамику некоторых компонентов РААС по мере ющего развития алкогольной зависимости у животных и человека [1, 16, 24, 31]. Эффекторные пептиды существуют в организме как в ной, так и в связанной с белками плазмы форме [13, 34]. Комплексы пептидов с белками характеризуются пролонгированным действием, расширенным спектром активности и проявляют свои функции ным образом по отношению к приобретенным формам поведения [3, 5]. Белково-пептидные комплексы обеспечивают включение иммунных механизмов в процессы становления новых форм поведенческой ности. Свободные ангиотензины обеспечивают инициацию жажды, а ангиотензины, связанные с белками, выполняют функции длительного поддержания питьевого мотивационного возбуждения. При иммуниза-
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 43 ции животных белково-пептидными комплексами компонентов РААС наблюдалось существенное и долгосрочное увеличение содержания свободных ангиотензинов и активности РААС [2]. Исследование влияния ангиотензинов на становление алкогольной мотивации проводилось в работах А.В. Котова и соавт. B004). Было показано, что у животных, которые подвергались иммунизации во-пептидными комплексами ангиотензиногена, наблюдалось ственное увеличение содержания в крови практически всех продуктов процессинга ангиотензиногена и их последующего связывания с догенными белками. При последующей алкоголизации (т.е. выработке зависимости) происходила модификация циркулирующих в крови плексов ангиотензинов с белками, образовавшихся в результате ной иммунизации. Это сочеталось с проявлением у крыс предпочтения к приему этанола на фоне снижения потребления воды, т.е. облегчалось становление алкогольной мотивации. Синтез ангиотензиногена в печени регулируется ми факторами: глюкокортикоидами, натрием, ангиотензином II. Глюкокортикоиды непосредственно стимулируют синтез ногена (Ben-Ari ET) [11]. При гипонатриемии наблюдается увеличение синтеза ангиотензиногена в печени. Также имеется прямая взаимосвязь концентрации ангиотензина II в плазме с экспрессией мРНК зиногена в печени (Iwao H. и соавт.). Ангиотензин II является фактором межклеточного взаимодействия: индуцирует воспаление в ткани печени, приводит к активации тых клеток печени, индуцирует клеточную пролиферацию, миграцию клеток и синтез коллагена, что в конечном счете приводит к развитию фиброза печени. Проспективные исследования, в том числе с повторными сиями, показали, что активность воспалительного процесса в печени является ключевым патологическим фактором, ведущим к развитию фиброза и определяющим темпы его прогрессирования. Это лагает ведущее значение определенного генетического компонента. В настоящее время изучается несколько групп генетических факторов. При алкогольной болезни печени исследуют ИЛ-10, ip, алкоголь- дегидрогеназу, альдегидцегидрогеназу, цитохром Р450 (тип 2, ция Е), полипептид 1, ФНО-а. При хронической HCV-инфекции исследуют ген гемохроматоза ан- гиотензиноген, трансформирующий фактор роста |31, фактор некроза опухоли а, аполипротеин Е, моноцитарный хемотаксический протеин типа 1 и 2.
44 • ГЛАВА 2 Имеющиеся результаты исследований, многие из которых ны на недостаточном по объему клиническом материале, носят пока разрозненный и разноречивый характер. Особый интерес представляет изучение генетических факторов, которые могут определять дуальные особенности фиброгенеза — прогрессирующего накопления внеклеточного матрикса вследствие повреждения печени. Некоторые исследователи рассматривают фиброгенез как процесс, при котором большое количество генов взаимодействуют с внешними факторами. Изучается роль полиморфизма генов, ответственных за синтез про- фиброгенных цитокинов, и других белков — факторов межклеточного взаимодействия. Полиморфизм генов, кодирующих профиброгенные факторы, приводит к изменению уровней секреции соответствующих белков или их структуры, что, в свою очередь, может иметь ное значение в патогенезе фиброза печени [10]. На основании экспериментальных моделей на животных было новлено, что в патогенезе фиброза печени ключевую роль играют формирующий фактор роста-pi, ангиотензин II. Уровень продукции ангиотензина II может зависеть от генов РААС, в частности от гена ангиотензиногена (табл. 2.4). Таблица 2.4. Гены РААС Ген Ренин Ангиотензиноген АПФ А^-рецептор Структурный полиморфизм Т174М М235Т -6Г/А I/D А/С1166 Функциональные последствия наличия мутантного аллеля Увеличение продукции ренина (?) Увеличение продукции ангиотензиногена, ангиотензина II Увеличение содержания циркулирующего АПФ Увеличение активности рецептора Ген ангиотензиногена находится на длинном плече хромосомы 1 в локусе Iq42 в том же регионе, что и ген ренина [18, 20]. Ген ренина деляется от гена ангиотензиногена посредством GT-микросателлитных повторов, что указывает на большую генетическую дистанцию между двумя этими генами [14, 17, 23]. В настоящее время описано более 10 структурных полиморфизмов этого гена, причем 7 из них локализуются во 2-м экзоне, два в 4-м. Наиболее физиологически значимыми являются мутации в 235-м ко- доне, приводящие к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т-полиморфизм), и в 174-м кодоне с соответствующей заменой треонина на метионин (Т174М-полиморфизм) [91]. Наличие
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 45 одного или двух мутантных Т-аллелей по 235-й позиции приводит к существенному повышению уровня ангиотензиногена в плазме, это ведет к увеличению содержания ангиотензина II. Недавно был выявлен полиморфизм в промоторной области гена и в 6-й позиции с заменой аденина на гуанин (G-6A). G-6A полиморфизм, который практически полностью сцеплен с М235Т-полиморфизмом, объясняет значимость последнего для уровня ангиотензиногена [19, 25]. Полиморфизм гена ангиотензиногена имеется в различных ляциях. Молекулярно-генетические исследования с целью ния генотипа ангиотензиногена проводились во многих странах мира. Наиболее изученными являются две мутации гена ангиотензиногена — Т174МиМ235Т. Анализ полиморфизма Т174М гена АГТ в настоящее время изучен для населения различных стран. По данным литературы, отмечается низкая частота аллеля М и генотипа MM T174M гена ангиотензиногена в популяции. Так, у японцев частота аллеля М составляет 7,6% [169], у китайцев — 10,1% [169], англичан — 10% [55], у французов — 11,7% [99], датчан— 12,4% [99]. По данным В.В. Носикова, в московской популяции частота леля М гена ангиотензиногена Т174М составляет 11,7% при вании 149 человек [39, 40]. В сибирских популяциях, исследованных Т.В. Косянковым B000), аллель М распределяется следующим образом: буряты — 4,39% (и=205), тувинцы — 6,25% («=104). У русских жителей Сибири («=132) было выявлено два генотипа: ТТ и ТМ. Гомозиготы ТТ зарегистрированы с частотой 92% и гетерозиготы ТМ 8% [4]. Полиморфизм гена ангиотензиногена при хронических заболеваниях печени В последнее время появились данные о роли полиморфизма гена ангиотензиногена в формировании и прогрессирования фиброза ни. При прогрессировании фиброза в других органах, таких как сердце, почки, продуцируются профиброгенные цитокины — TGF-C1, TNF-a, ИЛ-10, а также увеличивается продукция ангиотензина II. В связи с этим Е.Е. Powell и соавт. B000) исследовали генетический физм TGF pi, TNF-a, ИЛ-10 и гены ренин-ангиотензин-альдостеро- новой системы (ген ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента) у 128 пациентов с хронической HCV-инфекцией. У всех больных исключались алкогольное поражение печени, гемохроматоз, болезнь Вильсона—Коновалова. Гистологическое исследование печени проводилось до противовирусной терапии. В ходе исследования ли взаимосвязь полиморфизма промоторного региона гена ангиотензи-
46 • ГЛАВА 2 ногена (G-6A), гена TGF-betal и стадии фиброза печени. Статистически значимую взаимосвязь обнаружили у полиморфизма промоторного региона гена ангиотензиногена в 6-й позиции с высокой стадией за печени. 9 человек D5,4%) из 22 с гомозиготным генотипом аденин/ аденин имели более выраженную степень фиброза печени по сравнению с гетеро-(аденин/гуанин) или гомозиготами (гуанин/гуанин) (/7=0,014). Пациенты с профиброгенным генотипом гена АГТ G-6A и гена TGF- betal, кодон 25 (аргинин/аргинин) имели еще более статистически чимую взаимосвязь со степенью фиброза (/7=0,0019). Пациенты, у рых отсутствовал профиброгенный полиморфизм, не имели или имели минимальный фиброз. Между полиморфизмом генов АПФ, ФНО-а, ИЛ-10 и стадиями фиброза печени связи обнаружено не было [25]. J.B. Dixon и соавт. B003) изучали генетический полиморфизм гена TGF-fil кодон 25 и гена ангиотензиногена (G-6A) у 130 человек с алкогольной жировой болезнью печени. 103 человека имели стеатоз печени, 36 — гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита. Степень фиброза распределялась следующим образом: нулевая пень — 70 человек, 1—2-я степень — 21 человек и 14 пациентов имели 3-ю или 4-ю степень фиброза. Частота аллелей гена TGF-pl, кодон 25 Arg/Arg и Arg/Pro составляла 87,5 и 12,5% соответственно, при ствии статистически значимой разницы с группой контроля (/7=0,53). Частоты аллелей А/А, A/G и G/G гена ангиотензиногена в 6-й позиции составляла 16,2, 47,6 и 36,2% соответственно. Не было выявлено ницы в распределении аллелей гена ангиотензиногена G-6A с популя- ционным контролем. Однако была обнаружена взаимосвязь аллеля А/А гена ангиотензиногена G-6A с наличием 3-й или 4-й стадии фиброза печени (/>=0,033). 13 человек из 14 с 3-й или 4-й степенью фиброза ли аллель Arg/Arg гена TGF-fil, кодон 25 [15]. В исследовании на животных J.R. Jonsson и A.D. Clouston и авт. B001) показали влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (капотена) на прогрессирование фиброза печени у крыс [21]. S.K. Baik, D.H. Park, M.Y. Kim B003) исследовали 58 больных циррозом печени, осложнившимся кровотечением из варикозных вен пищевода. У всех больных определялись градиент давления в печеночной вене и скорость кровотока в воротной вене. 29 человек в течение 3 мес нимали капотен и 29 — пропранолол. В группе капотена отмечалось более эффективное снижение давления в воротной вене. Вероятно, снижение портального давления после приема капотена являлось зультатом улучшения оттока в воротной вене вследствие снижения вну- трипеченочного сосудистого сопротивления. D. Fuentes, M. Rodriguez,
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 47 L.G. Menendez B001) выявили взаимосвязь генетического физма гена АПФ с риском развития кровотечения из варикозных вен пищевода у больных алкогольным циррозом печени («=145). Носители аллеля I гена АПФ (ID, II генотипы) встречались с более высокой стотой среди пациентов с варикозным расширением вен пищевода 3-й и 4-й степени (/7=0,013) [8]. С. Smirne, P. Fabris, P. Toniutto и соавт. B006) исследовали генетический полиморфизм гена АПФ у 102 ентов с хронической HCV-инфекцией. Была выявлена взаимосвязь аллеля I, сниженной массы тела, наличия стеатоза с фиброзом печени [28]. S. Sookoian, M.A. Fernander и соавт. B006) в пилотном вании обнаружили антифибротический эффект лозартана у больных хроническим гепатитом С. 14 человек с хронической HCV-инфекцией, не ответивших на противовирусную терапию, получали лозартан в дозе 50 мг в сутки в течение 6 мес. Группа контроля включала 9 пациентов. У 7 человек из 14 наблюдалось уменьшение степени фиброза (/?=0,04) [29]. Таким образом, на сегодняшний день активно изучается влияние нетического полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы на формирование и прогрессирование фиброза печени, в основном в ках хронического вирусного гепатита С. Генетический полиморфизм гена ангиотензиногена и гена TGF-/51, возможно, играет роль в развитии фиброза печени. Намечаются перспективы новых возможностей ния хронических болезней печени. Кроме того, отдельными авторами ген ангиотензиногена тривается как ген-кандидат в развитии алкогольной болезни печени. В настоящее время исследований, посвященных взаимосвязи аллельных вариантов гена ангиотензиногена и алкогольной болезни печени, не проводилось. Актуальной научной задачей представляется исследование вклада генетического полиморфизма гена АГТ в развитие алкогольной симости, декомпенсированного алкогольного цирроза печени, а также сочетание аллельного полиморфизма алкогольокисляющих ферментов (АЛДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена. Список литературы 1. Келешева Л.Ф. Ренин-ангиотензиновая система в механизмах алкогольной мотивации: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — М., 1993. — 43 с. 2. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Белково-пептидные комплексы в механизмах врожденных и приобретенных форм поведения // Вестник РАМН. - 2001. - №4. - С. 36-43. 3. Котов А.В., Толпыго СМ., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Алкогольная мотивация у крыс: дифференцированное участие ангиотензинов // Экспериментальная наркология. — 2004. — №6. — С. 37-44.
48 • ГЛАВА 2 4. Косянкова Т.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., Салюков В.Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях // Генетика ка. -2000. - Т. 36. - №3. - С. 367-370. 5. Толпыго СМ., Елистратова И.А., Певцова Е.И. и др. Особенности логических реакций при длительной иммунизации крыс белковыми конъ- югатами ангиотензина II // Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1990. — Т. ПО. — №12.-С. 563-565. 6. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с нической болезнью // Молекулярная биология человека. — 1999. — Т. 33. — №4. - С. 592-594. 7. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции // Генетика человека. — 1999. — Т. 35. — №8. — С. 1160-1164. 8. Baik S.K., Park D.H., Kim M.Y. et al. Captopril reduced portal pressure effectively in portal hypertensive patients with low portal venous velocity // J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 38. - N. 12. - P. 1150-1154. 9. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 209-218. 10. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — N. 3. — P. 493-503. 11. Ben-Ari E.T., Garrison J.C. Regulation of angiotensinogen mRNA accumulation in rat hepatocytes // Am J. Physiol. - 1988. - Vol. 255. - N. 1/ - P. 70-79. 12. Caulfield M., Lavender P., Farrakk M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // New Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1629— 1633. 13. Cheng K. W., Friesen H. F. Isolation and characterization of human neurophysin // J. Clin. Endocrinol. - 1972. - Vol. 34. - P. 165-168. 14. Dracopoli N.C., O'Connel P., Eisner T.I. et al. The СЕРН consortium linkage map of human chromosome 1 // Genomics. — 1992. — N. 9. — P. 689-700. 15. Dixon J.В., Bhathal P.S., Jonsson J. R. et al. Pro-fibrotic polymorphisms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese // Hepatology. — 2003. — Vol. 39. — P. 967-971. 16. Fitts D.A., Hoon R.G. Ethanol — induced changes in plasmaproteins, angiotenis II, and salt appetite in rats // Behav. Neurosci. — 1993. — Vol. 107. — N. 2. — P. 345-399. 17. Giallard-Sanchez I., Matteri M.G., Clauser E., Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band Iq42:the same region as human renin gene // Hum. Genet. — 1990. — Vol. 84. — P. 341-343. 18. Gaillard Т., Clauser E., Corvol P. Structure of human angiotensinogen gene // DNA. - 1989. - N. 8. - P. 87-99. 19. Hixson J.E., Powers P.K. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT) // Hum. Genet. — 1995. — Vol. 96. — P. 110-112. 20. Isa M.N., Boyd E>, Morrison N. et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization // Genomics. — 1990. - Vol. 8. - P. 598-600.
ГЕНЕТИКА МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА • 49 21. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis // Gastroenterology. — 2001. -Vol. 121. - P. 148-155. 22. Jeunemaitre X., Soubtier F., Kotelevsev Y. — Vol. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. — 1992. — Vol. 71. — P. 169-180. 23. Kotelevtsev Y., Clauser E., Corvol P., Soubrier F. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene // Nucleic Acids Res. — 1991.-N. 19.-P. 6978. 24. Maul В., Siems W.E., Hoehe M.R. et al. Alcohol consumption is controlled by angiotensin II // The FASEB Journal. - 2001. - Vol. 15. - N. 10. - P. 1640- 1642. 25. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chrome hepatitis С // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — N. 4. - P. 828-833. 26. Sansoe G., Silvano S., Mengozzi G. et al. Inappropriately low angiotensin II generation: a factor determining reduced kidney function and survival in patient with decompensated cirrhosus // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — N. 3. — P. 417-423. 27. Sjoberg K., Aim R., Eriksson S. Angiotensinogen in chronic liver disease // Scan. J. Clin. Lab. Invest. - 1992. - Vol. 52. - N. 1. - P. 57-63. 28. Smirne C, Fabris C, Toniutto P., Caldera F. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism and liver fibrosis in chronic hepatitis С // J. Hepatol., Supplement. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 205-206. 29. Sookoian S., Fernandez M.A., Castano G.O. Antifibrotic effect of losartan administration in patients with chrome hepatitis С // J. Hepatol., Supplement. — 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 226-227. 30. Takahashi D., Tamura K., Ushikubo T. et al. Relationship between hepatic angiotensinogen mRNA expression and plasma angiotensinogen in patients with chronic hepatitis // Life Sci. - 1997. - Vol. 60. - N. 18. - P. 1623-1633. 31. Weisinger R.S., Blair-West J.R., Burns P., Denton D.A. Intracerebroventricular infusion of angiotensin II increases water and ethanol intake in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. - 1999. - Vol. 277. - N. 1. - P. 162-172. 32. Ко Y.-L., Ко Y.-S., Wang S.-M. et al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzym gene polymorhisms and the risk of coronary artery disease in Chinese // Hum. Genet. - 1997. - Vol. 100. - P. 210-214. 33. Zhang L., Yang Z., Shi B.M. et al. Expression of local rennin and angiotensinogen mRAN in cirrhotic portal hypertensive patient // World J // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 9. - N. 7. - P. 1584-1588. 34. Zetterman R.K., Sorrell M.F. Immunologic aspects of alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 81. — P. 616-662.
Глава 3 Эпидемиология Алкоголизм является одной из значимых причин быточной смертности населения России. Доля смертей, обусловленных алкоголизмом, выросла в структуре ности российского населения в 2000-2008 гг. За этот риод времени вследствие алкоголизма Россия потеряла 606 708 мужчин и 209 636 женщин, доля преждевременной смерти вследствие злоупотребления алкоголем в структуре общей смертности в возрасте от 20 до 64 лет составляет 18% у мужчин и 8,5% у женщин [7], т.е. значительно выше, чем в большинстве развитых стран: 29/100 000 мужчин и 5/100 000 женшин в РФ по сравнению с 2,7/100 000 чин и 0,5/100 000 женщин в Швеции, 3,7/100 000 мужчин и 1,3/100 000 женщин в Великобритании, 7,5/100 000 мужчин и 1,8/100 000 женщин во Франции. Здесь речь идет об условленных алкоголем заболеваниях сердца, раке, про- грессировании цирроза печени. Однако в значительной степени преждевременная смерть обусловлена острыми алкогольными отравлениями. По данным 2008 г., в РФ когольные отравления стали причиной алкогольной ности в 62,2% случаев у девушек и в 68% случаев у юношей в возрасте до 20 лет. При этом течение острого алкогольного отравления значительно отягчается при длительном треблении алкоголя. Наркологической службой в 2009 г. зарегистрировано 2 658 302 больных алкоголизмом, или около 2% общей численности населения. Значительно личивает в течение года смертность от алкоголизма несенный делирий.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 51 Приблизительно 5—10% людей взрослой популяции являются голиками или регулярно и в большом количестве употребляют алкоголь. Злоупотребление алкоголем — одна из основных проблем нения после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний, занимающее первое место среди психических заболеваний. Затраты здравоохранения на лечение больных алкоголизмом составляют 12% общей суммы затрат на охрану здоровья. Алкоголь приводит к госпитализации 20—35% больных, обращению в поликлинику 10—20%, направлению на консультацию к психиатру >40% больных с патологией психики. Актуальность проблемы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для РФ связана как с большим количеством регулярных бителей алкоголя в стране, так и избыточным его потреблением на душу населения. По данным ВЦИОМ, в РФ от 85 до 100 млн человек, требляющих алкоголь. Из них 30—35 млн выпивающих только по никам, памятным датам, разовым событиям; 45—55 млн — регулярно выпивающие; 10 млн — систематически употребляющие алкоголь, т.е. пьяницы [1]. РФ занимает одно из самых высоких мест по уровню потребления алкоголя на душу населения — 13—14 л в год, при сравнении с мировым — 9,8 л или 8 л, которые, по заключению экспертов ВОЗ, считаются безопасными. В структуре потребления алкоголя в РФ обладают крепкие спиртные напитки, с преимущественным наиболее неблагоприятным, так называемым «северным» типом потребления — эпизодическим употреблением алкоголя в большом количестве. Все это, по данным различных экспертов, приводит к росту числа алкогольобус- ловленных заболеваний и смертности от них [2]. Каждая четвертая смерть в России или около 400 тыс. летальных дов в год прямо или косвенно связаны с алкоголем [11]. Заболеваемость среди людей, злоупотребляющих алкоголем, существенно повышена. На основании результатов неинвазивного обследования больных, госпитализированных в терапевтические отделения скоропомощного стационара г. Москвы, установлено, что 30% мужчин трудоспособного возраста регулярно употребляют алкоголь и испытывают выраженные постинтоксикационные расстройства здоровья [14]. Россия пережила два алкогольных потрясения — антиалкогольную кампанию 1985 г. и отмену государственной монополии на продажу спиртных напитков с проведением рыночных реформ в 1992 г., что привело к значительным колебаниям потребления алкоголя и общей смертности. На первом месте среди причин смерти стоит сердечно-
52 • ГЛАВА 3 сосудистая патология. Колебания сердечно-сосудистой смертности в зрелом возрасте соответствуют динамике алкогольной смертности когольных психозов, алкоголизма, случайных отравлений алкоголем, алкогольного цирроза печени, заболеваний поджелудочной железы), вызванной изменениями потребления алкоголя в период 1984—1994 гг. «Неслучайность» этой связи свидетельствует об особой подверженности российской популяции негативному влиянию алкоголя и заставляет кать объяснение этому феномену [ 14]. В России в настоящий момент сложилась неблагоприятная гольная ситуация, которая характеризуется высоким уровнем A4-15 л на душу населения в год или 25—30 л у мужчин в трудоспособном те) и «северным» стилем употребления алкоголя с предпочтением моментного приема большого количества крепких спиртных напитков. Доля крепких напитков (водка, ликеро-водочные изделия и коньяк) занимают 80,7% всего потребляемого алкоголя в стране [11]. Работы последних лет выявляют прямую связь хронической гольной интоксикации (ХАИ) с заболеваемостью и смертностью. По данным П.П. Огурцова и соавт., ХАИ способствует развитию благоприятных исходов у больных многопрофильного городского ционара: каждый пятый случай смерти в таком стационаре может быть обусловлен последствиями систематического употребления алкоголя; в возрастной группе 30-39 лет злоупотребление алкоголем является чиной 3/4 всех летальных исходов. В целом в возрасте 30—59 лет ность у злоупотребляющих алкоголем в значительной мере C1,9-52,9%) связана непосредственно с последствиями ХАИ. По современным представлениям, ХАИ не только способствует поражению «органов-мишеней», но и приводит к увеличению леваемости геморрагическим инсультом, к более тяжелому течению болезни и увеличению смертности у больных с неспецифическими заболеваниями легких, может быть причиной повышенного ального давления, остеопороза и других заболеваний, напрямую не связанных с алкоголем и не имеющих алкогольной природы согласно МКБ-10Ц0, 11, 13-16]. Патологические состояния с повышенным риском возникновения при ХАИ • Нервная система. ♦ Менингит. Ф Геморрагический инсульт. Ф Бессонница. ♦ Апноэ во сне. ♦ Эпилепсия.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 53 • Сердечно-сосудистая система. -О- Артериальная гипертензия. ♦ Аритмия (синдром «праздничного сердца»). ♦ Сердечная недостаточность. • Дыхательная система. Ф Пневмония. ♦ Нагноительные заболевания легких (абсцесс, эмпиема). Ф Хронический бронхит с бронхоэктазами. ♦ Туберкулез легких. • Пищеварительная система. Ф Синдром Бурхаве. ♦ Рефлюкс-эзофагит. ♦ Рак ротоглотки, пищевода, печени. ♦ Затяжное и осложненное течение язвенной болезни. Ф Синдром нарушенного всасывания. • Эндокринная система. Ф Ожирение. Ф Гипогонадизм — снижение либидо, тестикулярная атрофия, олигоспермия, снижение оволосения по мужскому типу. Ф Феминизация — гинекомастия, оволосение и распределение жира по женскому типу. -О- Нарушение менструального цикла. Ф Гипогликемия. Ф Остеопороз. ♦ Подагра. ♦ Асептический некроз шейки бедра. • Урогенитальная система. ♦ IgA-нефрит. ♦ Рак молочной железы. ♦ Импотенция. • Кожа и подкожная клетчатка. > Псориаз. ♦ Абсцессы, флегмоны. • Кровь. ♦ Тромбоцитопения. Следует указать на неоднозначное влияние алкоголя на мость и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, что ет в принципе оценку роли алкоголизации. В Средиземноморье низкую сердечно-сосудистую заболеваемость связывают с регулярным употреблением алкоголя (не более 20—40 г стого алкоголя в сутки!).
54 • ГЛАВА 3 Эта доза алкоголя (в любом виде, но скорее в виде красного вина) оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови вышение ЛПВП), что считается общепризнанным антиатерогенным фактором. В повседневной жизни алкоголь в небольшом количестве снижает ощущение напряжения, чувства страха, одиночества, досады, тоски, фрустрации, депрессии. Ощущение беспомощности, безнадежности, паники, потеря контроля, которые сопровождают многие жизненные ситуации, могут быть смягчены и даже устранены приемом алкоголя в умеренном личестве. Понятно поэтому большее распространение приема алкоголя в тех не всегда благоприятных обстоятельствах, в которых оказалась большая часть населения России в связи с экономическими реформами. Однако регулярное употребление алкоголя может сопровождаться выканием к нему. Хотя строгая специфичность морфологических и клинических нений печени, миокарда и других органов для алкогольной их природы не была убедительно подтверждена, о связи с алкоголизацией тельствовали данные клинических наблюдений, возможность, по ней мере частичного, обратного развития патологии при абстиненции. В нашей стране ряд исследований алкогольной болезни сердца был проведен у больных алкоголизмом, длительно наблюдаемых гами, которые нередко считаются наиболее достоверным источником информации о злоупотреблении алкоголем. При этом больших ний в сердце чаще всего выявлено не было. В то же время существует тегория людей, длительно злоупотребляющих алкоголем в значительно большем количестве, чем пациенты наркологов, у которых развивается тяжелая сердечная или печеночная недостаточность. Однако эти люди могут длительно сохранять высокий и устойчивый социальный статус, работоспособность, проявления опьянения у них могут быть мальными и нередко практически мало заметны для окружающих. При обращении к врачу они обычно склонны резко преуменьшать ство выпиваемого. Самое главное — многие из них, по-видимому, не являются пристрастными алкоголиками и могут при должной работе с ними отказаться от приема алкоголя. Выявление алкоголизации, а затем абстиненции у таких людей нередко встречает большие трудности. Следует также добавить, что официальное признание связи цирроза или кардиомиопатии с добавлением в диагностическом заключении определения «алкогольная кардиомиопатия» или «алкогольный цирроз печени» вызывает не только сомнения у врача, но и возражения у паци-
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 55 ента, который видит в этом посягательство на его дискредитацию перед общественностью («пьяным меня никто не видел»). Причины столь разных реакций центральной нервной системы и внутренних органов на алкоголь могут быть связаны не только с различиями его метаболизма, но, возможно, с особенностями гематоэнцефалического барьера. Оценка результата длительной абстиненции также может быть личной. Мы наблюдали двух таких больных, один из которых в возрасте 69 лет с выраженным нарушением кровообращения после отмены требления алкоголя в течение года обнаружил значительное улучшение, ему отменили кардиальные препараты, затем наблюдали сокращение размеров сердца. Однако у большинства таких больных значительного улучшения добиться не удается, что, возможно, связано с щейся алкоголизацией, которую больные скрывают от врача. В связи с этим врач не должен отказываться от усилий по выяснению щейся алкоголизации. Употребление алкоголя влияет на частоту возникновения травм в связи с его влиянием на поведение и координацию движений человека. Алкоголизм — наиболее частое хроническое заболевание у больных травматологического отделения. Злоупотребление алкоголем ется у Уа больных, госпитализирующихся с травмами. Осложняется чение травм головы. Повреждения спинного и головного мозга обычно более тяжелые у больных в алкогольном опьянении. Даже минимальная травма может вызвать шоковое состояние. У больных хроническим алкоголизмом часто обнаруживаются матомы и резаные раны. Незначительное ранение может привести к профузному кровотечению, что потребует переливания крови, и шоку. Больным с травмой брюшной полости на фоне алкогольной сикации также требуется переливание крови в большем количестве. У больных с повреждением селезенки и алкогольной интоксикацией вероятность сохранения органа меньше. Со злоупотреблением алкоголем могут быть связаны следующие рушения. Дыхательные расстройства: апноэ развивается при концентрации алкоголя в крови (КАК) >4000 мг/л. Нарушение функций лейкоцитов приводит к снижению устойчивости к инфекциям и увеличению риска аспирационной пневмонии. Возрастает частота развития го дистресс-синдрома. Частые аритмии: даже низкая концентрация алкоголя в крови может вызвать нарушения сердечной и электролитной регуляции с частым витием фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии и ляции желудочков. Возможно развитие блокады проводящих путей.
56 • ГЛАВА 3 Острая алкогольная интоксикация При эпизодическом употреблении алкоголя наиболее очевидным является его эффект на ЦНС. При этом большинство людей проходит ряд стадий изменения сознания: от полностью трезвого состояния, эйфории и (или) возбуждения (при концентрации алкоголя в крови 100—2000 мг/л) до спутанности сознания и ступора (концентрация алкоголя 200—4000 мг/л) и, наконец, комы и смерти (концентрация 400-6000 мг/л). Следует подчеркнуть, что показатели концентрации алкоголя, как и изменения сознания, имеют большие индивидуальные колебания, включая состояние видимого трезвого состояния при высокой центрации алкоголя в крови более 5000 мг/л. Состояние эйфории чаще всего достигается при концентрации алкоголя около 1200 мг/л. При достижении концентрации алкоголя в крови 250-3000 мг/л мечается эпизодическое нарастание диуреза, который уменьшается со снижением концентрации алкоголя в крови, что связывают с временной блокадой алкоголем АЛДГ. Одновременно происходит и нарастание гипогликемии за счет снижения глюконеогенеза. Также отчетливы могут быть изменения со стороны ного тракта в виде нарушения функции нижнего эзофагеального ктера, усиления секреции желудка, повторной рвоты. Наличие еды в желудке замедляет всасывание алкоголя. Удвоение дозы алкоголя ведет к аккумулированию его в крови. Физиологический и патофизиологический ответ на острую алкогольную интоксикацию • Дыхательная система. ♦ Снижение экскурсии диафрагмы. ♦ Уменьшение объема дыхательных движений. ♦ Нарушение глотательного рефлекса. ♦ Открытие сосудистых шунтов в легочной ткани. Ф Угнетение дыхания, апноэ. Ф Увеличение риска аспирации. Ф Увеличение риска легочной инфекции. Ф Эндотелиальное повреждение легочной ткани ми панкреатическими ферментами. • Сердечно-сосудистая система. ♦ Угнетение вазомоторного центра мозга, может приводить к ги- потензии. ♦ Выброс катехоламинов надпочечников, может вызвать гипер- тензию.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 57 -Ф* Снижение мышечной сократимости кардиомиоцитов. ♦ Инактивация K-Na-насоса. ♦ Повреждение митохондрий. ♦ Аритмии. • Кроветворные органы. -Ф- Прямое угнетение костного мозга. ♦ Влияние на запасы и высвобождение фолатов из печени. «Ф- Дефицит фибриногена и факторов свертывания крови. ♦ Тромбоцитопения. -Ф- Угнетение функции тромбоцитов. ♦ Угнетение функции лейкоцитов. • Центральная нервная система. ♦ Депрессия ЦНС. ♦ Снижение памяти, концентрации, моторного контроля. -Ф- Общая анестезия. -Ф- Повреждение мембран нейронов. Ф Повреждение клеточных структур. -Ф- Дегенерация нервных и глиальных клеток. «Ф- Изменение процесса передачи импульсов. ♦ Неадекватная церебральная перфузия. ♦ Церебральная гипоксия. «Ф- Церебральное кровотечение. • Печень. ♦ Аккумуляция жиров в печени под воздействием ацетальдегида. ♦ Развитие некроза. -фг Усиление аккумуляции канцерогенов и токсичных метаболитов. -Ф- Повреждение митохондрий и клеточных мембран ацетальдеги- дом. -Ф- Истощение запасов витаминов и микроэлементов ацетальдеги- дом. -Ф- Замедление транспорта и секреции белков. Ф Дефицит фибриногена и факторов свертывания. Ф Нарушение метаболизма лекарственных препаратов. • Желудочно-кишечный тракт. Ф Стимулирование выработки желудочного сока. Ф Рефлекторное стимулирование выделения слюны и го сока. "Ф- Раздражение слизистой, застойная гиперемия и воспаление. ♦ Угнетение перистальтики кишечника, ухудшение всасывания, пилороспазм и рвота.
58 • ГЛАВА 3 Ф Потеря белков плазмы через просвет ЖКТ. Ф Повреждение ворсинок кишечника. -О- Сниженная продукция ферментов. Ф Замедление транспорта аминокислот и глюкозы. • Легочные нарушения вследствие аспирации. • Вазодилатация и гипотензия вследствие кровопотери. • Гиповолемия вследствие усиленного мочеиспускания и выведения натрия. • Шоковое состояние. • Метаболический ацидоз вследствие употребления алкогольных суррогатов. • Значительное снижение сердечного выброса. Таким образом, алкоголь как при однократном массивном приеме, так и при хроническом злоупотреблении оказывает действие на многие органы и ткани, что носит нередко эпизодический быстро преходящий характер, но может приводить и к развитию разнообразных ских процессов в разных органах. Хроническая алкогольная интоксикация, помимо психических и других расстройств, часто приводит к развитию следующих состояний. • Электролитные нарушения. • Дефицит питательных веществ. • Нарушение синтеза факторов коагуляции в печени. • Портальная гипертензия с устойчивыми внутрибрюшными течениями. Чаще всего в клинической практике при развитии указанных стояний недостаточно учитывается роль предшествующего бления алкоголем, особенно при наличии органической патологии, и, следовательно, ни о каком включении этих нарушений в алкогольную статистику не может быть и речи. В известном соотношении с количеством потребляемого ля находится количество алкогольных психозов. Этому соответствует динамика алкогольных психозов в 1985-1987 гг. и увеличение ее сле 1992 г. В 90-х гг. XX в. по количеству алкогольных психозов на 100 000 человек населения Россия занимала первое место в Европе [83], опережая Латвию [68], Финляндию [61], Белоруссию [48]. В Латвии подушевое потребление абсолютного алкоголя оценивается в 22,5 л, при этом на долю непродажного алкоголя приходилось 16,5 л, на долю продажного — 6 л. Эти данные позволяют предполагать большее требление алкоголя в России (по сравнению с официальными 14 л) (Гофман А.Г., 2003).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ • 59 Потреблению спиртного способствует ряд факторов. Это прежде всего влияние на психику. Алкоголь уменьшает тревогу и чувство жения, повышает настроение. При этом облегчаются межличностные контакты, устраняются конфликтные ситуации, возникает ствие от общения. Чаще всего алкоголь не употребляют в одиночестве, и его именуют в связи с этим «социальной смазкой». Список литературы 1. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. на. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 374-375. 2. Школьников В.М., Милле Ф., Вален Ж. Общественное объединение « ровье и окружающая среда». Серия докладов №1 / Под ред. А.К. Демина. — М., 1995.-126 с. 3. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. на. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 164—167. 4. Пути решения проблем, связанных с употреблением алкоголя / Пер. с англ. — СПб.: Издательство МАПО, 1995. — 182 с. 5. Мухин Н.А. «Большая» алкогольная болезнь // Врач. — 1998. — №11. — С. 12-15. 6. Menz V., Grimm W., Hoffmann J., Maisch B.H. Alcohol and rhythm disturbance: the holiday heart syndrome // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. гольная болезнь. ВИНИТИ. - 1996. - Т. 21. - №4. - С. 227-231. 7. Royal College of Physicians. The medical consequences of alcohol abuse. — London and New York, 1987. - P. 125.
Глава 4 Морфология алкогольной болезни Описывают следующие патоморфологические ки, которые находят при секционном исследовании ентов, страдавших алкогольной болезнью. Наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов. Цитоплазма большинства гепатоцитов заполнена ми липидов. Прогноз — процесс обратим, только у 10-15% переходит в цирроз печени. Отложение алкогольного гиа- лина (шаровидных телец Мэллори), диффузная лимфоги- стиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофильных гранулоцитов, отложения коллагена (рис. 4.1, 4.2, см. цв. вклейку). Дольчатое строение печени нарушено за счет ния тонких соединительнотканных септ между соседними портальными трактами, соединительнотканные септы фильтрированы лимфогистиоцитарными элементами, стами инфильтраты проникают вглубь паренхимы ложных долек. Паренхима печени представлена ложными дольками небольших размеров, центральные вены смещены к ферии, прилежащие синусоиды расширены, полнокровны. Гепатоциты с явлениями гидропической дистрофии, на периферии ложных долек — с выраженной жировой трофией. Контрактурные изменения в мышечных волокнах. Деструкция митохондрий кардиомиоцитов с нием атрофичных кардиомиоцитов, чередующихся с пенсаторно гипертрофированными кардиомиоцитами (рис. 4.3, см. цв. вклейку). Диапедезные кровоизлияния.
МОРФОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 61 Жировая дистрофия (отложение липофусцина — липофусциноз), периваскулярный кардиосклероз, полнокровие и стаз в сосудах, диа- педезные кровоизлияния. Дистрофические изменения клеток головного мозга. Гибель нов («клетки-тени»), перицеллюлярный отек. Для алкогольной энцефалопатии Гайе—Вернике характерны диа- педезные кровоизлияния, сосуды резко полнокровны, в капиллярах сладж-феномен, в периваскулярной зоне диапедезные кровоизлияния с возможным развитием фибриноидного некроза сосудов. Хронический панкреатит с фиброзом ткани железы (интра- и пери- лобулярный склероз), ее липоматозом, атрофическими изменениями ацинусов с возможным развитием множества кист. Диффузная лим- фолейкоцитарная инфильтрация стромы (рис. 4.4, см. цв. вклейку). Прогноз: благоприятный — ремиссия заболевания, образование кист; неблагоприятный — развитие острого геморрагического панкреатита (панкреонекроза). Легочная ткань неравномерной воздушности, альвеолы местами эмфизематозно расширены, с истонченными стенками, ванными замыкательными пластинками. Отмечаются множественные рассеянные микроателектазы, преимущественно в субплевральных делах легких (с возможным развитием воспаления в области ателектазов). Эпителий мелких бронхов и бронхиол местами слущен в просвет. Нарушение функций и гибель мерцательного эпителия бронхов. Стенки бронхов утолщены, склерозированы, очагово трированы лимфоидными элементами. В перибронхиальном стве — участки разрастания соединительной ткани. Крупные сосуды с утолщенными, склерозированными стенками, расширены, кровны. Мелкие сосуды межальвеолярных перегородок расширены, полнокровны, в капиллярах сладж-феномен, местами с диапедезными кровоизлияниями. Прогноз: благоприятный — ремиссия (хронический бронхит, диффузный сетчатый пневмосклероз, обструктивная ма легких, ателектазы); неблагоприятный — обострения хронической патологии легких с развитием обширных участков ателектаза, нии, возможно с абсцедированием. Клубочки почек обычных размеров, полнокровны, отдельные бочки уменьшены в размерах, склерозированы, с разрастающейся вокруг соединительной тканью. Клетки эпителия проксимальных и дистальных канальцев в состоянии гиалиново-капельной дистрофии, некроз эпителия проксимальных и дистальных канальцев, просвет канальцев сужен (рис. 4.5, см. цв. вклейку). Сосуды полнокровные, с
62 • ГЛАВА 4 диапедезными кровоизлияниями вокруг. Артериолы с утолщенными, гиалинизированными стенками. Строма с очагами разрастания единительной ткани. Прогноз: в 12% случаев развитие мезангиопро- лиферативного или фибропластического гломерулонефрита с исходом в гломерулосклероз; при алкогольном эксцессе возможно развитие папиллонекроза. На фоне злоупотребления алкоголем отмечаются венозное кровие, отек стромы подслизистого слоя, воспалительная ция, атрофия желез с развитием острых эрозий слизистой оболочки желудка (картина хронического атрофического гастрита). Прогноз: гоприятный — ремиссия заболевания; неблагоприятный — образование острых язв слизистой оболочки желудка с возможной перфорацией и развитием перитонита; формирование хронической язвы слизистой оболочки желудка, также с возможной перфорацией и развитием тонита. Большую работу по изучению патологической анатомии ной болезни (пьянства и алкоголизма) провел за последние три тилетия профессор B.C. Пауков (при активном участии Ю.А. Ерохина). Основные научные положения, сформулированные автором на нии проведенных исследований: «Пьянство как ранняя стадия алкогольной болезни имеет ленную патологическую анатомию, характеризующуюся поражением микроциркуляторного русла, а также всех органов и систем ма, однако ведущую роль в пато-, морфо- и танатогенезе заболевания играют изменение печени, сердца, головного мозга и легких. Вместе с тем не исключено, что возникшие морфологические изменения при прекращении алкоголизации в большинстве случаев могут быть либо обратимы, либо компенсированы. Патологическая анатомия алкоголизма обусловлена теми же чинами, что и пьянство, поэтому характеризуется принципиально аналогичными морфологическими изменениями органов и систем, но отличается нарастанием атрофических и склеротических процессов, глубина и распространенность которых практически исключают их ратное развитие или компенсацию. В морфогенезе алкогольной болезни ведущую роль играют ющиеся алкогольные эксцессы, которые обусловливают большинство последующих морфологических изменений в сосудах и тканях организма. Анализ причин смерти больных, страдавших алкогольной болезнью, указывает на своеобразие танатогенеза при пьянстве и алкоголизме, что
МОРФОЛОГИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 63 подтверждает целесообразность выделения алкогольной болезни как самостоятельного, стадийно протекающего заболевания. Алкогольная болезнь представляет собой хроническую алкогольную интоксикацию, патогенез которой складывается из стадий пьянства и алкоголизма. Патологическая анатомия обеих стадий заключается в прогрессирующем поражении сосудов микроциркуляции, нарастании артериосклероза при весьма умеренном атеросклерозе сосудов, трофических, атрофических и склеротических изменениях практически всех внутренних органов, но в первую очередь печени, сердца, легких и головного мозга, а также из морфологических изменений в органах и системах организма, возникающих при характерных осложнениях гольной болезни». Остается спорным вопрос о целесообразности подразделения ни на стадии пьянства и алкоголизма, так как алкоголизм, т.е. стие (addiction) к алкоголю, имеет место у меньшей части людей, сивно злоупотребляющих алкоголем. Причем у таких больных ведущим в клинической картине является поражение внутренних органов, а не нервной системы, и, по нашему опыту, у части из них удается добиться четкой абстиненции. Список литературы 1. Пальцев М.А., Кактурский Л.В., Зайратьянц О.В. Патологическая мия. Национальное руководство. —- М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 1264 с. 2. Клатт Э.К. Атлас патологии Роббинса и Котрана / Под ред. О.Д. Мишнева, А.И. Щёголева — М: Логосфера, 2010. — 544 с. 3. Роуз А.Г. Атлас патологии / Под ред. Е.А. Коган. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-576 с. 4. Пауков B.C., Ерохин Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и ма // Архив патологии. — 2004. — №4. — С. 3-8.
Глава 5 Алкогольная болезнь печени 5.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни печени Наиболее характерными морфологическими ми, которые обнаруживают при исследовании биоптата чени после достаточно массивного употребления алкоголя, являются белковая и жировая дистрофия печени, что провождается нередко значительным увеличением органа. При этом клинически гепатомегалия может быть увязана врачом не только с алкоголизацией, но и застойной нью, легочным сердцем, чему способствует характерный внешний вид больного, особенно лица. У части больных после алкогольных эксцессов на фоне жировой дистрофии развивается острый алкогольный тит с переходом в хронический с последующим возможным развитием цирроза печени. У других больных возможно развитие фиброза и цирроза печени без гепатита [11, 36]. Распространенность цирроза печени среди больных, потребляющих алкоголем, составляет 10—15% [3, 4]. Для большинства людей опасная доза алкоголя ляет более 80 г чистого спирта в день. В большой группе мужчин, страдавших циррозом печени, количество бляемого алкоголя в среднем составило от 160 г в сутки в течение 8 лет [23]. Развитие тяжелой АБП связано с участием многих химических реакций. Эти реакции включают эффекты
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 65 перекисного окисления, эндотоксины, цитокины, клетки иммунной системы, генетическую предрасположенность [19, 33]. Предполагают, что метаболизм этанола ингибирует протеасомы (Сх_19), и алкогольное повреждение начинается с уменьшения фосфорилирования. Это собствует развитию жировой печени в результате повышения сти ацетил-КоА-карбоксилазы [20, 21], что предрасполагает к развитию фиброза и цирроза у людей, продолжающих употреблять алкоголь. Вызванный этанолом окислительный стресс является результатом личных источников, включая CYP 2E1, митохондрии и активированные клетки Купфера [26, 39]. Но главным считается механизм, связанный с индукцией цитохрома Р450 2Е1. Он метаболизирует и активирует жество токсичных субстратов с преобладанием окислительного стресса [7, 25]. При образовании ацетальдегида окислительная форма NAD трансформируется в NADH, что стимулирует биосинтез липидов [26]. Этанол также индуцирует синтетазу NO, играющую важную роль в ге- патотоксичности. Цитокератины-8 и -18 рассматриваются при этом как биомаркеры АБП [34]. Повышение проницаемости стенки тонкого кишечника с данием бактериальных токсинов в кровь и печень ведет к активации иммунных клеток [16]. Липополисахариды — важный активатор клеток Купфера, что требует три типа клеток CD 14, TLR4, MD2 с увеличением экспрессии ФНО и провоспалительных цитокинов [26]. ФНО — один из наиболее важных медиаторов АБП. Лечение ФНО нейтрализующими антителами резко уменьшало выраженность АБП у ных крыс. Имеется также немало работ, подтверждающих значение иммунной системы в развитии АБП. Комплемент СЗ способствовал накоплению триглицеридов в печени, а С5 участвовал в воспалении и повреждении гепатоцитов [29]. Длительное потребление алкоголя повышает количество алкоголя в организме, в частности стимулируя его всасывание в кишечнике. Клетки организма обладают защитными механизмами, ми выраженность окислительных процессов, включая супероксиддис- мутазу, каталазу, глутатионпероксидазу, ферритин (удаляет металлы, включая железо), витамины Е, С, А, мочевую кислоту, однако ция окислительных элементов при этом преобладает, так как алкоголь подавляет антиоксиданты [30]. Относительно невысокая частота развития цирроза печени у лярно злоупотребляющих алкоголем (при этом могут поражаться другие органы) привлекает особое внимание к патогенезу этого поражения. Обращают прежде всего внимание на особенности питания, которое
ГЛАВА 5 неизбежно меняется в связи с тем, что алкоголь содержит калории A г чистого алкоголя содержит 7 ккал). Изоэнергетическая замена углеводов на алкоголь вызывает 5—10-кратное увеличение содержания триглицеридов в печени. В то же время изоэнергетическая замена водов жирами (вместо алкоголя) не вызывает стеатоза. В целом даже при полноценной и разнообразной диете алкоголь в достаточно большом количестве неизменно вызывает изменения в печени. Есть больные, выпивающие за день 5—7 (до 10) л пива, содержащего до 500 г ля или 3500 ккал. При этом, естественно, потребляя такое количество алкоголя, человек почти неизбежно приобретает ожирение, но наряду с этим он вынужденно отказывается от разнообразных пищевых дуктов, содержащих необходимые питательные вещества (витамины, микроэлементы и др.). Недостаток тиамина в пище у алкоголиков вызывает развитие ри-бери с гиперциркуляцией и патологией миокарда, а также поли- нейропатии и синдрома Вернике-Корсакова. Неврологические, тологические и кожные изменения могут быть проявлением дефицита пиридоксина, что наблюдается у 50% алкоголиков даже при ных печеночных пробах [30]. При этом привлекает внимание дефицит метионина, ся, в частности, в молочных продуктах. Значение нарушенного лизма метионина и S-аденозилметионина (SAM) при алкогольном ражении печени неоднократно привлекало внимание исследователей и связывается ими с инактивацией синтетазы этого фактора (в результате относительной гипоксии, NO-опосредованной инактивации, ния транскрипции). Клинические исследования показали, что лечение SAM оказывало благоприятный эффект при внутрипеченочном холеста- зе с уменьшением зуда и лабораторных показателей. Впечатляющие зультаты были получены в продолжительном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании с применением SAM при алкогольном циррозе печени у 123 больных, в котором достигнуто увеличение выживаемости и более позднее применение трансплантации печени [32]. Все это свидетельствует о выраженном нарушении лизма в печени, ключевым элементом которого является алкоголь; отказ от него может привести к определенной нормализации обмена веществ, однако даже полное исключение алкоголя не всегда полностью навливает прогрессирование фиброза печени. Фосфатидилхолину также придают значение при циррозе печени, при котором снижена активность фосфатидилэтаноламин метилтранс- феразы. Не исключают значение этого дефекта в развитии цирроза
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 67 именно под влиянием алкоголя. Проведен ряд исследований значения данного фактора при заболеваниях печени, в том числе при гепатите С с введением фосфатидилхолина. В эксперименте не получен антифибро- генный эффект при действии алкоголя. Обсуждаются различные низмы действия этого фактора при заболеваниях печени с нарушением обмена фосфолипидов. Терапия питанием как патогенетический фактор лечения при голизме привлекает особое внимание. Люди, употребляющие более 30% калорий в виде алкоголя, имеют высокие шансы недостаточного пления в организм углеводов, белков, жиров, витаминов А, С, группы В (особенно тиамина), а также минералов, таких как кальций, железо, хотя их возмещения чаще всего недостаточно для предупреждения ганного поражения, связанного с токсическим эффектом алкоголя. Тем не менее таким людям, включая имеющих алкогольное поражение чени, рекомендуется регулярный прием тиамина 50 мг, а также лавина, пиридоксина (в дозах поливитаминных препаратов), фолиевой кислоты. Витамин А желательно назначать только при надежных признаках его дефицита. При ночной слепоте, не меняющейся при введении тамина А, вводят препараты цинка. При низком содержании магния в крови рекомендуют его препараты. Это же касается и дефицита железа. При нарушении питания у больных с алкогольным поражением печени важно полноценное белковое питание. Особенно важно ное введение таким больным S-аденозилметионина (SAM) (а не мети- онина). У этих же больных обнаружено снижение уровня витамина Е, что зволяет обсуждать целесообразность его дополнительного назначения. У алкоголиков без цирроза печени содержание витамина Е в печени нормальное. У экспериментальных животных благоприятный лактический результат в отношении алкогольного поражения печени получен при дополнительном назначении антиоксиданта экстракта плодов расторопши пятнистой. Поскольку алкоголь способствует отложению жиров в печени, комендуют уменьшение его потребления с пищей, что снижает тяжесть проявлений и выраженность жировой дистрофии печени [25]. Особенно важна замена в пище триглицеридов (ТГ) с длинной цепочкой на ТГ со средней цепочкой, что способствовало уменьшению выраженности стеатоза печени [12]. В развитии алкогольного поражения печени все чаще (помимо голя, ацетальдегида, факторов питания — особенно при их недостатке)
68 • ГЛАВА 5 придают значение бактериальным токсинам (эндотоксинам). Выделяют целый ряд факторов, обусловливающих алкоголь-индуцированное вреждение слизистой верхних отделов ЖКТ. Повышение сти слизистой тонкого кишечника при употреблении алкоголя приводит к прогрессированию АБП, что убедительно доказывается повышением проницаемости кишечной стенки для полиэтиленгликоля и других макромолекул с увеличением преходящей эндотоксемии после острого алкогольного эксцесса. Усиление бактериального роста в тонком кишечнике за счет имущественно протеолитических бактерий наблюдается у 30—50% коголиков, что сопровождается увеличением продукции эндотоксина. Механизмы алкогольиндуцированного повреждения слизистой лочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта следующие. • Повышение проницаемости мембран эпителия. • Повреждение барьера слизистой с обратным всасыванием ионов водорода. • Торможение синтеза простагландинов (потеря цитопротективного эффекта). • Повышение синтеза лейкотриена. • Изменение синтеза и производства слизи. • Нарушение микроциркуляции слизистой оболочки. Бактериальная загрязненность кишечного содержимого зуется увеличением колониеобразующих единиц в кишечном жимом (анаэробов в 7 раз, аэробов вдвое по сравнению с контролем). Эндотоксемия при АБП обнаруживается значительно чаще, чем при циррозе неалкогольного происхождения, отмечается уже на ранних этапах АБП или даже без ее очевидных клинических признаков [16]. Кишечные липополисахариды (ЛПС) —- триггеры алкогольного жения печени, в связи с этим значительное повышение ЛПС в крови совпадает с увеличением тяжести поражения печени. Связанный с ЛПС белок участвует в активации макрофагов и повреждении эндотелия. При этом увеличивается высвобождение медиаторов ФНО-а, ИЛ-1,6,8, лейкотриенов, простагландинов, а также образование перекисей, сида азота, протеаз. Определение ФНО-а у больных с АБП на разных стадиях обнаружило как его повышение, так и нормальное содержание в крови. Однако у больных с выраженными клиническими ниями АБП плазменная концентрация ФНО-а оказалась существенно повышенной, хотя то же наблюдали и при циррозе печени (ЦП) другой этиологии. Не исключается, что при этом имеет значение полиморфизм гена ФНО-а.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 69 Значение бактериальных токсинов (эндотоксинов), возникающих в кишечнике, в развитии алкогольного поражения печени было тверждено в экспериментах на крысах с применением антибиотиков. Имеются данные в пользу этого и у людей [12]. Показано вызванное алкоголем повреждение слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Факторы, имеющие значение в его развитии, указаны выше. Повышение проницаемости слизистой тонкого кишечника, происходящее в связи с употреблением алкоголя, приводит к прогрессированию АБП. Повышение проницаемости дительно показано в отношении полиэтиленгликоля и других лекул с увеличением преходящей эндотоксинемии после неумеренного употребления алкоголя. Наблюдают усиление бактериального роста в тонком кишечнике за счет преимущественно каловой флоры, что имеет место у 30—50% голиков, с увеличением продукции эндотоксина. Длительная избыточная продукция этих медиаторов может ровать накопление и активацию полиморфноядерных нейтрофилов, ражение эндотелия, усиление проницаемости синусоидов, нарушение микроциркуляции и другие повреждающие факторы, которые ведут к апоптозу и некрозу гепатоцитов, воспалительной инфильтрации ни, отложению коллагена. Роль ацетальдегида при АБП привлекает особое внимание. Это болит окисления алкоголя, который обладает токсическими ми, и чаще всего ему приписывают основную роль в поражении органов при алкоголизме. Ацетальдегид взаимодействует с физиологически активными белками альбумином, коллагеном, тубулином, липопро- теинами, образует с ними вещества, которые влияют на структурные и ферментные функции белков, стимулируют иммунный ответ [18]. Модифицированные ацетальдегидом белки могут играть роль тигенов, инициируя аутоиммунный процесс [21]. Ацетальдегид и его метаболиты усиливают перекисное окисление липидов, стимулируют выработку нейтрофилами перекисей и нарушают функционирование митохондрий, возможно, сенситизируя митохондрии к токсическому эффекту ацетальдегида. Кроме того, ацетальдегид стимулирует зование коллагена, фибронектина, усиливает образование цитокинов. В то же время повышение содержания ацетальдегида в крови как в перименте, так и у больных не сопровождается клинически ем АБП. При накоплении ацетальдегида возникают такие нарушения мена, как снижение инактивации биогенных аминов, норадреналина,
70 • ГЛАВА 5 серотонина, допамина, стероидных гормонов, происходит накопление мочевой кислоты, повышение перекисного окисления липидов, ляция образования холестерина, жирных кислот, что в конечном счете приводит к накоплению нейтральных кислот в гепатоцитах. Проявления алкогольной болезни связаны не столько с ем самого этанола на организм, сколько с его метаболитом — ацеталь- дегидом. Ацетальдегид способен связываться с гемоглобином, альбумином, с белками цитоскелета гепатоцита (актином, тубулином), трансферрити- ном, коллагеном I и II типа, цитохромом Р450 Е1, формируя стабильные соединения, способные длительно сохраняться в ткани печени, тря на завершение метаболизма этанола [37]. Ацетальдегид приводит к запуску перекисного окисления липидов, что вызывает разрушение клеточных мембран, связывается с ном, повреждая микротрубочки цитоскелета [56, 101]. Соединяясь с другими белками и ферментами, вызывает образование неоантигенов [15,40]. Неоантигены — это вторично модифицированные белки, которые в итоге приводят к гибели гепатоцитов. Формирующиеся продукты погибших печеночных клеток фагоцитируются антигенпрезентирую- щими клетками, такими как макрофаги, синусоидальный эндотелий, В-лимфоциты. В результате этого антигенпрезентирующие клетки модействуют с поверхностными молекулами главного комплекса гисто- совместимости II класса, превращая поглощенные белки в небольшие компактные пептидные структуры. В дальнейшем происходит лизация Т-хелперов/супрессоров и В-лимфоцитов вторично цированными белками и уже формирующимися неоантигенами. Ацетальдегид приводит к истощению запасов глутатиона — го антиоксиданта в печени, ингибируя репаративные процессы в ядре, способствует канцерогенезу [15]. Ряд исследований, прежде всего экспериментальных, за последние 15 лет продемонстрировали важную роль в патогенезе АБП клеток Купфера, участвующих в развитии воспаления, некроза гепатоцитов, прогрессировании фиброза [39]. Главные свойства клеток Купфера — эндоцитоз с деструкцией поглощенного материала, презентация гена и секреция биологически активных медиаторов. Клетки Купфера являются главным источником внеклеточных свободных радикалов и ацетальдегида, производимых в результате метаболизма алкоголя даря индукции CYP 2E1. Они влияют на другие клетки путем ции ряда факторов. Наибольшее значение среди них имеют цитокины
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 71 ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1|3, ТФР-pj, а также тромбоксаны. ФНО-а обладает главным образом цитотоксическим эффектом, тогда как ИЛ-6, ТФР-Pj индуциируют и поддерживают процессы фиброза, активируя ние компонентов внеклеточного матрикса. Роль ИЛ-ip остается ной. Однако имеются данные, показывающие, что этот цитокин ет протективными свойствами, повышая толерантность, устойчивость клеток к эффекту ФНО-а. Механизм активации клеток Купфера остается неясным. Предполагаются два главных механизма: метаболизм эндотоксинов и алкоголя в клетках Купфера благодаря индукции CYP 2E1 — это ный путь активации этих клеток. Эндотоксины могут активировать клетки Купфера через медиаторы типа эйкозаноиды, но также путем продукции факторов окислительного стресса, включая некоторые пато- механизмы, такие как увеличение экспрессии мРНК цитокинов или разование соединений ацетальдегида с белками. DLPC (дилинолеоил- фосфатидилхолин) благодаря антиоксидантным свойствам может быть важным фактором снижения активации клеток Купфера и уменьшения прогрессирования процесса. По-видимому, аналогичным эффектом ладает полиенилфосфатидилхолин [19]. Ведущий механизм фиброзообразования в печени при алкогольном повреждении — активация звездчатых клеток, которые являются ным источником синтеза коллагена [39]. Ацетальдегид вызывает тически-воспалительные изменения, стимулируя синтез цитокинов, в том числе TGFP1 (трансформирующий фактор роста р2) — одного из новных активаторов синтеза коллагена звездчатыми клетками. Другим механизмом фиброзообразования является увеличение экспрессии гена коллагена в результате запуска ацетальдегидом перекисного окисления липидов и стимуляции клеток Купфера. Важным аспектом прогресса АБП является возможность ее сирования с развитием рака печени. В контроле канцерогенеза при личных опухолях играет роль ретиноевая кислота. Профилактический эффект ретиноидов предположительно развивается благодаря рации поврежденных клеток в S-фазе, что уменьшает вероятность церогенеза. Однако выраженный избыток алкоголя может обусловить дефицит ретиноевой кислоты в печени путем угнетения ее биосинтеза или усиления катаболизма через систему цитохрома Р450. Снижение содержания витамина А было обнаружено в сыворотке алкоголиков, в том числе при наличии АБП и в биоптатах печени, особенно в клетках Купфера. Уменьшение ретиноидной активности под влиянием алкоголя может способствовать гиперпролиферации гепатоцитов.
72 • ГЛАВА 5 Это позволяет обсуждать профилактику ретиноидами канцерогенеза при алкогольной болезни. Гепатоцеллюлярная опухоль возникает как при отсутствии, так и при прогрессе фиброгенеза. Однако алкоголь особенно увеличивает риск канцерогенеза при наличии цирроза печени. Ряд исследований посвящен возможному протективному эффекту витамина А (ретинол и ретинолэстеры) против активации клеток Купфера и фиброгенеза. У больных, перенесших резекцию гепатомы [22], при последующем лечении ациклической ретиноидной полипреноевой кислотой в течение 62 мес выживаемость составила 74%, что существенно выше по нию с контрольной группой D6%). Имеется также благоприятный опыт профилактического применения ретиноидов при раках другой зации. Однако окончательно роль ретиноевой кислоты в блокаде неза остается неясной. Как дефицит, так и выраженный избыток мина А могут стимулировать фиброгенез, хотя механизм этих эффектов может быть различным и дозозависимым. Чем длительнее злоупотребление алкоголем, тем более интенсивно происходит активация непаренхиматозных клеток и формирование рично модифицированных белков и неоантигенов. Далее нарушается регуляция молекул адгезии, повышается секреция провоспалительных цитокинов (ФНО-сс, ИЛ-1, -8 и др.). Это, в свою очередь, активизирует непаренхиматозные клетки печени [17, 42]. Значительную работу в этой области провели Л.Ф. Панченко и со- авт., данные которых представлены ниже. Исследовано состояние иммуноклеточных популяций, а также понентов плазмы, осуществляющих контроль воспалительной реакции на эндотоксин, у больных с алкогольиндуцированными заболеваниями печени (АЗП: алкогольный гепатит, алкогольный цирроз печени, острая атака гепатита на фоне цирроза печени). Результаты сопоставлены с выраженностью маркеров воспалительной и фиброзной патологии печени (содержание цитокинов, иммуноклеточные показатели паления, биохимические параметры гепатоцеллюлярной патологии, нарушения коагуляции). Анализ данных подтвердил важную роль цита Т-регуляторной популяции лимфоцитов и компонентов плазмы, нейтрализующих воспалительный потенциал эндотоксина (липопро- теинов высокой плотности и альбумина) с одновременным танием усиливающих воспаление множественно модифицированных липопротеинов низкой плотности (ммЛПП) и С-реактивного белка в прогрессировании гепатопатологии при АЗП. Продемонстрирована
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 73 ассоциированность ммЛПП с воспалением, индуцированным цией Тх17 клеток [8]. Корреляционный анализ концентраций сывороточных цитокинов, эндотоксина и иммуноклеточных показателей у больных ным гепатитом и циррозом печени подтверждает, что инициируемые эндотоксином иммуноклеточные сдвиги опосредуются ми цитокинового профиля. Трансформация корреляционных связей между концентрацией в крови про- и противовоспалительных кинов и содержанием клеток адаптивного и нативного иммунитета позволяет предположить, что развитие патологии печени но нарушением баланса между отдельными типами иммуноцитов, а именно — преимущественным истощением клеточных субпопуляций, отвечающих за сдерживание воспаления и предупреждение аутоа- грессивных реакций (Т-лимфоцитов, включая Трег- и NKT-клетки) при сохранности клеток, провоцирующих тяжелое воспалительное и аллергическое повреждение тканей. По мере развития АБП в плазме крови больных алкоголизмом нарастает содержание эндотоксина, торый стимулирует выработку ИЛ-12 моноцитами и купферовскими клетками. В свою очередь, ИЛ-12 усиливает генерацию ФНО-сс и ИЛ- 1JJ, обладающих многоплановым потенцирующим действием на палительный процесс, а также способных инициировать апоптоз. При этом гепатоциты погибают путем не только апоптоза, но и некроза, что провоцирует воспалительную реакцию (алкогольный гепатит), вождающуюся инфильтрацией ткани печени полиморфноядерными лейкоцитами. Гибель гепатоцитов инициирует процессы регенерации и коллагенообразования, стимулируемые накоплением ТФР-|3 [9] и провоспалительных цитокинов, содержание которых в плазме крови больных алкоголизмом с АБП положительно ассоциируется с уровнем маркеров биосинтеза коллагена (PINP, PIINP) и отрицательно — с концентрацией маркера деградации коллагена — beta-CTx. Однако в исходе этого процесса при продолжающемся злоупотреблении лем развиваются цирроз и некомпенсируемая печеночная ность [6]. Антитоксиновая защита печени осуществляется с помощью тельно более широкого диапазона механизмов, чем это считалось ранее. «Слом» этих контролирующих механизмов, их дисбаланс лежат в основе многих заболеваний, ассоциированных с эндотоксиновой агрессией, что подтверждается некоторыми экспериментальными и клиническими наблюдениями. Так, если моноциты периферической крови здоровых людей относятся преимущественно к толерогенному М2Ь-фенотипу,
74 • ГЛАВА 5 отвечающему на стимуляцию ЛПС повышением фагоцитарной ности и высокой экспрессией генов противовоспалительных цитокинов на фоне умеренной активации провоспалительных генов, то у ских больных преобладает М2а-фенотип, не способный к фагоцитозу [20]. К толерогенному фенотипу принадлежат и клетки Купфера вой печени, тогда как при стеатогепатитах клетки Купфера реагируют на ЛПС по воспалительному Ml-фенотипу. При развитии фиброза отмечается доминирование М2а-фенотипа макрофагов и нарушение баланса Трег/Тх17-клеток. Коррекция нарушений механизмов, лирующих нормальный ход реакции на ЛПС, должна стать мишенью будущих терапевтических стратегий. К числу наиболее важных тенциальных мишеней следует отнести в первую очередь поддержание пула Трег-клеток, сохранение оптимального соотношения различных фенотипов макрофагов, повышение иммунорегуляторного потенциала липопротеинов [7]. Соединения ацетальдегида с белком, ассоциированным с тическим компонентом мембраны гепатоцита (антитела к печеночно- специфическому протеину), определяются у 30-35% больных с знаками алкогольного повреждения печени. Частота выявления этого вида антител коррелирует не только с клинической активностью левания, но и с морфологическими проявлениями болезни, например с выраженностью перипортальных некрозов. Печеночно-мембранный антиген — еще один протеин, антитела к которому выявляются в 35-45% случаев. Частота их обнаружения релирует с морфологическим прогрессированием алкогольной болезни печени. Например, антитела к печеночно-мембранному антигену сов IgG и IgA определялись у 10% больных с алкогольным стеатозом, в 24% наблюдений острого алкогольного гепатита и в 68% — при наличии сформированного алкогольного цирроза печени. Величина токсического воздействия алкоголя индивидуальна и жет зависеть от пола, возраста, особенностей питания, сопутствующих заболеваний и других факторов. На протяжении всей жизни человека неизменным фактором, определяющим индивидуальную и популяци- онную устойчивость к алкоголю, является генетически ванная активность алкогольокисляющих ферментов. При хроническом действии этанола улучшение его переносимости с увеличением потребления алкоголя может быть связано с ской толерантностью, ускорением метаболизма и нейронной ностью, возможно, в связи со снижением проницаемости гематоэнце- фалического барьера.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 75 В условиях хронического воздействия этанола меняются свойства и состав мембран ряда органов: увеличивается содержание холестерина, изменяется структура фосфолипидного слоя и повышается ригидность мембран. Последнее сопровождается усилением активного бранного транспорта Na+, а также стабилизации внутри- и го обмена Са++. Все это сопровождается изменением фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов. Увеличение активности Na+,K+-ATOa3bi повышает потребление кислорода клетками, снижая тем самым их устойчивость к действию гипоксии, инфекции и др. При синдроме отмены этанола повышенная активность этой АТФазы ведет к нарушению внутриклеточного баланса Na+, что влечет за собой повышенный выброс катехоламинов из синаптосом, а также ные изменения активности Са++-АТФазы, кальмодулина, аденилатци- клазы и других ферментов в мозге и других органах [1,3]. Список литературы 1. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: влияние вирусов гепатитов В и С на течение хронических заболеваний печени: Дис.... канд. мед. наук, 2002. 2. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Дис.... д-ра мед. наук. — 1980. 3. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России, 1980-1990 годы. — М., 2001.-56 с. 4. Низар А. Смертность и алкоголь в разных странах // Население и ство. - 1996. - №10. - С. 4. 5. Огурцов П.П. Роль хронической алкогольной интоксикации и ского полиморфизма алкогольдегидрогеназы в формировании патологии внутренних органов: Дис. д-ра мед. наук. — 2002. 6. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Наумова ТА. Изменение профиля палительных цитокинов при развитии алкогольной болезни печени // Наркология. — 2010. — №4. — С. 68-77. 7. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Теребилина Н.Н. и др. Механизмы анти- эндотоксиновой защиты печени // Патологическая физиология и ментальная терапия. — 2012. — №2. — С 62—69. 8. Панченко Л.Ф., Огурцов П.П., Пирожков СВ. и др. Нарушения низмов, контролирующих реакцию иммунных и печеночных клеток на эндотоксин, в патогенезе алкоголь-индуцированных заболеваний печени. Гипотеза «двойного удара» // Патологическая физиология и тальная терапия. — 2012. — №4. — С 117-127. 9. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР- Медицина, 1999. 10. Bird G.L., Sheron N., Goka A.K. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis // Ann. Intern. Med. — 1990. — Vol. 112. — P. 917-920. 11. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Pathologic basis of disease. — 1999. — P. 869- 973.
76 • ГЛАВА 5 12. Christian J., Parlesak A. Gut-derived bacterial toxins and alcoholic liver disease. In: Agarval D. Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. — 2001. — Vol. 18. - P. 369. 13. Daneluk J., Szuster-Ciesielska A., Drabko J., Kandefer-Szerszen M. Serum cytokine level in alcohol-related liver cirrhosis // Alcohol. — 2001. — Vol. 23. — P. 29-34. 14. Davis В., Vucic F. The effect of retinol on Ito cell proliferation // Hepatology. — 1988.-Vol. 8.-P. 788. 15. Ethanol and the liver mechanisns and mana gement / Eds. D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R. Watson. — NY: Taylor & Francis, 2002. — 689 p. 16. Fukui H., Brauner В., Bode J.C., Bode С Plasma endotoxin concentrations in patients with alcoholic and non-alcoholic liver disease: reevaluation with an improved chromogenic assay // J. Hepatol. — 1991. — Vol. 12. — P. 162-169. 17. Gluud C, Chistoffersen P., Eriksen J. Influence of ethanol on development of hyperplastic nodules in alcoholic men with micronodular cirrhosis // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 93. — P. 256-260. 18. Grove J., Daly A.K., Bassendine M.F., Day C. — P. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 143-146. 19. Hansen J., Cherwitz D.L., Allen J.I. The role of tumor necrosis factor-alpha in acute endotoxin-induced hepatotoxicity in ethanol-fed rats // Hepatology. — 1994. - Vol. 20. - P. 461-474. 20. Israel Y., Orregp H., Niemela J. Immun responces to alcohol metabohtes: pathogenic and diagnostic implications // Semin. Liver Dis. — 1998. — Vol. 8. — P. 81-90. 21. Jiang J.J., Dubois F., Driss F. et al. Clinical impact of drug addiction in alcoholies // Alcohol / Alcoholism. - 1995. - Vol. 30. - N. 1. - P. 55-60. 22. Jokelainen K. Acetaldehyde and liver disease. In: Agarval D., Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. - 2001. - Vol. 19. - P. 387. 23. Kerr W.C., Fillmore K.M., Marvy P. Beverage-specific alcohol consumption and cirrhosis mortality in a group of English speaking beer-drinking countries // Semin. Liver Dis. - 2003. - Vol. 95. - P. 339-343. 24. Khoruts A., Stahnke L., McClain C.J. et al. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients // Hepatology. - 1991. - Vol. 13. - P. 267-276. 25. Lieber C.S., De Carli L.M. Quantitative relationship between the amount of dietary fat and the severity of the alcoholic fatty liver // Am. J. Clin. Nutr. — 1970. - Vol. 23. - P. 474-478. 26. Lieber C.S. Biochemical and molecular basis of alcohol-inducedinjury to liver and other tissues // NEJM. - 1988. - Vol. 319. - P. 1639-1650. 27. Lieber C.S. Cytochrome P450 2E1: its physiological and pathological role // Physiol. Rev. - 1997. - Vol. 77. - P. 517-544. 28. Lieber C.S. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism // Clin. Chim. Acta. — 1997. _ Vol. 257. - P. 59-84. 29. Lieber C.S. Prevention and treatment of liver fibrosis based on pathogenesis // Alcohol. Clin. Exp, Res. - 1999. - Vol. 23. - P. 944-949. 30. Lieber C.S. Hepatic, metabolic, and nutritional disorders of alcoholism: from pathogenesis to therapy. In: Agarval D. Alcohol in health and disease // Marcel Dekker.-2001.-335 p.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 77 31. Leo M.A., Lieber C.S. Hepatic vitamin A depletion in alcoholic liver injury // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 4. - P. 597-600. 32. Mato J.M., Camara J., Caballeria L. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 1081-1089. 33. McClain C.J., Barve S., Deaciuc I. et al. Cytokines in alcoholic liver disease // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 205-219. 34. Mookerjee R., Sen S. Dimethylarginine (NOS inhibitor) levels predict in-pts mortality in alcoholic hepatitis // American Association for the Study of Liver Dis. - 2005. - Vol. 11-14. - P. 66419. 35. Nanji A.A., Yang E.K., Fogt F. et al. Medium chain triglycerides and vitamin E reduce the severity of established experimental alcoholic liver disease // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1996. - Vol. 277. - P. 1694-1700. 36. Stevsns A., Lowe J. Pathology. — 2000. — P. 663-779. 37. Sorrell M.F., Tuma D.J. Hypothesis: alcoholic liver injury and the covalent binbing of acetaldehyde //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998. - Vol. 9. - P. 306-310. 38. Schafer C, Schips I., Landig J. et al. Tumor-necrosis-factor and interleukin-6 response of peripheral blood monocytes to low concentrations of lipopolysaccharide in patients with alcoholic liver disease // Z. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 33. — P. 503-508. 39. Wheeler M.Z. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease // Alcohol Research & Health (Bethesda). - 2003. - Vol. 27. - P. 300-306. 40. Wickramasinghe S.N., Gardner В., Barden G. Circulating cytotoxic protein generated after ethanol consumption and mechanism of reaction with cell // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - P. 122-126. 41. Wang X. Retinoids and alcoholic liver disease. In: Agarval D., Alcohol in health and disease // Marcel Dekker. - 2001. - Vol. 21. - P. 427. 42. Zetterman R.K., Sorrell M.F. Immunologic aspects of alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 81. — P. 616-624. 5.2. Диагностика поражения печени Для оценки прогрессирования хронических заболеваний печени пользуются следующие методы [1]. • Инвазивная диагностика. Ф Чрескожная пункционная биопсия печени. • Неинвазивная диагностика. ^ Лабораторные маркеры фиброзирования (сывороточные ры). ♦ Фибросканирование (эластометрия) печени. Ф Ультразвуковое исследование. Ф Компьютерная томография. 4У Ядерный магнитный резонанс.
78 • ГЛАВА 5 Наиболее распространенными методами из представленных выше являются биопсия, сывороточные маркеры фиброзирования, фибро- сканирование. Чрескожная пункционная биопсия печени остается «золотым том» диагностики: уточнение этиологии, степени активности и стадии процесса [минимальный фиброз (F0-F1), значительный фиброз (> F2), выраженный фиброз (>F3), цирроз (F4), наличие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), гемохроматоза]. Степень фиброза оценивают в баллах: от 0 до 4 (Knodell, METAVIR) или 6 баллов (Ishak). Балльную систему можно применять только в том случае, если получен биоптат длиной не менее 10—15 мм, содержащий не менее 10 портальных трактов [17]. Сравнительная характеристика стем полуколичественной оценки фиброза печени приведена в табл. 5.1. Таблица 5.1. Сравнительная характеристика систем полуколичественной ки фиброза печени Баллы 0 1 2 3 4 5 6 Knodell RXL1981 Фиброз отсутствует Фиброзное расширение портальных трактов — Мостовидный фиброз (портопортальные или портоцентральные септы) Цирроз — — Ishak K.G. 1994 Фиброз отсутствует Расширенные фиброзные портальные тракты ± брозные септы Фиброзное расширение шинства портальных трактов ± фиброзные септы Фиброзное расширение шинства портальных трактов с единичными портопорталь- ными септами Фиброзное расширение тальных трактов с портопор- тальными и портоцентраль- ными септами Многочисленные мостовид- ные септы с единичными узелками (неполный цирроз) Цирроз (вероятный или достоверный) METAVIR, 1994 Фиброз отсутствует Звездчатое расширение тальных трактов без вания септ Фиброз портальных трактов с единичными портопортальны- ми септами Многочисленные тральные септы без цирроза Цирроз — — Однако биопсия — инвазивная методика и сопряжена с ными ограничениями/осложнениями. • Масса исследуемой ткани в среднем — 50 мг, т.е. 0,003% массы печени.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 79 • Противопоказания: протромбиновый индекс (ПИ) менее 60, тром- боцитопения менее 60, асцит, анемия. • Осложнения: 0—3,3 случая на 1000 человек (повреждение соседних органов, кровотечение, желчный перитонит, воздушная эмболия, нагноение, главным образом при «слепой биопсии»), болевой симптом, вагусные симптомы (головокружение, тошнота, деление, гипотензия, коллапс), аллергические реакции на средства премедикации и пр. • Интерпретация, несмотря на количественные шкалы (Knodell, Ishak, METAVIR), всегда субъективна, может быть неточной из-за неверно взятого биоптата, его размера (от 5 до 30 мм), а также риабельности результатов у разных исследователей. • Затратный метод, отсроченность получения результата. • Ограничено в применении для динамического наблюдения ентов. Учитывая недостатки инвазивного метода, необходима разработка неинвазивных методик, которые отвечали бы следующим требованиям: • безопасность; • быстрота и удобство в проведении; • надежные результаты; • воспроизводимость. За последние 10 лет опубликовано значительное количество работ, в которых приводятся данные о достижениях в изучении механизмов формирования фиброза и разработке антифибротической терапии, а также диагностической значимости сывороточных маркеров фиброза. Сывороточные маркеры Сывороточные маркеры фиброза разделяются на прямые и мые. К непрямым относятся традиционные сывороточные маркеры, рактеризующие изменение функции печени, однако они не всегда ражают изменения в клеточном матриксе или в профиброзных клетках. Непрямые маркеры фиброза высвобождаются в кровь в связи с тельным процессом, идущим в печени. В качестве примера неинвазивных тестов приводим разработанный компанией BioPredictive (Франция) метод FibroMax™. FibroMax является сочетанием пяти расчетных алгоритмов: FibroTest (диагностика фиброза печени), SteatoTest (диагностика жировой генерации печени), ActiTest (оценка некровоспалительной сти), AshTecT (диагностика алкогольного стеатогепатита у пациентов,
80 • ГЛАВА 5 злоупотребляющих спиртными напитками), NashTecT (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим мом), вычисляется по результатам математической обработки 10 химических показателей, ассоциированных с процессом фиброзиро- вания печени (а2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, у-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, аланинаминотрансфе- раза, аспартатаминотрансфераза, триглицериды, общий холестерин, глюкоза). В расчете учитываются возраст, пол, рост и масса тела. Алгоритмы вычислений, которые применяются в тесте FibroMax, были определены и апробированы в ходе различных клинических следований для следующих популяций: люди старше 65 лет, дети, пациенты с почечной недостаточностью и с пересаженной печенью, больные гемофилией, пациенты с хроническим воспалительным леванием, общая популяция [2]. FibroTest отображает стадии фиброза (F0—F4) по международной системе оценки фиброза печени METAVIR. Чувствительность метода составляет 70%, специфичность — 80% для F1 и 100% для F2,F3 и F4[3]. Применяться FibroTest может в 95—99% случаев. Ограничением проведения теста являются следующие состояния: острые гепатиты (например, острый гепатит А, В, С, D, Е; медикаментозный гепатит); внепеченочный холестаз (например, рак поджелудочной железы, хо- ледохолитиаз); острый гемолиз; синдром Жильбера с выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией; острое воспаление статочно перенести дату сдачи анализов) — подобные случаи ются механизмами безопасности системы и отображаются на странице результатов тестов [4]. Тест был апробирован для следующих патологий: хронические патиты С (ХГС), ХГВ, вирусные гепатиты с коинфекцией ВИЧ; когольные заболевания печени (стеатоз и стеатогепатит); стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (диабет, избыточная масса тела, гипер- триглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышенное артериальное давление). Благодаря неинвазивному характеру тестов расширяются сти их применения: повторное проведение для определения мого лечения пациентов с непрогрессирующей формой гепатита В или С либо мониторинг лечения фиброза (стеатоза). Из недостатков — обходимость предварительного обследования. Существует рад непрямых тестов, определяющих фиброз печени, а именно: APRI, AST/ALT ratio (AAR), Model 3, FIB-4, Fibrolndex, Forns' score.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 81 Ограничением этих тестов является вхождение в их состав бина. Повышение билирубина, например, при болезни Жильбера или холестазе за счет желчнокаменной болезни приводит к завышению результата тестов. В этих случаях результат комбинированных торных тестов не отражает истинные значения фиброза. К прямым маркерам относятся молекулярные соединения, ющие в патофизиологии процесса образования внеклеточного матрик- са: гиалуроновая кислота (ГК), коллагены IVи VI типов (CL-IV, CL-VI), аминотерминальный фрагмент проколлагена III (P3NP), матриксные металлопротеиназы (ММР) и TIMP-1 — тканевый ингибитор метал - лопротеиназы 1, а также коллаген I типа, ламинин и его фрагменты, YKL-40, цитокины и др., по уровню концентрации которых можно гностировать выраженный фиброз печени. Они характеризуют лизм в клеточном матриксе (фиброгенез и фибролиз) и/или изменения в стеллатных клетках, которые доминируют в профиброзных клетках [11]. Некоторые из этих белков успешно применяются как маркеры в различных панелях, предназначенных для диагностики фиброза: МРЗ, ELF test. Также разработаны комплексные фиброзные панели, включающие прямые и непрямые биомаркеры: SHASTA, FIBROSpect II, Zeng's score, Hepascore, Fibrometer [14]. Принципиальное ограничение применимости прямых биомаркеров фиброза в том, что они могут повышаться и при состояниях, к нему ношения не имеющих, например при системных воспалениях или при почечной недостаточности. Лабораторные маркеры фиброза не ся специфичными для фиброза печени и могут повышаться при фиброзе любой локализации. УЗ-исследование печени Фиброз печени подразумевает изменение архитектоники ных долек, а следовательно, и кровообращения в гепатобилиарной системе, в связи с чем имеются данные о возможности диагностики с использованием ультразвуковых методов исследования [6]. • Серошкальный В ультразвуковой режим позволяет оценить личие эхоструктурных признаков патологии печени (изменения размеров, структуры, эхогенности, диаметр сосудов). • Допплерографическое исследование сосудов гепатобилиарной стемы, а именно измерение индекса пульсации селезеночной артерии и скорость кровотока в воротной вене может служить висимым параметром определения фиброза (стадии >F2) печени.
82 • ГЛАВА 5 Однако достоверность оценки степени фиброза УЗ-методами в стоящее время вызывает сомнения. Фибросканирование (эластометрия) печени является современным неинвазивным (неоперационным) методом диагностики степени броза печени. Основная рабочая часть аппарата FibroScan представлена ковым преобразовательным датчиком, в который установлен источник колебаний средней амплитуды и низкой частоты. Генерируемые им колебания передаются на исследуемые ткани печени и создают частотные волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих низкочастотных волн определяется эластичностью печеночной ткани. Эластичность (плотность) печени — точный физический параметр, выраженный в килопаскалях (кПа): чем менее эластична печень, тем более выражен фиброз. Измерения дятся в десятках точек, что увеличивает возможность оценки более чительной области. Суммарный объем подвергающейся исследованию печеночной ткани составляет в среднем 6 см3 A/500 объема печени), что многократно превышает таковой при пункционной биопсии и зволяет с большей степенью достоверности судить о состоянии печени в целом, а не отдельного ее фрагмента. Уровень эластичности, ющий степень фиброза, определяется прибором без участия вателя, что исключает субъективизм в оценке результата. Соответствие результатов, полученных при эластометрии, степени фиброза, ленной при гистологическом обследовании, было доказано на сотнях пациентов [Castera et al., 2005 (я=183), Ziol et al., 2005 («=251), Foucher etal., 2005 («=711)]. Исследование выполняют в положении пациента лежа на спине, правая рука за головой; измерения проводятся в межреберном жутке в области правой доли печени. Никаких неприятных ощущений исследование не вызывает. Датчик устанавливается в межреберных межутках справа, где находится печень. Длительность обследования — 10 мин. FibroScan обеспечивает надежное неинвазивное измерение степени фиброза печени. Преимущество метода фибросканирования по сравнению с биопсией: • неинвазивное безболезненное исследование, проводится без варительной подготовки пациента и не дает побочных эффектов и осложнений; • обследование занимает 10—15 мин; немедленный результат; • диагностика цирроза на ранних стадиях; • по информативности не уступает биопсии;
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 83 • может проводиться неоднократно, что позволяет оценить течение хронических заболеваний печени, а также эффективность прово- димоголечения; • меньшее влияние субъективного фактора. Ограничения эластометрии До настоящего времени не проводилось сопоставления данных фи- бросканирования и биопсии печени у пациентов с асцитом, т.е. вать данные фибросканирования при асците достоверно невозможно. Методика ограничена узкими межреберными промежутками; ранее ограничением также было наличие у пациента ожирения, однако в стоящее время разработан датчик, позволяющий выполнять ние и у данной группы пациентов. Проводились исследования, в ходе которых сравнивались методы выявления фиброза печени (эластография, УЗ-индекс пульсации лезеночной артерии и средняя скорость кровотока в воротной вене). Выявились различия информативности методов (AUROC) в ке цирроза печени (F4) и фиброза печени (стадии >F2). Наибольшей диагностической точностью по сравнению с ультразвуковой кой обладает метод эластографии [6]. В настоящее время разработаны диагностические алгоритмы, деляющие проведение и возможности обследования больных с ваниями печени. Появление неинвазивных методов оценки фиброза (сывороточные маркеры, фибросканирование) позволяет диагностировать заболевания печени без биопсии, а также динамически наблюдать за течением болевания. Так, было выявлено (в том числе с использованием биопсии), что при ряде заболеваний возможен регресс фиброза, ранее считавшийся невозможным. При проведении эффективной противовирусной пии гепатитов В и С у пациентов отмечается статистически значимое уменьшение выраженности фиброза (минимум на 2 балла по шкале Knodell), даже на стадии цирроза печени [15, 16]. Проведенные во всем мире сравнительные исследования этих тодов позволили выявить основные сравнительные характеристики методов оценки фиброза. Отмечена более низкая чувствительность эластометрии при низких степенях фиброза по сравнению с FibroTest, поэтому для получения более достоверного результата рекомендовано назначение обоих тестов [7]. Биопсия печени остается «золотым стандартом» в диагностике болеваний печени, однако не обеспечила ожидаемых преимуществ как
84 • ГЛАВА 5 первоочередная процедура с точки зрения оценки тяжести хронических заболеваний печени. Основными недостатками биопсии являются сокая ошибка выборки и субъективизм в описании результата [8]. В настоящее время неинвазивные методы помогают врачу отобрать пациентов для биопсии. Если имеется согласованность результатов по оценке степени фиброза после проведения двух неинвазивных методов, то проведение пункционной биопсии нецелесообразно [9]. В случае хождения результатов по данным неинвазивных методов необходимо проведение биопсии печени. При таком подходе в большинстве случаев отсутствует необходимость проводить биопсию [10]. Список литературы 1. Фабио М. Оценка прогрессировать фиброза у пациентов с гепатитом С. Department of Medicine University of Florence, Италия, 2010. 2. Naveau et al. Diagnostic and prognostic values of non-invasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. — 2009. — Vol. 49. - P. 97-105. 3. Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными леваниями печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010. — Т. 20. — №3. — С. 46-54. 4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 5. Сафиуллина Н.Х. Диагностическая роль коллагена IV типа и гиалуроновой кислоты в оценке степени воспаления и стадии фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М.: ЦНИИ эпидемиологии. — 2004. — 23 с. 6. Коновалова О.Н. Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронически гепатитах В и С: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2010. - 102 с. 7. Jose А. Сагпбп Evaluaci6n de la fibrosis asociada a la enfermedad hepatica, XXXVII congreso anual de la asociacion espanola para el estudio del higado // Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — Vol. 35. — P. 38-45. 8. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // РМЖ: болезни органов пищеварения. — 2010. — Т. 18. — №23. 9. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные сти эластометрии, Фибро- и АктиТеста в диагностике фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. - Т. 18. - №4. - С. 43-52. 10. Sebastiani et al. Оптимизированная схема исследований при гепатите С // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1821. 11. Бельков В.В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия? — М.: Lomonosoff Print, 2009. — 40 с. 12. Poynard et al. Methodological aspects for the interpretation of liver fibrosis non-invasive biomarkers: a 2008 update // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2008. — Vol. 32.-P. 8-21.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 85 13. Wahl К., Rosenberg W., Vaske В. et al. Biopsy-controlled liver fibrosis staging using the enhanced liver fibrosis (ELF) score compared to transient elastography. — Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany. 14. Cales P., Oberti F., Michalak S. et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 1373-1381. 15. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — N. 3. — P. 886— 893. - doi: 10.1002/hep.23785. 16. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J. et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis С //Ann. Intern. Med. — 2008. - Vol. 149. - N. 6. - P. 399-403. 17. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // Клиническая фармакология и пия. - 2011. - Т. 20. - №1. - С. 21-22. 5.3. Оценка тяжести нарушения функции печени Предложено несколько способов оценки нарушения функции чени, но их сравнительная прогностическая ценность недостаточно изучена. Первой для оценки тяжести состояния и стратификации риска шунтирования вен пищевода была предложена шкала Чайлда-Таркотта в модификации Пью [1, 2, 24]. Основные параметры шкалы Чайлда- Таркотта-Пью представлены в табл. 5.2. Пациенты, отнесенные к классу С по шкале Чайлда-Таркотта-Пью, имеют худший результат лечения и прогноз по сравнению с классом В [14]. Таблица 5.2. Модифицированная шкала Чайлда—Таркотта—Пью (по Child, Turcotte, 1964, Pugh, 1973) [24] Показатель Энцефалопатия Асцит Уровень альбумина, г/л Уровень билирубина, мкмоль/л ПИ, % Баллы* 1 Нет Нет >35 <34,2 60-80 2 Степень 1-2 Транзиторный, небольшой 28-35 34,2-51,3 40-59 3 Степень 3-4 Торпидный, большой <28 >51,3 <39 * Класс А: 5—6 баллов; класс В: 7—9 баллов; класс С: 10—15 баллов. ПИ — протромбиновый индекс. В настоящее время данная система остается наиболее значимой для оценки тяжести пациентов с циррозом печени.
86 • ГЛАВА 5 С 2000 г. широко используемой системой оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени стала шкала MELD (Mayo end-stage liver disease) ввиду различий лабораторных методик определения протромбинового времени. Шкала MELD (оценка ожидания летальности), предложенная специалистами Клиники Мейо [13, 17], объединяет три независящих друг от друга показателя: уровень креатинина сыворотки, MHO и вень билирубина. Разработка данной шкалы проводилась для оценки функции печени перед трансплантацией, которая до февраля 2002 г. проводилась согласно степени печеночной недостаточности по шкале Чайлда—Пью, после чего пациента с печеночной патологией ставили на учет в лист ожидания трансплантации печени. Таким образом, выми в лист ожидания ставились пациенты с наименьшими ями функции печени. По шкале MELD стало возможно предсказывать смертность пациентов с циррозом печени, что было подтверждено в следовании 311 пациентов, ожидающих пересадку печени [31]. С 2002 г. шкала MELD заменила шкалу Чайлда—Пью при оценке необходимости трансплантации печени в США [28]. Формула расчета следующая [11]: MELD = 0,957 х Log(KpearaHHH мг/дл) + 0,378 х х Ьх^билирубин мг/дл) + 1,120 х Log(MHO) + 0,643. При значении MELD > 11 вероятность смертельного исхода в ние 30 дней также составляет 50% при отсутствии фармакотерапии [12]. Ряд исследователей [4, 7,16] отмечают, что гипонатриемия при те является независимым фактором ранней смерти больных циррозом печени. Поэтому некоторые авторы [5, 6, 25] предложили добавить в прогностические шкалы еще один параметр — уровень сывороточного натрия. М.С. Londono и соавт. предложили улучшить прогностическую ценность шкалы MELD внесением в нее значений натрия сыворотки, доказав на 308 пациентах, ожидающих трансплантацию печени, что низкое содержание натрия сыворотки наряду с высоким баллом по ле MELD ассоциировано у больных циррозом печени с повышенным риском смерти [20]. Было предложено несколько модификаций шкалы MELD с включением в нее уровня натрия (T.I. Huo). Одна из формул предложена S.W. Biggins и соавт.: MELD-Na = MELD + 1,59 х A35 - Na, ммоль/л) [6]. Прогностическая ценность различных модификаций шкалы MELD- Na на пациентах с гепаторенальным синдромом (ГРС) не изучалась. Стоит отметить, что шкалы Чайлда-Пью и MELD в зависимости от клинической ситуации (кровотечение из варикозно расширенных вен
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 87 пищевода, проведение трансъюгулярного внутрипеченочного порто- системного шунтирования, химиоэмболизации при гепатокарциноме, кардиологических операциях) имеют незначительные преимущества в прогнозировании выживаемости, но в целом шкала Чайлда-Пью знается более удобной в использований в клинической практике [8, 9, 19,30]. У пациентов с алкогольным гепатитом для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии Маддрей (Maddrey) в 1978 г. предложил дискриминантную функцию [23]. Изменения протромбинового мени и сывороточного билирубина значительно ассоциировались со смертностью и выживаемостью и как ключевые показатели были пользованы в расчете дискриминантной функции (ДФ), которая считывается по формуле: дф=4,6 х (протромбиновое время, с) + + билирубин сыворотки (мг/дл). Все летальные исходы встречались в группе с исходной ДФ >93: 6 из 8 пациентов в группе плацебо, по сравнению с 1 из 7 в группе преднизо- лона в течение 28—32 дней проводимой терапии. Позже, в 1989 г., была предложена модифицированная формула декс) Маддрея [10]: ДФм = 4,6 х (протромбиновое время пациента — протромбиновое время в контроле (сек)) + билирубин сыворотки (мкмол/л) [17]. Было вычислено, что при значении ДФ >32 риск летального хода составляет более 50% в короткие сроки (в течение 30 дней) [10]. Однако применение данного метода в различных исследованиях явило высокую смертность в группах с ДФ <32. Также было определено, что функция Маддрея имеет низкую чувствительность и специфичность для определения вероятности летального исхода — 66,7 и 61,5% ственно [18]. Исследование выявило смертность 39% в группе ДФ >32 и 16,7% в группе ДФ <32 в течение 28 дней госпитализации. Смертность в течение 3 мес составила 15% у пациентов с легкой тяжестью течения (ДФ <24), 20% в случае средней тяжести B4< ДФ <32) и 55% при лом течении (ДФ >32) [3]. В настоящее время ДФ используется преимущественно в ских исследованиях для стратификации пациентов с алкогольным титом, получающих глюкокортикоиды [10, 26]. В рамках острого алкогольного гепатита сравнительный анализ стем MELD и ДФ выявил более высокую чувствительность и специфич-
ГЛАВА 5 ность шкалы MELD — 86 и 81% соответственно, по сравнению с ДФ, специфичность которой составила 48% при аналогичной ности [29]. В 2006 г. для оценки вероятности смертельного исхода у пациентов с острым алкогольным гепатитом предложена новая шкала — шкала дель) Лилля. Она учитывает возраст, уровень креатинина и альбумина сыворотки, протромбиновое время (либо MHO), изменения на на 7-й день при проведении терапии по сравнению с нулевым днем [21, 22]. У пациентов, имеющих показатели, превышающие значение 0,45 по шкале Лилля, значительно повышается вероятность смерти в течение 6 мес и составляет 85% (р <0,0001) по сравнению с 25% у ентов со значением <0,45 по шкале Лилля [22]. Список литературы 1. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: пер. с нем. — М.: ГЭОТАР- МЕД, 2004. - 720 с. 2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 3. Agarwal К., Kontorinis N., Dieterich D.T. Alcoholic Hepatitis // Current Treatment Options in Gastroenterology. — 2004. — Vol. 7. — P. 451-458. 4. Arroyo V., Rodes J., Gutierrez Lizarraga M.A., Revert L. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites // Am. J. Dig. Dis. — 1976. — Vol. 21.-P. 249-56. 5. Biggins S.W., Rodriguez H.J., Bass N.M. et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 32-39. 6. Biggins S.W., Kim W.R., Terrault N.A. et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. - P. 1652-1660. 7. Borroni G., Maggi A., Sangiovanni A. et al. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients // Dig. Liver Dis. — 2000. — Vol. 32. - P. 605-610. 8. Boursier J., Cesbron E., Tropet A.L., Pilette С Comparison and improvement of MELD and Child-Pugh score accuracies for the prediction of 6-month mortality in cirrhotic patients // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 43. — P. 580-585. 9. Brown D.B., Fundakowski C.E., Lisker-Melman M. et al. Comparison of MELD and Child-Pugh scores to predict survival after chemoembolization for hepatocellular carcinoma // J. Vase. Interv. Radiol. — 2004. — Vol. 15. — P. 1209-1218. 10. Carithers R.L.Jr., Herlong H.F., Diehl A.M. et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. - 1989. - Vol. 110. - P. 685-690. 11. Cholongitas E., Papatheodoridis G., Vangeli M. et al. The model for end-stage liver disease — should it replace child-pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? //Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 1079-1089.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ * 89 12. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD Accurately Predicts Mortality in Patients With Alcoholic Hepatitis // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — N. 2. — P. 353-358. 13. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P. et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 46-52, 14. Gines P., Guevara M., Arroyo V., Rod SJ. Hepatorenal syndrome // Lancet. — 2003. - Vol. 362. - P. 1819-1827. 15. Huo T.I., Lee S.D., Lin H.C. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond // Liver Int. — 2008. — Vol. 28. - P. 606-613. 16. Heuman D.M., Abouassi S.G., Habib A. et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 802-810. 17. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464- 470. 18. Kulkarni K., Tran Т., Medrano M. et al. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 38. - P. 453-459. 19. Lee J.Y., Lee J.H., Kim S.J. et al. Comparison of predictive factors related to the mortality and rebleeding caused by variceal bleeding: Child-Pugh score, MELD score, and Rockall score // Taehan. Kan. Hakhoe. Chi. — 2002. — Vol. 8. — P. 458-464. 20. Londono M.C., Cardenas A., Guevara M. et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1283-1290. 21. Louvet A., Diaz E., Texier F. et al. Prediction of mortality in severe alcoholic hepatitis: validation of Lille model and comparison to other prognostic scores // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 41. 22. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - N. 6. - P. 1348-1354. - http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?PrId=3058&itool=Abstract-def&uid =17518367&db=pubmed&url=http://dx.doi.org/10.1002/hep.21607. 23. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 75. — P. 193-199. 24. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. — 1973. — Vol. 60 — P. 646-649. 25. Porcel A., Diaz F., Rendon P. et al. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites //Arch. Intern. Med. — 2002. — Vol. 162. — P. 323-328. 26. Ramond M.J., Poynard Т., Rueff B. et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326. — P. 507-512. 27. Ruf A.E., Yantorno S.E., Descaizi V.I. et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone; a single+center experience // Am. J. Transplant. — 2004. — Vol. 4. — P. 438-445. 28. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathofhysiological basis of acute-on-chronic liver failure // Liver. - 2002. - Vol. 22. - N. 2. - P. 5-13.
90 • ГЛАВА 5 29. Sheth M., Riggs ML, Patel Т. Utility of the Mayo end-stage liver disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis // BMC Gastroenterol. — 2002. — Vol. 2. — P. 2. 30. Suman A., Barnes D.S., Zein N.N. et al. Predicting outcome after cardiac surgery in patients with cirrhosis: a comparison of Child-Pugh and MELD scores // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 8. - P. 719-723. 31. Wiesner R., Edwards E., Freeman R. et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. — P. 91-96. 5.4. Жировая дистрофия печени Начальные проявления алкогольной болезни печени выражаются в развитии жировой и белковой дистрофии органа. Жировая дистрофия печени является наиболее часто встречающейся формой алкогольной болезни печени. Ее частота может достигать 50% среди бляющих алкоголем. Частота жировой дистрофии повышается, если присутствуют несколько факторов, способствующих ее развитию, пример, при употреблении алкоголя на фоне избыточной массы тела, когда частота стеатоза превышает 90%, или при сочетании алкогольного фактора и гепатита С и/или В. Диагноз стеатоза обычно устанавливают при содержании жира свыше 10% влажной массы печени, более 50% гепатоцитов содержат жировые включения, равные величине ядра или превышающие его. Степень стеатоза устанавливается наиболее тивно при проведении биопсии печени. Клинические проявления могут отсутствовать или быть весьма значительными и выражаться в увеличении печени, сопровождающемся ощущением тяжести в правом подреберье, возможно появление икте- ричности склер, тошноты. Однако обычно развернутая симптоматика появляется при развитии алкогольного гепатита. Алкогольный стеатоз печени выявляют у 60—100% пациентов, злоупотребляющих алкоголем [13]. Он характеризуется астенией, диспепсией, болями в правом берье. При этом выявляется увеличенная печень с иногда закругленным краем. Острая жировая дистрофия печени может протекать ятно с развитием печеночной недостаточности, желтухи, тии, гипопротромбинемии, значительным повышением аминотрансфе- раз, щелочной фосфатазы. При гистологическом исследовании, кроме жировых включений, определяются признаки холестаза, желчные бы в канальцах. В некоторых случаях возможен летальный исход, смотря на отсутствие более тяжелых форм алкогольной болезни печени. Одновременно могут быть разнообразные признаки поражения других внутренних органов, которые представлены в настоящем изда-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 91 нии. Лабораторные изменения иногда отражают нарушения липидного обмена. Печеночные показатели в большинстве случаев в пределах нормы, могут определяться повышение у-глутаматтрансферазы (ГГТ), незначительная гипербилирубийемия. Повышение трансаминаз, бенно значительное, может свидетельствовать о развитии на фоне стеатоза острого алкогольного гепатита. При наличии гепатомегалии, клинических стигм хронической алкогольной интоксикации, таких как контрактура Дюпюитрена (утолщение ладонного апоневроза), мастии, увеличения околоушных желез, изменения лабораторных знаков (повышение ГГТ, трансаминаз), предположение об алкогольном происхождении симптомов становится наиболее вероятным. Увеличение печени в связи с жировой и белковой дистрофией может возникнуть довольно быстро в связи с алкогольным эксцессом и няться при повторном регулярном употреблении алкоголя. Однако при абстиненции размеры печени способны довольно стро нормализоваться с восстановлением биохимических показателей и обратным развитием жировой и белковой дистрофии. Считается, что обратное развитие жировой дистрофии происходит при отказе от голя в течение 4—6 нед, но уменьшение печени в размерах может изойти значительно раньше. Эта стадия алкогольной болезни печени является обратимой, в личие от алкогольного фиброза или цирроза печени, когда прекращение употребления алкоголя уже не может привести к полному регрессу левания. Нам пришлось наблюдать значительную гепатомегалию после выраженного алкогольного эксцесса (печень выступала из подреберья на 15 см и оставляла впечатление частично застойной, но признаки тологии сердца не были выражены, хотя имели место). Каково же было удивление всех лечащих врачей, когда уже через 2 сут край печени едва пальпировался у края правого подреберья! У части больных после алкогольных эксцессов на фоне жировой дистрофии развивается острый алкогольный гепатит с возможным витием цирроза печени. У других больных возможно развитие фиброза и цирроза без морфологической картины гепатита. Редкой формой жировой болезни печени на фоне употребления алкоголя является синдром Циве. Развитие данного синдрома вают с гемолизом на фоне повышения чувствительности эритроцитов к пероксидазам на фоне снижения витамина Е. При этом наблюдается повышение билирубина. Также для синдрома Циве характерны шение уровня триглицеридов, гиперхолестеринемия, гиперфосфоли- пидемия.
92 • ГЛАВА 5 Основным фактором лечения жировой дистрофии является отказ от алкоголя. Важные факторы — правильное питание с уменьшенной калорийностью, увеличение физической нагрузки. Изменения режима питания без наращивания физической активности недостаточно для регресса жировой дистрофии. Лекарственной терапии обычно не ется. Могут назначаться препараты урсодезоксихолевой кислоты. Так, для лечения алкогольного стеатоза рекомендуется использование одной из нижеприведенных схем: • адеметионин 400—800 мг 2 раза в сутки (не позднее 18 ч) в течение 1-3 мес; • урсодезоксихолевая кислота 15 мг/кг 3 раза в сутки в течение 3-6 мес; • эссенциальные фосфолипиды 600 мг 3 раза в сутки в течение 3-6 мес; • экстракт плодов расторопши пятнистой 140 мг 3 раза в сутки в чение 3-6 мес. 5.5. Алкогольный гепатит Острый алкогольный гепатит (ОАГ) является тяжелым заболеванием печени, сопровождающимся высокой летальностью даже при ствии у пациента сопутствующих гепатотропных вирусов [18, 23, 25, 27]. ОАГ развивается на фоне затяжного алкогольного эксцесса с приемом больших доз этанола и часто на фоне уже развившегося го цирроза печени. Наиболее часто в клинико-лабораторной картине острого алкогольного гепатита встречаются гепатомегалия, желтуха, лихорадка, цитолиз, нейтрофильный лейкоцитоз [26]. В ряде случаев возникает диспептический синдром. Нарастание желтухи, развитие печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии утяжеляют течение и служат неблагоприятными стическими признаками. Алкогольный гепатит может развиваться на фоне жировой дистрофии, фиброза или цирроза печени [15, 16, 20, 24]. Самое неблагоприятное течение имеет гепатит, развивающийся на фоне сформированного цирроза печени, когда летальность может превышать 50%. Отказ от употребления алкоголя в этом случае не приводит к шению состояния. По некоторым данным, алкогольный гепатит и алкогольный цирроз печени развиваются примерно у 15—20% пациентов, хронически потребляющих алкоголем. Чаще всего 60-70% пациентов с ным циррозом — пожилые люди (старше 60 лет). В США летальность от злоупотребления алкоголем составляет 6,8 на 100 000 населения в год,
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ в том числе в 20% случаев обусловлена циррозом печени. Женщины сильнее подвержены токсическому эффекту алкоголя с более быстрым развитием АБП. Среди причин этого явления рассматривается более низкая экспрессия алкогольдегидрогеназы (АДГ) в слизистой желудка и кишечника, что обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени. Еще одним фактором шей чувствительности женского организма к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим жанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышает его концентрацию в крови (Маев И.В. и др., 2012). Злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию леза в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя мирование свободных радикалов и активируя тем самым перекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов. По данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи в несколько раз увеличивает риск развития АБП [6]. Ацетальдегид образуется при участии алкогольдегидрогеназы (до 75%) и микросомальной этанолокисляющей системы (до 25%), которая ставлена изоферментом цитохрома Р450 2Е1 (CYP 2E1) [3, 5, 6]. Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими ми в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (адцукты), это приводит к нарушениям лимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки [5, 16]. Патоморфологическим компонентом этих процессов служат баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Мэллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клетки Ито), которые определяют фиброгенез в печени [6, 16]. Важным элементом в развитии АБП является цитокин-индуциро- ванное воспаление. Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в слизистой ника и, как следствие, накоплению эндотоксинов (липополисахарид- ные компоненты клеточных мембран бактерий) [13, 7]. Ацетальдегид, образующийся при помощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость слизистой кишечника, что приводит к поступлению эндотоксинов в портальный кровоток [17, 18]. Наиболее часто в клинико-лабораторной картине острого ного гепатита встречаются гепатомегалия, быстро развивающаяся туха, лихорадка, цитолиз, нейтрофильный лейкоцитоз [26].
94 • ГЛАВА 5 Термин «острый алкогольный гепатит» ввели Beckett, Livingstone и Hill в 1961 г. для пациентов с желтухой, лихорадкой, анорексией и коцитозом после значительного употребления этанола [14]. В России значительный вклад в изучение этой проблемы внес А.С. Мухин, анализировавший течение алкогольной болезни печени у 250 больных. Принято выделять латентный, желтушный, холестатический и фуль- минантный варианты течения (А.С. Мухин). Наиболее благоприятным является латентный гепатит, он имеет стертую клиническую картину. Диагноз может быть достоверно установлен только при проведении биопсии печени. Характерны гепатомегалия, дискомфорт в правом реберье, нарушение общего самочувствия, незначительный цитолиз. У большинства пациентов наблюдается значительное повышение ГГТ, отражающее употребление алкоголя. Также выявляются другие стигмы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). Чаще всего встречается желтушная форма ОАГ. Желтушный вариант, как правило, начинается остро, с яркой клинической картины в виде появления и нарастания желтухи, диспепсии, анорексии. Практически у всех пациентов выявляется гепатомегалия. Печень уплотнена, край ный, может отмечаться болезненность при пальпации. У 40% пациентов отмечается лихорадка, в ряде случаев до 39—40 °С. Продолжительность лихорадки обычно не менее 2 нед. Клиническая картина практически неотличима от острого вирусного гепатита. Такие пациенты наиболее часто госпитализируются в ционные отделения. В качестве дифференциальной диагностики может помочь обнаружение выраженного повышения ГГТ с отчетливой жительной динамикой в стационаре в условиях вынужденного отказа от употребления алкоголя, обнаружение других стигм ХАИ. Лабораторно отмечаются преобладание синдрома цитолиза со значительным шением трансаминаз (повышение ACT преобладает над повышением АЛТ), повышение билирубина за счет обеих фракций, возможны шение щелочной фосфатазы, нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоя- дерным сдвигом лейкоцитарной формулы. Нейтрофильный лейкоцитоз, возникающий у большинства ентов этой группы, может быть отнесен к проявлению острого гольного гепатита после тщательного исключения всех возможных источников инфекции в качестве причины его возникновения. Особое внимание должно быть уделено исключению развития спонтанного бактериального перитонита у пациентов с ОАГ, протекающим с том. Также в качестве причины лейкоцитоза у этой группы пациентов достаточно часто могут выступать мочевая и бронхолегочная инфекции.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 95 Анорексия бывает первым признаком острого алкогольного гепатита и появляется до возникновения желтухи. Могут наблюдаться тошнота, рвота, снижение массы тела [7,19]. Характерно повышение билирубина, трансаминаз, причем повышение ACT преобладает над повышением АЛТ. Могут повышаться щелочная фосфатаза, у-глобулины. При лом течении ОАГ появляется печеночно-клеточная недостаточность в виде гипоальбуминемии, снижения холинэстеразы, гипопротромбине- мии, сопровождающейся геморрагическим синдромом. Появление и нарастание печеночной недостаточности являются неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность летального исхода, несмотря на проводимую терапию. Холестатический вариант ОАГ, как правило, протекает более тяжело и имеет в ряде случаев плохой прогноз. Отмечаются выраженная ха, значительное повышение билирубина, ГГТ и щелочной фосфатазы. При этой форме ОАГ присутствует типичная клиническая картина холе- стаза: посветление стула, потемнение мочи, кожный зуд. Лабораторные признаки холестаза преобладают над повышением трансаминаз. Фульминантный гепатит характеризуется тяжелым течением, ким уровнем билирубина, нарастающей печеночно-клеточной точностью, энцефалопатией и имеет крайне плохой прогноз. Особенно тяжело ОАГ протекает при наличии сформированного цирроза печени, при котором пациент исходно имеет печеночно-клеточную ность и портальную гипертензию. У таких пациентов велика вероятность стремительного нарастания печеночно-клеточной недостаточности, несмотря на адекватно водимую терапию, развития гепаторенального синдрома. Возможно кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. При новении ГРС или желудочно-кишечного кровотечения летальность достигает 100%, что делает профилактику этих состояний особенно актуальной. Значения нарушенного метаболизма метионина и S-аденозилметио- нина (SAM) при алкогольном поражении печени связываются с вацией синтетазы этого фактора (в результате относительной сии, NO-опосредованной инактивации, нарушения транскрипции). Клинические исследования показали, что лечение SAM оказывало гоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе с уменьшением зуда и снижением лабораторных показателей холестаза. Впечатляющие результаты были получены в продолжительном плацебо-контролируе- мом двойном слепом исследовании с применением SAM при ном циррозе печени у 123 больных, в котором достигнуто увеличение выживаемости и более позднее применение трансплантации печени.
