Text
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
Под редакцией А.Д. Адо, М.А. Адо,В. И. Пыцкого, Г. В. Порядина, Ю.А. Владимирова
Учебник для медицинских вузов
Москва
Триада-Х, 2000
Светлой памяти
АНДРЕЯ ДМИТРИЕВИЧА АДО посвящается
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ
А.Д. Адо
Ю.А. Владимиров
А.Г. Чучалин
В.Т. Ивашкин
Н.В. Медуницин
В.И. Пыцкий
Г.В. Порядин
Г.И. Мчедлишвили
Ю.А. Шилинис
Н.А. Мазур
А.А. Ярилин
В.Б. Кошелев
Ю.А. Свердлов
И.Н. Бокарев
Г.М. Козинец
В.С. Шапот
А.А. Шептулин
Ю.М. Левин
академик РАМН, профессор, зав. кафедрой биофизики РГМУ
академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмонологии М3 РФ, зав. кафедрой терапии РГМУ академик РАМН, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ММАим. И.М. Сеченова член-корр. РАМН, профессор, директор НИИ стандартизации и контроля биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича
профессор, докт. мед. наук, кафедра общей патологии РГМУ
профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой патологической физиологии РГМУ
профессор, докт. мед. наук, зав. отд. института физиологии им. И.С. Бериташвили академии наук Грузии профессор, докт. мед. наук, Научно-исследовательский центр «Музей медицины» РАМН
профессор, докт. мед. наук, зав. кафедрой кардиологии Российской академии постдипломного образования
профессор, докт. мед. наук, зав. отделом ГНЦ — института иммунологии М3 РФ
профессор, докт. биологических наук,кафедрой нормальной и патологической физиологии МГУ профессор, докт. мед. наук, кафедра патологической физиологии РГМУ
профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии ММА им. И.М. Сеченова
профессор, докт. мед. наук, зав. лабораторией цитологии Гематологического научного центра РАМН
профессор, докт. мед. наук,кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова профессор, докт. мед. наук, зав. лаборатории РНИИ геронтологии РАМН
С.Г. Топорова
А.Р. Татарский
М.А. Адо
А.В. Лихтенштейн
М.А. Красильников
В.М. Погорелов
О.Ю. Филатов
Г.П. Щелкунова
Л.Н. Осколок
Н.Л. Богуш
Е.В. Бобков
С.Н.Авдеев
Л.И. Куликова
профессор, докт. мед. наук, вед. научн. сотр. РНИИ геронтологии РАМН
профессор, докт. мед. наук, кафедра терапии РГМУ профессор, докт. мед. наук,
докт. биол. наук, зав. лаборатории биохимии опухолей НИИ канцерогенеза Российского Онкологического центра им. Н.Н. Блохина
докт. биол. наук, вед. научн. сотр. НИИ канцерогенеза Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина
докт. мед. наук, вед. научн. сотр. лаб. цитологии Гематологического научного центра РАМН
канд. мед. наук, доцент кафедры общей патологии РГМУ
канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии РГМУ
канд. мед. наук, ст. преп. кафедры патологической физиологии РГМУ
канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии РГМУ
канд. мед. наук, доцент кафедры терапии РГМУ
канд. мед. наук, научн. сотр. НИИ пульмонологии М3 РФ
канд. мед. наук
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
GSH глутатион
GSHG окисленный глутатион
LATS длительно действующая стимуляция щитовидной железы
(англ. — long-acting thyroid stimulation)
LATS-Р длительно действующая защита от стимуляции щитовидной
железы (long-acting thyroid stimulator protector)
TSAG антитела, стимулирующие щитовидную железу (англ. —
Thyroid-stimulating antibody)
Аг антиген
АПК антигенпрезентирующие клетки
Ат антитело
АТФ аденозинтрифосфат
БЛМ бислойные липидные мембраны
ГАМК гаммаоксимасляная кислота
ГЗТ, ПЧЗТ гиперчувствительность (повышенная чувствительность) замедленного типа
ГЛ гиперлипемия
ГР глюкокортикоидные рецепторы
ГСИК гормон, стимулирующий интерстициальные клетки
ГТГ гонадотропный гормон
ДПТ дийодтирозин
ИЗД инсулинзависимый диабет
ИЛ интерлейкины
ИНЗД инсулиннезависимый диабет
ИФН интерферон
ЛПВП липопротеины высокой плотности
ЛПЛ липопротеинлипаза
ЛПНП липопротеины низкой плотности
ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности
ЛППП липопротеины промежуточной плотности
ЛТ лейкотриен
МНС главный комплекс гистосовместимости
НАДФ+ никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НАДФН его восстановленная форма
ООФ ответ острой фазы
ПГ простагландины
VII
с сжк стг тг ТФР ФНО хм
комплемент
свободная жирная кислота соматотропный гормон триглицериды
трансформирующий фактор роста фактор некроза опухоли хиломикроны
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие ...................................................... XVI
Введение. А.Д. Адо, Г.В. Порядин .................................... XVIII Краткие сведения об истории патофизиологии
Г.В. Порядин, Ю.А. Шилинис ......................................... XXI
Часть первая. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ.........................................1
Глава 1. Общее учение о болезни. А.Д. Адо .......................... 1
1.1. Здоровье и болезнь ...................................1
1.1.1. Норма и здоровье ..............................1
1.1.2. Определение сущности болезни ..................3
1,1.3. Патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние...............................7
1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней ...........8
1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней ......... 11
1.4. Исходы болезни ..................................... 14
Глава 2. Местные и общие реакции организма на повреждение ......... 16
2.1. Общая патология клетки. Ю.А. Владимиров ............ 16
2.1.1. Повреждение клеток в патологии............... 16
2.1.2. Нарушение функций клеточных структур......... 18
2.1.3. Механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран................................ 30
2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран............................... 41
2.1.5. Нарушение электрической стабильности липидного слоя 43
2.2. Общие реакции организма на повреждение. В.И. Пыцкий . . 48
2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс)......... 48
2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови .... 50
2.2.3. Шок ......................................... 54
2.2.4. Кома......................................... 60
2.2,5. Ответ острой фазы. Ю.С. Свердлов .................. 61
Глава 3. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии. А.Д. Адо, Г.В. Порядин, Г.П. Щелкунова ........................................... 71
3.1. Реактивность организма.............................. 71
3.2. Виды реактивности .................................. 72
3.3. Формы реактивности.................................. 76
3.4. Методы оценки реактивности.......................... 76
3.5. Резистентность...................................... 77
3.6. Факторы, влияющие на реактивность
и резистентность организма ......................... 79
3.7. Роль наследственности............................... 87
IX
Глава 4. Иммунитет и его место в патологии. А.А. Ярилин . . ...... .... 99
4.1. Основные представления о строении и функционировании иммунной системы................... 99
4.2. Общая стратегия иммунной защиты ................ 108
4.3. Иммунодефицитные состояния ..................... 112
4.3.1. Первичные иммунодефициты ............... 112
4.3.2. Вторичные иммунодефициты ................. 116
4.4. Аутоиммунные процессы .......................... 118
4.5. Лимфопролиферативные процессы .................. 121
Глава 5. Аллергия. В.И. Пыцкий . ............................. 125
5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета .......... 125
5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний Н. В. Медуницин ........... . ..................... 129
5.3. Специфические аллергические реакции. В.И. Пыцкий ..... 131
5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические) ... 131
5.3.2. Аллергические реакции II типа .......... 135
5.3.3. Аллергические реакции III типа............ 137
5.3.4. Аллергические реакции IV типа. Н.В. Медуницин ...... 139
5.4. Атопия. Атопические и псевдоатопические заболевания В. И. Пыцкий ....................................... 146
5.4.1. Механизмы развития .................... 146
5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей 152
5.5. Псевдоаллергия ................................. 154
5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии .......... 155
5.5.2. Нарушение активации системы комплемента .. 156
5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты ..... 157
Часть вторая-ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ................... 161
Глава 6. Патологическая физиология периферического
(органного) кровообращения и микроциркуляции
Г. И. Мчедлишвили ............................... 161
6.1. Артериальная гиперемия ........................ 163
6.2. Ишемия .................................... 167
6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах................................... 172
6.4. Венозный застой крови........................ 175
6.5. Отек головного мозга ......................... 178
6.6. Кровоизлияние в мозг ........................ 179
Глава 7, Воспаление. Г.В. Порядин, Ю.С. Свердлов .................. 181
7.1. Нарушение микроциркуляции ..................... 181
7.2. Воспалительные экссудаты ..................... 185
7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления............................... 186
7.4. Фагоцитоз ..................................... 190
7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении...................... . 193
X
7.6. Медиаторы воспаления ............................... 195
7.7. Исходы воспаления .................................. 200
7.8. Биологическое значение воспаления .................. 201
Глава 8. Лихорадка. А.Д. Адо, Ю.С. Свердлов .........................202
8.1. Этиология .......................................... 202
8.2. Патогенез ........................................... 203
8.3. Функция органов и систем ............................ 206
8.4. Значение лихорадки для организма .................... 207
8.5. Лихорадочные синдромы ............................... 207
Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ ........... 210
9.1. Нарушение обмена белков. Г.В. Порядин ............... 210
9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков ...... 210
9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани .......................................... 212
9.1.3. Нарушение синтеза белков ........................ 212
9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот) .................. 213
9.1.5. Изменение скорости распада белка ................ 214
9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков .......... 215
9.2. Нарушение обмена липидов. Л.Н. Осколок .............. 216
9.2.1. Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани ............................................ 217
9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза ..................................... 222
9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия .......224
9.3. Нарушение обмена углеводов. Н.Л. Богуш .............. 228
9.3.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте ......................... 228
9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена ......228
9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена .......... 230
9.4. Нарушение водного баланса. М.А. Адо .................. 238
9.4.1. Основы регуляции водного баланса ................. 241
9.4.2. Формы нарушения водного баланса .............. 242
9.5. Нарушение электролитного баланса. М.А. Адо, Л.И. Куликова ............................................ 248
9.5.1. Нарушение баланса натрия ........................ 249
9.5.2. Нарушение баланса калия ......................... 252
9.5.3. Нарушение баланса кальция ....................... 255
9.5.4. Нарушение баланса фосфатов ................... 259
9.5.5. Нарушение баланса магния ........................ 261
9.6. Нарушение кислотно-основного баланса Г.П. Щелкунова ............ .............................. 262
9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса ...... 263
9.6.2. Основные показатели КОБ ......................... 269
9.6.3. Формы нарушения кислотно-основного баланса ..... 270
XI
Глава 10. Гипоксия. В.Б. Кошелев .............................. .... 278
10.1. Классификация и механизмы развития гипоксических состояний ............................... 278
10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии .......................................... 286
10.3. Нарушение обмена веществ и физиологических функций при гипоксии ................ 287
10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток или недостаток кислорода? ............................. 288
Глава 11. Механизмы опухолевого роста
М.А. Красильников, В.С. Шапот, А. В. Лихтенштейн .......290
11,1. Механизмы клеточного деления .................... 291
11.2. Патофизиология клеточного деления............... 297
11.2.1. Активация онкогенов..................... 298
11,2.2. Инактивация генов-супрессоров ........... 299
11,2,3. Нарушение апоптоза......................... 300
11,2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК..........301
11.3. Опухолевый рост ................................. 301
11.3.1. Классификация .......................... 301
11.3.2. Этиология опухолей ........................ 304
11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro.........307
11.3.4. Межклеточная кооперация.....................308
11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма........ 310
11.3.7. Механизмы резистентности опухолей
к терапевтическим воздействиям.............. 311
Часть третья. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ................. 315
Глава 12. Патологическая физиология нервной системы Ю.С. Свердлов ........................................... 315
12.1. Общие реакции нервной системы на повреждение .... 315
12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ ........................................ 318
12.3. Метаболические энцефалопатии .................... 319
12.4. Повреждение мозга, обусловленное нарушением мозгового кровотока ............ 324 12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина ............................... 326
12.6. Нарушение нервных механизмов управления движениями............................... 329
12.6.1. Расстройства движений, обусловленные повреждением двигательной системы ..................329
Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы
А.Д. Адо, Ю.С. Свердлов .................................. 343 13.1. Нарушение механизмов регуляции
артериального давления............................. 343
XII
13.2. Расстройства функций мочевого пузыря..............345
13.3. Нарушение потоотделения ..........................347
13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза ..........347
13.5. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса............... 348
Глава 14. Боль./О.С. Свердлов.....................................351
Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы
В.И. Пыцкий.............................................359
15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции ...... 359
15.2. Патологические процессы в железах ............... 362
15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов.......................... 367
15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений....................... 373
Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез
В. И. Пыцкий............................................378
16.1. Нарушение функций гипофиза....................... 378
16.1.1. Недостаточность функции гипофиза ...........378
16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза........ 380
16.2. Нарушение функций надпочечников ................. 384
16.2.1. Кортикостероидная недостаточность ......... 384
16.2.2. Гиперкортикостероидизм .....................386
16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников...390
16.3. Нарушение функций щитовидной железы ............. 390
16.3.1. Гипертиреоз................................. 390
16.3.2. Гипотиреоз..................................392
16.4. Нарушение функций околощитовидных желез ......... 394
16.5. Нарушение функций половых желез ................. 395
Глава 17. Патологическая физиология кровообращения
Н.А. Мазур .............................................398
17.1. Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы 398
17.2. Атеросклероз .................................... 400
17.2.1. Теории происхождения .......................401
17.2.2. Регресс атеросклероза ......................404
17.3. Нарушение коронарного кровотока.................. 404
17.3.1. Ишемия миокарда.............................404
17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард.........406
17.3.3. Реперфузия миокарда ........................407
17.3.4. Острый инфаркт миокарда.....................407
17.4. Артериальная гипертензия ........................ 410
17.4.1. Патогенез гипертонической болезни...........412
17.4.2. Вторичная артериальная гипертензия..........413
17.5. Патогенез артериальной гипотензии ................415
17.6. Механизмы развития сердечной недостаточности......418
XIII
17.6.1. Систолическая форма сердечной недостаточности .....................................419
17.6.2. Диастолическая форма сердечной недостаточности .....................................421
17.7. Механизмы развития аритмий ........................421
17.7.1. Нарушение образования импульсов ............422
17.7.2. Риэнтри................................... 424
17.7.3. Нарушение проводимости......................425
Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания.
А.Г. Чучалин, Г.В. Порядин, А.Р. Татарский, Е.В. Бобков,
С. Н. Авдеев ............................................. 427 18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность» . . . 427 18.2. Оценка функций внешнего дыхания
при дыхательной недостаточности ....................429
18,3. Патофизиологические варианты дыхательной недостаточности............................ 432
18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность.... 433
18.3.2. Нервно-мышечная дыхательная недостаточность.435
18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность ....440
18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности
при патологии дыхательных путей ..............441
18.3.5. Паренхиматозная дыхательная недостаточность.445
18.4. Показатели газового состава крови
при дыхательной недостаточности ................... 447
18.4.1. Гипоксемическая (I типа) дыхательная недостаточность . ..................................447
18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности ................................... 453
Глава 19. Патологическая физиология крови. И.Н. Бокарев,
Г.И. Козинец, Г.В. Порядин, В.М. Погорелов ................. 457 19.1. Основы регуляции клеточного цикла ................ 457
19.2. Патология красной крови .......................... 459
19.2.1. Анемии .....................................460
19.2.2. Эритроцитозы ...............................467
19.3. Тромбоцитоз..................................... 468
19.4. Патология белой крови .............................469
19.4.1. Лейкоцитопении .............................469
19.4.2. Лейкоцитоз................................ 473
19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии) ..................475
Глава 20. Патология свертывания крови. И.Н. Бокарев................486
20.1. Факторы, поддерживающие кровь в жидком состоянии . . . 486
20.2. Геморрагические синдромы......................... 492
20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром ................................ 497
XIV
20.4. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) ... 500
20.5. Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции ...501
Глава 21. Патология лимфатической системы Ю.М. Левин, С.Г. Топорова .......................................503
21.1. Нарушение лимфообразования ........................ 504 21.2. Недостаточность транспорта лимфы ............... 507
21.3. Нарушение свертывания лимфы ..................... 509
21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека.......510
21.5. Функции лимфатической системы при развитии воспаления ............................................ 511
Глава 22. Патологическая физиология пищеварения
В.Т Ивашкин, А.А. Шептулин .............................. 514 22.1. Нарушение функций пищевода ...................... 514
22.2. Нарушение функций желудка........................ 517
22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина.517
22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка .519
22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни........................................... 520
22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка.....522
22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе .....525
22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы ................................................ 526
22.4.1. Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита............................... 528
22.4.2. Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита...........................530
22.5. Нарушение функций кишечника...................... 532
22.5.1. Нарушение переваривания и всасывания в кишечнике ...................................... 532
22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника.....535
Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей
В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин .............................. 539 23.1. Печеночно-клеточная недостаточность ............. 539
23.2. Патофизиологические механизмы синдрома портальной гипертензии........................ 541
23.3. Патофизиологические механизмы желтухи.............543
23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза.........546
Глава 24. Патологическая физиология почек. М.А. Адо .............. 547 24.1. Нарушение клубочковой фильтрации *........................ 549
24.2. Нарушение функций канальцев ................... 551
24.3. Изменение состава мочи........................... 557
24.4. Нефротический синдром............................ 559
24.5. Острая почечная недостаточность.................. 560
24.6. Хроническая почечная недостаточность............. 567
24.7. Мочекаменная болезнь ............................ 573
XV
ПРЕДИСЛОВИЕ К 4-МУ ИЗДАНИЮ
Предлагаемый учебник по патологической физиологии выходит через 5 лет после предыдущего его издания (под ред. А.Д. Адо и В.В. Новицкого — Томск, 1994), в написании которого участвовали сотрудники кафедр патологической физиологии разных регионов России и стран СНГ. Это способствовало более полному использованию опыта разных школ, однако значительно усложнило редактирование, требовавшего постоянного контакта с авторами, и резко удлинило сроки подготовки учебника к изданию. В результате учебник подвергался серьезной критике со стороны патофизиологов.
Будучи тяжело больным, А.Д. Адо начал работу над следующим изданием учебника. К его подготовке были привлечены ученики и соратники Андрея Дмитриевича Адо — ныне известные специалисты по патофизиологии и патологии Российского государственного медицинского университета, где А.Д. Адо проработал почти 40 лет. Созданный учениками А.Д. Адо редакционный совет счел полезным и целесообразным привлечь к составлению учебника специалистов в соответствующих областях патофизиологии, известных в России и за рубежом.
В последнее время отмечается быстрое развитие точных наук и создание на базе их достижений новых методов исследования.
Это привело к тому, что при анализе механизмов развития болезней человека стали широко использоваться инструментальные методы и частный раздел патофизиологии постепенно превратился в клиническую патофизиологию. В связи с этим к участию в создании учебника привлечены также видные ученые-клиницисты, внесшие вклад в развитие патофизиологии соответствующих систем организма.
До последных дней Андрей Дмитриевич Адо по мере сил уделял много внимания структуре построения учебника, его объему и содержанию. Необходимость представить материал в сжатом виде на фоне потока новой информации — нелегкая задача. Существенно переделаны главы всех трех основных частей учебника. Внесены коррективы в общее учение о болезни. Существенно изменена глава «Иммунитет». С учетом современных данных переработана глава «Аллергия», в пределах которой сформулировано новое представление об атопии и псевдоаллергии. Расширены разделы «Патология гемостаза», «Реакции острой фазы». Заново написаны практически все главы патофизиологии органов и систем. В этой части появились ранее не представленные такие главы, как «Патофизиология лимфатической системы», «Нарушение функции поджелудочной железы», «Боль». Расширена глава «Патофизиология эндокринной системы» за счет введения проблемы патологии отдельных желез внутренней сек
XVI
реции. При написании учебника Редакционный Совет руководствовался действующей программой (1997 г.) по патофизиологии.
В целях сокращения объема учебника опущены либо существенно сокращены некоторые разделы, широко представленные в других учебниках, такие как «Болезнетворные факторы внешней среды», «Патофизиология терминальных состояний» и некоторые специальные разделы.
Авторский коллектив понимает, что в ходе работы над учебником трудно избежать недостатков, поэтому с благодарностью примет замечания и рекомендации.
Редакционный Совет
ВВЕДЕНИЕ
Патологическая физиология — наука о жизнедеятельности больного организма человека и животного, т.е. физиология больного организма. Патологическая физиология представляет собой науку о природе и механизмах устойчивости (резистентности) к заболеваниям, предболез-ни, болезни и выздоровления.
Предметом исследования патологической физиологии является изучение наиболее общих закономерностей нарушения функций клеток, органов и организма в целом при болезнях.
Важной частью патофизиологии является общее учение о болезни, или «общая нозология» (от греч. nosos — болезнь).
Патологическая физиология как фундаментальная наука в системе медицинского образования занимает особое место. Находясь на стыке теоретических и клинических дисциплин и являясь интегративной медикобиологической наукой, она способствует развитию врачебного мышления. Основная задача патологической физиологии — научить студентов умению «применять естествознание у постели больного» (С.П. Боткин).
Прежде всего, патофизиология опирается на те дисциплины, которые предшествуют ей. Особенно много общего у патофизиологии (с учетом преемственности) с биологией, нормальной физиологией, биохимией. Патофизиология тесно связана также с такими дисциплинами, как анатомия и гистология, поскольку изучение функции невозможно в отрыве от изучения структуры клетки, органа и организма в целом.
Цель патологической физиологии в подготовке будущего врача — познание патологических процессов, общих для многих болезней или для их групп; получение фундаментальных сведений о сущности болезни и законах ее развития; формирование и развитие в конечном счете клинического мышления. Эта задача тесно связывает патофизиологию с клиническими науками, поскольку цель у них единая. Однако ближайшие задачи, методы и объекты у них различны.
Объектом изучения клинических наук является конкретный больной человек с конкретными проявлениями болезни.
Патологическая физиология же изучает общие механизмы развития болезней, или «программы» жизни, создаваемые в больном организме болезнетворной причиной и биологическими видовыми особенностями заболевшего организма. В зависимости от болезнетворной причины, вида заболевшего животного, его реактивности и условий окружающей среды в организме создаются самые различные сочетания или комбинации нарушений функций клеток, органов и регулирующих систем. Ряд измене
XVIII
ний при болезнях обусловлен эволюционно выработанными и наследственно закрепленными формами реагирования клеточных элементов, физиологических систем и органов в условиях патологии. Так, например, клетки ретикулоэндотелиальной системы (фагоциты) в процессе фагоцитоза синтезируют и выделяют так называемые эндогенные пирогены, индуцирующие лихорадочную реакцию как типовой симптом, сопровождающий многие болезни. В процессе эволюции сформировалась реакция системы гипофиз — кора надпочечников на стрессорные раздражители, способность клеток иммунной системы реагировать на антигены продукцией антител и т.д. Это — так называемые общие неспецифические механизмы развития болезней.
В то же время отдельные виды болезней (инфекции и др.) имеют свои специфические механизмы, характерные только для данной группы болезней. Однако и в пределах определенной группы болезней по мере изучения механизмов развития конкретного заболевания открываются новые, все более специфические отличия для каждой отдельной болезни. Глубина познания специфичности определяет степень раскрытия сущности каждого вида болезни как нозологической единицы.
Как было отмечено, патологическая физиология тесно связана с клиническими науками, так как болезни человека являются главным объектом ее внимания и изучения. Однако основным методом исследования в патофизиологии долгое время являлся эксперимент на животных: стремление воспроизвести отдельные болезненные нарушения органов и систем, получить адекватные модели отдельных видов болезней человека. Например, Броун-Секар путем удаления одного или двух надпочечников у собак пытался создать модель аддисоновой болезни человека; И.П. Павлов, повреждая слизистую оболочку желудка у собак ляписом, сулемой и другими раздражителями, воспроизводил модель нарушения секреции желудочного сока при воспалении желудка.
В настоящее время продолжаются попытки создания моделей многих заболеваний человека: инфекционных болезней, атеросклероза, гипертонической болезни, инфаркта миокарда и др. Следует в связи с этим подчеркнуть, что организм человека как система на много порядков выше и сложнее, чем организм даже самых высокоорганизованныхживотных — человекообразных обезьян. Поэтому моделировать болезни человека в полном объеме на животных невозможно. Однако экспериментальное моделирование наиболее важных звеньев патогенеза болезней, отдельных синдромов представляется вполне уместным и доступным. Например, моделируя гипертоническую болезнь, можно получить важный ее симптом — стойкое повышение кровяного давления (гипертензию), но не гипертоническую болезнь человека во всем ее объеме.
Ряд заболеваний человека (психические болезни, болезни обмена, аллергические болезни и др.) ввиду их особой сложности пока не удается воспроизвести в эксперименте.
При моделировании патологических процессов на животных используются различные виды острого (вивисекция) и хронического (транс
XIX
плантация органов, вживление электродов в ткани, наложение фистул и др.) опыта. При необходимости используются также методы исследования функции изолированных органов, культивирования тканей и отдельных клеток вне организма. Для воспроизведения патологических процессов в эксперименте используются'разнообразные методы: биофизические, физиологические, биохимические, морфологические, иммунологические. Важными являются сравнительный и эволюционный методы исследо-z вания патологии, разработанные И.И. Мечниковым. На примере воспаления он показал, какое значение имеет сравнительная патология для понимания структуры и биологического значения физиологических и патологических реакций и процессову высших организмов и у человека, сформированных в эволюции.
В последние десятилетия эксперименты на животных существенно дополнены наблюдениями непосредственно больного человека с помощью безвредных для него методов (биохимических, иммунологических, электрофизиологических и др.), в связи с чем современная патофизиология все больше приобретает черты клинической патофизиологии.
Клиническая патофизиология является как бы самой вершиной сравнительной патологии, ибо это патология человека. Клиническая патофизиология становится самым актуальным разделом патофизиологии в наши дни, имея своей основной задачей изучение наиболее общих вопросов этиологии и патогенеза болезней человека.
Патофизиологический подход к решению различных задач клинической медицины все более и более внедряется в самые различные области практической медицины. Сегодня трудно представить, например, работу квалифицированного кардиологического отделения без фазового анализа сердечной деятельности больных, механо-фоно-векторкардиографии. В процессе лечения дают специальные лекарства, производят ритмовож-дение или кардиостимуляцию, дефибрилляцию. Ничто из перечисленного не может осуществляться без знания и учета патофизиологии кровообращения.
Патофизиологические критерии лежат в основе современных определений и классификаций недостаточности кровообращения и дыхания.
На основании изучения болезней у постели больного были получены новые данные о фундаментальных механизмах развития онкологических, аллергических, гематологических и многих других заболеваний человека.
КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ
ОБ ИСТОРИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ
В 1554 г. французский врач-гуманистЖ. Фернель впервые обозначил термином «патология» область медицины, изучающую причины болезней, а также анатомические и функциональные нарушения при них. Написанный им труд на протяжении двух столетий рассматривался как лучший учебник по патологии. В 1758 г. вышло в свет первое в истории медицины руководство по медицинской общей патологии И.Д. Гаубия, в котором для обозначения «общей о болезнях науки», рассматривающей сущность, различия, причины и последствия нарушения нормального состояния твердых и жидких частей организма применен термин «общая патология». В последней четверти XVIII в. Дж. Гунтер положил начало экспериментальной патологии. Термин «патологическая физиология» впервые применил L. Galliot в учебнике под названием «Pathologie generale et physiologie pathologique» (1819).
В Западной Европе и России на протяжении XVIII в. и начала XIX в. патология преподавалась как неотъемлемая часть курса теоретической медицины. Особенно большой вклад в развитие общей патологии в первой половине XIX в. внесли врач-философ И.Е. Дядьковский и его ученик К.В. Лебедев, читавшие курс общей патологии и терапии в Московском университете. Их общепатологические воззрения — «философия патологии» — легли в основу первого оригинального руководства по общей патологии на русском языке («Общая антропопатология»), изданного К.В. Лебедевым в 1835 г.
После выхода в свет классических трудов Дж. Морганьи и К. Рокитанского, а также организации Ж. Крювелье в 1836 г. первой кафедры патологической анатомии в Парижском университете, патологическая анатомия оформилась в самостоятельную академическую дисциплину.
Уставом Российских университетов 1835 г. введено преподавание общей патологии совместно с физиологией. Профессор кафедры физиологии и общей патологии Московского университета А.М. Филомафит-ский с 1835 по 1847 гг. впервые в России произвел ряд экспериментов по удалению почек у животных, перевязке мочеточников; в 1847—1848 гг. возглавил экспериментально-клинические исследования действия на организм эфира, хлороформа и других наркотических веществ.
В 1868—1869 гг. в университетах России созданы самостоятельные кафедры общей патологии. А.И. Полунин, организовавший такую кафедру в Московском университете, стремился придать ей универсальный характер, но не смог создать экспериментальной базы исследований.
В последней трети XIX в. отчетливо проявилась тенденция формирования в недрах общей патологии патологической физиологии, о настоя
XXI
тельной необходимости которой говорил Р. Вирхов. Его ученик Ю. Кон-гейм обогатил науку выдающимися экспериментальными исследованиями, посвященными эмболии, инфаркту, описал причины и механизм развития воспаления. В 1877—1880 гг. он издал классическое двухтомное руководство по общей патологии, которое было переведено на русский язык в 1878—1881 гг. Основное внимание автор уделил патологической физиологии, которая, по словам Ю. Конгейма, учит, каким образом совершаются функции органов в болезненном их состоянии после того, как произошло нарушение нормального жизненного процесса. В 1878—1879 гг. в переводе с немецкого на русский язык вышло также «Руководство к общей патологии в смысле патологической физиологии» С. Самуэля.
Экспериментально-физиологическое, физико-химическое направление
В России основоположником патологической физиологии как самостоятельной науки и предмета преподавания был физиолог-экспе-рименатор, ученик И.М. Сеченова В.В. Пашутин, возглавлявший с 1874 г. кафедру общей патологии медицинского факультета Казанского университета, а с 1878 г. — Санкт-Петербургской Медико-хирургической академии. В.В. Пашутин опубликовал в 1878 и 1881 гг. «Лекции общей патологии (патологической физиологии)» и фундаментальный 2-х-томный «Курс общей и экспериментальной патологии», вышедший в 1885 и 1902 гг. Анализ его трудов показывает, что В.В. Пашутин сочетал экспериментальнофизиологическое и физико-химическое направления в патологии, развивая традицию, воспринятую им от И.М. Сеченова.
С целью разработки проблем патологии В.В, Пашутин создал первый в мире калориметр, предложил оригинальные методы исследования газообмена и теплообмена у человека и животных. Используя эти методы в эксперименте на животных и человеке, В.В. Пашутин и его ученики выполнили капитальные исследования в области изучения различных видов голодания, обмена веществ и теплообмена при патологических состояниях организма. Почти заново они создали учение о кислородном голодании.
В.В. Пашутин создал первую отечественную школу общих патологов (патофизиологов). Его преемником по кафедре был П.М. Альбицкий, плодотворно разрабатывавший проблемы голодания, обмена веществ, газообмена. Особенно ценными являются его работы по кислородному голоданию и открытие П.М. Альбицким феномена обратного действия последствия углекислоты (1911 г.). Заключение П.М. Альбицкого о том, что постоянно высокое напряжение СО2 в крови имеет громадное биологическое значение, возбуждая дыхательный центр и регулируя окислительные процессы в теле, было основополагающим для дальнейшего формирования специальной физиологии человека в экстремальных условиях и разработки проблемы ауторегуляции обменных процессов продуктами обмена.
Большой вклад в разработку проблем газового и теплового обмена в организме при полном голодании, продолжавшемся максимально 59—65 XXII
дней, внес ученик В.В. Пашутина П.П. Авроров, работавший с 1904 по 1922 гг. профессором кафедры общей патологии Томского университета, а с 1922 г. до конца жизни — заведующим кафедрой фармакологии Кубанского медицинского института.
Учеником В.В. Пашутина Н.В. Веселкиным с сотрудниками были предприняты исследования по вопросам патологии углеводно-фосфор-ного обмена, по патогенезу панкреатического диабета, а также исследования обмена веществ при хроническом неполном голодании.
Направление исследований, идущее от И.М. Сеченова, В.В. Пашутина, П.М. Альбицкого, успешно развивалось впоследствии на кафедре патологической физиологии Военно-медицинской академии. Заведующий кафедрой И.Р. Петров с сотрудниками изучали проблему кислородной недостаточности на моделях, которые вызывались у животных: а) анемией головного мозга;
б) разреженной атмосферой;
в) кровопотерей;
г) состоянием клинической смерти.
В 1934—1935 гг. И.Р. Петровым совместно с П.П. Гончаровым в условиях барокамеры и полетов на самолетах исследовалось влияние пониженного барометрического давления (соответствующего высоте 3000— 5000 м) на животных с острой кровопотерей, черепно-мозговыми и другими ранениями. Эти исследования явились первой попыткой экспериментального разрешения вопросов авиаэвакуации раненых в условиях действия на организм разреженной атмосферы и высотной гипоксемии.
И.Р. Петров и его преемник по кафедре патологической физиологии В.К. Кулагин с сотрудниками выполнили фундаментальные исследования по проблемам шока и терминальных состояний, кровопотери, посттрансфузионных осложнений; разработали методы и принципы ранней профилактики и лечения шока и кровопотери с использованием крови, кровезаменителей, адренокортикотропного гормона, кортикостероидов и некоторых ферментов. Ими опубликованы работы по методологии патологии, проблемам общего учения о болезни.
Видным представителем школы В.В. Пашутина, сочетавшим экспериментально-физиологическое и физико-химическое направления развития общей патологии, был Н.Г. Ушинский. Будучи патофизиологом-экспериментатором, Н.Г. Ушинский ограничил преподавание рамками патологической физиологии, которую рассматривал лишь как одну из наиболее важных глав общей патологии. Под патологической физиологией он подразумевал не всю общую патологию, а «науку о ходе жизненных процессов и отправлений в больном организме,... о тех ненормальностях, которые производит в жизни организма болезнь».
Ученик В.В. Пашутина А.В. Репрев вошел в историю медицины как один из родоначальников отечественной эндокринологии. Его «Учебник общей патологии» (1897 г.) и фундаментальное руководство «Основы общей и экспериментальной патологии» способствовали развитию экспериментально-физиологического и физико-химического направления в патологии.
XXIII
Общее направление работ А.В. Репрева по изучению патологии эндокринной системы и обмена веществ получило дальнейшее развитие в исследованиях представителей созданной им Харьковской школы патофизиологов: Д.Е. Альперна, С.М. Лейтеса, М.М. Павлова, С.Г. Генеса, Д.П. Гринева и их сотрудников.
Большой вклад в развитие физико-химического направления в патологии внесли исследования руководителя Отдела общей патологии Института экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге Е.С. Лондона. В 1904 г. он разработал новый оригинальный метод авторадиографии, позволивший учитывать, какие ткани в большей степени поглощают эманацию радия. Е.С. Лондон установил, что под влиянием лучей радия наиболее ранние и выраженные патогистологические изменения происходят в кроветворных, половых и лимфоидных органах. По предложению Лейпцигского академического издательства он опубликовал на немецком языке первую в мировой литературе монографию по радиобиологии. Второй важной проблемой, разработанной Е.С. Лондоном и его сотрудниками, является физиология и патология пищеварения. В этой области рядом исследований были вскрыты закономерности химических превращений, претерпеваемых пищей при прохождении через желудочно-кишечный тракт, и процессов всасывания в условиях экспериментально вызванной патологии. Е.С. Лондон совместно с Н.П. Кочневой разработал метод вазостомии (ангиостомии) — наложения постоянных фистул на крупные венозные сосуды, — позволяющий изучать обмен веществ отдельных органов на основании сравнительного анализа притекающей к ним и оттекающей от них крови в естественных условиях и при различных патологических состояниях без нарушения взаимоотношений органов и нервно-гуморальной регуляции. В 1924—1925 гг. было опубликовано уже большое количество работ по ангиохимии — созданному Е.С. Лондоном разделу физиологической и патологической химии. Е.С. Лондон разработал на собаках в 1934 г. новый экспериментально-хирургический метод — органостомию — способ наложения широких канюль на глубокие паренхиматозные органы, позволяющий получать кусочки органов без оперативного вмешательства у ненаркотизированных животных. Метод органостомии дополнил метод ангиостомии и дал возможность углубленного познания органного метаболизма, в том числе механизма углеводного, белкового и водно-солевого обмена.
С.С. Халатов подошел к изучению патологии холестеринового обмена с позиций физико-химических и коллоидно-химических аспектов. На заседании Общества патологов в Петербурге 21 сентября 1912 г. он впервые представил экспериментальные доказательства патологической роли холестерина в происхождении атеросклероза и других заболеваний внутренних органов. Полученная первоначально С.С. Халатовым, азатем и Н.Н. Аничковым, экспериментальная модель атеросклероза (воспроизведение атеросклероза на кролике при кормлении его холестерином) использовалась вплоть до наших дней всеми экспериментаторами для выяснения вопросов патогенеза этого заболевания.
XXIV
Изучая закономерности нарушения холестеринового обмена, С.С. Халатов и его сотрудники (П.Д. Горизонтов, А.А. Значкова, В.И. Глод-Вершук, Н.Т. Шутова и др.) в опытах с травматическим и токсическим поражением головного мозга при выключении функций различных органов установили гиперхолистеринемию и фосфатидемию мозгового происхождения.
Характерное для С.С. Халатова стремление оценить патологические явления с точки зрения физико-химических и коллоидно-химических аспектов получило развитие в трудах его учеников П.Д. Горизонтова, Н.Т. Шутовой и др. по патологии холестеринового обмена и изучению патогенного действия на организм ионизирующих излучений.
Эксперимент как физиологический метод внес в общую патологию возможность раскрытия физиологического механизма наиболее общих патологических процессов, своего рода философского объяснения внутренних связей между ними и поставил все изучение болезни на строго научную почву. Благодаря этому общая патология в нашей стране стала наукой экспериментальной, изучающей «физиологию патологических процессов», т.е. по существу патологической физиологией. Именно это обстоятельство побудило В.В. Пашутина и В.В. Подвысоцкого ввести в употребление термин «патологическая физиология» в качестве дополнения в термину «общая патология». Ученик В.В. Подвысоцкого А.А. Богомолец пошел дальше своего учителя и стал наиболее ревностным поборником переименования общей патологии в патологическую физиологию. Учебники, изданные им во время заведования кафедрой общей патологии Саратовского университета, назывались «Краткий курс патологической физиологии. Ч. 1. Общая патология» (1921) и «Патологическая физиология-» (1924). На заседании методической комиссии Глав-профобра в июне 1924 г., обсуждавшем обращение А.И. Абрикосова и Н.Н. Аничкова о слиянии кафедр патологической анатомии и общей патологии в связи с реформой высшего медицинского образования, А.А. Богомолец высказался против и предложил переименовать общую патологию в патологическую физиологию. Это предложение было принято и оформлено приказом Наркомпроса. Сторонником переименования кафедры был С.С. Халатов, который определял патологическую физиологию как науку, изучающую общие проявления болезненных процессов вообще и их особенности, связанные с заболеванием тех или иных органов или физиологических систем путем физиологического и физико-химического методов исследования. С этого момента в СССР, а затем в России кафедры общей патологии стали называться кафедрами патологической физиологии.
Гисто- и цитофизиологическое направление
Начало формированию гистофизиологического направления в патологии положил Н.А. Хржонщевский, возглавивший кафедру общей патологии в Киевском университете (1868 г.) — автор классического метода прижизненного окрашивания тканей и клеток (физиологической инъекции красок).
XXV
Это направление получило развитие В трудах его ученика В.В. Под-высоцкого и созданной им школы [И.Г. Савченко (Казань, Краснодар), Д.К. Заболотный (Петербург, Киев), Л.А. Тарасевич (Москва), А.А. Богомолец (Саратов, Москва, Киев)]. В.В. Подвысоцкий с сотрудниками установил, что печень, слюнные и мейбомиевы железы обладают выраженной способностью к регенерации после разнообразных травматических повреждений и отравлений. Регенерация идет не только за счет секреторных клеток, но и за счет эпителия выводящих протоков. В 1891 г. вышло 1-е издание учебника В.В. Подвысоцкого «Основы общей патологии. Руководство к физиологии больного организма», а в 1894 г. — 2-е, значительно дополненное издание, которое было переведено на французский, немецкий и японский языки.
В Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии А.А. Максимов создал экспериментально-морфогенетическое направление в патологии. В 1902—1905 гг. он провел анализ генетических взаимоотношений крови и соединительной ткани при воспалении; сформулировал унитарную теорию кроветворения, согласно которой лимфоцит является родоначальной, стволовой кроветворной клеткой, из которой могут дифференцироваться все клеточные элементы крови. Его ученик Н.Н. Аничков развил это направление, делая акцент на разработке морфодинами-ки изучаемых процессов и болезней; выдвинул инфильтрационную теорию морфогенеза атеросклероза (1913—1914); создал комбинационную теорию патогенеза атеросклероза (1924); внес крупный вклад в развитие представлений о ретикулоэндотелиальной системе (1930); положил начало систематической разработке проблемы внутриинфекционных процессов (1937).
В Томском университете А.Д. Тимофеевский совместно со своим учителем П.П. Авроровым впервые в России стал заниматься выращиванием и изучением клеток и тканей вне организма (1912). Используя метод культуры тканей, они впервые (1912) вырастили клетки крови и костного мозга больных лейкемией, а в 1914 г. — эксплантировали несколько сарком человека. В 1925—1927 гг. А.Д. Тимофеевский и С.В. Беневоленская доказали генетическое родство между лимфоидным и миелоидным кроветворением и экспериментально подтвердили унитарную теорию кроветворения А.А.Максимова. Успешно продолжил развитие сибирской гематологической школы ученик А.Д. Тимофеевского Д.И. Гольдберг. В годы Великой Отечественной войны (1944) Д.И. Гольдбергом с сотрудниками было проведено широкое изучение действия эмбриональных экстрактов на заживление ран, успешно примененное на практике; осуществлены приоритетные исследования патогенеза, терапии и профилактики агастрических В12-дефицитных анемий. Киевский профессор А.А. Кронтовский усовершенствовал метод изучения тканевых культур нормальных и опухолевых тканей вне организма, впервые применил методы микрохимического анализа и создания в организме животного «изолированной опухоли», чем способствовал развитию экспериментальной онкологии.
XXVI
Общебиологическое (патобиологическое) направление и сравнительная патология
Общебиологическое направление в патологии восходит своими истоками к клеточной теории и целлюлярной патологии Р. Вирхова, который утверждал, что вне клетки нет ни нормальной, ни патологической жизненной деятельности. Формирование этого направления в России связано с именами С.М. Лукьянова и И.И. Мечникова.
Воспитанник Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии С.М. Лукьянов, возглавлявший кафедру общей патологии в Варшаве, а затем Институт экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге, выполнил фундаментальные работы, посвященные теоретическим основам общей патологии, изучению изменений строения клеток и их составных частей при экспериментально вызванном патологическом процессе. С.М. Лукьянов, в отличие от Р. Вирхова, исходил из принципа, что за морфологической структурой скрывается «структура физико-химическая». Акцентируя внимание на физиологических и физико-химических аспектах клеточной патологии, он стремился к постижению связей и взаимодействия «системы жизненных очагов» многоклеточного организма и к созданию молекулярной патологии, основанной на знании законов молекулярной механики и микрохимического анализа. Важное направление исследований он усматривал в изучении влияния гуморальных факторов, и, прежде всего, ферментов, на функционирование клеток и обеспечение их связи и взаимодействия. В своих трудах он осуществил синтез разных направлений патологии в едином общебиологическом направлении, целью которого является изучение биологических законов происхождения и сущности патологических процессов.
Выдающаяся роль в формировании этого направления принадлежит биологу И.И. Мечникову и созданной им научной школе. Изучение физиологии клетки привело его последовательно к созданию сравнительной и эволюционной патологии. Исследования И.И. Мечникова показали, каке повышением организации животных форм в процессе эволюции фагоци-тозно-пищеварительная функция меняет свое назначение, переходит от преимущественно функции внутриклеточного пищеварения к приспособлению защитного характера. Таким образом, исследования внутриклеточного пищеварения стали источником построения учения о фагоцитозе и фагоцитарной теории иммунитета, для представлений об естественном иммунитете как общебиологическом явлении, выходящем далеко за границы инфекционной патологии. Наряду с выдвинутой П. Эрлихом гуморальной «теорией боковых цепей» учение И.И. Мечникова послужило основой для формирования иммунологического направления в медицине. Сформированная им теория воспаления послужила основой для развития учения о реактивности организма.
С 1898 по 1908 гг. в лаборатории И.И. Мечникова были проведены исследования по получению токсических (иммунных) сывороток и антител к разнообразным чужеродным клеткам и органным экстрактам. Большие дозы вызывали подавление функции соответствующих клеточных
XXVII
элементов, тогда как малые действовали активизирующе. В. К. Линдеман открыл в 1900 г. нефролитическую сыворотку, при помощи которой вызывал у подопытных животных геморрагический нефрит. Так была получена одна из первых экспериментальных моделей аутоиммунного заболевания. В своем 2-томном «Учебнике общей патологии» (Киев, 1910—1911) В.К. Линдеман акцентировал внимание на том, что основной задачей общей патологии является изучение законов, управляющих патологическими явлениями. Он считал, что патология представляет крайние степени проявления приспособляемости — основного свойства организма, без которого немыслима никакая эволюция.
Учение И.И. Мечникова о роли макрофагов получило свое дальнейшее развитие в исследованиях Л.А. Тарасевича о гемолизинах, в котором показана прямая связь между гуморальными факторами и клеточными элементами, перекинут мост между физиологическими функциями организма и иммунитетом. Ученик В.В. Подвысоцкого и Л.А. Тарасевича А.А. Богомолец показал, что соединительная ткань принимает участие в обменных процессах и защитных реакциях организма. Его учение о соединительной ткани явилось предпосылкой для последующего учения о коллагенозах и попытки различать типы конституции людей. Исследования А.А. Богомольца способствовали выяснению роли активной соединительной ткани и эндокринно-вегетативной регуляции в определении реактивности организма. А.А. Богомольцем были сформулированы положения о механизме действия переливания крови, цитотоксической стимуляции функций соединительной ткани, роли печени в регуляции обмена веществ. В 1925 г. им была создана антиретикулярная цитотоксическая сыворотка (АЦС), которая а малых дозах стимулировала функцию рели-кулоэндотелиальной системы, усиливая продукцию защитных веществ. В годы Великой Отечественной войны АЦС широко применялась для заживления ран и трофических язв. А.А. Богомолец выдвинул концепцию, объясняющую процесс старения организма изменением физико-химических свойств тканей и межклеточного вещества, ослаблением трофической функции соединительной ткани. А.А. Богомолец создал научную школу патофизиологов, из которой вышли Н.Н. Сиротинин (Саратов — Казань — Киев), Н.А. Федоров (Москва), Н.Н.Зайко (Киев) и мн. др.
Основные труды Н.Н. Сиротинина посвящены вопросам сравнительной патологии реактивности й резистентности организма к действию экстремальных факторов — гипоксии, анафилаксии, аллергии. Применив методы сравнительной патологии, Н.Н. Сиротинин показал, что филогенетически наиболее древняя форма инфекции — простое размножение микробов в организме при сравнительно слабых реакциях как клеточного, так и гуморального типа. Филогенетически наиболее новой формой инфекционного процесса является совершенствование лимфогистиоци-тарного аппарата в направлении выработки антител и спецификации фагоцитарного процесса. Еще более новым в историческом развитии инфекционного процесса в животном мире является включение в картины инфекций аллергических реакций.
XXVIII
Выполненные Н.Н. Сиротининым работы по изучению патогенеза горной болезни показали, что ведущими изменениями при высотной болезни являются гипоксия, газовый алкалоз и утомление организма. Изучая в эволюционном плане различные виды кислородного голодания и процессы адаптации к гипоксии в условиях высокогорья, Н.Н. Сиротинин разработал принцип ступенчатой акклиматизации в горах и показал, что адаптацию к высокогорному климату можно использовать для лечения болезней, сопровождающихся гипоксией, а также для существенного повышения устойчивости организма к экстремальным воздействиям в высотных и космических полетах. Под его руководством в 1958 г. были развернуты исследования по изучению влияния гипокинезии на организм здорового человека, имеющие большое значение для авиационной и космической физиологии и медицины.
Нервизм
Элементы нервизма возникли в середине XVIII в. и получили развитие в трудах А. Галлера, У. Куллена, Е.О. Мухина, И.Е. Дядьковского, К.В. Лебедева и др И.П. Павлов, воспринявший эту идею в клинике С.П. Боткина, понимал под нервизмом физиологическое направление, стремящееся распространить влияние нервной системы на возможно большее количество деятельностей организма. Развитие этого направления школой И.П. Павлова привело к созданию патофизиологии высшей нервной деятельности и кортиковисцеральной патологии.
С попыткой установления общих закономерностей, характерных для разнообразных болезней, с позиций нервизма выступил в начале 30-х годов ученик И.П. Павлова А.Д. Сперанский. Серией исследований, начатых в 1927 г., он показал, что в патогенезе патологических, в том числе и инфекционно-токсических, процессов принимают участие рефлекторные механизмы, которые носят неспецифический характер и вызывают стереотипные поражения соответствующих органов. Эти одинаковые изменения А.Д. Сперанский назвал стандартными формами нервных дистрофий.
А.Д. Сперанский поставил акцент на изучение не раздражителей, а раздражений с учетом того, что реакции организма являются результатом его биологической целостности, возникшей в эволюционном процессе в связи с развитием коррелятивных систем и, особенно, нервной. Он считал, что специфика заболевания связана со своеобразным качеством раздражения патогенным агентом соответствующих нервных приборов. Основываясь на экспериментальном и клиническом материале, он пришел к выводу, что для понимания механизмов патологических процессов следует учитывать и оценивать: место первичного раздражителя (рецепцию); интенсивность раздражения и его качество; время раздражения, интервал, ритм; исходный фон и следовую реакцию.
Положения, высказанные А.Д. Сперанским, вызвали полемику. Особенно значительной критике были подвергнуты высказывания А.Д. Сперанского о «нервной сети», об организующей роли нервной системы в патологическом процессе, о роли нервной рецепции и следовых реакций в патогенезе заболеваний.
XXIX
Ряд фактических экспериментальных данных, положенных в основу кортико-висцеральной теории и свидетельствующих о важном значении коры головного мозга для регуляторной деятельности внутренних органов, получил признание. Однако были выявлены и существенные ее недостатки, послужившие поводом к критике. Справедливо отмечалось, что некоторые сторонники кортико-висцеральной теории недооценивали роль диэнцефальной области в интегративной деятельности организма в целом и отдельных соматовегетативных функций. В печати указывалось, что представители кортико-висцеральной теории игнорировали значение деятельности эндокринных желез, недостаточно внимания уделяли местной патологии органов и изучению конкретных механизмов кортико-висцеральных взаимоотношений. Обращалось внимание также на то, что представление о ведущей роли коры больших полушарий мозга в развитии заболевания противоречит всей эволюции нервной системы, возникшей как орган приспособления животного к меняющимся условиям внешней среды.
Представитель научной школы А.Д. Сперанского Г.Н. Крыжановский разработал теорию генераторных, детерминантных и системных механизмов нервных расстройств. Итоги исследований Г.Н. Крыжановский обобщил в книге «Детерминантные структуры в патологии нервной системы» (М., 1980). Автор показал, что основным механизмом патологической системы является патологическая детерминанта — структура ЦНС, гиперак-тивируемая локализованным в ней генератором патологически усиленного возбуждения, который представляет собой агрегат гиперактивных нейронов, Г.Н. Крыжановский показал, что дезинтеграция системных отношений и растормаживание функциональных структур являются универсальными биологическими закономерностями. Повреждение системы, означающее ту или иную ступень ее дезинтеграции, неизбежно влечет нарушение внутрисистемного контроля, растормаживание отдельных частей системы и известную автономизацию. Особое значение в этих процессах имеет повреждение ведущего звена, которое организует систему и детерминирует ее поведение.
На современном этапе развития медицинской науки проблема болезни решается как проблема разностороннего нарушения регуляции функций, захватывающего различные уровни нервной, эндокринной и других физиологических систем вплоть до молекулярных соотношений.
Клинико-экспериментальное интеграционное направление
Стремление к интеграции направлений развития общей патологии с целью всестороннего изучения больного человека и создания теоретического фундамента клинической медицины с наибольшей полнотой реализовалось в трудах Московской школы общих патологов-патофизиологов, основанной профессором А.Б. Фоктом^. В 1890 г. им был организован при Московском университете Институт общей и экспериментальной патологии, в 1912 г. — подобный же институт Московских высших женских курсов при 2-й Градской больнице (ныне кафедра патологической физиологии Московского медицинского университета).
XXX
А.Б. Фохт сочетал в своем лице клинициста и патолога-экспериме-натора, что позволило ему эффективно развивать клинико-экспериментальное направление в патологии. Его основные труды посвящены изучению приспособительных, компенсаторных реакций организма на влияние болезнетворных факторов, изучению роли нервных и гуморальных механизмов регуляции функций при патологии сердечнососудистой, эндокринной, лимфоотделительной и мочевыделительной систем. А.Б. Фохт разработал (1899—1903) оригинальные методики получения экспериментальных моделей заболеваний сердца (экспериментальные пороки клапанов сердца, эмболия коронарных сосудов, гидроперикардиты, тампонада сердца и др.), которые и явились основой для формирования в России экспериментальной кардиологии и позволили совершить выдающиеся открытия. А.Б. Фохтом и его учениками были определены колебания «скрытой запасной энергии» сердца и раскрыты компенсаторные механизмы сохранения функционального равновесия в условиях патологии. А.Б. Фохт первым оценил роль интероцептивных импульсов в происхождении общих патологических нарушений кровообращения. В 1902 г. А.Б. Фохт и В.К. Линдеман показали компенсаторное значение усиления работы правого желудочка и расширения легочных сосудов при эмболии легочной артерии в поддержании нормального кровообращения. Авторы правильно оценили важную роль афферентных нервов легочных сосудов в динамике изучаемого патологического процесса. Они высказали предположение, что расстройства гемодинамики большого круга кровообращения при эмболии мелких ветвей легочной артерии «зависят от рефлекса на центр блуждающего нерва с его чувствительных окончаний в легочной ткани». Это выдающееся открытие получило дальнейшее развитие в наше время в трудах В.В. Ларина и В.Н. Черниговского, подтвердивших наличие рефлекторных влияний с сосудов малого круга кровообращения на сосудистую систему большого круга. Труды А.Б. Фохта «Исследования о воспалении околосердечной сумки» (1899), «О функциональных и анатомических нарушениях сердца при закрытии венечной артерии» (1901), «О нарушениях кровообращения и деятельности сердца при эмболии легочной артерии» (совместно с В.К. Линдеманом, 1903), «Патология сердца» (1910) явились основополагающими для отечественной экспериментальной кардиологии.
А.Б. Фохт при помощи тонко проведенных экспериментов с максимально возможным устранением последствий операционной травмы опроверг мнение многих авторов о быстрой остановке сердца вследствие закрытия любой из ветвей венечных артерий. Существенно важным является его вывод о том, что при закрытии левой венечной артерии падение сердечной деятельности выражен значительно резче, чем при закрытии правой. Еще большее значение имеет установление им зависимости эффекта закрытия различных ветвей венечных артерий от наличия коллатералей между периферическими ветвями коронарных сосудов, обеспечивающих восстановление нормальной деятельности сердца, нарушенной при эмболии венечных артерий. В работе 1901 г. А.Б. Фохт получил экспе-
XXXI
риментальный кардиосклероз, установил колебание резервных сил сердца в этих условиях, дал научное объяснение клиническим проявлениям инфарктов миокарда и грудной жабы. В 1913 г. А.Б. Фохт сформулировал учение о патологической транссудации (отеке и водянке).
А.Б. Фохт создал научную школу, наиболее видными представителями которой были А.И. Тальянцев, В.К. Линдеман, Д.Д. Плетнев, Ф.А. Андреев, Ф.Ф. Вёнулет, Г.П. Сахаров.
Характерной особенностью школы А.Б. Фохта было клинико-экспериментальное направление, ориентирующее на комплексное изучение болезни с помощью морфологических, экспериментально-физиологических и клинических методов исследования. Представители этого направления являлись не только лабораторными учеными, но и авторитетными врачами-практиками. Результаты экспериментов на животных они критически сопоставляли с клиническими данными, рассматривая общую клиническую патологию человека как своеобразный мост, перекинутый между биологией, патологической физиологией, клиникой и жизнью. Они подчеркивали, что эксперимент как физиологический метод внес в клиническое исследование точное определение характера отдельных симптомов болезни и объяснение внутренней связи между ними в картины определенного болезненного процесса, поставил изучение болезни на строго научную основу.
Многие представители школы А.Б. Фохта стали крупными учеными и возглавили кафедры и лаборатории в Москве, Ленинграде, Киеве, Варшаве, Лондоне и др. А.И. Тальянцев стал преемником А.Б. Фохта на кафедре общей патологии Московского университета. Написанное им руководство по общей патологии выдержало пять изданий. Начиная с 1903 г., постоянную творческую связь с Институтом общей патологии поддерживал Д.Д. Плетнев, который занимался под руководством А.Б. Фохта экспериментальной разработкой патологии сердца. В 1907 г. он защитил диссертацию «Экспериментальное исследование по вопросу об аритмии сердца» и вскоре стал одним из крупнейших отечественных кардиологов. В 1906 г. при кафедре начал работать в должности сверхштатного лаборанта Ф.А. Андреев, ставший впоследствии одним из ведущих специалистов в области сердечно-сосудистой патологии. В 1913 г. он предложил оригинальный способ оживления животных, а в дальнейшем одним из первых разработал положение о роли корково-подкорковых соотношений головного мозга в патогенезе гипертензии и других соматических заболеваний. .Ф.А. Андреев и другие сторонники клинико-экспериментального направления патологии включили в круг представлений о болезнях человека факторы социальной среды и качественные особенности человека как социального существа. С 1906 г. в Институте общей патологии работал Ф.Ф. Венулет. В 1910 г. он защитил докторскую диссертацию «Об изменениях внутрисердечных узлов при экспериментальном перикардите». В дальнейшем он развивал идеи школы А.Б. Фохта в Польше, где возглавлял кафедру общей и экспериментальной патологии Варшавского университета. В.К. Линдеман в 1901 г. был избран профессором XXXII
кафедры общей патологии Киевского университета, которой руководил в течение 20 лет. В.К. Линдеман создал в Киеве школу общих патологов, из которой вышли К.Р. Мирам, Н.П. Вашетко, А.А. Кронтовский и др. По свидетельству Н.Н. Сиротинина, который также испытал влияние А.Б. Фохта будучи его ассистентом в 1926 г., А.А. Кронтовский считал себя в научном отношении его «внуком».
Ученик А.Б. Фохта Г.П. Сахаров исследовал в лаборатории П. Эрлиха феномен сывороточной анафилаксии (1905). С 1910 по 1914 гг. он был профессором кафедры общей патологии в Варшаве, с 1914 по 1949 гг. — в Москве. Он удачно сочетал философское, экспериментально-физиологическое, общебиологическое и клинико-экспериментальное направления исследований, что позволило ему сделать ряд открытий и подняться до теоретических обобщений по проблемам реактивности, иммунологии, бактериологии и наследственности. Г.П. Сахаров и его сотрудники (С.М. Павленко и др.) способствовали развитию учения о цитотоксинах и экспериментальной эндокринологии. В его книге «Методология патологии», вышедшей двумя изданиями в 1933 и 1935 гг., общая патология охарактеризована как наиболее интегративная медицинская дисциплина, подходящая к изучению болезни со стороны ее сущности.
Важную роль в интеграции важнейших направлений формирования теоретических основ медицины сыграл ученик Н.Н. Сиротинина профессор и заведующий кафедрой патологической физиологии Казанского университета и 2-го Московского медицинского института А.Д. Адо. Своими трудами он внес существенный вклад в разработку проблем воспаления, реактивности, аллергии и патогенеза инфекционных болезней. Общебиологический подход к решению этих проблем, идеи эволюции и диалектическую методологию, сочетаемую с тщательно проведенными экспериментальными исследованиями, он использовал в борьбе со спекулятивными, односторонними позициями многочисленных претендентов на создание так называемой единой теории медицины.
Считая общую патологию «философией медицины» и широко используя принципы диалектического материализма, А.Д. Адо, вместе с тем, критически относился к попыткам рассматривать различные теории медицины или принципиальные обобщения по тому или иному ее разделу в плане философской категории, закона или даже системы. Он скептически оценивал стремление некоторых ученых расценивать научные специальные определения как философские категории (рефлекс, нервизм и др.). А.Д. Адо отмечал, что использование медиками, в частности патофизиологами, философских категорий в качестве аппарата логического анализа получаемого фактического материала производилось в некоторых случаях формально и часто заключалось в подведении фактов под категории, а не в раскрытии закономерностей наблюдаемых явлений с помощью категорий, как это требует смысл их использования в науке вообще.
Основным недостатком таких обобщений является, по мнению А.Д. Адо, упрощенное распространение отдельных фактов и наблюдений
XXXIII
на всю патологию, всю медицину, возведение в ранг «теории медицины» частных закономерностей, освещающих механизм развития отдельных нозологических групп или даже форм заболеваний.
Не меньший протест А.Д. Адо вызывали попытки построения теории медицины и на базе таких важных общебиологических закономерностей, как приспособляемость организма. Попытка рассматривать болезнь только как приспособительный процесс привела бы к необходимости считать болезнь фактором прогрессивной эволюции, что не соответствует действительности. Развитие болезни, по мнению А.Д. Адо, представляет собой сложный процесс перехода количественных изменений в качественные или процессов нормальных физиологических проявлений жизни в патологические. Раскрытие закономерностей этого процесса, как показывает анализ трудов А.Д. Адо и его учебных руководств, возможно лишь при условии всестороннего его изучения в условиях эксперимента и клиники, с учетом всех важнейших направлений развития медико-биологических и медико-социальных наук на всех уровнях, начиная от молекулярно-генетического и кончая социальным.
Такой комплексный подход был осуществлен Научно-исследовательской аллергологической лабораторией АМН СССР, организованной 18 сентября 1961 г. по инициативе и под руководством А.Д. Адо. Под руководством Лаборатории работал первый в СССР аллергологический кабинет для оказания специализированной помощи аллергическим больным. Разработаны научные основы профилактики и лечения аллергических заболеваний неинфекционной природы. В дальнейшем была организована аллергологическая служба в СССР.
Основные труды А.Д. Адо посвящены патофизиологии аллергии, воспаления, иммунитета, участию нервной системы в механизме аллергических реакций. Он изучил механизмы действия микробных агентов, токсинов и вирусов на нервную систему, установил особенности их действия и показал, что они являются макромолекулярными раздражителями нервных клеток и волокон. В 1944 г. А.Д. Адо выдвинул полиэргическую гипотезу механизма аллергических реакций и доказал, что система ацетилхолин — холинэстераза представляет важное звено в развитии аллергических реакций холинергических структур. Совместно с А.Х. Канчуриным он описал новый класс антигенов, названный «промежуточными»— ви-русиндуцированными антигенами; совместно с П.К. Булатовым предложил клинико-патогенетическую классификацию форм бронхиальной астмы (1968). В лаборатории А.Д. Адо впервые в СССР были проведены исследования по аутоаллергии. А.Д. Адо — автор 5 монографий, учебника по патофизиологии (1953, 1973,1980,1994), руководств по практической аллергологии и более 200 научных публикаций. Фундаментальные труды — «Общая аллергология» (1970, 1978), «Частная аллергология», «Антигены как чрезвычайные раздражители нервной системы» и др. содержат итоги многолетних исследований А.Д. Адо, его учеников и сотрудников.
XXXIV
Часть первая ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Глава 1. Общее учение о болезни
1.1. Здоровье и болезнь
Здоровье и болезнь представляют собой две основные формы жизни. Состояние здоровья и болезни могут много раз сменять друг друга на протяжении индивидуальной жизни животного или человека. Аристотель считал здоровье и болезнь двумя качественно отличающимися категориями.
1.1.1. Норма и здоровье
Для понимания сущности болезни важно определить, что такое нормальная, здоровая жизнь (норма или здоровье), за пределами которой возникает болезнь. Существуют различные точки зрения на определение этих понятий, которые очень тесно связаны друг с другом.
Можно предполагать, что норма — более общее понятие, определяющее многие процессы и явления для живых организмов. Оно выражает качественно особое состояние живого организма как целого в каждый отдельный момент его существования. «Норма» (от греч. norma — мерило, способ познания) — термин, весьма близкий к понятию «здоровье», но он не исчерпывает данный термин вполне. Можно быть здоровым с точки зрения известных показателей строения и функций организма, но иметь отклонения от нормы по некоторым отдельным признакам, например росту, умственным способностям, особенностям поведения в обществе и др. Однако можно быть больным и в то же время иметь вполне нормальное с точки зрения общепринятых канонов морали поведение, а в некоторых случаях обладать при этом даже выдающимися умственными способностями. Все это говорит об относительности терминов «норма» и «здоровье» и о некоторой условности масштабов их оценки для каждого отдельного человека.
В практической медицине очень часто пользуются выражениями «нормальная температура», «нормальная электрокардиограмма», «нормальные масса и длина тела», «нормальный состав крови» и т.п. В данном случае имеется в виду норма как статистическая средняя величина из данных измерений у большого количества здоровых людей (статистическая норма). Часто при этом указываются пределы возможных колебаний.
1
Однако норма — не только и не просто средняя статистическая из ряда измерений. Под нормой, или здоровьем, понимают такую форму жизнедеятельности организма, которая обеспечивает ему наиболее совершенную оптимальную деятельность и адекватные условия существования в среде. Например, в условиях пониженного содержания кислорода на горных высотах нормальным следует считать увеличение содержания эритроцитов в крови по сравнению с таковым на уровне моря.
В настоящее время популярно определение нормы как оптимального состояния жизнедеятельности организма в данной конкретной среде. Норма, как и здоровье, не представляет собой ничего абсолютного, застывшего и неподвижного как для каждого вида животного, так и для каждой отдельной популяции, для каждого отдельного индивидуума. Норма изменяется вместе с изменчивостью видов и их популяций, она различна для особей разных видов, разных популяций, разных возрастов, разных полов и для отдельных индивидуумов. Она определяется генетически и в то же время весьма зависит от среды, окружающей живые организмы. Она не только генотип, но и фенотип всамом широком смысле этого слова. В настоящее время считается естественным, если врач спрашивает пациента, какое у него обычное артериальное давление, какова его чувствительность к тому или иному лекарственному средству, тем или иным пищевым веществам, тем или иным климатогеографическим условиям существования или их непереносимость.
Норма не является каким-либо идеалом для любого вида животного. Существует мнение, что все люди отличаются от некоторой идеальной нормы как среднего показателя или как некоторого идеального качества их строения и поведения.
Основной смысл слова «здоровье» связан с выражением всестороннего совершенства всех проявлений жизни человека. Понятие «здоровый образ жизни» является в настоящее время предметом оживленной дискуссии. Много внимания уделялось вопросу об относительности понятия «здоровье» и его отношения к понятию «болезнь», о роли вида, пола, возраста и индивидуальных отличий каждого отдельного человека или животного в оценке состояния его здоровья. Существуют женские, детские болезни со своими особенностями их возникновения, течения и исходов. Возникла наука — геронтология, предметом которой является изучение особенностей возникновения, течения и исходов болезней в старческом возрасте.
Проблема индивидуальной реактивности здорового и больного человека занимает сейчас центральное место в медицине. Установлено множество индивидуальных различий в строении, химическом составе, обмене веществ и энергии, функционировании органов и систем у здорового и больного человека. Поэтому заключение врача «здоров» (sanus) в некоторой степени всегда условно. Некоторой уступкой при оценке индивидуальных особенностей здорового и больного человека является применение специального выражения «практически здоров». Данное выражение подчеркивает, что на некотором ближайшем отрезке времени
2
человек может быть здоров и трудоспособен, но что он не гарантирован от возможностей заболевания при изменении условий, окружающих его в быту и на работе.
Относительные критерии здоровья для той или иной популяции людей следует считать абсолютными для каждого отдельного человека при каждой конкретной ситуации его существования в тех или иных условиях.
Из многочисленных определений понятия «здоровья» достойны внимания те, в которых указывается на значение согласованности («гармонии») в работе органов и систем здорового организма [Репрев А.В., 1903; Подвысоцкий В.В., 1905, и др.]. В то же время представление об организме (здоровом и больном) как о каком-то «равновесии» организма и среды, или органов и тканей, или клеток и окружающей среды внутри организма неверно по существу.
В настоящее время хорошо известно, что существование любого живого организма возможно только при условии работы многих приспособлений, поддерживающих неравновесное состояние клеток, тканей и организма в целом с окружающей их средой. Это, например, работа многочисленных «насосов» клеток, это прочность («надежность») строения органов и тканей скелета, мышц, связок и других тканей, их устойчивость к различным повреждениям. Это работа различных систем (рефлекторная деятельность нервной системы, распознающая деятельность иммунной системы) «надзора» за целостью и невредимостью организма в среде. Повреждение этих систем приводит к нарушению их функций, к болезни, а иногда к смерти.
Можно согласиться с определением здоровья как некоего оптимального состояния организма, имея в виду прежде всего приспособительное значение здорового состояния человека и животного к непрерывно меняющимся условиям внешней среды.
Следует указать также, что для человека как существа социального норма или здоровье — это существование, допускающее наиболее полноценное участие в различных видах общественной и трудовой деятельности. ВОЗ предложено определение здоровья, согласно которому «здоровье—это состояние полного физического, духовного и социального благополучия, и не только отсутствие болезней или физических дефектов».
1.1.2. Определение сущности болезни
Понимание сущности болезни нашло свое отражение в структуре слов, выражающих понятие «болезнь» на том или ином языке. Слово болезнь в русском языке происходит от слова «боль». Наиболее общим смысловым понятием «болезнь» едва ли не на всех языках мира является выражение ее вреда, неудобства, тяжести (disease, англ.) общего состояния больного человека, ощущение боли и слабости, неспособности к труду и спокойной жизни. В древнегреческом словаре болезнь обознача
3
ется словом nosos или pathos — страдание. Латинское morbus явилось основанием для многих обозначений слова «болезнь» в языках романской группы.
Известные определения болезни, принадлежащие крупнейшим философам и патологам мира (Р. Вирхов, И.П. Павлов, К. Бернар, В.В. Пашутин и др.), составляют основу общей нозологии. Другие выражают только отдельные частные стороны этой большой и до конца еще не решенной проблемы. Наконец, отдельные определения имеюттолько историческое значение. Все существующие определения болезни не являются всеобъемлющими. Это хорошо показал в свое время Н.Н. Сиротинин (1957). Вслед за И.И. Мечниковым он подчеркивал значение сравнительного и эволюционного подхода к оценке сущности болезней у живых существ.
Основной признак, характеризующий болезнь как с биологической, так и социальной точки зрения, — »стеснение», нарушение, повреждение жизни при болезни. Этот признак подчеркивал И.М. Сеченов. Он считал, что болезни возникают под влиянием «разрушительных раздражений» окружающей среды. Р. Вирхов утвердил формулу, что болезнь — это повреждение клеток, от которых «... зависит жизнь, здоровье, болезнь и смерть». Он полагал, что болезнь является местным процессом и недооценивал роль нарушений регуляторных механизмов и защитно-приспособительных процессов в возникновении и развитии болезни. И.П. Павлов говорил о различных «поломах» структуры, функции и регуляции функций при болезнях.
В развитии учения о болезни значительное внимание уделялось влиянию защитных, компенсаторных, приспособительных процессов. Об обязательном участии их в механизме развития болезни писал Ю. Конгейм. И.П. Павлов называл эти процессы «физиологической мерой» против болезни. В.В. Подвысоцкий говорил о «целительных» силах организма. И.В. Давыдовский и некоторые философы (В.П. Петленко, А.Д. Степанов) явно переоценивали эту сторону в развитии болезни и определяли болезнь только как приспособление и даже как фактор прогрессивной эволюции.
По поводу определения болезни как приспособления необходимо сделать следующие замечания. Болезнь, как и смерть, является одним из проявлений всего живого. На это указывал еще К. Бернар. Так как болезнь представляет собой прежде всего жизненный процесс, то, естественно, все признаки жизни, свойственные ей и характерные для нее, присущи и болезни. В больном организме обмен веществ и энергии происходит в различных формах. Во время болезни организм тоже обладает реактивностью, приспособляемостью к существованию в окружающей среде, в нем продолжаются в различных формах процессы роста и размножения клеток и т.д. Все эти процессы, как и в здоровом организме, обладают специфичностью, т.е. представляют собой поток информации (К. Уоддингтон). Именно поэтому неверно сводить сущность болезни к какому-либо одному из общих признаков здоровой или больной жизни, например свойству приспособления живых организмов к существованию 4
в окружающей среде. Некоторые современные биологи (К. Уоддингтон) понимают сущность приспособления прежде всего как способность к размножению. С этой точки зрения болезнь никак не подходит под определение приспособления, так как больные животные обычно размножаются значительно хуже здоровых.
Неверно сводить определение болезни к приспособлению также и потому, что это будет определение по сходству, а не по различию между здоровьем и болезнью. Действительно, с таким же основанием можно говорить, что болезнь — это обмен веществ, так как он протекает и в здоровом, и в больном организме.
Надо учитывать, что первичным и основным процессом в развитии каждой болезни является повреждение, разрушение, дезорганизация структур и функций заболевшего организма. Все реактивные, защитные, компенсаторные, приспособительные процессы всегда вторичны, развиваются вслед за повреждением либо тем или иным болезнетворным воздействием на организм.
В процессе развития любой болезни приспособительные и компенсаторные процессы сами становятся вредными для больного и тяжело отражаются на его состоянии.
Г. Селье назвал описанные им синдром «стресс» (напряжение) болезнью адаптации, или болезнью приспособления. Он этим также подчеркнул, что напряжение приспособительных систем организма при болезни само по себе вредно для организма и может ухудшить течение болезни. Болезнь адаптации свидетельствует также о том, что попытки видеть в любой болезни только элементы приспособления заболевшего органивма к существованию в окружающей среде несостоятельны и не могут быть приняты всерьез.
Таким образом, сущность болезни нельзя свести только к приспособлению, хотя приспособительные, компенсаторные процессы участвуют в жизни больного организма, так как они являются обязательными для жизни здоровых живых существ во всех ее проявлениях.
Примером упрощенного толкования сущности болезни в плане молекулярной патологии можно назвать концепцию Полинга о «больных молекулах». На самом деле нет больных молекул, а есть болезни, при которых появляются молекулы необычных для здорового организма состава и свойства. В широком смысле слова все болезни являются молекулярными, но закономерности молекулярных процессов опосредуются у животных в биологическом плане, а биологические процессы у человека — и в социальном. <
У человека как существа социального важнейшим и обязательным звеном в поддержании здоровья и развития болезни является опосредование биологических (физиологических) процессов социальными факторами. Значительное влияние на эти процессы, как уже отмечалось, оказывает трудовая деятельность человека, отличающая его от животных.
5
Важнейшая роль социальных факторов в развитии патологических процессов становится очевидной при изучении действия любых болезнетворных причин на организм человека. По существу, все они действуют на организм человека опосредованно через социальную его природу и окружающие его социальные процессы.
Действительно, хорошо известны влияния социальных факторов на возникновение эпидемическихпроцессов (например, внутрибольничные, водопроводные, военные, голодные эпидемии). Существует много профессий, социально опосредующих возможность возникновения различных профессиональных заболеваний, предупреждение которых требует особых мер защиты и режима труда работающих. Тяжкой формой социального опосредования массовой гибели и заболеваемости людей являются войны. Действие на организм человека физических и химических болезнетворных факторов (тепло, холод, электроэнергия, ядовитые вещества и др.), за редким исключением (поражение молнией, отравление ядовитыми грибами, замерзание неподвижного человека на холоде и т.п.), также опосредовано социальными факторами — одеждой, жильем, электроприборами и пр. При этом ряд источников ионизирующей радиации, электроэнергии и т.п., способных вызвать в организме тяжелые повреждения, создан трудом человека. Возникающие в результате этого повреждения патологические процессы также являются социально опосредованными.
Важно подчеркнуть, что болезнь — это качественно новый жизненный процесс, при котором хотя и сохраняются функции, присущие здоровому организму, но появляются новые изменения. Например, у здорового человека количество вновь образующихся клеток в организме строго равно числу погибших (в результате завершившегося жизненного цикла) клеток. У больных с опухолями появляется клон клеток, обладающих высоким потенциалом к размножению, но при этом сохраняются и нормально функционирующие клеточные системы. На уровне целого организма новое качество — это снижение приспособляемости и трудоспособности.
Резюмируя изложенное, можно дать следующее определение: болезнь — это сложная общая реакция организма на повреждающее действие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся структурными, метаболическими и функциональными изменениями разрушительного и приспособительного характера в органах и тканях, приводящими к снижению приспособляемости организма к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и ограничению трудоспособности.
Критерии болезни. Важным критерием болезни являются жалобы больного (недомогание, боль, различные функциональные нарушения и др.), которые, однако, не всегда объективно отражают состояние организма. В ряде случаев люди с повышенной мнительностью и поверхностно, но достаточно широко осведомленные об отдельных симптомах того или иного заболевания(ий) и причинах, их вызывающих, могут дезинформировать врача, рассказывая ему о своих недомоганиях и связывая их со 6
спецификой профессии (например, работой с источниками радиоактивного излучения) или определенным местом жительства (например, в зонах, на их взгляд, экологического неблагополучия и др.). Студенты медицинских вузов, приступая к изучению клинических дисциплин и знакомясь с симптомами отдельных заболеваний, часто «проецируют» их на себя, сверяя написанное на страницах учебников с собственным самочувствием («болезнь третьего курса»).
Определяющим критерием болезни являются результаты объективного обследования пациента с привлечением широкого комплекса лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих выявить те или иные отклонения от нормы и установить характерные симптомы (признаки)заболевания.
Важнейшим критерием болезни является, как уже указывалось, снижение приспособляемости и трудоспособности. Для выявления снижения приспособительных возможностей организма проводятся так называемые функциональные пробы, когда организм (орган, система органов) искусственно ставится в условия, в которых он вынужден проявлять усиленную способность к функционированию. В этой связи введено понятие «функциональный резерв», т.е. показатель, отражающий минимальную величину нагрузки, ведущей к расстройству функции того или иного органа (например, функциональные нагрузки, применяемые для выявления отклонений ЭКГ; так называемая сахарная нагрузка при диабете).
Общие принципы классификации болезней. Известно много классификаций болезней, основанных на различных принципах. Болезни делят по причинам, вызывающим заболевание, например наследственные, инфекционные болезни, травмы, лучевая болезнь и т.д. Согласно другому принципу болезни классифицируют по особенности патогенеза, например болезни обмена веществ, аллергические болезни, шок и т.д. Важное место в классификации болезней занимают возрастные принципы. Различают болезни новорожденных (микропедиатрия), детские болезни (педиатрия), болезни старческого возраста (гериатрия). Специальным разделом медицины являются женские болезни (гинекология).
1.1.3. Патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние
Патологическая реакция — кратковременная необычная реакция организма на какое-либо воздействие.
Патологический процесс — сочетание патологических и защитноприспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или организме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и функциональных нарушений.
Нередко различные патологические процессы и отдельные патологические реакции клеток, тканей у человека и животных встречаются в виде постоянных сочетаний или комбинаций, сформировавшихся и закрепленных в процессе эволюции. Это типовые патологические процес-
сы. К ним относятся воспаление, отек, опухоль, лихорадка, дистрофия и др. Типовые патологические процессы у человека и высших животных имеют много общего. Воспаление, опухоли, отек, дистрофии встречаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных. Однако у последних они существенно отличаются от таковых человека и высших позвоночных.
Патологический процесс лежит в основе болезни, но не является ею. Отличия патологического процесса от болезни заключаются в следующем.
1. Болезнь всегда имеет одну главную причину — этиология (специфический, производящий фактор), патологический процесс вызывается многими причинами.
2. Один и тот же патологический процесс может обусловливать различные симптомы болезней в зависимости от локализации.
3. Болезнь — часто комбинация нескольких патологических процессов. 4. Патологический процесс может не сопровождаться снижением приспособляемости организма и ограничением трудоспособности.
Патологическое состояние — это медленно (вяло) текущий патологический процесс, который может возникнуть в результате ранее перенесенного заболевания (например, рубцовое сужение пищевода после ожоговой травмы, ампутации конечностей и т.п.) или вследствие нарушения внутриутробного развития. Это как бы итог закончившегося процесса, в результате которого стойко изменилась структура органа, возникли атипические замещения в определенной ткани или (часто) организма. В ряде случаев патологическое состояние может снова перейти в болезнь.
1.2. Общие вопросы учения об этиологии болезней
Слово «этиология» означает учение о причине (от греч. aitia — причина, logos — разум, учение). В древности это слово означало также учение о болезнях вообще (Гален). В современном понимании этиология — учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней.
Причины болезней. Причиной болезни называюттот фактор (главный этиологический, производящий, специфический), который вызывает заболевание и его специфические черты. Например, причиной лучевой болезни является ионизирующая радиация, причиной инфекционной болезни — патогенные микроорганизмы. Нередко, однако, возникновение болезни связано с воздействием не одного, а нескольких факторов. Например, крупозное воспаление легких возникает не только под влиянием заражения человека пневмококком. Заболеванию могут способствовать также переохлаждение, утомление, отрицательные эмоции, недостаточное питание. Тем не менее без заражения пневмококком все указанные факторы не смогут вызвать крупозное воспаление легких. Поэтому причиной данного заболевания следует считать пневмококк. На основании изложенного под причиной болезни нужно понимать такое воздействие, без которого развитие этого заболевания невозможно.
8
Причинами болезни могут быть различные факторы окружающей среды, которые принято классифицировать в зависимости от их природы.
1. Действие механических сил. К ним относятся растяжение, разрыв, сдавление, удар.
2. Физические факторы.
а) действие звуков и шума,
б) изменения барометрического давления,
в) влияние низкой или высокой температуры;
г) лучи солнечного спектра и излучения лазеров;
д) электрический ток;
е) ионизирующие излучения;
ж) факторы космического полета (ускорения и вызываемые ими перегрузки, невесомость, гипокинезия).
3. Химические факторы.
К ним относятся многочисленные неорганические и органические соединения, среди которых наибольшую роль играют:
а) алкоголь и курение;
б) неадекватное применение лекарственных препаратов;
в) тяжелые металлы и их соли;
г) дефицит или избыточное поступление в организм витаминов, микроэлементов, белков, углеводов или жиров;
д) пестициды (акарициды, инсектициды, гербициды и др.);
е) производственные пыли;
ж) кислоты и щелочи;
з) ароматические углеводороды.
4. Биологические факторы:
а) микроорганизмы (бактерии, вирусы, риккетсии, хламидии, микоплазма, грибы) и продукты их жизнедеятельности;
б) гельминты и паразитические простейшие,
в) членистоногие (пауки, скорпионы, клещи) и насекомые;
г) биологические препараты — антитоксические сыворотки, вакцины, кровь для переливания и ее компоненты.
5. Социальные факторы. Обычно они играют роль условий, способствующих или тормозящих действие разных причин. К их числу относятся:
а) общественный строй, так как от него зависит характер заботы о населении, медицинское обеспечение, санитарно-гигиенические мероприятия;
б) содержание информации;
в) ятрогения — психосоматические нарушения, вызванные действиями, словами врача неумышленно, по неосторожности или небрежности.
Каждая причина имеет свою качественную характеристику, что определяет специфику ее действия на организм. Так, механические факто-
9
ры вызывают нарушение структуры тех участков тела, на которые они действуют. Высокая температура вызывает коагуляцию белков, ионизирующие излучения вызывают ионизацию атомов и молекул. Цианиды блокируют цитохромоксидазу, фосфорорганические пестициды угнетают активность ряда ферментов, относящихся к эстеразам. Сероуглерод ингибирует реактивные аминогруппы и металлоферменты. Свинец угнетает активность ферментов, участвующих в биосинтезе гема.
Таким образом, каждая причина приводит к специфическим первичным изменениям в организме и тем самым закладывает основу формирования качества ответной реакции организма в виде определенной нозологической формы болезни.
Однако иногда установить причину болезни трудно (некоторые опухоли, психические болезни). Доказано, например, что язва желудка развивается на фоне как нерациональной диеты, так и нарушений функций вегетативной нервной системы, эндокринных расстройств. Эти и многие другие наблюдения послужили поводом для представлений о полиэтио-логичности болезней. Положение это неверно. Оно возникло в результате недостаточности наших знаний о причинах некоторых болезней и их вариантов.
Как указывалось, каждая болезнь имеет свою, только ей свойственную причину. По мере накопления знаний о причинах всех видов и подвидов болезней будут улучшаться их предупреждение и лечение. Многие болезни, когда информация об их подлинных причинах становится значительной, распадаются на новые подвиды, каждый из которых имеет свою причину Например, раньше существовала болезнь «кровоточивость» (геморрагический диатез). При изучении причин, вызывающих отдельные проявления этого заболевания, были установлены новые, совершенно самостоятельные формы болезни, характеризующиеся кровоточивостью (цинга, гемофилия, геморрагическая пурпура и др.). Подобным образом распался на самостоятельные заболевания со своими причинами «нервно-артрический диатез» (подагра, ревматизм).
Различают причины болезней внешние и внутренние. К внешним причинам относят механические, физические, химические, биологические и социальные факторы, к внутренним — наследственность, конституцию, возраст, пол. Формирование внутренних причин в процессе эволюции происходит также в тесном взаимодействии с окружающей средой. Поэтому название «внутренние причины» болезней в некоторой степени условно. Оно означает, что у данного человека болезнь развилась без видимых влияний внешней среды.
Условия возникновения и развития болезней. Факторы, влияющие на возникновение и развитие болезней, называются условиями возникновения болезни. В отличие от причины условия не являются обязательными для развития заболевания. При наличии причины болезнь может развиться и безучастия некоторых условий ее возникновения Например, крупозная пневмония, вызываемая пневмококком сильной вирулентнос-1 о
ти, может развиться и без переохлаждения или ослабления питания. Различают условия, предрасполагающие к болезни или способствующие ее развитию и препятствующие возникновению болезни и ее развитию. Как те, так и другие условия могут быть внутренними и внешними.
К внутренним условиям, способствующим развитию болезни, относят наследственное предрасположение к заболеванию, патологическую конституцию (диатез), ранний детский или старческий возраст.
К внешним условиям, способствующим развитию болезней, относят нарушения питания, переутомление, невротические состояния, ранее перенесенные болезни, плохой уход за больным.
К внутренним условиям, препятствующим развитию болезней, относят наследственные, расовые и конституциональные факторы, например видовой иммунитет человека к некоторым инфекционным заболеваниям животных. Человек не болеет чумой собак и кошек, пневмонией рогатого скота и многими другими инфекционными болезнями животных. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, не болеют малярией.
К внешним условиям, препятствующим развитию болезней, относят рациональное питание, правильную организацию режима рабочего дня, физическую тренировку, а в случае заболевания — соответствующий уход за больным.
Выяснение главного этиологического (производящего, специфического) фактора, выделение условий, предрасполагающих к болезни или способствующих ее развитию, и условий, препятствующих возникновению болезней и ее развитию, абсолютно необходимы для разработки эффективных мер профилактики заболеваний, снижения заболеваемости и оздоровления населения.
1.3. Общие вопросы учения о патогенезе болезней
Определение понятия «патогенез». Патогенез (от греч. pathos — страдание, genesis — происхождение) — раздел патологической физиологии, изучающий механизмы развития болезней. Изучение наиболее общих закономерностей возникновения, развития, течения и исхода заболеваний составляет содержание общего учения о патогенезе. Оно основывается на обобщенных данных по изучению отдельных видов болезней и их групп (частная патология и клинические дисциплины), а также на результатах экспериментального воспроизведения моделей болезней или отдельных их признаков у человека и животных. При этом устанавливается последовательность изменений в организме для каждого заболевания, выявляются причинно-следственные отношения между различными структурными, метаболическими и функциональными изменениями.
Иными словами изучение патогенеза сводится к изучению так называемых патогенетических факторов болезней, т.е. тех причинно-следственных отношений, которые возникают в ответ на воздействие причины и становятся факторами, способствующими дальнейшему развитию болезни.
1 1
Патогенез заболевания начинается с какого-либо первичного повреждения (Р. Вирхов) или «разрушительного процесса» (И.М. Сеченов), «полома» (И.П. Павлов) клеток в той или иной части тела (патогенетический фактор первого порядка). В одних случаях начальное повреждение может быть грубым, хорошо различимым невооруженным глазом (травмы, увечья, ссадины, раны и пр.). Во многих случаях повреждения могут быть не заметны без применения специальных методов их обнаружения (повреждения на молекулярном уровне). Продукты повреждения тканей становятся источниками нового повреждения в ходе развития болезни, т.е. патогенетическими факторами третьего и четвертого порядка.
В других случаях, например при отравлении свинцом, ртутью или хронических инфекциях этиологический фактор может сохраняться в течение длительного периода, обусловливая повреждение.
Защитно-компенсаторные процессы. К важным проявлениям каждой болезни относятся реактивные изменения клеток, органов и систем, которые возникают, однако, всегда вторично — в ответ на повреждение, вызванное болезнетворными причинами. К ним относятся такие процессы, как воспаление, лихорадка, отек и др.
Эти реактивные изменения в организме обозначаются какзащитно-компенсаторные процессы, или «физиологическая мера» защиты (И.П. Павлов), как «патологическая (или аварийная) регуляция функции» (В.В. Подвысоцкий, Н.Н. Аничков), как «целительные силы организма» (И.И. Мечников). В ходе развития болезни процессы повреждения и восстановления находятся в тесном взаимодействии, и, как указывал И.П. Павлов, часто бывает трудно отделить их один от другого.
На ранних стадиях заболевания защитно-компенсаторные процессы развиваются на молекулярном и клеточном уровнях. При неактивном и непродолжительном действии причины болезнь может не развиться, например при контакте организма со слабовирулентными микроорганизмами, ядами в небольших дозах, при облучении ионизирующей радиацией в малых дозах, слабых травмах.
Основное звено и принципы «порочного круга» в патогенезе болезней. В развитии болезней и патологических процессов чрезвычайно важно определить основное звено возникающих в организме нарушений — изменение (один из патогенетических факторов), определяющее развитие остальных этапов болезни. Устранение основного звена патогенеза может привести к выздоровлению организма. Без определения основного звена патогенеза невозможно проведение патогенетической терапии — комплекса мер, направленных на прерывание причинно-следственных отношений между различными структурными, метаболическими и функциональными нарушениями, возникающими в организме.
Например, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия определяет развитие многих последующих нарушений: расширение левого предсердия, застойные явления в малом круге кровообращения, нарушение функции правого желудочка, затем застой в большом кру,ге кровообращения, кислородное голодание и др. Устранение стеноза путем митраль-
1 2
Кровопшеря (уменьшение массы циркулирующей крови)
Уменьшение общей кислородной емкости крови
Ос 1 рая недостаточность сердца
Тканевая гипоксия
Рис 1.1. «Порочный круг» при кровопотере
ной комиссуротомии на ранних стадиях может ликвидировать все указанные расстройства.
Возникшее в ходе развития патологического процесса нарушение функции органа или системы нередко способствует прогрессированию повреждения по принципу «порочного круга» (рис. 1.1).
Например, резкое ухудшение транспорта кислорода при кровопотере приводит к недостаточности сердца, что в свою очередь ухудшает транспорт кислорода.
Формы и стадии развития болезни. Каждая болезнь развивается в течение большего или меньшего времени. Одни болезни протекают очень быстро, другие — медленно. С точки зрения быстроты развития болезней различают острейшие — до4 дней, острые —• около 5—14 дней, подострые — 15—40 дней и хронические, длящиеся месяцы и годы. Разделение это несколько условно, однако термины «подострая», «острая» и «хроническая» болезнь применяются широко.
В развитии болезни можно различить следующие стадии:
1) начало болезни. Иногда его называют латентным периодом развития болезни. Некоторые авторы разделяют эту стадию на: а) предболезнь и б) заболевание;
2) стадия собственно болезни;
3) исход болезни.
Начало болезни, или «предболезнь», выражает процесс первичного воздействия болезнетворных факторов на организм и мобилизации его защитных реакций. Защитные реакции могут прекратить во многих слу
чаях возникновение расстройств и не допустить развития клинических признаков заболевания.
Период от заражения до начала заболевания для инфекционных болезней называется инкубационным. Для лучевой болезни, поражений боевыми отравляющими веществами и т.п. он называется латентным периодом, для опухолей — состоянием предболезни (предрак и т.д.).
Начальный период при разных видах болезни может быть очень коротким (например, механическая травма, острое отравление) или очень длинным (болезни обмена веществ, опухоли, некоторые инфекции). Однако для большинства известных в настоящее время болезней время наступления и продолжительность предболезни определить трудно. Оно может изменяться индивидуально при одном и том же заболевании (например, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда), при некоторых вирусных болезнях (бешенство и др.), варьируя в широких пределах.
Стадия собственно болезни характеризуется наиболее выраженными общими и местными проявлениями, характерными для каждого конкретного заболевания. Изучение их составляет задачу клинических дисциплин.
1.4. Исходы болезни
Различают следующие исходы болезни:
1) выздоровление полное и неполное;
2) переход в хроническую форму;
3) смерть.
Выздоровление — восстановление нарушенных функций больного организма, его приспособление к существованию в окружающей среде и (для человека) возвращение к трудовой деятельности. В этом смысле выздоровление называют реабилитацией (от лат. ге — снова и abilitas — годность). При этом имеются в виду как возвращение выздоровевшего человека к прежней трудовой деятельности, так и переквалификация его в связи с изменением состояния (новым качеством) здоровья.
При полном выздоровлении в организме не остается следов тех расстройств, которые были при болезни. Не случайно раньше полное выздоровление называли restitutio ad integrum (восстановление к целому, невредимому). При неполном выздоровлении сохраняются в разной степени выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляции. Одним из выражений неполного выздоровления является рецидив (возврат) болезни, а также переход ее в хроническое состояние.
Механизмы выздоровления. Следует выделить три основные группы механизмов выздоровления:
1) срочные (неустойчивые, «аварийные») защитно-компенсаторные реакции, возникающие в первые секунды и минуты после воздействия и представляющие собой главным образом защитные рефлексы, с помощью которых организм освобождается от вредных веществ и
1 4
удаляет их (рвота, кашель, чиханье и т.д.). Кэтомутипу реакций следует отнести также выделение адреналина и глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников при стресс-реакции, а также реакции, направленные на поддержание артериального давления, содержание сахара в крови и других так называемых жестких констант;
2) относительно устойчивые защитно-компенсаторные механизмы (фаза адаптации по Селье), действующие в течение всей болезни. К ним относятся:
а) включение резервных возможностей или запасных сил поврежденных и здоровых органов. Известно, что в здоровом организме используется лишь 20—25 % дыхательной поверхности легких, 20 % мощности сердечной мышцы, 20—25% клубочкового аппарата почек, 12—15 % паренхиматозных элементов печени и т.д.;
б) включение многочисленных аппаратов регуляторных систем, например переключение на высокий уровень теплорегуляции, увеличение числа эритроцитов и др.;
в) процессы нейтрализации ядов (связывание ядов белками крови, нейтрализация их путем окисления, восстановления, алкилирования, метилирования и др.);
г) реакции со стороны системы активной соединительной ткани (А.А. Богомолец), играющей очень важную роль в механизмах заживления ран, воспалении, иммунных и аллергических реакций;
3) устойчивые защитно-компенсаторные реакции (компенсаторная гипертрофия, репаративная регенерация, иммунитет), сохраняющиеся многие месяцы и годы после перенесенной болезни.
Глава 2. Местные и общие реакции организма на повреждение
2.1. Общая патология клетки
2.1.1. Повреждение клеток в патологии
Нарушение жизнедеятельности организма человека при заболеваниях всегда так или иначе связано с изменением функционирования клеток. В свою очередь, нарушение функционирования клетки, вызванные действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислорода или действием токсичных соединений, может вначале и не привести к повреждению клетки: как только окружающие условия восстановятся до нормы, состояние клетки вновь будет близким к исходному.
Повреждением называется изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента. Серьезное повреждение клетки может сопровождаться процессами, приводящими к ее гибели. Часто это связано с включением специального механизма апоптоза (запрограммированная смерть клетки).
Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и организм в целом.
К прямому действию относится повреждающее влияние ядов, направленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, который угнетает клеточное дыхание, ингибируя фермент цитохромокси-дазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значением pH, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостатком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей радиации и др.
В условиях целостного организма первичное действие повреждающего фактора на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосредственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэтому могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив изменения в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприятном воздействии, нельзя еще говоритьотом, что данное воздействие само по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач патологической физиологии является анализ последовательности событий —• от момента воздействия повреждающего фактора до реализации этого повреждения на всех уровнях — клеточном, тканевом, органном.
1 6
Первичное специфическое действие повреждающих факторов на клетки. Повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточных структурах. При механическом повреждении происходит в первую очередь повреждение клеточных мембран и межклеточных контактов. Термическое повреждение может быть связано с активацией ферментов и индукцией синтеза определенных белков, а также нарушением внутриклеточной регуляции. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энергию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению внутриклеточных структур. При химическом повреждении может происходить ингибирование отдельных ферментов, например подавление активности цитохром оксидазы цианидами. В то же время яды змей, скорпионов, пчел и других жалящих животных содержат ферменты (главным образом различные фосфолипазы), которые гидролизуют фосфолипиды и повреждают мембраны, вызывая гемолиз эритроцитов, поражение нервных клеток и т.д.
Развитие повреждения клетки после первичного, специфического воздействия. Первичное, специфическое воздействие повреждающего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клетки. Химический состав клеточных структур определяется в основном нуклеиновыми кислотами, белками, липидами и полисахаридами; все эти соединения могут быть мишенью для повреждающего действия факторов окружающей клетку среды. Нарушение клеточных структур вызывает каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого на внешнее неблагоприятное воздействие. При этом можно различить несколько стадий такого ответа в зависимости от Силы и продолжительности воздействия. При слабых повреждающих воздействиях развивается обратимое повреждение клеток (стадия паранекроза). В этих случаях после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанавливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии на них повреждающих агентов резко увеличивается проницаемость клеточных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последующей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фосфолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и др. Эта первая обратимая стадия в определенной степени направлена на компенсацию нарушений, вызываемых повреждающим фактором, будь то компенсация на уровне одной клетки или на уровне целого организма. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолизации, возникновении грубодисперсных осадков, увеличении проникновения в клетку различных красителей.
Замечательной особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия является их идентичность, которая позволила Д.Н. Насонову и В.Я. Алексан
1 7
дрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение. Каким бы ни был повреждающий агент и на какие бы клетки он ни действовал, ответ клеток по ряду показателей остается одинаковым. К числу таких показателей относятся:
1) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра;
2) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует некоторое уменьшение вязкости;
3) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.
Во многих случаях наблюдаются также увеличение клеточной проницаемости, появление флюоресценции, повышение кислотности цитоплазмы, нарушение многих клеточных функций и т.д. Причины такого стереотипа изменений в морфологии клеток при их повреждении заключаются в том, что сами молекуклярно-клеточные механизмы повреждения клеток сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны.
При более сильном или более длительном воздействии повреждающего фактора в клетках наступают необратимые изменения. Эта стадия получила название некробиоза (от греч. necrosis — мертвый и bios — жизнь), состояние как бы «между жизнью и смертью». Она заканчивается некрозом клеток и их аутолизом или же включением механизмов апоптоза.
Этапы изучения механизма действия неблагоприятных факторов. Выяснение патогенеза различных заболеваний требует использования различных методических приемов.
Первым этапом изучения механизмов нарушений, возникающих в клетке, служат клинические наблюдения.
На втором этапе исследуются изменения, происходящие в различных структурах клеток после воздействия на организм животного повреждающего агента.
Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу исследования: изучению механизма действия повреждающего фактора на эк-периментал ьных моделях. Это дает возможность составить гипотетическую схему последовательности событий при действии повреждающего агента (например, четыреххлористого углерода на клетки печени).
2.1.2. Нарушение функций клеточных структур
В табл. 2.1 перечислены изменения в свойствах отдельных клеточных структур, наблюдаемые на ранних стадиях развития неспецифической реакции клеток на повреждение.
Таблица 2.1
Ранние изменени в функционировании внутриклеточных структур при повреждении клетки
Явление Проявление
Увеличение проницаемости Увеличение электропроводности
цитоплазматической мембраны Увеличение связывания красителей
Снижение мембранного потенциала
Выход ионов калия из клетки
1 8
Явление Проявление
Нарушение структуры и функций митохондрий Ацидоз Повреждение эндоплазматического ретикулума Изменение активности ферментов и рецепторов Повреждение генетического аппарата клетки Выход метаболитов Увеличение объема (набухание) клеток Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция Снижение потребления кислорода Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной , мембраны Набухание митохондрий Снижение кальций-аккумулирующей способности Активация ферментов лизосом Активация эндонуклеаз -> апоптоз Повреждение митохондрий, мутации,апоптоз
Увеличение проницаемости цитоплазматической мембраны. Уменьшение электрического сопротивления ткани. Прямым методом измерения проницаемости мембран может служить изменение электрического сопротивления ткани (импеданс), которое состоит из омической и емкостной составляющих. Установлено, что импеданс ткани уменьшается при различных функциональных состояниях центральной нервной системы, при вегетативных неврозах. Уменьшение омического сопротивления тканей обусловлено в большинстве случаев возрастанием ионной проницаемости клеточных мембран.
Окраска цитоплазмы различными красителями. Большинство красителей плохо проникает через клеточную мембрану неповрежденных клеток и слабо связывается внутриклеточными структурами. Увеличение проницаемости клеточной и внутриклеточной мембран при повреждении клетки приводит к возрастанию количества красителя, вошедшего в клетку и связавшегося с компонентами цитоплазмы. На этом основаны многие, гистохимические методы определения жизнеспособности клеток.
Снижение мембранного потенциала. Для живых, нормально функционирующих клеток, характерно неравномерное распределение ионов между клеткой и окружающей средой, обеспечиваемое постоянной работой ионных насосов в мембранах клеток (рис. 2.1). Так, внутри клеток содержание Са2+ примерно в 10 000 раз ниже, чем в окружающей среде; в клетках гораздо больше К+ и меньше Na+, чем в плазме крови или межклеточной жидкости (табл. 2.2). Благодаря различию в концентрации ионов в клетке и окружающей среде на цитоплазматической мембране имеется разность потенциалов со знаком «минус» внутри клетки (около -70 мВ для нервных и мышечных клеток). Уменьшение мембранного потенциала происходит как при неспецифическом увеличении ионной проницаемости
1 9
Клетка Митохондрия
Рис. 2.1. Ионные насосы и каналы в клеточной (слева) и митохондриальной (справа) мембранах.
1 _ №+ — К+- транспортная АТФаза; 2 — Са2+-транспортная АТФаза; 3 — Ыа+-~Н+-ионо-обменник; 4 — ионные каналы для Na\ К+ иСа2+; 5 — протонный насос, сопряженный с переносом электронов по дыхательной цепи митохондрий, 6 — АТФ-синтетаза, сопряженная с переносом протонов внутрь митохондрий; 7 — канал для Са2+, 8 — переносчик фосфата.
Таблица 2.2
Распределение ионов калия и натрия внутри и снаружи некоторых клеток
Клетки Концентрация, моль/л Отношение внутренней концентрации к наружной
Внутри Снаружи
калий натрий калий натрий калий натрий
Эритроциты человека 112 37 5 143 22:1 1:3,9
Одиночное волокно портняжной мышцы лягушки 125 15 2,6 110 48:1 1:7
Гигантский аксон кальмара 410 49 22 440 19:1 1:10
мембран, так и при выравнивании концентраций ионов вследствие выключения работы клеточных насосов; последнее происходит как при прямом повреждении Na+—К+—АТФазы, так и при снижении уровня АТФ вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях. Например, установлено снижение мембранного потенциала клеток печени
20
у лабораторных животных при асфиксии. Снижение мембранного потенциала наблюдается также при холодовом, радиационном, аллергическом и других повреждениях клеток, лизосом и прочих субклеточных структур.
Выход ионов калия из клеток. При активно работающей Na+—К+— АТФазе ионы калия постоянно накачиваются в клетку. Этот поток К+ внутрь компенсирует спонтанный выход калия наружу, который происходит в силу диффузии этих катионов из области с более высокой концентрацией калия в область с более низкой его концентрацией. Повреждение клетки сопровождается снижением содержания АТФ и выходом калия из клеток. Освобождение калия из тканей в кровь описано при механической травме, различных интоксикациях, аллергических состояниях, гипоксии и многих других повреждениях органов и тканей. Понижение содержания ионов калия в клетке может происходить также под влиянием больших доз минералокортикоидов, при действии некоторых лекарственных веществ, например сердечных гликозидов. В свою очередь увеличение концентрации калия во внеклеточной среде приводит к снижению мембранного потенциала соседних клеток, что при электровозбудимости тканей может обусловить генерацию потенциалов действия. Так, увеличение концентрации калия в очаге инфаркта миокарда может стать одной из причин возникновения фибрилляции сердца.
Накопление ионов кальция в гиалоплазме. В нормальных клетках концентрация ионов кальция в клеточном соке отличается исключительно низкими значениями — 10'7 или даже 10‘8 моль/л, тогда как в окружающей клетку среде содержится 10'3 моль/л ионов кальция. При этом следует иметь в виду, что ионы Са2+ проходят в клетку не только самопроизвольно (процесс «утечки» через мембрану), но и через кальциевые каналы в мембране, которые открываются в ответ на изменение мембранного потенциала (потенциалзависимые кальциевые каналы, например в нервных клетках) или в ответ на присоединение гормонов и медиаторов к мембранным рецепторам (например, адреналина к адренорецепторам в клетках сердечной мышцы). Компенсирует вход ионов Са2+ в клетку работа трех типов кальциевых насосов: кальциевая помпа (Са2+—АТФаза) в мембранах эндоплазматической сети и клеточной мембране, система аккумуляции Са2+ в митохондриях, в некоторых клетках Na+—Са2+-обменник, встроенный в цитоплазматическую мембрану.
При повреждении клетки нарушается работа митохондрий: снижается мембранный потенциал и прекращается окислительное фосфорилирование. При снижении мембранного потенциала в митохондриях уменьшается накопление Са2+. Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению работы саркоплазматической Са2+-АТФазы. Все это способствует накоплению кальция в цитоплазме. Увеличение концентрации Na+ в клетке вследствие угнетения №+-насоса при недостатке АТФ приводит к выключению также и системы №+-Са2+-обмена через клеточную мембрану. В результате всего этого увеличивается концентрация кальция от 10'8——10'5моль/л (в норме) до 10‘6—10'5 моль/л. Это приводит к нарушениям цитоскелета, активации сократительных структур, образованию
21
нерастворимых включении кальция в матриксе митохондрии, повреждению внутриклеточных мембран и общей дезорганизации метаболизма. Морфологически это проявляется в замедлении броуновского движения различных включений внутри клетки (увеличение «вязкости протоплазмы») и возрастании светорассеяния; красители начинают легче проникать в клетку и связываются в большом количестве с внутриклеточными структурами — все эти признаки типичны для «неспецифической реакции клетки на повреждение» по Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову (см. выше).
Выход метаболитов. Увеличение проницаемости мембран клеток и ухудшение работы насосов приводят к тому, что компоненты цитоплазмы выходят в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества отнюдь не безразличны для других клеток, тканей и органов. Так, среди веществ, выходящих из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения кровотока) или ожога, имеются полипептиды, обладающие способностью останавливать сокращение сердца (ишемический, ожоговый токсины). Эти вещества обнаруживают различными методами, включая измерение хемилюминесценции плазмы крови, интенсивность которой снижается в присутствии полипептидных токсинов.
Увеличение объема (набухание) клеток. Увеличение объема клеток — один из наиболее ранних признаков ее повреждения, который проявляется, например, при недостатке кислорода в ткани (тканевая гипоксия). Сохранение нормальной формы и объема клеток связано с состоянием цитоскелета и поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клетки. При этом форма клетки определяется в значительной мере цитоскелетом, тогда как объем — поддержанием осмотического баланса. Поскольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но плохо проницаемы для растворенных в воде веществ (включая соли), клетки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, обладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки или органеллы. При этом строго поддерживается равенство общей концентрации всех ионов и молекул внутри и вне клетки.
Как только в клетке начинают накапливаться новые ионы и молекулы, ее объем возрастает, так как вода входит внутрь клетки. Выкачивание ионов мембранным насосом сопровождается уменьшением ее объема за счет самопроизвольного выхода избытка воды.
В нормальной клетке имеется, как правило, избыточное по сравнению с окружающей средой количество белков, что могло бы привести к появлению избыточного осмотического (онкотического) давления и увеличению объема клетки, если бы одновременно не происходило удаление (выкачивание) ионов натрия из клетки за счет работы Na+—К+—АТ-Фазы (см. рис. 2.1). Вместе с натрием, который выкачивается ионной помпой за счет энергии гидролиза АТФ, происходит выход ионов CI' за счет электрического поля, создаваемого диффузией ионов К+ и перено-22
сом Na+, так как мембрана клеток хорошо проницаема для ионов CI*. Иначе говоря, натриевый насос (Na+—K+—АТФаза) удаляет из клетки Na+, уменьшает концентрацию ионов в ней, что приводит к уменьшению клеточного объема.
Этому процессу противостоит процесс самопроизвольного входа, или утечки, натрия внутрь клетки через дефекты в липидном бислое, через натриевые каналы и через переносчики, сопрягающие вход натрия с транспортом сахаров и аминокислот в клетку. Таким образом, живая клетка находится в состоянии динамического равновесия, при котором «протечка» клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной помпы (это так называемая leak and pump-гипотеза).
При патологии может происходить либо увеличение ионной проницаемости клеточной мембраны (возрастание «протечки»), либо нарушение работы ионных помп (например, при недостатке энергообеспечения, т.е. при снижении уровня АТФ). В опытах с изолированными тканями печени, почек, мозга было установлено, что отравление солями ртути или других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости мембран клеток (увеличению «протечки») и возрастанию объема клеток (т.е. набуханию ткани). Увеличение объема клеток можно вызвать и другим способом — нарушением системы их энергообеспечения. Действительно, было показано, что объем клеток возрастает при гипоксии, действии дыхательных ядов — цианида или окиси углерода — и разобщителей окислительного фосфорилирования, таких, как динитрофенол.
' Набухание клеток — процесс, далеко не безразличный для функционирования клеток и ткани в целом. Первым его результатом оказывается сдавливание кровеносных сосудов и затруднение кровообращения.
Так, при ишемии происходит набухание клеток, и последующее общее возобновление кровообращения не сразу и не всегда приводит к восстановлению жизнедеятельности, потому что кровь не проникает в мелкие кровеносные сосуды, сдавленные набухшими клетками. То же происходит при трансплантации органов. Иногда применяют предварительное промывание пересаженного органа гипертоническим раствором, который восстанавливает прежний объем клеток и нормализует микроциркуляцию.
Нарушение структуры и функций митохондрий. Нарушение биоэнергетических функций митохондрий — одно из наиболее ранних проявлений повреждения клеток. Например, после прекращения кровообращения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях через 20—30 мин в печени и через 30—60 мин в почках. Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреждения клеток.
Нарушение функций митохондрий изучают после выделения этих органелл из ткани, при этом важно не повредить митохондрий в ходе их выделения. Один из способов изучения функции митохондрий — изме-
23
Ф Добавлены митохондрии
Время инкубации суспензии без доступа кислорода
Рис. 2.2. Типичная кривая потребления кислорода митохондриями в различных состояниях (по Б. Чансу).
Суспензия митохондрий в изотоническом растворе KCI содержала ортофосфат и АДФ, а также растворенный в среде кислород, но не содержала субстратов дыхания (V2, де-энергизованные митохондрии) При добавлении сукцината митохондрии энергично потребляют кислород и происходит синтез АТФ (V3, окислительное фосфорилирование) Если АДФ было немного, оно быстро расходуется, фосфорилирование прекращается и скорость дыхания резко снижается (V4, дыхательный контроль, митохондрии энергизо-ваны, на мембране поддерживаеися высокая разность потенциалов). Когда в среде кончается кислород, митохондрии перестают дышать и деэнергизуются (V5). Тангенс угла наклона участков этой ломаной линии представляет собой скорость потребления кислорода в различных состояниях (V2—У5).
рение скорости потребления кислорода суспензией органелл в различных функциональных состояниях методом полярографии. На рис. 2.2 приведено изменение концентрации кислорода в суспензии митохондрий в ходе инкубации изолированных митохондрий. Наклон кривой в каждый момент времени характеризует скорость потребления кислорода (дыхания) в данном состоянии; эти величины принято обозначать как Vр V2, V3, V4 и т.д., где цифры — состояния по классификации Б. Чанса. Наиболее информативны V3 —скорость дыхания митохондрий при окислительном фосфорилировании, т.е. в присутствии субстратов окисления, АДФ и ортофосфата, и V4—скорость дыхания митохондрий в присутствии субстратов окисления и ортофосфата, но в отсутствие АДФ (состояние дыхательного контроля).
Снижение потребления кислорода. Уменьшение скорости потребления кислорода митохондриями, связанное с нарушением работы переносчиков электронов, наблюдается при действии многих токсичных соединений, например ионов тяжелых металлов, таких, как ртуть или серебро, ряда гидрофобных соединений, производных различных углеводорода, при перекисном окислении липидов. Оно может быть также следствием набухания митохондрий и разрыва их наружных мембран, в результате чего из митохондрий выходит цитохром С, который является одним из переносчиков электрона по дыхательной цепи.
24
Увеличение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны. Низкая скорость дыхания митохондрий в состоянии 4 связана с тем, что высокий мембранный потенциал (создаваемый в отсутствие АДФ и при наличии кислорода и субстратов) препятствует переносу протонов через внутреннюю мембрану, связанному с работой дыхательной цепи, и тем самым останавливает поток электронов по этой цепи. Утечка ионов снимает мембранный потенциал и приводит к нарастанию скорости дыхания (V4). Поэтому рост V4 свидетельствует об увеличении проницаемости внутренних мембран митохондрий. В митохондриях V4 растет при повреждении органелл в результате гипоксии или пероксидации липидов.
Анализ полярографических кривых (см. рис. 2.2) позволяет определить два взаимосвязанных показателя работоспособности митохондрий. Первый — это коэффициент P/О, который рассчитывают как отношение:
Р _ Синтезированный АТФ, моль
О Поглощенный кислород, моль
Второй показатель — коэффициент дыхательного контроля (ДК), который находят как отношение:
ДК = v3/v4.
Снижение ДК до единицы сопровождается снижением коэффициента P/О до нуля и является свидетельством разобщения процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях при их повреждении.
Снижение способности накапливать кальций. Параллельно разобщению окислительного фосфорилирования наблюдается потеря способности митохондрий к накоплению ионов кальция. В присутствии избытка субстратов дыхания и при наличии кислорода и ортофосфата митохондрии клеток печени способны накопить в матриксе количество фосфата кальция, по массе превышающее массу митохондрий в сотни и даже в тысячу раз! Повреждение митохондрий приводит к падению разности потенциалов на митохондриальной мембране. Положительно заряженные ионы кальция, удерживаемые в матриксе электрическим полем, начинают выходить наружу из поврежденных митохондрий.
Разобщение окислительного фосфорилирования и выход кальция из митохондрий имеют самые драматические последствия для клетки.
Снижение уровня АТФ в клетке приводит к выключению ионных насосов, выходу калия и вхождению ионов натрия и кальция в клетку из окружающей среды. Это в свою очередь приводит к активации целого комплекса ферментных систем, активируемых ионами кальция, включая фосфолипазы, многие системы биосинтезов и протеинкиназы; метаболизм клетки вначале активируется, а затем дезорганизуется. Именно повреждение митохондрий является, согласно современным представлениям, тем переломным моментом, после которого изменения в клетке, вызванные повреждающим агентом, становятся необратимыми и клетка погибает.
25
Набухание митохондрий. Весьма важным морфологическим признаком повреждения митохондрий является их набухание; оно наблюдается, например, в клетках миокарда при сердечной недостаточности, а также при многих инфекционных, гипоксических, токсических и других патологических процессах. Набухание митохондрий происходит при помещении клеток в гипотоническую среду, под влиянием ионизирующей радиации, бактериальных токсинов, при действии химических ядов и других патогенных агентов на клетку. Набухание приводит сначала к разрывам наружных мембран митохондрий, а затем — к их полному разрушению.
В опытах с изолированными митохондриями выявлены два типа набухания: пассивное и активное. В противоположность клеточным мембранам, сравнительно хорошо проницаемым для К+ и CI, внутренние мембраны митохондрий непроницаемы для заряженных частиц (ионов), за исключением Са2+ и, возможно, ионов железа. В изотоническом растворе KCI неповрежденные митохондрии сохраняют свой объем, несмотря на то что концентрация ионов калия и хлора внутри существенно меньше, чем снаружи: осмотическое давление внутри создается и другими ионами, а также белками матрикса. При одновременном увеличении проницаемости для ионов калия и хлора они начинают диффундировать в митохондрии, что приводит к повышению внутриосмотического давления, входу воды и набуханию органелл, которое называется пассивным, так как не зависит от дыхания и энергизации. К агентам, вызывающим пассивное набухание, относятся ионы тяжелых металлов, включая ртуть, серебро, свинец. Таким же действием обладает далеко зашедшее перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий.
В живой клетке чаще отмечается иной тип — активное набухание, связанное с работой цепи переноса электронов. Повреждение митохондрий под действием малых доз тяжелых металлов, активации собственной фосфолипазы в условиях гипоксии, при перекисном окислении липидов сопровождается прежде всего повышением проницаемости внутренней мембраны для катионов. В присутствии источников энергии (субстраты дыхания и кислород, АТФ) на мембранах митохондрий генерируется разность потенциалов величиной около 170—180 мВ со знаком «минус» в матриксе, под действием которой К+ поступает внутрь поврежденных митохондрий. Вместе с калием в матрикс поступает ортофосфат, который переносится в электронейтральной форме через внутреннюю мембрану с помощью специального белкового переносчика. Активное (т.е. связанное с затратой энергии) накопление фосфата калия в матриксе сопровождается набуханием митохондрий.
Ацидоз. Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (pH падает до 6,0 и ниже). Первичный ацидоз в поврежденной клетке следует отличать от вторичного ацидоза в воспаленной ткани, который возникает значительно позднее (через несколько часов) после нанесения повреждения. Первичный ацидоз повреждения — следствие накопления в клетке определенных продуктов метаболизма, таких, как продукт гликолиза — молочная кислота и др. Первичный ацидоз в по-26
врежденнои ткани возникает при действии различных повреждающих агентов: механического воздействия, действия химических агентов (например такого, как горчичное масло), бактериального (дизентерийная палочка, гемолитический стафилококк). Ацидоз повреждения возникает в тканях также при гипоксии.
Изменение активности ферментов и рецепторов. Активация ферментов лизосом. В поврежленных клетках выходят в цитоплазму и активизируются гидролитические ферменты, заключенные в фосфолипидные везикулы —лизосомы. Лизосомы содержат катепсины, рибонуклеазу, кислую фосфатазу, дезоксирибонуклеазу, гиалуронидазу и другие ферменты. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические частицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Активация лизосомальных ферментов может происходить не только под действием тех или иных специфических факторов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической реакции клетки на то или иное повреждающее воздействие. Одним из процессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также активация пероксидации липидов в лизосомальных мембранах.
Пока до конца неясно, является ли активация лизосом механизмом удаления содержимого погибшей клетки или причиной ее повреждения при действии неблагоприятных факторов.
Апоптоз. Смерть клеток далеко не всегда является признаком патологии. Развитие организма требует в ряде случаев удаления клеток одного типа и замены их другими. Второй процесс связан с клеточным делением. Первый — запрограммированная смерть клетки — называется апоптозом и связан с запуском синтеза ферментов, разрушающих клеточные структуры, под влиянием внешнего сигнала, который сам по себе для клеток безвреден. В разных случаях сигналом для апоптоза могут служить совершенно разные вещества, например определенные гормоны или, наоборот, прекращение их поступления извне. Цепь событий, приводящих к апоптозу, в норме включает следующие стадии:
— связывание сигнальной молекулы с рецептором на поверхности клетки;
— запуск каскада реакций внутриклеточной сигнализации;
— активация синтеза деструктивных ферментов, в частности таких, как эндонуклеазы, которые гидролизуют нуклеиновые кислоты;
— нарушение функционирования клетки; — автолиз.
Различные факторы, оказывающие повреждающее действие, могут непосредственно усиливать то или иное звено системы внутриклеточной сигнализации, что сопровождается синтезом ферментов апоптоза.
Повреждение генетического аппарата клетки. Нуклеиновые кислоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов, таких, как облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым и
27
видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений — фотосенсибилизаторов. В значительной мере повреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации. В противном случае возникают нарушения в геноме (мутации) и в работе систем биосинтеза белка. Многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксикациях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением генетического аппарата митохондрий.
Повреждение рибосом и полисом. При токсических воздействиях на клетки изменяются конфигурация эндоплазматической сети и связанными с ней рибосомы. Например, при отравлении тринитротолуолом в клетках печени мембраны эндоплазматической сети и расположенные на них рибосомы принимают форму различных завитков в нормальных клетках. Синтез белков осуществляется на полисомах. При угнетении синтеза определенных белков, например синтеза гемоглобина при апластической анемии в клетках костного мозга, уменьшается число полисом и наблюдается их распад на отдельные рибосомы.
Последовательность нарушений в клетке при гипоксии. Последовательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кислорода одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточными органеллами, в частности митохондриями. В печени, находящейся в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность событий такова:
— О—5 мин аноксии — снижение уровня АТФ в клетке в 2—4 раза, не-
смотря на активацию гликолиза;
— 5—15 мин — появление Са2+ в цитоплазме клетки, активация гидро-
литических ферментов, в том числе фермента фосфолипазы А2 митохондрий. Содержание Са2+ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены (стадия 1 на рис. 2.3);
— 15—30 мин — гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфо-
липазой А2 и нарушение барьерных свойств митохондриальной мембраны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способность митохондрий накапливать ионы кальция снижена (стадия 2 на рис. 2.3);
— 30—60 мин — частичное восстановление функций митохондрий,
временное повышение дыхательного контроля, способности накапливать кальций, (стадия 3 на рис. 2.3). Механизм компенсаторных процессов, приводящих к временному улучшению функций митохондрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не наблюдается;
— 60—90 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная ги-
бель клеток (стадия 4 на рис. 2.3).
28
е 0 20 40 60 80 100 120
Время переживания органа при 24°С (мин)
Рис. 2.3. Изменение содержания Са2+ в митохондриях при ишемии.
1 — появление Са2+ в цитоплазме клетки (содержание Са2+ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены); 2 — снижение способности митохондрий накапливать Са2+, 3 — частичное восстановление функций митохондрий и накопление ими Са2+;
4 — необратимое повреждение митохондрий.
При температуре тела человека все эти процессы протекают примерно в 2 раза быстрее; кроме того, в разных тканях они протекают с разной скоростью: быстрее всего в мозге, медленнее — в печени, еще медленнее — в мышцах.
Порочный круг клеточной патологии. Увеличение внутриклеточного содержания кальция и нарушение биоэнергетических функций митохондрий являются общими признаками для клеток, поврежденных в результате действия различных неблагоприятных факторов. Эти два события — не простое следствие других изменений в поврежденных клетках: они лежат в основе нарушения функций поврежденных клеток и могут рассматриваться как главные звенья в цепи событий, приводящих к развитию неспецифической реакции клеток на повреждение. Схематически взаимоотношение между первичным повреждением клеточных структур, процессами биоэнергетики и содержанием кальция в цитоплазме приведено на рис. 2.4. Согласно этой схеме первичными мишенями действия повреждающих агентов служат мембранные структуры клетки, в которых могут подвергаться разрушению липидный бислой, рецепторы, белковые переносчики ионов и молекул (каналы), а также встроенные в мембраны ферменты, включая ионные насосы. Увеличение проницаемости мембран и подавление работы насосов, непосредственно вызванное действием повреждающих факторов (токсичные соединения, свободные радикалы и продукты липидной пероксидации, недостаток источника энергии —АТФ), приводят к повышению концентрации натрия и кальция в цитоплазме. Последнее сопровождается дисбалансом внутриклеточной регуляции и активацией деструктивных ферментов, таких, как фосфолипаза А2 и эндонуклеазы. Гидролиз фосфолипидов мембран фос-
29
Рис 2.4. «Порочный круг», лежащий в основе неспецифической реакции клеток на повреждение Объяснения в тексте
фолипазой приводит к дальнейшему нарушению барьерных свойств липидного бислоя, что способствует еще большему росту уровня кальция в цитоплазме, набуханию митохондрий и их дальнейшему повреждению. Порочный круг замыкается и клетка скорее всего погибнет.
2.1.3. Механизмы нарушения барьерной функции биологических мембран
Повреждение компонентов биологических мембран при патологических процессах. Биологические мембраны наряду с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру протоплазмы. Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели. На рис. 2.5 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может наблюдаться при патологии и лежать в основе развития различных заболеваний.
Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя мембран (рис. 2.5, 7), называемого также липидным бислоем, так как он образован двумя слоями липидных молекул (рис. 2.5, 2). Липидный бислой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основные функции — барьерную и матричную (структурную). В нормально функционирующей клетке срединная часть липидного бислоя представляет собой сплошную пленку, образованную углеводородными «хвостами» фосфолипидных молекул. Эта пленка, по свойствам близкая к расплавленному парафину, практически непроницаема для ионов и молекул во-
30
АДФ
Na+
2Са2+ АТФ
Рис. 2.5. Общая схема строения биологических мембран. Объяснения в тексте.
дорастворимых веществ, таких, как углеводы, аминокислоты, белки, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Повреждение этого сплошного барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций.
В то же время липидный слой мембран формирует в клетке особую жидкую фазу. На поверхности раздела водной и липидной фаз, а также внутри липидной фазы «плавают» многочисленные ферменты, многие субстраты биохимических реакций, белковые клеточные рецепторы, гликолипиды и гликолипопротеиды, образующие гликокаликс.
Во многих клетках до 80 % белков встроены в мембраны или связаны с их поверхностью (рис. 2.5). Липидный бислой выполняет, таким образом, роль структурной основы, или матрицы, для всех белковых, липопротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран. От свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный заряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов.
Для наружных клеточных мембран характерно наличие гликокалик-са, образованного гликолипидами и гликопротеидами (рис. 2.5, 3 и 2.5, 4). Гликокаликс выполняет ряд функций, в частности, от него зависят свойства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезии с другими клетками. Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглютинации. Повреждение гликокаликса приводит к тяжелым последствиям, помимо прочего еще и потому, что это вызывает изменения иммунных свойств клеточной поверхности.
3 1
Действие многих токсичных соединений направлено на белковые компоненты клеточной мембраны. Например, цианистый калий блокирует цитохромоксидазу — фермент, входящий в состав внутренних мембран митохондрии. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) связывают SH-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных каналов (рис. 2.5, 7 и 2.5, 8), вызывая их инактивацию. На белки плазматических мембран или элементы цитоскелета (рис. 2.5, 5 и 2.5, 6) направлено действие многих бактериальных токсинов. Изменения активности мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков, вызванные неблагоприятными факторами, также приводят к нарушению функции клеток и развитию заболеваний.
Основные механизмы нарушения барьерных свойств липидного слоя. Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки (например, на эритроциты), митохондрии, фосфолипидные везикулы (липосомы), плоские бислойные липидные мембраны (БЛМ) и другие модельные объекты показало, что в конечном счете существует четыре основных процесса, которые при патологии непосредственно обусловливают нарушение целостного липидного бислоя [Владимиров Ю.А., 1973]:
— перекисное окисление липидов;
— действие мембранных фосфолипаз;
— механическое (осмотическое) растяжение мембраны;
— адсорбция на бислое полиэлектролитов, включая некоторые белки и пептиды.
Чтобы понять роль этих процессов в развитии патологического состояния, надо знать химические и физические условия протекания каждого из них, пути их регуляции в живой клетке и причины ее нарушения, характер повреждения свойств мембран под действием данного процесса, биологические последствия такого повреждения мембран для жизнедеятельности клетки и организма в целом. Рассмотрим эти вопросы на примере наиболее изученного процесса — перекисного окисления (пероксидации) липидов.
Свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов. Перекисное окисление (пероксидация) липидов — пример процесса, идущего с участием свободных радикалов. Свободные радикалы — это молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью. Их изучение ведется методом ЭПР (спиновые ловушки), хемилюминесценции и путем применения ингибиторов реакций, в которых участвуют радикалы определенного типа.
В табл. 2.3 приведен перечень основных типов свободных радикалов, образующихся в организме человека.
32
Таблица 2 3
Свободные радикалы, образующиеся в клетках организма
Радикал Основной источник Вредные реакции
Первичные радикалы: Семихиноны Супероксид Монооксид азота (NO) Вторичные радикалы: Радикал гидроксила Радикалы липидов Радикалы антиоксидантов Радикалы, образующиеся при метаболизме ксенобиотиков Радикалы, образующиеся при действии света Цепи переноса электронов Клетки-фагоциты Клетки эндотелия и многие другие H2O2+Fe2+-> Fe3+ + HO- + + НО* (реакция Фентон) HOCI + Fe2+^ Fe3+ + CI’ + + НО* (реакция Осипова) Цепное окисление липидов Цепное окисление липидов Промышленные токсины и некоторые лекарства Поглощающие свет вещества hq* + o2^q + *o2- + h+ •О2 + Fe3+ О2 + Fe2+ NO* + *O2- + Н+ OONO (пероксинитрит) Повреждение ДНК и РНК, цепное окисление липидов Повреждение липидного бислоя и мембранных ферментов Иногда оказывают прооксидантное действие Образование вторичных радикалов Образование вторичных радикалов
Первичные радикалы. К первичным можно отнести радикалы, образующиеся в клетках ферментативным путем, — это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например, убихинол). Вторичные радикалы образуются при неферментативных реакциях ионов железа. Это гидроксил-ради калы и радикалы липидов. Радикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и входе метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том числе некоторых препаратов, ранее применявшихся в качестве лекарств.
Активные формы кислорода. Основная масса молекулярного кислорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях переноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислорода восстанавливается клетками организма до супероксидного радикала. Так, клетки-фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макрофаги) выделяют кислород в реакции, катализируемой ферментным комплексом НАДФН-оксидазой:
НАДФН + 2О2 -> НАД+ + Н+ + 2О2“ (супероксид).
Дальнейшая судьба супероксидных радикалов может быть разной (см. рис. 2.6). В норме и при отсутствие ионов металлов переменной ва-
33
00N0 (перокси нитрит)
'NO
Токсическое действие
Расслабление стенок кровеносных сосудов
Cl
oo-
CIO
Антимикробное действие
2
Детоксикация H2O2
Fe3,±>Fe2+
LOOH
НООН но
*-*НСЮ --*но
Токсическое действие
Рис. 2.6. Метаболизм супероксидного радикала. Объяснения в тексте.
лентности супероксидные радикалы превращаются в перекись водоро-да; эта реакция катализируется ферментом супероксиддисмутазой (реакция 2):
2*О2 Н2О2 + 02
Клетки-фагоциты используют перекись водорода, превращая ее в гипохлорит — соединение, разрушающее стенки бактериальных клеток; эта реакция катализируется ферментом миелопероксидазой (реакция 3):
Н2О2 + СГ -» Н20 + сю-.
Избыток перекиси водорода удаляется под действием двух ферментов: глутатион-пероксидазы или каталазы (4 на рис. 2.6):
Н2О2 + 2GSH (глутатион) Глутатионпероксидаза 2Н2О + GSSG;
2Н2О2 Каталаза 2Н2О + 02.
Радикал гидроксила. В условиях патологии могут произойти нарушения либо системы защитных ферментов (в частности, снижение активности СОД), либо ферментных систем, связывающих ионы железа в плазме крови (церулоплазмин и трансферрин) и в клетках (ферритин). В этом случае супероксидные радикалы и перекись водорода вступают в альтернативные реакции:
1. образование двухвалентного железа из трехвалентного (рис. 2.6, 7): Fe3+ + -Of -» Fe2+ + 02;
2. реакция перекиси водорода и гипохлорита с ионами двухвалентного железа (рис. 2.6, 9 и 10):
Fe2+ + Н2О2 -> Fe3+ + НО- + НО* (реакция Фентон);
Fe2+ + СЮ + Н+ -> Fe3+ + СГ + НО* (реакция Осипова).
34
Совокупность продуктов, образуемых активированными клетками-фагоцитами (радикалы супероксида и гидроксила, перекись водорода и гипохлорит), называют активными формами кислорода1, некоторые авторы называют гипохлорит и продукты его метаболизма в тканях (такие, как хлорамины R-NHCI), активными формами хлора.
Радикалы гидроксила химически исключительно активны и вызывают повреждение белков, нуклеиновых кислот и липидов биологических мембран. Особенно тяжелые последствия имеют две последние реакции. Радикалы -ОН вызывают разрыв нитей ДНК, оказывают в зависимости от ситуации, мутагенное, канцерогенное или цитостатическое действие. Вместе с тем, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав мембранных липидов, радикалы гидроксила инициируют цепную реакцию их пероксидации (перекисного окисления).
Цепное окисление липидов. Реакция цепного окисления липидов играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в несколько стадий, которые получили название инициирование, продолжение, разветвление и обрыв цепи (рис. 2.7). Рассмотрим эти стадии подробнее. A LH ОО
LH СЮ
LH OO
НО"-**- L" -*-Э
НОН
Инициирование цепи
LOO-
HOOH
ноон
Звено цепи
Первичная цепная реакция
Рис. 2.7. Реакция цепного окисления липидов.
А — реакция с неразветвленной цепью, Б — разветвленная цепная реакция
Инициирование цепи. Радикал гидроксила — небольшая по размеру незаряженная частица — способен проникать в толщу гидрофобного липидного слоя и вступать в химическое взаимодействие с полиненасы-щенными жирными кислотами (которые принято обозначать как LH), входящими в состав биологических мембран и липопротеинов плазмы крови. При этом в липидном слое мембран образуются липидные радикалы:
НО- + LH -> Н2О + L-.
35
Липидный радикал (L-) вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом; при этом образуется новый свободный радикал — радикал липоперекиси (LOO-):
L- + LH LOO-.
Продолжение цепи. Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида LOOH и нового радикала L--
LOO- + LH -» LOOH + L-.
Чередование двух последних реакций представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов (см. рис. 2.7, А).
Разветвление цепи. Существенное ускорение пероксидации липидов наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия Fe2+ с гидроперекисями липидов:
Fe2+ + LOOH -» Fe3+ + НО- + LO-.
Образующиеся радикалы LO- инициируют новые цепи окисления липидов (рис. 2.7, Б):
LO- + LH LOH + L-; L- + О2 LOO- -» и т.д.
Обрыв цепей. В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но в конце концов цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами (InН), ионами металлов переменной валентности (например, теми же Fe2+) или друг с другом:
LOO- + Fe2+ + Н+ -» LOOH;
LOO-+ InH -» In-;
LOO- + LOO- > молекулярные продукты.
Использование хемилюминесценции для изучения реакций, идущих с участием свободных радикалов. Последняя реакция интересна еще и тем, что она сопровождается свечением — хемилюминесценцией. Интенсивность хемилюминесценции очень мала, поэтому ее иногда называют «сверхслабым свечением». Интенсивность свечения пропорциональна квадрату концентрации свободных радикалов в мембранах, а скорость перекисного окисления прямо пропорциональна концентрации тех же радикалов. Поэтому интенсивность «сверхслабого» свечения однозначно отражает скорость липидной пероксидации в изучаемом биологическом материале, и измерение хемилюминесценции довольно часто используется при изучении перекисного окисления липидов в различных объектах.
Измерение хемилюминесценции широко применяется также для изучения образования активных форм кислорода клетками крови и перитонеальными макрофагами. В присутствии специальных соединений — люминола и люцигенина — наблюдается хемилюминесценция изолированных лейкоцитов крови, макрофагов или разведенной цельной крови, если клетки-фагоциты продуцируют гипохлорит, и радикалы кислорода (супероксид + гидроксил-радикал). Интенсивность хемилюминесцентных
36
ответов клеток увеличивается в несколько раз при появлении очагов некроза в организме, например после инфаркта миокарда, и, напротив, угнетается при тканевой гипоксии; поэтому измерение клеточной хемилюминесценции может быть использовано в ряде случаев с целью выявления заболевания, оценки тяжести состояния больного и эффективности назначенного лечения.
Биологические последствия пероксидации липидов. Увеличенное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют оксидативным стрессом) сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. Наиболее изучены три прямых следствия перекисного окисления липидов.
Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окислением тиоловых (сульфгидрильных) групп мембранных белков (Рг). Это может происходить в результате неферментативной реакции SH-групп со свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют с.образованием дисульфидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты:
Pr-SH + !_• LH + Pr-S-;
Pr,-S- + Pr2-S- Pr,-SS-Pr2;
Pr-S* + O2 -> Pr-SO2* -> молекулярные производные.
Связанные с перекисным окислением липидов окисление белков и образование белковых агрегатов в хрусталике глаза заканчиваются его помутнением; этот процесс имеет большое занчение в развитии старческой и других видов катаракты у человека. Важную роль в патологии клетки играеттакже инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Са2+—АТФазы. Инактивация этого фермента вызывает замедление «откачивания» ионов кальция из клетки и, наоборот, вход кальция в клетку (рис. 2.8, 1), увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция и повреждение клетки.
Рис. 2.8. Нарушение барьерных свойств мембран при перекисном окислении липидов.
3’
Наконец, окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Под действием разности электрических потенциалов на мембранах через такие дефекты в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий — ионы калия. В результате увеличивается осмотическое давление внутри клеток и митохондрий, что способствует еще большему повреждению мембран.
Во-вторых, результат перекисного окисления липидов связан с тем, что продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. Показано, что продукты перекисного окисления липидов делают липидную фазу мембран проницаемой для ионов водорода (рис. 2.8,2) и кальция (рис. 2.8, 3). Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирование разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического голода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры.
Третьий (и быть может, самый важный) результат пероксидации — это уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать электрический пробой мембраны собственным мембранным потенциалом, т.е. под действием разности электрических потенциалов, существующей на мембранах живой клетки. Электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций (рис. 2.8, 4).
Клеточные системы антирадикальной защиты. В нормальных условиях процесс перекисного окисления липидов находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, отчего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления) и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов). К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной гипербарической оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа.
Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цепных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций протекают в водной фазе. Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной, а часть — в водной фазах. В зависимости от этого можно говорить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах.
Антиоксиданты водной фазы. Основные реакции в водной фазе, предшествующие цепному окислению, и роль антиоксидантов в ограничении скорости этих процессов можно представить в виде схемы:
38
Комплексоны
Супероксиддисмутаза ноон
с
НО-
Каталаза, пероксидазы ______________(Л
Fe3+
Ловушки ______________tn
4Р
Непосредственными предшественниками гидроксильного радикала, инициирующего цепное окисление липидов, служат ионы двухвалентного железа и перекись водорода (или образующийся из нее гипохлорит). По этой причине образование радикала гидроксила и пероксидация липидов тормозятся веществами, снижающими концентрацию одного из этих двух соединений. К ним относятся следующие вещества:
— фермент супероксиддисмутаза — снижает концентрацию супероксидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке ионы железа хранятся в трехвалентном состоянии в специальных депо, образованных субъединицами белка — ферритина;
— ферменты каталаза и глутатионпероксидаза — удаляют перекись во-
дорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация цитотоксических гидроксильных радикалов;
— регенерация восстановленного глутатиона (GSH) из окисленного (GSSG) осуществляется за счет НАДФН; этот процесс катализируется ферментом глутатион редуктазой. Недостаток глутатиона в клетках, например в эритроцитах, который может быть обусловлен действием токсичных веществ, например ионов тяжелых металлов или наследственным недостатком глутатионредуктазы, приводит к активации перекисного окисления; это, в частности, наблюдается при некоторых видах гемолитических анемий;
— соединения, связывающие ионы железа (комплексоны). Следует, однако, добавить, что в водной фазе некоторые комплексы ионов железа вступают в реакции с супероксидным радикалом и перекисью водорода наряду со свободными ионами железа.
Антиоксиданты, тормозящие развитие цепных реакций в липидной фазе. Основные реакции в липидной фазе биологических мембран и липопротеинов крови, а также роль антиоксидантов в ограничении скорости этих процессов можно продемонстрировать с помощью схемы.
39
Ловушки радикалов
А А I
НОН
Комплексоны
LH
2 Цепь окисления
L* J
Фосфолипаза^
НООН X---------------•
GSH-пероксндаза FV+
LO*---
§ LH Д* LOH S- ♦ § L* to SOO* —
LOO —
Цепные реакции «ведут» свободные радикалы липидов (L* и LOO), разветвление цепей происходит при взаимодействии продукта пероксидации — гидроперекиси липидов (LOOH) с ионами Fe2+. Все соединения, снижающие концентрацию перечисленных веществ, выполняют функцию антиоксидантов. К ним относятся:
— ферменты фосфолипаза и глутатионпероксидаза, разрушающие гидроперекиси липидов, предотвращая разветвление цепей окисления’липидов в мембранах. При этом действие фосфолипазы заключается в отщеплении от фосфолипидов окисленной жирной кислоты, содержащей гидроперекисную группу (LOOH), а действие глутатионпероксидазы сводится к восстановлению этой группы до спиртовой с одновременным окислением глутатиона (GSH) до дисульфида (GSSG):
LOOH + 2GSH -> LOH + GSSG + Н2О;
— ловушки радикалов, которые называют иногда «липидными антиоксидантами». По своей химической природе липидные антиоксиданты — это производные фенола. К ним относится а-токоферол (витамин Е), убихинон (кофермент Q), тироксин, эстрогены и синтетические соединения, например ионол;
a-Tbcopherol Ионол
(витамин Е)
40
— соединения, связывающие железо. Большинство из них, включая такие природные соединения, как дипептид карнозин, не просто связывают железо, но, главное, не дают ему возможности приникнуть в липидную фазу мембран, поскольку образующиеся комплексы в силу своей полярности не проникают в гидрофобную зону.
Для детоксикации двухвалентного железа в организме существует, по-видимому, целая система окисления и связывания ионов железа. В плазме крови эта система представлена ферментом церрулоплазмином (феррооксидазой), который окисляет Fe2+ до Fe3+ кислородом без образования свободных радикалов, и белком трансферрином, который связывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а затем захватывается клетками. В клетках железо может восстанавливаться аскорбиновой кислотой и другими восстановителями, но затем окисляется и депонируется в окисленной форме внутри ферментного белкового комплекса ферритина.
2.1.4. Другие причины нарушения барьерных свойств липидного слоя мембран
Роль эндогенных фосфолипаз в нарушении барьерной функции мембран. Вторая важная причина, приводящая к нарушению целости липидного слоя мембран и потере ею барьерных свойств, — это гидролиз мембранных фосфолипидов ферментами — фосфолипазами типа А. Фосфолипазы А гидролизуют сложноэфирные связи в молекуле фосфолипида, при этом образуется свободная жирная кислота (СЖК) и ли-зофосфолипид (ЛФ), например лизофосфатидилхолин при гидролизе фосфатидилхолина (лецитина):
СН2-СН - сн2
ООО
I I I
X с=о с=о
I I
RL) 1 **2
V r2-coo-
Фосфолипаза А2
Фосфатидилхолин СЖК Лизоформа
R, и R2 — углеводородные цепи жирных кислот. Фосфолипазы присутствуют в пищеварительном соке поджелудочной железы, а также практически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматические мембраны. В мембранах фосфолипазы обыч
41
но находятся в малоактивном состоянии по двум причинам. Во-первых, фосфолипазы плохо гидролизуют фосфолипиды, входящие в состав неповрежденного липидного бислоя. Во-вторых, фосфолипазы активируются ионами кальция и ингибируются ионами магния, а в цитоплазме мало кальция (107 моль/л и менее) и относительно много ионов магния (около 10’3 моль/л).
Увеличение проницаемости плазматической мембраны при повреждении клетки или при открывании кальциевых каналов (т.е. возбуждении клетки), как и выключение насосов за счет недостатка энергии в клетку (т.е. АТФ) приводят к увеличению концентрации кальция в цитоплазме.
Некоторое повышение его концентрации (до 10'6 моль/л) следует считать нормальным механизмом регуляции внутриклеточных процессов, так как кальций является вторичным посредником при действии многих медиаторов, гормонов и при электрическом возбуждении ряда клеток. Умеренная активация фосфолипазы А2 — также нормальное физиологическое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически активных производных арахидоновой кислоты.
Чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме и активация фосфолипазы приводят к потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования клеточных органелл и клетки в целом.
Как уже говорилось, повреждающее действие мембранных фосфолипаз играет важную роль в повреждении клеток при недостатке кислорода (гипоксии).
Механическое (осмотическое) растяжение мембран и адсорбция белков. Важную роль во вторичном повреждении мембран играют процессы их механического растяжения в результате нарушения осмотического равновесия в клетках. Если поместить эритроциты в гипотонический раствор, то вода будет входить в клетки, они примут сферическую форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в гипотонических средах, но механический разрыв происходит только у внешней мембраны; внутренняя остается целой, но теряет способность задерживать небольшие молекулы и ионы. В результате митохондрии утрачивают способность к окислительному фосфорилированию.
Сходные явления наблюдаются в целых клетках и тканях при патологии. Так, в результате активации фосфолипазы мембран митохондрии при гипоксии они становятся проницаемыми для ионов К+. Если в этих условиях восстановить оксигенацию ткани, то на мембранах митохондрии восстановится мембранный потенциал (со знаком «минус» внутри) и митохондрии будут «насасывать» ионы К+, вслед за которыми в матрикс входит фосфат. Осмотическая концентрация ионов внутри митохондрии возрастает, и органеллы набухают. Это приводит к растяжению мембран и их дальнейшему повреждению.
42
Механизм нарушения барьерных функций мембран при адсорбции на липидном бислое полиэлектррлитов, в частности белков, чужеродных для клетки, пока изучен недостаточно. В молельных опытах показано, что в некоторых случаях на поверхности мембраны могут формироваться белковые «поры», а также происходит снижение электрической стабильности мембран. Можно думать, что сходные явления наблюдаются при действии на клетки антител.
Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липидного слоя для ионов. При изучении молекулярных основ проницаемости липидного слоя широко используются модельные мембранные системы: изолированные мембранные структуры (эритроциты, митохондрии, везикулы саркоплазматического ретикулума), а также искусственные фосфолипидные мембраны (бимолекулярные липидные мембраны — БЛМ и фосфолипидные везикулы — липосомы). Изучение такого рода систем показало, что сам по себе липидный слой практически непроницаем для ионов. При действии различных химических и физических факторов он становится проницаемым по одной из трех причин.
В липидном бислое>(вязкость которого внутри близка вязкости растительного масла) появляется жирорастворимое вещество, способное связывать ионы. Механизм переноса ионов в этом случае напоминает перевоз пассажиров на лодке с одного берега на другой и называется «челночным», или переносом с помощью подвижного переносчика. Примером подвижного переносчика может служить ионофорный антибиотик валиномицин, который образует комплекс с ионами К+, растворимый в липидной фазе мембраны. К числу подвижных переносчиков, возможно, относятся водорастворимые продукты перекисного окисления липидов, в присутствии которых, как оказалось, увеличивается проницаемость мембран для ионов водорода.
В липидном слое появляются вещества, молекулы которых, собираясь вместе, образуют канал через мембрану. Сквозь такой канал ионы могут проходить с одной стороны мембраны на другую. Каналы образуются молекулами некоторых антибиотиков, например грамицидина А и полимиксина. Продукты перекисногоокисления липидов также могут образовывать каналы в липидном слое, если в растворе есть ионы кальция. Продукты расщепления некоторых фосфолипидов (в частности, кардиолипина) фосфолипазой А2 образуют каналы для одновалентных катионов.
Снижается электрическая прочность липидного слоя мембран, и участок мембраны разрушается электрическим током, который возникает под влиянием разности потенциалов, существовавшей на мембране. Такое явление носит название «электрического пробоя».
2.1.5. Нарушение электрической стабильности липидного слоя
Явление электрического пробоя мембран. Явление электрического пробоя мембран изучалось многими авторами на искусственных мембранах и отдельных клетках. Мембраны обладают определенным
43
сопротивлением (R) электрическому току (I), которое при небольшой разности потенциалов (U) между двумя сторонами мембраны является постоянной величиной. Иными словами, для мембраны соблюдается закон Ома:
I = U/R.
Это означает, что зависимость между напряжением на мембране (и) и током через мембрану (I) линейная. Однако такая зависимость сохраняется при сравнительно небольших величинах U — обычно не выше 200— 300 мВ. При определенной критической разности потенциалов на мембране, называемой «потенциалом пробоя» (U*), происходит резкое возрастание тока. При постоянном мембранном потенциале, если он превышает критическое значение, ток самопроизвольно нарастает во времени до полного разрушения мембраны. Это явление называется электрическим пробоем мембраны.
В основе этого явления лежит самопроизвольное зарождение дефектов в липидном бислое вследствие теплового движения фосфолипидных молекул. При отсутствии разности потенциалов на мембране размеры спонтанно образовавшихся пор не увеличиваются, так как этот процесс сопровождается ростом площади раздела фаз липид — вода и требует преодоления очень значительных сил поверхностного натяжения на границе раздела фаз. Более того, под действием сил поверхностного натяжения спонтанно образовавшийся дефект (пора) сразу же затягивается, и мембрана остается целой. Увеличение разности потенциалов на мембране уменьшает энергию, необходимую для образования и роста поры. При критической разности потенциалов U* рост спонтанно образовавшихся пор становится самопроизвольным, ток через мембрану резко возрастает, а если разность потенциалов поддерживать, мембрана будет полностью разрушена.
Для патологии клетки является чрезвычайно важным то обстоятельство, что электрическая прочность мембран, мерой которой служит потенциал пробоя, снижается под действием повреждающих факторов. Как уже говорилось, основными причинами нарушения барьерных свойств мембран в патологии являются перекисное окисление липидов, действие мембранных фосфолипаз, механическое растяжение мембран или адсорбция на них некоторых белков. Изучение влияния этих действующих факторов на электрическую прочность мембран показало, что все они снижают потенциал пробоя мембран.
Пробой мембран собственным мембранным потенциалом («са-мопробой»). Электрический пробой мембраны может наблюдаться не только под действием напряжения, подаваемого на мембрану от внешнего источника, но и под действием собственного мембранного потенциала, т.е. разности потенциалов, возникающей на мембране в результате диффузии ионов. Разумеется, этого не происходит в нормально функционирующих неповрежденных клетках, потому что потенциалы пробоя мембран U* выше, чем разности потенциалов, существующие на клеточных и внутриклеточных мембранах (U* > U).