96 • ГЛАВА 5 Обсуждается значение токсического эффекта взаимодействия коголя с элементами пищи. Под влиянием алкоголя происходит тощение содержания витамина А в печени, что может уменьшать пролиферацию клеток Купфера и образование коллагена в культуре ткани, предположительно это может указывать на значение дефицита ретиноидов в печени для развития фиброза. Парадоксально, но избыток витамина А также может усиливать фиброз. Предполагают также можность блокады конверсии Р-каротина в витамин А под влиянием алкоголя. Эпидемиологические исследования показали, что добавление в пищу Р-каротина увеличивает частоту рака легкого у курильщиков, часто злоупотребляющих алкоголем. Большинство пациентов, злоупотребляющих алкоголем в высоких дозах, имеют поражение ряда внутренних органов. Сочетанная логия, такая как острый или хронический панкреатит с нарушением толерантности к глюкозе или развитием сахарного диабета, ная кардиомиопатия, нефропатия, ухудшает течение поражения чени. Так, у 9—100% пациентов с ОАГ развивается полинейропатия, у 9—82% пациентов наблюдается артериальная гипертензия, реже чается анемия — в 8% случаев, у 50% пациентов наблюдают нарушения функции половой системы [7]. Достаточно часто встречается эрозив- но-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе безболевое, которое может являться источником кровопотери. Проведение ЭГДС является обязательным для оценки состояния зистой и обнаружения возможного варикозного расширения вен вода и желудка. Для оценки тяжести алкогольного гепатита используют дискри- минантную функцию, которая была предложена Маддреем в 1978 г. (Maddrey, Carithers R.L.Jr.): ДФм = 4,6 х (протромбиновое время пациента — протромбиновое время в контроле, с) + билирубин сыворотки (мкмоль/л) [17]. На нашей кафедре проводился анализ 154 случаев острого гольного гепатита [10, 11]. Все пациенты были госпитализированы в ГКБ № 64, в период с 1 января 2003 г. по 30 мая 2007 г. Средний возраст госпитализированных составил 49,7 лет у мужчин, 45,8 лет у женщин. Все пациенты были госпитализированы в связи с появлением желтухи и гепатомегалии. У большинства пациентов сразу был установлен гноз острого алкогольного гепатита G8,6%). Другие пациенты были госпитализированы с подозрением на острый вирусный гепатит (ОВГ) в инфекционные больницы с последующим переводом в терапевтиче-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ 97 ский стационар после исключения в качестве причины заболевания гепатотропных вирусов. 5,8% пациентов были госпитализированы в хирургические отделения с подозрением на развитие механической желтухи, 1,9% пациентов — в реанимационное отделение в связи с желудочно-кишечным кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода (рис. 5.1). 5J- Рис. 5.1. Предварительные диагнозы и причины госпитализации пациентов с острым алкогольным гепатитом. ОАГ — острый алкогольный гепатит; ОВГ — острый вирусный гепатит; ЖКБ — желчнокаменная болезнь; ЖКК — но-кишечное кровотечение Среди госпитализированных преобладали мужчины — 102 человека. Тяжесть состояния оценивалась по индексу Маддрея. У пациентов, имеющих более 32 баллов, диагностировали ОАГ тяжелого течения. У всех пациентов наблюдались гепатомегалия, желтуха и тия. Лихорадка отмечалась у 29% пациентов. Более половины пациентов имели признаки портальной гипертензии: у 61% выявлено расширение вен пищевода, у 51% — расширение воротной вены, у 43% — асцит (рис. 5.2). Из лабораторных изменений чаще всего встречались цитолиз (93%), нарушения коагуляции (85%), нейтрофильный лейкоцитоз F4%). Повышение ACT A64±9,6 ЕД/л) преобладало над повышением АЛТ (84,0+7,3 ЕД/л). Обращает на себя внимание высокая частота холе- стаза. Повышение щелочной фосфатазы было выявлено у 148 человек, что составило 96%. Средний уровень щелочной фосфатазы составил 1001,8±90,6ЕД/л. У 3/4 пациентов встречались признаки печеночно-клеточной статочности. У 116 G5%) пациентов было выявлено снижение альбуми-
ГЛАВА 5 120 г 100 80 60 40 20 0 —I ;? .... L_ 1'1 r .-. «i— /fr »S Qy A" ffy A* A* / / / * / / t Рис. 5.2. Частота клинических симптомов у пациентов с острым алкогольным гепатитом на (средний уровень — 27,8±8,8 г/л), у 85% — снижение протромбина (средний уровень 51%), у 96 F2%) пациентов снижение холинэстеразы (средний уровень 3292,0+1902,8 ЕД/л). Повышенный уровень глюкозы отмечался у 37 B4%) пациентов, ний уровень гликемии составил 6,01±1,9 ммоль/л B,97-14,74 ммоль/л), что, вероятно, отражает частоту сопутствующего алкогольного атита (рис. 5.3). При этом у 48 человек при поступлении определялось нарушение функций почек, креатинин у них в среднем составил 182,5+62 мкмоль/л A17—386), из них 26 человек скончались, несмотря на проводимую пию. У 18 человек отмечалось увеличение уровня креатинина более чем в 2 раза в течение 7—14 дней. На фоне развития ГРС 1-го типа 12 ентов скончались. Среди 154 человек с ОАГ умерли 42 пациента B6%). Из них 5A2%) — отЖКК, 25 пациентов — от нарастания печеночно-клеточной недостаточности. Достоверной разницы смертности по полам не лено (/?=0,45). Смертность пациентов различалась в зависимости от дискриминант- ной формулы Мадцрея. Так, при значении ДФ от 32 до 42 смертность
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ % 120-г 100- 80 -| 60 -! 40 20 0-Ь / / Рис. 5.3. Лабораторные изменения у пациентов с ОАГ составила 0%, постоянно возрастая по мере увеличения, составив 50% при ДФ 82-92 и 100% при ДФ >112 (рис. 5.4). жкк Печеночная недостаточность \ \ 1 -] i i t ] '•' I 1 1 , „ , , , ^_ __г__7. ^ , ; v1 ' . ■ \ ■■ ' ■ > ■■■'■ '■ , ■ ■ . ' 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Рис. 5.4. Причины смерти пациентов с острым алкогольным гепатитом: ночная недостаточность — 56%, кровотечение — 31%, гепаторенальный дром — 28%, инфекция — 15%
100 • ГЛАВА 5 При гистологическом анализе ткани печени, полученной при сии 38 (90% всех умерших) пациентов, скончавшихся на фоне той картины острого алкогольного гепатита, во всех препаратах выявлен мелкоузловой монолобулярный цирроз печени с морфологическими признаками алкогольного гепатита [10, 11]. При гистологическом следовании ткани печени также отмечают вариабельность размеров гепатоцитов, их некрозы, воспалительную инфильтрацию нейтрофи- лами, мононуклеарами, перицеллюлярный фиброз, распространенный крупнокапельный или реже мелкокапельный стеатоз, нередко — эози- нофильные внутриклеточные включения (тельца Мэллори) [2]. Хронический алкогольный гепатит имеет клиническую картину, сходную с острым. При хроническом алкогольном гепатите принято выделять три основные формы: бессимптомную, желтушную и холе- статическую. При хроническом алкогольном гепатите по сравнению с острым чаще встречается портальная гипертензия со спленомегалией и асцитом. Возможно, это связано также с тем, что без проведения фологического исследования далеко не во всех случаях хронического гепатита можно уверенно провести дифференциальную диагностику с циррозом печени [1, 2, 12, 13, 15]. В комплексной терапии алкогольного гепатита возможно ние следующих протоколов. • Адеметионин внутримышечно или внутривенно 400—800 мг в сутки в течение 2—3 нед с последующим переводом на пероральную му 800—1600 мг в сутки в течение 1—3 мес. • Эссенциальные фосфолипиды внутривенно струйно, медленно или капельно по 500—1000 мг A0—20 мл) в сутки в течение 2—3 нед с последующим переводом на пероральную форму 1800 мг в сутки в течение 3—6 мес. Урсодезоксихолевая кислота может быть эффективна при холестати- ческой форме алкогольного гепатита. Антиоксидантные пути патогенетической терапии АБП с зованием витаминов А, С, Е, селена и др. на сегодняшний момент не получили широкого практического применения и продолжают активно изучаться. 5.6. Смешанное поражение печени (алкоголь и вирусы гепатитов) При наличии двух и более повреждающих факторов, таких как голь и вирусы гепатитов В и/или С, отмечается более тяжелое повреж-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 101 дение печени. Известно, что маркеры вирусных гепатитов выявляются значительно чаще у злоупотребляющих алкоголем (до 10%) по нию с 1,4% в популяции [5, 9]. При этом, если обычно выявление тел к гепатиту С сопровождается выявлением РНК вируса гепатита С у 80-90% исследуемых, то среди злоупотребляющих алкоголем этот казатель достигает 100%. Кроме того, у злоупотребляющих алкоголем может выявляться РНК гепатита С в отсутствие антител, что делает необходимым определение ПЦР-маркеров вирусов гепатита даже при отсутствии серологических маркеров. В смешанном поражении печени могут преобладать черты ного или вирусного поражения печени. При этом морфологически является картина хронического вирусного гепатита. В последнем случае отказ от приема алкоголя не приводит к значительному улучшению чения заболевания и необходимо проведение противовирусной терапии. В любом случае пациенты должны полностью прекратить употребление алкоголя. При этом у ряда пациентов происходит снижение количества РНК вируса гепатита С в крови [6, 9]. У злоупотребляющих алкоголем часто определяется перегрузка железом, дополнительно щая печень и являющаяся препятствием для проведения эффективной противовирусной терапии, которая на фоне продолжающегося бления алкоголя практически всегда неэффективна. С другой стороны, противовирусная терапия на фоне стойкого отказа от алкоголя имеет хороший результат. Противовирусная терапия гепатита С проводится по обычным правилам — комбинацией пегилированных интерферонов (пегинтрон, пегасис) или интерферонов короткого действия (интрон, роферон, реаферон) и рибавирина (ребетол, копегус). Длительность противовирусной терапии зависит в первую очередь от генотипа вируса B4 нед при 2-м или 3-м генотипе или 48 нед при 1-м или 4-м генотипе), от быстрого и раннего вирусологического ответа. При невозможности проведения противовирусной терапии целесообразно применение паратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) в дозе IS мг/кг в сутки в течение 4-24 нед, которая оказывает благоприятный эффект на течение гепатита, снижает цитолиз и холестаз, уменьшает клиническую симптоматику, в частности в виде снижения желтухи и зуда [3, 5, 4, 6, 16]. Таким образом, смешанное поражение печени имеет более тяжелое течение по сравнению с монофакторным, что делает особенно альным проведение противовирусной терапии, которая представляет трудную задачу в этой группе пациентов.
102 • ГЛАВА 5 Список литературы 1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение и прогноз // Фарматека. — 2008. — №2. — С. 25-31. 2. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Изд-во УДН, 1990, 128 с. 3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный ход к лечению алкогольных поражений печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2005. — №5. — С. 4-10. 4. Бурневич Э.З. Лечение алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 18-23. 5. Лопаткина Т.Н. Возможности противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, злоупотребляющих алкоголем // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 18-23. 6. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени: Пособие для врачей. — М.: Форте принт, 2013, 44 с. 7. Медведев В.Н, Кораблин Н.И. Алкогольная болезнь печени: ка и лечение острого и хронического алкогольного гепатита // Consilium medicum. — 2002. — №4. — С. 2-7. 8. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1980.-32 с. 9. Танащук Е.Л. Особенности течения смешанного (вирусного и ного) варианта поражения печени // Гепатологический форум. — 2005. — №4. - С. 28-30. 10. Тарасова О. И., Левчук Н. Н., Мазурчик Н. В., Огурцов П. П. Диагностическая ценность определения углеводдефицитного трансферина (УДТ) при гольном поражении печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — Т. 17. — №1. — С. 69. 11. Тарасова О.И. Острый алкогольный гепатит тяжелого течения: клиника, эффекты преднизолона и пентоксифиллина, диагностическая ценность воддефицитного трансферрина: Дис. канд. мед. наук. — М., 2008. — 114 с. 12. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Российские медицинские вести. - 2002. - Т. 7. - №1. - С. 18-25. 13. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. - 859 с. 14. Beckett A.G., Livingstone A., Hill K.R. Acute alcoholic hepatitis // Br MedJ. - 1961. - P. 1113-1119. 15. Bird G.L., Williams R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease // Molecular Aspects of Medicine. — 1988. — Vol. 10. — N. 2. — P. 97-105. 16. Diehl A.M. Liver disease in alcohol abusers: clinical perspective // Alcohol. — 2002.-Vol. 27.-P. 7-11. 17. Carithers R.L.Jr., Herlong H.F., Diehl A.M. et al. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial // Ann. Intern. Med. - 1989. - Vol. 110. - P. 685-690. 18. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464- 470.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 103 19. Kulkarni К., Тгап Т., Medrano M. et al. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 38. - P. 453-459. 20. Lieber C.S., Jones D.P., De Carli L.M. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets // J. Clin. Invest. — 1965. — Vol. 44.-P. 1009-1021. 21. Louvet A., Diaz E., Texier F. et al. Prediction of mortality in severe alcoholic hepatitis: validation of Lille model and comparison to other prognostic scores // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - N. 2. - P. 41. 22. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - N. 6. - P. 1348-1354. - http:// www. ncbi. nlm. nih.gov/entrez/utils/fref. fcgi? Prld=305 8 &itool=Abstract-def&uid = 17518367&db=pubmed&url=http://dx.doi.org/10.1002/hep.21607. 23. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 75. — P. 193-199. 24. Menon N.K., Gores G., Shah V.H. Pathogenesis diagnosis and treatment of alcoholic liver disease // Mayo Clin Proc. — 2001. — Vol. 76. — P. 1021-1029. 25. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. — 1973. — Vol. 60. — P. 646-649. 26. Stewart S., Day Ch. The management of alcoholic liver disease // Hepatology. — 2003. - Vol. 38. - N. 1. - P. 2-13. 27. Zimmerman J.E., Wagner D.P., Seneff M.G. et al. Intensive care unit admissions with cirrhosis: risk-stratifying patient groups and predicting individual survival // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1393-1440. 5.7. Фиброз печени Морфологически при различных патологических процессах находят фиброз печени. Фиброз — это замещение ткани печени ной тканью вследствие воспаления и гибели гепатоцитов. При этом происходит избыточное отложение экстрацеллюлярного матрикса в результате дисбаланса между процессами фиброгенеза и фибролиза со значительным преобладанием фиброгенеза. В настоящее время наибольшее значение придают двум механизмам фиброгенеза. Это активация звездчатых клеток и разрушение белков трикса. Звездчатые клетки (клетки Ито, или липоциты) располагаются в пространстве Диссе между гепатоцитами и эндотелиальными клетками. При повреждении печени звездчатые клетки активируются, вается количество рецепторов к цитокинам. Известно, что активация клеток Ито может происходить под действием трансформирующего фактора роста Р (ТФР-Р). На активированные звездчатые клетки, в свою очередь, могут воздействовать тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, интерлейкин-1, эпидермальный фактор роста,
104 • ГЛАВА 5 фактор некроза опухолей. Большое значение придают регулирующей роли клеток Купфера, выделяющих, в частности, трансформирующий фактор роста [4, 7]. Разрушение белков матрикса происходит под влиянием теиназ. Выделяют три группы этих ферментов: • коллагеназы (разрушают интерстициальный коллаген); • желатиназы (разрушают коллаген базальных мембран и желатин); • стромолизины (разрушают протеогликаны, ламинин, желатины, фибронектин). Синтез металлопротеиназ происходит в клетках Купфера и рованных звездчатых клетках. Регуляция активности металлопротеиназ находится под воздействием тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП). Интересно, что ингибиторы металлопротеиназ, в частности ТИМП-1, играющие наиболее важную роль в подавлении активности металлопротеиназ, синтезируются также активированными звездчатыми клетками. Таким образом, активированные звездчатые клетки играют ключевую роль и в синтезе фиброзной ткани, и в ее разрушении [4, 7]. Под действием повреждающих факторов происходит повышенное образование фибрина и экстрацеллюлярного матрикса. Важно, что менения состава соединительной ткани практически одинаковый висимо от этиологии процесса. В состав матрикса входят коллагены, не- коллагеновые гликопротеиды, глюкозаминогликаны, протеогликаны, эластин [4]. Одним из основных звеньев фиброгенеза является накопление лагена. Из 20 типов коллагена, существующих в организме человека, 10 найдено в печени. Основное значение в процессах фиброгенеза придают коллагену I, III и IV типов. За счет коллагена формируются фиброзные септы, развивается перисинусоидальный фиброз, дящий, в свою очередь, к формированию портальной гипертензии [4]. Коллаген вырабатывается звездчатыми клетками и миофибробласта- ми. Именно эти клетки являются основным источником фиброгенных цитокинов и факторов роста и, следовательно, основными мишенями для противофиброзной терапии [3, 12]. В свою очередь, звездчатые клетки активируются под действием воспалительных клеток, лимфоцитов или полиморфноядерных клеток; тромбина, продуктов перекисного окисления липидов [8]. Известно стимулирующее влияние на звездчатые клетки ацетальдегида, что ется одним из механизмов фиброгенеза у злоупотребляющих алкоголем. Другим ключевым фактором в развитии фиброза является ция иммунной системы с нарушением цитокинового статуса. Цитокины
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 105 регулируют как воспаление печеночной ткани и фиброз, так и ративные процессы. Считается, что одну из ключевых ролей в фиброге- незе человека играет трансформирующий фактор роста C1 (ТФР C1) [6, 11]. Существуют данные, что его подавление уменьшает тальный фйброгенез печени [15]. Предполагается, что в регуляции фиброгенеза принимают участие цитокины с вазоактивными свойствами. При этом вазодилататоры, такие как оксид азота, релаксин, имеют антифибротический эффект, а вазоконстрикторы, в частности норэпинефрин, ангиотензин И, — про- фибротический [14, 16]. Особенностью фиброза является медленное развитие — обычно на протяжении многих лет и десятилетий. Длительное время фиброз не имеет никаких клинических проявлений и может быть найден либо при биопсии печени, либо при применении неинвазивных методов следования (эластометрия, лабораторные тесты по выявлению фиброза, такие как фибротест). Фйброгенез печени может активироваться под влиянием ряда торов (гепатиты В, С, токсические поражения печени — алкоголь, лекарства, болезни накопления — гемохроматоз, болезнь Вильсона— Коновалова и др.); степень выраженности фиброза является ным индикатором прогрессирования заболевания и одним из главных предикторов неблагоприятного исхода. Степень фиброза используется как один из важных параметров для определения дальнейшей тактики лечения, в частности при хронических гепатитах В и С. При хронических вирусных гепатитах В и С, алкогольном поражении печени, холестазе, неалкогольном стеатогепатите доказана возможность регресса фиброза. При проведении эффективной противовирусной терапии гепатитов В и С у пациентов [1,9] отмечается статистически значимое ние выраженности фиброза (минимум на 2 балла по шкале Knodell), даже на стадии цирроза печени [13]. Содержание тканевых ингибиторов металлопротеиназ при ных поражениях печени достоверно повышено лишь на ранних, а про- пептида III проколлагена — на поздних стадиях фиброза. Предложено использовать уровень тканевых ингибиторов металлопротеиназ для дифференциальной диагностики стеатоза и фиброза при алкогольном поражении печени. Можно предполагать, что выявленные факторы риска ного течения хронического гепатита С (пожилой возраст, мужской пол, употребление алкоголя) и вариабельность поражения печени при алко-
106 • ГЛАВА 5 голизме в ряде случаев обусловлены генетической стью к «быстрому типу» отложения коллагена. Фиброз печени является важным этапом эволюции хронических болезней печени, во многом определяющим прогноз. Изучение механизмов фиброгенеза и ностей влияния на этот процесс является одним из наиболее важных направлений современной медицины, открывающих новые горизонты в лечении хронических заболеваний печени. Существует взгляд на цирроз печени как на необратимый этап броза при хроническом гепатите. Однако в настоящее время это жение подвергается сомнению. При следующих лечебных мероприятиях при поражениях печени мечают регресс фиброза (цирроза?): • абстиненция при алкогольных поражениях; • иммуносупрессивная терапия аутоиммунного гепатита; • длительное лечение хронического гепатита В ламивудином; • успешное лечение хронического гепатита С и гепатита D роном; • лечение первичного билиарного цирроза печени метотрексатом в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой; • билиарная декомпрессия при остро развившейся желчной гипер- тензии; • удаление избытка меди при болезни Вильсона—Коновалова; • антигельминтная терапия при шистоматозе печени; • флеботомия при наследственном гемохроматозе. Известны многочисленные фиброгенные и противофиброгенные факторы. Фиброгенные факторы: • трансформирующий фактор роста Р; • трансформирующий фактор роста а; • интерлейкин-1,4,6; • инсулиноподобные факторы роста; • интерлейкин-6; • тромбоцитарный фактор роста; • фактор хемотаксиса моноцитов 1; • сосудисто-эндотелиальный фактор роста; • эндотелии-1. Противофиброгенные факторы: • фактор некроза опухоли а; • интерферон у; • интерлейкин-10; • фактор роста гепатоцитов.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 107 Выделяют три варианта развития фиброза печени: • быстрый — 10 и менее лет; • средний — около 30 лет; • медленный — более 50 лет. Список литературы 1. Абдурахманов Д.Т., Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? // Клиническая фармакология и пия. - 2011. - Т. 20. - №1. - С. 21-22. 2. Северов М.В., Минакова Е.Г., Макаров А.В. и др. Фиброз печени — новая страница в клинической гепатологии //Клиническая фармакология и пия. - 2003. - Т. 12. - №1. - С. 96. 3. Игнатов В.А. Профиброгенные цитокины и их связь с маркерами фиброза у больных хроническим гепатитом // Сучасна гастроентерол. — 2001. — №3.-С. 59-61. 4. Ивкова А.Н., Федоров И.Г., Сторожаков Г.И. Роль цитокинов в развитии фиброза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, логии. - 2006. - №1. - С. 2-94. 5. Панченко Л.Ф., Пирожков СВ., Наумова Т.А. Изменение профиля палительных цитокинов при развитии алкогольной болезни печени // Наркология. — 2010. — №4. — С. 68-77. 6. Шапиро И.Я., Сек О.С, Кноринг Б.Е. Особенности иммунного ответа и цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени // Мед. иммунол. - 2002. - Т. 4. - №4-5. - С. 545-552. 7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 8. Casini A. et al. Neutrophil-derived superoxide anion induces lipid peroxidation and stimulates collagen synthesis in human hepatic stellate cells: role of nitric oxide // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 361-367. 9. Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S. et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis В // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — N. 3. — P. 886— 893. - doi: 10.1002/hep.23785. 10. Hines I.N., Wheeler M.D. Recent advances in alcohol liver disease III. Role of innate immune response in alcoholic hepatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 310-314. 11. Gressner A.M., Weiskirchen R., Breitkopf K., Dooley S. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis // Front. Biosci. — 2002. — Vol. 7. — P. 793-807. 12. Kozel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J. Viral Hepatitis.- 1997.- N. 4. - Suppl. 2.- P. 31-41. 13. Mallet V., Gilgenkrantz H., Serpaggi J. et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis С // Ann. Intern. Med. — 2008. - Vol. 149. - N. 6. - P. 399-403. 14. Oben J.A. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 438-445. 15. Pinzani M., Gesualdo L., Sabbah G.M., Abboud H.E. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of
108 • ГЛАВА 5 cultured rat liver fat-storing cells // J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 84. — P. 1786- 1793. 16. Williams EJ. et al. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo — Gut. — 2001. — Vol. 49. - P. 577-583. 5.8. Алкогольный цирроз печени Еще в XVIII в. Лаеннек описал развитие цирроза печени на фоне злоупотребления алкоголем. В дальнейшем роль алкоголя в развитии тяжелой патологии печени неоднократно оспаривалась, но к середине 70-х гг. прошлого века этанол признали прямым гепатотоксичным том и были определены его опасные и относительно безопасные дозы [7,9,П,20]. Гепатоциты используют три механизма метаболизма этанола в ных субклеточных пространствах: 1) АДГ в цитозоле растворимой фракции клеток, 2) микросомные окисляющие системы в эндоплазма- тическом ретикулуме, 3) каталазу пероксисом. Нарушения возможны на каждом из этих путей с усилением образования ацетальдегида. Жирные кислоты различного происхождения могут аккумулироваться в виде триглицеридов в печени. К основным факторам риска алкогольного ЦП относят количество употребляемого алкоголя (80—160 г/сут чистого алкоголя в течение 10—20 лет регулярно), возраст, с которого начинается злоупотребление, женский пол (женщины более чувствительны к алкоголю, и бление >20 г/сут является для них опасным), питание, инфицирование гепатотропными вирусами, генетически обусловленная ность к алкоголю (гены, кодирующие синтез алкогольдегидрогеназ, альдегиддегидрогеназ и ренин-ангиотензиновой системы). Ускорить формирование цирроза могут также наследственные формы нарушения обмена железа (гемохроматоз). Эволюция эпидемиологии АЦП Хронический алкоголизм приводит к формированию алкогольной болезни печени у 60% больных, а распространенность цирроза печени среди больных алкоголизмом составляет около 10-15% (по данным топсии) [15, 16]. Цирроз печени развивается примерно у 40% пациентов с АБП. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков тилетняя выживаемость при компенсированном алкогольном циррозе печени снижается с 89 до 68% [13]. Нередко данный диагноз ливают только при декомпенсации заболевания, так как формирование
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 109 фибротических изменений у больных с АБП может происходить без стадии выраженного воспаления [3, 9]. В России с 1946 г. общее число больных циррозом печени лось в 4,1 раза, в то время как доля АЦП увеличилась с 20,2 до 41,5% [25], и эта тенденция в последнее время возрастает. Так, с 2004 по 2009 г. в скоропомощном стационаре г. Москвы количество больных лось с 2,3 до 4,4% общего числа поступивших пациентов [21]. По данным А.И. Хазанова и соавт. B006), изменения этиологических факторов цирроза печени у стационарных больных A992—2005 гг.) водят к тому, что алкогольный цирроз (среди всех форм цирроза печени) выходит на первое место по числу больных и высокой летальности. По данным этих авторов, из 1063 больных циррозом печени (ЦП) в ние пять лет приостановлен рост числа больных с HCV ЦП, причем в 2004-2005 гг. этот рост отсутствовал. Число больных с HBV ЦП шилось на 34,6%, тогда как поступление больных алкогольным зом увеличилось на 62%. Суммарная летальность при всех видах ЦП снизилась с 16,2% A992-1995 гг.) до 8,3% B001-2005 гг.). Снижение летальности произошло в группе HCV ЦП — в 2,9 раза, в группе HBV ЦП — в 2,4 раза, при алкогольном циррозе — на 20%. Таким образом, увеличение числа больных ЦП наблюдалось главным образом за счет АЦП, а снижение летальности — за счет ЦП вирусной этиологии, Алкогольный ЦП выходит на первое место среди всех этиологических форм заболевания по числу больных и наиболее высоким показателям летальности [21]. Развитие алкогольного цирроза печени приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности. Согласно данным скандинавского исследования, менее 20% женщин и менее 40% мужчин с циррозом печени сохраняют ту работоспособность, какая была у них до начала заболевания [8]. Под циррозом печени понимают диффузное хроническое ние паренхимы печени, включающее выраженный фиброз в нии с образованием регенераторных узлов вследствие некроза гепа- тоцитов. При этом масса функционирующей паренхимы снижается и происходят перестройка и обеднение внутрипеченочного сосудистого русла. Макроскопически в начале болезни печень желтого или вато-коричневого цвета, жирная, ее масса обычно превышает 2000 г. Через несколько лет печень превращается в коричневый сморщенный орган, массой часто менее 1000 г [6, 27]. Микроскопически в дебюте алкогольный ЦП обычно носит микронодулярный характер, когда метр узлов составляет менее 3 мм, при этом часто выявляются тельца
110 • ГЛАВА 5 Мэллори, возможно выявление железа в гепатоцитах. При повторных атаках острого алкогольного гепатита всегда присутствуют признаки морфологической активности. Ишемические некрозы паренхимы и ее замещение фиброзной тканью в итоге приводят к трансформации печени из микронодулярной в макронодулярную. Тельца Мэллори являются редко. Характерен холестаз. Наличие гемосидероза считается неблагоприятным фактором [12]. Таким образом, в финале АБП орган приобретает макро- и микроскопическое сходство с циррозом печени другой этиологии (табл. 5.3). Таблица 5.3. Гистологическая картина цирроза печени в зависимости от логии Этиология АБП Гепатит С Гепатит В ПБЦ Гемохроматоз Болезнь Вильсона Характеристика цирроза* Мелко- или крупноузловой Крупно- или мелкоузловой Крупно- или мелкоузловой Мелкоузловой Мелкоузловой Крупноузловой Жир + + - - +/- +/- Холестаз +/- - - + - +/- Железо +/- +/- - - + - Медь - - - + - +/- Тельца Мэллори + - - +/- - + Примечание: * — обычно не выявляются, +/— может выявляться, + обычно выявляются. ПБЦ — первичный билиарный цирроз. Алкогольный цирроз печени развивается у 10—20% интенсивно пьющих людей и является венцом эволюции алкогольной жировой трофии через регулярные атаки острого алкогольного гепатита [30, 43]. Полный отказ от приема спиртных напитков во многом определяет гноз заболевания. Пятилетняя выживаемость больных ным циррозом печени составляет 90%, в то время как при продолжении употребления алкоголя снижается до 70%. Вместе с тем, несмотря на абстиненцию, у отдельных больных заболевание может прогрессировать в связи с включением иммунных механизмов. Если употребление коголя продолжается при наличии признаков декомпенсации цирроза, этот показатель выживаемости не превышает 30%. Темп развития алкогольного ЦП может зависеть от наследственных факторов. Так, при злоупотреблении алкоголем риск развития циррозов повышен у носителей аллеля АДГ2-2 высокоактивной алкогольдегидро-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 111 геназы [1]. При этом на стадии сформированного ЦП генетический лиморфизм алкогольокисляющих ферментов, ренин-ангиотензиновой системы не имеет решающего прогностического значения для емости [1, 21, 23]. Есть данные о влиянии наследственных факторов на течение, ческую картину алкогольного ЦП. Цирроз у больных с гетерозиготным генотипом АДГ2 протекает с более выраженными признаками ночной недостаточности, с большим количеством осложнений дочно-кишечное кровотечение, гепаторенальный синдром) и большей частотой внепеченочных проявлений алкогольной болезни тит, кардиомиопатии, мерцательная аритмия), в отличие от носителей гомозиготного генотипа АДГ2-1-1 [1, 4, 23]. Клинические симптомы и синдромы при алкогольном циррозе печени Клиническая картина алкогольного цирроза печени не отличается от клинической картины циррозов другой этиологии, но имеет ряд специфических проявлений, так называемый алкогольный орнамент [18, 22] (табл. 5.4). Таблица 5.4. Клинические симптомы и синдромы при алкогольном циррозе печени Системы и органы Внешний вид Органы дыхания Сердечно-сосудистая система ЖКТ Печень Почки Симптомы и синдромы Fades alcoholic. Гигантский паротит. Поля «сосудистых звездочек» в зоне декольте. Пальмарная эритема. Контрактура Дюпюитрена. Симптом «барабанных палочек» Портопульмональное и артериовенозное шунтирование Аритмии. Хроническая сердечная недостаточность. Алкогольная артериальная гипертензия Язвенная болезнь. Желчнокаменная болезнь. Варикозное расширение вен пищевода (ВРВП). Панкреатит Гепатомегалия. Желтуха. Асцит Почечный канальцевый ацидоз. Гематурия. Хронический гломерулонефрит. Мочевая инфекция
112 • ГЛАВА 5 Окончание табл. 5А Системы и органы Нервная система Эндокринная система Костная система Система гемопоэза Пуриновый обмен Липидный обмен Симптомы и синдромы Полинейропатия. Энцефалопатия Гинекомастия. Атрофия яичек. Феминизация Остеопороз. Переломы Анемия. Макроцитоз. Тромбоцитопения. Лейкопения Гиперурикемия. Подагра Ожирение. Гипохолестеринемия. Гипертриглицеридемия Преобладающими синдромами цирроза печени являются печеночная недостаточность с желтухой и энцефалопатией и портальная гипертензия. Ранним признаком формирования цирроза может служить увеличение печени, плотной на ощупь, хотя ее размеры могут оставаться ными и в некоторых случаях уменьшенными. Характерны высокая утомляемость, потеря аппетита, снижение массы тела. Особенно тельное снижение массы тела, вплоть до кахексии, отмечается у ентов с циррозом класса С. Здоровая печень выполняет целый ряд функций. Это и синтез, и разрушение ряда веществ, в том числе гормонов. Снижение белково- синтетической функции при циррозе приводит к недостатку альбумина. Снижается онкотическое давление крови, что, в свою очередь, является одним из механизмов возникновения асцита и отеков. Недостаток бумина также приводит к нарушению транспорта веществ, мых альбумином. Нарушение синтеза белка в мышцах является одним из механизмов атрофии мышечной ткани. Снижение секреции желчных кислот может приводить к стеаторее независимо от наличия ского панкреатита, часто встречающегося у данной категории больных. Нарушается синтез факторов свертывающей системы, что дит к появлению повышенной кровоточивости, увеличению риска кровотечений, особенно подкожных, носовых и желудочно-кишечных. Неблагоприятно сочетание недостатка факторов свертывающей систе-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 113 мы и низких тромбоцитов. Необходимо постоянно мониторировать и корригировать эти показатели доя предотвращения шечных кровотечений, которые являются самыми опасными и в ряде случаев заканчиваются фатально. Наиболее важными показателями для оценки, свертывающей системы являются протромбиновой индекс (протромбиновое время, MHO) и уровень антитромбина III.. Одним из признаков печеночной недостаточности, который но проявляется раньше снижения альбумина, является уменьшение активности холинэстеразы. Нарушается превращение аммиака в вину, что является одним из механизмов развития печеночной лопатии. Нарушается катаболизм гормонов, что приводит к повышенному уровню эстрогенов. Появляются телеангиэктазии, чаще всего в верхней половине туловища. На ладонях выявляется эритема в областях тенара, гипотенара, подушечек и основания пальцев («печеночные ладони» или «пальмарная эритема»). У мужчин могут наблюдаться гинекомастия, снижение либидо, потенции, возникает бесплодие. У женщин ется овуляция, появляется дисменорея. К возникновению гинекомастии может также приводить длительное употребление спиронолактона. Эти признаки вместе с расширением капиллярной сети на лице, симптомом «барабанных палочек» и «часовых стекол» относятся к так называемому синдрому «малых» печеночных признаков. Нарушается способность гепатоцитов конъюгировать билирубин, развивается желтуха, которая сопровождается потемнением мочи и посветлением кала. Неблагоприятной прогностически является рубин-ферментная диссоциация, когда значительное повышение рубина протекает при нормальном уровне трансаминаз. Это связывают с предшествующей гибелью значительной части гепатоцитов. Желтуха может также быть одним из проявлений синдрома холестаза, который характеризуется повышением щелочной фосфатазы, ГГТ, зудом ных покровов, потемнением мочи, посветлением кала. Энцефалопатия Одно из основных клинических проявлений алкогольного цирроза печени. В ее формировании играет роль как прямое повреждающее ствие алкоголя и его метаболитов на головной мозг, так и последствия печеночной недостаточности в виде повышения в крови концентрации аммиака и других токсичных веществ. К клиническим проявлениям печеночной энцефалопатии относят нейропсихические симптомы менения интеллекта, поведения, нейромышечные нарушения), а также изменения со стороны сознания [3, 27] (табл. 5.5).
114 • ГЛАВА 5 Таблица 5.5. Классификация печеночной энцефалопатии West—Haven в фикации Conn (с изменениями) Стадия Латентная I II III IV Психический статус Нет личностных и поведенческих рушений. Отмечается снижение ности к управлению сложными мами (вождение автомобиля) Несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость, инверсия сна, затруднение в понимании, укорочение времени концентрации мания, нарушение выполнения тических действия Сонливость, дезориентация в месте и времени, явные личностные нарушения, нарушения поведенческих реакций Сопор, нечеткая речь Кома Двигательные нарушения Нарушение выполнения ных психометрических тестов Легкий тремор, небольшие нарушения в координации Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия Гиперрефлексия, патологический лекс Бабинского, тиляция Децеребрационная ригидность, окулоце- фалический феномен. На ранней стадии сохранен ответ на болевые ли, на поздней — отсутствие ответа на все раздражители Латентная стадия печеночной энцефалопии не имеет выраженных клинических проявлений. Отсутствует снижение интеллекта, памяти. Нарушения проявляются только при «сложных» действиях, например управлении автомобилем. При I стадии появляются инверсия сна в виде сонливости днем и бессоницы ночью, снижение интереса к щему, повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания, нарушаются моторика, почерк, появляется промахивание при нии пальценосовой пробы, мелкоразмашистый тремор. При II стадии добавляется хлопающий тремор (астериксис). Далее появляются рованный взгляд, апатия, монотонная речь, патологические рефлексы, сопор. IV стадией печеночной энцефалопатии является кома [27]. При алкогольных циррозах печени энцефалопатия обычно выражена нее, чем при циррозах печени другой этиологии. Это связано с прямым повреждающим действием алкоголя на нервную систему, а также вреждающим действием его метаболитов, таких как ацетальдегид. Портальная гипертензия Другим синдромом, который встречается у большинства пациентов с алкогольным циррозом печени, является портальная гипертензия. Под
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 115 портальной гипертензией понимается повышение давления в воротной вене выше 5 мм рт.ст. [45]. Проявлениями портальной гипертензии являются спленомегалия, асцит, развитие коллатерального кровотока с расширением вен передней брюшной стенки («голова медузы»), вода и желудка, прямой кишки. Наиболее неблагоприятным является варикозное расширение вен пищевода (ВРВП), которое по данным доскопического исследования имеет три степени увеличения (табл. 5.6). У некоторых пациентов может появляться правосторонний ракс. По сравнению с циррозами печени другой этиологии портальная гипертензия при алкогольном циррозе характеризуется более ранним развитием. Таблица 5.6. Степень увеличения варикозных вен пищевода по данным госкопии Степень I II III Характеристика Варикозные вены спадаются при инсуффляции воздуха в просвет пищевода Варикозные узлы не спадаются при инсуффляции в просвет пищевода Варикозные вены практически перекрывают просвет пищевода Ежегодный риск кровотечения из ВРВП у больных с I степенью увеличения — 5%, со II—III — 15%, при значительной венозной формации — 30%. В связи с этим необходимо периодически проводить ЭГДС для контроля степени расширения вен пищевода и го проведения склерозирования или лигирования вен. Склерозирование вен пищевода и медикаментозное снижение давления в системе ной вены необходимо проводить при ВРВП II—III степени [32, 37, 45]. При длительном существовании повышенного давления в системе воротной вены развивается портальная гастропатия. При проведении ЭГДС пациентам с циррозом печени признаки гастропатии ются в 80% случаев. Портальная гастропатия обусловливает до 10—15% хронических желудочно-кишечных кровопотерь с развитием анемии. Пептические язвы встречаются у каждого 10-го пациента с циррозом, чаще располагаются в двенадцатиперстной кишке, чем в желудке. В ряде случаев язвенное поражение может протекать без характерных симптомов, в том числе без болей, что делает их диагностику можной без проведения гастроскопии. При циррозах печени повышена частота желчнокаменной болезни по сравнению с популяцией в связи со значительно повышенным уровнем моноконъюгированного рубина в желчи. От хирургического лечения неосложненной желчно-
116 • ГЛАВА 5 каменной болезни следует воздержаться у данной группы пациентов в связи с крайне высоким риском. Анемия при хронической алкоголизации может быть связана также с дефицитом В12 и фолата, гиперспленизмом и прямым токсическим эффектом алкоголя на костный мозг. Описана также гемолитическая анемия, связанная с гиперлипидемией (синдром Циве). Возможны и другие метаболические нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия. У пациентов с алкогольным циррозом печени повышен риск вития спонтанного бактериального перитонита, септицемии. Такие состояния необходимо исключать при всех случаях лихорадки у этой группы пациентов. Одной из причин смерти больных с алкогольным циррозом печени является гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся ним из главных неблагоприятных прогностических признаков течения цирроза печени [5, 19, 28]. Гепаторенальный синдром встречается довольно редко: его можно диагностировать лишь у 4—10% пациентов с декомпенсированным болеванием печени [21, 33, 41, 42]. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% ев. Наиболее часто развивается в возрасте от 40 до 64 лет, однако группу риска по развитию ГРС составляют пациенты в возрасте 20—24 и старше 75 лет [21]. Развитие гепаторенального синдрома у пациентов с алкогольным ЦП ассоциировано с выраженной печеночной недостаточностью и тальной гипертензией [21]. См. также раздел, посвященный ГРС. Диагностика Прямым доказательством формирования цирроза является логическая картина печени, полученная при биопсии. При рованном циррозе (класс А по Чайлду-Пью) клинико-лабораторные признаки цирроза могут отсутствовать, диагноз может быть лен только при проведении морфологического исследования, которое также помогает установить этиологическую причину цирроза. Из вых методов степень фиброза позволяет установить фибросканирова- ние (эластометрия). Фиброз IV степени соответствует циррозу печени. Однако при декомпенсированном циррозе, начиная с класса В, ведение биопсии невозможно в связи с наличием противопоказаний, таких как асцит, снижение гемоглобина, тромбоцитов, протромбина. Диагноз устанавливается на основе клинических и лабораторных при-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 117 знаков (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипербилирубине- мия, снижение холинэстеразы) печеночной недостаточности. В пользу портальной гипертензии свидетельствует обнаружение расширенных вен передней брюшной стенки, варикозно расширенных вен пищевода при проведении гастроскопии. При проведении УЗИ определяются косвенные признаки цирроза, такие как неровный край печени, спле- номегалия, расширение воротной и/или селезеночной вен, асцит. При ректороманоскопии может определяться расширение прямокишечных вен. Таким образом, алкогольный ЦП имеет такие же клинические и морфологические проявления, как цирроз другой этиологии, ризуется ранним формированием портальной гипертензии, прогрес- сированием печеночной недостаточности и энцефалопатии. Смерть больных, как правило, обусловлена кровотечением из варикозных вен пищевода, нарастанием печеночной недостаточности, развитием ГРС. Оценка тяжести АЦП Для определения тяжести цирроза печени, в том числе и го, широко применяется модифицированная шкала Чайлда-Пью [2, 8, 26] (см. табл. 5.1). Неблагоприятными прогностическими признаками являются кая или нарастающая желтуха, степень и нарастание других признаков печеночной недостаточности, отсутствие улучшения при отказе от употребления алкоголя и стационарном лечении в течение месяца, растание печеночной энцефалопатии, асцит, требующий значительных доз диуретиков, особенно резистентный к лечению, низкий уровень артериального давления (систолическое давление ниже 100 мм рт.ст.), стойкая гипопротромбинемия, сопровождающаяся развитием гематом. При большом размере печени прогноз может быть более ным в связи с большим количеством сохранившихся функциональных гепатоцитов. Уровень трансаминаз прогностического значения не ет. Очень неблагоприятным является развитие осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение, гепаторенальный синдром, танный бактериальный перитонит. 5.9. Алкогольная болезнь и рак печени Ежегодно в мире от гепатоцеллюлярной карциномы погибают до 1,5 млн человек. В Северной Европе и Северной Америке риск развития первичной карциномы в 4 раза выше среди больных голизмом, особенно пожилых, у которых всегда обнаруживают при-
118 • ГЛАВА 5 знаки цирроза. У больных алкогольным циррозом, осложненным карциномой, часто выявляют маркер гепатита В. На поздних стадиях алкогольного ЦП при трансформации его в макронодулярный у 5-10% больных развивается гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Риск развития ГЦК в значительной степени возрастает при употреблении алкоголя более 80 г/день на протяжении 10 лет [39]. Также факторами риска являются повторные атаки острого алкогольного гепатита, личие гранул железа и морфологической активности в печени [29]. Кроме того, риск формирования ГЦК увеличивают сопутствующий сахарный диабет, ожирение [36]. Алкогольный ЦП является третьей по частоте причиной ГЦК, уступая хронической HBV- и HCV-инфекции [40]. Существует гипотеза, что алкоголь является коканцерогеном и вызывает индукцию изоферментов Р450, которые, в свою очередь, участвуют в метаболизме канцерогенов. В контроле канцерогенеза при различных опухолях играет роль ретиноевая кислота. Среди больных профилактический эффект ре- тиноидов предположительно развивается в результате пролиферации поврежденных клеток в S-фазе, что уменьшает вероятность неза. Выраженный избыток алкоголя может обусловить дефицит рети- ноевой кислоты в печени путем угнетения ее биосинтеза или усиления катаболизма через систему цитохрома Р450. Снижение содержания витамина А было обнаружено в сыворотке алкоголиков, в том числе при наличии АБП, и в биоптатах печени, особенно в клетках Купфера. Уменьшение ретиноидной активности под влиянием алкоголя может способствовать гиперпролиферации гепатоцитов. Это позволяет суждать профилактику ретиноидами канцерогенеза при алкогольной болезни печени. 5.10. Другие синдромы и варианты течения жировой дистрофии печени, в том числе частично связанные с алкоголем Синдром Циве Синдром Циве стал известен приблизительно 50 лет назад после описания его в журнале Annals of Internal Medicine. Недавно ему был священ специальный материал в журнале «Клиническая гепатология» (гл. редактор академик НА. Мухин). Представляется несомненной связь этого синдрома с употреблением алкоголя и возможными гическими признаками алкогольной патологии печени. Но главными
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 119 проявлениями его считаются сочетание желтухи, гиперлипидемии и молитической анемии (с повышением содержания в крови непрямого лирубина). Автор высказал предположение о связи гемолиза эритроцитов с неиммунным механизмом в результате токсического действия липидов сыворотки на мембраны эритроцитов, хотя это осталось недоказанным. Несмотря на многолетнее наблюдение больных с алкогольной лезнью печени, мы лишь однажды могли подозревать этот синдром у мужчины 36 лет с периодическими алкогольными эксцессами, пившего в стационар с желтухой, увеличенной плотноватой печенью, повышением непрямого билирубина и холестерина, небольшой ей при отрицательной пробе Кумбса и отрицательных данных на тела к вирусам гепатитов В и С. За 1,5 мес до этого эпизода больной был обследован в специализированном учреждении, где на фоне небольшой желтухи и болей в правом подреберье (печень была не увеличена?) при биопсии печени морфологических изменений не нашли, расценив состояние как доброкачественную гипербилирубинемию. Состояние больного быстро улучшилось, и он настоял на выписке, в связи с чем полную клиническую оценку больному мы не считаем возможным вать, тем более что печень была отчетливо увеличена (чего якобы не ходили 1,5—2 мес тому назад). Не вызывали сомнения нетяжелая литическая анемия, алкогольные эксцессы и быстрое обратное развитие патологии в условиях абстиненции. Можно с уверенностью говорить о редкости подобных проявлений и, вероятно, необычности реакции ганизма больного на алкоголь (а может быть, и другие элементы пищи). Неалкогольный стеатогепатит на фоне метаболического синдрома Термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) впервые применили Ludwig и соавт. в 1980 г., описывая клинические особенности вания печени неалкогольной этиологии, при котором были выявлены патоморфологические признаки, присущие и алкогольной болезни чени. Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7—9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10—15 раз чаще [7]. Клинический пример. Больная Г., 61 года, пенсионерка, поступила в клинику с жалобами на незначительную одышку, слабость и повышение температуры до 39°С, небольшую болезненность в правом подреберье. Повышение температуры и явления общей слабости появились за 5 дней до госпитализации. В течение этого времени больная ятельно принимала антипиретики (анальгин, аспирин, парацетамол), однако самочувствие не улучшалось.
120 • ГЛАВА 5 Пациентка — уроженка Республики Казахстан, 25 лет ла маляром (длительный контакт с органическими растворителями). В течение 11 лет страдает гипертонической болезнью, максимальные значения АД 200/100 мм рт.ст., регулярно не лечилась. В анамнезе две пневмонии (последняя в 2002 г.), 2-3 раза в год обострение го бронхита. Семейный анамнез: отец умер в возрасте 50 лет от рака чени (злоупотреблял алкоголем), мать — в возрасте 75 лет от меланомы. Аллергический анамнез не отягощен. Курение, употребление алкоголя и наркотических средств отрицает. При осмотре состояние средней тяжести, выраженная общая бость, иктеричность склер и видимых слизистых оболочек. Температура тела 39° С. ИМТ = 38 кг/м2. Лимфатические узлы не увеличены. Отеков и пастозности нет. Контрактура Дюпюитрена. Частота дыхания — 28 в минуту. При перкуссии легких: притупление справа до V ребра, там же при аускультации — ослабление везикулярного дыхания, что было ценено как гидроторакс, который был подтвержден данными графии. Границы сердца расширены влево на 1 см. Тоны приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой. Шумов нет. ЧСС 96 в минут АД 140/80 мм рт.ст. Пальпация печени затруднена из-за значительного доминального ожирения. Индекс талия/бедро = 1,2. Размеры печени по Курлову: 13/2—10,5—9 см. Селезенка не пальпируется. При поступлении в клинической картине обращало на себя ние отсутствие у больной хрипов, кашля и мокроты при выраженной интоксикации. При повторном рентгенологическом исследовании рез 7 дней гидроторакс перестал выявляться. Таким образом, клинико- рентгенологических данных о пневмонии нет. В биохимическом анализе крови определялись синдром цитолиза: АСТ148Д A0-50 ЕД/л),АЛТ245,1 A0-40 ЕД/л),ЛДГ593 B20-451 ЕД/л); синдром холестаза: у-ТТ 582 A1—49 ЕД/л), щелочная фосфатаза 1385 D0-270 ЕД/л), билирубин общий 49,2 C,4-18,8 мкмоль/л), билирубин прямой 24,6 @—5,1 мкмоль/л), креатинин 63 D0—110 ммоль/л), на 3,5 A,7-8,3 ммоль/л), глюкоза 7,1 C,3-5,5 ммоль/л), холестерин 5,93 (<5,2 ммоль/л), белок 72 F6-87 г/л), альбумин 40 C4-48 г/л). В общем анализе крови: без изменений, СОЭ 5 мм/ч. При УЗ-исследовании органов брюшной полости: эхо-признаки диффузных изменений паренхимы печени. Желчный пузырь не личен. Воротная вена — 12 мм. Поджелудочная железа не увеличена. Селезенка не увеличена, контуры ровные, четкие, структура паренхимы умеренной эхогенности.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 121 Таким образом, у больной имелась клиническая картина поражения печени (гепатомегалия, синдром цитолиза, синдром холестаза), генез которой оставался не совсем ясным. Обсуждались несколько возможных диагнозов: алкогольный тит, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз, неалкогольный стеатогепатит. Употребление алкоголя больная отрицала, контрактуру Дюпюитрена можно объяснить особенностями профессиональной деятельности (хроническая травматизация). Отсутствие других стигм алкогольной интоксикации, а также нетипичная для алкогольного поражения печени гиперферментемия (АСТ<АЛТ, у-ГТ<ЩФ) позволили поставить под сомнение алкогольную природу гепатита. Отрицательные данные анализа на маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, HCV-Ab) исключили вирусную природу гепатита. В то же мя, возможно, имело место аутоиммунное поражение печени, в ности первичный билиарный цирроз. Желтушность склер, видимых слизистых, гиперферментемия с повышением щелочной фосфатазы до 10—12 N вписывались в клиническую картину первичного билиарного цирроза. Однако низкая СОЭ E мм/ч), нормальный уровень общего белка, отсутствие гипергаммаглобулинемии не соответствовали картине аутоиммунного процесса. Отрицательные данные анализа на антими- тохондриальные антитела позволили исключить диагноз первичного билиарного цирроза печени, а отрицательные анализы на антитела к микросомам печени, антитела к гладкой мускулатуре, антинуклеарные антитела — диагноз аутоиммунного гепатита. Наличие у больной метаболического синдрома (значительное рение, гиперлипидемия, гипергликемия, наличие гипертонической болезни) могло обусловить такое поражение печени, как неалкогольный стеатогепатит. Этот диагноз в свете полученных клинико-лабораторных данных кажется наиболее вероятным. Пациентка была выписана из стационара с рекомендацией приема урсодезоксихолевой кислоты в зировке 250 мг 3 раза в сутки. Общая характеристика. Этиология НАСГ считается мулътифактор- ной. К наиболее значимым факторам относятся ожирение C9-100%), сахарный диабет II типа C4-75%), гиперлипидемия B0-81%), быстрое снижение массы тела. Тем не менее не ставятся под сомнение такие факторы, как прием лекарственных средств (амиодарон, гидралазин, глюкокортикоиды, эстрогены и др.), длительное парентеральное ние, синдром мальабсорбции (илеоеюнальный анастомоз и др.), абета- липопротеинемия, избыточное бактериальное обсеменение кишечника
122 • ГЛАВА 5 (дивертикулез и др.), болезнь Вилсона-Коновалова, болезнь Вебера- Крисчена[1,2, 7]. Чаще заболевание поражает женщин в возрасте 41—60 лет. В клинической картине НАСГ отмечается бессимптомность течения. Неспецифическими симптомами могут быть общая слабость, форт в верхнем правом квадранте живота. Желтуха, асцит и ные признаки» выявляются редко. При биохимическом исследовании крови отмечается повышение активности ACT и АЛТ (причем АСТ>АЛТ), повышение уровня у-ГТ, ЩФ, холестерина, ТАГ. Гипербилирубинемия наблюдается редко. Нарушение белковосинтетической функции печени малохарактерно. При наличии у пациента факторов риска может быть использовано ультразвуковое исследование, которое бывает единственным методом, необходимым для распознавания стеатоза печени. В иных случаях должна проводиться биопсия печени, при которой выявляются ки жировой дистрофии (стеатоза), лобулярного воспаления (гепатита) и/или фиброза. Однако морфологические изменения печени при НАСГ сходны с наблюдающимися при алкогольной болезни. Поэтому без та данных анамнеза провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ не представляется возможным. Современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Похудание, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена тенциально гепатотоксичных препаратов — главные принципы терапии. По современным данным, основу патогенеза этого стеатоза ляют высокое содержание в пище пальмитиновой насыщенной ной кислоты (ПНЖК), усиление эндогенного синтеза ее из глюкозы и развитие резистентности к инсулину. Фенофибраты, глитазоны, со3- полиеновые жирные кислоты являются пролифераторами пероксисом, усиливают окисление ПНЖК, понижают в гепатоцитах содержание пальмитиновых ТГ [ 11 ]. Список литературы 1. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические спективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — №3. — С. 12-15. 2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. — №3. 3. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. — 2000. — Т. 2. — №2. — С. 41-45. 4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М: ГЭОТАР-Медицина, 1999.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 123 5. Sheth S., Gordon F., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126. - P. 137-145. 6. Bauditz J., Schmidt H.H., Dippe P. et al. Non-alcohol induced steatohepatitis in non-obese patiens: treatment with ursodeoxycholic acid // Am. J. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 99. - N. 5. - P. 959-960. 7. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 24. -N.I. -P. 3^-20. 8. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. - Vol. 12. - P. 398-403. 9. Ludwig J., Viggiano Т., McGill D., Oh B. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. — 1980. - Vol. 55. - P. 434-438. 10. Podolsky D. Infiltrative, genetic, and metabolic diseases affecting the liver. In: Harrison's principles of internal medicine / Eds. E. Braunwald, D. Kasper et al. — Mc-Graw Hill, 2005. - P. 1869-1873. И. Титов В.Н. Современные представления о патогенезе неалкогольной вой болезни печени и ее лечении // Кардиологический вестник. — 2012. — Т. 7. - №2. - С. 74. 5.11. Гепаторенальный синдром Определение. История Одной из причин смерти больных алкогольным циррозом печени ляется гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся одним из главных неблагоприятных прогностических признаков течения за печени [5, 19, 28]. Гепаторенальный синдром характеризуется тием почечной недостаточности на фоне декомпенсированного цирроза печени с асцитом при отсутствии других причин патологии почек. Связь между заболеванием печени и почечной недостаточностью вестна в течение более 100 лет. A. Flint в 1863 г., наблюдая 46 больных, заключил, что в большинстве случаев почечной недостаточности при циррозе печени не бывает никаких существенных гистологических менений в почках при аутопсии [76]. В 1877 г. Frerichs, продолжая свои исследования, пришел к выводу, что олигурия у таких пациентов всегда возникает на фоне асцита [78]. В 1956 г. R. Hecker и S. Sherlock, исследовав 9 пациентов с болезнью печени, описали возникшую у тех почечную недостаточность, ризующуюся прогрессирующей олигурией, очень низким выделением натрия с мочой, гипонатриемией, но без протеинурии. Авторы монстрировали отсутствие существенных морфологических изменений в почках, несмотря на выраженную почечную недостаточность, и, сывая патогенез ГРС, заключили, что основным пусковым механизмом
124 • ГЛАВА 5 является периферическая вазодилатация. На основании этой гипотезы их пациенты лечились норадреналином с небольшим увеличением уреза, но без существенного изменения уровня креатинина и мочевины сыворотки крови [94]. Причинами снижения объема циркулирующей плазмы могут быть желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, ный парацентез, спонтанный бактериальный пневмонит. В 1970-е гг. термины «гепаторенальный синдром» и «терминальная функциональная почечная недостаточность» были синонимами [144, 146]. В это же время М.Н. Koppel и соавт. описали случаи успешной пересадки почек от больных с ГРС пациентам с почечной ностью другой этиологии, a S. Iwatsuki и соавт. доказали, что почечная недостаточность была обратима после трансплантации печени [99, 101]. На основании полученных данных исследователи пришли к чению о том, что поражение почек при ГРС носит функциональный характер. Эпидемиология Гепаторенальный синдром встречается довольно редко: его можно диагностировать лишь у 4—10% пациентов с декомпенсированным болеванием печени [21, 33, 41, 42]. У больных алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% ев. Наиболее часто развивается в возрасте от 40 до 64 лет, однако группу риска по развитию ГРС составляют пациенты в возрасте 20—24 лет и старше 75 лет [21]. ГРС встречается у каждого пятого пациента с пенсированным циррозом печени и является одним из главных гоприятных прогностических признаков (больные обычно погибают в течение 2нед) [1]. В доступной литературе нам не встретились сведения о частоте тия почечной недостаточности у больных с декомпенсированным ванием печени. Известно лишь, что почечная недостаточность у больных циррозом печени, госпитализированных с асцитом, связана с ГРС только в 8-10% случаев [46, 83]. По некоторым данным, ГРС наблюдают у 30% пациентов с печеночно-почечной недостаточностью [117]. A. Gines и соавт. обследовали 234 пациентов с циррозом печени и асцитом. После появления асцита ГРС I типа развился у 18% больных циррозом печени в течение 1 года, у 39% больных в течение 5 лет [79]. Ретроспективные исследования показывают, что ГРС присутствует примерно у 50% больных, умирающих от печеночной недостаточности [47].
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 125 При фульминантной печеночной недостаточности ГРС развивается в 70% случаев [22]. Частота развития гепаторенального синдрома в экстренной хирургии органов брюшной полости достигает 37,6%, а летальность, связанная с ним, - 20,3% [12]. Исследования указывают, что, по крайней мере, у 40% пациентов с циррозом печени и асцитом разовьется ГРС во время естественного течения болезни. Частота развития ГРС равна у обоих полов и не висит от расы пациента. К группе риска ГРС относятся пациенты с нической болезнью печени в возрасте 40—80 лет, если им не выполнена трансплантация печени [114]. По данным некоторых авторов, ГРС выявляется у каждого пятого пациента с декомпенсированным циррозом печени [79]. Данный факт обусловлен тем, что довольно часто мы встречаемся с ошибочной гностикой гепаторенального синдрома. JJ. Manning и соавт. провели исследование, показавшее, что некоторые пациенты, первоначально госпитализируемые с диагнозом ГРС, не соответствуют всем критериям диагноза. Несмотря на наличие почечной недостаточности в сочетании с печеночной недостаточностью, у них имеются какой-то иной диагноз или убедительные данные, что альтернатива диагнозу не разыскивалась в достаточном объеме. Наиболее часто был пропущен сепсис, который в настоящее время рассматривается как отдельная болезнь, а не как тор риска ГРС. Таким образом, авторами сделан вывод, что у большей части пациентов с почечной недостаточностью слишком рано стируют ГРС [106]. В аналогичном исследовании пациентов с печеночно-почечной недостаточностью Watt и соавт. показали, что только 59% пациентов, которым изначально был поставлен диагноз ГРС, соответствовали всем критериям диагностики [147]. В нашей клинике B005) из 104 больных циррозом печени нарушение функции почек отмечено у 12 A3,6%). Все они D женщины и 8 мужчин) в течение от 8 до 20 лет злоупотребляли алкоголем. Маркеры вирусов В и С определялись у 5 больных, HCV RNA — у 1 больного. Патогенез К 1967 г. уже имелись четкие представления о патогенезе ГРС, сан основной механизм поражения почек — значительное сужение чечных сосудов на фоне периферической вазодилатации и снижения эффективного объема циркулирующей плазмы [71, 133]. Последующие исследования М. Epstein и соавт. продемонстрировали без сомнений,
126 • ГЛАВА 5 что органная и системная вазодилатация вместе с интенсивным ем почечных сосудов — патофизиологическая основа ГРС [71]. В течение прошлых двух десятилетий знания о патогенезе и лечении ГРС значительно обогатились. В настоящее время под гепаторенальным синдромом понимают тяжелую функциональную прогрессирующую почечную ность у больных, имеющих выраженную печеночную недостаточность как результат острого или хронического заболевания печени с асцитом, причем другая причина почечной недостаточности (прием нефроток- сичных препаратов, обструкция мочевыводящих путей, хронические заболевания почек и др.) отсутствует [38, 46, 113]. В основе патогенеза данного синдрома лежит снижение тивного объема циркулирующей плазмы на фоне периферической вазодилатации, которое приводит к активации ренин-ангиотензин- альдостероновой системы и выбросу в кровоток вазоконстрикторов, вызывающих сужение почечных артерий и падение клубочковой трации. Причинами снижения объема циркулирующей плазмы могут быть желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, объемный парацентез, спонтанный бактериальный перитонит [32]. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе гепаторенального синдрома Согласно вышеизложенным данным, основным механизмом в тии ГРС является снижение кровотока в почечных клубочках вследствие вазоконстрикции сосудов почек при вазодилатации сосудов органов брюшной полости [38]. Пусковым моментом в патогенезе декомпенси- рованного цирроза печени с асцитом и, как его осложнения, ухудшения функции почек является гипоальбуминемия [127]. У здорового человека в печени ежедневно образуется приблизительно 10 г альбумина [139], в то время как при циррозе печени — лишь около 4 г [38]. Уменьшение эффективного объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате гипоальбуминемии и периферической вазодилатации, водящее к артериальной гипотензии, — известный механизм гемоди- намических нарушений при циррозе печени. Ауторегуляция кровотока в корковом веществе почек успешно осуществляется при сохранении перфузионного артериального давления не ниже 70—75 мм рт.ст. [83]. В ответ на гипотензию через барорецепторы включается защитный низм активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — одной из основных вазоконстрикторных систем организма. На ранних стадиях заболевания почки обеспечивают адекватную регуляцию гемодинамики
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 127 за счет выработки собственных вазодилататоров. Однако в конечном счете развивается стойкая вазоконстрикция почек, так как включается механизм порочного круга, когда дефицит кровоснабжения вызывает еще больший выброс вазоконстрикторов [30, 45]. Ренин-ангиотензин-альдостероновой системе также отводится щая роль в регуляции водно-солевого баланса в организме. Физиологическое значение активации РААС заключается в держании адекватного АД у пациентов с тяжелым поражением печени. РААС активирована у 50-80% больных циррозом печени с асцитом, а при развитии ГРС активность этого механизма значительно возрастает [105, 132, 133, 150]. Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретиру- емый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почечных клубочков, называемых юкстагломерулярным аппаратом. Гиперренинемия (более 3,5 нг/мл в час) является фактором риска ГРС [20, 79]. L. Ruiz-del-Arbol, A. Monescillo, С. Агосепа и другие авторы ли в динамике 66 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, в 27 случаях развился ГРС, при этом уровень ренина плазмы повысился с 9,9±5,2 до 17,5+11,4 нг/мл в час [124]. Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в приводящих к клубочкам артериях, понижением ции натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате возбуждения симпатической нервной системы. Наиболее важным фактором, усиливающим образование ренина, является шение почечного кровотока. Был проведен ряд исследований, которые показали, что применение трансъюгулярных портосистемных шунтов с целью лечения портальной гипертензии, вызвавшей развитие ГРС 1-го типа, уменьшает уровень ренина [46]. Гиперренинемия приводит к повышенной продукции ангиотензина II, который вызывает два важных эффекта: • ингибирование канальцевой абсорбции натрия; • спазм гладкомышечных клеток эфферентных артериол клубочков и вазоконстрикцию. Вазоконстрикция является защитным механизмом, так как, даже если почечный кровоток снижается, клубочковая фильтрация няется. В результате такого механизма применение ингибиторов ан- гиотензин-превращающего фермента, антагонистов ангиотензиновых рецепторов и Р-блокаторов у больных циррозом печени может вызвать выраженную артериальную гипотензию и снизить клубочковую трацию [109].
128 • ГЛАВА 5 Ангиотензин II стимулирует через уменьшение в плазме хлорида трия секрецию альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников. Альдостерон является одним из наиболее важных кортикостероидов человека. Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных витых канальцах и собирательных трубках. Альдостерон обладает двумя важными биологическими функциями: • увеличивает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках не- фрона и выведение ионов калия и водорода с мочой в дистальных почечных канальцах; • действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды. При исследовании альдостерона необходимо помнить, что ние его в кровь подчинено суточному ритму. Пик концентрации на отмечается в утренние часы. Повышение уровня альдостерона при циррозе печени возникает в результате уменьшения его инактивации в гепатоцитах из-за снижения печеночного кровотока [1]. Однако рад авторов считают, что гипераль- достеронемия обусловлена гиперпродукцией гормона, а не снижением его катаболизма в пораженной печени [4]. Высокое содержание альдостерона в крови может отражать носительный риск развития ГРС [4]. Его уровень выше у пациентов с асцитом, развившимся на фоне значительной задержки натрия, чем при асците, возникшем на фоне умеренной задержки натрия. Около 30% больных имеют нормальный уровень альдостерона в плазме, несмотря на отмечающуюся задержку натрия [20]. Возможно, у таких пациентов усилена чувствительность почек к альдостерону [113]. Морфология Морфологические изменения со стороны почек отсутствуют. Более того, почки таких больных ранее с успехом использовались для плантации. Функциональный характер поражения почек подтверждает и восстановление их функции после пересадки печени. Традиционно считается, что при ГРС морфологические изменения в почках минимальны и неспецифичны [13]. Изменения со стороны осадка мочи отсутствуют [34]. Однако отдельные авторы описывают однородность гистологической картины в почках при ГРС, от очаговых дистрофических изменений в канальцевом аппарате до некронефроза [24]. У пациентов с алкогольным ЦП также выявляются изменения в клубочках, канальцах и строме. Так, у большинства пациентов ствуют белковая дистрофия части извитых канальцев, атрофия стромы, примерно в половине случаев стромальный склероз и отек, а также
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 129 гиалиноз части клубочков почек. У трети пациентов зернистая фия, частичный некроз извитых канальцев, лимфоидная инфильтрация стромы, склероз части клубочков почек. Реже встречаются атрофия клубочков и изменения сосудов почек. При этом интактных почек не выявляют. Вероятно, это связано с возрастом пациентов, наличием когольной болезни и сопутствующей патологией [21]. Гистологические изменения в почках при гепаторенальном синдроме Большинство авторов считают, что почки при гепаторенальном дроме интактны [76, 94]. Согласно R.J. Glassock и соавт., морфологические изменения в чечных клубочках и канальцах при ГРС минимальны и неспецифичны, патология в анализах мочи нередко отсутствует [87]. L. Dagher описывает сокращение мезангиальных клеток при ГРС [67]. Есть данные о наличии у больных с гепаторенальным синдромом острого канальцевого некроза (ОКН), дополнительно к которому наруживают зелено-голубые кристаллы лейцина, окрашенные желчью цилиндры, окруженные полиморфноядерными лейкоцитами, зацию сохранившегося эпителия проксимальных канальцев с ми пигментами в цитоплазме [27, 38]. Также есть сведения, что при ГРС 1-го типа гистологическая картина в почках неоднородна [32]: может варьировать от очаговых ческих изменений в канальцевом аппарате до некронефроза в почках; решающее значение в изменении морфологической картины почек при ГРС имеют такие клинические признаки, как величина АД, суточного диуреза и выраженность отечно-асцитического синдрома. Наслоение на перечисленные признаки даже незначительного геморрагического синдрома приводит к быстрому летальному исходу. Факторы риска К факторам риска развития ГРС относятся гипопротеинемия (<134 ммоль/л), гиперренинемия (>3,5 нг/мл в час), индекс резистент- ности кровотоку во внутридольковых артериях почек >0,7 по данным допплеровского исследования. Сужение сосудов почек с помощью доп- плерографии можно выявить до развития клинической картины ГРС, что имеет значение для профилактики этого состояния [7]. Выделяют другие факторы риска развития ГРС [79]. Среди ских факторов риска — частые рецидивы асцита, снижение диуретиче-
130 • ГЛАВА 5 ского ответа на водную нагрузку, тенденция к кахексии, наличие вари- козно расширенных вен пищевода (ВРВП), артериальной гипотензии, отсутствие гепатомегалии. К лабораторным факторам риска относятся гипонатриемия, увеличение концентрации калия, ренина, норадрена- лина плазмы, снижение СКФ до 40 мл/мин [53]. Низкая скорость клубочковой фильтрации очень показательный, но не очень чувствительный маркер. Прогностически неблагоприятным фактором является прогрессивное снижение скорости клубочковой фильтрации [117]. Раннее обнаружение сужения сосудов почек при ультразвуковой допплерометрии предсказывает будущее развитие ГРС у пациентов с циррозом печени. Platt и соавт. выполнили исследование по ственной оценке кровотока в почках, где доказали большую вероятность развития ГРС у пациентов с суженными почечными артериями по нению с нормальными артериями у больных циррозом печени [121]. При многофакторном анализе 234 человек с циррозом печени, том и без азотемии были выявлены три независимых предиктора ГРС: гипонатриемия, высокий уровень ренина плазмы и отсутствие мегалии [79]. Интересно, что пациенты с декомпенсацией цирроза печени, деленной высоким баллом по шкале Чайлда—Пью, с прогрессивно нарастающим снижением альбумина, протромбина сыворотки, танием билирубина не имеют более высокого риска развития ГРС [114]. Развитие ГРС иногда провоцируется алкогольным эксцессом [53]. У 25% пациентов с острым алкогольным гепатитом (ОАГ) в конечном счете развивается ГРС [40]. Клинические проявления Гепаторенальный синдром характеризуется сочетанием почечной (на фоне изменения гемодинамики) и печеночной недостаточности: • почечная недостаточность развивается стремительно. Несмотря на очень низкую скорость клубочковой фильтрации, креатинин сыворотки у таких больных ниже, чем у пациентов с другими чинами острой почечной недостаточности. У большинства ентов наблюдается гипонатриемия, а вот развития у таких больных гиперкалиемии практически не бывает, за исключением больных, получающих избыточное количество спиронолактона; • нарушения гемодинамики проявляются высоким сердечным бросом, низким артериальным давлением, среднее АД составляет примерно 60—80 мм рт.ст. Уменьшается общее системное сосуди-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 131 стое сопротивление. Развиваются дилатация периферических терий и констрикция сосудов почек. У пациентов с ГРС 2-го типа, протекающего более благоприятно, описана лишь дистрофия телия почечных канальцев. Зависимость между клинико-лабораторными проявлениями вания и морфологической картиной может встречаться при почечной недостаточности, развившейся, например, в результате сепсиса. Клинические нарушения со стороны почек могут быть связаны непосредственно с заболеванием печени: печеночно-клеточная статочность, желтуха, геморрагический синдром, печеночная лопатия и т.д. [80, 107]. Гепаторенальный синдром у всех больных развивается на фоне та. Асцит — обычное проявление цирроза печени, его образно называют «корнем многочисленных напастей печеночника» [66]. В зависимости от тяжести клинических проявлений различают два типа ГРС. Первый тип отличается выраженной задержкой натрия и жидкости, прогрессирующей артериальной гипотензией, олигурией, выраженной желтухой (угроза развития ГРС значима, если уровень сывороточного билирубина составляет более 68 мкмоль/л) [154], выраженной фалопатией и геморрагическим синдромом. Согласно литературным данным, энцефалопатия при ГРС встречается в 75% [20]. Необходимо помнить, что изредка встречается ГРС без олигурии [80]. Второй тип ГРС имеет более благоприятное течение, на первый план выходят выраженный, резистентный к терапии диуретиками D00 мг спиронолактона в день плюс 160 мг фуросемида в день) асцит и олигу- рия [27, 46]. Функция печени при ГРС 2-го типа относительно ная [11]. Крайне редко ГРС наблюдается у пациентов при компенсированном заболевании печени [46]. Самыми часто оцениваемыми параметрами в статьях о ГРС являются уровень креатинина сыворотки, натрий мочи и величина диуреза [138]. Диагностика В соответствии с критериями Международного центра асцита A996 г.) выделяют два типа гепаторенального синдрома [8]. Первый тип отличается быстропрогрессирующим течением: за 2 нед происходит нарастание уровня креатинина в 2 раза и более исходного (>2,50 мг/дл) или уменьшение на 50% суточного клиренса креатинина (<20 мл/мин). При 2-м типе гепаторенального синдрома почечная недостаточность развивается постепенно, а прогноз более благоприятный.
132 • ГЛАВА 5 Клинически также выделяют два типа ГРС. При 1-м типе почечная недостаточность развивается быстро (менее чем за 2 нед), точный креатинин за это время увеличивается в 2 раза и более, или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается на 50% от ходной. Второй тип ГРС характеризуется менее тяжелой и постепенно развивающейся почечной недостаточностью [46]. Развитие гепаторенального синдрома у пациентов с алкогольным ЦП ассоциировано с выраженной печеночной недостаточностью и тальной гипертензией [21]. Диагноз ГРС базируется на критериях, предложенных тельской группой по изучению ГРС, входящей в состав Международного центра асцита [44] (табл. 5.7). Таблица 5.7. Диагностические критерии ГРС (по Salerno F., 2007) • Цирроз печени с асцитом. • Уровень сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л A,50 мг/дл). • Отсутствие нормализации содержания сывороточного креатинина (до уровня менее 133 мкмоль/л) спустя 2 дня, как минимум, после отмены диуретиков и восполнение объема циркулирующей крови альбумином в дозе 1 г/кг массы тела, максимально 100 г/сутки. • Отсутствие шока. • Отсутствие текущего или недавнего использования нефротоксичных лекарств. • Отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, проявляющихся протеинурией более 500 мг/сут, микрогематурией до 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменением почек при УЗИ Для постановки диагноза необходимо наличие всех больших риев (табл. 5.8). Дополнительные критерии не являются необходимыми, они подтверждают диагноз. ГРС диагностируется методом исключения других причин почечной недостаточности [46, 67]. У больных с алкогольным ЦП почечная недостаточность может быть обусловлена и другими причинами (инфекционные осложнения, ренхиматозные поражения почек, преренальная почечная ность, острый канальцевый некроз), а также может развиться на фоне патологии мочевыделительной системы, особенно у пациентов старших возрастных групп [13, 21]. По скорости нарастания уровня креатинина многие авторы выделяют два типа ГРС. ГРС 1-го типа принято считать быстрое повышение креатинина до уровня 225 мкмоль/л за срок менее 14 дней, 2-го типа — аналогичное повышение в течение нескольких дель или месяцев. Выживаемость при ГРС 1-го типа хуже, составляет всего 20% в течение 2 нед [32]. В то же время у пациентов с алкогольным ЦП часто отсутствуют анамнестические данные о предшествующем уровне креатинина. Многие из них госпитализируются с уже повы-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 133 Таблица 5.8. Диагностические критерии ГРС (по Arroyo V. и соавт., 1996, фикация Dagher L., Moore К., 2001) Большие критерии Хроническое или острое заболевание печени с печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Низкая клубочковая фильтрация: сывороточный креатинин >225 мкмоль/л или клубочковая фильтрация по эндогенному креатинину <40 мл/мин в течение суток при отсутствии ской терапии. Отсутствие шока, бактериальной инфекции, потери жидкости (включая желудочно-кишечное кровотечение) или текущей нефротоксической терапии. Нет стойкого улучшения почечной функции (снижение сывороточного креатинина до 125 мкмоль/л и менее или возрастания клубочков ой фильтрации до 40 мл/мин или более) вслед за прекращением диуретической терапии и внутривенным введением 1,5 л жидкости. Протеинурия менее 500 мг/день и отсутствие признаков обструкции мочевыводящих путей или заболеваний почек по данным ультразвукового исследования Дополнительные критерии Суточный диурез менее 500 мл. Содержание натрия в моче менее 10 ммоль/л. Осмоляльность мочи выше, чем плазмы. При микроскопии мочи количество эритроцитов менее 50 в поле зрения. Гипонатриемия шенным уровнем креатинина и невозможно определить скорость его нарастания. Кроме того, средняя продолжительность жизни больных с ГРС 1-го типа составляет около 14 дней. Это означает, что разграничить типы ГРС в ряде случаев можно только посмертно. Лечение Терапия ГРС представляет собой трудную задачу и часто тивна. Методом выбора является трансплантация печени, однако не все пациенты до нее доживают. Кроме того, у пациентов с ГРС, перенесших трансплантацию печени, наблюдают большое количество осложнений и высокую госпитальную летальность. Для лечения ГРС, в основном 2-го типа, применяют трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты (TIPS), однако эффективность метода в контролируемых дованиях не доказана, поэтому широкое его применение не ется [10, 11]. Гемодиализ может быть использован при наличии шансов на плантацию печени или восстановление ее функции. Метод вызывает дополнительные осложнения, кроме того, дорогостоящий. Важным является введение достаточно большой дозы альбумина.
134 • ГЛАВА 5 Клинические терапевтические исследования при гепаторенальном синдроме Для лечения ГРС 2-го типа применяли трансъюгулярные внутри- печеночные портосистемные шунты, однако эффективность их не казана. Предпринимались попытки лечения ГРС допамином A—5 мкг/ кг в минуту), который усиливает почечный кровоток и улучшает клу- бочковую фильтрацию. Однако эффект достигается только во время вливания, а выживаемость не улучшается. В последнее время делаются попытки улучшить почечную перфузию с помощью синтетических логов вазопрессина (терлипрессин) в комбинации с альбумином. Терлипрессин — препарат, близкий к вазопрессину ник вазопрессина в процессе его синтеза). Период полувыведения 6 ч (вазопрессина — 24 мин). Находится в состоянии изучения, в том числе у больных с портальной гипертензией с отеками. Терлипрессин 1—2 мг внутривенно оказывает значительный гемодинамический эффект у больных гипотензией в течение 5 ч. С 1998 г. проведено более 10 небольших исследований (от 6 до 24 больных, в одно включено 99 пациентов) аналогов вазопрессина, которые продемонстрировали их преимущества перед допамином и цебо. Терлипрессин оказался предпочтительнее орнипрессина. A.J. Sanyal и соавт. провели большое клиническое исследование. Целью проспективного рандомизированного двойного слепого пла- цебо-контролируемого исследования была оценка эффективности и безопасности терлипрессина у пациентов с циррозом печени, нившимся ГРС. Мы принимали участие в этом исследовании. Пациенты с ГРС чали терлипрессин A мг внутривенно каждые 6 ч) или плацебо плюс альбумин в обеих группах. Доза терлипрессина удваивалась на 4-й день, если уровень креатинина сыворотки не уменьшался на 30% исходного. Лечение длилось 14 дней, за исключением случаев смерти, диализа, трансплантации или успешной терапии. В исследование были ны 56 больных, они были рандомизированы на две группы. Успешное лечение наблюдалось и в группе терлипрессина, и в группе плацебо B5% против 12,5%, /?=0,093). При лечении терлипрессином уровень креатинина сыворотки к 14-му дню терапии уменьшился от исходного на 0,70 мг/л, в группе плацебо остался равным исходному (р <0,009). Терлипрессин превосходил плацебо в достижении уровня креатинина сыворотки. Общая выживаемость была сходна между группами, регресс ГРС значительно улучшил выживаемость к 180-му дню. Сделано чение, что терлипрессин по сравнению с плацебо при лечении гепато- ренального синдрома улучшает функцию почек [103].
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 135 При исследовании терлипрессина B005) у 99 больных с ГРС 1 -го типа препарат применяли в средней дозе 3,2 мг/сут в течение 11 дней в четании с альбумином. В группе терлипрессина улучшение функции почек наблюдалось у 64% больных и сочеталось с более высокой ваемостью. 30 пациентам проведена трансплантация печени [22]. Несмотря на такие разочаровывающие результаты лечения ГРС, мы полагаем целесообразным пытаться применять известные ские средства, которые могут быть полезны. Так, мы наблюдали благоприятный эффект допамина при ГРС у больной алкогольным циррозом печени. Больная У., 45 лет, в прошлом музыкант, поступила в клинику 14.02.06 с жалобами на увеличение живота в объеме, отеки ног, слабость. Больная длительное время злоупотребляет алкоголем, в 2002 г. лась в стационаре в связи с нарастанием в объеме живота, желтушно- стью кожных покровов; впервые диагностирован алкогольный цирроз печени. После выписки чувствовала себя хорошо. В 2005 г. продолжила принимать спиртные напитки. За 2 нед до госпитализации отметила пожелтение кожи, увеличение живота в объеме, нарастание одышки, однако от приема алкоголя не отказалась, вплоть до поступления в стационар: накануне выпила 200 мл водки. Больная одинока, давно не работает. Вредные привычки — курение, злоупотребление алкоголем (преимущественно водка). Отец умер от алкогольного цирроза печени. При поступлении состояние тяжелое. Кожные покровы, видимые слизистые желтушные, «печеночные ладони», «сосудистые звездочки» на груди, контрактура Дюпюитрена справа. Мелкий тремор ностей. Подкожная венозная сеть на животе. Лимфатические узлы не пальпируются. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧД 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 100/70 мм рт.ст., ЧСС 88 в минуту. Язык влажный, обложен сероватым налетом. Живот увеличен за счет асцита, окружность живота 103 см. При пальпации живот мягкий, не напряженный, безболезненный. Печень по Курлову 15/5—14—13 см, плотной консистенции. Селезенка увеличена, прощупывается край. Больная эйфорична, дурашлива, многословна, критика к себе жена, неопрятна в одежде. Наблюдается инверсия сна. В общем анализе крови: макроцитарная анемия — эритроциты 2,52хЮ12/л; гемоглобин 80 г/л; MCV 118 фл; МСН 33,4 pg; тромбоци- топения 71х109/л; лейкоциты 9хЮ9/л; нейтрофилы 79,5%; лимфоциты 11%; палочкоядерные нейтрофилы 25%; желтая плазма; СОЭ 65 мм/ч.
136 • ГЛАВА 5 Биохимический анализ крови: синдромы цитолиза (ACT 166,9 ЕД, АЛТ 23,5 ЕД, ЛДГ 463 ЕД), холестаза (ЩФ 1275 ЕД, ГГТ 1081 ЕД, щий билирубин 440,9 мкмоль/л, прямой билирубин 274,7 мкмоль/л), значительное снижение синтетической функции печени (общий белок 78,8 г/л, альбумин 24 г/л, холинэстераза 1768 ЕД, протромбиновый индекс снижен), глюкоза 4,47 ммоль/л, креатинин 112 мкмоль/л, вина 7,4 мкмоль/л, К+ 4,46 ммоль/л, Na+ 137 ммоль/л, С1~ 98,4 ммоль/л. Общий анализ мочи: цвет насыщенно-желтый, мутная, ная плотность 1013, реакция кислая, белок 0,13 г/л, билирубин тельный, лейкоциты 15-20 (при повторном анализе 1-2 в поле зрения). Суточная протеинурия 0,148 г/сут. HBsAg и HCV-AT и антитела к ВИЧ не обнаружены. При флюорографии патологии не выявлено. УЗИ брюшной полости: признаки диффузных изменений паренхимы печени. Портальная гипертензия (воротная вена 15 мм). Хронический панкреатит. Спленомегалия. Асцит. ЭхоКГ: полости сердца не расширены. Сократительная способность миокарда удовлетворительная. Признаков легочной гипертензии нет. От проведения ЭГДС больная отказалась. ЭКГ: синусовая тахикардия. Нормальное положение ЭОС. Умеренные изменения миокарда. Таким образом, тяжесть состояния пациентки была обусловлена острым алкогольным гепатитом на фоне цирроза печени алкогольного генеза класса С по Чайлду-Пью с синдромами печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, портальной гипертензии (асцит, ние воротной вены). Имелись признаки энцефалопатии (печеночной, алкогольной), а также хроническая макроцитарная анемия. Назначено следующее лечение: альбумин 10% 100,0 мл, инфузион- ная терапия, мочегонные (лазикс 40 мг, верошпирон 100 мг/сут), вика- сол 2,0 мг, анаприлин 40 мг, ранитидин 150 мг, дюфалак, ампициллин 4,0 г/сут внутримышечно с переводом на аксетин 750 мг 3 раза в сутки внутривенно. Учитывая наличие острого алкогольного гепатита, к пии были добавлены преднизолон в дозе 30 мг внутривенно и пенток- сифиллин 5,0 мл внутривенно в сутки. Учитывая хроническую анемию с макроцитозом, были назначены фолиевая кислота и витамин В12. Спустя пять дней после поступления у пациентки развился острый психоз, сопровождаемый ажитацией, бредом преследования, нациями, психомоторным возбуждением. С учетом значительного жения функции печени от седативных препаратов решено ся. Применялась фиксация больной, усилена инфузионная терапия, на фоне которой галлюцинации прекратились.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 137 Несмотря на активное лечение, через неделю состояние пациентки оставалось по-прежнему тяжелым, несколько уменьшились отеки ног, объем живота снизился до 100 см, уменьшилась желтуха (билирубин 245,2 мкмоль/л), в крови отметилось снижение активности признаков холестаза (ЩФ 768 ЕД, ГГТ 699 ЕД). Однако нарастала печеночно-кле- точная недостаточность [альбумин снизился до 18 г/л, ПИ (противо- тромбиновый индекс) до 31 с]. На 12-й день появилось нарастание уровня креатинина сыворотки до 305 мкмоль/л, мочевины до 9,4 мкмоль/л на фоне тенденции к гипо- тензии (АД 90/60 мм рт.ст.), олигурия B00 мл мочи в сутки), снизился уровень натрия сыворотки до 133 ммоль/л, что свидетельствовало о витии у больной гепаторенального синдрома 1-го типа. К терапии был добавлен допамин в почечной дозе 2 мкг/кг в минуту. Через сутки состояние больной начало улучшаться: увеличился урез, уменьшилась энцефалопатия. Спустя 5 дней уровень креатинина сыворотки снизился до 88 мкмоль/л, мочевины до 9,3 мкмоль/л, мин был отменен. На фоне дальнейшей терапии наблюдалось улучшение состояния пациентки: уменьшилась желтушность кожных покровов (билирубин 158 мкмоль/л), уровень ЩФ снизился до 545 ЕД, ГГТ до 72 ЕД, силось содержание альбумина до 26 г/л, ПИ до 53 с, нормализовался уровень тромбоцитов до 173хЮ9/л. Явления почечной недостаточности не возобновлялись: креатинин 72 мкмоль/л, мочевина 8,2 мкмоль/л. Таким образом, у больной с декомпенсированным ЦП патия не нарастала, за короткое время (менее 2 нед) развилась ная недостаточность с нарастанием уровня креатинина сыворотки до 305 мкмоль/л. При этом отсутствовали такие этиологические факторы почечной недостаточности, как шок, тяжелый инфекционный процесс, обезвоживание или прием нефротоксичных препаратов. На основании этого с учетом протеинурии менее 500 мг/сут, диуреза менее 1 л/сут, ги- понатриемии A33 ммоль/л) диагностирован гепаторенальный синдром 1-го типа, являющийся крайне неблагоприятным фактором в течение заболевания. Кроме того, у больной, длительное время злоупотреблявшей голем, развился алкогольный делирий. Положительный эффект при развитии ГРС, особенно при сочетании с артериальной гипотензией, может оказать инфузия почечных доз допамина B—4 мкг/кг в минуту). Нормализация уровня креатинина и восстановление нормального уреза при применении препарата происходит лишь в 5% случаев. Если при этом диурез не увеличивается в течение 12 ч, то дальнейшее ние препарата считается бесперспективным [2, 6, 7].
138 • ГЛАВА 5 Несмотря на крайне тяжелое течение заболевания, мы наблюдали восстановление функции почек у нашей больной, что позволило сать пациентку домой с улучшением состояния. Существенное увеличение продолжительности жизни у больных с ГРС обеспечивает только трансплантация печени [4, 8]. Терлипрессин снижает давление в портальной системе и применяется для остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Прогноз гепаторенального синдрома Пациенты с ГРС имеют плохой прогноз. Спонтанное выздоровление скорее исключение и ставит под сомнение правильность обследования [107]. В большинстве случаев только трансплантация печени вает хороший долгосрочный результат. Средняя продолжительность жизни больных с ГРС 1-го типа — 15 дней, 2-го типа — 6 мес [82, 112, 152]. Нелеченый ГРС 1-го типа имеет неблагоприятный прогноз: ность составляет 80% за 2 нед, и только 10% пациентов переживают 3 мес [79,46]. Выживаемость при ГРС 1-го типа в стационаре составляет 10% [46]. Прогноз особенно плох у тех пациентов, ГРС у которых развился на фоне имеющихся факторов риска [146]. С целью оценки прогноза пациентов с ГРС используют различные методики. Первый важный детерминант выживания — оценка пенсированное™ болезни печени. Для этого используется фикация Чайлда [38], основанная на стадировании цирроза печени. Многие используют модификацию Чайлда—Пью [1, 20]. Пациенты с классом С по шкале Чайлда—Пью имеют худший результат по нию с классом В [83]. Недавнее исследование оценило прогностическую ценность шкалы MELD на больных с ГРС [41]. Исследование включало 105 пациентов с ГРС. Сорок один пациент имел ГРС 1-го типа, в то время как 64 ента имели ГРС 2-го типа. При многофакторном анализе выживаемости были получены данные, что только тип ГРС и количество баллов по шкале MELD были связаны с независимым прогнозом. Все пациенты с ГРС 1-го типа имели высокий балл по шкале MELD (больше или ный 20) и чрезвычайно низкий уровень выживаемости, в среднем 1 мес. Напротив, выживаемость пациентов с ГРС 2-го типа была значительнее и зависела от количества баллов по шкале MELD (больше или равное 20 — средняя выживаемость 3 мес, менее 20 — средняя выживаемость
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 139 11 мес, р <0,002). Исследователи заключили, что прогноз для пациентов с циррозом печени и ГРС может быть оценен при использовании двух легкодоступных переменных типа ГРС и количества баллов по шкале MELD. Эти данные могут быть полезны при лечении пациентов с ГРС, особенно пациентов, которые являются кандидатами на цию печени [41]. М. Schepke с соавт. оценили прогноз 88 пациентов с почечной достаточностью (уровень креатинина 150 мкг/л) на фоне декомпенси- рованного заболевания печени. Пациенты с ГРС имели значительно более высокий балл по шкале MELD и более короткое время емости, чем пациенты с другой причиной почечной недостаточности. В дополнение к количеству баллов по шкале MELD только наличие ГРС 1-го типа было независимым прогностическим фактором для живаемости. Пациенты с ГРС 2-го типа имели такой же результат, что пациенты с дисфункцией почек другой этиологии. Таким образом, был сделан вывод, что у пациентов с циррозом печени и почечной точностью ГРС связан с худшим прогнозом, чем почечная дисфункция из-за других причин, но только наличие ГРС 1-го типа имеет мую предвещающую значимость в дополнение к количеству баллов по шкале MELD у этих пациентов. Список литературы 1. Огурцов П.П., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В. и др. Гепаторенальный дром (перспективы лечения терлипрессином) // Клиническая гия и терапия. — 2005. — №1. — С. 31-32. 2. Пиманов СИ. Гепаторенальный синдром // Consilium medicum. Медиа Медика. - 2005. - №1. - С. 21-25. 3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С. 150-151. 4. Mathurin P. Le syndrome hepato-renal // J. Francophones de Pathologie Digestive. — 29 edition. — 2005. 5. Ortega R., Gines P., Uriz J. et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 941-949. 6. Кузьминов В.Н. Некоторые аспекты патогенеза, клиники и лечения гольного делирия // Международный медицинский журнал. — 2002. — Т. 8.-№1.-С. 75-78. 7. Arroyo V. New treatments for hepatorenal syndrome // Liver Transpl. — 2000. — Vol. 6. - P. 287. 8. Фурхутдинова Н.М. Некоторые особенности клинического течения и мизации терапии асцита у больных циррозом печени: Дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 2003.
140 • ГЛАВА 5 5.12. Лечение алкогольной болезни печени Лечение АБП зависит от своевременной (ранней) диагностики и формы болезни (жировая дистрофия, алкогольный гепатит, цирроз), а также тяжести течения. Строгое воздержание, питание Абстиненция имеет первостепенное значение и независимо от сти алкогольного цирроза печени приводит к существенному нию пятилетней выживаемости больных. Клинические исследования у больных с АБП должны проводиться при тщательном мониторировании потребления алкоголя. Существенное значение имеет ное полноценное питание. Прежде всего важно сбалансированное требление белков, а также калорий. Более чем в 20 контролируемых следованиях изучалось действие дополнительного сбалансированного питания. При этом не наблюдалось увеличения азотемии и ухудшения течения энцефалопатии. Однако только в двух исследованиях показано улучшение выживаемости. В целом считается установленным, что как оральное так и парентеральное дополнительное питание с высоким держанием белков и калорий благоприятно действует на больных с АБП со сниженным питанием. С этой целью часто используются растворы аминокислот для приема внутрь. У многих больных, страдающих АБП, имеется дефицит нов и микроэлементов. Дефицит фолатов выражается в макроцитозе. Одновременно чаще всего имеется дефицит тиамина, рибофлавина, пиридоксина, никотиновой кислоты. Дополнительно к белково-кало- рийной диете целесообразно назначение витаминов группы В. Злоупотребление алкоголем сопровождается развитием дефицита витамина А, поэтому целесообразно его дополнительное назначение. Однако введение должно быть ограниченным, так как большой избыток его, особенно при одновременном приеме алкоголя, может привести к канцерогенезу. Витамин Е (токоферол) и селен имеют значение как компоненты антиоксидантной защиты, которая снижена при АБП. Также хорошо известен у этих больных дефицит цинка, который мржет проявляться в виде ночной слепоты, акродерматита, гипогонадизма, диареи, мозговых нарушений. Снижение содержания цинка в плазме может сопровождаться избыточной продукцией клетками Купфера ин- терлейкинов. В исследовании Wenzel и соавт. у 56 больных гепатитом В и С и циррозом печени (по Чайлду—Пью) при сравнении дополнительного
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 141 назначения токоферола, селена и цинка с группой, получавшей бо, отмечено не только существенное улучшение биохимических казателей, но и уменьшение летальности. Однако в этом исследовании не было сравнения надежности и частоты абстиненции в обеих группах. Тем не менее дополнительное назначение этих элементов считается лесообразным при АБП. Установлено, что хроническая алкогольная интоксикация вождается снижением содержания активированного метионина (по- видимому, в результате дефицита фолата), В12, В6, а также уменьшением активации метионина в SAM. Снижается также содержание фосфати- дилхолина. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании было показано, что введение SAM больным гольным циррозом печени вело к уменьшению летальности и мости трансплантации печени. Полиенилфосфатидилхолин оказывает метаболическое, брозное действие, что было убедительно показано в эксперименте. В настоящее время проводится тщательно спланированное клиническое исследование его эффективности при АБП. Пациенты с компенсированным циррозом печени в специальной диете не нуждаются. Необходим полный отказ от употребления голя. Однако при наличии сформированного цирроза печени даже при полном прекращении употребления алкоголя в ряде случаев улучшения ожидать не приходится. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, в том числе с циррозом печени, часто наблюдаются недостаточность калорий и белка, дефицит витаминов. От качества питания и дефицита необходимых веществ в рационе наряду с отказом от алкоголя зависит тяжесть поражения чени и прогноз заболевания. При компенсированном циррозе печени рекомендации по питанию должны включать калорийность 30 ккал/ кг в сутки, преимущественно за счет калорийности небелковой пищи. Употребление белка не менее чем 1,1 г/кг массы тела в день. Питание должно быть частым. Печеночная энцефалопатия требует ограничения белка до 30-40 г в сутки. При нарастании энцефалопатии — дальнейшее ограничение белка, вплоть до полного исключения из рациона. Животные белки меняют растительными. Однако при выраженной гипоальбуминемии значительное ограничение белка может усугублять течение заболевания. В этой ситуации необходимо бороться с энцефалопатией медикаментоз- но, добавляя к терапии орнитин. При выявлении недостатка витаминов или микроэлементов препараты назначают в поддерживающих дозах.
142 • ГЛАВА 5 При наличии синдрома холестаза важно своевременное применение жирорастворимых витаминов и кальция. У пациентов с асцитом отмечается снижение суточной экскреции натрия с мочой до 0,2 г A0 ммоль/л). Внепеченочные потери не вышают 0,5 г. При употреблении соли свыше возможности выведения @,75 г в сутки) происходит задержка жидкости — 200 мл на каждый грамм натрия. При наличии отечно-асцитического синдрома в оне необходимо резко ограничить поваренную соль, продукты, жащие много натрия, минеральную воду, готовить несоленую пищу. Исключаются продукты, содержащие питьевую соду и пекарный шок, такие как крекеры, пирожные, торты, выпечка, хлеб. Запрещаются соленые консервированные продукты, мясные и рыбные консервы, майонез, готовые соусы, паштет, оливки, колбасные изделия, ветчина, сыры, мороженое. Разрешаются овощи и фрукты в сыром виде или готовленные дома, манная каша, рис без добавления соли, молоко до 250 мл в сутки, сметана. С учетом значительного снижения аппетита у этой категории больных, вплоть до анорексии, для улучшения вых качеств в пищу можно добавлять приправы, например лимонный сок, лук, чеснок, уксус, бессолевой майонез и кетчуп, перец, шалфей, петрушку, лавровый лист, тмин. Без соблюдения диеты, как правило, добиться эффективного диуреза невозможно. С другой стороны, у ентов с впервые возникшим асцитом, сохраняющимся клиренсом кре- атинина и экскрецией натрия с мочой свыше 10 ммоль/л в некоторых случаях возможен регресс асцита при соблюдении правильной диеты без назначения медикаментов. Употребление жидкости ограничивают до 1—1,5 л в сутки. Значительное уменьшение поступления жидкости может ровать развитие преренальной почечной недостаточности. Пациент должен соблюдать постельный режим, что приводит к усилению тального венозного и почечного кровотока. Необходимо взвешивать пациента ежедневно в одно и то же время, подсчитывать водный баланс. Определение электролитов крови, уровня креатинина, мочевины но проводиться не реже 2 раз в неделю, при угрозе развития гепаторе- нального синдрома — ежедневно. Антифиброзные и противовоспалительные средства Лекарственная терапия, основанная на современных представлениях о механизмах развития АБП, включает антифиброзные и лительные средства, а также антиоксиданты, глюкокортикоиды, анти- цитокиновые препараты; для уменьшения эндотоксемии используют
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 143 антибиотики. Клинические исследования с применением инсулина, глюкагона, пеницилламина не увенчались успехом, и эти средства не рекомендуются для лечения АБП. Глюкокортикоиды применяются при тяжелой форме острого гольного гепатита. Ацетальдегид образует макромолекулы в гепатоци- тах, которые могут быть неоантигенами, провоцируя иммунный ответ, в котором участвуют цитокины. Проведен метаанализ, в который чены 12 исследований с применением преднизолона в дозе 30—40 мг/с у 304 больных с АБП с атакой острого алкогольного гепатита в сравнении с 304 больными, получавшими плацебо. В 5 из 12 исследований новлено существенное снижение летальности при лечении стероидами. В целом в группе больных острым алкогольным гепатитом снижение летальности составило 17%, а у больных с энцефалопатией — 27%, у больных без желудочно-кишечных кровотечений — 26%, при ствии почечной недостаточности — 35%. Таким образом, отсутствие лудочно-кишечных кровотечений, почечной недостаточности, а также нейтрофилез и нейтрофильная инфильтрация ткани печени указывают на возможность более благоприятной реакции при лечении глюкокор- тикоидами острого алкогольного гепатита. Глюкокортикоиды обнаруживают значительный клинический фект на 28-й день наблюдения у хорошо и не полностью реагирующих больных, но без эффекта у больных нереагирующих. В целом этот ход идентифицирует три варианта ответа: полный, частичный и нулевой со значительным различием риска летального исхода. В настоящее мя все больше накапливается данных, указывающих на ния к назначению глюкокортикоидов при тяжелых формах у больных алкогольным гепатитом в связи с опасностью присоединения инфекции у более чем % больных. Анаболические стероиды (оксандролон) не влияют существенно на выживаемость при АБП, однако являются полезным дополнением к полноценному сбалансированному питанию у пациентов с резко женным индексом массы тела. Антиоксиданты применяют при АБП в связи с избыточным зованием перекисей и ухудшением функционирования системы анти- оксидантной защиты. Среди них следует упомянуть витамин Е и селен, активность которых при алкоголизме снижена. В исследовании у 56 больных алкогольным гепатитом и циррозом печени, получавших 600 мг токоферола, 200 мкг селена и 12 мг цинка ежедневно, в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено не только существенное улучшение биохимических
144 • ГЛАВА 5 показателей, но и снижение летальности — 6,5 против 40% в ной группе. Однако употребление алкоголя в этом исследовании, к жалению, не мониторировалось. В эксперименте показано снижение канцерогенеза под влиянием витамина Е. Экстракт плодов расторопши пятнистой, обладающий антиоксидантными и мембраностабилизиру- ющими свойствами, был неоднократно исследован при АБП в хорошо контролируемых исследованиях. Показан благоприятный результат с некоторым улучшением выживаемости, однако эти результаты не были подтверждены в других исследованиях. Более благоприятные ствия этого лечения наблюдались у больных с АБП, инфицированных вирусом гепатита С. Колхицин4 известен своим эффектом при подагре, периодической болезни. Действие его связано с влиянием на миграцию и деградацию нейтрофилов, что может иметь значение и при алкогольном гепатите. Колхицин уменьшает синтез коллагена, что может способствовать можению фиброза. В тщательно контролируемом исследовании на тяжении 5 лет при приеме колхицина по 1 мг выживаемость составила 75%, в группе контроля — 34%, что было весьма существенно. 10-летняя выживаемость составила соответственно 56 и 20%. Отмечена ятная динамика морфологических данных при лечении колхицином, однако в этом исследовании отмечен ряд дефектов, что требует шего подтверждения эффекта колхицина при АБП. В целом ние колхицина с целью лечения алкогольного цирроза печени оказалось не убедительным, хотя у части больных препарат временно ет выраженность проявлений алкогольного гепатита. Перспективным представляется использование урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которая обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами. В настоящее время все большее внимание уделяется пентоксифил- лину, который позволял добиться улучшения у части больных ным гепатитом. Однако при отсутствии эффекта глюкокортикоидов при остром алкогольном гепатите пентоксифиллин также оказался неэффективным у этих больных [15]. Пентоксифиллин является курентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы и обладает также антицитокиновым действием, связанным с ингибированием дукции ФНО-а. Пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, снижает агрегацион- ный потенциал тромбоцитов, что ассоциируется с уменьшением риска развития гепаторенального синдрома при АБП. В настоящее время Здесь и далее знаком «Ф» обозначены торговые наименования лекарственных средств.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 145 пентоксифиллин рассматривается как возможная альтернатива глюко- кортикоидам при тяжелом течении алкогольного гепатита. Применяют пентоксифиллин в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 4—6 нед. Трансплантация печени остается достаточно успешной при АБП. Выживаемость в течение года составляет 80%, в течение 5 лет — 70%. При этом гистологически обнаруженный острый гепатит практически не влияет на последующую выживаемость. Главной проблемой при слеоперационном ведении больных с АБП является достижение го воздержания от приема алкоголя. Портальная гипертензия Для снижения давления в системе воротной вены и предотвращения кровотечений из ВРВП применяют неселективные Р-блокаторы, пример пропранолол по 10—20 мг 3 раза в день. С учетом пониженного давления у большинства пациентов с циррозом печени начинают с небольших доз с последующим наращиванием под контролем ного артериального давления и частоты сердечных сокращений. Доза C-блокаторов считается эффективной для предотвращения ний из вен пищевода при снижении пульса на четверть от исходного. Согласно некоторым исследованиям, назначение C-блокаторов жало риск кровотечений на 40—50% за 2 года наблюдений. По мендациям международных согласительных комиссий экспертов, селективные |3-блокаторы являются единственной группой препаратов, которая должна быть назначена всем пациентам с ВРВП II—III степени, не имеющим противопоказаний. Пациентам с ВРВП II—III степени целесообразно проведение лигирования или склерозирования ренных вен. Однако в настоящее время медикаментозная профилактика считается более эффективной, чем эндоскопическая. Кровотечение из ВРВП является одним из ведущих механизмов смерти при циррозах печени. Выживаемость таких пациентов зависит от тяжести исходного состояния, скорости остановки и сти кровотечения, а также от проведения вторичной профилактики. Кровотечение из ВРВП может проявляться рвотой «кофейной гущей» (за счет гематина), алой кровью или меленой. В качестве го временного мероприятия проводится установка зонда Блэкмора. Инфузионная терапия направлена на прекращение кровотечения и восполнение гиповолемии. В качестве средств, останавливающих вотечение, используют аналоги вазопрессина (терлипрессин) или логи соматостатина (октреотид). Вазопрессин обладает выраженным сосудосуживающим действием, при этом снижается кровоток в органах
146 • ГЛАВА 5 брюшной полости, в воротной вене. Терлипрессин (синтетический аналог вазопрессина) обладает более продолжительным действием при меньшем количестве побочных эффектов. Соматостатин, природный белок, также вызывает снижение ления в воротной вене. По данным ряда клинических исследований, его эффективность сопоставима с терлипрессином. Однако поскольку препарат имеет очень короткий период выведения, в терапии зуют синтетический аналог соматостатина октреотид, который вводят внутривенно капельно в дозе 25 мкг/ч. Применение терлипрессина или октреотида сопоставимо с эффективностью склеротерапии. Эндоскопическими методами остановки кровотечения являются лигирование и склерозирование варикозно расширенных вен. При кровотечении из вен желудка используют тканевые клеи, такие как ци- анакрилат. Печеночная энцефалопатия Одним из важных механизмов развития печеночной энцефалопатии является гнилостная флора, продуцирующая аммиак. При ее лечении в первую очередь начинают борьбу с запорами. Стул у таких пациентов должен быть ежедневным, до 2-3 раз. Применяют слабительные ства и очистительные клизмы. Предпочтение отдается осмотическому слабительному лактулозе (дюфалак4), которая не только способствует опорожнению кишечника, но и обладает дезинтоксикационным ствием, способствует восстановлению флоры кишечника. Лактулоза является синтетическим дисахаридом, который состоит из галактозы и фруктозы и не расщепляется в организме человека. Дозу лактулозы (от 15 до 150 мл в сутки) подбирают исходя из частоты дефекации. Необходимо избегать диареи, которая приводит к потере жидкости, электролитов. В начале приема лактулозы может отмечаться вздутие живота, проходящее при длительном приеме. Лактулоза, как и другие слабительные, противопоказана при кишечной непроходимости. При отсутствии эффекта от слабительных, а также при сопоре или коме меняют очистительные клизмы, в которые также возможно добавление лактулозы. Остановка кровотечения и удаление крови из желудочно- кишечного тракта необходимы для очищения кишечника от азЬтсодер- жащих веществ. Для подавления гнилостной флоры используются антибиотики. С этой целью применяют рифаксимин, метронидазол в дозе 750-1000 мг в сутки. Продолжительное лечение метронидазолом не рекомендуется. Для лечения энцефалопатии также применяют орнитин-Ь-аспартат
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 147 (гепа-мерц*), который способствует связыванию аммиака в крови ента. Орнитин-Ь-аспартат хорошо сочетается с лактулозой, воздействуя на различные звенья патогенеза печеночной энцефалопатии. Препарат может применяться внутрь для лечения начальных проявлений лопатии или внутривенно для далеко зашедших стадий. Также няются очистительные клизмы с гепа-мерцем*. Очистительные клизмы позволяют удалить из кишечника гнилостную флору, играющую одну из важных ролей в развитии энцефалопатии. Лечение печеночной цефалопатии вследствие алкогольного цирроза печени предусматривает использование препаратов, стимулирующих метаболизм аммиака и тем самым снижающих его токсическое действие на ЦНС. Орнитин аспар- тат назначают по 20—40 г/сут внутривенно медленно с последующим снижением дозировки в перспективе. Для уменьшения образования аммиака в кишечнике также используют лактулозу 20—30 г порошка или 30—50 мл сиропа 2—3 раза в сутки. С целью подавления аммонийпроду- цирующей группы кишечной микрофлоры возможно назначение биотиков: рифаксимин 1200 мг/сут в течение 1—2 нед или неомицин в дозе 6-8 г/сут. Развитие спонтанного бактериального перитонита требует чения антибактериальной терапии с учетом чувствительности флоры; как правило, это кишечная палочка, клебсиелла. Используют цефалоспорины III поколения, в частности цефотаксим в дозе 2 г внутривенно каждые 8 ч в течение 7 дней. Для профилактики гепаторе- нального синдрома рекомендуются внутривенные инфузии альбумина. Отечно-асцитический синдром При его наличии применяют диуретики. Так как большинство пациентов с циррозом печени имеют гипокалиемию, начинать ретическую терапию следует с калийсберегающих диуретиков. Доза спиронолактона может колебаться от 50 до 300 мг в сутки за 1—2 ема. При недостаточном эффекте присоединяют фуросемид в дозе 40-80 мг в сутки. Назначение диуретиков следует проводить осторожно, так как передозировка диуретиков является одной из наиболее часто встречающихся причин развития гепаторенального синдрома. Следует избегать внутривенного назначения диуретиков, особенно у пациентов с низким уровнем артериального давления, так как при этом ется дальнейшее снижение АД с нарушением фильтрующего давления в почечных сосудах, что может привести к развитию ГРС. Также следует избегать значительного усиления диуреза по сравнению с поступлением жидкости в организм ввиду того, что реабсорбция асцитической жид-
148 • ГЛАВА 5 кости не может превышать 700-900 мл в сутки. Это приводит к шению объема циркулирующей плазмы и является одной из основных причин развития ГРС. Значительный диурез (до 2 л в сутки) может быть безопасным при наличии отеков. У пациентов с гипоальбуминемией, низким онкотическим нием крови добиться достаточного эффекта диуретической терапии не удается без нормализации уровня альбумина. С другой стороны, введение альбумина может увеличить количество выделяемой сти без наращивания дозы диуретиков. Вводить альбумин необходимо всем пациентам с гипоальбуминемией. Это приводит к нормализации онкотического давления, уменьшает риск развития гепаторенального синдрома, увеличивает выживаемость пациентов с циррозом печени. После купирования асцита большинство пациентов нуждаются в назначении поддерживающих доз диуретиков. Обычно это спироно- лактон 50—200 мг в сутки. При неэффективности добавляют фуросемид 40—80 мг через день с индивидуальной коррекцией дозы на основании водного и электролитного баланса. Необходимо продолжение ния диеты с ограничением соли, ежемесячный контроль электролитов крови. Пациенты, злоупотребляющие алкоголем, имеют сниженный вень витамина К, что может привести к снижению протромбина и шенной кровоточивости. Таким пациентам необходимо введение мина К. Отсутствие нарастания уровня протромбина в ответ на введение витамина К является неблагоприятным прогностическим признаком. При низком уровне протромбина, угрозе развития ДВС-синдрома казано введение свежезамороженной плазмы. Пациентам с декомпенсированным циррозом печени, находящимся на диуретической терапии, необходимы постоянный контроль и рекция электролитов. Характерная для этого заболевания гипокалиемия может быть компенсирована введением калия внутривенно или емом спиронолактона. Скорригировать гипонатриемию медикамен- тозно не удается. С учетом патогенеза гипонатриемии (гипонатриемия разведения) необходимо ограничить прием жидкости до 500 мл в сутки. Применение гипертонического раствора натрия может привести к никновению синдрома зависимости, увеличению внеклеточной сти, асцита и отеков. Любое лечение при наличии цирроза печени и особенно признаков печеночной недостаточности должно начинаться с осторожного значения минимальной дозы с последующим ее увеличением. Такие больные особенно чувствительны к ацетоминофену. Приема ацетил-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 149 салициловой кислоты следует избегать при ЦП в связи с увеличением склонности к кровотечению. Лечение острых отравлений алкоголем не является предметом стоящего исследования. С этой целью применяют адеметионин и плексный препарат ремаксол4, содержащий сукцинат, инозин, метио- нин, никотинамид [3]. При этом продемонстрированы существенные клинические и фармакоэкономические преимущества ремаксола4 по сравнению с адеметионином в терапии острых отравлений этанолом при наличии синдрома зависимости от алкоголя, а также при гепатопатии. В настоящее время пересадка печени не рассматривается как метод лечения алкогольного гепатита, а некоторые считают ее даже показанной у данных больных, что ставит вопрос о показаниях к этому методу лечения, имея в виду частоту развития острого гепатита на фоне цирроза печени с печеночной недостаточностью. Список литературы 1. Алимова СВ. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов ни при аллельных вариантах алкоголь-окисляющих ферментов: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 18 с. 2. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты коррекции токсических поражений печени у больных тяжелыми формами острых отравлений нолом // Клин. фарм. тер. — 2013. — Т. 22. — №1. — С. 67. 3. Алексеева О.П., Курышева М.А. Цирроз печени и его осложнения. Учебное пособие. — Нижний Новгород: Издательство Нижегородской ной медицинской академии, 2004. — 96 с. 4. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., Краснова М.С. Печеночная энцефалопатия при циррозе печени // Гепатологический форум. — 2008. — №2. — С. 19-24. 5. Гармаш И.В. Алкогольный цирроз печени: роли генотипа алкогольдегидро- геназы 2 и вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. - 18 с. 6. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология — М.: Медпрактика-М, 2003. - 160 с. 7. Калитеевский П.Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов. — М., 1993. — С. 239—244. 8. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени //Новый медицинский нал. - 1995. - №1. - С. 16-18. 9. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. — М.: ИД ГЭОТАР-Мед, 2004. - 720 с. 10. Маринин В.Ф., Соломатин А.С, Махнач Г.К., Фомина И.Г. бактериальная терапия пневмоний в условиях скоропомощной ской больницы // Клиническая фармакология и терапия. — 2001. — №2. — С. 47-50. 11. Моисеев B.C., Огурцов П.П. Алкогольная болезнь: патогенетические, гностические и клинические аспекты // Терапевтический архив. — 1997. — №12.-С. 5-12.
150 • ГЛАВА 5 12. Мухин НА. Большая алкогольная печень // Врач. — 1998. — №11. — С. 12-15. 13. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1980. 14. Некрасова Т.П. Морфологические особенности алкогольного поражения печени // Гепатологический форум. — 2005 — №4. — С. 14—18. 15. Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. — М: Медицина, 2000. — 688 с. 16. Никитин И.Г., БайковаИ.Е., ГоговаЛ.М.,СторожаковГ.И. Иммунные низмы прогрессирования алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С. 8-11. 17. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России, 1980—90 годы. — М., 2001.-56 с. 18. Низар А. Смертность и алкоголь в разных странах // Население и ство. -1996. - №10. - С. 4. 19. Нужный В.П. Проблема алкогольной болезни // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. — 1998. 20. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. — М., 2002.-С. 13-15. 21. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Дичева Д.Т. и др. Алкогольная болезнь ни // Клиническая гепатология. — 2012. — №2. — С.ЗЗ. 22. Огурцов П.П., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В. и др. Гепаторенальный дром (перспективы лечения терлипрессином) // Клиническая гия и терапия. — 2005. — №1. — С. 31-34. 23. Пауков B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни // Бюллетень периментальной биологии и медицины. — 1996. — №12. — С. 604—610. 24. Поликарпова Т.С. Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин- альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина: Дис. канд. мед. наук. — М., 2010. — 127 с. 25. Практическая гепатология. Пособие / Под ред. Н.А. Мухина. — М.: Проект «Мы», 2004. - С. 137-144. 26. Русакова О.С. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольокисляющих ферментов (АЛДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена: Дис.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 111 с. 27. Соловьев А.Г., Удовенкова Л.П. Клинико-морфологические сти гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени // Наркология. — 2007. — №10. — С. 65-66. 28. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения A946—2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006. — №2. — С. 11—18. 29. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Изменения ских факторов цирроза печени у стационарных больных A992—2005 гг.): алкогольный цирроз выходит на первое место по числу больных и высокой летальности // Клиническая гепатология. — 2006. — №2. — С. 11—15. 30. Моисеев B.C. Алкогольная болезнь печени // Клиническая гепатология. — 2006. - №6. - С. 3.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ • 151 31. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, НА. Мухина. — М.: ИД ГЭОТАР-МЕД, 2002. — 864 с. 32. Amodio P., Gatta A. Neurophysiological investigation of hepatic encephalopathy // Metab. Brain Dus. - 2005. - Vol. 20. - P. 369-379. 33. Arroyo V., Jimenez W. Complications of cirrhosis. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem // J. Hepatol. — 2000. - Vol. 32. - P. 157-170. 34. Bralet M.P., Regimbeau J.M., Pineau P. et al. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibritic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 200-204. 35. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Pathologic basis of disease. — 1999. — P. 869- 973. 36. Cholongitas E., Papatheodoridis G., Vangeli M. et al. The model for end-stage liver disease — should it replace child-pugh's classification for assessing prognosis in cirrhosis? // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 1079-1089. 37. Gines A., Escorsell A., Gines P. et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 105. - P. 229-236. 38. Gines P., Arroyo V. Hepatorenal syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. — Vol. 10. - P. 1833-1839. 39. Glassock R.J., Cohen A.H., Adler S.G. Secondary glomerular disease. In: Brenner B.M. eds. The Kidney. 5th ed. — Philadelphia, 1996. — P. 1498-1596. 40. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P. et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 46-52. 41. Lai M.S., Hsieh M.S., Chui Y.H., Chen Т.Н. Type 2 diabetes and hepatocellular carcinoma: a cohort study in high prevalence area of hepatitis virus infection // Hepatology. - 2006. - Vol. 43. - P. 1295-1302. 42. Laleman W., Nevens F. Cirrhotic portal hypertension: current and Futur medical therapy for primary and secondary prevention of variceal bleeding // Minerva Med. - 2006. - Vol. 97. - P. 325-345. 43. Levison M.E. Pneumonia, includins necrotizing pulmonary infection. In: Harrison's Principles of Internal Medicine. Eds. Isselbacher K.,Draunwald E.,W ilson Y. - 2002. - P. 1184-1191. 44. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 464— 470. 45. Nalpas В., Fietelson M., Brechot C, Rubin E. Alcohol, hepatotrophic viruses and hepatocellular carcinoma // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1995. — Vol. 19. — P. 89-95. 46. Montalto G., Cervello M., Giannitrapani L. et al. Epidemialogy, risk factors, and natural history of hepatocellular carcinoma // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 963. - P. 13-20. 47. Mukherjee S., Roy H.K., Zetterman R.K. Hepatorenal syndrome. — eMedicine (cited 2008 May 15). — Available from: URL: http://www.emedicine.com/. 48. Ng C.K., Chan M.H., Tai M.H., Lam C.W. Hepatorenal syndrome // Clin. Biochem. Rev. - 2007. - Vol. 28. - P. 11-17.
152 • ГЛАВА 5 49. Stevans A., Lowe J. Pathology. — 2000. — P. 663-779. 50. Salerno F., Gerbes A., Gines P. et al. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis: a consensus workshop of the international ascites club // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 1310-1318. 51. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Threetment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and asophageal variece: a prospective multicenter study // N. Engl. J. Med. — 1988.-Vol. 319.-P. 983-989.
Глава 6 Поражения почек при алкогольной болезни При алкогольной болезни (АБ) различают острую чечную недостаточность (ОПН), полиорганную точность (ПОН) и хроническую болезнь почек (ХБП). 6.1. Острая почечная недостаточность ОПН развивается как вследствие прямого нефротокси- ческого действия алкоголя и его метаболитов, так и за счет острых нарушений гемодинамики, уродинамики, нальных, водно-электролитных и иммуновоспалительных нарушений, а также профузного желудочно-кишечного кровотечения [4, 30]. Алкоголь ингибирует синтез антидиуретического мона (АДГ). Поэтому алкогольный эксцесс ся полиурией. При интенсивном и длительном эксцессе присоединяются тяжелое обезвоживание (дегидратация с гипокалиемией и гипонатриемией) и нарастающая острая гиповолемия. Выраженная полиурия с дегидратацией при АБ сопровождается потерей кальция, фосфатов, магния, а также алкогольным кетоацидозом или лактат-ацидозом, что увеличивает нестабильность гемодинамики, риск ных нарушений ритма и может привести к преренальной ОПН, а затем прогрессировать в коматозное состояние. Формирование вызванного алкоголизмом коматозного стояния, усугубляя дегидратацию и артериальную гипо- тензию, способствует дальнейшему увеличению риска вития преренальной, а затем и ренальной ОПН [5, 37]. При
154 • ГЛАВА 6 АБ повышен риск кровотечения, поскольку, с одной стороны, шается образование важнейших факторов свертывания крови, с другой стороны, прогрессирует вызванное алкоголем хроническое ние слизистых ЖКТ, сосудов и внутренних органов. При алкогольном эксцессе снижаются уровень тромбоцитов и их агрегация, уменьшается концентрация в крови фибриногена, фактора Виллебранда [39]. При ОАГ и алкогольном циррозе печени присоединяются более тяжелые рушения коагуляции, связанные с дефицитом витамина К и фолиевой кислоты, выраженным снижением синтеза в печени антитромбина III, плазминогена и фибриногена. Для АБП особенно характерны чения из варикозно расширенных вен ЖКТ, язвы желудка или цатиперстной кишки, нередко формируется синдром Мэллори-Вейсса. Выделяют преренальную, ренальную, постренальную ОПН [5, 40]. Преренальная ОПН Этиологические факторы и патогенетические механизмы вания преренальной ОПН отражены в табл. 6.1. Таблица 6.1. Нарушения, приводящие к преренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенез Гиповолемия, дегидратация: - крово(плазмо)потеря - потери жидкости через ЖКТ - ренальные потери - потери в 3-е пространство Отек мозга, острая алкогольная энцефалопатия Артериальная вазодилатация Падение сердечного выброса Нарушение внутрипочечной гемодинамики Синдром интраабдоминальной гипертензии Этиология Кровотечение из варикозно расширенных вен ЖКТ. Диарея при алкогольном панкреатите, сальмонеллез, дисбакте- риоз, мальабсорбция, алкоголизм с ВИЧ. Сольтеряющая почка при хроническом пиелонефрите. Асцит-перитонит, спонтанный бактериальный перитонит, панкре- онекроз, краш-синдром Гипонатриемический (пивной) отек мозга, тяжелый делирий, геморрагический инсульт — апоплексия потаторов, критическая эксцессзависимая гипогликемия, комбинация алкоголя с туратами, транквилизаторами, антидепрессантами, бензодиазе- пинами Бактериемический, эндотоксический, токсический шок, деком- пенсированный ацидоз (алкогольный кетоацидоз, лактат-ацидоз, отравление метанолом, гликолями) Алкогольная кардиомиопатия с аритмическим шоком, ОИМ с кардиогенным шоком, тромбоэмболия легочной артерии, ние ИВЛ ГРС, гиповолемический эффект салуретиков при ЦП, дисульфи- рамоподобный эффект антибиотиков, усиление почечной гипо- перфузии при ишемической болезни почек от НПВС, иАПФ Напряженный асцит при ОАГ и ЦП, синдром Бадда-Киари, пан- креонекроз
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 155 Типичными для алкогольной болезни причинами преренальной ОПН являются гиповолеминеская дегидратация с эксцессзависимой терей жидкости (полиурия, панкреатит), профузное кровотечение из язвы желудка, варикозно расширенных вен пищевода или артериальная вазодилатация вследствие тяжелого ацидоза (алкогольного, кислого, при отравлении метанолом, гликолями), коматозных яний, эндотоксического шока. При гиповолемической дегидратации основным методом лечения является адекватная инфузионная терапия полиионными растворами, доходящая при критической степени дратации до 1—1,5 л/ч [12]. Вводят внутривенно изотонический или потонический @,45%) раствор NaCl с 5% раствором глюкозы в объеме, определяемом степенью потери жидкости и тяжестью дефицита натрия. Коррекция дефицита натрия должна проводиться в медленном темпе. При быстром приросте натрия крови (более 0,5 ммоль/л в час или более 20 ммоль/л в 48 ч) может развиться синдром осмотической демиелини- зации ЦНС, характеризующийся крайне высокой смертностью [14]. При дегидратации, сопровождающейся дефицитом хлоридов (хлоро- привная уремия), вводят внутривенно 3,7% раствор соляной кислоты на физиологическом растворе или растворе глюкозы. Гиповолемической гипергидратацией характеризуется поздняя стадия АБ. Она обусловлена переходом воды и натрия из сосудистого русла в интерстициальное пространство, передозировкой салуретиков и лежит в основе ОПН при алкогольной кардиомиопатии, декомпенсированном портальном ЦП и гепаторенальном синдроме, алкогольной патии. Прогрессирующая острая гиповолемия с гипоосмолярностью вследствие падения сердечного выброса, ГРС, синдрома интраабдоми- нальной гипертензии, алкогольного рабдомиолиза индуцирует ную афферентную вазоконстрикцию с падением СКФ и церебральную гипергидратацию с отеком мозга [2]. ОПН при гиповолемической гипергидратации требует инфузии коллоидных растворов, корригирующих гиповолемию и падение онко- тического давления плазмы крови. Используются растворы альбумина, свежезамороженной плазмы, 6% и 10% декстранов, 3% и 6% раствор гидроксиэтилового крахмала, а также высокие дозы глюкокортикоидов (преднизолон) внутривенно. При алкогольном циррозе печени с высоким риском ГРС зии больших объемов альбумина сочетают с агонистами вазопресси- на — терлипрессин (ремистип*), а в качестве мочегонных используют спиронолактоны и акваретики-ваптаны (см. раздел «Гепаторенальный синдром»).
156 • ГЛАВА 6 Лечение преренальной ОПН при рабдомиолизе проводится рекцией гиповолемического шока и метаболического ацидоза @,45% физиологический раствор и 4% раствор гидрокарбоната натрия, темп инфузии 300—500 мл/ч) [48]. При этом используются фуросемид внутрь или уратоксидаза внутривенно капельно. Острая массивная кровопотеря с гиповолемией При острой кровопотере применяют эритроцитарную массу и кри- сталлоидные растворы. Для стабилизации АД с глюкокортикоидами четают вазоконстрикторы (адреналин, фенилэфрин), инотропные параты (допамин, добутамин) под контролем состояния коронарного и мозгового кровотока. Если анурия сохраняется, несмотря на щение кровотечения, достигнутую коррекцию анемии и артериальной гипотензии, следует думать о развитии ишемического некроза почечных канальцев или о двустороннем кортикальном некрозе, требующих тренного острого гемодиализа (ГД) или острого перитонеального лиза (ПД). Декомпенсированный метаболический ацидоз с системной альной вазодилатацией. Отравление метиловым спиртом и гликолями вследствие быстрой метаболизации (метанола — в формальдегид, гликолей — в гликолевую кислоту) проявляется прогрессирующим де- компенсированным метаболическим ацидозом. На ранних стадиях токсикации гликолями выявляются симптомы миозита и миокардита, острого гастроэнтерита, гипертензии, характерны судороги, психозы. При интоксикации метиловым спиртом развиваются острая лопатия, тяжелое поражение сетчатки с потерей зрения, сосудистый коллапс. Обусловленная критическим ацидозом острая сосудистая достаточность с ацидотической комой приводит к преренальной ОПН, а при ее пролонгировании — к ишемическому канальцевому некрозу [26, 30]. В первые часы интоксикации метанолом или гликолями в отсутствие признаков поражения почек, тяжелого ацидоза и концентрации токсина в крови <500 мг/л эффективно замедление его метаболизирования курентной ингибицией алкогольдегидрогеназы этиловым спиртом A0% этанол, 0,6 г/кг внутривенно или 20% раствор внутрь) или фомепизолом A5 мг/кг в 100 мл 0,9% раствора NaCl, внутривенно 2 раза в сутки). Одновременно стимулируется метаболизм формальдегида (фолиевая кислота 200 мг/сут, внутривенно), а при интоксикации гликолями мятся ускорить расщепление глиоксилата пиридоксином E00 мг 4 раза в сутки), тиамином A00 мг 4 раза в сутки, внутримышечно).
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 157 При интоксикации метанолом или гликолями ингибицию алкоголь- дегидрогеназы (см. выше) следует сочетать с инфузионной коррекцией декомпенсированного метаболического ацидоза. Ощелачивающие растворы вводят внутривенно в объеме (мл), считываемом по следующим формулам. • Для 4% раствора гидрокарбоната натрия: X = BE х масса тела (кг) / 2; • для 8,4% раствора гидрокарбоната натрия или 12,8% раствора тата Na: X = BE х 0,3 х масса тела (кг); • для трометамола объем (мл) 3,66% раствора: X = BE х масса тела (кг), где BE — дефицит буферных оснований крови. Гидрокарбонат натрия может усиливать гипергидратацию и АГ, а также индуцирует гипокальциемию и повышение уровня СО2 в крови, что дополнительно угнетает функцию миокарда. Поэтому при тическом метаболическом ацидозе рекомендуется сочетать инфузию больших объемов гидрокарбоната натрия с постоянной низкопоточной гемофильтрацией (ГФ), ИВЛ в режиме гапервентиляции (с целью ления избытка СО2), а также с мониторированием ионов кальция крови [5]. Внутривенное применение растворов лактата противопоказано при шоке, тяжелой АБП, ХСН. Трометамол нейтрализует внутриклеточный ацидоз и снижает уровень СО2, не вызывает увеличения молочной лоты в крови и задержки жидкости и натрия, но может угнетать тельный центр, усугублять часто развивающуюся при АБ гипогликемию и гипокалиемию, противопоказан при анурической ОПН, беременности. Отек мозга при АБ как причина преренальной ОПН Летальность при АБ с отеком мозга достигает 40% [3, 12]. В основе отека мозга могут быть водно-электролитные нарушения (на ранней стадии АБ). Так, употребление более 5 л пива в сутки может привести к критической гипонатриемии с фатальным гипоосмолярным отеком мозга с развитием комы и ОПН. На поздней стадии АБ играют роль желые формы алкогольного делирия, поражение ЦНС при комбинации алкоголя с психотропными медикаментами (барбитураты, заторы, бензодиазепины), рабдомиолиз, критическая гипогликемия, гепаторенальный синдром, печеночная энцефалопатия, церебральный атеросклероз.
158 • ГЛАВА 6 Критическая эксцессзависимая гипогликемия обусловлена тем, что питый алкоголь нарушает ресинтез глюкозы в крови, а также ный баланс (депонирования и деполимеризации) гликогена в печени и мышцах. Одновременно падает всасывание глюкозы в ЖКТ и вается секреция инсулина. Поэтому алкогольный эксцесс при далеко зашедшем хроническом алкоголизме, ассоциированном с алкогольной периферической полинейропатией, может привести к малосимптомной критической гипогликемиии с энцефалопатией и отеком мозга, гипо- гликемической комой, нередко с формированием ОПН. Тяжелые формы алкогольного делирия. Отек мозга формируется на фоне симптоматики острого психоза с судорожным синдромом и раженными вегетативными расстройствами, дегидратации, гипонатри- емии, метаболического ацидоза, лихорадки (вплоть до злокачественной гипертермии), геморрагического синдрома и острой стой недостаточности. Характерна следовая протеинурия с быстрым присоединением олигурии и преренальной ОПН. Применение высоких доз салуретиков и стандартного интермитти- рующего гемодиализа, усугубляя гипонатриемию и повышение внутри- мозгового давления, часто приводит к нарастанию отека мозга. Для чения ОПН на фоне отека мозга показаны постоянные низкопоточные диализные методы (вено-венозная ГФ, гемодиафильтрация), ные при острой сосудистой недостаточности и коматозных состояниях с мозговой гипертензией, злокачественной гипертермии, лактацидозе, кардиогенном шоке с отеком легких [2, 19]. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) ОНМК при алкогольной болезни чаще протекает в виде ческого инсульта на фоне гипертонического криза или алкогольного делирия. Развивается преимущественно у пожилых мужчин с АБ, социированной с церебральным атеросклерозом (хронической стой энцефалопатией), диабетической ангиопатией. Характерна связь . ОНМК с алкогольным эксцессом с формированием обширного рагического инсульта (апоплексия потаторов) и исходом в коматозное состояние, нередко осложняющееся преренальной (при сосудистом коллапсе) или постренальной ОПН (при парезах с нарушениями ции тазовых органов и с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря). Синдром интрабдоминальной гипертензии (СИАГ) Наиболее частые причины СИАГ при алкоголизме: напряженный асцит (ОАГ, портальный ЦП, синдром Бадда—Киари), асцит-перито-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 159 нит, панкреонекроз [2]. Выраженность ОПН коррелирует со степенью повышения внутрибрюшного давления (ВД). При СИАГ поражение почек развивается со сдавлением крупных вен, механической сией сердца и легких с последующим падением сердечного выброса и формированием острой дыхательной недостаточности, снижением тального кровотока с нарушением функции печени, внутричерепной гипертензией. Диагностика СИАГ основана на регулярном монито- рировании ВД, для чего используются прямые методы (лапароскопия, лапаростомия) или непрямое измерение путем введения датчика в чевой пузырь. О наличии СИАГ свидетельствует повышение ВД в 3 раза выше нормы. Эффективным методом лечения СИАГ является хирургическая компрессия, проведенная на раннем этапе до формирования ПОН, что снижает смертность в 3—4 раза. Инфузионная терапия проводится растворами кристаллоидов под контролем центрального венозного давления, ОЦК, уровня электролитов, креатинина и мочевины, КОС. При показаниях проводится острый ГД, ПД [51]. Для лечения ПОН используется сочетание низкопоточного диализа с другими поральными методами. Ренальная ОПН при алкогольной болезни Формы ренальной ОПН при алкогольной болезни представлены в табл. 6.2. Наиболее частыми причинами ренальной ОПН являются эксцессзависимые затянувшиеся коматозные состояния (печеночная, панкреатическая, ацидотическая, наркотическая), токсическое жение канальцевого эпителия суррогатами алкоголя, тяжелые формы ОАГ, алкогольный рабдомиолиз, внутрисосудистый гемолиз, острая мочекислая нефропатия, гнойный пиелонефрит, острый сепсис и эндо- токсический шок. Таблица 6.2. Этиология и патогенез ренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенез Ишемическое поражение лия почечных канальцев Токсическое поражение лия почечных канальцев Этиология Тяжелая форма ОАГ, длительно некорригируемый коллапс (кровотечение, эндотоксический шок при портальном ЦП), цессзависимые комы (печеночная, панкреатическая, гипоглике- мическая, гипофосфатемическая, кето- или лактат-ацидотиче- ская, наркотическая), острый сепсис, кардиогенный шок Суррогаты алкоголя (соли тяжелых металлов, гликоли, вый спирт, хлорированные углеводороды), опиоиды, тики, НПВС, рентгеноконтрастные средства
160 • ГЛАВА 6 Окончание табл. 6.2 Патогенез Внутриканальцевая обструкция: - патологическими цилиндрами - кристаллами Некротический папиллит Злокачественная гипертензия Ишемическое симметричное поражение коркового слоя почек Инфекционный ОТИН Лекарственный ОТИН Метаболический ОТИН Гнойный пиелонефрит Быстропрогрессирующий фрит Этиология Рабдомиолиз, включая злокачественный нейролептический синдром, гемолиз (синдром Циве, гипофосфатемия); алкогольная подагра, синдром лизиса опухоли, медикаменты (сульфамиды, метотрексат, ацикловир, индинавир, фоскарнет натрия, орлистат); интоксикация гликолями (оксалаты) Гнойный пиелонефрит, сочетание АБ с анальгетиками, ным диабетом ИБП, HBV-позитивный узелковый периартериит Отравление гликолями, острый сепсис, острый ДВС-синдром Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, лептоспи- роз, туберкулез, иерсиниоз, легионеллез, микоплазмоз, вирусы герпеса (цитомегаловирус), полиомы, гриппа Антибиотики, НПВС, ингибиторы протонной помпы Уратный (при алкогольной подагре); оксалатный (при алкогольной мальабсорбции); гиперкальциурический (с нефрокальцинозом) Апостематозный, эмфизематозный (при сочетании с диабетом) При злокачественном течении острого постстрептококкового ГН, lgA-нефропатии; при системных васкулитах, сочетании АБ с героиновой манией, ассоциации АБ с HCV-инфекцией, ВИЧ-инфекцией; при инфекционном эндокардите; при рецидиве алкогольного панкреатита Интоксикация суррогатами алкоголя ОПН, вызванная гликолями, отличается крайне высокой стью: 50-60%. Гликоли вызывают преципитацию оксалатов в почке, развитие ОКН, двустороннего кортикального некроза. Отравления солями тяжелых металлов приводят к летальному исходу в 30-40% чаев; при этом у каждого третьего больного ОПН сочетается с ским гепатитом, тяжелым поражением ЖКТ (гемоколит). Летальность при отравлении четыреххлористым углеродом достигает 30%. Она рактеризуется отсроченным развитием ОПН на фоне острой ной недостаточности. Дополнительными нефротоксическими факторами являются ные кислоты, неконъюгированный билирубин, индол и другие липо- фильные печеночные токсины, неэлиминируемые стандартным ГД.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 161 При отравлении гликолями, метанолом и солями тяжелых металлов диализное лечение следует начинать при первых признаках поражения почек. Показания к ГД: тяжелый метаболический ацидоз (рН <7,3, SB <20 мэкв/л); признаки острой почечной недостаточности; уровень эти- ленгликоля крови >500 мг/л [5; 26]. Так, при проведении ГД в первый день отравления гликолями вероятность восстановления функции чек в 2—3 раз больше, чем при применении ГД на второй день кации. При начале ГД на третий день интоксикации гликолями прогноз в отношении обратного развития ОПН неблагоприятен. Гликоли, ловый спирт, дихлорэтан, соли тяжелых металлов, свободный бин элиминируются из крови с помощью стандартного, а при тяжелом коллапсе — низкопоточного ГД. Внутрисосудистый гемолиз при алкогольной гипофосфатемии Снижение фосфатов крови до критического уровня носит эксцессза- висимый характер и вызывает поражения ЦНС и острый стый гемолиз. На фоне повышенной мышечной возбудимости, анорек- сии с психической заторможенностью и изменений на ЭКГ развивается быстрое падение гемоглобина с ретикулоцитозом, микросфероцитозом и тромбоцитопенией. Массивный острый гемолиз может привести к внутриканальцевой блокаде свободным гемоглобином (гемоглобину- рийный нефроз) и критической гиперкалиемии. Синдром Циве Редкий вариант алкогольного гепатоза, сопровождающий сивный алкогольный эксцесс [4]. Характерны резкое повышение ня триглицеридов крови, падение гемоглобина с ретикулоцитозом и микросфероцитозом, нарастающая гиперкалиемия. Проявляется стрым прогрессированием анемии с гемолитической желтухой на фоне лихорадки, гепатомегалией без увеличения селезенки. ОПН может быть индуцирована гемоглобинурийным нефрозом или осложнять цированную гипертриглицеридемиеи атаку алкогольного хронического панкреатита. Лечение ОПН при синдроме Циве заключается в рекции гипертриглицеридемии (гемосорбция) и элиминации из крови свободного гемоглобина, калия и азотистых шлаков (гемофильтрация — ГФ). Необходима также коррекция гемолитической анемии (гемотранс- фузии, препараты эритропоэтина). Острая мочекислая нефропатия Обусловлена эксцессзависимымими острыми нарушениями пурино- вого обмена с выраженной гиперурикозурией (более 1200 мг/сут).
162 • ГЛАВА 6 При сочетании гиперурикозурии с типичными для алкоголизма рушениями (дегигидратацией и метаболическим ацидозом) развивается кристаллизация мочевой кислоты в дистальных почечных канальцах и собирательных трубочках обеих почек, и двусторонний острый внутри- канальцевый уратный блок приводит к ренальной ОПН [21]. При обследовании обнаруживаются уратная кристаллурия, микро- или макрогематурия. Наиболее важным критерием диагностики острой мочекислой нефропатии является выраженное нарушение пуринового обмена: сочетание критической гиперурикемии (> 12—15 мг/л) с женной гиперурикозурией (>1200 мг/сут) [2]. При усугублении внутри- канальцевого уратного блока образованием многочисленных уратных конкрементов в почечных лоханках, мочеточниках и в мочевом пузыре ОПН нарастает особенно высокими темпами. Лечение острой мочекислой нефропатии проводится методом ин- фузионной ощелачивающей терапии в соответствии с принципами лечения ОПН, вызванной острой внутриканальцевой обструкцией. Применяется также аллопуринол (внутрь 8 мг/кг в сутки) или ураток- сидаза (внутривенно 0,2 мг/кг в сутки). При отсутствии эффекта от указанной терапии в течение 60 ч больного переводят на острый ГД [21]. Полиорганная недостаточность при алкогольной болезни Полиорганная недостаточность (ПОН) характеризуется сочетанием ОПН с дыхательной, сердечной, печеночной недостаточностью, острой энцефалопатией и поэтому отличается крайне высокой смертностью — 80—90% [30]. ПОН типична для острого сепсиса, распространенного алкогольного рабдомиолиза (травматического или нетравматического), гепаторенального синдрома, тяжелых интоксикаций суррогатами голя, наркотиками, медикаментами (парацетамол, тетрациклин, изо- ниазид с рифамицином, антиандрогены), ишемической болезни почек с холестериновой эмболизацией (табл. 6.3). Среди других причин ПОН — фульминантное течение инфекций, типичных для АБ: туберкулеза, ле- гионеллеза, ВИЧ, гепатита В и С, цитомегаловирусной инфекции. Сепсис с полиорганной недостаточностью В отделении интенсивной терапии (ОИТ) доля больных с острым сепсисом с ПОН составляет 50% [56]. Смертность больных с сепсисом с ПОН, включающей острое почечное поражение, увеличивается от 30% при поражении 2 органов до 70% при вовлечении 4 органов. ПОН, сопровождающаяся умеренным приростом креатинина крови (на 20%), по сравнению с больными с нормальной СКФ, характеризуется ным увеличением риска смертности [55].
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 163 Таблица 6.3. Причины полиорганной недостаточности при алкогольной болезни Причина Фульминантные инфекции ОППН при тяжелых нарушениях гемодинамики и интоксикациях Сосудистые болезни Рабдомиолиз Онкологические болезни Клинические варианты Сепсис, ВИЧ, тропическая малярия, легионеллез, фульминантный ОВГ (суперинфекция HDV), фиброзирующий холестатический гепатит С ГРС, синдром интраабдоминальной гипертензии, хлорированные углеводороды, медикаменты: анальгетики и НПВС (парацетамол, диклофенак); антибиотики (тетрациклины, рифамицины, норфлоксацин), изониазид; сердечно-сосудистые (лизиноприл, лабеталол, амиодарон, статины); эстрогены и антиандрогены; наркотики, фитотоксины ИБП с холестериновой эмболизацией Травматический, нетравматический, включая злокачественный нейролептический синдром Синдром лизиса опухоли, катастрофический антифосфолипидный синдром, острый ДВС-синдром Первостепенные задачи диагностики сепсиса — обнаружение будителя и первичного очага инфекции, который при АБП чаще является в легких, на сердечных клапанах, в почке, поджелудочной железе и желчных путях. При сочетании почечной и острой ной недостаточности необходима дифференциальная диагностика между РДС-синдромом и бактериальной или ЦМВ-пневмоцистной пневмонией. Ассоциация преренальной ОПН с острой сердечной стью требует дифференциальной диагностики между систолической дисфункцией левого желудочка при алкогольной КМП и деструкцией створки сердечного клапана при септическом эндокардите. Причиной развития ОППН при АБ с сепсисом могут быть тяжелый ОАГ, ГРС, СИАГ, уросепсис, асцит-перитонит, панкреонекроз, ный алкогольный рабдомиолиз. Лечение ПОН при сепсисе должно быть направлено на удаление вичного очага инфекции — протезирование пораженного сепсисом дечного клапана, удаление инфицированного центрального венозного катетера, экстренное хирургическое лечение гнойного пиелонефрита и уросепсиса. Интенсивная комбинированная терапия бактерицидными биотиками, являющаяся важной составляющей лечения ПОН при сепсисе, требует мониторинга в связи с возможностью лекарственно-
164 • ГЛАВА 6 го токсического повреждения органов-мишеней, а также нарастания эндотоксинемии. Особенно велика опасность эндотоксического шока при антибактериальной терапии больных уросепсисом с неустраненной обструкцией верхних мочевых путей. При сепсисе со стабильной гемодинамикой применяется интермит- тирующий ежедневный пролонгированный ГД с антибактериальной терапией. О повышении риска эндотоксического шока свидетельствует ние эпизодов артериальной гипотензии на фоне быстрого увеличения уровня в крови бактериального эндотоксина липополисахарида (LPS), ФНО-а, цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6). В этом случае к ной терапии присоединяют ПФ (иммуносорбцию), антицитокиновые препараты. С целью элиминации LPS используется синтетический держащий полимиксин В гемосорбент, показавший при метаанализе двукратное снижение смертности от эндотоксического шока и РДС- синдрома [56]. Эндотоксический шок характеризуется нестабильностью намики и почечной перфузии. При резистентности к интенсивной инфузионной терапии, ГКС, вазопрессорам и инотропным препаратам рекомендуется перейти на лечение коллоидными синтетическими (дек- стран, гидроксиэтилкрахмал), белковыми (альбумин) плазмозамените- лями и установить причины резистентности к инфузионной терапии. К ним относятся падение сердечного выброса, лактат-ацидоз, повышение сосудистой проницаемости с падением онкотического давления, мина и оксигенации крови, синдром системного островоспалительного ответа (SIRS), острый ДВС-синдром. Если коррекция эндотоксического шока консервативными методами невозможна, должна применяться комбинация инфузионной и противошоковой терапии с низкопоточной ГФ со скоростью ультрафильтрации 20-35 мл/кг в час с использованием синтетической мембраны, адсорбирующей цитокины и провоспали- тельные медиаторы [19]. При нарастании гиповентиляции с падением оксигенации крови низкопоточную ГФ комбинируют с ИВЛ. Некорригируемый коллапс с преренальной ОПН, падением боцитов и фибриногена и ростом растворимых комплексов фибрина- мономера обусловлен острым ДВС-синдромом с кровоизлияниями в надпочечники. При этом необходимо присоединение к низкопоточной вено-венозной ГФ заместительной терапии минералокортикоидными гормонами, кристаллоидными растворами, антикоагулянтами, вание свежезамороженной плазмы. С целью удаления из крови ров коагуляции могут использоваться иммуносорбция, ПФ.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 165 При ПОН в сочетании с гиповолемическим эндотоксическим шоком показана высокообъемная ГФ (ВГФ) со скоростью ультрафильтрации 45—60 мл/кг в час в сочетании с инфузией рекомбинантного протеина С; при необходимости дополнительно применяются человеческий мальный иммуноглобулин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, этанерсепт [42]. Альтернативой ВГФ может быть ная плазмафильтрация-адсорбция (Coupled Plasma Filtration Adsorbtion — CPFA). CPFA, так же как и ВГФ, обеспечивает эффективный контроль за гемодинамикой и элиминацию цитокинов, но более безопасна за счет отсутствия потерь альбумина, меньшей дозы гепарина и большей местимости вследствие контакта сорбента с плазмой [19]. При ПОН в виде сочетания ОПН с РДС-синдромом низкопоточные методы комбинируют с ИВЛ. Ассоциация ОПН с острой левожелу- дочковой недостаточностью требует комбинированной ральной терапии (вено-венозная ГФ с внутриаортальной баллонной контрпульсацией и ИВЛ). При сепсисе с ОППН вместе с ИВЛ должен применяться альбуминовый диализ. Фульминантные гепатиты с ОППН К условиям формирования фульминантного острого вирусного тита (ОВГ) относят глубокий иммунодефицит — при ассоциации АБ с ВИЧ, суперинфекцию (инфицирование HBV-носителей дельта-агентом или HAV) или длительное лечение больных АБ, инфицированных HBV, HCV, ЦМВ, иммуносупрессивными препаратами [34]. Иммунодефицит способствует генерализации цитомегаловирусной инфекции с ОВГ, энтеритом, нефритом и интерстициальной ЦМВ-пневмонией с ПОН в виде почечно-легочной недостаточности. Диагноз основан на раннем выявлении ОВГ с острым ным поражением и установлении вирусной этиологии заболевания. Обнаружение суперинфекции (HBV+HDV), репликации HCV, ЦМВ и массивных некрозов в печени, вирусной интерстициальной пневмонии подтверждают диагноз вирусного фульминантного гепатита. Клинические симптомы ОППН при фульминантном гепатите являются сочетанием ОПН с выраженным холестазом и цитолизом с энцефалопатией, отечно-асцитическим и геморрагическим синдромом. Вирусный фульминантный гепатит с ОППН следует вать с нередко осложняющими АБ фульминантными гепатитами карственной этиологии (кокаин, НПВС, тетрациклины, рифамицины, изониазид, амиодарон), алкоголь-парацетамоловым и гепаторенальным синдромом, а также с уросепсисом.
166 • ГЛАВА 6 Лечение фульминантного гепатита с ОППН базируется на вирусной терапии, увеличивающей выживаемость при тяжелых формах ОВГ и ЦМВ-инфекции [38]. Однако у больных с СКФ <30 мл/мин рушена фармакодинамика многих противовирусных препаратов, что повышает риск побочных эффектов. Так, применение рибавирина часто сопровождается гемолитической анемией, а лечение ганцикловиром и его аналогами нередко осложняется острой энцефалопатией. При фульминантном ОВГ прогноз неблагоприятен. Для лечения ОППН показан альбуминовый ГД в сочетании с ГКС (преднизолон 40-50 мг/сут) и противовирусными препаратами. Следует применять препараты стандартного (а не пролонгированного) ИФН-а, а суточную дозу рибавирина снижать в 3 раза до 200 мг/сут, контролируя уровень гемоглобина крови, и при нарастании анемии присоединять препараты эритропоэтина. При цитомегаловирусном ОТИН, ассоциированном с ОВГ, ется иммуносупрессивная терапия и проводится лечение ром, валганцикловиром. При отсутствии эффекта с нарастанием ОПН и генерализации ЦМВ-инфекции (острая интерстициальная пневмония, энтерит) показан ГД вместе с ИВЛ, резервные препараты (фоскарнет, анти-ЦМВ иммуноглобулин), антибиотики [17]. Гепаторенальный синдром Характерен для портального ЦП алкогольной этиологии или желой формы острого алкогольного гепатита (ОАГ). ГРС проявляется олигурией с прогрессирующей почечной недостаточностью на фоне нимального мочевого синдрома, выраженной портальной гипертензии с гиповолемической гипергидратацией, нестабильностью гемодинамики. Симптомы ГРС часто «маскируются» проявлениями атаки тяжелого ОАГ. К лабораторным критериям диагностики ГРС относятся снижение систолического АД, концентрации натрия в крови (менее 130 ммоль/л) и в моче (менее 10 ммоль/л), отсутствие увеличения СКФ и диуреза в ответ на инфузию 1,5 л гипотонического раствора хлорида натрия, высокий индекс сопротивления внутрипочечных артерий при УЗДГ. Спустя несколько недель после появления первых симптомов ГРС при традиционном консервативном лечении смертность достигает при ОАГ 50%, при ЦП - 80-90% [5]. Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) развивается у 25—30% больных алкогольным ЦП с выраженной портальной гипертензией. Антибактериальная терапия СБП, несмотря на быстрый регресс тонита, может резко ускорять продукцию провоспалительных цитоки-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 167 нов (ИЛ-6), ФНО-а и экспрессию оксида азота в эндотелии. Указанные нарушения могут инициировать формирование прогностически гоприятного ГРС. Поэтому важной составляющей профилактики ГРС является уменьшение заболеваемости СБП с коррекцией гиповолемии. Двукратное снижение риска развития ГРС при алкогольном портальном ЦП достигается после курса превентивного лечения фторхинолонами в сочетании с внутривенными инфузиями раствора альбумина. Консервативная терапия ГРС более результативна на его ранней стадии — при креатинине крови <1,50 мг/дл и направлена на нение гиповолемической гипергидратации, гиперальдостеронизма и нейтрализацию действия антидиуретического гормона (АДГ). Лечение спиронолактоном проводят с постепенным увеличением дозы (от 50 до 400 мг/сут) под контролем уровня калия крови. Ваптаны, антагонисты У2Я-вазопрессина, новый тип мочегонных — акваретиков, вызывают диурез за счет осмотически свободной воды, корригируя цию и гипонатриемию [14]. При ГРС перспективны селективные вазоконстрикторы агонисты VlR-вазопрессина (лизин-вазопрессин, терлипрессин, орнипрессин, октреотид), приводящие к сокращению портальных сосудов без раженной системной и почечной вазоконстрикции с обратным витием ГРС в 40% случаев. Достигаемая коррекция гемодинамики с уменьшением асцита и увеличением СКФ усиливается при сочетании агонистов VIR с интенсивной инфузией альбумина, а также с лективными Р-адреноблокаторами (надолол*, тимолол) [22]. Агонисты VlR-вазопрессина противопоказаны при нестабильной ИБС, тяжелой КМП, аритмиях, плохо контролируемой АГ, эпилептическом и бронхо- спастическом синдроме. При нарастании асцита и его резистентности к фармакотерапии может проводиться парацентез с возмещением ОЦК (на 1 л удаленной асцитической жидкости — 6—8 г альбумина внутривенно) или с реинфу- зией концентрированной асцитической жидкости. Трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт (TIPS), имплантируемый между воротной и печеночными венами, ет контролируемый сброс крови из воротной системы в нижнюю полую вену. TIPS снижает портальную гипертензию, постепенно нормализует функцию почек и увеличивает выживаемость при ГРС в среднем с 2—3 до 12—24 нед. Однако имплантация TIPS противопоказана при ной энцефалопатии, выраженном холестазе. Альбуминовый диализ. Применяется при нарастании печеночно-по- чечной полиорганной недостаточности, мозговой гипертензии, спосо-
168 • ГЛАВА 6 бен элиминировать из крови печеночные липофильные токсины [45]. В основе альбуминового диализа — гемодиафильтрация с диализатом, обогащенным 20% альбумином. При этом в системе MARS применяется донорский альбумин, а при методе Prometheus используется альбумин, выделяемый из плазмы пациента on line. В зависимости от сти гемодинамики и тяжести печеночной энцефалопатии вый диализ может проводиться в интермиттирующем или постоянном низкопоточном режимах. Метод плазмафильтрации, сопряженный с адсорбцией и диализом (PFAD) [19], по сравнению с альбуминовым диализом, так же эффективен, но более безопасен за счет меньших терь альбумина, меньшей потребности в гепарине. Альбуминовый лиз и PFAD, замещающие детоксикационые функции почек и печени, способны уменьшить проявления ОППН на срок несколько недель, что при ГРС вследствие ОАГ может привести к регенерации паренхимы печени и восстановлению функции почек. У больных циррозом печени с ГРС альбуминовый диализ и PFAD используются как временная мера для подготовки к трансплантации печени. Трансплантация печени. Применяется при формах ГРС, ных к фармакотерапии, с противопоказаниями к имплантации TIPS и плохой переносимости альбуминового диализа. После пересадки у 60% реципиентов печени достигается полный регресс ГРС и восстановление функции почек [8]. При этом более чем у половины C5%) реципиентов наблюдается отсроченное восстановление СКФ — они нуждаются в гулярном ГД в течение 2—3 нед после пересадки. У остальных 40% ГРС- реципиентов печени функция почек не восстанавливается и требуется пожизненный регулярный ГД или трансплантация почки, хотя численные нефробиопсии, проведенные за последние 30—40 лет, не обнаружили при ГРС активных иммуновоспалительных и пролифера- тивных изменений в почечных клубочках и в тубуло-интерстициальной зоне. В то же время почти у 10% больных алкогольным ЦП, по данным Н. Sakaguchi A969) и нашим наблюдениям [4], обнаруживается картина очагового гломерулосклероза, напоминающего диабетический. Еще у 10% больных алкогольным циррозом диагностируется субклинический вариант мезангиопролиферативного IgA-нефрита [10]. Учитывая ассоциацию с ГРС иммунокомплексного IgA-нефрита и гломерулосклероза на фоне гиперактивации почечной РАС и ческой нервной системы, а также удовлетворительную переносимость иммуносупрессии больными ГРС-реципиентами печени, вопрос о менении при ГРС нефропротективной стратегии (блокаторов РААС) или иммуносупрессантов становится актуальным. Местом приложения
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 169 действия иммуносупрессии и блокаторов РААС при ГРС может быть мезенхимально-воспалительный синдром, свойственный ЦП с ной атакой ОАГ. При ГРС в рамках ОАГ острая почечная ность может регрессировать после лечения преднизолоном D0 мг/сут, внутрь), ингибитором ФНО-а пентоксифиллином, вазоконстриктора- ми [6, 54]. Распространенный рабдомиолиз при алкогольной миопатии Алкоголь индуцирует рабдомиолиз, нарушая Na/Ca-обмен в миоци- тах и стимулируя гипофосфатемию и потери внутриклеточного калия. Следствием тяжелой гипокалиемии является снижение мышечного синтеза гликогена с торможением аэробного гликолиза и дефицитом АТФ, ведущим к апоптозу миоцитов. Тяжелый рабдомиолиз осложняет кому при АБ, алкогольный делирий со злокачественной гипертермией, кому при отравлении суррогатами алкоголя; рабдомиолиз усиливается при сочетании АБ с ВИЧ-инфекцией, приемом опиатов, кокаина, фетамина, при применении вместе с алкоголем нейролептиков, депрессантов, бензодиазепинов (злокачественный нейролептический синдром), при приеме с алкоголем циклоспорина А со статинами (фи- братами), кетоконазола, итраконазола, триметоприма, пентамидина, зидовудина [29, 57]. Ренальная ОПН вызвана повреждением канальцевого эпителия бодным железом, миоглобиновыми патологическими цилиндрами или кристаллами мочевой кислоты, формирующимися в условиях гиперу- рикемии и метаболического ацидоза. При лечении ОПН с признаками рабдомиолиза (не менее чем тикратное повышение уровня КФК сыворотки крови) необходимы срочная отмена миотоксичных медикаментов, иммобилизация, рекция уровня натрия, калия, фосфатов крови с помощью интенсивной инфузионной ощелачивающей терапии. При отсутствии ответа на ин- фузионную терапию и нарастающей олигурии показано лечение интер- миттирующим ГД (ГФ). При алкогольном делирии с злокачественной гипертермией показана низкопоточная ГФ с охлаждением наружного контура. При ПОН в рамках коматозных состояний, злокачественного нейролептического синдрома, а также при отеке мозга низкопоточные диализные методы комбинируют с ИВЛ. Синдром холестериновой эмболизации при ИБП Диагноз ИБП верифицируется обнаружением двустороннего стеноза почечных артерий при УЗДГ, КТ. Развитие ПОН после рентгенокон-
170 • ГЛАВА 6 трастной аортографии, коронарографии, терапии антикоагулянтами свидетельствует о присоединении синдрома эмболизации ми холестерина. Диагноз подтверждается при фундоскопии, биопсии кожи, мышцы, почки. К факторам риска развития ОПН (ПОН) при синдроме вой эмболизации у больных с АБ относятся сердечная недостаточность при алкогольной КМП, хроническая гиповолемия, свойственная АБП, частые эпизоды эксцессзависимой дегидратации и гиперурикемии, индуцируемая ацетальдегидом гиперсимпатикотония, алкогольная ническая анемия, применение НПВС, ненаркотических анальгетиков и иАПФ. Холестериновая эмболизация не только приводит к почечной ренин- зависимой злокачественной гипертензии с фибриноидным некрозом артерий, воспалительным поражением клубочков и интерстициальной ткани почек (эозинофильный или уратный ОТИН), но и одновременно вызывает ишемическое поражение ЦНС, легких, ЖКТ, кожи нижних конечностей. ПОН быстро прогрессирует на фоне усугубления АГ, экстрареналь- ных симптомов (миалгии, ливедо с гангреной пальцев ног, гемоколит, пептические кровоточащие язвы желудка, повторные ОНМК), а также лихорадки с нейтрофилезом, эозинофилией и повышением СОЭ. Лечение синдрома эмболизации кристаллами холестерина включает комплексную антигипертензивную терапию (блокаторы кальциевых каналов, Pj-адреноблокаторы, симпатолитики центрального действия), гиполипидемические препараты. При обнаружении при биопсии почки признаков активного иммунного воспаления (зозинофильный ОТИН, экстракапиллярный гломерулит, ФСГС) оправдана попытка лечения ГКС или циклофосфаном. ОПН при синдроме эмболизации быстро приводит к уремии, и больные рано нуждаются в ЗПТ, ней лечение ПД. Диализное лечение, сочетающееся с антигипертензив- ной терапией, в целом не обеспечивает высокой выживаемости, однако возможно обратное развитие ОПН [52]. Постренальная ОПН Типичными причинами постренальной ОПН при алкогольной лезни являются мочекаменная болезнь, алкогольная подагра и левые заболевания предстательной железы (табл. 6.4). Сегодня все чаще обструкция мочевых путей при АБ обусловлена туберкулезом, особенно распространенным у больных алкоголизмом.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 171 Таблица 6.4. Механизмы и причины постренальной ОПН при алкогольной болезни Патогенетические механизмы Поражение мочеточников: - обструкция; - сдавление извне Поражения мочевого пузыря Поражения уретры: - опухолевое; - воспалительное Причины постренальной ОПН Эксцессзависимый уратный нефролитиаз (при алкогольной подагре), кальциевый нефролитиаз (при алкогольном ЦП с тубулопатией), оксалатный нефролитиаз (при алкогольном панкреатите), некротический папиллит с макрогематурией (при АБ, осложненной диабетической ангиопатией); туберкулез мочеточников, туберкулезный некротический папиллит; сдавливающая аневризма брюшного отдела аорты (в рамках ИБП), опухоли, ретроперитонеальный фиброз Туберкулез, нейрогенная дисфункция (при сочетании АБ с диабетом), конкременты мочевого пузыря Инфравезикальная эксцессзависимая обструкция уретры (ДГПЖ, рак простаты, рак шейки матки); гонорея, синдром Рейтера Мочекаменная болезнь при АБ МКБ — одно из самых распространенных заболеваний почек. Заболеваемость МКБ растет параллельно распространению ожирения, алкоголизма и подагры и в настоящее время составляет 1—2% в пуляции взрослого населения [1, 47]. МКБ проявляется рецидивами постренальной ОПН, сопровождающимися почечной коликой, гематурией, осложняется обструктивным пиелонефритом. К общим механизмам формирования нефролитиаза при АБ носятся рецидивы эксцессзависимой дегидратации и ацидоза, а также нарушения, типичные для несбалансированного питания у больных алкоголизмом, — хронический дефицит калия, перегрузка хлоридом натрия и животным белком, отрицательный баланс кальция и повитаминоз. Уратный нефролитиаз характерен для ранней стадии АБ с нием. В основе механизмов уратного литиаза лежат гиперурикозу- рия, нарушения ацидогенеза со стойким закислением реакции мочи и кристаллурией, а также избыточное тканевое накопление мочевой кислоты — внутриклеточный распад АТФ под влиянием метаболитов алкоголя. Кальциевый нефролитиаз, наблюдающийся при АБ так же часто, как уратный, обусловлен свойственной алкоголизму гиперкальциурией. Причиной гиперкальциурии являются рано формирующиеся гольные нарушения фосфорно-кальциевого обмена — гиперпаратиреоз
172 • ГЛАВА 6 с дефицитом кальцитриола и остеопорозом (см. раздел «Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при алкоголизме»), а также почечный канальцевый ацидоз дистального типа и синдром Фанкони с потерей кальция и калия, осложняющие алкогольный ЦП. Кальциевый оксалатный нефролитиаз развивается преимущественно на далеко зашедшей стадии АБ. При этом кальцифицирующий (индура- тивный) алкогольный панкреатит в сочетании с декомпенсированным ЦП и дисбактериозом проявляется белково-энергетической точностью и синдромом мальабсорбции с повышением в крови уровня щавелевой кислоты. Стойкая гипероксалемия осложняется ним часто рецидивирующим оксалатным нефролитиазом и ХТИН. Для МКБ характерно развитие анурии после почечной колики с гематурией, дизурией, положительным симптомом Пастернацкого. Косвенным признаком нефролитиаза при динамической реносцинти- графии и хромоцистоскопии является снижение экскреторной функции обеих почек и ее асимметрия. При УЗИ обнаруживаются конкременты в чашечно-лоханочной системе (ЧЛС), в том числе рентгенонегатив- ные — уратные, цистиновые, коралловидные. Внутривенная субтракци- онная урография позволяет выявить конкременты не только в ЧЛС, но и в мочеточниках. КТ и антеградная пиелоуретерография используются для дифференциальной диагностики рентгенонегативного конкремента или камня в мочеточнике от опухоли ЧЛС, некротического папиллита, туберкулеза почки. Мониторирование температуры тела, лейкоцитов, креатинина крови, а также величины лейкоцитурии и бактериурии зволяет вовремя диагностировать присоединение к МКБ обструктивно- го пиелонефрита. Профилактика МКБ и заключается в увеличении диуреза (до 2,5—3 л) и потребления калия, а также цитратов, которые ощелачивают мочу, повышая растворимость уратов, и частично блокируют всасывание кальция в ЖКТ, урежая рецидивы кальциевого литиаза. Крайне ным при уратном и кальциевом литиазе является исключение алкоголя, ограничение в диете животного белка и хлорида натрия. Помимо ключения алкоголя, для уменьшения гиперкальциурии рекомендуется частичное замещение животных белков растительными (соепродукта- ми). Применение с целью коррекции гиперкальциурии тиазидов зано с высоким риском осложнений (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, диабетогенный эффект), особенно опасных при АБП. Безопасны для профилактики рецидива МКБ при алкоголизме растительные препараты (канефрон*, цистон*, цистенал*, фитолизин*, олиметин*), при систематическом применении
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 173 проявляющие спазмолитический, диуретический, антиоксидантный, противовоспалительный, антибактериальный эффекты. Постоянное применение аллопуринола показано как при стойкой гиперурикозурии, так и при частых рецидивах оксалатно-кальциевого нефролитиаза. Лечение МКБ включает консервативные и хирургические методы [1]. Для изгнания мелких конкрементов, не нарушающих отток мочи, используются водная нагрузка, салуретики (фуросемид), ки (сс-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, НПВС). При выборе спазмолитической терапии почечной колики при алкоголизме следует иметь в виду, что высокий риск развития сосудистого коллапса от применения антагонистов кальция (нифедипин) и неселективных сс-адреноблокаторов (доксазозин, теразозин) может быть уменьшен при их комбинации с НПВС (индометацин, диклофенак, ибупро- фен). Достоинством указанной комбинации также является сильный противовоспалительный эффект НПВС и их способность купировать болевой синдром, снижая давление в верхних мочевых путях и ЧЛС. С другой стороны, НПВС противопоказаны при алкогольном те, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при АБП на стадии формирующегося цирроза. Препаратом выбора является селективный а-адреноблокатор тамсулозин, обладающий минимальным системным вазодилатирующим эффектом и более опасный при хронических заболеваниях почек и печени. При неку- пируемой почечной колике внутривенно вводятся метамизол натрия (баралгин*), дротаверин (но-шпа4), при отсутствии эффекта няют 1 мл 1—2% раствора тримеперидина (промедол*) или омнопона* подкожно с 1 мл 0,1% атропина. Литолиз эффективен при уратном нефролитиазе. Проводится ци- тратными препаратами (магурлит4, уралит4) или бикарбонатом калия, дозу которых подбирают индивидуально, доводя рН мочи до 6,5, а рез — до 100 мл/ч. Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ) ствует на конкремент в ЧЛС сфокусированной ударной волной частотой 200—400 в минуту. Дистанционная ЭУВЛ обеспечивает разрушение кремента в лоханке и мочеточнике при диаметре камня не более 25 мм. Противопоказания к ЭУВЛ включают обострение пиелонефрита, гидронефроз, макрогематурию, гипокоагуляцию, тяжелую КМП, ризму брюшного отдела аорты, дыхательную недостаточность, тельную аритмию, искусственный водитель ритма, беременность. Если в течение 3—5 дней не удается полностью устранить цию мочевых путей и ОПН нарастает, необходимо восстановить нор-
174 • ГЛАВА 6 мальный пассаж мочи урологическими методами (мочеточниковый стент, чрескожная нефростомия), начать диализное и ное лечение и готовить больного к операции. Экстренные показания к хирургическому лечению — присоединение обструктивного гнойного пиелонефрита. Хирургическое лечение состоит в оперативном удалении камня (пиелолитотомия, пиелонефролитотомия). При пионефрозе с утратой функции почки выполняется нефрэктомия. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) Одно из наиболее частых заболеваний у мужчин старше 50 лет, является у половины мужчин старше 60 лет и становится причиной 10% всех случаев ОПН [53]. Процесс гиперплазии реализуется за счет пролиферации женных в шейке мочевого пузыря и вокруг уретры гладкомышечных клеток, содержащих с^-адренорецепторы и чувствительных к андроге- нам, с ослаблением функции детрузора и инфравезикальной ей. При этом важным провоцирующим фактором является алкогольный эксцесс, повышающий тонус симпатической нервной системы и ливающий венозный застой в органах малого таза. ДГПЖ проявляется повторными эпизодами острой задержки мочи с нарастающей или интермиттирующей азотемией. Выраженность обструкции отражают данные урофлоуметрии, измерения внутрипузырного давления, а также состояние ЧЛС почек (УЗИ, внутривенная урография). Консервативная терапия показана больным с ДГПЖ при начальных нарушениях мочеиспускания и уродинамики (объем остаточной мочи <150 мл) без дилатации верхних мочевых путей и в отсутствие нефрита. Обязательное условие лечения — полное исключение голя. При ДГПЖ у больных с АБ используются с^-адреноблокаторы, подавляющие симпатическую гиперактивность, снижающие ИР и дис- липидемию. Из неселективных препаратов наиболее безопасен альфу- зозин вследствие его небольшого гипотензивного эффекта. Препаратом выбора считается селективный агадреноблокатор — тамсулозин с минимальным системным вазодилатирующим эффектом. Препарат безопасен как при АБП, так и при алкогольной нефропатии, за чением ее терминальной стадии. Ингибиторы 5-сс-редуктазы (финасте- рид, пермиксон*) замедляют гиперплазию значительно увеличенной предстательной железы вследствие антиандрогенного эффекта. При этом они не проявляют выраженной нефротоксичности, но ются гипогонадизмом и требуют регулярного лабораторного контроля за функцией печени.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 175 Хирургическое лечение заключается в удалении аденомы с помощью трансуретральной резекции предстательной железы. Предоперационная подготовка заключается в восстановлении оттока мочи из мочевого пузыря путем эпицистостомии. С целью разрушения конкрементов в мочевом пузыре применяются литотрипсия, литолиз. При выраженной ОПН и декомпенсированном ацидозе используется ГД. При щем пиелонефрите с тяжелой интоксикацией показаны альная терапия, инфузия декстранов, плазмы, альбумина, гемотранс- фузии. Рак предстательной железы РПЖ — третья по распространенности злокачественная опухоль у мужчин [46]. Риск РПЖ при алкоголизме существенно повышен. Причиной анурии является спровоцированная алкогольным цессом инфравезикальная опухолевая обструкция. На более поздней стадии РПЖ присоединяется прорастание опухоли в мочевой пузырь, забрюшинную клетчатку, что осложняется сдавлением мочеточников или массивной макрогематурией. При типичном для РПЖ костном метастазировании опухоли может развиться критическая гиперкальцие- мия с гипертоническим кризом, преренальной ОПН и энцефалопатией. Кроме того, ОПН может развиться при выраженном геморрагическом синдроме в рамках свойственного РПЖ гиперфибринолиза, а также в связи с тем что антиандрогенные препараты повышают в крови уровень непрямых антикоагулянтов. Диагностика РПЖ базируется на обнаружении в крови простатоспе- цифического антигена (ПСА) и полифокальной биопсии железы. Для выявления метастазов опухоли используются рентгенологические и тразвуковые методы. При развитии почечной недостаточности в первую очередь следует исключить опухолевую обструкцию мочевых путей, а также обструктивный гнойный пиелонефрит. Основным методом лечения РПЖ является гормональное. К риям эффективности гормональной терапии относятся снижение центрации ПСА крови, уменьшение размеров опухоли и ее метастазов, восстановление нормального пассажа мочи. Гормональная терапия может осложниться ОПН различного генеза [2, 46]. При лечении РПЖ антиандрогенными препаратами, блокирующими клеточные рецепторы андрогенов в органах-мишенях (флутамид, бикалутамид), причиной ОПН может быть гепатотоксический эффект с развитием ОППН. При развитии ОППН необходимы отмена антиандрогенных препаратов и лечение альбуминовым диализом. Гипоталамические гонадотропные
176 • ГЛАВА 6 рилизинг-гормоны — ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин) давляют высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов. В первые 3 нед лечения ГнРГ повышают содержание тестостерона в крови, что может спровоцировать рост опухоли с постренальной ОПН и усилением болей в предстательной железе и костях — местах локализации стазов. Затем на фоне продолжающегося лечения — по мере падения концентрации в крови андрогенов ОПН и болевой синдром руют. Ингибиторы надпочечниковой ароматазы (аминоглутетимид) влияют на превращение в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Одновременно снижается синтез в надпочечниках глюкокортикоидов и минералокортикоидов, что может привести к преренальной ОПН вследствие острой надпочечниковой недостаточности, сосудистого лапса, гиповолемического шока. Лечение преренальной ОПН основано на коррекции гиперкальциемического криза, заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности. Важными задачами терапии являются устранение водно-электролитных и гемодинамических шений, лечение вторичного пиелонефрита. 6.2. Хроническая болезнь почек при алкогольной болезни У регулярно употребляющих алкоголь более 40 г в сутки риск нальной стадии хронической болезни почек (ХБП) повышен в 4—10 раз. К общим механизмам, ускоряющим нефросклероз (гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз — ТИФ), при АБ относятся альная гипертензия, ожирение и метаболический синдром (МС), палительные факторы, а также хроническая обструкция мочевых путей. Артериальная гипертензия, развивающаяся при регулярном блении алкоголя в среднем в 30% случаев, характеризуется гиперсимпа- тикотонией с активацией почечной РАС и адренорецепторов подоцитов и является независимым фактором риска гломерулосклероза и но-сосудистой смертности. По нашим данным, более чем у половины мужчин с пограничной АГ обнаруживается высоконормальная (low- grade) микроальбуминурия (МА) — маркер поражения ней (почек, сердца, ЦНС) и предиктор исхода ХБП в терминальную уремию. Ожирение, обнаруживаемое при АБ почти в 20% случаев, ровано с высоким риском развития сахарного диабета (ИНСД) и дечно-сосудистой патологии и является фактором риска терминальной стадии ХБП. Морбидное абдоминальное ожирение усугубляет AiT с ги- персимпатикотонией, гиперренинемией; формируется метаболический
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 177 синдром с инсулинорезистентностью (ИР), дефицитом адипонектина, андрогенов, гиперурикемией, гипертриглицеридемией. Воспалительные факторы. Включают рецидивы ОАГ, инфекцию мочевых путей, активизацию при АБ «медленных» вирусов (HCV, HBV, ЦМВ), туберкулеза и оппортунистических инфекций (Helicobacterpylori, Chlamydia pneumoniae), а также ряд иммунокомплексных ний — мезангиопролиферативный нефрит, болезнь Бехтерева, псориаз, системные васкулиты. Одним из ключевых звеньев прогрессирования нефросклероза при АБ является экспрессия макрофагами ных инфильтратов печени и почек фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и AIL Важную роль играют также снижение почечного синтеза кальци- триола и прогрессирование гипоальбуминемии по мере декомпенсации АБП. Инфекция мочевых путей, бактериальное необструктивное ние мочевых путей и почек включают такие формы, как бессимптомная бактериурия (ББ), инфекция нижних мочевых путей (ИМП, цистит, уретрит, простатит), острый и хронический пиелонефрит. ИМП пична для АБ и широко распространена, составляя 20% в структуре бактериальных инфекции A000 случаев на 100 000 населения в год). Частота ББ достигает в популяции 3-5%, а в группах риска (пациенты старше 70 лет, беременные, больные АБ, диабетом, ХБП, реципиенты пересаженной почки) доходит до 20%. Хроническая инфекция них мочевых путей вместе с ББ рассматриваются как факторы риска острого и хронического пиелонефрита, острого стафилококкового или грамотрицательного сепсиса, ХБП с исходом в терминальную уремию. Заболеваемость хроническим пиелонефритом в популяции оценивается в 0,5-1%. Обструктивные нефропатии включают мочекаменную болезнь, качественную гиперплазию и рак предстательной железы, рефлюкс- нефропатию. Устранение препятствия оттоку мочи в недельный срок после острой обструкции приводит к полному восстановлению СКФ вследствие того, что за счет нарастания интратубулярного давления и перпродукции тромобоксана А-2 с активацией РААС почечный кровоток поддерживается на стабильном уровне. Пролонгированная двусторонняя обструкция мочеточников или уретры приводит к нефросклерозу. При струкции, сохраняющейся более 10—12 нед, возобновление пассажа мочи не приводит к восстановлению СКФ, поскольку нарастающая сия хемокинов, провоспалительных цитокинов и фиброгенных факторов роста способствует инфильтрации стромы моноцитами с формированием тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), двустороннего гидронефроза
178 • ГЛАВА 6 с исходом в ХПН [31]. На более поздней стадии обструктивной нефропа- тии нарушение внутриклубочковой ауторегуляции, обусловленное цитом массы действующих нефронов и почечной гаперпродукцией All, приводит к внутриклубочковой гипертензии с нарастанием протеинурии и фокальному гломерулосклерозу. Отдельные формы хронической болезни почек при АБ Как правило, ХБП при алкоголизме характеризуется персистирую- щим или медленно прогрессирующим течением (IgA-нефропатия, мем- бранозная нефропатия). В 3—6% случаев при АБ развивается ускоренно прогрессирующий или быстропрогрессирующий нефрит (БПГН), с ходом в необратимую уремию за 2-3 года. IgA-нефропатия при алкоголизме IgA-нефропатия (болезнь Берже) — самая частая форма брайтова нефрита B,5 случая на 100 000 в год). Она проявляется гематурией, лированной или ассоциированной с минимальной протеинурией и, как правило, медленным прогрессированием с исходом в терминальную ХПН за 10—15 лет. Среди больных терминальной уремией, ся на регулярном гемодиализе, у каждого 4-го диагностируется IgA- нефропатия [10]. По нашим данным, признаки АБ обнаруживаются при IgA-нефропатии в 25% случаев, значительно чаще, чем при других мах брайтова нефрита [2]. Исследования последних 30 лет установили, что наряду с клинически развернутой формой IgA-нефропатии чайно широко распространена ее субклиническая форма как в ции G000 случаев на 100 000 взрослого населения), так и при ском алкоголизме: при алкогольной болезни печени — у каждого 10-го больного [18]. При этом механизмы нарастания в крови уровня IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов с последующим иммуноком- плексным поражением клубочков обусловлены снижением печеночной деградации IgA при прогрессировании АБП и формирующейся билизацией к антигену алкогольного гиалина, пищевым, ным и вирусным антигенам, включая антигены ВИЧ. Так, энтеротоксин метициллин-резистентного золотистого стафилококка, активирующий Т-клетки и В-лимфоциты и синтез провоспалительных цитокинов, тенсивно стимулирует продукцию поликлональных IgAl и IgA2 и тем самым участвует в механизмах формирования IgA-нефропатии. Среди больных алкоголизмом риск заражения ВИЧ-инфекцией почти в 2 раза выше, чем в популяции. Кроме того, ление алкоголем ускоряет прогрессирование ВИЧ-инфекции.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 179 У ВИЧ-инфицированных белой расы чаше других форм нефрита руживается IgA-нефропатия. Так, мезангиальные IgA-депозиты живаются у 8% умерших от СПИДа. Повышение в крови полимерного IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов наблюдается у ства ВИЧ-инфицированных. При этом IgAl демонстрирует ную активность к анти-HIV-IgG и HIV-IgM. Кроме того, антигены HIV обнаруживаются в составе циркулирующих и мезангиальных иммунных комплексов. Субклиническая форма IgA-нефропатии, характеризующаяся нимальной пролиферацией мезангия с отложением в нем депозитов IgA и С-3 при отсутствии мочевого синдрома и АГ, может переходить в клинически развернутую форму под воздействием дополнительной активации мезангия (second hit) — гемодинамической, метаболической, генетической. Прогрессирующие формы IgA-нефрита при биопсии почки характеризуются такими признаками высокой активности, как диффузная пролиферация мезангия, пролиферация эндотелия ров клубочков, экстракапиллярная пролиферация клубочков, гломеру- лярные депозиты фибрина, выраженный фокальный гломерулосклероз, распространенный тубулоинтерстициальный фиброз [10, 18]. Среди метаболических и гемодинамических факторов, ускоряющих прогрессирование IgA-нефропатии при АБ, фигурируют АГ, ожирение, инсулинорезистентность (ИР), гипертриглицеридемия, гиперурикемия, оксидативный стресс, курение. Клиническая картина и течение алкогольной IgA-нефропатии у ВИЧ- неинфицированных больных мало отличается от проявлений первичной IgA-нефропатии (болезни Берже). Преобладает (почти в 50%) ный мезангиопролиферативный вариант, проявляющийся персисти- рующей или рецидивирующей микрогематурией с минимальной или умеренной (менее 2 г/сут) протеинурией. Рецидив нефрита развивается у 30% больных в первые сутки после алкогольного эксцесса, нередко ассоциирован с атакой ОАГ и напоминает остронефритический дром. Проявляется олиурией с обратимым падением СКФ, ем гематурии (вплоть до развития макрогематурии) с преходящей АГ, ростом протеинурии и гиперурикемии. Характерно стойкое повышение IgA крови более чем у половины больных. У большинства больных на ранней стадии алкогольной IgA-нефропатии микрогематурия лась с микроальбуминурией (МА) и обнаруживалась на фоне стеатоза печени и ожирения с метаболическим синдромом. У половины больных со стойкой протеинурией выявлялись выраженный альный фиброз, проявлявшийся изолированным снижением концен-
180 • ГЛАВА 6 трационной способности почек, признаки хронического гепатита или формирующегося цирроза, кальцинирующий панкреатит, алкогольная КМП, периферическая полинейропатия. Течение почечного процесса персистирующее, медленно прогрессирующее или рецидивирующее [4]. Стойкая АГ наблюдалась в 15—20%, чаще носила контролируемый характер, ассоциировалась с хроническими нарушениями пурино- вого обмена. У большинства больных с гипертонической формой IgA-нефропатии наблюдалось медленно прогрессирующее течение с исходом в ХПН. В то же время в ряде исследований выявлена расположенность IgA-нефропатии к формированию емой, «злокачественной» гипертензии (ЗГ). Так, частота ЗГ при IgA- нефропатии существенно выше, чем при других формах брайтова нефрита, и превышает 9%. ВИЧ-ассоциированная IgA-нефропатия Для ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатии характерна еще более высокая распространенность неконтролируемой АГ. ЗГ наблюдалась более чем у 30% больных ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатией, провождалась высокой протеинурией и быстрым прогрессированием в терминальную ХПН [36]. Биопсия почки демонстрировала сочетание мезангиопролиферативного IgA-нефрита с экстракапиллярной лиферацией в 10-20% клубочков, тяжелым нефроангиосклерозом и фибриноидным некрозом артериол, напоминающим тромботическую микроангиопатию (ТМА). Выявлена корреляция между тяжестью АГ и нефроангиосклероза, с одной стороны, и степенью вирусной нагрузки (HIV) — с другой. Предполагается, что ЗГ с признаками ТМА лена прямым повреждающим действием HIV на эндотелий почечных артериол. Дифференциальный диагноз алкогольной IgA-нефропатии Проводится с другими формами нефрита, проявляющимися рией: острым нефритом, экстракапиллярным антительным нефритом, мезангиокапиллярным нефритом, героиновой нефропатией. Лечение IgA-нефропатии при алкогольной болезни Основано на нефропротективной стратегии и иммуносупрессивной терапии (табл. 6.5). По сравнению с иммуносупрессией ванная нефропротекция, воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной, так и плейотропные эффекты, часто позволяет добиться необходимой цели быстрее и с большей безопасностью — с применением более низких доз вследствие синергизма препаратов.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 181 Таблица 6.5. Принципы терапии IgA-нефрита при алкогольной болезни Протеинурия, г/сут <0,3 (МА) 0,5-1,0 2,0-3,0 2,0-3,0 Ведущие проявления Микрогематурия, ожирение, болический синдром, ИНСД, конормальная АД, гиперурикемия Эксцессзависимая гематурия и АГ, хронический гепатит, панкреатит, анемия Микрогематурия, стойкая АГ, ческий гепатит, КМП, анемия Нефротический синдром, рия, формирующийся ЦП, стойкая АГ, прогрессирующая КМП, мальаб- сорбция, прогрессирующая анемия ВИЧ-инфекция, ЗГ с падением СКФ, микрогематурия, тяжелая анемия, ХСН Принципы лечения Абстиненция, метформин, статины, аллопуринол Блокаторы РААС, индапамид, статины (фибраты) Блокаторы РААС, салуретики, глюко- кортикоиды или циклоспорин А, параты железа, парикальцитол Глюкокортикоиды + циклофосфан (селлсепт), блокаторы РАС сты кальция), салуретики, препараты железа Высокоактивная антиретровирусная терапия, блокаторы РААС + сты кальция + р-адреноблокаторы + салуретики, вазодилататоры, ГФ На ранней стадии IgA-нефропатии, когда на фоне ского синдрома с сохранной СКФ и микрогематурией протеинурия и АГ отсутствуют, может быть особенно эффективна абстиненция, пользуется метформин, подавляющий ИР. Достижению более полной коррекции дислипидемии способствуют статины и фибраты. При IgA- нефропатии у больных с АБ с гиперурикемией статины комбинируются с ингибиторами ксантиноксидазы или должны использоваться фибраты II поколения (фенофибрат, гемфиброзил), которые по сравнению со статинами обладают более выраженным влиянием на ИР и гиперури- кемию. Аллопуринол, помимо влияния на гиперурикемию, подавляет почечный синтез ренина и тромбоксана А^ замедляет формирование почечной афферентной вазоконстрикции [21]. В протеинурическую стадию IgA-нефропатии при АБ препаратами выбора являются блокаторы РААС, используемые как при АГ, так и при нормотензии [44]. При выборе конкретного препарата должны няться липофильные иАПФ с почечно-печеночным типом ма. Риск исхода в терминальную стадию ХБП достоверно снижается при одновременном контроле за АГ и протеинурией с помощью рамиприла или лозартана в сочетании с салуретиком (низкие дозы тиазидов, памид). Парикальцитол в комбинации с блокаторами РААС усиливает их нефропротективный и кардиопротективный эффект, корригируя
182 • ГЛАВА 6 внутриклубочковую гипертензию, ингибируя ИР и синтез ренина и билизируя гемодинамику при нормотензии [15]. При IgA-нефропатии с протеинурией 2-3 г/сут (формировании НС) более результативной альтернативой нефропротекции является тельная F—12 мес) монотерапия глюкокортикоидами (внутрь 0,5 мг/кг или по схеме Locatelli) [33]. При противопоказаниях или резистентности к глюкокортикоидам возможна его замена на циклоспорин А (сандим- мун*) [18]. Однако приводятся данные о том, что циклоспорин А при IgA-нефропатии может ускорять дозозависимый тубулоинтерстициаль- ный фиброз и трудноконтролируемую АГ [32]. Кроме того, длительное применение циклоспорина может усугублять такие проявления АБ, как гиперурикемия, ИР и ИНСД, репликация HCV, HBV, вирусов группы герпеса. Продолжающееся злоупотребление алкоголем с прогресси- рованием АБП, нарушая фармакодинамику сандиммуна, увеличивает его токсичность. Так, при АБП комбинация сандиммуна с гиполипи- демическими препаратами (симвастатин, аторвастатин, гемфиброзил) нередко осложняется тяжелой миопатией с рабдомиолизом. При НС с прогрессирующим снижением СКФ более целесообразна комбинация глюкокортикоидов с циклофосфаном, которая, по сравнению с ей блокаторами РААС, увеличивает 3-летнюю выживаемость в 2 раза, а 5-летнюю — в 10 раз [10]. При трудноконтролируемой АГ эффективна комбинация гонистов кальция дигидропиридинового ряда с индапамидом MB. Присоединение к указанной комбинации иАПФ или БРА позволяет увеличить контроль АД в 2 раза (исследования ASCOT, ACCOMPLISH). При ВИЧ-ассоциированной IgA-нефропатии с «злокачественной» гипертензией необходима антиретровирусная терапия (HAART), чающая ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и не- нуклеозидные) и ингибиторы вирусной протеазы [9]. Длительное менение HAART может осложняться гиперурикемией, дислипидемией, гипофосфатемией, метаболическим алкалозом, острым поражением печени, рабдомиолизом, энцефалопатией, анемией, тромбоцитопени- ей, нестабильностью АД и кардиогемодинамики. Возможны и нефро- токсические побочные эффекты HAART. Поэтому при лечении HAART необходим отказ от алкоголя и постоянный клинический и ный мониторинг. Для достижения контроля за ЗГ используются блокаторы РААС с антагонистами кальция (трандолаприл с верапамилом MB) в нии с внутривенной инфузией вазодилататоров. При сохраняющейся неконтролируемой АГ целесообразная замена иАПФ на комбинацию
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 183 валсартана (телмисартана) с амлодипином и (З^адреноблокаторами или карведилолом, петлевыми диуретиками. Мембранозная нефропатия и узелковый периартериит Алкогольная болезнь ассоциирована с инфицированием HBV почти в 50% случаев. Репликация HBV проявляется клинически мембраноз- ной нефропатией (МН). При генерализованной активации вируса с иммунокомплексным поражением сосудов и печени развиваются ковый периартериит (УП), хронический гепатит В, геморрагический, реже криоглобулинемический васкулит. НВУ-позитивная мембранозная нефропатия Проявляется НС или высокой протеинурией в 30—40% случаев в сочетании с микрогематурией; АГ наблюдается в 30—50% и носит, как правило, контролируемый характер. Морфологический субстрат МН — отложение субэпителиальных IgG-депозитов с диффузным утолщением и удвоением гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) при ной пролиферации гломерулярных клеток. Темпы прогрессирования МН коррелируют с величиной протеинурии и вирусной репликации, а также с тяжестью АГ. Лечение мембранозной нефропатии По данным исследований REIN и AASK, максимальное снижение протеинурии и замедление прогрессирования мембранозной тии обеспечивается рамиприлом, что связывают с его нормализующим влиянием на проницаемость гломерулярного фильтра и антиапоптоз- ным эффектом. При мембранозной нефропатии с высокой рией, формирующимся НС к блокаторам РААС присоединяют тики и гиполипидемическую терапию. Антипротеинурический эффект статинов и фибратов связывают с их влиянием на мезангиальную лиферацию, апоптоз подоцитов и продукцию нефрина, с ингибицией оксидативного стресса и фиброза. Эффекты на АГ, протеинурию, СРВ максимально выражены при терапии статинами III поколения (права- статин, розувастатин, флувастатин). Последние метаболизируются ци- тохромом печени CYP 2C9 и безопасны при комбинации с блокаторами кальциевых каналов и циклоспорином. Индапамид MB контролирует АГ как вследствие натрийуретического действия, так и путем прямого вазодилатирующего эффекта. При этом он восстанавливает суточный циркадный ритм АД, не активирует РААС и симпатическую нервную систему, нормализует тощаковую гликемию и дислипидемию, усиливает антипротеинурический эффект иАПФ. Ингибиторы альдостерона (спиронолактоны), помимо кардио- протекции, стабилизируют СКФ, снижают протеинурию, подавля-
184 • ГЛАВА 6 ют экспрессию хемокинов, провоспалительных цитокинов (RALES, EPHESUS). При персистирующем НС с тенденцией к снижению СКФ ходим переход на иммуносупрессивную терапию [16]. При лечении мембранозной нефропатии по схеме Ponticelli (комбинацией циклофос- фамида или хлорамбуцила с глюкокортикоидами) частота достижения полной ремиссии — 60%. Следует учитывать, что циклофосфамид и азатиоприн противопоказаны при далеко зашедшей стадии АБП мирующемся ЦП) и выраженном иммунодефиците (индуративный креатит). В ряде исследований показана эффективность и безопасность применения малых доз циклоспорина А с глюкокортикоидами [24]. При отсутствии эффекта от указанной терапии ремиссия может быть стигнута после перехода на микофенолата мофетил, не обладающий не- фротоксическим и гепатотоксическим побочными эффектами. Лечение микофенолата мофетилом может осложняться анемией, тяжелой реей, активацией вирусов группы герпеса и полиомы. При обнаружении у больных мембранозной нефропатией ции HBV показана противовирусная терапия [49]. Последняя няется после достижения частичной ремиссии НС и проводится пеги- лированным интерфероном а2а в течение 6-8 мес. При HBV-инфекции к резервным препаратам относятся ламивудин, фоскарнет, ганцикло- вир, аденозин-арабинозид-5-монофосфат. Узелковый периартериит (УП) Проявляется неконтролируемой АГ с высокой протеинурией без формирования НС, асимметричным полиневритом, легочным ангиитом, кожным некротизирующим васкулитом, хроническим гепатитом В. опсия почки при УП противопоказана в связи с высоким риском течения из микроаневризм. Диагностическое значение имеют почечная ангиография, биопсия кожи, обнаружение в крови антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) и маркеров репликации HBV. При HBV-ассоциированном узелковом периартериите лечение водится комплексом антигипертензивных препаратов на фоне цитоста- тической терапии (пульсы циклофосфамида, азатиоприн) [13]. После достижения стабилизации СКФ и АГ присоединяют противовирусную терапию (ИФН а, ламивудин). При неконтролируемой АГ (ЗГ) с том используется интермиттирующая ГФ. Острый постинфекционный нефрит При АБ встречается чаще и протекает тяжелее, чем в популяции. О трансформации острого нефрита в быстропрогрессирующий гломе-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 185 рулонефрит (БПГН) свидетельствуют формирование НС, труднокон- тролируемая гипертензия, быстрое снижение СКФ с ростом креатинина крови. При биопсии почки на фоне диффузного пролиферативного иммунокомплексного воспаления с экссудацией в полость капсулы клубочков лейкоцитов, эритроцитов, фибрина более чем в половине клубочков обнаруживаются экстракапиллярные пролиферативные по- лулуния. Характерны обнаружение в крови в высоком титре тококковых антител и снижения СЗ-фракции комплемента, а также положительный результат посева на |3-гемолитический стрептококк из носоглотки. Описано рецидивирующее течение экстракапиллярного БПГН с повторными эпизодами НС, макрогематурии, неолигурической почечной недостаточности, совпадающими по времени с тяжелыми обострениями алкогольного панкреатита. Вне обострений алкогольного панкреатита сохранялась полная почечная ремиссия. На ранней стадии острого нефрита и при обнаружении у больного активной стрептококковой инфекции показан курс антибактераль- ной терапии (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины или фторхинолоны). При этом исключаются гепатотоксичные и нефроток- сичные препараты, НПВС. Одновременно проводится терапия, гирующая острую гиперволемическую гипергидратацию (салуретики) и АГ (блокаторы кальциевых каналов, блокаторы РААС, центральные симпатолитики). При отсутствии эффекта с нарастанием АГ и протеи- нурии, формировании НС и снижении СКФ показано лечение ми дозами иммуносупрессантов (монотерапия глюкокортикоидами или их комбинация с циклофосфамидом). Антительный и малоиммунный экстракапиллярный нефрит при АБ Чаще имеет токсический генез, развиваясь вследствие употребления в качестве суррогатов алкоголя органических растворителей (ацетон, лаки, органический клей), кокаина. У алкоголиков, употребляющих кокаин, описан малоиммунный АНЦА-позитивный БПГН [41]; реже причиной антительного нефрита является синдром Гудпасчера [50]. Клинически антительный нефрит проявляется тяжелым почечно-легоч- ным синдромом, когда милиарная инфильтрация легких с легочными кровотечениями и нарастающей анемией сочетается с БПГН. К бенностям последнего относятся быстрое прогрессирование почечной недостаточности на фоне микрогематурии и протеинурии не более 2-3 г/л, а также отсутствие тяжелой АГ. При биопсии почки выявляется линейное отложения IgG на ГБМ с экстракапиллярной пролиферацией в 80-100% клубочков. Лабораторным маркером нефрита является об-
186 • ГЛАВА 6 наружение в крови циркулирующих в высокой концентрации антител к ГБМ или АНЦА-антител. Лечение включает интенсивный плазмаферез (ежедневно в течение 10—14 дней) и комбинированную терапию глюкокортикоидами с цикло- фосфамидом [28]. При почечно-легочном синдроме показано единение к гемодиализу ИВЛ. При массивных легочных кровотечениях необходимы повторные переливания эритроцитарной массы. Мезангиокапиллярный нефрит I типа Развивается при инфицировании HCV, наблюдающемся у 80% ных с АБП, при сочетании алкоголизма с героиновой наркоманией роиновая нефропатия), а также при подостром инфекционном дите (ПИЭ). При биопсии характеризуется диффузной пролиферацией и расширением мезангия с отложением в нем иммунных комплексов и фибрина; диффузным утолщением и расщеплением ГБМ (двухконтур- ность). НСУ-ассоциированный МКГН Отличается рецидивирующим остронефритическим синдромом, трудноконтролируемой АГ и НС с микрогематурией, некротизирую- щим кожным васкулитом, синдромом Рейно. Характерно ускоренное прогрессирование с удвоением креатинина крови каждые 4—6 нед. Типична смешанная криоглобулинемия II типа (СКГ II), репликация HCV (ПЦР-метод), гипокомплементемия. Циклофосфамид в комбинации с внутривенными пульсами кортикоидов (метилпреднизолона) остается методом выбора в лечении МКГН. При высокой активности МКГН «ударные» дозы циклофос- фамида и глюкокортикоидов при удовлетворительной переносимости вводятся ежемесячно в течение 6-8 мес [28]. Указанная терапия жается на гемодиализе, если при контрольной биопсии почки живаются потенциально обратимые изменения. При МКГН с высоким уровнем в крови СКГ II указанную комбинированную химиотерапию сочетают с ПФ (криоферезом), который применяется в интенсивном режиме — с замещением ежедневно 1 л плазмы в течение 10—14 дней. Моноклональные антитела (ритуксимаб, инфликсимаб, этанерсепт), а также нормальный человеческий иммуноглобулин используются, если иммуносупрессанты первого ряда неэффективны или плохо ся. После перехода на поддерживающую иммуносупрессивную терапию присоединяют длительную противовирусную терапию [20]. Перед чалом противовирусной терапии препаратами интерферона а (ИФН а), включая пегилированные формы (ПЕГ-интрон), необходимо полно-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 187 стью исключить употребление алкоголя, нейтрализующего вирусный эффект, и обеспечить адекватную гидратацию больного из-за риска повторных эпизодов гиповолемии при синдроме высвобождения цитокинов. Помимо алкоголя, резистентность к ИФН а может быть зана с 1Ь генотипом HCV, мутациями HBV и HCV, продукцией лизующих антител к ИФН а, вирусной коинфекцией, суперинфекцией (гепатит А, гепатит D) [34]. При противовирусной терапии необходим биохимический и иммунологический мониторинг в связи с ностью обострения ИБС, панкреатита, системных заболеваний нительной ткани, тиреоидита, нарастания дислипидемии, гликемии, а также увеличения в крови титра РФ, АНФ, АНЦА, АФЛ. Потенцируют эффект ИФН а микофенолата мофетил, адефовир, амантадин, рибави- рин. Лечение рибавирином, осложняющееся гемолитической анемией, требует постоянного контроля гемоглобина и мочевой кислоты крови. Героиновая нефропатия Характеризуется персистирующим НС без АГ, микрогематурией, ги- покомплементемией и выраженным повышением IgM крови. Протекает с частыми рецидивами преренальной ОПН вследствие эпизодов волемии, оппортунистических инфекций и отличается быстрым про- грессированием в терминальную стадию ХПН. Лечение иммуносупрес- сантами на фоне продолжающегося употребления героина с высоким риском септических осложнений и вирусных коинфекций (HCV, HBV) малоэффективно. Прогноз неблагоприятен [27]. МКГН у больных алкоголизмом с инфекционным эндокардитом В клинической картине почечные проявления (выраженная рия, НС, прогрессирующая утрата СКФ) развиваются на фоне карди- альной симптоматики (снижение диастолического АД, аритмии, тром- боэмболический синдром, ХСН) и вторичного системного васкулита по типу геморрагического с индуцированной бактериальными антигенами криоглобулинемией, тяжелой анемией. Диагноз подтверждается риологическим обследованием крови и ЭхоКГ. При ускоренно прогрессирующем МКГН вследствие подострого инфекционного эндокардита показана терапия глюкокортикоидами (преднизолон 1 мг/кг в сутки внутрь или метилпреднизолон венно в виде пульс-терапии) на фоне комбинированной внутривенной антибактериальной терапии; при некротизирующем васкулите зуется плазмаферез [35]. При неэффективности указанной ной терапии проводится операция протезирования сердечного клапана, нередко приводящая к обратному развитию БПГН.
188 • ГЛАВА 6 Хронический пиелонефрит при АБ По нашим и литературным данным, частота тяжелого та при алкогольном ЦП достигает 2,8—3,5%. Его возбудителями чаще являются представители условно патогенной флоры — эпидермальный стафилококк, Е. coli, протей. Среди механизмов трансформации ИМП (цистита, бессимптомной бактериурии) в активный пиелонефрит выделяют нарушения уро- динамики, осложняющиеся рефлюксами (пузырно-мочеточниковым или лоханочно-венозным). При АБ нарушения уродинамики вызваны как МКБ (уратным, кальциевым литиазом), так и функциональной обструкцией и гипотонией мочеточников, связанной с гиперэстрогене- мией (при алкогольном ЦП), дефицитом андрогенов (ожирение с МС). При осложнении АБ диабетом с микроангиопатией и полинейропатией нарушения перфузии по мочевым путям обусловлены нейрогенной функцией мочевого пузыря или обструкцией мочеточников при тическом папиллите. При АБ у пациентов старше 60 лет на первый план в качестве фактора, провоцирующего восходящую инфекцию с атакой пиелонефрита, выступает инфравезикальная обструкция — ДГПЖ, рак предстательной железы. Благоприятный фон для инфицирования тубулоинтерстиция почек создают типичные для АБ изменения — частые эпизоды бактериемии, хроническая гипокалиемия, а также ишемия почечной паренхимы, характерная для АГ, алкогольной КМП, далеко зашедшего нефроанги- осклероза (типичен у пациентов старше 70 лет) и выраженной анемии. Хронический необструктивный пиелонефрит при АБ в течение ного времени протекает малосимптомно. Для обострения характерны дизурия, субфебрилитет, тупые боли в пояснице. При обследовании выявляются умеренная лейкоцитурия, непостоянная бактериурия, степенно прогрессирующие АГ, снижение концентрационной ности и анемия. Обструктивный вариант пиелонефрита, присоединяющийся к МКБ или хроническому некротическому папиллиту, отличается рующим течением. Повторные атаки пиелонефрита регистрируются на высоте затянувшейся почечной колики, осложнившейся лоханочно- почечным рефлюксом. При этом характерны лихорадка с повторными ознобами и интоксикацией, нейтрофильный лейкоцитоз, пиурия, турия. Прогрессирующее течение ХБП с постепенной утратой трационной способности почек и СКФ и последующим исходом в минальную уремию более характерно для обструктивного пиелонефрита с двусторонним поражением, но при декомпенсированном алкогольном
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 189 ЦП и хроническом алкогольном панкреатите с тяжелым цитом пиелонефрит может прогрессировать и в отсутствие обструкции мочевых путей. Среди других причин прогрессирования ХБП при гольном пиелонефрите выделяют формы с неконтролируемой гипер- тензией (ИБП, пиелонефритически сморщенная почка), хроническим некротическим папиллитом, нефрокальцинозом, инфицированными почечными кистами, а также «алкогольный» пиелонефрит, ванный с диабетом (эмфизематозный пиелонефрит), коралловидным нефролитиазом. Вторичный коралловидный нефролитиаз часто осложняет ческий пиелонефрит, вызванный палочкой протея. При этом резко щелочная реакция мочи способствует росту инфицированных каль- циево-фосфатных конкрементов, быстро заполняющих обе лоханки и чашечки. Острые осложнения хронического пиелонефрита при далеко шедшей АБП в стадии ЦП встречаются необычно часто и протекают особенно тяжело. Гнойный (деструктивный) пиелонефрит рует симптомами тяжелой общей интоксикации с нарастанием острой почечной и печеночной недостаточности (ОППН), метаболического ацидоза, анемии. При этом высокая лихорадка нередко отсутствует, умеренно выражены болевой синдром и нейтрофильный лейкоцитоз, хотя рано присоединяются апостематозный нефрит, уросепсис, ный некротический папиллит. Другая группа осложнений хронического пиелонефрита при АБ обусловлена лекарственной нефротоксичностыо, а также лекарственной ОППН. Лечение пиелонефрита при АБ начинают после устранения зии мочеточника или инфравезикальной обструкции (катетеризация, стентирование, нефростомия) и с учетом функционального состояния почек и печени. Должны быть исключены как нефротоксичные, так и гепатотоксичные препараты: тетрациклины, аминогликозидные биотики, линкомицин, рифамицин, сульфаниламиды, нитрофураны, НПВС [23]. При тяжелом обострении пиелонефрита в качестве пирической терапии до получения результатов посева мочи и крови рекомендуются в качестве выбора защищенные аминопенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота), фторхинолоны (левофлокса- цин, ломефлоксацин, офлоксацин или ципрофлоксацин) [43]. Следует помнить, что фторхинолоновые антибиотики при депрессии СКФ ниже 50 мл/мин требуют снижения доз, а при алкогольном ЦП или тяжелой энцефалопатии — противопоказаны. К средствам второго го) ряда относят защищенные уреидопенициллины (пиперациллин +
190 • ГЛАВА 6 тазобактам), карбоксипенициллины (тикарциллин + клавулановая лота), цефалоспорины III—IV поколения (цефиксим, цефтибутен, це- фуроксим, цефтриаксон), карбапенемы (имипенем + циластин). По данным многоцентровых исследований, использование ампициллина, амоксициллина, ко-тримоксазола нецелесообразно, так как доля стентных к ним возбудителей ИМП сегодня достигает 15-20%. Малобелковая диета при хронической болезни почек при алкоголизме Нефропротективное действие малобелковой диеты (МБД) связано с ее гемодинамическими и метаболическим эффектами. Приведение диетической нагрузки белком и фосфатами в соответствие с ностями остаточной функции почек больного, помимо уменьшения уремической интоксикации и снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты крови, снижает гемодинамическую нагрузку на ремнантные нефроны, что замедляет процесс гипертрофии клубочков, активацию почечной РААС, нормализует внутригломерулярную ауто- регуляцию и снижает внутриклубочковую и системную АГ. Указанные гемодинамические эффекты вместе с подавлением аккумуляции ряда нефропатогенных уремических токсинов (индоксилсульфат, гуаниди- ны, фосфаты), RO, ингибитора ММП и ТФР-Р способствуют снижению протеинурии, замедлению гломерулосклероза и ТИФ. МБД частично корригирует такие неблагоприятные уремические метаболические и эндокринные нарушения, как гипоальбуминемия, дислипидемия, ИР, гиперфосфатемия с гиперплазией паращитовидных желез, анемия, и тем самым снижает риск развития уремического гиперпаратиреоза, судистого кальциноза и атеросклероза. Влияние МБД на прогрессирование ХБП. По данным ряда ний и метаанализа, на фоне МБД ежегодный темп падения СКФ жается в 1,5—2 раза, а исход в терминальную стадию ХБП наблюдается почти в 3 раза реже, чем на стандартной диете. В последующем данные метаанализа показали, что ограничение потребления белка до 0,6 г/кг удлиняет додиализный период ХБП на 12 мес. Прогрессирование чечной недостаточности и перевод на регулярный ГД были значительно быстрее на стандартной МБД @,6 г/кг в сутки), чем на диете с нием белка до 0,3 г/кг в сочетании с кетоаналогами (КА) эссенциальных аминокислот. Больные в предциализной стадии ХБП, находившиеся на МБД с КА, характеризовались более низкой отдаленной общей и судистой смертностью на последующей заместительной ющей терапии (ЗПТ). При этом гипоальбуминемия, встречавшаяся в
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 191 случаев у больных, не придерживавшихся МБД, корригировалась с помощью МБД в сочетании с КА. Применение МБД отдалило начало диализной терапии в среднем на 1 год, поскольку позволило начинать лечение регулярным ГД при более низком значении СКФ, в отсутствие уремической интоксикации и гипоальбуминемии. Причинами благоприятного эффекта МБД на отдаленную емость больных с ХБП являются нормализующее влияние МБД на ИР, метаболический ацидоз, дислипидемию и формирование уремического гиперпаратиреоза, а также на гипоальбуминемию — интегральный фактор выживаемости больных на ЗПТ. При этом на фоне применения МБД у больных в 4—5-й стадии ХБП уровень в крови мочевины, фатов и ПТГ снижался, а концентрация альбумина и трансферрина не менялась. МБД, кетоаналоги аминокислот, пищевые добавки Включают кетоаналоги эссенциальных аминокислот, соевый изолят, рыбий жир и эйкозопентаеновую кислоту, карбонат кальция. Кетоаналоги (кетостерил, кетоперлен, ультрамин) являются ным компонентом МБД. Кетостерил, корригируя обмен аминокислот и ускоряя метаболизм мочевины, уменьшает риск развития белкового катаболизма и отрицательного азотистого баланса при применении МБД с резким ограничением белка. Он уменьшает ИР, уремическую дислипидемию (гипертриглицеридемию), оксидативный стресс прессию RO). При этом отмечалось снижение протеинурии, АГ, а также ление формирования гипертрофии левого желудочка. Торможение прогрессирования ХБП связывают с влиянием кетостерила на внутри- клубочковую гипертензию, а также со способностью кетостерила как дополнительного источника кальция ингибировать гиперфосфатемию и замедлять формирование уремического гиперпаратиреоза. МБД в сочетании с кетостерилом усиливает антигипертензивный и антипротеинурический эффекты (блокаторов РААС), корригирующее действие на анемию (препаратов эритропоэтина) и гиперпаратиреоз (аналогов витамина D), а также гиполипидемический эффект статинов. Показания и противопоказания к МБД Показанием к применению МБД являются 4 и 5-я стадии ХБП с СКФ >10 мл/мин, креатинином крови <500 мкмоль/л и низкой скоростью прогрессирования (с утратой <1-2 мл/мин в месяц). Использование МБД целесообразно в тех случаях ХБП, когда плановое лечение регу-
192 • ГЛАВА 6 лярным ГД преждевременно, а применению хронического перитонеаль- ного диализа (ПД) препятствуют непреодолимые технические сти. МБД может использоваться при диабетических и недиабетических нефропатиях (хронический нефрит, подагрическая нефропатия), об- структивных нефропатиях, ADPKD, гипертензивном ангионефроскле- розе, хронической посттрансплантационной нефропатии. Абсолютные и относительные противопоказания к лечению МБД ставлены в табл. 6.6. Таблица 6.6. Абсолютные и относительные противопоказания к применению МБД при ХБП Абсолютные противопоказания • 5-я стадия ХБП с СКФ <10 мл/мин • Декомпенсированный метаболический ацидоз • Уремическая полинейропатия • Неконтролируемая гипертензия • Кахексия (ИМТ <18 кг/кв. м) • Быстропрогрессирующий нефрит • Тяжелый нефротический синдром • Непереносимость ограничений в диете Относительные противопоказания • Нестабильный сахарный диабет • Выраженный гиперкатаболизм • Бактериальная инфекция (острая, обострение хронической) • Тяжелая анемия • Non-compliance • Анорексия • Психопатии, энцефалопатия Рекомендации по степени ограничения в диете белка и нию к МБД кетоаналогов незаменимых аминокислот определяются дией ХБП (табл. 6.7). При этом не менее половины белка в диете должно приходиться на белки высокой пищевой ценности (яичный, животные и соевые белки). Потребление калия и фосфора зависит от стадии ХБП, физической активности, возраста. Если в 3-й стадии ХБП суточное держание калия и фосфора в диете не должно превышать Зги 700 мг соответственно, то в 4-й стадии ХБП потребление калия должно быть уменьшено почти вдвое. Больные с ХБП при потреблении 0,6 г/кг белка получают в сутки до 500 мг фосфата, а при ограничении белковой квоты до 0,3 г/кг — 250 мг фосфата. Таблица 6.7. Рекомендации по потреблению белка (г/кг в сутки) на додиализной и диализной стадиях ХБП Стадии ХБП 3-я (СКФ 25-70 мл/мин) 4-5-я (СКФ <25 мл/ мин 5-я (на гемодиализе) Рекомендации ESPEN* 0,55-0,6 0,55-0,28 (вместе с КА) 1,2-1,4 Рекомендации NKF** 0,8-1,0 0,6-0,75 1,2 * ESPEN — Европейское общество по клиническому питанию и метаболизму. ** NKF — Национальный почечный фонд США.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 193 Заместительная почечная терапия ХБП при алкоголизме Включает регулярный гемодиализ (ГД), постоянный перитонеаль- ный диализ (ПД) и трансплантацию почки. Показания к заместительной почечной терапии при ХБП у больных сАБ: • снижение СКФ ниже 10 мл/мин на 1,73 кв.м (креатинин крови >6-80 мг/л); • гиперкалиемия (>6,5 ммоль/л), не корригируемая консервативно; • гипергидратация с неконтролируемой консервативно тяжелой АГ, с признаками ХСН, начинающегося отека легких; • декомпенсированный метаболический ацидоз; • прогрессирующая уремическая периферическая полинейропатия; • уремическая прогрессирующая энцефалопатия (прекома); • уремический перикардит. Следует учитывать возможность занижения уровня мочевины в ви при хроническом алкоголизме, поскольку при декомпенсированном алкогольном ЦП снижается синтез мочевины из аммиака в печени. Резкое уменьшение объема мышечной массы (кахексия), свойственное далеко зашедшей стадии алкогольной болезни, занижает уровень креа- тинина крови и тем самым не позволяет точно оценить тяжесть ной недостаточности при ХБП у больных алкоголизмом с дефицитом массы тела. Регулярный гемодиализ при алкогольной болезни Лечение регулярным гемодиализом связано с трудностями, условленными проявлениями далеко зашедшей АБ. К ним относятся нестабильность гемодинамики (гиповолемия при алкогольном ном ЦП, КМП с артериальной гипотензией и аритмиями), симптомы печеночной недостаточности (выраженный геморрагический синдром, гипоальбуминемия, респираторный алкалоз), алкогольный синдром мальабсорбции с диареей и белково-энергетической недостаточностью (кахексией), повторные эпизоды гипогликемии, эндотоксинемия, гипо- фосфатемия, лактат-ацидоз, хроническая энцефалопатия (алкогольная, печеночная). В ряде случаев более эффективен и безопасен постоянный ПД, в меньшей степени нагружающий сердечно-сосудистую систему и не требующий регулярного введения антикоагулянтов. Особенности трансплантации почки при АБ Результаты трансплантации почки при АБ хуже среднестатистических вследствие более низкой выживаемости реципиента. Выживаемость по-
194 • ГЛАВА 6 чечного трансплантата, пересаженного зависимому от алкоголя енту, статистически достоверно ниже, чем выживаемость трансплантата у реципиента, не употребляющего алкоголь [25]. Характерен фицит вследствие замедляющей отторжение трансплантата гической иммуносупрессии на фоне повышенной инфицированности реципиента с АБ микобактериями туберкулеза, вирусами (HCV, HBV, ЦМВ), патогенными грибами, а также высокой заболеваемостью ИМП (пиелонефритом), рядом онкологических заболеваний (гепатоцеллю- лярная карцинома, рак щитовидной железы, гортани, пищевода, желудочной железы, семинома, рак предстательной железы, меланома). Особенно существенное негативное влияние на результаты плантации почки при АБ оказывает инфицированность реципиента вирусами гепатита В и С D0 и 80% соответственно). По данным URDS [11], инфицированность HCV существенно сокращает 10-летнюю живаемость реципиента вследствие прогрессирования хронического гепатита С в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. К факторам, полнительно ускоряющим прогрессирование хронического гепатита С у реципиента, относятся: АБП, ВИЧ-инфекция, хронический гепатит В, мужской пол, старческий возраст, сахарный диабет, ожирение, а также выраженность иммуносупрессии. Интенсивная иммуносупрессия (АТГ, моноклональные антитела, азатиоприн, микофенолата мофетил) с высокой репликацией HCV может уже в первые годы после пересадки осложниться фиброзирующим холестатическим гепатитом С, щимся крайне неблагоприятным прогнозом [38]. Применение тов интерферона а у HCV-позитивных больных с АБ после тации затруднительно в связи с высоким риском острого клеточного отторжения [34]. Обследование больных с АБ, ориентированных на трансплантацию почки, должно включать онкологический поиск, биопсию почки и чени. Если при биопсии отсутствует тяжелая АБП, а в почках находят картину активного прогрессирующего нефрита, ишемического острого канальцевого некроза или острой мочекислой нефропатии (уратногс) ТИН), трансплантацию почки не проводят; показан экстренный ГД и, при необходимости, иммуносупрессивная терапия. При обнаружении ГРС его обратное развитие обеспечивается трансплантацией печени, для подготовки к которой используются вазоконстрикторы-агонисты вазопрессина, TIPS, альбуминовый диализ. При наступлении нальной уремии у больного с АБ с хроническим гепатитом без вирусной репликации может быть эффективна изолированная трансплантация почки. В то же время в терминальную стадию уремии у больного с ал-
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 195 когольным активным гепатитом (формирующимся ЦП) с репликацией HCV или HBV изолированная трансплантация почки не обеспечивает удовлетворительную выживаемость реципиента вследствие высокого риска смерти от острой или хронической печеночной недостаточности в первые годы после пересадки. Эффективна только комбинированная трансплантация — почки вместе с печенью (табл. 6.8). Таблица 6.8. Выбор метода заместительной почечной терапии при ХБП у ных алкоголизмом Методы заместительной почечной терапии Интермиттирующий ГД, миновый диализ, плазмаферез TIPS, альбуминовый диализ, трансплантация печени Трансплантация почки Комбинированная пересадка: почки вместе с печенью Результаты биопсии печени Тяжелый ОАГ, хронический гепатит Декомпенсированный ЦП, ГРС, цирроз-рак печени Хронический гепатит без пликации HCV, HBV Хронический гепатит с кацией HCV, HBV, щийся ЦП, цирроз-рак печени почки Экстракапиллярный нефрит, HCV+ МКГН, ишемический ОКН, острая мочекислая нефропатия Очаговый гломерулосклероз, ишемический ОКН Диффузный нефросклероз Диффузный нефросклероз Список литературы 1. Дзеранов Н.К., Константинова О.В. Мочекаменная болезнь / Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. НА. Лопаткина, Т. С. Перепановой. — М: Литтерра, 2006 . — 824 с. 2. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Острая почечная недостаточность. Библиотека врача-специалиста. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 230 с. 3. Лукомская М. И. Неврологические расстройства и психотические состояния при алкоголизме / Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М: УДН, 1990.-С. 117-124. 4. Николаев А.Ю. Поражения почек при алкоголизме // Нефрология / Под ред. И.Е. Тареевой. — М.: Медицина, 2000. — С. 454-463. 5. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеев. — М: УДН, 1990. — С. 73-94. 6. Николаев А.Ю. Острая почечная недостаточность при алкоголизме / Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. 2-е издание / Под ред. А.Ю. Николаева, Ю.С. Милованова. — М: Медицинское ционное агентство, 2011. — С. 65—67. 7. Acriviadise E., Bolta R., Briggs W. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcohol hepatitis: a double-blind, placebo control trial // Gastroent. — 2000. - Vol. 119. - P. 1637-1648.
196 • ГЛАВА 6 8. Alcazar J.M., Martin R., Gomez-Campdera F. Clinical characteristics of ischemic renal disease // Nephrol. Dial.Transplant. — 2001. — Vol. 16. — Suppl. 1. — P. 74-77. 9. Arroyo V. The liver and the kidney: mutual clearance and mixed intoxication // Contributions Nephrol. - 2007. - Vol. 156. - P. 17-23. 10. Atta M.G., Gallant J.E., Racusen L.C. Antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated nephropathy // Nephrol. Dial.Transplant. — 2006. — Vol. 21. — P. 2809-2813. 11. Ballardie F.W. IgA-nephropathy treatment 25 year on: can we halt progression? // Nephrol. Dial.Transplant. — 2004. — Vol. 19. — P. 1041-1046. 12. Batty D.S., Swanson S.J., Kirk A.D. Hepatitis С virus seropositivity at the time of renal transplantation in the United States: associated factors and patients survival // Am. J. Transplant. - 2001. - Vol. 1. - P. 179-184. 13. Clermont G., Acker C.G, Angus D.C. Renal failure in the ICU // Kidney Int. — 2002. - Vol. 62. - P. 986-996. 14. Colmegna I., Maldonado-Cocco J. Polyarteritis nodosa revisited // Curr. Rheumatol. - 2005. - Vol. 7. - P. 288-296. 15. Decaux G. V2-antagonists for the treatment hyponatraemia // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. -Vol. 22. - P. 1853-1855. 16. Dobrez D.G., Mathes A., Amdahl M. Paricalcitol- treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients // Nephrol. DiaLTransplant. - 2004. - Vol. 19. - P. 1174-1181. 17. Du Buf-Vereijen P.W.G., Branten A.J. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rational treatment strategy // Am. J. Kidney Dis. — 2005. — Vol. 46. — P. 1012-1029. 18. Egli A., Bingelli S., Bodaghi S. Cytomegalo virus and polyomavirus В К posttransplant // Nephrol. Dial.Transplant. — 2007. — Vol. 33. — Suppl. 8. — P. 72-82. 19. Floege A., Eitner F. Current therapy for IgA-nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 22. - P. 1785-1794. 20. Formica M., Inguaggiato P., Bainotti S. Acute renal failure in critically ill patients: indication for the choice of extracorporeal treatment // J. Nephrol. — 2007. — Vol. 20. - P. 15-20. 21. Garini G., Allegri L., Lannuzzella F. HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: implication to antiviral and immunosuppressive therapy // Acta Biomed. - 2007. - Vol. 78. - P. 51-59. 22. Gatto A., Saag K. Management of hyperuricemia and gout in CKD // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 52. - P. 994-1009. 23. GinesP.,TorreA.,TerraC. Pharmacological treatment of hepatorenal syndrome// Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Suppl. 3. — P. 57-62. 24. Gordon K.A., Jones R.N. Susceptibility patterns of orally administered antimicrobial among urinary tract infection pathogens from hospitalized patients in North America. Results from SENTRY Antimicrobal Surveillance Program // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 45. - P. 295-301. 25. Goumenos D.C, Katopodis K.P., Passadakis P. Corticosreroids and cyclosporine A in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome: higher remission rates and less adverse reactions than after traditional treatment with cytotoxic drugs // Am. J. Nephrol. - 2007. - Vol. 27. - P. 266-231.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 197 26. Gueye A.S., Chelamcharla M., Daird B.C. The association between alcohol depending and long-term graft and recipient survival // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 891-898. 27. Hovda K.T., Froyshov S., Gudmundsdotter H. Fomeprozole may change indication for hemodialysis in methanol poisoning // Clin. Nephrol. — 2005. — Vol. 64. - P. 190-194. 28. Jaffe J.A., Kimmel P.L. Chronic nephropathies of cocaine and heroin abuse: a critical review // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 1. — P. 655-657. 29. Jannette J.C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis // Kidney Int. — 2003. - Vol. 63. - P. 1164-1177. 30. Joshi M.K., Liu H.H. Acute rhabdomyolisis and renal failure in HIV-infectes patients: risk factors and pathophysiology // AIDS Patients Care STDS. — 2000. - Vol. 14. - P. 541-548. 31. Kellum J.A., Bellomo R., Ronco C. Acute kidney injury // Contributions of nephrology. - 2007. - Vol. 156. - P. 463. 32. Klahr S., Morrissey J. Obstructive nephropathy and renal fibrosis: the role of BMP-7 and HGF // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64. - Suppl. 87. - P. 105-112. 33. Lim B.J., Kim J.H., Hong S.W. Expression of fibrosis-associated molecules in IgA- nephropathy treated with cyclosporine // Pediatr. Nephrol. — 2009. — Vol. 24. — P. 513-519. 34. Locatelli F., Pozzi C. IgA-nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21. - P. 3357-3361. 35. Meyers СМ., SeeffL.B., Stehman-Breen CO. Hepatitis С and renal disease: an update // Am. J. Kidney Dis. - 2003. - Vol. 42. - P. 631-657. 36. Meyrier A. Glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis / Primer on Kidney disease / Eds. A. Greenberg. — London, 2001. — P. 190-196. 37. Morales E., Gutierrez-Solis E., Gutierez E. Malignant hypertension in HIV- associated glomerulonephritis // Nephrol. Dial.Transplant. — 2008. — Vol. 23. — P. 3901-3907. 38. Moritz M., Ayus J.S. The pathophysiology and treatment of hyponatraemia // Nephrol. Dial.Transplant. - 2003. - Vol.18. - P. 2486-2491. 39. Munoz De Bustilo E., Ibarrola C, Colina F. Fibrosing cholestatic hepatitis in hepatitis С virus-infected renal transplant recipient // J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. -Vol. 9. - P. 1109-1113. 40. Murakami K.J., Jadhav P.P., D'Agostino R.B. Alcohol consumption and hemostatic factors: analysis of Framingham Offspring cohort // Circulation. — 2001. - Vol. 104. - P. 1367-1373. 41. Nash K., Hafeez A., Hou S. Hospital acquired renal insufficiency // Am. J. Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39. - P. 930-936. 42. Neynaber S., Mistry-Burchardt N., Rust С PR3-ANCA-positive necrotizing multi-organ vasculitis following cocaine abuse // Acta Derm. Venerol. — 2008. — Vol. 88. - P. 594-596. 43. Ratanarat R., Brendolan A. Pulse high-volume hemofiltration (HVHF) for the treatment of severe sepsis: effect on hemodinamics and survival // Crit. Care. — 2005. - Vol. 9. - P. 294-302. 44. Richards G.A., Kimberly I.N., Fowler A.B. Levofloxacin versus ciprofloxacin versus lomefloxacin in acute pyelonephritis // Urology. — 2008. — Vol. 2. — P. 10-14.
198 • ГЛАВА 6 45. Ruggenenti P., Pemo A. REIN-2 study group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic CKD // Lancet. — 2005. — Vol. 365. - P. 939-946. 46. Santoro A., Faenza S., Mancini E. Prometheus system: a technological support in liver faiure // Transp. Proc. - 2006. - Vol. 38. - P. 1078-1082. 47. Sarma A., Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival in the United States 1981-2001 // Semin. Urol. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 3-6. 48. Serio A., Fraoli A. Epidemiology of nephrolithiasis // Nephron. — 1999. — Vol. 81. - Suppl. 1. - P. 26-30. 49. Sever M.S., Vanholder R., Lameire N. Management of crush-related injuries after disaster// N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1052-1063. 50. Shim M., Han S. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis В // Hepatitis В annual. - 2006. - Vol. 3. - P. 128-154. 51. Sirvent A.E., Enriquez R., Andrada E. Goodpasture syndrome in a patient using cocaine — a case report and review of the literature // Clin. Nephrol. — 2007. — Vol. 68. - P. 182-185. 52. Sugrue M. Abdominal compartment syndrome // Curr. Opin. Crit. Care. — 2005. - Vol. 11. - P. 333-338. 53. Theriault J., Agharazzi M., Dumont M. Atheroembolic renal failure requiring dialysis: potential for renal recovery? // Nephrol. Clin. Pract. — 2003. — Vol. 94.-P. 11-18. 54. Thorpe R., Neal D. Benign prostatic hyperplasia // Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P. 1359-1367. 55. Tilg H., Jalan R., Kaser A. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcohol hepatitis // Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — P. 419-425. 56. Van Biesen W., Yegenaga I., Vanholder R. Relationship between fluid status and its management on acute renal failure in ICU patients with sepsis // J. Nephrol. — 2005.-Vol. 18.-P. 54-60. 57. Vincent J.L., Sakr Y., Spring C.L. Sepsis in European intensive care unit: results of SOAP study // Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 344-353. 58. Vlahacos D., Manginas A., Chilidou D. Itraconazole-induced rhabdomyolisis and acute renal failure in a heart transplant recipients treated with simvastastin and cyclosporine // Transplantation. — 2002. — Vol. 73. — P. 1962-1964.
Глава 7 Поражение легких при алкогольной болезни У больных, злоупотребляющих алкоголем, заболевания легких являются причиной летального исхода почти в вине случаев [3, 4]. Характерно затяжное, тяжелое течение пневмоний, абсцедирование (до 30% случаев), вание бронхоэктазов. Нередко встречаются экссудативные осложнения. Возможно возникновение аспирационных пневмоний [4]. Несмотря на все эти клинические ния, поражения легких алкогольной природы не включены в Международную классификацию болезней (в отличие от алкогольных циррозов, кардиомиопатий, гастритов и ряда других заболеваний), что касается также алкогольных не- фропатий, что, по нашему мнению, несправедливо. Связь между злоупотреблением алкоголем и болезнями дыхательной системы была замечена давно. Более двух веков назад американский физиолог Бенджамин Раш заметил, что пневмония и туберкулез — наиболее частые инфекционные заболевания среди требляющих алкоголь. Век спустя Уильям Ослер назвал употребление алкоголя одним из главных факторов риска пневмонии. Выявлены следующие механизмы нарушения функции эпителия альвеол, опосредованного действием длительного приема алкоголя. • Снижается продукция сурфактанта, вследствие чего развивается некроз клеток эпителия (кислород редованный).
200 • ГЛАВА 7 • Увеличивается кислород- и цитокинопосредованный апоптоз веолярных клеток. • Ухудшаются мукоцилиарный клиренс и трахеобронхиальная креция. • Альвеолярный эпителий становится восприимчивым к нию эндотоксином. • Развивается функциональная недостаточность сурфактанта, что способствует прогрессированию дыхательной недостаточности. • Происходит экспрессия трансформирующего фактора роста, что способствует увеличению проницаемости альвеолярной мембраны. • Наблюдается нарушение функции макрофагов, которые участвуют в фагоцитозе бактерий в легких. • Выявляется нарушение регуляции дыхательной функции. Спорным остается вопрос о влиянии алкоголя на легочное бращение, в частности на возможность и частоту легочной гипертензии при алкогольном циррозе печени. Показано некоторое усиление брон- хоспазма под влиянием алкоголя у больных с бронхиальной ей [5]. При алкогольной интоксикации наблюдается истощение антиок- сиданта глутатиона, что ведет к избыточному свободнорадикальному окислению (рис. 7.1). При приеме спиртного резко изменяется состав выдыхаемого духа. В нем появляются в довольно больших концентрациях различные токсичные вещества, а именно спирты (этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и др.), кетоны, органические кислоты, эфиры, предельные, непредельные, нафтеновые и ароматические углеводороды. Состав выдыхаемого воздуха начинает изменяться уже через 10-15 мин после приема спиртного. Максимальная загрязненность выдыхаемого воздуха наблюдается через 5—7 ч после того, как человек выпил. Вид спиртного напитка не играет существенной роли, решающее значение для состава выдыхаемого воздуха имеет количество выпитого. Поскольку при одном вдохе в организм входит 0,5 л воздуха, а объем воздухоносных путей составляет 0,15 л, пьющий в среднем дышит духом с токсичностью 120 ПДК по сравнению с непьющим (в расчете на 100 мл выпитого алкоголя). Столь высокое загрязнение воздуха трудно встретить даже рядом с устаревшим предприятием или на весьма женной транспортной магистрали. Около 5% выпитого алкоголя выделяется с выдыхаемым хом в неизмененном виде и снова воздействует на систему дыхания.
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 201 1) Изменение флоры ротоглотки и колонизация грамотрицательными микроорганизмами 2) Подавление кашлевого и рвотного рефлексов, предрасполагающее к аспирации 3) Уменьшение мукоцилиарного клиренса 4) Нарушение функции альвеолярных макрофагов и эпителия Эпителий - Т апоптоза - 4 продукции сурфактанта - Т проницаемости Макрофаг - 4 фагоцитоза - 4 продукции цитокинов - 4 утилизации сурфактанта - 4 адаптивного иммунного ответа Хроническая алкогольная интоксикация й ^^ 4 экспрессии рецепторов Г-КСФ I 4 активности Г-КСФ ^L ^^^m ИАПФ или * ^ АРА II Т активности РА АС ■ Пищевые ■ фнш предшественники ^ф- глутатиона; цинк Т оксидативного стресса рекомби- нантный Г-КСФ V г 4 иммунной функции альвеолярных макрофагов I барьерной функции альвеолярного эпителия Рис. 7.1. Изменение в дыхательной системе при АБ
202 • ГЛАВА 7 Вредность вдыхаемого спирта отягощается сопутствующими ми — альдегидами, спиртами, кислотами, кетонами, эфирами, дородами. Состав выдыхаемого воздуха приходит в норму не ранее чем через 12-15 ч после приема спиртного. У людей, систематически употреблявших алкоголь и умерших в стоянии острой интоксикации, в легких, помимо острых изменений, постоянно обнаруживаются и хронические нарушения. Мелкие и чайшие сосуды запустевают. Отмечены белковые выпоты и их вление. Частые выпивки приводят к стойким изменениям коллоидного состояния белков и к переходу их из золя в гель, что очень опасно для жизни, так как приводит к шоку. Это сопровождается нарушением внешнего дыхания. При обсуждении структуры заболеваний дыхательной системы у страдающих хроническим алкоголизмом необходимо отметить щие моменты. Люди, злоупотребляющие алкоголем, крайне часто являются и злостными курильщиками, что приводит к развитию хронической об- структивной болезни легких, эмфиземы, бронхогенного рака. В связи с тем что такие люди нередко ведут асоциальный образ жизни, их привычки могут привести к переохлаждению, угнетению иммунной защиты организма (сон на земле, открытом воздухе), частым контактам с инфекционными больными, в том числе и туберкулезом. Давно известно, что употребление алкоголя связано с риском тия туберкулеза. По данным различных эпидемиологических ваний, от 10 до 50% больных туберкулезом злоупотребляют алкоголем. Риск развития активного туберкулеза повышался у употребляющих более 40 мл алкоголя в день и/или имеющих расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Полагают, что это может быть следствием как повышенного риска инфекции, обусловленной специфичными альными привычками среди злоупотребляющих алкоголем, так и с янием на иммунную систему самого алкоголя и состояний, вызванных его употреблением. Эти данные имеют значение для создания стратегии контроля туберкулеза в целом, особенно в странах, где высокий уровень туберкулеза может быть обусловлен употреблением алкоголя. Участие нарколога в исследовании позволило В.В. Уткину и соавт. A981) выявить алкоголизм у 43,9% и бытовое пьянство у 25% больных, лечившихся в туберкулезной больнице, причем суммарно их было в 15,7 раза больше среди мужчин. Особенно велика распространенность алкоголизма среди больных хроническим деструктивным туберкулезом легких.
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 203 По данным разных авторов, среди больных туберкулезом и голизмом лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза блюдается в 1,2 раза чаще, а полирезистентность — в 6 раз чаще, чем у больных, не страдающих алкоголизмом. Туберкулез легких у значительного количества больных развивается на фоне алкоголизма, реже предшествует ему. Алкоголизм у 86,7-88,3% больных является первичным заболеванием и лишь у 11,7—13,3% вивается на фоне туберкулеза. Это позволяет характеризовать ство пациентов с сочетанной патологией как больных алкоголизмом с сопутствующим ему туберкулезом. Причинно-следственная связь туберкулеза и алкоголизма изучена недостаточно. Хроническая алкогольная интоксикация даже в ранних стадиях болезни способствует возникновению расстройств функций и органическим поражениям различных органов и систем, которые могут достигать значительной степени выраженности. Нервно-психические и соматические заболевания при алкоголизме создают предпосылки для возникновения обострения, неблагоприятного течения и исхода кулеза легких. Особенно сильное отрицательное влияние на течение туберкулеза оказывают хронические заболевания печени. Важное ние в увеличении заболеваемости туберкулезом больных алкоголизмом имеет резкое снижение общей и специфической реактивности ма под влиянием длительной алкогольной интоксикации. Иногда туберкулез легких создает условия для развития алкоголизма. Одной из причин присоединения алкоголизма к туберкулезу ся астенизация нервной системы при туберкулезе, что может вызвать стойкое влечение к алкоголю. Важную роль играет также отсутствие трудовой занятости вследствие длительной госпитализации больных туберкулезом или их инвалидизации. Следовательно, каждое из этих заболеваний способствует возникновению другого, а при их сочетании они оказывают отягощающее влияние друг на друга. У больных алкоголизмом чаще встречаются далеко зашедшие структивные формы туберкулеза легких с бактериовыделением: струкция легочной ткани выявлена у 72,9% и бактериовыделение — у 82,9%. Эти симптомы у вновь выявленных больных туберкулезом ких, не страдающих алкоголизмом, не отмечены. У большинства ных алкоголизмом (81,6%) размеры каверн были средними, большими и гигантскими, при которых наблюдается наиболее обильное овыделение. Туберкулез бронхов у больных алкоголизмом выявляли в 3,2 раза чаще, а неспецифические изменения в бронхах —- в 2 раза чаще, чем у не страдающих алкоголизмом [7, 8].