44
При повреждении мембранных структур потенциал пробоя U* снижается и может сложиться ситуация U* < U, когда мембрана будет «пробиваться» собственным мембранным потенциалом. К чему это приводит в условиях живой клетки? Предположим, клетку облучают ультрафиолетовыми лучами, под влиянием которых в липидных мембранах активируется перекисное окисление. В неповрежденных митохондриях потенциал на мембране равен 175 мВ, а потенциал пробоя составляет около 200 мВ. В процессе активации перекисного окисления липидов потенциал пробоя начинает постепенно снижаться,.и как только он достигает значения 175 мВ, мембрана митохондрий «пробивается» собственным мембранным потенциалом. То же происходит и при активации фосфолипаз: снижение потенциала пробоя до величины, равной существующему на мембране потенциалу, приводит к электрическому пробою мембраны и потере ею барьерных свойств. В опытах с эритроцитами и митохондриями было показано, что и осмотическое растяжение мембраны, и добавление чужеродных белков могут снизить потенциал пробоя мембран настолько, что мембраны начинают «пробиваться» собственным мембранным потен
циалом.
Электрический пробой как универсальный механизм нарушения барьерной функции мембран. Стоит задуматься, почему такие, казалось бы, разные воздействия, как перекисное окисление липидов, ферментативный гидролиз фосфолипидных молекул, механическое растяжение мембраны или адсорбция полиэлектролитов, приводят к одному и тому же результату — снижению электрической прочности (т.е. уменьшению величины потенциала пробоя) мембраны? Теория электрическо-
Время, мин
Рис. 2.9. Снижение электрической прочности мембран (потенциала пробоя) при действии повреждающих воздействиях.
1 — перекисное окисление липидов, вызванное УФ облучением; 2 — действие фосфолипазы А2; 3 — адсорбция поликатиона (белок протамин-сульфат); 4 — растяжение мемб раны, вызванное разностью гидростатического давления (ДР).
4Е
го пробоя дает четкий ответ на этот вопрос. Самопроизвольному росту пор, случайно зародившихся в липидном бислое, препятствуют силы поверхностного натяжения на границе раздела фаз липидный слой мембраны — окружающий водный раствор. Нужно приложить довольно большую разность потенциала к мембране, чтобы преодолеть эти силы и вызвать рост поры. Теперь становится понятно, что вещества, снижающие поверхностное натяжение (детергенты), должны облегчать самопроизвольный рост пор и снижать величину критического потенциала, который нужно приложить к мембране, чтобы вызвать электрический пробой. Это и наблюдается в действительности. Продукты перекисного окисления липидов, так же как и продукты гидролиза фосфолипидов фосфолипазами (лизолецитины), и многие белки снижают поверхностное натяжение на границах раздела фаз. Именно поэтому они снижают потенциал пробоя мембран, т.е. уменьшают их электрическую прочность (см. рис. 2.9). Механическое растяжение мембраны (ДР на рис. 2.9) действует сходно, так как противодействует силам поверхностного натяжения. Таким образом, электрический пробой мембран оказывается универсальным механизмом нарушения барьерной функции мембран в патологии.
Повышение электрической прочности мембран. Известны два способа, с помощью которых живые клетки повышают свою электрическую прочность: асимметричный поверхностный потенциал и наличие холестерина. Поверхностный потенциал возникает на мембране в случае появления на поверхности липидного слоя заряженных химических группировок, таких, например, как карбоксил или фосфат. Непосредственно на липидный бислой действует потенциал, равный разности между потенциалом в водной среде, омывающей мембрану, и поверхностным потенциалом. За счет неодинакового заряда на поверхностях мембраны реальная разность потенциалов, приложенная к липидному бислою, может быть больше или меньше трансмембранной разности потенциалов. В большинстве биологических мембран заряды распределены таким образом, что разность потенциалов на липидном бислое меньше разности потенциалов между водными растворами, омывающими мембрану. Это повышает реальную электрическую прочность мембраны и снижает вероятность ее самопробоя.
Второй фактор, повышающий электрическую прочность мембран, — это холестерин. Было показано, что включение молекул холестерина в фосфолипидный бислой весьма заметно увеличивает электрическую прочность мембран, т.е. повышает потенциал пробоя. Особенно заметно действие холестерина на поврежденные мембраны. Защитные свойства холестерина против электрического пробоя мембраны можно объяснить его влиянием на вязкость липидного бислоя. Известно, что введение холестерина в фосфолипидный бислой может повысить вязкость последнего в 2—3 раза, что приводит к замедлению образования и роста дефектов (пор) в липидном бислое мембран. Какуже говорилось, именно образование и увеличение дефектов в липидном слое под действием приложенного электрического поля лежат в основе явления электрического пробоя.
46
Нарушение структурных (матричных) свойств липидного бислоя. Наиболее изучены три характеристики липидного слоя мембран, от которых зависят его свойства как жидкой фазы (матрицы), обеспечивающей функционирование мембранных белков и рецепторов: поверхностный заряд, вязкость и площадь липидного слоя. Все эги характеристики изучаются с помощью флюоресцентных и спиновых зондов.
Перекисное окисление липидов и действие мембранных фосфолипаз приводят к накоплению в липидной фазе мембран жирных кислот, которые придают мембране при нейтральных pH отрицательный заряд. Увеличение отрицательных зарядов на поверхности мембраны облегчает связывание с мембраной положительно заряженных ионов и белковых молекул, несущих положительные заряды, и, наоборот, уменьшает взаимодействие мембран с другими отрицательно заряженными молекулами или мембранами. Связывая больше Са2*', мембраны с большим числом отрицательных зарядов на поверхности становятся более доступны для действия фосфолипаз, но зато хуже связывают ионы Fe2\ которые ускоряют пероксидацию липидов.
Вместе с тем при перекисном окислении липидов увеличивается вязкость липидного слоя мембран. Значительное увеличение вязкости происходит при увеличении содержания в мембранах холестерина. Возрастание вязкости приводит кторможению встроенных в мембраны ферментов, таких, как Na+—К+—АТФаза и Са2+—АТФаза. Это в свою очередь изменяет ионный баланс клетки и может привести к нарушениям метаболизма. Одна из теорий происхождения атеросклероза заключается в том, что увеличение содержания холестерина в крови больных или активация перекисного окисления липидов сопровождается возрастанием вязкости мембран клеток сосудистой стенки, в частности плазматической мембраны мышечных клеток. Это приводит к нарушению работы кальциевой помпы и увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток. В итоге усиливается клеточное деление и развивается атеросклеротическая бляшка.
С помощью флюоресцентных зондов было показано, что при перекисном окислении уменьшаются площадь поверхности липидного слоя мембран, а также площадь, занимаемая фосфолипидами на поверхности липопротеидов плазмы крови. Это связано с окислением части жирнокислотных цепей фосфолипидов и выходом их в водную фазу. Одним из результатов такого явления оказывается увеличение относительной концентрации холестерина в липидном монослое на поверхности липопротеидов, подвергнутых перекисному окислению. Липопротеиды низкой плотности (ЛНП) в результате этого переносят еще больше холестерина в клеточные мембраны сосудистой стенки, чем неокисленные ЛНП, и их атерогенность возрастает. Липопротеиды высокой плотности (ЛВП), в норме акцептирующие холестерин с мембран клеток и обладающие анти-атерогенным действием, в результате перекисного окисления полностью теряют способность акцептировать холестерин. Возрастание атерогенных (холестериндонорных) свойств ЛНП и утрата антиатерогенных (хо-
47
лестеринакцепторных) свойств ЛВП несомненно относятся к числу причин, объясняющих тот факт, что перекисное окисление липидов в сосудистой стенке способствует развитию атеросклероза.
2.2. Общие реакции организма на повреждение
Повреждение, вызываемое различными болезнетворными факторами, кроме местных изменений, одновременно приводит к развитию общих реакций организма. Степень выраженности общих реакций различна и имеет разное проявление. К этим реакциям относятся стресс, реакции «острой фазы», лихорадка, шок, кома и др.
2.2.1. Общий адаптационный синдром (стресс)
При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают двоякое рода изменения. С одной стороны, выявляются полом, повреждение, а с другой включаются защитно-компенсаторные механизмы как реакция на повреждение. Последняя группа механизмов всегда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как «физиологическую меру» организма. В 1932 г. американский физиолог У. Кеннон сформулировал принцип гомеостазиса, суть которого заключается в том, что организм непрерывно поддерживает постоянство внутренней среды и при действии повреждающих факторов, нарушающих это постоянство, включается сложная цепь различных компенсаторно-приспособительных. механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы обычно стереотипны и включаются при действии различных повреждающих факторов. Следовательно, они по своему характеру неспецифичны. У. Кеннон подчеркнул значение симпатического отдела нервной системы в этих реакциях, а Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы центральной нервной системы, идет мобилизация энергетических ресурсов, стимулируется деятельность сердечно-сосудистой системы, усиливается работоспособность мышц, активируются иммунологические механизмы и другие процессы.
Дальнейшим этапом в изучении компенсаторно-приспособительных механизмов организма являются работы канадского патолога Г. Селье. Он назвал повреждающие воздействия (например, болевое раздражение, холод, возбудители инфекционных заболеваний, яды, психические травмы и др.) термином стрессоры (от англ, stress — напряжение). При действии на организм они вызывают два вида реакции: специфические, связанные с качеством действующего фактора, и неспецифические, общие при действии различных стрессоров. Эту совокупность характерных, стереотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей самой различной природы Г. Селье обозначил как стресс или общий 48
адаптационный синдром. Такие реакции имеют прежде всего защитный характер и направлены на приспособление организма к новым условиям, выравнивание тех изменений, которые вызваны действующим фактором.
Заслуга Г. Селье состоит в том, что он подробно изучил и показал важнейшую роль гипофизарно-надпочечниковой системы в развитии общего адаптационного синдрома. Общий адаптационный синдром, по Г. -Селье, в своем развитии проходит три стадии.
Первая стадия — реакция тревоги — характеризуется уменьшением размеров вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов, что связано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов. Во второй стадии — стадии резистентности — развивается гипертрофия коры надпочечников с устойчивым повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество циркулирующей крови, повышают артериальное давление, оказывают антигистаминный эффект, усиливают глюконеогенез. Эти эффекты связаны как с непосредственным действием кортикостероидов, так и в значительной степени со способностью их активировать эффекты симпатической нервной системы, ее адаптационно-трофическое влияние. В этой стадии обычно повышается устойчивость организма к действию ряда чрезвычайных раздражителей, хотя бывают случаи и повышения чувствительности. Если действие стрессора прекращается или оно незначительно по своей силе, изменения, вызванные им, постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным или длительным, развивается истощение функции коры надпочечников и наступает гибель организма. Это третья стадия адаптационного синдрома — стадия истощения.
Известно, что при перенапряжении той или иной функции она может оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, т.е. стать источником дальнейших нарушений. Так, например, перенапряжение процесса возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств. По этому поводу И.П. Павлов писал: «Под влиянием патологических раздражителей приспособительные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма».
При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Селье утверждал, что хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспособительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может быть более сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта реакция, возможно, станет причиной последующих патологических изменений в организме. Подобные патологические изменения в организме Г. Селье назвал болезнями адаптации, или дистрессом. Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических меха
49
низмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, подавят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспрепятственно размножаться, что может привести к сепсису.
Оценивая положительно вклад Г. Селье в изучение механизмов действия повреждающих факторов, следует указать на ряд спорных положений его учения, например по вопросам о первом медиаторе стресса, «патогенной ситуации» как причине заболевания, о параллелизме в действии нервной и эндокринной систем.
2.2.2. Активация протеолитических систем плазмы крови
Протеолитические системы широко представлены в организме. К ним относятся системы комплемента, калликреин-кининовая, фибринолитическая, свертывания крови. Все они играют определенную роль в физиологических процессах, а также участвуют в развитии некоторых компенсаторных приспособительных реакций организма при действии на него различных повреждающих факторов. И только в случаях, когда активация этих систем становится неоптимальной данным конкретным условиям, они превращаются в патогенный фактор, обусловливающий развитие патологического процесса. В данном разделе будет показано значение калликреин-кининовой системы и системы комплемента.
Роль калликреин-кининовой системы. Активация этой системы приводит к образованию кининов (сх. 2.1). Кинины — группа биологически активных нейровазоактивных полипептидов. Наиболее изученной является калликреин-кининовая система плазмы крови и один из кининов — нонапептид брадикинин.
Физиологическое значение кининов основано на том, 4jo они оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая
Запуск процесса свертывания kpobu
ЯЕАКТивиРОВАНИЫй ФАКТОР Хагемана
ПЛАЗМИНОГЕН
Повреждающие воздействия
Активированный фактор Хагемана
Фрагменты фактора Хагемана
АКТИВАЦИЯ
УгНЕТЕНиЕ
•z. Плазмин
Фиврииализ
ПРЕКАЛЛИКРЕИН
КининагЕн
Kaaaukpeuh
*- Кинин
Неактивные продукты
КИНИНАЗЫ
Схема 2 1. Активация калликреин-кининовой системы
50
проницаемость капилляров. В связи с этим кинины играют особую роль в органах, периодически экскретирующих значительные количества жидкости (слюнные железы, поджелудочная железа, потовые железы, желудок, кишечник).
Активация калликреин-кининовой системы происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, нарушающих целость клеток и тканей и приводящих, как правило, к активации фактора Хагемана. Это —травмы, токсины, облучение, накопление продуктов обмена веществ (например, кристаллов мочекислого натрия), ишемия и др. Обычно в результате местных повреждающих воздействий развивается воспаление. В его развитии определенную роль играет увеличение содержания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления, а также участвуют в формировании чувства боли. Участвуют кинины и в развитии общих реакций организма на повреждение, причем главным образом в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов, и только в случаях неадекватного их образования кинины могут стать патогенетическим фактором различных расстройств.
Одно из таких компенсаторно-приспособительных влияний выявляется в генерализованном действии на гемодинамику. При определенной концентрации кинины уменьшают периферическое сопротивление сосудов малого и большого круга кровообращения, что увеличивает возврат крови к сердцу, а это, в свою очередь, увеличивает ударный объем обоих желудочков сердца. Этот механизм может включаться при срочных или длительных адаптивных реакциях организма в условиях действия на него различных факторов в виде эмоциональных или физических нагрузок, тепла, гипоксии и др. При острой ишемии и инфаркте миокарда компенсаторная роль увеличенного образования кининов сводится к расширению сосудов миокарда и увеличению сердечного выброса, а также к развитию гипотензии, что облегчает работу сердца и вызывает перераспределение крови. Неадекватность активации калликреин-кининовой системы может стать патогенетическим фактором развития фатальной гипотензии, шока, болевого эффекта (кардиогенный шок).
Кинины принимают участие в развитии реакций при аллергической альтерации тканей. Аллергическое воспаление, как и обычное, также сопровождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, причем иногда в довольно значительной концентрации. Отмечают их увеличение в крови и цереброспинальной жидкости у собак с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, в миокарде и плазме крови кроликов с экспериментальным аллергическим миокардитом.
Установлено 10—15-кратное увеличение содержания кининов в крови больных людей во время обострения бронхиальной астмы. Очевидно, кинины играют определенную роль в развитии бронхоспазма, так как обладают способностью вызывать при определенной концентрации спазм гладкой мускулатуры бронхиол. Сокращение гладкомышечных клеток пои
взаимодействии кининов с рецепторами клетки приводит к активации кальциевых каналов и поступлению кальция в цитоплазму, где он и стимулирует процесс сокращения. Это действие усиливается на фоне снижения активности p-адренергических рецепторов, а последнее, как правило, выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому может сложиться и такая ситуация, когда концентрация кининов, недостаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у здорового человека, будет вызывать его у больного, имеющего сниженную активность p-адренергических рецепторов.
Активация калликреин-кининовой системы обнаружена при шоках различной этиологии, ревматизме, нефритах, артритах, карциноидном и демпинг-синдромах, атеросклерозе, гипертонической болезни и других заболеваниях. Соотношение защитного и патогенного компонентов в каждом конкретном случае различно. Применяя ингибиторы протеолиза, можно ограничить активность калликреин-кининовой системы и тем самым в той или иной мере ограничить выраженность соответствующих симптомов и интенсивность развития патологического процесса.
Роль системы комплемента. Комплемент — система функционально связанных сывороточных белков, активация которых приводит к образованию биологически активных веществ, участвующих в осуществлении защитных реакций организма. Комплемент обозначают буквой «С», а его компоненты — соответствующей цифрой. При обозначении активированного компонента над цифрой ставится черточка: С1, С2 и т.д. Различают два пути активации комплемента: классический и альтернативный.
Классический путь активируется комплексом Аг + Ат (схема 2.2). Как видно из схемы, в процессе активации происходит расщепление ряда компонентов С с образованием активных продуктов. Некоторые из них уходят из цепи активации, другие объединяются. Конечным этапом активации является образование комплекса С5—9, оказывающего цитотоксическое действие на клетки-мишени (клетки тканей, микробы с фиксированными на них антителами). Если проанализировать эффекты различных компонентов С, то окажется, что все они участвуют в развитии того или иного компонента воспалительной реакции. Поэтому сложилось представление, что биологический смысл активации С заключается в подключении к иммунной (специфической) реакции неспецифических механизмов защиты — фагоцитоза, воспаления, при помощи которых образовавшийся комплекс фиксируется и фагоцитируется.
Альтернативный путь активации С является важнейшим механизмом противоинфекционной защиты и активируется бактериальными полисахаридами. Он включается быстро и без участия иммунных механизмов. В отличие от классического пути активация начинается с расщепления СЗ с участием ряда дополнительных факторов. Процессы активации комплемента контролируются ингибиторами различных звеньев этой системы. Наиболее изучены С1- и СЗ-ингибиторы. С1-ингибитор эстеразы блокирует спонтанную активацию С1. Кроме того, он ограничивает активность калликреин-кининовой и фибринолитической систем.
52
Cf4 + Ctr + Cfs
Ct
C4a2a3« ~
и
СВОЙСТВА AMAVUAATDKCUHA
..... ' 1 I-
1 ПдЛМНН HDE “hPU Л un А Й U E
1 ИЕМхрллизА^ия aupucoa____
Пйа^ДппоАойдл^ АкТивнрртй
AmACPUAATQKCUUI . ХЕМОТАКСИС, ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ ... _ ...
ЫММЮШЕ ПРИЛИПАНИЕ, УСИЛЕНИЕ ФАГП^ТПЗЛ’, ЭКЗОСТОЗ ГРАНУЛ НЕЙТРОФИЛОВ
IU
ш
АНДФИЛЛТОКСИН П . ХЕМОТАКСИС НЕЙТРОФИЛОВ, ОСВОБОЖДЕНИЕ ЛИ-ЗОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ ИЗ НЕЙТРОФИЛОВ. ПОВЫШЕНИЕ. ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДОВ
A
Хемотаксис нейтрофилов
I Медленное повреждение мемврдн
быСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМбРАН, ОСВОбОЖДЕНИЕ ЛИЗОСОМАЛВНЫХ ФЕРМЕНТОВ
Схема 2.2. Классический путь активации комплемента и биологические эффекты продуктов его активации.
Процесс начинается с присоединения к антителу комплекса Ciq, а затем С1г. Последний приобретает протеазную активность и расщепляет Cis, в результате чего он превращается в активную эстеразу. Происходит активация первого компонента — С1. В свою очередь С1 вызывает расщепление С4 и С2 Из фрагментов С4в + С2а образуется активный компонент С4в2а, являющийся конвертазой третьего компонента — СЗ-конвертазы. Она расщепляет СЗ на два фрагмента: СЗа и СЗв. Последний компонент совместно с С4в2а принимает участие в активации последующих компонентов комплемента.
Неконтролируемая активация комплемента приводит к развитию патологических процессов. Возможны генетически детерминированные дефициты отдельных ингибиторов, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Так, при дефиците С1-ингибитора различные, даже не очень выраженные повреждения запускают начальную цепь классического пути активации комплемента до СЗ, которая обрывается СЗ-ингибитором. В результате формируется врожденный ангионевротический отек в связи с образованием С2Ь-фрагмента, обладающего кининоподобной активностью (см. схему 2.3). При дефиците СЗ-ингибитора усиливается действие СЗ и нарушается функционирование альтернативного пути активации, что приводит к снижению противоинфекционной защиты с развитием тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, отиты, гаймориты, менингиты).
53
Свертывание крови ---—— —
Плазминоген
Плазмин
Фибрмнсн , два.
Фактор Хагемана
г-•Активированный фактор Хагемана
Прекалликреин
Калликреин
Кинины
-
эндотоксин
C1-—U-C1——сз
Схема 2.3. Эндотоксины как активатор протеолитических систем плазмы крови.
Встречаются случаи дефицита отдельных компонентов системы С. Они обычно передаются также по аутосомно-рецессивному типу и служат причиной бактериальных инфекций и волчаночноподобных синдромов.
Избыточная активация того или иного компонента комплемента является патогенетическим факторов ряда патологических процессов. Она лежит в основе многих случаев неиммунологических аллергических реакций (псевдоаллергических) на лекарственные препараты, принимает в той или иной степени участие в развитии некоторых видов шока, особенно септического. Последнее связано с выраженными активирующими свойствами эндотоксина. Эндотоксин является универсальным активатором ряда протеолитических систем (сх. 2.3) плазмы крови. И если эта активация не носит лавинообразного характера, то только потому, что она ограничивается различными ингибиторами и механизмами обратной связи.
Активирующим действием обладают и некоторые эндогенно образующиеся ферменты. Так, трипсин, плазмин, калликреин могут запускать альтернативный путь активации комплемента. Все эти энзимы обычно активируются при различных повреждающих воздействиях.
2.2.3. Шок
Шок (от англ, shock — удар) — остро развивающийся синдром, характеризующийся резким уменьшением капиллярного (обменного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кислородом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и проявляющийся тяжелыми нарушениями функций организма.
Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor— падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс, кардиогенный шок. Это
54
связано с тем, что в обоих случаях происходит падение артериального давления. Коллапс представляет собой острую сосудистую недостаточность, характеризующуюся резким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей крови. Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное давление и затемняется сознание.
Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При коллапсе процесс развивается с первичной недостаточностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией сим-патикоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуляции и обмена веществ в тканях, получивших название шок-специфических, которых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может развиться геморрагический коллапс, а затем произойти трансформация процесса в шок. Есть еще некоторые различия между коллапсом и шоком. При шоках, особенно травматическом, в основном можно видеть две стадии в их развитии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет стадии возбуждения и сознание выключается полностью. При шоках сознание спутано и выключается только на поздних стадиях и в тяжелых случаях развития.
По этиологии различают следующие виды шоков:
1) геморрагический;
2) травматический;
3) дегидратационный;
4) ожоговый;
5) кардиогенный;
6) септический;
7) анафилактический.
Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенетическими звеньями становятся: гиповолемия (абсолютная или относительная), болевое раздражение, инфекционный процесс на стадии сепсиса, снижение насосной функции сердца (схема 2.4). Их соотношение и выраженность при каждом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока можно выделить и общее звено. Им становится последовательное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.
Первый (вазоконстрикторный) тип — активация симпатикоадрена-ловой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включаются ведущими патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря крови) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давления крови и раздражению барорецепторов, что через центральную нервную систему активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раз-
55
I иил. Боль. ')|«|нмх»ксн«1ы. С > I и же! । и е i 11 и икс ко pm ул ы кич о уу р1 t,im
^Снижение сердечного индекса
дне
Активация симпатоадрен&лоэой к гипофизарно-надпочеч Никовой систем
Снижение артериального давления
Активация барорецепторов
Спазм сосудов, имеющих выраженную ct-вдренорецепцию. Централизм 1ций кровообращения
Снижение нутритивного и усиление шунтового кровотока в органах. Гипо коля
Шок-сггецифические нарушения микроциркуляции и обмена
Схема 2.4, Некоторые этапы патогенеза шока.
дражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вызывают сокращение сосудов, имеющих выраженную <а1рба>-адреноре-цепцию (главным образом кожи, почек, органов брюшной полости). Нутритивный кровоток в этих органах резко ограничивается. Коронарные и мозговые сосуды не имеют этих адренорецепторов, поэтому не сокращаются. Происходит так называемая централизация кровообращения, т.е. сохранение кровотока в жизненно важных органах — сердце и мозге и поддерживается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биологическое значение включения первого типа компенсаторно-приспособительных механизмов.
Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюшной полости вызывает их ишемию. Возникает гипоксия. Это включаетето-рой (вазодилататорный) тип механизмов, направленных на ликвидацию ишемии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение сосудов, повышение их проницаемости и нарушение реологических свойств крови. Значительный вклад в их образование вносят поврежденные ткани, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилататорного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Последствием этого является изменение микроциркуляции в тканях, снижение капиллярного и усиление шунтового кровотока, изменение реакции прекапиллярных сфинктеров на катехоламины и увеличение проницаемости капиллярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются 56
Схема 2.5 Шок-специфические нарушения микроциркуляции и обмена.
механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Это и есть шок-специфические изменения микроциркуляции и обмена (схема 2.5). Результатом этих нарушений является выход жидкости из сосудов в ткани и уменьшение венозного возврата. Включается «порочный круг» и на уровне сердечно-сосудистой системы, ведущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент приводит к угнетению рефлекторной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся нарушения. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстройства функции легких (шоковое легкое), почек, свертывания крови.
При каждом виде шока степень активации симпатикоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веществ различны, что отражается на быстроте и степени развития мик-роциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зависит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослабление (период реконвалесценции, частичное голодание, гипокинезия и др.), способствуют развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.
Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии.
Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пулевое ранение, эрозивные кровотечения из желудка при язвенной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемоторакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирования тканей.
57
Травматический шок. Возникает при тяжелых травмах органов брюшной и грудной полостей, опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся даже минимальными кровопотерями. Увеличение кровопотери в этих случаях утяжеляет развитие шока. В его течении выделяют эректильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое и двигательное возбуждение, бледность кожных покровов, тахикардия, временное повышение кровяного давления. Эти признаки в значительной мере связаны с активацией симпатикоадреналовой системы.
Эректильная стадия переходит в торпидную. Ведущими патогенетическими звеньями являются болевое раздражение и развивающаяся гиповолемия.
Дегидратационный шок. Возникает как следствие значительной дегидратации в связи с потерей жидкости и электролитов. При экссудативных плевритах, кишечной непроходимости, перитоните жидкость из сосудистого русла переходит в соответствующие полости. При неукротимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патогенетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко служит инфекционный процесс.
Ожоговый шок. Возникает при обширных и глубоких ожогах, охватывающих более 15 % поверхности тела, а у детей и пожилых лиц — даже при меньших площадях. При этом уже в первые 12—36 ч резко увеличивается проницаемость капилляров, особенно в зоне ожога, что ведет к значительному выходу жидкости из сосудов в ткани. Большое количество отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, испаряется. При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого больного теряется с испарением до 5—6 л в сутки, а объем циркулирующей крови падает на 20— 30 %. Ведущими патогенетическими факторами становятся гиповолемия, болевое раздражение, выраженное повышение проницаемости сосудов.
Септический (синоним: эндотоксиновый) шок. Возникает как осложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз эндотоксинов животным можно получить многие изменения, возникающие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, клеб-сиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и многие другие. Обычно сепсис развивается на фоне существующего инфекционного заболевания или первичного септического очага (холангит или пиелонефрит с обструкцией мочевыводящих путей, перитонит и др.), из которого в организм поступают микроорганизмы и их токсины. В связи с этим сепсис как таковой не является отдельной нозологической единицей, а представляет собой особую форму ответа организма, которая может развиться при многихинфекционных процессах и заболеваниях. Условием его развития является недостаточность противоинфекционных защитных механизмов организма — неспецифических и специфических (иммунных).
58
При обычном развитии инфекционного процесса вначале мобилизуются главным образом неспецифические защитные механизмы, наивысшее развитие вторых проявляется в виде реакции острой фазы. Их включение осуществляется секрецией макрофагами и рядом других клеток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли — ФНО-а). Эти же цитокины совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15 активируют иммунные механизмы защиты.
При успешном очищении организма от инфекционных антигенов усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста — ТФР-[3, антагонисты ИЛ-1 и ФИО), и снижается образование провоспалительных цитокинов, а также нормализуется функция неспецифических и иммунных механизмов.
Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами снижает активность защитных механизмов и приводит к развитию сепсиса. Одним из механизмов его развития является несоответствие микробной нагрузки возможностям фагоцитарной системы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов в связи с избыточным образованием противовоспалительных цитокинов — ТФР-Р, ИЛ-10 и простагландинов группы Е2. Чрезмерная продукция макрофагами ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 может способствовать переводу сепсиса в септический шок. Известно, что ФНО повреждает эндотелий сосудов и вызывает развитие гипотензии. В экспериментах на интактных животных введение рекомбинантного ФНО-а приводило к появлению изменений, характерных для септического шока, а введение инфицированным животным моноклональных Ат к ФНО-а предотвращало смертельный исход. У людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантного к рецепторам антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецептор, значительно снижало число смертельных исходов. Клинически септический шок характеризуется лихорадкой, потрясающим ознобом с обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быстро прогрессирующей недостаточностью кровообращения, развитием гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недостаточностью функций печени и почек.
Ведущие патогенетические звенья септического шока:
1) увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода. Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), усилением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобом (усиление работы скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца — сердечный выброс увеличивается в 2—3 раза. Затем наблюдается снижение общего периферического сопротивления сосудов;
2) снижение оксигенации крови в легких и недостаточное извлечение кислорода из крови тканями. Оксигенация снижена в связи с циркуляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротром
59
боэмболией, агрегацией тромбоцитов на стенках сосудов, а также нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких из-за развития ателектазов, пневмоний, отека. Причины недостаточного извлечения кислорода из крови:
а) резкое усиление шунтового кровотока в тканях;
б) на ранних стадиях респираторный алкалоз в связи с тахипноэ и вызванный этим сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина влево;
3) активация эндотоксинами протеолитических систем в биологических жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолитическая) с образованием продуктов с выраженным биологическим действием.
2.2.4. Кома
Кома (от греч. кота — глубокий сон) — состояние, характеризующееся глубокой потерей сознания в связи с резко выраженной степенью патологического торможения центральной нервной системы, отсутствием рефлексов на внешние раздражения и расстройством регуляции жизненно важных функций организма.
Кома является далеко зашедшей стадией развития ряда заболеваний, когда ведущим в их патогенезе становится поражение центральной нервной системы. Особую роль в развитии комы играет нарушение функции ретикулярной формации с выпадением активирующего влияния на кору головного мозга и угнетение функции подкорковых образований и центров вегетативной нервной системы. Ведущими патогенетическими звеньями являются гипоксия мозга, ацидоз, нарушение баланса электролитов, образования и выделения медиаторов в синапсах ЦНС. Морфологические субстраты этих нарушений проявляются в виде набуханий и отека мозга и мозговых оболочек, мелких кровоизлияний и очагов размягчения.
По происхождению различают:
1) неврологические комы в связи с первичным поражением ЦНС, развивающиеся при инсультах, черепно-мозговых травмах, воспалениях и опухолях головного мозга и его оболочек;
2) эндокринологические комы, возникающие как при недостаточности некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипокор-тикоидная, гипопитуитарная, гипотиреоидная комы), так и при их гиперфункции (тиреотоксическая, гипогликемическая);
3) токсические комы, наблюдаемые при эндогенных (уремия, печеночная недостаточность, токсикоинфекции, панкреатит) и экзогенных (отравления алкоголем, барбитуратами, фосфорорганическими и другими соединениями) интоксикациях;
4) комы, обусловленные нарушениями газообмена при различных видах гипоксий.
60
2.2.5. Ответ острой фазы
Всякое повреждение, сопровождающееся заметными нарушениями гомеостаза, вызывает наряду с местными воспалительными реакциями ряд сложных системных реакций, обусловленных вовлечением важнейших защитных и регуляторных систем организма. Эти реакции получили название «ответ острой фазы» (ООФ). Важнейшие проявления ООФ, связанные с активацией нервной, эндокринной, иммунной и кроветворной систем, следующие:
— - лихорадка;
— сонливость;
— потеря аппетита (анорексия);
— безразличие к окружающему;
— боли в мышцах (миалгия);
— боли в суставах (артралгия);
— гипергаммаглобулинемия;
— гипоальбуминемия;
— появление в крови специфических белков острой фазы;
— увеличение СОЭ;
— активация системы комплемента;
— активация системы свертывания крови;
— увеличение содержания нейтрофилов в периферической крови — нейтрофилия со сдвигом влево;
— активация клеток иммунной системы;
— увеличение секреции АКТГ;
— увеличение секреции инсулина;
— увеличение секреции вазопрессина;
— отрицательный азотистый баланс;
— снижение содержания железа в сыворотке (гипосидеремия);
— снижение содержания цинка в сыворотке;
— увеличение содержания меди в сыворотке.
Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных нарушениях гомеостаза, вызываемых бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекционной природы, ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и др.
Установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением в организме специальных веществ — медиаторов ООФ. Эти медиаторы секретируются клетками, участвующими в воспалительном ответе, развивающемся в месте первичного повреждения: моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эндотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др. Медиаторы попадают в кровоток и воздействуют на различные клетки-мишени, имеющие на своей поверхности соответствующие рецепторы. Такие рецепторы имеются по существу на поверхностях клеток всех органов. К числу
61
важнейших медиаторов ООФ относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опу-холей-альфа (ФНО-а). Общая схема развития ООФ представлена на сх. 2.6.
2.2.5.1. Белки острой фазы
Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением содержания в сыворотке ряда белков, которые получили название белков острой фазы (табл. 2.4). У человека к ним причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, а-1-антитрипсин, а-1 -антихимотрипсин и др. — всего около 30 белков.
Таблица 2.4
Степень увеличения содержания белков острой фазы в сыворотке
Увеличение
значительное (в 1000 раз и более) умеренное (в 2—10 раз) слабое (в 2 раза)
С-реактивный белок Сывороточный амилоид А * Альфа-1-антитрипсин Альфа-1 -антихимотрипсин Фибриноген Гаптоглобин Церулоплазмин СЗ компонент комплемента Инактиватор С1 -компонента комплемента
При остро развивающемся повреждении концентрация С-реактивно-го белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастает уже через 6—10 ч после начала повреждения. Концентрация других белков острой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет более медленно, в течение 24—48 ч.
Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.
Уровень белков острой фазы в крови определяется прежде всего синтезом и секрецией их клетками печени. Важнейшая роль в регуляции этих процессов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в меньшей степени ИЛ-1, ФНО-а, а также глюкокортикоидам. Возможно, что продукция различных белков острой фазы контролируется различными цитокинами.
Белки острой фазы участвуют в процессах, сохраняющих гомеостаз: способствуют развитию воспаления, фагоцитозу чужеродных частиц, нейтрализуют свободные радикалы, разрушают потенциально опасные для тканей хозяина ферменты и пр.
Один из первых идентифицированных белков острой фазы — С-реактивный белок (СРВ) — состоит из 5 идентичных субъединиц, каждая из которых содержит 206 аминокислот. Он принадлежит к числу главных белков системы врожденных защитных механизмов, способных распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным. Позже оказалось,
62
Повреждение тканей
Инфекции, травмы, аутосиммунные болезни, огухоли и др.
Кроветворная система
Нервная Эндокринная
система система
Иммунная система
Гипоталамус Гипофиз
Лихорадка
АКТГ
Печень Костный мозг v у
Белки Лейкоцитоз, острой ретикулоцитоз фазы
Активация лимфоцитов
Схема 2.6. Ответ острой фазы.
Обозначения: ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО-ос — фактор некроза опухолей альфа.
что СРВ способен взаимодействовать также с другими типами полисахаридов и с липидными компонентами поверхности микробов. СРВ действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их поглощение фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение цитокинов макрофагами.
Содержание СРВ в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРВ служит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером болезней.
Сывороточный амилоид А (САА) — другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сыворотке крови в комплексе с липо-
63
протеинами высокой плотности. САА вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах. Продолжительное увеличение САА в крови при хронических воспалительных и неопластических процессах предрасполагает к амилоидозу.
Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствуя развитию отека.
Церулоплазмин — (поливалентная оксидаза) — протектор клеточных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.
Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окислению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тормозит катепсин С и катепсины В и L. Ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями.
Антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит альфа-1-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность альфа-1 -антитрипсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления.
Другой известный антифермент альфа-1-антихимотрипсин — оказывает действие, сходное с таковым альфа-1-антитрипсина.
Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови. При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосиде-ремии. Другой причиной гипосидеремии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышенное связывание железа лактоферрином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается параллельно с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со снижением синтеза трансферрина усиливается синтез ферритина, что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препятствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии.
2.2.5.2. Главные медиаторы ответа острой фазы
Интерлейкин-1 — многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех
64
структурно родственных пептидов: интерлейкина-1-альфа (ИЛ-1-а); интерлейкина-1-бета (ИЛ-1-0) иантагониста рецептора для ИЛ-1.
Две известные формы ИЛ-1 (а и 0)— продукты раздельных генов. Они различаются своей аминокислотной последовательностью, но имеют сходную трехразмерную структуру. Взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главной секреторной формой является ИЛ-1-0.
Интерлейкин-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки.
Продукция ИЛ-1 может быть вызвана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности; антигены немикробного происхождения; органические и неорганические соединения неантигенной природы, такие, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты; цитокины (например, ФНО-а, ИЛ-6); активные компоненты комплемента (С5а); нейрогормоны (вещество Р); гликопротеины табака; ультрафиолетовые лучи; гамма-лучи; такие состояния, как гипоксия или ги-пероксия, перегревание и другие.
ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении. Как уже указывалось, ИЛ-1 является одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с воспалением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.
ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, усиливает продукцию ими интерлейкина-2; индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Все это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазматические клетки.
ИЛ-1 воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адинамию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы.
ИЛ-1 изменяет функцию эндокринной системы. Он активирует ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники, вызывает высвобождение гипоталамусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокрин-нной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.
ИЛ-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейт
65
рофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови.
ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.
Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1Р): ИЛ- 1Ртипа I и ИЛ-1Р типа II, внеклеточные домены которых сходны, а внутриклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приводит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа II действует как «ловушка» для ИЛ-1, предупреждая взаимодействие ИЛ-1 с чрезмерно большим числом рецепторов типа I и вместе с этим чрезмерную активацию клеток-мишеней.
Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индометацина) подавляет вызываемую ИЛ-1 лихорадку, снижение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.
В организме человека существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия И Л-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 I и II типов. Оба растворимых рецептора связывают свободный ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.
Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Естественный антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ-1. Размеры и структура его молекулы сходны с таковыми ИЛ-1. Антагонист рецептора ИЛ-1 продуцируют многие клетки, в том числе и те, что продуцируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1 РА являются скорее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 связывается с клеточными рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым действие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сигналом для начала каких-либо внутриклеточных процессов, в связи с чем его называют чистым рецепторным антагонистом. Введение антагониста рецептора ИЛ-1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологические процессы: лихорадку, сонливость, гипотензию, синтез белков острой фазы в печени, симптомы септического шока in vivo.
Несмотря на существование указанных механизмов «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при ряде обстоятельств он продуцируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1-Р обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдро-66
ме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром характеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличением содержания лейкоцитов в периферической крови. Многие симптомы септического шока можно воспроизвести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывают положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей.
При ревматоидном артрите — хроническом небактериальном воспалении суставов — синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита — лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сустав ИЛ-1.
Интерлейкин-1 — один из главных медиаторов острого повреждения легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдро-ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.
Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели бета-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки. По своей химической структуре это белок с молекулярной массой около 26 кД.
К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.
Главными стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие линии опухолевых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без всякой внешней стимуляции.
Интерлейкин-6 — главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. Кроме того, он активирует ось гипоталамус-гипофиз—надпочечники, вызывая секрецию кортикотропинвысвобожда-ющего фактора нейоонами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный
67
ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.
Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-клеток в продуцирующие антитела плазматические клетки, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками.
Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для муль-типотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.
Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интер-лейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань.
ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пиког/мл), то при ряде заболеваний — травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быстро (например, через 1,5—4 ч после начала хирургической операции). Уровень ИЛ-6 снижается параллельно снижению температуры и затуханию сопутствующего повреждению воспаления. Степень подъема уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.
Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а) — третий ключевой гормон ответа острой фазы. Впервые обнаружен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo, появляющийся в сыворотке крови животных и человека во время бактериальных инфекций. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название — кахектин.
Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-клетки, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки.
Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген—антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).
Фактор некроза опухолей альфа обладает мощным провоспалитель-ным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его выс-68
вобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; стимулирует продукцию лейкоцитами активных метаболитов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, интерферона-гамма. Во время заживления раны ФИО содействует пролиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез.
Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, пролиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФИО один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной активностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro.
В то время как все перечисленные действия ФИО направлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его вызывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО в крови. В числе токсических эффектов, вызванных быстрым и значительным увеличением ФНО, следует в первую очередь назвать резкие нарушения гемодинамики, характеризующиеся снижением сократимости миокарда, падением минутного объема сердца, уменьшением венозного возврата. Высокие концентрации ФНО вызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия сосудов, что способствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Гиперпродукция ФНО может вызывать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кровоизлияния в надпочечники.
Меньшее, но длительное увеличение концентрации ФНО вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистеность к инсулину.
Как острые, так и хронические эффекты ФНО являются следствием его прямого действия на клетки-мишени и действия других веществ, высвобождение которых ФНО стимулирует. Так, острое токсическое действие высоких концентраций ФНО связано с его прямым цитотоксическим действием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождением таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-гамма, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. Возникновение лихорадки и анорексии связано с прямым действием ФНО на нейроны гипоталамуса. Прямое действие ФНО на клетки жировой ткани вызывает угнетение липогенных фер
69
ментов, в частности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчезновению жировой ткани. Действие ФНО на мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенциала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространстве, дегидратации тканей.
Существует два типа рецепторов для ФНО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа имеют молекулярную массу 55 кДа, молекулярная масса рецепторов II типа — 75 кДа. Многие, и прежде всего цитотоксические, эффекты ФНО на различные клетки опосредуются рецепторами I типа (Рц55) Участие рецепторов II типа (Рц75) в цитотоксичности, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечивают передачу сигнала. Оба типа рецепторов разными способами участвуют в реализации вызываемого ФНО клеточного апоптоза.
Цитотоксическое действие ФНО усиливается в присутствии ингибиторов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие или «сопротивляющиеся» цитотоксическому действию ФНО Высокая цитотоксичность ФНО для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.
В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обнаружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, известные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки связываются с ФНО во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО с цитоплазматическими рецепторами и предупреждая цитотоксисческое действие ФНО на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связывающих белков, как правило, на несколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недостаточно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНО при септическом шоке и менингите.
Глава 3. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии
3.1. Реактивность организма
Определение понятия «реактивность организма». Из курса биологии известно, что все живые объекты обладают свойством изменять свое состояние или деятельность, то есть реагировать на воздействия внешней среды. Это свойство принято называть раздражимостью.
Известный патофизиолог Н.Н. Сиротинин, занимаясь проблемой реактивности организма болееЗО лет, писал: «Под реактивностью организма обычно понимают его свойство реагировать определенным образом на воздействия окружающей среды. Резистентность организма — это его устойчивость к действию патогенных факторов».
С древних времен врачи заметили, что разные люди заболевают одними и теми же болезнями по-разному, с присущими каждому больному индивидуальными особенностями, т.е. неодинаково реагируют на болезнетворное воздействие.
Введение понятия «реактивность» потребовалось к началу XX в., когда были описаны явления своеобразного реагирования — «анафилаксия, сывороточная болезнь», которые были названы Pirquet (1906) аллергией (измененная реактивность), а И.И. Мечников (1892, 1903) заложил основы иммунологической реактивности. А.А. Богомолец (1945) связал реактивность с конституцией и создал новое направление в учении о конституции организма.
Реактивность присуща всему живому. От реактивности в большой степени зависит способность человека или животного приспосабливаться к условиям среды, поддерживать гомеостаз. От реактивности зависит — возникнет или не возникнет болезнь при встрече с болезнетворным фактором и то, как она будет протекать. Вот почему изучение реактивности, ее механизмов имеет важное значение для понимания, патогенеза заболеваний и целенаправленной их профилактики и лечения.
Реактивность организма (от лат. reactia — противодействие) — это его способность отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие внутренней и внешней среды.
Одни виды животных изменяют жизнедеятельность на внешние воздействия не так, как другие виды; одни группы людей (или животных) реагируют на одно и тоже воздействие не так, как другие группы, и каждый индивидуум в отдельности имеет свои особенности реагирования.
71
3.2. Виды реактивности
Видовая реактивность — это реактивность, характерная для определенного вида животных, другими словами, видовые особенности реагирования на внешние воздействия, зависящие главным образом от наследственных анатомо-физиологических особенностей всех представителей данного вида.
Примерами видовой реактивности могут быть сезонное поведение животных (зимняя спячка, перелеты птиц, миграция рыб и т.п.), особенности патологических процессов у различных видов животных (воспаление, лихорадка, аллергия, ответ острой фазы и др.). Реактивность позвоночных животных выражена больше и разнообразнее, чем у беспозвоночных. Однако у холоднокровных она развита меньше, чем у теплокровных. У беспозвоночных инфекция протекает в основном по типу простого паразитизма, скрытой инфекции, вульгарного сепсиса, а у холоднокровных позвоночных наблюдается хорошо выраженная гранулема.
Все теплокровные обладают способностью вырабатывать специфические антитела, причем это свойство у различных видов выражено по-разному. В эксперименте легко выявляются особенности реагирования разных видов животных по отношению к механическим, химическим, термическим воздействиям, к ионизирующей радиации (наиболее чувствительными являются собаки, морские свинки и человек, наименее чувствительными — одноклеточные и черви), к гипоксии. Мыши разных чистых линий обладают неодинаковой восприимчивостью к раку, неодинаковой радиорезистентностью. Кролики различной породы по-разному вырабатывают антитела. Ярким признаком видовой реактивности и резистентности является восприимчивость или невосприимчивость к инфекции: чума собак и ящур крупного рогатого скота не опасен для человека; столбняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не опасен для кошек, собак, ежей, черепах, крокодилов; у акул не встречаются инфекционные заболевания, раны никогда не нагнаиваются; крысы и мыши не могут болеть дифтерией, собаки и кошки — ботулизмом.
Наиболее сложной и многообразной является реактивность человека, для которой особое значение имеет вторая сигнальная система — воздействие слов, письменных знаков. Слово, изменяя различным образом реактивность человека, может оказывать как лечебное, так и болезнетворное действие. В отличие от животных у человека многие функции опосредуются социальными факторами.
Групповая реактивность — это реактивность отдельных групп людей (или животных), объединенных каким-то общим признаком, от которого зависят особенности реагирования всех представителей данной группы на воздействия внешних факторов. К таким признакам относятся: возраст, пол, конституциональный тип, принадлежность к определенной расе, группа крови, тип ВНД, группа людей с одним и тем же заболеванием и др. Примеры: вирус Биттнера вызывает рак молочной железы только у самок мышей, а у самцов — лишь при условии их кастрации и введе
72
нии эстрогенов. У мужчин чаще встречаются такие болезни, как подагра, спондилоартрит, стеноз привратника, язвенная болезнь, рак головки поджелудочной железы, коронаросклероз, алкоголизм, а у женщин чаще развиваются ревматоидный артрит, желчнокаменная болезнь, рак желчного пузыря, микседема, гипертиреоз, геморрагическая пурпура; темнокожие люди менее чувствительны к действию УФЛ, светловолосые дети более чувствительны к токсическому действию таллия. У лиц с I группой крови на 35 % выше риск заболевания язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, эти люди чаще погибали от чумы в период эпидемий, а у лиц со II группой крови — выше заболеваемость раком желудка, ИБС, они более чувствительны к вирусам гриппа, но более устойчивы к брюшному тифу. Оспа в период эпидемий чаще встречалась у лиц со II и III группами крови. Особенности групповой реактивности учитываются при переливании крови. На действие психических и социальных факторов неодинаково реагируют сангвиники, холерики, флегматики и меланхолики (их реактивность зависит от темперамента). Все больные сахарным диабетом обладают сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом — к жирной пище; у всех больных с сердечной недостаточностью повышена чувствительность к физической нагрузке и т.д.
Особой реактивностью обладают дети и старики, что и привело к необходимости выделения особых разделов медицины — педиатрии и гериатрии. Возраст характеризуется определенными морфологическими и функциональными особенностями, от которых зависит характер ответной реакции организма на внешние воздействия. Дети до 1 мес не заболевают свинкой, скарлатиной, так как имеют полученные от матери антитела; новорожденные очень чувствительны к перегреванию и переохлаждению из-за несовершенства механизмов терморегуляции, они нуждаются в особом питании вследствие морфофункциональных особенностей желудочно-кишечного тракта и пищеварительных желез, в особом питьевом режиме, что обусловлено высокой интенсивностью у них водного обмена. Период инволюции характеризуется ослаблением защитных механизмов, ограничением возможностей адаптации к условиям внешней среды, ослаблением процессов регенерации и иммунной защиты, гормональной перестройкой. Такие люди больше подвержены онкологическим и инфекционным заболеваниям.
Индивидуальная реактивность. Каждый человек (или животное), имея видовые и групповые особенности реагирования, как правило, определенным, присущим только ему образом отвечает изменениями своей жизнедеятельности на действие факторов окружающей среды. Так, воздействие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Например, на вирус гриппа некоторые люди реагируют тяжело, другие — легко, а третьи не заболевают, хотя вирус обнаруживается в их организме (вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью каждого организма. Для каждого больного характерны индивидуальные
73
особенности развития болезни. К каждому больному нужен индивидуальный подход, нужно лечить конкретную болезнь (этиологически, патогенетически, симптоматически) у конкретного больного с учетом его индивидуальной реактивности.
Физиологическая реактивность — это изменения жизнедеятельности организма, определенные формы реагирования на действие факторов окружающей среды, не нарушающие его гомеостаз; это реактивность здорового человека (или животного) на непатогенные раздражители (например, адаптация к умеренной физической нагрузке, процессы терморегуляции, секреция гормонов и пищеварительных ферментов, естественная эмиграция лейкоцитов и т.п.).
Физиологическая реактивность проявляется как у отдельных индивидуумов в виде особенностей физиологических процессов, так и у разных видов животных: например, особенности размножения и сохранения потомства, видовые особенности теплообмена, энергетического обмена, процессы адаптации в окружающей среде и др. Физиологическую реактивность у отдельных групп людей (животных) можно проиллюстрировать на примере физиологических процессов у детей и стариков (кровообращение, дыхание, пищеварение, секреция гормонов и т.п.), у людей с разным типом нервной системы и др.
Патологическая реактивность проявляется при действии на организм болезнетворных факторов, вызывающих в организме повреждение и нарушение его гомеостаза. По сути, развитие болезни и есть проявление патологической реактивности, которая выявляется как у отдельных особей, так и у групп и видов животных. Правда, среди ученых по этому поводу существуют разногласия. Например, уничтожение микроорганизмов с помощью антител, системы комплемента, фагоцитоза одни авторы относят к проявлениям физиологической реактивности, как, впрочем, и многие защитно-приспособительные и компенсаторные реакции, а другие — к проявлениям патологической реактивности. Первые считают, что все полезные изменения в организме при болезни — это физиологические процессы, а все вредные — патологические процессы. Кроме того, существует утверждение о том, что видовая реактивность не может быть патологической, так как она всегда направлена на сохранение вида животных. По-разномутрактуются и сами понятия «патологический процесс» и «патологическая реакция». Попробуем задать себе несколько вопросов: типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, ответ острой фазы, стресс и другие) — это проявление физиологической или патологической реактивности? Экссудация, эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз при воспалении — это реакции патологические или физиологические? Где та грань, за которой фагоцитоз из полезной, защитной реакции становится опасным? Активация анаэробного гликолиза при гипоксии является компенсаторным механизмом, но этот процесс часто приводит к закислению среды и еще большему повреждению клеток Трудность решения этой проблемы состоит в том, что в живом организме одно и то 74
же изменение часто сразу же несет в себе два противоположных значения — пользу и вред. Уничтожение микроорганизмов путем фагоцитоза часто завершается образованием гнойника и расплавлением тканей. Выработка антител по отношению к патогенным микроорганизмам может привести к развитию аллергии, тяжелых аутоиммунных заболеваний.
Специфическая реактивность — это способность организма отвечать на действие антигена выработкой антител или комплексом клеточных реакций, специфичных по отношению к этому антигену, т.е. это реактивность иммунной системы (иммунологическая реактивность).
Ее виды: активный специфический иммунитет, аллергия, аутоиммун-ныезаболевания, иммунодефицитные и иммунодепрессивные состояния, иммунопролиферативные заболевания. Подробная информация об этих видах реактивности дается в специальном разделе.
Неспецифическая реактивность. Все изменения в организме, возникающие в ответ на действие внешних факторов и не связанные с иммунным ответом, являются признаком неспецифической реактивности.
Например, изменения в организме при гиповолемическом или травматическом шоке, гипоксии, действии ускорений и перегрузок — признаки только неспецифической реактивности. При инфекционных, аллергических, аутоиммунных заболеваниях включаются механизмы как специфической (выработка антител), так и неспецифической реактивности (воспаление, лихорадка, лейкоцитоз, изменения функции поврежденных органов и систем и т.п.).
Существует еще один спорный вопрос в этой проблеме: является ли реактивность свойством только целого организма или можно говорить о реактивности его систем, органов, тканей, клеток? Рассмотрим несколько примеров. У больных бронхиальной астмой выявляется повышенная чувствительность бронхов к ацетилхолину. Тучные клетки, взятые от животного, сенсибилизированного яичным альбумином, дегранулируют при добавлении к ним этого же альбумина на предметном стекле в отличие от тучных клеток, полученных от несенсибилизированного животного. Лейкоциты, не имеющие на своей поверхности рецепторов к хемоаттрактантам, одинаково ведут себя и в живом организме, и in vitro. Разработаны методы, позволяющие in vitro оценить способность лейкоцитов к эмиграции, хемотаксису, слипанию, респираторному взрыву. Вирус гепатита, дифтерийный токсин in vitro не поражает клетки, взятые от животных, устойчивых к этим болезням, и наоборот. Вывод из этих примеров очевиден. По-видимому, следует признать, что свойством реактивности обладают как организм в целом, так и отдельные его системы, органы, клетки. Когда какой-либо фактор окружающей среды действует на весь организм и в ответ включаются главные управляющие системы — нервная и эндокринная, когда изменяются обмен веществ, кровообращение, дыхание, мы наблюдаем реактивность целого организма. Если у больного ИБС при физической нагрузке появляется приступ стенокардии, это все-таки реактивность прежде всего сердца с пораженными коронарными сосудами. Если у больного серповидно-клеточной анемией при снижении в воз
75
духе парциального давления кислорода происходит гемолиз эритроцитов, — это реакция патологически измененного гемоглобина, а не целого организма, и она будет такой же и вне организма, что используется гематологами в диагностике данного заболевания.
3.3. Формы реактивности
Различают реактивность нормальную — нормергию, повышенную — гиперергию(отгреч. hyper — больше, ergon — действую), пониженную — гипоергию, извращенную — дизергию. Отсутствие реагирования на какое-то воздействие называется анергией. Если какое-то заболевание (пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д.) протекает интенсивно, бурно, с ярко выраженными симптомами, высокой лихорадкой, резким ускорением СОЭ, высоким лейкоцитозом и т.п., говорят о гиперергическом течении заболевания. Наоборот, если симптомы заболевания стерты, слабо выражены, течение болезни вялое без проявлений ответа острой фазы, говорят о гипоергическом течении заболевания. Примерами ди-зергии могут быть извращенное (нетипичное) реагирование больного на какое-то лекарство; расширение сосудов и увеличение потоотделения на холоде у человека с нарушением функции вегетативной нервной системы и т.п. Анергия — это состояние, когда организм не реагирует на присутствие в нем патогенных микроорганизмов (носительство), или отсутствие реакций в состоянии глубокого угнетения либо торможения центральной нервной системы (кома, шок, наркоз, тормозная стадия парабиоза). К анергии можно отнести и состояние иммунологической толерантности к антигенному раздражителю.
3.4. Методы оценки реактивности
Состояние специфической (иммунологической) реактивности обычно оценивают с помощью специальных методик, позволяющих определить: как быстро, в каком титре и какие виды антител или специфических Т-лимфоцитов образуются в организме на определенный антигенный раздражитель. Неспецифическую реактивность оценивать труднее, так как она складывается из множества реакций различных систем. Как правило, оценивают изменения тех систем, которые играют ведущую роль в ответе организма на данное воздействие, например при травматическом шоке — изменения кровообращения, дыхания, нервной и эндокринной систем, показатели гомеостаза. К показателям неспецифической реактивности относятся: скорость, интенсивность и длительность реакций (бронхоспазм на введение аллергена или карбохолина, увеличение частоты дыхания и частоты сердечных сокращений при гипоксии, миграция лейкоцитов на хемоаттрактант, развитие общего адаптационного синдрома или ответа острой фазы и т.п.); возбудимость, определяющаяся минимальной силой раздражителя, способного вывести клетку из состояния покоя; чувствительность (свойство, аналогичное возбудимости, но
76
применяемое к более сложным процессам — болевая, температурная чувствительность и т.д.).
Реактивность следует оценивать по отношению к конкретному воздействию. Нередко у одного человека (животного) высокая реактивность к одному фактору сочетается с низкой реактивностью по отношению к другому (например, реактивность на гипоксию и ускорение, на перегревание и переохлаждение, на физическую нагрузку и голодание, реактивность на различные инфекционные агенты и т.д.). В период внутриутробного развития ребенок не реагирует на брюшнотифозную и сыпнотифозную инфекции, но реагирует на дифтерийную, стрептококковую и стафилококковую инфекции. У новорожденного — низкая реактивность по отношению к гипоксии, но высокая — к перегреванию. Иногда при действии двух или нескольких факторов организм может отвечать только на один из них, оставаясь как бы «глухим» к действию остальных: если животному в момент судорог нанести каплю люизита, ожог будет слабым; животное, подвергшееся действию ускорения, переносит смертельную дозу стрихнина, более устойчиво к перегреванию и гипоксии. По-видимому, этой особенностью реактивности можно объяснить и тот факт, что в годы Великой Отечественной войны исчезли многие заболевания мирного времени.
3.5. Резистентность
I Резистентность — это устойчивость организма к патогенным I
воздействиям. I
Резистентность организма к болезнетворным воздействиям выражается в различных формах. Например, кожа и слизистые оболочки представляют собой структуры, препятствующие проникновению микроорганизмов и многих ядовитых веществ в организм. Они осуществляют так называемую барьерную функцию. Подкожная жировая клетчатка обладает плохой теплопроводностью, для костей и других тканей опорно-двигательного аппарата характерно значительное сопротивление к деформации под влиянием механических воздействий. Приведенные примеры свидетельствуют о резистентности тканей и соответственно организма в целом в зависимости от их строения и свойств, полученных по наследству. Это так называемая первичная резистентность. г
Первичная резистентность является наследственной. Ее основой служат морфофункциональные особенности организма, благодаря которым он устойчив к действию экстремальных факторов (одноклеточные организмы и черви устойчивы к радиации, холоднокровные животные — к гипотермии и т.п.). Наследственный иммунитет к инфекции обусловлен молекулярными особенностями конституции организма, благодаря которым структуры последнего не могут служить средой обитания данного микроорганизма или на поверхности клеток отсутствуют химические группы, необходимые для фиксации микроорганизма и возникает химическая некомплементарность между молекулами агрессии и их
молекулярными мишенями, либо в клетках нет веществ, необходимых для развития микроорганизма, либо есть продукты, которые мешают его развитию. Например, клетки животного поражаются парагриппозным вирусом «сендай» лишь при определенном количестве и порядке расположения на мембране клеток ганглиозидов и при наличии концевого радикала на сиаловых кислотах; малярийный плазмодий не может размножаться в эритроцитах, содержащих гемоглобин типа S, поэтому больные серповидно-клеточной анемией имеют наследственную пассивную резистентность к малярии. Благодаря наследственному иммунитету люди не подвержены многим инфекциям животных, а в период эпидемий оспы и чумы некоторые люди не воспринимали инфекцию при прямом контакте с больными.
Наследственная резистентность (В частности иммунитет) может быть абсолютной и относительной. Гонорея — болезнь только человека, и в эксперименте не удается заразить гонококком животных. Сибирскую язву кур, к которой в обычных условиях они устойчивы, удается вызвать на фоне охлаждения.
Вторичная резистентность является приобретенной (например, иммунитет после перенесенных инфекционных заболеваний, после введения вакцин и сывороток). Резистентность к неинфекционным воздействиям приобретается путем тренировок, например к физическим нагрузкам, действию ускорений и перегрузок, гипоксии, низким и высоким температурам и т.д.
Пассивная резистентность организма обеспечивается его барьерными системами (кожа, слизистые оболочки, гематоэнцефалический барьер и т.п.), наличием бактерицидных факторов (соляной кислоты в желудке, лизоцима в слюне), наследственным иммунитетом.
Активная резистентность обеспечивается включением защитно-приспособительных и компенсаторных механизмов, к которым относятся эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, выработка антител, обезвреживание и выведение токсинов, выделение гормонов стресса, изменения кровообращения и дыхания, лихорадка, синтез белков острой фазы печенью, усиление лейко- или эритропоэза и др.
Реактивность и резистентность взаимосвязаны, но не всегда одно-направлены. Например, у детей доЗ мес, находящихся на грудном вскармливании, снижена реактивность, но повышена резистентность к некоторым инфекциям, так как они получили антитела от матери. У новорожденного животного по отношению к гипоксии — низкая реактивность и высокая резистентность, а у взрослого животного — наоборот. При проведении хирургических вмешательств с помощью наркоза понижают реактивность и одновременно повышают резистентность больного ктрав-ме. В период зимней спячки у животных снижена реактивность, но повышена резистентность ко многим внешним факторам. В то же время, у стариков гипоергически протекает большинство заболеваний, но и резистентность при этом низкая. При агаммаглобулинемии, ВИЧ у больных резко снижена иммунологическая и повышена неспецифическая реактивность, но при этом остается очень низкой резистентность к инфекции.
78
3.6. Факторы, влияющие на реактивность и резистентность организма
Реактивность и резистентность формируются на основе конституции организма, особенностей обмена веществ, состояния нервной, эндокринной, иммунной систем, системы соединительной ткани, а также зависят от возраста, пола, внешних условий.
Конституция организма и ее роль в формировании реактивности и резистентности. Под конституцией (от лат. constitutio — состояние, свойство) организма обычно понимают единый комплекс достаточно устойчивых морфологических, функциональных, психических особенностей организма, сложившихся на основе генотипа под влиянием факторов окружающей среды.
Под конституциональными признаками подразумеваются такие показатели структуры, функции и поведения, которые изо дня в день или даже на протяжении нескольких лег существенно не изменяются. Для человека, как и для других представителей животного мира, характерна индивидуализация формы и размеровтелосложения, некоторыхчертхарак-тера и темперамента, определяющая «стойкие» различия между людьми, т.е. каждый индивид, взрослый или ребенок, имеет свою индивидуальную конституцию или сумму морфологических и функциональных свойств организма.
Многие ученые давно обращали внимание на то, что индивидуальные формы реактивности и резистентности человека зависят от его конституционального типа, однако классификаций конституциональных типов известно несколько и построены они по различном признакам. Гиппократ, разделив всех людей по темпераменту на холериков, сангвиников, флегматиков и меланхоликов, отмечал в частности, что сангвиники склонны к полнокровию, головной боли, сахарному диабету. С. Sigant, разделив людей по морфологическим признакам на 4 типа: дыхательный, пищеварительный (дигестивный), мышечный и мозговой, обращал внимание на то, что люди дыхательного типа чаще болеют эмфиземой легких и бронхиальной астмой; пищеварительного типа — ожирением, подагрой и заболеваниями печени; у людей мышечного типа чаще встречаются болезни сердечно-сосудистой, мышечной и костно-суставной систем. К. Kretschmer выделял 3 конституциональных типа человека: атлетический, пикнический и астенический и указывал на то, что пикники чаще страдают атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, маниакально-депрессивным психозом, а астеники чаще болеют шизофренией и тяжелыми формами туберкулеза.
А.А. Богомолец в основу классификации конституциональных типов положил особенности строения соединительной ткани и выделил 4 типа: астенический — с тонкой, нежной соединительной тканью; фиброзный — с преобладанием плотной, волокнистой соединительной ткани; липоматозный — с преобладанием жировой ткани; пастозный — с преобладанием рыхлой, отечной ткани. У людей с различным типом соединительной
79
ткани неодинаково протекают процессы воспаления, заживления и регенерации, процессы старения.
И.П. Павлов в зависимости от свойств высшей нервной деятельности выделял 4 типа: безудержный (сильный неуравновешенный возбудимый); быстрый (сильный уравновешенный подвижный); инертный (сильный уравновешенный спокойный); слабый тип (слабость обоих процессов с преобладанием торможения). Эпингер и Гесс с учетом особенностей вегетативной нервной системы делили всех людей на 3 типа: симпатико-тоники, ваготоники и с уравновешенной вегетативной нервной системой.
Общепринятой сегодня среди врачей является классификация конституциональных типов человека М.В. Черноруцкого, согласно которой в зависимости от телосложения всех людей следует делить на 3 типа: нормостеники, гиперстеники и астеники. Гиперстеники — люди коренастые, широкоплечие, конечности относительно короткие, лицо округлое, шея и грудная клетка короткие, эпигастральный угол тупой, живот большой, больше объем желудка и длина кишечника, мускулатура и подкожная жировая клетчатка хорошо выражены. Жизненная емкость легких относительно небольшая из-за высокого положения диафрагмы, сердце увеличено и занимает горизонтальное положение, аорта широкая. Содержание гемоглобина и эритроцитов в крови высокое. Астеники — люди стройные, высокие, худощавые с острым эпигастральным углом. Все другие признаки противоположные. У гиперстеников повышена функция коры надпочечников, но снижена функция щитовидной железы, а у астеников — наоборот. Глюкокортикоиды стимулируют ферменты пентозного цикла превращения глюкозы и усиливают синтез жира и холестерина, обладая контринсулярным действием, повышают уровень глюкозы в крови. Кроме того, они потенцируют эффекты катехоламинов, в том числе прессорный, стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке. Минералокортикоиды задерживают в организме натрий и выводят калий, что приводит к увеличению тонуса артериол, повышению объема циркулирующей крови. Поэтому у гиперстеников повышено отложение жира, выше содержание холестерина и сахара в крови, выше кислотность желудочного сока и артериальное давление. Недостаток гормонов щитовидной железы приводит к снижению основного обмена. У гиперстеников чаще развиваются гипертоническая болезнь, инсульт, сахарный диабет, ожирение, распространенный атеросклероз и ИБС, тромбоз сосудов конечностей, кальку-лезный холецистит, гиперацидный гастрит.
У астеников чаще встречаются артериальная гипотензия, гипогликемия, гипоацидный гастрит. У них ниже резистентность к экстремальным воздействиям, травмы и ожоги чаще осложняются шоком, тяжелее протекает сепсис. Среди астеников значительно выше заболеваемость туберкулезом. Благодаря высокому основному обмену астеники худощавы, несмотря на повышенный аппетит.
У нормостеников чаще возникают болезни верхних дыхательных путей, двигательного аппарата, невралгии, коронаросклероз.
80
От конституционального типа зависит даже характер человека. Например, гиперстеникам присущи практичный склад ума, они не склонны к фантазиям, оптимистичны, добродушны, общительны. Для астеников больше характерны холодность и сухость в общении, замкнутость, склонность к фантазиям, душевная ранимость, повышенная чувствительность к несправедливости.
Как следует из определения, основой конституции человека является его генотип. В последние годы генетикам удалось выявить большое количество маркеров, в том числе в главном HLA-комплексе гистосовместимости, указывающих на генетическую опосредованность многих заболеваний, которые раньше не относились к болезням с наследственной предрасположенностью. Теперь наследственная предрасположенность прослеживается не только при таких заболеваниях, как язвенная болезнь, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, лейкозы, туберкулез, но и при таких, как гломерулонефрит, многие болезни печени, эндокринной и иммунной системы и др.
Обмен веществ и реактивность
Реактивность и резистентность организма зависят также от обмена веществ. Например, во время блокады Ленинграда у его жителей на фоне голодания почти исчезли аллергические болезни, гипоергически протекали пневмония, скарлатина, корь, дизентерия, туберкулез. Гнойные заболевания развивались более длительно, а антибиотики и сульфаниламиды оказывали слабый эффект. При белковом голодании снижается синтез антител и уменьшается аллергическая реактивность, но при этом снижается резистентность к инфекции. При усиленном питании болезни обычно протекают гиперергически, но при этом часто с неблагоприятном исходом, так как клетки на фоне высокой интенсивности обмена веществ становятся более ранимыми при их повреждении (больше образуется активных метаболитов кислорода, увеличивается интенсивность перекисного окисления липидов). В связи с этим снижение аппетита у больного на фоне развития ответа острой фазы можно рассматривать как приспособительную реакцию.
Значительные изменения реактивности и резистентности можно наблюдать на фоне изменений обмена веществ у больных сахарным диабетом, ожирением, при гипо- или гиперфункции надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных заболеваниях, при наследственных нарушениях обмена.
Роль нервной системы в формировании реактивности и резистентности можно проиллюстрировать простым опытом: животные, находящиеся под наркозом или после введения им кофеина, т.е. на фоне торможения или возбуждения ЦНС, по-разному реагируют на гипоксию. В состоянии зимней спячки (глубокоготорможения ЦНС и резкого замедления обмена веществ) животные более устойчивы к лучевой болезни, действию электрического тока, некоторым химическим веществам, инфекции.
81
Неодинаковой реактивностью обладают люди с различным типом ВНД. Существенный вклад в формирование реактивности и резистентности организма вносят психогенные факторы. Под влиянием внушения у человека может повыситься температура тела, развиться воспаление и даже ложная беременность. Существуют ятрогенные болезни, вызванные словом или действиями врача. Словом можно искалечить или даже убить, но словом можно и вылечить. В некоторых случаях хороший психотерапевт может заменить сильное лекарство. Ambrois Раге утверждал: «Выживают те, кто хочет жить», а Н.И. Пирогов отмечал в годы войны резкое различие показателей смертности среди раненых у побежденных и победителей.
Удаление коры головного мозга резко меняет реактивность животного. У него легко возникают реакции ложного гнева, немотивированного возбуждения, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии.
Удаление или повреждение свода гиппокампа и передних ядер миндалевидного комплекса или прехиазмальной области мозга у животных (кошки, обезьяны, крысы) вызывает повышение половых реакций, реакций ложного гнева, резкое снижение условнорефлекторных реакций страха и испуга.
Двустороннее повреждение гипоталамуса оказывает сильное влияние на сон, половое поведение, голод, жажду и другие выражения реактивности животных. Повреждение заднего отдела гипоталамуса вызывает заторможенность поведенческих реакций животных.
Повреждение серого бугра обусловливает дистрофические изменения в легких и желудочно-кишечном тракте (кровоизлияния, язвы, опухоли).
Перерезка спинного мозга у голубей снижает их устойчивость к сибирской язве, вызывает угнетение выработки антител и ослабление фагоцитоза, замедление обмена веществ, падение температуры тела.
Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается увеличением титра антител, усилением антитоксической и барьерной функции печени и лимфатических узлов, увеличением комплементарной активности крови.
Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы приводит к выделению адреналина и норадреналина, стимулирующих фагоцитоз, ускоряющих обмен веществ, изменяющих кровообращение и другие функции организма.
Функция эндокринной системы и реактивность. В механизмах формирования реактивности особое значение имеют гипофиз, надпочечники, щитовидная, поджелудочная и половые железы.
Гормоны передней доли гипофиза стимулируют секрецию гормонов коры надпочечников, щитовидной и половых желез. Удаление гипофиза повышает устойчивость животного к гипоксии, а введение экстракта из передней доли гипофиза снижает эту устойчивость. Повторное (на протяжении нескольких дней) введение адренокортикотропного гормона гипофиза животным перед облучением обусловливает повышение их радиорезистентности.
82
Удаление надпочечников приводит к резкому снижению сопротивляемости организма к механической травме, физической нагрузке, электрическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям среды. Острый дефицит главных адаптивных гормонов — кортикостероидов — приводит к быстрой гибели адреналэктомированных животных или человека в случае тотального повреждения и некроза у него надпочечников. Кортизол (глюкокортикоид) в больших дозах оказывает противовоспалительное действие, задерживает процессы пролиферации клеток соединительной ткани, подавляет выработку антител.
Гормоны щитовидной железы повышают основной обмен, интенсивность окислительно-восстановительных процессов, так же как и глюкокортикоиды потенцируют адренергические эффекты катехоламинов. На фоне повышенной функции щитовидной железы (при тиреотоксикозе) большинство заболеваний протекает гиперергически с яркими проявлениями ответа острой фазы. Животные после удаления щитовидной железы становятся более устойчивы к гипоксии, что связано с понижением обмена веществ и потребления кислорода, у них гипоергически протекают инфекционные процессы.
У больных сахарным диабетом повышен риск развития заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, почек.
Функция элементов соединительной ткани и реактивность. Соединительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная система, система макрофагов), находясь во взаимоотношении с другими органами и физиологическими системами, участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, выполняют барьерную и антитоксическую функции, обеспечивают интенсивность заживления ран.
Блокада функции ретикулоэндотелиальной системы ослабляет проявление аллергии, тогда как ее стимуляция ведет к усилению продукции антител. Угнетение ЦНС (шок, наркоз) сопровождается уменьшением поглотительной функции элементов соединительной ткани, торможением процессов заживления ран, воспаления. Возбуждение ЦНС, наоборот, стимулирует функции соединительнотканных клеток.
Значение возраста. У лиц любого возрастного периода есть свои характерные морфологические и функциональные особенности, от которых зависит ответная реакция организма на внешние воздействия. Известны особенности реагирования эмбриона на разных этапах его развития. В первую половинуэмбрионального периода еще слабо выражен или совсем отсутствует фагоцитоз. Он формируется постепенно по мере увеличения участия ретикулоэндотелиальной системы в реактивности. На ранних этапах эмбрионального развития инфекции протекают невыразительно, на некоторые инфекционные агенты плод не реагирует совсем.
У новорожденного легкие в 30 раз менее растяжимы, чем у взрослого. Длина кишечника в 6 раз превышает длину тела, тогда каку гзрис лого — только в 4,5 раза' имеет очень тонкую слизистую оболочку с плохими барьерными свойствами. Мускулатура слабо развша Нервная
п ?
регуляция деятельности всех систем несовершенна. Анатомо-физиологические особенности этого периода жизни ребенка обусловливают более часто, чем у взрослых, возникновение болезней органов дыхания и пищеварительной системы, склонность к диатезам. У новорожденных слабее, чем у взрослых, выражена приспособляемость к колебаниям температуры окружающей среды из-за недоразвития системы терморегуляции, поэтому легко возникает перегревание или переохлаждение организма. У взрослого за сутки обменивается около 15 % внеклеточной воды, а у новорожденного — около 50 %. Такая высокая интенсивность водного обмена требует жесткого питьевого режима.
У детей 1—3 лет из-за функциональной незрелости иммунной системы (неспособность к полноценной выработке собственных антител) и исчезновения к этому времени антител, полученных от матери через плаценту и грудное молоко, а также из-за недоразвития барьерных систем организма отмечается очень высокая восприимчивость к различным инфекциям (корь, скарлатина, коклюш, дифтерия).
Улиц пожилого возраста увеличивается частота заболеваний злокачественными опухолями, атеросклерозом, ИБС. Связано это, по-види-мому, с возрастными особенностями деятельности регуляторных систем, их перестройкой в процессе индивидуального развития. Вследствие понижения функции нервной системы, ослабления барьерных систем, способности к формированию иммунного ответа в старческом возрасте вновь повышается восприимчивость к инфекции, особенно к кокковым бактериям. Вместе с тем для этого возраста характерно вялое (гипоергичес-кое) течение воспаления, лихорадки, процессов регенерации У пожилых людей снижен метаболизм лекарств, поэтому их назначают в более низких дозах. К старости у человека ослабевают защитные механизмы, ограничиваются возможности адаптации во внешней среде.
Старение организма. Под старением понимают постоянно развивающиеся и в основном необратимые морфологические, биохимические и функциональные изменения, возникающие на протяжении жизни индивида. Признаки старения находят свое отражение на всех уровнях организации живого организма: молекулярном, клеточном и тканевом, органном, системном и на уровне целого организма.
Старческий возраст характеризуется уменьшением размеров тела, его массы, роста, атрофией внутренних органов. Атрофические изменения сопровождаются понижением интенсивности обмена веществ. Стареющие ткани теряют воду, в них увеличивается содержание натрия, хлора, кальция, уменьшается содержание калия, магния и фосфора. С возрастом становятся меньше минутный и систолический объемы сердца (т.е. его полезная работа), снижается жизненная емкость легких. Заметно склерозируются почки, ослабляется их выделительная функция.
Атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника у стариков сопровождается снижением выделения соляной кислоты и пищеварительных ферментов, что в сочетании с ослаблением функции печени и подже-
84
лудочнои железы сопровождается нарушением переваривания, всасывания и обмена белков, жиров, углеводов, витаминов.
Для объяснения причин старения предложено множество теорий. Некоторые из них объясняют процессы старения коллоидно-химическими изменениями в тканях. Согласно этим теориям по мере старения организма клеточные коллоиды утрачивают способность связывать воду и переходят из гидрофильного состояния в гидрофобное. Эти изменения белковых веществ ведут к прогрессирующему замедлению всех биохимических реакций.
Ряд теорий ведущее место в развитии старения приписывает различным интоксикациям. И.И. Мечников объяснял процессы старения результатом хронического отравления организма образующимися в кишечнике продуктами гнилостного распада в результате деятельности микрофлоры кишечника. По мнению А.А. Богомольца, старение начинается с нарушения трофической функции соединительной ткани в результате необратимых изменений тканевых коллоидов и изменения лабильности белковых молекул.
С. Е. Brown-Sequard, Е. Steinach, Д.Л. Воронов и др. связывали возникновение старческих изменений с эндокринной недостаточностью организма, в частности с недостаточностью функции половых желез.
Сегодня общепринято, что первичные механизмы старения зависят от возрастных изменений в генетическом аппарате клеток. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс — хроматин, в котором заключена молекула ДНК с ее генетической информацией. С возрастом структура и функция хроматина изменяются (увеличивается доля неактивного хроматина), что затрудняет считывание генетической информации и способствует постоянному накоплению повреждений ДНК. При старении уменьшается количество негистоновых белков (активирующих гены), что изменяет работу регуляторных генов. Все это изменяет соотношение синтеза как отдельных белков, так и их блоков, кодируемых различными генами. Возникающие в процессе старения нарушения регулирования генома приводят к активации «молчащих» генов, что способствует появлению белка, ранее не синтезировавшегося клеткой. В зависимости от его типа возможны различные сдвиги в деятельности клетки вплоть до ее гибели.
Механизмы старения. Как уже отмечалось, в старении организма большую роль играют нарушения на уровне клетки, приводящие к развитию необратимых изменений в синтезе белка, активации ранее не «работавших» генов. Эти изменения и составляют основу нарушения жизнедеятельности клеток, вызывая их старение.
В процессе старения снижаются энергетические траты организма. Это связано с тем, что при старении уменьшается количество митохондрий в клетке, появляются разрушенные митохондрии, снижается интенсивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный потенциал митохондрий.
85
Важнейший механизм старения — ослабление нервного контроля над деятельностью внутренних органов в результате снижения синтеза медиаторов, гибели части нервных окончаний и нейронов. Это изменяет реакции внутренних органов и вызывает нарушение в них обменных процессов.
Большую роль в механизме старения играет угасание функции эндокринных желез (половых, щитовидной и других).
Представления о механизмах старения составляют основу целенаправленных попыток увеличения продолжительности жизни, предупреждения преждевременного старения.
Роль внешних факторов в реактивности и резистентности организма. Реактивность и резистентность зависят от внешних условий, в которых находится организм. В эксперименте у животных можно изменить реактивность и резистентность к гипоксии, подвергнув их предварительному переохлаждению или перегреванию. В проявлении индивидуальной реактивности наблюдаются циклические изменения, связанные со сменой времен года, дня и ночи (так называемые хронобиологические изменения). Существуют сезонные обострения многих заболеваний: язвенной болезни, ревматизма, бронхиальной астмы, хронического бронхита и др. Во время магнитных бурь обостряются заболевания улиц, страдающих ИБС, артериальной гипертензией. Люди с неустойчивой вегетативной нервной системой чутко реагируют на колебания атмосферного давления, тяжело переносят акклиматизацию. От времени суток зависят синтез многих гормонов, работоспособность человека. Хирурги заметили, что смертность больных при ночных операциях втрое больше, чем при дневных. На реактивность человека в значительной мере влияют социальные факторы (инфляция, безработица, война, дефицит продуктов питания и лекарств и т.п.).
Конституция, генотип, обмен веществ, нервная система, эндокринная система, система соединительной ткани, возраст, пол, внешние факторы
+ + I |
Виды резистентности Виды реактивности Формы реативности Первичная, вторичная, . -<->-Номергия, гиперергия,
активная, пассивная у гипоергия, дизергия
/ Видовая .
Групповая s' Индивидуальная
Физиологическая ________________________Специфическая
Патологическая Неспецефическая
Схема 3.1. Виды и формы реактивности и резистентности организма. Факторы, влияющие на реактивность и резистентность.
86
Подводя итог сказанному, следует подчеркнуть, что оценка реактивности важна для уточнения механизма возникновения, развития и исхода заболевания, поэтому врач должен уметь оценить особенности индивидуальной реактивности пациента и использовать их при лечении заболевания, уметь изменять реактивность больного в нужном направлении. Формы и виды реактивности представлены на схеме 3,1.
3.7. Роль наследственности
Как следует из вышеизложенного, реактивность организма в наибольшей степени зависит от его конституции, которая, в свою очередь, формируется на основе генотипа под влиянием факторов окружающей среды. В этой связи нормальные и патологические признаки организма являются результатом взаимодействия наследственных (внутренних) и средовых (внешних) факторов.
Генотип (совокупность всех генов в организме) обладает двумя противоречивыми качествами: стабильностью и изменчивостью.
Основу стабильности генотипа составляют:
— дублированность (диплоидность) его структурных элементов;
— доминирование нормального аллеля над патологическим рецессивным геном, благодаря чему огромное количество заболеваний, передающихся по рецессивному типу, не проявляется в гетерозиготном организме (например, 1 из 50 человек является носителем гена, с которым связано развитие фенилпировиноградной олигофрении, однако эти люди не являются больными, так как нормальный аллель подавляет патологически измененный ген);
— система оперона, обеспечивающая репрессию (блокирование) патологического гена (например, онкогена);
— механизмы репарации ДНК, позволяющие с помощью набора ферментов (инсертаза, экзо- и эндонуклеаза, ДНК-полимераза, лигаза) достаточно быстро исправлять возникающие в ней повреждения. Стабильность генотипа делает его достаточно надежным, обеспечивающим устойчивость структур и функций организма. Однако генотипу присуще и другое не менее важное качество — изменчивость, благодаря которой обеспечиваются процессы эволюции животных, процессы адаптации организма в окружающей среде, но в то же время именно изменчивость является основой возникновения наследственных болезней.
Этиология наследственных заболеваний. Изменчивость может быть ненаследственной (модификационная) и наследственной. Под ненаследственной изменчивостью понимают формирование фенотипических особенностей организма под влиянием факторов окружающей среды (климатические факторы, особенности образа жизни, питания, привычек, профессии и т.п.).
Наследственная изменчивость подразделяется на два вида: комби-нативную (рекомбинационную) и мутационную.
87
Комбинативная изменчивость является следствием возникновения новых сочетаний генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайности встречи гамет при оплодотворении. Такая изменчивость играет важную роль в развитии заболеваний, передающихся по рецессивному типу, так как в результате рекомбинации генов при встрече двух гетерозиготных особей (а’а и а’а) — носителей патологического гена может появиться гомозиготный по данному патологическому гену организм (а’а’) — больной.
Мутационная изменчивость связана с возникновением мутаций, т.е. количественных или качественных изменений генотипа, передающихся в процессе репликации генома от клетки к клетке, от поколения к поколению. Мутация — это главная причина возникновения наследственного заболевания.
В соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены, хромосомы, геном) мутации подразделяют на три вида: генные, хромосомные и геномные.
Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть обусловлены выпадением, заменой или вставкой новых нуклеотидов в цепи ДНК. Это может быть модификация отдельного пуринового или пиримидинового основания в цепи ДНК с образованием ошибочных пар оснований и их дальнейшей фиксацией, например при действии ионизирующей радиации, ряда химических мутагенов. Могут возникнуть неправильные пары оснований в ДНК за счет таутомеризации (изменения заряда) пуриновых и пиримидиновых оснований при действии высоких температур. Возможно образование пиримидиновых димеров (чаще димеры тимина) под действием УФО.
По своему фенотипическому проявлению и значению генные мутации могут сильно различаться. Если мутация затрагивает отрезки ДНК, кодирующие второстепенные участки полипептида (например, не входящие в активный центр фермента), то мутантный продукт с трудом может быть обнаружен и не будет серьезно влиять на соответствующую функцию или жизнеспособность организма. Наоборот, мутации, искажающие структуру принципиально важных участков полипептидов, могут вызвать серьезные расстройства функций, нарушения развития и даже привести организм к гибели. Это так называемые летальные мутации, которые могут стать причиной спонтанных абортов и мертворождений.
Хромосомные мутации —* это структурные перестройки хромосом: делеции, дупликации, транслокации и инверсии.
Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом в наборе. Различают полиплоидии — кратное увеличение полного набора хромосом (диплоидии, триплоидии, тетраплоидии), которые приводят к нежизнеспособности организма и являются причиной спонтанных абортов и мертворождений, и анеуплоидии — изменение числа хромосом в одной или нескольких парах.
88
Мутации, возникающие в соматических клетках, по наследству не передаются и проявляются, например, в виде лейкодермических пятен, могут быть одним из механизмов возникновения опухоли. Клетки-мутанты удаляются с помощью макрофагов и естественных киллеров. Мутации в половых клетках (гаметические мутации) передаются по наследству из поколения в поколение.
Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают от еще недостаточно изученных причин, вероятно, эндогенного характера. Например из-за увеличения числа ошибок при репликации ДНК в зависимости от возраста матери риск рождения ребенка с синдромом Дауна у женщины 20 лет составляет 1:2000, а у женщины старше 45 лет — 1:45. Индуцированные мутации обуславливаются воздействием экзогенных факторов, которые принято называть мутагенами. Выраженными мутагенными свойствами обладают ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи (УФЛ), космические лучи, вирусы, различные химические вещества, термические факторы.
Благодаря естественному отбору организмы-мутанты из популяции постоянно удаляются (15 % плодов погибают до рождения, 5 % —- во время родов или сразу после рождения, 3 % — не достигают половой зрелости, 20 % — не вступают в брак, у 10 % — брак бесплоден), т.е. патологические гены элиминируются. Однако в популяции устанавливается равновесие частот генотипов (закон Харди—Вайнберга), другими словами, сколько мутантов из популяции исчезает, столько же появляется вновь благодаря новым мутациям. Это означает, что количество различных форм наследственных заболеваний должно быть постоянным. Но закон Харди— Вайнберга могут нарушать несколько факторов:
— близкородственные браки (инбридинг) увеличивают вероятность возникновения гомозиготе патологическим рецессивным геном;
— «мутационное давление» — появление необычно сильного мутагенного фактора (например, последствия аварии на Чернобыльской АЭС, синтез и использование химического мутагена — лекарства, пищевого консерванта, экологические нарушения и т.п.);
— «давление отбора» — благодаря симптоматическому и патогенетическому лечению наследственного заболевания (устранять причину, исправлять генотип медицина сегодня не может) человек доживает до детородного возраста и передает патологический ген потомству. При этом нарушается естественный отбор, происходит, по выражению генетиков, «засорение генофонда» и увеличение числа наследственных болезней;
— «дрейф генов» — генетико-автоматический процесс, случайные изменения частоты аллеля, при которых в зависимости от адаптированное™ одни гены элиминируются, а другие закрепляются в популяции.
Все заболевания принято подразделять на приобретенные и врожденные. Врожденное заболевание — это любое заболевание, с которым
89
ребенок появляется на свет. Однако врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными.
Наследственным называется такое заболевание, которое обусловлено изменениями генотипа и в большинстве случаев передается по наследству (например, гемофилия, ахондроплазия, фенилкетонурия, альбинизм, серповидно-клеточная анемия, талассемия и многие другие). Различают генные и хромосомные наследственные болезни или синдромы. Хромосомные болезни (за редким исключением) по наследству не передаются Ненаследственные врожденные заболевания связаны не с изменениями генотипа, а с появлением патологии в период внутриутробного развития (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз, СПИД, гемолитическая болезнь новорожденного и др.). Заболевания, фенотипически похожие на наследственные, но не связанные с изменением генотипа, называются фенокопиями. Например такие аномалии, как «волчья пасть», «заячья губа» и др. пороки развития, могут быть как наследственными, таки ненаследственными, обусловленными нарушениями эмбрионального развития.
Общие закономерности патогенеза генных наследственных болезней. В основе генных болезней могут лежать первичные генные нарушения, нарушения функции гена и связанные с ними нарушения синтеза белка, нарушения структуры белков, метаболические блоки.
Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой — ген — фермент — биохимическая реакция — признак и представить в виде упрощенной схемы:
А
Г он фа
Ген Фв
Ген Фс
В случае мутации какого-то гена (например, гена Фс) или его блокирования в организме не синтезируется или уменьшается количество фермента (Фс). В результате этого нарушается биохимический процесс, последствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта (D), накопление избытка промежуточных продуктов (В, С), могут появиться необычные побочные продукты.
Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транспортных белков. Например при дефиците или отсутствии трансферрина (переносчика железа) развивается железодефицитная анемия. При нарушении транспорта диаминокислот в почечных канальцах — лизина, аргинина, орнитина — развивается лизинурическая непереносимость белка.
Примером заболевания, при котором нарушается синтез структурных белков, может служить синдром Элерса—Данлоса, при котором нарушена структура коллагена. У больных повышены эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суста-
90
bob, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика. Генетический дефект белка спектрина в цитоплазматической мембране эритроцитов уменьшает их эластичность и деформируемость, что является одним из патогенетических механизмов развития микросфероцитарной гемолитической анемии Минковского—Шоффара.
Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии: а-талассемия, при которой из-за делеции соответствующего гена в молекуле гемоглобина полностью отсутствуют a-цепи глобина, образуется гемоглобин Barts, состоящий изчетыреху-цепей (вместо нормальных а2Р2-цепей). Гомозиготные дети при этом умирают в первые дни жизни, гетерозиготные дети выживают. В крови у них обнаруживается как нормальный гемоглобин (НЬА — а2Р2), так и патологический (НЬН из 4 P-цепей), развивается гемолитическая анемия. При р-талассемии из-за нарушения регуляции функции гена у больных не синтезируются p-цепи глобина и гемоглобин состоит из 4 a-цепей. К гемоглобинопатиям также относятся: серповидно-клеточная анемия (при которой в молекуле гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин), метгемоглобинопатия (гистидин заменен на тирозин).
Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследственных заболеваний. Только на примере нарушения обмена фенилаланина можно рассмотреть несколько вариантов метаболических блоков (схема 3.2).
Фенилаланин
Тирозин
Тирозиназа (альбинизм)
3 4-Дигидроокси-фениллаланин (ДОФА]
Фенилаланин-4-гидроксилаза (фенилкетонурия)
Фенилпировиноградная кислота
Г идрооксмфенил-виноградная кислота
Меланин
2,5-Дигидрооксипиро-виноградная кислота
Г омоге нти зи новая кислота
т
со2+ н2о
Тирозин транс аминаза (тирозиноз)
Г омогентизиноксидаза (алкаптонурия)
Схема 3.2. Генетические дефекты аминокислотного обмена.
91
У гомозиготных носителей патологического рецессивного гена в 12-й хромосоме не синтезируется фермент фенилаланин-4-гидроксилаза (или резко снижено его количество), что приводит к нарушению превращений фенилаланина в тирозин и далее в ДОФА и меланин. В результате накапливаются в избытке фенилаланин и его токсичное производное — фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой, что послужило поводом назвать это заболевание фенилкетонурией. Фенилпировиноградная кислота токсически действует на ЦНС, вызывая серьезные нарушения психики (второе название болезни — фенилпировиноградная олигофрения), микроцефалию, торможение дофамингидроксилазы и снижение синтеза катехоламинов. Если ребенка с фенилкетонурией не содержать на строжайшей диете (без фенилаланина), то, кроме слабоумия, у него развиваются гиперрефлексия, тремор, эпилепсия, мышечная гипертония, общее возбуждение, нарушения речи и двигательных функций.
При генетически опосредованном дефиците фермента тирозиназы нарушается синтез меланина и развивается альбинизм. При дефиците фермента тирозинтрансаминазы — тирозиноз (к 6—7 месдети погибают).
При дефиците фермента гомогентизиноксидазы возникает заболевание алкаптонурия, при котором накапливающаяся в большом количестве гомогентизиновая кислота связывается с коллагеном и нарушает его эластичность. После 40 лету больных поражаются суставы, позвоночник, клапаны сердца. Во внутренних органах, на коже откладывается пигмент цвета охры (охроноз). Моча больных темнеет на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты.
Примерами болезней «накопления» являются гликогенозы, при которых в результате снижения активности ферментов, участвующих в обмене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках печени, сердца, скелетных мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций. Другим примером болезни «накопления» является галактоземия — заболевание, возникающее при дефиците фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (схема 3.3).
ГАЛАКТОКИНАЗА
Лактоза (пищевая)
> Галактоза
Я-----> Г алактсзо-1 -фосфат
Г алактозо-1 -фосфат Улидилтрансфераза
Г ексозо~1 -фосфат Уридинтранфераза
Г алактиол
Уридин-дифосфогалактоза
Уридин-дифосфоглюкоза
Глюкозо-1 -фосфат
Схема 3.3. Патогенез галактоземии.
92
У больных с галактоземией в клетках накапливается галактозо-1-фосфат, подавляющий ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Возникает типичная триада симптомов: гепатоспленомегалия, умственная отсталость и катаракта. Помутнение хрусталика объясняется образованием га-лактитола в жидкостях организма за счет высокой концентрации галактозо-1 -фосфата.
К болезням накопления относятся также некоторые формы наследственных гиперлипидемий, гиперхолестеринемий.
Типы передачи генных наследственных болезней. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, кодоминантный, промежуточный, смешанный и сцепленный с полом типы передачи наследственных заболеваний.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным геном-аллелем и проявляетсебя в гетерозиготном состоянии (А’а), при этом пенетрантность гена приближается к 100% (неполная пенетрантность доминантного гена встречается редко). При генеалогическом исследовании больные выявляются в каждом поколении.
По аутосомно-доминантному типу наследуется болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет и длящееся от 1 года до 15 лет. Характеризуется выраженной дегенерацией коры, гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологического гена в 21 -й хромосоме, кодирующего синтез белка — предшественника Р-амилоида (Р-АРР), или гена пресенили-на-1 (PSN-1) в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 (PSN-2) в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образуется удлиненный пептид Р-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек, нейрофибриллярных клубков) в коре головного мозга и других его структурах. Происходят дегенерация и гибель нейронов, нарушается синтез ацетилхолинтрансферазы в нейронах и резко уменьшается синтез ацетилхолина, нарушается синаптическая передача, постепенно присоединяется нарушение потребления нервными клетками кислорода и глюкозы, ухудшается кровоснабжение мозга. Болезнь характеризуется быстрым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и другими неврологическими расстройствами.
Хорея Гентингтона развивается у мужчин — носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется гибелью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется подергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливающего влияния гена одной изХ-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромосоме (феномен геномного импринтинга), заболевание не проявляется.
Ахондроплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением развития конечностей в длину, повышенной ломкостью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).
93
По аутосомно-доминантному типу наследуются также болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза), нейрофиброматоз Реклингхаузена, поликистоз почек, полипоз толстой кишки, миотония Томсена, семейная гиперхолестеринемия, брахи-, син- и полидактилия и другие заболевания.
При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии (а’а — носитель гена, здоровый; а’а’ — больной). При генеалогическом исследовании больные выявляются не в каждом поколении. Примерами заболеваний, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, являются описанные выше фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, галактоземия, талассемия, а также гомоцистинурия, гипофизарная карликовость, микроцефалия, некоторые формы шизофрении и эпилепсии, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Коновалова—Вильсона), наследственная юношеская эмфизема легких (дефицит фермента а-1-антитрипсина — антагониста протеолитических ферментов) и многие другие заболевания.
При кодоминантном типе наследования проявляют себя оба гена (патологический рецессивный и нормальный). Например, у гетерозиготных носи1елей гена серповидно-клеточной анемии в крови обнаруживаются эритроциты с нормальным гемоглобином и гемоглобином типа S. Фенотипически заболевание может проявиться только при дефиците кислорода, когда аномальный гемоглобин кристаллизуется и происходит гемолиз эритроцитов. При нормальном содержании кислорода гемолиз эритроцитов не наблюдается.
При промежуточном типе наследования ни один ген не доминирует. При смешанном типе ген, ответственный за развитие патологического признака, проявляет себя у одного больного как доминантный, а у другого — как рецессивный.
Наследование, сцепленное с полом, характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме — чаще в Х-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. По этому типу наследуются такие заболевания, как дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластная анемия (из-за нарушения обмена порфиринажелезо не встраивается в гем и снижается синтез гемоглобина), фавизм (из-за дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема сульфаниламидов происходит гемолиз эритроцитов), почечный несахарный диабет (нечувствительность рецепторов канальцев почек к АДГ), а также гемофилия А (нарушение гемостаза, обусловленное отсутствием VIII фактора свертывания крови). У женщины — носителя рецессивного гена гемофилии (Х’Х) заболевание не проявляется, так как во 2-й Х-хромосоме есть нормальный аллель, подавляющий ген гемофилии. У мужчины из-за отсутствия аналогичного аллеля в У-хромосоме наличие гена гемофилии в Х-хромосоме (Х’У) приводит к развитию гемофилии.
Хромосомные болезни. В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми изменениями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями (см. выше) Хромосомная
9 4
болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей илк в клетках эмбриона на стадии дробления зиготы.
Общее количество хромосомных аномалий у человека только гаме-тического происхождения — около 750, из которых около 50 — количественные и свыше 700 — структурные изменения хромосом.
Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосомные синдромы.
Синдром Шерешевского—Тернера (Х-моносомия) характеризуется наличием 44 аутосом + Х0 и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом выявляются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочныхжелез и яичников, первичная аменорея и бесплодие, умственное развитие нормальное.
Синдром У-моносимии (44 + Y0) — организм нежизнеспособен.
Синдром Трипло-Х (44 аутосомы + XXX) фенотипически может не проявляться или, наоборот, характеризуется задержкой физического, полового и умственного развития (слабоумие, шизофрения). Часто обнаруживаются высокое твердое небо и эпикант (поперечная складка кожи у внутреннего угла глаза). В ядрах клеток таких женщин имеется два тельца Барра.
Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или + XXXY и т.п.). Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно гомосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних X-хромосом).
Синдром Дауна в 94 % случаев характеризуется трисомией в 21-й паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков). В остальных случаях может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21 -й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности (имбицильность, дебильность или идиотия), низкий рост, разболтанность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы (может быть синдактилия), поперечная «обезьянья» складка на ладони, монголоидный разрез глаз, эпикантус, увеличенный язык, уменьшение размеров мозга, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Для этих больных характерны также резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лейкоза и формирование ранней катаракты.
Патогенез многих проявлений синдрома Дауна связывают с генами полосы д-22 в 21-й хромосоме. Ген Gart кодирует синтез фермента, участвующего в синтезе пуринов. Повышенным содержанием пуринов у этих больных объясняют развитие неврологических расстройств, умственной
95
отсталости, дефектов иммунной системы. С геном ets-2 (онкоген) связывают повышенный риск развития лейкоза. Ген, кодирующий синтез а-А-кристаллина, повинен в развитии катаракты, а кодирующий синтез кератинсульфата— в развитии офтальмопатии. Ген, кодирующий синтез супероксиддисмутазы (СОД), участвует в развитии умственной отсталости и преждевременного старения. Развитие олигофрении связано также с геном 21-й хромосомы, кодирующим синтез Р-амилоида. У больных с синдромом Дауна к 30 годам в головном мозге обнаруживаются сенильные бляшки и дегенеративные изменения, как и при болезни Альцгеймера (патогенетическое сходство).
В 20-е годы больные с синдромом Дауна доживали до 9 лет, в 80-е — до 30 лет, в настоящее время благодаря успехам медицины 25 % больных доживает до 50 лет.
Синдром Патау (трисомия по 13-й паре аутосом) характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, расщелиной верхней губы и неба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками сердца.
Синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре аутосом) проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией нижней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения.
Следует заметить, что для всех аутосомных анеуплоидий характерна триада: множественные пороки развития органов, олигофрения и значительное сокращение продолжительности жизни.
Значение внешних и внутренних этиологических факторов в развитии заболеваний. По вкладу причинного фактора (наследственного или внутреннего и внешнего) в механизм развития болезней их можно разделить на 3 вида.
• Заболевания, пенетрантность которых не зависит от факторов окружающей среды. Главной причиной их возникновения является нарушение генотипа. Внешние факторы влияют лишь на экспрессивность (выраженность) признаков болезни. Примерами являются все описанные выше наследственные заболевания.
• Наследственные болезни, в проявлении которых существенную роль
играют факторы окружающей среды. Например, подагра развивается только у 10 % носителей аутосомно-доминантного гена, кодирующего синтез фермента аденинфосфорибозилтрансферазы (доминантный ген с неполной пенетрантностью). Нарушения пуринового обмена, отложения солей мочевой кислоты с последующим развитием артритов развиваются обычно у тех людей (носителей этого гена), которые употребляют много мясной пищи, виноградных вин, в организм которых поступает много молибдена. У 10—20% людей европейской расы, а также у 70—100 % представителей восточных народов, негров, индейцев Америки в кишечнике отсутствует фермент Р-галактозидаза (аутосомно-рецессивное наследо-
96
вание). После употребления в пищу молока у них возникают метеоризм, диарея, нарушения моторной функции кишечника из-за нарушения усвоения молочного сахара. У гетерозиготных носителей гена серповидно-клеточной анемии гемолиз эритроцитов возникает только при снижении парциального давления кислорода в воздухе. У лиц с фавизмом (см. выше) гемолиз эритроцитов наблюдается после приема сульфаниламидов.
• Болезни с наследственной предрасположенностью — это болезни, в развитии которых главную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, а генотипические, конституциональные особенности создают лишь благоприятные внутренние условия для развития патологии. Эти болезни называются мультифакториальными и составляют приблизительно 92 % от общей патологии человека. Принято считать, что большинство ненаследственных болезней в большей или меньшей степени генетически детерминировано. Для большого числа заболеваний уже выявлены и генетические маркеры наследственной предрасположенности, в большинстве случаев связанные с главным комплексом гистосовместимости.
Примерами заболеваний с наследственной предрасположенностью являются гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, аллергия (атопия), лейкозы и другие злокачественные болезни. Наследственная предрасположенность прослеживается также при туберкулезе, пиелонефрите и др. Основными критериями заболеваний с наследственной предрасположенностью следует считать:
• наличие патогенетических и ассоциированных маркеров предрасположения;
• относительно невысокая конкордантность (совпадение) болезни у монозиготных близнецов (60 %);
• однотипность проявлений болезни у больного ребенка и ближайших родственников;
• чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск ддя родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками 1-й и 2-й степени родства и между родственниками 2-й и 3-й степени;
• чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риску его родственников;
• риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной — кровный родственник;
• в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников
будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. Методы изучения наследственной патологии. При изучении наследования как нормальных, как и патологических признаков человека медицинская генетика использует несколько методов.
97
Клинико-генеалогический метод сводится к составлению родослов ных и проведению их генеалогического анализа. Составление родослов ной начинается от пробанда, которым называется лицо, первым попав шее в поле зрения врача. Целью анализа является установлени! наследственного характера признака и типа наследования.
Близнецовый метод позволяет оценить степень вклада в патогене, заболевания наследственности и факторов внешней среды. Проводите; оценка конкордантности (совпадаемости) и дискордантности (несовпа даемости) отдельного признака или заболевания у монозиготных (одно яйцовых) и дизиготных (двуяйцовых) близнецов.
Популяционно-статистический метод заключается в исследована признаков в больших группах людей, различающихся по наследственные характеристикам (раса, нация, этническая группа, изоляты) или условиям жизни. Метод позволяет изучить значение наследственных факторов в антропогенезе, частоту наследственных болезней, роль генотипа и внешних факторов в развитии мультифакториальныхболезней, причины разной частоты наследственной патологии в разных географических зонах или в разных популяциях.
Цитогенетические методы (анализ кариотипа и полового хроматина) используют при обнаружении у пробанда в ходе клинического обследования признаков какого-либо хромосомного синдрома, у детей с множественными врожденными пороками развития неясной этиологии, у супругов при многократных спонтанных абортах и мертворождениях, при определении прогноза здоровья потомства для оценки риска рождения ребенка с наследственной патологией, особенно при отягощенном анамнезе.
Дерматоглифика — метод изучения рельефных узоров на коже, образуемых папиллярными линиями и гребешками (дерма — кожа, glypho — рисовать). Папиллярный рисунок кожи (например, ладоней) находится под генетическим контролем, поэтому специалист, владеющий специальными навыками, может по изменению рисунка на ладонях выявить признаки наследственной болезни или наследственной предрасположенности к какому-то заболеванию.
В зависимости от поставленной задачи наряду с чисто генетическими могут быть привлечены и другие методы исследования: биохимические, цитологические, иммунологические и др.
Глава 4. Иммунитет и его место в патологии
Учение об иммунитете сложилось в конце прошлого века на основе многовековых поисков путей противостояния инфекциям. Решающую роль в формировании этого учения сыграли работы Л. Пастера, который создал и теоретически обосновал подходы к специфической профилактике инфекционных заболеваний (70—80-е годы XIX в.). Слово «immunitas», от которого произошло название новой науки, означает освобождение от обязанностей (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкосновенность личности. Первоначально иммунитет рассматривался только как состояние устойчивости к инфекционным заболеваниям. Позже это понятие расширилось, и в настоящее время с ним связывают способность организма сохранять свою биологическую индивидуальность и отражать биологическую агрессию в двух ее основных проявлениях — внешней (в форме инфекций) и внутренней (в виде злокачественных опухолей).
Общепринятым является представление, что возникновение механизмов иммунитета в ходе эволюции послужило ответом на повышение опасности инфицирования многоклеточных организмов патогенами, а также развития в них злокачественных новообразований вследствие мутирования соматических клеток. Механизмы иммунитета явились формой защиты против этих форм биологической агрессии. Кроме того, иммунные механизмы обеспечивают удаление из организма белков, измененных в процессе жизнедеятельности и при патологических процессах. Весь этот комплекс реакций определяет гомеостатическую функцию иммунитета, его роль в поддержании биологической индивидуальности многоклеточных организмов.
Таким образом, иммунная защита, основываясь на мобилизации нормальных механизмов, проявляется в условиях, связанных с угрозой развития патологии (инфекций, опухолей). Кроме того иммунная система сама по себе может быть объектом или источником патологических процессов (иммунопатология). В связи с этим некоторые аспекты иммунологии уместно рассматривать в рамках патологической физиологии.
4.1. Основные представления о строении и функционировании иммунной системы
Распознавание агрессивных агентов при иммунной защите не может основываться на регистрации их вредного воздействия на организм (такая защита была бы запоздалой). В процессе эволюции реализовалась другая стратегия, которая основывается на том, что агрессивные агенты
99
чужеродны для организма. Это относится как к возбудителям инфекций так и к опухолевым клеткам, которые приобретают черты чужеродности вследствие мутаций. Поэтому в основе иммунного распознавания лежит выявление в составе клеток, присутствующих во внутренней среде организма, маркеров чужеродности — субстанций, обозначаемых как антигены.
Иммунная защита включает триаду процессов
— распознавание чужеродных агентов;
— удаление их из организма;
— запоминание, обусловливающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов
Эти процессы в своей совокупности образуют иммунный ответ
Огромный объем сведений о строении и функционировании иммунной системы может быть представлен здесь лишь в максимально схематизированной форме
Структурная организация иммунной системы
1. Клетки иммунной системы можно разделить на антигенраспознаю-щие, вспомогательные и стромальные.
Антигенраспознающими клетками являются лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецепторы, предназначенные для связывания антигенов.
Лимфоциты обусловливают специфический компонент иммунной защиты, направленный против конкретного антигена. К вспомогательным клеткам относят макрофаги, сегментоядерные лейкоциты, дендритные, тучные и другие клетки, которые осуществляют различные функции — подготавливают антигены к их распознаванию лимфоцитами, осуществляют фагоцитоз, секретируют активные субстанции и т д Стромальные клетки служат каркасом лимфоидных органов и формируют микроокружение, обеспечивающее функционирование других клеток иммунной системы.
2. Органы иммунной системы (лимфоидные органы) разделяются на центральные (вилочковая железа, у птиц — сумка Фабриция), в которых происходит развитие клеток иммунной системы, и периферические (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные образования пищеварительного тракта), где эти клетки реализуют свои функции (схема 4 1) В зависимости от того, в каких центральных органах происходит развитие лимфоцитов, их разделяют на тимусзависимые (Т-клетки) и бурсазави-симые (В-клетки; у млекопитающих В-клетки развиваются в костном мозге) Развитие лимфоцитов контролируется клетками стромы и их продуктами, развитие Т-клеток — эпителием вилочковой железы и вырабатываемыми им пептидными гормонами В периферических лимфоидных органах есть структуры, в которых преимущественно локализуются В- или Т-клетки, и отделы, в которых эти клетки соседствуют друг с другом.
100
Пуги рециркуляции лимфоцитов
Схема 4 1. Структура иммунной системы.
Отражены взаимоотношения центральных и периферических органов иммунной системы, направление миграции лимфоцитов (указано стрелками) в процессе созревания и рециркуляции.
В — В-лимфоциты; Т — Т-лимфоциты, М — моноциты, Г — гранулоциты
3. Лимфоциты непрерывно рециркулируют, т.е перемещаются из органов в лимфо- и кровоток и возвращаются обратно. При этом сохраняется избирательность их поступления в органы иммунной системы, хотя не обязательно именно в те органы, из которых они вышли. Это сродство обеспечивается благодаря распознаванию рецепторами лимфоцитов молекул адгезии, характерных для лимфоидных органов. Существует два относительно автономных круга рециркуляции. Один из них включает лимфатические узлы и селезенку, второй — лимфоидные скопления и структуры слизистых оболочек пищеварительного, дыхательного, урогенитального и другихтрактов, т.е. лимфоидную ткань слизистых оболочек. В организме есть участки (иммунологически привилегированные зоны), недоступные для рециркулирующих лимфоцитов.
Основы иммунного распознавания
1. Антигены — это вещества (чаще всего белки или полисахариды), генетически чужеродные для конкретного организма и способные вызвать в нем иммунный ответ — реакцию, направленную на удаление антигена из внутренней среды организма. Основные свойства антигенов — специфичность, иммуногенность и чужеродность. Специфичность антигенов определяется небольшими химическими группами, обладающими химической индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Обычно эти структуры отсутствуют в реагирующем организме; это и означает, что антиген для него чужероден. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. Для обеспе
101
чения иммунного ответа на антиген, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность молекулы (наличие нескольких эпитопов, гибкость и стабильность структуры, некоторые особенности метаболизма и т.д.). Для обозначения антигенов, к которым в организме формируется повышенная чувствительность, т.е. развивается иммунный ответ аллергического типа, используют термин аллерген. Аллерген может не обладать всеми атрибутами антигенов. Так, нередко аллергенами служат низкомолекулярные соединения, которые определяют специфичность аллергической реакции, но лишены иммуногенности; они приобретают ее, соединяясь с белками организма.
2. Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназначенные для распознавания антигена (антигенраспознающие рецепторы). Они идентичны по специфичности (т.е. распознают один и тот же эпитоп) и другим свойствам. Клетки, несущие одинаковые рецепторы, происходят от одного предшественника и образуют клон.
3. Важнейшими молекулами, предназначенными для распознавания и связывания антигенов (точнее их эпитопов), являются иммуноглобулины. Они существуют в двух формах — связанной с мембранами В-лимфоцитов и свободной растворимой форме. В первом случае они выполняют роль антигенраспознающих рецепторов В-клеток, во втором — функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Иммуноглобулины — рецепторы и антитела — способны связывать и, следовательно, распознавать антигены как в растворимом состоянии, так и в форме, связанной с клеточной мембраной. Иммуноглобулины состоят из тяжелых и легких полипептидных цепей (обычно две пары), N-концевые части которых формируют антигенсвязывающий участок, а С-концевая (Fc) часть определяет разновидности иммуноглобулинов — изотипы (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).
4, Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается благодаря присутствию на их поверхности рецепторов, в составе которых содержатся димеры (оф или уб), по своей структуре родственные, но не идентичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный антиген, а его пептидные фрагменты, встроенные в аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. «Major histocompatibility complex»). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщеплении внутриклеточных антигенов или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы МНС I класса, во втором — в молекулы МНС II класса. Молекулы МНС-1 содержатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а молекулы МНС-11 — только на клетках, специализированныхдля «презентации», т.е. представления антигенов Т-лимфоцитам. Эти клетки называют антигенпрезентирующими; к ним относят дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. 102
В особых случаях, иногда связанных с патологией, функцию презентации антигена приобретают другие клетки, в частности эпителиальные.
5. В распознавании комплекса молекул МНС и антигенных пептидов участвуют вспомогательные молекулы — корецепторы CD4 и CD8 (молекулы, расположенные на поверхности клеток иммунной системы, обычно обозначают в соответствии с международной классификацией символами CD с соответствующим номером; эти молекулы выявляют с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, кластеры, и CD — это сокращение слов «cluster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам МНС-1 и участвуют в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам МНС-Il и облегчают распознавание связанных с ними пептидов. Зрелые Т-клетки экспрессируют лишь один тип корецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функции цитотоксических Т-лимфоцитов (киллеров), а С04+-клетки — функции клеток-помощников (хелперов).
6. Специфичность рецепторов лимфоцитов формируется в процессе их дифференцировки в результате комбинации и видоизменения нескольких генетических участков, ответственных за структуру вариабельной части молекул иммуноглобулинов или рецепторов Т-клеток. В конечном счете в клетке создается «зрелый V-ген», который и определяет специфичность антигенраспознающего рецептора лимфоцита. В каждой клетке этот ген индивидуален, и специфичность рецептора уникальна. Совокупность рецепторов, экспрессированных на всех лимфоцитах, формирует «первичный антигенраспознающийрепертуар». Он содержит наряду с необходимыми для защиты организма ненужные и потенциально аутоагрессивные специфические структуры. Поэтому он подвергается коррекции путем поддержания необходимых для организма клонов лимфоцитов (положительная селекция) и удаления лишних и вредных клонов (отрицательная селекция). Особенно важной является селекция клонов Т-лимфоцитов, которая происходит в вилочковой железе. В результате формируется окончательный антигенраспознающий репертуар Т-клеток, включающий клоны, которые распознают чужеродный пептид в составе аутологичной молекулы МНС («измененное свое»). Нарушение процессов селекции клонов лимфоцитов может служить основой аутоиммунных процессов.
Иммунный ответ
1. Иммунным ответом называют специфическую реакцию, направленную на удаление конкретных чужеродных субстанций (антигенов) из внутренней среды организма и формирование иммунологической памяти об этих антигенах. Иммунный ответ имеет две взаимосвязанные составляющие, основой которых служат механизмы естественной резистентности и специфической иммунной реактивности (схема 4.2.).
103
Схема 4.2. Развитие иммунного ответа.
2. Филогенетически более древние механизмы естеотвенной резистентности связаны с воспалительной реакцией. Они включают примитивные механизмы обнаружения чужеродных субстанций, в частности, основанные на узнавании белками-лектинами определенных углеводных групп, которые несвойственны данному организму или присутствуют на его клетках в замаскированной форме (лектиновое распознавание).
3. Основным результатом действия факторов естественной резистентности является цитолиз — гибель и расщепление чужеродных клеток. Существует три типа механизмов цитолиза: внеклеточный (обусловленный секретируемыми продуктами), внутриклеточный (осуществляемый путем фагоцитоза) и контактный (его основой служат сигналы, возникающие при межклеточных контактах, которые включают активную, т.е. требующую затрат энергии и участия ферментов форму гибели клеток-мишеней — апоптоз). Внеклеточный цитолиз обычно осуществляют эозинофилы, внутриклеточный — нейтрофилы и макрофаги, контактный — естественные киллеры.
104
4. Наиболее эффективной формой цитолиза является внутриклеточный цитолиз, осуществляемый по механизму фагоцитоза, т.е. поглощения объекта клеткой. Это связано с тем, что внутриклеточная среда содержит наиболее полный набор факторов, способных вызвать гибель и расщепление клеток. Важными предпосылками фагоцитоза являются хемотаксис (направленное движение фагоцита в сторону объекта, обусловленное химическими веществами, которые он выделяет) и распознавание объекта фагоцитоза мембранными рецепторами фагоцитов. Последнее облегчается при опсонизации клеток — связывании с их поверхностью антител или компонентов комплемента, которые распознаются рецепторами фагоцитов. При поглощении объекта формируется фагосома, которая сливается с лизосомой, содержащей необходимый набор бактерицидных агентов. Здесь происходят гибель объекта фагоцитоза и его расщепление с последующим выбросом продуктов деградации. Основными агентами, вызывающими гибель фагоцитированных клеток, являются продукты кислородного метаболизма (активные формы кислорода, ' перекиси), производные галогенов, окись азота, некоторые ферменты и другие факторы.
5. Естественные киллеры лишены антигенраспознающих рецепторов; им свойственно лектиновое распознавание углеводных структур, которые присутствуют на поверхности быстро делящихся (в частности, опухолевых и трансформированных вирусами) клеток и некоторых чужеродных агентов. NK-клетка выделяет в зону контакта перфорин, формирующий в мембране клетки-мишени пору, через которую в нее проникают молекулы, включающие апоптоз клеток-мишеней. Распознавание NK-клетками аутологичных молекул МНС-1 приводит к блокаде цитолиза, что служит механизмом защиты собственных клеток организма.
6. Цитолиз может быть вызван также гуморальными факторами системы комплемента. Эта система включает несколько компонентов комплемента, активируемых по каскадному принципу. Запуск активационного каскада вызывают иммунные комплексы (классическая активация комплемента) или взаимодействие с поверхностью чужеродных клеток (альтернативная активация). Результатом активации системы комплемента является опсонизация клеток его компонентами (в основном СЗЬ) и формирование пор в клеточной мембране. Активация сопровождается освобождением пептидов — продуктов расщепления компонентов комплемента (СЗа, С5а), которые оказывают хемотаксическое и сосудорасширяющее действие.
7. Клетки, обеспечивающие естественную резистентность, особенно макрофаги, секретируют бактерицидные и другие факторы, в частности провоспалительные цитокины — интерлейкины (ИЛ) 1 и 6, фактор некроза опухоли, хемокины (цитокины с хемотаксической активностью).
Цитокины — белковые продукты клеток, лишенные специфичности в отношении антигенов и определяющие межклеточные взаимодействия при воспалении, иммунном ответе, гемопоэзе, межсистемных коммуникациях.
105
8. Связующим звеном между факторами естественной резистентности и антигенспецифической составляющей иммунного ответа служат антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки кожи (клетки Лангерганса) и слизистых оболочек поглощают, обрабатывают антиген, мигрируют в лимфоидные органы и в них «представляют» CD4+ Т-хелперам антигенный пептид в составе молекул МНС-Il. Этот процесс является ключевым событием иммунного ответа. Для активации Т-хелперов, помимо распознавания комплекса антигенный пептид— молекула МНС-11, требуется действие дополнительных сигналов — костимуляция. Она достигается благодаря взаимодействию молекул CD80 и CD86 антигенпред-ставляющей клетки с молекулой CD28 Т-хелпера и молекулы CD40 анти-генпредставляющей клетки с молекулой CD154 на поверхности Т-хелпера.
9. Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (коре-цепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходима для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем последовательной активации ферментов (киназ), с участием которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфоцитов это прежде всего гены ростовых факторов и их рецепторов.
Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обусловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которое вовлекаются в иммунный ответ.
Для достижения эффективного иммунного ответа численность клеток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факторов роста. Для Т-лимфоцитов это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфо-цитов — ИЛ-4.
10. Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны антигенпрезентирующих клеток, а также действия цитокинов. ИЛ-12 и интерферон у способствуют дифференцировке CD4"-клеток в хелперы первого типа (Th 1), ИЛ-4 — в хелперы второго типа (Th2). Th 1 - и Т!т2-клетки секретируют различные наборы цитокинов; для Th 1 — это интерферон у> ИЛ-2, лимфотоксин и ряд цитокинов, общих с ТН2 (ИЛ-3, ГМ-КСФ и т.д.), для Th2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13 и упомянутые «общие» цитокины. Th1 -лимфоциты направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций клеточного типа, ТИ2-клетки — в сторону реакций гуморального типа. Между Th 1 - и ТИ2-клетками существуют отношения антагонизма.
11. Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфо-цитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны ТИ2-хелперов. Взаимодействие В-клеток и Т-хелперов является двусторонним: В-лимфоциты выполняют роль антигенпрезентирующих клеток
106
и в то же время получают от них костимулирующии сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последовательности IgM, IgG, lgЕ, IgA и обеспечивает непрерывное повышение сродства (аффинитета) рецептора и антител к антигену. Эти процессы завершаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела.
12. IgM-антитела, образующиеся на начальных этапах иммунного ответа, обладают низким сродством к антигену; IgG-антитела, представляющие собой основной тип антител, обладают более высоким сродством к антигену и разнообразным спектром биологических эффектов. IgA-антитела способны проникать сквозь эпителиальные клетки слизистых оболочек и обеспечивать их защиту. lgE-антитела являются ключевыми факторами аллергических реакций I типа, участвуют в защите от паразитов. При связывании антител с растворимым антигеном образуются иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются и расщепляются макрофагами. Фиксация антител, особенно изотипа IgG, на клетках-мишенях (опсонизация) делает их более чувствительными к действию факторов комплемента, а также фагоцитов, естественных киллеров, которые имеют Fc-рецепторы, взаимодействующие с «хвостовой» Fc-частью IgG-антител.
13. Клеточный иммунный ответ обеспечивается Т-клетками. Существует две его разновидности — цитотоксический ответ и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Первый тип ответа осуществляется цитотоксическими (CD8+) Т-лимфоцитами; ГЗТ реализуется в основном СЭ4+-клетками и макрофагами. Цитотоксические Т-лимфоциты, дифференцировавшиеся и размножившиеся под влиянием ИЛ-2, распознают антигенный пептид, связанный с молекулами МНС-I, и лизируют их. Лизис осуществляется путем индукции апоптоза клеток-мишеней в основном по перфориновому механизму (см. п. 5).
14. ГЗТ развивается в две фазы. Во время индукторной фазы происходят сенсибилизации CD4+ Т-клеток в ответ на действие антигена в составе молекулы МНС-Il и их дифференцировка в хелперы ТЫ-типа. При повторном поступлении антигена развивается эффекторная фаза ГЗТ: ТЫ -клетки мигрируют в очаг поражения, выделяют интерферон <gamma>, активирующий макрофаги, которые проявляют фагоцитарную, секреторную и киллерную активность. Цитокины, выделяемыеТ-клетками при всех вариантах иммунного ответа, активируют естественные киллеры, значительно повышая цитолитическую эффективность.
15. Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это — долгоживущие лимфоциты Т- и В-классов, которые непосредственно не участвуют в первичном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более интенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена — вторичного иммунного ответа.
107
Контроль и регуляция иммунного ответа
1. Способность к иммунному ответу контролируется генетически. Уровень ответа на конкретные антигены определяется генами, локализованными в главном комплексе гистосовместимости (МНС), эффект которых реализуется на уровне обработки и «представления» антигенных пептидов антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам.
2. Регуляция уровня иммунного ответа осуществляется гормонами и медиаторами вегетативной нервной системы, а также регуляторными пептидами. Характер действия гормонов определяется их концентрацией в крови. При физиологической концентрации они, как правило, способствуют развитию иммунного ответа. При высокой (фармакологической) концентрации некоторые из них по преимуществу ингибируют иммунные процессы (это относится к гормонам коры надпочечников, являющимся классическими индукторами апоптоза лимфоцитов, АКТГ, адреналину, половым гормонам, Р-эндорфинам, адренергическим медиаторам), другие (гормон роста, пролактин, гормоны щитовидной железы, инсулин, а-эн-дорфины, холинергические медиаторы), как правило, стимулируют иммунный ответ. В то же время ряд цитокинов (особенно ИЛ-1) оказывает влияние на активность нервной и эндокринной систем. Пептидные гормоны, выделяемые эпителиальными клетками вилочковой железы — ти-мулин, тимозины, тимопоэтины — могут быть отнесены одновременно к продуктам иммунной и эндокринной систем.
3. Иммунный ответ подвержен ауторегуляции. Накопление lgG-анти-тел в свободном и особенно связанном с антигенами виде подавляет дальнейшее развитие гуморального ответа, действуя через Fc-рецепторы регуляторных и эффекторных клеток. Ингибирование достигается также по механизму идиотипического контроля — через образование антител к эпитопу антигенраспознающей части молекулы антител (их идиотопу).
4. Основной клеточный механизм иммунорегуляции реализуется с участием супрессорных Т-клеток. Супрессорную функцию выполняют в основном CD8+- клетки. Главным объектом ихантигенспецифического ингибирующего влияния являются Т-хелперы. СО8+-Т-супрессоры оказывают свое влияние как путем контактных взаимодействий, так и через выделение гуморальных факторов. С04+-клетки также могут выступать в роли супрессоров, что проявляется во взаимном подавлении активности Th1-и ТИ2-хелперов. Супрессорной активностью обладают также активированные макрофаги и NK-клетки.
4.2. Общая стратегия иммунной защиты
Существует два основных направления защитной деятельности иммунной системы при патологических ситуациях — формирование резистентности к инфекциям и предотвращение развития опухолей.
В случае внедрения патогенов инфекционной природы роль иммунных механизмов на первых порах состоит в срочном ограничении их размножения и распространения. Это достигается благодаря включению
108
факторов естественной резистентности, которые активируются самими микроорганизмами и их продуктами. Механизмы естественной резистентности обеспечивают выживание организма в ранний период агрессии, но не способны эффективно устранить агрессивный агент. Поэтому в дальнейшем защита строится на сочетании факторов естественной резистентности и адаптивного иммунитета. При этом очень существенна адекватность выбора пути адаптивного ответа, направляемого хелперами первого или второго типов (Th 1, Th2) (табл. 4.1).
Таблица 4.1
Свойства С04-клеток (Т-хелперов) типов Th1 и Th2
Показатели Th1 Th2
Факторы, благоприятствующие индукции Ключевые цитокины Функции Защитная роль Повреждающая роль Высокие или низкие дозы антигена, высокая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-12 и ИФН у ИФНу, ИЛ-2, Фнор Обусловливают развитие ГЗТ, цитотоксического ответа, активацию макрофагов, подавление гуморального ответа При внутриклеточных инфекциях (вирусы, микобактерии щейшмании и т.д.), опухолях действия При аутоиммунных процессах, отторжении трансплантатов Промежуточные дозы антигена, низкая плотность антигена на поверхности АПК, действие ИЛ-4 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 Обусловливают развитие гуморального иммунного ответа, активацию эозинофилов и тучных клеток, подавление клеточного ответа При гельминтозах, внеклеточных инфекциях (энтеробактерии, клостридии, вибрионы), защита от эзотоксинов При аллергии, некоторых аутоиммунных процессах
Условные обозначения: АПК — антигенпрезентирующие клетки, ИФН — интерферон, ФНО — фактор некроза опухоли.
I Th1-зависимый клеточный ответ защищает организм от внутриклеточных патогенов, включая вирусы и микобактерии; он же обусловливает специфическую противоопухолевую резистентность. ТЬ2-зависимая гуморальная защита эффективна при инфицировании внеклеточными патогенами, в частности микроорганизмами, выделяющими экзоток-
) сины, а также при паразитарных инвазиях.
Неадекватное направление дифференцировки Т-хелперов обычно приводит к неэффективности иммунной защиты, что четко показано на примере лейшманиоза и проказы, при которых защита обусловлена участием Th 1 -клеток, и преобладание ТЬ2-зависимых механизмов определяет неблагоприятное течение заболевания. Более подробно взаимодействие иммунной системы и инфекционных агентов рассматривается в курсе микробиологии.
109
В основе учения о противоопухолевом иммунитете лежит концепция иммунного надзора, согласно которой иммунная система постоянно контролирует «правильность» антигенной структуры собственных клеток организма, выявляет измененные молекулы и удаляет клетки, которые их несут. Включение иммунных механизмов при опухолевых процессах обусловлено экспрессией при многих опухолях антигенов, не свойственных зрелому организму (не обязательно истинно чужеродных, чаще — эмбриональных), в том числе продуктов онкогенных вирусов
Основой противоопухолевой иммунной защиты служат мобилизация и активация естественных киллеров, а также Th 1- 1 зависимых механизмов, приводящих к формированию цитотоксичных Т-лимфоцитов и активированных макрофагов.
Антитела не выполняют защитной функции и могут ослабить клеточно-опосредованную защиту.
Опухолевые клетки располагают механизмами, которые позволяют им успешно избегать действия иммунных факторов. К этим механизмам относятся маскировка или утрата опухолеассоциированных антигенов, ослабление экспрессии молекул МНС-1, которые презентируют эти антигены, отсутствие кости мулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, индукция супрессорных клеток, секреция ингибирующих факторов различной природы, индукция специфической неотвечаемости (иммунологической толерантности) к антигенам опухоли
I В конечном счете эффективность иммунной защиты против опухолей определяется балансом иммунных механизмов и | средств самозащиты и маскировки опухолевых клеток.
На усилении иммунных механизмов основан ряд подходов к терапии опухолей, в частности лечение цитокинами, некоторые методы гено-терапии. Очевидно, частота злокачественных опухолей была бы значительно выше, если бы иммунный надзор отсутствовал. В пользу этого свидетельствует повышение частоты развития опухолей при подавлении иммунитета.
Таким образом, при биологической агрессии иммунная система вначале мобилизует факторы естественной защиты, а затем подключает механизмы адаптивного иммунного ответа, развивающегося при поступлении конкретных антигенов. При этом осуществляется выбор пути иммунного ответа, способного обеспечить наиболее эффективную защиту Известно четыре таких пути, обусловленных включением гуморальных и клеточных иммунных механизмов (два из них могут стать основой реакций гиперчувствительности). Характеристика этих главных разновидностей иммунного ответа представлена в табл. 4.2.
Таблица 4 2
Основные типы иммунного ответа
Тип ответа Т-хелперы Эффекторы Назначение
Гуморальный Th2 Антителообразующие клетки (плазмоциты) Защита от внеклеточных микроорганизмов и токсинов
110
Тип ответа Т-хелперы Эффекторы Назначение
Гиперчувствительность немедленного типа Th2 lgE-продуцирующие, тучные клетки, эозинофилы Защита от внеклеточных паразитов
Цитотоксический ThO,ТЫ Цитотоксические СЭ8+-Т-клетки Защита от вирусов и опухолевых клеток
Гиперчувстви-гельность замедленног о типа Till СЭ4+-Т-клетки, макрофаги Защита от внутриклеточных микробов и паразитов
Иммунологическая толерантность. Оптимальный исход при трансплантации несовместимых тканей связан с формированием иммунологической толерантности.
Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунной реакции на конкретный антиген, т.е. «терпимость» организма в отношении этого антигена. Наиболее ярким примером иммунологической толерантности является отсутствие иммунных реакций на собственные антигены организма
Биологический смысл и значимость этого феномена стали особенно очевидными после его искусственного воспроизведения при использовании чужеродных антигенов. Эмбрионам мышей генетически чистой линии вводили суспензию клеток, полученных из селезенки и других органов мышей другой линии. Через 1,5—2 мес после рождения им пересаживали кожу от доноров той же линии. Лоскут не отторгался, тогда как в контроле отторжение происходило в течение 10—12 дней Аналогичные результаты получены в опытах с объединением кровеносной системы куриных эмбрионов. Позже было показано, что у других животных толерантность может быть индуцирована введением аллогенных клеток в первые сутки после рождения. Толерантность удалось индуцировать также у взрослых реципиентов при условии предварительной обработки факторами, повреждающими лимфоидные клетки, — радиацией или введением иммунодепрессантов, например циклофосфамида.
Иммунологическая толерантность — это не простое состояние иммунодепрессии, поскольку неотвечаемость распространяется только на антигены, использованные для индукции толерантности, при сохранении способности к нормальному иммунному ответу на посторонние антигены По-видимому, во всех случаях условием поддержания иммунологической толерантности к аллогенным тканям является установление химеризма кроветворных клеток. Отмена иммунологической толерантности может произойти спонтанно после удаления антигена, особенно в сочетании с воздействиями, повреждающими лимфоциты, например облучением.
Основой формирования иммунологической толерантности служит удаление клонов лимфоцитов, специфичных к соответствующим антиге
111
нам, или индукция их устойчивой анергии. В индукции толерантности принимают участие также супрессорные Т-лимфоциты, о чем свидетельствуют данные о возможности переноса с Т-клетками состояния толерантности. Искусственная иммунологическая толерантность может рассматриваться как аналог и экспериментальная модель естественной толерантности организма к собственным антигенам, которая также формируется в определенные периоды онтогенеза в результате процессов отрицательной селекции клонов Т-лимфоцитов.
4.3. Иммунодефицитные состояния
Как и любые системы организма, иммунная система подвержена патологическим процессам. Выделяют четыре основных типа иммунопатологии:
— - иммунная недостаточность (иммунодефициты) вследствие дефек-
тов развития или действия повреждающих факторов;
— • гиперчувствительность, или измененная реактивность, основной
формой которой является аллергия;
— аутоиммунная патология;
— опухоли иммунной системы, прежде всего лимфопролиферативные процессы.
Ниже будут кратко охарактеризованы иммунодефициты, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы.
Иммунодефициты разделяют на две группы — первичные (врожденные), как правило, имеющие наследственную природу, и вторичные (приобретенные), вызванные различными воздействиями, как эндогенными (болезни), так и экзогенными (действием агрессивных физических и химических факторов). Наиболее характерным клиническим проявлением иммунодефицитов служит высокая подверженность заболеваниям, вызываемым микроорганизмами, в частности простудным; для иммунодефицитных состояний характерна связь инфекционных заболеваний с оппортунистическими агентами (т.е. сапрофитами, в норме непатогенными). При некоторых формах иммунодефицитов повышается риск развития опухолей.
4.3.1. Первичные иммунодефициты
Гоуппу первичных иммунодефицитов образуют заболевания, в основе которых лежит наследственно обусловленная дефектность структуры и функционирования иммунной системы, которая проявляется в нарушении иммунной защиты.
Первичные иммунодефициты — это очень редкие состояния (примерно 1 больной на 1 000 000 человек). Они являются почти исключительно уделом детского возраста, поскольку значительная часть больных с тяжелыми формами иммунодефицитов не доживает до 20 лет. а при более легких формах иммунологические дефекты с возрастом в определенной степени компенсируются.
Как правило, в основе первичных иммунодефицитов лежит генетически обусловленный блок развития клеток иммунной системы или выпадение важных иммунных процессов вследствие дефекта определенных молекул, например ферментов или мембранных структур (схема 4.3).
Схема 4.3. Связь первичных иммунодефицитов с нарушением развития лимфоцитов на определенных стадиях.
113
Первичные иммунодефициты можно разделить по преобладающему типу поражений звеньев иммунной системы на 3 типа:
— комбинированные иммунодефициты;
— иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного иммунитета;
— преимущественно гуморальные иммунодефициты.
К первым относят заболевания, в основе которых лежат генетические дефекты, затрагивающие различные линии дифференцировки лимфоцитов, а также ранние этапы их развития, общие для Т- и В-линий. Во вторую группу входят иммунодефициты, при которых нарушается развитие Т-клеток и страдают опосредуемые ими реакции клеточного иммунитета; к этой же группе относятся дефекты фагоцитирующих клеток. В группу гуморальных иммунодефицитов включают патологию, в основе которой лежит нарушение развития В-клеток и Т-хелперов гуморального ответа, а также патологию компонентов комплемента.
В последние годы выясняются молекулярные основы поражения при первичных иммунодефицитах. Одной из первых была расшифрована природа комбинированных иммунодефицитов, связанных с недостаточностью ферментов пуринового метаболизма. Известны варианты таких дефектов, обусловленные мутациями генов, кодирующих аденозиндеза-миназу и пуриннуклеотидфосфорилазу. Основой другой формы тяжелого комбинированного иммунодефицита, затрагивающего Т- и В-ростки лимфопоэза, служит дефект процесса перестройки генов антигенраспоз-нающих рецепторов, связанный с отсутствием ферментов рекомбиназ, которые катализируют этот процесс.
Очень разнообразен спектр генетически обусловленных нарушений выработки антител. Их причиной может быть как поражение В-лимфоцитов (их развития или экспрессии генов иммуноглобулинов), так и дефектность Т-клеток (ослабление хелперной активности). Примером первого рода может служить агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хро-мосомой. Ее основой являются мутации гена, детерминирующего фермент тирозинкиназу btk, которая связана с антигенраспознающим рецептором В-лимфоцитов. Отсутствие этой тирозинкиназы делает невозможным развитие В-лимфоцитов уже на самых ранних стадиях.
В основе другого первичного иммунодефицита — гипер-1дМ-синд-рома лежит дефект CD154 — молекулы, появляющейся на поверхности Т-клеток при их активации; в результате ее взаимодействия с молекулой CD40 поверхности В-лимфоцитов в эти клетки передается сигнал, обеспечивающий их дифференцировку в антителообразующие клетки, а также переключение изотипов секретируемых антител. В отсутствие этого сигнала происходит синтез иммуноглобулинов только одного изотипа — IgM, что сопровождается ослаблением гуморального иммунного ответа. Существуют формы гуморальных иммунодефицитов, при которых нарушено образование иммуноглобулинов какого-либо одного изотипа. Среди таких селективных дефектов наиболее частым является дефицит IgA.
114
При нем присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA, однако не образуются плазматические клетки, секретирующие IgA-антитела.
Ряд комбинированных иммунодефицитов возникает при локализованных дефектах генов мембранных молекул адгезии. Следствием таких мутаций является нарушение миграции клеток, в первую очередь нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить сходные поражения, развивающиеся как результат наследственных дефектов экспрессии (Р2-интегри-нов и углеводных детерминант, распознаваемых селектином L. Эти поражения представляют собой два варианта LAD-синдрома —- дефицит адгезии лейкоцитов, признаком которого является ослабление функции нейтрофилов, и повышение чувствительности к гнойным инфекциям.
Дефекты компонентов комплемента представлены вариантами с поражением практически всех основных факторов классического и альтернативного путей активации комплемента. Как правило, выпадение единичных компонентов системы комплемента проявляется в умеренном снижении устойчивости к некоторым-возбудителям. Лишь дефицит ингибитора С1 q сопровождается развитием ангионевротического отека, обусловленного накоплением вазоактивных пептидов С5а и СЗа.
Иммунодефициты, в основе которых лежит дефект генов цитокинов, немногочисленны, что связано с «избыточностью» системы цитокинов, которая обусловлена взаимозаменяемостью их функций. Лишь когда генетический дефект затрагивает функцию многих цитокинов, это проявляется в тяжелых расстройствах иммунитета, что происходит, например, при дефекте гена у-цепи, общей для рецепторов интерлейкинов 2, 4, 7, 13 и 15.
В результате дефекта, затрагивающего ген мембранного сиалопротеина CD43, развивается синдром Вискотта—Олдрича, о чем свидетельствует тромбоцитопения с геморрагическим синдромом в сочетании с экземой и комбинированным иммунодефицитом. При этом заболевании аномально функционирует цитоскелет, что отражается на подвижности клеток и межклеточных взаимодействиях, важных для осуществления иммунных процессов.
При атаксии-телеангиэктазии наблюдается поражение различных функций, обусловленное слабостью аппарата репарации ДНК и нестабильностью хромосом, а также дефектами клеточного цикла. Это дает неожиданное сочетание симптомов: комбинированный иммунодефицит (недоразвитие вилочковой железы, дефицит Т-клеток и иммуноглобулинов «поздних» изотипов — lgG2, lgG4, IgE, IgA), неврологические отклонения (атаксия), поражение сосудистой стенки (телеангиэктазии), нарушение пигментации.
Помимо рассмотренных «точечных» поражений иммунной системы известны первичные иммунодефициты, развитие которых обусловлено множественными дефектами, затрагивающими формирование в эмбриогенезе различных органов, включая органы иммунной системы. Так. наследственный порок, приводящий к нарушению развития у эмбрионов Щ'-
ловека производных 3 и 4 жаберных щелей, служит основой синдрома Ди Джорджи с дефектом развития вилочковой железы (она не заселяется предшественниками Т-клеток, развитие которых прерывается на костномозговой стадии) и гистогенетически родственных органов (паращитовидных желез и т.д).
Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммунной защиты при первичных иммунодефицитах, является инфекционный синдром, т.е. понижение резистентности к инфекционным агентам, в том числе сапрофитным (Pneumocystis cannii, Candida, цитомегаловирус, некоторые энтеровирусы). Характер нарушений иммунной защиты определяется локализацией поражения в иммунной системе. Так, при блокаде процесса перестройки рецепторных генов отсутствуют как Т-, так и В-клетки и не развиваются ни клеточные, ни гуморальные формы иммунного ответа. При селективных дефектах определенных классов лимфоцитов, а также их субпопуляций выпадают именно те иммунологические функции, за которые ответственны поражаемые типы клеток. При блокаде развития В-клеток развивается агаммаглобулинемия с нарушением гуморальной защиты от внеклеточных бактерий и их токсинов, а при дефицитах Т-лимфоцитов страдает клеточная защита от вирусов и микобактерий. При некоторых формах первичных иммунодефицитов (атаксия-телеангиэкста-зия, синдром Вискотта-Олдрича и т.д.) значительно повышается риск развития злокачественных опухолей (до 10—15%). Нередко нарушения иммунологических функций регистрируются при нормальной численности соответствующих клеток.
Клинико-иммунологическое обследование дает четкие результаты лишь при тех формах первичных иммунодефицитов, при которых точно локализован дефект. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците отсутствуют как Т-, так и В-клетки, при синдроме Ди Джорджи резко снижено содержание Т-лимфоцитов, а при агаммаглобулинемиях — В-лимфоцитов. По изменению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке или компонентов комплемента различных изотипов может быть установлена локализация дефекта в системе гуморального иммунитета. Все большую диагностическую значимость приобретает определение конкретных мембранных маркеров клеток иммунной системы (молекул адгезии, CD154, CD43 и т.д.), а также методы, позволяющие выявить мутации конкретных генов.
4.3.2. Вторичные иммунодефициты
Вторичные, или приобретенные, иммунодефициты определяют как нарушение иммунной защиты организма, развивающееся в постнатальном периоде вследствие действия внешних или внутренних факторов, непосредственно не связанных с генетическим аппаратом.
Фактически эти иммунодефициты лишены самостоятельности и рассматриваются как состояния, сопутствующие известным заболеваниям или действию повреждающих факторов.
116
Роль наследственного фактора в развитии вторичных иммунодефицитов не исключается, поскольку чувствительность иммунной системы к действию факторов, вызывающих формирование иммунодефицитных состояний, варьирует часто и зависит от наследственности. Однако наследственные факторы сами по себе, без действия индуктора, недостаточны для проявления вторичного иммунодефицита.
Вторичные иммунодефицитные состояния чрезвычайно широко распространены: в большей или меньшей степени отклонения в иммунной системе сопутствуют всем заболеваниям, особенно вирусным, ряду эндокринных и метаболических поражений и т.д. Они проявляются при действии большинства экстраординарных внешних агентов (классический пример — пострадиационный иммунодефицит), в том числе неблагоприятных экологических факторов. Известны физиологические иммунодефициты, свойственные раннему постнатальному и старческому возрастам, а также иммунодефициты, связанные со стрессом. Главное проявление вторичных (как и первичных) иммунодефицитов состоит в понижении устойчивости к инфекционным агентам, в частности к оппортунистическим, со склонностью кхронизации воспалительных процессов. В ряде случаев регистрируется повышение частоты развития злокачественных опухолей.
Основой многих проявлений вторичных иммунодефицитов является гибель клеток иммунной системы, которая может реализоваться в форме некроза (гибель вследствие нарушения целости мембраны) или апоптоза (гибель в результате деградации ДНК, обусловленной собственными ферментами клетки).
Апоптоз лимфоцитов развивается при действии многих лечебных химиопрепаратов, облучения, а также кортикостероидов, уровень которых существенно повышается при стрессовых состояниях. Другой механизм инактивации клеток иммунной системы состоит в их функциональной блокаде, достигаемой связыванием с поверхностью клетки или накоплением внутри клетки агентов, ингибирующих их активность. Их роль могут выполнять аутоантитела, цАМФ, простагландины и другие медиаторы воспаления, некоторые цитокины, супрессорные и «блокирующие факторы» опухолей, ингибирующие продукты патогенов.
Наконец, основой вторичных иммунодефицитных состояний может стать дисбаланс клеток иммунной системы — эффекторных и супрессорных клеток, субпопуляций CD4+- и CD8+Т-лимфоцитов, Т-хелперов Th 1- и ТИ2-типов. Снижение соотношения CD4+/CD8+, иногда обозначаемого как иммунорегуляторный индекс, регистрируется при ряде заболеваний; это может быть обусловлено как снижением численности СО4+-хелперов вследствие ослабления функции вилочковой железы и других причин, так и повышением содержания СО8+-лимфоцитов, которое может сопровождаться превалированием супрессорной активности. Дисбаланс хелперов типов Th1 и Th2 приводит к преобладанию гуморального или клеточного типа иммунной защиты, который может оказаться неадекватным при конкретной форме инфекции, о чем уже говорилось выше. Среди заболеваний,
117
которые особенно часто сопровождаются развитием вторичного иммунодефицита, следует назвать хронические неспецифические заболевания легких, некоторые эндокринопатии, ожоговую болезнь, хроническую почечную недостаточность. Из инфекционных агентов, вызывающих поражение иммунной системы, на первом месте стоят вирусы, которые часто проявляют тропность кТ-лимфоцитам.
Вирусную этиологию имеет синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — единственная самостоятельная нозологическая форма вторичных иммунодефицитов. Его вызывает лентивирус — вирус иммунодефицита человека, ВИЧ-1 (HIV-1 — от англ. Human immunodeficiency virus). Основой СПИДа является поражение клеток, несущих на своей поверхности молекулу CD4, — Т-хелперов, макрофагов, дендритных клеток. Эта избирательность обусловлена сродством белка др 120 оболочки ВИЧ-1 к молекуле CD4. Гибель клеток связанр не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза клеток вследствие перекрестного связывания CD4 белком др 120. При СПИДе прогрессивно снижаются все формы иммунной защиты, в первую очередь клеточной.
Среди экзогенных факторов, способных вызывать вторичный иммунодефицит, наиболее важны ионизирующая радиация и цитотоксические препараты, используемые в химиотерапии. В обоих случаях основной мишенью повреждающего действия являются лимфоциты. Под влиянием высоких доз этих факторов (при радиационных катастрофах, лечебном использовании высоких доз облучения или химиопрепаратов) развивается комбинированный иммунодефицит, который может привести организм к гибели вследствие развития инфекционных осложнений.
При длительном действии малых доз ионизирующей радиации, химических агентов, загрязняющих среду обитания человека (пестицидов, отходов промышленных предприятий) также развивается иммунодефицит. Он может быть выражен слабо, и его природа не всегда ясна. Эта форма иммунодефицита близка по генезу и проявлениям к возрастным иммунодефицитам: радиация и другие неблагоприятные экологические факторы ускоряют процесс старения иммунной системы.
Таким образом, иммунологическая недостаточность может развиваться как вследствие генетических дефектов, затрагивающих формирование и функционирование иммунной системы (первичные иммунодефициты), так и под влиянием внешних и внутренних факторов, действующих на сформировавшийся организм (вторичные иммунодефицитные состояния).
4.4. Аутоиммунные процессы
Аутоиммунными называют патологические процессы, основой которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген.
118
Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реакций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Основой запрета служат те механизмы, которые обусловливают формирование «антигенраспознающего репертуара» лимфоцитов: в процессе отрицательной селекции гибнут или инактивируются те клоны лимфоцитов, которые распознают аутологичные макромолекулы — аутоантигены. Таким образом формируется аутотолерантность. Помимо этого, защита от аутоагрессии (т.е. аутоиммунного процесса, приводящего к повреждению собственных тканей) обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими активацию аутореактивных клонов.
Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты:
• их основа — иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, подавляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а иммуностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный процесс;
• поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными ком-
понентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной само-поддерживающийся характер;
• проявления аутоиммунных процессов во многом определяются осо-
бенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принадлежности к определенным органам (органоспецифичности) поражение имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой распространенности аутоантигенов в организме развивается системный процесс, например системная волчанка;
• проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера им-
мунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой антител, цитокинов или с формированием цитотоксических Т-клеток. Само по себе присутствие в организме аутоантител и аутореактивных клонов Т-лимфоцитов недостаточно для развития патологического процесса. Так, у здоровых людей в сыворотке в малых количествах присутствуют «естественные» аутоантитела, реагирующие с односпиральной ДНК, а также с нормальными компонентами цитоскелета, миелином, сывороточным альбумином, причем титр этих аутоантител с возрастом нарастает. Естественные аутоантитела выполняют в организме транспортные или гомеостатические функции. В развитии же аутоиммунных процессов, приводящих к патологии, предполагается проявление повреждающей активности аутоагрессивных эффекторных факторов, в том числе антител.
119
Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловлено генетически. Описаны многочисленные ассоциации развития аутоиммунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Выведены генетически чистые линии мышей, у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов.
Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различными причинами. Наиболее типичные из них следующие:
• нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» участков организма (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии);
• . экспрессия молекул МНС II класса и ряда костимулирующих молекул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, CD80, CD86) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса активации лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (например, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном случае — инсулинзависимого сахарного диабета);
• перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на патогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисахаридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета);
• модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами;
• нарушение механизмов формирования аутотолерантности, например вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как следствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответственные за передачу сигналов к развитию апоптоза);
• слабость супрессорных механизмов: недостаточность супрессорных
вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих развитие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста Р).