204 • ГЛАВА 7 Высокая частота деструктивных форм туберкулеза у больных лизмом обусловлена поздним обращением за медицинской помощью, а также слабой профилактической работой по выявлению туберкулеза среди злоупотребляющих алкоголем (регулярных профилактических осмотров). Кроме того, обострение туберкулеза у больных мом нередко протекает под маской неврастенических или психических расстройств, которые часто расценивают как проявления алкоголизма. Отмечалась взаимосвязь тяжести алкоголизма с ностью туберкулеза, частотой деструктивных изменений, бактерио- выделением и степенью выраженности алкоголизма. Так, казеозная пневмония обнаружена у 2/3 больных алкоголизмом III стадии и ни у одного — I стадии [9]. После излечения туберкулеза у больных алкоголизмом наблюдаются выраженные остаточные изменения в легких, что создает условия для возникновения его рецидивов. Главной причиной их развития является недостаточное лечение больных в период проведения основного курса химиотерапии в стационаре из-за досрочной выписки за нарушение режима. У больных алкоголизмом туберкулезный процесс при его дивах протекал тяжелее, чем при первоначальном заболевании. Проведенный анализ причин смерти больных туберкулезом легких и алкоголизмом показал, что большинство из них G2,2%) умерли от прогрессирования туберкулеза, часто от казеозной пневмонии и его осложнений в возрасте 40—49 лет, 73,3% больных — в сроки до 10 лет от момента выявления у них туберкулеза легких. Средняя ность жизни больных от момента обнаружения туберкулеза до смерти составила 6,7 года, что намного меньше, чем у не злоупотреблявших алкоголем [7, 8]. Среди причин смерти значительное место занимали болевания печени и пищеварительного тракта алкогольной этиологии. Особенности клинических проявлений и течения алкоголизма у больных туберкулезом легких характеризуются тем, что при новении туберкулеза резко ухудшается течение алкоголизма, быстро формируются его тяжелые стадии с выраженной психопатизацией, деградацией личности и социальной запущенностью. Запои ют упорный характер, более тяжелым становится синдром похмелья. Наряду с этим снижается толерантность к алкоголю. Большинство больных туберкулезом и алкоголизмом G4,8%) начали злоупотреблять алкоголем в возрасте от 20 лет до 31 года. Многие больные имели тельный алкогольный анамнез, и только у 10,3% его продолжительность была менее 5 лет. У большинства больных диагностированы II E1,7%), II—III A6,9%) и III B1,1%) стадии алкоголизма [7]. У многих больных
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 205 снижалась толерантность к алкоголю при I и II стадиях заболевания. Наблюдали острое начало впервые выявленного туберкулеза легких у 23,9% больных алкоголизмом, подострое — у 48,3% и ное — у 27,9%. Частым осложнением туберкулеза легких при сочетании его с алкоголизмом являются легочные кровотечения и кровохарканье, которое связывают с пневмосклерозом и повышенной проницаемостью сосудов под влиянием алкоголя. Кровохарканье и легочное ние были первым симптомом выявленного туберкулеза у 9,7% больных алкоголизмом, кашель с мокротой — у 73,6%, температурная реакция — у 47,9%. Из осложнений туберкулеза кровохарканье, легочно-сердеч- ная недостаточность III степени и амилоидоз внутренних органов блюдались только у женщин, больных алкоголизмом. Сопутствующие соматические заболевания у них нередко были сочетанными и более тяжелыми. В клинической картине синдрома абстиненции наряду с сома- товегетативными расстройствами наблюдались психопатологические нарушения. Для больных туберкулезом и алкоголизмом была терна депрессия, способствовавшая увеличению влечения к алкоголю. Некоторые больные алкоголизмом III стадии временно прекращали употребление алкоголя из-за тяжелого общего состояния и снижения толерантности к алкоголю, однако после улучшения самочувствия чение к алкоголю становилось более стойким. Туберкулезная инфекдия является дополнительным отягощающим фактором, способствующим возникновению алкогольных психозов со своеобразными ми проявлениями. Основную роль в их развитии играют обострения специфического процесса. Алкогольный делирий у больных лезом характеризовался атипичностью клинических проявлений, условленных туберкулезной интоксикацией. Одна из основных причин неблагоприятного течения туберкулеза легких при алкоголизме — неполноценное лечение из-за нированности больных. Пациенты с сочетанной патологией представляют большую миологическую опасность не только из-за часто встречающихся у них тяжелых деструктивных форм туберкулеза с массивным бактериовыде- лением. Эти больные вследствие деградации личности, низкого уровня санитарной грамотности не соблюдают элементарных правил гигиены, поздно обращаются за медицинской помощью, пренебрегают дациями врачей, отказываются от радикальной терапии. Тем самым они становятся особо опасными для окружающих, распространяя микобак-
206 • ГЛАВА 7 терии туберкулеза, часто полирезистентные к противотуберкулезным препаратам. Особенно сильное отрицательное влияние на течение туберкулеза оказывают хронические заболевания печени, которые мы наблюдали в 5,4 раза чаще у больных с комбинированной патологией, чем без нее. Важное значение в увеличении заболеваемости туберкулезом больных алкоголизмом имеет резкое снижение общей и специфической ности организма под влиянием длительной алкогольной интоксикации. В настоящее время проводят комплексное лечение больных лезом и алкоголизмом в обычных противотуберкулезных стационарах. С этой целью в некоторых из них выделены койки для больных с бинированной патологией, открываются наркологические кабинеты с введением в штат нарколога или привлечением к работе фтизиатра, прошедшего подготовку по наркологии. Однако трудно обеспечить тельное пребывание больных туберкулезом и алкоголизмом в туберкулезных и психиатрических стационарах с открытым режимом, необходимое для успешного лечения у них обоих заболеваний, в связи с отказом от антиалкогольной терапии и часто досрочной выпиской из-за употребления алкоголя. В связи с этим многие авторы утверждают, что лечение больных с сочетанной патологией может быть эффективным только при проведении его в специализированных больницах закрытого типа при тесном контакте фтизиатра и нарколога. В качестве средств, вызывающих сенсибилизацию к алкоголю, при наличии у больных тяжелых форм туберкулеза легких, осложнений и путствующих заболеваний использовали малотоксичные препараты — метронидазол (трихопол4) и фуразолидон. Сенсибилизацию организма к алкоголю осуществляли также дисульфирамом (тетурам*, антабус*). Перед его назначением больных предупреждали о тяжелых ях, возникающих при приеме алкоголя. Нужно соблюдать осторожность при назначении оказывающих гепатотоксическое действие рифампи- цина (особенно совместно с изониазидом), пиразинамида, этионамида, протионамида и тиоацетазона больным алкоголизмом, алкогольным циррозом печени, перенесшим болезнь Боткина и продолжающим употреблять алкоголем. Среди других легочных заболеваний, которые могут развиваться у больных алкоголизмом, следует назвать пневмонию и гнойные сы (абсцесс и гангрена легкого). Пневмония развивается чаще всего в связи с переохлаждением, торое нередко имеет место у людей в состоянии опьянения, особенно
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 207 в холодную и сырую погоду. Возбудителями пневмонии может быть бактериальная флора, постоянно находящаяся в дыхательных путях. Переохлаждение, снижение способности к выделению бронхиального секрета, подавление иммунологических механизмов защиты приводят к развитию воспалительного процесса в легких, вызванного сапрофи- тирующей флорой. При особо неблагоприятных обстоятельствах острый ный процесс принимает прогрессирующее течение и ведет к развитию нагноения в легких, что проявляется в виде абсцесса или гангрены кого. Определяющую роль в таком течении воспалительного процесса играет характер бактериальной флоры: стафилококки, синегнойная палочка, анаэробная инфекция. В этих случаях заболевание ризуется тяжелым течением с высокой температурой тела, резко раженной интоксикацией, профузным потом, а также «грудными» птомами в виде одышки, болей в груди и кашля с выделением большого количества мокроты, при гангрене с крайне неприятным зловонным запахом. Иногда у таких больных наблюдается кровохарканье или гочное кровотечение. Лечение пневмоний заключается в применении антибактериальных средств, а при нагноительных процессах нередко возникает необходимость оперативного вмешательства. Нередко воспалительный процесс связан с аспирацией рвотных масс или желудочного содержимого при наличии рефлюкса. У таких ных воспалительный процесс носит не острый характер, а развивается постепенно, принимая хроническое волнообразное течение с дующим развитием фиброза и бронхоэктазов. Развитие хронического воспалительного процесса приводит к снижению трудоспособности, а иногда к ее потере, т.е. инвалидизации. Таким образом, у значительного числа больных алкоголизмом но проследить взаимосвязь его с развитием пневмонии, гнойных палительных процессов в легких вследствие аспирации содержимого желудка или рвотных масс. В связи с этим требуются своевременная диагностика легочных заболеваний и адекватное лечение, а при чии показаний — выполнение оперативных вмешательств. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — двусторонний процесс, выражающийся в некардиогенном отеке легких, ется артериальной гипоксемией. До недавнего времени не было ботано эффективных методов лечения ОРДС, отмечалась очень высокая смертность (от 31 до 74%).
208 • ГЛАВА 7 Существует ряд заболеваний и состояний, которые могут привести к ОРДС (пневмония, сепсис, травма). Около 10 лет назад стало но, что употребление алкоголя — независимый фактор риска развития ОРДС. По результатам исследований, смертность больных с гольным анамнезом составила 65%, в то время как смертность среди не употребляющих алкоголь, составила 36%. Заболеваемость ОРДС у больных алкоголизмом составляет 70% по сравнению с 31 % непьющих пациентов [6]. Развитие ОРДС у алкоголиков характеризуется большей тяжестью заболевания и более медленным разрешением [4]. Тяжелое течение пневмоний на фоне хронической алкогольной токсикации (ХАИ) обусловлено снижением иммунитета, нарушением мукоцилиарного транспорта, снижением функции реснитчатого лия и свойств клеток, секретирующих слизь. Как правило, выявляется грамотрицательная флора, которая трудно поддается лечению и чива к основным группам антибиотиков [1, 2, 3, 4, 5]. Клинический пример. Больной Г., 52 лет, курильщик, потатор, ступил 25.09.02 г. с жалобами на сухой кашель, боли в правом боку при дыхании, тошноту, многократную рвоту, повышение температуры до 38,2 С, отсутствие аппетита, похудание в течение 2 нед на 3 кг. Заболел остро за 10 дней до поступления. В анамнезе — язвенная болезнь желудка. Курит до 1 пачки в день, злоупотребляет алкоголем в течение 25 лет. Состояние при поступлении тяжелое. Заторможен, память тельно снижена. Температура 38 С. Кожные покровы бледные, с ватым оттенком, пониженного питания. Контрактура Дюпюитрена. В легких перкуторно коробочный звук, притупление ниже угла лопатки справа, дыхание жесткое, звонкие мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах обеих легких, больше справа. Одышка до 36 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны. Тахикардия до 120 уд. в минуту, АД 90/60 мм рт.ст. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот мягкий, ный при пальпации в эпигастральной области и правом подреберье. Пальпировалась значительно увеличенная A9/9x16x13 см) ная плотная печень. Селезенка выступала из подреберья на 4 см. В анализе крови лейкопения 1,36хЮ9, палочкоядерный сдвиг до 21%, метамиелоциты 3%, СОЭ 38 мм/ч, НЬ 126 г/л, эритроциты — 3,4х Ю12, тромбоциты — 31 х Ю9. В биохимическом анализе крови — ГГТ 236 ЕД/л (N до 100), общий белок снижен до 52,9-47,3 г/л, альбумин до 25 г/л, холинэстераза до 1438 ЕД/л, общий билирубин повышен до 87,8 мкмоль/л (за счет обеих фракций), ACT повышена до 245 ЕД/л,
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 209 АЛТ до 151,6 ЕД/л, амилаза — 238 ед. Креатинин — 167 мкмоль/л. Протромбиновый индекс — 62%. Маркеры вирусов гепатитов тельные. СРБ 36,7 мг/л. В моче — следы белка, эритроциты — 8—10, лейкоциты — 15^-20 в поле зрения. УЗИ брюшной полости — диффузные изменения печени, дочной железы. Небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. Рентгенография: инфильтрация и уменьшение в объеме нижней доли правого легкого, инфильтрация 10 сегмента слева. При скопии выявлены двусторонний диффузный бронхит, сужение просвета правого нижнедолевого бронха, большое количество гнойной мокроты. Проведена санация просвета бронхов, взята биопсия из места сужения, не выявившая опухолевых клеток. При бактериологическом исследовании мокроты 1.10.02 лена грамотрицательная микрофлора: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter в титре 105, при повторных исследованиях — Acinetobacter в титре 105 и Burkholderia cepacia в 106. Начата терапия цефазолином 1,0 4 раза в день внутримышечно, гентамицином 80 мг 3 раза в день внутримышечно, однако состояние больного продолжало ухудшаться. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности, гипотензией, сохраняющейся лихорадкой до 38-39 °С был переведен в реанимационное отделение. Тяжесть состояния была обусловлена обширной двусторонней монией тяжелого течения на фоне злоупотребления алкоголем, ной полимикробной ассоциацией с токсическим повреждением других органов: алкогольный цирроз печени с синдромами печеночно-кле- точной недостаточности (снижение уровня альбуминов, протромбина, холинэстеразы), портальной гипертензии (асцит, спленомегалия), хо- лестаза (повышение прямого билирубина, ГГТ), цитолиза (повышение уровня ACT и АЛТ); полинейро- и энцефалопатия. В анализе крови стала выявляться панцитопения (лейкоциты — 1,6хЮ9, эритроциты — 3,09х1012, тромбоциты — 25,4хЮ9). Обсуждалась ее токсическая гольная и инфекционная), лекарственная природа (длительный прием антибиотиков), гиперспленизм вследствие алкогольного цирроза ни, опухолевый процесс. Гемобластоз был отвергнут после получения результатов стернальной пункции. При проведении гастроскопии знаков желудочно-кишечного кровотечения не выявлено, варикозные вены пищевода отсутствуют, имеется рефлюкс-гастрит.
210 • ГЛАВА 7 Панцитопения была расценена как проявление гиперспленизма при алкогольном циррозе печени и возможном угнетении костного мозга на фоне пневмонии тяжелого течения и употребления алкоголя. В связи с нарастающей дыхательной недостаточностью на 7-е сутки был переведен на ИВЛ, на которой находился 11 сут. Состояние ного осложнилось ДВС-синдромом [гемокоагулограмма — коалиновое время 68,1 с E0—70), протромбиновый индекс 64,1% G0—100), ноген 420 мг% B00—400), реакция фибрин-мономерных комплексов 15 г/лхЮ2 (до 3,5), активированное частичное тромбопластиновое время 26,6 с C0—45)], который клинически проявился повторными желудочно-кишечными, профузным носовым кровотечениями, бившими анемию, потребовавшими задней тампонады. Неоднократно переливалась свежезамороженная плазма. Обсуждался диагноз са, проводились повторные бактериологические анализы крови: рост микрофлоры не был выявлен. По шкале ПОРТ пациент относился к самому высокому 5-му классу риска возможного летального исхода пневмонии (летальность 29,2%), а с учетом развития ДВС-синдрома и панцитопении риск летального эффекта представлялся еще более значительным [2]. Обнаружение данной грамотрицательной микрофлоры: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter, вызывающей наиболее сокую летальность при пневмониях [2], способной вызывать емию. Это может быть объяснено исходным снижением иммунного статуса у пациента, злоупотребляющего алкоголем, и более частым витием данной микрофлоры на фоне нейтропении, а также нием внутрибольничной инфекции у больного, находящегося на ИВЛ. В соответствии с результатами посева применялись цефтриаксон, ципрофлоксацин, амикацин. Проводились дезинтоксикационная пия, коррекция водно-электролитных нарушений. На фоне проводимой терапии через 34 дня состояние больного улучшилось, температура снизилась до субфебрильной, значительно уменьшились кашель, одышка и количество жидкости в плевральном синусе справа (рентгенологически), нормализовались показатели ви. Выписан в удовлетворительном состоянии. Амбулаторно пневмония полностью разрешилась. Таким образом, у пациента была сложная мультиморбидная гия, обусловленная употреблением алкоголя: пневмония тяжелого чения, цирроз печени, гематологические нарушения в виде цитопении, ДВС-синдрома. Комплекс лечебных мероприятий: рациональный бор антибиотиков с учетом выделенной микрофлоры и ее ности, своевременное лечение осложнений, переливание свежезаморо-
ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 211 женной плазмы, кровезаменителей, коррекция водно-электролитных нарушений, и особенно проведение ИВЛ в течение 11 дней, привели к излечению пациента. Пациент полностью прекратил употребление алкоголя. Через 6 мес состояние удовлетворительное, работает, признаки бронхолегочной инфекции отсутствуют, печеночно-клеточная недостаточность не растает. Список литературы 1. Kershaw CD., Guidot D.M. Alcoholic Lung Disease // Alcohol Research and Health. - 2008. - Vol. 31. - Suppl. 1. - P. 66-75. 2. Zhang P., Bagby G., Happel K. Alcohol abuse, immunosuppression, and pulmonary infection // Current Drug Abuse Reviews. — 2008. — Vol. 1. — P. 56-67. 3. Karkoulias K., Tsitsaras H., Patouchas D., Sampsonas F. The alcoholic lung disease: historical background and clinical features // Medicina. — 2008. — Vol.44.-Suppl. 9.-P. 651. 4. Joshi P, Guidot D. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and potential therapies // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2007. — Vol. 292. - P. 813-823. 5. Karkoulias K., Tsitsaras H., Patouchas D., Sampsonas F. The alcoholic lung disease: historical background and clinical features // Medicina. — 2008. — Vol.44.-Suppl. 9.-P. 651. 6. Berkowitz D et al. Alcohol abuse enhances pulmonary edema in acute respiratory distress syndrome // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 2009. — Vol. 33. - Suppl. 10. - P. 1-7. 7. Король О.Э., Лезовская М.Э., Пак Ф.П. Фтизиатрия. Справочник. — М., 2010. - С. 143-146. 8. Горбач Н.А., Большакова И.А., Корецкая Н.М. Результаты экспертной оценки факторов риска заболевания туберкулезом // Здравоохранение Российской Федерации. — 2004. — №5. — С. 32-34. 9. Ершов А.И. Туберкулез и алкоголизм: Монография. — М.: Медицина, 1966. - С. 5-93.
Глава 8 Алкогольное поражение системы пищеварения Алкоголь является одной из частых причин развития заболеваний системы пищеварения. Злоупотребление коголем наряду с Н. pylori, травмами, ожогами, стрессами, приемом лекарственных препаратов (например, лициловой кислоты, преднизолона) является одним из торов риска возникновения поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1,2]. 8.1. Воздействие алкоголя на пищевод и желудок Влияние алкоголя на слизистую оболочку желудка чается длительное время. Еще в 20-е гг. XIX в. W. Beaumont, хирург армии США, стал известен как «отец» физиологии пищеварения благодаря своим исследованиям в этой ласти. Он имел возможность непосредственно наблюдать за процессами пищеварения в желудке. В 1838 г. он описал свои наблюдения за процессами пищеварения, влияние различных факторов (состав пищи, включая алкоголь, пература, физические упражнения, а также эмоции) на пищеварение (Experiments and Observations on the Gastric Juice, and the Physiology of Digestion). W. Beaumont в перименте показал, что на фоне употребления алкоголя возникают отек и гиперемия слизистой оболочки желудка. Дальнейшие исследования выявили многообразное ние алкоголя на слизистую оболочку желудка с ческими изменениями и нарушением его функции.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 213 Существуют многочисленные данные о негативном влиянии голя на пищевод. Известно, что среди злоупотребляющих алкоголем людей частота рака пищевода увеличена по сравнению с популяцион- ными данными в 4-20 раз. Кроме того, рак пищевода встречается чаще у мужчин, что, возможно, объясняется большим количеством бления спиртных напитков. Причины увеличения частоты рака на фоне употребления алкоголя до конца не ясны. Считается, что под влиянием алкоголя увеличивается частота эзофагитов с метаплазией эпителия, и это является причиной возникновения некоторых форм рака. Среди европейских стран частота рака пищевода выше всего во Франции, что также связывают с наибольшим в Европе количеством выпитого голя на душу населения. В связи с этим важно раннее выявление заболеваний пищевода с лью снижения частоты злокачественных новообразований. Клиническая картина эзофагитов у злоупотребляющих алкоголем не имеет значительных особенностей. Наиболее часто встречаются боли за грудиной или в эпигастральной области, изжога. При появлении за пищевода появляется дисфагия, которая может быть признаком рака и должна вызывать у врачей онконастороженность. При появлении рефлюкса пациенты жалуются на изжогу, которая не всегда коррелирует с его выраженностью. Затруднение прохождения пищи по пищеводу у злоупотребляющих алкоголем связывают с рушением работы слюнных желез. Слюна более вязкая, ее количества недостаточно для нормального прохождения пищи. При этом матика эзофагита может быть скудной ввиду снижения ности на фоне алкогольной полинейропатии. Даже тяжелые эрозивные поражения слизистой могут не давать клинической симптоматики, что снижает частоту их выявления и лечения и увеличивает риск тяжелых осложнений. Основную роль в диагностике алкогольных эзофагитов играет строскопия с биопсией. Ввиду того что при алкогольных эзофагитах поражаются отдельные участки пищевода, они могут пропускаться при рентгеновском исследовании, которое также не всегда проясняет стологическую картину. При рентгенологическом исследовании могут быть выявлены стенозы пищевода [1]. Макроскопически выделяют четыре стадии эзофагита: единичные эрозии; группы эрозий, охватывающие всю окружность пищевода, и стадия осложнений с развитием стеноза или кровотечений. Лечение алкогольных эзофагитов проводится по общим правилам. Однако хорошего эффекта от проводимого лечения невозможно до-
214 • ГЛАВА 8 биться, если пациент продолжает употребление алкоголя. Полная стиненция является необходимым условием излечения. Проводятся мероприятия, направленные на предотвращение рефлюкса. Пациент должен спать с приподнятым изголовьем. Пищу следует принимать последний раз за несколько часов до сна, необходимо бегать резких наклонов, тугих поясов. Это позволяет снижать частоту гастроэзофагеальных рефлюксов. Из лекарственных препаратов применяются антациды, прокинети- ки, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной пы, играющие решающую роль в лечении эзофагитов [14]. Среди ингибиторов протонной помпы может применяться омепра- зол 20 мг 2 раза в день, эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, пантопра- зол 40 мг, рабепразол 20 мг 1 раз в день. Ингибиторы протонной помпы значительно превышают эффективность Н2-блокаторов при лечении эзофагитов, имеют удобное применение 1 раз в сутки. Среди блокато- ров Н2-рецепторов гистамина могут быть назначены ранитидин 300 мг в сутки, фамотидин 40 мг в сутки. Из прокинетиков наиболее часто рекомендуют домперидон 20—40 мг в сутки. Применяются антациды, такие как гидроокись алюминия, кись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до еды, висмут субнитрат внутрь 0,5 г за 30 мин до еды. При появлении признаков воспалительного цесса к лечению добавляются антибиотики. Наиболее часто — амокси- циллин внутрь 500 мг 2 раза в сутки, эритромицин внутрь 250 мг 4 раза в день, могут применяться фторхинолоны, цефалоспорины. Критериями эффективности проводимого лечения являются исчезновение болей, изжоги и заживление слизистой оболочки пищевода или желудка по данным ЭГДС. Алкоголь при попадании в желудок увеличивает секрецию соляной кислоты и выработку гастрина. С другой стороны, под влиянием нола замедляется опорожнение желудка. Этанол способствует дению эндогенных медиаторов (лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов), которые, в свою очередь, вызывают ние микроциркуляции в слизистой оболочке, уменьшают желудочное слизеобразование. Повышается проницаемость слизистой оболочки и увеличивается потеря белка. Происходит усиление слущивания ностных эпителиальных клеток слизистой оболочки и тормозится их регенерация. A. Franke и соавт. B004) обнаружили, что даже в низкой концентрации D%) этанол значительно снижает скорость опорожнения желудка. В 80-х гг. XX в. проведен ряд исследований по влиянию чисто-
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 215 го этилового спирта и различных алкогольных напитков на секрецию желудочного сока (М. Singer и соавт.). Влияние этанола на желудочную секрецию может быть различным и зависит от его концентрации. Высокая концентрация этанола D0%) либо не влияет на продукцию соляной кислоты, либо оказывает шой ингибирующий эффект, тогда как низкие концентрации алкоголя A,4 и 4%), напротив, увеличивают ее выработку. Кроме того, было показано, что экспериментальные инсталляции чистого этилового спирта D0—80%) повреждают слизистую оболочку желудка человека уже в первые 30 мин после применения. Замедление моторики желудка и нарушение всасывания нутриентов могут влиять на развитие синдрома недостаточности питания у таких пациентов [2, 9]. Основная доля принятого алкоголя G0—80%) всасывается в цатиперстной и тонкой кишке и лишь очень незначительная часть — в желудке. Однако в слизистой оболочке желудка содержится алкогольде- гидрогеназа, которая может принимать участие в метаболизме алкоголя. Если спиртные напитки принимаются вместе с пищей, то алкоголь задерживается в желудке и примерно 20% его принятой дозы успевает здесь разрушиться. Если употребление алкоголя не сопровождается приемом достаточного количества пищи, то в желудке возникает цит глутатиона, что приводит к возрастанию токсичности этанола [3]. По последним данным, алкогольные поражения слизистой оболочки желудка чаще всего проявляются в виде двух основных клинико-морфо- логических вариантов: алкогольная гастропатия (острый алкогольный эрозивный гастрит) и синдром Мэллори—Вейсса. Термин «алкогольная гастропатия» стал применяться в последние годы вместо термина «острый алкогольный эрозивный гастрит» с целью подчеркнуть, что в отличие от истинного гастрита при остром ном поражении слизистой оболочки нет воспалительного компонента. Вместе с гастропатией, вызванной приемом нестероидных палительных средств (НПВС-гастропатией), алкогольная гастропатия включена в группу реактивных гастропатий [4]. Доза алкоголя, способная вызвать острое алкогольное поражение слизистой оболочки желудка, может быть индивидуально различной. Однако показано, что риск острой алкогольной гастропатий возрастает почти в 3 раза у тех, кто употребляет более 60 г этанола в сутки. Этиопатогенез эрозивной гастропатий и язвенного поражения лудка схож: как следствие повреждающего действия алкоголя ется недостаточность кровоснабжения слизистой оболочки желудка, нарушение его слизистого слоя (дисбаланс мукопротеинов, бикарбона-
216 • ГЛАВА 8 ты), повышение секреции желудочного сока (повышение концентрации соляной кислоты). Обнаружить эрозии и язвы можно при фиброэзофагогастродуоде- носкопии. Эндоскопическая картина в таких случаях характеризуется отеком и гиперемией слизистой оболочки, острыми множественными поверхностными геморрагическими эрозиями размером 1—2 мм. При микроскопическом исследовании обнаруживаются зоны некроза, стигающего tunica muscularis mucosa, участки отторжения слизистой лочки, поверхностные геморрагии. Клинически алкогольная гастропатия проявляется острыми болями или чувством жжения в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, могут присутствовать признаки желудочно-кишечного кровотечения (часто небольшого или вообще скрытого). Другим вариантом тяжелого алкогольного поражения желудочно- кишечного тракта является синдром Мэллори-Вейсса, который является кровотечением из разрывов эзофагокардиального перехода. Наиболее частым провоцирующим фактором служит упорная рвота, зывающая повышение внутрибрюшного давления. Синдром Мэллори— Вейсса чаще встречается у мужчин, злоупотребляющих алкоголем (до Признаком начавшегося кровотечения является появление ной гущи» в рвотных массах. В ряде случаев возникновение надрывов происходит без предшествующей рвоты. При проведении ЭГДС выявляются продольные линейные надрывы слизистой оболочки и подслизистого слоя в месте перехода пищевода в желудок, следы крови. Линейные надрывы чаще выявляются со ны желудка (80-90%), реже примыкают к эзофагокардиальному ходу со стороны пищевода A0-20%). При начавшемся кровотечении парентерально вводятся ингибиторы протонной помпы (омепразол внутривенно капельно 40 мг в сутки), которые являются более эффективными, чем Н2-блокаторы (фамотидин 20 мг каждые 6-8 ч, ранитидин 50 мг каждые 6-8 ч внутривенно струйно или капельно) [10]. В значительном проценте случаев (80—90%) кровотечение ливается самопроизвольно, однако у части пациентов (около 5%) ЖКК рецидивирует. Высокоэффективными являются эндоскопические методы лечения, такие как лазеротерапия, термокоагуляция, мультиполярная коагуляция, инъекционное введение сосудосуживающих препаратов (например, раствора адреналина в концентрации 1:10 000). Хороший
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 217 эффект показывает введение вазопрессина с последующей эмболи- зацией. Надрывы при синдроме Мэллори—Вейсса хорошо заживают примерно в течение 48 ч. В редких случаях возникает необходимость в хирургическом лечении. Считается, что предрасполагающими факторами к возникновению синдрома Мэллори-Вейсса являются рефлюкс желчи в желудок, а же наличие у пациента Helicobacterpylori [6], употребление алкоголя зывает негативное воздействие на течение гастрита, ассоциированного с Н. pylori, хотя данные по этому вопросу и противоречивы. Так, поданным немецкого исследования, в которое вошли 6545 ников, у злоупотребляющих алкоголем частота выявления антител к Н. pylori была ниже по сравнению с контрольной группой. Данное следование подтверждает гипотезу о протективном действии этанола на инфицированность Н. pylori [8]. Однако большинство исследований подтверждают негативное яние этанола на течение Н. /гу/ои-ассоциированного гастрита. В пользу данной точки зрения выступают данные о том, что микроорганизмы способны вырабатывать алкогольдегидрогеназу. В ходе реакции расщепления алкоголя с помощью дегидрогеназы терий образуются энергия, необходимая для жизнедеятельности организма, и ацетальдегид, способный оказывать повреждающее влияние на слизистую оболочку в результате образования свободных радикалов и усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [11]. При подозрении на алкогольную гастропатию необходимо дить дифференциальный диагноз с хроническим Н. pylori и НПВС- ассоциированным гастритом (при этом следует иметь в виду, что алкоголь может оказывать синергичное НПВС влияние на слизистую оболочку желудка), а также с синдромом Мэллори-Вейсса. Целесообразно у пациентов с эрозивными поражениями слизистой желудка провести исследования на Н. pylori с его последующей эрадика- цией, проводимой по общим принципам. К схемам первого ряда сятся блокатор протонной помпы в сочетании с двумя антибиотиками. Например, омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день плюс амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Квадротерапия включает ингибитор протонной помпы, препарат висмута и 2 антибактериальных препарата [2, 6, 7]. 8.2. Воздействие алкоголя на кишечник Алкоголь агрессивно воздействует на ЖКТ: нарушаются ра, кровообращение, по всей слизистой кишечника образуются много-
218 • ГЛАВА 8 численные эрозии, которые могут перерождаться в язвы, увеличивается риск кровотечений, развития злокачественных образований. У злоупотребляющих алкоголем часто отмечаются дефицит массы тела и признаки поливитаминной недостаточности. Это происходит вследствие негативного влияния алкоголя на энтероциты с ем их структуры и функции, а также вследствие нарушения функции печени и поджелудочной железы. Кроме того, для злоупотребляющих алкоголем характерно несбалансированное, нерегулярное питание. Часть употребляемого этанола расщепляется в желудке до ацетальде- гида. В слизистой кишечника алкогольдегидрогеназа, осуществляющая расщепление этанола до ацетальдегида, продуцируется в ном количестве, в связи с чем алкоголь оказывает непосредственное токсическое воздействие прежде всего на энтероциты слизистой надцатиперстной и тощей кишки. На уровне кишечной стенки происходит пассивная диффузия ла в энтероциты и далее через базальную мембрану эпителия слизистой, проникая и оказывая повреждающее воздействие на нижележащие слои (подслизистый слой, капиллярная сеть, нервные структуры и др.). Повреждающее влияние этанола опосредуется образованием свободных радикалов и усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в результате чего запускается воспалительная реакция [12]. Субэпителиально формируются везикулы, заполненные жидкостью, что ведет к отслоению эпителия от базальной мембраны с нием эрозий и изъязвлений на поверхности ворсин. Отмечаются стаз в сосудах подслизистого слоя и геморрагии [13]. Ворсины сморщиваются и укорачиваются. Происходит гиперпролиферация крипт, редукция в них энтероцитов [17]. В результате токсического воздействия этанола на слизистую цатиперстной и тонкой кишки происходят следующие нарушения: • уменьшается секреция кишечных ферментов, обеспечивающих мембранный гидролиз (лактазы, сахаразы, мальтазы, щелочной фосфатазы); • нарушаются механизмы активного транспорта из кишки в кровь мономеров (глюкозы, аминокислот и др.), витаминов, ментов (железо, кальций), в результате чего у злоупотребляющих алкоголем отмечаются потеря массы тела, признаки гиповитами- нозов [16]. Кроме того, могут манифестировать следующие заболевания: • энцефалопатия Вернике и корсаковский психоз (дефицит на, фолатов);
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 219 • периферическая дегенерация спинного мозга (дефицит витамина В12); • алкогольная остеопатия (нарушение всасывания витамина D и кальция); • непереносимость молочных продуктов, синдром мальабсорбции (недостаточная продукция лактазы). К формированию синдрома нарушенного всасывания у бляющих алкоголем приводят несколько факторов [17]: 1) ние полостного пищеварения на почве снижения внешнесекреторной функции поджелудочной железы и печени в связи с повреждением их этанолом; 2) в связи с повышением аденилциклазной активности в зистой тонкой кишки развивается гиперсекреция воды и электролитов в просвет кишечника, что способствует появлению эпизодов диареи [13]; 3) усиление моторно-эвакуаторной функции кишечника как следствие прямого и непрямого воздействия этанола на мышечную и нервную ткани кишечной стенки [18]. Клинически синдром мальабсорбции проявляется наличием стеатореи и полифекалии. Примерно у трети гулярно пьющих отмечается диарея, по данным некоторых авторов, до 53% случаев диареи после алкогольного эксцесса, стойкая диарея — до 12%, ощущение урчания — до 30%. Достаточно часто выявляется стеато- рея до 5—10 г/сут — у трети злоупотребляющих алкоголем, выраженная стеаторея (выше 10 г/сут) — у 3%. Участи пациентов (до 14%) ся выраженное снижение экскреции Д-ксилозы. Нарушение функций кишечной стенки (в первую очередь защитных свойств) у злоупотребляющих алкоголем способствует появлению дрома избыточного бактериального роста. Возрастание проницаемости слизистой тонкой кишки способствует проникновению бактериальных токсинов. Они могут активировать печеночные макрофаги и ствовать высвобождению медиаторов воспаления (цитокинов) [15]. Поскольку алкоголь в основном всасывается в двенадцатиперстной и тонкой кишке, его присутствие в толстой кишке обусловлено нием из крови. В толстой кишке часть этанола расщепляется под ствием алкогольдегидрогеназы бактерий с образованием ацетальдегида. А последний, в свою очередь, окисляется до ацетата в толстой кишке бактериальной альдегиддегидрогеназой. Активность альдегиддегидро- геназы в толстом кишечнике низкая, в связи с чем часть ацетальдегида аккумулируется в ней. Это может влиять на развитие диареи и вносить свой вклад в развитие рака толстой кишки. У злоупотребляющих алкоголем могут наблюдаться ные и органические изменения в кишечнике, степень выраженности торых зависит от частоты и дозы употребляемого алкоголя. При полном
220 • ГЛАВА 8 отказе от употребления алкоголя возможно обратное развитие логических и функциональных изменений в кишечнике, исчезновение обусловленных ими клинических проявлений. При поражении кишечника необходимо полноценное ванное питание с увеличением белка в диете (до 1,0—1,5 г/кг), нов на фоне полного отказа от приема алкоголя. Продолжающаяся сте- аторея наиболее часто является признаком поражения поджелудочной железы. При наличии клинических проявлений поражения кишечника с реей применяются спазмолитики, например мебеверин. С учетом того что поражение кишечника часто сочетается с панкреатитом и приводит к выраженной мальабсорбции, целесообразно добавление ферментов (панкреатин 25 000—40 000 ЕД во время приема пищи), витаминов, паратов, нормализующих флору кишечника. У злоупотребляющих алкоголем высокая частота анемий, связанная с погрешностями питания, дефицитом фолиевой кислоты, витамина В12 и железа. Чаще встречаются гиперхромные макроцитарные анемии. При наличии анемии необходимо проводить исследование уровня железа, витамина В12 и фолиевой кислоты и корригировать их уровень. При гипокинетических поражениях ЖКТ с нарушением моторики желчного пузыря может применяться экстракт листьев артишока, на фоне которого отмечается уменьшение метеоризма, болей в правом подреберье. Для ликвидации моторных нарушений может применяться гимекромон. Список литературы 1. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Изд. УДН, 1990. — 128 с. 2. Гастроэнтерология. Клинические рекомендации/ Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 3. Жанкалова З.М. Синергическое воздействие Helicobacterpylori и алкоголя на слизистую оболочку желудка // Медицинский альманах. — 2010. — №1. — С. 107-109. 4. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под ред. В.Г. Ивашкина, Ф.И. Комарова, СИ. Раппопорта. — М.: Издат. дом М.-Вести, 2001. 5. Линевский Ю.В., Линевская К.Ю., Воронин К.А. Воздействие алкоголя на кишечник // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. — 2007. - №226. 6. Ткач СМ. Влияние алкоголя и курения на органы пищеварения // Серпень. - 2012. - №15-16. - С 292-293. 7. Шептулин А.А. Алкогольные поражения слизистой оболочки желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. - №5.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ • 221 8. Kuepper-Nybelen J., Thefeld W., Rothenbacher D., Brenner H. Patterns of alcohol consumption and Helicobacter pylori infection: results of a population- based study from Germany among 6545 adults // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005.-Vol. 21.-P. 57-64. 9. Lee E.L., Feldman M. Gastritis and other gastropaties. Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease. Eds. M. Feldman, L.S. Friedman, M.H. Sleisengei;. 7th ed. — Philadelphia-London-New York-St. Louis-Sydney-Toronto, 2002.-Vol.1.-P. 810-827. 10. Leontiadis G.I., Sharma V.C., Howden C.W. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcer bleeding: Cochrane collaboration meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin. Proc. — 2007. — Vol. 82. — P. 286-296. 11. Salaspuro M.H. Pylori alcohol dehydrogenase. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Eds. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Cornwall, 1994. — P. 232-242. 12. Bode C, Bode J.C. Effect of alcohol consumption on the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17. - P. 575-592. 13. Ergerer G., Stikel F., Seitz H. K. Alcohol and the gastrointestinal tract. Preedy V. R., Watson R.R. (eds). Reviews in Food and Nutrition Toxicity. — London, Taylor & Francis, 2005. - Vol. 2. - P. 559-572. 14. Fennerty M., Johanson J., Hwang С Efficacy of esomeprasol 40 mg vs lansoprazol 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis // Aliment. Parmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - Suppl. 4. - P. 455-463. 15. Hauge Т., Persson J., Danielsson D. Mucosal bacterial growth in the upper gastrointestinal tract in alcoholics (heavy drinkers) // Digestion. — 1997. — Vol. 58. - P. 591-595. 16. Seitz H.K., Suter P.M. Ethanol toxicity and nutritional status. Kotsouis F.M., Маске М. (eds.) Nutritional Toxicology. — London, Taylor & Francis, 2002. — P. 122-154. 17. Thompson A.D., Heap L.C., Ward R.J. Alcohol induced malabsorption in the gastrointestinal tract. Preedy V.R., Watson R.R. (eds). Alcohol and the Gastrointestinal Tract. — Boca Raton, CRC Press, 1996. — P. 203-218. 18. Keshavarzian A., Fields J.Z. Gastro-intestinal motility disorders induced by ethanol. Preedy V.R., Watson R.R. (eds.) Alcohol and the Gastrointestinal Tract. — Boca Raton, CRC Press, 1996. — P. 235-254.
Глава 9 Поражение поджелудочной железы Поджелудочная железа обладает внешнесекреторной и эндокринной функциями. Внешнесекреторная функция железы заключается в продукции панкреатического сока, богатого ферментами и бикарбонатами. Протеолитические энзимы (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидаза и эластаза) выделяются в протоковую систему железы в неактивном состоянии. В двенадцатиперстной кишке они переходят в активную форму, принимая участие в расщеплении белков до пептидов и аминокислот. Липаза поступает в протоковую систему железы в активном состоянии. Фосфолипаза А выделяется как проэнзим в неактивном состоянии, гается активации трипсином в двенадцатиперстной кишке. Гликолитический фермент амилаза расщепляет ды до моно- и дисахаридов. Регуляция ной деятельности поджелудочной железы осуществляется нейрогуморальным путем. Стимулирующее воздействие оказывают блуждающие нервы и некоторые гастроинтести- нальные гормоны (секретин, холецистокинин-панкреози- мин, гастрин). Тормозное влияние обеспечивают сомато- статин и глюкагон. Протеолитические, липолитические и амилолитические энзимы синтезируются и сохраняются в ацинарных клетках как гранулы зимогена, отделенные от других протеинов клеток. Энзимы внутри клетки ются в неактивном состоянии.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 223 Эндокринная функция поджелудочной железы осуществляется ками островков железы. Особые паренхиматозные клетки ной железы образуют глюкагон, являющийся антагонистом инсулина. Инсулин увеличивает поглощение глюкозы тканями, снижает ние сахара в крови, способствует фиксации гликогена в клетках печени. В противоположность инсулину глюкагон способствует выделению глюкозы из запасов в клетках печени и поддержанию уровня сахара в крови на оптимальном физиологическом уровне. Соматостатин зывает тормозное действие на желчеобразовательную функцию ни, продукцию желудочного, кишечного сока и внешнесекреторную функцию поджелудочной железы. Основным стимулятором выделения инсулина является пища, богатая белками и углеводами. Компенсаторные возможности поджелудочной железы настолько лики, что лишь при удалении 70-80% ее паренхимы могут появиться нические проявления инсулиновой недостаточности (сахарный диабет). Для диагностики наиболее частого заболевания поджелудочной лезы панкреатита используют: • определение амилазы в сыворотке, моче, асцитической жидкости (ее повышение), липазы в сыворотке (повышение). При этом вышение ферментов может быть и внепанкреатического хождения (опухоли легких, пищевода, инфекции, травмы головы, перитонит, аневризма аорты и др.); • визуализацию железы с помощью ультразвука, КТ (отек, кальци- фикация, псевдокисты), эндоскопическое ультразвуковое вание, магниторезонансная холангиопанкреатография. Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы зуют тест с секретином-панкреозимином и др. [12]. Панкреатит В норме давление в протоках поджелудочной железы выше, чем в общем желчном протоке, это необходимо для предупреждения заброса желчного и кишечного содержимого. При нарушении этой разницы давлений в протоках поджелудочной железы возникает гипертензия (это связано с затруднением оттока панкреатического сока, забросом кишечного содержимого или содержимого желчного пузыря). В тате повышения давления повреждаются собственные клетки дочной железы, из которых высвобождаются и активируются ты, попадающие в паренхиму, соединительную, жировую ткань самой железы. Приступ провоцируется тем, что поврежденные протоки желудочной железы не в состоянии отвести сок в двенадцатиперстную
224 • ГЛАВА 9 кишку, при этом ферменты, выделяемые железой, не выбрасываются в двенадцатиперстную кишку, а активизируются в самой железе и нают разрушать ее (самопереваривание). Ферменты и токсины, которые при этом выделяются, могут попасть в кровоток и серьезно повредить другие органы, такие как сердце, почки и печень. Острый панкреатит — это серьезное заболевание, которое требует незамедлительного лечения в условиях хирургического стационара и сопровождается летальностью до 20-25%. Основной причиной нарушения нормального функционирования поджелудочной железы является алкоголь [11, 12], а также камни желчного пузыря, гипертриглицеридемия, травма [11]. Также развитие панкреатита может быть связано с приемом чрезмерно острой, жирной и жареной пищи, перееданием, нервно-психическим перевозбужденим. Злоупотребление алкоголем крайне негативно влияет на лудочную железу — доказано, что клетки этой железы гораздо более чувствительны к спиртному [6], чем клетки печени: более 80% случаев развития хронического панкреатита спровоцировано действием голя [12]. Алкоголь, кроме прямого повреждающего действия, вызывает спазм сфинктера Одци, расположенного в месте впадения протока дочной железы в просвет двенадцатиперстной кишки. Ситуация бляется тем, что прием алкоголя, даже в незначительных дозах, лирует выработку ферментов. В то же время количественный объем сока не изменяется, что приводит к образованию «пробок», закупоривающих микроскопические протоки железы. Это блокирует нормальный отток сока и повышает давление в протоке. Приступ провоцируется тем, что ввиду застоя поджелудочного сока ферменты, входящие в его состав, не выбрасываются в двенадцатиперстную кишку, а активизируются в мой железе, начинают проникать в ткани самого органа и разрушать его. Не менее опасны для поджелудочной железы и продукты распада алкоголя. Этанол в печени преобразуется в ацетальдегид, снижающий устойчивость клеток поджелудочной железы. Кроме того, под действием алкоголя происходит замещение тканей сосудов рубцовой тканью, что нарушает микроциркуляцию крови и снабжение тканей железы кислородом и питательными веществами [4, 5, 6, 9]. В совокупности все это нарушает работу поджелудочной железы и может привести к развитию сахарного диабета. Панкреатит может быть острым, хроническим и реактивным. Острый панкреатит характеризуется воспалением ткани дочной железы и ее распадом (некрозом) с последующим переходом
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 225 в атрофию, фиброз или кальцинирование органа. Острый панкреатит может проявиться как острое воспаление части или всего органа либо же распадом ткани железы с нагноением, кровоизлиянием или с зованием абсцессов. Основным симптомом острого панкреатита является острая боль в области живота. Локализация боли зависит от того, какая часть железы воспалена. Если это головка поджелудочной железы, то боль зуется в правом подреберье, если тело — в подложечной области, если хвост — в левом подреберье. При воспалении всей железы боль вающая, может отдавать в спину, за грудину или левую лопатку. Такой же характер болей наблюдается также при обострении хронического панкреатита. Хронический панкреатит — медленно прогрессирующее воспаление поджелудочной железы сопровождается нарушениями ее функций, периоды обострения сменяются ремиссиями. Исход заболевания схож с исходом острого панкреатита (фиброз, кальцинирование, атрофия). Хронический панкреатит чаще всего развивается после го однократного или же повторных приступов острого панкреатита. Основным этиологическим фактором является этанол (более 80%). В других случаях панкреатит может быть связан с желчнокаменной лезнью. Хронический панкреатит является довольно распространенным заболеванием, которое проявляется постоянными или периодически возникающими болями и признаками экзокринной и эндокринной достаточности. Для него характерны необратимые патологические нения паренхимы поджелудочной железы — сморщивание ее, местами исчезновение ацинусов, пролиферативный фиброз, а также стриктура потока, формирование конкрементов в нем или в ткани железы. Он жет протекать с минимальными клиническими проявлениями или под маской других болезней органов брюшной полости (хронический цистит, дискинезия желчных путей, язвенная болезнь желудка и надцатиперстной кишки, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы). Ведущими симптомами хронического панкреатита являются тупые боли в эпигастральной области, правом или левом подреберье (в зависимости от локализации основного очага поражения железы), опоясывающие боли, усиливающиеся после погрешности в диете, диспептические стройства (тошнота, рвота скудным количеством желудочного жимого), чередование запоров и поносов (при выраженной внешнесе- креторной недостаточности поджелудочной железы). Реже наблюдается обтурационная желтуха, возникающая при сдавлении терминального
226 • ГЛАВА 9 отдела общего желчного протока увеличенной рубцово-измененной головкой поджелудочной железы. Довольно часто отмечается снижение массы тела, связанное с внешнесекреторной недостаточностью желудочной железы, нарушением переваривания пищи, а также шением объема потребляемой пищи (боязнь усиления боли после еды). При выраженных морфологических изменениях органа и длительном течении заболевания развивается инсулинзависимый сахарный диабет, особенно часто выявляемый при кальцифицирующем панкреатите. Реактивный панкреатит — это приступ острого панкреатита на фоне обострения заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки, го пузыря или печени. Острый панкреатит имеет следующие формы: • интерстициальный панкреатит — острый отек поджелудочной железы; • геморрагический панкреатит — кровоизлияния в ткань железы; • острый панкреонекроз — железа плотная с очагами распада; • острый холецистопанкреатит — сочетание острого холецистита и панкреатита; • гнойный панкреатит — в железе очаги гнойного расплавления. Формы хронического панкреатита: • «латентная» или бессимптомная — длительное время больные не ощущают каких-либо изменений в самочувствии; • «болевая» — проявляется постоянными болями в верхней не живота, усиливающимися во время обострения до сильных; • «хроническая рецидивирующая» — вне обострения жалобы ствуют, при рецидиве — характерные болевые ощущения; • «псевдоопухолевая» — очень редкая форма, при которой ется головка поджелудочной железы и увеличиваются ее размеры из-за разрастания фиброзной ткани. Лечение В случае острого панкреатита пациент должен быть немедленно спитализирован в отделение хирургического профиля. При лечении хронического панкреатита стоят следующие задачи. • Восстановление оттока панкреатического секрета. • Купирование боли. • Коррекция экзокринной недостаточности. • Коррекция эндокринной недостаточности. • Осуществление нутритивной поддержки. • Улучшение качества жизни.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ • 227 Одним из условий успешного лечения является полный отказ от алкоголя, а также соблюдение режима, включающего строго ные нагрузки и диету. Следует обратить особое внимание на ческие причины нарушения оттока желчи и панкреатического секрета, провоцирующие панкреатит. Необходимо убедиться, что холедох ден от конкрементов, а также отсутствуют другие причины нарушения оттока, такие как стриктура холедоха, доброкачественная и вызванная опухолями большого дуоденального сосочка, головки поджелудочной железы. Доброкачественные стриктуры в настоящее время с большим успехом рассекаются эндоскопическими методами. Восстановление пассажа желчи и панкреатического секрета являются первоочередной неотложной задачей [11, 12]. При лечении панкреатита применяются: • диета и исключение алкоголя; • ненаркотические и наркотические анальгетики; • панкреатические ферменты; • октреотид; • антисекреторные препараты; • спазмолитики; • эндоскопическое лечение; • хирургическое лечение; • нежелательно применение морфина, вызывающего спазм ктера Одди. К современным ферментным препаратам предъявляются следующие требования: • оптимальный состав ферментов в физиологической пропорции; • высокое содержание липазы; • кислотоустойчивость; • равномерное и быстрое перемешивание с пищей; • одновременный пассаж с пищей через пилорический сфинктер; • быстрое и 100% высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке; • отсутствие желчных кислот. Всем перечисленным требованиям соответствует препарат креон*. Препарат содержит панкреатин. Имеет капсулу, растворяющуюся в надцатиперстной кишке, и микрогранулы, хорошо перемешивающиеся с пищей, что способствует лучшему перевариванию. Креон имеет зировку 10 000, 25 000 и 40 000 ЕД. Дозировка 10 000 ЕД является, как правило, недостаточной. Ферментные препараты применяются строго во время приема пищи.
228 • ГЛАВА 9 Может применяться панкреатин 20 000—80 000 ЕД 4—6 раз в сутки в начале каждого приема пищи. Эффективность замещающей ной терапии повышается при одновременном назначении невсасы- вающихся антацидов или антисекреторных препаратов (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов). Среди ингибиторов протонной помпы могут применяться омепразол 20 мг 2 раза в день, эзо- мепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг 1 раз в день. Преимуществами современных ингибиторов протонной помпы является их высокая эффективность, превышающая ность Н2-блокаторов, и удобное применение 1 раз в сутки. Среди спазмолитиков могут применяться папаверина гидрохлорид внутривенно или внутримышечно 2 мл 2% раствора 2—4 раза в сутки или таблетированные формы папаверина; мебеверина гидрохлорид 200 мг по 1 капсуле 2 раза в день; дротаверин по 40—80 мг 3 раза в сутки внутрь, внутримышечно 40—80 мг 2—3 раза в сутки, возможно медленное тривенное введение. Воспаление и некроз железы могут осложниться инфекцией на 7— 10-й дни болезни обычно грамотрицательными бактериями кишечного происхождения (подтверждено при биопсии железы) [11]. Список литературы 1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М: Литтерра, 2003-1045 с. 2. Гастроэнтерология. Клинические рекомендации / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 704 с. 3. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4. — №1. — С. 23-26. 4. Махов В.М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы // Практикующий врач. — 2004. — Т. 1. — С. 25-28. 5. Dolganiuc A., Szabo G. In vitro and in vivo models of acute alcohol exposure // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - Suppl. 10. - P. 1168-1177. 6. Ergerer G., Stikel F., Seitz H. K. Alcohol and the gastrointestinal tract / Preedy V. R., Watson R.R. (eds). Reviews in Food and Nutrition Toxicity. — London, Taylor & Francis, 2005. - Vol. 2. - P. 559-572. 7. Kristiansen L., Gronbaek M., Becker U., Tolstrup J.S. Risk of pancreatitis according to alcohol drinking habits: a population-based cohort study // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168. - Suppl. 8. - P. 932-937. 8. Li J., Zhou C, Wang R. et al. Irreversible exocrine pancreatic insufficiency in alcoholic rats without chronic pancreatitis after alcohol withdrawal // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 34. - Suppl. 11. - P. 1843-1848. 9. Whitfield J.B. Acute reactions to alcohol // Addiction Biology. — 1997. — Vol. 2. - P. 377-386.
ПОРАЖЕНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ♦ 229 10. Vonlaufen A., Wilson J.S., Pirola R.C., Apte M. Role of alcohol metabolism in chronic pancreatitis // Alcohol Res. Health. — 2007. — Vol. 30. — Suppl. 1. — P. 48-54. 11. Greenberger N. et al Acute and chronic pancreatitis. In: Harrisons principles of internal medicine. — 2012. — P. 2634-2649. 12. Greenberger N., Conwell D., Banks P. Approach to the patient with pancreatic disease. In: Harrisons principles of internal medicine. — 2012. — P. 2629—2633.
Глава 10 Алкоголь и болезни сердца 10.1. Вопросы патогенеза алкогольной болезни сердца Приблизительно 5—10% людей взрослой популяции ляются алкоголиками или регулярно и в большом стве употребляют алкоголь. Многие из них курят, имеют другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, что создает проблему взаимодействия алкоголя с этими факторами и их взаимного влияния на стую систему [1]. Злоупотребление алкоголем — одна из основных лем здравоохранения после сердечно-сосудистых и ковых заболеваний, первое место среди психических болеваний. Алкоголь приводит к госпитализации 20-35% больных, обращению в поликлинику 10-20% больных, направлению на консультацию к психиатру >40% больных с патологией психики [1, 2]. Актуальность проблемы ХАИ для РФ связана с большим количеством регулярных потребителей алкоголя в стране, а также избыточным его потреблением на душу населения. По данным ВЦИОМ, в РФ — от 85 до 100 млн регулярно употребляющих алкоголь человек. Из них 30-35 млн вающих только по праздникам, памятным датам, разовым событиям; 45—55 млн — регулярно выпивающие; 10 млн — систематически употребляющие алкоголь, т.е. пьяницы [1].
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 231 РФ занимает одно из самых высоких мест по уровню потребления алкоголя на душу населения —13—14 л в год при сравнении с мировым — 9,8 л или 8 л, которые, по заключению экспертов ВОЗ, считаются безопасными. В структуре потребления алкоголя в РФ обладают крепкие спиртные напитки, с преимущественным наиболее неблагоприятным, так называемым северным типом потребления — эпизодическим употреблением алкоголя в большом количестве. Все это, по данным различных экспертов, приводит к росту числа алкогольобус- ловленных заболеваний и смертности от них [2]. В странах Евросоюза алкогольная кардиомиопатия (АКМП) ляет более 30% всех дилатационных кардиомиопатий, в 86% случаев развивается у мужчин в возрасте 30-55 лет [13]. В течение длительного времени заболевание может протекать бессимптомно, а поражение окарда в виде дилатации полости левого желудочка и умеренной трофии стенок обнаруживается только при ЭхоКГ [13]. Кутежный стиль употребления алкоголя (пьянство конца дели) является одной из причин высокой смертности населения. Единовременный прием большой дозы алкоголя в конце недели вышает риск инфаркта миокарда [3]. Употребление шести и более бутылок пива за один алкогольный эпизод в 6,5 раза увеличивает носительный риск инфаркта миокарда со смертельным исходом по сравнению с единовременным приемом трех и менее бутылок пива [3]. У 29% мужчин и 8% женщин, умерших от заболеваний сосудистой системы, в крови присутствовал алкоголь, в том числе у 9 и 3% соответственно он присутствовал в смертельных концентрациях, что также свидетельствует о связи сердечно-сосудистых смертей со злоупотреблением алкоголем [10]. Алкоголь является важным этиологическим фактором тяжелого ражения миокарда — кардиомиопатий, клинически и морфологически трудно отличимой от дилатационной кардиомиопатий (ДКМП). Чаще всего алкогольная кардиомиопатия (АКМП) развивается у регулярно потребляющих большое количество алкоголя людей среднего возраста в течение длительного времени и в тяжелых случаях проявляется прежде всего сердечной недостаточностью. Эти люди чаще всего не являются алкоголиками, состоящими на учете в наркологических учреждениях, причем, как правило, они склонны сильно преуменьшать количество выпиваемого алкоголя, что затрудняет диагностику. Работы последних лет выявляют прямую связь ХАИ с стью и смертностью. Каждый пятый случай смерти в общемедицинском стационаре может быть обусловлен последствиями систематического
232 • ГЛАВА 10 употребления алкоголя, в возрастной группе 30—39 лет злоупотребление алкоголем является причиной 3А всех летальных исходов. В целом в расте 30—59 лет смертность злоупотребляющих алкоголем в ной мере C1,9—52,9%) связана непосредственно с последствиями ХАИ. По современным представлениям, ХАИ приводит не только к жению органов-мишеней, но и вносит вклад в увеличение сти геморрагическим инсультом, более тяжелому течению и увеличению смертности у больных с неспецифическими заболеваниями легких, жет быть причиной повышенного артериального давления, остеопороза и других заболеваний, напрямую не связанных с алкоголем и не щих алкогольной природы согласно МКБ-10 [5, 8]. Острая алкогольная интоксикация характеризуется следующими рушениями, требующими часто неотложной помощи. • Легочные нарушения вследствие аспирации. • Вазодилатация и гипотензия вследствие кровопотери. • Гиповолемия вследствие усиленного мочеиспускания и выведения натрия. • Шоковое состояние. • Метаболический ацидоз вследствие употребления алкогольных суррогатов. • Значительное снижение сердечного выброса. • Хроническая алкогольная интоксикация, помимо психических расстройств, достаточно часто приводит к развитию следующих состояний: <$- электролитные нарушения; ♦ дефицит питательных веществ; ♦ нарушение синтеза факторов коагуляции в печени; Ф портальная гипертензия с устойчивыми внутрибрюшными вотечениями. Многие вопросы патогенеза АКМП и поражения сердца связаны не только с непосредственным действием алкоголя на миокард, но и фектом метаболитов его, прежде всего ацетальдегида, а также ем питания. Включение в питание значительного количества алкоголя A г содержит 7 ккал) сопровождается уменьшением потребления ряда других питательных веществ, необходимых для нормального ма. Поэтому изменения метаболизма, в частности в сердце, может быть связано и с недостатком самых различных веществ, начиная с литов и аминокислот, а также витаминов. Обсуждаются следующие эффекты этанола и ацетальдегида, ющие развитие кардиомиопатии и сердечной недостаточности.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 233 • Апоптоз кардиомиоцитов [15, 16]. • Повреждение мембран кардиомиоцитов, приводящее к лению ионов кальция в клетку, нарушение связывания кальция саркоплазматическим ретикулумом; снижение активности натрий- калиевой АТФазы и накопление натрия с одновременной потерей калия, вследствие чего развивается разобщение процессов дения и сокращения кардиомиоцитов, нарушается сократительная функция миокарда. • Изменение структуры и функции митохондрий, дегенерация крист [17—22], дезорганизация саркоплазматического ретикулума. • Дисбаланс энергии вследствие снижения активности ферментов энергетической цепи. Свободные жирные кислоты обеспечивают синтез 60-90% АТФ в миокарде. Окисляясь в митохондриях, они служат источником ацетил-КоА, который, в свою очередь, путем последовательных биохимических реакций обеспечивает синтез АТФ. Ацетальдегид угнетает нормальный процесс окисления бодных жирных кислот, активизируя их перекисное окисление с образованием свободных радикалов, снижает количество и ность митохондриальных окислительных ферментов [24]. • Увеличение синтеза катехоламинов, как следствие — увеличение потребности миокарда в кислороде, активация перекисного ления свободных жирных кислот. • Снижение синтеза белка в кардиомиоцитах. В отличие от этанола, ингибирующего синтез белка в кардиомиоцитах только в летальных концентрациях, даже низкие дозы ацетальдегида (сопоставимые с таковыми у больных АКМП) оказывают выраженный угнетающий эффект на этот процесс [23]. • Микроциркуляторные расстройства — увеличение проницаемости стенок мелких сосудов, повышение агрегации тромбоцитов. • Дисфункция сократительных белков. Прием алкоголя в течение короткого периода у экспериментальных животных ся с изменениями изоформ миозина. Выявлено также прямое ин- гибирование взаимодействия актина и миозина, АТФ-зависимых Na+-K+-HacocoB в сарколемме и снижение активности митохон- дриального дыхания. Все описанные нарушения могут быть чиной снижения сократительной способности миокарда [25]. • Активация персистирующей вирусной инфекции на фоне функции иммунной системы [12, 26]. • Активация цитокинов. Ограниченные данные свидетельствуют о роли в формировании АКМП нейрогуморальных систем, активации цитокинов, например фактора некроза опухолей и эндотелинов [27].
234 • ГЛАВА 10 В последнее время широко обсуждается роль иммунологических нарушений и воспаления в развитии АКМП. По данным некоторых следований, при биопсии миокарда больных с АКМП в 30% выявлялся миокардит с лимфоцитарной инфильтрацией, дегенерацией кардиоми- оцитов или очаговым некрозом. Определялись признаки ной реакции, обнаруживались фибробласты, гранулоциты, макрофаги, моноциты, лимфоциты, отмечалось нарушение ориентации бочек и микрофиламентов, что могло отрицательно повлиять на тительную функцию миокарда. Существует мнение, что употребление алкоголя может активизировать аутоиммунные механизмы [12, 28]. В связи с многообразием теорий развития АКМП уточнение тера поражения миокарда и поиск специфического лечения являются важной клинической задачей. Описываемые патологические процессы приводят к ремоделиро- ванию миокарда — нарушению структуры сократительного аппарата кардиомиоцитов, их функциональной асимметрии, изменению клеточных взаимодействий, интерстициальному фиброзу, изменению формы полостей сердца [29] и развитию в конечном итоге сердечной недостаточности. Как и другие дилатационные кардиомиопатии, АКМП зуются увеличением массы левого желудочка, утончением стенок и дисфункцией желудочков, расширением их полостей. На ранних этапах заболевания при отсутствии клинических проявлений на стадии рования интерстициального фиброза увеличивается ригидность стенки желудочка. Формирование диастолической дисфункции происходит вследствие роста конечно-диастолического давления на фоне снижения конечно-диастолического объема. Затем присоединяется ская дисфункция, которая и приводит к сердечной недостаточности. Растяжение фиброзных колец клапанов сердца вследствие дилатации желудочков ведет к клапанной регургитации, развивается дилатация полостей предсердий, а впоследствии — легочная гипертензия [29]. Степень расширения полости и изменения массы левого желудочка, толщина стенок и его функция зависят от стадии и тяжести АКМП. По данным многочисленных исследований, выявлено, что первым ком АКМП является расширение левого желудочка [27]. 10.2. Кофакторы алкогольной кардиомиопатии В 1900 г. в Манчестере отмечена эпидемия заболеваний сердца (более 6000 случаев, 70 из них с летальным исходом) с острой сердечной статочностью, ассоциированная, как оказалось, с добавлением в пиво
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 235 мышьяка. При этом мышьяк содержался в концентрации, не щей серьезного токсического эффекта. В середине XX в. в Канаде описано «кобальтовое пивное сердце», заболевание, протекавшее с фульминантной и иногда фатальной дечной недостаточностью в результате добавления в пиво кобальта для стабилизации пены. Однако даже большие его дозы, используемые для лечения В12-дефицитной анемии, не вызывают поражения ца. Нельзя исключить взаимоусиливающего действия этих веществ с алкоголем. Описанные эпизоды кардиотоксического эффекта при бавлении к алкоголю мышьяка и кобальта позволяют предполагать можность других кофакторов АКМП, таких как кардиотропные вирусы, лекарства, селен, медь, железо. Не исключается также дефицит магния, цинка, тиамина. Классическое описание тиаминовой недостаточности (бери-бери) у жителей острова Ява, употребляющих полированный рис, включает развитие сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом и сниженным периферическим сосудистым сопротивлением. Позже было установлено, что у многих злоупотребляющих алкоголем с дефицитом питания сердечная недостаточность протекает с низким сердечным бросом и крайне низким эффектом введения тиамина. Более очевидно, что в таких ситуациях представляется более оправданным говорить об алкогольной болезни сердца, а не об истинной бери-бери. В настоящее время установлено, что недостаточность витамина В{ имеет место нее чем у 15% больных алкоголизмом, а белковая недостаточность — у 10%. Таким образом, информация о сопутствующих алкоголю кардио- токсических факторах весьма разнообразна и нуждается в дальнейшем уточнении. У пожилых пациентов с сердечной недостаточностью, щих алкоголь, всегда следует иметь в виду коронарную недостаточность, хотя она может протекать без болей и инфаркта миокарда. Чаще всего поражение сердца при употреблении алкоголя возникает из-за непосредственного действия этанола и его метаболитов на миокард. Следует упомянуть также роль селена, который необходим для ности глутатионпероксидазы. Описана селендефицитная кардиомио- патия в Китае (болезнь Кешана). Заболеваемость составляет 33 случая на 100 000 населения. В основе болезни лежит недостаток селена с жением клеточных мембран свободными радикалами. Роль недостатка селена в большинстве случаев ДКМП не установлена, так же как и связь с приемом алкоголя. У мышей при недостатке селена увеличивается вирулентность кардиотропных вирусов Коксаки.
236 • ГЛАВА 10 Опыт изучения заболеваний печени свидетельствует о значении русов гепатита В и С в их развитии, причем длительная абстиненция жет сопровождаться исчезновением вирусемии. Имеются данные о том, что в Японии развитие ДКМП нередко связано с вирусом гепатита С. Этот факт частично подтвержден в экспериментах на мышах. В Европе при исследовании биоптатов миокарда чаще находили включение в ном парвовирусов, герпетических вирусов. Однако достаточных по ему исследований биоптатов больных АДКМП не проводилось и их чение остается неизвестным. На персистирование различных вирусных инфекций при хронической алкогольной интоксикации существенное влияние может оказывать угнетение Т-клеточного иммунитета [27]. У мышей, трансгенных по кор-гену HCV, через 12 мес развивалась дилатация левого желудочка с систолодиастолической дисфункцией и морфологическими изменениями миокарда, свойственными дилатаци- онной кардиомиопатии, повышением уровня предсердного и мозгового натрийуретических пептидов, активацией активирующего протеина-1, которому авторы придают наиболее важное значение в формировании патологии [9]. У больных ДКМП с сердечной недостаточностью и аритмиями ца антитела к HCVвыявлялись в 6,3—19,4% случаев [10]. В исследовании, проведенном в США [27], антитела к HCV были явлены у 59 D,4%) из 1355 пациентов с сердечной недостаточностью, в том числе у 6 E,9%) из 102 больных с доказанным при биопсии дитом и у 53 D,2%) из 1253 пациентов, результаты биопсии миокарда торых не удовлетворяли далласским критериям. У пациентов с наличием антител к HCV концентрация NT-proBNP была значительно выше, чем у больных без их наличия [27]. Наиболее надежный критерий вирусного поражения миокарда — включение вирусов в геном миокарда, что является только при специальном исследовании биоптатов миокарда. В аутопсийном и биопсийном материале, полученном от пациентов, дающих ДКМП, геном HCV выявлялся в сердце у 2 A8%) из 11 пациентов с ДКМП в Италии, 4 C6%) из 11 в США, в то время в Канаде в ном исследовании 24 образцов геном вируса не был выявлен ни разу [20]. Возможно, частота HCV-инфекции у пациентов с КМП различается в зависимости от географического региона [9,10]. Вирусный профиль отличается в разных странах. Серия биопсий в Европе (Berlin, «=245) обнаружило доминирование парвовируса В19 (PVB19), герпесвируса (HHV) и энтеровируса (Entero). Серия биопсий в Северной Америке (Baylor, я=624) показало нирование аденовируса (Adeno), энтеровируса и немного парвовируса.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 237 В японской серии (п—61), обнаружило доминирование вируса та С, что частично объясняется широким распространением этого руса в популяции. CMV= цитомегаловирус; смешанный — 2 различных вирусных геномов и более в одной биопсии. Вирус проникает через клеточную мембрану с участием мембранного рецептора Коксаки-аденовируса (CAR). Последний может вать на связанные с рецептором киназы, такие как р561ск, изменяя ци- тоскелет миоцита хозяина, что облегчает проникновение вируса. Мы наблюдали больного 65 лет с тяжелой сердечной ностью, отнесенной на счет ишемической болезни сердца (безболевая форма). При более подробном расспросе выяснилось, что больной дневно употребляет алкоголь в достаточном количестве (став ром, он включился в «дворовую компанию», которые любили выпить). После прекращения алкоголизации постепенно в течение полугода-года состояние больного значительно улучшилось, удалось совсем отменить мочегонные. Умер больной спустя 10 лет от рака желчного пузыря. Таким образом, имевшиеся у него атеросклеротические изменения в судах имели очевидно второстепенное значение для развития сердечной недостаточности. Список литературы 1. Алкоголь и здоровье населения России: 1900-2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 374-375. 2. Школьников В.М., Милле Ф., Вален Ж. Серия докладов №1 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1995. — С. 126. 3. Алкоголь и здоровье населения России: 1900-2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 164—167. 4. Пути решения проблем, связанных с употреблением алкоголя / Пер. с англ. — СПб.: издательство МАЛО, 1995. — С. 182. 5. Мухин Н.А «Большая» алкогольная болезнь // Врач. — 1998. — № 11. — С. 12-15. 6. Menz V., Grimm W., Hoffmann J., Maisch B.H. Alcohol and rhyhm disturbance: The holiday heart syndrome // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. - 1996. - Т. 21. - № 4. - С. 227-231. 7. The medical consequences of alcohol abuse. Royal College of Physicians. — London and New York, 1987. - P. 125. 8. Алкоголь и здоровье населения России: 1900—2000 / Под ред. А.К. Демина. — М.: Российская ассоциация общественного здоровья. Фонд «Здоровье и окружающая среда», 1998. — С. 191-195. 9. Omura Т., Yoshiyama M., Hayashi Т. et al. Core protein of hepatitis С virus induces cardiomyopathy // Circ. Res. —2005. — Vol. 96. — P. 148-150.
238 • ГЛАВА 10 10. Matsumori A. Role of hepatitis С virus in myocarditis and cardiomyopathies // J. Geriatr.Cardiol. - 2004. - Vol. 1. - P. 83-89. 11. Smith S. С., Ladenson J. H., Mason J. W., Jaffe A. S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. — 1997. - Vol. 95. - P. 163-168. 12. Поляков В.П., Николаевский Е.Н., Пичко А.Г. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, гностики, лечения), 2010. 13. Dancy M., Leech G., Bland J.M. et al. Preclinical left ventricular abnormalities in alcoholic are independent of nutritional status, cirrhosis and cigarette smoking // Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P. 1122-1125. 14. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: Автореф. дис.... докт. мед. наук. — М., 1989. 15. Capasso J.M., Li P., Guideri G. Myocardial mechanical, biochemical and structural alterations induced by chronic ethanol ingestion in rats // Circ. Res. — 1992.-Vol. 71.-P. 346-356. 16. Jankala H., Eklund K.K., Kokkonen J.O. et al. Ethanol infusion increases ANP and p21 gene expression in isolated perfused rat heart // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. -Vol. 281. - P. 328-333. 17. Sarma J.S., Ikeda S., Fischer R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration // J. Mol. Cell Cardiol. — 1976.-Vol. 8.-P. 951-972. 18. Alexander C.S. Electron microscopic observations in alcoholic heart muscle disease // Br. Heart J. - 1967. - Vol. 29. - P. 200-206. 19. Tsiplenkova V.G., Vikhert A.M., Cherpachenko N.M. Ultrastructural and histochemical observations in human and experimental alcoholic cardiomyo- pathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 1986. - Vol. 8. - P. 27-32. 20. Segel L.D., Rendig S., Mason D.T. Alcohol-induced hemodynamic and Ca2+flux dysfunctions are reversible // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1981. — Vol. 13. — P. 443- 455. 21. Segel L.D., Rendig S., Choquet Y. et al. Effects of chronic graded ethanol consumption on the metabolism, ultrastructure, and mechanical function of the rat heart // Cardiovasc. Res. - 1975. - Vol. 9. - P. 649-663. 22. Bing R.J., Tillmanns H., Fauvel J.M. et al. Effect of prolonged alcohol administration on calcium transport in heart muscle of the dog // Circ. Res. — 1974. - Vol. 35. - P. 33-38. 23. Алкогольная болезнь. Поражения внутренних органов при алкоголизме / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: Издательство УДН, 1990. 24. Скворцов Ю.Н., Панченко А.Ф., Скворцов К.Ю. Алкоголь и сердце. Механизмы воздействия, клиника, лечение. — Изд. Саратовского ского университета, 2004. 25. Sarma J.S.M., Ikeda S., Fisher R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1976. - Vol. 8. - P. 951-972. 26. Терещенко С.Н. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? // Кардиология. — 2008. — № 8. — С. 93—96.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 239 27. Piano M.R. Alcoholic Cardiomyopathy. Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology // Chest. - 2002. - Vol. 121. - N. 5. - P. 1638-1650. 28. Wilke, Kaiser, Ferency, Maisch B. // Herz. - 1996. - Vol. 21. - N. 4. - P. 248- 257. 29. Мостбауэр Г.В. Алкогольная кардиомиопатия // Терапия. — 2010. — Т. 1. — №43. 10.3. Метаболические, патофизиологические и морфологические изменения при алкогольной болезни сердца Действие этанола реализуется посредством взаимодействия с бранами. Прохождение этанола через каналы мембран осуществляется главным образом в результате градиента концентрации, что вает прохождение ионов, и в меньшей степени — за счет растворения в липидном слое. Изменение состояния мембран в области ионных каналов и местах фиксации белковых молекул сопровождается шением трансмембранного переноса ионов кальция, что способствует снижению их возбудимости. В условиях хронического воздействия этанола меняются свойства и состав мембран ряда органов: увеличивается содержание холестерина, изменяется структура фосфолипидного слоя и повышается ригидность мембран. Последнее сопровождается усилением активного бранного транспорта Na+, а также стабилизации внутри- и го обмена Са++. Все это сопровождается изменением фиксированных на мембранах ферментных, рецепторных, иммунных и иных комплексов. Увеличение активности Na+,K+-AT<Da3bi повышает потребление кислорода клетками, снижая тем самым их устойчивость к действию гипоксии, инфекции и др. При синдроме отмены этанола повышенная активность этой АТФазы ведет к нарушению внутриклеточного баланса Na+, что влечет за собой повышенный выброс катехоламинов из синаптосом, а также ные изменения активности Са++-АТФазы, кальмодулина, аденилатци- клазы и иных ферментов в мозге и других органах. Этанол способен влиять на конформацию белковых молекул. Именно этим определяется его способность снижать силу сердечных ний. Кардиодепрессивный эффект этанола проявляется при лении его в дозах, вызывающих тяжелую интоксикацию. Указанный эффект обусловлен подавлением входящего тока кальция. При систематическом употреблении алкоголя в количествах, не превышающих 5—10% энергетической ценности пищевого рациона, он
240 • ГЛАВА 10 не оказывает влияния, однако увеличение энергопоступлений ствует увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в больших количествах (до 50% общей энергетической ценности пищевого она у больных алкоголизмом) значительно снижается поступление в организм различных пищевых веществ, в том числе белков, витаминов, микроэлементов и других веществ, вызывает развитие парциальной щевой недостаточности и способствует усилению токсических тов алкоголя и его метаболитов. Этанол и ацетальдегид способны ингибировать синтез клеточных и секреторных белков, что ведет прежде всего к нарушению белковосинте- тических процессов в печени (снижение уровней альбумина, глобулина, факторов свертывающей системы крови и др.), нарушению процессов тканевой репарации и развитию дистрофических процессов в разных органах (головной мозг, сердце, скелетные мышцы) [19, 20]. Важным эффектом алкоголя и его метаболитов является активация перекисного окисления липидов мембран, к чему приводит снижение уровня активных антиоксидантов, прежде всего витамина Е, а также селена и цинка. В результате запускается цепная реакция перекисного окисления липидов мембран. Повышенное образование свободных радикалов при алкогольной интоксикации может быть связано с ауто- окислением катехоламинов, продукция которых резко возрастает при синдроме отмены этанола, а также с метаболизмом ацетальдегида при участии ксантиноксидазы. У животных алкоголь снижает содержание ФНО-а и экспрессию провоспалительных цитокинов, альвеолярных макрофагов. Показана связь между потреблением алкоголя и уровнем цитокинов в крови с уменьшением содержания ФНО-а и повышением уровня интерлей- кина [24]. Описанные механизмы прямого и опосредованного токсического действия этилового спирта провоцируют множественные вторичные менения на клеточном и органном уровнях, определяя специфику хотропного действия этанола, его влияние на систему нейрогумораль- ной и эндокринной регуляции, а также формирование патологических процессов, разворачивающихся в различных органах и тканях. Установлено разнообразное и существенное действие этанола на состояние миокарда, в том числе на сократительные белки. Известны изменения под влиянием алкоголя многочисленных молекулярных процессов в миокарде, включая метаболизм нейротрансмиттеров, нокислот, различных ферментов, обеспечивающих в том числе и ционирование различных каналов, например транспорт ионов кальция.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 241 Алкоголь уменьшает связывание кальция с саркоплазматическим рети- кулумом с одновременным увеличением содержания внутриклеточного натрия. Среди возможных механизмов алкогольного поражения сердца суждается роль прямого токсического действия этанола на кардиомио- циты, электролитных нарушений, недостаточности тиамина, различных веществ, добавляемых в алкоголь, вагусного эффекта, усиления тонуса симпатической нервной системы, повышенного содержания катехола- минов. Изменению состояния рецепторов ангиотензина II, их большей реактивности, а также изменению тока Са в миокарде также придают значение в развитии патологии сердца [16, 18]. Среди других вероятных механизмов повреждения миокарда называют действие перекисного окисления ацилэтилэстеров, токсические и иммунные эффекты гида. Решающую роль играет непосредственное токсическое действие алкоголя на миокард. Кроме того, ацетальдегид стимулирует образование коллагена. Данный механизм играет важную роль в развитии фиброза, живаемого морфологически в печени (цирроз), поджелудочной железе (индуративный панкреатит), мозговых оболочках, сердце у ляющих алкоголем. Алкоголь влияет на образование цитокинов. Выявлена связь между потреблением алкоголя и уровнем цитокинов в крови с уменьшением содержания ФНО-а и повышением уровня интерлейкина-6, что может быть объяснено повышением клиренса ФНО-а и снижением клиренса интерлейкина-6. Эти исследования свидетельствуют о возможном янии алкоголя на воспалительные реакции, чему придают определенное значение при сердечной недостаточности и возможном развитии кардита. У больных с тяжелой алкогольной интоксикацией, осложненной фатальными аритмиями, наблюдается повышенное образование про- воспалительных цитокинов по сравнению с больными без нарушений сердечного ритма, причем максимальная концентрация цитокинов регистрируется у пациентов с систолической и/или диастолической дисфункцией левого желудочка [17]. Эти исследования свидетельствуют о возможном влиянии алкоголя на воспалительные реакции, чему дают определенное значение при сердечной недостаточности. Не исключено, что в развитии АПС имеют значение вирусные, мунологические факторы и генетические нарушения. У больных алкогольным циррозом печени нередко обнаруживают инфицирование вирусами гепатита В и С. Проведение подобных ис-
242 • ГЛАВА 10 следований перспективно и у больных с предполагаемым алкогольным поражением миокарда. Действие алкоголя на сердечно-сосудистую систему при ХАИ и при разовом потреблении алкоголя различно. При отсутствии ХАИ однократное энтеральное введение алкоголя в средней дозе приводит к снижению периферического сопротивления за счет снижения пред- и постнагрузки на сердце. Также происходит дозозависимое падение сократимости миокарда обоих желудочков и увеличение частоты сердечных сокращений. Снижение сократимости миокарда происходит за счет уменьшения внутриклеточного тока ция и чувствительности миокардиальных контрактильных элементов к кальцию [18]. Выявлено, что этанол уменьшает способность сарко- плазматического ретикулума задерживать Са++, а также Са++-зависимое взаимодействие между актином и миозином, что может приводить к отрицательному инотропному эффекту [18]. Отмечается дефицит гообеспечения сократительной деятельности миокарда. Исследование влияния алкоголя на сократительную функцию миокарда у цев на фоне вегетативной блокады показали снижение ударного объема на 20-40% при отсутствии изменения частоты сердечных сокращений. Другие эффекты острого введения этанола включают увеличение конеч- но-диастолического давления левого желудочка в 2 раза и более, шение скорости нарастания давления в левом желудочке и замедление временной константы расслабления [18, 16]. Острое воздействие ацетальдегида при тех же условиях оказывает противоположный эффект. Считается, что ацетальдегид вызывает свобождение катехоламинов, главным образом норадреналина. Это приводит к повышению периферического сопротивления. Происходит увеличение энергообразования в миокарде, что повышает ную работоспособность сердечной мышцы. Необходимо учитывать, что этанол или ацетальдегид не действуют изолированно. В процессе болизма этанола очень быстро образуется ацетальдегид. Свое действие он проявляет в дозах, в 1000 раз меньших, чем этанол. В то же время этанол является конкурентом ацетальдегида по воздействию на кате- холаминовые рецепторы и ингибирует высвобождение норадреналина. В связи с этим характер общего воздействия на сердечно-сосудистую систему будет определяться изменением соотношения дегид, которое происходит в организме в зависимости от активности этанолокисляющих и ацетальдегидокисляющих систем. Активность этих ферментных систем детерминирована генетически и также зависит от количества, длительности, режима употребления алкогольных напит-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 243 ков. Например, при употреблении алкоголя каждый день на организм будет действовать комплекс этанола и его метаболитов. При разовом приеме алкоголя в большей степени будут действовать метаболиты нола. Систематическое употребление алкоголя приводит к повышению уровня норадреналина в крови, а также тканях миокарда, синаптической щели синапсов, расположенных в миокарде, сосудах миокарда [18]. Связано это в первую очередь с воздействием ацетальдегида. Считается, что при хронической алкогольной интоксикации падает активность ацетальдегидрогиназы. Рассматривается также возможность нарушения захвата и разрушения нейрогормонов при злоупотреблении алкоголем. При ХАИ длительное токсическое действие этанола и его литов на сердечную мышцу приводит к постепенному снижению кратимости и потенциальной работоспособности миокарда. В сердце проявляются и нарастают явления сначала межклеточного, а затем и внутриклеточного отека. В мышечных волокнах развиваются участки грубой деструкции с разряжением околоядерного пространства клетки и происходит обеднение ядер хроматином. Уменьшается количество ядер и появляются участки, лишенные ядер, что многими исследователями трактуется как признак апоптоза. Структура мышечных волокон резко нарушена, происходит их дезорганизация [34]. Отмечается гипертрофия миоцитов, но она незначительна. Изменяется ультраструктура миокарда. Важным изменением здесь является процесс набухания митохондрий, который постепенно грессирует. Отмечается увеличение объема митохондрий, их ние и разрушение наружных мембран. Эти процессы в митохондриях канчиваются их гибелью, что приводит к прогрессивному уменьшению их количества. Изменения также затрагивают сосудистую систему сердца, в первую очередь капилляры. Вокруг них происходит отложение, часто в виде муфт, аморфных масс, представляющих собой вначале плазменное питывание миокардиальной ткани с последующим образованием в этом месте коллагена. В данных участках миокарда отмечаются выраженная деструкция миокардиальной ткани и появление лизосом с ной и разрушенной мембраной. Гипоксия, возникающая в этой области миокарда, повышает ницаемость лизосом, что приводит к выходу протеолитических тов и повреждению ультраструктур кардиомиоцитов. Также избыток катехоламинов потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток в
244 • ГЛАВА 10 коронарных сосудах и капиллярах, что сопровождается утолщением их стенок. В то же время постоянная катехоламиновая стимуляция сосудов приводит к парадоксальной реакции, что проявляется паретическим расширением сосудов и замедлением тока крови. Это приводит к застою крови и отеку ткани. В итоге совокупность прогрессирующих ний в миокарде и его сосудистой системе может заканчиваться микро- и макронекрозами миокардиальной ткани. Расстройствам микроциркуляции придается существенное значение в развитии алкогольного поражения сердца. Уже на ранних стадиях АКМП наблюдаются изменения в эндотелии мелких сосудов, приводящие к рушению транспорта через сосудистую стенку жидкости, макромолекул и к деструктивным изменениям в сердечной мышце. В результате кратного повышения проницаемости сосудов под влиянием этанола никают отек их стенки, дистрофия и дезорганизация слоев. На более поздних стадиях ХАИ имеются локализованные дения с субэндотелиальным скоплением плазматических белков, кромолекул, эластина, PAS-положительных макромолекул, коллагена, что приводит к образованию субэндотелиальных выступов и разрыву интимы. Поражение сосудов может протекать по типу сосудистого роза и гиалиноза, что ведет к периваскулярному фиброзу. Расстройства микроциркуляции обусловливают гипоксию, способствуя развитию диффузного кардиосклероза и гипертрофии миокарда. При ХАИ также страдает функциональное состояние миокарда. Происходит изменение сократимости, проводимости и автоматизма. Нарушение сократительной способности миокарда является наиболее значимым при алкогольном поражении миокарда и условно делится на стадию компенсации и декомпенсации. Как уже было отмечено, этанол снижает сократительную способность миокарда. Ацетальдегид же за счет высвобождения норадреналина повышает периферическое тивление. Это сопровождается повышением нагрузки на сердце, что должно приводить к повышенным энергозатратам. Снижение тительной способности миокарда в сочетании с повышенным рическим сопротивлением должно приводить к быстрому истощению миокарда. На практике этого не происходит в силу нескольких причин. В первую очередь из-за того, что этанол является высококалорийным соединением и при его расщеплении образуется большое количество энергии. В связи с этим длительное время миокард не испытывает дефицита энергии. С другой стороны, длительная норадреналиновая стимуляция сосудов приводит к снижению их чувствительности к катехоламиновым влияниям, что проявляется снижением перифери-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 245 ческого сопротивления и паретическим расширением сосудов. Все это уменьшает нагрузку на сердце, в результате чего сократительная способность миокарда длительное время может оставаться нормальной. В этот период в миокарде может отмечаться гипертрофия части миоци- тов и пролиферация митохондрий различного размера и формы. В то же время продолжающаяся хроническая алкогольная интоксикация вождается метаболической перестройкой в организме, повышением тологического действия свободнорадикальных элементов, снижением синтеза белка, повреждением мембран клеток, что создает условия для повреждения органелл миоцита, в первую очередь митохондрий, с их последующей гибелью [22]. Это приводит к снижению энергетического обеспечения кардиоми- оцита, что в совокупности с изменением структуры на фоне ческих и некротических процессов в миокарде приводит к снижению его сократительной способности. Также, по последним данным, аце- тальдегид вызывает апоптоз миоцитов и воздействует на генетические механизмы, ответственные за рост клетки и восстановление ее врежденных структур. Наступает период декомпенсации сердечной ятельности. Организм в данной ситуации переходит на другой уровень функционирования. В процессе адаптации сердечно-сосудистой системы к шимся условиям начинают проявляться другие приспособительные механизмы. Снижение насосной функции миокарда приводит к застою крови в левых отделах сердца, что включает рефлекс Китаева, который уменьшает приток крови в левые отделы сердца. При расширении вого предсердия увеличивается выработка предсердного натрийурети- ческого гормона, что способствует выведению избытка натрия и воды и снижает нагрузку на сердце. Выраженность и длительность данного периода зависят от характера повреждающего фактора и адекватности защитно-приспособительной реакции организма. Когда наступает истощение приспособительных механизмов на фоне комплекса патологических факторов, ющих продолжающуюся алкогольную интоксикацию, наступает нейшее прогрессирование заболевания. Оно характеризуется нием количества крови в конце диастолы, что увеличивает нагрузку на миокард и усугубляет энергетический дефицит. Происходит дальнейшее падение сердечного выброса, что ухудшает кровоснабжение сердечной мышцы и ведет к дальнейшему снижению сократимости миокарда. В то же время данный этап заболевания характеризуется не только выраженным дефицитом энергии, но и нарушением синтеза белка в
246 • ГЛАВА 10 миокарде. Снижается синтез актина, в то время как синтез миозина не изменяется. Так же происходит замена мышечной ткани жировой. Все это в совокупности создает условия для расширения полостей сердца. Так, на заключительном этапе заболевания происходит формирование «порочного круга», который создает условия для необратимых ний миокарда. Влияние на проводимость и автоматизм хронической ной интоксикации также неоднозначно. Так же как и сократимость, длительное время эти функции миокарда могут оставаться без ственных изменений. Этанол в обычных дозах не оказывает влияния на функцию проводимости во всех отделах проводящей системы сердца. Высокие же дозы этанола укорачивают максимальную амплитуду поляризации (фаза 0) и продолжительность потенциала действий сердий и желудочков. В то же время на фоне длительно протекающей ХАИ ность реполяризации может меняться, трансмембранный потенциал покоя остается нормальным, отмечается снижение порога для никновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Экспериментальные данные также показывают, что на фоне ХАИ при ежедневном введении алкоголя проведение возбуждения в предсердиях и желудочках замедляется, при употреблении алкоголя через день стряется, при этом атриовентрикулярное проведение в обоих случаях не изменяется. Важное влияние на функцию как сократимости, так и проводимости и автоматизма оказывает нарушение электролитного обмена. Алкоголь способствует выведению натрия, хлоридов, калия, магния, фосфора. Особенно важным в данном случае является дефицит магния. У ентов с ХАИ отмечается уменьшение уровня магния в сердце, скелетных мышцах, головном мозге, сосудах, эритроцитах. Потеря миоцитами магния приводит к перегрузке их кальцием, что ведет к нарушению его выхода из саркоплазматического ретикулума и цикличности в ме его регуляции. Все это может приводить к снижению сократительной способности миокарда, нарушению генерации и проведения импульса в проводящей системе сердца, спазму коронарных артерий. По ным представлениям, важную роль в генезе электрофизиологических нарушений в миокарде играет дефицит калия и фосфатов. Отмечено уменьшение аритмии количественно и качественно при нии уровня фосфатов в миоците до нормальных величин. ХАИ приводит к изменению вегетативной иннервации сердца, давляя парасимпатическую и активируя симпатическую активность.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 247 При этом происходит изменение такого электрофизиологического показателя, как вариабельность сердечного ритма. По данным ряда авторов, происходит уменьшение вариабельности R-R интервалов [9]. Изменение баланса вегетативной нервной системы может служить дулирующим фактором для возникновения нарушения таких функций миокарда, как автоматизм и проводимость. Микро- и макронекрозы в миокарде у больных с ХАИ как сами по себе, так и в совокупности с электролитными нарушениями могут создавать условия для ленного проведения импульса в миокарде и возникновения аритмий по механизму re-entry. Такое замедление проведения импульса является с помощью электрокардиографии высокого разрешения или сигнал-усредненной ЭКГ. Данный метод позволяет зарегистрировать так называемые поздние потенциалы желудочков, которые отражают негомогенность проведения возбуждения в желудочках. По данным ряда авторов, у больных с ХАИ поздние потенциалы желудочков являются в 28% случаев [9]. Таким образом, сочетание морфологических изменений в миокарде и модулирующих факторов может приводить к развитию разнообразных нарушений ритма и проводимости у больных с ХАИ. Разнонаправленность и разнохарактерность влияния алкоголя и его метаболитов на функцию и структуру миокарда проявляются в сутствии четкой клинической картины поражения сердца у больных с ХАИ на определенном этапе болезни. В то же время, несмотря на общий характер типовых патологических процессов у больных с ХАИ, образие механизмов возникновения и течения этих изменений ет говорить об особенностях формирования функциональных и логических нарушений миокарда при данном заболевании. Установлено отрицательное действие на сократительную функцию сердца провоспалительных цитокинов, а также их участие в ремоде- лировании миокарда и процессах апоптоза кардиомиоцитов [1—8]. Большинство работ, посвященных взаимосвязи токсического действия алкоголя и иммунной дисфункции, в первую очередь оценивают казатели иммунитета в результате острого алкогольного воздействия или на фоне поражения печени. В литературе крайне мало сведений о состоянии иммунитета и роли цитокиновой агрессии при сердечной патологии, развившейся на фоне длительного приема алкоголя. Таким образом, патогенез и патофизиологические изменения когольного поражения сердца сложны. По-видимому, имеют место несколько механизмов повреждения сердца при злоупотреблении коголем.
248 • ГЛАВА 10 Морфологические критерии АКМП, ее отличия от идиопатической ДКМП остаются неубедительными- На секции отмечается умеренная гипертрофия сердца, масса его составляет 380—450 г, иногда достигает 600—800 г. Полости сердца расширены, в них нередко обнаруживаются пристеночные тромбы. Миокард дряблый, на разрезе тусклый, иногда с небольшими рубцами. Атеросклероз коронарных артерий но выражен. При микроскопическом исследовании можно видеть фрагментацию мышечных волокон, сочетание атрофии, дистрофии и гипертрофии кардиомиоцитов. При гистоферментохимическом исследовании чено снижение активности окислительно-восстановительных тов. При электронно-микроскопическом исследовании выявляются перплазия митохондрий, атрофия миофибрилл, увеличение липидных и липофусциновых включений. Значительно увеличено число лизосом. Расширены канальцы саркоплазматического ретикулума, вплоть до разования вакуолей, содержащих обрывки органелл. В строме миокарда отмечаются отек, очаговая и диффузная жировая инфильтрация, фиброз. Выраженные изменения обнаруживаются в судах микроциркуляторного русла: отек сосудистой стенки, зация клеточных элементов, периваскулярный фиброз, сочетающийся с фиброзом интерстиция и элементов сократительного миокарда. При вскрытиях умерших от острой алкогольной интоксикации на фоне нического алкоголизма наблюдаются расстройства микроциркуляции, спазм артериол, полнокровие и стаз, выраженный периваскулярный отек, диапедезные кровоизлияния. При сравнении биоптатов сердца больных АКМП и идиопатической кардиомиопатией выявлено мало различий. Ранним признаком гольного поражения сердца считается генерализованное набухание сар- коплазматической сети без признаков ее дезорганизации. У умерших, злоупотреблявших алкоголем, обнаруживают атрофию миофибрилл, расширение саркоплазматического ретикулума, жировую цию кардиомиоцитов, увеличение количества липофусциновых гранул и лизосом, периваскулярный фиброз интрамуральных коронарных артерий, отек сосудистой стенки. Эти признаки по отдельности даются и при других заболеваниях сердца, однако их сочетание более характерно для алкогольного поражения. Морфологические особенности сердца при АПС с гипертрофией характеризуются следующим. В ядрах кардиомиоцитов при их трофии отмечена дислокация митохондрий в центральную часть ядер, хроматин которых смещается на край. Не наблюдается массового пере-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 249 мешивания содержимого ядра и протоплазмы, местами с разрывом прерывности ядерной оболочки. Это явление смоделировано на крысах. При морфологическом исследовании выявляются гипертрофия окарда, расширение полостей сердца, коронарный атеросклероз сутствует или слабо выражен. Клапаны сердца не изменены, часто обнаруживаются пристеночные тромбы [21]. Гистологически АКМП характеризуется прогрессирующей атрофией мышечных волокон с последующей постепенной заменой их на жировую ткань, при этом в одном и том же сердце можно наблюдать разные стадии этого процесса. Жировая инфильтрация затрагивает как стенки желудочков, так и желудочковую перегородку и, как правило, носит очаговый характер. Микроскопически выявляется сочетание атрофии, дистрофии и пертрофии кардиомиоцитов, исчезает поперечная исчерченность, виваются гиалинизация и отек, фрагментация и деструкция мышечных волокон [22]. Выявляются очаги фиброза различного размера. В зонах некроза миофибрилл наблюдается скопление лейкоцитов. Крупные коронарные артерии, как правило, не претерпевают значительных нений, а в микроциркуляторном русле обнаруживаются отек сосудистой стенки, неравномерное ее утолщение, сужение просвета, скопление лимфоцитов и мононуклеаров в периваскулярных пространствах, отек межуточной ткани [21], периваскулярный и интерстициальный фиброз, дезорганизация клеточных элементов. Некоторые авторы сообщают об очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрации миокарда с примесью плазматических клеток и эозинофилов, а также обнаруживают ки аллергического поражения. При электронной микроскопии выявляются гиперплазия, рация и распад митохондрий, атрофия и лизис миофибрилл, увеличение липидных и липофусциновых включений, расширение саркоплазмати- ческого ретикулума с образованием вакуолей, содержащих остатки ор- ганелл кардиомиоцитов, липидная инфильтрация, скопление на. Определяется причудливая форма ядер кардиомиоцитов, дилатация мелких сосудов, застой крови в микроциркуляторном русле [23]. Каждое из обнаруженных нарушений неспецифично в отдельности и может встречаться при другом поражении миокарда, однако их ние у больных с одинаковой патологией позволяет говорить о ном для АКМП комплексе изменений. Установлено разнообразное и существенное действие этанола на состояние миокарда, в том числе на сократительные белки. Известны изменения под влиянием алкоголя многочисленных молекулярных процессов в миокарде, включая метаболизм нейротрансмиттеров, ами-
250 • ГЛАВА 10 нокислот, различных ферментов, обеспечивающих в том числе и ционирование различных каналов, например транспорт ионов кальция. Алкоголь уменьшает связывание кальция с саркоплазматическим рети- кулумом с одновременным увеличением содержания внутриклеточного натрия. Среди возможных механизмов алкогольного поражения сердца суждается роль прямого токсического действия этанола на кардиоми- оциты с возникновением электролитных нарушений, недостаточности тиамина, эффекта различных веществ, добавляемых в алкоголь, вагус- ного эффекта, усиления тонуса симпатической нервной системы, вышенного содержания катехоламинов. Решающую роль играет средственное токсическое действие алкоголя на миокард. Алкоголь и его наиболее токсичный метаболит ацетальдегид ладают широким спектром патофизиологических воздействий на окард, влияя на синтез сократительных белков, активность АТФазы миофибрилл, метаболизм липидов, дыхание митохондрий, транспорт и связывание кальция, вызывает усиление экстракции клетками сердца триглицеридов с одновременным уменьшением поглощения свободных жирных кислот. Не исключено, что повреждающий эффект алкоголя, в частности аритмогенный, частично может быть обусловлен его ностью вызывать потерю кардиомиоцитами калия и магния. Кроме того, ацетальдегид стимулирует образование коллагена. Данный механизм играет важную роль в развитии фиброза, живаемого морфологически в печени (цирроз), поджелудочной железе (индуративный панкреатит), мозговых оболочках, сердце у ляющих алкоголем. Не исключено, что в развитии АПС имеют значение вирусные, мунологические факторы и генетические нарушения. Таким образом, механизмы повреждения миокарда, связанного с алкоголем, могут быть следующими. • Прямой токсический эффект. • Разобщение процессов возбуждение/сокращение. • Уменьшение накопления кальция в саркоплазматическом ретикулуме. • Ингибиция сарколемного АТФ-зависимого Na-K-насоса. • Снижение митохондриального респираторного отношения. • Изменение использования субстратов. • Увеличение синтеза внеклеточного белка. • Токсический эффект метаболитов ацетальдегида, этилэстеров.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 251 Список литературы 1. Bryant D. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-alfa // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1375-1387. 2. Gori A.M. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients // Eur. Heart J. - 1998. - N. 19. - P. 506-510. 3. Habib F.M. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy// Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 1151-1155. 4. Hasdai D. Increased serum concentration of IL-ip in patient with coronary artery disease // Heart. - 1996. - Vol. 76. - P. 24-28. 5. Lange L.G. Immune mechanisms of cardiac disease // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 320.-P. 1129-1135. 6. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br. Heart J. - 1994. - Vol. 72. - P. 561-566. 7. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274. - P. 577-595. 8. Torre-Amione G. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction //J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 27. — P. 1201-1206. 9. Мартынов А.Ю. Оценка электрической нестабильности миокарда у тов с хронической алкогольной интоксикацией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2011. 10. Алкогольная болезнь / Под ред. B.C. Моисеева. — М: Изд-во УДН, 1990. — С. 24-26. 11. Segel L.D., Rendig S., Mason D.T. Alcohol-induced hemodynamic and Ca2+ flux dysfunctions are reversible // J. Mol. Cell Cardiol. — 1981. — Vol. 13. — P. 443- 455. 12. Sarma J.S.M., Ikeda S., Fisher R. et al. Biochemical and contractile properties of heart muscle after prolonged alcohol administration // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1976. _ Vol. 8. - P. 951-972. 13. Alexander C.S. Electron microscopic observations in alcoholic heart muscle disease // Br. Heart J. - 1967. - Vol. 29. - P. 200-206. 14. Tsiplenkova V.G., Vikhert A.M., Cherpachenko N.M. Ultrastructural and histochemical observations in human and experimental alcoholic cardiomyopathy// J. Am. Coll Cardiol. - 1986. - Vol. 8. - P. 27-32. 15. Bing R.J., Tillmanns H., Fauvel J.M. et al. Effect of prolonged alcohol administration on calcium transport in heart muscle of the dog // Circ. Res. — 1974. - Vol. 35. - P. 33-38. 16. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни. — М.: УДН, 1991. 17. Горбунов В.В., Говорин А.В., Алексеев С.А. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных острым алкогольным поражением сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — Т. 5. — № 2. — С. 64-67. 18. Cheng H., Cunningham С.С. Upregulation of Cardiac AT, Receptor Signaling Inhibits Myocyte Contractile Performance, (Са2+)} Transient, and Ca2+ Current in Alcoholic Dogs: Insights into the Underlying Molecular Mechanism // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - N. 16. - P. 311.
252 • ГЛАВА 10 19. Thomasson H.R. Gender differences in alcohol metabolism: physiological responses to ethanol // Recent Developments in Alcoholism / M. Galanter, eds. — New York: Plenum Press, 1995. - Vol. 12. - P. 163-179. 20. Ely M., Hardy R., Longford N.T., Wadsworth M.E.J. Gender differences in the relationship between alcohol consumption and drink problems are largely accounted for body water // Alcohol and Alcoholism. — 1999. — Vol. 34. — N. 6. - P. 894-902. 21. Дзяк В.Н., Микунис Р.И., Скупник А.М. Алкогольная кардиомиопатия. — Киев, 1980. 22. Тареев Е.М., Мухин А.С. Алкогольная болезнь сердца (алкогольная омиопатия) // Кардиология. — 1977. — № 12. — С. 17-31. 23. Внезапная смерть. Материалы 2-го советско-американского ума 6—8 декабря 1979 г. Индианаполис, США / Под ред. А.М. Вихерта, Б. Лауна. — М.: Медицина, 1982. — С. 199-211. 24. Piano M.R. Alcoholic Cardiomyopathy. Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology// Chest. - 2002. - Vol. 121. - N. 5. - P. 1638-1650. 10.4. Клиническая картина алкогольного поражения сердца 10.4.1. Начальные и наиболее частые проявления При злоупотреблении алкоголем многие годы может сохраняться удовлетворительное самочувствие при отсутствии каких-либо жалоб и объективных признаков патологии со стороны сердца. Но на каком-то этапе могут появиться кардиалгии (иногда затяжные), как правило, в абстинентном периоде. Они несколько уменьшаются после приема тратов. Иногда их бывает трудно отличить от стенокардии. Ранним субклиническим проявлением патологии бывает ние диастолической ригидности левого желудочка, на что указывает повышение конечного диастолического давления при уменьшенном конечном диастолическом объеме левого желудочка. Этот эффект связывают с развитием интерстициального фиброза, возможность вития которого продемонстрирована в экспериментальных условиях на животных. При продолжающейся алкоголизации развивается дилатация камер сердца. В начальных стадиях АКМП симптомы скудны и малоспецифичны: утомляемость, повышенная потливость, одышка и сердцебиение при физической нагрузке, кардиалгии, чаще возникающие на 2-й день сле алкогольного эксцесса. В поздних стадиях сердцебиение становится постоянным, одышка возникает не только при нагрузке, но и в покое, отмечаются приступы удушья по ночам, в тяжелых случаях присоединя-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 253 ются асцит, отеки (частично обусловленные сопутствующим ным циррозом печени с портальной гипертензией), тромбоэмболиче- ские осложнения. Клинические формы Е.М. Тареев и А.С. Мухин A977) выделили три клинические формы АКМП. 1. Классическая форма, распознаваемая лишь на стадии сердечной декомпенсации, практически не отличима от идиопатической дилата- ционной КМП. Проявляется кардиомегалией за счет преимущественной дилатации камер сердца, недостаточностью кровообращения по малому и шому кругу. При полном воздержании от алкоголя в ранних стадиях возможно обратное развитие симптоматики, но с продолжением требления алкоголя развиваются и прогрессируют все характерные ты тяжелой сердечной недостаточности. Эндомиокардиальная биопсия при алкогольной кардиомиопатии (с дилатацией камер) в 30% выявляет миокардит с лимфоцитарными инфильтратами (Maisch В., 2001). В.И. Подзолковым, В.И. Маколкиным и соавт. [2, 3] установлена определенная связь между характером поражения миокарда и сроком злоупотребления алкоголем: • при злоупотреблении алкоголем до 10 лет чаще выявлялись метричная гипертрофия межжелудочковой перегородки с нениями локальной сократимости в покое и гиперкинетическое состояние гемодинамики с повышением сердечного выброса и снижением ОПСС; • у злоупотребляющих алкоголем свыше 10 лет чаще отмечались асимметричная и симметричная гипертрофия стенок левого дочка с нарушением общей и локальной сократительной функции левого желудочка с незначительным повышением сердечного броса и существенным возрастанием ОПСС. После дозированной физической нагрузки субмаксимальной ности выявлено прогрессирующее в зависимости от стадии алкоголизма и длительности злоупотребления алкоголем падение сердечного са, что расценивалось авторами как патологическая адаптация но-сосудистой системы к физической нагрузке. При продолжающейся алкоголизации развиваются дилатация камер сердца и сердечная недостаточность, постоянные нарушения ритма и проводимости, тромбоэмболии. Воздержание может остановить прогрессирование симптомов.
254 • ГЛАВА 10 2. Квазиишемическая форма, проявляющаяся кардиалгиями, нениями ЭКГ, как при ИБС. Боли в области сердца у ющих алкоголем бывают трудны для интерпретации в связи с часто встречающимися аггравацией, диссимуляцией, в случаях снижения интеллекта может выражаться неспособностью словесного выражения своих ощущений. При АПС, как правило, наблюдаются кардиалгии, обусловленные как вегетативными нарушениями, обычными для употребляющих алкоголем, так и тяжелой алкогольной дистрофией миокарда. Нередко при алкоголизме кардиалгия и стенокардия ствуют. Возникший в этих условиях инфаркт миокарда может оказаться поздно распознанным, так как его клинические проявления в виде отека легких, удушья бывают связаны с банальным атеросклерозом. У таких больных бывают и безболевые инфаркты на фоне тяжелой аноксии, условленной дыхательной недостаточностью на фоне сопутствующей ХОБЛ, нарушения иннервации вследствие сопутствующей алкогольной полинейропатии. При злоупотреблении алкоголем могут появиться затяжные гии, как правило, в абстинентном периоде, которые несколько шаются после приема нитратов. Иногда их бывает трудно отличить от стенокардии. 3) Аритмическая форма, клинически и электрокардиографически проявляющаяся различными вариантами нарушения возбудимости и проводимости сердца. Нередко нарушения ритма являются первым явлением АПС. Хорошо известна возможность развития аритмий после алкогольных эксцессов. Аритмии, преходящая атриовентрикулярная блокада никают нередко после употребления большого количества алкоголя в праздничные или выходные дни (синдром «праздничного сердца»). Эти изменения могут быстро исчезнуть и иногда расцениваются врачом как идиопатические. Чаще возникают пароксизмы фибрилляции дий с восстановлением синусового ритма в течение суток. Возможны также трепетание предсердий, узловая тахикардия и частая экстраси- столия. Описаны больные, мало употребляющие алкоголь, у которых мерцание предсердий возникало после каждого его приема в большем (не всегда значительном) количестве. После восстановления синусового ритма каких-либо изменений со стороны сердца не обнаруживали. Аритмогенный эффект алкоголя, возможно, связан с ем миокарда, электролитно-метаболическими эффектами (дефицит внутриклеточного калия, магния, ацидоз), вагусными рефлексами, возможным выбросом катехоламинов или ацетальдегида, усиленной симпатической активностью нервной системы.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 255 Относительный риск развития мерцания/трепетания предсердий, суправентрикулярной тахикардии и предсердной экстрасистолии у 1322 пациентов, злоупотреблявших алкоголем, был по крайней мере вдвое выше по сравнению с 2644 больными, не злоупотреблявшими коголем [1]. Значительно увеличилась частота внезапной смерти, чаще у употребляющих большое количество алкоголя и не имеющих признаков сердечной недостаточности. Это позволяет предполагать роль лизации как одного из основных факторов летальности в этой группе больных. Первые признаки алкогольного поражения миокарда могут явиться неспецифическими изменениями электрокардиограммы, рушениями ритма. Рано возникают изменения реполяризации в виде снижения ST-T. Изменения ЭКГ в сочетании с часто сопутствующими данной патологии кардиалгиями приводит в ряде случаев к постановке ошибочного диагноза ИБС. Начало может быть постепенным, иногда острым или подострым. Главная проблема диагностики состоит в том, что, несмотря на ное подозрение об алкоголизации, истинная степень злоупотребления алкоголем может остаться недооцененной и мысль врача о природе лезни уходит далеко в сторону. К наиболее частым изменениям ЭКГ при алкогольном поражении сердца относятся синусовая тахикардия, экстрасистолия, пароксиз- мальная мерцательная аритмия, изменения зубца Т (высокие ные на ранних стадиях и сглаженные или инвертированные в более поздних стадиях), смещение сегмента ST, нарушения внутрижелудочко- вой проводимости. По мере прогрессирования болезни изменения ЭКГ становятся более выраженными. Часто выявляются признаки трофии отделов сердца, блокады ножек пучка Гиса, постоянная форма мерцательной аритмии и другие нарушения ритма. При алкогольном поражении сердца могут наблюдаться типичные инфарктоподобные изменения ЭКГ с патологическим зубцом Q при отсутствии стенози- рующего атеросклероза коронарных артерий, что связано с некорона- рогенным некрозом миокарда, обусловленным токсическим действием алкоголя, а также неспособностью мелких ветвей коронарных артерий адекватно расширяться в ответ на нагрузку вследствие периваскуляр- ного фиброза. При коронарографии в этих случаях обнаруживаются интактные коронарные артерии. В подавляющем большинстве случаев больных госпитализировали с диагнозом ИБС, которую диагностировали при появлении любых болей в грудной клетке, изменений ЭКГ, реже — признаков сердечной недо-
256 • ГЛАВА 10 статочности у мужчин среднего возраста. В таких случаях исключить ИБС трудно. В отличие от стенокардии, боли при алкогольном поражении сердца носят скорее характер кардиалгии, не связаны с физической нагрузкой, продолжаются долго и не купируются нитроглицерином. При алкогольном поражении сердца чаще, чем при ИБС, лись пароксизмальные нарушения ритма, главным образом ная аритмия. В ряде случаев она была первым и единственным ком болезни. Отличие этих двух заболеваний состояло и в неодинаковой вательности развития сердечной недостаточности. При ИБС левожелу- дочковая недостаточность длительно предшествует правожелудочковой, в то время как у больных АКМП в 94% случаев сердечная ность была бивентрикулярной и лишь в 6% случаев наблюдалась лированная левожелудочковая недостаточность. Это можно объяснить токсическим действием алкоголя не только на левый, но и на более слабый в функциональном отношении правый желудочек. О ном нарушении функции правого желудочка свидетельствует и более выраженная его дилатация у больных алкогольным поражением сердца по сравнению с больными ИБС по данным эхокардиографии. При эхокардиографии у больных ИБС выявляли участки саторной гиперкинезии стенки левого желудочка, у части пациентов имелись диффузные нарушения сократимости миокарда. При ном поражении сердца иногда обнаруживали сегментарные нарушения сократительной функции левого желудочка. Способствует правильному распознаванию поражения сердца, занного со злоупотреблением алкоголя, сопутствующая висцеральная патология. По нашим данным, у 46 из 52 (88%) больных с алкогольным ражением сердца имелись признаки поражения печени, в стве случаев обусловленные правожелудочковой недостаточностью. У 16 больных диагностировано алкогольное поражение печени, не занное с застойными явлениями. Биопсия печени чаще всего выявляла жировой стеатоз, хотя встречались острый алкогольный гепатит и роз печени, протекавшие скрыто. У трети больных при ультразвуковом исследовании выявили уплотнение ткани поджелудочной железы, хотя клинически алкогольный панкреатит был диагностирован только у 10% из них. У больных диагностировали также хронические ские заболевания легких B9%), хронический гастрит B3%), нарушения кроветворения A1%), нефропатию D%).