В основе аутоиммунных процессов могут лежат клеточные или гуморальные иммунные механизмы, что определяется (как и в случае иммунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Th1 или Th2. Th1-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются особенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется — CD8+-киллеры или
120
С04+-клетки — продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором — основой патологического процесса является реакция типа ГЗТ (при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения, например при инсулинзависимом диабете. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей (например, при ревматоидном артрите).
Реже встречаются ТЬ2-зависимые аутоиммунные процессы. Ведущая патогенетическая роль аутоантител показана при системной красной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и ряде других цитопений, тяжелой миастении и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно lgG-класса, которые обладают способностью вовлекать в процесс другие факторы — гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NK-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных поражениях клеток крови). Реже проявляется стимулирующий эффект аутоантител; при токсическом зобе (болезни Хашимото) он обусловливает развитие тироидита.
Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы — нативная ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые взаимодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы in situ (фиксированные в тканях). Взаимодействие с иммунными комплексами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NK-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.
Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные (аутологичные) антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обусловленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против аутологичных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преобладающих механизмов — клеточно-опосредованные и гуморальные.
4.5. Лимфопролиферативные процессы
Лимфопролиферативные процессы разделяются на две группы в зависимости от наличия или отсутствия массового поступления злокачественных клеток в кровоток: лимфолейкозы и лимфомы. Те и другие в за
121
висимости от поражаемых популяций разделяют на В-клеточные и I -клеточные; первые развиваются значительно чаще, чем вторые.
Малигнизации могут подвергаться клетки, находящиеся на разных стадиях развития, а также их различные субпопуляции.
Как правило, они сохраняют свойственные им признаки, включая мембранные маркеры, гуморальные продукты. В зависимости от спектра молекул адгезии, сохраняющихся на поверхности малигнизированных клеток, они проявляют определенные особенности локализации в органах и тканевых структурах, склонность к лейкемизации или отсутствие таковой.
В зависимости от типа малигнизированных В-клеток различаютлим-фомы, связанные с фолликулами (фолликулярные лимфомы) или свободно распределяющиеся между фолликулами (диффузные лимфомы). В-клетки, уже продуцирующие IgM, но еще не дифференцировавшиеся в плазмоциты, после малигнизации служат основой макроглобулинемии Вальденстрема. При этом злокачественные клетки локализуются, как и их нормальные прототипы, в лимфоидных органах. В то же время при множественной миеломе злокачественные плазматические клетки размножаются в костном мозге, в который мигрируют и их нормальные предшественники.
При лимфолейкозах в злокачественный процесс чаще всего вовлекаются В-лимфоциты. Часто они относятся к субпопуляции В1, локализуются преимущественно в серозных полостях и образуют естественные антитела. При более редкой разновидности лимфолейкозов — Т-клеточ-ных лейкозах — в качестве поражаемой популяции обычно выступают СО8+-лимфоциты. В то же время Т-клеточные лимфомы формируются почти исключительно из СО4+-клеток-хелперов. У человека Т-клеточные лимфомы почти всегда развиваются в коже, к которой активированные СЭ4+-клетки обладают тропностью; у мышей Т-клеточные лимфомы локализуются в вилочковой железе. Лимфомы, образуемые клетками ТИ2-типа (синдром Сезари), обладают склонностью к лейкемизации, а Th 1-клеточные лимфомы (грибовидный микоз) не переходят в лейкоз
Существует несколько вариантов лимфогранулематоза, отличающихся численностью и интенсивностью активации Т-лимфоцитов в очагах поражения. При одной из наиболее тяжелых форм — лимфоидном преобладании —- Т-клетки многочисленны и активно пролиферируют, при узелковом склерозе их пролиферация отсутствует, лимфоцитов мало и в злокачественный процесс вовлекаются элементы стромы.
В этиологии ряда лимфопролиферативных процессов установлена роль вирусов. Так, развитие В-клеточной лимфомы Беркитта связано с вирусом Эпстайна—Барр, а Т-клеточный лимфолейкоз взрослых вызывает вирус HTLV-I, родственный ВИЧ, но вызывающий не цитолиз клеток-мишеней, а их бесконтрольную пролиферацию. Важную патогенетическую роль в обоих случаях играют сопутствующие факторы.
122
Установлена роль онкогенов в развитии названных, а также ряда других лимфопролиферативных заболеваний. Нормальные протоонкогены могут приобретать свойства онкогенов под действием вирусов или вследствие перемещения в необычное генетическое окружение. Так, при лимфоме Беркитта обнаруживаются транслокации, состоящие в переносе участка хромосомы 8, в котором содержится протоонкоген с-тус (причастный к контролю клеточного цикла и апоптоза), в хромосому 14, в непосредственное соседство с геном тяжелых цепей иммуноглобулинов Igh. Аналогичны^ закономерные перемещения протоонкогенов описаны и при других лимфопролиферативных процессах.
Наконец, развитию лимфопролиферативных процессов способствуют дополнительные факторы (кофакторы). Некоторые из этих кофакторов (их природа не установлена) имеют эндемический характер: известно, что при очень широком распространении вируса Эпстайна—Барр лимфома Беркитта присуща жителям лишь некоторых районов Африки, а эндемии Т-клеточного лимфолейкоза взрослых отмечены в Японии. Инфицирование клеток иммунной системы вирусом Эпстайна—Барр в отсутствие действия кофакторов и развития транслокаций вызывает инфекционный мононуклеоз, основой которого служит доброкачественный пролиферативный процесс. Только при сочетании инфицирования вирусом, наличия транслокаций указанного типа и действия эндемических кофакторов развивается лимфома Беркитта.
О роли иммунной недостаточности в развитии лимфопролиферативных процессов свидетельствует существенное увеличение их частоты на фоне иммуносупрессии, вызываемой длительной лучевой и химиотерапией. При этом существенно возрастает частота поражения злокачественным процессом Т-клеток.
По-видимому, малигнизированные лимфоидные клетки обычно сохраняют способность выполнять свои функции. В то же время у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями обычно развивается иммунодефицитный синдром. Разрешение этого противоречия связано с моноклональным характером лимфопролиферативных заболеваний. Они представляют собой как бы извращенную форму иммунного ответа, при котором размножается и функционирует только один клон лимфоцитов. Поскольку малигнизация конкретного клона является случайным феноменом и не связана с действием специфического антигена, такой ответ не является адаптивным, так как рецепторы клеток и их продукты, например антитела, не находят в организме свои мишени и не выполняют защитной функции. Вместе с тем безудержно размножающийся клон подавляет нормальный иммунный ответ как непосредственно, занимая пространство и используя ресурсы организма, так и опосредованно — через включение механизмов ограничения пролиферации клеток. В наиболее четкой форме это проявляется при множественной миеломе, при которой организм наводняется моноклональными антителами «случайной» специфичности, а нормальный процесс образования антител в ответ на поступление антигена подавлен.
123
Признаки аномального функционирования Т-клеток обнаруживаются при кожных Т-клеточных лимфомах: при синдроме Сезари Т-клетки, вовлеченные в процесс, вырабатывают ИЛ-4 и ИЛ-5, т.е. цитокины, свойственные ТИ2-лимфоцитам, при грибовидном микозе — типичные продукты Th1 -клетоку-интерферон и ИЛ-2.
Таким образом, лимфопролиферативные процессы — это злокачественные заболевания, основой которых служит бесконтрольная пролиферация лимфоидных клеток.
В пролиферацию вовлекаются лимфоциты конкретных типов и стадий развития. Заболевания этой группы протекают в форме лимфом и лимфолейкозов. Хотя функция малигнизированных лимфоцитов частично сохраняется, моноклональная пролиферация лимфоцитов при этих заболеваниях не только не может обеспечить адекватной иммунной защиты, но и препятствует нормальному развитию иммунного ответа.
Глава 5. Аллергия
5.1. Взаимоотношение аллергии и иммунитета
Аллергия (греч. alios — другой + ergon — иное, необычное действие). Термин был предложен австрийским педиатром Пирке [PirquetC.P., 1906], который определил аллергию как приобретенное специфическое изменение способности организма реагировать и относил к ней как гипер-, так и гипореактивность. Примером последнего являлся иммунитет. С тех пор смысл понятия «аллергия» изменился. За ним сохранилось только представление о гиперреактивности организма. Обычно широко используют расширенное представление об аллергии как повышенной (измененной) чувствительности организма к какому-либо веществу, чаще с антигенными свойствами. Такое определение подчеркивает только феноменологическую сторону реакции, которая может быть вызвана разными механизмами. В связи с этим аллергические реакции были разделены на основании патогенетических механизмов на группы: • истинные, или специфические;
• неспецифические, или ложные.
Последние называют также псевдоаллергическими. В течении специфических аллергических реакций различают 3 стадии:
I стадия — иммунологическая;
II стадия — патохимическая, или образования медиаторов;
III стадия — патофизиологичекая, отражающая конечный результат действия тех или и.ных механизмов и проявляющаяся определенными симптомами.
В период первой стадии развивается повышенная чувствительность — сенсибилизация (от лат. sensibilis — чувствительный) к впервые попавшему в организм аллергену.
Для сенсибилизации достаточно очень небольшого количества аллергена — сотых или тысячных долей грамма. Состояние повышенной чувствительности возникает не сразу после инъекции аллергена, а через 10—14 дней, и сохраняется у животных в течение 2 мес и более, затем постепенно исчезает. У человека сенсибилизация может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет.
Сенсибилизация представляет собой сложней процесс, в течение которого усиливается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, начинаются плазматизация лимфоидных клеток и выработка в них специфических антител.
125
Если к моменту появления антител аллерген из организма удален, никаких болезненных проявлений не наблюдается. При повторном воз действии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами, формируя комплекс аллерген—антитело. С этого момента начинается II стадия — происходит ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению и образованию многочисленных медиаторов. Если количество медиаторов и их соотношение оказываются неоптимальными, то возникают повреждение клеток, тканей, органов и нарушение их функции. Это составляет суть III стадии. Повышенная чувствительность организма в таких случаях специфична, она проявляется по отношению к аллергену, который ранее вызвал состояние сенсибилизации.
Неспецифические (псевдоаллергические) реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации В развитии этих реакций выделяют только 2 стадии — патохимическую и патофизиологическую. Попадающий в организм аллерген самостоятельно вызывает высвобождение и образование веществ, повреждающих клетки, ткани и органы.
При специфической аллергической реакции в ответ на поступление аллергена в организме включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию аллергена. При иммунитете в ответ на попадание в организм различных чужеродных веществ, называемых антигенами, также включаются иммунные механизмы, приводящие к связыванию чужеродного вещества и в конечном счете — к очищению организма от него Что же тогда объединяет между собою аллергию и иммунитет и чем они отличаются друг от друга? Общим в этих двух видах реакций является их защитная функция. В обоих случаях попадающее в организм чужеродное вещество активирует иммунные механизмы, выполняющие защитную функцию. Образующиеся антитела или сенсибилизированные лимфоциты связывают это чужеродное вещество, инактивируют его, способствуя очищению организма от данного вещества. Кроме того, есть данные, указывающие на то, что очищение при аллергии идет более интенсивно, чем при иммунной реакции. К тому же собственно иммунные механизмы при аллергии и иммунитете принципиально однотипны, т.е нет каких-либо специальных механизмов для аллергии или иммунитета
В чем же тогда различие9 Различие заключается в том, что если при иммунных реакциях не происходит повреждения тканей, то аллергические реакции сопровождаются повреждением ткани. Исходя из этого, специфическую аллергическую реакцию можно определить как иммунную реакцию, сопровождающуюся повреждением, или точнее как патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на экзогенный аллерген. При этом повреждение тканей становится как бы побочным эффектом иммунной реакции на аллерген Этим положением можно обосновать употребление терминов «антиген» и «аллерген». Если развивается иммунная реакция, то вещество, вызывающее ее, называется антигеном, а если аллер
гическая — аллергеном. По своей сути аллергическая реакция относится к разряду типовых патологических процессов, таких, как воспаление, лихорадка и др., для которых характерно одновременное проявление противоположных эффектов — защиты и повреждения, полезного и вредного, хорошего и плохого для организма. Конечный результат для каждого индивидуума будет определяться соотношением этих противоположных эффектов в каждом конкретном случае.
Возникает вопрос — почему в одних случаях реакция на антиген развивается как иммунная, а в других — как аллергическая? Это можно объяснить различными факторами, которые объединены в 2 группы: первая — характер антигена, его свойства и количество и вторая — особенности реактивности организма. Действительно, в некоторых случаях развитие иммунной или аллергической реакции связано с характером антигена. Известно, например, что аскаридозный антиген или соли платины, стимулируя образование IgE, тем самым обусловливают развитие преимущественно аллергических реакций. Играет роль и количество попадающего в организм аллергена. Так, например, некоторые слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольшом количестве (пыльца растений, домашняя пыль и др.), попадая в организм, приводят к развитию аллергической реакции немедленного типа.
Однако в зависимости от условий один и тот же антиген в одном и том же количестве может вызвать либо иммунную, либо аллергическую реакцию. Так, например, при воспроизведении у кроликов сывороточной болезни введением белка результат в значительной степени определяется интенсивностью образования антител и, тем самым, характером образующегося комплекса. У большинства пациентов, получавших пенициллин, обнаруживают антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, к пенициллину и его метаболитам, однако аллергические реакции на пенициллин развиваются не у всех. Указанные факты свидетельствуют об особенностях реактивности индивидуума.
Из конкретных особенностей реактивности, определяющих характер ответа, выделяются следующие:
• повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, ведущая к поступлению в организм антигенов (аллергенов), которые при отсутствии таковой либо не поступают, либо их поступление ограничено (например, пыльца растений при поллинозе);
• характер течения собственно иммунной реакции.
Для иммунной реакции при аллергии (в отличие от реакции иммунитета) характерны количественные отличия — изменение количества образующихся антител, а также их соотношения среди иммуноглобулинов различных классов;
• особенности патохимической стадии иммунной реакции любого ти-
па, характеризующиеся изменениями количества образующихся медиаторов и их соотношением между собой (медиаторы IgE — опосредованных реакций, комплемент, кинины, лимфокины и др.);
127
• характер ответа тканей, органов и систем организма на образующиеся медиаторы в форме способности реагировать воспалением и активностью ферментных систем, необходимых для нейтрализации эффекта образующихся медиаторов.
Например, при снижении гистаминопексических свойств плазмы высвобождение гистамина даже в небольшом количестве может привести к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реакции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин связывается, и реакция на антиген протекает как иммунная — без повреждения тканей.
Одни из этих особенностей являются приобретенными, многие детерминированы генетически. Они и определяют, каким путем разовьется ответ на антиген — будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех, которые происходят непрерывно в организме и не приводят к патологии, либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий разовьется аллергическая реакция.
Аллергены бывают не только экзогенными, т.е. попадающими в организм извне. Аллергены могут быть и эндогенными, т.е. образующимися в самом организме. Такие аллергены называют эндогенными, или аутоаллергенами, а аллергический процесс, развивающийся на аутоаллергены, — аутоаллергическим. Если при аллергии, вызываемой экзогенным аллергеном, повреждение тканей связывают с «побочным» эффектом медиаторов, то при аутоаллергии действие иммунных механизмов направлено непосредственно на белки, клетки и ткани организма. В обычных физиологических условиях к собственным антигенам белков, клеток и тканей имеется толерантность, и аутоаллергическая реакция на них не развивается. Для организма это «свои» антигены. Однако при многих патологических процессах меняется конформация белковых молекул, на поверхности клеток появляются чужеродные, «не свои», антигены — аутоаллергены. Тогда и развивается аутоаллергический процесс. Его можно определить как патологический процесс, в основе которого лежит повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на аутоаллергены собственных клеток и тканей.
Аутоаллергию, аутоаллергические процессы следует отличать от аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллергены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аутоаллергены и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и элиминацию их из организма.
При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система. Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.
5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний
Аллергенами называют вещества, вызывающие сенсибилизацию организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ зависят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм, наследственной предрасположенности и состояния физиологических систем организма.
Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойствам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и сложные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды животного или растительного происхождения, а также соединения небелковой природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низкомолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гаптенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с тканевыми белками.
Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в организме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами.
К экзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные аллергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены следующие группы:
1) пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав (ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза, подсолнечник и др.);
2) эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров, лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых случаях — экскременты домашних птиц;
3) бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и некоторые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы, моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства;
4) лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред-
ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых химических препаратов, например натрия хлорида;
5) инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос, комаров и др.);
6) пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллергеном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксенобиотики, консерванты,антиоксиданты;
7) химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть, динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки, краски, полимеры и другие естественные и искусственные химические вещества);
8) особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб, некоторые виды промышленных аллергенов и др.).
129
Экзоаллергены проникают в организм через дыхательные пути (пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекарства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, лекарственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косметические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъекций.
К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей разных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизнедеятельности. В последнее время стали приобретать все большее значение аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой. Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых значительная часть обусловлена аллергически ми механизмами. Большинство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобретают свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или тканей.
Аутоаллергены (эндоаллергены) подразделяют на естественные и приобретенные. К естественным относят аллергены физиологически изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образовываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждающих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.), термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных групп.
Диагностические и лечебные аллергены. В клинике для специфической диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют специально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллергены), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызванных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полученные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постановкой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина.
В диагностических целях применяют аллергены для постановки кожных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой водно-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизатора глицерин; диагностические алцеты (металлические ланцеты с фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном); аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреждения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.).
130
5.3. Специфические аллергические реакции
Известны различные классификации специфических аллергических реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее распространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделены аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чувствительность замедленного типа). В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немедленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа — через 1—2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакциями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наиболее распространена предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом [Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллергических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет особый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что определяет характер клинических проявлений.
Таблица 5.1 Типы аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу, (1968)
Тип Наименование Участвуют в реакции
I II III IV Анафилактический Цитотоксический Тип Артюса — повреждение иммунным комплексом Замедленная гиперчувствительность IgE- и реже 1д64-антитела IgG- и 1дМ-антитела IgG- и 1дМ-антитела Сенсибилизированные лимфоциты
5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические)
Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немедленного типа, реагиновым, lgE-опосредованным типом. Авторы классификации обозначали его как анафилактический.
Анафилаксия — состояние приобретенной повышенной чувствительности организма к повторному парентеральному введению чужеродного белка.
Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогена-ми. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — обратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита) был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., которые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экстракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз
131
вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты исследований показали, что анафилаксия в зависимости от условий ее воспроизведения может проявляться в виде местной или общей реакции Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим шоком
Впервые классический анафилактический шок на морских свинках получил в 1912 г AM Безредка Схематическое воспроизведение шока представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образованию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2—3 нед
Анафилаксия
Активная сенсибилизация
Подкожно/ 0ДО 1"см3
14-й
Пассивная сенсибилизация
Кровь
Десенсибилизация
15-й
Внутривенно 0,1'с
Подкожно 0,01 см
Разрешающая инъекция
Шок Шок Здоровая
Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия
132
им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение получило название разрешающей инъекции. Уже через 1—2 мин свинка начинает беспокоиться, почесывает мордочку, у нее взъерошивается шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное погибает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается, затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитическая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафилактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизистой оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок легкие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится причиной гибели.
Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис. 5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворотку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее интактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Развивается анафилактический шок.
Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может развиться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к определенному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена может вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин, антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при менее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемостью сосудов.
Развитие анафилактического шока можно предупредить десенсибилизацией, примененной впервые в эксперименте А.М. Безредки. Для этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызывает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В практической медицине десенсибилизацию по А.М. Безредке проводят людям перед введением им белковых препаратов, в частности антитоксических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизированных лошадей.
Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак — печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной системе), у кроликов — легочные артерии.
133
Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде волдыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него.
В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой — иммунной стадии — происходит образование специфических к аллергену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида антител. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют реагинами. Наиболее изучена роль IgE-антител. Общий принцип механизма реакции сводится к фиксации образовавшихся IgE-антител на тучных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаффинные (первого типа) рецепторы (FceRI) для Fc-фрагмента IgE. При повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антителами на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клетки и начинается вторая — п атохи ми чес кая стадия. Ее суть состоит как в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к которым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в образовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.), (рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функции клеток, органов и систем. Местно это проявляется повышением проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проницаемости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов, комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жидкость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочно-кишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизированного организма со специфическим аллергеном.
Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с развитием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно является и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопара-зитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных заболеваниях IgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гельминтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы имеют на своей поверхности Fc-рецепторы для IgE-антител, которые обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — FceRII. Через них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приводит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же IgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. Последующее соединение Fab-концов IgE-антител с соответствующими анти-
134
Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при IgE-опосредованной аллергической реакции.
В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтрофильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два IgE-антитела, соединенные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы. На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначения' Аг —антиген (аллерген), Ат —антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ —тромбоцитоактивирующий фактор, ВНХФ — высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор, Тр — триптаза.
генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы аллергии (см. рис. 5.2).
У определенной группы людей реакции немедленного типа выявляют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсибилизации. Их развитие также основано на включении аллергических механизмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии, поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»),
5.3.2. Аллергические реакции II типа
Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллергенами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Причины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи-
135
Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции цитотоксического типа.
Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент
мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет:
• конформационных изменений, присущих клетке антигенов;
• повреждения мембраны и появления новых антигенов;
• образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой химическое вещество играет роль гаптена.
Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных механизмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинук-леарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др.
При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к поверхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела, представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соединяются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к включению цитотоксических механизмов — комплементарного или механизма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. 136
Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их количества, фиксированного на поверхности клетки. При активации компле-ментопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение. Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клеток-мишеней, присоединяются так называемые К-клетки.
Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клетках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии которой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смерти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эозинофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллергии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов, например при переливании крови (в виде аллергических реакций на гемотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.
5.3.3. Аллергические реакции III типа
Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами — реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип (рис. 5.4). Аллергены (бактериальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм антигены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается, иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их. Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необходимы следующие условия:
• комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена;
• в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницае-
мость сосудистых стенок;
• продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении способности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоянном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в кровоток.
Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплементом, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксической активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают проницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль-
137
Сосудистая стенка
Рис. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа).
Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при определенных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.
ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.).
Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кроликов — феномене Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1—2 ч отеком и воспалительной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссудацию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, клеточную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компоненты комплемента.
138
5.3.4. Аллергические реакции IV типа
Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллергические реакции замедленного типа.
Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточно-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирования на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани.
Основное отличие ПЧЗТ заключается в том, что в ней участвуют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.
Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровождается выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и местных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно перенести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоцитов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые химические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.
Таблица 5.2
Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов
Признаки повышенной чувствительности Тип повышенной чувствительности
немедленный замедленный
Сроки развития местной аллергической реакции Макро-и микроскопическая картина местной реакции Основные аллергены Иммунологический механизм эффекторной стадии Антитела в сыворотке крови и их роль в механизмах развития реакции Пассивный перенос Характерные реакции in vitro при действии аллергена Через несколько минут Гиперемия, отек, полиморфно-ядерная инфильтрация Белковые и полисахаридные аллергены, гельминты Реакция аллергена с антителами Как правило, присутствуют и играют первостепенную роль С помощью сыворотки крови Дегрануляция базофилов, тучных клеток и альтерация нейтрофилов, агглютинация тромбоцитов, сокра- Не ранее 5—6 ч Гиперемия, уплотнение, мононуклеарная инфильтрация Белки, гликопротеины, бактерии, вирусы, грибы Реакция аллергена сТ-эффекторами Могут присутствовать, но не играют существенной роли С помощью Т-клеток Торможение миграции макрофагов и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов, положитель-
Окончание таблицы 5 2
Признаки повышенной чувствительности Тип повышенной чувствител ьности
немедленный замедленный
Характерные реакции in vivo на введение аллергена Эффекторные медиаторы Специфическая иммунотерапия щение гладкомышечных и миокардиальных клеток Немедленные реакции кожи и слизистой оболочки, анафилактический шок, феномен Артюса, реакция Овери, отек Квинке Гистамин, серотонин, гепарин,ацетилхолин, медленно реагирующая субстанция и др. Эффективна ный хемотаксис клеток, цитотоксические реакции Замедленные реакции кожи и слизистой оболочки, туберкулиновый шок, феномен Коха Эффекторные факторы торможения миграции клеток, медиаторы пролиферации, хемотаксиса, фагоцитоза и др Менее эффективна
Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым белкам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилированного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в избытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.
В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической реакцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает разный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.
В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в организм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызывает характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителооб-разование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ.
В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, характерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммунологической памяти.
Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антигенного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.
140
уИФ+, ИЛ-2^, ФНОа,Р+,"'гМ-КСФ+
Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью ТХ1.
Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — Т-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.
К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес-соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активациюТХ1, которые секретируютуИФ, ИЛ-2 ФНОа, 0 ГМ-КСФ (рис. 5.5).
Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоцитам. Созревание ТХ1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.
Дефекты в системе ТХ1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между ТХ1, контролирующими ПЧЗТ и Тх2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокинов ИЛ-3,4, 5,6,9,10,13, ГМ-КСФ, существуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макрофаги и тормозит рост Тх2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и пролиферацию ТХ1.
В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вырабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недостаточно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес-соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к
141
рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой железы и более устойчивы к действию гидрокортизона.
Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.
Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ-
ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомогательные клетки.
Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клетки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участвуют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотак-
сические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко-
Кровеносный сосуд
Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.
T — T-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 — простагландины; ЛТС4, ЛТД,, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены; ФВГ — фактор выделения гистамина; ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ — фактор роста базофилов; МИФ — фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.
142
ПЧЗТразвивается при инфекциях, введении в организм вакцин и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вызывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впервые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24— 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияниями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобретает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтрата. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигрируют из крови.
ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей инфекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, измененных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и биологических веществ.
Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, краски, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические средства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллергены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслойка эпидермиса.
Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свидетельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Характер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).
Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:
I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекторами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости класса I и (или) II;
II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активированными Т-эффекторами;
III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомальных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтрацией ткани.
143
Туберкулиновая реакция
Реакция на контактный аллерген
г»
Реакция отторжения гомотрансплантанта
Реакция при аутоаллергии
Рис. 5.7. Характер мононуклеарной инфильтрации в зависимости отлокализации антигена при ПЧЗТ. А — эпидермис, Б — дерма, В — подкожная клетчатка.
— мононуклеарная инфильтрация;
— локализация антигена.
Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспецифического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань. Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специфически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сенсибилизированных клеток достаточно для развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемости сосудистой стенки.
В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтрация базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубоких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимущественно эозинофилами.
Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят-144
но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с образованием циркулирующих антител.
При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишечнике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.
Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллергеном.
Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных механизмов развития ПЧЗТ.
Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп-рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой железы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.
Специфичность ПЧЗТи немедленной аллергии может быть различной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распознают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что специфичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная аллергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллергии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.
Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией образования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.
Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне отдельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т-супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне клеточного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.).
145
Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаимодействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимости классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим-фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.
ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбудителя и усиленная его элиминация.
Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исключением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроническим течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфекции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная резистентность.
Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ является воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его продукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения инфекционного заболевания.
5.4. Атопия. Атопические и псевдоатопические заболевания
5.4.1. Механизмы развития
Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафилактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у животных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Соса и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность).
К группе классических атопических болезней относят круглогодичный атопический ринит, поллиноз (от англ, pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты.
К признакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся естественное возникновение, наследственная предрасположенность, возможность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тканей вызывается аллергическими механизмами первого типа. Однако в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии
146
еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических механизмов первого типа.
Таблица 5.3
Различия между анафилаксией и атопией
Показатель Анафилаксия Атопия
Условия воспроизведения Роль наследственности Шоковый орган Участвующие механизмы: • специфические (иммунные) • неспецифические (неиммунные) Искусственное Незначительная Один в пределах вида I тип аллергических реакций Незначительное влияние Естественное Выраженная Любой I тип аллергических реакций Выраженное влияние
Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5,6,7, 11, 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы: I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (включение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению общего IgE;
II класс — гены, влияющие на специфический IgE-ответ;
III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность независимо от атопии;
IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgE-ответом.
Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор генов, который передается по наследству. Однако эта наследственная предрасположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способствующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воздействии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми факторами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены.
Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные). Все изменения в организме, связанные с включением этих механизмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классических атопических заболеваниях.
Особенность специфического механизма выражается в повышенной способности организма отвечать на аллергены образованием IgE-антител. Центральным звеном этой особенности является направленность
147
дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Тх-0). При обычном ответе на антиген Тх0 дифференцируется главным образом в ТХ1, которые секретируют ИЛ-2 (интерлейкин-2), у-интерферон (у-ИФ) и ряд других медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета (схема 5.1).
ТХ1 секреция ИЛ-2, уИФ _^>ИЛ-12 —
Аг + АПК<С^7 Тх0 _______________________
^^>.ил-1 rZL
► Тх2 секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13
Схема 5.1. Пути дифференцировки ТхО-клеток и роль некоторых интерлейкинов. Аг — антиген; АПК — Аг-представляющая клетка, ИЛ — интерлейкин, Тх — Т-хелперная клетка.
Улюдей, предрасположенных к развитию атопических реакций, имеется сдвиг дифференцировки Тх0 в сторону преимущественного образования Тх2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с G-класса на Е-класс. Между!^- и Тх2-зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобладании Тх2-зависимого ответа угнетается Тх1-зависимый ответ и наоборот. В связи с этим при атопических заболеваниях выявляют угнетение клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета, что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных процессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др.
У здоровых людей содержание общего IgE в плазме крови варьирует от 0 до 40—60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наименьшее при рождении, затем увеличивается и к 10—12-летнему возрасту стабилизируется. При атопических заболеваниях в 80—85 % случаев концентрация общего IgE повышается до 100—120 ед/мл и более и может достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому, что в его состав входят как IgE-антитела к определенному аллергену, так и молекулы IgE, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновременно с увеличением общего IgE возрастает, как правило, и специфический IgE. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с повышением уровня общего IgE или без такового в сыворотке крови обнаруживали lgG4, который, каки IgE, может фиксироваться на базофилах и выполнять роль реагинов.
Образовавшиеся под влиянием аллергена IgE-антитела и молекулы неспецифического IgE фиксируются на клетках через Fc-рецепторы. Различают два вида этих рецепторов. Первый вид — классические высокоаффинные рецепторы (FceRI), которые находятся на тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фик
148
сироваться от 30x103 до 400x103 молекул IgE. Большая их часть приходится на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE, как правило, меньше. Второй тип рецепторов — низкоаффинные (FceRII). Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может возрастать. Это ведет к тому, что начальный механизм развития аллергической реакции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15—20 мин) может иметь продолжение в виде отсроченной фазы (через 4—8 ч), характеризующейся развитием воспаления; В развитии отсроченной фазы большую роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго типа фиксируется специфический IgE. С ним соединяется соответствующий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью (катионные белки, активные формы кислорода и др.). Поздняя фаза аллергических реакций немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повышением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспецифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших анафилактический шок, он может повториться (через несколько часов после того, как пациент был выведен из этого состояния). У15—20 % больных атопией общий IgE находится в пределах нормы или ее верхней границы. Кроме атопических заболеваний, уровень IgE может повышаться при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, заболеваниях печени.
Патохимическая стадия реакции I типа начинается после связывания аллергена с IgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксированными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными на клетках IgE-антителами).
Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению различных медиаторов, что морфологически определяется как их дегрануляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс медиаторов.
Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде. Одни из них легко секретируются из имеющегося «запаса» (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), другие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супе-роксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депонируется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тромбо-цитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, вклю
149
чая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и другие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные — фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза (диаминооксидаза), лейкотриены и др.
Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии.
Неспецифические механизмы:
1) нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатической иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наиболее резко — при атопическом дерматите.
При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена холинергическая реактивность, что проявляется более резким сужением зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с таковым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спонтанное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При атопической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов, что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с холиномиметиками.
При атопии p-2-адренергическая реактивность снижена. A. Szen-tivahyi (1968) выдвинул даже Р-адренергическую теорию атопических нарушений при бронхиальной астме и развития атопии вообще. Сниженная Р2-адренореактивность проявляется меньшей степенью гликогенолиза, липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лейкоцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению с таковой у здоровых лиц.
Одновременно усиливается а-адренореактивность, что не выявляют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое увеличение при атопическом дерматите. У последних отмечается выраженная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица и снижения температуры кожи пальцев;
2) повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологические стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическим ринитом и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здоровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммунологические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойствами обладают тучные клетки из бронхоальвеолярного смыва у больных атопической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в клетках фосфодиэстеразы цАМФ и снижением концентрации последнего. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина;
150
3) известно, что атопия сопровождается различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.
В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, ответственных за формирование атопического генотипа, приводит к независимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следовательно, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимущественно специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фенотипических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных признаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относиться как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на следующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем генотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механизмы. Особенности реактивности каждого из этих типов представлены в табл. 5.4.
Таблица 5.4
Особенности реактивности людей трех конституциональных типов
Признаки Тип конституции
атопический псевдоатопический неатопический
Механизмы развития атопии Специфические и неспецифические Только или главным образом неспецифические Нет
Преобладание ТХ1-зависимой реакции Нет Есть Есть
Преобладание Тх2-зависимой реакции Есть Нет Нет
Исходно существующая неспецифическая гиперреактивность тканей Есть Есть Нет
У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровождается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, круглогодичный атопический ринит, атопический вариант бронхиальной астмы и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным образом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реагируют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты (раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные
151
противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.). Проявления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе IgE-опосредованных иммунных механизмов, поэтому общий IgE у таких лиц в норме и не удается найти аллергена.
Объектом атопической альтерации может быть любая система организма. Развитие повреждения той или иной системы организма определяется не только его общими свойствами, или конституцией, но и особенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его поступления и, определяет локализацию процесса и появление определенного атопического заболевания.
Особенности реактивности «шокового» органа определяются многими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль играет сдвиг в балансе влияний парасимпатического и симпатического отделов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выявляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактив-ность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерматите, сопровождающемся поражением только кожи.
5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей
Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявление бронхиальной астмы.
Собственно бронхиальная астма — синдром, объединяющий группу заболеваний, которые развиваются под влиянием аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний респираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов) у предрасположенных людей и характеризующийся гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями приступов удушья и эозинофилией.
Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрасположенность, для которой характерны особенности регуляции дыхательных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздражителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуляции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа.
Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конституциональных типа людей (см. табл. 5.4). Имеются и три группы причин, вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В связи с этим в зависимости от конституционального типа действие причинных факторов будет реализовываться через различные механизмы (схема 5.2). У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители инфекции как аллергены включают иммунный IgE-опосредованный и не-152
специфический механизмы. Через специфический механизм стимулируется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством (лейкотриены С4, Д4, Е4, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.), вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллергеном. Группа провоспалительных медиаторов (хемотаксические факторы, способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиаторы, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, активные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболочке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливаются холинергические и а-адренергические влияния и снижается Р-адре-нореактивность, что может усилить не только высвобождение медиаторов тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышенная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобождением медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозинофильного десквамативного бронхита.
Причины бронхиальной астмы
Типы , конституции
конституция
(без предрасположенности к гиперреактивности бронхов)
конституция
Неспецифические механизмы
Стадия образования медиаторов
Механизмы развития
Иммунный механизм
Десквамация эпителия дыхательных путей Воспаление
Воспаление----Гиперреактивность
бронхов
ОРВИ
Бронхит острый
Обратимая обструкция дыхательных путей
Бронхит хронический
Схема 5.2. Взаимосвязь причинных факторов и конституциональных типов пациентов с механизмами развития обструкции дыхательных путей.
Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на аллергены, либо иммунный ответ на них не опосредован lgE-механизмами. Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая
153
прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя освобождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания, вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способствуют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления отличается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный инфильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того, иммунный механизм развивается поТХ1-зависимому пути. Он направлен не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена возможность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей.
У лиц с неатопической конституцией аллергены не вызывают какой-либо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Поскольку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпителия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гиперреактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.
5.5. Псевдоаллергия
Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологическая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергической реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу анафилактического шока) — патологический процесс, клинически сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллергии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологическая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллергии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псевдоаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и другие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клинически сходных.
Основным критерием следует считать характер патохимичес-кой стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относятся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые образуются также и в период патохимической стадии истинных аллергических реакций.
Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псевдоаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клетки-эффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости и вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях медиаторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при лекарственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные пре-154
параты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют развитию псевдоаллергии, чем аллергии.
В патогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие механизмы:
• гистаминовый;
• нарушения активации системы комплемента;
• нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.
В каждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих механизмов.
5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии
Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях концентрации свободного гистамина, который оказывает через Н,- и Н2-ре-цепторы клеток-мишеней патогенное действие, ^-рецепторы выявлены на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н2-рецепторы — на париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др.
В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи и развитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему — к гипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, концентрацией и соотношением Н,- и Н2-рецеп-торов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями:
1) действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки и базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию . гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть весьма значительным;
2) увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механизмов его инактивации. В организме имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азота в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли, крапивницы, диареи;
155
3) увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (фермента-тированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина;
4) дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образование гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.
5.5.2. Нарушение активации системы комплемента
Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадекватным усилением классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате активации комплемента образуются многочисленные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа, С5а и С5 Apr), которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрегации лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определенной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада комплемента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную активацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин активируют Cis, СЗ и фактор В, они же могут замещать фактор D. Каллик-реин расщепляет СЗ с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q) фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая активацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo наблюдают при криопатиях, in vitro —при длительном хранении пастеризованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких препаратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафилактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активировать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который активирует С1. Одновременно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе.
Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии развиваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1 -ингибитора, который представляет собой а2-нейроаминогликопроте-ин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутацией гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомнодоминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора связан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению 156
концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иногда сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура оказывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В последнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его активность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека Квинке.
Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (Xll-фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, который в свою очередь запускает начальное звено классического пути активации комплемента, начиная с С1. Активация происходит до СЗ и здесь прекращается, так каку СЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека Квинке.
5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты
Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллергии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипидов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)"ПОД действием внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс высвобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплением кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфол ипазу А2- Последняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освободившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути метаболизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые затем переходят в классические простагландины Е2, F2a и ^2 (ПГЕ2, ПГР2а> ПГО2), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется несколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определенное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может превращаться в нестабильный эпоксид— лейкотриен А^ЛТАд). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). Последующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТ04 и ЛТЕ4. Образующиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выраженное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и
157
систем организма, а также участвуют в многочисленных механизмах обратных связей, тормозя или усиливая образование медиаторов как своей группы, так и иного происхождения. В физиологических условиях имеется определенный баланс между различными метаболитами арахидоновой кислоты, что обеспечивает оптимальную активность клеток тканей и функцию органов.
ПП2 ПГЕ2 ТрВ2 лтв4
л I
пго2 лтс4
I I
ПГЕ2а ЛТР4
ЛТЕ4
Схема 5.3. Циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты.
5-HPETE — гидропероксиэйкозотетраеновая кислота, 15-НЕТЕ — гидроксиэйкозо-тетраеновая кислота, ПГ — простагландин; ПП2 — простациклин, Тр — тромбоксан, ЛТ — лейкотриен
В патологии этот баланс и количество метаболитов меняются, что ведет к соответствующим нарушениям функции клеток и органов. Так, например, установлено, что простагландины серии F вызывают сокращение гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, а простагландины группы Е —ее расслабление. Тромбоксан А2 сопровождается агрегацией тромбоцитов и спазмом гладких мышц, а простациклин угнетает эту агрегацию и расслабляет гладкомышечные клетки. ЛТС4 и ЛТОд способствуют спазму гладких мышц, резко усиливают выделение слизи, уменьшают коронарный кровоток, силу сердечных сокращений, приводят к умеренному повышению проницаемости сосудов. ЛТВ4 не дает бронхоспастического эффекта, но вызывает выраженный хемотаксис нейтрофилов, их адгезию на сосудистых сменках и дегрануляцию, стимулирует образование активных форм кислорода этими клетками. ЛТЕ4, в сравнении с ЛТС4 и ЛТД4, ведет к развитию менее выраженной, но более длитель-158
ной бронхоконстрикции. В связи с указанными эффектами метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в развитии отека, воспаления, бронхоспазма, нарушают работу сердца и др.
Важной причиной, нарушающей метаболизм арахидоновой кислоты, является прием лекарств, относящихся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наибольшее количество реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте пациенты оказываются чувствительными к другим препаратам — производным пиразолона, пара-минофенола, НПВП разных химических групп. Клинические проявления этой непереносимости весьма различны: от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока, но чаще всего проявляются патологическими процессами в органах дыхания или развитием крапивницы и/или отека Квинке. Существуют различные представления о возможных механизмах непереносимости анальгетиков. Значительное внимание уделялось выяснению роли иммунологических механизмов в реализации патогенного действия этих препаратов. Однако это предположение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представление, что непереносимость НПВП относится к группе псевдоаллергичес-ких реакций. Отрицание возможности иммунологического механизма и в первую очередь lgE-опосредованного базируется на следующих наблюдениях:
• большинство пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты не страдают атопией и у них не возникают немедленные кожные реакции ни на этот препарат, ни на его конъюгаты;
• чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови;
• пациенты с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте оказываются чувствительными также и к другим химически различным анальгетикам.
Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы-2 и тем самым,сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сторону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существуют и другие механизмы непереносимости. Это подтверждает тот факт, что непереносимость НПВП нередко сопровождается увеличением содержания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой; возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана.
Проявления псевдоаллергических состояний близки к таковым при аллергических заболеваниях. Их основой являются повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными, системными, Они наблюдаются в виде круглогодичных ринитов, крапивницы, отека Квинке, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, развития бронхиальной астмы, сывороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного
159
поражения отдельных органов. В развитии некоторых заболеваний возможно участие аллергических и псевдоаллергических механизмов. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающейся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков и получившей название «аспириновая» астма. Ее наиболее выраженную форму — астму,’ полипоз носа и повышенную чувствительность к аспирину — называют «аспириновой, или астматической, триадой». Сочетание астмы с повышенной чувствительностью к аспирину выявляют, поданным различных авторов, у 10—40 % больных с атопической или инфекционнозависимой формами бронхиальной астмы. «Аспириновая» астма как самостоятельное заболевание встречается реже.
Часть вторая ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
Глава 6. Патологическая физиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции
Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов и тканей. Область микроциркуляции непосредственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями (к микроциркуляторному руслу относятся капилляры и прилегающие к ним мелкие артерии и вены диаметром до 100 мкм). Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение ткани кислородом и питательными веществами, а также удаление из них продуктов метаболизма.
Интенсивность микроциркуляции в каждом органе и ткани, или объемная скорость кровотока Q, прямо пропорциональна разности давлений в сосудах этого органа: Ра - Pv или ДР, и обратно пропорциональна сопротивлению R на протяжении данного периферического сосудистого русла:
q =-At_ _
R
Изменения как ДР, так и R нарушают микроциркуляцию (табл. 6.1).
Таблица 6.1 Состояние кровотока в микрососудах при артериальной гиперемии, ишемии, капиллярном стазе и венозном застое крови, учитывая, что S*V=Q
[по Г.И. Мчедлишвили, 1980]
Вид расстройства Площадь поперечного сечения, S Линейная скорость, V Объемная скорость, Q
Артериальная гиперемия Ишемия Микроциркуля-торный стаз Венозный застой крови + + + + “Ы-
Условные обозначения: + — слабое увеличение; ++ — сильное увеличение;---
слабое уменьшение;----сильное уменьшение.
161
Основными формами расстройств периферического кровообращения и микроциркуляции являются:
• артериальная гиперемия;
• ишемия;
• местная остановка кровотока вследствие первичного нарушения текучести крови — стаз;
• венозный застой крови.
Характерные признаки основных форм расстройств периферического кровообращения и микроциркуляции представлены в табл. 6.2.
Таблица 6.2
Признаки расстройства периферического кровообращения (В.В. Воронин, модификация Г.И. Мчедлишвили)
Признак Артериальная гиперемия Ишемия Местный стаз крови Венозный застой крови
Состояние Дилатация Сужение Некоторое Расширение
сосудов артерий, вторичное расширение капиллярного и венозного русла капиллярного и венозного русла от сужения или закупорки артерий расширение микрососудов со стазом венозного и капиллярного русла от сдавления или закупорки отводящих вен
Объем протекающий крови Увеличен Уменьшен Равен нулю Уменьшен
Скорость тока крови Увеличена объемная и линейная скорость Уменьшена объемная и линейная скорость Равна нулю Уменьшена объемная и линейная скорость
Кровенаполнение сосудов в тканях и органах Больше Меньше Резко увеличено Значительно больше
Цвет органа красный, или ткани Ярко-красный Бледный Темно-красный Темно- багровый, цианоз
Температура (на поверхности тела) Повышена Понижена Понижена Понижена
Образование тканевой жидкости Увеличивается незначительно, отек развивается редко Уменьшается Прекращается * Значительно увеличивается, образуется отек
162
6.1. Артериальная гиперемия
Механизмы местной вазодилатации. Артериальная гиперемия — увеличение количества крови, протекающей через периферическое и (или) микроциркуляторное русло вследствие дилатации приводящих артерий и артериол.
Понятие «вазодилатация» означает расширение периферических артерий, но не капилляров и вен; артерии имеют такие строение и функцию, которые позволяют активно менять сосудистый просвет в широких пределах при регулировании периферического сопротивления. Раньше считали, что лишь мельчайшие прекапиллярные артерии, называемые артериолами, являются регуляторами периферического кровотока и микроциркуляции. Однако теперь доказано, что резистивными являются все последовательные ветвления органных артерий, включая мельчайшие. При этом артериальные ветви разного калибра выполняют неодинаковую функцию. Так, в отношении головного мозга было доказано, что более крупные артерии — внутренние сонные и позвоночные, а также их ближайшие ветви поддерживают постоянство кровотока, кровяного давления и объема крови в сосудистой системе головного мозга. Более мелкими артериями (в отношении коры мозга — ветвлениями пиальных артерий, расположенных на поверхности мозга) регулируется микроциркуляция в мозговой ткани. Вазомоторная функция артерий зависит от управления их просветом посредством нейрогуморальных механизмов.
Нейрогенный механизм. Нейрогенные влияния могут быть результатом функционирования либо истинного рефлекса, реализуемого при участии нейронов головного или спинного мозга, либо местного рефлекса, осуществляемого в пределах периферических нервных ганглиев или даже отдельных нейронов, расположенных в органах. Считается также, что местная вазодилатация может вызываться «аксон-рефлексом» — нервные импульсы распространяются в пределах ветвлений одного периферического нейрона.
Гуморальный механизм. Важную роль в местной вазодилатации могут играть специфические физиологически активные вещества, которые действуют на сосудистые стенки со стороны сосудистого просвета (если циркулируют в крови) либо образуются местно в сосудистой стенке или в окружающей ткани. Такими веществами могут быть, например, гистамин, возникающий в тучных клетках, или разнообразные вазодилатор-ные полипептиды, в том числе брадикинин, которые образуются в тканях (в частности, при их повреждении).
В общем местная вазодилатация возникает в большинстве случаев под действием тех же вазомоторных влияний, которые участвуют в регулировании периферического кровообращения в нормальных условиях. Компенсаторная вазодилатация — это проявление физиологической реакции. Патологическая же вазодилатация — это проявление нарушений нормальной деятельности вазомоторных механизмов в тех или иных органах.
163
Микроциркуляция при артериальной гиперемии. Микроциркуляция при артериальной гиперемии меняется в результате расширения приводящих артерий и артериол. Вследствие увеличения артериовенозной разности давлений в микрососудах возрастает скорость кровотока в капиллярах, повышаются внутрикапиллярное давление и количество функционирующих капилляров (схема 6.1).
Схема 6.1 Изменение микроциркуляции при артериальной гиперемии [по Г.И. Мчедлишвили, 1980]
Объем микроциркулярорного русла при артериальной гиперемии возрастает главным образом за счет увеличения количества функционирующих капилляров и вен, например число капилляров в работающих скелетных мышцах в несколько раз выше, чем в неработающих. При этом функционирующие капилляры расширяются незначительно и главным образом вблизи артериол. Когда закрытые капилляры раскрываются, они превращаются сначала в плазматические капилляры (имеющие нормальный просвет, но содержащие лишь плазму крови), а затем по ним начинает протекать цельная кровь —плазма и форменные элементы. Раскрытию капилляров при артериальной гиперемии способствуют повышение внут-рикапиллярного давления и изменение механических свойств соединительной ткани, окружающей стенки капилляров. Заполнение же плазматических капилляров цельной кровью обусловлено перераспределением эритроцитов в микроциркуляторном русле: через расширенные артерии в капиллярную сеть поступает увеличенный объем крови с относительно высоким содержанием эритроцитов (высокий местный гематокрит).
164
Вследствие увеличения количества функционирующих капилляров растет общая площадь стенок капилляров для транскапиллярного обмена веществ. Одновременно увеличивается поперечное сечение микроцир-куляторного русла. Вместе с возрастанием линейной скорости это ведет к значительному повышению объемной скорости кровотока в органе. Увеличение объема капиллярного русла при артериальной гиперемии способствует повышению кровенаполнения ткани (термин «гиперемия», т.е. полнокровие).
Повышение давления в капиллярах может быть весьма значительным. Это усиливает фильтрацию жидкости в межклеточные пространства, вследствие чего увеличивается количество тканевой жидкости. При этом лимфоток из ткани значительно усиливается. Если стенки микрососудов сильно изменены, возникают мелкие кровоизлияния.
Признаки артериальной гиперемии. Признаки артериальной гиперемии связаны главным образом с увеличением кровенаполнения органа и интенсивностью кровотока в нем. При этом цвет органа бывает красным вследствие того, что поверхностно расположенные сосуды в коже и слизистых оболочках заполнены кровью с высоким содержанием эритроцитов (увеличением гематокрита) и оксигемоглобина, так как в результате ускорения кровотока в капиллярах при артериальной гиперемии кислород используется тканями только частично, т.е. отмечается арте-риализация венозной крови.
Температура поверхностно расположенных тканей или органов повышается вследствие усиления кровотока в них, так как баланс приноса и отдачи тепла смещается в положительную сторону. В дальнейшем само по себе повышение температуры может вызвать усиление окислительных процессов и способствовать повышению температуры.
Значение артериальной гиперемии. Положительное значение артериальной гиперемии определяется усилением доставки кислорода и питательных веществ в ткани и удаления из них продуктов метаболизма, что необходимо, однако, лишь в тех случаях, когда потребность тканей в этом повышена. При физиологических условиях артериальная гиперемия может возникнуть в связи с усилением активности (и интенсивности обмена веществ) органов или тканей. Так, например, артериальную гиперемию, возникающую при сокращении скелетных мышц, усилении секреции желез, повышении активности нейронов и т.д., называют функциональной. При патологических условиях артериальная гиперемия также может иметь положительное значение, если она компенсирует те или иные нарушения. Например, если гиперемия возникает вслед за предшествующим сужением приводящей артерии, она имеет положительное, т.е. компенсаторное, значение: в ткань приносится больше кислорода и питательных веществ, лучше удаляются продукты обмена веществ, которые накопились в период ишемии. Другим примером артериальной гиперемии компенсаторного характера могут служить местное расширение артерий и усиление кровотока в очаге воспаления. Известно, что искусст
165
венное устранение или ослабление этой гиперемии ведет к более вялому течению и неблагоприятному исходу воспаления.
Артериальная гиперемия может иметь отрицательное значение для организма, если нет потребности в усилении кровотока или степень артериальной гиперемии высока. Местное повышение давления в микрососудах может способствовать кровоизлияниям в ткань в результате разрыва сосудистых стенок (если они патологически изменены) или же диапедезу, если наступает просачивание эритроцитов сквозь стенки капилляров; может развиваться также отек ткани. Эти явления особенно опасны для центральной нервной системы, усиленный приток крови в головной мозг сопровождается такими неприятными ощущениями, как головная боль и головокружение. При некоторых видах воспаления усиление вазодилатации и артериальной гиперемии также может играть отрицательную роль.
Артериальная гиперемия в головном мозге. Изменение кровотока типа артериальной гиперемии возникает в головном мозге при резком расширении ветвлений пиальных артерий. Эта вазодилатация развивается обычно при недостаточности кровоснабжения мозговой ткани, например при значительном усилении ее активности и повышении интенсивности обмена веществ (особенно при судорогах, в частности, в эпилептических очагах), являясь аналогом функциональной гиперемии в других органах. Расширение пиальных артерий возможно также при резком понижении общего артериального давления, закупорке крупных ветвей мозговых артерий и становится еще более выраженным в процессе восстановления кровотока после ишемии в ткани мозга, когда развивается постишемическая (или реактивная) гиперемия.
Артериальная гиперемия в головном мозге, сопровождающаяся увеличением объема крови в его сосудах (особенно если она развилась в значительной части мозга), может приводить к повышению внутричерепного давления.
В связи с этим наступает компенсаторное сужение системы магистральных артерий — проявление регулирования постоянства объема крови внутри черепа.
При артериальной гиперемии интенсивность кровотока в сосудистой системе мозга может намного превышать метаболические потребности его тканевых элементов, что бывает особенно выражено после тяжелой ишемии или травмы мозга, когда его нейронные элементы повреждены и в них нарушается обмен веществ. При этом кислород, приносимый кровью, не усваивается мозговой тканью, и потому по венам мозга оттекает артериализированная (красная) кровь. Это явление было замечено нейрохирургами, которые назвали его «избыточной перфузией мозга» с типичным признаком — «красной венозной кровью». Это показатель тяжелого или даже необратимого состояния головного мозга, которое часто заканчивается смертью.
166
6.2. Ишемия
Ишемия [от греч. ischem (исхейн) — задерживать, haima — кровь] — ослабление кровотока в периферическом и (или) микроциркуляторном русле вследствие констрикции или закупорки приводящих артерий. Ишемия возникает при отсутствии (или недостаточности) коллатерального (окольного) притока крови в данную сосудистую территорию.
Причины увеличения сопротивления току крови в артериях. Увеличение сопротивления в артериях бывает связано главным образом с уменьшением их просвета. Значительную роль играет также нарушение реологических свойств крови, способствующее росту сопротивления кровотоку в микрососудах. Вызывающее ишемию уменьшение сосудистого просвета может быть обусловлено патологической вазоконстрикцией (ангиоспазмом), полной или частичной закупоркой просвета артерий (тромбом, эмболом), склеротическими и воспалительными изменениями артериальных стенок и сдавлением артерий извне.
Непосредственной причиной спазма артерий являются изменения функционального состояния сосудистых гладких мышц (увеличение степени их сокращения и главным образом нарушение их расслабления), в результате чего нормальные вазоконстрикторные нервные или гуморальные влияния на артерии вызывают их длительное, нерасслабляющееся сокращение, т.е. ангиоспазм.
Выделяют следующие механизмы развития спазма артерий.
1. Внеклеточный механизм, обусловливающий нерасслабляющееся сокращение артерии путем влияния вазоконстрикторного вещества (например, катехоламины, серотонин, некоторые простагландины), длительно циркулирующего в крови или синтезирующегося в артериальной стенке.
2. Мембранный механизм, связанный с нарушением процессов реполяризации плазматических мембран гладкомышечных клеток артерий.
3. Внутриклеточный механизм, характеризующийся сокращением гладкомышечных клеток вследствие нарушения внутриклеточного переноса ионов кальция («выкачивания» из цитоплазмы) или же изменения функции сократительных белков — актина и миозина.
Эмболия — закупорка артерий принесенными током крови эмболами, которые могут иметь эндогенное происхождение:
а) тромбы, оторвавшиеся от места образования, например от клапанов сердца;
б) кусочки ткани при травмах или опухолей при их распаде;
в) капельки жира при переломах трубчатых костей или размножении жировой клетчатки; иногда жировые эмболы, занесенные в легкие, проникают через артериовенозные анастомозы в большой круг кровообращения.
167
Эмболы могут быть также экзогенными:
а) пузырьки воздуха попадают из окружающей атмосферы в крупные вены (верхнюю полую, яремные, подключичные), в которых кровяное давление может быть ниже атмосферного; проникающий в вены воздух попадает в правый желудочек, где может образоваться воздушный пузырь, тампонирующий полости правого сердца;
б) пузырьки газа, образующиеся в крови при быстром понижении барометрического давления, например при быстром подъеме водолазов или при разгерметизации кабины самолета.
Эмболия может локализоваться:
• в артериях малого круга кровообращения (эмболы заносятся из венозной системы большого круга кровообращения и правого сердца);
• в артериях большого круга кровообращения (эмболы заносятся сюда из левого сердца или из легочных вен);
• в системе воротной вены печени (эмболы приносятся сюда из многочисленных ветвей воротной вены брюшной полости).
Склеротические изменения артериальных стенок могут вызывать сужение сосудистого просвета при возникновении атеросклеротических бляшек, выступающих в сосудистый просвет, или при хронических воспалительных процессах в стенках артерий (артерииты). Создавая сопротивление кровотоку, такие изменения сосудистых стенок часто бывают причиной недостаточности притока крови (в том числе коллатерального) в соответствующие микроциркуляторные русла.
Сдавление приводящей артерии или участка ткани вызывает так называемую компрессионную ишемию. Такого рода ишемия может развиваться при сдавлении сосудов растущей опухолью, рубцом или инородным телом. Она может быть вызвана наложением жгута или перевязкой сосуда. Компрессионная ишемия головного мозга возможна при значительном повышении внутричерепного давления.
Микроциркуляция при ишемии. Значительное увеличение сопротивления в приводящих артериях способствует понижению внутрисосудистого давления в микрососудах органа и создает условия для их вторичного сужения. Давление падает прежде всего в мелких артериях и артериолах к периферии от места сужения или закупорки, поэтому артериовенозная разнэсть давления на протяжении микроциркуляторного русла уменьшается, вызывая замедление линейной и объемной скорости кровотока в капиллярах. В результате местного сужения артерий в сосудистой системе наступает та кое перераспределение эритроцитов, когда в ишемированную область поступает кровь, бедная форменными элементами (с низким гематокритом). Это способствует превращению большого количества функционирующих капилляров в плазматические, а понижение внутрикапиллярного давления создает условия для последующего закрытия их просвета. Вследствие этого количество функционирующих капилляров при ишемии уменьшается.
168
Ослабление микроциркуляции влияет на питание тканей: уменьшается доставка кислорода и энергетических материалов. Одновременно в тканях накапливаются продукты обмена веществ. Вследствие понижения давления внутри капилляров фильтрация жидкости из сосудов в ткань уменьшается и создаются условия для ее усиленной резорбции из ткани в капилляры. В связи с этим количество тканевой жидкости в межклеточных пространствах значительно сокращается и лимфоток из области ишемии ослабляется вплоть до полной остановки. Зависимость разных параметров микроциркуляции при ишемии показана на схеме 6.2.
Схема 6.2. Изменение микроциркуляции при ишемии [по Г.И. Мчедлишвили, 1980]
Характерные признаки ишемии. Признаки ишемии зависят главным образом от уменьшения интенсивности кровоснабжения ткани и соответствующих изменений микроциркуляции. Цвет органа становится бледным вследствие сужения поверхностно-расположенных сосудов и снижения количества функционирующих капилляров, а также резкого обеднения крови эритроцитами (понижение местного гематокрита). Объем органа при ишемии уменьшается в результате ослабления его кровенаполнения и уменьшения количества тканевой жидкости. Температура поверхностно расположенных органов при ишемии понижается, так как вследствие уменьшения интенсивности кровотока нарушается баланс между доставкой тепла кровью и его отдачей в окружающую среду, т.е. отдача тепла начинает превалировать над его доставкой. Температура при ишемии естественно не понижается во внутренних органах, с поверхности которых теплоотдачи не происходит.
169
Компенсация нарушения притока крови при ишемии. Последствия ишемии определяются степенью восстановления кровоснабжения пораженныхтканей (даже если препятствие в артериальном русле остается), что зависит от коллатерального притока крови, который может возникать сразу же после начала ишемии. Степень такой компенсации определяется анатомическими и физиологическими факторами кровоснабжения соответствующего органа.
К анатомическим факторам относятся особенности артериальных ветвлений и анастомозов. При этом различают:
1) органы с хорошо развитыми артериальными анастомозами (например, головной мозг). Когда сумма их просвета близка по величине к таковому закупоренной артерии, какого-либо нарушения кровоснабжения ткани не происходит, так как количество крови, притекающей по коллатеральным сосудам, может быть вполне достаточным для поддержания нормального кровоснабжения тканей;
2) если артерии соответствующего органа имеют мало (или вовсе не имеют) анастомозов, коллатеральный приток крови в них возможен только по непрерывной капиллярной сети. Однако при таких условиях возникает тяжелая ишемия и в результате ее инфаркт ткани;
3) большинство органов имеют недостаточное количество коллатералей для обеспечения необходимого притока крови в их микроцирку-ляторное русло.
Физиологическим фактором, способствующим коллатеральному притоку крови, является активная дилатация артерий органа. Этот механизм обусловливает вазодилатацию сохранившихся артерий как нейрогенным, так и гуморальным (диффузия метаболитов в ткани) путем. При этом расширяются все коллатеральные пути притока крови в участок с дефицитом кровообращения, и скорость кровотока в них увеличивается, способствуя кровоснабжению ткани, испытывающей ишемию.
Если кровотоке коллатеральных артериальных ветвях, снабжающих кровью область ишемии, относительно долго остается усиленным, то стенки этих сосудов постепенно перестраиваются в артерии более крупного калибра. Такие артерии могут полностью заменить ранее закупоренный артериальный ствол и нормализовать кровоснабжение тканей.
Другим механизмом компенсации при ишемии является понижение интенсивности обмена веществ в ткани, испытывающей дефицит кровоснабжения . Однако этот механизм компенсации имеет ограниченные возможности.
Изменения в тканях при ишемии. Описанные изменения микроциркуляции при ишемии способствуют ограничению доставки кислорода и питательных веществ в ткани, а также задержке в них продуктов метаболизма. Накопление этих продуктов (молочной, пировиноградной кислот и др.) вызывает сдвиг pH ткани в кислую сторону. Нарушение обмена веществ приводит сначала к обратимым, а затем к необратимым повреждениям тканевых элементов.
170
Разные ткани неодинаково чувствительны к изменениям кровоснабжения Особенно опасна ишемия для центральной нервной системы, где недостаточность кровоснабжения сразу же вызывает расстройства функции соответствующих областей мозга Следующее место по чувствительности к ишемии занимают сердечная мышца, почки и другие внутренние органы Ишемия в конечностях сопровождается болями, ощущением онемения и дисфункцией скелетных мышц, проявляющейся, например, в виде перемежающейся хромоты ,
Если кровоток в области ишемии в течение соответствующего времени не восстанавливается, возникает некроз тканей, называемый инфарктом
Возникновению инфарктов при ишемии способствуют общие расстройства кровообращения, вызываемые сердечной недостаточностью и понижением уровня общего артериального давления, а также атеросклероз артерий Склонность к спазмам артерий в области ишемии и нарушение реологических свойств крови препятствуют коллатеральному притоку крови и нормальной микроциркуляции.
Ишемия головного мозга и ее компенсация. Ишемия в головном мозге, также как и в других органах, развивается вследствие сужения или закупорки просвета приводящих артерий В естественных условиях это может зависеть от тромбоза или эмболии сосудистого просвета, стенозирующего атеросклероза сосудистых стенок или патологической вазоконстрикции, т е спазма соответствующих артерий
Ангиоспазм в головном мозге появляется главным образом в магистральных артериях и других крупных артериальных стволах в области
Рис 6 1 Схематическое изображение системы пиальных артерий на поверхности головного мозга с активными сосудистыми сегментами
1 — крупные пиальные артерии 2 — мелкие пиальные артерии 3 — прекортикальные артерии, 4 — сфинктеры ответвлений,
Благодаря наличию многочисленных анастомозов и активной дилатации наступает быстрая компенсация — восстанавливается приток крови в кору мозга в случаях нарушения ее кровоснабжения
171
основания мозга. Это те артерии, для которых при нормальном функционировании (т.е. во время регулирования мозгового кровотока) более типичны констрикторные реакции. Спазм более мелких ветвлений пиальных артерий возникает реже, поскольку наиболее типичной для них является дилататорная реакция при регулировании микроциркуляции в коре мозга.
При сужении или закупорке отдельных артериальных ветвей головного мозга ишемия развивается в нем не всегда или же наблюдается в небольших участках ткани. Это можно объяснить наличием в артериальной системе мозга многочисленных анастомозов, связывающих между собой как магистральные артерии мозга (две внутренние сонные и две позвоночные артерии) в области виллизиева круга, так и пиальные артерии, расположенные на поверхности мозга. По этим анастомозам быстро возникает коллатеральный приток крови в бассейн выключенной артерии. Этому способствует дилатация ветвлений пиальных артерий, расположенных к периферии от места сужения (или закупорки). Такие сосудистые реакции не что иное, как проявление регулирования микроциркуляции в мозговой ткани, обеспечивающего ее адекватное кровоснабжение. (рис. 6.1).
6.3. Нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах
Реологические свойства крови как неоднородной жидкости имеют важное значение при ее течении по микрососудам, просвет которых сопоставим с величиной ее форменных элементов. Эритроциты и лейкоциты меняют свою форму — вытягиваются в длину, изгибаются и т.д. при движении в просвете капилляров и прилегающих к ним мельчайших артериол и венул. Нормальное течение крови возможно только при условиях, если:
а) форменные элементы могут легко деформироваться;
б) они не склеиваются между собой и не образуют агрегаты, которые могли бы затруднять кровоток и даже полностью закупоривать просвет микрососудов;
в) содержание форменных элементов крови не избыточно.
Все эти условия важны прежде всего в отношении эритроцитов, так как их число в крови человека почти в тысячу раз превышает количество лейкоцитов.
Наиболее доступным и широко используемым способом определения реологических свойств крови у больных является метод вискозиметрии. Однако условия движения крови в любых известных в настоящее время вискозиметрах значительно отличаются от тех, которые имеются в микроциркуляторном русле живого организма. Ввиду этого данные, получаемые при вискозиметрии, отражают лишь некоторые общие реологические свойства крови, которые могут либо способствовать, либо препятствовать ее течению по микрососудам. Ту вязкость крови, которую 172
выявляют в вискозиметрах, называют относительной вязкостью, сравнивая ее с вязкостью воды, которую принимают за единицу.
Ниже перечислены основные факторы, определяющие нарушения реологических свойств крови в микрососудах.
Нарушение структурирования потока крови в микрососудах. В просвете мелких сосудов нормальный поток крови характеризуется специфической структурированностью, заключающейся в следующем: а) неагрегированные эритроциты перемещаются в осевом потоке, а у стенок имеется только плазматический слой;
б) в потоке крови эритроциты ориентированы преимущественно продольно;
в) в микрососудах имеется профиль скоростей в виде параболы — поток более быстрый у оси сосуда и замедленный — ближе к стенкам. В просвете наиболее узких капилляров перемещаются вытянутые вдоль оси эритроциты, причем между их наружной мембраной и эндотелием стенок капилляров всегда остается тонкий пристеночный слой плазмы. Все эти особенности потока крови оказывают значительное влияние на ее текучесть в микрососудах.
При нарушении реологических свойств крови в микрососудах изменения структурирования потока крови имеют особое значение, причем возникает положительная обратная связь. Так, при первичном замедлении кровотока продольная ориентация эритроцитов сменяется на поперечную, а траектория движения эритроцитов становится хаотичной. Все это изменяет реологические свойства крови таким образом, что сопротивление кровотоку все более возрастает, вызывая еще большее замедление течения крови в капиллярах и нарушая микроциркуляцию.
Усиленная внутрисосудистая агрегация эритроцитов, вызывающая стаз крови в микрососудах. Способность эритроцитов к агрегации, т.е. к слипанию и образованию «монетных столбиков», которые затем склеиваются между собой, является их нормальным свойством. Однако агрегация может значительно усиливаться под влиянием разных факторов, меняющих как поверхностные свойства эритроцитов, так и среду, окружающую их. При усилении агрегации кровь превращается из взвеси эритроцитов с высокой текучестью в сетчатую суспензию, полностью лишенную этой способности. В общем агрегация эритроцитов всегда нарушает нормальное структурирование кровотока в микрососудах и является наиболее важным фактором, нарушающим нормальные реологические свойства крови.
При усиленном слипании эритроцитов агрегаты закупоривают просветы, вызывая нарушение в них кровотока. Усиленная агрегация эритроцитов может возникать не только системно, но и местно, в микрососудах отдельных органов, и нарушать реологические свойства текущей в них крови до такой степени, что кровоток в капиллярах замедляется и останавливается полностью — возникает стаз, несмотря на то, что артериовенозная разность кровяного давления на протяжении этих микрососудов сохранена. При этом в капиллярах, мелких артериях и венах кровоток 173
останавливается и накапливаются эритроциты, которые заполняют весь сосудистый просвет Однако на ранней стадии при стазе не происходит ни гемолиза, ни свертывания крови. В течение некоторого времени стаз обратим: движение эритроцитов может возобновиться, а проходимость микрососудов — восстановиться.
На возникновение внутрикапиллярной агрегации эритроцитов оказывает влияние ряд факторов:
1) увеличение проницаемости стенок капилляров, вызывающее усиленную фильтрацию жидкости, электролитов и низкомолекулярных белков (альбуминов) в окружающие тканевые щели. Вследствие этого в плазме крови увеличивается концентрация высокомолекулярных белков — глобулинов и фибриногена, что в свою очередь является важнейшим фактором усиления агрегации эритроцитов. Предполагается, что адсорбция этих белков на мембранах эритроцитов способствует их слипанию между собой;
2) скорость кровотока в капиллярах, обусловленная функциональным состоянием приводящих артерий. Констрикция их при ишемии приводит к замедлению кровотока в капиллярах, способствуя агрегации эритроцитов и развитию стаза в капиллярах. При дилатации приводящих артерий и ускорении кровотока в капиллярах (артериальная гиперемия) внутрикапиллярная агрегация эритроцитов и стаз развиваются значительно труднее и устраняются легче.
Изменение содержания эритроцитов в циркулирующей крови. Содержание эритроцитов в крови является важным фактором, влияющим на ее реологические свойства. Объемная концентрация эритроцитов в крови (гематокрит) может меняться в значительной степени как во всей кровеносной системе, так и местно — в отдельных микрососудах и капиллярных сетях, оказывая значительное влияние на реологические свойства крови и интенсивность микроциркуляции.
Нарушение деформируемости эритроцитов. Мембраны эритроцитов податливы и потому эритроциты меняют свою форму в потоке крови не только по капиллярам, но и в более широких артериях и венах, где они бывают обычно вытянутыми в длину. Способность деформироваться (деформируемость) у эритроцитов связана главным образом со свойствами их наружной мембраны, а также с высокой текучестью их содержимого. В потоке крови происходят вращательные движения мембраны вокруг содержимого эритроцитов, которое также перемешивается.
Деформируемость эритроцитов чрезвычайно изменчива при естественных условиях. Она постепенно уменьшается с возрастом эритроцитов, что препятствует их прохождению по наиболее узким (диаметром 3 мкм) капиллярам ретикулоэндотелиальной системы.
Мембраны эритроцитов становятся более жесткими под влиянием различных патогенных факторов, например при потере ими АТФ, а также 174
в условиях гиперосмолярности и т.д. В результате реологические свойства крови изменяются таким образом, что ее течение по микрососудам затрудняется. Это возможно при заболеваниях сердца, несахарном диабете, раке, стрессах и т.д., при которых текучесть крови в микрососудах оказывается значительно пониженной.
Последствия стаза крови в микрососудах. Если в период стаза не произошло значительных изменений в стенках микрососудов и в самой крови (нарушающих ее реологические свойства), кровоток может восстановиться. Однако при значительных повреждениях сосудистых стенок и эритроцитов стаз крови может оказаться необратимым, и вызвать некроз окружающих тканей. Этому в значительной мере способствуют констрикция или закупорка приводящих артерий и ослабление кровоснабжения данного участка ткани, т.е. ее ишемия. Патогенное значение стаза крови в капиллярах в значительной степени зависит оттого, в каком органе это происходит. Так, особенно опасен стаз крови в микрососудах головного мозга, миокарде и почках.
6.4. Венозный застой крови
Причины венозного застоя крови. Венозный застой крови (или венозная гиперемия) — увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие нарушения оттока крови в венозную систему. Венозный застой возникает в тех случаях, когда существует препятствие для оттока крови из микроциркуляторного русла вследствие закупорки или сдавления отводящих вен. Препятствие для кровотока в венах может быть вызвано:
• тромбозом вен;
• повышением давления в крупных венах (например, при правожелудочковой недостаточности);
• сдавлением вен, которые легко податливы ввиду тонкости их стенок
и сравнительно низкого внутрисосудистого давления (например, сдавление вен разросшейся опухолью или увеличенной маткой при беременности).
В венозной системе коллатеральный отток крови не затруднен благодаря большому количеству анастомозов. При длительном венозном застое коллатеральные пути венозного оттока могут подвергаться дальнейшему развитию. Например, при сдавлении или сужении просвета воротной вены или при циррозе печени отток венозной крови в нижнюю полую вену происходит по развившимся коллатералям вен в нижней части пищевода, вен брюшной стенки и т.д.
Лишь при недостаточном коллатеральном оттоке крови препятствия для кровотока в венах приводят к значительному застою крови.
Микроциркуляция в области венозного застоя крови. Кровяное давление в венах повышается прежде всего непосредственно перед пре-
175
пятствием кровотоку, что ведет к уменьшению артериовенозной разности давлений и замедлению кровотока в мелких артериях, капиллярах и венах. Если отток крови в венозную систему полностью прекращается, то давление перед препятствием возрастает настолько, что достигает диастолического давления в артериях, приносящих кровь в данный орган. В этих случаях кровоток в сосудах останавливается во время диастолы сердца и опять возникает во время каждой систолы. Такое течение крови называют толчкообразным. Если же давление в венах перед препятствием повышается еще больше, превышая диастолическое давление в приводящих артериях, то кровоток в нормальном направлении может быть только во время систол сердца, а во время диастол, из-за того что давление вблизи вен становится выше, чем в артериях, наступает ретроградный, т.е. обратный, толчок крови. Такой кровоток в микрососудах называют маятникообразным. Повышенное внутрисосудистое давление вызывает расширение сосудов, прежде всего функционирующих вен. Кроме того, раскрываются те венозные сосуды, которые до того не функционировали. Капилляры также расширяются, преимущественно в венозных отделах, так как степень повышения давления здесь больше и стенка более растяжима, чем вблизи артериол.
Расширению вен и капилляров при венозном застое крови способствует увеличение растяжимости соединительной ткани, которая окружает сосуды. Таким образом; сила, растягивающая сосуды, а именно внутрисосудистое давление Р, увеличивается, а сила, противодействующая их растяжению, т.е. напряжение стенки Т, уменьшается. Величины Р иТ связаны между собой соотношением Р • г = Т (закон Лапласа), где г — радиус сосуда. Вследствие увеличения Р и уменьшения Т радиус их все более увеличивается, и это способствует еще большему растяжению сосудистых стенок. Расширение сосуда происходит до тех пор, пока Т не уравновесится с (Рт), иначе неизбежен разрыв сосудистой стенки. Расширенные капилляры и вены, а также раскрытые ранее нефункционирующие сосуды заполнены кровью. Вследствие этого кровенаполнение органа при
Схема 6.3. Изменение микроциркуляции при венозном застое крови [по Г.И. Мчедлишвили, 1980].
176
венозном застое крови всегда возрастает (поэтому возникло название «венозная гиперемия»).
Хотя площадь поперечного сечения сосудистого русла органа пря венозном застое увеличивается, линейная скорость кровотока падает значительно больше, поэтому объемная скорость кровотока оказывается закономерно уменьшенной. Таким образом, микроциркуляция в органе и кровоснабжение тканей при венозном застое крови уменьшаются, несмотря на расширение капиллярного русла и повышение внутрисосудистого давления.
Зависимость различных параметров микроциркуляции при венозном застое крови представлена на схеме 6.3.
Признаки венозного застоя крови. Признаки венозного застоя зависят главным образом от уменьшения интенсивности кровотока в микроциркуляторном русле, а также от увеличения его кровенаполнения. Уменьшение объемной скорости кровотока при венозном застое ведет к тому, что меньшее количество кислорода и питательных веществ приносится с кровью в орган, а продукты обмена веществ не удаляются полностью. В связи с этим ткани испытывают гипоксию, что способствует нарушению нормального функционирования тканей.
Повышение кровяного давления внутри капилляров сопровождается усилением фильтрации жидкости через их стенки в тканевые щели и уменьшением ее резорбции обратно в кровеносную систему, что означает усиление транссудации. Проницаемость стенок капилляров увеличивается, также способствуя усиленному переходу жидкости в тканевые щели. При этом механические свойства соединительной ткани меняются таким образом, что ее растяжимость растет, а упругость падает. В результате этого вышедший из капилляров транссудат легко растягивает щели и, накапливаясь в них в значительном количестве, вызывает отек тканей. Объем органа при венозном застое увеличивается за счет увеличения его кровенаполнения и вследствие образования отека.
В связи с тем, что кровоток в капиллярах при венозном застое резко замедляется, кислород крови максимально используется тканями и большая часть гемоглобина оказывается восстановленной, поэтому органы или ткани приобретают синюшный оттенок (цианоз), который возникает в результате просвечивания темно-вишневого цвета восстановленного гемоглобина через тонкий слой полупрозрачного эпидермиса.
Нарушение мозгового кровообращения и его компенсация при венозном застое крови. Затруднение оттока крови из сосудистой системы головного мозга, вызывающее венозный застой крови, весьма опасно для мозга, находящегося в герметически замкнутой черепной коробке. В ней помещаются две несжимаемые жидкости — кровь и цереброспинальная жидкость, а также ткань мозга (состоящая на 80 % из воды и потому малосжимаемая). Увеличение объема крови в сосудах мозга (которое неизбежно сопутствует венозному застою крови) вызывает повышение внутричерепного давления и сдавление мозга, в свою очередь нарушая его кровоснабжение и функцию.
177
Вполне естественно, что в процессе эволюции животного мира развился весьма совершенный регулирующий механизм, устраняющий такие нарушения. Экспериментами было доказано, что сосудистыми эффекторами этого механизма являются магистральные артерии мозга, которые активно суживаются, кактолько затрудняется отток венозной крови из черепа. Констрикция артерий ограничивает приток крови в мозги уменьшает венозный застой в его сосудистой системе, который может полностью устраняться.
6.5. Отек головного мозга
Развитие отека головного мозга тесно связано с нарушениями его кровообращения (схема 6.4). С одной стороны, циркуляторные изменения в мозге могут быть непосредственными причинами отека. Отек может возникнуть при резком повышении кровяного давления в мозговых сосудах вследств.ие значительного подъема общего артериального давления (отек называют гипертензивным). Ишемия мозга также может быть причиной отека, называемого ишемическим. Такой отек развивается вследствие ишемического повреждения структурных элементов мозговой ткани, в которых начинаются процессы усиленного катаболизма (в частности, распад крупных молекул белка) и появляется большое количество осмотически активных фрагментов макромолекул ткани. Повышение осмотического давления в мозговой ткани в свою очередь обусловливает усиленный переход воды с растворенными в ней электролитами из микрососудов в межклеточные пространства и внутрь тканевых элементов мозга, которые при этом резко набухают.
Изменение микроциркуляции может влиять на развитие отека мозга любой этиологии. Решающую роль играют изменения уровня кровяного давления в микрососудах мозга, во многом определяющие степень
1. Оокмшк ПрЯЧНЯЫ огвкл
2. Факторы способствующие отеку
3. Факторы, огранмчимющне отев
Усиление процессов катаболизма в ткани
Ишемия мозга
Артериальная гипертензия
Артериальная гжперемня и застои крови в мозге
—, ж—. —. ,
Нарушение функции гв-матоээдефа-лнческого барьера
* -
Повышение кровяного давленая в микрососудах
Усиленная фильтрация годы и электролитов в ткань мозга и их ретенция в ней
Превалирование фильтрации над резорбцией ходы и электролитов в мякросссуддк мозга
Артериальная гивотензих
Ослабление кровотока в мозге
Схема 6.4. Патогенная и компенсаторная роль циркуляторных факторов отека головного мозга
178
фильтрации воды с электролитами из крови в тканевые пространства. В •связи с этим возникновение артериальной гиперемии или венозного застоя крови в мозге сопровождается развитием отека, например после черепно-мозговой травмы. Большое значение имеет также состояние гематоэнцефалического барьера, так как от него зависит переход в тканевые пространства из крови не только осмотически активных частиц, но и других компонентов плазмы крови, например жирных кислот, которые в свою очередь повреждают ткань мозга и способствуют накоплению в ней избыточного количества воды.
Используемые для лечения отека осмотически активные вещества, повышающие осмолярность крови, часто оказываются малоэффективными. Циркулируя в крови, они способствуют резорбции воды главным образом из неповрежденной ткани мозга. Дегидратация тех частей мозга, в которых отек уже развился, нередко не происходит из-за того, что, во-первых, в поврежденной ткани имеются условия, способствующие задержке жидкости (высокая осмолярность, набухание клеточных элементов), и, во-вторых, вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера осмотически активное вещество, введенное с терапевтической целью в кровь, переходит в ткань мозга и еще более всего способствует задержке там воды, вызывая больший отек мозга.
6.6. Кровоизлияние в мозг
Кровь изливается из сосудов в ткань мозга при двух условиях (схема 6.5). Чаще это происходит при разрыве стенок мозговых артерий, если повышено внутрисосудистое давление (при резком подъеме общего артериального давления и недостаточной его компенсации в результате констрикции соответствующих мозговых артерий). Такие кровоизлияния в мозг, как правило, возникают во время гипертонических кризов, когда общее артериальное давление внезапно повышается и компенсаторные механизмы артериальной системы мозга не срабатывают. Другим фак-
Схема 6.5. Причины и последствия кровоизлияний в головной мозг
179
тором, способствующим кровоизлиянию в головной мозг при этих условиях, является значительное изменение структуры стенок сосудов, которые не выдерживают растягивающей силы повышенного кровяного давления (например, в области артериальных аневризм).
Поскольку кровяное давление в артериях мозга значительно превышает уровень внутричерепного давления, при кровоизлияниях в мозг в условиях герметически замкнутого черепа давление в нем повышается, и окружающие очаг кровоизлияния структуры мозга деформируются. Кроме того, структурные элементы ткани мозга повреждаются содержащимися в крови токсичными ингредиентами. В конечном счете развивается отек мозга. Поскольку все это возникает подчас внезапно и сопровождается тяжелым состоянием больного с потерей сознания и т.д., кровоизлияния в мозг называют «апоплексическим ударом» (инсульт).
Возможны кровоизлияния в ткань мозга без морфологически обнаруживаемого разрыва стенок мозговых сосудов. Это происходит при значительных повреждениях гематоэнцефалического барьера, когда из микрососудов в ткань мозга начинают переходить не только составные компоненты плазмы крови, но и ее форменные элементы. В отличие от «апоплексического удара» этот процесс идет сравнительно медленно, но сопровождается повреждением структурных элементов мозговой ткани и развитием ее отека.
Г лава 7. Воспаление
Воспаление — развивающийся в месте повреждения реактивный патологический процесс. Воспаление способствует:
— ограничению (локализации) повреждения;
— нейтрализации действия и разрушению (уничтожению) повреждающего агента;
— разрушению (лизису) нежизнеспособных тканей и удалению продук-
тов их распада.
Благополучное завершение воспаления — необходимое условие последующего заживления раны и восстановления нарушенных функций.
Причины воспаления. Все факторы, вызывающие повреждение, могут стать причиной воспаления. К ним относятся физические (механическая сила, электрический ток, ионизирующая радиация, высокая и низкая температура и др.) и химические факторы (кислота, щелочь, паренхиматозные яды; подлежащие выведению продукты обмена веществ — соли мочевой кислоты, билирубин и др.); инфекционные агенты (бактерии, вирусы, простейшие); биологические процессы — расстройства кровообращения, рост опухолей, иммунные реакции и др.
Признаки воспаления. Еще в первом веке нашей эры римский врач Корнелиус Цельс указал на4 кардинальных признака всякого острого воспаления: красноту (rubor), припухлость (tumor), жар (calor) и боль (dolor). Столетие спустя греческий врач Гален добавил к ним еще один — нарушенную функцию (functio laesa).
7.1. Нарушение микроциркуляции
Развитие воспаления связано с характерными изменениями кровотока в микроциркуляторных сосудах, которые детально изучены в экспериментах in vivo на тонких и потому прозрачных органах (брыжейка, ушная раковина) животных разных видов при помощи светового микроскопа. Первые исследования такого рода были выполнены на брыжейке лягушки более 100 лет назад немецким патологом Ю. Конгеймом.
К микроциркуляторным сосудам (или сосудам периферического сосудистого ложа) относят мелкие артерии диаметром менее 50 мкм; артериолы и метартериолы, диаметр которых составляет около 10 мкм; истинные капилляры (3—7 мкм), часть которых начинается от метартериол; посткапиллярные венулы (7—30 мкм), принимающие кровь из 2—4 капилляров; собирающие венулы первого и второго порядка диаметром 30— 50 мкм и 50—100 мкм соответственно, возникающие после слияния сначала посткапиллярных, а потом и собирающих венул.
181
Стенки артериол, метартериол и собирающих венул имеют в своем составе гладкомышечные клетки, которые иннервируются вегетативными нервными волокнами. Стенки капилляров и посткапиллярных венул лишены таковых. Капиллярный кровоток регулируется специальными прекапиллярными сфинктерами. Каждый сфинктер образован одной гладкомышечной клеткой, которая окружает капилляр в месте его отхождения от метартериолы.
При воспалении различают 4 стадии изменений кровотока в микро-циркуляторных сосудах:
— кратковременный (преходящий) спазм приносящих артериол;
— расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение кровотока (артериальная гиперемия);
— дальнейшее расширение сосудов и замедление кровотока (венозная гиперемия);
— остановку кровотока (стаз).
Преходящий спазм приносящих артериол отчетливо выражен при быстро развивающемся повреждении, например при ожоге или механической травме. Он мало заметен или отсутствует, если вызывающее воспаление повреждение развивается постепенно, например при инвазии бактерий. Сосудистый спазм продолжается обычно несколько секунд, но иногда (при ожогах) несколько минут.
Расширение микроциркуляторных сосудов и ускорение кровотока (артериальная гиперемия), возникающее вслед за спазмом или в отсутствие его при повреждении, начинается с артериол и метартериол. Затем расслабляются прекапиллярные сфинктеры и растет число функционирующих капилляров. Увеличивается кровенаполнение поврежденного участка органа — возникает гиперемия, которая обусловливает первый макроскопический признак воспаления — покраснение. Если воспаление развивается в коже, температура которой ниже температуры притекающей к ней крови, то температура гиперемированного участка повышается — возникает жар. Жар не является признаком воспаления внутренних органов, температура которых равна температуре крови.
Поскольку первое время после расширения микроциркуляторных сосудов в зоне воспаления скорость кровотока в них значительно превышает норму, а потребление кислорода тканями меняется незначительно, оттекающая от очага воспаления кровь содержит много кислорода и мало восстановленного гемоглобина, что придает ей ярко-красную окраску. Эту стадию сосудистого ответа иногда называют стадией артериальной гиперемии, и она действительно внешне мало отличается от активной гиперемии в здоровой ткани. Однако артериальная гиперемия при воспалении сохраняется недолго — обычно от 10 до 30 мин (тем короче, чем сильнее выражено повреждение) и сменяется венозной гиперемией, при которой увеличенное кровенаполнение органа сочетается с замедлением кровотока.
Венозная гиперемия начинается с максимального расширения приносящих артериол и прекапиллярных сфинктеров, которые становят-182
ся нечувствительными к сосудосуживающим стимулам, а также с затруднения венозного оттока. Скорость кровотока в микроциркуляторных сосудах падает. Содержание восстановленного гемоглобина в протекающей через поврежденный участок крови возрастает, и ее цвет приобретает синюшный оттенок.
При прогрессивном снижении скорость кровотока в микроциркуляторных сосудах — чаще всего в посткапиллярных венулах — происходит полная остановка кровотока — стаз. При рассматривании в световом микроскопе такие сосуды представляются заполненными непрерывной массой стекловидного вещества, состоящего из вплотную прилежащих друг к другу форменных элементов крови.
Развитие воспалительной гиперемии характеризуется увеличением проницаемости стенок микроциркуляторных сосудов для белка. Увеличение сосудистой проницаемости обнаруживают уже через несколько минут (иногда через 30—60 с) после начала воспалительной гиперемии, быстро (в течение 20—30 мин) нарастает до максимума, снижается через 1 ч и вновь нарастает, удерживаясь на высоком уровне в течение нескольких часов ил и даже нескольких суток. Особенно сильные изменения проницаемости фиксируют в посткапиллярных венулах, в меньшей степени — в капиллярах и других микроциркуляторных сосудах.
Изменения микроциркуляции при воспалении обусловлены различными механизмами. Первоначальный спазм артерий и артериол возникает, по-видймому, в результате прямого воздействия повреждающих факторов на гладкие мышцы сосудов, которые отвечают на повреждение сокращением. Возможно также, что повреждающие стимулы высвобождают нейромедиаторы из окончаний сосудосуживающих нервов.
Возникновение артериальной гиперемии обусловлено появлением в зоне повреждения вазоактивных веществ, прежде всего гистамина и брадикинина, которые относятся к большой группе так называемых медиаторов воспаления. И гистамин, и брадикинин воздействуют через свои специфические рецепторы на клетки эндотелия микроциркуляторных сосудов, которые высвобождают в ответ оксид азота (NO) и другие сосудорасширяющие вещества.
В развитии артериальной гиперемии при воспалении участвует также аксон-рефлекс — местный сосудорасширяющий рефлекс, возникающий при возбуждении окончаний тонких немиелинизированных афферентных волокон группы С и осуществляющийся без участия центральной нервной системы. Афферентные волокна группы С (проводники болевой чувствительности) широко ветвятся на периферии. При этом окончания одних веточек какого-либо одного чувствительного волокна свободно располагаются в тканях, а окончания других веточек того же самого волокна тесно контактируют с микроциркуляторными сосудами. Если отдельные веточки такого афферентного волокна возбуждаются повреждающими стимулами (механическими, термическими или химическими), в них возникают нервные импульсы, которые распространяются на другие веточки этого волокна, в том числе и на те, которые оканчиваются на со
183
судах. Когда нервные импульсы достигают сосудистых окончаний афферентных волокон группы С, из них высвобождаются сосудорасширяющие пептиды (вещество Р, нейропептид Y и др.). Помимо прямого действия на микроциркуляторные сосуды, вазоактивные пептиды вызывают дегрануляцию находящихся вблизи нервных окончаний тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина и других вазоактивных веществ. Вовлечение аксон-рефлекса существенно расширяет зону гиперемии при-воспалении.
Основной причиной закономерной смены артериальной гиперемии на венозную при воспалении является экссудация — выход жидкой части крови из микроциркуляторных сосудов в окружающую ткань. Экссудация сопровождается увеличением вязкости крови. Сопротивление току крови растет, скорость кровотока падает. Кроме того, вызванное экссудацией увеличение внутритканевого давления приводит к сдавлению венозных сосудов, что затрудняет отток крови из зоны воспаления и способствует развитию венозной гиперемии.
Экссудация является необходимым условием возникновения стаза — остановки кровотока — обычного явления при воспалении. Как правило, стаз возникает в отдельных сосудах микроциркуляторного русла, когда их проницаемость резко возрастает. При этом плазма выходит из сосуда, а сам сосуд оказывается заполненным массой плотно прилежащих друг к другу форменных элементов. Высокая вязкость такой массы делает невозможным ее продвижение по сосуду. Возникает стаз. Стаз может разрешиться, если проницаемость сосуда восстановится, а постепенное просачивание между форменными элементами плазмы приведет к снижению вязкости эритроцитной массы до некоторого критического уровня.
Собственно экссудация обусловлена прежде всего увеличением проницаемости стенки микроциркуляторных сосудов для белка, что происходит в результате существенных изменений сосудистого эндотелия. Уже в самом начале воспаления между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул, а затем и других микроциркуляторных сосудов возникают широкие щели, легко пропускающие молекулы белка. Есть доказательства того, что образование таких щелей — результат активного сокращения (ретракции) эндотелиальных клеток, вызываемого медиаторами воспаления (гистамин, брадикинин и др.), воздействующими на специфические рецепторы поверхности эндотелиальных клеток.
Когда белки крови, прежде всего альбумины, начинают просачиваться из сосудов, онкотическое давление крови падает, а онкотическое давление интерстициальной жидкости растет. Снижается градиент онкотического давления между плазмой и интерстицием, удерживающий воду внутри сосудов. Начинается переход жидкости из сосудов в окружающее пространство. К факторам, способствующим выходу жидкости из сосудов, относится рост гидростатического давления внутри капилляров, вызванный расширением приносящих артериол, и увеличение осмотическо-184
го давления интерстициальной жидкости, обусловленное накоплением в интерстиции осмотически активных продуктов распада тканей.
Скопление жидкости в зоне повреждения — воспалительный отек ткани — увеличивает размеры воспаленного участка. Возникает припухлость — еще один характерный макроскопический признак воспаления.
7.2. Воспалительные экссудаты
Экссудат— это жидкость, накапливающаяся во внесосудистом пространстве при воспалении в результате повышения проницаемости мик-роциркуляторных сосудов. По существу в каждом случае острого воспаления в экссудате, помимо воды и солей, можно обнаружить все компоненты крови, из которой он образуется (белки, лейкоциты и даже эритроциты). Однако общее количество экссудата, так же как и относительное содержание в нем отдельных белковых фракций и разных форменных элементов, может быть различным. Эти различия определяются многими факторами, в том числе характером агента, вызывающего воспаление; морфологическими и физиологическими особенностями ткани, в которой развивается воспаление; состоянием реактивности организма. В соответствии с особенностями состава различают серозный, катаральный, фибринозный, гнойный и геморрагический экссудат.
Серозный экссудат, состоящий преимущественно из воды и альбуминов, образуется на ранних стадиях воспаления кожи (типичный пример — экссудат в пузырях на ладонях, возникающих после работы лопатой, веслами), при воспалении слизистых оболочек и серозных полостей (серозный плеврит, перитонит, перикардит и др.).
Катаральный (слизистый) экссудат образуется при воспалении слизистых оболочек носоглотки, воздухоносных путей легких, желудочно-кишечного тракта. Катаральные экссудаты отличаются от серозных высоким содержанием мукополисахаридов и секреторных антител (иммуноглобулинов класса А). В них содержится также лизоцим.
Фибринозный экссудат образуется при сильных повреждениях эндотелия, сопровождающихся значительной утечкой высокомолекулярного фибриногена. Вышедший из сосудов фибриноген полимеризуется в нити фибрина. Такого рода экссудат характерен для некоторых бактериальных инфекций — дифтерии, дизентерии, пастереллеза. Он возникает при воспалении верхних дыхательных путей, толстой кишки, перикарда, брюшины.
Гнойный экссудат содержит большое количество сохранных и разрушенных лейкоцитов, фрагменты некротизированных тканей, частично лизированных ферментативным перевариванием. Гнойный экссудат образуется чаще всего при инфекциях, вызываемых так называемыми пио-генными бактериями, — стафилококками, стрептококками, пневмококками и др.
Геморрагический экссудат содержит значительное количество эритроцитов. Он образуется при тяжелых повреждениях сосудов, сопро
185
вождающихся гибелью эндотелиальных клеток и разрушением базальной мембраны. Геморрагический экссудат характерен для острой гриппозной пневмонии, сибирской язвы, отравления фосгеном.
Функции экссудата. Образование экссудата — важнейшая составляющая воспалительного ответа. В результате экссудации происходит разведение (снижение концентрации) бактериальных и других токсинов, образующихся в очаге воспаления, их разрушение поступающими из плазмы крови протеолитическими ферментами. Во время экссудации в очаг воспаления поступают сывороточные антитела, которые нейтрализуют бактериальные токсины и способствуют фагоцитозу. Содержащиеся в экссудатах компоненты комплемента после их активации в очаге воспаления поддерживают воспалительную гиперемию, стимулируют выход лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления, содействуют фагоцитозу — поглощению лейкоцитами чужеродных частиц. Фибриноген экссудата превращается в фибрин, нити которого создают структуры, облегчающие переход в рану лейкоцитов крови, что способствует фагоцитозу. Молекулы фибрина могут служить субстратом для образования биологически активных пептидов — медиаторов воспаления.
Однако экссудация имеет и отрицательные последствия. Например, вызванный экссудацией сильный отек гортани способен приводить к удушью; экссудация при воспалении мозговых оболочек — к угрожающему жизни повышению внутричерепного давления; воспалительный отек слизистой оболочки желчевыводящих путей — к нарушению выведения желчи и желтухе и т.д.
Сопровождающий экссудацию рост внутритканевого давления, особенно значительного при затруднениях лимфооттока, нарушает микроциркуляцию и может вызвать ишемическое повреждение тканей. Значительные отложения-фибрина способствуют избыточному разрастанию соединительной ткани, препятствуя тем самым процессам восстановления нормальной структуры и функции поврежденного органа.
7.3. Эмиграция лейкоцитов периферической крови в очаг воспаления
Микроциркуляторные сосуды в зоне воспаления становятся местом массового выхода — эмиграции — циркулирующих в крови лейкоцитов во внесосудистое пространство. Феноменология этого процесса детально изучена в экспериментах in vivo с использованием разных методов световой микроскопии. Когда скорость кровотока в микроциркуляторных сосудах при воспалении замедляется (артериальная гиперемия сменяется венозной), «плывущие» с током крови лейкоциты все чаще и чаще задерживаются у внутренней стенки посткапиллярных венул. Они могут некоторое время медленно «катиться» по внутренней поверхности этих сосудов, после чего уносятся из зоны воспаления вместе с током крови. По мере того как воспаление прогрессирует, все большее и большее число лейкоцитов, «прокатившись» некоторое расстояние по поверхности со-186
суда, плотно прикрепляются (прилипают) к эндотелию. В результате такой адгезии уже через 2—4 ч после начала острого воспаления вся внутренняя стенка посткапиллярных сосудов в зоне воспаления оказывается покрытой слоем лейкоцитов и приобретает вид «булыжной мостовой». Спустя 1—2 ч после этого возникает массовая эмиграция лейкоцитов во внесосудистое пространство.
Когда лейкоциты выходят из сосуда, они преодолевают по крайней мере две преграды: слой эндотелия и базальную мембрану. Через эндотелий лейкоциты проходят, протискиваясь сквозь щели между эндотелиальными клетками. Базальная мембрана преодолевается, по-видимому, после ее ограниченного растворения протеазами лейкоцитов. Одной из таких протеаз может быть желатиназа, хранящаяся внутри специальных цитоплазматических гранул. Процесс перехода лейкоцита через стенку сосуда продолжается от 2 до 12 мин. Он не сопровождается заметным повреждением сосуда и осуществляется преимущественно в посткапиллярных венулах.
В эмиграции участвуют все формы лейкоцитов периферической крови: нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, эозинофилы, базофилы. При остром воспалении первыми эмигрируют нейтрофилы, спустя несколько часов — моноциты и лимфоциты и другие формы лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов обусловлена появлением в зоне повреждения медиаторов воспаления — химических веществ, роль которых специально обсуждается ниже. Многие из этих медиаторов воздействуют на клетки эндотелия посткапиллярных венул, вызывая экспрессию на мембране этих клеток особых молекул адгезии. Начинается сложный процесс взаимодействия эндотелиальных клеток с циркулирующими лейкоцитами, а затем лейкоцитов с элементами межклеточного матрикса, который приводит в конечном счете к накоплению лейкоцитов крови в очаге воспаления.
Три типа молекул адгезии участвуют в эмиграции лейкоцитов во время воспаления: селектины, интегрины, молекулы, относящиеся к так называемому семейству иммуноглобулинов. Первоначальная слабая адгезия лейкоцитов к эндотелию опосредуется селектинами — мембранными гликопротеинами, взаимодействующими с углеводными лигандами. Известны три члена группы селектинов: L-, Е- и Р-селектины.
L-селектин экспрессируется постоянно по поверхности всех форм лейкоцитов. Е-селектин появляется на поверхности мембраны эндотелиальных клеток через несколько часов после их активации цитокинами, которые выявляют в тканях после повреждения. Р-селектин синтезируется в эндотелиальных клетках постоянно, но не экспрессируется на поверхности, а накапливается внутри клеток в специальных секреторных тельцах Вейбела—Палада. Под влиянием медиаторов воспаления, в частности гистамина, эти тельца быстро — в течение нескольких минут — перемещаются к плазматической мембране, после чего содержащийся в них Р-селектин появляется на поверхности клетки. Именно Р-селектин эндо
187
телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирующих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и «качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже в этот процесс вмешиваются L-селектины.
Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивается время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность активации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхности лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспечивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегри-ны — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (а и Р). Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные комбинации которых создают более двух десятков различных молекул интегринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону повреждения, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырьков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырьков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сливается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со своими лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1).
Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий выход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом пространстве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрикса, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие элементы (фибронектин, ламинин, коллаген).
О значении адгезии для осуществления защитных функций лейкоцитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефектом интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лигандов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфекциям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в периферической крови.
Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием медиаторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутриклеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотаксис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада-188
ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками, участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосудистого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, образующиеся из белков крови и межтканевой жидкости.
Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда факторов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лейкоцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущественно на какой-либо один тип лейкоцитов.
К числу наиболее сильных хемоаттрактантов, воздействующих на разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрица-тельных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бактериального происхождения образуют пептиды, аналогом которых служит синтетический пептид N-формил-мётионил-лейцил-фенилаланин (ФМЛФ).
Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лейкоцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно фрагмент С5а, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов.
К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины — низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участвующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8 (ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов, лимфотактин — хемоаттрактант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрактант для эозинофилов.
Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрактантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят изменения ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увеличивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активируется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток —появляются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплазматической мембране.
Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных ферментов, в том числе фосфолипазы А2, протеинкиназы А, протеинкиназы С. Активация фосфолипазы Аг приводит к расщеплению фосфолипидов клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты, дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют образованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов и лейкотриенов.
189
7.4. Фагоцитоз
Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распознают, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы, различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым (1845—1916), ион был первым, кто понял значение фагоцитоза как важнейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным заболеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины: «фагоцитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток) и «макрофаг» (большой пожиратель).
Не все лейкоциты, вышедшие в очаг воспаления, способны к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам, моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причисляют ктак называемым профессиональным, или облигатным (обязательным), фагоцитам.
В процессе фагоцитоза различают несколько стадий:
1) стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту, 2) стадию поглощения объекта и
3) стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта.
Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, входящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана), или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибающих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к проникшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соединяются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются иммуноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов обладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный белок) и лизоцим.
Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсонинов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых связывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Иммуноглобулины класса G, например, связываются своими Fab-фрагментами с антигенами микробной поверхности, тогда как Fc-фрагменты этих антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются рецепторы для Fc-фрагментов IgG.
Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдоподии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами поверхности. Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность 190
объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мембраной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фагосомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита. Дальнейшее разрушение поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней среды клетки.
Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны захватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма: а) зависящий от кислорода и б) независящий от кислорода.
Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образованием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обозначают термином респираторный взрыв.
Возникновение респираторного взрыва обусловлено активацией ци-топламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикального аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:
оксидаза
2О2 + НАДФН 20; + НАДФ- + Н*.
Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН начинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы через гексозомонофосфатный шунт.
Большая часть образующихся при восстановлении О2 супероксидных анионов О2' подвергается дисмутации до Н2О2:
2О2- + 2Н+ -» О2 + Н2О2.
Некоторая часть молекул Н2О2 взаимодействует в присутствии железа или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН :
о2- + н2о2 он- + он- + о2.
Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контакта фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов происходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактерицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.
Система образования бактерицидных метаболитов кислорода действует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система
191
миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).
Миелопероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гранулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обычно хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорноватистой кислоты (гипохлоритного аниона OCI’):
миелопероксидаза Cl’ + Н2О2 OCI- + Н2О.
Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, образуя бактерицидные хлорамины.
Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточных гранулах фагоцитов.
Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную приближаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосомы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са2+, концентрация которого возрастает особенно сильно вблизи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.
Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул: — секреторные пузырьки;
— первичные (азурофильные);
— вторичные (специфические) гранулы.
Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомолекулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфических гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроорганизмов, в частности, лактоферрин, связ’ывающий необходимое для жизнедеятельности микрооргрнизмов железо.
На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате pH среды в фагосоме понижается до 4—5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азурофильных гранул.
192
К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активированных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фермент этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с Ог~, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН* и NO-.
Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некоторые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противо-микробных лекарств. -
Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобождать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во внеклеточное пространство. Это происходит во время так называемого незавершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящиеся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержимое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кислорода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина.
Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов становится возможным не только в результате незавершенного фагоцитоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембраны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками кремния или кристаллами мочевой кислоты.
7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов при воспалении
Нейтрофильные лейкоциты первыми инфильтрируют зону воспаления. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быстрого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, поглощают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата в течение первых 24 ч острого воспалительного ответа.
В течение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты. Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни нейтрофилов вне сосуда не превышает 48 ч, тогда как моноциты могут жить в очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы, поддерживающие миграцию нейтрофилов.
193
Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных сосудов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они превращаются в весьма активные воспалительные макрофаги — подвижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретируют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время макрофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления раны. Макрофаги способны распознавать, азатем поглощать и разрушать поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от воспалительного экссудата, которая необходима для нормального течения восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, растворяющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем макрофагами и разлагаются внутриклеточно с вовлечением лизосомальной системы.
Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве антигенпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антигенные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы, где в измененном виде представляют лимфоцитам.
Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных, лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не заживают. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы роста для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют факторы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлейкин- 1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-ос, которые вызывают ряд важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой фазы».
Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспалительных реакциях, опосредуемых IgE, таких, как ринит и атопическая бронхиальная астма.
Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из микроциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых относится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор активации тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина хемокины.
В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры которых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную 194
роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодействие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антителами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внеклеточное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, особенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо катионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент перо-скидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы нейтрофилов.
Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое действие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что играет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозинофилией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.
7.6. Медиаторы воспаления
Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что характер острого воспалительного ответа в известной степени не зависит от качества вызвавшего его повреждающего стимула.
Весь ход воспалительного процесса регулируется в основном эндогенными химическими веществами, которые появляются в очаге повреждения и называются медиаторами воспаления.
Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и межклеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соединительной ткани.
Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль медиаторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нуклеотиды и нуклеозиды, протеогликаны.
Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого повреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах», например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас после повреждения. Такие медиаторы называют преформированными (заранее образованными) медиаторами, примером которых может служить гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреждение, называют новообразующимися медиаторами, типичный пример — простагландины.
Гистамин. Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у человека —• тучные клетки тканей и базофилы крови. Как тучные клетки,
195
так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма которых содержит большое число гранул, основу которых составляет протеогликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кровеносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окончаний.
Тучные клетки реагируют на разного рода провоцирующие воспаление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой периг-ранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы целиком выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток происходит по существу одновременно с возникновением повреждения. Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нервов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микро-циркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом гистамин «запускает» острый воспалительный ответ.
Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин (5-гидро-кситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситрипто-фана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулах тромбоцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окончания болевых нервов.
Кинины. Многие медиаторы воспаления по своей химической структуре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате ферментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плазмы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение») указывает на то, что они обладают биологической активностью.
Наиболее известный кинин брадикинин имеет в своем составе 9 аминокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген плазмы (а2-глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена происходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокислотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина.
Брадикинин расширяет микро циркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Брадикинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз (карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины играют важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыхательных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом отеке и сепсисе.
196
Комплемент — система взаимодействующих друг с другом белков, присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела. При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в каскад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы воспаления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий лизис чужеродных клеток.
Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чужеродных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фрагменты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают проницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ — важнейший опсонин.
Эйкозаноиды. Большую группу новообразующихся медиаторов воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглеродных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клетке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А2. Дальнейшие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию различных по структуре и биологической активности липидов, участвующих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины (PG), лейкотриены (LT), тромбоксаны (ТХ).
Простагландины и тромбоксаны. Их образование связано с метаболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализирует окисление арахидоновой кислоты до PGG2, который сразу же превращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин PGH2. Дальнейшая судьба PGH2 зависит от наличия в клетках того или другого превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом клеток, в которых PGH2 образуется. В тромбоцитах PGH2 превращается в тромбоксан А2 (ТХА2), в тучных клетках в PGD2, во многих тканях в PGE2 и PGF2-a, в клетках сосудистого эндотелия в PGl2 (простациклин). ТХА2 вызывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; PGI2 расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; PGE2, PGF2-a и PGD2 оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают экссудацию. PGE2 усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих) агентов на окончания чувствительных нервов.
Все продукты метаболизма PGH2 — простаноиды — быстро разрушаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим преимущественно на клетки ближайшего окружения.
Лейкотриены — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при воздействии цитоплазматического фермента — 5-липо-ксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и тучных клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена-
197
зы превращает ее в 1_ТА4. Нестабильный 1_ТА4 быстро трансформируется либо в LTB4, либо после соединения с глутатионом — в пептидолипид 1_ТС4, который далее последовательно превращается в LTD4 и LTE4.
Лейкотриен В4 — мощный хемоаттрактант для лейкоцитов. Лейкотриены С4, D4, Е4, которые иногда объединяют под общим названием медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) — сильные спаз-могены. Вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Увеличивают проницаемость посткапиллярных венул, способствуя развитию отека.
Липоксины. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 15-ли-поксигеназы приводит к образованию 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-НЕТЕ), которая может превращаться в липоксины (LX), обладающие сильным противовоспалительным действием. Липоксины снижают вызываемое лейкотриенами увеличение сосудистой проницаемости, тормозят хемотаксис нейтрофилов, уменьшают цитотоксичность натуральных киллерных клеток.
Фактор активации тромбоцитов. Фосфолипиды клеточных мембран служат источником еще одного важного новообразующегося медиатора воспаления — фактора активации тромбоцитов (ФАТ). По своей химической структуре он представляет собой смесь 1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолинов. Образуется и секретируется активированными гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клетками сосудистого эндотелия, мезангиальными клетками почек. Первый этап образования ФАТ связан с гидролизом фосфолипидов мембраны под влиянием активированной фосфолипазы А2. Помимо активации и аггрегации тромбоцитов, ФАТ увеличивает проницаемость микроциркуляторных сосудов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов. Вызывает дегрануляцию полиморфно-ядерных лейкоцитов. Образование ФАТ способствует развитию воспалительного отека, лейкоцитарной инфильтрации тканей.
Провоспалительные цитокины. Активация клеток, находящихся в зоне воспаления, приводит к тому, что они начинают синтезировать и секретировать множество небольших по размеру белков цитокинов, воздействующих на клетки ближайшего окружения и клетки отдаленно расположенных органов. Среди цитокинов есть такие, которые способствуют или, напротив, препятствуют развитию воспаления — провоспалительные и противовоспалительные.
К числу важнейших провоспалительных цитокинов относятся интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), главными продуцентами которых являются активированные моноциты и макрофаги. Как ИЛ-1, так и ФНО-а вызывают появление на мембране клеток сосудистого эндотелия молекул адгезии, которые способствуют сначала прилипанию лейкоцитов к эндотелию, а затем их миграции через стенку сосудов во внесосудистое пространство. ИЛ-1 и ФНО-а стимулируют образование и секрецию лейкоцитами и клетками эндотелия других 198
провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-8) и активируют многие клетки воспалительного ответа к продукции простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и других медиаторов воспаления.
Как ИЛ-1, так и ФНО оказывают, помимо местного, системное действие на организм, активируя систему иммунитета, гемопоэза, нервную и эндокринную системы.
Различают острое и хроническое воспаление. Острое воспаление возникает в связи с быстро развивающимся повреждением ожогом, механической травмой, отморожением, некоторыми инфекциями. Продолжительность острого воспаления обычно не превышает нескольких суток. Острое воспаление характеризуется прежде всего выраженными экссудативными реакциями, входе которых вода, белки и форменные элементы крови преимущественно лейкоциты покидают кровоток и накапливаются в зоне повреждения. Хроническое воспаление развивается тогда, когда повреждающий агент действует в течение длительного времени. Такие условия возникают, если по тем или иным причинам острое воспаление не приводит к уничтожению повреждающего агента или при повторных повреждениях. Иногда хроническое воспаление развивается первично, например при аллергическом контактном дерматите. Весьма вероятно, что вовлечение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета — непременное условие поддержания любого хронического воспаления.
Хроническое воспаление может продолжаться несколько дней, недель и даже лет, Оно характеризуется не столько экссудацией, сколько пролиферацией фибробластов и сосудистого эндотелия, а также скоплением в очаге воспаления макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, фибробластов. Большую часть тяжелых болезней человека относят к хроническим воспалительным реакциям. Таковы, например, лепра, туберкулез, сифилис, ревматоидный артрит, цирроз печени. Хроническое воспаление обычно сопровождается необратимыми повреждениями паренхимы органов. Дефекты паренхимы заполняются соединительной тканью, которая деформирует пораженные органы (печень, легкие, почки, кишечник, сосуды и др.).
В силу того, что при хроническом воспалении повреждение имеет перманентный характер, деструктивные и восстановительные процессы протекают одновременно, перекрывая друг друга. Следует отметить, что при хроническом воспалении оказываются стертыми такие классические признаки воспаления, как краснота, опухоль, боль и жар, поэтому оно может протекать некоторое время незаметно для больного.
Специальным типом хронического воспаления является гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах повреждений мелких воспалительных очажков гранулем. Морфологически гранулема имеет некоторое сходство с грануляционной тканью, образующейся при заживлении ран. Она состоит из сосудистых элементов — молодых капилляров — и содержит большое количество макрофагов и фибробластов. Последние продуцируют коллаген, который отграничивает 199
гранулему от нормальной ткани. В зависимости от этиологии внутри гранулемы содержится разное количество нейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Специальные клетки гранулемы — эпителиоидные клетки, напоминающие своей формой клетки росткового слоя чешуйчатого эпителия. Происходят они из макрофагов, которые утрачивают способность к делению и становятся активно секретирующими клетками. В секрете эпителиоидных клеток имеются медиаторы, поддерживающие воспаление. Гранулемы бывают при туберкулезе, лепре, сифилисе, бруцеллезе.
7.7. Исходы воспаления
В оптимальном случае прекращение действия повреждающего агента должно сопровождаться затуханием воспалительного ответа и полным устранением всех последствий самих воспалительных реакций. Если это происходит, говорят о полном разрешении воспаления. Разрешение воспаления подразумевает прекращение образования воспалительных медиаторов и исчезновение их из зоны повреждения; прекращение эмиграции лейкоцитов; восстановление сосудистой проницаемости; удаление жидкости, белков, продуктов распада бактерий и клеток, действовавших в месте воспаления. Исчезновение медиаторов обусловлено частично их диффузией за пределы очага воспаления, частично их инактивацией различными ферментами. Если увеличение проницаемости сосудов не сопровождалось грубым повреждением эндотелиальных клеток, то нормальная проницаемость быстро восстанавливается после исчезновения медиаторов; если это увеличение было связано с частичной гибелью эндотелия, а базальная мембрана сохранялась, то возможно восстановление эндотелиального слоя местной пролиферацией. При повреждении базальной мембраны восстановление сосудов происходит с образованием фиброза.
Большая часть скопившейся в очаге воспаления жидкости удаляется из него с током лимфы. Отложения фибрина растворяются фибринолитическими ферментами крови, ферментами клеток воспаления, и уносятся из очага воспаления. Возможно, что по лимфатическим путям из очага воспаления уходят и макрофаги, выполнившие свою функцию «уборщиков экссудата». Некоторые макрофаги, нагруженные нетоксичными веществами, которые однако этими клетками не разрушаются, могут оставаться длительное время на месте бывшего воспаления.
Полное разрешение воспаления создает условия для полного восстановления структуры и функции поврежденных тканей. Однако такое восстановление в действительности возможно только при относительно ограниченных очагах повреждения органов и тканей, обладающих к тому же высокой способностью к регенерации, например при ранениях кожи, слизистых оболочек, паренхимы печени, крупозном воспалении легких. Неполное разрешение воспаления приводит к тому, что в месте бывшего очага воспаления образуется рубец.
200
7.8. Биологическое значение воспаления
Воспаление — процесс, необходимый для поддержания жизни. Клинические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что нарушение любого из звеньев воспалительного процесса приводит к тяжелым последствиям: возрастает риск инфекционных заболеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса с формированием очагов повреждения во многих органах и тканях; снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям факторов окружающей среды; достоверно уменьшается продолжительность жизни. Механизмы воспаления нарушаются при лучевой болезни, агаммаглобулинемии, сахарном диабете, уремии и при хроническом течении воспаления. Развитие воспаления блокируется при специальных болезнях нейтрофилов. Так, при хроническом гранулематозе детей нейтрофилы имеют дефект системы, продуцирующей активные метаболиты кислорода. В результате возникают повторные инфекции, вызываемые золотистым стафилококком, кишечными бактериями и другими микроорганизмами, что может привести к смертельному исходу от глубоких абсцессов, синуситов, пневмоний.
Тем не менее очевидно, что воспаление, особенно хроническое, приводит к тяжелому повреждению — местному и системному. Местное повреждение связано с расстройством микроциркуляции и высвобождением из лейкоцитов активных метаболитов кислорода и лизосомальных ферментов. Системное нарушение обусловлено развитием так называемого ответа острой фазы, который обсуждается в специальном разделе.
Глава 8. Лихорадка
Одним из наиболее ярких признаков «ответа острой фазы» является лихорадка (лат. febris) — повышение температуры тела, обусловленное появлением в организме пирогенных веществ. С древнейших времен лихорадку считают кардинальным признаком болезни.
Повышение температуры тела при лихорадке не связано с повреждением механизмов поддержания постоянства температуры. Как и у здорового человека, у лихорадящего больного температура «сердцевины тела»1 остается постоянной независимо от колебаний температуры среды окружения. Различия состоят в уровне стабилизации температуры. При лихорадке она удерживается на более высоком, чем в норме, уровне, в связи с изменением «заданного значения» или «установочной точки» внутреннего термостата. Суточный ритм колебаний температуры с максимумом около 18 ч и минимумом около 3 ч при лихорадке обычно сохраняется.
8.1. Этиология
Различают инфекционную и неинфекционную лихорадку. Первая возникает в связи с инвазией инфекционных агентов (бактерий, вирусов, грибов, простейших), вторая — в связи с неинфекционными болезнями (приступами подагры, аллергическими реакциями, опухолевым ростом, механическими, ишемическими и другими повреждениями тканей). Обе формы лихорадки независимо от причины связаны с появлением в организме так называемыхпирогенных(буквально — «рождающих огонь», от греч. руг — «огонь») веществ. Различают экзогенные и эндогенные пирогенные вещества (пирогены). Экзогенные пирогены привносятся в организм вместе с инфекционными агентами. Характерным примером экзогенных пирогенов являются липополисахариды, входящие в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Эндогенные пирогены образуются внутри организма. Цитокины, секретируемые многими клетками в ответ на различные нарушения гомеостаза, обладают свойствами эндогенных пирогенов, прежде всего интерлейкин-1. Установлено, что эндогенные пирогены опосредуют и лихорадочное действие экзогенных пирогенов. Экзогенныеже пирогены, в частности липополисахариды,' являются лишь факторами, стимулирующими лейкоциты и другие клетки к продукции пирогенных цитокинов.
1 Под «сердцевиной тела» понимают глубокие области туловища и головы. 202 \
От собственно лихорадки, развивающейся у людей и животных, в связи с образованием эндогенных пирогенных веществ, следует отличать повышение температуры тела при эмоциональных переживаниях, действии некоторых гормонов; в большинстве случаев в механизме развития этой формы повышения температуры играет роль непосредственная стимуляция симпатической нервной системы; повышение температуры тела в этих случаях носит кратковременный характер.
Лихорадку следует отличать от гипертермии (перегревания), которая возникает вне связи с продукцией пирогенных веществ, и обусловлена повреждением («срывом») механизмов терморегуляции. При лихорадке перестройка функции теплорегуляторного центра направлена на активную задержку тепла в организме независимо от температуры окружающей среды. При перегревании организм стремится освободиться от лишнего тепла путем максимального напряжения процессов теплоотдачи, чему препятствует повышенная температура окружающей среды. Если при лихорадке механизмы терморегуляции не нарушены, и лихорадящие больные удерживают температуру вблизи нового «заданного значения», сохраняя постоянство соотношения между теплопродукцией и теплоотдачей, то при гипертермии это соотношение нарушено в пользу теплопродукции, и температура тела прогрессивно возрастает.
Подъем температуры тела при лихорадке не превышает 41, Г С, при гипертермии — он может достигать 43° С и более.
В зависимости от степени подъема температуры лихорадку делят на субфебрильную, если температура «сердцевины тела» повышается не более чем на Г С (от 37,1 до 38° С); умеренную — температура 38,1 — 39°С; высокую — температура39,1 —40°С; и гиперпиретическую — температура выше 40° С. Полагают, что гипоталамические центры терморегуляции у человека предупреждают повышение температуры выше этого уровня. Если температура тела превышает 41,1 °C, речь идет скорее всего о срыве механизмов терморегуляции, что характерно для гипертермии, а не для истинной лихорадки инфекционного и неинфекционного происхождения.
8.2. Патогенез
Независимо от этиологии и степени повышения температуры выделяют 3 стадии лихорадки:
• стадию подъема температуры (stadium incrementum);
• стадию стабилизации температуры на более высоком, чем в норме, уровне (stadium fastigium);
• стадию снижения температуры (stadium decrementum).
Свойственное человеку, как и всем теплокровным животным, постоянство температуры тела обусловлено стабильностью соотношения между теплопродукцией и теплоотдачей.
Тепло теряется преимущественно с поверхности тела: около 60 % путем излучения, около 15 % за счет проведения и конвекции, около 25 %
203
путем испарения. Интенсивность теплопотери пропорциональна (при прочих равных условиях) температуре и влажности кожи. Температура кожи зависит от величины кровотока в кожных сосудах, влажность — от интенсивности потоотделения. Повышение температуры тела в первую стадию лихорадки обусловлено увеличением теплопродукции и уменьшением теплоотдачи.
Теплопродукция возрастает в связи с усилением основного обмена и появлением характерной сократительной мышечной активности — мышечной дрожи. Увеличивается также не связанный с дрожью «недрожательный термогенез» («nonshivering thermogenesis») — специальный процесс окисления «бурого» жира, в ходе которого содержащаяся в нем энергия рассеивается в виде тепла, а не накапливается в форме макроергических фосфатов. Теплоотдача понижается в связи со снижением температуры поверхности тела в результате сокращения кожных сосудов и в связи с уменьшением потоотделения. Холодная, бледная, сухая кожа и мышечная дрожь (озноб) — характерные признаки начала (или первой стадии) лихорадки.
Сравнительно недавно было показано, что быстрое усиление теплопродукции в ответ на понижение температуры «сердцевины тела» может быть обусловлено преходящим разобщением окисления жирных кислот и фосфорилирования в митохондриях «обычной» жировой ткани. Это достигается активацией специальных разобщающих белков, встроенных во внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к увеличению проницаемости этой мембраны для ионов водорода и исчезновению трансмембранного концентрационного градиента протонов, являющегося движущей силой для синтеза АТФ. В результате высвобождаемая при окислении липидов энергия превращается в тепло.
Повышение температуры тела происходит с разной скоростью. При крупозной пневмонии, например, температура может подняться до 40° С за несколько часов, при брюшном тифе — до 39° С за 4—5 дней. В редких случаях, например при малярии, температура может повыситься на 3° С в течение 30 мин. Степень и скорость повышения температуры зависят от концентрации пирогенных веществ в крови, свойств гематоэнцефалического барьера, определяющих поступление пирогенных веществ в мозг, и особенностями реактивности больного.
Когда температура тела достигает известных пределов, ее рост прекращается. Озноб исчезает, кожа теплеет и приобретает нормальную окраску. Устанавливается новое постоянное соотношение между теплопродукцией и теплоотдачей. Температура тела стабилизируется на новом уровне, наступает вторая стадия лихорадки.
Температура тела снижается до нормы при прекращении продукции пирогенных веществ (третья стадия лихорадки). При этом теплоотдача начинает превышать теплопродукцию. Сосуды кожи расширяются, температура ее повышается, увеличивается потеря тепла в результате излучения, проведения и конвекции; усиливается потоотделение и отда
204
ча тепла с помощью испарения, возможно ощущение жара, кожа краснеет и становится влажной.
Скорость снижения температуры тела при третьей стадии лихорадки может быть различной. Температура может упасть на 2—3° С в течение 10—12ч — критическое снижение температуры, характерное, например, для крупозной пневмонии, или понижаться на такую же величину в течение 6—7 сут — литическое снижение температуры, характерное для брюшного тифа.
Для того чтобы понять, почему появление в организме пирогенных веществ смещает «установочную точку внутреннего термостата» на более высокий уровень, необходимо вспомнить, как осуществляется регуляция температуры тела у человека в норме. Процессы теплопродукции и теплоотдачи регулирует нервная система, которая имеет специальные органы, контролирующие температуру тела — тепловые и холодовые рецепторы, расположенные на наружной поверхности и внутри «сердцевины тела» (периферические и центральные терморецепторы); специальный орган, анализирующий поступающую от терморецепторов информацию, который располагается в заднем гипоталамусе; а также систему управления эффекторами — органами теплопродукции и теплоотдачи. К последней относится соматическая нервная система, контролирующая сократительную активность скелетных мышц, и вегетативная нервная система, контролирующая кровоток в сосудах кожи, величину потоотделения и интейсивность окисления бурого жира.
Возникающее по разным причинам изменение температуры тела влияет на импульсацию термочувствительных нейронов, что является сигналом для мобилизации каскада реакций, ведущих к восстановлению исходной температуры, о чем нервная систегЛ «узнает» по восстановлению первоначальной частоты разрядов термочувствительных нейронов. Так, понижение температуры тела вызывает реакции, уменьшающие потерю тепла и увеличивающие теплопродукцию; и напротив, нарастание температуры тела стимулирует процессы, увеличивающие потерю тепла и уменьшающие теплопродукцию.
Изменение соотношения между процессами теплопродукции и теплоотдачи при лихорадке не связано первично с изменением температуры «сердцевины тела» и обусловлено тем, что пирогенные вещества — интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 и др. — влияют на возбудимость термочувствительных нейронов, прежде всего центральных термочувствительных нейронов, расположенных в преоптическойобласти гипоталамуса.
Существует два типа таких нейронов, обладающих спонтанной ритмической активностью:
• тепловые нейроны, частота разрядов которых увеличивается при повышении температуры омывающей их крови, и
• холодовые нейроны, увеличивающие частоту разрядов при понижении температуры крови.
205
И тепловые, и холодовые нейроны имеют на своей поверхностной мембране рецепторы для ИЛ-1. Взаимодействие ИЛ-1 с этими рецепторами изменяет частоту разрядов обоих типов нейронов. При этом частота разрядов тепловых нейронов падает, а частота разрядов холодовых нейронов возрастает. Такое изменение импульсации термочувствительных нейронов воспринимается анализаторным центром гипоталамуса как сигнал о снижении температуры крови, хотя на самом деле температура крови не меняется и этот сигнал вызывает ответное усиление теплопродукции и понижение теплоотдачи. Температура тела начинает расти, что сопровождается увеличением частоты разрядов тепловых и снижением частоты разрядов холодовых нейронов. Подъем температуры прекратится тогда, когда частота разрядов термочувствительных нейронов будет соответствовать «нормальному уровню», что в условиях изменения возбудимости термочувствительных нейронов под влиянием ИЛ-1 произойдет при более высокой, чем в норме температуре крови.
Вызывающий лихорадку ИЛ-1 действует на нейроны ЦНС при обязательном участии простагландинов, которые осуществляют функцию вторичных внутриклеточных мессенджеров и сигнальных молекул межклеточного взаимодействия. Именно поэтому блокаторы синтеза простагландинов — аспирин или индометацин подавляют лихорадочную реакцию. Помимо простагландинов, в интегративном ответе центра терморегуляции на эндогенные пирогены участвуют и другие нейромедиаторы, в том числе серотонин и дофамин.
Установлено также, что образующийся на периферии ИЛ-1 возбуждает окончания афферентных волокон блуждающего нерва, и это возбуждение опосредует частично лихорадочный ответ на внутрибрюшинное введение экзогенных пирогенов.
Возникновению лихорадки сопутствуют характерные изменения метаболизма: повышение распада мышечного белка, увеличение глюконеогенеза, изменение синтеза белков в печени. Большая часть этих расстройств не является прямым следствием повышения температуры тела, но возникает в результате влияния медиаторов «ответа острой фазы» на клетки ЦНС, желез внутренней секреции, гепатоциты и другие клетки. Между тем, повышение температуры тела не может не оказывать влияния на скорость биохимических процессов. В соответствии с правилом Вант-Гоффа, скорость химических реакций увеличивается в 2—3 раза при повышении температуры на 10° С.
8.3. Функция органов и систем
Лихорадка сопровождается изменением функций многих органов, в том числе ЦНС, иммунной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и других систем. В большинстве случаев эти изменения также обусловлены прямым действием на клетки соответствующих органов цитокинов, опосредующих ответ острой фазы. Однако некоторые формы нарушения функций следует считать прямым следствием повышения тем-206
пературы тела и связанных с лихорадкой сосудистых реакций. К таковым следует отнести неврологические расстройства (бред и судороги), возникающие особенно часто у детей при повышении температуры до 40—4 Г С, и увеличение частоты сердечных сокращений (на 10 ударов на Г С), что является прямым следствием изменения скорости реакций, обеспечивающих генерацию импульсных разрядов в клетках-водителях ритма синусного узла сердца. Спазм сосудов кожи в первую стадию лихорадки увеличивает общее периферическое сосудистое сопротивление току крови, что вызывает подъем артериального давления. Во второй стадии артериальное давление обычно падает (особенно при гипертензии), что может быть результатом расширения внутрипочечных сосудов. Значительное падение артериального давления возможно также в третью стадию лихорадки в связи с расширением сосудов и усилением потоотделения (потеря воды).
Повышение температуры тела изменяет возбудимость дыхательного центра. На стадии подъема температуры частота дыхательных движений растет, а глубина их падает, что может вызвать снижение минутной альвеолярной вентиляции и парциального напряжения кислорода в артериальной крови. На высоте лихорадки возможны гипервентиляция и развитие респираторного алкалоза.
8.4. Значение лихорадки для организма
Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные последствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезности лихорадки следующие:
• лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким об-
разом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высокую энергетическую стоимость;
• лихорадящие животные в экспериментальных условиях противосто-
ят инфекциям лучше, чем животные, у которых развитие лихорадки тем или иным способом подавлено;
• репликация некоторых вирусов во время лихорадящего ответа тормозится;
• повышение температуры тела усиливает активность лимфоцитов, способствует выработке антител, усиливает фагоцитоз;
• повышение температуры тела тормозит рост опухолей.
Тем не менее, повышение температуры тела расстраивает деятельность многих систем организма, прежде всего нервной и сердечно-сосудистой систем, что особенно опасно для детей и людей пожилого возраста.
8.5. Лихорадочные синдромы
Злокачественная гипертермия. Этим термином обозначают быстрое, угрожающее жизни повышение температуры тела, которое возникает у некоторых особо чувствительных лиц в связи с применением ин
207
галяционного наркоза во время хирургических вмешательств (другой термин для обозначения этого синдрома — «злокачественная лихорадка при анестезии»). Она характеризуется ригидностью мышц, резким усилением метаболизма и ацидозом. Если не прекратить наркоз и не принять соответствующих мер, температура тела может повыситься до 44° С. Смертность при злокачественной гипертермии достигает 80—95 %. Непосредственными причинами смертности могут быть фибрилляция желудочков, отек легких, нарушения функций жизненно важных органов в связи с развитием ДВС-синдрома. Тяжелыми последствиями злокачественной гипертермии могут быть почечная недостаточность или неврологические нарушения.
Первоначальными проявлениями злокачественной гипертермии могут быть тахикардия, снижение парциального напряжения кислорода в венозной крови, ацидоз и медленное повышение температуры тела (обычно во время общего наркоза температура тела слегка понижается). При полностью развившемся синдроме обнаруживают метаболический ацидоз, рост общего потребления кислорода, усиление вентиляции легких. Температура тела может подняться до 43° С со скоростью 1° С за каждые 5 мин.
В основе злокачественной гипертермии лежит наследуемая по аутосомно-доминантному типу патология скелетных мышц. По крайней мере, в отдельных случаях у человека эта патология обусловлена мутацией расположенного на длинном плече 19-й хромосомы гена, кодирующего белок кальциевого канала саркоплазматического ретикулума. Этот белок, названный «рианодиновым рецептором» в связи со своей способностью связываться с растительным алкалоидом рианодином, контролирует выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в миоплазму во время возбуждения мышцы. Взаимодействие ингаляционных наркотических веществ (галотана) с измененным в результате мутации соответствующего гена рианодиновым рецептором приводит к необычно высокому выходу ионов Са++ из саркоплазматического ретикулума, особенно, если галотан комбинируют с миорелаксантами деполяризующего типа (сукци-нилхолином). Неконтролируемый рост внутриклеточного кальция вызывает мышечную контрактуру, быстрое усиление метаболизма и увеличение теплопродукции, повышенное образование СО2 и ацидоз. Ацидоз сопровождается перемещением ионов калия из клеток во внеклеточное пространство, чему способствует также увеличение ионной проницаемости цитоплазматической мембраны, развивается гиперкалиемия. Изменение ионного состава миоплазмы вызывает повреждение мембраны мышечных волокон, в результате миоциты теряют содержащиеся внутри них ферменты (креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа) и миоглобин, а содержание этих веществ в крови растет.
При появлении первых признаков злокачественной гипертермии наркоз следует прекращать.
Тиреоидный «шторм». Гипертиреоз сопровождается усилением основного обмена и небольшим повышением температуры тела — суб-208
фебрильной «лихорадкой». Значительного повышения температуры при гипертиреозе не наблюдается в связи с рассеиванием тепла с поверхности тела. Тем не менее в отдельных случаях гипертиреоза температура может подняться до 41 °C, что обозначается как синдром тиреоидного «шторма». Механизм тиреоидного «шторма» не известен, но ясно, что он не связан с внезапным ростом концентрации тиреоидных гормонов в крови.
Синдром тиреоидного «шторма» возникает обычно у больных с не-леченным тиреотоксикозом, и ему, как правило, предшествуют те или иные стрессовые ситуации (инфекции, травмы, хирургические вмешательства). Помимо быстрого роста температуры, начало «шторма» характеризуется внезапно возникающей тахикардией, аритмией, сердечной недостаточностью кровообращения, мышечной слабостью, расстройствами нервной системы.
Лихорадочный синдром при феохромоцитоме. Феохромоцитома —• опухоль мозгового вещества надпочечников, часто сопровождаемая увеличением основного обмена и повышением температуры тела. Рост температуры обусловлен увеличением теплопродукции, что связано преимущественно с недрожательным термогенезом. Значительное повышение температуры тела встречается редко, так как катехоламины увеличивают холинергический механизм потения.
Температура тела и мозговая травма. Температура тела может повышаться при мозговых травмах и внутричерепных геморрагиях. В одних случаях это повышение следует считать истинной лихорадочной реакцией, обусловленной сопутствующей внутричерепной или системной инфекцией, в других неврогенной или центральной гипертермией, возникающей без эндопирогенов, в результате повреждения центральных терморегуляторных путей. Одной из причин неврогенной гипертермии может быть усиленный синтез клетками поврежденного гипоталамуса простагландинов центральных медиаторов лихорадочного ответа.
Глава 9. Патологическая физиология обмена веществ
9.1. Нарушение обмена белков
Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена является количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения. Возникающие дефекты дефекты обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин).
При ряде заболеваний нарушение белкового обмена могут наступать вследствие расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (гастроэнтериты, язвенный колит), повышенного распада белка в тканях (стресс, инфекционные болезни), усиленной потери белков (кровопотери, нефроз, травмы), нарушения синтеза белка (гепатиты). Следствием указанных нарушений часто является вторичная (или эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым балансом.
9.1.1. Нарушение расщепления и всасывания белков
В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белки и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфические особенности, с другой — из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при переваривании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с небольшой молекулярной массой подвергаются всасыванию.
Различают первичные (при различных формах патологии желудка и кишечника — хронических гастритах, язвенной болезни, раке) и вторичные или функциональные расстройства секреторной и всасывательной функции эпителия в результате отека слизистой оболочки желудка и кишечника, нарушения переваривания белков и всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте.
Основные причины недостаточного расщепления белков — количественное уменьшение секреции соляной кислоты и ферментов, сниже-210
ние активности протеолитических ферментов (пепсина, трипсина, химотрипсина) и связанное с этим недостаточное образование аминокислот, уменьшение времени их воздействия (ускорение перистальтики). Так, при ослаблении секреции соляной кислоты снижается pH желудочного сока, что ведет к уменьшению набухания пищевых белков в желудке и ослаблению превращения пепсиногена в его активную форму — пепсин. В этих условиях часть белковых структур переходит из желудка в двенадцатиперстную кишку в неизменном состоянии, что затрудняет действие трипсина, химотрипсина и других протеолитических ферментов кишечника.
Недостаточное образование свободных аминокислот из пищевых белков возможно при ограничении поступления в кишечник секрета поджелудочной железы (панкреатит, сдавление, закупорка протока). Недостаточность функции поджелудочной железы вызывает дефицит трипсина, хемотрипсина, карбоангидразы А, Б и других протеаз, действующих на полипептиды с длинной цепью или расщепляющих короткие олигопептиды, что снижает интенсивность полостного или пристеночного пищеварения.
Недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки может возникнуть вследствие ускоренного прохождения пищевых масс по кишечнику при усилении его перистальтики (энтероколиты) либо уменьшении площади всасывания (оперативное удаление значительных участков тонкого кишечника). Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью эн-тероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и процессов активного и пассивного всасывания.
Причинами нарушения всасывания аминокислот являются повреждение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспаление) или неравномерное по времени всасывание отдельных аминокислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и нарушению синтеза белка, поскольку незаменимые аминокислоты должны поступать в организм в определенных количествах и соотношениях. Чаще всего отмечается нехватка метионина, триптофана, лизина и ряда других аминокислот.
Нарушения аминокислотного обмена также могут возникнуть в связи с отсутствием конкретной аминокислоты. Так, недостаток лизина (особенно в развивающемся организме) задерживает рост и общее развитие, понижает содержание в крови гемоглобина и эритроцитов. При недостатке триптофана развивается гипохромная анемия. Дефицит аргинина приводит к нарушению сперматогенеза, а гистидина — к развитию экземы, отставанию в росте, угнетению синтеза гемоглобина.
Кроме того, недостаточное переваривание белка в верхних отделах желудочно-кишечного тракта сопровождается увеличением перехода продуктов его неполного расщепления в толстый кишечник и усилением процесса бактериального расщепления аминокислот. Это ведет
211
к увеличению образования ядовитых ароматических соединений (индол, скатол, фенол, крезол) и развитию интоксикации организма этими продуктами гниения.
9.1.2. Замедление поступления аминокислот в органы и ткани
Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосредственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя собой тот «метаболический фонд» разнообразных азотистых веществ, которые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови, быстро поглощаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мышцами). Увеличение продолжительности этой циркуляции указывает на нарушение способности тканей и органов (в первую очередь печени) поглощать аминокислоты.
9.1.3. Нарушение синтеза белков
Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.
Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур. Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.
Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интенсивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к сни-212
жению синтеза белка. Соматотропный гормон, половые гормоны и инсулин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, причиной его патологии может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка.
Результатом действия этих факторов является уменьшение скорости синтеза отдельных белков.
Количественные изменения в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови — диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпро-теинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных белков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) сопровождаются уменьшением синтеза альбумина и уменьшением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-гло-булинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости организма к инфекции.
При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических воспалительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмония) возникают качественные изменения в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-ре-активный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени).
9.1.4. Патология межуточного обмена белков (нарушение обмена аминокислот)
Основные пути межуточного обмена белка составляют реакции пе-реаминирования, дезаминирования, амидирования, декарбоксилирования, переметилирования, пересульфирования.
Центральное место в межуточном обмене белков занимает реакция переаминирования как основной источник образования новых аминокислот. Нарушение переаминирования может возникнуть в результате недостаточности в организме витамина В6. Это объясняется тем, что фосфорилированная форма витамина В6 — фосфопиродоксаль — является активной группой трансаминаз — специфических ферментов переамини-
213
рования между амино- и кетокислотами. Беременность, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот. Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот. Одной из причин снижения активности переаминирования может быть нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании) либо нарушение гормональной регуляции их активности.
Процессы переаминирования аминокислот тесно связаны с процессами окислительного дезаминирования, в ходе которого осуществляется ферментативное отщепление аммиака от аминокислот. Дезаминирование определяет как образование конечных продуктов белкового обмена, так и вступление аминокислот в энергетический обмен. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, РР, В2). Однако наиболее резкое его нарушение наступает при понижении активности аминооксидаз либо вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность), либо в результате относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот). Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот и увеличение выведения их с мочой {аминоацидурия).
Межуточный обмен ряда аминокислот может проходить также путем их декарбоксилирования (потеря СО2 из карбоксильной группы) с образованием соответствующих аминов, получивших название «биогенные амины». Причинами нарушения процесса декарбоксилирования могут быть усиление активности декарбоксилаз, торможение активности аминооксидаз и нарушение связывания аминов белками.
9.1.5. Изменение скорости распада белка
Обычно полупериод существования разных белков колеблется в пределах от нескольких часов до многих суток. Так, время уменьшения содержания альбумина человеческой сыворотки на 50 % составляет около 15 сут. Величина этого периода в значительной степени зависит от количества белков в пище: при уменьшении содержания белков он увеличивается, а при увеличении — уменьшается.
Значительное увеличение скорости распада белков тканей и крови наблюдается при повышении температуры, обширных воспалительных процессах, тяжелых травмах, гипоксии, злокачественных опухолях и т.д., что связано либо с действием бактериальных токсинов (в случае инфицирования), либо со значительным увеличением активности протеолитических ферментов крови (при гипоксии), либо с токсическим действием
214
продуктов распада тканей (при травмах). В большинстве случаев ускорение распада белков сопровождается развитием в организме отрицательного азотистого баланса в связи с преобладанием процессов распада белков над их синтезом.
9.1.6. Патология конечного этапа обмена белков
Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Связывание и обезвреживание аммиака осуществляются при помощи двух механизмов: в печени — путем образования мочевины, а в других тканях — путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством амидирования) с образованием глутамина.
Основным механизмом связывания аммиака является процесс образования мочевины в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле.
Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (гепатиты, цирроз печени). При нарушении образования мочевины в крови и тканях накапливается аммиак, что сопровождается развитием высокой азотемии. При тяжелых формах гепатитов и циррозе печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается выраженная интоксикация аммиаком (нарушение функции ЦНС с развитием комы).
В основе нарушения образования мочевины могут лежать наследственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием кар-бамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбомоилтрансферазы, катализирующих связывание аммиака и образование орнитина. При наследственном дефекте оргининсукцинатСинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате чего он экскретируется с мочой (до 15 гсут) — развивается цитруллинурия.
В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связывается в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования возможно при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания.
Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1—2 г. Креатининурия — увеличение креатинина в моче; наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голодании, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и ряде других заболеваний, сопровождающихся изменением обмена в мышцах, креатининурия свидетельствует о нарушении креати
215
нинового обмена. При нарушении выделительной функции почек происходит задержка мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других азотистых продуктов в крови. Остаточный азот увеличивается — развивается высокая азотемия.
9.2. Нарушение обмена липидов
К липидам относятся ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, моно-, ди- и триглицериды (ТГ), холестерин, фосфолипиды (фосфоглицериды и фосфосфинголипиды), гликолипиды (цереброзиды, ганглиозиды и гликозилдиглицериды), стерины и воски. Жиры (нейтральные липиды) животного и растительного происхождения на 94—98 % состоят из смесей ТГ. Суточная потребность в жирах — в среднем 80—100 г.
Липиды входят в состав клеточных мембран, регулируют ее подвижность и проницаемость, активность липидзависимых белков (Ма+/К+-АТФаза, K -АТФаза, Са ’-АТФаза, аденилат* циклаза, цитохромоксидаза и др.) Свободные жирные кислоты наряду с глюкозой являются главным источником энергии организма.
По сравнению с белками и углеводами они обладают значительно большей теплотворной способностью (при сгорании 1 г жира образуется 9,3 ккал, 1 г белка или углеводов —4,1 ккал). ТГ — это универсальная форма накопления донаторов энергии, используемых организмом при необходимости. Холестерин служит субстратом для образования желчных кислот, кортикостероидных и половых гормонов. Жиры участвуют в создании защитных термоизоляционных и водоотталкивающих покровов, играют механическую роль (фиксация почек), являются растворителями витаминов A, D, Е, К. Простагландины регулируют функции различных органов в норме и при патологии. Липиды участвуют в передаче нервных импульсов и создании межклеточных контактов. Энзимные комплексы, входящие в состав липидов, играют важную роль в свертывании крови, пищеварении, иммунологических процессах. Недостаток липидов в организме приводит к нарушению этих функций.
Организм обладает способностью синтезировать все основные липиды кроме жирорастворимых витаминов и незаменимых полиненасыщенных жирных кислот.
Растительные масла содержат витамины, фосфолипиды и стерины в большем количестве, чем животные жиры, их употребление способствует перевариванию пищи и правильному обмену веществ. Жирорастворимые витамины растительных масел, помимо витаминной ценности, способствуют защите незаменимых жирных кислот от быстрого окисления.
Патологические изменения в обмене липидов могут возникать на различных его этапах — при нарушении:
• процессов переваривания и всасывания жиров;
• транспорта липидов и перехода их в ткани;
• окисления липидов в тканях;
216
• промежуточного липидного обмена;
• . обмена липидов в жировой ткани (избыточное или недостаточное их образование и отложение).
Нарушение процесса переваривания и всасывания жиров наблюдается:
• при недостатке панкреатической липазы (панкреатит, склероз и острый некроз поджелудочной железы); при этом нарушается расщепление жира в верхних отделах тонкой кишки до жирных кислот, Р-моноглицеридов и глицерина;
• при дефиците желчных кислот (воспаление желчного пузыря, закупорка желчного протока, заболевания печени). Нарушаются эмульгирование жира, активация панкреатической липазы и образование наружной оболочки смешанных мицелл, в составе которых высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся с места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия;
• при усиленной перистальтике тонкого кишечника и поражениях его эпителия инфекционными и токсическими агентами (энтерит, расстройства нервной и гуморальной регуляции); при этом не активируется и панкреатическая липаза;
• при избытке в пище ионов кальция и магния, когда образуются нерастворимые в воде соли желчных кислот — мыла;
• при авитаминозах А и В, недостатке холина, а также при нарушении
процесса фосфорилирования (тормозится всасывание жира).
Как следствие нарушения всасывания жира развивается стеаторея (кал содержит много высших жирных кислот и нерасщепленного жира). Вместе с жиром теряется и кальций.
9.2.1. Нарушение транспорта липидов и перехода их в ткани
В крови представлены все фракции липидов, которые содержатся в тканях человека.
В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны (ХМ) — крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из ТГ. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток они поступают в кровь, а затем в печень. В печени синтезируются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПОНП, или пре-р-липопротеины, являются главным переносчиком эндогенных ТГ. Клетки потребляют ЛПОНП через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Адипоциты, миокардиоциты, скелетные мышцы, клетки молочных желез синтезируют и секретируют ферментли-попротеинлипазу (ЛПЛ), которая, прикрепляясь к плазматической мембране эндотелиальных клеток капилляров, высвобождает ТГ из ХМ и ЛПОНП, далее происходит их гидролиз до НЭЖК и глицерола. НЭЖК поступают в клетку, где либо окисляются, либо из них синтезируются ТГ. ЛПВП, или а-липопротеины, на 40 % состоят из фосфолипидов. Извест
217
но несколько подфракций, важнейшими из которых являются ЛПВП2 (содержат 60 % липидов) и ЛПВП3 (содержат 55 % белков). ЛПВП «убирают» избыток холестерина с поверхности фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и переносят в печень, откуда он либо возвращается в кровь, либо экскретируется.
В плазме при частичном гидролизе ХМ и ЛПОНП под влиянием ЛПЛ образуются сначала липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а затем и липопротеины низкой плотности (ЛПНП); это р-липопротеины, на 59 % состоящие из холестерина, который они через рецепторы транспортируют в клетки. И, наконец, при активации липолиза из подкожной жировой клетчатки, а также костного мозга и легких высвобождаются НЭЖК.
Увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии (ГЛ). ГЛ может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.
Алиментарная гиперлипемия начинает выявляться через 2—3 ч после употребления в пищу жира, достигая максимума через 4—6 ч, через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной ГЛ плазма (сыворотка) крови имеет молочный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержанием в крови ХМ (хилоз).
В артериальной крови ХМ взаимодействуют с ЛПВП: ХМ отдают апобелки А-1, А-2, А-4, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апобелки Е и С-2. Апобелок С-2 служит кофактором ЛПЛ, облегчает связывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ,а апобелок Е способствует захвату ХМ гепатоцитами через специальные рецепторы. Нарушение этого физиологического процесса при функциональных нарушениях печени, блокаде ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомии, а также недостаточности ЛПЛ (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождается более выраженной алиментарной ГЛ.
Транспортная гиперлипемия наблюдается при активации расщепления жировой ткани, усиленной мобилизации жирных кислот из депо и переносе липидов из депо в печень. Действие соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через p-адренорецепторы, воздействуя на жировую ткань, вызывают ряд последовательных изменений. Происходит активация аде-нилатциклазы -> повышение уровня цАМФ в клетке -> активация «гормончувствительной» липазы ТГ 4 стимуляция липолиза -> повышение уровня НЭЖК и глицерина в крови -> в печени повышается синтез ЛПОНП -> развивается вторичная гипертриглицеридемия. При возбуждении «-адренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполити-ческий эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жирных кислот из депо. Значительное опусто-218
шение жировых депо вызывает липемию. В печени из НЭЖК синтезируются ЛПОНП, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия.
При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов к тоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобилизации жира из депо и увеличенного переноса липидов в печень появляется вторичная гипертриглицеридемия.
При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жирных кислот из депо в печень, в результате чего больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглицеридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.
Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода нейтральных жиров из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови альбуминов (например, при нефрозе), которые транспортируют НЭЖК, а также снижение активности ЛПЛ способствуют развитию ретенционной ГЛ. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза ТГ в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. NaCI является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке выведения NaCI возникает ретенционная ГЛ. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование ЛПЛ и активирует ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что способствует развитию ГЛ. При ретенционной ГЛ наблюдается $-липопро-теинемия.
Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Различают 5 типов гиперлипопротеинемий [по Фредриксону, 1967].
Тип I — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липе-мия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание редкое (1 случай на миллион) и проявляется в детском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ (выраженный хилоз плазмы), внеклеточным отложением преимущественно ТГ в коже в виде эруптивных ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосудах), выраженной липемией в сосудахсетчатки при офтальмоскопии. При ограничении потребления длинноцепочечных жирных кислот в составе ТГ до 50 г в день прогноз благоприятный, но обнаружено предрасположение к острому панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку ХМ не обладают атерогенностью.
219
Тип II — гипер-^-липопротеинемия, или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Уровень общего холестерина в 2—4 раза выше нормального. Встречаются два варианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и холестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй — повышенным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина.
Гипер-р-липопротеинемия может обусловить атеросклероз, коронарную болезнь, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей.
Тип III — семейная дис-/3-липопротеинемия, или индуцированная углеводами гиперлипемия, или «флотирующая» p-гиперлипемия, по-видимому, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены ЛПОНП с высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвижностью, т.е. «патологические» ЛПОНП. Уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является накопление в плазме таких лиц ремнантовХМ и ЛППП, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апобелка Е и невозможностью связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Характерны липоидная дуга роговицы, ксантелазмы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. Атеросклероз коронарных артерий, периферических сосудов и сосудов мозга отражает атерогенные свойства патологических ЛПОНП, интенсивно захватываемых макрофагами. У таких лиц отмечаются непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит.
Тип IV—гиперпре-@-липопротеинемия, или индуцированная углеводами липемия, или семейная эссенциальная гиперлипемия, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока не ясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых превышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения ТГ/апо В, при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клинически обнаруживаются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке.
Тип V — сочетание гиперпре-^-липопротеинемии и гиперхиломикронемии, или комбинированная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. Клинически (как правило, у лиц старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с I и IV типами гиперлипопротеинемий. Возможны острый панкреатит, эруптивные ксантомы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия, нейропатия, парестезии рук и ног, сосудистые осложнения.
220
В особый тип выделяют гипер-а-липопротеинемию. У практически здоровых людей определяется повышенное содержание в крови ЛПВП и а-липопротеинного холестерина при нормальном или сниженном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, его носителей отличают более высокая продолжительность жизни и меньшая частота возникновения коронарной болезни сердца. Клинические проявления отсутствуют. Механизм данного синдрома не известен.
Алипопротеинемии. А-а-липопротеинемия (гипо-а-липопротеине-мия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно снижение уровня ЛПВП, количества фосфолипидов, до 50 % снижается содержание в плазме холестерина, но увеличено количество 0-липопротеиновых фракций, так как нормальные 0-липопротеины перегружены ТГ. Резорбция 0-липопротеинов и ХМ не нарушена. В основе дефекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный а-липопротеин, а выявляется только измененный а-липопротеин — Тэнжи-липопротеин. Патогенетический механизм основывается на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гиперплазия лимфатических узлов, понос, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потеря чувствительности и ослабление рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.
А-$-липопротеинемия (гипо-0-липопротеинемия, болезнь Бассе-на—Корнцвейга, акантоцитоз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови ЛПОНП, ЛПНП и ХМ; уменьшено количество общих липидов, ТГ, фосфолипидов и холестерина; а-липопро-теины изменены в своем составе. При этом заболевании в печени нарушен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо-р-липопротеинемия может развиться на фоне аутоиммунных процессов, при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). В стенке кишечника у таких пациентов обнаруживаются скопления жира, нарушается всасывание пищевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нарушается структура клеточных мембран. На поверхности эритроцитов наблюдаются шиповидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пирамидный тракт и мозжечок).
9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза
Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоровых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соотношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холестерина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу.
Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов -дислипоп-ротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП.
Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полине-насыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают концентрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.
Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выведения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.
В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепторов ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (холестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП.
Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитоз-ных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндосомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГ и их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина).
222
Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента 0-гидрокси-(3-метилглютарил-коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифици-руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестерина. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.
Нарушение обмена холестерина происходит:
• при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфи-
ческий эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип ги-перлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;
• при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипоп-ротеинемии);
• при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;
• при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП;
• при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме коррелирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к формированию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превращение в пенистые клетки;
• при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, а'также доставляют через рецепторы в подкожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холестерина;
223
• при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наследственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП;
• при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, фер-
ментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.
9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия
Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее белкового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирусной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в печени, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ.
Жировая инфильтрация печени развивается:
• при алиментарной и транспортной гиперлипемии;
• при нарушении образования фосфолипидов, что является следствием недостаточного поступления с пищей холина, метионина и содержащих его белков (например, казеина), других липотропных факторов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кислот. При недостатке фосфолипидов страдает диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП;
• при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ.
Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу, который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, (3-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и выделении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтезируются в печени из ацетил-КоА, образующегося при 0-окислении жирных
224
кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процессе обмена глюкозы и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и др.).
Причины кетоза:
• дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, лихорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилизация глюкозы и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрастает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз;
• стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивается кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продукции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуются кетоновые тела из кетогенных аминокислот;
• поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это нарушает ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происходит избыточное поступление в печень НЭЖК;
• дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот;
• подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уремическая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, который путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глутаминовую, тормозит окисление пировиноградной кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту;
• гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление глюкозы из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисления кетоновых тел;
• нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования 0-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электролитного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и 0-гидроксимасляной кислотами), развитию ацидоза.
Нарушение обмена липидов в жировой ткани. Ожирение — это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влиянием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вследствие ненормальной аккумуляции жира в депо.
По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гормональное и церебральное. Существенна роль наследственности в па
225
тогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов:
• увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира;
• недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источника энергии;
• избыточного образования липидов из углеводов.
Переедание может быть следствием повышенного аппетита (булимии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталамическое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возможно при раздражении вкусовых окончаний полости рта (например, пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого центра. У лиц, занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление глюкозы «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специфической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ведет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до известной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом возрасте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут развиться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного менингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга.
Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни способствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно сочетается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, развивающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличение объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания.
При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефальной области. Например, при ложной беременности увеличено отложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появ-226
ление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита).
Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при следующих состояниях:
• гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомиро-
ванных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном питании — усиливается его депонирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредственно активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повышенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга, p-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тироксин стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению;
• увеличение концентрации глюкозы в крови. Уменьшается выход жира из депо и увеличивается поглощение НЭЖК и ХМ жировой тканью. Повышенная секреция глюкокортикоидов вызывает гипергликемию за счет усиления глюконеогенеза. При этом развивается ожирение;
• избыточная продукция инсулина на фоне гипогликемии (инсулинома), гипертрофии р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень глюкозы в крови, что повышает аппетит и активность пищевого центра. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов углеводного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня глюкозы в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипоталамуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает гиперплазию островкового аппарата поджелудочной железы и увеличивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лактации и после ее прекращения объясняется активированием пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани.
Последствия ожирения:
• понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность;
• гиперинсулинизм;
• гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеи-немия;
227
• увеличение содержания НЭЖК в крови, повышенное потребление их мускулатурой;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• гипертрофированные адипоциты сильнее реагируют на норадрена-
лин и другие липолитические вещества;
• увеличение экскреции глюкокортикоидов с мочой;
• гиперфагия.
Ожирение предрасполагает к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз), образованиюжелчных камней, жировой инфильтрации печени, сахарному диабету.
9.3. Нарушение обмена углеводов
Нарушение углеводного обмена развивается при расстройстве любого из трех его главных этапов:
• расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте;
• синтеза и распада гликогена в печени;
• потребления углеводов клетками органов.
9.3.1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте
Углеводы поступают в организм в виде поли-, ди- и моносахаридов. Их расщепление в основном происходит в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике, соки которых содержат активные амилолитические ферменты (амилазу, мальтазу, сахаразу, лактазу, инвертазу и др.). Углеводы расщепляются до моносахаридов и всасываются.
Расщепление и всасывание углеводов нарушается при различных патологических состояниях. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника и дефицит амилолитических ферментов (например, при врожденной недостаточности лактазы). Всасывание глюкозы резко уменьшается при нарушении ее фосфорилирования в клетках кишечной стенки. В основе данного нарушения лежит недостаточность фермента гексокиназы, развивающаяся при тяжелых воспалительных процессах в кишечнике, отравлении некоторыми ядами — флоридзином, монойодацетатом. При уменьшении всасывания углеводов возникает гипогликемия и уменьшается масса тела, так как на синтез глюкозы путем глюконеогенеза расходуются жиры и белки. В кишечнике нерасщеплен-ные углеводы метаболизируются бактериями, что приводит к осмотической диарее.
9.3.2. Нарушение синтеза и расщепления гликогена
Синтез гликогена может изменяться в сторону как снижения, так и усиления.
Усиление распада гликогена происходит при стрессе, эмоциональном напряжении (активации симпатических нервных путей), тяжелой мы-228
шечной работе, голодании, повышении активности гормонов, стимулирующих гликогенолиз (глюкагон, адреналин), диабетическом кетоацидозе.
Снижение синтеза гликогена наблюдается при тяжелом поражении печеночных клеток, например при гепатитах, когда нарушается их гликогенообразовательная функция. Синтез гликогена снижается при гипоксии, так как в условиях гипоксии уменьшается образование АТФ, необходимой для синтеза гликогена.
При уменьшении в организме гликогена наблюдается гипогликемия (см. ниже), а энергетический обмен обеспечивается за счет жирового и белкового обмена. В результате развиваются накопление кетоновых тел, кетоацидоз, интоксикация и потеря пластического материала клетками.
Значительное усиление синтеза гликогена ведет к его избыточному накоплению в органах и тканях и их повреждению. Это происходит при гликогенозах (гликогенной болезни), в основе которых лежит врожденный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена. Гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Как правило, они проявляются вскоре после рождения. Описано 12 типов гликоге-нозов, часть из них наблюдается очень редко.
Гликогеноз I типа (болезнь Гирке). В основе этой патологии лежит врожденный дефицит в печени и почках фермента глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент отщепляет свободную глюкозу от глюкозо-6-фосфата, что делает возможным ее трансмембранный переход из клеток печени и почек в кровь. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы в клетках печени и почек (особенно в ядре клеток) накапливается гликоген. Печень и почки увеличиваются в размере. Развивается гипогликемия. Больные вынуждены очень часто принимать пищу. В крови возрастает содержание молочной кислоты, в которую при дефиците глюкозо-6-фосфатазы усиленно переходит глюкозо-6-фосфат. Развивается метаболический ацидоз. Больные дети, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или от ацидотической комы.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) наблюдается при врожденном дефиците кислой 1,4-глюкозидазы. Этот фермент содержится в лизосомах. Он отщепляет глюкозные остатки от молекул гликогена и расщепляет мальтозу. В лизосомах клеток различных тканей и органов накапливается гликоген, который оттесняет цитоплазму, заполняет всю клетку и разрушает ее. Симптомы гликогеноза появляются через несколько суток или недель после рождения. Отложение гликогена в языке ведет к его увеличению, в диафрагме — к нарушению дыхания и т.д. Ведущим симптомом является увеличение сердца (кардиомегалия) вследствие отложения в нем гликогена. Больные дети рано умирают от сердечной недостаточности.
Гликогеноз III типа (болезнь Кори) возникает при полной или частичной недостаточности фермента амило-1,6-глюкозидазы, его проявления (гипогликемия, мышечная слабость, кетоз) напоминают гликогеноз I типа. Однако прогноз благоприятный, так как в пубертатном периоде развитие болезни замедляется.
229
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) — диффузный гликогеноз с циррозом печени. В его основе лежит врожденный дефицит фермента D-1,4-глюкано-глюкозилтрансферазы, обеспечивающего ветвление гликогена. В печени, селезенке и других тканях накапливается измененный гликоген — с малым числом точек ветвления. Функция органов, в особенности печени, нарушается. Признаки гликогеноза проявляются вскоре после рождения. Развиваются цирроз печени и желтуха, выражена гипогликемия. Больные дети обычно погибают на первом году жизни.
Указанные виды гликогенозов развиваются либо с нарушением структуры гликогена (III, 1Утипы), либо без таковой (I, II типы). Кроме приведенных, описаны более редкие, а также смешанные формы гликогенозов.
При некоторых патологических состояниях развивается нарушение межуточного обмена углеводов, например при гипоксии (недостаточности кровообращения, дыхания, анемии). В тканях преобладает анаэробный путь окисления углеводов, накапливается пировиноградная и молочная кислоты, содержание последней возрастает в несколько раз. Молочная кислота ускоряет диссоциацию оксигемоглобина, расширяет коронарные сосуды, т.е. оказывает при гипоксии определенное компенсаторное влияние. Длительно существующий избыток лактата действует отрицательно — развивается тканевый ацидоз.
Гиповитаминоз Bv Витамин В, (тиамин) в результате фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является простетичес-кой группой ферментов, участвующих в углеводном обмене. Нарушается декарбоксилирование пировиноградной кислоты, ее окисление с помощью ацетилкоэнзима А. В результате углеводы в тканях не могут стать источником энергии, а также превращаться в другие вещества (липиды, стероиды, ацетилхолин). Из-за утраты транскетолазы угнетается пентозный цикл. Дефицит а-кетоглутарат дегидрогеназы приводит через накопление а-кетоглутаровой кислоты к прекращению образования макроэргических соединений в виде АТФ, КФ и др.
9.3.3. Нарушение регуляции углеводного обмена
Для непрерывности процесса гликолиза и цикла Кребса глюкоза должна постоянно поставляться в ткани организма. Это достигается стабильной концентрацией глюкозы крови (3,3—5,5 ммоль/л), которая в физиологических условиях никогда не падает ниже критических величин (колебания глюкозы в норме ±30 %, для сравнения: колебания содержания жирных кислот ±500 %). Уровень глюкозы крови определяется, с одной стороны, скоростью продукции эндогенной глюкозы, а с другой — скоростью утилизации глюкозы в тканях. Регуляция этих процессов осуществляется нейрогормональным путем.
Показана возможность получения условнорефлекторной гипер- или гипогликемии у животных. Имеется также указание на то, что экспериментальный невроз сопровождается развитием гипергликемии, что соответствует и клиническим наблюдениям. Различные эмоции (испуг, боль, 230
страдание и т.п.) могут вызвать изменения в функции эндокринных органов и способствовать развитию диабета.
Нарушение гормональной регуляции приводит к развитию гипергликемии и в дальнейшем может вызвать сахарноый диабет. Ведущую роль при этом играет недостаток инсулина, связанный либо с уменьшением секреции инсулина, либо с гиперпродукцией контринсулярных гормонов. В то время как инсулин оказывает мощное гипогликемическое действие, контринсулярные гормоны препятствуют выраженному снижению глюкозы в крови (табл. 9.1).
Таблица 9.1
Гормональная регуляция углеводного обмена
Гормон Физиологический эффект
Адреналин Глюкагон Глюкокортикоиды стг Инсулин Увеличивает распад гликогена в печени, липолиз в мышечной и жировой тканях и скорость гликогенолиза в скелетной мускулатуре, что приводит к увеличенному выходу лактата из мышечной ткани в кровь и способствует глюконеогенезу. Увеличивает секрецию глюкагона. Увеличивает распад гликогена в печени, усиливает глюконеогенез, увеличивает расщепление белков и жиров, уменьшает синтез жира. Увеличивают глюконеогенез в печени, уменьшают использование глюкозы мышцами (уменьшается чувствительность тканей к инсулину), увеличивают секрецию глюкагона, способствуют действию адреналина и СТГ в липолизе. Уменьшаетутилизацию глюкозы тканями (уменьшает чувствительность тканей к инсулину), увеличивает липолиз (повышает чувствительность адипоцитов к тоническим литическим стимулам по симпатической нервной системе, через катехоламины и тиреоидные гормоны), активирует ферменты, разрушающие инсулин. Активирует глюкокиназу печени, которая способствует отложению глюкозы в виде гликогена; при этом распад гликогена тормозится. Увеличивает поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань, в которых инсулин стимулирует превращение глюкозы в гликоген (в мышцах) и жир (в жировой ткани в виде триглицеридов). Без инсулина поступление глюкозы в эти ткани (не менее 15 % поступившей с пищей глюкозы) резко снижается. Отсюда следует, что в организме существуют инсулинзависимые ткани —мышечная и жировая. Активирует ферменты аэробного окисления глюкозы.
Увеличение концентрации глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина путем стимуляции р-клеток островков Лангерганса, являющихся сенсорами глюкозы. При этом влияние контринсулярных гормонов на обмен углеводов уменьшается. Концентрация глюкозы в крови снижается до нормы.
Стимуляторами скорости высвобождения инсулина могут быть гастрин, секретин, холецистокинин. Содержание инсулина в плазме крови (у здорового человека натощак 10—20 мкмЕД) определяется не только скоростью его секреции, но и скоростью его метаболизма в печени и поч-
231
кахблагодаря работе инсулининактивирующих(глютатионинсулинтранс-дегидрогеназа) и инсулиндеградирующих (протеазы) ферментных систем.
Таким образом, разные этапы углеводного обмена контролируются сложным комплексом стимуляторов и ингибиторов. Нарушения одного из этапов углеводного обмена или регулирующего механизма приводят к расстройству углеводного обмена и проявляются в изменении величины интегрального показателя этого обмена — концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия).
Гипогликемия — снижение концентрации глюкозы крови ниже 3,3 ммоль/л. Общими причинами гипогликемии являются недостаточное поступление глюкозы в кровь, ускоренное ее выведение из крови, комбинация этих факторов.
Различают физиологическую и патологическую гипогликемию.
Физиологическая гипогликемия встречается у здоровых людей при усиленной мышечной работе, приводящей к значительному потреблению глюкозы как источника энергии.
Неонатальная гипогликемия — гипогликемия новорожденных, особенно если масса новорожденного ниже 2500 г; часто наблюдается у младшего из родившихся близнецов. Гипогликемия развивается в течение нескольких суток или часов после рождения. Ее развитию способствуют охлаждение ребенка и несовершенство механизмов регуляции углеводного обмена. У ребенка в период голодания после рождения резко возрастает гликогенолиз, в результате чего запас гликогена в печени уменьшается. Гипогликемия может быть значительной, когда уровень глюкозы в -крови снижается до 1 ммоль/л и ниже, сопровождаться тремором, цианозом, возбуждением, иногда судорогами. Неонатальная гипогликемия может привести к тяжелым отдаленным последствиям: отставанию в интеллектуальном развитии, атрофии зрительного нерва, снижению остроты зрения.
Однако чаще гипогликемия является следствием патологических расстройств:
• передозировки инсулина при лечении сахарного диабета;
• повышенной продукции инсулина при гиперфункции инсулярного аппарата поджелудочной железы (гиперплазия, инсулинома);
• недостаточности продукции гормонов, способствующих катаболизму углеводов: СТГ, тироксина, адреналина, глюкокортикоидов и др.;
• недостаточном расщеплении гликогена при гликогенозах;
• мобилизации большого количества гликогена из печени (длительная физическая работа), невосполняющаяся алиментарно;
• поражении клеток печени (острые и хронические гепатиты);
• нарушении всасывания углеводов в кишечнике.
При уровне сахара в крови ниже 3—4 ммоль/л развиваются тахикардия, тремор рук, обусловленные компенсаторной гиперпродукцией адреналина, чувство голода (возбуждение вентролатеральных ядер гипоталамуса, связанное с низким уровнем глюкозы в крови), появляются 232
симптомы поражения нервной системы: слабость, раздражительность, повышенная возбудимость, чувство страха. При нарастающей гипогликемии к этим симптомам присоединяется снижение чувствительности. Иногда появляются галлюцинации. При гипогликемии резко понижается потребление мозгом кислорода, поэтому продолжительные и часто повторяющиеся периоды гипогликемии приводят к необратимым изменениям в нервных клетках. Сначала нарушаются функции коры головного мозга, а затем и среднего мозга (церебральная гипогликемия).
Падение концентрации глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л резко нарушает деятельность ЦНС. Снижение окислительных процессов и нарушение обмена веществ в головном мозге приводят к потере сосудистого тонуса, расширению сосудов микроциркуляторного русла, увеличению их проницаемости, отеку мозга. Возникают судороги типа эпилептических. Может развиться гипогликемическая кома. Судороги имеют определенное компенсаторное значение, так как способствуют расщеплению гликогена мышц. При этом из образовавшейся молочной кислоты в печени синтезируется глюкоза и уровень сахара в крови возрастает.
Гипергликемия — повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л. Может развиваться в различных условиях.
Физиологическая гипергликемия имеет приспособительное значение, так как обеспечивает доставку тканям легко утилизируемого энергетического материала.
Алиментарная гипергликемия появляется после приема большого количества легко усвояемых углеводов (сахар, конфеты, мучные изделия и др.), при этом из кишечника быстро всасывается большое количество глюкозы, превышающее возможности печени и других тканей ассимилировать ее. Если это количество превышает 8,88 ммоль/л (почечный порог), то сахар появляется в моче (глюкозурия).
Эмоциональная гипергликемия развивается при волнениях, эмоциональном возбуждении, сильной боли. Процесс возбуждения из коры головного мозга иррадиирует на подкорковую область. Импульсы по симпатическим путям идут к печени, где усиливают гликогенолиз и тормозят липогенез.
При стойком нарушении того или иного звена регуляции углеводного обмена возникают патологические гипергликемии.
Гормональная гипергликемия обусловливается нарушением функции эндокринных желез, гормоны которых участвуют в регуляции углеводного обмена. Так, при глюкагономе — опухоли из клеток Лангерганса, возрастает продукция глюкагона, при болезни и синдроме Иценко—Кушинга — глюкокортикоидов; при феохромоцитоме — адреналина. Избыток этих гормонов через механизмы, описанные выше, приводит к повышению концентрации глюкозы в крови, несмотря на нормальный или даже увеличенный уровень инсулина.
Гипергликемия при недостаточности инсулина является наиболее выраженной и стойкой. Она может сопровождаться определенными симптомами — сухостью во рту, жаждой, полиурией, похуданием.
233
Сахарный диабет (греч. diabaio — прохожу сквозь) — заболевание, в основе развития которого лежит абсолютная и /или относительная недостаточность инсулина в организме, вызывающая нарушение обмена веществ. Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (ок. 20 г. н.э.), «сахарный диабет»— Томасом Уиллисом (1679). Занимает первое место среди эндокринной патологии, третье место как причина смерти (после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний), которая может наступить из-за острых (кома) или поздних осложнений диабета.
Выделяют следующие формы сахарного диабета:
• инсулинзависимый диабет (ИЗД), или сахарный диабет I типа;
• инсулиннезависимый диабет (ИНЗД), или сахарный диабет II типа;
• симптоматический, или вторичный диабет, сопровождающий эндокринные заболевания — акромегалию, болезнь Иценко—Кушинга, и заболевания поджелудочной железы — панкреатиты и др.;
• диабет беременных (выявленный впервые при беременности).
Этиология сахарного диабета. Первые указания на наследственный характер диабета относятся к XII в. Установлено, что сахарный диабет — генетически и патофизиологически неоднородная группа. В основе ИЗД и ИНЗД лежат разные варианты генетической предрасположенности. У больных, страдающих ИЗД, чаще всего выявляются следующие «диабетогенные» гены системы главного комплекса гистосовместимости (HLA), расположенного на 6-й хромосоме: В8, В15, Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых одного из этих генов в 2—3 раза увеличивает вероятность заболевания, а их сочетание — в 8—10 раз.
В результате такого, возможно, полигенного и рецессивного наследования детерминируется предрасположенность В-клеток поджелудочной железы к повреждению. В этиологии ИЗД имеют значение вирусы эпидемического паротита, кори, врожденной краснухи, аденовирусы, вирусы Коксаки. Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны Р-клеток различными химическими веществами в субпорог<з>вых концентрациях. Полагают, что эти вирусы инициируют повреждение Р-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к такому повреждению. Развивается инсулит, который является морфологическим отражением аутоиммунных процессов. Повреждающим эффектом обладают моноциты и макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты, К- и NK-клетки, цитотоксические антитела, относящиеся к lgG-классу, а также цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухолей а,у-интерферон. В результате длительного деструктивного процесса к моменту полной клинической картины 85—90 % Р-клеток уже разрушены, что приводит к абсолютной недостаточности выработки инсулина.
Для ИНЗД характерен аутосомно-доминантный тип наследования, причем этот тип диабета не имеет характерного сочетания с системой генов главного комплекса гистосовместимости. Имеются данные о локализации «диабетогенных» генов в 11 -й хромосоме. Генетическая предрас
234
положенность при ИНЗД играет более значительную роль, чем при ИЗД. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними и основными провоцирующими факторами, способствующими развитию ИНЗД. Избыточное потребление пищи приводит к гиперсекреции инсулина, что способствует липогенезу и ожирению и со временем может вызвать декомпенсацию Р-клеток. Полагают, что ИНЗД обусловлен недостаточным сахаропонижающим эффектом биологически активного инсулина из-за генетического дефекта в пострецепторном аппарате инсулинзависимых тканей.
Патогенез сахарного диабета. В основе развития диабета — сложный патологический процесс, сопровождающийся нарушением углеводного, белкового и жирового обмена.
Абсолютный или относительный дефицит инсулина приводит к энергетическому голоданию мышечной и жировой тканей. Компенсаторно усиливается секреция контринсулярных гормонов, в частности глюкагона. Вместе с дефицитом инсулина это приводит к расстройствам углеводного, жирового и белкового обмена, водно-электролитного и кислотно-основного баланса.
Углеводный обмен. В печени снижается активность глюкокиназы — уменьшается синтез и увеличивается распад гликогена; усиливается глюконеогенез, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, увеличивается поступление глюкозы в кровь. В мышцах уменьшается образование и усиливается распад гликогена, увеличивается поступление молочной кислоты в кровь; уменьшается синтез и усиливается распад белка, увеличивается выход аминокислот в кровь. Уменьшается поступление глюкозы в жировую ткань (ИЗД). Тормозятся пентозофосфатный путь окисления глюкозы и образование НАДФ+. Развиваются гипергликемия, аминоацидемия и лактацидемия (молочно-кислый ацидоз).
Белковый обмен. Преобладают процессы распада белка, особенно в мышцах, что сопровождается увеличением аминокислот и мочевины в крови и моче и отрицательным азотистым балансом; клинически проявляется падением массы тела (ИЗД), понижением пластического, в том числе регенераторного, потенциала организма.
Жировой обмен. В жировой ткани уменьшается синтез триглицеридов и усиливается липолиз, при этом в крови повышается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), снижается масса тела (ИЗД). В печени увеличивается содержание СЖК, меньшая часть которых используется на синтез триглицеридов и вызывает жировую инфильтрацию печени. Большая часть СЖК в отсутствие инсулина окисляется в печени только до аце-тил-КоА, из которого затем в условиях задержки ресинтеза жирных кислот из-за дефицита НАДФ+ и подавления цикла Кребса образуются кетоновые тела — ацетоуксусная и Р-оксимасляная кислоты и ацетон. Появляется гиперкетонемия до 5—7 ммоль/л, кетонурия — 140 мг/сут (норма— 10—30 мг/сут). Гиперлипидемия приводит к угнетению использования мышцами глюкозы, а, следовательно, способствует накоплению глюкозы в крови. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на синтез холес
235
терина, развивается гиперхолестеринемия. В этих условиях в печени усиливается синтез ЛПОНП и ЛПНП.
Диабетическая кома — особенно тяжелое проявление диабета. Ее развитию могут способствовать разные механизмы; основные формы диабетической комы представлены в табл. 9.2. Причиной развития комы может быть неадекватное лечение диабета или присоединение сопутствующих заболеваний (травмы, операции, стрессы).
Таблица 9.2.
Основные биохимические показатели крови при диабетических комах
Вид комы Глюкоза Кетоновые тела Лактат pH плазмы Осмолярность, мосмоль/л
ммоль/л
Кетоацидо-тическая 19—33 17 10 <7,3 >N
Гиперосмолярная 55 = N -N == N 350—500
Лактацидо-тическая > N > 1,7 2,8 <7,3 ~N
Норма 3,3—5,5 1,7 0,4-1,4 7,35—7,45 185—300
Патогенез кетоацидотической комы. Для комы характерны глубокое угнетение функций ЦНС, потеря сознания, исчезновение рефлексов, падение артериального давления, появление периодического дыхания типа Куссмауля, резкое снижение тургора кожных покровов, мягкие глазные яблоки, запах ацетона изо рта.
В основе патогенеза комы — недостаток инсулина и гиперсекреция контринсулярных гормонов, особенно глюкагона и катехоламинов. В результате глюконеогенеза и гликогенолиза при диабетическом кетоацидозе резко возрастает выделение печенью глюкозы. Происходит массивное поступление в печень СЖК (из-за усиления липолиза) и кетогенных аминокислот, в первую очередь лизина (из-за усиленного распада белка), что способствует нарастанию кетогенеза. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетозу, затем к кетоацидозу. При тяжелом кетоацидозе развивается резистентность к инсулину (образуется порочный круг), обусловленная высоким уровнем СЖК, высокими концентрациями контринсулярных гормонов и ацидозом (Н+). Наиболее высока концентрация ацетона, который способствует повреждению мембран клеток в результате растворения липидов. Кетоновые тела подавляют функцию ферментов в клетках. Уже в ранней стадии кетоацидоза появляются тошнота и рвота, что способствует его усугублению. Истощаются щелочные резервы, способствуя снижению pH крови. Гипергликемия, кетонемия и азотемия приводят к полиурии, потере натрия, калия, хлора и бикарбонатов. Уменьшается объем крови, развивается клеточная дегидратация. Гиповолемия вызывает снижение почечного кровотока и падение диуреза, что может приводить к росту азотемии, уменьшению секреции и выделения Н+, снижению образования бикарбонатов почками.
236
Патогенез гиперосмолярной комы. Наблюдается чаще у лиц с ИНЗД. Гиперосмолярная кома обусловлена высокой осмолярностью крови, достигающей 500 мосмоль/л, которая связана с гипергликемией и гипернатриемией. Увеличение содержания натрия в крови — результат увеличения реабсорбции натрия в почках под действием альдостерона, синтез и секреция которого возрастают в ответ на гиповолемию. Гиперосмолярная кома развивается более медленно, чем кетоацидотическая. Характеризуется резкой дегидратацией клеток, возникновением обратимых очаговых неврологических нарушений, нарастающим расстройством сознания. Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что остаточная секреция инсулина, недостаточная для ликвидации гипергликемии, вполне достаточна, чтобы вместе с гиперосмолярностью ингибировать липолиз и высвобождение СЖК из жировой ткани, необходимых для синтеза кетоновых тел; высокая дегидратация также снижает кетогенез. Гиперосмолярность подавляет также секрецию инсулина в ответ на гипергликемию, развивается порочный круг. Дегидратация при гиперосмолярной коме выражена значительно сильнее, поэтому и сердечно-сосудистые нарушения у этих больных более выражены. Отмечается повышенная склонность к различным нарушениям свертываемости крови, артериальным и венозным тромбозам.
Патогенез лактацидотической комы. Развивается при диабете у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, почек, при шоке, кровопотере, сепсисе, т.е. состояниях, сопровождающихся значительной тканевой гипоксией. При этом образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации печенью, возникает лактат-ацидоз. Метаболический ацидоз выбывает нарушение возбудимости и сократимости миокарда, а также парез периферических сосудов, в результате чего развивается коллапс.
К осложнениям диабета относятся микроангиопатия, (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатия; нейропатия; катаракта.
Патогенез микроангиопатии, нейропатии и катаракты. При длительной гипергликемии развивается гликозилирование белков организма. Глюкоза включается в гемоглобин, белки сыворотки крови, клеточных мембран, ЛПНП, периферических нервов, коллагена, эластина и хрусталика, что приводит к нарушению функции клеток и способствует образованию аутоантител и иммунных комплексов к измененным белкам. Кроме этого, нарушается функция инсулиннезависимых клеток. Глюкоза пропорционально своей концентрации поступает в эти клетки, где, не подвергаясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдо-зоредуктазы в циклический спирт — сорбит. Накопление избыточного количества сорбита в клетках нервной системы, хрусталика, поджелудочной железы, почек, стенках сосудов, перицитах сетчатки увеличивает осмотическое давление, вызывая клеточный отек, и создает условия для нарушения функции клеток различных органов и тканей, способствуя нарушению микроциркуляции.
237
Наиболее часто встречающиеся микроангиопатии — диабетическая ретинопатия и нефропатия.
Патогенез макроангиопатий. Макроангиопатия характеризуется образованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут кальцифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосуда с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, сухой гангрены нижних конечностей. В основе этих нарушений лежит более раннее развитие атеросклероза у больных диабетом. Диабет может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями:
• под действием избыточного количества гормона роста может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий;
• повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоцитов и выделению митогена;
• при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен
уровень ЛПОНП и ЛПНП и снижено содержание ЛПВП.
Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсулина активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя поглощению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возможна вследствие повышенной активности ферментов, расщепляющих инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов, дефицит Си2+ и Zn2+. При этом разрушается много инсулина.
К недостаточности инсулина могут привести хронические воспалительные процессы^ при которых в кровь поступают многочисленные протеолитические ферменты, разрушающие инсулин. К разрушению инсулина ведет образование аутоантител против него.
По терминологии отдельных авторов, эти формы инсулиновой недостаточности обозначают как «внепанкреатическая» недостаточность инсулина, однако и в этих случаях гипергликемия может вызвать перенапряжение Р-клеток и способствовать развитию панкреатической недостаточности инсулина.
Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встречаются нарушения обмена других видов углеводов, таких, как пентозурия (выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фруктозы), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патологии главным образом обусловлены врожденным недостатком ферментов, участвующих в обмене данных веществ.
9.4. Нарушение водного баланса
Вода — важный компонент организма. У новорожденных она составляет 75—80 % массы тела, у взрослых мужчин (с массой тела 70 кг) — 60 %, у женщин — 40 %. Около 33 % (25 л) всего количества воды приходится на долю внутриклеточной жидкости, 26 % составляет внеклеточная жид-
238
Рис. 9.1. Распределение воды в организме человека [noJ.P. Briggs. Вкн.:ТИе Principlesand Practice of Nephrology/R. Jacobson et al. — Mosby, 1995,-P. 866].
кость, которая, в свою очередь, состоит из воды плазмы (4,5 % — 3 л), интерстициальной жидкости (12 % — 8,5 л) воды соединительной ткани (4,5 % — Зл) и костей (4,5 % — Зл), а также трансцеллюлярной жидкости (камерная влага глаз, цереброспинальная жидкость, железы внутренней секреции) — 1,5%, или 1 л (рис. 9.1). По мере старения общее количество воды в организме уменьшается до 50 % от массы тела у мужчин и 42—44 % — у женщин, при этом уменьшается главным образом количество внутриклеточной воды.
Жидкости находятся в постоянном движении: жидкость, омывающая клетки, доставляет организму питательные вещества и кислород и удаляет продукты метаболизма и углекислый газ.
Клеточные мембраны свободно проницаемы для воды, но не проницаемы для многих растворенных веществ, поэтому движение жидкости между внутриклеточным и внеклеточным пространствами возникает по осмотическому градиенту, который создают осмотически активные вещества (эффективные осмоли). По закону изоосмоляльности вода перемещается через биологические мембраны в сторону более высокой концентрации растворенных веществ. Растворенные вещества, свободно проницаемые для мембраны (неэффективные осмоли), не влияют на движение воды. Например, мочевина свободно перемещается через биологические мембраны и поэтому в норме не влияет на эффективное осмотическое давление. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (рис. 9.2): через стенки капилляров достаточно легко перемещаются вода, электролиты, некоторые органические соединения, но труднее транспортируются белки. Концентрация белка в плазме крови — 60—80 г/л, а в тканевой жидкости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина онкотического давления в крови — 25—28, а в интерстициальном пространстве — около
239
Од плазмы крови = 25-28 мм рт. ст.
Од в интерстиции = 5 мм рт. ст.
ЭОВС = 19 - 22 мм рт. ст.
ГД в артер. конце капилляра 30 - 32, в венозном — 8 - 10 мм рт. ст. ГД в интерстиции на 6 - 7 мм рт. ст. < чем атмосферное давление
ЭГД = 36 - 38 мм рт. ст. в артер. конце капилляра 14-16 мм рт. ст. в веноз. конце капилляра
Рис. 9.2. Обмен воды между кровью и тканями. Объяснения в тексте.
5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19—22 мм рт.ст.) называется эффективной онкотической всасывающей силой 1ЭОВС), которая «тянет» воду в капилляры из интерстициального пространства. Гидростатическое давление крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30—32 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 8—10 мм — в венозном конце. Величина давления тканевоц жидкости отрицательная (на 6—7 мм рт.ст. ниже величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом. Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидростатическим давлением (ЭГД), последнее колеблется от 36—38 мм рт.ст. в артериальном конце капилляра до 14—16 мм рт.ст. в венозном конце.
В тех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жидкости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах, где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в сосудистое русло. Один и тот же капилляр в зависимости от интенсивнос
240
ти кровообращения (покой или нагрузка) может либо фильтровать жидкость, либо ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лимфатическую систему возвращается в сосудистое русло.
9.4.1. Основы регуляции водного баланса
У здорового человека потребление воды контролируется механизмом жажды, экскреция воды регулируется почками при влиянии анти-диуретического гормона (АДГ, или вазопрессин), который корректирует объем реабсорбции воды, способствуя минимальным колебаниям водного баланса и поддерживая постоянство осмоляльности биологической жидкости.
Высвобождение АДГ и его последующее действие на орган-мишень — почки — главный механизм, поддерживающий водный баланс. АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, затем транспортируется к нейрогипофизу. Увеличение концентрации растворенных веществ (эффективных осмолей) менее чем на 1—2%, вызывающее увеличение осмоляльности плазмы, стимулирует секрецию АДГ из нейрогипофиза путем влияния на осморецепторные клетки, локализованные близко к гипоталамическому ядру. Неэффективные осмоли (мочевина или этанол) не влияют на высвобождение АДГ. Секреция АДГ оптимальна, если осмоляльность плазмы превышает 295 мос-моль/кг Н2О. Этот механизм способствует максимальному сохранению воды и предохраняет организм от уменьшения или увеличения общего содержания воды.
Секреция АДГ может также стимулироваться и не осмотическими факторами, из которых наиболее важен — низкий «эффективный» сосудистый объем («эффективное» наполнение артериального русла). Стимуляция АДГ при этом возникает вследствие влияния как на рецепторы низкого давления (локализованные в предсердиях), так и на рецепторы высокого давления (локализованные в каротидном синусе). Парасимпатическая цепочка связывает эти рецепторы объема с нейрогипофизом, при этом снижение интраваскулярного объема стимулирует так называемый центральный механизм высвобождения АДГ.
Неосмотическая стимуляция высвобождения АДГ может быть достаточно интенсивной и способной блокировать ингибирующий эффект (на высвобождение АДГ) гипоосмоляльности внеклеточной жидкости, т.е. поддержание эффективного артериального объема крови может иметь существенное значение в стабилизации осмоляльности биологических жидкостей. Задержка воды — эффективный механизм для некоторого увеличения объема внеклеточной жидкости в условиях дефицита «эффективного» наполнения сосудистого русла, но она недостаточна эффективна для задержки натрия.
241
Дополнительными неосмотическими факторами, стимулирующими АДГ, являются также болевой синдром, эмоциональный стресс, р-адре-нергическая стимуляция. Ингибиция секреции АДГ наблюдается при а-адренергической стимуляции. Некоторые лекарственные средства могут стимулировать (никотиновая кислота, наркотики, винкристин, циклофосфамид) или ингибировать (этанол, наркотические анальгетики) секрецию АДГ
Помимо адекватной циркуляции АДГ в крови, важная роль в поддержании водного баланса принадлежит состоянию концентрационной способности почек. Высокая осмоляльность плазмы способствует максимальной секреции АДГ и выделению концентрированной мочи (1000—1200 мосмоль/кг Н2О). Снижение осмоляльности плазмы ингибирует высвобождение АДГ и обусловливает выделение мочи низкой осмоляльности
При патологических состояниях интеграция механизмов, регулирующих водный баланс, нарушается. Например, если здоровому человеку ввести изотонический раствор хлорида натрия (внутривенно), объем внеклеточной жидкости увеличивается, при этом нарастает экскреция натрия и воды почками и объем внеклеточной жидкости восстанавливается.
При некоторых заболеваниях (главным образом при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме) сохраняется тенденция к стабилизации отеков и задержке натрия, несмотря на значительное увеличение как объема внеклеточной жидкости, так и общего содержания натрия и воды.
В других ситуациях нарушаются механизмы, способствующие сохранению воды и натрия, поэтому наблюдается их потеря.
Механизмы этих расстройств не полностью выяснены. В данном разделе анализируются некоторые положения, привлекающие внимание в последние годы.
9.4.2. Формы нарушения водного баланса
Различают две основные формы нарушения водного баланса:
• увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемиия).
• уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия).
Понятие «гиперволемия» — увеличение воды в определенных пространствах — следует отличать от понятия «гипергидратация» (рис. 9.3).
Гипергидратация — увеличение общего содержания воды в организме.
Понятие «гиповолемия» — уменьшение содержания воды в определенных пространствах (следует отличать от понятия «дегидратация»).
Дегидратация — уменьшение общего содержания воды в организме.
242
OB (60 % от веса тела)
ОВК
,,
оэв
оив овс
100%
50%
Избыток воды или
100% гипергидратация
Уменьшение воды или
50% дегидратация
100°/
Увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемия)
Уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиперволемия)
Рис. 9.3. Схема распределения воды в организме при гиперволемии и гиповолемии, гипергидратации и дегидратации.
ОВ — общий объем воды; ОЭВ — объем внеклеточной воды; ОВК — объем внутриклеточной воды; ОИВ — объем интерстициальной воды; ОВС — объем внутрисосудистой воды (плазмы).
W.R. Adam, в кн.: Textbook of Renal Disease. Ed. J.A. Whitwork et al., 1994, Churchil Livinsgtone. — P. 463.
50°/
- — — — —
—
100%
-'
а а
Увеличение объема крови
Уменьшение объема крови
9.4.2.1. Увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемия)
Гиперволемия — увеличение объема внеклеточной жидкости (интерстициальной и внутрисосудистой), как правило, сопровождающееся развитием отеков.
Отеки — избыточное накопление жидкости в интерстициальном пространстве. При отдельных патологических состояниях (варианты гипопротеинемии) гиперволемия характеризуется преимущественным увеличением интерстициальной жидкости.
Выделяются две группы причин, ведущих к развитию гиперволемии: • патологические состояния, сопровождающиеся задержкой натрия, — сердечная недостаточность, заболевания почек, цирроз печени, избыток минералокортикоидов, применение лекарств (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты);
• гипопротеинемия — болезни печени, нефротический синдром.
Пусковым механизмом развития отеков являетря изменение сил Старлинга в капиллярах, которые регулируют переход жидкости из сосудистого русла в окружающий интерстиций. Если изменение сил Старлинга
243
охватывает всю систему капиллярного русла, развиваются генерализованные отеки.
Развитие отеков происходит в результате увеличения выхода жидкости плазмы в интерстициальное пространство или вследствие падения всасывания интерстициальной жидкости в интраваскулярную область.
Усиленный выход интерстициальной жидкости может возникать в ответ на увеличение гидростатического давления, наблюдаемого, например, вследствие увеличения венозного давления при сердечной недостаточности. Снижение скорости движения интерстициальной жидкости в сосудистое русло может быть обусловлено падением онкотического давления, например при гипоальбуминемии.
Нарушение проницаемости капиллярного русла (при инфекциях, аллергических реакциях) также может обусловить развитие отеков. Снижение скорости удаления интерстициальной жидкости и развитие отеков могут наблюдаться при нарушениях лимфооттока.
Гиперволемии может сопутствовать гипоосмоляльность плазмы и в то же время увеличение общего содержания натрия.
Это расстройство наблюдается при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме (при некоторых вариантах), когда развиваются генерализованные отеки. В связи с пропорциональным увеличением общего содержания воды при этих состояниях наблюдается снижение натрия в плазме (гипонатриемия).
Гипоосмоляльность плазмы может вызвать движение воды к мозгу, обусловить гипергидратацию мозга и неврологическую симптоматику.
Признано, что собственно почечный механизм задержки натрия и воды (нарушения экскреторных функций почек) наблюдается главным образом при таких тяжелых формах поражения почек, как острая или хроническая почечная недостаточность. В то же время при сердечной недостаточности, циррозе печени и даже при некоторых вариантах нефротического синдрома способность почек регулировать водный баланс не нарушается. Так, почки реагируют на экстраренальные сигналы, поступившие по афферентному пути с рецепторов объема. При этом установлено, что полная или относительная интеграция наполнения артериальной системы — это главный афферентный сигнал, с помощью которого почки могут либо увеличить, либо уменьшить секрецию воды и натрия.
Согласно этой гипотезе, падение эффективного объема крови, обусловливающее задержку натрия при сердечной недостаточности, возможно не только при уменьшении, но и при увеличении минутного объема сердца.
При уменьшении минутного объема сердца увеличение объема крови в венозной сети может быть причиной повышения общего объема крови и одновременно снижения относительного («эффективного») объема крови в артериальной системе.
244
При некоторых формах сердечной недостаточности, а также при циррозе печени, усиленная задержка натрия и воды может развиться и при увеличении минутного объема сердца. В этих случаях интеграцию наполнения артериальной системы определяет степень периферической сосудистой дилатации.
Афферентная система рецепторов объема преобладает над системой рецепторов низкого давления, расположенных в правом предсердии, правом желудочке и сосудах легких. Отсутствие нагрузки на рецепторы объема при уменьшении степени периферической вазодилатации приводит к уменьшению ингибирующего влияния vagus’a и активации симпатической системы.
Независимо от механизма, ведущего к снижению эфферентного объема крови в артериальном русле, последствием является активация системы ренин—ангиотензин—альдостерон и высвобождение АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции), что соответственно изменяет почечную гемодинамику и функцию канальцев, способствуя продолжительной задержке натрия и воды.
При нефротическом синдроме уменьшение «эффективного» объема крови вследствие гипопротеинемии также может быть причиной последующей задержки натрия и нарастания отеков, однако сведения по этой проблеме противоречивы; полагают, что при разных формах нефротического синдрома играют роль разные механизмы.
Падение эффективного наполнения артериального русла также является важным стимулом генерации почками простаноидов, и состояние функции почек часто зависит от адекватности синтеза простагландинов почками. Как показали клинические наблюдения, использование нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих внутрипочечный синтез простагландинов, приводит к развитию острой почечной недостаточности у больных с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротическим синдромом. Умеренная гиперволемия, не сопровождающаяся отеками, наблюдается при синдроме неадекватной секреции АДГ, который может развиться при разных заболеваниях-злокачественных новообразованиях, чаще раке легкого, опухолях мозга, легочных инфекциях. При этом возникает автономная продукция АДГ или стимуляция синтеза АДГ.
9.4.2.2. Уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия)
Гиповолемия — уменьшение объема внеклеточной жидкости (менее 14 л у мужчин с массой тела 70 кг) — наблюдается в двух областях — интраваскулярной (уменьшение объема плазмы) и экстраваскулярной (интерстициальной), где снижение объема происходит параллельно, несмотря на изменение сил Старлинга вдоль капиллярной стенки.
Причинами уменьшения объема внеклеточной жидкости чаще являются потеря солей и воды почками (применение диуретиков, осмотический диурез, недостаточность надпочечников) или желудочно-кишечным трактом (рвота, понос), кожей (ожоги, профузный пот), при перераспре-245
1 }СКФ
*~|фильтрация натрия
Уменьшение объема внеклеточной жидкости
2 (Актив симпат поч нерва вазоконстрикция преимущественно афферентной артериолы и увеличение реабсорбции натрия в канальцах
3 . тПеритабулярное гидростатическое давление
| Перитабулярное онкотическое давление
4 .| Ренин
т Ангиотензин II
| Альдостеро
5 | АДГ(неосмотическая стимуляция) 6|ПНП------—'
£ | Дистальная
* реабсорбция Натрия
Реабсорбция натрия---► | натрийурез
Рис. 9.4. Механизмы, способствующие антинатрийурезу при уменьшении объема внеклеточной жидкости.
ПНП — предсердный натрийуретический пептид [по Andre Gougoux and Daniel G. Bichet. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 876].
делении жидкости в «третье» пространство (перитонит, непроходимость кишечника). Избирательная потеря воды также может способствовать уменьшению объема внеклеточной жидкости. Это наблюдается при нарушении секреции АДГ (центрального генеза) или понижении чувствительности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет).
При гиповолемии, вызванной потерей жидкости, тяжесть расстройств зависит от соотношения в ней воды и солей (главным образом натрия).
Если потеря воды несколько преобладает над потерей натрия, т.е. теряется гипотоническая жидкость (близкая по составу к плазме), развиваются гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы (хотя общее содержание натрия может быть сниженным). Такое состояние может возникнуть при потере жидкости желудочно-кишечным трактом, кожей, при профузном потоотделении, а также при использовании петлевых диуретиков или развитии осмотического диуреза (применение маннита или появление высокой гипергликемии).
Ответ почек на гиповолемию (рис. 9.4) характеризуется резким сокращением экскреции натрия, снижением фильтруемой нагрузки натрием и уменьшением реабсорбции натрия, однако если при потере жидкости желудочно-кишечным трактом или кожей концентрация натрия в моче составляет не более 10 мэкв/л, то при осмотическом диурезе потеря натрия более значительна, и концентрация натрия в моче превосходит 20 мэкв.
Гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы, развивающиеся вследствие потери гипотоничной жидкости, без своевременного возмещения воды приводят к потере внутриклеточной воды в связи с дефицитом воды и уменьшению объема внеклеточной жидкости в связи с дефицитом натрия. Воду теряют все содержащие ее пространства. У пациентов развиваются гиповолемия и дегидратация, характерна жажда на фоне полиурии, никтурии.
246
Появляется склонность к тромбозам, возможно развитие тубулярного некроза.
Особенно тяжелое состояние — гиперосмолярная кома — может наблюдаться у больных диабетом, когда гипернатриемии сопутствует высокая гипергликемия, вызывающая осмотический диурез, поскольку в отсутствие инсулина глюкоза приобретает свойства эффективных осмолей, не проницаемых для мембраны.
Те же (рассмотренные выше) причины могут приводить к потере жидкости, содержащей больше натрия, чем воды, т.е. потеря натрия несколько преобладает. Это возможно при тяжелой работе, профузных поносах, распространенных ожогах, перераспределении натрия в «третье» пространство, а также при использовании тиазидных диуретиков. В результате могут наблюдаться абсолютное уменьшение внеклеточной жидкости и эффективного объема крови, гипонатриемия и гипотензия.
Если гиповолемия сопровождается снижением эффективного объема крови, усиливается секреция АДГ, несмотря на снижение осмоляльности плазмы в связи с уменьшением содержания натрия в плазме. Увеличение секреции АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции) способствует увеличению реабсорбции воды канальцами почек. Результатом этих патофизиологических изменений является выделение мочи высокой осмоляльности, но с низким содержанием натрия.
Наряду с увеличением реабсорбции натрия увеличивается реабсорбция мочевины, уровень которой значительно повышается в плазме, в то время как концентрация креатинина плазмы не меняется, поскольку креатинин не реабсорбируется канальцами. Соотношение азот мочевины/ креатинин плазмы может увеличиваться до 20/1 при норме 10/1 — 15/1.
Реакция разных барорецепторов, чувствительных к снижению объема крови и уменьшению интраваскулярного давления, приводит к повышению симпатической активности, направленной на поддержание артериального давления, увеличению частоты сердечных сокращений, улучшению инотропной функции сердца и увеличению сосудистой резистентности. Увеличение секреции вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, АДГ и эндотелина) усиливает этот эффект.
При избирательной потере воды гипернатриемия развивается редко, поскольку при адекватности центрального механизма жажды высвобождается АДГ и при нормальной функции почек водный баланс восстанавливается. Гиперосмоляльность плазмы в этих случаях может развиться только при нарушении доступа к воде (у детей или стариков).
Интенсивная потеря воды наблюдается при нарушении продукции или высвобождении АДГ (несахарный диабет), либо при нарушении ответа почек на АДГ (почечный диабет). Полиурия в этих случаях достигает 3—5 л в сутки.
При развитии травматического несахарного диабета после начального периода полиурии в связи с недостатком АДГ возникает вторая фаза — неконтролируемое высвобождение АДГ, поэтому избыточное введение жидкости таким пациентам может привести к выраженной гипонат
247
риемии и водной интоксикации. Втечение нескольких дней послетравмы эпизоды расстройств, характерных для несахарного диабета, могут повторяться, но не быть постоянными, так как регенерация клеток, секретирующих АДГ, происходит в течение нескольких недель или месяца с момента травмы.
При нефрогенном несахарном диабете в условиях недостатка воды сохраняется способность клеток к высвобождению АДГ, однако способность почечных канальцев реагировать на АДГ нарушена. Это наблюдается при врожденных дефектах почечных канальцев, действии многихле-карств, а также при отдельных болезнях почек, характеризующихся повреждением медуллярной области или сосочка почек (поликистоз, обструктивная уропатия, поражение интерстиция). Из большого перечня лекарств, ведущих к нарушению реакции на АДГ, выделяют литий, демек-лоциклин, амфотерцин В.
Падение объема внеклеточной жидкости может привести к гиповолемическому шоку и вызвать тяжелую гипоперфузию мозга, сердца, почек, способствуя появлению таких осложнений, как тромбоз сосудов головного мозга, инфаркт миокарда, острый тубулярный некроз.
9.5. Нарушение электролитного баланса
Биологические жидкости организма человека (внутриклеточные и внеклеточные) представляют собой растворы, содержащие электролиты. Определенный ионный состав жидкостей необходим для поддержания многих жизненных процессов. Например, функция некоторых ферментов оптимальнатолько в условиях определенной концентрации ионов и величины pH. Эффект многих гормонов осуществляется благодаря изменению проницаемости клеточной мембраны для некоторых ионов.
Ионный состав внутри клетки значительно отличается от ионного состава внеклеточной жидкости (табл. 9.3).
Таблица 9.3
Ионный состав (мэкв/л) основных биологических жидкостей организма человека
(J. Briggs: В кн.: The Principle and practice of Nephrology. —
ed. Jacobson and al., 1995, Mosby.)
Ионы Плазма Вода плазмы Интерстициальная жидкость Внутриклеточная жидкость
Калий 4 Катионы 4,3 4,2 140
Натрий 143 154 145 12
Кальций (ионизированный) 2,5 2,7 2,5 4
Магний (ионизированный) 1 1,1 1 34
Общее содержание 150,5 162,1 152,7 190
248
Ионы Плазма Вода плазмы Интерстициальная жидкость Внутриклеточная жидкость
Анионы
Хлориды 103,5 111 117 4
Бикарбонаты 24 25,8 27 12
Фосфаты 2 2,2 2 40
Белки 14 15 1 50
Другие 6 6,5 6 84
Всего... 149,5 160,5 153 190
Калий — преобладающий катион внутри клетки; магний и фосфаты также сосредоточены в основном внутри клетки. В противоположность этому натрий содержится преимущественно во внеклеточной жидкости.
9.5.1. Нарушение баланса натрия
Объем внеклеточной жидкости главным образом зависит от общего содержания натрия и сопровождающих его анионов в данной области. Изменение содержания натрия сопровождается параллельным изменением объема жидкости, что необходимо для постоянства ее осмоляльности. У здорового человека осмоляльность внеклеточной жидкости остается постоянной (около 285 мОсм/кг Н2О).
Главную роль в регуляции ионного состава и объема жидкостей играют почки. Изменение объема биологических жидкостей вызывает соответствующий ответ регулирующих систем почек; так, увеличение объема способствует увеличению экскреции натрия и воды, и, наоборот, уменьшение объема вызывает снижение экскреции натрия. Эта закономерность нарушается при патологических процессах; если задержка натрия преобладает над его экскрецией, объем внеклеточной жидкости значительно увеличивается и развиваются отеки; если преобладает экскреция натрия, наблюдается падение содержания натрия во внеклеточной жидкости и уменьшение объема внеклеточной жидкости.
Гипонатриемия — снижение концентрации натрия в сыворотке крови ниже 135 мэкв/л. Развитию гипонатриемии способствуют:
• потеря натрия при рвоте, поносе, перераспределение жидкости в «третье» пространство (ожоги, перитонит, панкреатит, рабдомиолиз);
• потеря натрия почками при лечении диуретиками, развитии осмотического диуреза — заболеваниях, сопровождающихся накоплением осмотически активных веществ в крови (глюкоза, мочевина), или при использовании осмотических диуретиков (маннит); при некоторых заболеваниях почек (интерстициальный нефрит, медуллярный кистоз, обструкция мочевых путей);
• гиперволемия с выраженным отечным синдромом (сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, острая и хроническая почечная недостаточность).
249
Гипонатриемия может отражать снижение общего содержания натрия в организме, но при некоторых состояниях снижение концентрации натрия в плазме сопутствует его нормальному или даже увеличенному общему содержанию. Это связано с тем, что разные причины вызывают неодинаковую интенсивность потери натрия и воды и в зависимости от соотношения интенсивности потери последних развиваются гиповолемическая гипонатриемия, гиперволемическая гипонатриемия и эуволемическая гипонатриемия.
При гиповолемической гипонатриемии потеря натрия несколько преобладает над потерей воды, хотя имеет место значительное снижение общего содержания воды, развивается гипоосмоляльность плазмы. Это расстройство гомеостаза чаще наблюдается при применении диуретиков. В некоторых случаях гиповолемия, вызванная, например, снижением внутрисосудистого объема или перераспределением жидкости в «третье» пространство, может обусловить стимуляцию высвобождения АДГ и способствует задержке жидкости.
В большинстве случаев гипонатриемия не приводит к каким-либо клиническим симптомам. При падении осмоляльности плазмы меняется осмотический градиент гематоэнцефалического барьера, возникает усиленное движение воды к мозгу, способствующее гипергидратации клеток мозга и развитию мозговой симптоматики. Жалобы пациентов на тошноту, общую слабость возникают при концентрации натрия в плазме ниже 125 мэкв/л; коматозное состояние развивается при содержании натрия в плазме ниже 110 мэкв/л.
При увеличении объема внеклеточной жидкости в некоторых случаях наблюдается гиперволемическая гипонатриемия. Это расстройство развивается при сердечой недостаточости или других заболеваниях, сопровождающихся уменьшением «эффективного» объема крови, отеками и увеличением общего содержания натрия. При этом, несмотря на значительное увеличение содержания воды, увеличивается секреция АДГ (неосмотическая стимуляция), также способствующая задержке воды и развитию отеков.
При умеренно выраженной гиперволемии, обусловленной избирательной задержкой воды (без сопутствующего увеличения общего содержания натрия) может развиться эуволемическаягипонатриемия. В этих случаях отеков не бывает, несмотря на умеренное увеличение объема внеклеточной жидкости. Эуволемической гипонатриемии способствует снижение экскреции воды, вызванное эктопической стимуляцией секреции АДГ. Это расстройство наблюдается при различных заболеваниях — злокачественных опухолях, инфекционных болезнях легких, туберкулезе, раке легкого, патологии ЦНС и определяется как. синдром неадекватной секреции АДГ. Развитие этого синдрома могут вызвать некоторые лекарства — наркотики, клофибрат, винкристин, нестероидные противовоспалительные препараты.
Гипернатриемия — увеличение концентрации натрия в плазме свыше 145 мэкв/л.
250
Развитию гипернатриемии способствуют:
• потеря воды желудочно-кишечным трактом (понос, рвота), кожей (ожоги);
• потеря воды почками (осмотический диурез, применение петлевых диуретиков, постобструктивный диурез);
• введение препаратов натрия с лечебной целью (при ацидозе, искусственном питании);
• избыток минералокортикоидов.
Гипернатриемия может отражать увеличение общего содержания натрия в организме, но в некоторых случаях наблюдается и при снижении общего содержания натрия.
Поскольку концентрация натрия главным образом определяет осмоляльность внеклеточной жидкости, гипернатриемия отражает ее гиперосмоляльность. Если во внеклеточной жидкости накапливаются другие растворенные вещества, например мочевина или глюкоза, возникает гипертоничность внеклеточной жидкости или гиперосмолярность. Хотя глюкоза относится к неэффективным осмолям, в условиях дефицита инсулина изменяется проницаемость клеточных мембран, что с одновременно высокой концентрацией глюкозы в крови ведет к гиперосмолярности или гипертоничности плазмы. Гипертоничность и гиперосмоляльность приводят к тяжелым расстройствам, например у больных сахарным диабетом могут развиться значительная дегидратация, вызванная осмотическим диурезом, а также гиперосмолярная кома.
Гиперволемическая гипернатриемия обычно возникает при введении солей натрия или изотонического раствора натрия хлорида в больших количествах. Из других причин следует отметить первичный гиперальдостеронизм и синдром Кушинга. При гиперволемической гипернатриемии увеличение внеклеточного объема вызывается потерей внутриклеточной жидкости, в связи с чем развивается клеточная дегидратация. Это проявляется расстройством функций ЦНС, нарушением чувствительности, раздражительностью, очаговой неврологической симптоматикой, лихорадкой, жаждой.
Гиповолемическая гипернатриемия чаще развивается при значительной потере воды почками или желудочно-кишечным трактом. Несмотря на снижение содержания не только воды, но и натрия, преобладание потери воды способствует гипернатриемии. При гиповолемической гипернатриемии вода перемещается из клеток во внеклеточное пространство, и при этом развивается клеточная дегидратация: из клеток может теряться 2/3 воды, что вызывает тяжелое состояние больных сахарным диабетом и гиперосмоляльную кому.
При некоторых расстройствах, приводящих главным образом к потере воды, развивается эуволемическая гипернатриемия. Объем внеклеточной жидкости существенно не меняется, поскольку теряется только часть воды из этой области. Это состояние может наблюдаться при потере воды кожей (сильном потоотделении, лихорадке) или почками (несахарный диабет центрального генеза или нефрогенный несахарный диабет).
251
9.5.2. Нарушение баланса калия
Концентрация калия в плазме здорового человека (с массой тела 70 кг) составляет 3,5—4,9 мэкв/л. Концентрация калия внутри клетки — 150 мэкв/л. Таким образом, 98 % калия составляет внутриклеточный калий и только 2 % — внеклеточный. В то же время концентрация калия во внеклеточной жидкости — основной фактор, определяющий нервно-мышечную возбудимость, поэтому регуляция концентрации внеклеточного калия имеет большое клиническое значение.
Существует тесная корреляция между уровнем калия в сыворотке и нарушением общего содержания калия — его избытком или дефицитом. Расстройство баланса калия проявляется гипокалиемией и гиперкалиемией.
Гипокалиемия — снижение концентрации калия в плазме ниже 3,5 мэкв/л. Баланс общего содержания внеклеточного калия определяется соотношением потребляемого и выделяемого калия с мочой и регулируется почками. 90 % калия свободно фильтруется в гломерулах, около 50 % фильтруемого калия реабсорбируется в проксимальных канальцах и только 10 % — достигает дистальных канальцев и собирательных трубок. Эти сегменты являются основным источником экскретируемого калия, поскольку калий высвобождается в просвет дистальных канальцев и собирательных трубок путем канальциевой секреции.
Причинами гипокалиемии могут быть следующие состояния:
• расстройства, обусловленные нарушением экскреции калия или нарушением перераспределения калия между вне- и внутриклеточной жидкостью. Разные патологические процессы в почках могут вызвать нарушение секреции калия в этих сегментах, однако более частой причиной гипокалиемии является применение тиазидных диуретиков, вызывающих снижение общего содержания калия. Тиазидные диуретики могут способствовать падению концентрации калия в плазме путем следующих механизмов:
• при увеличении потока мочи в дистальных канальцах;
• при увеличении высвобождения натрия в дистальных канальцах, способствующего усилению секреции калия;
• при увеличении секреции альдостерона.
• сходные механизмы обусловливают потерю калия почками при других формах патологии почек —остром тубулярном некрозе (фаза выздоровления), постобструктивном диурезе, осмотическом диурезе, применении некоторых лекарств (циспластин, аминогликозиды, -пенициллин в сверхвысоких дозах);
• потере калия почками могут также способствовать присутствие в канальцевой жидкости нереабсорбируемых анионов, таких, как НСО3~, увеличение высвобождения бикарбонатов в дистальных канальцах. Например, пусковым фактором, обусловливающим гипокалиемический метаболический алкалоз, является потеря HCI при тошноте и рвоте. Однако потеря чистого калия при этом невелика,
252
но потеря HCI вызывает увеличение концентрации бикарбонатов в сыворотке, что способствует увеличению высвобождения бикарбонатов в дистальном нефроне и превышению реабсорбционных возможностей канальцев;
• потеря калия с потом, с соками желудочно-кишечного тракта (рвота, дренаж желудка, диарея). Желудочный сок может содержать до 2 мэкв/л, а пищеварительные соки кишечника —до 8—10 мэкв/л калия;
• гипокалиемия от разведения, возникающая вследствие введения в организм осмотических растворов, не содержащих калий;
• гипокалиемия от перемещения калия из межклеточного пространства в клетки.
Последствия гипокалиемии. Гипокалиемия вызывает увеличение разницы трансмембранной концентрации калия и потенциала покоя клеточной мембраны, что приводит к гипополяризации и падению возбудимости клетки. Гипокалиемия оказывает значительный эффект на состояние мышцы сердца. Изменения на ЭКГ наблюдаются при Падении калия в плазме ниже 3 мэкв/л и включают уплощение зубцов Т, депрессию сегмента ST, появление зубца U, удлинение интервала PR, увеличение амплитуды Рволн. Эти изменения ЭКГ обратимы при адекватной коррекции гипокалиемии. Гипокалиемия может оказать аритмогенный эффект, способствуя предсердным и желудочковым аритмиям. Падение концентрации калия может влиять на сосудистую систему и вызывать снижение артериального давления, что показано на экспериментальной модели гипертензии.
Однако падение концентрации калия в плазме у пациентов с эссенциальной гипертензией совпадало с повышением артериального давления. Гипертензивный эффект в последнем случае объясняется антинат-риуретическим и антидиуретическим эффектом гипокалиемии.
Влияние снижения содержания калия на скелетную мускулатуру варьирует в зависимости от степени этого снижения. При умеренно выраженной гипокалиемии могут наблюдаться миалгии, слабость, которые более выражены при уровне калия ниже 3 мэкв/л.
Хроническое падение содержания калия вызывает нарушение функций почек: уменьшение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, нарушение концентрационной функции почек, способствующие полидипсии и резистентной к АДГ полиурии.
В эксперименте на животных и при наблюдениях в клинике хроническая гипокалиемия (продолжительностью не менее месяца) вызывает характерные патологические изменения в ткани почек (атрофию канальцев и формирование клеточной инфильтрации, интерстициальный фиброз). Падение общего содержания калия с сопутствующей гипокалиемией, помимо влияния на возбудимость мышц, приводит к нарушению функций эндокринной системы и многим метаболическим расстройствам. Наблюдаются уменьшение секреции инсулина с невосприимчивостью
253
к углеводам, с развитием в некоторых случаях сахарного диабета, падение уровня альдостерона в плазме и увеличение образования аммиака в почках.
Трансмембранное распределение калия модулируется гормональными влияниями, состоянием кислотно-основного баланса, осмоляльностью внеклеточной жидкости и другими факторами, нарушающими активность Na+, К+-аденозинтрифосфатазы или пассивный перенос калия через мембрану. Гипокалиемия вследствие перераспределения калия чаще наблюдается при стрессовых ситуациях, когда в крови внезапно увеличивается уровень катехоламинов (тяжелый ангинозный статус, инфаркт миокарда) или применяются агонисты Р-адренергических рецепторов (при бронхиальной астме). Катехоламины способствуют переходу внеклеточного калия внутрь клетки. Инсулин также способствует увеличению усвоения калия клетками, поэтому при лечении инсулином возможно развитие гипокалиемии.
Метаболический и респираторный алкалоз способствует гипокалиемии, однако механизмы, обусловливающие гипокалиемию при алкалозе, не полностью ясны.
Гиперкалиемия — повышение концентрации калия в плазме до уровня выше 5 мэкв/л.
Причины гиперкалиемии. Увеличенное поступление калия в плазму может быть связано с избыточным поступлением его извне или обусловлено увеличением выхода калия из клеток.
Стабилизация гиперкалиемии может быть обусловлена нарушением экскреции калия почками или быть следствием внепочечных причин. В клинических условиях нередко встречается ятрогенная гиперкалиемия — при введении в высоких дозах хлорида калия или калиевой соли пенициллина и потреблении продуктов, богатых калием.
Эндогенным источником гиперкалиемии является интенсивное поступление калия из клеток при рабдомиолизе, быстром рассасывании опухоли при химиотерапии, внутрисосудистом гемолизе, массивном желудочно-кишечном кровотечении, а также при интенсивной мышечной нагрузке, например во время марафона.
Различные факторы могут вызывать изменение распределения внутриклеточного калия и способствовать выходу его во внеклеточное пространство. Дефицит инсулина может способствоВ|ать гиперкалиемии при хронической почечной недостаточности. При диабете повышение концентрации калия бывает связано как с дефицитом инсулина, так и с осмотическим эффектом глюкозы. Однако гиперкалиемия при этом более вероятна при наличии сопутствующей почечной недостаточности или гипоальдостеронизме. Гиперкалиемия может быть обусловлена ингибицией активности Na+-, К+-насосов, что наблюдается при применении сердечных гликозидов.
Гиперкалиемия при нарушении выделения калия почками наблюдается при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации, но в некоторых случаях развитие гиперкалиемии возможно при умеренном 254
снижении клубочковой фильтрации или даже нормальном ее уровне. К таким случаям относятся неадекватное высвобождение натрия в дистальных канальцах и падение потока мочи в дистальных канальцах при недостаточности надпочечников (болезнь Аддисона), нарушении тубулярной секреции калия (обстуктивная уропатия, тубулоинтерстициальные нефропатии), атакже при использовании спиронолактонов.
Последствия гиперкалиемии. Гиперкалиемия изменяет функцию возбудимости тканей в связи со снижением соотношения внутриклеточного и внеклеточного калия. Последствия этих изменений особенно вредны для состояния сердца. Тяжесть электрокардиографических изменений обычно параллельна степени повышения калия в сыворотке. Однако тяжелая форма гиперкалиемии в некоторых случаях может не соответствовать изменениям на ЭКГ. Высокий остроконечный зубец Т — ранний признак гиперкалиемии; в более тяжелых случаях обнаруживаются уплощение зубца Р, расширение комплекса QRS. В некоторых случаях гиперкалиемия может быть следствием технических погрешностей (исследование гемолизированной сыворотки, неправильная техника забора крови).
9.5.3. Нарушение баланса кальция
Кальций играет первостепенную роль в метаболических и многих физиологических процессах организма человека. Он является главным составным элементом костей. Ионы кальция играют важную роль в передаче внутриклеточных сигналов, различных реакциях ферментов, коагуляции крови. Кальций определяет нервно-мышечную проводимость. Регуляция стабилизации баланса кальция — процесс большой важности.
99 % кальция (приблизительно 1000 г) сосредоточено в костях. Наряду с этим кальций содержится в плазме и внеклеточной жидкости. Концентрация кальция в плазме составляет 8,9—10,1 мг/100 мл или 2,23— 2,52 мэкв/100 мл. Концентрация ионизированного кальция при pH 7,4 колеблется от4,75 до 5,20 мг/100 мл. Количество ионизированного кальция варьирует в зависимости от величины pH: алкалоз уменьшает концентрацию ионизированного кальция, ацидоз оказывает обратный эффект. Общая концентрация кальция в плазме зависит от содержания альбуминов и глобулинов: уменьшение или увеличение содержания альбуминов в плазме на каждый 1 г/100 мл соответственно уменьшает или увеличивает содержание кальция сыворотки на 0,8 мг/100 мл.
Баланс кальция зависит от количества кальция, абсорбированного кишечником, реабсорбированного почечными канальцами, и количества, выделенного с калом и мочой. В среднем здоровый человек ежедневно потребляет 600—1000 мг кальция и теряет около 100 мг.
Стабилизация содержания кальция в плазме поддерживается влиянием паратиреоидного гормона (паратгормона), витамином D и кальцитонином (рис. 9.5; 9.6). В зависимости от уменьшения или увеличения содержания кальция в плазме стимулируется (или блокируется) высвобождение (или синтез) паратгормона, способствующего мобилизации 255
Нормальный уровень кальция в сыворотке
Рис. 9.5. Мобилизация адаптационных механизмов при гипокальциемии.
Rajin Kumar. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 968.
(или снижению мобилизации) кальция из костей, и наряду с этим повышается (или снижается) содержание в сыворотке 1,25-дигидрооксивита-мина D3 — активного метаболита витамина D, который увеличивает (или снижает) реабсорбцию кальция проксимальными канальцами соответственно.
Гипокальциемия — понижение концентрации кальция в плазме до уровня 8,8 мг/100 мл и ниже, однако этот показатель не всегда отражает концентрацию ионизированного кальция. Например, при гипоальбумине-мии низкая концентрация кальция может сочетаться с нормальным содержанием ионизированного кальция.
Причины гипокальциемии и механизмы, способствующие ее развитию. Причиной гипокальциемии может быть нарушение высвобождения или синтеза паратгормона паращитовидными железами. Различают первичный, или идиопатический, гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз.
256
Рис. 9.6. Мобилизация адаптационных механизмов при гиперкальциемии.
Rajin Kumar. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 968.
Гипокальциемия может наблюдаться при разных патологических процессах: злокачественных новообразованиях, острой и хронической почечной недостаточности, остром панкреатите, дефиците витамина D. Механизмы, обусловливающие гипокальциемию при разных заболеваниях, неодинаковы. При злокачественных новообразованиях предполагается влияние медиаторов, высвобождаемых опухолевыми клетками и способствующих стимуляции функции остеобластов и усилению образования кости.
При острой и хронической почечной недостаточности гипокальциемия обусловлена нарушением продукции 1,25-дигидроксивитамина D3 клетками проксимальных канальцев, приводящей к дефициту витамина D, а также задержкой фосфатов. Дефицит витамина D сопровождается гипокальциемией и гипофосфатемией, в результате чего может развиться вторичный гиперпаратиреоз. Некоторые лекарственные средства — противосудорожные, фенобарбитал — могут обусловить главным образом гипокальциемию предположительно вследствие-их способности снижать концентрацию 1,25-гидроксивитамина D3b сыворотке.
Последствия гипокальциемии. Клинические проявления гипокальциемии обычно развиваются при снижении кальция до уровня ниже 7 мг/ 100 мл, но более характерны при быстром снижении кальция. Повышенная возбудимость нервной ткани может способствовать тетании или спонтанному сокращению мышц, особенно областей кистей и стоп. При быст
257
ром снижении кальция возможен ларингоспазм. Тетанию могут провоцировать эмоциональное напряжение, физическая нагрузка, беременность, тошнота и рвота.
Гипокальциемия может приводить к изменениям на ЭКГ — удлинению интервалов QT, ST, инверсии зубца Т, в редких случаях возможна полная блокада.
Гиперкальциемия — повышение концентрации кальция в плазме взрослых до уровня свыше 10,1 мг/100 мл при нормальном содержании альбуминов и глобулинов.
Причины и механизмы развития гиперкальциемии. Частой причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, который в 85 % случаев обусловлен аденомой паращитовидных желез (локализованной в одной или четырех паращитовидных железах) и в 15% случаев — гиперплазией этих желез. Нередко гиперкальциемия сопутствует злокачественным новообразованием — раку легких, молочной железы, предстательной железы, болезням крови (миелома, лимфома). Биохимические изменения при первичном гиперпаратиреозе обусловлены влиянием на гомеостаз кальция повышенной концентрации в плазме паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина D3. Паратгормон вызывает гиперкальциемию путем стимуляции резорбции кости остеокластами и уменьшения экскреции кальция почками. Помимо этого, паратгормон увеличивает синтез 25-дигидроксивитамина D3, который повышает абсорбцию кальция кишечником.
Разные механизмы определяют гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях. При раке легких и карциноме почек опухоль продуцирует гуморальный фактор, способствующий резорбции кости и увеличению реабсорбции кальция канальцами почек. При миеломе причиной гиперкальциемии является продукция лимфокинов, способных стимулировать остеокласты. Не полностью ясны механизмы, вызывающие гиперкальциемию при других новообразованиях.
Причинами гиперкальциемии при саркоидозе и других гранулематозных процессах являются высвобождение и увеличение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина D3, который продуцируется гранулематозной тканью. В редких случаях причинами гиперкальциемии могут быть интоксикация витамином D, витамином А, применение избыточного количества антацидов,тиазидов.
Последствия гиперкальциемии. При гиперкальциемии подавляется секреция паратгормона и увеличивается высвобождение кальцитонина. Кальцитонин вызывает падение резорбции кости; наряду с этим уменьшается синтез 25-дигидроксивитамина D3 в канальцах почек. Эти метаболические изменения способствуют нормализации уровня кальция в плазме.
При гиперкальциемии возможны патологические проявления со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Неврологические расстройства при гиперкальциемии выражаются в сонливости и летаргии, которые следуют за головными болями, 258
раздражительностью. В некоторых случаях возможна спутанность сознания, в тяжелых случаях — ступор. Нередко возникают мышечная слабость, гипотония мышц. Среди нарушений желудочно-кишечного тракта возможно появление анорексии, тошноты и рвоты, главным образом наблюдающиеся при первичном гиперпаратиреозе; у многих пациентов с гиперкальциемией развивается артериальная гипертензия, однако не получено доказательств определенной корреляции между гипертензией и гиперкальциемией. Гиперкальциемия влияет на функцию миокарда, оказывает инотропный эффект (увеличивает сократимость миокарда) и укорачивает систолу желудочков (хронотропный эффект). При повышении концентрации кальция в сыворотке до 13 мг/100 мл возможны изменения на ЭКГ — укороченные интервалы QT.
Дигоксин и кальций оказывают на миокард синергический эффект. У пациентов с гиперкальциемией нарушается способность концентрировать мочу, поскольку гиперкальциемия способствует резистентности собирательных трубоккэффекту АДГ. Механизм не выяснен. При гиперкальциемии возможно развитие метаболического алкалоза, механизм его также не выяснен.
9.5.4. Нарушение баланса фосфатов
Около 85 % фосфора находится в костях, 14 % — в клетках мягких тканей, 1 % — во внеклеточной жидкости. Фосфор необходим для прочности костей и является их существенным элементом. Дефицит фосфора способствует размягчению костей.
Около 70 % фосфора крови представлено фосфолипидами и 30 % — неорганическими фосфатами. Анализ концентрации фосфатов, проводимый в клинических лабораториях, относится к неорганической фракции фосфора. Неорганические фосфаты циркулируют или в свободной форме (85 %) или — в связанном с белком состоянии (15 %). При физиологическом значении pH около 50 % свободных фосфатов циркулируют в свободной форме НРО4~ и 40 % как компонент солей натрия, кальция и магния, 0,01 % — в виде РО4~.
В норме уровень фосфатов в плазме взрослых составляет 2,5—4,5 мг/100 мл. Фосфаты плазмы являются «обменным фондом» между разными органами, содержащими фосфаты, и органами, регулирующими уровень фосфатов (тонкая кишка, почки, кости, клеточные фосфаты). Кроме того, фосфаты являются буферной системой. Регуляция баланса фосфатов почками — один из важных механизмов стабилизации кислотноосновного баланса.
Три органа регулируют баланс фосфатов:
• кишечник, где всасываются фосфаты;
• почки — главный орган, выделяющий фосфаты;
• кости, где локализуется резервуар фосфатов.
Уровень фосфатов в крови регулируется паратиреоидным гормоном 1,25-дигидрохолекальциферолом и кальцитонином, т.е. регуляция уровня фосфатов и кальция тесно связана между собой.
259
Гипофосфатемия — снижение концентрации неорганических фосфатов в плазме (сыворотке). Гипофосфатемия может не отражать общего содержания фосфора. Нерезкое снижение фосфатов (до 1—2,5мг/100 мл) обычно не приводит к каким-либо серьезным расстройствам, снижение фосфата до уровня ниже 1 мг/100 мл совпадает с развитием клинических симптомов и требует коррекции.
Причины гипофосфатемии. Различают умеренную и тяжелую гипофосфатемию. Умеренной гипофосфатемии могут способствовать три основных фактора:
• увеличение потери фосфатов с мочой (гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, остеомаляция при онкологических заболеваниях, алкогольная интоксикация, ацидоз, увеличение объема внеклеточной жидкости, лекарственные средства — кальцитонин, диуретики, глюко- и минералокортикоиды);
• падение всасывания фосфатов кишечником (применение антацидов,
дефицит витамина D, злоупотребление алкоголем, голодание);
• приток фосфатов в клетки (снижение массы тела, респираторный алкалоз, интоксикация салицилатами, введение инсулина, глюкозы, фруктозы).
Тяжелая гипофосфатемия может развиваться при синдроме абстиненции, снижении массы тела, нарушении всасывания фосфатов в кишечнике, диабете, диабетическом катоацидозе.
Обычно тяжелая гипофосфатемия сочетается с падением общего содержания фосфора. При тяжелой гипофосфатемии могут нарушаться функции различных органов. Гипофосфатемия прежде всего приводит к снижению 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что способствует повышенному поглощению кислорода гемоглобином и тканевой гипоксии. Наряду с этим возникают падение в тканях аденозинфосфата и последующее снижение усвоения клетками микроэргов. Наряду с дисфункцией эритроцитов развивается дисфункция лейкоцитов (нарушение хемотаксиса, бактерицидных свойств), тромбоцитов (тромбоцитопения, тенденция к геморрагиям).
Повреждение мышц развивается при сочетании уменьшения уровня фосфатов со снижением содержания внутриклеточного фосфора и увеличением содержания в клетках воды, натрия и хлоридов. Очевидное взаимоотношение между гипофосфатемией и алкогольной миопатией обнаруживается при хроническом алкоголизме.
Дефицит фосфора способствует развитию миалгии, миопатии. При падении уровня фосфатов в сыворотке ниже 1 мг/100 мл возможен рабдомиолиз. Гипофосфатемия способствует снижению сократительной способности диафрагмы. Дефекты скелета могут наблюдаться при гипофосфатемии в связи с увеличением синтеза 1,25-дигидроксивитамина D3 в почках и уменьшении высвобождения паратгормона. Повышение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина D3 увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, стимулирует резорбцию кости и высвобождение кальция в кровь.
260
Гиперфосфатемия — увеличение содержания фосфатов в плазме свыше 4,5 мг/100 мл.
Причины гиперфосфатемии. Частой причиной гиперфосфатемии является снижение экскреции фосфатов вследствие развития почечной недостаточности. К другим причинам относится гиперпаратиреоз, повышенное поступление фосфатов из внеклеточной жидкости, выход фосфора из клеток при усиленных катаболических процессах — инфекциях, синдроме размозжения мышц, перегревании, применении цитостатиков, гемолитической анемии, острой лейкемии.
Гиперфосфатемия, вызванная почечной недостаточностью, играет ведущую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. При падении клубочковой фильтрации и задержке фосфатов (не проявляющейся клинически) уменьшается содержание ионизированного кальция в плазме, что стимулирует секрецию паратгормонов. Повышенный уровень паратгормонов увеличивает фосфатурию, однако при резком падении клубочковой фильтрации все же возникает положительный баланс фосфатов, если не ограничивать потребление фосфатов.
При повышении уровня фосфатов в плазме возникает гипокальциемия, механизм которой до конца не ясен. Установленным фактом считается увеличенное отложение кальция в мягких тканях. В эксперименте при быстром повышении концентрации фосфатов в крови (до 6 мг/100 мл) возникают гипокальциемия и тетания, при медленном повышении влияние гиперфосфатемии на уровень кальция не обнаруживалось. Гипокальциемический эффект введения в плазму фосфатов наблюдается у пациентов с метаболическими нарушениями в костях, в то время каку здоровых подобный эффект отсутствует.
9.5.5. Нарушение баланса магния
В теле человека содержится приблизительно 24 г магния: 60 % костях, 20 % — в скелетных мышцах. Во внеклеточной жидкости содержится 1 % магния и внутри клеток — 39 %. В норме уровень магния в сыворотке составляет 1,4—2,1 мэкв/л. Около 60 % магния в сыворотке представлено в виде свободных ионов, 30 % — в связанном с белком состоянии и 10 % — в комплексе с бикарбонатами, фосфатами и цитратами.
Гомеостаз магния определяется функцией кишечника (всасывание магния), почек (экскреция) и состоянием костей. Характер механизмов, реагирующих на гомеостаз магния, не полностью выяснен. В эксперименте резкое ограничение магния приводит к значительному уменьшению экскреции магния с мочой, хотя уровень магния в сыворотке может оставаться нормальным.
Гипомагниемия — снижение концентрации магния в сыворотке до 1,4 мэкв/л. Три механизма обусловливают гипомагниемию: уменьшение всасывания в кишечнике; увеличение экскреции с мочой; перераспределение магния из внеклеточного пространства в клетки. Дефицит магния часто совпадает со снижением общего содержания магния и наблюдает -
261
ся при поносах, стеаторее. Потеря магния почками отмечается при врожденных дефектах реабсорбционного механизма — синдроме Бартера (ка-лийтеряющая нефропатия, гиперальдостеронизм, нефрокальциноз), применении диуретиков, аминогликозидов, циспластина, циклоспорина, амфотерицина В.
При альдостеронизме увеличение экскреции магния является результатом увеличения объема внеклеточной жидкости, что способствует падению реабсорбции магния. Гипомагниемии обычно сопутствует гипокальциемия. Неадекватное высвобождение паратгормона в ответ на гипокальциемию наблюдается при состояниях, сопровождающихся гипомагниемией. В некоторых случаях гиперкальциемия способствует ингибиции реабсорбции магния.
Последствием снижения концентрации магния в крови могут быть расстройства ЦНС (потеря памяти, апатия и депрессия, спутанность сознания), нервно-мышечные нарушения (тетания, тремор, атаксия, слабость мышц), нарушение сердечной деятельности (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), расстройства эндокринной системы (снижение высвобождения паратгормона, увеличение резистентности органов-мишеней к действию паратгормона). Тетания при снижении концентрации магния обычно развивается при сопутствующей гипокальциемии, нередко выявляется симптом Хвостека.
Гипомагниемия часто сочетается с гипокалиемией, что обусловливает развитие нарушения ритма сердца. Стабильность нарушений ритма сердца, несмотря на концентрацию калия, свидетельствует о необходимости коррекции сопутствующей гипомагниемии.
В редких случаях в генезе гипомагниемии может играть роль перераспределение магния, что может наблюдаться при коррекции метаболического ацидоза при хронической почечной недостаточности, а также при голодании.
Гипермагниемия — концентрация магния в сыворотке, превышающая 2,1 мэкв/л. Чаще всего гипермагниемия является результатом повышенного поступления магния в кровь, не соответствующего экскреторным возможностям почек. Это наблюдается при парентеральном введении растворов, содержащих магний, пациентам с нарушенной функцией почек.
Интенсивное введение антацидов, содержащих магний, также может способствовать гипермагниемии. Гипермагниемия может обусловить нарушение сердечной деятельности (брадикардия, АВ-блокада, остановка сердца) и депрессию симпатических ганглиев, поскольку способствует нарушению нервно-мышечного проведения.
9.6. Нарушение кислотно-основного баланса
Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) может осложнять течение многих заболеваний, являясь следствием изменений газового состава крови, метаболических расстройств, которые возникают, напри-262
мер, при недостаточности дыхания, кровообращения, печени, почек, при эндокринных заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, системы крови и др.
Для оценки характера изменений КОБ принято оценивать концентрацию Н+ в артериальной крови, т.е. определять pH крови; pH — отрицательный логарифм концентрации водородных ионов. Увеличение pH крови более 7,45 свидетельствует о защелачивании (алкалемии), уменьшение pH менее 7,55 — о закислении (ацидемии).
При существенных сдвигах pH в ту или иную сторону нарушаются функции клеток, прежде всего работа их многочисленных ферментных систем, изменяются направленность и интенсивность окислительно-восстановительных процессов, способность гемоглобина связывать и отдавать кислород. Изменяется водный-электролитный баланс, увеличивается проницаемость клеточных мембран и др.
Уменьшение pH крови менее 6,8 и увеличение более 7,7 несовместимы с жизнью. Для поддержания концентрации ионов водорода и соответственно pH в таком узком диапазоне в организме существуют специальные системы — это буферные системы крови и клеток и физиологические — главным образом легкие и почки.
9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса
Роль буферных систем. Буфер — это слабая кислота или основание, которые противостоят изменению pH при добавлении сильной кислоты или основания. Буферные системы клеток и плазмы крови играют первостепенную роль в поддержании относительно узкого диапазона pH, в котором протекают физиологические клеточные и внеклеточные процессы. Главной буферной системой крови служит система СО2—бикарбонат, которая действует во внеклеточной и внутриклеточной жидкостях организма. Кроме того, внутриклеточные белки, гемоглобин, белки плазмы и составные элементы костей (например, карбонаты и коллаген) также играют роль буферов.
Анион бикарбоната присутствует в большинстве жидкостей организма и является его главным щелочным резервом. Бикарбонат реагирует с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая существует в равновесии с СО2(Н+ + НСО3 <н> Н2СО3<-»СО2+ Н2О). Превращение Н2СО3в Н2О и СО2 катализируется ферментом карбоангидразой. В ходе метаболизма образующиеся Н+ взаимодействуют с бикарбонатом, образуя Н2СО3, а затем СО2 и Н2О. Углекислый газ выводится легкими. И, наоборот, когда СО2 образуется в процессе клеточного метаболизма, угольная кислота диссоциирует на Н+ и НСО3*.
pH системы, в которой протекают эти реакции, рассчитывается на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Оно выводится из уравнения, для константы диссоциации (Ка) угольной кислоты:
_[Н+]х[НСО3]
Кя Г1 I 1 J
263
или в логарифмической форме:
|дка =
1д[Н+] + |д[НСО3~] [Н2СО3]
Поскольку pH — это отрицательный логарифм [Н+], уравнение мож-
но записать так: [НСО ~]
pH = рКа + 1д( 0 03хрсо2 )•
Величина рКа для буферной системы СО2—бикарбонат равна 6,1 Концентрация бикарбоната в плазме артериальной крови здорового человека — 24 ммоль/л, а нормальное парциальное давление углекислого газа — 40 мм рт.ст. Следовательно, в норме pH артериальной крови со-
ставляет 7,4:
(pH =
6,1 + Ig24 0,03x24
Величина рКа для буферов-белков равна 7,4 (Н-белок <-> Н+ + белок). Величина рКадля буфера-фосфата — 6,8 (Н2РО4 <-> Н+ + НРО4 2) Белки и фосфаты являются главными внутриклеточными буферами.
Изменение функций внешнего дыхания. Вдыхаемый воздух содержит незначительное количество СО2. Почти вся углекислота крови является продуктом клеточного метаболизма. По мере образования в процессе клеточного метаболизма СО2 легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах:
• растворенная СО2;
• анион бикарбоната;
• карбаминовое соединение (рис. 9.7).
СО2 очень хорошо растворяется в плазме. Количество растворенной в плазме СО2 определяется произведением ее парциального давления и коэффициента растворимости. Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа, а 90 % — в форме бикарбоната. Последний является продуктом реакции СО2 с водой с образованием Н2СО3 и ее диссоциацией на водород и ион бикарбоната: СО2 + Н2О <-> Н2СО3 <-> Н+ + НСО3~ Реакция между СО2 и Н2О протекает медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию между СО2 и Н2О с образованием Н2СО3; вторая реакция протекает очень быстро без катализатора.
По мере накопления НСО3~ внутри эритроцита анион диффундирует через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита плохо проницаема для Н+, как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода остаются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процессе диффузии НСО3~ в плазму обеспечивается потоком ионов хлора из плазмы в эритроцит, что формирует так называемый хлоридный сдвиг.
Часть Н+, остающихся в эритроцитах, соединяется с гемоглобином. В периферических тканях, где концентрация СО2 высока и значительное количество Н+ накапливается эритроцитами, связывание Н+ облегчается
264
Рис. 9.7. С02-транспорт в крови, иллюстрирующий образование НСО3“ и карбаминовых соединений, хлоридный сдвиг и связывание Н*. При поглощении О2 и высвобождении С02 в легочных капиллярах представленные реакции протекают в обратном порядке (поМайклА Гриппи, 1997)
деоксигенацией гемоглобина. Восстановленный гемоглобин лучше связывается с протонами, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует связыванию Н+ посредством образования восстановленного гемоглобина. Это увеличение связывания СО2 с гемоглобином известно как эффект Холдейна.
Третьей формой транспорта СО2 являются карбаминовые соединения, образованные в реакции СО2 с концевыми аминогруппами белков крови. Основным белком крови, связывающим СО2 является гемоглобин. Этот процесс описывается реакцией: Hb-NH2 + СО2 <-> Hb-NH х СООН Hb-NHCOO" + Н+. Реакция СО2 с аминогруппами протекает быстро. Как и в случае более легкого связывания СО2 с восстановленным гемоглобином, образование карбаминовых соединений легче протекает с деоксигенированной формой гемоглобина. Карбаминовые соединения состав-
265
ляют около 5 % общего количества СО2, транспортируемого артериальной кровью.
Регуляция выделения СО2 достигается изменением скорости объема легочной вентиляции, т.е. зависит от величины минутной альвеолярной вентиляции (МАВ). Повышение МАВ приводит к снижению артериального рСО2 и наоборот. Афферентные сигналы, изменяющие минутную альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регулируют функции дыхательного центра. Эти рецепторы находятся в продолговатом мозге, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на изменения рСО2 и концентрации Н+.
Легкие — это первая линия защиты в поддержании кислотно-основного гомеостаза, поскольку они обеспечивают механизм почти немедленной регуляции выделения кислоты. В то же время любые нарушения дыхания, сопровождающиеся увеличением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать причиной развития нарушений КОБ.
Роль почек. Количество нелетучих кислот, образующихся в процессе метаболизма белков и других веществ, гораздо меньше, чем летучих. Тем не менее, почки выделяют от 50 до 100 ммоль нелетучих кислот в сутки. Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собирательных трубках почек, где секретируются протоны, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты, сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и аммиак. Однако до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НСО3~, профильтровавшийся в клубочках.
Способность канальцев почек к реабсорбции НСО3~ высока. В среднем человек выделяет менее 5 ммоль НСО3~ в сутки. Самьм важным местом реабсорбции НСО3* являются проксимальные канальцы, где посредством специального механизма происходит всасывание 90 % бикарбоната. Угольная кислота образуется в клетке из воды и СО2 под действием карбоангидразы, Н+ активно переносятся через люминальную мембрану Na+-, Н+-обменником (рис. 9.8). Затем НСО3~ транспортируется через базолатеральную мембрану. Секретируемый Н+ быстро соединяется с фильтруемым НСО3~, образуя угольную кислоту (Н2СО3). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с помощью карбоангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каемки проксимального канальца. СО2 диффундирует обратно в клетку проксимального канальца, где соединяется с Н2О и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл (рис. 9.8).
Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками собирательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек. Секрецию Н+ в просвет канальцев осуществляет Н+-АТФаза, тогда как в реабсорбции НСО3~ через базолатеральную мембрану участвует обменник СГ, НСО3~ (рис. 9.9).
Главным фактором, от которого зависит количество выделяемых кислот, является присутствие буферов в моче. Максимальный pH жидкос-266
Базолатерал ь ная
Просвет Базолатеральная
Просвет
Рис. 9.9. Секреция Н+ вставочными а-клетками собирательной трубки. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат, (по Френк К. Брозиус, 1997).
Рис. 9.8. Реасорбция бикарбоната в клеткахпроксимального канальца. КА — карбоангидраза.
(по Френк К. Брозиус, 1997).
Рис. 9.10. Транспорт NH3 и NH4 в почке.
NH4+ образуется и секретируется клетками проксимального канальца, а затем реабсорбируется в восходящем отделе петли Генле и концентрируется в мозговом слое почки. Небольшое количество NH4+ диссоциирует на NH3 и Н+, последний реабсорбируется. NH3 может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н+, секретируемых вставочными клетками.
ти в просвете собирательной трубки — 4,0 (Н+ = 0,1 моль/л). Поэтому только 0,1—0,2% суточной нагрузки кислот (50—100 ммоль) могут быть выведены в форме незабуференных ионов Н+. Остальная часть Н+ в моче должна быть выведена в форме буферов, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония ре-
гулируется преимущественно почками и колеблется в зависимости от КОБ (рис. 9J0). Объем суточной секреции кислот в наибольшей степени зависит от количества выделяемого аммония.
Факторами, регулирующими транспорт Н+ и НСО3" в проксимальных канальцах почек, являются: рСО2, фильтруемая нагрузка НСО3“, карбоангидраза, паратиреоидный гормон, концентрация К+ и НРО4-2 в сыворотке. В собирательных трубках регуляция транспорта катионов и бикарбоната обеспечивается: градиентом pH, разностью электрических потенциалов
267
Кл шшы Анионы
Анионы Кашины
Рис. 9 11. Ионограмма Гэмбла
Зависимость концентрации ионов НСОг от количества остаточных анионов, о
(электрохимический градиент), рСО2, экскрецией NH4 и альдостероном. Альдостерон способствует секреции Н+ посредством двух механизмов:
• стимулирует реабсорбцию Na+и повышает отрицательный заряд просвета, что облегчает секрецию Н+,
• непосредственно стимулирует Н+-АТФазу.
Реакция почек на изменение кислотно-основного баланса организма более медленная, чем соответствующая реакция легких. Стимуляция канальцевой секреции Н+ из-за изменений рСО, начинается через несколько минут. Стимуляция секреции Н+ в дистальных канальцах альдостероном протекает более продолжительно. Реализация эффектов других факторов, влияющих на выведение Н+ почками, может продолжаться 2— 3 дня. Кроме того, происходит компенсаторная адаптация почек к ацидозу или алкалозу, и эти изменения носят длительный характер.
Взаимосвязь кислотно-основного баланса с обменом воды и электролитов. Законы электронейтральности и изоосмоляльности. Кислотно-основной баланс тесно связан с обменом электролитов и воды в организме. Их объединяет два физико-химических закона: закон электронейтральности и закон изоосмоляльности. Согласно закону электронейтральности во всех жидкостных средах организма сумма отрицательных зарядов всех анионов должна быть равна сумме всех положительных зарядов катионов. Из ионограммы Гэмбла (рис. 9.11) видно, что в плазме крови содержится 154 мэкв/л катионов и столько же анионов. Самые подвижные анионы — НСО3", которые в большом количестве образуются в организме и легко выводятся или задерживаются почками. Если количество НСО3’ в плазме крови по какой-либо причине уменьшается (ацидоз), то для сохранения электронейтральности должно увеличиться содержание СГ и (или) других анионов (сульфатов, фосфатов, лактата и других анио-
268
нов органических кислот) и уменьшиться количество катионов. При увеличении содержания в плазме анионов бикарбоната (алкалоз), наоборот, количество С1_ должно уменьшиться, а количество катионов пропорционально увеличиться.
В связи с тем, что сдвиги КОБ, как правило, сопровождаются изменениями в ту или другую сторону содержания бикарбоната, при этом всегда меняется концентрация в плазме и клетках ионов хлора, натрия, калия, магния, кальция и др. Анионы НСО3~ — главное связующее звено между электролитным и кислотно-основным балансом.
По закону изоосмоляльности во всех жидкостных системах организма, между которыми свободно обменивается вода, устанавливается одинаковое осмотическое давление. В норме осмоляльность плазмы, межклеточной и внутриклеточной жидкости составляет 285 мОсм/кг воды.
Если в каком-то участке ткани или клетки количество осмотически активных веществ нарастает (например, натрия), то в него переходит вода, пока не установится новое равновесие-. Поскольку при нарушениях КОБ внутри и вне клеток изменяется содержание электролитов, в них изменяется и содержание воды. Возможно развитие как гипо-, так и гиперо-смоляльных синдромов. В то же время, первичные нарушения водного и электролитного балансов могут повлечь за собой изменения кислотноосновного баланса.
9.6.2. Основные показатели КОБ
• pH крови в норме 7,35—7,45;
• рСО2 — напряжение СО2 (в норме рСО2 артериальной крови составляет 40—45 мм рт.ст. (4,7—6,0 кПа), рСО2 в венозной крови — около 46 мм рт.ст. (6,1 кПа);
• ВВ (Buffer Base) — буферные основания крови (сумма оснований всех
буферных систем, у здоровых лиц — 40—60 ммоль/л);
• BE (Base Excess) — избыток буферных оснований по отношению к кислотам. В норме BE равен 40—60 ±2,5 ммоль/л. Отрицательное значение BE указывает на дефицит оснований или избыток кислот, положительное значение BE — на избыток оснований или дефицит кислот;
• SB (Standart Bicarbonat) — концентрация бикарбоната у данного человека при стандартных условиях (температура тела 37°С, рСО2 — 40 мм рт.ст. и полное насыщение крови кислородом). У здоровых лиц SB равен 20—27 ммоль/л;
• АВ — истинный бикарбонат крови или содержание НСО3~ в крови у конкретного человека (в норме 19—25 ммоль/л);
• ТСО2 (Total СО2) — общее содержание СО2 в крови: во всех буферах и растворенный (в норме 19—25 ммоль/л).
Зная значения pH и рСО2 в крови у больного, при помощи специальных номограмм или карт Зиггаарда—Андерсена можно определить ос-
269
тальные показатели КОБ(ВВ, BE, SB, АВ, ТСО2), установить формунаруше-ния КОБ и степень его компенсации. ’
Во врачебной практике для оценки КОБ у больного достаточно определять pH артериальной крови, характеризующий концентрацию протонов во внеклеточной жидкости; содержание в крови плазмы бикарбоната аниона (НСО3_); напряжение углекислого газа в артериальной крови (РаСО2), а также концентрацию в плазме К+, Na+ и С1_.
9.6.3. Формы нарушения кислотно-основного баланса
При патологических состояниях наблюдается два основных типа нарушений кислотно-основного баланса — метаболические и респираторные. При метаболических расстройствах главным образом снижается концентрация бикарбонатов в крови. Первичной причиной респираторных нарушений является повышение напряжения СО в крови.
В некоторых случаях возможно развитие сочетанных расстройств, например сочетание метаболического ацидоза и респираторного ацидоза, метаболического алкалоза и респираторного ацидоза.
9.6.3.1. Респираторный ацидоз
Респираторный ацидоз, или первичная гиперкапния, — нарушение кислотно-основного баланса, обусловленное увеличением напряжения СО2 в биологических жидкостях и сопровождающееся снижением pH крови. Напряжение СО2 в артериальной крови становится выше 45 мм рт.ст.
Следует различать понятия «первичная гиперкапния» и «вторичная гиперкапния». Последняя может наблюдаться при метаболическом алкалозе и рассматривается как синдром.
Респираторный ацидоз может быть следствием заболеваний бронхолегочной системы, а также развиваться при нарушении регуляции деятельности этой системы.
Патологические процессы в ЦНС, спинном мозге, нарушения функций нервно-мышечного аппарата грудной клетки или скелетных мышц (например, кифосколиоз, ожирение) могут способствовать развитию респираторного ацидоза.
Острый респираторный ацидоз наблюдается при острой обструкции верхних и нижних отделов бронхиального дерева (острая обструкция гортани, ангионевротический отек, острый бронхиолит).
Хронический респираторный ацидоз развивается при хронических процессах — хроническом обструктивном бронхите, бронхоэктазах, эмфиземе, кифосколиозе, слабости дыхательной мускулатуры.
При некомпенсированном респираторном ацидозе увеличение напряжения СО2 в крови приводит к снижению pH. Отсутствие метаболической компенсации выражается в том, что щелочные резервы крови остаются неизменными (содержание НСО3‘ не увеличивается, показатели BE, ВВ, АВ, SB — в пределах нормы) или, несмотря на некоторое увеличе
270
ние НСО3 за счет диссоциации Н2СО3 на Н+ и НСО3~, отношение [НСО3~] к (а х РаСО2) тем не менее падает, что снижает pH.
Если же респираторный ацидоз компенсируется метаболическими сдвигами, а именно — увеличением в крови бикарбоната (BE больше +2,5 ммоль/л, ВВ, АВ, SB — выше нормы), то при этом, несмотря на избыток в крови СО2, pH или приближается к норме (субкомпенсированный ацидоз), или остается нормальным (компенсированный ацидоз).
Компенсаторные изменения направлены на связывание или выведение избытка ионов Н+ и освобождение или задержку в организме анионов НСО3 . Сначала в этот процесс включаются буферные системы, а затем механизмы физиологической компенсации. Основные изменения концентрации НСО3_ обусловлены буферным действием гемоглобина и тканевых буферов. Хлорид обменивается на внутриклеточный НСО3’(хло-ридный сдвиг). При остром респираторном ацидозе концентрация НСО3_ увеличивается на 0,1 ммоль/л на каждый 1 мм рт. ст. повышения величины артериального рСО2. Если респираторный ацидоз носит хронический характер, то в канальцах почек активнее секретируются ионы водорода, с мочой больше выделяется титруемых кислот и аммония хлорида (реакция мочи кислая)? в то же время увеличивается реабсорбция бикарбоната и натрия. При длительном течении периода компенсации НСО3_ возрастает на 0,3 ммоль/л на каждый 1 мм рт.ст. увеличения рСО, в артериальной крови. Увеличение концентрации бикарбоната в плазме приводит к соответствующему снижению концентрации ионов CI- (для сохранения электронейтральности), которые усиленно выводятся с мочой и перемещаются в эритроциты (хлоридный сдвиг).
Клинические проявления респираторного ацидоза обусловлены главным образом изменением ЦНС в связи с развитием гиперкапнической энцефалопатии. Тяжесть этих расстройств зависит от величины гиперкапнии, быстроты ее развития, тяжести ацидемии и степени сопутствующей гипоксемии. Возможны раздражительность, головные боли, анорексия, спутанность сознания, в тяжелых случаях — галлюцинации, преходящий психоз
Могут появиться патологические изменения в сердечно-сосудистой системе (снижение сократительной способности миокарда)
Гиперкапния приводит к системной вазодилатации, воздействуя на гладкие мышцы сосудов. Особенно очевидно влияние на мозговые сосуды, где кровоток увеличивается прямо пропорционально уровню РаСО2. В то же время задержка СО2 может вызвать сужение сосудов легких и почек, что связывается с увеличением симпатической активности.
9.6.3.2. Метаболический ацидоз
Метаболический ацидоз — нарушение кислотно-основного баланса, вызванное снижением содержания НСО3_ в плазме и характеризующееся снижением pH.
Метаболический ацидоз может быть вызван несколькими причинами-
271
• неспособностью почек удалять ионы водорода (почечная недостаточ-
ность, почечный канальцевый ацидоз, в нерезкой степени гипоальдостеронизм);
• появлением избытка ионов водорода в плазме:
• при введении Н+ извне (передозировка ацетилсалициловой кислоты);
• избыточной эндогенной продукции Н+ (молочнокислый ацидоз, кетоацидоз при диабете);
• потерей бикарбонатов (при потере щелочной жидкости желудочно-кишечным трактом или почками).
На ранних стадиях метаболического ацидоза для нейтрализации повышенного содержания Н+ мобилизуются НСО3‘ и другие буферы внеклеточной жидкости, такие, как фосфаты. Поступление карбонатов, фосфатов из костей, а также внутриклеточных буферов (гемоглобина) способствует уменьшению степени ацидемии. Падение pH плазмы стимулирует также центральные хеморецепторы, что приводит к увеличению минутной вентиляции и выведению СО2.
Для восстановления pH крови необходимо также повышение способности почек выделять избыток органических кислот.
Острый метаболический ацидоз, вызванный падением НСО3~ в плазме, сопровождается увеличением концентрации К+ в плазме в связи с выходом калия из клеток. В то же время введение органических кислот, например лактата, не приводит к гиперкалиемии. Гиперкалиемия обычно не наблюдается при хроническом метаболическом ацидозе, за исключением тех случаев, когда нарушена экскреция калия, например при уремии или почечном канальцевом ацидозе.
Метаболический ацидоз нередко сопутствует тяжелым заболеваниям разного характера и может различаться по степени тяжести и некоторым биохимическим показателям.
Для оценки характера биохимических изменений при ацидозе введено понятие — «anion дар» (англ, буквально — «пробел анионов»*).
Существует строгое соответствие числа анионов числу катионов в крови, и общее число анионов всегда постоянно. Снижение содержания в плазме бикарбонатов будет сбалансировано повышением концентрации других анионов. При некоторых вариантах метаболического ацидоза падение концентрации НСО3’ в плазме сопровождается повышением концентрации Ch, в других случаях повышается уровень отрицательно заряженных сульфатов и фосфатов.
Содержание хлора и бикарбонатов, так же как ионов натрия и калия, исследуется повседневной лабораторной техникой, в то время как содержание других анионов не измеряется (неизмеряемые анионы). Предложенное уравнение косвенно позволяет характеризовать величину неиз-меряемых анионов (т.е. анализировать пробел в оценке содержания
* Понятие «anion дар» широко используется в литературе разных стран. В связи с трудностью подбора русского эквивалента целесообразно использовать английскую транскрипцию.
272
анионов в плазме — «anion gap»):
в норме anion gap= [Na+] - ([Cl~] + [НСО3~]) = 12±4 мэкв/л.
Поскольку калий содержится в плазме в незначительных количествах, вуравнении предложено использовать только величину концентрации натрия. Увеличение показателя anion gap косвенно свидетельствует об увеличении в крови неизмеряемых анионов, возникшем в ответ на падение концентрации НСО3~, и, таким образом, характеризует тяжесть ацидоза. Если падение НСО3_ сопровождается повышением уровня CI-, который может быть измерен, наблюдается нормальная величина anion gap, что наблюдается при гиперхлоремическом метаболическом ацидозе.
Метаболический ацидоз клинически может проявляться расстройством дыхания — развитием дыхания Куссмауля. При ацидозе, сопровождающемся значительным падением pH, например до 7,2 или менее, возможны уменьшение сократительной функции сердца и возникновение угрожающих жизни аритмий.
При хронической почечной недостаточности (ХПН) и прогрессирующем падении скорости клубочковой фильтрации снижается способность почек регенерировать бикарбонаты, уровень которых уменьшается в плазме в связи с необходимостью корректировать ежедневную кислотную нагрузку.
В этот период метаболический ацидоз сопровождается увеличением anion gap, в то время как на ранней стадии ХПН возможна нормальная величина этого показателя, т.е. может развиться гиперхлоремический ацидоз. Величина anion gap является критерием стадии ХПН.
Молочно-кислый ацидоз (лактат-ацидоз) — одна из форм метаболического ацидоза. Молочно-кислый ацидоз развивается в условиях снижения доставки кислорода к тканям: при шоке и гипоксемии, а также в условиях повышенной потребности тканей в кислороде.
Причинами молочно-кислого ацидоза могут быть влияние некоторых лекарств и токсинов, способствующих дефекту метаболизма глюкозы, усиленный рост бактериальной флоры кишечника, продуцирующий D-молочную кислоту, которая метаболизируется медленнее, чем L-мо-лочная кислота. При молочно-кислом метаболическом ацидозе увеличена кислотная нагрузка, развивающаяся в связи с продукцией молочной кислоты (лактата) путем восстановления пировиноградной кислоты (пирувата), реакция катализируется ферментом лактатдегидрогеназой при использовании кофактора НАДФ:
лдг
пируват + НАДФ + Н+ <-> лактат + НАД+.
В норме соотношение лактат/пируват приблизительно 10:1. При тканевой гипоксии оно сдвигается вправо, т.е. отмечается его увеличение.
Лактат продуцируется главным образом в эритроцитах, клетках мышц, кожи, тонкой кишки, мозга и метаболизируется в печени и почках. Концентрация лактата в сыворотке в норме составляет 1—2 мэкв/л, при
273
молочно-кислом ацидозе — достигает 4—5 мэкв/л.
Поскольку повышение ионов лактата корректируется падением уровня НСО3~, молочно-кислый ацидоз сопровождается увеличением anion gap, и этот показатель отражает тяжесть ацидоза.
Метаболический кетоацидоз развивается при сахарном диабете — абсолютной или относительной резистентности к инсулину. При длительном повышении концентрации глюкозы в крови утилизация глюкозы печенью сопровождается образованием кетокислот с короткой цепью — Р-гидроксимасляной и ацетоуксусной. Диссоциация этих кислот способствует метаболическому ацидозу, сопровождающемуся увеличением anion gap. Однако при нормальной функции почек эти кислоты экскретируются с мочой в комплексе с натрием, что приводит к нормализации anion gap, но может наблюдаться гиперхлоремический метаболический ацидоз. Тяжесть ацидоза отражает степень падения в плазме уровня НСО3~ (5—10 мэкв/л) точнее, чем степень кетоза, поскольку методы оценки последнего несовершенны.
Алкогольный кетоацидоз обычно развивается при хроническом алкоголизме в тех случаях, когда в периоды злоупотребления алкоголем пациент не потребляет много пищевых продуктов, т.е. развитию кетоацидоза способствует частичное голодание. Происходит усиленное образование НАДхН в печени в процессе окисления этанола до ацетальдегида (НАДхН превращает ацетат в Р-оксимасляную кислоту). Из-за того что в крови у таких больных увеличивается содержание Р-оксимасляной кислоты (а не ацетоуксусной), диагностика алкогольного кетоацидоза затруднена.
Гиперхлоремический ацидоз — нарушение кислотно-основного баланса, вызванное увеличением содержания хлоридов в плазме.
К гиперхлоремическому ацидозу могут привести:
• почечный канальцевый ацидоз;
• потеря щелочной жидкости желудочно-кишечным трактом (болезни кишечника, тонкокишечная фистула);
• введение соляной кислоты или ее предшественников, хлорида аммония.
При гиперхлоремическом ацидозе определяется нормальная величина anion gap.
9.6.3.3. Респираторный алкалоз
Респираторный алкалоз, или первичная гипокапния, — нарушение кислотно-основного баланса, вызванное снижением напряжения СО2 в биологических жидкостях. При гипокапнии напряжение СО, в крови становится ниже 35 мм рт.ст.
В клинических ситуациях причинами респираторного алкалоза чаще являются острые расстройства, сопровождающиеся синдромом гипервентиляции (выраженная гипотензия, тяжелая недостаточность кровообращения, пневмония, респираторный дисстресс-синдром взрослых, раз
274
витие анемии).
Для некомпенсированного респираторного алкалоза характерны снижение рСО2 (гипокапния) и увеличение pH в большинстве случаев выше 7,55; содержание НСО3~ и другие показатели метаболизма при КОБ (BE, ВВ и SB.) — в пределах нормы.
Метаболическая компенсация респираторного алкалоза сводится к уменьшению щелочных резервов крови (BE смещается в сторону дефицита оснований, ВВ, АВ, SB — меньше нормы) и накоплению ионов Н+, что нормализует pH на фоне дефицита углекислоты. Респираторный алкалоз компенсируется метаболическим ацидозом. При этом в почках уменьшается секреция водородных ионов в канальцах и усиливается выведение НСО3' (реакция мочи щелочная). В среднем НСО3~ в плазме падает на 0,4 ммоль/л при снижении рСО2 на каждый 1 мм рт. ст. Уменьшение в плазме содержания анионов НСО3‘ вызывает выход ионов хлора из эритроцитов (хлоридный сдвиг) и нерезкую гиперхлоремию, а также повышение содержания лактата и других неизмеряемых анионов. Гиперлактатемия при острой гипокапнии нерезко выражена — 0,5—1,5 мэкв/л. Ионы водорода высвобождаются из клеток в обмен на ионы калия, из белков и костной ткани в обмен на ионы натрия и кальция. Развиваются также нерезкие гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия.
Респираторный алкалоз приводит к патологическим проявлениям главным образом со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Быстрое падение напряжения СО2 в крови может вызвать парестезии в руках и ногах, легкую спутанность сознания, иногда тетанию или генерализованные судороги. При острой гипокапнии снижается мозговой кровоток — в некоторых случаях он становится на 50 % ниже нормы, что вызывает гипоксию мозга и увеличение содержания лактата.
Некоторые исследования показывают, что изменение мозгового кровотока могут нормализоваться при хронизации респираторного алкалоза. Сердечно-сосудистые нарушения — уменьшение минутного объема сердца и увеличение периферического сопротивления — наблюдаются главным образом при острой гипокапнии. При этом определяется гиперлактатемия (свыше 2 мэкв/л). При гипервентиляции, наблюдаемой у перевозбужденных пациентов, изменений минутного объема сердца или колебаний артериального давления не отмечается.
9.6.3.4. Метаболический алкалоз
Метаболический алкалоз — нарушение кислотно-основного баланса, характеризующееся повышением концентрации НСО3' и увеличением pH крови. Причинами развития метаболического алкалоза могут быть избыточное введение щелочных соединений, их увеличенная продукция или потеря кислых соединений (потеря Н+ превышает продукцию кислых соединений). Адаптивные реакции, направленные на нейтрализацию эффекта повышенной концентрации НСО3~, характеризуются увеличением напряжения СО2 в крови — развитием вторичной гиперкапнии.
Стабилизация метаболического алкалоза зависит от двух основных
275
факторов — продолжительности сохранения высокого уровня НСО3~ в крови и состояния функции почек, которые являются главным органом, регулирующим содержание НСО3‘ во внеклеточной жидкости.
Нагрузка щелочными соединениями может быть сопряжена с введением антацидов и, помимо этого, собственно НСО3_. Различные анионы — цитрат, лактат, ацетат — являются метаболическими предшественниками НСО3‘. Введение натриевых или калиевых солей этих анионов эквивалентно введению НСО3’, поскольку они быстро метаболизируются в СО2 и Н2О, присоединяют Н+ и генерируют новые НСО3'. Количество Н+, секретируемых в желудке при поступлении пищи в норме, вырабатывается больше, чем необходимо для их сбалансирования, с помощью НСО3*, содержащегося в секрете пищеварительных желез (поджелудочной железы и кишечника). Если этот процесс прерывается рвотой или аспирацией желудочного секрета, НСО3_, продуцируемые при секреции Н+, способствуют увеличению как общего содержания НСО3_, так и содержания НСО3_ в крови.
Одновременная потеря хлора приводит к гипохлоремии. Длительная потеря Н+ при аспирации желудочного сока способствует продолжительному повышению концентрации НСО3_ в крови, которая может достигать 70—80 мэкв/л.
Диуретические средства, способствующие блокированию реабсорбции хлора, приводят к значительной потере Н+ или NH4+ с мочой, и поэтому могут вызвать метаболический алкалоз по механизму, сходному с таковым при потере желудочного сока.
При сохранении функции почек кратковременное повышение концентрации НСО3’ в крови не приводит к серьезным расстройствам и клиническим последствиям. Стабилизация метаболического алкалоза, сопровождающаяся падением уровня хлоридов в крови, может способствовать падению способности почек реабсорбировать НСО3_ в связи с уменьшением объема внеклеточной жидкости и снижением скорости клубочковой фильтрации.
Клинические проявления при метаболическом алкалозе возникают при уровне НСО3_, превышающем 40 мэкв/л. Возможно появление неспецифических неврологических симптомов — судорог, головной боли, что связано главным образом с сопутствующей гипокалиемией, гипоксией и гиперкапнией.
При нерезкой степени тяжести метаболического алкалоза ([НСО3_] менее 40 мэкв/л) патологические расстройства мало выражены, несмотря на гипокалиемию ([К+] менее 3,2 мэкв/л). При дальнейшем снижении содержания калия возможны летаргия, слабость. При тяжелой степени метаболического алкалоза ([НСО3_] выше 40 мэкв/л) наблюдается неспецифическая неврологическая симптоматика — делирий, судороги, тетания, головная боль. Развитие симптомов зависит от сочетания расстройств — гипокалиемии, гипоксемии и гиперкапнии.
Гипоксемия и гиперкапния — прямой показатель тяжести алкалоза.
276
Как правило, РаСО2 в мм рт.ст. всегда выше, чем [НСО3~] в мэкв/л. При концентрации в сыворотке НСО3~ выше 60 мэкв/л развивается гиперкапния. Такой степени гиповентиляции сопутствует тяжелая гипоксемия, Р02 артериальной крови становится менее 50 мм рт.ст. Гипокалиемия, сопровождающая метаболический алкалоз, может быть причиной нарушений ритма сердца.
9.6.3.5. Смешанные нарушения кислотно-основного баланса
Смешанный метаболический ацидоз и респираторный ацидоз (сочетание дефицита бикарбоната и гиперкапнии) могут снижать pH до очень низкого и опасного уровня. Это наблюдается у больных с остановкой серд-цаи дыхания, при сочетании недостаточности дыхания и кровообращения.
Смешанный метаболический алкалоз и респираторный алкалоз (сочетание избытка бикарбоната и гипокапнии) часто наблюдается при токсикозах первой половины беременности — тошноте и частой рвоте.
Смешанный метаболический алкалоз и респираторный ацидоз (более выраженный дефицит бикарбоната, чем того требует компенсация дыхательного ацидоза) может развиться у больного с гиповентиляцией легких (например, при обструктивном заболевании) при назначении кортикостероидов или диуретиков, вызывающих хлоридзависимый метаболический алкалоз. В этих условиях задержка СО2 может стать более выраженной для компенсации метаболического алкалоза.
Смешанный метаболический ацидоз и респираторный алкалоз наблюдаются довольно часто у больных в критических состояниях. Такая комбинация возможна при печеночной недостаточности, а также в том случае, если к первичному респираторному алкалозу присоединяется метаболический ацидоз в результате сепсиса и лактат-ацидоза или алкогольного кетоацидоза.
Глава 10. Гипоксия
Гипоксия — типовой патологический процесс, возникающий вследствие кислородного голодания клеток и ведущий к деструктивным изменениям в тканях.
Гипоксия возникает или за счет нарушения доставки кислорода к тканям, или/и в результате нарушений его утилизации дыхательными системами клеток. С гипоксией, дефицитом кислородоснабжения человек встречается еще в утробе матери. В повседневной жизни умеренная гипоксия возможна во сне, днем функциональная нагрузка часто приводит к гипоксии интенсивно работающих органов. Наконец, умирание организма всегда сопровождается тотальной гипоксией. Периодический дефицит кислорода — это эволюционно древний фактор, к которому у человека сформировалась многогранная адаптивная реакция. Она направлена на повышение мощности системы транспорта и утилизации кислорода в ответ на умеренную гипоксию. Следовательно, умеренная гипоксия порождает нормальную адаптивную физиологическую реакцию организма и является одним из важнейших стимулов его развития. Напротив, при тяжелой гипоксии адаптивные реакции менее выражены, преобладают глубокие деструктивные изменения.
Именно тяжелая гипоксия является тем патогенным фактором, который может играть важную роль в развитии повреждения при многих заболеваниях.
10.1. Классификация и механизмы развития гипоксических состояний
В зависимости от причин возникновения и механизмов развития выделяются следующие семь типов гипоксии:
• экзогенная;
• респираторная;
• циркуляторная;
• гемическая;
• первично-тканевая;
• гипоксия нагрузки;
• гипоксия смешанной этиологии.
Проявления гипоксии существенно зависят от индивидуальной реактивности организма, степени, скорости развития и продолжительности гипоксического состояния, а также от его этиологии.
278
Экзогенная гипоксия возникает вследствие уменьшения содержания кислорода во вдыхаемом воздухе. Выделяют две формы экзогенной гипоксии: нормобарическую и гипобарическую. Нормобарическая гипоксия возникает в тех случаях, когда при нормальном атмосферном давлении содержание кислорода во вдыхаемом воздухе падает. Подобная ситуация может возникать при длительном пребывании в невентилируемых пространствах малого объема, при работе в колодцах, шахтах. Уменьшение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе ведет к недостаточному насыщению гемоглобина кислородом, артериальная гипоксемия часто усугубляется гиперкапнией.
Гипобарическая гипоксия развивается при снижении атмосферного давления. Наиболее часто она наблюдается во время высокогорных восхождений. Ведущим патогенетическим фактором ее возникновения также является гипоксемия, но в отличие от нормобарической гипоксии дополнительным отрицательным фактором служит гипокапния. Гипокап-ния и газовый алкалоз формируются за счет хеморефлекторной, компенсаторной гипервентиляции легких, избыточного выведения углекислого газа. Снижению парциального напряжения углекислого газа в крови легочных капилляров частично препятствует эффект Халдейна: снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе уменьшает интенсивность выведения СО2. Однако более мощные контуры регуляции связаны с влиянием СО2 на дыхательный центр продолговатого мозга.
Известно, что СО2 легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер и, попадая в ликвор, образует угольную кислоту, которая диссоциирует на Н+ и НСО3_. Локальное содержание количества протонов воспринимается хеморецепторами вентральной поверхности продолговатого мозга и в конечном итоге влияет на деятельность дыхательного центра. Увеличение содержания СО2 в крови и соответственно снижение pH цереброспинальной жидкости стимулируют дыхание; гипокапния и уменьшение, содержания протонов в цереброспинальной жидкости, напротив, угнетают дыхательный центр. В равнинных условиях снижение парциального напряжения углекислого газа в крови на 4—5 мм рт.ст. приводит к существенному уменьшению легочной вентиляции. Однако при гипоксемии резко повышается чувствительность дыхательного центра к рСО2 в крови, поэтому при подъеме в горы гипервентиляция сохраняется даже в случае значительного снижения содержания СО2 в крови.
Гипокапния и увеличение pH крови, согласно закономерности, открытой Бором, повышают сродство гемоглобина к кислороду, причем кривая насыщения гемоглобина кислородом смещается влево (рис. 10.1, А).
Этот эффект, с одной стороны, благоприятно сказывается на насыщении гемоглобина кислородом в легочных капиллярах, но с другой стороны, смещение кривой диссоциации оксигемоглобина влево ухудшает отдачу кислорода тканям при сравнительно низких значениях его парциального напряжения.
279
Рис. 10. 1. Кривые насыщения гемоглобина кислородом при разных типах гипоксии.
А — экзогенная гипобарическая гипоксия; Б — артериальная гипоксемия, вызванная экзогенной или респираторной гипоксией; В — циркуляторная гипоксия; Г — гемическая гипоксия; Д — первично-тканевая гипоксия; Р02 — напряжение кислорода; а — артериальная кровь; в — смешанная венозная кровь.
Смещению кривой диссоциации оксигемоглобина влево при гипобарической гипоксии противостоит возрастание содержания 2,3-дифос-фоглицерата в эритроцитах, уменьшающего сродство гемоглобина к кислороду (рис. 10.1, А).
Тяжелая гипоксемия и гипокапния, возникающие при подъеме нетренированных людей на большие высоты, могут приводить к развитию у них горной болезни.
Возникновение горной болезни зависит от ряда условий: климатических особенностей высокогорья (влажность воздуха, перепад дневных и ночных температур, величина снежного покрова и т.д.), скорости восхождения и особенностей индивидуальной устойчивости к недостатку кислорода. У малотренированных людей астенического типа первые признаки этого заболевания могут наблюдаться уже на высоте около 2000 м, а на высоте более 4500 м над уровнем моря горная болезнь развивается у подавляющего большинства людей. На высоте 2000 м насыщение гемоглобина кислородом равно 92 %, на высотах 4500—5500 м уменьшается до 70—75 %. Зависимость насыщения гемоглобина кислородом от его парциального напряжения в крови носит S-образный характер (см. рис.
280
10.1). Поэтому снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе от нормальных значений 100 мм рт.ст. (на уровне моря) до 75 мм рт.ст. (на высоте 2000 м) приводит к снижению насыщения гемоглобина кислородом всего на 4 %. Только на высотах свыше 4500—5500 м гипоксемия приобретает угрожающий, декомпенсированный характер.
Острая форма горной болезни сопровождается головной болью сосудистого генеза, одышкой при физических усилиях, побледнением кожных покровов с цианозом губ, расстройством сна, тошнотой, рвотой, потерей аппетита. Характерным признаком болезни является изменение почерка, свидетельствующее о нарушениях тонкой двигательной дифференцировки мышечной деятельности. Возможны серьезные осложнения горной болезни, представляющие угрозу для жизни, — отек мозга и высотный отек легких. Последний формируется в основном вследствие увеличения гидростатического давления в капиллярах малого круга кровообращения. Дефицит кислорода вызывает сужение легочных сосудов, развивается гипертензия легочного круга кровообращения и как следствие увеличивается фильтрация жидкости из капилляров в интерстиций.
Респираторная гипоксия возникает вследствие нарушения функций внешнего дыхания. Она формируется при недостаточности альвеолярной вентиляции, нарушениях диффузионной способности легких, изменениях вентилляционно-перфузионных отношений. Скорость диффузии кислорода из альвеол в легочные капилляры определяется следующим соотношением:
D = k(P1 - P2)S/d, где D — количество диффундирующего газа в единицу времени; Р, — парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе; Р2 — парциальное напряжение кислорода в венозной крови; S — площадь диффузионной поверхности; d — толщина аэрогематического барьера; к —константа, учитывающая растворимость кислорода в воде и его молекулярную массу.
Очевидно, что диффузия кислорода снижается при уменьшении Рр S и при возрастании d.
Альвеолярная гиповентиляция наблюдается при рестриктивных и обструктивных формах нарушения дыхания, центральных расстройствах дыхательного ритма. Рестриктивные заболевания легких сопряжены с ограничением их подвижности, способности расправляться при вдохе и могут возникать при врожденных и приобретенных аномалиях строения грудной клетки, миодистрофиях и воспалительных процессах в дыхательных мышцах, нарушениях нервно-мышечной передачи различного генеза.
Нейрогенные миопатии могут быть связаны с дегенерацией мотонейронов (боковой амиотрофический склероз), их вирусной инфекцией и воспалением (полиомиелит), токсикозом (столбняк, ботулизм). При перечисленных заболеваниях поражается широкий спектр периферических мотонейронов, включая иннервирующие наружные межреберные мышцы и диафрагму. Структурно-функциональные нарушения именно этих мотонейронов ограничивают расширение грудной клетки при вдохе,
281
давление в плевральной полости становится менее отрицательным и в альвеолы поступает меньше воздуха. Рестриктивные расстройства дыхания и респираторная гипоксия возникают при первичном и травматическом пневмотораксе, ожирении. При ожирении податливость грудной клетки, жизненная емкость легких и резервный объем выдоха уменьшаются, альвеолярная гиповентиляция ведет к тяжелой гипоксемии, полицитемии и легочной гипертензии.
Обструктивные нарушения альвеолярной вентиляции обусловлены возрастанием сопротивления воздухоносных путей потоку воздуха. Они отмечаются при хроническом бронхите, эмфиземе легких, бронхиальной астме, муковисцидозе. Расстройства дыхательного ритма возникают при прямом воздействии токсичных веществ на нейроны дыхательного центра, например при диабетической и печеночной коме. Нарушения кровоснабжения мозга при ишемических и геморрагических инсультах, шоковых состояниях, возрастании давления цереброспинальной жидкости часто приводят к грубым нарушениям дыхательного ритма и развитию альвеолярной гиповентиляции.
Нарушение диффузионной способности легких возможно вследствие уменьшения диффузионной поверхности и/или увеличения толщины аэрогематического барьера. Диффузионная поверхность легких уменьшается при ателектазе, который характеризуется спадением части альвеол. Одной из наиболее распространенных причин ателектаза является нарушение продукции сурфактанта. Сурфактант продуцируется альвеолярными клетками второго типа и представляет собой комплекс фосфолипидов, основным из которых является дипальмитилфосфатидилхолин. Благодаря длинным гидрофобным концам молекулы этого соединения снижают поверхностное натяжение на границе раздела фаз воздух—вода и обеспечивают стабильность альвеол во время выдоха. При дефиците сурфактанта, например при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, альвеолы спадаются. Уменьшение диффузионной поверхности легких ведет к развитию гипоксии рестриктивного типа, которая усугубляется гиалинизацией мембран альвеол.
Толщина аэрогематического барьера, т.е. расстояние, которое должны преодолеть молекулы кислорода для того, чтобы попасть из альвеол в легочные капилляры, в норме не превышает 1 мкм. Однако этот диффузионный путь может увеличиваться при воспалительном отеке, фиброзе легочной паренхимы (синдром Хаммена—Рича).
Изменение вентиляционно-перфузионного отношения также может служить одной из причин развития респираторной гипоксии. Отношение минутного объема альвеолярной вентиляции к объему крови, протекающей через легкие за 1 мин, в норме колеблется в диапазоне 0,8—1,2. Снижение этого показателя отражает уменьшение альвеолярной вентиляции. Его увеличение, как правило, сопряжено со снижением легочного кровообращения, анатомическим шунтированием, при котором часть крови минует легочные капилляры и не насыщается кислородом.
282
При респираторной гипоксии артериальной гипоксемии в большинстве случаев сопутствует гиперкапния, содержание кислорода уменьшается как в артериальной, так и в венозной крови (рис. 10.1, Б).
Циркуляторная гипоксия развивается при нарушении в системе кровообращения, что приводит к недостаточному крово- и(кислородо-снабжению органов и тканей. В соответствии с законом Дарси объемный кровоток через орган определяется разностью давления между артериальными и венозными концами сосудов (прямая зависимость) и гидравлическим сопротивлением системы кровеносных сосудов (обратная зависимость).
Снижение системного артериального давления приводит к уменьшению кровоснабжения большинства органов — развивается общая циркуляторная гипоксия.
При возрастании гидравлического сопротивления системы кровеносных сосудов какого-либо органа циркуляторная гипоксия носит местный характер.
Общая циркуляторная гипоксия может возникать как вследствие уменьшения производительности сердца (например, при кардиомиопатиях разного генеза), так и в связи с первичным снижением тонуса резистивных сосудов (например, при ортостатическом или панкреатическом коллапсе). Рассматриваемый тип гипоксии занимает центральное место в патогенезе таких экстремальных состояний, как кома и шок.
Местная циркуляторная гипоксия часто появляется вследствие атеросклеротического поражения стенок артериальных сосудов и сужения их просвета. В зависимости от локализации этого процесса возможны разнообразные клинические проявления: ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, болезни периферических артерий.
Особое место занимает циркуляторная гипоксия, связанная с нарушениями микроциркуляции, реологических свойств крови. Повышение агрегации форменных элементов, возрастание жесткости мембран эритроцитов, увеличение проницаемости стенок капилляров и формирование интерстициального отека затрудняютдоставку и диффузию кислорода из капилляров в ткани.
В типичных случаях циркуляторной гипоксии для газового состава крови характерны нормальное содержание кислорода в артериальной крови и снижение этого показателя в венозной крови (см. рис. 10.1, В). Возрастание коэффициента утилизации кислорода приводит в этом случае к увеличению артериовенозной разницы по кислороду.
Гемическая гипоксия развивается при уменьшении кислородной емкости крови, что отмечается при анемиях, нарушениях способности гемоглобина связывать, транспортировать и отдавать тканям кислород. Эритропении — снижение количества эритроцитов в единице объема крови — могут быть обусловлены подавлением кроветворной функции костного мозга, уменьшением выброса эритропоэтина вследствие почечной
283
недостаточности, возрастанием гемолиза эритроцитов. Эритропении обычно сопровождаются снижением содержания гемоглобина в крови.
Гемическая гипоксия может возникать не только при уменьшении количества гемоглобина, но и при его качественных изменениях.
Наиболее распространенными наследственными гемоглобинозами (гемоглобинопатии) являются серповидно-клеточная анемия и талассемии. Серповидно-клеточная анемия возникает вследствие аномалии структурного гена, что приводит к точечной замене в P-цепях гемоглобина остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Следствие подобной замены — появление HbS, который способен деформировать эритроцит и придавать ему серповидную форму. При талассемиях качественных нарушений синтеза глобиновых цепей не происходит, однако вследствие дефицита генов-регуляторов нарушается пропорциональность в синтезе а- и p-цепей гемоглобина. При наследственных гемогло-бинозах возможно как увеличение, так и уменьшение сродства гемоглобина к кислороду. Так, например, при образовании гемоглобина Райнера кривая насыщения гемоглобина кислородом смещается влево, при гемо-глобинозе Сиэтла эта кривая, наоборот, смещается вправо. Соответственно эти заболевания сопровождаются либо нарушением его отдачи в тканях, либо затруднением присоединения кислорода к гемоглобину в легких.
Приобретенные нарушения кислородной емкости крови можно проиллюстрировать на примере образования карбоксигемоглобина и метгемоглобина. Карбоксигемоглобин представляет собой соединение гемоглобина с окисью углерода. Этот комплекс не способен транспортировать кислород. Патологическая метгемоглобинемия возникает при воздействии широкого спектра окислителей, производных анилина, бензола, некоторых лекарственных препаратов (амидопирин, сульфаниламиды, фенацетин).
Для гемической гипоксии характерно значительное снижение объемного содержания кислорода в артериальной крови, хотя его парциальное напряжение остается в пределах нормальных значений (см. рис. 10.1, Г).
Первично-тканевая гипоксия связана с нарушениями в системе утилизации кислорода. При этом виде гипоксии страдает биологическое окисление на фоне достаточного снабжения тканей кислородом. Первично-тканевая гипоксия развивается вследствие нарушения способности клеток поглощать кислород или в связи с уменьшением эффективности биологического окисления в результате разобщения окисления и фосфорилирования, что ведет к выделению энергии в виде тепла и снижению синтеза макроэргических соединений. Утилизация кислорода тканями уменьшается в результате воздействия различных ингибиторов ферментов биологического окисления, вследствие глубоких нарушений гомео-284
стаза, за счет нарушения синтеза ферментов и дезинтеграции мембранных структур клетки.
Классическим примером первично-тканевой гипоксии является отравление цианидами. Цианиды инактивируют цитохромоксидазу — конечный фермент дыхательной цепи, клетки теряют способность утилизировать кислород даже в условиях его нормальной доставки к тканям.
Нарушение синтеза дыхательных ферментов имеет место при некоторых авитаминозах. Так, дефицит витамина В, (тиамина) приводит к развитию болезни бери-бери. Это заболевание встречается в странах Юго-Восточной Азии, где основным продуктом питания является очищенный рис, практически полностью лишенный тиамина. При недостатке тиамина нарушается утилизация кислорода, поскольку тиаминпирофосфат в качестве коэнзима участвует в прямом окислении глюкозы.
При первично-тканевой гипоксии резко уменьшается коэффициент утилизации кислорода тканями. Поэтому при нормальной оксигенации артериальной крови значительно возрастает напряжение кислорода в венозной крови, соответственно уменьшается артериовенозная разница по кислороду (рис 10 1, Д).
Гипоксия нагрузки возникает при сверхинтенсивной деятельности какого-либо органа или ткани. Резко возрастающий кислородный запрос таких органов или тканей полностью не обеспечивается даже в условиях полной мобилизации всех возможных функциональных резервов систем транспорта и утилизации кислорода. Подобная форма гипоксии может, например, возникнуть в скелетных мышцах при очень тяжелых физических нагрузках, являясь пусковым механизмом утомления. Гипоксия нагрузки формируется в комплексе нейронов, входящих в очаг эпилептической активности. Известно, что при эпилепсии локальный мозговой кровоток в зоне эпиактивности может возрастать в 4—6 раз, однако даже столь увеличенное кровоснабжение не в состоянии полностью удовлетворить кислородный запрос интенсивно работающих нейронов. Гибель нейронов в очаге эпиактивности протекает по тем же механизмам, что и при дефиците кислородоснабжения при ишемии.
Гипоксия смешанной этиологии встречается наиболее часто и представляет собой сочетание двух и более ее типов. Перечисленные выше виды кислородного голодания развиваются сравнительно редко, чаще возникают различные их комбинации. Как правило, первично возникающая гипоксия любого типа, достигнув определенной степени, вызывает нарушения деятельности других органов и систем, участвующих в обеспечении биологического окисления. Например, хроническая гипоксия любого генеза обычно осложняется нарушением функции дыхательных ферментов и присоединением кислородной недостаточности тканевого характера. При раковой кахексии первично-тканевая гипоксия может сочетаться с респираторной, циркуляторной и гемической гипоксией Таким образом, очевидно, что любая тяжелая гипоксия носит смешанный характер.
285
10.2. Компенсаторно-приспособительные реакции при гипоксии
В развитии гипоксии можно условно выделить две стадии. Первоначально, благодаря компенсаторно-приспособительным реакциям организм способен поддерживать нормальное снабжение тканей кислородом. При истощении приспособительных механизмов развивается стадия декомпенсации, или собственно кислородное голодание клеток.
Срочный этап адаптации начинается сразу же при возникновении гипоксии. Этот начальный этап экстренной адаптации сопряжен преимущественно с активацией систем транспорта кислорода. За счет углубления и учащения дыхания, расширения бронхов (вследствие увеличения симпатической активности) нарастает альвеолярная вентиляция. Увеличивается кислородная емкость крови вследствие усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга, выброса депонированной крови, изменения сродства гемоглобина к кислороду.
Гипоксия вызывает расширение мелких артерий и артериол практически во всех сосудистых бассейнах, за исключением малого круга кровообращения. Увеличение осмолярности крови, содержания в ней продуктов распада АТФ, молочной кислоты также вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудистых стенок и вазодилатацию. Система кровообращения при гипоксии переходит на гиперкинетический тип циркуляции: возрастают ударный объем сердца и частота сердечных сокращений, увеличиваются объем циркулирующей крови и венозный возврат, наблюдается феномен централизации кровообращения, который проявляется в преимущественном кровоснабжении жизненно важных органов — сердца, головного мозга, легких —за счет уменьшения кровоснабжения кожи, скелетных мышц, желудочно-кишечного тракта.
Гипоксия является мощным стрессорным фактором, который вызывает активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и увеличивает выброс глюкокортикостероидов, повышающих стабильность клеточных мембран, в том числе мембран лизосом. Активация симпатико-адреналовой системы, гликогенолиза, глюконеогенеза, гликолиза также весьма характерны для периода срочной адаптации к гипоксии.
Аварийная интенсификация внешнего дыхания и системы кровообращения не может обеспечить стойкого и длительного приспособления к гипоксии, так как требует для своего осуществления повышенного потребления кислорода. Хорошо известен гипоксический парадокс, который состоит в том, что в период экстренной адаптации к экзогенной гипоксии потребление кислорода организмом не только не снижается, но даже, наоборот, возрастает. При многократно повторяющихся реализациях срочной программы адаптации к гипоксии умеренной интенсивности формируется качественно иной тип приспособления к дефициту кислорода — долговременная адаптация.
Долговременный этап адаптации характеризуется увеличением синтеза структурных белков в системах, ответственных за транспорт кис-286
порода. В сердце, мозге, легких, дыхательных мышцах происходит новообразование капилляров, увеличиваются масса дыхательных мышц, количество легочных альвеол. Гиперплазия костного мозга приводит к увеличению гематокритного числа содержания гемоглобина в крови. Умеренная гипоксия ведет к активации генетического аппарата клетки, увеличению биогенеза митохондрий и других клеточных структур.
При разных видах гипоксии эффективность описанных компенсаторно-приспособительных реакций различна. Так, при респираторной и циркуляторной гипоксии ограничены возможности адаптивных реакций в системах внешнего дыхания и кровообращения. При первично-тканевой гипоксии неэффективны компенсаторно-приспособительные реакции в системе транспорта кислорода.
10.3. Нарушение обмена веществ и физиологических функций при гипоксии
Нарушения обмена веществ и физиологических функций, вызванные дефицитом кислородоснабжения, прогрессируют при недостаточности или истощении компенсаторно-приспособительных реакций. Первоначально метаболические нарушения проявляются в уменьшении синтеза макроэргических соединений и изменениях углеводного обмена. Активируются гликолиз, гликогенолиз, увеличивается продукция пирувата и лактата; кислотно-основное состояние смещается в сторону ацидоза.
Недостаточность окислительных процессов влечет за собой нарушение липидного, белкового, электролитного обмена. При нарушении метаболизма липидов накапливаются промежуточные продукты обмена: ацетон, ацетоуксусная и |3-оксимасляная кислоты, возрастает перекисное окисление липидов. Накапливаются также промежуточные продукты белкового обмена, устанавливается отрицательный азотистый баланс. Синтетические процессы снижены, при дальнейшем нарастании тяжести гипоксии первичная активация гликолиза сменяется его угнетением; усиливаются процессы деструкции и распада тканей.
Клеточные нарушения при гипоксии обусловлены описанными выше изменениями метаболизма.
Первичный механизм нарушения клеточных функций при гипоксии связан с нарушением баланса ионов кальция в клетках.
Недостаток АТФ в клетке немедленно сказывается на важнейших и весьма энергоемких процессах ионного обмена. Снижается активность Са2+-АТФазы, нарушается активность электрогенного 3Na+/2K+ насоса.
Деполяризация клеточной мембраны ведет к открытию потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов и увеличению притока ионов натрия и кальция в клетку. Внутриклеточный ацидоз вызывает активацию Na+/H+ ионообменного механизма, что также способствует накоплению ионов натрия в клетке. Увеличение концентрации натрия в примембран-
287
ном слое ведет к угнетению, а затем к инверсии работы 3Na+/Ca2+ ионообменного механизма, следовательно, уменьшается отток Са2+ из клетки в обмен на входящие Na+. Также происходит снижение электрического потенциала мембраны митохондрий, что влечет за собой уменьшение, а затем и потерю способности митохондрий аккумулировать внутриклеточный кальций.
Повышение концентрации ионов кальция в клетке вызывает активацию протеаз и фосфолипаз, что приводит к гидролизу фосфолипидов мембраны, нарушению их структуры и функции. В результате становятся более выраженными нарушения кальциевого обмена, ускоряются процессы накопления кальция в клетке. Образование такого порочного круга в итоге вызывает серьезные функциональные нарушения, а затем и гибель клетки. В дополнение к этому накопление Na+ и Са2+ в клетке увеличивает осмолярность цитоплазмы, что влечет за собой приток воды в клетку и формирование гипоксического отека тканей.
При гипоксии в различных тканях выявлено увеличение продукции оксида азота. Умеренная активация эндотелиальной и нейрональной NO-синтазы, видимо, имеет адаптивное значение: умеренная активация продукции NO сопровождается расширением прекапиллярных сосудов, снижением адгезии и агрегацией тромбоцитов, активацией синтеза стресс-белков, защищающих клетку от повреждений. Однако гиперпродукция оксида азота оказывает повреждающее действие, особенно на нервные клетки. К тому же гипоксия нервной ткани увеличивает секрецию глутамата, который оказывает не только возбуждающее медиаторное, но и цитотоксическое действие, вызывая гибель нейронов.
Чувствительность различных тканей к недостатку кислорода неодинакова: в первую очередь при гипоксии страдает нервная система. Первоначальное эмоциональное и двигательное возбуждение (состояние эйфории) при длительной и глубокой гипоксии сменяется генерализованным торможением, адинамией; возникают грубые нарушения высшей нервной деятельности вплоть до потери сознания.
10.4. Коррекция гипоксии: необходим избыток или недостаток кислорода?
Поскольку гипоксия обусловлена уменьшением кислородоснабжения тканей, представлялась вполне естественной коррекция гипоксических состояний путем обогащения вдыхаемого воздуха кислородом. Действительно, гипербарическая оксигенация, дыхание газовыми смесями с увеличенным содержанием кислорода весьма эффективны при глубокой циркуляторной гипоксии, когда компенсаторно-приспособительные реакции практически полностью исчерпаны.
Однако нельзя забывать, что кислород является мощным окислителем, его избыток токсичен для организма. Поэтому в случаях умеренной гипоксии разного происхождения применяют периодическое дыхание газовыми смесями с содержанием 10—12 % кислорода.
288
Метод гипокситерапии основан на повышении компенсаторных возможностей организма, мощности собственных систем транспорта и утилизации кислорода. Этот метод оказался эффективным при некоторый формах гемической гипоксии (гипопластической и железодефицитной анемиях, пострадиационных нарушениях кроветворения), хронических неспецифических заболеваниях легких, гипоксии нагрузки.
Глава 11. Механизмы опухолевого роста
Клеточное размножение — фундаментальный биологический процесс, обеспечивающий преемственность поколений, образование многоклеточных организмов на ранних стадиях их развития, гомеостаз уже сформированных органов и тканей. В последнем случае имеется в виду постоянное (хотя и в разной степени выраженное) обновление всех тканей, поддерживаемое балансом процессов клеточной гибели (апоптоз) и клеточного размножения (пролиферация).
В организме человека ежедневно гибнут и рождаются десятки миллиардов клеток. Координировать эти процессы в «интересах» организма призвана чрезвычайно сложная система регуляции, которая включает, в частности, множество гуморальных факторов, секретируемых во внутреннюю среду организма специализированными органами (эндокринная регуляция) и отдельными клетками (паракринная регуляция). Эти факторы могут оказывать как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на процесс клеточного деления. Его «мишенями», как правило, могут быть не все клетки, а лишь те, которые имеют на своей поверхности особые структуры — рецепторы, способные воспринимать этот стимул и передавать его во внутреннюю среду клетки. Этот так называемый митогенный сигнал индуцирует каскад биохимических реакций (в основном фосфорилирования) и как итог — вхождение клетки в цикл деления. Напротив, факторы, блокирующие клеточное размножение, индуцируют выход клетки из цикла.
Принципиально таким же способом реализуется и феномен клеточной гибели — одни клетки секретируют, а другие воспринимают факторы, побуждающие их к «самоубийству», которое осуществляется в результате множества строго координированных биохимических реакций. Трудно переоценить значение апоптоза — именно таким способом организм избавляется от стареющих и функционально дефектных клеток, несущих потенциальную угрозу ракового перерождения.
Нарушение этой сложной системы регуляции на любом ее этапе может привести к опухолевой трансформации, т.е. к нерегулируемому (не подчиняющемуся сигналам) клеточному размножению. Таким образом, установлено, что, во-первых, существует много причин ракового перерождения клетки, и, во-вторых, рост опухоли может быть обусловлен как усилением клеточного размножения, так и ослаблением клеточной гибели. По достижении числа клеток, превышающего некий критический уровень, возникает опухоль, развивающаяся по своим особым законам и становящаяся более автономной и злокачественной.
290
Детальное выяснение механизма клеточного деления, с одной стороны, и опухолевой трансформации клетки — с другой, стало возможным только в последней четверти XX в. Основными предпосылками для этого были расшифровка структуры, функции и регуляции гена, развитие генной и клеточной инженерии, компьютеризация научного поиска. Очень важно и то обстоятельство, что фундаментальные биологические процессы чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные черты у эволюционно далеких видов. Это позволяет использовать в исследованиях наряду с традиционными экспериментальными животными более простые и доступные анализу организмы (дрозофила, дрожжи, нематоды и т.п.).
11.1. Механизмы клеточного деления
Эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция. В норме клетки делятся исключительно под воздействием различных факторов внутренней среды организма (и внешних — по отношению к клетке). В этом состоит их коренное отличие от трансформированных клеток, делящихся под воздействием эндогенных стимулов. Существуют два типа физиологической регуляции — эндокринная и паракринная. Эндокринная регуляция осуществляется специализированными органами (железами внутренней секреции), в числе которых гипофиз, надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и половые железы. Они секретируют продукты своей активности в кровь и оказывают генерализованное воздействие на весь организм.