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 257 Алкогольное поражение сердца, как и поражение других органов, может быть первым, а иногда и единственным проявлением ления алкоголем. Распространен «скрытый» алкоголизм с ем висцеральных нарушений над психопатологической симптоматикой. В связи с этим очень важно установить сам факт злоупотребления голем пациентом, особенно в терапевтической клинике. Диагнозы алкогольного поражения печени, сердца, мышц, желудка, нервной системы редко находят отражение в историях болезни, хотя делены в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, что во многом обусловлено отрицанием больными факта ния алкоголем по разным причинам. Имеет значение и недостаточная информированность медицинских работников о соматических лениях хронической алкогольной интоксикации. Некоторые авторы считают возможным выделять у употребляющих алкоголь не только поражение по типу ДКМП, но и изменения по типу миокардита. Мы наблюдали подобных больных, у которых на деленном этапе болезни развивался миокардит, причем изменения в сердце уменьшались только после лечения глюкокортикоидами. Однако уверенно отрицать значение вирусной инфекции или сенсибилизации при этих обстоятельствах сложно. Известно также, что у некоторых больных с несомненным миокардитом могут отсутствовать ческие изменения, соответствующие далласским критериям ки миокардита. Пример формулировки диагноза. «Алкогольная кардиомиопа- тия. Кардиомегалия. Фибрилляция предсердий, постоянная форма. Недостаточность кровообращения ПВ стадии, NYHAIII стадии». Специальные методы исследования при алкогольной КМП. Связь требления значительного количества алкоголя (эквивалентного 120 г чистого спирта в сутки в течение 20 лет) со структурными и нальными изменениями мышцы сердца и скелетной мускулатуры была показана в крупном исследовании, результаты которого опубликованы в 1988 г. [4]. В Испании проведены исследования повреждения карда под влиянием алкоголя с помощью сканирования с индием-111. У 56 больных с АКМП проведена трансплантация сердца, причем все они потребляли более 100 г чистого алкоголя в сутки в течение по шей мере 10 лет. У этих больных поглощение антител с индием-111 было значительно большим, чем в норме, и снижалось в большинстве случаев в течение 3 мес абстиненции. При этом одновременно чалось увеличение фракции выброса. Поглощение антител, меченных индием-111, было стабильным при АКМП у больных, продолжавших
258 • ГЛАВА 10 употреблять алкоголь в течение 3 мес. При этом у 15 здоровых людей без признаков хронической алкогольной интоксикации и кардиомиопатии поглощения индия не наблюдалось. Эти данные подтверждают ранее проведенные клинические наблюдения, позволившие предположить улучшение состояния миокарда при абстиненции и вариабельной ствительности к алкоголю [5]. 10.4.2. Сердечная недостаточность и АПС Основной фактор появления клинической симптоматики ХСН — длительность злоупотребления алкоголем [62]. Определенное значение имеют сочетанные факторы риска, например артериальная гипертензия и нарушения ритма. Алкоголь способен воздействовать на миокард как при длительном злоупотреблении, так и при остром воздействии. Острый гемодина- мический эффект алкоголя зависит от его содержания в крови, так как нарушение сократительной функции левого желудочка после приема этанола может быть ликвидировано через 15—30 мин путем за. У больных хроническим алкоголизмом без значительных изменений сердца доза алкоголя, вызывающая нарушение сократимости миокарда, существенно выше, чем у непьющих людей. Сердечная недостаточность отмечается лишь у небольшого процента злоупотребляющих алкоголем людей. Компенсация сократительной способности сердца во многом определяется механизмом Франка— Старлинга, компенсаторной гипертрофией миокарда и инотропным влиянием симпатической нервной системы. У части больных ность гипертрофии незначительна, что может способствовать прогрес- сированию алкогольного поражения сердца и развитию сти кровообращения. Выявляемая при эхокардиографии дилатация левого желудочка до появления клинических признаков сердечной недостаточности вает на то, что механизм Франка—Старлинга играет роль уже на них стадиях алкогольного поражения сердца. Развитие гипертрофии миокарда на фоне злоупотребления алкоголем свидетельствует, по- видимому, об относительной резистентности миокарда к токсическому влиянию алкоголя в плане развития сердечной недостаточности. Первые симптомы — сердцебиение, ощущение нехватки ха, тахикардия, преходящие нарушения ритма могут возникнуть еще до появления клинически значимых изменений со стороны сердца. Особенно важно установить связь болезни с приемом алкоголя в этот период, что может определить в ряде случаев дальнейшую судьбу боль-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 259 ного. Определенное значение имеет обнаружение у относительно пьющих мужчин объективных признаков алкоголизма (контрактура Дюпюитрена, паротит, тремор рук, вегетативные нарушения, вость и др.) [19]. Чаще уже после возникновения жалоб увеличиваются размеры сердца, снижается пульсовое давление, появляется сердечная точность. Одним из ранних проявлений ХСН при алкогольной карди- омиопатии, иногда до значительного расширения камер сердца, может быть повышение натрийуретического пептида. Течение алкогольной кардиомиопатии бывает разнообразным. После значительного злоупотребления алкоголем возможно ходящее тяжелое поражение миокарда, сходное по течению с острым миокардитом, сопровождающееся выраженной дилатацией камер сердца и сердечной недостаточностью. Это подтверждает наше наблюдение больного 31 года, у которого после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции развились сердечная недостаточность с ей камер сердца, желудочковая экстрасистолия. Обсуждался диагноз острого миокардита, развившегося у больного на фоне транзиторной артериальной гипертензии. Однако обращало на себя внимание ствие заметных воспалительных изменений и ухудшение состояния при злоупотреблении алкоголем, которое больной поначалу скрывал. Была диагностирована алкогольная болезнь с преимущественным ем миокарда. На фоне абстиненции и проводимой терапии состояние значительно улучшилось. Явления сердечной недостаточности исчезли, вались размеры печени, уменьшились размеры камер сердца. Ряд аспектов патогенеза алкогольного поражения сердца (АПС) остаются не уточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области, не определен точный механизм воздействия алкоголя на миокард — помимо непосредственного токсического, влияния коголя (ацетальдегида) в патогенезе АПС все чаще рассматривается роль воспалительных и оксидативных факторов. Накопленные данные свидетельствуют о важной роли этих процессов в патогенезе ДКМП личного генеза, а также о том, что миокардит и ДКМП тесно связаны между собой. Возможность развития миокардита при АПС по данным ческого исследования (биопсия) представлена в литературе [42], хотя не все авторы с этим согласны (Г.В. Грудцын) [43], однако оценка тельных изменений в крови у этих больных не проводилась. Учитывая эти факты, представлялось важным изучить состояние иммунно-воспалительных показателей у больных с застойной ХСН
260 • ГЛАВА 10 алкогольной и ишемической этиологии с тем, чтобы оценить вклад иммунного воспаления в формирование синдрома ХСН у больных, употребляющих алкоголем. О токсическом влиянии алкоголя известно уже более века. Однако негативный его эффект на иммунную систему обнаружен сравнительно недавно. Тяжесть поражения иммунной системы при хроническом употреблении алкоголем зависит от возраста, расы, пола, конституции, факторов окружающей среды, количества, длительности приема и вида алкогольного напитка. Отрицательное воздействие алкоголя на нитет показано в исследованиях как in vivo, так и in vitro [1—4]. Помимо непосредственно токсического воздействия алкоголя на миокард, обсуждается развитие иммуносупрессии при хроническом алкоголизме и, как следствие, подверженности инфекционным ваниям, в частности активации персистирующей вирусной инфекции, приводящей к поражению сердца с развитием миокардита с исходом в дилатационную кардиомиопатию (ДКМП) [5—7]. Однако эти ные противоречивы. При попытке доказать наличие вируса Коксаки В в миоцитах с помощью полимеразной цепной реакции P.J Keeling и со- авт. [8] не выявили вирусного генома при эндомиокардиальной биопсии у 125 пациентов с ДКМП независимо от алкогольного анамнеза, у 12% больных обнаруживали энтеровирусы независимо от факта бления алкоголем. Позднее П.П. Огурцов и соавт., напротив, жили достоверно более высокие титры антител к вирусу Коксаки В у 20% больных с алкогольной кардиомиопатией (АКМП) в сравнении с контрольной группой без миокардита, однако они были значительно ниже по сравнению с больными, страдающими неревматическим кардитом. У больных с АКМП отмечаются значительные изменения как точного, так и гуморального иммунитета [9, 10]. B.C. Моисеев, А.В. Сумароков B001) указывают, что при хронической алкогольной сикации имеется угнетение Т-клеточного иммунитета, что может собствовать персистенции различных вирусных инфекций, снижается активность натуральных киллеров, что приводит к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки. Опосредованно этанол жет воздействовать не только на численность иммунных клеток, но и на соотношения между ними. Сдвиг соотношения Txl/Тх2 в ту или другую сторону приводит к развитию патологических состояний [11-16]. У злоупотребляющих алкоголем наблюдаются нарушения и в ральном иммунитете с повышением уровня иммуноглобулинов [17, 18]. Показано, что в организме начинают синтезироваться антитела к моди-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 261 фицированным ацетальдегидом белкам, оказывающим деструктивное воздействие на миокард [19, 20]. Harcombe и соавт. A994) стрировали, что у половины больных с тяжелой АКМП были ны циркулирующие в крови антитела (AT) к миокардиальным белкам, которые не выявлялись у обследованных из различных контрольных групп [20]. В пользу этого свидетельствуют также данные аутопсии, казавшие очаговые лимфолейкоцитарные инфильтраты вокруг мелких сосудов у больных с АКМП [8]. D. Obrador и соавт. в исследовании, включавшем 29 пациентов с АКМП, отметили накопление в сердце и легких меченых моноклональ- ных аутоантител к миозину. Количество обнаруживаемых меченых AT в миокарде прямо зависело от количества потребления алкоголя. По мере уменьшения накопления меченых AT при абстиненции улучшалась функция левого желудочка, в то время как более высокие титры были связаны с плохим прогнозом [21]. Основываясь на результатах проведенных исследований, можно предполагать, что развитие повышенной чувствительности к алкоголю, сопровождающееся подавлением клеточного иммунитета, возможно, способствует активации вирусной инфекции с развитием миокардита, а также извращением гуморального иммунного ответа, приводящим к аутоаллергическим реакциям, запускающим хроническое воспаление в сердечной мышце [22]. Однако степень начального иммунного ответа при воспалительных заболеваниях миокарда зависит как от ных» характеристик микроорганизма, так и от генетического ала больного. Возможно, это объясняет, что у одних пациентов, тря на абстиненцию, сохраняются морфофункциональные изменения миокарда, тогда как у других отказ от алкоголя полностью приводит к нормализации полостей и сократительной способности сердца [6]. Большую роль в патогенезе АКМП и сердечной недостаточности отводят цитокинам. Избыточная продукция определенных цитокинов ведет к возникновению системного воспаления и может служить чиной развития ряда патологических состояний [23]. Установлено рицательное действие на сократительную функцию сердца некоторых провоспалительных цитокинов, а также участие их в ремоделировании миокарда и процессах апоптоза кардиомиоцитов [24—32, 33]. Показано, что ФНО-а и ИЛ-1C способствуют нарушению функции миокарда при миокардите и ДКМП [27—31, 34—36]. Продуцентами ФНО-а являются иммунокомпетентные клетки, содержание и функция которых меняется под действием алкоголя. Однако в условиях повреждающего действия этанолом кардимиоциты также приобретают способность к
262 • ГЛАВА 10 экспрессии ФНО-а (кахектина) [37, 38]. Фактически патологическое повышение активности некоторых провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, может не только быть следствием, но и служить причиной дисфункции миокарда, запуская каскад повреждающего иммунного ответа, приводящего к формированию порочного круга. Высокий уровень ФНО-а также обнаруживается и у бессимптомных больных с дилатационной или гипертрофической кардиомиопатией [34]. Установлено, что ФНО-а участвует в ремоделировании сердца и развитии ХСН ишемического генеза, что продемонстрировано рядом клинических наблюдений [39]. Вместе с тем сведения об особенностях иммуновоспалительного профиля у больных с ХСН, злоупотребляющих алкоголем, весьма ограничены. Полученные данные указывают на сложные патогенетические низмы в развитии алкогольного поражения сердца, затрагивающие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, запуская каскад тельных реакций, что подтверждает тесную взаимосвязь миокардита и АКМП. Таким образом, имеются обширные литературные данные, щенные иммунологическим нарушениям при злоупотреблении голем. Однако они противоречивы и чаще всего в них практически отсутствуют сопоставления особенностей иммуновоспалительного филя с клиническим течением заболевания, его разнообразными явлениями. Это, в частности, касается таких тяжелых состояний, как кардиомиопатия и миокардит, связь которых со злоупотреблением алкоголем, особенно у пожилых больных с вероятной ИБС, все чаще прослеживается в последние годы. В связи с этим характер гических нарушений при разных проявлениях алкогольного поражения сердца требует дальнейшего уточнения, как и возможность применения некоторых тестов в диагностике и контроле лечения. Представляем результаты наших наблюдений, где проводилась ка вклада иммуновоспалительных изменений в формировании клини- ко-гемодинамических особенностей у больных с ХСН, щих алкоголем. В исследование были включены 45 пациентов мужского пола, употребляющих алкоголем, страдающих застойной сердечной точностью III и IV функционального класса по NYHA без клинических проявлений ИБС и пороков сердца. Группа сравнения состояла из 20 пациентов мужского пола, того же возраста, не злоупотребляющих коголем, страдающих сопоставимой по тяжести сердечной ностью в исходе перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) (табл. 10.1).
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 263 Таблица 10.1. Основные демографические и клинические показатели ванных пациентов Показатель Возраст, лет (M±SD) ИМТ (M±SD) Абдоминальное ожирение, п (%) ХОБЛ,п(%) Анемия, п (%) Сахарный диабет, п (%) Артериальная гипертензия, п (%) Длительность ХСН, лет (M±SD) ХСН, ИБ стадия, п (%) ХСН, NYHA III, n (%) ХСН, NYHAIV, п (%) Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) Стенокардия напряжения, п (%) АКШ, п (%) 4KB, п (%) Пароксизмы фибрилляции предсердий, п (%) Фибрилляция предсердий (постоянная форма), п (%) Креатинин, мкмоль/л (M±SD) СКФ,мл/мин/1,73м2(М±80) Холестерин, ммоль/л (M±SD) ТГ, ммоль/л (M±SD) ЛПВП, ммоль/л (M±SD) ЛПНП, ммоль/л (M±SD) Лечение: иАПФ Р-блокаторы спиронолактон фуросемид дигоксин АПС (/7=45) 52,6±6,0 32,5±15,2 21 D6,7) 28F2,2)** 5A1,1) 5A1,1) 23E1,1) 3,9±2,3 41 (91,1) 20 D4,4%) 25 E5,5%) 0 0 0 0 4(8,9) 25 E5,5) 97,0±21,7 77,3±19,0 4,0±1,4 1,3+1,0 1,0±0,5 2,7±1,0 45A00%) 45A00%) 45A00%) 45A00%) 24 E3,3%) ИБС (/?=20) 53,8±5,8 29,5±12,4 9D5) 5B5) 2A0) 4B0) 19(95%)* 4,3±3,0 18(90) 11 E5%) 9 D5%) 20A00) 14 G0) 1E) 2A0) 0@) 8D0) 105,5±52,5 71,8±23,9 3,8±1,0 1,1 ±0,4 0,9±0,4 2,5±0,9 20A00%) 20A00%) 20A00%) 20A00%) 8 D0%) Примечание: АКШ вмешательство. */><0,05. **/?<0,01. аортокоронарное шунтирование; 4KB — чрескожное коронарное
264 • ГЛАВА 10 Больные сравниваемых групп были сопоставимы по большинству клинико-демографических показателей. Вместе с тем в группе больных с ИБС чаще регистрировались случаи артериальной гипертензии (АГ), а в группе алкогольного поражения сердца — хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). С целью выявления регулярного употребления алкоголя, достигшего степени хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), проводился сбор алкогольного анамнеза с указанием количества, характера и тельности злоупотребления спиртными напитками, анкетирование по опроснику CAGE [40], а также оценивались объективные физические и лабораторные признаки ХАИ [41]. Алкогольный анамнез уточнялся как у самого больного, так и, по возможности, у его близких. Среди всех пациентов, отнесенных к пе злоупотребляющих алкоголем (я=45), 31 F8,9%) пациент не отрицал факт систематического употребления избыточного количества ных напитков. Остальные 14 C1,1%) больных сообщили, что «пьют как все, по праздникам». Предположить злоупотребление алкоголем этими пациентами позволили косвенные признаки: алкогольный анамнез со слов родственников, положительный CAGE-тест и совокупность керов ХАИ (табл. 10.2). Таблица 10.2. Сравнительный анализ групп по частоте встречаемости ных физических и лабораторных признаков ХАИ Маркер ХАИ Гинекомастия, п (%) Контрактура Дюпюитрена, п (%) Ринофима, п (%) Эритема воротниковой зоны, п (%) Пальмарная эритема, л (%) Двусторонний паротит, п (%) Телеангиэктазии, п (%) Гепатомегалия после уменьшения СН, п (%) Татуировки, п (%) Следы травм, п (%) Дефицит массы тела, п (%) Ожирение, п (%) Гамма-ГТ >50 ЕД/л, п (%) Макроцитоз, /? (%) MCV, fl (M±SD) АСТ/АЛТ>2,л(%) АПС (№45) 17C7,8) 14C1,1)* 5A1,1) 30F6,7)** 26E7,8)** 21 D6,7)** 6A3,3) 38(84,4)** 15C3,3)* 14C1,1)* 1 B,2) 21 D6,7) 44(97,8)** 14C1,1) 101,1 ±6,5* 11 B4,4) ИБС (/1=20) 3A5) 1E) 0 3A5) 1E) 0 0 0 1E) 1E) 0 9D5) 2A0) 3A5) 95,0±7,0 1E) */><0,05. **/><0,01.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 265 Сочетание шести и более клинических и лабораторных признаков свидетельствовало о регулярном избыточном употреблении алкоголя [6]. У 37 (82,2%) пациентов, отнесенных к группе злоупотребляющих алкоголем, наблюдалось сочетание шести и более маркеров ХАИ, тогда как в группе больных с ИБС более трех маркеров ХАИ не отмечалось. По результатам опросника CAGE, в основной группе преобладающее число пациентов (93,3%, я=42, р <0,01) набрало более 2 баллов, что ется высокой вероятностью злоупотребления алкоголем. В контрольной группе выявлялась обратная тенденция: 70% (л=14) пациентов не дали положительный ответ ни на один вопрос, 30% (я=6) набрали 1 балл. Полученные данные демонстрируют более значимые нарушения гемодинамических показателей у больных с АПС в сравнении с трольной группой при одинаковой выраженности ХСН в виде но более высоких значений размеров всех камер сердца, СДЛА и более низкой ФВ. В обеих группах, несмотря на значимые различия толщины стенок миокарда, степень выраженности ГЛЖ был сопоставимой, ко при АПС она носила эксцентрический характер (табл. 10.3). Таблица 10.3. Морфофункциональные параметры сердца у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС Показатель ФВ, % Аорта, см ЛП, см КДР, см КСР, см ПЖ,см ПП, см ТЗСЛЖ, см ТМЖП, см ИММЛЖ, г/м2 ОТС СДЛА, мм рт. ст. Наличие зон нарушенной локальной сократимости АПС (/7=45) 33,4±7,9 3,4±0,39 5,3±0,62 6,5±0,68 5,4±0,76 3,9±0,76 6,5±1,0 1,1+0,16 1,2±0,18 192,7±53,2 0,35±0,07 46,7±13,0 13B9%) ИБС (/7=20) 38,9±8,2* 3,5±0,45 4,8±0,66* 5,8±0,79** 4,7±0,79** 3,1 ±0,44** 5,4±0,98** 1,3±0,23** 1,4±0,3** 192,4±41,6 0,47±0,15** 31,8±13,5** 20A00%)** **/><0,01. У всех больных с ИБС имели место нарушения локальной тимости. В то же время у 13 B9%) пациентов при АПС, несмотря на
266 • ГЛАВА 10 отсутствие в анамнезе ИБС, также выявлялись зоны нарушенной кальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковую перегородку. У 9 больных, злоупотребляющих алкоголем и имевших клинические проявления ХСН, по данным коронарной ангиографии обнаружены признаки стенозирующего атеросклероза. В табл. 10.4 приведены показатели уровней цитокинов, на и NT-proBNP у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС. Установлены достоверные различия между уровнем ряда цитокинов и эндотоксина изучаемых групп пациентов. В обеих группах отмечено значимое шение этих показателей в сравнении с референтными значениями, нако при одинаковой выраженности ХСН и практически сопоставимом уровне NT-proBNP у больных с АПС имелись достоверно более высокие значения цитокинов: ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-12 (р <0,05) и эндотоксина (р <0,01), а также проявлялась тенденция к более высокому уровню циркулирующих рецепторов к ФНО-а. При этом наиболее значимо сравниваемые группы отличались по уровню ФНО-а. Более тяжелый ФК СН независимо от этиологии характеризовался повышением ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, NT-proBNP и эндотоксина, а также снижением ИЛ-12. У 11 больных, злоупотреблявших алкоголем и имевших ХСН, мечались, помимо застойных изменений, также клинические и раторные признаки алкогольного повреждения печени, позволяющие предположить формирующийся цирроз печени. У таких больных при одинаковой степени выраженности СН в сравнении с пациентами без цирроза печени выявлены более высокие показатели ИЛ-8 и NT- proBNP, что можно связать с имеющейся патологией печени. Таблица 10.4. Сравнительная характеристика цитокинов, эндотоксина и NT-proBNP у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС Показатель ИЛ-6, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИЛ-12, пг/мл ТФРр1,нг/мл Норма 0 0 31,8±8,1 24±1,08 NYHA III IV III IV III IV III IV АПС (/?=45) 13,3±5,4 33,2±15,2 17,7±3,1 31,1 ±5,3* 127±19 47,8±9,6*** 30±2,9 40,2±7,6 ИБС (/?=20) 2,63±1,3# 21 ±4,9* 16,9±1,5 38,3±10* 83,8±14,6# 64,3±16 37±3,2 38,2±4,5
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 267 Окончание табл. 10.4 Показатель ФНО-а, пг/мл Рецептор к ФНО-а, нг/мл NT-proBNP, пг/мл СРВ, нг/мл Эндотоксин, ЕЭ/мл Норма 0 2,67±0,69 <38 136-800 0 NYHA III IV III IV III IV III IV III IV АПС (/1=45) 1,2±0,6 5,9±2,8 4,4±1,24 2,6±0,16 1381±288 1915±288 1653±159 1795±189 5,74±1,7 10,5±4,2 ИБС (№20) 0,016±0,01## 0,06±0,04## 2,42±0,51 2,2±0,34 703±161# 1203±424 1394±183 1533±360 0,58±0,07## 0,76+0,1* Примечание: NT-proBNP — натрийуретический пептид. * Достоверность различия показателей у пациентов с классами III и IV внутри одной логической группы, р <0,05. ** Достоверность различия показателей у пациентов с классами III и IV внутри одной зологической группы,/? <0,01. *** Достоверность различия показателей у пациентов с классами III и IV внутри одной зологической группы, р <0,001; Достоверность различия показателей у пациентов с АПС и ИБС, р <0,05;##достоверность различия показателей у пациентов с АПС и ИБС, р <0,01. Также проанализированы параметры клеточного иммунитета у ных изучаемых групп. Показано, что пациенты с АПС отличались от больных с ХСН ишемического генеза меньшим значением Тс и NK и сдвигом отношения Тх/Тс в сторону Тх (р <0,05). Таблица 10.5. Сравнение параметров клеточного иммунитета у больных с ХСН на фоне АПС и ИБС Показатель Лейкоциты, ед/мл Лимфоциты, % Лимфоциты, ед/мл Тл% Тл абс, ед/мл Тх% Тх абс, ед/мл Тс% Норма 6333±231 34,5±1,2 2161 ±101 72,7±1,3 1560±73,4 43,4±1,4 932,5±53,3 29,7±1,4 АПС (/7=45) 6937±2397 25,0±9,8 1596±598 77,2±9,1 1200±489 50,6±10.9 800,5±402 29,6±8,2 ИБС (/1=20) 7530±2381 21,4±10,4 1586±878 78,61 ±3,0 1222±665 43,77±8,1* 650,4±360,4 32,0±9,8
268 • ГЛАВА 10 Окончание табл. 10.5 Показатель Тс абс, ед/мл ТхЯс Вл% Вл абс, ед/мл NK% NK абс, ед/мл 1\1КТ% NKT абс, ед/мл Норма 628,8±39,3 1,65±0,1 10,4±1,0 242±32,7 7,3±0,7 159,8±22,4 4,0±0,36 87,2±12,0 АПС(Л=45) 423±390 2,28±1,57 8,7±4,8 114,7±109,7 3,4±3,0 93,8±89,2 6,1±3.3 92,3±64,5 ИБС (/7=20) 515±368 1,57±0,8 9,5±2,4 154,1 ±107,6 4,2±2,2* 107,9±54,0* 4,92±2,9 86,2±81,7 */><0,05. Примечание: Тл — Т-лимфоциты; Тх — Т-хелперы или CD4+; Тс — Т-цитотоксические или CD8+; Вл — В-лимфоциты; NK — натуральные киллерные клетки костномозгового происхождения; NKT — натуральные киллерные клетки тимусного происхождения. Иммунологические и цитокиновые показатели получены при участии сотрудников боратории биохимии ФГУ ННЦ наркологии Минздравсоцразвития России: академика, доктора медицинских наук Л.Ф. Панченко; кандидата медицинских наук, ведущего учного сотрудника лаборатории биохимии ФГУ ННЦ наркологии Минздравсоцразвития России Н.Н. Теребилиной; старшего научного сотрудника лаборатории биохимии ФГУ ННЦ наркологии Минздравсоцразвития России В.Ю. Баронец; кандидата ских наук, ведущего научного сотрудника лаборатории биохимии ФГУ ННЦ наркологии Минздравсоцразвития России НА. Наумовой. Результаты корреляционного анализа у больных с АПС тельствуют о наличии взаимосвязи показателей иммуновоспалитель- ных изменений со структурно-функциональным состоянием ца. Повышение ИЛ-6 ассоциировалось с увеличением размера ЛЖ (а=033,/7=0,02) и снижением его сократительной способности (г=-0,36, /7=0,04), повышение ИЛ-8 — с увеличением ИММЛЖ (г=0,34,/7=0,03). Уровень ФНО-а обратно пропорционально коррелировал с ФВЛЖ (г=—0,43, /?=0,03) и прямо пропорционально — с КДР ЛЖ (г=0,30, /7=0,02) и NT-proBNP (г=0,40,/?=0,02). ИЛ-12 обратно но коррелировал с конечно-диастолическим размером ЛЖ (г=—0,48, /7=0,0004), ИММЛЖ (г=—0,46, /7=0,006) и прямо пропорционально с ФВЛЖ (г=0,40,/7=0,017). Другие определяемые цитокины не стрировали корреляционные связи с морфофункциональным ем сердца. Таким образом, больные с ХСН на фоне АПС характеризовались более высокими значениями воспалительных цитокинов и изменением в клеточном иммунитете в сравнении с пациентами с ишемической кар- диомиопатией, причем выраженность этих изменений коррелировала с тяжестью ХСН.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 289 В настоящем исследовании показано, что у больных с застойной ХСН независимо от ее этиологии наблюдалось повышение всех мых нами цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а), а также рецептора к ФНО-а и эндотоксина. В целом полученные данные соотносятся с результатами ных ранее нескольких небольших по числу обследованных больных с ХСН исследований. D.L. Vredevoe и соавт. [44] показали, что у пациентов с ХСН дались достоверно более высокие значения ИЛ-6. По нашим данным, при АПС это повышение было более выраженным, чем при ИБС. По данным J.B. Marriotte и соавт. [45], повышенный уровень ИЛ-4 и ИЛ-12 наблюдался у различных больных и изредка у здоровых. В шем исследовании показано, что у больных с АПС это повышение было значительно больше, чем при ИБС. Повышение уровня провоспали- тельных цитокинов объясняется рефлекторной активацией эндогенных ингибиторов воспаления [46], а выявленный нами факт уменьшения их концентрации при более тяжелой ХСН может свидетельствовать об тощении этого механизма. М. Yu и соавт. [47] нашли у больных с ДКМП повышение активности В-лимфоцитов и секретируемого ими ФНО-а, что ассоциировалось с увеличением пропептида проколлагена III типа (РШР), КДОЛЖ, нем NT-proBNP у всех пациентов. G. Plenz и соавт. [48] выявили четкую взаимосвязь повышения транс- криптов ИЛ-6 и его рецептора в эксплантах с повышением давления заклинивания в легочных капиллярах и правом предсердии, а также ратную корреляционную связь с ФВЛЖ и сердечным индексом, что тверждают и наши данные. Экспрессия обоих видов мРНК достоверно была выше у больных с ДКМП по сравнению с ишемической кардиоми- опатией. Результаты этих исследований иллюстрируют, с одной стороны, повреждающее влияние на миокард избыточной иммуновоспалительной активности, с другой — вероятность продукции провоспалительных цитокинов самими измененными кардиомиоцитами, что способствует формированию порочного круга и прогрессированию ремоделирования миокарда с нарушением его сократительной способности. Результаты нашего исследования в целом укладываются в данный сценарий. Так, у больных с АПС повышение ФНО-а и ИЛ-6 ировалось с увеличением размера ЛЖ, снижением его сократительной способности и прямо коррелировало с NT-proBNP; повышение ИЛ-8 — с увеличением ИММЛЖ. ИЛ-12 обратно пропорционально ровал с размером ЛЖ, ИММЛЖ и прямо пропорционально с ФВЛЖ.
270 • ПЛАВАЮ Также продемонстрированы достоверно более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-ct у больных в подгруппе АПС в сравнении с подгруппой ишемической кардиомиопатии. Сведения о повышенном уровне ФНО-а и его связи с негативным прогнозом при ХСН явились в свое время основанием для проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) сти препаратов, нейтрализующих ФНО-а у данной категории больных [49, 50]. Однако результаты этих исследований, в которых пациенты, злоупотребляющие алкоголем, не участвовали, в целом оказались рицательными, хотя и небезнадежными, так как при использовании низких доз изучаемых препаратов все же отмечалось их благоприятное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В нашем исследовании при АПС наблюдалось значительное повышение ФНО-а в сравнении с группой контроля, что, возможно, свидетельствует о более значимой роли этого цитокина в формировании ХСН у данной категории больных и позволяет вернуться к обсуждению вопроса о менении препаратов, нейтрализующих ФНО-а. Положительная сильная корреляционная связь ИЛ-12 с ФВЛЖ дает возможность предполагать кардиопротективную роль данного цитокина у больных с АПС. По данным Т. Shioi и соавт. [51], у мышей, ных энцефаломиокардитом, терапия с помощью нейтрализующих ИЛ- 12 AT приводила к увеличению смертности. В нашем исследовании наблюдались изменения и в клеточном иммунитете у больных с ХСН. Показано снижение NK и повышение соотношения Тх/Тс, причем данные изменения наблюдались только в подгруппе АПС. По данным литературы, NK оказывают защитную роль против вирусов и опухолей [52], снижение которых, возможно, может приводить к активации вирусных процессов, в том числе и в миокарде. Ранее в небольших клинических исследованиях также было показано аналогичное влияние алкоголя [53—55]. Чрезмерная активация иммунного воспаления у больных с АПС отчасти, вероятно, связана с подавлением Т-супрессоров, что лось и у наших больных. Высказано мнение, что эндотоксин является одним из важнейших триггеров в активации воспаления при сердечной недостаточности [49, 56], что не исключают и наши данные. При АПС уровень эндотоксина значительно превышал таковой у больных ишемической кардиомиопа- тией, что еще раз подтверждает роль воспаления в патогенезе АПС. Учитывая несомненный иммуновоспалительный вклад в патогенез СН, особенно у злоупотребляющих алкоголем, представляет интерес специфическое лечение.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ♦ 271 Более 20 лет назад McClain и соавт. A993) предположили возможное лечение больных с алкогольным поражении печени, направленное на подавление воспаления, к которому можно отнести иммуноабсорбцию (ИА) и терапию AT к эндотоксину и специфическим цитокинам [57]. Здесь же можно сказать о возможности лечения острого алкогольного гепатита глюкокортикоидами с благоприятным эффектом, что тверждает и наш опыт. D. Bulut и соавт. [58] показали позитивную роль иммуноабсорбции у больных с ДКМП. Пациенты, не ответившие на терапию ИА, имели значительно более высокий уровень регуляторных Т-хелперов. Накопленный опыт показывает, что статины обладают палительным и иммуномодулирующим действием. В эксперименте [59] питавастатин (в РФ не зарегистрирован. — Примеч. ред.) ингибировал Txl и Тх17, участвовавшие в патогенезе сердечной недостаточности у мышей на фоне экспериментального аутоиммунного миокардита, что приводило к улучшению клинических исходов. A. Bielecka-Dabrowa и соавт. [60] оценивали влияние аторвастати- на на отдельные показатели воспаления, функцию ЛЖ у пациентов с ДКМП. Спустя 6 мес в группе, получающей аторвастатин, число ентов с III ФК по NYHA заметно снизилось (с 47 до 22,5%), что привело к уменьшению повторных госпитализаций, тогда как в группе больных, не получающих статины, наблюдались укорочение дистанции ного теста и большая частота повторных госпитализаций от сации сердечной недостаточности. Однако, как показали крупные РКИ (CORONA, GISSI-HF), применение статинов как средства лечения ХСН нецелесообразно. Полученные нами данные о высоком уровне эндотоксина при АПС, значительно превышающим таковой в группе сравнения, с учетом ложений «эндотоксин-липопротеиновой теории» [61] и вероятности нежелательного взаимодействия алкоголя и статинов на уровне CYP 450, свидетельствуют, скорее, о небезопасности назначения статинов ным, злоупотребляющим алкоголем. Взаимосвязь показателей иммуновоспалительных изменений с жестью сердечной недостаточности и морфофункциональными нениями со стороны сердца демонстрирует роль иммунного воспаления в ее патогенезе, особенно у больных, злоупотребляющих алкоголем, у которых имеются более выраженные сдвиги в иммуновоспалительном статусе, в отличие от пациентов с ишемической кардиомиопатией. Оценка иммуновоспалительного статуса представляет большой интерес для понимания патогенеза АПС и разработки методов его лечения.
272 • ГЛАВА 10 В крупном исследовании SOLVD установлено, что употребление 1-2 дринков в день предотвращало прогрессирование сердечной статочности и уменьшало риск смерти, в основном за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда. Сходные данные были получены в другом исследовании, где риск развития сердечной недостаточности уменьшался на 47% при употреблении 1—1,5 дринка алкоголя в день. У больных с ХАИ без признаков ХСН и кардиомегалии может кать бессимптомное снижение сократительной способности миокарда левого желудочка с уменьшением ФВ и средней скорости укорочения волокон миокарда, повышением конечного диастолического объема. У части больных, полностью прекративших прием алкоголя, стояние оставалось стабильным даже без медикаментозного лечения. В других случаях сердечная недостаточность прогрессировала после прекращения злоупотребления алкоголем, что, видимо, было связано с необратимыми изменениями сердечной мышцы. Однако нельзя стью исключить, что часть этих вариантов обусловлена ся алкоголизацией, которую больной скрывает. Эпидемиологическую оценку значения этого фактора ранее было достаточно сложно провести в связи с отсутствием убедительных диагностических тестов, дающих хроническую алкоголизацию. Выживаемость больных с ДКМП и АКМП, воздерживающихся от приема алкоголя, была сходной. У больных с АКМП, продолжающих прием алкоголя, прогноз был достоверно хуже [63]. Умеренное потребление алкоголя ассоциировано и с более низкой частотой развития сердечной недостаточности по сравнению с группой непьющих пациентов [64]. В Фрамингемском исследовании продемонстрировано, что риск развития ХСН у пациентов без ИБС был наименьшим у мужчин, блявших от 8 до 14 дринков в неделю, и у женщин, пьющих 3—7 дринков в неделю в сравнении с выпивающими 1 дринк в неделю [65]. В исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), включившем 2594 пациентов, употреблявших от 1 до 14 дринков в делю, в сравнении с 3719 пациентами, не употреблявшими алкоголь, показано, что употребление 1-2 дринков в день предотвращало грессирование сердечной недостаточности и уменьшало риск смерти в основном за счет уменьшения риска развития инфаркта миокарда [66]. Аналогичные данные показаны J.L. Abramson и соавт. B001) в вании 2235 мужчин и женщин, продемонстрировавших уменьшение на 47% риска сердечной недостаточности при употреблении 1—1,5 дринка в день на протяжении максимум 14 лет [67].
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 273 Список литературы 1. Flavin D.K., Francis RJ. Risk-taking behavior, substance abuse disorders and the Aquired Immune Deficiency Syndrome // Adv. Alcohol Subst. Abuse 6. — 1987. — P. 23-32. 2. Bagasra O., Bachmann S.E., Jew L. et al. Increased human immunodeficiency virus type 1 replication in human peripheral blood mononuclear cells induced by ethanol: Potential immunopathogenic mechanisms // J. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 173C). - P. 550-558. 3. Baker R.C., Jerrells T.R. Recent development in alcoholism: Immunoligical aspects [Review] // Recent Dev. Alcohol. — 1993. — N 11. — P. 249-271. 4. Worral S., de Jersey J., Wilce et al. Relationship between alcohol intake and immunoglobulin-A immunoreactivity with acetaldehyde-modifled bovine serum albumin //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1996. - Vol. 20E). - P. 836-840. 5. Wilke A., Kaiser A., Ferency I. et al. Alkohol und Myokarditis // Herz. — 1996. — Vol. 21D). - P. 248-257. 6. Моисеев B.C., Шелепин А.А. Алкоголь и болезни сердца. — М.: ГЭОТАР- медиа, 2009. 7. Strauer B.E., Kandolf R., Mall G. et al. Myokarditis-Kardiomyopathie // Med. Klin. 89. - 1994. - Suppl. 1. - P. 23-38. 8. Keeling P.J., Jeffery S., Caforio A.L.P. et al. Similar prevalence of enteroviral genome with in the myocardium from patients with idiopathic dilated cardiomy- opathy and controls by polymerase chain reaction // Brit. Heart J. — 1992. — Vol. 68. - P. 554-559. 9. Maisch B. Spezielle Formen entzundlischer Herzerkrankungen: Immunpatho- genese perimyokardialer Erkrankungen // Scholmerich. P., Just H., Meinertz T. (Hrsg.) Handbuch der Inneren Medizin. — Band IX. — Teil 5. — Myokarderkrank- ungen, Perikarderkrankungen, Herztumoren. Springer, Berlin; Heidelberg; New York, 1989. - S. 209-243. 10. Maisch В., Richter A., Sandmoller A. et al. BMBF-Heart Failure Network. Inflammatory dilated cardiomyopathy (DCMI) // Herz. — 2005. — Sep. — Vol. 30F). - P. 535-544. 11. Ewald SJ. T lymphocyte populations in fetal alcohol syndrome // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1989. - Vol. 13D). - P. 485-489. 12. Ewald S.J., Shao H. Ethanol increases apoptotic cell death of thymocytes in vitro //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1993. - Vol. 17B). - P. 359-365. 13. Jerrells T.R., Sibley D. Effects of ethanol on cellular immunity to facultative intra- cellular bacteria //Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1995. - Vol. 19A). - P. 11-16. 14. Jerrells T.R., Slukvin I., Sibley D. et al. Increased susceptibility of tal animals to infectious organisms as a consequence of ethanol consumption [Review] //Alcohol Alcohol. - 1994.- Suppl. 2. - P. 425-430. 15. Pruett S.B., Han Y.C., Wu WJ. A brief review of immunomodulation caused by acute administration of ethanol: Involvement of neuroendocrine pathways [Review] // Alcohol Alcohol - 1994.- Suppl. 2. - P. 431-437. 16. Romagnani S. Biology of human TH1 and TH2 cells [Review] // J. Clin. nol. - 1995. -Vol. 15C). - P. 121-129. 17. Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system // A review. Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998. - Vol. 22(9). - P. 1927-1942. 18. Paronetto F. Immunologic reactions in alcoholic liver disease [Review] // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 13B). - P. 183-195.
274 • ГЛАВА 10 19. Моисеев B.C. Алкогольная кардиомиопатия (возможность кофакторов ее развития, чувствительность к алкоголю и генетические аспекты) // Кардиология. — 2003. — №10. — С. 4-8. 20. Harcombe H. Abstract // Europ. Heart J. - 1994. - N 15. - P. 1109. 21. Obrador D., Ballester M., Caarrio I. et al. Presence, evolving changes, and prognostic implications of myocardial damage detected in idiopathic and holic dilated cardiomyopathy by 111 In monoclonal antimyosin antibodies. — Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 2054-2061. 22. Евсеев В.А., Поздняков О.М., Давыдова Т.В. и др.: Иммуноаллергический механизм алкогольной кардиомиопатии // Вопросы наркологии.— №2. — 1996.- С. 49-53. 23. Белоусов Ю.Б. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы // РМЖ. - 2001. - Т. 9. - №12. - С. 487-500. 24. Bozkurt В. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor- alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 1382-1391. 25. Bryant D. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-alfa / D. Bryant, L. Becker, J. Richardson // Circulation. — 1998. - Vol. 97. - P. 1375-1381. 26. Gori A.M. Increased cytokine production in ischaemic heart disease patients / A.M. Gori, T. Brunelli // Eur. Heart J. - 1998. - N 19. - P. 506-510. 27. Habib F.M. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M. Habib, D.R. Springall, G J. Davies // Lancet. — 1996. — Vol. 347. - P. 1151-1155. 28. Hasdai D. Increased serum concentration of IL-ip in patient with coronary artery disease / D. Hasdai, M. Scheinowitz // Heart. - 1996. - Vol. 76. - P. 24-28. 29. Lange L.G. Immune mechanisms of cardiac disease / L.G. Lange, G.F. Schrei- ner// N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 320. - P. 1129-1135. 30. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki // Br. Heart J. — 1994. — Vol. 72. - P. 561-566. 31. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart / D.R. Meldrum // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - R577-R595. 32. Torre-Amione G. Proiriflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction / G. Torre-Amione, S. Kapadia, C. Benedict //J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1201-1206. 33. Dinarello C. Proinflammatory cytokines / C. Dinarello // Chest. — 2000. — Vol. 118. - P. 503-508. 34. Andreassen A.K., Nordoy I., Simonsen S. et al. Levels of circulating adhesion ecules in congestive heart failure and after heart transplantation // Am. J. Cardiol. — 1998. - Vol. 81. - P. 604-608. 35. Devaux В., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 470-479. 36. Drexler H., Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 51-60. 37. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. — Чита: Поиск, 2000. - 284 с.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 275 38. Beutler В. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and bolic fate in vivo / B. Beutler, J.W. Milsark, A. Cerami // J. Immunol. — 1985. — Vol. 135. - P. 3972-3977. 39. Ольбинская Л.И., Игнатенко СБ., Маркин С.С. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные показатели сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения // Терапевтический архив. — 2003. — №2. — С. 58-61. 40. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика состояния хронической алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара // Вопросы наркологии.— 1997.— №1. — С. 52-58. 41. Моисеев B.C. Маркеры алкогольной интоксикации // Новый медицинский журнал. - 1996.- №3-4. - С. 24-27. 42. Portig I., Wilke A., Freyland M. et al. Familial inflammatory dilated cardiomyopa- thy // Eur. J. Heart Fail. - 2006. - Dec. - Vol. 8(8). - P. 816-825. Epub. - 2006. - Mar. 6. 43. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1989. 44. Vredevoe D.L., Widawski M., Fonarow G.C. et al. // Am. J. Cardiol. — 2004. — Apr. 15. - Vol. 93(8). - P. 1007-1011. 45. Goldman J.H., Keeling P.J., Baig M.K. et al. Abnormal cytokine profiles in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and their asymptomatic tives // Heart. - 1996. - Mar. - Vol. 75C). - 287-290. 46. Heymes C, Vanderheyden M., Bronzwaer J.G. et al. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 3009-3016. 47. Yu M., Wen S., Wang M. et al. TNF-a-Secreting В Cells Contribute to Myocardial Fibrosis in Dilated Cardiomyopathy //J. Clin. Immunol. — 2013. — Apr. 5. [Epub ahead of print]. 48. Plenz G., Song Z.F., Tjan T.D. et al. Activation of the cardiac interleukin-6 system in advanced heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2001. — Aug. — Vol. 3D). — P. 415-421. 49. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart ure: an overview // Heart. — 2004. — Vol. 90. — P. 464-470. doi: 10.1136/ hrt.2002.007005. 50. Anker S.D., Coats A.J. How to recover from renaissance? the significance of the results of recover, renaissance, renewal and attach // Int. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 86. - P. 123-130. 51. Shioi Т., Matsumori A., Nishio R. et al. Protective role of interleukin-12 in viral myocarditis // J. Mol. Cell. Cardiol. // 1997. - Sep. - Vol. 29(9). - P. 2327- 2334. 52. 10th Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health // Alcohol and the Immune System. — 2000. — P. 214-239. 53. Charpentier В., Franco D., Paci L. et al. Deficient natural killer cell activity in alcoholic cirrhosis // Clin. Exp. Immunol. — 1984. — Vol. 58A). — P. 107-115. 54. Gallucci R.M., Pfister L.J., Meadows G.G. Effects of ethanol consumption on enriched natural killer cells from C57BL/6mice // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1994. - Vol. 18C). - P. 625-631.
276 ♦ ГЛАВА 10 55. Wu W.J., Wolcott R.M, Pruett S.B. Ethanol decreases the number and activity of splenic natural killer cells in a mouse model for binge drinking // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 271B). - P. 722-729. 56. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study // Lancet. — 1999. — May29. — Vol. 353(9167). - P. 1838-1842. 57. McClain C, Hill D., Schmidt J. et al. Cytokines and alcoholic liver disease [Review] // Semin Liver Dis. — 1993. - Vol. 13B). - P. 170-182. 58. Bulut D., Creutzenberg G., Mugge A. The number of regulatory T cells correlates with hemodynamic improvement in patients with inflammatory dilated cardio- myopathy after immunoadsorption therapy // Scand. J. Immunol. — 2013. — Jan. - Vol. 77A). - P. 54-61. doi: 10.1111/sji.l2000. 59. Tajiri K., Shimojo N., Sakai S. et al. Pitavastatin Regulates Helper T-Cell Differentiation and Ameliorates Autoimmune Myocarditis in Mice // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2013. — May 31. [Epub ahead of print] 60. Bielecka-Dabrowa A., Goch J.H., Mikhailidis D.P. et al. The influence of atorv- astatin on parameters of inflammation and function of the left ventricle in patients with dilated cardiomyopathy // Med. Sci. Monit. — 2009. — Dec. — Vol. 15( 12). — MS 12-23. 61. Rauchhaus M., Coats A.J., Anker S.D. The endotoxin-lipoprotein hypothesis // Lancet. - 2000. - Sep. 9. - Vol. 356(9233). - P. 930-933. 62. Mathews E., Gradin J., Henry W. Echocardiographic abnormalities in chronic alcoholics with and without overt congestive heart failure // Am. J. Card. — 1981. — N 47. - P. 570-578. 63. Gavazi A., De Maria R., Parilini M. et al. On behalf of the Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group (SPIC) Alcohol abuse and cardiomyopahy in men // Am. J. Cardiol. - 2000. - N 85. - P. 1114-1118. 64. Abramson J.L., Williams S.A., Krumholz H.M. et al. Moderate alcohol tion and risk of heart failure among older persons // JAMA. — 2001. — N 285. — P. 1971-1977. 65. Walsh C.R., Larson M.G., Evans J.C. et al. Alcohol consumption and risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study // Ann. Intern. Med. — 2002. - N 136. - P. 181-191. 66. Cooper H.A., Exner D.V., Domanski M.J. Light-to-moderate alcohol tion and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - N 35. - P. 1753-1759. 67. Abramson J.L., Williams S.A., Krumholz H.M. et al. Moderate alcohol tion and risk of heart failure among older persons // JAMA. — 2001. — N 285. — P. 1971-1977. 10.4.3. Нарушения ритма сердца Злоупотребление алкоголем может приводить к развитию ний сердечного ритма. Как уже упомянуто, выделяют так называемый аритмический вариант течения алкогольного поражения миокарда, при котором на первый план в клинической картине выходят различные рушения ритма, в основном предсердные, и в первую очередь мерцание предсердий [1].
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 277 В настоящее время имеются данные о том, что злоупотребление коголем приводит к жизнеопасным аритмиям и внезапной сердечной смерти (ВСС), это связывают с вероятностью возникновения у больных с ХАИ так называемой электрической нестабильности миокарда (ЭНМ). В индустриально развитых странах факторы риска для развития запной сердечной смерти (ВСС) являются такими же, как и для нарной болезни: мужской пол, возраст, наследственность ИБС, шенный уровень холестерина, гипертензия, курение, сахарный диабет, повышение частоты сердечных сокращений и гипертрофия миокарда [7, 17, 18]. Известно, что около 75% всех ВСС встречается у мужчин (в 3—4 раза больше, чем у женщин). В то же время такие факторы риска ВСС, как наследственность, ИБС, повышение уровня холестерина, гипертензия, сахарный диабет, не имеют столь диспропорционального ния среди мужчин и женщин. С одной стороны, это может говорить о конституциональных и генетических особенностях мужского ма, с другой стороны, о вероятно большем воздействии таких факторов риска, как алкоголь, употребление которого преобладает в мужской популяции. В связи с этим создается впечатление о переоценке роли ИБС в гене- зе ВСС и недооценке злоупотребления алкоголем. Считается, что основным механизмом развития ВСС является лудочковая тахикардия, переходящая в фибрилляцию желудочков, или первичная фибрилляция желудочков. Среди других причин выделяют брадиаритмии и асистолию. С целью выявления предикторов электрической нестабильности миокарда у больных, злоупотребляющих алкоголем, проведено дование 50 мужчин трудоспособного возраста от 18 до 50 лет, не ющих заболеваний сердечно-сосудистой системы (А.Ю. Мартынов, П.П. Огурцов). Проводились следующие обследования: • троекратное измерение АД и ЧСС в положении сидя с помощью ручного сфигмоманометра; • регистрация поверхностной ЭКГ в 12 отведениях, ЭКГ го разрешения для выявления поздних потенциалов желудочков (ППЖ), 5-минутная запись ЭКГ с целью оценки вариабельности сердечного ритма (аппарат «Полиспектр 8»). Для выявления состояния ХАИ оценивались маркеры ХАИ, лась анкета самоотчета ПАС для ретроспективного (анамнестического) выявления ХАИ [3].
278 • ГЛАВА 10 Обследуемые разделялись на две группы. • Эпизодически или умеренно пьющие (состояние ХАИ—): эпизодически употребляющие спиртные напитки, а также больные мом, но находящиеся на момент обследования в периоде стойкой F мес и более) ремиссии заболевания. У обследуемых, ся в ремиссии, степень злоупотребления в прошлом оценивалась ретроспективно с помощью анкеты самоотчета ПАС. • Систематически или многопьющие (состояние ХАИ+): пациенты, у которых в процессе обследования выявлялись признаки нентного синдрома или признаки по развернутому ПАС (свыше 15 положительных ответов). Группы существенно не различались по возрасту и ИМТ. Выявлены достоверные различия по уровню САД, ДАД и ЧСС в висимости от степени употребления алкоголя: в группе систематически употребляющих алкоголь АД и ЧСС достоверно выше по сравнению с малопьющими. Поздние потенциалы желудочков диагностировались при ции всех трех показателей. По данным ЭКГВР поздние потенциалы желудочков выявлены у 8 из 28 B8,6%) больных с ХАИ в настоящем и прошлом и у 3 из 22 A3,6%) умеренно пьющих в настоящем и прошлом пациентов. Признаки гипертрофии миокарда оценивались по индексу Соколова-Лайона >35 мм. По данным ЭКГ его увеличение выявлено у 5 из 25 F%) пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и у 1 пациента, который ранее злоупотреблял алкоголем, а в настоящее время находится в состоянии алкогольной ремиссии — был «кодирован». Показатели вариабельности сердечного ритма оценивались по нутным записям ЭКГ. Одним из основных показателей временного анализа ности сердечного ритма (ВСР) является SDNN. Это интегральный казатель вариабельности, отражающий все циклические компоненты, влияющие на нее, в частности воздействие как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Отмечается существенное снижение данного показателя, что говорит о низкой вариабельности сердечного ритма у пациентов с ХАИ и менее значимое у умеренно пьющих. При спектральном анализе данных ВСР отмечается повышение спектра низких частот (LF), что говорит о преобладании симпатической активности вегетативной нервной системы. Очень выражено данное менение у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и в меньшей пени у умеренно пьющих. Повышение симпатической активности веге-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 279 тативной нервной системы отмечено в 75% случаев в группе пациентов с ХАИ в настоящем и прошлом и у 45,5% пациентов в группе умеренно пьющих в настоящем и прошлом. Также у пациентов с ХАИ отмечено снижение вагусного влияния на регуляцию сердечного ритма, что отражает снижение спектра в области высоких частот (HF). По данным Фрамингемского исследования, у мужчин рост ности от ВСС начинается с 35 лет, у женщин после 65 лет [5]. Если у женщин это можно объяснить возрастанием частоты ИБС, то у мужчин ИБС начинает проявляться в основном после 50 лет, что заставляет предполагать влияние каких-либо других факторов на ранний рост ВСС. По данным того же исследования, частота ВСС у мужчин с том снижается. Анализ Фрамингемского исследования также показал, что у 50% мужчин и 64% женщин с ВСС отсутствуют в анамнезе какие- либо указания на ИБС [5]. При этом люди, употреблявшие более 252 г алкоголя в месяц, имели повышенный риск ВСС при отсутствии коронарной болезни [5]. Исследования 1980-х гг. в нашей стране выявили, что 17% ВСС зано с употреблением алкоголя. Большинство умерших были мужчины до 50 лет с отсутствием проявлений коронарной болезни и наличием субклинических признаков алкогольной кардиомиопатии [4]. Японское исследование 7376 внезапных и насильственных смертей мужчин 45—50 лет выявило, что 34% из них было связано с алкоголем. Причем в данной группе умерших внезапной смертью не находили значимых изменений в миокарде, которые бы могли быть причиной летального исхода [6]. В масштабном исследовании у 7735 мужчин в возрасте 40—59 лет в Великобритании выявлено, что алкоголь и аритмии являются мыми факторами риска развития ВСС у мужчин как с предшествующей ИБС, так и без нее [7]. Таким образом, можно говорить об алкоголе как об одном из щих факторов риска развития ВСС у мужчин в возрастной группе от 35 до 59 лет. В то же время механизмы, приводящие к ВСС у людей, ляющих алкоголем, недостаточно изучены. Существенное значение имеет способность алкоголя выводить из организма Na+, Cl~, Р+ и особенно К+ и Mg+, что приводит к перегрузке кардиомиоцитов Са++, нарушению его выхода из саркоплазматического ретикулума и ности в механизме его регуляции. Все это может приводить к снижению сократительной способности миокарда, нарушению генерации и про-
280 • ГЛАВА 10 ведения импульса в проводящей системе сердца, спазму коронарных артерий, снижению порога возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Независимым предиктором развития жизнеопасных аритмий ется снижение вариабельности сердечного ритма, чему могут ствовать подавление парасимпатической и активация симпатической активности [11], микро- и макронекрозы миокарда у больных с ХАИ, что в совокупности с электролитными нарушениями может создавать условия для анормального автоматизма, триггерной активности и низма повторного возбуждения (re-entry). В настоящее время данные изменения выявляются с помощью ЭКГ высокого разрешения (ЭКГВР), позволяющей зарегистрировать так называемые поздние потенциалы желудочков (ППЖ), отражающие негомогенность проведения возбуждения в желудочках. ППЖ триваются как предикторы возникновения желудочковых аритмий по механизму re-entry [12, 13]. Чаще всего ППЖ выявляются у больных с инфарктом миокарда или постинфарктным кардиосклерозом [14, 15, 16]. При ЭКГВР у больных с инфарктом миокарда поздние потенциалы регистрировались в 39—93% случаев. У 8—48% этих пациентов ствии развилась устойчивая желудочковая тахикардия, приводящая к внезапной смерти; это говорит о том, что сочетание перенесенного фаркта миокарда с устойчивой желудочковой тахикардией приводит к большей частоте ППЖ. В то же время отсутствие ППЖ у таких больных менее чем в 5% случаев сопровождается развитием желудочковой кардии и внезапной смерти. У больных с ХАИ поздние потенциалы лудочков выявляются в 24-28% случаев, что свидетельствует о высокой предрасположенности данной категории больных к ВСС. Чувствительность ЭКГВР в определении риска развития вой тахикардии и внезапной смерти составляет от 63 до 93%, в то время как специфичность 62—82% [8—10]. Наличие у пациентов с ХАИ таких предикторов электрической стабильности миокарда, как поздние потенциалы желудочков, жение вариабельности сердечного ритма с преобладанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, повышением ЧСС, гипертрофии миокарда, позволяет говорить, что злоупотребление алкоголем повышает вероятность возникновения жизнеопасных мий и внезапной сердечной смерти. На сегодняшний день установлено, что алкоголь является независимым фактором риска развития ВСС у мужчин среднего возраста. В то же время роль алкоголя в генезе ВСС до
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 281 конца не изучена. Необходимо продолжить исследования для ния и уточнения предикторов электрической нестабильности миокарда у злоупотребляющих алкоголем. Таким образом, у больных с ХАИ поздние потенциалы желудочков как предиктор внезапной сердечной смерти выявляются вдвое реже, чем у умеренно пьющих пациентов. Отмечено снижение вариабельности сердечного ритма с преобладанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Имеются объективные доказательства повышения ска внезапной смерти при злоупотреблении алкоголем [6, 19, 20]. Электрофизиологические изменения в миокарде описаны как после острых алкогольных эксцессов, так и при хронической алкогольной интоксикации. Хорошо известен синдром «праздничного сердца», являющийся частой экстрасистолией и пароксизмальной аритмией и возникающий после продолжительного алкогольного эксцесса [21]. Желудочковые нарушения ритма ассоциированы с высоким риском внезапной смерти, особенно во время похмелья. Финскими вателями показано, что 5,2% смертей от желудочковых аритмий в расте 15-49 лет произошли на фоне хронического алкоголизма. Более того, половина случаев внезапной смерти у женщин среднего возраста обусловлена злоупотреблением алкоголем. Большинство пациентов с фибрилляцией предсердий, обратившихся за неотложной медицинской помощью, имели алкогольный анамнез [24]. У пациентов, ющих ежедневно >6 дринков в день, в 2 раза выше риск суправентри- кулярных аритмий по сравнению с людьми, ведущими трезвый образ жизни [20, 23]. Г.В. Грудцын A989) при детальном обследовании большой группы алкоголиков методами аритмологии (включая применение вания сердца) констатировал, что пароксизмальные нарушения ритма сердца развиваются по механизму re-entry, часто встречаются дочковые аритмии высоких градаций и пароксизмальная ная аритмия с высокой уязвимостью предсердий и большой частотой латентной формы мерцания предсердий. У больных с АПС угнетается автоматизм синусового узла, удлиняется время восстановления ции синусового узла, замедляется проводимость, снижается частота проведения по атриовентрикулярному узлу, увеличивается тельность его рефрактерного периода. Недавно закончено наблюдение в течение 12,5 года 38 934 женщин без признаков патологии сердца, среди которых у 1250 развилось мер-
282 • ГЛАВА 10 цание предсердий. Проведен тщательный анализ этих наблюдений, в результате которого показано увеличение риска аритмии у женщин, употреблявших регулярно 2 дринка и более в день [22]. Основными чинами нарушения ритма при злоупотреблении алкоголем считаются: развитие фиброза, создающего анатомический субстрат для активации эктопических очагов, снижение порога фибрилляции желудочков, тролитные нарушения, повышение уровня катехоламинов. Список литературы 1. Тареев Е.М., Мухин А.С. Алкогольная болезнь сердца // Кардиология. -1977. - № 12. - С. 17-32. 2. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика состояния ской алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара // Вопросы наркологии. — 1997. — № 1. — С. 52-58. 3. Экспресс-диагостика (скрининг) хронической алкогольной кации у больных соматического профиля. Методическая рекомендация № 99/174. Министерство здравоохранения РФ НИИ наркологии / Под ред. B.C. Моисеева. — М., 2001. — С. 8-10. 4. Вихерт A.M. Кардиомиопатии. Руководство по кардиологии. — М.: Медицина, 1982. - Т. 1. - С. 571-589. 5. Gordon Т., Kannel W.B. Drinking habits and cardiovascular disease: The Framingham study // Am. Heart J. - 1983. - Vol. 105. - P. 667-673. 6. Uzuriha Т., Nakamura Т., Shoji M. et al. Alcohol and sudden death: a survey on alcohol- related deaths at Tokyo Metropolitan Medical Examiner s A989) // Arukoru Kenkyuto Yakubutsu Ison. — 1993. — Vol. 28. — P. 95-119. 7. Wannamethee G., Shaper A.G., Macfarlane P.W., Walker M. Risk factors for sudden cardiac death in middle-aged Britishmen // Circulation. — 1995. — Vol. 91. - P. 1749-1756. 8. Breithardt G., Cain M.E., El-Sherif N. et al. Standards for analysis of ventricular late potentials using high-resolusion or signal-averaged electrocardiography. A statement by a task Force Committee of European Society of Cardiology, AHA and ACC // Circulation. - 1991. - Vol. 83. - P. 1481-1488. 9. Kuchar D.L., Thorburn C.W., Sammel N.L. Late potentials detected after myocardial infarction: natural history and prognostic significance // Circulation. — 1986. - Vol. 7. - P. 1280-1289. 10. Kuchar D.L., Thornburn C.W., Sammel N.L. Prediction of serious arrhythmic events after myocardial infarction: signal-averaged electrocardiogram, Holter monitoring, and radionuclide ventriculography// J. Am. Coll. Cardiol. — 1987. — Vol.9.-P. 531. 11. Varga K., Gantenberg N.S, Kunos G. Endogenous y-aminobutyric acid (GABA) mediates ethanol inhibition of vagally mediated reflex bradycardia elicited from aortic baroreceptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1994. — Vol. 268. — P. 1057- 1062. 12. Миллер О.Н., Бондарева З.Г., Анмут Т.П., Пономоренко СВ. Предикторы электрической нестабильности миокарда у больных с алкогольным нием сердца // Кардиология. — 2001. — № 1. — С. 44—47.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 283 13. Pochmalicki G., Genest M., Jibril H. Late ventricular potentials and heavy drinking // Heart. — 1997. - Vol. 78. - P. 163-165. 14. Verzoni A., Romano S., Pozzoni L. et al. Prognostic significance and evolution of late ventricular potentials in the first year after myocardial infarction: a prospective study// PACE. - 1989. - Vol. 12. - P. 41-51. 15. Cripps Т., Bennett D., Camm J., Ward D. Prospective evaluation of clinical assessment, exercise testing and signal-averaged electrocardiogram in predicting outcome after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. — 1988. — Vol. 62. — P. 995-999. 16. Breithardt G., Schwartzmaier J., Borggrefe M. et al. Prognostic significance of late ventricular potentials after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. — 1983. — Vol. 4. - P. 487-495. 17. Cupples L.A., Gagnon D.R., Kannel W.B. Long- and short-term risk of sudden coronary death // Circulation. — 1992. — Vol. 85. — P. 11-18. 18. Sexton P.T., Walsh J., Jamrozik K., Parsons R. Risk factors for sudden unexpected cardiac death in Tasmanian men // Aust. NZ J. Med. — 1997. — Vol. 27. — P. 45-50. 19. Vekhert A.M., Tsiplenkov V.G., Cherpachenko N.M. Alcoholic cardiomyopathy and sudden cardiac death // J. Am. Coll. Cardiol. — 1986. — Vol. 8A. — P. 3-11. 20. Kupari M., Koskinen P. Alcohol, cardiac arrhythmias and sudden death // Novartis Found Symp. — 1998. — Vol. 216. — P. 68-79. — Discussion 79-85. 21. Ettinger P.O., Wu C.F., De la Cruz С et al. Arrhythmias and the «holiday heart»: alcohol-associated cardiac rhythm disorders // Am. Heart. — 1978. — Vol. 95. — P. 555-562. 22. Conen D., Tedrow N., Buring J. Alcohol intake and risk of incident atrial fibrillation in women. A prospective cohort study // JACC. — 2008. — Vol. 51. — P. 1010. 23. Cohen E.J., Klatsky A.L.,Armstrong M.A. Alcohol use and supraventricular arrhythmia // Am. J. Cardiol. - 1988. - Vol. 62. - P. 971-973. 24. Suhonen O., Aromaa A, Reunanen A, Knekt P. Alcohol consumption and sudden coronary death in middle-aged Finnish men // Acta Med. Scand. — 1987. - Vol. 221. - P. 335-341. 25. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом: Автореф дис.... д-ра мед. наук. — 1989. 26. Мартынов А.Ю. Аритмии и употребление алкоголя: Автореф дис. ... д-ра мед. наук. — 2011. 10.4.4. Клинические аспекты поражения сердца и других органов алкогольной природы Возможность поочередного поражения печени, сердца, поджелудочной железы и т.д. Возможность тяжелого поражения органов на разных этапах болезни у одного и того же больного известна из клинической практики, хотя чаще констатируют наличие мультиорганной патологии — ную системность.
284 • ГЛАВА 10 Тем не менее такие поражения вполне реальны (поочередное жение печени, сердца, поджелудочной железы и т.д.). Примером, стрирующим это положение, может быть следующее наше наблюдение. Больной М., 58 лет, военнослужащий, охранник силового стерства РФ. В 1996 г. госпитализировался в одну из ведущих клиник Москвы с явлениями выраженной сердечной недостаточности ка, мерцательная тахиаритмия, отеки, увеличение печени) с умеренным увеличением сердца в размерах. При этом отмечалось умеренное чение содержания трансаминаз в крови. Больной на всех этапах болезни категорически отрицал злоупотребление алкоголем. Предполагалось наличие ХИБС (с учетом прежде всего возраста больного), несмотря на отсутствие стенокардии, перенесенных инфарктов миокарда, факторов риска. При лечении дигоксином, каптоприлом, мочегонными ло значительное улучшение, вернулся к работе, вскоре прекратил прием лекарств. Через год поступил в нашу клинику с выраженными ниями патологии печени: желтухой, портальной гипертензией (асцит), энцефалопатией, значительными изменениями лабораторных телей, повышением трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, снижением альбумина и протромбина. При этом признаки патологии сердца были слабо выражены (в основном изменения ST— Г на ЭКГ), проявления сердечной недостаточности отсутствовали. Лабораторные признаки вирусной инфекции отсутствовали. Был заподозрен ный генез заболевания, что нашло подтверждение при повторном се больного, беседе с родственниками, хотя детали, включая количество и длительность злоупотребления, выяснить не удалось. Таким образом, в разные эпизоды обострения алкоголизма но преимущественное развитие поражения разных органов и систем. Так, нами представлено наблюдение злоупотребляющего алкоголем, у которого в одно обострение имело место тяжелое поражение сердца с аритмией и сердечной недостаточностью, завершившееся нием не столько в результате лечения, скорее от абстиненции. Другое обострение протекало практически без признаков поражения сердца, но с тяжелым алкогольным гепатитом с желтухой и портальной зией, прошедшими также при абстиненции. Проспективное исследование в Швеции пациентов среднего раста, прежде всего мужчин, регулярно употребляющих значительное количество алкоголя, показало, что изменения и симптомы сердечной патологии возникают в 2 раза чаще, чем серьезные изменения со ны печени.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 285 Инфекционный эндокардит Заболевание стало чаще встречаться у злоупотребляющих алкоголем. Хорошо известно, что длительное злоупотребление алкоголем влияет на все уровни иммунной защиты организма, подавляет количество и функцию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов. В последнее время инфекционный эндокардит (ИЭ) становится все более значимой проблемой в кардиологии в связи с тем, что ется рост заболеваемости им, в том числе в старших возрастных группах, летальность Сохраняется высокой (от 18 до 36%), несмотря на обилие новых бактерицидных средств и активное применение хирургического лечения. Приводим клиническое наблюдение. Больной, 66 лет, злоупотребляющий алкоголем, поступил с ми на одышку при незначительной физической нагрузке, юся в положении лежа, дискомфорт в области сердца в покое, приступы удушья в ночное время, повышение температуры тела до 38 °С. .. Ранее считал себя практически здоровым. В течение последних 3 мес стал отмечать усиление одышки при физической нагрузке, ческие давящие боли в области сердца, появление отечности нижних конечностей, периодическое повышение температуры тела до 38 °С. Подозревалась ИБС с развитием недостаточности кровообращения по большому и малому кругу, отмечена небольшая дилатация левого желудочка (КДР ЛЖ 5,8 см) на ЭхоКГ. Несмотря на лечение ХСН, ее проявления прогрессивно нарастали, больной был госпитализирован повторно. Состояние при поступлении средней тяжести. Положение ортопноэ. Кожные покровы бледные, сухие. Пастозность нижней трети голеней и стоп. ЧД 22/мин. Над легкими притупление легочного звука в нижних отделах справа. Аускультативно в нижних отделах справа единичные мелкопузырчатые хрипы. Относительная сердечная тупость расширена влево на 1 см. Тоны приглушены, ритм правильный. Диастолический шум на аорте. Пульс ритмичный. ЧСС 84 в минуту. АД 130/60 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень пает из-под края реберной дуги по среднеключичной линии на 4 см. Пальпировался край селезенки. Общий анализ крови: гемоглобин 120 г/л, эритроциты 3,15х1012/л, лейкоциты 7,7х 109/л, СОЭ 58 мм/ч. Биохимический анализ крови: креатинин 108 D0—110) ммоль/л, мочевина 6,7 A,7-8,3) ммоль/л, СРБ 93,5 @,0-0,5) мг/дл, общий белок 63,8 F7,0-87,0) г/л, альбумин 31 C4-48) г/л, холестерин 5,6 C,3-5,5) ммоль/л.
286 • ГЛАВА 10 Общий анализ мочи: относительная плотность 1025, белок 0,099 г/л, лейкоциты 1-2, эритроциты 25-30 в поле зрения. На ЭКГ: синусовый ритм. ЧСС 84 в минуту. Экстрасистолы из сердий. Гипертрофия левого желудочка. Изменения верхушечно-боко- вой зоны (IST-Тв V46). На рентгенограмме грудной клетки: застойные легкие. Сердце ренно расширено, преобладает гипертрофированный левый желудочек. Дуга аорты уплотнена. ЭхоКГ: ЛП 5,2 см B,0-4,0), ЛЖ КДР 6,8 см D,0-5,5), КСР 4,6 см B,5-3,8), ФВ 59%, ТМЖП 1,27 см @,7-1,1), ТЗСЛЖ 1,3 см @,7-1,1). Систолическое давление в легочной артерии 52—55 мм рт.ст. На ках аортального клапана визуализируется эхо-плотная линейная тура A,08 см), пролабирующая в полость ЛЖ. Заключение: вегетации на створках аортального клапана. Гипертрофия левого желудочка, ширение полостей левых отделов, недостаточность аортального на I—II стадии. Недостаточность трикуспидального клапана II стадии. Выраженная легочная гипертензия. При проведении бактериологического анализа крови дважды был обнаружен рост Staph. aureus — 107с чувствительностью к гентамицину, ванкомицину, цефтриаксону, амикацину. Таким образом, у злоупотреблявшего алкоголем больного вание дебютировало нарастающей сердечной недостаточностью с следующим присоединением лихорадки, развитием аортальной статочности с вегетациями на клапане и положительной гемокультурой, гепатоспленомегалией, протеинурией и эритроцитурией, ными изменениями крови, что позволило диагностировать ный эндокардит. Прогрессировавшая сердечная недостаточность стала дебютом вернутой в дальнейшем клинической картины ИЭ, что является бенностью данного наблюдения. Сердечная недостаточность у таких больных, как правило, следствие миокардита как одного из проявлений поражения сердца при ИЭ вследствие васкулита мелких миокардиаль- ных сосудов и прогрессирования клапанного (как у нашего больного) порока. Сердечная недостаточность — наиболее частое осложнение ИЭ, развивающееся примерно у половины больных. У данного пациента, сомненно, помимо ИЭ, существенное значение в развитии поражения миокарда имело предшествующее злоупотребление алкоголем. С учетом отсутствия каких-либо клинических, фических и лабораторных (гиперлипидемии) признаков наличие ИБС, даже несмотря на возраст, было сомнительным.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 287 На фоне антибиотикотерапии (ципрофлоксацин по 400 мг/сут тривенно с последующей заменой на цефтриаксон по 2,0 г/сут тривенно и амикацин по 1,5 г/сут внутривенно) терапии сердечной недостаточности и анемии самочувствие пациента улучшилось, шилась одышка, температура тела нормализовалась, однако по данным ЭхоКГ размеры вегетации не уменьшились. Больной был переведен для оперативного лечения в кардиохирур- гический стационар НЦССХ им. А.Н. Бакулева, где было произведено протезирование аортального клапана, послеоперационный период шел нормально, без осложнений. Описаны больные алкогольным циррозом печени, у которых вался инфекционный эндокардит с менингитом и тяжелой пневмонией. Течение алкогольного цирроза часто осложняется присоединением инфекции, обусловленной главным образом снижением иммунитета в результате уменьшения бактерицидной активности сыворотки, шением продукции иммуноглобулинов, подавлением синтеза мента [2]. Повышение этанола в крови устойчиво снижает содержание и активность NC-киллеров. Это сочетается с повышением ности к инфекциям, посттравматической иммуносупрессией. Нередко у больных алкогольным циррозом печени развиваются пневмонии, туберкулез легких, абсцесс поджелудочной железы, танная бактериемия и прочие инфекции [1]. По данным патологоанато- мических исследований, инфекционный эндокардит при алкогольных циррозах печени выявляется у 6,7% пациентов, в контрольной группе больных циррозом печени неалкогольной этиологии — у 3,4% [4]. Алкогольный цирроз печени является фактором, ухудшающим течение инфекционного эндокардита [3]. В качестве иллюстрации приводим следующее наблюдение. Больной Ж., 48 лет, поступил с жалобами на боли в правом реберье, тошноту, рвоту, кашель со слизистой мокротой, лихорадку, слабость. В течение многих лет злоупотреблял алкоголем, выпивал ежедневно до 0,5 л водки. В детстве был диагностирован митральный порок сердца. С 1979 г. страдает сахарным диабетом, периодически требуется введение лина, максимально до 30 ЕД/сут, постоянно принимает по 2 таблетки в день глибенкламида. В 1980 г. диагностирован цирроз печени, с 1985 г. появился асцит. В 1986 г. дважды проводилась абдоминальная пункция. Настоящее ухудшение с 23.01.1987, когда появились озноб, кашель со слизистой мокротой, поднялась температура до 38,5 °С, стали бес-
288 • ГЛАВА 10 покоить боли в животе, тошнота, рвота, в связи с чем больной был спитализирован. При поступлении состояние тяжелое. Больной резко пониженного питания. Кожные покровы и видимые слизистые субиктеричны, ченочные ладони», контрактура Дюпюитрена, сосудистые звездочки. При перкуссии над легкими коробочный звук, в нижних отделах справа определяется притупление. Дыхание справа резко ослаблено, слева в нижних отделах выслушиваются единичные незвонкие хрипы. Частота дыхания 26 в минуту. Определяется усиление I тона на верхушке сердца, выслушиваются систолический и диастолический шумы, ритм ный, ЧСС 88 в минуту, АД 110/70 мм рт.ст. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме из-за асцита, умеренно болезненный во всех отделах при пальпации. Печень и селезенку пропальпировать не удалось. Общий анализ крови: НЬ 103 г/л, л. 4000 в 1 м3, п. 12%, с. 61%, лимф. 18%, мон. 7%; СОЭ 40 мм/ч. Общий анализ мочи: уд. вес 1016, белок 0,231 г/л, лейкоциты ные в поле зрения, глюкоза 84 ммоль/л. Биохимический анализ крови: билирубин 1 мг%, прямой 0,4 мг%, непрямой 0,6 мг%, общий белок 6,12 г/л, альбумины 50%, глобулины: а, 4%, а2 8%, р 15%, у 23%, АЛТ 70 ЕД, ACT 140 ЕД, протромбин 67%, концентрация сахара в крови 150-425 мг%. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 92 в минуту, частые предсердные систолы, признаки диффузных изменений миокарда левого желудочка. При рентгенографии легких выявлена двусторонняя очагово-слив- ная пневмония с возможным абсцедированием. Несмотря на проводимую терапию пенициллином, гентамицином, инсулином, дестраном, фуросемидом, состояние больного но ухудшалось. На 4-е сутки пребывания в стационаре он стал женным, вялым, с трудом вступал в контакт, была однократная потеря сознания, повторялись эпилептиформные припадки. При эхоэнцефалографии обнаружены косвенные признаки ковой гидроцефалии. При нарастающих симптомах интоксикации и отека головного мозга (рис. 10.1) больной скончался 06.02.1987. На секции выявлены бактериальный эндокардит ревматически мененного митрального клапана, гнойный лептоменингит, гнойный вентрикулит, отек головного мозга, тромбоз мелких ветвей легочной артерии, двусторонняя нижнедолевая пневмония на фоне пневмоскле- роза и эмфиземы легких, мелкоузловой цирроз печени, асцит, атрофия и фиброз поджелудочной железы.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 289 Ж., 48 лет Abusus 1976 1979 1980 манинил 1987 инсулин 30 ЕД I митральный порок БОЛИ В ЖИВОТЕ ^—^ КАШЕЛЬ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ГЕПАТОМЕГАЛИЯ, АСЦИТ ЖЕЛТУХА 28 ЕД 30 ЕД гентамицин пенициллин НЬ, г/л Лейкоциты СОЭ Билирубин 103 4,0 40 30,5 Альбумин, г/л 26 ИЭ митрального клапана, гнойный лептоменингит, двусторонняя пневмония, цирроз печени, асцит Рис. 10.1. Клиническое наблюдение, данные обследования больного Таким образом, у больного алкогольным циррозом печени, гольным панкреатитом, сахарным диабетом течение болезни лось присоединением инфекционных осложнений, диагностика рых представляла определенные трудности. Наблюдаемые у пациента лихорадка, изменения в лабораторных казателях (палочкоядерный сдвиг в формуле крови, повышение СОЭ, умеренно выраженные протеинурия, гипергаммаглобулинемия) могли быть проявлением общевоспалительного синдрома, обусловленного обширной пневмонией. Отмечаемые у больного боли в животе, нота, рвота были расценены при поступлении как обострение атита, однако присоединение впоследствии общемозговых симптомов, эпилептиформных припадков, обнаружение признаков желудочковой гидроцефалии при эхоэнцефалографии давали основание подозре-
290 • ГЛАВА 10 вать менингит, алкогольную энцефалопатию. Трудность диагностики эндокардита была связана с его стертым течением. Аускультативная картина не имела характерной для эндокардита динамики и ствовала картине митрального порока сердца с преобладанием стеноза левого атриовентрикулярного отверстия, существовавшего у больного в течение многих лет. Не отмечалось и свойственных эндокардиту экс- тракардиальных проявлений, а ведущим в клинической картине было поражение нервной системы в виде менингита. В 1973 г. N. Buchbinder и W. Roberts описали 14 больных голизмом с присоединившимся инфекционным эндокардитом, у 9 из которых, кроме того, наблюдался менингит и у 11 — пневмония. Своеобразная триада в виде инфекционного эндокардита, менингита и пневмонии имела место и у наблюдавшегося нами больного, при этом фоном для развития эндокардита служил ревматический митральный порок сердца, Представленное наблюдение иллюстрирует тяжесть течения фекционных осложнений у больных с висцеральными поражениями алкогольной этиологии. На фоне множественных органных поражений проявления инфекции могут быть неярко выраженными, атипичными, что создает диагностические трудности. Последнее обстоятельство обходимо учитывать при часто встречающихся в терапевтической нике алкогольных поражениях внутренних органов. Поражение сердечно-сосудистой системы под влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов чаще всего обусловлено прямым токсическим воздействием на кардиомиоциты. Сочетанное воздействие нескольких факторов может приводить к развитию тяжелых кардиаль- ных осложнений даже на ранних стадиях заболевания. Поражение миокарда при других заболеваниях На фоне злоупотребления алкоголем тяжелое поражение миокарда может наблюдаться и при других заболеваниях. Приводим клиническое наблюдение больной диффузным ским зобом с тяжелым поражением миокарда на фоне злоупотребления алкоголем. Больная М., 45 лет, госпитализирована с жалобами на одышку, ливающуюся при небольшой физической нагрузке и в положении лежа, сердцебиение, отеки голеней, бедер. Ухудшение состояния в течение 9 дней, когда стали нарастать занные выше жалобы. Около 2 лет пароксизмальная форма ной аритмии; 15 лет страдает бронхиальной астмой, регулярно не лечи-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 291 лась (эпизодически пользовалась фенотеролом). Курит 1 пачку сигарет в день. Регулярное употребление алкоголя не отрицает. При осмотре: состояние тяжелое. Повышенного питания. ИМТ 31 кг/м2, положение ортопноэ, цианоз губ, щитовидная железа руется, узловых образований не выявлено. Массивные отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки. Послеоперационный рубец внизу живота и на ягодицах (ранее проводилось удаление жира передней стенки живота в косметических целях). Умеренно выраженный тальм, тремор рук. ЧД 22 в минуту. Дыхание жесткое. В нижних лах легких небольшое количество влажных мелкопузырчатых хрипов. Границы сердца расширены вправо на 2 см, влево на 4 см. Сердечные тоны приглушены. Ритм неправильный. ЧСС 120 в минуту, ДП 30 в минуту, АД 130/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, чен за счет подкожно-жировой клетчатки, асцита. Печень по Курлову 15/6-14/6-13/6 см, край плотный. При обследовании: в анализе крови и мочи без существенных клонений от нормы. В биохимическом анализе крови: гипохолесте- ринемия до 2,09 ммоль/л, ЩФ 479 ЕД/л (N=40-270); ГГТ 100 ЕД/л (N=11-49), ACT 101,1 ЕД/л (N=10-50), увеличение прямого на до 19,3 мкмоль/л (N=0-3,4), альбумин 33 г/л (N=34-48). На рентгенограмме признаки застоя по малому кругу, тень сердца расширена в поперечнике, косвенные признаки гидроперикарда. УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, диффузные ния паренхимы печени и поджелудочной железы. Небольшое ство жидкости в полости малого таза. На ЭКГ: мерцание предсердий, ЧСС 120-180 в минуту. При ЭхоКГ: расширение полостей левых и правых отделов ца, ЛЖ КСР 4,6 см, КДР 5,7 см; ЛП 4,9 см; ФВ 39%; ТМЖЖП 0,9 см; ТЗСЛЖ 0,9 см; ПП расширено 5,1x6,7 см; ПЖ 4,9 см; систолическое давление в легочной артерии 44 мм рт.ст. расширение легочной артерии, жидкость в полости перикарда. Недостаточность митрального и трику- спидального клапанов. Таким образом, ведущим в клинической картине явилось тяжелое поражение миокарда по типу дилатационной кардиомиопатии с стойной сердечной недостаточностью и мерцательной аритмией, генез которых требовал уточнения. Среди возможных причин обсуждались алкогольная кардиомиопатия и тиреотоксикоз. Наличие ИБС тря на наличие факторов риска — курение, ожирение) при отсутствии анамнестических данных о перенесенном ИМ и стенокардии делало этот диагноз маловероятным.
292 • ГЛАВА 10 При УЗИ щитовидная железа нормальных размеров. Однако ния содержания гормонов щитовидной железы свидетельствовали о реотоксикозе: ТТГ 0 мЕД/дл @,35-4,5), своб. Т4 2,4 ЕД/да @,7-1,48), Т3 4,51 нг/мл A,71—3,71), антитела к тиреоидной пероксидазе 242,9 (<63). Дополнительное исследование функции щитовидной железы волило поставить больной диагноз: «Токсическая кардиомиопатия смешанного генеза (алкогольная и тиреотоксическая). Диффузный сический зоб. Тиреотоксикоз. Мерцательная аритмия. Недостаточность кровообращения по большому и малому кругу. Гидроперикард». В основе патогенеза поражения сердца при тиреотоксикозе и когольной кардиомиопатии лежит прямое токсическое воздействие тиреоидных гормонов и этанола на кардиомиоциты с развитием терных изменений. Ранние проявления кардиальных изменений при обеих патологиях — различные нарушения ритма. Частота развития мерцательной аритмии сопоставима в каждой из групп и достигает 10—20%. Клиническая картина нарушения кровообращения у больных с тиреотоксикозом в основном представлена правожелудочковой достаточностью. Признаки левожелудочковой недостаточности у этих больных, хотя и проявляются раньше, но выражены обычно меньше, так как очень быстро возникает слабость правого желудочка вследствие его перегрузки объемом и сопротивлением. При алкогольной миопатии развивается компенсаторная гипертрофия левого желудочка, а недостаточность кровообращения нередко возникает спустя 10 лет и более с начала систематического злоупотребления алкоголем. Таким образом, у молодой женщины столь раннее развитие стойной сердечной недостаточности, вероятно, обусловлено нием сердца на фоне тиреотоксикоза и алкогольной кардиомиопатии (рис. 10.2). Другим примером неблагоприятного сочетания основного вания с алкогольной интоксикацией с тяжелым поражением миокарда может служить следующий больной анкилозирующим спондилоартритом. Больной К., 48 лет, поступил в клинику с жалобами на перебои в сердце, одышку при незначительной физической нагрузке. Болен с 1986 г., когда появились боли в области крестца и ного отдела позвоночника с распространением в дальнейшем на область грудного и шейного отдела позвоночника и присоединением в ющем болей в коленных и тазобедренных суставах с периодическими обострениями, утренняя скованность. Отмечались эпизоды иридоциклита. Ежедневно много лет принимал препараты группы НПВС. В последние годы значительно ограничилась
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 293 Больная М., 45 лет, не работает 1980 Курение — 1 пачка/сут Abusus ИМТ = 31 кг/м2 Бронхиальная астма 2002 2004 18.02 02.03 09.03 Капотен 75 мг/сут Дигоксин Атенолол 50 мг/сут Мерцательная аритмия Одышка Отеки голеней, бедер Сердцебиение Гепатомегалия Холестерин ЩФ ГГТ ТТГ Т4 ТЗ АНТИ-ТПО 2,09 2,3 3,14 435 479 101 144 0 (N 0,35-4,5) 2.4 (N 0,7-1,4) 4.5 (N1,7-3,7) 232,9 (<63) Эхо-КГ: дилатация полостей. Жидкость в полости перикарда 300 мл Rg: кардиомегалия. Застойные легкие Рис. 10.2. Схема течения заболевания больной М. подвижность позвоночника, особенно в шейном отделе, изменилась осанка. В 2000 г. появились одышка при обычной физической нагрузке и перебои в сердце, были выявлены гипертензия, постоянная ная аритмия на фоне расширения всех полостей сердца, диагностирован также сахарный диабет II типа. Амбулаторно систематически принимал дигоксин, каптоприл, глиглажд, продолжал прием НПВС. Курит в течение 20 лет, практически ежедневно употребляет до 250-300 г водки. При поступлении: состояние средней тяжести. ИМТ 32 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски. Пастозность и расширение вен нижних конечностей. Выраженная деформация позвоночника. «Поза просящего». Болезненность при перкуссии остистых отростков звонков, пальпации паравертебральных точек и грудино-реберных сочленений. Резкое ограничение объема движений во всех отделах по-
294 • ГЛАВА 10 звоночника. Расстояние затылок—стена 15 см. Периферические суставы внешне не изменены. Ограничены движения в тазобедренных и ных суставах с обеих сторон, больше слева. Границы легких смещены на 1 ребро вниз. Аускультативно: дыхание жесткое, хрипов нет. ЧД 22 в минуту. Левая граница сердца смещена на 2 см влево от среднеключичной линии. Тоны сердца глухие. Слабый систолический шум на верхушке. Ритм неправильный. ЧСС 100 в минуту. ДП 12 в минуту. АД 170 мм рт.ст. Печень по Курлову 12/3x10/2x8/1 см. Край печени эластичный, болезненный при пальпации. В общем анализе крови: повышение СОЭ до 20 мм/ч, в общем лизе мочи без существенных отклонений. В биохимическом анализе крови: повышение СРВ до 3,5 мл/дл, глюкоза 11 ммоль/л, холестерин 6,5 ммоль/л, ревматоидный фактор рицательный. ЭКГ: мерцательная аритмия. ЧСС 72—88 в минуту. Гипертрофия левого желудочка. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Депрессия 5TV4-V6. Рентген крестцово-поясничного отдела позвоночника: полное стороннее анкилозирование крестцово-подвздошных сочленений. Рентген шейного и грудного отдела позвоночника: выраженный кифоз грудного отдела, сглаженный лордоз шейного отдела, массивные синдесмофиты, анкилоз межпозвонковых суставов — вид вой палки». Деструкция остистых и поперечных отростков позвонков. Остеопороз. Рентген грудной клетки: эмфизема легких. Увеличенная тень сердца. Эхо КГ: гипертрофия левого желудочка (ТМЖП 1,4, ТЗСЛЖ 1,2). Расширение полостей левого и правого отделов сердца (КДР 6,9 см; КСР 4,6 см; ЛП 4,9 см; ПП 4,3 см; ПЖ 6,5 см). Недостаточность трального (II степени), трикуспидального (II степени) и легочного (I степени) клапанов. Легочная гипертензия (СДЛА 45 мм рт.ст.). Холтеровское мониторирование: постоянная форма мерцательной аритмии с большим количеством политопных, полиморфных, ковых экстрасистол, одиночных, парных, групповых. Зарегистрировано 29 пауз, самая длинная пауза до 3,4 с. Гастроскопия: поверхностный гастрит, недостаточность кардии. Выраженное ограничение подвижности позвоночника и гические признаки двустороннего сакроилеита позволили вать болезнь Бехтерева с дилатацией всех полостей сердца с различными нарушениями ритма и сердечной недостаточностью. Вопрос об этиологии выявленной дилатации полостей сердца и роли основного заболевания — болезни Бехтерева — в развитии данной
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 295 патологии оставался спорным. У длительно страдающих анкилозирую- щим спондилитом частота развития сердечно-сосудистых заболеваний составляет 42%, при этом наиболее часто выявляется аортальная статочность A6%) и пролапс митрального клапана A4%), что ствует о достаточно высокой вероятности развития дилатации полостей сердца у данных больных. Многие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: ный стаж курения, ожирение (ИМТ 32 кг/м2), артериальная гипертен- зия с ГЛЖ, сахарный диабет — предполагали связь патологии сердца с ишемическими процессами в миокарде. В развитии дилатации полостей сердца не исключалась и роль злоупотребления алкоголем, так же как и длительный (в течение 17 лет) прием НПВС больными с литными нарушениями, усугубляющими ХСН. Таким образом, развитие кардиомиопатии было обусловлено вместным воздействием на миокард нескольких факторов: ным воспалением при анкилозирующем спондилите, ишемической болезнью, злоупотреблением алкоголем, а также длительным приемом препаратов группы НПВС. Во время стационарного лечения больному были скорригированы дозы препаратов (дигоксин, иАПФ, диуретики), дополнительно значен метопролол и продолжено лечение индометацином. На фоне лечения (включая полную абстиненцию) признаки недостаточности кровообращения регрессировали, частота сердечных сокращений зилась, АД стабилизировалось на уровне 130/80 мм рт.ст. В связи с вероятностью прогрессирования поражения сердца и дечной недостаточности, переломов позвонков и желудочно-кишечных кровотечений больному было настоятельно рекомендовано полное прекращение курения, абсолютное исключение алкоголя, регулярное прохождение контрольной гастроскопии и избегание травмирующих ситуаций на фоне систематического приема назначенных ных препаратов. Примером сочетанного поражения миокарда под воздействием ряда факторов, помимо злоупотребления алкоголем, служит также щее наблюдение. Больной М., 43 лет, инвалид II группы, поступил в клинику с ми на одышку, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей. Пациент — злостный курильщик, с частыми обострениями бронхита B раза в год), потатор. Около 10 лет отмечает повышение АД после когольных эксцессов до 190/100 мм рт.ст. При небольшой физической нагрузке (ходьба Юм) появляется одышка, болей за грудиной не от-
296 • ГЛАВА 10 мечал. За последние 5 лет прибавил в массе 30 кг. В 2004 г. впервые был госпитализирован по поводу декомпенсации сердечной ности. Эпизодически принимал фуросемид, дигоксин, спиронолактон. Настоящее ухудшение в течение месяца в виде нарастания одышки, увеличения живота в объеме, отеков нижних конечностей, в связи с чем был вновь госпитализирован. При поступлении состояние тяжелое. ИМТ 41,5 кг/м2. Ортопноэ. Акроцианоз. Гиперемия лица. Паротит. Отеки стоп, голеней, бедер, передней брюшной стенки. Асцит. Над легкими перкуторно звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, выдох удлинен. Единичные незвонкие мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах. ЧДЦ 24 в минуту. Правая граница сердца по правой парастернальной линии. Левая ца сердца по передней подмышечной линии слева. Тоны сердца шены, ритмичны, шумов нет. АД 120/80 мм рт.ст. Пульс 80 уд в минуту. Язык с белым налетом. Живот увеличен за счет асцита, не напряжен. Окружность живота 156 см. При наблюдении за больным отмечены эпизоды дневной сонливости, остановки дыхания на несколько секунд во сне, при пробуждении случаи агрессивного поведения. В крови: эритроцитоз G,47* Ю12; НВ 17,3 г/л). СОЭ 1 мм/ч. Рентгенологически: явления недостаточности кровообращения по малому кругу. Увеличение размеров сердца. В динамике явления статочности кровообращения по малому кругу значительно лись. Сердце увеличено в том же объеме. Функция внешнего дыхания: выраженные нарушения ной функции бронхов преимущественно по рестриктивному типу. ЖЕЛ 37%. Индекс Тиффно 88%. На ЭКГ: изменения предсердного компонента. Блокада правой ки пучка Гиса. АВ-блокада I степени. Выраженные изменения миокарда переднесептальной, верхушечной и боковой областей. На ЭхоКГ: расширение полостей левого предсердия до 5,2 см, правого предсердия до 9x6,8 см с верхушки; толщина стенки правого желудочка 0,7 см, переднезадний размер 5,2 см. Концентрическая пертрофия левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки 1,7 см; толщина задней стенки левого желудочка 1,6 см; ная толщина стенки 0,8). Митральная регургитация I степени, трику- спидальная III степени, легочная II степени. Легочная гипертензия 65 мм рт.ст. Аортальное отверстие 3,4 см2. Конечный диастолический размер 4,1» Конечный систолический размер 2,4. Фракция выброса 56%, На основании полученных данных был поставлен диагноз: «Алкогольная кардиомиопатия. Артериальная гипертензия III сте-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 297 пени. АВ-блокада I степени. Блокада правой ножки пучка Гиса. Хроническая сердечная недостаточность III степени NYHAIV нального класса. Застойные легкие, печень. Асцит. Анасарка. ХОБЛ. Хронический обструктивный бронхит. Легочная гипертензия. Легочное сердце. Пиквикский синдром. Ожирение». Таким образом, ожирение, артериальная гипертензия, ление алкоголем, наличие симптомов сердечной недостаточности, пик- викского синдрома и ХОБЛ привели к поражению миокарда и развитию недостаточности кровообращения по большому и малому кругу, дилата- ционному поражению сердца. Учитывая наличие ожирения, сочетающегося с гиповентиляцией, диффузным цианозом, эритроцитозом, легочной гипертензией и право- желудочковой недостаточностью, можно предполагать формирование у пациента легочного сердца, которое развивается примерно у 3% ных, страдающих хроническими заболеваниями легких; в общей туре смертности от застойной сердечной недостаточности на долю нического легочного сердца приходится 30% случаев. Данный случай представляет клинический интерес в связи с факторностью поражения миокарда (ожирение, пиквикский синдром, легочное сердце, артериальная гипертензия, хроническая алкогольная интоксикация). Таким образом, больные, страдающие различной патологией, ко могут злоупотреблять алкоголем, что в случае развития кардиальной патологии требует обсуждения алкогольной ее природы и мость абстиненции. Список литературы 1. Adams H.G., Jordan С. // Med. Clin. N. Amer. - 1984. - Vol. 68. - P. 179-201. 2. Buchbinder N.A., Roberts W.C. // Arch. Intern. Med. - 1973. - Vol. 132. - P. 689-692. 3. Pears M.L., Guze L.B. // Ann. Intern. Med. - 1961. - Vol. 55. - P. 270-282. 4. RathoffO.D., Patek A.J. // Medicine (Baltimore). - 1942. - Vol. 21. - P. 207- 268. 10.5. Лечение алкогольной болезни сердца Цели лечения: улучшение функции сердца, уменьшение явлений сердечной недостаточности, лечение нарушений ритма и связанных с ними гемодинамических расстройств. Важно также добиваться ния состояния и функции других внутренних органов, ванных приемом алкоголя, кислотно-щелочного состояния, вания водно-электролитного дисбаланса.
298 • ГЛАВА 10 Главное в лечении — полное воздержание от алкоголя, включая прекращение приема таких спиртсодержащих медикаментов, как ва- локардин*. Большинство соматических больных, злоупотребляющих алкоголем и скрывающих это от врача, не имеют выраженной ной зависимости и могут без вмешательства нарколога сократить или прекратить употребление алкоголя, чего и должен добиваться лечащий врач. Опыт показывает, что лишь часть больных способны отказаться от спиртного. При необходимости показана консультация психолога, психиатра, нарколога. Очень важен контакт между врачом и больным. На ранних стадиях алкогольного поражения сердца при наличии тахикардии и аритмий, по нашему мнению, следует использовать р-адреноблокаторы (метопро- лол, атенолол, бисопролол, карведилол, небиволол). Пути улучшения диагностики и лечения алкогольной патологии имеют важное значение, как и более широкое распространение данных о значимости алкоголизации, возможностях диагностики, начиная со студенческой скамьи и среди врачей всех специальностей. Важна информация населения о возможных неблагоприятных следствиях избыточного употребления алкоголя. Целесообразно наркологическое обследование и лечение у нарколога. При выраженной сердечной недостаточности показаны тельное ограничение физической нагрузки, уменьшение приема трия, применение ингибиторов АПФ (эналаприл, периндоприл и др.), бета-блокаторов (бисопролол, карведилол), сердечных гликозидов, уретиков и вазодилататоров по общим правилам. Имеются указания на более высокий эффект монотерапии карведилолом по сравнению с ингибитором АПФ [7]. На ранних стадиях алкогольного поражения сердца при наличии тахикардии и аритмий, по нашему мнению, следует использовать бета-адреноблокаторы в небольших дозах. При выборе бета-блокатора необходимо обращать внимание на пути его ма. При нарушении функции печени, которое зачастую встречается у пациентов с алкогольной болезнью сердца, липофильные бета-блока- торы могут накапливаться в организме, в связи с этим их необходимо применять с осторожностью. Напротив, при применении ных и амфифильных (бисопролол, конкор*) бета-блокаторов риск копления препарата существенно меньше. Таким образом, у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжести коррекции дозировки бисопролола не требуется. Кроме того, для выбора катора имеет большое значение его селективность в отношении бета-1- адренорецепторов. Высокой кардиоселективностью обладает бисопро-
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 299 лол: индекс кардиоселективности для этого препарата составляет 1:75, в то время как для метопролола — 1:20, для атенолола — 1:35. В связи с этим при приеме бисопролола риск развития побочных эффектов, занных с блокадой бета-2-адренорецепторов (таких как бронхоспазм и периферическая вазоконстрикция)> минимален. Бисопролол также не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен, не снижает потенцию у мужчин. Таким образом, высокая кардиоселек- тивность, амфифильность и низкая частота побочных эффектов делают бисопролол оптимальным выбором из класса бета-блокаторов. Проводится общепринятое лечение аритмий. Необходима ция водно-электролитных нарушений, особенно свойственного этим больным дефицита калия и магния. Для ликвидации дефицита тиамина показано назначение витаминов группы В. Длительность стационарного лечения во многом определяется стью поражения сердца, выраженностью сердечной недостаточности и аритмий, наличием сопутствующей патологии внутренних органов чени, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, ной и периферической нервной системы, системы крови). Ведение больного после выписки из стационара в значительной степени зависит от осознанности пациентом необходимости дения полной абстиненции и приема лекарств для лечения аритмий, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии. С этой целью необходимо тесное сотрудничество врача и пациента, что в большинстве случаев мало выполнимо. В части случаев при полном отказе от употребления алкоголя можна стабилизация состояния с отсутствием прогрессирования дечной недостаточности, артериальной гипертензии, рецидивирования аритмий. К сожалению, при далеко зашедших морфологических нениях миокарда, даже в условиях полной абстиненции, возможно растание кардиальной патологии. При продолжающейся алкоголизации велика вероятность увеличения проявлений со стороны дистой системы, признаков поражения других внутренних органов чень, поджелудочная железа, центральная и периферическая нервная система, система крови и др.). Продемонстрирована более низкая семилетняя выживаемость после трансплантации сердца у пациентов, продолжавших злоупотреблять спиртными напитками, в отличие от тех, кто перестал пить или страдал идиопатической кардиомиопатией B7, 45 и 53% соответственно) [1]. Больным алкогольной кардиомиопатией и с фибрилляцией сердий показан прием антикоагулянтов, в частности варфарина. Однако
300 • ГЛАВА 10 алкоголь также обладает антикоагулянтными свойствами, и тем самым достижение терапевтически нужных значений MHO представляется трудной задачей у этой категории пациентов в связи с имеющимся вышенным риском кровотечений. Продолжающие принимать в ших количествах алкоголь не контролируют лечение и не мониторируют МНСК, поэтому подвергаются серьезному риску развития язвы желудка и кровтотечений, в том числе фатальных [2]. По данным J.M. Nicolas и соавт. B002), исключение или ное уменьшение потребления спиртного (до 20—60 г в день) приводит к повышению фракции выброса левого желудочка. В случае продолжения злоупотребления алкоголем (более 80 г этанола в сутки) обычно чается дальнейшее снижение этого показателя и значительное шение 5-летней смертности по сравнению с больными, исключившими алкоголь или значительно сократившими его прием. При щемся злоупотреблении алкоголем прогноз заболевания значительно ухудшается, прогрессирование сердечной недостаточности приводит к смертельному исходу через 3—4 года в 50% случаев, причем в 30—35% причиной является фибрилляция желудочков [1, 3—5]. Также следует отметить, что прогноз у алкоголиков с кардиомиопатией и щим циррозом печени тяжелее [6]. Профилактика алкогольной кардиомиопатии является не только дицинской, но и общегосударственной проблемой борьбы с мом и бытовым пьянством. Включает в себя популяризацию здорового образа жизни и культуры питья, ограничение рекламы алкогольных напитков, повышение информированности широких слоев населения и медицинских работников о последствиях хронической алкогольной интоксикации, ее проявлениях, в том числе соматических. Список литературы 1. Gavazzi A., De Maria R., Parolini M. et al. On behalf of the Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group (SPIC). Alcohol abuse and cardiomyopathy in men // Am. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 85. - P. 1114-1118. 2. Adam A. et al. Alcohol dilated cardiomyopathy // Nursing Standard. — 2008. — Vol. 22. - P. 42-47. 3. Fauchier L, Babuty D, Poret P. et al. Comparison of long-term outcome of alcoholic and idiopathic dilated cardiomyopathy // European Heart Journal. — 2000. - Vol. 21. - P. 306-314. 4. Piano M.R. Alcoholic Cardiomyopathy. Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology // Chest. - 2002. - Vol. 121. - № 5. - P. 1638-1650. 5. Поляков В.П., Николаевский Е.Н., Пичко А.Г. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, гностики, лечения), 2010.
АЛКОГОЛЬ И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА • 301 6. Henriksen J.H., Moller S. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis // SCJ. - 2009. - Vol. 43. - P. 218-225. 7. Терещенко С.Н. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? // Кардиология. — 2008. — № 8. — С. 93—96.
Глава 11 Эффекты лекарств и алкоголь Прежде всего следует отметить влияние алкоголя на метаболизм различных лекарств, что связано с ствием с ферментами, ответственными за эволюцию в низме того и другого. Однократное применение алкоголя в больших дозах приводит к ингибирированию всех изофер- ментов цитохрома Р450, что может влиять на метаболизм спектра лекарств. Цитохром Р450 имеет несколько изоферментов, клатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 (Meyer U.A., 1996). Цитохром Р450 — ферменты, вляющие окислительную биотрансформацию, ют метаболические процессы для увеличения полярности субстратов. Метаболиты обладают пониженной щей способностью с рецептором клетки-мишени и шенной экскрецией почками, приводящей к прекращению эффекта препарата. Два препарата могут конкурировать за участок связывания на ферменте Р-450. Этанол индуцирует синтез Р450 2Е1 и увеличивает сичность парацетамола, как и при лечении изониазидом. Алкоголь оказывает как угнетающее, так и щее действие на микросомные ферменты, метаболизирую- щие многие лекарства. Длительное применение алкоголя в небольших дозах приводит к индукции CYP 2E1, что определяет фармако-
ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ И АЛКОГОЛЬ • 303 динамическое взаимодействие с алкоголем нейролептиков, прессантов, транквилизаторов, наркотических анальгетиков и может оказывать угнетающее действие на ЦНС, вплоть до остановки дыхания. Возможно фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем. При этом может развиваться антабусоподобное действие ЛС, в большой степени связанное с метаболизмом ацетальдегида. Целый ряд лекарств оказывают угнетающее действие на ацетальдегиддегидрогеназу, торая приводит к образованию безвредной уксусной кислоты. К ним относятся метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол. В результате развивается синдром ацетальдегида с таким явлениями, как страх, жар, озноб, одышка, сердцебиение. Алкоголь способен взаимодействовать с различными ми препаратами, что необходимо учитывать при их назначении. В одних случаях извращается действие алкоголя, в других — усиливается или ослабляется действие лекарств, в третьих — меняются реакции человека. Нитроглицерин. Сочетание эффекта алкоголя и нитроглицерина спечивает гипотензивную реакцию. Этанол и блокаторы бета-адренорецепторов влияют на частоту ритма и артериального давления в противоположном направлении, однако этот эффект носит индивидуальный характер и зависит от дозы того или иного вещества. Пациенты в состоянии абстиненции с тическими целями могут получать бета-адренергические блокаторы. Токсичность может усиливаться. В возрасте старше 55 лет противопоказано лечение патологического влечения к алкоголю тетурамом (дисульфирамом*) из-за возрастания риска тяжелых осложнений от алкогольно-тетурамовой реакции, являющейся нарушениями сосудистого тонуса, сердечной деятельности и дыхания, возникающими при употреблении незначительного ства алкоголя. Пожилые люди довольно часто употребляют различные ственные вещества. Нераспознавание среди пожилых пациентов лярных потребителей алкоголя может приводить к назначению мало- или несовместимых с алкоголем лекарств и приводить к опасным последствиям [1,2]. Так, тетурамоподобным действием обладают фуразолидон, нидазол, хлорпропамид, хлорамфеникол и ряд антибиотиков цефало- споринового ряда. Одновременный с ними прием алкоголя способен вызывать тетурам-алкогольную реакцию, что часто принимается за побочный эффект лекарства или аллергию и ведет к необоснованной его отмене.
304 • ГЛАВА 11 Этиловый спирт угнетает центральную нервную систему, он сится к наркозным средствам. В зависимости от концентрации в ЦНС этанол последовательно вызывает потерю болевой чувствительности, возбуждение (как следствие угнетения процессов торможения), наркоз и, возможно, угнетение жизненно важных центров. Поступивший в организм этанол вначале окисляется алкогольдегидрогеназой, ющей спирт до альдегида. Если замедлить окисление спирта, то чивость к алкоголю снижается. Таким действием обладает, в частности, метамизол натрия. Прием алкоголя с НПВС может увеличить склонность к язвообразо- ванию в желудке с наклонностью к язвенным кровотечениям. вается седативный эффект антиэпилептических средств. Известен результат взаимодействия алкоголя с клонидином, щий к глубокому сну и брадикардии. Этим свойством лекарства порой пользуются в криминальных целях, добавляя клонидин в алкогольные напитки. К сожалению, механизм такого взаимодействия пока не всем понятен. Очевидно, происходит суммирование воздействия голя и клонидина на центральную нервную систему. Злоупотребление алкоголем является частой причиной развития фибрилляции предсердий, поэтому представляется актуальной блема взаимодействия антиаритмических препаратов с этанолом. Низкие дозы алкоголя не влияли на антиаритмический эффект амиодарона, в то время как большие дозы уменьшали эффективность препарата [10]. Алкоголь увеличивает метаболизм дизопирамида [11], фенитоина [12], прокаинамида [13]. Описано развитие пурпуры при совместном треблении хинин-алкоголь-содержащих коктейлей и хинидина [14, 15]. Алкоголь способен усиливать действие антиагрегантов и лянтов (ацетилсалициловой кислоты, аценокумарола, фениндиона и др.), применяемых в лечении сосудистых заболеваний. В результате могут возникнуть обильные внутренние кровотечения. Кофеин обладает психостимулирующим действием, способным менно стимулировать деятельность головного мозга и создать иллюзию отрезвления. Но через некоторое время опьянение возвращается, чем в еще большей степени, чем до того, как был выпит кофе. Кофеин усиливает проникновение спирта из крови в мозг через гематоэнцефа- лический барьер, увеличивая и опьянение. Некоторыми исследователями продемонстрировано уменьшение поглощения алкоголя при его совместном применении с ингибиторами АПФ [5, 6], что позволяет искать возможные пути применения тов этой группы для лечения алкогольной интоксикации. Применение
ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ И АЛКОГОЛЬ • 305 ингибитора рецепторов ангиотензина лозартана совместно с этанолом также подавляло эффекты алкогольной интоксикации [7]. Длительное употребление алкоголя дисрегулирует деятельность кальциевых каналов клеток. Совместное использование антагониста кальция верапамила и алкоголя приводит к значительному увеличению уровня последнего в крови и усилению гипотензивного эффекта [8]. В то же время некоторые дигидропиридины существенно смягчают чение абстинентного синдрома, способствуют развитию толерантности к этанолу [9]. При совместном применении алкоголя и небольших доз ных средств (в особенности на основе производных барбитуровой лоты) может возникнуть опасное для жизни угнетение дыхательного центра. Прием транквилизаторов с алкоголем вызывает избыточную седацию. Летальная концентрация этанола при одновременном приеме лекарственных средств, обладающих психотропным и анальгетическим действием, снижается на 30-40%. Люди, постоянно употребляющие спиртные напитки, становятся невосприимчивы к действию наркозных и обезболивающих средств. Это значительно усложняет проведение наркоза во время операций и снижает эффективность анестезии при стоматологических и других лечебных манипуляциях. Опасным может стать совместное применение алкоголя с прессантами, особенно с ингибиторами моноаминоксидазы, щей норадреналин и адреналин. Прием алкоголя одновременно с этими препаратами стимулирует выделение адреналина, что может привести к выраженной тахикардии, сосудистому спазму со значительным шением артериального давления и повышением потребности миокарда в кислороде, грозящим развитием аритмий сердца, острыми ишеми- ческими изменениями органов, в том числе миокарда. В некоторых сортах пива и вина содержится тирамин, который обладает сходным с адреналином строением и действием. В нормальных условиях он рушается уже в кишечнике, но при приеме лекарств, ингибирующих моноаминоксидазу, тирамин всасывается в кровь и может также вызвать опасное повышение артериального давления. Алкоголь вызывает изменение уровня глюкозы в крови, причем сначала ее содержание повышается, а затем понижается, что вдвойне опасно для больных сахарным диабетом. Кроме того, сульфаниламидные гипогликемические препараты подавляют альдегиддегидрогеназу, что зывает накопление в крови токсичного ацетальдегида. Лечебные дозы гормональных препаратов могут вызвать эффект редозировки. Небезопасным становится применение эфедрина, ксило-
ГЛАВА 11 метазона и других адренергических препаратов при лечении насморка, поскольку алкоголь повышает чувствительность сердца к адреналину. По этой же причине, а также из-за дефицита калия применение ных гликозидов на фоне употребления алкоголя может вызвать ние ритма сердца. Острая токсичность этанола резко возрастает на фоне приема нальных препаратов гипофиза, щитовидной железы, коры ков и половых желез. Поражение печени ускоряется при сочетании алкоголя с ми, обладающими собственной гепатотоксичностью, — изониазидом, тетрациклинами, анаболическисми стероидами, пероральными тивами. Регулярный прием спиртных напитков усиливает токсическое действие парацетамола на печень. По-видимому, это происходит за счет увеличения содержания и уменьшения скорости выделения токсичных промежуточных продуктов обмена парацетамола. Поэтому парацетамол не следует назначать больным, страдающим алкоголизмом. Коллапсы с ухудшением коронарного кровообращения могут быть званы приемом одновременно с алкоголем резерпина, метилдопы, глицерина. Гидрохлоротиазид или фуросемид вместе с алкоголем способны зывать ортостатическую гипотонию, обмороки. Риск развития язвы желудка и желудочных кровотечений при приеме стероидных гормонов и нестероидных противовоспалительных средств одновременно с алкоголем увеличивается. На фоне употребления алкоголя не достигаются терапевтические центрации фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, рифампицина из-за стимуляции этанолом активности микросомальных ферментов печени, осуществляющих биотрансформацию этих препаратов. Н2-блокаторы, часто принимаемые пожилыми людьми, снижают уровень алкогольдегидрогеназы желудка. Прием алкоголя на фоне рапии циметидином, ранитидином или другими Н2-блокаторами может приводить к опасным его концентрациям в крови. Алкоголь играет роль в метаболизме оксазафосфоринов, таких как циклофосфамид, ифосфамид и мафосфамид, использующихся для им- муносупрессии при пересадке органов и лечении аутоиммунных леваний. Один из путей метаболизма циклофосфамида — катализация альдегидцегидрогеназой, что у злоупотреблющих алкоголем может водить к уменьшению цитотоксического эффекта препарата в ской практике. Развитие резистентности к циклофосфамиду, связанной с оверэкспрессией АЛДГ1, показано как in vitro, так и in vivo [3].
ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ И АЛКОГОЛЬ • 307 Ципрофлоксацин ингибирует активность печеночной алкогольдеги- дрогеназы. Длительное лечение метронидазолом вызывает увеличение внутрикишечного уровня ацетальдегида у крыс, получавших алкоголь с пищей в течение 6 нед, и влияет на его уровень в крови. Увеличение внутрикишечной концентрации ацетальдегида ассоциируется с точным ростом Enterobacteriacae [4]. Эти данные подчеркивают ственную роль кишечного пути метаболизма алкоголя и его влияние на метаболизм некоторых антибиотиков. При хронической алкогольной интоксикации происходит снижение эффективности ряда препаратов в результате усиления их метаболизма (барбитураты, изониазид). Алкоголь является конкурентным тором метаболизма варфарина. Наряду с этим возможна устойчивость к препаратам, воздействующим на ЦНС (барбитураты, бензодиазепины). Список литературы 1. Нужный В.П. «Французский парадокс» и проблема умеренного ния алкоголя // Вопросы наркологии. — 1996. — №2. — С. 78—91. 2. Kubik M., Pelham A., Schafer D., Greenfield Т. Alcohol and drug interactions among the elderly: a prescription for problems. Abstr. Res. Soc. Alcoholism. Annu. Sci. Meet. San. — Francisco: Calif, 1997. — P. 19-24. 3. Magni M., Shammah S., Schiro R. et al. Induction of cyclophosphamide-resis- tence by aldehyde-dehydrogenase gene transfer // Blood. —1996. — Vol. 87. — P. 1097-1103. 4. Tillonen J., Homann N., Rautioo M. et al. Metronidazole increases intraco- lonic but not peripheral blood acetaldehyde in chronically ethanol treated rats // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2000. - Vol. 24. - P. 570-575. 5. Spinosa G., Perlanski E., Leenen F. Angiotensin converting enzyme inhibition: animal experiments suggests a new pharmacological treatment for alcohol abuse in human // Alcohol. Clin. - 1988. - Vol. 12. - P. 65-70. 6. Lingham Т., Perlanski E., Grupp L. Angiotensin converting enzyme inhibitors reduce alcohol consumption: some possible mechanisms and important conditions for its therapeutic use // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1990. — Vol. 14. — P. 92-99. 7. Tracy H., Wayner M., Armstrong D. Losartan improves the performance of etha- nol-intoxicated rats in an eight-armradial maze // Alcohol. — 1997. — Vol. 14. — P. 511-517. 8. Perez-Reyes M. et al. Interaction between ethanol and calcium channal blockers in humans // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1992. - Vol. 16. - P. 769. 9. Littleton J., Little H. Effect of dihydropyridine calcium channel antagonists in ethanol withdrawal; doses required, stereospecificity and action Bay К 8644 // Psychopharmacology. — 1990. — Vol. 100. — P. 387-392. 10. Filipek В., Krupinska J., Librowski T. The interaction between ethanol and amiodarone in the model of adrenaline arrhythmia in the rat // Polish Journal of Pharmacology. -1989. - Vol. 41. - P. 213-218. 11. Olsen H., Bredesen J., Lunde P. Effect of ethanol intake on disopyramide nation by healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1983. — Vol. 25. — P. 103-105.
308 • ГЛАВА 11 12. Kater R., Roogin G., Tobon R, Zieve P. Increase rate of clearance of drugs from the circulation of alcoholics // Am. J. Med. Sci. — 1969. — Vol. 258. — P. 35-39. 13. Orszulak M., Polacowski P. Influence of ethanol on pharmacokinetic parameters of procainamide in rabbits // Die Pharmacie. — 1988. — Vol. 43. — P. 260-261. 14. Belkin G.A. Coctail purpura: an unusual case of quinine sensitivity // Ann. Intern. Med. - 1967. - Vol. 66. - P. 583-587. 15. Siroty R.R. Purpura on the rocks-with a twist // JAMA. — 1976. — Vol. 235. — P. 2521-2522. 16. Ammon H. Arzneimittelneben-und — wechselwirkungen. — Stuttgart, 1991. — P. 1408.