Паракринная регуляция характеризуется тем, что в одной и той же ткани соседние клетки воздействуют друг на друга посредством секретируемых и распространяющихся диффузией активных веществ. К числу таких митогенных стимуляторов (полипептидные ростовые факторы) относятся эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, ин-терлейкин-2 (фактор роста Т-клеток), фактор роста нервов и множество других.
Аутокринная регуляция, характерная для опухолевых клеток, отличается от паракринной тем, что одна и та же клетка является и источником ростового фактора, и его мишенью. Результат — непрекращающееся, самоподдерживающееся митогенное «возбуждение» клетки, приводящее к нерегулируемому размножению. При этом клетка не нуждается во внешних митогенных стимулах и становится полностью автономной.
Перенос митогенного сигнала — процесс многоэтапный. В зависимости от типа клетки и от конкретного митогенного стимула реализуется один из множества сигнальных путей. Ниже в качестве «прототипа» описан так называемый MAP-киназный каскад.
Ростовые факторы (регуляторы пролиферации) секретируются одними клетками и действуют паракринным образом на другие. Это небольшие белки. Полипептидная цепь EGF (epidermal growth factor) состоит, например, из 53 аминокислот. Существует несколько семейств ростовых
291
факторов, представитель каждого из которых объединен структурным и функциональным сходством. Одни из них стимулируют пролиферацию (например, EGF и PDGF, platelet-derived growth factor, тромбоцитарный фактор роста), а другие (TGF-P, TNF, интерфероны) — подавляют.
Рецепторы расположены на клеточной поверхности. Каждая клетка имеет присущий ей репертуар рецепторов и соответственно свой особый набор ответных реакций. Очень важное в функциональном отношении семейство образуют так называемые тирозинкиназные рецепторы (ТКР), обладающие ферментативной (протеинкиназной) активностью. Они состоят из нескольких доменов (структурно-функциональных блоков): внеклеточного (взаимодействующего с лигандом — в данном случае с ростовым фактором), трансмембранного и подмембранного, обладающего тирозинпротеинкиназной активностью. В зависимости от структуры ТКР подразделяют на несколько субклассов.
При связывании с ростовыми факторами (например, EGF) молекулы рецепторов димеризуются, их внутриклеточные домены сближаются и индуцируют межмолекулярное автофосфорилирование по тирозину. Этот трансмембранный перенос сигнала — начало волны «возбуждения», распространяющейся затем в виде каскада реакций фосфорилирования внутрь клетки и достигающей в итоге хромосомного аппарата ядра. ТКР обладают тирозинкиназной активностью, но по мере продвижения сигнала внутрь клетки тип фосфорилирования меняется на серин/треонино-вый.
Ras-белки. Одним из наиболее важных является сигнальный путь с участием Ras белков (это подсемейство так называемых G-белков, образующих комплексы с гуаниловыми нуклеотидами; Ras-GTP — активная форма, Ras-GDP — неактивная). Этот путь — один из основных в регуляции клеточного деления у высших эукариот — настолько консервативен, что его компоненты способны заменить соответствующие гомологи в клетках дрозофилы, дрожжей и нематод. Он опосредует многочисленные сигналы, исходящие из окружающей среды, и функционирует, по-видимо-му, в каждой клетке организма. Ras играет роль своеобразного турникета, через который должен пройти почти любой из поступающих в клетку сигналов. Критическая роль этого белка в регуляции клеточного деления известна с середины 80-х годов, когда активированная форма соответствующего гена (онкоген Ras*) была обнаружена во многих опухолях человека. Активация онкогена (онкогены — гены, вызывающие нерегулируемое клеточное деление) — одно из главных событий канцерогенеза. Это такое повреждение нормального, участвующего в регуляции клеточного размножения гена (протоонкогена — нормального клеточного гена, способного при нарушении структуры индуцировать опухолевый рост), которое де
* Названия онкогенов в ряде случаев (ноне всегда) происходят от тех ретровирусов, в которых они были первоначально обнаружены, и, как правило, не отражают их функционального назначения.
292
лает его перманентно работающим (активным) и, тем самым, индуцирующим столь же непрерывное (нерегулируемое) клеточное деление. Поскольку в регуляции клеточного размножения принимает участие множество клеточных генов (протоонкогенов), повреждение которых потенциально способно вызывать опухолевый рост, то соответственно существует и множество (несколько десятков, а возможно и сотен) онкогенов.
В конкретной ситуации Ras-опосредованного сигнального пути (например, при взаимодействии EGF с рецептором) димеризация последнего приводит к автофосфорилированию одного из остатков тирозина в его подмембранном домене. В результате этого становится возможной самосборка («рекрутирование» в комплекс) ряда белков, расположенных ниже в сигнальном пути (адаптерный белок Grb2, белок Sos1). Этот муль-тибелковый комплекс локализован в плазматической мембране.
MAP-киназный каскад. MAP-киназы (mitogen activated protein kinases) — серин/треониновые протеинкиназы, активируемые в результате митогенной стимуляции клетки. Киназный каскад возникает как следствие последовательной активации одного фермента другим, стоящим «выше» в сигнальном пути. Как следствие стимуляции белка Ras и формирования подмембранного комплекса повышается активность двух цитоплазматических серин/треониновых MAP-киназ (известных так же как ERK1 и ERK2, extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2), которые перемещаются из цитоплазмы в ядро клетки, где фосфорилируют ключевые факторы транскрипции — белки-регуляторы активности различных генов.
Активация транскрипции. Группа генов, определяющих вхождение клетки в фазу S, активируется транскрипционным фактором АР-1 — комплексом белков Jun и Fos (гены, их кодирующие — c-Jun и c-Fos, относятся к числу протоонкогенов; с — от cell, обозначает их клеточное происхождение в отличие от вирусных онкогенов v-Jun и v-Fos). Эти транскрипционные факторы могут взаимодействовать между собой с образованием множества гомо- и гетеродимеров, связывающихся с определенными участками ДНК и стимулирующих синтез РНК на прилежащих к этим участкам генах. MAP-киназы повышают активность АР-1 двояким образом:
• опосредованным, активируя гены, кодирующие эти транскрипционные факторы, и увеличивая тем самым их содержание в клетке;
• прямым, фосфорилируя входящие в их состав сериновые и треониновые остатки.
В результате активации генов продуцируются белки, необходимые для синтеза ДНК и последующего митоза. Некоторые из новообразованных белков (Fos, Jun, Мус), известные как белки раннего ответа (immediate-early proteins), выполняют регуляторные функции; связываясь со специфическими участками ДНК, они активируют прилежащие гены. Другую группу составляют такие ферменты, как тимидинкиназа, рибонуклео-
293
тидредуктаза, дигидрофолатредуктаза, тимидилат-синтаза, орнитиндекарбоксилаза, ДНК-полимеразы, топоизомеразы и ферменты, которые имеют непосредственное отношение к синтезу ДНК. Кроме того, усиливается общий белковый синтез, поскольку при каждом цикле удвоения воспроизводятся все клеточные структуры.
Реализация митогенного сигнала. Результатом переноса митогенного сигнала является реализация сложной программы клеточного деления.
Клеточный цикл. Клетки могут находиться в одном из трех состояний — в цикле деления, в стадии покоя с сохранением возможности возврата в цикл и, наконец, в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность к делению полностью утрачена. Образовывать опухоли могут только те клетки, которые сохранили способность к делению.
Цикл удвоения разных клеток человека варьирует от 18 ч (клетки костного мозга) до 450 ч (клетки крипт толстой кишки), в среднем — 24 ч. Митоз (М) и синтез ДНК (фаза S), между которыми выделяют 2 промежуточных (дар)-периода — G1 и G2, наиболее заметны; во время интерфазы (период между двумя делениями) клетка растет и готовится к митозу. В период фазы G1 существует момент (так называемая точка рестрикции R), когда осуществляется выбор между вхождением в следующий цикл деления или переходом в стадию покоя Go. Вхождение клетки в цикл деления — процесс вероятностный, определяемый сочетанием ряда условий (внутренних и внешних); однако после того, как выбор сделан, последующие этапы совершаются автоматически. Хотя клетка может блокироваться на той или иной стадии цикла деления, обычно это может быть следствием каких-то особых обстоятельств.
Особенно важными в цикле являются моменты вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G/S) и митоз (граница фаз G2/M), где действуют своеобразные «контрольно-пропускные пункты» (checkpoints), которые проверяют в первом случае целость ДНК (ее готовность к репликации), а во втором — завершенность репликации. Клетки с поврежденной или недорепл ицированной ДНК блокируются на границе соответствующих фаз, что предотвращает возможность передачи потомству дефектов ее структуры в виде мутаций, делеций и иных нарушений. Некая система надзора, по-видимому, существующая в клетке, индуцирует систему репарации ДНК, после завершения которой продвижение клетки по циклу может быть продолжено. Альтернативой репарации является апоптоз, радикальным образом устраняющий опасность возникновения в организме клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Конкретный выбор зависит от множества условий, в том числе от индивидуальных особенностей клетки.
Процесс репликации ДНК сложен и длителен (занимает несколько часов), поскольку весь генетический материал клетки должен быть воспроизведен абсолютно точно. При возникновении в нем каких-либо отклонений клетка блокируется на подходе к митозу (на границе фаз G2/M) 294
и также может подвергнуться апоптозу. Защитное значение checkpoints трудно переоценить, поскольку их функциональные дефекты в конечном итоге имеют следствием и опухолевую трансформацию клетки и прогрессию уже сформировавшейся опухоли.
Циклические реакции. Существуют два семейства белков, «движущих» клеточный цикл — циклин(сусНп)-зависимые серин/треониновые протеинкиназы (Cdk, cyclin-dependent kinases) и сами циклины. Циклины регулируют активность Cdk и тем самым их способность модифицировать структуры-мишени, непосредственно участвующие в метаморфозах цикла. С их участием осуществляются такие важные этапы цикла, как дезинтеграция ядерной мембраны, конденсация хроматина, формирование веретена и ряд других. Cdk активны только в комплексе с одним из цикл и-нов. В связи с этим сборка и активация многочисленных комплексов Cdk-cyclin, а также их диссоциация — ключевые моменты клеточного цикла.
Как следует из их названия, циклины синтезируются и распадаются в строго определенные моменты цикла, различные для разных циклинов. Имеется три основных их класса: О^циклины, необходимые для прохождения GyS, S-циклины — для прохождения S-фазы и G2 (или митотические) — циклины для вхождения в митоз. В клетках млекопитающих имеется также несколько семейств Cdk, участвующих в разных регуляторных влияниях. Удаление того или иного циклина из внутриклеточной среды строго в определенный момент столь же важно, как и его появление (устранение циклинов из внутриклеточной среды достигается как их деградацией, так и блоком синтеза), например в митозе (на границе мета- и анафазы) в результате протеолиза один из циклинов быстро деградирует; если же этого не происходит, то митоз не может завершиться и разделения дочерних клеток не происходит.
Продвижение в фазе S требует активации киназ Cdk2, Cdk4 и Cdk6, которые взаимодействуют с С^фазными циклинами (в частности, с cyclin D). Комплекс Cdc2 с первым С^фазным циклином индуцирует транскрипцию гена следующего циклина и т.д., продвигая клетки все дальше по циклу. Cdc2-cyclin D в самом начале замещается на Cdc2-cyclin Е, а тот в свою очередь — на Cdc2-cyclin А, активирующий аппарат синтеза ДНК. Когда клетка входит в S-фазу, С^циклины деградируют и появляются вновь лишь в фазе G, следующего цикла.
Контрольно-пропускные пункты (checkpoints — англ.). Любое стрессорное воздействие (например, отсутствие питательных веществ, гипоксия, особенно повреждение ДНК) блокирует движение по циклу в одном из двух упомянутых выше контрольных пунктов (checkpoints). Во время этих остановок активируются механизмы надзора, способные:
• обнаружить повреждение ДНК;
• передать сигнал неблагополучия, блокирующий синтез ДНК или митоз;
• активировать механизмы репарации ДНК.
295
Благодаря этому обеспечивается стабильность генома. Как упоминалось выше, механизм контроля G,/S блокирует репликацию ДНК и активирует процессы репарации (или индуцирует апоптоз), тогда как механизм контроля G2/M запрещает митоз до завершения репликации Дефекты этих механизмов могут привести к появлению дочерних клеток с поврежденным геномом.
В механизме checkpoint участвуют комплексы Cdk-cyclin и ряд дополнительных белков — Rb, р53 и другие. Их совокупность образует систему «тормозов», не позволяющих клетке делиться в отсутствие адекватных стимулов. Гены, кодирующие эти белки, называют генами-супрессорами. Особая значимость этой системы заключается в том, что раковая трансформация клетки становится возможной лишь после ее инактивации. В соматической клетке существуют по два аллеля каждого из генов, в том числе и генов-супрессоров, и, следовательно, для их инактивации необходимы два независимых события (например, делеция одного аллеля и мутация другого). Именно по этой причине «спорадические» опухоли появляются относительно редко (вероятность возникновения в одной клетке нескольких независимых мутаций, причем поражающих один и тот же локус обеих хромосом, относительно невелика), а «семейные» чрезвычайно часты (в «раковых» семействах один из двух наследуемых аллелей того или иного гена-супрессора исходно дефектен). В последнем случае система «тормозов» у всех клеток данного организма обеспечивается лишь одним нормальным аллелем, что резко снижает ее надежность и повышает риск возникновения опухоли. Именно это и происходит при наследственной ретинобластоме (делеция одного аллеля Rb) и других наследственных синдромах (делеция или повреждение одного аллеля р53 или других генов-супрессоров).
У клеток с дефектным или отсутствующим белком-супрессором р53 контрольный пункт GyS неполноценен. Это проявляется в том, что повреждения ДНК, индуцированные ионизирующей радиацией или каким-либо другим способом, не приводят ни к задержке клеток на границе фаз G 1 /S, ни к апоптозу. В результате в популяции накапливаются клетки с множественными нарушениями структуры ДНК; появляется и со временем нарастает нестабильность генома, которая способствует возникновению новых клеточных клонов. Их естественный отбор лежит в основе опухолевой прогрессии — постоянного «дрейфа» опухоли ко все большей автономности и злокачественности.
Апоптоз (или программируемая клеточная гибель) — широко распространенный биологический феномен клеточного «самоубийства», которое индуцируется либо разнообразными внешними стимулами, либо неразрешимыми «внутренними» конфликтами (например, невозможностью репарации повреждений ДНК). Роль апоптоза велика не только в формообразовательных процессах во время эмбриогенеза (формирование органов, замена одних тканей другими, резорбция временных органов и т.д.), но и в поддержании тканевого гомеостаза во взрослом организме.
296
В регуляции тканевого гомеостаза гибель клетки выполняет функцию, комплементарную митозу. У опухолевых клеток программа гибели клеток в большинстве случаев блокирована, что вносит существенный вклад в увеличение массы опухоли.
Механизмы апоптоза. Принципиальное значение имеет тот факт, что механизмы апоптоза чрезвычайно консервативны и сохраняют свои основные закономерности у весьма далеких в эволюционном отношении организмов, Это обстоятельство позволило идентифицировать у млекопитающих (в частности у человека) гены, гомологичные генам апоптоза у нематоды, — организма, у которого впервые была обнаружена и изучена генетическая система, управляющая этим процессом.
В результате у млекопитающих были идентифицированы гены семейства Вс1-2. Роль самого Bel-2 и некоторых его гомологов — антиапоп-тическая (предотвращение гибели клеток), тогда как у других членов семейства, например Вах, — проапоптическая. Белки Вах и Вс1-2 способны ккомплексообразованию друге другом. В зависимости от относительного внутриклеточного содержания про- и антиапоптических белков решается судьба данной клетки. Механизм действия белков семейства Вс1-2 не до конца ясен.
Большое функциональное значение имеет механизм апоптоза, индуцируемого через специфические рецепторы CD95 (трансмембранный белок-рецептор размером 45 кДа, который при связывании со специфическим лигандом или антителами передает сигнал к апоптозу) и TNF-R (tumor necrosis factor receptor, рецептор фактора некроза опухолей). Эти рецепторы, объединяемые сходством внеклеточных доменов, входят в состав большого семейства. Лигандами (молекулами, специфически взаимодействующими с рецепторами TNF-R и CD95) являются соответственно TNF и CD95-L, которые представляют собой трансмембранные белки, но могут функционировать и в растворимой, «свободной» форме. Особенно интересен, с онкологической точки зрения, TNF — цитокин, производимый многими клетками (макрофагами, моноцитами, лимфоидными клетками, фибробластами) в ответ на воспаление, инфекцию и другие стрессорные воздействия. Он индуцирует широкий спектр иногда противоположных по направленности реакций, включая лихорадку, шок, некроз опухоли, анорексию; а также иммунорегуляторные сдвиги, клеточное размножение, дифференцировку и апоптоз. В этом случае апоптоз осуществляется с участием специфической цистеиновой протеазы ICE, разрушающей многие внутриклеточные белки-мишени. Гиперэкспрессия ICE в клетке вызывает апоптоз.
11.2. Патофизиология клеточного деления
«Базовые» (исполнительные) механизмы деления нормальной и опухолевой клетки одинаковы и осуществляются одними и теми же ферментными системами. Различия же заключаются в регуляции этого процесса, в частности в тех стимулах, которые его «запускают».
297
Принципиальное различие между нормальной и опухолевой клетками заключается в том, что переход от покоя к делению (Go -> GJ первой из них инициируется внешними стимулами (и, следовательно, осуществляется «в интересах» организма и под его контролем), тогда как второй — внутренними стимулами, что делает процесс ее деления автономным. В основе опухолевой трансформации клетки лежат активация онкогенов и повреждение генов-супрессоров.
11.2.1. Активация онкогенов
В середине 80-х годов утвердилась концепция, согласно которой онкоген (дефектный «экземпляр» нормального гена — протоонкогена) возникает как следствие повреждения последнего тем или иным способом. Такое превращение называют активацией онкогена. Протоонкогены — «акселераторы» клеточного деления, их функция проявляется как доминантный признак, т.е. становится явной при активации даже одного из двух присутствующих в клетке аллелей. Какие именно гены могут трансформироваться в онкогены? Очевидно, что этим свойством обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе митогенного сигнала. При этом неважно, какое именно место они занимают в сигнальном пути. Так, гены, кодирующие различные ростовые факторы, их рецепторы, белки Ras, некоторые из MAP-киназ, а также транскрипционные факторы, — все они в результате повреждения их структурной или регуляторной части могут превращаться в онкогены (общее их число достигает сегодня нескольких десятков и растет по мере углубления представлений о механизмах клеточного,деления).
При повреждении какого-либо из этих генов тем или иным способом (факторами физическими или химическими, эндогенными или экзогенными) структура кодируемого им белка может оказаться фиксированной в активной конформации. Таким образом, эффект воздействия внешнего стимула на нормальную клетку длится столько же, сколько сам стимул (имеется в виду активная конформация сигнального белка), в то же время в мутантной клетке (и в ее потомках) этот эффект оказывается закрепленным необратимо. В результате активации онкогена активируются те этапы сигнального пути, которые лежат «ниже» точки повреждения. Клетка, подчиняясь этой импульсации, непрерывно делится независимо от присутствия в окружающей ее среде ростовых факторов и, следовательно, выходит из-под контроля организма.
Активация онкогена может происходить разными путями. Так, может быть нарушена регуляция его активности или его «доза» (например, при амплификации — увеличении числа копий гена в клетке), что приводит к неадекватному месту и времени, избыточному синтезу соответствующего белка (количественное изменение). В других случаях возможно повреждение самого гена, способствующее изменению структуры кодируемого этим геном белка и закреплению его активной конформации (качественное изменение).
298
По первому типу развиваются процессы, например, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, при нейробластомах и глиобластомах, когда соответственно гены с-мус, N-myc, c-erbB выходят из-под нормального клеточного контроля и кодируемые ими белковые продукты образуются не вовремя и в значительном избытке. Такой же результат может быть вследствие транслокации содержащего протоонкоген локуса одной хромосомы в участок другой хромосомы, где находятся активные гены. В этом случае структурная часть гена может лишиться прежних нормальных регуляторных механизмов (промотор, энхансер и т.д.) и попасть под контроль «чужого» окружения. Таков механизм активации с-тус при лимфоме Беркитта. Ген транслоцируется из хромосомы 8 в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов хромосомы 14, где попадает под действие активного промотора и транскрибируется сверх меры, что вызывает трансформацию.
По второму типу (т.е. с нарушением структуры кодируемого данным геном белка) развиваются процессы при многих формах опухолей человека (например, при активации онкогена Ras, непрерывно стимулирующего MAP-киназный каскад).
11.2.2. Инактивация генов-супрессоров
При трансформации клеток в культуре в большинстве случаев оказывается достаточно активировать один или (чаще) два онкогена для полной трансформации клетки. Однако в реальных условиях, т.е. для возникновения «спонтанных» опухолей человека активации онкогенов, как правило, недостаточно Бесконтрольному клеточному размножению препятствуют гены-супрессоры.
О существовании супрессоров свидетельствовали определенные данные: с одной стороны, в опытах слияния клеток и образования гетерокарионов установили, что в паре нормальной и злокачественной клеток «берет верх» первая (полученный соматический гибрид терял свои туморогенные свойства). Это указывало, во-первых, на наличие в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующего, по-видимому, в клетке опухолевой, и, во-вторых, на то, что соответствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих их аллелей.
С другой стороны, при цитогенетическом исследовании опухолевых клеток постоянно обнаруживают делеции хромосом, довольно специфические для разных опухолей. Предположение, что именно отсутствие соответствующих генов лишает клетку митотических «тормозов», впоследствии полностью оправдалось. Например, цитогенетический анализ больных ретинобластомой (злокачественная опухоль сетчатки глаза, характеризующаяся зачастую наследственной предрасположенностью) выявляет характерную для этой формы делецию в 13-й хромосоме, где при последующем анализе выявлен ген-супрессор Rb. Наследственная делеция одного аллеля этого гена делает человека предрасположенным
299
к заболеванию ретинобластомой или остеосаркомами. Цитогенетические наблюдения подобного рода являются отправной точкой для прицельного поиска генов-супрессоров.
Гены-супрессоры кодируют белки, блокирующие, каждый своим особым образом, разные этапы митогенной стимуляции (к ним относятся р53 — главный «хранитель генома», Rb — формирующий механизм G^S checkpoint, р16 и р21 - блокирующие активность комплексов cyclin-Cdk, и другие). Вероятно, ключевая роль р53 заключается в поддержании стабильности генома и в индукции апоптоза при нерепарируемых повреждениях ДНК или неразрешимых внутриклеточных конфликтах. Функциональная инактивация р53 способствует трансформации нормальных клеток в опухолевые, с одной стороны, и прогрессии уже возникшей опухоли — с другой.
Еще один ген-супрессор — АРС (Adenomatous Polyposis Coli) — обладает, по-видимому, функцией «сторожа» (gatekeeper), обеспечивающего тканевой гомеостаз. Эти белки ответственны за постоянство числа клеток в обновляемых тканях и за адекватность клеточных реакций в ситуациях, требующих роста ткани (например, при ее развитии или травме). Повреждение «сторожа» приводит к нарушению тканевого гомеостаза из-за дисбаланса клеточной гибели и пролиферации. Ген с подобной функцией находится в уникальном положении — его нарушение инициирует пролиферацию и, если последуют мутации других генов, способствует возникновению опухоли.
11.2.3. Нарушение апоптоза
Характерным свойством опухолевых клеток является неполноценность механизмов программируемой клеточной гибели. Апоптоз активируется разными стимулами. При нарушениях структуры ДНК или неполноценности ее репликации механизмы «контрольно-пропускных пунктов» блокируют продвижение клетки по циклу и в большинстве случаев индуцируют апоптоз. Это обычно происходит с участием белка-супрессора р53. Однако существуют и иные, независимые от р53 пути индукции этого феномена. Гибель клеток наступает также при возникновении тех или иных метаболических конфликтов.
Обнаружена связь апоптоза и с феноменом клеточной адгезии. Известно, что пролиферирующие нормальные клетки нуждаются в прикреплении к субстрату — к внеклеточному матриксу in vivo или к твердой подложке in vitro. При несоблюдении этого условия клетки останавливаются в фазе G1 из-за подавления синтеза циклина А. Более того, нормальные клетки, открепленные от субстрата или принуждаемые расти в суспензии, также претерпевают апоптоз. Этот феномен, получивший название «аноикис»(от греческого anoikis — бездомность), присущ эпителиальным и эндотелиальным клеткам, но не фибробластам. Предполагается, что интегрины — молекулы на поверхности клеточных мембран, участвующие в прикреплении клеток к твердому субстрату и в их распластывании на
300
нем, индуцируют каскад протеинкиназных реакций, блокирующих апоптоз. В отсутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встречая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2, Ьах и ICE-подобных протеаз. Зависимость от субстрата ослаблена или вовсе отсутствует у опухолевых клеток — многие из них могут расти в суспензии, что объясняется неполноценностью механизма апоптоза.
Опухоль возникает как следствие нарушения тканевого гомеостаза — усиленной клеточной пролиферации и/или сниженной клеточной гибели. В большинстве опухолей человека имеются оба механизма, которые дополняют друг друга.
11.2.4. Нарушение механизмов репарации ДНК
Инициация и прогрессия опухоли являются следствием повреждений ДНК. Это обстоятельство обусловливает чрезвычайно важную роль механизмов репарации ДНК. Особенно наглядны в этом отношении некоторые наследственные синдромы (пигментная ксеродерма, синдром Линча и др.), при которых механизмы репарации неполноценны. У таких больных развиваются множественные опухоли различныхтканей. Повреждения ДНК могут быть разных типов (многочисленные аддукты ДНК при химическом мутагенезе, тиминовые димеры — при ультрафиолетовом облучении, одно- и двунитевые разрывы — при воздействии ионизирующей радиации). Соответственно этому существует и несколько типов репарации, в частности эксцизионная репарация, удаляющая поврежденные тем или иным способом участки (именно она дефектна у больных пигментной ксеродермой, поэтому они предрасположены к разным видам кожного рака), и репарация неспаренных оснований (mismatch repair, MMR).
Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при синтезе ДНК во время фазы S клеточного цикла, а также репарировать ее дефекты, вызванные различными факторами окружающей и внутренней среды, что приводит к широкомасштабной нестабильности генома и различным формам рака.
11.3. Опухолевый рост
Клиническая онкология включает множество нозологических форм, которые в зависимости от происхождения опухоли, ее гистологической формы, локализации и ряда других факторов существенно различаются течением, прогнозом и чувствительностью к разным методам лечения.
11.3.1. Классификация
Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) — патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний (гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения) наследст
301
венно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту.
Опухоли доброкачественные и злокачественные. Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественными. Доброкачественные опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но обычно не повреждая; в ряде случаев инкапсулируются. Они, как правило, не препятствуют отправлению жизненно важных функций организма, если только сама их локализация (например, в мозге) не является угрожающим жизни фактором.
Злокачественные опухоли, напротив, оказывают генерализованное воздействие на организм, в котором они развиваются, и угрожают его жизни.
Злокачественные опухоли — многочисленная группа тяжелых, хронических заболеваний, заканчивающихся, как правило, летальным исходом, если отсутствует или запоздала врачебная помощь. Они характеризуются инвазивным ростом (прорастают в окружающие ткани), образуют перифокальные очаги воспаления, часто метастазируют в близлежащие лимфатические узлы и отдаленные ткани, расстраивают гомеостаз организма.
Гистологические типы. Организм человека состоит из клеток разных типов (примерно 100) и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. В зависимости от типа клеток, давших начало опухоли, их подразделяют на рак (происходят из клеток эпителия) и саркому (происходят из клетоксоединительной ткани). Поскольку первые возникают примерно в 10 раз чаще, чем вторые, термином «рак» зачастую пользуются более широко для обозначения всех злокачественных новообразований.
Локализация и гистологический тип опухоли во многом определяют скорость ее роста, чувствительность к разным видам лечения, способность давать метастазы и рецидивы, клиническое течение и прогноз. В связи с этим гистологический диагноз опухоли имеет первостепенное значение для выбора стратегии лечения.
Существует много форм рака, например аденокарцинома (рак железистый — возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), плоскоклеточный, перстневидноклеточный, овсяноклеточный, мелкоклеточный, гигантоклеточный (по форме образующих их клеток), медуллярный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных элементов), эпидермоидный (по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.
Саркомы подразделяют (по локализации) на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток — на фибросаркомы, ли-посаркомы, лейомиосаркомы и рабдосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.
302
Факторы риска. Вероятность возникновения опухоли у отдельного человека существенно зависит от условий его жизни.
Факторы риска могут быть подразделены, соответственно их природе, на три основные группы: вредные привычки, тяжелые условия труда, загрязнение окружающей среды.
К вредным привычкам, создающим повышенный онкологический риск, относятся табакокурение (около 90 % случаев рака легкого, наиболее частой формы рака у мужчин, вызваны этой причиной; курение значительно повышает риски многих других опухолей); чрезмерное употребление алкоголя (увеличение частоты рака желудка, полости рта, глотки и печени); нерациональное питание (диета, богатая жирами животного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов); промискуитет (беспорядочные половые связи), увеличивающие риск возникновения опухолей вирусной этиологии (например, рак шейки матки, индуцируемый вирусом папилломы человека); чрезмерный загар (риск возникновения меланомы).
Около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными. На долю профессионального рака приходится, по-видимому, 1—4% всех злокачественных новообразований.
К числу экологических факторов риска относятся — загрязнение водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жилых помещений с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы и т.п.).
Генетическая предрасположенность. Большинство опухолей относятся к числу «спорадических», т.е. возникающих, видимо, случайно, без явно выраженной генетической предрасположенности к ним. Однако существуют так называемые «раковые семьи» (5—10 % всех случаев злокачественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с высокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуумов, связанных родственными отношениями. Для некоторых тяжелых наследственных заболеваний (например, синдромы Ли-Фраумени, Гард-нера и Блума, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксия-телангиэктазия и ряд других общим числом свыше 200) характерна чрезвычайно высокая (до 100 %) частота возникновения злокачественных новообразований.
В основе предрасположенности к опухолям лежат наследственные генетические дефекты (повреждения генов-супрессоров, генов репарации повреждений ДНК, генов программируемой клеточной гибели).
303
11.3.2. Этиология опухолей
В каждом конкретном случае возникновения онкологического заболевания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосредственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным фактором окружающей или внутренней среды организма («рак — болезнь генов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «оркеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).
Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, — ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей человека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна—Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле-точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В целом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.
Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распространение в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), — основного представителя многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), — образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активности). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табакокурение (в 100 сигаретах содержится 1,1—1,6 мкг БП). Кроме того, в табачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.
Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил-мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследованных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соединений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вторичные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.
Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304
превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУ типа бенз(а)пирена или диметил-бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в результате спонтанных реакций.
Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар-бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболической модификации.
Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; ковалентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а также индуцируют одно- и двунитевые разрывы.
Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно вскоре после открытия естественной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего — опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирующим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени — облучение острое, хроническое, дробное и т.д.
Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие солнечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами.
В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК. Виды канцерогенеза различаются природой непосредственно действующего генотоксического фактора.
Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез — длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений опухолевого роста, может составить 10—20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство — нерегулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.
На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают метастазы — вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распространение опухоли по всему организму. Метастазы — не независимо возникшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной
305
клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опухоли (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.
В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии — инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация — первичное повреждение клетки — заключается в возникновении мутации под воздействием различных химических и физических факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное размножение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
Промоция. Существует множество химических веществ, так называемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не повреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Главным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.
Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли — лишь количественное увеличение числа однородных клеток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увеличением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства — все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив-ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возникают и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.
В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон подобных себе клеток — с одинаковыми поначалу генотипом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам нестабильности генома — этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по-видимому, дефекты гена р53), — появляются все новые клоны, различающихся гено-и фенотипически.
Популяция опухолевых клеток постоянно находится под прессом естественного отбора. Преимуществом обладают клоны, наиболее быстро растущие и резистентные к защитным средствам организма и терапев
306
тическим воздействиям (см. ниже). Благодаря действию отбора фенотип опухоли постоянно меняется, становясь все более агрессивным и злокачественным.
Нестабильность генома и, как следствие, клональная гетерогенность опухоли наделяют ее особой живучестью, приспособляемостью к условиям среды, сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям. Непрерывно видоизменяясь, претерпевая качественные изменения и проходя через необратимые стадии, опухоль «дрейфует» в направлении увеличения злокачественности.
11.3.3. Свойства опухолевых клеток in vitro
Многие свойства опухолевых клеток можно изучать in vitro вследствие присущей им способности легко переходить в культуру, сохраняя опухолевый фенотип. В результате широкого использования различных клеточных линий оказалось возможным выяснить молекулярные механизмы канцерогенеза.
Изменения кариотипа и хромосомные аберрации. Одно из наиболее характерных свойств трансформированных клеток — разнообразные изменения кариотипа (анэуплоидия, гиперплоидия), хромосомные аберрации (делеции, транслокации, амплификации) и мутации генов! а также присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречающихся в клетках нормальных. В опухолевом очаге, как правило, сосуществуют клетки с различающимся кариотипом, чего никогда не бывает в нормальной ткани. В этом одно из самых характерных свойств опухолевой клетки — нестабильность ее генома.
Так, при цитогенетическом анализе зачастую обнаруживают специфическую связь между изменением кариотипа и определенным типом опухоли: например, делеция участка длинного плеча хромосомы 13 — при ретинобластоме, участка 11 р13 — при нефробластоме, длинного плеча хромосомы 17 — при раке молочной железы; появление так называемой филадельфийской хромосомы (транслокация участка длинного плеча хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22) — при миелоидном лейкозе.
Столь специфическая связь позволяет подозревать локализацию именно в этих участках хромосом генов-супрессоров, повреждение (или удаление) которых способствует развитию опухолевого процесса. Действительно, детальные исследования подтверждают это предположение.
Признаки клеточной трансформации в культуре. Трансформированные клетки (трансформация — превращение нормальной клетки в опухолевую), культивируемые in vitro, отличаются от нормальных многими свойствами. Они способны расти в культуре при низкой концентрации сыворотки и в отсутствие ростовых факторов; их размножение ограничено, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды; они постоянно пребывают в цикле деления (не переходя в фазу покоя Go) и, если останавливаются в тех или иных его точках, то только из-за отсутствия питательных веществ.
307
Трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них так называемого контактного торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкоснувшись своими поверхностями, прекращают деление, в результате чего формируется однослойная культура). У трансформированных клеток ослаблены адгезивные свойства — они утрачивают способность распластываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление перестает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобретают свойства размножаться в полужидкой среде и образуют так называемые суспензионные культуры. Последнее свойство коррелирует с опухолерод-ностью (способностью образовывать опухоли при имплантации животным). Опухолеродность — главный отличительный признак трансформированной клетки.
Иммортализация опухолевых клеток. Нормальные клетки трудно перевести в культуру и практически невозможно поддерживать ее длительно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пассажей) их размножение постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (так называемый барьер Хейфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культуре, различно у разных видов и зависит от возраста животного, от которого эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий биологический счетчик числа делений, включающий программу старения и гибели по достижении какой-то критической величины.
В противоположность этому трансформированные клетки им-мортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза, в силу чего они способны выживать в условиях, гибельных для нормальных клеток. Благодаря этому свойству культуры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями.
11.3.4. Межклеточная кооперация
Установлено, что важную сдерживающую роль по отношению к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реализации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. По достижении некой критической массы трансформированные клетки способны ускользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли.
11.3.5. Свойства злокачественных опухолей
Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метаплазией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом, метастазированием.
308
Катаплазия (анаплазия — снижение дифференцировки ткани) — появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток (приставка «ката» означает движение вниз, снижение уровня дифференцировки). Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в Нормальных тканях.
Метаплазия (от латинского metaplasis — преображение) — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).
Дисплазия (от латинского dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование) — нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, расположению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отличается от исходной нормальной ткани).
Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдаленных тканях и органах).
Метастазирование — многоэтапный процесс, входе которого отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли и дающих начало вторичным опухолевым очагам; в большинстве случаев означает финальную стадию процесса.
Опухоли обладают существенно разным метастатическим потенциалом Конечный результат определяется как свойствами самих опухолевых клеток, так и условиями внутренней среды организма (теория «семени» и «почвы»— Paget, 1889). Клинически значимые метастазы появляются после многоэтапного отбора опухолевых клеток, причем каждый из этапов влияет на скорость процесса в целом.
Исключительно важную роль в росте опухоли (как первичного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1—2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальнейший рост зависит от кровоснабжения и, следовательно, от новообразования сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангиогенез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани. Как и в физиологических условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опухоли определяется балансом белков-регуляторов, как позитивных (ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и (3, фактор некроза опухолей, простагландины Е, и Е2, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны аир, тромбоспондин, тканевой ингибитор металлопротеиназ и др.).
309
Формирование метастаза — событие в принципе маловероятное. В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнаруживают циркулирующие опухолевые клетки. Их подавляющее большинство в кровеносном русле разрушается естественными киллерами и макрофагами, тогда как очень малая часть (менее 0,05 %) выживает благодаря естественному отбору на резистентность к природным «киллерам» и способность подавлять их функцию. Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в печень и надпочечники).
11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма
Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой —с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.
Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.
Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги.
Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.
Паранеопластический синдром — проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие.
310
Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), атакже истощения жировых депо; сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом.
11.3.7. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям
Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к различным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной степени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках происходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов. С этой точки зрения, казалось бы, уничтожение опухолевых клеток в организме — цель вполне достижимая. Однако ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей, нормальное и быстрое обновление которых поддерживается субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника, кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических соединений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемоетерапевтическоеокно, т.е. интервал доз того или иного лечебного агента, обеспечивающий максимальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.
В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых клеточных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процессе лечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лечения злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в процессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клетках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.
Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой
311
надпочечников). Если под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны, в частности глюкокортикоиды, контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гормоны и, частично, прогестины, напротив, ингибируют рост клеток.
Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регулируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (полностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости конкретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.
Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локализованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцирует-ся затем в ядро, где взаимодействует с определенными последовательностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — необходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсутствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определение концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.
Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специфических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникновению гормональной резистентности опухолей.
Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Существуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецепторы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответствующих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих активную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухолевых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов.
Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сигнальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистентность опухолей даже при сохранении последними специфических гормонсвязывающих рецепторов.
Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормонсвязывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частности к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не
312
исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать появление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувствительностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным.
Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это положение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепаратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксенобиотиков — чужеродных соединений. Центральным звеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ, multi-drug resistance).
Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к действию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости.
Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.
Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухолевую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и гибели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной трансформации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достижения в лечении злокачественных новообразований. Не удалось,пока выявить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые позволяли бы, с одной стороны, идентифицировать процесс на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачественные клетки, не затрагивая нормальные.
Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-первых, становятся все более эффективными профилактические мероприя
313
тия, способные резко снизить онкологическую заболеваемость (профилактика курения, алкоголизма, других вредных привычек, экологические мероприятия, улучшение условий труда). Во-вторых, развиваются методы ранней диагностики, в том числе основанные на последних достижениях молекулярной биологии и генной инженерии. В-третьих, наряду с классической лечебной триадой (хирургия, химиотерапия, облучение) для лечения онкологических больных начинают применять принципиально новые методы — иммунотерапию и фотодинамическую терапию, атакже биотехнологические подходы, направленные на активацию в опухолевых клетках генов-супрессоров и проапоптических генов. При этом главной становится проблема избирательной доставки генных конструкций в опухолевые клетки.
Весьма обнадеживающие результаты получены в поиске препаратов, блокирующих формирование сосудистого ложа в опухолевой ткани и позволяющих таким «обходным» путем тормозить рост опухоли Принимая во внимание быстрый прогресс во всех этих направлениях, можно ожидать ощутимые практические результаты уже в ближайшем будущем.
Часть третья НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Глава 12. Патологическая физиология нервной системы
Расстройства деятельности нервной системы могут быть вызваны наследственно обусловленным нарушением обмена веществ, врожденными дефектами развития нервной системы, патогенным действием химических и физических факторов, расстройствами общего и местного кровообращения, аутоиммунными процессами, инфекциями, неопластическими образованиями, нарушением питания — т.е. всеми теми же факторами, которые вызывают расстройства деятельности других органов и систем. В то же время ответ нервной системы на повреждения, вызванные действием этих факторов, так же как и механизмы компенсации нарушенных функций, иначе говоря, патогенез болезней нервной системы, имеет ряд особенностей, которые определяются физиологией и морфологией нервной системы.
12.1. Общие реакции нервной системы на повреждение
В строгом смысле слова всякое повреждение нервной системы, вызывающее гибель нейронов, приводит к необратимым последствиям, поскольку нервные клетки взрослого не способны к делению. Тяжесть этих последствий определяется тем, в какой мере деятельность утраченных нейронов может быть компенсирована неповрежденными нейронами.
При этом действуют два главных, отчасти связанных между собой механизма компенсации: один обусловлен способностью нейронов реорганизовывать свои синаптические контакты с клетками-мишенями; другой — способностью нервной системы к обучению и формированию новых навыков.
Примером компенсации первого рода может служить реиннервация волокон какой-либо скелетной мышцы после гибели части ее мотонейронов в результате вирусной инфекции, когда аксоны сохранившихся мотонейронов дают дополнительные коллатерали, образующие синаптические контакты с потерявшими иннервацию мышечными волокнами. Примером компенсации второго рода могут служить новые навыки хождения у людей со спинной сухоткой (tabes dorsalis) — расстройствами проприоцепции в результате нейросифилиса. Когда в результате нару
315
шения проприоцепции человектеряет ощущение положения своих конечностей, он может стоять и ходить, научившись компенсировать этот дефект с помощью зрения.
Повреждения какого-либо одного отдела нервной системы изменяют деятельность других ее отделов. Эта особенность патологии нервной системы ярко проявляется при расстройствах нервных механизмов управления движениями в виде «негативных» и «позитивных» симптомов.
Длительное существование в центральной нервной системе очага патологического возбуждения, возникшего, например, в связи с источником хронической боли на периферии или с травматическим повреждением головного мозга, существенно влияет на обмен веществ и действие генов в соответствующих нейронах, что делает их генераторами патологически усиленного возбуждения, способного менять функцию многих (если не всех) отделов нервной системы (принцип «патологической детерминанты»).
Специальный тип патологии нейронов обусловлен нарушением внут-риаксонного переноса (транспорта) веществ из тела (сомы) нервной клетки к аксонным окончаниям и обратно. Аксон и аксонные терминал и лишены аппарата белкового синтеза, поэтому поддержание их структуры и функции целиком зависит от синтеза соответствующих белков и субклеточных органелл (в том числе митохондрий и синаптических везикул) в соме нейрона и их антеградного («направленного вперед») транспорта на периферию. В то же время сома «узнает» о состоянии обменных процессов на периферии благодаря существованию обратного (ретроградного) транспорта химических веществ и субклеточных частиц от окончаний аксона к телу нейрона.
Нарушения аксоплазматического транспорта играют определенную роль в патогенезе многих болезней периферической нервной системы, однако их последствия особенно очевидны при травматических разрывах стволов периферических нервов, когда полное прекращение аксоплазматического тока сопровождается полным разрушением нервных волокон, расположенных дистальнее места разрыва нерва — явление так называемой вааллеровской дегенерации. Первыми признаками дегенерации следует считать нарушения синаптической передачи возбуждения с окончаний двигательных волокон на мышцу, которые выявляют уже через несколько часов после острого травматического разрыва нерва. Характерные морфологические дегенеративные изменения дистальных отрезков разорванных нервных волокон обнаруживают в течение первых 7—8 сут после травмы. Цитоплазма аксона набухает и распадается на множество отдельных частиц (капелек). Миелиновая оболочка отходит от аксона и фрагментируется. Частички аксона и миелина поглощаются макрофагами и пролиферирующими шванновскими клетками. Полная гибель периферических отрезков разорванных нервных волокон происходит в течение нескольких недель.
Перерыв нервных волокон нарушает ретроградный аксональный транспорт, что вызывает существенные изменения в соме нейрона, 316
обозначаемые термином «ретроградная дегенерация». Объем тела нервной клетки увеличивается, ядро набухает и смещается к периферии. Происходит распад вещества Ниссля (хроматолиз), связанный с реорганизацией шероховатого эндоплазматического ретикулума, что необходимо для усиления синтеза белка и восстановления (регенерации) погибшего отрезка аксона. Если разрыв нервного волокна происходит вблизи сомы нейрона, нейрон обычно погибает. В других случаях возможна регенерация аксонов сохранивших жизнеспособность нейронов, которая начинается с того, что на концах культей проксимальных отрезков каждого разорванного нервного волокна образуется множество тонких растущих в разных направлениях веточек («спрутинг»). Некоторые из этих веточек врастают в «рукава» или «каналы», образованные на месте погибших нервных волокон пролиферирующими шванновскими клетками и клетками соединительной ткани, и таким образом достигают своих прежних клеток-мишеней или, если речь идет о чувствительных волокнах прежних рецептивных полей. Многие нервные волокна регенерируют ошибочными путями. При травмах крупных смешанных нервов это иногда приводит к тому, что аксоны мотонейронов какой-либо одной мышцы образуют синаптические контакты с волокнами другой мышцы, а чувствительные нервные волокна не возвращаются к прежним рецептивным полям. В результате возникают определенные нарушения в управлении скелетной мускулатурой и ошибки в локализации и оценке ощущений. Скорость регенерации варьирует от 2 до 4 мм в 1 сут.
Явления хроматолиза с последующей регенерацией погибшего периферического отростка нейрона характерны для нейронов, аксоны которых выходят за пределы центральной нервной системы. Нейроны, отростки которых не выходят за пределы ЦНС, отвечают на перерезку аксонов хроматолизом, но затем либо дегенерируют, либо атрофируются,^возможно, потому, что не могут восстановить своих синаптических связей. В ряде клеток, например в нейронах таламуса’, перерезка аксонов вообще способствует хроматолизу.
Гибель центральных нейронов вызывает специфическую реакцию глиальных клеток мозга (астроцитов, олигодендроцитов, микроглии, эпендимальных клеток). Некоторые из этих клеток обнаруживают фагоцитарную активность, поглощают продукты распада нейронов, нейтрализуют токсичные продукты распада, способствуя тем самым заживлению. Вместе с тем астроцитарные клетки отвечают на повреждение сильной пролиферацией. Пролиферация астроцитов приводит к образованию в месте травмы глиального рубца, который препятствует регенерации аксонов.
Синаптические контакты не только опосредуют передачу сигналов, но и осуществляют трофическое взаимодействие между нейронами. Нервные клетки, лишенные синаптических связей, сморщиваются и дегенерируют, поэтому гибель какой-либо одной популяции нейронов приводит к появлению дегенеративных изменений в популяции денервированных нейронов — явление транснейрональной дегенерации. Примером может служить дегенерация нейронов латерального коленчатого тела,
317
возникающая после удаления глаза и дегенерации волокон зрительного тракта, образующих синаптические контакты с нейронами коленчатого тела.
12.2. Нарушение функции нервной системы, вызванное наследственно обусловленным нарушением обмена веществ
Нарушения деятельности нервной системы при врожденных расстройствах обмена веществ возникают в результате влияния нескольких факторов:
• прямого повреждения нервных клеток вследствие недостаточности какого-либо фермента;
• - накопления тех или иных нерасщепленных продуктов обмена во внеклеточной жидкости;
• повреждения других органов (например, печени);
• повреждения мозговых сосудов.
К числу наследственных болезней, обусловленных прямым повреждением нервных клеток, относятся болезни накопления, возникающие в связи с дефектом лизосомальных ферментов. Дефект какого-либо одного такого фермента нарушает внутриклеточный метаболизм соответствующих макромолекул, которые накапливаются внутри клеток, и, соединяясь с другими молекулами, образуют патологические включения, изменяющие структуру клеток (смещение ядра, набухание цитоплазмы). В некоторых случаях нарушение обмена макромолекул вызывает гибель нейронов, в других — выраженные изменения их специфических функций.
К болезням накопления относятся липидозы, мукополисахаридозы, генерализованные гликогенозы. Примером липидозов может быть болезнь Ниманна—Пика, характеризующаяся накоплением сфингомиелина в печени, селезенке, в сером и белом веществе головного мозга. Накопление молекул сфингомиелина, важнейшего компонента мембран нервных клеток, обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы. Неврологические расстройства при болезни Ниманна—Пика, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу, выявляют уже на первом году жизни и проявляются прогрессирующей деменцией, расстройствами функций пирамидного тракта, нарушениями слуха. Обычно больные погибают в возрасте до 5 лет.
Болезни накопления мукополисахаридов (мукополисахаридозы) обусловлены дефектом фермента, участвующего в катаболизме мукополисахаридов — гликозаминогликанов и гликолипидов. Нерасщепленные молекулы мукополисахаридов накапливаются в клетках кожи, хрящей, роговицы, кровеносных сосудов и клетках коры головного мозга. Болезни характеризуются различными признаками, в том числе нарушениями скелета и прогрессирующими расстройствами психики, связанными с дегенерацией клеток коры головного мозга, мозговых оболочек и мозговых сосудов. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
318
Существенные нарушение функций нервной системы обнаруживаются при гликогенозе типа II — генерализованном гликогенозе (болезни Помпе), обусловленном дефицитом лизосомального расщепляющего гликоген фермента а-1,4-глюкозидазы. При этом заболевании частички не-расщепленного гликогена обнаруживают в клетках печени, почек, мышцах скелета, мышце сердца и клетках центральной нервной системы. Значительное количество гликогена накапливается в лизосомах нейронов дорсальных корешков, в мотонейронах спинного мозга, а также в клетках глии и в эндотелии мозговых сосудов. В результате самыми частыми неврологическими симптомами этой болезни, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу, являются нарушения движений и прогрессирующая мышечная слабость.
Повреждение клеток центральной нервной системы может быть вызвано наследственно обусловленным расстройством обмена аминокислот. При классической фенилкетонурии — болезни, связанной с дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, — нарушается дифференцировка нейронов, замедляется развитие мозга, возникаюттяжелые расстройства психики. Механизм повреждения нейронов при фенилкетонурии достаточно сложен. Нарушение превращения фенилаланина в тирозин приводит к значительному увеличению содержания фенилаланина во всех жидкостях тела, в связи с чем активируется его превращение в фенилпи-ровиноградную кислоту, которая обладает прямым токсическим действием на нервные клетки; высокий уровень фенилаланина в мозге нарушает трансмембранный транспорт других аминокислот и глюкозы в нейронах, что в свою очередь нарушает синтез в них белка и нуклеиновых кислот; угнетение превращения фенилаланина в тирозин нарушает синтез катехоламинов в мозге (катехоламины образуются из тирозина); высокий уровень фенилаланина тормозит синтез клетками мозга другого нейропередатчика — серотонина из аминокислоты триптофана. После того как процессы дифференцировки нейронов заканчиваются, увеличенный уровень фенилаланина не оказывает влияния на развитие интеллекта. Ограничение приема фенилаланина в течение первых 10 лет жизни предупреждает повреждение мозга.
12.3. Метаболические энцефалопатии
Термин «энцефалопатия» применяют для обозначения диффузных расстройств головного мозга, обусловленных нарушением функций многих нейронов различных отделов центральной нервной системы. В большинстве случаев энцефалопатии возникают при нарушении процессов окислительного метаболизма, наблюдаемого при гипоксии или глобальной ишемии мозга.
Гипоксическое повреждение мозга. Для мозга человека характерен высокий уровень окислительного метаболизма, и на его долю приходится примерно 20 % всего потребляемого организмом кислорода. Около 15% всей изгоняемой сердцем крови поступает в мозг. Энергия
319
макроергических фосфатов, образующихся в мозге при окислении тех или иных продуктов (в нормальных условиях почти исключительно глюкозы) расходуется на поддержание трансмембранных концентрационных ионных градиентов, осуществление аксоплазматического транспорта молекул и внутриклеточных органелл, а также на синтез структурных компонентов клетки.
Поскольку мозг не имеет собственных запасов кислорода, снижение его поступления в мозг с кровью сопровождается немедленным расстройством функций, а затем и гибелью нервных клеток.
Нарушение психики выявляют уже тогда, когда напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2) снижается до 40—50 мм рт.ст. Когда РаО2 падает ниже 30 мм рт.ст., через 20 с наступает потеря сознания, а еще через 20 с исчезает электрическая активность мозга. Хотя гипоксия мозга может быть вызвана различными причинами, самой частой ее формой является ишемическая, обусловленная нарушениями мозгового кровотока вследствие расстройств системного кровообращения или увеличения внутричерепного давления.
Ишемическое повреждение мозга обычно приводит к более тяжелым последствиям, чем «чисто» гипоксическое, поскольку нарушение кровотока не только снижает поступление кислорода и питательных веществ к тканям, но и приводит к задержке в недостаточно перфузируемых тканях продуктов метаболизма, способных оказывать токсическое действие.
Последствием ишемии мозга на ранних стадиях является нарушение синтеза нейропередатчиков — катехоламинов, ацетилхолина, возбуждающих и тормозящих аминокислот.
Следом за этими изменениями, которые, по-видимому, ответственны за ранние клинические проявления ишемии, развиваются более тяжелые, обусловленные отеком мозга, накоплением в мозге молочной кислоты, свободных жирных кислот, образованием свободных радикалов, увеличением внеклеточного калия, поступлением в клетку избыточного количества ионов натрия и кальция, образованием оксида азота (NO).
Особую роль в ишемическом повреждении мозга играют возбуждающие ди карбоновые аминокислоты (глутаминовая, аспарагиновая), концентрация которых в мозге резко возрастает уже в самом начале ишемии. Аминокислоты взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембране нейронов, что сопровождается увеличением проницаемости цитоплазматической мембраны для ионов натрия и кальция. Неконтролируемое увеличение концентрации глутамата во внеклеточной среде мозга сопровождается интенсивной активацией соответствующих рецепторов, что приводит к избыточному поступлению натрия внутрь нейронов, набуханию и осмотическому лизису нейронов. Избыточное поступление в клетку Са++ вызывает активацию фосфолипаз, в частности фосфолипазы А2, что в свою очередь приводит к высвобождению свободной арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран.
320
Дальнейшие ферментативные превращения арахидоновой кислоты способствуют образованию свободных радикалов и активации перекисного окисления липидов, что может вызвать необратимое повреждение и смерть клетки. Известно также, что свободные радикалы стимулируют высвобождение нейронами возбуждающих аминокислот, поддерживая таким образом их высокую концентрацию в очаге повреждения.
Увеличение концентрации внутриклеточного кальция приводит к активации протеаз, фосфолипаз и эндонуклеаз. Протеазы разрушают белки, образующие внутренний скелет клетки, эндонуклеазы вызывают фрагментацию ДНК. Убедительные доказательства существенной роли ионов кальция в механизмах ишемического повреждения мозга дают результаты применения блокаторов кальциевых каналов, которые задерживают повреждение мозга при ишемии.
Увеличение концентрации внеклеточного калия вызывает деполяризацию мембраны нейронов, что может проявиться развитием судорог; приводит к набуханию клеток астроглии, усугубляющему нарушение мозгового кровотока. Нарушение микроциркуляции при ишемии усиливают накапливающиеся в мозге вазоактивные продукты превращения арахидоновой кислоты — простагландины и лейкотриены.
Повреждение мозга при гипогликемии. В нормальных условиях весь потребляемый мозгом кислород расходуется на окисление глюкозы. Запасы глюкозы и гликогена в мозге минимальны. Поэтому содержание глюкозы в клетках мозга постоянно зависит от его содержания в крови. При снижении концентрации глюкозы в крови до 2,2—1,7 ммоль/л нарушаются функции сначала коры, азатем ствола мозга. Клинически это выражается в появлении головной боли, раздражительности, сонливости, расстройств координации движений и других неврологических симптомов. В тяжелых случаях возможно развитие судорог и комы. Длительная гипогликемия вызывает необратимые повреждения нервной системы.
Диффузное повреждение мозга, сходное с ишемическим, возникает при гипертермии — повышении температуры тела выше 41,2 °C. Они обусловлены нарушениями гемодинамики при одновременном увеличении интенсивности метаболизма мозга. Нарушается сознание, возникают бред, судороги.
Нарушение деятельности нервной системы диффузного характера возникает также при гипотермии — понижении температуры тела ниже 35 °C. Эти нарушения обусловлены снижением интенсивности метаболизма мозга.
Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) и функции мозга. Концентрация ионов водорода внутри мозга и в цереброспинальной жидкости относительно не зависит от pH крови и удерживается на постоянном уровне при колебаниях pH крови от 6,8 до 7,6 в связи с метаболическим ацидозом или алкалозом. Постоянство pH внутренней среды мозга определяется свойствами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), клетки которого способны ограничивать поступление ионов водорода и бикарбоната (НСО3-) из крови внутрь мозга, а также способностью этих кле-321
ток продуцировать и секретировать внутрь цереброспинальной жидкости ионы бикарбоната и ионы аммония. Существенные нарушения деятельности нервной системы возникают, однако, при тех нарушениях КОБ, которые связаны с изменениями парциального напряжения СО2 в крови — респираторном ацидозе или респираторном алкалозе, — поскольку ГЭБ не является барьером для СО2. Повышение парциального напряжения СО2 в крови оказывает угнетающее и анестезирующие действие, что может быть связано со снижением содержания в мозге возбуждающих аминокислот (аспартат, глутамат) и увеличением содержания тормозящих аминокислот (у-аминомасляная кислота). Умеренный респираторный алкалоз вызывает парестезию, головную боль. Более сильный алкалоз (pH 7,52— 7,65), особенно в комбинации с гипоксией, — точечные кровоизлияния в мозг, судороги, кому и смерть.
К механизмам компенсации при респираторном алкалозе следует отнести снижение содержания НСО3~ в цереброспинальной жидкости, увеличение содержания в ней лактата, пирувата.
Изменения электролитного состава крови. К сравнительно частым нарушениям электролитного состава крови относят гипер- и гипонатриемию. Их наиболее опасными последствиями являются неконтролируемые изменения объема мозга.
Гипернатриемия вызывает дегидратацию нервных клеток, вызванную перемещением воды из клеток во внеклеточное гиперосмоляльное пространство. Неврологические симптомы — беспокойство, раздражительность, спутанность сознания — возникают тогда, когда уровень натрия в крови превышает 150 мэкв/л. Увеличение натрия до 180 мэкв/л вызывает судороги, кому и может привести к смерти.
Мозг обладает рядом специальных механизмов компенсации гиперосмоляльности внеклеточной жидкости, к числу которых относится усиленное поглощение клетками мозга неорганических ионов натрия, калия, хлора, также как и синтез ими органических осмотически активных веществ — глутамата, глутамина, мочевины, таурина, инозитола и других, называемых «идиогенными осмолями». Действие этих механизмов задерживает потерю воды клетками, препятствует изменениям объема мозга.
Гипонатриемия вызывает повреждение нервных клеток, в основе которого лежат отек мозга, связанное с ним повышение внутричерепного давления и нарушения мозгового кровотока. К специальным механизмам компенсации относится быстрая потеря клетками мозга натрия, хлора и калия. Позже, в особенности при хронических гипоосмотических состояниях, потеря органических осмолей: глутамата, креатина, таурина, инозитола, глутамина и др. Неврологические расстройства обнаруживаются при снижении концентрации натрия в сыворотке до 120—125 мзкв/л. Более значительное уменьшение содержания натрия приводит к ступору, генерализованным судорогам и к коме.
Гипокальциемия. Содержание кальция в цереброспинальной жидкости поддерживается на постоянном уровне (0,5—0,75 ммоль/л) неза-322
висимо от изменений содержания кальция в крови. Кальций выполняет ряд важных функций в нервной системе: стабилизирует мембрану нейронов, поддерживает избирательность мембранной проницаемости, оказывает влияние на возбудимость мембраны нервных клеток. Кальций участвует также в высвобождении и обратном захвате нейропередатчиков, аксональном транспорте и других процессах. Изменения деятельности нервной системы при гипокальциемии возникают при снижении концентрации ионов кальция в крови до 1,5—1,75 ммоль/л, что наблюдается при почечной недостаточности, гипопаратиреозе, недостатке витамина D. Гипокальциемия нарушает деятельность периферической и центральной нервной системы. К периферическим расстройствам относятся парестезии, повышенная возбудимость двигательных нервов; к центральным — высокая раздражительность, психозы, судороги, бред, ступор, а в некоторых случаях — кома.
Гиперкальциемия. Увеличение содержания кальция в крови более 4,5 ммоль/л вызывает летаргию, спутанность сознания, ступор и кому, сравнительно редко — судороги.
Нарушение функций нервной системы является одним из ранних признаков почечной недостаточности. В патогенезе уремической энцефалопатии играют роль многие факторы, в том числе изменения концентрации ионов натрия, калия, кальция, хлора, водорода, фосфатов и изменения осмоляльности крови. Большое значение имеет увеличение содержания в крови органических кислот и фенолов, которые угнетают функции многих ферментов, участвующих в клеточном дыхании и метаболизме аминокислот. Функции центральной нервной системы нарушаются также в связи с увеличением содержания в крови паратгормона (вторичный гиперпаратиреоз при почечной недостаточности) и вызванным этим увеличением содержания кальция в мозге.
Недостаточность печени приводит к печеночной энцефалопатии: снижается интеллект, нарушается сознание, возникает кома. В патогенезе печеночной энцефалопатии существенную роль играют образующиеся в кишечнике токсичные вещества, которые в норме обезвреживаются в печени, а при печеночной недостаточности накапливаются в крови и мозге. К числу главных нейротоксинов относятся аммиак и ионы аммония. Существует прямая зависимость между тяжестью энцефалопатии и содержанием аммиака в крови. Механизмы нейротоксического действия аммония не вполне ясны. Известно, что при нарушениях синтеза мочевины в печени значительное количество аммиака нейтрализуется путем его соединения с а-кетоглутаровой кислотой, которая при этом превращается в глутаминовую кислоту. Снижение концентрации а-кетоглутаровой кислоты — составного элемента цикла трикарбоновых кислот — уменьшает эффективность клеточного дыхания и запасы макроергических фосфатов в клетках, включая нервные клетки. Другой механизм нейротоксичности аммиака состоит в том, что аммиак и ионы аммония деполяризуют клеточную мембрану, угнетают деятельность трансмембранного хлорного насоса, подавляют постсинаптическое торможение. Установлено так-
323
же, что аммонийные тела изменяют обмен возбуждающих и тормозящих аминокислот в нервной системе.
Значительное патогенное действие на мозг оказывают также так называемые фальшивые (или ложные) нейромедиаторы — те образующиеся в кишечнике вещества, которые, попадая в мозг, конкурируют там с истинными медиаторами, нарушая нормальное взаимодействие между нейронами. К числу фальшивых медиаторов относятся, в частности, ок-топамин и другие фенилэтаноламины — продукты превращения аминокислоты тирозина.
Часть фальшивых нейромедиаторов образуется непосредственно в мозге. Это связано с тем, что недостаточность печени сопровождается увеличением содержания в крови ароматических аминокислот, в том числе фенилаланина и тирозина. Проникая в мозг в избыточном количестве, эти аминокислоты стимулируют синтез октопамина и его предшественника тирамина непосредственно в мозге, при этом синтез «нормальных катехоламинов» — дофамина и норадреналина — снижается. Увеличение концентрации в мозге другой ароматической аминокислоты — триптофана — стимулирует избыточный синтез серотонина, что также способствует нарушению функций мозга.
12.4. Повреждение мозга, обусловленное нарушением мозгового кровотока
Нарушение мозгового кровотока — самая частая причина неврологических расстройств у взрослых — возникает либо в связи с расстройством системного кровообращения, либо в связи с повреждением сосудов мозга. Расстройство мозгового кровотока может быть вызвано также отеком мозга. В норме мозговой кровоток поддерживается на постоянном уровне (50—60 мл/мин на 100 г массы) независимо от колебаний среднего артериального давления в пределах от 45 до 170 мм рт.ст. Это обусловлено особыми свойствами мозговых сосудов, тонус которых очень быстро меняется в соответствии с изменениями трансмурального давления. Подъем артериального давления увеличивает тонус сосудов мозга, тогда как падение АД понижает его.
Глобальные изменения мозгового кровотока возникают либо при сильном падении артериального давления (ниже 45 мм рт.ст.), либо при отеке мозга. Тяжесть возникающего при этом ишемического повреждения мозга определяется степенью и продолжительностью уменьшения мозгового кровотока. Ткани мозга сохраняют жизнеспособность при снижении кровотока до 1/3 от нормального (до 15—20 мл/мин на 100 г массы) в течение 30—60 мин и только после этого изменения в мозге становятся необратимыми.
У больных, переживших эпизодические глобальные тяжелые нарушения мозгового кровообращения, обнаруживают различные неврологические расстройства: амнезию, корковую слепоту, атаксию и другие признаки локальных повреждений мозга. Известная избирательность по
324
вреждений мозга при глобальной ишемии обусловлена различной чувствительностью нервных клеток к гипоксии, особенностями сосудистой сети мозга и индивидуальными особенностями пострадавшего. Наибольшей чувствительностью к ишемии обладают пирамидные клетки гиппокампа, клетки Пуркинье мозжечка, нейроны II, IV и V слоев коры больших полушарий.
Региональные (местные) нарушения мозгового кровотока могут быть обусловлены повреждением стенок мозговых сосудов или нарушениями системы свертывания крови. В обоих случаях создаются условия, способствующие внутрисосудистомутромбообразованию или внутримозговым кровотечениям (геморрагиям).
Частой причиной приобретенных повреждений крупных сосудов мозга является атеросклероз. Атеросклеротические изменения обычно возникают в начальном отделе внутренней сонной артерии, во внутримозговых сегментах позвоночных артерий, в средней части основной артерии, в начальном сегменте средней мозговой артерии. Атеросклеротическим изменениям подвержены также перфорирующие артерии (диаметром около 250 мкМ), которые отходят от крупных мозговых сосудов.
Самая частая причина повреждения мелких сосудов мозга — хроническая артериальная гипертензия, которая приводит к замещению гладких мышц артериол — сосудов с наружным диаметром около 50 мкм — коллагеном и к образованию микроаневризм, средний диаметр которых составляет 200 мкм, хотя отдельные аневризмы достигают в диаметре 2 мм. Разрывы небольших аневризм обычно приводят к небольшим кровотечениям, разрывы крупных аневризм — массивным внутримозговым кровотечениям.
Множественные, мелкие, петехиальные геморрагии развиваются обычно при болезнях крови (лейкозах), демиелинизирующих болезнях (остром геморрагическом энцефаломиелите), жировой эмболии; при различных инфекциях, связанных с повреждением эндотелия мозговых сосудов (риккетсиозы) или с повреждением эритроцитов (малярия); при отравлении мышьяком; применении антикоагулянтов.
Региональная ишемия редко бывает полной ввиду богатой сети анастомозов в сосудистой системе мозга. Существование анастомозов обусловливает возможность восстановления кровоснабжения пораженных участков мозга и вместе с тем предопределяет важную роль реперфузионного повреждения в механизмах ишемических расстройств мозга.
Диффузные нарушения деятельности нервной системы возникают при отеке мозга. Отек мозга — синдром, характеризующийся увеличением объема мозга в результате местного или диффузного накопления воды и натрия в тканях мозга. Различают сосудистый (вазогенный) и клеточный (цитотоксический) отек мозга. Сосудистый отек (наиболее частый) обусловлен увеличением проницаемости мозговых капилляров, способствующей переходу воды и плазменных белков из крови во внесосу-дистое пространство. Увеличение проницаемости связано с разрушением
325
плотных соединений между эндотелиальными клетками мозговых капилляров и изменением свойств самих эндотелиальных клеток.
При цитотоксической (клеточной) форме отека накопление воды обусловлено набуханием всех клеточных элементов мозга: нервных, глиальных и эндотелиальных. Этот тип отека, возникающий при гипоксии или ишемии мозга, сопровождается угнетением активности энергозависимых трансмембранных ионных насосов, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного натрия и воды. Проницаемость капилляров, как правило, не нарушается. Цитотоксический отек мозга может появиться при гипоосмоляльности плазмы, вызванной, например, потерей натрия с мочой. Увеличение объема мозга во время развития отека компенсируется сначала снижением объема спинномозговой жидкости. В этом случае внутричерепное давление остается в норме. Прогрессирующее накопление воды ведет к увеличению внутричерепного давления, в результате чего снижаются мозговой кровоток и, возможно, ишемическое повреждение мозга.
12.5. Расстройства функций нервной системы, обусловленные повреждением миелина
Повреждение миелиновой оболочки аксонов нейронов центральной и периферической нервной системы лежит в основе так называемых демиелинизирующих болезней — разнородной группы болезней, общим признаком которых являются очаговые повреждения миелина при относительной сохранности аксонов.
Миелин периферических нервов образован мембраной шванновских клеток, тогда как миелин центральных аксонов — мембраной олигодендроцитов. Оба миелина выполняют сходные функции, хотя и имеют некоторые биохимические и морфологические различия. И центральный, и периферический миелин содержат белок, обладающий высокой антигенностью, в силу чего он становится частой мишенью аутоиммунных реакций. Очаговые разрушения миелина приводят вначале к замедлению, а затем и к полной блокаде проведения нервных импульсов по соответствующим нервным волокнам. Длительно сохраняющаяся демиелинизация сопровождается гибелью соответствующих аксонов.
Демиелинизирующие процессы, приводящие к гибели нейронов различных участков ЦНС, характерны для рассеянного склероза. Наиболее часты поражения зрительного нерва, ствола мозга, задних столбов спинного мозга, белого вещества вокруг желудочков головного мозга. В соответствии с этим обнаруживают расстройства зрения, проприоцептивной чувствительности, нервных механизмов управления движениями.
Существуют убедительные доказательства того, что возникающая при рассеянном склерозе демиелинизация — результат аутоиммунного воспаления, опосредуемого Т-хел-перами, проникающими внутрь ЦНС.
326
Т-клетки отвечают на антигены, представляемые в связи с молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофагов и астроцитов. Взаимодействие Т-клеток с представляющими антиген клетками активирует Т-хелперы, вызывает секрецию ими цитокинов, пролиферацию Т-клеток, активацию В-клеток и макрофагов. Возникает острое иммунное воспаление, сопровождающееся разрушением гематоэнцефалического барьера, гибелью олигодендроцитов и демиелинизацией.
Природа антигена, способствующего аутоиммунному воспалению, не известна. Полагают, что причиной болезни являются вирусы или бактерии, проникающие в ЦНС. Потенциальными антигенами могутбытьбелки миелиновой оболочки или специфические белки, находящиеся на поверхности продуцирующих миелин олигодендроцитов. Демонстративной моделью рассеянного склероза человека является экспериментальный аллергический энцефаломиелит, вызываемый уживотных введением основного белка миелина.
Собственно демиелинизация может быть опосредована различными механизмами. Один из них — прямое разрушение олигодендроцитов цитотоксическими Т-клетками, другой — разрушение олигодендроцитов цитотоксическими цитокинами, например фактором некроза опухолей. В патогенезе демиелинизации участвуют, вероятно, и гуморальные факторы иммунитета, поскольку в центральной нервной системе больных рассеянным склерозом выявляют антитела к белкам миелина и белкам поверхностной мембраны олигодендроцитов. Антитела проникают внутрь центральной нервной системы в результате повреждения гематоэнцефалического барьера, а вызываемая ими демиелинизация опосредуется активацией комплемента и последующей аттракцией к олигодендроцитам макрофагов.
Демиелинизация периферических нервов — одна из частых причин периферических нейропатий — может быть обусловлена аутоиммунными процессами, «запускаемыми», например, вирусными инфекциями (синдром Джулиана-Барр), действием бактериальных токсинов (дифтерийная интоксикация), метаболическими расстройствами (например, недостатком витамина В12) и др.
Поражаются и двигательные, и чувствительные, и вегетативные волокна, что способствует появлению различных симптомов, включая мышечную слабость, угнетение сухожильных рефлексов, утрату различных видов кожной и проприоцептивной чувствительности, появление необычных ощущений, не связанных с какими-либо внешними воздействиями (парестезий), расстройства сердечного ритма и др.
Расстройства деятельности нервной системы могут быть обусловлены гибелью (дегенерацией) центральных нейронов, которую нельзя объяснить процессами воспаления и которая является, по-видимому, результатом ускорения процессов естественной смерти (апоптоза) нейронов. Характерным примером дегенеративных расстройств яв
327
ляется болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие), которая обычно возникает в возрасте около 60 лет и характеризуется сначала расстройством памяти, особенно на ближайшие события, утратой способности сосредоточивать внимание. Позже нарушается речь, изменяется зрительно-пространственная ориентация, появляются параноидные симптомы, возникают расстройства сознания, нарушение движений.
При исследовании мозга больных находят атрофию различных отделов коры головного мозга, особенно тех, которые важны для памяти и обучения (коры височных долей, гиппокампа), а также дистрофические изменения подкорковых ядер мозга.
На гистологических срезах в пораженных областях коры выявляют: • рассеянные очаги внеклеточных отложений амилоида, содержащие многочисленные измененные отростки нервных клеток — так называемые сенильные бляшки;
• внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из плотно скрученных друг с другом нейрофиламентов, занимающих значительную часть цитоплазмы нейронов;
• аморфные отложения амилоида, располагающиеся внутри стенок и вокруг мозговых сосудов. (Все это находят и в мозге людей пожилого возраста без признаков деменции, хотя и в значительно меньшем количестве.)
Главная роль в повреждении нейронов при болезни Альцгеймера принадлежит, по-видимому, (3-амилоидному белку, составляющему основу сенильных бляшек, который оказывает нейротоксическое действие. Он образуется в результате протеолитического расщепления крупного трансмембранного белка-предшественника амилоида (БПА), ген которого располагается на длинном плече 21-й хромосомы. Вероятно, что в обычных условиях ферментативное расщепление внеклеточного домена БПА ведет к образованию продуктов, участвующих в межклеточном взаимодействии, и не сопровождается образованием сенильных бляшек. Избыточное отложение амилоида, вызывающее повреждение нейронов, возникает либо в результате его чрезмерной продукции, либо в результате нарушений катаболизма внеклеточных отложений амилоида.
Избыточную продукцию амилоида обнаруживают, например, у людей, страдающих болезнью Дауна, имеющих три 21 хромосомы и, следовательно, дополнительную копию гена БПА. У этих больных избыточное отложение (3-амилоида в мозге и связанные с этим неврологические расстройства достаточно сильно выражены уже к 40 годам жизни. Избыточная продукция (3-амилоида может быть также результатом мутаций гена БПА (несколько таких мутаций описано у больных семейной формой болезни Альцгеймера) или следствием мутации генов, ответственных за синтез регуляторов гена БПА (такие гены обнаружены, в частности, на длинном плече 14-й хромосомы). Получены доказательства того, что (3-амилоидный пептид сенильных бляшек при болезни Альцгеймера имеет конформационные отличия от нормального (3-пептида, что может препятствовать катаболизму (3-амилоида.
328
Хотя болезнь Альцгеймера связана с дегенерацией многих нейронов, наиболее сильно поражаются холинергические нейроны ядер основания мозга, в частности ядро Мейнерта, которые посылают аксоны в кору гиппокампа и различные отделы коры больших полушарий. Причины высокой ранимости этих нейронов неизвестны. Полагают, что она может быть связана с тем, что холинергические нейроны используют холин для синтеза не только главного фосфолипида клеточной мембраны — фос-фатидилхолина (как все другие нейроны), но и нейропередатчика — ацетилхолина. Когда значительная часть холина расходуется на приготовление ацетилхолина, синтез фосфатидилхолина замедляется и его содержание в мембране падает, что способствует разрушению клеток. Предполагают, что в результате отложений р-амилоида при болезни Альцгеймера часть холинергических нейронов погибает, а активность сохранившихся компенсаторно возрастает. Это способствует быстрому «самосожжению» сохранившихся нейронов, вынужденных расходовать повышенное количество холина.
Для восстановления утраченных при болезни Альцгеймера холинергических связей или замедления гибели холинергических нейронов использовались препараты, задерживающие разрушение ацетилхолина в синаптической щели или препаратов, усиливающих поступление холина внутрь клеток, однако без существенного успеха.
12.6. Нарушение нервных механизмов управления движениями
Одна из важных интегративных функций нервной системы — функция управления движениями. Расстройства нервных механизмов управления движениями возникают при повреждениях различных отделов центральной нервной системы, хотя наиболее очевидные и наиболее тяжелые расстройства наблюдаются при повреждении двигательной системы, мозжечка и базальных ганглиев.
12.6.1. Расстройства движений, обусловленные повреждением двигательной системы
Выделяют 4 компонента двигательной системы:
• спинной мозг;
• ствол мозга;
• моторную (двигательную) кору;
• премоторную кору и дополнительные зоны коры.
Повреждение любого компонента двигательной системы сопровождается появлением симптомов, которые можно разделить на 2 группы: негативные и позитивные. Негативные симптомы — симптомы выпадения, утраты каких-либо движений или двигательных навыков; позитивные — симптомы высвобождения, растормаживания движений, появления необычных движений, необычных рефлексов. С одной стороны, это связано
329
с тем, что структуры, составляющие двигательную систему, специализируются на выполнении определенных функций и могут действовать с известной долей самостоятельности; с другой — с тем, что в норме их действия всегда согласованы, и деятельность низших отделов, управляющих наиболее стандартными, автоматическими движениями, постоянно контролируется высшими отделами, управляющими сложными, нестандартными двигательными актами (иерархическая организация двигательной системы).
Специфические клетки двигательной системы — мотонейроны — клетки, передающие двигательные команды. Различают высшие и низшие мотонейроны. Тела низших мотонейронов располагаются в вентральных рогах спинного мозга и в ядрах черепных нервов ствола мозга. Аксоны этих мотонейронов непосредственно контактируют с мышечными волокнами. Высшие мотонейроны не выходят за пределы центральной нервной системы. Их тела находятся в коре головного мозга. Аксоны высших мотонейронов направляются в спинной мозг и ствол мозга, образуя соответственно кортикоспинальный и кортикобульбарынй тракт. Двигательные «команды», посылаемые высшими мотонейронами, реализуются с помощью сегментарного аппарата спинного мозга и нейронов ствола мозга. Повреждения низших мотонейронов приводят к периферическим (вялым) параличам соответствующих мышц, которые характеризуются понижением мышечного тонуса, утратой произвольных и рефлекторных движений, появлением в мышцах спонтанной электрической активности. Повреждение высших мотонейронов способствует появлению центральных параличей соответствующих мышц, которые характеризуются утратой произвольных движений, усилением мышечного тонуса, повышением сухожильных рефлексов, развитием патологических рефлексов.
12.6.1.1. Болезни моторных единиц
Управление движениями осуществляется в конечном счете через вовлечение двигательных (моторных) единиц. Каждая двигательная единица состоит из мотонейрона и группы мышечных волокон, которые этот мотонейрон иннервируют. Двигательная единица — функциональный элемент двигательной системы. Болезни моторных единиц возникают в результате:
• повреждения мотонейронов;
• нарушений передачи возбуждения с окончаний двигательных аксонов на мышцу;
• повреждения самой мышцы.
В свою очередь повреждения мотонейронов могут быть обусловлены первичным повреждением тел мотонейронов (нейронопатии) или первичным повреждением аксонов мотонейронов (аксонопатии).
Для поражения моторных единиц характерны мышечная слабость и ослабление рефлексов соответствующих мышц. Если болезнь обусловлена нарушением нервных влияний на мышцу, как это бывает при гибели мотонейронов или блокаде нервно-мышечной передачи, наблюдаются
330
прогрессирующая атрофия мышц и появление в денервированных мышцах спонтанной электрической активности, в том числе спонтанных потенциалов действия. В одних случаях такие потенциалы возникают одновременно в целых группах мышечных волокон, принадлежащих одной или нескольким двигательным единицам, тогда вызываемые ими мышечные сокращения можно обнаружить визуально (фасцикуляция мышц); в других случаях они возникают асинхронно в отдельных мышечных волокнах. Такую активность (фибрилляцию мышц) можно выявить с помощью электромиографии.
Происхождение спонтанной электрической активности в денервированных мышцах не известно. Фибрилляцию связывают с появлением на цитоплазматической мембране денервированных мышечных волокон особых ацетилхолиновых рецепторов, которые распределяются по всей поверхности волокон и увеличивают чувствительность волокон к ацетилхолину.
Острое специфическое поражение мотонейронов может быть вызвано, например, вирусом полиомиелита — возбудителем детского спинального паралича. Поражаются мотонейроны вентральных рогов спинного мозга и мотонейроны черепных нервов. Распространенность поражения различна — от повреждения мотонейронов какой-либо одной мышцы до поражения мотонейронов разных мышц всех четырех конечностей с вовлечением черепных нервов. Наиболее опасна для жизни гибель мотонейронов дыхательных мышц. Механизм избирательности поражения вирусом полиомиелита мотонейронов не выяснен. Возможно, вирус проникает внутрь клеток, соединяясь со специфическими рецепторами, имеющимися только на мембране мотонейронов.
Амиотрофический боковой склероз характеризуется прогрессирующей гибелью мотонейронов спинного мозга, ствола мозга и коры головного мозга. Остаются сохранными мотонейроны глазодвигательных мышц и нейроны, контролирующие произвольные сфинктеры мочевого пузыря и прямой кишки (механизм не ясен). Не страдают и чувствительные нейроны. Поскольку при амиотрофическом боковом склерозе погибают и низшие, и высшие мотонейроны, симптоматика болезни не укладывается только в симптоматику поражения моторных единиц. Характерные признаки повреждения низших мотонейронов (атрофия мышц, спонтанная электрическая активность мышц) парадоксально сочетаются с повышением сухожильных рефлексов — признаком повреждения высших мотонейронов. При некоторых формах амиотрофического бокового склероза поражаются преимущественно мотонейроны черепных нервов. Это вызывает дизартрию (нарушение речи), дисфагию (нарушение глотания). Такой вариант болезни называют прогрессирующим бульбарным параличом. Иногда болезнь ограничивается повреждением мотонейронов спинного мозга — спинальная мышечная атрофия. В начале болезни, когда погибает лишь небольшое число мотонейронов, возможна компенсация — восстановление иннервации мышечных волокон за счет новообразующихся коллатералей аксонов переживающих мотоней
331
ронов. По мере прогрессирования гибели мотонейронов увеличивается и мышечная атрофия.
Причиной амиотрофического бокового склероза может быть вирусная инфекция. В патогенезе болезни, по-видимому, участвуют антитела, взаимодействующие либо с антигенами самих мотонейронов, либо с трофическими факторами, необходимыми для жизнедеятельности мотонейронов (аутоиммунная патология нервной системы).
Первичные повреждения аксонов мотонейронов обнаруживают при болезнях периферических нервов (периферических нейропатиях). Симптомами таких повреждений являются мышечная слабость, угасание сухожильных рефлексов, затем мышечная атрофия и фасцикуляция. Нарушение движений, как правило, сочетается с нарушением чувствительности, а в некоторых случаях с расстройствами вегетативных функций.
Периферические нейропатии могут быть острыми и хроническими. Острые нейропатии часто являются следствием банальных респираторных инфекций. Тяжесть возникающих при этом расстройств может быть различной — от слабых преходящих парезов различной локализации до тяжелых парезов дыхательных мышц, при которых необходима искусственная вентиляция легких. В патогенезе многих острых периферических нейропатий предполагают участие аутоиммунных механизмов.
Хронические периферические нейропатии могут быть обусловлены многими причинами, включая наследственные болезни обмена веществ (острая перемежающаяся порфирия), диабет, дефицит витамина В12, интоксикации (например, свинцовые), алкоголизм и недостаточность тиамина, опухоли, болезни иммунной системы (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) и др.
Нейропатии делят на демиелинизирующие и аксональные. При демиелинизирующих нейропатиях первично разрушается миелиновая оболочка аксонов при относительной сохранности самих аксонов. Как правило, разрушаются отдельные интернодальные участки миелиновой оболочки, образованные одиночными шванновскими клетками. Утрата миелина сопровождается замедлением проведения или (при распространенной демиелинизации) полной блокадой проведения нервных импульсов.
При аксональных нейропатиях первично поражаются аксоны периферических нервов. При этом скорость проведения возбуждения не меняется.
В патогенезе периферических нейропатий участвуют различные механизмы, прежде всего изменения кровоснабжения нервов, вызванные повреждением сосудов периферических нервов (vasa nervorum). Изменения эндоневральных сосудов особенно выражены при диабете (они являются главной причиной диабетических нейропатий), хотя их выявляют в той или иной степени при всех болезнях периферических нервов. Другой механизм периферических нейропатий — нарушения аксонального транспорта веществ, необходимых для поддержания жизнедеятельности аксона. Расстройства аксонального транспорта могут быть связаны с 332
нарушениями кровоснабжения нерва, но могут возникать и по другим причинам, например в связи с повреждением нейротубулей и нейрофиламентов, как это бывает при отравлениях свинцом, приеме некоторых цитостатических препаратов (винкристин) и при хронической алкогольной интоксикации. Еще один механизм периферических нейропатий — разрушение миелиновой оболочки нерва, который может быть обусловлен появлением в крови антител к основному белку миелина, прямым разрушением миелина специальными демиелинизирующими токсинами (токсином дифтерии) или результатом гибели шванновских клеток.
Нарушение деятельности моторных единиц возникает в результате блокады высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных аксонов. Характерным примером такой патологии является ботулизм —-болезнь, вызываемаятоксином ботулизма (ботулотоксином), продуктом жизнедеятельности анаэробных клостридий Cl.botulinum.
Как и все молекулы токсинов клостридий, молекула ботулотоксина состоит из тяжелой (100 кД) и легкой (50 кД) полипептидных цепей, соединенных между собой дисульфидной связью и нековалентными связями. Тяжелая цепь ответственна за связь молекулы токсина с мембраной нервных терминалей и за последующую интернализацию (проникновение внутрьтерминалей) токсина. Собственно токсический эффект — прекращение высвобождения ацетилхолина в ответ на нервный импульс — обусловлен действием легкой цепи, которая каким-то образом прерывает связь между вызываемым нервным импульсом увеличением концентрации цитоплазматического кальция в окончаниях двигательного аксона и выбросом из них ацетилхолина.
Прогрессирующее ослабление высвобождения ацетилхолина в холинергических синапсах соматической и вегетативной нервной системы обусловливают клинические симптомы ботулизма: сухость во рту, парез аккомодации (расширение зрачков), диплопия (двоение предметов перед глазами в результате пареза глазодвигательных мышц), расстройства речи (парез мышц мягкого неба и гортани), парезы лицевых мышц, тахикардия (ослабление тонуса блуждающего нерва), слабость скелетной мускулатуры. Самое серьезное осложнение — паралич дыхательных мышц. Эффективное лечение отсутствует.
Нарушение высвобождения ацетилхолина из окончаний двигательных аксонов лежит в основе мышечной слабости, характеризующей синдром Ламберта—Итона, который наблюдается чаще всего у больных мелкоклеточной карциномой легкого, хотя может возникнуть и вне связи с опухолевым процессом. Установлено, что в крови больных синдромом Ламберта—Итона имеются антитела (IgG) к структурам потенциалзависимых кальциевых каналов на мембране окончаний двигательных аксонов. В норме эти каналы обеспечивают вход Са++ в терминаль во время деполяризации ее мембраны нервным импульсом. Повреждение кальциевых каналов антителами нарушает вход кальция и таким образом снижает выброс ацетилхолина. Полагают, что когда синдром связан с опухолями, антитела, взаимодействующие с Са-каналами, возникают на самом
333
деле против антигенов опухолевых клеток, имеющих сходство с экстра-клеточными эпитопами кальциевых каналов.
Болезни моторных единиц могут быть вызваны нарушением взаимодействия ацетилхолина с его рецептором на постсинаптической мембране (на мембране концевой пластинки), что наблюдают при тяжелой миастении (Myasthenia gravis). Болезнь характеризуют мышечная слабость, быстрая мышечная утомляемость и весьма быстрое (но преходящее) ослабление болезненных симптомов после введения блокаторов холинэстеразы. Как правило, на ранних стадиях поражаются мышцы головы, что приводит к опущению одного или обоих век (птоз), диплопии, расстройствам речи, жевания и глотания. С течением времени поражение мышц может приобретать генерализованный характер. При этом, как и при других болезнях моторных единиц, особенно опасно нарушение функций дыхательной мускулатуры.
В основе тяжелой миастении лежит снижение числа ацетилхолиновых рецепторов (до 1 /3 от нормального) на мембране концевых пластинок волокон скелетных мышц, сочетающееся с упрощением морфологии нервно-мышечных соединений, — сглаживанием складок постсинаптической мембраны, увеличением ширины синаптических щелей. Снижение числа ацетилхолиновых рецепторов влечет за собой уменьшение потенциала концевой пластинки, который может оказаться ниже порогового для возбуждения мышечного волокна. Число волокон, в которых потенциал мембраны концевой пластинки не достигает пороговой величины, резко возрастает при повторном возбуждении нерва, поскольку выброс ацетилхолина на повторные нервные импульсы и в норме прогрессивно уменьшается. Это объясняет феномен быстрого мышечного утомления при миастении.
Уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов на мембране концевой пластинки, как и нарушения структуры нервно-мышечных контактов, — результат появления в крови больных миастенией антител (IgG) к рецепторам ацетилхолина. Взаимодействие двухвалентных антител с ацетилхолиновыми рецепторами приводит к образованию перекрестных связей между рецепторами, к стягиванию рецепторов в относительно крупные мембранные кластеры, которые быстро проникают внутрь путем эндоцитоза и разрушаются внутри клетки с помощью лизосомальных ферментов. Образование комплексов антиген—антитело активирует комплемент, который также участвует в разрушении постсинаптической мембраны.
Механизм развития аутоиммунного ответа при тяжелой миастении не выяснен. Возможно, что начало ответа связано с патологией вилочковой железы, которую можно обнаружить у 75 % всех больных. Известно, что вилочковая железа содержит миоподобные клетки, на поверхности которых располагаются ацетилхолиновые рецепторы, и по разным причинам эти клетки могут подвергаться иммунной атаке со стороны окружающих их иммунокомпетентных клеток. Другая возможность появления
334
аутоантител — иммунный ответ на инфекционные агенты (вирусы), имеющие в своем составе антигены, гомологичные структурам рецептора для ацетилхолина.
[ Болезни двигательных единиц могут быть обусловлены блокадой холинэстеразы, как это бывает, например, при отравлениях фосфорорганическими соединениями, к числу которых относятся некоторые боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман) и пестициды (хлорофос, тиофос).
Все указанные вещества инактивируют ацетилхолинэстеразу, что сопровождается замедлением разрушения ацетилхолина в холинергических синапсах, «сверхвозбуждением» М- и Н-холинорецепторов, а затем блокадой синаптической передачи в результате избыточного накопления ацетилхолина.
К симптомам, связанным с возбуждением М-холинорецепторов, относятся миоз (сужение зрачка), усиленное выделение секрета слизистыми оболочками носа, бронхов, бронхоспазм, кашель, тошнота, рвота, кардиоспазм, спазм мускулатуры кишечника, брадикардия, частое непроизвольное мочеиспускание и другие симптомы. Активация и последующая блокада Н-холинорецепторов приводит к непроизвольным беспорядочным сокращениям, а затем вялому параличу скелетных мышц и диафрагмы, преходящей гипертензии и последующему падению артериального давления. При вдыхании больших доз нервных ядов судороги, блокада нервно-мышечной передачи, обструкция дыхательных путей и остановка дыхания развиваются в течение 1—2 мин.
Патология двигательных единиц может быть обусловлена болезнями собственно мыщц — миопатиями. Различают врожденные и приобретенные миопатии. К врожденным миопатиям относятся, например, мышечная дистрофия Дюшенна — болезнь, наследуемая по рецессивному, связанному с полом типу, которая характеризуется прогрессирующей дистрофией скелетной мускулатуры. В основе болезни — патология клеток скелетных мышц. В крови увеличено содержание цитоплазматических ферментов (креатинфосфокиназы, глутамат-оксалоацетаттрансами-назы, лактатдегидрогеназы).
К врожденным миопатиям относится также миотоническая мышечная дистрофия, при которой мышечная слабость сочетается с замедлением расслабления мышцы. Болезнь обусловлена не вполне ясной патологией цитоплазматической мембраны, которая способствует возникновению повторных потенциалов действия и длительному сокращению мышцы.
Дерматомиозит — приобретенная миопатия, характеризуется покраснением кожи верхней части туловища, лица, кожи над суставами и слабостью преимущественно проксимальных мышц конечностей. Патогенез болезни неизвестен, предполагается роль иммунных механизмов. В 10 % всех случаев у взрослых имеется связь со злокачественными но-вобразованиями.
335
12.6.1,2. Расстройства движений при повреждении спинного мозга
Повреждения спинного мозга приводят к тяжелым расстройствам движений, поскольку в спинном мозге располагаются все периферические мотонейроны, управляющие активностью мышц туловища и конечностей, и спинной мозг является первичным центром сбора и обработки сенсорной информации, поступающей от мышц и сухожилий, от большей части поверхности тела и от внутренних органов. Поэтому нарушения движений, вызванные болезнями спинного мозга, часто сочетаются с расстройствами чувствительности, а нередко — с вегетативными расстройствами, поскольку в вентролатеральных отделах серого вещества грудных и поясничных сегментов берут начало преганглионарные волокна симпатического отдела вегетативной нервной системы, а в крестцовых сегментах (S2—S4) — преганглионарные волокна парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
Среди нарушений движений при травматических повреждениях спинного мозга выделяют 2 главные категории:
1) квадриплегию (квадрипарез) и
2) параплегию (парапарез).
Квадриплегия и квадрипарез — соответственно полный и частичный паралич мышц всех четырех конечностей и туловища — возникают при повреждениях шейного отдела спинного мозга. Параплегия и парапарез — соответственно полный и частичный паралич мышц нижней части туловища и нижних конечностей — развиваются при травмах грудного или поясничного отделов мозга.
Неврологический синдром, возникающий немедленно после полной поперечной перерезки (разрыва) спинного мозга, называют спинальным шоком.
Синдром характеризуется:
• полной утратой произвольных и рефлекторных сокращений мышц, получающих иннервацию из поврежденных сегментов и из сегментов, расположенных ниже места травмы;
• падением тонуса этих мышц;
• полным отсутствием вегетативных рефлексов, осуществляющихся при участии нейронов крестцовых сегментов спинного мозга — рефлекса опорожнения мочевого пузыря, рефлекса опорожнения прямой кишки;
• полной утратой всех видов чувствительности тех органов и тканей, афферентные нервы которых входят в спинной мозг ниже места травмы.
Потеря чувствительности при спинальном шоке необратимая. Спинномозговые рефлексы начинают восстанавливаться через несколько недель. Раньше других восстанавливаются сгибательный рефлекс, затем сухожильные рефлексы и перекрестный разгибательный рефлекс. Одновременно с соматическими восстанавливаются и вегетативные рефлек
336
сы — рефлекс опорожнения мочевого пузыря и рефлекс опорожнения прямой кишки. Затем возникает стадия гиперрефлексии — усиления рефлексов, когда, например, в ответ на легкий укол кожи стопы булавкой у больного сильно сокращаются все сгибательные мышцы соответствующей конечности. Согнутая в голеностопном, коленном и тазобедренном суставах нога подтягивается к животу и удерживается в таком положении длительное время. Иногда одновременно со сгибанием конечности происходит рефлекторное опорожнение мочевого пузыря и прямой кишки — усиление соматических рефлексов сочетается с усилением вегетативных. На более поздних стадиях возможно увеличение мышечного тонуса и развитие спастической параплегии. Вначале, как правило, развивается спастическая контрактура сгибательных мышц, затем разгибательных.
Механизмы спинального шока не вполне ясны. Возникающая тотчас после травмы арефлексия обусловлена отчасти гибелью сегментарных нейронов в месте повреждения. Однако главная ее причина в глубоком торможении переживающих спинномозговых нейронов, которое развивается после того, как они лишаются нисходящих надсегментарных управляющих влияний.
Стадию гиперрефлексии объясняют тем, что, во-первых, денервированные (лишенные нисходящих влияний) нейроны приобретают повышенную чувствительность к нейромедиаторам; во-вторых, денервация спинномозговых нейронов является стимулом для разрастания («спрутин-га») окончаний аксонов переживающих нейронов, которые образуют новые синаптические контакты взамен утраченных. Такая реорганизация синаптических связей увеличивает число нейронов, участвующих в каком-либо сегментарном рефлекторном ответе.
Нарушение движений может быть обусловлено повреждением ствола мозга, который включает в себя продолговатый мозг, мост, средний мозг.
Ствол мозга играет решающую роль в интегративных реакциях, необходимых для поддержания позы, которые связаны с переработкой информации, поступающей от рецепторов внутреннего уха и рецепторов растяжения мышц шеи. В стволе мозга берут начало все нисходящие двигательные пути, исключая кортикоспинальные тракты. Через ствол мозга проходят восходящие пути от спинного мозга к ядрам таламуса. В стволе мозга располагаются ядра черепных нервов. В ретикулярной формации ствола мозга находятся жизненно важные дыхательный и сосудодвигательный центры, центр глотания, центр управления деятельностью желудочно-кишечного тракта, центры пробуждения и бодрствования. Уже небольшие повреждения ствола мозга могут привести ктяжелым последствиям.
Нарушение функций нейронов ствола мозга возникают в результате патологических процессов, локализованных первично как вне, так и внутри пределов паренхимы ствола мозга. Примером патологии первого рода может служить невринома слухового нерва — доброкачественная
337
опухоль, возникающая из шванновских клеток миелиновой оболочки VIII нерва. Рост опухоли приводит сначала к повреждению самого слухового нерва, что вызывает звон в ушах, глухоту, затем к расстройству чувствительности, вызванному повреждением расположенного рядом тройничного нерва. Далее возникают периферические парезы, связанные с повреждением лицевого нерва, и нарушения движений, обусловленные повреждением мозжечка. В конце концов появляются симптомы, вызванные сдавлением кортикоспинальных трактов.
Первичное повреждение паренхимы ствола мозга может быть следствием рассеянного склероза (чаще у молодых) или расстройства кровообращения, связанного с повреждением основной артерии и ее ветвей (чаще у людей пожилого возраста). К числу наиболее тяжелых двигательных расстройств, вызванных повреждением ствола мозга, следует отнести геми- и квадриплегии, возникающие при одно- или двустороннем повреждении кортикоспинальных трактов соответственно; нарушение движений при повреждении мосто-мозжечковых связей; парезы и параличи, обусловленные повреждением черепных нервов.
Нарушение движений может быть вызвано повреждением высших мотонейронов, управляющих произвольными движениями. Тела этих мотонейронов находятся в двигательной (моторной) коре больших полушарий (4-е поле по Бродману), в премоторной коре, располагающейся тотчас кпереди от передней центральной извилины (поле 6) и в соматосенсорной коре (поля 3, 1,2).
Повреждение высших мотонейронов, как и повреждение других нейронов, приводит к появлению негативных и позитивных симптомов. К негативным симптомам относятся утрата способности осуществлять независимые движения отдельных групп мышц — результат повреждения прямых связей коры с мотонейронами спинного мозга; ослабление силы и уменьшение скорости произвольных движений или полная невозможность произвольных движений. К позитивным симптомам относятся усиление тонуса пораженных мышц, усиление (повышение) сухожильных рефлексов этих мышц, появление необычных (патологических) рефлексов. Классическим примером патологических рефлексов является рефлекс Бабинского — разгибание большого и в меньшей степени других пальцев стопы в ответ на тактильное раздражение кожи подошвы. Этот рефлекс обнаруживается в норме только у новорожденных. У взрослых здоровых людей раздражение кожи подошвы вызывает сгибание пальцев стопы. Другой пример патологических рефлексов — хватательный рефлекс —• сгибание пальцев руки в ответ на тактильное раздражение кожи ладони. Увеличение мышечного тонуса и повышение сухожильных рефлексов возникают в результате растормаживания нисходящих ретикулоспинальных путей, оказывающих постоянное (тоническое) возбуждающее действие на а- и у-мотонейроны спинного мозга. В свою очередь растормаживание этих путей обусловлено повреждением кортикобульбарного тракта.
338
В противоположность параличам, возникающим при повреждении низших мотонейронов (периферическим параличам), параличи, вызванные повреждением высших мотонейронов (центральные параличи), не сопровождаются существенной атрофией пораженных мышц и появлением в них спонтанной электрической активности.
Симптоматика поражений кортикоспинального тракта определяется и локализацией повреждения. Ограниченные повреждения моторной коры, которая имеет соматотопическую организацию, приводят к контралатеральным монопарезам. Повреждения кортикоспинального тракта в области внутренней капсулы или в области ножек мозга (мест компактного сосредоточения кортикоспинальных волокон) вызывают контралатеральные гемипарезы.
Своеобразные нарушения движений появляются при повреждении премоторной коры, дополнительных двигательных областей коры и задних отделов теменной коры — тех областей коры, которые играют решающую роль в планировании всего комплекса движений, необходимых для достижения определенной цели в той или иной конкретной обстановке. Человек утрачивает способность воспроизводить (повторять) движения, которые ему показывают, утрачивает ранее приобретенные двигательные навыки (навыки игры на музыкальных инструментах, шитья, вязанья, пользования ножом, вилкой и т.п.).
12.6.1.3. Нарушение движений при повреждении мозжечка
Мозжечок являете^ органом, обеспечивающим оптимальное (наиболее быстрое и экономное) выполнение команд, отдаваемых двигательной корой головного мозга.
Физиологические функции мозжечка обеспечиваются тем, что он непрерывно получает информацию от коры головного мозга о командах, идущих от нее в спинной мозг, а от нейронов спинного мозга и периферических рецепторов — как эти команды в действительности выполняются. Обработка этой информации внутри нейронных цепей мозжечка позволяет находить ошибки в выполнении движений и немедленно вносить соответствующие коррекции, воздействуя на нейроны ствола мозга и нейроны коры головного мозга.
Важнейшим клиническим проявлением повреждения мозжечка следует считать асинергию — нарушение координации сокращений агонистических и антагонистических мышц, которая необходима для осуществления плавных и точных движений. Больные теряют способность быстро начать и быстро завершить движения; амплитуда движений и их направления оказываются ошибочными (дисметрияу, асинергия мышц ног приводит к атаксии — нарушению походки.
Для поражения мозжечка характерна также гипотония мышц (понижение мышечного тонуса), которую выявляют как снижение сопротивления мышц их пассивному растяжению. Гипотония мышц является результатом ослабления или прекращения постоянной спонтанной активности нейронов глубоких ядер мозжечка, которые оказывают возбуждающее
339
действие на кортикоспинальные и руброспинальные нейроны. В результате резко ослабевает активность у-мотонейронов спинного мозга и падает возбудимость иннервируемых ими рецепторов растяжения мышц, что способствует ослаблению рефлексов на растяжение.
При поражении мозжечка развивается тремор — непроизвольное дрожание конечностей, обусловленное попеременным сокращением антагонистических мышц. Тремор обнаруживают во время движений конечностей, особенно сильно он выражен на стадии завершения движений — интенционный тремор. У сидящих или стоящих лиц иногда можно наблюдать тремор мышц туловища — титубацию. Мозжечковые нарушения управления мышцами, участвующими в артикуляции, приводят к скандированной речи — медленной монотонной речи с растянутым произношением слогов.
Последствия расстройств функций мозжечка зависят от локализации повреждения. Повреждения срединной части мозжечка (червя мозжечка) сопровождаются расстройствами координации мышц туловища, а латеральных отделов коры мозжечка — асинергией мышц конечностей на стороне повреждения. Билатеральное повреждение приводит к расстройствам речи. Нарушение равновесия особенно выражено при повреждении флоккулонодулярной доли мозжечка, которая имеет прямые афферентные связи с рецепторами органов равновесия внутреннего уха и с вестибулярными ядрами ствола мозга. Повреждения передних срединных отделов мозжечка — червя и прилегающих к нему областей коры — вызывают преимущественно нарушения походки, связанные с расстройствами координации сокращений мышц нижних конечностей. Такие повреждения встречаются улиц, злоупотребляющих алкоголем. Более тяжелыми расстройствами сопровождаются повреждения глубоких ядер мозжечка, чем коры мозжечка.
12.6.1.4. Нарушение движений при повреждении базальных ганглиев
К базальным ганглиям относят хвостатое ядро(пис1. caudatus) и его капсулу (putamen), которые имеют общее происхождение и общее название «полосатое тело» (corp, striatum), бледный шар (globus pallidus), подталамическое ядро (nucl. subthalamicus) и черное вещество (subst. nigra). Базальные ганглии получают афферентные сигналы от различных отделов новой коры головного мозга, а выходящие из базальных ганглиев сигналы возвращаются через таламус к префронтальной и премоторной областям коры мозга. Вся приходящая к базальным ганглиям информация поступает в стриатум, все исходящие из базальных ганглиев сигналы передаются к ядрам таламуса через внутреннюю часть бледного шара и черную субстанцию. При этом нейроны внутренней части глобус паллидус оказывают тоническое тормозящее действие на таламические нейроны, интенсивность которого меняется под влиянием сигналов, поступающих к нейронам глобус паллидус из других базальных ганглиев.
Болезни базальных ганглиев приводят к появлению непроизвольных движений (дискинезиям), замедлению движений и к расстройствам мы-340
шечного тонуса и рефлексов позы. Характерные для повреждения базальных ганглиев непроизвольные движения включают тремор (ритмические колебательные движения какой-либо части тела), атетоз (медленные вращательные «вычурные» движения пальцев и кистей рук, иногда пальцев стоп), хорею (быстрые внезапные бесцельные вздрагивания мышц конечностей и лица, которые можно принять за гримасничанье), баллизм (сильные неожиданные взмахи конечностей, в которые прежде всего вовлечены проксимальные суставы).
Одним из самых частых синдромов повреждения базальных ганглиев является синдром Паркинсона (или просто паркинсонизм). Синдром выявляют обычно у людей в возрасте примерно 60 лет и для него характерны:
• постоянный тремор мышц в покое (мышцы сокращаются с частотой 3-6/с);
• увеличение мышечного тонуса (ригидность мышц);
• невозможность быстро начать и быстро остановить начатое движение, медленное выполнение самих движений (акинезия, брадики-незия). Все это приводит к характерной мелкой, семенящей, шаркающей походке с наклоненным вперед туловищем, к обеднению мимики, расстройствам речи и глотания.
Наиболее постоянной патологией базальных ганглиев, обнаруживаемой у больных с синдромом Паркинсона, является прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов, тела которых располагаются в компактной части субстанции нигра, а аксоны проецируются в корпус стриатум. Конечным результатом гибели нигростриарных нейронов является усиление тонической активности нейронов внутренней части бледного шара, которые тормозят таламокортикальные нейроны. Полагают, что постоянное торможение таламокортикальных нейронов снижает активность прецентральных моторных полей, участвующих в управлении движениями. Это приводит к замедлению движений и к другим свойственным паркинсонизму расстройствам. Причина гибели нейронов черного вещества головного мозга в большинстве случаев паркинсонизма остается неизвестной. Есть данные о том, что при болезни Паркинсона в этих нейронах избирательно возрастает интенсивность перекисного окисления липидов.
Повреждение базальных ганглиев лежит в основе болезни Гантингтона, характеризующейся тяжелыми расстройствами психики (прежде всего глубокой депрессией) и появлением непроизвольных хореяподоб-ных движений. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу и ее выявляют в возрасте от 40 до 60 лет. Полагают, что неврологические расстройства обусловлены запрограммированной преждевременной смертью определенных нейронов головного мозга, преимущественно средних и мелких нейронов. Гибель нейронов сопровождается изменением содержания в базальных ганглиях различных нейромедиаторов, в частности, снижением в стриатум тормозящего передатчика — у-амино-
341
масляной кислоты (ГАМК). Уменьшение содержания ГАМК вызывает растормаживание и усиление активности нигростриарной дофаминовой системы, т.е. патологию, в известной степени обратную той, что имеется при болезни Паркинсона.
Некоторый положительный терапевтический эффект при болезни Гантингтона дает применение блокаторов дофаминергических рецепторов (хлорпромазина, бутирофенона) и веществ, истощающих запасы дофамина в нервных клетках (резерпина). Механизм дегенерации нейронов стриатум при болезни Гантингтона неизвестен. Известно, что у больных имеется дефектный ген на 4-й хромосоме, отличающейся от нормального наличием нестабильного отрезка ДНК, имеющего необычно высокое (до 60 и более) число повторяющихся тринуклеотидных последовательностей цитозин—аденин—гуанин.
Глава 13. Нарушение функций вегетативной нервной системы
Вегетативная нервная система иннервирует гладкую мускулатуру всех органов тела, экзокринные и эндокринные железы, сердце. Она регулирует такие жизненно важные функции, как дыхание, кровообращение, пищеварение, обмен веществ, поддерживает постоянной температуру тела, регулирует функции, связанные с продолжением рода. Вегетативная нервная система не подчиняется прямому произвольному контролю, в связи с чем ее называют также автономной нервной системой. Вместе с тем деятельность вегетативной нервной системы согласована (скоординирована) с деятельностью соматической (произвольной) нервной системы. Такая координация осуществляется на всех уровнях центральной нервной системы.
Расстройства деятельности вегетативной нервной системы (вегетативные расстройства) могут быть результатом повреждения различных отделов головного мозга, спинного мозга, периферических нервов, симпатических и парасимпатических ганглиев. Любое из указанных нарушений может быть врожденным или приобретенным.
Характерными проявлениями вегетативных расстройств являются:
• нарушение механизмов регуляции артериального давления;
• расстройства потоотделения (дисгидроз);
• нарушение слезо- и слюноотделения;
• расстройства функций мочевого пузыря и кишечника;
• нарушение зрачковых рефлексов.
13.1. Нарушение механизмов регуляции артериального давления
Роль нервных механизмов в поддержании постоянства артериального давления демонстрируется, например, при ортостатической гипотензии: артериальное давление падает (систолическое не менее чем на 25 мм рт.ст., диастолическое не менее чем на 10 мм рт.ст.), немедленно или через несколько минут после перемены положения тела от горизонтального к вертикальному. Падение давления сопровождается снижением мозгового кровотока, в результате возникают головокружение, общая слабость, нарушается зрение («темнеет в глазах»). В отдельных случаях возможна преходящая потеря сознания — синкопе.
Возникновение ортостатической гипотензии связано с тем, что при перемене горизонтального положения тела на вертикальное значитель
343
ная часть крови под влиянием силы тяжести депонируется в венах нижних конечностей. Венозный возврат крови в сердце уменьшается, что приводит к снижению сердечного выброса и падению артериального давления.
Если вегетативная регуляция кровообращения не нарушена, то переход к вертикальному положению сопровождается лишь незначительным (на 5—10 мм рт.ст.) падением систолического и небольшим (на 3—5 мм рт.ст.) подъемом диастолического давления; среднее артериальное давление практически не меняется. Это происходит потому, что уже небольшое уменьшение венозного возврата и связанное с ним падение артериального давления вызывают немедленно рефлекторное усиление симпатической и снижение парасимпатической активности, что приводит к повышению тонуса гладких мышц артериол и вен, увеличению частоты и силы сердечных сокращений. Если вегетативная регуляция кровообращения нарушена и ортостатическое депонирование крови в сосудах нижних конечностей компенсируется недостаточно, возникает ортостатическая гипотензия.
Обусловленная вегетативными расстройствами ортостатическая > гипотензия может быть первичной и вторичной. К первичной относятся идиопатическая ортостатическая гипотензия (синдром Брэдбери—Игг-лестона), «множественная системная атрофия» (синдром Шая—Дрейд-жера), симпатикотоническая ортостатическая гипотензия; к вторичным — гипотензии при амилоидозе, диабете, опухолях, порфирии, спинной сухотке или авитаминозах.
Как первичные, так и вторичные ортостатические гипотензии могут быть связаны с повреждением афферентного, центрального или эфферентного звена регуляторных гемодинамических рефлексов. Афферентное звено этих рефлексов представляют рецепторы растяжения сердца и легочных сосудов, барорецепторы дуги аорты и афферентные волокна языкоглоточного и блуждающего нервов. Первыми нейронами центрального звена гемодинамических рефлексов являются нейроны солитарного тракта, которые имеют обширные восходящие и нисходящие проекции, в том числе на нейроны сосудодвигательного центра ретикулярной формации ствола мозга, голубоватого пятна продолговатого мозга, гипоталамуса, дорсального двигательного ядра блуждающего нерва и на преганглионарные симпатические нейроны боковых столбов спинного мозга. Эфферентное звено восстанавливающих артериальное давление рефлексов включает симпатические волокна артериальных и венозных сосудов, симпатические и парасимпатические волокна сердца.
Поражение эфферентного звена вегетативных рефлексов обнаруживают при идиопатической ортостатической гипотензии — медленно прогрессирующей болезни, характеризующейся, помимо гипотензии, нарушением потоотделения и терморегуляции, расстройством сфинктера мочевого пузыря, импотенцией, нарушением эрекции и эякуляции. Уровень норадреналина в крови при этой болезни много ниже нормы и он не повышается при вставании. Резко снижено содержание норадреналина и в окончаниях симпатических нервов, о чем свидетельствует факт от-344
г
сутствия подъема уровня норадреналина в крови после введения тира-мина. В то же время чувствительность органов-мишеней к норадреналину высокая, в связи с чем введение минимальных доз норадреналина вызывает чрезвычайно сильный подъем артериального давления.
Нарушение центральных звеньев, регулирующих гемодинамику вегетативных рефлексов, обнаруживают при множественной системной атрофии (синдром Шая—Дрейджера) — болезни, которая характеризуется не только вегетативными, но и экстрапирамидными, кортикобульбарными и мозжечковыми расстройствами. Содержание катехоламинов в гипоталамической и лимбической системах снижено. Уровень норадреналина в крови больных, находящихся в состоянии покоя, в норме, но он не повышается, когда пациенты меняют горизонтальное положение тела на вертикальное или просто встают со стула. В отличие от идиопатической формы ортостатической гипотензии введение тирамина больным с синдромом Шая—Дрейджера вызывает значительный подъем содержания норадреналина в крови.
Ортостатическая гипотензия может возникнуть в результате нарушения функции сосудистых а-адренорецепторов, что наблюдается при симпатикотонической ортостатической гипотензии: у больных, страдающих этой формой гипотензии, вставание вызывает чрезмерную «симпатическую реакцию» — отчетливую тахикардию, сильное побледнение кожи, повышение потоотделения. Однако, несмотря на это, артериальное давление поднимается со значительным опозданием. Функции р-ад-ренорецепторов при этом сохраняются, о чем свидетельствует замедленный подъем артериального давления в ответ на введение адреналина.
Вторичные нарушения афферентного звена гемодинамических рефлексов, приводящие к артериальной гипотензии, наблюдаются преимущественно при сахарном диабете, спинной сухотке, алкогольной нейропатии; вторичные изменения центрального звена — при опухолях мозга, церебральных инфарктах, энцефалопатиях, болезни Паркинсона, гидроцефалии; изменения эфферентного звена — при полиневропатиях в связи с сахарным диабетом, алкоголизмом, амилоидозом, инфекционных невритах, порфирии в связи с токсическим действием лекарств.
13.2. Расстройства функций мочевого пузыря
Пузырь и уретра иннервируются парасимпатическими, симпатическими и соматическими нервами. Парасимпатические нервные волокна из 2—4-го крестцовых сегментов подходят к пузырю в составе тазовых нервов и иннервируют гладкую мышцу тела пузыря (m.detrusor), шейку пузыря и уретру. Симпатические волокна берут начало в верхних поясничных сегментах, идут в составе гипогастрального нерва и иннервируют преимущественно основание пузыря и проксимальную уретру. Образованный поперечнополосатой мускулатурой наружный сфинктер уретры получает соматическую иннервацию через срамной нерв (n.pudendal) и находится под произвольным контролем. Тела соответствующих мотоней-эонов располагаются в верхних крестцовых сегментах.
345
Периодическое опорожнение мочевого пузыря может осуществляться рефлекторно с помощью однихтолько сегментарных механизмов спинного мозга, как это происходит в норме у детей раннего возраста. По мере созревания нервной системы главным центром регуляции становятся нейроны ретикулярной формации передней части моста, активность которых контролируется лобной корой больших полушарий и в некоторой степени другими отделами головного мозга.
Растяжение стенки пузыря возбуждает заложенные в ней механорецепторы. Соответствующая импульсация поступает по висцеральным афферентам в крестцовые сегменты спинного мозга и по восходящим путям в ствол мозга. Нисходящие сигналы из центра опорожнения мочевого пузыря в мосте активируют преганглионарные парасимпатические нейроны сегментов S2—S4, которые затем возбуждают постганглионарные нейроны в стенке пузыря. Гладкая мускулатура стенки сокращается, внутренний сфинктер раскрывается. Одновременно расслабляется наружный произвольный сфинктер пузыря, что является результатом торможения иннервирующих его крестцовых мотонейронов. Симпатические пузырные волокна не управляют мочеиспусканием, но контролируют сосудистый тонус и запирают внутренний сфинктер во время полового акта.
Нарушение нервной регуляции опорожнения мочевого пузыря возникает в связи с повреждениями афферентного, центрального или эфферентного звеньев управляющих опорожнением рефлексов.
Повреждение афферентных нервных волокон прерывает поступление в мозг сигналов о наполнении пузыря и делает рефлекторное опорожнение пузыря невозможным. Моча переполняет пузырь, давление внутри него растет, и когда оно преодолевает сопротивление сфинктеров, небольшое количество мочи выделяется из уретры — возникает периодическое недержание мочи. Стенка пузыря постепенно истончается, тонус детрузорной мышцы падает. Формируется атоничный пузырь, содержащий большое количество остаточной мочи. Повреждения афферентных пузырных волокон возникают обычно в связи с нейросифилисом («спинная сухотка») или при травмах спинного мозга.
Двустороннее поражение корковых путей, контролирующих центры опорожнения мочевого пузыря, приводит ктому, что теряется способность управлять началом опорожнения пузыря, хотя и сохраняется ощущение его наполнения. Формируется «незаторможенный нейрогенный пузырь» — недержание мочи. Незаторможенный пузырь обнаруживают при повреждении не только лобной коры больших полушарий, но и центров ствола головного мозга и базальных ганглиев. Он может быть, в частности, одним из первых симптомов болезни Паркинсона.
Изоляция спинномозговых центров опорожнения пузыря от надсегментарных центров в результате полного поперечного перерыва спинного мозга выше крестцовых сегментов приводит сначала к параличу пузыря. 346
Если крестцовые сегменты оказываются неповрежденными, непроизвольное рефлекторное опорожнение пузыря начинает восстанавливаться через несколько недель после травмы. После восстановления рефлекса возбудимость спинномозговых нейронов начинает расти — феномен гиперрефлексии спинальных рефлекторных дуг, утративших связь с высшими центрами. В результате опорожнение пузыря происходит чаще, чем в норме, уже при небольшом его наполнении, а рефлекс опорожнения может быть вызван раздражением «необычных» рефлексогенных зон, например, пощипыванием верхней части бедра. Нарушается также деятельность сфинктеров, что вызывает частичное недержание мочи.
13.3. Нарушение потоотделения
Прекращение потоотделения (ангидроз) возникает в результате повреждения белых соединительных веточек (после травмы или хирургического вмешательства), содержащих преганглионарные симпатические волокна, или при повреждении периферических нервов, которые содержат постганглионарные симпатические волокна. При этом паралич секреции потовых желез сочетается с исчезновением вазо- и пиломоторных рефлексов. Ангидроз можно обнаружить при сирингомиелии (см.), если патологический процесс образования кист в центральном канале вызовет гибель клеток боковых рогов спинного мозга.
Усиленное потоотделение (гипергидроз) может быть результатом местной аномалии (гипергидроз ладоней, гипергидроз лица во время еды, особенно если пища сдобрена пряностями). Гипергидроз может быть симптомом каузалгии — специального болевого синдрома, возникающего при повреждении периферических нервов. Церебральные нарушения, вызывающие гемиплегию, могут приводить к избыточному потоотделению на парализованной стороне тела.
Нарушение потоотделения может быть следствием полного перерыва спинного мозга. При этом тотчас после травмы потоотделение отсутствует в тех частях тела, которые иннервируются из сегментов, расположенных ниже места травмы, а после восстановления спинальных рефлексов в тех же сегментах потоотделение усиливается — возникает гипергидроз. В это время обильное потоотделение может быть вызвано раздражением кожи парализованных областей или раздражением висцеральных афферентов, например растяжением мочевого пузыря.
13.4. Нарушение вегетативной иннервации глаза
Вегетативная нервная система управляет мышцами оптической системы глаза — мышцей, изменяющей диаметр зрачка, и мышцей, изменяющей кривизну хрусталика, и, кроме того, мышцей, поднимающей веко. Последствия нарушений вегетативной регуляции этих функций суммированы в табл. 13.1.
347
Таблица 13 1
Нарушение вегетативной регуляции глаза
Управляемая Парасимпатикус Симпатикус ]
структура . ..... активация паралич активация паралич 1 . .
Зрачок (мышца, сокращающая зрачок) Хрусталик (цилиарная мышца) Мышца, поднимающая верхнее веко Слезные железы (ветви лицевого нерва) Сокращение (участвуют волокна глазодвигательного нерва) Аккомодация (участвуют короткие ветви реснитчатого нерва) Слезоотделение Расширение зрачка в результате преобладания симпатической активности Отсутствие аккомодации Сухость роговицы Расслабление Эффект не выражен Нормальное открытие глаза Эффект не выражен Сокращение зрачка в результате преобладания парасимпатической активности Эффект не выражен Птоз Эффект не выражен
Повреждение симпатических волокон, иннервирующих лицо, приводит к появлению синдрома Горнера, который характеризуется ипсилатеральным миозом, птозом, энофтальмом (западение глазного яблока), расширением сосудов и ангидрозом лишенной симпатической иннервации части лица.
Синдром Горнера возникает чаще всего при повреждении симпатических волокон, берущих начало в первом грудном сегменте спинного мозга. Начинающиеся здесь преганглионарные симпатические волокна проходят прямо над верхушкой легкого, в связи с чем они повреждаются при опухолях и других болезнях верхушки легкого, а также при патологии плечевого сплетения.
Расстройства симпатической и парасимпатической иннервации глаза выявляют при нейросифилисе в форме «зрачка Аргайла—Робертсона». Такой зрачок сужен и не реагирует на свет, но сохраняет способность к аккомодации. Причиной расстройств, вероятнее всего, являются повреждения среднего мозга.
13.5. Вегетативные расстройства, возникающие при повреждении гипоталамуса
Важнейшим центром регуляции внутренней среды организма является гипоталамус — область головного мозга, располагающаяся вент-ральнее таламуса, образующая дно третьего желудочка.
348
К числу регулируемых гипоталамусом функций относятся терморегуляция, поддержание водно-электролитного баланса, регуляция полового созревания, приема воды и пищи, цикла сон—бодрствование. Гипоталамус регулирует эти функции вследствие влияния на эндокринную, соматическую и вегетативную нервную системы.
В гипоталамусе берут начало нисходящие нервные волокна, которые управляют симпатическими и парасимпатическими ядрами в спинном мозге и в стволе мозга; нервные веточки, контролирующие высвобождение гормонов передней долей гипофиза, и аксоны, которые прямо высвобождают гормоны в заднюю долю гипофиза. Гипоталамус получает информацию от многих структур, в том числе от высших центров мотивационной системы — коры головного мозга и ретикулярной формации. Активность гипоталамуса определяется также концентрацией глюкозы и инсулина в крови.
В экспериментах на животных электрическое раздражение латеральных и задних отделов гипоталамуса вызывает вегетативные реакции, обусловленные вовлечением симпатической нервной системы: увеличение частоты сердечных сокращений, подъем АД, расширение зрачка, взъерошивание шерсти, торможение перистальтики кишечника и тонуса мочевого пузыря. Ядра заднего гипоталамуса ответственны также за поведенческие реакции «ложной ярости», которые обнаруживают у животных, когда эта область высвобождается из-под контроля вышележащих центров. Разрушение заднего гипоталамуса вызывает летаргию и парасомнию
Стимуляция ядер бугра активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы. Это приводит к урежению сердечных сокращений, увеличению времени проведения по атриовентрикулярному пучку, усилению перистальтических движений желудка и тонуса пузыря Повреждение области бугра может сопровождаться геморрагическими эрозиями слизистой оболочки тела желудка Гипоталамус воздействует на высвобождение гонадотропных гормонов из гипофиза, а разрушение бугра может вызвать адипозогенитальную дистрофию, характеризующуюся значительным ожирением и атрофией половых органов
Гипоталамус участвует в регуляции температуры тела, поэтому расстройство его функции может вызвать дрожь, потоотделение, изменение тонуса сосудов и другие реакции. В переднем гипоталамусе имеется центр регуляции теплоотдачи и повреждения этой области могут вызвать гипертермию Существует центр, регулирующий продукцию и консервацию тепла, и повреждение этого центра приводит к тому, что температура тела становится равной температуре окружающей среды Гипоталамус участвует в регуляции обмена воды: нейроны супраоптического ядра продуцируют вазопрессин, который затем поступает по аксонам этих нейронов в заднюю долю гипофиза, где хранится в форме нейросекреторных гранул. Гипоталамус контролирует цикл сна, используя связи с корой головного мозга и ретикулярной формацией Важную роль в этом отношении играет задний гипоталамус, включая сосцевидные тела. Повреж
349
дения этих структур вызывают сонливость или изменения ритма сна, а повреждения переднего гипоталамуса — бессонницу.
Гипоталамические синдромы
Ожирение. Ожирение и связанная с ним обычно гипоплазия или атрофия половых органов могут быть симптомом повреждений гипоталамуса, возникающих в результате различных патологических процессов в головном мозге, в том числе аденомы гипофиза, краниофарингеомы,, растяжения дна третьего желудочка при гидроцефалии, инфекций центральной нервной системы. Известна также идиопатическая форма адипозогенитальной дистрофии, признаки которой выявляют сразу после рождения.
Кахексия (диэнцефальное истощение). Кахексия является более редким симптомом повреждения гипоталамуса, чем ожирение. Ее обнаруживает, в частности, при опухолях, расположенных над турецким седлом, на поздних стадиях синдрома Паркинсона и как следствие летаргического энцефалита. Описан синдром гипоталамического истощения у детей, обычно выявляемый у детей до 2-х лет. Синдром чаще всего обусловлен опухолями промежуточного мозга или зрительного нерва.
Сексуальные функции. Повреждение гипоталамуса или гипофиза может приводить к задержке развития или к обратному развития половых желез. Сексуальный инфантилизм, или (у взрослых) импотенция и аменорея обычно сопровождаются ожирением. Утрата сексуальных желаний без органических изменений половых желез может возникнуть при опухолях основания мозга и в связи с деструктивными изменениями мозга различной этиологии.
Несахарный диабет. Нейроны супраоптических и паравентрику-лярных ядер гипоталамуса продуцируют антидиуретический гормон, который по нисходящим аксонам этих нейронов попадает в заднюю долю гипофиза, где и накапливается. Повреждение серого бугра, вызванное травмами черепа, инфекциями или опухолями мозга, может обусловить нарушение выработки или высвобождения антидиуретического гормона и приводить к несахарному диабету.
Расстройства сна. Повреждение серого бугра вызывает либо постоянную сонливость, либо пароксизмальные приступы сонливости. Предполагают, что гипоталамус может быть ответственным за синдром периодической сонливости и полифагии, который чаще всего характерен для мужчин пожилого возраста.
Глава 14. Боль
Проблема боли занимает особое место в теоретической и практической медицине. Боль, особенно хроническая, не только причиняет тяжелые психические страдания, но и способствует прогрессии соматических болезней. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что боль угнетает механизмы иммунитета, ускоряет рост опухолей. Наконец боль — крупная социальная проблема, поскольку весьма значительны затраты, связанные с ее диагностикой и лечением.
Боль можно определить как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным (реальным) или возможным (потенциальным) повреждением тканей.
Обычно боль возникает при повреждении, однако в ряде случаев боль возникает под влиянием потенциально повреждающих стимулов раньше, чем возникнет повреждение, что позволяет ее рассматривать как сигнал о предстоящем повреждении. Лучшие доказательства этому дают результаты исследования болевой чувствительности при градуальном нагревании кожи. Подавляющее большинство испытуемых начинают ощущать боль тогда, когда температура кожи достигает 45 “С. Именно при такой температуре, если ее поддерживать достаточно длительное время, появляется ожог кожи. Если же действие тепла прекратить сразу после возникновения боли, заметного повреждения кожи не наступает.
Как отмечено выше, боль является не только сенсорным, но и эмоциональным переживанием. Этим подчеркивается, что боль —прежде всего хроническая, оказывает глубокое воздействие на психику больного и может стать фактором, определяющим (мотивирующим) все его поведение, все действия и поступки. В этом отношении переживание боли близко к таким переживаниям, как голод или жажда.
Болевые рецепторы. Ч. Шеррингтон (1906) впервые предположил существование рецепторов, специализирующихся на предупреждении организма о повреждении. Он предложил называть такие рецепторы но-цицепторами (от латинского посео, посеге — вредить, повреждать). Теперь установлено, что роль ноцицепторов выполняют свободные окончания тонких миелинизированных афферентных волокон группы А-дельта и немиелинизированных афферентных волокон группы С. Афферентные волокна группы А-дельта имеют диаметр от 1 до 4 мкм и проводят импульсы со скоростью 5—30 м/с, а волокна группы С — диаметр меньше 1 мкм и проводят возбуждение со скоростью 0,5—2 м/с. Ноцицептивные окончания афферентных волокон группы А-дельта активируются сильными ме-
I 3 3d к 731
351
ханическими и термическими стимулами. Их активация сопровождается ощущением острой, колющей, хорошо локализованной боли. Окончания афферентных волокон группы С возбуждаются главным образом химическими веществами, образующимися в очаге повреждения, а также и сильными механическими, и термическими стимулами. Эти окончания называют полимодальными ноцицепторами. Их возбуждение сопровождается возникновением плохо локализованной, медленно нарастающей, жгучей боли. Вещества, возбуждающие ноцицепторы, называют алгези-рующими агентами. К их числу принадлежат многие медиаторы воспаления, такие, как гистамин, серотонин, брадикинин, ионы калия, ионы водорода, АТФ, аденозин.
Периферические проводники болевой чувствительности — афферентные волокна группы А-дельта и группы С —- являются периферическими отростками первичных чувствительных нейронов, тела которых располагаются в спинальных ганглиях. Центральные аксоны этих нейронов входят в спинной мозг в составе дорсальных корешков. Войдя в мозг, каждое ноцицептивное волокно делится на нисходящую и восходящую веточки. В свою очередь каждая из этих ветвей соответственно поднимается или опускается на один-три сегмента в составе лиссауэровского тракта, после чего образует синаптические контакты с нейронами дорсального рога. Одна из групп ноцицептивных волокон контактирует с наиболее поверхностно расположенными нейронами дорсального рога — нейронами I и II пластинок. Другие ноцицептивные волокна проникают в глубь серого вещества и оканчиваются на нейронах основания дорсального рога, главным образом на нейронах V и VII пластинок. Многие из нейронов I пластинки отвечают исключительно или преимущественно на но-цецептивные стимулы. Их называют специфическими ноцицептивными нейронами. Нейроны основания дорсального рога отвечают как на ноцицептивные, так и на неноцицептивные — механические и термические раздражения. Их относят к нейронам «широкого динамического диапазона», или к нейронам с множественными рецептивными полями.
Медиаторы ноцицептивных нейронов. Передача ноцицептивной информации с первичных афферентных волокон на нейроны дорсального рога осуществляется при участии двух типов нейромедиаторов — возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой) и нейропептидов (вещества Р и др.).
В значительной части ноцицептивных афферентов аминокислотные и пептидные медиаторы сосуществуют, хотя могут высвобождаться изолированно.
Вещество Р и другие нейропептиды высвобождаются не только из центральных, но и из периферических окончаний ноцицептивных нейронов. Высвобождаемые на периферии нейропептиды участвуют в воспалительных реакциях. Они способствуют развитию гиперемии, увеличивают проницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток.
352
Центральные пути проведения болевой чувствительности. Аксоны ноцицептивных нейронов дорсального рога переходят на противоположную сторону в составе передней комиссуры, расположенной кпереди от центрального канала. Затем они направляются в головной мозг, формируя спиноталамический тракт (СТТ), занимающий переднебоковые отделы белого вещества спинного мозга. Внутри СТТ можно выделить две части: новый — неоспиноталамический тракт, расположенный лате-рально, и старый — палеоспиноталамический тракт, расположенный медиально. Волокна неоспиноталамического тракта оканчиваются преимущественно в вентробазальных ядрах таламуса, нейроны которых проецируются в соматосенсорную кору (SI, SII) больших полушарий. Активация этого тракта — латеральной системы боли — ответственна как за само ощущение, так и за качественную оценку и локализацию боли. Восходящие волокна палеоспиноталамического тракта оканчиваются первоначально на нейронах ретикулярной формации ствола мозга, которые посылают аксоны к интраламинарным ядрам таламуса и к другим отделам мозга. (Поэтому палеоспиноталамический тракт было бы правильнее называть спиноретикулоталамическим трактом). Нейроны интраламинарных ядер таламуса проецируются в лимбическую и лобную кору. Активация палеоспиноталамического тракта — медиальной системы боли — ответственна за аффективный и мотивационный компоненты боли. Небольшая часть восходящих аксонов ноцицептивных нейронов спинного мозга, примыкающих к спиноталамическому тракту, оканчивается в верхних и нижних буграх четверохолмия, формируя спинотектальный тракт.
Модуляция боли. Восприятие боли может сильно меняться под влиянием лекарств, дополнительных ноцицептивных и неноцицептивных раздражений, а также в связи с эмоциональными переживаниями. Такая изменчивость (пластичность боли) обусловлена существованием специальных модулирующих боль механизмов, которые действуют во всех синаптических реле в путях проведения болевой чувствительности и даже на уровне периферических болевых рецепторов.
Важнейшим центром модуляции боли является область среднего мозга, расположенная вокруг сильвиевого водопровода.
Электрическая стимуляция околоводопроводного серого вещества (ОСВ) у животных и человека вызывает глубокую аналгезию, которая сохраняется длительное время после прекращения раздражения. Вызываемая таким образом стимуляционная аналгезия обусловлена двумя главными механизмами: изменением аффективного компонента боли и торможением ноцицептивных нейронов в спинном мозге. Изменение аффективного компонента боли выражается в том, что она перестает беспокоить больного. Вероятнее всего, это происходит потому, что нейроны ОСВ изменяют поток ноцицептивной информации к лимбической коре мозга, воздействуя на интраламинарные ядра таламуса. Известно, что
353
лимбическая кора является важнейшей частью системы, ответственной за эмоциональную окраску ощущений. Тормозящее действие ОСВ на нейроны спинного мозга опосредуется двумя ядрами продолговатого мозга — большим ядром шва (nucleus raphe magnus) и голубоватым пятном (locus ceruleus). В обоих ядрах имеются нейроны, аксоны которых идут в дорсальные рога спинного мозга.
Нисходящие аксоны серотонинергических нейронов большого ядра шва возбуждают нейроны желатинозной субстанции, короткие аксоны которых образуют синаптические контакты с пресинаптическими окончаниями первичных ноцицептивных волокон в спинном мозге. Вещества, высвобождающиеся из окончаний нейронов желатинозной субстанции, тормозят высвобождение возбуждающих нейромедиаторов из окончаний ноцицептивных нейронов — осуществляют пресинаптическое торможение возбуждающего действия импульсов в ноцицептивных афферентах на вторичные ноцицептивные нейроны.
Нисходящие аксоны норадренергических нейронов голубоватого пятна образуют прямые синаптические контакты с ноцицептивными нейронами дорсальных рогов и вызывают прямое постсинаптическое торможение этих нейронов. В обоих случаях имеет место блокада передачи ноцицептивной информации на уровне первого синаптического реле в спинном мозге.
Вызываемая раздражением ОСВ стимуляционная аналгезия во многих отношениях сходна с аналгезией, возникающей после введения морфина. Это объясняется тем, что при раздражении центров стимуляционной аналгезии высвобождаются так называемые эндогенные опиоидные пептиды, специфически воздействующие через свои рецепторы на те же клетки, что и экзогенный морфий. Известно три семейства эндогенных опиоидных пептидов — эндорфины, энкефалины идинорфины, каждое из которых происходит от одного из трех более крупных белков-предшественников — проопиомеланокортина, проэнкефалина и продинорфина соответственно. Эндогенные опиоидные пептиды обнаружены в различных структурах нервной системы, участвующих в передаче или в модуляции ноцицептивной информации, — в дорсальных рогах спинного мозга, продолговатом мозге, ОВС, гипоталамусе, а также в нейроэндокринных железах — гипофизе и надпочечниках. По крайней мере часть нейронов желатинозной субстанции, вызывающих пресинаптическое торможение передачи ноцицептивной информации с первичных афферентов на вторичные нейроны, относится к энкефалинергическим нейронам.
Первоначально считали, что вызванная активацией эндогенной опиоидной системы аналгезия обусловлена воздействием опиоидных пептидов исключительно на центральные звенья системы восприятия боли. Теперь установлено существование опиатных рецепторов на мембране периферических окончаний воспринимающих боль тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон кожных нервов.
Рецепторы синтезируются внутри тел соответствующих чувствительных нейронов, расположенных в спинальных ганглиях, после чего транс-354
портируются с током аксоплазмы в окончания центральных и периферических отростков этих нейронов, где и экспрессируются на поверхности мембраны. Взаимодействие периферических опиатных рецепторов с агонистами приводит к падению возбудимости ноцицептивных окончаний и блокаде проведения нервных импульсов.
Периферическое действие опиоидов трудно обнаружить в нормальных тканях, но легко в тканях, где развивается воспаление. Это объясняется несколькими обстоятельствами. Во-первых, уже через несколько часов, а иногда и через несколько минут после начала воспаления разрушается периневрий — относительно непроницаемый соединительнотканный барьер, окружающий периферические нервные волокна, что облегчает доступ к опиатным рецепторам. Во-вторых, в месте воспаления происходит разрастание — «спрутинг» — нервных терминалей, увеличивается число их концевых разветвлений. В-третьих, неактивные в обычных условиях опиатные рецепторы активируются в связи с изменениями физико-химических свойств среды в очаге воспаления, например в связи с изменением pH.
Спустя несколько дней после начала воспаления выявляют еще один процесс, облегчающий периферическое действие опиоидов, — увеличивается синтез опиатных рецепторов в телах чувствительных нейронов и их транспорт на периферию. В результате растет число опиатных рецепторов на мембране окончаний ноцицептивных волокон в зоне воспаления.
Наиболее вероятным источником эндогенных лигандов для периферических опиатных рецепторов служат клетки иммунной системы, инфильтрирующие ткани в очаге воспаления: макрофаги, моноциты, Т- и В-лим-фоциты, которые синтезируют все три известных типа эндогенных опиоидных пептидов — эндорфины, энкефалины и в слабой степени ди-норфин. Одним из агентов, стимулирующих высвобождение опиоидных пептидов из этих клеток, является интерлейкин-1 —важнейший медиатор воспаления В экспериментах на животных интерлейкин-1 оказывает выраженное периферическое обезболивающее действие при аппликации к месту воспаления.
Таким образом, очевидно, что воспалительный процесс вносит существенные изменения в периферические механизмы восприятия боли. Многие из них ослабляют действие образующихся в месте воспаления алгезирующих агентов. Совершенно особая (и неожиданная!) роль при этом принадлежит макрофагам и лимфоцитам, которые не только распознают и уничтожают микроорганизмы и немикробные чужеродные частицы, но и синтезируют опиоидные пептиды, оказывающие периферическое анальгетическое действие.
Нарушение болевой чувствительности. Нарушения болевой чувствительности обнаруживаются в форме снижения и полной потери болевых ощущений — гипалгезии, аналгезии, в форме повышения болевой чувствительности — гипералгезии, а также в виде различных центральных и периферических болевых синдромов.
355
Аналгезии возникают при перерыве путей проведения болевой чувствительности, например при ранениях периферических нервов. При этом в случае перерыва смешанного нерва наряду с болевой утрачиваются и другие виды чувствительности, а кроме того, возникает паралич скелетных мышц, обусловленный травмой двигательных нервных волокон.
Пути проведения болевой чувствительности в спинном мозге не совпадают с путями проведения проприоцептивной и тактильной чувствительности, но частично совпадают с путями проведения температурной чувствительности. В связи с этим ограниченное повреждение спинного мозга может вызвать диссоциированную утрату чувствительности. Так бывает, например, при сирингомиелии — болезни, характеризующейся образованием расширений (кист) внутри центрального канала спинного мозга и пролиферацией окружающих центральный канал астроцитов.
Это вызывает повреждение передней белой комиссуры спинного мозга, где перекрещиваются аксоны ноцицептивных и температурных нейронов, и двустороннюю потерю болевой и температурной чувствительности. Повреждаются, как правило, шейные сегменты, поэтому расстройства чувствительности охватывают прежде всего кожу рук, верхней части груди, спины, шеи. Причиной избирательной аналгезии могут быть также ранения переднебоковых отделов спинного мозга, где располагаются волокна спиноталамического тракта, проводящего болевую чувствительность.
Термином «гипералгезия» обозначают повышение болевой чувствительности кожи. Кожная гипералгезия имеет, как правило, ограниченное поле и может проявляться в том, что уже слабые, не вызывающие повреждения воздействия, например легкое прикосновение, вызывают боль.
Различают первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия обнаруживается при разного рода воспалениях кожи, и область ее распространения обычно совпадает с областью воспалительной гиперемии. Первичные гиперал гезии характеризуются снижением порога для возбуждения ноцицепторов. Они возникают одновременно с появлением в зоне воспаления веществ, повышающих чувствительность ноцицепторов. Один из примеров первичной гипералгезии — гипералгезия кожи после солнечного «загара».
Вторичная гипералгезия не связана с изменением порога для возбуждения ноцицепторов, но характеризуется тем, что сверхпороговые ноцицептивные стимулы вызывают чрезвычайно неприятные болезненные ощущения. Полагают, что вторичная гипералгезия обусловлена сен-ситизацией вторичных ноцицептивных нейронов дорсальных рогов спинного мозга, возникающей в результате существенных изменений механизмов синаптической передачи.
Выше указывалось, что передача ноцицептивной информации с первичных афферентных волокон на вторичные нейроны в спинном мозге осуществляется с участием возбуждающих аминокислот и нейропептидов. Аминокислоты высвобождаются из пресинаптических окончаний ноцицептивных афферентов в ответ на слабые и кратковременные ноцицеп-356
тивные стимулы; аминокислоты в сочетании с нейропептидами — в ответ на сильные и продолжительные или повторные ноцицептивные раздражения. Продолжительное совместное действие аминокислот и пептидов вызывает во вторичных нейронах состояние гиперчувствительности (сенситизации), которое проявляется в том, что они отвечают интенсивной импульсацией уже на слабые раздражения периферических рецепторов.
Болевые синдромы. Боль в регенерирующем нерве. Регенерирующие нервы могут стать источником постоянных мучительных болей, особенно если регенерации препятствуют соединительнотканные рубцы или смещения центрального и периферического отрезков ствола перерезанного нерва относительно друг друга. В таких случаях на конце центральной культи регенерирующего нерва возникает неврома — особая опухоль, образованная тонкими, патологически ветвящимися и переплетающимися между собой веточками регенерирующих чувствительных, двигательных и симпатических волокон.
Окончания регенерирующих афферентных волокон группы С высокочувствительны к гистамину, брадикинину и адреналину, а также к механическим деформациям, поэтому невромы становятся источником интенсивной импульсации ноцицептивных волокон, которая возникает «спонтанно» или под влиянием механических стимулов. В происхождении «спонтанных» болей определенную роль играют катехоламины и, возможно, АТФ, которые высвобождаются из окончаний регенерирующих симпатических волокон и возбуждают ноцицептивные афференты.
Каузалгия — жгучая боль, возникающая обычно после ранений крупных нервов (большеберцового, срединного), богатых симпатическими волокнами. Каузалгия появляется при неполном перерыве нерва и даже в тех случаях, когда целостность нервного ствола не нарушается, но повреждаются ткани, расположенные вблизи нерва. Непереносимые каузал-гические боли могут быть спровоцированы легкими прикосновениями к раненой конечности, но могут возникать и спонтанно. Механизмы каузал-гии не ясны. Возможно, что в ее формировании определенную роль играют патологические «эфаптические» — синаптоподобные — связи между симпатическими и ноцицептивными волокнами, образующиеся в месте травмы нерва. В местах эфаптических контактов из симпатических волокон могут выделяться вещества, способные возбуждать ноцицептивные волокна. В отдельных случаях каузалгию удается снять региональной симпатэктомией.
Фантомные боли. Фантом —• ощущение присутствия ампутированного органа — выявляют почти у всех людей, перенесших ампутацию. В возникновении фантомных болей участвуют как периферические, так и центральные механизмы. Периферические механизмы могут быть сходны с таковыми, ответственными за появление болей в регенерирующием нерве. Одним из центральных механизмов может быть увеличение возбудимости нейронов дорсальных рогов спинного мозга, обусловленное их частичной денервацией, связанной с перерезкой нервов при ампута
357
ции. Лишенные афферентного контроля нейроны дорсальных рогов генерируют длительные самоподдерживающие разряды, что вызывает ощущение боли.
Таламический синдром развивается при повреждениях таламуса, вызванных чаще всего тромбозом сосудов, снабжающих заднебоковые отделы зрительного бугра. Характеризуется расстройством движений и нарушением (извращением) всех видов соматической чувствительности на стороне, противоположной повреждению. Возникающие при этом боли имеют диффузный характер и чрезвычайно сильную негативную эмоциональную окраску. Полагают, что таламические боли появляются в результате нарушения баланса между ноцицептивными и неноцицептивными импульсами, поскольку на таламических нейронах конвергируют пути проведения различных видов чувствительности.
Боль и мышечный тонус. Вызванное разными причинами длительное усиление тонуса скелетных мышц сопровождается болью, которая обусловлена возбуждением мышечных ноцицепторов алгезирующими агентами, накапливающимися в мышце при ее длительном сокращении — брадикинином, серотонином, простагландинами, ионами водорода. Возбуждение ноцицепторов в свою очередь рефлекторно усиливает мышечное напряжение, создавая тем самым порочный круг, способствующий сохранению боли. Подобный механизм действует, в частности, при некоторых видах головной боли.
Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы
В зависимости от локализации и характера процесса механизмы нарушения функции желез внутренней секреции могут быть различными Можно выделить три основных патогенетических пути.
1) нарушение центральных механизмов регуляции функции железы;
2) патологические процессы в самой железе и
3) периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов.
15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции
Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфекционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические повреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизарной и парагипофизарной регуляции функции желез внутренней секреции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вторично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. Здесь необходимо отметить большую роль психической травмы и других стрессовых состояний. Так, например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин. С. П. Боткин, подчеркивая особую роль психической травмы в развитии гипертиреоза, рассматривал его как заболевание «центрального черепно-мозгового характера».
Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является основной для функции щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез. Первая ступень включает образование в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов, или рилизинг-факторов (от англ, release — высвобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиреос-
359
татин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего тропного гормона. Вторая ступень начинается с образования в аденогипофизе тропных гормонов — соматотропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Тиреотропин, гонадотропин, адренокортикотропин стимулируют в соответствующих железах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ инициирует в тканях образование соматомединов — полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Эти полипептидные гормоны осуществляют генерализованное и относительно длительное влияние.
Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а возможно, и усиление продукции статина вызывают нарушение выработки соответствующего тропного гормона в аденогипофизе.
Например, угнетение секреции гонадолиберинов приводит к недостаточному образованию гонадотропинов, угнетение секреции тироли-берина — к недостаточному образованию тиреотропина и т.д.
Первичное поражение лимбических структур головного мозга с расстройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовлечением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего повышенная концентрация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе.
Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной системы являются сосудистые поражения. Например, при поражении портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез.
Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является в основном нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь их регуляции; в реализации функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не только ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.
Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дисфункции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты на-360
рушения их функции. Гипофункция — снижение образования гормонов данной железой, гиперфункция — усиление их образования. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают плюриглан-дулярным процессом. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо тотальными, когда изменяется секреция всех гормонов, продуцируемых данной железой.
Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой патологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с развитием ожирения.
Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принимают участие несколько факторов:
• недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окисление;
• поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира из жировых депо;
• усиление образования или активности инсулина, который стимулирует переход углеводов в жиры.
Роль механизма обратной связи. Независимо от характера патогенетического пути нарушения функций желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, что может стать причиной других расстройств. Механизм обратной связи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности желез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый параметр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на два типа.
Первый тип: регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что повышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего либерины, и образование последних уменьшается. Это тормозит синтез тропного гормона гипофиза и активность соответствующей периферической железы. При уменьшении концентрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.
361
Второй тип: регулируемым параметром является не концентрация гормона, а содержание регулируемого вещества, например концентрация глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность железы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует непосредственно на данную железу. Знание принципа механизма обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений.
По принципу механизма обратной связи может возникнуть торможение функции (или даже атрофия) железы при лечении теми или иными гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов. С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атрофию коры надпочечников.
Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на организм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождаются активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым условиям. Развитие стрессовых состояний после длительного применения кортикостероидов может обусловить острую надпочечниковую недостаточность.
При расстройстве центрального механизма регуляции нарушается и механизм обратной связи, в результате изменение концентрации гормона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например, при болезни Иценко—Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина. Это ведет к повышенной его секреции и как следствие — к увеличению продукции АКТГ.
Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуляцию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4—10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или центральной нервной системе.
15.2. Патологические процессы в железах
Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.
Инфекционные процессы и интоксикации. Острые инфекционные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутренней секреции. Например, менингококковая инфекция может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная патология может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными нек
362
розами в надпочечниках. Эпидемический паротиту взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 30—50 % случаев заканчивается одно- или двусторонней атрофией яичек. Яички могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболевания, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При туберкулезе происходит постепенное разрушение ткани железы в связи створожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе — в связи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации процесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. Локализация в паращитовидных железах вызывает гипопаратиреоз и т.д.
Опухолевые процессы в железах — один из частых патологических процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиться влюбой железе. Характер расстройств определяется свойством и качеством секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Некоторые опухоли не секретируют гормона, а лишь сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это проявляется гипофункцией соответствующей железы, как, например, при хромофобных аденомах гипофиза. Среди различных опухолей гипофиза эта опухоль встречается чаще. Она не секретирует гормона, но сдавливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция тропных гормонов, что обуславливает гипофункцию половых желез, щитовидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.
При эозинофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходящей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество соматотропина.
В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей — к акромегалии (от греч. akros — крайний, megas — большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста. Одновременно увеличиваются внутренние органы. При базофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходящей из базофильных клеток, продуцируется избыточное количество адренокортикотропина. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкотизолизма. Этот же синдром может быть вызван и опухолью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточное количество кортизола. Определенную роль в развитии указанных изменений при этом синдроме играет механизм обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни-
363
Кортизол
Рис. 15. 1. Механизмы развития гиперкортизолизма.