Глава 12 Алкоголь и артериальная гипертензия Впервые влияние алкоголя на гипертензию было зано Lian в 1915 г. у французских солдат, употреблявших до 2 л вина в день. В последующем было установлено, что рост частоты АД связан с увеличением потребления алкоголя. Алкоголь является причиной 5—20% АГ в развитых странах [1]. В 1976 г. в Англии отмечена корреляция между шенной частотой летальности от инсульта и цирроза ни и противоположной тенденцией в отношении ной болезни и выраженностью потребления алкоголя [11]. С середины 70-х гг. XX в. проведено более 70 миологических исследований, установивших связь шения артериального давления с увеличением количества потребляемого алкоголя независимо от пола, возраста и этнической принадлежности [2—10]. Прессорный эффект увеличивается с возрастом, хотя наблюдается и у молодых людей [12]. При этом алкоголь отнесен к факторам риска ной гипертензии наряду с ожирением, употреблением соли, кофе, курением, недостаточной физической активностью, применением контрацептивов, семейным анамнезом, пературой окружающей среды. До 30% всех артериальных гипертензии в Австралии вызвано избыточным нием алкоголя [11]. В то же время характер связи АГ с треблением алкоголя неоднозначен в разных популяциях. Возможна линейная зависимость (повышение АД порционально количеству принимаемого алкоголя), при
310 • ГЛАВА 12 этом пороговая доза алкоголя, превышение которой вызывает рост АД [12], составляет 24—36 г 100% этанола. Описан и нелинейный, на вый взгляд парадоксальный, характер связи АД с дозой употребляемого алкоголя — J- или U-образный: малопьющие (употребляющие менее 1 дринка в день) имели более низкий уровень АД по сравнению с теми, кто придерживается трезвого образа жизни или злоупотреблял голем [13]. Однако во всех исследованиях показаны неоднозначность установленной закономерности, индивидуальный характер реакции разных людей на употребление этанола. Степень повышения АД все же коррелирует с тяжестью хронической алкогольной интоксикации [14]. При увеличении потребления ля на каждые 100 г в неделю происходит повышение ДАД на 0,92 мм у мужчин и 1,5 мм рт.ст. у женщин [6]. Для мужчин установлена говая доза алкоголя E00 г этанола в неделю), превышение которой не сопровождалось дальнейшим ростом АД. Дозозависимого повышения АД у женщин не наблюдалось. Анализ данных, касающихся влияния различных доз алкоголя на уровень АД, проведен в двух крупных дованиях: Kaiser Permanente Study I и II. Kaiser Permanente Study I, 1977 [2]. Обследовано 87 000 человек разных этнических групп. После коррекции результатов по полу, расту, расовой принадлежности отмечено достоверное повышение АД при употреблении алкоголя более 2 дринков в день. Причем для мужчин установлена J-образная (повышение АД при увеличении дозы употребляемого алкоголя), а для женщин U-образная зависимость (при употреблении алкоголя 1-2 дринка в день наблюдалась денция к более низким значениям АД по сравнению с непьющими). Употребление алкоголя в дозе 6-8 дринков в день приводило к шению САД на 9,1 мм рт.ст. и ДАД на 5,6 мм рт.ст. по сравнению с непьющими. Злоупотребление алкоголем является самостоятельным фактором, способным вызывать артериальную гипертензию висимо от пола, возраста, ИМТ, количества выкуриваемых сигарет, употребления кофе, уровня образования. Установлена также жительная ассоциация между количеством употребления алкоголя и подсаливанием пищи. В исследовании Kaiser Permanente Study II, 1986 [2] при нии 66 150 человек установлено дозозависимое повышение АД у белых мужчин при ежедневном приеме алкоголя. Максимально выраженный гипертензивный эффект наблюдался при употреблении 6—8 дринков в день, независимо от вида предпочитаемого алкогольного напитка. В группе «многопьющих» мужчин (>9 дринков в день) зарегистрирова-
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 311 на четкая связь повышения АД в последние 24 ч перед исследованием, что позволяет предполагать стрессорный гипертензивный эффект стиненции на определенном этапе у больных алкоголизмом. Показана обратимость алкогольной гипертензии при соблюдении стойкой ненции у ранее злоупотреблявших алкоголем. Прекращение употребления алкоголя приводило в большинстве случаев (но не всегда) к значительному снижению и даже нормализации АД [5, 13, 15—17]. Представляет интерес метаанализ интервенционных рандомизированных контролируемых исследований с ограничением употребления алкоголя, который показал значимое снижение средних САД и ДАД: на —3,31 мм рт.ст. и —2,04 мм рт.ст. соответственно [18]. К сожалению, попытка проведения такого исследования в России не удалась из-за отсутствия склонности обследуемых к сотрудничеству с врачом. Большинство исследований, установивших взаимосвязь АД с треблением алкоголя, включали людей среднего возраста. У молодых людей выявлена более слабая связь АД с употреблением алкоголя [19]. В то же время имеются достаточно крупные исследования, где не твердилась роль алкоголя как этиологического фактора, способного зывать артериальную гипертензию у молодых мужчин [20, 21]. При анализе результатов сопоставимых исследований четко казано, что употребление алкоголя в больших дозах способствует вышению АД. Однозначного мнения в отношении влияния малых доз алкоголя на уровень АД не существует. Это связано с тем, что многие злоупотребляющие алкоголем люди с высоким АД недооценивают или преуменьшают количество принимаемого ими алкоголя, следовательно, попадают в категорию малопьющих людей. Систематически щаяся ошибка уменьшает разницу АД между мало- и многопьющими лицами и, соответственно, силу связи индуцированного алкоголем повышения АД. Таким образом, результаты такого рода исследований достаточно часто оказываются недостоверными. Для повышения АД важным является и стиль потребления алкоголя. Что имеет большее значение: регулярное употребление малых доз голя или эпизодический прием большого количества алкогольных питков? В эпидемиологическом исследовании PRIME [22] обследованы 6523 пациента, употребляющих алкоголь хотя бы раз в неделю, среди которых 5156 были жителями Франции, 1367 — Северной Ирландии. Для Франции характерно равномерное потребление алкоголя в течение недели с незначительным увеличением в выходные дни, в то время как в Северной Ирландии 66% потребления алкоголя приходится на пятницу и субботу.
312 • ГЛАВА 12 После коррекции результатов по полу, возрасту, ИМТ, курению, физической активности, семейному статусу и уровню образования АД у ирландцев оказалось выше в понедельник с постепенным снижением к четвергу. У французов отмечался постоянный уровень АД на нии недели. Физиологически неблагоприятным в отношении влияния на АД считается ирландский тип потребления алкоголя. Недостаточно исследована связь между АД и видом предпочитаемого алкогольного напитка. Показано, что прессорные эффекты этанола словлены увеличением количества потребляемого алкоголя и не зависят от типа алкогольного напитка [23]. Однако, по другим данным, по нению с крепкими напитками вино оказывает меньшее влияние на личину АД, причем только в утренние часы, т.е. в момент просыпания. Имеются результаты исследования London Study A987), которые явили повышение АД у употребляющих >30 дринков в неделю пива или >50 дринков других видов алкогольных напитков. В этом исследовании употребление большого количества вина ассоциировалось с более ким уровнем АД по сравнению с приемом пива или ликера. Больше данных получено в отношении положительного влияния ния красного вина. Метаанализ показал, что употребление алкоголя в количестве 25 г/сут сопровождается в 4 раза меньшим риском АГ по сравнению со 100 г/сут. Имеются отличия в течении и развитии АГ у мужчин и женщин, у которых малые дозы алкоголя могут оказывать гипотензивный эффект. Проведены многочисленные исследования влияния алкоголя на АД в условиях действия других факторов риска АГ, в частности у людей с различной массой тела. При уменьшении массы на 5 кг то же ство алкоголя вызывало менее выраженное повышение АД E6—478). В некоторых исследованиях в Японии у некоторых людей стрирован двухфазный эффект употребления алкоголя при АГ с острым снижением АД в течение 8 ч непосредственно после приема с дующим затяжным повышением давления. При снижении суточного потребления алкоголя в среднем с 66,5 до 10,2млв течение некоторого времени утреннее АД повышалось на 4,4/2,9 мм, тогда как вечернее АД падало на 7,4/5,7 мм. Все упомянутые исследования проводились на территории Западной Европы, Англии, США, Канады, Японии, Австралии и Новой Зеландии. В России вследствие сложившегося социально-политического строя, отрицательного отношения общества к больным, страдающим гольной зависимостью, диагностическими сложностями установления факта и тяжести хронической алкогольной интоксикации подобные
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 313 исследования не проводились. В рамках отдельных работ показано, что у 20-35% мужчин среднего возраста причиной легкой и умеренной ги- пертензии может быть регулярное употребление алкоголя [26]. Высокий уровень и «северный стиль» употребления алкоголя в сочетании с пойной формой пьянства характеризуют неблагоприятную алкогольную ситуацию в России. Можно только предполагать, какое значение может иметь алкоголь в развитии артериальной гипертензии и других но-сосудистых заболеваний. Безусловно, исследование этой проблемы имеет большую практическую значимость для лечения и профилактики артериальной гипертензии в российской популяции. Исследования с терапевтическим вмешательством Большой интерес представляют исследования АД у больных коголизмом, которые не скрывают факт злоупотребления алкоголем. Отмечают значительное снижение АД и уменьшение сти артериальной гипертензии через несколько дней после ции в стационар среди больных алкогольной зависимостью, ших употребление алкоголя, по сравнению с теми пациентами, которые продолжали прием спиртных напитков [27-29]. Saunders и соавт. при обследовании 132 больных алкоголизмом казали, что степень повышения АД коррелировала со среднесуточной дозой этанола, употребляемого в течение предшествующих 3 мес, с тяжестью проявлений абстинентного синдрома, активностью ГГТ и средним корпускулярным объемом эритроцитов [30]. Potter и Beevers представили результаты первого контролируемого исследования, используя перекрестный дизайн с участием 16 больных с артериальной гипертензией, злоупотребляющих алкоголем (до 80 г стого этанола в день) [28]. Прием гипотензивных препаратов ли за 2 нед до госпитализации. У 8 пациентов, продолжающих ление алкоголя, сохранялось повышенное АД в течение первых 4 дней. Отказ приема алкоголя приводил к достоверному снижению САД на 13 мм и ДАД на 5 мм рт.ст. на 3—4-е сутки абстиненции. И наоборот, у пациентов, не употреблявших алкоголь в первые 3 дня после тализации, отмечалось незначительное снижение АД. Возобновление приема алкоголя приводило к достоверному повышению САД и ДАД. Таким образом, результаты этого исследования подтверждают временно прессорное влияние чрезмерного употребления алкоголя и быстрое снижение АД на фоне абстиненции. Puddey провел три рандомизированных контролируемых вания с ограничением приема алкоголя. В первом исследовании уча-
314 • ГЛАВА 12 ствовали 48 нормотензивных мужчин, употребляющих 4-5 дринков в день, во втором и третьем — пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией (получавшие и не получавшие антигипертензивную пию), употребляющие алкоголь в умеренном или большом количестве. В течение 12 нед добровольцы принимали алкоголь в стандартных зах. Уменьшение количества алкоголя в последние 6 нед наблюдения приводило к достоверному снижению АД как в группе нормотензивных мужчин, так и у больных с гипертонической болезнью [31, 32]. Ограничение приема алкоголя < 1 дринка в день или полный отказ от него приводил к быстрому снижению АД, независимо от массы тела, физической активности и потребления соли [33, 34]. В противоположность этому в более поздних исследованиях с менением суточного мониторирования АД получены неоднозначные и даже противоречивые данные о влиянии этанола на АД. Ежедневное употребление алкоголя в дозе 1 г/кг в течение 4 дней не вызывает чимых изменений среднесуточных показателей АД у здоровых людей по сравнению с приемом равноценного по калорийности напитка глюкозы [35]. Abe и соавт. в эксперименте с приемом алкоголя 1 г/кг массы тела в течение 7 сут и 4-дневной контрольной фазы (безалкогольный напиток, аналогичный по калорийности) продемонстрировал двухфазные ты повторного приема алкоголя при СМАД у больных алкоголизмом и эссенциальной артериальной гипертензией [36]. Суточное мониториро- вание АД проводили на 3-й день контрольной фазы, в 1-е и 7-е сутки дневного употребления алкоголя. Однократный прием алкоголя дил к выраженному снижению АД в 1-е и 7-е сутки алкогольной фазы по сравнению с АД на фоне контрольного напитка. Гипотензивный эффект сохранялся в течение первых 6 ч с момента его употребления. Регулярный прием алкоголя приводил к двухфазным изменениям в зависимости от времени измерения АД: снижению в первые 6 ч и последующему шению на 6-14 ч без изменения среднесуточного АД. Австралийские исследователи O'Callaghan и соавт. провели фазное исследование с участием 12 нормотензивных добровольцев, так называемых бытовых пьяниц, ежедневно употребляющих 9,7±3,1 г/кг алкоголя [37]. Проводилось офисное измерение АД и суточное мониторирование АД после четырехдневного приема алкоголя в дозе 1 г/кг. Этанол не влиял на уровень среднесуточного АД, но вызвал снижение ночного АД. В Италии исследовали влияние алкогольной абстиненции на уровень АД у больных алкоголизмом (я=42), госпитализированных для дения дезинтоксикационной терапии. В 1-е сутки наблюдения прово-
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 315 дилось СМАД на фоне приема алкоголя в дозе 2 г/кг, спустя месяц от начала лечения проводилось повторное мониторирование АД и ЧСС в тех же условиях. Через 1 мес контролируемой абстиненции отмечалось достоверное снижение САД на 7,2 мм, ДАД на 6,6 мм рт.ст., ЧСС на 7,9 уд/мин, количество больных с артериальной гипертензией шилось с 42 до 12% [27]. Таким образом, результаты большинства интервенционных дований подтверждают прессорный эффект хронического ния алкоголя в дозе 2—8 дринков в день как у нормотензивных, так и у гипертензивных людей, а также снижение АД при уменьшении его потребления (менее 1 дринка в день) или стойкой абстиненции. Эффект ограничения приема алкоголя играет важную роль в лечении ной гипертензии, а также является профилактикой алкогольиндуциро- ванной гипертензии в группе нормотоников. В исследовании ARIC 8334 пациента с АГ 45—64 лет наблюдались в течение 6 лет. Уровни САД и ДАД были выше у черных мужчин. Потребление алкоголя >210 г/нед — независимый фактор риска АГ в североамериканской популяции. Проведен метаанализ 15 контролируемых исследований (л=2234), в которых ограничение потребления алкоголя было единственным дом воздействия на АД. Снижение потребления алкоголя привело к снижению АД на 3,31/2,04 мм рт.ст. Показан дозозависимый эффект уменьшения требления алкоголя и степени снижения АД. Максимальный эффект отмечен у людей с наиболее повышенным уровнем АД. Эти тельные на первый взгляд изменения АД могут иметь существенное значение на популяционном уровне. Такое снижение могло бы снизить риск инсульта на 15%. Эпизодическое употребление алкоголя вызывает кратковременное снижение АД. При достаточно частом приеме алкоголя возможны фазные изменения АД: снижение в первые 6 ч и последующее повышение АД (через 6-14 ч). При этом за сутки среднее АД часто не изменяется. У больных алкоголизмом как при повышенном, так и нормальном АД в результате стойкой абстиненции наблюдается четкое снижение АД. В нашей клинике (П.П. Огурцов, Н.С. Овчинникова) среди 36 ентов алкоголизмом при повторных госпитализациях (всего 87 случаев) в 76% зарегистрирована АГ. После курса дезинтоксикационной терапии купирования острых проявлений абстинентного синдрома отмечено клинически значимое снижение АД и ЧСС. В повседневной практике АГ у алкоголиков достаточно часто может быть проявлением регулярно-
316 • ГЛАВА 12 го абстинентного или предабстинентного состояния в связи с мостью являться трезвым на прием к врачу или на работу. При исследовании генетического полиморфизма алкогольдегидроге- назы (АЛДГ) и ацетальдегиддегидрогеназы у наших 36 больных жен аллельный полиморфизм АЛДГ. При этом у больных алкоголизмом с генотипом АЛДГ2-1/1 в состоянии острой алкогольной абстиненции отмечаются более высокие значения АД и ЧСС, чем у гетерозигот АЛДГ2-1/2. Разница по АД и ЧСС между группами с различными типами АЛДГ2 исчезает после купирования острых проявлений нентного синдрома. Мы наблюдали больного 58 лет, научного работника, который лее 10 лет страдал артериальной гипертензией с повышением АД до 210/110 мм, по поводу которой периодически принимал клофелин. При госпитализации отмечено стабильное повышение АД. При этом и ранее у нас было подозрение о злоупотреблении больным алкоголем. Во время госпитализации однажды утром была исследована кровь на содержание алкоголя, которое оказалось существенно повышенным D,5 г/л), хотя паха изо рта при этом не отмечалось. После госпитализации и проведения повторных бесед с больным, по-видимому, удалось добиться временной абстиненции, во всяком случае при повторных осмотрах АД было в делах 140/90 мм рт.ст. при лечении небольшой дозой атенолола. Возможные механизмы повышения АД под влиянием алкоголя В период резорбции алкоголя в крови наблюдается увеличение ЧСС и сердечного выброса, снижение общего периферического ния (ОПС) [38, 39]. Эти явления возникают при употреблении 30-75 мл чистого этанола. В фазу элиминации происходит снижение систолического ного давления и ударного объема [40]. Гипотензивный эффект алкоголя обусловлен периферической вазодилатацией, несмотря на ное повышение сердечного выброса. Большие дозы алкоголя способны вызвать угнетение дыхания, гипотензию, брадикардию и асистолию посредством рефлекторных реакций и прямого воздействия алкоголя на миокард [41]. «Гипертензивные» дозы алкоголя, по результатам которых клинических исследований, связывали с учащением ЧСС, что в сочетании с наблюдаемым нарушением вариабельности ЧСС у больных алкоголизмом свидетельствует о возможном нарушении барорефлек- са и рассматривается как один из механизмов развития артериальной гипертензии. В перекрестном сравнительном исследовании с приемом алкоголя в дозе 1,3 г/кг и контрольного, соответствующего по калорий-
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 317 ности напитка глюкозы обнаружили однотипное повышение АД после приема алкоголя и контрольного напитка, что отвергло специфичный прессорный эффект алкоголя [42]. Поэтому можно считать тахикардию рефлекторной реакцией сердечно-сосудистой системы на гипотензию, вызванную приемом алкоголя. Состояние, вызванное лишением алкоголя (абстинентный синдром), сопровождается систоло-диастолической атериальной гипертензией, тахикардией и высоким сердечным выбросом [43, 44]. В первый день абстиненции уровень САД положительно ет с тяжестью абстинентного синдрома, а показатели ударного объема, сердечного выброса — с дозой принятого алкоголя. Тахикардия условлена снижением венозного возврата к сердцу в результате ной дилатации и снижения объема циркулирующей крови, она имеет защитный прессорный эффект при дегидратации, развивающейся в комплексе абстинентных реакций. Функциональные исследования во время абстиненции показали, что чаще всего встречается ский тип реакции на ортостаз, в то же время описываются случаи орто- статической гипотензии со снижением АД более чем на 30/5 мм рт.ст. вследствие нарушения механизмов регуляции артериального давления. Абстинентная гипертензия носит транзиторный характер, и в стве случаев наблюдается снижение АД без дополнительного лечения при отказе или ограничении потребления алкоголя. Однако нарушения гемодинамики сохраняются на 3-4-й неделе абстиненции: высокое периферическое сопротивление, увеличение ЧСС и снижение ного выброса выявляются в тестах с изометрической ручной нагрузкой. Таким образом, у злоупотребляющих алкоголем повышение АД на гих этапах болезни может быть связано не столько с непосредственным употреблением алкоголя, сколько с затягивающимся абстинентным синдромом, при этом в крови отмечают повышение содержания катехо- ламинов, ренина, вазопрессина. Увеличение нагрузки на миокард в постинтоксикации повышает риск внезапной смерти у пациентов среднего возраста без атеросклеро- тического поражения коронарных артерий [45]. Различия результатов предшествующих исследований дают, что прессорный механизм этанола сложный и неоднородный. И хотя определенной патогенетической концепции развития ной гипертензии не существует, обсуждаются следующие механизмы алкогольиндуцированного повышения АД: • генетические факторы; • активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы;
318 • ГЛАВА 12 • адренергический дисбаланс; • снижение чувствительности барорецепторов; • повышенная секреция кортизола; • снижение чувствительности к инсулину и нарушение сти к углеводам, дислипидемия, ожирение; • нарушение вариабельности сердечного ритма; • прямое воздействие этанола на тонус резистивных сосудов средством изменения тока Са++ и Na+ в гладкомышечные клетки сосудов, снижение уровня Mg++ в плазме крови; . • эндотелиальная дисфункция, вызываемая этанолом, яся в нарушении освобождения эндогенного N0. В экспериментальных исследованиях на животных, прежде всего на крысах, было показано изменение клеточных мембран за счет состава липидов с повышением активности Са, Mg-АТФаз. Эти данные зывают на уменьшение предшественников арахидоновой кислоты как потенциальных участников развития алкогольной гипертензии. шение поглощения кальция гладкомышечными сосудистыми клетками с повышением АД при хроническом употреблении крысами алкоголя отмечено даже при использовании малых доз. Это явление частично жет быть предупреждено блокатором кальциевых каналов верапамилом. Также на крысах было показано, что тяжелая АГ была индуцирована хроническим введением алкоголя в комбинации с длительным вом, что позволяет думать о значении хронической активации тической нервной системы. Были также отмечены половые различия у животных: при введении алкоголя животным интрагастрально у особей женского пола отмечали снижение АД, тогда как от того же количества алкоголя у особей мужского пола АД повышалось. Полагают, что длительное чрезмерное употребление алкоголя вает у людей гипертензию путем воздействия на автономную нервную систему. В контролируемых исследованиях определение в крови кате- холаминов, ренина, ангиотензина, кортизола не обнаружило различий в псевдокушингоидном синдроме, что указывает на возможную роль повышения активности АКТГ и кортизола, по крайней мере, у части больных. Далеко не у всех злоупотребляющих алкоголем выявляется альная гипертензия. У половины нормотоников и 4/5 ющих алкоголем с повышением АД отмечаются значимые изменения среднесуточного АД, что расценивается как повышенная ность к алкоголю. На основании этого предполагают существование двух популяций людей, одна из которых чувствительна, а другая стентна к прессорному воздействию алкоголя [46].
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 319 Многообразие системных эффектов алкоголя определяется мическим соотношением содержания этанола и ацетальдегида в крови, которое зависит от работы специфических биохимических систем, гулирующих метаболизм алкоголя в организме. Показано влияние тического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов на риск никновения алкогольной болезни печени, панкреатита, рака, фетального алкогольного синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний [47]. К настоящему моменту в Японии завершены перекрестные дования, где изучали влияние генетического полиморфизма АЦЦГ2 на уровень АД при употреблении алкоголя. Большинство исследований показало, что гипертензивные эффекты алкоголя не связаны с пом АЦДГ2, хотя у гомозигот АЦЦГ2-1/1 АД было выше [48]. Это объясняется тем, что носители генотипа АЦДГ2-1/1 лучше носят алкогольную интоксикацию и употребляют большее количество алкоголя, чем обладатели АЦДГ2-2 аллеля. Вариабельность гемодинамических эффектов этанола в сочетании с другими субъективными реакциями определяют индивидуальную ствительность человека к алкоголю. Клинические последствия алкогольной артериальной гипертензии Особенности российского менталитета и боязнь общественного неприятия не позволяют многим больным добровольно признаться в злоупотреблении алкогольными напитками. В связи с этим роль коголя в развитии артериальной гипертензии часто недооценивается. Значимость алкоголя существенно возрастает у мужчин в среднем и зрелом возрасте — самой трудоспособной категории людей. Во всех известных исследованиях изучали осложнения алкогольной гипертензии, ассоциированные с высокой летальностью: это ИБС и ОНМК. Многие популяционные исследования выявили снижение болеваемости и смертности от ИБС при употреблении алкоголя. Однако роль алкогольной гипертензии как фактора риска ИБС здесь неясна, в связи с тем что она не всегда выносится в посмертный диагноз в качестве первопричины смерти. Наиболее показательные результаты в отношении смертности, ассоциированной с алкоголем, получены в Кайзеровском исследовании [24]. Проведен сравнительный анализ госпитализаций и летальных ходов от всех причин за 22-летний период наблюдения. Участвовали 1700 человек с артериальной гипертензией, половина из которых требляли алкоголь в дозе >3 дринков в день, другая половина — 0—2 дринка в день. Оказалось, что сердечно-сосудистая смертность в
320 • ГЛАВА 12 группе больных с АГ, употребляющих более 3 дринков в день, ниже, преимущественно за счет снижения летальности от инфаркта миокарда. Смертность от ОНМК была одинаковой в обеих группах. Однако эти данные трудно экстраполировать на российскую популяцию в связи с генетическими различиями и другим характером злоупотребления коголем. Значение алкогольной гипертензии в отношении риска ИБС довано в Honolulu Heart Programm [50]. Показано, что в половине случаев снижение заболеваемости ИБС было связано с повышением уровня ЛПВП. В то же время алкогольас- социированная артериальная гипертензия увеличила число случаев болевания ИБС на 17% в группе больных, употребляющих >3 дринков в день, по сравнению с малопьющими людьми без артериальной тензии. Таким образом, влияние алкоголя на сердечно-сосудистую му оценивается неоднозначно как на популяционном уровне, так и в каждом отдельном случае. Артериальная гипертензия, в том числе алко- гольиндуцированная, остается одним из факторов риска судистых и цереброваскулярных заболеваний. Снижение АД на 2—3 мм при отмене приема алкоголя на популяционном уровне уменьшает смертность так же, как и при лечении антигипертензивными тами [46]. Злоупотребление алкоголем, увеличение алкогольной сти и смертности населения — актуальная медицинская, социальная и демографическая проблема государства. Российская популяция в связи с территориальной протяженностью, многонациональностью ния, генетическим многообразием, особенностями традиций и стилем употребления алкогольных напитков является уникальной и имеет большие особенности по сравнению с другими популяциями и требует дальнейшего исследования. В нашей клинике (Н.С. Овчинникова и др.) проведено однократное исследование влияния значительной дозы алкоголя на состояние, динамику и АД у нормотензивных здоровых мужчин среднего возраста. На основании результатов клинического измерения и суточного мониторирования АД и ЧСС выявлены различные изменения намики у здоровых нормотензивных мужчин в зависимости от тивных реакций на острую алкогольную интоксикацию. Циркуляторный ответ, проявляющийся покраснением кожи и/или ощущением учащенного сердцебиения, ассоциирован с выраженным увеличением ЧСС и отсутствием изменений АД в период острой алко-
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 321 гольной интоксикации по сравнению с показателями на фоне ного безалкогольного напитка (по данным суточного мониторирования АД и ЧСС) и умеренным повышением АД и ЧСС в постинтоксикации по сравнению с показателями до приема алкоголя (по данным ских измерений). У мужчин, не испытывающих циркуляторного ответа, употребление алкоголя приводит к небольшому снижению АД во время алкогольной интоксикации и не влияет на ЧСС (по данным суточного мониторирования). В период постинтоксикации показатели АД и ЧСС у них не отличались от значений до приема водки. Оценка роли алкоголя в структуре экстренных госпитализаций по поводу обострения артериальной гипертензии На основании анализа 100 историй болезней мужчин и женщин доспособного возраста, госпитализированных в связи с артериальной гипертензией, в 36% случаев повышение АД было связано с нием алкоголя. Доля сердечно-сосудистой патологии относительно меньше среди пациентов, злоупотребляющих алкоголем B5% против 39,1% в трольной группе). Интерес представляют распределение различных зологических форм заболеваний системы кровообращения и поражение органов-мишеней в зависимости от употребления алкоголя. Так, в группе алкогольассоциированной гипертензии ниже уровень общего холестерина E,8±0,2 против 6,2±0,1, /?=0,06) и реже ся ИБС и сердечная недостаточность, но в то же время больше случаев ОНМК. В нашем исследовании не было ни одного случая нарушения ритма у злоупотребляющих алкоголем пациентов. В контрольной пе выявлены 2 случая постоянной формы мерцательной аритмии, 1 чай желудочковой экстрасистолии у пациента с длительным анамнезом ИБС, артериальной гипертензии и сопутствующими нарушениями рового и углеводного обмена; предсердная экстрасистолия у пациентки с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом и ским аутоиммунным тиреоидитом. Проведен анализ распределения госпитализаций больных с альной гипертензией по дням недели. Более половины E9%) всех спитализаций приходилось на первую половину недели (понедельник, вторник и среду). Такая же закономерность прослеживалась и у больных с алкогольассоциированной артериальной гипертензией: мужчины, злоупотреблявшие алкоголем, в 2 раза чаще госпитализировались в вые 3 дня недели. У женщин, наоборот, большая часть госпитализаций с алкогольассоциированной гипертензией приходилась на конец недели.
322 • ГЛАВА 12 Таким образом, более трети экстренных госпитализаций по ду артериальной гипертензии вызвано злоупотреблением алкоголем. Большинство госпитализаций у мужчин приходится на первую ну недели, что связано с особенностями потребления алкоголя, большая часть которого приходится на выходные дни. Вынужденный отказ от коголя с началом рабочей недели приводит к абстинентной гипертензии и госпитализации в стационар. У женщин имеется относительно равномерное распределение алко- гольассоциированных поступлений в течение недели. Проведен анализ 41 исследования роли алкоголя в развитии та, включая количество алкоголя и тип инсульта. Для ишемических инсультов наблюдался J-тип кривой, схожей с кривой для ИБС, т.е. большое употребление алкоголя вызывает уменьшение частоты нений, тогда как увеличение потребления алкоголя вело к увеличению частоты ишемического и геморрагического инсульта. Таким образом, употребление алкоголя связано в определенной пени с изменениями АД, чаще с развитием АГ. Значение и сти развития этой гипертензии вызывают сомнения. Во-первых, данную гипертензию не всегда следует считать серьезным фактором риска дечно-сосудистых осложнений, так как она развивается параллельно с повышением ЛПВП. Несомненно, регулярное ежедневное ление алкоголем у И пациентов ведет к стабильным изменениям, торые могут быть опасны для развития серьезных осложнений. Кроме того, остаются проблемы взаимодействия алкогольной гипертензии с другими факторами риска. Самостоятельным является вопрос о нии временной абстиненции, которая может вызывать также ное повышение АД, что в условиях реальной жизни вызывает особые трудности в оценке ситуации. Этот вопрос особенно актуален для российской действительности, в условиях которой алкогольная гипертензия остается мало ной. Достаточно сказать, что в наиболее крупных и авторитетных ководствах по артериальной гипертензии, изданных в России в этом веке (Чазов Е.И., Чазова И.Е., 2005; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C., 2009), как и в крупнейшем руководстве Braunwald, эта проблема практически не упоминается. Достаточно подробно эта лема анализируется в руководстве S. Oparil, M. Weber, в которой зируются различные аспекты проблемы и категорически не ется злоупотребление алкоголем.
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 323 Список литературы 1. MacMahon S. Alcohol consumption and hypertension // Hypertension. — 1987. - Vol. 9. - P. 111-121. 2. Klatsky A. Blood pressure and alcohol consumption. Handbook of Hypertension. Bulpit. // Elseier. Bethesda. - 2000. - Vol. 20. - P. 249-273. 3. Bulpitt C.J., Shipley M.J., Semmence A. The contribution of a mderete intake of alcohol to the presence of hypertension // J. Hypertens. —1987. — Vol. 5. — P. 85-91. 4. Cairns V, Keil U., Kleinbaum D. et al. Alcohol consumption is a risk factor for high blood pressure: Munich Blood Presuure Study // Hypertension. — 1984. — Vol. 6. - P. 124-131. 5. Clark V.A., Champan J.M., Coulson A.H. Effects of various factors on systolic and diastolic blood pressure in the Los Angeles Heart Study // J. Chron. Dis. — 1967. - Vol. 20. - P. 571-581. 6. Cooke K.M., Frost G.W., Thornell I.R., Stokes G.S. Alcohol consumption and blood pressure: Survey of the Relaitionship at a health-screening clinic // Med. J. Aust. - 1982. - Vol. 1. - P. 65-69. 7. Criqui M.H., Wallace R.B., Mishkel M. et al. Alcohol consumption and blood pressure: The Lipid Research Clinics Prevalence Study // Hypertension. — 1981.-Vol.3.-P. 557-565. 8. Dyer A.R., Stalmer J., Paul O. Alcohol consumption, cardiovascular risk factors, and mortality in two Chicago epidemiologic studies // Circulation. — 1977. — Vol. 56. - P. 1067-1074. 9. Gordon Т., Doyle J.T. Alcohol consumption and its relationship to smoking, weight, blood pressure and blood lipids: The Albany Study // Arch. Intern. Med. — 1986. - Vol. 146. - P. 262-265. 10. Gyntelberg R, Meyer J. Relationship between blood pressure and physical fitness, smoking and alcohol consumption in Copenhagen males aged 40—59 // Acta. Med. Scand. - 1974. - Vol. 195. - P. 375-380. 11. Mathews J.D. Alcohol usage as a possible explanation for the socioeconomic and occupational differentials in mortality from hypertension and coronary heart ease // Aust. N. Zealand J. Med. - 1976. - Vol. 6. - P. 393-397. 12. Dyer A.R., Stalmer J., Paul O. Alcohol consumption, cardiovascular risk factors, and mortality in two Chicago epidemiologic studies // Circulation. — 1977. — Vol. 56. - P. 1067-1074. 13. Norman M.K. Alcohol and hypertension // The Lancet. —1995. — Vol. 345. — P. 1588. 14. Buck C.W., Donner A.P. Factors affecting the incidence of hypertension // Can. Med. Assoc. J. - 1987. - Vol. 136. - P. 357-360. 15. Gordon Т., Doyle J.T. Alcohol consumption and its relationship to smoking, weight, blood pressure and blood lipids: The Albany Study // Arch. Intern. Med. — 1986. - Vol. 146. - P. 262-265. 16. Gordon Т., Kannel W.B. Drinking and its relation to smoking, blood pressure, lipids and uric acid // Arch. Intern. Med. - 1983. - Vol. 143. - P. 1366-1374. 17. Kromhout D., Bosschieter E.B., Coulander C.L. Potassium, calcium alcohol intake and blood pressure: The Zutphen Study // Am. J. Clin. Nutr. — 1985. — Vol.41.-P. 1299-1304.
324 • ГЛАВА 12 18. Estruch R., Coca A. High blood pressure, alcohol and cardiovascular risk // European Society of Hypertension Scientific Newsletter. — 2004. — Vol. 5. — P. 12-13. 19. Matthew W.G., Nancy R.C., Denis A.E. et al. Relationship of alcohol intake with blood pressure in young adults // Hypertension. — 1995. — Vol. 25. — P. 1106- 1110. 20. Baghurst K., Dwyer T. Alcohol consumption and blood pressure in a group of young Australian males // J. Hum. Nutr. - 1981. — Vol. 35. - P. 257-264. 21. Coates R.A., Corey P.N., Ashley M.J., Steel C.A. Alcohol consumption and blood pressure: Analysis of data from Canada Health Survey // Prev. Med. —1985. — Vol. 14.-P. 1-14. 22. Marques-Vidal P., Arveiler D., Evans A. et al. Different alcohol drinking and blood pressure relationships in France and Northern Ireland: The PRIME Study // Hypertension. - 2001. - Vol. 1. - P. 1361-1366. 23. Fuchs F.D., Chambless L.E., Whelton P.K. et al. Alcohol consumption and the incidence of hypertension. The atherosclerosis risk in communities study // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 1242. 24. Klatsky A.L. Alcohol and cardiovascular health // Integrative and Comparative Biology. - 2004. - Vol. 44. - P. 324-328. 25. Renaud S., Gueguen R. The French paradox and wine drinking. — The Novartis Foundation, 1998. 26. Покровский А.Б. Скрининг хронической алкогольной интоксикации в общемедицинской практике: Дис.... канд. мед. наук. — М., 1999. — С. 124. 27. Aguilera M.T., de la Sierra A., Coca A. et al. Effect of alcohol abstinence on blood pressure // Hypertension. — 1999. — Vol. 33. — P. 653-657. 28. Potter J.R, Beevers B.G. Pressor effect of alcohol in hypertension // Lancet. — 1984.-Vol. 1.-P. 119-122. 29. Saunders J.B., Beevers D.G., Paton A. Factors influencing blood pressure in chronic alcoholics // Clin. Sci. (Lond.). — 1979. — Vol. 57, Suppl. 5. — P. 295- 298. 30. Saunders J.B., Paton A., Beevers D.J. Alcohol induced hypertension // Lancet. — 1981. - Vol. 2. - P. 653-656. 31. Puddey I.B., Beilin L.J., Vandongen R. et al. Evidence of a direct effect of alcohol consumption on blood pressure in normotensive men: a randomized controlled trial // Hypertension. - 1985. - Vol. 7. - P. 707-713. 32. Puddey I.B., Beilin L.J., Vandongen R. Regular alcohol use raises blood sure in treated hypertensive subjects. A randomized controlled trial // Lancet. — 1987. - Vol. 1. - P. 647-651. 33. Cox K.L., Puddey I.В., Morton A.R. et al. A controlled comparison of the effects of exercise and alcohol on blood pressure and serum high density lipoprotein lesterol sedentary males // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1990. — Vol. 17. — P. 251-256. 34. Parker M., Puddey I.B., Beilin L.J., Vandongen R. A 2-way factorial study of alcohol and salt restriction in treated hypertensive men // Hypertension. — 1990. - Vol. 16. - P. 398-406. 35. Howes L.G., Krum H., Phillips P.A. Effects of regular alcohol consumption on 24 hour ambulatory blood pressure recordings // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1990. - Vol. 17. - P. 247-250.
АЛКОГОЛЬ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ • 325 36. Abe H., Kawano Y., Kojima S. et al. Biphasic effects of repeated alcohol intake on 24-hour blood pressure in hypertensive patients // Circulation. — 1994. — Vol. 89. - P. 2626-2633. 37. O'Callaghan C.J., Phillips P.A., Krum H., Howes L.G.The effects of short-term alcohol intake on clinic and ambulatory blood pressure in normotensive «social» drinkers // Am. J. Hypertension. - 1995. - Vol. 8. - P. 572-577. 38. Grollman A. The action of alcohol, caffeine, and tobacco on the cardiac output (and its related functions) of normal man // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1930. — Vol. 39. - P. 313-327. 39. Tawakol A., Omland Т., Creager M.A. Direct effect of ethanol on human cular function // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2004. — Vol. 2865. — P. 2468-2473. 40. Kupari M. Acute cardiovascular effects of ethanol. A controlled non-invasive study // Br. Heart J. - 1983. - Vol. 49. - P. 174-182. 41. Eliaser M.Jr., Giansiracusa F.J. The heart and alcohol // California Med. — 1956. - Vol. 84. - P. 234-236. 42. Stott D.J., Ball S.J., Inglis G.C. et al. Effects of a single moderate dose of alcohol on blood pressure, heart rate, and associated endocrine and metabolic changes // Clin. Sci. - 1987. - Vol. 73. - P. 411-416. 43. Beckman H., Frank R.R., Robertson R.D. et al. Evaluation of blood pressure ing early alcohol withdrawal // Ann. Emerg. Med. — 1981. — Vol. 10. — P. 32-35. 44. Kahkonen S., Bondarenko B. Cardiovascular changes in alcoholic patients during withdrawal phase // German J. Psychiat. — 2000. — Vol. 3. — P. 1-6 . 45. Kauhanen J., Kaplan G.A., Goldberg D.D. et al. Frequent hangovers and diovascular mortality in middle-aged men // Epidemiology. — 1997. — Vol. 8. — P. 310-314. 46. Estruch R., Sacanella E., De la Sierra A. et al. Effects of alcohol withdrawal on 24 hour ambulatory blood pressure among alcohol dependent patients // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2003. - Vol. 27. - P. 2002-2008. 47. Crabb D.W., Matsumoto M., Chang D., You M. Overview of the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase and their variants in the genesis of alcohol-related pathology // Proc. Nutr. Soc. — 2004. — Vol. 63. — P. 49-63. 48. Saito K., Yokoyama Т., Yoshiike N. et al. Do the ethanol metabolizing enzymes modify the relationship between alcohol consumption and blood pressure? // Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1097-1105. 49. Yamada Y, Sun F., Tsuritani I., Honda R. Genetic differences in ethanol lizing enzymes and blood pressure in Japanese alcohol consumers // J. Hum. Hypertens. - 2002. - Vol. 16. - P. 479-486. 50. Berglund G., Andersson O., Wilhelmsen L. Prevalence of primary and secondary hypertension: Studies in random population // Br. Med. J. — 1976. — P. 554—556. 51. Puddey I., Bellin L. Alcohol and hypetension In Hypertension. — Elsevier Saunders, 2005. - P. 475.
Глава 13 Алкоголь и ишемическая болезнь сердца Со времени описания Геберденом в 1786 г. ного эффекта приема алкоголя при стенокардии считалось, что алкоголь является вазодилататором. Однако результаты проведенных ЭКГ-проб с нагрузкой позволили объяснить этот эффект динамикой субъективных ощущений. Многочисленные международные исследования ли большую частоту приступов стенокардии у трезвенников по сравнению с потребляющими алкоголь людьми. В то же время интенсивное длительное злоупотребление алкоголем увеличивает в 6 раз риск коронарной болезни, а также риск кардиомиопатии. Вопрос о влиянии алкоголя на течение ИБС возник на базе эпидемиологических исследований, которые еще с 1920-х гг. выявили, что взаимосвязь употребления голя со смертностью от коронарной болезни сердца сывается (хотя и далеко не всегда) кривой J-образной или даже U-образной формы. Это означает, что смертность у малопьющих ниже по сравнению как с трезвенниками, так и многопьющими. Снижение риска ИБС при умеренном потреблении продемонстрирован у женщин и мужчин лой и черной расы в США, Японии, европейских странах, Австралии. Регулярное умеренное употребление алкоголя снижает риск развития ИБС вне зависимости от таких ющих факторов, как пол, возраст, национальность, циальный статус, масса тела, табакокурение. Умеренное
АЛКОГОЛЬ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • 327 потребление алкоголя снижало также частоту развития различных явлений периферического атеросклероза [1]. Частота инфаркта да и других проявлений ИБС у людей, длительно употребляющих голь в умеренном количестве, особенно в виде красного вина, ниже, чем у не употребляющих алкоголь людей или употребляющих его в большом количестве. Заболеваемость и смертность от ИБС ниже в тех странах, где традиционным напитком является красное вино. В современной литературе доминирует понятие «французский докс», заключающийся в более низкой смертности от ИБС во Франции (особенно в Средиземноморье) по сравнению с другими странами. Подобный феномен связывают с регулярным употреблением зами красного вина. Кстати, это явление имеет место и в ряде других стран Средиземноморья, причем даже в Албании, отличающейся по ряду социально-экономических показателей от других стран этого гиона. Имеет, по-видимому, значение и характер питания, в частности потребление большого количества морепродуктов, овощей и фруктов. С другой стороны, имеются сообщения, что риск ИБС не зависел от вида алкогольного напитка и снижался при умеренном нии как красного, так и белого вина, пива, ликера [2, 3], что позволяет предполагать ведущую роль самого этилового спирта, а не возможных добавок в различные спиртные напитки. В то же время имеются данные и об отсутствии положительного яния умеренного потребления алкоголя на ИБС. Так, в British Regional Heart Study продемонстрировано, что любой уровень потребления голя практически не влиял на риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин без факторов риска [4], а у женщин без факторов риска отмечено увеличение риска смертности при умеренном потреблении алкоголя [5]. При обсуждении влияния алкоголя на развитие ИБС имеет значение количество выпиваемого алкоголя, а также ряд других сопутствующих обстоятельств (характер питания, ритм употребления алкоголя и др.). Имеет значение и наличие сопутствующих, в том числе и вызванных алкоголем, заболеваний, генетические особенности популяции. ХИБС и АГ В целом полагают, что умеренное употребление алкоголя бенно некоторых сортов вин) оказывает определенное защитное действие и приводит к снижению сердечно-сосудистой смертности. Проанализирована зависимость между умеренным употреблением коголя и сердечно-сосудистой смертностью у 14 125 мужчин с АГ (исследование Physicians' Health Study). У пациентов, употреблявших алкоголь ежемесячно, еженедельно или ежедневно, было отмечено
328 • ГЛАВА 13 снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых чин соответственно на 17, 39 и 44% по сравнению с таковым у мужчин, никогда не употреблявших спиртные напитки или употреблявших их редко. Риск смерти от любых причин в тех же группах понизился ветственно на 14, 28 и 27% [6]. Таким образом, умеренное употребление алкоголя приводило к достоверному снижению общей и сердечно-сосудистой смертности у мужчин с АГ. Это исследование продемонстрировало также, что у мужчин с низким (<1 дринка/нед) потреблением алкоголя умеренное его увеличение до 2—5 порций/нед может снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, но это возможное уменьшение не распространяется на мужчин, изначально потреблявших более 1 порции в неделю. В проспективном исследовании (Nurses' Health Study) стрировано также, что потребление 75 г алкоголя в неделю женщинами в постменопузе ассоциируется с большей плотностью костной ткани по сравнению с непьющими женщинами вне зависимости от приема эстрогенов [7]. Умеренное употребление алкоголя ассоциируется и с более низкой общей смертностью (от всех причин в целом). Употребление двух гольных дринков в день приводило к снижению риска смерти от ИБС [8]. Употребление более высоких доз алкоголя повышало риск смерти вообще, в том числе и от сердечно-сосудистых заболеваний. ХИБС и СД Положительное влияние умеренного потребления алкоголя на смертность от коронарной болезни сердца можно в какой-то степени объяснить снижением риска развития сахарного диабета II типа [8]. Умеренное употребление алкоголя у больных сахарным диабетом зывало влияние на развитие коронарной болезни. Наблюдение в течение 5,5 года за 87 938 пациентами выявило ственное уменьшение частоты развития ИБС у употребляющих голь по сравнению с непьющими больными сахарным диабетом, так и без него. Наименьшим риск развития ИБС был в группе пациентов с диабетом и без него, потребляющих алкоголь ежедневно [9]. ХИБС и алкоголь в разных популяциях Взаимосвязь алкоголя и смертности, выявленная в западных нах, не наблюдается у японского населения, где уровень возникновения ИБС намного ниже, а уровень возникновения инсульта, который имеет прямую взаимосвязь с потреблением алкоголя, выше. В Британском
АЛКОГОЛЬ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • 329 региональном сердечном исследовании защитный эффект наблюдался лишь среди работников ручного труда и тех, кто курит. Проведенное в Финляндии 5-летнее исследование 4532 мужчин явило небольшую, но прямую связь между смертью от ИБС и уровнем потребления алкоголя. Во время антиалкогольной кампании в СССР в 1985-1987 гг., да употребление алкоголя сократилось по сравнению с предыдущей, очевидно избыточной, алкоголизацией, общая смертность от болезней системы кровообращения (ХИБС) в возрастной группе 25—64 года чительно уменьшилась в России, Украине и других республиках го СССР. В западных странах, где умеренное потребление алкоголя весьма распространено, человек, отказываясь пить, часто выпадает из круга циального общения (например, в Англии мужчины ходят в паб главным образом для общения, но не пить там практически невозможно). Такая ситуация (недостаток общения) часто ведет к постоянному социальному стрессу, что может вызвать ИБС в более ранние сроки. Исследования трезвенников (мормонов Калифорнии или стов Дании) показали, что смертность среди членов этих групп была существенно меньше, чем средняя смертность в их странах. Исследование смертности и потребления алкоголя в сельских нах Италии выявило наименьшие показатели среди тех, кто потреблял 30—60 г алкоголя в день (в отличие от США и Англии, где самой кой она была в группе с уровнем потребления 5-20 г в день). Но если принять во внимание, что в тех районах Италии средний уровень требления алкоголя составляет 85 г в день, а также традиции ческой страны, то понятно, что там для обычного общения необходимо выпивать не менее 30 г алкоголя в день. На основе этих фактов можно прийти к выводу, что выпивка (как социальный процесс) может вать защитный эффект на сердце, в то же время значение алкоголя (как химического вещества) — вызывает сомнение. Алкоголь и разные проявления ИБС Четырехлетнее исследование в Южной Каролине, в котором ли участие 7500 человек, показало, что риск развития ИБС у умеренно выпивающих людей оказался на 38% ниже, чем у тех, кто продолжал вести совершенно трезвый образ жизни. У 225 мужчин, подвергшихся баллонной ангиопластике, умеренное потребление алкоголя снижало риск рестеноза. При этом у пациентов, не потреблявших после операции алкоголя, чаще развивался рестеноз, хуже обстояло дело с холестерином и была понижена сердечная функ-
330 • ГЛАВА 13 ция по сравнению с теми, кто выпивал по 50 г алкоголя, по бутылке вина или по 2,5 л пива в неделю. Кроме того, непьющим чаще приходилось повторять ангиопластику. В эксперименте показано, что своевременное введение животным алкоголя позволяет уменьшить тяжесть реперфузи- онных изменений, что связывают с благоприятным влиянием на ление углеводов в митохондриях [10]. При изучении смертности в зависимости от потребления алкоголя в процессе 13-летнего наблюдения за 12 000 британскими врачами- мужчинами выявлено, что небольшие дозы алкоголя ассоциируются с меньшим риском смерти от ИБС и некоторых других причин. При вышении определенного уровня потребления алкоголя B1 британская или 14 американских единиц) отмечается прогрессивный рост многих причин смерти. Наименьшей общая смертность была у мужчин, пивающих 8—14 стаканов вина, пива в неделю. Возраст наблюдавшихся был 50—90 лет, и эти заключения не могут распространяться на более молодых мужчин и женщин [10]. У 1935 больных, перенесших инфаркт миокарда, оценивалось ние алкоголя на смертность в постинфарктном периоде. Обследуемые делились на три группы: не потребляющие; потребляющие менее семи порций (дринков) в неделю (<105 г алкоголя); потребляющие более семи порций в неделю (>105 г алкоголя). Содержание этанола в типичной порции зависело от типа напитка (пиво — 13,2 г; вино 10,8 г; крепкие напитки 15,1 г. Стандартная доза алкоголя определена как 15,1 г). Наибольшая 6-летняя выживаемость была в группе больных, пивающих более 7 дринков неделю, наименьшей — у непьющих ентов [11]. Умеренное потребление алкоголя в течение года до развития инфаркта миокарда приводило к уменьшению у 1935 больных на 32% риска смерти в постинфарктном периоде в течение 4 лет наблюдения, причем данная взаимосвязь не зависела от вида алкогольных напитков (пиво, вино, крепкие напитки; 4-летняя выживаемость была шей в группе больных, выпивающих более 7 дринков неделю, шей — у непьющих пациентов). Детальное клиническое наблюдение казало, что после инфаркта миокарда риск возобновления стенокардии отчетливо снижается только при ежедневном употреблении 2 дринков и существенно увеличивается при употреблении 4 дринков и полной абстиненции [12]. После перенесенного инфаркта миокарда прогноз в течение года у больных, полностью прекративших употребление алкоголя, был хуже, чем у продолжавших употребление ежедневно до 2 дринков. Умеренное употребление алкоголя сопровождается меньшей выраженностью поражения проксимальной аорты с развитием ате-
АЛКОГОЛЬ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • 331 росклеротических бляшек, что приводит к менее выраженному риску ишемических инсультов [13]. Эти сообщения послужили поводом для определения границ опасного, кардиопротективного действия алкоголя, который ся в пределах 0,7—0,8 г этанола на 1 кг массы тела при регулярном его приеме. Липиды и алкоголь Протективный эффект умеренного употребления алкоголя в нии ИБС связывают в первую очередь с положительным влиянием на уровень липопротеидов высокой плотности, обладающих антиатероген- ным действием, осуществляя обратный транспорт общего холестерина из клеток в печень [12]. Культура клеток гепатоцитов в присутствии этанола существенно увеличивала секрецию Аро-А-1, главного структурного белка липопротеидов высокой плотности [13]. На существенное ние функции печени в обмене липопротеидов указывает более низкая концентрация ЛПВП при алкогольном гепатите и циррозе печени по сравнению с непьющими лицами без патологии печени. Уровень ЛПВП уменьшается параллельно со снижением функции печени [14, 15]. В то же время тенденция к повышению уровня триглицеридов у умеренно пьющих людей, характерная также для ожирения и сахарного диабета II типа, может несколько снижать протективную роль алкоголя в профилактике ИБС [16]. Увеличение ЛПВП под влиянием ного употребления алкоголя обусловлено несколькими механизмами: увеличением продукции аполипопротеинов на фоне общего ния белковосинтетической функции, снижением катаболизма частиц ЛПВП, изменением ферментов метаболизма липидов (холестериновая ацетилтрансфераза, липопротеиновая липаза, печеночная липаза) и не зависит от характера алкогольного напитка [17]. Противовоспалительный эффект алкоголя Показано противовоспалительное действие умеренного потребления алкоголя, приводящего к снижению уровня С-реактивного белка [17]. Известно, что окисленные ЛПНП иммуногенны, способны вать иммунокомпетентные клетки и высвобождение из них провоспа- лительных цитокинов, усиливать миграцию моноцитов и лейкоцитов из крови в гладкомышечные клетки сосудов, чему придается важное значение в атерогенезе [18]. Алкоголь влияет на образование цитокинов [18]. Выявлена связь между потреблением алкоголя и уровнем нов в крови с уменьшением содержания ФНО-а и повышением уровня интерлейкина-6 [18], что может быть объяснено повышением клиренса
332 • ГЛАВА 13 ФНО-а [19]. Однако повышение уровня ФНО-а и других цитокинов наруживается при первичном билиарном циррозе, вирусных гепатитах В и С, аутоиммунном гепатите, что указывает на значение этого фактора в развитии разнообразной патологии печени [20]. Эти исследования свидетельствуют о возможном влиянии алкоголя на воспалительные акции, чему придают определенное значение при сердечной патологии, в том числе в атерогенезе, при сердечной недостаточности. О возможном благоприятном влиянии умеренного употребления алкоголя на сердечно-сосудистую систему свидетельствуют и ты других исследований. Например, выявлена J-образная зависимость между употреблением алкоголя и жесткостью стенки аорты, которую оценивали с помощью допплерографии у 370 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет [21, 22]. Продемонстрировано положительное влияние го приема алкоголя у пациентов с ИБС на эластичность артерий. Этанол, возможно, способен препятствовать пролиферации глад- комышечных клеток сосудистой стенки как одного из важных нетических механизмов развития атеросклероза, вероятность чего демонстрирована в эксперименте на культуре гладкомышечных клеток сосудов крыс: отмечено уменьшение на 20% их роста в присутствии крови человека после приема алкоголя. Кровь, не содержащая алкоголь, такого эффекта не оказывала [23]. Курение и алкоголь Известно, что курение в 2 раза увеличивает риск смерти от ИБС, при этом умеренный прием алкоголя практически не влияет на этот казатель [24]. Проспективное популяционное исследование, шее курильщиков, людей с избыточной массой тела и употребляющих алкоголь, продемонстрировало U-образную кривую связи изучаемых параметров со смертностью с наименьшим риском у некурящих и большим — у курящих с ожирением. Среди употребляющих алкоголь риск смерти у курящих был вдвое выше, чем у некурящих [25]. Гемостаз Обсуждается также влияние алкоголя на гемостаз, его антитромбо- тические эффекты, в том числе подавление агрегации тромбоцитов, личение тромбоксан-простациклинового отношения, снижение уровня фибриногена, высвобождение активатора плазминогена. Экспериментальные данные продемонстрировали увеличение дукции эндотелиальными клетками эндогенного тканевого активатора плазминогена. Обсуждается также возможность протективного ствия содержащихся в красном вине ресвератрола, катехина и других
АЛКОГОЛЬ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • 333 полифенолов из кожицы красного винограда. Полифенолы чивают фибринолитическую активность независимо от присутствия алкоголя [26]. Добавление этанола в виде красного вина в сочетании с низкокалорийной диетой приводит к снижению уровня фибриногена и фактора VIIc, увеличению tPA- и PAI-1 -антигенов, что может объяснить роль «средиземноморской диеты» в снижении риска стых заболеваний [27]. Полифенольные антиоксиданты, содержащиеся в красном вине, подавляют процессы окисления липопротеидов как in vitro [28], так и in vivo [29]. Умеренное потребление алкоголя уменьшает агрегацию тромбоцитов [30], уровень фибриногена, вязкость крови, уровень фактора Виллебранда и VII фактора [31]. Прием алкоголя увеличивает уровень tPA, PAJ и уровень ного эндотелина-1, аполипопротеина А1 (Аро А1), триглицеридов, плазминогена, снижает концентрации фибриногена, липопротеина (а) [Lp(a)], СРП независимо от вида алкогольного напитка C00 мл или лого вина или красного, 14% спирт) [32, 33]. При этом однократный прием красного вина или пива вал эндотелийзависимую дилатацию и уменьшение уровня фактора Виллебранда, в то время как употребление белого вина и виски дило к увеличению ингибитора активатора плазминогена в течение 4 ч после приема [34]. Результаты приведенных исследований ствуют о том, что этанол уменьшает продукцию важнейших факторов коагуляции крови. Гомоцистеин в настоящее время рассматривается как один из новых факторов риска ИБС, оказывающий токсическое действие на эндо- телиальные клетки. Этанол вмешивается в метаболизм гомоцистеина и уменьшает его уровень, что, с одной стороны, может оказать про- тективное действие в отношении ИБС, а с другой стороны, является одним из механизмов, ответственным за повреждение печени при ХАИ [35]. Потребление алкоголя в небольшой дозе ассоциировалось с шением эндотелиальной функции, с чем связывают в большой степени кардиопротективный эффект при ХИБС [35]. Таким образом, имеется достаточно убедительных данных, детельствующих, что умеренное потребление алкоголя способствует уменьшению риска различных проявлений коронарной болезни сердца и ее осложнений вследствие положительного влияния на гемостаз, вень ЛПВП, процессы воспаления, эластичность сосудистой стенки. В России оценить влияние приема небольших доз алкоголя на течение ИБС, частоту ее проявлений достаточно сложно. Число емов алкоголя в неделю и месяц, количество алкоголя в граммах за раз и за последнюю неделю может сильно колебаться. Употребляли
334 • ГЛАВА 13 за раз более 120 г чистого алкоголя при неежедневном, но регулярном (кутежном) пьянстве 30% обследованных российской популяции. Это не влияло на летальность при длительном наблюдении (Малютина С, Никитин Ю.П., 2003). В нашей стране оценка количества употребляемого алкоголя в дрин- ках мало распространена. Обычно ее оценивают в количестве алкоголя в граммах в сутки. С. Малютина и соавт. B002) из Новосибирска пользовали следующую систему оценки количества употребляемого алкоголя: число приемов алкоголя в неделю и месяц, количество голя в граммах, употребляемого за один раз и принятого за последнюю неделю. При этом 30% обследованных употребляли за один раз более 120 г чистого алкоголя, что имело место в условиях не ежедневного, но регулярного, так называемого кутежного, пьянства. Ишемическая болезнь сердца Употребление этанола повышает в крови уровень липопротеидов высокой плотности. Частота инфаркта миокарда и других проявлений ИБС у людей, длительно употребляющих алкоголь в умеренном честве, особенно в виде красного вина, была ниже, чем у не ющих алкоголь людей или употребляющих его в большом количестве. Существует представление о коронарорасширяющем эффекте голя при стенокардии. Малые количества этанола могут в ряде случаев снять приступ стенокардии. Однако у принявших достаточно большое количество алкоголя толерантность к физической нагрузке снижена. У больного алкоголизмом с инфарктом миокарда без стенозирующего коронарного атеросклероза выявлен концентрический периартериаль- ный фиброз, препятствующий, вероятно, адекватному увеличению ронарного кровотока. Считается характерным также поражение мелких венечных артерий. Список литературы 1. Camargo C.A., Stampfer M.J., Glynn RJ. et al. Prospective study of moderate alcohol consumption and risk of peripheral arterial disease in US male cians // Circulation. - 1977. - Vol. 95. - P. 577-580. 2. Klatsky A.L.,Armstrong M.A., Friedman G.D. Red wine,white wine,liquor. Beer, and risk for coronary artery disease hospitalization // Am J Cardiol. — 1997. — Vol. 80. - P. 416-420. 3. Keil U., Chambless L.E., Doring A. et al. The relation of alcohol intake to coronary heart disease and all-cause mortality in a beer-drinking population // Epidemiology. - 1997. - Vol. 126. - P. 372-375. 4. Shaper A.G., Wannamethee G., Walker M. Alcohol and mortality in British men: explaning the U-shaped curve // Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 1267-1273.
АЛКОГОЛЬ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА • 335 5. Fuchs A.G., Stampfer G., Colditz G.A. et al. Alcohol consumption and mortality among women // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1245^1250. 6. Malinski M.K., Sesso H.D., Lopez-Jimenez F. et al. Alcohol consumption and cardiovascular disease mortality in hypertensive men // Arch. Intern. Med. — 2004. - Vol. 164. - P. 623-628. 7. Feskanich D., Korrick S.A., Greenspan S.L. et al. Moderate alcohol tion and bone density among postmenopausal women // J. Womens Health. — 1999. - Vol. 8. - P. 65-73. 8. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J. et al. Alcohol consumption and the incidence of type II diabetes // J. Epidemiol. Community Health. — 2002. — Vol. 56. - P. 542-548. 9. Ajani U.A., Gaziano J.M., Lotufo P.A. et al. Alcohol consumption and risk of coronary heart disease by diabetes status // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 500-505. 10. Doll R., Peto R. // BMJ. - 1994. - Vol. 309. - P. 911-918. 11. Mukamal K.J., Maclure M., Muller J.E. et al. Prior alcohol consumption and mortality following acute myocardial infarction // JAMA. — 2001. — Vol. 285. — P. 1965-1970. 12. Cricui M.H. Alcohol, lipoproteins, and the French paradox. In: Alcohol in health and diseases. — 2001. — P. 597-609. 13. Amarasuriya R.N.,Gupta A.K.,Civen M. et al. Ethanol stimulates apolipopro- tein A-1 secretion by human hepatocytes: implications for a mechanism for sclerosis protection // Metabolism. — 1992. — Vol. 41. — P. 827-832. 14. Devenyi P., Robinson G.M., Kapur P.M., Roncari D.M. High-density lipopro- tein cholesterol in male alcoholics with and without severe liver disease // Am. J. Med. -1981. - Vol. 71. - P. 589-594. 15. Duhamel G., Nalpas В., Goldstein S. et al. Plasma lipoprotein and apolipoprotein profile in alcoholic patients with and without liver disease: on the relative roles of alcohol and liver injury // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 577-585. 16. Rimm E.B., Williams P., Fosher K. et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors // Br. Med. J. - 1999. - Vol. 319. - P. 1523-1528. 17. Stewart S.H., Mainous A.G., Gilbert G. Relation between alcohol consumption and C-reactive protein levels in the adult US population // J. Am. Board Fam. Pract. - 2002. - Vol. 15. - P. 437-442. 18. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogen- esis // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88. - P. 1785-1792. 19. Горбунов В.В., Говорин А.В., Алексеев С.А. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных острым алкогольным поражением сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — Т. 5. — № 2. — С. 64-67. 20. Schafer С, Schips I., Landig J. et al. Tumor-necrosis-factor and interleukin-16 response of peripheral blood monocytes to low concentration of lipopolysaccharide in patients with alcoholic liver disease // Z. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 33. — P. 503-508. 21. Tilg H., Wilmer A., Vogel W. et al. Serum levels of cytokines in chronic liver ease // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 103. — P. 264-274.
336 • ГЛАВА 13 22. Sierksma A., Muller M., van der Schouw Y.T. et al. Alcohol consumption and rial stiffness in men // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 357-362. 23. Kurpesa M., Trzos E., Rechcinski Т., Krzeminska-Pakula M. Effect of alcohol consumption on arterial elasticity in coronary artery disease // Eur. Heart J. — 2006. - Vol. 27. - P. 12. 24. Locher R., Suter P.M., Vetter W. Ethanol suppresses smooth muscle cell tion in the postprandial state: a new antiatherosclerotic mechanism of ethanol? // Am. J. Clin. Nutr. - 1988. - Vol. 67. - P. 338-341. 25. Eagles C.J., Martin U. Non-pharmacological modification of cardiac risk factors. Part 3. Smoking cessation and alcohol consumption // J. Clin. Pharm. Ther. — 1998. - Vol. 23. - P. 1-9. 26. Gronbaek M., Dies A., Sorensen T.I. et al. Influence of sex, age, body mass index, and smoking on alcohol intake and mortality // Br. Med. J. — 1994. — Vol. 308. — P. 302-306. 27. Abou-Agag L.H., Aikens M.L., Tabengwa E.M. et al. Polyphenolics increase t-PA and U-PA gene transcription in cultured human endothelial cells // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. - P. 155-162. 28. Mezzano D., Leighton R, Martinez C. et al. Complementary effects of Mediterranean diet and moderate red wine intake on haemostatic risk factors // Eur. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 55. - P. 444-451. 29. Kanner J., Frankel F., German J.B. et al. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine // Lancet. —1993. — Vol. 341. - P. 454-457. 30. Fuhrman B., Lavy A., Aviram M. Consumption of red wine with meals reduced the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 61. - P. 549-554. 31. Agarwal D.P. Cardioprotective effects of light-moderate consumption of alcohol: A review of putative mechanisms // Alcohol. — 2002. — Vol. 37. — P. 409-415. 32. Mukamal K.J., Jadhav P.P., D'Agostino R.B. et al. Alcohol consumption and hemostatic factors: Analysis of the Framingham Offspring cohort // Circulation. — 2001. - Vol. 104. - P. 1367-1373. 33. Dudziak J., Sinkiewicz W. PAI-1, tPA, endothelin-1 and hsCRP levels after short- term consumption of different types of alcohol in healthy male volunteers // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 12. 34. Bernardes-Correia J., Humberto J., Santos F., Saldanha H. Moderate red wine consuption and risk factors of coronary heart disease // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. - P. 691. 35. Ntarladimas I., Tousoulis D., Antoniades С et al. Effects of wine, beer and whisky on vascular endothelium and thrombosis fibrinolysis system // Eur. Heart J. — 2005.-Vol. 26.-P. 41. 36. Lieber C. Hepatic, metabolic, and nutritional disorders of alcoholism: from patho- genesis to therapy. In:Alcohol in health and diseases. — 2001. — P. 335-368. 37. Malyutina S., Bobak M., Kurlovich S. et al. Relation between heavy binge drinking and all-cause and cardiovascular mortality in Novosibirsk // Lancet. — 2002. — Vol. 360. - P. 1448-1454.
Глава 14 Нарушения пуринового обмена Нарушения пуринового обмена (бессимптомная гипе- рурикемия, уратный нефролитиаз, подагра) являются стым проявлением АБ [1]. Хронический алкоголизм подавляет почечную тубуляр- ную секрецию мочевой кислоты, что ведет к ющей или персистирующей гиперурикемии. Среди других источников гиперурикемии при АБ — избыточное зование мочевой кислоты в тканях (внутриклеточный пад АТФ), гемолитическая и мегалобластные анемии при циррозе печени, неконтролируемое применение тиазидных салуретиков, мясная пища, алкогольные напитки (пиво, красное вино) [2, 6]. Эпидемиологические данные Нарушения пуринового обмена (гиперурикемия, ги- перурикозурия) выявляются у 30—50% больных с АБ. Преходящая гиперурикемия носит эксцессзависимый симптомный характер и имеет значение для ранней гностики хронического алкоголизма. Персистирующая гиперурикемия (>80 мг/л) ухудшает прогноз АБ. Стойкие нарушения пуринового обмена в 60-80% случаев живаются у больных с АБ с ожирением I—II степени и таболическим синдромом (МС). Прогрессирование в ническую тофусную подагру наблюдается у 10% больных с персистирующей изолированной гиперурикемией. При АБ гиперурикемия, сочетающаяся с МС, способствует разви-
338 • ГЛАВА 14 тию коронарного и периферического атеросклероза и АГ с высоким ском сердечно-сосудистой смертности. По данным рада исследований (MRFIT), повышение уровня мочевой кислоты крови на 10 мг/л личивает риск сердечно-сосудистых событий (включая ОИМ) на 10%, является предиктором смертности при ХСН. При АБ, ассоциированной с диабетом, гиперурикемия, независимо от уровня компенсации бета, является предиктором развития МА (протеинурии) через 5—6 лет заболевания диабетом. Гиперурикемия в 3-10 раз повышает риск исхода в терминальную уремию как при популяционных исследованиях, так и у больных с ХБП. В терминальной стадии ХБП гиперурикемия, обусловленная нием почечной экскреции мочевой кислоты, проявляется симптомами уремической подагры. Гиперурикемия, развивающаяся у 80% ентов после трансплантации на фоне иммуносупрессивной терапии, служит фактором риска сердечно-сосудистой смертности. Влияние нарушений пуринового обмена на прогрессирование АБ Гиперурикемия обнаруживается у 30% больных с АБ с артериальной гипертензией. Установлена прямая зависимость между стью гиперурикемии и величиной систолического, диастолического и среднего АД, а также дислипидемией. При этом подчеркивается ключевая прогностическая роль инсулинорезистентности с гиперин- сулинемией, коррелирующей с тяжестью МС и характерной как для АБ, так и для нарушений пуринового обмена [10]. Под влиянием ги- перинсулинемии усиливается тубулярная реабсорбция натрия, ляющая АГ, индуцируется канальцевое всасывание мочевой кислоты, приводящее к нарастанию гиперурикемии [7]. Патологический эффект гиперурикемии связан с активацией РААС с ренинзависимой АГ, дукцией ЦОГ-2 с пролиферацией гладкомышечных клеток артерий (VSMC), дисфункцией эндотелия (снижением синтеза оксида азота). Присоединение к АБ нарушений пуринового обмена усугубляет дис- липидемию. Свойственная АБ гипертриглицеридемия развивается у 80% больных с гиперурикемией и ожирением. В свою очередь, триглицеридемия снижает почечное выведение мочевой кислоты. На экспериментальной модели ХБП, индуцированной гиперлипидемией, прогрессирующий атеросклероз, гломерулосклероз и ТИФ связаны с активацией липидной диетой ксантиноксидазы с оксидативным сом, приводящим к экспрессии хемокинов (VCAM-1, ICAM-1), бодных радикалов кислорода (RO) с макрофагальной инфильтрацией сосудов, гиперпродукцией ТФР-р. При этом лечение антиоксидантами
НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА • 339 было неэффективным, а ингибирование ксантиноксидазы щало прогрессирование. При ассоциации АБ с подагрой повышается риск ХБП, что лено отложением в интерстиции и в просвете канальцев кристаллов уратов, дополнительной активацией почечной РААС с увеличением стабильности уродинамики и почечной гемодинамики. Клинические проявления алкогольной подагры Подагрический артрит и хроническая тофусная подагра Алкогольная подагра характерна для АБ, сочетающейся с ем. Провоцируется алкогольным эксцессом, поскольку ингибиция коголем секреции АДГ с выраженной полиурией приводит к ванию и метаболическому ацидозу с внутрисуставной кристаллизацией уратов. Подагрический артрит манифестирует остро на фоне лихорадки C8—39 °С) с ознобом. Поражаются, как правило, плюснефаланговые суставы — большой палец стопы. Боли носят интенсивный щий жгучий характер, сохраняются в покое и по ночам. Область сустава отечна, кожа над ним ярко гиперемирована с нечеткими границами гиперемии, прикосновение резко болезненно. При исследовании крови обнаруживается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и резкое вышение СОЭ (до 50—70 мм/ч). Длительность приступа от нескольких часов до 1 сут. При хроническом подагрическом артрите наблюдается асиммме- тричное поражение суставов (стоп, реже голеностопных, пальцев рук, коленных) без значительной деформации, контрактур и анкилозов. Другой патогномоничный признак хронической подагры — тофусы (скопление мочекислых солей в мягких тканях). Локализуются на ных раковинах, стопах, разгибательной поверхности локтевых и ленных суставов. После алкогольного эксцесса с обострением подагры тофусы нередко воспаляются с болями, гиперемией кожи, нием свищей. Замещение костной ткани тофусами вызывает краевые эпифизарные эрозии (узуры). Уратный нефролитиаз При АБ рецидивирует чаще и хуже контролируется вследствие званных алкоголем повторных эпизодов дегидратации и эксцессзави- симой гиперурикемии. Среди других провоцирующих нефролитиаз факторов выделяют нестабильность уродинамики при гипотонии четочников (гиперэстрогенемия при ЦП), алкогольный дефицит калия, хронический простатит и ДГПЖ, гиперкальциурию и нефрокальциноз при АБ.
340 • ГЛАВА 14 Уратный нефролитиаз, самая частая форма подагрической нефро- патии, наблюдается более чем у половины больных, нередко опережает суставной синдром на несколько лет, что затрудняет раннюю стику подагры. Алкогольная болезнь с гиперкальциурией, гиперфосфатурией, гипер- оксалурией влияет на состав почечных конкрементов, которые часто имеют смешанную структуру. Вследствие алкогольного цита и гипокоагуляции (на стадии ЦП) при алкогольной подагре чаще обнаруживаются макрогематурия, инфицированные конкременты с следующим развитием обструктивного пиелонефрита, уросепсиса. Острая мочекислая нефропатия Одна из редких ургентных форм подагрической нефропатии. Как правило, осложняет выраженное обезвоживание с ацидозом при сивном алкогольном эксцессе с нагрузкой мясной пищей, миопатией с рабдомиолизом. Манифестирует внезапной олигурией с тупыми болями в пояснице, дизурией и макрогематурией, нередко сочетающимися с атакой подагрического артрита, гипертоническим кризом, приступом почечной колики. Характеризуется гиперурикемией, достигающей тического уровня A5—18 мг/л) с клинической картиной олигурической ОПН. Принципы лечения острой мочекислой нефропатии изложены в ве «Поражение почек при алкогольной болезни». Хронический тубулоинтерстициальный нефрит при АБ Уратный ХТИН обычно формируется на фоне хронической тофус- ной подагры. Клинически проявляется выраженным мочевым дромом (протеинурия 1—2 г/л, микрогематурия, непостоянная лейко- цитурия). У 40% больных рано присоединяется стойкая АГ. Типична гиперурикозурия с кислой реакцией мочи, однако конкременты не обнаруживаются, что может быть обусловлено ранним нарушением концентрационной способности почек с тенденцией к полиурии. ХБП прогрессирует относительно медленно. По мере утраты СКФ экскреция мочевой кислоты снижается, что способствует дальнейшему нию гиперурикемии, усугубляя прогрессирование ХТИН. При биопсии почки в паренхиме обнаруживаются подагрические тофусы, частичная обструкция проксимальных почечных канальцев кристаллами уратов, фокальный гломерулосклероз и ТИФ. В тех случаях когда уратный ХТИН присоединяется к алкогольной IgA-нефропатии, гипертензивному ангионефросклерозу, ассоциации АБ с диабетической нефропатией, наблюдается ускорение прогрессиро-
НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА • 341 вания ХБП. При этом обнаруживается быстрое нарастание протеинурии и АГ, прогрессирование гломерулосклероза и ТИФ. Профилактика и лечение нарушений пуринового обмена Для контроля за состоянием пуринового обмена используются гибиторы ксантиноксидазы и урикозурические препараты. жающееся злоупотребление алкоголем оказывает негативное влияние на суставные, почечные и сердечно-сосудистые проявления подагры. Ингибиторы ксантиноксидазы. Уменьшают продукцию уратов и уровень мочевой кислоты крови, ингибируя фермент ксантиноксидазу. Вследствие подавления синтеза ренина и тромбоксана А^ ингибиторы ксантиноксидазы замедляют формирование почечной васкулопатии — пролиферацию VSMC с афферентной вазоконстрикцией, а также окси- дативный стресс [8, 12]. Прогрессирование ХБП при ной нефропатии (после 5/6-нефрэктомии) индуцируется умеренной гиперурикемией и блокируется ингибитором ксантиноксидазы аллопу- ринолом и иАПФ. Экспериментальная нефропатия, индуцированная ингибитором уриказы оксоновой кислотой или фруктозой, ет при лечении аллопуринолом и непуриновым селективным ром ксантиноксидазы фебуксостатом*. При уратном ХТИН гипоурикемическое действие ингибиторов тиноксидазы коррелирует с нефропротективным и кардиопротектив- ным действием. Антигипертензивный эффект аллопуринола был наружен при рандомизированном исследовании пациентов с впервые выявленной АГ [5]. Показания, осложнения и противопоказания. Ингибиторы оксидазы показаны при всех формах подагрической нефропатии — бессимптомной гиперурикемии в сочетании с гиперурикозурией (>1100 мг/сут), уратном нефролитиазе, ХТИН, а также при вторичных нарушениях пуринового обмена при ИНСД и МС, ГБ, IgA-нефропатии, посттрансплантационной и других лекарственных гиперурикемиях. Ингибиторы ксантиноксидазы усиливают нефропротективный эффект блокаторов РААС и антиатерогенное действие гиполипидемических препаратов. Особого контроля требует назначение ингибиторов тиноксидазы (аллопуринола) при подагре с острой алкогольной токсикацией, поскольку, с одной стороны, ксантиноксидаза участвует в метаболизации ацетальдегида, с другой — ее ингибиция подавляет оксид ативный стресс. Аллопуринол. Безопасность и эффективность применения нола у больных алкоголизмом с ХБП существенно снижены. Факторами риска осложнений являются утрата СКФ, применение диуретиков и
342 • ГЛАВА 14 цитостатиков. Тиазидные диуретики, ингибируя тубулярную секрецию аллопуринола, потенцируют его токсичность. К ее наиболее типичным обратимым проявлениям относятся кожные высыпания, головная боль, диарея, лейкопения. В связи с преимущественно почечным типом минации (80%) при ХБП могут применяться низкие или средние дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у половины больных с гиперурикемией [4]. Алкоголь полнительно ослабляет уратснижающий эффект средних доз нола, что обусловлено эксцессзависимой гиперурикемией. Применение более эффективных доз аллопуринола A000-1200 мг/сут) у больных в III—IV стадии ХБП приводит к аккумуляции в крови его та оксипуринола. Последний, сенсибилизируя Т-лимфоциты, может индуцировать тяжелую системную реакцию гиперчувствительности на аллопуринол. Указанная токсико-аллергическая реакция на аллопури- нол, отличающаяся высокой смертностью B0%), проявляется кой, кожным некротизирующим васкулитом с эозинофилией, острым тубулоинтерстициальным нефритом с ОПН и токсическим гепатитом, особенно опасным на фоне АБП [9]. Кроме того, аллопуринол увеличивает уровень в крови варфарина, азатиоприна и тем самым может вызвать у больных ХБП такие тяжелые осложнения, как агранулоцитоз, профузное внутреннее кровотечение. Фебуксостат* (Febuxostat), непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы. Сопоставим с аллопуринолом по гипоурикемиче- скому эффекту, но отличается более выгодной фармакодинамикой [3, 13]. Метаболизируется в печени, поэтому, по данным контролируемого исследования, эффективен и безопасен при применении в высоких зах у больных ХБП IV-V стадии. Фебуксостат вызывает более быстрое и выраженное снижение уровня мочевой кислоты крови по сравнению с аллопуринолом. Препарат противопоказан при хронических ниях печени и тяжелой ХСН. Урикозурические средства. Способностью увеличивать экскрецию мочевой кислоты с мочой обладают урикозурические препараты (про- бенецид, сульфинпиразон, бензбромарон), а также, в меньшей степени, лозартан и фенофибрат. Эффект урикозурических средств реализуется за счет почечного тубулярного транспортера URAT1. Урикозурические препараты показаны при недостаточной экскреции мочевой кислоты (<800 мг/сут) — частом тубулярном дефекте, выявляемом у больных с алкогольной подагрой. Эффективность урикозурических препаратов наиболее высока на ранних стадиях уратного ХТИН, когда она достигает 70-80%, но рез-
НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА • 343 ко снижается при СКФ <60 мл/мин [6]. Сравнимы с ингибиторами ксантиноксидазы по гипоурикемическому и антипротеинурическому действию, но характеризуются меньшим влиянием на секрецию ренина, почечную васкулопатию, прогрессирование ХБП и стые осложнения. Поэтому урикозурические препараты часто меняются в сочетании с ингибиторами ксантиноксидазы, например, комбинированным препаратом алломарон4, включающим комбинацию аллопуринола с бензбромароном. Противопоказаны при нефролитиазе, гиперурикозурии (>1100 мг/сут), далеко зашедшей ХБП. С стью применяют в старческом возрасте. Опасны взаимодействия урико- зурических препаратов с азатиоприном, рифамицинами, салицилатами, пенициллинами, метиндолом, гепарином. Побочные эффекты: стрение подагры, поражение ЖКТ, гепатотоксичность, нефролитиаз, нефротоксичность (НС) [11]. Уратоксидаза (уриказа). Отсутствующий у человека энзим, быстро разрушающий мочевую кислоту в крови. Используется в виде венных инфузий при тяжелом обострении первичной подагрической нефропатии и при синдроме лизиса опухоли, осложняющем миотерапию лимфом и гемобластозов [15]. Рекомбинантный препарат уриказы, в отличие от нерекомбинантного, реже дает тяжелые ния (анафилактические реакции, гемолитическую анемию, метгемогло- бинемию). Вследствие короткого периода полувыведения используется при ургентной терапии ОПН. Модифицированная полиэтиленгликолем уриказа (ПЭГ-уриказа), отличающаяся большим периодом ведения и меньшей иммуногенностью, применяемая внутривенно или подкожно, используется для длительного лечения форм подагрической нефропатии, резистентных к ингибиторам ксантиноксидазы и урикозу- рическим препаратам [14]. Список литературы 1. Николаев А.Ю. Нарушения пуринового обмена. Алкогольная болезнь. Руководство для врачей / Под ред. B.C. Моисеева. — М.: УДН, 1990. — С. 95-99. 2. Becker M.A., Jolly M. Clinical gout and pathogenesis of hyperuricemia. Textbook of Rheumatology / Eds W.J. Koopman, L.W. Moreland. — Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2005. - P. 2303-2339. 3. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.I. Febuxostat compared with allo- purinol in patients with hyperuricemia and gout // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353. - P. 2450-2461. 4. Dalbeth N., Kumar S., Stamp L. Dose adjustment of allopurinol according to cre- atinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia of cemia in patients with gout // J. Rheumatol. — 2006. — Vol. 33. — P. 1646-1650.
344 • ГЛАВА 14 5. Faig D., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 247-252. 6. Gatto A.L., Saag K.G. Management of hyperuricemia and Gout in CKD // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - Vol. 52. - P. 994-1009. 7. Gaffo A.L., Edwards N.L., Saag K.G. Gout, hyperuricemia and cardiovascular disease: how strong is the evidence for causal link? // Arthr. Res. Ther. — 2009. — Vol. 11. - P. 240-249. 8. Gavin A.R., Struthers A.D. Hyperuricemia and adverse outcomes in lar disease: potential for therapeutic intervention // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2003. - Vol. 3. - P. 309-314. 9. Hung S.L., Chung W.H., Liou L.B. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 4134-4139. 10. Hyon K., Ford S. Prevalence of metabolic syndrome in patients with Gout // Arthr. Rheum. - 2007. - Vol. 57. - P. 109-115. 11. Izzedine H., Brocheriou I., Becart J. Probenecid induced membranous nephropa- thy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 2405-2406. 12. Khosla U.M., Zharikov S., Finch J.L. Hyperuricemia induces endothelial tion // Kidney Int. - 2005. - Vol. 67. - P. 1739-1742. 13. Mayer M.D., Khosravan R., Vernillet L. Pharmacokinetics and pharmacodynam- ics of febuxostat a new selective inhibitor of xanthine oxidase in subjects with renal impairment // Am. J. Ther. — 2005. — Vol. 12. — P. 22-34. 14. Sherman M.R., Saifer M.C., Perez-Ruiz F. PEG-uricase in the management of treatment-resistant gout and hyperuricemia // Adv. Drug Deliv. — 2008. — Vol. 60. - P. 59-68. 15. Vogt B. Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe tophaceous gout // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20. - P. 431-433.
Глава 15 Поражение костной системы Эпидемиология костной патологии при алкогольной болезни В структуре травматизма в популяции непьющие чины находятся на 4-м месте, а злоупотребляющие коголем занимают 2-е место [2]. Падения и переломы у хронических алкоголиков происходят в 4 раза чаще, чем у не употребляющих алкоголь, что связано не только с рушениями координации, но и с влиянием алкоголя на костную ткань [3, 12]. Патогенетические механизмы Острая алкогольная интоксикация вызывает гипокаль- циемию с гиперкальциурией и гипермагниемию, что дуцирует транзиторный гипопаратиреоз. На выходе из алкогольного эксцесса последний сменяется гиперпара- тиреозом и снижением экскреции кальция. Чередование гипо- и гиперпаратиреоза оказывает негативное влияние на костную ткань, поскольку при гипопаратиреозе происходит потеря кальция с мочой, а гиперпаратиреоз ется мобилизацией кальция из костной ткани. На высоте гипопаратиреоза уровень остеокальцина в крови снижался на 30%, возвращаясь к исходным значениям на фоне паратиреоза. В эксперименте было показано, что у крыс, длительно потребляющих алкоголь, снижается минеральная ность скелета, замедляются синтез и минерализация кост-
346 • ГЛАВА 15 ного матрикса, нарушается метаболизм витамина D, чаще возникают переломы [8, 15]. У людей с АБ скорость уменьшения массы костной ткани при измерении в пяти точках оказалась на 2% выше, чем в трольной группе [6]. Прямое воздействие алкоголя на костную ткань подтверждается снижением уровня в крови остеокальцина — зависящего от витамина К белка, синтезируемого остеобластами. Практически у всех больных с АБ в крови снижен уровень остеокальцина [13]. Низкий уровень кальцина отражает уменьшение активности остеобластов, наблюдаемое не только при хронической, но и при острой алкогольной интоксикации [14]. Одновременно страдает минерализация новообразованной ной ткани [7]. При АБ в крови снижается содержание метаболитов витамина D [250Н D3, 1,25 @Н)=2 D3, 24,25 @Н)=2 D3], что является следствием неполноценной диеты, недостаточной инсоляции, повышенной креции 250Н D3 с желчью [9]. Кроме того, нарушается связывание метаболитов витамина D с рецепторами клеток-мишеней вследствие мембранотропного эффекта алкоголя. При развитии алкогольного цирроза печени нарушается синтез белка — переносчика витамина D. Нарушение метаболизма витамина D усугубляется повышением активности системы цитохрома Р450, градирующей метаболиты витамина D, а также снижением в печени и в почках активности гидроксилаз, конвертирующих 250Н D3 в кальци- триол — 1,25 @Н)=2 D3. Снижение образования кальцитриола шает адсорбцию кальция в ЖКТ и приводит к повышению в крови уровня паратиреоидного гормона (ПТГ). Клинические проявления, диагностика и факторы риска Характерное проявление костной патологии при АБ — остеопороз. Риск остеопороза и переломов при АБ — дозозависимый. При еме не более 20 мл алкоголя в сутки (в пересчете на чистый этанол) частота переломов не увеличена. В ряде исследований наблюдается ложительное влияние умеренных доз алкоголя на скелет у людей лого возраста [5]. Этот эффект, по-видимому, обусловлен повышением надпочечниками продукции андростендиона и его экстраадреналовым превращением в эстрогены [10]. Протективным влиянием на костную ткань обладает также кальцитонин, секреция которого повышается в период острой алкогольной интоксикации. Употребление более 36 мл алкоголя приводит к статистически стоверному повышению риска переломов любой локализации, а также
ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОЙ СИСТЕМЫ • 347 остеопороза [3, 11]. Факторами, усугубляющими развитие остеопороза, являются алкогольное поражение печени, гипогонадизм, низкая ческая активность, курение, нарушение питания с недостаточным треблением кальция и витамина D, длительное применение антацидов. Соли алюминия и железа, помимо индукции гипофосфатемии, могут откладываться в костной ткани, замедляя минерализацию. Применение противосудорожных препаратов может осложниться остеомаляцией. D. Bikle и соавт. [4] обследовали 27 мужчин в возрасте от 26 до 68 лет, не менее 10 лет злоупотреблявших алкоголем. При биопсии костной ткани признаков остеомаляции не отмечено, однако был повышен уровень ПТГ в сыворотке крови и увеличена резорбтивная поверхность кости. Признаки ремоделирования костной ткани были выражены у молодых и отсутствовали у пожилых пациентов. У всех обследованных с помощью денситометрии выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, достигающее степени остеопороза, а у 17 при логическом обследовании диагностированы компрессионные переломы тел позвонков. Профилактика и лечение Профилактика в первую очередь заключается в отказе от ния алкоголя. При обследовании в динамике методом двухэнергетиче- ской рентгенологической абсорбциометрии больных с АБ сниженная костная минеральная плотность через 8 нед воздержания от алкоголя увеличилась до нормального уровня [1]. Противопоказаны курение, бесконтрольное применение антацидов, петлевых диуретиков, судорожных препаратов. Рекомендуются увеличение физической ности и инсоляции под наблюдением врача, диета, обогащенная белком и калием, препараты кальция. При наличии в анамнезе частых мов со снижением уровня кальцитриола в сыворотке крови может быть рекомендована гормональная заместительная терапия. Однако на дии алкогольного цирроза печени применение активных метаболитов витамина D3 малоэффективно. Список литературы 1. Арутюнов С.Д., Верткин А.П., Наумов А.В. Особенности влияния ральной плотности скелета на состояние пародонтального комплекса у пациентов, злоупотребляющих алкоголем // Cathedra. — 2007. — № 2. — С. 2-5. 2. Калиновский Д. К. Современные аспекты челюстно-лицевого травматизма у лиц, злоупотребляющих алкоголем // Травматология и ортопедия. — 2003. - № 10. - С. 23-36.
348 • ГЛАВА 15 3. Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение. Клинические дации для врачей. — 2-е изд. / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 270 с. 4. Bikle D., Steisin A., Hallorau В. Alcohol induced bone disease: relation to age and parathyroide hormone levels // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1993. — Vol. 17. — P. 690-695. 5. Cawthon P.M. Alcohol intake and its relationship with bone mineral density, falls, and fracture risk in older man // J. Am. Geriatr. Soc. — 2006. — Vol. 54. — P. 1649-1657. 6. Dalen N., Lawke B. Bone mineral losses in alcoholics // Acta Orthop. Scand. — 1976. - Vol. 47. - P. 469-471. 7. Diamond Т., Stiel D., Lunzer M. Ethanol reduce bone formation and may cause osteoporosis // Am. J. Med. — 1989. —P. 282-288. 8. Elmali N., Ertem K., Ozen S. Fracture healing and bone mass in rats fed on liquid diet containing ethanol // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2002. — Vol. 26. — P. 509- 513. 9. Gascon-Barre M. Influence of chronic ethanol consumption on the metabolism and action of vitamin D // J. Am. Coll. Nutr. — 1985. — Vol. 4. — P. 565-574. 10. Gordon G., Southren A., Vittek J. The effect of alcohol injestion on hepatic aromatase activity and plasma steroid hormones in rats // Matabolism. — 1979. — Vol. 28. - P. 20-24. 11. Kanis J.A. Alcohol intake as a risk factor for fractures // Osteoporosis Int. — 2005. - Vol. 16. - P. 737-742. 12. Kristensson H., Lauden A., Nilsson B. Fracture incidence and diagnostic roentgen in alcoholics // Acta Orthop. Scand. — 1980. — Vol. 51. — P. 205-207. 13. Labib M., Abdel-Kadir M. Ranganath L. Bone disease in chronic ism: value of plasma osteocalcin measurement // Alcohol Alcohol. — 1989. — Vol. 24. - P. 141-144. 14. Laitinen K., Lamberg-Allardt C, Tunninen R. Transient hypoparathyreoidism during acute alcohol intoxication // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 721-727. 15. Turnier R., Albia R., Segel L. Chronic alcohol treatment results in disturbed vitamin D metabolism and skeletal abnormalities in rats // Alcoholism. — 1988. — Vol. 12.-P. 159-162.
Глава 16 Анемия при алкогольной болезни Многофакторность причин анемии при алкоголизме Для АБ характерны различные формы анемии [5, 16] (табл. 16.1). Их выявление, нередко вызывающее сти, играет важную роль в ранней диагностике АБ. Алкоголь может действовать на кроветворение на всех уровнях: • на предшественники эритролейкотромбопоэза (апла- стическая анемия); • продукцию и чувствительность к ЭПО (почечная мия, анемия хронических заболеваний — АХЗ); • на всасывание железа (железодефицитная анемия — ЖДА); • на утилизацию железа костным мозгом (сидеробласт- ная анемия, АХЗ); • на действие в костном мозге фолата, В12 (мегалобласт- ная анемия); • на мембраны эритроцитов (гемолитическая анемия). Железодефицитная анемия ЖДА диагностируется у 1/4 больных АБ и встречается на любой стадии алкоголизма [3, 21]. Патогенез. ЖДА характерна для АБ с поражением вода, ЖКТ (гастрит, язвенная болезнь). На поздних стадиях АБ при портальном ЦП причинами ЖДА нередко вятся повторные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, а также тяжелый синдром мальаб- сорбции при алкогольном индуративном панкреатите.
350 ГЛАВА 16 Таблица 16.1. Формы хронической анемии при алкогольной болезни Форма анемии Железодефицитная Анемия хронических заболеваний Гемолитическая Межобластная Сидеробластная Почечная Апластическая Особенности анемии при алкоголизме Причины анемии Хронический гастрит, эзо- фагит, панкреатит с мальаб- сорбцией, ЦП с варикозно расширенными венами Рецидивы ОАГ, стических инфекций: фактор некроза опухоли а, риальный липополисахарид, ИЛ-1 и ИЛ-6 ингибируют ЭПО* и усиливают синтез гепсидина в печени Синдром Циве, ЦП с мембра- нопатией эритроцитов, тическая гипофосфатемия Антифолиевый эффект голя, нарушение всасывания витамин В12 при хроническом панкреатите Дефицит фолата и В6 со жением утилизации железа и его накоплением в сидеро- бластах костного мозга ХБП III-IV стадии: дефицит эритропоэтина Влияние фактора некроза опухоли а, ацеталя, HCV, ау- тоантител на клетки — шественники гемопоэза Эффект абстиненции ± + ++ ++ - Фармакотерапия Препараты железа, ны С и В, гемотрансфузии при массивной кровопотере ЭПО в высоких дозах, раты железа (при дефиците), антицитокиновые препараты, антибиотики, глюкокорти- коиды Гиполипидемические — ста- тины, фибраты, элиминация триглицеридов, инфузия фосфатов Фолиевая кислота вместе с витамином В12 Фолиевая кислота, мин В6 ЭПО в стандартных дозах вместе с препаратами железа Антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А, фузии, G-CSF (гранулоцитар- ный колониестимулирующий фактор), спленэктомия, трансплантация костного мозга * ЭПО — рекомбинантный эритропоэтин. Повышенной кровоточивости способствуют алкогольные нарушения гемостаза — тромбоцитопения с гипокоагуляцией. Клинические и лабораторные проявления При длительном течении обнаруживаются типичные симптомы сидеропении. Они включают поражение кожи (сухость, трещины, ану- лярный стоматит), ногтей (ломкость, истончение, койлонихия), волос,
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 351 извращения вкуса, глоссит, дисфагию, резкую мышечную слабость. К лабораторным признакам ЖДА относятся гипохромия (цветной затель 0,5—0,6), микроцитоз, анизоцитоз, пойокилоцитоз при ном или умеренно повышенном количестве ретикулоцитов. Железо сыворотки крови и ферритин значительно снижены. Латентная и общая железосвязывающая способность повышена. В костном мозге даются умеренная гиперплазия эритроцитарного ростка и уменьшение количества сидеробластов. Диагностика Должна быть направлена в первую очередь на верификацию ника хронической кровопотери с помощью рентгенологических и скопических методов, повторного исследования кала на скрытую кровь. При введении аутологичных эритроцитов, меченных радиоактивным хромом, можно выявить скрытые (оккультные) кровотечения из ЖКТ, а с помощью теста с приемом внутрь радиоактивного железа — вить факт нарушения его всасывания при хроническом панкреатите с синдромом мальабсорбции. ЖДА важно разграничить от анемии ческих заболеваний — АХЗ (см. ниже) и от алкогольной сидеробластной анемии. Последняя также проявляется микроцитозом, гипохромией, но отличается от ЖДА высоким содержанием сывороточного железа и фер- ритина, сидеробластозом костного мозга, резистентностью к лечению препаратами железа. Коррекция железодефицитной анемии при алкоголизме Лечение основано на полной остановке кровотечения, строгой стиненции, назначении препаратов железа вместе с витаминами С и В. При прекращении кровотечения запасы железа при АБ быстро станавливаются и анемия регрессирует. Ранним признаком ности лечения, предшествующим повышению гемоглобина, является ретикулоцитарный криз. Диета пациента с ЖДА должна содержать гатые железом продукты (мясо, печень, яйца, бобовые). Пероралъный прием препаратов железа под контролем его уровня в крови более предпочтителен вследствие легкости передозировки из-за ускоренного всасывания железа в ЖКТ при АБ с риском развития ге- мохроматоза, гемолиза [4]. Пероральный способ лечения может быть эффективен также во II—III стадии ХБП — при СКФ >40—50 мл/мин. По данным многоцентровых исследований, препараты ного железа (железа гидроксид полимальтозит 200 мг/сут, внутрь) зались сопоставимыми по эффекту с препаратами двухвалентного фата железа, но реже осложняются диспептическими расстройствами и оксидативным стрессом. Терапия препаратами двухвалентного железа в
352 • ГЛАВА 16 условиях свойственной АБ длительной иммунной активации повышает риск образования свободных радикалов кислорода, индуцирующих эн- дотелиальную дисфункцию и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии и ХБП [23]. Парентеральное введение препаратов железа. Показано при наличии IV стадии ХБП (СКФ <30 мл/мин) или у больных на регулярном модиализе, при алкогольном индуративном панкреатите с синдромом мальабсорбции. Для парентерального применения используется сахарат железа, содержащий 40 или 100 мг элементарного железа. Перспективны новые препараты железа для внутривенного введения — карбонильный комплекс железа (феринъект*) и низкомолекулярный декстран железа (космофер4, инфер*) [1]. Общая инфузионная доза (ОИД) космофера для коррекции анемии зависит от массы тела пациента и концентрации гемоглобина и рассчитывается по формуле: ОИД (мг) = масса тела (кг) х НЬ (г/л) (целевой — текущий) х х 3,84 + 500 мг. Венофер и космофер по сравнению с препаратами лярного декстрана железа (Dexferrum и Imferon) значительно реже вызывают анафилактические аллергические реакции, иммунокомп- лексный волчаночноподобный синдром, рабдомиолиз [8, 10]. Цито- токсический эффект препаратов высокомолекулярного декстрана леза усиливается у больных с АБП, инфицированных вирусом гепатита С [13]. Анемия хронических заболеваний Анемия хронических заболеваний (АХЗ) по распространенности нимает 2-е место после ЖДА [15]. АХЗ — гипорегенераторная анемия, развивающаяся у большинства больных с далеко зашедшей алкогольной болезнью при ее высокой активности или при присоединении ческих воспалительных либо онкологических осложнений, стических инфекций [22]. Основными звеньями патогенеза АХЗ являются подавление ций эритропоэтина (ЭПО), ослабление реутилизации железа, щение продолжительности жизни эритроцитов (оккультный гемолиз). Индуцируемая повторными атаками ОАГ и персистирующими риальными и вирусными инфекциями гиперпродукция ФНО-а, терферона у (ИФН у) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10) снижает продукцию ЭПО и индуцирует резистентность к нему эритроидных клеток костного мозга. Провоспалительные цитокины, усиливая синтез белка гепсидина в печени и понижая уровень раство-
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 353 римых рецепторов трансферрина, снижают всасывание железа в ЖКТ и его мобилизацию из макрофагов. Чем активнее хроническое ние (АБ) и больше концентрации в крови ИФН-у и ФНО-а, тем более интенсивная продукция ЭПО требуется для преодоления резистентно- сти АХЗ к эритропоэтину [11, 19]. Клиническая картина и диагностика АХЗ чаще является нормохромной. Гипохромия ся преимущественно у больных с АБ с хроническими инфекциями. Микроцитоз выражен в меньшей степени, чем при ЖДА. Характерно снижение железа сыворотки крови и насыщения железа трансферрином при повышенном или нормальном уровне ферритина (табл. 16.2). При обнаружении АХБ необходимо детальное лабораторное и тальное обследование с целью выявления причин персистирующего воспаления с гиперпродукцией цитокинов. Следует в первую очередь оценить активность АБП (биопсия печени, лапароскопия), исключить репликацию HCV (HBV), оппортунистические бактериальные и ковые инфекции, онкологические заболевания, а также системные васкулиты. Таблица 16.2. Дифференциальная диагностика анемии хронических ний и железодефицитной анемии при алкоголизме Показатель Железо Трансферрин Насыщение трансферрина ОЖСС Ферритин Растворимые рецепторы трансферрина Провоспалительные цитокины Уровень в крови АХЗ Снижено Снижен или нормален Снижено Снижена Повышен или нормален Норма Повышены ЖДА Снижено Повышен Снижено Повышена Снижен Повышены Норма Важное практическое значение имеет разграничение АХЗ и ЖДА — анемий, имеющих ряд сходных признаков. Ошибочная трактовка АХЗ как ЖДА часто приводит к необоснованному применению препаратов железа и развитию инфекционных и сердечно-сосудистых осложнений, связанных с перегрузкой железом и оксидативным стрессом. Значение в дифференциальной диагностике АХЗ имеют показатели феррокине- тики: обнаружение снижения ОЖСС, сниженного уровня растворимых рецепторов трансферрина и значительного повышения концентрации
354 • ГЛАВА 16 ферритина, ФНО-сс и провоспалительных цитокинов. При пункции костного мозга с окраской берлинскую лазурью при АХЗ, как и при ЖДА, сидеробласты отсутствуют, но при АХЗ, в отличие от ЖДА, сы железа в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга ны или повышены. Лечение Лечение АХЗ должно быть в первую очередь направлено на снижение активности АБ (абстиненция) и борьбу с инфекционными ями, системными и онкологическими заболеваниями. При этом могут использоваться антибиотики, иммуносупрессанты (включая глюко- кортикоиды и антицитокиновые препараты). Больные с тяжелой АХЗ нуждаются в лечении рекомбинантным ЭПО. Однако дозу последнего приходится увеличивать в 2—3 раза выше средней, чтобы преодолеть резистентноеть, связанную с высоким уровнем цитокинов. Препараты железа присоединяются к ЭПО, когда развивается функциональный дефицит железа со снижением уровня ферритина в 1,5-2 раза [14, 22]. Гемолитическая анемия Одна из наиболее частых форм анемии, свойственная АБП и лирующая с тяжестью алкогольного поражения печени [5]. Для ранней стадии АБ гемолитическая анемия нехарактерна. Она развивается при критической гипофосфатемии, а также при редком варианте алкогольного гепатоза — синдроме Циве. Гемолитическая анемия чаще всего осложняет алкогольный декомпенсированный ЦП. Типичные для алкогольного ЦП дислипидемия и диспротеинемия уменьшают прочность связи холестерина с липопротеинами, что водит к накоплению в эритроцитарной мембране холестерина и фосфо- липидов. При этом отношение холестерин/фосфолипиды превышает 1 при норме не более 0,95. Нарушение свойств эритроцитарной мембраны при алкогольном ЦП способствует увеличению площади поверхности и среднего объема эритроцита и является одной из причин макроцитоза. Эритроциты становятся мшиеневидными (плоские клетки с темным ном в центре и окружающим его кольцом просветления) или мируются в стоматоциты — клетки с ротообразной полоской ления в центре. При декомпенсированном ЦП с наиболее интенсивным накоплением в мембране липидов мембрана эритроцитов грубо мируется, образуя отростчатые эритроциты. Гемолиз мишеневидных и отростчатых эритроцитов обусловлен ухудшением их реологических свойств. Снижаются проницаемость и плотность мембран, ются их микровязкость, осмотическая резистентность, соотношение площади и объема эритроцита. В механизмах внутриклеточного гемоли-
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 355 за важную роль играет селезенка. При АБ причиной внутрисосудистого гемолиза являются выраженная гипертриглицеридемия (при синдроме Циве), потеря фосфатов и магния во время алкогольного эксцесса. Так, снижение фосфатов крови ниже 30 мг/л ведет к падению в 3—5 раз держания АТФ и 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что нарушает гликолиз и служит причиной массивного внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз может быть вызван механическим разрушением тов при быстронарастающей портальной гипертензии при тяжелом ОАГ и декомпенсированном ЦП. Массивный внутрисосудистый гемолиз с нарастающей гемоглобинурией может осложниться ОПН (гемоглоби- нурийный нефроз). Клиническая картина и диагностика Острый криз гемолитической анемии с нарастающей ской желтухой развивается при критической гипофосфатемии и редко встречающимся при АБ жировом гепатозе — синдроме Циве. При дроме Циве анемия сопровождается лихорадкой и выраженным шением в крови триглицеридов, холестерина. Острый гемолиз на высоте алкогольного эксцесса развивается при гипофосфатемии, ассоциирован с повышением мышечной возбудимости, острой энцефалопатией, моглобинурией и может осложниться ОПН (за счет внутриканальцевой блокады свободным гемоглобином). При хроническом гепатите и компенсированном алкогольном ЦП анемия, ретикулоцитоз и гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции) носят персистирующий умеренно выраженный характер. Хроническая анемия сопровождается гепатолиенальным синдромом. В крови обнаруживаются дислипидемия, мишеневидные эритроциты и стоматоциты. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена. Сывороточное железо и ферритин нормальны или умеренно повышены. При стернальной пункции наблюдается значительная гиперплазия эри- троцитарного ростка. Декомпенсированный алкогольный ЦП ется тяжелой гемолитической анемией с прогрессирующим снижением гемоглобина и гематокрита, выраженным ретикулоцитозом, тической прогрессирующей желтухой, спленомегалией. В ческой крови обнаруживаются отростчатые эритроциты и выраженная дислипидемия. В том случае если у больного алкоголизмом тяжелая хроническая гемолитическая анемия обнаружена в отсутствие ЦП, выраженной гипертриглицеридемии и критической гипофосфатемии, необходимо исключить аутоиммунную анемию вследствие неалкогольного ческого активного гепатита (первичного билиарного цирроза печени) или смешанной криоглобулинемии (СКГ) с репликацией HCV (HBV),
356 • ГЛАВА 16 наследственную анемию (болезнь Минковского—Шоффара), бинопатии (Р-талассемия, гемоглобиноз S). Диагноз подтверждается генетическим, вирусологическим и иммунологическим обследованием (реакция Кумбса, обнаружение СКГ II типа), электрофорезом бина с изучением его свойств. Острым гемолитическим кризом с внутрисосудистым зом проявляются энзимопатии эритроцитов (дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы), гемолитико-уремический синдром, ственная форма тропической малярии, острый сепсис, отравления гемолитическими ядами и медикаментами. Среди лекарств, ющих гемолиз при энзимопатиях эритроцитов, фигурируют ламиды, ненаркотические анальгетики, хинидин, препараты 4-амино- хинолинового ряда, витамин К, хлорамфеникол, ПАСК, нитрофураны, аминазин. Лечение гемолитической анемии при алкоголизме При синдроме Циве эффективны абстиненция с элиминацией три- глицеридов и билирубина экстракорпоральными методами. При гипо- фосфатемическом гемолизе быстрый результат достигается при венной инфузии раствора фосфатов. На компенсированной стадии АБП (хронический гепатит, формирующийся ЦП) через 4—6 нед ции гемоглобин крови повышается и исчезают мишеневидные клетки и стоматоциты. Дополнительный антианемический эффект с полной коррекцией анемии обеспечивается гиполипидемическими ми — статинами. У больных с далеко зашедшим ЦП при абстиненции ремиссии молитической анемии, как правило, не наблюдается, а применение статинов связано с высоким риском осложнений — гепатотоксических, миелотоксических. Коррекция тяжелой гемолитической анемии гается после трансплантации печени. Сидеробластная анемия Развивается на ранней стадии АБ и имеет значение для ее диагностики. Абсолютный дефицит фолиевой кислоты и витамина В6 в сочетании с антифолиевым и антипиридоксалевым действием алкоголя на костный мозг нарушает синтез протопорфирина и гема. Вследствие этого ется утилизация железа костным мозгом. Дополнительным источником железа служит ускоренное разрушение эритроцитов в костном мозге, селезенке, периферической крови. Неутилизированный избыток железа накапливается в клетках костного мозга — между кристами дрий (кольцевидные сидеробласты), в печени, поджелудочной железе, миокарде.
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 357 Клиническая картина и диагностика Характерны гипохромия, микроцитоз, анизо- и пойкилоцитоз. Ретикулоцитоз отсутствует. Железо и ферритин сыворотки крови шены при высоком насыщении трансферрина и низкой железосвязы- вающей способности сыворотки крови. Факт избыточного содержания железа в организме верифицируется с помощью десфералового теста: после внутримышечного введения 500 мг десферала в 5—10 раз выше нормы возрастает суточная экскреция железа с мочой. В биоптате ного мозга значительно увеличено число кольцевидных сидеробластов, часто обнаруживается мегалобластный тип кроветворения. Сидеробластную анемию при АБ дифференцируют с гемохромато- зом, хронической свинцовой интоксикацией, наследственной сидеро- бластной анемией. Наследственный гемохроматоз отличается симпто- мокомплексом в виде сочетания пигментации кожи и сахарного диабета (бронзового диабета) с кардиомиопатией и пигментным циррозом ни; анемия для гемохроматоза нехарактерна. Трудности разграничения с хронической свинцовой интоксикацией объясняются тем, что ряд симптомов свинцовой интоксикации типичен и для алкоголизма (гипе- рурикемия с артритами, полинейропатия, артериальная гипертензия). К отличительным признакам анемии при свинцовой интоксикации относятся выраженная гипохромия с базофильной зернистостью и ре- тикулоцитозом, увеличение экскреции с мочой б-аминолевулиновой кислоты и копропорфиринов, динамика суточной экскреции свинца в пробе с комплексоном EDTA. Сидеробластная анемия может быть проявлением онкологических заболеваний (лимфогранулематоз, жественная миелома, рак предстательной железы), ревматоидного трита, антипиродоксалевого побочного эффекта лекарств (изониазид, циклосерин, хлорамфеникол, противоопухолевые цитостатики). Лечение Отказ от алкоголя дает быстрый антианемический эффект. Спустя 3—4 дня полной абстиненции наблюдаются ретикулоцитоз, быстрый рост гемоглобина, резко уменьшается число сидеробластов в костном мозге. Для ликвидации авитаминоза используются фолиевая та и витамин В6, а также обогащенная данными витаминами диета. Препараты железа противопоказаны. Мегалобластная анемия Наиболее частая форма анемии, встречающаяся у 40% больных с АБ [3, 7]. Мегалобластная анемия при АБ, вызванная дефицитом фолиевой кислоты и антифолиевым действием алкоголя, встречается на любой
358 • ГЛАВА 16 стадии АБ, обусловленная дефицитом витамина В12 наблюдается тельной реже — при алкогольном панкреатите с мальабсорбцией. К причинам дефицита фолиевой кислоты относятся рованное питание при АБ, уменьшение всасывания фолата на фоне злоупотребления алкоголем, снижение запасов витамина в печени при АБП, повышенная потребность в фолиевой кислоте при АБ вследствие компенсаторной активации эритропоэза в ответ на хронический лиз и потерю железа. Цирроз печени всегда сопровождается дефицитом фолиевой кислоты. Антифолиевый эффект алкоголя проявляется нейтрализацией певтических доз витамина путем уменьшения его связывания с ми — переносчиками плазмы, а также ингибицией фермента тетраги- дрофолатформилазы с торможением синтеза нуклеиновых кислот в костном мозге. В результате хронического дефицита фолиевой кислоты формируется мегалобластный тип кроветворения с развитием макроци- тарной анемии. Клинические и лабораторные признаки При алкоголизме типичные клинические проявления мегалобласт- ной анемии (глоссит Хантера, фуникулярный миелоз) часто ют, а на первый план выходят неспецифические анемический и ческий синдромы. Характерны увеличение среднего объема эритроцитов (макроцитоз), гиперхромия (цветной показатель >1), умеренное повышение мого билирубина крови. Ретикулоцитоз отсутствует. Нередко ются лейкопения и тромбоцитопения. Уровень сывороточного железа и ферритина нормален или умеренно повышен. В далеко зашедших случаях обнаруживается лейкопения с гиперсегментированными ней- трофилами и базофильной зернистостью эритроцитов (тельца Жолли, кольца Кебота). При стернальной пункции обнаруживается картина мегалобластного кроветворения. Трудности в диагностике мегалобластной анемии при АБ связаны с ее умеренной выраженностью и частым субклиническим течением, а также с нередким сочетанием дефицита фолиевой кислоты с дефицитом железа. При этом микроцитоз, свойственный ЖДА, «маскирует» дефицит евой кислоты (макроцитоз). При стернальной пункции на ранней стадии фолиеводефицитной анемии при наличии макроцитоза может быть сохранен нормобластический тип кроветворения. Ведущую роль в гностике мегалобластной анемии при алкоголизме играет определение объема эритроцитов. В спорных случаях (при сочетании микро- и цитоза) объем эритроцитов, концентрация в крови фолиевой кислоты,
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 359 витамина В12, мегалобластов и гиперсегментированных нейтрофилов определяются до и после пробного лечения препаратами железа. Мегалобластная анемия может требовать разграничения с лейкозом (острым эритромиелозом), манифестирующим сходными гическими признаками. При дифференциальной диагностике имеет значение ретикулоцитарный криз на 5—6-й день лечения фолиевой кислотой или после введения витамина В12 и данные стернальной ции. Следует исключить такие причины мегалобластной анемии, как болезнь Аддисона—Бирмера, а также заболевания ЖКТ с нарушением всасывания витамина В12 (рак желудка, хронические энтериты, чественные лимфомы, туберкулез кишечника, болезни оперированного желудка, глистные инвазии — дифиллоботриоз). К мегалобластной анемии может привести повышение потребности в витамине В12 при длительном гемолизе, а также применение ментов, ингибирующих всасывание витаминов в ЖКТ (барбитураты, фенитоин, колхицин) или нарушающих метаболизм фолата в костном мозге (триамтерен, цитостатики, прокарбазид). Лечение Успешно при условии полного отказа от алкоголя. Спустя 2—4 мес полной абстиненции нормализуется гемоглобин крови, исчезает ма- кроцитоз. При анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, следнюю назначают внутрь или парентерально B-5 мг/сут) в сочетании с витамином В12 (по 100 мг через день) [5]. При тяжелой АБП ющийся ЦП), далеко зашедшей ХБП (III—IVстадия) в процессе лечения необходим мониторинг за состоянием почек и печени, так как может потребоваться снижение доз фолата и витамина В12. В12-дефицитная мегалобластная анемия при панкреатите с мальаб- сорбцией требует лечения высокими дозами витамина В12 (по 500 мг парентерально ежедневно в течение 3—4 нед) с последующим переходом на поддерживающие дозы, а также назначение ферментных тов (мезим*, фестал4, креон*), улучшающих всасывание витамина В12 в ЖКТ. Почечная анемия при алкоголизме Обнаруживается у 25% больных с ХБП в доазотемической (III) дии. Выраженная почечная анемия характерна для 90-100% больных с далеко зашедшей ХБП (IV-V стадия), а также для больных в ной (диализной) стадии ХБП [2]. Почечная анемия является важным признаком III—IV стадии ХБП, развившейся в исходе атеросклеротического или гипертензивного не-
ГЛАВА 16 фроангиосклероза, алкогольной IgA-нефропатии, хронического елонефрита и обструктивных нефропатий. При прогрессирующем тубулоинтерстициальном фиброзе падает канальцевая продукция дуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF1), что ведет к снижению прессии гена эритропоэтина (ЭПО). В условиях прогрессирующей ХБП не только неуклонно снижается почечная продукция ЭПО, но и нарушаются обмен и транспорт железа со снижением его запасов и степенным формированием дефицита железа. Клинические и лабораторные признаки Почечная анемия является нормохромной и нормоцитарной с ким ретикулоцитозом. По мере прогрессирования ХБП ются геморрагический синдром и анорексия с белково-энергетической недостаточностью. Поэтому у многих больных в III—IV стадии ХБП обнаруживаются признаки формирующегося дефицита железа в виде ответствующих поражений волос кожи и ее придатков, а также снижения сывороточного железа и ферритина крови. Тяжесть почечной анемии коррелирует с величиной креатинина крови при ХБП и имеет гностическое значение. Так, при ХБП снижение гемоглобина на 10 г/л ассоциировано с повышением сердечно-сосудистой смертности на 20%. Низкая толерантность физической нагрузки, нарастающая гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), частые эпизоды ишемии миокарда во многом связаны с нарастающей почечной анемией. У 75—80% больных в терминальной стадии ХБП на фоне тяжелой анемии формируется дилата- ционная КМП с высоким риском хронической сердечной сти, острого коронарного синдрома. При выраженной ГЛЖ смертность увеличивается в 4 раза, риск инфаркта миокарда — в 3—6 раз [2, 17]. Диагноз почечной анемии подтверждает наличие длительного ного анамнеза, симптомов нефропатий (АГ в сочетании с отеками, про- теинурией, гематурией), обструктивной нефропатий (дизурия, ДГПЖ, нефролитиаз, гидронефроз) и хронической почечной недостаточности (гипостенурия, полиурия, переходящая в олигурию, снижение СКФ, азотемия). Характерно уменьшение размеров почек (УЗИ, урорентге- нография). Почечную анемию следует в первую очередь дифференцировать с другими гипорегенераторными анемиями — АХЗ, гипопластической лекарственной или токсической анемией, апластической аутоиммунной анемией. В сложных диагностических случаях используются ское обследование (реакция Кумбса), определение в крови ции ЭПО, стернальная пункция.
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 361 Лечение Основано на заместительной гормональной терапии эпоэтином в четании с препаратами железа. До назначения эпоэтина следует скорригировать дефицит железа, нормализовав уровень ферритина (>200 мкг/л) и коэффициент ния трансферрина — КНТ C0—40%). Применяется мальтофер* B00 мг/ сут, внутрь) в течение 2—3 нед [4]. При отсутствии эффекта переходят на препараты внутривенного введения — сахарат (венофер*) или декстран (космофер*) железа [1]. Лечение эпоэтином-альфа или эпоэтином-бета либо их синтетическими аналогами проводится подкожно с ным достижением целевого гемоглобина. Темп прироста гемоглобина должен составлять 1—1,5 г/дл в неделю. При превышении прироста более чем на 1,5 г/дл в неделю рекомендуется снижение недельной дозы эпоэтина на 25-50%. После достижения целевого уровня, что обычно наблюдается за 6-8 нед, дозу эпоэтина уменьшают на 20-30% и ходят на индивидуальную поддерживающую терапию. Стабилизация гемоглобина на целевом уровне обеспечивается как путем подбора минимальной эффективной дозы эпоэтина, так и за счет коррекции дефицита железа соответствующими препаратами. При лечении используются стандартный и интенсивный режимы (табл. 16.3). Таблица 16.3. Режимы антианемической терапии почечной анемии Показатели, результаты и осложнения терапии Целевой НЬ, г/дл Целевое АД, мм рт.ст. Антигипертензивные Целевой КНТ,% Тромбоциты, 109/л Метаболический ацидоз Прием L-карнитина Лечение фолиевой кислотой с ми В6 и В12 Режим антианемической терапии стандартный 11-12 140-150 и 90 Антагонисты кальция или иАПФ 30 250-300 Субкомпенсированный - - интенсивный 14 130 и 80 иАПФ + блокаторы ангио- тензиновых рецепторов + ргадреноблокаторы 50 Не более 200 Компенсированный + + При стандартном режиме с неполной коррекцией «эритропоэтино- вой» АГ, ацидоза, дефицита железа и ассоциированного с ним тромбо-
362 • ГЛАВА 16 цитоза увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений и зов. Поэтому при стандартном режиме целевой гемоглобин не должен превышать 110—120 г/л [6]. При интенсивном режиме лечения полная коррекция АГ щая комбинированную блокаду РААС), дефицита железа и ского ацидоза с контролем за уровнем тромбоцитов крови и оксидатив- ным стрессом может обеспечить безопасность и эффективность полной нормализации анемии (с достижением гемоглобина 140 г/л) при ХБП. Такой режим обеспечивает более эффективную нормализацию кардио- гемодинамики и функции ЦНС с регрессом эксцентрической ГЛЖ, ингибирование апоптоза кардиомиоцитов и активацию неоангиогенеза миокарда [12]. При ХБП с прогрессирующей КМП усиление кардиопротектив- ного эффекта со снижением риска прогностически неблагоприятных флуктуации гемоглобина может быть достигнуто применением эри- тропоэтина длительного действия — дарбэпоэтина-альфа (аранесп*) [9] или метоксиполиэтиленгликоль эпоэтина-бета (мирцера*) [18, 20], характеризующихся периодом полувыведения в 3—7 раз большим, чем у эпоэтина-альфа и эпоэтина-бета. Пониженное сродство к рецепторам эритропоэтина и более длительное взаимодействие с ними обеспечивает постоянную стимуляцию эритропоэза, увеличивая интервал между дением препарата (до 1 раза в месяц), способствует плавному нию гемоглобина и стабильному контролю в период поддерживающей терапии. Апластическая анемия Редкая и наиболее тяжелая форма анемии. При алкоголизме тие апластической анемии в первые 6 мес после перенесенного острого гепатита С наблюдается в 2—5% случаев [3]. Связан с прямым повреждающим действием на ственники гемопоэза в костном мозге метаболитов алкоголя (аце- тальдегида), а также ИНФ-у, ФНО-а, выделяемых цитотоксическими Т-лимфоцитами. Миелотоксическим эффектом обладает и HCV, социированный с АБП в 80% случаев. Установлена возможность пликации HCV в моноцитах периферической крови, Т-лимфоцитах и стволовых клетках костного мозга. Результатом повреждения стволовых клеток костного мозга является одновременное угнетение эритропоэза, гранулоцитопоэза и продукции тромбоцитов. Клинические и лабораторные признаки Выявляется прогрессирующая панцитопения. Падение гемоглобина сочетается со снижением числа лейкоцитов и тромбоцитов перифери-
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 363 ческой крови, а также с низким числом ретикулоцитов. Тяжесть стической анемии оценивается по степени снижения в периферической крови гранулоцитов и тромбоцитов, а также по выраженности аплазии костного мозга. Обнаруживается скудный клеточный состав гового пунктата со снижением количества миелокариоцитов, тов эритропоэза и мегакариоцитов; замещение клеток костного мозга жировой тканью. Клинически выражены анемия, геморрагический синдром (кровоточивость слизистых, геморрагические кожные пания), желудочно-кишечные и маточные кровотечения. Вследствие тяжелой гранулоцитопении часто присоединяются острые онные осложнения — стоматиты, некротическая ангина, пневмонии, острый сепсис. Дифференциальная дианостика Проводится с токсической (уксусная эссенция, йодная настойка, бензин, медный купорос) и лекарственной (хлорамфеникол, препараты золота, противосудорожные средства) апластической анемией, а также с аутоиммунными гемолитическими анемиями при вирусных (HCV, HBV, CMV) и бактериальных (сепсис, сифилис) инфекциях. При этом информативны данные токсикологического анамнеза, ское, вирусологическое и иммунологическое обследование. Лечение Используются длительная (не менее 6 мес) иммуносупрессивная терапия: антилимфоцитарный глобулин, ингибиторы кальцинейри- на (циклоспорин А) [7]. Могут быть эффективны гемопоэтические факторы роста — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). При тяжелой панцитопении используются частые вания эритроцитарной и тромбоцитарной массы, антибактериальная терапия. У молодых людей трансплантация костного мозга нередко зволяет добиться длительной ремиссии апластической анемии. Список литературы 1. Ермоленко В.М. Космофер: эффективный и безопасный препарат для полнения железодефицита у больных хронической болезнью почек. — М: КОСМОФАРМ, 2009. - 28 с. 2. Ермоленко В.М., Козловская Л.В., Милованов Ю.С. Анемия при ческой болезни почек. Нефрология. Национальное руководство / Под ред. НА. Мухина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 191-203. 3. Козловская Л.В. Поражения системы крови при диффузных ниях печени. Практическая гепатология. Учебное пособие / Под ред. НА. Мухина. - М.: Проект МЫ, 2004. - С. 188-195. 4. Милованов Ю.С. Почечная анемия, лечение эпоэтином, препаратами за. Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. — 2-е изд. /
364 • ГЛАВА 16 Под ред. А.Ю. Николаева, Ю.С. Милованова. — М: Медицинское ционное агентство, 2011. — С. 534—563. 5. Николаев А.Ю. Поражения системы кроветворения. Алкогольная болезнь. Руководство для врачей / Под ред. B.C. Моисеева. — М: УДН, 1990. — С. 99-110. 6. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению мии при хронической болезни почек // Анемия (журнал рабочей группы по анемии). — 2006. — № 3. — С. 3-18. 7. Савченко В.Г., Файнштейн Ф.Э., Паровичникова Е.Н. Болезни системы крови. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Руководство для врачей / Под. ред. Ф.И. Комарова. — М: Медицина, 2003. - Т. 3. - С. 398-437. 8. Agarwal R., Vasavada N., Sachs N. Oxidative stress and renal injury with intra- venouse iron in patients with chronic kidney disease // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65. - P. 2279-2289. 9. Chen H.H., Targ D.C., Lee K.F. Epoetin alfa and darbepoetin alfa: effects on ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease // J. Nephrol. — 2008. - Vol. 21. - P. 543-549. 10. Chertow G., Mason Ph. Update of adverse drug events associated with parenteral iron // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - Vol. 21. - P. 378-382. 11. Ezekowyz J.A., McAlister F.A., Amstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor prognosis // Circulation. — 2003. — Vol. 21. — P. 223— 225. 12. Fishbane S. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemia tion: a new perspective // Kidney Int. — 2009. — Vol. 75. — P. 358-365. 13. Hayshi H., Yano M. Iron cytotoxicity in chronic hepatitis С // J. Health Sci. — 2002. - Vol. 48. - P. 227-231. 14. Kaltwasser J.P., Kessler U., Gottschalk R. Effect of rh-erythropoietin and nous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2001. - Vol. 28. - P. 2430-2436. 15. Means R.I. Recent developments in the anemia of chronic disease // Curr. Hematol. Rep. - 2003. - Vol. 2. - P. 116-121. 16. Nissensen A.R., Goodnough L.T. Anemia: not just innocent bystander? // Arch. Int. Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 1400-1404. 17. Philipp S., Ollmann H., Schimk T. The impact of anemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20. - P. 915-919. 18. Provenzano R., Besarab A., Macdougall I.C. The continuous erythropoietin receptor activator (CERA) corrects anemia at extended administration intervals in patients with CKD not on dialysis // Clin. Nephrol. — 2007. — Vol. 67. — P. 306- 317. 19. Ritz E. Managing anemia and diabetes: a future challenge for nephrologists // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005. - Vol. 20. - P. 21-25. 20. Sulowicz W., Locatelli F., Ryckenlynck J.-P. Once-monthly subcutaneous CERA maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis converted directly from epoetin one to three times weekly // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 2. - P. 637-646.
АНЕМИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 365 21. Weinberg E.D. Iron loading and disease surveillance // Emerg. Infect. Dis. — 1999. - Vol. 5. - P. 346-352. 22. Weiss G., Goodnough L.T. Anaemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. — 2005. - Vol. 352. - P. 1011-1023. 23. Wick M., Pinggera W, Lehmann P. Iron metabolism: diagnosis and therapy of anemias. — Wien—New York: Spriger-Verlag, 1996. — 130 p.
Глава 17 Влияние алкогольной болезни на развитие плода при беременности Разнообразные заболевания и дефекты развития плода давно связывают с «пьяным зачатием» и употреблением алкоголя во время беременности. Однако фетальный гольный синдром (ФАС) как особая форма АБ был лен P. Lemoine и К. Jones лишь в 70-е гг. XX в., когда были получены данные о том, что эмбриотоксичность алкоголя обусловлена его тератогенными и мутагенными ми. При этом установлены широкая распространенность ФАС, дозозависимость повреждений плода, пожизненный характер большинства формирующихся нарушений, их дицинская и социальная значимость [1,8]. Эпидемиология ФАС За последние 5 лет в США уровень потребляющих голь беременных вырос на 15% и составляет 3-10% [7, 14]. Аналогичная тенденция прослеживается в ряде европейских стран [3, 12]. Распространенность ФАС в популяции США оценивается как 1—2 случая на 1000 рожденных [14]. Условием формирования ФАС является интенсивное употребление беременной алкоголя лентное 80 г 40% этанола в сутки). Поэтому в странах с соким употреблением алкоголя частота ФАС достигает 40 на 1000 новорожденных. В РФ частота ФАС в домах ка G%) в 2—3 раза выше, чем в муниципальном родильном доме C-3,6%) [1].
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ • 367 Патогенетические механизмы ФАС Реализуются тератогенным (мутагенным) влиянием ацетальдегида на ДНК половых и эмбриональных клеток, токсическим воздействием алкоголя и связанных с ним нарушений метаболизма на развивающийся плод, воздействием на постнатальное развитие. Введение ацетальдегида беременным животным воспроизводит большинство проявлений ФАС. Тератогенный эффект характерен для I триместра беременности и связан с алкогольной ингибицией инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), подавлением экспрессии гена bd-2 и молекул L1, отвечающих за нормальную миграцию эмбриональных клеток. Алкогольный до- зозависимый апоптоз приводит к порокам ЦНС, сердца, мочеполовой системы, соединительной ткани [1,4, 16]. На более поздних сроках беременности алкоголь легко проникает через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Алкогольная симость задерживает развитие серотониновой и глутаматной систем в ЦНС плода, нарушая синтез белка и формирование синапсов в ЦНС, что приводит к нейродегенерации с уменьшением нормальной массы мозга. При этом пренатальная алкоголизация, влияя на ние гиппокампа, базальных ганглиев и мозолистого тела, пойреждает механизмы памяти и обучения [17, 18]. Метаболические проявления хронической алкогольной интоксикации — ХАИ (гипогликемия, гипер- триглицеридемия, авитаминоз, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дефицит калия) отражаются на состоянии плаценты. Снижение массы плаценты, алкогольная констрикция ее сосудов с ишемическими инфарктами и тромбозами осложняется грессирующим снижением плацентарного кровотока с гипоксией, а в последующем гипотрофией плода [4, 9]. Клинические проявления ФАС Включают: • пренатальную и постнатальную гипотрофию; • признаки поражения ЦНС с нарушением черепно-мозговой нервации; • черепно-лицевой дисморфизм. Характерна задержка физического развития (роста, массы тела, ема жировой ткани) в сочетании с различными пороками развития [4, 16]. У детей с ФАС часто диагностируются дефекты предсердной или желудочковой перегородки, незаращение боталлова протока, зия легочной артерии, аномалии развития скелета (врожденный вывих бедра, сращение тел шейных позвонков, воронкообразная грудная
368 • ГЛАВА 17 клетка), расщепление нёба и верхней губы («волчья пасть»). Типичны пороки развития мочеполовой системы: врожденный гидронефроз, гипоплазия почки (чаще — правой), дивертикулез мочевого пузыря, удвоение уретры и урогенитального синуса, крипторхизм, двойное галище, псевдогермафродитизм. Поражение ЦНС, наблюдающееся более чем у 90% детей с ФАС, связано как с пороками развития (гидроцефалия, кисты мозга, spina bifida), так и с внутриутробной задержкой развития ЦНС лией, задержкой психомоторного развития, синдромом мости) [11, 13]. Вследствие снижения памяти, слуха и зрения, а также неспособности надолго концентрировать внимание, координировать точные движения и контролировать эмоции часто не достигается учаемость даже элементарным навыкам [6]. Нередко рецидивируют эпилептические приступы. Дети с ФАС часто не осознают последствия своих поступков, совершают асоциальные действия, противоречащие законам, и поэтому могут всю жизнь нуждаться в социальной защите и медицинской помощи. Диагностика ФАС Должна проводиться не только в постнатальном периоде, но и во время беременности. Диагностика ФАС, формирующегося во время беременности Обследование беременной и плода позволяет оценить риск гольного поражения плода, лежит в основе ранней диагностики ФАС и перспективно для его профилактики [1,4]. Изучение семейного и алкогольного анамнеза матери, включая опросники (AUDIT, CAGE), имеет значение для установления факта хронического злоупотребления алкоголем, верифицикации ской алкогольной интоксикации (ХАИ) и оценки риска рождения ребенка с ФАС. Так, в семье, где родился ребенок с ФАС, вероятность рождения второго ребенка с признаками ФАС более чем в 200 раз выше среднестатистической. Из лабораторных признаков ХАИ но обнаружение у беременной повышения в сыворотке крови уровня ацетальдегида, у-глутамилтранспептидазы, десиалотрансферрина, чевой кислоты, гомоцистеина, а также увеличение среднекорпускуляр- ного объема эритроцитов. В пользу внутриутробного формирования ФАС свидетельствуют кие данные ультразвукового исследования, как пренатальная фия плода, снижение плацентарного кровотока, пороки развития ЦНС
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ • 369 (уменьшение мозолистого тела и мозжечка, гидроцефалия), пороки сердца, мочеполовой системы. Отмечается высокая специфичность для ФАС исследования мекония (повышенная концентрация эфиров жирных кислот), а также анализа волос плода [5, 15]. Диагностика ФАС после рождения В постнатальном периоде для диагностики ФАС используются тропометрия и психологическое тестирование. Постнаталъная гипотрофия. Характеризуется дефицитом массы и длины тела, обнаруживаемым при рождении и сохраняющимся в школьном и школьном периоде в виде задержки физического развития (в 80-90% случаев). Черепно-лицевой дисморфизм. Включает совокупность признаков, наиболее специфичных для ФАС. К типичным проявлениям дисмор- физма (у 80-90% детей с ФАС) относят: микроцефалию, блефарофимоз (узкий и короткий разрез глазной щели), узкую верхнюю губу с красной каймой [2, 4]. В 50—60% случаев обнаруживаются такие стигмы ФАС, как микрофтальмия, двусторонний эпикантус, прикрывающий слезный бугорок, короткая спинка носа, выступающий лоб, гипоплазия верхней челюсти и подбородка, расщепление нёба и верхней губы, дисплазия ушных раковин, неправильный рост зубов. В 10—20% случаев ются асимметрия глазных щелей, косоглазие, страбизм, птоз. Данные психолога и невропатолога включают: • тесты, выявляющие когнитивный и интеллектуальный дефицит, гиперреактивность, снижение памяти, слуха, концентрации мания; • инструментальные методы (УЗИ, КТ, ЭЭГ), обнаруживающие кроцефалию, гидроцефалию, гипоплазию мозжечка, мозолистого тела, предрасположенность к судорожной активности ЦНС [6, 11]. Профилактика ФАС Играет решающую роль, поскольку в настоящее время не но методов лечения ФАС. Учитывая распространенность алкоголизма и социальное значение ФАС, необходимо активное участие государства и средств массовой информации в организации пропагандистской нии по снижению потребления алкоголя всеми женщинами детородного возраста с их информированностью о последствиях «пьяного зачатия» и крайней опасности употребления алкоголя во время беременности. В медицинских учреждениях профилактика должна проводиться врача-
370 • ГЛАВА 17 ми всех специальностей, в первую очередь — акушерами-гинекологами, терапевтами, педиатрами, психиатрами и невропатологами [1, 10]. Небеременным, употребляющим алкоголь, должна быть вана эффективная A00%) контрацепция. Женщинам детородного возраста необходим полный отказ от голя накануне зачатия и на весь период беременности и лактации. Беременные подлежат скрининговому обследованию для выявления ХАИ и ранней внутриутробной диагностики ФАС. Прекращение употребления алкоголя может быть эффективным на любой стадии беременности. Вопрос о прерывании беременности у женщины, продолжающей употребление алкоголя, должен рассматриваться при выявлении желого внутриутробного поражения плода в рамках ФАС, а также при наличии у данной беременной старшего ребенка с ФАС. Список литературы 1. Разводовский Ю.Е. Алкогольный синдром плода // Медицинские сти. - 2004. - № 11. - Р. 31-34. 2. Astley S.J., Clarren S.K. Measuring the facial phenotype of individuals with natal alcohol exposure: correlations with brain dysfunction // Alcohol Alcohol. — 2001. - Vol. 36. - P. 147-159. 3. Autti-Ramo I., Fagerlund A., Ervalahti N. Fetal alcohol syndrome in Finland // Am. J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 140. - P. 137-143. 4. Bertrand J., Floyd R.L., Weber M.K. Guidelines for identifying and referring persons with fetal alcohol syndrome // Morbidity and mortality weekly report. — 2005. - Vol. 54. - P. 1-10. 5. Caprara D.L., Klein J., Koren G. Diagnosis of fetal alcohol spectrum disorder: fatty acid ethyl ester and neonatal hair analysis // Ann. 1st Super Sanita. — 2006. — Vol. 42. - P. 39-45. 6. Connor P.D., Streissguth A.P., Sampson P.D. Individual differences in auditory and visual attention among fetal alcohol-affected adults // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1999. - Vol. 23. - P. 1395-1402. 7. Ebrahim S.H., Luman E.T., Floyd R.L. Alcohol consumption by pregnant women in the United States during 1988-1995 // Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 92. — P. 187-192. 8. Eriksson UJ. Fetal ethanol exposure during pregnancy — how big is the problem and how do we fix it? // Acta Paediatrica. — 2007. — Vol. 96. — P. 1557-1559. 9. Fagerlund A., Heikkinen S., Autti-Ramo I. Brain metabolic alterations in cents and young adults with fetal alcohol spectrum disorders // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2006. - Vol. 30. - P. 2097-2104. 10. Hankin J.R. FAS prevention strategies: passive and active measures // Alcohol Res. Health. - 1994. - Vol. 18. - P. 62-66. 11. Kerns K.A., Don A., Mareeer C.A. Cognitive deficits in nonretarded adults with fetal alcohol syndrome // J. Learn Dis. — 1997. — Vol. 30. — P. 685-693.
ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ • 371 12. Magnusson A., Garansson M., Heilig M. Unexpectedly high prevalence of hol use among pregnant Swedish women: failed detection by antenatal care and simple tools that improve detection // J. Studies on Alcohol. — 2005. — Vol. 66. — P. 157-164. 13. Mattson S.N., Riley E.-P. A review of the neurobehavioral deficits in children with fetal alcohol syndrome // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1998. — Vol. 22. — P. 279- 294. 14. May P.A., Gossage J.-P. Estimating the prevalence of fetal alcohol syndrome: a summary // Alcohol Res. Health. - 2001. - Vol. 25. - P. 159-167. 15. Moore C., Jones J., Lewis D. Prevalence of fatty acid ethyl esters in meconium specimens // Clin Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 133-136. 16. Kabel J.A., Coles CD. Teratology of alcohol: implications for school settings. In: Handbook of pediatric psychology in school settings / N. Mahwah (eds). — Lawrence Erlbaum Associates, 2004. — P. 379-404. 17. Riley E.P., Mattson S.N., Sowell E.R. Abnormalities of the corpus callosum in children prenatally exposed to alcohol // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1995. — Vol. 19. - P. 1198-1202. 18. Sowell E.R., Jernigan T.L., Mattson S.N. Abnormal development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1996.-Vol. 20.-P. 31-34.
Глава 18 Алкогольная болезнь и инфекции В результате многочисленных исследований пациентов с алкогольиндуцированным поражением печени лено [19, 22], что их иммунная система находится в стоянии гиперреактивности на стадии острого гепатита и выраженной гипореактивности на стадии цирроза. Поскольку в основе патогенеза всех инфекционных заболеваний лежат иммунные реакции организма, т.е. четание клеточных и гуморальных звеньев иммунитета, их течение различается у пациентов с острым алкогольным поражением печени и с поражением печени на стадии роза. Доказано, что в патогенезе алкогольного гепатита щую роль играет эндотоксинемия [18] вследствие кации грамотрицательных микроорганизмов из кишечника из-за снижения барьерной функции печени и депрессии ретикулоэндотелиальной системы на фоне цитолиза ге- патоцитов. Поэтому в основе клинической картины гольного гепатита лежит активация цитокинового каскада с резким повышением ФНО-а и его синергиста интерлей- кина-6, что находит отражение в типичных проявлениях заболевания (желтуха, диспепсия, лихорадка, повышение уровня печеночных трансаминаз, общего билирубина), подобные же клинические проявления характерны и для клинической картины острых вирусных гепатитов (А, В, С, Е), так как патогенетические основы при этих ваниях во многом идентичны из-за массивного некроза
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 373 гепатоцитов. Однако в отличие от алкогольного поражения печени для вирусного поражения печени характерна активизация клеточного звена иммунитета (Т-цитотоксических лимфоцитов и NK-клеток), т.е. выраженный иммунный цитолиз гепатоцитов. Поскольку для вирусных гепатитов характерны те же клинические проявления заболевания, что и для острого алкогольного гепатита, дифференциальный диагноз на первых начальных этапах заболевания может быть значительно нен и поэтому ведущую роль в верификации диагноза играет выявление маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови. Для подтверждения диагноза вирусных гепатитов на первом этапе достаточно исследования сыворотки крови всего лишь на четыре маркера: HBsAg (вирусный патит В), anti-HCV (вирусный гепатит С), anti-HAV (вирусный гепатит A), anti-HEV (вирусный гепатит Е). Но следует отметить, что в случае острого вирусного гепатита С в течение 4—16 нед от момента ния серологические маркеры (антитела к HCV) могут отсутствовать, в связи с этим пациентов с подозрением на острый вирусный гепатит С необходимо обследовать на HCV РНК, которая выявляется начиная с 7—21-го дня от заражения задолго до появления anti-HCV. В отличие от острых вирусных гепатитов, для алкогольного гепатита характерны ней- трофильный лейкоцитоз и высокий уровень у-глобулинов, повышение СОЭ. Ситуация с верификацией диагноза значительно усложняется в случае сочетанного острого поражения алкогольного и вирусного гене- за. Вследствие общих патогенетических механизмов, лежащих в основе этих заболеваний, как правило, вирусные гепатиты протекают тельно тяжелее на фоне алкогольного поражения печени. Синергизм патогенетических механизмов, лежащих в основе острого вирусного поражения печени и алкогольного гепатита, обусловливает высокую частоту развития острой печеночной недостаточности у этих пациентов на фоне острых вирусных гепатитов. В частности, онно считающийся прогностически благоприятным вирусный гепатит А протекает значительно тяжелее у этих пациентов и, как правило, провождается длительным холестазом с холангитом и панкреатитом. То же самое характерно и для сочетанного течения острого вирусного гепатита В и С на фоне алкогольного гепатита. Следует особо отметить, что наслоение на сочетанный алкогольный гепатит и хронический патит С или В острого вирусного гепатита А резко утяжеляет течение заболевания и является причиной развития острой молниеносной ночной недостаточности, иногда в течение нескольких дней. Учитывая общность и однонаправленность механизмов повреждения печени при вирусных гепатитах и алкогольном поражении печени, принципы те-
374 • ГЛАВА 18 рапии идентичны при этих нозологических формах. В основном они направлены на купирование симптомов интоксикации и подробно ложены в соответствующем разделе данного руководства. Но имеются и свои особенности. Так, при вирусном гепатите В в случае присоединения симптомов острой печеночной недостаточности с развитием признаков прогрессирующей печеночной энцефалопатии и резким падением свертывающего потенциала сыворотки крови с катастрофическим снижением протромбинового индекса в настоящее время показано назначение противовирусной терапии нуклеозидными аналогами (ламивудин, энтекавир) [3, 30]. Хотя на сегодняшний день вопрос о влиянии алкоголя на сы хронизации вирусного гепатита В и С является спорным, можно предположить, что из-за умеренного иммуносупрессивного действия алкоголя [29] вероятность хронизации вирусных гепатитов значительно выше у злоупотребляющих алкоголем. Косвенно это подтверждается более высокой распространенностью хронического гепатита В и С среди страдающих алкоголизмом [6, 27]. При алкогольном циррозе имеется целый комплекс патологических факторов: выраженная гипореактивность иммунной системы (резкое снижение активности клеточного звена иммунитета), нарастание ня эндотоксина с последующим запуском каскада цитокинов (ФНО-а, интерлейкинов-6, 8) с синергической стимуляцией фиброгенеза, что в совокупности определяет широкий спектр признаков, щих тяжесть состояния данных пациентов [25]. Из лабораторных казателей необходимо отметить признаки коагулопатии на фоне гипо- альбуминемии, умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз сыворотки крови с их инверсией (ACT >АЛТ). Присоединение любого из острых вирусных гепатитов на этом неблагоприятном преморбидном фоне приводит к быстрой декомпенсации пациентов и сопровождается присоединением спонтанного бактериального перитонита (высокая хорадка, лейкоцитоз, выраженное повышение СОЭ, высокий уровень щелочной фосфатазы, у-ГТ), гепаторенального синдрома (см. ствующий раздел данного руководства), что в совокупности определяет неблагоприятный исход острых вирусных гепатитов независимо от этиологии в данной группе пациентов. Косвенным признаком ния клеточного звена иммунитета служит отсутствие ответа на цию против вирусного гепатита В у пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени [29], хотя именно этой группе пациентов показана вакцинация против вирусного гепатита В и А. Лечение пациентов с присоединением острых вирусных гепатитов на фоне алкогольного поражения печени аналогично лечению пациентов
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 375 с алкогольным гепатитом без вирусного агента (за исключением чения противовирусной терапии ламивудином или энтекавиром и тривенного введения свежезамороженной плазмы под контролем про- тромбинового индекса или MHO при развитии признаков коагулопатии и энцефалопатии при сочетании заболевания с вирусным гепатитом В). Учитывая особенности иммунного статуса больных с алкогольным поражением (иммуносупрессивное действие алкоголя), следует тить, что течение герпесвирусных инфекций у данного контингента ных носит, как правило, латентный характер, и активная герпесвирус- ная инфекция характерна для больных либо на стадии декомпенсации хронического алкогольного поражения печени, либо на стадии цирроза. К обширной группе герпесвирусов (более 40 видов) в настоящее время относят относительно хорошо изученные так называемые гепатотроп- ные вирусы второго порядка [17]: вирусы Эпштейна-Барр (ВЭБ) (тип А и В), вирусы простого герпеса, вирус герпеса 6 типа, варицелла-зостер вирус, цитомегаловирус. Большинство исследователей считают, что герпесвирусы ют в печень в результате циркуляции при генерализованном течении инфекции. Лабораторные и гистологические изменения хотя и имеют некоторые особенности в зависимости от возбудителя, но в целом сят от состояния иммунной системы инфицированного пациента. Как правило, нет патогномоничных признаков при поражении печени гер- песвирусами, а клинические проявления слабо выражены и зуются незначительным повышением уровня печеночных трансаминаз, билирубина и зачастую ранним присоединением внутрипеченочного холестаза. Наслоение герпесвирусного гепатита на алкогольное ние печени следует заподозрить при получении отрицательных татов на маркеры вирусных гепатитов и соответствующих клинических проявлениях. Опоясывающий герпес — заболевание в виде спорадических случаев, преимущественно развивается у ранее переболевших ветряной оспой. В начале заболевания возможны общие продромальные признаки: головная боль, недомогание, субфебрилитет, «познабливание», дис- пептические расстройства. Одновременно в зоне будущих высыпаний могут возникать боли, жжение и зуд, а также покалывание и парестезии по ходу периферических нервных стволов. Начальный период длится от 1 до 3—4 дней. Локализация экзантемы чаще всего односторонняя и соответствует проекции межреберных нервов, ветвей тройничного нерва на лице, а также нервов сакрального отдела спинного мозга. В дальнейшем высыпания приобретают характерный вид везикул, ко-
378 • ГЛАВА 18 рочек, которые отпадают на 3-й неделе заболевания. Генерализованная форма встречается значительно реже. В динамике заболевания после возникновения основного очага поражения на других участках кожи и даже на слизистых оболочках появляются новые единичные или жественные везикулы. Генерализованная форма или длительное (более 2-3 нед) течение локализованного опоясывающего герпеса характерно для различных иммунодефицитных состояний. В этом случае возможно крайне тяжелое течение заболевания с развитием буллезной (слияние везикул в крупные пузыри с геморрагическим содержимым) и тической (формирование очага поражения в виде сплошной ленты из множественных везикул, тесно прилегающих друг к другу, при сыхании которых образуется темный струп) форм. Среди осложнений следует отметить парезы мышц, иннервируемых лицевым и гательными нервами, брюшных мышц, мышц конечностей, сфинктера мочевого пузыря. Заболевание может протекать с развитием серозного менингита (не всегда сопровождающегося выраженной менингеальнои симптоматикой), в редких случаях — энцефалита и менингоэнцефалита, полирадикулонейропатии и острой миелопатии. Пациентам показана этиотропная терапия ацикловиром (зовиракс*, виролекс*) в таблетках по 800 мг (для взрослых) 5 раз в сутки, курсом от 3 нед до 3 мес. В лых случаях препарат вводят внутривенно капельно на 150 мл ческого раствора натрия хлорида. Суточную дозу 15—30 мг/кг разделяют на три вливания с интервалом 8 ч. Этиотропная терапия более тивна при ее начале, в первые 3—4 дня болезни. Лабораторная стика используется редко в связи с характерной клинической картиной, на основании которой устанавливается диагноз. Поражение вирусом простого герпеса характеризуется появлением болезненных везикул на коже, слизистых оболочках или роговице, с умеренными общетоксическими реакциями, но на фоне иммуносупрес- сивных состояний возможна генерализация. Генерализованная форма герпетической инфекции развивается у циентов с иммунодефицитом. Течение заболевания тяжелое и затяжное, с распространенными высыпаниями на коже, слизистых оболочках рта, глотки и пищевода, с выраженными общетоксическими проявлениями, полиаденопатией, гепатолиенальным синдромом. Можно наблюдать диспептические и неврологические расстройства, судороги, упорный прогрессирующий эзофагит, язвы перианальной области, пневмонию. Поражения центральной нервной системы при рецидивирующем песе проявляются в виде серозного менингита, тяжелых энцефалитов и менингоэнцефалитов. При герпетической инфекции может развиться
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 377 и патология внутренних органов: герпетические пневмонии, титы, гепатиты, поражения почек. Лабораторная диагностика хорошо разработана. При постановке РСК, ИФА с парными сыворотками считается положительным результат при четырехкратном нарастании титра IgM-антител при первичной инфекции, а при нарастании IgG — при рецидивирующей. Широко внедряется в практику ПЦР ки крови на ДНК ВПГ. Лечение простого герпеса проводят с учетом его клинической формы и степени тяжести, локализации поражений. Рекомендован ацикловир (виролекс*, зовиракс*) по 200 мг 5 раз в день в течение 5—10 дней при первичном герпесе или другие противовирусные препараты. При локализованных формах можно ограничиться местной терапией (холодные компрессы с буровской жидкостью, крем зови- ракс*). Мази, содержащие глюкокортикоиды противопоказаны. При рецидивирующем герпесе лечение ацикловиром проводят в течение 1 года: по 200 мг 5 раз в день 8 нед, затем по 4 раза в день. При зованных формах и поражениях ЦНС препарат вводят внутривенно по 15—30 мг/кг в сутки 10 дней. Особый интерес представляет цитомегаловирусная инфекция. В стоящее время господствует представление, что эта антропонозная оппортунистическая инфекция, обычно с легким или латентным чением, представляет опасность при различных иммунодефицитных состояниях, к которым можно отнести и последствия хронического воздействия алкоголя. При иммунодефицитных состояниях и беременности возможны реактивация и генерализация возбудителя с поражением практически всех органов и систем. В связи с этим активную цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию рассматривают как индикатор дефектов клеточного иммунитета. Приобретенная цитомегаловирусная инфекция в ной форме протекает в виде длительного бессимптомного носительства. Острая форма ЦМВ-инфекции не отличается четкой клинической симптоматикой, она может иметь клиническое сходство с гриппом, русным гепатитом, инфекционным мононуклеозом. Генерализованная форма развивается у детей до 3 лет и у взрослых при иммунодефицитных состояниях различной этиологии и выраженности. Клинически она проявляется признаками поражений разнообразных органов и систем. Наиболее часто наблюдают гепатиты, пневмонии, энтероколиты, некологические заболевания воспалительного характера, энцефалиты, а также полиорганные поражения с тяжелым септическим течением и неблагоприятным прогнозом. Лабораторная диагностика хорошо работана. При цитоскопии слюны, мочи, биоптатов можно обнаружить
378 • ГЛАВА 18 специфические цитомегалические клетки. Наиболее достоверным тается диагностический тест на определение вирусной ДНК в емых образцах с помощью ПЦР. ИФА, РИА, РНИФ и другие ческие исследования позволяют выявить специфические AT различных классов: IgM при первичной ЦМВ-инфекции, одновременно IgM и IgG при реактивации. В настоящее время лечение проводится с помощью противовирусных препаратов ганцикловир, валганцикловир, фоскар- нет*, цидофовир*. Принимая во внимание широкое распространение ное™ ВЭБ (80—100% взрослого населения) [12], следует помнить, что, как правило, вирус персистирует в организме в течение всей жизни. При ослаблении иммунитета возникает реактивация хронической ной, по сути оппортунистической, инфекции. Как первичная инфекция вирусом Эпштейна—Барр, так и реактивация характеризуются разием клинических проявлений. Развитие лабораторной диагностики, внедрение новых методов исследования позволяют на современном этапе значительно расширить расшифровку диагноза и подтвердить активную инфекцию ВЭБ. Для реактивации характерно появление лихорадки, полилимфаденопатии, гепатоспленомегалии и часто ствующего лимфомоноцитоза. Специфические серологические маркеры ВЭБ-инфекции ют в себя выявление антител при латентной инфекции (anti-EBNA), антител, характеризующих ранний репликационный цикл (anti-EA) или поздний репликационный цикл (anti-VCA) с помощью непрямой имму- нофлюоресценции или ИФА. Пациенты с хронической, щей ВЭБ-инфекцией имеют высокие титры антител к некоторым или ко всем антигенам ВЭБ. IgG anti-VCA и антитела к EBNA персистируют в высоких титрах на протяжении многих лет после перенесенной острой инфекции. Используется также ПЦР-диагностика для выявления ДНК вируса в сыворотке крови, слюне и в различных органах и тканях [4,12]. В случае подтверждения активной репликации вируса возможно чение ганцикловира, фамцикловира, фоскарнета. Рассматривая вопрос о связи алкоголизма с ВИЧ-инфекцией, следует прежде всего отметить, что имеется очень небольшое число построенных на принципах тельной медицины исследований, подтверждающих связь ления алкоголем с вероятностью заражения ВИЧ [16, 28]. Косвенно связь инфицированности ВИЧ с алкогольной стью подтверждается высокой распространенностью алкоголизма среди ВИЧ-инфицированных, что порождает ряд дополнительных ских и социальных проблем. Американские ученые предприняли ряд
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 379 больших проспективных исследований с целью определить влияние потребления алкоголя на течение ВИЧ-инфекции и такие ее маркеры, как уровень РНК ВИЧ в крови больного (вирусная нагрузка — ВН) и уровень СО4-лимфоцитов. Исследователям удалось доказать чески достоверное отрицательное влияние злоупотребления алкоголем на иммунный статус больных ВИЧ-инфекцией (резкое снижение CD4), не получающих ВААРТ, т.е. злоупотребление алкоголем ухудшает гноз при ВИЧ-инфекции [13, 24]. Для понимания связи между приемом алкоголя и ухудшением течения ВИЧ-инфекции необходимо остановиться на особенностях патогенеза данного заболевания. В настоящее время является признанным факт, что ВИЧ-инфекция — это антропонозное вирусное заболевание с развитием прогрессирующего иммунодефицита, ных оппортунистических инфекций и опухолевых процессов вследствие глубокой депрессии клеточного и гуморального звеньев иммунитета [7]. В то же время все эти процессы, во-первых, значительно усугубляются на фоне приема алкоголя, во-вторых, алкоголь действует как синер- гист, усиливая токсическое действие антиретровирусных препаратов, в-третьих, значительно нарастает побочный эффект антимикробных препаратов, необходимых для лечения оппортунистических инфекций. К наиболее значимым побочным эффектам антиретровирусных паратов, усиливающимся при совместном приеме с алкоголем, можно отнести побочные эффекты при назначении препаратов группы биторов протеазы (ИП). Для большинства антиретровирусных ратов, относящихся к ИП ВИЧ, характерны нарушения со стороны лудочно-кишечного тракта (в первую очередь диарея) и метаболические нарушения (изменения показателей липидного и углеводного обмена). Повышение уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов увеличивает риск развития патологии дечно-сосудистой системы. Применение в схемах антиретровирусной терапии препаратов из группы ИП увеличивает риск развития кта миокарда на 15% ежегодно. Вместе с тем установлено, что сама ВИЧ-инфекция оказывает влияние на параметры липидного обмена (в частности, у больных с ВИЧ-инфекцией отмечено увеличение уровней триглицеридов). В связи с этим больным с ВИЧ-инфекцией бразно до начала антиретровирусной терапии, а затем не реже 1 раза в 6 мес исследовать показатели обмена липидов (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды). Для антиретровирусных препаратов группы нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы (НИОТ) рактерно развитие митохондриальной токсичности, что и обусловлива-
380 • ГЛАВА 18 ет большинство нежелательных явлений, связанных с использованием препаратов этой группы: увеличение уровня молочной кислоты, лактат- ацидоз, панкреатит, периферическая полинейропатия, миопатия, стеа- тоз печени, липоатрофия. Препараты группы ненуклеозидных аналогов обратной транскриптазы (ННИОТ) вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой характерна красная пятнисто- папулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем появляются миалгия (иногда тяжелая), слабость и язвы на слизистых. Обычно аллергия проявляется на 2-3-й неделе лечения. Женщины леют чаще и тяжелее. Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермолиз (синдром Лайелла), встречаются редко. Естественно на фоне снижения барьерной и дезинтоксикацион- ной функции печени вследствие развития алкогольного стеатогепатита, тем более цирроза печени, все побочные и нежелательные явления приема АРВ-препаратов резко нарастают и являются препятствием для проведения адекватной терапии ВИЧ, вплоть до отказа от лечения [1]. Из приведенных данных следует, что больных алкоголизмом обходимо периодически обследовать на антитела к ВИЧ, разумеется, с их согласия, объясняя необходимость раннего выявления и лечения. Поэтому врачам независимо от профиля специализации необходимо знать признаки развития ВИЧ-инфекции на различных этапах вания. Следующие признаки-индикаторы позволяют заподозрить это состояние: стойкая беспричинная лихорадка в течение 1 мес и более; диарея неясного генеза в течение 1 мес и более, быстро приводящая к потере массы тела до 10%; стойкое увеличение более чем двух групп лимфатических узлов (исключая паховые) на протяжении более 2 мес; постоянная ночная потливость; быстрая утомляемость, постоянная бость, приводящие к потери трудоспособности. Подозрение на ВИЧ-инфекцию увеличивается при выявлении го ряда оппортунистических инфекций и опухолей (хотя они могут виться и при других иммунодефицитных состояниях). К ним относятся пневмоцистная пневмония, гистологически подтвержденная саркома Капоши у пациентов моложе 60 лет, бронхиальный или легочный кан- дидоз, криптоспоридиоз кишечника, диссеминированный гистоплаз- моз, криптококковый менингоэнцефалит, токсоплазмоз мозга, цитоме- галовирусный хориоретинит, злокачественные лимфомы. Приведенный список заболеваний постоянно расширяется. Как правило, вирусологические исследования в клинической тике не проводят. Выявление AT к ВИЧ в ИФА не является окончатель-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 381 ным доказательством ВИЧ-инфекции. Требуется последующее деление сывороточных специфических AT к белковым АГ (антигенам) ВИЧ, т.е. проведение так называемого подтверждающего теста, чившего название «иммуноблоттинг». При отрицательном результате реакции необходимо повторение данного лабораторного исследования через 3 и 6 мес, что объясняется отсутствием AT в стадии инкубации и в терминальной стадии заболевания, но наиболее перспективна ПЦР, выявляющая РНК ВИЧ уже на ранних стадиях заболевания, в так зываемый период серологического окна. При исследовании иммунного статуса больного обращают внимание на лабораторные признаки-индикаторы ВИЧ-инфекции: снижение количества СО4-лимфоцитов до уровня менее 500 в 1 мкл крови; жение коэффициента CD4/CD8 до показателя ниже 1,5; полииммуно- глобулинопатию (высокий уровень иммуноглобулинов всех классов); монотонно высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов; анемию, лейкопению или тромбоцитопению, лимфопению или панци- топению [8]. Из оппортунистических инфекций, наиболее характерных для ных с алкогольной болезнью, следует отметить возбудителей грибковых инфекций, прежде всего кандидоз и герпетические инфекции (см. ветствующий раздел данной главы). Наиболее часто кандидоз ется у пациентов с иммуносупрессией, к этим пациентам смело можно отнести больных с алкогольной болезнью. Для кандидоза характерны две формы: локализованная (поражение слизистых и кожных покровов) и инвазивное поражение органов. При локализованной форме ются стоматит, эзофагит, вагиниты и т.д.; при поражении кожи — матиты как локализованные, так и распространенные. К наиболее лым формам поражения кандидозом относится инвазивное поражение различных органов и систем (эндокардит, пневмония, фунгемия и т.д.). Основное клиническое проявление кандидоза — псевдомембраноз- ный стоматит («молочница»), который характеризуется появлением белых безболезненных налетов на слизистой полости рта. Для кандидозного эзофагита характерны появление разлитой боли за грудиной, дисфагии, боли при глотании. Кандидозный вульвовагинит характеризуется жжением и зудом слизистой влагалища и желтовато- белыми выделениями густой консистенции на фоне отека и эритемы слизистых оболочек. При поражении кожи возникает дерматит, вождающийся зудом. Локализованная форма кандидоза не ется лихорадочной реакцией. При диссеминированном или инвазивном кандидозе выраженные симптомы со стороны пораженных органов провождаются лихорадочной реакцией.
382 • ГЛАВА 18 Висцеральный кандидоз развивается с воспалительным нием определенных органов и тканей (кандидный гастрит, кандидоз органов дыхания, кандидоз мочевыделительной системы) и может провождаться лихорадкой. Для подтверждения диагноза используют микологический метод и микроскопию. В мазках из клинического материала выявляют псевдомицелий (клетки соединены перетяжками), мицелий с перегородками и почкующиеся бластоспоры. Посевы водят на агар Сабуро, сусло-агар и др. Диагноз подтверждается чием положительной гемокультуры с выделением из крови Candida spp. Кандидозная уроинфекция устанавливается при обнаружении более 105 колоний Candida spp. в 1 мл мочи. Можно также проводить скую диагностику (реакция агглютинации, РСК, РП, ИФА). Лечение локализованного кандидоза начинают с относительно недорогих паратов для местного применения: нистатина, миконазола, клотрима- зола по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 7 дней, причем таблетки надо держать за щекой до полного рассасывания. При диссеминированном кандидозе, а также при неэффективности местного лечения назначают противогрибковые средства для системного применения — флуконазол (по 200—400 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем 1 раз в сутки 100 мг до 14 дней), кетоконазол (по 200 мг 1 раз в сутки, до 7 сут), итраконазол (по 200-400 мг 1 раз в сутки, 14 сут), амфотерицин В (по 0,3-0,5 мг/кг внутривенно, 10—14 сут). Достаточно редко встречается криптококкоз, для которого характерно течение в подострой или хронической, диссе- минированной форме. Данное заболевание относится к ческим инфекциям с локализацией возбудителя у иммунокомпетентных пациентов в легких и с генерализацией процесса при иммунодефицит- ных состояниях с вовлечением в процесс мозговых оболочек, почек, кожи, костного аппарата [8]. Для иммуносупрессированных пациентов характерно острое начало заболевания с большим полиморфизмом. Заболевание может начинаться с явлений острого менингоэнцефа- лита на фоне лихорадочной реакции с быстрым нарастанием ков поражения мозга: нарушением сознания, сомноленцией, комой. Одновременно нарастает симптоматика, связанная со вторичным влечением в процесс интерстиция легких. Но данное заболевание может манифестировать не с неврологических, а с легочных симптомов. В этом случае процесс начинается с появления тупых, ноющих болей в грудной клетке, кашля с мокротой с прожилками крови и на первый план ступает быстро нарастающая дыхательная недостаточность (тахипноэ, удушье, акроцианоз). На рентгенограммах для легочного криптококкоза характерно выявление изолированных паренхиматозных инфильтратов,
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 383 хорошо очерченных в средних или нижних долях легкого B-7 см в метре). Иногда встречаются мелкоочаговые распространенные ния легких, напоминающие милиарный туберкулез. При диссеминиро- ванном криптококкозе возможно поражение надпочечников, миокарда, печени, почек, простаты. Для лабораторной диагностики используют микроскопический, микологический, биологический, серологический методы. Для выделения чистой культуры исследуемый материал ют на среду Сабуро. В сыворотке больных антитела обнаруживаются в невысоких титрах и непостоянно. Появление антител и увеличение их титра служит благоприятным прогностическим признаком. Абсолютное диагностическое значение имеет выявление в реакции тинации циркулирующего антигена, при этом титры реакции порой составляют 1:1280 и более. При развитии криптококкового гита у пациентов без ВИЧ инфекции рекомендуется амфотерицин В внутривенно по 1,0 мг/кг 1 раз в сутки + флуцитозин внутривенно по 25 мг/кг 4 раза в сутки в течение 2 нед, затем флуконазол внутрь по 0,4 г 1 раз в сутки — 10 нед, затем поддерживающая терапия флуконазолом внутрь 6—12 мес по 0,2—0,4 г 1 раз в сутки, или итраконазолом внутрь по 0,2 г 2 раза в сутки, или амфотерицин В внутривенно по 1 мг/кг 1-3 раза в неделю. При легочном криптококкозе назначают флуконазол внутрь по 0,2-0,4 г 1 раз в день в течение 3-6 мес [8]. Бактериальные кишечные инфекции являются широко ненными заболеваниями, но у больных с алкогольной болезнью они встречаются чаще и протекают тяжелее, чем в популяции в целом. Основные кишечные бактериальные инфекции — сальмонеллез (кроме Salmonella Typhi, Salmonella Paratyhi) и пищевые токсикоинфекции, для которых характерны острое начало заболевания с лихорадки, болей в животе, диареи, иногда с примесью крови, быстрая потеря массы тела, возможно присоединение гепатоспленомегалии (при генерализации процесса) и шигеллеза, характеризующегося лихорадкой, ми болями в животе, тенезмами, диареей с примесью слизи и крови. В основе клинической картины при сальмонеллезе лежит накопление в результате гибели сальмонелл энтеротоксина, который ственно активирует Са-зависимую аденилатциклазу эпителиальных клеток крипт тонкого кишечника, вызывая повышение уровня цАМФ, нарушение водно-солевого баланса и развитие диареи, вплоть до гипо- волемического шока. В 5—10% случаев возникает системная инфекция, которая встречается в основном у иммунодефицитных пациентов. Подобная же клиническая картина характерна и для пищевых коинфекции (ПТИ), связанных с употреблением пищевых продуктов,
384 • ГЛАВА 18 содержащих условно-патогенные бактерии и их токсины. К этим ловно-патогенным возбудителям относят представителей нормальной микрофлоры кишечника человека и животных (Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Bacillus cereus, Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, бактерии родов Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Enterococcus и др.). Основные клинические проявления интоксикации и литных нарушений при ПТИ, вызванных различными возбудителями, сходны между собой и неотличимы от таковых при сальмонеллезе. Характерны острое начало заболевания, повторная рвота и жидкий стул энтеритного характера, боли в животе различной интенсивности, субфебрилитет или высокая, но кратковременная температура тела с ознобом, слабость, недомогание, головная боль. При осмотре больных выявляют боль при пальпации в эпигастрии и пупочной области, кардию, снижение АД. ПТИ могут иметь некоторые отличия в ских проявлениях в зависимости от вида возбудителя. Стафилококковой инфекции свойственны короткий инкубационный период, нормальная или кратковременно повышенная температура тела, доминирование признаков гастрита: неукротимая рвота и резкие боли в эпигастрии, поминающие желудочные колики. Характер стула может не меняться. Уже в первые часы при массивном обезвоживании можно наблюдать падение АД, цианоз и судороги. Однако течение болезни менное и благоприятное. При ПТИ, вызванной Clostridium perfringens, клиническая картина заболевания сходна с таковой при ковой инфекции, но дополняется развитием диареи с характерным жидким кровянистым стулом, температура тела не повышается. При протейной этиологии заболевания стул приобретает зловонный тер. Сальмонеллез и ПТИ для пациентов с алкогольной болезнью гут иметь осложненное течение с развитием целого ряда состояний, резко ухудшающих прогноз. Для этой группы пациентов характерно развитие абстинентного синдрома и алкогольного делирия. Причем выраженные психические нарушения сопровождаются изменениями в кислотно-щелочном балансе с развитием метаболического ацидоза или метаболического алкалоза, выраженного обезвоживания, как вило, II и III степени. Неблагоприятным прогностическим признаком является олиго(ан)урия, являющаяся предвестником острой почечной недостаточности, как правило, заканчивающаяся летальным исходом. При развитии признаков гиповолемии показано немедленное начало регидратационной терапии с введением полиионных кристаллоидных растворов (квартасоль, трисоль, хлосоль, ацесоль) для внутривенного
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 385 введения и приемом оральных регидратационных растворов (глюкосо- лан, гастролит, регидрон). На основе обширного клинического опыта Л.Е. Бродовым [2] были разработаны рекомендации по объему и рости регидратации у больных с ПТИ и сальмонеллезом (табл. 18.1), подтвердившие свою эффективность на протяжении двух десятилетий и не потерявших своей актуальности. Неприемлемыми следует считать 0,9% раствор натрия хлорида, раствор глюкозы 5% и раствор Рингера, так как они не сбалансированы по солевому составу. Ни в коем случае не следует использовать коллоидные растворы, усиливающие процессы обезвоживания в условиях гиповолемии. Регидратационная терапия прекращается после восстановления уреза. Купирование алкогольного делирия и психопатических шений проводится в соответствии с общими рекомендациями (см. соответствующий раздел данного руководства), но на фоне адекватной состоянию регидратационной терапии. При неосложненном течении ПТИ антибактериальная терапия не показана. При легком течении рекомендуются промывание желудка, сифонные клизмы, прием эн- теросорбентов и витаминов, проведение регидратационной терапии (см. табл. 18.1). Антибиотикотерапия показана только при зованных формах сальмонеллеза — ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день 14 дней, амоксициллин по 500 мг 3 раза в сутки, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон внутривенно по 2,0 г в день), хлорамфе- никол по 0,5 г 4—5 раза в сутки, доксициклин по 0,1 г в сутки и др. Диагноз подтверждают выделением возбудителя путем посевов на тельные среды промывных вод желудка, рвотных и каловых масс, а при генерализованной форме — крови, гноя или экссудата из септических воспалительных очагов. При вспышках заболевания проводят логический анализ остатков пищи, подозреваемой на зараженность, а также смывов с посуды. В качестве метода серологической диагностики используют РНГА с комплексным и групповыми сальмонеллезными диагностикумами. Реакцию проводят с парными сыворотками крови, взятыми с интервалом в 5—7 дней. В связи с поведенческими и психическими особенностями, щими пациентам с алкогольной болезнью, у них крайне высока ваемость бактериальной дизентерией (шигеллезом), характеризующаяся интоксикацией и преимущественным поражением дистальных отделов толстой кишки. Выделяют три клинические формы: колитическую, га- строэнтероколитическую и гастроэнтеритическую. Колитический ант болезни протекает с режущими схваткообразными болями в животе, вначале разлитого характера, в дальнейшем с локализацией преимуще-
Таблица 18.1. Рекомендации по объему и скорости регидратации у больных с пищевыми токсикоинфекциями и саль- монеллезом Показатель Объем, мл/кг Скорость Объем и скорость регидратации у больных с ПТИ и локализованной формой сальмонеллеза Внутривенная регидратация полиионными кристаллоидными растворами при выраженном обезвоживании Среднетяжелое течение 55-75 60-80 мл/мин течение 60-120 70-90 мл/мин при выраженной интоксикации Среднетяжелое течение 30-40 60 мл/мин Тяжелое течение 40-50 60 мл/мин Оральная регидратация полиионными растворами При легком течении 40-60 1,5 л/ч При среднетяжелом и тяжелом течении 60-120 1,5 л/ч
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 387 ственно в левой подвздошной области, сопровождается частым жидким стулом, вначале калового характера, затем стул становится скудным, с большим количеством слизи, реже с прожилками крови, а в некоторых случаях и гноя. Такие испражнения обозначают термином ный плевок». Дефекации учащаются, их сопровождают тянущие боли в области прямой кишки (тенезмы), присоединяются ложные позывы. Частота дефекаций прямо пропорциональна тяжести заболевания. Для тяжелого течения болезни, чаще всего возникающего на фоне имму- носупресСивных состояний, характерны гипертермия, выраженные интоксикация (обмороки, бред), дегидратация и изменения мики, резкие боли в животе, гемоколит. Возможны коллапсы, инфекци- онно-токсический шок, парез кишечника. У пациентов с алкогольной болезнью чаще всего развивается гастроэнтероколитический вариант острой дизентерии, имеющий короткий (до 1 сут) инкубационный риод. Заболевание имеет острое, бурное начало с лихорадки, тошноты, рвоты, обильного жидкого стула, с разлитыми схваткообразными ми в животе, тахикардией и артериальной гипотензией, что ски сходно с пищевой токсикоинфекцией. Но на 2—3-й день болезни изменяется характер испражнений, в них появляется слизь (иногда с прожилками крови), количество выделяемых каловых масс становится скудным. Боли в животе локализуются в левой подвздошной области, присоединяются спазм и болезненность толстой кишки. При женности гастроэнтеритического синдрома дегидратация может быть достаточно тяжелой. Гастроэнтеритический вариант заболевания чинается остро, протекает бурно, но кратковременно. Его клиническая симптоматика очень напоминает сальмонеллез и пищевые токсикоин- фекции. Многократная рвота и частый жидкий стул могут привести к дегидратации. В настоящее время острая дизентерия довольно часто имеет стертое течение. Для него характерны чувство дискомфорта или боли в животе различного характера (хотя они могут иметь и типичную локализацию в нижних отделах), кашицеобразный стул (чаще без логических примесей) 1—2 раза в сутки, нормальная или субфебрильная температура. Однако при пальпации в большинстве случаев довольно четко определяют болезненность и спазм сигмовидной кишки. Изредка наблюдают затяжное течение дизентерии (до 5% случаев). При этом дисфункция кишечника (чередование поносов и запоров, боли в животе) сохраняется от 1 до 3 мес. Хроническая дизентерия с длительностью заболевания более 3 мес встречается редко и протекает в виде рецидивирующего или непрерывного варианта.
388 • ГЛАВА 18 Рецидивирующий вариант в периоды рецидивов имеет ские проявления, в основном аналогичные острой дизентерии, в риоды ремиссий самочувствие больных вполне удовлетворительное. Непрерывный вариант крайне редок. При слабой или полностью ствующей интоксикации постоянно сохраняется кашицеобразный стул от одного до нескольких раз в день, у больных прогрессируют похудание, явления гиповитаминоза, синдром избыточного бактериального роста; подобная клиническая картина может встречаться и при шигеллезном бактериовыделении, причем, как правило, может сопровождаться тологическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки. Так как иммуносупрессия, характерная для алкогольной болезни, бывает провоцирующим фактором у иммунопредрасположенных пациентов, необходимо своевременное и раннее обследование на болезнь Крона и неспецифический язвенный колит пациентов с клинической картиной рецидивирующей, затяжной дизентерии и бактериовыделителей. Для подтверждения диагноза шигеллеза используется бактериологический метод с выделением шигелл из каловых и рвотных масс. Однако частота «высеваемости» шигелл невысока B0—30%). Серологическая стика (РНГА с минимальным диагностическим титром 1:200) чена в связи с медленным нарастанием титров специфических антител. Для экспресс-диагностики с успехом применяют методы, выявляющие антиген шигелл в испражнениях: РКА, РЛА, ИФА, РНГА с антительным диагностикумом. Перспективна ПЦР-диагностика. Симптоматическая терапия — регидратация и этиотропная терапия: ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день 14 дней, или налидиксовая кислота по 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7—10 дней, или триметоприм/сульфаме- таксозол по 160/800 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 10 дней. В последние десятилетия среди злоупотребляющих приемом коголя все большое значение приобретает заболевание туберкулезом. Уровень заболеваемости и инвалидности среди пациентов с сочетанным заболеванием алкоголизмом и туберкулезом на протяжении трех тилетий превышает заболеваемость среди всего населения в 21 раз [11]. Частота сочетания туберкулеза и алкоголизма, по данным ных авторов, колеблется от 15 до 64%. Но, как отмечают отечественные и зарубежные специалисты, существует явное несоответствие альных данных о распространенности алкоголизма среди больных беркулезом истинным масштабам проблемы, так как большинство этих пациентов уклоняются от обследования у нарколога. Согласно данным Н.М. Рудого и соавт. [10], при совместном обследовании наркологом и фтизиатром больных туберкулезом оказалось в 10 раз больше, чем по
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 389 первоначальным данным из историй болезни. Пациенты, страдающие алкоголизмом, составили 42,8% среди больных деструктивным кулезом и 30,8% среди бактериовыделителей. Среди этих пациентов преобладали мужчины (93,6%) трудоспособного возраста, причем 40% имели инвалидность. В основном туберкулез легких развивался на фоне алкоголизма, что способствовало уже на ранних стадиях заболевания туберкулезом формированию функциональных, а затем и органических поражений различных органов и систем в этой группе в 2 раза чаще, чем у пациентов, страдающих только туберкулезом. Таким образом, нервно-психические и соматические заболевания, формирующиеся при алкоголизме, являются основой, на которой формируются предпосылки для развития и неблагоприятного течения туберкулеза. Особую роль среди комплекса соматических заболеваний играет поражение печени, которое может носить смешанный характер у этих больных и играет зачастую ведущую роль в ограничении менения всего комплекса противотуберкулезных препаратов в связи с их выраженной гепатотоксичностыо. Ведущую роль в повышенной заболеваемости туберкулезом среди страдающих алкоголизмом играют изменения в иммунной системе, развивающиеся на фоне длительной алкогольной интоксикации и вследствие этого — полиорганной логии (см. соответствующие разделы данного пособия). В целом шения в иммунной системе характеризуются токсической депрессией грануло- и лимфопоэза, угнетением фагоцитоза, снижением и даже торможением синтеза иммуноглобулинов [26]. Вследствие всех численных патологических реакций не только подавляется клеточное звено иммунитета, но и возникает глубокая депрессия антителообразо- вания, т.е. гуморального звена иммунитета, что неизбежно приводит к развитию вторичного иммунодефицита и, как результат, активизации оппортунистической флоры и развитию микобактериальной инфекции. Самой частой формой туберкулеза, особенно у взрослых, является туберкулез легких [ 14]. Но может развиваться внелегочный туберкулез — туберкулезный плеврит, перикардит, менингит и диссеминированная форма. На рентгенограмме грудной клетки при этом обнаруживаются инфильтраты в нижних и средних долях или множественные милиар- ные очаги, но без образования каверн. Стандартный метод диагностики туберкулеза легких — исследование трех проб утренней мокроты, бираемых 3 дня подряд. Выполняются посевы мокроты и микроскопия мазков, окрашенных на кислотоустойчивые бактерии. Если мокрота не откашливается, то либо выполняется бронхоскопия с получением разцов бронхиального секрета, либо стимулируется отхождение мокро-
390 • ГЛАВА 18 ты. ПЦР-диагностика обладает большей чувствительностью, чем мазок на кислотоустойчивые микобактерии (80% по сравнению с 50%). При милиарном туберкулезе результаты посевов мокроты положительны только в 25% случаев, в то время как посевы и мазки из других тканей и жидкостей дают положительный результат с большей долей вероятности в 50—60% случаев. Туберкулиновые пробы имеют большое ское значение. Положительная туберкулиновая проба (папула, кающая через 24—48 ч на месте введения туберкулина, диаметром более 5 мм) свидетельствует об инфицированности Mycobacterium tuberculosis, что является показанием для проведения профилактического лечения туберкулеза. Профилактическое лечение проводят изониазидом 5 мг/кг (но не более 300 мг в сутки) 1 раз в сутки, курс 6 мес. Лечение больных туберкулезом должно проводиться в специализированных учреждениях под контролем фтизиатров. Среди злоупотребляющих алкоголем и ведущих асоциальный образ жизни (бомжи, бродяги и т.д.) все чаще стал выявляться атипичный ми- кобактериоз — заболевание, вызываемое группой микобактерии, сящихся к комплексу Mycobacterium avium complex (МАК), широко пространенных в окружающей среде и попадающих в организм человека воздушно-капельным путем или с пищей и водой (алиментарный путь заражения). Следует учитывать, что для МАК характерно внелегочное поражение с вовлечением кожи, подкожной клетчатки, раневых ностей, лимфатических узлов, мочеполовых органов, костей и суставов, мозговых оболочек, а также генерализация процесса. Типичными птомами МАК-инфекции являются лихорадка в сочетании с ночными профузными потами, потеря массы тела, диарея, боли в животе. Особо следует подчеркнуть, что туберкулиновые пробы при инфекции МАК ложительны. Применяют бактериоскопический и бактериологический методы диагностики, а также ПЦР. Основной метод диагностики — териологический. Материал на исследование берут исходя из патогенеза и клинической картины заболевания. Основной метод диагностики — посев крови на специальные среды, так как у пациентов с скими проявлениями данного микобактериоза велика концентрация микобактерии в крови. Для бактериологического исследования также рекомендуется брать биоптаты печени и костного мозга. Первоначально решается вопрос о принадлежности выделенной чистой культуры к возбудителям туберкулеза. Затем применяют комплекс исследований, позволяющих установить вид микобактерии, степень вирулентности. Большое значение для лечения имеет определение чувствительности к антибиотикам выделенной чистой культуры. Решающее значение для постановки диагноза микобактериоза имеет критерий одновременности
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 391 появления клинических, рентгенологических, лабораторных данных и выделения чистой культуры, проведение многократных исследований в динамике. Вспомогательное значение в диагностике имеет определение антител с помощью РНГА, РП, иммуноэлектрофореза, РНИФ и ИФА, а также постановка кожных аллергических проб. Лечение МАК: кла- ритромицин — по 500 мг внутрь 2 раза в сутки + этамбутол по 15 мг/кг в сутки внутрь, возможно назначение третьего препарата — рифа- бутана по 300 мг/сут внутрь. Альтернативная схема — азитромицин по 500—600 мг/сут + этамбутол по 15 мг/кг в сутки внутрь, а также тьими препаратами могут быть ципрофлоксацин по 500—700 мг внутрь 2 раза в сутки или амикацин по 15 мг/кг в сутки внутривенно. Вследствие развития у пациентов с алкогольной болезнью тяжелой иммуносупрессии зачастую самые различные возбудители из первичных очагов инфекции могут проникать в кровь, формировать вторичные очаги с диссеминированным распространением по органам и системам с тяжелым прогрессирующим течением, нередко с неблагоприятным исходом. Подобное состояние большинством авторов характеризуется как септическое. Но возникновение сепсиса обусловлено не столько свойствами самого возбудителя, сколько состоянием макроорганизма, т.е. вследствие резкого ослабления как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [15, 21, 23]. Сепсис может быть вызван различными возбудителями кокки, пневмококки, возбудители кишечных инфекций, грибы и т.д.), которые зачастую являются постоянными обитателями кожи, слизистых и присутствуют в различных объектах окружающей человека среды. По клиническому течению различают: молниеносный сепсис, зующийся развитием септического шока и приводящий к летальному исходу в течение 1-2 дней; острый сепсис, продолжительность до 4 нед; подострый — до 3—4 мес; рецидивирующий сепсис, протекающий в виде обострений и ремиссий до 6 мес; хрониосепсис стью до 1 года и более. Если удается идентифицировать возбудителя, то обозначается его вид. Принято также классифицировать ние сепсиса в зависимости от входных ворот (хирургический, гический и, если входные ворота не установлены, — криптогенный или идиопатический). Клиническая картина сепсиса крайне многообразна [5]. Но что ставляет врача заподозрить столь грозное заболевание? Это лихорадка, часто принимающая интермиттирующий характер с резко ми периодами озноба и профузного потоотделения, может быть янной и характеризоваться гипертермией. Больной, как правило, можен, вялый, характерны нарастающая анемия, тахикардия, одышка,
392 • ГЛАВА 18 падение АД, может появляться экзантема, от папулезной до гической (явление васкулита и тромбогеморрагического синдрома), на слизистых зачастую также обнаруживаются геморрагии. Возможны очаговые или тотальные поражения легких, плевры, почек, головного мозга и мозговых оболочек. Часто присоединяется гепатоспленоме- галия. В общем анализе крови отмечаются прогрессирующая анемия, лейкоцитоз (гиперлейкоцитоз) с нейтрофильным сдвигом, вплоть до юных форм и даже миелоцитов, который может смениться лейкопенией из-за угнетения костного кроветворения. СОЭ значительно ется, иногда в несколько раз в сопоставлении с нормой. Могут тать печеночные пробы, билирубин, остаточный азот и азот мочевины («токсическая почка»), характерно повышение такого специфического показателя, как прокальцитонин (хотя наш опыт показал, что не всегда данный параметр нарастает при сепсисе). Отмечаются резкие ния в свертывающей системе, что находит отражение в значительных сдвигах в коагулограмме. Лечение сепсиса комплексное и подробно отражено в ющих руководствах и рекомендациях. Но следует особо остановиться на противомикробной терапии, так как она имеет свои особенности у больных с алкогольной болезнью. При подборе противомикробной пии у данных пациентов следует учитывать побочные эффекты ратов, усиливающиеся на фоне полиорганной патологии, характерной для алкогольной болезни [9]. Во-первых, следует избегать применения препаратов с дисульфурамоподобным действием (табл. 18.2). Таблица 18.2. Антимикробные препараты, в сочетании с алкоголем щие дисульфирамоподобную реакцию Цефалоспорины Цефоперазон; Моксалактам, Цефамандол, Цефметазол, Цефокситин, Цефметазол Нитрофураны Фуразолидон Противогрибковые препараты Кетоконазол, гризеофульвин Противопаразитарные препараты Метронидазол Во-вторых, при назначении антимикробных препаратов мо принимать во внимание их нейтро-, гепато- и нефротоксичность (табл. 18.3). В-третьих, обязательна комбинация двух и более препаратов, тывая высокую вероятность полимикробной природы сепсиса и в связи с тем, что, как правило, антимикробная терапия назначается, не дожи-
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 393 Таблица 18.3. Антимикробные препараты с нейротоксическим, гепатотоксиче- ским и нефротоксическим побочным действием Нейротоксическое действие Все аминогликозиды могут вызывать блокаду нервно-мышечной передачи (парастезии, невропатии): метронидазол, рифампин, хинолоны (редко, не более чем у 5% пациентов), амантадин, ганцикловир Гепатотоксическое действие Цефоперазон*, цефоперазон/сульбактам*, азтреонам*, азитромицин*, кларитромицин*, рокситромицин*, спирамицин**, эритромицин**, доксициклин*, тетрациклин*, моксифлоксацин*, клиндамицин*, линкомицин*, линезолид*, метронидазол*, тенидазол*, нитрофурантоин**, хлорамфеникол*, сульфаниламиды и котримаксозол**, хлорамфеникол*, пиразинамид**, рифабутин**, рифампицин**, этионамид*, гризеофульвин**, итраконазол*, кетоконазол**, флуконазол*, абакавир*, амантадин*, атазанавир*. валациклавир*, диданозин*, зидовудин*, индинавир*, нелфинавир*, римантадин*, ритонавир*, саквинавир*, ставудин*, эфавиренз*, артемизин*, галофантрин*, дегидроэметина дигидрохлорид*, меглюмина антимонат**, мефлохин*, пириметамин*, примахин*, прогуанил*, хинин*, хлорохин*, эметина гидрохлорид**, албендазол*, мебендазол**, пирантел* Нефротоксическое действие (изменение дозы в соответствии с клиренсом креатинина) Бензилпенициллин, карбенициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефазолин, цефаклор, цес| цес цес цес) )ИКСИМ, юперазон, яазидим, )уроксим, имипенем, меропенем, азтреонам, кларитромицин, эритромицин, телитромицин, амикацин, гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин, левофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, линкомицин, метронидазол, нитрофурантоин**, сульфаниламиды и котримаксозол*, рифампицин*, фтивазид**, этионамид, интраконазол, флуконазол, ацикловир, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир, зидовудин, ламивудин, осельтамивир, рибавирин, ставудин, фамцикловир, фоскарнет меглюмина- антимонат**, прогуанил, хлорохин, диэтилкарбамазин**, никлозамид * Требуется коррекция дозы в сторону снижения. "* Применение противопоказано.
394 • ГЛАВА 18 даясь результатов микробиологического исследования с учетом полагаемого источника инфекции. Наиболее часто при криптогенном сепсисе используются следующие схемы: цефалоспорины III и IV коления + метронидазол; оксациллин или цефазолин + аминогликози- ды + метронидазол; фторхинолоны +метронидазол или клиндамицин; возможно также назначение карбапенемов. Следует также помнить о возможности присоединения грибковой флоры, что требует назначения соответствующих препаратов. В заключение следует отметить, что инфекционные заболевания у больных с алкогольной болезнью в целом характеризуются затяжным, зачастую рецидивирующим течением, склонностью к хронизации, женной толерантностью к различным анимикробным препаратам с частым развитием их побочных эффектов, что затрудняет и осложняет лечение данной группы пациентов. Список литературы 1. Бартлетт Д., Галант Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. — М., 2010. - 497 с. 2. Бродов Л.Е. Клиническая диагностика и патогенетическое лечение вых токсикоинфекций при сочетанном и осложненном течении: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М, 1991. 3. Волчкова Е.В., Богачева Е.А., Кокорева Л.Н. и др. Комплексная терапия при фульминантном течении острого вирусного гепатита В и В + D // Фарматека. — 2010. — № 4. — С. 12-16. 4. Заболоцкая С.Г., Шевченко Н.М., Ольховский И.Ф. Лабораторная гностика инфекции, вызванной вирусом Эпштайна-Барр // Бюллетень лабораторной службы. — 2002. — № 10. — С. 1-6. 5. Казанцев А.П., Зубик Т.М., Иванов К.С., Казанцев В.А. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. — М: Медицинское ное агентство, 1999. — 482 с. 6. Максимова Т.Н. Социальный градиент в формировании здоровья ния. — М: Персэ, 2005. — 240 с. 7. Пак С.Г., Данилкин Б.К., Волчкова Е.В., Алленов М.Н. Инфекционные болезни. - М.: МИА, 2008. - 368 с. 8. Покровский В.В., Юрин О.Г. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. — 2012. — № 6. — С. 1—23. 9. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии // Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с. 10. Рудой Н.М.,Чубаков Т.Ч. Туберкулез и алкоголизм. — М.,1985. — 176 с. 11. Уткин В.В. Алкоголизм и туберкулез // Проблемы туберкулеза. — 1986. — № 9. - С. 59-65. 12. Anderson J.-P. Clinical Aspects on Epstein-Вагг Virus Infection // Scand. J. Infect. - 1991. - Suppl. 78. - P. 94-104.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ И ИНФЕКЦИИ • 395 13. Boscarino J.A., Avins A.L., Woods W.J. et al. Alcohol-related risk factors ated with HIV infection among patients entering alcoholism treatment: tions for prevention // J. Stud. Alcohol. — 1995. — N 56. — P. 642-653. 14. Fiske Ch.T., Hamilton CD.,. Stout J.E. Alcohol use and clinical manifestations of tuberculosis // Jornal of infection. — 2009. — N. 58. — P. 395-401. 15. Dossow V. et al. Altered immune parameters in chronic alcoholic patients at the onset of infection and of septic shock — Available online http: //ccforum.com./ content/8/5/R312. 16. Hahn J.A., Samet J.H. Alcohol and HIV disease progression: weighing the dence // Current HIV/AIDS Reports. - 2010. - N. 7. - P. 226-233. 17. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology. Principles and Practice. — Springer, 2002. — P. 418-424. 18. Honchel R., Ray M., Marsano L. TNF in alcoholic-enhanced endotoxin liver injury//Ale. Clin. Exp. Res. - 1992. - Vol. 16. -P. 665. 19. Israel Y, Orrego H., Niemelae O. Immune responses to alcohol metabolites: pathogenic and diagnostic implications // Semin. Liver Dis. — 1988. — N. 8. — P. 81-90. 20. Kanji S.S., Sharara A.I. et al. Citomegalovirus infection following liver tion: review of the literature // Clin. Infect. Dis. —1996. — Vol. 22. — P. 537-549. 21. Kliiman K., Altraja A. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. — 2010. — Vol. 14. — P. 454-463. 22. Laskin C.A., Vidins E. et al. Autoantibodies in alcoholic liver disease // Amer. J. Med. -1990. - Vol. 89. - P. 129-133. 23. Martin G.S. Sepsis, severe sepsis and septic shock: changes in incidence, pathogens and outcomes // Exprt. Rev. anti-infect ther. — 2012. — N. 10. — P. 701-706. 24. McCance-Katz E.F., Lum P.J., Beatty G. et al. Untreated HIV infection is associated with higher blood alcohol levels // J. Acquir Immune Defic Syndr. — 2012. - Vol. 60. - P. 282-288. 25. McCullogh A.J., O'Connor J.F.B. Alcoholic liver disease: proposed tion for the American College of Gastroenterology // Amer. J. Gastroenterol. — 1998. - Vol. 93. - P. 2022-2036. 26. Nelson S., Mason C, Bagby G. Alcohol,Tumor Necrosis Factor, and Tuberculosis // Alcohol Clin Exp Res. - 1995. - Vol. 19. - P. 17-24. 27. Prevention & Control of Viral Hepatitis Infection: Framework for Global Action/ WHO. - 2012. - 28 p. 28. Shuper P.A., Neuman M., Kanteres F. et al. Causal considerations on alcohol and HIV/AIDS // Alcohol and Alcoholism. - 2010. - N. 45. - P. 159-166. 29. Watson R.R., Borgs P., Witte M. et.al. Alcohol. Immunomodulation and disease // Alcohol and Alcoholism. - 1991. - Vol. 29. - P. 131-139. 30. Yasuhiro M., Yoshiaki I., Akinobu T. Lamivudine Treatment Improves the Prognosis of Fulminant Hepatitis В //Inter. Med. — 2008. — N. 47. — P. 1293- 1299.
Глава 19 Сахарный диабет при алкогольной болезни Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) при хроническом алкоголизме встречается чаще и протекает тяжелее, чем в популяции. Эпидемиология ИНСД при алкоголизме ИНСД встречается у мужчин, употребляющих не менее 40 г алкоголя в сутки, в 2—2,5 раза чаще, чем в непьющей популяции [10]. При сочетании употребления алкоголя с курением риск развития ИНСД становится 3—4-кратным, что связано с однонаправленным влиянием указанных вредных привычек на развитие инсулинорезистентности (ИР). U-образная зависимость между употреблением коголя и риском заболеваемости ИНСД, как и кардиопро- тективный эффект алкоголя, прослеживается у мужчин в возрасте 40—75 лет только на низких дозах — менее 20 г/сут. При более интенсивном употреблении алкоголя мость между тяжестью хронического алкоголизма и риском развития ИНСД носит прямо пропорциональный дозо- зависимый характер. У женщин выявляется зависимость между алкоголизмом, депрессией и ожирением с ИНСД. Злоупотребление алкоголем, индуцирующее у женщин ожирение, вызывает у них постоянное недовольство своим внешним видом с хроническим стрессом и депрессией. При этом депрессивное состояние женщины «лечат» обильной сладкой диетой и увеличением дозы алкоголя.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 397 Факторы, ускоряющие формирование и прогрессирование ИНСД при АБ Включают ожирение с метаболическим синдромом (МС) и гипоан- дрогенемией, повреждение алкоголем панкреатических |3-клеток, нический алкогольный склерозирующий панкреатит. В период хронической алкогольной интоксикации алкоголь ет прямое повреждение |3-клеток с их последующей атрофией, а также ингибирует секрецию инсулина поджелудочной железой. На ранних стадиях АБ к основным механизмам формирования ИНСД относятся морбидное ожирение и МС [1, 34]. Согласно наруженной кросс-наследуемости, семейная предрасположенность к алкоголизму способствует прогрессированию ожирения, которое, в свою очередь, увеличивает риск развития ИНСД. При ИМТ более 35 кг/м2 двойной риск развития ИНСД при хроническом алкоголизме становится 7-кратным. Жировой тканью и паренхимой печени (при ОАГ) интенсивно продуцируется ФНО-а. Диабетогенность указанного цитокина обусловлена ингибирующим эффектом на активность инсу- линового рецептора и его фосфорилирующего субстрата, торможением экспрессии транспортера глюкозы GLUT-4, а также стимуляцией креции лептина. Важную роль в механизмах МС и дальнейших шений толерантности углеводов при алкоголизме играют гипертригли- церидемия, гиперурикемия [30] и андрогенный дефицит [31]. При АБ с гипогонадизмом в условиях прогрессирующего дефицита тестостерона повышаются активность липопротеинлипазы и уровень триглицеридов. Корреляция между снижением уровня тестостерона крови, гиперинсу- линемией, а также риском ИР и прогрессированием атеросклероза лучена в контролируемых исследованиях. Важную диабетогенную роль может играть лекарственный фактор. Систематическое бесконтрольное длительное злоупотребление салуретиками и слабительными, приводя к хроническому дефициту калия, индуцирует ИР и ускоряет ние ИНСД. Клинические и лабораторные особенности, ухудшающие прогноз Присоединение к алкоголизму ИНСД усугубляет нестабильность кислотно-основного состояния, углеводного и водно-электролитного обмена, гемодинамики, а также иммунодефицит. Кроме того, вается поражение органов-мишеней — сердца, мозга, печени, почек (табл. 19.1). Тем самым ухудшается прогноз и снижается ответ на пию.
318 • ГЛАВА 19 Таблица 19.1. Влияние ИНСД на алкогольную болезнь Нестабильность КОС Обмена электролитов АД Кардиогемодинамики Цереброгемодинамики Легочного кровотока Функция печени Функция почек Эритропоэза Углеводного обмена Уродинамики Пуринового обмена ИНСД Диабетический кетоацидоз, лактат- ацидоз Ранняя задержка натрия и калия Нарушения циркадного ритма АД, ортостатизм, интрадиализная гипотензия, ИБП, АГ с повышением ренина и катехоламинов Фиброз и диастолическая дисфункция, аритмии, ХСН, атипичная ИБС Риск ишемического ОНМК Гипоксия при синдроме ночного апноэ, синдроме Пиквика Стеатоз, фиброз Ишемия паренхимы и сосочков, узловатый гломерулосклероз ЭПО-дефицитная анемия, АХБ Гипергликемия и задержка натрия с гиперосмолярным синдромом во 11-111 стадии ХБП, учащение эпизодов критической гипогликемии в II1-1V стадии ХБП Уратный литиаз, хронический простатит, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря Хроническая подагра Алкогольная болезнь Алкогольный кетоацидоз, лактат- ацидоз Ранний дефицит калия, задержка натрия при ЦП Эксцессзависимость АГ, ассоциация АГ с активацией симпатической НС и гиперренинемией Фиброз и диастолическая дисфункция, аритмии, ХСН Риск геморрагического ОНМК Гипоксия за счет А-В шунтов в легких при ЦП Стеатоз, фиброз, цирроз Ишемия канальцев, очаговый гломерулосклероз, lgA-нефропатия Железо- и фолатдефицитная, гемолитическая анемии, АХБ Стрессовая гипергликемия, критическая гипогликемия при тяжелом ОАГ, в стадии ЦП, при индуративном пакреатите с мальабсорбцией Уратный, кальциевый литиаз, ДГПЖ, гипотония мочеточников вследствие гиперэстрогенемии при ЦП Рецидивирующая или персистирующая гиперурикемия, подагра Профилактика развития ИНСД при алкогольной болезни Среди методов немедикаментозной профилактики ИНСД (табл. 19.2) — постоянное ограничение употребления алкоголя (<20 г/сут), полный отказ от курения, уменьшение избыточной массы тела [23]. На поздней стадии алкогольной болезни роль в профилактике ИНСД приобретает лечение хронического панкреатита, включающее применение заместительной терапии ферментами (панзинорм*, кре-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • он4), коррекцию алкогольного гемохроматоза, нарушений фосфорно- кальциевого обмена (остеопороза с кальцинозом мягких тканей). Таблица 19.2. Методы профилактики развития ИНСД при алкоголизме Факторы риска Алкоголизм Ожирение Метаболический синдром Хронический панкреатит Курение Потребление алкоголя менее 20 г/сут ИМТ <30 кг/м2 ИМТ<40кг/м2 Панкреатические ферменты, триглицериды, ферритин, ише- мическое поражение при склерозе - Методы модификации Постоянное ограничение алкоголя Низкокалорийная диета, дозированная физическая нагрузка, орлистат, анорекси- генные препараты Метформин, глитазоны, блокаторы РААС, статины и фибраты, салуретики, аллопу- ринол Абстиненция, диета, заместительная пия (эубиотики), лечение гемохроматоза, стентирование абдоминальных артерий Полный отказ от курения Для фармакологического контроля за массой тела используются ано- рексигенные препараты — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (фенфлурамин, сибутрамин), стимуляторы выброса допамина и норадреналина в гипоталамусе (фентермин4, фетамин*), а также ингибитор липазы в ЖКТ орлистат (см. табл. 19.2). Применение сибутрамина позволяет снизить до 10% избыточной массы тела [22]. Однако сибутрамин не может применяться на фоне продолжающегося злоупотребления алкоголем, у больных с ИБС, ХСН и нередко приводит к осложнениям — АГ, бессоннице, аритмиям, ОНМК, прогрессирова- нию АБП, ХБП, ДГПЖ [14]. Более безопасным методом ранней профилактики ИНСД ся низкокалорийная диета, обеспечивающая вместе с дозированной физической нагрузкой снижение избыточной массы тела. Она фективно влияет на выживаемость при ожирении и МС у пациентов молодого возраста и при ХБП I—III стадии без тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, снижая риск формирования ИНСД, хода в терминальную ХПН и сердечно-сосудистую смертность [1]. При снижении избыточной массы тела на 10—15% риск развития ИНСД уменьшается более чем на 50%, достигается коррекция АГ, МА, гипе- рурикемии, уменьшается в крови уровень СРБ, лептина, фибриногена [32]. Метаанализ 40 работ (более 250 000 больных с ХБП, МС со мировавшимся ИНСД, тяжелой АГ, ИБС, ХСН) показал, что при АГ
400 • ГЛАВА 19 высокого риска, включая ХБП, избыточная масса тела (ИМТ >25 кг/м2) и дислипидемия оказывают протективное воздействие, снижая общую и сердечно-сосудистую смертность [28]. Позитивное влияние ожирения рассматривается в рамках феномена «обратной эпидемиологии» и зывается с эндокринной активностью жировой ткани, продуцирующей адипонектин и рецепторы, нейтрализующие ФНО-а, лучшей мостью стресса при ожирении с меньшим выбросом в кровь ренина и норадреналина. Поэтому при морбидном ожирении с АГ высокого риска и при МС с признаками поражения органов-мишеней на первый план выходит фармакологическая профилактика формирования ИНСД, включающая заместительную терапию при андрогенном дефиците, метформин и гли- тазоны, блокаторы РААС, прямые ингибиторы ренина, блокаторы циевых каналов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол). Гипогонадизм с андрогенным цитом при морбидном ожирении с МС усугубляется в далеко зашедшей стадии АБП. В популяционном исследовании TIMES2 был показан эффект терапии тестостероном на ИР при МС и формирование ИНСД. Лечение ассоциации алкогольной болезни с ИНСД Комбинированная патогенетическая терапия (нефро-кардиопротек- ция) показана при развитии хронической болезни почек (ХБП), резко ускоряющей прогрессирование как нефропатии, так и дистой и церебральной патологии. К ранним признакам ХБП у больных ИНСД с алкоголизмом относятся лабораторные (нарастающая альбуминурия, анемия, тенденция к снижению СКФ) и тальные (картина узловатого гломерулосклероза при биопсии, сирование микроангиопатии, гипертрофии ЛЖ, ИБС, ИБП). Лечение ХБП вследствие ассоциации АБ с ИНСД может быть эффективным при условии полного отказа от алкоголя и курения и в результате менной длительной коррекции таких нарушений, как гипергликемия (HbAlc), метаболический ацидоз, АГ, МА (протеинурия), анемия, дис- лицидемия, гиперурикемия [36]. На далеко зашедшей стадии диабета и АБ присодиняются такие чины гипогликемии, как уменьшение запасов гликогена в печени (при гепатостеатозе и фиброзе) и в мышцах (при прогрессирующей потере мышечной массы), а также мальабсорбция вследствие диабетической гастроэнтеропатии и алкогольного индуративного панкреатита. При мальабсорбции резкие изменения всасывания глюкозы в ЖКТ, динированные с терапией инсулином, приводят к непредсказуемым и трудноконтролируемым чередованиям гипогликемии с гипергликеми-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 401 ей. Гипогликемия развивается под действием препаратов инсулина на фоне запаздывания постпрандиального подъема гликемии вследствие резкого замедления всасывания углеводов из ЖКТ в кровь. Критическая эксцессзависимая гипогликемия при алкоголизме Во время алкогольного эксцесса окисление алкоголя и ацеталя, требующее НАД, нарушает гликонеогенез, блокируя образование из молочной кислоты пирувата, необходимого для ресинтеза глюкозы. Указанная ингибиция гликонеогенеза сохраняется до тех пор, пока не будет метаболизирован весь выпитый алкоголь. Развивающийся в этих условиях острый дефицит глюкозы в крови, необходимой для нормального функционирования ЦНС, может быть компенсирован только за счет деполимеризации гликогена, депонированного в печени и мышцах. При многих формах алкоголизма тканевые запасы гликогена минимальны (АБП, миопатия, индуративный панкреатит с мальабсорб- цией, алкоголизм у детей). К факторам, вызывающим при алкогольном эксцессе дополнительное снижение уровня глюкозы крови, относятся дозозависимая стимуляция симпатической нервной системы, снижение почечной секреции гормона роста, способность алкоголя уменьшать всасывание глюкозы в ЖКТ и увеличивать секрецию инсулина. В этих условиях алкогольный эксцесс осложняется тяжелой гипогликемией с энцефалопатией с отеком мозга и гипогликемической комой нередко с формированием ОПН. Контроль за гипертензией, гипергидратацией и МА Водно-электролитный обмен при ХБП у больных диабетом с голизмом характеризуется нестабильностью и непредсказуемостью с чередованием тяжелой дегидратации с критической гиперволемической гипергидратацией и гипертонического криза с сосудистым коллапсом. Гиперкалиемия у больных диабетом с ХБП часто развивается при ренном снижении СКФ, сохранном диурезе, плохо контролируется диуретиками вследствие диабетической или алкогольной КМП и ричного гиперальдостеронизма и поэтому представляет серьезную зу для больного. К причинам такой ранней гиперкалиемии относятся нарушение соблюдения диеты, недостаточное увеличение дозы лина и присоединение уремической ИР к диабетической. Среди других факторов, индуцирующих гиперкалиемию, выделяют трудности кор- реции метаболического ацидоза (диабетического, алкогольного — занного с кетоацидозом), алкогольную миопатию с нетравматическим рабдомиолизом, а также диабетический синдром гипоренинемического
402 • ГЛАВА 19 гипоальдостеронизма, усугубляемый медикаментами (спиронолакгоны, НПВС, иАПФ, гепарин). Задержка натрия вследствие дефекта его почечной элиминации — рактерное раннее проявление диабета. У больных диабетом в III—IV дии ХБП с СКФ >50 мл/мин гипергликемия, индуцируя профузный осмотический диурез, осложняется дегидратацией с острой патией, сосудистым коллапсом и декомпенсированным ском ацидозом (кетоацидозом, лактат-ацидозом). Благоприятным ном, усугубляющим дегидратацию и гипотензию при ДН, являются диабетическая энтеропатия и алкогольный синдром мальабсорбции с хронической диареей, анемия, полинейропатия. Тиазидные и тиазидоподобные салуретики В популяционных исследованиях больных ИНСД (ABCD, НОТ) было показано, что коррекция АГ с поддержанием АД на уровне 130 и 80 мм рт.ст. снижала сердечно-сосудистую смертность на 50%, но не влияла на риск развития ХБП. Последующие исследования и ные на них международные рекомендации (JNC VI, 1997, ADA, 2001; ESH, 2003) установили, что нефропротективный эффект обеспечивает полная нормализация АД (до уровня 125 и 75 мм рт.ст.), щаяся снижением МА <30 мг/сут. Лечение средневысокими дозами тиазидных диуретиков, временно контролирующее АГ вследствие интенсивного диуреза и натрийуреза, может осложниться гипокалиемии, гипохлоремическим алкалозом, активацией РААС и критической гипонатриемией с лыми водно-электролитными нарушениями. К механизмам «тиазид- ной» гипонатриемии относятся гиперпродукция антидиуретического гормона (АДГ) с усилением его тубулярного эффекта, экспрессия в канальцах аквапорина-2 с потерей натрия, стимуляция механизма жажды, гиперэстрогенемия, хроническая дыхательная недостаточность. Гипергидратация с критической гипонатриемией и гиперренинемией угрожает при ИНСД рецидивом тяжелой гипертензии, отеком мозга и острой левожелудочковой недостаточностью, а при алкогольном тальном ЦП — гепаторенальным синдромом (ГРС). Быстро щий метаболический алкалоз при алкогольном ЦП может привести к печеночной энцефалопатии с исходом в печеночную кому. Использование низких доз тиазидов A2,5—25 мг/сут) и их сочетание с блокаторами РААС исключают развитие гипокалиемии с прогрессиро- ванием ИНСД, гипонатриемии, алкалоза, вторичную активацию РААС (феномен «рикошета»), но поддерживает гиперурикемию и дислипиде-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 403 мию. Индапамид эффективно контролирует гиперволемию, АГ как на- трийуретическим действием, так и путем прямого вазодилатирующего эффекта, корригирует тощаковую гипергликемию и дислипидемию [21]. Эффект коррекции АГ с нормализацией МА и кардиопротекцией при ИНСД усиливается почти в 2 раза при присоединении к индапами- ду периндоприла [5]. В то же время при применении индапамида при ИНСД с алкогольной болезнью необходим мониторинг за КОС, нем электролитов, мочевой кислоты, билирубина и аминотрансфераз крови. Блокаторы РААС и кальциевых каналов ИАПФ или БРА с дигидропиридиновыми АК и диуретиками (тиа- зидными или тиазидоподобными) обеспечивают более эффективный контроль за АГ. При лечении иАПФ больных ИНСД с алкогольной болезнью печени следует отдать предпочтение иАПФ с двойным почечно-печеночным выведением (рамиприл, фозиноприл натрия, беназеприл4, трандола- прил*) и АК II—III поколения (амлодипин, фелодипин, нитрендипин4, лерканидипин). По данным метаанализа более 100 исследований больных ИНСД и недиабетическими нефропатиями, БРА сопоставимы с иАПФ и АК по антигипертензивному эффекту, но значительнее (более чем на 20%) снижают риск развития уремии. Так, валсартан при ДН и МС вызывает более выраженное снижение протеинурии, чем амлодипин, при ковом антигипертензивном эффекте [6]. Снижение протеинурии Лечение рамиприлом снижает риск трансформации МА в протеину- рию на 24% (REIN-2). Применение трандолаприла с верапамилом MB4 при ИНСД с АГ приводит к снижению риска развития МА с шением частоты формирования ХБП [29]. При применении иАПФ и блокаторов кальциевых каналов у больных алкоголизмом с ИНСД дует избегать артериальной гипотензии. Стабилизации АД и почечной гемодинамики может способствовать комбинация иАПФ с препаратами рекомбинантного эритропоэтина. Метаболическая терапия Гиполипидемические средства. В группу риска развития статин-ин- дуцированного рабдомиолиза входят пациенты старческого возраста, больные сахарным диабетом, алкоголизмом (АБП в стадии ющегося ЦП, хронический панкреатит с мальабсорбцией), II—III ста-
404 • ГЛАВА 19 дией ХБП. Метаболизм цитохромом Р450 (CYP 3A4) липофильных препаратов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) замедляется при их комбинации с фибратами, АК (амлодипином, верапамилом, дилти- аземом), амиодароном, циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ. Нарастающая при этом концентрация статина в крови повышает риск рабдомиолиза. Ингибиторы ксантиноксидазы. Комбинация аллопуринола с блока- торами РААС обеспечивает не только контроль за гиперурикемией и профилактику рецидивов уратного нефролитиаза, но и более полное подавление почечного синтеза ренина и тромбоксана А,, замедляет формирование почечной васкулопатии с афферентной вазоконстрик- цией — механизмов, ускоряющих прогрессирование как диабетической, так и алкогольной нефропатии и формирование ГРС [30]. Активные метаболиты витамина D (парикальцитол) и некалыщеми- ческие фосфат-биндеры (севеламер, лантана карбонат). Находят все более широкое применение при сочетании диабетической нефропатии с алкогольной. Они подавляют секрецию изопропилтиогалактозида и почти не влияют на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем другие метаболиты витамина D, вызывают гиперкальциемию. Парикальцитол корригирует внутриклубочковую гипертензию, ингибируя ИР, РААС и синтез ренина и повышает чувствительность больных ХБП к иАПФ и БРА [35]. С другой стороны, применение при АБ фосфат-биндеров требует постоянного мониторинга за показателями фосфатов и кальция крови, а также полного отказа от алкоголя. При АБ алкогольный цесс на фоне применения фосфат-биндеров легко осложняется ческой гипофосфатемией и гипомагниемией с риском острого гемолиза и коматозного состояния. Антианемическая терапия Причины высокой частоты и тяжести анемии: дефицит ЭПО ствие ингибиции гипергликемией индуцируемого гипоксией фактора- la (HIF-la), свойственный АБ дефицит железа, дефицит фолиевой кислоты и хронический гемолиз, а также инициированная цитокинами (ФНО-a) анемия хронических заболеваний (АХЗ). При ДН анемия развивается раньше, чем при других нефропатиях, — на II—III стадии ХБП (у мужчин при СКФ <90 мл/мин, у женщин — <70 мл/мин). При сочетании алкогольной и диабетической нефропатии с анемией последняя повышает риск исхода в терминальную ХПН и ускоряет прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений ствие перегрузки объемом, гиперсимпатикотонии миокарда и ния риска фатального ОИМ.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 405 Коррекция анемии является важной задачей лечения ХБП при гольной и диабетической нефропатии. Комплексная антианемическая терапия направлена на железодефицитную, макроцитарную, тическую и почечную анемию (см. раздел «Анемия при алкогольной болезни»). На первом этапе должны корригироваться дефицит железа, а также хронический гемолиз и дефицит фолиевой кислоты и на В12 при АБ. После этого присоединяется терапия эритропоэтином. При свойственной алкогольной болезни печени АХЗ нередко нужны дозы эритропоэтина, в 2—3 раза превышающие среднетерапевтические, что требует более интенсивной антигипертензивной терапии, поскольку частота развития АГ, индуцированной эритропоэтином, дозозависима. Необходимыми условиями, обеспечивающими кардиопротективный эффект и безопасность ЭПО, являются поддержание уровня бина в пределах 11—12 г/дл на фоне полной нормализации АД, гаемой терапией АК с иАПФ, БРА и (З^адреноблокаторами, а также контроля за уровнем железа и тромбоцитов крови [12]. Другим подходом к увеличению безопасности антианемической терапии ХБП может быть применение эпоэтинов длительного действия. К таким препаратам носятся дарбэпоэтин а (аранесп*), а также эпоэтин-бета (мирцера*). ИНСД при АБ с ускоренно прогрессирующим атеросклерозом Присоединение к алкогольной болезни диабета увеличивает риск развития ишемической болезни почек и коронарного атеросклероза. Ишемическая болезнь почек Проявляется плохо контролируемой АГ и медленно щей почечной недостаточностью на фоне минимальной протеинурии. Быстрое падение СКФ после коронарографии на фоне усугубления ги- пертензии, экстраренальных симптомов (миалгии, ливедо с гангреной пальцев ног, гемоколит, повторные ОНМК) свидетельствует о единении синдрома эмболизации кристаллами холестерина. При ИНСД с АБ и прогрессирующей кардиомиопатией (ХСН) Риск кардиомиопатии с исходом в ХСН достоверно снижается при одновременном контроле за АГ, протеинурией, анемией. При ХБП с гипергидратацией используются высокие дозы петлевых диуретиков, спиронолактоны, блокаторы РААС, Р^адреноблокаторы, карведилол, эритропоэтин (см. раздел «Анемия при алкогольной болезни»). Из петлевых диуретиков предпочтительнее торасемид, влияющий на фиброз миокарда вследствие ингибиции ТФР-C и альдостеронсин- тетазы [18], С другой стороны, применение высоких доз салуретиков на стадии алкогольного портального ЦП связано с высоким риском разви-
406 • ГЛАВА 19 тия вторичного гиперальдостеронизма, гепаторенального синдрома (см. раздел «Поражения почек при алкогольной болезни»). Ингибиторы рецепторов альдостерона играют ключевую роль в чении и профилактике как диабетической, так и алкогольной КМП. В исследованиях RALES, EPHESUS с применением спиронолактона и эплеренона при ХСН достигнуто снижение риска сердечно-сосудистой смертности на 15% [27]. Помимо кардиопротекции, спиронолактоны стабилизируют СКФ, уменьшают портальную гипертензию при АБП, снижают протеинурию, подавляют экспрессию хемокинов, провоспа- лительных цитокинов. Спиронолактоны противопоказаны при СКФ <80 мл/мин, гиперкалиемии. Резистентность к салуретикам с менной невозможностью применения спиронолактонов из-за лиемии нередко наблюдается при диабетической КМП с гиперосмоляр- ностью плазмы крови при высокой гипергликемии с задержкой натрия. Резистентность проявляется прогрессирующей гипергидратацией с контролируемой АГ. Для преодоления резистентности к петлевым диуретикам и блокаторам РААС присоединяют интенсивную терапию короткодействующими инсулинами. При отсутствии ответа на пию и появлении угрозы острой левожелудочковой недостаточности, отека мозга показана экстренная интермиттирующая гемофильтрация или изолированная ультрафильтрация. При ИНСД с тяжелой АБ когольная КМП, портальный декомпенсированный ЦП) салуретики неэффективны вследствие артериальной гипотензии, гипонатриемии (гиперальдостеронизм, гиперренинемия, гиперпродукция ацетальде- гида). Показаны спиронолактоны, антагонисты V-2 R вазопрессина (ваптаны), интенсивная инфузия альбумина. При отсутствии ческого действия необходим альбуминовый диализ (см. раздел « ОПН при алкоголизме»). Применение Р^адреноблокаторов и карведилола уменьшает дечно-сосудистую смертность на 30% [9]. В исследовании GEMINI показаны преимущества кардиопротективного эффекта карведилола по сравнению с метопрололом. Острая почечная недостаточность при присоединении к му диабета развивается по сравнению с недиабетическими нефропати- ями значительно чаще (более чем у 30% больных), протекает тяжелее и усугубляет общую и сердечно-сосудистую смертность [2]. Развитие ОПН у больных ИНСД с алкоголизмом обусловлено ми нарушениями центральной и гломерулярной гемодинамики, ей почечной паренхимы при атеросклерозе, активацией почечной РААС и симпатической нервной системы, а также анемией и выраженными нарушениями водно-электролитного обмена (см. главу «Поражения
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 407 почек при алкоголизме», раздел ОПН). Распространенные как при бете, так и при АБ коматозные состояния (табл. 19.3) могут привести к преренальной ОПН, ишемическому ОКИ, миоглобинурийному зу вследствие нетравматического рабдомиолиза, двустороннему тикальному некрозу. Важными причинами обструкции и постреналь- ной ОПН являются уратный нефролитиаз, некротический папиллит, осложняющий микроангиопатию, а также диабетическая нейрогенная дисфункция мочевого пузыря с пузырно-мочеточниковым рефлюк- сом, Для некротического папиллита характерны повторные почечные колики, часто сопровождающиеся макрогематурией, постренальной ОПН. Необструктивный хронический пиелонефрит при диабете и коголизме протекает латентно; его обострение часто проявляется запной декомпенсацией диабета или ЦП, нарастающей интоксикацией и развитием уросепсиса в отсутствие лихорадки и болевого синдрома. Причиной обструктивного пиелонефрита нередко является подагра или гиперкальцийурия. Эмфизематозный пиелонефрит, типичное ние диабета, проявляется стойкой лихорадкой и пиурией с резистент- ностью к антибактериальной терапии и при отсутствии нефрэктомии приводит к смерти от сепсиса более чем в половине случаев. Таблица 19.3. Сравнение безопасности интермиттирующего гемодиализа (ГД) и хронического перитонеального диализа при лечении ХБП у больных диабетом Побочные эффекты Интрадиализная гипотензия Приступ стенокардии на диализе ОНМК на диализе Перегрузка миокарда ЛЖ Гипогликемия Гипергликемия Гиперкалиемия Потеря белка в диализат Рецидивирующий перитонит Инфекционный эндокардит Интермиттирующий ГД Часто Часто Часто Часто Часто Редко Часто Отсутствует Нехарактерен Часто Перитонеальный диализ Нехарактерна Редко Очень часто Нехарактерна Нехарактерна Часто Нехарактерна Характерна Часто Нехарактерен Стрессовая гипергликемия с инсулинорезистентостью при ОПН и ПОН Не является специфичной ни для АБ, ни для диабета и носит стресс- зависимый характер. Обнаруживается более чем у половины больных,
408 • ГЛАВА 19 находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ) в критическом состоянии — с явлениями ОПН, острой печеночной, стой, дыхательной, полиорганной (включая сепсис) недостаточности, множественной травмы (crush-синдрома), острой энцефалопатии, коа- гулопатии. Стрессовая гипергликемия, как правило, сочетается с окси- дативным стрессом, гипокальциемией, синдромом системного ответа на воспаление (SIRS) и неблагоприятна прогностически. Коррекция инсулином стрессовой гипергликемии у находящихся в критическом состоянии больных ОИТ уменьшает риск развития са, острой почечной недостаточности, потребность в гемотрансфузиях и, по данным метаанализа, приводит к снижению общей смертности на 30% [33]. Позитивное влияние инсулина на прогноз объясняют инги- бированием оксидативного стресса, апоптоза эндотелиальных клеток и торможением экспрессии ФНО-а, хемокинов (ICAM-1) и СРБ. Список литературы 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, ческие аспекты. — М: Медицинское информационное агентство, 2006. — 350 с. 2. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Острая почечная недостаточность. Библиотека врача-специалиста. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 230 с. 3. Николаев А.Ю. Рентгеноконтрастная нефропатия. Лечение почечной статочности. Руководство для врачей/А. Ю. Николаев, Ю.С. Милованов. — М: Медицинское информационное агентство, 2011. — С. 76—78. 4. Тамалукас А.Х., Фридман И.А. Диабет. Руководство по диализу. — 3-е изд. / Под. ред. Д.Т. Даугирдас, П.Д. Блейк, Т. Игл. — Тверь: Триада, 2003. — С. 501-514. 5. ADVANCE collaborate group. Effect of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // Lancet. — 2007. — Vol. 10. — P. 140-167. 6. Alleman Y., Fraile В., Lambert M. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients uncontrolled with monotherapy: Ex-FAST study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2008. - Vol. 10. - P. 185-194. 7. Bakris G.L. Rosiglitazone reduces microalbuminuria and hypertension pendently of glycemia in type 2 daibetes // J. Hypertens. — 2006. — Vol. 24. — P. 2047-2055. 8. Borghi C, Ambrosioni E. On behalf of the survival of myocardial infarction, long- term evaluation (SMILE study) // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153. - P. 445. 9. Cice G., Ferrara L., Andrea A. Carvedilol increases two-year survival in dialysis patients with cardomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 1438-1444. 10. Corrao G., Bagnardi V, Zambon A. Exploring the dose relationship between alcohol consumption and risk of several alcohol-related conditions // Addiction. — 1999. - Vol. 10. - P. 1551-1573.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ПРИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ • 409 11. Danlof В., Sever P.S., ASCOT investigation: prevention of cardiovascular events with amlodopine adding perindopril // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 895- 906. 12. Fishbane S. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemia tion: a new perspective // Kidney Int. — 2009. — Vol. 75. — P. 358-365. 13. Harper C.R., Jacobson T.A. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 2375-2384. 14. Hauptman J., Lucas C, Boldrin M.N. Orlistat in the long-term treatment of sity // Arch. Fam. Med. - 2000. - Vol. 9. - P. 160-167. 15. Herrington W.G., Levy J.B. Metformin: effective and safe in renal disease ? // Int. Urol. Nephrol. - 2008. - Vol. 40. - P. 411-417. 16. Keech A., Simes R.J., Barter P. Effects of long-term fenofibrate therapy on vascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study) // Lancet. - 2005. — Vol. 366. - P. 1849-1861. 17. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic revew // J. Am. Cardiol. — 2006. - Vol. 97. - P. 52-60. 18. Lopez В., Gonzalez A., Hermida N. Myocardial fibrosis in CKD: potential efits of torasemide // Kidney Int. — 2008. — Vol. 74. — Suppl. 111. — P. 19-23. 19. MacKinnon M., Sharraw S., Akbari A. Combination therapy with angiotensin receptor blocker and ACE-inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic revew // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - Vol. 48. - P. 8-20. 20. Makino H., Hakeda M., Babazono T. Microalbuminuria reduction with telmisar- tan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: the INNOVATION study // J. Hypertens. Res. - 2008. - Vol. 31. - P. 657-664. 21. Marre M., Fernandez M., Garsia-Puig J. Value of natrilix SR (indapamide) in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria // J. Hypertens. Res. - 2002. - Vol. 20. - Suppl. 4. - P. 338-342. 22. McMahon F.G., Fujioka K., Shingh B.N. Efficacy and safety of sibutramin on obese white and African-American patients with hypertension: a 1-year controlled trial // Arch. Int. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 2185-2191. 23. Molitch M.E., Fujimoto W., Hamman R.F. The diabetes prevention program and its global implication // J. Am. Soc. Nephrol. — 2003. — Vol. 14. — P. 103-107. 24. Navaneenthan S.D., Palmer S.C., Craig J.C. Benefits and harms of phosphate binders in CKD: a systematic revew // Am. J. Kidney Dis. — 2009. — Vol. 54. — P. 619-637. 25. Onuigbo M.A., Onuigbo N.T. Late-onset renal failure from angiotensin blockade (LORFFAB) in 100 CKD patients // Int. Urol. Nephrol. - 2008. - Vol. 40. - P. 233-239. 26. Parving H.H., Persson F. AVOID study. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2433- 2446. 27. Pitt В., Remme W.J., Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1309-1321. 28. Romero-Corral A., Martori V, Somers U. Association of body weight with total mortality and cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort study // Lancet. — 2006. — Vol. 368. — P. 666-678.
410 • ГЛАВА 19 29. Ruggenenti P. Bergamo Nephrologic Diabetic Complication study of the bination trandolapril with verapamil // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 1941-1951. 30. Short R.A., Johnson R.J., Tuttle K.R. Uric acid, microalbuminuria and cardio- vascilar disease in high-risk patients // Am. J. Nephrol. — 2005. — Vol. 25. — P. 36^4. 31. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. Testosterone, sex hormone binding ulin and the development of type 2 diabetes in midle aged men: prospective results from Massachusetts Male Aging study // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 490-494. 32. Stevens V.J., Obarzanek E., Cook N.R. Long-term weght loss and changes in blood pressure: results of the trial of hypertension prevention // Ann. Int. Med. — 2001.-Vol. 134.-P. 1-11. 33. Thomas G., Rojas M.C., Epstein S.K. Insulin therapy and acute renal injury in critically ill patients — a systematic revew // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — Vol. 22. - P. 2849-2855. 34. Wahba I., Mak R. Obesity and obesity-mediated metabolic syndrome: mechanisms links to chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2007. — Vol. 2. — P. 550-562. 35. Zhang Z., Zhang Y. Combination therapy with ATI blockers and vitamin D log markedly ameliorates diabetic nephropathy: blockade of compensatory renin release // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 41. - P. 15896-15901. 36. Zoungas S., de Galan B.E., Ninomiya T. Combined effects of routine blood sure lowering and intensive glucose control on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: new results from the ADVANCE trial // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 3. - P. 2068-2074.
Глава 20 Алкогольное поражение нервной системы. Психические расстройства Злоупотребление алкоголем относится к ведущим чинам поражения нервной системы и ухудшения ского здоровья населения. Влияние алкоголя на церебральные и психические функции носит двойственный характер. С одной стороны, злоупотребление алкоголем приводит к поражению центральной нервной системы (ЦНС), являющемуся неврологическими и психопатологическими симптомами. С другой стороны, существуют различные формы хических расстройств, предрасполагающих к лению алкоголем, развивающихся вследствие этого потребления (по органическим, психогенным и другим, в том числе невыясненным, механизмам), а также ющих алкогольной зависимости. В данной главе вопросы алкогольного поражения ЦНС и психических расстройств при злоупотреблении лем и алкоголизме рассматриваются отдельно, хотя ное разграничение носит достаточно условный характер. Понятия «алкоголизм» и «злоупотребление алкоголем» не являются синонимами. Констатация алкоголизма, или алкогольной сти (addiction), проводится при наличии не менее трех фор-
412 • ГЛАВА 20 мализованных критериев по МКБ-10 (В Европе и России) или DSM-FV (В США и многих других неевропейских странах). Злоупотребление алкоголем, т.е. чрезмерное потребление алкоголя с неблагоприятными последствиями, не обязательно означает ную зависимость как адциктивное (от англ. addiction — «пристрастие») расстройство. Например, считающееся безопасным и даже полезным регулярное употребление относительно небольшого количества голя может приводить к появлению крупнокапельной жировой фии как начальной стадии алкогольного поражения печени и вызывать умеренные проявления когнитивной дисфункции, а массивные гольные эксцессы способны вызвать острый алкогольный панкреатит, но при этом достоверные признаки истинной зависимости от алкоголя могут отсутствовать у пострадавших индивидов и, более того, не явиться у этих людей в течение всей жизни. 20.1. Алкогольное поражение нервной системы Систематическое или редкое, но массивное злоупотребление голем практически во всех случаях приводит к нейрометаболическим нарушениям и поражению ЦНС, а также периферических нервов. Возникающие при этом мозговые изменения (наряду с другими рами) нередко определяют психический облик и особенности ния злоупотребляющих алкоголем. В 75% случаев аутопсии при злоупотреблении алкоголем выявляют специфическое поражение мозга, и у 50% пациентов, проходящих когольную детоксикацию, обнаруживаются нарушения памяти и другие когнитивные расстройства, свидетельствующие об алкогольном жении ЦНС [87]. Особое медицинское и социальное значение алкогольного ния ЦНС, или алкогольной болезни мозга (АБМ), определяется тем, что его острые и подострые формы — алкогольный делирий, энцефалопатия Вернике, болезнь Маркиафавы—Биньями — способны создавать ную угрозу здоровью и жизни больных. Злоупотребление алкоголем входит в число главных причин ного когнитивного нарушения (mild cognitive impairment) у пожилых людей и существенно повышает риск развития деменции [93]. Неумеренное употребление алкоголя, а также связанные с ним рушения питания рассматриваются в качестве одного из факторов, собствующих развитию болезни Альцгеймера [27, 49]. Злоупотребление алкоголем, наряду с болезнью Альцгеймера, ставляет одну из ведущих причин деменции позднего возраста.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 413 По данным С. Picard и соавт. B010), злоупотребление алкоголем представляет четвертую по частоте — с удельной долей 9,4% — причину ранней церебральной атрофии (после болезни Альцгеймера, сосудистой и фронтотемпоральной деменции). Вместе с тем показано, что умеренное потребление алкоголя играет роль своеобразного нейропротектора и снижает риск развития нейроде- генеративных процессов, включая слабоумие альцгеймеровского типа [19,55,66]. Степень когнитивной дисфункции в ряду абстинентов (полных венников), потребителей умеренных доз алкоголя и злоупотребляющих алкоголем описывается J-образной кривой, подобно тому, как это происходит с ишемической болезнью сердца и пограничными ческими расстройствами: умеренные потребители спиртных напитков демонстрируют наименьшие показатели заболеваемости, эти ли существенно возрастают у трезвенников и в еще более значительной степени — у злоупотребляющих алкоголем [93]. Обобщая данные многих исследований и мнения многочисленных экспертов, следует, видимо, признать, что умеренное употребление коголя противодействует возникновению когнитивных нарушений, да как чрезмерное потребление способствует их появлению. При этом, в зависимости от участия тех или иных этиопатогенетических факторов, патологический процесс может развиваться как по неспецифическому («алкогольному»), так и (видимо, в случаях особого предрасположения) по альцгеймеровскому типу. Особой восприимчивостью к повреждающему действию алкоголя обладает развивающийся мозг. Тяжелое пьянство в подростковом расте вызывает функциональные и структурные изменения мозга, что влечет за собой нарушения психики и поведения не только в этот, но и во все последующие возрастные периоды [12]. АБМ проявляется как неврологическими, так и психическими расстройствами, и можно считать правилом, что чем более выражено преобладание неврологических симптомов над ми, тем сильнее тяжесть энцефалопатии и тем менее благоприятен ее прогноз [7]. Ведущим и сквозным проявлением АБМ служат когнитивные рушения, которые в относительно благоприятных случаях могут носить практически бессимптомный, субклинический характер и выявляться лишь при патопсихологическом или нейропсихологическом вании, у пациентов с более выраженными расстройствами приводят к снижению трудоспособности, а в наиболее далеко зашедших случаях —
414 • ГЛАВА 20 к ее полной утрате вследствие интеллектуальной и социальной стоятельности. Типичные проявления когнитивной дисфункции у больных лизмом включают затруднения в решении текущих проблем, ухудшение абстрактного мышления, нарушения памяти и внимания и снижение способности к обучению [74]. Нередким морфологическим коррелятом когнитивного дефицита служат расширение борозд и увеличение желудочков большого мозга, уменьшение массы мозгового вещества с очагами атрофии коры и корковых образований, выявляемые с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и других методов нейровизуализации [97]. Примечательно, что в соответствии с собственными ными наблюдениями автора настоящей статьи очаги мозговой атрофии и другие типичные МРТ-симптомы алкогольного поражения мозга гут отмечаться при отсутствии выраженного когнитивного дефицита и сохранной работоспособности пациентов [6]. Когнитивные нарушения носят значительно более выраженный и менее обратимый (или практически необратимый) характер при таких тяжелых формах алкогольного поражения ЦНС, как корсаковский хоз, алкогольное слабоумие, а также болезнь Маркиафавы-Биньями и другие редкие формы алкогольной энцефалопатии. Наряду с рассмотренными когнитивными расстройствами и фичными формами энцефалопатии, многолетнее злоупотребление коголем в ряде случаев характеризуется различной степенью снижения уровня личности по органическому типу, значимость которого деляется многообразным неблагоприятным влиянием на отношение к проблемам с собственным здоровьем, межличностные отношения, фессиональную пригодность и социальную адаптацию. Патогенез Алкогольное поражение ЦНС принято связывать с действием ющих основных факторов [7, 66]. • Алиментарный дефицит тиамина (витамина Вг). • Снижение содержания ГАМК в мозговой ткани. • Эксайтотоксическое действие глутамата. Дефицит тиамина при алкоголизме развивается по четырем ным причинам: 1) недостаточное поступление с пищей; 2) нарушение кишечного всасывания (синдром мальабсорбции); 3) снижение ности печени к накоплению запаса витамина; 4) угнетение процессов фосфорилирования.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 415 В ходе реакций фоефорилирования тиамин превращается в тиа- минпирофосфат (ТПФ) и тиаминдифосфат (ТДФ), представляющие собой активные фрагменты (коэнзимы) так называемых ТПФ- и ТДФ- зависимых ферментов, в число которых входят пируватдегидрогеназа, а-кетоглутаратдегидрогеназа и транскетолаза. Дефицит тиамина и/или угнетение процессов фоефорилирования приводит к недостаточному образованию ТПФ и ТДФ и снижению активности связанных с ними ферментов (в первую очередь транс - кетолазы), катализирующих многие биохимические реакции, в том числе обеспечивающие метаболизм нервной ткани. ТПФ-зависимые ферменты принимают участие в обмене углеводов, метаболизме нола и синтезе ГАМК. Снижение интенсивности трех перечисленных типов биохимических реакций имеет непосредственное значение для алкогольного поражения нервной системы, в том числе развития очагов мозговой атрофии [21, 54]. Уменьшение содержания ГАМК (а также аспартата) и локальный лактат-ацидоз, связанные с дефицитом тиамина и снижением ности ферментов ТПФ-зависимой группы, вызывают биохимические сдвиги в нервной ткани. Измененный биохимический фон служит причиной повышенной уязвимости нервной ткани к повреждающему действию глутамата. Эксайтотоксические эффекты глутамата обусловлены нием сверхчувствительности NMDA-рецепторов (биогенным лигандом которых он является) при систематическом злоупотреблении алкоголем и его массивным высвобождением из связи с этими рецепторами в риод острой отмены алкоголя с быстро развивающимся повреждающим воздействием на нервную ткань. Можно предположить, что мость острых алкогольных расстройств зависит от степени ющего действия глутамата. Если это действие невелико, изменения в ЦНС носят характер «биохимического повреждения» и обладают деленной способностью к обратному развитию. Более сильное эксайто- токсическое действие глутамата приводит к апоптозу, гибели нервных клеток и развитию необратимых или малообратимых нейродегенератив- ных изменений. В свете этих представлений становится очевидным, что синдром отмены алкоголя является тем фазным состоянием у больных алкоголизмом, во время которого в первую очередь развиваются атро- фические процессы в ЦНС. Поэтому для предупреждения каскадного развития нейрометаболических сдвигов лечебные мероприятия при поступлении больных алкоголизмом в клинику необходимо начинать как можно раньше, при появлении первых признаков синдрома отмены алкоголя или даже с их упреждением.