А — саморегуляция продукции кортизола в норме, Б — при аденоме пучковой зоны коры надпочечников, В — при снижении чувствительности гипоталамических центров, регулирующих образование кортиколиберина, Г — при базофильной аденоме гипофиза
ка механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это приводит к атрофии второго — нормального — надпочечника (рис. 15.1).
При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усиливается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, это ведет к преждевременному половому созреванию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается сперматогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.
Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормоны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных синдромов. При этом изменения зависят в значительной степени от пола, возраста и характера секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:
• гетеросексуальный, когда у данного пола избыточно образуются половые гормоны противоположного пола;
• изосексуальный, наблюдаемый при раннем или избыточном образовании половых гормонов, присущих данному полу.
Чаще гетеросексуальный адреногенитальный синдром развивается у женщин, при этом опухоль продуцирует избыточные количества андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому половому гормону. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят продукцию гонадотропинов. Это приводит к атрофии яичников и как следствие — к атрофии вторичных женских половых органов. Под влиянием андрогенов развиваются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика пациентов.
364
Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описаны аденомы, одновременно разбивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника будет зависеть от количества и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семейный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлингера—Элл исона (синдром ульцерогенных аденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекре-тирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желудочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.
Железа внутренней секреции может быть не только источником опухоли, но и местом метастазирования опухолей из других органов. В этих случаях растущая опухоль сдавливает железу, вызывает ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого дает метастазы не только в кости, но и в надпочечники, а ракжелудка — нередко в яичники (так называемый крукенбергский рак яичников).
Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных органов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной железе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовидной железы или бронхогенный рак начинают продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое изменение фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время которой происходит депрессия тех участков генома клетки, которые у дифференцированных клеток не функционируют.
Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов. Биосинтез любого гормона представляет сложный процесс, в котором принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермента, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующего гена. Мутация гена может привести к нарушению образования апофермента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последовательный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следующим расстройствам:
• развивается гипофункция железы;
• некоторые промежуточные продукты, образующиеся в процессе метаболизма, начинают выделяться в кровь и оказывают специфический патофизиологический эффект;
• нарушается механизм обратной связи, что может приводить к возникновению дополнительных патологических процессов. Иллюстрацией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 15.1 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола.
В настоящее время хорошо изучены два механизма нарушения образования кортизола в связи с дефицитом ферментов — 21 -гидроксила-
365
Холестерин 17а-окси прогестерон—|—►17а-СЖСИ-11 дезоксикортикостерон
Прегненолон
Кортизол
Андрогенные гормоны
П-дезоксикортикостерон
кортикостерон
Схема 15.1. Места блокады биосинтеза кортизола.
зы или 1 ip-гидроксилазы. При дефиците 21-гидроксилазы(1) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипро-гестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что в свою очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады, но так как кортизол не образуется, вся эта стимуляция переключается на образование Д4-андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь значительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены, действуя по механизму обратной связи регуляции развития половых желез, приводят к атрофии последних как у мальчиков, так и у девочек. Дефект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже заложены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и развитие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созревания.
Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11(3-гидроксилазы(И). В этом случае кортизол также не образуется, но в отличие от предыдущего синдрома накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17сс-окси-11-дезоксикортикостерона, первый из которых обладает минералокортикоидной активностью, что ведет к повышению кровяного давления. Этот патогенетический механизм можно блокировать введением глюкокортикоидов. Они тормозят образование АКТГ, уменьшая тем самым образование андрогенов.
Биосинтез тиреоидных гормонов в клетках фолликулярного эпителия щитовидной железы также является сложным процессом. В общих чертах он представлен на схеме 15.2.
Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать I131 при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достигается введением в организм небольших доз йодида калия, который благодаря повышению его концентрации в крови в силу диффузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахватывающей системы. II — блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод
366
Схема 15.2. Места блокады биосинтеза тироидных гормонов.
сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тирозин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. Ill—-дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов — МИТ и ДИТ и следовыми количествами Т3 и Т4. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV —дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется угнетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.
Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному образованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.
15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов
Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других) заболеваний играют периферические механизмы, определяющие активность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменяться либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соответствует их гипер- или гипофункции соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гормонов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и механизма действия.
Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная форме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клетках-мишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Например, в физиологических усло
367
виях в плазме крови кортизол и кортикостерон связаны белками более чем на 90 % и лишь незначительное количество этих кортикостероидов находится в свободном состоянии.
Общее количество циркулирующего тироксина в организме составляет: связанного — 1 г, свободного — 0,001 мг при его концентрации в сыворотке крови 0,1 мкг/л.
Таким образом, концентрация свободной формы гормона очень незначительна по отношению к связанной.
По современным представлениям все гормоны по механизму их действия на клетки-мишени можно разделить на две группы. К первой группе относятся гормоны дистантного действия: белковые и пептидные гормоны, катехоламины, а также ряд биогенных аминов. Эти гормоны связываются на поверхности клетки-мишени с соответствующим рецептором и управляет обменными процессами с поверхности клетки, что обусловливает ряд биохимических изменений, приводящих к образованию вторичного посредника. Обычно это выражается в активации аденилатциклазной системы и накоплении циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний в свою очередь запускает следующую цепь процессов, важнейшими звеньями которой являются активация протеин-киназ и фосфорилирование белковых субстратов. По такому механизму, в частности, катехоламины регулируют интенсивность гликогенолиза. Специфичность ответа клетки на тот или иной гормон определяется специфичностью рецептора, который связывается только со своим гормоном, атакже природой специфических для клетки протеинкиназ и белковых субстратов.
Вторая группа гормонов проникает в клетку, где оказывает свое действие. Эту группу можно обозначить как группу гормонов «непосредственного» действия. В их число входят андрогены, эстрогены, прогестины, ; кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образования соответствующего фермента. Однако ряд эффектов осуществляется другими путями, не связанными с влиянием на активность генов.
В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена. Первое звено — связывание поступившего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона. Второе звено — модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществления следующего — третьего звена. Третье звено — проникновение стероида в комплексе в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хроматина.
Общий принцип механизма влияния гормонов непосредственного действия можно проиллюстрировать на примере глюкокортикоидов. Гор-мон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы. Очевидно, связывается неметаболи-зированный гормон, так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой. Об этом свидетельствует и тот 368
факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия. Рецепторные белки обладают высоким сродством к стероиду, выраженной специфичностью и малой емкостью. Поэтому данный вид связывания называют специфическим. В зависимости от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 на одну клетку.
Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида в разных тканях неодинаково. Так, растворимая фракция клеток вилочковой железы связывала в 3 раза больше три-амсинолона, чем такие же фракции из коры головного мозга и яичек.
Глюкокортикоидные рецепторы (ГР) относятся к суперсемейству стероид-ядерных регуляторных протеинов, которые функционируют как лигандактивируемые факторы транскрипции. Молекула ГР состоит из 777 аминокислотных остатков. На карбоксильном конце молекулы находится гормонсвязывающий участок. Аминотерминальная часть молекулы участвует в активации транскрипции, а через небольшой срединный модуль происходит связывание ГР с соответствующим местом на ДНК. В цитоплазме ГР в не связанном с гормоном состоянии представляют собой гетерогенные комплексы, состоящие из собственно рецептора и связанных с ним по крайней мере четырех белков теплового шока.
Роль последних заключается в поддержании конформации ГР в состоянии, подходящем для связывания гормона и предупреждения транслокации не связанного с гормоном ГР в ядро. После связывания ГР с гормоном ГР освобождается от белков теплового шока и перемещается в ядро. Здесь глюкортикоидрецепторные комплексы образуют димер, который связывается в регуляторной части соответствующего гена с определенным участком ДНК, называемым «гормонотвечающий элемент». ГР-димер совместно о кофакторами и рядом других факторов транскрипции регулирует транскрипцию этого гена, вызывая либо активацию транскрипции, либо ее угнетение. При снижении уровня гормона и диссоциации гормонально-рецепторного комплекса в ядре ГР освобождается и возвращается обратно в цитоплазму, где снова образует комплекс с белками теплового шока. Препараты глюкокортикоидных гормонов обычно применяют для подавления воспаления при многих заболеваниях (аутоиммунные процессы, бронхиальная астма и др.). Механизмы их антивоспа-лительного действия многообразны и реализуются через изменение регуляции активности многих генов, кодирующих образование провоспа-лительных цитокинов, ферментов и других продуктов, участвующих в развитии воспаления. Так, глюкокортикоиды обладают следующими свойствами:
• усиливают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов,
оказывающих угнетающее влияние на развитие воспаления (ли-покортин I, нейтральная эндопептидаза в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей — разрушают тахикинины; лейкоцитарный секретируемый ингибитор протеазы в слизистой оболочке дыхательных путей и др.);
369
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов (интерлейкины 1—6; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, туморнекротизирующий а-фактор и др );
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование ферментов, способствующих развитию воспаления (синтетаза оксида азота, индуцибельная изоформа циклоксигеназы 2);
• угнетают экспрессию генов, кодирующих образование молекул адгезии (ICAM-1), и рецепторов для провоспалительных медиаторов (для вещества Р).
Существуют и другие механизмы действия указанных гормонов, которые изучены меньше и объдиняются под названием «посттранскрипционные». Сюда входят все этапы — от стабилизации и транспорта образовавшихся РНК до синтеза белка.
Одним из важных механизмов действия глюкокортикоидов является так называемое пермиссивное действие. Его суть состоит в том, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия реализуются только в присутствии физиологической концентрации глюкокортикоидов. Все гормоны, циркулирующие в организме, в конечном счете метаболизируются и выводятся из организма. В основном метаболизм гормонов происходит в печени, однако ряд гормонов метаболизируется и в других тканях.
В организме для каждого гормона существует равновесие между его секрецией, связыванием белками, действием в тканях-мишенях и метаболизмом в тканях. В поддержании такого равновесия большую роль играет механизм обратной связи. Нарушение любого из внежелезистых компонентов этого равновесия может приводить к таким изменениям, которые будут клинически проявляться нарушением функции соответствующей железы.
Нарушение связывания гормонов белками. Связывание кортикостероидов белками плазмы крови, являясь одним из эволюционно выработавшихся физиологических механизмов приспособления, при определенных условиях может нарушаться, и тогда это нарушение может стать патогенетическим фактором либо сниженной, либо повышенной активности кортикостероидных гормонов. Клинические наблюдения указывают на такую возможность.
Так, например, при синдроме Иценко—Кушинга выявляются случаи, сопровождающиеся снижением связывания кортизола белками плазмы крови, что приводит к увеличению его свободной фракции. При снижении способности белков плазмы крови связывать кортизол обнаруживались также признаки диабета или преддиабета, нарушения менструального цикла, гипертензия и др. Нарушение связывания тиреоидных гормонов может приводить к таким изменениям, которые определяются как гипо- или гипертиреоз. Усиление связывания инсулина может приводить к инсулиновой недостаточности.
370
Блокада циркулирующего гормона. Этот вид изменения активности касается полипептидных гормонов и сопровождается картиной гипофункции соответствующей железы. Возможны следующие механизмы инактивации:
• инактивация гормона в связи с образованием аутоантител. Такая возможность хорошо известна при лечении экзогенными гормональными препаратами. Так, у большинства лечившихся людей установлено образование антител к инсулину, СТГ, АКТГ, что в ряде случаев сопровождается снижением лечебного эффекта препарата; возможно также образование аутоантител и к гормонам, появляющимся в самом организме;
• изменения в активном центре или конформации молекулы гормона в связи с мутацией и замещением в молекуле гормона одной аминокислоты на другую. Подобные замещения обнаружены в активном центре инсулина. Можно предположить такую возможность в отношении других гормонов, в частности СТГ. Последнее предположение вытекает из клинических наблюдений. Так, выделяют группу больных карликовостью с очень высокой концентрацией СТГ в плазме крови, однако влияния на рост организма этот гормон не оказывает. Гормон определяется иммунологическим методом, следовательно, его антигенные свойства не нарушены. При введении экзогенного СТГ увеличивается рост, следовательно, рецептор для СТГ есть и его функция также не нарушена. Сопоставление этих двух фактов дает основание сделать заключение о биологической неак-тивности эндогенного СТГ;
• нарушение превращения прогормона в гормон. Установлено, что белковые гормоны секретируются вначале как прогормоны в составе более крупных полипептидных цепей, которые затем расщепляются. Так, например, плацента секретирует АКТГ, липотропин и ₽-эн-дорфин как общую молекулу. В некоторых случаях у больных сахарным диабетом обнаружен инсулин, у которого С-терминаль-ный конец P-цепи связан с С-пептидом. В обычных условиях С-пеп-тид соединяет а- и [3-цепи инсулина и вся молекула называется проинсулином. Это одноцепочечный белок с мол. массой 10 000 Д, физиологически неактивный. Молекула проинсулина представляет собой единичную полипептидную цепь, при отщеплении С-пептида образуется активный инсулин. Нарушение этого процесса препятствуют образованию активной формы инсулина.
Блокада гормонального рецептора. Очевидно, это довольно распространенный механизм, приводящий к картине гормональной недостаточности: активный гормон не находит своего рецептора на клетке или в ней в связи с потерей рецептора или в связи с фиксацией на его поверхности антагонистов, конформационными изменениями и другими факторами, препятствующими соединению с гормоном. Обычно концентрация гормона в таких случаях нормальна либо увеличена. Введение гормонов
371
с лечебной целью не сопровождается соответствующим эффектом. Для получения некоторого эффекта нужно вводить большие дозы препарата.
Описаны случаи вазопрессинрезистентных форм несахарного диабета, сопровождающиеся значительным увеличением антидиуретическо-го гормона в крови и отсутствием эффекта на его введение извне. При карликовом росте концентрация СТГ в крови может оставаться нормальной и больные не отвечают на экзогенный СТГ. Введение СТГ не стимулирует образования соматомедина, как в норме, через который СТГ оказывает свое влияние на рост. При псевдогипопаратиреозе развивается синдром, сходный с гипопаратиреозом, сопровождающийся гипокальциемией, гиперфосфатемией и даже тетанией. Такие больные не реагируют на введение экзогенного паратгормона.
Аналогичные изменения выявлены и в отношении глюкокортикоидных рецепторов. Обнаружена изоформа ГР, которые не связывали гормон, в связи с чем не было влияния на экспрессию генов. В других случаях определялся укороченный в карбоксильном конце ГР, который также оказался функционально неполноценным. В Т-лимфоцитах стероид-ре-зистентных больных бронхиальной астмой выявлялось обратимое цито-кинопосредованное снижение аффинности ГР к гормону, которое ассоциировалось с изменением функции этих клеток.
Нарушение пермиссивного действия глюкокортикоидов. Эффекты ряда гормонов дистантного действия, в частности катехоламинов, реализуются на фоне физиологической концентрации кортизола. Эту роль кортизола называют пермиссивной. Поэтому снижение концентрации кортизола ведет к уменьшению, а иногда и к извращению эффекта катехоламинов. Так, например, адреналин вызывает гликогенолиз в печени и липолиз в жировой ткани в присутствии кортизола. Поэтому у адреналэк-томированных животных значительно снижены оба эти эффекта адреналина. Вызываемый адреналином гликогенолиз является сложным и многозвенным процессом. Он начинается с соединения адреналина с Р-адренергическим рецептором на клеточной мембране. Это вызывает активацию аденилатциклазы и приводит к усилению образования циклического аденозинмонофосфата, который в свою очередь через ряд реакций приводит к активации фосфорилазы и гликогенолизу.
Очевидно, механизм пермиссивного действия кортизола может реализоваться на разных уровнях в зависимости от характера стимулируемой обменной реакции и вида клеток. Он не влияет на связывание адреналина с его рецепторами на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах, в связи с отсутствием различий в их связывающей способности у больных бронхиальной астмой и у здоровых.
Однако число p-адренорецепторов на клетках тканей дыхательных путей и на лейкоцитах этих больных оказывалось сниженным. Лечение глюкокортикоидами увеличивало экспрессию этих рецепторов.
В одних случаях кортизол в физиологических концентрациях оказывает непосредственное активирующее влияние на аденилатциклазу, что ведет к увеличению цАМФ. В других случаях, фиксируясь на мембране, 372
он изменяет ее проницаемость таким образом, что позволяет катехоламинам достичь аденилатциклазы. Кроме того, известны случаи, когда нормальные концентрации цАМФ увеличивались под влиянием катехоламинов, но последующие звенья процесса оказывались блокированными в отсутствие глюкокортикоидов В частности, установлена возможность блокады одной из стадий активации фосфорилазы в связи с недостаточной мобилизацией ионов кальция. Увеличение концентрации этих ионов или добавление глюкокортикоидов восстанавливало нормальный ход процесса.
Нарушение метаболизма гормонов. При гепатитах и циррозах печени метаболизм гормонов угнетается Замедление метаболизма кортизола приводит к задержке его в организме Это включает механизм обратной связи и угнетает функцию коры надпочечников, что вызывает некоторую их атрофию. Снижение инактивации в печени эстрадиола у мужчин приводит к включению механизма обратной связи, в результате чего угнетается образование гонадотропинов в гипофизе и как следствие — снижение функции яичек и развитие импотенции Одновременно при циррозах печени тестостерон легче превращается в эстрогены.
Таким образом, причины и механизмы нарушения функции желез внутренней секреции многообразны. Они могут действовать как изолированно, так и в различных комбинациях, приводя к сложному переплетению обменных, функциональных и структурных нарушений.
15.4. Роль аутоаллергических (аутоиммунных) механизмов в развитии эндокринных нарушений
Появляется все больше данных о том, что наиболее частым механизмом нарушения функции эндокринной системы является образование аутоантител к различным ее компонентам Эти аутоантитела гете-рогенны по своему составу и свойствам и могут оказывать действие на различных участках эндокринной регуляции Описана группа аутоантител, повреждающих клетки желез внутренней секреции и приводящих к развитию недостаточности той или иной железы. Известны аутоиммунные формы недостаточности щитовидной, паращитовидных и надпочечных желез. Аналогичным образом развивается инсулинзависимая (I тип) форма сахарного диабета.
Наиболее ярко аутоаллергический механизм повреждения выявляется при тиреоидите Хашимото. Это заболевание щитовидной железы, описанное Хашимото в 1912 г., сопровождается снижением функции железы — гипотиреоидизмом и увеличением ее объема, т.е развитием зоба. Строение железы резко изменяется. Она инфильтрирована главным образом лимфоцитами, поэтому заболевание иногда называют «лимфоидным зобом» Инфильтрация носит диффузный и очаговый характер. Количество фолликулов постепенно уменьшается, и они заменяются соединительной тканью, что приводит к постепенному снижению функции железы, иногда вплоть до развития микседемы. В железе имеются как
373
минимум три антигена (естественные или изолированные). Они находятся в тиреоглобулине, в коллоиде фолликулярного эпителия. Аутоантитела могут образовываться ко всем трем антигенам. Одновременно в повреждении участвует и аллергическая реакция замедленного типа.
Инсулинзависимый тип сахарного диабета часто сочетается с образованием аутоантител к островкам. Состав этих аутоантител различен. Можно обнаружить антитела к а- и Р-клеткам, причем они могут быть направлены к рецепторам для глюкозы, кучасткам мембраны, ответственным за Са2+-опосредованный экзоцитоз глюкагона и (или) инсулина. Это создает различные сочетания нарушений образования глюкагона и инсулина, что находит свое отражение в многообразии клинических проявлений диабета.
Действие другой группы аутоантител направлено, как уже указывалось, против полипептидных гормонов.
Наибольшее внимание привлекает третья группа аутоантител, действие которых направлено на рецепторы для гормонов на различных клетках-мишенях. Эти аутоантитела получили название антирецепторных. Рецептор представляет собой обычно сложный белок, состоящий из нескольких субъединиц, и выполняет, как правило, две функции: а) узнавания, ,в которой рецептор специфически связывает химический сигнал (гормон, медиатор, токсин, вирус), и
б) передачи, в которой взаимодействие химического сигнала с рецептором трансформируется в определенный биохимический процесс. Антирецепторные антитела могут быть направлены к разным участкам рецептора. Поэтому возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами. Установлены следующие варианты:
• антитела блокируют место узнавания на рецепторе, поэтому естественный, или экзогенный, гормон полностью или частично не может с ним связаться. Развивается клиника недостаточности данной железы, хотя гормон в крови есть. Выявляется резистентность к экзогенному гормону;
• антитела связываются с активным местом рецептора. Возникает имитация действия гормона, развивается клиника гиперфункции данной железы. По механизму обратной связи образование естественного гормона снижается;
• образование комплекса «антитело + рецептор» в зависимости от вида антител может приводить к активации комплемента и повреждению рецепторов;
• образовавшиеся комплексы «антитело + рецептор» мигрируют на поверхность клетки (кэппинг — образование шапки), после чего в этом участке происходит впячивание части мембраны внутрь клетки с образованием фагосомы, где происходит деградация комплексов. Взамен утраченных рецепторов клетка образует новые рецепторы. При хроническом течении процесса может происходить истощение воспроизводящей функции клетки, при этом на ее поверхности уменьшится число рецепторов к данному гормону.
374
Процесс поглощения, деградации и воспроизведения рецепторов происходит и в норме: Так, поглощаются и разрушаются гормонрецеп-торные комплексы. От избытка гормона клетка защищается, уменьшая образование рецепторов. Этот механизм, в частности, лежит в основе снижения чувствительности клеток-мишеней к инсулину у людей, употребляющих избыточное количество пищи. Последнее обстоятельство ведет кусилению образования инсулина. В ответ на избыток инсулина клетки-мишени снижают число рецепторов. Развивается один из видов инсулинорезистентности, на который благоприятно действует ограничение пищи.
Характер функциональных нарушений будет определяться свойствами образовавшихся аутоантител и их соотношением. Чаще образуются аутоантитела одновременно к различным субъединицам рецептора. Так, при диффузном токсическом зобе примерно у 95 % нелеченых больных выявляются аутоантитела к рецептору для тиреотропина. Они получили разные названия (длительно действующий стимулятор — LATS, протектор длительно действующего стимулятора — LATS-Р; тиреоидстимулиру-ющие антитела — TSAb; тиреотропинсвязывающий ингибитор —ТВ I и ДР-)-
Более детальные исследования показали, что одни из них направлены к гликопротеиновой субъединице (место узнавания сигнала), другие — к ганглиозидной субъединице (функция передачи сигнала) рецептора. Все они в той или иной степени блокируют связывание ТТГ, но при этом одни стимулируют образование цАМФ, синтез и освобождение Т3 и Т4, а другие — рост тиреоидных клеток без выраженного влияния на образование цАМФ. В связи с этим первые приводят к гипертиреоидизму, вторые — к развитию зоба с небольшим увеличением в крови содержания Т3 и Т4. В процессе течения заболевания количество антител разных видов обычно меняется, что влияет на функцию щитовидной железы.
Возникает вопрос: почему вырабатываются аутоантитела к рецепторам клеток? Считают, что это связано с дисбалансом в механизмах идиотип-антиидиотипического взаимодействия. Суть его сводится к тому (рис. 15.2), что на антигенную детерминанту гормона, которая может оказаться той частью, которой гормон связывается с рецептором клетки, образуются специфические антитела с уникальной конфигурацией на антигенсвязывающем конце. Эта специфическая, уникальная конфигурация получила название идиотипа. Идиотип является зеркальным отражением конфигурации антигенной детерминанты, поэтому и способен связываться с ней. Но сам идиотип, т.е. его конфигурации, является чужеродным для иммунной системы организма, что вызывает образование анти-антител, специфичных к идиотипу и получившие название антиидиотипических антител. Последние, являясь зеркальным отражением специфичности идиотипических антител, становятся по конфигурации аналогичными антигенной детерминанте гормона, поэтому могут связываться как с идиотипическими антителами, так и с гормональными рецепторами клетки-мишени.
375
к
Гормон или вирус
ИдиОТипиЧЕСНИЕ АНТИТЕЛА
Рис. 15. 2. Нарушение идиотип-антиидиотипического взаимодействия как причина образования антирецепторных аутоантител.
Полипептидные гормоны имеют обычно несколько антигенных детерминант. Некоторые из них могут оказаться теми участками, через которые гормон связывается с местом узнавания или передачи сигнала на рецепторе. Поэтому обычно образуются различные виды аутоантител со специфичностью к различным участкам рецептора со всеми вытекающими отсюда последствиями.
У подавляющего числа людей антирецепторных антител не обнаруживается, так как в физиологических условиях к собственным гормонам имеется иммунологическая толерантность и иммунная реакция на них не включается. Для включения этого механизма должны быть определенные особенности в реагировании самой иммунной системы. Установлено, что имеется связь между образованием антирецепторных аутоантител и антигенами гистосовместимости. Они образуются обычно у людей с гаплотипом HLA-B8-DW3-DR3.
Поскольку имеется особенность иммунного реагирования, обычно образуются аутоантитела не к одному антигену, а ко многим, что создает основу для развития плюригландулярных расстройств, например сочетание недостаточности надпочечников, диффузного тиреотоксического зоба, сахарного диабета и др.
Кроме того, должен быть определенный стимул, выводящий нейроэндокринную систему из равновесия и приводящий к избыточному образованию гормона. Таким стимулом может быть стресс (психическая травма, инфекционное заболевание и др.). Уже указывалось, что клетки-мишени защищаются от избытка гормона тем, что усиливают поглоще
376
ние и разрушение гормонально-рецепторных комплексов. Очевидно, в этот процесс может включаться и иммунный механизм защиты. Возможен и такой вариант: употребление больших количеств легко усваиваемых углеводов приведет к усиленному образованию инсулина и как следствие — к включению иммунного механизма в ответ на избыточное содержание этого гормона.
Накапливаются данные о том, что причиной образования антирецеп-торных аутоантител может быть вирусная инфекция, вызванная, в частности, вирусами Коксаки В, паротита, краснухи, гепатита. Описывают развитие у детей инсулинзависимого сахарного диабета после этих вирусных заболеваний. В эксперименте у мышей ряд вирусных инфекций приводил к развитию расстройств, близких к таковым при сахарном диабете, и даже к развитию полиэндокринопатий с появлением аутоантител. Известно, что вирус проникает в клетку после соединения с рецепторами на ее поверхности. Если таким рецептором окажется гормональный рецептор, то легко может быть запущен механизм идиотип-антиидиотипи-ческого взаимодействия (см. рис. 15.2) и вирус спровоцирует образование антирецепторных аутоантител.
Глава 16. Патологическая физиология эндокринных желез
16.1. Нарушение функций гипофиза
16.1.1. Недостаточность функции гипофиза
Гипофизэктомия. В эксперименте последствия гипофизэктомии зависят от вида и возраста животного. Возникающие нарушения связаны в основном с выпадением функции аденогипофиза.
Общими признаками гипофизэктомии являются: задержка роста, нарушение функции размножения, атрофия щитовидной и половых желез и коры надпочечников,астения, кахексия, полиурия.
У рыб, рептилий и амфибий теряется способность приспосабливать окраску к окружающему фону. Нарушаются обмен веществ, утилизация основных компонентов пищи. Животные чувствительны к инсулину и резистентны к гипергликемическому действию адреналина.
Пангипопитуитаризм. У человека полная недостаточность функции гипофиза выявляется при разрушении 90 % его ткани. Этот синдром называют пангипопитуитаризмом, или синдромом Симмондса—Шиена. К его развитию могут привести следующие причины: сосудистые нарушения в гипофизе и гипоталамусе (наиболее часто послеродовой длительный спазм сосудов мозга и гипофиза вследствие кровопотери на фоне гиперплазии аденогипофиза — послеродовой гипопитуитаризм), травмы основания черепа, опухоли гипофиза и гипоталамуса, воспалительное повреждение (туберкулез, сепсис) гипофиза, врожденная аплазия и гипоплазия гипофиза и т.д.
Чаще всего в основе развития гипопитуитаризма лежит нарушение гонадотропной функции гипофиза и секреции СТГ с последующим присоединением недостаточности секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Клинически это проявится нарушением половых функций, снижением полового влечения, уменьшением половых органов, выпадением волос на лобке и в подмышечных впадинах, бледностью кожных покровов, утомляемостью, мышечной слабостью.
В редких случаях возможно общее истощение. Смерть может наступить от гипогликемической комы (гипогликемия может быть следствием снижения секреции контринсулярных гормонов — глюкокортикоидов и СТГ). При развитии синдрома у детей наблюдается отставание в росте и физическом развитии (недостаток СТГ, ТТГ, АКТГ), психическом развитии (недостаток ТТГ), половом развитии (ГТГ).
378
Недостаточность соматотропного гормона приводит к развитию гипофизарной карликовости, или нанизма. Более чем в половине случаев развитие связано с генетически обусловленным снижением секреции СТГ, которое проявляется несколькими типами нарушений1 • врожденной аплазией гипофиза;
• семейным пангипопитуитаризмом или изолированной недостаточностью СТГ. При этом наследование может быть как аутосомным, так и сцепленным с полом;
• у остальных больных причина болезни либо не установлена (идиопатический нанизм), либо причиной являются органические нарушения гипоталамо-гипофизарной области (травмы, опухоли, нарушение кровообращения, воспалительные изменения).
В результате недостаточного образования СТГ наблюдаются:
• снижение интенсивности синтеза белка, что ведет к задержке и остановке роста (более чем на 30 % от среднего данной возрастной группы) и развития костей, внутренних органов, мышц; нарушение синтеза белков соединительной ткани приводит к потере ее эластичности и развитию дряблости;
• уменьшение ингибирующего действия СТГ на поглощение глюкозы и преобладание инсулинового эффекта, что выражается в развитии гипогликемии;
• выпадение жиромобилизующего действия и тенденция к ожирению.
Обычно гипофизарный нанизм сопровождается половым недоразвитием, что связано с недостаточным образованием ГТГ и, следовательно, с недостаточным образованием половых гормонов. Поэтому у карликов — детские черты лица, что наряду с дряблостью кожи придает им вид «старообразного юнца». Снижение интенсивности синтеза белка лежит и в основе некоторой недостаточности синтеза гормонов коры надпочечников и щитовидной железы.
Недостаточность адренокортикотропного гормона (АКТГ) ведет ко вторичной частичной недостаточности коры надпочечников. Страдает в основном глюкокортикоидная функция. Минералокортикоидная функция практически не меняется, так как механизмы ее регуляции иные. Отличием от первичной гипофункции коры надпочечников является отсутствие развития гиперпигментации, связанное с тем, что уровень АКТГ снижен и его меланофорный эффект не проявляется.
Недостаточность тиреотропного гормона. Снижение образования ТТГ вызывает вторичное снижение функции щитовидной железы, что ведет к развитию симптоматики вторичного гипотиреоза. В отличие от первичной гипофункции щитовидной железы введение ТТГ может восстановить ее функцию. Содержание ТТГ в крови может снижаться и в связи с включением механизма обратной связи при первичной гиперфункции щитовидной железы. Так, например, при диффузном токсическом зобе в связи с гиперфункцией железы и избыточным образованием Т3 и Т4 угнетается образование ТТГ.
379
Недостаточность гонадотропных гормонов. При недостаточном образовании ГТГ возникают различные расстройства, картина которых зависит оттого, какие ГТГ не образуются и насколько их недостаточность сочетается с выпадением секреции других гормонов аденогипофиза. Недостаточное образование у мужчин фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) приводит к снижению способности клеток Сертоли накапливать андрогены, что вызывает определенное угнетение сперматогенеза, а это в свою очередь — снижение фертильности у мужчины, т.е. способности к оплодотворению. Во всех других отношениях эти лица здоровы. Клетки Лейдига при этом не страдают и продуцируют андрогены. Угнетение образования лютеинизирующего гормона ЛГ, он же ГСИК-гормон, стимулирующий интерстициальные клетки, при адекватном образовании ФСГ нарушает функцию клеток Лейдига. Иногда они даже полностью отсутствуют. В результате прекращается образование андрогенов. Развивается евнухоидизм с сохранением частичной способности к оплодотворению, так как процесс созревания сперматозоидов полностью не прекращается. Одновременное снижение секреции ФСГ и ГСИК приводит к снижению функции семенных канальцев и клеток Лейдига. Если этот процесс развивается до наступления полового созревания, появляются евнухоидизм с недоразвитием наружных половых органов и крипторхизм (задержка опущения яичек в мошонку).
Недостаточное образование ГТГ у девочек также приводит к недоразвитию половых органов и вторичных половых признаков.
Секреция ГТГ по механизму обратной связи тормозится половыми гормонами, причем эстрогены являются более мощными ингибиторами, чем андрогены. В физиологических условиях в половых железах мужчин образуется небольшое количество эстрогенов. В патологии это образование эстрогенов может увеличиваться, что вызывает угнетение образования ГТГ и тем самым развитие гипогонадизма.
При поражении вентромедиальных ядер инфундибулотуберальной части гипоталамуса со вторичным вовлечением гипофиза преимущественно в виде недостаточной секреции ГТГ развивается так называемая адипозогенитальная дистрофия. Она проявляется в виде гипогенитализ-ма и ожирения с преимущественным отложением жира в области нижней части живота, таза и верхней части бедер. Недостаточная секреция ГТГ вызывает задержку полового созревания.
16.1.2. Гиперфункция передней доли гипофиза
Избыточная секреция соматотропного гормона (гормон роста, СТГ) наблюдается чаще всего при эозинофильной аденоме гипофиза.
Клинически это проявляется развитием акромегалии и гигантизма. Акромегалия — заболевание у людей с закончившимся ростом, проявляющееся диспропорциями скелета, мягких тканей (увеличение размеров кистей, стоп, носа, ушей, нижней челюсти), кифосколиозом, спланхно-мегалией (увеличение размера внутренних органов). Избыточная секре-380
ция СТГ в детском возрасте приводит к развитию гигантизма, сопровождающегося увеличением роста (более 190 см) в сочетании с признаками акромегалии. В 90 % случаев развитие акромегалии и гигантизма связано с наличием гормонально-активной эозинофильной аденомы гипофиза В ряде случаев опухоль не обнаруживается, а развитие гиперплазии гипофиза может быть объяснено, по-видимому, либо избыточной секрецией соматолиберина, либо недостаточной секрецией соматостатина, возникающей в результате повреждения гипоталамуса. Такими повреждениями могут быть травмы (в том числе родовые), инфекции (вирусные инфекции, скарлатина, сыпной тиф, туберкулез, сифилис), нарушения кровообращения. Увеличенное образование СТГ приводит к нарушению обмена белков, углеводов и жиров.
Нарушение белкового обмена. Усиление роста свидетельствует об активации синтеза белков или торможении их распада. Действительно, введение СТГ животным вызывает положительный азотистый баланс и понижение распада белков. При этом установлено увеличение включения разных аминокислот в белки тканей и снижение величины соотношения остаточного и белкового азота.
Считается, что действие СТГ опосредовано действием пептидных ростовых факторов — соматомединов, синтезируемых в тканях и прежде всего в печени. Именно с их действием связывают следующие анаболические эффекты:
1) стимуляция включения SO4 в протеогликаны;
2) стимуляция включения тимидина в ДНК;
3) стимуляция синтеза РНК;
4) стимуляция синтеза белка СТГ, что в свою очередь стимулирует, по-видимому, синтез соматомединов (в меньшей степени) и синтез белков-переносчиков соматомединов (главным образом). СТГ непосредственно влияет на транспорт аминокислот.
Анаболический эффект СТГ обусловливают два момента:
• наличие инсулина. На фоне экспериментального диабета у животных и сахарного диабета у людей СТГ обычно не усиливает синтеза белков. Очевидно, это связано с тем, что инсулин активирует обмен углеводов и стимулирует синтез белка;
• концентрация глюкокортикоидов. Малые их дозы способствуют реализации анаболического эффекта СТГ, а большие дозы, наоборот, тормозят анаболический эффект СТГ и задерживают рост; это может быть связано с тем, что кортизол в больших дозах угнетает образование соматомединов. У больных с эозинофильной аденомой гипофиза часто усилена продукция глюкокортикоидов. Не исключено, что это один из компенсаторных процессов, направленных на ограничение эффекта избыточных количеств СТГ.
Нарушение углеводного обмена имеет различную степень выраженности. Его тяжелая форма проявляется развитием сахарного диабета. Механизм этих нарушений сложен и включает участие следующих факторов:
381
• СТГ активирует выход глюкозы из печени за счет активации секре ции альфа-клетками островков поджелудочной железы глюкагона который усиливает гликогенолиз;
• в поджелудочной железе СТГ стимулирует продукцию инсулина что усиливает утилизацию глюкозы тканями, однако на уровне кле ток тканей СТГ совместно с глюкокортикоидами выступает как ан тагонист инсулина, т.е. тормозит усвоение глюкозы. Механизм торможения связан с активацией ингибирующей активности бета липопротеиновой фракции сыворотки крови, которая угнетает гек сокиназную реакцию, являющуюся пусковой в углеводном обмене;
• СТГ активирует инсулиназу печени, расщепляющую инсулин. Конечный результат влияния на углеводный обмен зависит от всех указанных факторов.
Нарушение жирового обмена. СТГ активирует липолиз в жировой ткани, что ведет к увеличению свободных, неэстерифицированных жирных кислот в крови, их накоплению в печени и окислению. Усиление окисления выражается, в частности, в увеличении образования кетоновых тел. Этот катаболический эффект возможен при влиянии глюкокортикоидов в небольших концентрациях. Увеличение их содержания тормозит мобилизацию жира и его окисление СТГ.
. Избыточная секреция адренокортикотропного гормона. Повышенная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом приводит к развитию болезни Иценко—Кушинга, которая проявляется, помимо этого, двусторонней гиперплазией надпочечников и повышенной секрецией гормонов коры надпочечников. От болезни Иценко—Кушинга следует отличать синдром Иценко—Кушинга, имеющий аналогичные клинические проявления, но обусловленный гормонально-активной аденомой или аденокарциномой коры надпочечника, атакже злокачественными опухолями вненадпочечниковой локализации, продуцирующими АКТГ-подобные пептиды (например, бронхогенный рак легких).
В настоящее время вопрос об этиологии болезни Иценко—Кушинга все еще не решен. Было установлено, что данное заболевание возникает на фоне развития стресса, нейроинфекций, травм мозга, абортов, родов, полового созревания и чрезмерной физической нагрузки. По-видимому, действие этих факторов опосредуется через центральные нейромедиаторы (ацетилхолин, серотонин, норадреналин и др.), которые в свою очередь регулируют секрецию кортиколиберина в гипоталамусе. В патогенезе болезни Иценко—Кушинга может иметь значение невосприимчивость нейронов мозга к ингибирующим влияниям механизма обратной связи, развивающаяся и закрепляющаяся в результате повреждения гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Так или иначе продукция кортиколиберина в гипоталамусе увеличивается, что приводит к гиперплазии базофильных клеток гипофиза, вырабатывающих повышенные количества АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется длительно, то гиперплазия превращается в микроаденому, а затем и в аденому. Повышенный уровень АКТГ при этом заболева-382
нии сочетается с повышением уровня и других продуктов проопиомела-нокортина.
Реализация эффекта избыточно образующегося АКТГ осуществляется двумя путями: через надпочечники и вненадпочечниковым путем.
В надпочечниках АКТГ стимулирует пучковую и в меньшей степени сетчатую зону, усиливая образование главным образом кортизола и кортикостерона, что вызывает гиперкортизолизм
Избыточная секреция глюкокортикоидов в свою очередь приводит к развитию гипергликемии в связи с угнетением утилизации глюкозы на периферии и усилением глюконеогенеза. Последствием этого является повышенная секреция инсулина, чувствительность к которому в тканях снижается. Усиливая образование кортизола, АКТГ тем самым в нерезкой степени увеличивает катаболизм белков.
Избыток кортизола приводит, помимо этого, к задержке натрия и воды, а также синергически с катехоламинами кортизол вызывает спазм периферических сосудов, способствуя развитию артериальной гипертензии. Повышенное выведение калия вызывает мышечную слабость Избыток кортизола может в некоторой степени способствовать развитию гирсутизма (избыточного оволосения) у женщин.
Характер вненадпочечникового действия АКТГ на некоторые обменные процессы отличается от такового при влиянии на эти же процессы через усиление секреции кортизола. Так, под действием АКТГ увеличивается активность тирозиназы в меланоцитах, что приводит к такому нередкому клиническому признаку заболевания, как гиперпигментация. На жировой обмен АКТГ воздействует следующим образом: добавление его непосредственно к жировой ткани стимулирует ее липолитическую активность (распад жира) и тем самым мобилизацию жира с образованием свободных высших неэстерифицированных жирных кислот. Однако, усиливая образование кортизола, АКТГ оказывает следующее влияние: • тормозит мобилизацию жира;
• активирует глюконеогенез и тем самым способствует образованию жира;
• тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира.
Избыточная секреция тиреотропного гормона. Избыточное образование тиреотропного гормона (ТТГ) стимулирует функцию щитовидной железы, что приводит к усиленному образованию тиреоидных гормонов, развитию так называемого вторичного гипертиреоза и тиреотоксикоза (см. ниже). Кроме того, ТТГ увеличивает содержание кислых мукополисахаридов в коже, мышцах и ретроорбитальной клетчатке как интактных, так и тиреоидэктомированных животных. Причиной данного нарушения могут выступать аденомы из базофильных клеток, секретирующих тиротропин, являющихся редкой формой опухолей передней доли гипофиза. В этом случае к симптоматике гипертиреоза и токсикоза прибавятся и офтальмологические нарушения (изменение полей зрения и глазного дна), возникающие вследствие сдавливания опухолью перекреста зрительного нерва при выходе ее за пределы турецкого седла.
383
Избыточная секреция гонадотропных гормонов. К числу гонадотропных гормонов (ПТ) относятся:
• фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ);
• лютропин или лютеинизирующий гормон (ЛГ), у мужчин он обозначается как гормон, стимулирующий интерстициальные клетки (ГСИК);
• пролактин или лактотропный гормон.
Их секреция тесно связана с функцией гипоталамуса. В гипоталамусе выделяются соответствующие либерины, которые при действии на гипофиз стимулируют там образование ФСГ и ЛГ (ГСИК). Образование же пролактина при этом тормозится. Повреждение срединного возвышения, как и гипофизэктомия, ведет к уменьшению секреции ГТГ и к атрофии половых желез. Наоборот, повреждение задних образований гипоталамуса вызывает усиление секреции ГТГ и в детском возрасте приводит к преждевременному половому созреванию. Определенную роль в патогенезе одного из видов преждевременного полового созревания — мак-рогентосомии — придают нарушению функции шишковидной железы, так как считают, что в физиологических условиях она до определенного возраста тормозит секрецию ГТГ, поскольку мелатонин, секретируемый эпифизом, угнетает секрецию гонадотропинов. Преждевременное угнетение функции этой железы — гипопинеализм — растормаживает секрецию ГТГ и приводит к раннему половому созреванию. Согласно другим представлениям, придается значение опухолям подбугорья вообще, которые каким-то образом стимулируют секрецию ГТГ гипофизом. Секреция ГТГ увеличивается и при первичном выпадении инкреторной активности половых желез, однако это не ведет к повышению продукции половых гормонов.
Избыточное образование пролактина отмечено у больных синдромом лактореи-аменореи, возникающим в связи с первичным повреждением гипоталамуса. При этом нередко находят опухоль гипоталамуса или хромофобную аденому гипофиза.
16.2. Нарушение функций надпочечников
16.2.1. Кортикостероидная недостаточность
Кортикостероидная недостаточность может быть тотальной, когда выпадает действие всех гормонов, и частичной — при выпадении активности одного из гормонов коры надпочечников.
Тотальная кортикостероидная недостаточность в эксперименте вызывается адреналэктомией. После адреналэктомии животное погибает при явлениях выраженной адинамии и гипотонии. Продолжительность жизни составляет от нескольких часов до нескольких суток. Если животное выживает, это свидетельствует о наличии дополнительной корковой ткани надпочечника.
384
У людей острая тотальная недостаточность надпочечников (синдром Уотерхауса—Фридериксена) может возникать при некоторых инфекционных болезнях или нарушении кровообращения. В связи с быстрым выпадением функции надпочечников развивается коллапс и больные могут умереть в течение первых же суток.
Хроническая надпочечниковая недостаточность характерна для болезни Аддисона (аддисонова, или бронзовая, болезнь). Причиной ее развития чаще всего является туберкулезная инфекция или аутоиммунный процесс (аутоиммунный адреналит), лежащий, по-видимому, в основе патогенеза так называемой идиопатической атрофии коры надпочечников. В основе патофизиологических изменений, возникающих в результате прогрессирующей гибели ткани коры надпочечника, лежит комби-„ нация недостаточности всех гормонов его коры. При этом наблюдаются:
• нарушения водного, минерального и углеводного обмена;
• расстройство функции сердечно-сосудистой системы;
• развитие адинамии (мышечная слабость);
• пигментация кожных покровов и слизистых оболочек, в связи с чем это заболевание называют еще бронзовой болезнью.
Водно-электролитный баланс. Нарушение водно-электролитного баланса связано главным образом с недостатком минералокортикоида — альдостерона и в меньшей степени глюкокортикоидов — кортизола и кортикостерона. Нарушение обмена электролитов сводится к перераспределению ионов натрия и калия между клетками тканей и внеклеточным депо. Натрий переходит из внеклеточного депо внутрь клетки, а калий — во внеклеточное пространство. Увеличение внутриклеточного натрия вызывает приток воды в клетку и ее отек. Уменьшение количества воды во внеклеточном пространстве может привести к дегидратации. В канальцах почек снижается реабсорбция натрия и он теряется с мочой. Ионы калия, наоборот, реабсорбируются более интенсивно, что вызывает увеличение калия во внеклеточной жидкости. В связи со снижением кровяного давления падает фильтрационное давление в клубочках почек, в результате чего уменьшается образование первичной мочи и снижается диурез. Потеря натрия обусловливает уменьшение активности симпатических окончаний, что является одним из механизмов развития адинамии и гипотонии. С другой стороны, снижение секреции кортизола, который совместно с катехоламинами регулирует тонус сосудистой стенки, является фактором, ведущим к развитию гипотонии. Увеличение содержания калия во внеклеточной жидкости приводит к нарушению функций скелетных мышц и сердечной мышцы (аритмии).
Углеводный обмен. Недостаток глюкокортикоидов вызывает гипогликемию в результате:
• снижения глюконеогенеза из белка за счет уменьшения активности некоторых трансаминаз и активности «ключевого» фермента глюконеогенеза — фосфоэнолпируваткарбоксилазы;
385
• увеличения активности инсулина, по отношению к которому глюкокортикоиды являются антагонистами: поэтому больные с недостаточностью надпочечников очень чувствительны к инсулину и введение обычных доз его всегда дает более выраженный эффект;
• уменьшения активации глюкозо-6-фосфатазы, что ведет к менее интенсивному поступлению в кровь глюкозы из клеток печени;
• снижения всасывания глюкозы в кишечнике в связи с нарушением соотношения между ионами натрия и калия. Проявляется гипогликемия приступами слабости, раздражительности, чувства голода, потливостью.
Сердечно-сосудистая система. Кортикостероидная недостаточность сопровождается снижением артериального давления. Это объясняется уменьшением объема циркулирующей крови; брадикардией, являющейся одной из причин снижения минутного объема крови; снижением сосудистого тонуса, в основе которого лежит падение чувствительности сосудистой стенки к адреналину и норадреналину и снижение тонуса со-судодвигательного центра в связи с общим уменьшением катаболизма белка, в частности, в ЦНС. Это приводит к менее интенсивному образованию аммиака, необходимого для поддержания нормального уровня возбудимости сосудодвигательного и дыхательного центров.
Адинамия. В основе мышечной слабости, кроме указанного выше нарушения сократительных свойств мышц, лежит и дефицит андростендиона (гормона, секретируемого сетчатой зоной коры надпочечников) в связи с прекращением его анаболического действия в отношении мышечных белков.
Пигментация. Возникает при аддисоновой болезни в связи с увеличением отложения меланина в коже и слизистых оболочках. При недостатке кортизола по механизму обратной связи усиливается также секреция АКТГ и бета-липотропина, который имеет в своей молекуле участок с такой же последовательностью аминокислот, какая имеется в молекуле меланофорного гормона. Поэтому большие количества АКТГ также оказывают некоторое меланофорное влияние.
16.2.2. Гиперкортикостероидизм
Гиперкортикостероидизм (гиперкортицизм) — такие изменения в организме, которые соответствуют усилению функции коры надпочечников. Гиперкортикостероидизм может развиваться за счет избыточного образования (или повышения активности) одного или сразу нескольких гормонов. Наиболее часто встречаются следующие виды гиперкортико-стероидизма: гиперкортизолизм, альдостеронизм и адреногенитальные синдромы.
Гиперкортизолизм — комплекс изменений в организме, вызываемых либо избыточным образованием кортизола в пучковой зоне коры надпочечников, либо повышением активности кортизола за счет уменьшения связывания его транскортином. Как указывалось выше, избыточное
386
образование возможно при опухоли пучковой зоны одного из надпочечников, называемой глюкостероМой (первичный гиперкортизолизм). Возможно также нарушение центральных механизмов регуляции гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В этом случае усиливается образование кортиколиберина и, следовательно, секреция АКТГ (третичный гиперкортизолизм). Секреция АКТГ увеличивается и при опухоли передней доли гипофиза — базофильной аденоме (вторичный гиперкортизолизм). Возникающие при этом изменения составляют картину синдрома Иценко—Кушинга. Он характеризуется нарушениями углеводного, белкового, жирового, водно-солевого обмена и функции сердечно-сосудистой системы. У больных на коже боковой поверхности живота, бедрах, груди появляются полосы с фиолетовым оттенком, похожие на полосы растяжения у беременных. Характерно отложение жира в области туловища и лица («лунообразное» лицо).
Углеводный обмен. Гиперкортизолизм приводит к развитию гипергликемии за счет:
• усиления глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот;
• торможения перехода глюкозы в жир;
• торможения декарбоксилирования пирувата, что увеличивает способность пирувата ресинтезироваться в глюкозу;
• повышения активности глюкозо-6-фосфатазы в печени, что способствует переходу глюкозы в кровь.
Одновременно в связи с усиленным образованием глюкозы увеличивается образование в печени гликогена. В свою очередь гипергликемия усиливает образование инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы; в случаях функциональной неполноценности инсулярного аппарата его гиперфункция сменяется истощением и развитием сахарного диабета (так называемый стероидный диабет).
Белковый обмен. Усиливается катаболизм белков и тормозится их синтез преимущественно в мышцах и мезенхимальных элементах, что выражается в повышении выделения азота с мочой. Результатом этого является также торможение синтеза антител и понижение резистентности к инфекциям. В костной ткани в связи с нарушением образования белкового каркаса тормозится отложение солей кальция и развивается остеопороз.
Жировой обмен. Избыточное отложение жира вызвано, во-первых, гипергликемией, которая активирует синтез триглицеридов и уменьшает катаболизм в жировой ткани и, во-вторых, уменьшением окисления жирных кислот в печени в связи с увеличением в ней гликогена, что тормозит действие СТГ, активирующее окисление жира.
Водно-электролитный баланс. В связи с некоторыми минералокортикоидными свойствами кортизола и кортикостерона отмечаются изменения электролитного и водного баланса. В канальцах почек усиливается реабсорбция ионов натрия, что ведет к их задержке и некоторому увеличению концентрации натрия во внеклеточной жидкости. Одновре
387
менно уменьшается реабсорбция ионов калия в почках, вызывающая некоторую потерю калия. В связи с этими изменениями повышается содержание воды во внеклеточном пространстве. Нарушается также обмен кальция, тормозится его всасывание в кишечнике и усиливается экскреция с мочой. Это ведет ко вторичному гиперпаратиреоидизму. Усиление секреции паратгормона активирует в кости переход стволовых костных клеток в остеокласты и тормозит превращение последних в остеобласты. В результате увеличивается количество остеокластов и как следствие — резорбция костной ткани и развитие остеопороза.
Сердечно-сосудистая система. Гиперкортизолизм приводит к повышению кровяного давления в результате:
• увеличения объема крови;
• повышения чувствительности сосудистой стенки к крови;
• повышения чувствительности сосудистой стенки к адреналину и нор-
адреналину вследствие увеличения содержания натрия и пермиссивной (т.е. облегчающей действие других гормонов) активности глюкокортикоидов;
• усиления процесса возбуждения в ЦНС, по-видимому, в результате повышения концентрации аммиака в головном мозге, что ведет к усилению тонуса сосудодвигательного центра.
Таким образом, кровяное давление повышается в связи с действием различных механизмов. Однако однократное внутривенное введение глюкокортикоидов в эксперименте всегда вызывает снижение кровяного давления. Очевидно, только неоднократное их введение включает механизмы, приводящие к его повышению.
В связи с повышением кровяного давления увеличивается фильтрация в клубочках почек и одновременно тормозится реабсорбция воды за счет блокады действия АДГ, что вызывает повышение диуреза. Кортизол активирует развитие эритроцитов и нейтрофилов, но тормозит развитие лимфоцитов и эозинофилов и усиливает их апоптоз.
Альдостеронизм. Различают первичный и вторичный альдостеронизм. Первичный альдостеронизм (синдром Конна) чаще всего сопровождается гормонально-активной аденомой клубочковой зоны, называемой альдостеромой, секретирующей избыточное количество альдостерона. Это приводит к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек. Натрий задерживается в организме. Его концентрация во внеклеточном пространстве в большинстве случаев увеличивается. Одновременно в почках в связи с усилением реабсорбции натрия конкурентно тормозится реабсорбция калия, что способствует значительной потере внутриклеточного калия. Это сопровождается перераспределением ионов натрия и водорода.
Проявления альдостеронизма заключаются в следующем:
• повышение кровяного давления в связи с повышением тонуса артериол; это вызвано увеличением концентрации ионов натрия в клетках, что усиливает реакцию клеток на симпатические импульсы и потенцирует действие норадреналина;
388
• развитие мышечной слабости и временных параличей в связи с потерей калия; уменьшается сократимость мышц и возникают парезы и параличи, которые могут длиться на протяжении многих суток;
• полиурия в связи со снижением концентрации калия в клетках, что уменьшает реакцию канальцевого эпителия почек на АДГ. Возможно, полиурия является одной из причин того, что при первичном альдостеронизме, несмотря на задержку натрия, не бывает отеков в отличие от вторичного альдостеронизма. Определенную роль играет и отсутствие застоя в венозной системе;
• гипокалиемический алкалоз; потеря ионов хлора (вместе с ионами калия) ведет к снижению их уровня в крови и компенсаторному увеличению в экстрацеллюлярном депо бикарбонатов (связывание избытка натрия); алкалоз может стать некомпенсированным и привести к развитию тетании;
• уменьшение в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II; это связано с гиперволемией, которая оказывает тормозящее влияние на секрецию ренина. Вторичный альдостеронизм появляется на фоне патологических процессов, развивающихся вне надпочечников: недостаточности правого сердца, цирроза печени, злокачественной гипертензии и др.
Адреногенитальные синдромы характеризуются изменениями, развивающимися при избыточной секреции андрогенов или эстрогенов сетчатой зоной коры надпочечников. Эти изменения зависят в значительной степени от пола, возраста больного и вида секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома: гетеросексуальный — избыточное образование у данного пола половых гормонов противоположного пола; изосексуальный — раннее или избыточное образование половых гормонов, присущих данному полу.
Избыточное образование андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологическому действию к мужскому половому гормону. Их образование нарушается чаще всего и связано либо с опухолью сетчатой зоны (андростерома), либо с ее гиперплазией. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят образование гонадотропных гормонов, что приводит к атрофии половых желез. У женщин под влиянием этих гормонов атрофируются женские первичные и вторичные половые признаки и развиваются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частности рост волос по мужскому типу (вирилизм). В связи с анаболическим действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры, и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика больных. У мужчин больше выявляется анаболический эффект, а у мальчиков — преждевременное половое и физическое развитие.
Избыточное образование эстрогенов. Реже опухоль сетчатой зоны продуцирует эстрогены (кортикоэстрома). У девочек это вызывает преждевременное половое и физическое развитие. У мужчин развивается феминизация, в процессе которой исчезают мужские вторичные половые
389
признаки и появляются женские. Меняются телосложение, голос, отложение жировой ткани, усиливается оволосение по женскому типу (гирсутизм).
16.2.3. Гиперфункция мозгового слоя надпочечников
Функция мозгового слоя усиливается, как правило, в экстремальных ситуациях, действии'ноцицептивных (от лат. посеге — вредить) раздражителей, когда происходит активация симпатико-адреналовой системы.
Иногда в основе гиперфункции мозгового слоя надпочечников лежит образование опухоли из клеток мозгового слоя надпочечника или вненадпочечниковой хромаффинной ткани — хромаффиномы. Она чаще бывает доброкачественной (феохромоцитома) и реже злокачественной (феохромобластома). Опухоль встречается относительно редко: поданным вскрытий, в 0,04 %. Однако среди больных артериальной гипертензией она встречается намного чаще. Размеры опухоли колеблются в широких пределах — от микроскопических до опухолей массой 3,5 кг. Клетки хромаффиномы секретируют катехоламины — адреналин, норадреналин, дофамин, иногда серотонин. Количество и соотношение секретируемых продуктов варьирует, что создает большие различия в клинических проявлениях заболевания.
Сердечно-сосудистый синдром проявляется прежде всего пароксизмальным или постоянным повышением артериального давления. Наблюдаются различные изменения деятельности сердца: тахикардия или брадикардия, нарушения ритма типа экстрасистолии, блокады пучка Гиса, мерцания предсердий.
Возможно развитие нерезко выраженного диабета, тиреотоксикоза. Описаны гиперхолестеринемии; для больных с феохромоцитомой типично раннее развитие атеросклероза.
Нервно-психический синдром проявляется во время пароксизмов головокружением, головной болью, галлюцинациями, повышенной возбудимостью нервной системы, судорогами.
Реже феохромоцитома сопровождается желудочно-кишечным синдромом, для которого характерны тошнота, рвота, запор, иногда изъязвление стенки желудка или кишечника с последующим развитием кровотечения.
Гипофункция мозгового слоя надпочечников, по-видимому, может служить одним из патогенетических факторов гипотонических состояний.
16.3. Нарушение функций щитовидной железы
16.3.1. Гипертиреоз
Гипертиреоз — синдром, вызываемый повышением функции щитовидной железы. Резко выраженный гипертиреоз называют тиреотоксикозом. Гипертиреоз в зависимости от органа, где развилось нарушение, можно разделить на первичный, вторичный и третичный. Причинами 390
первичного гипертиреоза может быть нарушение функции щитовидной железы, развивающееся при таких болезнях, как диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса, болезнь Парри), тиреоток-сическая аденома щитовидной железы. Причина вторичного гипертиреоза— развитие ТТГ-секретирующей опухоли аденогипофиза, а третичного гипертиреоза — нарушение функции гипоталамуса. В целом, наиболее частой причиной развития гипертиреоза является диффузный токсический зоб. Считают, что при этом заболевании в организме вырабатываются тиреоидстимулирующие антитела, которые подобноТТГ способны связываться с рецептором на базальной мембране тиреоцита, что приводит к активации клетки. Одновременно уровень ТТГ в крови больных снижен по механизму обратной связи.
Гипертиреоз сопровождается нарушением энергетического и повышением основного обмена, усилением потребления кислорода, расстройством различных видов обмена, похуданием, нарушением функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и других органов.
Энергетический обмен. Трийодтиронин разобщает окисление и фосфорилирование в митохондриях клеток, в результате чего энергия окисления НАД.Н2 и НАДФ.Н2 не аккумулируется в АТФ. Уменьшение синтеза АТФ увеличивает концентрацию его предшественников — АДФ и неорганического фосфата; изменяется также перенос АДФ в митохондрии, поскольку трийодтиронин связывается с переносчиком АДФ транслоказой, что в свою очередь усиливает окислительные процессы и тем самым рассеивание энергии, вызывая увеличение основного обмена.
Углеводный обмен при гипертиреозе усиливается. Увеличивается утилизация глюкозы тканями. Активируется фосфорилаза печени и мышц, следствием чего является усиление гликогенолиза и обеднение этих тканей гликогеном. Нарастают активность гексокиназы и всасывание глюкозы в кишечнике, сопровождающиеся алиментарной гипергликемией. Активируется инсулиназа печени, что наряду с гипергликемией вызывает напряженное функционирование инсулярного аппарата и в случае его функциональной неполноценности может привести к развитию сахарного диабета. Усиление пентозного пути обмена углеводов способствует образованию НАДФ.Н2.
Белковый обмен. Тиреоидные гормоны усиливают катаболизм белков, приводя к отрицательному азотистому балансу. Увеличивается выведение азота, фосфора и калия с мочой, выделение аммиака. В крови повышается уровень остаточного азота и азота аминокислот. С повышетП^ ным катаболизмом белка связано развитие таких симптомов диффузного токсического зоба, как атрофия мышц и остеопороз.
Обмен жиров. В связи с усилением энергетического обмена больные тиреотоксикозами худеют главным образом за счет уменьшения запасов жира в жировых депо. Уменьшение запасов жира происходит вследствие:
• мобилизации жира из депо за счет сенсибилизации симпатических нервных окончаний в жировой ткани;
391
• ускорения окисления жира в печени;
• торможения перехода углеводов в жиры.
В связи с усилением окисления жира увеличивается образование кетоновых тел. При одновременном дефиците углеводов это вызывает нарушение их окисления и, следовательно, гиперкетонемию и кетонурию. Повышенный распад жиров приводит к развитию общего похудания больных диффузным токсическим зобом.
Центральная нервная система и другие органы. Тиреоидные гормоны оказывают выраженное влияние на центральную нервную систему. Повышается возбудимость коры головного мозга. В клетках коры, ствола головного мозга и передних рогов спинного мозга развиваются дегенеративные изменения. Меняется возбудимость гипоталамических вегетативных центров, а в связи с этим и функция внутренних органов.
Происходят изменения в сердечно-сосудистой системе: отмечаются стойкая тахикардия, наклонность к мерцанию предсердий. В основе этого расстройства лежит повышение чувствительности миокарда к адреналину и норадреналину в связи с увеличением количества бета-адре-нергических рецепторов под влиянием тиреоидных гормонов. Возможно также, что при распаде тиреоидных гормонов образуются активные продукты, способные функционировать как псевдокатехоламины. Усиление работы сердца вызывает его гипертрофию и дистрофические изменения. Нарастание возбуждения симпатического отдела нервной системы приводит к повышению тонуса артериол и развитию гипертензии, а также развитию тремора. Снижение количества гликогена в печени уменьшает ее дезинтоксикационную функцию и способность синтезировать белки. Повышена влажность и температура кожи. Развивающийся в ряде случаев при диффузном токсическом зобе экзофтальм (пучеглазие), так же как и изменение кожи голеней и кистей (акропатия), может быть следствием аутоимунного повреждения тканей.
16.3.2. Гипотиреоз
Гипотиреоз — состояние, возникающее при недостатке тиреоидных гормонов в организме. Так же как и гипертиреоз, гипотиреоз может быть первичным, вторичным и третичным. Первичный гипотиреоз встречается при тиреоидите Хашимото, дефектах синтеза тиреоидных гормонов, тиреоидэктомии, лечении радиоактивным йодом, недостаточном поступлении йода в организм и других патологических процессах в железе. Вторичный и третичный гипотиреоз являются следствием выпадения регуляторных влияний (поражения гипофиза, дефицит тиролиберина). Наиболее выраженную форму гипотиреоза у взрослых называют микседемой. Синдром, который развивается удетей в связи с полной недостаточностью щитовидной железы, называют кретинизмом. Кретинизм характеризуется выраженной задержкой роста и своеобразной внешностью больного. В основе кретинизма лежит, как правило, аплазия щитовидной железы.
392
Тиреоидэктомия в эксперименте сопровождается отставанием в росте молодых животных, задержкой роста трубчатых костей и полового развития. Возникают отклонения от нормы во внешнем виде. Меняется конфигурация черепа--укорачивается передняя часть лица, а задняя приобретает шаровидную форму, останавливается развитие зубов. У собак конечности становятся толстыми, движения неуклюжими, прекращается рост шерсти. Развивается слизистый отек подкожной клетчатки вследствие задержки воды, хлорида натрия и накопления в соединительной ткани мукополисахаридов, обладающих гидрофильными свойствами. При хорошем содержании животные могут жить месяцы и годы.
При гипотиреозе наблюдаются следующие нарушения обмена веществ и функций органов.
Энергетический обмен. Уменьшается интенсивность окислительных процессов, снижается основной обмен.
Белковый обмен. Снижена интенсивность синтеза белка. Свидетельством этого является снижение скорости включения метионина в белки тканей. Повышен катаболизм аминокислот, снижено содержание РНК в тканях.
Углеводный обмен. Интенсивность обмена углеводов падает, повышается содержание гликогена в печени в связи со снижением активности фосфорилазы, а в результате ослабления активности гексокиназы уменьшается всасывание глюкозы в кишечнике. Следствием замедления окислительных процессов в тканях может быть развитие гиперкетонемии.
Обмен жиров. Снижена скорость синтеза холестерина в печени и надпочечниках, однако еще более замедляется его распад, что ведет к гиперхолестеринемии и способствует развитию атеросклероза.
После тиреоидэктомии у собак снижается возбудимость центральной нервной системы. У людей при гипотиреозах отмечаются замедление психических реакций, ослабление памяти, в тяжелых случаях — слабоумие.
Эндемический зоб. Особой формой гипотиреоза является эндемический зоб. Он развивается в определенных географических районах, где население получает с пищей недостаточное количество йода. Недостаток йода снижает синтез тиреоидных гормонов, что по механизму обратной связи усиливает секрецию ТТГ гипофизом. Это вызывает гиперплазию железы, что вначале компенсирует недостаток тиреоидных гормонов. Однако при продолжающемся дефиците йода эта компенсация оказывается недостаточной для образования тиреоидных гормонов, и развивается гипотиреоз, который в далеко зашедших случаях может перейти в микседему и кретинизм.
Нарушение секреции тиреокальцитонина. Тиреокальцитонин (ТКТ, он же кальцитонин) образуется в светлых клетках парафолликулярного эпителия щитовидной железы (так называемых С-клетках, обозначенных по названию гормона). Он оказывает эффект, противоположный действию паратгормона (ПГ): угнетает функцию остеокластов и усиливает их превращение в ТКТ, оказывает прямое действие на остеокласты че-
393
рез соответствующие рецепторы на этих клетках. В результате угнетается резорбция кости остеокластами. Помимо указанного действия, кальцитонин обладает кальцийуретическим и фосфоруретическим эффектом, а также увеличивает образование 1,25'-дигидроксивитамина D3, что усиливает абсорбцию кальция в кишечнике.
Увеличено образование ТКТ при аденомах и медуллярной аденокарциноме щитовидной железы, происходящих из С-клеток. Вторично нарушается образование ТКТ при гипер- и гипотиреозах. При гипертиреозах нарастает катаболизм белковой основы костной ткани, в связи с чем усиливается вымывание из кости кальция. Это включает механизмы обратной связи, которые, с одной стороны, тормозят образование ПГ, а с другой — усиливают секрецию ТКТ. Последний тормозит развитие остеопороза, но при длительном и тяжелом течении гипертиреоза истощается компенсаторное образование ТКТ и развивается остеопороз. При гипотиреозе кальций накапливается в костях.
16.4. Нарушение функций околощитовидных желез
Гиперпаратиреоз — синдром, вызываемый усилением функции паращитовидных желез. Встречается при паратиреоидной дистрофии (первичный гиперпаратиреоз, болезнь Реклингхаузена). В основе заболевания лежит образование аденом в околощитовидных железах. Понижение уровня кальция также стимулирует функцию железы. Поэтому происходит вторичная гиперплазия и гиперфункция этих желез при первичном нарушении функции почек, недостатке кальция в пище, потери его во время беременности и лактации, при поносах, авитаминозе D.
При выраженном гиперпаратиреозе костная ткань теряет кальций. Развивается остеопороз. Костная ткань заменяется фиброзной, становится мягкой (остеомаляция).
В тканях лактат и цитрат кальция легко окисляются, поэтому кальций выпадает в осадок, образуя кальциевые отложения. Наряду с этим увеличивается выведение кальция с мочой и одновременно происходят обызвествление клеток канальциевого эпителия, выпадение фосфорнокислых и углекислых солей кальция в просвет канальцев. Иногда это является основой образования камней в мочевом тракте.
Гипопаратиреоз — синдром, развивающийся при угнетении функции паращитовидных желез. Синдром, возникающий при резистентности органа-мишени к ПГ, обозначают как псевдогипопаратиреоз. Наиболее выраженные явления гипопаратиреоза развиваются при паратиреоидэктомии. При этом у собак, кошек, обезьян в эксперименте и у человека (при случайном удалении во время операции) развиваются тяжелые расстройства, обычно приводящие к смерти. Эти нарушения характеризуются повышением мышечной возбудимости вплоть до развития приступа тетании в виде периодически возникающих тонических и клонических судорог с нарушением функции дыхания, сердечно-сосудистой деятельности, усилением моторики желудочно-кишечного тракта, развитием пилоро- и ларингоспазма.
394
16.5. Нарушение функций половых желез
Гипогонадизм. Гипогонадизм (гипофункция половых желез) проявляется либо угнетением функции семенных канальцев без нарушения продукции андрогенов, либо недостаточным образованием этих гормонов, либо сочетанием обоих процессов.
Кастрация. Наиболее полные проявления гипогонадизма развиваются после удаления половых желез. Кастрация в препубертатном периоде предупреждает развитие придаточных половых органов и вторичных половых признаков. Эта же операция после завершения развития сопровождается атрофией придаточных половых органов (семенных пузырьков, предстательной железы, препуциальных желез и др.) и вторичных половых признаков, уменьшением массы тела, в которых откладывается большое количество жира. Кости становятся более тонкими и длинными. Задерживается инволюция вилочковой железы. Гипофиз гипертрофируется, и в нем появляются так называемые клетки кастрации. В связи с выпадением тормозящего влияния андрогенов усиливается выделение гипофизом гонадотропных гормонов.
У лиц, кастрированных до наступления половой зрелости, развивается евнухоидизм. При этом происходит чрезмерный рост костей в длину с запаздыванием заращения эпифизарных поясков. Это ведет к относительному увеличению длины конечностей. Наружные половые органы недоразвиты. Наблюдается скудный рост волос на теле и лице с женским типом оволосения на лобке. Мышцы недостаточно развиты и слабы, тембр голоса высокий. Распределение жира и строение таза имеют черты, свойственные женскому организму. Половое влечение (либидо) и способность к половому акту (потенция) отсутствуют. При кастрации зрелых мужчин изменения менее резки, так как рост, формирование скелета и половых органов уже закончились.
Гипергонадизм (усиление функции семенных желез) в препубертатном периоде приводит к преждевременному созреванию. Усиление функции семенников может быть вызвано повышением секреции гонадотропинов, как правило, в связи с патологическими процессами в гипоталамусе (к ним относятся воспалительные процессы, опухоли области серого бугра) и опухолями, исходящими из клеток Лейдига.
Более ранняя секреция андрогенов приводит к преждевременному развитию половых органов, лонного оволосения и полового влечения. Сначала мальчик быстро растет, а затем происходит задержка роста в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. В случаях преждевременного созревания, вызванного ранней секрецией гонадотропинов, стимулируется образование как андрогенов, так и сперматозоидов в семенных канальцах. При опухолях, исходящих из клеток Лейдига, образуются только андрогены. При этом угнетается сперматогенез, так как отсутствует секреция гонадотропинов, в первую очередь фолликулостимулирующего гормона.
395
Задержка полового созревания. В норме половое созревание у женщин происходит в возрасте 9—14 лет. Задержка наступления поло^ вой зрелости сопровождается недоразвитием вторичных половых органов. Матка, влагалище, фаллопиевы трубы, молочные железы остаются недоразвитыми. Во многих случаях недостаточность функции яичников сопровождается отставанием общего физического развития и в таких случаях обозначается как инфантилизм. Инфантилизм обычно является следствием недостаточности гипофиза, который не продуцирует не только гонадотропины, но и другие тропные гормоны, в результате чего задерживается рост и отмечается гипофункция надпочечников и щитовидной железы. Если же недостаточность ограничивается только яичниками, недоразвитие касается главным образом половой системы и сопровождается преимущественно евнухоидизмом. В обоих случаях наблюдается аменорея. Недостаточность яичников может быть следствием недостаточности гонадотропинов, рефрактерное™ яичников к этим гормонам или разрушения ткани яичников (при аутоиммунном оофорите или при облучении). В первом случае обнаруживают снижение, а во втором и третьем — повышение содержания гонадотропинов в моче.
Недостаток эстрогенов приводит к следующим изменениям:
• снижается способность вызывать гипертрофию и гиперплазию эпителиальной, мышечной и соединительной тканей;
• предупреждается развитие гиперемии и отека родовых путей, атак-же секреции слизистых желез;
• понижается чувствительность мышечной оболочки матки к окситоцину, что уменьшает ее сократительную способность;
• уменьшается гиперплазия канальцев и интерстициальной соединительной ткани в молочных железах.
Недостаточность гормонов желтого тела предупреждает возникновение изменений, обеспечивающих имплантацию оплодотворенного яйца в эндометрий матки.
Гиперфункция яичников. Этиологическими факторами гиперфункции яичников являются:
• патологические процессы в мозге (опухоль задней части подбуго-рья, водянка мозга, менингиты, энцефалиты, дефекты мозга), которые приводят к раздражению ядер подбугорья, стимулирующих гонадотропную функцию гипофиза и усиливающих неврогенным путем реакцию яичников на действие гонадотропинов. Предполагают, что несекретирующие опухоли эпифиза могут являться причиной преждевременного полового созревания, так как мелатонин эпифиза тормозит секрецию гонадотропинов;
• гормонально-активные опухоли яичников. К их числу относится гра-
нулезоклеточная опухоль (фолликулома) из клеток гранулезы фолликула и текома из клеток, окружающих фолликул. Обычно эта опухоль продуцирует эстрогены, реже — андрогены. Поэтому их называют феминизирующими в первом случае и вирилизирующими — во втором;
396
• опухоль надпочечников, секретирующая эстрогены. В этом случае функция яичников по механизму обратной связи угнетается. Однако изменения в организме соответствуют таковым при гиперфункции. Результат гормональных расстройств зависит от основного механизма и возраста больного. Усиление функции яичников в пре-пубертатном периоде приводит к преждевременному половому созреванию, которое заключается в развитии вторичных половых органов и признаков до 9-летнего возраста. Рано появляются менструации. Усиливается рост, который впоследствии задерживается в результате преждевременного окостенения эпифизарных хрящей. Идет накопление жира по женскому типу. Развиваются молочные железы и половые органы. В репродуктивном периоде выявляются расстройства менструального цикла.
Расстройство менструального цикла. Отсутствие менструаций у половозрелой женщины в генеративном периоде жизни называют вторичной аменореей. Другие виды расстройств выражаются в том, что менструация может возникать чаще, чем обычно, или редко, быть слишком обильной или скудной, а также сопровождаться необычной болезненностью.
Выделяют 4 основных патогенетических пути расстройства гормональной функции яичников, которые приводят к нарушениям менструального цикла:
• увеличенное выделение эстрогенов (гиперэстрогенизм);
• недостаточное выделение эстрогенов (гипоэстрогенизм);
• увеличенное выделение прогестерона (гиперлютеинизм);
• недостаточное выделение прогестерона (гиполютеинизм).
Любое из этих изменений приводит к нарушению последовательности включения различных гонадотропных и овариальных гормонов, регулирующих последовательность стадий менструального цикла.
Глава 17. Патологическая физиология кровообращения
17.1. Краткие сведения о функции сердечно-сосудистой системы
Деятельность разных отделов сердечно-сосудистой системы (сердце, артерии, капилляры и вены) обеспечивает сложный и жизненно важный процесс — кровообращение. Благодаря этому происходят снабжение кислородом клеток, тканей, органов, доставка питательных веществ, а также удаление продуктов тканевого обмена.
Система кровообращения обеспечивает распространение большого количества нейрогуморальных, вазоактивных соединений, оказывающих влияние на другие органы. Движущей силой кровообращения, прежде всего является сердце, которое выполняет главным образом насосную функцию. Интеграция насосной функции четырех камер сердца, представляющая собой последовательное сокращение предсердий и желудочков, способствует кровенаполнению артерий.
Кровь возвращается по венозной системе к правому предсердию и правому желудочку. Затем неоксигенированная кровь накачивается в легочную артерию и легкие, и обогащенная кислородом кровь из легких поступает в левое предсердие.
Сила сердечного сокращения, сообщенная волне крови, частично расходуется на растяжение артерий, которые обладают эластичностью, поэтому сокращаются до восстановления своего первоначального состояния, сообщая волне крови давление для дальнейшего продвижения по артериальной системе. Этому движению способствует также и сила, действующая по закону передвижения жидкости — из области более высокого давления в зону более низкого. Пропульсивная сила сердца в виде прерывистого тока крови еще заметна в аотериолах, но в капиллярах она исчезает и движение крови становится равномерным. В этой зоне артериальное русло переходит в венозное. В капиллярах осуществляются все процессы обмена между кровью и тканями.
Сокращение камер сердца координируется благодаря наличию в них специализированных клеток, образующих синусовый и предсердно-желудочковый узлы, а также проводящую систему (внутрипредсердные пучки, пучок Гиса, волокна Пуркинье). Наибольшей активностью обладают клетки синусового узла и поэтому в норме он является водителем ритма сердца. Это связано с тем, что клетки водителя ритма отличаются от клеток сократительного миокарда. При регистрации внутриклеточного по-398
тенциала действия в клетках синусового и предсердно-желудочкового узла быстрая фаза (фаза 0) выражена слабо, но фаза 4 (деполяризация клетки) ускорена. Данные отличия обусловлены наличием в этих клетках специализированных натриевых и кальциевых ионных каналов (Na+lf, Са2+-Т). Возникший в синусовом узле импульс электрической активности распространяется по предсердиям со скоростью 1 м/с, но затем в предсердно-желудочковом узле скорость замедляется до 0,05 м/с. Непосредственно от предсердий импульс в норме не может распространиться на миокард желудочков, минуя предсердно-желудочковый узел, так как предсердия и желудочки разделены фиброзным кольцом, не обладающим проводимостью. В пучке Гиса скорость проведения возбуждения достигает 1 м/с, а в волокнах Пуркинье — 4 м/с.
Направление тока крови во время систолы или диастолы предсердий и желудочков обеспечивается клапанным аппаратом (двухстворчатым, трехстворчатым, аортальным клапаном и клапаном легочной артерии).
Сердечный цикл начинается с сокращения предсердий. Систола предсердий происходит в третью фазу диастолы желудочков и обеспечивает дополнительное их наполнение. В конце их диастолы митральный и трикуспидальный клапаны закрываются, затем следует короткий период изоволемического сокращения желудочков. В это время все клапаны закрыты и нарастает внутрижелудочковое давление. Когда давление в желудочках достигает уровня давления в аорте и легочной артерии, открываются аортальные клапаны, клапаны легочной артерии и кровь из желудочков изгоняется. После завершения сокращения начинается расслабление миокарда желудочков и в тот момент, когда давление в их полостях становится ниже, чем в аорте или легочной артерии, аортальные клапаны и клапаны легочной артерии закрываются. Во время систолы желудочков кровь накапливается в предсердиях. В диастолу желудочков в первой ее фазе (изоволемическое расслабление) активно расслабляется миокард желудочков и давление в них быстро снижается. В тот момент, когда оно становится ниже, чем в предсердиях, открываются митральный и трикуспидальный клапаны. В первую фазу диастолы желудочков из предсердий поступает около 70 % всего объема крови, которая наполняет их во время всей диастолы. В среднюю фазу диастолы поступление крови замедляется. В третью фазу диастолы желудочков возникает систола предсердий и начинается новый сердечный цикл.
Анализ взаимоотношения между временем и давлением, между давлением и объемом во время сердечного цикла позволяет оценивать функцию сердца, в частности сердечный выброс, ударный объем. Ударный объем — это количество крови, изгоняемое из желудочков во время систолы. Сердечный выброс является производной величиной, определяемой частотой сердечного ритма и ударным объемом.
Ударный объем зависит от сократимости миокарда, а также от величины показателя преднагрузки и постнагрузки. Сопротивление, против которого сердце выполняет работу, называют термином «постнагрузка», увеличение которой вызывает снижение ударного объема. Термин «пред-399
нагрузка» означает объем крови, который находится в желудочках в конце диастолы. В норме миокард желудочков сокращается по принципу: чем больше растяжение (больше объем крови), тем сильнее сокращение (закон Франка—Старлинга).
Таким образом, если сердце — главный двигатель транспорта кислорода к тканям, то функция артерий, капилляров и вен обеспечивает надлежащий уровень артериального давления, необходимого для функции всего аппарата кровообращения, а также для распределения крови по системам и органам по мере их потребности в кислороде
Атеросклероз — наиболее распространенная причина, вызывающая расстройства функций сердца и основных сосудов, поэтому первый раздел главы анализирует вопросы патогенеза атеросклероза.
17.2, Атеросклероз
Атеросклероз — это прогрессирующее поражение крупных артерий эластического и мышечно-эластического типа, которое возникает в результате воздействия многих факторов и характеризуется накоплением в определенных участках стенки артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образованием большого количества матрикса соединительной ткани. Атеросклеротические изменения проявляются образованием жировых полосок, утолщением интимы, формированием атеросклеротических (фиброзных) бляшек.
Жирозые полоски начинают формироваться в детском возрасте и в большинстве случаев являются предшественниками образующихся в последующем бляшек. Использование методики с моноклональными антителами позволило доказать, что в полосках содержатся наполненные липидами макрофаги, Т-лимфоциты и небольшое количество гладкомышечных клеток. Желтая окраска полосок обусловлена наличием в них пенистых клеток, в которых содержатся холестерин и его эфиры, транспортируемые из плазмы крови через эндотелиальные клетки с помощью липопротеинов.
Диффузное утолщение интимы характеризуется увеличением количества гладкомышечных клеток, включенных в соединительную ткань В некоторых ее участках содержатся также липиды, макрофаги и Т-лимфоциты. До настоящего времени их роль остается неясной. Возможно, что эти участки в последующем преобразуются в бляшки, но не исключается также вероятность того, что они возникают лишь как ответ на увеличение нагрузки на сосудистую стенку.
Атеросклеротические (фиброзные) бляшки неоднородны по своему составу и могут содержать различное количество липидов (холестерина или эфиров холестерина). Это отличие может быть обусловлено их локализацией и имеющимися факторами риска развития атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и др.). Например, у курильщиков бляшки содержат мало липидов и локализуются преимущественно в наружной бедренной артерии. При наличии гиперхоле-
400
тгеринемии бляшки богаты липидами и наиболее часто образуются в коронарных артериях. Фиброзные бляшки содержат большое количество ладкомышечных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов и соединительную гкань. Обычно они выступают в просвет сосуда и в различной степени суживают его. Верхушка бляшки покрыта коллагеновыми фибриллами, содержит гладкомышечные клетки и протеогликаны. Аорта в большей сте-1ени поражается в брюшном отделе и местах отхождения крупных арте-)ий, а коронарные артерии — преимущественно на протяжении 6 см от ixустья. При повышенном артериальном давлении атеросклеротические зляшки чаще локализуются в сонных, базилярных и мозговых артериях.
17.2.1. Теории происхождения
В настоящее время обсуждаются две теории:
I) ответ на повреждение, !) моноклональная.
В соответствии с последней теорией предполагается, что механизм юзникновения атеросклероза близок по характеру своеобразным нео-тастическим процессом. Однако пока она не имеет достаточного коли-1ества научных доказательств. Наиболее широкое признание получила первая гипотеза.
В соответствии с этой теорией предполагается, что многие факторы могут оказывать повреждающее действие на эндотелий. До недавнего времени одним из основных факторов считалась гиперхолестеринемия, в частности модифицированные формы липопротеинов. В последнее время широко обсуждается роль некоторых инфекционных агентов (вирусы, хламидии, токсины), но обнаружение в бляшке, например, хламидий еще не свидетельствует о наличии причинно-следственной связи между ними.
Повреждение эндотелия проявляется нарушением многих его функций:
• снижением барьерной функции;
• уменьшением тромболитических и усилением тромбогенных свойств;
• увеличением продукции вазоконстрикторных факторов и уменьшением синтеза вазодилататоров;
• увеличением содержания факторов роста (простагландины F, тканевый фактор роста и др.).
Повреждающее действие при гиперлипидемии, по-видимому, оказывают окисленные липопротеиды низкой плотности, а также холестерин.
Кроме того, под их влиянием меняются также поверхностные свойства моноцитов и тромбоцитов, что повышает их адгезивность. После фиксации на эндотелии моноцит мигрирует между эндотелиальными клетками в субэндотелиальный слой и превращается в макрофаг, который с участием специальных рецепторов-«чистилыциков» начинает захватывать липиды. Большое количество липидов, поступающих в субэндотелиаль-
401
Пенистые клетки
Г ладкомышечные
Фиброзная
клетки
оболочка бляшки
Кристаллы
Рис 17 1 Этапы образования атеросклеротической бляшки а — повреждение эндотелия и проникновение в субэндотелиальный слой моноцитов и липопротеидов низкой плотости (ЛПНП), б — образование пенистых клеток из макрофа гов и гладкомышечных клеток в результате включения в них большого количества липидов, преимущественно в виде эфиров холестерина, в — фиксация тромбоцитов в участке поврежденного эндотелия, г — образование бляшки с формированием фиброзной «покрышки»
ный слой, вызывает образование пенистых клеток Макрофаги продуцируют повреждающие вещества (лейкотриены, интерлейкины), которые в свою очередь отрицательно влияют на прилегающие клетки эндотелия Активированные макрофаги продуцируют несколько факторов роста, которые оказывают митогенное действие на гладкомышечные клетки и вызывают их миграцию в интиму, стимулируют миграцию и пролиферацию фибробластов, а также образование соединительной ткани (рис. 17.1)
При повреждении эндотелия патогенное влияние оказывают также тромбоциты, которые при контакте с эндотелием вызывают ретракцию клеток. После этого тромбоциты начинают взаимодействовать с пенистыми клетками и клетками соединительной ткани. Возможно также, что тромбоциты агрегируют и образуют пристеночный тромб. Выделяемые при активации тромбоцитов факторы роста в свою очередь оказывают 402
20
Холестерин сыворотки
Рис. 17.2. Риск летального исхода от ишемической болезни сердца (ИБС) в зависимости от уровня содержания холестерина в сыворотке крови.
митогенное действие и вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток. В процессе пролиферации в свою очередь продуцируется фактор роста (PDGF), приводящий к прогрессированию поражения.
Предполагается, что ретракция клеток эндотелия может возникнуть вследствие накопления в них холестерина, липопротеидов низкой плотности. Избыточное их содержание нарушает податливостьклеток. Поэтому в местах, подвергающихся в наибольшей степени воздействию тока крови (области бифуркации, отхождения сосуда) из-за ригидности возникает сепарация клеток эндотелия. Измененные эндотелиальные клетки начинают также продуцировать факторы роста, под влиянием которых формируются полоски и бляшки.
Кроме гиперлипидемии, на развитие атеросклероза влияют и другие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, изменения реологии крови, курение, диабет. Их действие опосредуется нарушением барьерной функции эндотелия.
Однако не только повышенное содержание холестерина, липопротеидов низкой плотности оказывает важное влияние на развитие атеросклероза. Другие виды дислипопротеидемий, вероятно, также играют патогенную роль. В частности, триглицериды, липопротеиды (а), дефицит апопротеина Е и липопротеидов высокой плотности, по данным клинических и экспериментальных наблюдений, влияют на атерогенез и прогрессирование поражения.
По современным представлениям следует считать, что нет так называемых нормальных показателей содержания, например, холестерина (рис. 17.2), так как при любом его уровне возможно развитие атеросклероза с поражением сосудов разных областей (мозговых и коронарных артерий, а также поражение аорты и периферических артерий).
403
17.2.2. Регресс атеросклероза
Дополнительные и очень важные доказательства значения дисли-попротеидемий были получены в исследованиях с длительным применением гиполипидемических препаратов. Многие препараты, особенно статины, в сочетании с диетой, принимаемые непрерывно в течение нескольких лет, обеспечивали достоверное снижение общей летальности за счет уменьшения случаев возникновения инфаркта миокарда, внезапной смерти. Положительные результаты связаны в основном со стабилизацией состояния имевшихся бляшек и предупреждением образования новых. В ряде случаев наблюдается уменьшение их размера, что более вероятно для мягких бляшек, богатых липидами, и которые не всегда выявляются во время коронароангиографии, однако такие бляшки склонны к надрывам или разрыву интимы с последующим развитием тромбоза. Образование последнего способствует формированию нестабильного состояния, инфаркта миокарда и внезапной смерти.
17.3. Нарушение коронарного кровотока
17.3.1. Ишемия миокарда
Ишемия миокарда, как проявление ишемической (коронарной) болезни сердца, является следствием уменьшения его перфузии кровью и недостаточной доставки кислорода, которые сочетаются с нарушением оттока продуктов обмена веществ.
Возникновение ишемии миокарда может быть обусловлено:
• наличием стеноза коронарной артерии;
• изменением тонуса или появлением спазма артерии.
Нередко оба фактора играют роль в развитии эпизодов ишемии, которые могут сопровождаться появлением симптомов, чаще в виде боли, или быть безболевыми.
Сохранение баланса между потребностью и доставкой кислорода обеспечивается с помощью существующих механизмов саморегуляции тонуса артерий, объема коронарного кровотока. Потребность миокарда в кислороде определяют следующие факторы: а) частота ритма сердца;
б) сократимость миокарда;
в) систолическое напряжение стенки желудочков.
В частности, увеличение этих показателей повышает потребность в кислороде.
Тонус коронарных артерий зависит от интенсивности метаболизма, нейрогуморальных влияний и величины экстраваскулярного сдавления. На величину коронарного кровотока влияет длительность диастолы. Кроме того, доставка кислорода может нарушаться в связи с изменением транспортных свойств крови (например, из-за возникшей анемии или метгемоглобинемии и т.п.).
404
Потребность миокарда почти полностью обеспечивается путем аэробных процессов. Экстракция кислорода из крови максимальная, поэтому уменьшение его доставки очень быстро изменяет тонус коронарных артерий. При увеличении потребности кровоток начинает возрастать в пределах 1 с и максимум его достигается к 15—20-й секунде, что связывают с сосудорасширяющим действием аденозина, оксида азота (NO), простагландинов, ионов водорода. В частности, содержание аденозина и его метаболитов (инозина, гипоксантина) нарастает параллельно продолжительности ишемии и приводит к развитию реактивной гиперемии метаболического происхождения. '
Эндотелиальная дисфункция. Эндотелий также продуцирует вазодилатирующие и вазоконстрикторные субстанции. Вазодилатирующее действие оказывает в основном эндотелий — зависимый фактор, представляющий собой молекулу NO. При атеросклерозе коронарных артерий в ответ на нагрузку, воздействие холода, учащение сердечного ритма или повышение выброса катехоламинов не происходит усиления синтеза эндотелий-зависимого фактора и расширения коронарного русла, а в противоположность этому возможно возникновение вазоконстрикции.
При эндотелиальной дисфункции образующиеся во время агрегации тромбоцитов и тромбообразования вещества, в частности серотонин, способны вызывать сужение просвета коронарных артерий. Кроме того, эндотелий продуцирует вазоконстрикторные факторы — эндотел ины.
Наиболее мощным действием по сравнению с другими эндотели-нами обладает эндотел ин-1, который также оказывает наиболее длительное действие (от нескольких минут до нескольких часов). В то же время действие эндотелий-зависимого фактора длится лишь несколько секунд. Синтез эндотел ина усиливается под влиянием тромбина, ангиотензина II, адреналина и вазопрессина. Концентрация эндотелина в плазме крови увеличена при атеросклерозе, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Эндотелии-1 также продуцируется также макрофагами, имеющимися в бляшках, особенно при остром коронарном синдроме, т.е. при надрыве или разрыве бляшек.
Тонус коронарных артерий контролируется адренергической иннервацией, например стимуляция альфа-адренорецепторов может вызвать коронарный спазм и привести к появлению ишемии миокарда, что клинически квалифицируется как вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).
Наличие бляшки в артерии может ограничивать кровоток. Однако выраженность нарушения зависит от степени сужения просвета сосуда и его протяженности, а также от степени растяжимости или ригидности стенки артерии, наличия на ней агрегированных тромбоцитов или тромбоза.
Отрицательное влияние стеноза на величину кровотока может быть уменьшено компенсаторной дилатацией артериол, расположенных дистальнее сужения, и уменьшением сопротивления току крови, поэтому в 405
покое при небольшой или умеренной степени стеноза кровоток не страдает. Однако величина максимального кровотока начинает снижаться при уменьшении просвета сосуда на 30—45 %. Возможность увеличения кровотока при возросшей потребности полностью исчезает при стенозе, суживающем просвет на 90 % и более. При этом имеет значение также и геометрическая характеристика стеноза, в частности его эксцентрическое расположение, крутизна подъема бляшки, ее длина.
При атеросклерозе коронарных артерий в наибольшей степени снижается кровоснабжение субэндокардиальных слоев миокарда за счет перераспределения кровотока в пользу субэпикардиальных слоев.
Снижению кровотока способствует синдром обкрадывания, вызываемый аденозином, а также повышенное конечно-диастолическое давление в левом желудочке, что наблюдается при артериальной гипертензии или сердечной недостаточности.
Преходящая ишемия миокарда (болевая или безболевая ее форма) возникает при стенозе основной ветви (или ветвей) коронарной системы кровообращения в пределах 70 % от диаметра просвета сосуда. Только при стенозе основного ствола левой коронарной артерии, достигающего 50 %, возможно появление эпизодов ишемии.
При полной или субтотальной окклюзии коронарной артерии перфузия миокарда может частично обеспечиваться коллатеральными сосудами, которые существуют и в норме, но не функционируют. Их открытие происходит в первые 24 ч от начала ишемии миокарда, а затем в течение 1—6 мес Коллатерали преобразуются в мелкие сосуды диаметром до 1 мм. Ишемия и гипоксия являются пусковым фактором для их трансформации.
17.3.2. Оглушенный и бездействующий миокард
Кратковременная и выраженная ишемия миокарда приводит к его дисфункции, которая постепенно в течение нескольких дней восстанавливается после возобновления кровоснабжения. Это состояние именуется как оглушенность миокарда (от англ, myocardial stunninc). Развитию этого состояния могут способствовать физический стресс, спазм коронарных артерий. Оглушенность миокарда возникает как следствие:
• нарушения перфузии миокарда;
• недостаточности образования энергии митохондриями;
• повреждения экстрацеллюлярного коллагенового матрикса;
• уменьшения чувствительности миофиламентов к кальцию и перегрузки кальцием;
• нарушения использования энергии миофибриллами;
• накопления свободных радикалов и т.д.
Бездействующий миокард (от англ, myocardial hibernation) — это длительно существующая дисфункция миокарда в результате его хронической гипоперфузии, которая также вызывает появление вышеперечис-406
ленных нарушений. Это состояние обратимо при возобновлении кровотока после ангиопластики или аорто-коронарного шунтирования.
Полное прекращение кровотока в коронарных артериях в течение нескольких секунд способствует значительному снижению сократительных свойств миокарда. Если площадь ишемии миокарда велика, то снижаются функции левого желудочка: уменьшаются ударный объем, сердечный выброс, фракция выброса и увеличиваются конечно-диастолический Объем и давление в левом желудочке. Левожелудочковая недостаточность развивается в тех случаях, когда поражается 20—25 % массы миокарда. При площади поражения миокарда, достигающей 40 %, возможно развитие кардиогенного шока.
При ишемии миокарда страдает не только систолическая, но также и его диастолическая функция, т.е. нарушается расслабление, что увеличивает сопротивление при наполнении левого желудочка и может вызвать появление застоя крови в легких.
17.3.3. Реперфузия миокарда
Восстановление кровотока после длительной ишемии (в пределах около 20 мин) предупреждает гибель миоцитов. Однако в ряде случаев возможно появление реперфузионной аритмии, в том числе и фатального течения (фибрилляции желудочков), и сохранение состояния оглушенности участка миокарда, подвергшегося воздействию ишемии.
17.3.4. Острый инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда — это гибель участка миокарда вследствие прекращения коронарного кровотока, продолжительностью около 20 мин и более.
В абсолютном большинстве случаев причиной инфаркта миокарда является атеросклероз коронарных артерий, осложненный тромбозом. В редких случаях инфаркт миокарда вызывается артериитом, травмой сердца и коронарных артерий, заболеваниями, сопровождающимися утолщением интимы артерий, эмболией коронарных артерий, тромбозом.
Развитие инфаркта миокарда связано с быстрым закрыти- I ем просвета коронарной артерии. |
Медленно прогрессирующее атеросклеротическое сужение артерии вплоть до ее окклюзии может не сопровождаться возникновением инфаркта миокарда, что можно объяснить развитием мощной сети коллатералей.
Острый инфаркт миокарда, как правило, возникает в связи с появлением надрыва или разрыва бляшки, которая обычно богата липидами, фиброзными некротическими массами, экстравазатами крови, содержит кальций и имеет фиброзную верхушку. Она также имеет большое количество Т-лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток, которые продуцируют протеиназы, тормозящие образование интерстициального коллагена в
407
бляшке, чем создаются предпосылки для возникновения участка интимы, склонного к надрыву. Целостность бляшек нарушается на границе с непораженным участком эндотелия.
Возникновение надрыва провоцирует повышение внутрисосудистого давления или тонуса артерии, учащение ритма сердца. Изменение активности некоторых физиологических показателей (циркадные ритмы) также может способствовать надрыву бляшек. Так, в ранние утренние часы повышаются систолическое артериальное давление и число сердечных сокращений, содержание кортизола, тканевого активатора плазминогена, адреналина, а также увеличивается вязкость крови.
Содержимое бляшки отличается высокой тромбогенной активностью, что способствует образованию интрамурального, пристеночного или перекрывающего просвет сосуда тромба. Активированные тромбоциты, тромбоксан А и серотонин способны привести к формированию спазма сосуда. Спонтанный лизис тромба и исчезновение спазма в течение 20 мин с последующим восстановлением кровотока предупреждает развитие необратимых изменений в миокарде. Более длительное сохранение ишемии вызывает гибель клеток, что можно обнаружить прижизненно или после смерти гистохимическими, электронно-микроскопическими, биохимическими и другими методами исследования. Наиболее ранние признаки гибели миоцитов устанавливают с помощью электронной микроскопии (разрывы сарколеммы, аморфные по плотности митохондрии), а спустя 1—3 ч гибель клеток констатируют с помощью гистохимических методов. Признаки некроза, которые определяют гистологически, выявляют не ранее 18—20 ч от начала ишемии.
Маркерами некроза миокарда являются некоторые электрокардиографические изменения, например образование патологического зубца Q, сочетающегося вначале с подъемом сегмента ST, а затем с его снижением и образованием отрицательного зубца Т. Возможно преходящее повышение содержания в крови некоторых ферментов — тропонина, МВ-фракции креатининфосфокиназы, общей креатининфосфокиназы и др. Изменения сегмента ST и зубца Т могут быть вызваны преходящей ишемией или инфарктом миокарда без появления зубца Q. Нарушение сократимости миокарда в зоне поражения происходит в 4 фазы:
• диссинхронность в сокращении рядом расположенных сегментов;
• гипокинезия — уменьшение степени укорочения миофибрил;
• акинезия — отсутствие сокращения миофибрил;
• дискинезия — парадоксальное движение или систолическое выпячивание пораженного участка миокарда.
Параллельно в других сегментах с ненарушенным кровоснабжением усиливается сократимость (гиперкинез), что имеет компенсаторный характер, в основе которого находится механизм Франка—Старлинга. Активация симпатико-адреналовой системы, которая возникает в ответ на нарушение внутрисердечной гемодинамики, также способствует усилению сократимости миокарда.
408
При большом объеме поражения насосная функция левого желудочка снижается: уменьшаются сердечный выброс, ударный объем, увеличивается конечно-диастолический объем.
Появление парадоксального выпячивания в зоне поражения вызывает дальнейшее снижение ударного объема. Некротизированные слои миокарда смещаются по отношению друг к другу, стенка этой зоны истончается и удлиняется, левый желудочек дилатируется. Напряжение стенки желудочка по закону Лапласа возрастает, что в свою очередь вызывает расширение полости желудочка. В связи с замещением погибшей ткани фиброзной нарастает ригидность в зоне поражения, что на короткий срок может привести к улучшению функции миокарда вследствие исчезновения парадоксального движения стенки. Эти изменения считают начальной стадией ремоделирования левого желудочка. Тяжесть нарушения внутрисердечной и общей гемодинамики определяется в значительной мере объемом поражения миокарда.
При объеме поражения в пределах 8 % от общей массы миокарда левого желудочка страдает только диастолическая функция. Если сократительная функция изменяется на участке, составляющем более 15 %, то снижается общая фракция выброса и могут увеличиться конечно-диастолический объем и давление. Застой крови в малом круге кровообращения и резкое падение артериального давления регистрируют при большом объеме поражения (25 и 40 % соответственно).
Нарушение диастолической функции миокарда возникает из-за увеличения его ригидности и уменьшения растяжимости, что проявляется исходно увеличением конечно-диастолического давления. Однако конечно-диастолическое давление может уменьшаться при значительном нарушении систолической функции миокарда желудочков и нарастании его диастолического объема.
Резкое падение ударного объема левого желудочка приводит к снижению внутриаортального давления, уменьшению перфузионного давления в коронарных артериях и усилению ишемии миокарда, что может служить началом образования порочного круга. Уменьшение сердечного выброса вызывает компенсаторное увеличение преднагрузки, что в некоторых случаях обеспечивает восстановление объема сердечного выброса. Однако при этом происходят дилатация полости левого желудочка и снижение фракции выброса, увеличение напряжения его стенки. Дилатация полости левого желудочка по закону Лапласа способствует увеличению постнагрузки. В итоге потребность миокарда в кислороде возрастает, что в свою очередь усиливает его ишемию.
При небольшом объеме некроза компенсаторные механизмы поддерживают на достаточном уровне насосную функцию левого желудочка и стабильные показатели гемодинамики. Если из сокращения выключается большая зона миокарда, возникает тяжелое нарушение гемодинамики.
409
Ремоделирование желудочка характеризуется в конечном итогё изменением его размера, формы и толщины стенок, а также вовлечением пораженных и здоровых сегментов миокарда. При этом наиболее важными процессами являются дилатация полости левого желудочка и гипертрофия здоровых участков миокарда.
Ремоделирование начинается вскоре после возникновения инфаркта миокарда и продолжается в течение многих месяцев.
В некоторых случаях возможно расширение зоны инфаркта, что является результатом следующих процессов:
• соскальзывания мышечных пучков по отношению друг к другу;
• постепенной гибели остававшихся в живых миоцитов в зоне поражения;
• разрыва здоровых миоцитов из-за дилатации полости.
Чаще эти процессы начинают развиваться спустя 3—5 дней с момента возникновения инфаркта миокарда.
После перенесенного инфаркта миокарда создается повышенная нагрузка на сохранившиеся участки миокарда, что вызывает их компенсаторную гипертрофию. В результате постепенно улучшаются показатели гемодинамики.
17.4. Артериальная гипертензия
Уровень артериального давления (АД) в популяции имеет нормальное (гауссовское) распределение и сегодня невозможно четко провести границу между нормой и патологией. Длительные наблюдения над обследованным населением показали, что при любом уровне АД имеется риск возникновения летального исхода от сердечно-сосудистого заболевания Однако этот риск возрастает параллельно повышению уровня АД. В связи с этим условно принято считать, что артериальная гипертензия (АГ) — это уровень АД выше 140/80 мм рт.ст., при котором риск летального исхода увеличивается вдвое.
Контроль уровня АД осуществляют нейрогуморальные факторы, баро- и хеморецепторы путем ауторегуляции при участии определенных вазомоторных центров, расположенных в продолговатом мозге. Передача нервных импульсов с помощью норадреналина и адреналина достигается в результате стимуляции а- и Р-адренергических рецепторов. Стимуляция aj-рецепторов вызывает вазоконстрикцию, а р,-рецепторов — вазодилатацию. Передача адренергических импульсов на сердце осуществляется через [^-рецепторы. В регуляции тонуса сосудов принимают участие также и многие другие гормоны, обладающие свойствами вазопрессоров или вазодилататоров.
Вазопрессорную функцию выполняют:
• ренин—ангиотензин—альдостероновая система;
• вазопрессин;
410
катехоламины;
• эндотелии.
Вазодилатирующую функцию обеспечивают:
• натрийуретические пептиды,
• кинин-калликреиновая система,
• медуллолипин,
• простагландины (PGI2, простациклин);
• эндотелиальный вазодилатирующий фактор (NO)
Уровень АД, определяемый по механизму саморегуляции, зависит от величины сердечного выброса и периферического сопротивления (схе-
ма 17 п
Гипертензивные факторы
Ожирение
Стресс
Избыток Na4"
Генетически обусловленные изменения
Увеличение внутриклезочного
Увеличение Na* - Н ( Na* - ЬГ) про1мвотока
_____—---Увеличение р
1 клетки
Увеличение тонуса артерий и вен,задержка Na+ в клетках
Ремоделирование резистивных артерий
Увеличение
ОЦК ь
Усиление сократимости миокарда
Увеличение СВ
кратимости Усиление тонуса артерий, гипертрофия сосудистой с i емки
4
Ишемия почек Увеличение ОПСС (ренин,ангио1еизин) /
I /
Гипертоническая болезнь!
Схема 17 1 Патогенез гипертонической болезни
КА — катехоламины, НУГ — натрийуретический гормон СВ — сердечный выброс, ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, ОЦК — объем циркулирующей крови
Артериальную гипертензию обычно сопровождают увеличение сердечного выброса и повышение периферической сосудистой резистентности.
Увеличение сердечного выброса объясняют влиянием нескольких механизмов:
• увеличением частоты сердечных сокращений,
• увеличением сократительной способности миокарда;
• нарушением регуляции почками объема внеклеточной жидкости в связи с расстройством транспорта натрия или усилением минералокортикоидной активности
411
Увеличение первичной сосудистой резистентности связывают с дефектом симпатической регуляции (нарушение реакции а- или (3-ад-ренергических рецепторов), расстройством гуморальных влияний (высвобождение простагландинов, кининов, ангиотензина), атакже нарушением тонуса артериол, связанное с действием локальных факторов.
Артериальная гипертензия может быть проявлением самостоятельного заболевания и тогда применяется термин «гипертоническая болезнь», введенный русским кардиологом Г.Ф. Лангом в 20-х годах нынешнего столетия.
Зарубежные авторы для обозначения этой патологии используют термины «эссенциальная гипертензия» или «первичная артериальная гипертензия», подчеркивая неясность вопроса об этиологии и патогенезе заболевания и целесообразность отделения гипертонической болезни от артериальной гипертензии, развивающейся при некоторых заболеваниях — вторичной АГ.
17.4.1. Патогенез гипертонической болезни
Причины и механизмы развития данного заболевания до конца не ясны.
Определенное значение придают факторам, предрасполагающим к его развитию.
Не вызывает сомнения наличие наследственной отягощенности при ГБ. Расчетная величина генетического вклада в развитие данной болезни составляет 30—60 %. Однако его роль реализуется в результате взаимодействия с другими факторами, включая факторы окружающей среды.
Наиболее признанными гипотезами возникновения ГБ являются две: • наличие врожденного уменьшенного количества нефронов;
• нарушение транспорта ионов через клеточную мембрану.
Первая гипотеза основывается на наблюдениях, установивших взаимоотношение между малой массой тела ребенка при рождении (например, недостаточное питание) и последующим повышением АД. В таких случаях можно предположить наличие уменьшенного количества нефронов, что способствует задержке натрия и прогрессирующему поражению почек с последующим повышением АД. Роль натрия в развитии ГБ доказывается следующими данными:
• у животных, генетически предрасположенных к АГ, солевая нагрузка приводит к ее возникновению;
• повышение АД прямо коррелирует с увеличенным потреблением поваренной соли в соответствующих группах населения;
• потребление соли в количестве менее 50 ммоль/сут сочетается с отсутствием или очень малой распространенностью АГ в популяции. Существует также гипотеза, основывающаяся на факте, что при повышении АД наиболее распространенным нарушением является изменение транспорта ионов через клеточную мембрану. В частности, при изучении различных функций клеточных мембран было установлено уве
412
личение натриевого и калиевого тока из-за возможного снижения активности Ыа+-К+-АТФазы. Снижение активности Са2+-АТФазы сопровождается увеличением содержания связанного кальция. Нарушается также про-тивотранспорт натрий—водород, натрий—литий, что увеличивает pH внутри клетки. Это в свою очередь способствует развитию гипертрофии сосудистой стенки. При этом происходит задержка натрия внутри клетки, что повышает сократительные свойства гладкомышечных клеток.
На ранней стадии заболевания повышение АД чаще всего обусловлено увеличением сердечного выброса.
Увеличение сердечного выброса непосредственно связано со следующими нарушениями:
• увеличением объема циркулирующей крови;
• усилением венозного тонуса;
• увеличением притока крови к сердцу;
• усилением сократимости миокарда.
Под влиянием вазопрессорных факторов и при наличии генетических предпосылок, а также возникающих нарушений в системе ауторегуляции уровня АД постепенно формируются изменения в фосфолипидах клеточных мембран. В результате увеличивается содержание внутриклеточного кальция, усиливается констрикция гладкомышечных клеток, а также возрастает pH в клетках, что стимулирует развитие гипертрофических процессов в сосудистой стенке. Конечным итогом возникших нарушений является увеличение сосудистого сопротивления и повышение уровня АД.
В целом, в формировании и поддержании повышенного АД в результате неспецифического механизма — трофически обусловленной обратной связи принимают участие многочисленные пусковые факторы. Отсюда становится понятной трудность выявления этиологического фактора, вызывающего гипертоническую болезнь.
17.4.2. Вторичная артериальная гипертензия
1. Артериальная гипертензия, связанная с приемом оральных контрацептивных средств или приемом эстрогенов в постменопаузе, развивается вследствие увеличения объема циркулирующей крови, обусловленного активацией ренин-альдостероновой системы. Определенную роль может также играть развивающаяся при гормональной контрацепции резистентность к инсулину.
2. Артериальная гипертензия при паренхиматозных заболеваниях почек является следствием нарушения экскреции солей и воды, уменьшения почечного кровотока и усиления активности системы ренин—ангиотензин—альдостерон.
3. Реноваскулярная гипертония — артериальная гипертензия, развивающаяся при поражении сосудов почек. У людей пожилого возраста чаще вызывается атеросклерозом, тромбозом почечной артерии, а у молодых (особенно женщин) — связана с фибромышечной дисплазией основного ствола или ветвей почечной артерии. В результате ишемии почки и сни
413
жения пульсового давления усиливается секреция ренина, альдостерона, происходит задержка жидкости и возрастает сердечный выброс.
4. Причиной артериальной гипертензии эндокринного генеза могут быть:
• первичный гиперальдостеронизм;
• избыточная продукция кортизола;
• избыточная продукция катехоламинов;
• избыточное образование дезоксикортикостерона.
Первичный гиперальдостеронизм чаще связан с наличием доброкачественной аденомы надпочечников или их двусторонней гиперплазии. Установлена семейная форма альдостеронизма, обусловленного мутацией генов, кодирующих синтез энзима, в частности 18-гидроокси-лированного кортизола в фасцикулярной зоне надпочечника, или вызывающих дефицит образования 11-Р-гидроксистероиддегидрогенезы в канальцах почек. В этих случаях избыток минералокортикоида способствует возникновению гипертензии и гипокалиемии.
Феохромоцитома — опухоль хромаффинной ткани, которая может локализоваться в надпочечниках или симпатических ганглиях (параганглиома). Ее клетки продуцируют активные катехоламины, преимущественно адреналин. Выделена семейная форма феохромоцитомы, для которой характерно поражение нескольких эндокринных желез, в том числе щитовидной, а также слизистой оболочки (ганглионеврома). В этих случаях имеется мутантный ген в одном и том же локусе 10-й хромосомы.
Опухоль, продуцирующая адреналин, чаще локализуется в надпочечниках и вызывает преимущественно систолическую гипертензию. Опухоли другой локализации чаще продуцируют норадреналин и инициируют систоло-диастолическую гипертонию.
5. При коарктации аорты повышенное АД регистрируется только на руках, что связано с наличием механического препятствия. Наряду с этим при коарктации аорты наблюдается усиление активности симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем.
6. Артериальная гипертензия после операции на сердце имеет преходящий характер и обусловлена многими факторами: болью, стрессом, гипоксией, гиперкапнией, избыточной трансфузией жидкости, отменой p-адреноблокаторов. Резкое повышение АД регистрируют после: а) аорто-коронарного шунтирования;
б) имплантации аортальных клапанов;
в) устранения дефекта межпредсердной перегородки;
г) трансплантации сердца.
7. Различают две формы артериальной гипертензии беременных: впервые возникшая и хронически существующая. Первая возникает чаще при первой беременности, при последующей беременности от другого отца или в поздние сроки беременности. Эта форма АГ сопровождается внезапным развитием отеков, протеинурией и повышением содержания
414
мочевой кислоты в плазме крови. Полагают, что в механизме повышения АД в этих случаях принимают участие иммунологические механизмы.
АГ при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях имеет компенсаторный характер и наблюдается при недостаточности аортальных клапанов, атриовентрикулярной блокаде III степени, артериовенозной фистуле.
Повышение АД может быть вызвано приемом оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, циклоспорина, алкоголя.
Длительное повышение АД приводит к поражению органов-мишеней — сердца, мозга, почек, артерий глазного дна.
17.5. Патогенез артериальной гипотензии
Артериальная гипотензия — это падение уровня артериального давления ниже 90 мм рт.ст., которое сопровождается появлением ряда патологических симптомов (слабость, потливость, головокружение, обморок). Снижение АД может быть вызвано влиянием многих факторов. Чаще наблюдаются преходящая ортостатическая гипотензия, реже возможно развитие длительной гипотензии или шока.
Ортостатическая гипотензия — резкое снижение АД (систолического АД более чем на 20 мм рт.ст. и диастолического — более чем на 10 мм рт.ст.), обусловленное нарушением его регуляции. В норме при быстром вставании создаются условия для депонирования крови в венах ног и нижней части туловища, уменьшения притока крови к сердцу и сердечного выброса, что приводит к умеренному снижению АД. В ответ на это барорецепторы дуги аорты и каротидных синусов активируют вегетативные рефлексы и, в частности, вызывают умеренное учащение ритма. При этом увеличивается выброс катехоламинов, повышаются тонус гладкой мускулатуры сосудов, сократимость миокарда, что нормализует сердечный выброс и способствует снижению АД до нормального уровня.
При некоторых заболеваниях, а также под влиянием определенных химических веществ или лекарственных средств могут происходить нарушения в афферентном, центральном или периферическом отделах рефлекторной дуги. В результате при различных патологических состояниях — снижении сократимости миокарда, уменьшении сосудистой реактивности, возникновении гиповолемии или гормональных расстройствах гомеостатические механизмы, необходимые для поддержания АД на нормальном уровне, оказываются несостоятельными.
Одной из наиболее частых причин артериальной гипотензии является поражение вегетативной нервной системы, при котором снижается адренергическая реакции на вставание (схема 17.2). Это регистрируют при сахарном диабете, амилоидозе, порфирии, пернициозной анемии, алкоголизме, спинной сухотке, сирингомиелии, тяжелой форме варикозного расширение вен, после перенесенной инфекции. Ортостатическая гипотензия может быть также обусловлена снижением чувствительности барорецепторов. В этих случаях многие другие факторы, вклю-
415
Схема 17.2. Механизмы возникновения ортостатической гипотензии.
чая лекарственные препараты, вызывают более значительное снижение АД при быстрой перемене положения. Дисфункция вегетативной нервной системы может передаваться по наследству (синдром Райна—Дея).
К лекарственным препаратам, нарушающим вегетативные рефлекторные механизмы контроля АД, относятся гипотензивные препараты (симпатолитики, ганглиоблокаторы, блокаторы p-адренорецепторов, вазодилататоры). При феохромоцитоме, а также при первичном гиперальдостеронизме в положении лежа регистрируется артериальная гипертензия, но в положении стоя возможно развитие гипотензии.
Многие препараты, используемые для лечения психических расстройств, также способны вызвать обратимое нарушение вегетативных механизмов регуляции уровня АД и обусловливать его снижение в положении стоя. Такое действие могут оказывать ингибиторы моноаминокси-дазы, трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), тетрациклические антидепрессанты и фенотиазиновые антипсихотические препараты (хлорпромазин, меллирил и др).
Ортостатическую гипотензию вызывают некоторые цитостатики (винкристин), барбитураты, алкоголь, L-Дофа, хинидин.
416
При органических поражениях вегетативной нервной системы неясного генеза (синдром Шая—-Дрейджера), для которых характерно поражение симпатической и парасимпатической нервной системы, базальных ганглиев и проводящих путей спинного мозга, происходит угнетение вазоконстрикторной реакции артериол и вен. В результате нарушения регуляции тонуса сосудов АД в положении лежа может быть высоким, а в вертикальном — низким. В таких случаях регистрируют и другие проявления вегетативной дисфункции — угнетение потоотделения, атонию кишечника и мочевого пузыря, желудка, импотенцию, уменьшение слюно-и слезоотделения, расширение зрачка и ухудшение зрения.
Шок —остро развившийся синдром, как правило, сопровождающийся падением артериального давления. Может быть обусловлен различными причинами:
• снижением объема циркулирующей крови (гиповолемический шок);
• резким падением сердечного выброса (кардиогенный шок);
• резким снижением сосудистого тонуса (вазомоторный, или сосуди-
стый, шок);
• прекращением венозного притока крови к сердцу из-за тромбоэмболии легочной артерии, напряженного пневмоторакса (обструктивный шок).
Возможно также влияние нескольких факторов. При шоке резко снижено кровоснабжение тканей. При этом доставка кислорода ниже минимального уровня, необходимого для поддержания аэробного обмена. В связи с этим обеспечение энергией происходит за счет анаэробного распада с гиперпродукцией кислых метаболитов. Сохранение такого состояния в течение длительного времени вызывает необратимое повреждение клеток.
Гиповолемический шок. Его развитие связано с уменьшением объема (на 20 % и более) циркулирующей крови (ОЦК), уменьшением ударного объема, а также с недостаточным наполнением желудочков. Уменьшение объема циркулирующей крови в течение некоторого времени может компенсироваться учащением ритма сердца и ускорением кровотока. Частой причиной этой формы шока является острая кровопотеря в связи с травмой, язвенной болезнью, варикозным расширением вен пищевода, расслаивающей аневризмой аорты или внематочной беременностью.
Потеря большого количества других жидкостей также вызывает гиповолемический шок, что наблюдается, например, при химических или термических ожогах большой поверхности кожи, перитоните, кишечной непроходимости и скоплении большого количества жидкости в кишечнике, обильной рвоте и поносе. Чрезмерная потеря жидкости развивается при несахарном диабете, недостаточности надпочечников, сольтеряющем нефрите, приеме мощных диуретиков, а также в период полиурической фазы после острого некроза канальцев. Резкое увеличение проницаемости капилляров при аноксии или анафилактической реакции сопровождается расширением артериол и выходом большого количества внутрисосудистой жидкости в экстравазальное пространство.
417
Гиповолемический шок в основе своей имеет сниженное наполнение желудочков. Возможно также наличие низкого (менее 5 мм рт.ст.) центрального венозного давления (ЦВД). Однако показатель ЦВД — не точный критерий, так как предшествующая патология (легочная гипертензия, клапанный порок сердца, инфаркт миокарда правого желудочка) также может способствовать снижению ЦВД.
Наиболее точно степень наполнения левого желудочка отражает величина давления в легочной артерии (диастолическое или давление заклинивания в легочных капиллярах).
Последний показатель при гиповолемии составляет менее 12 мм рт.ст. Обнаруживают также компенсаторное увеличение общего периферического сосудистого сопротивления.
Кардиогенный шок возникает как осложнение при обширном инфаркте миокарда. Встречается также при тяжелом миокардите, остро возникшей аортальной или митральной недостаточности, тромбозе протезированного клапана, разрыве межжелудочковой перегородки, тампонаде сердца.
Для кардиогенного шока характерно высокое давление заклинивания в легочных капиллярах, шейные вены набухают, сердечный выброс резко снижен, возможен отек легких. Однако при инфаркте миокарда правого желудочка шок имеет характер гиповолемического, т.е. давление в легочной артерии снижено.
Вазомоторный шок характеризуется низким центральным венозным давлением и низким давлением в легочной артерии, повышенным сердечным выбросом, низким ОПСС.
Вазомоторный шок развивается при тяжелой черепно-мозговой травме, кровоизлиянии в мозг, острой надпочечниковой недостаточности, анафилаксии, сепсисе, тяжелых интоксикациях. Вазомоторный шок может осложняться нарушением функции миокарда вследствие недостаточной перфузии коронарных артерий, а также кардиодепрессорного действия токсичных веществ.
Обструктивный шок характеризуется снижением ударного объема вследствие нарушения наполнения или опорожнения желудочков от причин, не связанных с поражением сердца. Центральное венозное и давление в легочной артерии может быть высоким или низким, общее периферическое сосудистое сопротивление — высоким.
17.6. Механизмы развития сердечной недостаточности
Сердечная недостаточность — состояние, при котором пропульсивная (насосная) функция сердца не обеспечивает метаболические потребности тканей или обеспечивает лишь определенную степень ее компенсации в результате увеличения давления наполнения в желудочках.
Среди взрослого населения причинами сердечной недостаточности в 70—80 % случаев являются ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия или их сочетание. Развитие сердечной недостаточ-418
ности возможно также при пороках сердца (10—15 %), болезнях миокарда, кардиомиопатии, патологических процессах в миокарде при других заболеваниях
Сердечная недостаточность может быть обусловлена преимущественно нарушением систолической или диастолической функции желудочков. Возможно одновременное нарушение обеих функций.
Для систолической формы сердечной недостаточности характерны следующие признаки — увеличение размеров сердца, снижение фракции выброса, застой крови в малом и/или большом круге кровообращения.
Для диастолической формы сердечной недостаточности характерны нормальные или умеренно увеличенные размеры сердца, нормальная или увеличенная фракция выброса; редко она может быть умеренно сниженной.
17.6.1. Систолическая форма сердечной недостаточности
Систолическая форма сердечной недостаточности развивается из-за перегрузки сердца давлением, объемом или вследствие поражения миокарда. Перегрузка давлением может быть вызвана патологическими изменениями клапанного аппарата сердца: стенозом устья аорты, стенозом легочной артерии, а также стенозом митрального и трикуспидально-г о атриовентрикулярных отверстий, и наряду с этим артериальной гипертензией, легочной гипертензией (первичной или вторичной). Перегрузка объемом наблюдается вследствие регургитации крови при недостаточности аортального, митрального или трикуспидального клапанов. Сердечная недостаточность, вызванная поражением миокарда, наблюдается после перенесенного инфаркта миокарда, при миокардитах, идиопатической кардиомиопатии или поражении миокарда при других заболеваниях.
При перегрузке давлением регистрируется увеличение внут-римиокардиального напряжения, что обусловливает развитие гипертрофии миокарда без дилатации полости желу- | дочков. |
Нарастание остаточного объема крови в желудочках сопровождается повышением давления в них, снижением фракции выброса и нарастанием перегрузки. При этом уменьшается степень укорочения переднезаднего размера желудочков во время систолы и ухудшаются показатели центральной гемодинамики. Появление признаков сердечной недостаточности сопровождается умеренным расширением полости желудочков, сочетающимся с дальнейшим увеличением массы миокарда и толщины стенок желудочков.
При перегрузке объемом достаточно быстро возникает ди- I латация камер сердца, что имеет компенсаторный характер. | Однако для обеспечения адекватного выброса крови необходимо более значительное напряжение стенок камер, что требует развития гипертрофии миокарда. Увеличение напряжения, возрастание остаточного
419
объема сопровождаются повышением диастолического давления, что в свою очередь вызывает перегрузку давлением.
При заболеваниях миокарда на ранних стадиях развития систолической формы сердечной недостаточности возникает дилатация полостей желудочков без явлений гипертрофии миокарда, увеличивается их диастолический объем и уменьшается фракция выброса, т.е. нарушается сократительная функция миокарда. В дальнейшем нарастание тяжести сердечной недостаточности сопровождается увеличением объемов камер сердца и массы миокарда, без прироста толщины стенок сердца. Фракция выброса прогрессивно снижается. .
При перегрузке объемом на ранней стадии компенсация обеспечивается включением механизма Франка—Старлинга.
По мере истощения резервов миокарда компенсаторная дилатация желудочка переходит в патологическую, что проявляется нарастанием остаточного объема крови и конечного диастолического давления, а также возникновением симптомов сердечной недостаточности.
Значительную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности играют активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем.
При систолической сердечной недостаточности повышается чувствительность барорецепторов, что ведет к усилению симпатической стимуляции сердца, почек и периферических сосудов. Гиперактивация нейроэндокринной системы проявляется увеличением содержания в плазме
Артериальные хеморецегтторы
Артериальные барорецепторы
--------0
Кардиопульмональные барорецепторы
Мышечные метаболические рецепторы
>раоимпатическое> влияние /.
Симпатическое *'
влияние
f Реабсорбция Na1
Отрицательное влияние на сердце
ренин
| Сопротивление почечных артерий
4
f once
Рис. 17.3. Нейрогуморальные нарушения при сердечной недостаточности.
+ — активация;---угнетение; Т -- увеличение; i — уменьшение; ЧСС — число сердеч-
ных сокращений; АЦХ — ацетилхолин; НА — норадреналин; А — адреналин; ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление.
420
крови норадреналина, который вызывает вазоконстрикцию, тахикардию и задержку натрия и воды (рис. 17.3).
В ответ на симпатическую стимуляцию усиливается синтез ренина в почках и образование ангиотензина II, альдостерона, простагландинов, антидиуретического гормона и эндотелина. Это в свою очередь увеличивает задержку натрия и воды и объем циркулирующей крови (ОЦК). Возрастание ОЦК и притока крови к сердцу способствует повышению диастолического заполнения желудочков, дилатации сердца, прогрессивному снижению сердечного выброса.
17.6.2. Диастолическая форма сердечной недостаточности
Диастолическая форма сердечной недостаточности возникает в связи с нарушением релаксации и увеличением ригидности стенок желудочков. Уменьшение скорости расслабления желудочков как проявление ухудшения релаксации приводит к уменьшению их наполнения в раннюю фазу диастолы, а увеличение ригидности — к нарастанию конечно-диастолического давления, что увеличивает нагрузку на предсердия во время их систолы и повышает давление в них, а также вызывает дилатацию предсердий, застой кро^ви в легких и в большом круге кровообращения.
Данная форма сердечной недостаточности развивается при гипертрофии миокарда, поражении миокарда при сахарном диабете, ожирении, перикардите, некоторых редких формах патологии сердца — амилоидозе, саркоидозе. Установлено, что диастолическая сердечная недостаточность сопровождается нарушением метаболизма миокарда и энергетического обеспечения сокращения миоцитов, нарушением транспорта ионов и прежде всего кальция. Большую роль в процессе расслабления отводят ионам кальция — их внутриклеточному содержанию, скорости высвобождения, транспорту, повторного захвата, натрий-кальциевому обмену. Сократимость миокарда снижается вследствие уменьшения внутриклеточного содержания АТФазы, изменений изоформ миозина и регуляторных протеинов. Возрастание ригидности миокарда определенным образом связано с увеличением содержания коллагена.
17.7. Механизмы развития аритмий
Аритмии сердца — это нарушение образования импульсов возбуждения и/или их распространения по проводящей системе и миокарду.
Возникновение аритмий чаще всего ассоциируется с наличием органического заболевания сердца различной этиологии — ишемией, воспалением, дегенеративными изменениями, токсическим поражением. Однако их регистрируют также у лиц с практически здоровым сердцем, у которых с помощью современных методов исследования, включая прижизненную биопсию миокарда, не выявляют какой-либо патологии. При обследовании населения различных возрастных групп отмечено, что аритмии учащаются параллельно увеличению возраста. В связи с этим в об-
421
щей популяции определяется наличие взаимосвязи между распространенностью ИБС и частотой обнаружения нарушений ритма сердца.
Общепринятой классификацией аритмий является клинико-электрокардиографическая, в соответствии с которой учитывают:
• место образования импульсов (наджелудочковые или желудочковые);
• последовательность их возникновения (преждевременные, выскаль-
зывающие экстрасистолы, регулярные и нерегулярные ритмы или тахикардия);
• характера проведения (нормальное, блокада);
• специфические понятия (искусственный водитель ритма, скрытое проведение, интервал сцепления, блокада входа, преждевременное возбуждение, риэнтри и др).
Механизмы возникновения сердечных аритмий изучены в основном в условиях эксперимента (in vitro, in vivo). Существующие в настоящее время в клинике возможности не позволяют с уверенностью раскрыть механизмы возникновения аритмий, так же как и уточнить характер нарушений транспорта ионов через клеточную мембрану и тяжесть внутриклеточных изменений.
Возникновение аритмии при поражении миокарда или специализированных волокон связано с тем, что максимальный диастолический потенциал мембраны клеток становится менее отрицательным в связи с нарушениями транспорта ионов, которые оказывают влияние на деполяризацию клеток.
Деполяризация клетки может быть следствием увеличения концентрации внеклеточного калия или снижения внутриклеточного калия, увеличения проницаемости мембран клеток для ионов натрия или уменьшения их проницаемости для ионов калия. Кроме того, например, при ишемии миокарда вследствие высвобождения норадреналина и развития внутриклеточного ацидоза увеличивается содержание ионов кальция внутри клеток, что также влияет на величину мембранного потенциала.
В основе нарушений проводимости лежит уменьшение количества натриевых каналов, принимающих участие в деполяризации, и уменьшение величины быстрого натриевого тока в течение фазы «О» потенциала действия клетки.
В результате уменьшается Vmax (скорость подъема кривой потенциала) и его амплитуда, что сопровождается замедлением проведения импульса возбуждения или развитием полной его блокады.
17.7.1. Нарушение образования импульсов
Эктопические очаги автоматической активности могут возникать в коронарном синусе, предсердиях, атриовентрикулярных клапанах, в соединительной части атриовентрикулярного узла, в проводящей системе Гиса—Пуркинье. К эктопической активности по типу выскальзывания при-422
водят резкое замедление частоты синусового ритма или замедление проведения импульса, атакже активация водителей второго, третьего порядка. Усиление эктопической активности на фоне нормальной частоты синусового ритма или даже синусовой тахикардии приводит к появлению преждевременных импульсов в результате уменьшения величины диастолического потенциала из-за нарушений транспорта ионов калия и кальция.
Возникновение эктопических импульсов может быть также связано с триггерной активностью. Необходимым условием для ее развития является наличие предшествующего импульса, проведенного из очага более высокого порядка (например, для импульса из предсердий таковым будет ритм из синусового узла). Преждевременная деполяризация возможна до или после достижения полной реполяризации, т.е. порогового потенциала (рис. 17.4). В связи с этим в таких случаях имеет место ранняя или поздняя постдеполяризация соответственно. Ранняя постдеполяризация, вероятно, связана с реактивацией вольтажзависимых кальциевых каналов типа L; поздняя постдеполяризация возникает при
Рис. 17.4. Механизмы возникновения аритмий (схема).
А: — стрелками показано направление распространения импульса возбуждения в пределах АВ-узла; заштрихован участок ткани узла, в котором развилась временная блокада проведения возбуждения в антероградном направлении и возникли условия для распространения импульса в ретроградном направлении, что обусловило появление круга циркуляции возбуждения; Б. 1 — пучок Кента; 2 — АВ-узел;
3 — правая ножка пучка Гиса Стрелками указаны направления распространения импульса возбуждения; В: представлены два внутриклеточных потенциала действия (первый — нормальный, второй — преждевременно возникший). Обозначение —- тВ на шкале отражает величину потенциала; ПП —• пороговый потенциал; 1,2, 3, 4 — фаза потенциала действия; Г:обозначения те же, что на рис. 17.4, В Первый потенциал действия — нормальный, последующие преждевременные импульсы, обусловливающие возникновение тахикардии. НПО — надпороговые осцилляции.
423
избыточном содержании ионов кальция внутри клеток, избыточной симпатической стимуляции, после передозировки сердечных гликозидов.
Предположить триггерный механизм аритмии можно на основе следующих данных:
• при учащении эктопического ритма после прекращения электростимуляции (постстимуляционное учащение), проводившейся с большей частотой, чем это наблюдалось во время пароксизма тахикардии;
• в случаях, в которых одиночные преждевременные экстрастимулы провоцируют и подавляют пароксизм тахикардии.
17.7.2, Риэнтри
Риэнтри (циркуляция волны возбуждения по замкнутым путям) как механизм возникновения аритмии является результатом развития однонаправленной блокады в определенном участке проведения импульса возбуждения в антероградном направлении, но которая исчезает в нем к моменту, когда импульс может распространяться из противоположного направления. В результате импульс возбуждения начинает циркулировать по кругу и генерирует возбуждение окружающей ткани, Однонаправленная блокада проведения импульсов возникает потому, что в определенной области проводящей системы или в сократительном миокарде увеличивается рефрактерность и уменьшается скорость проведения.
Полагают, что большинство пароксизмальных тахикардий возникают по механизму риэнтри, допускается возможность возникновения аритмии по одному механизму, а ее продолжения — мобилизацией другого механизма.
Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что аритмии по механизму риэнтри возникают в синусовом узле, предсердиях, предсердно-желудочковом узле, желудочках. Наиболее доказательна роль механизма риэнтри при развитии пароксизмальной формы тахикардии при наличии дополнительных путей проведения возбуждения от предсердий на желудочки (пучки Кента, Джеймса и Махай-ма). В таких случаях круг циркуляции волны возбуждения достаточно большой. В опытах на сердце кроликов, в которых создавали функционально неактивную зону, возбуждение в антероградном направлении распространялось по волокнам, характеризующимся коротким рефрактерным периодом, а ретроградно — по волокнам с более продолжительным рефрактерным периодом. Длина круга циркуляции импульса была очень малой — всего 6—8 мм.
Возникновение аритмии, особенно пароксизмальное учащение ритма сердца, приводит к падению ударного объема сердца, повышению периферического (сосудистого) сопротивления, нарушению регионарного кровотока, активации нейро-гуморальной системы, в частности симпатоадреналовой, и увеличению выброса предсердного натрийуретического пептида. Во время учащения сердечного рит
424
ма уменьшается время наполнения желудочков, особенно при ухудшении сократимости миокарда.
Снижение наполнения левого желудочка может быть также обусловлено прекращением систолы предсердий (мерцание предсердий), асинхронностью сокращения камер сердца (блокада проводимости возбуждения), одновременным сокращением (систолой) предсердий и желудочков (атриовентрикулярная пароксизмальная тахикардия).
Учащение ритма сердца до 180 ударов в 1 мин при исходно нормальной сократимости миокарда может не сопровождаться серьезными расстройствами гемодинамики из-за включения компенсаторных механизмов (выброс катехоламинов, активация баро- и волюмрецепторов).
При сердечной недостаточности или тяжелом поражении миокарда (инфаркт миокарда) ритм свыше 120 ударов в 1 мин часто приводит к нарушению кровоснабжения жизненно важных органов.
При наджелудочковых тахикардиях и относительно невысокой частоте сердечного ритма мозговой кровоток снижается на 7—12 %, а при большой частоте — до 40 %; коронарный кровоток может уменьшится на 35 %.
При желудочковой тахикардии нарушения гемодинамики, как правило, более значительны, например коронарный кровоток может уменьшиться на 60 %. Особенно снижается кровоток в субэндокардиальном слое миокарда из-за повышения внутрижелудочкового диастолического давления. Уменьшается также почечный и мезентериальный кровоток.
17.7.3. Нарушение проводимости
Нарушения проводимости могут возникать в различных участках проводящей системы сердца:
• в синоатриальной области;
• в атриовентрикулярном узле;
• в системе Гиса—Пуркинье.
Нарушение проводимости может быть обусловлено:
1) прекращением генерации импульсов,
2) уменьшением величины импульса до субпороговой,
3) возникновением блокады проведения импульса,
4) нарушением возбудимости миокарда или возникновением электромеханической диссоциации.
Причиной блокад сердца в большинстве случаев является органическое его поражение воспалительного, ишемического или дегенеративного происхождения. Развитие умеренной степени нарушения проводимости (например, во время сна) может носить функциональный характер. В частности, возможно урежение синусового ритма до 40 ударов в 1 мин или замедление атриовентрикулярной проводимости I или НА степени (удлинение интервала P—R, блокада сердца типа Мобитц I).
Нарушения проведения импульсов проявляются развитием блокады их распространения, что может вызвать асистолию сердца, замед
425
ление проведения возбуждения по проводящей системе сердца, бради кардию. Проводимость определяется:
• состоянием клеточных мембран, в частности амплитудой и скоростью фазы «О» деполяризации;
• состоянием возбудимости тканей, по которым импульс должен распространяться;
» однородностью распространения волны возбуждения;
э состоянием межклеточных связей, особенно в местах контакта разнородных клеточных структур (например, синоатриальная область, атриовентрикулярное соединение);
• влиянием вегетативной нервной системы.
Некоторые варианты нарушения проведения связывают с декрементным и со скрытым проведением возбуждения. Декрементное проведение с электрофизиологической точки зрения отражает свойство волокна, при котором происходит потеря эффективности потенциала действия как возбуждающего стимула для нижерасположенных участков этого же волокна. Прогрессирующее снижение эффективности распространяющегося вдоль волокна потенциала действия, вероятно, связано со снижением амплитуды и скорости деполяризации клеточных мембран. Используя данный механизм, в клинической практике объясняют развитие блокады проведения по типу Мобитц I (блокада типа Венкебаха—Самойлова).
Скрытое проведение характеризуется тем, что возбуждение, распространяясь до определенного участка проводящей системы, не достигает эпикарда, поэтому не находит отражения на ЭКГ. Однако при этом может меняться частота основного ритма или происходить его трансформация. Электрофизиологической основой скрытого проведения и возникающей блокады проведения является неоднородность рефрактерности и скорости проведения возбуждения в различных участках проводящей системы сердца и миокарда. Скрытое проведение может влиять на распространение импульсов как в антероградном, так и в ретроградном направлениях.
Степень выраженности нарушений проводимости колеблется в пределах от умеренной до тяжелой, что либо не приводит к серьезным последствиям, либо способствует развитию жизнеопасных нарушений гемодинамики (гипотония, обморок, судорожное состояние). Тяжелая степень нарушения проводимости характеризуется остановкой функции синусового узла или асистолией желудочков.
Глава 18. Патологическая физиология внешнего дыхания
Органы дыхания вместе с аппаратом кровообращения обеспечивают снабжение организма кислородом. Дыхание в широком понимании — это сложный биологический процесс, в ходе которого организм потребляет кислород и выделяет в окружающую среду углекислый газ. В процессе биологического окисления образуются богатые энергией фосфорорганические соединения, необходимые для функционирования и обновления структур организма.
Для удобства изучения принято различать дыхание внутреннее (или тканевое) и внешнее (или легочное). Внутреннее дыхание представляет собой комплекс биохимических окислительных процессов, происходящих в тканях. Под внешним дыханием понимается совокупность физиологических механизмов, обеспечивающих обмен газов между наружным (атмосферным) воздухом и кровью легочных капилляров.
Внешнее дыхание обеспечивается функционированием аппарата внешнего дыхания, в структуре которого можно выделить 5 основных звеньев:
1) дыхательный (регуляторный) центр продолговатого мозга;
2) нервно-мышечный аппарат грудной клетки;
3) грудная клетка, или легочный «каркас»;
4) дыхательные пути;
5) паренхима легких.
Патология любого из них может привести к развитию недостаточности внешнего дыхания или дыхательной недостаточности.
18.1. Определение понятия «дыхательная недостаточность»
Термин дыхательная недостаточность стал широко использоваться в медицинской практике сравнительно недавно — с 50—60-х годов, что связано с совершенствованием аппаратуры для проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и мониторирования жизненно важных функций организма.
В настоящее время существует несколько распространенных определений дыхательной недостаточности (ДН), хотя ни одно из них до сих пор не является общепринятым. Наиболее часто в литературе приводится определение, предложенное E.J.M. Campbell еще в 1965 г.
Дыхательная недостаточность — патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО2) меньше 60 мм рт.ст., а парциальное напряжение углекислого газа (РаСО2) больше 46 мм рт.ст. при условии, что больной (в покое) дышит атмосферным воздухом при нормальном барометрическом давлении.
427
К ДН не относятся случаи развития артериальной гипоксемии, обусловленные внелегочным шунтированием крови справа налево, что может отмечаться, например, при врожденных пороках сердца.
В связи с тем что основные клинические проявления ДН — одышка, цианоз, изменения частоты дыхания — неспецифичны, биомаркерами ДН принято считать изменения показателей газового состава артериальной крови — снижение парциального напряжения кислорода (гипоксемия) и/ или повышение содержания в ней углекислоты (гиперкапния).
Парциальное напряжение газов в артериальной крови для каждого конкретного индивидуума зависит от множества факторов, таких, как барометрическое давление, содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, положение тела (стоя, лежа) и возраст пациента, поэтому иногда абсолютные значения показателей газового состава крови могут оказаться не столь важным, как динамика и скорость их изменений.
В зависимости от характера патологического процесса динамика показателей газового состава артериальной крови при ДН может быть принципиально различной (рис. 18.1). В одних случаях она проявляется нарастающей гипоксемией (ДН I типа), в других — ее сочетанием с гиперкапнией (ДН II типа). Более того, по мнению ряда исследователей, на определенных этапах развития ДН показатели газового состава крови
могут сохраняться на нормальном уровне, прежде всего за счет активного использования функциональных резервов, поэтому ими вводится понятие угрожаемой (или компенсированной) ДН, а само состояние ДН трактуется более широко. Согласно одному из последних определений.
Дыхательная недостаточность — это состояние организма, при котором либо не обеспечивается поддержание напряжения О2 и СО2 в артериальной крови на нормальном уровне, либо оно достигается за счет повышенной работы системы , внешнего дыхания, либо поддерживается исскуственным путем.
В зависимости от скорости изменений газового состава артериаль-
ной крови принято различать острую и хроническую формы ДН.
При острой ДН (ОДН) нарушения газового состава артериальной
крови развиваются в течение нескольких дней, часов (или даже минут) и,
РаСО, кПа
2 Ь 6 8 10 12 U 16 18 20
РаСО, кПа
как правило, требуют проведения интенсивной терапии. При быстром развитии ДН не
успевают включиться компенсаторные механизмы со сто-
Рис, 78.1. Динамика показателей газового состава артериальной крови при центрогенной гиповентиляции легких, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [West J.В., 1998].
428
роны других органов и систем организма, прежде всего почек, поэтому характерным признаком ОДН являются острые нарушения кислотноосновного баланса (КОБ), в частности респираторный алкалоз при избыточном выведении СО2 (гипервентиляция легких при ДН I типа) или респираторный ацидоз вследствие задержки СО2 в организме (гиповентиляция легких при ДН II типа). Острая дыхательная недостаточность практически всегда сопровождается выраженным нарушением функций сердечно-сосудистой системы, поэтому острая форма ОДН носит название асфиксии, что в переводе с греческого означает «без пульса».
В клинической практике ОДН нередко развивается в случаях уже существующей ДН — так называемая «ОДН на фоне хронической дыхательной недостаточности». Среди факторов, провоцирующих обострение ДН, ведущая роль отводится респираторным инфекциям, тромбоэмболии легочной артерии, неконтролируемому назначению кислорода и некоторых лекарственных средств (седативные, диуретики).
При хронической ДН (ХДН) нарушение газового состава крови развивается постепенно, в течение нескольких дней, месяцев или лет. При этой форме ДН происходит активация компенсаторных механизмов, нормализующих КОБ и улучшающих доставку кислорода к тканям, в частности изменение частоты и глубины дыхания, мобилизация почечных механизмов регуляции КОБ, ускорение периферического кровотока (тахикардия, увеличение сердечного выброса) и уровня гемоглобина крови (вторичная полицитемия), изменение диссоциации оксигемоглобина.
Недостаточность компенсаторных механизмов при ДН ведет к развитию тканевой (гипоксемической) гипоксии, наиболее чувствительными к которой являются клетки коры головного мозга и миокарда.
18.2. Оценка функций внешнего дыхания при дыхательной недостаточности
Исследование функций внешнего дыхания (ФВД) наряду с изучением газового состава артериальной крови дает возможность объективно оценить тяжесть, а иногда и характер патологического процесса, лежащего в основе развития дыхательной недостаточности. Использование рутинных методов позволяет получить информацию о величине легочных объемов и емкостей, объемной скорости воздушных потоков и состоянии «диффузионной способности легких».
Легочные объемы и емкости1. При изучении легочных объемов и емкостей наиболее важной является оценка следующих показателей (их нормальные значения обычно находятся в пределах 80—120 % от должных величин):
• общая емкость легких — TLC (от англ, total lung capacity) — объем воздуха в легких после завершения максимально глубокого вдоха.
Показатели даны в английской транскрипции в связи с широким использованием импортной аппаратуры.
429
ВеличинаТЬС определяется в основном силой инспираторных мышц, расширяющих грудную клетку, и противодействующей ей эластической отдачей респираторной системы (преимущественно легких),
• остаточный объем легких — RV (от англ, residual volume) — объем воздуха в легких после максимально глубокого выдоха. Его величина определяется силой экспираторных мышц, сжимающих грудную клетку, и противодействующей ей эластической отдачей респираторной системы (преимущественно грудной клетки), расправляющей легкие в этой позиции, ау лицпожилого возраста и при заболеваниях нижних дыхательных путей — также преждевременным (ранним) экспираторным закрытием мелких дыхательных путей, *
• жизненная емкость легких — VC (от англ, vital capacity) — объем вы-
дыхаемого воздуха от уровня TLC до уровня RV;
• функциональная остаточная емкость легких — FRC (от англ, functional
residual capacity) — объем воздуха в легких, находящихся в состоянии покоя, т.е при завершении спокойного выдоха. В состоянии покоя эластическая отдача легочной ткани полностью уравновешивается эластической отдачей грудной клетки.
Жизненная емкость легких (VC) может быть измерена с помощью обычного спирометра: пациент полностью выдыхает воздух после максимально глубокого вдоха. В связи с тем что другие объемы и емкости (TLC, RV и FRC) включают цсебя часть воздуха, остающуюся в легочной ткани даже после максимально глубокого выдоха, то для их оценки используются более сложные методы, в частности:
1) метод разведения гелия, при котором исследуемый вдыхает определенный объем воздуха, содержащего известную концентрацию инертного газа (чаще гелия). Степень уменьшения концентрации этого газа в выдыхаемом воздухе при этом отражает величину внут-рилегочного объема воздуха;
2) метод общей плетизмографии тела, при котором пациент внутри специальной воздухонепроницаемой камеры известного объема выполняет глубокие дыхательные движения, приводящие к сдавлению и разрежению воздуха внутри камеры и грудной клетки. Измерение колебания давлений и объемов позволяет, согласно закону Бойля-Мариотта, рассчитать величину объема воздуха, находящегося в легких, равного величине FRC.
Первый метод обычно используют более широко. Однако в том случае, когда у пациента имеются замкнутые внутрилегочные полости (например, буллы), воздух которых не контактируете воздухоносными путями и, следовательно, не может принять участия в разведении гелия, предпочтение отдают методу общей плетизмографии тела.
Скорость воздушных потоков. Измерение скорости воздушных потоков, как правило, производят при выполнении маневра форсированного выдоха, т.е. выдоха с максимально возможной силой и скоростью от уровня TLC до RV
430
Объем воздуха, полностью выдыхаемый во время этого маневра называется форсированной жизненной емкостью легких (FVC — от англ, forced vital capacity), а объем воздуха, выдыхаемый в первую секунду выдоха, — объемом форсированного выдоха за 1 с (FEV, — от англ, forced expiratory volume in 1 second). Для оценки скорости воздушных потоков обычно исследуют отношение этих двух показателей (FEV^FVC), которое снижается при наличии бронхиальной обструкции и замедлении объемной скорости выдоха (в норме это отношение должно быть не ниже 95 % должных величин).
Другим параметром скорости воздушных потоков является показатель объемной скорости воздушного легких между 25 % и 75 % форсированной жизненной емкости выдоха (FEF — от англ, forced expiratory flow between 25 and 75 % of FVC). Он является несколько более чувствительным при оценке степени бронхиальной обструкции, чем отношение FEV/FVC.
Диффузионная способность легких. Диффузионная способность легких отражает скорость переноса газа из альвеол в капиллярное русло легких в зависимости от парциального напряжения (давления) газа по обе стороны альвеолярно-капиллярной мембраны. Для оценки диффузной способности легких исследуется отношение скорости прохождения СО через альвеолянрно-капиллярную мембрану к градиенту альвеолярнокапиллярного напряжения этого газа. Определение разницы концентраций СО в выдыхаемом и вдыхаемом воздухе позволяет рассчитать скорость его поглощения, а альвеолярную концентрацию СО рассчитывают на основании определения его концентрации в выдыхаемом воздухе в конце выдоха (величиной концентрации СО в плазме легочных капилляров обычно пренебрегают). Оксид углерода сравнительно быстро и легко связывается гемоглобином крови (в 210 раз активнее, чем кислород), поэтому при вдыхании его перенос из альвеол в легочные капилляры будет определяться не только его движением через альвеолярно-капиллярную мембрану, но и уровнем гемоглобина крови.
Считается, что диффузионная способность легких лишь частично определяется физическими свойствами альвеолярно-капиллярной мембраны. В большей степени она зависит от количества функционирующих альвеолярно-капиллярных единиц, т.е. площади газообмена, а также объема крови (гемоглобина) в легочных капиллярах, связывающего оксид углерода. В связи с тем что диффузионная способность легких снижается при анемии (вследствие уменьшения количества гемоглобина, связывающего оксид углерода), полученные показатели обязательно должны корригироваться относительно уровня гемоглобина крови пациента.
Диффузионная способность легких снижается при патологических процессах, ведущих к уменьшению общей площади газообмена и/или объема крови в капиллярном русле легких, например при эмфиземе легких, интерстициальных заболеваниях легких, а также патологии легочных сосудов. При болезнях дыхательных путей, без вовлечения паренхимы
431
легких (например, при бронхиальной астме, хроническом бронхите), диффузионная способность легких, как правило, не изменяется.
При анализе изменений показателей ФВД выделяется два основных варианта (или их комбинация): обструктивный вариант, характеризующийся снижением скорости воздушных потоков за счет обструкции дыхательных путей, и рестриктивный вариант, характеризующийся ограничением легочных объемов.
При обструктивном варианте (от лат. obstructio — преграда, помеха) нарушений ФВД (например, при бронхиальной астме, хроническом бронхите или эмфиземе легких) отмечается снижение показателей объемной скорости выдоха, в частности отношения FEV^FVC и FEF25_75. При этом возможно увеличение остаточного объема легких (RV) и отношения RV/ TLC (более 33 %) вследствие раннего экспираторного закрытия (коллапса) дыхательных путей. Увеличение показателей TLC и FRC, наблюдаемое при гипервоздушности легочной ткани, также нередко регистрируется при нарушении ФВД по обструктивному варианту. Диффузионная способность легких обычно снижается лишь при уменьшении общей площади газообмена, что характерно в основном для эмфиземы легких.
Основным признаком нарушений ФВД по рестриктивному варианту (от лат. «restrictio» — ограничение) ФВД является уменьшение легочных объемов и емкостей, главным образом TLC и VC, при сохранении показателей FEV,/FVC и FEF25_75. Однако при некоторых формах рестриктивных нарушений и выраженном ограничении легочных объемов возможно некоторое снижение показателя FEF2S_7S вследствие уменьшения объема воздуха, необходимого для генерации высоких скоростей воздушного потока.
Различные формы поражения паренхимы легких и грудной клетки, а также нервно-мышечная патология проявляются рестриктивным вариантом нарушения ФВД.
Особенности каждой из этих групп патологии облегчают определение причин дыхательной недостаточности при обнаружении рестриктивных изменений ФВД. Например, снижение диффузионной способности чаще отмечается при интерстициальных заболеваниях легких, а высокие значения RV могут отмечаться при слабости дыхательной мускулатуры или выраженных аномалиях (деформациях) грудной клетки.
18.3. Патофизиологические варианты дыхательной недостаточности
Дыхательная недостаточность может развиваться при нарушении функции любого звена аппарата внешнего дыхания и, следовательно, быть следствием поражения центральной нервной системы (ЦНС), нервно-мышечной патологии, деформаций грудной клетки (патологии «легочного каркаса»), заболеваний дыхательных путей или собственно паренхимы легких.
432
18.3.1. Центрогенная дыхательная недостаточность
Дыхательная недостаточность может быть следствием различных нарушений центральной регуляции дыхания.
В норме регуляция дыхания осуществляется сложной системой рецепторов, обеспечивающих нейрохимическую (по отклонению газового состава артериальной крови) и нейромеханическую (по возбуждению механорецепторов) активацию дыхательного центра (ДЦ), расположенного в продолговатом мозге. В нее входят центральные хеморецепторы продолговатого мозга, реагирующие на уровень рСО2 и [Н+] —- спинномозговой жидкости (гиперкапния), периферические хеморецепторы каротидных и аортальных телец, реагирующие на уровень оксигенации артериальной крови (на гипоксемию), рецепторы растяжения и иритантные рецепторы дыхательных путей, юкстакапиллярные или J-рецепторы легочного интерстиция, а также проприорецепторы дыхательных мышц. Кроме того, в осуществлении нормального (координированного) дыхания, особенно во время разговора, еды или плавания, важную роль играет связь ДЦ с определенными зонами коры и варолиевого моста (моста мозга).
В ответ на поступающую афферентную импульсацию ДЦ модулирует нервный импульс к мотонейронам дыхательных мышц — центральную респираторную посылку (ЦРП), или нейрореспираторный драйв (от англ, drive — побуждение, стимул), определяя основные варианты дыхания, в частности его ритмичность, частоту, глубину, длительность фаз вдоха и выдоха, распределение скорости потока воздуха внутри фаз.
При повышении порога возбудимости ДЦ (например, под воздействием седативных препаратов), органических повреждениях ДЦ (травма, опухоли головного мозга и т.д.), а также при нарушениях афферентной импульсации (например, перераздражении J-рецепторов при интерстициальном отеке легких) отмечается искажение ЦРП с развитием общей гипер- или гиповентиляции легких, а также нарушений ритма дыхания (дыхательные дисритмии).
Наиболее характерное проявление центрогеннрй ДН — гиповентиляция легких, характеризующаяся снижением альвеолярной вентиляции легких, не соответствующим продукции углекислого газа. В основе развития гиповентиляции лежат перенесенные заболевания ЦНС (например, энцефалит), хотя часто ее конкретную причину установить не удается. В этом случае говорят о идиопатических гиповентиляционных синдромах, которые обычно классифицируют в зависимости от массы тела пациентов и времени возникновения их в течение суток.
Дневную гиповентиляцию легких у больных ожирением называют гиповентиляционным синдромом тучных, или синдромом Пиквика, аналогичную патологию у худых — первичной альвеолярной гиповентиляцией.
Синдромы ночного апноэ-гипопноэ характеризуются периодическим возникновением эпизодов остановки (апноэ) или поверхностного дыхания во время сна (с частотой свыше 10 эпизодов в час и продолжи
433
тельностью более 10 с каждый). Различают два основных варианта этого синдрома — центрального и обструктивного генеза. Считается, что при центральном ночном апноэ периодически прекращается ЦРП к дыхательным мышцам, а при обструктивном варианте ДЦ, посылая импульс на мышцы вдоха, предварительно (т.е. в первые 200 мс вдоха) не тонизирует или недостаточно тонизирует мышцы глотки (главным образом mm. genioglossus), обеспечивающие проходимость верхних дыхательных путей. Периоды апноэ обычно ведут к частым ночным пробуждениям (фрагментация сна), временно восстанавливающим нормальную ритмическую активность дыхательного центра, что является поводом для обращения за медицинской помощью по поводу выраженной дневной сонливости и/ или громкого ночного храпа.
Вентиляция легких — единственная функция, которая находится под непроизвольным и произвольным контролем, поэтому при центрогенной ДН возможны изолированные нарушения дыхательного автоматизма или произвольного контроля дыхания. Это наблюдается, например, при синдроме «проклятия Ундины», при котором нарушается автоматический контроль за дыханием. Название этого синдрома связано с древней легендой о нимфе Ундине, возлюбленный которой за свою неверность был проклят морским царем Нептуном, в результате чего оказался способным дышать лишь до тех пор, пока помнил об этом.
К основным дыхательным дисритмиям относятся апнейстическое дыхание (характеризующееся удлиненным судорожным вдохом с последующей задержкой выдоха), возникающее, как правило, при инфаркте моста мозга; атаксическое (нерегулярное) дыхание, или дыхание Биота, иногда появляющееся в претерминальном состоянии и обусловленное разобщением различных отделов дыхательного центра в продолговатом мозге. Однако более распространенным вариантом нарушений ритма дыхания является дыхание Чейн—Стокса, характеризующееся периодическим усилением дыхательных движений, после чего следует их ослабление и период апноэ, а затем — возобновлением дыхания.
Дыхание Чейн-Стокса нередко наблюдается при застойной сердечной недостаточности, а также при ряде заболеваний ЦНС и легких. Считается, что при сердечной недостаточности замедление кровотока задерживает реакцию центральных хеморецепторов на изменения газового состава артериальной крови. Непосредственное повреждение дыхательного центра лежит в основе развития дыхания Чейн-Стокса при заболеваниях ЦНС. Прихронических заболеваниях легких дыхание Чейн-Стокса обычно объясняется состоянием приобретенной или врожденной «гиперадаптации» ДЦ к повышенному парциальному напряжению СО2 в крови. 3 этом случае основную роль в нейрохимической регуляции дыхания приобретает уровень оксигенации артериальной крови (гипоксемический драйв). В связи с тем что чувствительность ДЦ к уровню парциального напряжения кислорода в крови не является линейно-зависимой в отличие от его чувствительности к уровню рСО2 крови, в этом случае возмож
434
ны периодические «вспышки» активности ДЦ, сменяющиеся ее угнетением (дыхание Чейн-Стокса).
Для оценки функционального состояния ДЦ (нейрореспираторного стимула) на практике используются различные методы, в частности нагрузочные дыхательные тесты (гиперкапническое или гипоксическое тестирование), регистрация электронейрограммы диафрагмального нерва, длительный мониторинг дыхания во время сна пациентов (метод полисомнографии) Однако наиболее распространенным методом оценки его функции является измерение величины отрицательного давления в ротовой полости в самом начале фазы вдоха (в первые 100 мс) при окклюзии дыхательных путей, т.е. попытке сделать вдох через закрытый клапан, соединенный с манометром (индекс Р100). Этот метод основан на том, что в ответ на ЦРП в первые 100 мс происходит лишь изометрическое сокращение дыхательной мускулатуры, а их сила или слабость в этот момент не отражаются на величине измеряемого окклюзионного давления. Средняя величина индекса Р100 у здоровых людей составляет 1,3 см вод.ст. При угнетении дыхательного центра, например вследствие передозировки наркотических анальгетиков, наблюдается выраженное снижение этого показателя. Напротив, при ДН, обусловленной другими причинами, его значения, как правило, увеличиваются.
18.3.2. Нервно-мышечная дыхательная недостаточность
Дыхательная недостаточность может быть следствием нарушения передачи нервного импульса дыхательным мышцам или патологии собственно дыхательных мышц.
При этом, несмотря на адекватную посылку (ЦРП) из дыхательного центра, нарушается способность дыхательных мышц выполнять необхо димую работу по обеспечению дыхания. Условно дисфункцию дыхательной мускулатуры, ведущую к развитию ДН в этом случае, разделяют на слабость и утомление.
Под слабостью дыхательной мускулатуры понимают состояние, при котором мышечная сила стойко снижается и практически не восстанавливается в условиях ее относительного «отдыха», например при проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Слабость дыхательной мускулатуры может отмечаться при повреждении передних мотонейронов шейного или грудного отдела спинного мозга (боковой амиотрофический склероз, полиомиелит), заболеваниях периферических нервных стволов (синдром Гийена—Барре), патологии нервно-мышечных синапсов (миастения) или непосредственно заболеваниях мышц (мышечные дистрофии, полимиозит).
При некоторых обструктивных заболеваниях легких возможна слабость дыхательной мускулатуры, в частности диафрагмы, вследствие ее невыгодной позиции. В основе невыгодной позиции диафрагмы при обструктивных заболеваниях легких лежит гипервоздушность легочно! по’
ни, характеризующаяся увеличением легочных объемов и емкостей (главным образом FRC).
Гипервоздушность может быть следствием снижения эластической тяги (отдачи) легочной ткани (например, при эмфиземе легких) или удлинения времени выдоха (более 6 с) вследствие обструкции бронхов (например, при приступе бронхиальной астмы). В последнем случае гипервоздушность легочной ткани будет отмечаться, как правило, при увеличении частоты дыхания (т.е. при относительном недостатке времени для завершения полного выдоха), а сам этот феномен носит название динамической гипервоздушности легких.
Неблагоприятное влияние гипервоздушности на диафрагму как основного генератора движущего давления в дыхательных путях заключается в том, что, во-первых, при гипервоздушности легких происходит укорочение длины мышц диафрагмы, в результате чего уменьшается сила их сокращения (закон Старлинга). Во-вторых, гипервоздушность значительно изменяет геометрию диафрагмы, в частности, ведет к ее уплощению и, следовательно, увеличению радиуса ее кривизны, При этом, согласно закону Лапласа (Pdl = 2Tdi/Rdl) при том же мышечном напряжении, развиваемом диафрагмой (Tdl), при увеличении ее радиуса (Rdl), величина трансдиафрагмального давления (Pdl), необходимого для возникновения воздушного потока в дыхательных путях, будет уменьшаться. В-третьих, при гипервоздушности легких практически исчезает зона аппозиции, или та часть диафрагмы, которая прилежит к внутренней поверхности грудной клетки и играет важную роль в расширении ее нижних отделов при дыхании.
Утомление дыхательных мышц — это состояние, при котором снижение силы и скорости сокращения дыхательных мышц развивается в результате их чрезмерной работы, т.е. дисбаланса между потребностью дыхательной мускулатуры в энергии (кислороде) и ее доставкой. Работа дыхательных мышц (диафрагмы) обычно возрастает при патологии легких или грудной стенки, а доставка энергии к ним может снижаться при снижении сердечного выброса, развитии анемии или стойкой гипоксемии.
Утомление в отличие от слабости — процесс обратимый, при нем возможно восстановление функции дыхательных мышц в условиях их относительного «отдыха», например при проведении ИВЛ, а также коррекции сопутствующих нарушений (например, анемии) или же под влиянием ряда лекарственных препаратов, например теофиллина или креатинфосфата.
Основной детерминантой утомления являются давление, развиваемое во время спокойного вдоха (Ptldal)2, и его отношение к максимальному инспираторному давлению (MIP —от англ, maximal inspiratory pressure). Отношение Ptldal/MIP отражает баланс между дыхательной нагрузкой и силой, или силовым резервом, способным эту нагрузку преодолеть. Следует отметить, что отношение Ptldal/MIP может быть увеличено
2 Ptidal — (англ.) давление вдоха при спокойном дыхании.
436
двумя путями: увеличением показателя Ptidal, что обычно происходит при заболеваниях дыхательных путей и грудной клетки, или снижением MIP при слабости дыхательных мышц. При спокойном дыхании в норме отношение Ptidal/MIP приблизительно равно 0,05. Когда же это величина этого отношения превышает пороговый уровень, равный приблизительно 0,4, то дыхательная мускулатура характеризуется состоянием утомления. При этом явное утомление, определяемое как неспособность мышц (диафрагмы) выполнять заданную нагрузку или создавать необходимый уро-вень трансдиафрагмального давления, развивается не сразу, а через некоторый промежуток времени. Например, если отношение Ptidal/MIP равно 0,4, с момента развития состояния утомления до явного утомления проходит около 90 мин, а при значении показателя 0,6 для этого требуется всего лишь 15 мин.
Способность длительно поддерживать вентиляцию зависит также и от времени сокращения дыхательных мышц во время каждого дыхательного цикла (T/Ttot), поэтому в качестве показателя выносливости диафрагмы при резистивных нагрузках был также предложен индекс напряжение — время (TTI — от англ, tention-tlme index):
TTI = Pd(/P„„ » ТД,„,
где Pd(/Pd)mex — отношение трансдиафрагмального давления при спокойном дыхании к максимальному трансдиафрагмальному давлению.
Для измерения трансдиафрагмального давления используют специальный пищеводный катетер с двумя резиновыми баллонами, один из которых помещают в желудок, а другой — в пищевод. Разница давления между ними характеризует величину развиваемого трансдиафрагмального давления (Pdl). Оценка максимальной функции диафрагмы (Pdimax) может быть проведена аналогичным способом с помощью маневра Мюллера, заключающегося в попытке сделать максимальный вдох с закрытыми ртом и носом. Экспериментальным путем было установлено, что утомление дыхательных мышцу человека развивается при величине TTI > 0,15.
Для выявления состояния утомления предложен также более простой и удобный индекс «напряжение — время» дыхательной мускулатуры (TTmus), не требующий, в частности, проведения зондирования пищевода и желудка:
Ptidal/MIP xT,/Ttot.
При величине показателя более 0,33 происходит быстрое развитие утомления дыхательной мускулатуры.
Утомление дыхательной мускулатуры патогенетически тесно связано с понятием «работа дыхания».
Работа дыхания по осуществлению вдоха, представляет собой интегральную характеристику механических свойств респираторной системы (комплекса легкие — грудная клетка) и равна произведению величин прилагаемого (движущего) давления (Ptidal) и соответствующего дыхательного объема (Vt):
Ws = Ptidal х VT (кгм).
437
Суммарная величина работы дыхания (W, где W - Wb х f, где f — частота дыхания в 1 мин) при минутном объеме дыхания около 10 л/мин составляет в среднем 0,2—0,3 кгм/мин.
При возникновении инспираторного потока движущее давление (Ptidal) преодолевает:
• эластическое сопротивление респираторной системы;
• резистивное (аэродинамическое или фрикционное) сопротивление дыхательных путей;
• иннерционное сопротивление респираторной системы, которым обычно пренебрегают.
Следовательно, инспираторная работа дыхательных мышц может возрастать за счет эластического или резистивного компонента.
При заболеваниях рестриктивного типа работа дыхания возрастает вследствие снижения объемной растяжимости или податливости (CRS) респираторной системы (характеристики обратной ее эластичности), характеризующей изменение легочного объема на единицу внутрилегоч-ного(альвеолярного)давления:
CRS = VT/Palv (МЛ/СМ ВОД.СТ).
Взаимоотношение кривых давление — объем респираторной системы в статических условиях, т.е. ее податливости, показаны на рис. 18.2, А. На оси абсцисс — давление эластической отдачи респираторной
Давление, см вод.ст.
системы, измеренное в отсутствие потока воздуха, т.е. во время инспираторной паузы. Наклон кривой характеризует статическую податливость респираторной системы.
В норме изменение внутрилегочного давления на 10 см вод.ст. сопровождается изменением легочного объема на 1 л, и величина CHS составляет 0,1 л/см вод.ст. Следовательно, для вдыхания объема, равного 1 л, усилие дыхательных
Рис. 18.2. Работа дыхания при рестриктивных (А) и обструктивных (Б) нарушениях вентиляции
[Lanken Р , 1982]
438
мышц пациента должно преодолеть давление эластической отдачи респираторной системы 10 см вод.ст.
При снижении податливости респираторной системы изменение альвеолярного давления на 10 см вод.ст. приведет к изменению объема легких, равному всего лишь 0,5 л, что будет соответствовать величине CRS 0,05 л/см вод.ст. В результате дыхательные мышцы для обеспечения прежнего уровня альвеолярной вентиляции должны будут генерировать значительно большее давление или работать с большей частотой (рис. 18.2).
Снижение податливости респираторной системы увеличивает эластическую работу дыхания (рис. 18.2, А, темный треугольник отражает эластическую работу при дыхательном объеме 1 л и нормальной величине податливости респираторной системы, а светлый треугольник отражает повышение эластической работы дыхания при том же дыхательном объеме, но меньшей податливости респираторной системы).
При заболеваниях по обструктивному варианту работа дыхания увеличивается за счет повышения резистивного сопротивления воздушному потоку (Raw), характеризующего изменение давления по ходу дыхательных путей (трансбронхиального давления) на единицу объемной скорости воздушного потока:
Rdw = ДР/V (см вод.ст/л/с).
Если нормальное сопротивление дыхательных путей у взрослых обычно не превышает 15 см вод.ст/л/с, то при обструктивной патологии легких оно значительно возрастает. Например, во время тяжелого приступа бронхиальной астмы сопротивление дыхательных путей может увеличиваться в 20 раз. В результате возрастает резистивный компонент работы дыхания, что отражено на нижней части рис. 18.2, Б (заштрихованный сектор), где, кроме статической кривой давление—объем показаны динамические кривые для дыхательного объема 1 л при нормальном и повышенном сопротивлении воздушному потоку.
При выраженном сопротивлении дыхательных путей работа дыхания может возрастать дополнительно за счет появления активного выдоха, который в норме осуществляется пассивно, или в результате возникновения внутреннего положительного давления в конце выдоха (PEEP — от англ, positive end-expiratory pressure). PEEP представляет собой давление эластической отдачи респираторной системы вследствие неполного выдоха (например, при высокой частоте дыхания), т.е. в условиях динамической гипервоздушности легких. PEEP ведет к значительному увеличению нагрузки на респираторный аппарат, так как в этом случае начало сокращения дыхательных мышц не совпадает с появлением инспираторного потока. Инспираторный поток возникает только тогда, когда давление, развиваемое инспираторными мышцами, превысит уровень PEEP.
В целом нервно-мышечная дыхательная недостаточность характеризуется рестриктивным вариантом нарушения ФВД. Дополнительным фактором развития рестриктивных нарушений ФВД при этом служит
439
снижение податливости респираторной системы за счет формирования множественных ателектазов легочной ткани.
Общую силу дыхательных мышц можно оценить, измеряя максимальное давление в дыхательных путях на вдохе — максимальное инспираторное давление (MIP —от англ, maximal Inspiratory pressure). В ходе исследования пациент делает форсированный вдох через закрытый мундштук, соединенный с датчиком давления.
Силу диафрагмы можно оценить изолированно по величине развиваемого ею трансдиафрагмального давления. Показателями утомления диафрагмы будут также снижение скорости релаксации (расслабления) диафрагмы при ее электростимуляции или же изменение частотного спектра ее электромиограммы. Клинически при этом отмечаются участие в дыхании вспомогательной мускулатуры (например, грудиноключично-сосцевидной мышцы), тахипноэ, тахикардия, периодическое или затрудненное дыхание (гаспинг), а также парадоксальные движения брюшной стенки. Последний феномен характеризуется втяжением передней брюшной стенки на вдохе, что обусловлено передачей отрицательного внутриплеврального давления через «дряблую» мышцу диафрагмы на брюшную полость.
*
18.3.3. «Каркасная» дыхательная недостаточность
Основной механизм развития ДН при заболеваниях этой группы связан с уменьшением податливости грудной клетки (легочного каркаса). При этом дыхательные мышцы оказываются не в состоянии обеспечить полноценные экскурсии грудной клетки и соответственно легочной ткани.
Ограничение податливости грудной клетки может отмечаться при выраженном кифосколиозе и других аномалиях позвоночного столба или ребер, анкилозирующем спондилите (воспалительном заболевании межпозвоночных и реберно-позвоночных суставов), ожирении (при увеличении массы тела более 130 кг), а также в результате некоторых хирургических вмешательств (торакопластика) или травматических повреждений грудной клетки. При окончатом переломе ребер по нескольким линиям вероятность развития ДН особенно велика, поскольку при этом во время вдоха поврежденный участок грудной клетки обычно совершает парадоксальное движение внутрь (флотирующая грудная клетка).
Выраженный фиброз (заболевания плевры), скопление воздуха, жидкости в плевральных полостях, также могут приводить к развитию ДН. Податливость грудной клетки может также уменьшаться при ограничении подвижности диафрагмы, обусловленной патологией брюшной полости (напряженный асцит, массивные опухоли, значительные увеличения печени и селезенки и т.д.).
Изменения функциональных показателей при этом характеризуются рестриктивным вариантом нарушения легочной вентиляции. Например, при выраженном кифосколиозе будет отмечаться снижение показателей TLC, VC и FRC.
440
18.3.4. Механизмы дыхательной недостаточности при патологии дыхательных путей
Развитие ДН при заболеваниях дыхательных путей обусловлено повышением резистивного сопротивления воздушному потоку (Raw). При этом нарушается вентиляция пораженных участков легкого, увеличивается резистивная работа дыхания, а утомление и слабость дыхательных мышц могут быть результатом неустранимой обструкции ДП.
В связи с тем что сопротивление дыхательных путей (согласно закону Пуазейля) изменяется обратно пропорционально четвертой степени радиуса их просвета, даже небольшое сужение дыхательных путей может значительно увеличить их сопротивление и, следовательно, работу дыхания в целом. Особенно это касается патологии верхних дыхательных путей (расположенных выше бифуркации трахеи), на долю которых в норме приходится до 80 % сопротивления. Например, при сужении просвета трахеи новорожденного с 6 до 4 мм общее сопротивление дыхательных путей возрастает почти на 500 %.
Если дыхательные пути в месте сужения ригидны, воздушный поток уменьшается в равной степени как на вдохе, так и на выдохе. Такой вариант обструкции носит название фиксированной. Если же просвет дыхательных путей меняется во время дыхательного цикла, то воздушный поток будет возрастать в одну и уменьшаться — в другую фазу дыхания. В этом случае обструкция дыхательных путей называется вариабельной.
При патологии внутригрудных дыхательных путей положительное плевральное давление на выдохе будет уменьшать, а на вдохе — отрицательное внутриплевральное давление — увеличивать их просвет (рис. 18.3).
При патологии внегрудных дыхательных путей на вдохе отрицательное давление, создаваемое в дыхательных путях, будет ниже окружающего (атмосферного) давления, что приведет к их сужению. Напротив, на
Выдох
Вдох
Вдох
Рис. 18.3. Влияние фаз дыхания на степень обструкции дыхательных путей. А — вариабельная внегрудная обструкция; Б — вариабельная внутригрудная обструкция.
441
Рис. 18.4. Основные механизмы обструкции дыхательных путей.
А — внутрипросветная обструкция; Б — спазм бронхов; В — перибронхиальная обструкция.
выдохе вследствие положительного давления, создаваемого в дыхательных путях, их просвет увеличится и степень обструкции уменьшится.
Повышение сопротивления дыхательных путей (или обструктивный вариант нарушения функций внешнего дыхания) может быть обусловлено различными механизмами.
Скопление большого количества секрета с измененными реологическими свойствами (мокроты) в просвете бронхов — нередкая причина обструкции при хронических воспалительных процессах в бронхах (хроническом бронхите). Уменьшение просвета бронхов может быть также вызвано аспирацией инородных тел, а также экзофитно растущими опухолями трахеи и бронхов.
В основе избыточного образования мокроты (гиперкринии) при хроническом бронхите лежит перестройка слизеобразующего аппарата бронхиального дерева (бокаловидных клеток и слизистых желез), вызываемая загрязнением окружающего воздуха или чаще курением. Кроме того, образование большого количества мокроты нарушает эффективность работы реснитчатого эпителия трахеи и бронхов (мукоцилиарного эскалатора), в норме эвакуирующего слизь из дыхательных путей со скоростью 6—20 мм/мин. При этом основным механизмом очистки дыхательных путей становится кашель.
Иногда избыточная задержка секрета в дыхательных путях является следствием нарушений, связанных с генетически обусловленной патологией, например при синдроме неподвижных ресничек (синдроме Карта-генера) или легочном муковисцидозе (кистозном фиброзе). При синдроме неподвижных ресничек различные генетические нарушения структуры (описано более 20) и функции реснитчатого аппарата эпителиальных клеток организма (например, отсутствие в структуре ресничек нитей особого белка динеина при синдроме Картагенера) ведут не только к нарушению мукоцилиарного транспорта, но и к частому развитию хронического синусита, образованию бронхоэктазов, бесплодию и обратному расположению внутренних органов (situs inversus).
При муковисцидозе к избыточному скоплению вязкой мокроты в дыхательных путях приводит нарушение процессов гидратации (разжи-442
жения) бронхиального секрета в связи с генетическим дефектом (их описано более 200) особого транспортного белка — трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR — от англ, cystic fibrosis transmembrane regulator), который обеспечивает транспорт ионов хлора через апикальную часть мембраны эпителиальных клеток бронхов. Вследствие этого дефекта анионы хлора задерживаются в клетках, усиливают абсорбцию катионов натрия и воды, «высушивая» слизь, продуцируемую всеми экзокринными железами организма.
Повышение тонуса гладкой мускулатуры — бронхоспазм является основой обструкций дыхательных путей при бронхиальной астме, возникающей в ответ на воздействие аллергенов. Бронхоконстрикции, индуцированной выделение медиаторов (гистамин, лейкотриены), сопутствует также отек слизистой бронхов, связанный с привлечением клеток, способствующих воспалительной реакции.
Утолщение и фиброзные изменения бронхов, наблюдаемые при многолетных воспалительных процессах в бронхах или длительно и часто рецидивирующих бронхоспастических реакциях, также могут обусловить обструкцию дыхательных путей.
Перибронхиальная обструкция дыхательных путей может быть локализованной, например при сдавлении дыхательных путей извне увеличенным лимфатическим узлом, опухолью, расширенным сосудом или генерализованной. Генерализованная перибронхиальная обструкция дыхательных путей возможна при эмфиземе легких, характеризующейся деструкцией и расширением воздушных пространств, расположенны дистальнее терминальных бронхиол. В основе ее развития лежит дисбаланс протеазно-антипротеазной системы легочной ткани, при котором уменьшение антипротеазной (например, при врожденной недостаточности фермента альфа-1 -антитрипсина) или увеличение протеазной активности (например, активации фермента нейтрофильной эластазы в результате курения) ведет к разрушению эластических волокон соединительнотканного остова легких.
Основной механизм экспираторной обструкции при эмфиземе легких рассматривается на модели дыхательной системы, в которой легкие представлены эластическим шаром, а дыхательные пути — открытой в атмосферу трубкой, содержащей коллабируемый сегмент При этом легкие и дыхательные пути заключены в общую камеру — гоудную клетку (рис. 18.5).
В норме внешнее давление, оказываемое на дыхательные пути, в большой мере будет определяться плевральным давлением. Когда плевральное давление становится резко положительным, например при форсированном выдохе, дыхательные пути сдавливаются извне и только благодаря противодействующему давлению внутри дыхательных путей они не спадаются полностью. Два основных фактора определяют уровень внутреннего противодействующего давления в дыхательных путях: давление эластической отдачи легочной ткани и плевральное давление, сдавливающие альвеолы, порождающие экспираторный поток.
443
Рис. 18.5. Схематическое изображение легких, демонстрирующее механизм динамической компрессии дыхательных путей.
Альвеолярное давление складывается из двух составляющих — плеврального давления (Ppi = 20 см вод. ст.) и давления эластической отдачи легочной ткани (Ре| = 10 см вод. ст.). EPP (equal pressure point) — точка равного давления.
При возникновении воздушного потока отмечается постепенное падение давления внутри дыхательных путей (закон Бернулли), и по их ходу возникает некая точка (местоположение которой зависит от объема легких), в которой внутреннее давление равно внешнему, т.е. плевральному давлению (так называемая точка равного давления). При увеличении силы выдоха и, следовательно, величины плеврального давления последнее в равной стё’пени будет влиять как на альвеолы, так и на дыхательные пути, заключенные внутри грудной клетки.
Движущим давлением в этом случае становится разница давления в альвеолах и точке равного давления, т.е. давление эластической отдачи легочной ткани. При большем усилии выдоха растущее альвеолярное (движущее) давление будет нивелироваться ростом внешнего давления, сдавливающего дыхательные пути. Следовательно, в норме давление эластической отдачи легких является важнейшей детерминантой экспираторного потока, в то время как плевральное давление, зависящее от экспираторного усилия дыхательных мышц, влияет на него в значительно меньшей степени, по крайней мере в конечной части экспираторного потока, где он практически перестает зависеть от усилия.
При эмфиземе легких, вследствие деструкции альвеолярных перегородок снижается давление эластической отдачи легочной ткани или ее эластичность, т.е. способность противодействовать растяжению. Следствием снижения эластичности является уменьшение движущего давления, которое способствует «выталкиванию» воздуха из альвеол во время выдоха. Кроме того, снижение эластической1 отдачи легочной ткани способствует усилению экспираторного сужения (коллапса) мелких бронхов. В норме легочная паренхима оказывает растягивающее воздействие на дыхательные пути, создавая для них своеобразный внешний каркас. При деструкции межальвеолярных перегородок уменьшается их радиальная
444
тракция, поддерживающая просвет дыхательных путей. Во время выдоха положительное плевральное давление легко сдавливает мелкие бронхи, что ведет к их коллапсу и задержке воздуха в легочной ткани с развитием ее гипервоздушности («воздушная ловушка»).
Наиболее точным методом оценки бронхиального сопротивления является метод плетизмографии тела, при котором одновременно измеряются легочные объемы.
При исследовании функции внешнего дыхания выявляется обструктивный тип нарушений со снижением показателей FVC, FEV,, отношения FEVyFVC и MEF25_75.
Величина TLC при этом, как правило, остается в пределах нормы, если ни сила инспираторных мышц, ни эластичность легочной ткани не изменяются. Величина FRC, определяющаяся взаимодействием эластической отдачи легких и грудной клетки, также обычно не меняется, хотя при увеличении частоты дыхания и, следовательно, недостатке времени для осуществления полного выдоха респираторная система не успевает достигнуть состояния покоя (равновесия) и FRC может увеличиваться. При заболеваниях мелких бронхов величина RV, как правило, возрастает вследствие раннего экспираторного закрытия дыхательных путей.
18.3.5. Паренхиматозная дыхательная недостаточность
Ее причиной Moryf быть:
• уменьшение объема легочной ткани;
• сокращение числа функционирующих альвеол;
• снижение объемной растяжимости (податливости, комплаенса) легочной ткани в результате развития ее фиброза.
При этом кислород либо вообще не достигает поверхности газообмена (нарушения вентиляции), либо нарушается его транспорт через альвеоло-капиллярную мембрану.
Уменьшение объема легочной ткани чаще является следствием удаления одного легкого (пневмонэктомия). Резекция меньшего объема (например, лобэктомия), как правило, сопровождается развитием компенсаторной эмфиземы оставшейся легочной ткани и не ведет к дыхательной недостаточности.
Сокращение числа функционирующих альвеол отмечается при ателектазе (коллапсе) легочной ткани, пневмониях или сосудистой патологии легких (кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмболия легочной артерии).
Например, при пневмониях заполнение части альвеол воспалительным экссудатом происходит в ответ на проникновение в них инфекционного возбудителя (чаще всего в результате его ингаляции или микроаспирации). Важным условием развития пневмонии является нарушение механизмов общей или местной защиты легочной ткани. В этих условиях некоторые возбудители (пневмококк, клебсиелла, кишечная палочка) при попадании в альвеолы вызывают массивный серозный отек, который слу
445
жит им средой для размножения и средством быстрого распространения в соседние альвеолы (через альвеолярные поры Кона). Так обычно развивается долевая или крупозная пневмония.
Более распространенный процесс «затопления» альвеол воспалительным экссудатом (содержащим большое количество плазменных белков) с образованием множества ателектазов легочной ткани, распространенным повреждением интерстиция и нарушениями диффузионной способности легких развивается при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) или некардиогенном отеке легких, который служит причиной наиболее тяжелой ОДН.
Острый респираторный дистресс синдром не является специфическим заболеванием, а рассматривается как синдром воспаления и повышения проницаемости альвеолярно-ка-I' пиллярных мембран, сочетающийся с совокупностью клини-
ческих, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены левопредсердной или ле-! точной капиллярной гипертензией, но могут сосуществовать
с ней» (определение Американо-европейской согласительной конференции по ОРДС, 1994).
ОРДС чаще является следствием первичного повышения проницаемости легочных капилляров. Их повреждение происходит в результате множественной микроэмболии сосудистого русла легких агрегатами воспалительных клеток (главным образом активированных нейтрофилов), образующимися в кровотоке при шоке различного генеза (инфекционный, травматический и др.). Важную роль при этом играет инактивации сурфактанта, сложного белково-фосфолипидного комплекса, синтезирующегося альвеолоцитами II типа, в норме уменьшающего проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и силу поверхностного натяжения альвеол.
Эффект массивного «затопления» альвеол (с формированием гиалиновых мембран) нарушает как их вентиляцию, так и диффузию газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, способствуя стойкой гипоксемии (при лечении кислородом коэффициент оксигенации РаО2/ FlO2 < 200). При биопсии легких, проведенной через 2—3 нед после начала ОРДС, отек легких не обнаруживается. Вместо этого отмечается интенсивная воспалительная реакция, сопровождаемая обширными изменениями легких и развитием распространенного фиброза.
В развитии диффузного интерстициального фиброза также предполагается участие токсичных веществ (пневмокониозы) или же экзогенных аллергенов, ингаляционно проникающих в легочную ткань (аллергические альвеолиты). В результате развивается генерализованное воспаление паренхимы легких (альвеолит, пневмонит) с участием различных воспалительных и иммуннокомпетентных клеток. На основании типа клеток, преимущественно участвующих в развитии воспаления, выделяют лимфоцитарные и нейтрофильные альвеолиты. Особенностью лимфоцитарных альвеолитов (например, при саркоидозе или экзогенном аллергичес
446
ком альвеолите) является формирование в легочной ткани характерных гранулем. Цитокины, выделяемые воспалительными клетками (трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), оказывают стимулирующее влияние на функцию фибробластов.
Основными следствиями фиброзирующего процесса легочной ткани являются: ограничение податливости комплаенса легочной ткани и уменьшение легочных объемов, снижение диффузионной способности легочной ткани (вследствие снижения общей площади газообмена), повреждение мелких дыхательных путей без развития генерализованной обструкции, артериальная гипоксемия и частое развитие артериальной легочной гипертензии.
Выраженные повреждения паренхимы легких ведут к развитию нарушения функции внешнего дыхания по рестриктивному варианту. Снижение показателей TLC и FRC при этом обычно является следствием уменьшения податливости легочной ткани.
18.4. Показатели газового состава крови при дыхательной недостаточности
Различают две основные категории ДН:
• гипоксемическую (паренхиматозную), или ДН I типа, и
• гиперкапнически-гипоксемическую (вентиляционную), или ДН II типа.
18.4.1. Гипоксемическая (I типа) дыхательная недостаточность
Гипоксемическая (паренхиматозная) дыхательная недостаточность характеризуется артериальной гипоксемией (РаО2 менее 60 мм рт.ст.), которая, как правило, трудно корригируется кислородотерапией. Граница гипоксемии при этом выбрана исходя из особенностей кривой диссоциации оксигемоглобина (S-образная форма кривой), так как при менее выраженной гипоксемии гемоглобин практически на 90 % насыщен кислородом, поэтому к тканям поступает достаточное его количество.
Этот тип ДН встречается в основном при тяжелых паренхиматозных заболеваниях легких и болезнях мелких дыхательных путей. В основе его развития лежат несколько механизмов, в частности снижение парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе, нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану, регионарные нарушения вентиляционно-перфузионных отношений, шунт или прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, а также снижение парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови.
1. Снижение парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе. Низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе может отмечаться на больших высотах в результате уменьшения барометрического давления (жизнь в высокогорьях, высотные полеты), при
447
ингаляции отравляющих газов, атакже вблизи огня из-за поглощения кислорода при горении. Например, огонь в закрытом помещении быстро снижает уровень кислорода с 21 % (норма) до 10—15 %. Выраженная артериальная гипоксемия в этом случае является основной причиной смерти людей и в значительной мере ответственна за нарушения функции центральной нервной системы, сердца и почек у ожоговых больных.
2. Нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. Нарушения диффузии, вызванные как уменьшением общей площади газообмена и ускоренным прохождения эритроцитов по легочным капиллярам (например, при эмфиземе легких), так и снижением проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны (например, при формировании «гиалиновых мембран» при ОРДС или альвеолярном протеино-зе легких), препятствуют выравниванию парциального напряжения кислорода в альвеолах и крови легочных капилляров. Этот феномен получил название альвеолярно-капиллярного блока и при гистологическом исследовании подтверждается выраженным фиброзом или деструкцией межальвеолярных перегородок. Следует отметить, что константадиффу-зии для углекислого газа в 20 раз превышает константу диффузии для кислорода, поэтому диффузные нарушения в первую очередь отражаются на диффузии кислорода.
3. Регионарные нарушения вентиляционно-перфузионного отношения. Отношение альвеолярной вентиляции к перфузии легочных капилляров называется вентиляционно-перфузионным отношением. Регионарная патология, вызывающая нарушение вентиляционно-перфузионных отношений в легочной ткани, является основным механизмом, ведущим к развитию артериальной гипоксемии при большинстве заболеваний легких.
Известно, что легкие состоят примерно из 300 млн альвеол, перфузируемых кровью параллельно и последовательно. В норме перфузия осуществляется только в тех участках, которые в это время вентилируются, и именно в них осуществляется газообмен между альвеолярным воздухом и кровью легочных капилляров, поэтому у здорового человека вентиляционно-перфузионное отношение (VA/Q) приблизительно равно 1. В невентилируемых участках, находящихся в состоянии физиологического ателектаза, перфузии нет. Если же эти участки начинают вентилироваться (например, при углублении дыхания во время физической нагрузки), то легочный кровоток быстро перераспределяется, а перфузия захватывает и эти зоны (рис. 18.6).
Несколько важных механизмов поддерживают нормальные вентиляционно-перфузионные отношения в легких: крллатеральная вентиляция легких, легочная гипоксическая вазоконстрикция и гипокапническая бронхоконстрикция. Их нарушения при различной патологии легких ведут к развитию дыхательной недостаточности.
Коллатеральная вентиляция обеспечивает вентиляцию перфузируемых альвеол воздухом, минуя бронхи (при их обструкции), через альвеолярные поры Кона, бронхиоло-альвеолярные коммуникации Ламберта
448
Рис. 18. 6. Вентиляционно-перфузионные отношения в норме (А), при эмфиземе легких (Б), хроническом бронхите (В), исследованные с помощью метода множественных инертных газов.
и межбронхиальные сообщения Мартина. Объем коллатеральной вентиляции пораженных зон легких может колебаться от 10 до 65 % общей вентиляции, причем главным двигателем коллатерального потока воздуха будет различие в уровне давления связанных коллатералями сегментарных зон.
Легочная гипоксическая вазоконстрикция заключается в том, что в недостаточно вентилируемых участках легочной ткани происходит спазм легочных сосудов. Впервые этот феномен был подробно описан и подтвержден экспериментально в 1946 г. U.S. Von Euler и G. Liljestrand; он получил название рефлекса Эйлера—Лильестранда. Его механизмы до конца не изучены. Предполагается, что гипоксия (снижение РаО2доуровня 60—70 мм рт.ст.) непосредственно повышает тонус гладкой мускулатуры легочных капилляров, увеличивая проницаемость их мембран для ионов кальция. Возможно также, что гипоксия вызывает нарушение баланса вазоактивных медиаторов, выделяемых эндотелиальными клетками, в частности оксида азота (NO) и эндотелина. Этот рефлекс легко нарушается при легочной патологии, артериальной легочной гипертензии, высоком положительном давлении в дыхательных путях, а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (например, нитратов или ингаляционных симпатомиметиков).
Гипокапническая бронхоконстрикция развивается при нарушении перфузии вентилируемых альвеол (например, при тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии). Обструкция легочных сосудов тромбом ведет к развитию гипокапнии, которая, в свою очередь, рефлекторно вызывает сужение дыхательных путей. Возможно, что источником бронхо-констрикторных медиаторов (гистамин, серотонин, простагландины) в этом случае являются активированные тромбоциты, участвующие в формировании тромба. Этот рефлекс намного слабее, чем гипоксическая вазоконстрикция, и легко подавляется, например, при увеличении дыхательного объема.
449
При различных заболеваниях легких нормальные вентиляционноперфузионные отношения нарушаются, при этом возможно появление патологических зон с относительным преобладанием как вентиляции, так и перфузии легочной ткани.
В первом случае (VA/Q > 1) альвеолы вентилируются при недостатке их перфузии кровью, увеличивая объем «физиологического» мертвого пространства (VD) легких.
Мертвое пространство легких включает в себя воздухоносные пути (анатомическое мертвое пространство) и ту часть альвеол, которые вентилируются, но не перфузируются кровью (физиологическое мертвое пространство). При этом для эффективной вентиляции, легких важен не столько объем мертвого пространства, сколько его отношение к дыхательному объему (VD/VT) легких. В норме это отношение не превышает 0,3, т.е. 70 % объема воздуха, вдыхаемого за один вдох, участвует в газообмене, а 30% остается в мертвом пространстве легких (неэффективная вентиляция).
Увеличение отношения VD/VT означает, что организм расходует значительную часть энергии вхолостую, т.е. на вентиляцию мертвого пространства, и в меньшей мере — на альвеолярный газообмен. Для поддержания эффективной вентиляции альвеол при этом происходитувеличение минутного объема дыхания за счет увеличения как дыхательного объема (если это возможно), так и частоты дыхания. При достаточном силовом резерве дыхательной мускулатуры нормальный газовый состав артериальной крови может поддерживаться довольно длительно, однако энергетическая «цена» дыхания при этом значительно возрастает.
Следовательно, вентиляция увеличенного мертвого пространства непосредственно не влияет на оксигенацию артериальной крови, но значительно увеличивает работу дыхания.
На рис. 18.6 представлены характерные изменения вентиляционноперфузионного отношения, наблюдаемые при эмфиземе легких. Редукция капиллярного русла легких вследствие деструктивных процессов, характерных для эмфиземы, обусловливает появление множества вентилируемых, но недостаточно перфузируемых участков легочной ткани. Отсутствие артериальной гипоксемии (цианоза) при эмфиземе легких наряду со снижением эластичности легочной ткани и характерным «пыхтящим» дыханием через полусомкнутые губы, поддерживающим положительное давление в дыхательных путях на выдохе, общим истощением вследствие увеличенной работы дыхательных мышц формируют довольнохарактерный внешний вид больных этой группы, обозначенный Burrows (1966) как розовые пыхтелыцики (англ, pink puffers).
Второй тип патологии характеризуется формированием зоны, где есть кровоток, но практически нет вентиляции (VA/Q < 1), а следовательно, и эффективного газообмена. Притекающая в эти зоны кровь оттекает от них недостаточно артериализованной (увеличивая фракцию «венозного примешивания»), что и является причиной гипоксемии. При компенсаторном усилении вентиляции тех участков, где происходит газообмен, воз-450
можно усиление элиминации углекислоты, однако дополнительного роста насыщения гемоглобина кислородом при этом не происходит.
Следовательно, артериальная гипоксемия возникает при не- I достаточной вентиляции нормально перфузируемых альвеол. |
При этом выраженность артериальной гипоксемии будет определяться величиной участков с низким отношением VA/Q, т.е. степенью снижения их вентиляции, а также уровнем их перфузии.
Пример такого распределения вентиляции и перфузии (хронический обструктивный бронхит) представлен на рис. 18.6: наряду с нормальными участками в легких отмечаются участки с низким вентиляционноперфузионным отношением, ведущим к развитию артериальной гипоксемии и появлению цианоза. Выраженная гипоксия в этом случае будет способствовать увеличению легочного сосудистого сопротивления (рефлекс Эйлера—Лильестранда) и развитию правожелудочковой сердечной недостаточности (легочное сердце) с развитием периферических отеков. Характерный внешний вид (цианоз и отеки) этой группы больных позволил в свое время Burrows и соавт. (1966) охарактеризовать их как синюшные отечники (blue bloaters).
Другим примером образования регионов с низкими отношениями Va/Q может служить чрезмерная перфузия нормально вентилируемых альвеол. Такая ситуация может возникнуть, например, при тромбоэмболии легочных артерий, когда происходит перераспределение кровотока в не-эмболизированные сосудистые регионы легких.
Выраженность вентиляционно-перфузионных нарушений можно косвенно оценить по показателям напряжения кислорода в артериальной крови (РаО2), однако более достоверно — по величине альвеолярно-артериальной разницы по кислороду [Р(А.а)О2], в норме не превышающей 10— 20 мм рт.ст.
4. Шунтирование крови. Шунт крови справа налево означает прямой сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, При этом бедная кислородом кровь или полностью минует легочное циркуляторное русло {анатомический шунт), или проходит через сосуды в участках легких, в которых отсутствует газообмен {альвеолярный шунт). По своей сути шунтирование является одним из крайних вариантов вентиляционно-перфузионных нарушений, ведущих к развитию артериальной гипоксемии.
Величина нормального анатомического шунта не превышает 10% объема сердечного выброса и обусловлена существованием бронхиальной и коронарной циркуляции, благодаря которым часть крови возвращается в левые отделы сердца неоксигенированной. Его увеличение возможно, например, при врожденных пороках сердца со сбросом-крови справа налево (синдром Эйзенменгера) или наличии артериовенозных фистул (например, у больных телангиэктазией).
Наряду с этим увеличение шунтирования крови отмечено при тромбоэмболии легочной артерии. Установлено, что почти у 25 % людей оваль
451
ное отверстие остается закрытым только функционально, но не анатомически. При нормальном внутрилегочном давлении нет градиента право-левопредсердного давления, и овальное окно, будучи анатомически открытым, не функционирует. При повышении давления во время тромбоэмболии легочной артерии правый желудочек работает против высокого сопротивления, при этом может происходить сброс крови через овальное отверстие из правого предсердия в левое, т.е. возникает внутрисердечный шунт крови, ведущий к тяжелым нарушениям газообмена и эпизодам «парадоксальной» эмболии сосудов большого круга кровообращения.
Портопульмональное шунтирование, развивающееся при хронических заболеваниях печени, также является примером увеличения анатомического шунтирования крови, которое, например при циррозе печени может достигать 40 % сердечного выброса, однако его механизмы на сегодня неизвестны.
Альвеолярный шунт, в свою очередь, является причиной развития гипоксемии при паренхиматозных заболеваниях легких — массивной пневмонии, ателектазе или отеке легких. Полностью спавшиеся или заполненные экссудатом альвеолы в этом случае не способны участвовать в газообмене даже при значительном повышении парциального напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе. Элиминация СО2 при этом успешно происходит в основном через регионы, где обеспечивается нормальное отношение вентиляции и перфузии.
Величина шунта или та часть сердечного выброса (Q), которая не участвует в газообмене, может быть рассчитана по уравнению :
QS/Qt = (Сс’О2 - СаО )/(Сс’О2 - CVO2),
где Qt —общий кровоток, который складывается из кровотока по шунту (Qs) и кровотока через вентилируемые зоны; Сс’О2, СаО2, CvO2 — содержание кислорода в крови легочных капилляров, артериальной и смешанной венозной крови соответственно.
Содержание кислорода в крови определяется суммой, которую составляет кислород, связанный с гемоглобином (для артериальной крови 1,34 мл О2 х НЬ х SaO2) и растворенный в плазме (для артериальной крови РаО2 (0,0031 мл/мм рт.ст.). Для упрощения расчетов показатель парциального напряжения О2 в крови легочных капилляров принимают равным таковому напряжения О2 в альвеолах, которое рассчитывают по уравнению альвеолярного газа (см. стр. 455), a CvO2 рассчитывают, получив пробу смешанной крови из легочной артерии с помощью специального «плавающего» катетера типа Swan—Ganz.
Отмечено также, что если при дыхании 100 % кислородом в течение 10 мин РаО2 остается ниже 100 мм рт.ст., то величина шунта составляет не менее 35 %.
5. Снижение парциального напряжения кислорода в смешанной венозной крови. Дополнительным фактором, определяющим уровень оксигенации артериальной крови, является содержание или насыщение кисло
452
родом смешанной венозной крови (SVO2), поступающей в легкие. Насыщение кислородом смешанной венозной крови определяется по уравнению:
SVO2 = SaO2-[VO2/HbxQ],
где SVO2 и SaO2 — насыщение гемоглобина смешанной и артериальной крови кислородом; VO2 — потребление кислорода; Q — величина сердечного выброса; НЬ — содержание гемоглобина в крови.
Следовательно, насыщение кислородом смешанной венозной крови будет зависеть от баланса факторов, определяющих доставку кислорода и(или)потребление кислорода тканями.
Доставка кислорода (DO2) отражает количество кислорода, доставляемого к тканям за 1 мин. Этот показатель рассчитывают как произведение сердечного выброса (индекса) и содержания кислорода в артериальной крови (СаО2):
DO2 = Q х СаО2.
Нормальные показатели доставки кислорода колеблются от 520 до 720 мл/мин/м2.
Потребление кислорода (VO2) — количество кислорода, поглощаемого тканями в течение 1 мин. Этот показатель отражает заключительный этап транспорта кислорода и характеризует кислородное обеспечение тканевого метаболизма. Уравнение Фика определяет потребление кислорода как произведение сердечного выброса (индекса) и артериовенозной разницы по кислороду (СаО2 — CvO2):
VO2 = Q х (СаО2 — CvO2).
Основные проявления гипоксемии обусловлены гипоксией клеток ЦНС, миокарда и почек. Умеренная гипоксемия может проявляться снижением интеллекта, остроты зрения и умеренной гипервентиляцией. При снижении РаО2 до 50 мм рт.ст. у больных могут появиться головная боль, сонливость и помутнение сознания, при более выраженной гипоксемия — судороги и преходящие повреждения головного мозга. Со стороны сердечно-сосудистой системы обычно отмечается тахикардия и умеренная артериальная гипертензия, при более тяжелой гипоксемии — брадикардия и гипотензия.
18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип дыхательной недостаточности
Гиперкапнически-гипоксемическая дыхательная недостаточность обусловлена гиповентиляцией легких (альвеолярной гиповентиляцией), что нарушает выведение СО2 и приводит к нарушению кислотно-основного баланса. При этом уровень гиперкапнии прямо пропорционален степени уменьшения альвеолярной вентиляции.
Гиповентиляция является следствием нарушения сложных взаимоотношений между центральной регуляцией дыхания и механической рабо
453
той, совершаемой грудной клеткой по раздуванию легких. Вентиляционная ДН может развиваться вследствие различных причин, связанных с нарушением центральной регуляции дыхания, нервно-мышечной патологией, дефектами грудной клетки и заболеваниями верхних дыхательных путей.
Гиперкапния (РаСО2 более 45 мм рт.ст.) является кардинальным признаком ДН этого типа. Величина РаСО2 зависит от метаболических и вентиляционных факторов:
РаСО2 = К х VCO2/VA, где К — коэффициент 0,863, VCO2 — продукция углекислоты; VA — альвеолярная вентиляция.
В свою очередь, альвеолярная вентиляция представляет собой разницу между общей вентиляцией легких (VE) и вентиляцией мертвого пространства (VD):
Va = Ve-Vd = Ve(1-Vd/Vt),
где VD/VT — отношение «мертвого» пространства к дыхательному объему.
В связи с этим выделяют три основных механизма задержки СО2 в организме: повышение продукции углекислоты, гиповентиляцию легких (VE) и значительное увеличение объема мертвого пространства (VD/VT).
Увеличение продукции СО2 может быть вызвано лихорадкой (повышение температуры на каждый градус ведет к повышению VCO2 на 9— 14%), усилением мышечной активности (судороги, конвульсии, ажитация), усиленным питанием, особенно с высоким содержанием углеводов. Однако гиперпродукция СО2 редко является изолированной причиной развития гиперкапнии, так как практически всегда сопровождается ростом минутной вентиляции легких («гиперкапнический драйв»).
Гиповентиляция легких — основная причина развития гиперкапнии. Эффективная альвеолярная вентиляция может нарушаться при снижении минутной вентиляции легких (VE), например вследствие передозировки наркотических анальгетиков, или при увеличении объема мертвого пространства. Последний вариант может быть легко продемонстрирован при изменении характера дыхания, например при снижении дыхательного объема и увеличении частоты дыхания (частое и поверхностное дыхание). При увеличении частоты дыхания большая часть дыхательного объема будет вентилировать лишь анатомическое мертвое пространство, а объем альвеолярной вентиляции при этом пропорционально снизится. В связи с этим у больных с низким дыхательным объемом вследствие развития мышечной слабости или рестриктивного заболевания легких газообмен может значительно улучшиться после наложения трахеостомы, уменьшающей объем анатомического мертвого пространства выше голосовой щели.
Для вычисления объема мертвого пространства используют уравнение Кристиана Бора:
- (РаСО2 - PetCO2)/PaCO2, где PetCO2 — напряжение углекислого газа в конечной порции выдыхаемого воздуха.
454
У здоровых лиц почти все мертвое пространство представлено анатомическим мертвым пространством, которое обычно не превышает 30 % дыхательного объема. Гиперкапния развивается при отношении VD/VT > 0,5 как за счетувеличения анатомического мертвого пространства (например, при неправильном подключении больного к внешнему контуру респиратора), так и за счетувеличения объема физиологического мертвого пространства (например, при эмфиземе легких).
В связи с тем что суммарное давление газов в альвеолах всегда остается постоянным, то чем больше в них будет СО2, тем ниже окажется парциальное напряжение кислорода, что следует из известного уравнения альвеолярного газа:
paO2 = pA-paCO2/r.
где РАО2 — парциальное давление О2 в альвеолах; Р,О2 — парциальное давление О2 во вдыхаемом воздухе; R — дыхательное газообменное отношение, равное 0,8.
В клинических условиях альвеолярное напряжение углекислоты (РАСО2) обычно заменяют на РаСО2, а парциальное напряжение кислорода во вдыхаемом воздухе (Р,О2) рассчитывают по формуле:
P,O2 = (Pb-47)xF1O2,
где РЬ — барометрическое давление, 47 мм рт.ст. — давление водяных паров, a F.O2 — процентное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе.
Если в норме при дыхании атмосферным воздухом РАО2 = 150 — 40/ 0, 8 = 100 мм рт.ст., то у пациента с РаСО2 60 мм рт.ст., РАО2 = 150 — 60/ 0,8 = 75 мм рт.ст. При нормальной альвеолярно-артериальный разнице по кислороду (10—20 мм рт.ст.) парциальное напряжение кислорода в артериальной крови в этом случае снизится до 55—65 мм рт.ст. Гипоксемия в этом случае будет легко корригироваться кислородотерапией. Следует учитывать, что в ряде случаев, например при нарушении центральной регуляции дыхания, когда вентиляция легких стимулируется исключительно гипоксемией, может отмечаться декомпенсация газообмена вплоть до полной остановки дыхания при назначении кислорода даже в небольших дозах. Вдыхание кислорода в этом случае будет подавлять инспираторную активность дыхательного центра, усугубляя дальнейшую задержку СО2.
Наконец, увеличение парциального напряжения двуокиси углерода приводит к снижению pH артериальной крови (респираторный ацидоз). В редких случаях компенсаторная гиповентиляция наблюдается в ответ на метаболический алкалоз. При острой гиповентиляции pH снижается от нормального уровня (7,40) на 0,0075 при превышении нормального РаСО2 на 1 мм рт.ст., т.е. при острой задержке СО2 с повышением РаСО2 с 40 до 60 мм рт.ст. можно ожидать снижения pH приблизительно до 7,25. Если же ретенция углекислоты развивается постепенно, происходит лишь незначительное изменение pH. Причиной этого является компенсаторная
455
задержка бикарбонатов почками в ответ на повышение РСО2 в клетках канальцев почек.
Выраженный респираторный ацидоз обычно сочетается с метаболическим ацидозом, что обусловлено образованием избытка молочной кислоты в результате уменьшения доставки кислорода к тканям. У больных, которые находятся на ИВЛ, снижение до'ставки кислорода иногда усугубляется высоким внутригрудным давлением, создаваемым респиратором, которое уменьшают венозный возврат, сердечный выброс и, следовательно, периферический кровоток.
Задержка углекислоты вызывает увеличение мозгового кровотока, головную боль и повышение внутричерепного давления. Мозговые симптомы гиперкапнии обычно сочетаются с признаками гипоксемии и проявляются в виде беспокойства, тремора, спутанной речи, неустойчивости поведения. Высокий уровень СО2 обладает наркотическим действием и приводит к нарушению сознания — оглушению, сопору и коме. Единственно эффективным средством коррекции этих нарушений является искусственная вентиляция легких.
Глава 19. Патологическая физиология крови
19.1. Основы регуляции клеточного цикла
Кровь — существует в виде жидкого компонента и солидных образований. Жидкая ее часть — собственно кровь — состоит из клеточного и неклеточного отделов. Солидная часть представлена кроветворными органами, определяющими ее клеточный состав (костный мозг, лимфатические узлы, вилочковая железа), очагами скопления форменных элементов в других местах (пейеровы бляшки кишечника и пр.) и органом, где происходит разрушение отдельных форменных элементов крови (селезенка). Считается, что крови присущи три функции — транспортная, определяющая перенос кислорода, энергетического и пластического материала, а также, регулирующих субстанций — гормонов и некоторых биологически активных субстанций к отдельным клеткам организма и удаление от них продуктов метаболизма (углекислого газа и пр.); защитная, характеризующаяся проявлениями клеточного и гуморального иммунитета, и функция поддержания гомеостаза, т.е. обеспечения поддержания постоянства внутренней среды организма. Последняя функция крови несколько неотчетлива.
Кровь — это среда, представляющая возможность клеткам организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.
Раздел «Патологическая физиология крови» имеет целью рассмотреть те ее изменения, отличия от ее нормальных констант, которые происходят вследствие болезней или различных жизненных ситуаций. При анализе изменений клеточного состава крови следует иметь в виду, что они должны рассматриваться с учетом показателей периферической крови, состояния продуцирующих органов и органов, где происходит ее разрушение.
Форменные элементы крови, подразделяющиеся в периферической крови на ядросодержащие (это практически исключительно клетки лейкоцитарного ряда) и безъядерные — гемоглобинсодержащие клетки (эритроциты) и пластинкообразные клетки (тромбоциты), берут свое начало исключительно в структурах костного мозга длинных костей конечностей, черепа, тел позвонков, грудины, ребер, таза. Ежесуточно костный мозг вырабатывает около 3,7х1011 клеток крови. Происходя из полипотентной стволовой клетки, каждая клетка крови также проходит стадии предшественников полиолигопотентного и монопотентного коммитированного. Но в этих стадиях клетки еще не имеют характерных от
457
личительных признаков и являются морфологически нераспознаваемыми. Однако все они способны формировать колонии подобных себе клеток как in vivo, так и in vitro, получив название «колониеобразующих единиц — КОЕ».
На основании анализа клеточного состава и численности клеток в колонии делается вывод о количестве делений, временных параметрах клеточного цикла и количестве каждого из видов морфологически не распознаваемых клеток клонируемой популяции. На сегодня известно, что до появления зрелой клетки крови в эритроидном ряду происходит до 12 делений, 9 из которых приходятся на морфологически не распознаваемые клетки. В гранулоцитарном ряду также происходит 10 делений, и лишь 4 последних осуществляются морфологически распознаваемыми клетками. Аналогичная картина наблюдается и при формировании моноцита и тромбоцита. Продолжительность клеточного цикла различных клеток крови колеблется от 13 ч для эритробласта до 116 ч для миелобласта.
Продолжительность существования различных клеток в кровотоке также различна, колеблясь от 120 сут для эритроцитов до 7—12 ч для зрелых нейтрофилов, базофилов и эозинофилов. Тромбоциты, образующиеся из цитоплазмы мегакариоцитов путем отшнуровки, живут в крови до 10 сут. После достижения зрелости почти все клетки крови перед тем, как попасть в кровоток, некоторое время находятся в костном мозге. Примечательно, что многие из них там и разрушаются, не достигнув крови. Гибель нейтрофилов в костном мозге составляет около 90 %. Недостаточно точно известно время жизни клеток крови после того, как они попадают в ткани. Моноциты там даже продолжают развиваться, превращаясь в макрофаги, в виде которых функционируют еще неопределенное время. На современном этапе достаточно много известно о том, каким образом осуществляется регуляция отдельных фаз развития клеток крови. Клеточный цикл находится под контролем генов и регулируется как на транскрипционном, так и на посттрансляционном уровне.
Существенную роль в формировании сигнальной информации играют процессы фосфорилирования и дефосфорилирования специфических аминокислотных остатков. В норме стадия митоза (М) и стадия синтеза ДНК-пролиферирующих соматических клеток (S-фаза) разделены премитотической и постсинтетической стадиями интерфазы — G1 и G2. Границы стадий четко фиксируются в точках M/G1, G1/S и G2/M. Наиболее полно изучен генетический контроль перехода клетки из поздней интерфазы G2 в митоз (рис. 19.1). Гены контроля клеточного деления функционируют, кооперируясь друг с другом. Их транскрипты — белки с молекулярной массой от 13 до 115 кД фазово-специфически модифицируются в клеточном цикле, фосфорилируясь рядом киназ и дефосфори-лируясь фосфатазами. Они определяют размеры клеток в митозе, координируя их рост. Фаза митоза контролируется специфическим белковым комплексом размерами 220—250 кД, получившего название М-киназы. Субстратами этого фермента являются такие белки, как c-src, bcl-2, RB1 -
458
GO
Рис. 19.1. Клеточный (митотический) цикл пролиферирующих соматических клеток.
c-abl, р-53, а также крупные ядрышковые белки — нуклеолин, нуклеофозмин и фибриллярин. Модификация генетических факторов транскрипции может нарушать дифференцировку клеток и создавать базу для их злокачественной трансформации.
Патологическими от-клонениями в системе крови считаются увеличение или уменьшение количественного состава от-
дельных клеток крови, а также изменения их соотношения относительно друг друга или же изменения их формы.
Отклонением от нормы считается также стойкое появление в периферической крови таких клеток, которые там отсутствуют, но которые постоянно можно обнаружить в костном мозге. С целью лучшего анализа перечисленной патологии принято рассматривать отклонения в отдельных ростках кроветворения раздельно друг от друга.
19.2. Патология красной крови
В норме поддерживается постоянство морфологического и биохимического состава крови. Эритроциты, как и все живые клетки, подвержены старению и гибели, поэтому для поддержания эритроцитарного баланса необходимо постоянное образование новых эритроцитов.
Активность процесса размножения и созревания клеток красной крови определяется содержанием в крови эритропоэтинов. Эритропоэтины усиливают процессы деления и созревания эритроидных клеток костного мозга, а также стимулируют захват этими клетками железа.
Клеткой-предшественницей зрелого безъядерного эритроцита является ретикулоцит. Название этой клетки происходит от содержащейся в ней сетчатой субстанции, представляющей собой конгломерат рибосомальных белков, выявляемых как артефакт при суправитальной окраске этих клеток специальным красителем. В норме содержание ретикулоцитов в периферической крови — 0,2—1,2 % (2—12°/00). Подсчет числа этих клеток в крови имеет важное диагностическое значение при оценке функ-
459
ции костномозгового кроветворения. Активная регенерация костного мозга сопровождается увеличением содержания ретикулоцитов в крови (ретикулоцитозом), гипо- и арегенераторные состояния — снижением их содержания (ретикулоцитопения) вплоть до полного исчезновения из крови. До 10—15 % эритроцитов гибнет в костном мозге.
19.2.1. Анемии
Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением (по сравнению с нормой) количества эритроцитов или гемоглобина, или того и другого в единице объема крови. Нормальными показателями эритроцитов считаются (4,8±0,6)х1012/л у женщин и (5,5±0,9)х1012/л у мужчин. Нормальные показатели гемоглобина составляют 140±20 г/л для женщин и 160±20 г/л для взрослых мужчин. Об анемизации в некоторой степени можно судить на основании изучения показателей гематокрита, т.е. объема, занимаемого клеточной частью крови. В норме гематокрит составляет 42,0±5,0 % для женщин и 47,0±5,0 % для мужчин.
При оценке основных гематологических показателей больных анемиями, помимо количества гемоглобина и числа эритроцитов, необходимо принимать во внимание качественные изменения в самих эритроцитах: средний диаметр (СДЭ) и наличие регенеративных элементов красной крови — ретикулоцитов. Если большинство эритроцитов у больного анемией имеет СДЭ 7—8 мкм, такая анемия классифицируется как нормоцитарная. Для микроцитарных анемий характерно преобладание в крови эритроцитов с СДЭ меньше 6—7 мкм, для макроцитарных анемий — СДЭ, превышающий 9—11 мкм, для мегалоцитарных анемий — СДЭ 12—13 мкм и выше.
Математическим отражением размеров всей популяции эритроцитов в крови (с учетом различного их диаметра) служит кривая Прайса-Джонса, показывающая частоту встречаемости эритроцитов различного диаметра у конкретного человека.
Кроме того, важной качественной характеристикой системы эритроцитов является цветовой показатель, свидетельствующий о степени насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме его величина равна 0,86—1,1. Анемии при нормальном цветовом показателе называются нормохромными, при сниженном — гипохромными, при цветовом показателе более 1,1— гиперхромными.
Для большинства анемии характерным признаком является нарушение формы эритроцитов. Это явление называется анизоцитозом и пой-килоцитозом Оно свидетельствует о неполноценной деятельности костного мозга, заканчивающейся образованием в нем форм эритроцитов.
Важным диагностическим критерием, отражающим состояние костномозгового кровообразования, является подсчет ретикулоцитов пери-460
ферической крови (в норме — 2—12 °/00). По содержанию ретикулоцитов в периферической крови анемии классифицируют следующим образом: • регенераторные — количество ретикулоцитов умеренно повышено; • гиперрегенераторные — содержание ретикулоцитов значительно выше нормы;
• гипо-и арегенераторные — отсутствие повышения или снижение ретикулоцитов вплоть до полного исчезновения их из крови.
Причины анемий крайне разнообразны. Анемии могут сопровождать ряд заболеваний (инфекции, интоксикации, злокачественные новообразования, болезни желудочно-кишечного тракта), осложнять острые и хронические кровопотери, развиваться при действии некоторых лекарств и химических соединений.
Классификация анемий основана на патогенетическом принципе.
По механизму развития выделяют следующие формы анемий:
• гипоэритропоэтические (вследствие нарушения выработки эритроцитов в костном мозге);
• гемолитические (вследствие избыточного разрушения);
• дилюционные (вследствие разведения);
• смешанные (вследствие сочетания вышеуказанных механизмов).
Гипоэритропоэтические анемии в свою очередь подразделяются на следующие формы:
• гипопластические (апластические), при которых выработка эритроцитов нарушается из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток);
• дефицитные, при которых выработка (а часто и строение) эритроцитов нарушается из-за недостатка факторов, необходимых для их формирования (железо, витамин В12, фолиевая кислота, медь и др.). Гипопластические анемии — группа анемий, основой которыхяв-ляется резкое угнетение кроветворения. Этиология более чем 75 % гипо-апластических) анемий неизвестна. Среди этиологических факторов выявляют действие лучевой энергии, химических веществ (анилиновые красители, бензол), образование антител к гемопоэтическим клеткам.
Гипоплазия эритроидного ростка проявляется в виде недостаточного количества клеток костного мозга — предшественников эритропоэза. Это наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного или же при несостоятельности только эритроидного ростка — чистая красноклеточная аплазия костного мозга. Недостаток эритропоэза может быть также при уменьшении плацдарма кроветворения вследствие вытеснения костного мозга иными клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброз-ными.
Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий. Все перечисленные факторы могут непосредственно уменьшать количество стволовых клеток, вызывать их внутренний дефект, нарушать систему микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу
461
Схема 19.1. Механизмы развития гипопластической анемии.
пролиферирующих клеток, либо вызывать иммунное повреждение на территории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции стволовой клетки (схема 19.1).
Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — основа аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифференцировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Вырабатываются КСФ активно пролиферирующими клетками стромы. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних в адипогенном направлении. Это и объясняет высокое содержание жира в костном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательствами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации костного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммунодепрессии реципиента.
Нарушение системы кроветворного микроокружения. Теория пользуется в настоящее время большой популярностью. В ее основе лежит концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетической программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфекция часто выявляется при аплазии костного мозга. Усиление экспрессии антигенов гистосовместимости DR-2 является косвенным признаком присутствия вирусов.
462
Иммунное повреждение на территории костного мозга. В основе этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активированных Т-лимфоцитов.
Угнетение активности эритропоэтина может наблюдаться при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, при влиянии фактора некроза опухоли или интерлейкина-1.
В механизме развития дефицитных гипоэритропоэтических анемий важная роль отводится дефициту железа.
Как известно, содержание железа в организме человека исчисляется всего 4,0 г; 5/8 от этого количества находится в гемоглобине, 1/4 — в тканевых депо и 1/8 — в миоглобине. Однако значение этого элемента для организма трудно переоценить. При формировании гема — основной структуры гемоглобина — именно атомы железа являются ответственными за перенос кислорода к клеткам и тканям организма. Недостаточное насыщение эритроцита гемоглобином приводит к формированию специфической гипохромной клетки с низким цветовым показателем, характеризующим степень насыщения эритроцита гемоглобином.
Микроцитарные гипохромные анемии чаще всего бывают следствием хронической кровопотери, источник которой обычно локализуется в желудочно-кишечном тракте. Ими могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроидальные кровотечения, кровопотери при грыже пищеводного отверстия диафрагмы. У женщин частой причиной дефицита железа являются менструальные кровопотери. Носовые кровотечения у отдельных лиц могут быть ведущими. Кроме потерь железа вследствие кровоточивости, следует иметь в виду возможность повышенной потребности организма в железе, что отмечается у подростков, у беременных и часто усугубляется ограничением приема такого железосодержащего продукта, как мясо.
Нарушению снабжения организма железом могут способствовать патология кишечника, при которой всасывание железа нарушается, гастрэктомия и воспалительные поражения кишечника.
Гипохромные анемии, характеризующиеся низким цветовым показателем и имеющие небольшие размеры эритроцитов, могут иметь место при нарушении структуры гемоглобина как в связи с дефектным формированием белка-глобина, так и за счет несовершенного строения порфиринового кольца гема.
Патологические состояния именуются гемоглобинопатиями при дефекте структуры гемоглобиновой цепи или же талассемиями при дефекте образования всей цепи глобина. Эти состояния, так же как и дефекты структуры порфиринового кольца, характеризуются избыточным количеством железа в крови, которое не способно включиться в структуру гемоглобина. Подобные анемии носят название сидероахрестических. Они возникают вследствие невозможности введения железа в гем (за счет дефицита гемосинтетаза гемоглобинсинтетазы, при отравлении свинцом, при острых воспалительных заболеваниях). В этих случаях снижение уровня эритроцитов также сочетается с низким цветовым показателем.
463
В ряде случаев костномозговое кроветворение является неэффективным вследствие нарушения генетической регуляции продукции эритроцитов, которые неспособны выполнять функцию здоровых эритроцитов, а также подвержены избыточному разрушению. Такой неэффективный эритропоэз констатируется при дефиците в организме витамина В12 и фолиевой кислоты, а также проявляется образованием неполноценных гемоглобинов в результате неправильного формирования отдельных цепей гемоглобина при гемоглобинопатиях или при формировании ненормальной молекулы гемоглобина вследствие дефекта образования отдельных глобиновых цепей — талассемии.
Гемолитические анемии — группы анемий, развивающихся вследствие повышенного разрушения эритроцитов.
Гемолитические анемии в зависимости от вызывающих их механизмов подразделяются на следующие подгруппы:
• анемии, возникшие в результате образования антител к эритроцитам (аутоиммунные, изоиммунные);
• анемии, возникшие при разрушении неполноценных эритроцитов При неполноценной оболочке эритроцита, которая определяется генетическим дефектом белков стромы эритроцита — спектрина и анки-рина, развивается микросфероцитарная анемия. Эти протеины определяют роль поддерживателей каркаса эритроцита и его двояковогнутой формы. При нарушении структуры эритроцит становится сферообразным, уменьшаясь одновременно и в диаметре. Это приводит к определенным трудностям прохождения данных клеток через селезеночные фильтры и избыточным разрушениям последних. Развивается микросфероцитарная анемия, названная анемией Минковского—Шоффара (впервые описавших эту форму). Избыточное разрушение эритроцитов приводит к желтухе, которая может быть непостоянной, и образованию камней в желчном пузыре, обычно она сопровождается увеличением селезенки. Описанный патогенез данной анемии подтверждается положительным эффектом спленэктомии. Дефекты структуры эритроцита могут проявляться и иными вариантами — стоматоцитозом, овалоцитозом и др.
При неполноценных гемоглобинах — гемоглобинопатии и талассемии — гемолиз эритроцитов является основой развития анемии. В настоящее время известно, что молекула гемоглобина состоит из четырех цепей. У большинства людей имеются по две a-цепи, состоящих из 141 аминокислоты, и по две ₽-цепи, состоящие из 146 аминокислот. Дефекты в аминокислотной последовательности впервые были описаны в структуре P-цепи Лайнусом Поллингом, который обнаружил замещение в 6 положении глутаминовой аминокислоты валином. Эта патология была названа гемоглобинопатией S. В последующем были описаны иные нарушения той же [3-цепи; в 6-м положении замена лизином, а также в 26-м, 98-м, 99-м и 102-м положениях. Неправильные гемоглобины приводят к образованию внутри эритроцита желатинозной субстанции, называемой тектоидом, которая может уплотняться и нарушать способность эритроцита изменять свою форму при прохождении им через капилляры.
464
При иных генетических дефектах происходит нарушение образования одной из цепей, в результате чего формируются гемоглобины, нехарактерные для здорового человека. При нарушении образования a-цепи развивается состояние, названное а-талассемией. При этом формируются гемоглобины, состоящие из ₽- и у-цепей, причем иногда формируются гемоглобины, целиком состоящие из р-цепей — 34, названного гемоглобином Барта. При нарушении формирования p-цепи развивается состояние, названное fl-талассемией. Вследствие нестабильности гемоглобинов, а иногда и мембран эритроцитов развиваются гемолиз, желтуха, спленомегалия. Одновременно с гемолизом для лиц, страдающих патологией гемоглобинов, свойственны тромботические проявления, которые нередко являются причиной инфарктов различных органов, чаще поражаются кожа, головной мозг, селезенка, легкие. При этом нередки инсульты, развитие гипертензии малого круга кровообращения, снижение иммунитета. Обострениям могут способствовать гипоксические состояния, инфекции, обезвоживание.
Гемолитические анемии могут быть также обусловлены недостаточностью ферментных систем, обеспечивающих жизнеспособность эритроцита. Наиболее частыми являются дефицит пируваткиназы и особенно — 6-глюкозофосфатдегидрогеназы, который обнаруживается более чем у 200 миллионов человек в мире. Проявляясь при попадании в организм определенных субстанций — конских бобов или даже их пыльцы, многих лекарств (антималярийные, сульфаниламиды, нитрофураны, аналгетики и пр.), данные состояния сопровождаются желтухой, развитием желчнокаменной болезни и спленомегалии.
Известны анемии, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (малярия, лихорадка Оройя — перуанская бородавка); анемии, связанные с разрушением эритроцитов вследствие действия прямых гемолизинов. Выявление гемолитических анемий основано на определении повышенного содержания в крови неглюкуронированного (непрямого) билирубина, сочетающегося с увеличением числа ретикулоцитов крови.
Наряду с анемиями, характеризующимися уменьшенным или нормальным размером эритроцитов, имеются состояния, для которых характерен макроцитоз.
Наиболее часто в этой группе анемий можно наблюдать патологические состояния, вызванные нарушением формирования нормальных эритроцитов и образованием очень крупных клеток — размером до 12— 13 мкм — мегалоцитов, иногда более молодых, содержащих ядра и называемых мегалобластами. Данные состояния вызываются дефицитом в организме витамина В12 или фолиевой кислоты. Мегалобластные анемии в настоящее время встречаются весьма часто.
В12-дефицитная анемия была описана задолго до распознавания механизмов ее развития и в связи со своей тяжестью получила название пернициозной, т.е. злокачественной. В настоящее время суть ее хорошо изучена. Содержащийся вне организма атом кобальта в соединении с органической структурой, сходной со структурой порфиринового кольца,
465
может попасть в организм только с животной пищей — мясной или молочной. В желудке он связывается со специальным связывающим белком R, который охраняет его от разрушения и доносит до двенадцатиперстной кишки. Там кобаламин соединяется с внутренним фактором, вырабатываемым париетальными клетками желудка, и доносится им до дистального отдела подвздошной кишки, где и связывается специальными клеточными рецепторами. Внутренний фактор здесь разрушается, а кобаламин всасывается, связываясь с очередным белком — транскобаламином, способствующим его поступлению в костный мозг, печень и другие клетки. Действенным началом в организме являются две формы кобаламина — метилкобаламин и аденозилкобаламин. Влияя на конъюгацию метилтетрагидрофолата, метилкобаламин обеспечивает нормальное функционирование ДНК и нормализует имеющееся без него мега-лобластное кроветворение. Ацетилкобаламин влияет на превращение метилмалонового коэнзима А в сукцинил-коэнзим А и тем самым способствует введению атома углерода в липидные образования нейронов. Поэтому дефекты фолиевой кислоты и кобаламина определяют и ме-галобластную анемию и неврологическую картину заболевания, характеризующуюся проявлениями фуникулярного миелоза с нарушениями чувствительности. Дефекты ДНК определяют нарушения и иных митоти-чески активных клеток, в частности эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Их дефект проявляется наличием у больных с этой патологией атрофического гастрита и ярко-малиновым цветом языка.
Наиболее частыми причинами мегалобластных анемий являются вегетарианская диета, нарушения всасывания кобаламина при дефекте внутреннего фактора — наследственного и приобретенного (гастрэктомия), нарушения терминального отдела подвздошной кишки при энтеритах, резекциях, опухолях и наследственных дефектах (болезнь Имерслун-да), при конкурентном захвате фактора глистами типа широкого лентеца, атакже бактериями (при синдроме слепой петли), при приеме некоторых лекарств — колхицина, неомицина, пара-аминосалициловой кислоты.
Дефект фолиевой кислоты чаще всего отмечается при дефектах питания (консервы), при алкоголизме, с связи с повышенной потребностью в периоды роста организма, при беременности, опухолях, эксфолиативном дерматите, при приеме лекарств (антифолиевые препараты), при некоторых наследственных дефектах.
Дилюционные анемии встречаются часто, однако существуют кратковременно. Тем не менее знать о них необходимо, чтобы правильно интерпретировать неожиданно выявленные изменения показателей красного ростка крови. Обычно подобные состояния возникают при лечении мочегонными препаратами и объясняются «отеком крови», который происходит вследствие выхода в кровяное русло межклеточной жидкости. Дилюционные анемии могут встречаться и при переливании больным растворов низкомолекулярных белков и т.п.
К группе смешанных анемий относят анемии, в основу которых положено влияние нескольких из перечисленных факторов. В этой груп-466
пе целесообразно выделение подгруппы анемий, которые развиваются при недостатке в организме нескольких веществ, необходимых для осуществления нормального гемопоэза.
Так, при недостатке в организме железа, который встречается очень часто, наблюдается не только недостаточное образование гемоглобина из-за нарушения формирования гема, но и уменьшение образования самих эритроцитов вследствие снижения эритропоэтических потенций гипоксического костного мозга. По-видимому, именно этим можно объяснить случаи железодефицитных анемий с нормальным цветовым показателем.
К анемиям смешанного генеза следует относить те анемии, которые возникают при наличии недостатка факторов, обеспечивающих переход мегалобластического кроветворения в нормальное (дефицит витамина В12, фолиевой и оротовой кислот).
Такие анемии сопровождаются не только угнетением активности костномозгового кроветворения, но и разрушением — гемолизом мегалоцитарных и мегалобластных форм.
Однако наиболее яркими представителями анемий сложного сочетанного «смешанного» генеза являются такие, которые вызываются нехваткой нескольких факторов. К ним относятся анемии беременных (недостаток железа и витамина В12), анемии после резекции желудка (дефициттехже факторов). В последнем случае при изучении костномозгового кроветворения можно установить преобладание, а возможно, и недостатка какого-либо одного из вышеуказанных факторов.
19.2.2. Эритроцитозы
Эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без признаков системной гиперплазии костномозговой ткани. Для любых эритроцитозов обязательно увеличение показателя гематокрита. Различают абсолютные и относительные эритроцитозы.
Относительное увеличение массы эритроцитов может быть в результате нескольких причин. Наиболее частой причиной является уменьшение массы плазмы на фоне приема диуретиков, а также различных иных причин дегидратации, таких, как неукротимая рвота, диарея и пр. Известны случаи относительного эритроцитоза вследствие индивидуальных особенностей водно-солевого обмена.
Абсолютное увеличение объема эритроцитов может быть первичным и вторичным. Первичное увеличение эритроцитов проявляется в виде истинной полицитемии и определяется пролиферацией эритроидного ростка вследствие неопластического изменения полипотентной клетки-предшественника (болезнь Вакеза). Вторичное увеличение массы эритроцитов является следствием действия избыточной выработки эритропоэтина, который может продуцироваться как в почках, так и вне их.
467
Причинами вторичного эритроцитоза могут быть хронические гипоксические состояния, развивающиеся вследствие длительного пребывания в высокогорной местности, хронических заболеваний легких, врожденных пороков сердца, а также вследствие гиповентиляции при ожирении (синдроме Пикквика) или же вследствие нарушенного высвобождения кислорода из эритроцитов при особенностях структуры гемоглобина или некоторых эритроцитарных энзимов. Увеличение уровня эритропоэтина в некоторых случаях может иметь место и при нормальном насыщении крови кислородом, например, при наличии почечной патологии — опухолей почек, поликистоза почек, а также опухолей иной локализации — гепатомы, опухоли мозжечка, опухоли мочевыделительной системы. Гиперэритропоэтинемия описана при феохромоцитоме, синдроме Ицен-ко—Кушинга и др. Причиной гиперэритропоэтинемии может быть генетически обусловленная дефектная регуляция его продукции.
Наличие эритроцитоза у лиц с одновременным увеличением уровня лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалией обычно свидетельствуете развитии миелопролиферативного заболевания.
Выраженные эритроцитозы вызывают покраснение кожных покровов, особенно лица, и слизистых оболочек, переполнение сосудов склер. Микроциркуляторные расстройства являются причиной головных болей., головокружений, парестезий, нарушений зрения. В 20 % случаев отмечаются тромботические явления — поражение сосудов головного мозга, сердца, артерий и вен сетчатки, печеночной и воротной вен, тромбозы глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии, тромбозы периферических артерий. Может наблюдаться и кровоточивость, особенно из сосудов желудочно-кишечного тракта. От 1,5 до 15 % случаев истинной полицитемии заканчивается трансформацией в острый лейкоз. От 10 до 20 % случаев трансформируются в остеомиелосклероз.
19.3. Тромбоцитоз*
Тромбоцитоз — увеличение количества тромбоцитов в периферической крови (норма 20x1012—40x1012 /л).
Количество тромбоцитов в организме регулируется тромбопоэти-ном-белком, вырабатываемым в клетках печени, почек.
Тромбоцитоз может быть результатом неопластической пролиферации на уровне клеток-предшественников или быть связанным с активностью тромбопоэтина.
В зависимости от этого различают первичный — эссенциальный тромбоцитоз, относящийся к группе миелопролиферативных заболеваний, и вторичный тромбоцитоз, т.е. сопутствующий определенным патологическим состояниям организма. Вторичный тромбоцитоз практичес
* Тромбоцитопении (см. главу 20).
468
ки всегда наблюдается при острых кровопотерях, возникая в процессе кровотечения и оставаясь некоторое время после его остановки. Увеличение тромбоцитов отмечается при воспалении, при системных заболеваниях соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, при неоплазмах, при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся выключением или уменьшением функции селезенки — после спленэктомии, инфарктов селезенки и ее атрофии. Тромбоцитоз может вызываться действием ряда лекарств — адреналина, производных барвинка. Описаны тромбоцитозы у лиц с гемолитической анемией, особенно при серповидно-клеточном ее варианте. Не разработаны точные методы, позволяющие дифференцировать первичный и вторичный тромбоцитоз. Критериями, отличающими первичный тромбоцитоз от симптоматического вторичного тромбоцитоза, являются количество тромбоцитов и их внешний вид. При вторичном тромбоцитозе количество тромбоцитов обычно не превышает 800 000, в то время как при первичном — этот показатель более 1000 000 и имеет тенденцию к росту. При первичном тромбоцитозе форма тромбоцитов неправильная, причудливо измененная, в то время как при вторичном — внешний вид тромбоцитов не нарушен.
При первичном тромбоцитозе функции тромбоцитов нарушены — снижены их агрегация в ответ на индукцию коллагеном и адреналином, снижена реакция на ингибиторное действие простагландина. В то же время отмечается склонность к спонтанной агрегации тромбоцитов. Достоверным критерием, свидетельствующим о характере тромбоцитоза, является наличие в крови повышенного уровня тромбопоэтина. Однако его определение в условиях практической медицины пока не получило применения. Увеличение уровня тромбоцитов при вторичном тромбоцитозе обычно остается главным образом лабораторной находкой. Первичная тромбцитемия также нечасто определяет клиническую симптоматику. В то же время у 1/3 больных отмечаются сосудистые расстройства в виде головной боли, эритромелалгии — жгучей болезненности гиперемирован-ной кожи ладоней и стоп, парестезий, нарушений зрения, возможны тромботические осложнения.
19.4. Патология белой крови
Постоянное количество лейкоцитов в крови поддерживается костномозговой продукцией этих клеток, а также рециркуляцией гранулоцитов, депонированных в капиллярной сети различных органов и тканей организма.
19.4.1. Лейкоцитопении
Лейкоцитопении — уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови ниже 4,0x109/л.
Причины и механизмы развития лейкоцитопении. Лейкоцито-пения может возникать вследствие уменьшения различных компонентов
469
лейкоцитарного пула. Имеются данные о снижении уровня циркулирующих лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, однако в связи с тем, что данные форменные элементы составляют лишь небольшую часть лейкоцитарного пула, лейкоцитопении практически наблюдаются тогда, когда происходит снижение в крови клеток гранулоцитарного ряда, т.е. лишь нейтропении определяют феномен лейкоцитопении, хотя в некоторых случаях снижение нейтрофилов может сочетаться и со снижением других видов лейкоцитов. Снижение того или иного компонента лейкоцитарного ряда определяется по показателю их абсолютного числа в пересчете на кубический миллиметр. Лишь снижение количества нейтрофилов ниже 1500 клеток в 1 мм3 позволяет констатировать нейтропению. Различают несколько степеней нейтропении. При наличии нейтрофилов в пределах от 1500 до 1000 констатируется легкая, или мягкая, нейтропения. Умеренной называется нейтропения при количестве нейтрофилов в пределах от 1000 до 500 клеток в 1 мм3. Снижение нейтрофилов менее 500 в 1 мм3 относят к тяжелой нейтропении.
Два основных механизма определяют развитие лейкоцитопении: снижение выработки нейтрофилов или повышение их разрушения. Возможно также уменьшение числа лейкоцитов вследствие перераспределения их из кровотока с депонированием в тканях или микроциркулятор-ном русле (например, при увеличении селезенки). Снижение числа лейкоцитов вследствие разведения крови практически не отмечается.
Нейтропенией сопровождаются заболевания с различной этиологией и патогенезом. Согласно патогенетическому принципу, различают 4 типа нейтропений:
1. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге;
2. Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь;
3. Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле;
4. Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.
Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге. Этотвид нейтропений развивается вследствие понижения пролиферативных процессов в костном мозге или связан с затруднением созревания форменных элементов.
Наиболее частой причиной нарушения пролиферативных процессов является повреждение клеток-предшественников миелопоэза: цитостатическими препаратами, использующимися при химиотерапии злокачественных опухолей (миелотоксический агранулоцитоз) или радиационным воздействием. Одной из причин поражения миелоидного ростка могут быть антитела к поврежденным клеткам-предшественникам (иммунный агранулоцитоз). Роль гаптена здесь нередко выполняют фармакологические препараты. Тяжелая нейтропения может сопровождать вирусный ге-
470
патит. Развивающуюся при этом заболевании гипоплазию миелоидного ростка удается приостановить только пересадкой костного мозга. Уменьшение продукции нейтрофилов наблюдается при дефиците различных веществ, необходимых для пролиферации и созревания форменных элементов (дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, железа, пиридоксина, белка).
Гранулоцитопении, нередко встречающиеся при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни, холециститах, гастритах), связывают с влиянием на костный мозг продуктов неполноценного пищеварения.
Нейтропению, отмечаемую при онкологических заболеваниях, объясняют ингибирующим влиянием на костный мозг продуктов обмена опухоли и прямым вытеснением миелопоэтического ростка опухолевой тканью, метастазирующей в костный мозг.
Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь. Этот вид нейтропений связан со снижением двигательной активности нейтрофилов. Причиной могут быть дефекты мембраны клеток («синдром ленивых лейкоцитов»). Пониженная двигательная активность клеток приводит к задержке их в костном мозге с одновременным снижением числа лейкоцитов периферической крови.
Ингибировать подвижность нейтрофилов могут продукты жизнедеятельности вирулентных микроорганизмов, вирусов, лекарственные препараты (например, сульфаниламиды). Значительная роль в функциональной активности клеток принадлежит рецепторам, уменьшением количества которых объясняют ограниченную подвижность нейтрофилов. Ограничивает активность нейтрофилов недостаточный запас в клетке гликогена, являющегося ее энергетическим субстратом.
Нейтропении, обусловленные уменьшением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле. Этот вид нейтропении связан с деструкцией гранулоцитов. Чаще всего повреждение клеток вызывают антитела, направленные против нейтрофилов (амидопириновый острый агранулоцитоз) или иммунные комплексы.
Причиной нейтропении может быть укорочение срока жизни гранулоцитов при их морфологической или функциональной неполноценности (В12-дефицитная анемия, болезнь Чедиака—Хигаси). Характерной особенностью этих нейтропений является активная реакция костного мозга, проявляющаяся в усиленной продукции промиелоцитарных и миелоцитар-ных клеток.
Нейтропении, связанные с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла. Этот вид нейтропении относится к так называемым, ложным нейтропениям. Они протекают доброкачественно, бессимптомно. Связаны эти нейтропении с дефектом распределения гранулоцитов в сосудистом русле (уменьшение циркулирующего пула клеток). Такой тип нейтропении наблюдается у спортсменов, при массивных воспалительных процессах, при перегревании. Известно, что при гипертермии большие скопления нейтрофилов обнаруживаются в капиллярах по
471
чек, легких. Перемещение значительного количества нейтрофилов из циркулирующего русла в «краевой» слой клеток наблюдается при гриппе. Перераспределительные нейтропении в большинстве своем быстро обратимы и, как правило, не сопровождаются изменением клеточного состава миелограммы.
Острый агранулоцитоз. Наиболее тяжелой формой лейкопении, сопровождающейся снижением процентного содержания гранулоцитов, является острый агранулоцитоз. Общее содержание лейкоцитов при этом заболевании колеблется в пределах 1,0—3,0хЮ9/л крови, а абсолютное количество гранулоцитов понижается до 0,75x109/л. Частота острых агранулоцитозов примерно 1:1200 человек.
Наиболее часто развитие острого агранулоцитоза связывают с приемом медикаментов (цитотоксические средства, антибиотики, сульфаниламиды, антитиреоидные средства, производное пиразолона — амидопирин, фенотиазина — аминазин). Причиной острого агранулоцитоза могут быть и химические вещества — бензин, толуол, а также ионизирующая радиация, вирусы гриппа, гепатита. По механизму развития различают миелотоксические и иммунные агранулоцитозы.
Миелотоксический агранулоцитоз может возникнуть в результате действия на костный мозг цитостатиков, ионизирующей радиации и Других факторов, приводящих к его гипоплазии. Повреждающее действие этих факторов связывают с цитолитическим (ионизирующая радиация) или с антиметаболитическим эффектом (цитостатики). Вмешательство таких веществ как циклофосфан, фенацетин в метаболизм клеток, а именно в пуриновый и пиримидиновый обмены, ведет к нарушению процессов клеточной пролиферации. Воздействие этих соединений редко сопровождается изолированной гранулоцитопенией, а довольно часто сочетается с анемией, тромбоцитопенией. При массивном повреждении родоначальных клеток процесс гипоплазии костного мозга может оказаться необратимым.
Иммунный агранулоцитоз имеет в своей основе иной механизм гибели клеток в костном мозге или в крови. Появление антилейкоцитарных антител при этом виде агранулоцитоза связывают с влиянием медикаментов, являющихся гаптенами. Последние образуют комплекс с циркулирующими в крови белками или с белками мембраны лейкоцитов, находящихся в костном мозге или в периферической крови. Среди медикаментов, действующих подобным образом, видное место принадлежит амидопирину. Аналогично действует анальгин, бутадион, сульфаниламиды и ряд других препаратов.
Иммунный агранулоцитоз, как правило, протекает с нарушением гранулоцитопоэза. Повреждение элементов костного мозга варьирует от минимального до полного подавления миелоидного ростка. Гранулоци-топения, возникающая вследствие образования антител к нейтрофилам периферической крови, не сопровождается снижением числа тромбо- и эритроцитов.
472
Аутоиммунный агранулоцитоз развивается преобразовании анти-лейкоцитарных антител к неизмененным гранулоцитам. Их образование может провоцироваться инфекционными заболеваниями. Антитела такого типа обнаруживают при системных заболеваниях (красная волчанка). В происхождении аутоиммунного агранулоцитоза значительная роль отводится сниженной активности Т-супрессоров, подавляющих в норме образование антител к собственным лейкоцитам.
Наряду с резким уменьшением числа гранулоцитов крови при остром агранулоцитозе нарушается их способность к передвижению, фагоцитозу, снижается активность цитоплазматических ферментов. В циркулирующих нейтрофилах обнаруживаются признаки дегенерации — токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы. В лейкограмме при агранулоцитозе отмечается относительный лимфоцитоз. При благоприятном течении заболевания общее количество лейкоцитов восстанавливается, соотношение форменных элементов в лейкоцитарной формуле приходит к норме.
Тяжесть течения агранулоцитоза коррелирует со степенью выраженности гранулоцитопении.
Эозинопении — абсолютное уменьшение эозинофильных клеток ниже 0,2x109/л. Эозинопения может наблюдаться при острых инфекционных заболеваниях, септических состояниях, сопутствует миелотокси-ческой форме агранулоцитоза. Уменьшение числа эозинофилов отмечается при болезни Иценко—Кушинга (см. патофизиологию эндокринной системы), стрессовых ситуациях, ответе острой фазы. Выраженная эозинопения наблюдается при вирусных заболеваниях, по-видимому, из-за подавления синтеза некоторых интерлейкинов, в первую очередь ИЛ-5.
Лимфоцитопении — абсолютное уменьшение лимфоцитов ниже 1,2x109/л. Лимфопении характерны для ряда заболеваний (красная волчанка, распространенный туберкулез лимфатических узлов), и хронических стрессовых состояний. Лимфопения — ранний признак острой лучевой болезни, лимфогранулематоза. У детей лимфопения может быть связана с гипоплазией тимуса, особенно когда она сочетается с агаммаглобулинемией.
Моноцитопении — абсолютное уменьшение моноцитов ниже 0,09x109/л. Моноцитопения наблюдается при острых инфекционных заболеваниях (в разгар болезни, нередко сочетаясь с нейтрофилией), при тяжелых септических процессах, при анемии Аддисона—Бирмера. По уменьшению моноцитов в крови, особенно в сочетании с лимфоцитозом, судят об обострении туберкулезного процесса, ревмокардита.
19.4.2. Лейкоцитоз
Лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов в периферической крови свыше 9,0x109/л.
Причины, вызывающие лейкоцитоз, разделяют на несколько групп: • инфекции (в том числе — септицемии);
• асептические некрозы тканей;
473
• системные заболевания соединительной ткани;
• реактивные лейкоцитозы, возникающие в ответ на метастатическое поражение костного мозга;
• физиологический лейкоцитоз.
Чаще лейкоцитоз вызывают бактериальные инфекции самых различных типов. Особенно выраженное повышение количества лейкоцитов бывает при нагноениях ран, абсцессах органов. Лейкоцитоз может быть проявлением самостоятельного неопластического заболевания — лейкоза. Системные заболевания могут сопровождаться лейкоцитозом, особенно часто ревматоидным артритом, дерматомиозитом, узелковым периартериитом. Лейкоцитоз на фоне асептического некроза отмечается при инфарктах органов: миокарда, почки, селезенки, при асептическом некрозе головки бедренной кости и др.
Известен физиологический лейкоцитоз, который может наблюдаться у отдельных л иц после еды, испуга, на фоне боли и различных стрессовых ситуаций.
Нейтрофильный лейкоцитоз характерен для острых инфекционных процессов, воспаления, протекающего с некрозом тканей (острый аппендицит, пневмония, инфаркт миокарда), свинцового отравления, а также может быть следствием применения некоторых лекарственных препаратов (например, глюкокортикоидов).’
При инфекционных заболеваниях с тяжелым течением'в формуле нейтрофилов могут появляться миелоциты, а в зрелых гранулоцитах — признаки дегенерации в виде гиперсегментированных ядер, вакуолизированной цитоплазмы, токсигенной зернистости и др.
Ведущим резервом зрелых гранулоцитов в организме считают костномозговой гранулоцитарный резерв. С помощью радиоизотопного метода было установлено, что быстрое нарастание числа гранулоцитов за счет мобилизации костномозгового резерва в периферическую кровь при патологических процессах начинается на 5-е сутки, часто сопровождаясь палочкоядерным сдвигом в лейкоцитарной формуле.
Усиленный выход лейкоцитов из костномозгового хранилища связывают с действием колониестимулирующих факторов (КСФ), в первую очередь гранулоцитарного КСФ (Г-КСФ) — стимулятора роста и созревания гранулоцитарных лейкоцитов и гранулоцитарно-макрофагального КСФ (ГМ-КСФ) — активатора роста и созревания гранулоцитов, моноцитов и макрофагов.
Высокий нейтрофильный лейкоцитоз с резко выраженным сдвигом формулы влево вплоть до промиелоцитов может возникнуть при острых бактериальных пневмониях, остром гемолизе эритроцитов, злокачественных опухолях с множественными метастазами в костный мозг.
Общее количество лейкоцитов в объеме крови при этом может увеличиваться до значительных цифр, что в сочетании с резким омоложением формулы нейтрофилов напоминает картину крови при хроническом миелолейкозе. Такое сходство с лейкозом послужило основанием для названия этой реакции крови лейкемоиднойреакцией миелоидного типа. 474
В отличие от лейкоза, при котором первично поражается кроветворная ткань, лейкемоидная реакция носит временный, симптоматический характер: исчезает после устранения вызвавшей ее причины.
Пребывание гранулоцитов в циркуляции не главное их назначение. Основную свою функцию — фагоцитарную нейтрофилы выполняют в тканях, куда они мигрируют через стенку капилляра.
Эозинофильный лейкоцитоз — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет эозинофилов, абсолютное содержание которых превышает 0,3x109/л. Эозинофилия наиболее часто наблюдается при паразитарных, аллергических заболеваниях, при гипопродукции глюкокортикоидов.
Эозинофилии, наблюдаемые при онкологических заболеваниях, в том числе и при лейкозах, обусловлены, по-видимому, усиленной продукцией ИЛ-3 под влиянием факторов, выделяемых опухолевой тканью. Известен цитотоксический эффект вызываемый пероксидазой эозинофилов, и приводящий к гибели клеток опухоли. Однако выделяемые опухолевой тканью химические факторы, могут приводить к дегенерации эозинофилов (появление вакуолей в цитоплазме, уменьшение количества гранул в клетке).
Некоторые заболевания, например такие как гистиоцитозы (болезни соединительной ткани), сопровождаются не только увеличением эозинофилов в периферической крови, но и скоплением их в тканях. Выделяющиеся при дегрануляции эозинофилов биологически активные вещества могут повреждать эндотелий сосудов, эндокард и др.
Моноцитарный лейкоцитоз — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет моноцитов, абсолютное содержание которых превышает 0,6x109/л. Моноцитоз встречается при некоторых заболеваниях (оспе, кори, краснухе, инфекционном паротите, скарлатине, инфекционном мононуклеозе, острых протозойных заболеваниях). При легочном туберкулезе моноцитоз сопутствует острой фазе болезни, сменяясь в неактивную фазу заболевания лимфоцитозом. В очаге воспаления, куда моноциты мигрируют из кровяного русла, они выполняют роль макрофагов, участвуя в нейтрализации токсинов, регуляции активности фибробластов.
Лимфоцитарный лейкоцитоз — увеличение общего количества лейкоцитов в объеме крови за счет лимфоцитов, абсолютное содержание которых превышает 3,0x109/л. Лимфоцитоз сопровождает хронические бактериальные инфекции (сифилис, туберкулез), вирусные заболевания, болезнь «трансплантат против хозяина».
19.5. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии)
Под лейкозом понимают неопластические заболевания, опухолевая масса которых состоит из клеток крови или, что, по-видимому, более точно, из клеток, сходных по своему виду с клетками крови.
Некоторые ученые подразделяют опухоли крови на гемобластомы и гематосаркомы на том основании, что в одних случаях костный мозг мо-
475
жет быть повсеместно заселен опухолевыми клетками, а в других —их разрастание осуществляется экстрамедуллярно. Согласно другой точки зрения, все опухоли кроветворной ткани следует объединять под названием «лейкозы», так как опухолевая неопластическая природа этих заболеваний, подчеркиваемая в названиях гемобластозов или гематосарко-матозов, ни у кого практически не вызывает сомнений.
Этиология лейкозов, как и других опухолей, окончательно не выяснена. Однако в настоящее время можно считать установленным, что такие факторы, как вирус, ионизирующая радиация, определенные химические субстанции (в том числе и некоторые лекарственные препараты типа левомицетина, бутадиена и цитостатиков), способствуют возникновению данных заболеваний. О роли наследственных факторов в развитии лейкозов также имеются вполне обоснованные мнения. Они подтверждаются случаями возникновения однотипных лейкозов у однояйцевых близнецов, большой предрасположенностью к развитию лейкозов больных с наследственными нарушениями генетического аппарата (болезнь Дауна, синдромыТернера, Клайнфельтера ит.п.). При этом отмечено, что некоторые виды лейкозов имеют тенденцию сочетаться с определенными типами генетических нарушений.
Современные научные данные могут считаться весьма убедительными в пользу выдвигавшегося ранее предположения о происхождении всей лейкемической массы из одной мутировавшейся клетки, вышедшей из-под контроля организма. Таковыми являются наличие кольцевой хромосомы в опухолевых клетках больных с острыми лейкозами, развившимися при лечении радиоактивным фосфором, резкое увеличение однотипного по физико-химическим свойствам белка у больных пара-протеинемическими гемобластозами, филадельфийская хромосома у больных хроническим миелолейкозом (рис. 19.2).
В клинической практике лейкозы принято подразделять в зависимости оттипа клетки, составляющей основу опухолевой массы. Те лейкозы, которые протекают с пролиферацией клеток малодифференцированных и неспособных к дальнейшей дифференциации, обычно весьма злокачественны и называются острыми. Лейкозы, опухолевую массу которых составляют дифференцирующиеся и зрелые клетки, обычно имеют относительно доброкачественное течение и называются хроническими.
В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. В настоящее время описаны лейкозы, развивающиеся из клеток всех ростков кроветворения — эритроидного, тромбо-, грануло- и агранулоцитарного типов. При этом различают острые лейкозы миелобластного, монобласт -ного, мегакариобластного, эритробластного, лимфобластного и плазмобластного типов.
Имеются сообщения о существовании недифференцируемой формы острого лейкоза, происхождение которой, по-видимому, можно отнести за счет пролиферации клеток, возникших из более ранних, недиф-
476
Рис 19 2 Формирование хромосомной аберрации t(9,22)(q34,q11) и образование филадельфийской (Ph’) хромосомы при хроническом миелодейкозе Стрелками отмечены точки повреждения
выделены и продолжают выделяться формы, в основе которых лежит пролиферация любой зрелой клетки крови — хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, эритромиелоз, эритремия, хронический базофильноклеточный лейкоз. Имеются сообщения и о наличии хронического эозинофильно-клеточного лейкоза Современный уровень медицинской науки, позволяющий различать тончайшие детали клетки, привел к тому, что производятся подразделения в рамках как будто бы давно устоявшихся форм лейкозов Так, среди больных хроническим лимфолейко-зом в настоящее время выделяют группы лиц, страдающих от пролиферации как Т-, так и В-лимфоцитов, а среди больных хроническим миелолейкозом различают группы с пролиферацией клеток, имеющих филадельфийскую хромосому и не имеющих ее.
Критериями лейкоза и его конкретной формы следует считать гиперплазию кроветворной ткани, которая может наблюдаться как в периферической крови, так и в костном мозге. Причем у отдельных лиц гиперплазия лейкемических клеток наблюдается только в костном мозге, появляясь в периферической крови лишь на более поздних стадиях заболевания
В связи с тем, что заболевания системы кроветворения встречаются достаточно часто, а разнообразие форм лейкемий достаточно велико, целесообразно представить рабочую классификацию заболеваний крови, протекающих с лейкоцитозом.
477
Острые лейкозы. Характеризуются пролиферацией бластных или близких к ним клеток в костном мозге и периферической крови и иных тканях организма.
По цитоморфологической картине и данным цитохимии острые лейкозы подразделяются следующим образом.
Лимфобластные лейкозы, которые дифференцируются на 3 морфологических вида, обозначенных L1, L2, L3:
• L1-клетка имеет высокое ядерно-цитоплазматическое отношение, ядро правильной формы с малозаметными нуклеолами. Данная форма типична для детей;
• 12-клетка имеет большие размеры, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое, цитоплазма занимает более 20 % поверхности клетки, ядро часто расщепленное, ядрышки отчетливо выражены. Данная форма типична для взрослых;
• 13-клетки большие, однородные. Ядро овальное или круглое с выраженными нуклеолами. Цитоплазма вакуолизирована. Встречаются как у взрослых, так и у детей. Составляют около 5 % случаев. Использование определения поверхностных маркеров и цитохимии позволяет дифференцировать их еще на 4 типа:
• типичный, положительно реагирующий на специфическую антисыворотку к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ). Составляет 75 % ОЛЛ;
• Т-клеточный. Даетрозеткообразование. Встречается в 10 % случаев;
• В-клеточный. Имеет иммуноглобулины G на поверхности. Встречается менее чем в 5 % случаев;
• нуль-клеточный. Содержит терминальную нуклеотид-трансферазу. Встречается в 10 % случаев.
Некоторые из лимфобластных лейкозов имеют определенные хромосомные маркеры:
• 0J1J1-L2 имеет уникальный хромосомный дефект t(4; 11) (q21 ;q23);
• ОЛЛ-LS имеет дефект хромосом — t(8,14)(q24.1 ;q32.3);
• ОЛЛ-LI — имеет дефект хромосом — t(9,22)(q34.1 ;q11.2).
Нелимфобластные (миелогенные) лейкозы подразделяются морфологически на 6 подгрупп:
• М1 — незрелые миелобласты; до 3 % пероксидазо-положительные, могут иметь азурофильные гранулы и тельца Ауэра;
• М2 — зрелые миелобласты, более 50 % составляют промиелоциты. Встречаются тела Ауэра. Первые два типа составляют более 60 % этого вида лейкозов;
• М3 — промиелоцитарный лейкоз. Характеризуется гипергрануляцией цитоплазмы с большими гранулами и множеством телец Ауэра. Ядро может быть многодольчатым. Составляет около 5 % данного типа лейкемий;
• М4 — миеломонобластный. Моноциты и промоноциты составляют до 20 %. Частота данного типа также в пределах 20 %;
478
• М5 — монобластный. Составляет менее 5 % случаев. Эти два типа (М4, М5) характеризуются повышенным содержанием лизоцима в сыворотке;
• Мб — эритролейкоз. Более 50 % клеток состоит из причудливых по форме предшественников эритроидного ряда. Составляет менее 5 % случаев.
Среди нелимфобластных миелогенных лейкозов также отмечаются хромосомные нарушения:
• ОМЛ-М2 имеет уникальные хромосомные отклонения — t(8;21) (q22.1;q22.3);
• ОМЛ-МЗ имеет уникальные нарушения хромосомных структур t(15;17)(q22;q11.2);
• ОМЛ-М4 имеет уникальное нарушение хромосом inv(16)(p13.2;q22).
Кроме этого, описаны иные хромосомные нарушения, типичные для нескольких типов ОМЛ одновременно. Так, отклонение типа +8 отмечается при ОМЛ М1, М2, М4, М5, Мб.
По качеству клеток в периферической крови в момент диагностики выделяются следующие типы:
• лейкемический,
• сублейкемический,
• алейкемический.
По характеру клинических проявлений лейкозы можно подразделять в зависимости от преобладающего клинического синдрома:
— интоксикационного,
— геморрагического,
— гиперпластического (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, экстранодулярный опухолевый рост),
— анемического,
— синдрома некротических изменений слизистых оболочек,
— синдрома нейролейкемии,
— желтушного синдрома, — синдрома мочекислого диатеза.
Хронические миелопролиферативные лейкозы. Они характеризуются пролиферацией зрелых или способных к дозреванию клеток крови.
Пролиферация миелоидного ростка подразделяется следующим образом:
• Bcr-abl-позитивные лейкозы (имеющие филадельфийскую хромосому), — истинный хронический миелолейкоз;
• Bcr-abl-негативные лейкозы (не имеющие филадельфийской хромосомы).
Хронические лейкозы подразделяются на типичные и нетипичные. К типичным относятся:
• истинная полицитемия;
• эссенциальная тромбоцитопения;
• агногенная миелоидная дисплазия — остеомиелофиброз.
479
К нетипичным:
• атипичный хронический миелолейкоз;
• хроническая нейтрофильный лейкоз;
• хронический базофильный — тучноклеточный лейкоз;
• хронический эозинофильный лейкоз.
По количеству клеток в периферической крови в момент диагности-
ки лейкозы можно подразделять на следующие типичные варианты: лейкемический, сублейкемический, вариант бластного криза с указанием цитоморфологической особенности бластов.
По стадиям развития лейкоза выделяются следующие:
• начальная, стадия развернутых клинико-гематологических проявлений,
• стадия клинико-гематологической компенсации,
• стадия трансформации в острый лейкоз.
По гематологической формуле различают типичный вариант (в лей-кограмме преобладают гранулоциты различной степени зрелости), базофильный, эозинофильный.
Эритремия (полицитемия, болезнь Вакеза) имеет различные особенности. По стадиям различают:
• развернутая (эритремическая) без миелоидной метаплазии селезенки;
• развернутая (эритремическая) с миелоидной метаплазией селезенки,
• стадия исходов в острый лейкоз, хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз, гипопластическое состояние кроветворения.
По клиническим проявлениям:
• плеторический,
• гепатоспленомегалический,
• гипертонический,
• тромботический,
• геморрагический,
• тромбогеморрагические варианты.
Для всех лейкозов характерны осложнения: мочекислый диатез (подагра, развивается вследствие разрушения клеток и выхода их содержимого в кровь), а также поражения внутренних органов.
Идиопатический остеомиелофиброз (остеомиелосклероз) с миелоидной метаплазией.
Различают следующие морфологические стадии:
• неравномерная пролиферация клеток трех ростков, особенно мегакариоцитов (I стадия);
• постепенное присоединение миелофиброза (II стадия);
• развитие остеомиелосклероэа (III и IV стадии).
480
Хронический моноцитарный лейкоз характеризуется разрастанием пула моноцитарных клеток в крови и тканях.
По клиническим проявлениям различают следующие варианты: анемический, гиперпластический (с увеличением селезенки и/или печени).
По количеству клеток в периферической крови определяют: сублейкемический и лейкемический варианты.
Хронические лимфопролиферативные заболевания характеризуются разрастанием клеток, внешне неотличимых от лимфоцитов здорового организма. Их подразделяют на лейкозы и лимфомы в зависимости от их распространенности. В тех случаях, когда они находятся в крови и костном мозге, ставится диагноз лейкоза. В тех случаях, когда в крови этих клеток немного и их образования представлены в виде узлов, ставится диагноз лимфомы. Эти подразделения довольно условны, т.к. обнаружить увеличение лимфоидной массы в лимфатических узлах или тканях можно при любом лимфолейкозе. Точно так же и при опухолевых лимфомах поражение костного мозга, а вместе с ним и крови встречается очень часто. Все различия определяются лишь выраженностью этого феномена. Предполагается наличие бесчисленного множества лимфом, определяемого тем лимфоцитарным клоном, который пролиферирует. Тем не менее, традиционный консерватизм в подразделении опухолей лимфоидной ткани до сих пор присутствует.
Хронические лимфолейкозы характеризуются пролиферацией неопластических лимфоидных клеток, которые чаще всего представлены В-клетками, неспособными к дальнейшей дифференциации в продуцирующие иммуноглобулины плазматические клетки, а также опухолевым разрастанием иных клеток лимфоидного ряда (Т-лимфоциты различных классов —Т4+, Т8+, лимфоциты — естественные киллеры и пр.) клетки распространяются по костному мозгу, лимфатическим узлам, селезенке, печени, выходят в кровь, могут образовывать скопления в других органах. Количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень больших цифр —более 500—600x109/л. Пролиферирующие лимфоциты внешне неотличимы от нормальных, но обладают повышенной способностью к разрушениям от механического воздействия. В связи с этим в мазках крови при микроскопии часто обнаруживают специфические пятна — тени Боткина—Гумпрехта.
Пролиферация лимфоидных клеток, способных продуцировать М-иммуноглобулины, определяет развитие заболевания, получившего название по имени описавшего ее автора, макроглобулинемии Вальденшт-рема. Этот вариант лимфолейкоза, при котором имеет место инфильтрация пролиферирующими лимфоцитами костного мозга, лимфоузлов и селезенки, так же как и крови имеет свои особенности в виде гипервискозного синдрома и повышенной кровоточивости. Последнее определяется дефектом тромбоцитов, ингибируемых вырабатываемым лимфоцитами белком — макроглобулином. Описаны заболевания, когда пролиферирующие неопластические лимфоидные клетки способны вырабатывать отдельные части молекулы иммуноглобулинов — различные
481
виды легких (каппа или лямбда) и тяжелых цепей. Эти заболевания получили названия болезни легких цепей, болезни тяжелых цепей.
Лимфопролиферативные заболевания, протекающие без выхода лимфоцитов в периферическую кровь, получили название неходжкинс-кихлимфом в отличие от болезни Ходжкина — лимфогранулематоза. Для заболеваний характерны распространенность патологического процесса, атакже существование различий в лимфоидных клетках, составляющих опухолевую массу. Приводим наиболее распространенную классификацию неходжкинских лимфом.
Низкодифференцированные лимфомы:
• мелколимфоцитарная лимфома,
• мелколимфоцитарная плазмоцитоидная лимфома,
• фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленным ядром.
Лимфомы промежуточной дифференциации: диффузная крупноклеточная лимфома с расщепленным или нерасщепленным ядром.
Лимфомы высокой дифференциации:
• лимфобластная лимфома,
• диффузная мелкоклеточная недифференцированная лимфома Беркитта.
Лимфопролиферативные заболевания, протекающие с лейке-мизацией: в зависимости от распространенности процесса они подразделяются на следующие стадии:
стадия 0 — абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфатических узлов;
стадия 1 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов; стадия 2 — абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селезенки (с наличием лимфаденопатии или без нее);
стадия 3 — абсолютный лимфоцитоз и анемия (НЬ меньше 110 г/л) с наличием или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или)селезенки;
стадия 4 — абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличением или без увеличения лимфатических узлов, печени и (или) селезенки.
По составу периферической крови различают:
— лейкемический тип (количество лейкоцитов в периферической
крови более 30x109/л),
— сублейкемический (количество лейкоцитов более 10х109/л) или,
— алейкемический тип (количество лейкоцитов в периферической крови менее 10x10э/л).
По клинико-морфологическим формам выделяют:
• типичную медленно прогрессирующую форму (В-фенотип);
• опухолевую форму (В-фенотип);
• морфологическую атипичную (пролимфоцитарную, В-фенотип);
482
• волосатоклеточную, или ворсистоклеточную (В-фенотип);
• Т-клеточные лимфомы:
— синдром Сезари,
— грибовидный микоз.
Генерализованные плазмоцитомы (миеломная болезнь, множественная миелома) характеризуются пролифрацией В-лимфоцитов, дозревающих до плазматических клеток. Они могут быть различными по локализации:
— множественно-очаговая,
— диффузная,
— диффузно-очаговая.
По иммуннохимическим типам:
— G-миелома,
— А-миелома,
— D-миелома,
— Е-миелома,
— М-миелома,
— болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса),
— несекретирующая миелома,
— диклоновая миелома.
По течению:
— быстро прогрессирующая,
— медленно прогрессирующая.
По клиническим проявлениям различают варианты:
• с преобладанием костной патологии;
• с поражением внутренних органов;
• с миеломной нефропатией;
• с параамилоидозом;
• с синдромом недостаточности антител;
• с геморрагическим синдромом;
• с сенсорной периферической нефропатией;
• с синдромом повышенной вязкости, с гиперкальциемией.
Макроглобулинемия Вальденстрема. Выделяются следующие формы.
По стадиям:
— начальная,
— развернутая,
— кахектическая.
По течению:
— медленно прогрессирующая,
— быстро прогрессирующая.
По картине периферической крови:
— алейкемическая,
— сублейкемическая.
483
По клиническим проявлениям:
• малосимптомная;
• гиперпластическая (с гепато- и/или спленомегалией, увеличением лимфатических узлов);
• с гипервискозным синдромом (церебропатией, ретинопатией и кровоточивостью);
• с геморрагическим синдромом;
• с анемическим синдромом;
• с периферической нейропатией.
Болезнь тяжелых цепей. По иммунохимическим типам:
• гамма-тип,
• дельта-тип,
• мю-тип,
• сигма-тип.
По клиническим проявлениям:
• с увеличением периферических лимфатических узлов;
• с гепато- и спленомегалией;
• абдоминальная форма (с инфильтрацией тонкой кишки и синдромом нарушенного всасывания);
• легочная форма (с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией);
• с остеолитическими поражениями.
Злокачественные лимфомы. Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) разделяют на следующие виды.
По гистологическим типам:
• лимфоидное преобладание,
• нодулярный склероз,
• смешанно-клеточный,
• лимфоидное истощение.
По распространенности процесса:
I стадия — поражение одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или наличие одного экстранодального инфильтрата (Е);
II стадия — поражение двух или более лимфатических узлов несмежных групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом;
III стадия — поражение двух или более групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны диафрагмы, возможно наличие экстранодальных инфильтратов (IIIE) и поражение селезенки (IIIC) или наличие и того, и другого (III ЕС);
IV стадия — поражение нелимфатических органов (костного мозга, легочной паренхимы, плевры, печени, почек, пищеварительного тракта и т.д.).
484
Неходжкинские лимфомы подразделяют по гистологическому типу: • нодулярные, • диффузные.
По цитоморфологическим особенностям (Кильская классификация, К. Леннерт, 1988):
• лимфоцитарная (включая хронический лимфолейкоз) Т- и В-типа;
• лимфоплазмоцитарная (В-типа);
• лимфома Леннерта (Т-типа);
• плазмоцитарная (В-типа);
• центробластно-центроцитарная (В-типа);
• центроцитарная (В-типа);
• ангиоиммунобластная (Т-типа);
• лимфома Т-зоны;
• центробластная (В-типа):
• иммунобластная (В-и Т-типа);
• лимфома Беркитта (В-типа);
• лимфобластная (В- и Т-типа);
• плеоморфная (Т-типа),
• малт-лимфома.
Неклассифицируемые злокачественные лимфомы подразделяют по гистологии и распространенности процесса: нодулярный склероз с добавлением стадии V — лейкемизации или трансформации в лимфосаркомоклеточный или ретикулосаркомоклеточный лейкоз.
По активности процесса: смешанно-клеточный.
Фазы заболевания:
активное течение, ремиссия.
Глава 20. Патология свертывания крови
Для понимания механизмов, способствующих нарушению системы свертывания крови, необходимо представить основные сведения о факторах, поддерживающих кровь в жидком состоянии у здорового человека, а также о механизмах, обеспечивающих целость сосудистой стенки и сохранение крови в сосудистом русле в случаях повреждения его структур.
20.1. Факторы, свертывающие кровь и поддерживающие кровь в жидком состоянии
Нормальное формирование внутри сосудистого русла оптимального количества кровяных сгустков, обеспечивающих целость сосудов, а также растворение их избыточного образования осуществляют следующие компоненты крови и сосудистой стенки:
• прокоагулянты — белки крови, обеспечивающие ее свертывание, т.е. превращение из золя в гель;
• антикоагулянты — белки крови, ограничивающие процесс свертывания крови;
• тромбоциты — форменные элементы крови;
• фибринолитическая система крови, обеспечивающая растворение уже сформировавшегося фибрина;
• эндотелий сосудов.
Прокоагулянты. Известны компоненты крови, взаимодействие которых приводит к превращению жидкой крови в кровяной сгусток. Они пронумерованы Международным комитетом гемостаза и тромбоза и в большинстве своем обозначаются римскими цифрами, хотя сохраняют за собой и те названия, которые они получили от исследователей, их обнаруживших. К ним относятся следующие факторы:
I. Фибриноген
II. Протромбин
III. Тромбопластин
IV. Кальций
V. Проакцелерин
VI. Акцелерин
VII. Проконвертин
VIII. Антигемофилический глобулин А.
IX. Антигемофилический глобулин В.
X. Фактор Стюарт-Прауэр.
XI. Антигемофилический глобулин С. Предшественник тромбопластина плазмы.
486
XII. Фактор Хагемана.
XIII. Фибринстабилизирующий фактор.
• КВМВ. Кининоген высокой молекулярной массы. Кофактор контактной активации.
• ПК. Прекалликреин. Фактор Флетчера.
Из перечисленных факторов в крови определяются лишь 12 белков и кальций. До сих пор не удалось идентифицировать тромбопластин в свободном состоянии. Известно, что он располагается внутри многих клеток, выходя на поверхность лишь некоторой своей частью, обеспечивающей активацию процесса свертывания крови. Не удается также определить и акцелерин, который является активированной формой проакцелерина и осуществляет свое действие лишь при соединении с фосфолипидной поверхностью. Физико-химические свойства прокоагулянтов представлены в таблице 20.1.
Таблица 20.1
Прокоагулянты — факторы свертывания крови
Название прокоагулянтов Молекулярная масса, Д Локализация в хромосоме Размер К DNA в
Фибриноген 330000 5,4
а-Цепь 66000 4q 23-32 8,2
р-Цепь 52000 4q 23-32 8,4
у-Цепь 46500 4q 23-32
Протромбин 72 000 11 р11-q12 21
Фактор V 330000 1q21-25 Больше 80
VII 50000 13q-34 12,8
VIII 330000 Xq27,3 186
IX 55000 Xq26-Xq-27 34
X 59000 13q-34-qter 25
XI 160000 4q35 23
XII 80000 5q33-qter 12
XIII 320000 6p-24-25, 1q31-32 Больше 160
Тканевый фактор 37000 1p21-22 12,4
Антикоагулянты. К настоящему времени известны следующие факторы, регулирующие степень формирования фибрина: антитромбин III, или антитромбин, протеин С, протеин S и ингибитор пути тканевого фактора. Кроме них, имеются доказательства того, что процесс внутрисосудистого фибринообразования может сдерживаться также с помощью кофактора гепарина, называемого еще гепарин-кофактор II. Однако полагают, что он способен осуществлять определенное противотром-ботическое действие, контролируя избыток образования фибрина на поверхности эндотелия при взаимодействии с сульфированными мукополисахаридами. Этот эффект рассматривается в качестве «противотром-ботического действия второго эшелона» (табл. 20.2).
487
Таблица 20.2
Антикоагулянтные факторы крови
Название Молекулярная масса Содержание в плазме человека Место образования
Антитромбин III Протеин С Протеин S Ингибитор пути тканевого фактора 56000 62000 42 000 0.17—0.39 мг/мл 0.004 мг/мл В плазме находится в комплексе с протеином С4Ь Приблизительно 2 мкм, 10 % от общего пула, 85 % связаны с эндотелием, 3 % — с тромбоцитами Печень Печень Эндотелий
Фибринолитическая система. В крови имеется определенная группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина).
Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название только потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоянно присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним относятся антиплазмин и а2-макроглобулин, причем основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 % активного плазмина.
В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие активаторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активаторов плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последнего из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3).
Таблица 20.3
Компоненты фибринолитической системы
Компонент Молекулярная масса Место образования Действие
Плазминоген Тканевый актива- 92 000 68 000 Эндотелий Активирует
тор плазминогена Одноцепочечный 54 000 Эндотелий превращение плазминоген Активирует
активатор плазминогена типа урокиназы Плазмин в почках и сосудах превращение плазминоген Разрушает фибрин
488
Компонент Молекулярная масса Место образования Действие
а2-Антиплазмин Ингибитор активатора плазминогена-1 Ингибитор активатора плазминогена-2 67 000 50 000-гликопротеин Гепатоциты, эндотелий Гепатоцит, клетки ретикулоэндотелиальной системы плазмина Интактирует плазмин Инактивирует и тканевый, и урокиназный типы активаторов плазминогена Подавляет активность активации
Тромбоциты. Наименьшие безъядерные клеточные формирования крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x1012— 40х1012/л.
Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвергаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену, микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стеклу. Это явление получило название адгезии.
Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гликопротеида тромбоцитарной оболочки GL-1b и фактора Виллебранда, белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-фактора VIII.
Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что получило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — GL-II b и III а. В процессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружающую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагуляции. Этот феномен получил название реакции высвобождения.
Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальнейшей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии — повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию.
Эндотелий сосудов. Выяснено, что эндотелиальные клетки сосудов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисосудистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов, как тромбоксан Тх-А2 и простациклин Pg-I2, регулирующих тромбоцитарные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плазминогена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда,
489
тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процессах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируемы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формировании тромбозов, так и при повышении кровоточивости.
Современные представления о физиологической гемокоагуляции. Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибрино-образования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера, фибринопептид-А, p-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и некоторые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоагуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого явления? Существует предположение о том, что непрерывное функционирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возникающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фиб-ринообразование необходимо для того, чтобы обеспечивать клетки важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, образование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно имеет место, и осуществляется это следующим образом.
После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажившиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбоцитов 1b и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их поверхности. Активированные гликопротеиды lib—Illa обеспечивают объединение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоцитарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серотонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков, обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования фибриновой сети хорошо известен.
1. Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним ком-
плекс, в котором фактор VII уже становится активным.
2. Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X.
3. Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фосфолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина.
4. Тромбин в небольших количествах способствует активации факторов VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xia.
5. Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверхности которых осуществляется взаимодействие активного фактора IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб-рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и укрепляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активируемым тромбином.
490
X
Рис. 20.1. Схема реакций, следующих за активацией факторов X и IX комплексом TF-Vlla.
Она отражает комбинированное влияние факторов на конечное образование тромбина. Необходимо отметить, что малое количество тромбина, формируемое комплексом TF-Vlla, достаточно для активации тромбоцитов, кофакторов, а также фактора XI. Затем фактор Xia способствует большему образованию фактора IXa из фактора IX, усиливая тем самым гененерацию тромбина
TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; VWF — фактор Виллебранда; TF — тканевый фактор; Ха, Vila, Xia и пр. — активированные факторы свертывания
6. Тромбоцитарный актомиозиноподобный белок ретрактозим обеспечивает консолидацию тромбоцитарно-фибринового сгустка и гемостаз.
7. Избыток образования фибрина ограничивается механизмом фибринолиза, который протекает внутри самого сгустка, так как именно там создаются благоприятные условия для контакта плазминогена с его активатором при отсутствии его ингибиторов.
При этом, конечно, следует иметь в виду постоянное действие антикоагулянтов. И антитромбин, и протеины С и S, так же как и ингибитор пути тканевого фактора, работают постоянно и регулируют образование необходимого для организма количества фибрина (см. рис. 20.1).
Нарушения, возникающие при недостаточном образовании фибрина или при неполноценности функционирования тромбоцитарного звена гемостаза, так же как и при избыточной активности плазмина или неполноценности функционирования компонентов сосудистой стенки, приводят к нарушению процесса гемостаза в целом. Это и является основными механизмами развития феномена кровоточивости. Напротив, избыточное формирование фибрина вследствие неполноценности антикоагулян
491
тов или слабости фибринолитического звена наряду с дефектами сосудистой стенки становится причиной избыточного внутрисосудистого свертывания крови, которое может приводить к нарушению проходимости сосудов или полной их окклюзии тромботическими массами — развитию феномена тромбоза с соответствующими последствиями. Иногда наблюдаются сочетания тромботических и геморрагических проявлений.
Таким образом, при нарушении функционирования системы гемокоагуляции различаются следующие синдромы: геморрагический, тромботический и тромбогеморрагический, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).
20.2. Геморрагические синдромы
Геморрагический синдром — патологическое состояние, характеризующееся избыточной кровоточивостью.
Патогенетическая классификация геморрагий.
1. Дефект тромбоцитарного звена:
• количественный — тромбоцитопении;
• качественный — тромбоцитопатии;
• смешанный.
2. Дефект прокоагулянтного звена — дефект фибринообразования:
• количественный дефект факторов свертывания крови (недоста-
ток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI);
• дефект структуры молекулы факторов свертывания крови;
• наличие ингибиторов факторов свертывания.
3. Избыточная активность фибринолиза:
• экзогенного происхождения;
• эндогенного происхождения.
4. Дефект сосудистой стенки.
5. Комбинированный дефект компонентов гемостаза.
Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тромбоцитарного звена. В норме количество тромбоцитов должно быть в пределах 2,0—4,0x1012/л.
Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно количества тромбоцитов в пределах 30 000 в 1 мм3. Некоторые авторы полагают, что даже меньшее количество полноценных тромбоцитов (15 000 и даже 10 000 в 1 мм3) способно обеспечить полноценный гемостаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых идентифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал Верльгоф еще в XVIII в. задолго до того, как были обнаружены сами тромбоциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопений (табл. 20.4).
492
Таблица 20.4
Классификация тромбоцитопений
Тромбоцитопения
вследствие нарушения образования вследствие повышенного разрушения вследствие перераспределения вследствие комбинации причин
Сниженный мега-кариоцитопоэз: а) Наследуемые нарушения (гипопластическая тромбоцитопения с отсутствием радиальной кости — ТАР, макротромбоцитопения, синдром Фанкони и др.) б) внутриутробные изменения (краснуха, цитомегаловирус и пр.), прием матерью тиазидов и пр.; Иммунные механизмы: 1. Первичная иммунная тромбоцитопения — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. 2. Вторичные иммунные тромбоцитопенические нарушения: а) антитела посттрансфузионные, антитела вследствие неонатальных конфликтов и пр.; б) антитела вследствие лекарственной аллергии: сульфаниламиды, хинины,препараты золота и пр.; в) следствие иных иммунных заболеваний: коллагено-зы, лимфопролиферативные болезни и пр.; г) инфекционные заболевания — бактериальные, вирусные (ВИЧ, Эпштейна—Барра и др.) и пр. Гиперспленомегалия: застойная, инфильтративная, воспалительная, инфекционная и пр. Алкогольная болезнь печени
Приобретенная гипоплазия: а) химические воздействия, в т.ч. лекарственные: б) инфекционные, в) аутоиммунные, г) алкогольные, д) иные (в т.ч. идиопатические) Потребление при заболеваниях: тромботическая тромбоцитемичес-кая пурпура, гемолитико-уремический синдром, сердечно-сосудистые протезы, преждевременное Разведение крови при переливании старой крови Применение аппарата сердце—легкие
493
Окончание табл. 20.4.
Тромбоцитопения
вследствие нарушения образования вследствие повышенного разрушения вследствие перераспределения вследствие коминации причин
отслоение плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная гибель плода, токсикоз беременных и пр
Неэффективный тромбоцитопоэз Тромбоцитопении при отдельных заболеваниях: болезнь Виллебранда Гипотермия Лимфопролиферативные заболевания
а) Наследуемые: аутосомальная доминантная, аномалия Мая— Хегглина, синдром Вискотта— Олдриджа и др. б) Дефицит витамина В12, фолиевой кислоты и др. в) Прочие: пароксизмальная ночная гемоглобинурия, синдром ди Гульельмо и пр. Смешанные механизмы Прочие
Тромбоцитопатии — тромбоцитарные дисфункции. Нарушение в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности. Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособностью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высвобождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхности, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоцитарного звена получили название тромбоцитопатий. Первая тромбоцитопатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбоцитопатий. Существует несколько подходов к их классифицированию. Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбоцитарных функций.
494
Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы расстройства:
Нарушения адгезии:
• дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в сочетании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбоцитами);
• псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на не-мультимерные белки Виллебранда) и др.;
Нарушения агрегации:
• болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллагеном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов lib—Illa;
• дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопротеида la);
• дефект аггрегации в ответ на тромбин, дефект агрегации вследствие нарушений коллагена (тип IV, III — синдромы Эйлерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза).
Нарушения прокоагулянтной активности тромбоцитов:
• первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембраны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секреции и нормальном времени кровотечения;
Нарушения реакции высвобождения:
• дефект плотных телец (нарушение высвобождения адениннук-леотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидоновой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина);
• синдром серых тромбоцитов — (отсутствие O’-гранул, содержа-
щих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.) Нарушения ретракции:
• тромбастения Гланцмана;
Сочетанные нарушения функций:
• синдром Херманского—Пудлака — дефект высвобождения из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном мозге;
• синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоци-
топатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрегации на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом;
• аномалия Мэя—Хегглина — гигантские тромбоциты, тромбоцитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями;
• синдром Чедиака—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плот-
ных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пигментации (волосы, кожа, сетчатка);
• TAR-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных телец).
495
Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными дефектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях с применением аппарата «сердце—легкие» и др.
Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного звена независимо от патогенетического механизма клинически проявляются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровотечения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые и кишечные кровотечения.
Геморрагии при нарушениях образования фибрина. Дефект прокоагулянтного звена. Дефект каждого из факторов прокоагулянтного ззена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но также при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вследствие формирования дефектной молекулярной структуры.
Описаны геморрагические состояния при недостаточности следующих факторов свертывания крови: I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, ки-ниногена высокой молекулярной массы, Са2+ и тканевого фактора точно не известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует коррекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими явлениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из 4000—20 000 человек. В 5—10 раз реже отмечается другая патология, обусловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Проявления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образованием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны случаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки.
При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотечения, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки гематурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V, VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их интенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывается предложение называть любое из дефектов фибринообразования гемофилией, что не лишено смысла.
Геморрагический синдром при избыточной фибринолитической активности. Часто причиной этих расстройств является усиление фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при проведении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолитических кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за активным плазмином со стороны а2-антиплазмина. Последний может быть как сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфибринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина.
496
Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноценность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обусловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеангиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов, стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиальных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны. Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные сосуды, и сопровождаются кровотечениями.
Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механизма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенеративных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплазией эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосудистые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболеваниях—анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васкулитах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.).
Геморрагические синдромы, вызываемые сочетанием нескольких дефектов гемокоагуляции. Наиболее часто такие геморрагии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у пациентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертывания крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременноу многих из них имеет место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо относить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Виллебранда. В основе ее лежитдефицит специфического протеина, называемого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны, он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структурами за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом 1b и субэндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает стабильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образования фибрина, атакже с кровоточивостью, характерной для дефектов тромбоцитарного звена.
20.3. Патология, обусловленная гиперкоагуляцией: тромботический синдром
Тромботический синдром, или синдромы, — патологические состояния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным формированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фибрина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств 497
эритроцитов и лейкоцитов, связанных со стенкой сосудов и в той или иной степени обтурирующих их просвет. Какова причина тромбозов? Еще в середине прошлого века Рудольф Вирхов определил свою знаменитую «тромботическую триаду», согласно которой причинами тромбозов могут быть следующие факторы: нарушение целости сосудистой стенки, замедление кровотока и повышенная способность крови к свертыванию. К настоящему времени известно большое число факторов, с помощью которых стенка сосуда способна влиять на внутрисосудистые тромбооб-разования: на степень спазмирования — через эндотелиальный фактор релаксации — оксид азота, эндотелин-1, ангиотензинпревращающий фактор, за счет влияния на тромбоциты — через синтезируемый эндотелием фактор Виллебранда, фактор, активирующий тромбоциты, простациклин, влияющий на функцию тромбоцитов белок теплового шока, Р-селектин и др. На поверхности эндотелия происходит активация факторов V, VIII, X, возникающая вследствие секреции эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора и продукции протеина S, синтеза тканевого активатора плазминогена и урокиназы, а также ингибиторов активаторов плазминогена PAI-I, PAI-2.
Степень обтурации просвета сосуда определяет тяжесть расстройств. Полная обтурация артериального сосуда вызывает ишемию той части органа, кровоснабжение которой она определяет. При быстрой обтурации обычно развивается инфаркт, т.е. омертвение той или иной части органа, которая была полностью лишена доступа крови. При медленной обтурации сосуда возможно развитие коллатерального кровообращения, которое в какой-то степени может ограничить размеры и степень ишемии тканей органа. При развитии тромбов в венах последствия менее драматичны, так как венозная система обычно имеет множество параллельных путей венозного кровотока. Однако тяжесть также определяется размерами окклюзированного венозного сосуда. Чем больше эти размеры, тем труднее развиться коллатеральному кровотоку, адекватному объему крови, оттекающей от региона, принадлежащего ктромбируемой вене.
Венозный тромб определяет не только замедление кровотока, но и степень сдавления окружающих тканей застойной кровью, в т.ч. и артерий, находящихся в зоне поражения. Для венозных тромбов в большей степени, чем для артериальных, характерна способность его частиц отрываться от основной массы тромба, превращаться в эмболы и разноситься током крови в сторону сердца и далее — от него. Но и артериальные, и внутрисердечные тромбы способны вызвать эмболию, которая может определять характер расстройств зависимый от места и объема сосуда.
Известно, что основной причиной артериальных тромбов является атеросклероз сосудов. Нарушение целостности атеросклеротических бляшек является наиболее драматическим процессом их эволюции, который недавно получил название атеротромбоза. При их разрыве высвобождающийся тканевый фактор включает каскад фибринообразования, который наряду с активизацией тромбоцитарного компонента приводит к об-498
разованию тромба на месте повреждения. Имеется предположение, что в основе формирования атеросклеротических бляшек большая роль также принадлежит внутрисосудистому свертыванию крови.
Установлено, что при сердечной недостаточности и замедлении кровотока при уменьшении активности мышц, особенно икроножных, частота венозных тромбозов резко увеличивается. И наоборот — ускорение венозного кровотока при стимуляции мышц, в т.ч. искусственной, повышении тонуса венозных сосудов и при уменьшении степени сердечной недостаточности частота венозных тромбозов уменьшается.
Большая роль в формировании тромбов, больше венозных, но также и артериальных, отводится врожденной предрасположенности к их формированию — наличию так называемой тромбофилии. Начало учению о тромбофилиях было положено лишь в 1965 году, когда норвежскому ученому О. Эгебергу удалось доказать, что в одной из норвежских семей частые тромбозы связаны с выраженным снижением в их организме антитромбина III, естественного противотромботического фактора человека. Дальнейшие исследования привели к тому, что на сегодня имеется целый перечень состояний, при которых образование тромбов сопровождается дефектом тех или иных противотромботических приспособлений организма.
Тромбофилические состояния включают следующие нарушения: • дефект антитромбина III:
— количественный;
— качественный, смешанный;
• дефект протеина С;
• дефект протеина S;
• резистентность к активированному протеину С-дефект фактора V (Лейдена);
• дефект молекулы протромбина — протромбин 20210;
• дефект фибриногена;
• дефект кофактора гепарина II;
• дефект плазминогена;
• дефект активатора плазминогена;
• дефект фактора Хагемана;
• наследуемая гиперактивность тромбоцитов;
• гипергомоцистеинемия;
• люпус-антикоагулянт.
Все перечисленные состояния характеризуются повышенной возможностью организма к развитию внутрисосудистых тромбов, однако их наличие не является гарантией обязательного тромбообразования. По-видимому, для этого нужны какие-то добавочные компоненты — повреждение сосудистой стенки или замедление кровотока. Вероятно, что при образовании тромба всегда имеет место сочетание нескольких предрасполагающих факторов.
499
20.4. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)
ДВС-синдром — патологическое состояние, которое определяется избыточным внутрисосудистым свертыванием крови и геморрагической коагулопатией потребления и проявляется нарушением функции отдельных органов.
Процессы внутрисосудистого свертывания крови являются естественным атрибутом жизнедеятельности организма. В крови каждого здорового человека, как и больных людей, постоянно имеются те или иные количества маркеров внутрисосудистого свертывания крови, таких, как фибринопептид А, отщепляющийся от молекулы фибриногена в начальной фазе формирования фибрина, растворимые комплексы фибрин-мо-номеров, D-димеры — продукты расщепления стабилизированного фибрина, 4-й фактор тромбоцитов и (3-тромбоглобулин — свидетели реакции высвобождения тромбоцитов, подтверждающие их активность. Детализации этих факторов способствовало наблюдение в 1950 г. случая гибели пациента вследствие выраженного геморрагического синдрома, который сопровождался массивным внутрисосудистым свертыванием крови. Предложены о следующей градации интенсивности внутрисосудистого свертывания крови:
I степень интенсивности — нормальная гемокоагуляция, характеризующаяся наличием маркеров внутрисосудистого свертывания крови в нормальных пределах;
II степень интенсивности — уровень маркеров внутрисосудистого свертывания повышен, но существенно не влияет на клиническую картину заболевания;
III степень интенсивности — характеризуется тем, что внутрисосудистая гемокоагуляция вызывает нарушение функции органов, гипотензию вплоть до шока или тромбогеморрагический феномен, или же различные их сочетания.
Повышение интенсивности внутрисосудистого свертывания крови наблюдается при любом остром и хроническом заболевании, а также при определенных физиологических состояниях, в том числе при выполнении активных физических упражнений.
Выраженная активация процесса внутрисосудистого свертывания крови за счет появления в крови активных индукторов гемокоагуляции или же действия самого тканевого фактора может активировать как прокоагулянтное, так и тромбоцитарное звено гемостаза или же одновременно оба эти звена и приводить к образованию микротромбов, что особенно заметно в микроциркуляторном русле. В результате этого при локализации микротромбов в отдельных органах функции последних нарушаются. Одновременно происходит потребление в тромботическом сгустке факторов свертывания крови и тромбоцитов, что при сочетании с активаци
500
ей фибринолитической системы крови приводит к развитию выраженной кровоточивости. Эта фаза диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови получила название коагулопатии потребления, а также тромбогеморрагического синдрома.
В настоящее время признано, что термин ДВС целесообразно сохранить для III степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и не применять при наличии двух первых стадий. Тромбогеморрагический синдром, или коагулопатия потребления, или ДВС, наиболее часто встречается при неоплазмах (особенно при лейкемиях, гепатомах), инфекциях, коллагенозах, а также в акушерской патологии — при преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода и эмболии околоплодными водами. Нередко его можно наблюдать при травмах, синдроме длительного раздавливания и при ожогах. Иногда он может осложнять операционные вмешательства.
Таким образом, и тромбозы, и геморрагии и их различные сочетания, в том числе тромбогеморрагический синдром, развиваются вследствие нарушений функции системы гемокоагуляции организма.
20.5. Методы оценки нарушений системы гемокоагуляции
Основными лабораторными методами, позволяющими выявить причину кровоточивости, являются время кровотечения, подсчет количества тромбоцитов, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время.
Время кровотечения. Определяется путем фиксации с помощью секундомера времени от момента появления капельки крови при проколе мочки уха до полного отсутствия кровоточивости из места дефекта кожи. Наиболее распространенным является метод, предложенный Дюком. Нормальными признаются показатели от 2 до 4 мин. При удлинении времени кровотечения следует думать о патологии тромбоцитарного звена гемостаза.
Подсчет количества тромбоцитов. Может выполняться любым из применяемых информативных методов — в камере Горяева и с помощью инструментов, например тромбокаутера При удлиненном времени кровотечений этот показатель позволяет отдифференцировать тромбоцитопении от тромбоцитопатий.
Протромбиновое время — это время от добавления к исследуемой плазме реактива тромбопластина до появления феномена образования фибрина, превращающего плазму из золя в гель и лишающего ее свойства текучести. Удлинение этого времени по сравнению с показателями, полученными при исследовании смеси плазм здоровых людей, позволяет предполагать дефицит VII, X, V, II, I факторов гемокоагуляции в качестве причины нарушения гемостаза.
Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) заключается в выявлении времени образования фибринового сгустка в исследуемой плазме после добавления к ней стандарт
501
ного раствора каолина, активирующего XII фактор гемокоагуляции, и стандартного раствора кефалина, определяющего оптимальное количество фосфолипидов, необходимых для осуществления процесса свертывания крови. Удлинение этого времени по сравнению с нормой позволяет предполагать нарушения на уровне факторов I, II, V, X, IX, VIII, XI, XII. Комбинации перечисленных тестов в сочетании с использованием бариевой плазмы, лишенной белков протромбинового комплекса — II, VII, IX, X факторов, а также дефицитных плазм, каждая из которых имеет определенный дефицит конкретного фактора свертывания, позволяют точно выявить причину кровоточивости у обследуемого больного.
Для выяснения степени интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, которая может предполагать тромбообразование, используются иммунные тесты выявления в сыворотке обследуемого продуктов деградации фибрина (ПДФ), продуктов расщепления образовавшегося фибрина — Д-димеров, показателей начинающегося фибринообразова-ния — растворимого комплекса фибрин-мономера, а также показателей активности участия тромбоцитов в тромбообразовании — (3-тромбогло-булин и 4-й фактор тромбоцитов.
Для выявления стадии коагулопатии потребления при ДВС-синдро-ме основным диагностическим лабораторным критерием является анализ динамики снижения уровня фибриногена и тромбоцитов и ее корреляция с клиническими проявлениями.
Глава 21. Патология лимфатической системы
Сведения о содержащих бесцветную жидкость анатомических образованиях имеются в трудах Гиппократа и Аристотеля. Эти и другие свидетельства, говорящие о существовании белой крови, были забыты почти на две тысячи лет Современная история лимфологии начинается с открытия, сделанного около 400 лет назад Г Азелли, Т. Бартолином, О. Руд бе ком
В 60—70-е годы нашего столетия произошел коренной пересмотр отношения к роли лимфатической системы при патологии. Были доказаны и сформулированы следующие положения.
• Вовлечение лимфатической системы в патологический процесс является универсальным механизмом реагирования организма вне зависимости от этиологии и патогенеза заболевания.
• Нарушения структуры и функций лимфатической системы вносят патогенетический вклад на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях в развитие и исход заболеваний.
• Устранение указанных нарушений требует специальных воздействий на структуру и функции лимфатической системы, повышает эффективность лечебных и профилактических мероприятий.
Кровеносное звено
.. "У
'vs*4
Интерстищш
г'
Лимфатическое звено
Г
Внесосуднстое звено ~ (пути притока) - *
Интер с падин
Вне сосудистое звенц • (пут оттока)
Рис 21 1 Место лимфатической системы среди звеньев гуморального транспорта
Роль лимфатической системы в патологии определяется ее положением в цепи гуморального транспорта (рис 21.1) и многообразием осуществляющих ею функций:
• обеспечение клеточного метаболизма,
• дренажная,
503
• барьерная,
• детоксикационная,
• иммунная,
• гемо-и лимфокоагуляционная,
• резорбционная,
• концентрационная,
• лимфопоэтическая.
21.1. Нарушение лимфообразования г
Лимфообразование — один из ключевых этапов в цепи функционально взаимозависимых процессов гуморального транспорта организма. Лимфообразование обеспечивает дренаж межклеточного пространства — удаление выделяемых клетками продуктов жизнедеятельности, проникших микроорганизмов, накопившихся там экзо- и эндотоксинов. Термин «лимфатический дренаж» нередко используется каксиноним термина «лимфообразование».
Различают общее и местное (регионарное, локальное) нарушения лимфообразования. И то, и другое проявляется в виде уменьшения или увеличения транспорта тканевой жидкости в лимфатические капилляры.
Общее уменьшение лимфообразования обычно не связано с нарушением собственно этой функции. Оно характерно для лиц пожилого и старческого возраста и возникает вследствие возрастного уменьшения числа функционирующих лимфатических сосудов и/или атеросклероза. В патологии общее уменьшение лимфообразования проявляется при обезвоживании организма, кровопотере, шоке, кахексии.
Общее увеличение лимфообразования возникает как временная реакция на введение крови, кровезаменяющих растворов или стимулирующих лимфатический дренаж препаратов.
Местное нарушение лимфообразования может возникнуть как проявление собственной патологии лимфатической системы. В то же время оно является непременным компонентом любого локального патологического процесса — (воспаления, некроза, инфаркта, опухолевого роста, тромбоза и других), влияет на развитие заболевания, зачастую предопределяет его исход. Устранение нарушений лимфообразования должно входить в комплекс патогенетической терапии.
Неадекватность функции лимфообразования выделена в отдельную группу ввиду ее патогенетической важности. Это расстройство связано с несоответствием интенсивности лимфообразования (даже если оно возросло) той потребности, которую испытывает организм, орган или ткань в сложившейся физиологической или патологической ситуации.