416 • ГЛАВА 20 Дефицит тиамина может вызывать употребление углеводов, лизм которых осуществляется при участии ТПФ-зависимых ферментов [11,83]. Следует отметить, что с участием ТПФ-зависимых ферментов в метаболизме углеводов связаны ятрогенные случаи провокации фалопатии Вернике. К сожалению, в практике лечения алкоголизма в нашей стране необоснованно большое значение придается ным капельным инфузиям. В качестве инфузионной среды нередко используются растворы глюкозы. Метаболизм вводимого внутривенно углевода требует повышенного расхода тиамина, запас которого у ных алкоголизмом и без того обычно бывает невелик. Резкое снижение содержания тиамина в организме, вызванное подобной лечебной мерой (к которой, необходимо подчеркнуть, практически не бывает ских показаний), может послужить причиной молниеносного развития острой энцефалопатии. Наряду с дефицитом тиамина, определенную роль в АБМ и других проявлениях алкогольной болезни играет алиментарный дефицит гих витаминов, включая цианокобаламин (витамин В12), пиридоксин (витамин В6) и никотиновую кислоту (витамин РР), а также литов (ионов калия и магния) и белков. К числу второстепенных причин поражения нервной системы у больных алкоголизмом относятся следующие факторы. • Прямое повреждающее действие этанола и его метаболитов. • Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера. • Нарушение метаболизма нейромедиаторов. • Поражение печени и снижение ее функции. Алкогольная атрофия мозгового вещества и когнитивные ния усиливаются, если злоупотреблению алкоголем сопутствует ние [34, 58], Клинические формы Клинические формы АБМ характеризуется выраженным ским многообразием, что, по-видимому, объясняется участием ных патогенетических факторов и индивидуальной чувствительностью отдельных пациентов к действию этих факторов, а также различиями в локализации изменений мозговой ткани. Поражение ЦНС у злоупотребляющих алкоголем можно с некоторой долей условности разделить на алкогольную энцефалопатию и гольные психозы [8, 88].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 417 Выделяют следующие формы АБМ. • Алкогольная эпилепсия. • Алкогольный делирий. • Энцефалопатия Вернике. • Корсаковский психоз. • Алкогольные галлюцинозы. • Алкогольный бред ревности. • Алкогольная дегенерация мозжечка. • Редкие формы алкогольной эпилепсии. В соответствии с патогенезом и клиническими проявлениями личные клинические формы АБМ могут быть разделены на две ные категории: типичные и атипичные [6]. Типичные формы АБМ включают синдром отмены алкоголя, сические варианты алкогольного делирия, энцефалопатию Вернике, корсаковский психоз, алкогольную деменцию и алкогольную сию. Отдельные типы этих расстройств могут закономерно сменять друг друга у одного и того же пациента, отражая стадийность го церебрального процесса. Общей характеристикой типичных форм мозгового поражения ляется преобладание экзогенной психопатологической симптоматики, которая при неблагоприятном течении процесса сменяется ческой симптоматикой (стойкой энцефалопатией), а также сочетание психических и неврологических нарушений. Типичные формы алкогольных психозов характеризуются более сокой летальностью по сравнению с атипичными. Атипичные формы АБМ представлены алкогольными психозами эн- доформного типа (понятие «эндоформный» в психиатрии означает добный эндогенным психозам», в первую очередь шизофрении), в том числе психотическими состояниями шизоформного и параноидного спектров: онейроидным делирием и другими атипичными вариантами белой горячки, острыми и хроническими алкогольными ми, алкогольным бредом преследования, алкогольным бредом сти. Неврологические симптомы в структуре атипичных алкогольных психозов незначительны или отсутствуют. Исход в энцефалопатию со стойкими когнитивными нарушениями корсаковского типа, а также летальные исходы нехарактерны для атипичных алкогольных психозов. Это, по нашему мнению, свидетельствует о меньшей степени ского церебрального поражения при атипичном алкогольном нии ЦНС по сравнению с типичными алкогольными психозами.
418 • ГЛАВА 20 Можно высказать предположение, что выраженные отличия хопатологических проявлений и динамики типичных и атипичных форм алкогольных психозов объясняются различием патогенетических механизмов, лежащих в основе их развития. Если в основе патогенеза типичных форм АБМ лежат охарактеризованные выше нейрометаболи- ческие расстройства и изменение функционирования нервной ткани, то в развитии атипичных психозов, наряду с нейрометаболическими нарушениями, значительную роль, по-видимому, играют генетические и конституциональные факторы, предрасполагающие к эндоформному психопатологическому реагированию при неблагоприятном ном влиянии. Предлагаемое нами разделение отдельных форм АБМ на две новные группы в определенной степени соответствует точке зрения А.А. Портнова B004), полагающего, что все алкогольные психозы, вивающиеся вне классического алкогольного делирия, отражают чие шизофренической конституции (по нашему мнению, в отношении некоторых пациентов с атипичными алкогольными психозами можно говорить не о шизофренической, а о паранойяльной конституции). Синдром отмены алкоголя Как уже говорилось выше, именно синдром отмены алкоголя новится тем фазным состоянием при алкоголизме, во время которого с максимальной интенсивностью проявляются эксайтотоксические эффекты глутамата и формируется основа для церебральной атрофии. С патологической активностью глутамата в значительной степени зано развитие осложнений синдрома отмены и других форм ной болезни мозга. Синдром отмены развивается в течение нескольких часов при запном прекращении продолжительного чрезмерного употребления алкоголя зависимыми людьми; иногда это состояние возникает при уменьшении дозы спиртных напитков вслед за массивным лением. Синдром отмены у больных алкоголизмом представляет собой гостное психофизическое состояние и включает следующие основные признаки. • Крупный тремор (от слова «тремор» происходит латинское значение алкогольной белой горячки, delirium tremens, которое буквально переводится как «дрожательный бред»). • Потливость. • Тревога.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 419 • Психомоторное возбуждение. • Бессонница. • Тахикардия (с возможной аритмией). • Повышение артериального давления. • Тошнота л рвота. • Сильное желание употребить алкоголь. • Иногда — единичные зрительные, слуховые или тактильные зии либо галлюцинации. Состояние отмены продолжается в пределах 3-5 дней, а в ряде ев отдельные его симптомы могут сохраняться дольше. Различают неосложненное (проявляющееся перечисленными птомами) и осложненное состояния отмены. Осложнения синдрома отмены представлены алкогольной сией и алкогольным делирием. Осложненный синдром отмены обычно характеризует более тяжелое течение алкоголизма и алкогольной болезни мозга. Алкогольная эпилепсия Пароксизмальными расстройствами осложняется 5—15% случаев тяжелого течения синдрома отмены алкоголя [71]. Алкогольные пароксизмы обычно носят единичный характер, ставлены единственной формой — большим судорожным припадком (grand mal) и чаще всего наблюдаются на пике тяжести состояния мены, в течение 6—48 ч после употребления последней дозы алкоголя. Помимо острой отмены алкоголя, судорожные расстройства гут возникать в структуре алкогольного делирия, при энцефалопатии Вернике, в начальных стадиях корсаковского психоза и при некоторых других тяжелых формах алкогольной энцефалопатии. По миновании синдрома отмены алкоголя и острых форм патии судорожные припадки исчезают и вне связи с употреблением коголя почти не наблюдаются (за исключением случаев идиопатической эпилепсии, спровоцированной злоупотреблением алкоголем). Алкогольный делирий Delirium tremens, или белая горячка, представляет собой наиболее частый тип алкогольных психозов. Доля алкогольного делирия в структуре всех алкогольных психозов составляет 75-92% [8, 92]. Белая горячка, наряду с алкогольными судорожными припадками, рассматривается в качестве осложнения синдрома отмены алкоголя.
420 • ГЛАВА 20 Психоз развивается на 2-4-й день после прекращения ного (или непродолжительного, но массивного) употребления спиртных напитков. Реже психоз возникает при уменьшении ежедневной дозы спиртных напитков, в состоянии похмелья или в период протрезвления, при остаточных явлениях алкогольного опьянения. В подавляющем большинстве случаев делирий (как и другие гольные психозы) развивается после многолетнего систематического злоупотребления алкоголем у людей зрелого и пожилого возраста. Как и другие расстройства, связанные с употреблением алкоголя, когольный делирий представляет собой мультидисциплинарную лему клинической медицины. Актуальность проблемы алкогольного делирия определяется тельной степенью отягощенности психоза соматическими и ческими расстройствами, возможностью летального исхода, а также статочно высоким риском совершения больными общественно опасных действий, обусловленных галлюцинациями угрожающего характера, параноидными переживаниями и связанным с ними оборонительным поведением больных. Значимость проблемы алкогольного делирия для общей ской практики подчеркивается тем, что психоз нередко развивается у пациентов хирургических, травматологических, реанимационных, рапевтических и других отделений клиник и больниц общего профиля. В связи с понятными причинами пациенты клиники общего профиля предпочитают не сообщать врачам о собственных алкогольных мах, а признаки алкогольной болезни не всегда бывают очевидными, и поэтому во многих случаях алкогольный делирий в общей медицинской практике развивается не только внезапно, но и неожиданно, что создает определенные трудности в организации помощи пациентам и повышает риск совершения пациентами общественно опасных действий. В так называемых скоропомощных больницах и отделениях ургент- ного профиля, куда поступают пациенты с неотложными состояниями, частота развития алкогольного делирия (как, впрочем, и других острых психозов) закономерно выше, чем в клиниках, предназначенных для планового обследования и лечения. Это связано с двумя основными причинами: 1) среди пациентов ожоговых и травматологических делений весьма значительна доля пациентов, злоупотребляющих голем и страдающих алкогольной зависимостью; 2) острые внутренние, инфекционные и хирургические болезни (особенно проявляющиеся воспалением и повышением температуры тела), а также травмы, ожоги и хирургические вмешательства сами по себе могут провоцировать раз-
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 421 витие острого помрачения сознания у предрасположенных пациентов, особенно если эти пациенты злоупотребляют алкоголем и резко кращают его прием при поступлении в клинику. Клиническая картина алкогольного делирия включает следующие основные симптомы. • Помрачение сознания. • Нарушение ориентировки во времени и окружающей обстановке (при сохранной ориентировке в собственной личности). • Иллюзии и галлюцинации. • Психомоторное возбуждение. Характерной особенностью белой горячки является неустойчивость физиологических функций и лабильность психопатологических птомов. Изменчивость психического, соматического и го состояния горячечных больных может достигать крайних степеней и проявляется следующими особенностями. • Неустойчивость внимания (апрозексия) и повышенная отвлекае- мость. • Неустойчивость аффекта с быстрыми переходами от благодушия к раздражению и агрессии. • Лабильность артериального давления и частоты сердечных щений. Крайняя лабильность состояния горячечных больных объясняется тем, что с точки зрения общей патологии алкогольный делирий ставляет собой острую церебральную недостаточность. Именно этим обстоятельством определяются связанные с психозом нарушения зиологической регуляции, частые соматические осложнения и высокая частота летальных исходов белой горячки. Нестойкость эмоционального состояния пациентов с алкогольным делирием иногда характеризуется сменой противоположных аффектов («боязливая веселость», по Жислину С.Г., 1965). С.Г. Жислиным A965) представлены блестящие ские описания постепенного «вызревания» белой горячки из щихся абстинентных состояний нарастающей тяжести. У больных голизмом, испытывающих утреннее похмелье, появляются и нарастают, занимая все больше места в структуре синдрома отмены, такие явления, как пугливость, ощущение диффузной угрозы и осуждения со стороны окружающих, оклики и другие обманы восприятия, а также крупный тремор и другие неврологические симптомы. Яркие кошмарные видения, возникающие на грани сна и бодрствования, причудливо переплетаются с явью и приобретают большое сходство с впоследствии
422 • ГЛАВА 20 развивающимися зрительными галлюцинациями. Таким образом, в картине тяжело протекающего синдрома отмены уже заложены менты будущего делирия, который в один из дней приобретает картину развернутого психоза. Неустойчивостью внимания (как и другими причинами, в том числе остро развивающимся поражением мамиллярных тел и других мозговых зон, функция которых связана с консолидацией памяти) во многом объясняется резко сниженная способность больных белой горячкой к запоминанию как прообраз фиксационной амнезии, свойственной дрому Вернике—Корсакова. Характерным симптомом алкогольного делирия является шение температуры тела, которое может иметь центральное хождение (нарушение температурной регуляции) или быть вызванным сопутствующими острыми болезнями внутренних органов. Гипертермия, наряду с сильным потоотделением и учащенным ханием, лежит в основе обезвоживания горячечных пациентов, которое нередко достигает значительной степени. Н.Г. Шумский A999) описывает 11 типов алкогольного делирия. В зависимости от тяжести и степени осложненное™ болезненного цесса нам представляется достаточным выделение трех основных форм. • Легкий (доброкачественный) делирий. • Делирий средней степени тяжести. • Тяжело протекающий делирий. Первая категория включает различные варианты наиболее ятных транзиторных форм болезни, обозначаемой разными авторами как гипнагогический делирий (при котором психотические симптомы появляются при засыпании), «делирий без делирия» ся вегетативными симптомами и лабильностью нервно-психических функций без признаков психоза) и абортивный делирий с выраженной склонностью к быстрому самопроизвольному разрешению. Вторая категория представлена классической белой горячкой со всеми присущими ей симптомами, продолжающаяся в среднем от 3 до 7 дней. Третья категория относится к опасным для жизни состояниям и проявляется наиболее высокой летальностью. По течению и ским проявлениям такие формы заболевания, как мусситирующий или профессиональный делирий, могут быть практически неотличимы от энцефалопатии Вернике. Смертность от алкогольного делирия, несмотря на применение современных подходов к его лечению и терапии сопутствующих стройств, достигает 5—10% [71].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 423 Основными предикторами летального исхода белой горячки ся гипертермия и механическое стеснение больных [53]. Энцефалопатия Вернике Острая алкогольная энцефалопатия, или энцефалопатия Вернике, относится к наиболее опасным и прогностически неблагоприятным формам АБМ. Болезнь развивается внезапно и характеризуется тетрадой нервно- психических расстройств. • Острое помрачение сознания. • Офтальмоплегия. • Нистагм. • Атаксия походки. Помрачение сознания при энцефалопатии Вернике развивается не по делириозному (как при белой горячке), а по аментивному типу. В отличие от возбужденных пациентов с классическими ми делирия, больные с энцефалопатией Вернике часто бывают движены и безучастны. Психомоторное возбуждение у них обычно ограничивается пределами постели. Пациенты подолгу лежат в одной позе, обтираются, стряхивают с себя мелкие несуществующие ты, почти не реагируют на происходящие вокруг события. Мышление и речь пациентов часто бессвязны, голос тих и невнятен. Частым проявлением болезни является центральная гипертермия, плохо устраняемая жаропонижающими средствами. Данный тип термии следует отличать от острой пневмонии и других инфекционно- воспалительных заболеваний, нередко сопутствующих алкогольным психозам и осложняющих их течение. Необходимо также принимать во внимание, что повышение температуры у больных может быть менно вызвано разными причинами. Помимо перечисленных выше симптомов, при энцефалопатии Вернике отмечаются сальность кожных покровов, нарушения ваемости крови и расстройства микроциркуляции с повышенной костью капилляров и петехиальными кровоизлияниями. Соматическое состояние больных обычно характеризуется заметным физическим истощением, которое в наиболее тяжелых случаях ет степени кахексии. Упадок физических функций при энцефалопатии Вернике (ЭВ) проявляется значительным снижением артериального давления и жением наполнения пульса. Угнетение гемодинамики иногда ждается тахикардией, которая в ряде случаев сочетается с нарушениями ритма. Дыхание нередко учащено и поверхностно.
424 • ГЛАВА 20 В отсутствие лечения болезнь в среднем протекает в течение 2 нед, после чего в подавляющем большинстве случаев переходит в корсаков- ский психоз. Частота смертельного исхода острой алкогольной энцефалопатии без лечения достигает 15% [71]. По мнению автора настоящей главы, вывающееся на собственных клинических наблюдениях, приведенная величина как минимум вдвое занижена. Существует малочисленная категория наблюдений, в которых ЭВ вызывается сочетанием голодания, обусловленного нервной анорекси- ей, и злоупотребления алкоголем. Нервно-психические расстройства в подобных случаях могут быть более тяжелыми, чем при ческой энцефалопатии. L. Saad и соавт. B010) описывают ЭВ у 45-летней женщины, шей нервной анорексией и алкоголизмом, дефицит тиамина у которой сочетался с выраженным недостатком магния, а типичные проявления остро развившейся энцефалопатии сопровождались мегалобластной анемией. Несмотря на внутривенное введение высоких доз тиамина (в сочетании с магнием), обычно способствующих быстрой и полной редукции симптомов болезни, у пациентки в процессе лечения исчезли все проявления ЭВ, кроме грубых нарушений памяти, принявших обратимый характер. На основании описанного наблюдения и данных литературы авторы сообщения делают вывод, что нервная анорексия усугубляет течение ЭВ алкогольной этиологии и способствует ее формации в СК. Лечение энцефалопатии Вернике приводит к достаточно быстрому (в течение нескольких дней) исчезновению психоза и восстановлению функции глазодвигательных нервов, тогда как нарушения походки, нистагм и сопутствующее поражение периферических нервных стволов нередко сохраняются в течение длительного времени. Указанная выше тетрада симптомов отмечается не во всех случаях морфологически несомненной энцефалопатии Вернике, и поэтому болезнь зачастую (а по мнению некоторых авторов, в большинстве чаев) остается нераспознанной и выявляется лишь во время вскрытия либо при нейровизуализационном исследовании (в том числе в качестве случайной находки) [57, 84, 94]. Недостаточная диагностика энцефалопатии Вернике в известной мере объясняется тем, что многие практические врачи традиционно полагают, что эта болезнь развивается исключительно у больных коголизмом, тогда как ее этиология значительно выходит за пределы злоупотребления алкоголем [33].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 425 Характерным морфологическим признаком энцефалопатии Вер- нике, указывающим на ее наличие в отсутствие явных клинических симптомов, является множественное поражение мамиллярных тел, околоводопроводного (а в ряде случаев — и коркового) серого вещества, медиальных отделов зрительного бугра, стенок III желудочка, моста, продолговатого мозга и базальных ганглиев. Считается, что недостаточное распознавание энцефалопатии Вернике и, следовательно, отсутствие ее лечения способны ухудшать процессы нормального старения головного мозга и повышают риск вития нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [70, 85]. В редких случаях энцефалопатия Вернике может иметь гольное происхождение и развивается при голодании (в том числе нервной анорексии), резекции кишечника, тяжелой рвоте беременных {hyperemesis gravidarum) и других состояниях, ассоциированных с женным дефицитом тиамина [67, 79, 89]. В последние годы появились сообщения о развитии энцефалопатии Вернике как осложнении бариатрических операций [9, 51]. Корсаковский психоз К числу конечных и практически необратимых форм АБМ относится корсаковский психоз, развивающийся при многолетнем нии алкоголем, сопровождающимся выраженными нарушениями ния, физическим истощением и множественным поражением нервной системы. В классических случаях корсаковский психоз развивается в исходе энцефалопатии Вернике или тяжело протекающего алкогольного рия, хотя у некоторых пациентов может формироваться постепенно, без предшествующего острого психоза. Основным проявлением корсаковского психоза служат расстройства памяти, обусловливающие другое название этого состояния — амнести- ческий симптомокомплекс. Преобладающей формой нарушений памяти при корсаковском хозе является фиксационная амнезия (неспособность к запоминанию новой информации), а также ретроградная и антероградная амнезия. Характерной особенностью болезни, во многом определяющей лик и поведение пациентов, служит резкое ослабление памяти на текущие события при относительной сохранности памяти о событиях прошлого. «Больные живут в какой-нибудь давным-давно минувшей ситуации, из которых их легко путем внушения перенести в другую туацию, также давно уже не существующую» [92].
426 • ГЛАВА 20 Фиксационная амнезия при корсаковском психозе ярко ется классическим описанием, принадлежащем самому С.С. Корсакову A887). «От одного больного приходилось слышать почти постоянно ющее: "Я залежался сегодня, сейчас встану — только вот сию минуту ноги как-то свело — как только они разойдутся, я и встану". У него была длительная контрактура в коленях, но он, не помня о ее вании, считал, что это только дело данной минуты. Этот же больной категорически утверждал, что у него никаких болей в ногах нет, а между тем у него были очень сильные стреляющие боли: когда стрельнет, он закричит, а потом сейчас же на вопрос ответит, что у него решительно никаких болей нет. ...Этот же больной, читая газету, мог десять раз подряд прочесть одну и ту же строчку как нечто совершенно новое; бывало так, что но глаза его остановятся на чем-нибудь интересном, и он прочтет эту строчку вслух своей матери и рассмеется; но в это время он, конечно,' на несколько секунд оторвет глаза от того места, которое он читал, а потом, когда его глаза опять нападут на это место, хотя бы сейчас же, он снова с теми же словами: "Послушай, мама" — читает это место, и таким разом может повторяться много раз...». В тяжелых случаях проявления фиксационной амнезии могут гать степени амнестической дезориентировки. Принципиальным отличием корсаковского психоза от слабоумия служит избирательный характер психических расстройств, практически не выходящих за пределы когнитивных нарушений, при сохранности личности и других психических функций. Общность этиологии энцефалопатии Вернике и корсаковского хоза обусловливает появления принятого в зарубежной литературе нятия синдрома Вернике-Корсакова. Редкие формы алкогольной энцефалопатии Представляя общую характеристику редких форм АБМ, можно высказать предположение, что их существование обусловлено либо избирательным действием особых, выявленных или гипотетических, патогенетических факторов (алкогольная пеллагра), либо особой ствительностью отдельных мозговых зон к типичным алкогольным ней- рометаболическим сдвигам (практически все остальные формы). Общим свойством редких форм АБМ является значительная ная доля тяжелых неврологических расстройств в состоянии больных и их преобладание над психопатологическими симптомами.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 427 Н.Г. Шумский A999) выделяет следующие редкие формы ной энцефалопатии. • Болезнь Маркиафавы—Биньями. • Алкогольная дегенерация мозжечка. • Алкогольная энцефалопатия с картиной бери-бери. • Алкогольная пеллагра. • Алкогольная амблиопия. • Энцефалопатия вследствие склероза верхней полой вены. • Центральный понтинный миелинолиз. • Ламинарный склероз Мореля. Помимо перечисленных форм, в приведенный Н.Е. Шумским чень было бы логичным включить алкогольное слабоумие и ный паралич. К редким формам алкогольного поражения ЦНС относится также описываемая в последние десятилетия подострая энцефалопатия с дорожной активностью [36, 48]. Болезнь Маркиафавы—Биньями представляет собой редкую и при этом весьма тяжелую форму АБМ. Морфологической основой болезни Маркиафавы—Биньями ются отек и демиелинизация мозолистого тела, захватывающая до двух третей данного анатомического образования. Тяжесть и распространенность отека мозолистого тела служат катором прогноза болезни [91]. Заболевание долгие годы считалось эндемичным, характерным для винодельческих стран южной Европы и обусловленным неумеренным употреблением виноградных вин. Во второй половине XX в. появились описания морфологически и клинически не отличимых состояний у жителей других регионов, болезнь которых развивалась в связи со злоупотреблением пивом или виски (Ironside R. et al., 1961), а также единичные сообщения о болезни Маркиафавы—Биньями неалкогольной этиологии (Leong A.S.Y., 1979; KosakaK. etal., 1984). В настоящее время стало ясным, что болезнь Маркиафавы-Биньями может вызываться злоупотреблением любыми спиртными напитками, а также неалкогольными метаболическими факторами [72, 91]. Как и при других формах алкогольной энцефалопатии, большую роль в развитии дегенерации мозгового вещества у пациентов с нью Маркиафавы—Биньями играют нарушения питания. По-видимому, предрасположение к развитию данного редкого дания определяется особой индивидуальной чувствительностью листого тела к неблагоприятным воздействиям.
428 • ГЛАВА 20 Заболевание впервые было описано двумя итальянскими ми — Е. Marchiafava A847-1935) и A. Bignami A862-1929), шими тяжелые прогрессирующие психические и неврологические стройства у итальянских крестьян, злоупотреблявших красным вином домашнего приготовления. В последующие годы сходные клинические наблюдения были представлены французскими исследователями. В стоящее время известно свыше 100 анатомически верифицированных случаев болезни Маркиафавы—Биньями [8]. Болезнь Маркиафавы—Биньями преимущественно отмечается у мужчин зрелого возраста и развивается в течение нескольких месяцев или лет, нередко манифестируя алкогольным делирием. Типичными симптомами заболевания являются нарастающее хомоторное возбуждение, быстро развивающиеся расстройства памяти и ориентировки. К числу нередких психопатологических проявлений болезни сятся острые маниакально-бредовые психозы, галлюцинозы, сивные состояния. В конечных стадиях болезни может развиваться слабоумие. Неврологическая симптоматика болезни Маркиафавы—Биньями в разных случаях включает судорожные припадки, преходящие гемипа- резы, афазию, апраксию, мышечную ригидность, дизартрию, астазию- абазию, хорею и атетоз. Прогрессирующая неврологическая симптоматика часто ется комой и смертью больных. Иногда причинами летального исхода служат сопутствующее поражение печени и печеночная ность. Отдельные случаи болезни Маркиафавы—Биньями с тяжелыми неврологическими нарушениями завершаются спонтанным лением. Алкогольная дегенерация мозжечка. Кора полушарий и червь ка относятся к мозговым зонам, обладающим повышенной ностью к дефициту тиамина, развивающемуся при систематическом злоупотреблении алкоголем. В связи с этим ее дегенеративные нения являются характерным морфологическим признаком тяжелых форм АБМ при секционном исследовании. Как и другие тяжелые алкогольные неврологические нарушения, дегенерация мозжечка развивается при многолетнем массивном потреблении алкоголем. Подобно алкогольным психозам и другим формам АБМ, ная дегенерация мозжечка возникает далеко не у всех больных лизмом даже при большой продолжительности болезни и значительных
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 429 нарушениях питания. Принято считать, что существенную роль в расположении к алкогольным неиродегенеративным процессам играет генетически обусловленная повышенная чувствительность нервной ткани к дефициту тиамина (Martin P.R. et al., 1993). Дегенерация мозжечка при алкоголизме находит клиническое ражение в различных проявлениях атаксии. Болезнь преимущественно затрагивает нижние конечности и проявляется нарушениями стояния и ходьбы. При выполнении пяточно-коленной пробы определяется ин- тенционный тремор. Проявления алкогольной дегенерации мозжечка отмечаются на ных этапах неблагоприятного течения АБМ. Она является характерным симптомом энцефалопатии Вернике, корсаковской болезни и ного слабоумия. В некоторых случаях дегенерация мозжечка ся в качестве относительно самостоятельной клинической формы гольного поражения мозга вне перечисленных алкогольных психозов. Для большинства случаев алкогольной дегенерации мозжечка терно хроническое и медленно прогрессирующее течение. У некоторых больных могут отмечаться интермиттирующие мозжечковые ства, развивающиеся остро после алкогольного эксцесса либо в тате воздействия интеркуррентных факторов (инфекционной болезни или неалкогольных нейрометаболических сдвигов) и в дальнейшем претерпевающие обратное развитие [3]. Начальные формы дегенеративных изменений коры полушарий и червя мозжечка могут претерпевать обратное развитие при полном кращении употребления алкоголя и назначении адекватных доз на, пиридоксина и никотиновой кислоты. Алкогольная энцефалопатия с картиной бери-бери — следствие более тяжелых форм алиментарного дефицита тиамина. Заболевание проявляется выраженным когнитивным дефицитом, астенической симптоматикой, тяжелым поражением периферических нервов и во многом напоминает принадлежащие С.С. Корсакову A887) классические описания «множественного неврита» у больных лизмом. Характерной особенностью алкогольной болезни бери-бери является множественное поражение внутренних органов. Алкогольная пеллагра (как и пеллагра неалкогольного ния) обязана своим существованием дефициту никотиновой кислоты (витамина РР). В качестве дополнительной причины развития пеллагры рассматривается дефицит незаменимой аминокислоты триптофана. Подобно белой горячке, пеллагра нередко манифестирует при острой отмене алкоголя, может сопутствовать белой горячке и служить одной из причин ее развития.
430 • ГЛАВА 20 Описано одновременное развитие алкогольной пеллагры и лопатии Вернике при сочетанном дефиците никотиновой кислоты и тиамина (Chidlovskii E. et al., 2012). Заболевание носит системный характер, и, помимо нервной мы, в патологический процесс включены внутренние органы и кожные покровы. Как и пеллагре неалкогольного происхождения, болезни но приписываются «три Д»: деменция, дерматит и диарея. В относительно доброкачественных случаях деменция при явлениях алкогольной пеллагры не развивается, а психическое состояние ных характеризуется различной степенью нарушений памяти и ческой симптоматикой. Пациенты часто жалуются на головные боли и нарушения сна. Эпизоды делириозного помрачения сознания возможны не только при манифестации пеллагры, но и на протяжении болезни. Поражение кожных покровов представлено двусторонними участками воспаления или шелушения кожи. Диарея, как третья литера «Д» в клинической триаде пеллагры, жает множественное поражение слизистых оболочек пищеварительного тракта, в том числе стоматит, хейлит, энтерит. Частыми симптомами диспепсии служат тошнота и рвота. Клиническая симптоматика алкогольной пеллагры нередко вергается быстрому обратному развитию при парентеральном введении адекватных доз никотиновой кислоты или никотинамида [19]. Подобно тому как энцефалопатия Вернике далеко не всегда является классической тетрадой симптомов, присутствие классической триады «Д» в клинической картине алкогольной пеллагры — скорее ключение, нежели правило. В связи с нередкой скудостью симптомов пеллагра, как и энцефалопатия Вернике, часто остается ной [61]. Отсутствие надлежащей терапии (введение никотиновой кислоты или ее производных) при недостаточной диагностике алкогольной лагры нередко влечет за собой неблагоприятные последствия. Описано несколько случаев смерти, последовавшей за введением больным алкогольной пеллагрой тиамина (витамина В{) и пиридоксина (витамина В6). Возможностью усугубления авитаминоза РР при введении тиамина обосновывается необходимость одновременного назначения с нами группы В препаратов никотиновой кислоты при лечении гически отягощенных форм алкоголизма [3].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 431 Алкогольная амблиопия проявляется двусторонней атрофией дисков зрительных нервов. В основе поражения лежит демиелинизация тельных нервов, chiasma opticum и зрительных трактов. Болезнь характеризуется прогрессирующим ухудшением зрения, сужением его полей, центральными или центроцекальными скотомами. Возможно нарушение восприятия зеленого и красного цветов. Как и при других формах АБМ, тяжесть нейродегенеративных менений при алкогольной амблиопии возрастает при синергическом действии алкоголя и табака. Наряду с алкогольной амблиопией, описываются случаи табачно- алкогольной амблиопии. Предполагается, что основной причиной ражения зрительных нервов при табакокурении являются цианиды, содержащиеся в табачном дыме, а дефицит цианокобаламина, ленный злоупотреблением алкоголем, играет роль синергического ологического фактора [81]. Диагноз алкогольной амблиопии основывается на резком ухудшении зрения. Диски зрительных нервов при офтальмоскопии имеют бледный и отечный вид. Офтальмологические симптомы обычно сопровождаются ными неврологическими нарушениями, в первую очередь симптомами полинейропатии и алкогольного поражения мозжечка. Психические нарушения обычно исчерпываются неспецифическими проявлениями психоорганического синдрома. В некоторых случаях отмечаются ды помрачения сознания. Нетяжелые нарушения зрения могут подвергаться обратному витию при воздержании от алкоголя и проведении витаминотерапии. Энцефалопатия вследствие стеноза верхней полой вены развивается у больных с алкогольным циррозом печени, осложненным портальной гипертензией. Энцефалопатия проявляется симптомами, характерными для судистых психозов, и обычно включает различные формы помрачения сознания, раздражительность, астенические расстройства. Неврологические нарушения представлены снижением мышечного тонуса, тремором конечностей, судорожными припадками. Смерть больных обычно наступает в состоянии глубокой комы. В редких случаях у выживших пациентов может наблюдаться обратное развитие психопатологической и неврологической симптоматики [8]. Центральный понтинный миелинолиз (центральный миелинолиз ста) относится к числу наименее изученных форм энцефалопатии с не до конца выясненными этиопатогенетическими механизмами.
432 • ГЛАВА 20 Определенное значение в развитии центрального понтинного ми- елинолиза придается нарушениям водно-электролитного баланса, в первую очередь обезвоживанию и гипонатриемии, в меньшей ни — гипокалиемии [3, 96]. Морфологическим субстратом болезни, как следует из ее названия, служат демиелинизация и дегенеративные изменения варолиева моста. Иногда локальное повреждение носит геморрагический или ский характер. Считается, что данное заболевание быстрее прогрессирует у тов с тяжелыми сопутствующими висцеральными заболеваниями, в том числе поражением печени, сахарным диабетом, амилоидозом почек, нарушениями кроветворения. Психопатологическая симптоматика центрального понтинного мие- линолиза преимущественно проявляется когнитивными нарушениями. В ряде случаев состояние больных осложняется помрачением сознания [44]. Центральный понтинный миелинолиз проявляется разнообразными неврологическими симптомами: снижением чувствительности, псевдо- бульбарными расстройствами (дизартрией, дисфагией, дистонией), зодвигательными нарушениями, ступорозными состояниями. Имеются наблюдения скоротечного развития болезни с тетраплегией и смертью через 2—4 нед после появления первых неврологических симптомов. В тяжелых случаях прогрессирующие неврологические нарушения канчиваются сопором, комой и смертью больных. По мнению исследователей, впервые описавших данную форму поражения мозга, во многих случаях она (подобно энцефалопатии Вернике) остается нераспознанной в связи с бессимптомным течением (Adams R.D. et al., 1959). В настоящее время эта форма алкогольного поражения ЦНС легко выявляется с помощью МРТ и других методов нейровизуализации. Подобно некоторым другим формам энцефалопатии, центральный миелинолиз моста может иметь неалкогольную природу и развиваться в результате нарушений питания и обезвоживания мозга при различных заболеваниях, в том числе сахарном диабете, болезнях печени, гическом панкреатите, злокачественных опухолях, в результате сильных ожогов и в связи с гемодиализом [25, 26, 44, 96]. Описаны случаи развития демиелинизирующего перерождения ролиева моста у детей [75]. Наряду с центральным понтинным миелинолизом описываются случаи патологического процесса сочетанной понтинной и экстрапон- тинной локализации [3, 44].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 433 Ламинарный склероз Мореля может быть практически неотличимым от алкогольного псевдопаралича, и поэтому правомерность его фикации в качестве отдельного заболевания оспаривается некоторыми исследователями [8]. Морфологической основой болезни являются глиоз и гибель нов третьего слоя коры конвекситальных областей лобных и теменных долей мозговых полушарий (Naeihe R. et al., 1978). В ряде случаев левание развивается в ассоциации с болезнью Маркиафавы-Биньями. Психопатологическая симптоматика ламинарного склероза Мореля в большинстве случаев проявляется прогрессирующим слабоумием с быстрым распадом личности. Выживаемость больных при данной ме АБМ выше, чем при болезни Маркиафавы—Биньями и центральном понтинном миелинолизе. Алкогольная деменция. Слабоумие, развивающееся вследствие употребления алкоголем, или алкогольная деменция, имеет альные отличия от корсаковского психоза. В большинстве случаев хронического течения корсаковской лезни когнитивные расстройства представлены главным образом ам- нестическим симптомокомплексом, а другие психические нарушения выражены умеренно, что позволяет, даже при известной степени жения уровня личности по органическому типу, констатировать ее определенную сохранность. Алкогольная деменция, как и другие формы слабоумия, характеризуется значительно более грубым когнитивным дефицитом, нарушения памяти в ее структуре сопровождаются ми нарушениями мышления. Подобно дементным состояниям другой этиологии, алкогольное слабоумие проявляется выраженными ниями личности, которые в наиболее тяжелых случаях могут достигать степени распада. Клинические проявления алкогольной деменции обусловлены ражением передних отделов мозга. Методы нейровизуализации ляют констатировать диффузную церебральную атрофию, расширение мозговых желудочков и борозд. Примечательно, что степень атрофии мозгового вещества не обнаруживает отчетливой корреляции с стью когнитивных расстройств [3]. Как и другие конечные формы АБМ, алкогольная деменция чаще всего формируется в исходе алкогольного делирия или острой ной энцефалопатии. Длительное воздержание от употребления алкоголя при адекватной нейрометаболической терапии может способствовать частичному ратному развитию атрофических изменений, выявляемых методами
434 • ГЛАВА 20 нейровизуализации, но когнитивные расстройства в большинстве чаев носят необратимый характер. Алкогольный псевдопаралич. Самостоятельность данной формы АБМ признается не всеми исследователями, и некоторые авторы склоннь* рассматривать ее в качестве одного из вариантов алкогольной деменции [1]. Подобно корсаковскому психозу и алкогольной деменции, гольный псевдопаралич обычно развивается в исходе тяжело ющих алкогольных делириев (нередко повторных) или энцефалопатии Вернике и значительно реже формируется постепенно, вне явной связи с острыми алкогольными психозами. Особенностями алкогольного паралича являются преобладание ной симптоматики, расторможенность влечений и быстрый распад личности. Психическое состояние характеризуется общим отупением с преобладанием апатии (вплоть до ступорозных состояний) либо, тив, экспансивными расстройствами с эйфорией, отсутствием критики к своим поступкам и высказываниям и переоценкой собственных можностей. В ряде случаев появляются идеи величия. Описаны также наблюдения тревожно-депрессивных синдромов с элементами бреда Котара [8]. Заболевание характеризуется полиморфной неврологической птоматикой, в том числе глазодвигательными нарушениями, арефлек- сией, тремором, дизартрией. Возможны сопутствующие проявления мозжечковой атаксии. Среди больных с алкогольным параличом (как и со многими другими тяжелыми формами АБМ) отчетливо преобладают мужчины зрелого и позднего возраста [8]. Если заболевание развилось внезапно после острого алкогольного психоза, прекращение употребления алкоголя и активная нейрометабо- лическая терапия могут способствовать выраженной редукции демент- ных расстройств с исходным формированием относительно неглубоких психоорганических расстройств. Атипичные формы алкогольного поражения мозга Как уже указывалось выше, к атипичным формам АБМ мы относим алкогольные психозы, которые имеют следующие основные ности. • Наличие особой (шизофренической или паранойяльной) ской конституции.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ♦ 435 • Преобладание эндоформной симптоматики в структуре ческих синдромов. • Незначительный характер или отсутствие очаговых ских нарушений, отсутствие тенденции к развитию тяжелых нитивных расстройств органического типа. • Небольшая соматическая отягощенность психозов и высокая пень выживаемости больных. В связи с относительной редкостью и практическим отсутствием неотложных соматоневрологических состояний с неблагоприятными исходами медико-социальная проблема атипичных алкогольных хозов имеет существенно меньшее значение, чем типичные варианты АБМ. Доброкачественный характер атипичных алкогольных психозов и преобладание эндоформной психопатологической симптоматики в их структуре позволяют относить данную клиническую категорию скорее к компетенции психиатров, нежели специалистов в области аддиктивной патологии и ургентной медицины. Выделяют следующие варианты эндоформных алкогольных психозов. • Острый алкогольный галлюциноз. • Хронический алкогольный галлюциноз. • Алкогольный параноид. • Алкогольный бред ревности. Острый алкогольный галлюциноз. Подобно алкогольному делирию и другим типичным острым алкогольным психозам, острый алкогольный галлюциноз обычно развивается в связи с синдромом отмены алкоголя. Реже заболевание манифестирует в ходе продолжительного массивного злоупотребления алкоголем. Принципиальное отличие всех форм алкогольных галлюцинозов от алкогольного делирия и острой алкогольной энцефалопатии ся в сохранности ориентировки во времени и окружающей обстановке. Как и симптомы белой горячки, начальные проявления го галлюциноза обычно возникают вечером или ночью, в том числе при засыпании. Вначале расстройства восприятия носят элементарный характер и представлены акоазмами и фонемами, а в развернутой стадии психоза они сменяются основным психическим расстройством, характерным для острого алкогольного галлюциноза, — истинными вербальными галлюцинациями. Если в структуре психоза возникают эпизоды помрачения сознания, возможно кратковременное появление зрительных и тактильных люцинаций.
436 • ГЛАВА 20 Вербальные галлюцинации представляют собой отдельные или множественные «голоса», обычно принадлежащие знакомым людям. «Голоса» бывают женскими и мужскими, обращаются к больному или говорят о нем в третьем лице. «Голоса» ругают больного, осуждают его за пьянство или угрожают карой за совершенные им поступки. Реже «голоса» бывают доброжелательными, жалеют больного и утешают его. Помимо нарушений восприятия, острый алкогольный галлюциноз может проявляться бредом (содержание которого обычно определяется характером галлюцинаций), различными формами помрачения ния, аффективными нарушениями. Наличие и характер сопутствующей и вторичной психопатологической симптоматики обусловливают морфизм психотических картин. Н.Г. Шумский A999) выделяет следующие особые варианты острого алкогольного галлюциноза: 1) острый гипнагогический вербальный галлюциноз; 2) острый абортивный галлюциноз; 3) острый галлюциноз с выраженным бредом; 4) острый галлюциноз, сочетающийся с рием; 5) острый галлюциноз с онейроидным помрачением сознания; 6) острый галлюциноз с психическими автоматизмами; 7) острый люциноз, сопровождающийся депрессией; 8) протрагированный циноз. Из приведенного перечня видно, что первый, второй и седьмой типы отражают особенности динамики психоза, а остальные ты — особенности его психопатологической структуры. Несмотря на нередкий полиморфизм психопатологической матики острого алкогольного галлюциноза и возможность ния к галлюцинациям бредовых, аффективных, делириозных и онейро- идных расстройств, сквозным симптомом в структуре психоза являются вербальные галлюцинации [1]. Психоз нередко протекает волнообразно. Галлюцинации ются в вечернее время, сопровождаясь беспокойством, страхом, иногда помрачением сознания. Утром и днем отмечается ослабление и даже исчезновение психопатологической симптоматики, при этом к цинациям и другим психическим расстройствам часто появляется тическое отношение. Психоз обычно продолжается от одного или нескольких дней до месяца. Протрагированный вариант галлюциноза затягивается до лугода. Выздоровление обычно бывает постепенным. Исход болезни в подавляющем большинстве случаев благоприятен. Хронический алкогольный галлюциноз относится к числу редких форм алкогольных психозов. Его частота в структуре алкогольных цинозов составляет 5—9% (Стрельчук И.В., 1970; Гофман А.Г., 1968; Benedetti G., 1952; цит. по Шумскому Н.Г., 1999).
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 437 Основным критерием выделения данной категории галлюцинозов служит продолжительность психоза не менее полугода. Н.Г. Шумский A999) описывает три основных варианта ского алкогольного галлюциноза: 1) хронический вербальный циноз без бреда; 2) хронический вербальный галлюциноз с бредом; 3) хронический вербальный галлюциноз с психическими ми и парафренией. Алкогольный параноид, подобно алкогольному делирию и острому алкогольному галлюцинозу, обычно развивается при многолетнем потреблении спиртными напитками и обнаруживает связь с синдромом отмены алкоголя. Психоз возникает остро и в первую очередь проявляется персекутор- ными расстройствами. Больные убеждены в существовании угрозы их жизни и постоянно находят подтверждения этому в поведении ющих, любые действия и поступки которых истолковываются особым образом. Аффективное состояние пациентов характеризуется тревогой, страхом, крайней напряженностью, связанными с ожиданием сти. Бредовый аффект создает почву для возникновения зрительных и вербальных иллюзий, при которых обычные предметы могут казаться орудиями убийства, а нейтральные высказывания окружающих няются угрожающим для больного смыслом. Стремясь сохранить свою жизнь, больные могут совершать сивные поступки: внезапно пытаться спасаться бегством или нападать на окружающих с оборонительными целями. Иногда по бредовым тивам они подолгу скрываются в безлюдных местах. При отсутствии лечения алкогольный параноид может продолжаться до месяца. Адекватная терапия часто позволяет сократить этот период с появлением критического отношения к бредовым идеям до 2—5 дней. Алкогольный бред ревности относится к хроническим психозам. Конституциональное предрасположение к бредовым расстройствам в виде паранойяльных особенностей личности при этом заболевании обычно выражено сильнее, чем при других формах атипичных ных психозов. Заболевание почти исключительно развивается у мужчин зрелого или пожилого возраста. В отличие от галлюцинозов и алкогольного параноида, бред ности характеризуется постепенным началом. Он не обнаруживает связи с синдромом отмены алкоголя. Напротив, первые подозрения о супружеской неверности обычно возникают в состоянии алкогольного опьянения. Больные разрабатывают изощренные способы поиска доказательств неверности своих жен, подвергают их долгим и мучительным расспро-
438 • ГЛАВА 20 сам, требуют признания и в ответ на него обещают великодушное щение [8]. Ревнивые подозрения постепенно укореняются в сознании, ретая характер не поддающегося коррекции убеждения. По мере нения психоза все поведение больных приобретает бредовый характер. Иногда отмечаются насильственные действия в отношении «неверных» жен: жестокие избиения и даже убийства. Подобно другим хроническим паранойяльным психозам, ный бред ревности может протекать годами, постепенно усложняясь. Продолжение злоупотребления алкоголем способствует усугублению психотической симптоматики. Утяжелению болезни способствуют и усиливающиеся в ходе продолжающегося пьянства психоорганические нарушения, возрастающая готовность к вспышкам злобы и дисфориче- ским реакциям. Прекращение употребления алкоголя обычно лишь в некоторой пени способствует ослаблению бредовой симптоматики. Эффективность нейролептической терапии бреда ревности (как и любой паранойи) велика и значительно уступает таковой при лечении других форм пичных алкогольных психозов. Алкогольная полинейропатия Полинейропатия является распространенным, но при этом (в связи со скудостью клинических проявлений) не всегда распознаваемым явлением алкогольного поражения нервной системы. Полинейропатия (обычно в среднетяжелой и тяжелой форме) является практически у всех пациентов с энцефалопатией Вернике и корсаковской болезнью. Однако значительно чаще у злоупотребляющих алкоголем выявляются легкие изолированные формы полинейропатии, не сопровождающиеся тяжелыми психоорганическими изменениями. У некоторых наблюдавшихся нами больных, перенесших патию Вернике или другие формы острой алкогольной энцефалопатии, очевидные признаки быстро нарастающей полинейропатии с болями, арефлексией, нарушениями походки и выраженными двигательными расстройствами (вплоть до нижнего парапареза с нарушениями ки). В отдельных случаях быстро развиваются с определенным нием от психопатологической симптоматики, по миновании ния сознания и других проявлений острого психоза. Выраженные проявления множественного поражения нервной стемы определили одно из названий описанного С.С. Корсаковым A887) особого психического расстройства — алкогольного полиневри- тического психоза, позже названного его именем.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 439 В основе алкогольной полинейропатии лежат те же ские механизмы, что и в основе алкогольных психозов. Определенное отличие заключается в том, что для поражения периферических нервов большее значение, чем для алкогольного поражения ЦНС, имеет мое нейротоксическое действие алкоголя (Vittadini G. et al., 2001). Морфологическим субстратом поражения периферической нервной системы при алкоголизме становится повреждение аксонов нервных клеток (дистальная аксонопатия). У больных алкоголизмом в первую очередь поражаются наиболее длинные и толстые нервные волокна (Vittadini G. et al., 2001). Дегенерация аксонов иногда сопровождается вторичной сегментарной демиелинизацией [3]. Наиболее характерная форма поражения периферических нервов при злоупотреблении алкоголем — дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия. Значительно реже инициальные проявления полинейропатии отмечаются в проксимальных отделах нечностей. При алкогольной полинейропатии в первую очередь страдают ные стволы нижних конечностей. В дальнейшем в патологический цесс могут вовлекаться нервы верхних конечностей. Ранние симптомы алкогольной полинейропатии — парестезии и ослабление сухожильных рефлексов. Позже появляются боли и ния чувствительности. Болевые ощущения и другие проявления дискомфорта ственно локализуются в области икр, голеней и стоп. В тяжелых случаях полинейропатии арефлексия развивается в ние нескольких дней, и клиническая картина имеет сходство с патией Гийена—Барре (острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулопатией). Поражение периферических нервных стволов может проявляться не только нарушениями чувствительности и моторики, но и ми расстройствами. К вегетативным симптомам полинейропатии относятся бледность кожи конечностей, зябкость, исчезновение волос. В ряде случаев чаются участки гиперпигментации и изъязвлений. В тяжелых случаях алкогольная полинейропатия осложняется витием выраженных двигательных расстройств. Иногда при алкогольной полинейропатии отмечается поражение ставов (невропатическая артропатия). При этом необходимо уточнить, что артрологические проявления алкогольной болезни могут ся и в связи с другими (например, метаболическими) причинами.
ГЛАВА 20 Полинейропатия нередко сопровождается симптомами мозжечковой атаксии — нарушениями координации и походки, частыми падениями. Жалобы, позволяющие заподозрить наличие полинейропатии, сказывают не более 15% больных алкоголизмом, тогда как она чается не менее чем в 30% случаев систематического злоупотребления алкоголем [19]. Периферическая полинейропатия сопровождается развитием мио- патии, которая при клиническом осмотре характеризуется ем массы конечностей, их бледностью и холодностью. Тщательное неврологическое обследование пациентов с ческими проявлениями алкогольной полинейропатии позволяет ружить такие ее признаки, как умеренные нарушения чувствительности, нарушение проводимости нервных стволов и электромиографические изменения (Brust J.C.M., 2004). Ранние стадии алкогольной полинейропатии нередко подвергаются спонтанной редукции в условиях воздержания от алкоголя и при лансированном питании с достаточным количеством тиамина и других витаминов. Диагностика Начальные формы АБМ обычно не имеют выраженных клинических проявлений и поэтому часто остаются нераспознанными. Невыявленные алкогольные церебральные нарушения служат новной причиной плохого прогноза как алкоголизма, так и алкогольной болезни, и препятствуют приверженности лечению (Bates M.E. et al., 2013). Условием своевременного распознавания ранних форм АБМ ется определение нейрокогнитивного профиля и нейровизуализация (Hermens D.F. et al., 2013). Исследование когнитивного статуса злоупотребляющих алкоголем с помощью специальных методик патопсихологического и нейропси- хологического тестирования представляет интерес как для выявления когнитивного дефицита (свойственного большинству пациентов, но нередко имеющего неявный характер), так и для их объективированной оценки. Особое значение имеет своевременное распознавание тии Вернике в связи с трудностью обнаружения ее неявных ских форм и значительными неблагоприятными последствиями при отсутствии лечения. Наличие специфических нейроморфологических признаков служит основанием для включения МРТ в обязательный диагностический про-
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 441 токол при подозрении на энцефалопатию Вернике и в случае мости подтверждения или исключения этого диагноза [24, 64]. Компьютерная томография (КТ) по сравнению с МРТ обладает значительно меньшей диагностической чувствительностью при ЭВ, что объясняется низкой плотностью очагов патологических изменений при алкогольном поражении мозга. Считается, что КТ для выявления или подтверждения диагноза энцефалопатии Вернике бесполезна [97]. Своевременное распознавание и лечение энцефалопатии Вернике, в том числе неалкогольного происхождения, способно существенно зить частоту смертельных исходов [90]. Лечение и профилактика В данном разделе рассматриваются вопросы предупреждения и лечения алкогольного поражения ЦНС и психических расстройств у злоупотребляющих алкоголем. Собственно алкогольная зависимость и подходы к ее лечению не являются предметом настоящей главы. Лечение синдрома отмены алкоголя Поскольку именно синдром отмены алкоголя представляет собой фазное состояние алкоголизма, с которым связана максимальная тивация эксайтотоксических эффектов глутамата и других тических факторов, лежащих в основе алкогольного поражения ЦНС, именно рациональная фармакотерапия синдрома отмены позволяет предупредить развитие судорожных припадков, белой горячки и других форм АБМ. Бензодиазепины. «Золотым стандартом» смягчения и полного нения синдрома отмены являются агонисты ГАМК и ближайшие фармакологические аналоги этанола — бензодиазепины, препаратами выбора из которых являются диазепам и хлордиазепоксид, их суточные дозы в случае необходимости могут достигать 60 и 90 мг соответственно. Диазепам — мощный транквилизатор с продолжительным ем, включающим все фармакологические эффекты, свойственные бен- зодиазепинам, в том числе сильное противосудорожное влияние. При его назначении следует принимать во внимание, что у больных лизмом в связи с повышенной чувствительностью дыхательных центров внутривенное введение препарата может вызвать угнетение дыхания. Поступление препарата в кровь при внутримышечном введении лено, а биодоступность значительно снижена (что объясняется логическими значениями рН скелетной мускулатуры), поэтому почтительным способом введения диазепама является прием внутрь. Необходимые в лечении острых алкогольных расстройств и достаточно
442 • ГЛАВА 20 выраженные клинические эффекты препарата развиваются в течение 15-30 мин после перорального приема, что избавляет от необходимости его недостаточно эффективного или рискованного парентерального введения. Хлордиазепоксид — первый транквилизатор бензодиазепинового ряда, предложенный в 1960 г. к клиническому применению с целью лечения тревоги и других проявлений неврозов. Достоинство этого парата — продолжительное действие и достаточная активность в упреждении и лечении неотложных состояний у больных алкоголизмом. К числу недостатков хлордиазепоксида относится отсроченное начало клинических эффектов. В связи с более выраженной способностью диазепама по сравнению с хлордиазепоксидом вызывать привыкание и зависимость первый парат чаще применяется при стационарном, а второй — при ном лечении больных алкоголизмом [71]. Бензодиазепины устраняют все проявления синдрома отмены, чая тремор, тревогу, бессонницу и сильное желание вновь употребить алкоголь с целью преодоления психофизического абстинентного комфорта. Важно принимать во внимание, что способность бензодиазепинов предупреждать алкогольные судорожные припадки выражена сильнее, чем у собственно противосудорожных средств (антиконвульсантов), а способность предупреждать развитие алкогольных психозов — сильнее, чем у собственно антипсихотиков (нейролептиков). В связи с тем что бензодиазепины обладают способностью вызывать зависимость и ухудшают когнитивные функции, после устранения явлений острой отмены алкоголя и при отсутствии угрозы появления судорожных припадков и развития алкогольного делирия эти препараты должны постепенно выводиться из лечебных схем. В практике лечения неотложных состояний у больных алкоголизмом необходимо принимать во внимание, что бензодиазепины и другие агонисты ГАМК могут провоцировать развитие печеночной патии как опасного осложнения алкогольного цирроза печени, ющего жизни больных. По этой причине при тяжелых гепатоцеллюляр- ных поражениях и острых гепатитах препараты этой категории должны применяться крайне осторожно. Противосудорожные средства (антиконвульсанты), наряду с анти- пароксизмальной активностью, обладают нормотимическими ствами, что обосновывает их применение в лечении биполярных стройств и состояния отмены алкоголя.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 443 В клической практике лечение алкоголизма находят применение такие антиконвульсанты, как карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты, ламотриджин и топирамат. Противосудорожные средства сопоставимы с бензодиазепинами в способности устранять основные проявления синдрома отмены голя, за исключением бессонницы. В связи с тем что нарушения сна представляют важную проблему клинического лечения алкоголизма, антиконвульсанты нельзя рассматривать в качестве средства пии острых алкогольных расстройств. Кроме того, как уже говорилось выше, антиконвульсанты уступают бензодиазепинам в способности предупреждать появление алкогольных судорожных пароксизмов. Нейролептики. Антипсихотические средства, или нейролептики, значаются при наличии психотической симптоматики и ности бензодиазепинов в ее устранении. Назначение нейролептиков с целью предупреждения алкогольных психозов недопустимо. Необходимо принимать во внимание следующие побочные ты многих нейролептиков, имеющие значение для практики лечения острых алкогольных расстройств. • Антихолинергические (холинолитические) свойства. • Снижение порога судорожной готовности. • Неблагоприятное влияние на когнитивные функции. • Угнетающее воздействие на гемодинамику. Антихолинергическими свойствами многих нейролептиков (в том числе клозапина и алифатических производных фенотиазина) ясняется способность этих препаратов не предупредить, а, напротив, спровоцировать острое помрачение сознания. Наряду с нейролептиками, антихолинергическими свойствами и способностью вызывать помрачение сознания обладают многие анти- гистаминные средства (например, дифенгидрамин) и трициклические антидепрессанты. Снижение порога пароксизмальной готовности под влиянием ролептиков облегчает возможное развитие алкогольных судорожных припадков. Тиамин и другие витамины. Обязательным и первоочередным нентом нейрометаболической коррекции служит назначение тиамина, способствующего повышению активности ТПФ-зависимых ферментов и восстановлению биохимических процессов, поддерживающих мальное функционирование нервной ткани. Тиамин вводится парентерально, и предпочтителен ный, а не внутривенный путь введения. Суточная доза в неосложненных
ГЛАВА 20 случаях алкоголизма обычно равна 100 мг. При угрозе развития делирия или тем более энцефалопатии Вернике суточная доза этого витамина может многократно возрастать, о чем подробнее говорится ниже. Наряду с тиамином больным алкоголизмом назначаются другие витамины, в том числе пиридоксин (витамин В6) и цианокобаламин (витамин В12). Кроме того, как уже говорилось в соответствующем деле этой главы, одновременно с тиамином (или превентивно перед его введением) при подозрении на алкогольную пеллагру и тем более при наличии ее симптомов пациентам вводится никотиновая кислота (за рубежом с этой же целью обычно применяется никотинамид). При назначении препаратов никотиновой кислоты необходимо нимать во внимание, что они способны вызывать или усугублять вую дистрофию печени, выявляемую у всех без исключения пациентов, систематически злоупотребляющих алкоголем. Поэтому суточные дозы никотиновой кислоты в наркологической практике не должны шать 20 мг B мл 1% раствора). Кроме того, никотиновая кислота может способствовать увеличению уровня мочевой кислоты в крови, нию толерантности к углеводам и повышению потребности миокарда в кислороде, что также необходимо учитывать в наркологической ке, особенно при лечении пожилых пациентов и больных алкоголизмом с выраженным соматическим отягощением. Электролиты и инфузионная терапия. В связи со снижением ния ионов калия и магния как характерным последствием ления алкоголем обязательным компонентом интенсивной терапии острых алкогольных расстройств является введение солей калия и ния (обычно в составе внутривенной капельной инфузии). Ионы калия и магния способствуют нормализации вегетативных и гемодинамических показателей. Кроме того, ионы магния повышают биологическую активность тиамина, ускоряя ТПФ-зависимые мические реакции. Показаниями для проведения инфузионной терапии в клинике жат нарушения гомеостаза, а именно обезвоживание, дефицит литов, о котором сказано выше, и ацидоз. Внутривенная капельная ин- фузия способствует быстрому восстановлению объема циркулирующей крови, восполнению дефицита ионов калия и магния и сдвигу рН крови в щелочную сторону. При этом необходимо принимать во внимание, что внутривенные капельные инфузии не оказывают влияния на стояние отмены (за исключением возможных плацебо-эффектов) и на влечение к алкоголю. Кроме того, вопреки расхожим представлениям
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 445 подавляющее большинство больных алкоголизмом обычно не ются в клиренсовой детоксикации, одним из инструментов которой является инфузионная терапия. Важно также иметь в виду, что с целью коррекции гомеостаза при алкоголизме предпочтительными средствами инфузионной терапии служат кристаллоидные (электролитные) растворы. Клинические зания для применения растворов глюкозы в лечении острых ных расстройств обычно отсутствуют. В отличие от кристаллоидных растворов, растворы глюкозы но с высокой концентрацией) способны проявлять гиперосмолярное действие и усиливать тканевое обезвоживание у больных. Кроме того, как уже было сказано, метаболизм глюкозы (как и других сахаридов) осуществляется с участием ТПФ-зависимых ферментов, и ее введение без витаминной коррекции усугубляет дефицит тиамина как одно из основных патогенетических звеньев алкогольного поражения ЦНС. Введение больным алкоголизмом глюкозы без предварительного значения тиамина в адекватной дозе может способствовать провокации синдрома Вернике—Корсакова. Лечение алкогольной эпилепсии Поскольку пароксизмальные расстройства, осложняющие синдром отмены алкоголя, обычно исчерпываются единственным судорожным припадком, алкогольная эпилепсия не требует специальной терапии. Препаратом выбора в предупреждении абстинентных судорог ется диазепам. В ряде случаев (например, при особых формах мов) могут применяться другие противосудорожные средства. Лечение синдрома Вернике-Корсакова По удачному выражению L. Wedisinghe и соавт. B011), тия Вернике относится к болезням, которые не всегда просто нать, но легко предупредить и — в случае своевременного выявления — вылечить. Следует считать правилом, что в связи с высокой удельной долей нераспознанных и стертых форм болезни лечение тиамином следует начинать при выявлении любого из классической триады симптомов энцефалопатии Вернике. Основным средством лечения энцефалопатии Вернике является внутривенное введение тиамина; нередко это оказывается достаточным для быстрой и полной нормализации неврологических и психических функций [95].
446 • ГЛАВА 20 Т. Paparrigopoulos и соавт. B010) сообщают о полной редукции врологических и психопатологических симптомов тяжелой формы синдрома Вернике—Корсакова после двухмесячного курса очень кой — 900 мг в сутки — дозы тиамина, причем 600 мг было назначено/?ег os и 300 мг вводилось внутривенно. Данные современных исследований указывают на то, что ление когнитивных функций у злоупотребляющих алкоголем способно повысить эффективность лечения алкогольной зависимости и других проблем, связанных с употреблением алкоголя, в том числе благодаря приобретению пациентами метакогнитивных навыков [15]. Показано, что скорость и полнота редукции синдрома отмены голя и синдрома Вернике—Корсакова тем выше, чем раньше ется тиамин, вне зависимости от начальных абстинентных проявлений [82]. Тиамин вводится в дозе не менее 100 мг в сутки. Минимальная комендованная продолжительность лечебного курса составляет 30 дней. Проникновение тиамина в мозговую ткань облегчается при зовании его жирорастворимого производного — бенфотиамина [11]. В случае тяжелых и плохо поддающихся лечению проявлений кор- саковского психоза рекомендуется увеличение суточной дозы тиамина сверх стандартных 500 мг, а общая продолжительность курса должна составлять не менее 3 мес [83]. При корсаковском психозе прием тиамина внутрь должен жаться до 2 лет. Как правило, при лечении синдрома Вернике—Корсакова более быстрой редукции подвергаются неврологические симптомы, тогда как психические нарушения, в первую очередь амнестический симптомо- комплекс, сохраняются дольше, а во многих случаях характеризуются полной необратимостью [7, 62]. Важной мерой предупреждения развития энцефалопатии Вернике является превентивное назначение высоких доз тиамина пациентам с повышенным риском развития энцефалопатии, в том числе больным алкоголизмом, беременным при наличии токсикоза и других ний беременности и родов, пациентам гастроэнтерологической ки и клиники абдоминальной и бариатрической хирургии. Разработана методика превентивного парентерального введения амина лицам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам, страдающим алкогольной зависимостью [43]. При высоком риске развития лопатии Вернике рекомендован курс лечения тиамином в суточной дозе 250 мг продолжительностью 3—5 дней [83].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 447 Поскольку метаболизм углеводов осуществляется при участии ТПФ- зависимых ферментов, пациентам с признаками или угрозой лопатии Вернике (как и всем больным алкоголизмом, поскольку цит витаминов может носить скрытый характер) необходимо избегать углеводных нагрузок. В частности, следует считать противопоказанным внутривенное введение растворов глюкозы, по крайней мере без вентивного введения тиамина. Показано, что литий, до недавних пор рассматривавшийся тельно в качестве нормотимического средства, благодаря способности предотвращать апоптоз нейронов способен выступать в роли нейропро- тектора и предотвращать развитие как алкогольной мозговой атрофии, так и других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [56]. Отмечена эффективность донепезила и других ингибиторов ацетил- холинэстеразы в лечении амнестического симптомокомплекса [23]. Определенную роль в снижении нейротоксических эффектов ла и в предупреждении нейродегенеративных процессов могут играть антоцианы — вещества из группы флавоноидов, содержащиеся во гих овощах, ягодах и фруктах [28]. С целью предупреждения энцефалопатии Вернике не только среди больных алкоголизмом, но и в общей популяции периодически принимаются попытки специальных добавок тиамина в пиво, хлеб и другие продукты питания [83]. Редкие формы алкогольной энцефалопатии обычно требуют этио- тропной (алкогольная пеллагра) и симптоматической терапии. Общим неспецифическим подходом к их лечению, равно как к нию любых типов АБМ, а также алкогольной полинейропатии, является назначение тиамина. Лечение алкогольного делирия Терапия классических вариантов белой горячки проводится по тем же направлениям, что и лечение синдрома отмены алкоголя. Одним из отличий служит более высокая интенсивность лечебных процедур, в частности активная инфузионная терапия с целью регидратации в связи с выраженным обезвоживанием. Основным средством купирования психотической симптоматики являются бензодиазепины, дозы которых при развитии горячки могут повышаться в сравнении с дозами, применяемыми для лечения неос- ложненного синдрома отмены алкоголя. Нейролептики назначаются лишь при недостаточной эффективности бензодиазепинов.
448 • ГЛАВА 20 Нейролептиком выбора в лечении алкогольного делирия служит га- лоперидол [35, 63]. Наряду с лечением собственно алкогольных и психотических стройств, при оказании помощи пациентам с алкогольным делирием часто проводится симптоматическая терапия сопутствующих ских нарушений и осложнений (например, острой пневмонии). В связи с серьезной угрозой здоровью и жизни пациентов ность при белой горячке, как уже указывалось, достигает 5—10%) чение алкогольного делирия предпочтительно проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии. Большое значение имеет уход за горячечными больными. Несмотря на необходимость удержания пациентов при психомоторном нии, следует сводить к минимуму средства механического стеснения, так как именно данный фактор, наряду с гипертермией, ся в качестве предиктора летального исхода [53]. Важным компонентом лечебных мероприятий являются тика и лечение острой пневмонии и других заболеваний, часто ствующих алкогольному делирию или осложняющих его течение. Лечение атипичных алкогольных психозов Как уже указывалось выше, особенностью атипичных алкогольных психозов, отличающих данную клиническую категорию от типичных форм АБМ, является эндоформная структура психопатологических синдромов, и большую роль в их развитии играет фактор нального предрасположения к шизоформному или параноидному гированию. Если в лечении классической белой горячки основное чение придается нейрометаболической коррекции и ГАМКэргическим лекарственным средствам, а целесообразность нейролептиков является предметом дискуссий, то при атипичных алкогольных психозах лептики, наряду с препаратами нейрометаболического действия, служат основным компонентом лечения. 20.2. Психические расстройства у пациентов, злоупотребляющих алкоголем Распространенность психических нарушений у злоупотребляющих алкоголем значительно превышает общепопуляционные показатели (Soyka M., 2002; Schuckit M.A., 2006). Коморбидные психические нарушения отмечаются у 37% ляющих алкоголем, тогда как в общей популяции распространенность психических расстройств не превышает 23% (Regier D.A. et al., 1990).
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 449 С другой стороны, если распространенность алкоголизма и проблем, связанных с алкоголем в течение жизни, близка к 13%, то среди ющих психическими расстройствами данный показатель достигает 22% (RegierDA. etal., 1990). Психические нарушения у злоупотребляющих алкоголем носят ко- морбидный характер либо являются следствием систематического употребления алкоголем. Следует отметить, что частота обоих типов коморбидности (сочетания алкоголизма и психических расстррйств и сочетания психических расстройств с алкоголизмом) существенно восходит указанные выше величины у пациентов, проходящих лечение алкогольной зависимости либо психических нарушений в рованных клиниках (Regier D.A. et al., 1990). В структуре психических нарушений, ассоциированных с ной зависимостью, преобладают непсихотические состояния, а именно аффективные, личностные и невротические расстройства. Шизофрения также обнаруживает известную степень сти с алкоголизмом и другими болезнями адциктивного круга. До 30% пациентов, страдающих шизофренией и сходными с ней ми, злоупотребляют алкоголем и другими психоактивными ми (Schnell Т. et al., 2010). При этом расстройства шизофренического спектра у страдающих алкогольной зависимостью не имеют особого значения для клинической практики, и поэтому им не будет уделено специального внимания в настоящей главе. Наиболее серьезную проблему из общей совокупности психических расстройств, ассоциированных с алкоголизмом, представляют суициды и депрессии, причем суициды могут как проявлять связь с ными симптомами, так и возникать самостоятельно, не обнаруживая этой связи. Суициды Алкогольная зависимость относится к наиболее значимым факторам возникновения суицидов [65], и среди причин суицидов алкоголизм занимает второе место по частоте B3%) после депрессий D4%) [18], причем риск совершения самоубийства у страдающих алкогольной висимостью в 8 раз выше, чем у не злоупотребляющих алкоголем [37]. Отмечается положительная корреляция между количественным треблением алкоголя на душу населения и количеством суицидов (как завершенных, так и незавершенных) (Pirkola S.P. et al., 2000). Посмертные исследования выявляют соответствие критериям гностики расстройств, связанных с употреблением алкоголя, в 34-56% случаев самоубийств [38, 47].
450 • ГЛАВА 20 Суициды, наряду с алкогольными психозами, острым ным отравлением, злокачественными опухолями и циррозом печени, относятся к числу главных причин преждевременной смерти при коголизме. Так, М. Talarowska и соавт. B010) на основании анализа 336 вскрытий отмечают, что самоубийство через повешение занимает четвертое место среди всех внезапных смертей, наступивших в нии алкогольного опьянения. В молодом возрасте связь между злоупотреблением алкоголем и ицидами приобретает еще более жесткий характер: в молодежной среде самоубийства представляют третью по значимости причину смертей, злоупотребление алкоголем существенно повышает риск ния суицидальных мыслей и попыток и, что является наиболее тичным, завершенных суицидов [30]. Злоупотребление алкоголем — главная причина низкой или стью отсутствующей приверженности к лечению депрессии у щих биполярным расстройством, что также способствует повышению риска суицида [14]. Связь между употреблением алкоголя и суицидами может быть редована множеством генетически обусловленных фенотипических факторов, в том числе депрессией, тревогой, психозами и повышенной восприимчивостью к стрессам. Наряду с фенотипическими психопатологическими факторами шую роль в формировании суицидального поведения при алкоголизме играют неблагоприятные социальные факторы двух типов. Одни суицидогенные социальные факторы, такие как социально- экономическое неравенство и отсутствие удовлетворительных ных перспектив, способствуют возникновению и углублению ной зависимости и коморбидных депрессивных состояний [41], тогда как другие — социальная изоляция, разрушение социальных связей и социальная маргинализация — представляют собой последствия употребления алкоголем и также способствуют развитию депрессий и оказывают вторичное неблагоприятное влияние на течение алкоголизма [65]. Важно подчеркнуть, что указанные неблагоприятные социальные факторы приобретают особое значение в случаях отсутствия лечения алкоголизма, а также психологической и социальной подцержки. Множественный характер суицидогенных механизмов при голизме иллюстрируется исследованием Е.С. Harris и В. Barraclough A997), которые на основе метаанализа научных статей, ванных в MEDLINE с 1966 по 1993 г., пришли к заключению о том,
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 451 что практически все психические расстройства у злоупотребляющих алкоголем (кроме задержки развития и приобретенного слабоумия) вышают риск возникновения суицидального поведения и завершенных суицидов, причем так называемые функциональные нарушения ют этим свойством в значительно большей степени, чем органические. Вместе с тем, как уже говорилось выше, депрессивные состояния (как и другие психические расстройства) далеко не всегда играют роль промежуточного звена между злоупотреблением алкоголем и ством. Высказывается точка зрения, что сопутствующие психические стройства не являются необходимым и достаточным условием гольных суицидов [37] и коморбидные депрессивные расстройства, повышая риск суицидов при алкоголизме, не являются облигатным фактором суицидогенеза [59]. Показано, что само по себе употребление алкоголя служит причиной возникновения событий, провоцирующих суицидальное поведение у людей, до этого не обнаруживавших ческих нарушений [31]. Особую роль в возникновении суицидов играет острое алкогольное опьянение в связи со следующими факторами: 1) растормаживание; 2) импульсивность; 3) нарушение способности к здравому суждению. Кроме того, алкоголь служит средством преодоления душевных ний, возникающих у индивида в связи с его намерениями уйти из жизни [65]. По образному выражению S. АН и соавт. B013), алкоголь «смазывает шестерни» суицидального поведения, приводя в движение акт убийства. Депрессия Наиболее значимую категорию коморбидных психических шений при алкоголизме (в связи с высокой распространенностью и неблагоприятными последствиями в виде утраты трудоспособности и суицидов) представляют депрессивные состояния [18, 31, 47, 78]. Считается, что в паре алкоголизм—депрессия каждая болезнь ваивает риск развития другой, при этом больше доказана способность первой из них способствовать развитию второй, чем наоборот [16]. Повторяющееся тяжелое пьянство формирует риск развития сивных эпизодов (оцениваемый в 40%), связанных с ними ных мыслей и попыток, а также сильной тревоги и бессонницы [74]. В свою очередь, депрессия также способствует злоупотреблению алкоголем и развитию алкогольной зависимости. Показано, что склон-
452 • ГЛАВА 20 ность к злоупотреблению алкоголем отмечается у 55—60% тов, страдающих биполярным расстройством, причем импульсивность, свойственная обоим заболеваниям (депрессии и алкоголизму), тривается в качестве фактора, способствующего их коморбидности [60]. В тех случаях когда депрессии сопутствует тревога, алкоголизм вивается с так называемым телескопическим эффектом с быстрым нарастанием темпов формирования болезни и тяжести ее основных проявлений [69]. Алкоголизм и аффективные расстройства часто оказывают друг на друга неблагоприятное влияние («феномен взаимного утяжеления»): депрессивные состояния способствуют усугублению алкогольной висимости, а систематическое злоупотребление алкоголем способствует возникновению и увеличению тяжести депрессивных симптомов. Появление депрессивных симптомов при алкогольной зависимости приводит к значительному уменьшению показателей воздержания от алкоголя и сокращению продолжительности периода между началом лечения и первым употреблением алкоголя [80]. С другой стороны, злоупотребление алкоголем вызывает или губляет когнитивный дефицит у пациентов, страдающих биполярным расстройством, а также способствует учащению и утяжелению ческих фаз, способствуя ухудшению течения аффективной болезни в целом [26]. Эксперименты на лабораторных животных, а также доклинические исследования с участием добровольцев показывают, что ние алкоголем само по себе может вызвать депрессию [52]. Связь между употреблением алкоголя и аффективными ствами может объясняться врожденными особенностями иммунной системы. В исследованиях на животных продемонстрировано развитие симптомов, напоминающих депрессивные, под влиянием ментально вызванного воспаления. В качестве промежуточных генетических факторов рассматривается индукция 2,3-индоламинди- оксигеназы, стимулирующей катаболизм триптофана с образованием кинурениновых метаболитов, и активация цитокинов [22, 52]. Следует отметить, что сходные механизмы развития депрессивных состояний отмечаются у онкологических больных при лечении рыми видами интерферонов, в частности рекомбинантным ном а [22]. Немаловажно также, что измененному метаболизму триптофана и повышенной активности цитокинов приписывается ключевая нетическая роль в развитии осложненных форм алкогольного ния [89].
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 453 Алкогольная зависимость ассоциируется со значительным нием риска суицида у страдающих хроническим большим ным расстройством, особенно у женщин [17]. Расстройства невротического спектра Алкоголь нередко используется в качестве средства преодоления воги и других проявлений психического дискомфорта, что играет ственную роль в развитии алкогольной зависимости у страдающих вротическими и другими психогенными психическими нарушениями, в том числе посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР). Не менее 90% мужчин, участвовавших в боевых действиях и щих ПТСР, употребляют алкоголь в чрезмерных количествах, и частота выявления признаков алкогольной зависимости у комбатантов может достигать 20% [10,32]. Для ветеранов боевых действий алкоголь служит средством ления флешбэк-симптомов, психического напряжения, бессонницы, ночных кошмаров и других проявлений ПТСР и депрессии [32]. Злоупотребление алкоголем относится к основным причинам рушений сна в любом возрасте [39]. С другой стороны, алкоголь часто рассматривается в качестве сравнительно безопасного средства одоления бессонницы, и его употребление с этой целью способствует формированию или углублению алкогольной зависимости [20, 42]. Употребление алкоголя с цельно преодоления психического комфорта приобретает особое значение в пожилом возрасте. К ведущим мотивам, лежащим в основе рискованных форм потребления спиртных напитков людьми старших возрастных категорий, относится ние облегчить тревогу, депрессию, чувство одиночества и ощущение бессмысленности существования [40]. Проблема коморбидных психических нарушений представляет бое значение для женщин, злоупотребляющих алкоголем. Алкоголизм у женщин характеризуется, в числе прочих ностей, более высокой, чем у мужчин, частотой семейных и гических проблем, а также тревоги, депрессии и других пограничных психических расстройств. У женщин, страдающих большим депрессивным расстройством, алкогольная зависимость в большей степени, чем у мужчин, повышает риск суицидов [17]. В странах Евросоюза злоупотребление алкоголем рассматривается в качестве основного предиктора суицидального поведения у женщин молодого A5—29 лет) возраста, тогда как для их сверстников мужского пола данный фактор не имеет подобного значения [50].
454 • ГЛАВА 20 Лечение коморбидных психических расстройств у больных голизмом не имеет специфических особенностей и проводится в ответствии с принятыми подходами к фармакотерапии депрессий и расстройств невротического спектра с учетом показаний и казаний к назначению психотропных лекарственных средств, а также их индивидуальной переносимости. Список литературы 1. Бачериков Н.Е., Бачериков А.Н. Клиника и лечение некоторых нии и наркоманий. Алкоголизм и алкогольные психозы. — Киев: Здоров'я, 1989. - С. 148-197. 2. Дамулин И.В. Центральный понтинный и экстрапонтинный миелинолиз // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — лизм (приложение), выпуск 1. — С. 50—55. 3. Дамулин И.В., Шмидт Т.Е. Неврологические расстройства при ме // Неврологический журнал. — 2004. — Т. 9. — № 2. — С. 4-10. 4. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии. Клинико-патогенетические зависимости. — М: Медицина, 1965. — 320 с. 5. Корсаков С.С. Полиневритический психоз. Psychosis polyneuritica. — В кн: Корсаков С.С. Избранные произведения. — М: Медгиз, 1954. — С. 422—426. 6. Сиволап Ю.П. Алкогольная болезнь мозга (к вопросу систематики гольных психозов) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. ва. - 2006. - Т. 106. - № 5. - С. 4-9. 7. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Алкоголизм. Практическое пособие для врачей. — М: Медицина, 2007. — 128 с. 8. Шумский Н.Г. Алкогольные (алкогольные) психозы. В кн: Руководство по психиатрии (в 2 т.) / Под ред. А.С. Тиганова. — М: Медицина, 1999. — Т. 2. - С. 304-338. 9. Aasheim E.T. Wernicke encephalopathy after bariatric surgery: a systematic review // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248. - P. 714-720. 10. Adler D.A., Possemato K., Mavandadi S. et al. Psychiatric status and work mance of veterans of operations enduring freedom and Iraqi freedom // Psychiatr. Serv. - 2011. - Vol. 62. - P. 39-46. 11. Alca*zar-Leyva S., Alvarado-Vdsquez N. Could thiamine pyrophosphate be a regulator of the nitric oxide synthesis in the endothelial cell of diabetic patients? // Med. Hypotheses. - 2011. - Vol. 76. - P. 629-631. 12. Alfonso-Loeches S., Guerri C. Molecular and behavioral aspects of the actions of alcohol on the adult and developing brain // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 2011. — Vol. 48. - P. 19-47. 13. Ali S., Nathani M., Jabeen S. et al. Alcohol: the lubricant to suicidality // Innov. Clin. Neurosci. - 2013. - Vol. 10. - P. 20-29. 14. Barraco A., Rossi A., Nicolo G. Description of Study Population and Analysis of Factors Influencing Adherence in the Observational Italian Study «Evaluation of Pharmacotherapy Adherence in Bipolar Disorder» (EPHAR) // CNS. Neurosci. Ther. - 2012. - Vol. 18. - P. 110-118.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 455 15. Bates M.E., Buckman J.F., Nguyen T.T. A role for cognitive rehabilitation in increasing the effectiveness of treatment for alcohol use disorders // Neuropsychol. Rev. — 2013 (Epub ahead of print). 16. Boden J.M., Fergusson D.M. Alcohol and depression // Addiction. — 2011. — Vol. 106. - P. 906-914. 17. Bolton J.M., Belik S.L., Enns M.W. et al. Exploring the correlates of suicide attempts among individuals with major depressive disorder: findings from the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions // J. Clin. Psychiatry. - 2008. - Vol. 69. - P. 1139-1149. 18. Bradvik L., Mattisson C, Bogren M., Nettelbladt P. Mental disorders in suicide and undetermined death in the Lundby Study. The contribution of severe sion and alcohol dependence // Arch. Suicide. Res. — 2010. — Vol. 14. — P. 266- 275. 19. Brust J.C. Ethanol and cognition: indirect effects, neurotoxicity and neuroprotec- tion: a review // Int. J. Environ. Res. Public. Health. — 2010. — Vol. 7. — P. 1540- 1557. 20. Buckner J.D., Heimberg R.G. Drinking behaviors in social situations account for alcohol-related problems among socially anxious individuals // Psychol. Addict. Behav. - 2010. - Vol. 24. - P. 640-648. 21. Butterworth R.F., Kril J.J., Harper C.G. Thiamine-dependent enzyme changes in the brains of alcoholics: relationship to the Wernicke—Korsakoff syndrome // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1993. - Vol. 17. - P. 1084-1088. 22. Capuron L., Dantzer R. Cytokines and depression: the need for a new paradigm // Brain Behav. Immun. - 2003. - Vol. 17. - P. 119-124. 23. Casadevall-Codina Т., Pascual-Millan L.F., Fernandez-Turrado T. et al. Pharmacological treatment of Korsakoff s psychosis: a review of the literature and experience in two cases // Rev. Neurol. — 2002. — Vol. 35. — P. 341-345. 24. Cerase A., Rubenni E., Rufa A. et al. CT and MRI of Wernicke's encephalopa- thy // Radiol. Med. - 2011. - Vol. 116. - P. 319-333. 25. Chang Y., An D.H., Xing Y., Qi X. Central pontine and extrapontine myelinolysis associated with acute hepatic dysfunction // Neurol. Sci. — 2012. — Vol. 33. — P. 673-676. 26. Chang Y.H., Chen S.L., Lee S.Y. et al. Neuropsychological functions in lar disorders I and II with and without comorbid alcohol dependence // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2012. — Vol. 37. — P. 211-216. 27. Charness M.E. Brain lesions in alcoholics // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1993. — Vol. 17. - P. 2-11. 28. Chen G., Luo J. Anthocyanins: are they beneficial in treating ethanol ity? // Neurotox. Res. - 2010. - Vol. 17. - P. 91-101. 29. Chidlovskii E., Tahar A., Deschasse G., Couturier P. Wernicke's encephalopathy associated with pellagra encephalopathy: rare and unusual complication in an elderly woman hospitalized for aspiration pneumonia // Rev. Med. Interne. — 2012. - Vol. 33. — P. 453-456. 30. Conwell Y, Duberstein P.R., Cox C. et al. Relationships of age and axis I noses in victims of completed suicide: a psychological autopsy study // Am. J. Psychiatry. - 1996. - Vol. 153. - P. 1001-1008. 31. Crombie I.K., Pounder D.J., Dick P.H. Who takes alcohol prior to suicide? // J. Clin. Forensic. Med. - 1998. - Vol. 5. - P. 65-68.
456 • ГЛАВА 20 32. Cucciare M.A., Boden M.T., Weingardt K.R. Brief alcohol counseling improves mental health functioning in veterans with alcohol misuse: results from a ized trial // J. Affect. Disord. — 2012 (Epub ahead of print). 33. Donnino M.W. Myths and misconceptions of Wernicke's encephalopathy: what every emergency physician should know // Ann. Emerg. Med. — 2007. — Vol. 50. - P. 715-721. 34. Durazzo T.C., Gazdzinski S., Meyerhoff D.J. The neurobiological and neuro- cognitive consequences of chronic cigarette smoking in alcohol use disorders // Alcohol. Alcohol. - 2007. - Vol. 42. - P. 174-185. 35. Ely E.W., Stephens R.K., Jackson J.C. et al. Current opinions regarding the tance, diagnosis, arid management of delirium in the intensive care unit: a survey of 912 healthcare professionals // Crit. Care. Med. — 2004. — Vol. 32. — P. 106-112. 36. Ferndndez-Torre J.L., Agirre Z., Martinez-Martinez M., Rodriguez E. Subacute encephalopathy with seizures in alcoholics (SESA syndrome): report of an unusual case // Clin. EEG. Neurosci. - 2006. - Vol. 37. - P. 215-218. 37. Flensborg-Madsen Т., Knop J., Mortensen E.L. et al. Alcohol use disorders increase the risk of completed suicide — irrespective of other psychiatric disorders. A longitudinal cohort study // Psychiatry. Res. — 2009. — Vol. 167. -i- P. 123-130. 38. Foster Т., Gillespie K., McClelland R, Patterson C. Risk factors for suicide pendent of DSM-IH-R Axis I disorder. Case-control psychological autopsy study in Northern Ireland // Br. J. Psychiatry. ^ 1999. - Vol. 175. - P. 175-179. 39. Fritsch R.M., Lahsen P.M., Romeo R.G., Araja R.B. Sleep disorders in the adult population of Santiago of Chile and its association with common psychiatric ders // Actas. Esp. Psiquiatr. — 2010. — Vol. 38. — P. 358-364. 40. Gilson K.M., Bryant C, Bei B. et al. Validation of the drinking motives naire (DMQ) in older adults // Addict Behav. ~ 2013. - Vol. 38. - P. 2196-2202. 41. Giupponi G., Bizzarri J., Pycha R. et al. Socioeconomic risk factors and depressive symptoms in alcohol use disorders among male suicides in South Tirol; Italy // J. Addict. Dis. - 2010. - Vol. 29. - P. 466-474. 42. Gomberg E.S. Treatment for alcohol-related problems: special populations: research opportunities // Recent. Dev. Alcohol. — 2003. — Vol. 16. — P. 313-333. 43. Guerrini I., Mundt-Leach R. Preventing long-term brain damage in alcohol- dependent patients // Nurs. Stand. — 2013. — Vol. 27. — P. 43-46. 44. Gupta R., Balhara Y.P., Sagar R. Acute psychosis with a favorable outcome as a complication of central pontine/extrapontine myelinolysis in a middle aged man // J. Midlife. Health. - 2012. - Vol. 3. - P. 103-105. 45. Hazell A.S., Faim S., Wertheimer G. et al. The impact of oxidative stress in thia- mine deficiency: a multifactorial targeting issue // Neurochem. Int. — 2013 (Epub ahead of print). 46. Harris E.C., Barraclough B. Suicide as an outcome for mental disorders. A meta- analysis // Br. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 170. - P. 205-228. 47. Henriksson M.M., Aro H.M., Marttunen M.J. et al. Mental disorders and comor- bidity in suicide // Am. J. Psychiatry. — 1993. — Vol. 150. — P. 935-940. 48. Hund E. Neurologic sequelae of chronic alcoholism // Anaesthesiol. Reanim. — 2003. - Vol. 28. - P. 4-7. 49. Ikeda Т., Yamada M. Risk factors for Alzheimer's disease // Brain. Nerve. — 2010. - Vol. 62. - P. 679-690.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 457 50: Innamorati M., Lester D., Amore M. et al. Alcohol consumption predicts the EU suicide rates in young women aged 15-29 years but not in men: analysis of trends and differences among early and new EU countries since 2004 // Alcohol. — 2010. - Vol. 44. - P. 463-469. 51. Jethava A., Dasanu C.A. Acute Wernicke encephalopathy and sensorineural hearing loss complicating bariatric surgery // Conn. Med. — 2012. — Vol. 76. — P. 603-605. 52. Kelley K.W., Dantzer R. Alcoholism and inflammation: neuroimmunology of behavioral and mood disorders // Brain. Behav. Immun. — 2011. — Vol. 25. — P. 13-20. 53. Khan A., Levy P., DeHorn S. et al. Predictors of mortality in patients with delirium tremens // Acad. Emerg. Med. — 2008. - Vol. 15. - P. 788-790. 54. Krautwald M., Leech D., Home S. et al. The advanced glycation end product- lowering agent ALT-711 is a low-affinity inhibitor of thiamine diphosphokinase // Rejuvenation. Res. - 2011. - Vol. 14. - P. 383-391. 55. Kumar V, Kinsella LJ. Healthy brain aging: effect of head injury, alcohol and environmental toxins // Clin. Geriatr. Med. — 2010. — Vol. 26. — P. 29-44. 56. Luo J. Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity // Front. Neurosci. - 2010. - Vol. 4. - P. 41-44. 57. Meier S., Daepen J.B. Prevalence, prophylaxis and treatment of Wernicke alopathy. Thiamine, how much and how do we give it? // Rev. Med. Suisse. — 2005. - Vol. 1. - P. 1740-1744. 58. Meyerhoff D.J., Durazzo T.C., Ende G. Chronic alcohol consumption, abstinence and relapse: brain proton magnetic resonance spectroscopy studies in animals and humans // Curr. Top. Behav. Neurosci. — 2013. — Vol. 13. — P. 511-540. 59. Nenadic-Sviglin K., Nedic G., Nikolac M. et al. Suicide attempt, smoking, comor- bid depression, and platelet serotonin in alcohol dependence //Alcohol. — 2011. — Vol. 45. - P. 209-216. 60. Nery F.G., Hatch J.P., Monkul E.S. et al. Trait Impulsivity Is Increased in Bipolar Disorder Patients with Comorbid Alcohol Use Disorders // Psychopathology. — 2012 (Epub ahead of print). 61. Oldham M.A., Ivkovic A. Pellagrous encephalopathy presenting as alcohol drawal delirium: a case series and literature review // Addict. Sci. Clin. Pract. — 2012. - Vol. 7. - P. 12. 62. Paparrigopoulos Т., Tzavellas E., Karaiskos D. et al. Complete recovery from undertreated Wernicke-Korsakoff syndrome following aggressive thiamine ment // In Vivo. - 2010. - Vol. 24. - P. 231-233. 63. Pavlovie D.B., Tonkovic D., Bogovid T.Z. et al. Prevention and treatment of sive care unit delirium // Acta. Med. Croatica. — 2012. — Vol. 66. — P. 49-53. 64. Pereira D.B., Pereira M.L., Gasparetto E.L. Nonalcoholic Wernicke lopathy with extensive cortical involvement: cortical laminar necrosis and orrhage demonstrated with susceptibility-weighted MR phase images // Am. J. Neuroradiol. - 2011. - Vol. 3. - P. 37-38. 65. Pompili M., Serafini G., Innamorati M. Suicidal behavior and alcohol abuse // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2010. - Vol. 7. - P. 1392-1431. 66. Ridley N.J., Draper В., Withall A. Alcohol-related dementia: an update of the evidence // Alzheimers. Res. Ther. — 2013. — Vol. 5. — P. 3.
458 • ГЛАВА 20 67. Rufa A., Rosini R, Cerase A. et al. Wernicke encephalopathy after gastrointestinal surgery for cancer: causes of diagnostic failure or delay // Int. J. Neurosci. — 2011. - Vol. 121. - P. 201-208. 68. Saad L., Silva L.R, Banzato C.E. et al. Anorexia nervosa and Wernicke— Korsakoff syndrome: a case report // J. Med. Case. Reports. — 2010. — Vol. 4. — P. 217. 69. Sala R., Goldstein B.I., Morcillo C. et al. Course of comorbid anxiety disorders among adults with bipolar disorder in the U.S. population // J. Psychiatr. Res. — 2012. - Vol. 46. - P. 865-872. 70. Sechi G., Serra A. Wernicke's encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management // Lancet. Neurol. — 2007. — Vol. 6. — P. 442-455. 71. Semple D., Smyth R., Burns J. et al. Oxford Handbook of Psychiatry. — New York: Oxford University Press, 2005. — 953 p. 72. Sehgal V, Kesav P., Modi M., Ahuja C.K. Acute Marchiafava-Bignami disease presenting as reversible dementia in a chronic alcoholic // BMJ. Case. Rep. — 2013 (Epub ahead of print). 73. Schuckit M.A. Comorbidity between substance use disorders and psychiatric ditions // Addiction. - 2006. - Vol. 101. - P. 76-88. 74. Schuckit M.A. Alcohol-use disorders // Lancet. — 2009. — Vol. 373. — P. 492- 501. 75. Sharma P., Sharma S., Panwar N. et al. Central pontine myelinolysis presenting with tremor in a child with celiac disease // J. Child. Neurol. — 2013 (Epub ahead of print). 76. Sher L. Risk and protective factors for suicide in patients with alcoholism // Scientific. World. Journal. - 2006. - Vol. 6. - P. 1405-1411. 77. Soyka M. Alcohol-Related Disorders. In: Smelser N.J., Baltes P.B. International Encyclopedia of the Social & Behavioral Sciences. — New York: Elsevier, 2002. — P. 359-365. 78. Strand L.A., Martinsen J.I., Koefoed V.R et al. Cause-specific mortality and cancer incidence among 28 300 Royal Norwegian Navy servicemen followed for more than 50 years // Scand. J. Work. Environ. Health. — 2011. — Vol. 37. — P. 307-315. 79. Sullivan J., Hamilton R., Hurford M. et al. Neuro-ophthalmic findings in Wernicke' s encephalopathy after gastric bypass surgery // Neuro. Ophthalmology. — 2006. — Vol. 30. - P. 85-89. 80. Suter M., Strik W, Moggi R Depressive symptoms as a predictor of alcohol relapse after residential treatment programs for alcohol use disorder // J. Subst. Abuse. Treat. - 2011. - Vol. 41. - P. 225-232. 81. Syed S., Lioutas V. Tobacco-alcohol amblyopia: a diagnostic dilemma // J. Neurol. Sci. — 2013 (Epub ahead of print). 82. Talbot P.A. Timing of efficacy of thiamine in Wernicke's disease in alcoholics at risk // J. Correct. Health. Care. - 2011. - Vol. 17. - P. 46-50. 83. Thomson A.D., Marshall E.J. The treatment of patients at risk of developing Wernicke's encephalopathy in the community // Alcohol Alcohol. — 2006. — Vol. 41. - P. 159-167. 84. Thorarinsson B.L., Olafsson E., Kjartansson O., Blondal H. Wernicke's lopathy in chronic alcoholics // Laeknabladid. — 2011. — Vol. 97. — P. 21-29.
АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА • 459 85. Turner B.J., McLellan A.T. Methodological challenges and limitations of research on alcohol consumption and effect on common clinical conditions: evidence from six systematic reviews // J. Gen. Intern. Med. — 2009. — Vol. 24. — P. 1156-1160. 86. Vanconcelos M.M., Silva K.P., Vidal G. Early diagnosis of pediatric Wernicke's encephalopathy // Pediatr. Neurol. — 1999. — Vol. 20. — P. 289-294. 87. Vetreno R.P., Hall J.M., Savage L.M. Alcohol-related amnesia and dementia: Animal models have revealed the contributions of different etiological factors on neuropathology, neurochemical dysfunction and cognitive impairment // Neurobiol. Learn. Mem. - 2011. - Vol. 96. - P. 596-608. 88. Victor M., Adams R.D. The effect of alcohol on the nervous system // Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. - 1953. - Vol. 32. - P. 526-573. 89. Vignau J., Soichot M., Imbenotte M. et al. Impact of tryptophan metabolism on the vulnerability to alcohol-related blackouts and violent impulsive behaviours // Alcohol Alcohol. - 2010. - Vol. 45. - P. 79-88. 90. Wedisinghe L., Jayakody K., Arambage K. Wernicke's encephalopathy: a able cause of maternal death // Br. J. Hosp. Med. — 2011. — Vol. 72. — P. 31-34. 91. Wenz H., Eisele P., Artemis D. et al. Acute Marchiafava-Bignami disease with extensive diffusion restriction and early recovery: case report and review of the literature // J. Neuroimaging. — 2012 (Epub ahead of print). 92. Клиническая психиатрия / Под ред. Г. Груле, Р. Юнга, В. Майер-Гросса, М. Мюллера. — М: Медицина, 1967. — С. 166-191. 93. Xu G., Liu X., Yin Q. et al. Alcohol consumption and transition of mild cognitive impairment to dementia // Psychiatry. Clin. Neurosci. — 2009. — Vol. 63. — P. 43-49. 94. Yucebilgin S., Cirpan Т., Sanhal C.Y. et al. Wernicke's encephalopathy: a case report and MRI findings // JBR. BTR. - 2011. - Vol. 94. - P. 24-25. 95. Zahr N.M., Kaufman K.L., Harper C.G. Clinical and pathological features of alcohol-related brain damage // Nat. Rev. Neurol. — 2011. — Vol. 7. — P. 284- 294. 96. Zhou A.Y., Barnes C, Razzaq R. Central pontine myelinolysis in a patient with non-Hodgkin lymphoma // Br. J. Haematol. — 2013 (Epub ahead of print). 97. Zuccoli G., Siddiqui N., Cravo I. et al. Neuroimaging findings in alcohol-related encephalopathies // Am. J. Roentgenol. — 2010. — Vol. 195. — P. 1378-1384.
Глава 21 Диагностика хронической алкогольной интоксикации Распознавание алкогольной болезни устанавливает факт систематического злоупотребления алкоголем, решает дачи диагностики хронической алкогольной ции, алкогольного поражения внутренних органов, ляет ведущий синдром АБ, уточняет ее прогноз, выявляет наличие алкогольной зависимости [4, 7]. Трудности диагностики избыточного употребления коголя нередки (естественно, при нежелании больного сообщить соответствующие данные). Больные чаще всего склонны преуменьшать количество употребляемого коголя. Далеко не у всех злоупотребляющих алкоголем развивается в отчетливом виде симптоматика, требующая вмешательства и наблюдения психиатра. Многие из них сохраняют вполне упорядоченное поведение и собность (это касается людей творческого труда, прежде всего искусства, и многих других профессий). Многие из них отличаются высоким интеллектом и продуктивностью в работе. Среди них могут быть и администраторы го ранга. При этом важно, что достаточно высокие частота и количество принимаемого алкоголя не сопровождаются токсическими проявлениями, что свидетельствует о кой толерантности к алкоголю. Такие проявления скорее следует именовать как бытовое пьянство, но не алкоголизм, являющийся прерогативой психиатров. Симптоматика рактеризуется чаще поражением внутренних органов чень, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт,
ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ • 461 сердце), периферической нервной системы и др., которые достаточно часто могут быть связаны с другими причинами, а дифференциальная диагностика далеко не всегда легка и надежна. Наследственная алкогольная зависимость должна своевременно являться, что важно для прогнозирования скорости прогрессирования хронического алкоголизма, а также тяжести острой и хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). О наследственной ности к зависимости от алкоголя свидетельствуют наблюдения за мьями больных алкоголизмом и генетически идентичными близнецами. У детей алкоголиков и родственников первой линии родства (братьев, сестер) риск зависимости в 3—4 раза выше по сравнению с семьями, где не злоупотребляют алкоголем. Выделено более 25 генов, влияющих на формирование алкогольной зависимости и прогрессирование лизма. Учитывая связь алкогольной зависимости с депрессией ствие нарушений метаболизма и экспрессии рецепторов нейромедиа- торов (серотонина, дофамина, норадреналина, ГАМК), предполагается важная роль полиморфизма генов, кодирующих изоформы ферментов триптофангидроксилазы, катехол-о-метилтрансферазы, протеинкина- зы С, тирозингидроксилазы [2]. В связи с этим важно своевременно заподозрить возможность точного употребления алкоголя, предположительно связать ся патологию именно с алкоголем и предпринять шаги к абстиненции как решающему шагу в направлении к улучшению состояния пациента. Интенсивность хронического злоупотребления алкоголем ется объемом чистого этанола (в граммах) в сутки или числом дринков (употреблений 30 г 40-градусного алкоголя) ежесуточно. При ленных популяционных исследованиях показана прямая зависимость между интенсивностью злоупотребления алкоголем (его дозой) и ском развития основных форм АБ и нейроалкоголизма [4, 3]. По данным ВОЗ B011), предельными «безопасными» дозами алкоголя (в расчете на чистый этанол) считаются 210 г/нед у мужчин и 135 г/нед у женщин при условии, что 2 дня в неделю алкоголь находится под претом. Регулярное употребление алкоголя интенсивностью 60—80 г/сут (более 2 дринков в сутки) статистически достоверно увеличивает риск развития: • алкогольной энцефалопатии, психозов, инсультов; • алкогольной болезни печени (с исходом в цирроз, цирроз-рак); • кардиомиопатии (с исходом в хроническую сердечную ность);
462 • ГЛАВА 21 • артериальной гипертензии; • хронического кальцинирующего панкреатита (с исходом в мальаб- сорбцию); • инсулиннезависимого сахарного диабета; • хронической болезни почек (с исходом в терминальную уремию); • прогрессирующей дисфункции почечного трансплантата; • прогрессирующего остеопороза с патологическими переломами. Абсолютный маркер ХАИ — наличие алкоголя в биологических средах организма в концентрации > 1,5 г/л при отсутствии внешних признаков опьянения (толерантность). Однако практически большее значение имеет обнаружение у больных ряда известных маркеров хронической алкогольной интоксикации (табл. 21.1), в которые включают и 3—4 бораторных показателя (табл. 21.2). Таблица 21.1. Маркеры хронической алкогольной интоксикации Физические признаки Ожирение или дефицит массы тела Транзиторная артериальная гипертензия Тремор Полинейропатия Мышечная атрофия Гипергидроз Гинекомастия Увеличение околоушных желез Обложенный язык Наличие татуировки Контрактура Дюпюитрена Венозное полнокровие конъюнктивы Гиперемия лица с расширением сети кожных капилляров Гепатомегалия Телеангиэктазии Пальмарная эритема Следы травм, ожогов Лабораторные признаки Повышение в крови активности у-глутамилтранспептидазы Повышение среднего объема эритроцитов Повышение уровня трансферина
ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ • 463 Таблица 21.2. Информативность лабораторных маркеров хронического требления алкоголем, % Лабораторные маркеры Увеличение среднекорпускулярного объема цитов (СКОЭ) Повышение АЛТ сыворотки крови Повышение ГГТ сыворотки крови Повышение ЛПВП сыворотки крови Гиперурикемия Повышение десиалотрансферрина сыворотки крови Специфичность 30 30-50 30-50 30-40 30 90-100 Чувствительность 40-50 35 40-80 30 30-40 30-60 Сочетание шести и более клинических и лабораторных признаков свидетельствует о регулярном употреблении алкоголя. По нашему нию, особенно часто находят повышение в крови у-глутаматтранспеп- тидазы и склонность к макроцитозу даже при нормальном содержании в крови эритроцитов и гемоглобина. При этом следует иметь в виду, что такие проявления, как тура Дюпюитрена, паротит, наблюдаются и при других патологических состояниях. Контрактура встречается у людей, занимающихся тяжелым физическим трудом, после травмы кисти, при диабете, в пожилом расте. Паротит наблюдают при саркоидозе, лимфомах, сахарном бете, подагре, синдроме Шегрена. Анкеты, например CAGE, широко используют в мировой практике для выяснения роли употребления алкоголя в жизни пациента. В них задаются вопросы, отвечая на которые пациент демонстрирует косвенно свое отношение к алкоголю и характер его употребления. Тест CAGE предлагает ответить на следующие вопросы. При тельном ответе надо обвести кружком «Да», при отрицательном — «Нет». 1. Возникло ли у Вас ощущение того, что Вам следует сократить требление спиртного (табл. 21.3)? Да Нет 2. Вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из щих (друзья, родственники) говорили Вам о необходимости тить употребление спиртного? Да Нет 3. Испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением спиртного? Да Нет 4. Возникало ли у Вас желание принять спиртное, как только Вы сыпались после имевшего место употребления спиртного? Да Нет
464 • ГЛАВА 21 Таблица 21.3. Индивидуальные проявления острой алкогольной интоксикации (опьянения) Ф.И.О. Возраст (лет) Дата Из перечисленных ниже проявлений опьянения укажите знаком (+) те из них, которые Вы чали у себя после употребления алкоголя, скорость их наступления (быстро, медленно), частоту (постоянно, иногда). Укажите, ведут ли эти симптомы к отказу от продолжения приема алкоголя (да/нет). № 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Симптомы Покраснение лица Покраснение склер Прилив крови к лицу Мозаичное покраснение кожи Высыпания на коже Ощущение жара Учащенное сердцебиение Ощущение сердцебиения в голове, ушах Появление шума в ушах Тяжесть в голове Учащение дыхания Повышение ния, влажность кожи Понижение ния, сухость кожи Тошнота Рвота Прилив сил и энергии Недомогание, слабость Головокружение Головная боль Повышенное настроение М Симптом ведет к отказу от должения приема алкоголя, Да/Нет Скорость наступления Быстро Медленно Частота возникновения Постоянно Иногда
ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ • 465 Окончание табл. 21.3 № 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. Симптомы Пониженное настроение Повышенная вость, общительность Суетливость Нетвердость походки Неточность движений Вялость, сонливость Раздражительность Озлобленность Агрессивность Чувство вины Другое (укажите) М Симптом ведет к отказу от должения приема алкоголя, Да/Нет Скорость наступления Быстро Медленно Частота возникновения Постоянно Иногда Какое количество водки (мл) Вы обычно выпиваете во время застолья? Каково максимальное количество волки (мл), которое Вы можете выпить? Положительные ответы на три (по мнению некоторых, четыре) вопроса свидетельствуют о хронической алкоголизации. Однако, видно, что положительный ответ на вопрос 4 уже свидетельствует об алкоголизме. В то же время ответы на первые три вопроса в российской популяции далеко не всегда могут отражать истину в связи с гическими особенностями и ситуацией, когда в семье могут быть оба злоупотребляющих алкоголем супруга. Правда, в таких случаях имеются и другие пути получения достоверной информации. Причины диагностических проблем, связанных с идентификацией гольной патологии • Отсутствие достоверной информации о количестве го алкоголя. • Недостаток научных данных о происхождении различной гии (так называемые идиопатические формы). • Слабая разработка клиники алкогольных форм патологии (табл. 21.4).
466 • ГЛАВА 21 • Отсутствие у большинства врачей адекватных представлений о рактере, частоте и проявлениях алкогольной патологии и ности на ее выявление. Таблица 21.4. Варианты алкогольной болезни на ее различных стадиях Варианты алкогольной болезни Алкогольная болезнь печени Хроническая лезнь почек (ХБП) Алкогольная кардиомиопатия Алкогольный панкреатит Алкогольная подагра Алкогольное поражение нервной системы Стадия алкогольной болезни i Адаптивная гепатомега- лия, жировой гепатоз 1-11 стадия ХБП Аритмическая, квази- ишемическая формы Стеаторея с нальным синдромом Стойкая гиперурикемия, нефролитиаз Полинейропатия II Хронический ный гепатит с ми ОАГ III стадия ХБП Квазиишемическая форма с увеличением всех камер сердца Рецидивирующие атаки панкреатита, кальцифи- кация, псевдокисты Рецидивы ского артрита Энцефалопатия III Алкогольный фиброз, алкогольный ЦП, гепатоцеллюлярная карцинома IV-V стадия ХБП Классическая форма сХСН Мальабсорбция с хексией, ИНСД, малиг- низация Хроническая тофусная подагра Энцефалопатия с деменцией, атрофия зрительных нервов Исследование выраженности циркуляторного ответа проводилось в соответствии с методикой Takeshita и Morimoto A998), щей степень проявлений флаш-реакции. • Покраснение лица (facial flush). • Распространенное покраснение кожи, кроме лица (skin flushing other than facial flushing). • Сердцебиение (palpitation). Наличие симптома и частота его возникновения выражались в лах. Система балльной оценки представлена в табл. 21.5. Таблица 21.5. Оценка выраженности проявлений циркуляторного ответа (ЦО) Симптом Покраснение лица Распространенное покраснение кожи Сердцебиение Всегда 3,8 1,6 2,3 Иногда 1,1 1,1 1,3 Никогда 0 0 0
ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ • 467 ЦО >3,1 балла расценивался как высокая чувствительность, ЦО 1,1—3,1 балла — низкая чувствительность к алкоголю. Отсутствие краснения кожи и сердцебиения после приема алкоголя (ЦО=0) начало отсутствие субъективных циркуляторных реакций в состоянии опьянения. Внимательное клиническое наблюдение больных позволяет чаще всего заподозрить значительное злоупотребление алкоголем. В этих случаях использование упомянутых опросников и анкет позволяет близиться к адекватной диагностике алкоголизации, что может лить судьбу больного. Это касается в особенности больных с сердечной патологией неясного поначалу происхождения. Список литературы 1. Бикмаева А.Р., Сибиряк СВ., Хуснутдинова Ж. Полиморфизм гена CYP 2Е1 у больных инфильтративным туберкулезом легких в популяции Башкортостана // Молекулярная биология. — 2004. — № 38. — Р. 239—243. 2. Малин Д.Н., Янкин Е.В., Медведев В.М. Депрессия у больных мом // Психиатрия и психофарм. — 2004. — № 5. — Р. 15-20. 3. Моисеев B.C., Шелепин А.А. Алкоголь и болезни сердца. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. — 162 с. 4. Нужный В.П., Огурцов П.П. Механизмы развития, клинические формы и терапия соматической патологии при хронической алкогольной сикации. Руководство по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванец. — М.: Медпрактика, 2002. — С. 83-119. 5. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс-диагностика состояния ской алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара // Вопросы наркологии. — 1997. — № 1. — С. 52-58. 6. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной кации у больных соматического профиля. Методическая рекомендация № 99/174. Министерство здравоохранения РФ, НИИ наркологии / Под ред. B.C. Моисеева. - М., 2001. - С. 8-10. 7. Энтин Г.М., Гофман А.Г., Музыченко А.П., Крылов Е.Н. Алкогольная и наркотическая зависимость. — М: Медпрактика, 2002. — 250 с. 8. Agarwal D.-P. Genetic polymorphism of alcoholic metabolizing enzymes // Pathol. Biol. - 2001. - Vol. 49. - P. 703-709. 9. Arndt Т., Kropf J. Alcohol abuse and carbohydrate-deficient transferrin analysis // Clin. Chemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 2072-2074. 10. Ebrahim S.B., Lawlor D.A., Ben Shlomo Y. Alcohol dehydrogenase type 1С variants, alcohol consumption traits, HDL cholesterol and risk of coronary heart disease in women and men // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 211-220. 11. Legros F., Nuyens V, Minet E. Carbohydrate-deficient transferrin isoforms measured by capillary zone electrophoresis for detection of alcohol abuse // Clin. Chemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 2177-2186. 12. Maruyama K., Takahash H., Matsushita S. Genotypes of alcohol-metabolizing enzymes in relation to alcoholic chronic pancreatitis in Japan // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1999. - Vol. 23. - P. 85-91.
468 • ГЛАВА 21 13. Neumann Т., Spies С. Use of biomarkers for alcohol in clinical practice // Addiction. - 1998. - Vol. 1. - Suppl. 2. - P. 81-91. 14. OgurtsovP.P.,GarmashI.,MiandinaG.I.,MoiseevV.S.Alcoholdegydrogenase-2-l and ADH-2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease //Addict. Biol. - 2001. - Vol. 6. - P. 377-383. 15. Seitz H., Poschl G. Alcohol and gastrointestinal cancer: pathogenetic mechanism // Addict. Biol. - 1997. - Vol. 12. - P. 19-33. 16. Stickle F., Osterreicher C. The role of genetic polymorphism in alcoholic liver disease // Alcohol and Alcoholism. — 2006. — Vol. 41. — P. 209-222. 17. Stotenberg S.F., Twitchell G.R., Hanna G.L. Serotonin transport promoter polymorphism in families with alcoholism // Am. J. Med. Genet. — 2002. — Vol. 114.-P. 230-234. 18. Van Pelt J., Leusin K. G., van Nierop P. Test characteristics of carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyltransferase in alcohol-using perimenopaused women // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2000. — Vol. 24. — P. 176-179. 19. Whitfield J.B. Acute reactions to alcohol // Addiction Biology. — 1997. — Vol. 2. - P. 377-386. 20. Yin Shih-Jiun, Agarval D. Functional polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenases. Alcohol in health and disease / Eds D. Agarwal, H. Seitz, M. Decker. - 2001. - P. 1-26.
Заключение Проблема алкоголизма рассматривается как ветвь наркологии, т.е. как часть психиатрии, и при этом уделяется сравнительно мало внимания ражению других органов. Может быть, исключением является ный цирроз печени. В настоящей монографии показано многообразие поражения внутренних и других органов, а также других медицинских проблем, например травматизма, связанных с алкоголем. Последнее время все больше внимания уделяется социальным последствиям требления алкоголем (частые разводы в семьях, где употребляют этанол, транспортный травматизм, который потребовал даже изменения дательства страны, и др., злоупотребление алкоголем крупных телей, от которых зависят ответственные решения и Т.д.). Все это требует принятия действенных мер, которые ограничат требление алкоголя. При этом речь идет не о введении «сухого закона», а о внедрении культуры пития. Остается неясной возможность более рокого употребления пива и красного вина Очевидно, что этот вопрос может быть решен с помощью медицины с учетом особенностей вида. Важно также не забывать о роли закуски, что в конечном счете жет иметь и клиническое значение. Тем не менее необходимо принять меры, ограничивающие употребление алкоголя, что должно повлиять на оздоровление социальной и медицинской ситуации в стране. • В нашей стране необходимо вернуться к государственной лии на производство и продажу спиртного. • Далее это касается повышения цен на все алкогольные продукты, что практически реализовано во всех развитых странах и дало ложительный результат. • Продолжать исследования эффектов алкоголя — ских, генетических и др., что позволит дать обоснованные мендации по потреблению алкоголя отдельным людям.
Научное издание Алкогольная болезнь Поражение внутренних органов 2-е издание, переработанное и дополненное Под редакцией B.C. Моисеева
Подписано в печать 30.09.2013. Формат 60x90 У16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 30 усл. печ. л. Тираж 500 экз. Заказ № 1383. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 9, стр. 4. Тел.: 8 D95) 921-39-07. E-mail: info@geotar.ru, http://www.geotar.ru Отпечатано в ООО «Чебоксарская типография №1» 428019, г. Чебоксары, пр. И. Яковлева, 15. ISBN 978-5-9704-2812-2
Рис. 4.3. Алкогольная кардиомиопатия: чередование гипертрофированных кар- диомиоцитов с атрофичными. Контрактурные изменения в мышечных нах. Окраска гематоксилин-эозином, *40
Рис. 4.1. Хронический алкогольный гепатит. Окраска гематоксилин-эозином, х40. Отложение алкогольного гиалина (шаровидных телец Мэллори), ная лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофильных грануло- цитов, отложения коллагена Рис. 4.2. Алкогольный цирроз печени. Окраска гематоксилин-эозином, х40
Рис. 4.5. Дистрофия и некроз эпителия канальцев почки. Окраска гематокси лин-эозином, х40
Рис. 4.4. Хронический индуративный панкреатит. Окраска ном, *10. Хронический панкреатит с фиброзом ткани железы (интра- и пери- лобулярный склероз), ее липоматозом, атрофическими изменениями ацинусов с возможным развитием множества кист. Диффузная лимфо-лейкоцитарная инфильтрация стромы. Прогноз благоприятный — ремиссия заболевания, образование кист или неблагоприятный — развитие острого геморрагического панкреатита (панкреонекроза)