Основные силы, участвующие в образовании тканевой жидкости и лимфы и их соотношение в физиологических условиях математически отобразил Е. Starling (1896). Предложенные им формулы (1,2) позволили перейти от эмпирических рассуждений о механизмах лимфообразования, продолжавшихся до него более двух столетий существования лимфоло-
504
гии, к их количественной характеристике. Анализ составляющих формул Старлинга оказался продуктивным и при выяснении механизмов нарушения лимфатического дренажа:
П = Кфк х АДст - Кос х AOJ (1);
Пл = Кфл х АДтл - Кол х АОТЛ (2);
где Пт — объем фильтрата (включая все входящие в него ингредиенты), проходящего через стенки кровеносных капилляров (мл/мин х 100 г ткани), К. к — коэффициент фильтрации стенки кровеносных капилляров (мл/ мин х 100 гх мм рт.ст.); Дст — градиент капиллярного (Дс) и тканевого (Дт) гидростатического давления (мм рт.ст.); Коо — коэффициент ограничения проницаемости белка через стенку кровеносного капилляра (диапазон от 0 — ограничения нет, до 1 — полное непрохождение); Оот — градиент коллоидноосмотического давления плазмы (Оо) и тканей (От) х (мм рт.ст.); Пл — объем фильтрата (включая все входящие в него ингредиенты), проходящего из тканей в лимфатические капилляры (мл/мин х 100 г ткани); К — коэффициент фильтрации стенки лимфатического капилляра (мл/ мин х 100 г х мм рт.ст.), Д™ — градиент тканевого (Дт) и эндолимфатического (Дл) гидростатического давления (мм рт.ст.); Кол — коэффициент ограничения проницаемости белка через стенку лимфатического капилляра (диапазон от 0 — ограничения нет, до 1 — полное непрохождение); Отл — градиент тканевого (От) и эндолимфатического (Ол) коллоидно-осмотического давления (мм рт.ст.).
К. в различных тканях неидентичен. Например, в перфузируемых скелетных мышцах он составляет 0,0015 мл/мин х 100 г х мм рт.ст , а в мышце сердца — 0,32 мл/мин х 100 г х мм рт.ст. Неодинаков он и в разных зонах одного органа. На К влияют сдвиги, возникшие в интерстиции и клетках эндотелия при ишемических и дистрофических нарушениях. Увеличение К таит угрозу отека.
ДДот — величина чрезвычайно изменчивая: от 10 до 30 мм рт.ст. в одной ткани. Часть нормально функционирующих капилляров, как известно, периодически выключается из циркуляции и тогда АД0Т становится нулевым.
До — при увеличении венозного давления возрастает, что ведет к расширению межэндотелиальных щелей, повышению АДСТ, росту К , усилению фильтрации и образования тканевой жидкости.
Одной из мишеней воздействия на До и, следовательно, на АДСТ являются рецепторы сосудов. В экспериментах на животных введение а-адреномиметиков (приводящее к констрикторной реакции артериальных сосудов и уменьшению капиллярного кровотока) вызывает цепную реакцию падения До -> Дот -> Пт -> Пл. Сходно действуют [3-адреноблокаторы, вызывающие расширение венул и усиление оттока крови из тканей а-АдреноблокатОры и (3-адреномиметики дают противоположный эффект. Однако полученный в экспериментах эффект не всегда реализуется клинически, что объясняется многофакторным действием указанных веществ.
505
Дт при использовании разных методов определения (прямое измерение иглой или микропипеткой, имплантация перфорированной капсулы, введение хлопкового фитиля, электрометрия, термометрия) колеблется от-7 до +2 мм рт.ст. Превышение этих пределов свидетельствует о гипергидратации тканей, что ведет к поломке механизмов внутритканевого гуморального транспорта и отеку.
К играющий важную роль в физиологических условиях, приобретает особое значение при патологии. Уменьшение способности ограничивать приток плазменных белков в ткани, ведет к повышению их содержания в ткани, внутритканевого онкотического давления, что способствует росту От, задержке воды и развитию отека.
ДДст —обычно корректируют воздействуя на Ос. У большинства млекопитающих Ос варьирует от 20 до 30 мм рт.ст. Увеличение Ос ведет к задержке жидкости в кровеносной системе, уменьшению Пт, снижение — имеет обратный эффект. О , представляющий сумму внутритканевого онкотического и осмотического давлений, регионально предопределен спецификой строения ткани и степенью ее повреждения при патологии. Чем сильнее повреждение, тем выраженнее накопление продуктов, повышающих От -> Пт, вплоть до развития отека.
Нарушение этих градиентов является ключевой причиной нарушения внесосудистого водного транспорта. Указанная закономерность поддается медикаментозной коррекции.
Другим механизмом транспорта жидкости в тканях признается ее свободное движение в лимфатическую систему по более коротким путям. Считается, что они проходят вдоль фибриллярных волокон. Движущаяся жидкость представляет собой пленку, связанную силами поверхностного натяжения.
Таким образом, нарушения, предопределяющие сдвиг Пт, а следовательно и Пл, могут быть результатом патологических сдвигов во всех звеньях гуморального транспорта.
В .последние годы выяснены многие частные закономерности этапа перехода тканевой жидкости в лимфатический капилляр и образования первичной лимфы (формула 2).
Кфл, характеризующий прохождение тканевой жидкости через стенку лимфатического капилляра, формируется как фазовый процесс. Решающая роль в этом процессе принадлежит эндотелиальным клеткам, которые функционируют подобно клапанам, реализуя фазуоткрытия, когда в капилляре образуются зияющие межэндотелиальные щели, и фазу’ закрытия, когда путь жидкости в лимфатический капилляр полностью перекрывается. Во время фазы открытия в лимфатическом капилляре возникает разряжение, создающее эффект «всасывания» тканевой жидкости. Отграничение проникшей в лимфатический капилляр фракции тканевой жидкости от оставшейся в тканях знаменует этап образования первичной лимфы.
Клапанная функция эндотелиальных клеток предопределена морфологически. Стенка лимфатического капилляра связана с окружающей со-506
единительнои тканью тончайшими волокнами, так называемыми строчными филаментами. Их натяжение и ослабление подчинено перепадам тканевого гидростатического давления (Дт). Сдвиг в сторону положительного давления сопровождается накоплением жидкости в тканях. Формируется сначала скрытый, а затем явный отек.
Концентрация белков в капиллярной лимфе примерно в 3 раза больше, чем в соединительной ткани, что объясняется более интенсивным по сравнению с водой поступлением в лимфатические капилляры белка и/ или просачиванием из них в ткани безбелковой части лимфы, что ведет к ее сгущению. Последнее свойство отмечено и в более крупных лимфатических сосудах. Показано, что характеризующие транспорт молекул воды частицы углерода исчезают из лимфы, капилляров и крупных лимфатических сосудов, выявляясь в окружающей соединительной ткани. В связи с тем, что их перемещение возможно только с молекулами воды, это количественно характеризует ее выход. Замедление лимфооттока и лим-фостаз усугубляют выход воды из сосудов и сгущение лимфы, что, естественно, отражается на ее образовании.
21.2. Недостаточность транспорта лимфы
Под недостаточностью транспорта лимфы понимают состояние, при котором лимфатическое русло не обеспечивает адекватный лимфоотток.
Транспорт в лимфатической системе обуславливают внутренние по отношению к ней и внешние факторы. К первым относятся: сила напорного давления вновь образованной лимфы, пропускная способность лимфатического русла, тоническая и пульсаторная активность лимфангионов, механические свойства стенки сосудов (толщина, эластичность, регионарные особенности строения), вязкость лимфы, функциональная активность лимфатических клапанов. К внешним факторам относятся: пульсация кровеносных сосудов, перистальтика кишечника, движения диафрагмы, мышечные сокращения, колебания венозного давления, создающие отрицательное давление в грудном протоке, присасывающее периферическую лимфу. Особо выделяют непосредственную транспортную функцию лимфатических сосудов, которая складывается из активного (сократительная способность стенки сосуда) и пассивного (их пропускная способность) компонентов.
Недостаточность транспорта лимфы может быть первичной и вторичной. Первичная возникает вследствие интоксикации, паразитарной инвазии, радиоактивного облучения, врожденной недостаточности лимфатического русла (гипо- и аплазия, ангиоэктазия) и встречается относительно редко. Значительно чаще развивается вторичная недостаточность, причиной которой могут быть различные заболевания тканей и органов воспалительного, опухолевого, склеротического генеза; недостаточность кровообращения, эндогенная интоксикация, хирургические вмешательства (экстирпация лимфатических узлов, резекция участков лимфатического русла).
507
Процесс может быть острым и хроническим; захватывать всю систему лимфатических сосудов или протекать регионарно.
Исходя из закономерностей поддержания транспорта лимфы, можно выделить основные звенья патогенеза его недостаточности:
• нарушение поступления жидкости из интерстиция в лимфатические капилляры и посткапилляры;
• уменьшение моторной активности лимфатического русла;
• ограничение пропускной способности лимфатического русла;
• увеличение вязкости и нарушение реологии лимфы;
• ослабление или исчезновение действия стимулирующих транспорт лимфы внешних факторов.
Клиническая классификация в большой мере базируется на указанных патогенетических компонентах заболевания: различают резорбционную, механическую и динамическую недостаточностьтранспорта лимфы.
Резорбционная недостаточность обусловлена недостаточностью лимфообразования, описанной в предыдущем разделе.
Механическая недостаточность обуславливается препятствиями току лимфы и часто возникает независимо от динамической и резорбционной, которые почти всегда связаны друг с другом. Механическая недостаточность может быть функциональной (спазм сосудов, клапанная недостаточность, снижение пульсаторной активности лимфангионов) или органической (обструкция, облитерация сосудов и узлов, их сдавление или удаление).
Динамическая (относительная) недостаточность развивается в том случае, когда объем поступившей в сосуды жидкости превышает пропускную возможность лимфатического русла.
По отношению к лимфатическому сосуду различают три механизма нарушений транспорта лимфы: внесосудистый, сосудистый и внутрисосудистый. К первому относится нарушение вышеуказанных внешних факторов лимфотока, а также сдавление сосудов (отек, рубец, опухоль и др.); ко второму — нарушение структуры и функции сосудистой стенки (гипоплазия сосудов и узлов, их отсутствие, нарушение эндотелия); к третьему — увеличение вязкости лимфы, облитерация, закупорка просвета (тромб, эмбол, клеткиюпухоли и др.). Поражение может локализоваться в любом отделе — в капилляре, посткапилляре, лимфангионе, мелких и крупных стволах, в лимфатическом узле, грудном протоке.
Нарушение транспорта лимфы на микроциркуляторном уровне обычно возникают раньше, чем нарушениетранспорта крови. Это объясняется дренажной функцией лимфатической системы, благодаря чему факторы, инициирующие сосудистые сдвиги, поступают из тканей в лимфу раньше, чем в кровь. При их действии вначале включаются компенсаторно-приспособительные механизмы: усиление пропульсивной деятельности лимфангионов, включение резервных путей, раскрытие коллатералей, увеличение емкости лимфатического русла. Возможен ретроградный ток лимфы.
508
Истощение компенсаторных возможностей связано с недостаточностью нейрогуморальной регуляции, морфологическим изменением в стенке сосудов, накоплением токсичных метаболитов в лимфе. Застойная лимфа свертывается, что усугубляет транспортные нарушения. Недостаточность транспорта лимфы переходит в лимфостаз. Его хронические формы приводят к соединительнотканному перерождению лимфатических сосудов.
21.3. Нарушение свертывания лимфы
Лимфостаз — свертывание лимфы — реализуется при участии тех же факторов свертывания, антисвертывания и фибринолиза, что и кровь. Однако своеобразие состава лимфы, ее реологии и количественного соотношения факторов свертывания, антисвертывания и фибринолиза обуславливают определенные отличия:
• количество факторов свертывания в лимфе уменьшено. По сравнению с кровью концентрация фибриногена в лимфе снижена в 2 раза, фибриназы — в 3 раза, антиплазмина — в 5 раз. В лимфе мало ак-целерин-глобулина, проконвертина, снижена суммарная активность калликреина и его предшественника прекалликреина. Невелика тромбокиназная активность лимфоцитов;
• в лимфе мало тромбоцитов — от 50 до 350 г/л, и она не содержит эритроцитов. Поддержание текучести лимфы, ее свертывание и тромбообразование протекают без участия этих клеток;
• лимфа свертывается значительно медленнее, чем кровь: в норме время ее свертывания составляет 20—40 мин. Удлинен период активации тромбопластина и образования тромбина. Резко замедлена скорость перехода фибриногена в фибрин;
• количество факторов свертывания лимфы зависит от региональной специфики и физиологической активности дренируемой ткани. Оно различно в до- и послеузловой лимфе. В последней снижается количество фибриногена, противосвертывающихфакторов, протромбинового комплекса; увеличивается число продуктов деградации фибрина;
• фибринолитическая активность лимфы вследствие дефицита ингибиторов фибринолиза значительно выше фибринолитической активности крови;
• ретракция сгустка лимфы из-за малого содержания фибриногена выражена слабо и может затягиваться на сутки и более.
Причиной свертывания лимфы могут быть травма, шок, воспаление, гипоксия, аллергия, дискинезия, эндо- и экзотоксикоз, некроз тканей, атеросклероз и другие заболевания. Пусковыми механизмами являются нарушение соотношения факторов свертывания, антисвертывания и фибринолиза; замедление или прекращение лимфообразования и транспорта лимфы; повреждение стенок лимфатических сосудов и внесосудистых тканей. Важную роль играет проникновение в лимфу тромбоцитов, эритроцитов, продуктов некробиоза, бактериальных токсинов, тканевого тром
509
бопластина, гистамина и других факторов, усиливающих процесс свертывания лимфы.
При недостаточном поступлении антикоагулянтов или снижении фибринолитической активности лимфы начинается процесс тромбоза. Образовавшиеся мономеры, а затем и полимеры фибрина формируют конгломераты с белками, белково-липидными комплексами и лимфоцитами. Создается рыхлая, желеподобная, постепенноуплотняющаяся масса, блокирующая транспорт лимфы. Тромбоз лимфатического сосуда приводит к нарушению лимфооттока из соответствующего региона со всеми связанными с этим последствиями вплоть до скрытного или явного отека и нарушений метаболизма на клеточном или органном уровнях.
Понимание описанных закономерностей важно для раскрытия механизмов нарушения адекватности лимфооттока. Например, при воспалении образование сгустков в лимфатических сосудах вокруг патологического очага имеет защитное значение (наряду с развитием отека, венозной гиперемией и т.д.). При этом снижается возможность попадания токсинов и ксенобиотиков в общий кровоток. Но с другой стороны, такая защитная реакция может иметь отрицательное значение. Например, уменьшение лимфооттока при инфаркте миокарда может привести к значительному накоплению в интерстиции продуктов некробиоза. Вследствие этого возможна гибель еще жизнеспособных клеток и увеличение массы некробиоза.
При некоторых патологических процессах, например, при абсцессе или злокачественном новообразовании, противолимфосвертывающая терапия и стимуляция лимфатического дренажа противопоказаны. Наоборот, необходимы противоположные меры, направленные на предотвращение лимфогенного распространения патогенных факторов.
Помимо местного процесса, лимфокоагуляция может быть диссеминированной. По аналогии с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) ее обозначают как синдром внутрисосудистого свертывания лимфы — ДВСЛ. Он осложняет течение тяжелых циркуляторных расстройств и выраженной интоксикации. ДВСК и ДВСЛ, как правило, развиваются параллельно и это необходимоучиты-вать при их кооррекции.
Свертывание лимфы может осложнять операцию лимфо-венозного шунтирования и является постоянным осложнением лечебного дренирования грудного протока, что требует контроля и использования антилим-фокоагуляционных средств.
21.4. Роль лимфатической системы в развитии отека
Какова бы ни была этиология отека, в его основе лежит механизм, по которому Пт > Пл. В организме существуют мощные приспособления, носящие название «механизма защиты от отека». Например, массивные внутривенные инфузии приводят к разбавлению жидкости на 1,5 %, а лимфы — почти на 40 %. Основными действующими противоотечными силами считаются компенсаторное увеличение Пл и Д , уменьшение От. Для 510
анализа их суммарной значимости используется понятие «порог защиты от отека» — Мз.
Мз может быть рассчитан для любой ткани как максимум суммы сил давления, противодействующего поступлению воды в ткани. Отек возникает, когда Пл + дт + От > Мз. Так, например, в подкожной клетчатке, Пл = = 7 мм рт.ст., = 7 мм рт.ст., От = 3 мм рт.ст. Их сумма 17 мм рт.ст. и есть величина, противодействующая отеку. В других тканях эта величина иная.
Лимфатический отек (лимфедема) может быть первичным и вторичным, острым и хроническим. Причиной первичной лимфедемы является врожденная дисплазия лимфатических сосудов. Вторичный лимфатический отек связан с обструкцией лимфатических путей, возникающей в результате разнообразных причин. Ими могут оказаться сдавление лимфатических сосудов рубцами, опухолью. Блокада лимфатических сосудов может произойти в результате травмы, кровоизлияния, воспаления, операции. Лимфедема может возникнуть после хирургического удаления лимфатических сосудов и узлов; вследствие их эмболии опухолевыми клетками, конгломератами лимфоцитов, сгустками свернувшейся лимфы, паразитами (филяриями); в результате функциональной недостаточности сосудов после радиоактивнго облучения.
Лимфедема нижних конечностей нередко осложняется трофическими нарушениями и рожистым воспалением. Более редким, но весьма серьезным осложнением является вторичная слоновость.
В динамике развития слоновости обнаруживаются ткани с разной степенью отека и морфофункционального повреждения. Наряду с облитерированными лимфатическими сосудами некоторые содержат полностью или частично коагулированную лимфу. Застой проявляется в виде переполнения сосудов лимфой и их паралитического расширения. Стенки, как правило, гипертрофированы за счет мышечного слоя. Наблюдается венозный стаз. В наиболее поврежденных зонах видны разросшаяся, богатая коллагеном, соединительная ткань, жировые образования, инфильтраты из лимфоидных и плазматических клеток. Лимфатические сосуды полностью замещены соединительной тканью.
21.5. Функции лимфатической системы при развитии воспаления
В патогенезе воспаления нарушения структуры и функции лимфатической системы играют важную, нередко решающую, роль.
Влияние альтерации. Дистрофические процессы охватывают все морфологические элементы очага воспаления: клетки, межклеточное вещество, нервные ткани, кровеносные и лимфатические сосуды. Коренным образом меняются не только условия интерстициального гуморального транспорта, образования первичной лимфы и ее эвакуации, но и сам морфологический субстрат, в котором происходят эти процессы.
На первом этапе воспалёния основной патологический вклад в транспорт воды вносят усиливающиеся окислительные процессы и накопление кислых продуктов нарушенного белкового, жирового и углевод-
511
ного обмена. Происходят деполимеризация белково-гликозаминогликановых комплексов, разрушение коллагеновых волокон, фибриноидное набухание, накопление рибонуклеиновой.кислоты, мукоидоз. Важную разрушительную роль играют лизосомальные ферменты. Источником их высвобождения оказываются не только распавшиеся клетки охваченного воспалением органа, но и наводняющие воспаленную ткань нейтрофильные гранулоциты и макрофаги.
В реакции лимфатических сосудов важную роль играют клеточные и плазменные низко- и высокомолекулярные медиаторы воспаления: медиаторы тучных клеток и гранулоцитов, тромбоцитов и лимфоцитов; системы простагландинов, комплемента, АПУД-системы. Имеют значение продукты нуклеинового обмена, такие, как аденозинтрифосфорная и адениловая кислоты. Существенная роль отводится действию гистамина на проницаемость кровеносных и лимфатических капилляров.
Распавшиеся клетки и ткани, лежащие на поверхности выводных протоков и вблизи от них (протоки желез, бронхи, трахея, желудок, кишечник, мочевыводящие пути), могут отторгаться в их просвет и в лимфатические пути. Очищение очага воспаления, локализованного вдали от выводных протоков происходит только через лимфатическое русло. Оттекающая от воспалительного очага лимфа отличается от нормальной. В ней увеличивается концентрация белка, липидов, липопротеидов, энзимов, лимфоцитов, тромбоцитов, появляются эритроциты. Поступившие продукты тканевого распада, перекисного окисления, медиаторов воспаления, делают ее весьма токсичной.
За короткое время лимфатические пути оказываются частично разрушенными в связи с явлениями альтерации, частично парализованными вследствие интоксикации, частично блокированными из-за тромбозов. Окружающие очаг воспаления лимфатические капилляры и сосуды заполнены желеподобной массой свернувшейся лимфы, конгломератами эритроцитов и лейкоцитов, крупными каплями слившихся хиломикронов, продуктами распада.
Влияние экссудации. Экссудация — это проявление нарушений тканевого гуморального транспорта и лимфатического дренажа тканей. Инициированные альтерацией, они в дальнейшем сами становятся факторами инициации патогенных сдвигов. Активация гликолиза, аэробного окисления, распад клеток и белков приводят к повышению содержания притягивающих и удерживающих воду мелких молекул. Возрастает концентрация натрия, кальция, калия. Повышение онкотического и осмотического давления ведет к набуханию и отеку. Особое место в развитии тканевого отека занимает муколитический энзим гиалуронидаза. При воспалении ее количество в тканях резко возрастает. Она осуществляет гидролиз гиалуроновой кислоты — одного из полисахаридов основного вещества межуточной ткани, что является существенной причиной его гидратации. Воспалительный отек может сохраняться достаточно долго, чему способствует разрушение лимфатических капилляров и сосудов в очаге воспаления и их блокада в окружающих тканях. При хроническом 512
воспалении в стазированных лимфатических сосудах происходит соединительнотканное перерождение.
Существенным элементом экссудации является лейкодиапедез. Клетки белой крови обладают полным “набором" протеолитических, липолитических и амилолитических ферментов. Эти клетки, накопившиеся в огромном количестве в очаге воспаления, часто распадаются там, усугубляя местную интоксикацию. Задерживаясь в лимфатических сосудах, принимающих лимфу от очага воспаления, распадающиеся лейкоциты расплавляют их стенки, провоцируя диссеминированный мелкоочаговый лимфотромбоз.
Считается, что оттекающая от органа или ткани лимфа проходит хотя бы через один лимфатический узел, но чаще — через два и более. В них она подвергается так называемой «биологической очистке». Освободившись от токсичных метаболитов, состарившихся лимфоцитов, поврежденных белков и других ставших непригодными элементов, очищенная лимфа поступает в грудной проток и в кровь. При воспалении защитные функции лимфатических узлов приобретают особое значение. Расширяются синусы, увеличивается содержание макрофагов с высокой фагоцитарной активностью, усиливается миграция лимфоцитов. Эти сдвиги направлены на ограничение распространения инфекции и токсинов. По мере развития альтерации и увеличения токселимфии (термин, аналогичный термину «токсемия») функция лимфатического узла может нарушиться. В особо тяжелых случаях лимфатический узел превращается в патологический очаг, поскольку в нем могут накопиться и начать размножаться патогенные микроорганизмы. Такие изменения лимфатического узла наблюдаются при туберкулезе легких, бруцеллезе.
Влияние пролиферации. Размножение элементов ткани является столь же обязательным условием воспаления, как альтерация и экссудация. Репаративная фаза воспаления характеризуется интенсивным синтезом в клетках РНК и ДНК, клеточных ферментов, образованием основного вещества. Определенное место в пролиферативном процессе занимает новообразование лимфатических капилляров и более крупных сосудов. Начинается пролиферация в соединительнотканных структурах с выхода из кровеносных капилляров молекул фибриногена и образования фибрина. Затем следуют стадии размножения клеток, их миграции и группировки вокруг очага воспаления и внутри него, образование клеточных скоплений, продуцирование ими межклеточного вещества. Накапливаются гистиоциты, фибробласты, ретикулярные клетки. Кровеносные и лимфатические капилляры формируются позже. Еще позже начинают пролиферировать специализированные клетки органа.
Тенденция к созданию новых лимфатических капилляров и сосудов взамен разрушенных выявляется на ранних стадиях воспаления, однако неясно, может ли их построение дойти до завершения. Пролиферация соединительнотканных элементов требует менее благоприятных условий метаболизма и опережает пролиферацию сосудов и специализированных клеток органа.
513
Глава 22. Патологическая физиология пищеварения
Основная роль системы органов пищеварения заключается в переваривании поступающих в желудочно-кишечный тракт компонентов пищи (белков, жиров, углеводов), всасывании образующихся питательных веществ (нутриентов) и выведении из организма некоторых конечных продуктов метаболизма. Многочисленные функции пищеварительной системы (секреторная, моторная, слизеобразующая и др.) регулируются центральной и вегетативной нервной системой, гуморальными и эндокринными влияниями. Расстройства регуляции тех или иных функций влекут за собой нарушение нормального течения процессов, происходящих в желудочно-кишечном тракте, и способствуют развитию ряда заболеваний. Так, возникающая вследствие различных механизмов (например, гипергастринемия, повышение выработки гистамина и т.д.) гиперсекреция соляной кислоты служит важным фактором патогенеза язвенной болезни. Нарушение регуляции тонуса нижнего пищеводного сфинктера является пусковым фактором в развитии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
В свою очередь нарушение основных функций пищеварительной системы нередко может привести к вторичным изменениям других органов. Например, задержка выделения желчи в кишечник (холестаз) вызывает нарушение переваривания жиров, последующее снижение всасывания жирорастворимых витаминов и развитие осложнений, связанных с их дефицитом (в частности, патологические переломы тел позвонков при недостатке витамина D). Снижение обезвреживающей функции печени способствует накоплению в организме конечных продуктов азотистого обмена с последующим возникновением серьезных неврологических расстройств (печеночная энцефалопатия, печеночная кома).
Ниже будут рассмотрены механизмы нарушения основных функций пищеварительной системы, а также последствия возникающих при этом расстройств.
22.1. Нарушение функций пищевода
Процесс прохождения пищи по пищеводу достаточно сложен и включает в себя, с одной стороны, непосредственно акт глотания, который обеспечивается мышцами глотки, а с другой — последующий трансэзо-фагеальный пассаж пищевого комка с синхронным расслаблением нижнего пищеводного сфинктера и раскрытием кардии. Субъективное ощущение затрудненного прохождения пищи по пищеводу называют дисфагией (от греч. dys — нарушение функции, phagein — есть) и оно является веду-514
щим симптомом при различных заболеваниях. Дисфагия может возникать при расстройствах пассажа пищи на уровне глотки (орофарингеальная дисфагия), дисфункции тела пищевода и нарушении нормальных механизмов раскрытия кардии.
Поскольку нервные центры, отвечающие за регуляцию акта глотания, находятся в стволе головного мозга, наиболее тяжелые расстройства глотания развиваются при поражении этой зоны (например, в результате инсульта). Глотание может также нарушаться при полиомиелите, при котором из-за вирусного поражения клеток ствола мозга появляется слабость мышц глотки, миастении (за счет поражения ацетилхолиновых рецепторов на уровне нервно-мышечного синапса), поражении мышечных волокон глотки при дерматомиозите, спазме глоточной мускулатуры (при столбняке, истерии). Появлению орофарингеальной дисфагии способствуют выраженная сухость во рту (ксеростомия), наблюдающаяся при снижении слюноотделения (гипосаливация) в результате органического поражения слюнных желез или действии некоторых лекарственных препаратов (антихолинергические средства), а также сильные боли при глотании при заболеваниях полости рта, глотки и гортани (острый стоматит, глоссит, тонзиллит, ларингит).
При орофарингеальной дисфагии, обусловленной парезом или дис-координацией мышц, участвующих в акте глотания, пища (особенно жидкая) может попадать в носоглотку и дыхательные пути, вызывая появление кашля, чиханья, поперхивания и способствуя аспирации содержимого в бронхи с развитием аспирационной пневмонии и абсцесса легких, а иногда — и развитию асфиксии (например, при бешенстве).
Расстройства нормальной перистальтики тела пищевода могут возникать при нарушении центральной нервной регуляции двигательной функции пищевода (например, сильные эмоциональные потрясения), дегенеративно-дистрофических изменениях нейронов в интрамуральных ганглиях, замещении мышечных волокон стенки пищевода соединительной тканью (при системной склеродермии). К наиболее частым проявлениям нарушений двигательной функции тела пищевода относится эзо-фагоспазм (сегментарный или диффузный), отмечающийся нередко при неврозах и характеризующийся периодически возникающей дисфагией. Эпизодически эзофагоспазм может наблюдаться даже у здоровых людей при поспешном приеме пищи (например, сухого творога или сваренного вкрутую яичного желтка). Органические поражения тела пищевода, сопровождающиеся сужением его просвета (ожоговые или пептические рубцовые стриктуры, злокачественные опухоли), обусловливают появление постоянной, как правило, неуклонно прогрессирующей дисфагии.
Рефлекторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) при глотании способствует поступлению пищевого комка в желудок. Последующее восстановление и сохранение нормальноготонуса НПС (в пределах 15—35 мм рт.ст.) предотвращает обратный заброс (рефлюкс) кислого желудочного содержимого в пищевод и поддерживает обычный уровень внутрипищеводного pH (>4). Нормальная функция НПС обеспе
515
чивается холинергической иннервацией. Кроме того, определенные биологически активные вещества и гастроинтестинальные пептиды понижают (секретин, желудочный ингибиторный пептид, соматостатин, серотонин, допамин и др.) или повышают (гастрин, мотилин, субстанция Р) тонус НПС.
Нарушение нормального расслабления НПС во время глотания ведет к развитию характерного заболевания, также протекающего с картиной дисфагии, именуемого ахалазией кардии (греч. а — отсутствие, chalasis — расслабление). Считают, что в основе нарушения регуляции функции НПС при ахалазии кардии лежит дефицит специфического нейротрансмиттера — оксида азота (NO), образующегося из L-аргинина с участием фермента NO-синтетазы и вызывающего расслабление гладкомышечных клеток. Определенную роль в возникновении ахалазии кардии играет, возможно, и недостаток выработки вазоактивного интестинального пептида (ВИП), способствующего освобождению NO из нейронов пищевода.
В свою очередь снижение тонуса НПС, приводящее к забросу кислого желудочного содержимого в пищевод, служит основным механизмом развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, являющейся сейчас одним из наиболее распространенных гастроэнтерологических заболеваний.
Как показали результаты исследований, и у здорового человека в течение суток периодически (в среднем 20—30 раз) самопроизвольно расслабляется НПС. Это кратковременное (обычно не более 20 с) снижение тонуса НПС вызывает так называемый физиологический желудочно-пищеводный рефлюкс, который не ведет к развитию заболевания. О патологическом гастроэзофагеальном рефлюксе говорят в тех случаях, когда общее число эпизодов рефлюкса в течение суток становится более 50 или же суммарная продолжительность времени снижения внутрипи-щеводного pH <4 превышает 1 ч.
Патологический желудочно-пищеводный рефлюкс обусловливает появление часто встречающихся клинических симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, к которым относятся изжога, отрыжка, срыгивание.
Изжога (лат. pyrosis) представляет собой неприятное ощущение жжения в области мечевидного отростка, возникающее при раздражении слизистой оболочки пищевода кислым желудочным содержимым. Реже онавызывается щелочным рефлюксом; втаких случаях это связано с действием на слизистую оболочку пищевода желчных кислот, попадающих в желудок (а затем и в- пищевод) в результате дуоденогастрального рефлюкса желчи.
Отрыжкой (лат. eructatio) называют непроизвольное выделение в полость рта газов (отрыжка воздухом) или небольшого количества пищи, которое происходит при сокращении мускулатуры желудка на фоне синхронного расслабления НПС. Срыгивание (регургитация), представляя собой заброс содержимого желудка обратно в полость рта, встречается 516
часто у детей первых месяцев жизни при их перекармливании. Иногда оно свидетельствуете наличии препятствия для прохождения пищи по пищеводу. Отмечающееся в ночное время срыгивание в таких случаях обусловливает появление у пациентов так называемого симптома мокрой подушки.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может быть причиной отраженных болей в левой половине грудной клетки, обусловленных нарушением моторики пищевода И получившие в медицинской литературе название «боли в грудной клетке некардиального происхождения» (англ. — non-cardiac chest pain), симулирующие стенокардию. Кроме того, попадание желудочного содержимого в бронхи способно рефлекторно вызвать развитие бронхоспазма. Длительное (в течение многих лет) раздражение слизистой оболочки терминального отдела пищевода может привести к перестройке (метаплазии) эпителия слизистой оболочки дистального отдела пищевода по кишечному типу (так называемый синдром Баррета) с последующим высоким риском развития рака пищевода.
22.2. Нарушение функций желудка
Желудок выполняет в организме человека многообразные функции. В нем происходят физическая и химическая обработка пищи, ее депонирование и эвакуация, выработка гастромукопротеида (внутреннего фактора Касла), необходимого для всасывания в кишечнике витамина В12. К наиболее важным функциям жеПудка относятся образование в нем соляной кислоты и пепсина, выработка слизи, а также синтез простагландинов и некоторых гастроинтестинальных пептидов.
22.2.1. Нарушения секреции соляной кислоты и пепсина
Соляная кислота выделяется париетальными (обкладочными) клетками слизистой оболочки желудка, число которых у здорового человека составляет 1 миллиард (109). Регуляция ее секреции — достаточно сложный механизм, включающий в себя 3 фазы секреции: психическую, цефалическую и периферическую (пищеварительную). Психическая фаза возникает при соответствующих мысПях о предполагаемом приеме пищи; цефалическая фаза «запускается» в ответ на вид, запах и вкус пищи. Периферическая, или пищеварительная, фаза включается при действии таких факторов, как растяжение желудка, наличие в составе пищи стимуляторов секреции (например, некоторых аминокислот); местное освобождение гастроинтестинальных гормонов (в первую очередь, гастрина).
В регуляции функциональной активности париетальной клетки принимают участие нервная система (медиатором здесь служит ацетилхолин), а также различные гормоны, выделяющиеся в кровь (секретин, инсулин) или межклеточную жидкость (например, соматостатин).
Основные механизмы регуляции функции париетальной (обкладочной) клетки слизистой оболочки желудка представлены на схеме 22.1.
517
! IMITW
Схема 22.1. Регуляция функции париетальной (обкладочной) клетки слизистой оболочки желудка.
Обозначения: ХЦК — холецистокинин; ХЦКр — рецепторы для холецистокинина; М3 — мускариновые рецепторы; Н2 — гистаминовые рецепторы; PGE2 — простагландин Е2;
1Р3 — инозитол-трифосфат; цАМФ — аденозин-монофосфат.
Париетальная клетка содержит рецепторы для гистамина, освобождающегося из энтерохромаффинных (ECL) клеток, гастрина и холецистокинина (ХЦК-рецепторы), а также рецепторы для ацетилхолина (М3-рецеп-торы). Стимуляция Н2-рецепторов способствует высвобождению (+) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), тогда как стимуляция ХЦК-рецепторов и М3-рецепторов приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция (Са++). Стимуляция М3-рецепторов увеличивает, кроме того, поступление Са++ в клетку и благодаря возрастанию уровня инозитолтрифосфата (1Р3) усиливает выход внутриклеточного Са++. Гастрин, холецистокинин и гистамин также повышают выход Са++ благодаря действию на 1Р3. Париетальная клетка содержит рецептор для простагландина Е2 (PGE2), стимуляция которого уменьшает уровень цАМФ и приводит к торможению секреции соляной кислоты.
Секреция соляной кислоты париетальной клеткой осуществляется по принципу протонного насоса (помпы), в котором К+ обменивается на Н+, а О' на НСО3‘. Важную роль в этом процессе играет Н+К+-АТФаза, которая, используя энергию, выделяющуюся при расщеплении АТФ, обеспечивает транспорт Н+ из париетальной клетки и их обмен на К+.
Столь сложный механизм регуляции выработки соляной кислоты объясняет многообразие факторов, способствующих повышению или снижению ее продукции. Так, субъективно неприятные ощущения, связанные с процедурой желудочного зондирования, могут вызвать торможение выработки соляной кислоты за счет воздействия на психическую фазу желудочной секреции. В результате этого уровень базальной кис
518
лотной продукции, например, при желудочном зондировании может оказаться заниженным. На характер желудочного кислотовыделения влияют, кроме того, такие факторы, как эмоциональное возбуждение, или, наоборот, подавленность, тоска.
Гиперсекреция соляной кислоты, играющая важную роль в развитии целого ряда гастроэнтерологических заболеваний, может наблюдаться при наследственно детерминированном увеличении массы обкладочных клеток; повышенном тонусе блуждающего нерва (в частности, улиц с конституционально обусловленной ваготонией); растяжении антрального отдела желудка в случаях нарушения его опорожнения; возрастании выработки гастрина у больных с гастринпродуцирующей опухолью поджелудочной железы (синдром Золлингера—Эллисона), а также при увеличении количества ECL-клеток в слизистой оболочке желудка (у больных с карциноидным синдромом) и т.д.
Помимо соляной кислоты, в желудочном соке содержится протеолитический фермент пепсин, который образуется из своего профермента пепсиногена, вырабатываемого главными клетками слизистой оболочки желудка. В настоящее время различают? разновидностей пепсиногена, из которых первые 5 обнаруживают в фундальном отделе желудка, составляя пепсиноген-1, а остальные 2 синтезируются слизистой оболочкой всех отделов желудка и проксимальной частью двенадцатиперстной кишки, образуя пепсиноген-П. Нарушение пепсинобразующей функции желудка имеет определенное значение в возникновении ряда гастроэнтерологических заболеваний, например повышенная выработка пепсиногена-1 является одним из генетически детерминированных факторов, способствующих развитию язвенной болезни.
22.2.2. Нарушение слизеобразующей функции желудка
Еще в 1856 г. выдающийся французский физиолог Клод Бернар писал, что прокладка, образуемая слоем желудочной слизи, заключает в себя желудочный сок подобно непроницаемой фарфоровой вазе.
Желудочная слизь (муцин), вырабатываемая добавочными клетками (мукоцитами) слизистой оболочки желудка, представляет собой сложную динамическую систему коллоидных растворов, состоящую из низкомолекулярных органических компонентов (протеинов, липидов), минеральных веществ, лейкоцитов, слущенных эпителиальных клеток слизистой оболочки. В состав желудочной слизи входят 2 группы веществ: гликозаминогликаны (их содержание коррелирует с секрецией пепсина) и гликопротеиды. В свою очередь гликопротеиды могут быть нейтральными (фукоза и дигексозаминовые) и кислыми, к которым относятся сульфогликопротеиды и сиаломуцины. Из сиаловых кислот наиболее важная N-ацетилнейраминовая кислота, обеспечивающая способность желудочной слизи образовывать водонерастворимое вискозное покрытие слизистой оболочки желудка.
Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. При этом разрушенные гликопротеиды восстанавливаются за счет их синтеза посто
519
янно обновляющимися слизеобразующими клетками. Стимулирующее влияние на выработку слизи оказывают возбуждение адрено- и холинорецеп-торов, простагландины. Определенную рОль в процессах слизеобразова-ния играеттакже стабильность лизосом: освобождающиеся при нарушении их целостности гидролазы вызывают дегидратацию гликопротеинов.
Желудочная слизь (вместе с бикарбонатами, секретируемыми эпителиальными клетками) принимает участие в формировании защитного слизистого барьера, поддерживающего определенный градиент pH между просветом желудка и его слизистой оболочкой и задерживающего Н+, поступающие из просвёта желудка.
Нарушение целостности данного барьера в результате уменьшения синтеза простагландинов в стенке желудка Является одним из основных механизмов повреждающего действия на слизистую оболочку желудка некоторых распространенных лекарственных препаратов (в частности, ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств). Напротив, синтетические аналоги простагландинов, обладающие цитопротективными свойствами и повышающие желудочное сли-зеобразование, позволяют предотвратить развитие поражения желудка при их приеме.
22.2.3. Патофизиологические механизмы язвенной болезни
Согласно современным представлениям, патогенез язвенной болезни в общем виде сводится к нарушению равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, к которым относятся неизмененное желудочное слизеобразование, достаточная выработка панкреатических бикарбонатов, хорошая регенерация эпителиальных клеток, сохранное кровоснабжение слизистой оболочки желудка, нормальное содержание простагландинов в стенке желудка.
Гастродуоденальные язвы возникают как при усилении агрессивных свойств желудочного содержимого, так и при ослаблении защитных (цитопротективных) возможностей слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
В последние годы важную роль в ослаблении защитных свойств сл w зистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки придают микроорганизмам Helicobacter pylori (HP), обнаруженным в 1983 г. австралийскими учеными Б. Маршаллом (В. Marshall) и Дж. Уорреном (J. Warren).
Спектр неблагоприятного'влияния HP на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются Vac А-штамм HP, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и Сад А-штамм, экспрессирующий гён, ассоциированный с цитотоксином. Этот
520
ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреждающее действие на слизистую оболочку.
HP способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызывает развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка.
Патофизиологические механизмы развития язвы двенадцатиперстной кишки, которая в 95 % случаев оказывается ассоциированной с HP, представлены на схеме 22.2.
Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается раз-
Схема 22.2. Механизмы развития язвы двенадцатиперстной кишки (ЯДК), ассоциированной с Helicobacter pylori.
витием поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повышению уровня гастрина с последующим усилением секреции соляной кислоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенадцатиперстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются HP. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных этиологических факторов (наследственная предрасположенность, 0(1) группа крови, курение, нервно-психические стрессы и др.), в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвен
521
ный дефект.
Однако связь возникновения язвенной болезни с инфицированнос-тью слизистой оболочки желудка HP выявляют не всегда. Примерно у 5 % больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 15—20 % больных с язвами желудка заболевание развивается без участия этих микроорганизмов.
К гастродуоденальным язвам, не ассоциированным с пилорическим HP, относятся в первую очередь эрозивно-язвенные поражения, вызванные приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Повреждающему действию лекарственных препаратов также способствует присутствие HP, но язвы могут образовываться и без участия этих бактерий. Ведущую роль в их формировании играет снижение цитопротективных свойств слизистой оболочки, которое происходит в результате уменьшения синтеза простагландинов в желудке под влиянием НПВС. Не ассоциированными с HP являются также «стрессовые» язвы, которые возникают у больных, находящихся в критических состояниях (при распространенных ожогах, тяжелых черепно-мозговых травмах, после'обширных полостных операций, особенно связанных с трансплантацией органов, и т.д.). Их развитию способствуют главным образом нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, развивающиеся в указанных ситуациях. Особую группу гастродуоденальных язв (иногда их называют симптоматическими) составляют язвенные поражения, возникающие в результате гиперсекреции соляной кислоты на фоне избыточной продукции гастрина (гастринома поджелудочной железы, или синдром Золлингера—Эллисона) или гистамина (карциноидный синдром).
Доказана связь HP с развитием рака желудка кишечного типа, на основании чего эти бактерии были включены в группу канцерогенов I типа (облигатных). Онкоген гное действие HP обусловлено тем, что эти микроорганизмы могут изменять пролиферативную активность эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, способствуя развитию их метаплазии и атрофии. Кроме того, под влиянием HP в слизистой оболочке желудка образуется протеин р53, считающийся сильным канцерогеном, и снижается уровень аскорбиновой кислоты, являющейся важным ингибитором синтеза нитрозаминовых соединений, способствующих развитию рака желудка.
22.2.4. Нарушение двигательной функции желудка
У здорового человека натощак в желудке возникают периодические перистальтические сокращения его стенки продолжительностью около 20 с. Сразу же после приема пищи расслабляется фундальный отдел желудка (этот процесс называют аккомодацией); в результате желудок оказывается способным принять в себя достаточно большой объем пищи. Последующее перемешивание пищи с желудочным соком происходит с помощью перистальтических сокращений стенки желудка. Эвакуация пищи из желудка осуществляется благодаря градиенту давления, суще-522
ствующему между желудком и двенадцатиперстной кишкой. Скорость эвакуации зависит от консистенции и качественного состава пищи. Так, эвакуация жидкой пищи начинается практически сразу после ее приема; плотная пища сохраняется в желудке до 4—6 ч, при этом белки и углеводы покидают желудок быстрее, чем жиры.
В норме соотношение между моторно-эвакуаторной функцией желудка и секрецией соляной кислоты обратное: чем выше секреция соляной кислоты, тем ниже двигательная активность желудка, и наоборот. Важную роль в процессах эвакуации пищи из желудка играет так называемая антро-дуоденальная координация — синхронное расслабление привратника при сокращении антрального отдела желудка.
В регуляции моторно-эвакуаторной функции желудка участвуют симпатический и парасимпатический отделы нервнбй системы, а также гастроинтестинальные пептиды, например, секретин, желудочный ингибиторный пептид и холецистокинин тормозят моторику желудка. Стимуляция волокон блуждающего нерва приводит к усилению двигательной активности желудка, а стимуляция симпатической нервной системы — к торможению его моторики.
Нарушение моторики желудка разного генеза лежат в основе появления диспептических расстройств, часто встречающихся при гастроэнтерологических заболеваниях.
Так, расстройства аккомодации обусловливают возникновение та^ кого симптома, как раннее насыщение. Ослабление моторики антрального отдела желудка и нарушение антродуоденальной координации вызывают появление тяжести и чувства переполнения в подложечной области после еды. Изжога и ощущение горечи во рту часто отражают гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы. При этом нарушение моторики желудка может возникать как первично в результате расстройств нервной регуляции двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечноготракта (идиопатический гастропарез, нервная анорексия), так и вторично вследствие различных заболеваний (например, при диабетическом гастропарезе, связанном с диабетической нейропатией) или оперативных вмешательств (постваготомический синдром).
К характерным проявлениям вторичных нарушений моторики желудка и двенадцатиперстной кишки относится демпинг-синдром, развивающийся после операций — резекции желудка. Возникновение демпинг-синдрома обусловливается быстрым продвижением гиперосмолярного содержимого желудка в тонкую кишку. При этом вода пассивно переходит из плазмы в гиперосмолярную среду кишечника, способствуя развитию гиповолемии. Увеличение объема жидкости в кишечнике стимулирует выделение вазоактивных веществ (в частности, серотонина), вызывающих вазодилатацию и последующие ортостатические реакции (артериальная гипотензия, обморок). Наблюдающееся при демпинг-синдроме ускоренное всасывание глюкозы приводит к гипергликемии с вторичным повышением выработки инсулина. В результате происходит быстрая ути
523
лизации глюкозы крови, что обусловливает возникновение гипогликемии, проявляющейся слабостью, потливостью, тахикардией.
Проявлениями измененной Моторики желудка служат и такие симптомы, как тошнота и рвота. В то же врем'я конкретные причины развития указанных симптомов могут быть различны.
Рвота (vomitus, emesis) представляет собой сложный рефлекторный акт непроизвольного выбрасывания желудочного содержимого через пищевод, глотку, полость рта, носовые ходы, который осуществляется за счет усиленной перистальтики антрального и пилорического отделов желудка при расслаблении фундального отдела, кардии и пищевода и одновременном сокращении мышц диафрагмы и брюшной стенки.
Сложный механизм рвоты регулируется специальным рвотным центром, расположенным в продолговатом мозге. Стимуляция рвотных центров происходит благодаря импульсам, передающимся с рецепторов слизистой оболочки, брюшины, почек и других органов, хеморецепторов триггерных зон IV желудочка, афферентных волокон лабиринта и т.д. Возбудимость рвотного центра у людей различная. У женщин рвота возникает обычно легче, чем у мужчин, а у детей — легче, чем у взрослых.
В зависимости от ведущих патогенетических механизмов, лежащих в основе рвоты, выделяют рвоту центрального происхождения, гемато-генно-токсическую и рвоту висцерального происхождения.
Рвота центрального генеза обусловливается повышением внутричерепного давления и наблюдается, в частности, при опухолях головного мозга, гипертонических кризах, повышенной возбудимости лабиринтного аппарата (морская и воздушная болезнь). Иногда такая рвота имеет условно-рефлекторное происхождение и возникает при виде или ощущении неприятных предметов, запахов и т.д.
Гематогенно’токсическая рвота наблюдается при различных эндогенных и экзогенных интоксикациях, например, лекарственными препаратами (цитостатики, наркотические анальгетики), никотином, алкоголем, при нарушениях метаболизма (диабетический кетоацидоз), а также при лучевой болезни.
Рвота висцерального происхождения может возникать при раздражении слизистой оболочки желудка бактериальными токсинами, химическими веществами и, кроме того, при самых различных заболеваниях, причем необязательно гастроэнтерологических. Любая очень сильная боль (например, при почечной колике, болезнях органов малого таза) может рефлекторно вызвать появление рвоты.
Частая и обильная рвота приводит к развитию в организме тяжелых нарушений (дегидратация, гиповолемия, электролитные сдвиги), которые в свою очередь способны вызвать серьезные расстройства сердечной деятельности, функций почек и нервной системы. Кроме того, упорная рвота может осложниться аспирацией рвотных масс в бронхиальное дерево (синдром Мендельсона) и возникновением надрывов слизистой оболочки в области гастроэзофагеального перехода с последующим желудоч-524
но-кишечным кровотечением (синдром Маллори—Вейсса).
Тошнота (nausea) представляет собой тягостное ощущение приближения рвоты, сопровождающееся чувством давления в подложечной области, а нередко и разнообразными вегетативными нарушениями (слабость, потливость, головокружение, гиперсаливация). В основе появления тошноты лежит подпороговое, т.е. недостаточное для возникновения рвоты, возбуждение рвотного центра.
I
22.3. Патофизиологические механизмы болей в животе
Слизистая оболочка желудка и кишечника не содержит болевых рецепторов и не реагирует на раздражения (в частности, укол), вызывающие, например, болевые ощущения в коже. В связи с этим биопсия слизистой оболочки желудка или полипэктомия не сопровождаются в отличие от биопсии кожи ощущением боли. Окончания болевых рецепторов, иннервирующих полые органы, локализуются в их мышечной стенке, поэтому адекватные раздражения висцеральных болевых нервных волокон воз-никаютлибо при растяжении полых органов (например, при метеоризме), либо при интенсивных спастических сокращениях (желчная колика, кишечная колика), либо при непосредственном воздействии раздражителя (соляная кислота) на нервные окончания, расположенные в дне язвенного дефекта.
В паренхиматозных органах (печень, селезенка, почки) нервные окончания располагаются в капсуле и реагируют на ее растяжение при увеличении органа. При этом увеличение органа и растяжение капсулы дблжны происходить очень быстро, поскольку при постепенном увеличении адекватного раздражения болевых рецепторов капсулы не возникает. Снижению порога чувствительности болевых рецепторов может способствовать также воздействие на нервные окончания различных биологически активных веществ и медиаторов, выделяющихся при воспалении, таких, как серотонин, гистамин, лейкотриены, простагландины и др.
Ишемия органов брюшной полости ведет к возникновению абдоминальных болей за счет повышения концентрации тканевых метаболитов в области чувствительных нервов. Болевые нервные волокна содержатся в адвентиции сосудов, поэтому растяжение сосудистой стенки (например, при аневризме брюшного отдела аорты) также способно стать причиной болевых ощущений. Наконец, боль в животе может быть в результате непосредственного инфильтрирования нервных окончаний растущей опухолью (например, при распространении рака поджелудочной железы в ретроперитонеальное пространство).
В зависимости от ведущего патофизиологического механизма выделяют 3 основных типа абдоминалгий.
Висцеральная боль, обусловливаемая раздражением рецепторов в стенке полых органов, возникающим при их спазме или растяжении, обычно тупая и не имеет строгой локализации. При поражении непарных органов она проецируется ближе к средней линии выше (желудок, двенадца
525
типерстная кИшка, желчный пузырь, поджелудочная железа) или ниже пупка (мочевой пузырь). Этим можно объяснить своеобразие некоторых клинических симптомов: так, боль при желчной колике локализуется не в области правого подреберья (как было бы логично предположить), а в подложечной области.
Париетальная или соматическая боль возникает при раздражении париетального листка брюшины и более четко локализуется соответственно анатомическому положению органа. В связи с этим при остром холецистите, при котором в процесс вовлекается брюшина, покрывающая желчный пузырь, боль локализуется в области правого подреберья. Подобная миграция боли характерна и для воспаления червеобразного отростка (острый аппендицит): боль, первоначально локализованная в эпигастрии или околопупочной области (висцеральные боли за счет растяжения червеобразного отростка), при вовлечении в процесс брюшины перемещается затем в правую подвздошную область.
Наконец, отраженная боль наблюдается при заболеваниях органов, локализованных вне брюшной полости. Возникающая при этом передача болевых ощущений от различных органов (в частности, грудной клетки) на центральные пути афферентных нейронов создает картину боли в тех или иных областях живота. Классическими примерами отраженной боли служат болевые ощущения в правой половине живота при острой правосторонней нижнедолевбй пневмонии, а также описанная В.П. Образцовым и Н.Д. Стражеско в 1909 г. абдоминальная (гастралгическая) форма инфаркта миокарда.
22.4. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы
Экзокринная функция поджелудочной железы включает в себя выработку пищеварительных ферментов в ацинозных клетках, а также секрецию воды и электролитов (преимущественно бикарбонатов), осуществляемую главным образом эпителиальными клетками панкреатических протоков. Жидкая часть секрета, содержащая НСО3‘, обеспечивает транспортировку панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку и защищает их от расщепления соляной кислотой желудочного сока, обеспечивая при pH 7—8 их оптимальную активность. Снижение выработки панкреатических бикарбонатов (например, при хроническом панкреатите) приводит, кроме того, к ацидификации (закислению) дуоденального содержимого, способствуя тем самым развитию язвенных поражений (так называемых панкреатогенных язв). Общий объем панкреатической секреции достигает 2,5 л в сутки.
В поджелудочной железе вырабатывается большое число различных ферментов, необходимых для переваривания белков, жиров и углеводов. Так, протеазы (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза, калликреин) расщепляют белки на олигопептиды; липолитические ферменты (липаза, колипаза, фосфолипаза А2 и карбоксилэстергидрола-526
за) эмульгируют капельки жира в присутствий желчных кислот и расщепляют триглицериды и холестерин на моноглицеридь! и жирные кислоты; амилаза участвует в переваривании крахмала и гликогена, превращая эти углеводы в ди- и олигосахариды.
Существуют различные стимуляторы панкреатической секреции. При этом вазоинтестинальный пептид (ВИП) и секретин оказывают стимулирующее влияние за счет активации аденилатциклазы и последующего образования цАМФ, который в свою очередь активирует протеинкиназу А. Другие стимуляторы (ацетилхолин, холецистокинин, субстанция Р) воздействуют на специфические рецепторы, в результате чего увеличивается внутриклеточное содержание промежуточных «мессенджеров» (ино-зитол-трифосфата, Са++ и др.), также активирующих различные протеинкиназы. Тормозящее влияние на панкреатическую секрецию оказывают панкреатический полипептид, соматостатин, глюкагон, энкефалины и другие нейропептиды.
Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы представлена на схеме 22.3. В межпищеварительный период уровень секреции панкреатических ферментов, а также воды и электролитов очень невелик, составляя соответственно 10 и 1—2 % от их максимально возможной продукции. Пищеварительная секреция поджелудочной железы включает в себя несколько фаз.
Цефалическая фаза инициируется представлениями о пище, ее ви-
-оеамилаза
- липаза
-колипаза
-фосфолипаза А2
-карбоксилостер -гидролаза
- трипсин -химотрипсин -эластаза
- карбоксипептидаза
-калл и крепи
Схема 22.3. Регуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
527
дом, запахом и вкусом. Их возбуждающее влияние реализуется через ветви блуждающего нерва и приводит к значительному увеличению секреции бикарбонатов и умеренному повышению выработки панкреатических.фер-ментов.
Желудочная фаза включается — через ваго-вагальные рефлексы — в ответ на растяжение пищей фундального и антрального отделов желудка, приводящее к освобождению ацетилхолина и секретинам последующему значительному увеличению продукции панкреатических ферментов и очень умеренному повышению секреции бикарбонатов.
Интестинальная (тонкокишечная) фаза панкреатической секреции наиболее значима. В физиологических условиях она сопровождается повышением кровотока в поджелудочной железе и выработкой панкреатического секрета с очень высоким содержанием ферментов. Выраженное стимулирующее действие на секрецию поджелудочной железы (в большей степени — панкреатических фермрнтов, в меньшей — бикарбонатов) оказывают продукты расщепления жиров, в частности, жирные кислоты. Этот эффект опосредуется через высвобождение секретина, ацетилхолина и холецистокинина. Соляная кислота, попадая в двенадцатиперстную кишку, приводит к ацидификации дуоденального содержимого, вследствие чего включается ваго-вагальный энтеро-панкреатический рефлекс с последующим высвобождением ацетилхолина и секретина, способствующим выраженному повышению секреций бикарбонатов и умеренному увеличению выработки панкреатических ферментов. Наконец, пептиды и аминокислоты, также вызывая ваго-вагальный рефлекс и при их приеме в большом количестве повышая освобождение холецистокинина, приводят к значительному увеличению выработки панкреатических ферментов и очень умеренному возрастанию секреции панкреатических бикарбонатов.
Нарушение регуляции различных фаз панкреатической секреции (например, усиленная стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы ацетилхолином, соляАОй кислотой, холецистокинином и панкреозимином) может приводить к разви+ию повреждения паренхимы поджелудочной железы. Это, в частности, находит свое отражение при воспроизведении различных экспериментальных моделей острого панкреатита у животных. Однако конкретное значение указанных нарушений в развитии заболеваний поджелудочной железы у человека остается пока еще недостаточно изученным.
22.4.1. Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита
В физиологических условиях существуют защитные механизмы, предохраняющие поджелудочную железу от самопереваривания образующимися в ней ферментами. Это прежде всего выработка панкреатических протеаз в виде проферментов, которые активируются энтерокиназой только в двенадцатиперстной кишке. Плотные контакты апикальных частей ацинозных клеток между собой препятствуют рефлюксупищеваритель-528
ных ферментов в межклеточное пространство. Лизосомы ацинарных клеток также надежно защищены от возможного воздействия на них панкреатических ферментов. Наконец, ингибиторы панкреатической секреции, действующие по принципу обратной связи, предупреждают избыточную выработку пищеварительных ферментов поджелудочной железой.
Острый панкреатит представляет собой острое воспаление поджелудочной железы, в основе которого лежит массивный аутолиз ацинозных клеток и которое характеризуется типичными клиническими проявлениями, а также повышением уровня панкреатических ферментов в крови и моче.
Частой (40 %) причиной острого панкреатита служит желчнокаменная болезнь. В таких случаях билиарный панкреатит развивается вследствие повышения давления в панкреатических протоках при прохождении конкремента через большой дуоденальный сосочек. Определенную роль играет также рефлюкс в панкреатические протоки желчи и дуоденального содержимого. У 30 % больных возникновение острого панкреатита обусловливается приемом алкоголя, который, стимулируя секрецию ферментов поджелудочной железы, одновременно вызывает спазм сфинктера Одди, способствуя, таким образом, повышению давления в панкреатических протоках. Значительно реже острый панкреатит развивается в результате травм, операций, некоторых диагностических манипуляций (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография), гиперлипидемии и ряда других заболеваний.
Возникающая в результате различных причин гипертензия главного панкреатического протока приводит к разрыву мелких панкреатических протоков и выделению панкреатического секрета в паренхиму поджелудочной железы с последующей активацией панкреатических ферментов и самоперевариванием паренхимы поджелудочной железы. Ключевую роль в этих процессах играет преждевременное образование трипсина, который в дальнейшем активирует другие проферменты поджелудочной железы. Активация фосфолипазы А2 способствует превращению лецитина, входящего в состав клеточных мембран, в лизолецитин, оказывающий цитотоксичное действие. Кроме того, трипсин обеспечивает превращение проэластазы в эластазу, калликреиногена — в калликреин с последующим образованием кининов (брадикинина), тромбопластина — в тромбин. Активация указанных вазоактивных веществ ведет в дальнейшем к развитию выраженных системных микроциркуляторных расстройств. Важную роль в развитии острого панкреатита играют также лизосомальные гидролазы ацинозных клеток, активирующие при их высвобождении панкреатические ферменты. Комплекс нарушений, возникающих при наиболее тяжелой форме острого панкреатита — панкреонекрозе — ведет к возникновению тяжелых осложнений.
Центральное место в цепочке развертывающихся событий занимает экссудация плазмы в ретроперитонеальное пространство (за короткое время в нем может скопиться до 8 л жидкости). В результате потери
529
жидкости возникает гиповолемический шок, ведущий в свою очередь к развитию острой почечной недостаточности. Одновременно с жидкостью теряются альбумины и электролиты (в частности, кальций) Накапливающиеся в крови в результате панкреонекроза токсины вызывают интерстициальный отек легких с последующим нарастанием явлений острой дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром взрослых). Прогрессированию данного осложнения способствует и фосфолипаза А2, обладающая способностью снижать активность сурфактанта.
Интоксикация и гипоксия обусловливают развитие энцефалопатии. Появление рвоты и паралитической кишечной непроходимости вследствие токсемии гипокалиемии, утяжеляют гиповолемию. Дефицит инсулина приводит к появлению гипергликемии. При снижении фибринолиза и активации тромбопластических факторов создаются условия для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Присоединение инфекции, чаще вызываемой грамотрицательными бактериями, ведет к развитию септических осложнений, значительно ухудшающих прогноз. Летальные исходы, частота которых при остром некротизирующем панкреатите достигает 30 %, бывают чаще всего обусловлены системными осложнениями заболевания (гиповолемический шок, острая почечная недостаточность) или же развитием перитонита.
22.4.2. Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита
Хронический панкреатит представляет собой хроническое воспаление поджелудочной железы, сопровождающееся развитием фиброза и снижением ее экзо- и эндокринных функций. Главной причиной возникновения хронического панкреатита (в 75 % случаев) служит злоупотребление алкоголем. Ежедневный прием 40—80 г алкоголя в пересчете на чистый спирт в течение 10 лет может способствовать развитию хронического панкреатита. Второй по частоте причиной хронического панкреатита является желчнокаменная болезнь. К редким формам заболевания относятся хронический тропический панкреатит, распространенный преимущественно в Индии, Индонезии, странах Центральной Африки и обусловленный недостаточным питанием, атакже наследственный хронический панкреатит, передающийся по аутосомно-доминантному типу и встречающийся главным образом в детском и юношеском возрасте.
Патогенез хронического алкогольного панкреатита представлен на схеме 22.4.
Злоупотребление алкоголем повышает уровень белка и снижает содержание воды и бикарбонатов в панкреатическом секрете, что вызывает его сгущение и образование в мелких протоках поджелудочной железы белковых преципитатов с их последующей кальцификацией. Возникающая обструкция панкреатических протоков приводит к нарушению оттока секрета, расширению протоков, воспалительным изменениям с развитием атрофии ацинусов и склероза паренхимы поджелудочной же-530
Схеме 22.4. Патогенез хронического панкреатита.
лезы.
Кроме того, алкоголь оказывает и прямое повреждающее действие на ацинозные клетки и эпителий панкреатических протоков, что отчасти связано с отсутствием в поджелудочной железе фермента алкогольдегидрогеназы, разрушающей алкоголь. В настоящее время определенная роль в развитии кальцифицирующей формы хронического панкреатита придается снижению уровня литостатина — белка, вырабатывающегося в поджелудочной железе и препятствующего образованию белковых преципитатов. На месте участков некроза паренхимы, а также в результате расширения панкреатических протоков могут образовываться псевдокисты, способные в ряде случаев (обычно при их значительном размере) приводить к различным осложнениям (кровотечение, разрывы, абсцедирование и др.). Кроме того, наличие хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы.
Выраженный фиброз паренхимы поджелудочной железы и сформировавшиеся псевдокисты могут обусловить возникновение экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности. При этом в наибольшей степени страдает переваривание липидов, что способствует-возникновению диареи с высоким (более 7 г в сутки) содержанием нейтрального жира в кале, называемой стеатореей. Стеаторея не относится к ранним
531
проявлениям внешнесекреторной панкреатической недостаточности и раз* вивается лишь в тех случаях, когда в поджелудочной железе остается ме-нее 10 % функционирующих клеток. Выраженная стеаторея может привести к значительной потере массы тела. Повышение давления в панкреатических протоках, а также вовлечение в воспалительный процесс нервных окончаний, иннервирующих поджелудочную железу, являются причиной появления упорной опоясывающей боли в животе.-Нарушение оттока желчи, возникающее при сдавлении общего желчного протока увеличенной и уплотненной вследствие фиброза головкой поджелудочной железы, может сопровождаться желтухой,
Расстройства углеводного обмена также являются поздним симптомом хронического панкреатита и возникают только при утрате более 80% островковых клеток поджелудочной железы. В отличие от первичного сахарного диабета эти нарушения углеводного обмена, как правило, не бывают тяжелыми.
22.5. Нарушение функций кишечника
Функции кишечника могут нарушаться вследствие многих органических заболеваний и приводить к серьезным изменениям функций различных органов и систем. В некоторых случаях эти нарушения возникают вследствие расстройства нервной регуляции моторики тонкой и толстой кишки и тогда имеют достаточно благоприятный прогноз.
22.5.1. Нарушение переваривания и всасывания в кишечнике
Основные процессы переваривания и всасывания белков, жиров и углеводов происходят в тонкой кишке. Общая поверхность эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкой кищки (энтероцитов), обеспечивающих эти функции, значительно возрастает за счет многочисленных микроворсинок, расположенных на апикальном участке энтероцитов и образующих так называемую щеточную каемку. Микроворсинки покрыты гликокаликсом, состоящим из мукополисахаридов. Внутри гликокаликса находятся ферменты, вырабатываемые энтероцитами для окончательного расщепления и всасывания питательных веществ.
Сложные процессы всасывания в кишечнике протекают с участием ряда механизмов. К основным из них прежде всего относятся активный транспорт, который обеспечивает перенос веществ против градиента их концентрации и потому оказывается энергозависимым (с помощью активного транспорта всасываются аминокислоты, моносахариды, витамин В12), и пассивный (в виде диффузии и осмоса), который происходит в соответствии с градиентом концентрации веществ в кишечнике и крови (таким путем всасываются вода, хлориды, аскорбиновая кислота).
Продукты переваривания белков панкреатическими ферментами — олигопептиды — расщепляются в дальнейшем экзо- и эндопептидазами микроворсинок энтероцитов в просвете кишечника до ди- и трипептидов, 532
которые всасываются затем с помощью активного транспорта. Последующее расщепление олигопептидов до аминокислот завершается уже внутриклеточными (цитозольными) пептидазами энтероцитов.
Олигосахариды, образовавшиеся из крахмала под действием амилазы, атакже содержащиеся в пищи сахароза и лактоза расщепляются в тонкой кишке до моносахаридов высокоспецифичными дисахаридазами щеточной каемки (сахаразой, лактазой, мальтазой и др.). Глюкоза и галактоза всасываются с помощью активного Ыа+-зависимого транспорта, а фруктоза — посредством диффузии.
Липиды, поступившие в двенадцатиперстную кишку и эмульгированные желчными кислотами, расщепляются в дальнейшем под действием липолитических ферментов поджелудочной железы (липаза, колипаза, фосфолипаза А2) до жирных кислот, лизолецитина и холестерина После этого жирные кислоты с короткими и средними цепями непосредственно диффундируют в энтероциты. Жирные кислоты с длинными цепями и холестерин переносятся к мембране энтероцитов в виде мицелл, образованных ими с желчными кислотами, после чего захватываются и переносятся специальными транспортными белками. Параллельно с всасыванием жиров происходит и всасывание жирорастворимых витаминов.
Вода и электролиты способны перемещаться через стенку кишечника в обоих направлениях, поддерживая таким образом изоосмотичность кишечного содержимого и плазмы крови. Большая часть воды и электролитов всасывается в верхних отделах тонкой кишки, причем вода пассивно диффундирует в направлении гиперосмотичного содержимого, тогда как всасывание натрия происходит по механизму активного транспорта. По мере продвижения содержимого по кишечнику концентрация натрия в нем уменьшается. При этом изоосмотичность содержимого тонкой кишки поддерживается за счет поступления в ее просвет эквимолярного количества ионов калия. Энтероциты, кроме того, сами обладают способностью секретировать электролиты (в основном бикарбонаты и ионы хлора).
Комплекс расстройств, возникающих в организме в результате нарушения процессов переваривания и всасывания, получил название синдрома мальабсорбции (от франц, mal — болезнь).
Синдром мальабсорбции может развиваться при различных пато[ логических состояниях. В первую очередь к ним относятся заболевания, протекающие с недостаточной выработкой тех или иных пищеварительных ферментов: хронический панкреатит, дисахаридазная (чаще всего лактазная) недостаточность, болезни печени и желчевыводящих путей, сопровождающиеся снижением поступления желчи в кишечник. Сравнительно большую группу составляют заболевания, при которых поражается эпителий слизистой оболочки тонкой кишки: целиакия (глютеновая энтеропатия, развивающаяся вследствие наследственно обусловленного снижения активности пептидаз тонкой кишки, расщепляющих белок злаковых культур глиадин), амилоидоз кишечника, лимфомы тонкой киш
533
ки, радиационный энтерит, поражения слизистой оболочки тонкой кишки при иммунодефицитных состояниях и др. К развитию синдрома мальабсорбции могут привести операции, в частности, обширные резекции желудка и тонкой кишки (особенно с удалением очень важных в функциональном отношении отделов — тощей и подвздошной кишки), синдром избыточного роста бактерий (усиленное размножение бактерий в тонкой кишке, возникающее, например, при синдроме короткой кишки или наличии тонко-толстокишечных свищей).
Развитие синдрома мальабсорбции обусловливает комплекс расстройств, характер которых представлен на схеме 22.5. Основным проявлением этих расстройств являются диарея. Накопление в просвете кишечника невсосавшихся осмотически активных веществ, например углеводов, лежит в основе синдрома диареи. Непереваренные жиры гидроксилируются в просвете толстой кишки бактериями, в результате чего стимулируется секреторная активность колоноцитов. Возникающее сопутствующее поражение тонкой кишки способствует нарушению всасывания натрия и воды в кишечнике и повышению секреции хлоридов. При синдроме мальабсорбции объем стула обычно значительно увеличивается (полифекалия).
Недостаточное поступление в организм питательных веществ приво-
Схема 22.5. Нарушение гомеостаза при синдроме мальабсорбции.
534
дит к прогрессирующей потере массы тела. Уменьшение содержания альбуминов в крови (помимо уменьшения всасывания, этому в ряде случаев может способствовать и увеличенная потеря белка желудочно-кишечным трактом) обусловливает снижение онкотического давления плазмы и приводит к появлению отеков. Снижение всасывания железа и витамина В12 способствует возникновению анемии. У многих больных развивается дефицит различных витаминов, в частности жирорастворимых (А, К, Е, D) и витаминов группы В. При длительном и тяжелом течении синдрома мальабсорбции прогрессирует кахексия, присоединяются признаки полиглан-дулярной недостаточности (надпочечников, половых желез), возникает мышечная атрофия.
22.5.2. Нарушения двигательной функции кишечника
В физиологических условиях формы двигательной активности кишечника различные. Так, маятникообразные сокращения, захватывающие короткие сегменты тонкой и толстой кишки, обеспечивают попеременное перемещение кишечного содержимого в дистальном и проксимальном направлениях, за счет чего достигается равномерное перемешивание химуса и всасывание содержащихся в нем ингредиентов. Пропульсивные перистальтические волны способствуют поступательному продвижению содержимого по кишечнику в сигмовидную и прямую кишку. Последующее растяжение каловыми массами прямой кишки вызывает не только раздражение рецепторов ее стенки, которое передается в аноспинальный центр дефекации, контролируемый головным мозгом, но и ответную эфферентную импульсацию, обеспечивающую расслабление внутреннего анального сфинктера.
Моторика тонкой и толстой кишки регулируется межмышечными и подслизистыми нервными сплетениями и, кроме того, находится под сложным гормональным контролем. При этом возбуждение парасимпатических нервных волокон оказывает на моторику кишечника стимулирующий эффект, а активация симпатических влияний — тормозящий. Врожденное отсутствие межмышечного и послизистого нервных сплетений в различных по своей протяженности участках прямой и сигмовидной кишки (болезнь Гиршпрунга) приводит к длительному тоническому сокращению пораженного сегмента кишки при одновременном исчезновении пропульсивной перистальтики с последующим выраженным престеноти-ческим расширением толстой и прямой кишки (мегаколон и мегаректум) и отсутствием нормальной дефекации.
Нарушение двигательной функции кишечника, приводящее к ускорению или замедлению пассажа содержимого, обусловливает появление таких симптомов, как понос (диарея) и запор (обстипация). Патофизиологические механизмы возникновения этих симптомов при различных заболеваниях могут быть неодинаковыми.
Под диареей понимают обычно учащенное (как правило, более 2—3 раз в сутки) опорожнение кишечника с выделением жидких или кашицеобразных испражнений. При этом следует иметь в виду, что и ежедневный
535
однократный стул (но более жидкой, чем в норме, консистенции) также может быть вариантом диареи, тогда как стул с частотой 3—4 раза в день, при котором кал остается оформленным, напротив, не будет считаться поносом. Главным признаком диареи является повышение содержания воды в кале с 60—75 до 85—95 %. Часто в качестве характерной особенности диареи указывают увеличение общей массы кала — более 200 г в сутки (по-лифекалия). Однако и этот признак встречается при диареи далеко не всегда. Так, при функциональной диарее (синдром раздраженного кишечника) суточная масса кала будет меньше 200 г, тогда как при питании преимущественно растительной пищей более высокая масса кала (300— 400 г) возможна и при нормальном характере стула. В зависимости от ведущего патофизиологического механизма выделяют различные виды диареи.
В основе секреторной диареи лежит усиленная секреция натрия и воды в просвет кишечника. Этот вариант диареи наблюдается при действии на слизистую оболочку тонкой кишки бактериальных (при холере) или вирусных энтеротоксинов; при опухолях, выделяющих полипептид-ные гормоны, усиливающие кишечную секрецию (например, ВИП-проду-цирующая опухоль поджелудочной железы [випома], секретирующая ва-зоинстинальный пептид). Для секреторной диареи характерно более низкое осмолярное давление кишечного содержимого по сравнению с осмолярным давлением плазмы и в отличие от других видов диареи выраженность секреторной диареи не уменьшается при голодании.
Гиперосмолярная (осмотическая) диарея является ведущим признаком синдрома мальабсорбции. Невсосавшиеся растворимые вещества (например, углеводы при дисахаридазной недостаточности) повышают осмолярность кишечного содержимого и таким образом препятствуют всасыванию воды. Сходным действием обладают солевые слабительные (сульфат натрия), антациды (содержащие гидроокись магния), сорбит. Осмотическое давление кишечного содержимого при гиперосмолярной диареи выше осмотического давления плазмы. Осмотическая диарея уменьшается или прекращается при голодании.
Гиперкинетическая диарея обусловливается повышенной перистальтической активностью кишечника (прежде всего при нарушении его нервной регуляции) и особенно часто встречается у больных с синдромом раздраженного кишечника и у пациентов с тиреотоксикозом. При этой форме диареи осмолярность кала соответствует осмолярности плазмы.
Экссудативная диарея возникает в результате выделения в просвет кишечника воспалительного экссудата с примесью белка, крови или слизи, увеличивающего объем каловых масс и содержание в них жидкости. Экссудативная диарея встречается при острых кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез), хронических воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), ишемическом колите, псевдомембранозном колите, вызываемом микроорганизмами Clostridium difficile (например, при бесконтрольном приеме антибиотиков). При этой форме диареи осмотическое давление каловых масс 536
обычно выше осмотического давления плазмы.
Своеобразным вариантом диареи являются ложные (запорные) поносы (парадоксальная диарея), возникающие при сужении просвета толстой кишки в результате опухолевого поражения. В основе парадоксальной диареи лежит компенсаторная кишечная гиперсекреция, облегчающая продвижение каловых масс через суженный участок кишечника.
Иногда при одном и том же заболевании сочетаются различные патофизиологические механизмы диареи, например, диарея при СПИДе, являющаяся одним из основных симптомов данного заболевания, может быть связана как с «оппортунистическими» инфекционными возбудителями (криптоспоридии, цитомегаловирус), развитием специфической ВИЧ-ассоциированной энтеропатии, протекающей с проявлениями синдрома мальабсорбции, так и со способностью вируса иммунодефицита человека — аналогично холерному вибриону — резко усиливать процессы секреции воды и электролитов в кишечнике и доводить таким образом объем каловых масс больного СПИДом до 12—14 л в сутки.
Последствием диареи может быть развитие (особенно часто у детей) дегидратации и тяжелых электролитных нарушений. Именно эти нарушения, возникающие при инфекционной диарее, служат причиной ежегодной гибели во всем мире более 4 млн детей в возрасте до 5 лет.
Под запором понимают задержку опорожнения кишечника до 48 ч и более. Запоры относятся к числу наиболее распространенных нарушений двигательной функции кишечника; ими страдают примерно 15 % всего взрослого населения и до 30 % лиц пожилого и старческого возраста. Причины и механизмы возникновения запоров разнообразны.
Достаточно часто встречаются алиментарные запоры, обусловленные недостаточным содержанием в пищевом рационе растительной клетчатки, голоданием, уменьшением потребления жидкости. Нормальный дефекационный рефлекс возникнет только в том случае, если объем каловых масс, вызывающих растяжение прямой кишки и возбуждение рецепторов ее стенки, будет большим. В свою очередь объем кишечного содержимого зависит от содержания в пище балластных веществ (пустых клеточных оболочек растений), связывающих воду и таким образом увеличивающих общую массу кала. Питание легкоусвояемой пищей, не содержащей клетчатки, приводит к уменьшению объема каловых масс, который оказывается недостаточным для возбуждения дефекационного рефлекса.
С ослаблением дефекационного рефлекса связаны и так называемые привычные запоры, которые возникают при некоторых ситуационных обстоятельствах, когда человек в силу различных причин (неподходящая обстановка, спешка, плохие санитарно-гигиенические условия и т.д.) вынужден подавлять позывы на дефекацию. Следует иметь в виду, что в норме у большинства людей стул бывает после завтрака, что связано с рефлекторным усилением пропульсивной моторики толстой кишки (так называемый желудочно-толстокишечный рефлекс). Слишком легкий завтрак может вызвать подавление этого рефлекса и обусловить возник
537
новение запора. Развитию привычных запоров способствуют также малоподвижный образ жизни, необходимость длительного соблюдения постельного режима, ослабление мышц брюшного пресса (у пожилых и тучных людей).
Нередко наблюдаются нейрогенные запоры, обусловленные нарушением нервной регуляции функции кишечника. Они встречаются, в частности, у больных с синдромом раздраженного кишечника при спастических сокращениях толстой кишки (спастические запоры) или снижении ее моторики (атонические запоры). Тяжелые запоры нейрогенного происхождения возможны при различных поражениях головного и спинного мозга (травмы, опухоли, нарушения мозгового кровообращения).
Проктогенные запоры встречаются при некоторых заболеваниях аноректальной области (геморрой, парапроктит, трещины анального отверстия). Боль, возникающая у таких пациентов при опорожнении кишечника, заставляет их подавлять позывы на дефекацию. Запор может наблюдаться также при интоксикации свинцом и ртутью, приеме ряда лекарственных препаратов (например, содержащих глюконат кальция или гидроокись алюминия), некоторых эндокринных заболеваниях (гипотиреоз).
Наконец, отдельную группу составляют запоры, связанные с органическими поражениями кишечника (долихосигма, мегаколон, опухоли, дивертикулы и стриктуры толстой кишки). Прогрессирование патологического процесса и увеличение механического препятствия для продвижения каловых масс в таких случаях может стать причиной развития кишечной непроходимости.
Глава 23. Нарушение функций печени и желчевыводящих путей
Печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, минеральных веществ, атакже многих экзогенных соединений, В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, протромбина и некоторых других факторов рвертывания крови, вырабатываются гепарин, а- Р- и (частично) у-глобулины, ряд ферментов. В печени осуществляются синтез гликогена, его депонирование и распад (гликогенолиз), превращение галактозы и фруктозы в глюкозу, синтез глюкозы из других соединений (глюконеогенез), образование глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации некоторых веществ (прежде всего билирубина).
В печени, принимающей большое участие в жировом обмене, син-тезируются холестерин, триглицериды, фосфолипиды и липопротеиды, происходят гидролиз триглицеридов и образование кетоновых тел. Кроме того, в печени вырабатываются желчные кирлоты, необходимые для переваривания и всасывания жиров в кишечнике.
Печень, играя важнейшую роль в обмене билирубина, захватывает непрямой (свободный) билирубин из крови, связывает его с глюкуроновой кислотой и выделяет в желчные капилляры в виде прямого (связанного) билирубина. Она обеспечивает инактивацию стероидных гормонов (андрогенов, эстрогенов, глюкокортикоидов, альдостерона) и биогенных аминов (гистамина, серотонина), а также активно участвует в обмене многих витаминов (в первую очередь А, К, Е, D).
Огромное значение имеет детоксикационная (обезвреживающая) функция печени. В ней происходят синтез мочевины из конечных продуктов азотистого обмена, метаболизм многих лекарственных препаратов (особенно принимаемых внутрь), обезвреживаются токсичные продукты, вырабатываемые кишечной микрофлорой.
Нарушение тех или иных функций печени приводит к развитию ряда патологических синдромов с определенными патофизиологическими механизмами и характерными клиническими признаками.
23.1. Печеночно-клеточная недостаточность
Несмотря на значительные компенсаторные возможности печени и ее высокую регенераторную активность, массивный некроз или выраженная дистрофия гепатоцитов приводят к возникновению синдрома печеночно-клеточной недостаточности, сопровождающегося нарушением
539
функций различных органов и систем. Острая печеночно-клеточная недостаточность может развиться при молниеносном (фульминантном) течении острого вирусного гепатита (например, гепатита Е у беременных), передозировке некоторых лекарственных препаратов, отравлении ядом бледной поганки и четыреххлористым углеродом, чрезмерном приеме алкоголя. Хроническая печеночно-клеточная недостаточность является чаще всего результатом цирроза печени или же гепатоцеллюлярной карциномы.
Нарушения, развивающиеся при синдроме печеночно-клеточной недостаточности, представлены на схеме 23.1.
Неспособность гепатоцитов метаболизировать свободный билирубин повышает его содержание в крови и как следствие, приводит к возникновению желтухи. Кроме того, при печеночно-клеточной недостаточности повышается уровень прямого билирубина, что связано с некрозом гепатоцитов и попаданием прямого билирубина в кровеносные капилляры.
Нарушение детоксикационной функции печени, возникающее как в результате печеночно-клеточной недостаточности, таки вследствие формирования портокавальных шунтов, обусловливает накопление в организме конечных азотистых метаболитов, а также необезвреженных продуктов распада белка в кишечнике (аммиак, фенолы, меркаптаны), что ведет к развитию печеночной энцефалопатии, (комплекс неврологических и психических расстройств), присоединению алкалоза и при прогрессировании печеночно-клеточной недостаточности — к возникновению печеночной комы. С кишечной эндотоксемией и попаданием кишечных бактерий в кровь может быть связано и появление еще двух характерных
Схема 23.1. Нарушение гомеостаза при печеночно-клеточной недостаточности.
540
симптомов печеночно-клеточной недостаточности — лихорадки и печеночного запаха при выдохе.
Гипоальбуминемия, отражающая падение синтетической функции гепатоцитов, способствует снижению онкотического давления крови и развитию асцита. Уменьшение выработки факторов свертывания крови, в первую очередь протромбина, объясняет высокую частоту возникновения при печеночно-клеточной недостаточности различных геморрагических осложнений (носовых и десневых кровотечений, кожных кровоизлияний и т.д.).
Наконец, отмечающееся при гепатоцеллюлярной недостаточности повышение содержания эстрбгенов в крови является причиной нередкого присоединения эндокринных нарушений (импотенция, гинекомастия и др.), а также появления одного из наиболее частых кожных «печеночных знаков» — телеангиэктазий («сосудистых звездочек»), располагающихся на коже лица, шеи, груди, плеч, предплечий и тыльной поверхности кистей и состоящих из центральной артериолы с расходящимися от нее в виде «паучка» расширенными капиллярами (spider nevus).
23.2. Патофизиологические механизмы синдрома портальной гипертензии
Под синдромом портальной гипертензии понимают комплекс расстройств, развивающихся в результате нарушения кровотока в портальных сосудах, печеночных венах или нижней полой вене и последующего повышения давления в системе воротной вены.
В зависимости от локализации препятствия току крови выделяют внутри- и внепеченочную формы портальной гипертензии. Внутрипече-ночная форма развивается при циррозе печени, когда из-за разрастания соединительной ткани на месте погибших печеночных клеток возникает облитерация печеночных синусоидов и внутрипеченочных кровеносных сосудов. При внепеченочной форме препятствие току крови может локализоваться либо в самой воротной вене и ее крупных ветвях (например, в результате сдавления опухолью или тромбоза), либо в печеночных венах [например, при их тромбозе (синдром Бадда-Киари)] или нижней полой вене (при констриктивном перикардите).
Увеличение сопротивления кровотоку в портальной вене приводит к повышению давления в этой системе с 5—-6 (в норме) до 18—20 мм рт.ст. и выше. При этом кровь из бассейна воротной вены начинает оттекать через существующие венозные коллатерали (портокавальные анастомозы), что приводит к варикозному расширению вен пищевода и желудка, расширению околопупочных вен («голова медузы») и образованию геморроидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение варикозных вен пищевода, способных стать источником массивных желудочно-кишечных кровотечений, являющихся одной из основных причин смерти больных с циррозом печени.
541
Схема 23.2. Патогенез асцита при циррозе печени.
Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенке способствует ее увеличению (спленомегалия) с последующим усилением ее функции (гиперспленизм), проявляющимся повышенным разрушением клеток крови и торможением костномозгового кроветворения с развитием панцитопении.
Характерным проявлением синдрома портальной гипертензии служит асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Патогенез асцита при циррозе печени достаточно сложен и включает в себя целый ряд механизмов (схема 23.2).
Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышенным лимфообразованием в печени и пропотеванием лимфы в брюшную полость (лапароскопическая картина «плачущей» печени). Кроме того, развивающееся при внутрипеченочной портальной гипертензии повышение синусоидального гидростатического давления в свою очередь обусловливает увеличение транссудации свободной жидкости из кровеносного русла в брюшную полость. Возникающие при циррозе печени гемодинамические нарушения в виде вазодилатации и открытия артерио
542
венозных анастомозов приводят к снижению эффективного объема плазмы. Последующее возбуждение волюм-рецепторов стимулирует образование ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Активация системы ренин—ангиотензин—альдостерон ведет к увеличению реабсорбции натрия в канальцах почек. Включению этого фактора способствуюттакже повышение выработки антидиуретического гормона, активация симпатической нервной системы, снижение образования простагландина Е2 в почках и уменьшение активности калликреин-кининовой системы, возникающие в ответ на снижение эффективного объема плазмы. Наконец, уменьшение онкотического давления, обусловленное снижением синтеза альбуминов в печени, также способствует возникновению асцита и его прогрессированию.
В свою очередь асцит может осложниться развитием гепато-реналь-ного синдрома, который возникает в ответ на существующие при асците нарушения гемодинамики и характеризуется сокращением сосудов коркового слоя почек и последующим падением клубочковой фильтрации, а также спонтанного бактериального перитонита, являющегося следствием инфицирования асцитической жидкости.
23.3. Патофизиологические механизмы желтухи
Под желтухой понимают синдром, развивающийся в результате накопления в крови и тканях избыточного количества билирубина и клинически характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек. В зависимости от уровня поражения, имеющегося при данном синдроме, выделяют несколько типов желтухи.
Так, желтуха может развиться в результате гемолиза, т.е. чрезмерного разрушения, эритроцитов, при котором печень оказывается не в состоянии перевести весь образовавшийся непрямой билирубин в прямой. Этот вариант желтухи (именуемый ранее надпеченочная) встречается при гемолитических анемиях, инфарктах различных органов и обширных гематомах и характеризуется повышением в крови уровня свободного (непрямого) билирубина, а также насыщенным цветом испражнений и гиперпигментацией мочи вследствие повышенного образования стеркобилиногена.
Желтуха может быть обусловлена нарушением метаболизма непрямого билирубина на различных этапах: захвата и переноса свободного билирубина в гепатоцит, его конъюгации, выведения образовавшегося прямого билирубина через канальцевую мембрану в желчь.
Эти варианты объединяют также понятием «печеночная желтуха».
Так, снижение активности конъюгирующего фермента глюкуронил-трансферазы, переводящей свободный билирубин в связанный, лежит в основе развития так называемой семейной негемолитической доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемии (синдром Жильбера). Этот синдром — наследуемый по аутосомно-рецессивному типу,
543
характеризуется умеренным повышением уровня непрямого билирубина, обычно возрастающего после голодания, и отличается, как правило, хорошим прогнозом. Синдром Жильбера встречается сравнительно нередко (у 2—5 % всего населения, преимущественно у юношей и мужчин молодого возраста) и иногда ошибочно расценивается как проявление хронического гепатита.
Иные патофизиологические механизмы лежат в основе желтухи, развивающейся при глубоких структурных повреждениях гепатоцитов. Данный вид желтухи (ее еще называют печеночно-клеточной) встречается при вирусных, алкогольных и лекарственных гепатитах, циррозах печени, других заболеваниях, протекающих с некрозом печеночных клеток. При этом в крови повышается как уровень непрямого билирубина (за счет снижения функциональных возможностей гепатоцитов), так и прямого (вследствие нарушения целостности мембран гепатоцитов и поступления билирубинглюкуронида в кровеносное русло), в моче появляется прямой билирубин, обусловливающий ее темную окраску, уменьшается (хотя полностью и не прекращается) выделение стеркобилиногена с калом. Указанный вариант печеночной желтухи протекает с повышением активности сывороточных трансаминаз и нередко сопровождается признаками печеночно-клеточной недостаточности.
При некоторых патологических процессах (например, холестатический вариант хронического гепатита) могут страдать экскреция желчи из гепатоцита во внутрипеченочные желчные протоки или выведение желчи из этих протоков (при первичном билиарном циррозе). При таком типе печеночной желтухи выявляют признаки, характерные для синдрома холестаза.
Появление желтухи возможно и вследствие нарушения оттока желчи из желчных протоков в двенадцатиперстную кишку (так называемая подпеченочная желтуха). Данный вариант желтухи развивается в результате частичной или полной обтурации печеночного или общего желчного протоков конкрементом или опухолью, при сдавлении или прорастании устья общего желчного протока злокачественной опухолью головки поджелудочной железы или большого дуоденального сосочка, при сдавлении крупных желчных протоков пакетами лимфатических узлов (например, при лимфогранулематозе), рубцовых стриктурах общего желчного протока и целом ряде других заболеваний. Затруднение оттока желчи приводит к повышению давления в желчных капиллярах и последующему выходу желчи в кровеносные сосуды'. Это способствует увеличению в крови содержания прямого билирубина, его появлению в моче, а также отсутствию выделения стеркобилиногена с калом. Комплекс расстройств, возникающих при затруднении оттока желчи в двенадцатиперстную кишку, называют синдромом холестаза, который в зависимости от уровня обструкции может быть внутри- или внепеченочным.
Характер расстройств, развивающихся при синдроме холестаза, представлен на схеме 23.3.
544
Схема 23.3. Нарушение гомеостаза при синдроме холестаза.
Недостаточное поступление желчных кислот в кишечник приводит к нарушению переваривания и всасывания жиров и возникновению стеатореи. При этом страдает и всасывание жирорастворимых витаминов, что может способствовать появлению клинических симптомов, характерных для дефицита витамина А (нарушение сумеречного зрения, гиперкератоз), витамина К (снижение уровня протромбина, геморрагии), витамина Е (мышечная слабость). Развитие дефицита витамина D ведет к деминерализации костной ткани, размягчению костей (остеомаляция) и возникновению патологических переломов. Нарушение выделения холестерина сжелчью и последующее повышение его уровня в крови обусловливает появление на коже плоских холестериновых бляшек, располагающихся вокруг глаз (ксантелазмы), реже на кистях рук, локтях и стопах (ксантомы).
Ведущими клиническими проявлением этого синдрома служат желтуха, потемнение мочи и обесцвечивание кала (ахоличный стул), обусловленные повышением уровня прямого билирубина в крови, его выделением с мочой (билирубинурия) и отсутствием стеркобилиногена в кале, а также кожный зуд, связанный с задержкой желчных кислот и раздражением ими нервных окончаний, расположенных в коже.
545
23.5. Патофизиологические механизмы холелитиаза
Желчнокаменная болезнь относится к числу наиболее распространенных заболеваний и ее выявляют в развитых странах у 10—15% всего населения. В зависимости от состава конкрементов выделяют холестериновые, черные пигментные и коричневые пигментные камни. Наиболее часто (в 70—90 % случаев) встречаются холестериновые камни, главным компонентом которых является холестерин.
Образованию холестериновых камней способствуют 3 основных фактора: перенасыщение желчи холестерином, осаждение холестерина в виде кристаллов и нарушение двигательной функции желчного пузыря. В норме холестерин находится в желчи в растворенном состоянии, удерживаясь желчными кислотами в виде смешанных липидных мицелл. Такая желчь характеризуется низким индексом насыщения холестерином, который рассчитывают, исходя из молярного соотношения холестерина, желчных кислот и фосфолипидов. При повышении индекса насыщения желчи холестерином, характеризующегося увеличением содержания холестерина в желчи или снижением концентрации желчных кислот, избыточное количество холестерина уже не может образовывать мицеллы и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина. Нарушение опорожнения желчного пузыря (например, в поздние сроки беременности) способствует осаждению кристаллов холестерина и образованию в желчном пузыре так называемой желчной замазки (сладжа) и этим можно объяснить, в частности, высокую частоту холелитиаза у многорожавших женщин.
Развитию желчнокаменной болезни может способствовать целый ряд факторов. Так, заболеваемость холелитиазом значительно чаще встречается у лиц пожилого возраста, что связано с увеличением содержания у них холестерина в желчи. Существенными факторами камнеоб-разования, кроме того, являются наследственная предрасположенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, способствующей перенасыщению желчи холестерином, некоторые заболевания (цирроз печени, сахарный диабет). Литогенные свойства желчи повышаются и при длительном приеме пероральных контрацептивов. Определенную роль может играть проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.
Глава 24. Патологическая физиология почек
Почки называют «центральным органом гомеостаза», поскольку в результате их деятельности сохраняются ионный состав и объем биологических жидкостей. Почки поддерживают гомеостаз вследствие их способности контролировать баланс натрия, калия, кальция, магния, водородных ионов, участвовать в метаболизме белков, углеводов и липидов, выделять ряд гормонов и биологически активных веществ (ренин, кинины, эритропоэтин, простагландины). Почки осуществляют экскреторную функцию, в них образуются моча, с которой удаляется часть воды и солей, продукты метаболизма белков, многие из которых токсичны.
Многообразие почечных функций обеспечивается согласованной деятельностью клубочков и канальцев почек, где происходят клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция и канальцевая секреция (рис. 24.1).
Важными показателями согласованной деятельности клубочков и канальцев (нефрона в целом) являются скорость клубочковой фильтрации, сохранение баланса натрия и объема внеклеточной жидкости, pH крови, а также сохранение способности к мочеобразован ию и выделению мочи.
Рис. 24.1. Схема строения нефрона (Наточин Ю.В. «Почка». — С.-Пб. университет, 1997).
Нефрон с длинной петлей А и с короткой петлей Б Внутри коры мозговой луч обозначен штриховой линией. КВ — корковое вещество, НМВ — наружное мозговое вещество, ВМВ — внутреннее мозговое вещество, НП — наружная полоска, ВП — внутренняя полоска
1 — почечное тельце, включающее капсулу Боумена и клубочек (клубочек капилляров), проксимальные канальцы. 2а— извитой, 26 — прямой; тонкое колено За — нисходящее, 36 — восходящее, дистальные канальцы; 4а — прямой (толстое восходящее колено): 46 — извитой, 5 — плотное пятно; 6а — аркада, образованная связующим канальцем, собирательные трубки. 7а — коры почки, 76 — наружного мозгового вещества, 7в — внутреннего мозгового вещества.
547
Выполнение сложных почечных функций прежде всего зависит от состояния почечного кровотока. Почки получают 20—25 % крови от минутного объема сердца; нормальный почечный кровоток составляет 1100 мл/мин (плазмоток — 600 мл/мин).
В капиллярах клубочков, куда притекает более 1 л крови каждую минуту, происходит важнейший процесс — ультрафильтрация: отделение каждую минуту 100—120 мл гломерулярного фильтрата от 600 мл плазмы.
Стенка гломерулярных капилляров функционирует как пористая мембрана, регулирующая образование ультрафильтрата плазмы, свободного от белков и клеток. Процесс ультрафильтрации происходит под влиянием эффекта разности гидростатического давления (45 мм рт.ст.), создаваемого работой сердца, величины гидростатического давления в боуменовой капсуле (10 мм рт.ст.) и онкотического давления в плазме гломерулярных капилляров (20 мм рт.ст.). Взаимоотношение этих показателей отражаетуравнение:
СКФ = К,-Ри„
где СКФ — скорость клубочковой фильтрации, Kf — коэффициентультра-фильтрации, Puf — общее фильтрационное давление, зависящее, в свою очередь, от баланса сил Старлинга, действующий через капилляры клубочка, поэтому
Р = р _ (р + п ) ruf gc Vt qc'1 где P — гидростатическое давление в боуменовом пространстве (или проксимальных канальцах) и П — онкотическое давление в плазме гломерулярных капилляров.
Таким образом, общее фильтрационное давление поддерживается на относительно низком уровне, однако высокая скорость гломерулярной фильтрации определяется высоким показателем коэффициента ультрафильтрации, который зависит от площади фильтрующей поверхности и гидравлической проводимости мембраны гломерулярных капилляров. Эти два последних параметра могут варьировать в зависимости от физиологических условий, контрактильных свойств мезангия и характера патологических процессов в клубочках (например, облитерации клубочков).
Избирательная проницаемость фильтрационного барьера зависит от особых свойств гломерулярной базальной мембраны — ее способности ограничивать пассаж органических веществ плазмы, имеющих определенный молекулярный радиус (эффективный молекулярный радиус), так что вещества с молекулярной массой свыше 50 000 фильтруются в незначительных количествах и наряду с этим базальная мембрана в большей степени ограничивает фильтрацию анионов, чем катионов, так что создается высоко плотный анионный слой (барьер).
Из боуменовой капсулы клубочковый фильтрат переходит в систему канальцев, где подвергается значительным изменениям. В разных сегментах канальцев почек с различной интенсивностью осуществляются процессы реабсорбции воды и растворенных в ней веществ первичной
548
мочи и наряду с этим — процессы секреции в просвет канальцев некоторых веществ из крови околоканальцевых капилляров. Характер процессов канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции в значительной степени определяется от состава и объема внеклеточной жидкости, т.е. почки в зависимости от потребности организма регулируют состав его внутренней среды.
24.1. Нарушение клубочковой фильтрации
Снижение скорости клубочковой фильтрации (ниже 70 мл/мин) является одним из основных показателей нарушения функций клубочков.
Снижение скорости клубочковой фильтрации может быть вызвано разными патологическими процессами в паренхиме почек, а также внепочечными факторами.
Снижение скорости клубочковой фильтрации наблюдается при диффузном повреждении клубочкового аппарата почек при острых и хронических воспалительных процессах в клубочках (гломерулонефриты разного генеза, системные болезни, васкулиты). Хронические прогрессирующие заболевания почек, сопровождающиеся гибелью нефронов и уменьшением массы функционирующих нефронов, также способствуют снижению СКФ.
Особенно выраженное снижение СКФ (клиренс креатинина ниже 40 мл/мин) характерно для потери свыше 50 % массы функционирующих нефронов, когда развивается хроническая почечная недостаточность.
Однако в некоторых случаях резкое снижение СКФ (до 10 мл/мин) возможно и при сохранении массы функционирующих нефронов, но в условиях внезапного прекращения притока крови к паренхиме почек или токсических влияний (при некоторых формах острой почечной недостаточности).
Повышение внутриканальцевого гидростатического давления также может обусловить снижение СКФ. В эксперименте установлено, что при гидростатическом давлении в мочевых путях 40—50 мм рт.ст. фильтрационное давление становится равным нулю. Повышать внутри-канальцевое давление могут процессы, вызывающие нарушение оттока мочи и повышение давления в мочевыводящих путях и боуменовой капсуле (стриктуры мочеточника, гипертрофия предстательной железы, множественные камни в почечной лоханке). Обструкция канальцев продуктами распада клеток или цилиндрами, наблюдаемая при токсическом или ишемическом повреждении канальцев (при острой почечной недостаточности) приводит к снижению СКФ.
Снижение кровотока в почках и СКФ может развиться под влиянием внепочечных факторов — стеноза почечной артерии, абсолютного или относительного снижения объема крови (кровотечение или падение сократительной функции сердца).
Увеличение симпатической активности уменьшает почечный кровоток и СКФ, поскольку почки богато иннервированы адренергическими
549
нервными окончаниями, однако симпатическое влияние на почечный кровоток у здоровых людей сглаживается механизмами авторегуляции, и поэтому проявляется главным образом при острых ситуациях — резких болевых ощущениях (почечная и печеночная колика, оперативные вмешательства).
В тоже время не всегда снижение скорости клубочковой фильтрации следует рассматривать как признак патологии почек. У здоровых людей умеренное снижение почечного кровотока и СКФ возможно в вертикальном положении тела, при физической нагрузке, перегревании и возрастной инволюции.
Последствием значительного снижения СКФ может быть снижение суточного количества мочи. Если у взрослого пациента количество мочи за сутки не превышает 400 мл, это обозначают термином «олигурия», при выделении за сутки не более 100 мл мочи используюттермин «анурия».
Олигурия чаще возникает при острых воспалительных процессах в почках, острой почечной недостаточности или терминальной стадии хронической почечной недостаточности; анурия — при обструкции мочевых путей.
Поскольку на кровоток почек оказывают влияние нервные и гормональные факторы, снижение диуреза может иногда наблюдаться и у здоровых людей, например, при испуге, травме.
При заболеваниях почек, сопровождающихся снижением СКФ, возможно накопление в крови веществ, выведение которых обусловлено клубочковой фильтрацией.
Это прежде всего мочевина и креатинин (азотистые шлаки). Повышение в крови уровня азотистых шлаков обозначают термином «азотемия». При резком уменьшении функционирующих нефронов в крови накапливаются вещества, называемые «уремическими токсинами».
Последствием снижения СКФ может быть также нарушение состава внеклеточной жидкости, с задержкой натрия и воды, накоплением водородных ионов и развитием гиперкалиемии.
В то же время не всегда тяжесть расстройств гомеостаза коррелирует со степенью снижения СКФ. Например, при остром повреждении клубочкового фильтра (остром нефритическом синдроме) нередко наблюдают повышение азотистых шлаков в крови, а также значительную задержку натрия, хотя при этом не определяется заметного снижения СКФ. При медленно прогрессирующих формах поражения почек в течение длительного периода может обнаруживаться лишь умеренное снижение СКФ и сохраняться постоянство гомеостаза, несмотря на значительное уменьшение массы функционирующих нефронов.
Отсутствие постоянных закономерностей между степенью снижения СКФ и тяжестью повреждения нефрона объясняется индивидуальными особенностями адаптационных возможностей почек.
550
Увеличение скорости клубочковой фильтрации возможно при беременности, снижении онкотического давления плазмы, введении солевых растворов, а также при повышении тонуса выносящей артериолы и расслаблении приводящей артериолы (например, при сахарном диабете).
Скорость клубочковой фильтрации в клинике определяют по клиренсу веществ. Клиренс (С) — объем плазмы, очищенной почками от какого-либо вещества, в единицу времени, рассчитывают по формуле:
г_ U-V и Р ’ где U и Р — концентрация тест-вещества в моче и плазме соответственно, V — величина минутного диуреза.
В этих целях можно использовать вещества, специально вводимые в кровь (например, инулин), либо определять клиренс по выведению циркулирующих в крови эндогенных веществ (креатинин).
У здоровых людей средняя скорость клубочковой фильтрации после коррекции площади поверхности тела составляет 130±18 мл/мин у мужчин и 120±14 мл/мин — у женщин.
24.2. Нарушение функций канальцев
Выделение расстройств, связанных с нарушением функций канальцев, является условным, поскольку в функциональном отношении канальцевая система почек тесно связана с клубочками, и патологические расстройства чаще следуют за нарушением функций нефрона в целом, но некоторые показатели можно рассматривать как результат преимущественного нарушения функций канальцев.
К таким расстройствам относятся, например, нарушение функций концентрирования и разведения мочи, экскреции натрия и калия, водородных ионов, хотя следует учитывать, что эти функции обеспечиваются влиянием многих факторов и прежде всего интенсивностью почечного кровотока, кровоснабжением мозгового слоя, нервными гормональными влияниями, атакже функционированием транспортных систем канальцевого аппарата.
Нарушение реабсорбции натрия. Почки — главный орган, регулирующий общее содержание натрия в организме. Объем внеклеточной жидкости в основном зависит от общего содержания натрия и сопровождающих его анионов, поэтому любому изменению содержания натрия сопутствует параллельное изменение объема внеклеточной жидкости, что позволяет поддерживать постоянство осмоляльности плазмы. При физиологических условиях 65—80 % фильтруемого натрия вместе с сопровождающими натрий анионами и водой реабсорбируется в проксимальных канальцах, так что соотношение воды и растворенных веществ в просвете канальца остается постоянным и изотоничным плазме.
Нарушение баланса натрия определяется в основном характером влияний на реабсорбцию натрия. В'регуляции реабсорбции натрия принимают участие несколько факторов: скорость клубочковой
551
фильтрации, состояние физических .сил, регулирующих функцию проксимальных канальцев, гормоны, влияющие на транспорт натрия в канальцах.
В норме изменение количества фильтруемого натрия коррегирует-ся соответствующим изменением реабсорбции натрия (клубочко-канальцевый баланс). Эта закономерность может нарушаться при патологических процессах, снижающих прежде всего общую фильтрующую поверхность, при увеличении проницаемости клубочкового фильтра и соответственно уменьшении коэффициента ультрафильтрации, или при поражении интерстиция почки.
Например, значительная задержка натрия, наблюдаемая при остром нефритическом синдроме, неадекватна степени падения скорости клубочковой фильтрации. Предполагается, что в этом случае увеличение реабсорбции натрия связано с понижением гидростатического давления в венозных перитубулярных капиллярах. Сходным механизмом можно объяснить задержку натрия при застойной сердечной недостаточности.
При уменьшении массы нефронов и увеличении нагрузки на остаточные функционирующие нефроны баланс натрия может сохраняться несмотря на значительное снижение СКФ(до 25 мл/мин). Механизмы адаптации остаточных нефронов к избытку натрия не полностью выяснены. Придается значение влиянию предсердного натрийуретического пептида на процессы реабсорбции натрия.
Повреждение систем транспорта натрия в проксимальных канальцах (например, при острой почечной недостаточности) приводит к выраженному расстройству реабсорбции натрия и увеличению его экскреции.
Патологические процессы в интерстиции почки — анатомическая деформация или воспалительные процессы — снижают реабсорбцию натрия в собирательных трубках в связи с потерей чувствительности клеток этого сегмента нефрона к альдостерону.
Избыток альдостерона при опухоли надпочечника — синдроме Конна—увеличивает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах и собирательных трубках. Увеличение секреции или высвобождения альдостерона с последующей задержкой натрия отмечено и при других заболеваниях: нефротическом синдроме (некоторых вариантах), легочном сердце, циррозе печени, декомпенсированных пороках сердца (вторичный альдостеронизм). В то же время полагают, что при этих заболеваниях механизм задержки натрия связан с участием нескольких гормонов. Так, при легочном сердце и декомпенсированных пороках сердца (митральном стенозе) характер реабсорбции натрия определяется соотношением влияний альдостерона и предсердного натрийуретического пептида.
Активация симпатической системы (например, при гиповолемии) может оказывать прямой антинатрийуретический эффект, способствуя увеличению реабсорбции натрия. Это влияние опосредуется не только через активацию системы ренин-альдостерон, но и путем прямой стимуляции реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и восходящем сегменте петли Генле.
552
Нарушение концентрирования и разведения мочи. Способность почек концентрировать или разводить мочу — главный фактор, определяющий постоянство осмоляльности внеклеточной жидкости (примерно 285 mosm/кг воды). Участие почек в регуляции состава внеклеточной жидкости демонстрируется, например, при сопоставлении количества протекающей через почки жидкости и количества выделенной мочи — каждую минуту в почках отделяется 120 мл клубочкового фильтрата, в течение 1 часа — 7200 мл, в течение суток — 172 800 мл, объема мочи за сутки составляет 1 л или немногим более, т.е. человек выделяет менее 1 % фильтруемой жидкости. Концентрирование и разведение мочи обеспечиваются прежде всего деятельностью противоточной поворотной системы, функционирование которой зависит от участия ряда факторов:
• анатомического расположения нефронов в почечном сосочке (нисходящий и восходящий сегменты петли Генле, собирательные трубки и vasa recta расположены в области высокого осмотического градиента интерстиция);
• активного транспорта натрия хлорида из восходящего отдела колена петли Генле;
• функции противоточной поворотной множительной системы петли Генле;
• способности кортикальных и медуллярных собирательных трубок от-
вечать на АДГ изменением проницаемости для воды;
• противоточного поворотного обмена с помощью кровеносных сосу-
дов, позволяющего поддерживать градиент концентрации веществ в почечном сосочке.
Расстройство функции противоточной поворотной системы может быть связано как с патологией почек, так и с влиянием внепочечных факторов.
Анатомическая деформация мозгового слоя, т.е. главного «субстрата» противоточной поворотной системы (например, гидронефроз, длительная обструкция мочевыводящих путей, интерстициальные процессы в почках), может способствовать понижению чувствительности клеток собирательных трубок к антидиуретическому гормону (АДГ) в связи с понижением осмотического градиента мозгового слоя, и, таким образом, Обусловить нарушение реабсорбции воды и выделение мочи низкой осмоляльности. Выделение мочи за сутки свыше 2,5 л обозначают термином «полиурия».
Нарушение реабсорбции воды может быть обусловлено внепочеч-нымипричинами. Так, недостаток секреции АДГ, наблюдаемый при патологии гипофиза, вызывает синдром, называемый «несахарнымдиабетом», который характеризуется выделением большого количества мочи (8—10 л в сутки).
Сходное расстройство возникает при токсическом действии лития на клетки канальцев, когда развивается синдром нефрогенного несахарного диабета в связи с потерей чувствительности клеток собирательных трубок к АДГ.
553
Увеличение кровотока в мозговом слое почек сопровождается понижением осмотического градиента интерстИция с последующим расстройством максимальной концентрационной функции и развитием полиурии. Этот фактор может влиять на характер реабсорбции воды при колебаниях артериального давления: при повышении АД наблюдается полиурия (при относительно сохранной структуре паренхимы почки), поскольку сосуды мозгового слоя в меньшей степени, чем кортикальные способны к авторегуляции.
Нарушение способности к осмотическому концентрированию мочи возможно при деструкции конечного отдела сосочка почки в связи расстройством деятельности нефронов с длинной петлей Генле, что снижает концентрационную функцию. Указанные изменения наблюдаются при анальгетической нефропатии.
При потере массы нефронов и развитии хронической почечной недостаточности снижается способность канальцевой системы как к разведению, так и концентрированию мочи.
В связи с уменьшением массы нефронов в канальцевой жидкости остаточных нефронов повышается концентрация мочевины, сульфатов, фосфатов, препятствующих эффективному транспорту натрия и воды, что вызывает та к наз ы ваем ы й осмотический диурез.
Нарушение способности почек концентрировать и разводить мочу при хронической почечной недостаточности проявляется стабилизацией осмолярности мочи, которая становится равной осмолярности плазмы, лишенной белка (1008—1010). Это расстройство называют изостенурией.
Последствием этого нарушения является развитие полиурии, которая может проявляться выделением 3—4 л мочи в день, но не достигать таких величин, как при несахарном диабете.
Полиурия по принципу «осмотического диуреза» наблюдается также при сахарном диабете, когда избыток глюкозы в крови и в клубочковом фильтрате, азатем в просвете канальца увеличивает осмолярность канальцевой жидкости.
Концентрационную способность почек в определенной степени характеризует осмоляльность мочи, т.е. концентрация в ней растворенных веществ веществ. Осмоляльность мочи можно анализировать по изменению температуры замерзания. Метод основан на том факте, что осмоляльность мочи 10ОО mOsm/кг Н2О снижаеттемпературу замерзания воды на 1,86 °C. Перед исследованием накануне целесообразно ограничить потребление воды. Осмометр должен быть откалиброван 1 раз в день по стандартным растворам известной осмоляльности.
Упрощенный показатель осмоляльности мочи — удельный вес мочи, однако при оценке величин удельного веса мочи следует учитывать степень гидратации. Например, если у здорового человека удельный вес мочи 1005 свидетельствует о нормальной функции разведения мочи, то в ус
554
ловиях дегидратации этот показатель указывает на нарушение концентрационной способности почек.
Нарушение экскреции калия. Калий, поступающий в канальцы путем клубочковой фильтрации, почти весь реабсорбируется в проксимальных канальцах и петле Генле. Появление калия в моче обусловлено секрецией его клетками дистального отдела нефрона, преимущественно собирательными трубками. Поскольку интенсивность выведения калия с мочой не определяется скоростью гломерулярной фильтрации, баланс калия редко нарушается при хронических заболеваниях почек, за исключением терминальных состояний, когда развивается гиперкалиемия.
Выведение калия с мочой увеличивается под влиянием альдостерона, что является одним из важных диагностических тестов при первичном альдостеронизме. Альдостерон усиливает процесс секреции калия клетками дистальных канальцев и способствует усилению выведения калия. Увеличение выведения калия с мочой наблюдается при болезни Кушинга, а также при вторичном кушингоидном синдроме (например, при длительном приеме стероидных гормонов), длительном применении диуретиков, некоторых редких болезнях канальцевого аппарата — почечном дистальном канальцевом ацидозе.
Нарушение реабсорбции глюкозы и аминокислот. Глюкоза почти полностью реабсорбируется клетками проксимальных канальцев и обычно не обнаруживается в моче. Перенос глюкозы из просвета канальца через мембрану щеточной каемки происходите помощью переносчика, требующего обязательного присутствия иона натрия, т.е. источником энергии служит натриевый насос базолатеральных мембран.
При повышении концентрации глюкозы в крови (например, при сахарном диабете), интенсивность реабсорбции глюкозы возрастает, однако полное всасывание будет происходить до тех пор, пока эффективна работа специализированных переносчиков, транспортирующих глюкозу во внеклеточную жидкость.
Как только концентрация профильтровавшейся глюкозы превысит реабсорбционную способность канальцев или их транспортный максимум — Тт, глюкоза появляется в моче, возникает глюкозурия.
Однако в дальнейшем глюкозурия может снижаться или даже исчезать, несмотря на высокий уровень сахара в плазме: подобная закономерность наблюдается при длительном течении сахарного диабета и развитии гломерулосклероза, ограничивающего фильтрацию глюкозы и, таким образом, уменьшающего «загрузку» канальцев.
Различают также почечною глюкозурию, которая является либо следствием повреждения канальцев, (например, при ртутном отравлении, иногда при нефротическом синдроме), применения мочегонных средств, блокирующих карбоангидразу, либо — ферментативной недостаточности канальцев, обусловливающей нарушение транспорта глюкозы. Содержание сахара в крови при почечной глюкозурии в большинстве случаев остается нормальным.
555
Аминокислоты фильтруются в клубочках, и у здорового человека почти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах. Экскреция аминокислот чаще всего увеличена при наследственных дефектах транспортных систем клеток канальцев. Классическим примером нарушения транспорта аминокислот почечными канальцами является цистинурия, приводящая к развитию цистиновых камней. Расстройство канальцевых функций при интерстициальных нефритах, например кадмиевой интоксикации, приводит к нарушению реабсорбции аминокислот в проксимальных канальцах.
Нарушение процессов ацидо* и аммониогенеза. В норме кислотно-основной гомеостаз поддерживается ежедневной экскрецией почками кислотной нагрузки, которая возникает в связи с метаболизмом пищевых белков. Ионы водорода экскретируются в форме титруемых кислот и в большей степени в форме аммония. Интенсивность секреции ионов водорода в канальцах регулируется объемом циркулирующей крови, скоростью клубочковой фильтрации, а также pH артериальной крови и альдостероном.
При потере массы функционирующих нефронов и развитии хронической почечной недостаточности экскреция аммония снижается при падении скорости клубочковой фильтрации ниже 40 мл/мин. Это сопровождается накоплением ионов водорода в крови и развитием метаболического ацидоза.
Хронический метаболический ацидоз в свою очередь может вызвать увеличение интерстициальной инфильтрации и ускорение прогрессирования патологии почек.
При заболеваниях почек, характеризующихся выраженными изменениями канальцевого аппарата (хронические интерстициальные заболевания почек), также нарушаются секреция ионов водорода и образования аммония, что способствует понижению щелочного резерва и развитию ацидоза, несмотря на относительное нерезкое снижение скорости клубочковой фильтрации.
Неспособность почечных канальцев секретировать ионы водорода или реабсорбировать бикарбонаты, несмотря на нормальные показатели скорости клубочковой фильтрации, характерный показатель почечного канальцевого ацидоза, включающего две группы заболеваний — дистальный почечный канальцевый ацидоз и проксимальный почечный канальцевый ацидоз.
При дистальном почечном канальцевом ацидозе нарушается функция канальцев подкислять мочу, что обусловлено неспособностью терминальной части нефрона к регуляции нормального Н+-градиента. Это приводит к снижению экскреции аммония и титруемых кислот.
Предполагается, что эти расстройства связаны с дефектом специфических канальцевых транспортных систем. Наряду с наследственно обусловленным вариантом заболевания это нарушение может наблюдаться как синдром при некоторых заболеваниях: гипергаммаглобулинемии, хроническом активном гепатите, первичном гиперпаратиреозе, обструктивных уропатиях и др., но как синдром развивается редко.
556
При проксимальном почечном канальцевом ацидозе нарушается способность канальцев реабсорбировать бикарбонаты — НСО3’. Заболевание может быть наследственно обусловленным (болезнь Вильсона, цистиноз), но может быть синдромом при некоторых системных болезнях (амилоидоз, множественная миелома и др.). В терапевтической практике проксимальный почечный канальцевый ацидоз наблюдается при приеме мочегонных средств, блокирующих угольную ангидразу (диакарб, в меньшей степени гипотиазид).
При проксимальном канальцевом ацидозе может нарушаться транспорт ионов водорода и веществ, реабсорбируемых в проксимальных канальцах: глюкозы, фосфатов, мочевой кислоты, аминокислот. Комплекс таких расстройств называют синдромом Фанкони. Для проксимального почечного канальцевого ацидоза нехарактерны гиперкальциноз и нефролитиаз.
24.3. Изменение состава мочи
Понятие «патологически измененная моча» используется при обнаружении в свежевыделенной моче белка, увеличения содержания эритроцитов, лейкоцитов, а также эритроцитарных и лейкоцитарных цилиндров.
Здоровый человек выделяет 150—200 мг белка, 60 % которого составляют белки сыворотки, главным образом альбумины, и 40 % гликопротеин Tamm-Horsfall, секретируемый клетками восходящего сегмента петли Ген-ле; в небольшом количестве в нормальной моче содержится секреторный IgA. В нормальной моче белок обычно не находят рутинными методами.
Появление белка в моче свыше установленной нормы обозначают термином «протеинурия».
Четыре основных механизма могут обусловливать развитие протеинурии:
• Изменение проницаемости гломерул, способствующее повышенной фильтрации сывороточных белков, особенно альбумина.
• Нарушение реабсорбции белков в канальцах.
• Фильтрация белков с измененной структурой или низкомолекулярных белков, если их количество превышает реабсорбционные способности канальцев.
• Повышенная секреция уроэпителиальных мукопротеинов и секреторных IgA.
Протеинурию, возникшую вследствие повреждения гломерулярного фильтра, называют гломерулярной протеинурией.
Два основных фактора способствуют увеличению проницаемости гломерул.
• Непосредственное повреждение фильтрационного барьера патологическим процессом (например, гломерулонефрит), ведущее к изменению градиента трансмембранного давления и/или потере пол иани-
557
онного барьера, в норме препятствующего фильтрации белков, несущих на себе отрицательный заряд (альбумины).
• Гемодинамический фактор, связанный с увеличением гломерулярного капиллярного давления или фильтрационной фракции может обусловить протеинурию вследствие увеличения диффузионных сил без существенного изменения проницаемости гломерулярных капилляров.
Последний механизм обычно способствует нерезкой протеинурии, часто возникающей при застойной сердечной недостаточности, тяжелой артериальной гипертензии.
Гпомерулярная протеинурия характеризуется высоким содержанием белка в моче, свыше 4—5 г/сут, а при нефротическом синдроме может достигать 50 г/сут.
Альбумины преобладают в моче (до 60 %), но при тяжелых формах гломерулонефрита (чаще пролиферативных изменениях) в мочу наряду с альбуминами в значительном количестве выделяются и глобулины.
Тубулоинтерстициальные болезни почек служат причиной канальцевой протеинурии. Канальцевая протеинурия может наблюдаться при разных формах поражения интерстиция почек (при синдроме Фанкони, кадмиевой интоксикации, обструкции мочевых путей, диспротеинемии, радиационном нефрите и др.).
В моче определяются альбумины, низкомолекулярные белки (Р2-микроглобулин), ферменты — лизоцим. Общее содержание белка при канальцевой протеинурии не превышает 1 г/сут, но иногда может достигать 2 г/сут.
При воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей в моче иногда обнаруживаются уроэпителиальные мукопрбтеины и секреторный IgA, что обычно сопровождается незначительной протеинурией.
Протеинурию при моноклоновой гаммапатии, миеломной болезни и других заболеваниях, сопровождающихся повышением концентрации аномальных белков в крови, называют протеинурией «перегрузки», поскольку причиной появления аномальных белков в моче является снижение реабсорбционных возможностей канальцев.
Выделение аномальных белков с мочой редко сопровождается альбуминурией, последняя возможна при присоединении осложнений (амилоидоза почек).
Ортостатическая протеинурия (у лиц не старше 30 лет) характеризуется появлением (или увеличением) содержания белка в моче в положении «стоя» и резким уменьшением протеинурии в положении «лежа».
В отдельных случаях при ортостатической протеинурии содержание белка в моче может приближаться к таковому при заболевании почек, однако прогноз, как правило, благоприятный, у таких пациентов не развивается почечная недостаточность.
Появление белка в моче у здоровых людей может быть связано с введением белковых растворов, переливанием крови. Возможно разви-558
тие кратковременной протеинурии после напряженной мышечной работы и спортивных состязаний.
Появление эритроцитов в моче в значительном количестве называется гематурией. В норме количество эритроцитов в моче не должно превышать 2 клеток при микроскопии с объективом х45. Гематурия может наблюдаться как при заболеваниях почек (гломерулонефриты), так и при механическом повреждении мочевых путей (уролитиаз). При фазово-контрастной микроскопии различают эритроциты гломерулярные (или дис-морфные разной формы и размеров) и внегломерулярные — более сохранные клетки.
Появление лейкоцитов в моче свыше 3 клеток при микроскопии с объективом х45 называется лейкоцитурией. Лейкоцитурия, как правило, обусловлена инфекцией мочевого тракта.
Эритроцитарные или лейкоцитарные цилиндры, обнаруживаемые в моче, как правило, свидетельствуют о наличии патологии почек (поражение клубочкового аппарата или инфекции в паренхиме почек). Основой образования цилиндров является белок Tamm-Horsfall, а также белок, профильтровавшийся из поврежденных гломерул и свернувшийся при определенном pH.
Кристаллурия в значительном количестве (оксалаты, ураты и фосфаты) может совпадать с наличием камней в почках, но может быть и обычным явлением в нормальной моче.
24.4. Нефротический синдром
Понятие «нефротический синдром» рассматривают как клинико-биохимический симптомокомплекс, включающий высокую протеинурию (свыше 3,5 г/сут), гипопротеинемию, гиперхолестеринемию и развитие распространенных отеков. Причиной развития нефротического синдрома могут быть собственно заболевания почек (гломерулонефриты), системные заболевания (системная красная волчанка, амилоидоз, сахарный диабет), а также тромбоз почечных вен, злокачественные новообразования, паразитарные болезни и многие другие болезни. В связи с этим выделен первичный и вторичный нефротический синдром соответственно.
Основой развития нефротического синдрома являются увеличенная проницаемость фильтрационного барьера и последующее появление высокой протеинурии.
Причины, способствующие развитию высокой проницаемости клубочкового фильтра, не установлены. Данные по эффективности иммунодепрессантов при некоторых вариантах нефротического синдрома (так называемые «минимальные изменения») косвенно поддерживают точку зрения о возможной роли иммунных механизмов.
Появление высокой протеинурии при нефротическом синдроме с минимальными изменениями связывают с нарушением структуры поли-анионного слоя гломерулярных капилляров и выходом главным образом белков, несущих отрицательный заряд.
559
Увеличение проницаемости гломерул
Потеря Увеличение
белков-носителей, ____________фильтрации
гормонов, белков
металлов, иммуноглобулинов
витаминов
Изменение скорости кругооборота
Изменение факторов коагуляции
Подавление Повышенная
клеточного---►восприимчивость
иммунитета к инфекции
Тромбоэмболии
Альбуминурия
Белковая
н е достаточ ность
Липидурия
Г иперлипопротеинемия
Увеличение тубулярной реабсорбции фильтруемых белков
Повреждение канальцев
Катаболизм альбуминов в канальцах
Увеличение синтеза липопротеинов в печени
Дисфункция
Гипоальбуминемия-----► Отеки
канальцев
Схема 24.1. Патофизиология нефротического синдрома (Bernard D., Salant D.J. The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995, p. 119).
Современный взгляд на характер расстройств при нефротическом синдроме представлен на схеме 24.1.
24-5- Острая почечная недостаточность
Острая почечная недостаточность (ОПН) — синдром, характерным признаком которого является внезапное нарушение функций почек, сопровождающееся накоплением в крови азотистых шлаков и прогрессирующей азотемией.
Некоторые формы ОПН относят к потенциально обратимым патологическим процессам (в отличие от хронической почечной недостаточности), поскольку функции почек при ОПН могут быть восстановлены при своевременном устранении повреждающего фактора.
560
Острая почечная недостаточность
Ренальная
1. Абсолютное снижение эффективного объема крови (кровотечение)
2. Относительное снижение объема крови (неэффективный артериальный объем): кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность
3. Артериальная окклюзия или стеноз
Обструкция мочевыводящей системы или внепочечная обструкция: билатеральный уролитиаз, фимос, стриктуры мочеиспускательного канала, нейрогенный мочевой пузырь
Заболевания почек
Сосудистые: васкулиты, злокачественная гипертензия, полиартериит
Острый гломерулонефрит: постинфекционный гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит
Острый интерстициальный нефрит: острый интерстициальный нефрит, вызванный лекарствами (чаще метициллином)
Остбый тубулярный некроз
Нефротоксический
Ишемический (см. текст)
Экзогенный
Нефротоксины 1. Антибиотики (гентамицин) 2. Рентгеноконтрастные вещества 3. Цисплатин
Эндогенный
1. Интратубулярные пигменты (гемоглобинурия, миоглобинурия)
2. Интратубулярные белки (миелома)
3. Интратубулярные кристаллы (мочевая кислота, оксалаты)
Схема 24.2. Причины острой почечной недостаточности (Bonventre J., Shah S.V. et al. The principes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson etal. —• Mosby, 1995).
В зависимости от этиологических факторов ОПН подразделяют на преренальную, ренальную и постренальную (схема 24:2).
Разные этиологические факторы, относящиеся к преренальной и ренальной группам, могут обусловить развитие острого тубулярного некроза — тяжелой формы ОПН.
561
Ишемические факторы особенно многочисленны. Ишемическая ОПН может быть следствием падения «эффективного» внутрисосудистого объема (кровотечение, ожоги, потеря жидкости желудочно-кишечным трактом, осмотический диурез и др.) или — падения «эффективного наполнения артериального русла», но при сохранении общего объема внеклеточной жидкости (застойная сердечная недостаточность, перитонит, анафилактический шок).
Локальная ишемия может быть причиной острого тубулярного некроза при васкулитах, злокачественной гипертензии, а также при преэклампсии, остром отторжении трансплантата, сепсисе, гепаторенальном синдроме.
Целесообразность использования понятия «острый тубулярный некроз» признана в тех случаях, когда характер изменений биохимических показателей крови и мочи свидетельствует о тяжелом повреждении канальцевой системы почек.
Нефротоксическое влияние чаще обусловлено действием антибиотиков (аминогликозиды), рентгеноконтрастных веществ, химиотерапевтических средств, цитостатиков. В последние годы значительно расширился перечень этиологических факторов, ведущих к рабдомиолизу или обструкции канальцев другого генеза (гемоглобинурия, уратная нефропатия).
Современное представление о патогенезе ОПН основано главным образом на результатах экспериментальных данных: ишемической модели — наложение зажима на почечную артерию или введение норадреналина; нефротоксической модели (аминогликозиды, хлористая ртуть), миоглобинурической модели (глицерол).
Независимо от характера этиологического фактора повреждение нефрона при ОПН зависит от развития гипоксии или аноксии клеток канальцев, клеток сосудистого эндотелия и гладких мышц сосудов.
При ОПН в результате прекращения (или снижения) кровоснабжения почек нарушается клиренс отдельных веществ и ре абсорбционная функция канальцев.
Патогенез ишемической ОПН. Гипоперфузия почек является пусковым механизмом развития ОПН. На ранних стадиях ишемия обусловливает комплекс биохимических изменений в эпителии канальцевых клеток, и в эндотелии сосудов (схема 24.3). В зависимости от продолжительности ишемии и баланса между тяжестью повреждения и компенсаторной возможностью внутриклеточных механизмов достигается опреде-ленный функциональный дисбаланс, определяющий дальнейшее прогрессирование или восстановление функций клеток.
Прекращение или уменьшение доступа кислорода к клетке, прежде всего, приводит к нарушению функций митохондрий в связи с нарушением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ снабжает клетки энергией, поэтому падение АТФ прямо или косвенно вызывает повреждение клетки. Например, снижение АТФ регулирующей функцию Na+, К+ аденозин-
562
ИШЕМИЯ
Клетки сосудов (эндотелия и гладких мышц) Клетки канальцев
Повреждающие факторы _______. Дисфункция Внутриклеточная защита
и медиаторы повреждения ^Дезорганизация /
Повреждение мембран /
Падение АТФ Сдавление канальцев Гликолиз
Г идролиз фосфолипидов Дезорганизация цитоскелета
Отек клетки
Нарушение кальциевого статуса
Реактивные кислородные радикалы
Протеолиз
Повреждение нуклеиновых кислот
Гипертермия
после диффузии гломерулярного фильтра
Глицин
Внутриклеточный ацидоз Глютатион
Антиоксидантные ферменты
Белки теплового шока
Гипотермия
Продолжающаяся обструкция и/или отсутствие регенерации
Восстановление потенциальных возможностей к регенерации
Острое или подострое падение эффективной скорости клубочковой фильтрации и функции реабсорбции
Потеря массы нефронов и падение скорости клубочковой фильтрации, хронизация процесса
Сохранение массы нефронов и нормальная скорость клубочковой фильтрации
Схема 24.3. Патогенез ишемической ОПН.
[модифицированная схема по J. Weinberg: The principes and practice of nephrology / Ред. H. Jacobson etal. — Mosby, 1995].
трифосфотазы приводит к увеличению внутриклеточного Na+, потере К+, деполяризации клеточной мембраны, притоку воды в клетку.
Падение АТФ вызывает также изменение кальциевого статуса в клетке, поскольку нарушается выкачивание кальция из клетки и увеличивается цитозольный кальций. Увеличение цитозольного кальция может активировать процесс расщепления внутриклеточных белков, липидов, нуклеиновых кислот и обусловить нарушение цитоскелета клетки.
Ишемическое повреждение эндотелия способствует увеличению проницаемости эндотелия, диффузии плазмы и повышению вязкости кро
563
ви в сосудах почек. Наряду с этим ишемия влияет на гладкомышечные клетки сосудов, вызывая дисбаланс между продукцией медиаторов, обусловливающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, и способствуя нарушению регуляции внутрипочечного сосудистого тонуса (и, таким образом, потере функциональной интеграции нефрона).
Продолжающаяся гипоперфузия ссопроввождается прогрессирующим повреждением клеток проксимальных канальцев и последующим нарушением канальцевой реабсорбции и секреции. Расстройства функций обнаруживают и в дистальных канальцах, включая толстый восходящий сегмент петли Генле. Необратимые изменения или некроз клеток вызывают увеличение проницаемости плазменной части мембраны клетки и развитие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток, образовавшимися цилиндрами, диффузии гломерулярного фильтрата в интерстиций.
Последствиями этих процессов являются сдавление канальцев отечным интерстицием с повреждением апикальной части клеток канальцев, дисфункция канальцев, увеличение внутриканальцевого давления, потеря эпителиального барьера и уменьшение скорости гломерулярной фильтрации.
Нарушение функций почек при ишемической ОПН. В течение острой почечной недостаточности выделяют три стадии:
• начальная;
• стадия олигоанурии;
• стадия восстановления диуреза.
Выделение стадий при ОПН условно. В последние годы доказана возможность развития ОПН без олигурии, т.е. выделена так называемая неолигурическая форма ОПН, для которой характерны менее тяжелое повреждение клеток и лучший прогноз.
Тяжесть функциональных расстройств при ОПН определяется тяжестью повреждения системы канальцев и степенью нарушения СКФ.
Начальная стадия (от нескольких часов до нескольких суток) редко распознается, хотя именно в этот период имеется максимум возможностей для восстановления функций почек, если будут распознаны и удалены этиологические факторы. Распознавание ранней стадии ОПН в клинике возможно при проведении квалифицированной оценки факторов, потенциально способных вызвать ОПН, так как признаки нарушения функций почек могут отсутствовать. При тщательном контроле СКФ на ранней стадии ОПН можно зарегистрировать только нерезкое падение скорости клубочковой фильтрации и в некоторых случаях обнаружить повышение в крови азотистых шлаков.
Вторую стадию обозначают как стадию стабилизации повреждения почек. Продолжительность второй стадии 10—14дней, при тяжелых формах ОПН и при присоединении осложнений — до 6 недель. В этот период наблюдают значительное падение почечного кровотока, однако отмечена его региональная неоднородность. Почечный кровоток наружной медул
564
лярной зоны снижается до 10 20 % от нормы, в то время как почечный кровоток внутренней медуллярной зоны увеличивается, поэтому кортикальный почечный кровоток умеренно снижается — до 50 % от нормы. Скорость клубочковой фильтрации в этот период может падать ниже 5—10 мл/мин и при тяжелом течении ОПН низкий уровень СКФ может сохраняться в течение 2 нед или более.
Несоответствие между характером изменения почечного кровотока и степенью снижения СКФ свидетельствует об участии разных механизмов в развитии этих расстройств. Предполагают, что падение СКФ при ишемической ОПН связано с нарушением интеграции тонуса афферентной и эфферентной артериолы, регулирующего внутригломерулярнее перфузионное давление и последующим изменением коэффициента ультрафильтрации, а также вызвано обструкцией канальцев, выходом канальцевой жидкости и повышением внутриканальцевого давления.
В период второй стадии при олигурической ОПН наблюдается падение диуреза (ниже 400 мл/сут) с последующим нарушением функций проксимальных канальцев, развитием дисфункций дистальных канальцев, включая толстый сегмент петли Генле. Нарушается реабсорбция натрия, хлоридов, бикарбонатов, концентрация натрия в моче увеличивается до 40 мэкв/л, хотя определяется низкий удельный вес мочи и низкая осмоляльность мочи.
Нарушение функции разведения и концентрирования мочи обусловлено расстройством концентрационной способности дистальных канальцев, частично вследствие потери их чувствительности к АДГ.
Третья стадия — стадия выздоровления характеризуется восстановлением диуреза или развитием полиурии.
Восстановление диуреза предшествует повышению скорости клубочковой фильтрации, хотя в течение последующих нескольких дней падает концентрация в крови креатинина и СКФ достигает нормальных величин в течение 2—4 нед.
Увеличение СКФ в эксперименте обычно регистрируют через 24—48 ч после восстановления диуреза. Восстановление канальцевых и клубочковых функций происходит асинхронно, с умеренным повышением СКФ в течение 1—2 нед и затем более медленным восстановлением канальцевых функций.
Нарушение концентрационной функции почек и способности к подкислению мочи может сохраняться длительный период (годы), несмотря на восстановление диуреза, поэтому в течение некоторого периода необходим тщательный мониторинг содержания натрия и калия в моче.
Биохимические показатели при ОПН. Характерным для ОПН является значительное увеличение концентрации креатинина и азота мочевины в крови, однако не всегда степень повышения этих веществ в крови адекватна степени снижения СКФ, например, при состояниях с повышенным катаболизмом (сепсис, диабет) или применении некоторых лекарств
565
(кортикостероиды) возможно увеличение концентрации азота мочевины при нормальной скорости СКФ. Повышение содержания креатинина — бог лее адекватный показатель снижения СКФ при ОПН и только в редких случаях (например, ОПН вследствие рабдомиолиза) может значительна возрастать уровень креатинина в крови без сопутствующего снижения СКФ.
Развитие метаболического ацидоза при ОПН обусловлено нарушением экскреции нелетучих кислот, которые в норме ежедневно продуцируются в организме в результате метаболизма пищевых белков. Ацидозу при ОПН сопутствует накопление в сыворотке отрицательно заряженных анионов, фосфатов и сульфатов. Содержание бикарбонатов в сыворотке у больных ОПН падает до 1—2 мэкв/л, а при усилении катаболических процессов (например, при сепсисе) регистрируется более резкое падение бикарбонатов в крови. При различных формах ОПН развитие метаболического ацидоза могут определять разные механизмы. Так, при диабетической нефропатии возможны кетоацидоз и лактикоацидоз.
Метаболический ацидоз при ОПН может обусловить развитие дыхания Куссмауля и ряд метаболических и гемодинамических расстройств, например депрессию миокарда с развитием гипотензии, резистентность к инсулину, увеличение катаболизма белков.
Расстройство водно-электролитного баланса при ОПН способствует к задержке жидкости и гиперволемии, связанной с нарушением экскреции воды и солей. При неолигурической ОПН наблюдается менее резкое расстройство водно-электролитного баланса, однако неадекватное введение жидкости в этих случаях также может обусловить быстрое развитие гиперволемии.
Гиперкалиемия при ОПН может быть следствием нарушения способности почек адекватно экскретировать калий, но не всегда проявляется клинически, поскольку она может быть компенсирована функцией дистальных канальцев, а также зависеть от наличия или отсутствия олигурии. Изменения на ЭКГ регистрируются при значительном увеличении содержания калия в сыворотке — выше 6 ммоль/л, При некоторых формах ОПН содержание калия может сохраняться на нормальном уровне или даже пониженным, например, при неолигурической форме нефротоксической ОПН, вызванной цисплатином.
Осложнения при ОПН определяются тяжестью расстройств функций сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность вследствие гиперволемии, аритмии), патологией крови (анемия, нарушение функций тромбоцитов под влиянием увеличения оксида азота и др. причин), неврологическими расстройствами (мышечные подергивания, судороги, уремическая энцефалопатия).
Присоединение инфекций — самая частая причина смерти пациентов ОПН, и связано с подавлением иммунных функций — хемотаксиса нейтрофилов, относительной лимфопенией и нарушением клеточно опосредованной иммунной защиты.
566
24.6. Хроническая почечная недостаточность
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развива-ющийсядследствие постепенного снижения функций почек, обусловленного прогрессирующей гибелью нефронов. ХПН — в большинстве случаев необратимый процесс.
Термин «уремия» обычно используют для обозначения конечной стадии ХПН, когда определяется комплекс биохимических и патофизиологических расстройств и особенно выражены клинические проявления «уремического отравления».
Причины ХПН. Хроническая почечная недостаточность — исход многих болезней почек, чаще исход гломерулонефрита; к ХПН могут привести интерстициальные болезни почек, урологическая патология, поли-кистоз почек, амилоидоз и диабетическая нефропатия, стеноз почечной артерии, системные болезни и др. В последние годы отмечено учащение ХПН как исхода токсического воздействия лекарств.
Стадии ХПН. При медленном прогрессировании ХПН целесообразно выделить три стадии, которые в определенной степени отражают тяжесть расстройств функций почек. Первая стадия характеризуется падением скорости клубочковой фильтрации до 50 % от нормы, т.е. клиренс креатинина составляет 50—60 мл/мин. В этот период у пациентов сохраняется способность поддерживать жизненно важные функции — выделять воду, органические вещества без существенного изменения диеты. При уменьшении массы нефронов и снижении скорости клубочковой фильтрации в крови прежде всего накапливаются соединения, баланс которых поддерживается уровнем клубочковой фильтрации — т.е. азотистые шлаки, креатинин и(в меньшей степени) мочевина. На ранних стадияхХПН отмечают нерезкое увеличение этих веществ в крови. Возможно эпизодическое повышение их концентрации при воздействии некоторых отягощающих факторов (инфекция, кровотечение или потеря жидкости).
Первую стадию ХПН обозначают как стадию снижения почечного резерва, т.е. стадией снижения способности к максимально достигаемому уровню клубочковой фильтрации.
Вторая стадия соответствует снижению СКФ на 75 % от нормы или клиренсу креатинина 20—30 мл/мин. В этот период содержание азотистых шлаков в крови значительно увеличивается. Однако при стабилизации СКФ на уровне 25 мл/мин не всегда регистрируют признаки нарушенного гомеостаза и могут наблюдаться периоды кратковременного снижения концентрации азотистых шлаков. Нарастание тяжести ХПН (снижение СКФ до 10—15 мл/мин) сопровождается высокой азотемией, расстройством водно-электролитного баланса, нарушением концентрирования мочи, гиперволемией, гиперкальциемией, гиперфосфатемией и развитием метаболического ацидоза.
Дальнейшее прогрессирование ХПН приводит к третьей стадии или стадии уремии, когда клиренс креатинина падает ниже 15 мл/мин, выражены высокая трудно корректируемая азотемия, расстройство функций многих органов и систем.
567
Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного заболевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптационных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудностями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в терминальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ранних стадиях ХПН.
Адаптация нефронов к снижению функции почек. Изменение функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранившихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов.
Гиперфункция остаточных нефронов и сохранение согласованности функций клубочков и канальцев (гломерулярно-тубулярный баланс) ответственны за сохранение гомеостаза в течение определенного периода при ХПН.
Скорость клубочковой фильтрации. Характер патологического процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения гло-мерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить массу почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в каждом из оставшихся нефронов повышается в 2—3 раза. При патологических процессах, вызвавших распространенное поражение гломерулярного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой фильтрации в остаточных нефронах будет разной, и зависит от степени вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гло-мерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных, уменьшается или сохраняется на нормальном уровне.
Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обусловливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плазмотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, увеличением внутригломерулярного давления при наличии дилатации афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной артериолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации, связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков, увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравлической проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефронов.
Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Однако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, ги-перфильтрация остаточных нефронов может привести к усилению склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать прогрессированию ХПН.
Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить, каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обеспечивающих длительное сохранение гомеостаза.
При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек, однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро-568
TSNGFR
Т SNPF
4 AR
= ER
t ДР
= or 4- LPA
4-SNGFR
4-SNPF Tar Ter T др
4 or 44- LPA
Нис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А) и при гломерулонефрите (Б).
Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показателями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростатического давления в гломерулах(ДР), системным онкотическим давлением (яА, лЕ), коэффициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломерулярных капилляров. Скорость плазмотока в отдельном нефроне определяется резистентностью афферентной артериолы (AR) и резистентностью эфферентной артериолы (ER); гидростатическим давлением в гломерулярных капиллярах (PG) и гидростатическим давлением в эфферентной артериоле (НРЕ)
[Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson et al. — Mosby, 1995.
нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия проксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связано с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных нефронах.
Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление выведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингибиция реабсорбции фосфатов).
При нарастании тяжести ХПН нарушается функция концентрирования и разведения мочи, хотя не меняется способность к модуляции сек
569
реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством функции противоточной множительной системы концентрирования мочи, и наряду с этим с развитием осмотического диуреза в остаточных нефронах, обусловленного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением канальцевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации растворенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентрированной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной таковой в плазме лишенной белка (1008—1010), т.е. развивается изостенурия.
В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ зависит от объема экскреции воды. Если пациент потребляет меньше воды, чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него развивается дегидратация и гипернатриемия. Если пациент потребляет больше воды, чем требуется для адекватного выведения растворенных веществ, у пациента развивается водная «интоксикация» и гипонатриемия.
Баланс натрия при ХПН. Уменьшение массы функционирующих нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрезмерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом, снижению способности почек экскретировать солевую нагрузку.
Если потребление солей превышает способность канальцев экскретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развивается синдром гиперволемии. В то же время при ХПН нарушается способность сохранять натрий и резкое ограничение потребления натрия может вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, поскольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транспорта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев.
Гиперкалиемия при ХПН. При падении функции почек для увеличения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением минералокортикоидной активности.
Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нормальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделения или нарушением достатки натрия.
Гиперкалиемия при ХПН мбжет быть вызвана бесконтрольным приемом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента, (32-блокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов.
При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония, что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического метаболического ацидоза.
Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/ л, благодаря буферной способности костных тканей. Соотношение анио-570
нов изменяется в сторону увеличения концентрации неизмеряемых анионов — фосфатов, сульфатов, уратов, анионов гиппурата, поэтому возможно увеличение показателя «anion дар».
Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушением продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и витамина D3, Недостаток эритропоэтина — главная причина анемии при ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритропоэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого генеза. В костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролифе-ративные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхождения.
При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферо-ла — метаболита витамина D3 (в норме он образуется в клетках проксимальных канальцев с помощью фермента 1-а-гидроксилазы), что является причиной нарушения минерализации костей в связи с развитием вторичного гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падаете 90% до 15 % и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает снижение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений вторичного гиперпаратиреоза.
Для ХПН характерно расстройство обмена глюкозы, развивается потеря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10— 5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных диабетом исчезает потребность в инсулине.
При ХПН накапливается в кро?и большое количество пептидных гормонов — гастрина, глюкагона, гормона роста, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых вариабельно.
Содержание гормона роста нередко повышено при ХПН, поскольку падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задержка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией.
Уремические токсины. Поиску уремических токсинов уделено много внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов при ХПН остается дискуссионной.
Предположение о существовании «уремических токсинов» поддерживается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиническом улучшении и обратимости многих биохимических показателей после гемодиализа.
Уремический синдром — результат влияния многих факторов, действующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорганических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки.
571
Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта ионов. Уменьшение активности Na+, К+аденозинтрифосфатазы, эритроцитов, клеток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызывает деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na+, Са++. Полагают, что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уремического отравления».
Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе, но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими веществами, например,при карбомаилировании.
К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, гуанидин, мионозитол, Р2-микроглобулин, «средние молекулы», паратгормон, микроэлементы.
Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация которого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонстрирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концентрации мочевины в крови.
Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo.
При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способствует накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделение паров ди метиламина при дыхании может усилить одышку у больных ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег».
Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать активность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эритропоэз.
Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверждения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не определена также химическая структура «средних молекул».
В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят паратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка витамина D3, гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормона при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, который ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ. Уменьшение активности Na+, К+-аденозинтрифосфатазы ведет к гиперкалиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенциала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фосфолипидов. 1
В эксперименте метаболические нарушения, вызванные паратгормоном, можно предотвратить паратиреоидэктомией, однако паратиреоидэктомия у человека не влияет на обратимость указанных нарушений.
572
Уремическая стадия характеризуется расстройством функций многих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной системы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия), поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций тромбоцитов) и гемопоэтической функции.
Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти больных ХПН.
Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличением минутного объема сердца — основные факторы, способствующие развитию артериальной гипертензии при ХПН.
Определенное значение (результаты противоречивы) имеет повышенная активность системы ренин—ангиотензин, избыточная секреция альдостерона, увеличение симпатической активности и уменьшение продукции вазодепрессорных гормонов. Имеются также данные, указывающие на роль увеличения общего периферического сопротивления в развитии артериальной гипертензии при ХПН. Этому могут способствовать повышенная чувствительность сосудистого русла к прессорному эффекту ангиотензина или других гормонов, которые повышают тонус сосудов в связи с их влиянием на увеличение внутриклеточного кальция.
Сердечной недостаточности при ХПН способствуют гиперволемия, артериальная гипертензия, анемия, изменение состава внеклеточной жидкости.
24.7. Мочекаменная болезнь
Проблема происхождения мочекаменной болезни до настоящего времени не разрешена окончательно. Образование камней, различных по свбим физико-химическим свойствам, связано с влиянием нескольких факторов. Большинство камней, образующихся у людей, содержат кальций — фосфат кальция, оксалат кальция. Наряду с этим обнаруживают уратные (соли мочевой кислоты) и цистиновые камни. В основе образования камней может иметь место перенасыщение мочи солями и последующее выпадение их в осадок — кристаллизационная теория. Этому процессу может способствовать изменение pH мочи, например растворимость мочевой кислоты резко снижается в среде с низким pH, и поэтому мочевая кислота кристаллизуется. Причиной снижения pH мочи может быть нарушение способности почек синтезировать аммиак и образовывать аммоний. Уратные камни образуются при состояниях, сопровождающихся повышением концентрации мочевой кислоты в плазме, например при некоторых болезнях крови (распаде клеток), подагре, почечной недостаточности.
Кальциевые камни образуются согласно теории матрицы: при кам-необразовании первоначально существует белковый остов, на котором вторично откладываются кристаллы солей. В происхождении белкового ядра ведущую роль играют мукопротеиды, выделение которых значитель
573
но увеличено у больных, у которых имеется склонность к образованию кальциевых камней. Белковый остов содержит пролин и не содержит оксипролина.
Условием для образования кальциевых камней является высокая концентрация кальция в моче. Образованию кристаллов на матрице способствует изменение pH среды: стабильность pH среды обусловливает комплексирование ионов кальция, что в определенной степени препятствует кристаллизации: например, ионы кальция комплексируются с ионами лимонной кислоты в соотношении 4:1, что способствует растворению кальция. При нарушении выделения лимонной кислоты почками может наблюдаться кристаллизация кальция в связи с нарушением ионной среды. z
Гиперфункция паращитовидных желез приводит к нарушению обмена кальция, фосфорно-кальциевого обмена и развитию нефрокальци-ноза.
Важную роль в образовании камней в почках играет инфекция мочевых путей, по-видимому, вследствие влияния на pH мочи, растворимость ряда веществ и моторику мочевых путей. На развитие мочекаменной болезни в определенной степени влияют географические зоны и связанные с ними климатические условия, состав питьевой воды, характер питания. Растительная и молочная пища способствует ощелачиванию мочи, мясная — подкислению.
Лицензия ЛР № 066029 от 28. 07.98 г.
Подписано в печать 06.09.98 г.
Формат 70x100 1/16, бумага офсетная
Печать офсетная.Объем 38 п.л.
Тираж 5 000 экз.
Заказ № 731
785824
900231
9